KR20090086623A - 스테아로일-코엔자임 ａ 델타-9 디세츄라제의 억제제로서의 아자사이클로알칸 유도체 - Google Patents

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니콜라스 라챈스
춘  리
장-필립 레클레르
이만 케이. 람토울
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Abstract

본 발명은 공지된 다른 스테아로일-코엔자임 A 디세츄라제에 비해 스테아로일-코엔자임 A 델타-9 디세츄라제(SCD1)에 선택적인 억제제인 화학식 I의 아자사이클로알칸 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 실혈관 질환, 예를 들면, 죽상경화증, 비만, 당뇨병, 신경성 질환, 대사 증후군, 인슐린 저항성 및 간지방증을 포함하는, 비정상적인 지질 합성 및 대사에 관련된 상태의 예방 및 치료에 유용하다.
화학식 I
Figure 112009040332915-PCT00136
스테아로일-코엔자임 A 델타-9 디세츄라제, SCD

Description

스테아로일-코엔자임 Ａ 델타-9 디세츄라제의 억제제로서의 아자사이클로알칸 유도체 {Azacycloalkane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme A delta-9 desaturase}
본 발명은 스테아로일-코엔자임 A 델타-9 디세츄라제(SCD)의 억제제인 아자사이클로알칸 유도체 및 SCD 활성에 의해 매개되는 상태 또는 질환의 조절, 예방 및/또는 치료에서 당해 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 실혈관 질환, 예를 들면, 죽상경화증, 비만, 당뇨병, 신경성 질환, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 암 및 간지방증을 포함하는, 비정상적인 지질 합성 및 대사에 관련된 상태 및 질환의 조절, 예방 및 치료에 유용하다.
지방 아실-코엔자임 A(CoA) 디세츄라제의 3종 이상의 부류(델타-5, 델타-6 및 델타-9 디세츄라제)는 포유동물에서 식이 공급원으로부터 유도되거나 처음부터 합성된 단불포화 및 다불포화 지방 아실-CoA에서 이중 결합의 형성을 초래된다. 델타-9 특이적 스테아로일-CoA 디세츄라제(SCDs)는 단불포화 지방 아실-CoA에서 C9-C10 위치에서 시스-이중 결합의 속도-제한 형성을 촉매한다. 바람직한 기질은 스테아로일-CoA 및 팔미토일-CoA이고, 수득된 올레오일 및 팔미톨레오일-CoA는 인지질, 트리글리세라이드, 콜레스테롤 에스테르 및 왁스 에스테르의 생합성에서 주요 성분이다[참조: Dobrzyn and Natami, Obesity Reviews, 6: 169-174(2005)].
랫트 간 마이크로솜 SCD 단백질은 1974년에 최초로 분리되고 특성화되었다[참조: Strittmatter et al., PNAS, 71: 4565-4569(1974)]. 다수의 포유동물 SCD 유전자가 다양한 종에서 클로닝되고 연구되었다. 예를 들면, 랫트로부터 2개의 유전자(SCD1 및 SCD2)[참조: Thiede et al., J. Biol. Chem., 261, 13230-13235(1986)), Mihara, K., J. Biochem.(Tokyo), 108: 1022-1029(1990)); 마우스로부터의 4개의 유전자(SCD1, SCD2, SCD3 및 SCD4)[참조: Miyazaki et al., J. Biol. Chem.. 278: 33904-33911(2003)]; 및 사람으로부터의 2개의 유전자(SCD1 및 ACOD4(SCD2)[참조: Zhang, et al., Biochem. J., 340: 255-264(1991); Beiraghi, et al., Gene, 309: 11-21(2003); Zhang et al., Biochem. J., 388: 135-142(2005)]가 확인되었다. 지방산 대사에서 SCD의 연관성은 1970년대부터 랫트 및 마우스에서 알려져 있다[참조: Oshino, N., Arch. Biochem. Biophvs., 149: 378-387(1972)]. 이는 a) SCD1 유전자에서 자연적인 변이를 수행하는 아세비아(Asebia) 마우스[참조: Zheng et al., Nature Genetics. 23: 268-270(1999)], b) 표적된 유전자 결손로부터 SCDl-부재(null) 마우스[참조: Ntambi, et al., PNAS, 99: 11482-11486(2002)] 및 c) 렙틴-유도된 체중 감소 동안 SCD1 발현 억제[참조: Cohen et al., Science, 297: 240-243(2002)]의 생물학적 연구에 의해 추가로 지지되었다. SCD 활성의 약리학적 억제의 잠재적인 이익은 마우스에서 안티-센스 올리 고뉴클레오타이드 억제제(ASO)로 입증되었다[참조: Jiang, et al., J. Clin. Invest., 115: 1030-1038(2005)]. SCD 활성의 ASO 억제는 1차 마우스 간세포에서 지방산 합성을 감소시키고, 지방산 산화를 증가시켰다. 마우스의 SCD-ASO 치료는 식단-유도된 비만의 예방, 감소된 신체 지방축척, 간비대, 지방증, 식후 혈장 인슐린 및 글루코스 수준, 지방산의 처음부터의 합성의 감소, 지방생성 유전자 발현의 감소 및 간 및 지방 조직에서 에너지 소비를 촉진하는 유전자의 발현 증가를 야기한다. 따라서, SCD 억제는 비만 및 관련 대사성 장애의 치료에서 신규한 치료학적 전략을 나타낸다.
사람에서 상승된 SCD 활성이 몇몇 일반적인 질환 과정에서 직접적으로 관련됨을 지지하는 강한 증거가 존재한다. 예를 들면, 비알코올성 지방간 질환 환자에서 트리글리세라이드 분비에 대한 상승된 간 지방형성이 존재한다[참조: Diraison, et al., Diabetes Metabolism. 29: 478-485(2003)); Donnelly, et al., J. Clin. Invest., 115: 1343-1351(2005)]. 식후 새로운 지방형성은 비만인 대상에서 뚜렷하게 상승한다[참조: Marques-Lopes, et al., American Journal of Clinical Nutrition, 73: 252-261(2001)]. 높은 SCD 활성과 상승된 혈장 트리글리세라이드, 높은 체질량 지수 및 감소된 혈장 HDL를 포함한 심혈관 위험성 프로파일의 증가 사이의 뚜렷한 상관관계가 존재한다[참조: Attie, et al., J. Lipid Res.. 43: 1899-1907(2002)]. SCD 활성은 사람 변형된 세포의 증식 및 생존을 조절하는데 중요한 역할을 한다[참조: Scaglia and Igal, J. Biol. Chem..(2005)].
상기 언급된 안티-센스 올리고뉴클레오타이드 외에, SCD 활성의 억제제는 비 선택적 티아-지방산 기질 아날로그[참조: B. Behrouzian and P.H. Buist, Prostaglandins. Leukotrienes. and Essential Fatty Acids. 68: 107-112(2003)], 사이클로프로페노이드 지방산[참조: Raju and Reiser, J. Biol. Chem., 242: 379-384(1967)], 특정한 공액된 장쇄 지방산 이성체[참조: Park, et al., Biochim. Biophys. Acta. 1486: 285-292(2000)], 국제 공개공보 제WO 2005/011653호, 제WO 2005/011654호, 제WO 2005/011656호, 제WO 2005/011656호 및 제WO 2005/011657호에 기재된 일련의 피리다진 유도체(모두 제논 파마슈티칼스 인코포레이티드(Xenon Pharmaceuticals, Inc.)에 양도됨) 및 국제 공개공보 제WO 2006/014168호, 제WO 2006/034279호, 제WO 2006/034312호, 제WO 2006/034315호, 제WO 2006/034338호, 제WO 2006/034341호, 제WO 2006/034440호, 제WO 2006/034441호 및 제WO 2006/034446호에 기재된 일련의 헤테로사이클릭 유도체(모두 제논 파마슈티칼스 인코포레이티드에 양도됨)를 포함한다.
본 발명은, 이로써 제한되지는 않지만, 비알코올성 지방간 질환, 심혈관 질환, 비만, 당뇨병, 대사 증후군 및 인슐린 저항성으로 예시되는 상승된 지방 수치와 관련된 것들을 포함하는 SCD 활성에 의해 매개된 다양한 상태 및 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 스테아로일-CoA 델타-9 디세츄라제의 억제제로서 신규한 아자사이클로알칸 유도체에 관한 것이다.
지질 대사에서 스테아로일-코엔자임 A 디세츄라제의 역할은 문헌[참조: M. Miyazaki and J. M. Ntambi, Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 68: 113-121(2003)]에 기재되어 있다. SCD 활성의 약리학적 조작의 치료학 적 가능성은 문헌[참조: A. Dobryzn and J.M. Ntambi, in "Stearoyl-CoA desaturase as a new drug target for obesity treatment," Obesity Reviews, 6: 169-174(2005)]에 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 아자사이클로알칸 유도체에 관한 것이다.
Figure 112009040332915-PCT00001
당해 아자사이클로알칸 유도체는 SCD 억제제로서 효과가 있다. 따라서 이들은 SCD의 억제에 반응하는 장애, 예를 들면, 당뇨병, 인슐린 저항성, 지질 장애, 비만, 죽상경화증 및 대사 증후군의 치료, 조절 또는 예방에 유용하다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 SCD의 억제에 반응하는 장애, 질환 또는 상태의 치료, 조절 또는 예방이 필요한 대상에서 SCD의 억제에 반응하는 장애, 질환 또는 상태를 치료, 조절 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 비만, 지질 장애, 죽상경화증 및 대사 증후군을 치료, 조절 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 비만을 치료하는데 유용하다고 공지된 또 다른 제제의 치료학적 유효량과 병용하여 본 발명의 화합물을 투여함으로써 비만을 치료, 조절 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 제2형 당뇨병을 치료하는데 유용하다고 공지된 또 다른 제제의 치료학적 유효량과 병용하여 본 발명의 화합물을 투여함으로써 제2형 당뇨병 상태를 치료, 조절 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 죽상경화증을 치료하는데 유용하다고 공지된 또 다른 제제의 치료학적 유효량과 병용하여 본 발명의 화합물을 투여함으로써 죽상경화증을 치료, 조절 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 지질 장애를 치료하는데 유용하다고 공지된 또 다른 제제의 치료학적 유효량과 병용하여 본 발명의 화합물을 투여함으로써 지질 장애를 치료, 조절 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 대사 증후군을 치료하는데 유용하다고 공지된 또 다른 제제의 치료학적 유효량과 병용하여 본 발명의 화합물을 투여함으로써 대사 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 SCD 억제제로서 유용한 아자사이클로알칸 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 설명된다.
화학식 I
Figure 112009040332915-PCT00002
위의 화학식 I에서,
q는 0 또는 1이고;
r은 0 또는 1이고;
Z는 O, S 또는 NR4이고;
X-Y는 N-C(O), N-CRaRb, CR14-0, CR14-S(0)0-2 또는 CR13-CRaRb이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고, 여기서 알킬은 플루오르 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
W는
Figure 112009040332915-PCT00003
Figure 112009040332915-PCT00004
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고,
R1은
Figure 112009040332915-PCT00005
Figure 112009040332915-PCT00006
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서 Rc는 -(CH2)mCO2H, -(CH2)mCO2C1-3 알킬, -(CH2)m-Z-(CH2)pCO2H 또는 -(CH2)m-Z-(CH2)pCO2C1-3 알킬이고, 여기서 (CH2)m 또는 (CH2)p의 임의의 메틸렌(CH2) 탄소 원자는 1개의 하이드록시, 1개의 아미노 또는 1 내지 2개의 플루오르로 임의로 치환되고, 상기 R1 헤테로아릴 환은 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬설포닐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 R2는
수소,
할로겐,
하이드록시,
시아노,
아미노,
니트로,
1 내지 5개의 플루오르로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
1 내지 5개의 플루오르로 임의로 치환된 C1-4 알콕시,
1 내지 5개의 플루오르로 임의로 치환된 C1-4 알킬티오,
C1-4 알킬설포닐,
카복시,
C1-4 알킬옥시카보닐 및
C1-4 알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
Ar은 1 내지 5개의 R3 치환체로 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고,
각각의 R3은
C1-6 알킬,
C2-6 알케닐,
(CH2)n-페닐,
(CH2)n-나프틸,
(CH2)n-헤테로아릴,
(CH2)n-헤테로사이클릴,
(CH2)nC3-7 사이클로알킬,
할로겐,
니트로,
(CH2)nOR4,
(CH2)nN(R4)2,
(CH2)nC≡N,
(CH2)nCO2R4,
(CH2)nNR4SO2R4,
(CH2)nSO2N(R4)2,
(CH2)nS(O)0-2R4,
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2,
(CH2)nC(O)N(R4)2,
(CH2)nNR4C(O)R4,
(CH2)nNR4CO2R4,
(CH2)nC(O)R4,
O(CH2)nC(O)N(R4)2,
(CH2)s-Z-(CH2)t-페닐,
(CH2)s-Z-(CH2)t-나프틸,
(CH2)s-Z-(CH2)t-헤테로아릴,
(CH2)s-Z-(CH2)t-헤테로사이클릴,
(CH2)s-Z-(CH2)t-C3-7 사이클로알킬,
(CH2)s-Z-(CH2)t-OR4,
(CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2,
(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4,
(CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N,
(CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4,
(CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2,
(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0-2R4,
(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2,
(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2,
(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4,
(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4,
(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4,
CF3,
CH2CF3,
OCF3 및
OCH2CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 하이드록시, C1-4 알킬, 트리플루오로메틸 및 1 내지 5개의 플루오르로 임의로 치환된 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, R3의 임의의 메틸렌(CH2) 탄소 원자는 플루오르, 하이드록시 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 임의로 치환되거나, 동일한 메틸렌(CH2) 그룹 상의 2개의 치환체가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하고,
각각의 R4는
수소,
C1-6 알킬,
(CH2)n-페닐,
(CH2)n-헤테로아릴,
(CH2)n-나프틸 및
(CH2)nC3-7 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되거나, 2개의 R4 그룹은 이들에 결합된 원자와 함께 O, S, NH 및 NC1-4 알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4 내지 8원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하고,
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 플루오르, 또는 C1-3 알킬이고, 여기서 알킬은 플루오르 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
R13은 수소, C1-3 알킬, 플루오르 또는 하이드록시이고,
각각의 R14는 수소 또는 C1-3 알킬이고,
각각의 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
각각의 p는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고,
각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
각각의 s는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고,
각각의 t는 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
본 발명의 화합물의 한 양태에서, m은 1 또는 2이다. 당해 양태의 한 부류에서, m은 1이다.
본 발명의 화합물의 제2 양태에서, q 및 r은 둘 다 1이고, 6원의 피페리딘 환을 형성한다.
