CN105801563B - 吡唑类衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类用于抑制欧若拉激酶的吡唑类衍生物(式(I)所示的化合物)及其互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐，和含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及其药物组合物制备用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病的药物的用途。
Description
发明领域
本发明涉及调节蛋白激酶活性的新型吡唑类化合物；此类化合物是一种治疗、缓解或预防与酶活性有关的疾病或病症的用途的新化合物；本发明还提供含此类化合物的药用组合物和新的化学中间体，及此类化合物的制备方法。
发明背景
蛋白激酶(PKs)是催化蛋白质上的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸基团的羟基磷酸化的酶，在细胞内负责控制很多种信号转导过程。蛋白质激酶家族中的激酶的实例非限制性地包括Abl1(v-Abl Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源体1)、Akt、Bcr-Abl1、Blk、Brk、Btk、c-Kit、c-Met、c-Src、c-Fms、CDK、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、EebB、Erk、FGFR、FLT-3、Abl、Flt-5、Fps、Frk、Jak、KDR、MEK、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、Ros、Raf、Ret、Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C、Tie、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Lck、Lyn、p38、Ros、TRK、Yes和Zap70。
据报道，许多疾病与蛋白质激酶介导的事件引发的异常细胞应答有关。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢病、神经疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和激素相关疾病。
现有研究已证实：通过反义寡核苷酸处理人肿瘤细胞系消除欧若拉-A的表达及功能(WO1997022702和WO1999037788)，导致细胞周期被抑制，在这些肿瘤细胞中产生抗增殖作用。此外，已经证实欧若拉-A和欧若拉-B的小分子抑制剂在人肿瘤细胞中具有抗增殖作用，仅siRNA处理可选择性消除欧若拉-B表达。这说明抑制欧若拉-A和欧若拉-B的功能将产生抗增殖作用，这可用于治疗人肿瘤以及其它高增殖性疾病。此外，与针对细胞周期上游的信号传导途径相比，抑制欧若拉(Aurora)激酶作为这些疾病的治疗方法具有明显的优势。由于细胞周期在所有这些不同信号传导活动的最下游，所以针对细胞周期的疗法将对所有增殖性肿瘤细胞有效，而针对特定信号传导分子如表皮生长因子受体的方法将仅对表达这些受体的肿瘤细胞有效。
许多激酶类抑制剂已公开，其调节或更特别地抑制激酶活性，用来治疗激酶相关的病症或其它障碍。例如，US6596746和WO2005096784公开作为激酶抑制剂的苯并三嗪；WO200181311公开取代的苯甲酸酰胺用于抑制血管生成；US6440965公开取代的嘧啶衍生物用于治疗神经变性或神经障碍；WO2002008205报告嘧啶衍生物具有神经营养活性；WO2003014111公开芳基哌嗪和芳基哌啶和它们作为金属蛋白酶抑制剂的用途；WO2003024448描述化合物作为组蛋白脱乙酰基酶酶促活性的抑制剂；WO2004058776公开具有抗血管生成活性的化合物。WO2001094341和WO 2002016352公开喹唑啉衍生物类激酶抑制剂。WO2003026666和WO2003018021公开作为激酶抑制剂的嘧啶基衍生物。US6498165报告嘧啶化合物类的激酶抑制剂化合物。
发明摘要
本发明提供了一系列吡唑类化合物及其药学上可接受的盐作为蛋白激酶抑制剂在制备治疗与蛋白激酶活性相关疾病的药物中的应用。实验研究证明：吡唑类化合物及其药用盐在医学治疗和调节原生型和/或突变形式的蛋白激酶家族的Aurora A、Aurora B等激酶活性中有重要作用。
本发明提出了一类新的吡唑类衍生物，能有效的抑制或调节Aurora A、Aurora B等相关酶的活性，并且可用于预防或治疗这些激酶介导的疾病或病症的用途。
本发明提出一种如式(I)所示的吡唑类衍生物，或式(I)所示的吡唑类衍生物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中：E、R1、R2和R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，E为N或CR4；R4具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R1为氢，氰基，硝基，R5-O-C(＝O)-，R5a-C(＝O)-，R7R7aN-C(＝O)-，R7R7aN-S(＝O)t-，R6-S(＝O)t-，R7R7aN-，C3-8环烷基，C1-9杂芳基，C6-12芳基或C2-9杂环基；
各R5和R5a独立地为氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-9杂环基，C6-12芳基或C1-9杂芳基；
R6为C1-6烷基，C1-6烷基氨基，C6-12芳基，C3-6环烷基，C2-9杂环基或C1-9杂芳基；
各R7和R7a独立地为氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，NH2-C(＝O)-，C1-6烷基氨基-C(＝O)-，C3-6环烷基，C2-9杂环基，C6-12芳基或C1-9杂芳基；
各t独立地为0，1或2；
其中，所述的R1，R5，R5a，R6，R7和R7a中提及的烷基，卤代烷基，烷基氨基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基任选地被氢，C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基或氨基酰基单取代或相同或不同的多取代。
一些实施例中，R4为H，氰基，硝基，或C1-4烷基；所述烷基任选地被氢，C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基或氨基酰基单取代或相同或不同的多取代。
一些实施例中，R2为R8R8bN-；
R8为C1-6烷基，R8a-(CH2)n-，C3-8环烷基，C2-9杂环基，C6-12芳基或C1-9杂芳基；
R8a为C3-6环烷基，C2-9杂环基，C6-12芳基或C1-9杂芳基；
R8b为氢或C1-6烷基；或者R8b、R8和与它们相连的氮原子一起形成C2-9杂环基；
n为0，1，2，3或4；
其中，所述的R8，R8a和R8b中提及的烷基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基任选地被氢，C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基或氨基酰基单取代或相同或不同的多取代。
一些实施例中，R2、R4和与它们相连的原子一起形成如下所示的结构：
一些实施例中，R3为-Y-R9基团；
其中，Y为一个键，-O-(CH2)n-，-C(＝S)-(CH2)n-，-C(＝O)-(CH2)n-，-(CH2)n-C(＝O)O-(CH2)n-，-S(＝O)t-(CH2)n-，-(CH2)n-NH-，-S(＝O)tNH-，-NHC(＝O)-或者-(CH2)n-；
R9为R9a-(CH2)n-，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C6-12芳基，C1-9杂芳基，C5-12桥双环基，C5-12桥杂双环基，C5-12螺双环基，C5-12螺杂双环基，C3-8环烷基或者C2-9杂环基；
R9a为C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C6-12芳基，C1-9杂芳基，C5-12桥双环基，C5-12桥杂双环基，C5-12螺双环基，C5-12螺杂双环基，C3-8环烷基或者C2-9杂环基；
各t独立地为0，1或2；
各n独立地为0，1，2，3或4；
其中，所述的R3、R9和R9a中提及的螺杂双环基，螺双环基，稠合双环基，稠合杂双环基，桥双环基，桥杂双环基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基任选地被氢，C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基或氨基酰基单取代或相同或不同的多取代。
在一些实施方案中，
R1为氰基，硝基，R5-O-C(＝O)-，R5a-C(＝O)-，R7R7aN-C(＝O)-，R7R7aN-S(＝O)t-，R6-S(＝O)t-，R7R7aN-，或R1为如下子结构式：
