KR20190108118A

KR20190108118A - 신경계 장애의 치료를 위한 방법

Info

Publication number: KR20190108118A
Application number: KR1020197022664A
Authority: KR
Inventors: 벤자민 빈센트; 다니엘 타디프; 제프 피오트로브스키; 에릭 솔리스; 로베르트 스케네빈; 체-연 충; 레베카 아론; 베르트랑 르 보우르도넥; 매튜 루카스; 케네스 로즈
Original assignee: 유마니티 테라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2017-01-06
Filing date: 2018-01-05
Publication date: 2019-09-23
Also published as: JP2020514293A; US20220040167A1; US20180193325A1; BR112019013954A2; EA201991650A1; IL267818A; MA47212A; MX2019008124A; US10973810B2; EP3566055A1; CN110392833A; AU2018205275A1; WO2018129403A1; EP3566055A4; CA3049010A1; IL304017A; AU2018205275B2; JP2023036752A

Abstract

본 개시내용은 신경계 장애의 치료에 유용한 화합물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 제약 활성제와 조합하여 신경계 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.

Description

신경계 장애의 치료를 위한 방법

질환을 야기하는 분자 교란의 불완전한 이해, 뿐만 아니라 강건 모델 시스템의 제한된 축적은 통상의 진행성 신경계 장애, 예컨대 파킨슨병 (PD) 및 알츠하이머병 (AD)에 대한 성공적인 질환-조절 요법 생성에 실패하는 원인이 되어 왔다. 이들 장애의 진행을 정지시킬 수 있는 작용제를 찾기 위해 많은 방면에서 진보가 이루어지고 있다. 그러나, 전부는 아니더라도, 이들 질환의 대부분에 대한 현행 요법은 매우 작은 완화를 제공한다. 따라서, 신경계 질환 (예를 들면, 신경변성 질환)의 경과를 변경할 수 있는 요법의 개발에 대한 필요가 존재한다. 보다 일반적으로, 이러한 질환을 앓는 환자의 삶의 질을 개선시키기 위해 신경계 장애의 치료를 위한 보다 우수한 방법 및 조성물에 대한 필요가 존재한다.

스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD)는, 포화 지방산 예컨대, 각각 팔미톨레오일-CoA 및 올레오일-CoA로 전환되는 팔미토일-CoA 및 스테아로일-CoA의 C9-C10 위치에 이중 결합을 도입한다. 1개의 SCD 유전자, SCD1은 인간에서 2종의 이소형, SCD1 및 SCD5가 존재하는 것을 특징으로 한다. 차례로, SCD5의 2종의 형태인 SCD5a 및 SCD5b가 존재하며, 이는 C-말단이 상이하다. 본 발명자들은 SCD의 억제가 단백질 미스폴딩 및/또는 응집과 관련된 세포에서 독성을 억제할 수 있다는 것을 발견했다. 따라서, SCD의 억제는 단백질 미스폴딩 및/또는 응집에 의해 야기된 독성과 관련된 질환 및 장애의 치료를 위한 신규 방법을 제공할 수 있다.

본 개시내용은 SCD (예를 들면, SCD1 및/또는 SCD5)의 활성을 조정하는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 단백질에 의해 야기된 독성 예컨대 단백질의 미스폴딩 및/또는 응집과 관련된 독성과 관련된 질환 및 장애의 치료를 위해 SCD의 활성을 조정하기 위한 이러한 화합물 및 조성물을 이용하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 신경계 장애이다.

한 측면에서, 개시내용은 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경계 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 유효량의 SCD 억제제를 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 측면에서, 개시내용은 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경계 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 세포에서 (예를 들면, 포유동물 신경 세포에서) 단백질과 관련된 독성 (예를 들면, 단백질 예컨대 α-시뉴클레인 또는 ApoE4의 미스폴딩 및/또는 응집과 관련된 독성)을 억제하는데 충분한 양으로 SCD 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 독성은 α-시뉴클레인-관련 독성이다. 일부 실시양태에서, 독성은 ApoE4-관련 독성이다.

또 다른 측면에서, 개시내용은 세포 (예를 들면, 신경 세포)에서 단백질과 관련된 독성 (예를 들면, 단백질 예컨대 α-시뉴클레인 또는 ApoE4의 미스폴딩 및/또는 응집과 관련된 독성)을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 세포를 SCD 억제제와 접촉시키는 것을 포함한다.

또 다른 측면에서, 개시내용은 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경계 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 (a) 대상체에서 신경계 장애와 관련된 단백질 또는 특정한 형태의 단백질 (예를 들면, 미스폴딩된 형태의 단백질) (예를 들면, α-시뉴클레인, ApoE4, 또는 그의 바람직하지 않은 형태)의 수준 (예를 들면, 신경 세포에서)을 결정하는 것; 및 (b) 신경계 장애와 관련된 단백질 또는 특정한 형태의 단백질 (예를 들어, 미스폴딩된 형태의 단백질)의 수준이 미리 결정된 수준 (예를 들면, 신경계 장애를 갖지 않은 대상체로부터의 샘플에서의 수준)을 초과하는 경우에 대상체에게 유효량의 SCD 억제제를 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 측면에서, 개시내용은 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경계 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 신경계 장애와 관련된 단백질 또는 특정한 형태의 단백질 (예를 들면, α-시뉴클레인, ApoE4, 또는 그의 바람직하지 않은 형태)의 상승된 수준을 갖거나 또는 (예를 들면, 유전자 마커를 기준으로) 상승된 수준을 가질 것으로 예상된다. 이 방법은 대상체에게 유효량의 SCD 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 미리 결정된 참조 값 (예를 들면, 건강한 대상체로부터의 샘플에서의 값)에 비해 신경계 장애와 관련된 단백질 또는 특정 형태의 단백질 (예를 들면, 미스폴딩된 형태의 단백질)의 상승된 수준을 갖는다.

또 다른 측면에서, 개시내용은 대상체에서 신경계 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 신경계 장애와 관련된 단백질 또는 특정한 형태의 단백질 (예를 들면, 미스폴딩된 형태의 단백질) (예를 들면, α-시뉴클레인, ApoE4, 또는 그의 바람직하지 않은 형태)의 상승된 수준 (예를 들면, 대상체는 참조, 예컨대 건강한 대상체로부터의 샘플에서의 수준 대비 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 150%, 약 200%, 약 300%, 약 400%, 약 500% 또는 그 초과의 수준)을 가지며, 방법은 유효량의 SCD 억제제를 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 측면에서, 개시내용은 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경계 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 (a) 대상체에게 유효량의 SCD 억제제를 투여하는 것; 및 (b) 대상체에서 신경계 장애와 관련된 단백질 또는 특정한 형태의 단백질 (예를 들면, α-시뉴클레인, ApoE4, 또는 그의 바람직하지 않은 형태)의 수준 (예를 들면, 신경 세포에서)을 결정하는 것을 포함한다.

또 다른 측면에서, 개시내용은 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경계 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 (a) 대상체에게 유효량의 SCD 억제제를 투여하는 것; 및 (b) 대상체에서 (예를 들면, 신경돌기 변성의 마커의 수준을 결정하는 것에 의해) 신경돌기 변성의 수준을 결정하는 것.

또 다른 측면에서, 개시내용은 대상체에서 신경돌기 변성을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 대상체에게 신경돌기 변성을 억제하는데 충분한 양으로 SCD 억제제를 투여하는 것을 포함한다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 SCD1 억제제이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 SCD5 억제제이다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 SCD5보다 SCD1에 대해 선택적이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 SCD5에 대한 억제제 활성보다 적어도 2.5배 큰 (예를 들면, 적어도 5배 더 큰, 적어도 10배 더 큰, 적어도 20배 더 큰) SCD1에 대한 활성을 갖는다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 SCD1보다 SCD5에 대해 선택적이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 SCD1에 대한 억제제 활성보다 적어도 2.5배 큰 (예를 들면, 적어도 5배 더 큰, 적어도 10배 더 큰, 적어도 20배 더 큰) SCD5에 대한 활성을 갖는다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 비선택적 SCD 억제제이다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 투여는 세포를 유효량의 SCD 억제제와 접촉시키는 것을 포함한다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 본원에 기재된 임의의 화합물 (예를 들면, 화학식 I-LXI 중 어느 하나의 구조를 갖는 임의의 화합물)이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 I의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 II의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 III의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 IV의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 V의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 VI의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 VII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 VIII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 IX의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 X의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XI의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XIII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XIV의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XV의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XVI의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XVII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XVIII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XIX의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XX의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXI의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXIII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXIV의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXV의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXVI의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXVII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXVIII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXIX의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXX의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXI의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXIII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXIV의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXV의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXVI의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXVII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXVIII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXIX의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XL의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLI의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLIII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLIV의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLV의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLVI의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLVII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLVIII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLIX의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 L의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LI의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LIII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LIV의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LV의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LVI의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LVII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LVIII의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LIX의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LX의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LXI의 화합물이다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 I의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 II의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 III의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 IV의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 V의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 VI의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 VII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 VIII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 IX의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 X의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XI의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XIII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XIV의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XV의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XVI의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XVII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XVIII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XIX의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XX의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXI의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXIII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXIV의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXV의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXVI의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXVII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXVIII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXIX의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXX의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXI의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXIII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXIV의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXV의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXVI의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXVII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXVIII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXIX의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XL의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLI의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLIII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLIV의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLV의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLVI의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLVII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLVIII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLIX의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 L의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LI의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LIII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LIV의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LV의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LVI의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LVII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LVIII의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LIX의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LX의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LXI의 화합물이 아니다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 I-XXX 중 어느 하나의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXI-XLII 중 어느 하나의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLIII-XLIV 중 어느 하나의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLVI-XLVII 중 어느 하나의 화합물이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 L-LX 중 어느 하나의 화합물이다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 I-XXX 중 어느 하나의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXI-XLII 중 어느 하나의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLIII-XLIV 중 어느 하나의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLVI-XLVII 중 어느 하나의 화합물이 아니다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 L-LX 중 어느 하나의 화합물이 아니다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 세포는 α-시뉴클레인 및/또는 인간 아포지단백질 E (ApoE) 단백질 (예를 들면, ApoE2, ApoE3, 또는 ApoE4)을 발현한다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 대상체는 ApoE4 대립유전자의 1 또는 2개의 카피를 보유한다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 세포는 신경 세포 (예를 들면, 뉴런 또는 신경교 세포)이다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 신경돌기 변성 또는 세포 사멸의 억제를 포함한다.

신경계 장애는 알렉산더병, 알퍼병, 알츠하이머병 (AD), 근위축성 측삭 경화증, 모세혈관확장성 운동실조, 카나반병, 코케인 증후군, 피질기저 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅턴병, 케네디병, 크라베병, 루이 소체 치매, 마차도-요셉병, 다발성 경화증, PD, 펠리제우스-메르츠바허병, 픽병, 원발성 측삭 경화증, 레프숨병, 샌드호프병, 쉴더병, 스틸-리차드슨-올스제위스키병, 척수로, 전두 측두엽 치매, 혈관성 치매, 다운 증후군 및 길랑-바레 증후군을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 신경계 장애는 단백질병증 (예를 들면, 시뉴클레인병증, AD, 알렉산더병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 프리온 질환 (예를 들면, 크로이츠펠트-야콥병), 헌팅턴병, 마차도-요셉병, 픽병 또는 전두측두엽 치매)이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 신경계 장애는 시뉴클레인병증 예컨대 파킨슨병 (PD), 루이 소체 치매, 순수 자율신경부전, 다계통 위축, 비증상 루이 소체 질환, 판토테네이트 키나제-연관 신경변성, 알츠하이머병, 다운 증후군, 고셔병 또는 괌형 파킨슨-치매 복합증이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 신경계 장애는 진행성 신경변성 장애 (예를 들어 알퍼병, 모세혈관확장성 운동실조, 카나반병, 코케인 증후군, 피질기저 변성, 케네디병, 크라베병, 펠리제우스-메르츠바허병, 원발성 측삭 경화증, 레프숨병, 샌드호프병, 쉴더병, 스틸-리차드슨-올스제위스키병, 척수로, 혈관성 치매 또는 길랑-바레 증후군)이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 신경계 장애는 ApoE-연관 신경변성 장애 (예를 들면, AD, 혈관 인지 장애, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상 또는 다발성 경화증)이다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 추가의 치료제 (예를 들면, 소분자, 항체 또는 그의 단편 또는 핵산)를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 인지 증진제, 항우울제, 불안완화제, 항정신병제, 진정제, 도파민 촉진제 또는 항진전제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제 및 SCD 억제제는 서로의 28일 내에 (예를 들면, 21, 14, 10, 7, 5, 4, 3, 2 또는 1일 내에) 또는 24시간 내에 (예를 들면, 12, 6, 3, 2 또는 1시간; 또는 병용으로) 대상체를 치료하는데 함께 효과적인 양으로 투여된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 Ia-Id의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 전구약물이다:

여기서,

x 및 y는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

각각의 R¹은 독립적으로 수소, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂ 히드록시알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬 및 C₇-C₁₉아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁴는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, C₁-C₁₂알킬, C₁-C₁₂알콕시, 할로알킬, 시아노, 니트로 또는 -N(R⁹)₂로부터 선택되거나;

또는 2개의 인접한 R⁴ 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;

R⁵, R^5a, R⁶, R^6a, R⁷, R^7a, R⁸ 및 R^8a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬로부터 선택되거나;

또는 R⁵ 및 R^5a는 함께, R⁶ 및 R^6a는 함께, 또는 R⁷ 및 R^7a는 함께, 또는 R⁸ 및 R^8a는 함께 옥소 기이고, 단 V가 -C(O)-인 경우에, R⁶ 및 R^6a는 함께 또는 R⁸ 및 R^8a는 함께 옥소 기를 형성하지 않고, 나머지 R⁵, R^5a, R⁶, R^6a, R⁷, R^7a, R⁸ 및 R^8a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬로부터 선택되거나;

또는 R⁵, R^5a, R⁶ 및 R^6a 중 1개는 R⁷, R^7a, R⁸ 및 R^8a 중 1개와 함께 직접 결합 또는 알킬렌 가교를 형성하고, 나머지 R⁵, R^5a, R⁶, R^6a, R⁷, R^7a, R⁸ 및 R^8a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬로부터 선택되고;

각각의 R⁹는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬로부터 선택된다.

화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서,

G는 -N(R⁴)-, -O-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(R⁴)= 또는 -C(R⁴)=C(R⁴)-이고;

J 및 K는 각각 독립적으로 N 또는 C(R¹⁰)이고;

L 및 M은 각각 독립적으로 -N= 또는 -C(R⁴)=이고, 단 G가 -C(R⁴)= 또는 -C(R⁴)=C(R⁴)-인 경우에, L 및 M은 둘 다가 -C(R⁴)=일 수는 없고;

Q는 -N(R⁴)-, -O-, -S(O)_t (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)-, -C(S)-, 알킬렌 쇄 또는 알케닐렌 쇄이고;

V는 직접 결합, -N(R¹)-, -N(R¹)C(O)-, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임) 또는 -S(O)_pN(R¹)- (여기서, p는 1 또는 2임)이고;

W는 직접 결합, -N(R¹)C(O)-, -C(O)N(R¹)-, -OC(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)N(R¹)-, -O-, -N(R¹)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -N(R¹)S(O)_p- (여기서, p는 1 또는 2임), -S(O)_pN(R¹)- (여기서, p는 1 또는 2임), -C(O)-, -OS(O)₂N(R¹)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R¹)C(O)O- 또는 -C(R¹)₂-이고;

R²는 C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂히드록시알킬, C₂-C₁₂히드록시알케닐, C₂-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, 아릴, C₇-C₁₉아르알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, C₁-C₁₂헤테로아릴, 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는 R²는 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중 고리 구조이며, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 여기서 고리의 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고;

R³은 수소, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂히드록시알킬, C₂-C₁₂히드록시알케닐, C₂-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, 아릴, C₇-C₁₉아르알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, C₁-C₁₂헤테로아릴 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는 R³은 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중 고리 구조이며, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 여기서 고리의 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고;

R¹⁰은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, C₁-C₁₂알킬 또는 C₁-C₁₂알콕시로부터 선택된다.

화학식 Ib의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물의 일부 실시양태에서,

G는 -N(R⁴)-, -O-, 또는 -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고;

J 및 K는 각각 독립적으로 N 또는 C(R¹¹)이고;

L 및 M은 각각 독립적으로 -N= 또는 -C(R⁴)=이고;

V는 -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -S(O)_pN(R¹)- (여기서, p는 1 또는 2임), -C(R¹⁰)H-, -N(R¹)-, -O-이고;

W는 직접 결합, -N(R¹)C(O)-, -C(O)N(R¹)-, -OC(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)N(R¹)-, -O-, -N(R¹)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -N(R¹)S(O)_p- (여기서, p는 1 또는 2임), -S(O)_pN(R¹)- (여기서, p는 1 또는 2임), -C(O)-, -OS(O)₂N(R¹)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R¹)C(O)O-이고;

R²는 수소, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂히드록시알킬, C₂-C₁₂히드록시알케닐, C₂-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, 아릴, C₇-C₁₉아르알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, C₁-C₁₂헤테로아릴, 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R¹⁰은 수소 또는 C₁-C₃알킬이고;

R¹¹은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, C₁-C₁₂알킬 또는 C₁-C₁₂알콕시로부터 선택된다.

화학식 Ic의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 전구약물의 일부 실시양태에서,

G는 -N(R⁴)-, -O-, -S(O)_t (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(R⁴)= 또는 -C(R⁴)=C(R⁴)-이고;

J는 N 또는 C(R¹⁰)이고;

V는 직접 결합, -N(R¹)-, -N(R¹)C(O)-, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -S(O)_p- (여기서, p는 1 또는 2임), 또는 -S(O)_pN(R¹)- (여기서, p는 1 또는 2임)이고;

W는 -N(R¹)C(O)-, -C(O)N(R¹)-, -OC(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)N(R¹)-, -O-, -N(R¹)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -N(R¹)S(O)_p- (여기서, p는 1 또는 2임), -S(O)_pN(R¹)- (여기서, p는 1 또는 2임), -C(O)-, -OS(O)₂N(R¹)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R¹)C(O)O- 또는 -C(R¹)₂-이고;

화학식 Id의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 전구약물의 일부 실시양태에서,

J 및 K는 각각 독립적으로 N 또는 C(R¹⁰)이고;

R³은 C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂히드록시알킬, C₂-C₁₂히드록시알케닐, C₂-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, 아릴, C₇-C₁₉아르알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, C₁-C₁₂헤테로아릴 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Iba를 갖는 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 전구약물을 제공한다:

여기서,

x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;

M은 -C(R⁴)= 또는 -N=이고;

R¹²는 수소, -C(O)OR¹³, -C(O)N(R¹³)₂, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂히드록시알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬 또는 C₇-C₁₉아르알킬이고;

각각의 R¹³은 독립적으로 수소, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂히드록시알킬, C₂-C₁₂히드록시알케닐, C₂-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, 아릴, C₇-C₁₉아르알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, C₁-C₁₂헤테로아릴 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로부터 선택된다.

화학식 (I)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 국제 특허 공개 번호 WO2006/034341, WO2006/034315, WO2006/034338, 및 WO2006/034440에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2006/034341, WO2006/034315, WO2006/034338, 및 WO2006/034440에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 전구약물이다:

여기서,

y는 0, 1, 2, 또는 3이고;

K는 N 또는 C(R¹⁰)이고;

V는 -N(R¹)-, -O-, -C(R¹⁰)₂-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임) 또는 -S(O)_pN(R¹)- (여기서, p는 1 또는 2임)이고, 단 K가 N인 경우에, V는 -S-일 수 없고;

W는 직접 결합, -N(R¹)C(O)-, -C(O)N(R¹)-, -OC(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)N(R¹)-, -O-, -N(R¹)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -N(R¹)S(O)_p- (여기서, p는 1 또는 2임), -S(O)_pN(R¹)- (여기서, p는 1 또는 2임), -C(O)-, -OS(O)₂N(R¹)-, -OC(O)-, -C(O)O-, 또는 -N(R¹)C(O)O-이고;

각각의 R¹은 독립적으로 수소, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂히드록시알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬 및 C₇-C₁₉아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^4a는 수소, 플루오로, 클로로, C₁-C₁₂알킬, C₁-C₁₂알콕시, 할로알킬, 시아노, 니트로 또는 -N(R⁹)₂이거나;

또는 R^4a는 인접한 탄소에 대한 직접 결합이고;

R⁶, R^6a, R⁷, R^7a, R⁸ 및 R^8a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬로부터 선택되거나;

또는 R⁶ 및 R^6a는 함께, 또는 R⁷ 및 R^7a는 함께, 또는 R⁸ 및 R^8a는 함께 옥소 기이고, 단 V가 -C(O)-인 경우에, R⁶ 및 R^6a는 함께 또는 R⁸ 및 R^8a는 함께 옥소 기를 형성하지 않고, 나머지 R⁶, R^6a, R⁷, R^7a, R⁸ 및 R^8a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬로부터 선택되거나;

또는 R⁶ 및 R^6a 중 1개는 R⁷, R^7a, R⁸ 및 R^8a 중 1개와 함께 직접 결합 또는 알킬렌 가교를 형성하고, 나머지 R⁶, R^6a, R⁷, R^7a, R⁸ 및 R^8a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬로부터 선택되고;

각각의 R⁹는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬로부터 선택되고;

화학식 (II)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2006/034279에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2006/034279에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 그의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다:

여기서,

p는 0 내지 8이고;

각각의 R¹은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R^1a는 수소, C₁-C₆알킬, 시클로알킬알킬, -OR¹, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는 R²는 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중 고리 구조이며, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 여기서 고리의 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있거나;

R³은 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는 R³은 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중 고리 구조이며, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 여기서 고리의 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있다.

화학식 IIIa의 화합물의 일부 실시양태에서,

W는 -N(R¹)C(O)-, -C(O)N(R¹)-, -OC(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)N(R¹)-, -O-, -N(R¹)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)-, -N(R¹)S(O)₂-, -S(O)₂N(R¹)-, -OS(O)₂N(R¹)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R¹)C(O)O-, -N(R¹)C(NR^1a)N(R¹)-, -N(R¹)C(S)N(R¹)-, -N(R¹)C(NR^1a)-, -C(NR^1a)N(R¹)-, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 직접 결합이고;

L 및 M은 독립적으로 -N= 또는 -C(R⁴)=으로부터 선택되고;

G는 -C(R⁴)=C(R⁴)-, -C(R⁴)=N-; -N=C(R⁴)-, -N=N-, -N(R⁴)-, -O- 또는 -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임)로부터 선택되고;

J는 N 또는 C(R⁶)로부터 선택되고;

각각의 R⁴는 알킬이거나;

또는 R⁴ 중 1개는 상이한 탄소 원자 상의 또 다른 1개의 R⁴와 함께 알킬렌 가교를 형성하고, 나머지 R⁴는 각각 알킬이고;

R⁵는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로, 클로로, 또는 -C(O)OR⁷로부터 선택되고;

R⁶은 수소, 알킬, 플루오로, 또는 클로로로부터 선택되고;

R⁷은 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.

화학식 IIIb의 화합물의 일부 실시양태에서,

W는 -N(R¹)C(O)-R⁹-, -S(O)_t-R⁹- (여기서, t는 1, 2임), -C(O)-R⁹-, -OC(O)-R⁹-, -N(R¹)C(NR^1a)-R⁹-, -C(NR^1a)-R⁹-, -N(R¹)C(S)-R⁹-, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 직접 결합이고;

K는 N 또는 C(R⁷)로부터 선택되고;

K가 N인 경우에, V는 -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -S(O)_t (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -S(O)_qN(R¹)- (여기서, q는 1 또는 2임), -C(R⁸)H- 또는 -C(NR^1a)-이고;

K가 C(R⁷)인 경우에, V는 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -S(O)_qN(R¹)- (여기서, q는 1 또는 2임), -N(R¹)S(O)_q- (여기서, q는 1 또는 2임), -C(R⁸)H- 또는 -C(NR^1a)-이고;

J는 -O-, -N(R¹)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임) 또는 -C(R⁶)₂-로부터 선택되고;

R⁴ 및 R^4a는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되거나,

또는 R⁴ 및 R^4a는 함께 옥소 기를 형성하고;

R⁵ 및 R^5a는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되거나,

또는 R⁵ 및 R^5a는 함께 옥소 기를 형성하고;

각각의 R⁶은 알킬이거나;

또는 R⁶ 중 1개는 상이한 탄소 원자 상의 또 다른 1개의 R⁶과 함께 알킬렌 가교를 형성하고, 나머지 R⁶은 각각 알킬이고;

R⁷은 수소, 알킬, 플루오로, 또는 클로로로부터 선택되고;

R⁸은 수소, 알킬, 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 -N(R¹)₂로부터 선택되고;

각각의 R⁹는 독립적으로 직접 결합, 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄 또는 직쇄형 또는 분지형 알케닐렌 쇄이다.

화학식 IIIc의 화합물의 일부 실시양태에서,

K는 N 또는 C(R⁹)로부터 선택되고;

K가 C(R⁹)인 경우에, V는 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -S(O)_qN(R¹)- (여기서, q는 1 또는 2임), -N(R¹)S(O)_q- (여기서, q는 1 또는 2임), -C(R⁸)H- 또는 -C(NR^1a)-이고;

R⁴ 및 R^4a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 플루오로 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는 R⁴ 및 R^4a는 함께 옥소 기를 형성하고;

R⁵는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시아노 또는 -N(R¹)₂로부터 선택되고;

각각의 R⁶은 알킬이거나;

R⁷ 및 R^7a는 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고;

R⁹는 수소, 알킬, 플루오로 또는 클로로로부터 선택된다.

화학식 (III)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2006/125181, WO2007/046868, 및 WO2006/125194에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2006/125181, WO2007/046868, 및 WO2006/125194에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 IVa-IVb의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물이다:

여기서,

R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, R⁹, R^9a, R¹⁰, 및 R^10a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬로부터 선택되거나;

또는 R⁷ 및 R^7a는 함께, 또는 R⁸ 및 R^8a는 함께, 또는 R⁹ 또는 R^9a는 함께, 또는 R¹⁰ 및 R^10a는 함께 옥소 기이고, 단 V가 -C(O)-인 경우에, R⁷ 및 R^7a는 함께 또는 R⁸ 및 R^8a는 함께 옥소 기를 형성하지 않고, 나머지 R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, R⁹, R^9a, R¹⁰ 및 R^10a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬로부터 선택되고;

R¹⁰, R^10a, R⁷ 및 R^7a 중 1개는 R⁸, R^8a, R⁹ 및 R^9a 중 1개와 함께 알킬렌 가교를 형성하고, 나머지 R¹⁰, R^10a, R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, R⁹ 및 R^9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬로부터 선택되고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃알킬이고;

각각의 R¹³은 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬로부터 선택된다.

화학식 IVa의 화합물의 일부 실시양태에서,

W는 -O-, -N(R¹)-, -C(R¹)₂-, -C(O)-, -OC(O)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -N(R¹)S(O)_t- (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)₂N(R¹)-, -C(O)N(R¹)-, -C(S)N(R¹)-, -OS(O)₂N(R¹)-, -OC(O)N(R¹)-, -OC(S)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)N(R¹)- 또는 -N(R¹)C(S)N(R¹)-이고;

V는 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -S(O)_t- (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)_tN(R¹)- (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 -C(R¹¹)H이고;

R⁴, R⁵, 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, 브로모, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 또는 -N(R¹³)₂로부터 선택된다.

화학식 IVb의 화합물의 일부 실시양태에서,

W는 -O-, -N(R¹)-, -C(O)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -N(R¹)S(O)₂-, -S(O)₂N(R¹)-, -OS(O)₂N(R¹)-, -C(O)N(R¹)-, -OC(O)N(R¹)-, -C(S)N(R¹)-, -OC(S)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)-, -N(R¹)C(O)N(R¹)-이고;

V는 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -C(O)O-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R¹)- 또는 -C(R¹¹)H-이고;

R⁴, R⁵, 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 또는 -N(R¹³)₂로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IVca)를 갖는 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다:

여기서,

R²는 C₇-C₁₂알킬, C₃-C₁₂알케닐, C₇-C₁₂히드록시알킬, C₂-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂히드록시알케닐, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, C₁₃-C₁₉아르알킬, C₁-C₁₂헤테로아릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R²는 피라지닐, 피리디노닐, 피롤리디노닐 또는 이미다졸릴이 아니거나;

또는 R²는 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중 고리 구조이며, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고리의 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고;

R³은 C₃-C₁₂알킬, C₃-C₁₂알케닐, C₃-C₁₂히드록시알킬, C₃-C₁₂히드록시알케닐, C₃-C₁₂알콕시, C₃-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, 아릴, C₇-C₁₉아르알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, C₁-C₁₂헤테로아릴 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는 R³은 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중 고리 구조이며, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 여기서 고리의 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있거나;

또는 R⁹ 또는 R^9a는 함께, 또는 R¹⁰ 및 R^10a는 함께 옥소 기를 형성하고, 나머지 R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, R⁹, R^9a, R¹⁰ 및 R^10a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IVcb를 갖는 화학식 IVa의 화합물을 제공한다:

여기서,

R²는 C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂히드록시알킬, C₂-C₁₂히드록시알케닐, C₁-C₆알콕시, C₃-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, C₇-C₁₉아르알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, C₁-C₁₂헤테로아릴 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R³은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁-C₆알킬, C₁-C₆트리할로알킬, C₁-C₆트리할로알콕시, C₁-C₆알킬술포닐, -N(R¹²)₂, -OC(O)R¹², -C(O)OR¹², -S(O)₂N(R¹²)₂, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 단 R³은 임의로 치환된 티에닐로 치환된 페닐이 아니거나;

또는 R⁹ 또는 R^9a는 함께, 또는 R¹⁰ 및 R^10a는 함께 옥소 기를 형성하고, 나머지 R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, R⁹, R^9a, R¹⁰ 및 R^10a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬로부터 선택되고;

각각의 R¹²는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IVd를 갖는 화학식 IVa의 화합물을 제공한다:

여기서,

V_a는 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -C(S)N(R¹)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -S(O)_t- (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 -S(O)_tN(R¹)- (여기서, t는 1 또는 2임)이고;

R²는 C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂히드록시알킬, C₂-C₁₂히드록시알케닐, C₁-C₆알콕시, C₃-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, 아릴, C₇-C₁₉아르알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, C₁-C₁₂헤테로아릴, 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는 R²는 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중 고리 구조이며, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 여기서 고리의 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IVe를 갖는 화학식 IVa의 화합물을 제공한다:

여기서,

R²는 C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂히드록시알킬, C₂-C₁₂히드록시알케닐, C₃-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, 아릴, C₇-C₁₉아르알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, C₁-C₁₂헤테로아릴, 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IVf를 갖는 화학식 IVa의 화합물을 제공한다:

여기서,

W_a는 -O-, -N(R¹)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고;

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IVaa를 갖는 화학식 IVa의 화합물을 제공한다:

여기서,

W는 -N(R¹)S(O)_t- (여기서, t는 1 또는 2임)이고;

V는 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -C(S)N(R¹)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -S(O)_t- (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)_tN(R¹)- (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 -C(R¹¹)H이다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IVha를 갖는 화학식 IVb의 화합물을 제공한다:

여기서,

R²는 C₇-C₁₂알킬, C₃-C₁₂알케닐, C₇-C₁₂히드록시알킬, C₁-C₁₂알콕시, C₂-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂히드록시알케닐, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, C₁₃-C₁₉아르알킬, C₁-C₁₂헤테로아릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R²는 피라지닐, 피리디노닐, 피롤리디논 또는 이미다졸릴이 아니거나;

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IVhb를 갖는 화학식 IVb의 화합물을 제공한다:

여기서,

또는 R²는 할로 및 C₁-C₆트리할로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이거나;

R³은 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, C₁-C₆알킬, C₁-C₆트리할로알킬, C₁-C₆트리할로알콕시, C₁-C₆알킬술포닐, -N(R¹²)₂, -OC(O)R¹², -C(O)OR¹², -S(O)₂N(R¹²)₂, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 단 R³은 임의로 치환된 티에닐로 치환된 페닐이 아니거나;

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IVi를 갖는 화학식 IVb의 화합물을 제공한다:

여기서,

V_a는 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -C(O)O-, -S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R¹)-이고;

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IVj를 갖는 화학식 IVb의 화합물을 제공한다:

여기서,

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IVk를 갖는 화학식 IVb의 화합물을 제공한다:

여기서,

W_a는 -O-, -N(R¹)- 또는 -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고;

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IVla를 갖는 화학식 IVb의 화합물을 제공한다:

여기서,

R²는 C₇-C₁₂알킬, C₃-C₁₂알케닐, C₇-C₁₂히드록시알킬, C₂-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂히드록시알케닐, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, C₁₃-C₁₉아르알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R³은 C₃-C₁₂알킬, C₃-C₁₂알케닐, C₃-C₁₂히드록시알킬, C₃-C₁₂히드록시알케닐, C₃-C₁₂알콕시, C₃-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, 아릴, C₇-C₁₉아르알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, C₅-C₁₂헤테로아릴 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IVlb를 갖는 화학식 IVb의 화합물을 제공한다:

여기서,

R²는 C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂히드록시알킬, C₂-C₁₂히드록시알케닐, C₃-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, 아릴, C₇-C₁₉아르알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, C₁-C₁₂헤테로아릴 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R³은 나프틸 또는 페닐이고, 각각은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁-C₆알킬, C₁-C₆트리할로알킬, C₁-C₆트리할로알콕시, C₁-C₆알킬술포닐, -N(R¹²)₂, -OC(O)R¹², -C(O)OR¹², -S(O)₂N(R¹²)₂, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 단 R³은 임의로 치환된 티에닐로 치환된 페닐이 아니고, 단 R³이 나프틸인 경우에, R²는 C₁-C₆알킬, C₂-C₆히드록시알킬, 또는 아미노로 치환된 페닐일 수 없고;

화학식 (IV)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2005/011656 및 WO2005/011654에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2005/011656 및 WO2005/011654에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 V의 화합물이다:

여기서,

각각의 R⁵, R^5a, R⁶, R^6a, R⁷, R^7a, R⁸ 및 R^8a는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬로부터 선택되거나;

또는 R⁵ 및 R^5a는 함께, 또는 R⁶ 및 R^6a는 함께, 또는 R⁷ 및 R^7a는 함께, 또는 R⁸ 및 R^8a는 함께 옥소 기이고, 단 V가 -C(O)-인 경우에, R⁶ 및 R^6a는 함께 또는 R⁸ 및 R^8a는 함께 옥소 기를 형성하지 않고, 나머지 R⁵, R^5a, R⁶, R^6a, R⁷, R^7a, R⁸ 및 R^8a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬로부터 선택되고;

화학식 Va의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서,

x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;

G, J, L 및 M은 각각 독립적으로 -N= 또는 -C(R⁴)=으로부터 선택되고; 단 G, J, L 및 M 중 2개 이하는 -N=이고;

V는 -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -S(O)_pN(R¹)- (여기서, p는 1 또는 2임), -C(R¹⁰)H-, -N(R¹)-, -C(=NR^1a)-, 또는 -O-이고;

W는 직접 결합, -N(R¹)C(O)-, -C(O)N(R¹)-, -OC(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)N(R¹)-, -O-, -N(R¹)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -N(R¹)S(O)_p- (여기서, p는 1 또는 2임), -S(O)_pN(R¹)- (여기서, p는 1 또는 2임), -C(O)-, -OS(O)₂N(R¹)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R¹)C(O)O-, -NR¹C(=NR^1a)NR¹-, -NR¹C(=S)NR¹-, 또는 -C(=NR^1a)NR¹-이고;

각각의 R^1a는 독립적으로 수소, C₁-C₁₂알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, C₇-C₁₉아르알킬, OR¹, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁴는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 -N(R⁹)₂로부터 선택되거나;

또는 R⁵, R^5a, R⁶, 및 R^6a 중 1개는 R⁷, R^7a, R⁸ 및 R^8a 중 1개와 함께 알킬렌 가교를 형성하고, 나머지 R⁵, R^5a, R⁶, R^6a, R⁷, R^7a, R⁸, 및 R^8a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬로부터 선택되고;

R¹⁰은 수소 또는 C₁-C₃알킬이고;

단 G, J 및 L이 각각 -C(R⁴)인 경우에 여기서 각각의 R⁴는 수소이고, M은 -N=이고, x는 1 또는 2이고 y는 1이고; W는 -N(R¹)C(O)-일 수 없다.

