TW200826936A - Azacycloalkane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase - Google Patents

Description

200826936 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為硬脂醯基-輔酶A deltas去飽和酶 (SCD)之抑制劑的氮雜環烷衍生物，及該等化合物用於控 制、預防及/或治療藉由SCD活性介導之病狀或疾病的用 途。本發明之化合物適用於控制、預防及治療與異常脂質 合成及新陳代謝相關之病狀及疾病，其包括：諸如動脈粥 樣硬化之心血管疾病；肥胖；糖尿病；神經病；代謝症候 群；抗胰島素現象；癌症及肝脂肪變性。 【先前技術】 至少3類脂肪酿基-辅酶A(CoA)去飽和酶（deha_5、 及delta-9去飽和酶）對哺乳動物中源自膳食來源或重新合 成之單及多不飽和脂肪醯基_C〇 A中之雙鍵形成負責。 Delta-9特異性硬脂醯基_c〇A去飽和酶（SCD)催化單不飽和 脂肪醢基-CoA中之C9-C10位置上之順式雙鍵的速率限制 性形成。較佳受質為硬脂醯基—CoA及軟脂醯基-CoA，所得 油醢基及軟脂油醯基-C ο A作為填脂、三甘油脂、膽固醇酉旨 及犧S旨之生物合成中的主要組份（D〇brzyn及Natami，

Obesity Reviews，6: 169-174 (2005))。 大鼠肝微粒體SCD蛋白質在1974年首次經分離及表徵 (Strittmatter等人，PNAS，71: 4565-4569 (1974))。許多哺乳 動物SCD基因已自各種物種選殖及研究。舉例而言，已自 大鼠識別2種基因（SCD1及SCD2，Thiede等人，J· Biol. Chem·，261，13230-13235 (1986)，Mihara，K.，J.Biochem· 126305.doc 200826936 (Tokyo)，108: 1022-1029 (1990));自小鼠識別 4種基因 (SCD1、SCD2、SCD3 及 SCD4)(Miyazaki 等人，181〇1· Chem·，278: 3 3904-3 391 1 (2003));且自人類識別 2種基因 (SCD1 及 ACOD4(SCD2))，（Zhang等人，Biochem· J” 340: 255-264 (1991) ; Beiraghi等人，Gene，309: 1 1-21 (2003); Zhang等人，Biochem. J·，388: 135-142 (2005))。自 20世紀 7 0年代以來，已知大鼠及小鼠中之脂肪酸新陳代謝中涉及 SCD(Oshino，N·，Arch· Biochem· Biophys.，149: 378-387 (1972))。此已進一步得到以下生物學研究之證明：a)帶有 SCD1基因之天然突變的Asebia小鼠（Zheng等人，Nature Genetics，23: 268-270 (1999))，b)來自靶向基因缺失之無 SCD1 小鼠（Ntambi等人，PNAS，99: 11482-11486 (2002)， 及c)在瘦素誘導重量損失期間對SCD1表現之抑制作用 (Cohen等人，Science，297: 240-243 (2002))。SCD活性之藥 理學抑制作用的潛在益處已在小鼠體内由反義寡核苷酸抑 制劑（ASO)證明（Jiang 等人，1(^1111.111>^8(” 1 15:1030-1038 (2005))。SCD活性之ASO抑制作用減少脂肪酸合成且 增加原生小鼠肝細胞中之脂肪酸氧化。用Scd-AS Ο處理小 鼠V致預防飲食誘導之肥胖，減少身體肥胖症、肝腫大、 脂肪變性、餐後血漿胰島素及葡萄糖含量，減少重新脂肪 酸合成，降低脂肪生成基因之表現，且增加促進肝及脂肪 組織中之能篁消耗之基因的表現。因此，SCD抑制代表治 療肥胖及相關代謝病症之新穎治療策略。 引人注意之證據證明，人類體内升高之SCD活性直接牽 126305.doc 200826936 涉於若干常見疾病過程中。舉例而言，在非酒精性脂肪肝 疾病患者中，存在升高的三甘油脂分泌之肝脂質生成 (Diraison等人，Diabetes Metabolism，29: 478-485 (2003)); Donnelly等人，j· Clin· Invest·，1 15: 1343-135 1 (2005))。 餐後重新脂質生成在肥胖受檢者中顯著升高（Marques-Lopes 等人，American Journal of Clinical Nutrition，73: 2 52_261 (2001))。高SCD活性與包括升高之血漿三甘油脂、 高體重指數及降低之血漿HDL的增加之心血管風險概況之 間存在顯著關聯（Attie等人，J· Lipid Res·，43: 1899-1907 (2002))。SCD活性在控制人類轉型細胞之增殖及存活中起 重要作用（Scaglia 及 Igal，J. Biol· Chem·，（2005))。

不同於上述反義募核苷酸，SCD活性之抑制劑包括非選 擇性硫雜-脂肪酸受質類似物[B. Behrouzian及P.H. Buist， Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids， 68: 107-1 12 (2003)]、環丙稀類脂肪酸（Raju&Reiser，J· Biol· Chem·，242: 3 79-3 84 (1967))、某些經結合長鏈脂肪酸 異構體（Park等人，Biochim. Biophys. Acta，1486: 285-292 (2000))，揭示於全部受讓於 Xenon Pharmaceuticals，Inc.之 公開國際專利申請公開案WO 2005/011653、WO 2005/01 1654、WO 2005/01 1656、WO 2005/01 1656 及 WO 2005/0 1 1 657中之一系列噠嗪衍生物，及揭示於全部受讓於 Xenon Pharmaceuticals，Inc·之國際專利申請公開案WO 2006/014168、WO 2006/034279、WO 2006/0343 12、WO 2006/034315 > WO 2006/034338、WO 2006/034341、WO 126305.doc 200826936 2006/034440、W〇 2006/034441及评〇 2〇〇6/〇34446 中之— 列雜環衍生物。 ’' 本發明係關於作為硬脂醯基_CoA delta_9去飽和酶之抑 制劑之新穎氮雜環烷衍生物，其適用於治療及/或預防藉由 SCD活性介導之各種病狀及疾病，包括如非酒精性脂料 疾病、心血管疾病、肥胖、糖尿病、代謝症候群及抗胰島 素現象所例示之與（但不限於）升高脂質含量相關之彼等病 狀及疾病。 硬脂醯基-輔酶A去飽和酶在脂質代謝中之作用已由％

Miyazaki 及 J.M. Ntambi，Prostaglandins，Leuk〇trienes and Essential Fatty Acids，68: 113-121 (2003)描述。SCD活 性之藥理學操作的治療潛能已由Α· D〇bryzn& J M· Numbi 於 Stearoyl-CoA desaturase as a new drug target for obesity treatment，’，Obesity Reviews，6M69-174 (2005)中描述。 【發明内容】 本發明係關於結構式I之氮雜環烷衍生物：

該等氮雜環烧衍生物有效作為SCD之抑制劑。其因此適 用於治療、控制或預防對抑制SCD反應之病症，諸如糖尿 病、抗胰島素現象、脂質失調症、肥胖、動脈粥樣硬化及 代謝症候群。 126305.doc 200826936 士發明亦係關於醫藥組合物，其包含本發明之化合物及 醫藥學上可接受之載劑。 本發明亦係關於藉由投與本發明之化合物及醫藥組合物 在而要，、之又;^者中治療、控制或預防對抑制反應之 病症、疾病或病狀的方法。 本發明亦係關於藉由投與本發明之化合物及醫藥組合物 :治療、控制或預防2型糖尿病、抗胰島素現象、肥胖、脂 貝失调症、動脈粥樣硬化及代謝症候群之方法。 本發明亦係關於藉由投與本發明之化合物與治療有效量 於治療肥胖之另一藥劑的組合來治療、控制或 預防σ亥病狀的方法。 亦係關於藉由投與本發明之化合物與治療有效量 制二療2型糖尿病之另一藥劑的組合來治療、控 币J Α頂防该病狀的方法。 本發明亦係關於藉由投與本發明之化合物與 之已知適用於治療動脈粥樣硬 :…里 療、控制或預防該病狀的方法。 ^的組合來治 本發明亦係關於藉由投與本發明之化人 之已知適用#、A # 〇 ^ ’口療有效量 於療脂質失調症之另一藥劑 控制或預防該病狀的方法。 合來治療、 本發明亦係關於藉由投與本發明之化合物 之已知適用、Λ & U , /、/π療有效ϊ 病狀=㈣代謝症候群之另— 【貫施方式】 126305.doc -10- 200826936 本發明係關於適用作SCD抑制劑 發明之化合物藉由結構式Z來描述·· 之氮雜環烷衍生物 本

(I) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中 q為0或1 ;

r為0或1 ; Z 為 0、s 或 NR4 ; CR14-S(0)〇_2 或 CR13- X-Y 為 N-C(O)、N-CRaRb、CR14七 CRaRb ； R及H各自獨立地為氫或絲，其中烧基視情況經【至3 個獨立地選自氟及羥基之取代基取代； w為選自由以下各基組成之群之雜芳基：

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其中 R 為·（CH2)mC02H、-(CH^CC^Cu 烷基、-(CH2)m-Z-(CH2)pC〇2H或-(CH2)m-Z-(CH2)pC02Cl_3烧基；其中（CH2)m 或（CH2)P中之任何亞曱基（CH2)碳原子均視情況經1個羥 基、1個胺基或1至2個氟取代；且其中該Ri雜芳基環視情況 經1個獨立地選自由以下各基組成之群之取代基取代：氰 基、函素、Cl4烷基、Cl.4烷氧基、Ci 4烷基硫基、烷基 磺醯基及三氟甲基； 各R2係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、 鹵素、 經基、 氰基、 胺基、 瑣基、

Cw烷基，其視情況經丨至5個氟取代、

Ci_4烷氧基’其視情況經1至5個氟取代、 C μ烧基硫基，其視情況經丨至5個氟取代、

Ci_4烧基確酿基、 羧基、 C 1 _ 4燒基氧基幾基及 C 1 _ 4烧基被基；

Ar為苯基、萘基或雜芳基，其視情況經1至5個以3取代基取 126305.doc -13- 200826936 代； 各R3係獨立地選自由以下各基組成之群： C!_6烧基、 C2-6稀基、 (CH2)n-苯基、 (CH2)n-萘基、 (CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-雜環基、 (CH2)nC3_yf、烷基、 鹵素、 硝基、 (CH2)n〇R4、 (CH2)nN(R4)2、 (CH2)nON、 (CH2)nC02R4、 (CH2)nNR4S02R4、 (CH2)nS02N(R4)2、 (CH2)nS(O)0-2R4、 (CH2)nNR4C(0)N(R4)2、 (CH2)nC(0)N(R4)2、 (CH2)nNR4C(0)R4、 (CH2)nNR4C02R4、 (CH2)nC(0)R4、 0(CH2)nC(0)N(R4)2、 126305.doc -14- 200826936 (CH2)s-Z-(CH2)r 苯基、 (CH2)s-Z-(CH2)t•萘基、 (CH2)s-Z-(CH2)t-雜芳基、 (CH2)s-Z-(CH2)t^^ 環基、 (CH2)s-Z-(CH2)t_C3_7 環烷基、 (CH2)s-Z-(CH2)t-OR4、 (CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2、 (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4S02R4、 (CH2)s-Z-(CH2)t-(^N、 (CH2)s-Z-(CH2)rC02R4、 (CH2)s_Z-(CH2)rS02N(R4)2、 (CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0_2R4、 (CH2)s-Z-(CH2)rNR4C(0)N(R4)2、 (CH2)s-Z-(CH2)t_C(0)N(R4)2、 (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(0)R4、 (CH2)s-Z-(CH2)rNR4C02R4、 (CH2)s-Z-(CH2)rC(0)R4、 CF3、 CH2CF3、 OCF3 及 OCH2CF3 ; 其中苯基、萘基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經1至3 個獨立地選自以下各基之取代基取代：_素、羥基、 1-4 烷基、三氟甲基及C〗·4烷氧基，視情況經1至5個氟取代·且 126305.doc -15 - 200826936 ’、中之任何亞甲基（CH2)碳原子均視情況經1至2個獨 立地選自以下各基之基團取代：氟、羥基及心燒基；“ 個取聽當位於同-亞甲基（CH2)基團上時，連同與其所連 接之碳原子一起形成環丙基； 各R4係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、 C 1.6烧基、 (CH2)n-苯基、 (CH2)n-雜芳基、 (CH2)n_萘基及 (CH2)nC3y^烷基； 中烷基、笨基、#芳基及環烧基視情況經丄至3個獨立地 選自以下各基之基團取代：_素、C丨·4烷基及C"烷氧基； 或2個R4基團連同其所連接之原子一起形成4至8員單環或 雙環系統，該環系統視情況含有選自〇、s、NH&NCi_4烷 基之額外雜原子； R5、R6、R7 m、RljRl2各自獨立地為氮、氣 或匸！·3烷基，其中烷基視情況經丨至；^個獨立地選自氟及羥基 之取代基取代； R為iL'Cw焼基、氣或經基； 各R14為氫或Ci_3烧基； 各m獨立地為〇至4之整數； 各P獨立地為1至3之整數； 各η獨立地為〇至2之整數； 126305.doc 16 200826936 各S獨立地為1至3之整數；且 各t獨立地為1至3之整數。 在本發明化合物之一實施例中，m為1或2。在一類該實 施例中，m為1。 在本發明化合物之第二實施例中，r均為1，得到6員 哌啶環。 在本發明化合物之第三實施例中，q為1且r為〇，得到5員 吡咯啶環。 在本發明化合物之第四實施例中，9及Γ均為〇，得到4員 吖丁啶環。 在本發明化合物之第五實施例中，χ_γ為N-C(〇)。在一 類該實施例中，Ar為經1至3個如上文所定義之R3取代基取 代之苯基。 在本發明化合物之第六實施例中，又_丫為CH-〇。在一類 該實施例中，Ar為經1至3個如上文所定義之R3取代基取代 之苯基。 在本發明化合物之第七實施例中，χ_γ為CH_s(〇)p。在一 類該實施例中，Ar為經1至3個如上文所定義之R3取代基取 代之苯基。 在本發明化合物之第八實施例中，χ_γ為N_CRaRb。在一 類該實施例中，Ar為經1至3個如上文所定義之R3取代基取 代之苯基。在另一類該實施例中，Ra&Rb為氫且Μ為經工至 3個R3取代基取代之苯基。 在本發明化合物之第九實施例中，乂_¥為CRl3_CRaRb。在 126305.doc -17- 200826936 一類該實施例φ， 中 Ar為經1至3個如上文所定義之R3取代美 取代之苯基。在另一 隹乃頡该實施例中，Ra、Rb&R13為氳且Ar 為經1至勒、代基取代之苯基。 今… 在本發明化合物之另_實施例中，r5、r6、r7、 9 R〇、ru及R12各自為氫。 、 在又Λ施例中，w為選自由以下各基組成之群之雜芳 基：

。在一類該實施例中 其中R1及R2係如上文所定義 在另一類該實施例中，W為： R2為氫。

0—N 其中R1及R2係如上文所定義。 在又-實施例中，R1為選自心下各基組成之群之雜芳

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其中Re為-CH2C02H或-CHsCC^Cw烷基。在一類該實施例 中，R1為：

在本發明化合物之又一實施例中，q及r均為1 ; X-Y為 CH-O ; W為選自由以下各基組成之群之雜芳基：

且R1為選自由以下各基組成之群之雜芳基：

其中 Re為-CH2C02H或-CHWC^Ch烷基。 在一類該實施例中，R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R1 及R12各自為氫。 126305.doc -19- 200826936 在另一類該實施例中，w為： R2

0-N 且R1為：

R

C

N N

其中 Re為-CH2C02H或-CHzCC^Cu烷基。 在該種類之一子類中，R2、R5、R6、R7、R8、R9、R1G、 R11及R12各自為氫。 適用作SCD抑制劑之本發明化合物之說明性但非限制性 實例為以下：

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及其醫藥學上可接受之鹽。 如本文中所使用，以下定義適用。 除非另外定義碳鏈，否則”烷基”以及具有字首”烷，，之其他

基團（諸如烷氧基及烷醯基）意謂可為直鏈或支鏈之碳鏈及 其組合。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、第二及第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及 其類似基團。在碳原子之規定數目（例如c3_1G)允許時，術語 烧基亦包括環烷基及與環烷基結構組合之直鏈或支鏈烷基 鏈之組合。當不規定碳原子之數目時，欲為c丨。 ”環烧基’’為烷基之子集且意謂具有規定數目碳原子之飽 和碳環。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環庚基、環辛基及其類似基團。除非另外說明，否 則環烷基通常為單環。除非另外定義，否則環烷基為飽和 的。 術語”烯基"將意謂具有規定數目碳原子之直鏈或支鏈烯 烴。烯基之實例包括乙烯基、丨_丙烯基、丨_丁烯基、2_ 丁烯 基及其類似基團。 術語”烷氧基”係指具有所規定碳原子數目（例如Cw烷氧 基）或此範圍内之任何數目[亦即，甲氧基（MeO-)、乙氧基、 126305.doc -22- 200826936 異丙氧基等]之直鏈或支鏈烷氧化物。 術語”烷基硫基”係指具有所規定碳原子數目（例如c1-6垸 基硫基）或此範圍内之任何數目[亦即，甲基硫基（MeS_)、乙 基硫基、異丙基硫基等]之直鏈或支鏈烷基硫化物。 術語’’烷基胺基”係指具有所規定碳原子數目（例如ci 6烷 基胺基）或此範圍内之任何數目[亦即，甲基胺基、乙基胺 基、異丙基胺基、第三丁基胺基等]之直鏈或支鏈烷基胺。

術語"烷基磺醯基”係指具有所規定碳原子數目（例如C1 $ 烷基磺醯基）或此範圍内之任何數目[亦即，甲基磺醯基 (MeS02·)、乙基確醯基、異丙基伽基等]之直鏈或支鍵燒 基礙。 術語"烧基亞續醯基”係指具有所規定碳原子數目（例如 c〗_6烷基亞磺醯基)或此範圍内之任何數目[亦即，甲基亞磺 酸基（MeSO·)、6基亞續醯基、異丙基亞續酿基等]之直鍵 或支鏈烷基亞砜。 術語”烧基氧基幾基”将目+ I係才曰具有所規定碳原子數目（例如 c丨_6烧基氧基羰基）或此範圍内 固門之任何數目[亦即，甲基氧基 ’炭基（MeOCO-)、乙基氣盖雜其々 乳基斂基或丁基氧基羰基]的本發明之 叛酸竹生物之直鏈或支鏈g旨。 n芳基”意謂含有碳環屌+夕留 。 人衣原子之早環或多環芳族環系統。較 佳芳基為單環或雙環6· 1 〇昌笔^ w … 貝方族環系統。苯基及萘基為較 佳芳基。最佳芳基為苯基。 π雜環基π係指含有至少一伽 ，主^個選自〇、s&N之雜原子之飽 和或不飽和非芳族環或環系 具另外包括硫之氧化形 126305.doc •23- 200826936 式，即SO及s〇2。雜戸+者/ 土 2雜％之實例包括四氫呋喃an。、- ^ + 喃、Μ-二嚼烷、嗎啉、14 _噗丨 ）—现。夫 氧戊環、咪H㈣、二 “啉”比咯啉、吡咯咬、四氫哌读、 一風派喃、氧硫雜環成烷 陶 一堂, 雅衣戊烷、—硫雜環戊烷、1，3-二噁烷、】3_ 一、11山、噁噻吔、硫嗎啉、2 ， 氣基辰。疋· 1 -基、2 -側轰| 吼略啶-；[_基及2 彳乳基 J乳基丫丁啶-1·基及其類似基團。 ’’雜芳基”意謂含有至少一 婪m 選自 之環雜原子之 方知或W分芳族雜環。雜若美 A及非m， 括與諸如芳基、環垸