其中，各Z1，Z2和Z3独立地为N或CH；
各V1，V2和V3独立地为一个键，-(CH2)n-，-O-，-NH-，-S(＝O)t-或-S-；
各R5和R5a独立地为氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，或各R5和R5a独立地为如下子结构式：
其中，各Z4，Z5和Z6独立地为N或CH；
各V4，V5和V6独立地为一个键，-(CH2)n-，-O-，-NH-，-S(＝O)t-或-S-；
R6为C1-6烷基，C1-6烷基氨基，或R6为如下子结构式：
其中，各Z7，Z8和Z9独立地为N或CH；
各V7，V8和V9独立地为一个键，-(CH2)n-，-O-，-NH-，-S(＝O)t-或-S-；
各R7和R7a独立地为氢，C1-6烷基，卤代C1-4烷基，NH2-C(＝O)-，C1-4烷基氨基-C(＝O)-或各R7和R7a独立地为如下子结构式：
其中，各Z10，Z11和Z12独立地为N或CH；
各V10，V11和V12独立地为一个键，-(CH2)n-，-O-，-NH-，-S(＝O)t-或-S-；
各t独立地为0，1或2；
各n独立地为0，1，2，3或4；
其中，所述的R6，各R5、R5a、R7和R7a所代表的子结构式任选地被氢，C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基或氨基酰基单取代或相同或不同的多取代。
另外一些实施方案是：R1为氰基，硝基，R5-O-C(＝O)-，R5a-C(＝O)-，R7R7aN-C(＝O)-，R7R7aN-S(＝O)t-，R6-S(＝O)t-，R7R7aN-，
各R5和R5a独立地为氢，甲基，乙基，正丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，异丙基，
R6为甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基，甲基乙基氨基，叔丁基氨基，
各R7和R7a独立地为氢，NH2-C(＝O)-，甲基，乙基，正丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，异丙基， 
各t独立地为0，1或2；
其中，所述的R6，各R5、R5a、R7和R7a所代表的子结构式任选地被氢，C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基或氨基酰基单取代或相同或不同的多取代。
一些实施方案中，R2为R8R8bN-；
R8为C1-6烷基，R8a-(CH2)n-，
R8a为
R8b为氢或C1-6烷基；或者R8b、R8和与它们相连的氮原子一起形成
其中，各X10，X11，X12，X4，X5和X6独立地为N或CH；
各X7，X8，X9，X13，X14，X3，X1和X2独立地为一个键，-(CH2)n-，-O-，-NH-，-S(＝O)t-或-S-；
各t独立地为0，1或2；
各n独立地为0，1，或2；
其中，所述的R8和R8a所代表的子结构式任选地被氢，C1-6烷基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基或氨基酰基单取代或相同或不同的多取代。
又一些实施方案中，R2为R8R8bN-；
R8为甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，异丙基，R8a-(CH2)n-，
R8a为
R8b为氢或C1-4烷基；或者R8b、R8和与它们相连的氮原子一起形成
各n独立地为0，1或2；
其中，所述的R8和R8a所代表的子结构式任选地被氢，C1-6烷基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基或氨基酰基单取代或相同或不同的多取代。
一些实施方案中，R3为-Y-R9基团；
其中，Y为一个键，-O-(CH2)2-，-NHC(＝O)-或者-(CH2)-；
R9为R9a-(CH2)-，
R9a为
其中，各Q，Q1，Q2，Q3，Q4和Q5独立地为N或CH；
各W，W1，W2，W3，W4和W5独立地为一个键，-CH2-，-O-，-NH-，-S(＝O)t-或-S-；
各q，m和r独立地为0，1，2，3，或4；
各t独立地为0，1或2；
其中，所述的R9和R9a所代表的子结构式任选地被氢，C1-6烷基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基或氨基酰基单取代或相同或不同的多取代。
又一些实施方案中，R3为-Y-R9基团；
其中，Y为一个键，-O-(CH2)2-，-NHC(＝O)-或者-(CH2)-；
R9为R9a-(CH2)-，
R9a为
其中，所述的R9和R9a所代表的子结构式任选地被氢，C1-4烷基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基氨基或氨基酰基单取代或相同或不同的多取代。
按照本发明所述的吡唑类衍生物，包含以下其中之一的化合物：
一方面，本发明同时提供一种药物组合物，包含如本发明所述的如式(I)所示的吡唑类衍生物。
一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物中的至少一种。
另一方面，本发明提供一种如式(I)所示的吡唑类衍生物以及包含以上化合物的药物组合物，在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、减轻或治疗增殖性疾病。
在一些实施例中，其中所述增殖性疾病是急性髓性白血病，慢性髓性白血病，胃肠基质肿瘤，急性髓细胞性白血病(AML)，突变的慢性髓性白血病(CML)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，膀胱癌，肾癌，脑瘤，CNS(中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化，肺纤维化，白血病，淋巴癌，风湿性疾病，冷球蛋白血症，非淋巴网状系统肿瘤，丘疹性黏蛋白沉积症，家族性脾性贫血，多发性骨髓瘤，淀粉样变，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，恶性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，原发性巨球蛋白血症，半分子病，单核细胞白血病，原发性巨球蛋白血症紫癜，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，溶骨性病变，淋巴母细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，Sezary综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤，毛细胞白血病，结肠癌，直肠癌，肠道息肉，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，卵巢癌，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤或骨髓瘤。
一方面，本发明提供一种如式(I)所示的吡唑类衍生物以及包含以上化合物的药物组合物，来制备作为抑制欧若拉激酶药物的用途。
一些实施方案中，本发明所述的欧若拉激酶是欧若拉-A激酶或欧若拉-B激酶。
一方面，本发明提供一种如式(I)所示的吡唑类衍生物以及包含以上化合物的药物组合物，来制备用于在生物标本内抑制或调节蛋白激酶活性的药品的用途，其中所述的用途包含使用如式(I)所示的吡唑类衍生物以及包含以上化合物的药物组合物，与所述的生物标本接触。
其中一些实施方案中，这些化合物可作为蛋白激酶的抑制剂，提及的蛋白激酶为酪氨酸蛋白激酶或丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。
一些实施方案中，这些化合物可作为酪氨酸蛋白激酶的抑制剂，提及的酪氨酸蛋白激酶为FLT-3、Abl、Jak、或它们的组合。