화학식 Vb의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 전구약물의 일부 실시양태에서,

x 및 y는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

G는 -N= 또는 -C(R⁴)=이고;

J 및 K는 각각 독립적으로 N 또는 C(R¹⁰)이고;

L 및 M은 각각 독립적으로 -N= 또는 -C(R⁴)=이고; 단 G가 -C(R⁴)=인 경우에, L 및 M은 둘 다가 -C(R⁴)=일 수는 없고, 단 G가 -N=인 경우에, L 및 M은 둘 다가 -N=일 수는 없고;

V는 직접 결합, -N(R¹)-, -N(R¹)C(O)-, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -S(O)_p- (여기서, p는 0, 1 또는 2임) 또는 -S(O)_pN(R¹)- (여기서, p는 1 또는 2임)이고;

또는 R⁵, R^5a, R⁶, 및 R^6a 중 1개는 R⁷, R^7a, R⁸ 및 R^8a 중 1개와 함께 직접 가교 또는 알킬렌 가교를 형성하고, 나머지 R⁵, R^5a, R⁶, R^6a, R⁷, R^7a, R⁸, 및 R^8a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬로부터 선택되고;

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Vc를 갖는 화학식 Va의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물을 제공한다:

여기서,

W는 -N(R¹)C(O)-, -C(O)N(R¹)-, -OC(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)N(R¹)-, -O-, -N(R¹)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -N(R¹)S(O)₂-, -S(O)₂N(R¹)-, -C(O)-, -OS(O)₂N(R¹)-, -OC(O)-, -C(O)O- 또는 -N(R¹)C(O)O-이고;

V는 -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R¹)-, -C(R¹⁰)H-이고;

G, J, L 및 M은 각각 독립적으로 -N= 또는 -C(R⁴)=으로부터 선택되고; 단 G, J, L 및 M 중 적어도 2개는 -N=이고, 단 G 및 J가 둘 다 -C(R⁴)=인 경우에, L 및 M은 둘 다가 -N=일 수는 없고, L 및 M이 둘 다 -C(R⁴)=인 경우에, G 및 J는 둘 다가 -N=일 수는 없다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Vd를 갖는 화학식 Va의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물을 제공한다:

여기서,

J 및 M은 각각 독립적으로 -N= 또는 -C(R⁴)=으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ve를 갖는 화학식 Va의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물을 제공한다:

여기서,

W는 -N(R¹)C(O)-, -C(O)N(R¹)- 또는 -OC(O)N(R¹)-이고;

G 및 M은 각각의 -C(R⁴)=이고;

R²는 C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂히드록시알킬, C₂-C₁₂히드록시알케닐, C₃-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, C₇-C₁₉아르알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, C₁-C₁₂헤테로아릴, 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R³은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁-C₆알킬, C₁-C₆트리할로알킬, C₁-C₆트리할로알콕시, C₁-C₆알킬술포닐, -N(R¹²)₂, -OC(O)R¹², -C(O)OR¹², -S(O)₂N(R¹²)₂, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 단 R³은 임의로 치환된 티에닐로 치환된 페닐이 아니고;

또는 R⁵ 및 R^5a는 함께 또는 R⁷ 및 R^7a는 함께 옥소 기를 형성하고, 나머지 R⁵, R^5a, R⁶, R^6a, R⁷, R^7a, R⁸ 및 R^8a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬로부터 선택되고;

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Vf를 갖는 화학식 Va의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물을 제공한다:

여기서,

W는 -N(R¹)C(O)-, -C(O)N(R¹)- 또는 -OC(O)N(R¹)-이고;

G 및 L은 각각의 -C(R⁴)=이고;

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Vca를 갖는 화학식 Va의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물을 제공한다:

여기서,

W는 -N(R¹)C(O)N(R¹)-, -O-, -N(R¹)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -N(R¹)S(O)₂-, -S(O)₂N(R¹)-, -C(O)O- 또는 -N(R¹)C(O)O-이고;

V는 -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R¹)-이고;

화학식 (V)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2006/086445, WO2006/034446 및 WO2005/011657에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2006/086445, WO2006/034446 및 WO2005/011657에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 VI의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물이다:

여기서,

x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;

W는 -C(O)N(R¹)-, -C(O)N[C(O)R^1a]-, -N(R¹)C(O)N(R¹)- 또는 -N(R¹)C(O)-이고;

V는 -C(O)-, -C(S)-, -C(R¹⁰)H-이고;

각각의 R¹은 독립적으로 수소; 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C₁-C₆알킬; 및 메톡시 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C₂-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1a는 수소, C₁-C₆알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂히드록시알킬, C₂-C₁₂히드록시알케닐, C₁-C₁₂알콕시, C₂-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, 아릴, C₇-C₁₉아르알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, C₁-C₁₂헤테로아릴, 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R³은 C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂히드록시알킬, C₂-C₁₂히드록시알케닐, C₁-C₁₂알콕시, C₂-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, 아릴, C₇-C₁₂아르알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, C₁-C₁₂헤테로아릴 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 -N(R¹²)₂로부터 선택되고;

R⁶, R^6a, R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, R⁹ 및 R^9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬로부터 선택되거나;

또는 R⁶ 및 R^6a는 함께, 또는 R⁷ 및 R^7a는 함께, 또는 R⁸ 및 R^8a는 함께, 또는 R⁹ 및 R^9a는 함께 옥소 기이고, 단 V가 -C(O)-인 경우에, R⁷ 및 R^7a는 함께 또는 R⁸ 및 R^8a는 함께 옥소 기를 형성하지 않고, 나머지 R⁶, R^6a, R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, R⁹ 및 R^9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬로부터 선택되거나;

또는 R⁶, R^6a, R⁷ 및 R^7a 중 1개는 R⁸, R^8a, R⁹ 및 R^9a 중 1개와 함께 알킬렌 가교를 형성하고, 나머지 R⁶, R^6a, R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, R⁹ 및 R^9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬로부터 선택되고;

R¹⁰은 수소 또는 C₁-C₃알킬이고;

각각의 R¹²는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIa를 갖는 화학식 VI의 화합물을 제공한다:

여기서,

W는 -C(O)N(R¹)- 또는 -N(R¹)C(O)-이고;

R³은 C₃-C₁₂알킬, C₃-C₁₂알케닐, C₃-C₁₂히드록시알킬, C₃-C₁₂히드록시알케닐, C₃-C₁₂알콕시, C₃-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, 아릴, C₇-C₁₂아르알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, C₅-C₁₂헤테로아릴 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIb를 갖는 화학식 VI의 화합물을 제공한다:

여기서,

A는 산소 또는 황이고;

W는 -C(O)N(R¹)- 또는 -N(R¹)C(O)-이고;

R²는 C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂히드록시알킬, C₂-C₁₂히드록시알케닐, C₁-C₆알콕시, C₃-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, 아릴, C₇-C₁₂아르알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, C₁-C₁₂헤테로아릴, 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R³은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁-C₆알킬, C₁-C₆트리할로알킬, C₁-C₆트리할로알콕시, C₁-C₆알킬술포닐, -N(R¹¹)₂, -OC(O)R¹¹, -C(O)OR¹¹, -S(O)₂N(R¹¹)₂, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 단 R³은 임의로 치환된 티에닐로 치환된 페닐이 아니고;

각각의 R¹¹은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIc를 갖는 화학식 VI의 화합물을 제공한다:

여기서,

R²는 C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂히드록시알킬, C₂-C₁₂히드록시알케닐, C₂-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, 아릴, C₇-C₁₉아르알킬, C₁-C₁₂헤테로아릴, 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIda를 갖는 화학식 VI의 화합물을 제공한다:

여기서,

W는 -C(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)N(R¹)- 또는 -N(R¹)C(O)-이고;

R²는 C₇-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₇-C₁₂히드록시알킬, C₂-C₁₂히드록시알케닐, C₁-C₁₂알콕시, C₂-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, C₁₃-C₁₉아르알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, C₁-C₁₂헤테로아릴, 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁰은 수소 또는 C₁-C₃알킬이고;

각각의 R¹²는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬로부터 선택되고;

그러나, 단 R²는 피라지닐, 피리디노닐, 피롤리디노닐 또는 이미다졸릴일 수 없다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIdb를 갖는 화학식 VI의 화합물을 제공한다:

여기서,

W는 -C(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)N(R¹)- 또는 -N(R¹)C(O)-이고;

R³은 C₇-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂히드록시알킬, C₂-C₁₂히드록시알케닐, C₁-C₁₂알콕시 또는 C₂-C₁₂알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIe를 갖는 화학식 VI의 화합물을 제공한다:

여기서,

W는 직접 결합, -C(O)N(R¹)-, -C(O)N[C(O)R^1a]-, -N(R¹)C(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)-, -OC(O)N(R¹)-, -N(R¹)S(O)_p- (여기서, p는 1 또는 2임), -S(O)_pN(R¹)- (여기서, p는 1 또는 2임), -C(O)-, -OS(O)₂N(R¹)-, -O(C)O-, -C(O)O-, -N(R¹)C(O)O-, -N(R¹)C(=NR^1a)N(R¹)-, -N(R¹)C(=S)N(R¹)-, -N(R¹)C(=NR^1a)-, 또는 -C(=NR^1a)N(R¹)-이고;

V는 -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R¹), -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1, 또는 2임), -S(O)_pN(R¹)- (여기서, p는 1 또는 2임), -C(R¹⁰)H- 또는 -C(=NR^1a)-이고;

R^1a는 수소, -OR¹, 시아노, C₁-C₆알킬 및 시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (VI)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2005/011655, WO2006/086447 및 WO2009/106991에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2005/011655, WO2006/086447 및 WO2009/106991에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 VII의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 전구약물이다:

여기서,

화학식 VIIa의 화합물의 일부 실시양태에서,

x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;

J 및 K는 각각 독립적으로 N 또는 C(R¹¹)이고;

L은 N 또는 C(R⁴)이고;

M은 -N= 또는 -C(R⁴)-이고;

V는 -N(R¹)-, -N(R¹)C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -S(O)_p- (여기서, p는 0, 1 또는 2임) 또는 -S(O)_pN(R¹)- (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -C(R¹⁰)H이고;

각각의 R⁴는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, C₁-C₁₂알킬, C₁-C₁₂알콕시, 할로알킬, 시아노, 니트로 또는 -N(R⁹)₂로부터 선택되고;

R¹⁰은 수소 또는 C₁-C₃알킬이고;

화학식 VIIb의 화합물의 일부 실시양태에서,

x 및 y는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

J 및 K는 각각 독립적으로 N 또는 C(R¹⁰)이고;

W는 R²-N(R¹)C(O)-, R²-C(O)N(R¹)-, R²-OC(O)N(R¹)-, R²-N(R¹)C(O)N(R¹)-, R²-O-, R²-N(R¹)-, R²-S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), R²-N(R¹)S(O)_p- (여기서, p는 1 또는 2임), R²-S(O)_pN(R¹)- (여기서, p는 1 또는 2임), R²-C(O)-, R²-OS(O)₂N(R¹)-, R²-OC(O)-, R²-C(O)O-, R²-N(R¹)C(O)O- 또는 R²-C(R¹)₂-이고;

R³은 수소, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂히드록시알킬, C₂-C₁₂히드록시알케닐, C₂-C₁₂알콕시알킬, C₃-C₁₂시클로알킬, C₄-C₁₂시클로알킬알킬, 아릴, C₇-C₁₉아르알킬, C₃-C₁₂헤테로시클릴, C₃-C₁₂헤테로시클릴알킬, C₁-C₁₂헤테로아릴 및 C₃-C₁₂헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R³은 임의로 치환된 시클로펜틸 또는 임의로 치환된 5-원 헤테로시클릭 고리가 아니거나;

R⁴는 수소, 플루오로, 클로로, 히드록실, C₁-C₁₂알킬, C₁-C₁₂알콕시, 할로알킬, 시아노, 니트로 또는 -N(R⁹)₂이고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, C₁-C₁₂알킬 또는 C₁-C₁₂알콕시로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIIc를 갖는 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다:

A, D, E, G, Z, L, 및 M은 각각 독립적으로 N, NH 또는 C(R⁴)이고;

T 및 Q는 각각 독립적으로 C 또는 N이다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIId를 갖는 화학식 VIIb의 화합물을 제공한다:

W는 -CN, R²-N(R¹)C(O)-, R²-C(O)N(R¹)-, R²-OC(O)N(R¹)-, R²-N(R¹)C(O)N(R¹)-, R²-O-, R²-N(R¹)-, R²-S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), R²-N(R¹)S(O)_p- (여기서, p는 1 또는 2임), R²-S(O)_pN(R¹)- (여기서, p는 1 또는 2임), R²-C(O)-, R²-OS(O)₂N(R¹)-, R²-OC(O)-, R²-C(O)O-, R²-N(R¹)C(O)O- 또는 R²-C(R¹)₂-이다.

화학식 (VII)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2006/034312 및 WO2006/034441에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2006/034312 및 WO2006/034441에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 그의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다:

여기서,

K는 N 또는 C(R⁶)로부터 선택되고;

L은 -N= 또는 -C(R⁴)=이고;

각각의 R⁵는 알킬이거나;

또는 R⁵ 중 1개는 상이한 탄소 원자 상의 또 다른 1개의 R⁵과 함께 알킬렌 가교를 형성하고, 나머지 R⁵는 각각 알킬이고;

R⁶은 수소, 알킬, 플루오로 또는 클로로이고;

R⁷은 수소, 알킬, 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 -N(R¹)₂이다.

화학식 VIIIa의 화합물의 일부 실시양태에서,

p는 0 내지 7이고;

Q는 임의로 치환된 알킬렌 가교 또는 -(CH₂)_xA(CH₂)_y-이고 여기서 x 및 y는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3으로부터 선택되고, A는 -O-, -C(O)-, -N(R¹)-, -N(R¹)C(O)-, -C(O)N(R¹)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임)로부터 선택되고;

K가 C(R⁶)인 경우에, V는 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -S(O)_qN(R¹)- (여기서, q는 1 또는 2임), -N(R¹)S(O)_q- (여기서, q는 1 또는 2임), -C(R⁷)H- 또는 -C(NR^1a)-이고;

각각의 R^1a는 수소, C₁-C₆알킬, 시클로알킬알킬, -OR¹ 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 알킬렌, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R³은 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬이거나;

R⁴는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 -N(R¹)₂이다.

화학식 VIIIb의 화합물의 일부 실시양태에서,

p는 0 내지 2이고;

q는 0 내지 8이고;

W는 -N(R¹)C(O)-, -C(O)N(R¹)-, -OC(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)N(R¹)-, -O-, -N(R¹)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)-, -N(R¹)S(O)₂-, -S(O)₂N(R¹)-, -OS(O)₂N(R¹)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R¹)C(O)O-, -NR¹C(=NR^1a)NR¹-, -NR¹C(=S)NR¹-, -NR¹(R^1aN)C-, 또는 -C=(NR^1a)NR¹-, 헤테로아릴 기, 헤테로시클릴 기 또는 직접 결합이고;

V는 -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -S(O)_t (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -S(O)_pN(R¹)- (여기서, p는 1 또는 2임), -C(R⁷)H- 또는 -C(=NR^1a)-이고;

Q는 임의로 치환된 C₈-C₂₀알킬렌 가교, 또는 -(CH₂)_xA(CH₂)_y-이고 여기서 x 및 y는 독립적으로 0 내지 10으로부터 선택되고, 단 x 및 y의 합은 8 내지 20이고, A는 -O-, -C(O)-, -N(R¹)C(O)-, -C(O)N(R¹)-, -N(R¹)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -S(O)_pN(R¹)- (여기서, p는 1 또는 2임), 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

R^1a는 수소, C₁-C₆알킬 및 시클로알킬알킬, -OR¹, 니트로, -S(O)₂R^1b, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1b는 C₁-C₆알킬이거나;

R³은 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

각각의 R⁴는 독립적으로 알킬, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 -N(R¹)₂로부터 선택된다.

화학식 (VIII)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2006/125179 및 WO2007/136746에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2006/125179 및 WO2007/136746에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 IX의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 그의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다:

여기서,

W는 -N(R¹)C(O)-, -C(O)N(R¹)-, -OC(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)N(R¹)-, -O-, -N(R¹)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)-, -N(R¹)S(O)₂, -S(O)₂N(R¹)-, -OS(O)₂N(R¹)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R¹)C(O)O-, -N(R¹)C(NR^1a)N(R¹)-, -N(R¹)C(S)N(R¹)-, -N(R¹)C(NR^1a)-, -C(NR^1a)N(R¹)-, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 직접 결합이고;

V는 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)-, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -S(O)_qN(R¹)- (여기서, q는 1 또는 2임), -N(R¹)S(O)_q- (여기서, q는 1 또는 2임), -C(R⁵)H- 또는 -C(NR^1a)-이고;

는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

J, K, L 및 M은 독립적으로 -N= 또는 -C(R⁴)=로부터 선택되고;

R⁴는 수소, 알킬, 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 -N(R¹)₂로부터 선택된다.

화학식 (IX)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2007/044085에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2007/044085에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 X의 화합물, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 입체이성질체의 그의 라세미 혼합물, 또는 호변이성질체이고,

여기서,

m은 1, 2 또는 3이고;

n은 1, 2, 3 또는 4이고;

p는 2, 3 또는 4이고;

V는 -C(O)-, -S(O)- 또는 -S(O)₂이고;

R¹은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐 또는 시클로알킬이고;

R²는 수소, -R⁷-OR⁸, -R⁷-N(R⁸)₂, -R⁷-S(O)_tR¹⁰ (여기서, t는 0, 1 또는 2임), 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 및 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 수소, -R⁹-OR⁸, -R⁹-N(R⁸)₂, 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 및 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 시아노, 니트로, -R⁹-OR⁸, -R⁹-N(R⁸)₂ 또는 -S(O)_tR¹⁰ (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고;

각각의 R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 옥소, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬 또는 아릴이거나;

또는 1개의 R⁵ 및 1개의 R⁶은 함께 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 가교를 형성할 수 있고;

각각의 R⁷은 독립적으로 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;

각각의 R⁹는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고;

R¹⁰은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.

화학식 (X)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2006/014168에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2006/014168에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XI의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물이고,

여기서,

X는 CH 또는 N이고;

Y는 NH, N-CH₃, O 또는 S이고;

W는 -N(R⁵)C(O)-, -C(O)N(R⁵)-, -OC(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)O-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -O-, -S-, -N(R⁵)-, -S(O)_t, -N(R⁵)S(O)_t, -S(O)_tN(R⁵)-, -OS(O)_tN(R⁵)-, C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R⁵)C(=N(R^5a))NR⁵-, -N(R⁵)((R^5a)N=)C-, -C(=N(R^5a))N(R⁵)-, 또는 직접 결합으로부터 선택되고;

V는 -N(R⁵)C(O)-, -C(O)N(R⁵)-, -OC(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)O-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -O-, -S-, -N(R⁵)-, -S(O)_t, -N(R⁵)S(O)_t, -S(O)_tN(R⁵)-, -OS(O)_tN(R⁵)-, C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R⁵)C(=N(R^5a))NR⁵-, -N(R⁵)((R^5a)N=)C-, -C(=N(R^5a))N(R⁵)-, =C(R⁵)- 또는 직접 결합으로부터 선택되고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

p는 0 내지 9의 정수이고;

t는 1 또는 2이고;

R¹은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는 R¹은 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중 고리 구조이며, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 여기서 고리의 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고;

R²는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R³은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노 및 -N(R⁵)₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁴는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, 알콕시, -N(R⁵)₂, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는 동일한 탄소에 부착되어 있는 2개의 R⁴는 옥소를 형성하고 각각의 나머지 R⁴는 상기 기재된 바와 같고;

각각의 R⁵는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^5a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (XI)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2008/036715에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2008/036715에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XII의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 그의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이고,

여기서,

W는 -O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R⁵)-, -OS(O)₂N(R⁵)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -N(R⁵)C(O)O-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)S(O)₂, -S(O)_t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), 또는 -S(O)₂N(R⁵)-로부터 선택되고;

V는 -C(O)-, -C(O)N(R⁵)-, -C(O)O-, -S(O)_t- (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 직접 결합으로부터 선택되고;

R¹은 알킬, 알케닐, -R⁶-OR⁷, 히드록시알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R²는 알킬, 알케닐, -R⁶-OR⁷, 히드록시알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R³은 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리할로알킬, 트리할로알콕시, 시아노, 니트로, -OR⁴, -OC(O)R², -N(R⁵)C(O)OR⁵, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)(R⁵) 또는 -N(R⁵)S(O)₂R²로부터 선택되고;

각각의 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 R⁶-N(R⁷)₂, -R⁶-OR⁷, -R⁶-C(O)OR⁷, 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁶은 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;

각각의 R⁷은 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.

화학식 (XII)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2007/130075에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2007/130075에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물이고,

여기서,

V는 -N(R⁵)C(O)-, -C(O)N(R⁵)-, -OC(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)O-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -O-, -N(R⁵)-, -S-, -S(O)_t-, -N(R⁵)S(O)_t-, -S(O)_tN(R⁵)-, -OS(O)₂, -OS(O)₂N(R⁵)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R⁵)C(=N(R^5a))NR⁵-, -N(R⁵)C(=S)NR⁵-, -N(R⁵)((R^5a)N=)C-, -C(=N(R^5a))N(R⁵)-, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 직접 결합으로부터 선택되고;

W는 -N(R⁵)C(O)-, -C(O)N(R⁵)·, -OC(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)O-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -O-, -N(R⁵)-, -S·, -S(O)_t-, -N(R⁵)S(O)_t-, S(O)_tN(R⁵)-, -OS(O)₂N(R⁵)-, -C(O)-, -OC(O)·, -C(O)O-, -N(R⁵)C(=N(R^5a))NR⁵-, -N(R⁵)((R^5a)N=)C-, -C(=N(R^5a))N(R⁵)-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알키닐렌, 알케닐렌, 알킬렌 또는 직접 결합으로부터 선택되고;

X는 C(H) 또는 N으로부터 선택되고;

Y는 S, O, N(H) 또는 N(CH₃)로부터 선택되고;

p는 0, 1, 2, 또는 3이고;

t는 1 또는 2이고;

R¹은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R²는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R³은 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 트리할로알콕실, 시아노 및 -N(R⁵)₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴는 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 할로, 할로알킬, -OCF₃, -OC(H)F₂, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는 2개의 인접한 R⁴ 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고 나머지 R⁴ 기는 존재하는 경우에 상기 기재된 바와 같고;

R⁵는 수소, 아릴, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

화학식 (XIII)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2007/143597에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2007/143597에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,

여기서,

Q는

이고

W는 -N(R⁸)C(O)-, -C(O)N(R⁸)-, C₁-C₆알킬렌, C₂-C₆알케닐렌, C₂-C₆알키닐렌 또는 직접 결합이고;

V는 C₁-C₆알킬렌로부터 선택되고;

n은 1, 2, 또는 3이고;

p는 1, 2, 3, 5, 또는 6이고;

R¹은 수소, 임의로 치환된 C₁-C₇알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₁-C₇알콕시, 히드록시C₁-C₄알킬, C₁-C₇알콕시C₁-C₄알킬, 임의로 치환된 C₃-C₇시클로알킬, 임의로 치환된 C₃-C₇시클로알킬C₁-C₄알킬, 임의로 치환된 C₆-C₁₀아릴, 할로C₁-C₄알킬, 임의로 치환된 C₆-C₁₀아릴C₁-C₄알킬, 임의로 치환된 C₂-C₁₀헤테로시클릴, 임의로 치환된 C₂-C₁₀헤테로시클릴C₁-C₄알킬, 임의로 치환된 C₁-C₁₀헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 C₁-C₁₀헤테로아릴C₁-C₄알킬이고;

R²는 C₃-C₇알킬, 할로C₁-C₄알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₁-C₇알콕시, 히드록실, 히드록시C₁-C₄알킬, C₁-C₆알콕시C₁-C₄알킬, 임의로 치환된 C₃-C₇시클로알킬, 임의로 치환된 C₆-C₁₀아릴, 임의로 치환된 C₂-C₁₀헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C₁-C₁₀헤테로아릴, 단 R¹이 알킬인 경우에 V-R²는 퀴놀린-4-일메틸이 아니고;

R³은 수소, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₁-C₆알콕시, 히드록시C₁-C₄알킬이고, C₁-C₆알콕시C₁-C₄알킬, C₃-C₇시클로알킬, C₃-C₇시클로알킬C₁-C₄알킬, C₂-C₁₀헤테로시클릴, C₆-C₁₀아릴, C₆-C₁₀아릴C₁-C₄알킬, C₁-C₁₀헤테로아릴, 할로, 할로C₁-C₄알킬, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록시, 또는 -N(R⁸)₂이고;

R⁵ 및 R^5a는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, 할로C₁-C₄알킬, 히드록시, 히드록시C₁-C₄알킬, C₁-C₆알콕시, C₃-C₇시클로알킬C₁-C₄알킬 및 C₆-C₁₀아릴C₁-C₄알킬로부터 선택되거나;

또는 R⁵ 및 R^5a는 함께 옥소 (=O) 기를 형성하거나, 또는 C₃-C₇시클로알킬을 형성하고;

R⁶은 각 경우에, 독립적으로 C₁-C₆알킬, C₆-C₁₀아릴, C₃-C₇시클로알킬, C₁-C₁₀헤테로아릴, C₂-C₁₀헤테로시클릴, 히드록시C₁-C₄알킬, 할로C₁-C₄알킬, C₁-C₆알콕시, C₃-C₇시클로알킬C₁-C₄알킬, C₆-C₁₀아릴C₁-C₄알킬-N(R⁸)C(O)R¹², -C(O)N(R⁸)R¹², -OC(O)N(R⁸)R¹², -N(R⁸)C(O)OR¹², -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R¹², -OR¹², -SR¹², -N(R⁸)R¹², -S(O)_tR¹², -N(R⁸)S(O)₂R¹², -S(O)₂N(R⁸)R¹², -OS(O)₂N(R⁸)R¹², -C(O)R¹², - OC(O)R¹², -N(R⁸)C(=N(R^8a))N(R⁸)R¹², -N(R⁸)C(=S)N(R⁸)R¹², -N(R⁸)((R^8a)N=)CR¹², 및 - C(=N(R^8a))N(R⁸)R¹²로부터 선택되거나;

또는 인접한 탄소 상의 R⁵ 및 R⁸은 함께 C₃-C₇시클로알킬 또는 C₆-C₁₀아릴을 형성하고;

R⁷은 수소, C₁-C₇알킬, 할로C₁-C₄알킬, C₈-C₁₀아릴, C₃-C₇시클로알킬, C₁-C₁₀헤테로아릴, C₂-C₁₀헤테로시클릴, 히드록시C₁-C₄알킬, C₃-C₇시클로알킬C₁-C₄알킬 또는 아르알킬이고;

R⁸은 각 경우에, 독립적으로 수소, C₁-C₇알킬, 히드록시C₁-C₄알킬, C₃-C₇시클로알킬, C₃-C₇시클로알킬C₁-C₄알킬, C₆-C₁₀아릴, C₁-C₁₀헤테로아릴, C₂-C₁₀헤테로시클릴 및 아르알킬로부터 선택되고;

R^8a는 각 경우에, 독립적으로 수소, C₁-C₇알킬, C₃-C₇시클로알킬, C₃-C₇시클로알킬C₁-C₄알킬, 및 시아노로부터 선택되고;

R¹²는 각 경우에, 독립적으로 수소, C₃-C₇알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₁-C₇알콕시, 히드록시, 히드록시C₁-C₄알킬, C₁-C₆알콕시C₁-C₄알킬, C₃-C₇시클로알킬, C₃-C₇시클로알킬C₁-C₄알킬, C₆-C₁₀아릴, 할로C₁-C₄알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시, C₂-C₁₀헤테로시클릴, C₂-C₁₀헤테로시클릴C₁-C₄알킬, C₁-C₁₀헤테로아릴, 및 C₁-C₁₀헤테로아릴C₁-C₄알킬로부터 선택된다.

화학식 (XIV)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2011/039358에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2011/039358에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XV의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물이고,

X는 N 또는 CH이고;

Y는 NH, O, S 또는 N-CH₃이고;

Q는

이고

여기서 Q가

인 경우에,

W는 -N(R⁶)C(O)-, -C(O)N(R⁶)-, -OC(O)N(R⁶)-, -N(R⁶)C(O)O-, -N(R⁶)C(O)N(R⁶)-, -O-, -N(R⁶)-, -S-, -S(O)_t-, -N(R⁶)S(O)_t-, -S(O)_tN(R⁶)-, -OS(O)_tN(R⁶)-, -C(O)-, -O(C)O, -C(O)O-, -N(R⁶)C(=N(R^6a))N(R⁶)-, -N(R⁶)((R^6a)N=)C-, -C(=N(R^6a))N(R⁶)-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알키닐렌, 알케닐렌, 알킬렌 또는 직접 결합으로부터 선택되고;

V는 -N(R⁵)C(O)-, -C(O)N(R⁵)-, -OC(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)O-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -O-, -N(R⁵)-, -S-, -S(O)_t-, -N(R⁵)S(O)₂-, -S(O)₂N(R⁵)-, -OS(O)₂N(R⁵)-, -C(O)-, -O(C)O, -C(O)O-, -CR⁵C(O)N(R⁵)-, -(CR⁵ ₂)_nC(O)-, -(CR⁵ ₂)_nO-, -(CR⁵ ₂)_nN(R⁶)-, -(CR⁵ ₂)_nN(R⁵)C(O)-, -(CR⁵ ₂)_nN(R⁵)C(O)O-, -(CR⁵ ₂)_nN(R⁵)S(O)_t-, -N(R⁵)C(=N(R^5a))NR⁵-, -N(R⁵)((R^5a)N=)C-, -C(=N(R^5a))N(R⁵)-, -(CR⁵)_nCR⁵=CR⁵, 알키닐렌, 알케닐렌, 알키닐, 및 알킬렌 또는 직접 결합으로부터 선택되고;

t는 1 또는 2이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

n은 1 내지 6의 정수이고;

R³은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡실, 시아노 및 -N(R⁶)₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴는 알킬, 할로, -N(R⁶)₂, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, -N(R²)₂, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^5a 및 R^6a는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 XVa의 화합물의 일부 실시양태에서,

여기서 Q가

인 경우에

V는 -C(O)N(R⁵)-, -S(O)_t-, -S(O)₂N(R⁵)-, -C(O)-, -C(C)O, -CR⁵ ₂C(O)N(R⁵)-, -(CR⁵ ₂)_nC(O)-, -(CR⁵ ₂)_nO-, -(CR⁵ ₂)_nN(R⁶)-, -(CR⁵ ₂)_nN(R⁵)C(O)-, -(CR⁵ ₂)_nN(R⁵)C(O)O-, -(CR⁵ ₂)_nN(R⁵)S(O)_t-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알키닐렌, 알케닐렌, 알킬렌 또는 직접 결합으로부터 선택되고;

r은 0, 1 또는 2이고;

R⁴는 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, -N(R²)₂, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

화학식 (XV)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2008/024390에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2008/024390에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물이고,

여기서 Q가

인 경우에

W는 -N(R⁷)C(O)-, -C(O)N(R⁷)-, -OC(O)N(R⁷)-, -N(R⁷)C(O)O-, -N(R⁷)C(O)N(R⁷)-, -N(R⁷)-, -O-, -S-, -S(O)_t-, -N(R⁷)S(O)_t-, -S(O)_tN(R⁷)-, -OS(O)_tN(R⁷)-, -C(O)-, -O(C)O, -C(O)O-, -N(R⁷)C(=N(R^7a))N(R⁷)-, -N(R⁷)C(=S)N(R⁷)-, -N(R⁷)((R^7a)N=)C-, -C(=N(R^7a))N(R⁷)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이고;

V는 -N(R⁷)C(O)-, -N(R⁷)C(O)O-, -N(R⁷)C(O)N(R⁷)-, -N(R⁷)-, -N(R⁷)S(O)₂-, -O-, -S-, -S(O)_t, -N(R⁷)S(O)_t, -S(O)₂N(R⁷)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R⁷)-, -OC(O)N(R⁷)-, -C(R⁷ ₂)_nC(O)N(R⁷)-, -(CR⁷ ₂)_nC(O)-, -(CR⁷ ₂)_nO-, -(CR⁷ ₂)_n-, -(CR⁷ ₂)_nN(R⁷)-, -(CR⁷ ₂)_nN(R⁷)C(O)-, -(CR⁷ ₂)_nN(R⁷)C(O)N(R⁷)-, -C(=N(R^7a))N(R⁷)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이고;

X는 N 또는 CH이고;

Y는 NH, O, S 또는 N-CH₃이고;

t는 1 또는 2이고;

n은 1 내지 6의 정수이고;

R¹은 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R²는 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R³은 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡실, 시아노, 니트로 및 -N(R⁷)₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁶은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁷은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^7a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁸은 수소 또는 알킬이거나;

또는

여기서 Q가

인 경우에

W는 -N(R⁷)C(O)-, -C(O)N(R⁷)-, -OC(O)N(R⁷)-, -N(R⁷)C(O)O-, -N(R⁷)C(O)N(R⁷)-, -O-, -S-, -S(O)_t-, -N(R⁷)S(O)_t-, -S(O)_tN(R⁷)-, -OS(O)_tN(R⁷)-, -C(O)-, -O(C)O, -C(O)O-, -N(R⁷)C(=N(R^7a))N(R⁷)-, -N(R⁷)C(=S)N(R⁷)-, -N(R⁷)((R^7a)N=)C-, -C(=N(R^7a))N(R⁷)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이고;

V는 -S(O)_t-, -S(O)₂N(R⁷)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R⁷)-, -C(R⁷ ₂)_nC(O)N(R⁷)-, -(CR⁷ ₂)_nC(O)-, -(CR⁷ ₂)_nO-, -(CR⁷ ₂)_n-, -(CR⁷ ₂)_nN(R⁷)-, -(CR⁷ ₂)_nN(R⁷)C(O)-, -(CR⁷ ₂)_nN(R⁷)C(O)N(R⁷)-, -C(=N(R^7a))N(R⁷)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이다.

화학식 (XVI)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2008/074835에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2008/074835에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물이고,

여기서 Q는

이고

W는 -N(R⁷)C(O)-, -C(O)N(R⁷)-, -N(R⁷)C(O)N(R⁷)-, -N(R⁷)S(O)_t-, -S(O)_tN(R⁷)-, 또는 직접 결합이고;

Z는 -C(R⁴)_u-, -C(O)-, -O-, -N(R⁷)-, -S(O)_t-, -O- 또는 -S-이고;

k는 0 또는 1이고;

m은 0 내지 8이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

q는 1, 2, 또는 3이고;

t는 1 또는 2이고;

u는 1 또는 2이고;

R¹은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이거나;

또는 R¹은 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중 고리 구조이며, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고 여기서 고리의 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고;

R²는 수소, 또는 알킬이고;

R³은 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시, 또는 -N(R⁷)₂이고;

R⁴는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시 또는 -N(R⁷)₂이고;

R⁵는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시, 시클로알킬 또는 -N(R⁷)₂이거나;

또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R⁵는 옥소 (=O)을 형성하고;

R⁶은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시 또는 -N(R⁷)₂이고;

R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬이다.

화학식 (XVII)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2010/112520에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2010/112520에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체; 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물이고,

여기서,

X는 N 또는 CH이고,

Y는 NH, O, S 또는 N-CH₃이고;

Q는

이고

W는 -N(R⁶)C(O)-, -C(O)N(R⁶)-, -OC(O)N(R⁶)-, -N(R⁶)C(O)O-, -N(R⁶)C(O)N(R⁶)-, -O-, -S-, -N(R⁶)-, -S(O)_t-, -N(R⁶)S(O)_t-, -S(O)_tN(R⁶)-, -OS(O)_tN(R⁶)-, -C(O)-, -O(C)O, -C(O)O-, -N(R⁶)C(=N(R^6a))N(R⁶)-, -N(R⁶)((R^6a)N=)C-, -C(=N(R^6a))N(R⁶)-, 또는 직접 결합으로부터 선택되고;

V는 -R⁸-C(O)N(R⁶)-, -R⁸-OC(O)N(R⁶)-, -S(O)_t-, -S(O)₂N(R⁶)-, -R⁸-C(O)-, -R⁸-O(C)O-, -C(=N(R^6a))N(R⁶)-, 또는 직접 결합으로부터 선택되고;

n은 1, 2, 또는 3이고;

p는 0, 1, 2, 내지 2n이고;

t는 1 또는 2이고;

R¹은 할로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R²는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R³은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 할로알콕실, 시아노, 또는 -N(R⁶)₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁴ 및 R^4a는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는 R⁴ 및 R^4a는 함께 옥소 (=O) 기 또는 시클로알킬을 형성하고;

R⁵는 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬, 아르알킬, -N(R⁶)C(O)R²-, -C(O)N(R⁶)R²-, -OC(O)N(R⁶)R²-, -N(R⁶)C(O)OR²-, -N(R⁶)C(O)N(R⁶)R²-, -OR²-, -SR²-, -N(R⁶)R²-, -S(O)_tR²-, -N(R⁶)S(O)₂R²-, -S(O)₂N(R⁶)R²-,-OS(O)₂N(R⁶)R²-, -C(O)R²-, -O(C)OR²-, -C(O)OR²-, -N(R⁶)C(=N(R^6a))N(R⁶)R²-, -N(R⁶)C(=S)N(R⁶)R²-, -N(R⁶)((R^6a))N=)CR²-, 또는 -C(=N(R^6a))N(R⁶)R²-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁶은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R^6a는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬알킬, 또는 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁸은 독립적으로 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알케닐렌 쇄 또는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알키닐렌 쇄이다.

화학식 (XVIII)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2008/127349에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2008/127349에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물이고,

여기서,

Q는

이고;

W는 -N(R⁶)C(O)-, -R⁸-C(O)N(R⁶)-, -R⁸-OC(O)N(R⁶)-, -N(R⁶)C(O)O-, -N(R⁶)C(O)N(R⁶)-, -O-, -S-, -N(R⁶)-, -S(O)_t-, -N(R⁶)S(O)_t-, -S(O)_tN(R⁶)-, -OS(O)_tN(R⁶)-, -R⁸-C(O)-, -O(C)O, -C(O)O-, -N(R⁶)C(=N(R^6a))N(R⁶)-, -N(R⁶)((R^6a)N=)C-, -C(=N(R^6a))N(R⁶)-, 또는 직접 결합이고;

V는 -C(O)N(R⁶)-, -S(O)_t-, -S(O)₂N(R⁶)-, -C(O)-, -R⁸-C(O)O-, R⁸-OC(O)N(R⁶)-, R⁸-C(O)N(R⁶)-, -R⁸-C(O)-, -C(=N(R^6a))N(R⁶)-, 또는 직접 결합으로부터 선택되고;

t는 1 또는 2이고;

R¹은 할로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이거나;

R²는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나;

R³은 수소 또는 알킬이고;

R⁴ 및 R^4a는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이거나;

또는 R⁴ 및 R^4a는 함께 옥소 (=O) 기, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;

R⁵ 및 R^5a는 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;

R⁴ 및 R⁵는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고, 나머지 R^4a 및 R^5a는 상기 기재된 바와 같고;

R⁶은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 아르알킬이고;

R^6a는 독립적으로 수소, 알킬 시클로알킬알킬, 또는 시아노이고;

R⁷은 수소, 알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이고;

R⁸은 독립적으로 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알케닐렌 쇄 또는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알키닐렌 쇄이다.

화학식 (XIX)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2009/103739에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2009/103739에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XX의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물이고,

여기서 P는

이고

Q는

이고

W는 -N(R⁸)C(O)-, -C(O)N(R⁸)- 또는 직접 결합으로부터 선택되고;

n은 1, 2, 또는 3이고;

p는 0, 1, 2, 내지 2n이고;

q는 0, 1, 2, 또는 3이고;

R¹은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고;

R²는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;

R³은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메톡실, 시아노, 히드록시, 또는 -N(R⁶)₂이고;

R⁵ 및 R^5a는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이거나;

또는 R⁵ 및 R^5a는 함께 옥소 (=O) 기를 형성하거나, 또는 시클로알킬을 형성하고;

R⁶은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬, 또는 아르알킬이거나;

또는 인접한 탄소 상의 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 시클로알킬을 형성하거나, 또는 아릴을 형성하고;

R⁷은 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이고;

R⁸은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 아르알킬이다.

화학식 (XX)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2009/156484에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2009/156484에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,

;

여기서

A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

g는 단일 결합 또는 이중 결합이고;

J 및 K는 각각 독립적으로 S, O, NH, CH 및 CH₂로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 NH는 비치환되거나 또는 R^g로 치환되고, 여기서 각각의 CH 및 CH₂는 비치환되거나 또는 R²로 치환되고, 단 g가 단일 결합인 경우에, J 및 K 중 적어도 1개는 비치환 또는 R²로 치환된 CH₂이고, 단 g가 이중 결합인 경우에, J 및 K는 둘 다 CH이고;

L 및 M은 각각 독립적으로 S, O, NH 및 CH₂로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 NH는 비치환되거나 또는 R^g로 치환되고, 여기서 각각의 CH₂는 비치환되거나 또는 R²로 치환되고;

T, U, V 및 W는 각각 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH는 비치환되거나 또는 R³으로 치환되고, 단 T, U, V 및 W 중 적어도 2개는 CH이고;

X는 CH₂이고, 여기서 CH₂는 비치환되거나 또는 R²로 치환되고;

Y는 독립적으로 O, NH 및 CH₂로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 NH는 비치환되거나 또는 R^g로 치환되고, 여기서 각각의 CH₂는 비치환되거나 또는 R²로 치환되고;

Z는 독립적으로 S, S(O), S(O)₂, O, NH 및 CH₂로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 NH는 비치환되거나 또는 R^g로 치환되고, 여기서 각각의 CH₂는 비치환되거나 또는 R²로 치환되고;

각각의 R¹은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;

각각의 R²는 독립적으로 수소, 할로겐, 옥소, C_1-6알킬, (CH₂)_nOR^e, (CH₂)_nN(R^e)₂, (CH₂)_nC≡N, (CH₂)_nCOR^e, 및 (CH₂)_nS(O)_qR^e로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 알킬은 비치환되거나 또는 히드록시 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 R² 내의 임의의 CH₂는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 및 비치환 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환되고;

각각의 R^a는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

수소,

할로겐,

시아노,

비치환 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C_1-4알킬,

비치환 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C_1-4알콕시,

비치환 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C_1-4알킬티오,

C_1-4알킬술포닐,

-CO₂H,

C_1-4알킬옥시카르보닐, 및

C_1-4알킬카르보닐;

각각의 R^b는 독립적으로 수소, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환되고;

각각의 R^c는 독립적으로 -(CH₂)_mCO₂H, -(CH₂)_mCO₂C_1-3 알킬, -(CH₂)_m-NR^b-(CH₂)_pCO₂H, -(CH₂)_m-NR^b-(CH₂)_pCO₂C_1-3알킬, -(CH₂)_m-O-(CH₂)_pCO₂H, -(CH₂)_m-O-(CH₂)_pCO₂C_1-3알킬, -(CH₂)_m-S-(CH₂)_pCO₂H, 및 -(CH₂)_m-S-(CH₂)_pCO₂C_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 R^c 내의 임의의 CH₂는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 및 비치환 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환되고;

각각의 R^d는 독립적으로 -(CH₂)_nCO₂H, -(CH₂)_nCO₂C_1-3알킬, -(CH₂)_n-NR^b-(CH₂)_pCO₂H, -(CH₂)_n-NR^b-(CH₂)_pCO₂C_1-3알킬, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_pCO₂H, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_pCO₂C_1-3알킬, -(CH₂)_n-S-(CH₂)_pCO₂H, 및 -(CH₂)_n-S-(CH₂)_pCO₂C_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 R^d 내의 임의의 CH₂는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 및 비치환 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환되고;

각각의 R^e는 독립적으로 수소, 및 C_1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, -C_1-4알콕시, -C_1-4알킬티오, -C_1-4알킬술포닐, -CO₂H, 및 -CO₂C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;

각각의 R^g는 독립적으로 수소, 및 C_1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,

m은 1 내지 3의 정수이고;

n은 0 내지 3의 정수이고;

p는 1 내지 3의 정수이고;

q는 1 내지 2의 정수이고;

t는 0 내지 8의 정수이고;

d는 0 내지 2의 정수이고;

e는 0 내지 2의 정수이고,

단 d + e는 2이다.

화학식 XXIa의 화합물의 일부 실시양태에서,

B는 NH, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 임의의 CH는 비치환되거나 또는 R^a로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고, 여기서 임의의 NH는 비치환되거나 또는 R^b로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고;

각각의 R³은 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_1-6알케닐, -OC_1-6알킬, (CH₂)_nOR^e, (CH₂)_nN(R^e)₂, (CH₂)_nC≡N, (CH₂)_nCOR^e, 및 (CH₂)_nS(O)_qR^e로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, 할로겐, C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬, C_2-5시클로헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,

여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 및 비치환 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C_1-4알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 R³ 내의 임의의 CH₂는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 및 비치환 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환되고;

R⁴는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

화학식 XXIb의 화합물의 일부 실시양태에서,

B는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

각각의 R³은 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, (CH₂)_nOR^e, (CH₂)_nN(R^e)₂, (CH₂)_nC≡N, (CH₂)_nCOR^e, 및 (CH₂)_nS(O)_qR^e로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 알킬은 비치환되거나 또는 히드록시 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 R³ 내의 임의의 CH₂는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 및 비치환 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환되고;

R⁴는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

화학식 (XXI)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2010/094120 및 WO2011/047481에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2010/094120 및 WO2011/047481에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,

;

여기서 X 및 Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;

W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

R¹은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

여기서

R^d는 -(CH₂)_nCO₂H, -(CH₂)_nCO₂C_1-3알킬, -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_pCO₂H, 또는 -(CH₂)_nZ-(CH₂)_pCO₂C_1-3알킬이고;

R^e는 -(CH₂)_mCO₂H, -(CH₂)_mCO₂C_1-3알킬, -(CH₂)_m-Z-(CH₂)_pCO₂H, 또는 -(CH₂)_m-Z-(CH₂)_pCO₂C_1-3 알킬이고;

m은 1 내지 3의 정수이고;

p는 1 내지 3의 정수이고;

n은 0 내지 3의 정수이고;

Z는 O 또는 S이고;

각각의 R²는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

수소,

할로겐,

시아노,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알콕시,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬티오,

C_1-4알킬술포닐,

카르복시,

C_1-4알킬옥시카르보닐, 및

C_1-4알킬카르보닐;

R³은 수소 또는 C_1-4 알킬이고 여기서 알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;

Ar은 페닐 또는 피리딜이고 이들 각각은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고

할로겐,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-6알킬,

C_2-6알케닐,

C_2-6알키닐,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-6알킬티오,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-6알콕시, 및

C_3-6시클로알킬;

R^a는 수소 또는 C_1-4 알킬이고 여기서 알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;

R^b 및 R^c는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 또는 C_1-4 알킬이고 여기서 알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되거나;

또는 R^b 및 R^e는 함께 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 고리를 형성한다.