土及"方方矢雜之笔.一 Tffi s | A 另私融合之雜芳基。雜芳基之實例 匕括’ 0比σ各基、異„惡0坐其、里邊▲贫 、 d基異嗟唑基、吼唑基、 〜’ 土心一唾基（詳言之，U，4-0惡二唾-2-基及1，2 4_。亞二 。坐-3-基)、一嘍二唾基、㈣基、咪唾基、三唾基、四：基-、 呋喃基、二嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并異噁唑基、苯 。惡唾基 '苯并心基、苯并紅唾基、二氫苯并^南基、 «琳基、建嗪基、^基、異㈣基、二氫笨并。塞吩基、 °引°秦基、料琳基"太嗪基、基、料基、十圭基、 苯并間二氧雜環;^基、㈣琳基、。票呤基、切基、土異 节基吱。南基、苯并味峻基、苯并咬喃基、苯并嗔吩二、喧 琳基、'«基、異喹琳基、二苯并吱喃基及其類似基團。 就雜裱基及雜芳基而言，包括含有3_15個原子之環及環系 統，形成1-3個環。 鹵素”係指氟、氣、溴及碘。氯及氟通常為較佳的。當 鹵素在烷基或烷氧基上取代時，氟為最佳的（例如cF3〇及 cf3ch2o) 〇 126305.doc -24- 200826936 結構式i之化合物可含有—或多個不對稱中心，且可因此 ;:外消旋體及外消旋混合物、單-對映異構體、非對映里 構體混合物及個別非對映異 — 僻股士式而存在。本發明欲涵 盍結構式I化合物之所有該等異構形式。 結構式1之化合物可藉由（例如）自例如甲醇或乙酸乙酯或 其處合物之合適溶劑分步結晶’或經由使用光學活性固定 相之對掌性層析法而分離成其個別非對映異構體。絕對立 體化：可藉由結晶產物或結晶中間物之x射線結晶法來測 疋二右必要’ t亥等結晶產物或結晶中間物經含有已知絕對 組態之不對稱中心的試劑來衍生。 或者，通用結構式！之化合物的任何立體異構體可藉由使 用光予、、·屯起始物質或具有已知絕對組態之試劑的立體特異 性合成而獲得。 若需要，則可分離化合物之外消旋混合物，以便分離個 別對映異構體。分離可藉由此項技術中熟知之方法來進 行，諸如將化合物之外消旋混合物與對映異構純之化合物 偶合以形成非對映異構混合物，繼而藉由諸如分步結晶或 層析之標準方法分離個別非對映異構體。偶合反應常常使 用對映異構純之酸或鹼來形成鹽。非對映異構衍生物隨後 藉由放解所添加之對莩性殘餘物而轉化成純對映異構 體。化合物之外消旋混合物亦可直接藉由利用對掌性固定 相之層析方法來分離，該等方法在此項技術中為熟知的。 本文所述之一些化合物含有烯烴雙鍵，且除非另外規 定’否則意欲包括E及Z幾何異構體。 126305.doc -25- 200826936 本文所述之一些化合物可以互變異構體形式存在，其具 有不同之氫連接點，伴隨一或多個雙鍵位移。舉例而言， 鲷及/、烯醇形式為酮_烯醇互變異構體。個別互變異構體以 及其混合物涵蓋於本發明之化合物中。 應瞭解如本文中所使用，提及結構式I之化合物意欲亦 包括醫藥學上可接受之鹽，以及當其用作游離化合物或其 醫藥學上可接受之鹽之前驅體或用於其他合成操作中時， 不為醫藥學上可接受之鹽。 本發明之化合物可以醫藥學上可接受之鹽之形式來投 與。術語”醫藥學上可接受之鹽”係指自包括無機或有機鹼 及無機或有機酸之醫藥學上可接受之無毒鹼或酸製備的 鹽。術語n醫藥學上可接受之鹽”中所涵蓋之鹼性化合物之 鹽係指本發明化合物之無毒鹽，其通常藉由使游離鹼與合 適有機或無機酸反應來製備。本發明之鹼性化合物之代表 性鹽包括（但不限於）以下：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、 碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、樟 腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、擰檬酸鹽、乙二胺 四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽（estolate)、乙磺酸鹽、 反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、己基 間苯二酚鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、 isothionate、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順 丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝 酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲 基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽（恩波酸鹽 126305.doc -26- 200826936 (embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半 乳糖醛酸鹽、水揚酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、 破轴酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、 三乙碘及戊酸鹽。此外，在本發明之化合物具有酸性部分 時’其合適醫藥學上可接受之鹽包括（但不限於）衍生自無機 鹼之鹽，其包括鋁、銨、鈣、銅、三價鐵、亞鐵、鋰、鎂、 錳（manganic)、錳（mangamous)、鉀、鈉、鋅及其類似物。 尤其較佳為銨、約、鎭、鉀及鋼鹽。衍生自醫藥學上可接 受之有機無毒鹼之鹽包括以下各者之鹽：一級胺、二級胺 及三級胺，環胺及鹼離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜鹼、 咖啡驗、膽驗、N，N-一卞基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺 基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N_乙基嗎 淋、N-乙基旅唆、還原葡糖胺（giucamine)、葡糖胺 (glucosamine)、組胺酸、異丙胺、離胺酸、葡甲胺、嗎啉、 哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因（pr〇caine)、嘌呤、可 可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。 又，在羧酸基團（-COOH)或醇基存在於本發明之化合物 中之狀況下，可使用醇之羧酸衍生物（諸如甲基、乙基或特 戊醯氧甲基）或醇之醯基衍生物（諸如乙醯基、特戊醯基、苄 醯基及胺基醯基）的醫藥學上可接受之醋。包括此項技術中 已知用於改質溶解性或水解特徵之供用作持續釋放或前藥 調配物之彼等酯及醯基。 結構式I之化合物之溶劑合物，尤其水合物亦包括在本發 明中。 126305.doc -27- 200826936 主題化合物適用於抑制需要該抑制之諸如哺乳動物之患 者體内的硬脂醯基-辅酶A delta-9去飽和酶（SCD)之方法 中"亥方去包含投與有效量之化合物。本發明之化合物因 此適用於控制、預防及/或治療藉由高或異常SCD酶活性介 導之病狀及疾病。 因此，本發明之一態樣係關於一種治療高血糖症、糖尿 病或抗胰島素現象於需要該治療之哺乳動物患者中之方 法，其包含向該患者投與有效量之根據結構之化合物或 其醫藥學上之鹽或溶劑合物。 本赉月之第一恶樣係關於一種治療非騰島素依賴性糖尿 病（2型糖尿病）於需要該治療之哺乳動物患者中之方法，其 已§向4患者投與抗糖尿病有效量之根據結構式^之化合 物0 本杳明之第三態樣係關於一種治療肥胖於需要該治療之 哺乳動物患者中之方法，其包含向該患者投與對治療肥胖 有效量之根據結構式Ϊ之化合物。 本發明之第四態樣係關於一種治療代謝症候群及其續發 症於需要該治療之哺乳動物患者中之方法，其包含向該患 者投與對治療代謝症候群及其續發症有效量之根據結構式 I之化合物。代謝症候群之續發症包括高血壓、升高之血糖 含量、高三甘油脂及低含量之HDL膽固醇。 本發明之第五態樣係關於一種治療選自由血脂異常、高 脂質血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、低 高LDL组成之群的脂質失調症於需要該治療之哺乳動物患 126305.doc -28- 200826936 者中之方法’其包含向該患者投與對治療該脂質失調症有 效5之根據結構式I之化合物。 本發明之第六態樣係關於一種治療動脈粥樣硬化於需要 ~療之哺乳動物患者中之方法，其包含向該患者投與對 冶療動脈粥樣硬化有效量之根據結構式I之化合物。 本I明之第七態樣係關於一種治療癌症於需要該治療之 哺乳動物患者巾之方法，其包含向該患者投與對治療癌症 有效量之根據結構式I之化合物。 本發明之另一態樣係關於一種治療選自由以下病狀組成 之群的病狀於需要該治療之哺乳動物患者中之方法：（1)高 血糖症、（2)低葡萄糖耐量、（3)抗胰島素現象、（4)肥胖、（5) 脂質失調症、（6)血脂異f、⑺高脂質血症、⑻高三酸甘油 酉曰血症、高膽固醇血症、（丨〇)低HDL含量、（11)高LDL含 畺（12)動脈粥樣硬化及其續發症、（13)血管再狹窄、（14) 胰腺火、（15)腹部肥胖、（16)神經退化性疾病、（17)視網膜 病變、（18)腎病變、（19)神經病、（2〇)脂肪肝疾病、（川多 囊印巢症候群、（22)睡眠呼吸障礙、（23)代謝症候群及（24) 其他其中抗月夷島素現象為組成部分之病狀及病症，該方法 包3向忒患者投與對治療該病狀有效量之根據結構式j之 化合物。 本發明之又一態樣係關於一種延遲選自由以下病狀組成 之群的病狀於需要該治療之哺乳動物患者中發作之方法： (1)高血糠症、（2)低葡萄糖耐量、（3)抗騰島素減、⑷肥 胖、（5)脂質失調症、（6)血脂異常、⑺高脂質血症、⑻高 126305.doc -29- 200826936 三酸甘油酯血症、（9)高膽固醇血症、（10)低HDL含量、（li) 同LDL含篁、（12)動脈粥樣硬化及其續發症、（13)血管再狹 窄、（14)胰腺炎、（15)腹部肥胖、（16)神經退化性疾病、（17) 視網膜病變、（18)腎病變、（19)神經病、（2〇)脂肪肝疾病、 (21)多囊卵巢症候群、（22)睡眠呼吸障礙、（23)代謝症候群 及（24)其他其中抗胰島素現象為組成部分之病狀及病症，該 方法包含向該患者投與對延遲該病狀發作有效量之根據結 構式I之化合物。 本發明之又一恶樣係關於一種降低選自由以下病狀組成 之群的病狀於需要該治療之哺乳動物患者中發展之風險的 方法：（1)高血糖症、（2)低葡萄糖耐量、（3)抗胰島素現象、 (4)肥胖、（5)脂質失調症、（6)血脂異常、（7)高脂質血症、 (8)高三酸甘油酯血症、（9)高膽固醇血症、（1〇)低hdl含量、 (11)而LDL含量、（12)動脈粥樣硬化及其續發症、（13)血管 再狹窄、（14)胰腺炎、（15)腹部肥胖、（16)神經退化性疾病、 (17)視網膜病變、（18)腎病變、（19)神經病、（2〇)脂肪肝疾 病、（21)多囊卵巢症候群、（22)睡眠呼吸障礙、（23)代謝症 候群及（24)其他其中抗胰島素現象為組成部分之病狀及病 症，該方法包含向該患者投與對降低發展該病狀風險有效 量之根據結構式I之化合物。 除諸如人類之靈長類動物外，各種其他哺乳動物可根據 本發明之方法來治療。舉例而言，可治療包括（但不限於） 以下之哺乳動物：母牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、天竺 鼠、大鼠或其他牛科、羊科、馬科、犬科、貓科、齧齒動 126305.doc -30- 200826936 物（諸如小鼠）物種。然而， 如雞）之其他物種中實踐。 该方法亦可在諸如禽類物種（例 /發明另外針對一種製造用於抑制人類及動物中之硬脂 知基-輔酶a delta_9去飽和酶酶活性之藥劑的方法，其包含 :本發明：化合物與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑組 合°更特定而言’本發明係針對結構式z之化合物在製造用 於治療哺乳動物中之選自由以下病狀組成之群的病狀之藥 劑中的用途：高血糖症、2型糖尿病、抗胰島素現象、肥胖 及脂質失調症’其中該脂質失調症係選自由以下各者組成 之群.血脂異f、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、高膽 固醇血症、低HDL及高LDL。 本方法中所/u療之受檢者通常為哺乳動物，較佳為男性 或女性人類，其需要抑制硬脂醯基-輔酶Adelta-9去飽和酶 之酶活性。術語”治療有效量，，意謂將引發研究人員、獸醫、 醫生或其他臨床醫師所尋找之組織、系統、動物或人類之 生物學或醫學反應的主題化合物之量。 如本文中所使用之術語”組合物，，意欲涵蓋包含規定量之 規定成份之產物，以及自規定量之規定成份組合直接或間 接產生之任何產物。關於醫藥組合物之該術語意欲涵蓋包 含活性成份及構成載劑之惰性成份的產物，以及自該等成 份之任何兩種或兩種以上之組合、複合或凝集，或自該等 成份之一或多者之解離，或自該等成份之一或多者之其他 類型反應或相互作用而直接或間接產生之任何產物。因 此’本發明之醫藥組合物涵蓋由將本發明之化合物及醫藥 126305.doc •31- 200826936 學上可接受之載劑混合而製得 于之任何組合物。就，，醫藥學上 可接受’’而言，其意謂載劑、蘇摆 /Ν 睪知丨或賦形劑必須與調配物 之其他成份相容且對其接受者無害。 術語化合物之，，投藥，’及/或”投盥 又仅〃化合物應理解為意謂向 需要治療之個體提供本發明之化人舲 π <化合物或本發明化合物之前 藥0 根據本發明之化合物作為硬脂酸基·輔酶Α去飽和 Γ

酶（SCD)酶活性之抑制劑的實用性可藉由以下基於微粒體 及全細胞之檢定來證明： I· SCD誘導之大鼠肝微粒體檢定： 式I化合物抵抗SCD酶之活性係藉由按照使用SCD1誘導 之大鼠肝微粒體將經放射性標記之硬脂醯基—c〇A轉化成油 醯基-CoA及具有一些修改之先前公開之程序（J〇shi等人，j· Lipid Res·，1 8: 32-36 (1977))來測定。在用高碳水化合物/ 無月日&齒動物食物（LabDiet # 5803，Purina)使wistar大鼠進 食3天後’將SCD誘導之肝臟於250 mM嚴糖、1 mM EDTA、 5 mM DTT及 50 mM Tris-HCl(pH 7.5)中均質化（l:i〇 w/v) 〇 在離心2〇11^11(18,000><§/4°〇)以移除組織及細胞碎片之後， 藉由100,000xg離心作用（60 min)來製備微粒體，所得小球 懸浮於100 mM磷酸鈉、20%甘油及2 mM DTT中。在室溫 下，用180 μ!^微粒體（通常在約100 pg/mL下，於Tris-HCl 緩衝液（100 mM，pH 7.5)、ATP(5 mM)、輔酶 Α(0·1 mM)、 Triton Χ-100(0·5 mM)及 NADH(2 mM)中）將於 2 μί DMSO 中 之測試化合物培育1 5 min。藉由添加20 pL之[3H]-硬脂醯 126305.doc -32- 200826936 基-CoA(最終濃度為2 μΜ，放射性濃度為1 pCi/mL)引發反 應，且藉由添加150 μί之1N氫氧化鈉終止反應。在室溫下 歷時60 min水解油醯基_co a及硬脂酿基—c〇A之後，藉由添 加於補充有0.5 mg/mL硬脂酸及0.5 mg/mL油酸之乙醇中的 150 pL之15%磷:酸（v/v)將溶液酸化。隨後，在配備有18 逆相管柱及Packard流動閃爍分析器之HPLC上定量[3H]-油 酸及[3H]-硬脂酸。或者，將反應混合物（8〇 與氯化約/ 木炭水性懸浮液（100 pL之15%(w/v)木炭加20 μί之2 Ν

CaCl2)混合。將所得混合物離心以使放射性脂肪酸物質沈 殿成穩定小球。藉由在閃爍計數器上將50 μί之上清液 (supernant)計數來定量來自9，1〇-[3Η]-硬脂醯基-CoA之 SCD-催4匕去和< >[匕$ 〇 II·基於全細胞之SCD(delta_9)、delta-5及delta-6去飽和酶 檢定： 在3 7°C下，在5% C02下，在濕潤恆溫箱中，使人類HepG2 細胞於補充有10%熱失活胎牛血清之MEM培養基（Gibco目 錄號1 1095-072)中之24孔板上生長。在37。(：下，用次長滿細 胞將溶解於培養基中之測試化合物培育1 5 min。將[1 -14c]_ 硬脂酸添加至各孔中達到0.05 pCi/mL之最終濃度以僧測 SCD催化之[14C]-油酸形成。分別使用〇·〇5 pCi/mL之 [1-14C]-二十碳三烯酸或[1-14C]-次亞麻油酸加上1〇 μΜ之2-胺基-Ν-(3-氣苯基）苯甲醢胺（delta-5去飽和酶抑制劑）作為 delta-5及delta_6去飽和酶活性之指數。在37°C下培育4 h 後’移除培養基且在室溫下用PB S(3 X 1 mL)洗務經標記之細 126305.doc -33- 200826936 胞。在65°C，在氮下，使用400 pL之2 N氫氧化鈉加50 pL 之L-α-鱗脂醯膽驗（2 mg/mL於異丙醇中，Sigma #P-3556) 將經標記之細胞脂質水解歷時1 h。在用磷酸（60 μΙ〇酸化 後，用300 μί之乙腈萃取放射性物質且在配備有c_18逆相 管柱及Packard流動閃爍分析器之hplc上定量。[14C]-油酸 超過[14C]-硬脂酸之含量、[14c]-花生四烯酸超過[14C]-二十 碳三烯酸之含量及[14C]-二十碳四烯酸（8，丨U4,17)超過 [14C]-次亞麻油酸之含量係分別用作SCD、delta_5及delta_6 去飽和酶之相應活性指數。 式I之SCD抑制劑，尤其為實例1至2〇之抑制劑，顯示小 於1 μΜ且更通常小於〇.1 μΜ之抑制常數ic5G。一般而言， 就式I化合物，尤其實例1至20而言，delta-5或delta-6去飽和 酶與SCD之ICw比率為至少約1〇或1〇以上，且較佳約ι〇〇或 100以上。 本發明化合物之活體内功效： 式I化合物之活體内功效係藉由按照如下文所例示，在動 物中將[1-14C]-硬脂酸轉化成[1-14C]油酸來測定。用式I化合 物對小鼠給藥且1小時後，以20 pCi/kg靜脈内（IV)給藥放射 性示蹤物，即[1-14C]-硬脂酸。化合物給藥後3 h，收集肝且 隨後在80°C下於10 N氫氧化鈉中水解歷時24 h以獲得總肝 脂肪酸池。在萃取物之填酸酸化後，在配備有C _ 1 8逆相管 柱及Packard流動閃燦分析器之HPLC上定量[l-14C]-硬脂酸 及[1 ·14 C ]-油酸之量。 主題化合物另外適用於與其他藥劑組合來預防或治療上 -34- 126305.doc 200826936 述疾病、病症及病狀之方法。 本發明之化合物可與一或多種其他藥物也 預防、抑制或改善式吮合物 ，H療、 ^ 及具他樂物可對其具有適用w 之疾病或病狀，其中筚物έ人 入、合在—起比任—單獨藥物更安 =更有效。該或該等其他藥物可藉㈣之= 及直而與式！化合物同時或依次投與。當式工化合物與工 種其他藥物同時使用時，含有 ^ ^ — 3有5亥荨其他藥物及式I化合物之 早位劑型醫藥組合物為較佳 勹平乂彳土的。然而，組合療法亦可 其中式I化合物及一或多種其他 心呆物以不冋重豐時程來投 與之療法。亦涵蓋，當與—或多種其他活性成份組合使用 時’本發明之化合物及其他活性成份可以比各自單獨使用 時較低之劑量來使用。因此，本發明之醫藥組合物包括除 式I化合物外亦含有-或多種其他活性成份之彼等醫藥組 合物。 可與式I化合物組合投與，且單獨投與或於相同醫藥組合 物中投與之其他活性成份之實例包括（但不限於）： (a) 一狀基狀酶-1V ( D P P - 4)抑制劑； (b) 胰島素增感劑，其包括⑴PPARy促效劑，諸如格列酮 類（glitaZ〇neS)(例如曲格列酮（tr〇gUtaz〇ne)、吡格列酮 (pioglitazone)、恩格列酮（englitaz〇ne)、MCC_555、羅格列 酮（rosiglitazone)、巴格列酮（balagHtaz〇ne)及其類似物）及 其他PPAR配位體’包括PPARa/γ雙促效劑，諸如krp-297、 莫格他唑（muraglitazar)、那格他唑（naveglitazar)、Galida、 TAK-5 59 ’ PPARa促效劑，诸如非諾貝酸衍生物（fen〇fibric 126305.doc •35- 200826936 acid derivative)(吉非羅齊（gemfibrozil)、氣貝 丁酉旨 (clofibrate)、 非諾貝特（fenoflbrate)及苯紮貝特 (bezafibrate))及選擇性 PPARy調節劑（SPPARyMfs)，諸如 WO 02/ 060388、WO 02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/ 020409、WO 2004/020408及 WO 2004/066963 中所揭示；（ϋ) 雙胍，諸如二甲雙胍鹽酸鹽；及（iii)蛋白質酪胺酸磷酸酶 -IB(PTP-IB)抑制劑； (c) 胰島素或胰島素模擬劑，包括快速作用胰島素、常用 胰島素、長效胰島素、胰島素之複合形式及其類似物，其 藉由諸如皮下、皮内或肌肉内注射、經口、經皮、鼻内、 肺内及其類似方式之任何習知路徑來投與； (d) 績醯脲及其他胰島素促分泌物，諸如甲苯石黃丁脲 (tolbutamide)、格列本腺（glyburide)、格列 u比嗓（glipizide)、 格列美脲（glimepiride)及美格替耐（meglitinide)，諸如那格 列奈（nateglinide)及瑞格列奈（repaglinide); (e) a-葡糖苷酶抑制劑（諸如醣祿及米格列醇（miglitol)); (f) 升糠素受體拮抗劑，諸如WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/3 90 8 8及 WO 00/698 10 中揭示之彼等者； (g) GLP-l、GLP-1類似物或模擬劑，及GLP-1受體促效 劑，諸如艾塞咬-4(exendin-4)(艾塞那肽（exenatide))、利拉 肽（liraglutide)(NN-2211)、CJC-1131、LY-307161，及 WO 00/42026及WO 00/59887中揭示之彼等者； (h) GIP及GIP模擬劑，諸如WO 00/58360中揭示之彼等 者，及GIP受體促效劑； 126305.doc -36- 200826936 (i) PACAP、PACAP模擬劑及PACAP受體促效劑，諸如WO 01/23420中揭示之彼等者； (j) 膽固醇降低劑，諸如（i)HMG-CoA還原酶抑制劑（洛伐 他 >丁（lovastatin)、斯伐他、汀（simvastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、西立伐他、;丁（cerivastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、阿托伐他汀（at〇rvastatin)、伊他伐他、;丁 (itavastatin)及羅素伐他汀（rosuvastatin)及其他他汀類 (statins))，（ii)錯隔劑（消膽胺、考來替潑（c〇iesHp〇i)及交聯 葡聚糖之二烧基胺基烧基衍生物），（iii)於驗醇、於驗酸或 其鹽，（iv)PPARa促效劑，諸如非諾貝酸衍生物（吉非羅齊、 氯貝丁酯、非諾貝特及苯紮貝特），（ν)ρΡΑκα/γ雙促效劑， 諸如那格他唑及莫格他唑，（vi)膽固醇吸收抑制劑，諸如β_ 植固醇及依澤替米貝（ezetimibe)，（vii)醯基c〇A :膽固醇醯 基轉移I#抑制劑’諸如阿伐麥布（avasimibe)，及（νϋΐ)〔ΕΤΡ 抑制劑’諸如托徹普（torcetrapib)、JTT-705，及 WO 2005/ 100298、WO 2006/014357及 WO 2006/014413 中揭示之化合 物，及（ix)酚系抗氧化劑，諸如普羅布考（pr〇buc〇1); (k) PPAR3促效劑，諸如W〇 97/28149中揭示之彼等者； ⑴抗肥胖化合物，諸如芬氟拉明（fenfluramine)、右芬氟 拉明（dexfenfluramine)、芬特明（phentermine)、西布曲明 (sibutramine)、奥利司他（orlistat)、神經肽I或丫5拮抗劑、 CB 1文體反向促效劑及拮抗劑，h腎上腺素受體促效劑、黑 色素皮質素受體促效劑，尤其為黑色素皮質素_4受體促效 劑、胃内激素拮抗劑、鈐蟾素受體促效劑（諸如鈐蟾素受體 126305.doc -37 - 200826936 亞型-3促效劑）及黑色素-濃縮激素（MCH)受體拮抗劑； (m)回腸膽汁酸轉運體抑制劑； (η)欲用於發炎病狀之藥劑，諸如阿司匹靈（aspirin)、亦 類固醇消炎藥物（NSAID)、糖皮質激素、磺胺塞拉金 (azulfidine)及選擇性環加氧酶-2(COX-2)抑制劑； (〇)抗高血壓劑，諸如利尿劑，例如氫氯σ塞嗪 (hydrochlorothiazide) ' 呋喃苯胺酸（furosemide)及其類似 物；β腎上腺素阻斷藥物，諸如普萘洛爾（propran〇1〇1)、美 他洛爾（metaprolol)及其類似物；ACE抑制劑（諸如依那普利 (enalapril)、賴諾普利（lisinopril)、卡托普利（captopril)、喹 那普利（quinapril)及坦哚普利（tandolapril)) ; A-Π受體阻斷 劑（諸如洛沙坦（losartan)、坎地沙坦（candesartan)、厄貝沙 坦（irbesartan)、纈沙坦（valsartan)、替米沙坦（teimisartan) 及依普羅沙坦（eprosartan))及鈣離子通道阻斷劑，諸如胺氯 地平（amlodipine)、地爾硫卓（diltiazem)及維拉帕米 (verapamil)； (P)葡萄糖激酶活化劑（GKA)，諸如w〇 03/015774、W0 04/076420及WO 04/081001中揭示之彼等者； (q) 11 β-羥基類固醇脫氫酶1型之抑制劑，諸如美國專利第 6,730,690號、WO 03/104207及 WO 04/05 8741 中揭示之彼等 者； (r) 果糖1,6-雙磷酸酶之抑制劑，諸如美國專利第 6,054,587號、第 6，1 10,903號、第 6,284,748號、第 6,399,782 號及第6,489,476號中揭示之彼等者； 126305.doc -38- 200826936 (s) 乙醯基CoA羧酶-1及/或-2抑制劑； (t) AMPK活化劑；及 (u) GPR-119之促效劑。 可與結構式I之化合物組合之二肽基肽酶-IV抑制劑包括 美國專利第6,699,871號、界0 02/07645 0(2002年10月3日）、 WO 03/004498(2003年 1 月 16 日）、WO 03/004496(2003年 1 月 16 曰）、EP 1 258 476(2002年 11 月 20 日）、WO 02/083 128(2002 年 10 月 24 曰）、WO 02/062764(2002 年 8 月 15 曰）、WO 03/00025 0(2003 年 1 月 3 日）、WO 03/ 0025 3 0(2003 年 1 月 9 曰）、WO 03/00253 1(2003年 1 月 9 日）、WO 03/0025 5 3(2003 年 1 月 9 日）、WO 03/002593(2003 年 1 月 9 日）、WO 03/000180(2003 年 1 月 3 日）、WO 03/ 0 828 17(2003 年 10 月 9 曰）、WO 03/0001 8 1(2003年 1 月 3 日）、WO 04/007468(2004 年 1 月 22 曰）、WO 04/032836(2004 年 4 月 24 曰）、WO 04/03 7169(2004 年 5 月 6 日）及 WO 04/043940(2004 年 5 月 27 曰）中揭示之彼等者。特定DPP-IV抑制劑化合物包括西他列 汀（sitagliptin)(MK-043 1);維達歹汀（vildagliptin)(LAF 237);得那列汀（denagliptin) ; P93/01 ;撒克列汀 (saxagliptin)(BMS 4771 18) ; R00730699 ; MP513 ;阿格列 >T(alogliptin)(SYR-322) ； ABT-279 ； PHX1149； GRC-8200 ； TS021 ;及其醫藥學上可接受之鹽。 可與結構式I之化合物組合之抗肥胖化合物包括芬氟拉 明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神經肽 Y!或γ5拮抗劑、大麻鹼CB 1受體拮抗劑或反向促效劑、黑 126305.doc -39- 200826936 色素皮質素受體促效劑，尤其為黑色素皮質素-4受體促效 劑，胃内激素拮抗劑、鈴蟾素受體促效劑及黑色素-濃縮激 素（MCH)受體拮抗劑。就可與結構式I之化合物組合之抗肥 胖化合物的綜述而言，參見S. Chaki等人，’’Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity/1 Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001) ; D· Spanswick及 K· Lee，’’Emerging antiobesity drugs/ Expert Opin. Emerging Drugs， 8: 217-237 (2003)；及 J.A. Fernandez-Lopez 等人， ’’Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity，’’