一些实施方案中，这些化合物可作为丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶的抑制剂，提及的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶为Aurora-A、Aurora-B、或它们的组合。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施例，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施例中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施例中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施例的实施方式中采用或使用。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施例中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。本发明考虑的取代仅包括形成稳定化合物的取代。在一些实施例中，某些合适的任选取代基1可进一步被相应的合适任选取代基2取代。在另外一些实施例中，相应的合适的任选取代基2未被进一步取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于：氢，烷基-O-C(＝O)-，氧代(＝O)，羟基，氰基，硝基，卤素，氨基，羧基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，羟基烷基，氨基烷基，卤代烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基或氨基酰基。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施例中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施例中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施例中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施例中，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，正己基，2-己基，3-己基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2,3-二甲基-2-丁基，3,3-二甲基-2-丁基，正庚基，正辛基，等等。
本发明使用的术语“卤素”，“卤原子”或“卤素原子”包括氟，氯，溴，碘。
本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上。其中一些实施例是，烷氧基是较低级的C1-3烷氧基，一些实施例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基等等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代的情况。其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟甲氧基等。
术语“氨基酰基”是指-C(＝O)NH2。
术语“氨基磺酰基”是指-S(＝O)2NH2。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“氨基烷基”是指具有式R’R”N-烷基的基团，其中R’和R”分别独立地是烷基或卤代烷基。烷基和氨基具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，氨基烷基是较低级的氨基C1-4烷基，其中一些实施例是，但不限于，氨基乙基，氨基甲基，氨基丙基等。
术语“烷氨基”或者“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。
术语“羟基烷基”或“羟基烷氧基”表示烷基或烷氧基可以被一个或多个羟基所取代的情况。其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟甲基，1-羟乙基，羟丙基，1,2-二羟基丙基，羟甲氧基，1-羟乙氧基等。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，可以是单环，双环，和三环的碳环体系，在本发明的某些实施例中，可以替代亚芳基使用。其中，芳基至少一个环是芳香族的，其中每一个环包含3-7个原子。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽。视结构而定，芳基可为单价基团或二价基团(即，亚芳基)。“亚芳基”是二价的至少一个环体系是芳香性的，且每个环体系包含3-7个原子，一些实施例为亚苯基，亚萘基等。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”，“杂芳环”在此处可交换使用，可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分，在本发明的某些实施例中，可以替代亚杂芳基使用。“杂芳基”是指单环，双环，三环或者四环体系，其中，双环杂芳环，三环杂芳环或者四环杂芳环体系以稠合的形式成环。其中，杂芳环体系整体是芳香性的，环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代(杂原子选自N，O，P，S，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。杂芳体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。杂芳体系基团可以是3-7个原子组成的单环，或7-10个原子组成的双环，或10-15个原子组成的三环。具有7-10个原子的双环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，具有10-15个原子的三环可以是三环[5,5,6]，[5,6,6]或[6,5,6]体系。视结构而定，杂芳基可为单价基团或二价基团(即，亚杂芳基)。“亚杂芳基”为二价的杂芳基。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
另外一些实施例是，杂芳体系(包含杂芳基，杂芳环)包括以下例子，但并不限于这些例子：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基异噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，等。
术语“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和环，且不包含杂原子，其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。视结构而定，“环烷基”可为单价基团或二价基团，即在本发明的某些实施例中，可以替代或做为亚环烷基使用。实例包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，金刚烷基等等。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”，“杂环”，“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环，三环或者四环体系，其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类。视结构而定，“杂环基”，“杂环”，“杂脂环族”可为单价基团或二价基团，即在本发明的某些实施例中，可以替代或做为亚杂环基使用。杂环体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环基”，“杂环”，”亚杂环基”“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团；当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10个原子组成的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。
“杂环基”可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、环氧丙基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、N-吗啉基、2-吗啉基、3-吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、4-甲氧基-哌啶-1-基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡咯啉-1-基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2-吲哚啉基。
术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”或“稠环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系，至少有一个环是非芳香性的。视结构而定，“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”或“稠环基”可为单价或二价基团，即在本发明的某些实施例中，可以替代或作为亚稠合双环基使用。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，六氢-呋喃[3,2-b]呋喃基，2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，稠合双环[3.3.0]辛烷基，稠合双环[3.1.0]己烷基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基，这些都包含在稠合双环的体系之内。并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的。亚稠合双环基为二价的稠合双环基。