본 발명의 화합물의 제3 양태에서, q는 1이고, r은 0이고, 5원의 피롤리딘 환을 형성한다.
본 발명의 화합물의 제4 양태에서, q 및 r은 둘 다 0이고, 4원의 아제티딘 환을 형성한다.
본 발명의 화합물의 제5 양태에서, X-Y는 N-C(O)이다. 당해 양태의 한 부류에서, Ar은 상기 기재된 1 내지 3개의 R3 치환체로 치환된 페닐이다.
본 발명의 화합물의 제6 양태에서, X-Y는 CH-O이다. 당해 양태의 한 부류에서, Ar은 상기 기재된 1 내지 3개의 R3 치환체로 치환된 페닐이다.
본 발명의 화합물의 제7 양태에서, X-Y는 CH-S(O)p이다. 당해 양태의 한 부류에서, Ar은 상기 기재된 1 내지 3개의 R3 치환체로 치환된 페닐이다.
본 발명의 화합물의 제8 양태에서, X-Y는 N-CRaRb이다. 당해 양태의 한 부류에서, 상기 기재된 1 내지 3개의 R3 치환체로 치환된 페닐이다. 당해 양태의 또 다른 부류에서, Ra 및 Rb는 수소이고, Ar은 1 내지 3개의 R3 치환체로 치환된 페닐이다.
본 발명의 화합물의 제9 양태에서, X-Y는 CR13-CRaRb이다. 당해 양태의 한 부류에서, Ar은 상기 기재된 1 내지 3개의 R3 치환체로 치환된 페닐이다. 당해 양태의 또 다른 부류에서, Ra, Rb 및 R13은 수소이고, Ar은 1 내지 3개의 R3 치환체로 치환된 페닐이다.
본 발명의 화합물의 추가의 양태에서, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각의 수소이다.
추가의 양태에서, W는
Figure 112009040332915-PCT00007
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다. 당해 양태의 한 부류에서 R2는 수소이다.
당해 양태의 또 다른 부류에서, W는
Figure 112009040332915-PCT00008
이고, 여기서 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 추가의 양태에서, R1은
Figure 112009040332915-PCT00009
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서 Rc는 -CH2CO2H 또는 -CH2CO2C1-3 알킬이다. 당해 양태의 한 부류에서, R1은
Figure 112009040332915-PCT00010
이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 추가의 양태에서, q 및 r은 둘 다 1이고, X-Y는 CH-O이고, W는
Figure 112009040332915-PCT00011
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고, R1은
Figure 112009040332915-PCT00012
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서 Rc는 -CH2CO2H 또는 -CH2CO2C1-3 알킬이다.
당해 양태의 한 부류에서, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 수소이다.
당해 양태의 또 다른 부류에서, W는
Figure 112009040332915-PCT00013
이고,
R1은
Figure 112009040332915-PCT00014
이고, 여기서 Rc는 -CH2CO2H 또는 -CH2CO2C1-3 알킬이다.
당해 뷰류의 하위부류에서, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 수소이다.
SCD 억제제로서 유용한 본 발명의 화합물을 설명하는 예는 다음 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이지만, 이로써 본 발명의 화합물을 제한되지는 않는다.
Figure 112009040332915-PCT00015
Figure 112009040332915-PCT00016
Figure 112009040332915-PCT00017
본원에서 하기 정의를 적용할 수 있다.
"알킬" 뿐만 아니라 접두사 "알크(alk)"를 갖는 다른 그룹, 예를 들면, 알콕시 및 알카노일은, 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 경우, 직쇄 또는 측쇄, 및 이의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 특정한 수의 탄소 원자가 허용되는 경우, 예를 들면, C3-10의 경우, 용어 "알킬"은 또한 사이클로알킬 그룹, 사이클로알킬 구조와 조합된 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄의 조합을 포함한다. 탄소 원자의 수가 지정되지 않는 경우, C1 -6이 의도된다.
"사이클로알킬"은 알킬의 부분 집합이고, 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 포화된 카보사이클릭 환을 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 사이클로알킬 그룹은, 달리 기재되지 않는 경우, 일반적으로 모노사이클릭이다. 사이클로알킬 그룹은 달리 정의되지 않는 경우, 포화된다.
용어 "알케닐"은 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알켄을 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 특정된 수의 탄소 원자(예: C1-6 알콕시) 또는 당해 범위 내 임의의 수의 탄소 원자의 직쇄 또는 측쇄 알콕사이드를 의미한다[즉, 메톡시(MeO-), 에톡시, 이소프로폭시 등].
용어 "알킬티오"는 특정된 수의 탄소 원자(예: C1-6 알킬티오) 또는 당해 범위 내 임의의 수의 탄소 원자의 직쇄 또는 측쇄 알킬설파이드를 의미한다[즉, 메틸티오(MeS-), 에틸티오, 이소프로필티오 등].
용어 "알킬아미노"는 특정된 수의 탄소 원자(예: C1-6 알킬아미노) 또는 당해 범위 내 임의의 수의 탄소 원자의 직쇄 또는 측쇄 알킬아민을 의미한다[즉, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, t-부틸아미노 등].
용어 "알킬설포닐"은 특정된 수의 탄소 원자(예: C1-6 알킬설포닐) 또는 당해 범위 내 임의의 수의 탄소 원자의 직쇄 또는 측쇄 알킬설폰을 의미한다[즉, 메틸설포닐(MeSO2-), 에틸설포닐, 이소프로필설포닐 등].
용어 "알킬설피닐"은 특정된 수의 탄소 원자(예: C1-6 알킬설피닐) 또는 당해 범위 내 임의의 수의 탄소 원자의 직쇄 또는 측쇄 알킬설폭사이드를 의미한다[즉, 메틸설피닐(MeSO-), 에틸설피닐, 이소프로필설피닐 등].
용어 "알킬옥시카보닐"은 특정된 수의 탄소 원자(예: C1 -6 알킬옥시카보닐) 또는 당해 범위 내 임의의 수의 탄소 원자의 본 발명의 카복실산 유도체의 직쇄 또는 측쇄 에스테르를 의미한다[즉, 메틸옥시카보닐(MeOCO-), 에틸옥시카보닐 또는 부틸옥시카보닐].
"아릴"은 탄소 환 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 환 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 6 내지 10원의 방향족 환 시스템이다. 페닐 및 나프틸이 바람직한 아릴이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
"헤테로사이클릴"은 O, S 및 N로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 추가로 황의 산화된 형태, 즉 SO 및 SO2를 포함하는 포화 또는 불포화 비방향족 환 또는 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클의 예는 테트라하이드로푸란(THF), 디하이드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일 및 2-옥소아제티딘-1-일 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 부분 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 따라서, 헤테로아릴은 다른 종류의 환, 예를 들면, 방향족이 아닌 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클에 융합된 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴(특히, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 및 1,2,4-옥사디아졸-3-일), 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 디하이드로벤조티에닐, 인돌리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 카바졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 푸라자닐, 이소벤질푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 디벤조푸라닐 등을 포함한다. 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 그룹에 있어서, 3 내지 15개의 원자를 함유하는 환 및 환 시스템이 1 내지 3개의 환을 형성하는데 포함된다.
"할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 염소 및 플루오르는 일반적으로 바람직하다. 플루오르는 할로겐이 알킬 또는 알콕시 그룹 상에서 치환되는 경우 가장 바람직하다(예: CF3O 및 CF3CH2O).
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어, 라세미체 화합물 및 라세미체 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 이러한 이성체 형태를 포함하는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에틸아세테이트 또는 이의 혼합물로부터 분별 결정화, 또는 광학 활성 고정상을 사용한 키랄 크로마토그래피로 이들의 각 부분입체이성체로 분리시킬 수 있다. 절대 입체화학은 필요하다면 기재된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체화된 결정 생성물 또는 결정 중간체의 X선 결정학으로 측정할 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물의 임의의 입체이성체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 기재된 절대 배열의 시약을 사용하여 입체특이적 합성을 통해 수득될 수 있다.
목적하는 경우, 화합물의 라세미체 혼합물을 분리하여 개별적인 에난티오머를 단리시킬 수 있다. 분리는 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 화합물의 라세미체 혼합물을 에난티오머적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성체 혼합물을 형성한 다음, 표준 방법, 예를 들면, 분획 결정화 또는 크로마토그래피로 개별적인 부분입체이성체로 분리하는 방법으로 수행할 수 있다. 커플링 반응은 종종 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기를 사용하여 염을 형성하는 것이다. 그 다음, 첨가된 키랄 잔기의 절단을 통해 부분입체이성체 유도체를 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다. 화합물의 라세미체 혼합물을 또한 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 방법으로 직접적으로 분리할 수 있고, 이러한 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있는 것이다.
본원에 기재된 일부 화합물은 올레핀 이중 결합을 함유하고, 달리 기재되지 않는 경우, E 및 Z 기하학적 이성체를 둘 다 포함함을 의미한다.
본원에 기재된 일부 화합물은 하나 이상의 이중 결합 시프트에 의해 달성된 수소의 상이한 결합점을 갖는 토오토머로서 존재할 수 있다. 예를 들면, 케톤 및 이의 에놀 형태는 케토-에놀 토오토머이다. 개별적인 토오토머 뿐만 아니라 이의 혼합물은 본 발명의 화합물에 포함된다.
본원에서 사용된 화학식 I의 화합물의 언급은 또한 약제학적으로 허용되는 염, 및 또한 이들이 유리 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 전구체로서 또는 기타 합성 조작에 사용되는 경우 약제학적으로 허용되지 않는 염을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기와 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"의 범주 내인 염기 화합물염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기산과 반응시켜 제조되는 본 발명의 화합물의 무독성 염을 의미한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적 염은 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 헥실레소시네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트. 더욱이, 산 잔기를 보유한 본 발명의 화합물에 있어서, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 이에 제한되는 것은 아니지만, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 3가 망간, 2가 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함하는 무기 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 특히 바람직하게, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 및 나트륨 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 사이클릭 아민염, 및 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 염기성 이온 교환 수지의 염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물에 존재하는 카복실산(-COOH) 또는 알코올 그룹의 경우에, 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸과 같은 카복실산 유도체의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 또는 파발로일옥시메틸 또는 아세틸, 파발로일, 벤질 또는 아미노아실과 같은 알코올의 아실 유도체가 사용될 수 있다. 이러한 에스테르와 아실 그룹에는 당해 기술분야에서 공지된 서방형 또는 전구 약물 제형으로의 용도를 위해 용해도 또는 가수분해 특성을 변화시킨 것도 포함된다.
화학식 I의 화합물의 용매화물, 및 특히, 수화물이 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, 스테아로일-코엔자임 A 델타-9 디세츄라제 효소(SCD)의 억제가 필요한 환자에서, 예를 들면, 포유동물에서 스테아로일-코엔자임 A 델타-9 디세츄라제 효소(SCD)를 억제하는 방법에서 유용하다. 따라서 본 발명의 화합물은 높거나 비정상인 SCD 효소 활성에 의해 매개되는 상태 및 질환을 조절, 예방 및/또는 치료하는데 유용하다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염 또는 용매화물의 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 고혈당증, 당뇨병 또는 인슐린 저항성을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제2 측면은 화학식 I에 따른 화합물의 항당뇨병적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 비인슐린 의존 당뇨병(제2형 당뇨병)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제3 측면은 화학식 I에 따른 화합물을 비만의 치료 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제4 측면은 화학식 I에 따른 화합물을 대사 증후군 및 이의 후유증의 치료 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 대사 증후군 및 이의 후유증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 대사 증후군의 후유증은 고혈압, 상승된 혈액 글루코즈 수치, 고 트리글리세라이드 및 저수치의 HDL 콜레스테롤을 포함한다.
본 발명의 제5 측면은 화학식 I에 따른 화합물을 지질 장애의 치료 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 이상지질혈증, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 그룹으로부터 선택된 지질 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제6 측면은 화학식 I에 따른 화합물을 죽상경화증의 치료 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 죽상경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제7 측면은 화학식 I에 따른 화합물을 암의 치료 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 화학식 I에 따른 화합물을 (1) 고혈당증, (2) 저 당 내성, (3) 인슐린 저항성, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 이상지질혈증, (7) 고지질혈증, (8) 고트리글리세라이드혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 수치, (11) 고 LDL 수치, (12) 죽상경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경변성질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) 지방간질환, (21) 다낭성 난소 증후군, (22) 수면호흡장애, (23) 대사 증후군, (24) 인슐린 저항성이 원인인 기타 상태 및 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 치료 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 상기 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 화학식 I에 따른 화합물을 (1) 고혈당증, (2) 저 당 내성, (3) 인슐린 저항성, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 이상지질혈증, (7) 고지질혈증, (8) 고트리글리세라이드혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 수치, (11) 고 LDL 수치, (12) 죽상경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경변성질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) 지방간질환, (21) 다낭성 난소 증후군, (22) 수면호흡장애, (23) 대사 증후군, (24) 인슐린 저항성이 원인인 기타 상태 및 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 개시 지연 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 상기 상태의 개시를 지연하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 화학식 I에 따른 화합물을 (1) 고혈당증, (2) 저 당 내성, (3) 인슐린 저항성, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 이상지질혈증, (7) 고지질혈증, (8) 고트리글리세라이드혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 수치, (11) 고 LDL 수치, (12) 죽상경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경변성질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) 지방간질환, (21) 다낭성 난소 증후군, (22) 수면호흡장애, (23) 대사 증후군, (24) 인슐린 저항성이 원인인 기타 상태 및 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 발달 위험을 감소시키는 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 상기 상태의 발달 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
영장류, 예를 들면, 사람 이외에, 다양한 다른 포유동물을 본 발명의 방법에 따라 치료할 수 있다. 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니피그, 랫트 또는 기타 솟과, 양과, 말과, 갯과, 고양잇과, 설치류, 예를 들면, 마우스 종을 치료할 수 있다. 그러나, 상기 방법은 또한 다른 종, 예를 들면, 조류 종(예: 닭)에서 실행될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 점활제를 배합함을 포함하는 사람 및 동물에서 스테아로일-코엔자임 A 델타-9 디세츄라제 효소 활성 억제용 약제의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 포유동물에서 고혈당증, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 비만 및 지질 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태를 치료하는데 사용하는 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이고, 상기 지질 장애는 이상지질혈증, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에서 치료되는 대상은 일반적으로 스테아로일-코엔자임 A 델타-9 디세츄라제 효소 활성이 목적되는 포유동물, 바람직하게는 사람, 남성 또는 여성이다. 용어 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 얻어지는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 대상 화합물의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정한 양의 특정한 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정한 양의 특정한 성분의 병용물로부터 직접적으로 또는 간접적으로 수득되는 임의의 생성물을 포함함을 의도한다. 약제학적 조성물과 관련된 이러한 용어는 활성 성분(들), 및 담체로 구성된 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물 뿐 아니라 임의의 2개 이상의 성분의 병용, 복합 또는 집합으로, 또는 하나 이상의 성분의 분해로 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 작용으로 직접 또는 간접으로 생성된 생성물을 포함함을 의도한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용되는"은 담체, 점활제 또는 부형제가 제형의 기타 성분과 혼화성이고 이의 수용자에게 해롭지 않아야 함을 의미한다.