화학식 (XXII)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2010/025553에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2010/025553에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,

여기서

X 및 Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;

W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

여기서 W는 추가로 R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;

R¹은 -(CH₂)_pCO₂H, -(CH₂)_pCO₂C_1-4알킬, -Z(CH₂)_mCO₂H, -Z(CH₂)_mCO₂C_1-4알킬, -(CH₂)_nOR⁶, -(CH₂)_n-CONR⁶R⁷, -(CH₂)_n-OCONR⁶R⁷, -(CH₂)_n-SO₂NR⁶R⁷, -(CH₂)_n-SO₂R⁸, -(CH₂)_n-NR⁹SO₂R⁸, -(CH₂)_n-NR⁹CONR⁶R⁷, -(CH₂)_n-NR⁹COR⁹, 및 -(CH₂)_n-NR⁹CO₂R⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 -(CH₂)_mCO₂H 또는 -(CH₂)_mCO₂C_1-3알킬이고;

각각의 m은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

각각의 n은 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;

각각의 p는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;

T는 O, S, 또는 NR⁵이고;

Z는 O, S, 또는 NR⁵이고;

각각의 R⁴는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

수소,

할로겐,

시아노,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알콕시,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬티오,

C_1-4알킬술포닐,

카르복시,

C_1-4알킬옥시카르보닐, 및

C_1-4알킬카르보닐;

R⁵는 수소 또는 C_1-4알킬이고 여기서 알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;

R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소,

(CH₂)_n-페닐,

(CH₂)_n-C_3-6시클로알킬, 및

C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 플루오린 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고 여기서 페닐 및 시클로알킬은 할로겐, 히드록시, C_1-6알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되거나;

또는 R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 모르폴린으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록시, C_1-6알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;

각각의 R⁸은 독립적으로 C_1-6알킬이고, 여기서 알킬은 플루오린 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁹는 수소 또는 R⁸이고;

Ar은 페닐 또는 피리딜이고 이들 각각은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고,

할로겐,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-6알킬,

C_2-6알케닐,

C_2-6알키닐,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-6알킬티오,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-6알콕시, 및

C_3-6시클로알킬;

R^a는 수소 또는 C_1-4알킬이고 여기서 알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;

R^b 및 R^c는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 또는 C_1-4알킬이고 여기서 알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되거나;

또는 R^b 및 R^c는 함께 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 고리를 형성한다.

화학식 (XXIII)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2010/037225에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2010/037225에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXIV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,

여기서

X는 NH이고, Y는 C이고, Z는 N 또는 CR⁵이거나;

또는 X 및 Z는 각각 CR⁵이고, Y는 N이고;

W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기이고

여기서 각각의 R^a는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

수소,

할로겐,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬, 및

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알콕시;

R³, R⁴, 및 각각의 R⁵는 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

수소,

할로겐,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬, 및

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알콕시;

R²는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

SO₂시클로프로필,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 SC_1-3알킬,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 S(O)C_1-3알킬,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 SO₂C_1-3알킬, 및

SO₂NR^bR^b (여기서, 각각의 R^b는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬임);

R¹은 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 페닐, 및 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, 및 C_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고 여기서 알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된다.

화학식 (XXIV)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2009/129625에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2009/129625에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,

여기서,

Z는 독립적으로 S, S(O), S(O)₂, O, NH 및 CH₂로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 NH는 비치환되거나 또는 R^g로 치환되고, 여기서 CH₂는 비치환되거나 또는 R²로 치환되고;

각각의 R¹은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;

각각의 R²는 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 비페닐, C_1-6알킬, (CH₂)_nOR^e, (CH₂)_nN(R^e)₂, (CH₂)_nC≡N, (CH₂)_nCOR^e, 및 (CH₂)_nS(O)_qR^e로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 CH₂, 알킬, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 R^f로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;

여기서 알킬은 비치환되거나 또는 히드록시 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 R³ 내의 임의의 CH₂는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 및 비치환 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환되고;

R⁴는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

수소,

할로겐,

시아노,

비치환 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C_1-4알킬,

비치환 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C_1-4알콕시,

C_1-4알킬술포닐,

-CO₂H,

C_1-4알킬옥시카르보닐, 및

C_1-4알킬카르보닐;

각각의 R^c는 독립적으로 -(CH₂)_mCO₂H, -(CH₂)_mCO₂C_1-3알킬, -(CH₂)_m-NR^b-(CH₂)_pCO₂H, -(CH₂)_m-NR^b-(CH₂)_pCO₂C_1-3알킬, -(CH₂)_m-O-(CH₂)_pCO₂H, -(CH₂)_m-O-(CH₂)_pCO₂C_1-3알킬, -(CH₂)_m-S-(CH₂)_pCO₂H, 및 -(CH₂)_m-S-(CH₂)_pCO₂C_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, -C_1-4알콕시, -C_1-4알킬티오, -C_1-4알킬술포닐, -CO₂H, -CO₂C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;

각각의 R^f는 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, (CH₂)_nOR^e, (CH₂)_nN(R^e)₂, (CH₂)_nC≡N, (CH₂)_nCOR^e, (CH₂)_nS(O)_qR^e, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 CH₂, 알킬 및 아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 및 비치환 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되고;

각각의 R^g는 독립적으로 수소, 및 C_1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 1 내지 3의 정수이고;

n은 0 내지 3의 정수이고;

p는 1 내지 3의 정수이고;

q는 1 내지 2의 정수이고;

r은 0 내지 2의 정수이고;

s는 0 내지 4의 정수이고;

t는 0 내지 8의 정수이고;

d는 0 내지 2의 정수이고;

e는 0 내지 2의 정수이고,

단 d + e는 2이다.

화학식 (XXV)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2011/011872에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2011/011872에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXVI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,

여기서

각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

각각의 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;

m은 1, 2, 또는 3이고;

W 및 Z는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, 단 W 및 Z 중 적어도 1개는 N이고;

X-Y는 N-C(O), N-S(O)₂, N-CR¹R², CH-O, CH-S(O)_p, CH-NR⁵, 또는 CH-CR¹R²이고;

Ar은 페닐, 벤질, 나프틸, 또는 헤테로아릴이고 이들 각각은 1 내지 5개의 R³ 치환기로 임의로 치환되고;

R^a는 페닐, 나프틸, 또는 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 및 이미다조[1,2-α]피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족 고리이고;

여기서 페닐, 나프틸, 및 헤테로방향족 고리는 R⁶으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R⁶은 독립적으로 C_1-6알킬, C_2-4알케닐, (CH₂)_nOR⁴, (CH₂)_n-페닐, (CH₂)_n-나프틸, (CH₂)_n-헤테로아릴, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_nC_3-7시클로알킬, 할로겐, (CH₂)_nN(R⁴)₂, (CH₂)_nC≡N, (CH₂)_nCO₂R⁴, (CH₂)_nOC(O)R⁴, (CH₂)_nCOR⁴, NO₂, (CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴, (CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_nS(O)_pR⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(OR⁴)R⁴, (CH₂)_nC(O)N(NH₂)R⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴, (CH₂)_nP(=O)(OR⁴)₂, (CHz)_nOP(=O)(OR⁴)₂, (CH₂)_nO(CH₂)_nP(=O)(OR⁴)₂, O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, CF₃,CH₂CF₃, OCF₃, 및 OCH₂CF₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, C_1-4알콕시, C_1-4알킬술포닐, C_3-6시클로알킬, 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬은 히드록시 또는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환되고; 여기서 R⁶ 내의 임의의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 플루오린, 히드록시, 및 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 메틸렌 (CH₂) 기 상의 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;

각각의 R³은 독립적으로 C_1-6알킬, (CH₂)_nOR⁴, (CH₂)_n-페닐, (CH₂)_n-나프틸, (CH₂)_n-헤테로아릴, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_nC_3-7시클로알킬, 할로겐, (CH₂)_nN(R⁴)₂, (CH₂)_nC≡N, (CH₂)_nCO₂R⁴, (CH₂)_nCOR⁴, NO₂, (CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴ (CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_nS(O)_pR⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(OR⁴)R⁴, (CH₂)_nC(O)N(NH₂)R⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴, O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nP(=O)(OR⁴)₂, (CH₂)_nOP(=O)(OR⁴)₂, (CH₂)_nO(CH₂)_nP(=O)(OR⁴)₂, CF₃, CH₂CF₃, OCF₃, 및 OCH₂CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, C_1-4알콕시, C_3-6시클로알킬, 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고 여기서 알킬은 히드록시 또는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환되고; 여기서 R³ 내의 임의의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 플루오린, 히드록시, 및 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 메틸렌 (CH₂) 기 상의 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;

각각의 R⁴는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, (CH₂)_n-페닐, (CH₂)_n-헤테로아릴, (CH₂)_n-나프틸, 및 (CH₂)_nC_3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 및 시클로알킬은 할로겐, C_1-4 알킬, 및 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R⁴ 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, O, S, 및 NC_1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 고리계를 형성하고;

R⁵는 수소 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

화학식 (XXVI)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2007/009236에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2007/009236에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,

여기서

X는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR⁹-, 또는 -CR¹⁰R¹¹이고;

W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

HetAr은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

R¹은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

여기서

R^b는 -(CH₂)_rCO₂H, -(CH₂)_rCO₂C_1-3알킬, -(CH₂)_r-Z-(CH₂)_pCO₂H, 또는 -(CH₂)_r-Z-(CH₂)_pCO₂C_1-3알킬이고;

R^C는 -(CH₂)_mCO₂H, -(CH₂)_mCO₂C_1-3알킬, -(CH₂)_m-Z-(CH₂)_pCO₂H, 또는 -(CH₂)_m-Z-(CH₂)_pCO₂C_1-3알킬이고;

여기서 상기 R¹ 헤테로아릴 고리는 시아노, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_1-4알킬술포닐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고;

수소,

할로겐,

히드록시,

시아노,

아미노,

니트로,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알콕시,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬티오,

C_1-4알킬술포닐,

카르복시,

C_1-4알킬옥시카르보닐, 및

C_1-4알킬카르보닐;

Ar은 페닐 또는 1 내지 5개의 R³ 치환기로 임의로 치환된 나프틸이고; 각각의 R³은 독립적으로 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, (CH₂)_n-페닐, (CH₂)_n-나프틸, (CH₂)_n-헤테로아릴, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_nC_3-7시클로알킬, 할로겐, 니트로, (CH₂)_nOR⁴, (CH₂)_nN(R⁴)₂, (CH₂)_nC≡N, (CH₂)_nCO₂R⁴, (CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴ (CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_nS(O)_0-2R⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴, (CH₂)_nC(O)R⁴, O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-페닐, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-나프틸, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-헤테로아릴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-헤테로시클릴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C_3-7시클로알킬, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-OR⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴SO₂R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C≡N, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-CO₂R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-SO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-S(O)_0-2R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴CO₂R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C(O)R⁴, CF₃, CH₂CF₃, OCF₃, 및 OCH₂CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, C_1-4알킬, 트리플루오로메틸, 및 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 R³ 내의 임의의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 플루오린, 히드록시, C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 메틸렌 (CH₂) 기 상의 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;

Z는 O, S, 또는 NR⁴이고;

여기서 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 및 시클로알킬은 할로겐, C_1-4알킬, 및 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R⁴ 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S, NH, 및 NC_1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 고리계를 형성하고;

각각의 R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이고, 여기서 알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;

각각의 R⁸은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고 여기서 알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;

R⁹, R¹⁰, 및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이고, 여기서 알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;

u는 0 내지 2의 정수이고;

r은 0 내지 3의 정수이고;

m은 1 내지 3의 정수이고;

각각의 p는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

각각의 s는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

각각의 t는 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.

화학식 (XXVII)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2009/073973에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2009/073973에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXVIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,

여기서

(CH₂)_u 내의 임의의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 플루오린, 히드록시, 옥소, 히드록시메틸, 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R⁵ 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 (CH₂) 탄소 원자 상의 2개의 R⁵ 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C_3-6시클로알킬 기를 형성하거나; 또는 임의의 2개의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 함께 포화 또는 단일불포화 5- 또는 6-원 시클로알킬 기를 형성하고;

X 및 Y는 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR⁶-,

이고,

W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

R¹은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

여기서

여기서 상기 R¹ 헤테로아릴 고리는 시아노, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_1-4알킬술포닐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;

수소,

할로겐,

히드록시,

시아노,

아미노,

니트로,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알콕시,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬티오,

C_1-4알킬술포닐,

카르복시,

C_1-4알킬옥시카르보닐, 및

C_1-4알킬카르보닐;

여기서 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, C_1-4알킬, 트리플루오로메틸, 및 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 R³ 내의 임의의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 플루오린, 히드록시, 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 메틸렌 (CH₂) 기 상의 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;

여기서 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 및 시클로알킬은 할로겐, C_1-4알킬, 및 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R⁴ 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S, NH, 및 NC_1-4 알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 고리계를 형성하고;

u는 1 내지 4의 정수이고;

r은 1 내지 3의 정수이고;

m은 0 내지 3의 정수이고;

각각의 p는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

각각의 s는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

각각의 t는 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.

화학식 (XXVIII)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2008/128335에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2008/128335에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXIX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,

여기서

Het는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로비시클릭 고리계이고

W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

R¹은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

여기서

Z는 O, S(O)_q, 또는 NR⁴이고;

각각의 R^2a는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

수소,

할로겐,

히드록시,

시아노,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알콕시,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬티오,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬술포닐,

카르복시,

C_1-4알킬옥시카르보닐, 및

C_1-4알킬카르보닐;

각각의 R^2b는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

수소,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬술포닐,

C_1-4알킬옥시카르보닐, 및

C_1-4알킬카르보닐;

Ar은 1 내지 5개의 R³ 치환기로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 또는 피리딜이고;

각각의 R³은 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

할로겐,

시아노,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-6알킬,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-6알콕시,

-OCH₂C_3-6 시클로알킬,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-6알킬티오,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-6알킬술포닐, 및

할로겐, C_1-4알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐;

여기서 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 나프틸, 및 시클로알킬은 할로겐, C_1-4알킬, 및 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;

R^5a 및 R^5b는 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

수소,

플루오린,

히드록시,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-3알킬, 및

C_1-4알킬카르보닐옥시;

m은 0 내지 3의 정수이고;

n은 0 내지 2의 정수이고;

p는 1 내지 3의 정수이고;

q는 0 내지 2의 정수이고;

r은 1 내지 3의 정수이다.

화학식 (XXIX)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2010/108268에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2010/108268에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,

여기서

X-Y는 CH-O, CH-S 또는 CH-CR¹R²이고

각각의 U 및 T는 CH 또는 N이고, 단 U 및 T 중 적어도 1개는 N이고;

Ar은 페닐, 벤질, 나프틸, 또는 피리딜이고 이들 각각은 R³으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이고, 여기서 알킬은 플루오린 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R⁵는 독립적으로 (CH₂)_nCO₂R⁴, (CH₂)_nOC(O)R⁴, (CH₂)_nCOR⁴, (CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴, (CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_nS(O)_qR⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(OR⁴)R⁴, (CH₂)_nC(O)NR⁴NC(O)R⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴, 및 O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 R⁵ 내의 임의의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 플루오린, 히드록시, 및 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 메틸렌 (CH₂) 기 상의 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;

할로겐,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-6알킬,

(CH₂)_nOR⁴,

(CH₂)_nN(R⁴)₂,

(CH₂)_nC≡N,

(CH₂)_nCOR⁴, 및

(CH₂)_nS(O)_qR⁴;

여기서 알킬은 히드록시 또는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환되고; 여기서 R³ 내의 임의의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 플루오린, 히드록시, 및 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 메틸렌 (CH₂) 기 상의 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;

각각의 R⁴는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, (CH₂)_m-페닐, (CH₂)_m-헤테로아릴, (CH₂)_m-나프틸, 및 (CH₂)_mC_3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 알킬은 할로겐, 시아노, -C_1-4알콕시, -C_1-4알킬티오, -C_1-4알킬술포닐, -카르복시 및 -CO₂C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 페닐, 나프틸, 및 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나

할로겐,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알콕시,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬티오,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬술포닐,

C_1-4알킬카르보닐,

C_1-4알킬옥시카르보닐,

아미노,

모노-(C_1-4알킬)아미노,

디-(C_1-4알킬)아미노,

-O(CH₂)_pCO₂H,

-O(CH₂)_pCO₂C_1-4알킬,

-S(O)_q(CH₂)_pCO₂H,

-S(O)_q(CH₂)_pCO₂C_1-4알킬,

-NH(CH₂)_pCO₂H,

-NH(CH₂)_pCO₂C_1-4알킬,

-(CH₂)_pCO₂H,

-(CH₂)_pCO₂C_1-4알킬,

-N(R¹⁰)C(O)(R¹⁰),

할로겐, 카르복시, 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 및 할로겐, 카르복시 및 C_1-4알킬로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴;

또는 2개의 R⁴ 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S, 및 NC_1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 고리계를 형성하고;

각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

각각의 m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

각각의 p는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

각각의 q는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 또는 C_1-3알킬이고, 여기서 알킬은 플루오린 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 수소 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬이다.

화학식 (XXX)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2010/043052에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2010/043052에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,

여기서

q는 1 또는 2이고;

r은 1 또는 2이고;

각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

각각의 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;

각각의 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;

X-Y는 N-C(O), N-S(O)₂, N-CR^aR^b, CH-O, CH-S(O)_p, CH-NR⁵, 또는 CH-CR^aR^b이고;

Ar은 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴이고 이들 각각은 1 내지 5개의 R⁶ 치환기로 임의로 치환되고;

Z는 페닐, 나프틸, 또는 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴,1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 및 이미다조[1,2-α]피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족 고리이고;

여기서 페닐, 나프틸, 및 헤테로방향족 고리는 R³으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이고, 여기서 알킬은 플루오린 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

수소,

할로겐,

히드록시,

시아노,

아미노,

니트로,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알콕시,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬티오,

C_1-4알킬술포닐,

카르복시,

C_1-4알킬옥시카르보닐, 및

C_1-4알킬카르보닐;

각각의 R³은 독립적으로 C_1-6알킬, C_2-4알케닐, (CH₂)_nOR⁴, (CH₂)_n-페닐, (CH₂)_n-나프틸, (CH₂)_n-헤테로아릴, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_nC_3-7시클로알킬, 할로겐, (CH₂)_nN(R⁴)₂, (CH₂)_nC≡N, (CH₂)_nCO₂R⁴, (CH₂)_nOC(O)R⁴, (CH₂)_nCOR⁴, NO₂, (CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴, (CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_nS(O)_pR⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(OR⁴)R⁴, (CH₂)_nC(O)N(NH₂)R⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴, (CH₂)_nP(=O)(OR⁴)₂, (CH₂)_nOP(=O)(OR⁴)₂, (CH₂)_nOCH₂P(=O)(OR⁴)₂, O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, CF₃, CH₂CF₃, OCF₃, 및 OCH₂CF₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, C_1-4알콕시, C_1-4알킬술포닐, C_3-6시클로알킬, 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬은 히드록시 또는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환되고; 여기서 R³ 내의 임의의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 플루오린, 히드록시, 및 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 메틸렌 (CH₂) 기 상의 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;

여기서 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 및 시클로알킬은 할로겐, C_1-4알킬, 및 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R⁴ 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S, 및 NC_1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 고리계를 형성하고;

각각의 R¹은 독립적으로 수소, 플루오린, 또는 C_1-3알킬이고, 여기서 알킬은 플루오린 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁵는 수소 또는 C_1-6알킬이고;

각각의 R⁶은 독립적으로 C_1-6알킬, (CH₂)_nOR⁴, (CH₂)_n-페닐, (CH₂)_n-나프틸, (CH₂)_n-헤테로아릴, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_nC_3-7시클로알킬, 할로겐, (CH₂)_nN(R⁴)₂, (CH₂)_nC≡N, (CH₂)_nCO₂R⁴, (CH₂)_nCOR⁴, NO₂, (CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴ (CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_nS(O)_pR⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(OR⁴)R⁴, (CH₂)_nC(O)N(NH₂)R⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴, O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, CF₃, CH₂CF₃, OCF₃, 및 OCH₂CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, C_1-4알콕시, C_3-6 시클로알킬, 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬은 히드록시 또는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환되고; 여기서 R⁶ 내의 임의의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 플루오린, 히드록시, 및 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 메틸렌 (CH₂) 기 상의 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성한다.

화학식 (XXXI)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2007/134457에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2007/134457에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,

여기서

X-Y는 N-C(O), N-CR¹R², CH-O, CH-S(O)_p, CH-NR¹⁰, 또는 CH-CR¹R²이고;

HetAr은 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족 고리를 나타내고,

여기서 헤테로방향족 고리는 R⁵로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R⁵는 독립적으로 C_1-6알킬, C_2-4알케닐, (CH₂)_nOR⁴, (CH₂)_n-페닐, (CH₂)_n-나프틸, (CH₂)_n-헤테로아릴, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_nC_3-7시클로알킬, 할로겐, (CH₂)_nN(R⁴)₂, (CH₂)_nO=N, (CH₂)_nCO₂R⁴, (CH₂)_nOC(O)R⁴, (CH₂)_nCOR⁴, NO₂, (CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴ (CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_nS(O)_pR⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(OR⁴)R⁴, (CH₂)_nC(O)N(NH₂)R⁴, (CH₂)_nC(O)NR⁴NC(O)R⁴; (CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴, (CH₂)_nP(=O)(OR⁴)₂, (CH₂)_nOP(=O)(OR⁴)₂, (CH₂)_nO(CH₂)_nP(=O)(OR⁴)₂, O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, CF₃, CH₂CF₃, OCF₃, 및 OCH₂CF₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, C_1-4알콕시, C_1-4알킬술포닐, C_3-6시클로알킬, 카르복시-C_1-3알킬, C_1-3알킬옥시카르보닐-C_1-3알킬, 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬은 히드록시 또는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환되고; 여기서 R⁵ 내의 임의의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 플루오린, 히드록시, 및 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 메틸렌 (CH₂) 기 상의 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;

여기서 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, C_1-4알콕시, C_3-6시클로알킬, 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬은 히드록시 또는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환되고; 여기서 R³ 내의 임의의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 플루오린, 히드록시, 및 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 메틸렌 (CH₂) 기 상의 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;

여기서 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 및 시클로알킬은 할로겐, C_1-4알킬, 및 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R⁴ 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S, 및 NC_1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 고리계를 형성하고;

각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

각각의 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;

각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

R¹⁰은 수소 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-6알킬이다.

화학식 (XXXII)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2007/143823에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2007/143823에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

여기서

Y는 O, S(O)_p, 또는 CR¹R²이고;

HetAr은 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 및 벤즈이소티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족 고리이고;

각각의 R³은 독립적으로 C_1-6알킬, (CH₂)_nOR⁴, (CH₂)_n-페닐, (CH₂)_n-나프틸, (CH₂)_n-헤테로아릴, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_nC_3-7시클로알킬, 할로겐, (CH₂)_nN(R⁴)₂, (CH₂)_nC≡N, (CH₂)_nCO₂R⁴, (CH₂)_nCOR⁴, NO₂, (CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴, (CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_nS(O)_pR⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(OR⁴)R⁴, (CH₂)_nC(O)N(NH₂)R⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴, O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nP(=O)(OR⁴)₂, (CH₂)_nOP(=O)(OR⁴)₂, (CH₂)_nO(CH₂)_nP(=O)(OR⁴)₂, CF₃, CH₂CF₃, OCF₃, 및 OCH₂CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁵는 독립적으로 C_1-6알킬, C_2-4알케닐, (CH₂)_nOR⁴, (CH₂)_n-페닐, (CH₂)_n-나프틸, (CH₂)_n-헤테로아릴, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_nC_3-7시클로알킬, 할로겐, (CH₂)_nN(R⁴)₂, (CH₂)_nC≡N, (CH₂)_nCO₂R⁴, (CH₂)_nOC(O)R⁴, (CH₂)_nCOR⁴, NO₂, (CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴ (CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_nS(O)_pR⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(OR⁴)R⁴, (CH₂)_nC(O)N(NH₂)R⁴, (CH₂)_nC(O)NR⁴NC(O)R⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴, (CH₂)_nP(=O)(OR⁴)₂, (CH₂)_nOP(=O)(OR⁴)₂, (CH₂)_nO(CH₂)_nP(=O)(OR⁴)₂, O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, CF₃, CH₂CF₃, OCF₃, 및 OCH₂CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, C_1-4알콕시, C_1-4알킬술포닐, C_3-6시클로알킬, 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬은 카르복시, 히드록시, 또는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환되고; 여기서 R⁵ 내의 임의의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 플루오린, 히드록시, 및 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 메틸렌 (CH₂) 기 상의 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, 및 R¹²는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이고, 여기서 알킬은 플루오린 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

각각의 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;

p는 0, 1, 또는 2이다.

화학식 (XXXIII)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2007/143824에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2007/143824에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXIV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,

여기서

q는 0 또는 1이고;

r은 0 또는 1이고;

Z는 O, S, 또는 NR⁴이고;

X-Y는 N-C(O), N-CR^aR^b, CR¹⁴-O, CR¹⁴-S(O)_0-2, 또는 CR¹³-CR^aR^b이고;

R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-3 알킬이고, 여기서 알킬은 플루오린 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

R¹은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

여기서 R^c는 -(CH₂)_mCO₂H, -(CH₂)_mCO₂C_1-3알킬, -(CH₂)_m-Z-(CH₂)_pCO₂H, 또는 -(CH₂)_m-Z-(CH₂)_pCO₂C_1-3알킬이고; 여기서 (CH₂)_m 또는 (CH₂)_p 내의 임의의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 1개의 히드록시, 1개의 아미노, 또는 1 내지 2개의 플루오린으로 임의로 치환되고;

수소,

할로겐,

히드록시,

시아노,

아미노,

니트로,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알콕시,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬티오,

C_1-4알킬술포닐,

카르복시,

C_1-4알킬옥시카르보닐, 및

C_1-4알킬카르보닐;

Ar은 1 내지 5개의 R³ 치환기로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R³은 독립적으로 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, (CH₂)_n-페닐, (CH₂)_n-나프틸, (CH₂)_n-헤테로아릴, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_nC_3-7시클로알킬, 할로겐, 니트로, (CH₂)_nOR⁴, (CH₂)_nN(R⁴)₂, (CH₂)_nC≡N, (CH₂)_nCO₂R⁴, (CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴ (CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_nS(O)_0-2R⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴, (CH₂)_nC(O)R⁴, O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-페닐, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-나프틸, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-헤테로아릴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-헤테로시클릴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C_3-7시클로알킬, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-OR⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴SO₂R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C≡N, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-CO₂R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-SO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-S(O)_0-2R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴CO₂R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C(O)R⁴, CF₃, CH₂CF₃, OCF₃, 및 OCH₂CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, C_1-4알킬, 트리플루오로메틸, 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 R³ 내의 임의의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 플루오린, 히드록시, 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 메틸렌 (CH₂) 기 상의 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, 및 R¹²는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 또는 C_1-3알킬이고, 여기서 알킬은 플루오린 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R¹³은 수소, C_1-3알킬, 플루오린, 또는 히드록시이고;

각각의 R¹⁴는 수소 또는 C_1-3알킬이고;

각각의 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

각각의 p는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

각각의 s는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

각각의 t는 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.

화학식 XXXIV의 화합물의 일부 실시양태에서, R²는 수소이다.

화학식 XXXIV의 화합물의 일부 실시양태에서, W는

이다.

화학식 XXXIV의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

여기서 R^c는 -CH₂CO₂H 또는 -CH₂CO₂C_1-3 알킬이다.

화학식 XXXIV의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은

이다.

화학식 XXXIV의 화합물의 일부 실시양태에서, q 및 r이 둘 다 1인 경우에;

X-Y는 CH-O이고;

W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

,

R¹은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

여기서 R^c는 -CH₂CO₂H 또는 -CH₂CO₂C_1-3알킬이다.

화학식 XXXIV의 화합물의 일부 실시양태에서, W는

이고,

R¹은

이고,

여기서 R^c는 -CH₂CO₂H 또는 -CH₂CO₂C_1-3알킬이다.

화학식 XXXIV의 화합물의 일부 실시양태에서, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, 및 R¹²는 각각 수소이다.

일부 실시양태에서, 화학식 XXXIV의 화합물은

또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.

상기 방법 중 어느 것의 다른 실시양태에서, SCD 억제제는

이다.

일부 실시양태에서, 화학식 XXXIV의 화합물은 하기로부터 선택된다:

[5-(5-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2H-테트라졸-2-일]아세트산

[5-(5-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-H-테트라졸-1-일]아세트산

(5-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2H-테트라졸-2-일)아세트산

(5-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-l-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1H-테트라졸-1-일)아세트산

(2'-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-2,5'-비-1,3-티아졸-4-일)아세트산

(5-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]이속사졸-5-일}-2H-테트라졸-2-일)아세트산

(3-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피롤-1-일)아세트산

(3-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1-일)아세트산

(5-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)아세트산

(4-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)아세트산

소듐(5-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2H-테트라졸-2-일) 아세테이트

3-(3-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판산

(5-{3-[4-(5-브로모-2-클로로페녹시)피페리딘-1-일]이속사졸-5-일}-2H-테트라졸-2-일)아세트산

3-(3-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-lH-피라졸-1-일)프로판산

(2R)-3-(3-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-l-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-히드록시프로판산

(2S)-3-(3-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-히드록시프로판산

3-(3-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-L-알라닌

{5-[3-(4-{[4-클로로-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-일]옥시}피페리딘-1-일)이속사졸-5-일]-2H-테트라졸-2-일}아세트산

(5-{2-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3-옥사졸-4-일}-2H-테트라졸-2-일)아세트산

(5-{2-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,3-옥사졸-4-일}-1H-테트라졸-1-일)아세트산.

화학식 (XXXIV)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,063,224 B2에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 미국 특허 번호 8,063,224 B2에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,

여기서

각각의 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

각각의 s는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

각각의 t는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

q는 0 또는 1이고;

r은 0 또는 1이고;

Z는 O, S, 또는 NR⁴이고;

X-Y는 N-CR^aR^b, CR¹⁴-O, CR¹⁴-S(O)_0-2, 또는 CR¹³-CR^aR^b이고;

W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

Ar은 1 내지 5개의 R³ 치환기로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴이고;

R¹은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

여기서 R^c는 -(CH₂)_m CO₂H, -(CH₂)_mCO₂C_1-3알킬, -(CH₂)_m-Z-(CH₂)_pCO₂H, 또는 -(CH₂)_m-Z-(CH₂)_pCO₂C_1-3알킬이고, 여기서 각각의 (CH₂) 메틸렌 기는 C_1-4알킬, 플루오린, 옥소, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 R¹ 헤테로아릴 고리는 시아노, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_1-4알킬술포닐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;

수소,

할로겐,

히드록시,

시아노,

아미노,

니트로,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알콕시,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬티오,

C_1-4알킬술포닐,

카르복시,

C_1-4알킬옥시카르보닐, 및

C_1-4알킬카르보닐;

각각의 R³은 독립적으로 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, (CH₂)_n-페닐, (CH₂)_n-나프틸, (CH₂)_n-헤테로아릴, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_nC_3-7시클로알킬, 할로겐, 니트로, (CH₂)_nOR⁴, (CH₂)_nN(R⁴)₂, (CH₂)_nC≡N, (CH₂)_nCO₂R⁴, (CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴, (CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_nS(O)_0-2R⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴, (CH₂)_nC(O)R⁴, O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-페닐, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-나프틸, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-헤테로아릴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-헤테로시클릴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C_3-7시클로알킬, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-OR⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴SO₂R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C≡N, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-CO₂R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-SO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-S(O)_0-2R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴CO₂R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C(O)R⁴, CF₃, CH₂CF₃, OCF₃, 및 OCH₂CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, C_1-4알킬, 트리플루오로메틸, C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 R³ 내의 임의의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 플루오린, 히드록시, 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 메틸렌 (CH₂) 기 상의 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;

여기서 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 및 시클로알킬은 할로겐, 트리플루오로메틸, C_1-4알킬, 및 C_1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는

2개의 R⁴ 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S, NH, 및 NC_1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 고리계를 형성하고;

R¹³은 수소, C_1-3알킬, 플루오린, 또는 히드록시이고;

각각의 R¹⁴는 수소 또는 C_1-3알킬이다.

화학식 (XXXV)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2008/089580에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2008/089580에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXVI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

여기서

a는 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수이고;

b는 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수이고;

단 a 및 b는 둘 다가 2일 수는 없고;

X-T는 N-CR⁵R⁶C=CR⁵ 또는 CR¹³-CR⁵R⁶이고;

Y는 결합 또는 C(=O)이고;

W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

R¹은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

여기서

Z는 O, S, 또는 NR⁴이고;

수소,

할로겐,

히드록시,

시아노,

아미노,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알콕시,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬티오,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬술포닐,

카르복시,

C_1-4알킬옥시카르보닐, 및

C_1-4알킬카르보닐;

수소,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬술포닐,

C_1-4알킬옥시카르보닐, 및

C_1-4 알킬카르보닐;

할로겐,

시아노,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-6알킬,

C_3-5시클로알킬,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-3알킬, C_1-6알콕시로 임의로 치환된 C_3-5시클로알킬메틸,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-6알킬티오, 및

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-6알킬술포닐;

R⁵, R⁶, R⁷, 및 R⁸ 중 1개는 R⁹, R¹⁰, R¹¹, 및 R¹² 중 1개와 함께 직접 결합 또는 C_1-2 알킬렌 가교를 형성하고;

R¹³은 수소, C_1-3알킬, 플루오린, 또는 히드록시이고;

m은 0 내지 3의 정수이고;

n은 0 내지 2의 정수이고;

p는 1 내지 3의 정수이고;

r은 1 내지 3의 정수이다.

화학식 (XXXVI)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2010/094126에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2010/094126에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

여기서

각각의 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

각각의 s는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

각각의 t는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

q는 0 또는 1이고;

r은 0 또는 1이고;

Z는 O, S, 또는 NR⁴이고;

W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

R¹은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:

여기서 헤테로아릴은 -(CH₂)_mCO₂H 또는 -(CH₂)_mCO₂C_1-3알킬로 일치환되고, 시아노, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_1-4알킬술포닐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

수소,

할로겐,

히드록시,

시아노,

아미노,

니트로,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알콕시,

1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬티오,

C_1-4알킬술포닐,

카르복시,

C_1-4알킬옥시카르보닐, 및

C_1-4알킬카르보닐;

각각의 R³은 독립적으로 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, (CH₂)_n-페닐, (CH₂)_n-나프틸, (CH₂)_n-헤테로아릴, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_nC_3-7시클로알킬, 할로겐, 니트로, (CH₂)_nOR⁴, (CH₂)_nN(R⁴)₂, (CH₂)_nO=N, (CH₂)_nCO₂R⁴, (CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴ (CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_nS(O)_0-2R⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴, (CH₂)_nC(O)R⁴, O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-페닐, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-나프틸, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-헤테로아릴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-헤테로시클릴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C_3-7시클로알킬, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-OR⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴SO₂R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C≡N, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-CO₂R⁴; (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-SO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-S(O)_0-2R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴CO₂R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C(O)R⁴, CF₃, CH₂CF₃, OCF₃, 및 OCH₂CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, C_1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 R³ 내의 임의의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 플루오린, 히드록시, 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 메틸렌 (CH₂) 기 상의 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹, 및 R¹²는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 또는 C_1-3알킬이고, 여기서 알킬은 플루오린 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R¹³은 수소, C_1-3알킬, 플루오린, 또는 히드록시이고; 각각의 R¹⁴는 수소 또는 C_1-3 알킬이다.

화학식 (XXXVII)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2008/046226에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2008/046226에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXVIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

여기서

HetAr은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 융합된 헤테로방향족 고리이고

여기서 W는 N 또는 CR¹⁶이고;

Z는 O, S 또는 NR¹⁵이고;

T¹, T², 및 T³은 각각 독립적으로 N 또는 CR¹⁶이고, 단 T¹, T², 및 T³ 중 적어도 1개는 N이고;

q는 0 또는 1이고;

r은 0 또는 1이고;

X-Y는 N-C(O), CR¹⁴-O, CR¹⁴-S(O)_0-2, 또는 CR¹³-CR¹R²이고;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이고, 여기서 알킬은 플루오린 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R³은 독립적으로 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, (CH₂)_n-페닐, (CH₂)_n-나프틸, (CH₂)_n-헤테로아릴, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_nC_3-7시클로알킬, 할로겐, 니트로, (CH₂)_nOR⁴, (CH₂)_nN(R⁴)₂, (CH₂)_nC≡N, (CH₂)_nCO₂R⁴, (CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴, (CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_nS(O)_0-2R⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴, (CH₂)_nC(O)R⁴, O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-페닐, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-나프틸, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-헤테로아릴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-헤테로시클릴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C_3-7시클로알킬, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-OR⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_1-N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴SO₂R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C≡N, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-CO₂R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-SO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-S(O)_0-2R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴CO₂R⁴, (CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C(O)R⁴, CF₃, CH₂CF₃, OCF₃, 및 OCH₂CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z는 O, S, 또는 NR⁴이고;

R¹³은 수소, C_1-3알킬, 플루오린, 또는 히드록시이고;

각각의 R¹⁴는 수소 또는 C_1-3알킬이고;

R¹⁵는 수소, C_1-4알킬, C_1-4알킬카르보닐, 아릴-C_1-2알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C_1-4알킬아미노카르보닐, C_1-4알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴-C_1-2알킬술포닐, C_1-4알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 및 아릴-C_1-2알킬옥시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁶은 수소, 아미노, 할로겐, 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-3알킬이고;

R¹⁷은 -(CH₂)_vC(O)R^a, -O(CH₂)_wC(O)R^a, -S(CH₂)_wC(O)R^a, -NH(CH₂)_wC(O)R^a, -NCH₃(CH₂)_wC(O)R^a,

로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R^a는 -OH, -OC_1-4알킬, -NH₂, -NHSO₂C_1-4알킬, -NHSO₂C_3-6시클로알킬, 또는 -NHSO₂CH₂C_3-6시클로알킬이고;

각각의 m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

각각의 s는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

각각의 t는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

v는 1 내지 3의 정수이고;

각각의 w는 1 내지 2의 정수이다.

화학식 (XXXVIII)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2009/012573에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2009/012573에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XXXIX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

여기서

q는 0 또는 1이고;

r은 0 또는 1이고;

W는 O, S, 또는 NR¹⁵이고;

X-Y는 N-C(O), CR¹⁴-O, CR¹⁴-S(O)_0-2, 또는 CR¹³-CR¹R²이고;

Z는 O, S, 또는 NR⁴이고;

R¹³은 수소, C_1-3알킬, 플루오린, 또는 히드록시이고; 각각의 R¹⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이고;

R¹⁶은 수소 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-3알킬이고;

R¹⁷은 -(CH₂)_vC(O)R^a, -(CH₂)_y-T-(CH₂)_zC(O)R^a, -(CH₂)_y-T-(CH₂)_zSO₃H, -(CH₂)_y-T-(CH₂)_w-페닐, -(CH₂)_y-T-(CH₂)_w-헤테로아릴,

로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 페닐 및 헤테로아릴은 할로겐, C_1-4알킬, -(CH₂)_xC(O)R^a, 및 -CH=CHC(O)R^a로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;

여기서 R¹⁷ 내의 임의의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 아미노, 카르복시, 플루오린, 히드록시, 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 메틸렌 (CH₂) 기 상의 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;

T는 O, S 또는 NR¹⁴이고;

R¹⁸은 아미노, 할로겐, 히드록시 또는 카르복시로 임의로 치환된 C_1-4알콕시, 히드록시 또는 카르복시로 임의로 치환된 C_1-4알킬티오, C_1-4알킬아미노, 디-(C_1-4알킬)아미노, 아릴아미노, 아릴-C_1-2알킬아미노, C_1-4알킬카르보닐아미노, 아릴-C_1-2알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, C_1-4알킬아미노카르보닐아미노, C_1-4알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아릴-C_1-2알킬술포닐아미노, C_1-4알킬옥시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 및 아릴-C_1-2 알킬옥시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

각각의 s는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

각각의 t는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

v는 0 내지 4의 정수이고;

w는 0 내지 2의 정수이고;

z는 1 또는 2이고;

각각의 x는 0 내지 2의 정수이고;

각각의 y는 0 또는 1이다.

화학식 (XXXIX)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2008/141455에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2008/141455에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XL의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

여기서

각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

q는 0 또는 1이고;

r은 0 또는 1이고;

p는 0, 1, 또는 2이고;

X-Y는 N-C(O), N-S(O)₂, N-CR¹R², CH-O, CH-S(O)_p, CH-NR¹³, 또는 CR¹⁷-CR¹R²이고;

여기서 Z는 O, S, 또는 N-R¹⁸이고;

W는 N 또는 C-R¹⁵이고;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C_1-3알킬이고, 여기서 알킬은 플루오린 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R¹ 및 R²는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로시클로프로필 고리계를 형성할 수 있고;

각각의 R³은 독립적으로 C_1-6알킬, (CH₂)_n-페닐, (CH₂)_n-나프틸, (CH₂)_n-헤테로아릴, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_nC_3-7시클로알킬, 할로겐, OR⁴(CH₂)_nN(R⁴)₂, (CH₂)_nC≡N, (CH₂)_nCO₂R⁴, NO₂, (CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴ (CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_nS(O)_pR⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴, O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, CF₃, CH₂CF₃, OCF₃, 및 OCH₂CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 및 시클로알킬은 할로겐, C_1-4알킬, 및 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R⁴ 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, O, S, NH, 및 NC_1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 고리계를 형성하고;

각각의 R¹³은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R¹⁴는 독립적으로 아미노, 히드록시, 메르캅토, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_1-4알킬아미노, 디-(C_1-4알킬)아미노, 아릴아미노, 아릴-C_1-2알킬아미노, C_1-4알킬카르보닐아미노, 아릴-C_1-2알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, C_1-4알킬아미노카르보닐아미노, C_1-4알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아릴-C_1-2알킬술포닐아미노, C_1-4알킬옥시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 및 아릴-C_1-2알킬옥시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁵ 및 R¹⁶은 각각 독립적으로 수소, 또는 아미노, 히드록시, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_1-4알킬술포닐, C_1-4알킬카르보닐옥시, 페닐, 헤테로아릴 또는 1 내지 5개의 할로겐으로 임의로 치환된 C_1-4알킬이고;

R¹⁷은 수소, C_1-3알킬, 플루오린, 또는 히드록시이고;

R¹⁸은 수소, C_1-4알킬, C_1-4알킬카르보닐, 아릴-C_1-2알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C_1-4알킬아미노카르보닐, C_1-4알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴-C_1-2알킬술포닐, C_1-4알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴-C_1-2알킬옥시카르보닐, β-D-리보푸라노실, α-D-리보푸라노실, β-D-글루코피라노실, 및 α-D-글루코피라노실로부터 선택된다.