术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，非芳香族的双环体系，至多含有一个不饱和度，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，另外，碳原子也可以被氧代形成-C(＝O)-；这样的实例包括，但并不限于，六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯基，3-氮杂双环[3.3.0]辛烷基，8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，8-氮杂双环[4.3.0]壬烷3-基，3-氮杂双环[4.3.0]壬烷-3-基，1,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，(1R,6R)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，异吲哚啉基，1,2,3,4-四氢喹啉基，3-氮-7-氧杂双环[3.3.0]辛烷基，3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪基，2,7-二氮杂十氢萘基或2-氧-8-氮杂双环[4.4.0]癸烷基等。
术语“桥双环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或杂芳环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。其中每一个环体系包含3-7个原子，这样的实例包括，但并不限于，双环[2.2.1]庚烷基，2-甲基-杂二环[2.2.1]庚烷基，等。并且所述桥双环基可以是取代或非取代的。“亚桥双环基”表示二价的桥双环基。
术语“桥杂双环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，非芳香族的双环体系，至多含有一个不饱和度，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，另外，碳原子也可以被氧代形成-C(＝O)-；这样的实例包括，但并不限于2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2-氧代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基，2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基等。
术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”，“螺双环”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，式y所示的结构，一个饱和的桥环体系(环B和B')被称为“稠合双环”，反之环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。螺环里面的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族。“亚螺双环基”表示二价的螺双环基。
术语“螺杂双环基”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，像上面所描述的，一个饱和的桥环体系(环B和B')被称为“稠合双环”，反之环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像-S(＝O)-，-S(＝O)2-，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷基，4-氧杂螺[2.4]庚烷基，5-氮杂螺[2.4]庚烷基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷基，2-氮杂螺[4.5]癸烷基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氮杂螺[4.4]壬烷基，2-甲基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷基，3-氮杂螺[5.4]癸烷基，2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基，2-硫-6-氮杂螺[3.3]庚烷基2-一氧化物，2-硫-6-氮杂螺[3.3]庚烷基2,2-二氧化物等。
如本发明所描述，取代基R由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基R可以在环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式a代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被R取代，如式b，式c，式d，式e，式f，式g，和式h所示。
如本发明所描述，取代基(R)n由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表n个取代基R可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式i代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被n个R取代。
像本发明所描述的，环C上有两个连接点可与分子其余部分相连，例如，如式j所示，表示既可以是E端也可以是E’端与分子的主结构部分相连，即两端的连接方式可以互换。
如本发明所描述，附着点可以在环上任何可连接的位置与分子其余部分连接。例如，式k代表A环或B环上任何可能被连接的位置均可作为连接的点。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，式i代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被n个R取代，其中，各个R各自独立地选自相同或不同的基团。
本发明的“水合物”是指本发明所提供的化合物或其盐，其还包括化学量或非化学当量通过非共价分子间力结合的水，也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
本发明的“酯”是指含有羟基的式(I)化合物可形成体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(I)化合物体内可水解的酯的基团包括，但不限于，磷酸基，烷酰基，苯甲酰基，苯甲乙酰基，烷氧基羰基，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例，如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
化合物可存在多种不同几何异构体和互变异构体，所述式(I)化合物包括所有此类形式。为避免疑惑，当化合物以几种几何异构体或互变异构体之一存在并且只具体描述或显示一种时，显然所有其它形式包括在式(I)中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。其他因素，在性质上更加实用，对于选择也很重要，这些是：原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流动性。简单地讲，药物组合物可以通过有效成分与药学上可接受的载体制备得到。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，苹果酸盐，2-羟基丙酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺盐，例如但不限于N,N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，氨，异丙胺，苄星青霉素(benzathine)，胆碱盐(cholinate)，赖氨酸，葡甲胺(meglumine)，哌嗪，氨丁三醇，二乙醇胺和其它羟烷基胺，乙二胺，N-甲基还原葡糖胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙胺，1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱土金属盐，例如但不限于钡，钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施例中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施例中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施例中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施例中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明所使用的“炎性疾病”是指由于过度或失控的炎性响应所导致的过度的炎性症状、宿主组织损害或组织功能丧失的任何疾病，紊乱或症状。“炎性疾病”还指受白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理学状态。
