JP2023545219A - Ｂｃｒ－ａｂｌチロシンキナーゼの阻害のための７－アザインドール化合物 - Google Patents

Ｂｃｒ－ａｂｌチロシンキナーゼの阻害のための７－アザインドール化合物 Download PDF

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Abstract

本開示は、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼの阻害のための化合物及び組成物、前記化合物及び組成物を調製する方法、ならびに様々ながん、例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置におけるそれらの使用に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月５日に出願された米国仮出願第６３／０８７，７８０号の優先権及び利益を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書では、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼの阻害のための化合物及び組成物、前記化合物及び組成物を調製する方法、ならびに様々ながん、例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置におけるそれらの使用が提供される。
フィラデルフィア染色体として知られている細胞遺伝学的異常は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の大部分及び急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）のサブセットを含む多数の血液悪性腫瘍の発生に高度に関連している。フィラデルフィア染色体は、染色体２２上の切断点クラスター領域（ＢＣＲ）遺伝子と染色体９上のアベルソン（ＡＢＬ）チロシンキナーゼ遺伝子との間の転座の産物であり、発がん性融合遺伝子産物Ｂｃｒ－Ａｂｌをもたらす。生じる融合タンパク質は、過剰発現され、また、キナーゼ活性を保有し、これは次いで多数の細胞内シグナル伝達カスケードの活性化を誘発して、発がん性変化に関連する制御できない細胞成長、分裂及び生存を誘導する。したがって、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼの阻害剤を用いる治療的介入は、フィラデルフィア陽性新生物障害を有する患者のための現在の処置パラダイムの礎を表す。
小分子Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤（Ｂｃｒ－Ａｂｌ ＴＫＩ）であるイマチニブ（ＳＴＩ－５７１）は、１９９０年代前半にＣＭＬのための非常に有効な処置として開発され、依然としてＣＭＬのための第１の選択処置として今日も用いられている。しかしながら、ＣＭＬのより進行性の症例では、患者はしばしば、耐性の出現のために再燃する。この耐性の主要なメカニズムは、多様な標的上遺伝子変化に由来し、これは、Ｂｃｒ－Ａｂｌ融合の異常な過剰発現を誘発し、または、より一般的には、Ａｂｌキナーゼドメイン内のアミノ酸変異を誘導し、これは活性部位に対するイマチニブの結合親和性を減少させ、それによりその阻害性活性を顕著に減少させる。これらの変化は、確率的に出現し、かつ初期腫瘍細胞集団内の副次集団を表し得るか、または阻害剤処置の選択圧下で生じ得る。主たる標的上Ｂｃｒ－Ａｂｌ耐性変異の１つは、「ゲートキーパー」位置としても知られているＡｂｌキナーゼドメイン（Ｔ３１５Ｉ）内の位置３１５でトレオニンに代わってイソロイシン残基を導入する点変異である。イマチニブに加えて、ＢＣＲ－Ａｂｌのこの変異体形態は、すべての第２世代Ｂｃｒ－Ａｂｌ ＴＫＩ（ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ラドチニブ）に対して非常に耐性である。現在、Ｔ３１５Ｉ変異を保有する患者のための１つのみの治療的選択肢（第３選択Ｂｃｒ－Ａｂｌ ＴＫＩ、ポナチニブ）が存在する。ポナチニブは、Ｔ３１５Ｉ ＣＭＬを有する患者を処置するのに有効である一方で、多数の他のプロテインキナーゼと対比してＢｃｒ－Ａｂｌに対する不十分な選択性に悩まされている。したがって、ポナチニブは、有意な用量制限毒性を引き起こし、次いでこれは、臨床的有効性を達成するために標的に有効に係合するその能力を制限することが報告されている。
オンまたはオフターゲット耐性に加えて、Ｂｃｒ－Ａｂｌ ＴＫＩに対する非認容性もまた、主要な臨床的課題を表す。Ｐｈ＋白血病患者の５０％超の用量は、有害事象により、変更を必要とする。実際、患者のおよそ３０％は、処置の最初の６ヶ月以内に用量減少を余儀なくされる。これらの薬物関連副作用は、処置の過程において早期に生じ、ほとんどの場合において管理可能であるが、毒性は持続し、患者の生活の質に有意に影響を与え、低下したコンプライアンスをもたらす。したがって、患者の約４０％は、処置の最初の５年以内に第１及び第２世代のＢｃｒ－Ａｂｌ ＴＫＩを中止する。現在承認されているＢｃｒ－Ａｂｌ標的化療法のすべては、他のチロシンキナーゼを阻害し、これは、潜在的に悪化させる副作用をもたらし得る。具体的には、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ－Ｋｉｔ及び／またはｃ－Ｓｒｃファミリーの強力な阻害は、患者における用量制限的副作用をもたらし得る。これらの有害作用に対処するために、用量減少、用量中断、及びさらに用量中止がしばしば、療法の過程中に必要とされるが、そのような処置レジメンは最終的に、準最適治療的利益をもたらす。
したがって、忍容性を改善するための改善された選択性及びフィラデルフィア陽性障害における多様な耐性メカニズムに対する向上した効力を有するＢｃｒ－Ａｂｌ ＴＫＩに対する実質的な満たされていない医学的必要性が存在する。
本明細書では、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼを選択的に阻害し、かつＢｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼによって媒介される障害を処置するために有用である化合物及び組成物が提供される。
一態様では、本明細書では、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023545219000001
 もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ０は、基
Figure 2023545219000002
 であり；
ｍは、０～３の整数であり；
各Ｒ１は、独立して、－Ｄ、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、Ｃ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ１におけるアルキル、アルキレン、シクロアルキレン、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
または
２つのＲ１は、それらが結合した１つの炭素原子または複数の炭素原子と一緒に３～７員複素環式環を形成し、複素環式環は、窒素原子を含有し、窒素原子は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６－Ｃ１４アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、１～５個のＲ６基で任意に置換されており；
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、または（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３におけるアルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子、１～３個のＣＮ基及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ２－Ｃ３ヘテロアルキル、４～８員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており；
