JP2010510993A - ステアロイル−補酵素aデルタ−9デサチュラーゼの阻害剤としてのアザシクロアルカン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明は、構造式I:
本発明は、SCDの阻害剤として有用なアザシクロアルカン誘導体に関する。本発明の化合物は、式I:
qは0又は1であり;
rは0又は1であり;
ZはO、S又はNR4であり;
X−Yは、N−C(O)、N−CRaRb、CR14−O、CR14−S(O)0−2又はCR13−CRaRbであり;
Ra及びRbは、それぞれ独立して水素であるか、又はC1−3アルキルであり、ここで、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Wは:
R1は:
各R2は、独立して:
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキル、
1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、
1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキルチオ、
C1−4アルキルスルホニル、
カルボキシ、
C1−4アルキルオキシカルボニル、及び
C1−4アルキルカルボニルからなる群から選択され;
Arは、1〜5個のR3置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり;
各R3は、独立して:
C1−6アルキル、
C2−6アルケニル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
ニトロ、
(CH2)nOR4、
(CH2)nN(R4)2、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCO2R4、
(CH2)nNR4SO2R4、
(CH2)nSO2N(R4)2、
(CH2)nS(O)0−2R4、
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)nNR4C(O)R4、
(CH2)nNR4CO2R4、
(CH2)nC(O)R4、
O(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)s−Z−(CH2)t−フェニル、
(CH2)s−Z−(CH2)t−ナフチル、
(CH2)s−Z−(CH2)t−ヘテロアリール、
(CH2)s−Z−(CH2)t−ヘテロシクリル、
(CH2)s−Z−(CH2)t−C3−7シクロアルキル、
(CH2)s−Z−(CH2)t−OR4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−N(R4)2、
(CH2)s−Z−(CH2)t−NR4SO2R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−C≡N、
(CH2)s−Z−(CH2)t−CO2R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−SO2N(R4)2、
(CH2)s−Z−(CH2)t−S(O)0−2R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−NR4C(O)N(R4)2、
(CH2)s−Z−(CH2)t−C(O)N(R4)2、
(CH2)s−Z−(CH2)t−NR4C(O)R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−NR4CO2R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−C(O)R4、
CF3、
CH2CF3、
OCF3、及び
OCH2CF3からなる群から選択され、ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及び1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;ここでR3中の任意のメチレン(CH2)炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、又は2個の置換基が同一のメチレン(CH2)上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
各R4は、独立して、
水素、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ナフチル、及び
(CH2)nC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、又は2個のR4基が、それらが結合する原子と一緒になって、O、S、NH及びNC1−4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい4〜8員環の単環又は二環式環を形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1−3アルキルであり、ここで、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R13は、水素、C1−3アルキル、フッ素又はヒドロキシであり;
各R14は、水素又はC1−3アルキルであり;
各mは、独立して0〜4の整数であり;
各pは、独立して1〜3の整数であり;
各nは、独立して0〜2の整数であり;
各sは、独立して1〜3の整数であり;そして
各tは、独立して1〜3の整数である]又は薬学的に許容されるその塩によって記述される。
そして、R1は
SCD酵素に対する式Iの化合物の活性は、SCD−1を誘導したラット肝臓ミクロソーム及びいくらか修飾された既に公開されている手順(Joshi,et al.,J.Lipid Res.,18:32−36(1977))を用いて、放射標識されたステアロイル−CoAのオレオイル−CoAへの変換に従って決定される。ウィスターラットに、高炭水化物/無脂肪げっし動物用食餌(LabDiet#5803,Purina)を3日間摂食させた後、SCDが誘導された肝臓を、250mMショ糖、1mM EDTA、5mM DTT及び50mM Tris−HCl(pH7.5)中でホモジネートした。組織及び細胞破片を除去するための20分間の遠心分離(18,000×g/4℃)の後、100,000×gの遠心分離(60分間)によって分離し、及び得られた沈殿を、100mMリン酸ナトリウム、20%グリセロール及び2mM DTTに懸濁することによりミクロソームを調製した。2μLのDMSO中の試験化合物を、ミクロソーム180μL(通常、Tris−HClバッファー(100mM、pH7.5)、ATP(5mM)、補酵素A(0.1mM)、Triton X−100(0.5mM)及びNADH(2mM)中に、約100μg/mL)と室温で15分間インキュベートした。[3H]−ステアロイル−CoA(最終濃度2μM、放射活性濃度1μCi/mL)20μLを加えることにより反応を開始し、1N水酸化ナトリウム150μLを加えることにより反応を停止した。オレオイル−CoA及びステアロイル−CoAを室温、60分間加水分解した後、ステアリン酸0.5mg/mL及びオレイン酸0.5mg/mLを補充したエタノール中の15%リン酸(v/v)を150μL加えることにより溶液を酸性化した。次いで、C−18逆相カラム及びパッカード フロー シンチレーション アナライザーを備えたHPLCにより、[3H]−オレイン酸及び[3H]のステアリン酸を定量した。また、反応混合物(80μL)を、塩化カルシウム/活性炭水性懸濁液(15%(w/v)活性炭100μL及び2N CaCl2 20μL)と混合した。得られた混合物を遠心分離し、放射活性脂肪酸を安定な沈殿として沈殿させた。9,10−[3H]−ステアロイル−CoAのSCD−触媒不飽和化に由来するトリチウム水の上清50μLをシンチレーションカウンターにより測定することにより定量した。
ヒトHepG2細胞を、24穴プレートで、10%の加熱不活性化したウシ胎児血清を補充したMEM培地(Gibcoカタログ番号11095−072)中、加湿したインキュベータ内で37℃、5%CO2下で培養した。培地に溶解した試験化合物を、密集した細胞と、37℃で15分間インキュベートした。[1−14C]−ステアリン酸を、各ウェルに最終濃度0.05μCi/mLになるように加え、SCDが触媒した[14C]−オレイン酸の形成を検出した。0.05μCi/mLの[1−14C]−エイコサトリエン酸又は[1−14C]−リノレン酸及び2−アミノ−N−(3−クロロフェニル)ベンズアミド(デルタ5−デサチュラーゼ阻害剤)10μMを、それぞれ、デルタ−5及びデルタ−6デサチュラーゼ活性の指標とするために用いた。37℃で4時間インキュベートした後、培養培地を除去し、標識化された細胞を、室温でPBS(3×1mL)で洗浄した。標識化された細胞脂質を、2N水酸化ナトリウム400μL及びL−α−ホスファチジルコリン(イソプロパノール中2mg/mL、Sigma #P−3556)50μLを用いて65℃で1時間、窒素雰囲気下で加水分解した。リン酸(60μL)を用いて酸性化した後、アセトニトリル300μLを用いて放射活性種を抽出し、C−18逆相カラム及びパッカード フロー シンチレーション アナライザーを備えたHPLCにより定量した。[14C]−ステアリン酸を超える[14C]−オレイン酸、[14C]−エイコサトリエン酸を超える[14C]−アラキドン酸及び[14C]−リノレン酸を超える[14C]−エイコサテトラエン酸(8,11,14,17)のレベルを、それぞれ、SCD、デルタ−5及びデルタ−6デサチュラーゼの対応する活性指数として用いた。
式Iの化合物のインビボにおける効果は、以下に示すように動物において[1−14C]−ステアリン酸の[1−14C]オレイン酸への変換によって測定された。式Iの化合物をマウスに投与し、1時間後に放射活性トレーサー[1−14C]−ステアリン酸を20μCi/kgで静脈注射した。化合物の投与3時間後、肝臓を集め、10N水酸化ナトリウム中で80℃で24時間加水分解し、全肝臓脂肪酸のプールを得た。抽出物のリン酸による酸性化の後、[1−14C]−ステアリン酸及び[1−14C]−オレイン酸の量を、C−18逆相カラム及びパッカード フロー シンチレーション アナライザーを備えるHPLCにより定量した。
(a)ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−4)阻害剤;
(b)(i)グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等)のようなPPARγアゴニスト、及びKRP−297、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、TAK−559のようなPPARα/γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート)のようなPPARαアゴニスト、及びWO 02/060388、WO 02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408及びWO 2004/066963に開示されたような選択的PPARγモジュレータ(SPPARγM’s)、を含む他のPPARリガンド;(ii)塩酸メトホルミンのようなビグアニド、及び(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤を含むインシュリン感作物質;
(c)皮下、皮内又は筋肉内注射、経口、経皮、鼻内、肺内のような任意の通常の経路によって投与される即効性インシュリン、標準のインシュリン、持続型インシュリン、インシュリンの複合型等を含む、インシュリン又はインシュリン模倣薬;
(d)スルホニル尿素、及びトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ナテグリニド及びレパグリニド等のメグリチニド類のような他のインシュリン分泌促進剤;
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース及びミグリトール等):
(f)WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088及びWO 00/69810に開示されたようなグルカゴン受容体アンタゴニスト;
(g)GLP−1、GLP−1類似体又は模倣薬、及びエキセンジン−4(エクセナチド)、リラグルチド(NN−2211)、CJC−1131、LY−307161及びWO 00/42026及びWO 00/59887に開示された化合物のようなGLP−1受容体アゴニスト;
(h)WO 00/58360に開示されたようなGIP、GIP模倣薬及びGIP受容体アゴニスト;
(i)PACAP、PACAP模倣薬及びWO 01/23420に開示されたようなPACAP受容体アゴニスト;
(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン及び他のスタチン類)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、(iv)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート)のようなPPARαアゴニスト、(v)ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなPPARα/γ二重アゴニスト、(vi)β−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、(vii)アバシミブのようなアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び(viii)トルセトラピブ、JTT−705及びWO2005/100298、WO2006/014357及びWO2006/014413に開示された化合物のようなCETP阻害剤、及び(ix)プロブコールのようなフェノール性抗酸化剤、のようなコレステロール低下剤;
(k)WO 97/28149に開示されたようなPPARδアゴニスト;
(l)フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドY1又はY5アンタゴニスト、CB1受容体インバースアゴニスト薬及びアンタゴニスト、β3アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−4受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト(ボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニスト)及びメラニン凝集ホルモン(MCH)受容体アンタゴニストのような抗肥満化合物;
(m)回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤;
(n)アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤(NSAIDs)、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤;