화학식 (XL)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2008/017161에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2008/017161에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

여기서

각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

p는 0, 1, 또는 2이고;

X-Y는 N-C(O), N-S(O)₂, N-CR¹R², CH-O, CH-S(O)_p, CH-N R¹³, CR¹⁷-CR¹R², 또는 CH-C(O)이고;

여기서 Z는 O, S, 또는 N-R¹⁸이고;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C_1-3알킬이고, 여기서 알킬은 플루오린 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R¹ 및 R²는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로시클로프로필 고리계를 형성할 수 있고; 각각의 R³은 독립적으로 C_1-6 알킬, (CH₂)_n-페닐, (CH₂)_n-나프틸, (CH₂)_n-헤테로아릴, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_nC_3-7시클로알킬, 할로겐, OR⁴, (CH₂)_nN(R⁴)₂, (CH₂)_nC≡N, (CH₂)_nCO₂R⁴, NO₂, (CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴ (CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_nS(O)_pR⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴, O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, CF₃, CH₂CF₃, OCF₃, 및 OCH₂CF₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R¹³은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R¹⁷은 수소, C_1-3알킬, 플루오린, 또는 히드록시이고;

R¹⁸은 수소, C_1-4알킬, C_1-4알킬카르보닐, 아릴-C_1-2알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C_1-4알킬아미노카르보닐, C_1-4알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴-C_1-2알킬술포닐, C_1-4알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 및 아릴-C_1-2알킬옥시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (XLI)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2007/056846에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2007/056846에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

여기서

각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

각각의 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;

각각의 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;

X-Y는 N-C(O), N-S(O)₂, N-CR¹R², CH-O, CH-S(O)_p, CH-NR¹³, CH-CR¹R², 또는 CH-C(O)이고;

Ar은 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴이고 이들 각각은 1 내지 5개의 R^3a 치환기로 임의로 치환되고;

HetAr은 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 및 벤즈이소티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 융합된 5-원 헤테로방향족 고리이고;

여기서 헤테로방향족 고리는 R^3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^3a 및 각각의 R^3b는 독립적으로 C_1-6알킬, (CH₂)_nOR⁴, (CH₂)_n-페닐, (CH₂)_n-나프틸, (CH₂)_n-헤테로아릴, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_nC_3-7시클로알킬, 할로겐, (CH₂)_nN(R⁴)₂, (CH₂)_nC≡N, (CH₂)_nCO₂R⁴, (CH₂)_nCOR⁴, NO₂, (CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴, (CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂, (CH₂)_nS(O)_pR⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nC(O)N(OR⁴)R⁴, (CH₂)_nC(O)N(NH₂)R⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴, O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂, CF₃, CH₂CF₃, OCF₃, 및 OCH₂CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, C_1-4알콕시, C_3-6시클로알킬, 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고 여기서 알킬은 히드록시 또는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환되고; 여기서 R^3a 또는 R^3b 내의 임의의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 플루오린, 히드록시, 및 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환된 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 메틸렌 (CH₂) 기 상의 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;

R¹³은 수소 또는 C_1-6알킬이다.

화학식 (XLII)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2006/130986에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2006/130986에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,

여기서,

A는 -CH- 또는 질소이고;

R¹은 -O-CH₂-R³, -CH₂-O-R³ 또는 -CH₂-R⁴이고;

R²는 수소 또는 할로겐이고;

R³은 독립적으로 저급 알킬, 알콕시, 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -SCF₃, -S(=O)CF₃ 또는 -SO₂CH₃로 임의로 일치환 또는 이치환된 -페닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 -피리디닐이고;

R⁴는 인돌릴, 디히드로인돌릴, 이소인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 메틸디히드로인돌릴 또는 메틸인돌릴이다.

화학식 XLIII의 화합물의 일부 실시양태에서, A는 -CH-이다.

화학식 XLIII의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 -O-CH₂-R³이다.

화학식 XLIII의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 -CH₂-O-R³이다.

화학식 XLIII의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 -CH₂-R⁴이다.

화학식 XLIII의 화합물의 일부 실시양태에서, R²는 수소 또는 염소이다.

화학식 XLIII의 화합물의 일부 실시양태에서, R³은 저급 알킬, 알콕시, 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -SCF₃, -S(=O)CF₃ 또는 -SO₂CH₃으로 독립적으로 일치환 또는 이치환된 페닐이다.

화학식 XLIII의 화합물의 일부 실시양태에서, R³은 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 피리디닐이다.

화학식 XLIII의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴는 인돌릴, 디히드로인돌릴, 이소인돌릴, 디히드로이소인돌릴이다.

화학식 XLIII의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴는 벤조트리아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 메틸디히드로인돌릴 또는 메틸인돌릴이다.

일부 실시양태에서, 화학식 XLIII의 화합물은 하기로부터 선택된다:

3-[4-(2-트리플루오로메틸술파닐-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-트리플루오로메탄술피닐-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-메톡시-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(3,4-디메틸-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-시아노-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-아이오도-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-클로로-5-플루오로-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[5-(2-클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-클로로-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-브로모-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-메탄술포닐-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-(4-o-톨릴옥시메틸-페닐)-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-(4-m-톨릴옥시메틸-페닐)-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-메톡시-페녹시메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(3-메톡시-페녹시메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(4-메톡시-페녹시메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2,6-디메틸-페녹시메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-이소프로필-페녹시메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-에틸-페녹시메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-tert-부틸-페녹시메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-시아노-페녹시메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(3-메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-플루오로-페녹시메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(5-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(3-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(4-플루오로-2-메틸-페녹시메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(5-플루오로-2-메틸-페녹시메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-메틸-피리딘-3-일옥시메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2,3-디히드로-인돌-1-일메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;.

3-(4-인돌-l-일메틸-페닐)-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-(4-벤조트리아졸-1-일메틸-페닐)-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-(4-벤조이미다졸-1-일메틸-페닐)-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-(4-인다졸-1-일메틸-페닐)-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-(4-인다졸-2-일메틸-페닐)-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(2-메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드;

3-[4-(4-메틸-인돌-1-일메틸)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드; 또는

3-[3-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-5-카르복실산 아미드.

화학식 (XLIII)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 미국 특허 번호 9,296,711 B2에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 미국 특허 번호 9,296,711 B2에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLIV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,

여기서,

A는 -CH- 또는 질소이고;

R¹은 -O(CH₂)_nR⁴, -CH₂NHR⁴, -CH₂CH₂R⁴, -OCH₂C(O)R⁴ 또는 -CH₂OR⁴이고;

R²는 수소 또는 할로겐이고;

R³은 수소 또는 저급 알킬이고;

R⁴는 페닐, 피리디닐, 1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[b]티오페닐 또는 1,1-디옥소-1H-1람다*6*-벤조[b]티오페닐이고, 상기 페닐은 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 알콕시, -C(O)OCH₃, -S(O)₂CH₃, -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -SCH₃, -SO₂-페닐, -SCF₃ 또는 -SO₂CH₂CH₃로 임의로 일치환 또는 이치환되고;

n은 1, 2 또는 3이다.

화학식 XLIV의 화합물의 일부 실시양태에서, A는 -CH-이다.

화학식 XLIV의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 -O(CH₂)_nR⁴ 또는 -CH₂NHR⁴이다.

화학식 XLIV의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 -O(CH₂)_nR⁴이다.

화학식 XLIV의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 -OCH₂R⁴이다.

화학식 XLIV의 화합물의 일부 실시양태에서, R²는 수소이다.

화학식 XLIV의 화합물의 일부 실시양태에서, R³은 수소 또는 메틸이다.

화학식 XLIV의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴는 비치환된 페닐, 피리디닐, 1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[b]티오페닐 또는 1,1-디옥소-1H-1람다*6*-벤조[b]티오페닐이다.

화학식 XLIV의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴는 비치환된 페닐이다.

화학식 XLIV의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴는 Cl, F, I, 메틸, 이소프로필, -OCH₃, -C(O)OCH₃, S(O)₂CH₃, -NO₂, -CN, CF₃, -OCF₃, -SCH₃, -SO₂-페닐, -SCF₃ 또는 -SO₂CH₂CH₃로 일치환된 페닐이다.

화학식 XLIV의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴는 독립적으로 메틸 또는 할로겐으로 이치환된 페닐이다.

일부 실시양태에서, 화학식 XLIII의 화합물은 하기로부터 선택된다.

3-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민;

3-(4-벤질옥시-페닐)-이속사졸-4-일아민;

3-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민;

4-[4-(4-아미노-이속사졸-3-일)-페녹시메틸]-벤조산 메틸 에스테르 히드로클로라이드;

3-[4-(4-메탄술포닐-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민;

3-{4-[(4-메탄술포닐-페닐아미노)-메틸]-페닐}-이속사졸-4-일아민 히드로클로라이드;

3-[4-(2-클로로-4-메탄술포닐-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민;

3-{4-[2-(4-메탄술포닐-페닐)-에틸]-페닐}-이속사졸-4-일아민;

3-(5-페네틸옥시-피리딘-2-일)-이속사졸-4-일아민;

3-[4-(3-페닐-프로폭시)-페닐]-이속사졸-4-일아민;

3-[5-(4-메탄술포닐-벤질옥시)-피리딘-2-일]-이속사졸-4-일아민;

3-[4-(4-메탄술포닐-벤질옥시)-페닐]-5-메틸-이속사졸-4-일아민;

3-[4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-이속사졸-4-일아민;

2-[4-(4-아미노-이속사졸-3-일)-페녹시]-1-페닐-에타논 히드로클로라이드;

3-[4-(4-니트로-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민 히드로클로라이드;

4-[4-(4-아미노-이속사졸-3-일)-페녹시메틸]-벤조니트릴 히드로클로라이드;

3-[4-(4-아미노-이속사졸-3-일)-페녹시메틸]-벤조니트릴 히드로클로라이드;

3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민 히드로클로라이드;

3-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민 히드로클로라이드;

3-[4-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민 히드로클로라이드;

3-[4-(2-클로로-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민 히드로클로라이드;

3-[4-(3,4-디메틸-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민 히드로클로라이드;

3-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민 히드로클로라이드;

3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민;

3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민 히드로클로라이드;

3-[4-(4-메틸-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민 히드로클로라이드;

3-[4-(4-아이오도-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민;

3-[4-(4-이소프로필-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민;

3-[4-(4-메탄술포닐-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민 히드로클로라이드;

3-[4-(4-에탄술포닐-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민;

3-[4-(1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[b]티오펜-5-일메톡시)-페닐]-이속사졸-4-일아민;

3-[4-(1,1-디옥소-1H-1람다*6*-벤조[b]티오펜-5-일-메톡시)-페닐]-이속사졸-4-일아민;

3-[4-(4-벤젠술포닐-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민;

3-[4-(4-메틸술파닐-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민; 및

3-[4-(4-트리플루오로메틸술파닐-벤질옥시)-페닐]-이속사졸-4-일아민.

화학식 (XLIV)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 미국 특허 번호 9,290,465 B2에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 미국 특허 번호 9,290,465 B2에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이고,

여기서

R¹은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R²는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이거나; 또는

R³ 및 R⁴는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 기를 형성하고;

R⁵는 수소 또는 알킬이고;

m 및 n은 독립적으로, 1 또는 2이고;

X는 -O-, -NR⁶-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이고 여기서 R⁶은 수소 또는 알킬이고;

여기서, 존재하는 경우에, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 기는 1개 이상의 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아미도, 알킬아미도, 카르복실, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 아로일, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 헤테로아릴옥시카르보닐, 및 그의 조합에 의해 임의로 치환될 수 있고;

단 상기 화합물은

4-[[(2R)-2,3-디히드로-2-메틸-6-니트로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일]메톡시]-N-[2-옥소-2-[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]에틸]-벤즈아미드,

N-[2-[4-[[4-아미노-5-(2,6-디플루오로벤조일)-2-티아졸릴]아미노]-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]- M-메틸-벤즈아미드,

4-아미노-N-[2-[4-[[4-아미노-5-(2,6-디플루오로벤조일)-2-티아졸릴]아미노]-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-벤즈아미드,

또는 그의 제약상 허용되는 염은 아니다.

화학식 XLV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 일부 실시양태에서, R¹은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R²는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R⁵는 수소 또는 알킬이고;

m 및 n은 독립적으로, 1 또는 2이고;

여기서, 존재하는 경우에, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 1개 이상의 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아미도, 알킬아미도, 카르복실, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 아로일, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 헤테로아릴옥시카르보닐, 및 그의 조합에 의해 임의로 치환될 수 있고;

단 상기 화합물은

N-[2-[4-[[4-아미노-5-(2,6-디플루오로벤조일)-2-티아졸릴]아미노]-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-M-메틸-벤즈아미드,

또는 그의 제약상 허용되는 염은 아니다.

화학식 XLV의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1개 이상의 아릴 기에 의해 치환된 아릴이다.

화학식 XLV의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 치환된 헤테로아릴이다.

화학식 XLV의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 피라졸, 트리아졸, 또는 이속사졸이다.

화학식 XLV의 화합물의 일부 실시양태에서, R²는 아릴이다.

일부 실시양태에서, 화학식 XLV의 화합물은 하기로부터 선택된다:

1-시클로펜틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[4-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드;

1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[4-(5-시아노-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드;

1-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드;

1-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드;

1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[3-(2,5-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드;

1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 {2-[4-(2,5-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드; 및

1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

또는 그의 제약상 허용되는 염.

비페닐-4-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

비페닐-4-카르복실산 {2-[4-(2-브로모-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

비페닐-4-카르복실산 {2-[4-(2-브로모-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

비페닐-4-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

비페닐-4-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

비페닐-4-카르복실산 (2-{4-[메틸-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-아미드,

비페닐-4-카르복실산 (2-{4-[(2-클로로-페닐)-메틸-아미노]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-아미드,

비페닐-4-카르복실산 (2-{4-[(2-브로모-페닐)-메틸-아미노]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-아미드,

5-페닐-이속사졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-브로모-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-이속사졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-브로모-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-이속사졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-이속사졸-3-카르복실산 (2-{4-[(2-브로모-페닐)-메틸-아미노]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-아미드,

5-페닐-이속사졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-페닐-이속사졸-3-카르복실산 (2-{-4-[메틸-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-아미드,

N-{2-옥소-2-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-에틸}-4-페닐아미노-벤즈아미드,

N-{2-[4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-페닐아미노-벤즈아미드

N-{2-[4-(2-브로모-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-페닐아미노-벤즈아미드

N-(2-{4-[메틸-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-4-페닐아미노-벤즈아미드,

N-{2-[4-(2-브로모-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-페닐아미노-벤즈아미드

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-브로모-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-브로모-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐술파닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로페닐술파닐)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-니트로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-아미노-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2,3-디메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드, 및

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2,4-디메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

또는 그의 제약상 허용되는 염.

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2,5-디메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-tert-부틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2,5-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-브로모-페닐술파닐)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 [2-옥소-2-(4-o-톨릴아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드,

5-(3-히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-피리딘-2-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-페닐-피리딘-2-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-(4-히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-(2-히드록시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-(2-히드록시-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-(2-히드록시-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-(2-히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-(2-히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

N-{2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-페닐아미노-니코틴아미드,

N-{2-[4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-페닐아미노-니코틴아미드,

5-페닐아미노-피리딘-2-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(5-브로모-2-메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-시아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-아세틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(5-시아노-2-메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(2-트리플루오로메틸-벤젠술피닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드, 및

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

또는 그의 제약상 허용되는 염.

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-히드록시-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

4-메틸-3-(1-{2-[(5-페닐-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-(4-히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-(3-히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(3-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

3-(1-{2-[(5-페닐-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페리딘-4-일옥시)-벤조산,

5-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 [2-옥소-2-(4-m-톨릴옥시-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

3-(5-{2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸카르바모일}-1H-피라졸-3-일)-벤조산,

5-피리딘-3-일-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-피리딘-3-일-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(4-메틸-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2,5-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드, 및

5-(2-히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

또는 그의 제약상 허용되는 염.

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-메탄술포닐-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-(2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-이속사졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-(2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-(2-히드록시-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-(3-히드록시-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-(4-히드록시-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-(3-플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 {2-[4-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-(3-플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 {2-[4-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

2-[(비페닐-4-일메틸)-아미노]-1-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에타논,

N-{2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-벤즈아미드,

4-페닐-피라졸-1-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-(3-플루오로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

1-(3-플루오로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드

1-m-톨릴-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

1-m-톨릴-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-(2-시아노-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

1-o-톨릴-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-시클로펜틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[4-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

N-{2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-벤즈아미드, 및

3'-디메틸아미노-비페닐-4-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

또는 그의 제약상 허용되는 염.

N-{2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-4-(피롤리딘-1-카르보닐)-벤즈아미드,

9H-카르바졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-포르밀-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

2-(1-{2-[(5-페닐-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페리딘-4-일옥시)-벤조산,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-히드록시메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3,4,5-트리플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 (2-{4-[2-(히드록시이미노-메틸)-페녹시]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(3-시아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 (2-{4-[2-(메톡시이미노-메틸)-페녹시]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-메틸카르바모일-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-카르바모일-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(3-시아노-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(아다만탄-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-피롤리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

1-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

1-(3,5-디플루오로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-(3,5-디플루오로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[4-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-피페리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드 히드로클로라이드,

1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[4-(2,5-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[4-(5-시아노-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[3-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-에틸}-아미드,

4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-{2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-벤즈아미드,

1-시클로프로필-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드, 및

1-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

또는 그의 제약상 허용되는 염.

1-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[4-(3-시아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[3-(2,5-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[3-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-아제티딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-피리딘-3-일-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[3-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-아제티딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[3-(2,5-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 {2-[4-(2,5-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 {2-[4-(5-시아노-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 {2-[3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페녹시)-아제티딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 {2-[4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 {2-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 {2-[3-(2-클로로-페녹시)-아제티딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 {2-[3-(5-시아노-2-메틸-페녹시)-아제티딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 {2-[3-(2-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-이속사졸-3-카르복실산 {2-[3-(2,5-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

2-페닐-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

6-피라졸-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[4-(3-시아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페녹시)-아제티딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[3-(2-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[3-(2-클로로-페녹시)-아제티딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[3-(5-시아노-2-메틸-페녹시)-아제티딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페녹시)-아제티딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[3-(2-클로로-페녹시)-아제티딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드, 및

5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-[3-(5-시아노-2-메틸-페녹시)-아제티딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,

또는 그의 제약상 허용되는 염.

일부 실시양태에서, 화학식 XLV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 하기 구조를 가지며,

여기서

R¹은 헤테로아릴이고;

R²는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R⁵는 수소 또는 알킬이고;

m 및 n은 독립적으로, 1 또는 2이고;

여기서, 존재하는 경우에, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 1개 이상의 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아미도, 알킬아미도, 카르복실, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 아로일, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 헤테로아릴옥시카르보닐, 및 그의 조합에 의해 임의로 치환될 수 있다.

일부 실시양태에서, 화학식 XLV의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 하기 구조를 가지며,

여기서

R¹은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R²는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R⁵는 수소 또는 알킬이고;

단 상기 화합물은

또는 그의 제약상 허용되는 염은 아니다.

일부 실시양태에서, 화학식 XLV의 화합물은 하기 구조를 가지며,

여기서

R⁷은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R⁸은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이거나; 또는

R⁹ 및 R¹⁰은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 기를 형성하고;

R¹¹은 수소 또는 알킬이고;

X는 -O-, -NR¹²-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이고 여기서 R¹²는 수소 또는 알킬이고;

N-비페닐-4-일-3-[4-(2-브로모-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-옥소-프로피온아미드,

N-비페닐-4-일-3-[4-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-옥소-프로피온아미드,

N-비페닐-4-일-3-[4-(2-브로모-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-3-옥소-프로피온아미드,

N-비페닐-4-일-3-[4-(2-브로모-페닐술파닐)-피페리딘-1-일]-3-옥소-프로피온아미드,

N-비페닐-4-일-3-옥소-3-(4-o-톨릴아미노-피페리딘-1-일)-프로피온아미드,

N-비페닐-4-일-3-[4-(2-니트로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-옥소-프로피온아미드,

3-[4-(2-아미노-페녹시)-피페리딘-1-일]-N-비페닐-4-일-3-옥소-프로피온아미드,

N-비페닐-4-일-3-[4-(2,3-디메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-3-옥소-프로피온아미드,

N-비페닐-4-일-3-[4-(2,4-디메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-3-옥소-프로피온아미드,

N-비페닐-4-일-3-[4-(2,5-디메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-3-옥소-프로피온아미드,

N-비페닐-4-일-3-[4-(2-tert-부틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-3-옥소-프로피온아미드,

N-비페닐-4-일-3-[4-(2,5-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-옥소-프로피온아미드,

3-[4-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-옥소-N-(6-페닐-피리딘-3-일)-프로피온아미드,

3-[4-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-옥소-N-(5-페닐-피리딘-2-일)-프로피온아미드,

3-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-옥소-N-(6-페닐-피리딘-3-일)-프로피온아미드,

3-[4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-3-옥소-N-(6-페닐-피리딘-3-일)-프로피온아미드,

3-[4-(2-브로모-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-3-옥소-N-(6-페닐-피리딘-3-일)-프로피온아미드,

3-옥소-N-(6-페닐-피리딘-3-일)-3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-프로피온아미드,

3-[4-(2-클로로-페닐술파닐)-피페리딘-1-일]-3-옥소-N-(6-페닐-피리딘-3-일)-프로피온아미드,

3-[4-(2-브로모-페닐술파닐)-피페리딘-1-일]-3-옥소-N-(6-페닐-피리딘-3-일)-프로피온아미드,

3-옥소-N-(6-페닐-피리딘-3-일)-3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐술파닐)-피페리딘-1-일]-프로피온아미드,

3-옥소-N-(6-페닐-피리딘-3-일)-3-[4-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-프로피온아미드,

3-옥소-N-(6-페닐-피리딘-3-일)-3-(4-o-톨릴아미노-피페리딘-1-일)-프로피온아미드,

3-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-옥소-N-(3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-프로피온아미드,

3-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-N-(4-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-페닐)-3-옥소-프로피온아미드,

3-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-옥소-N-(5-페닐-티아졸-2-일)-프로피온아미드,

3-[4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-3-옥소-N-(5-페닐-티아졸-2-일)-프로피온아미드,

1-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-카르보닐]-시클로프로판 카르복실산 비페닐-4-일아미드,

N-비페닐-4-일-3-옥소-3-[4-(3,4,5-트리플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-프로피온아미드, 및

N-비페닐-4-일-3-[4-(3-시아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-옥소-프로피온아미드,

및 그의 제약상 허용되는 염.

화학식 XLV의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 비페닐-4-카르복실산 (2-{4-[메틸-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

화학식 XLV의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 5-페닐-이속사졸-3-카르복실산 {2-[4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

화학식 XLV의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 {2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

화학식 XLV의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 {2-[4-(5-시아노-2-메틸-페녹시) -피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

화학식 XLV의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 {2-[4-(2,5-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

화학식 (XLV)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,129,376 B2에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 미국 특허 번호 8,129,376 B2에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLVI의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 제약상 허용되는 염의 용매화물이고,

여기서

n은 1 또는 2이고;

R¹은 아릴, 헤테로시클로알칸, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고;

R²는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고;

R⁵는 수소 또는 알킬이고;

여기서 n이 1인 경우에, X는 -C(O)-, -S(O)₂-, 또는 -S(O)-이고, n이 2인 경우에, X는 -C(O)-, -S(O)₂-, -S(O)- 또는 -CR⁶R⁷-이고, 여기서 R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;

여기서, 존재하는 경우에, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 기는 1개 이상의 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아미도, 알킬아미도, -O-C(O)-NH-, 카르복실, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 아로일, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 헤테로아릴옥시카르보닐, 및 그의 조합에 의해 임의로 치환될 수 있다.

화학식 (XLVI)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2009/117659에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2009/117659에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물) 또는 N-옥시드, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 그의 N-옥시드의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 또는 그의 전구약물이고,

여기서

R¹은 할로겐화 알킬 (예를 들어, CF₃)이고;

R², R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 아로일, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 헤테로아릴옥시카르보닐이고;

R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이고;

R⁸은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이고;

R⁹는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이고;

X는 -C(O)-, -C(O)-O-, -S(O)₂-, -S(O)-, 또는 -C(O)NR¹⁰-이고, 여기서 R¹⁰은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이고;

Y는 -C(O)-, -S(O)₂-, 또는 -S(O)-이고;

여기서, 존재하는 경우에, 임의의 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클 기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아미도, 카르복실, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 아로일, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아릴알킬-C(O)-, -C(O)O-알킬, 벤조디옥솔, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온, 시클로알킬-NH-C(O)-, 및 그의 조합에 의해 임의로 치환될 수 있고;

단 상기 화합물은 4-클로로-N-[2-옥소-2-[4-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐]-1-피페라지닐]에틸]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 아니다.

화학식 (XLVII)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2008/157844에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2008/157844에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLVIII의 화합물 및 그의 생리학상 상용성인 염이고,

R은 수소, (C₁-C₁₆)-알킬, (C₁-C₅)-알킬옥시, (C₁-C₅)-알킬티오, (C₁-C₅)-알킬아미노, 디-(C₂-C₈)-알킬아미노, (C₀-C₄)-알킬렌-(C₆-C₁₀)-아릴, (C₀-C₄)-알킬렌-(C₅-C₁₂)-헤테로아릴, (C₀-C₄)-알킬렌-(C₃-C₁₂)-헤테로시클릴, (C₀-C₄)-알킬렌-(C₃-C₁₂)-시클로알킬, 비시클릭 -(C₈-C₁₄) 고리계이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 비시클릭 -(C₈-C₁₄) 고리계는 할로겐, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₃)-알킬옥시, 히드록실, (C₁-C₆)-알킬메르캅토, 아미노, (C₁-C₆)-알킬아미노, 디-(C₂-C₁₂)-알킬아미노, 모노-(C₁-C₆)-알킬아미노카르보닐, 디-(C₂-C₈)-알킬아미노카르보닐, (C₁-C₆)-알콕시카르보닐, (C₁-C₆)-알킬카르보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C₁-C₆)-알킬술포닐 또는 아미노술포닐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;

R¹은 수소, (C₁-C₁₀)-알킬, -(C₆-C₁₀)-아릴, -(C₅-C₁₂)-헤테로아릴, -(C₃-C₁₂)-헤테로시클릴, -(C₃-C₁₂)-시클로알킬이고; 여기서 알킬은 할로겐, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₃)-알킬옥시, 히드록실, (C₁-C₆)-알킬메르캅토, 아미노, (C₁-C₆)-알킬아미노, 디-(C₂-C₁₂)-알킬아미노, -(C₆-C₁₀)-아릴, -(C₅-C₁₂)-헤테로아릴, -(C₃-C₁₂)-헤테로시클릴 또는 -(C₃-C₁₂)-시클로알킬에 의해 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬은 할로겐, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₃)-알킬옥시, 히드록실, (C₁-C₆)-알킬-메르캅토, 아미노, (C₁-C₆)-알킬아미노, 또는 디-(C₂-C₁₂)-알킬아미노에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;

R²는 수소, (C₁-C₁₆)-알킬 또는 (C₀-C₄)-알킬렌-(C₆-C₁₀)-아릴이고;

R³은 수소, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₃)-알킬옥시, 히드록실, (C₁-C₆)-알킬-메르캅토, 아미노, (C₁-C₆)-알킬아미노, 디-(C₂-C₁₂)-알킬아미노, 시아노, (C₁-C₆)-알킬카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C₁-C₆)-알킬술포닐, 또는 아미노술포닐이고;

A는 O, S, N(R²), C(R³) 또는 C(R³)=C(R³)이고;

B는 C(R³) 또는 N이고;

D는 C(R³) 또는 N이고; 여기서 구성원 A, B 또는 D 중 적어도 1개는 질소이어야 하고;

n은 각 경우에 독립적으로 1 또는 2이고;

L은 결합, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-N(R²)-, -C(=O)-O-, -S(O)_0-2-, -S(O)_0-2-N(R²)-, 모노- 또는 비시클릭 고리계이고 여기서 1개 이상의 고리원은 N(R³), O, S 또는 -C(=O)-일 수 있고;

M은 -O- 또는 -O-CH₂-이다.

일부 실시양태에서, 화학식 XLVIII의 화합물 및 그의 생리학상 상용성인 염은 하기 구조를 가지며,

여기서

R¹은 수소, (C₁-C₁₀)-알킬, -(C₆-C₁₀)-아릴, -(C₅-C₁₂)-헤테로아릴, -(C₃-C₁₂)-헤테로시클릴, 또는 -(C₃-C₁₂)-시클로알킬이고;

여기서 알킬은 할로겐, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₃)-알킬옥시, 히드록실, (C₁-C₆)-알킬메르캅토, 아미노, (C₁-C₆)-알킬아미노, 디-(C₂-C₁₂)-알킬아미노, -(C₆-C₁₀)-아릴, -(C₅-C₁₂)-헤테로아릴, -(C₃-C₁₂)-헤테로시클릴 또는 -(C₃-C₁₂)-시클로알킬에 의해 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬은 할로겐, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₃)-알킬옥시, 히드록실, (C₁-C₆)-알킬메르캅토, 아미노, (C₁-C₆)-알킬아미노, 또는 디-(C₂-C₁₂)-알킬아미노에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;

R²는 수소, (C₁-C₁₆)-알킬, 또는 (C₀-C₄)-알킬렌-(C₆-C₁₀)-아릴이고;

R³은 수소, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₃)-알킬옥시, 히드록실, (C₁-C₆)-알킬메르캅토, 아미노, (C₁-C₆)-알킬아미노, 디-(C₂-C₁₂)-알킬아미노, 시아노, (C₁-C₆)-알킬카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C₁-C₆)-알킬술포닐, 또는 아미노술포닐이고;

A는 O, S, N(R²), C(R³), 또는 C(R³)=C(R³)이고;

B는 C(R³) 또는 N이고;

D는 C(R³) 또는 N이고;

여기서 구성원 A, B 또는 D 중 적어도 1개는 질소이어야 하고;

n은 각 경우에 독립적으로 1 또는 2이고;

L은 결합, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-N(R²)-, -S(O)_0-2-, -S(O)_0-2-N(R²)-, 모노- 또는 비시클릭 고리계이고 여기서 1개 이상의 고리원은 N(R³), O, S 또는 -C(=O)-일 수 있고;

M은 -O- 또는 -O-CH₂-이다.

여기서

R¹은 (C₁-C₁₀)-알킬, -(C₆-C₁₀)-아릴; -(C₅-C₁₂)-헤테로아릴, -(C₃-C₁₂)-헤테로시클릴, -(C₃-C₁₂)-시클로알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₃)-알킬옥시, 히드록실, (C₁-C₆)-알킬메르캅토, 아미노, (C₁-C₆)-알킬아미노, 디-(C₂-C₁₂)-알킬아미노, -(C₆-C₁₀)-아릴, -(C₅-C₁₂)-헤테로아릴, -(C₃-C₁₂)-헤테로시클릴 또는 -(C₃-C₁₂)-시클로알킬에 의해 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬은 할로겐, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₃)-알킬옥시, 히드록실, (C₁-C₆)-알킬메르캅토, 아미노, (C₁-C₆)-알킬아미노, 또는 디-(C₂-C₁₂)-알킬아미노에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;

A는 O, S, N(R²), C(R³), 또는 C(R³)=C(R³)이고;

B는 C(R³), 또는 N이고;

D는 C(R³), 또는 N이고;

여기서 구성원 A, B 또는 D 중 적어도 1개는 질소이어야 하고;

M은 -O-, 또는 -O-CH₂-이다.

화학식 XLVIII의 화합물 및 그의 생리학상 상용성인 염의 일부 실시양태에서, R은 수소, (C₁-C₁₆)-알킬, (C₁-C₅)-알킬옥시, (C₁-C₅)-알킬티오, (C₁-C₅)-알킬아미노, 디-(C₂-C₈)-알킬아미노, (C₀-C₄)-알킬렌-(C₆-C₁₀)-아릴, (C₀-C₄)-알킬렌-(C₅-C₁₂)-헤테로아릴, (C₀-C₄)-알킬렌-(C₃-C₁₂)-헤테로시클릴, (C₀-C₄)-알킬렌-(C₃-C₁₂)-시클로알킬, 비시클릭 -(C₈-C₁₄) 고리계이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 비시클릭 -(C₈-C₁₄) 고리계는 할로겐, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₃)-알킬옥시, 히드록실, (C₁-C₆)-알킬메르캅토, 아미노, (C₁-C₆)-알킬아미노, 디-(C₂-C₁₂)-알킬아미노, 모노-(C₁-C₆)-알킬아미노카르보닐, 디-(C₂-C₈)-알킬아미노카르보닐, (C₁-C₆)-알콕시카르보닐, (C₁-C₆)-알킬카르보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C₁-C₆)-알킬술포닐 또는 아미노술포닐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;

R¹은 (C₁-C₁₀)-알킬, -(C₆-C₁₀)-아릴, -(C₅-C₁₂)-헤테로아릴, -(C₃-C₁₂)-헤테로시클릴, -(C₃-C₁₂)-시클로알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₃)-알킬옥시, 히드록실, (C₁-C₆)-알킬메르캅토, 아미노, (C₁-C₆)-알킬아미노, 디-(C₂-C₁₂)-알킬아미노, -(C₆-C₁₀)-아릴, -(C₅-C₁₂)-헤테로아릴, -(C₃-C₁₂)-헤테로시클릴 또는 -(C₃-C₁₂)-시클로알킬에 의해 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬은 할로겐, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₃)-알킬옥시, 히드록실, (C₁-C₆)-알킬메르캅토, 아미노, (C₁-C₆)-알킬아미노, 또는 디-(C₂-C₁₂)-알킬아미노에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;

A는 S, 또는 C(R³)=C(R³)이고;

B는 C(R³), 또는 N이고;

D는 N이고;

M은 -O-, 또는 -O-CH₂-이다.

화학식 XLVIII의 화합물 및 그의 생리학상 상용성인 염의 일부 실시양태에서, R은 (C₁-C₁₆)-알킬, (C₁-C₅)-알킬옥시, (C₀-C₄)-알킬렌-(C₆-C₁₀)-아릴, 비시클릭 -(C₈-C₁₄) 고리계이고, 여기서 아릴 또는 비시클릭 -(C₈-C₁₄) 고리계는 할로겐, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₃)-알킬옥시, 히드록실, (C₁-C₆)-알킬메르캅토, 아미노, (C₁-C₆)-알킬아미노, 디-(C₂-C₁₂)-알킬아미노, 모노-(C₁-C₆)-알킬아미노카르보닐, 디-(C₂-C₈)-알킬아미노카르보닐, (C₁-C₆)-알콕시카르보닐, (C₁-C₆)-알킬카르보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C₁-C₆)-알킬술포닐 또는 아미노술포닐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;

R²는 수소, (C₁-C₆)-알킬, 또는 (C₀-C₄)-알킬렌-(C₆-C₁₀)-아릴이고;

A는 S, 또는 C(R³)=C(R³)이고;

B는 C(R³), 또는 N이고;

D는 N이고;

L은 결합, 또는 -C(=O)-이고;

M은 -O-이다.

화학식 XLVIII의 화합물 및 그의 생리학상 상용성인 염의 일부 실시양태에서, R은 (C₀-C₄)-알킬렌-(C₆-C₁₀)-아릴이고, 여기서 아릴은 할로겐, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₃)-알킬옥시, 히드록실, (C₁-C₆)-알킬메르캅토, 아미노, (C₁-C₆)-알킬아미노, 디-(C₂-C₁₂)-알킬아미노, 모노-(C₁-C₆)-알킬아미노카르보닐, 디-(C₂-C₈)-알킬아미노카르보닐, (C₁-C₆)-알콕시카르보닐, (C₁-C₆)-알킬카르보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C₁-C₆)-알킬술포닐 또는 아미노술포닐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;

R¹은 (C₀-C₄)-알킬렌-(C₆-C₁₀)-아릴, (C₀-C₄)-알킬렌-(C₅-C₁₂)-헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₃)-알킬옥시, 히드록실, (C₁-C₆)-알킬메르캅토, 아미노, (C₁-C₆)-알킬아미노, 또는 디-(C₂-C₁₂)-알킬아미노에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;

R³은 수소이고;

A는 C(R³)=C(R³)이고;

B는 C(R³), N이고;

D는 N이고;

L은 -C(=O)-이고;

M은 -O-이다.

일부 실시양태에서, 화학식 XLVIII의 화합물 또는 그의 생리학상 상용성인 염은 하기 구조를 가지며,

여기서

R¹은 (C₀-C₄)-알킬렌-(C₆-C₁₀O-아릴, (C₀-C₄)-알킬렌-(C₅-C₁₂)-헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₃)-알킬옥시, 히드록실, (C₁-C₆)-알킬메르캅토, 아미노, (C₁-C₆)-알킬아미노, 또는 디-(C₂-C₁₂)-알킬아미노에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;

B는 CH, 또는 N이다.

화학식 XLVIII의 화합물 또는 그의 생리학상 상용성인 염의 일부 실시양태에서, R¹은 (C₁-C₄)-알킬렌페닐, (C₁-C₄)-알킬렌-(C₅-C₆)-헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 방향족 고리이고, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₃)-알킬옥시, 히드록실, (C₁-C₆)-알킬메르캅토, 아미노, (C₁-C₆)-알킬아미노, 또는 디-(C₂-C₁₂)-알킬아미노에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;

B는 CH, 또는 N이다.

화학식 (XLVIII)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,673,917 B2에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 미국 특허 번호 8,673,917 B2에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 지방산-담즙산 접합체, 예를 들어, 위치 3에서 아미드 결합을 통하여 지방산과 접합된 담즙산 예컨대 콜산 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 XLIX 또는 그의 제약상 허용되는 염의 구조를 가지며:

여기서 n은 1 내지 20의 정수이다.

일부 실시양태에서, SCD 억제제는 아람콜로도 알려진 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익산 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 10,12 리놀레산 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 옥사디아졸 피리다진 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 1-(4-페녹시피페리딘-1-일)-2-아릴아미노에타논 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 시클로프로페노이드 지방산 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 티아-지방산 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 피오글리타존, 로시글리타존, 시글리타존, 엔글리타존, 트로글리타존, 렙틴 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 L의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서 X는 -CONH-, -NHCO- 또는 -CH₂NH-를 나타내고;

R¹은 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 -C_6-10아릴 (예컨대 페닐)을 나타내고:

(a) -C_1-6알킬 (예컨대 -CH₃, 또는 -CH(CH₃)₂), -OCH₃, -C_1-6할로알킬 (예컨대 -CF₃), -OC_1-5할로알킬 (예컨대 -OCF₃), -C_3-5시클로알킬, -OC_3-5시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로);

(b) 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐;

R²는 수소 또는 -C_1-6알킬 (예컨대 -CH₃)을 나타내고;

R³은 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 -C_6-10아릴 (예컨대 페닐)을 나타내고:

(a) -C_1-5알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-5알케닐, -C_1-5알콕시 (예컨대 -OCH₃ 또는 -OC₂H₄CH(CH₃)₂), -O(CH₂)_mR⁴, -(CH₂)_mOC(=O)R⁴, -(CH₂)_nCO₂R⁵, -(CH₂)_nOC(=O)R⁵, -C_0-6알킬OH (예컨대 -CH₂OH, -C(CH₃)₂OH 또는 -CH(CH₃)OH), -C(=O)NHR⁶, -(CH₂)_pNHC(=O)R⁷, -O(CH₂)_qNR⁸R⁹, -OC_1-5알킬OH, -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -OC_1-5할로알킬 (예컨대 -OCF₃), -C_3-5시클로알킬, -OC_3-5시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로);

(b) -C₅헤테로아릴 (예컨대 옥사졸);

R⁴는 -C_6-10아릴 (예컨대 페닐)을 나타내고;

R⁵는 -H 또는 -C_1-6알킬 (예컨대 -CH₃)을 나타내고;

R⁶은 -H 또는 -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃) 또는 -C_1-3알킬OH를 나타내고;

R⁷은 -H 또는 -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃)을 나타내고;

R⁸은 -H 또는 -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃)을 나타내고;

R⁹는 -H 또는 -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃)을 나타내고;

m은 1-3을 나타내고;

n은 0-3을 나타내고;

p는 0-3을 나타내고;

q는 1-3을 나타낸다.

일부 실시양태에서, X는 -CONH-를 나타낸다. 일부 실시양태에서, X는 -NHCO-를 나타낸다. 일부 실시양태에서, X는 -CH₂NH-를 나타낸다. 일부 실시양태에서, X는 -CONH- 또는 -CH₂NH-를 나타낸다.

일부 실시양태에서, R¹은 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된 페닐을 나타낸다:

(a) -C_1-5알킬 (예컨대 -CH₃ 또는 -CH(CH₃)₂), -OCH₃, -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -OC_1-5할로알킬 (예컨대 -OCF₃), -C_3-5시클로알킬, -OC_3-5시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로),

(b) 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐.