各Ｒ４は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１～６個の重水素原子で任意に置換されており；
各Ｒ５は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１～６個の重水素原子で任意に置換されており；
Ｒ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、３～７員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１－Ｃ３アルキル、またはＳ（Ｏ）ｎＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
ｎは、０～２の整数であり；
各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ３－アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１～６個の重水素原子で任意に置換されており；
Ｒ８は、－Ｈ、－Ｆ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである）
が提供される。
別の態様では、本明細書では、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023545219000003
 もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ０は、基
Figure 2023545219000004
 であり；
ｍは、０～３の整数であり；
各Ｒ１は、独立して、－Ｄ、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、Ｃ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ１におけるアルキル、アルキレン、シクロアルキレン、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６－Ｃ１４アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、１～５個のＲ６基で任意に置換されており；
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５またはＣ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ３におけるアルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ２－Ｃ３ヘテロアルキル、またはＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており；
各Ｒ４は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、４～６員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１－Ｃ３アルキル、またはＳ（Ｏ）ｎＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
ｎは、０～２の整数であり；
各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１～６個の重水素原子で任意に置換されており；
Ｒ８は、－Ｈ、－Ｆ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである）
が提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物
Figure 2023545219000005
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ－ｉ）または式（Ｉ－Ａ－ｉｉ）の化合物：
Figure 2023545219000006
 （式中、
ｍは、０～２の整数であり；
各Ｒ１は、独立して、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、Ｃ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ１におけるアルキル、アルキレン、シクロアルキレン、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、前記５～１０員ヘテロアリールは、
Figure 2023545219000007
 からなる群から選択され、
Figure 2023545219000008
 は、単結合または二重結合を示し、Ｃ６－Ｃ１４アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、１～５個のＲ６基で任意に置換されており；
各Ｒ４は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルであり；
Ｒ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、４～６員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または－ＣＮであり；
各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＤ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８は、－Ｈ、－Ｆ、または－ＣＨ３である）
である。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、またはＣ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮであり、Ｒ１のＲ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、４～６員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されている。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る他の実施形態では、Ｒ２は、フェニル、
Figure 2023545219000009
 であり、これらの各々は、１～５個のＲ６基で任意に置換されている。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るさらに他の実施形態では、各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＦ３、または－ＣＮであり、Ｒ６の各Ｒ４及びＲ６の各Ｒ５は、独立して、－ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり；各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－ＣＤ３、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、またはＣ３シクロアルキルである。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るまたさらに他の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、またはＣ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮであり、Ｒ１のＲ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、４～６員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されており；
Ｒ２は、フェニル、
Figure 2023545219000010