(o)以下の降圧剤;例えばヒドロクロロチアジド、フロセミド等の利尿薬;プロプラノロール、メタプロロール等のベータアドレナリン遮断薬;ACE阻害剤(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル及びタンドラプリル等);A−II受容体遮断薬(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン等)及びアムロジピン、ジルチアゼム及びベラパミルのようなカルシウムチャンネル遮断薬;
(p)WO 03/015774;WO 04/076420及びWO 04/081001に開示されたようなグルコキナーゼ活性化剤(GKAs);
(q)米国特許第6,730,690号;WO 03/104207及びWO 04/058741に開示されたような11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤;
(r)米国特許第6,054,587号;第6,110,903号;第6,284,748号;第6,399,782号及び第6,489,476号に開示されたようなフルクトース1,6−ビスホスファターゼ阻害剤;
(s)アセチルCoAカルボキシラーゼ−1及び/又は−2阻害剤;
(t)AMPK活性剤;及び
(u)GPR−119のアゴニスト、が含まれるが、これらに限定されない。
(1)構造式Iの化合物;
(2)以下からなる群より選択される1種以上の化合物:
(a)ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−4)阻害剤;
(b)(i)グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等)のようなPPARγアゴニスト、及びKRP−297、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、TAK−559のようなPPARα/γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート)のようなPPARαアゴニスト、及びWO 02/060388、WO 02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408及びWO 2004/066963に開示されたような選択的PPARγモジュレータ(SPPARγM’s)を含む他のPPARリガンド;(ii)塩酸メトホルミンのようなビグアニド;及び(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤を含むインシュリン感作物質;
(c)皮下、皮内又は筋肉内注射、経口、経皮、鼻内、肺内のような、任意の通常の経路によって投与される、即効性インシュリン、標準のインシュリン、持続型インシュリン、インシュリンの複合型等を含む、インシュリン又はインシュリン模倣薬;
(d)スルホニル尿素、及びトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、及びナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド類、のような他のインシュリン分泌促進剤;
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース及びミグリトール等):
(f)WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088及びWO 00/69810に開示されたような、グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(g)GLP−1、GLP−1類似体又は模倣薬、及び
エキセンジン−4(エクセナチド)、リラグルチド(NN−2211)、CJC−1131、LY−307161及びWO 00/42026及びWO 00/59887に開示された化合物のようなGLP−1受容体アゴニスト;
(h)WO 00/58360に開示されたようなGIP、GIP模倣薬、及びGIP受容体アゴニスト;
(i)PACAP、PACAP模倣薬、及びWO 01/23420に開示されたようなPACAP受容体アゴニスト;
(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン及び他のスタチン類)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、(iv)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート)のようなPPARαアゴニスト、(v)ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなPPARα/γ二重アゴニスト、(vi)β−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、(vii)アバシミブのようなアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び(viii)トルセトラピブ、JTT−705、WO2005/100298、WO2006/014357及びWO2006/014413に開示された化合物のようなCETP阻害剤、及び(ix)プロブコールのようなフェノール性抗酸化剤、のようなコレステロール低下剤;
(k)WO 97/28149に開示されたようなPPARδアゴニスト;
(l)フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドY1又はY5アンタゴニスト、CB1受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β3アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−4受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト(ボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニスト)及びメラニン凝集ホルモン(MCH)受容体アンタゴニストのような抗肥満化合物;
(m)回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤;
(n)アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤(NSAIDs)、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤;
(o)以下の降圧剤;例えばヒドロクロロチアジド、フロセミド等の利尿薬;プロプラノロール、メタプロロール等のベータアドレナリン遮断薬;ACE阻害剤(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル及びタンドラプリル等);A−II受容体遮断薬(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン等)、及びアムロジピン、ジルチアゼム及びベラパミルのようなカルシウムチャンネル遮断薬;
(p)WO 03/015774;WO 04/076420及びWO 04/081001に開示されたようなグルコキナーゼ活性化剤(GKAs);
(q)米国特許第6,730,690号;WO 03/104207及びWO 04/058741に開示されたような、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤;
(r)米国特許第6,054,587号;第6,110,903号;第6,284,748号;第6,399,782号及び第6,489,476号に開示されたようなフルクトース1,6−ビスホスファターゼ阻害剤;
(s)アセチルCoAカルボキシラーゼ−1及び/又は−2阻害剤;
(t)AMPK活性剤、及び
(u)GPR−119のアゴニスト;及び
(3)薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が開示される。
Alk = アルキル
APCI = 大気圧化学イオン化法
Ar = アリール
Boc = tert−ブトキシカルボニル
br = ブロード
t−BuONO = t−亜硝酸ブチル
d = ダブレット
DBU = 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DDQ = 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
DIBAL−H = 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMSO = ジメチルスルホキシド
ESI = エレクトロスプレイイオン化
ESMS = エレクトロスプレイイオン−質量スペクトル
EtOAc = 酢酸エチル
HATU = O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
m = マルチプレット
min = 分
MeOH = メチルアルコール
MS = 質量スペクトル
NaHMDS = ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NMP = 1−メチル−2−ピロリジノン
NMR = 核磁気共鳴分析法
PG = 保護基
rt又はRT = 室温
s = シングレット
t = トリプレット
TFAA = トリフルオロ酢酸無水物
Tf2O = トリフルオロメタンスルホン酸無水物
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
TsOH = トルエン−4−スルホン酸
構造式Iの化合物は、適切な原料を用いて、以下のスキーム及び実施例の方法に従って調製することができ、以下の具体的な実施例によって更に説明する。しかし、実施例に説明される化合物は、本発明として考慮される唯一の種を形成するものとして解釈されるものではない。実施例は、更に本発明の化合物の調製の詳細を説明する。当業者は、これらの化合物を調製するために、以下の製造方法の条件及び工程の公知の変形を用いることができることを容易に理解するであろう。別に示さない限り、全ての温度は摂氏である。質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレイイオン−質量分析(ESMS)により測定した。
適切に置換されたヘテロアリールアミン1を、アセトニトリルのような溶媒中、亜硝酸t−ブチル及び無水ハロゲン化銅(II)と反応させ、ハロゲン化物2を得る。THFのような溶媒中、2を濃水酸化アンモニウムと処置し、アミド3を得る。CH2Cl2のような溶媒中、TFAA又はTf2Oを用いて脱水し、ニトリル中間体4を得る。
適切に置換されたハロ−ヘテロアリールアミン5を、アセトニトリルのような溶媒中、亜硝酸t−ブチル及び無水シアン化第一銅と反応させ、ニトリル中間体4を得る。
ニトリル中間体4を、THF、1,4−ジオキサン及びDMFのような溶媒中、室温〜還流温度までの温度範囲で、DBU又はアルカリ金属(K、Na、Cs)炭酸塩のような塩基の存在下で、適切に置換された環状アミン6と反応させる。抽出操作及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、カップリング生成物7を得る。
エステル中間体2を、THF、1,4−ジオキサン及びDMFのような溶媒中、室温〜還流温度までの温度範囲で、DBU又はアルカリ金属(K、Na、Cs)炭酸塩のような塩基の存在下で、適切に置換された環状アミン6と反応させる。抽出操作及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、カップリング生成物8を得る。8のエステル基を、MeOHのようなアルコール性溶媒を含むTHF水溶液のような溶媒中、室温〜還流温度で、NaOHのようなアルカリ性塩基を用いて加水分解し、カルボン酸中間体を得る。次いで、THFのような溶媒中、対応する酸塩化物をNH3を用いて又はHATUのようなカップリング試薬及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、DMFのような溶媒中、NH4Clを用いて、McMurray[Tetrahedron Lett.,2501(1999)]に開示されたような直接アミド化反応下、カルボン酸をアミド9に変換する。CH2Cl2のような溶媒中、TFAA又はTf2Oを用いてアミド9を脱水し、ニトリル7を得る。
方法C又はDにより調製されたニトリル中間体7を、NMPのような溶媒中、ピリジン塩酸塩のようなルイス酸触媒の存在下、NaN3と反応させ、又は2−プロパノール及び水のような溶媒中、ZnBr2のようなルイス酸触媒の存在下、NaN3と反応させ、テトラゾール中間体10を得る。DMFのような溶媒中、Cs2CO3又はKOt−Buのような塩基の存在下、ブロモ酢酸エチルのようなハロエステルを用いてアルキル化し、通常、11及び12の混合物を得、これらはフラッシュクロマトグラフィーにより分離してもよい。11及び12のエステル基を、MeOHのようなアルコール性溶媒を含むTHFのような溶媒中、室温〜還流温度までの温度範囲で、水酸化ナトリウムのようなアルカリ性塩基を用いて加水分解し、カルボン酸14及び15を得る。14及び15の構造は、更にX−線結晶学又は15N勾配ヘテロ核多重結合相関(15N gradient Heteronuclear Multiple Bond Correlation)(15NgHMBC)NMR実験により確認することができる。
方法C又はDにより調製されたニトリル中間体7を、1,4−ジオキサン又はエタノールのような溶媒中、トリエチルアミン又はアルカリ性ナトリウムエトキシドのような塩基の存在下、硫化水素と反応させ、チオアミド16を得る。次いで、チオアミド中間体16を、メチル4−クロロアセトアセテートのようなアルファ−ハロケトエステルと反応させ、エステル中間体17を得る。MeOHのようなアルコール性溶媒を含むTHFのような溶媒中、室温〜還流温度までの温度範囲で、水酸化ナトリウムのようなアルカリ性塩基を用いて、エステル基を加水分解し、カルボン酸18を得る。
Wがイソキサゾール残基を表わす場合、オキシム19及びアクリレートエステル20を、EtOAc、THF、EtOAc−H2Oのような溶媒系中、炭酸水素カリウム及びナトリウムのような塩基の存在下で反応させ、エステル中間体を得、これを、THFのような溶媒中、アルコール性溶媒中のアンモニア又は濃水酸化アンモニアで処理し、ブロモイソキサゾリンアミド21を得る。21を、ベンゼン、ハロベンゼン及びトルエンのような溶媒中、室温〜還流温度までの温度範囲で、酢酸ナトリウムのような塩基の存在下、ヨウ素、DDQ又はMnO2で酸化処理し、イソキサゾール中間体23を得る。次いで、方法D及びE中の適切な工程に従い、対応するニトリル中間体を経て、イソキサゾールアミド23をテトラゾール24に変換する。次いで、テトラゾール24を、THF、1,4−ジオキサン又はDMFのような溶媒中、室温〜還流温度までの温度範囲で、Et3N又はアルカリ金属(K、Na、Cs)炭酸塩のような塩基の存在下、ブロモアセテートエステルと反応させる。通常、1−アルキル化異性体と一緒に2−アルキル化エステルテトラゾール中間体が得られ、これらはクロマトグラフィーにより分離することができる。2−アルキル化エステルテトラゾール中間体中のエステル基を、MeOHのようなアルコール性溶媒を含むTHFのような溶媒中、室温〜還流温度までの温度範囲で、水酸化ナトリウムのようなアルカリ性塩基を用いて加水分解し、カルボン酸25を得る。tert−ブチルエステルを用いる場合、エステル基を、CH2Cl2のような溶媒中又はギ酸水溶液のような酸中で、室温〜還流温度までの温度範囲で、TFAAを用いて切断し25を得る。25の構造は、更に15NgHMBC NMR実験により確認することができる。