용어 화합물 "투여" 또는 "투여함"은 치료를 필요로 하는 개인에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구 약물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
스테아로일-코엔자임 A 델타-9 디세츄라제(SCD) 효소 활성의 억제제로서 본 발명에 따른 화합물의 효용을 하기 마이크로솜 및 전체 세포를 기반으로 한 분석으로 증명할 수 있다.
I. SCD-유도된 랫트 간 마이크로솜 분석:
SCD 효소에 대한 화학식 I의 화합물의 활성을 SCD1-유도된 랫트 간 마이크로솜을 사용한 방사능 표식된 스테아로일-CoA의 올레오일-CoA로의 전환 및 일부 변형된 예전에 공지된 방법에 따라 측정한다[참조: Joshi, et al., J. Lipid Res., 18: 32-36(1977)]. 위스타 랫트에게 고 탄수화물/무지방 설치류 식단(LabDiet # 5803, 퓨리나(Purina))를 3일 동안 급여한 다음, SCD-유도된 간을 250mM 슈크로스, 1mM EDTA, 5mM DTT 및 50mM 트리스-HCl(pH 7.5) 중에서 균질화시켰다(1:10 w/v). 20분 동안 원심분리하여(18,000xg/ 4℃) 조직 및 세포 잔해를 제거한 다음, 마이크로솜을 100,000xg 원심분리(60분)로 제조하고 수득된 펠렛을 100mM 인산나트륨, 20% 글리세롤 및 2mM DTT 중에 현탁시켰다. DMSO 2㎕ 중의 시험 화합물을 15분 동안 실온에서 마이크로솜(전형적으로 약 100μg/mL, 트리스-HCl 버퍼(100mM, pH 7.5), ATP(5mM), 코엔자임 A(0.1mM), 트리톤 X-100(0.5mM) 및 NADH(2mM) 중에서) 180㎕와 배양하였다. [3H]-스테아로일-CoA(1μCi/mL에서 방사성 농도를 갖는 2μM에서 최종 농도) 20㎕를 첨가하여 반응을 개시하고, 1N 수산화나트륨 150㎕를 첨가하여 반응을 종결하였다. 60분 동안 실온에서 올레오일-CoA 및 스테아로일-CoA를 가수분해시킨 다음, 용액을 스테아르산 0.5mg/mL 및 올레산 0.5mg/mL로 보충된 에탄올 중에서 15% 인산(v/v) 150㎕로 산성화시켰다. 그 다음, [3H]-올레산 및 [3H]-스테아르산을 C-18 역상 컬럼 및 팩커드 플로우 신틸레이션 아날라이저(Packard Flow Scintillation Analyzer)가 장착된 HPLC로 정량하였다. 대안적으로, 반응 혼합물(80㎕)을 염화칼슘/차콜 수성 현탁액(15%(w/v) 차콜 100㎕와 2N CaCl2 20㎕의 합)과 혼합하였다. 수득된 혼합물을 원심분리시켜 방사성 지방산 종을 안정한 펠렛으로 침전시켰다. 9,10-[3H]-스테아로일-CoA의 SCD-촉매된 포화도 저하를 삼중수를 신틸레이션 계수기 상에서 상등액 50㎕를 계수함으로써 정량하였다.
II. 전체 세포를 기반으로 한 SCD(델타-9), 델타-5 및 델타-6 디세츄라제 분석:
사람 HepG2 세포를 10% 열-불활성화된 소 태아 혈청으로 보충된 MEM 배지(Gibco cat# 11095-072)의 24-웰 플레이트에서 37℃에서 5% CO2하에 습윤된 배양기에서 성장시켰다. 배지에 용해된 시험 화합물을 덜 융합된 세포와 15분 동안 37℃에서 배양하였다. [1-14C]-스테아르산을 최종 농도 0.05μCi/mL이 되도록 각각의 웰에 가해 SCD-촉매된 [14C]-올레산 형성을 검출하였다. [1-14C]-에이코사트리엔산 또는 [1-14C]-리놀렌산 0.05μCi/mL와 2-아미노-N-(3-클로로페닐)벤즈아미드(델타-5 디세츄라제 억제제) 10μM을 합하여 각각 델타-5 및 델타-6 디세츄라제 활성의 지수로서 사용하였다. 37℃에서 4시간 배양 후, 배양 배지를 제거하고, 표식된 세포를 PBS(3 x 1㎖)로 실온에서 세척하였다. 표식된 세포 지질을 질소하에 65℃에서 1시간 동안 2N 수산화나트륨 400㎕와 L-α-포스파티딜콜린(이소프로판올 중의 2mg/mL, 시그마(Sigma) #P-3556) 50㎕를 합한 용액을 사용하여 가수분해하였다. 인산(60㎕)으로 산성화시킨 후, 방사성 종을 아세토니트릴 300㎕로 추출하고, C-18 역상 컬럼 및 팩커드 플로우 신틸레이션 아날라이저가 장착된 HPLC로 정량하였다. [14C]-스테아르산에 대한 [14C]-올레산의 수치, [14C]-에이코사트리엔산에 대한 [14C]-아라키돈산의 수치 및 [14C]-리놀렌산에 대한 [14C]-에이코사테트라엔산(8,11,14,17)의 수치를 각각 SCD, 델타-5 및 델타-6 디세츄라제의 상응하는 활성 지수로서 사용하였다.
화학식 I의 SCD 억제제, 특히 실시예 1 내지 20의 억제제는 1μM 미만의 IC50 억제율, 보다 전형적으로는 0.1μM 미만의 IC50 억제율을 나타낸다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물, 특히 실시예 1 내지 20에 대한 델타-5 또는 델타-6 디세츄라제 대 SCD의 IC50 비율은 약 10 이상, 바람직하게는 약 100 이상이다.
본 발명의 화합물의 생체 내 효능:
화학식 I의 화합물의 생체 내 효능을 하기 예시화된 바와 같이 동물에서 하기 [1-14C]-스테아르산의 [1-14C]올레산으로의 전환으로 측정하였다. 마우스에 화학식 I의 화합물을 투여하고, 1시간 후, 방사성 추적기 [1-14C]-스테아르산을 20μCi/kg IV로 투여하였다. 화합물 투여 3시간 후, 간을 수확한 다음, 10N 수산화나트륨으로 24시간 동안 80℃에서 가수분해하여 총 간 지방산 풀을 수득하였다. 추출물을 인산 산성화한 다음, [1-14C]-스테아르산 및 [1-14C]-올레산의 양을 C-18 역상 컬럼 및 팩커드 플로우 신틸레이션 아날라이저가 장착된 HPLC로 정량하였다.
본 발명의 화합물은 다른 제제와 병용하여 상기 언급된 질환, 장애 및 상태의 예방 또는 치료 방법에 유용하다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 기타 약물이 유용한 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제 또는 향상에서 하나 이상의 기타 약물과 병용하여 사용될 수 있고, 이때 약물과의 병용물은 약물 단독으로 사용되는 경우보다 안전하거나 효과적이다. 이러한 기타 약물(들)은 일반적으로 이들이 사용되는 경로 및 양으로 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 기타 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 기타 약물 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위 투여형의 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 병용 치료법은 또한 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 기타 약물을 상이하게 겹치는 스케줄로 투여하는 치료법을 포함할 수 있다. 또한, 하나 이상의 기타 활성 성분과 병용되어 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 기타 활성 성분은 각각 단독으로 사용되는 경우보다 낮은 용량으로 사용될 수 있음이 예상된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에 하나 이상의 기타 활성 성분을 함유하는 조성물을 포함한다.
개별적으로 투여되거나 동일한 약제학적 조성물로서 투여되는, 화학식 I의 화합물과 병용되어 투여될 수 있는 기타 활성 성분의 예는 다음을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다:
(a) 디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-4) 억제제;
(b) (i) PPARγ 효능제, 예를 들면, 글리타존(예: 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, 로시글리타존, 발라글리타존 등) 및, PPARα/γ 이중 효능제, 예를 들면, KRP-297, 무라글리타자르, 나베글리타자르, 갈리다(Galida), TAK-559, PPARα 효능제, 예를 들면, 페노피브르산 유도체(겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트) 및 선택적 PPARγ 조절제(SPPARγM's), 예를 들면, 제WO 02/060388호, 제WO 02/08188호, 제WO 2004/019869호, 제WO 2004/020409호, 제WO 2004/020408호 및 제WO 2004/066963호에 기재된 것들을 포함하는 기타 PPAR 리간드; (ii) 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드; 및 (iii) 단백질 티로신 포스파타제-IB(PTP-IB) 억제제를 포함하는 인슐린 민감제;
(c) 임의의 통상적인 경로, 예를 들면, 피하, 피내 또는 근육내 주사, 경구, 경피, 비강, 폐내 등에 의해 투여되는, 초속효형 인슐린, 속효형 인슐린, 지속형 인슐린, 인슐린의 착체된 형태 등을 포함하는, 인슐린 및 인슐린 유사제(mimetics);
(d) 설포닐우레아 및 기타 인슐린 분비촉진제, 예를 들면, 톨부타미드, 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드 및 메글리티니드, 예를 들면, 나테글리니드 및 레파글리니드;
(e) α-글루코시다제 억제제(예를 들면, 아카르보스 및 미글리톨);
(f) 글루카곤 수용체 길항제, 예를 들면, 제WO 98/04528호, 제WO 99/01423호, 제WO 00/39088호 및 제WO 00/69810호에 기재된 것들;
(g) GLP-I, GLP-I 아날로그 또는 유사체, 및 GLP-I 수용체 효능제, 예를 들면, 엑센딘-4(엑세나티드), 리라글루티드(NN-2211), CJC-1131, LY-307161 및 제WO 00/42026호 및 제WO 00/59887호에 기재된 것들;
(h) GLP 및 GIP 유사체, 예를 들면, 제WO 00/58360호에 기재된 것들 및 GIP 수용체 효능제;
(i) PACAP, PACAP 유사체 및 PACAP 수용체 효능제, 예를 들면, 제WO 01/23420호에 기재된 것들;
(j) 콜레스테롤 저하제, 예를 들면, (i) HMG-CoA 환원효소 억제제(로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴 및 로수바스타틴 및 기타 스타틴), (ii) 격리제(sequestrant)(콜레스티라민, 콜레스티폴 및 가교결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (iii) 니코티닐 알코올, 니코틴산 또는 이의 염, (iv) PPARα 효능제, 예를 들면, 페노피브르산 유도체(겜피브로질, 글로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트), (v) PPARα/γ 이중 효능제, 예를 들면, 나베글리타자르 및 무라글리타자르, (vi) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 베타-시토스테롤 및 에제티미브, (vii) 아실 CoA: 콜레스테롤 아실트랜스페라제 억제제, 예를 들면, 아바시미브, (viii) CETP 억제제, 예를 들면, 토르세트라피브, JTT-705 및 제WO 2005/100298호, 제WO 2006/014357호 및 제WO 2006/014413호에 기재된 화합물들 및 (ix) 페놀성 항산화제, 예를 들면, 프로부콜;
(k) PPARδ 효능제, 예를 들면, 제WO 97/28149호에 기재된 것들;
(l) 항비만 화합물, 예를 들면, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 오를리스테이트, 뉴로펩타이드 Y1 또는 Y5 길항제, CB1 수용체 역 효능제 및 길항제, β3 아드레날린성 수용체 효능제, 멜라노코르틴-수용체 효능제, 특히 멜라노코르틴-4 수용체 효능제, 그렐린 길항제, 봄베신 수용체 효능제(예를 들면, 봄베신 수용체 아형-3 효능제) 및 멜라민-농축 호르몬(MCH) 수용체 길항제;
(m) 회장 담즙산 수송체 억제제;
(n) 염증 상태에서 사용이 의도되는 제제, 예를 들면, 아스피린, 비스테로이드성 소염제(NSAID), 글루코티코이드, 아줄피딘 및 선택적 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제;
(o) 항고혈압제, 예를 들면, 이뇨제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드, 푸로세미드 등; 베타 아드레날린성 차단 약물, 예를 들면, 프로프라놀롤, 메타프롤롤 등; ACE 억제제(예를 들면, 에날라프릴, 리시노프릴, 캅토프릴, 퀴나프릴 및 탄도라프릴); A-II 수용체 차단제(예를 들면, 로사탄, 칸데사탄, 이르베사탄, 발사탄, 텔미사탄 및 에프로사탄) 및 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 암로디핀, 딜티아젬 및 베라파밀;
(p) 글루코키나제 활성제(GKAs), 예를 들면, 제WO 03/015774호, 제WO 04/076420호 및 제WO 04/081001호에 기재된 것들;
(q) 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 억제제, 예를 들면, 미국 특허 제6,730,690호, 제WO 03/104207호 및 제WO 04/058741호에 기재된 것들;
(r) 프룩토스 1,6-비스포파타제의 억제제, 예를 들면, 미국 특허 제6,054,587호, 제6,110,903호, 제6,284,748호, 제6,399,782호 및 제6,489,476호에 기재된 것들;
(s) 아세틸 CoA 카복실라제-1 및/또는 -2 억제제;
(t) AMPK 활성제 및
(u) GPR-119의 효능제.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 디펩티딜 펩티다제-IV 억제제는 미국 특허 제6,699,871호, 제WO 02/076450호(2002년 10월 3일), 제WO 03/004498호(2003년 1월 16일), 제WO 03/004496호(2003년 1월 16일), 제EP 1 258 476호(2002년 11월 20일), 제WO 02/083128호(2002년 10월 24일), 제WO 02/062764호(2002년 8월 15일), 제WO 03/000250호(2003년 1월 3일), 제WO 03/002530호(2003년 1월 9일), 제WO 03/002531호(2003년 1월 9일), 제WO 03/002553호(2003년 1월 9일), 제WO 03/002593호(2003년 1월 9일), 제WO 03/000180호(2003년 1월 3일), 제WO 03/082817호(2003년 10월 9일), 제WO 03/000181호(2003년 1월 3일), 제WO 04/007468호(2004년 1월 22일), 제WO 04/032836호(2004년 4월 24일), 제WO 04/037169호(2004년 5월 6일) 및 제WO 04/043940호(2004년 5월 27)에 기재된 것들을 포함한다. 특정한 DPP-IV 억제제 화합물을 시타글립틴(MK-0431), 빌다글리틴(LAF 237), 데나글립틴 P93/01, 삭사글립틴(BMS 477118), RO0730699, MP513, 알로글립틴(SYR-322), ABT-279, PHX1149, GRC-8200, TS021 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 항비만 화합물은 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜터민, 시부트라민, 오를리스테이트, 뉴로펩티드 Y1 또는 Y5 길항제, 카나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 역 효능제, 멜라노코르틴 수용체 효능제, 특히 멜라노코르틴-4 수용체 효능제, 그렐린 길항제, 봄베신 수용체 효능제 및 멜라닌-농축 호르몬(MCH) 수용체 길항제를 포함한다. 화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 항비만 화합물에 대한 개괄은 문헌[참조: S. Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity," Expert Opin. Ther. Patents, 11 : 1677-1692(2001); D. Spanswick and K. Lee, "Emerging antiobesity drugs," Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237(2003); 및 J.A. Fernandez-Lopez, et al., "Pharmacological Approaches for the Treatment of obesity," Drugs, 62: 915-944(2002)].