Drugs，62: 915-944 (2002) o 可與結構式I之化合物組合之神經肽Y5拮抗劑包括美國 專利第 6,33 5,345號（2002年1月1日）及\¥0 01/14376(2001年3 月1日）中揭示之彼等者；且特定化合物識別為GW 59884A、GW 569180A、LY366377及 CGP-71683A。

可與式I化合物組合之CB 1受體拮抗劑或反向促效劑包括 PCT公開案WO 03/007887 ;美國專利第5,624,941號，諸如 利莫那班（rimonabant);美國專利第6,972,295號，諸如他拉 那班（taranabant) ; PCT 公開案 WO 02/076949，諸如 SLV-3 19 ;美國專利第 6,028,084號；PCT公開案 WO 98/41519 ; PCT公開案 WO 00/10968 ; PCT公開案 WO 99/02499 ;美國 專利第5,532,237號；美國專利第5,292,736號；PCT公開案 WO 03/08628 8 ; PCT公開案 WO 03/087037 ; PCT公開案 WO 04/048317 ; PCT 公開案 WO 03/007887 ; PCT 公開案 WO 126305.doc -40- 200826936 PCT公開案wo PCT公開案wo PCT公開案wo PCT公開案wo PCT公開案wo 03/063781 ; PCT 公開案 WO 03/075660 03/077847 ; PCT 公開案 WO 03/082190 03/082191 ; PCT 公開案 WO 03/087037 03/086288 ; PCT 公開案 WO 04/012671 04/029204 ； PCT 公開案 WO 04/040040 01/64632 ; PCT 公開案 WO 01/64633 及 PCT 公開案 WO 01/64634中揭示之彼等者。 適用於本發明之黑色素皮質素-4受體（MC4R)促效劑包括 (但不限於）US 6,294,534、US 6,350,760、6,376,509、 6,410,548、6,458,790、US 6,472,398、US 5837521、US 6699873中揭示之彼等者，其以引用的方式全部併入本文 中；美國專利申請公開案第US 2002/00045 12號、第US 2002/0019523 號、第 US 2002/0137664 號、第 US 2003/ 0236262號、第 US 2003/0225060號、第 US 2003/0092732號、 第 US 2003/109556號、第 US 2002/0177151號、第 US 2002/ 187932號、第US 2003/01 13263號中揭示之彼等者，其以引 用的方式全部併入本文中；及WO 99/64002、WO 00/74679、 WO 02/15 909、WO 01/70708、WO 01/70337、WO 01/91752、 WO 02/068387、WO 02/068388、WO 02/067869、WO 03/007949、WO 2004/024720、WO 2004/089307、WO 2004/078716、WO 2004/078717、WO 2004/037797、WO 01/5 8 89 卜 WO 02/0705H、WO 02/079146、WO 03/009847、 WO 03/057671、WO 03/068738、WO 03/092690、WO 02/05 9095、WO 02/059107、WO 02/059108、WO 02/0591 17 126305.doc -41 - 200826936 WO 02/085925、WO 03/004480、WO 03/009850、WO 03/0 13 57 卜 WO 03/03 1410、WO 03/053927、WO 03/061660、 WO 03/066597、WO 03/094918、WO 03/099818、WO 04/03 7797、WO 04/048345、WO 02/018327、WO 02/080896、 WO 02/081443、WO 03/066587、WO 03/066597、WO 03/099818、WO 02/062766、WO 03/000663、WO 03/000666、 WO 03/003977、WO 03/040107、WO 03/040117、WO 03/0401 18、WO 03/013 5 09、WO 03/05767卜 WO 02/07975 3、 WO 02//092566、WO 03/-093234、WO 03/095474 及 WO 03/104761中揭示之彼等者。 組合療法之一特定態樣係關於一種治療選自由以下病狀 組成之群的病狀於需要該治療之哺乳動物患者中之方法： 高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、低HDL含量、高LDL含量、 高脂質血症、高三酸甘油S旨血症及血脂異常，該方法包含 向患者投與治療有效量之結構式I之化合物及HMG-CoA還 原酶抑制劑。 更特定言之，組合療法之該態樣係關於一種治療選自由 以下病狀組成之群的病狀於需要該治療之哺乳動物患者中 : 之方法：高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、低HDL含量、高 LDL含量、高月旨質血症、高三酸甘油酯血症及血脂異常， 其中HMG-CoA還原酶抑制劑係選自由洛伐他汀、斯伐他 汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀及羅 素伐他汀組成之群之他汀。 在本發明之另一態樣中，揭示一種降低發展選自由以下 126305.doc -42- 200826936 病狀組成之群之病狀的風險之方法··高膽固醇血症、動脈 粥樣硬化、低HDL含量、高LDL含量、高脂質血症、高三 酸甘油酯血症及血脂異常，及該等病狀之續發症，該方法 包含向需要該治療之哺乳動物患者投與治療有效量^結構 式I之化合物及HMG-CoA還原酶抑制劑。 在本發明之另-態樣巾，揭示_種於需要該治療之人類 患者中延遲動脈粥樣硬化發作或降低動脈粥樣硬化發展之 風險的方法，其包含向該患者投與有效量之結構式〗之化合 物及HMG-CoA還原酶抑制劑。 更特定言之，揭示一種於需要該治療之人類患者中延遲 動脈粥樣硬化發作或降低動脈粥樣硬化發展之風險的方 法’其中HMG-CoA還原酶抑制劑為選自由洛伐他汀、斯伐 他《丁、普伐他》西立伐他、氟伐他；丁、阿托伐他；丁及 羅素伐他汀組成之群之他汀。 在本發明之另-態樣巾，揭示—種於需要該治療之人類 患者中延遲動脈粥樣硬化發作或降低動脈粥樣硬化發展之 風險的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑為他汀，且該方 法另外包含投與膽固醇吸收抑制劑。 更特定言之，在本發明之另一態樣中，揭示一種於需要 該治療之人類患者中延遲動脈粥樣硬化發作或降低動脈粥 樣硬化發展之風險的方法，其中HMG_c〇A還原酶抑制劑為 他汀且膽固醇吸收抑制劑為依澤替米貝。 在本發明之另一態樣中，揭示一種醫藥組合物，其包含： (1)結構式I之化合物； 126305.doc -43- 200826936 (2) —或多種選自由以下各者組成之群之化合物： (a) 二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制劑； (b) 胰島素增感劑，包括（i)PPARy促效劑，諸如格列酮類 (例如曲格列酮、吼格列酮、恩格列酮、MCC-555、羅格列 酮、巴格列酮及其類似物）及其他PPAR配位體，包括 PPARa/γ雙促效劑，諸如KRP-297、莫格他唑、那格他唑、 Galida、TAK-5 59，PPARa促效劑，諸如非諾貝酸衍生物（吉 非羅齊、氯貝丁酯、非諾貝特及苯紮貝特）及選擇性ΡΡΑίΙγ 調節劑（SPPARyM，s)，諸如 WO 02/060388、WO 02/08188、 WO 2004/019869 > WO 2004/020409、WO 2004/020408及 WO 2004/066963中所揭示；（ii)雙胍，諸如二甲雙胍鹽酸 鹽；及（iii)蛋白質酪胺酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制劑； (c) 胰島素或胰島素模擬劑，包括快速作用胰島素、常用 胰島素、長效胰島素、胰島素之複合形式及其類似物，其 藉由諸如皮下、皮内或肌肉内注射、經口、經皮、鼻内、 肺内及其類似方式之任何習知路徑來投與； (d) 磺醯脲及其他胰島素促分泌物，諸如甲苯磺丁脲、格 列本脲、格列σ比嗪、格列美脲及美格替而ί，諸如那格列奈 及瑞格列奈； (e) a-葡糖苷酶抑制劑（諸如醣祿及米格列醇）； (f) 升糖素受體拮抗劑，諸如WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/3908 8及 WO 00/698 10 中揭示之彼等者； (g) GLP-1、GLP-1類似物或模擬劑，及GLP-1受體促效 劑，諸如艾塞啶-4(艾塞那肽）、利拉肽（NN-2211)、 126305.doc -44- 200826936 CJC-1131、LY-307161，及 WO 00/42026及 WO 00/59887 中 揭不之彼專者， (h) GIP及GIP模擬劑，諸如WO 00/58360中揭示之彼等 者，及GIP受體促效劑； (i) PACAP、PACAP模擬劑及PACAP受體促效劑，諸如W〇 01/23420中揭示之彼等者； (j) 膽固醇降低劑，諸如（i)HMG-CoA還原酶抑制劑（洛伐 他汀、斯伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他、汀、阿 托伐他汀、伊他伐他汀及羅素伐他汀及其他他汀類），（Η) 錯隔劑（消膽胺、考來替潑及交聯葡聚糖之二院基胺基烧基 衍生物），（iii)菸鹼醇、菸鹼酸或其鹽，（iv)PPARaK效劑， 諸如非諾貝酸衍生物（吉非羅齊、氯貝丁酯、非諾貝特及苯 紮貝特），（ν)ΡΡΑΙΙα/γ雙促效劑，諸如那格他唑及莫格他唾， (vi)膽固醇吸收抑制劑，諸如卜植固醇及依澤替米貝，卜⑴ 酉&基C ο A ·膽固醇醯基轉移酶抑制劑，諸如阿伐麥布，及 (vm)CETP抑制劑，諸如托徹普、jTT_7〇5，及w〇 2005/100298、WO 2006/0 14357及 WO 2006/014413 中揭示之 化合物，及（ix)酚系抗氧化劑，諸如普羅布考； (1〇??八1^促效劑，諸如^0 97/28149中揭示之彼等者； (1)抗肥胖化合物，諸如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、 西布曲明、奥利司他、神經肽1或1拮抗劑、CB1受體反 向促效劑及拮抗劑、β3腎上腺素受體促效劑、黑色素皮質 素受體促效劑，尤其為黑色素皮質素_4受體促效劑，胃内 激素拮抗劑、鈴蟾素受體促效劑（諸如鈐蟾素受體亞型促 126305.doc -45- 200826936 效劑）及黑色素-濃縮激素（MCH)受體拮抗劑； (m)回腸膽汁酸轉運體抑制劑； (η)欲用於發炎病狀之藥劑， 炎藥物（NSAID)、糖皮質激素、 酶-2(COX-2)抑制劑； 諸如阿司匹靈、非類固醇消 磺胺塞拉金及選擇性環加氧 ⑷抗南血壓劑，諸如利尿劑，例如氯氣嗟嘻、咬喃苯胺 酸及其類似物；β腎上腺素阻斷藥斗勿，諸如普蔡洛爾、美他

洛爾及其類似物；ACE抑制劑（諸如依那普利、賴諾普利、 卡托普利、喹那普利及坦嗓普利广八七受體阻劑^二 沙坦、坎地沙坦、竭、坦、绩沙坦、替米沙坦及羅 沙坦）及妈離子通道阻斷劑，諸如胺氣地平、地爾硫卓及維 拉帕米； (Ρ)葡萄糠激酶活化劑（GKA)，諸如w〇 〇3/〇15774、w〇 04/076420及WO 04/081001中揭示之彼等者； (q)liP-羥基類固醇脫氫酶丨型之抑制劑，諸如美國專利第 6’730,690號、WO 03/104207及 WO 04/05 8741 中揭示之彼等 者； (r) 果糖1，6-雙麟酸酶之抑制劑，諸如美國專利第 6,054,587號、第 6，1 10,903號、第 6,284,748號、第 6,399,782 號及弟6,489,476號中揭不之彼等者； (s) 乙醯基CoA魏酶-1及/或-2抑制劑； (t) AMPK活化劑；及 (u) GPR-119之促效劑；及 (3)醫藥學上可接受之載劑。 126305.doc •46- 200826936 田本啦明之化口物與_或多種其他藥物同時使用時，除 本餐明之化口物外亦含有該等其他藥物之醫藥組合物為較 佳的。因此，本發明之醫藥組合物包括除本發明之化合物 外亦含有-或多種其他活性成份之彼等醫藥組合物。 本發明之化合物與第：活性成份之重量比可變化且將視 各成份之有效劑量而定。一般而言，將使用各者之有效劑 里口此舉例而5，當本發明之化合物與另一藥劑組合 時，本發明化合物與另一藥劑之重量比通常將介於約 1000.1至、、、勺1.1000 ’較佳約2〇〇:1至約之範圍内。本發 明化合物與其他活性成份之組合通常亦將在上述範圍内， 但在各狀況下，應使用各活性成份之有效劑量。 在該等組合中，本發明之化合物及其他活性劑可單獨投 與或結合投與。另外，一種元素之投藥可在另一藥劑之投 藥之前、與其同時或在其之後。 本發明之化合物可藉由經口 '非經腸（例如肌肉内、腹膜 :、靜脈内、ICV、腦池内注射或輸液、皮下注射或植入）， 藉由吸入噴霧、經鼻、經陰道、經直腸、經舌下或局部投 藥路徑來投與，且可單獨或一起調配於合適劑量單位調配 物中，該劑量單位調配物含有適於各投藥路徑之習知無毒 醫藥學上可接受之載劑、輔助及媒劑。除治療諸如小鼠、 大鼠、馬、牛、綿羊、犬、貓、猴等之溫血動物外，本發 明之化合物有效適用於人類。 用於投與本發明化合物之醫藥組合物可便利地以單位劑 型存在，且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。 126305.doc -47- 200826936 所有方法均包括使活性成份與構成一或多種輔助成份之载 劑合併之步驟。一般而言，醫藥組合物係藉由均勻且緊密 地使活性成份與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者合併’， 且隨後（若必要）將產物成形為所要調配物來製備。在醫藥組 合物中，以足以對疾病之過程或病狀產生所要效應之量包 括活性目標化合物。如本文中所使用’術語"組合物”欲涵 - 蓋包含規定量之規定成份的產物，以及自規定量之規定2 ( 份之組合直接或間接產生之任何產物。 含有活性成份之醫藥組合物可呈適於口服使用之形式， :丨如，呈錠劑、口含劑、含片、水性或油性懸浮液、可分 散性散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖聚或醜劑之： 式。欲用於口服使用之組合物可根據用於製造醫藥組合物 之技術中已知之任何方法來製備，且該等组合物可含有一 或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群 之藥劑，以提供醫藥學上精緻及可口之製劑。錠劑含有呈 肖適於製造錠劑之無毒醫藥學上可接受之賦形劑的混合物 形式之活性成份。該等賦形劑可為（例如）惰性稀釋劑，諸如 奴酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解 ^，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或 • 2拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠 劑可為未經塗佈的或其可藉由已知技術塗佈，以延遲在胃 腸道中之崩解及吸收，且藉此提供更長時期之持續作用。 舉例而言，可使用延時物質，諸如單硬脂酸甘油醋或二 脂酸甘油酉1。其亦可藉由美國專利4,256，1〇8、4，166/52及 126305.doc -48- 200826936 4,265,874中描述之技術來塗佈以形成用於控制釋放之滲透 治療鍵劑。 用於口服使用之調配物亦可以硬明膠膠囊形式呈現，其 中活性成份與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體稀 釋劑混合，或以軟明膠膠囊形式呈現，其中活性成份與水 或例如花生油、液體石堞或橄欖油之油性介質混合。 水性懸浮液含有呈與適於製造水性懸浮液之賦形劑之混 合物形式的活性物質。該等賦形劑為懸浮劑，例如羧曱基 纖維素納、？基纖，㈣、㈣丙^基纖維素、㈣酸納、 聚乙烯-吡咯啶酮、黃㈣及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可 為天然存在之磷脂（例如印磷脂），或氧化烯與脂肪酸之縮合 產物（例如聚氧化乙烯硬脂酸酯），或氧化乙烯與例如十七= f基氧基十六醇之長鏈脂族醇之縮合產物，或氧化乙稀與 衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物（諸如聚氧化乙 烯山梨糖醇單油酸§旨），或氧化乙#與衍生自脂肪酸及己糖 醇酐之偏酯的縮合產物（例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸 酉旨）。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑（例如對經基苯夂 酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯）、一或多二土 巴剛、一或多 種调味劑及一或多種甜味劑（諸如蔗糖或糖精）。 油性懸浮液可藉由使活性成份懸浮於例如 1匕〉由、相女；fs臨 油、芝麻油或椰子油之植物油中，或懸浮 見 ^ ^.. . .^ #如液體石織 廣物油中來调配。油性懸浮液可含有增稠劑， “ 硬石壤或料醇。可添加諸如上文陳述之彼等^如蜂壤、 及調味劑以提供可口之口服製劑。該等組合 甜未劑 °可藉由添加 126305.doc -49- 200826936 諸如抗壞血酸之抗氧化劑來保存。 適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散性散劑及顆 粒提供呈與分散或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混 合物形式的活性成份。合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑藉由 文已提及之彼等者來例示。亦可存在例如甜味劑、調味 - 劑及著色劑之額外賦形劑。 -本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為 ' 植物油（例如_油或花生油）或礦物油（例如液體石壤），或 該等者之混合物。合適乳化劑可為天然存在之膠，例如阿 拉伯膠或黃蓍膠；天然存在之碟脂，例如黃豆、㈣脂； 及衍生自脂肪酸及己糖醇針之醋或偏醋，例如脫水山半糖 醇單油酸醋；及該等偏醋與氧化乙稀之縮合產物，例如聚 氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸醋。乳液亦可含有 調味劑。 糖漿及酏劑可與例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之 甜味劑-起調配。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑及 調味劑及著色劑。 醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油質懸浮液之形式。 該懸浮液可根據此項技術中所已知，使用已在上文提及之 彼等合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射掣 劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌^ 注射溶液或懸浮液，例如1，3_ 丁二醇溶液之形式。其中可 使用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液（Ringer s solution)及等張氣化鈉溶液。另外，無菌、不揮發性油習知 126305.doc -50- 200826936 地用作溶 發性油，包括合成罝4、丄 使用任何溫和不揮 油酸之脂肪酸適用二'，一甘油西曰。另外，發現諸如 4 I備可注射物。 本發明之化合物亦 來投與。該等^物了 ㈣之切投藥的栓劑形式 混合來梦備，，二冑由將藥物與合適無刺激性賦形劑 劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下 為液體且因此將在吉mh1 隹直％中熔融以釋放藥物。該等物質為可 可脂及聚乙二醇。 、 就局部用途而言，佳用人 便用3有本發明化合物之乳膏、軟膏、 凝膠物、溶液或懸浮液箄。 促寻（就本申睛案之目的而言，局部 應用將包括嗽口水及含漱劑）。 本發明之醫藥組合物及方法可另外包含如本文中所述之 通常應用於治療上述病理學病狀之其他治療活性化合物。 在治療或預防需要抑制硬脂醯基-C0A delta_9*飽和酶 酶活性之病狀中，適當劑量水平通常將為每天每公斤患者 體重約0.01至500 mg，其可分單次劑量或多次劑量投與。 幸父佳地’劑量水平將為每天約〇·1至約25〇 mg/kg ;更佳每天 約0.5至約100 mg/kg。合適劑量水平可為每天約〇〇1至25〇 mg/kg，母天約 0.05 至 100mg/kg，或每天約 〇1 至 5〇mg/kg。 在此範圍内，劑量可為每天0.05至0.5，0.5至5或5至50 mg/kg。就口服投藥而言，組合物較佳以錠劑形式提供，該 等錠劑含有1·〇至1〇00 ^^活性成份，尤其為1.0、5.0、10.0、 15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、i 5〇 〇、200.0、250.0、 3 00.0、400.0、500·〇' 600.0、750.0、800.0、900.0及 1000·〇 126305.doc -51 - 200826936 mg活丨生成知，以用於視症狀調整用於欲經治療之患者的劑 量。化合物可以每天1至4次，較佳每天丨或）次之方案來投 與。 當治療或預防糖尿病及/或高血糖症或高三酸甘油醋血 症或指示本發明化合物用於其之其他疾病時，通常當本發 明之化合物以每公斤動物體重約〇 i 至約i〇〇 之日劑 ，投與，較佳以單次日劑量給與或以每天2至6次分次給 某或以持續釋放形式給與時，獲得令人滿意之結果。對 於多數大的哺乳動物而言，總日劑量為約1〇 mg至約酬 mg較彳土約1 mg至約5〇 mg。在7〇公斤成年人類之狀況下， 總日劑量通常將為約7 mg至約35〇 mg。該給藥方案可經調 整以提供最佳治療反應。 …、而’應瞭解’用於任何特定患者之特定劑量水平及給 藥頻率均可變&，且將視包括以下之各種因素而定：所使 用特定化合物之活性、彼化合物之代謝穩定性及作用時間 長度年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投藥模 式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀之嚴重性及經 歷療法之主體。 縮寫清單：