適切に置換された環状アミン6を、THFのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、臭化シアンと反応させ、シアナミド誘導体26を得る。シアナミド26を、還流温度条件下、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、EtOH/水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、カルボキシミドアミド27を得る。カルボキシミドアミド27を、THFのような溶媒中、室温又は還流温度条件下、トリエチルアミン及び水素化ナトリウムのような塩基の存在下、適切に置換されたヘテロアリール酸塩化物28と反応させ、中間体29を得る。THFのような溶媒中、トリエチルアミン及び水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ヘテロアリール窒素をブロモ酢酸エチルのようなハロエステルを用いてアルキル化し、ヘテロアリール酢酸中間体を得る。エステル基を、THF及びMeOHのような溶媒中、ほぼ室温〜ほぼ還流温度までの温度範囲で、NaOH水溶液を用いて加水分解し、次いで抽出操作及びフラッシュカラムクロマトグラフィー又は再結晶による精製により最終生成物30を得ることができる。
方法C又はDにより調製されたニトリル中間体7を、DMF、EtOH、THF及び1,4−ジオキサンのような溶媒中、室温〜還流温度までの温度範囲で、アルカリ金属(K、Na、Cs)炭酸塩のような塩基の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、カルボキシミドアミド31を得る。CH2Cl2のような溶媒中、ピリジンのような塩基の存在下、適切に置換されたカルボン酸ハロゲン化物32との反応により、中間体を得、次いで、ピリジン中での還流により33に変換する。33中のエステル基を、THFのような溶媒又はMeOHのようなアルコール性溶媒中、アルカリ性塩基(NaOH)を用いて加水分解し、切断することにより最終生成物34を得る。
方法E又はGにより調製されたフェニル環が示されたようなハロゲン基を有するカルボン酸35を、トルエンのような溶媒中、適切な温度で、Pd(Ph3P)4のような触媒の存在下、アリールボロン酸及びNa2CO3水溶液のような塩基を用いて、スズキ型条件下で交差カップリングさせ、ビアリール生成物36を得る。
中間体1
0℃で、tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(25g,124ミリモル)、2−ヒドロキシ−ベンゾトリフルオライド(22g,136ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(39g,149ミリモル)のTHF中の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(23.5mL,149ミリモル)を滴下して加えた。次いで、混合物を室温まで加温し、14時間撹拌した。混合物を濃縮し、Et2Oで希釈し、1N NaOH及び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。混合物を濃縮し、Et2O/ヘキサン(35:65)で希釈した。沈殿したホスフィンオキシドをろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(35%Et2O/ヘキサンで溶出)により精製し、tert−ブチル4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボキシレートを固体として得た。
tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(50.6g,251ミリモル)及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(71.0g,308ミリモル)のTHF(350mL)中の溶液に、2−ブロモ−5−フロオロフェノール(36mL,324ミリモル)を加えた。混合物を−78℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(81.5g,311ミリモル)のCH2Cl2(130mL)中の溶液をカニューレを通して加えた。次いで、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。真空下で溶媒を除去し、粗油状物質をEtOH(200mL)に溶解した。溶液を−78℃まで冷却し、1,4−ジオキサン中の4M HCl(450mL)で処理した。反応物を室温まで加温し、24時間撹拌した。次いで、真空下で溶媒を除去した。塩を1N NaOH(750mL)で中和し、Et2O:ヘキサン(1:1)の混合物で数回抽出した。有機層を一緒にし、濃縮して乾燥した。粗生成物をヘプタン(1L)で処理し、白色沈殿をろ過し、廃棄した。ヘプタン層をEt2Oで希釈し、1,4−ジオキサン中の4M HCl(100mL)で処理した。得られた沈殿をろ過により集め、Et2O:ヘキサン(1:1)で3回洗浄した。塩を、1N NaOH(500mL)で再度中和し、Et2O:ヘキサン(1:1)混合物で数回抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をヘプタン(2L)に溶解し、1N NaOH(250mL)、食塩水で4回洗浄し、乾燥した(MgSO4)。有機層をろ過し、濃縮して乾燥し、標題の化合物を無色の油状物質として得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.58(dd,1H),7.00(dd,1H),6.70(td,1H),4.64−4.58(m,1H),3.12−3.06(m,2H),2.73−2.66(m,2H),2.02−1.94(m,2H),1.69−1.60(m,2H)。
工程1:エチル5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシレート
エチル5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシレート(10g,58ミリモル)のCH3CN(180mL)中の懸濁液に、CuBr2(25.7g,115ミリモル)を加えた。混合物が暗緑色に変わり、室温で更に15分間撹拌した。t−BuONO,90%(13.8mL,115ミリモル)を、15〜20分間かけ滴下して加えた。混合物が少し加温され、5分後にガスが放出され、次いで、添加の間続いた。添加完了後ガスの放出が弱まり、混合物を60℃で30分間加熱した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。水及びEtOAcを加え、混合物を、暗緑色が消えるまでフラスコ中で撹拌した。有機層が淡褐色になり、水層は不溶性物質を含む緑色であった。全ての混合物をセライトによりろ過し、EtOAcで洗浄した。EtOAc層を分離し、希食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、標題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ4.52(q,2H),1.43(t,3H)。
室温で、エチル5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシレート(13.5g,56.9ミリモル)のTHF(50mL)中の溶液に、NH4OH(28重量%,39.6mL,164ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水層中に沈殿が出現した。揮発性物質を真空下で除去した。混合物を水で希釈し、沈殿物を集め、水で洗浄し、真空下で乾燥し、標題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ7.99(s,1H),7.55(s,1H)。
0℃で、5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシアミド(11g,53ミリモル)及びEt3N(17.1mL,122ミリモル)のTHF(106mL)中の溶液に、TFAA(17mL,58ミリモル)を加えた。次いで、混合物を室温まで加温し、30分間撹拌した。真空下で溶媒を蒸発させた。残渣を水で希釈した。沈殿を集め、水で洗浄し、乾燥し、標題の化合物を得た。13C NMR(300MHz,CDCl3):δ77.3,109.0,141.7。
工程1:5−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン
4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩(5.5g,2.2ミリモル)のDMF(50mL)中の溶液に、5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(3.3g,2.2ミリモル)及びK2CO3(9.1g,6.6ミリモル)を加えた。反応物を、一晩撹拌しながら80℃で加熱した。冷却した後、ろ過により塩を除去し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAcで粉砕し、標題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.57−7.60(m,2H),7.29−7.35(m,1H),7.03−7.05(m,1H),6.46(s,2H),4.84(s,1H),3.22−3.30(m,4H),1.91−2.01(m,2H),1.68−1.78(m,2H)。MS:m/z345(MH+)。
室温で、5−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(10.0g,29.0ミリモル)のCH3CN(150mL)中の懸濁液に、CuCN(5.3g,59.2ミリモル)及びt−BuONO(90%)(8mL,60.0ミリモル)を加えた。反応混合物を、TLCが出発原料の消失を示すまで、50〜60℃で2時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、CH2Cl2を加えた。ろ過により固体を取り除き、ろ液をCH2Cl2で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過した。真空下で溶媒を除去し、粗生成物を得、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(5:1の石油エーテル/EtOAcで溶出)により精製し、標題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(d,1H),7.50(t,1H),6.93−7.06(m,2H),4.86(br s,1H),3.77−3.83(m,4H),2.01−2.20(m,4H)。MS:m/z355(MH+)。
5−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボニトリル(4.99g,14.1ミリモル)、NaN3(4.65g,71.5ミリモル)及び塩酸ピリジニウム(3.43g,29.7ミリモル)のNMP(50mL)中の懸濁液を130℃で18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、0.5N HCl水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、0.5N HCl水溶液で3回洗浄し、食塩水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過した。溶媒を蒸発させ、次いで、MeOH/Et2O/ヘプタン(1:1:6)(v/v)中、室温で4時間撹拌しながら粉砕した。次いで、懸濁液を氷水浴で冷却し、ろ過により標題の化合物を白色固体として得た。物質を50℃で1〜2時間加熱することにより、高真空下で乾燥した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.60−7.62(m,2H),7.37(d,1H),7.08(t,1H),4.86−4.95(m,1H),3.56−3.64(m,4H),2.00−2.15(m,2H),1.75−1.89(m,2H)。MS:m/z398(MH+)。
−78℃で、1−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン(262mg,0.66ミリモル)のDMF(5mL)中の溶液をNaH(油中60%)(42mg,1.05ミリモル)で処理した。混合物を0℃まで加温し、10分後に、ブロモ酢酸エチル(150μL,1.35ミリモル)を滴下して加えた。最終反応混合物を加温し、TLCが出発原料の消失を示すまで室温で撹拌した。反応混合物を1N HCl水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過した。真空下で溶媒を除去し、粗生成物を得、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(10〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製し、エチル[5−(5−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセテートを、より極性の高い位置異性体として得た。Rf=0.2(50%EtOAc/ヘキサン). 1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ7.70−7.61(m,2H),7.40(d,1H),7.14(t,1H),5.81(s,2H),5.10−5.04(m,1H),4.31(q,2H),3.94−3.85(m,2H),3.86−3.77(m,2H),2.29−2.20(m,2H),2.11−2.03(dd,2H),1.31(t,3H)。
エチル[5−(5−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセテート(134mg,0.28ミリモル)のTHF/MeOH(2:1)(v/v)(4.6mL)中の溶液を、1N NaOH(1.5mL)水溶液で処理した。反応混合物を、TLCが出発原料の消失を示すまで室温で撹拌した。反応混合物を0.5N HCl水溶液中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過した。溶媒を除去し、次いで、室温で1時間撹拌しながらEt2O/ヘプタンの混合物中で粉砕した。次いで、ろ過により標題の化合物を白色固体として集めた。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ13.67(br s,1H),7.67−7.62(m,2H),7.41(d,1H),7.12(t,1H),5.67(s,2H),5.02−4.94(m,1H),3.80−3.70(m,4H),2.15−2.09(m,2H),1.92−1.85(m,2H)。MS:m/z456.1(MH+)。