일부 실시양태에서, R¹은 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다:

(a) -C_1-6알킬 (예컨대 -CH₃ 또는 -CH(CH₃)₂), -OCH₃, -C_1-6할로알킬 (예컨대 -CF₃), -OC_1-5할로알킬 (예컨대 -OCF₃), -C_3-5시클로알킬, -OC_3-5시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로),

일부 실시양태에서, R¹은 -C_1-5알킬 (예컨대 -CH₃ 또는 CH(CH₃)₂), -OCH₃, -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -OC_1-5할로알킬 (예컨대 -OCF₃), -C_3-5시클로알킬, -OC_3-6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R¹은 -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃ 또는 -CH(CH₃)₂), -OCH₃, -C_1-3할로알킬 (예컨대 -CF₃), -OC_1-3할로알킬 (예컨대 -OCF₃), -C_3-5시클로알킬, -OC_3-6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R¹은 -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃ 또는 -CH(CH₃)₂), -OCH₃, -C_1-3할로알킬 (예컨대 -CF₃), -OC_1-3할로알킬 (예컨대 -OCF₃), -C_3-5시클로알킬, -OC_3-6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R¹은 -C_1-6알킬 (예컨대 -CH₃ 또는 -CH(CH₃)₂) 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 또는 페닐을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R¹은 -C_1-6알킬 (예컨대 -CH₃ 또는 -CH(CH₃)₂) 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R¹은 -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃ 또는 -CH(CH₃)₂) 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R¹은 -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃ 또는 -CH(CH₃)₂) 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R¹은 -CH₃, -CH(CH₃)₂ 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R¹은 -CH₃, -CH(CH₃)₂ 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R¹은 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 2개의 기에 의해 치환된 페닐을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R¹은 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 치환된 페닐을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R¹은 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)에 의해 임의로 치환된 페닐에 의해 치환된 페닐을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R¹은 페닐에 의해 치환된 페닐을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R¹은 2개의 클로로기에 의해 치환된 페닐을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R¹은 3 위치인 메타 위치, 4 위치인 파라 위치에서 할로겐 예를 들어, 클로로에 의해 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R¹은 3 위치 및 5 위치인 메타 위치에서 할로겐 예를 들어, 클로로에 의해 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R¹은 페닐이다.

일부 실시양태에서, R²는 수소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, R²는 -C_1-6알킬을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R²는 -C_1-3알킬을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R²는 -CH₃ (메틸)을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R²는 수소 또는 -C_1-3알킬을 나타낸다.

일부 실시양태에서, R³은 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다: (a) -C_1-6알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-6알케닐, -C_1-6알콕시 (예컨대 -OCH₃ 또는, -OC₂H₄CH(CH₃)₂), -O(CH₂)_mR⁴, -(CH₂)_mOC(=O)R⁴, -(CH₂)_nCO₂R⁵, -(CH₂)_nOC(=O)R⁵, -C_0-6알킬OH (예컨대 -CH₂OH, -C(CH₃)₂OH 또는 -CH(CH₃)OH), -C(=O)NHR⁶, -(CH₂)_pNHC(=O)R⁷, -O(CH₂)_qNR⁸R⁹, -OC_1-5알킬OH, -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -OC_1-5할로알킬 (예컨대 -OCF₃), -C_3-5시클로알킬, -OC_3-5시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C₅헤테로아릴 (예컨대 옥사졸). 일부 실시양태에서, R³은 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다: (a) -C_1-5알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-5알케닐, -C_1-5알콕시 (예컨대 -OCH₃ 또는 OC₂H₄CH(CH₃)₂), -O(CH₂)_mR⁴, -(CH₂)_mOC(=O)R⁴, -(CH₂)_nCO₂R⁵, -(CH₂)_nOC(=O)R⁵, -C_0-6알킬OH (예컨대 -CH₂OH, -C(CH₃)₂OH 또는 -CH(CH₃)OH), -C(=O)NHR⁶, -(CH₂)_pNHC(=O)R⁷, -O(CH₂)_qNR⁸R⁹, -OC_1-5알킬OH, -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -OC_1-5할로알킬 (예컨대 -OCF₃), -C_3-5시클로알킬, -OC_3-5시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C₅헤테로아릴 (예컨대 옥사졸). 일부 실시양태에서, R³은 하기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다: (i) -(CH₂)_nCO₂R⁵ 또는, -C(=O)NHR⁶으로부터 독립적으로 선택된 1개의 기 및/또는, (ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기: (a) -C_1-6알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-6알케닐, -C_1-6알콕시 (예컨대 -OCH₃ 또는 -OC₂H₄CH(CH₃)₂), -O(CH₂)_mR⁴, -(CH₂)_mOC(=O)R⁴, -(CH₂)_nOC(=O)R⁵, -C_0-5알킬OH (예컨대 -CH₂OH, -C(CH₃)₂OH 또는 -CH(CH₃)OH), -(CH₂)_pNHC(=O)R⁷, -O(CH₂)_qNR⁸R⁹, -OC_1-5알킬OH, -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -OC_1-5할로알킬 (예컨대 -OCF₃), -C_3-5시클로알킬, -OC_3-5시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C₅헤테로아릴 (예컨대 옥사졸). 일부 실시양태에서, R³은 하기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다: (i) -(CH₂)_nCO₂R⁵ 또는 -C(=O)NHR⁶로부터 독립적으로 선택된 1개의 기 및/또는 (ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기: (a) -C_1-5알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-5알케닐, -C_1-5알콕시 (예컨대 -OCH₃ 또는 -OC₂H₄CH(CH₃)₂), -O(CH₂)_mR⁴, -(CH₂)_mOC(=O)R⁴, -(CH₂)_nOC(=O)R⁵, -C_0-5알킬OH (예컨대 -CH₂OH, -C(CH₃)₂OH 또는 -CH(CH₃)OH), -(CH₂)_pNHC(=O)R⁷, -O(CH₂)_qNR⁸R⁹, -OC_1-5알킬OH, -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -OC_1-5할로알킬 (예컨대 -OCF₃), -C_3-6시클로알킬, -OC_3-6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C₅헤테로아릴 (예컨대 옥사졸). 일부 실시양태에서, R³은 하기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다: (i) -(CH₂)_nCO₂R⁵ 또는 -C(=O)NHR⁶로부터 독립적으로 선택된 1개의 기 및/또는 (ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기: (a) -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-3알케닐, -C_1-6알콕시 (예컨대 -OCH₃ 또는 -OC₂H₄CH(CH₃)₂), -O(CH₂)_mR⁴, -(CH₂)_mOC(=O)R⁴, -(CH₂)_nOC(=O)R⁵, -C_0-3알킬OH (예컨대 -CH₂OH, -C(CH₃)₂OH 또는 -CH(CH₃)OH), -(CH₂)_pNHC(=O)R⁷, -O(CH₂)_qNR⁸R⁹, -OC_1-5알킬OH, -C_1-3할로알킬 (예컨대 -CF₃), -OC_1-3할로알킬 (예컨대 -OCF₃), -C_3-5시클로알킬, -OC_3-5시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C₅헤테로아릴 (예컨대 옥사졸). 일부 실시양태에서, R³은 하기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다: (i) -(CH₂)_nCO₂R⁵ 또는 -C(=O)NHR⁶로부터 독립적으로 선택된 1개의 기 및/또는 (ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기: (a) -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-3알케닐, -C_1-5알콕시 (예컨대 -OCH₃ 또는 -OC₂H₄CH(CH₃)₂), -O(CH₂)_mR⁴, -(CH₂)_mOC(=O)R⁴, -(CH₂)_nOC(=O)R⁵, -C_0-3알킬OH (예컨대 -CH₂OH, -C(CH₃)₂OH 또는 -CH(CH₃)OH), -(CH₂)_pNHC(=O)R⁷, -O(CH₂)_qNR⁸R⁹, -OC_1-5알킬OH, -C_1-3할로알킬 (예컨대 -CF₃), -OC_1-3할로알킬 (예컨대 -OCF₃), -C_3-6시클로알킬, -OC_3-6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C₅헤테로아릴 (예컨대 옥사졸). 일부 실시양태에서, R³은 하기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다: (i) -(CH₂)_nCO₂R⁵ 또는 -C(=O)NHR⁶로부터 독립적으로 선택된 1개의 기, 및/또는 (ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기: (a) -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-3알케닐, -C_1-5알콕시 (예컨대 -OCH₃ 또는 -OC₂H₄CH(CH₃)₂), -O(CH₂)_mR⁴, -(CH₂)_mOC(=O)R⁴, -(CH₂)_nOC(=O)R⁵, -C_0-3알킬OH (예컨대 -CH₂OH, -CH(CH₃)₂OH 또는 -CH(CH₃)OH) -(CH₂)_pNHC(=O)R⁷, -O(CH₂)_qNR⁸R⁹, -OC_1-6알킬OH 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C₅헤테로아릴 (예컨대 옥사졸). 일부 실시양태에서, R³은 하기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다: (i) -(CH₂)_nCO₂R⁵ 또는 -C(=O)NHR⁶로부터 독립적으로 선택된 1개의 기, 및/또는 (ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기: (a) -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-3알케닐, -C_1-5알콕시 (예컨대 -OCH₃ 또는 -OC₂H₄CH(CH₃)₂), -O(CH₂)_mR⁴, -(CH₂)_mOC(=O)R⁴, -(CH₂)_nOC(=O)R⁵, -C_0-3알킬OH (예컨대 -CH₂OH, -C(CH₃)₂OH 또는 -CH(CH₃)OH), -(CH₂)_pNHC(=O)R⁷, -O(CH₂)_qNR⁸R⁹, -OC_1-6알킬OH 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C₅헤테로아릴 (예컨대 옥사졸). 일부 실시양태에서, R³은 하기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다: (i) -(CH₂)_nCO₂R⁵ 또는 -C(=O)NHR⁶로부터 독립적으로 선택된 1개의 기, 및/또는, (ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기: (a) -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-3알케닐, -C_1-5알콕시 (예컨대 -OCH₃ 또는 -OC₂H₄CH(CH₃)₂), -O(CH₂)_mR⁴, -(CH₂)_mOC(=O)R⁴, -(CH₂)_nOC(=O)R⁵, -C_0-3알킬OH (예컨대 -CH₂OH, -C(CH₃)₂OH 또는 -CH(CH₃)OH), -(CH₂)_pNHC(=O)R⁷, -O(CH₂)_qNR⁸R⁹, -OC_1-6알킬OH 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) 옥사졸. 일부 실시양태에서, R³은 하기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다: (i) -CO₂H, -CO₂CH₃, -CO₂C₂H₅, -CH₂CO₂CH₃, -CH₂CO₂C₂H₅, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)NHC₂H₅ 또는 -C(=O)NHC₂H₄OH로부터 독립적으로 선택된 1개의 기, 및/또는, (ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기: (a) -CH₃, -C(=CH₂)CH₃, -OCH₃, -OC₂H₄CH(CH₃)₂, -OCH₂R⁴, -CH₂OC(=O)R⁴, -CH₂OC(=O)CH₃, -CH₂OH, -C₂H₄OH, -CH(CH₃)OH, -C(CH₃)₂OH, -OH, -CH₂NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)CH₃, -OC₂H₄N(CH₃)₂, -OC₂H₄OH 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) 옥사졸. 일부 실시양태에서, R³은 하기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다: (i) -CO₂H, -CO₂CH₃, -CO₂C₂H₅, -CH₂CO₂CH₃, -CH₂CO₂C₂H₅, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)NHC₂H₅ 또는 -C(=O)NHC₂H₄OH로부터 독립적으로 선택된 1개의 기, 및/또는, (ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기: (a) -CH₃, -C(=CH₂)CH₃, -OCH₃, -OC₂H₄CH(CH₃)₂, -OCH₂R⁴, -CH₂OC(=O)R⁴, -CH₂OC(=O)CH₃, -CH₂OH, -C₂H₄OH, -CH(CH₃)OH, -C(CH₃)₂OH, -OH, -CH₂NHC(=O)CH₃, NHC(=O)CH₃ -OC₂H₄N(CH₃)₂, -OC₂H₄OH 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) 옥사졸. 일부 실시양태에서, R³은 1 또는 2개의 -CH₂OH 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R³은 1 또는 2개의 -CH₂OH 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R³은 3 및 5 위치인 메타 위치에서 -CH₂OH에 의해 치환된 페닐을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R³은 3 위치인 메타 위치 및 4 위치인 파라 위치에서 -CH₂OH에 의해 치환된 페닐을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R³은 -CH₂OH에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.

일부 실시양태에서, R⁴는 페닐을 나타낸다.

일부 실시양태에서, R⁵는 수소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -C_1-6알킬을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -C_1-3알킬을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R⁵는 에틸을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R⁵는 메틸을 나타낸다.

일부 실시양태에서, R⁶은 수소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -C_1-3알킬을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R⁶은 에틸을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R⁶은 메틸을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -C_1-3알킬OH를 나타낸다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -C₂H₄OH를 나타낸다.

일부 실시양태에서, R⁷은 수소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, R⁷은 -C_1-3알킬을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R⁷은 메틸을 나타낸다.

일부 실시양태에서, R⁸은 수소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -C_1-3알킬을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R⁸은 메틸을 나타낸다.

일부 실시양태에서, R⁹는 수소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, R⁹는 -C_1-3알킬을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R⁹는 메틸을 나타낸다.

일부 실시양태에서, m은 1 또는 2를 나타낸다. 일부 실시양태에서, m은 2를 나타낸다. 일부 실시양태에서, m은 1을 나타낸다.

일부 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2를 나타낸다. 일부 실시양태에서, n은 3을 나타낸다. 일부 실시양태에서, n은 2를 나타낸다. 일부 실시양태에서, n은 1을 나타낸다. 일부 실시양태에서, n은 0을 나타낸다.

일부 실시양태에서, p는 0, 1 또는 2를 나타낸다. 일부 실시양태에서, p는 2를 나타낸다. 일부 실시양태에서, p는 1을 나타낸다. 일부 실시양태에서, p는 0을 나타낸다.

일부 실시양태에서, q는 1 또는 2를 나타낸다. 일부 실시양태에서, q는 2를 나타낸다. 일부 실시양태에서, q는 1을 나타낸다.

일부 실시양태에서, SCD 억제제는 N-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-[3,4-비스( 메틸옥시)페닐]-1-[(4-브로모페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(4-브로모페닐)메틸]-5-메틸-N-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-N-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-N-{4-[(3-메틸부틸)옥시]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(4-브로모페닐)메틸]-5-메틸-N-{4-[(3-메틸부틸)옥시]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 5-메틸-1-(페닐메틸)-N-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 5-메틸-N-{4-[(3-메틸부틸)옥시]페닐}-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(2'-클로로-4-비페닐릴)메틸]-5-메틸-N-{4-[(3-메틸부틸)옥시]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 5-메틸-N-{4-[(3-메틸부틸)옥시]페닐}-1-[(4-메틸페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 5-메틸-N-{4-[(3-메틸부틸)옥시]페닐}-1-{[4-(1-메틸에틸)페닐]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-5-메틸-1-[(4-메틸페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-(2-비페닐릴메틸)-N-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-N-[4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 메틸-4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-3-(메틸옥시)벤조에이트, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-N-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-N-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 에틸-3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]벤조에이트, N-[3-(아세틸아미노)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-[4-(아세틸아미노)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 메틸-3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-4-(메틸옥시)벤조에이트, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 에틸-{4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}아세테이트, 메틸-4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-2-(메틸옥시)벤조에이트, 메틸-5-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트, 메틸 {3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}아세테이트, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-(3-히드록시페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 메틸-5-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-2-플루오로벤조에이트, N-[5-(아미노카르보닐)-2-(메틸옥시)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 메틸 4-클로로-3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]벤조에이트, 메틸 [3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-4-(메틸옥시)페닐]아세테이트, 메틸 3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-4-플루오로벤조에이트, N-[3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-[4-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-[3-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 메틸 3-[({1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-4-(메틸옥시)벤조에이트, 1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-5-메틸-1H-1,2 ,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-{3-[(아세틸아미노)메틸]페닐}-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(1-히드록시에틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-[4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 디메틸 4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-1 ,2-벤젠디카르복실레이트, 메틸 5-[({1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-2-플루오로벤조에이트, 에틸 4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]벤조에이트, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-(히드록시메틸)-2-(메틸옥시)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[ 4-(2-히드록시에틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[5-(히드록시메틸)-2-(메틸옥시)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-[3,5-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[5-(2-히드록시에틸)-2-(메틸옥시)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1 ,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-[2-클로로-5-(히드록시메틸)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-N-[5-(히드록시메틸)-2-(메틸옥시)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-[3,4-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-N-[ 4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-[3,5-비스(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-[3,5-비스(히드록시메틸 )페닐]-1-[(3-클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(2-히드록시에틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]벤조산, 3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-4-(메틸옥시)벤조산, 5-({[5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]카르보닐}아미노)-1,3-벤젠디카르복실산, 4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]벤조산, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-{3-[(에틸아미노)카르보닐]페닐}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-(3-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-N-[5-[(메틸아미노)카르보닐]-2-(메틸옥시)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, {3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}메틸아세테이트, {3-[({1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}메틸아세테이트, {3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}메틸벤조에이트, {3-[({1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}메틸벤조에이트, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-{4-[(2-히드록시에틸)옥시]페닐}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-N-[4-(1-메틸에테닐)-2-(메틸옥시)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}-3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-{3-[(2-히드록시에틸)옥시]페닐}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 또는 {5-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)아미노]벤젠-1,3-디일}디메탄올, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

일부 실시양태에서, SCD 억제제는 N-[3,4-비스(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-[3,5-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-[3,4-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3-클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-[3,4-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-[3,5-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-[3,4-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3-클로로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3-클로로페닐)메틸]-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-{3-(히드록시메틸)-5-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 또는 N-{1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-(히드록시메틸)벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

일부 실시양태에서, SCD 억제제는 N-{1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-(히드록시메틸)벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

화학식 L의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2009/060053에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.

상기 방법 중 어느 것의 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서 X는 -CONH-, -NHCO- 또는 -CH₂NH-를 나타내고;

R¹은 -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-5알콕시 (예컨대 -OCH₃), -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -OC_1-5할로알킬 (예컨대 -OCF₃), -OC_3-5시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 -C_6-10아릴 (예컨대 페닐)을 나타내고;

R²는 수소, -C_1-6알킬 (예컨대 -CH₃) 또는 -C_1-3알킬OC_1-3알킬 (예컨대 -CH₂OCH₃)을 나타내고;

R³은 -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-6알콕시 (예컨대 -OCH₃), -CO₂R⁴, -C(=O)NR⁵R⁶, -C(=O)NHC_1-3알킬NR⁷R⁸, -C(=O)NHC_1-3알킬OC_1-3알킬, -C(=O)NHC_1-3알킬OH, -C(=O)R⁹, -C_1-6알킬OH (예컨대 -CH₂OH 또는 -C₂H₄OH), -C=O, -CHO, -C_1-3알킬CO₂C_1-3알킬, -C_1-3알킬OC_1-3알킬, -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -OC_1-5할로알킬 (예컨대 -OCF₃), -OC_3-6시클로알킬, -C_3-6시클로알킬, 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 -C_5-9헤테로아릴을 나타내고;

R⁴는 -H 또는 -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃ 또는 -C₂H₅)을 나타내고;

R⁵는 -H 또는 -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃)을 나타내고;

R⁶은 -H 또는 -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃)을 나타내고;

R⁷은 -H 또는 -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃)을 나타내고;

R⁸은 -H 또는 -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃)을 나타내고;

R⁹는 -C₆헤테로사이클 (예컨대 모르폴린 또는 피페라진)을 나타내고, 이는 -C_1-6알킬 (예컨대 -CH₃)로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 임의로 치환된다.

화학식 LI의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2009/060054에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2009/060054에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서 X는 -CONH- 또는 -NHCO-를 나타내고;

R¹은 하기를 나타내고: (i) H, -C_1-5알킬, -C_3-5시클로알킬 또는 -C_3-5시클로알케닐로부터 선택된 치환기; (ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 -C_6-10아릴 (예컨대 페닐 또는 나프틸) (a) -C_1-5알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-5알콕시 (예컨대 -OCH₃ 또는 -OC₄H₉), -C_1-5할로알킬 (예컨대 CF₃), -C_3-6시클로알킬, -OC_1-6할로알킬 (예컨대 -OCF₃), -CN, 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로); (b) -C_5-10아릴 (예컨대 페닐), -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴, 여기서 -C_5-10아릴 (예컨대 페닐), -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴 고리는 -C_1-5알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-5알콕시 (예컨대 -OCH₃), -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃) 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;

Y는 -CH₂- 또는 -OCH₂-를 나타내고;

W는 1, 2 또는 3개의 -C_1-6알킬 (예컨대, -CH₃) 기에 의해 임의로 치환된 -C_5-10헤테로아릴을 나타낸다.

화학식 LII의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2009/056556에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2009/056556에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서 X는 -CONH- 또는 -NHCO-를 나타내고;

R¹은 하기를 나타내고 (i) -H 또는 -C_1-6알킬로부터 선택된 치환기, (ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 -C_6-10아릴 (예컨대 페닐 또는 나프틸): (a) -C_1-2알킬 (예컨대 메틸), -C_1-6할로알킬 (예컨대 -CF₃) 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C_6-10아릴 (예컨대 페닐), -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴, 여기서 -C_6-10아릴, -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴 고리는 -C_1-3알킬, -C_1-5알콕시, 또는 -C_1-6할로알킬 (예컨대 -CF₃)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨, (iii) 벤조티오펜 또는 티오펜, 여기서 벤조티오펜 또는 티오펜은 -C_1-6알킬, -C_1-6할로알킬 (예컨대 -CF₃), 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨,

Y는 -CH₂- 또는 -OCH₂-를 나타내고,

R²는 H를 나타내고,

R³은 -H 또는 -C_1-2알킬 (예컨대 메틸)을 나타낸다.

화학식 LIII의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2009/016216에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2009/016216에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LIV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

화학식 LIV의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2009/010560에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2009/010560에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서 X는 -CONH-, -NHCO- 또는 -N(CH₃)CO-를 나타내고,

R¹은 하기를 나타내고: (i) H, -C_1-6알킬 또는 -C_3-6시클로알킬로부터 선택된 치환기, (ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 -C_6-10아릴 (예컨대 페닐 또는 나프틸): (a) -C_1-6알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-6할로알킬 (예컨대 -CF₃), -C_3-6시클로알킬, -C_1-5알콕시 (예컨대 -OCH₃), -OR³, -CN 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C_6-10아릴 (예컨대 페닐), -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴, 여기서 -C_5-10아릴, -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴 고리는 -C_1-6알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-6할로알킬 (예컨대 -CF₃), -C_1-6알콕시 (예컨대 -OCH₃), -OR³, -CN 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨, (iii) -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴, 여기서 -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴은 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고 (a) -C_1-5알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -C_3-5시클로알킬, -C_1-5알콕시 (예컨대 -OCH₃), -OR³, -CN 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C_5-10아릴 (예컨대 페닐), -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴, 여기서 -C_5-10아릴, -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴 고리는 -C_1-6알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -C_1-5알콕시 (예컨대 -OCH₃), -OR³, -CN 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨,

Y는 -(CH₂)_m-, -O(CH₂)_m- 또는 -NR⁷(CH₂)_m-를 나타내고,

R²는 H, -C_1-5알킬, -C(=O)C_1-6알킬, -C(=O)C_3-5시클로알킬, -C(=O)C_6-10아릴, -C(=O)C_1-5알킬OH, -COC_1-3알킬NR⁴R⁵ 또는 -C₅헤테로아릴R⁶을 나타내고,

R³은 -C_1-6할로알킬 (예컨대 -CF₃) 또는 -C_3-6시클로알킬을 나타내고,

R⁴는 H 또는 -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃)을 나타내고,

R⁵는 H 또는 -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃)을 나타내고,

R⁶은 -C_1-3알킬OH를 나타내고,

R⁷은 H 또는 -C_1-3알킬 (예컨대 -CH₃)을 나타내고,

m은 정수 1 내지 4를 나타낸다.

화학식 LV의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2008/104524에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2008/104524에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LVI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서 X는 -CONH- 또는 -NHCO-를 나타내고;

R¹은 -C_1-5알콕시 또는 -OC_1-5할로알킬 (예컨대, -OCF₃)에 의해 치환된 -C_5-10아릴 (예컨대 페닐)을 나타내고, 추가로 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환되고: (a) -C_1-5알킬, -C_1-5알콕시, -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -OC_1-5할로알킬 (예컨대 -OCF₃), -C_3-6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C_5-10아릴 (예컨대 페닐), -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴, 여기서 -C_5-10아릴, -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴 고리는 -C_1-6알킬, -OR⁵, -C_1-6할로알킬 (예컨대 CF₃) 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨;

R²는 H 또는 -C_2-6알킬을 나타내고;

R³은 -C_2-5알킬 또는 -C_3-5시클로알킬을 나타낸다.

화학식 LVI의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2008/074834에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2008/074834에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서 X는 -CONH- 또는 -NHCO-를 나타내고;

R¹은 -OCH₃ 또는 -OCF₃에 의해 치환된 페닐을 나타내고, 추가로 -C_1-6알킬, -C_1-6알콕시, -C_1-6할로알킬 (예컨대 -CF₃), -OC_1-6할로알킬 (예컨대 -OCF₃), -C_3-6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;

R²는 H 또는 -C_2-6알킬을 나타낸다.

화학식 LVII의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2008/074833에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2008/074833에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LVIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서 X는 -CONH-, -NHCO- 또는 -NHCONH-를 나타내고,

R¹은 하기를 나타내고: (i) H, -C_1-5알킬 또는 -C_3-5시클로알킬로부터 선택된 치환기, (ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 -C_6-10아릴 (예컨대 페닐 또는 나프틸): (a) -C_1-5알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -C_3-5시클로알킬, -C_1-6알콕시 (예컨대 -OCH₃), -OR⁵, -CN 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C_5-10아릴 (예컨대 페닐), -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴, 여기서 -C_6-10아릴, -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴 고리는 -C_1-6알킬 (예컨대 -CH₃), -OR⁵, -C_1-6알콕시 (예컨대 -OCH₃), -C_1-6할로알킬 (예컨대 -CF₃), -CN 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨, (iii) -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴, 여기서 -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴은 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고: (a) -C_1-5알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -C_3-5시클로알킬, -C_1-5알콕시 (예컨대 -OCH₃), -OR⁵, -CN 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C_6-10아릴 (예컨대 페닐), -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴, 여기서 -C_5-10아릴, -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴 고리는 -C_1-6알킬 (예컨대 -CH₃), -OR⁵, -C_1-6알콕시 (예컨대 -OCH₃), -C_1-6할로알킬 (예컨대 -CF₃), -CN 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨,

Y는 -(CH₂)_m- 또는 -O(CH₂)_m-를 나타내고,

R² 또는 R³ 중 1개는 수소를 나타내고, 다른 것은 H, -C_1-6알킬 (예컨대 -CH₃) 또는 -C_3-5시클로알킬을 나타내고,

R⁴는 H, -C_1-6알킬, -C(=O)C_1-6알킬, -C(=O)C_3-6시클로알킬, 또는 -CO₂C_1-6알킬을 나타내고,

R⁵는 -C_1-6할로알킬 (예컨대 -CF₃) 또는 -C_3-6시클로알킬을 나타내고,

m은 정수 1 내지 3을 나타낸다.

화학식 LVIII의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2008/074824에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2008/074824에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LIX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서 X는 -CONH- 또는 -NHCO-를 나타내고;

R¹은 하기를 나타내고: (i) -C_1-6알킬 또는 -C_3-6시클로알킬로부터 선택된 치환기, (ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 -C_5-10아릴 (예컨대 페닐): (a) -C_1-6알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-6할로알킬 (예컨대 -CF₃), -C_3-6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C_5-10아릴 (예컨대 페닐), -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴, 여기서 -C_5-10아릴, -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴 고리는 -C_1-6알킬, -OR⁵, -C_1-6할로알킬 (예컨대 -CF₃) 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨, (iii) -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴, 여기서 -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴은 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고: (a) -C_1-5알킬, -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -C_3-5시클로알킬, -C_1-5알콕시, -OC_1-6할로알킬, -O(CH₂)_nC_3-6시클로알킬, -OR⁵ 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C_5-10아릴 (예컨대 페닐), -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴, 여기서 -C_5-10아릴, -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴 고리는 -C_1-6알킬, -OR⁵, -C_1-6할로알킬 (예컨대 -CF₃) 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨,

R²는 H 또는 -C_2-6알킬을 나타내고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로는 수소, -C_1-6알킬 (예컨대 메틸) 또는 -C_3-6시클로알킬을 나타내고, 단 R³ 및 R⁴는 둘 다가 수소를 나타내지는 않고;

R⁵는 -C_1-6할로알킬 (예컨대 -CF₃) 또는 -C_3-6시클로알킬을 나타내고;

n은 정수 0 내지 6을 나타낸다.

화학식 LIX의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2008/074832에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2008/074832에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서 Z는 하기를 나타내고:

여기서 *는 부착 지점을 나타내고,

Z가 A 또는 B를 나타내는 경우에, R¹은 하기를 나타내고: (i) H 또는 -C_1-6알킬, (ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 -C_6-10아릴 (예컨대 페닐 또는 나프틸): (a) -C_1-6알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-6할로알킬 (예컨대 -CF₃), -C_3-6시클로알킬, -C_1-6알콕시 (예컨대 -OCH₃ 또는 -OCH₂CH(CH₃)₂), -OR³, -CN, -NO₂ 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C_6-10아릴 (예컨대 페닐), -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴, 여기서 -C_5-10아릴, -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴 고리는 -C_1-5알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -C_3-5시클로알킬, -C_1-5알콕시 (예컨대 -OCH₃), -OR³, -CN, -NO₂ 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨, (iii) -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴, 여기서 -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴은 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고: (a) -C_1-5알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -C_3-5시클로알킬, -C_1-6알콕시 (예컨대 -OCH₃), -OR³, -CN, -NO₂ 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C_6-10아릴 (예컨대 페닐), -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴, 여기서 -C_5-10아릴, -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴 고리는 -C_1-5알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -C_3-5시클로알킬, -C_1-5알콕시 (예컨대 -OCH₃), -OR³, -CN, -NO₂ 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨,

Y는 -(CH₂)_m- 또는 -CONHCH₂-를 나타내고,

R²는 H, -C_1-5알킬 (예컨대 -CH₃, -C₂H₄ 또는 -C₃H₇) 또는 -C_3-5시클로알킬을 나타내고,

m은 1 또는 2를 나타내고,

Z가 (C) 또는 (D)를 나타내는 경우에,

R¹은 하기를 나타내고: (i) 로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 -C_6-10아릴 (예컨대 페닐 또는 나프틸): (a) -C_1-5알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -C_3-5시클로알킬, -OR³, -CN, -NO₂ 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C_6-10아릴 (예컨대 페닐), -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴, 여기서 -C_5-10아릴, -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴 고리는 -C_1-5알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -C_3-5시클로알킬, -C_1-5알콕시 (예컨대 -OCH₃), -OR³, -CN, -NO₂ 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨, (ii) -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴 여기서 -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴은 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고: (a) -C_1-5알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -C_3-5시클로알킬, -C_1-6알콕시 (예컨대 -OCH₃), -OR³, -CN, -NO₂ 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), (b) -C_6-10아릴 (예컨대 페닐), -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴, 여기서 -C_5-10아릴, -C_5-10헤테로아릴 또는 -C_5-10헤테로시클릴 고리는 -C_1-5알킬 (예컨대 -CH₃), -C_1-5할로알킬 (예컨대 -CF₃), -C_3-5시클로알킬, -C_1-5알콕시 (예컨대 -OCH₃), -OR³, -CN, -NO₂ 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨,

Y는 -(CH₂)_m-를 나타내고,

R²는 H, -C_1-5알킬 (예컨대 -CH₃ 또는 -C₂H₄) 또는 -C_3-5시클로알킬을 나타내고,

m은 0, 1, 또는 2를 나타낸다.

화학식 LX의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 국제 특허 공개 번호 WO2009/150196에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2009/150196에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, SCD 억제제는 화학식 LXI의 화합물이다.

화학식 LXI의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 국제 특허 공개 번호 WO2009/019566에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2009/019566에 개시된 화합물이고, 상기 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2015/137385, WO2015/132610, WO2014/116386, WO2013/160811, WO2012/046681, WO2011/131593, WO2011/030312, WO2011/015629, WO2010/045374, WO2010/045371, WO2010/035052, WO2010/006962, WO2010/007482, WO2009/124259, WO2013/134546, WO2013/085954, WO2013/085957, WO2011/011508, WO2011/011506, WO2010/056230, WO2009/070533, WO2009/037542, WO2008/139845, WO2008/120744, WO2008/120759, WO2008/123469, WO2008/116898, WO2008/096746, WO2008/062276, WO2008/056687, WO2008/044767, WO2008/043087, WO2008/029266, WO2008/003753, WO2006/057902, WO2006/015621, WO2005/011657, 및 WO1999/063979, 미국 특허 공개 번호 US2012/252850, US2010/160323, US2009/253738, US2009/170822, US2009/253693, US2009/149466, US2008/249100, US2008/255130, US2008/255161, US2007/087363 및 US2005/119242, 일본 특허 공개 번호 JP2010/043052, JP2009/019013 및 JP2005/213233, 및 한국 특허 공개 번호 KR2015/014719 및 KR2015/015305 중 어느 하나에 개시된 화합물이고, 이들 각각의 화합물은 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, SCD 억제제는 SCD 유전자에 대한 RNA 간섭을 조정할 수 있는 핵산 분자이다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 SCD 유전자에 대한 RNA 간섭을 조정할 수 있는 작은 핵산 분자 예컨대 짧은 간섭 핵산 (siNA), 짧은 간섭 RNA (siRNA), 이중 가닥 RNA (dsRNA), 마이크로 RNA (miRNA), 또는 짧은 헤어핀 RNA (shRNA)이다. SCD 유전자에 대한 RNA 간섭을 조정할 수 있는 핵산 분자는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 국제 특허 공개 번호 WO2003/070885 및 WO2005/014607 및 미국 특허 공개 번호 US2005/0256068에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, SCD 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO2003/070885 또는 WO2005/014607, 또는 미국 특허 공개 번호 US2005/0256068에 개시된 핵산 분자이고, 이들 각각의 핵산 분자는 본원에 참조로 포함된다.

화학 용어

본원에 사용된 용어는 특정한 실시양태를 기술하려는 목적을 위한 것이고 제한하려는 것이 아닌 것으로 이해된다.

본원에 사용된 용어 "아실"은 본원에 정의된 바와 같은 카르보닐 기를 통하여 모 분자 기에 부착된 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타내고, 포르밀 (즉, 카르복시알데히드 기), 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프로피오닐 및 부타노일에 의해 예시된다. 예시적인 비치환된 아실 기는 1 내지 6, 1 내지 11, 또는 1 내지 21개의 탄소를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자 (예를 들어, 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자)의 분지형 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬렌은 2가 알킬 기이다.

본원에 사용된 용어 "알케닐"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 탄소-탄소를 이중 결합을 가지며 2 내지 20개의 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 16개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 6개, 또는 2개의 탄소 원자)를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "알키닐"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 탄소-탄소 삼중결합을 가지며 2 내지 20개의 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 16개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 6개, 또는 2개의 탄소 원자)를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "아미노"는 -N(R^N1)₂를 나타내며, 여기서 각각의 R^N1은 독립적으로 H, OH, NO₂, N(R^N2)₂, SO₂OR^N2, SO₂R^N2, SOR^N2, N-보호기, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아실 (예를 들면, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 또는 본원에 기재된 다른 것)이며, 여기서 각각의 이들 인용된 R^N1 기는 임의로 치환될 수 있거나; 또는 2개의 R^N1은 결합하여 알킬렌 또는 헤테로알킬렌을 형성하고, 여기서 각각의 R^N2는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다. 본 발명의 아미노 기는 비치환된 아미노 (즉, -NH₂) 또는 치환된 아미노 (즉 -N(R^N1)₂)일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 적어도 1개의 방향족 고리를 갖는, 6 내지 12개의 탄소 원자의 방향족 모노- 또는 폴리카르보시클릭 라디칼을 지칭한다. 이러한 기의 예는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 인다닐 및 1H-인데닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 예시적인 비치환된 아릴알킬 기는 7 내지 30개의 탄소 (예를 들면, 7 내지 16개, 또는 7 내지 20개의 탄소, 예컨대 C_1-6알킬 C_6-10아릴, C_1-10알킬 C_6-10아릴, 또는 C_1-20알킬 C_6-10아릴) 예컨대, 벤질 및 페네틸이다. 일부 실시양태에서, 알킬 및 아릴 각각은 각각의 기에 대해 본원에 정의된 바와 같이 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "아지도"는 -N₃ 기를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 기를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "카르보시클릴"은 고리가 탄소 원자에 의해 형성된 비-방향족 C_3-12모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 구조를 지칭한다. 카르보시클릴 구조는 시클로알킬 기 및 불포화 카르보시클릴 라디칼을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자의 포화, 비-방향족, 1가 모노- 또는 폴리카르보시클릭 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 추가로 라디칼 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 및 아다만틸에 의해 예시된다.

본원에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오린 (플루오로), 염소 (클로로), 브로민 (브로모) 또는 아이오딘 (아이오도) 라디칼을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 구성성분 탄소 원자의 1개 이상이 질소, 산소 또는 황에 의해 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 알킬 기에 대해 본원에 기재된 바와 같이 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예는 알킬-O- (예를 들면, 메톡시 및 에톡시)를 지칭하는, 본원에 사용된 "알콕시"이다. 헤테로알킬렌은 2가 헤테로알킬 기이다.

본원에 사용된 용어 "헤테로알케닐"은 구성성분 탄소 원자의 1개 이상이 질소, 산소 또는 황에 의해 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 알케닐 기에 대해 본원에 기재된 바와 같이 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 헤테로알케닐 기의 예는 알케닐-O-를 지칭하는, 본원에 사용된 "알켄옥시"이다. 헤테로알케닐렌은 2가 헤테로알케닐 기이다.

본원에 사용된 용어 "헤테로알키닐"은 구성성분 탄소 원자의 1개 이상이 질소, 산소 또는 황에 의해 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알키닐 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 알키닐 기에 대해 본원에 기재된 바와 같이 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 헤테로알키닐 기의 예는 알키닐-O-를 지칭하는, 본원에 사용된 "알키닐옥시"이다. 헤테로알키닐렌은 2가 헤테로알키닐 기이다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 방향족 고리를 가지며, 나머지 고리 원자가 C인, 5 내지 12개의 원자의 방향족 모노- 또는 폴리시클릭 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로 대체될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피라조일, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴이다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 예시적인 비치환된 헤테로아릴알킬 기는 7 내지 30개의 탄소 (예를 들면, 7 내지 16개, 또는 7 내지 20개의 탄소, 예컨대 C_1-6알킬 C_2-9헤테로아릴, C_1-10알킬 C_2-9헤테로아릴, 또는 C_1-20알킬 C_2-9헤테로아릴)이다. 일부 실시양태에서, 알킬 및 헤테로아릴 각각은 각각의 기에 대해 본원에 정의된 바와 같이 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 고리를 가지며 어떤 고리도 방향족이 아닌, 3 내지 12개의 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭 라디칼을 나타낸다. 헤테로시클릴 기의 예는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 푸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 및 1,3-디옥사닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 예시적인 비치환된 헤테로시클릴알킬 기는 7 내지 30개의 탄소 (예를 들면, 7 내지 16개, 또는 7 내지 20개의 탄소, 예컨대 C_1-6 알킬 C_2-9 헤테로시클릴, C_1-10 알킬 C_2-9 헤테로시클릴, 또는 C_1-20 알킬 C_2-9 헤테로시클릴)이다. 일부 실시양태에서, 알킬 및 헤테로시클릴 각각은 각각의 기에 대해 본원에 정의된 바와 같이 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "히드록실"은 -OH 기를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "N-보호기"는 합성 절차 동안 목적하지 않은 반응에 대해 아미노기를 보호하기 위한 기를 나타낸다. 통상적으로 사용되는 N-보호기는 문헌 [Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)]에 개시되어 있다. N-보호기는 아실, 아릴로일 또는 카르바밀 기 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일, 및 키랄 보조제 예컨대 보호 또는 비보호된 D, L 또는 D, L-아미노산 예컨대 알라닌, 류신 및 페닐알라닌; 술포닐-함유 기 예컨대 벤젠술포닐, 및 p-톨루엔술포닐; 카르바메이트 형성 기 예컨대 벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카르보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시 카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 2,2,2,-트리클로로에톡시카르보닐, 페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시 카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 및 페닐티오카르보닐, 아릴알킬 기 예컨대 벤질, 트리페닐메틸, 및 벤질옥시메틸, 및 실릴 기, 예컨대 트리메틸실릴을 포함한다. 바람직한 N-보호기는 알록, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 알라닐, 페닐술포닐, 벤질, t-부틸옥시카르보닐 (Boc) 및 벤질옥시카르보닐 (Cbz)이다.

본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO₂ 기를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "티올"은 -SH 기를 나타낸다.

알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴 (예를 들면, 시클로알킬), 아릴, 헤테로아릴 및헤테로시클릴 기는 치환 또는 비치환된다. 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한 일반적으로 1 내지 4개의 치환기가 존재할 것이다. 치환기는 예를 들어 아릴 (예를 들어, 치환 및 비치환된 페닐), 카르보시클릴 (예를 들어, 치환 및 비치환된 시클로알킬), 할로겐 (예를 들어, 플루오로), 히드록실, 헤테로알킬 (예를 들어, 치환 및 비치환된 메톡시, 에톡시, 또는 티오알콕시), 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (예를 들어, NH₂ 또는 모노- 또는 디알킬 아미노), 아지도, 시아노, 니트로, 또는 티올을 포함한다. 아릴, 카르보시클릴 (예를 들면, 시클로알킬), 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 또한 알킬 (비치환 및 치환된 예컨대 아릴알킬 (예를 들면, 치환 및 비치환된 벤질))로 치환될 수 있다.