Aik = 烷基 APCI " 常壓化學電離 Ar = 芳基 Boc = 第三丁氧基羰基 br = 寬 126305.doc -52- 200826936 i-BuONO d DBU DDQ DMF DIBAL-H DMSO ESI ESMS EtOAc HATU HPLC m min MeOH MS NaHMDS NMP NMR PG rt 或 RT s t 亞硝酸第三丁酯 雙重峰 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一 -7-烯 2，3-二氣-5,6-二氣基-1，4 -苯酉昆 二甲基甲醯胺 二異丁基氫化鋁 二甲亞礙 電喷霧電離 電喷霧離子-質譜分析 乙酸乙酯 六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-四曱基錁 高效液相層析 多重峰· 分鐘 甲醇 質譜分析 雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉 1-甲基-2 - °比ϋ定嗣 核磁共振光譜 保護基 室溫 單峰 三重峰 126305.doc -53- 200826936

TFAA

Tf20 THF 三氟乙酸酐 三氟曱烷磺酸酐 四氫呋喃 TLC = 薄層層析

TsOH = 甲笨-4-磺酸 製備本發明之化合物：

結構式I之化合物可根據以下流程及實例之程序，使用適 當物質來製備’且進一步藉由以下特定實例來例示。然而， 實例中所說明之化合物不應解釋為形成視為本發明之唯一 類別。實㈣一步說明製備本發明化合物之細節。熟習此 項技術者將易於瞭解，以下製備程序之條件及方法之已知 變化可用以製備該等化合物。除非另外說明，否則所有溫 度均為攝氏度（degrees Celsius)。質譜（MS)係藉由電噴霧離 子-質譜分析（ESMS)來量測。 方法A :

經適當取代之雜芳基胺1係在諸如乙腈之溶劑中與亞胡 酸第三丁酯及無水_化銅（Π)反應以得到_化物足。在諸如 THF之溶劑中用濃氫氧化銨處理l得到醯胺i。在諸如 CH2C12之溶劑中用TFAA或Tf20脫水得到腈中間物4。

t-BuONO CuX2

2

H2N

Cl, Br 3 脫水 NC\ W—CI, Br 4 126305.doc -54- 200826936 方法B : 經適當取代之iS基-雜芳基胺芝係在諸如乙腈之溶劑中與 亞硝酸第三丁酯及無水氰化亞銅反應以得到腈中間物4。 Η2Νχ t-BuONO NC\ W-CI，Br CuCN W-ci，β「 5 4 方法c : 腈中間物生係在室溫至回流溫度之溫度範圍下，在諸如 THF、1，4-二噁烷及DMF之溶劑中，在諸如DBU或鹼金屬 (K、Na、Cs)碳酸鹽之驗存在下，與經適當取代之環胺6反 應。萃取處理及藉由急驟管柱層析純化得到偶合產物Z。 NC\ W-CI, Br

驗 DMF 6

7 4 方法D :

酯中間物1係在室溫至回流溫度之溫度範圍下，在諸如 THF、1，4-二噁烷及DMF之溶劑中，在諸如DBU或鹼金屬 (K、Na、Cs)碳酸鹽之鹼存在下，與經適當取代之環胺6反 應。萃取處理及藉由急驟管柱層析純化得到偶合產物！。在 室溫至回流溫度下，在諸如THF水溶液及諸如MeOH之醇溶 劑的溶劑中，用諸如NaOH之強鹼水解达之酯基以得到羧酸 中間物。隨後，在諸如THF之溶劑中經由相應酸氯化物與 NH3，或在諸如DMF之溶劑中，在諸如HATU之偶合試劑及 126305.doc -55- 200826936 諸如W-二異丙基乙胺之鹼存在下，在如McMurray [Tetrahedron Lett·，2501 (1999)]所述之與 NH4C1 之直接醯 胺化反應下，將羧酸轉化成醯胺之。在諸如CH2C12之溶劑中 用TFAA或Tf20將醯胺2脫水，得到腈I。

方法E : 根據方法C或D製備之腈中間物I係在諸如NMP之溶劑 中，在諸如吡啶鹽酸鹽之路易斯酸催化劑（Lewis acid catalyst)存在下與NaN3反應，或在諸如2-丙醇及水之溶劑 中，在諸如ZnBr2之路易斯酸催化劑存在下與NaN3反應，以 得到四唑中間物U。在諸如DMF之溶劑中，在諸如Cs2C03 或KOi-Bu之驗存在下’經諸如漠乙酸乙醋之鹵基g旨烧基化 通常得到IX及U之混合物’其可藉由急驟管柱層析來分 離。在室溫至回流溫度之溫度範圍下，在諸如THF及諸如 MeOH之醇溶劑的溶劑中，經諸如氫氧化鈉之強鹼水解u 及ϋ中之酯基，得到羧酸11及U。[及^之結構可進一步 126305.doc -56 - 200826936 藉 射線結晶學或1$N梯度異核多鍵相關（15N gHMBC) NMR實驗來確認。

方法F :

根據方法C或D製備之腈中間物又係在諸如u-二嚼烧或 乙醇之办劑中’在諸如三乙胺或鹼性乙醇鈉之鹼存在下與 硫化氫反應以得到硫醯胺^。隨後，硫醯胺中間物^與諸 如4-氣乙酿乙酸曱酯之α _基_酯反應，以得到酯中間物 JLL °在室溫至回流溫度之溫度範圍下，在諸如THF及諸如 MeOH之醇溶劑的溶劑中，用諸如氫氧化鈉之強鹼水解酯 基，以得到羧酸18。 126305.doc -57- 200826936

方法G : 當w表示異噁唑殘基時，肟及丙烯酸酯之混合物在 諸如EtOAc、THF、EtOAc-H2〇之溶劑系統中，在諸如碳酸 氫鉀及碳酸氫鈉之鹼存在下反應，以得到酯中間物，在醇 溶劑中用氨或在諸如THF之溶劑中用濃氫氧化銨處理該酯 中間物以得到溴異噁唑啉醯胺。在室溫至回流溫度之溫 度範圍下，在諸如苯、il苯及甲苯之溶劑中，在諸如乙酸 鈉、DDQ或Μη02之鹼存在下，用碘氧化红得到異噁唑中間 物11。隨後，根據方法D及E中之合適步驟，經由相應腈中 間物將異噁唑醯胺轉化成四唑。隨後，在室溫至回流 溫度之溫度範圍下，在諸如THF、1,4-二噁烷或DMF之溶劑 中，在諸如Et3N或鹼金屬（K、Na、Cs)碳酸鹽之鹼存在下， 使四唑ϋ與溴乙酸酯反應。2·烷基化酯四唑中間物通常連 同可藉由層析法分離之1-烷基化異構體一起獲得。在室溫 126305.doc -58- 200826936 至回流溫度之溫度範圍下，在諸如THF及諸如MeOH之醇溶 劑的溶劑中，用諸如氫氧化納之強驗水解2 -烧基化酯四嗤 中間物中之酯基，得到羧酸。當使用第三丁酯時，在室 溫至回流溫度之溫度範圍下，在諸如CH2C12或諸如甲酸水 溶液之酸的溶劑中，用TFAA分解酯基以得到。ϋ之結構 可進一步藉由15N gHMBC NMR實驗來確認。

1. 溴乙酸酯 2. 去保護 方法Η : 經適當取代之環胺色係在諸如THF之溶劑中，在諸如三乙 胺之鹼存在下，與溴化氰反應以得到氰胺衍生物。在回 流温度條件下，在諸如碳酸鈉之鹼存在下，氰胺與鹽酸 126305.doc -59- 200826936

羥胺於EtOH/水中反應得到羰醯亞胺醯胺II。在室溫下或在 回流溫度條件下，在諸如THF之溶劑中，在諸如三乙胺及 氫化鈉之鹼存在下，羰醯亞胺醯胺II與經適當取代之雜芳 基酸氯化物反應得到中間物ϋ。在諸如THF之溶劑中， 在諸如三乙胺及氫化鈉之鹼存在下，用諸如溴乙酸乙酯之 鹵基酯來烷基化雜芳基氮，得到乙酸雜芳酯中間物。可在 約室溫至約回流溫度之溫度範圍下，在諸如THF及MeOH之 溶劑中，用NaOH水溶液水解g旨基，繼而萃取處理且藉由急 驟管柱層析或再結晶純化，以得到最終產物。

nh2oh.hci, 驗

H〇一吹厂Λ V-ν χ-γ Η2Ν 、一f Ar 27

HetAi~^ 28 Cl 鹼 △ Η〇2〇^/

i) 驗， g乙酸乙醋 ii) 水解 30

HetAr

X-Y

Ar 29

方法I : 根據方法C或D製備之腈中間物1係在室溫至回流溫度之 溫度範圍下，在諸如DMF、EtOH、THF及1，4-二噁烷之溶 劑中，在諸如鹼金屬（K、Na、Cs)碳酸鹽之鹼存在下，與鹽 酸羥胺反應以得到羰醯亞胺醯胺21。在諸如CH2C12之溶劑 中，在諸如吡啶之鹼存在下，與經適當取代之羧酸il化物 ϋ反應得到中間物，該中間物隨後藉由在吡啶中回流而轉 化成11。藉由在諸如THF或具有諸如MeOH之醇溶劑的溶劑 126305.doc -60- 200826936 中用強鹼（NaOH)水解來分裂^中之酯基，得到最終產物^

方法J : 其中苯環具有如所指示之鹵素基團之根據方法E或G製 備的羧酸在適當溫度下，在諸如甲苯之溶劑中，在諸如 Pd(Ph3P)4之催化劑存在下，在Suzuki類型條件下，與芳基 晒酸及諸如Na2C〇3水溶液之鹼交又偶合，以得到雙芳基產 物36 °

Suzuki交叉偶合_ Ar-B(0H)2 鹼 36 "Pd" ~

製備中間物： 中間物1

126305.doc -61 - 3 200826936 4_[2·(三氟甲基）苯氧基】旅咬 在〇°C下，向4-羥基哌啶·i•甲酸第三丁酯（25 g，124 mmol)、2-羥基二氟甲苯（22 g，136 mmol)及三苯基膦（39 g，149 mmol)於THF中之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯 (23·5 mL，149 mmol)。隨後使混合物溫至室溫且攪拌14 h。 濃縮混合物且用EhO稀釋，用1 n NaOH及水洗滌且隨後經 &28〇4乾爍。濃縮混合物且用£12〇/己烧（35:65)稀釋。過濾 所沈;I又之膦氧化物且濃縮濾、液。藉由石夕膠管柱層析（以3 5 〇/〇 Et2〇/己烧溶離）純化殘餘物以得到呈固體狀之4_[2_(三氟曱 基）苯氧基]-旅啶-1-甲酸第三丁酯。 將三氟乙酸（26.3 mL，342 mmol)添加至4-[2-(三氟甲基） 本氧基]派咬-1-甲酸第三丁 g旨（29.5 g，85 mmol)於 CH2Ch(171 mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌16 h。 藉由蒸發移除溶劑。將殘餘物用EtOAc(200 mL)稀釋，用2 N NaOH(3xlOOmL)、鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，且蒸發以得 到呈油狀之標題化合物。 中間物2

F 4_(2_溴-5-氟苯氧基）哌啶 向4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯（50.6 g，251 mmol)及偶氮 二甲酸二第三丁酯（71·0 g，308 mmol)於 THF(350 mL)中之 溶液中添加2-溴-5-氟苯酚（36 mL，324 mmol)。將混合物冷 126305.doc -62- 200826936 卻至-78°C且經由套管添加三苯基膦（81·5 g，311 mmol)於 CH2C12(130 mL)中之溶液。隨後將反應溫至室溫且攪拌隔 夜。於真空下移除溶劑且將粗油溶解於Et〇H(200 mL)中。 將溶液冷卻至-78t：且用1，4-二噁烷中之4 M HC1(450 mL)處 理。將反應溫至室溫且攪拌24 h。在此時間之後，於真空 下移除溶劑。將鹽用1 N NaOH(750 mL)中和且用Et20:己烷 (1:1)之混合物萃取若干次。將有機層合併且濃縮至乾燥。 用庚炫1 L)處理粗物質且過濾及丟棄白色沈澱物。將庚烷 層用Et2〇稀釋且用1，4-二噁烷中之4 M HC1(100 mL)處理。 藉由過攄收集所得沈澱物且用Et2〇:己烷（丨：i)洗滌3次。將 鹽用1 N NaOH(500 mL)再次中和且用Et20:己烷（1:1)之混 合物萃取若干次。將有機層合併，用鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU) ’過濾且濃縮。將粗物質溶解於庚烷L)中，用1 n NaOH(25 0 mL)、鹽水洗滌4次且乾燥（MgS〇4)。將有機層過 濾且濃縮至乾燥以得到呈無色油狀之標題產物。 H NMR (500 MHz，丙酮〇·· δ 7 58 (dd，1H)，7 〇〇 (dd， 1H)，6.70 (td，1H)，4.64-4.58 (m，1H)，3.12-3.06 (m，2H)， 2.73-2.66 (m，2 H)，2.02-1.94 (m，2H), 1.69-1.60 (m，2H)。 中間物3 NC ^

5-演·1，3,4-嘆二嗤_2_甲腈 步驟1 : 5·溴_1，3,4-噻二唑_2_甲酸乙酯 白5胺基-1，3,4 -嗟一唾-2_甲酸乙酉旨（1〇 g，58 mmol)於 126305.doc -63 - 200826936 CH3CN(180 mL)中之懸浮液中添加c偷2(25.7 g，ιΐ5 mmol)。混合物變成暗綠色且在室溫下再攪拌i $㈤匕。經 15-20· min逐滴添加 t_Bu〇N〇，9〇%(13 8 紅，ιΐ5 瓜⑽^。 此口物I U變/jnL且5 min後放出氣體且隨後在整個添加期 間均放出氣體。添加完成且氣體放出減退後，在6〇0〇下將 混合物加熱30 min。隨後於真空下蒸發溶劑。添加水及 EtOAc且在燒瓶中攪動混合物直至暗綠色消失。有機相變成 淺棕色且水相為綠色，具有不可溶性物質。經由矽藻土過 濾整個混合物且用EtOAc洗滌。將EtOAc層分離，用稀鹽水 >谷液洗滌，乾燥（NadO4)且濃縮以得到標題化合物。iH nmr (400 MHz，丙酮δ 4.52 (q，2H)，1.43 (t，3H)。 步称2: 5-溴-1，3,4-嗟二吐-2-甲醯胺 在室溫下，向5-溴-1，3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯（13.5 g，56.9 mmol)於 THF(50 mL)中之溶液中添加 Nh4〇H(28 wt.o/o，39.6 mL，164 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌隔夜且沈澱物出 現在水性層中。於真空下移除揮發性物質。用水稀釋混合 物且收集沈殿物，用水洗满:且於真空下乾燥以得到標題化 合物。NMR (400 MHz，丙酮d6)·· δ 7.99 (s，1H) 7 55 (s 1Η)。 步驟3 : 5-溴-1，3,4-噻二唑-2-曱腈 在 〇°C下，向 5-溴-1，3,4-噻二唑-2-曱醯胺（11 g，53 mmQl) 及 Et3N(17.1 mL，122 mmol)於 THF(106 mL)中之溶液中、、泰 加TFAA(1 7 mL，58 mmol)。隨後使混合物溫至室溫且产掉 3 0 min。於真空下蒸發溶劑。用水稀釋殘餘物。收集沈資 126305.doc -64- 200826936 物，用水洗滌且乾燥以得到標題化合物。！3C NMR (300 MHz，CDC13): δ 77.3, 109.0, 141.7。 提供以下實例以說明本發明且並非欲解釋為以任何方式 限制本發明之範疇。 實例1