実施例1、工程4において得られたより極性の低い位置異性体、エチル[5−(5−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−テトラゾール−1−イル]アセテートから、実施例1、工程5に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ13.91(br s,1H),7.67−7.62(m,2H),7.41(d,1H),7.12(t,1H),5.80(s,2H),5.01−4.94(m,1H),3.78−3.67(m,4H),2.15−2.09(m,2H),1.91−1.84(m,2H)。MS:m/z456.1(MH+)。
工程1:5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボニトリル
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン(15.16g,52.5ミリモル)の1,4−ジオキサン(80mL)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基又はDIPEA)(20mL,115ミリモル)、次いで、5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボニトリル(10.02g,52.7ミリモル)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(10〜40%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製し、所望の生成物を無色の油状物質として得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.63(dd,1H),7.14(dd,1H),6.78(td,1H),5.04−4.99(m,1H),4.00−3.95(m,2H),3.89−3.84(m,2H),2.27−2.21(m,2H),2.11−2.05(m,2H)。
5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボニトリル(15.6g),NaN3(13.2g,204ミリモル)及び塩酸ピリジニウム(9.47g,82.0ミリモル)を用いて、NMP(70mL)中、実施例1、工程3に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製し、MeOH/Et2O/ヘプタンの混合物を用いて粉砕することにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た。 1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ7.64(dd,1H),7.16(dd,1H),6.79(td,1H),5.04−5.00(m,1H),4.02−3.94(m,2H),3.89−3.81(m,2H),2.29−2.20(m,2H),2.12−2.03(m,2H)。MS:m/z428.0,426.0(MH+)。
DMF(20mL)中、4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)−1−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ピペリジン(4.54g,10.66ミリモル)、NaH(油中60%)(512mg,12.80ミリモル)及びブロモ酢酸エチル(1.6mL,14.37mmol)を用いて、実施例1、工程4に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(10〜50%EtOAc/ヘキサンにより溶出)により精製した。より極性の高い異性体(Rf=0.3(50%EtOAc/ヘキサン))はエチル(5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセテートであった。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ7.64(dd,1H),7.29(dd,1H),6.82(td,1H),5.98(s,2H),4.93−4.89(m,1H),4.24(q,2H),3.84−3.77(m,2H),3.72−3.66(m,2H),2.13−2.06(m,2H),1.90−1.83(m,2H),1.24(t,3H)。
より極性の低い異性体(Rf=0.5(50%EtOAc/ヘキサン))はエチル(5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−1H−テトラゾール−1−イル)アセテートであった。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ7.64(dd,1H),7.29(dd,1H),6.82(td,1H),5.79(s,2H),4.94−4.89(m,1H),4.19(q,2H),3.86−3.80(m,2H),3.75−3.69(m,2H),2.12−2.06(m,2H),1.90−1.84(m,2H),1.20(t,3H)。
エチル(5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセテート(2.57g)及びTHF/MeOH(30mL)(v/v)(0.1M)中の1N NaOH(10mL)を用いて、実施例1、工程5に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製し、Et2O/ヘプタンの混合物中で粉砕することにより精製し、所望の物質を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ13.89(br s,1H),7.65(dd,1H),7.30(dd,1H),6.83(td,1H),5.84(s,2H),4.95−4.88(m,1H),3.86−3.78(m,2H),3.74−3.66(m,2H),2.15−2.07(m,2H),1.92−1.84(m,2H)。MS:m/z485.8,483.8(MH+)。
実施例3、工程3で得られたより極性の低い位置異性体、エチル(5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−1H−テトラゾール−1−イル)アセテートから、実施例1、工程5に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ13.68(br s,1H),7.65(dd,1H),7.30(dd,1H),6.83(td,1H),5.68(s,2H),4.98−4.87(m,1H),3.88−3.80(m,2H),3.77−3.69(m,2H),2.15−2.07(m,2H),1.93−1.83(m,2H)。MS:m/z486.0,484.0(MH+)。
工程1:メチル2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート
メチル2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート(10g,45ミリモル)及び4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン(12.1g,50ミリモル)のジオキサン(160mL)中の混合物を80〜85℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を水で2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製し、標題の化合物を淡黄色の油状物質として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.90(s,1H),7.62(d,1H),7.51(t,1H),7.06−7.02(m,2H),4.82(d,1H),3.85(s,3H),3.80−3.70(m,4H),2.12−2.02(m,4H)。
メチル2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート(16g,41.4ミリモル)及び1N NaOH(85mL,85ミリモル)のTHF/MeOH(1:1)(v/v)(300mL)中の混合物を80℃の槽中で1時間加熱した。真空下で揮発性溶媒を除去した。残渣をH2Oで希釈し、1N HCl(2.2当量)で酸性化し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をH2Oで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、標題の化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ7.83(s,1H),7.69−7.60(m,2H),7.39(d,1H),7.13(t,1H),5.07−5.01(m,1H),3.86−3.72(m,4H),2.22−2.13(m,2H),2.06−1.96(m,2H)。
室温で、2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(14.5g,39ミリモル)、HOBt(5.3g,39ミリモル)、HATU(23.7g,62ミリモル)及びNH4Cl(6.3g,117ミリモル)のDMF(200mL)中の溶液に、ヒューニッヒ塩基(34mL,195ミリモル)を約15分間かけて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水で希釈した後、混合物をEtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物を一緒にし、0.5N NaOH(2回)、希食塩水(1回)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をEt2O/ヘキサン(1:1)で粉砕し、標題の化合物を淡黄色固体として得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.79(s,1H),7.67−7.61(m,2H),7.38(d,1H),7.12(t,1H),5.02(s,1H),3.76(t,2H),3.71−3.67(m,2H),2.16(t,2H),2.00−1.94(m,2H)。
2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボキシアミド(4g,10.8ミリモル)のCH2Cl2(100mL)中の懸濁液を氷−アセトン槽で冷却した。次いで、Tf2O(2.0mL,11.9ミリモル)を約10分間かけて滴下して加えた。混合物を5分間撹拌し、次いで冷却槽を取り除いた。室温で更に15分間撹拌した後、水で混合物の反応を停止し、CH2Cl2で2回抽出した。一緒にしたCH2Cl2抽出物を希食塩水で2回希釈し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製し、標題の化合物を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ7.88(s,1H),7.69−7.60(m,2H),7.39(d,1H),7.14(t,1H),5.09−5.03(m,1H),3.87−3.75(m,4H),2.24−2.15(m,2H),2.06−1.98(m,2H)。
2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル(354mg,1.0ミリモル)のジオキサン中の溶液に、Et3N(20μL,0.14ミリモル)を加え、H2S(ガス)を、溶液を通して約1分間吹き込んだ。室温で3時間撹拌した後、エタノールを加え、次いで、エタノール中の21重量%NaOEt(238μL,0.6ミリモル)を加えた。追加のH2S(ガス)を、溶液を通して更に1分間吹き込んだ。次いで、混合物を室温で3日間撹拌した。真空下で揮発性物質を除去した。残渣をEtOAcに溶解し、水で2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。Et2Oにより粉砕し、標題の化合物を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.52(s,1H),8.32(s,1H),7.82(s,1H),7.69−7.60(m,2H),7.39(d,1H),7.13(t,1H),5.04(t,1H),3.84−3.69(m,4H),2.21−2.12(m,2H),2.05−1.95(m,2H)。MS(+ESI)m/z388(MH+)。
2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボチオアミド(240mg,0.62ミリモル)及びメチル4−クロロアセトアセテート(73μL,0.62ミリモル)のメタノール(3mL)中の混合物を、密封した試験管内で80〜85℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を水で2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(30〜60%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製し、標題の化合物を淡黄色の粘性物質として得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ7.72(s,1H),7.69−7.60(m,2H),7.39(d,1H),7.26(s,1H),7.13(t,1H),5.06−5.00(m,1H),3.86−3.67(m,9H),2.23−2.14(m,2H),2.06−1.95(m,2H)。MS(+ESI)m/z484(MH+)。
メチル(2’−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−2,5’−ビ−1,3−チアゾール−4−イル)アセテート(220mg,0.44ミリモル)のTHF/MeOH(4:1)(v/v)(5mL)中の混合物を、1N NaOH(1mL,1ミリモル)で処理し、還流温度で2時間加熱した。真空下で揮発性物質を除去した。残渣を水で希釈し、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を水で2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、標題の化合物を黄色の泡状物質として得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ10.93(s,1H),7.72(s,1H),7.69−7.61(m,2H),7.39(d,1H),7.28(s,1H),7.13(t,1H),5.07−5.01(m,1H),3.85−3.68(m,6H),2.23−2.14(m,2H),2.06−1.96(m,2H)。MS(+ESI)m/z470(MH+)。
工程1:エチル3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−カルボキシレート