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 뉴로펩티드 Y5 길항제는 미국 특허 제6,335,345호(2002년 1월 1일) 및 제WO 01/14376호(2001년 3월 1일)에 기재된 것들을 포함하고, 특정 화합물은 GW 59884A, GW 569180A, LY366377 및 CGP-71683A로 확인된다.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 CB1 수용체 길항제 또는 역 효능제는 국제특허공보 제WO 03/007887호; 미국 특허 제5,624,941호에 기재된 것들, 예를 들면, 리모나반트; 미국 특허 제6,972,295호에 기재된 것들, 예를 들면, 타라나반트; 국제특허공보 제WO 02/076949호에 기재된 것들, 예를 들면, SLV-319호; 미국 특허 제6,028,084호; 국제특허공보 제WO 98/41519호; 국제특허공보 제WO 00/10968호; 국제특허공보 제WO 99/02499호; 미국 특허 제5,532,237호; 미국 특허 제5,292,736호; 국제특허공보 제WO 03/086288호; 국제특허공보 제WO 03/087037호; 국제특허공보 제WO 04/048317호; 국제특허공보 제WO 03/007887호; 국제특허공보 제WO 03/063781호; 국제특허공보 제WO 03/075660호; 국제특허공보 제WO 03/077847호; 국제특허공보 제WO 03/082190호; 국제특허공보 제WO 03/082191호; 국제특허공보 제WO 03/087037호; 국제특허공보 제WO 03/086288호; 국제특허공보 제WO 04/012671호; 국제특허공보 제WO 04/029204호; 국제특허공보 제WO 04/040040호; 국제특허공보 제WO 01/64632호; 국제특허공보 제WO 01/64633호 및 국제특허공보 제WO 01/64634호에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물에 유용한 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R) 효능제는, 이로써 제한되지는 않지만, 본원에서 전문이 참조로서 인용되는 미국 특허 제6,294,534호, 미국 특허 제6,350,760호, 제6,376,509호, 제6,410,548호, 제6,458,790호, 미국 특허 제6,472,398호, 미국 특허 제5837521호, 미국 특허 제6699873호; 본원에서 전문이 참조로서 인용되는 미국 특허 제2002/0004512호, 미국 특허 제2002/0019523호, 미국 특허 제2002/0137664호, 미국 특허 제2003/0236262호, 미국 특허 제2003/0225060호, 미국 특허 제2003/0092732호, 미국 특허 제2003/109556호, 미국 특허 제2002/0177151호, 미국 특허 제2002/187932호, 미국 특허 제2003/0113263호; 및 제WO 99/64002호, 제WO 00/74679호, 제WO 02/15909호, 제WO 01/70708호, 제WO 01/70337호, 제WO 01/91752호, 제WO 02/068387호, 제WO 02/068388호, 제WO 02/067869호, 제WO 03/007949호, 제WO 2004/024720호, 제WO 2004/089307호, 제WO 2004/078716호, 제WO 2004/078717호, 제WO 2004/037797호, 제WO 01/58891호, 제WO 02/070511호, 제WO 02/079146호, 제WO 03/009847호, 제WO 03/057671호, 제WO 03/068738호, 제WO 03/092690호, 제WO 02/059095호, 제WO 02/059107호, 제WO 02/059108호, 제WO 02/059117호, 제WO 02/085925호, 제WO 03/004480호, 제WO 03/009850호, 제WO 03/013571호, 제WO 03/031410호, 제WO 03/053927호, 제WO 03/061660호, 제WO 03/066597호, 제WO 03/094918호, 제WO 03/099818호, 제WO 04/037797호, 제WO 04/048345호, 제WO 02/018327호, 제WO 02/080896호, 제WO 02/081443호, 제WO 03/066587호, 제WO 03/066597호, 제WO 03/099818호, 제WO 02/062766호, 제WO 03/000663호, 제WO 03/000666호, 제WO 03/003977호, 제WO 03/040107호, 제WO 03/040117호, 제WO 03/040118호, 제WO 03/013509호, 제WO 03/057671호, 제WO 02/079753호, 제WO 02//092566호, 제WO 03/-093234호, 제WO 03/095474호 및 제WO 03/104761호에 기재된 것들을 포함한다.
병용 치료법의 하나의 특정한 측면은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 환자에게 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 저 HDL 수치, 고 LDL 수치, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
보다 특히, 병용 치료법의 당해 측면은 HMG-CoA 환원효소 억제제가 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴 및 로수바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 스타틴인, 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 저 HDL 수치, 고 LDL 수치, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포유동물 환자에게 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 저 HDL 수치, 고 LDL 수치, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 이상지질혈증, 및 상기 상태의 후유증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 발달 위험을 감소시키는 방법이 기재되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 환자에게 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 사람 환자에서 죽상경화증의 개시를 지연시키거나 이의 발달 위험을 감소시키는 방법이 기재되어 있다.
보다 특히, HMG-CoA 환원효소 억제제가 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴 및 로수바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 스타틴인, 치료를 필요로 하는 사람 환자에서 죽상경화증의 개시를 지연시키거나 이의 발달 위험을 감소시키는 방법이 기재되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 스타틴이고, 콜레스테롤 흡수 억제제를 투여함을 추가로 포함하는, 치료를 필요로 하는 사람 환자에서 죽상경화증의 개시를 지연시키거나 이의 발달 위험을 감소시키는 방법이 기재되어 있다.
보다 특히, 본 발명의 또 다른 측면에서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 스타틴이고, 콜레스테롤 흡수 억제제가 아제티미브인, 치료를 필요로 하는 사람 환자에서 죽상경화증의 개시를 지연시키거나 이의 발달 위험을 감소시키는 방법이 기재되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
(1) 화학식 I의 화합물;
(2) (a) 디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-4) 억제제;
(b) (i) PPARγ 효능제, 예를 들면, 글리타존(예: 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, 로시글리타존, 발라글리타존 등) 및, PPARα/γ 이중 효능제, 예를 들면, KRP-297, 무라글리타자르, 나베글리타자르, 갈리다, TAK-559, PPARα 효능제, 예를 들면, 페노피브르산 유도체(겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트) 및 선택적 PPARγ 조절제(SPPARγM's), 예를 들면, 제WO 02/060388호, 제WO 02/08188호, 제WO 2004/019869호, 제WO 2004/020409호, 제WO 2004/020408호 및 제WO 2004/066963호에 기재된 것들을 포함하는 기타 PPAR 리간드; (ii) 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드; 및 (iii) 단백질 티로신 포스파타제-IB(PTP-IB) 억제제를 포함하는 인슐린 민감제;
(c) 임의의 통상적인 경로, 예를 들면, 피하, 피내 또는 근육내 주사, 경구, 경피, 비강, 폐내 등에 의해 투여되는, 초속효형 인슐린, 속효형 인슐린, 지속형 인슐린, 인슐린의 착체된 형태 등을 포함하는, 인슐린 및 인슐린 유사체(mimetics);
(d) 설포닐우레아 및 기타 인슐린 분비촉진제, 예를 들면, 톨부트아미드, 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드 및 메글리티니드, 예를 들면, 나테글리니드 레파글리니드;
(e) α-글루코시다제 억제제(예를 들면, 아카르보스 및 미글리톨);
(f) 글루카곤 수용체 길항제, 예를 들면, 제WO 98/04528호, 제WO 99/01423호, 제WO 00/39088호 및 제WO 00/69810호에 기재된 것들;
(g) GLP-1, GLP-1 아날로그 또는 유사체, 및 GLP-I 수용체 효능제, 예를 들면, 엑센딘-4(엑세나티드), 리라글루티드(NN-2211), CJC-1131, LY-307161 및 제WO 00/42026호 및 제WO 00/59887호에 기재된 것들;
(h) GIP 및 GIP 유사체, 예를 들면, 제WO 00/58360호에 기재된 것들 및 GIP 수용체 효능제;
(i) PACAP, PACAP 유사체 및 PACAP 수용체 효능제, 예를 들면, 제WO 01/23420호에 기재된 것들;
(j) 콜레스테롤 저하제, 예를 들면, (i) HMG-CoA 환원효소 억제제(로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴 및 로수바스타틴 및 기타 스타틴), (ii) 격리제(콜레스티라민, 콜레스티폴 및 가교결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (iii) 니코티닐 알코올, 니코틴산 또는 이의 염, (iv) PPARα 효능제, 예를 들면, 페노피브르산 유도체(겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트), (v) PPARα/γ 이중 효능제, 예를 들면, 나베글리타자르 및 무라글리타자르, (vi) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 베타-시토스테롤 및 에제티미브, (vii) 아실 CoA: 콜레스테롤 아실트랜스페라제 억제제, 예를 들면, 아바시미브, (viii) CETP 억제제, 예를 들면, 토르세트라피브, JTT-705 및 제WO 2005/100298호, 제WO 2006/014357호 및 제WO 2006/014413호에 기재된 화합물들 및 (ix) 페놀성 항산화제, 예를 들면, 프로부콜;
(k) PPARδ 효능제, 예를 들면, 제WO 97/28149호에 기재된 것들;
(l) 항비만 화합물, 예를 들면, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 오를리스테이트, 뉴로펩타이드 Y1 또는 Y5 길항제, CB1 수용체 역 효능제 및 길항제, β3 아드레날린성 수용체 효능제, 멜라노코르틴-수용체 효능제, 특히 멜라노코르틴-4 수용체 효능제, 그렐린 길항제, 봄베신 수용체 효능제(예를 들면, 봄베신 수용체 아형-3 효능제) 및 멜라민-농축 호르몬(MCH) 수용체 길항제;
(m) 회장 담즙산 수송체 억제제;
(n) 염증 상태에서 사용이 의도되는 제제, 예를 들면, 아스피린, 비스테로이드성 소염제(NSAID), 글루코티코이드, 아줄피딘 및 선택적 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제;
(o) 항고혈압제, 예를 들면, 이뇨제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드, 푸로세미드 등; 베타 아드레날린성 차단 약물, 예를 들면, 프로프라놀롤, 메타프롤롤 등; ACE 억제제(예를 들면, 에날라프릴, 리시노프릴, 캅토프릴, 퀴나프릴 및 탄도라프릴); A-II 수용체 차단제(예를 들면, 로사탄, 칸데사탄, 이르베사탄, 발사탄, 텔미사탄 및 에프로사탄) 및 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 암로디핀, 딜티아젬 및 베라파밀;
(p) 글루코키나제 활성제(GKAs), 예를 들면, 제WO 03/015774호, 제WO 04/076420호 및 제WO 04/081001호에 기재된 것들;
(q) 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 억제제, 예를 들면, 미국 특허 제6,730,690호, 제WO 03/104207호 및 제WO 04/058741호에 기재된 것들;
(r) 프룩토스 1,6-비스포파타제의 억제제, 예를 들면, 미국 특허 제6,054,587호, 제6,110,903호, 제6,284,748호, 제6,399,782호 및 제6,489,476호에 기재된 것들;
(s) 아세틸 CoA 카복실라제-1 및/또는 -2 억제제;
(t) AMPK 활성제 및
(u) GPR-119의 효능제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및
(3) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다.
본 발명의 화합물을 하나 이상의 기타 약물과 동시에 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 이외에 이러한 기타 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 기타 활성 성분도 함유하는 것들을 함유한다.
본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 다양할 수 있고 각각의 성분의 유효 투여량에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 투여량을 사용할 것이다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 또 다른 제제와 병용되는 경우, 본 발명의 화합물 대 기타 제제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물과 기타 활성 성분의 병용물은 일반적으로 상기 기재된 범위 내일 것이지만, 각각의 경우에, 각각의 활성 성분의 유효 투여량이 사용되어야 한다.
이러한 병용물에서 본 발명의 화합물 및 기타 활성 제제는 분리하여 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 원소의 투여는 기타 제제(들)의 투여 전, 동시 투여, 또는 투여 후일 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구적으로, 비경구적으로(예: 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 경피 주사 또는 임플란트), 흡입 스프레이, 코, 질, 직장, 설하 또는 투여의 국소적 경로에 의해 투여할 수 있고, 각각의 투여 경로에 적절한 통상적인 무독성 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제형으로 단독으로 또는 함께 제형화될 수 있다. 온혈 동물, 예를 들면, 마우스, 랫트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 등의 치료 이외에, 본 발명의 화합물은 사람에 대한 사용에 효과적이다.