본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 예컨대 예를 들면, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학 활성 형태는 예를 들면 라세미체의 분해에 의해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리액을 사용하는 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 특정의 개시된 화합물은 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 단지 그의 공간 배열만이 상이한 화합물이다. 거울상이성질체는 가장 통상적으로 키랄 중심으로서 작용하는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하기 때문에 그의 거울 상이 겹쳐지지 않는 입체이성질체의 쌍이다. "거울상이성질체"는 서로 거울상이며 겹쳐지지 않는 한 쌍의 분자 중 하나를 의미한다. 부분입체이성질체는 가장 통상적으로 그들이 2개 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하고, 1개 이상의 키랄 탄소 원자의 주위의 치환기의 배위를 나타내기 때문에, 거울상과 관련되지 않는 입체이성질체이다. 화합물의 거울상이성질체는 예를 들어 1종 이상의 잘 알려진 기술 및 방법, 예컨대, 예를 들면, 키랄 크로마토그래피 및 그에 기반한 분리 방법을 사용하여 라세미체로부터 거울상이성질체를 분리함으로써 제조될 수 있다. 라세미 혼합물로부터 본원에 기재된 화합물의 거울상이성질체를 분해하기 위한 적절한 기술 및/또는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 2종의 거울상이성질체를 함유하는 화합물을 의미하며, 여기서 이러한 혼합물은 광학 활성을 나타내지 않고, 즉 편광의 평면을 회전하지 않는다. "기하 이성질체"는 탄소-탄소 이중 결합, 시클로알킬 고리, 또는 가교된 비시클릭계와의 관계에서 치환기 원자의 배향이 상이한 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중 결합의 각각의 측 상의 (H 이외의) 원자는 E (치환기가 탄소-탄소 이중 결합의 반대 측에 있음) 또는 Z (치환기가 동일 측에 배향되어 있음) 배위일 수 있다. "R", "S", "S*", "R*", "E", "Z", "시스", 및 "트랜스"는 코어 분자에 대한 배위를 나타낸다. 특정한 개시된 화합물은 회전장애이성질체 형태로 존재할 수 있다. 회전장애이성질체는 회전에 대한 입체 변형 장벽이 충분히 높아서 이형태체의 단리를 가능하게 하는, 단일 결합에 대한 장애 회전으로부터 생성된 입체이성질체이다. 본 발명의 화합물은 또한 이성질체-특이적 합성에 의해 개별 이성질체로서 제조되거나 또는 이성질체 혼합물로부터 분해될 수 있다. 통상적인 분해 기술은 광학 활성 산을 사용하여 이성질체 쌍의 각각의 이성질체의 유리 염기의 염을 형성시키는 것 (뒤이어 분별 결정화 및 유리 염기의 재생), 광학 활성 아민을 사용하여 이성질체 쌍의 각각의 이성질체의 산 형태의 염을 형성시키는 것 (뒤이어 분별 결정화 및 유리 산의 재생), 광학적으로 순수한 산, 아민 또는 알콜을 사용하여 이성질체 쌍의 이성질체 각각의 에스테르 또는 아미드를 형성시키는 것 (뒤이어 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거), 또는 다양한 널리 공지된 크로마토그래피 방법을 사용하여 출발 물질 또는 최종 생성물의 이성질체 혼합물을 분해하는 것을 포함한다. 개시된 화합물의 입체화학이 명명되거나 구조에 의해 도시되는 경우, 명명되거나 도시된 입체이성질체는 다른 입체이성질체에 대해 적어도 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 99 중량% 또는 99.9 중량%이다. 단일 거울상이성질체가 명명되거나 구조에 의해 도시되는 경우, 도시되거나 명명된 거울상이성질체는 적어도 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 99 중량% 또는 99.9 중량% 광학적으로 순수하다. 단일 거울상이성질체가 명명되거나 구조에 의해 도시되는 경우, 도시되거나 명명된 거울상이성질체는 적어도 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 99 중량% 또는 99.9 중량% 광학적으로 순수하다. 퍼센트 광학 순도는 거울상이성질체의 중량/거울상이성질체의 중량 플러스 그의 광학 이성질체의 중량의 비이다. 중량 기준 부분입체이성질체 순도는 1종의 부분입체이성질체의 중량/모든 부분입체이성질체의 중량의 비이다. 개시된 화합물의 입체화학이 명명되거나 구조에 의해 도시되는 경우, 명명되거나 도시된 입체이성질체는 다른 입체이성질체에 대해 몰 분율 기준으로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 순수하다. 단일 거울상이성질체가 명명되거나 구조에 의해 도시되는 경우, 도시되거나 명명된 거울상이성질체는 몰 분율 기준으로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 순수하다. 단일 거울상이성질체가 명명되거나 구조에 의해 도시되는 경우, 도시되거나 명명된 거울상이성질체는 몰 분율 기준으로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 순수하다. 몰 분율 기준 퍼센트 순도는 거울상이성질체의 몰/거울상이성질체의 몰 플러스 그의 광학 이성질체의 몰의 비이다. 유사하게, 몰 분율 기준 퍼센트 순도는 부분입체이성질체의 몰/부분입체이성질체의 몰 플러스 그의 이성질체의 몰의 비이다. 개시된 화합물이 입체화학의 명시 없이 명명되거나 구조에 의해 도시되고, 화합물이 적어도 1개의 키랄 중심을 갖는 경우, 명칭 또는 구조는, 상응하는 광학 이성질체를 함유하지 않는 화합물의 거울상이성질체, 화합물의 라세미 혼합물 또는 1종의 거울상이성질체가 그의 상응하는 광학 이성질체에 비해 풍부한 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 개시된 화합물이 입체화학의 명시 없이 명명되거나 구조에 의해 도시되고, 적어도 2개의 키랄 중심을 갖는 경우, 명칭 또는 구조는 다른 부분입체이성질체를 함유하지 않는 1종의 입체이성질체, 다른 부분입체이성질체 쌍을 함유하지 않는 다수의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 쌍의 혼합물, 1종의 부분입체이성질체가 다른 부분입체이성질체(들)에 비해 풍부한 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 1종 이상의 부분입체이성질체가 다른 부분입체이성질체(들)에 비해 풍부한 부분입체이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 모든 이들 형태를 포괄한다.

정의

용어 "알파-시뉴클레인"은 그의 아미노산 서열이 자연 발생 야생형 알파-시뉴클레인 단백질의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 단백질, 뿐만 아니라 그의 아미노산 서열이 자연 발생 돌연변이체 알파-시뉴클레인 단백질의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 단백질을 지칭한다. 알파-시뉴클레인은 또한 시뉴클레인 알파 (SNCA)로서 지칭된다. 인간 알파-시뉴클레인은 NCBI 유전자 ID NO 6622를 갖는다. 알파-시뉴클레인은 고유 무질서 단백질로 고려된다. 자연 발생 돌연변이체 알파-시뉴클레인 단백질은 A53T, A30P, E46K, H50Q 및 G51D를 포함한다.

본원에 사용된 "알파-시뉴클레인-유도된 독성" 및 "알파-시뉴클레인-매개 독성"은 알파-시뉴클레인 단백질의 발현의 결과로서 발생하거나 또는 그와 연관된 하나 이상의 세포 기능 또는 구조의 감소, 장애 또는 다른 이상, 성장 또는 생존율의 감소, 또는 그의 조합을 지칭하는데 상호교환가능하게 사용된다. 효모 세포와 관련하여, 알파-시뉴클레인-매개 독성은 성장 또는 생존율의 감소, 예를 들어 감소된 생존율 또는 비-생존율, 또는 하나 이상의 세포 기능 또는 구조의 감소, 장애 또는 다른 이상, 예를 들어 세포내이입 또는 소포 트래픽킹의 감소, 장애 또는 다른 이상으로서 나타날 수 있다. 뉴런 또는 신경교 세포, 예를 들어, 포유동물 뉴런 또는 신경교 세포와 관련하여, 알파-시뉴클레인-매개 독성은 성장 또는 생존율의 감소, 예를 들어 감소된 생존율 또는 비-생존율, 또는 하나 이상의 세포 기능 또는 구조의 감소, 장애 또는 다른 이상으로서 나타날 수 있다. 세포 기능은 세포에서 또는 세포에 의해, 그 자체 또는 하나 이상의 다른 세포와 함께, 시험관내 또는 생체내 (예를 들면, 조직 또는 기관 생체내와 관련하여) 수행되는 임의의 생물학적 과정 및 경로를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포 기능은 세포내이입, 소포 트래픽킹, 축삭 수송, 미토콘드리아 기능 (예를 들면, ATP 생산), 신경돌기 생장, 신경전달, 신경발생 또는 항상성을 유지하는 것이다. 생체내 알파-시뉴클레인-매개 독성은 세포 기능장애로부터 사멸에 걸치는 다양한 범위 및 다양한 방식으로 나타날 수 있다. 일부 실시양태에서 알파-시뉴클레인-매개 독성은 대상체에서 시뉴클레인병증의 발병에 의해 또는 시뉴클레인병증을 발병시키는 상승된 성향에 의해 입증될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알파-시뉴클레인-매개 독성은 정상 대조군과 비교하여 인지, 행동 또는 기억의 감소 또는 결함으로서 나타날 수 있다. 일부 실시양태에서, 포유동물 세포를 본원에 기재된 바와 같은 작용제와 접촉시키거나 포유동물 대상체를 그로 처리하는 것은 하나 이상의 알파-시뉴클레인-매개 독성의 발현을 완화한다.

용어 "아포지단백질 E (ApoE)"는 그의 아미노산 서열이 자연 발생 야생형 ApoE 단백질의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 단백질, 뿐만 아니라 그의 아미노산 서열이 자연 발생 대립유전자 변이체 ApoE 단백질의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 단백질을 지칭한다. 인간 APOE는 NCBI 유전자 ID NO 348을 갖는다. APOE는 인간에서 3개의 통상의 대립유전자를 갖는다: APOE ε2 (빈도 ~8%), APOE ε3 (빈도 ~80%) 및 APOE ε4 (빈도 ~14%). 3개의 통상의 APOE 대립유전자에 의해 코딩된 단백질은 성숙 단백질의 위치 112 및 158에 위치하는 2개의 아미노산이 상이하다. ApoE2는 잔기 112 및 158에서 시스테인을 갖고; ApoE3은 잔기 112에서 시스테인 및 잔기 158에서 아르기닌을 갖고; ApoE4는 잔기 112 및 158에서 아르기닌을 갖는다. 인간 ApoE 단백질은, 18개의 아미노산 신호 서열을 포함하며, 절단되어 성숙한 299개의 아미노산 폴리펩티드를 생산하는 317개의 아미노산의 전구체 폴리펩티드로서 천연 합성된다. 인간 ApoE3 전구체 폴리펩티드의 서열은 NCBI RefSeq Acc. No. NP_000032.1 하에 찾을 수 있다. 자연 발생 ApoE 돌연변이는 ApoE4(L28P)를 포함하고, 이는 심지어 ApoE4 그 자체의 효과를 조정한 후에도 상당한 후기-발병 AD에 대한 증가된 위험을 보유자에게 부여한다 (Kamboh et al. Neurosci Lett. 263(2-3):129-32, 1999). 다른 변이체는 E13K, R136C, G196S, Q248E, R251G 및 G278W를 포함한다 (Tindale et al., Neurobiology of Aging 35, 727e1- 727e3, 2014).

본원에 사용된 "ApoE-유도된 독성" 및 "ApoE-매개 독성"은 ApoE 단백질의 발현의 결과로서 발생하거나 또는 그와 연관된 하나 이상의 세포 기능 또는 구조의 감소, 장애 또는 다른 이상, 성장 또는 생존율의 감소 또는 그의 조합을 지칭하는데 상호교환가능하게 사용된다. 효모 세포와 관련하여, ApoE-매개 독성은 성장 또는 생존율의 감소, 예를 들어 감소된 생존율 또는 비-생존율, 또는 하나 이상의 세포 기능 또는 구조의 감소, 장애 또는 다른 이상, 예를 들어 세포내이입 또는 소포 트래픽킹의 감소, 장애 또는 다른 이상으로서 나타날 수 있다. 뉴런 또는 신경교 세포, 예를 들어, 포유동물 뉴런 또는 신경교 세포와 관련하여, ApoE-매개 독성은 성장 또는 생존율의 감소, 예를 들어 감소된 생존율 또는 비-생존율, 또는 하나 이상의 세포 기능 또는 구조의 감소, 장애 또는 다른 이상으로서 나타날 수 있다. 세포 기능은 세포에서 또는 세포에 의해, 그 자체 또는 하나 이상의 다른 세포와 함께, 시험관내 또는 생체내 (예를 들면, 조직 또는 기관 생체내와 관련하여) 수행되는 임의의 생물학적 과정 및 경로를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포 기능은 세포내이입, 소포 트래픽킹, 축삭 수송, 미토콘드리아 기능 (예를 들면, ATP 생산), 신경돌기 생장, 신경전달, 신경발생 또는 항상성을 유지하는 것이다. 생체내 ApoE-매개 독성은 세포 기능장애로부터 사멸에 걸치는 다양한 범위 및 다양한 방식으로 나타날 수 있다. 일부 실시양태에서 ApoE-매개 독성은 ApoE-매개 질환 (또는 ApoE-매개 질환의 1종 이상의 증상 또는 징후)의 발병에 의해, 또는 특정한 ApoE 이소형을 발현하는 대상체에서 ApoE-매개 질환을 발병시키는 상승된 성향에 의해 대상체에서 입증될 수 있다. 일부 실시양태에서 ApoE-매개 독성은 정상 대조군에 비해 적어도 부분적인 아밀로이드 베타 응집체의 형성, 침착, 축적 또는 지속의 증가, 또는 아밀로이드 베타-매개 독성의 증가로서 나타날 수 있다. 일부 실시양태에서 ApoE-매개 독성은 정상 대조군에 비해 인지, 행동 또는 기억의 감소 또는 결함으로 나타날 수 있다. 일부 실시양태에서, 포유동물 세포를 본원에 기재된 바와 같은 작용제와 접촉시키거나 포유동물 대상체를 그로 처리하는 것은 하나 이상의 ApoE-매개 독성의 발현을 완화한다.

"단백질의 수준을 결정하는"은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 직접 또는 간접적으로 단백질 또는 mRNA를 검출하는 것을 의미한다. "직접 결정하는"은 물리적 실체 또는 값을 얻기 위한 과정을 수행하는 것 (예를 들어, 그러한 용어가 본원에 정의된 바와 같이 샘플에 대한 검정 또는 시험을 수행하거나 또는 "샘플을 분석하는 것")을 의미한다. "간접 결정하는"은 또 다른 부문 또는 공급원 (예를 들어, 물리적 실체 또는 값을 직접 획득한 제3자 실험실)으로부터 물리적 실체 또는 값을 제공받는 것을 지칭한다. 단백질 수준을 측정하는 방법은 일반적으로 웨스턴 블롯팅, 이뮤노블롯팅, 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA), 방사선면역검정 (RIA), 면역침전, 면역형광, 표면 플라즈몬 공명, 화학발광, 형광 편광, 인광, 면역조직화학적 분석, 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 비행시간 (MALDI-TOF) 질량 분광측정법, 액체 크로마토그래피 (LC)-질량 분광측정법, 마이크로세포측정, 현미경검사, 형광 활성화 세포 분류 (FACS) 및 유동 세포측정법, 뿐만 아니라 효소적 활성 또는 다른 단백질 파트너와의 상호작용을 포함하나 이에 제한되지는 않는 단백질의 특성에 기반한 검정을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. mRNA 수준을 측정하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.

본 발명의 방법의 실행에서, "유효량"의 본 발명의 화합물 중 어느 하나 또는 본 발명의 임의의 화합물의 조합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단독으로 또는 조합하여 관련 기술분야에 공지된 임의의 통상적이고 허용가능한 방법을 통해 투여된다.

"수준"은 참조와 비교한, 단백질 또는 mRNA의 수준을 의미한다. 참조는 본원에 정의된 바와 같은 임의의 유용한 참조일 수 있다. 단백질의 "감소된 수준" 또는 "증가된 수준"은 참조와 비교한, 단백질 수준의 감소 또는 증가 (예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 150%, 약 200%, 약 300%, 약 400%, 약 500% 이상만큼 감소 또는 증가; 참조 대비 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 50%, 약 75%, 약 100% 또는 약 200% 초과의 감소 또는 증가; 약 0.01배, 약 0.02배, 약 0.1배, 약 0.3배, 약 0.5배, 약 0.8배 이하만큼 감소 또는 증가; 또는 약 1.2배, 약 1.4배, 약 1.5배, 약 1.8배, 약 2.0배, 약 3.0배, 약 3.5배, 약 4.5배, 약 5.0배, 약 10배, 약 15배, 약 20배, 약 30배, 약 40배, 약 50배, 약 100배, 약 1000배 이상보다 더 큰 증가)를 의미한다. 단백질의 수준은 질량/부피 (예를 들어, g/dL, mg/mL, μg/mL, ng/mL) 또는 샘플 중 총 단백질 또는 mRNA에 대한 백분율로 표현될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 제약상 허용되는 부형제와 함께 제제화된 본원에 기재된 화합물을 함유하며 포유동물에서의 질환의 치료를 위한 치료 요법의 일부로서 정부 규제 기관의 승인 하에 제조 또는 판매되는 조성물을 나타낸다. 제약 조성물은, 예를 들어 단위 투여 형태의 경구 투여용으로 (예를 들어, 정제, 캡슐, 캐플릿, 겔캡 또는 시럽); 국소 투여용으로 (예를 들어, 크림, 겔, 로션 또는 연고); 정맥내 투여용으로 (예를 들어, 미립자 색전을 함유하지 않는 멸균 용액으로서 및 정맥내 사용에 적합한 용매 시스템 중의 것으로); 또는 임의의 다른 제약상 허용되는 제제로 제제화될 수 있다.

"신경변성 장애"는 뉴런의 수 (예를 들면, 세포 사멸에 의해), 구조 및/또는 기능의 점진적인 손실을 특징으로 하는 장애를 지칭한다. 일부 경우에, 신경변성 질환은 단백질 미스폴딩, 단백질 분해의 결함, 유전적 결함, 프로그램화된 세포 사멸, 막 손상 또는 다른 과정과 연관될 수 있다. 예시적인, 비-제한적인 신경변성 장애는 AD, PD, ApoE-연관 신경변성 장애, 알퍼병, 모세혈관확장성 운동실조, 카나반병, 코케인 증후군, 피질기저 변성, 케네디병, 크라베병, 펠리제우스-메르츠바허병, 원발성 측삭 경화증, 레프숨병, 샌드호프병, 쉴더병, 스틸-리차드슨-올스제위스키병, 척수로, 혈관성 치매 및 길랑-바레 증후군을 포함한다.

"ApoE-연관 신경변성 장애"는 적어도 부분적으로 ApoE 단백질 (예를 들면, ApoE4)과 연관되고/거나 그에 의해 매개되는 신경변성 장애를 지칭한다. 예시적인 ApoE-연관 신경변성 장애는 예를 들어 알츠하이머병 (AD), 루이 소체 치매 (DLB; 또한 "루이 소체 치매"로 지칭됨), 경도 인지 장애 (MCI), 전두측두엽 치매 (FTD), 뇌 아밀로이드 혈관병증 (CAA), CAA-연관 뇌내 출혈, 혈관 인지 장애, 파킨슨병 (PD), 다발성 경화증 (MS), 외상성 뇌 손상 (TBI) 또는 유약 X-연관 진전/운동실조 증후군을 포함한다.

본원에 사용된 "신경계 장애"는 신경계, 예를 들어, 중추 신경계(CNS)의 장애를 지칭한다. 신경계 장애의 예는 비제한적으로, 단백질병증 (예를 들면, 시뉴클레인병증, 타우병증, 프리온 질환, 및 아밀로이드증 (예를 들면, Aβ-아밀로이드증) 및/또는 신경변성 장애 (예를 들면, ApoE-연관 신경변성 장애)를 포함한다.

상기 목록이 모두 포함되는 것은 아니며, 장애 또는 질환은 다양한 카테고리 내에 포함될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들면, 알츠하이머병은 신경변성 질환, 단백질병증으로 간주될 수 있고, 일부 경우에는 시뉴클레인병증으로 간주될 수 있다. 마찬가지로, 파킨슨병은 신경변성 질환 및 단백질병증으로 간주될 수 있다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 환자에서 실질적으로 비독성 및 비-염증성인 특성을 갖는, 본원에 기재된 화합물 이외의 다른 임의의 성분 (예를 들어, 활성 화합물을 현탁 또는 용해시킬 수 있는 비히클)을 지칭한다. 부형제는 예를 들어 부착방지제, 항산화제, 결합제, 코팅, 압축 보조제, 붕해제, 염료 (착색제), 연화제, 유화제, 충전제 (희석제), 필름 형성제 또는 코팅, 향미제, 향료, 활택제 (유동 증진제), 윤활제, 보존제, 인쇄 잉크, 흡수제, 현탁화제 또는 분산제, 감미제, 및 수화 물을 포함할 수 있다. 예시적인 부형제는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘 (이염기성), 스테아르산칼슘, 크로스카르멜로스, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미세결정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 쉘락, 이산화규소, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 시트르산나트륨, 소듐 스타치 글리콜레이트, 소르비톨, 전분 (옥수수), 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 및 크실리톨.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 (I)의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염을 의미한다. 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 화합물의 제약상 허용되는 염은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 것을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 제약상 허용되는 염은 문헌 [Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 및 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008]에 기재되어 있다. 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내 제조될 수 있거나 또는 개별적으로 유리 염기 기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 제조될 수 있도록 이온화성 기를 가질 수 있다. 이들 염은 무기 또는 유기 산을 포함하는 산 부가염일 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물의 산성 형태의 경우에 염은 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 빈번하게, 화합물은 제약상 허용되는 산 또는 염기의 부가 생성물로서 제조된 제약상 허용되는 염으로서 제조되거나 사용된다. 적합한 제약상 허용되는 산 및 염기 및 적절한 염의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 염은 무기 및 유기 산 및 염기를 포함한 제약상 허용되는 비독성 산 및 염기로부터 제조될 수 있다.

대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 및 발레레이트 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘, 뿐만 아니라, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 에틸아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.

"단백질병증"은 대상체의 세포, 조직 및/또는 기관의 기능을 방해하는 단백질의 구조적 이상 (예를 들면, 단백질 미스폴딩 및/또는 단백질 응집)을 특징으로 하는 장애이다. 일부 경우에, 미스폴딩은 단백질의 일반적 기능의 손실을 유도할 수 있다. 다른 경우에서, 미스폴딩된 단백질은 독성 기능을 획득할 수 있다. 일부 경우에, 단백질은 질환-유도 입체형태로 폴딩된 동일한 (또는 유사한) 단백질 (예를 들면, 아밀로이드 베타, 타우, 알파-시뉴클레인, 슈퍼옥시드 디스뮤타제-1 (SOD-1), 폴리글루타민, 프리온 및 TAR DNA-결합 단백질-43 (TDP-43))에 대한 노출에 의해 구조적 이상을 갖도록 유도될 수 있다. 예시적, 비제한적인 단백질병증은 AD, 파킨슨병, 알렉산더병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 프리온 질환 (예를 들면, 크로이츠펠트-야콥병), 헌팅턴병, 마차도-요셉병, 픽병 또는 전두측두엽 치매를 포함한다.

"참조"는 신경계 장애와 관련된 단백질 또는 mRNA 수준을 비교하는데 사용되는 임의의 유용한 참조를 의미한다. 참조는 비교 목적을 위해 사용되는 임의의 샘플, 표준물, 표준 곡선 또는 수준일 수 있다. 참조는 정상 참조 샘플 또는 참조 표준 또는 수준일 수 있다. "참조 샘플"은, 예를 들어 대조군, 예를 들어 미리 결정된 음성 대조군 값, 예컨대 "정상 대조군" 또는 동일한 대상체로부터 취한 이전 샘플; 정상적인 건강한 대상체로부터의 샘플, 예컨대 정상 세포 또는 정상 조직; 신경계 장애를 갖지 않는 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 세포 또는 조직); 심장 동맥 동맥류 또는 협착을 갖는 것으로 진단된 대상체로부터의 샘플; 신경계 장애에 대한 치료를 받은 대상체로부터의 샘플; 또는 공지된 정상 농도의 정제된 단백질 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 것)의 샘플일 수 있다. "참조 표준 또는 수준"은 참조 샘플로부터 유래된 값 또는 수를 의미한다. "정상 대조군 값"은 비-질환 상태를 나타내는 미리 결정된 값, 예를 들어 건강한 대조군 대상체에서 예상되는 값이다. 전형적으로, 정상 대조군 값은 범위 ("X 내지 Y"), 높은 한계값 ("X" 이하), 또는 낮은 한계값 ("X" 이상)으로 표현된다. 특정한 바이오마커에 대한 정상 대조군 값 내의 측정된 값을 갖는 대상체는 전형적으로 상기 바이오마커에 대해 "정상 한계 내"인 것으로 언급된다. 정상 참조 표준물 또는 수준은 신경계 장애를 가지고 있지 않은 정상 대상체로부터 유래된 값 또는 수일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 참조 샘플, 표준, 또는 수준은 하기 기준 중 적어도 하나에 의해 샘플 대상체 샘플에 적합하다: 연령, 중량, 성별, 질환 스테이지 및 전반적 건강. 정상 참조 범위 내의 정제된 단백질, 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 것의 수준의 표준 곡선이 또한 참조로서 사용될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "대상체"는 본 발명에 따른 조성물이, 예를 들어 실험, 진단, 예방 및/또는 치료 목적을 위해 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상체는 임의의 동물 (예를 들어, 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 비-인간 영장류 및 인간)을 포함한다. 대상체는 치료를 추구 또는 필요로 할 수 있거나, 치료를 요구할 수 있거나, 치료를 받고 있을 수 있거나, 향후에 치료를 받을 수 있거나, 또는 특정한 질환 또는 상태에 대해 훈련된 전문가에 의한 관리 하에 있는 인간 또는 동물일 수 있다.

"시뉴클레인병증"은 중추 신경계에서 (예를 들면, 뉴런 또는 신경교 세포에서) 알파-시뉴클레인의 응집체의 미스폴딩 및/또는 비정상적 축적을 특징으로 하는 장애이다. 예시적인, 비제한적인 시뉴클레인병증은 파킨슨병 (PD), 루이 소체 치매, 순수 자율신경부전, 다계통 위축, 비증상 루이 소체 질환, 판토테네이트 키나제-연관 신경변성, 알츠하이머병, 다운 증후군, 고셔병 또는 괌형 파킨슨-치매 복합증을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료된" 또는 "치료하는"은, 대상이 바람직하지 않은 생리학적 상태, 장애 또는 질환을 예방 또는 저속화 (경감)하거나, 또는 유익한 또는 목적하는 임상 결과를 얻는, 치유적 치료 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 다를 의미한다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 증상의 완화; 상태, 장애 또는 질환 정도의 감소; 상태, 장애 또는 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태; 상태, 장애 또는 질환 진행의 발병 지연 또는 저속화; 검출가능하든 검출가능하지 않든, 상태, 장애 또는 질환 상태의 호전 또는 완화 (부분적이든 총체적이든); 환자에 의해 반드시 식별가능한 것은 아닌, 적어도 1종의 측정가능한 물리적 파라미터의 호전; 또는 상태, 장애 또는 질환의 증진 또는 개선을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의한 반응을 도출하는 것을 포함한다. 치료는 또한 치료를 받지 않을 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 포함한다.

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도 1A 및 1B는 1,2,4-옥사디아졸에 의한 성장 억제가 아포지단백질 E4 (ApoE4) 알츠하이머병 효모 모델에서 독성의 구출과 동일한 메카니즘을 통해 발생하는 것을 나타내는 그래프이다. (도 1A) 대표적인 1,2,4-옥사디아졸인 화합물 1을 12개-포인트 용량 (x-축)으로 ApoE4 (상단) 및 대조군 (하단) 비-유도 조건에서 프로파일링하였다. Y-축은 미가공 OD₆₀₀을 나타낸다. 화합물 1은 ApoE4 모델에서 종-형상의 용량-반응 곡선(DRC)을 나타내었다. 구출은 최대 효능 (Emax)을 조금 초과한 농도에서 감소했다. 대조군 조건 (하단 패널)에서, 성장은 동일한 농도에서 감소했다. (도 1B) Emax (ApoE4에서의 구출) 및 성장 억제 (대조군 조건에서) 사이의 관계는 34종의 시험된 1,2,4-옥사디아졸에 걸쳐 상관관계가 있었다. ApoE4에 대한 최대 구출 용량 (EC100)은 y-축 상에 제시되고, 대조군 조건의 최소 억제 용량 (IC100)은 x-축 상에 제시된다. 이러한 상관관계는 상기 성장 억제가 ApoE4 독성을 구출하는 동일한 온-타켓 활성에 의해 야기된다는 것을 나타낸다.
도 2A 및 2B는 외인성 올레산이 Ole1/SCD-타켓팅 1,2,4-옥사디아졸에 의한 성장 억제 및 모델 구출을 역전시킨다는 것을 나타내는 그래프이다. 성장은 마이크로플레이트 판독기에서 OD₆₀₀을 판독함으로서 측정되었고, 용매 대조군 DMSO 샘플에 대해 정규화하였다. (도 2A) Ole1/SCD-타겟팅 1,2,4-옥사디아졸에 의한 균주 GM yap1 flr1의 성장 억제 (24시간)는 다른 화합물에 의한 성장 억제에는 영향을 미치지 않은 외인성 0.5 mM 올레산/팔미톨레산에 의해 역전된다 (흑점은 시험된 다른 스캐폴드를 나타낸다). 33 nM 내지 33 μM의 용량 범위에 걸친 최대 성장 억제를 플롯팅하였다. (도 2B) 1,2,4-옥사디아졸에 의한 효모 알파-시뉴클레인 ("aSyn") 모델의 구출 (40시간)은 다른 스캐폴드에 의한 구출에는 영향을 미치지 않은 외인성 0.5 mM 올레산/팔미톨레산에 의해 역전되었다. 33 nM 내지 33 μM의 용량 범위에 걸친 최대 모델 구출을 플롯팅하였다.
도 3A 및 3B는 효모 OLE1의 점 돌연변이가 1,2,4-옥사디아졸에 의한 성장 억제 및 알파-시뉴클레인 모델 구조에 대한 내성을 부여한다는 것을 나타내는 그래프이다. 성장은 마이크로플레이트 판독기에서 OD₆₀₀을 판독함으로써 측정되었다. (도 3A) OLE1의 염색체 카피에 대해 결실되고, OLE1 (야생형), ole1P123T, 또는 pRS316-기반 플라스미드로부터의 ole1E188Q 돌연변이체를 발현한 효모 세포를 명시된 용량의 1,2,4-옥사디아졸 화합물 2의 완전한 합성 배지 (CSM)-글루코스 배지에서 24시간 동안 성장시켰다. "1"로 설정한 용매 대조군 디메틸 술폭시드 (DMSO)로 처리한 샘플에 대해 성장을 정규화하였다. (도 3B) OLE1의 염색체 카피에 대해 결실되고, OLE1 (야생형), ole1P123T, 또는 pRS316-기반 플라스미드로부터의 ole1E188Q 돌연변이체를 발현한 효모 세포를 명시된 용량의 1,2,4-옥사디아졸 화합물 2의 CSM-갈락토스 배지 (알파-시뉴클레인의 발현을 유도)에서 40시간 동안 성장시켰다. 성장을 구출을 "1"로 설정한 용매 대조군 DMSO로 처리한 샘플에 대해 정규화하였다.
도 4는 ole1Δ 결실 돌연변이체가 1,2,4-옥사디아졸의 성장-억제 효과에 대해 내성이 있으나, 다른 화합물에 대해서는 그렇지 않다는 것을 나타내는 그래프이다. 효모 추출물-펩톤-덱스트로스 (YPD) 배지 중 ole1Δ 결실 균주의 24시간 성장 (미가공 OD₆₀₀으로 제시됨)이 명시된 농도로 첨가된 약물과 함께 제시되어 있다.
도 5는 MGA2를 결실시킴으로써 OLE1 발현을 감소시키는 것이 ApoE4 효모 모델의 성장을 구출한다는 것을 나타내는 그래프이다. ApoE4를 발현한 효모 세포는 MGA2 유전자를 결실시켰고 그의 성장을 시간 경과에 따라 평가하였다 (그의 동질유전자, MGA2 야생형 대응물과 비교). 성장은 OD₆₀₀에 의해 평가되었다. 명시된 경우에, 0.08 또는 0.32 mM의 올레산 및 팔미톨레산 (각각)이 0.01% 트윈 (최종) 중 성장 배지에 첨가되었다.
도 6은 상업적 Scd 억제제가 효모에서의 인간 SCD1/SCD5를 표적화한다는 것을 나타내는 일련의 그래프이다. 단독으로 효모 OLE1, 또는 인간 SCD1 또는 SCD5에 대한 생존 효모를 명시된 농도의 4종의 상업적 Scd 억제제로 처리하였다. 데이터는 DMSO-처리 조건의 퍼센트로 나타냈다. 모든 4종의 화합물은 Ole1 발현 균주를 제외하고, SCD1-발현 효모 및 SCD5-발현 효모 둘 다의 성장을 강력하게 감소시켰다. 이러한 성장 억제는 도 2A 및 2B에 제시된 결과와 유사하게, 올레산/팔미톨레산 경쟁에 의해 역전되었다.
도 7은 1,2,4-옥사디아졸이 인간 SCD1 및 SCD5를 표적화한다는 것을 나타내는 일련의 그래프이다. 효모 OLE1 또는 인간 SCD1 또는 SCD5를 발현한 3종의 "SCD" 균주를 log₁₀ x-축에 명시된 농도의 5종의 대표적인 1,2,4-옥사디아졸 및 시클로헥시미드 독성 대조군으로 처리하였다. y-축은 DMSO-처리 조건의 퍼센트를 나타낸다. 모든 1,2,4-옥사디아졸 화합물은 강력하게 Ole1-발현 효모를 억제하였고, SCD1 또는 SCD5 효모 균주의 가변적인 성장 억제를 나타냈다. 이들 데이터는 1,2,4-옥사디아졸이 인간 단백질을 표적화하고, Scd 억제가 신경변성 질환 모델의 구출에 연관된다는 것을 확증한다. 시험된 모든 (250종) 1,2,4-옥사디아졸의 대략 절반은 올레산/팔미톨레산 처리에 의해 역전된 방식으로 SCD1 또는 SCD5를 억제하였다. 번역 억제제인 시클로헥사미드 (상단 좌측 패널)는 모든 3종의 균주의 성장을 동일한 효력으로 억제하였고, 이는 성장 억제의 차이가 인간 단백질의 표적화로 인한 것임을 나타낸다.
도 8A-8D는 1,2,4-옥사디아졸 화합물 2를 사용한 효모 세포의 처리가 지질 탈포화를 억제한다는 것을 나타내는 그래프이다. 지수적으로 성장하는 야생형 효모 세포를 명시된 용량의 1,2,4-옥사디아졸 화합물 2로 명시된 시간 동안 처리하고, 세포 용해, 지질 추출 및 전반적 LC-MS/MS 프로파일링에 의한 분석을 수행하였다. 가장 풍부한 포화 지질인 포스파티딜콜린 26:0의 1.5시간 및 8시간 후의 상대 존재비 (총 세포 지질 신호의 분율)를 도 8A 및 8B에 각각 도시하였다. 2 이상의 불포화도를 갖는 가장 풍부한 지질인 포스파티딜콜린 16:1; 18:1의 1.5시간 및 8시간의 약물 처리 후 상대 존재비를 도 8C 및 8D에 각각 도시하였다. 데이터는 화합물 2로 8시간 처리 후 포화 지질 포스파티딜콜린 26:0의 존재비의 >300배 증가 및 불포화 지질 포스파티딜콜린 16:1, 18:1의 존재비의 >12배 감소를 나타냈고, 이는 화합물 2가 세포 지방산 데새투라제 활성을 차단한다는 것을 나타낸다 (Ole1은 효모에서 유일한 지방산 데새투라제이다).
도 9는 내성 돌연변이체의 게놈 서열분석에 의해 확인된, 1,2,4-옥사디아졸에 대한 성장 억제에 대하여 내성을 부여하는 OLE1 돌연변이를 나타낸다. 세포를 10 μM의 1,2,4-옥사디아졸 화합물 3을 함유하는 배지 상에 플레이팅하고, 발생한 내성 콜로니를 단리시키고, 게놈 DNA를 돌연변이체 및 모 약물-감수성 대조군 균주로부터 제조하였다. 게놈 DNA 서열을 사카로미세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae) 참조에 대해 정렬시키고, 1,2,4-옥사디아졸-내성 돌연변이체의 고유한 돌연변이를 확인하였다. 돌연변이의 위치, 그들이 코딩하는 아미노산 변화, 및 화합물 3의 배수 내성 (최소 억제 농도의 증가)이 제시되어 있다.
도 10은 U2OS 세포의 Rab1 공동-발현이 세포 ATP 수준의 알파-시뉴클레인-의존성 감소를 구출한다는 것을 나타내는 그래프이다. U2OS 세포들은 플라스미드로 형질감염되지 않거나 (모의), 2 μg의 빈 플라스미드 대조군 (pcDNA) 또는 2 μg 알파-시뉴클레인 (ASYN)으로 형질감염되었다. U2OS 세포는 또한 0.5 또는 0.25 μg의 포유동물 Rab1a (mRab1a)과 조합된 2 μg 알파-시뉴클레인으로 공동-형질감염되었다. ATP 수준을 모의 대조군을 100%로 설정하여 모든 샘플에 대해 정규화하였다. 막대는 삼중 측정의 평균 값을 도시하고; 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. 일원 분산 분석 (ANOVA)과 본페로니 후-검정을 이용하여 다중 비교 (*** p 0.001, **** p 0.0001)에 대해 조정하여 pcDNA 단독, 알파-시뉴클레인 단독, 또는 mRab1a와 조합된 알파-시뉴클레인 사이의 차이를 평가하였다.
도 11A 및 11B는 U2OS 세포 및 유도된 만능 줄기 세포 (iPSC)-유래된 인간 뉴런이 SCD1 및 SCD5를 발현했다는 것을 나타내는 그래프이다. (도 11A) 총 RNA를 알파-시뉴클레인 유전자의 삼중중복 (S3)을 갖는 환자로부터 수득된 iPSC 세포로부터 유래된 분화 인간 뉴런, U2OS 세포 및 래트 PC-12 세포로부터 추출하였다. 정량적 역전사-폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR)을 수행하여 인간 SCD1 (hSCD1) 및 인간 SCD5 (hSCD5)의 mRNA 수준을 정량화하였다. 모든 샘플을 1.0으로 설정된 U2OS 세포의 hSCD1 수준에 대해 정규화하였다. 막대는 삼중 측정의 평균 값을 도시하고; 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. (도 11B) S3 뉴런 및 U2OS 세포의 SCD1 단백질 수준의 분석. S3 및 U2OS 세포로부터의 단백질 추출물을 인간 SCD1에 특이적인 항체를 사용한 이뮤노블롯팅에 의해 분석하였다. 중복 이뮤노블롯은 로딩 대조군으로서의 β-튜불린에 대한 항체를 사용하여 프로빙하였다.
도 12A 및 12B는 siRNA를 사용한 SCD5 발현의 녹다운이 U2OS 세포에서 알파-시뉴클레인 독성을 구출한다는 것을 나타낸다. U2OS 세포는 스크램블드 (SCR) siRNA (50 nM) 대조군, 또는 인간 SCD5 siRNA (10, 25 또는 50 nM)와 조합하여 공벡터 대조군 ("pcDNA") 또는 알파-시뉴클레인 ("α-시뉴클레인/pcDNA")으로 형질감염시켰다. (도 12A) 형질감염후 48시간에, ATP 수준을 평가함으로써 세포 건강을 평가하였다. 알파-시뉴클레인 플러스 SCR siRNA의 세포 독성을 검정의 바닥으로 설정하고, 이어서, 모든 샘플을 SCD5 siRNA를 갖는 pcDNA (100%로 설정됨)에 대해 정규화하여 정규화된 퍼센트 구출을 계산하였다. 막대는 삼중 측정의 평균 값을 도시하고; 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. 양측 t-검정을 사용하여 SCR 또는 SCD5 siRNA를 갖는 대조군 조건들을 비교하였다 (* p 0.05). 알파-시뉴클레인으로 형질감염된 세포를 ANOVA와 던넷 후-검정에 의해 다중 비교에 대해 보정하여 (** p 0.01, **** p 0.0001) 분석하였다. 알파-시뉴클레인 플러스 SCR 대조군 대비 각각의 알파-시뉴클레인 플러스 SCD5 siRNA 농도의 비교에 대한 유의차가 나타나있다. (도 12B) 정량적 RT-PCR을 이용하여 SCD5 mRNA의 수준을 확인하였다. 제시된 값은 24시간에서 SCR 대조군 대비 SCD5 mRNA 수준의 배수 변화이다.
도 13은 CAY10566을 사용한 SCD 억제가 세포 ATP 수준의 알파-시뉴클레인-의존성 감소를 구출한다는 것을 나타내는 그래프이다. U2OS 세포를 알파-시뉴클레인으로 형질감염시키고, 이어서 대조군(ASYN)으로서 DMSO로 처리하거나 또는 상업적으로 입수가능한 SCD 억제제 CAY10566으로 적정하였다. 형질감염/처리 72시간 후에 세포 ATP 수준을 평가하였다. ATP 수준을 100%로 설정된 DMSO 대조군에 대해 정규화하였다. 막대는 삼중 측정의 평균 값을 도시하고; 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. 일원 ANOVA를 이용하고 본페로니 후-검정으로 다중 비교에 대해 조정하여 (* p 0.05, ** p 0.01), DMSO 대조군 대비 CAY10566 처리 효과를 평가하였다.
도 14는 CAY10566을 사용한 SCD 억제가 형질감염된 래트 피질 뉴런에서의 알파-시뉴클레인 (A53T)-의존성 신경돌기 변성을 감소시킨다는 것을 나타내는 그래프이다. 래트 피질 뉴런의 1차 배양물을, RFP (신경돌기 추적자)를 코딩하는 형광 리포터 플라스미드 및 대조군 플라스미드 (비어있는) 또는 A53T 돌연변이를 갖는 알파-시뉴클레인을 함유하는 플라스미드로 공동-형질감염시키고, 비히클 (DMSO)로 처리하거나 또는 명시된 바와 같은 10 nM 내지 10 pM 범위의 CAY10566로 적정하였다. 신경돌기 길이는 7일 동안 6시간마다 RFP 신호에 의해 추적하였다. 변성 양상을 추적하기 위해, 신경돌기 길이를 각각의 조건에 대한 피크 신경돌기 길이에 대해 정규화하고, 후속 (최대) 120시간에 걸쳐 플롯팅하였다.
도 15는 CAY10566을 사용한 SCD 억제가 알파-시뉴클레인 A53T 돌연변이를 보유하는 인간 iPSC-유래된 뉴런에서 사멸의 누적 위험을 감소시킨다는 것을 나타내는 그래프이다. 알파-시뉴클레인 A53T 돌연변이를 보유하는 인간 iPSC 세포 또는 돌연변이를 야생형으로 교정한 동질유전자 대조군 세포주를 뉴런으로 전환분화시켰다. 단일 세포를 192시간 연구 과정에 걸쳐 생존에 대해 평가하였다 (전체적 형태를 기준으로). 세포 생존 데이터를 비-파라미터 카플란-마이어 절차에 의해 분석하여 생존 확률을 추정하였고, 이는 세포 사멸의 누적 위험으로 제시된다. (HR, 위험 비; P, p 값 (* < 0.05, ns=유의하지 않음 (>0.05)); CI, 신뢰 구간; N, 추적된 뉴런의 수).
도 16은 비-선택적 SCD 참조 억제제인 CAY10566이 A53T α-시뉴클레인 형질감염된 인간 iPSC-유래된 뉴런에서 사멸 위험을 감소시킨다는 것을 예시하는 그래프이다. 인간 iPSC-유래된 뉴런을, RFP (형태 추적자)를 코딩하는 형광 리포터 플라스미드 및 대조군 플라스미드 (비어있는) 또는 α-시뉴클레인-A53T 돌연변이 (syn-A53T)를 함유하는 플라스미드로 형질감염시켰다. 명시된 바와 같은 뉴런 군을 DMSO 또는 명시된 용량의 CAY10566으로 각각 처리하였다. 단일 뉴런의 수명은 RFP 형광 신호 또는 뉴런 사멸의 형태 지시자의 손실 예컨대 신경돌기의 손실 또는 세포 수포화를 기준으로 시간 경과에 따라 추적하였다. 카플란-마이어 생존 분석을 사용하여 누적 사멸 위험 플롯을 생성하였다. 명시된 바와 같이 각각의 군에 대한 뉴런 사멸의 누적 위험을 시간 (hrs)에 대해 플롯팅하였다. α-시뉴클레인-A53T 뉴런의 CAY10566 처리는 각각의 시험된 용량에서 보호적이었다. Cox 비례 위험 분석을 사용하여 사멸의 상대 위험을 추정하거나 또는 위험 비 (HR) 및 P 값을 로그순위 시험에 의해 결정하였다. CI, 신뢰 구간; N, 뉴런의 수.
도 17은 SCD5-선택적 억제제가 A53T α-시뉴클레인 형질감염된 인간 iPSC-유래된 뉴런에서 사멸 위험을 감소시킨다는 것을 예시하는 그래프이다. 인간 iPSC-유래된 뉴런을 RFP (형태 추적자)를 코딩하는 형광 리포터 플라스미드 및 대조군 플라스미드 (비어있는) 또는 α-시뉴클레인-A53T 돌연변이 (syn-A53T)를 함유하는 플라스미드로 형질감염시켰다. 명시된 바와 같은 뉴런 군을 DMSO 또는 명시된 용량의 SCD5 선택적 억제제 1 ("SCD5-SI-1")로 각각 처리하였다. 단일 뉴런의 수명은 RFP 형광 신호 또는 뉴런 사멸의 형태 지시자의 손실 예컨대 신경돌기의 손실 또는 세포 수포화를 기준으로 시간 경과에 따라 추적하였다. 카플란-마이어 생존 분석을 사용하여 누적 사멸 위험 플롯을 생성하였다. 명시된 바와 같은 각각의 군에 대한 뉴런 사멸의 누적 위험을 시간 (hrs)에 대해 플롯팅하였다. α-시뉴클레인-A53T 뉴런의 SCD5 선택적 억제제 1 처리는 각각의 시험된 용량에서 보호적이었다. Cox 비례 위험 분석을 사용하여 사멸의 상대 위험을 추정하거나 또는 위험 비 (HR) 및 P 값을 로그순위 시험에 의해 결정하였다. CI, 신뢰 구간; N, 뉴런의 수.
도 18A-18F는 SCD 억제제의 경구 투여 후에 기니 피그 뇌 중 지방산 포화의 평가를 나타내는 일련의 그래프이다. 기니 피그에게 SCD 억제제를 1일 2회 (12시간마다) 5일 동안 경구로 투여하였다. 기니 피그에게 비히클, SCD5 선택적 억제제 1 ("SCD5-SI-1"), SCD5 선택적 억제제 2 ("SCD5-SI-2"), CAY10566 ("CAY") 또는 SCD1/SCD5 억제제 1 ("SCD1/5-1")을 투여하였고, 모든 화합물은 부피-매칭된 비히클 대조군과 함께 25 mg/kg로 투여하였다. 제5일에 최종 투여 4시간 후에, 기니 피그를 희생시키고, 전신 염수 관류 후에 뇌를 제거하였다. 뇌를 균질화하고, 지방산을 에스테르화 지질로부터 가수분해하고, 메틸화시켜 지방산 메틸 에스테르 (FAME)를 생성하였다. 샘플을 불꽃 이온화 검출기 (GC-FID)로 기체 크로마토그래프 상에서 평가하여 지방산 종의 포괄적 패널을 정량화하였다. 뇌 샘플을 16개 (도 18A) 및 18개 (도 18B) 탄소-함유 지방산 (각각 C16, C18)의 수준에 대해 평가하고, 탈포화 지수 (DI)를 각 종에 대해 불포화 대 포화 지방산의 비를 사용하여 계산하였다. SCD5-선택적 화합물 SCD5-SI-1 및 SCD5-SI-2 및 SCD 비-선택적 억제제 CAY10566 및 SCD1/5-1은 모두 C16 DI를 감소시켰고, 이는 그들이 뇌에서의 SCD 활성을 조정하고 약역학적 반응을 촉진하는데 있어 활성인 것을 나타낸다. C18 DI에서의 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 뇌 샘플을 C16의 위치 이성질체, 예컨대 C16: 1n7 팔미톨레산 (도 18C) 또는 C16: 1n9 단일불포화 지방산 (도 18D)의 상대 수준에 대해 평가하였다. C16: 1n9 지방산은, β-산화로 인해 2개의 탄소 단위가 손실된 단일불포화 C18: 1n9 지방산으로부터 유도된다. 비히클 대조군과 비교하여, 모든 화합물은 단일불포화 C16: 1 지방산의 수준을 감소시켰다. 도 18E 및 18F는 리놀레산 (18:2n6) (도 18E) 및 감마-리놀레산 (18:3n6) (도 18F)의 상대 수준에 대한 뇌 샘플의 평가를 나타낸다. 두 종은 필수 오메가-6 지방산이고, 둘 다 SCD5-선택적 또는 비-선택적 화합물의 투여로 상당히 증가하였다. 각각의 군에 대해, n = 8. 개별 포인트를 플롯팅하였고, 평균은 흑색 막대로 나타냈다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. 데이터는 일원 ANOVA와 터키 사후 검정을 이용하여 다중 비교를 고려하여 분석하였다. ** p < 0.01, *** p < 0.005, **** p < 0.0001. 그래프를 가로지르는 상부 흑색 막대 및 상응하는 흑색 유의성 마크는 비히클 대조군과의 비교를 나타낸다. 그래프를 가로지르는 하부 막대 및 상응하는 흑색 유의성 마크는 화합물-처리된 군들 사이의 비교를 나타낸다. 유의하지 않은 변화/비교는 (n.s.)로 나타냈다.