ヒドロキシカルボンイミド酸ジブロマイド(15.5g,76.4ミリモル)及びアクリル酸エチル(15.3g,153ミリモル)のDMF(200mL)中の激しく撹拌した混合物に、15重量%KHCO3水溶液(102mL,153ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をメチルtert−ブチルエーテルで2回抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮し、標題の化合物を得た。
エチル3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−カルボキシレート(6.2g,28ミリモル)及び2MアンモニアのMeOH溶液(56mL)の混合物を室温で1〜2時間撹拌した。真空下で揮発性物質を除去し、標題の化合物を白色固体として得た。
3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−カルボキシアミド(1.5g,7.77ミリモル)、4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン(2.56g,9.33ミリモル)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.5mL,20.04ミリモル)のエタノール(15mL)中の混合物を還流温度で一晩加熱した。次いで、真空下で溶媒を除去した。残渣を水中に懸濁し、1時間撹拌した。固体を集め、水及びEt2Oで洗浄した。真空下で乾燥し、標題の化合物を淡褐色の粉末として得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.61(dd,1H),7.07(dd,1H),7.02(s,1H),6.74(td,1H),6.63(s,1H),4.85−4.78(m,2H),3.56−3.50(m,2H),3.40−3.23(m,4H),2.10−1.05(m,2H),1.89−1.82(m,2H)。
3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−カルボキシアミド(2.3g,5.96ミリモル)及び酢酸ナトリウム(1.3g,15.85ミリモル)のクロロベンゼン(15mL)中の撹拌懸濁液に、ヨウ素(2g,7.88ミリモル)を加えた。混合物を還流温度で3時間加熱した。冷却した後、Na2S2O3溶液、水及びEtOAcを加えた。混合物を5分間撹拌し、セライトでろ過し、不溶性物質を取り除いた。次いで、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をEt2Oで粉砕し、標題の化合物を淡褐色の粉末として得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6)δ7.61(m,1H),7.51(s,1H),7.10(dd,2H),6.78(s,1H),6.75(td,1H),4.89−4.84(m,1H),3.67−3.60(m,2H),3.45−3.38(m,2H),2.16−2.08(m,2H),1.98−1.88(m,2H)。
氷水浴温度で、3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]イソキサゾール−5−カルボキシアミド(1.6g,4.2ミリモル)及びEt3N(1.5mL,10.8ミリモル)のCH2Cl2(20mL)中の懸濁液に、TFAA(0.8mL,5.7ミリモル)を加えた。均一な溶液が得られた。添加後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で2時間撹拌した。水(10〜15mL)、次いで、飽和NaHCO3水溶液(15〜20mL)で混合物の反応を停止し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。一緒にしたCH2Cl2抽出物を希食塩水(40mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによりヘキサン:EtOAc(4:1)で溶出し、標題の化合物を無色の粘性物質として得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ7.62(dd,1H),7.33(s,1H),7.10(dd,1H),6.76(td,1H),4.93−4.86(m,1H),3.71−3.63(m,2H),3.52−3.44(m,2H),2.18−2.09(m,2H),1.99−1.90(m,2H)。
3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]イソキサゾール−5−カルボニトリル(1.4g,3.82ミリモル)、塩酸ピリジニウム(0.9g,7.79ミリモル)及びアジ化ナトリウム(1.3g,20.00ミリモル)のNMP(12mL)中の混合物を撹拌し、130℃の槽で2時間加熱した。冷却した後、混合物を水で希釈し、1N HClで酸性化した(いくらかの沈殿が現れた)。次いで、全混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を水で洗浄し(3回)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、標題の化合物を淡褐色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ7.63(dd,1H),7.12(m,2H),6.76(td,1H),4.93−4.88(m,1H),3.77−3.69(m,2H),3.55−3.47(m,2H),2.21−2.13(m,2H),2.02−1.92(m,2H)。
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)−1−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)イソキサゾール−3−イル]ピペリジン(1.2g,2.93ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(0.45mL,4.04ミリモル)及びトリエチルアミン(0.75mL,5.38ミリモル)のTHF(12mL)中の混合物を還流温度で2時間加熱した。冷却した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。コンビ−フラッシュクロマトグラフィー(40g、ヘキサン中25〜40%EtOAcにより20分間、35mL/分、18mL/画分)により、標題の化合物を、約20%の1−アルキル化異性体を含む無色の粘性物質として得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ7.63(dd,1H),7.14−7.09(m,1H),7.03(s,1H),6.76(td,1H),5.84(s,2H),4.93−4.87(m,1H),4.34−4.26(m,2H),3.77−3.68(m,2H),3.55−3.46(m,2H),2.21−2.12(m,2H),2.03−1.91(m,2H),1.30(t,3H)。
エチル(5−{3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]イソキサゾール−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセテート(1.3g,2.62ミリモル)のTHF(15mL)及びMeOH(5mL)中の溶液に、1M水酸化ナトリウム(5.25mL,5.25ミリモル)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。真空下で揮発性溶媒を除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、1M HCl(6mL)で酸性化し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、約5%の1−異性体を含む粗生成物を得た。酢酸イソプロピル中での粉砕によりさらに精製し(80℃で一晩を2回、次いで室温で一晩)、標題の化合物をベージュ色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ13.90(s,1H),7.63(dd,1H),7.29−7.24(m,2H),6.81(td,1H),5.86(s,2H),4.84(m,1H),3.63−3.55(m,2H),3.43−3.33(m,2H),2.06−2.00(m,2H),1.78(d,2H)。MS(+ESI)m/z467,469。
工程1:4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボニトリル
0℃で、4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン(2.0g,7.30ミリモル)のTHF(24.3mL)中の溶液に、臭化シアン(0.77g,7.30ミリモル)、次いで、トリエチルアミン(1.01mL,7.3ミリモル)を加えた。混合物を室温まで加温し、更に1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を1N HCl(20mL)で希釈した。水層をEtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機画分を水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、標題の化合物を固体として得、これは、更に精製することなく次の工程で用いた。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.62(dd,1H),7.08(dd,1H),6.76(td,1H),4.88−4.84(m,1H),3.55−3.48(m,2H),3.32−3.25(m,2H),2.16−2.09(m,2H),1.99−1.91(m,2H)。
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボニトリル(1.6g,5.3ミリモル)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.1g,16.1ミリモル)及びNa2CO3(2.3g,92ミリモル)のEtOH/水4:1(26mL)中の混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を6N HClで酸性化し、Et2O(2×10mL)で洗浄した。固体のNa2CO3により水層を塩基性にし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機画分をNa2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、標題の化合物を泡状物質として得、これは、更に精製することなく次の工程で用いた。MS:m/z332,334(MH+)。
0℃で、ピロール−3−カルボン酸水和物(93mg,0.723ミリモル)のTHF(2007μL)中の混合物に、塩化オキサリル(264μL,3.01ミリモル)、次いで、DMF(10μL)を加えた。混合物を室温まで加温し、0.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をTHF(1mL)で希釈し、再度蒸発させ、高真空下で乾燥した。残渣をTHF(2007μL)で希釈し、4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)−N’−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシミドアミド(200mg,0.602ミリモル)、次いで、トリエチルアミン(252μL,1.806ミリモル)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで80℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、水素化ナトリウム(72.2mg,1.806ミリモル)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで、80℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(2mL)で希釈した。水層をEtOAc(3×2mL)で抽出した。一緒にした有機画分をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。コンビフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−12g,30〜60%EtOAc/ヘキサンを25分間にわたる勾配溶出)による精製により、標題の化合物を得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.61(s,2H),7.11(s,1H),6.99(s,1H),6.75(s,1H),6.65(s,1H),4.89(s,1H),3.76(s,2H),3.54(s,2H),1.99−1.82(m,2H),2.10(s,2H)。MS:m/z407,409(MH+)。
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)−1−[5−(1H−ピロール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ピペリジン(60mg,0.15ミリモル)のDMF(491μL)中の溶液に、水素化ナトリウム(11.8mg,0.3ミリモル)を加えた。5分後、ブロモ酢酸エチル(25μL,0.22ミリモル)を加え、混合物を80℃で3時間加熱した。混合物を氷冷した1N HCl(2mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×2mL)で抽出した。一緒にした有機画分を水(2mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた。コンビフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−12g,30〜60%EtOAc/ヘキサンを25分間にわたる勾配溶出)による精製により、標題の化合物を得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.64−7.58(m,2H),7.10(dd,1H),6.95(s,1H),6.75(td,1H),6.62(s,1H),5.03−4.92(m,2H),4.88(s,1H),4.33−4.10(m,2H),3.80−3.72(m,2H),3.56−3.49(m,2H),2.17−2.06(m,2H),1.91(dd,2H),1.31−1.18(m,3H)。MS:m/z493,495(MH+)。