[5-(5-{4_[2-(二氟甲基）苯氧基】哌啶q基卜噻二唑_2_ 基）-2H-四唑-2-基】乙酸 步驟1 : 5-{4-[2-(三氟甲基）苯氧基】哌啶 沒-2-胺 向4-[2-(二氟甲基）苯氧基]哌啶鹽酸鹽（5.58,22^^〇^ 於DMF(50 mL)中之溶液中添加、溴巧允肛噻二唑-^胺㈠^ g，2·2 mmol)及 K2C03(9.1 g，6·6 mm〇1)。在⑽^ 下，伴隨 攪拌將反應加熱隔夜。冷卻後，藉由過濾移除鹽且於真空 下蒸發濾液。用EtOAc濕磨殘餘物以得到標題化合物。 4 NMR (400 MHz，DMS0〇: δ 7 57 7 6() (m，2h)， 7.29-7.35 (m，1H)，7.03-7.05 (m，1H)，6.46 (s，2H)，4.84 1H)，3.22-3.30 (m，4H)，1.91-2.01 (m，2H)，1.68-1.78 (m， 2H)。MS: m/z 345 (MH+)。 ’ 步驟2 : 5-{4·[2-(三氟甲基）苯氧基】哌啶-I*}。'*噻二 126305.doc -65- 200826936 唑-2-甲腈 在室溫下，向5-{4-[2-(三氟甲基）苯氧基]哌啶^ 基}-1，3,4-噻二唑-2-胺（10.0 g，29.0 mmol)於 CH3CN(150 mL)中之懸浮液中添加 CuCN(5.3 g，59·2 mmol)及 nbuqn〇 (90%)(8 mL，60.0 mmol)。在 50-60°C 下，將反應混合物加 - 熱2 h直至TLC指示起始物質消失。將反應混合物傾入水中 且添加CHAl2。藉由過濾移除固體且用CH2C12萃取濾液， 乾燥（Na2S04)且過濾。於真空下移除溶劑以得到粗產物， r'_f. 1 藉由石夕膠管柱層析（以5:1石油謎/EtO Ac溶離）純化以得到標 題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.61 (d，1H)，7·50 (t，1Η)，6·93·7·06 (m，2Η)，4·86 (br s，1Η)，3·77-3·83 (m， 4H)，2.01-2.20 (m，4H)。MS: m/z 355 (MH+)。 步驟 3 : l-[5-(2H-四唑-5-基）_1，3,4_噻二唑-2·基]-4-[2_(三氟 曱基）苯氧基]哌啶 在130°C下，將5-{4-[2_(三氟甲基）苯氧基]哌啶小 , 基}-1，3,4·噻二唑-2-曱腈（4.99 g，14.1 mmol)、NaN3(4.65 g， 71.5 mmol)及吡錠鹽酸鹽（3_43 g，29.7 mmol)於NMP(50 mL) 中之懸浮液加熱1 8 h。將反應混合物冷卻至室溫且傾入〇 · 5 • N HC1水溶液中，用EtOAc萃取，用〇.5 N HC1水溶液及鹽水 水溶液洗滌3次。將有機層乾燥（Na2S04)且過濾。蒸發溶 劑，繼而在室溫下伴隨攪拌於MeOH/Et20/庚烷（l:l:6)(v/v) 之混合物中濕磨4 h。在此時間之後，用冰-水浴冷卻懸浮液 且藉由過濾收集呈白色固體狀之標題化合物。在高真空 下，藉由在50°C下加熱1-2 h來乾燥物質。 126305.doc -66 - 200826936 ln NMR (300 MHz, DMSO-J5)： δ 7.60-7.62 (m, 2H)5 7.37 (d? 1H)，7.08 (t，1H)，4.86-4.95 (m，1H)，3.56-3.64 (m, 4H)， 2.00-2.15 (m，2H)，1.75-1.89 (m，2H)。MS: m/z 398 (MH+)。 步驟4 ·· [5-(5-(4-[2-(三氟甲基）苯氧基]哌啶-1-基}-1，3,4_噻 二唑-2-基）_2H-四唑·2·基】乙酸乙酯及[5-(5-{4-[2-(三氟甲 基）苯氧基卜哌啶1-基}-1，3,4_噻二唑_2-基）-111_四唑_1-基] 乙酸乙酯 在-78 C 下’用 NaH(60%於油中）(42 mg，1.05 mmol)處理

1-[5-(2//-四吐-5_基）_1，3,4-σ塞二嗤-2-基]-4_[2-(三氟甲基）苯 氧基]哌啶（262 mg，0.66 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液。將 混合物溫至〇°C且10 min後，逐滴添加溴乙酸乙醋（丨5〇 _， 1.35 mmol)。將最終反應混合物加溫且在室溫下擾摔直至 TLC指示起始物質消失。將反應混合物傾入i Ν 溶& 中，用EtOAc萃取且用鹽水洗滌。將有機層乾燥（>^28(^) 且過;慮。於真空下移除浴劑以付到粗產物，將粗產物夢由 石夕膠管柱層析（以10-50% EtOAc/己烷溶離）純化以得到呈更 具極性區位異構體形式之[5-(5-{4-[2-(三氟甲基）苯氧基]旅 啶小基}-1，3,4-噻二唑-2-基）-2//-四唑_2_基]乙酸乙酯， Rf=0.2(50% EtOAc/己烷）。4 NMR (400 MH7，系細 7 、 1Vinz，丙酮- A): g 7.70-7.61 (m，2Η)， ”，，，(s，2H)， 5.10-5.04 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 3.94-3.85 (m, 2H) 3.86-3.77 (m, 2H), 2.29-2.20 (m, 2H)j 2.11-2.03 (dd, 2H)， 1.31 (t，3H)。 ’ ’ 126305.doc -67- 200826936 -2-基）-1//-四唑-1-基]乙酸乙酯以較小極性之區位異構體形 式獲得，（Rf=〇.3(50%EtOAc/己烷））。 4 NMR (400 MHz，丙酮-A): δ 7.70-7.61 (m，2H)，7.40 (d， 1H)，7.14 (t，1H)，5.79 (s，2H)，5.11-5.05 (m，1H)，4_27 (q5 2H)，3·98-3·82 (m，4H)，2.30-2.21 (m，2H)，2·13·2·03 (m， 2H)，1.28 (t，3H)。 步驟5 : [5_(5-{4_[2_(三氟甲基）苯氧基]旅咬基卜 二唑-2-基）-2H-四唑_2_基】乙酸 用1 N NaOH水溶液（1_5 mL)處理[5-(5-{4_[2-(三氟甲基） 苯氧基]哌啶-1-基卜1，3,4-噻二唑-2-基）-2//-四唑-2-基]乙酸 乙酯（134 mg，0.28 mmol)於 THF/MeOH(2:l)(v/v)(4.6 mL) 中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物直至TLC指示起始物 質消失。將反應混合物傾入0.5 N HC1水溶液中，用EtOAc 萃取，用鹽水洗滌。將有機層乾燥（Na2S〇4)且過濾。溶劑 蒸發，繼而在室溫下伴隨攪拌於Et20/庚烷之混合物濕磨1 h。在此時間之後，藉由過濾收集呈白色固體狀之標題化合 物。 NMR (500 MHz，DMSO〇: δ 13.67 (br s，1H)，7.67-7.62 (m，2H)，7.41 (d，1H)，7·12 (t，1H)，5.67 (s，2H)，5.02-4.94 (m，1H)，3.80-3.70 (m，4H)，2.15-2.09 (m，2H)，1.92-1.85 (m， 2H)。MS: m/z 456.1 (MH+)。 實例2 126305.doc • 68 - 200826936

[5-(5-(4-[2-(三氟甲基）苯氧基】旅咬小基} u，3,4嗟二唑 基）·1Η-四唑-i_基】乙酸 _2 標題化合物係以與實例丨，步驟5中所述類似之方式， 實例1 ’步驟4中所獲得之較小極性之區位異構體，^ [5-(5-{4-[2-(二氟曱基）苯氧基]哌啶基卜I]，（噻二唑2 基）-1//-四唑-1-基]乙酸乙酯來製備。 7.67-7.62 5.01-4.94 H NMR (500 MHz，DMSO〇: δ 13.91 (br s，lH)， (m，2H)，7.41 (d，1H)，7.12 (t，1H)，5.80 (s，2H)， (m，1H)，3.78-3.67 (m，4H)，2.15-2.09 (m, 2H)，1.91-1 84 (m 2H)。MS: m/z 456.1 (MH+) 〇 實例3

(5-{5_[4-(2- /臭-5-氟笨氧基）旅咬基卜嘆二嗤_2_ 基}-2H -四嗤-2_基）乙酸 步驟1 : 5_[4_(2•溴氟苯氧基）哌啶基卜13，^噻二唑_2_ 曱腈 向4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶（1516 g，525 mmol)於 1，4- 126305.doc -69- 200826936 二噁烷（80 mL)中之溶液中添加τν，at-二異丙基乙胺（胡寧氏 鹼（Htinig’s base)或 DIPEA)(20 mL，115 mmol)，繼而添加 5-溴-1，3,4-噻二唑-2-甲腈（1〇·〇2 g，52.7 mmol)。在室溫下將 混合物攪拌1 h。隨後，將反應混合物傾入飽和nh4C1水溶 液中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，乾燥（Na2s〇4)，過濾且 於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（以1〇_4〇% EtOAc/己烷 溶離）純化粗物質，以得到呈無色油狀之所要產物。 NMR (500 MHz，丙酮 § 7·63 (dd，1H)，7.14 (dd，1H)， 6.78 (td，1H)，5.04-4.99 (m, 1H)，4.00-3.95 (m，2H)， 3.89- 3.84 (m，2H)，2.27-2.21 (m，2H)，2.11-2.05 (m，2H)。 步驟2 : 4_(2_溴_5_氟苯氧基）四唑基广^扣噻 二唑-2-基]哌啶 標題化合物係以與實例1，步驟3中所述類似之方式，用 NMP(70 mL)中之5_[4_(2_溴_5_氟苯氧基）哌啶基pi)〆- 嘆二嗤-2-甲腈（15.6 g)、NaN3(13.2 g，204 mmol)及吡錠鹽 酸鹽（9.47 g，82.0 mm〇l)，且藉由用MeOH/E^o/庚烷之混 合物濕磨純化來製備，以得到呈白色固體狀之所要產物。 lH NMR (_ MHZ，丙 _，： δ 7.64 (dd，1H)，7」6 (dd，1H)， 6.79 (td，1H)，5.04-5.00 (m，1Η)，4 〇2·3 94 (m，2H)， 3.89- 3.81 (m? 2H)5 2.29-2.20 (m? 2H)? 2.12-2.03 (m? 2H) 〇 MS: m/z 428.0, 426.0 (MH十）。 步驟3 ·· (5-{5_[4_(2-演-5_氟苯氧基）旅咬+基嗟二嗤_ 2-基}-2Η·四也-2-基）乙酸乙輯及（5]M4 (2|5-氣苯氧 基）旅咬-1-基]-l，3,4.d2.基卜瓜四峻小基）乙酸乙酯 126305.doc -70- 200826936 標題化合物係以與實例丨，步驟4中所述類似之方式，用 DMF(20 mL)中之 4-(2-漠、-5-氟笨氧基四唑-5· 基）-1，3,4-嗟二唾-2-基]哌啶（4.54 g，10.66 mm〇i)、NaH(60% 於油中）（512 mg，12.80 mmol)及溴乙酸乙酯〇6mL，14·37 mm〇1) ’且藉由矽膠管柱層析（以10-50% EtOAc/己烷溶離） 純化來製備。更具極性之異構體（Rf=〇.3(5〇%Et〇Ac/己烷）) 為（5-{5-[4-(2-溴-5 -氟苯氧基）哌啶_丨_基卜噻二唑 基}-2//-四唑-2-基）乙酸乙酯。 !H NMR (500 MHz, DMSO-^)： δ 7.64 (dd5 1Η)? 7.29 (dd5 1Η)，6.82 (td，1Η)，5·98 (s，2Η)，4.93-4.89 (m，1Η), 4.24 (q， 2H)，3·84-3·77 (m，2H)，3.72-3.66 (m，2H)，2.13-2.06 (m， 2H)，1.90-1.83 (m，2H)，1.24 (t，3H)。 較小極性之異構體（Rf=0.5(50% EtOAc/己烷））為 (5-{5-[4-(2·溴-5 -氟苯氧基）哌啶-丨·基卜噻二唑-2_ 基} -1 四唑-1 -基）乙酸乙酯。 !H NMR (500 MHz5 DMSO-^): δ 7.64 (dd5 1H)? 7.29 (dd5 1H)，6.82 (td，1H)，5.79 (s，2H)，4·94-4·89 (m，1H)，4.19 (q， 2H)，3.86-3.80 (m，2H)，3.75-3.69 (m，2H)，2.12-2.06 (m， 2H)，1.90-1.84 (m，2H)，1.20 (t，3H) 〇 步驟4 : (5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶-1-基】-1，3,4-噻二唑-2-基}-211_四唑-2-基）乙酸 標題化合物係以與實例1，步驟5中所述類似之方式，用 THF/MeOH(3 0 mL)(v/v)(0.1 M)中之（5-{5-[4-(2-溴-5 -氟苯 氧基）哌啶-1-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2//-四唑-2-基）乙酸乙 126305.doc -71 - 200826936 酯（2.57 g)及1 NNaOH(10 mL)，且藉由在Et2〇/庚烷之混合 物中濕磨純化來製備，以得到呈白色固體狀之所要物質。 !Η NMR (400 MHz? DMSO-^)： δ 13.89 (br s? 1H)? 7.65 (dd5 1H)，7·30 (dd，1H)，6.83 (td，1H)，5.84 (s，2H)，4·95_4·88 (m， 1H)，3.86-3.78 (m，2H)，3.74-3.66 (m，2H)，2.15-2.07 (m， 2H)，1.92-1.84 (m，2H)。MS: m/z 485.8, 483.8 (MH+)。 實例4

(5 {5_[4-(2_為_5_氟苯氧基）娘啶基】嗔二唑 基}_111_四唑-1-基）乙酸

標題化合物係以與實⑴，步驟5中所述類似之方式，自 實例3 ’步驟3中所獲得之較小極性之區位異構體，即 (5-{5-[4-(2·漠-5_氣苯氧基）D辰啶]•基噻二唑_2_ 基}-1//-四唑_1-基）乙酸乙酯來製備。 13.68 (br s，1H)，7.65 (dd， 5·68 (s，2H)，4.98-4.87 (m， NMR (400 MHz，DMSOO: δ 1Η)，7.30 (dd，1Η)，6·83 (td，1Η)， 1H)，3.88-3.80 (m，2H)， 2H)? 1.93-1.83 (m5 2H) 〇 MS: m/z 486.0, 484.0 (MH+) 實例5 126305.doc -72- 200826936

(2’-{4-[2-(二氟甲基）苯氧基]哌啶4 —基卜2,5，-雙β1，3_噻唑· 4-基）乙酸 步驟1 ·· 2气4_[2-(三氟甲基）苯氧基】哌啶-1-基}-1，3·噻唑_5_ 甲酸甲酯 在80-85°C下，將2-溴- ΐ，3-噻唑-5 -甲酸甲酯（10 g，45 mmol)及4-[2-(三氟甲基）苯氧基]哌啶（12.i g, 5〇 mmol)於二 °惡烧（1 60 mL)中之混合物加熱隔夜。冷卻後，將混合物用 水稀釋且用EtOAc萃取。將EtOAc萃取物用水洗滌2次，乾 燥（NajO4)且濃縮。藉由矽膠管柱層析（以5〇〇/()]Et〇Ac/己烷 溶離）純化粗物質，以得到呈淺黃油狀之標題化合物。 !H NMR (500 MHz? CDC13): δ 7.90 (s? 1Η)? 7.62 (d5 1Η)5 7·51 (t，1H)，7.06-7.02 (m，2H)，4·82 (d，1H)，3.85 (s5 3H)， 3·80-3·70 (m，4H)，2.12-2.02 (m，4H)。 步称2 : 2·{4_[2_(三氟曱基）苯氧基】派咬_1_基卜1，3_嘆唑 曱酸 在80°C浴下，將2-{4·[2-(三氟甲基）苯氧基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-甲酸曱酯（16 g，41.4 mmol)及 1 N NaOH(85 mL，85 mmol)於 THF/MeOH(l:l)(v/v)(300 mL)中之混合物 加熱1 h。於真空下移除揮發性溶劑。將殘餘物用h20稀釋， 用1 N HC1(2.2當量）酸化且用EtOAc萃取。將EtOAc萃取物 126305.doc -73- 200826936 用H2〇洗滌，乾燥（NaeO4)且濃縮以得到呈白色固體狀之標 題化合物。 1H NMR (400 MHz，丙酮- A): δ 7.83 (s，1H)，7.69-7.60 (m， 2H)，7.39 (d，1H)，7.13 (t，1H)，5.07-5.01 (m，1Η)，3·86·3 72 (m，4H)，2.22-2.13 (m，2H)，2.06-1.96 (m，2H)。 步驟3 : 2-{4-[2-(三氟甲基）苯氧基】哌啶基卜13噻唑_5_ 曱醯胺 在室溫下，經約15 min向2-{4-[2-(三氟甲基）苯氧基]哌 啶-l-基}-1，3-噻唑-5-甲酸（14.5 g，39 mmol)、HOBt(5.3 g， 3 9 mmol)、HATU(23.7 g，62 mmol)及 NH4C1(6.3 g，117 mmol) 於DMF(200 mL)中之溶液中添加胡寧氏鹼（34 mL，i95 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌隔夜。用水稀釋後，將混 合物用EtOAc萃取2次。將EtOAc萃取物合併，用〇.5 N NaOH(2x)、稀鹽水（lx)洗滌，乾燥（Na2S04)且濃縮。將殘 餘物用EhO/己烷（1:1)濕磨以得到呈淺黃色固體狀之標題 化合物。1H NMR (500 MHz，丙酮δ 7.79 (s，1H)， 7·67-7·61 (m，2Η)，7·38 (d，1Η)，7·12 (t，1Η)，5.02 (s，1Η)， 3.76 (t，2H)，3.71-3.67 (m，2H)，2.16 (t，2H)，2.00-1.94 (m， 2H)。 步驟4 ·· 2-{4·[2-(三氟甲基）苯氧基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-曱腈 用冰-丙酮浴將2-{4-[2-(三氟甲基）苯氧基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-曱醯胺（4 g，10.8 mmol)於 CH2C12(100 mL) 中之懸浮液冷卻。隨後，經約1〇 min逐滴添加Tf2O(2.0 mL， 126305.doc -74- 200826936 11·9 mmol)。將混合物攪拌5 min且隨後移除冷卻浴。在室 溫下再攪拌15 min後，將混合物用水中止反應且用ch2C12 萃取2次。將經合併之CH2Cl2萃取物用稀鹽水洗滌2次，乾 燥（NaeCU)且濃縮。藉由矽膠管柱層析（以4〇%Et〇Ac/己烷 溶離）純化粗物質，以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。 NMR (400 MHz，丙酮-Α): δ 7.88 (s，1H)，7.69-7.60 (m， 2H)，7.39 (d，1H)，7.14 (t，1H)，5.09-5.03 (m，1H)，3.87-3.75 (m，4H)，2.24-2.15 (m，2H)，2.06-1.98 (m，2H)。 步驟5 : 2_{4-[2-(三氟甲基）苯氧基】哌啶_i_基卜ι，3·噻唑_5_ 硫代曱酿胺 向2-{4-[2-(三氟甲基）苯氧基]旅啶-i_基卜ι，3·嗟唑_5_曱 腈（354 mg，1.0 mmol)於二噁烷中之溶液中添加Et3N(2〇 μί，0.14 mmol)且使Hj(氣體）鼓泡穿過溶液歷時約1 min。 在至溫下攪;拌3 h後’添加乙醇，繼而添加乙醇中之21 wt . %

NaOEt(23 8 μΐ^，0.6mmol)。使更多(氣體）鼓泡穿過溶液 再歷時1分鐘。隨後，在室溫下將混合物攪拌3天。於真空 下移除揮發性物質。將殘餘物溶解於Et〇Ac中，用水洗務2 次，乾燥（NadCU)且濃縮。用EhO濕磨得到呈淺黃色固體狀 之標題化合物。 4 NMR (400 MHz，丙酮-4): δ 8.52 (s，1H)，8·32 (s，1H)， 7.82 (s，1Η)，7.69-7.60 (m，2Η)，7.39 (d，1Η)，7·13 (t，1Η)， 5.04 (t，1H)，3.84-3.69 (m，4H)，2.21-2.12 (m，2H)，2.05-1.95 (m，2H) 〇 MS (+ESI) m/z 388 (MH+)。 步驟6:(2，-{4-[2-(三氟甲基）苯氧基】哌啶雙d，3_ 126305.doc >75- 200826936 噻唑-4-基）乙酸甲酯 在80-85°C下，將2-{4-[2-(三氟甲基）苯氧基]旅啶-卜 基}-1，3_。塞唾-5-硫代甲醯Sic(240 mg，0.62 mmol)及4_氯乙隨 乙酸甲酉旨（73 μΐ^’ 0.62 mmol)於甲醇（3 mL)中之混合物於密 封管中加熱隔夜。冷卻後，將混合物用水稀釋且用EtOAc 萃取。將EtOAc萃取物用水洗滌2次，乾燥（Na2S04)且濃縮。 藉由矽膠管柱層析（以30-60% EtOAc/己烷溶離）純化粗物 質’以得到呈淺黃色膠狀物之標題化合物。 NMR (400 MHz，丙酮-A): δ 7.72 (s，1H)，7·69-7·60 (m， 2H)，7.39 (d，1H)，7.26 (s，1H)，7.13 (t，1H)，5.06-5.00 (m， 1H)，3.86-3.67 (m，9H)，2.23-2.14 (m，2H)，2.06-1.95 (m， 2H)。MS (+ESI) m/z 484 (MH+) 〇 步驟7 : (2’-{4-[2-(三氟甲基）苯氧基】哌啶-^基卜之^匕雙― 1，3-噻唑-4-基）乙酸 用 1 N NaOH(l mL，1 mmol)處理（2’-{4·[2-(三氟甲基）苯 氧基]旅唆-1-基}-2,5’-雙-1，3-售唆-4-基）乙酸甲酯（220 mg，0.44 mmol)於 THF/MeOH(4: l)(v/v)(5 mL)中之混合物， 且在回流溫度下加熱2 h。於真空下移除揮發性物質。將殘 餘物用水稀釋，用1 N HC1酸化且用EtOAc萃取。將EtOAc 萃取物用水洗滌2次，乾燥（NaJO4)且濃縮以得到呈黃色泡 沫狀之標題化合物。 巾 NMR (400 MHz，丙酮-⑹：δ 10.93 (s，1H)，7.72 (s，1H)， 7.69-7.61 (m，2Η)，7·39 (d，1Η)，7.28 (s，1Η)，7.13 (t，1Η)， 5.07-5.01 (m，1H)，3.85-3.68 (m，6H)，2.23-2.14 (m，2H)， 126305.doc -76- 200826936 2.06-1.96 (m，2H)。MS (+ESI) m/z 470 (MH+)。 實例6