본 개시내용은 예를 들어, 단백질 미스폴딩 및/또는 응집과 관련된 세포에서의 독성을 억제하는 것에 의한 신경계 장애의 치료 방법을 제공한다.

SCD 억제제

SCD 억제제는 본원에 기재된 임의의 화합물 예컨대 화학식 I-LXI 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

화합물이 SCD 억제제의 발현 또는 활성을 조정하는지 여부를 결정하기 위한 다수의 접근법, 예를 들면, 화합물이 SCD 억제제 (예를 들면, SCD1 억제제 및/또는 SCD5 억제제)인지 여부를 결정하는 것 등이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본 발명의 문맥에서 임의의 적합한 접근법이 사용될 수 있다. SCD 활성 검정은 세포-기반, 세포-추출물-기반 (예를 들면, 마이크로솜 검정), 무세포 검정 (예를 들면, 전사 검정)일 수 있거나, 또는 실질적으로 정제된 단백질을 사용할 수 있다. 예를 들면, 화합물의 SCD 억제제로서의 확인은 문헌 [Shanklin et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:2510-2514, 1991 또는 Miyazaki et al. J. Biol. Chem. 275:30132-30138, 2000]에 기재된 바와 같이 SCD 간 마이크로솜 검정을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 경우에, 액체-크로마토그래피/질량 분광측정법 (LC/MS)-기반 접근법은 예를 들어 문헌 [Dillon et al. Anal. Chim. Acta. 627(1):99-104, 2008]에 기재된 바와 같이 SCD 활성을 측정하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Soulard et al. Anal. Chim. Acta. 627(1):105-111, 2008]에 기재된 바와 같이, 고처리량 검정이 사용될 수 있다. 또한 SCD 활성을 측정하기 위한 추가의 접근법이 미국 특허 번호 7,790,408에 기재되어 있다.

임의의 적합한 방법, 예를 들어, 질량 분광측정법, 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 또는 면역검정 (예를 들면, 면역침전 또는 효소-연결된 면역흡착 검정)은 화합물이 SCD (예를 들면, SCD1 및/또는 SCD5)에 결합하는지 여부를 결정하는데 사용될 수 있다.

임의의 적합한 방법, 예를 들어, 노던 블롯팅, 웨스턴 블롯팅, RT-PCR, 질량 분광측정법 또는 RNA 서열분석은 화합물이 SCD (예를 들면, SCD1 및/또는 SCD5)의 발현을 조정하는지 여부를 결정하는데 사용될 수 있다.

제약 용도

본원에 기재된 화합물은 본 발명의 방법에 유용하고, 이론에 구속되지 않으면서, 단백질 미스폴딩 및/또는 응집, 예를 들어, α-시뉴클레인 미스폴딩 및/또는 응집에 의해 초래된 세포에서의 독성을 억제하는 그의 능력을 통하여 그의 바람직한 효과를 발휘하는 것으로 여겨진다.

본 발명의 또 다른 측면은 신경계 장애 예컨대 신경변성 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 신경계 장애 예컨대 신경변성 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 신경변성 질환의 병리상태는 발병한 환자의 뇌 조직 중 봉입체의 존재를 특징으로 할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 신경계 장애는 알렉산더병, 알퍼병, AD, 근위축성 측삭 경화증, 모세혈관확장성 운동실조, 카나반병, 코케인 증후군, 피질기저 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅턴병, 케네디병, 크라베병, 루이 소체 치매, 마차도-요셉병, 다발성 경화증, PD, 펠리제우스-메르츠바허병, 픽병, 원발성 측삭 경화증, 레프숨병, 샌드호프병, 쉴더병, 스틸-리차드슨-올스제위스키병, 척수로 및 길랑-바레 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

조합 제제 및 그의 용도

본 발명의 화합물은 1종 이상의 치료제와 조합될 수 있다. 특히, 치료제는 본원에 기재된 임의의 신경계 장애를 치료하거나 예방적으로 치료하는 것일 수 있다.

조합 요법

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 신경계 장애 또는 그와 연관된 증상을 치료하는 다른 작용제와 조합하여, 또는 다른 유형의 치료와 조합하여 임의의 신경계 장애를 치료하고/거나, 예방하고/거나 위험을 감소시키는데 사용될 수 있다. 조합 치료에서, 1종 이상의 치료 화합물의 투여량은 단독으로 투여되는 경우의 표준 투여량보다 감소될 수 있다. 예를 들면, 용량은 약물 조합 및 순열로부터 실험적으로 결정되거나 또는 이소볼로그래픽 분석 (예를 들면, 문헌 [Black et al., Neurology 65:S3-S6, 2005])에 의해 추론될 수 있다. 이 경우에, 조합하였을 때 화합물의 투여량은 치료 효과를 제공하여야 한다.

제약 조성물

본 발명의 화합물은 바람직하게는 인간 대상체에 대한 투여를 위해 제약 조성물로, 예를 들어 생체내 투여에 적합한 생물학적으로 상용성인 형태로 제제화된다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 적합한 희석제, 담체 또는 부형제와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 유리 염기 형태로, 염, 용매화물 형태로, 및 전구약물로서 사용될 수 있다. 모든 형태는 본 발명의 범주 내이다. 본 발명의 방법에 따라, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 기재된 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 전구약물은 선택된 투여 경로에 따라 다양한 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 경구, 비경구, 협측, 설하, 비강, 직장, 패치, 펌프 또는 경피 투여로 투여될 수 있고, 제약 조성물은 그에 따라 제제화된다. 비경구 투여는 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경상피, 비강, 폐내, 척수강내, 직장 및 국소 투여 방식을 포함한다. 비경구 투여는 선택된 시간 기간에 걸친 연속 주입에 의한 것일 수 있다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 경구로 투여될 수 있거나, 또는 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 봉입될 수 있거나, 또는 정제로 압축될 수 있거나, 또는 식이 식품에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료적 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있으며, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 용액은 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스와 적합하게 혼합된 물 중에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, DMSO, 및 알콜을 포함하거나 또는 포함하지 않는 그의 혼합물 중에서, 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용의 조건 하에서 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 제제의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차 및 성분은 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (2003, 20th ed.) 및 The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19), 1999년에 공개됨]에 기재되어 있다.

주사가능한 용도에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 상기 형태는 멸균되어야만 하며 주사기를 통해 용이하게 투여될 수 있을 정도로 유동성이어야만 한다.

비강 투여용 조성물은 에어로졸, 점적제, 겔 및 분말로서 편리하게 제제화될 수 있다. 에어로졸 제제는 전형적으로, 생리학상 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중의 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하며, 통상적으로 분무 장치와 함께 사용하기 위해 카트리지 또는 리필의 형태를 취할 수 있는, 밀봉된 용기 내에서 멸균 형태의 단일 용량 또는 다중 용량으로 존재한다. 대안적으로, 밀봉된 용기는 사용 후에 폐기되는 것으로 의도되는 계량 밸브가 장착된 단일 분배 장치, 예컨대 단일 용량 비강 흡입기 또는 에어로졸 분배기일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 분배기를 포함하는 경우, 이는 압축 기체, 예컨대 압축 공기 또는 유기 추진제, 예컨대 플루오로클로로히드로카본일 수 있는 추진제를 함유할 것이다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-아토마이저의 형태를 취할 수 있다. 협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물은 활성 성분이 담체, 예컨대 당, 아카시아, 트라가칸트, 또는 젤라틴 및 글리세린과 함께 제제화되는 정제, 로젠지, 및 파스틸을 포함한다. 직장 투여를 위한 조성물은 편리하게는 통상적인 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터를 함유하는 좌제 형태이다.

본 발명의 화합물은 본원에 나타낸 바와 같이, 동물, 예를 들어, 인간에게 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체와 조합하여 투여될 수 있으며, 그의 비율은 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 의해 결정된다.

투여량

본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 투여량은 다수의 요인, 예컨대 화합물의 약역학적 특성; 투여 방식; 수용자의 연령, 건강 및 체중; 증상의 특성 및 정도; 치료 빈도 및 존재하는 경우에 공동 치료의 유형; 및 치료될 동물에서의 화합물의 클리어런스율에 따라 달라질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 요인에 기초하여 적절한 투여량을 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물은 먼저 적합한 투여량으로 투여될 수 있고, 임상 반응에 따라 필요한 경우에 조절될 수 있다. 일반적으로, 인간에게 본 발명의 화합물을 예를 들면, 0.05 mg 내지 3000 mg (고체 형태로서 측정됨)의 1일 투여량으로 투여할 때 만족스러운 결과가 수득될 수 있다. 용량 범위는 예를 들어 10-1000 mg (예를 들면, 50-800 mg)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1000 mg의 화합물이 투여된다. 바람직한 용량 범위는 예를 들면, 0.05-15 mg/kg 또는 0.5-15 mg/kg을 포함한다.

대안적으로, 투여량은 환자의 체중을 사용하여 계산될 수 있다. 예를 들면, 환자에게 투여되는 화합물 또는 그의 제약 조성물의 용량은 0.1-50 mg/kg (예를 들면, 0.25-25 mg/kg)의 범위일 수 있다. 예시적인, 비제한적인 실시양태에서, 용량은 0.5-5.0 mg/kg (예를 들면, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5 또는 5.0 mg/kg) 또는 5.0-20 mg/kg (예를 들면, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 mg/kg)의 범위일 수 있다.

실시예

실시예 1: 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD)는 1,2,4-옥사디아졸의 표적이고, SCD 억제는 효모 질환 모델에서 알파-시뉴클레인 및 ApoE4-의존성 독성을 구출한다

A. 물질 및 방법

균주 구축 및 SCD1 또는 SCD5로의 OLE1 대체

균주 GMYF를 문헌 [Suzuki et al. Nat. Methods 8(2):159-164, 2011]에 기재된 ABC16/그린 몬스터 균주로부터 구축하였다. 이 균주에서, HIS3-MX6 카세트를 사용하여 YAP1을 결실시키고, NAT-MX6을 사용하여 FLR1을 표준 방법을 사용하여 결실시켰다. 녹아웃 카세트를 플라스미드 주형으로부터 PCR-증폭시키고 (예를 들어, 문헌 [Bahler et al. Yeast 14(10):943-951, 1998; Longtine et al. Yeast 14(10):953-961, 1998] 참조), 아세트산리튬-기반 형질전환을 사용하여 효모 내로 형질전환시켰다 (Gietz et al. Methods Mol. Biol. 1205:1-12, 2014). yap1::his3 결실 균주를 히스티딘이 결여된 배지 상에서 선택하고, flr1::NAT 결실 균주는 100 μg/mL 노르세오트리신을 함유하는 플레이트 상에서 선택하였다. 모든 균주를 진단 PCR에 의해 확인하였다. MATa 및 MATα W303a 단리물에서 개별적으로 kan-MX6 카세트로 PDR1 및 PDR3을 결실시키고, 교배시키고, 포자형성하고, 테트라드 절제 및 비-모 이중유형 테트라드의 확인에 의해 이중 결실 반수체를 확인함으로써 W303-1A (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (ATCC) 208352)로부터 균주 W303 pdr1Δ pdr3Δ를 구축하였다. 균주 W-erg3은 NAT-MX6으로 SNQ2를, HIS3-MX6으로 YAP1을, BleMX로 ERG3을 결실시킴으로써 W303 pdr1Δ pdr3Δ로부터 유래되었다.

균주 ApoE-mga2Δ는, G418 (제네티신(GENETICIN)®) 내성 카세트 (kanMX)를 사용하여 MGA2를 결실시킨 균주 내 MGA2 ORF의 상류 및 하류의 1000개 염기 쌍 (bp)을 증폭시키고 (Piotrowski et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 112(12):E1490-1497, 2015), 생성된 결실 카세트를 BY4741 (ATCC 201388) 유전적 배경에서 ApoE4 균주 내로 형질전환시킴으로써 생성하였다. ApoE 균주는 예를 들어 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2016/040794에 기재되며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

알파-시뉴클레인 발현 균주는, 알파-시뉴클레인 구축물에 녹색 형광 단백질 (GFP) 태그가 결여된 것을 제외하고 문헌 [Su et al. Dis. Model Mech. 3(3-4):194-208, 2010]에 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다.

균주 ole1Δ (효모 ole1 결실 돌연변이체)는, BY4741에서 NAT-MX6으로 OLE1을 결실시키고, 1000 bp 상류 및 하류를 ORF에 플랭킹하는 프라이머를 사용하여 생성된 균주의 게놈 DNA로부터의 결실 카세트를 증폭시키고, 생성된 결실 카세트를 W303 pdr1Δ pdr3Δ로 형질전환시키고, 형질전환체를 G418 (200 μg/mL) 및 노르세오트리신 (100 μg/mL) + 0.01% 트윈(TWEEN)®-20 및 0.5 mM 올레산 및 팔미톨레산을 함유하는 YPD 배지 상에 플레이팅함으로써 구축하였다.

SCD1 또는 SCD5를 유일한 데새투라제로서 발현하는 효모 균주를 생성하기 위해, 인간 SCD1 및 SCD5 유전자를 cDNA (하버드 플라스미드(Harvard PlasmID) 데이터베이스 클론 ID HsCD00340237 (SCD1의 경우) 및 HsCD00342695 (SCD5의 경우))로부터 효모 플라스미드 pRS316 (ATCC 77145) 내로, 효모 TDH3 프로모터와 CYC1 종결인자 사이에 클로닝하였다. 효모 OLE1의 코딩 서열을 또한 이 플라스미드 내로 클로닝하였다. 이어서, 이들 클론을 ole1Δ 균주 내로 형질전환시키고, 2% 글루코스 (w/v)를 갖는 CSM-Ura 배지 (우라실이 결여된 CSM) 상에 플레이팅하고, 비의존성 콜로니를 단리하고 증폭시켰다.

화합물 프로파일링 방법

모든 화합물 프로파일링 실험을 동일한 기본 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 상이한 유전적 배경 (예를 들어, 유전자 결실) 또는 조건 (예를 들어, 올레산 및 팔미톨레산의 첨가)을 하기 지시된 바와 같이 대체하였다.

효모를 표준 기술을 사용하여 2% (w/v) 탄소 공급원 (글루코스, 라피노스, 또는 갈락토스)으로 보충된 완전 합성 배지 (CSM) 및 효모 질소 염기에서 배양하여 독성 질환 단백질의 발현을 조절하였다. 초기 출발 배양물을 3 mL CSM-글루코스 배지에서 접종하고, 30℃ 진탕기 인큐베이터 (225 rpm)에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 포화 아침 배양물을 신선한 CSM-라피노스 배지에서 1:20으로 희석하고, 진탕시키면서 30℃에서 ~0.4-0.8의 OD₆₀₀ (광학 밀도)으로 6시간 동안 성장시켰다.

화합물 스톡 (100% DMSO 중 10 mM)을 384 둥근 웰, v-바닥 폴리프로필렌 플레이트 내로 정렬시키고, 지시된 희석 배율에 따라 희석하였다. 화합물 투여를 2개의 개별 단계로 수행하였다. 먼저, CSM-갈락토스 (독성 단백질의 발현을 유도함) 15 μL를 멀티드롭(MULTIDROP)™ 콤비 시약 분배기를 사용하여 투명한 384 웰 검정 플레이트 내로 분배하였다. 이어서, 희석된 화합물 스톡 플레이트를 화합물 100 nL를 전달하는 슬롯팅된 핀을 함유하는 384 핀 도구가 구비된 자동화 워크스테이션 (퍼킨 엘머 야누스(Perkin Elmer JANUS)™)을 사용하여 검정 플레이트에 적용하였다. 이어서, 상기 기재된 배양물을 CSM-갈락토스 중에서 2x 농도 (알파-시뉴클레인 및 ApoE에 대해 0.03 및 0.08, 0.015 및 0.04의 최종 OD₆₀₀)로 희석하였다. 야생형 및 Ole1/SCD1/SCD5 플라스미드-함유 균주의 경우, 2x 세포 밀도는 0.02였다. 이어서, 모든 실험에서, 15 μL 배양물을 피닝된 검정 플레이트 내로 분배하여 1x OD₆₀₀ 배양물 30 μL 및 33.3 μM의 최고 약물 농도를 달성하였다. 96-웰 검정의 경우 (도 1A 및 1B), DMSO 중 화합물 희석물을 96 웰 플레이트에서 생성하고, 1 μL를 96 웰 투명한 바닥 검정 플레이트 내로 수동으로 피펫팅하였다.

올레산 및 팔미톨레산 보충을 사용한 실험의 경우 (도 2A, 2B, 4, 및 5), 트윈®-20을 먼저 0.01%의 농도로 배양 배지에 첨가하였다. 이어서, 올레산 및 팔미톨레산을 둘 다 지시된 농도 (0.08 내지 0.5 mM)로 첨가하고, 화합물 피닝 또는 또는 효소의 첨가 전에 철저하게 혼합하였다.

Ole1, SCD1, 또는 SCD5의 플라스미드-매개 카피를 사용한 실험의 경우 (도 3B, 6, 및 7), 우라실이 결여된 배지 (SX-Ura, 여기서 X는 글루코스, 라피노스, 또는 갈락토스임)를 화합물 프로파일링 프로토콜의 모든 단계에 사용하여 검정 전체에 걸친 그의 유지를 보장하였다.

효모 전달 후, 검정 플레이트를 가습 조건 하에 30℃에서 24 내지 40시간 동안 인큐베이션하였다. ApoE4 구출 실험을 24시간에, aSyn 실험을 40시간에, Ole1을 24시간에, 및 SCD1/SCD5를 40시간에 중지하였다. 효모의 성장은 마이크로플레이트 판독기 (퍼킨 엘머 엔비전™)를 사용하여 각 웰의 OD₆₀₀을 판독함으로써 모니터링하였다. 데이터를 하기와 같이 분석하였다. 모델 구출 실험의 경우, 미가공 데이터를 배경을 감산하고 DMSO 대조군 대비 배수-변화를 계산함으로써 가공하였다 [(EXP-0.035)/(DMSO-0.035) - 여기서 0.035는 배지 단독 30 μL를 함유하는 빈 웰에 의해 기여된 OD₆₀₀임]. 야생형 세포의 성장 억제의 경우, 미가공 데이터를 배경을 감산하고 값을 그 균주에 대한 비처리 조건의 퍼센트로 전환시킴으로써 가공하였다 [(EXP-0.035)/(DMSO-0.035) x 100%].

화합물 공급원

화합물은 하기와 같이 공급되었다: 시클로헥시미드 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich)), A939572 (압캠(Abcam)), CAY10566 (압캠), MF-438 (칼바이오켐(Calbiochem)), MK-8245 (셀렉켐(Selleckchem)), 올레산 (시그마 알드리치), 팔미톨레산 (아크로스 오가닉스(Acros organics)), 미코페놀산 (시그마 알드리치), 및 튜니카마이신 (케이만 케미칼(Cayman Chemical)).

화합물 1은 하기 구조를 갖는다:

화합물 1은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 예를 들어, 하기 반응식에 제시된 바와 같다:

단계 1: 1-(2-벤즈아미도아세틸)피페리딘-4-카르복실산의 제조.

테트라히드로푸란 (50 mL) 중 메틸 1-(2-벤즈아미도아세틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (5.0 g, 16.4 mmol)의 교반 용액에 수성 수산화나트륨 (2 M, 16.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, pH 1이 될 때까지 진한 염산을 첨가하여 산성화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (80 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 1-(2-벤즈아미도아세틸)피페리딘-4-카르복실산 (3.25 g, 11.2 mmol, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 7.87 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.59 - 7.42 (m, 3H), 4.39 - 4.20 (m, 3H), 3.92 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.24 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.53 (m, 2H).

단계 2: N-(2-(4-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)벤즈아미드의 제조.

N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 1-(2-벤즈아미도아세틸)피페리딘-4-카르복실산 (2.0 g, 6.89 mmol)의 교반 용액에 N-히드록시-3,4-디메톡시벤즈이미드아미드 (1.62 g, 8.27 mmol), N-에틸-N-(프로판-2-일)프로판-2-아민 (2.67 g, 20.67 mmol, 3.61 mL) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (2.62 g, 6.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 120℃에서 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20: 1에서 1: 2까지)에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척한 다음, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 N-(2-(4-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)벤즈아미드 (1.29 g, 2.86 mmol, 42%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.32 (d, J=3.9 Hz, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 7H), 3.37 - 3.06 (m, 3H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 2H);

LCMS (ESI) [M+H]⁺ = 451.3.

화합물 2는 하기 구조를 갖는다.

화합물 2를 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 예를 들어, 화합물 2를 하기 반응식에 제시된 바와 같이 합성할 수 있다.

단계 1: 1,3-디메틸-1H-인다졸-6-카르보니트릴의 제조.

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 6-브로모-1,3-디메틸-1H-인다졸 (400 mg, 1.78 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 시안화아연 (209 mg, 1.78 mmol, 112 μL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (205 mg, 178 μmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 20℃로 냉각시키고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (15 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 상을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 석유 에테르 (40 mL)를 조 생성물에 첨가한 다음, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 1,3-디메틸-1H-인다졸-6-카르보니트릴 (250 mg, 1.46 mmol, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.34 (dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).

단계 2: (Z)-N'-히드록시-1,3-디메틸-1H-인다졸-6-카르복스이미드아미드의 제조.

에탄올 (2 mL) 중 1,3-디메틸-1H-인다졸-6-카르보니트릴 (100 mg, 584 μmol)의 교반 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (81 mg, 1.17 mmol), 트리에틸아민 (118 mg, 1.17 mmol, 161 μL) 및 물 (200 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 물 (5 mL)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (Z)-N'-히드록시-1,3-디메틸-1H-인다졸-6-카르복스이미드아미드 (140 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ = 205.1.

단계 3: N-(2-(4-(3-(1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)벤즈아미드의 제조.

N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 1-(2-벤즈아미도아세틸)피페리딘-4-카르복실산 (120 mg, 413 μmol)의 교반 용액에 (Z)-N'-히드록시-1,3-디메틸-1H-인다졸-6-카르복스이미드아미드 (101 mg, 496 μmol), (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (156 mg, 413 μmol) 및 N-에틸-N-(프로판-2-일)프로판-2-아민 (160 mg, 1.24 mmol, 216 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (칼럼: 워터스 엑스브리지 150x2.5mm 5μm; 이동상: [물 (10mM 탄산암모늄)-아세토니트릴]; B%: 30%-65%,12분)에 의해 정제하여 N-(2-(4-(3-(1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)벤즈아미드 (46 mg, 101 μmol, 25%)를 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 3H), 7.66 (dd, J=0.6, 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (br. s., 1H), 4.46 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J=3.9 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J=3.6, 10.5, 14.2 Hz, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 2H);

LCMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ = 459.3.

화합물 3은 하기 구조를 갖는다.

화합물 3을 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 예를 들어, 화합물 3을 하기 반응식에 제시된 바와 같이 합성할 수 있다.

LCMS (ESI) [M+H]⁺ = 451.3.

화합물 4는 하기 구조를 갖는다.

화합물 4를 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 예를 들어, 화합물 4를 하기 반응식에 제시된 바와 같이 합성할 수 있다.

단계 1: 1,3-디메틸-1H-인다졸-6-카르보니트릴의 제조.

LCMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ = 205.1.

LCMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ = 459.3.

화합물 5는 하기 구조를 갖는다.

.

화합물 5를 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 예를 들어, 화합물 5를 하기 반응식에 제시된 바와 같이 합성할 수 있다.

단계 1: N-[(R)-2-[4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리딜]-1-메틸-2-옥소-에틸]벤즈아미드 및 N-[(S)- 2-[4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리딜]-1-메틸-2-옥소-에틸]벤즈아미드의 제조.

N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4-피페리딜)-1,2,4-옥사디아졸 (150 mg, 518 μmol) 및 2-벤즈아미도프로판산 (105 mg, 544 μmol)의 교반 용액에 (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (196 mg, 518 μmol) 및 N-에틸-N-(프로판-2-일)프로판-2-아민 (201 mg, 1.56 mmol, 271 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 루나 C18 150x25 5μm; 이동상: [물 (10mM 탄산암모늄)-아세토니트릴]; B%: 35%-65%,12분)에 의해 정제하여 rac-N-(1-(4-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)벤즈아미드를 수득한 다음, 생성물을 SFC 분리 (칼럼: AD(250x30mm, 5μm); 이동상: [Neu-IPA]; B%: 42%-42%,분)에 의해 정제하여 N-[2-[4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리딜]-1-메틸-2-옥소-에틸]벤즈아미드, 거울상이성질체 1 (63 mg, 134.93 μmol, 26%)을 백색 고체로서, 그리고 N-[2-[4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리딜]-1-메틸-2-옥소-에틸]벤즈아미드, 거울상이성질체 2 (56 mg, 120 μmol, 23%)를 백색 고체로서 수득하였다.

N-[2-[4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리딜]-1-메틸-2-옥소-에틸]벤즈아미드, 거울상이성질체 1:

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.63 (br dd, J=7.3, 16.1 Hz, 1H), 7.88 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.62 - 7.41 (m, 5H), 7.11 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.97 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.42 (br t, J=10.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.09 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 2H), 1.30 (br s, 3H);

LCMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ = 465.3. ee = 100%.

N-[2-[4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리딜]-1-메틸-2-옥소-에틸]벤즈아미드, 거울상이성질체 2:

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.65 (br dd, J=7.6, 16.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 7.70 - 7.41 (m, 5H), 7.13 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.00 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.24 (m, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.45 (br t, J=10.7 Hz, 1H), 3.27 (br s, 1H), 3.05 - 2.83 (m, 1H), 2.12 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.61 (m, 2H), 1.32 (br s, 3H);

LCMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ = 465.3. ee = 99.6

화합물 6은 하기 구조를 갖는다.

화합물 6을 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 예를 들어, 화합물 6을 하기 반응식에 제시된 바와 같이 합성할 수 있다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.93 (br s, 1H), 8.63 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 4.56 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.96 (br d, J=13.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 3.15 (br t, J=10.7 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H);

LCMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ = 460.2.

화합물 7은 하기 구조를 갖는다.

.

화합물 7을 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 예를 들어, 화합물 7을 하기 반응식에 제시된 바와 같이 합성할 수 있다.

¹H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 4.60 - 4.41 (m, 5H), 4.16 (s, 3H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 3H), 2.25 (br t, J=14.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H);

LCMS(ESI) m/z: [M+H]⁺:472.3.

약물 내성 돌연변이체 선택

균주 GMYF 및 W-erg3을 CSM-글루코스에서 포화되도록 성장시키고, 원심분리하고, 포스페이트-완충 염수 (PBS) 중에 재현탁시키고, 2% 갈락토스 (w/v), 2% (w/v) 한천, 및 10 μM 화합물 3을 갖는 CSM을 함유하는 고체 15cm 페트리 디쉬 상에 10⁷개 세포/플레이트의 밀도로 플레이팅하고, 30℃에서 인큐베이션하였다. 내성 콜로니를 5-7일 후에 단리하고, 동일한 배지 상에 재-스트리킹하고, 내성을 재확인하였다. 이어서, 검증된 균주의 배양물을 이스타(YeaStar)™ 효모 게놈 DNA 키트 (지모 리서치(Zymo Research))를 사용하여 게놈 DNA 단리를 위해 접종하였다.

일루미나 넥스테라(Illumina NEXTERA)™ 라이브러리 정제용 키트를 사용하여 서열분석을 위해 라이브러리를 제조하고, 일루미나 HiSeq™ 2500 1X50 bp (단일 말단 판독물)를 통해 서열분석하였다. 서열을 버로우스-휠러 얼라이너(Burrows-Wheeler Aligner) (BWA, 예를 들어, 문헌 [Li et al. Bioinformatics 25:1754-1760, 2009; Li et al. Bioinformatics 2010, Epub (PMID 20080505)] 참조)를 사용하여 에스. 세레비지아에 참조 게놈 (S288CCR64-1-1, 사카로미세스 게놈 데이터베이스 (SGD))에 대해 정렬시켰다. BWA 출력 SAI 파일을 BWA를 사용하여 SAM 파일로 전환시켰다. SAM 파일을 샘툴즈(SAMtools) 1.3.1을 사용하여 분류하였다 (Li et al. Bioinformatics 25:2079-2079, 2009). 변이체 (단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP), indel)를 프리베이즈(Freebayes) (예를 들어, arXiv:1207.3907 참조)를 사용하여 확인하였다. 변이체 위치를 snpEFF를 사용하여 요약하였다 (Cingolani et al. Fly (Austin) 6(2):80-92, 2012).

정량적 지질 프로파일링

효모 균주 W303 pdr1Δ pdr3Δ의 밤샘 배양물을 2% (w/v) 라피노스, OD₆₀₀ 0.25를 갖는 CSM 배지 내로 희석시키고, 4시간 동안 성장시킨 후, 2% (w/v) 갈락토스를 갖는 CSM 배지 중에 0.2의 OD₆₀₀으로 재현탁시키고, 화합물 2 또는 DMSO를 지시된 농도로 첨가하였다. 세포를 지시된 시점 동안 성장시킨 후, 원심분리하고, PBS에서 1회 세척하고, 펠릿을 동결시켰다. 펠릿을 600 μL 메탄올, 300 μL 물, 및 400 μL 클로로포름 중에 재현탁시키고 이어서 유리 비드와 1분 동안 볼텍싱하여 세포 용해시킴으로써 펠릿으로부터 지질을 추출하였다. 이어서, 샘플을 10,000 x g에서 10분 동안 원심분리하고, 형성된 하부 층 (유기/지질)을 새로운 튜브로 이동시키고 증발시켰다. 이어서, 샘플을 문헌 [Tafesse et al. PLoS Pathog. 11(10): e1005188, 2015]에 기재된 방법에 따라, 디오넥스 엘티메이트(Dionex UltiMate)® 3000 초고성능 액체 크로마토그래피 시스템과 커플링된 써모 사이언티픽 Q 이그잭티브(Thermo Scientific Q Exactive)™ 오비트랩(Orbitrap)™을 사용하여 LC/MS/MS에 의해 분석하였다.

B. 결과

세포 성장에 대한 1,2,4-옥사디아졸의 효과를 대조군 조건 및 ApoE4 독성에 대한 효모 모델에서 평가하였다 (국제 특허 출원 공개 번호 WO 2016/040794 참조). 대조군 조건은 탄소 공급원으로서 라피노스를 사용하는 비-유도 조건 하의 ApoE4 균주의 성장이었다. 1,2,4-옥사디아졸은 ApoE4 모델에서 종-형상의 구출 곡선을 나타내었다 (도 1A, 상부 패널). 보다 높은 농도에서, 이들 화합물은 대조군 조건에서의 성장을 억제하였다 (도 1B, 하부 패널). 시험된 1,2,4-옥사디아졸의 전체 시리즈에 걸쳐 모델 구출의 효력은 성장 억제의 효력과 큰 상관관계가 있었다 (도 1B). 이들 관계는 성장 억제가 "온-타겟" 활성, 즉, 성장을 둔화시키는 표적의 과다 활성화 또는 억제로부터 발생한다는 것을 나타낸다.

약물-내성 돌연변이체는 예를 들어 약물 결합을 방지 또는 감소시키고, 그에 따라 억제 용량의 1,2,4-옥사디아졸 농도 하에 성장이 가능하여, 화합물의 표적을 확인하는데 사용될 수 있다. 20종의 약물-내성 돌연변이체를 단리하고, 돌연변이체를 전체-게놈 서열분석에 적용하여 약물 내성과 연관된 유전자 병변을 확인하였다. 놀랍게도, 약물 내성 돌연변이체에서 확인된 모든 돌연변이는 효모에서의 유일한 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD; Δ9-데새투라제로도 지칭됨)인 OLE1 (YGL055W)에 국재화되었다. 약물 내성 돌연변이체는 1,2,4-옥사디아졸에 특이적으로 내성을 부여하였으며, 다른 독성 화합물에는 교차-내성이지 않았다. 확인된 ole1 돌연변이는 indel 및 치환 돌연변이, 예컨대 A305V, L118Δ, S190T, A305T, I301N, A91T, S190T, P123T, 및 E118Q를 포함하였다. 이들 돌연변이는 하기 제공된 야생형 OLE1 서열에 대한 것이다.

이들 데이터는 Ole1이 1,2,4-옥사디아졸의 표적이라는 것을 강하게 시사한다. 추가적으로, 외인성 올레산의 첨가는 야생형 세포의 성장 억제 및 알파-시뉴클레인 독성의 효모 질환 모델에서의 독성의 구출 둘 다를 역전시켰다 (각각 도 2A 및 2B). 마찬가지로, 이들 효과는 1,2,4-옥사디아졸에 특이적이나 다른 독성 화합물에는 그렇지 않았다.

약물-내성 Ole1 돌연변이는 야생형 세포에서의 1,2,4-옥사디아졸-유도된 성장 억제를 감소시켰다 (도 3A). 동일한 돌연변이는 또한 알파-시뉴클레인 모델과 관련하여 EC50 (반수-최대 반응을 제공하는 농도)을 증가시켰으며, 이는 표적에 대한 감소된 결합과 일치한다. 용량 반응에서의 이러한 이동은 1,2,4-옥사디아졸에 특이적이었다. 이들 데이터는 Ole1/SCD가 질환 모델에서 성장 억제 및 독성의 구출 둘 다에 대한 표적이라는 것을 추가로 지지한다.