エチル(3−{3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1H−ピロール−1−イル)アセテート(35mg,0.071ミリモル)のTHF(236μL)及びMeOH(118μL)中の溶液に、1N NaOH(142μL,0.142ミリモル)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。減圧下、蒸発によりTHF及びMeOHを除去し、水層をEt2O(2×2mL)で洗浄した。水層を1N HClでpH1まで酸性化し、EtOAc(3×2mL)で抽出した。一緒にした有機画分をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、標題の化合物を得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.62−7.56(m,2H),7.08(dd,1H),6.94(d,1H),6.72(td,1H),6.58(s,1H),4.96(s,2H),4.87−4.83(m,1H),3.76−3.69(m,2H),3.53−3.47(m,2H),2.11−2.05(m,2H),1.92−1.84(m,2H)。MS:m/z465,467(MH+)。
工程1:4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)−1−[5−(1H−ピラゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ピペリジン
3−ピラゾールカルボン酸(55.7mg,0.497ミリモル)の塩化チオニル(989μL,13.55ミリモル)中の混合物を80℃で2時間加熱した。蒸発により過剰の塩化チオニルを除去した。残渣をTHF(1mL)で希釈し、濃縮し、高真空下で乾燥した。残渣をTHF(1505μL)に溶解し、(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)−N’−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシミドアミド(150mg,0.452ミリモル)を加え、次いで、トリエチルアミン(189μL,1.355ミリモル)を加えた。混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO3(2mL)を加えた。水層をEtOAc(3×2mL)で抽出した。一緒にした有機画分をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。コンビフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−12g,20〜50%EtOAc/ヘキサンを25分間にわたる勾配溶出)による精製により、標題の化合物を得た。 1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ12.90(s,1H),7.98(s,1H),7.62(dd,1H),7.11(dd,1H),6.95(s,1H),6.82−6.72(m,1H),4.92−4.88(m,1H),3.83−3.76(m,2H),3.64−3.55(m,2H),2.17−2.11(m,2H),1.98−1.90(m,2H)。MS:m/z408,410(MH+)。
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)−1−[5−(1H−ピラゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ピペリジン、水素化ナトリウム及びブロモ酢酸エチルから、実施例7(工程4)に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製し、より極性の高い異性体として得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.69(s,1H),7.62(dd,1H),7.13−7.08(m,2H),6.76(td,1H),5.48(s,2H),4.92(t,1H),4.29−4.17(m,2H),3.81−3.72(m,2H),3.62−3.55(m,2H),2.17−2.10(m,2H),1.98−1.90(m,2H),1.27−1.21(m,3H).MS:m/z494,496(MH+)。
エチル(3−{3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート及びNaOH水溶液から、実施例7(工程5)に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.97(s,1H),7.62(t,1H),7.12(d,1H),6.94(s,1H),6.75(s,1H),5.22(s,2H),4.91(s,1H),3.82−3.75(m,2H),3.63−3.57(m,2H),2.16−2.07(m,2H),1.94(s,2H)。MS:m/z466,468(MH+)。
エチル(5−{3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート及びNaOH水溶液から、実施例7(工程5)に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.68(d,1H),7.62(dd,1H),7.14−7.08(m,2H),6.76(td,1H),5.49(s,2H),4.93−4.89(m,1H),3.81−3.74(m,2H),3.66−3.55(m,2H),2.16−2.10(m,2H),1.98−1.88(m,2H)。MS:m/z466,468(MH+)。
工程1:4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)−1−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ピペリジン
4−ピラゾールカルボン酸、塩化チオニル及び(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)−N’−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシミドアミドから、実施例8(工程1)に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ12.82(s,1H),8.48(s,1H),8.11−7.96(m,1H),7.62(dd,1H),7.11(dd,1H),6.75(td,1H),4.92−4.88(m,1H),3.80−3.73(m,2H),3.59−3.52(m,2H),2.17−2.11(m,2H),1.98−1.88(m,2H)。MS:m/z408,410(MH+)。
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)−1−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ピペリジン、水素化ナトリウム及びブロモ酢酸エチルから、実施例7(工程4)に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ8.47(s,1H),8.04−7.99(m,1H),7.62(dd,1H),7.11(dd,1H),6.75(td,1H),5.19(s,2H),4.92−4.88(m,1H),4.30−4.19(m,2H),3.80−3.70(m,2H),3.59−3.52(m,2H),2.15−2.09(m,2H),1.96−1.88(m,2H),1.27(t,3H)。MS:m/z494,496(MH+)。
エチル(4−{3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート及びNaOH水溶液から、実施例7(工程5)に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ8.48(s,1H),8.03(s,1H),7.62(dd,1H),7.11(dd,1H),6.75(td,1H),5.20(s,2H),4.90(s,1H),3.80−3.74(m,2H),3.59−3.52(m,2H),2.15−2.08(m,2H),1.95−1.89(m,2H)。MS:m/z466,468(MH+)。
工程1:3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシアミド
0℃で、(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)−N’−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシミドアミド(14.5g,43.7ミリモル)及びピリジン(10.59mL,131ミリモル)のTHF(146mL)中の溶液に、塩化メチルオキサリル(8.91mL,96ミリモル)を加えた。混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を1N HCl(200mL)で希釈した。水層をEtOAc(3×200mL)で抽出した。一緒にした有機画分を食塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。コンビフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−300g,80〜100%EtOAc/ヘキサンを40分間にわたる勾配溶出)による精製により、より極性の低い化合物としてメチル3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレートを、より極性の高い化合物としてメチル(6E)−7−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−3,4,9−トリオキソ−2,5−ジオキサ−6,8−ジアザデカ−6−エン−10−オエートを得た。これら2種の化合物を一緒にし、MeOH(146mL)に溶解し、0℃に冷却し、アンモニアガスを5分間吹き込み、0℃で15分間撹拌した。次いで、混合物を室温まで加温し、更に4時間撹拌した。混合物をEt2O(100mL)で希釈した。固体をろ過し、Et2Oで洗浄した。ろ液を蒸発させ、真空下で乾燥した。粗生成物をシリカゲルでろ過し、2:1EtOAc/ヘキサンで溶出した。溶媒を蒸発させ、標題の化合物を得た。MS:m/z585,587(MH+)。
0℃で、3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシアミド(11g,28.6ミリモル)及びトリエチルアミン(12.74mL,91ミリモル)のTHF(95mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(6.05mL,42.8ミリモル)を滴下して加えた。混合物を室温まで加温し、更に30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEt2O(50mL)で希釈し、次いで、NaHCO3溶液(100mL)で希釈した。水層をEt2O(3×100mL)で抽出した。一緒にした有機画分をNa2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。コンビフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−120g,10〜30%EtOAc/ヘキサンを25分間にわたる勾配溶出)による精製により、標題の化合物を得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.62(dd,1H),7.11(dd,1H),6.76(td,1H),4.95−4.90(m,1H),3.80−3.73(m,2H),3.62(ddd,2H),2.17−2.10(m,2H),1.98−1.91(m,2H)。
3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボニトリル(8g,21.79ミリモル)、アジ化ナトリウム(2.125g,32.7ミリモル)及び塩化アンモニウム(5.83g,109ミリモル)のDMF(43.6mL)中の混合物を100℃で0.5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、1N NaOH(50mL)で希釈し、Et2O(2×50mL)で洗浄した。水層を、2N HClを用いてpH約1まで酸性化し、EtOAc(3×75mL)で抽出した。一緒にした有機画分を水(2×50mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、生成物を少量のEtOAcに溶解し、ヘキサンで沈殿させた。固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、標題の化合物を得た。MS:m/z410,412(MH+)。
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)−1−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ピペリジン(2g,4.88ミリモル)のDMF(16.25mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(0.390g,9.75ミリモル)を加えた。5分後、ブロモ酢酸エチル(1.352mL,12.19ミリモル)を加え、混合物を80℃で0.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、氷冷した0.5N HCl(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にした有機画分を水(50mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させた。コンビフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−120g,0〜10%Et2O/CHCl3を25分間にわたる勾配溶出)による精製により、標題の化合物を、極性の低い異性体として得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.63(dd,1H),7.13(dd,1H),6.76(td,1H),5.92(s,2H),4.97−4.92(m,1H),4.31(q,2H),3.88−3.78(m,2H),3.70−3.62(m,2H),2.21−2.13(m,2H),2.01−1.93(m,2H),1.31(t,3H)。
エチル(5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセテート(1.65g,3.32ミリモル)のTHF(11.08mL)及びMeOH(5.54mL)中の溶液に、1N NaOH(3.32mL,3.32ミリモル)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。THF及びMeOHを蒸発させ、水層を水(2mL)で希釈し、Et2O(2×10mL)で洗浄した。水層を凍結乾燥し、標題の化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ7.63(dd,1H),7.27(dd,1H),6.80(td,1H),5.07(s,2H),4.89−4.84(m,1H),3.74−3.66(m,2H),3.57−3.50(m,2H),2.07−2.00(m,2H),1.83−1.77(m,2H)。MS:m/z468,470(MH+)。