 であり、これらの各々は、１～５個のＲ６基で任意に置換されており；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＦ３、または－ＣＮであり、Ｒ６の各Ｒ４及びＲ６の各Ｒ５は、独立して、－ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－ＣＤ３、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、またはＣ３シクロアルキルである。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るまた他の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、
Figure 2023545219000011
 －ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、または－ＣＨ２ＣＮである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＤ３、シクロプロピルオキシ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＣＮである。
本態様の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
Figure 2023545219000012
 である。
前述のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｂ－ｉ）または式（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）の化合物：
Figure 2023545219000013
 （式中、
Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、前記５～１０員ヘテロアリールは、
Figure 2023545219000014
 からなる群から選択され、
Figure 2023545219000015
 は、単結合または二重結合を示し、Ｃ６－Ｃ１４アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、１～５個のＲ６基で任意に置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ３におけるアルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ２－Ｃ３ヘテロアルキル、またはＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており；
各Ｒ４は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルであり；
Ｒ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、４～６員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または－ＣＮであり；
各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＤ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８は、－Ｈ、－Ｆ、または－ＣＨ３である）
である。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており、Ｒ３のＲ４及びＲ５は、独立して、－ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ３のＲ４’及びＲ５’は、それらが結合した窒素原子と一緒に、４～６員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されている。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る他の実施形態では、Ｒ２は、フェニル、
Figure 2023545219000016
 であり、これらの各々は、１～５個のＲ６基で任意に置換されている。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るまた他の実施形態では、各Ｒ６は、独立して、ハロゲンまたは－ＯＲ７であり；各Ｒ７は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはＣ３シクロアルキルである。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るさらに他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており、Ｒ３のＲ４及びＲ５は、独立して、－ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ３のＲ４’及びＲ５’は、それらが結合した窒素原子と一緒に、４～６員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されており；Ｒ２は、フェニル、
Figure 2023545219000017
 であり、これらの各々は、１～５個のＲ６基で任意に置換されており；各Ｒ６は、独立して、ハロゲンまたは－ＯＲ７であり；各Ｒ７は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはＣ３シクロアルキルである。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るまたさらに他の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023545219000018
 である。またさらなる実施形態では、各Ｒ６は、独立して、－Ｆ、－ＯＣＨ３、またはシクロプロピルオキシである。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得るさらに他の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
また、本明細書では、
Figure 2023545219000019
Figure 2023545219000020
Figure 2023545219000021
Figure 2023545219000022
Figure 2023545219000023
Figure 2023545219000024
Figure 2023545219000025
Figure 2023545219000026
Figure 2023545219000027
Figure 2023545219000028
Figure 2023545219000029
Figure 2023545219000030
Figure 2023545219000031
Figure 2023545219000032
Figure 2023545219000033
Figure 2023545219000034
Figure 2023545219000035
Figure 2023545219000036
Figure 2023545219000037
Figure 2023545219000038
Figure 2023545219000039
Figure 2023545219000040
Figure 2023545219000041
Figure 2023545219000042
Figure 2023545219000043
Figure 2023545219000044
 もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物からなる群から選択される化合物が提供される。
別の態様では、本明細書では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
さらに別の態様では、本開示は、細胞におけるＢｃｒ－Ａｂｌ酵素活性を阻害する方法であって、細胞を有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物、または本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物を含む薬学的組成物に曝露することを含む、方法を提供する。