本发明所使用的“炎症”是指由组织受损或破坏引起的局部保护性响应，它用于破坏、稀释或隔开(隔绝)有害的物质和受损的组织。炎症与白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性有显著的联系。炎症可以产生于病原性生物体和病毒的感染以及非传染性方式，如心肌梗塞或中风后的创伤或再灌注，对外来抗原的免疫应答和自身免疫应答。因此，可以用本发明公开化合物治疗的炎性疾病包括：与特异性防御系统反应以及非特异性防御系统反应相关的疾病。
另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
“联合”表示在单个剂量单位形式中的固定组合或用于组合施用的部分的药盒，其中本发明公开化合物和组合伴侣可以在同一时间独立施用或者可以在一定的时间间隔内分别施用，特别是使联合合伴侣表现出合作、例如协同作用。如本文所用的术语“共同给药”或“联合给药”等意欲囊括将所选的组合伴侣施用于需要其的单个个体(例如患者)，并且意欲包括其中物质不必通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。如本文所用的术语“药物组合产品”表示将一种以上活性成分混合或组合所得到的产品，并且既包括活性成分的固定组合也包括非固定组合。术语“固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物和组合伴侣以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物和组合物均作为单独实体同时、共同或无特定时间限制地先后施用于患者，其中该施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种活性成分。
本发明的化合物的组合物，制剂和给药
根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-6的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测地抑制生物标本或患者体内的蛋白激酶。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“注射给药”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。无菌注射剂可以是无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的稀释剂或溶剂，如1,3-丁二醇溶液。这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。更进一步地，无菌的非挥发性的油按照惯例可以作为溶剂或悬浮介质。
本发明的化合物和组合物的用途
本发明的药物组合物的特征包括式(I)所示的化合物或本发明所列出的化合物，以及药学上可接受的载体，辅剂或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制蛋白激酶如Abl，FLT-3，Jak，Aurora-A，或Aurora-B的活性。本发明的化合物将应用于作为抗肿瘤药物的治疗或减小Abl，FLT-3，Jak，Aurora-A，或Aurora-B的有害作用。
本发明的化合物将应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防或治疗患者增殖性疾病。这样的疾病包括癌症，尤其是急性髓细胞性白血病(AML)，突变的慢性髓性白血病(CML)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，转移癌，动脉粥样硬化，和肺纤维化。
本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
在将复数形式应用于化合物，盐等的情况下，其也意指单一的化合物，盐等。
包含本发明的化合物或组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者附加治疗剂(联合治疗)的给药，其中附加治疗剂选自：化学疗法、免疫抑制剂、免疫刺激剂、抗增殖剂或抗炎剂，其中附加治疗剂适用于所治疗的疾病，且附加治疗剂可以和本发明的化合物或组合物联合给药，本发明的化合物或组合物作为单个剂型，或分开的化合物或组合物作为多剂型的一部分。附加治疗剂可以与本发明的化合物同时给药或不同时给药。后者的情况，给药可以错开进行如6小时，12小时，1天，2天，3天，1周，2周，3周，1个月或2个月进行。
本发明所述的附加治疗剂是指苯丁酸氮芥，美法仑，环磷酰胺，异环磷酰胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，链脲佐菌素，顺铂，卡铂，奥沙利铂，达卡巴嗪，替莫唑胺，丙卡巴肼，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，阿糖胞苷，吉西他滨，巯基嘌呤，氟达拉滨，长春碱，长春新碱，长春瑞滨，紫杉醇，多西紫杉醇，拓扑替康，伊立替康，依托泊苷，曲贝替定，更生霉素，多柔比星，表柔比星，道诺霉素，米托蒽醌，博来霉素，丝裂霉素C，伊沙匹隆，他莫昔芬，氟他胺，戈那瑞林类似物，甲地孕酮，强的松，地塞米松，甲泼尼龙，沙利度胺，干扰素α，亚叶酸钙，西罗莫司，西罗莫司脂化物，依维莫司，阿法替尼，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼，阿西替尼，硼替佐米，波舒替尼，brivanib，cabozantinib，西地尼布，crenolanib，克卓替尼，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼，dovitinib，厄洛替尼，foretinib，ganetespib，吉非替尼，ibrutinib，埃克替尼，伊马替尼，iniparib，拉帕替尼，lenvatinib，linifanib，linsitinib，马赛替尼，momelotinib，莫替沙尼，来那替尼，尼罗替尼，niraparib，oprozomib，olaparib，帕唑帕尼，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼，saridegib，索拉非尼，舒尼替尼，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼，veliparib，威罗菲尼，vismodegib，volasertib，阿仑单抗，贝伐单抗，brentuximabvedotin，卡妥索单抗，西妥昔单抗，地诺单抗，吉妥珠单抗，伊匹单抗，尼妥珠单抗，奥法木单抗，帕尼单抗，利妥昔单抗，托西莫单抗，曲妥珠单抗，或它们的组合。
本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
本发明的化合物或其药物组合物可以应用于可植入的内科装置的包衣，如假体，人工瓣膜，人造血管，茎和导尿管。例如，脉管茎，已经被用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再收缩)。然而，患者使用茎或其他可植入装置将会有血块形成或血小板激活的风险。这些不利的作用可以通过使用包含本发明的化合物的药学上可接受的组合物预涂渍装置来阻止或减轻。
合适的包衣和可植入装置的包衣的一般制备方法在文献US 6,099,562；US 5,886,026；和US 5,304,121中有所描述，包衣是有代表性地生物相容的多聚体材料如水凝胶聚合体，聚甲基二硅醚，聚已酸内酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯-乙酸乙烯酯，及其混合物。包衣可以任选地更进一步地被合适的包衣所覆盖，如氟代二甲硅油，多糖酶，聚乙二醇，磷脂类，或它们的组合，来表现组合物控制释放的特征。本发明的另一方面包括使用本发明的化合物涂敷的可植入装置。本发明的化合物也可以涂敷在可植入体内的医疗用具上，如珠状物，或与聚合物或其他分子混合来提供“药物储藏所”，因此与药物水溶液给药方式比较，允许药物释放有更长的时间期限。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱数据通过Bruker Avance400核磁共振谱仪或Bruker Avance III HD 600核磁共振谱仪来测定，以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet of doublets，双二重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰),ddd(doubletof doublet of doublets，双双二重峰),ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰),dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，双双双二重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据测定的条件是：Agilent 6120Quadrupole HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5μm,6min,流速为0.6mL/min，流动相：5％-95％((含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，在210/254nm用UV检测，用电喷雾电离模式(ESI)。