工程1:5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−N’−ヒドロキシ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシミドアミド
5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボニトリル及び塩酸ヒドロキシルアミンから、実施例7、工程2について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。
5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−N’−ヒドロキシ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシミドアミド(500mg,1.2ミリモル)をCH2Cl2(5mL)に溶解し、氷−水浴中で0℃に冷却した。この溶液に、ピリジン(0.155mL,1.92ミリモル)、次いで、エチル3−クロロ−3−オキソプロパノエート(270mg,1.8ミリモル)を加えた。1時間撹拌した後、真空下で溶媒を除去した。残渣をピリジン(8mL)に溶解し、90℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAc及び水で分配した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取用TLCにより精製し、標題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48−7.52(m,1H),6.61−6.70(m,2H),4.70−4.72(m,1H),4.14−4.19(m,2H),3.78−3.92(m,4H),3.28(t,2H),2.96(t,2H),2.03−2.10(m,4H),1.24−1.27(m,3H)。
エチル3−(3−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパノエート及び1N NaOHから、実施例7(工程5)に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48−7.52(m,1H),6.61−6.70(m,2H),4.70−4.72(m,1H),3.85−3.92(m,2H),3.77−3.83(m,2H),3.29(t,2H),3.05(t,2H),2.03−2.10(m,4H)。MS:m/z498(MH+)。
工程1:4−(5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)ピペリジン
tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート及び5−ブロモ−2−クロロフェノールから、中間体1について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。
3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−カルボキシアミド及び4−(5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)ピペリジンから、実施例6、工程3〜8について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.47(d,1H),7.39(d,1H),7.18(dd,1H),7.01(s,1H),5.81(s,2H),4.94−4.89(m,1H),3.76−3.69(m,2H),3.49−3.42(m,2H),2.20−2.14(m,2H),1.99−1.91(m,2H)。MS(+ESI):m/z483,485(MH+)。
工程1:エチル3−(3−{3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノエート
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)−1−[5−(1H−ピラゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ピペリジン、水素化ナトリウム及びエチル3−ブロモプロピオネートから、実施例7(工程4)に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製し、より極性の高い主要な異性体として得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.91−7.86(m,1H),7.62(dd,1H),7.11(dd,1H),6.87(d,1H),6.75(td,1H),4.92−4.88(m,1H),4.58(t,2H),4.15−4.04(m,2H),3.82−3.75(m,2H),3.65−3.53(m,2H),3.00(t,2H),2.17−2.11(m,2H),1.99−1.89(m,2H),1.21(t,3H)。MS:m/z508,510(MH+)。
エチル3−(3−{3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノエート(75mg,0.148ミリモル)のジオキサン(492μL)中の溶液に、酢酸(253μL,4.43ミリモル)及び濃HCl(363μL,4.43ミリモル)を加えた。混合物を90℃で1時間加熱した。溶媒を、その容量の1/3まで蒸発させ、水(2mL)で希釈し、EtOAc(2×2mL)で抽出した。一緒にした有機画分を1N NaOH(1mL)で抽出し、水層を2N HCl(1mL)で酸性化し、EtOAc(3×2mL)で抽出した。一緒にした有機画分をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をヘキサン(2×2mL)で粉砕し、高真空下で乾燥し、標題の化合物を得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ10.95(s,1H),7.90(s,1H),7.62(dd,1H),7.11(dd,1H),6.87(s,1H),6.75(td,1H),4.90(d,1H),4.57(t,2H),3.83−3.68(m,2H),3.61−3.54(m,2H),3.03(t,2H),2.16−2.11(m,2H),1.96−1.89(m,2H)。MS:m/z480,482(MH+)。
工程1:[(4R)−2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル]酢酸
D−(+)−リンゴ酸(10g,75ミリモル)のCH2Cl2(100mL)中の懸濁液に、2,2−ジメトキシプロパン(23g,225ミリモル)及びp−トルエンスルホン酸(0.129g,0.75ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、シリカゲルによりろ過し(50%EtOAc/ヘキサン)、濃縮し、標題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.70(s,1H),4.69−4.73(m,1H),2.97−3.04(m,1H),2.81−2.89(m,1H),1.62(s,3H),1.57(s,3H)。
0℃で、[(4R)−2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル]酢酸(100mg,0.6ミリモル)のCH2Cl2(2mL)中の懸濁液に、(ジエチルアミノ)サルファトリフルオライド(DAST)(111mg,0.7ミリモル)を加え、得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。追加のCH2Cl2(10mL)を加えた。全混合物を冷水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、標題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.68−4.71(m,1H),3.11−3.17(m,1H),2.98−3.04(m,1H),1.64(s,3H),1.58(s,3H)。
5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−N’−ヒドロキシ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシミドアミド及び[(4R)−2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル]アセチルフルオライドから、実施例13、工程2について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(dd,1H),6.62−6.70(m,2H),5.00(m,1H),4.71(m,1H),3.86−3.93(m,2H),3.78−3.83(m,2H),3.58−3.63(m,1H),3.38−3.44(m,1H),2.04−2.10(m,4H),1.62(s,3H),1.59(s,3H)。
(5R)−5−[(3−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン(200mg,0.36ミリモル)のMeOH(5mL)中の懸濁液に、KOH(61mg,1.08ミリモル)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、HCl溶液(1モル/L)でpH1に調整し、次いで、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製し、標題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,MeOH−d4):δ7.55(dd,1H),7.01(dd,1H),6.65−6.72(m,1H),4.80(m,1H),4.70(m,1H),3.85−3.93(m,2H),3.72−3.80(m,2H),3.48−3.54(m,1H),3.35(m,1H),2.08−2.17(m,2H),1.98−2.06(m,2H)。MS:m/z514(MH+)。
5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−N’−ヒドロキシ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシミドアミド及び(S)−(−)−リンゴ酸から、実施例16について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ7.48(dd,1H),7.00(dd,1H),6.60−6.65(m,1H),4.83−4.87(m,1H),4.50−4.53(m,1H),3.76−3.82(m,2H),3.64−3.70(m,2H),3.37−3.42(m,1H),3.21−3.27(m,1H),2.04−2.11(m,2H),1.90(m,2H)。MS:m/z514(MH+)。
工程1:N−(トリフルオロアセチル)−L−アスパラギン酸α−エチルエステル
0℃で、L−アスパラギン酸(10g,75ミリモル)のTHF中の懸濁液に、TFAA(133g,635ミリモル)を0.5時間かけて加えた。添加後、懸濁液を室温まで加温し、撹拌を3時間続けた。真空下で溶媒を除去した。白色の残渣を、N2雰囲気下、EtOH(200mL)中、還流温度で30分間加熱した。真空下で溶媒を除去し、標題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(d,1H),4.80−4.84(m,1H),4.27(q,2H),3.15−3.20(m,1H),2.96−3.20(m,1H),1.29(t,3H)。
N−(トリフルオロアセチル)−L−アスパラギン酸α−エチルエステル(3g,11.7ミリモル)の無水トルエン(15mL)中の溶液に、SOCl2(3mL)を加えた。還流下1時間撹拌した後、溶液を室温まで冷却した。混合物をろ過し、固体を冷トルエンで洗浄した。固体を乾燥し、標題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.71−4.75(m,1H),4.28−2.36(m,2H),3.64−3.70(m,1H),3.56−3.61(m,1H),1.31(t,J=6Hz,3H)。
5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−N’−ヒドロキシ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシミドアミド及びエチルN−(トリフルオロアセチル)−L−β−アスパルチルクロライドから、実施例13、工程2について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(d,1H),7.50(dd,1H),6.62−6.70(m,2H),5.05−5.10(m,1H),4.71(m,1H),4.26(q,2H),3.86−3.93(m,2H),3.78−3.83(m,2H),3.66−3.72(m,1H),3.57−3.66(m,1H),2.04−2.10(m,4H),1.26(t,3H)。
エチル3−(3−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−N−(トリフルオロアセチル)−L−アラニネート(550mg,0.86ミリモル)のEtOH(5mL)及び水(5mL)中の懸濁液に、NaOH(104mg,2.6ミリモル)を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。HCl溶液(1モル/L)で溶液をpH7に調整し、次いでEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル/EtOAcで洗浄し、標題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4):δ7.56(dd,1H),7.04(dd,1H),6.68−6.73(m,1H),4.90(m,1H),4.11−4.15(m,1H),3.88−3.95(m,2H),3.76−3.88(m,2H),3.66−3.74(m,1H),3.47−3.52(m,1H),2.10−2.20(m,2H),2.00−2.06(m,2H)。MS:m/z513(MH+)。
(5−{3−[4−(5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]イソキサゾール−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸(130mg,0.269ミリモル)、[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(98mg,0.476ミリモル)及びPd(Ph3P)4(25mg,0.022ミリモル)のトルエン(4mL)中の懸濁液に、2M Na2CO3水溶液(1.5mL,3.00ミリモル)を加えた。得られた不均一な混合物を窒素でパージし、窒素雰囲気下、撹拌しながら、6時間、穏やかに80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応物を1N HCl水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(0%〜3%HOAc/EtOAcの勾配)により精製した。濃縮後、白色固体を2回共蒸留し、Et2O/ヘプタンで粉砕し、標題の化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ13.92(br s,1H),7.88−7.83(m,2H),7.57−7.54(m,2H),7.49(d,2H),7.30(dd,1H),7.27(s,1H),5.83(s,2H),5.00−4.93(m,1H),3.68−3.60(m,2H),3.41−3.35(m,2H),2.12−2.02(s,2H),1.87−1.78(m,2H)。MS:m/z565(MH+)。