またさらに別の態様では、本明細書では、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または混合表現型急性白血病の処置を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物、または本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物を含む薬学的組成物をヒトに投与することを含む、方法が提供される。
本態様のいくつかの実施形態では、白血病は、難治性白血病である。前述のものの所定の実施形態では、難治性白血病は、Ｍ２４４Ｖ、Ｌ２４８Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｇ２５０Ａ、Ｑ２５２Ｈ、Ｑ２５２Ｒ、Ｙ２５３Ｆ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｄ２７６Ｇ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｎ、Ｔ３１５Ａ、Ｆ３１７Ｖ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３４３Ｔ、Ｍ３５１Ｔ、Ｅ３５５Ｇ、Ｆ３５９Ａ、Ｆ３５９Ｖ、Ｖ３７９Ｉ、Ｆ３８２Ｌ、Ｌ３８７Ｍ、Ｈ３９６Ｐ、Ｈ３９６Ｒ、Ｓ４１７Ｙ、Ｅ４５９Ｋ、Ｆ４８６Ｓ、及びＴ３１５Ｉからなる群から選択される特定のアミノ酸置換をもたらすＢｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ遺伝子における変異に関連する。前述のもののまたさらなる実施形態では、難治性白血病は、特定のアミノ酸置換Ｔ３１５ＩをもたらすＢｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ遺伝子における変異に関連する。本態様の任意の先行実施形態と組み合わされ得るさらに他の実施形態では、方法は、抗微小管療法、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤、ヌクレオチド合成阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、タンパク質合成阻害剤、発達性シグナル伝達経路阻害剤、アポトーシス促進剤、Ａｂｌミリストイル－ポケット結合阻害剤、ＭＥＫ１／２阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及び／または放射線を含む１つ以上の薬学的薬剤を投与することをさらに含む。
以下の説明は、例示的な方法、パラメータなどを示す。しかしながら、そのような説明は、本開示の範囲に対する限定として意図されておらず、代わりに例示的な実施形態の説明として提供されることが認識されるべきである。
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。さらに、本明細書で使用される任意の用語または記号が以下に示されるように定義されない場合、それは、当該技術分野におけるその普通の意味を有するものとする。
用語「賦形剤」は、本明細書で使用される場合、活性成分として本開示の化合物を含有する錠剤などの薬物または薬剤の生成において使用され得る不活性または非活性物質を意味する。様々な物質は、限定されないが、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮／封入助剤、クリームもしくはローション、滑沢剤、非経口投与のための溶液、チュアブル錠のための物質、甘味料もしくは香味剤、懸濁／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質を含め、賦形剤という用語に包含され得る。結合剤には、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが含まれる；コーティング剤には、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゲランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどが含まれる；圧縮／封入助剤には、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、蜂蜜ｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；任意にアスパルテーム、セルロース、または微結晶性セルロースと組み合わされる）、デンプンｄｃ、スクロースなどが含まれる；崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ゲランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが含まれる；クリームまたはローションには、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが含まれる；滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマレートなどが含まれる；チュアブル錠のための物質には、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意にアスパルテームまたはセルロースと組み合わされる）などが含まれる；懸濁／ゲル化剤には、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが含まれる；甘味料には、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが含まれる；湿式造粒剤には、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが含まれる。
用語「個体」、「対象」及び「患者」は、哺乳動物を指し、ヒト及び非ヒト哺乳動物を含む。患者の例には、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、及びヒトが含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトを指す。
本明細書で使用される場合、用語「哺乳動物」には、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジが含まれるがこれらに限定されない。
「薬学的に許容可能な」は、安全かつ非毒性であり、ｉｎ ｖｉｖｏまたはヒト投与のために好適であることを指す。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別途記述されない限り、指定された炭素原子の数を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ１－Ｃ６は、１～６個の炭素を意味する）。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、用語「アルキル」は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ６アルキル、Ｃ５－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ５アルキル、Ｃ４－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ２アルキルを包含し得る。