〇 Br F (5-{3-[4_(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶-1-基]異噁唑_5-基卜2Η·四 唑·2-基）乙酸 步驟1 : 3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-甲酸乙酯 向羥基二溴碳醯亞胺（15.5 g，76.4 mmol)及丙烯酸乙酯 (15.3 g，153 mmol)於DMF(200 mL)中之劇烈攪拌混合物中 添加15 wt% KHC03水溶液（1〇2 mL，153 mmol)。在室溫下， 將混合物攪拌隔夜。添加水且將混合物用甲基第三丁基醚 萃取2次。將經合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)且 於真空下》辰縮以得到標題化合物。 步驟2 : 3_溴-4,5_二氫異噁唑-5_甲醯胺 在室溫下將3-溴-4,5-二氫異噁唑_5_甲酸乙酯（6 2 g，28 mmol)及2 Μ氨於Me0H中之溶液（56 mL)的混合物攪拌^ h。於真空下移除揮發性物質以得到呈白色固體狀之粗標題 化合物。 步驟3: 3_[4_(m氣苯氧基）派咬-ι_基】-4，s-二氫異嚼 唑_5_甲醯胺 在回流溫度下，將3_溴_4,5_二氫異噁峻-5_甲醯胺（U 8， 126305.doc -77- 200826936 7.77 mmol)、4-(2-漠-5-氟苯氧基）旅啶（2 56 g，9 33 mm〇1) 及二異丙基乙胺（3.5 mL，20.04 mm〇l)於乙醇（15 mL) 中之混合物加熱隔夜。隨後於真空下移除溶劑。將殘餘物 懸浮於水中且攪拌lh。收集固體，用水及Et2〇洗滌。於真 空下乾煉得到呈淡棕色粉末狀之標題化合物。 ，H NMR (5〇° MHz * ^ ^-d6)： δ 7.61 (dd, 1 Η), 7.07 (dd, 1 Η), 7.02 (s, 1 Η), 6.74 (td, 1 Η), 6.63 (s, 1 Η), 4.85-4.78 (m, 2 Η), 3.56-3.50 (m, 2 Η), 3.40-3.23 (m, 4 Η), 2.10-1.05 (m, 2H)，1.89-1.82 (m，2 Η) 〇 步驟4· 3-[4_(2-溴-5-氟苯氧基）派咬基】異鳴嗤_5_甲醯胺 向3-[4-(2-溴-5 -氟苯氧基）哌啶―卜基卜4,5-二氫異噁唑_5_ 甲酿胺（2.3 g，5.96 mm〇1)及乙酸鈉〇 3 g，15 85匪〇1)於 氣苯（15 mL)中之攪拌懸浮液中添加碘（2 g，7·88㈤则丨）。在 回流溫度下將混合物加熱3h。冷卻後，添加Na2S2〇3、水及 EtOAc之浴液。將混合物攪拌5 min且經由矽藻土過濾以移 除不可溶性物質。隨後將有機層分離，用鹽水洗務，乾燥 (NajCU)且濃縮。用EhO濕磨殘餘物以得到呈淡棕色粉末狀 之標題化合物。 lH NMR (500 MHZ，丙酮 4) δ 7.61 (m，1 H), 7.51 (s，1 H)， 7.10 (dd, 2 Η), 6.78 (s, 1 H), 6.75 (td, 1 H), 4.89-4.84 (m, 1 H), 3.67-3.60 (m, 2 H), 3.45-3.38 (m, 2 H), 2.16-2.08 (m, 2 H)5 1.98- 1.88 (m，2 H) 〇 步称5 · 3-[4-(2-廣-5_氟本氧基）11辰唆_1-基]異嚼嗤_5_甲腈 在冰-水浴溫度下，向344-(2-溴-5·氟苯氧基）哌啶_丨_基] 126305.doc -78- 200826936 異噁唑-5 -甲醯胺（ΐ·6 g，4.2 mmol)及 Et3N(1.5 mL，10.8 mmol)於 CH2C12(20 mL)中之懸浮液中添加TFAA(0.8 mL， 5 ·7 mmol)。產生均質溶液。添加後，移除冷卻浴且在室溫 下將混合物攪拌2 h。混合物用水（1 0-1 5 mL)，繼而用飽和 NaHC03 水溶液（15-20 mL)中止反應且用 CH2C12(2x30 mL) 萃取。將經合併之CH2C12萃取物用稀鹽水（40 mL)洗滌，乾 燥（Na2S〇4)且濃縮。經矽膠層析且用己烷：EtOAc(4:l)溶離 得到呈無色膠狀物之標題化合物。 4 NMR (400 MHz，丙酮-d6): δ 7·62 (dd，1 H)，7.3 3 (s，1 H)， 7.10 (dd，1 H)，6.76 (td，1 H)，4.93-4.86 (m，1 H)，3·71·3·63 (m，2 H)，3.52-3.44 (m，2 H)，2.18-2.09 (m，2 H)，1.99-1.90 (m，2 H) 〇 步驟6 : 4-(2_溴氟苯氧基）_1_[5-(1H_四唑_5_基）異噁唑-3-基]派咬 將3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶-1-基]異噁唑曱腈（1·4 g，3·82 mmol)、吡錠鹽酸鹽（〇·9 g，7.79 mmol)及疊氮化鈉 (1 ·3 g，20.00 mm〇i)於NMP(12 mL)中之混合物擾拌，且在 13 0°C浴下加熱2 h。冷卻後，將混合物用水稀釋且用1 N HC1 酸化（出現一些沈澱物）。隨後用Et0Ac萃取整個混合物。將 Et〇Ac萃取物用水（3x)洗滌，乾燥（Na2S04)且濃縮。用乙醚 濕磨殘餘物以得到呈淡棕色粉末狀之標題化合物。 4 NMR (400 MHz，丙酮-d6): δ 7.63 (dd，1 H)，7.12 (m，2 H)， 6·76 (td，1 H)，4.93-4.88 (m，1 H)，3.77-3.69 (m，2 H)， 3.55-3.47 (m5 2 H)5 2.21-2.13 (m, 2 H)5 2.02-1.92 (m5 2 H) 〇 126305.doc -79- 200826936 步驟7 : (5-{3-【4-(2-溴_5-氟苯氧基）哌啶-l_基】異噁唑_5_ 基}-211-四吃-2-基）乙酸乙g旨 在回流溫度下，將4-(2-溴-5-氟苯氧基四唑_5_ 基）異噁唑-3-基]哌啶（1.2 g，2.93 mmol)、溴乙酸乙酯（0_45 mL，4.04 mmol)及三乙胺（〇·75 mL，5 ·38 mm〇1)於 thf(12 mL)中之混合物加熱2 h。冷卻後，將混合物用水稀釋且用 EtOAc萃取。將EtOAc萃取物用水洗滌，乾燥（Na2s〇4)且濃 縮。Combi-急驟層析（40 g，於己烧中之25-40% EtOAc，歷 時20 min，35 mL/min，18 mL/溶離份）得到呈無色膠狀物之 標題化合物，其含有約20%之1-烷基化異構體。 4 NMR (400 MHz，丙酮-d6): δ 7.63 (dd，1 H)，7.14-7.09 (m， 1 H)，7.03 (s，1 H)，6.76 (td，1 H)，5.84 (s，2 H)，4.93-4.87 (m，1 H)，4.34-4.26 (m，2 H)，3.77-3.68 (m5 2 H)，3.55-3.46 (m，2 H)，2.21-2.12 (m，2 H)，2.03-1.91 (m，2 H)，1.30 (t，3 H)。 步驟8 : (5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶-i-基】異噁唑-5_ 基}·2Η -四嗤-2_基）乙酸 向（5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶-1-基]異噁唑-5-基四唑 _2_基）乙酸乙酯g，2.62 mmol)於THF(15 mL)及MeOH(5 mL)中之溶液中添加1 μ氫氧化鈉（5·25 mL，5.25 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1 h。於真空下移 除揮發性溶劑。將殘餘物用水（20 mL)稀釋，用1 M HC1(6 mL)酸化且用EtOAc萃取。將EtOAc萃取物用水洗滌，乾燥 (NadCU)且濃縮。用乙醚濕磨殘餘物以得到粗產物，其含 126305.doc - 80- 200826936 有約5%之1β異構體。藉由在乙酸異丙酯中濕磨（2χ，80°C隔 仪，隨後至溫隔夜）進一步純化，提供呈米色粉末狀之標題 化合物。 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 13.90 (s，1H)，7.63 (dd，1 Η)，7.29-7.24 (m，2 Η)，6·81 (td，1 Η)，5.86 (s，2 η)，4·84 (m， 1 Η)，3.63-3.55 (m，2 η)，3.43-3.33 (m，2 Η)，2.06-2.00 (m，2 Η)，1.78 (d，2 Η)。MS (+ESI) m/z 467, 469。 實例7

(3-{3_[4-(2-溴-5_氟苯氧基）哌啶_1_基】_1,2,4-噁二唑_5_ 基J-IH·。比洛-1-基）乙酸 步驟1 : 4-(2-溴-5-氟苯氧基）n底咬_1_甲腈 在0C下，向4-(2-溴_5_氟苯氧基）哌啶（2.〇g，7.30 mmol) 於THF(24.3 ml)中之溶液中添加溴化氰（〇·77 g，7 3〇 mmol)，繼而添加三乙胺（ι·〇ι mi，7·3 mm〇1)。將混合物溫 至室溫且再攪拌1 h。蒸發溶劑且用1 N HC1(20 mL)稀釋殘 餘物。將含水層用EtOAc(3x 10 mL)萃取。將經合併之有機 部分用水（20mL)洗滌且經NazSO4乾燥。於減壓下蒸發溶劑 以得到呈固體狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於 下一步驟中。 4 NMR (500 MHz，丙酮‘）：δ 7.62 (dd，1 H)，7.08 (dd 1 126305.doc -81 - 200826936 H)，6.76 (td，1 H)，4.88-4.84 (m，1 H)，3.55-3.48 (m，2 H)， 3.32-3.25 (m，2 H)，2.16-2.09 (m，2 H)，1.99-1.91 (m，2 H)。 步驟2 : 4_(2-溴-5-氟苯氧基）-N，-羥基哌啶-1-羰醯亞胺醯胺 在80°C下，將4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶-1·甲腈（1.6 g，5.3 mmol)、鹽酸羥胺（ι·ι g，16·ι mmol)及Na2C03(2.3 g，92 mmol)於EtOH/水4:1(26 ml)中之混合物加熱1 h。蒸發溶 劑。將殘餘物用6 N HC1酸化且用Et2O(2xl0 mL)洗滌。將 含水層用固體Na2C03製成鹼性且用EtOAc(3x20 mL)萃取。 將經合併之有機部分經Na2S04乾燥且於減壓下蒸發溶劑以 得到呈泡沫狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下 一步驟中。MS: m/z 332, 334 (MH+)。 步驟3 : 4-(2-溴-5-氟苯氧基）_1·[5-(1Η·吡咯-3_基）-1，2,4-噁 二唑-3-基】哌啶 在0°C下，向吡咯-3-甲酸水合物（93 mg，0.723 mmol)於 THF(2007 μί)中之混合物中添加乙二醯氣（264 pL，3.01 mmol)，繼而添加DMF(10 μί)。將混合物溫至室溫且攪拌 0.5 h。蒸發溶劑，將殘餘物用THF(1 mL)稀釋，再次蒸發 且於高真空下乾燥。將殘餘物用THF(2007 pL)稀釋，添加 4-(2 -溴-5 -氟苯氧基）->Γ·經基旅咬-1-幾醯亞胺醯胺（2〇〇 mg，0.602 mmol)，繼而添加三乙胺（252 pL，1.806 mmol)。 在室溫下，將混合物攪拌0.5 h，隨後在801下加熱1 h。將 混合物冷卻至室溫，且隨後添加氫化鈉（72.2 mg，1.806 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌〇·5 h，且隨後在8〇°c下加 熱1 h。蒸發溶劑且用水（2 mL)稀釋殘餘物。將含水層用 126305.doc -82 - 200826936

Et〇Ac(3χ2 mL)萃取。將經合併之有機部分經Na2S〇4乾燥且 蒸發溶劑。藉由Combiflash層析（Si〇2-12 g，經25 min，以 30-60% EtOAc/己烷之梯度溶離）純化得到標題產物。1h NMR(500 MHz，丙酮δ 7·61 (s，2 H)，7 u (s，i H)，6 99 (s, 1 H)5 6.75 (s? 1 H), 6.65 (s, 1 H)? 4.89 (s? l H)? 3.76 (s5 2 H)? 3.54 (s5 2 H)3 1.99-1.82 (m5 2 H), 2.10 (s5 2 H) 〇 MS: m/z 407, 409 (MH+)。 步驟4 : (3-{3-[4_(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶-:^基卜^仁噁二 峻-5_基}_111-«比哈_1·基）乙酸乙酯 向 4-(2-溴-5-氟苯氧基）_1_[5_(1]9[-11比咯-3_基）_1，2,4_噁二 嗤-3-基]派咬（60 mg，0.15 mmol)於 DMF(491 pL)中之溶液 中添加氫化鈉（11.8 mg，0.3 mmol)。5 min後，添加溴乙酸 乙酯（25 pL，〇·22 mmol)且在8(TC下將混合物加熱3 h。將 混合物傾入冰冷1 N HC1(2 mL)中且用EtOAc(3x2 mL)萃 取。將經合併之有機部分用水（2 mL)洗滌且隨後經Na2S〇4 乾燥。蒸發溶劑。藉由Combiflash層析（Si02-12 g，經25 min ’以30-60% EtOAc/己烧之梯度溶離）純化得到標題化合 物。 H NMR (500 MHz，丙酮- A): δ 7.64-7.5 8 (m，2 H)，7.1 0 (dd， 1 H)，6.95 (s，1 H)，6·75 (td，1 H)，6.62 (s，1 H)，5.03-4.92 (m，2 H)，4·88 (s，1 H)，4.33-4.10 (m，2 H)，3.80-3.72 (m，2 H)，3.56-3.49 (m，2 H)，2.17-2.06 (m，2 H)，1.91 (dd，2 H)， 1.31-1.18 (m，3 H)。MS: m/z 493，495 (MH+)。 步驟5 : (3-{3-[4-(2_溴_5_氟苯氧基）哌啶-1基】-U，仁噁二 126305.doc -83- 200826936 _ 5 -基}· 1Η -11比哈-1 -基）乙酸 向（3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶-1-基]-1，2,4-噁二唑- 5 -基口比洛-1-基）乙酸乙酯（35 mg，〇·〇71 mm〇l)於

THF(236 μί)及 MeOH(118 pL)中之溶液中添加 1 n NaOH (142 μί，0· 142 mmol)。在室溫下將混合物攪拌i〇 min。藉 由在減壓下蒸發移除THF及MeOH且用Et20(2x2 mL)洗滌含 水層。將含水層用1 N HC1酸化至pH 1，且用Et〇Ac(3><2 mL) 萃取。將經合併之有機部分經Na2S04乾燥且蒸發溶劑以得 到標題化合物。 4 NMR (500 MHz，丙酮-A): δ 7.62-7.56 (m，2 H)，7.08 (dd， 1 Η)，6·94 (d，1 Η)，6·72 (td，1 H)，6.58 (s，1 Η)，4·96 (s，2 H)，4.87-4.83 (m，1 H)，3.76-3.69 (m，2 H)，3.53-3.47 (m，2 H)，2.11-2.05 (m，2 H)，1.92-1.84 (m，2 H)〇 MS: m/z 46 5, 467 (MH+)。 實例8

F (3-{3-[4-(2-演-5_ 氟苯氧基）σ底咬-i-基]-i，2,4- 11惡二嗅-5-基卜1H-吡唑-1·基）乙酸 步驟1 : 4-(2•溴-5-氟苯氧基）·ι_[5-(1Η-吡唑-3-基）_1，2,4_噁 二唑-3-基]娘咬 在80°C下，將3-吡唑甲酸（55.7 mg，0.497 mmol)於亞硫醯 126305.doc -84 - 200826936 氯（989 μί，13.5 5 mmol)中之混合物加熱2 h。藉由蒸發移 除過量亞硫醯氯。將殘餘物用THF(1 mL)稀釋，蒸發且於高 真空下乾燥。將殘餘物溶解於THF(15〇5 中，且添加（2-溴-5 -氟苯氧基）_Ν’-羥基哌啶-1-羰醯亞胺醯胺（15〇 mg， 0.452 mmol)，繼而添加三乙胺（i89 μΐ^，1.355 mmol)。在 8〇°C下，將混合物加熱1 h。蒸發溶劑且添加飽和NaHC03(2 mL)。將含水層用EtOAc(3x2 mL)萃取。將經合併之有機部 分經NaJO4乾燥且蒸發溶劑。藉由Cornbiflash層析（Si02-12 g，經25 min，以20-50% EtOAc/己烷之梯度溶離）純化得到 標題產物。 NMR (5 00 MHz，丙酮 δ 12.90 (s，1 H)，7.98 (s，1 H)， 7·62 (dd，1 Η)，7.11 (dd，1 Η)，6.95 (s，1 Η)，6·82·6·72 (m，1 Η)，4·92-4·88 (m，1 Η)，3.83-3.76 (m，2 Η)，3.64-3.55 (m，2 Η)，2·17-2·11 (m，2 Η)，1.98-1.90 (m，2 Η)。MS: m/z 408，410 (ΜΗ+)。 步驟2 : (3-{3-[4_(2-溴·5_氟苯氧基）哌啶基卜^，^噁二 唑-5-基}-111-吡唑-1-基）乙酸乙酯 標題化合物係以與實例7(步驟4)中所述類似之方式，自 4-(2-溴-5-氟苯氧基）-1-[5_(111-°比。坐-3-基）-1，2,4-°惡二嗤-3- 基]旅唆、氫化鈉及溴乙酸乙酯來製備，且以更具極性之異 構體形式獲得。 4 NMR (5 00 MHz，丙酮 δ 7.69 (s，1 Η)，7.62 (dd，1 Η)， 7.13-7.08 (m，2 H)，6.76 (td，1 H)，5.48 (s，2 H)，4.92 (t，1 H)，4.29-4.17 (m，2 H)，3.81-3.72 (m，2 H)，3.62-3.55 (m，2 126305.doc •85- 200826936 H)，2.17-2.10 (m，2 Η), 1.98-1.90 (m，2 H)，1.27-1.21 (m，3 H)。MS: m/z 494，496 (MH+)。 所分離之較小極性之異構體為（5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧 基）派唆-1-基]·1，2,4-σ惡二吐-5-基}-1 σ比唾-1 _基）乙酸乙 酯。1H NMR (500 MHz，丙酮-Α): δ 7·69 (s，1 Η)，7.62 (dd， 1 H)，7.13-7.08 (m，2 Η), 6.76 (td，1 H)，5·48 (s，2 H)，4·92 (t，1 H)，4.29-4.17 (m，2 H)，3.81-3.72 (m，2 H)，3.62-3.55 (m，2 H), 2.17-2.10 (m，2 H)，1·98_1·90 (m，2 H)，1.27-1.21 (m，3 H) 〇 MS: m/z 494, 496 (MH+) 〇 步驟3 : (3_{3-[4_(2-漠-5 -氟苯氧基）旅咬-i-基卜;[，2,4_，惡二 唑-5-基}-111-吡唑-1-基）乙酸 標題化合物係以與實例7(步驟5)中所述類似之方式，自 (3-{3-[4-(2-溴-5 - IL 苯氧基）喊咬-1-基]-1，2,4-°惡二 α坐- 5- 基吡唑-1-基）乙酸乙酯及NaOH水溶液來製備。1Η NMR (5 00 MHz，丙酮- Α): δ 7.97 (s，1 Η)，7.62 (t，1 Η)，7.12 (d，1 H)，6.94 (s，1 H)，6.75 (s，1 H)，5.22 (s，2 H)，4.91 (s，1 H)，3.82-3.75 (m，2 H)，3.63-3.57 (m，2 H)，2.16-2.07 (m，2 H)，1.94 (s，2 H) 〇 MS: m/z 466, 468 (MH+) 〇 實例9

F (5-{3-[4-(2-演-5-氟苯氧基）旅咬-1-基】-1，2,4-。惡二嗤-5· 126305.doc -86- 200826936 基}·：!!!·111比嗤_1_基）乙酸 標題化合物係以與實例7(步驟5)中 ㈣仰冬5-氣苯氧基)派“基]二^ 基}魯対小基）乙酸乙g旨及Ν_水溶液來製備。士 NMR (500 MHz，丙酉同〇: δ 7.68 (d，1 Η)，7·62 (dd，！ H)， 7.14-7.08 (m5 2 H)? 6.76 (td5 1 H)5 5.49 (s? 2 H)5 4.93-4.89 (m? 1 H)? 3.81-3.74 (m? 2 H)5 3.66-3.55 (m? 2 H)? 2.16-2.10

(m，2 H)，1·98-1·88 (m，2 H)。MS: m/z 466, 468 (MH+)。 實例10

F (4-{3·[4_(2-溴·5-氟苯氧基）哌啶4_基]-;1，2，‘噁二唑_5_ 基}_111_吡唑_1_基）乙酸

步驟1 : 4_(2_溴-5-氟苯氧基）_i-[5-(iH-吡唑-4_基）_1，2,4_噁 二唑-3-基】哌啶 標題化合物係以與實例8(步驟1)中所述類似之方式，自 4_吡唑甲酸、亞硫醯氯及（2-溴-5-氟苯氧基）-N，-羥基哌啶-1-羰醯亞胺醯胺來製備。1H NMR (500 MHz，丙顯I δ 12.82 (s，1 Η)，8.48 (s，1 Η)，8·11-7·96 (m，1 Η)，7·62 (dd，1 Η)， 7.11 (dd，1 Η)，6.75 (td，1 Η)，4.92-4.88 (m，1 Η)，3.80-3.73 (m，2 Η)，3·59_3·52 (m，2 Η)，2.17-2.11 (m，2 Η)，1.98-1.88 (m，2 Η)。MS: m/z 408, 410 (ΜΗ+)。 126305.doc -87- 200826936 步驟2: (4_{3·[4-(2-溴-5·氟苯氧基）哌啶基】·H4-噁二 植-5-基}-1Η-η比嗤-1-基）乙酸乙醋 標題化合物係以與實例7(步驟4)中所述類似之方式，自 4-(2-溴-5 -氟苯氧基Η_吡唑_4-基卜丨义扣噁二唑 基]哌啶、氫化鈉及溴乙酸乙酯來製備。 H NMR (500 MHz，丙酉同 § 8 47 (s，j Η)，8 〇4-7 99 (瓜， 1 Η)，7.62 (dd，1 Η)，7.11 (dd，1 Η)，6.75 (td，1 Η)，5·19 (s，2 f