化合物纯度的表征方式为：Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)(柱子型号：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
CHCl3氯仿；CDC13氘代氯仿；DMF N，N-二甲基甲酰胺；EDC,EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；HOBt 1-羟基苯并三唑水合物；MeOH,CH3OH甲醇；CH2Cl2,DCM二氯甲烷；mL,ml毫升；N2氮气；Pd/C钯/碳；SOC12二氯亚砜；RT rt室温；Rt保留时间；THF四氢呋喃；H2O水
中间体合成方案1
化合物(1)氧化成环后，被BrCH2CH2OH取代开环生成化合物(2)，在碱性条件下发生关环反应生成(3)，进一步被脱保护生成(4a)。
反应方案1
化合物(14)可以通过反应方案1制备得到，其中，R1，R2和R9具有如本发明所述的含义。化合物R9H与化合物(5)反应生成化合物(6)，化合物(6)经还原反应生成化合物(7)，化合物(7)再次经过还原生成化合物(8)，化合物(8)与化合物(9)经两步酸性条件生成化合物(10)，经过还原反应生成了化合物(11)，再与化合物(15)反应生成化合物(12)，化合物(12)与(13)反应生成最终产物(14)。
反应方案2
化合物(14)可以通过反应方案2制备得到，其中，R1，R2和R9具有如本发明所述的含义。化合物(11)与(16)反应生成最终产物(14)。
合成方案3
化合物(20)可以通过反应方案3制备得到，其中，R1和R9具有如本发明所述的含义。化合物(11)与化合物(17)反应生成化合物(18)，化合物(18)与(19)反应生成最终产物(20)。
合成方案4
化合物(14)可以通过反应方案4制备得到，其中，E，R1，R2和R9具有如本发明所述的含义。化合物(11)与(16a)反应生成最终产物(14)。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例
实施例1(Z)-N-环丙基-2-硝基-N-(3-(6-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯烷-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)乙烯-1,1-二胺
步骤一:(3,4-二硝基苯基)(4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲酮
3,4-二硝基苯甲酸(5.0g,23.3mmol)溶解在四氢呋喃(200mL)中，加入DMF(2滴)，SOCl2(2.0mL,27.6mmol)，加热回流2h。然后混合液冷却至0℃，加入三乙胺(0.59mL,4.14mmol)，出现黄色固体，随后加入(4aR,7aR)-六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(5.8g,22.1mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液，混合液升至室温继续搅拌24h。减压除去溶剂后，加入二氯甲烷和水，萃取，无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/1)得到淡黄色固体5.3g，收率71.1％。
LC-MS:(pos.ion)m/z：[M+1]+＝324.6
步骤二：(4aR,7aR)-6-(3,4-二硝基苄基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯
硼氢化钠(1.3g,34.6mmol)混悬在干燥四氢呋喃(20mL)中，混合液冷却至0℃，滴加三氟化硼乙醚(1.8mL,16.1mmol)，然后加入(3,4-二硝基苯基)(4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲酮(5.3g,16.5mmol)，缓慢升至室温搅拌过夜。混合液再次冷却至0℃，缓慢加入甲醇(5mL)至无气体产生后加热回流1小时。减压除去溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯和水进行洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，得到3.6g淡黄色液体，收率71.6％。
LC-MS:(pos.ion)m/z：[M+1]+＝310.5
步骤三:4-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)苯-1,2-二胺
(4aR,7aR)-6-(3,4-二硝基苯基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(3.6g,11.8mmol)溶解在乙醇(30mL)中，加入10％Pd/C(0.3g)在氢气的条件下室温搅拌过夜,过滤除去Pd/C，蒸除溶剂，过柱纯化(淋洗剂：乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/1)，得黄色固体1.4g，收率48.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z：[M+1]+＝250.4
步骤四:(4aR,7aR)-6-((2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯
4-硝基-1H-吡咯-3-羧酸(926mg,5.9mmol)，EDCI(1.6g,5.9mmol)和HOBt(1.2g,8.8mmol)加入DMF中，反应15min，加入4-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)苯-1,2-二胺(1.4g,5.9mmol)，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，向残留物中加入乙酸(20mL)，加热回流3h。减压除去溶剂，过柱进行纯化(淋洗剂：乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/1)，得到褐色产品676mg，产率为31.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z：[M+1]+＝371.6
步骤五:3-(6-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
(4aR,7aR)-6-((2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(676mg,1.8mmol)溶解在乙醇(20mL)中，加入10％Pd/C(0.3g)在氢气的条件下室温搅拌过夜。过滤除去Pd/C，减压浓缩滤液，柱层析分离(淋洗剂：CH2Cl2/CH3OH(V/V)＝20/1)得到产品0.34g，收率：56.1％。LC-MS:(pos.ion)m/z：[M+1]+＝341.4
步骤六:(Z)-N-环丙基-2-硝基-N-(3-(6-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯烷-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)乙烯-1,1-二胺
3-(6-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺(100mg,0.29mmol)溶于乙醇中，相继加入(2-硝基乙烯-1,1-取代基)二(甲硫烷)(51mg,0.31mmol)，反应8h，薄层色谱跟踪，原料消失后，加入环丙胺(52mg,0.91mmol)，反应12h，蒸干溶剂，粗产物直接柱层析分离(淋洗剂：CH2Cl2/CH3OH(V/V)＝20/1)，得白色固体30mg，产率为23.1％。
LC-MS:(pos.ion)m/z：[M+1]+＝467.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.64(d,J＝6.9Hz,1H),10.59(m,1H),8.15(s,1H),8.10(s,1H),7.57-7.50(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.19-7.17(m,1H),4.00(s,2H),3.74(s,2H),3.67-3.70(t,J＝5.2Hz,2H),3.44-3.50(m,2H),2.78-2.82(m,2H),2.68-2.72(m,2H),2.60(s,1H),0.83-0.85(t,J＝2.8Hz,2H),0.54(s,2H).