OLE1 유전자는 사카로미세스 세레비지아에에 필수적이다. 그러나, OLE1이 결실된 균주 (ole1Δ)는 그의 성장 배지가 올레산/팔미톨레산으로 보충되는 경우에 생존가능하다. 외인성 지방산으로 보충된 ole1Δ 균주는 1,2,4-옥사디아졸에 대해 완전히 내성이었다 (도 4). 다시 말해서, 표적 Ole1의 부재 하에, 1,2,4-옥사디아졸은 성장 억제 활성을 갖지 않는다. 독립적으로, 화학 유전학 접근법은 Ole1을 조절하는 전사 인자인 MGA2를 확인하였다. MGA2의 유전자 결실 (mga2Δ)은 1,2,4-옥사디아졸의 효과를 표현형모사하였다 (도 5). mga2Δ 세포는 감소된 Ole1 수준을 가지며, 이는 그 자체로 효모 질환 모델 (예를 들어, ApoE4 모델)에서 독성을 구출한다. 올레산으로 성장 배지를 보충하여, 상기 기재된 결과와 유사하게 이러한 효과를 역전시켰다. 이들 데이터와 일치하게, 1,2,4-옥사디아졸 화합물 2로의 효모 세포의 처리는 지질 탈포화를 억제하였다 (도 8A-8D). 전반적으로, 이들 데이터는 Ole1/SCD가 1,2,4-옥사디아졸의 표적이라는 추가의 증거를 제공한다.

인간 SCD 단백질 SCD1 또는 SCD5를 발현하는 인간화 효모 균주는 플라스미드 상에서 OLE1을 유전자 결실시키고 인간 SCD1 또는 SCD5를 발현시킴으로써 생성하였다. OLE1을 발현하는 효모는 알려져 있는 SCD1/SCD5 억제제 예컨대 A939572, CAY10566, MF-438, 및 MK-8245에 대해 내성이었으며 (도 6), 이는 그들이 효모 효소를 표적화하지 않는다는 것을 시사한다. 현저하게 대조적으로, SCD1 및 SCD5 인간화 균주에서, 알려져 있는 SCD1/SCD5 억제제는 극도로 강력하며, 낮은 나노몰 반수-최대 억제 농도 (IC50) 값을 갖는다 (도 6).

1,2,4-옥사디아졸의 효과를 또한 인간화 SCD1 및 SCD5 모델 둘 다에서 평가하였다. 1,2,4-옥사디아졸은 SCD1 및/또는 SCD1 효모 균주의 성장을 억제하였고, 3종의 SCD 단백질들 사이에서 구조-활성 관계 (SAR)의 차이가 관찰되었다 (도 7). 일부 화합물은 SCD1 및 SCD5 균주 둘 다의 성장을 억제하였다. 다른 화합물은 효모 효소만을 표적화하는 것으로 보였다. 총 시험된 250종의 1,2,4-옥사디아졸 중에서, 117종의 화합물이 인간 효소, 즉, SCD1 및/또는 SCD5에 대한 유의한 활성 (예를 들어, 50% 초과의 성장의 억제)을 나타내었다. 여러 SAR이 SCD가 1,2,4-옥사디아졸의 표적이라는 추가의 강한 증거를 제공한다.

최종적으로, 1,2,4-옥사디아졸 화합물 2를 사용한 효모 세포의 처리는 지질 탈포화를 억제하였으며 (도 8A-8D), 이는 SCD가 1,2,4-옥사디아졸의 표적이라는 추가의 확증적 증거를 제공한다.

종합하면, 이들 데이터는 Ole1/SCD가 1,2,4-옥사디아졸의 표적이고, 이들 화합물이 Ole1/SCD를 억제한다는 것을 입증한다. 추가로, 이들 데이터는 Ole1/SCD의 억제가 ApoE4 및 알파-시뉴클레인 모델을 포함한 효모 모델에서의 신경계 질환 단백질의 발현과 연관된 세포 독성을 구출한다는 것을 보여주며, 이는 SCD 억제가 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함한 신경계 장애에 대한 치료 접근법이라는 것을 시사한다.

실시예 2: SCD 억제는 알파-시뉴클레인-의존성 세포 독성, 신경돌기 변성, 및 뉴런 세포 사멸을 구출한다

A. 물질 및 방법

분자 생물학 및 화합물 공급원

알파-시뉴클레인 야생형 및 A53T (SNCA), 공벡터 대조군 (pcDNA, pCAGG), 및 mRab1a에 대한 발현 구축물을 화이트헤드 인스티튜트(Whitehead Institute) (매사추세츠 공과 대학, 매사추세츠주 캠브리지)로부터 수득하였다. pSF-CAG 플라스미드는 옥스포드 제네틱스(Oxford Genetics) (영국 옥스포드)로부터 수득하였다. 적색 형광 단백질 (RFP) 리포터 플라스미드 pSF-MAP2-m애플을, CAG 프로모터를 인간 MAP2 프로모터 서열로 대체하고 m애플 코딩 서열을 다중 클로닝 부위 내로 삽입함으로써 구축하였다. RFP 리포터 플라스미드 pSF-CAG-mKate2는 mKate2 코딩 서열을 PCR 어셈블리에 의해 pSF-CAG 플라스미드 내로 삽입함으로써 생성하였다. CAY10566은 압캠으로부터 구입하였다. SCD1 및 SCD5에 대한 "스마트풀(SMARTpool)" siRNA를 지이 다마콘(GE Dharmacon)으로부터 구입하였다.

세포 배양

계대 12 내지 22의 U2OS 세포 (시그마-알드리치)를 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청 (써모 피셔)으로 보충된 맥코이 5A 배지 (ATCC)에서 배양하였다. SCNA 유전자에서의 삼중중복 (S3)을 함유하는 유도된 만능 줄기 세포 (iPSC)-유래 뉴런을 이전에 기재된 바와 같이 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF), 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP), 및 신경교 세포주 유래 신경영양 인자 (GDNF)-보충된 성장 배지에서 유지하였다 (Chung et al. Science 342(6161):983-987, 2013). 세포가 뉴런으로 분화되고 4주 후, 세포를 수거하고 RNA를 추출하였다. PC12 세포 (ATCC)를 15% 말 혈청 및 2.5% 소 태아 혈청 (써모 피셔)으로 보충된 F12K 배지에서 배양하였다. 래트 PC12 세포 (계대 22)로부터 추출된 RNA를 SCD1 및 SCD5의 발현에 대한 음성 대조군으로서 사용하였다.

RNA 정제 및 역전사-폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR)

세포 (iPSC-유래 뉴런, PC12 및 U2OS)를 빙냉 PBS (pH 7.4)로 헹구었다. 총 RNA를 제조업체의 지침 (퀴아젠(Qiagen))에 따라 RN이지(RNEasy)® 미니 키트를 사용하여 정제하였다. 역전사를 마스터사이클러(MASTERCYCLER)® 프로 써멀 사이클러 (에펜도르프(Eppendorf))에서 고용량 cDNA 역전사 키트 (써모 피셔)를 사용하여 150 ng RNA로 수행하였다. 2 μL cDNA 생성물의 실시간 PCR 분석 (총 반응 부피 20 μL)을 스텝원플러스(StepOnePlus)™ 실시간 PCR 시스템 (써모 피셔)에서 택맨(TaqMan)® 패스트 어드밴스드 마스터 믹스를 사용하여 이중으로 수행하였다. SCD1 및 SCD5의 실시간 증폭을 위한 프라이머 쌍 및 프로브는 사전설계된 택맨® 유전자 발현 검정 (각각 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) # Hs01682761_m1 및 #Hs00227692_m1)이었다. 인간 베타-액틴을 내인성 하우스키핑 대조군 (어플라이드 바이오시스템즈 #4310881E)으로 사용하였다. 유전자 전사체 존재비의 상대량을 ΔΔCt 방법을 사용하여 계산하였다.

웨스턴 이뮤노블롯팅

세포를 빙냉 PBS로 헹구고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제 칵테일 (시그마-알드리치)을 함유하는 빙냉 방사선면역검정 침전 완충제 (RIPA, 써모 피셔) 중에서 얼음 상에서 15분 동안 용해시켰다. 용해물을 10,000 x g에서 4℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 수집하고, 단백질 농도를 비신코닌산 (BCA) 키트 (피어스)를 사용하여 측정하였다. 10 마이크로그램의 총 단백질을 전기영동에 의해 4-12% NuPAGE® Bis-Tris 겔 (써모 피셔) 중에 용해시킨 다음, iBlot® 시스템 (써모 피셔)을 사용하여 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. 막을 오디세이(ODYSSEY)® 차단 완충제 (LI-COR 바이오사이언시스) 및 PBS의 1:1 희석물 중에서 실온에서 1시간 동안 차단시키고, 이어서 0.1%의 트윈®-20을 함유하는 차단 완충제 중에서 1차 항-SCD1 (1/1000 희석물, 압캠) 및 항-β-튜불린 (1/4000 희석물, 시그마-알드리치) 항체와 함께 4℃에서 밤새 완만히 요동시키면서 인큐베이션하였다. PBS 플러스 0.1% 트윈®-20 (PBST)으로의 3회 세척 후, 블롯을 차단 완충제 중에서 IRDye® 680 또는 800 (1:8,000, 록랜드 이뮤노케미칼스(Rockland Immunochemicals))에 접합된 2차 항체와 함께 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. PBST로의 3회 세척 및 물로의 2회 세척 후, 블롯을 오디세이® 정량적 형광 영상화 시스템 (LI-COR 바이오사이언시스)에서 스캐닝하였다.

U2OS 세포 형질감염

U2OS 세포를 0.25% 트립신-EDTA (써모 피셔)를 사용하여 37℃에서 5분 동안 트립신처리하고, 이어서 800 rpm에서 실온에서 5분 동안 원심분리하였다. 세포 펠릿을 1x10⁴개 세포/μL의 밀도로 SE 용액 (론자 바이올로직스, 인크.(Lonza Biologics, Inc.)) 중에 재-현탁시켰다. 알파-시뉴클레인 야생형 또는 공 대조군 (pcDNA) 플라스미드를 1,000,000개 세포당 10 mg의 비로 형질감염시켰다. 유전자 변형제 연구의 경우, mRab1a를 SNCA 플라스미드의 존재 하에 다양한 농도에서 적정하였다. 뉴클레오펙션은 20 μL 뉴클레오큐벳™ 스트립 또는 100 μl 단일 뉴클레오큐벳™에서 프로그램 코드 CM130 하에 4D-뉴클레오펙터™ 시스템 (론자 바이오사이언시스, 인크.)을 사용하여 수행하였다. 뉴클레오펙션 후에 세포를 실온에서 10-15분 동안 회수한 후, 추가로 핸들링하였다. 사전가온된 배지를 첨가하고, 세포를 균질 현탁액에 철처하지만 완만하게 혼합한 후, 플레이팅하였다. 세포를 맞춤형 반자동화 피펫팅 프로그램 (VIAFLO 384/96, 인테그라 바이오사이언시스(Integra Biosciences))을 사용하여 96 웰 PLD-코팅된 백색 플레이트 (코닝, 인크.) 내로 2x10⁴개 세포/100 μl/웰로 시딩하였다.

U2OS ATP 검정

참조 SCD 억제제 (CAY10566, A939572 및 MF-438)의 분말을 DMSO 중에 재현탁시키고, 연속 희석하였다. 이어서, 화합물 처리 용액을 완전 U2OS 성장 배지에서 제조하여 화합물이 최종 의도된 처리 농도보다 6배 더 높게 유지되도록 하였다. 이어서, 뉴클레오펙션 4시간 후, 6x 화합물 용액 20 μL를 SNCA 형질감염된 세포 및 100 μL 성장 배지를 함유하는 웰에 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 0.3%였다. 플레이트를 완만하게 요동시켜 약물 용액을 웰 배지 내로 혼합하고, 플레이트를 화합물과 함께 72시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 마이크로클라임(MicroClime)® 뚜껑 (랩사이트 인크.(Labcyte Inc.))으로 밀봉하여 증발 및 가변성을 감소시켰다. 이어서, ATP 함량을 발광 신호가 엔비전 다중모드 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머) 상에서 측정되는 셀타이터-글로® 키트 (프로메가)를 사용하여 측정하였다.

1차 뉴런 형질감염

96-웰 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One))에서 배양된 래트 1차 피질 뉴런을 5-6 div (시험관내 일수)의 리포펙션에 의해 형광 리포터 플라스미드 (mKate2 코딩) 및 공플라스미드 또는 알파-시뉴클레인-A53T 과다발현 플라스미드로 공동형질감염시켰다. 리포펙타민® 2000 형질감염 시약 (써모 피셔) (0.5μl/웰)을 뉴로베이슬(NEUROBASAL)® 배지 (써모 피셔) 중에 희석하고, 5-10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 리포펙타민®/뉴로베이슬® 혼합물을 뉴로베이슬® 배지 중에 희석된 플라스미드 칵테일에 적가하고, 대략 40분 동안 인큐베이션하였다. 이 시간 동안, 뉴런 상의 조건화 배지를 뉴로베이슬® 배지에서 1x 키누렌산 (시그마-알드리치)을 함유하는 배지 (NBKY)로 대체하였다. 리포펙타민®/DNA 복합체 용액을 후속적으로 96-웰 플레이트에서 NBKY 배지 내의 뉴런에 적가하였다. 리포펙션을 표준 세포 배양 인큐베이터에서 30-40분 동안 수행하였다 (37℃, 5% CO₂). 이어서, 뉴런을 뉴로베이슬® 배지로 세척하고, B-27 보충물 및 글루타맥스(GlutaMax)™를 함유하는 50% 조건화/50% 신선한 뉴로베이슬® 배지 (써모 피셔) (NBM)를 배양물에 적용하였다.

인간 대조군 및 환자-유래 전환분화된 뉴런을 인간 MAP2 프로모터 (MAP2-m애플)에 의해 유도된 RFP 리포터로, 하기를 제외하고는 상기 기재된 바와 같은 래트 1차 뉴런에 대한 프로토콜에 따라 형질감염시켰다: 리포펙션을 대략 1시간 동안 수행하고, 최종 배지 대체는 BDNF, GNDF, cAMP, 아스코르브산, 및 라미닌으로 보충된 브레인피즈(BrainPhys)™ 배지로 이루어졌다.

신경돌기 변성 검정

형질감염된 래트 피질 뉴런 배양물을 형질감염후 4-6시간에 DMSO 또는 CAY10566 화합물로 처리하였다. 비히클 또는 화합물을 NBM 중에 지시된 농도로 희석하였다. 배양 플레이트를 대략 1주 동안 인큐사이트(IncuCyte)® 줌 (에센 바이오사이언스(Essen Bioscience)) 인큐베이터/영상화 시스템에서 6시간 간격으로 영상화하였다. 형질감염된 뉴런의 신경돌기 길이를 RFP 리포터, mKate2에 의해 추적하고, 뉴로트랙(NeuroTrack)™ 소프트웨어 모듈 (에센 바이오사이언스)에 의해 측정하였다. 각각의 형질감염 군 (6개의 반복 웰)에 있어 신경돌기 길이를 피크 신경돌기 길이에 대해 정규화하고, 플롯팅하여 신경돌기 변성 양상을 평가하였다.

뉴런 생존 검정

형질감염된 뉴런 배양물을 로봇 현미경검사에 의해 지시된 일수 동안 12-24시간 간격으로 영상화하였다. 형광 영상은 전동 스테이지, 20x 초장 작동 거리 (ELWD) 대물렌즈, 및 안도 자일라(Andor Zyla) cMOS 카메라가 장착된 니콘 이클립스 Ti 현미경으로 획득하였다. 영상 획득 동안, 마이크로플레이트를 온도, CO₂, 및 습도를 제어하는 온-스테이지 환경 챔버 내에 넣었다 (오코랩(Okolab)). 영상을 R 및 이미지J 소프트웨어에서 맞춤-제작 스크립트로 가공하고 분석하였다. 개별 뉴런의 수명은 이미지J에서 형광-표지된 뉴런을 추적함으로써 결정하였다. 뉴런 사멸은 RFP 신호 상실의 발생 또는 세포체의 파열 시에 발생하는 것으로 결정되었다. Cox 비례 위험 분석을 사용하여 누적 위험 플롯을 생성하고 뉴런 사멸의 위험을 결정하였다. 로그 순위 검정을 사용하여 뉴런 코호트들 사이의 생존 곡선 발산의 통계적 유의성을 결정하였다.

B. 결과

알파-시뉴클레인 병리상태와 관련된 세포 사건을 조사하기 위해, 세포 건강 및 생존을 위한 일반적 프록시인, 형질감염된 U2OS 세포에서의 세포 ATP 함량에 대한 알파-시뉴클레인 발현의 효과를 측정하는 검정을 진행하였다. 알파-시뉴클레인으로 형질감염된 U2OS 세포는 pCDNA "공"벡터 대조군으로 형질감염된 세포에 비해 세포 ATP 수준에서 유의한 감소를 나타내었다 (도 10). ATP 수준에서의 이러한 알파-시뉴클레인-의존성 감소의 관련성을 평가하기 위해, U2OS를 알파-시뉴클레인 및 포유동물 Rab1a (mRab1a, Rab GTPase 패밀리 구성원)로 공동-형질감염시켰으며, 후자는 뉴런에서의 알파-시뉴클레인 독성의 알려져 있는 유전자 변형제이고 세포내 소포 트래픽킹에 수반되는 것이다 (Cooper et al. Science 313(5785):324-328, 2006). mRab1a를 알파-시뉴클레인과 함께 U2OS 세포 내로 공동-형질감염시켜 세포 ATP 수준이 알파-시뉴클레인 단독과 비교하여 공동-형질감염된 세포에서 유의하게 더 높다는 것을 입증하였다. 이러한 알파-시뉴클레인 독성의 구출은 뉴런에서 발생하는 것을 연상시키며, 이는 U2OS 세포에서의 ATP 함량의 알파-시뉴클레인-의존성 감소가 유사한 세포 병리학적 사건을 재현하고 있을 수 있다는 것을 나타낸다. 이는 U2OS 모델이 알파-시뉴클레인 생물학 및 독성을 평가하는데 유용하다는 것을 나타낸다.

인간은 스테아로일-CoA 데새투라제의 2종의 상이한 이소형, SCD1 및 SCD5를 발현하는 것으로 알려져 있다 (Wang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 332(3):735-42, 2005). SCD1 및 SCD5 전사체 수준은 먼저 인간 U2OS 세포주가 SCD 억제제의 효과를 특징화하는데 사용될 수 있는지를 결정하기 위한 RT-PCR에 의해 평가하였다. U2OS 세포로부터 단리된 mRNA의 분석은 이 세포주가 SCD1 및 SCD5 둘 다의 측정가능한 수준을 발현하며, SCD1이 대략 4배 더 높은 상대 수준을 갖는다는 것을 입증하였다 (도 11A). 인간 뇌 샘플이 SCD1 및 SCD5 둘 다를 발현하는 것으로 이전에 밝혀졌으므로 (Wang et al., 상기 문헌), SCD1 및 SCD5 RT-PCR 프로브 세트에 대한 양성 대조군으로서 알파-시뉴클레인 유전자의 삼중중복 (S3 뉴런)을 함유하는 인간 iPSC-유래 뉴런으로부터 추출된 RNA를 또한 분석하였다. 공개된 결과와 유사하게, 인간 S3 뉴런의 배양물이 SCD1 및 SCD5 둘 다를 발현하며, SCD1이 대략 25% 더 높게 발현되는 것으로 밝혀졌다. 래트 PC12 세포로부터 제조된 RNA 추출물은 이들 샘플에서 유의한 증폭이 검출되지 않았으므로, 인간 프로브 세트의 특이성을 입증하였다.

RT-PCR 결과를 확인하고 확장하기 위해, S3 뉴런 및 U2OS 세포로부터의 세포 추출물을 웨스턴 이뮤노블롯팅에 의해 SCD1 단백질의 발현에 대해 분석하였다. 이 분석은 세포 집단 둘 다가 베타-튜불린 로딩 대조군에 비해 SCD1을 유사한 수준으로 발현하였음을 확인시켜 주었다 (도 11B). 이들 세포 제제에서의 SCD5 단백질을 측정하려는 시도는 상업적으로 입수가능한 항체가 이 목적에 부적합한 것으로 보여 성공적이지 않았다.

U2OS 세포에서의 알파-시뉴클레인-유도된 독성을 조절함에 있어서 SCD의 잠재적 역할을 SCD1 및 SCD5 발현의 siRNA 녹다운에 의해 평가하였다. U2OS 세포를 공벡터 대조군, 또는 알파-시뉴클레인을 함유하는 동일한 플라스미드로 형질감염시켰다. 세포를 또한 대조군 스크램블드 siRNA, 또는 인간 SCD1 또는 SCD5에 대한 siRNA로 공동-처리하였다. SCD1 siRNA로 처리된 세포는 알파-시뉴클레인의 존재 또는 부재 하에 ATP 수준의 일반적인 증가를 나타내었다. 따라서, 알파-시뉴클레인 독성을 조절함에 있어서 SCD1의 특이적 역할은 이들 실험 조건 하에 평가될 수 없었다. 그러나, SCD5 녹다운은 SCD5 mRNA의 수준과 역상관관계가 있는 농도-의존성 구출을 발생시켰으며 (도 12A 및 12B), 이는 SCD5 전사체, 및 후속적으로 단백질 및 활성을 감소시키는 것이 유익한 효과를 제공하였음을 시사한다.

알파-시뉴클레인 세포 독성을 조절함에 있어서 SCD의 잠재적 역할을 추가로 조사하기 위해, 알파-시뉴클레인으로 형질감염된 U2OS 세포를 또한 상업적으로 입수가능한 SCD 억제제 (CAY10566)로 적정하여 처리하였다. ATP 수준을 처리 72시간 후에 평가하였다. CAY10566은 ATP 수준에서 알파-시뉴클레인-의존성 감소를 농도-의존성 방식으로 유의하게 역전시켰다 (도 13). 이들 데이터는 U2OS 세포에서 SCD 활성을 억제하는 것이 전체 세포 건강에 대한 알파-시뉴클레인의 병리학적 효과를 개선시켰음을 나타낸다.

다음으로, 알파-시뉴클레인-의존성 병리학적 과정을 조절함에 있어서 SCD의 역할을 보다 적절한 뉴런 시스템에서 조사하였다. 래트 피질 뉴런의 1차 배양물을 A53T 돌연변이를 함유하는 α-시뉴클레인으로 형질감염시키고, 또한 CAY10566로 적정하여 처리하였다. 신경돌기 길이를 살아있는 세포에서 총 7일 동안의 형질감염 후 6시간마다 측정하였다. 형질감염된 세포를 형광 리포터 (m체리)로 추적하였다. DMSO 대조군에 비해, α-시뉴클레인으로 형질감염되고 CAY10566으로 처리된 세포는 신경돌기 변성의 농도-의존성 감소를 나타내었다 (도 14). 최고 농도의 CAY10566 (10 nM 및 3 nM)으로 처리된 세포는 알파-시뉴클레인 A53T로 형질감염되지 않은 대조군 배양물과 중첩되는 보다 느린 신경돌기 변성을 나타내었으며, 이는 알파-시뉴클레인 유해 효과의 완전한 구출을 시사한다. 이들 데이터는 CAY10566에 의한 SCD 활성의 억제가 신경돌기 변성에 대한 알파-시뉴클레인 과다발현의 병리학적 효과를 감소시키기에 충분하다는 것을 나타낸다.

인간 뉴런에서의 SCD 억제의 효과를 평가하기 위해, 알파-시뉴클레인 A53T 돌연변이를 보유하는 인간 iPSC 세포, 또는 A53T 돌연변이가 야생형으로 교정된 동질유전자 대조군 세포주를 뉴런으로 전환분화시키고, 세포 생존을 8 내지 10일의 과정에 걸쳐 모니터링하였다. 누적 단일 세포 생존 데이터의 분석은 뉴런 사멸의 위험이 A53T 뉴런에서 DMSO 대조군에 비해 100 nM 및 30 nM의 CAY10566으로의 처리에 의해 유의하게 감소하였음을 나타내었다 (도 15). 흥미롭게도, CAY10566의 이들 농도에서, 세포 사멸의 위험은 동질유전자 대조군 뉴런에서 관찰된 수준으로 다시 감소되었으며, 이는 세포 생존율에 대한 알파-시뉴클레인 A53T의 증진된 독성이 제거되었음을 시사한다.

종합하면, 이들 데이터는 SCD1 및/또는 SCD5 억제가 관련 질환 모델에서 신경계 질환과 연관된 다수의 표현형을 구출한다는 것을 입증하며, 이는 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함한 신경계 질환에 대한 치료 접근법으로서의 SCD 억제에 대한 추가 증거를 제공한다.

실시예 3: SCD5의 선택적 억제, 뿐만 아니라 SCD1 및 SCD5의 억제는 α-시뉴클레인 독성으로부터의 뉴런 사멸의 위험을 감소시키고 뇌에서 약동학적 반응을 발생시킨다

인간 iPSC-유래 뉴런으로의 일시적 형질감염을 이용한 α-시뉴클레인 독성의 모델이 개발되었다. α-시뉴클레인 형질감염에 반응하여, 인간 뉴런은 수일의 과정에 걸쳐 살아있는 세포에서 추적될 수 있는 유의하게 증가된 사멸 위험을 나타낸다. 이 모델을 이용하여 α-시뉴클레인-의존성 뉴런 독성에서의 SCD의 역할을 평가하였다. 인간 iPSC-유래 뉴런을 A53T α-시뉴클레인을 코딩하는 구축물 또는 공벡터 대조군으로 형질감염시켰다. A53T α-시뉴클레인-형질감염된 세포를 후속적으로 참조 비-선택적 SCD 억제제 CAY10566로 적정하거나 또는 비히클 대조군으로서의 DMSO로 처리하였다. 누적 단일 세포 생존 데이터의 분석은 DMSO 대조군에 비해, 뉴런 사멸의 위험이 A53T α-시뉴클레인 뉴런에서 모든 시험된 농도의 CAY10566으로의 처리에 의해 유의하게 감소하였음을 나타내었다 (도 16 및 표 1). 시험된 비교적 좁은 10배 농도 범위 내에서 (3 μM 내지 0.3 μM) 농도-의존성 효과가 나타나지 않았다. 이는 시험된 농도에서의 최대 보호 효과의 포화를 나타내거나 또는 더 높은 용량이 세포에 의해 전반적으로 덜 용인되어, 따라서 임의의 증진된 보호가 일반 독성에 의해 가려질 수 있다는 것을 나타낼 수 있다.

A53T α-시뉴클레인 독성에 대한 보호를 촉진함에 있어서 상이한 SCD 이소형의 상대 기여를 더 잘 이해하기 위해, SCD5-선택적 억제제 프로파일을 나타내는 도구 화합물을 개발하였다. 이러한 선택성 프로파일을 갖는 화합물은 이전에 문헌에 기재되지 않았다. SCD5 선택적 억제제 1 (SCD5-SI-1)은 효모 성장 억제 검정에서 서브마이크로몰 효력을 나타내는 SCD5-선택적 화합물이고, 포유동물 세포에서 추가 연구에 대해 선택되었다. 인간 iPSC-유래 뉴런을 A53T α-시뉴클레인을 코딩하는 구축물 또는 공벡터 대조군으로 형질감염시켰다. A53T α-시뉴클레인 형질감염된 세포를 후속적으로 SCD5-선택적 억제제 SCD5 선택적 억제제 1로 적정하거나 또는 비히클 대조군으로서의 DMSO로 처리하였다. 누적 단일 세포 생존 데이터의 분석은 DMSO 대조군에 비해, 뉴런 사멸의 위험이 A53T α-시뉴클레인 뉴런에서 모든 시험된 농도의 SCD5 선택적 억제제 1로의 처리에 의해 유의하게 감소하였음을 나타내었다 (도 17). 시험된 비교적 좁은 10배 농도 범위 (5 μM 내지 0.6 μM) 내에서 농도-의존성 효과가 나타나지 않았다. 이는 시험된 농도에서의 최대 보호 효과의 포화를 나타내거나 또는 보다 높은 용량이 세포에 의해 전반적으로 덜 용인되어, 따라서 임의의 증진된 보호가 일반 독성에 의해 가려질 수 있다는 것을 나타낼 수 있다.

SCD의 억제에 반응하는 잠재적 중추 신경계 (CNS) 약동학적 마커를 확인하기 위해, 기니 피그를 모델 유기체로서 선택하였다. 래트 및 마우스와는 달리, 기니 피그는 인간 SCD5와 유사한 SCD 이소형을 발현하고, 이 이소형의 발현이 뇌에서 풍부하다. 이러한 이유로, 이 종을 SCD5-선택적 및 비-선택적 억제제 둘 다를 평가하기 위해 선택하였다. 정상 상태 뇌 지방산 포화 상태, 뿐만 아니라 모든 지방산 수준에 대한 SCD 억제제의 잠재적 효과를, 기니 피그에게 비히클, SCD5-선택적 화합물 (SCD5 선택적 억제제 1 또는 SCD5 선택적 억제제 2), 또는 비-선택적 SCD 억제제 (CAY10566 또는 SCD1/SCD5 억제제 1 ("SCD1/5-1"))를 5일 동안 1일 2회 경구로 투여함으로써 평가하였다. SCD5 선택적 억제제 1은 SCD1보다 >3000배의 선택성을 갖는 SCD5-선택적 화합물이며, 효모 성장 억제 검정에서 서브마이크로몰 효력을 나타낸다. SCD5 선택적 억제제 2는 SCD1보다 >500배의 선택성을 갖는 SCD5-선택적 화합물이며, 효모 성장 억제 검정에서 서브마이크로몰 효력을 나타낸다. SCD1/SCD5 억제제 1은 SCD1 및 SCD5에 대해 대략 동등한 효력을 가지며, 효모 성장 억제 검정에서 서브마이크로몰 효력을 나타낸다. 모든 화합물을 25 mg/kg에서 평가하였다. 연구 마지막날에, 이들 기니 피그로부터 뇌를 수거하고, 지방산 수준 및 포화 상태의 변화에 대해 평가하였다. 각각의 종의 탈포화 대 포화 지방산의 비를 취하여 16 및 18개 탄소 쇄 지방산 (각각 C16 및 C18)에 대해 탈포화 지표 (DI)를 계산하였다. 비히클에 비해, 모든 화합물은 C16 DI를 유의하게 감소시켰다 (도 18A). C18 DI에 대해서는 유의한 효과가 관찰되지 않았다 (도 18b). 개별 단일불포화 C16 지방산의 상대 수준 (전체의 % 조성으로 표현됨)을 또한 평가하였다. 단일불포화 C16 지방산의 위치 이성질체 C16:1n7 및 C16:1n9 둘 다에 대해, SCD1/SCD5 선택성 둘 다의 억제제가 유의하게 감소된 단일불포화 지방산 수준을 프로파일링한다 (도 18C 및 18D). 도 18A-18D에서의 데이터는, 불포화 지방산 수준에서의 감소가 존재하는 SCD 억제 활성을 갖는 화합물과 일치한다. C16:1n9 지방산은 베타-산화를 통해 C18:1n9로부터 유도된다. 따라서, 이 지방산의 감소는 전체 C18 DI에서는 효과가 관찰되지 않았지만, 단일불포화 C18 종에서는 감소가 존재하였음을 나타내었다. 흥미롭게도, 뇌 샘플을 리놀레산 (18:2n6) (도 18E) 및 감마-리놀레산 (18:3n6) (도 18F)의 상대 수준에 대해 조사하여 이들 필수 오메가-6 지방산의 수준이 SCD5-선택적 또는 비-선택적 화합물 둘 다의 투여에 의해 유의하게 증가하였음을 밝혀냈다. 단일- 및 다중-불포화 지방산 수준에 대한 변화에서의 이러한 역전 관계는 문헌에서의 보고와 일치한다. 이들 데이터는 모두 SCD5의 선택적 억제, 뿐만 아니라 SCD 이소형 둘 다의 억제 둘 다가 CNS 적응증에 대한 관심 조직에서의 측정가능한 약동학적 반응을 발생시킨다는 것을 나타낸다.

다른 실시양태

본 개시내용은 본 발명에서 바람직한 실시예로 고려되는 것을 참조로 기재하였으나, 본 발명이 개시된 실시예로 제한되지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 이와 반대로, 본 발명은 첨부된 청구범위의 취지 및 범주 내에 포함되는 다양한 변형 및 등가의 배열을 포함하는 것으로 의도된다.

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다른 실시양태는 청구범위에 있다.

SEQUENCE LISTING <110> YUMANITY THERAPEUTICS <120> METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS <130> 51061-022WO2 <140> PCT/US 18/12697 <141> 2018-01-05 <150> US 62/443,066 <151> 2017-01-06 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 510 <212> PRT <213> Saccharomyces cerevisiae <400> 1 Met Pro Thr Ser Gly Thr Thr Ile Glu Leu Ile Asp Asp Gln Phe Pro 1 5 10 15 Lys Asp Asp Ser Ala Ser Ser Gly Ile Val Asp Glu Val Asp Leu Thr 20 25 30 Glu Ala Asn Ile Leu Ala Thr Gly Leu Asn Lys Lys Ala Pro Arg Ile 35 40 45 Val Asn Gly Phe Gly Ser Leu Met Gly Ser Lys Glu Met Val Ser Val 50 55 60 Glu Phe Asp Lys Lys Gly Asn Glu Lys Lys Ser Asn Leu Asp Arg Leu 65 70 75 80 Leu Glu Lys Asp Asn Gln Glu Lys Glu Glu Ala Lys Thr Lys Ile His 85 90 95 Ile Ser Glu Gln Pro Trp Thr Leu Asn Asn Trp His Gln His Leu Asn 100 105 110 Trp Leu Asn Met Val Leu Val Cys Gly Met Pro Met Ile Gly Trp Tyr 115 120 125 Phe Ala Leu Ser Gly Lys Val Pro Leu His Leu Asn Val Phe Leu Phe 130 135 140 Ser Val Phe Tyr Tyr Ala Val Gly Gly Val Ser Ile Thr Ala Gly Tyr 145 150 155 160 His Arg Leu Trp Ser His Arg Ser Tyr Ser Ala His Trp Pro Leu Arg 165 170 175 Leu Phe Tyr Ala Ile Phe Gly Cys Ala Ser Val Glu Gly Ser Ala Lys 180 185 190 Trp Trp Gly His Ser His Arg Ile His His Arg Tyr Thr Asp Thr Leu 195 200 205 Arg Asp Pro Tyr Asp Ala Arg Arg Gly Leu Trp Tyr Ser His Met Gly 210 215 220 Trp Met Leu Leu Lys Pro Asn Pro Lys Tyr Lys Ala Arg Ala Asp Ile 225 230 235 240 Thr Asp Met Thr Asp Asp Trp Thr Ile Arg Phe Gln His Arg His Tyr 245 250 255 Ile Leu Leu Met Leu Leu Thr Ala Phe Val Ile Pro Thr Leu Ile Cys 260 265 270 Gly Tyr Phe Phe Asn Asp Tyr Met Gly Gly Leu Ile Tyr Ala Gly Phe 275 280 285 Ile Arg Val Phe Val Ile Gln Gln Ala Thr Phe Cys Ile Asn Ser Leu 290 295 300 Ala His Tyr Ile Gly Thr Gln Pro Phe Asp Asp Arg Arg Thr Pro Arg 305 310 315 320 Asp Asn Trp Ile Thr Ala Ile Val Thr Phe Gly Glu Gly Tyr His Asn 325 330 335 Phe His His Glu Phe Pro Thr Asp Tyr Arg Asn Ala Ile Lys Trp Tyr 340 345 350 Gln Tyr Asp Pro Thr Lys Val Ile Ile Tyr Leu Thr Ser Leu Val Gly 355 360 365 Leu Ala Tyr Asp Leu Lys Lys Phe Ser Gln Asn Ala Ile Glu Glu Ala 370 375 380 Leu Ile Gln Gln Glu Gln Lys Lys Ile Asn Lys Lys Lys Ala Lys Ile 385 390 395 400 Asn Trp Gly Pro Val Leu Thr Asp Leu Pro Met Trp Asp Lys Gln Thr 405 410 415 Phe Leu Ala Lys Ser Lys Glu Asn Lys Gly Leu Val Ile Ile Ser Gly 420 425 430 Ile Val His Asp Val Ser Gly Tyr Ile Ser Glu His Pro Gly Gly Glu 435 440 445 Thr Leu Ile Lys Thr Ala Leu Gly Lys Asp Ala Thr Lys Ala Phe Ser 450 455 460 Gly Gly Val Tyr Arg His Ser Asn Ala Ala Gln Asn Val Leu Ala Asp 465 470 475 480 Met Arg Val Ala Val Ile Lys Glu Ser Lys Asn Ser Ala Ile Arg Met 485 490 495 Ala Ser Lys Arg Gly Glu Ile Tyr Glu Thr Gly Lys Phe Phe 500 505 510

Claims

SCD 억제제를 단백질 미스폴딩 및/또는 응집과 관련된 세포에서의 독성을 억제하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경계 장애를 치료하는 방법.
세포를 SCD 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 단백질 미스폴딩 및/또는 응집과 관련된 세포에서의 독성을 억제하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 세포에서의 독성이 단백질의 미스폴딩과 관련된 단백질 응집과 관련된 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 세포에서의 독성이 α-시뉴클레인 또는 ApoE4의 미스폴딩 및/또는 응집과 관련된 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 신경 세포인 방법.
제5항에 있어서, 신경 세포가 뉴런 또는 신경교 세포인 방법.
(a) 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 α-시뉴클레인, ApoE4 또는 그의 바람직하지 않은 형태의 발현 수준을 결정하고;
(b) α-시뉴클레인, ApoE4 및/또는 그의 바람직하지 않은 형태의 수준이 미리 결정된 수준을 초과하는 경우에 대상체에게 유효량의 SCD 억제제를 투여하는 것
을 포함하는, 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경계 장애를 치료하는 방법.
신경계 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경계 질환을 치료하는 방법이며, 여기서 대상체는 α-시뉴클레인, ApoE4 또는 그의 바람직하지 않은 형태의 상승된 수준을 갖거나 또는 가질 것으로 예상되고, 상기 대상체에게 유효량의 SCD 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
제8항에 있어서, 대상체가 유전자 마커를 기준으로 α-시뉴클레인, ApoE4 및/또는 그의 바람직하지 않은 형태의 상승된 수준을 가질 것으로 예상되는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, SCD 억제제가 SCD1 억제제인 방법.
제10항에 있어서, SCD1 억제제가 SCD5보다 SCD1에 대해 선택적인 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, SCD 억제제가 SCD5 억제제인 방법.
제12항에 있어서, SCD5 억제제가 SCD1보다 SCD5에 대해 선택적인 것인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 ApoE4 대립유전자의 1 또는 2개의 카피를 보유하는 것인 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, SCD 억제제가 화학식 I-LXI 중 어느 하나의 화합물 또는 본원에 기재된 임의의 화합물인 방법.
제1항 및 제3항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 신경계 장애가 알츠하이머병 (AD), 경도 인지 장애 (MCI), 뇌 아밀로이드 혈관병증 (CAA), 다운 증후군과 연관된 치매, 또는 Aβ42를 포함하는 아밀로이드 플라크의 형성 또는 축적을 특징으로 하는 다른 신경변성 질환인 방법.
제1항 및 제3항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 신경계 장애가 AD, 파킨슨병 (PD), 루이 소체 치매, 근위축성 측삭 경화증 또는 루게릭병, 알퍼병, 라이병, 펠리제우스-메르츠바허병, 올리브교뇌소뇌 위축, 프리드라이히 운동실조, 백질이영양증, 레트 증후군, 제II형 람세이 헌트 증후군, 다운 증후군, 다발성 경화증 및 경도 인지 장애 (MCI)인 방법.
제1항 및 제3항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 신경계 장애가 단백질병증인 방법.
제18항에 있어서, 단백질병증이 시뉴클레인병증인 방법.
제19항에 있어서, 시뉴클레인병증이 파킨슨병 (PD), 루이 소체 치매, 순수 자율신경부전, 다계통 위축, 비증상 루이 소체 질환, 판토테네이트 키나제-연관 신경변성, 알츠하이머병, 다운 증후군, 고셔병 또는 괌형 파킨슨-치매 복합증인 방법.
제18항에 있어서, 단백질병증이 AD, 알렉산더병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 프리온 질환, 헌팅턴병, 마차도-요셉병, 픽병 또는 전두측두엽 치매인 방법.
제21항에 있어서, 프리온 질환이 크로이츠펠트-야콥병인 방법.
제1항 및 제3항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 신경계 장애가 신경변성 장애인 방법.
제23항에 있어서, 신경변성 장애가 알퍼병, 모세혈관확장성 운동실조, 카나반병, 코케인 증후군, 피질기저 변성, 케네디병, 크라베병, 펠리제우스-메르츠바허병, 원발성 측삭 경화증, 레프숨병, 샌드호프병, 쉴더병, 스틸-리차드슨-올스제위스키병, 척수로, 혈관성 치매 또는 길랑-바레 증후군인 방법.
제1항 및 제3항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 신경계 장애가 ApoE-연관 신경변성 장애인 방법.
제25항에 있어서, ApoE-연관 신경변성 장애가 AD, 혈관 인지 장애, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상 또는 다발성 경화증인 방법.
제25항 또는 제26항에 있어서, ApoE-연관 장애가 AD인 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제28항에 있어서, 추가의 치료제가 소분자, 항체 또는 그의 단편, 또는 핵산인 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 추가의 치료제가 인지 증진제, 항우울제, 불안완화제, 항정신병제, 진정제, 도파민 촉진제 또는 항진전제인 방법.