Η), 4.92-4.88 (m5 1 Η), 4.30-4.19 (m? 2 Η)5 3.80-3.70 2 Η)? 3.59-3.52 (m5 2 Η)? 2.15-2.09 (m? 2 Η)5 1.96-1.88 (m5 2 Η)，1.27 (t，3 Η)。MS: m/z 494，496 (ΜΗ+)。 步称以⑼小分漢丄氣苯氧基戌咬+基卜^—惡二 峻_5-基}-111-。比峻-1_基）乙酸 標題化合物係以與實例7(步驟5)中所述類似之方式，自 (MM4_(2_漠敗苯氧基）旅啶-1-基]-1，2,4-噁二唑_5 基吡唑-1-基）乙酸乙酯及Na〇H水溶液來製備。 lH (500 MHz，丙酮 δ 8.48 (s，i H), 8,03 (s，i H) 7.62(dd，1H)，7.11(dd，1H), 6 75 (tdlH)52〇^ ’ 4.90 (s, 1 H), 3.80-3.74 (m, 2 H), 3.59-3.52 (m, 2 2.15-2.08 (m，2 Η)，1·95-1·89 (m5 2 H)。MS. m/ /1 ， Ο。 MS. m/z 偏，糊 實例11 126305.doc -88- 200826936

F (5_{3_[4_(2_溴_5_氟苯氧基）哌啶_1-基】-1，2,4·噁二唑_5-基}_211-四嗅_2_基）乙酸納 步驟1 : 3_[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶_1<β基卜l，2,4-噁二唑-5-甲醯胺 在〇°C下，向（2-溴-5-氟苯氧基）-N，-羥基哌啶-卜羰醯亞胺 酉监胺（14·5 g ’ 43.7 定（ι〇·59 mL，131 mmol)於 THF(146 ml)中之溶液中添加曱基乙二醯氯（8 91 mL，96 mmol)。將混合物溫至室溫且攪拌1 h。蒸發溶劑且用1 N HC1(200 mL)稀釋殘餘物。將含水層用Et〇Ac(3x200 mL)萃 取。將經合併之有機部分用鹽水（2〇〇 mL)洗滌，經Na2S〇4 乾燥且於減壓下蒸發溶劑。藉由c〇lnbiflash層析（Si〇2_3〇〇 g，經40 min，以80-1 〇〇% Et0Ac/己烷之梯度溶離）純化得到 呈較小極性化合物形式之3·[4_(2_溴氟苯氧基）哌啶_ ^ 基]-1，2,4_噁二唑-5-曱酸甲酯，及呈更具極性化合物形式之 (6五)-7-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）旅啶小基卜3,4,9_三側氧基-2,5-二氧雜-6,8-二氮雜癸-6-烯-10-酸甲酯。將該兩種化合物 合併且溶解於MeOH(146 mL)中，冷卻至〇艺且將氨氣鼓泡 穿過歷時5 min且在下攪拌15 min。隨後將混合物溫至室 溫且再攪拌4 h。用Et2〇(l〇〇 mL)稀釋混合物。將固體過濾 且用Ε^Ο洗滌。將濾液蒸發且於真空下乾燥。將粗產物經 126305.doc -89 - 200826936 由碎膠過渡且用2:1 EtOAc/己烧溶離。蒸發溶劑得到標題化 合物。MS: m/z 585, 587 (MH+)。 步称2 · 3·[4-(2-溪_5·氟苯氧基）旅咬-1-基卜ι，2,4·ι»惡二嗤 曱腈 在0 C下’向3-[4-(2-溴-5 -氟苯氧基）旅a定_1_基]_1，2,4-。惡 二唑-5-甲醯胺（11 g，28.6 mmol)及三乙胺（12·74 ml，91 mmol)於THF(95 ml)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸酐（6 〇5 mL，42.8 mmol)。將混合物溫至室溫且再攪拌3〇 min。蒸 發浴劑且將殘餘物用Et2〇(50 mL)稀釋，隨後用稀NaHC03 溶液（100 mL)稀釋。用Et2〇(3xl〇〇 mL)萃取含水層。將經合 併之有機部分經Na2S〇4乾燥且於減壓下蒸發溶劑。藉由

Combiflash層析（Si〇2-120 g，經25 min，以 10-30% EtOAc/ 己烷之梯度溶離）純化得到標題化合物。 !H NMR (500 MHz，丙酮δ 7.62 (dd，1 H)，7.11 (dd，1 H)，6·76 (td，1 H)，4.95-4.90 (m，1 H)，3.80-3.73 (m，2 H)， 3·62 (ddd，2 H)，2.17-2.10 (m，2 H)，1.98-1.91 (m，2 H)。 步驟3 : 4-(2-溴-5-氟苯氧基）_1-[5_(1H_四唑-5-基）-1，2,4·噁 二唑-3-基]哌啶 在100°C下，將3-[4-(2-溴_5_氟苯氧基）哌啶-1-基]-1，2,4-噁二唑-5-甲腈（8 g，21.79 mmol)、疊氮化鈉（2.125 g，32.7 mmol)及氯化銨（5· 83 g，109 mmol)於 DMF(43.6 ml)中之混 合物加熱0.5 h。將混合物冷卻至室溫，用in NaOH(50 mL) 稀釋，用Et2O(2x50 mL)洗滌。將含水層用2 N HC1酸化至 pH約為1，且用EtOAc(3x75 mL)萃取。將經合併之有機部 126305.doc -90- 200826936 分用水（2x50 mL)洗滌，隨後經Na2S〇4乾燥。於減壓下蒸發 溶劑，將產物溶解於少量EtOAc中且用己烷沈澱。將固體過 渡且用己烧洗務以得到標題化合物。MS: m/z 410，412 (MH+)。 步驟4 : (5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶_1β基】-；ι，2,‘噁二 嗤-3-基}-211_四嗤_2_基）乙酸乙g旨 向4-(2-溴_5-氟苯氧基）_1_[5_(111_四唑_5_基）_1，2,4_噁二 唑-3-基]哌啶（2 g，4.88 mmol)於DMF(16.25 ml)中之溶液中 添加氫化鈉（0.390 g，9.75 mmol)。5 min後，添加溴乙酸乙 酯（1.352 m卜12.19 mmol)且在8(TC下將混合物加熱〇 5 h。 將反應混合物冷卻至室溫，隨後傾至冰冷〇·5 n HC1(100 mL)上且用EtOAc(3x25 mL)萃取。將經合併之有機部分用 水（50 mL)洗務且隨後經NajO4乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 藉由 Combiflash 層析（SiO2-120 g，經 25 min，以 〇·ι〇%

EhO/CHCh之梯度溶離）純化得到呈較小極性異構體形式 之標題產物。 NMR (500 MHz，丙酮-A): δ 7.63 (dd，1 H)，7 13 (dd 1 H)，6·76 (td，1 H)，5.92 (s，2 H)，4.97-4.92 (m，1 H)，4 31 (q 2 H)，3.88-3.78 (m，2 H)，3.70-3.62 (m，2 h)，2·21·2·13 (m，2 H)，2.01-1.93 (m，2 H)，1.31 (t，3 H)。 所分離之更具極性之異構體為（5_{5-[4j2-^ ·5·氣苯氧 基）哌啶-1-基]·1，2,4-噁二唑-3-基四唑-2_基）乙酸乙 酯。 4 NMR (500 MHz，丙酮-Α): δ 7.63 (dd，1 Η)，7 12 (dd 1 126305.doc •91 - 200826936 H)，6.77 (td，1 H)，5.87 (s，2 H)，4.97-4.93 (m，1 H)，4.29 (q， 2 H)，3.85-3.77 (m，2 H)，3.69-3.62 (m，2 H)，2.19-2.12 (m，2 H)，2.01-1.93 (m，2 H)，1.30-1.24 (m，3 H) 〇 步驟5 ·· (5·{3-[4_(2-溴-5-氟苯氧基）旅啶基】4,2,4-噁二 唑-5·基卜2H-四唑-2·基）乙酸鈉 向（5-{5-[4-(2-溴-5 -氟苯氧基）旅啶-；μ基]噁二唑_ 3 -基四唑-2-基）乙酸乙酯（1·65 g，3.32 mmol)於 THF(11.08 ml)及 MeOH(5.54 ml)中之溶液中添加 1 n

NaOH(3.3 2 ml，3·32 mmol)，且在室溫下將混合物攪拌1〇 min。蒸發THF及MeOH且將含水層用水mL)稀釋，且用 Et2〇(2x 10 mL)洗滌。將含水層凍乾以得到標題化合物。 H NMR (500 MHz，DMSO-A): δ 7·63 (dd，1 H)，7 27 (dd 1 Η)，6·80 (td，1 Η)，5·07 (s，2 Η)，4.89-4.84 (m，1 Η) 3.74-3.66 (m，2 Η)，3·57-3·50 (m，2 Η)，2·07-2·00 (m，2 Η)， 1.83-1.77 (m，2 Η) ο MS: m/z 468, 470 (ΜΗ+) 〇 實例12

標題化合物係以與實例11(步驟5)中所述類似之方

NaOH來製備。 lH NMR (5〇〇 ΜΗζ? DMS0^6): δ 7.66-7.58 (m5 ι H)5 η 27 126305.doc -92- 200826936 (dd，1 Η)，6·82_6·75 (m，1 Η)，5·05 (s，2 H)，4·87 (s，i H)， 3.7卜3.63 (m，2 H)，3.55-3.48 (m，2 H)，2.04 (d5 2 H)，1.80 (d? 2 H) 〇 MS: m/z 468, 470 (MH+) 〇 實例13

F

3-(3-{5_[4-(2-溴-5·氟苯氧基）哌啶-l-基】-1，3,4-噻二唑·2· 基}-1，2,4·噁二唑_5-基）丙酸 步驟1 : 5_[4_(2-溴-5-氟苯氧基）派啶-1-基】膏_羥基4,3,4. 噻二唑-2_羰醯亞胺醯胺 標題化合物係以與實例7，步驟2中所述類似之方式，自 5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶基卜丨^，^噻二唑_2_甲腈及 鹽酸羥胺來製備。 步驟2 : 3_(3_{5_[4_(2·溴-5-氟苯氧基）哌啶-1-基卜^扑噻二 峻-2-基}_1，2,4-噁二唑-5-基）丙酸乙酯 將5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶-丨-基]-#’·羥基· 噻二 唑-2-羰醯亞胺醯胺（50〇 mg，12 mm〇1)溶解於CH2Ci2(5 中且在冰-水浴中冷卻至。向該溶液中添加吡啶（〇 I” mL ’ 1.92 mmol) ’、繼而添加3_氣_3,氧基丙酸乙醋⑽ mg’ U 攪拌丨_，於真空下移除溶劑。將殘餘 物溶解於爾mL)中’且在9吖下授拌隔夜。移且 將殘餘物於囊c與水之間分溶。將經合併之有機層經：水 126305.doc -93 - 200826936

Na2S04乾燥 過濾且於真空下蒸發。藉由製備性tLC純化 粗產物以得到標題化合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.48-7.52 (m, lH), 6.61-6.70

4Η)，3.28 (t，2Η), 2.96 (t，2Η), 2.03-2.10 (m, 4Η)，1.24-1.27 (m，3H)。 ’ 步称3 ·· 3-(3-{5_[4-(2-溪-5-氟苯氧基）旅咬-唑-2-基卜1，2,4-噁二唑-5-基）丙酸 標題化合物係以與實例7(步驟5)中所述類似之方式，自 3-(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶_1_基]-1，3,4_噻二唑_2· 基}-1，2,4-噁二唑-5-基）丙酸乙酯及1 N Na〇H來製備。

498 (MH+)。 實例14

(5-{3-[4-(5-溴-2-氣苯氧基）哌啶基】異噁唑 唑-2-基）乙酸 步驟1 : 4-(5-溴-2_氣苯氧基）哌啶 126305.doc -94- 200826936 私題化合物係以與關於中間物丨所述類似之方式，自4_羥 基哌啶-1-甲酸第三丁酯及5_溴_2_氣苯酚來製備。 步驟2 · ^{3-[4_(5_澳4氣苯氧基）旅咬小基】異噁唑_5_ 基}-211_四唑_2_基）乙酸 標題化合物係以與關於實例6，步驟3至8所述類似之方 式，自臭_4,5_二氫異噁唑_5_甲醯胺及4_(5_漠_2_氯苯氧 基）哌啶來製備。

H NMR ⑽ MHz，丙酮 δ 7.47 (d，1 H)，7.39 (d，1 H)， 7.18 (dd, 1 H)5 7.01 (s, 1 H)? 5.81 (s? 2 H), 4.94-4.89 (m5 1 H)5 3.76 3.69 (m? 2 H)5 3.49-3.42 (m? 2 H)? 2.20-2.14 (m3 2 H), 1.99-1.91 (ni5 2 H) 〇 MS (+ESI): m/z 483, 485 (MH+) 〇

實例15

3_(3-{3·[4·(2-溴氟苯氧基）哌 基卜1Η_吡唑_1-基）丙酸 步驟1 : 3-(3_{3·丨4_(2_溪-5-氟苯氧基）娘咬小基W，M·鳴二 唑-5-基}-111-吡唑-；(_基）丙酸乙酯 標題化合物係以與實例7(步驟4)t所述類似之方式，自 4-(2-漠-5-氟苯氧基）· Η5_(1η^3^ h，2,4_喔二嗤冬 基]娘咬、氫化納及3_漢丙酸乙醋來㈣，且以更具極性之 126305.doc -95- 200826936 主要異構體形式獲得。 4 NMR (5 00 MHz，丙酮 δ 7 91-7.86 (m，1 H)，7,62 (dd， 1 Η)，7·11 (dd，1 Η)，6·87 (d5 1 H)，6.75 (td，1 Η)，4·92_4·88 (m，1 H)，4·58 (t，2 H)，4.15-4.04 (m，2 H)，3·82-3·75 (m，2 H)，3.65-3.53 (m，2 H)，3.00 (t，2 H)，2.17-2.11 (m，2 H)， 1.99-1.89 (m，2 H)，1.21 (t，3 H)。MS·· m/z 508, 5 10 (MH+)。 步驟2 ·· 3-(3_{3·[4-(2-溴-5_氟苯氧基）哌啶-1·基]-1，2,4-噁二 唑-5-基}_111-吡唑-1-基）丙酸 向3-(3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶_1_基]-1，2,4·噁二 峻-5-基}_ 1//-口比唾-1-基）丙酸乙 g旨（75 mg，0· 148 mmol)於二 鳴烧（492 μ!^)中之溶液中添加乙酸（253 μι，4.43 mmol)及濃 HC1(3 63 μί，4.43 mmol)。在 90°C 下，將混合物加熱 1 h。 將溶劑蒸發至其體積之三分之一，用水（2 mL)稀釋且用

EtOAc(2x2 mL)萃取。將經合併之有機部分用1 n NaOH(l mL)萃取，將含水層用2 N HC1(1 mL)酸化且用別〇八〇(3><2 mL)萃取。將經合併之有機部分經NaJCU乾燥且蒸發溶 劑。用己烷（2x2 mL)濕磨產物且於高真空下乾燥以得到伊、 題化合物。 !ΗΝΜΙΙ (500 MHz，丙酮-A): δ 10.95 (s，1 H)，7.90 (s，i H) 7.62 (dd，1 Η)，7·11 (dd，1 H)，6·87 (s，1 Η)，6·75 (td，1 Η) 4·90 (d，1 H)，4·57 (t，2 H)，3.83-3.68 (m，2 H)，3.61-3.54 (m 2 H), 3.03 (t，2 H)，2.16-2.11 (m，2 H)，1.96-1.89 (m，2 H)。 MS: m/z 480，482 (MH+) ° 實例16 126305.doc -96- 200826936

F (2尺)-3-(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）旅咬-1-基】_1，3,4_嗟二 沒-2-基}-l，2,4·嚼二峻-5-基）-2-經基丙酸 步驟1: [(4R)-2,2-二甲基_5_側氧基_1，3_二氧戊環基】乙酸 向 D-(+)_ 蘋果酸（1〇 g，75 mmol)於 CH2C12(100 mL)中之懸 浮液中添加2,2-二甲氧基丙院（23 g，225 mmol)及對甲苯磺 酸（0.129 g，0.75 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌4 h， 經由矽膠過濾（50% EtOAc/己烷）且濃縮以得到標題化合 物。 NMR (300 MHz，CDC13): δ 9·70 (s，1H)，4.69-4.73 (m， 1Η)，2.97-3.04 (m，1Η)，2.81-2.89 (m，1Η)，1·62 (s，3Η)， 1.57 (s，3H) 〇 步驟2: [(4R)-2,2-二曱基-5·側氧基-1，3-二氧戊環·4-基】氟化 乙醯 在〇t：下，向[(4Λ)·2,2-二曱基-5-側氧基-1，3-二氧戊環-4-基]乙酸（100 mg，0·6 mmol)於CH2C12(2 mL)中之懸浮液中 添加（二乙基胺基）三氟化硫（DAST)(111 mg，0.7 mmol)，且 在〇°C下將所得溶液攪拌1 h。添加更多CH2C12(10 mL)。將 整個混合物用冷水洗滌2次，經無水Na2S04乾燥，過濾且於 真空下蒸發以得到標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13): δ 4.68-4.71 (m，1H)，3.11-3.17 (m，1H)，2.98-3.04 (m，1H)， 126305.doc -97- 200826936 1.64 (s，3H)，1.58 (s，3H)。 步驟3 : (5R)-5_[(3_{5_[4-(2演-5_私苯氧基）旅啶小基卜 1，3,4-噻二唑_2_基}_1，2,4_噁二唑_S-基）甲基】_2，八二甲基-二氧戊環-4-酮 標題化合物係以與關於實例13，步驟2所述類似之方式， 自5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶-丨-基]，，-羥基4二心嘍二 唑-2-羰醯亞胺醯胺及[(4以_2,2_二甲基巧_側氧基二氧 戊環-4-基]氟化乙醯來製備。 4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.51 (dd，1H)，6.62麵6.70 On， 2H)，5.00 (m，1H)，4.71 (m，1H)，3·86-3·93 (m，2H), 3·78-3·83 (m，2H)，3.58-3.63 (m，1H)，3.38-3.44 (m，1H)， 2.04-2.10 (m，4H)，1.62 (s，3H)，1.59 (s，3H)。 步驟溴-5-氟苯氧基）哌啶4•基卜 隹二嗤·2-基}_1，2,4-嚼二嗤-5_基）-2-經基丙酸 向（5及）-5-[(3-{5_[4_(2_溴·5_氟苯氧基）派淀-i_基卜"，心 嗟二。坐-2-基}-1，2,4-°惡二。坐-5-基）甲基]-2,2-二甲基_1，3-二 氧戊環-4-酮（200 mg，0.36 mmol)於 MeOH(5 mL)中之懸浮 液中添加KOH(61 mg，1·08 mmol)。在室溫下將所得溶液攪 拌隔夜，用HC1溶液（1 mol/L)調整至PH 1，且隨後用Et0Ac 萃取。將經合併之有機層經無水NazSO4乾燥，過濾且於真 空下蒸發。藉由製備性HPLC純化粗產物以得到標題化合 物0 ]H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.55 (dd5 1Η)5 7.01 (dd, 1Η)，6.65-6.72 (m，1Η)，4·80 (m，1H)? 4.70 1H) 126305.doc -98- 200826936 3·85-3·93 (m，2H)，3.72-3.80 (m，2H)，3.48-3.54 (m，1H)， 3.35 (m，1H)，2.08-2.17 (m，2H)，1.98-2.06 (m，2H)。MS: m/z 514 (MH+)。 實例17

F (2S)_3-(3-{5-[4-(2-溴-5_氟苯氧基）哌啶-1-基】-1，3,4-噻二 唑-2-基}-1，2,4-噁二唑-5-基）-2·羥基丙酸 標題化合物係以與關於實例1 6所述類似之方式，自 5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶-1-基]-#’-羥基-1，3,4-噻二唑-2-羰醯亞胺醯胺及（S)-(-)-蘋果酸來製備。 4 NMR (400 MHz，丙酮-d6): δ 7.48 (dd，1Η)，7.00 (dd，1Η)， 6.60-6.65 (m，1H)，4.83-4.87 (m，1H)，4.50-4.53 (m，1H)， 3.76-3.82 (m，2H)，3.64-3.70 (m，2H)，3.37-3.42 (m，1H)， 3.21-3.27 (m，1H)，2.04-2.11 (m，2H)，1·90 (m，2H)。MS: m/z 514(MH+)。 實例18