实施例2(Z)-2-氰基-1-环丙基-3-(3-(6-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)胍
3-(6-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺(100mg,0.29mmol)溶于乙醇中，相继加入(2-硝基-1,1-取代基)二(甲硫烷)(45mg,0.31mmol)，反应8h，薄层色谱跟踪，原料消失后，加入环丙胺(52mg,0.91mmol)，反应12h，蒸干溶剂，粗产物直接柱层析分离(淋洗剂：CH2Cl2/CH3OH(V/V)＝20/1)，得白色固体34mg，产率为26.2％。
LC-MS:(pos.ion)m/z：[M+1]+＝448.6
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.04(d,J＝6.9Hz,1H),10.68(m,1H),8.17(s，1H),8.12(s,1H),7.57-7.50(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.18-7.17(m,1H),3.97(s,2H),3.81(s,2H),3.69-3.70(t,J＝5.2Hz,2H),3.44-3.50(m,2H),2.68-2.74(m,2H),2.58-2.69(m,2H),2.60(s,1H),0.83-0.85(t,J＝2.8Hz,2H),0.54(s,2H).
实施例3(Z)-N-((叔丁基氨基)((3-(6-(吗啉基甲基)-1H-苯并[d]咪唑基-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚甲基)氨基磺酰胺
步骤一:(叔丁基氨基硫代甲酰基)(氨磺酰基)胺基钠
在氮气保护下磺酰胺(460mg,4mmol)溶解在DMF(20mL)中，加入氢化钠(0.2g,5mmol,60mass％)，搅拌5min后，用注射器缓慢加入叔丁基异硫酸酯(0.5mL,4mmol)，然后在60℃下反应30min，冷却后直接用于下步反应。
LC-MS:(pos.ion)m/z：[M+1]+＝234.1
步骤二(Z)-N-((叔丁基氨基)((3-(6-(吗啉基甲基)-1H-苯并[d]咪唑基-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚甲基)氨基磺酰胺
在上步反应液中加入3-(6-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺(1.2g,4mmol)(合成参考：WO2007077435)和EDCI(1.2g,6mmol)，室温下搅拌过夜，减压除去溶剂后残余物用柱层析分离纯化(淋洗剂：CH2Cl2/CH3OH(v/v)＝20/1)得淡黄色固体0.6g，产率为31.5％。
LC-MS:(pos.ion)m/z：[M+1]+＝476.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.26(s,1H),13.07(s,1H),10.04(d,J＝18.6Hz,1H),8.28(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.22(dd,J＝18.0Hz,8.2,1H),7.14(s,1H),6.50(s,2H),3.59(m,6H),2.40(s,4H),1.61(s,9H).
实施例4 3-环丙胺-4-((3-(6-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-3-环丁烯-1,2-二酮
步骤一:3-乙氧基-4-((3-(6-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)3-乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮
方酸二乙酯(0.17g,1.0mmol)溶于乙醇(20mL％)中，加入3-(6-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺(0.3g,1.0mmol)，加热回流反应6h。反应液冷却后直接用于下步反应。
LC-MS:(pos.ion)m/z：[M+1]+＝423.3
步骤二:3-环丙胺-4-((3-(6-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-3-环丁烯-1,2-二酮
在上步反应液中，加入环戊胺(0.23g,4.0mmol)，然后回流反应过夜。反应液冷却后过滤，固体用无水乙醇洗涤，烘干后得灰白色固体0.3g，收率69.3％。
LC-MS:(pos.ion)m/z：[M+1]+＝434.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.27(s,1H),12.91(s,1H),10.59(s,1H),8.90(s,1H),8.35(s,1H),7.43(brs,2H),7.17(dd,J＝19.4Hz,7.5,1H),4.58(s,1H),3.58-3.52(m,6H),2.37(s,4H),1.06(t,J＝7.0Hz,4H).
实施例5N1-(叔丁基)-N2-(3-(6-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N1-(1,3,4-噻二唑-2-基)乙烯-1,1,2-三胺
步骤一:1-(叔丁基)-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)硫脲
2-氨基-1,3,4-噻二唑(500mg,4.95mmol)溶于DMF中，加入钠氢(392mg,9.90mmol)反应30min，然后中加入叔丁基异氢酸酯(676mg,5.94mmol)，于室温反应30min，再升温至60℃反应40min，加入稀盐酸(1M)，调PH至中性，有灰色固体析出，过滤，得到灰色固体600mg，收率57.1％。
LC-MS:(pos.ion)m/z：[M+1]+＝217.2
步骤二:N1-(叔丁基)-N2-(3-(6-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N1-(1,3,4-噻二唑-2-基)乙烯-1,1,2-三胺
将3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺(200mg,0.67mmol)溶于DMF中，于室温下加入1-(叔丁基)-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)硫脲(157mg,0.80mmol)，搅拌10min，加入EDCI(189mg,1.0mmol)，搅拌。薄层色谱监测反应完毕，浓缩除去DMF，通过柱层析分离纯化(淋洗剂：CH2Cl2/CH3OH(V/V)＝30/1)，得到黄色固体94mg，收率29.4％。
LC-MS:(pos.ion)m/z：[M+1]+＝481.4
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),13.08(s,1H),10.18(d,J＝27.3Hz,1H),9.49(s,1H),8.92(s,1H),8.27(s,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,2H),7.23(dd,J＝27.0,7.9Hz,1H),5.24(s,1H),3.87(s,1H),3.60(s,6H),2.43(s,4H),1.70(d,J＝7.1Hz,6H)
实施例6(Z)-2-氰基-1-环丙基-3-(3-(6-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)胍
步骤一:3-(6-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N'-氰基-N1-硫代甲酯
3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺(0.50g,1.67mmol)和N-氰亚胺基-S,S-二硫代碳酸二甲酯(0.29g,5.03mmol)溶解在乙醇(20mL)中，加热回流16h。混合液冷却至室温。直接用于下一步。
步骤二:(Z)-2-氰基-1-环丙基-3-(3-(6-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)胍
在上一步反应体系中，加入环丙胺(0.35mL)，加热回流，薄层色谱和LC-MS监测反应，直至反应完全。降至室温，浓缩，过柱纯化(淋洗剂：CH2Cl2/CH3OH(V/V)＝30/1)，得到淡黄色固体160mg，收率32.1％。LC-MS:(pos.ion)m/z：[M+1]+＝406.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.26(s,1H),13.04(d,J＝6.9Hz,1H),10.68(m,1H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),7.57-7.50(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.19(m,1H),3.62-3.53(m,6H),2.81-2.73(m,1H),2.37(s,4H),1.15-1.05(m,2H),0.88-0.78(m,2H).