본 발명의 화합물을 투여하기 위한 약제학적 조성물은 통상적으로 투여 단위 형으로 존재할 수 있고, 약학 분야에 잘 알려진 방법 중의 어느 것으로 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분으로 구성된 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다에 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 성형함으로써 제조한다. 약제학적 조성물에서, 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 목적하는 영향을 주는데 충분한 양으로 포함된다. 본원에서 사용된 용어 "조성물"은 특정한 양의 특정한 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정한 양의 특정한 성분의 병용물로부터 직접적으로 또는 간접적으로 수득되는 임의의 생성물을 포함함을 의도한다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 구내정, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 분말 또는 과립, 유액, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽 또는 엘릭시르로 존재할 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물이 제조 분야에 익히 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유하여 약제학적으로 아취가 있고 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 무독성 부형제와 혼합물로서 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 점활제, 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 피복되지 않거나, 공지된 기술로 피복되어 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 장기간 동안 지속 작용을 제공할 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질, 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 미국 특허 제4,256,108호, 제4,166,452호 및 제4,265,874호에 기재된 기술로 피복되어 조절 방출용 삼투압 치료 정제를 형성할 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 점활제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합물로서 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아라비아 고무; 천연적으로 존재하는 인지질일 수 있는 분산제 또는 습윤제, 예를 들면, 레시틴 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분적인 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적인 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들면, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예를 들면, 슈크로오스 또는 사카린일 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들면, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유, 또는 광유, 예를 들면, 액체 파라핀 중에 현탁됨으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 감미제 및 향미제는 맛이 좋은 경구 제형을 제공하기 위해 가해질 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와의 혼합물로서 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁제는 이미 상기에서 언급된 것에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미제, 향미제 및 착색제가 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 유액의 형태일 수 있다. 유성상은 식물성 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예를 들면, 액체 파라핀 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연적으로 발생하는 고무, 예를 들면 아라비아 고무 또는 트라가칸트 고무, 천연적으로 발생하는 인지질, 예를 들면, 대두, 레시틴 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분적인 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분적인 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 유액은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로오스와 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제, 방부제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 무균 주사가능 수성 또는 유지성 현탁액의 형태일 수 있다. 당해 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 무균 주사가능 제형은 또한 무독성 비경구적으로 허용되는 점활제 또는 용매, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 무균 주사가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 무균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 당해 목적을 위하여, 무자극성 고정유가 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산을 주사가능 제제에서 사용됨이 발견된다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 정상 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이기 때문에 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약물의 혼합에 의해 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 사용을 위하여, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등을 사용할 수 있다(당해 적용 목적을 위하여, 국소 적용은 구강 세척제 및 가글액을 포함할 수 있다).
본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 상기 언급된 병리학적 상태의 치료에 일반적으로 적용되는 본원에서 언급된 기타 치료학적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
스테아로일-CoA 델타-9 디세츄라제 효소 활성의 억제를 필요로 하는 상태의 치료 및 예방에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 단일 또는 다중 투여에서 약 0.01 내지 500mg/환자 체중kg/1일 것이다. 바람직하게는, 투여 수준은 약 0.1 내지 약 250mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100mg/kg/1일 것이다. 적한합 투여 수준은 약 0.01 내지 250mg/kg/일, 약 0.05 내지 100mg/kg/일 또는 약 0.1 내지 50mg/kg/1일 수 있다. 당해 범위 내에서, 투여량은 0.05 내지 0.5mg/kg/일, 0.5 내지 5mg/kg/일 또는 5 내지 50mg/kg/1일 수 있다. 경구 투여에 있어서, 조성물은 바람직하게는 치료되는 환자에게 투여량의 징후적 조절을 위해 활성 성분 1.0 내지 1000mg, 특히 활성 성분 1.0, 5.0, 10.0, 15.0. 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0mg을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 화합물은 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 1 또는 2회 계획으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물로 당뇨병 및/또는 고혈당증 또는 고트리글리세라이드혈증 또는 기타 질환을 치료하거나 예방시, 본 발명의 화합물을 1일 동물 체중 kg당 약 0.1mg 내지 약 100mg을, 바람직하게 1일 단일 용량 투여 또는 1일 약 2회 내지 6회 분할 용량 투여, 또는 서방형으로 투여하여 만족할만한 결과가 획득된다. 대부분의 대형 동물의 경우, 총 1일 투여량은 약 1.0mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg이다. 70kg 성인 사람의 경우, 총 1일 투여량은 일반적으로 약 7mg 내지 약 350mg일 것이다. 당해 용량 결정은 최적의 치료 결과를 제공하기 위해 조정될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자를 위한 특정한 투여 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있고, 사용된 특정한 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식단, 투여 방식 및 시간, 배출율, 약물 병용물, 특정 상태의 중증도 및 치료를 겪는 숙주에 따라 좌우될 것이다.
약칭 목록
Alk = 알킬
APCI = 대기압 화학이온화
Ar = 아릴
Boc = 3급-부톡시카보닐
br = 브로드
t-BuONO = t-부틸 니트리트
d = 이중
DBU = 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DDQ = 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
DMF = MN-디메틸포르마이드
DIBAL-H = 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMSO = 디메틸 설폭사이드
ESI = 전자분무 이온화
ESMS = 전자분무 이온-질량 분석법
EtOAc = 에틸 아세테이트
HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
m = 다중
min = 분
MeOH = 메틸 알코올
MS = 질량 분광법
NaHMDS = 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드
NMP = 1-메틸-2-피롤리디논
NMR = 핵 자기 공명 분광법
PG = 보호 그룹
rt 또는 RT = 실온
S = 단일
t = 삼중
TFAA = 트리플루오로아세틱 무수물
Tf2O = 트리플루오로메탄설포닉 무수물
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
TsOH = 톨루엔-4-설폰산
본 발명의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물을 하기 반응식 및 실시예의 과정에 따라 적절한 물질을 사용하여 제조할 수 있고, 추가로 하기 특정 실시예로 예시화한다. 그러나, 실시예에 설명된 화합물은 본 발명으로서 고려되는 종류만을 형성하는 것으로 해석되지 않는다. 실시예는 추가로 본 발명의 화합물의 제조를 대하여 상세히 설명한다. 당해 분야의 숙련가들은 하기 제조 과정의 조건 및 공정의 알려진 변형을 이들 화합물을 제조하는데 사용될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 모든 온도는 달리 기재되지 않는 한, 섭씨(℃)이다. 질량 스펙트럼(MS)은 전자분무 이온-질량 분석법(ESMS)으로 측정하였다.
방법 A:
적절하게 치환된 헤테로아릴 아민(1)을 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서 t-부틸 니트리트 및 무수 할로겐화구리(II)와 반응시켜 할라이드(2)를 수득한다. 할라이드(2)를 용매, 예를 들면, THF 중에서 농축된 수산화암모늄으로 처리하여 아미드(3)를 수득한다. 용매, 예를 들면, CH2Cl2 중에서 TFAA 또는 Tf2O로 탈수화시켜 니트릴 중간체(4)를 수득한다.
Figure 112009040332915-PCT00018
방법 B:
적절하게 치환된 할로-헤테로아릴 아민(5)을 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서 t-부틸 니트리트 및 무수 시안화구리와 반응하여 니트릴 중간체(4)를 수득한다.
Figure 112009040332915-PCT00019
방법 C:
니트릴 중간체(4)를 염기, 예를 들면, DBU 또는 알칼리 금속(K, Na, Cs) 카보네이트의 존재하에 실온 내지 환류 온도의 범위에서 용매, 예를 들면, THF, 1,4-디옥산 및 DMF 중에서 적절하게 치환된 사이클릭 아민(6)과 반응시킨다. 추출 후처리 및 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 커플링된 생성물(7)을 수득한다.
Figure 112009040332915-PCT00020
방법 D:
에스테르 중간체(2)를 염기, 예를 들면, DBU 또는 알칼리 금속(K, Na, Cs) 카보네이트의 존재하에 실온 내지 환류 온도의 범위에서 용매, 예를 들면, THF, 1,4-디옥산 및 DMF 중에서 적절하게 치환된 사이클릭 아민(6)과 반응시킨다. 추출 후처리 및 플래시 컬럼 크로마토그래피 정제로 커플링된 생성물(8)을 수득한다. 생성물(8)의 에스테르 그룹을 실온 내지 환류 온도의 범위에서 용매, 예를 들면, 수성 THF 중에서 알코올성 용매, 예를 들면, MeOH와 염기성 염기, 예를 들면, NaOH로 가수분해시켜 카복실산 중간체를 수득한다. 그 다음, 카복실산을 용매, 예를 들면, THF 중에서 NH3를 가진 상응하는 산 클로라이드를 통해 아미드(9)로 전환시키거나, 맥머레이(McMurray)[참조: Tetrahedron Lett., 2501(1999)]에 기재된 바와 같이 커플링제, 예를 들면, HATU 및 염기, 예를 들면, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 용매, 예를 들면, DMF 중에서 NH4Cl과 직접적인 아미드화 반응을 수행한다. 아미드(9)를 용매, 예를 들면, CH2Cl2 중에서 TFAA 또는 Tf2O로 탈수화시켜 니트릴(7)을 수득한다.
Figure 112009040332915-PCT00021
방법 E:
방법 C 또는 D에 따라 제조한 니트릴 중간체(7)를 루이스산 촉매, 예를 들면, 피리딘 하이드로클로라이드의 존재하에 용매, 예를 들면, NMP 중에서 NaN3과 반응시키거나, 루이스산 촉매, 예를 들면, ZnBr2의 존재하에 용매, 예를 들면, 2-프로판올 및 물 중에서 NaN3과 반응시켜 테트라졸 중간체(10)을 수득한다. 염기, 예를 들면, Cs2CO3 또는 KOt-Bu의 존재하에 용매, 예를 들면, DMF 중에서 할로 에스테르, 예를 들면, 에틸 브로모아세테이트로 알킬화시켜 일반적으로 화합물(11)과 화합물(12)의 혼합물을 수득하고, 이는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 화합물(11)과 화합물(12) 내의 에스테르 그룹을 실온 내지 환류 온도의 범위에서 용매, 예를 들면, THF 중에서 알코올성 용매, 예를 들면, MeOH와 함께 염기성 염기, 예를 들면, 수산화나트륨으로 가수분해하여 카복실산(14 및 15)를 수득한다. 카복실산(14 및 15)의 구조를 X선 결정법 또는 15N 구배 이핵 다중 결합 상관(Heteronuclear Multiple Bond Correlation)(15N gHMBC) NMR 실험으로 추가로 확인할 수 있다.
Figure 112009040332915-PCT00022
방법 F:
방법 C 또는 D에 따라 제조한 니트릴 중간체(7)를 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 염기성 나트륨 에톡사이드의 존재하에 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산 또는 에탄올 중에서 황화수소와 반응시켜 티오아미드(16)를 수득한다. 이후, 티오아미드 중간체(16)를 알파-할로 케토 에스테르, 예를 들면, 메틸 4-클로로아세토아세테이트와 반응시켜 에스테르 중간체(17)를 수득한다. 에스테르 그룹을 실온 내지 환류 온도의 온도 범위에서 용매, 예를 들면, THF 중에서 알코올성 용매, 예를 들면, MeOH와 함께 염기성 염기, 예를 들면, 수산화나트륨으로 가수분해하여 카복실산(18)을 수득한다.
Figure 112009040332915-PCT00023
방법 G:
W가 이속사졸 잔기인 경우, 옥심(19)과 아크릴레이트 에스테르(20)의 혼합물을 염기, 예를 들면, 탄산수소칼륨 및 탄산수소나트륨의 존재하에 용매 시스템, 예를 들면, EtOAc, THF, EtOAc-H2O 중에서 반응시켜 에스테르 중간체를 수득하고, 이를 알코올성 용매 중에서 암모니아로 처리하거나, 용매, 예를 들면, THF 중에서 농축된 수산화암모늄으로 처리하여 브로모 이속사졸린 아미드(21)를 수득한다. 브로모 이속사졸린 아미드(21)를 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 염기, 예를 들면, 아세트산나트륨, DDQ 또는 MnO2의 존재하에 용매, 예를 들면, 벤젠, 할로벤젠 및 톨루엔 중에서 요오드로 산화시켜 이속사졸 중간체(23)를 수득한다. 그 다음, 이속사졸 아미드(23)를 방법 D 및 E의 적합한 단계에 따라 상응하는 니트릴 중간체를 통해 테트라졸(24)로 전환시킨다. 그 다음, 테트라졸(24)을 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 염기, 예를 들면, Et3N 또는 알칼리 금속(K, Na, Cs) 카보네이트의 존재하에 용매, 예를 들면, THF, 1,4-디옥산 또는 DMF 중에서 브로모아세테이트 에스테르와 반응시킨다. 2-알킬화된 에스테르 테트라졸 중간체는 크로마토그래피로 분리할 수 있는 일반적으로 1-알킬화된 이성체와 함께 수득된다. 2-알킬화된 에스테르 테트라졸 중간체의 에스테르 그룹을 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 염기성 염기, 예를 들면, 수산화나트륨와 함께 용매, 예를 들면, THF 중에서 알코올성 용매, 예를 들면, MeOH와 함께 가수분해하여 카복실산(25)을 수득한다. 3급-부틸 에스테르를 사용하는 경우, 에스테르 그룹을 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 용매, 예를 들면, CH2Cl2 또는 산, 예를 들면, 물 중의 포름산에서 TFAA로 절단하여 화합물(25)를 수득한다. 화합물(25)의 구조는 15N gHMBC NMR 실험으로 추가로 확인할 수 있다.
Figure 112009040332915-PCT00024
방법 H:
적절하게 치환된 사이클릭 아민(6)을 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에 용매, 예를 들면, THF 중에서 브롬화시아노겐와 반응시켜 시안아미드 유도체(26)를 수득한다. 시안아미드(26)와 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 EtOH/물 중에서 염기, 예를 들면, 탄산나트륨의 존재하에 환류 온도 조건하에 반응시켜 카복시미다미드(27)을 수득한다. 카복시미다미드(27)을 실온에서 또는 환류 온도 조건하에 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 및 수소화나트륨의 존재하에 용매, 예를 들면, THF 중에서 적절하게 치환된 헤테로아릴 산 클로라이드(28)와 반응시켜 중간체(29)를 수득한다. 헤테로아릴 질소를 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 및 수소화나트륨의 존재하에 용매, 예를 들면, THF 중에서 할로 에스테르, 예를 들면, 에틸 브로모아세테이트로 알킬화하여 헤테로아릴 아세테이트 중간체를 수득한다. 에스테르 그룹을 대략 실온 내지 대략 환류 온도 범위의 온도에서 용매, 예를 들면, THF 및 MeOH 중에서 수성 NaOH로 가수분해할 수 있고, 그 후, 추출 후처리 및 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화로 정제하여 최종 생성물(30)을 수득한다.
Figure 112009040332915-PCT00025
방법 I:
방법 C 또는 D에 따라 제조한 니트릴 중간체(7)를 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 염기, 예를 들면, 알칼리 금속(K, Na, Cs) 카보네이트의 존재하에 용매, 예를 들면, DMF, EtOH, THF 및 1,4-디옥산 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 카복스이미드아미드(31)를 수득한다. 염기, 예를 들면, 피리딘의 존재하에 용매, 예를 들면, CH2Cl2 중에서 적절하게 치환된 카복실산 할라이드(32)와 반응시켜 중간체를 수득한 다음, 피리딘 중에서 환류시켜 화합물(33)으로 전환시킨다. 화합물(33)의 에스테르 그룹을 용매, 예를 들면, THF 중에서 또는 알코올성 용매, 예를 들면, MeOH와 함께 알칼리 염기(NaOH)로서 가수분해함으로써 절단하여 최종 생성물(34)을 수득한다.