F 126305.doc -99- 200826936 3-(3-{5-[4-(2-溴-5_氟苯氧基）哌啶_1-基卜1，3,4-噻二唑_2- 基}-1，2,4-嚼二嗅-5-基）_L-丙胺酸 步驟1 · N-(二氟乙醯基天冬胺酸a-乙S旨 在0C下’在0.5 h期間，向L-天冬胺酸（1〇 g，75 mmol) 於THF中之懸浮液中添加TFAA(133 g，635 mm〇1)。添加後， 使懸浮液、/m至至溫，且繼續授摔3 h。於真空下移除溶劑。 在EtOH(200 mL)中，在仏下，將白色殘餘物加熱至回流歷 時30 min。於真空下移除溶劑以得到標題化合物。NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.44 (d，1H)，4.80-4.84 (m，1H)，4.27 (q，2H)，3.15-3.20 (m，1H)，2.96-3.20 (m，1H)，1.29 (t，3H)。 步驟2:乙基N-(三氟乙醯基hL — p-天冬胺醯基氣 向(二氟乙醯基）-L -天冬胺酸心乙醋（3 g，11.7 mmol)於 無水甲苯（15 mL)中之溶液中添加s〇c12(3 mL)。在回流下攪 拌1 h後’將溶液冷卻至室溫。過濾混合物且用冷甲苯洗滌 固體。將固體乾燥以得到標題化合物。NMR (400 MHz， CDC13): δ 4.71-4.75 (m，1H)，4.28-2.36 (m，2H)，3.64-3.70 (m，1H)，3.56-3.61 (m，1H)，1.31 (t，J=6 Hz，3H)。 步驟3 : 3_(3-{5-[4_(2-溴_5·氟苯氧基）哌啶_i_基]仁噻二 唑-2-基}-1，2,4-噁二唑-5_基）_]\-(三氟乙醯基）-1^丙胺酸 乙酯 標題化合物係以與關於實例丨3，步驟2所述類似之方式， 自5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）派啶基]1，_羥基]，3,4_σ塞二唑 -2-羰醯亞胺醯胺及乙基(三氟乙醯基）_L_p_天冬胺醯基氣 來製備。 H NMR (400 MHz，CDC13): § 8.02 (d，1H)，7.50 (dd，1H)， 126305.doc -100- 200826936 6.62-6.70 (m，2H)，5.05-5.10 (m，1H)，4.71 (m，1Η)，4·26 (q， 2H)，3.86-3.93 (m，2H)，3.78-3.83 (m，2H)，3.66-3.72 (m， 1H)，3.57-3.66 (m，1H)，2.04-2.10 (m，4H)，1.26 (t，3H)。 步驟4 : 3-(3-{5-[4-(2·溴-5·氟苯氧基）哌啶d-基】-l，3,4-噻二 嗤-2-基}-1，2,4-噁二嗤-5-基）-L-丙胺酸 : 向3-(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶-1-基]-1，3,4-噻二 * 唑-2-基}-1，2,4-噁二唑-5-基）-#-(三氟乙醯基）-L-丙胺酸乙 酉旨（5 5 0 mg，0.86 mmol)於 EtOH(5 mL)及水（5 mL)中之懸浮 f ' 液中添加NaOH( 104 mg，2.6 mmol)，且在室溫下將所得溶 液攪拌隔夜。將溶液用HC1溶液（1 mol/L)調整至pH 7，隨後 用EtOAc萃取。將經合併之有機層經無水NazSO4乾燥，過 濾且於真空下蒸發。用石油醚/EtOAc洗滌粗產物以得到標 題化合物。 4 NMR (400 MHz，MeOH-d4): δ 7·56 (dd，1H)，7·〇4 (dd 1Η)，6.68-6.73 (m，1Η)，4.90 (m，1Η)，4.11-4.15 (m，1Η) 3.88-3.95 (m，2H)，3.76-3.88 (m，2H)，3.66-3.74 (m，1H) ( 3.47-3.52 (m，1H)，2.10-2.20 (m，2H)，2.00-2.06 (m，2H)。 MS: m/z 5 13(MH+)。 實例19

126305.doc 101 - 200826936 {5·[3-(4-{[4-氣-4’·（三氟甲氧基）聯苯-3-基】氧基}哌啶-1-基）異鳴、唾_5_基】-2H_四峻_2-基}乙酸 向（5-{3-[4-(5•溴-2-氯苯氧基）哌啶-1-基]異噁唑-5-基}-211-四唾-2-基）乙酸（130 mg，0.269 mmol)、[4-(三氟甲 氧基）本基]_酸（98 mg，0.476 mmol)及 Pd(Ph3P)4(25 mg， 0.022 mmol)於甲苯（4 mL)中之懸浮液中添加2 μ Na2C03水 溶液（1·5 mL，3.00 mmol)。將所得異質混合物用氮淨化後， 在氮氣氛下伴隨攪拌將其輕緩加熱至801：歷時6 h。冷卻至 室溫後，將反應傾入1 N HC1水溶液中且用Et0Ac萃取。將 有機層用鹽水洗滌且乾燥（NajO4)。於減壓下移除溶劑且 藉由矽膠管柱層析（0%至3% HOAc/Et〇Ac之梯度）純化粗物 夤。浪縮後，將白色固體共蒸發2次且用Et2〇/庚烷濕磨以 得到呈白色固體狀之標題化合物。NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6): δ 13.92 (br s，1H)，7.88-7.83 (m，2H)，7.57-7.54 2H)5 7.49 (d5 2H)? 7.30 (dd, 1H)? 7.27 (s5 1H), 5.83 (s5 2H)，5.GG-4.93 (m，1H)，3.68-3.6G (m，2H)，3.41-3.35 (m， 2H)，2.12-2.02 (s，2H)，1.87-1.78 (m，2H)。MS: m/z 565 (MH+) 〇 實例20

F 126305.doc 200826936 (5-{2·[4·(2·溴-5-氟苯氧基)哌啶巧基】噁唑_4基卜2Η· 四唑_2_基）乙酸 步驟1 · 2-[4-(2-/臭-5·氟苯氧基）旅咬-l基】·甲酸 乙S旨 向4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶（3·281 g，ιΐ97顏〇1)於

EtOH(28.5 mL)中之溶液中添加氣噁唾冰甲酸乙醋（i g， 5·70 mm〇l^DIPEA(1.990 mL，u 39 贿〇1)。在室溫下將 反應混合物攪拌5 h。於減壓下蒸發溶劑。將殘餘物用i N HC1稀釋且用EtOAc萃取。將經合併之有機層乾燥（MgS〇4)， 過濾且於減壓下蒸發以得到標題化合物。 H NMR (5 00 MHz，丙酉同-d6):88.02(s，lH)，7.59(dd，lH)， 7.08 (dd，1 H)，6.73 (td，1 H)，4.89-4.85 (m，1 H)，4.25 (q，2 H)，3.79-3.72 (m，2 H)，3.64-3.57 (m，2 H)，2.12-2.06 (m，2 H)，1.94-1.86 (m，2 H)，1.28 (t，3 H)。MS (+ESI) m/z 413 (MH+)。 步驟2 ·· 2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶-1-基】-i，3-噁唑甲 醯胺 在密封管中，將2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶-丨-基^，、 噁唑-4-甲酸乙酯（2.26 g，5.47 mmol)溶解於 MeOH(9 mL) 中。將反應混合物冷卻至〇 °C且將氨鼓泡至溶液中歷時5 min。在60°C下，將反應混合物攪拌1 5 h。於減壓下蒸發溶 劑。將殘餘物藉由在乙醚中濕磨隔夜而純化以得到標題化 合物。 NMR (400 MHz，丙酮-d6): δ 7.82 (s，1 H)，7.59 (dd，1 H)， 126305.doc -103· 200826936 7·〇8 (dd，1 H)，6.96 (s 1 m m 以 (s，1 H)，6.73 (d，l h)，6.52 (s，！ H) 4.90-4.85 (m，1 H)，3.76-3.72 2 H、i ， ’ (，H)，3.64-3.60 (m，2 Η) 2.10-2.05 (m? 2 H) 1 i 〇〇 / 〇 TT ’ ，· · ·89 (m，2 H)。MS (+ESI) m/z 386 (MH ) 〇 步驟3:2·μ·(2|5_氟苯氧基）錢小基】·^惡〜甲猜 標題化合物係以與關於實例6，步驟5所述類似之 7例'·5·氟苯氧基）終卜基⑴翁"醯胺來 製備。 lH NMR (4〇° MHz ^ ^ -d6)： δ 8.24 (S, ! Η), 7.59 (dd, 1 Η) 7.08 (dd, 1 Η), 6.73 (td, 1 Η), 4.91-4.87 (m, ! Η), 3.7^3.73 (m, 2 Η), 3.68-3.62 (m, 2 Η), 2.11-2.05 (m, 2 Η), 1.95.1.91 (m，2 Η)。MS (+ESI) m/z 366 (ΜΗ+)。 步驟4 : 4-(2-溴_5_氟苯氧基【扣(2h_ 主-〇_丞3-喊 唑·2_基】哌啶 恶 標題化合物係以與關於實例U，步驟3所述類似之方式 自2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶_1_基噁唑_4 /， τ腈來製 備0 NMR (5 00 MHz，丙酮-d6): δ 8.21 (s，1 7 , ’，’·&1 (dd5 1 Η) 7·09 (dd，1 Η)，6.74 (dt，1 Η)，4.92-4.90 (m j m。 ’ ，…，3.84-3.79 (m，2 Η)，3·71_3·67 (m，2 H)，2.16-2.11 (m，2 H · 丄·98-1·9ι (m，2 H)。MS (+ESI) m/z 409 (MH+) 〇 · 步驟5 : (5-{2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶基1 t， 土 噁唑 4_ 基}-211-四唑-2_基）乙酸乙酯 標題化合物係以與關於實例6，步驟7所述_々 喊似之方式， 126305.doc -104- 200826936 自4-(2-溴-5 -氟苯氧基）-1-[4-(2H-四唑-5-基）-1，3-噁唑-2-基]旅σ定及漠乙酸乙S旨來製備。藉由Combiflash層析（Si〇2-12 g，經25 min，以15-5 0% EtOAc/己烷之梯度溶離）純化區位 異構體之混合物，以得到呈更具極性異構體形式之標題產 物。

NMR (5 00 MHz，丙酮-d6): δ 8.10 (s，1 H)，7.59 (dd，1 7.09 (dd，1 H)，6·74 (dd，1 H)，5.67 (s，2 H)，4.93-4.87 (m 1 H)，4.26 (q，2 H)，3.86-3.79 (m，2 H)，3.71-3.65 (m，2 H)，

2.16-2.09 1.97-1.91 2 H)5 !.27 (t? 3 H) 〇 MS ( + ESI) m/z 495(MH+)。 步称6 : (5-{2-[4-(2备5•氣苯氧基）略咬小基…嚼以· 基卜2H·四唑_2_基）乙酸 标超π贫物你以興關於貫例7，步驟 外3所述類似之方式， 自（5-{2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶 -I ]- 1，3-。惡 n坐-4- 基}_211-四。坐-2-基）乙酸乙酯來製備。 有 H NMR (400 MHz?

MeOH-d4)： δ 8.10 (s? 1H)5 7.59 (t 1H^ 7 m ，λ 7·10 (d，1H)，6.73 (t， 1H)，5.69 (s，2H)，4.85-4.93 (m，1H)

J’乂 78-3.85 (m 2FH 3.62-3.72 (m? 2H)5 2.08-2.17 (m, 2H) i 〇, t ， 5 ·88」·96 (m，2H)。 MS (+ESI) m/z 467 (MH+)。 實例21

126305.doc -105 - 200826936 (5]2-[4_(2_演-5_氟苯氧基）旅咬-1_基】_1，3-0惡嗤-4-基}-111-四唑-1-基）乙酸 步驟1 : (5-{2·[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶-1-基】·1，3-噁唑-4-基卜1 Η_四唑-1·基）乙酸乙酯 彙集來自實例2 0，步驟5之較小極性之溶離份且濃縮以得 到標題化合物。1H NMR (500 MHz，丙酮-d6): δ 8.26 (s，1 Η)， 7·60 (dd，1 Η)，7.09 (dd，1 Η)，6·74 (td，1 Η)，5·68 (s，2 Η)， 4.93-4.88 (m，1 Η)，4·21 (q，2 Η)，3.84-3.77 (m，2 Η)， 3·71_3·64 (m，2 Η)，2.16-2.09 (m，2 Η)，1.97-1.90 (m，2 Η)， 1·22 (t，3 Η)。MS (+ESI) m/z 495 (ΜΗ+)。 步称2 : (5-{2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶-1-基]·1，3_噁唑-4_ 基}-111-四嗤-1-基）乙酸 標題化合物係以與關於實例7，步驟5所述類似之方式， 自（5-{2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶-1-基]-1，3-噁唑-4- 基卜1Η-四唑-1-基）乙酸乙酯來製備。1H NMR (400 ΜΗζ， MeOH-d4): δ 8.25 (s，1Η)，7.59 (t，1Η)，7·10 (d，1Η)，6·73 (t， 1H)，5.69 (s，2H)，4.85-4.93 (m，1H)，3.78-3.85 (m，2H)， 3.62-3.72 (m，2H)，2·08-2·17 (m，2H)，1.88-1.96 (m，2H)。 MS (+ESI) m/z 467 (MH+)。 醫藥調配物之實例 作為本發明之口服醫藥組合物之一特定實施例，100 mg 效能錠劑包含1 〇〇 mg之實例中之任一者、268 mg微晶纖維 素、20 mg交聯羧甲纖維素鈉及4 mg硬脂酸鎂。首先將活 性、微晶纖維素及交聯羧甲纖維素摻合。隨後藉由硬脂酸 126305.doc -106- 200826936 鎂將混合物潤滑且壓成錠劑。 雖然本發明已參考复 ^ 7 一寺疋貝施例描述且說明，但孰習 項技術者應瞭解，在；…^ ^ 在不偏離本發明之精神及範疇下，可對 其進行各種改變、修改及取代。舉例而言，由於對經治療 病狀之人類的反應性之變化，不同於上文所陳述之較 佳劑量的有效劑量可為適料。㈣地，所觀察之藥理學 反應可根據且視所選特定活性化合物或是否存在醫藥載 劑，以及調配物之類型及所使用之投藥模式而變化，且根 據本發明之目標及實踐涵蓋關於結果之該等預期變化或差 異。因此希望，本發明僅受隨後之申請專利範圍之範嘴的 限制’且該等申請專利範圍應儘可能廣泛而合理地來解釋。

126305.doc -107-

Claims (1)

1. 200826936 十、申請專利範圍： 1. 一種結構式I之化合物： R7 R6 R5 W——N /q X-Y—Ar CR12 R10R11 (Ο 或其醫藥學上可接受之鹽；其中： q為0或1 ; r為0或1 ; Z 為 Ο、S 或 NR4 ; X-Y 為 N-C(O)、N-CRaRb、CR14-〇、CR14-S(0)〇_2 或 CR13-CRaRb ； Ra&Rb各自獨立地為氫或C!_3烷基，其中烷基係視情況經 1至3個獨立地選自氟及羥基之取代基取代； W為選自由以下各基組成之群之雜芳基：

   126305.doc 200826936 R、:n/匕； Ri為選自㈣下各基組成之群之雜芳基

   其中 Rc 為-(CH2)mC02H、-(CHQmCC^Cu 烷基、-(CH2)m-Z-(CH2)pC02H 或-(CHdm-ZJCHdpCC^Cu 烷基；其中 (CH2)n^(CH2)p中之任何亞曱基（CH2)碳原子均視情況經 1個羥基、1個胺基或1至2個氟取代；且其中該Ri雜芳義 環係視情況經1個獨立地選自由以下各基組成之群之土 代基取代：氰基、鹵素、Cw烷基、Cw烷氧基、 取 烷基 126305.doc 200826936 硫基、c〗·4烷基磺醯基及三氟甲基； 各R2係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、 鹵素、 羥基、 氰基、 胺基、 硝基、 Cw烷基，其視情況經1至5個氟取代、 Ci·4烷氧基，其視情況經丨至5個氟取代、 Cl·4烷基硫基，其視情況經1至5個氟取代、 Cl-4烧基項醯基、 羧基、 Ci·4烧基氧基幾基及 c 1 -4烧基幾基； Ar為苯基、奈基或雜芳基，其視情況經1至5個化3取代基 取代； 各R3係獨立地選自由以下各基組成之群： C 1 -6烧基、 C2-6稀基、 (CH2)n-苯基、 (CH2)n-萘基、 (CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-雜環基、 126305.doc 200826936 (CH2)nC3_y^烷基、 鹵素、 硝基、 (CH2)nOR4、 (CH2)nN(R4)2、 (CH2)nC=N、 (CH2)nC02R4、 (CH2)nNR4S02R4、 (CH2)nS02N(R4)2、 (CH2)nS(O)0_2R4、 (CH2)nNR4C(0)N(R4)2、 (CH2)nC(0)N(R4)2、 (CH2)nNR4C(0)R4、 (CH2)nNR4C02R4、 (CH2)nC(0)R4、 0(CH2)nC(0)N(R4)2、 (CH2)s-Z-(CH2)t-苯基、 (CH2)s-Z-(CH2)t-萘基、 (CH2)S-Z-(CH2)「雜芳基、 (CH2)S-Z-(CH2)「雜環基、 (CH2)s-Z-(CH2)t-C3_y^烷基、 (CH2)s_Z_(CH2)t-OR4、 (CH2)s-Z-(CH2)t_N(R4)2、 (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4S02R4、 126305.doc 200826936 (CH2)s-Z-(CH2)t-C=N > (CH2)s-Z-(CH2)t-C02R4、 (CH2)s-Z-(CH2)t-S02N(R4)2、 (CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0-2R4、 (CH2)s-Z-(CH2)rNR4C(0)N(R4)2、 (CH2)s-Z-(CH2)t_C(0)N(R4)2、 (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(0)R4、 (CH2)s_Z-(CH2)t-NR4C02R4、 (CH2)s_Z_(CH2)t-C(0)R4、 CF3、 CH2CF3、 〇CF3 及 OCH2CF3 ； 其中苯基、奈基、雜芳基、環烷基及雜環基係視情況經J 至3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵素、羥基、 Cl·4烷基一氟甲基及CN4烷氧基，其視情況經丨至5個氟 取代；且其中R3中之任何亞甲基（ch2)碳原子均視情況經i 至2個獨立地選自以下各基之基團取代：a、羥基及C" 院基；或2個取代基當位於同一亞甲基（CH2)基團上時，連 同與其所連接之碳原子一起形成環丙基； 各R4係獨立地選自由以下各基組成之群： 氫、 C 1 ·6燒基、 (CH2)n-苯基、 126305.doc 200826936 (CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-萘基及 (CH2)nC3-7環院基； 其中烧基、苯基、雜芳基及環烷基係視情況經1至3個獨 立地選自以下各基之基團取代：_素、Ci4烷基及Cw烷 氧基；或2個R4基團連同其所連接之原子一起形成4至8員 單锿或雙環系統，該環系統視情況含有選自〇、S NC】·4烷基之額外雜原子； R5、R1、R7、R8、V、Ri〇、ri^r12各自獨立地為氫、 氟或C,·3烷基，其中烷基係視情況經丨至3個獨立地選自氟 及羥基之取代基取代； R 3為氫、C!·3烷基、氟或羥基； 各R14為氫或C1-3烷基； 各m獨立地為〇至4之整數； 各P獨立地為1至3之整數； 各η獨立地為〇至2之整數； 各以蜀立地為1至3之整數；且 各t獨立地為1至3之整數。 2·如請求項1之化合物，其中㈤為i。 女。月求項1之化合物，其中q及r均為1 〇 4·如凊求項1之化合物，其中X-Y為CH-0。 5·如明求項4之化合物，其中Ar為經1至3個R3取代基取代 苯基。 126305.doc 1 ·如5月求項1之化合物，其中R5 ' R1、R7、R8、R9、Rl0、 200826936 Rl1及R12為氫。 其中w為選自由以下各基組成之群 >請求項1之化合物 之雜芳基：

   8·如請求項7之化合物，其中R2為氣。 9·如請求項7之化合物，其中w為： R2 0—N 〇 1 0.如請求項1之化合物 之雜芳基： 其中R1為選ό 1 、自由以下各基組成之群

   其中 Rc4-CH2C02H或-CH2C02ci-3^a 11·如請求項10之化合物，其中R1為： 126305.doc 200826936

   12·如請求項1之化合物，其中q及r均為1 ; Χ-Υ為CH-0 ; W為 選自由以下各基組成之群之雜芳基：

   且R1為選自由以下各基組成之群之雜芳基：

   其中 Re為-CH2C02H或-C^CC^Cu烷基。 13.如請求項12之化合物，其中W為： R2 〇一 N 且R1為：

   126305.doc 200826936 其中 Re為-CH2C02H或-CHAC^Ch烷基。 14.如請求項13之化合物，其中R2、R5、R6、R7、R8、R9、 R1Q、R11及R12各自為氫。 1 5. —種選自由以下各物組成之群之化合物：

   126305.doc -9 - 200826936

   或其醫藥學上可接受之鹽。 1 6. —種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物與醫藥學上 可接受之載劑之組合。 1 7. —種如請求項1之化合物之用途，其係製造用於治療哺乳 動物對於抑制硬脂酸基·輔酶A delta-9去飽和酶起反應之 126305.doc -10 - 200826936 病症、病狀或疾病之藥劑。 18. 19. 如請求項17之用途，其中該病症、 内JSL病狀或疾病係選自由2 型糖尿病、抗胰島素現象、脂質失 、 ^加貝夭凋症、肥胖、代謝症 候群、脂肪肝疾病及癌症組成之群。 如請求項18之用途，其中該脂質失調症係選自由血脂異 丰、向脂質血症、高三酸甘油酯血症、動脈粥樣硬化、 高膽固醇血症、低HDL及高LDL組成之群。 126305.doc -11 - 200826936 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時， ，請揭示最能顯示發明特徵的化學式 景5 W—N, H X-Y-Ar R9\l7ri^R12 R10R11 (l) 126305.doc