体外Aurora-A和Aurora-B激酶抑制测试
将受试化合物用100％二甲亚砜(DMSO)配制为最高反应浓度的50×浓度，吸取100μL至96孔板一孔中。然后用100％DMSO逐孔进行4倍的浓度梯度稀释，配制10个浓度。然后将各浓度用水稀释10倍。随后，向检测板的各孔中加入5μL化合物。“完全”和“空白”对照孔用10μL的10％DMSO代替。其中，“完全”对照孔为无化合物组，“空白”对照孔为无激酶组。然后，将10μL 2.5×激酶溶液(将激酶加入1.25×激酶基础缓冲液(62.5mM HEPES pH 7.5、0.001875％Brij-35、12.5mM MgCl2、2.5mM DTT)配制而成)加入至检测板各孔中。室温孵育10分钟。将10μL 2.5×的肽溶液(将FAM-labeled peptide和ATP加入1.25×激酶基础缓冲液配制而成)加入检测板各孔中。28℃孵育1小时。加入25μL终止液(100mM HEPES,pH7.5、0.015％Brij-35、0.2％Coating Reagent#3、50mM EDTA)终止反应。然后Caliper读板进行检测，最后根据Conversion值和抑制浓度作图计算IC50值。
试验结果见表：
表中数据说明在本测试中，本发明化合物具有抑制Aurora-A激酶和Aurora-B激酶活性的能力，是一类具有较好抑制蛋白激酶活性的新型吡唑类化合物。
Claims (10)
1.一种吡唑类的化合物，其为如式(I)所示的化合物或如式(I)所示的化合物的药学上可接受的盐，
其中：
E为N或CR4；
R1为氢，氰基，R7R7aN-S(＝O)t-或R7R7aN-；
各R7和R7a独立地为氢或C1-6烷基，或各R7和R7a独立地为如下子结构式：
其中，各V10，V11和V12独立地为-(CH2)n-，-O-，-NH-或-S-；
R4为H，氰基，硝基或C1-4烷基；
R2为R8R8bN-；或者R2、R4和与它们相连的原子一起形成如下所示的结构：
R8为C1-6烷基，
各X3，X1和X2独立地为-(CH2)n-，-O-，-NH-或-S-；
R8b为氢或C1-6烷基；
R3为-Y-R9；
其中，Y为-(CH2)n-；
R9为
各W，W1和W2独立地为-CH2-，-O-，-NH-或-S-；
各t独立地为0，1或2；
各n独立地为0，1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R1为氰基，R7R7aN-S(＝O)t-，或R7R7aN-；
各R7和R7a独立地为氢，甲基，乙基，正丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，异丙基，
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R8为甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，异丙基，
R8b为氢或C1-4烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R9为
5.根据权利要求1所述的化合物，其为如下化合物之一：
6.一种药物组合物，其包含权利要求1-5任一项所述的化合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物中的至少一种。
7.权利要求1-5任一项所述的化合物或权利要求6所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物作为欧若拉激酶抑制剂，其中，欧若拉激酶是欧若拉-A激酶或欧若拉-B激酶；和/或所述药物用于预防、处理、减轻或治疗增殖性疾病。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述增殖性疾病是乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，膀胱癌，肾癌，脑瘤，CNS(中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，动脉粥样硬化，肺纤维化，白血病，淋巴癌，风湿性疾病，冷球蛋白血症，非淋巴网状系统肿瘤，丘疹性黏蛋白沉积症，家族性脾性贫血，多发性骨髓瘤，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，原发性巨球蛋白血症，原发性巨球蛋白血症紫癜，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，溶骨性病变，Sezary综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，肠道息肉，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，卵巢癌，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，宫颈癌，睾丸肿瘤或骨髓瘤。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述消化道恶性肿瘤为胃肠基质肿瘤，胃癌或结直肠癌；所述肺癌为小细胞肺癌或非小细胞肺癌；所述白血病为急性髓性白血病，慢性髓性白血病，急性淋巴细胞白血病(ALL)，慢性淋巴细胞白血病，单核细胞白血病或毛细胞白血病；所述淋巴癌包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或淋巴母细胞瘤。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述急性髓性白血病为急性髓细胞性白血病(AML)；所述慢性髓性白血病为突变的慢性髓性白血病(CML)；所述结直肠癌为结肠癌或直肠癌。
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