Figure 112009040332915-PCT00026
방법 J:
방법 E 또는 G에 따라 제조한 카복실산(35)(여기서, 페닐 환은 지시된 바와 같이 할로겐 그룹을 갖는다)을 적절한 온도에서 촉매, 예를 들면, Pd(Ph3P)4의 존재하에 용매, 예를 들면, 톨루엔 중에서 아릴보론산 및 염기, 예를 들면, 수성 Na2CO3와 스즈키형 조건하에 가교-커플링시켜 비아릴 생성물(36)을 수득한다.
Figure 112009040332915-PCT00027
중간체의 제조:
중간체 1
Figure 112009040332915-PCT00028
4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘
0℃에서 THF 중의 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(25g, 124mmol), 2-하이드록시-벤조트리플루오라이드(22g, 136mmol) 및 트리페닐포스핀(39g, 149mmol)의 용액에 디에틸 아조디카복실레이트(23.5㎖, 149mmol)를 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 가온하고, 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, Et2O로 희석하고, 1N NaOH 및 물로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 농축시키고, Et2O/헥산(35:65)로 희석하였다. 침전된 포스핀 옥사이드를 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(35% Et2O/헥산으로 용리) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]-피페리딘-1-카복실레이트를 고체로서 수득하였다.
트리플루오로아세트산(26.3㎖, 342mmol)을 CH2Cl2(171㎖) 중의 3급-부틸 4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트(29.5g, 85mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발로 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(200㎖)로 희석하고, 2N NaOH(3x100㎖) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
중간체 2
Figure 112009040332915-PCT00029
4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘
THF(350㎖) 중의 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(50.6g, 251mmol) 및 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(71.0g, 308mmol)의 용액에 2-브로모-5-플루오로페놀(36㎖, 324mmol)를 가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, CH2Cl2(130㎖) 중의 트리페닐포스핀(81.5g, 311mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 가하였다. 그 다음, 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 오일을 EtOH(200㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각하고, 1,4-디옥산(450㎖) 중에서 4M HCl로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 당해 시간 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 염을 1N NaOH(750㎖)로 중화시키고, Et2O:헥산(1:1) 혼합물로 수회 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조되게 농축시켰다. 조 물질을 헵탄(1L)으로 처리하고, 백색 침전물을 여과하고, 제거하였다. 헵탄 층을 Et2O로 희석하고, 1,4-디옥산(100㎖) 중의 4M HCl로 처리하였다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고, Et2O:헥산(1:1)로 3회 세척하였다. 염을 다시 1N NaOH(500㎖)로 중화시키고, Et2O:헥산(1:1)의 혼합물로 수회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 헵탄(2L) 중에 용해시키고, 1N NaOH(250㎖) 및 염수로 4회 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 유기 층을 여과하고, 건조되게 농축시켜 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00030
중간체 3
Figure 112009040332915-PCT00031
5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-카보니트릴
단계 1: 에틸 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-카복실레이트
CH3CN(180㎖) 중의 에틸 5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-카복실레이트(10g, 58mmol)의 현탁액에 CuBr2(25.7g, 115mmol)을 가하였다. 혼합물이 암녹색으로 변하고, 이를 15분 동안 실온에서 추가로 교반하였다. t-BuONO, 90%(13.8㎖, 115mmol)를 15 내지 20분 동안 적가하였다. 혼합물을 약간 가온하고, 기체를 증발시킨 다음, 5분 후 가하였다. 첨가가 완료되고 기체 증발이 중단된 후, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 진공하에 증발시켰다. 물 및 EtOAc를 가하고, 혼합물을 암녹색이 사라질 때까지 플라스크에서 교반하였다. 유기 상은 담갈색이 되었고, 수성 상은 불용성 물질과 함께 녹색이 되었다. 전체 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. EtOAc 층을 분리하고, 희석된 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00032
단계 2: 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-카복사미드
실온에서 THF(50㎖) 중의 에틸 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-카복실레이트(13.5g, 56.9mmol)의 용액에 NH4OH(28중량%, 39.6㎖, 164mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전물이 수성 층에서 나타났다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00033
단계 3: 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-카보니트릴
0℃에서 THF(106㎖) 중의 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-카복사미드(11g, 53mmol) 및 Et3N(17.1㎖, 122mmol)의 용액에 TFAA(17㎖, 58mmol)를 가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하였다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00034
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공되는 것으로, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1
Figure 112009040332915-PCT00035
[5-(5-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2 -일)-2H-테트라졸-2-일]아세트산
단계 1: 5-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-아민
DMF(50㎖) 중의 4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘 하이드로클로라이드(5.5g, 2.2mmol)의 용액에 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민(3.3g, 2.2mmol) 및 K2CO3(9.1g, 6.6mmol)를 가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하에 가열하였다. 냉각 후, 염을 여과로 제거하고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00036
단계 2: 5-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-카보니트릴
실온에서 CH3CN(150㎖) 중의 5-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-아민(10.0g, 29.0mmol)의 현탁액에 CuCN(5.3g, 59.2mmol) 및 t-BuONO(90%)(8㎖, 60.0mmol)를 가하였다. TLC가 출발 물질의 소멸을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 50 내지 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2을 가하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여액을 CH2Cl2로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔(5:1 페트롤륨 에테르/EtOAc로 용리) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00037
단계 3: 1-[5-(2H-테트라졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘
NMP(50㎖) 중의 5-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-카보니트릴(4.99g, 14.1mmol), NaN3(4.65g, 71.5mmol) 및 피리디늄 하이드로클로라이드(3.43g, 29.7mmol)의 현탁액을 130℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 0.5N HCl에 붓고, EtOAc로 추출하고, 수성 0.5N HCl 및 수성 염수 용액으로 3회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 증발시킨 다음, 4시간 동안 실온에서 교반하에 MeOH/Et2O/헵탄(1:1:6)(v/v)의 혼합물 중에서 분쇄하였다. 당해 시간 후, 현탁액을 빙수 욕으로 냉각시키고, 표제 화합물을 여과로 백색 고체로서 수집하였다. 물질을 고 진공하에 50℃에서 1 내지 2시간 동안 가열하에 건조시켰다.
Figure 112009040332915-PCT00038
단계 4: 에틸 [5-(5-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2H-테트라졸-2-일]아세테이트 및 에틸 [5-(5-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]-피페리딘-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-테트라졸-1-일]아세테이트
-78℃에서 DMF(5㎖) 중의 1-[5-(2H-테트라졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘(262mg, 0.66mmol)의 용액을 NaH(오일 중의 60%)(42mg, 1.05mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고, 10분 후, 에틸 브로모아세테이트(150㎕, 1.35mmol)를 적가하였다. 최종 반응 혼합물을 가온하고, 실온에서 TLC가 출발 물질의 소멸을 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1N HCl에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔(10-50% EtOAc/헥산으로 용리) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 [5-(5-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2H-테트라졸-2-일]아세테이트를 더 극성인 위치이성체[Rf = 0.2(50% EtOAc/헥산)]로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00039
에틸 [5-(5-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-테트라졸-1-일]아세테이트를 덜 극성인 위치이성체[Rf= 0.3(50% EtOAc/헥산)]로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00040
단계 5: [5-(5-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2H-테트라졸-2-일]아세트산
THF/MeOH(2:1)(v/v)(4.6㎖) 중의 에틸 [5-(5-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2H-테트라졸-2-일]아세테이트(134mg, 0.28mmol)의 용액을 수성 1N NaOH(1.5㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 TLC가 출발 물질의 소멸을 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 0.5N HCl에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 증발시킨 다음, Et2O/헵탄 혼합물 중에서 1시간 동안 실온에서 교반하에 분쇄하였다. 당해 시간 후, 표제 화합물을 여과하여 백색 고체로서 수집하였다.
Figure 112009040332915-PCT00041
실시예 2
Figure 112009040332915-PCT00042
[5-(5-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-테트라졸-1-일]아세트산
표제 화합물을 실시예 1, 단계 4에서 수득한 덜 극성인 위치이성체, 에틸 [5-(5-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-테트라졸-1-일]아세테이트로부터 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009040332915-PCT00043
실시예 3
Figure 112009040332915-PCT00044
(5-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2H-테트라졸-2-일)아세트산
단계 1: 5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-카보니트릴
1,4-디옥산(80㎖) 중의 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘(15.16g, 52.5mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(휘니그(Hunig's base) 염기 또는 DIPEA)(20㎖, 115mmol)을 가한 다음, 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-카보니트릴(10.02g, 52.7mmol)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔(10-40% EtOAc/헥산으로 용리) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00045
단계 2: 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-1-[5-(2H-테트라졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘
표제 화합물을 NMP(70㎖) 중의 5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-카보니트릴(15.6g), NaN3(13.2g, 204mmol) 및 피리디늄 하이드로클로라이드(9.47g, 82.0mmol)로부터 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하고, MeOH/Et2O/헵탄 혼합물로 분쇄함으로써 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00046
단계 3: 에틸(5-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2H-테트라졸-2-일)아세테이트 및 에틸(5-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1H-테트라졸-1-일)아세테이트
표제 화합물을 DMF(20㎖) 중의 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-1-[5-(2H-테트라졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘(4.54g, 10.66mmol), NaH(오일 중의 60%)(512mg, 12.80mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(1.6㎖, 14.37mmol)로부터 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하고, 실리카 겔(10-50% EtOAc/헥산으로 용리) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 더 극성인 이성체[Rf = 0.3(50% EtOAc/헥산)]는 에틸(5-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2H-테트라졸-2-일)아세테이트이다.
Figure 112009040332915-PCT00047
덜 극성인 이성체[Rf= 0.5(50% EtOAc/헥산)]는 에틸(5-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1H-테트라졸-1-일)아세테이트이다.
Figure 112009040332915-PCT00048
단계 4: (5-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2H-테트라졸-2-일)아세트산
표제 화합물을 THF/MeOH(30㎖)(v/v)(0.1M) 중의 에틸(5-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2H-테트라졸-2-일)아세테이트(2.57g) 및 1N NaOH(10㎖)로부터 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하고, Et2O/헵탄 혼합물 중에서 분쇄함으로써 정제하여 목적하는 물질을 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00049
실시예 4
Figure 112009040332915-PCT00050
(5-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1H-테트라졸-1-일)아세트산
표제 화합물을 실시예 3, 단계 3에서 수득한 덜 극성인 위치이성체, 에틸(5-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1H-테트라졸-1-일)아세테이트로부터 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009040332915-PCT00051
실시예 5
Figure 112009040332915-PCT00052
(2'-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-2,5'-비-1,3-티아졸-4-일)아세트산
단계 1: 메틸 2-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3-티아졸-5-카복실레이트
디옥산(160㎖) 중의 메틸 2-브로모-1,3-티아졸-5-카복실레이트(10g, 45mmol) 및 4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘(12.1g, 50mmol) 혼합물을 80 내지 85℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔(50% EtOAc/헥산으로 용리) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00053
단계 2: 2-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3-티아졸-5-카복실산
THF/MeOH(1:1)(v/v)(300㎖) 중의 메틸 2-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3-티아졸-5-카복실레이트(16g, 41.4mmol) 및 1N NaOH(85㎖, 85mmol)의 혼합물을 80℃의 욕조에서 1시간 동안 가열하였다. 휘발성 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 H2O로 희석하고, 1N HCl(2.2당량)으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 H2O로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00054
단계 3: 2-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3-티아졸-5-카복사미드
실온에서 DMF(200㎖) 중의 2-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3-티아졸-5-카복실산(14.5g, 39mmol), HOBt(5.3g, 39mmol)), HATU(23.7g, 62mmol) 및 NH4Cl(6.3g, 117mmol)의 용액에 휘니그 염기(34㎖, 195mmol)를 약 15분 동안 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 희석한 다음, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 0.5N NaOH(2x)로 세척하고, 염수(1x)로 희석하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 Et2O/헥산(1:1)로 분쇄하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00055
단계 4: 2-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3-티아졸-5-카보니트릴
CH2Cl2(100㎖) 중의 2-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3-티아졸-5-카복사미드(4g, 10.8mmol)의 현탁액을 얼음-아세톤 욕조에서 냉각시켰다. 그 다음, Tf2O(2.0㎖, 11.9mmol)을 약 10분 동안 적가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 냉각 욕을 제거하였다. 추가로 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 혼합물을 물로 켄칭시키고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 CH2Cl2 추출물을 희석된 염수로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔(40% EtOAc/헥산으로 용리) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00056
단계 5: 2-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3-티아졸-5-카보티오아미드
디옥산 중의 2-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3-티아졸-5-카보니트릴(354mg, 1.0mmol)의 용액에 Et3N(20㎕, 0.14mmol)을 가하고, H2S(기체)가 약 1분 동안 용액을 통해 발포되었다. 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 에탄올을 가한 다음, 에탄올 중의 NaOEt 21중량%(238㎕, 0.6mmol)를 가하였다. 추가의 H2S(기체)를 추가로 1분 동안 용액을 통해 발포하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. Et2O로 분쇄하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00057
단계 6: 메틸(2'-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일)-2,5'-비-1,3-티아졸-4-일)아세테이트
메탄올(3㎖) 중의 2-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3-티아졸-5-카보티오아미드(240mg, 0.62mmol) 및 메틸 4-클로로아세토아세테이트(73㎕, 0.62mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80 내지 85℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔(30-60% EtOAc/헥산으로 용리) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고무로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00058
단계 7: (2'-(4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-2,5'-비-1,3-티아졸-4-일)아세트산
THF/MeOH(4:1)(v/v)(5㎖) 중의 메틸(2'-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-2,5'-비-1,3-티아졸-4-일)아세테이트(220mg, 0.44mmol)의 혼합물을 1N NaOH(1㎖, 1mmol)로 처리하고, 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 1N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00059
실시예 6
Figure 112009040332915-PCT00060
(5-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]이속사졸-5-일}-2H-테트라졸-2-일)아세트산
단계 1: 에틸 3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트
DMF(200㎖) 중의 하이드록시카보니미딕 디브로마이드(15.5g, 76.4mmol) 및 에틸 아크릴레이트(15.3g, 153mmol)의 힘차게 교반한 혼합물에 수성 KHCO3(102㎖, 153mmol) 15중량%의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 메틸 3급-부틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복사미드
에틸 3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트(6.2g, 28mmol) 및 MeOH(56㎖) 중의 2M 암모니아 용액의 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 조 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복사미드
에탄올(15㎖) 중의 3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복사미드(1.5g, 7.77mmol), 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘(2.56g, 9.33mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.5㎖, 20.04mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 그 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, 물 및 Et2O로 세척하였다. 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00061
단계 4: 3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]이속사졸-5-카복사미드
클로로벤젠(15㎖) 중의 3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복사미드(2.3g, 5.96mmol) 및 아세트산나트륨(1.3g, 15.85mmol)의 교반된 현탁액에 요오드(2g, 7.88mmol)를 가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, Na2S2O3, 물 및 EtOAc의 용액을 가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 그 다음, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물을 담갈색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00062
단계 5: 3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]이속사졸-5-카보니트릴
빙수욕 온도에서 CH2Cl2(20㎖) 중의 3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]이속사졸-5-카복사미드(1.6g, 4.2mmol) 및 Et3N(1.5㎖, 10.8mmol)의 현탁액에 TFAA(0.8㎖, 5.7mmol)를 가하였다. 균질 용액을 수득하였다. 첨가 후, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 내지 15㎖)로 켄칭한 다음, 수성 NaHCO3(15 내지 20㎖)로 포화시키고, CH2Cl2(2x30㎖)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 추출물을 희석된 염수(40㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및 헥산:EtOAc(4:1) 용리로 표제 화합물을 무색 고무로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00063
단계 6: 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-1-[5-(1H-테트라졸-5-일)이속사졸-3-일]피페리딘
NMP(12㎖) 중의 3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]이속사졸-5-카보니트릴(1.4g, 3.82mmol), 피리디늄 하이드로클로라이드(0.9g, 7.79mmol) 및 나트륨 아지드(1.3g, 20.00mmol)의 혼합물을 교반하고, 130℃ 욕조에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl로 산성화시켰다(일부 침전물이 발생했다). 그 다음, 전체 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물로 세척하고(3x), 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 담갈색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00064
단계 7: 에틸(5-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]이속사졸-5-일}-2H-테트라졸-2-일)아세테이트
THF(12㎖) 중의 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-1-[5-(1H-테트라졸-5-일)이속사졸-3-일]피페리딘(1.2g, 2.93mmol), 에틸 브로모아세테이트(0.45㎖, 4.04mmol) 및 트리에틸아민(0.75㎖, 5.38mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 콤비플래시(Combi-Flash) 크로마토그래피(40g, 20분 동안 헥산 중의 25-40% EtOAc, 35㎖/분, 18㎖/분획)하여 표제 화합물을 약 20%의 1-알킬화된 이성체를 함유하는 무색 고무로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00065
단계 8: (5-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]이속사졸-5-일}-2H-테트라졸-2-일)아세트산
THF(15㎖) 및 MeOH(5㎖) 중의 에틸(5-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]이속사졸-5-일}-2H-테트라졸-2-일)아세테이트(1.3g, 2.62mmol) 용액에 1M 수산화나트륨(5.25㎖, 5.25mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물(20㎖)로 희석하고, 1M HCl(6㎖)로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 약 5%의 1-이성체를 함유하는 조 생성물을 수득하였다. 추가로 이소프로필 아세테이트(2x, 80℃에서 밤새, 그 다음, 실온에서 밤새) 분쇄로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00066
실시예 7
Figure 112009040332915-PCT00067
(3-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피롤-1-일)아세트산
단계 1: 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-카보니트릴
0℃에서 THF(24.3㎖) 중의 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘(2.0g, 7.30mmol) 용액에 브롬화시아노겐(0.77g, 7.30mmol)을 가한 다음, 트리에틸아민(1.01㎖, 7.3mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1N HCl(20㎖)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112009040332915-PCT00068
단계 2: 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-N'-하이드록시피페리딘-1-카복시미다미드
EtOH/물 4:1(26㎖) 중의 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-카보니트릴(1.6g, 5.3mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.1g, 16.1mmol) 및 Na2CO3(2.3g, 92mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 6N HCl로 산성화시키고, Et2O(2 x 10㎖)로 세척하였다. 수성 층을 고체 Na2CO3으로 염기성화시키고, EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 발포체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
MS: m/z 332, 334(MH+).