工程1:エチル−2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン(3.281g,11.97ミリモル)のEtOH(28.5mL)中の溶液に、エチル2−クロロオキサゾール−4−カルボキシレート(1g,5.70ミリモル)及びDIPEA(1.990mL,11.39ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を1N HClで希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ8.02(s,1H),7.59(dd,1H),7.08(dd,1H),6.73(td,1H),4.89−4.85(m,1H),4.25(q,2H),3.79−3.72(m,2H),3.64−3.57(m,2H),2.12−2.06(m,2H),1.94−1.86(m,2H),1.28(t,3H)。MS(+ESI)m/z413(MH+)。
エチル−2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート(2.26g,5.47ミリモル)を、密封した試験管内でMeOH(9mL)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、溶液中にアンモニアを5分間吹き込んだ。反応混合物を60℃で15時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、エーテル中で一晩粉砕することにより精製し、標題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ7.82(s,1H),7.59(dd,1H),7.08(dd,1H),6.96(s,1H),6.73(d,1H),6.52(s,1H),4.90−4.85(m,1H),3.76−3.72(m,2H),3.64−3.60(m,2H),2.10−2.05(m,2H),1.93−1.89(m,2H)。MS(+ESI)m/z386(MH+)。
2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3−オキサゾール−4−カルボキシアミドから、実施例6、工程5について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.24(s,1H),7.59(dd,1H),7.08(dd,1H),6.73(td,1H),4.91−4.87(m,1H),3.77−3.73(m,2H),3.68−3.62(m,2H),2.11−2.05(m,2H),1.95−1.91(m,2H)。MS(+ESI)m/z366(MH+)。
2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3−オキサゾール−4−カルボニトリルから、実施例11、工程3について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ8.21(s,1H),7.61(dd,1H),7.09(dd,1H),6.74(dt,1H),4.92−4.90(m,1H),3.84−3.79(m,2H),3.71−3.67(m,2H),2.16−2.11(m,2H),1.98−1.91(m,2H)。MS(+ESI)m/z409(MH+)。
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)−1−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル]ピペリジン及びブロモ酢酸エチルから、実施例6、工程7について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。位置異性体の混合物を、コンビフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−12g,15〜50%EtOAc/ヘキサンで25分間にわたる勾配溶出)により精製し、より極性の高い異性体として標題の化合物を得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ8.10(s,1H),7.59(dd,1H),7.09(dd,1H),6.74(dd,1H),5.67(s,2H),4.93−4.87(m,1H),4.26(q,2H),3.86−3.79(m,2H),3.71−3.65(m,2H),2.16−2.09(m,2H),1.97−1.91(m,2H),1.27(t,3H)。MS(+ESI)m/z495(MH+)。
エチル(5−{2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3−オキサゾール−4−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセテートから、実施例7、工程5について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4):δ8.10(s,1H),7.59(t,1H),7.10(d,1H),6.73(t,1H),5.69(s,2H),4.85−4.93(m,1H),3.78−3.85(m,2H),3.62−3.72(m,2H),2.08−2.17(m,2H),1.88−1.96(m,2H)。MS(+ESI)m/z467(MH+)。
工程1:エチル(5−{2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3−オキサゾール−4−イル}−1H−テトラゾール−1−イル)アセテート
実施例20、工程5由来の極性の低い画分を集め、濃縮し、標題の化合物を得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ8.26(s,1H),7.60(dd,1H),7.09(dd,1H),6.74(td,1H),5.68(s,2H),4.93−4.88(m,1H),4.21(q,2H),3.84−3.77(m,2H),3.71−3.64(m,2H),2.16−2.09(m,2H),1.97−1.90(m,2H),1.22(t,3H)。MS(+ESI)m/z495(MH+)。
エチル(5−{2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3−オキサゾール−4−イル}−1H−テトラゾール−1−イル)アセテートから、実施例7、工程5について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4):δ8.25(s,1H),7.59(t,1H),7.10(d,1H),6.73(t,1H),5.69(s,2H),4.85−4.93(m,1H),3.78−3.85(m,2H),3.62−3.72(m,2H),2.08−2.17(m,2H),1.88−1.96(m,2H)。MS(+ESI)m/z467(MH+)。
本発明の経口用医薬組成物の特定の実施態様として、100mgの力価の錠剤は、実施例の任意の1種の100mg、微結晶性セルロース268mg、クロスカルメロースナトリウム20mg及びステアリン酸マグネシウム4mgから構成される。活性物質、微結晶性のセルロース及びクロスカルメロースを最初に配合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムにより混合物を潤滑化し、錠剤に圧縮する。
Claims (21)
- 構造式I:
qは0又は1であり;
rは0又は1であり;
ZはO、S又はNR4であり;
X−Yは、N−C(O)、N−CRaRb、CR14−O、CR14−S(O)0−2又はCR13−CRaRbであり;
Ra及びRbは、それぞれ独立して水素であるか、又はC1−3アルキルであり、ここで、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Wは、
R1は、
各R2は、独立して、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキル、
1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、
1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキルチオ、
C1−4アルキルスルホニル、
カルボキシ、
C1−4アルキルオキシカルボニル、及び
C1−4アルキルカルボニルからなる群から選択され;
Arは、1〜5個のR3置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり;
各R3は、独立して、
C1−6アルキル、
C2−6アルケニル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
ニトロ、
(CH2)nOR4、
(CH2)nN(R4)2、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCO2R4、
(CH2)nNR4SO2R4、
(CH2)nSO2N(R4)2、
(CH2)nS(O)0−2R4、
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)nNR4C(O)R4、
(CH2)nNR4CO2R4、
(CH2)nC(O)R4、
O(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)s−Z−(CH2)t−フェニル、
(CH2)s−Z−(CH2)t−ナフチル、
(CH2)s−Z−(CH2)t−ヘテロアリール、
(CH2)s−Z−(CH2)t−ヘテロシクリル、
(CH2)s−Z−(CH2)t−C3−7シクロアルキル、
(CH2)s−Z−(CH2)t−OR4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−N(R4)2、
(CH2)s−Z−(CH2)t−NR4SO2R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−C≡N、
(CH2)s−Z−(CH2)t−CO2R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−SO2N(R4)2、
(CH2)s−Z−(CH2)t−S(O)0−2R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−NR4C(O)N(R4)2、
(CH2)s−Z−(CH2)t−C(O)N(R4)2、
(CH2)s−Z−(CH2)t−NR4C(O)R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−NR4CO2R4、
(CH2)s−Z−(CH2)t−C(O)R4、
CF3、
CH2CF3、
OCF3、及び
OCH2CF3からなる群から選択され、ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及び1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;ここで、R3中の任意のメチレン(CH2)炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;又は2個の置換基は同一のメチレン(CH2)上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
各R4は、独立して、
水素、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ナフチル、及び
(CH2)nC3−7シクロアルキルからなる群から選択され;
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;又は2個のR4基が、それらが結合する原子と一緒になって、O、S、NH及びNC1−4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい4〜8員環の単環若しくは二環式環系を形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1−3アルキルであり、ここで、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R13は、水素、C1−3アルキル、フッ素又はヒドロキシであり;
各R14は、水素又はC1−3アルキルであり;
各mは、独立して0〜4の整数であり;
各pは、独立して1〜3の整数であり;
各nは、独立して0〜2の整数であり;
各sは、独立して1〜3の整数であり;そして
各tは、独立して1〜3の整数である]の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - mが1である、請求項1記載の化合物。
- q及びrが、いずれも1である、請求項1記載の化合物。
- X−YがCH−Oである、請求項1記載の化合物。
- Arが、1〜3個のR3置換基で置換されているフェニルである、請求項4記載の化合物。
- R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12が水素である、請求項1記載の化合物。
- R2が水素である、請求項7記載の化合物。
- R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12が、それぞれ水素である、請求項13記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- 哺乳類におけるステアロイル補酵素Aデルタ−9デサチュラーゼの阻害に応答する障害、病状又は疾患の治療のための請求項1記載の化合物の使用。
- 前記障害、病状又は疾患が、2型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患及び癌からなる群から選択される、請求項17記載の使用。
- 前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群から選択される、請求項18記載の使用。
- 哺乳類において2型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患を治療するのに用いられる医薬の製造のための請求項1記載の化合物の使用。
- 前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群から選択される、請求項20記載の使用。
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