단계 3: 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-1-[5-(1H-피롤-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페리딘
0℃에서 THF(2007㎕) 중의 피롤-3-카복실산 하이드레이트(93mg, 0.723mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(264㎕, 3.01mmol)를 가한 다음, DMF(10㎕)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF(1㎖)로 희석하고, 다시 증발시키고, 고진공하에 건조시켰다. 잔류물을 THF(2007㎕)로 희석하고, 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-N'-하이드록시피페리딘-1-카복시미다미드(200mg, 0.602mmol)를 가한 다음, 트리에틸아민(252㎕, 1.806mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 수소화나트륨(72.2mg, 1.806mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(2㎖)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 2㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 콤비플래시 크로마토그래피(SiO2-12g, 25분 동안 30-60% EtOAc/헥산 구배 용리)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00069
단계 4: 에틸(3-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피롤-1-일)아세테이트
DMF(491㎕) 중의 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-1-[5-(1H-피롤-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페리딘(60mg, 0.15mmol)의 용액에 수소화나트륨(11.8mg, 0.3mmol)을 가하였다. 5분 후, 에틸 브로모아세테이트(25㎕, 0.22mmol)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음 차가운 1N HCl(2㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 2㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물(2㎖)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 콤비플래시 크로마토그래피(SiO2-12g, 25분 동안 30-60% EtOAc/헥산의 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00070
단계 5: (3-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피롤-1-일)아세트산
THF(236㎕) 및 MeOH(118㎕) 중의 에틸(3-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피롤-1-일)아세테이트(35mg, 0.071mmol)의 용액에 1N NaOH(142㎕, 0.142mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. THF 및 MeOH를 감소된 압력하에 증발시켜 제거하고, 수성 층을 Et2O(2x2㎖)로 세척하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH 1로 산성화시키고, EtOAc(3x2㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00071
실시예 8
Figure 112009040332915-PCT00072
(3-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)아세트산
단계 1 : 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-1-[5-(1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페리딘
티오닐 클로라이드(989㎕, 13.55mmol) 중의 3-피라졸카복실산(55.7mg, 0.497mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증발로 제거하였다. 잔류물을 THF(1㎖)로 희석하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 THF(1505㎕) 중에 용해시키고, (2-브로모-5-플루오로페녹시)-N'-하이드록시피페리딘-1-카복시미다미드(150mg, 0.452mmol)를 가한 다음, 트리에틸아민(189㎕, 1.355mmol)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 포화된 NaHCO3(2㎖)을 가하였다. 수성 층을 EtOAc(3x2㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 콤비플래시 크로마토그래피(SiO2-12g, 25분 동안 20-50% EtOAc/헥산 구배 용리)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00073
단계 2: 에틸(3-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)아세테이트
표제 화합물을 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-1-[5-(1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페리딘, 수소화나트륨 및 에틸 브로모아세테이트로부터 실시예 7(단계 4)에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하고, 더 극성인 이성체로서 이를 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00074
분리된 덜 극성인 이성체는 에틸(5-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)아세테이트이었다.
Figure 112009040332915-PCT00075
단계 3: (3-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)아세트산
표제 화합물을 에틸(3-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)아세테이트 및 수성 NaOH로부터 실시예 7(단계 5)에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009040332915-PCT00076
실시예 9
Figure 112009040332915-PCT00077
(5-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)아세트산
표제 화합물을 에틸(5-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)아세테이트 및 수성 NaOH로부터 실시예 7(단계 5)에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009040332915-PCT00078
실시예 10
Figure 112009040332915-PCT00079
(4-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)아세트산
단계 1 : 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-1-[5-(1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페리딘
표제 화합물을 4-피라졸카복실산, 티오닐 클로라이드 및 (2-브로모-5-플루오로페녹시)-N'-하이드록시피페리딘-1-카복시미다미드로부터 실시예 8(단계 1)에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009040332915-PCT00080
단계 2: 에틸(4-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)아세테이트
표제 화합물을 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-1-[5-(1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페리딘, 수소화나트륨 및 에틸 브로모아세테이트로부터 실시예 7(단계 4)에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009040332915-PCT00081
단계 3: (4-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2.4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)아세트산
표제 화합물을 에틸(4-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)아세테이트 및 수성 NaOH로부터 실시예 7(단계 5)에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009040332915-PCT00082
실시예 11
Figure 112009040332915-PCT00083
나트륨(5-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2H-테트라졸-2-일)아세테이트
단계 1: 3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사미드
0℃에서 THF(146㎖) 중의 (2-브로모-5-플루오로페녹시)-N'-하이드록시피페리딘-1-카복시미다미드(14.5g, 43.7mmol) 및 피리딘(10.59㎖, 131mmol)의 용액에 메틸 옥살릴 클로라이드(8.91㎖, 96mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1N HCl(200㎖)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수(200㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 콤비플래시 크로마토그래피(SiO2-300g, 40분 동안 80-100% EtOAc/헥산의 구배 용리)로 정제하여 메틸 3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트를 덜 극성인 화합물로서, 메틸(6E)-7-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-3,4,9-트리옥소-2,5-디옥사-6,8-디아자데크-6-엔-10-오에이트를 더 극성인 화합물로서 수득하였다. 이들 두 화합물을 합하고, MeOH(146㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 암모니아 기체를 5분 동안 발포하고, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 가온하고, 추가로 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Et2O(100㎖)로 희석하였다. 고체를 여과하고, Et2O로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 진공하에 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 2:1 EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z 585, 587(MH+).
단계 2: 3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-카보니트릴
0℃에서 THF(95㎖) 중의 3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사미드(11g, 28.6mmol) 및 트리에틸아민(12.74㎖, 91mmol)의 용액에 트리플루오로아세틱 무수물(6.05㎖, 42.8mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 Et2O(50㎖)로 희석한 다음, 희석된 NaHCO3 용액(100㎖)으로 희석하였다. 수성 층을 Et2O(3x100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 콤비플래시 크로마토그래피(SiO2-120g, 25분 동안 10-30% EtOAc/헥산의 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00084
단계 3: 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-1-[5-(1H-테트라졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일l피페리딘
DMF(43.6㎖) 중의 3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-카보니트릴(8g, 21.79mmol), 나트륨 아지드(2.125g, 32.7mmol) 및 염화암모늄(5.83g, 109mmol)의 혼합물을 100℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N NaOH(50㎖)로 희석하고, Et2O(2x50㎖)로 세척하였다. 수성 층을 2N HCl를 사용하여 pH 약 1로 산성화시키고, EtOAc(3x75㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물(2x50㎖)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성물을 소량의 EtOAc 중에 용해시키고, 헥산으로 침전시켰다. 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z 410, 412(MH+).
단계 4: 에틸(5-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2H-테트라졸-2-일)아세테이트
DMF(16.25㎖) 중의 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-1-[5-(1H-테트라졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페리딘(2g, 4.88mmol)의 용액에 수소화나트륨(0.390g, 9.75mmol)을 가하였다. 5분 후, 에틸 브로모아세테이트(1.352㎖, 12.19mmol)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음 냉각된 0.5N HCl(100㎖) 상에 붓고, EtOAc(3x25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물(50㎖)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 콤비플래시 크로마토그래피(SiO2-120g, 25분 동안 0-10% Et2O/CHCl3의 구배 용리)로 정제하여 표제 생성물을 덜 극성인 이성체로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00085
분리된 더 극성인 이성체는 에틸(5-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-테트라졸-2-일)아세테이트이다.
Figure 112009040332915-PCT00086
단계 5: 나트륨(5-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2H-테트라졸-2-일)아세테이트
THF(11.08㎖) 및 MeOH(5.54㎖) 중의 에틸(5-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2H-테트라졸-2-일)아세테이트(1.65g, 3.32mmol)의 용액에 1N NaOH(3.32㎖, 3.32mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. THF 및 MeOH를 증발시키고, 수성 층을 물(2㎖)로 희석하고, Et2O(2x10㎖)로 세척하였다. 수성 층을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00087
실시예 12
Figure 112009040332915-PCT00088
표제 화합물을 실시예 11(단계 4)로부터 에틸(5-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-테트라졸-2-일)아세테이트 및 1N NaOH로부터 실시예 11(단계 5)에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009040332915-PCT00089
실시예 13
Figure 112009040332915-PCT00090
3-(3-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판산
단계 1: 5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-N'-하이드록시-1,3,4-티아디아졸-2-카복시미다미드
표제 화합물을 5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-카보니트릴 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 실시예 7, 단계 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
단계 2: 에틸 3-(3-(5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트
5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-N'-하이드록시-1,3,4-티아디아졸-2-카복시미다미드(500mg, 1.2mmol)를 CH2Cl2(5㎖) 중에 용해시키고, 빙수욕에서 0℃로 냉각시켰다. 당해 용액에 피리딘(0.155㎖, 1.92mmol)을 가한 다음, 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(270mg, 1.8mmol)를 가하였다. 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 피리딘(8㎖) 중에 용해시키고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물로 분할하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 예비용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00091
단계 3: 3-(3-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판산
표제 화합물을 에틸 3-(3-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트 및 1N NaOH로부터 실시예 7(단계 5)에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009040332915-PCT00092
실시예 14
Figure 112009040332915-PCT00093
(5-{3-[4-(5-브로모-2-클로로페녹시)피페리딘-1-일]이속사졸-5-일}-2H-테트라졸-2-일)아세트산
단계 1: 4-(5-브로모-2-클로로페녹시)피페리딘
표제 화합물을 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 및 5-브로모-2-클로로페놀로부터 중간체 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
단계 2: (5-{3-[4-(5-브로모-2-클로로페녹시)피페리딘-1-일]이속사졸-5-일}-2H-테트라졸-2-일)아세트산
표제 화합물을 3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복사미드 및 4-(5-브로모-2-클로로페녹시)피페리딘으로부터 실시예 6, 단계 3 내지 8에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009040332915-PCT00094
실시예 15
Figure 112009040332915-PCT00095
3-(3-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)프로판산
단계 1: 에틸 3-(3-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트
표제 화합물을 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-1-[5-(1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페리딘, 수소화나트륨 및 에틸 3-브로모프로피오네이트로부터 실시예 7(단계 4)에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하고, 더 극성인 주요 이성체로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00096
단계 2: 3-(3-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피라졸-1-일)프로판산
디옥산(492㎕) 중의 에틸 3-(3-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트(75mg, 0.148mmol)의 용액에 아세트산(253㎕, 4.43mmol) 및 농축 HCl(363㎕, 4.43mmol)을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 이의 용적의 1/3로 증발시키고, 물(2㎖)로 희석하고, EtOAc(2x2㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 1N NaOH(1㎖)로 추출하고, 수성 층을 2N HCl(1㎖)로 산성화시키고, EtOAc(3x2㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 헥산(2x2㎖)으로 분쇄하고, 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00097
실시예 16
Figure 112009040332915-PCT00098
(2R)-3-(3-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-하이드록시프로판산
단계 1: [(4R)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]아세트산
CH2Cl2(100㎖) 중의 D-(+)-말산(10g, 75mmol)의 현탁액에 2,2-디메톡시프로판(23g, 225mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.129g, 0.75mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 실리카 겔(50% EtOAc/헥산)을 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00099
단계 2: [(4R)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]아세틸 플루오라이드
0℃에서 CH2Cl2(2㎖) 중의 [(4R)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]아세트산(100mg, 0.6mmol)의 현탁액에 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(DAST)(111mg, 0.7mmol)를 가하고, 수득된 용액을 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 CH2Cl2(10㎖)를 가하였다. 전체 혼합물을 차가운 물로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00100
단계 3: (5R)-5-[(3-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온
표제 화합물을 5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-N'-하이드록시-1,3,4-티아디아졸-2-카복시미다미드 및 [(4R)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]아세틸 플루오라이드로부터 실시예 13, 단계 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009040332915-PCT00101
단계 4: (2R)-3-(3-(5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-하이드록시프로판산
MeOH(5㎖) 중의 (5R)-5-[(3-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온(200mg, 0.36mmol)의 현탁액에 KOH(61mg, 1.08mmol)를 가하였다. 수득된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, HCl 용액(1mol/L)을 사용하여 pH 1로 조절한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 예비용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00102
실시예 17
Figure 112009040332915-PCT00103
(2S)-3-(3-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-하이드록시프로판산
표제 화합물을 5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-N'-하이드록시-1,3,4-티아디아졸-2-카복시미다미드 및 (S)-(-)-말산으로부터 실시예 16에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009040332915-PCT00104
실시예 18
Figure 112009040332915-PCT00105
3-(3-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-L-알라닌
단계 1: N-(트리플루오로아세틸)-1-아스파르트산 α-에틸 에스테르
THF 중의 L-아스파르트산(10g, 75mmol)의 현탁액에 0.5시간 동안 0℃에서 TFAA(133g, 635mmol)를 가하였다. 첨가 후, 현탁액을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 백색 잔류물을 가열하여 EtOH(200㎖) 중에서 N2 하에 30분 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00106
단계 2: 에틸 N-(트리플루오로아세틸)-L-β-아스파르틸 클로라이드
무수 톨루엔(15㎖) 중의 N-(트리플루오로아세틸)-L-아스파르트산 α-에틸 에스테르(3g, 11.7mmol)의 용액에 SOCl2(3㎖)를 가하였다. 환류하에 1시간 동안 교반한 다음, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 차가운 톨루엔으로 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00107
단계 3: 에틸 3-(3-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-(트리플루오로아세틸)-L-알라니네이트
표제 화합물을 5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-N'-하이드록시-1,3,4-티아디아졸-2-카복시미다미드 및 에틸 N-(트리플루오로아세틸)-L-β-아스파르틸 클로라이드로부터 실시예 13, 단계 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009040332915-PCT00108
단계 4: 3-(3-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-알라닌
EtOH(5㎖) 및 물(5㎖) 중의 에틸 3-(3-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-(트리플루오로아세틸)-L-알라니네이트(550mg, 0.86mmol)의 현탁액에 NaOH(104mg, 2.6mmol)를 가하고, 수득된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 HCl 용액(1mol/L)을 사용하여 pH 7로 조절한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 페트롤륨 에테르/EtOAc로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00109
실시예 19
Figure 112009040332915-PCT00110
{5-[3-(4-{[4-클로로-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-일]옥시}피페리딘-1-일)이속사졸-5-일]-2H-테트라졸-2-일} 아세트산
톨루엔(4㎖) 중의 (5-{3-[4-(5-브로모-2-클로로페녹시)피페리딘-1-일]이속사졸-5-일}-2H-테트라졸-2-일)아세트산(130mg, 0.269mmol), [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산(98mg, 0.476mmol) 및 Pd(Ph3P)4(25mg, 0.022mmol)의 현탁액에 수성 2M Na2CO3(1.5㎖, 3.00mmol)를 가하였다. 수득된 불균질 혼합물을 질소로 제거한 다음, 이를 80℃에서 6시간 동안 질소 대기하에 교반하면서 부드럽게 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 수성 1N HCl로 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 감압하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔(0% 내지 3% HOAc/EtOAc 구배) 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 농축시킨 다음, 백색 고체를 2회 공증발시키고, Et2O/헵탄으로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00111
실시예 20
Figure 112009040332915-PCT00112
(5-{2-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3-옥사졸-4-일}-2H-테트라졸-2-일)아세트산
단계 1 : 에틸-2-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3-옥사졸-4-카복실레이트
EtOH(28.5㎖) 중의 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘(3.281g, 11.97mmol)의 용액에 에틸 2-클로로옥사졸-4-카복실레이트(1g, 5.70mmol) 및 DIPEA(1.990㎖, 11.39mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 1N HCl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00113
단계 2: 2-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3-옥사졸-4-카복사미드
에틸-2-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3-옥사졸-4-카복실레이트(2.26g, 5.47mmol)를 밀봉된 튜브 내에서 MeOH(9㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 암모니아를 5분 동안 용액 내로 발포하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 밤새 에테르 중에서 분쇄하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00114
단계 3: 2-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3-옥사졸-4-카보니트릴
표제 화합물을 2-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3-옥사졸-4-카복사미드로부터 실시예 6, 단계 5에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009040332915-PCT00115
단계 4: 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-1-[4-(2H-테트라졸-5-일)-1,3-옥사졸-2-일]피페리딘
표제 화합물을 2-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3-옥사졸-4-카보니트릴로부터 실시예 11, 단계 3에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009040332915-PCT00116
단계 5: 에틸(5-{2-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3-옥사졸-4-일}-2H-테트라졸-2-일)아세테이트
표제 화합물을 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-1-[4-(2H-테트라졸-5-일)-1,3-옥사졸-2-일]피페리딘 및 에틸 브로모아세테이트로부터 실시예 6, 단계 7에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 위치이성체의 혼합물을 콤비플래시 크로마토그래피(SiO2-12g, 25분 동안 15-50% EtOAc/헥산의 구배 용리)로 정제하여 표제 생성물을 더 극성인 이성체로서 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00117
단계 6: (5-{2-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3-옥사졸-4-일}-2H-테트라졸-2-일)아세트산
표제 화합물을 에틸(5-{2-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3-옥사졸-4-일}-2H-테트라졸-2-일)아세테이트로부터 실시예 7, 단계 5에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009040332915-PCT00118
실시예 21
Figure 112009040332915-PCT00119
(5-{2-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3-옥사졸-4-일}-1H-테트라졸-1-일)아세트산
단계 1: 에틸(5-{2-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3-옥사졸-4-일}-1H-테트라졸-1-일)아세테이트
실시예 20, 단계 5로부터 수득된 덜 극성인 분획을 풀링(pooling)하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040332915-PCT00120
단계 2: (5-{2-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3-옥사졸-4-일}-1H-테트라졸-1-일)아세트산
표제 화합물을 에틸(5-{2-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3-옥사졸-4-일}-1H-테트라졸-1-일)아세테이트로부터 실시예 7, 단계 5에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009040332915-PCT00121
약제학적 제형의 실시예
본 발명의 경구 약제학적 조성물의 특정한 양태로서, 100mg 효능 정제는 실시예 중 임의의 한 실시예 100mg, 미세결정질 셀룰로스 268mg, 크로스카멜로스 나트륨 20mg 및 스테아르산마그네슘 4mg으로 이루어진다. 활성, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카멜로스를 먼저 혼합한다. 그 다음, 혼합물을 스테아르산마그네슘으로 매끄럽게 하고, 정제로 압축한다.
본 발명은 이의 특정한 양태를 참조로 하여 기재되고 설명되었지만, 당해 분야의 숙련가들은 본 발명의 취지와 범위를 벗어나지 않고 그 가운데 다양한 변화, 변형 및 치환이 가능함을 인식할 것이다. 예를 들면, 상기 기재된 바람직한 용량 이외에 효과적인 투여량이 특정한 조건하에 치료받는 사람의 반응성의 변화에 따라 응용이 가능할 것이다. 이와 같이, 관찰된 약리학적 반응은 선택된 특정 활성 화합물, 약제학적 담체의 존재 여부 뿐만 아니라 제형의 유형 및 사용된 투여 방식에 따라 다양할 수 있고 이에 따라 좌우될 수 있고, 결과에서 이러한 예상된 다양성 또는 차이는 본 발명의 목적 및 실행과 관련되어 고려된다. 따라서 본 발명은 하기 청구의 범위에 의해서만 제한되고 이러한 청구의 범위는 합리적인 한 넓게 해석됨이 의도된다.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112009040332915-PCT00122
    위의 화학식 I에서,
    q는 0 또는 1이고,
    r은 0 또는 1이고,
    Z는 O, S 또는 NR4이고,
    X-Y는 N-C(O), N-CRaRb, CR14-0, CR14-S(0)0-2 또는 CR13-CRaRb이고,
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고, 여기서 알킬은 플루오르 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    W는
    Figure 112009040332915-PCT00123
    Figure 112009040332915-PCT00124
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고,
    R1은
    Figure 112009040332915-PCT00125
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서 Rc는 -(CH2)mCO2H, -(CH2)mCO2C1-3 알킬, -(CH2)m-Z-(CH2)pCO2H 또는 -(CH2)m-Z-(CH2)pCO2C1-3 알킬이고, 여기서 (CH2)m 또는 (CH2)p의 임의의 메틸렌(CH2) 탄소 원자는 1개의 하이드록시, 1개의 아미노 또는 1 내지 2개의 플루오르로 임의로 치환되고, 상기 R1 헤테로아릴 환은 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬설포닐 및 트리 플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고,
    각각의 R2는
    수소,
    할로겐,
    하이드록시,
    시아노,
    아미노,
    니트로,
    1 내지 5개의 플루오르로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
    1 내지 5개의 플루오르로 임의로 치환된 C1-4 알콕시,
    1 내지 5개의 플루오르로 임의로 치환된 C1-4 알킬티오,
    C1-4 알킬설포닐,
    카복시,
    C1-4 알킬옥시카보닐 및
    C1-4 알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    Ar은 1 내지 5개의 R3 치환체로 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고,
    각각의 R3은
    C1-6 알킬,
    C2-6 알케닐,
    (CH2)n-페닐,
    (CH2)n-나프틸,
    (CH2)n-헤테로아릴,
    (CH2)n-헤테로사이클릴,
    (CH2)nC3-7 사이클로알킬,
    할로겐,
    니트로,
    (CH2)nOR4,
    (CH2)nN(R4)2,
    (CH2)nC≡N,
    (CH2)nCO2R4,
    (CH2)nNR4SO2R4,
    (CH2)nSO2N(R4)2,
    (CH2)nS(O)0-2R4,
    (CH2)nNR4C(O)N(R4)2,
    (CH2)nC(O)N(R4)2,
    (CH2)nNR4C(O)R4,
    (CH2)nNR4CO2R4,
    (CH2)nC(O)R4,
    O(CH2)nC(O)N(R4)2,
    (CH2)s-Z-(CH2)t-페닐,
    (CH2)s-Z-(CH2)t-나프틸,
    (CH2)s-Z-(CH2)t-헤테로아릴,
    (CH2)s-Z-(CH2)t-헤테로사이클릴,
    (CH2)s-Z-(CH2)t-C3-7 사이클로알킬,
    (CH2)s-Z-(CH2)t-OR4,
    (CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2,
    (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4,
    (CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N,
    (CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4,
    (CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2,
    (CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0-2R4,
    (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2,
    (CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2,
    (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4,
    (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4,
    (CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4,
    CF3,
    CH2CF3,
    OCF3 및
    OCH2CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 하이드록시, C1-4 알킬, 트리플루오로메틸 및 1 내지 5개의 플루오르로 임의로 치환된 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, R3의 임의의 메틸렌(CH2) 탄소 원자는 플루오르, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 임의로 치환되거나, 동일한 메틸렌(CH2) 그룹 상의 2개의 치환체가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하고,
    각각의 R4는
    수소,
    C1-6 알킬,
    (CH2)n-페닐,
    (CH2)n-헤테로아릴,
    (CH2)n-나프틸 및
    (CH2)nC3-7 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되거나, 2개의 R4 그룹은 이들에 결합된 원자와 함께 O, S, NH 및 NC1-4 알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4 내지 8원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하고,
    R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 플루오르, 또는 C1-3 알킬이고, 여기서 알킬은 플루오르 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    R13은 수소, C1-3 알킬, 플루오르 또는 하이드록시이고,
    각각의 R14는 수소 또는 C1-3 알킬이고,
    각각의 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
    각각의 p는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고,
    각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
    각각의 s는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고,
    각각의 t는 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, m이 1인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, q 및 r이 둘 다 1인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X-Y가 CH-O인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Ar이 1 내지 3개의 R3 치환체로 치환된 페닐인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 수소인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, W가
    Figure 112009040332915-PCT00126
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R2가 수소인, 화합물.
  9. 제7항에 있어서, W가
    Figure 112009040332915-PCT00127
    인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112009040332915-PCT00128
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서 Rc는 -CH2CO2H 또는 -CH2CO2C1-3 알킬인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R1이
    Figure 112009040332915-PCT00129
    인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, q 및 r이 둘 다 1이고, X-Y가 CH-O이고, W가
    Figure 112009040332915-PCT00130
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고,
    R1이
    Figure 112009040332915-PCT00131
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서 Rc는 -CH2CO2H 또는 -CH2CO2C1-3 알킬인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, W가
    Figure 112009040332915-PCT00132
    이고, R1이
    Figure 112009040332915-PCT00133
    이고, 여기서 Rc는 -CH2CO2H 또는 -CH2CO2C1 -3 알킬인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 각각 수소인, 화합물.
  15. Figure 112009040332915-PCT00134
    Figure 112009040332915-PCT00135
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 포유동물에서 스테아로일-코엔자임 A 델타-9 디세츄라제의 억제에 반응하는 장애, 상태 또는 질환의 치료를 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 상기 장애, 상태 또는 질환이 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 지질 장애, 비만, 대사 증후군, 지방간질환 및 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  19. 제18항에 있어서, 상기 지질 장애가 이상지질혈증, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 죽상경화증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  20. 포유동물에서 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 지질 장애, 비만, 대사 증후군 및 지방간질환을 치료하는데 사용하는 약제의 제조를 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
  21. 제20항에 있어서, 상기 지질 장애가 이상지질혈증, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 죽상경화증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
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