用語「シクロアルキル」、「炭素環式」、または「炭素環」は、示された数の環原子（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、３～６個の炭素を意味する）を有し、かつ完全飽和であるか、または環頂部間で複数の二重結合を有しない炭化水素環を指す。本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」、「炭素環式」、または「炭素環」はまた、二環式、多環式及びスピロ環式炭化水素環、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ノルボレン、スピロ環式Ｃ５－１２アルカンなどを指すことを意味する。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ４シクロアルキルを包含する。また、多環式シクロアルキル基の１つの環は、多環式シクロアルキル基が非芳香族炭素を介して親構造に結合されることを条件として、芳香族であり得る。例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル基（部位が非芳香族炭素原子を介して親構造に結合されている）は、シクロアルキル基であるのに対し、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５－イル（部位が芳香族炭素原子を介して親構造に結合されている）は、シクロアルキル基とはみなされない。
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、別途記述されない限り、記述された数の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子からなる安定な直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルであって、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されていてもよいものを意味する。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置で置き換えられ得る。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残部に結合された位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置され得る。「ヘテロアルキル」は、最大で３つの不飽和単位を含有し得、モノ及びポリハロゲン化バリアント、またはそれらの組み合わせも含み得る。例には、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、
－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、及び－ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３が含まれる。－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最大で２個のヘテロ原子が連続的であり得る。
用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、または「複素環」は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有する示された数の環原子）を有するシクロアルキルラジカル基（例えば、５～６員ヘテロシクロアルキルであって、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素原子（複数可）は、環原子として任意に四級化されていてもよいものを意味する。別途記述されない限り、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、または「複素環」の環は、単環式、二環式、架橋または縮合環系、スピロ環式または多環式環系であり得る。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、または「複素環」の環の非限定的な例には、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペラジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタリミド、ピペリジン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－５－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパンなどが含まれる。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、または「複素環」基は、１つ以上の環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。いくつかの実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」は、３～１０員ヘテロシクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロシクロアルキル、６～１０員ヘテロシクロアルキル、７～１０員ヘテロシクロアルキル、８～１０員ヘテロシクロアルキル、９～１０員ヘテロシクロアルキル、３～９員ヘテロシクロアルキル、４～９員ヘテロシクロアルキル、５～９員ヘテロシクロアルキル、６～９員ヘテロシクロアルキル、７～９員ヘテロシクロアルキル、８～９員ヘテロシクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、４～８員ヘテロシクロアルキル、５～８員ヘテロシクロアルキル、６～８員ヘテロシクロアルキル、７～８員ヘテロシクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～７員ヘテロシクロアルキル、６～７員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、３～５員ヘテロシクロアルキル、４～５員ヘテロシクロアルキル、または３～４員ヘテロシクロアルキルを包含する。他の実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」は、環が少なくとも１つのヘテロ原子を含有することを条件として、環における炭素原子の数によって特性化され得る。例えば、いくつかの実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ４ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ７－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ７－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、またはＣ８－Ｃ９ヘテロシクロアルキルを包含する。環原子の数によって表される「ヘテロシクロアルキル」はまた、環における炭素原子の数によって表され得ることが認識されるべきである。例えば、ピペラジニル環は、Ｃ４ヘテロシクロアルキル環または６員ヘテロシクロアルキル環として表され得；アゼチジニルまたはオキセタニル環はそれぞれ、Ｃ３ヘテロシクロアルキル環または４員ヘテロシクロアルキル環として表され得る。
用語「アルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－によって例示されるように、アルカンに由来する二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル（またはアルキレン）基は、１０個以下の炭素原子を有する。
用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｓ－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－によって例示されるように、ヘテロアルキルに由来する、飽和または不飽和または多不飽和の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基のため、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。
用語「ヘテロシクロアルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、ヘテロシクロアルキルに由来する、飽和または不飽和または多不飽和の二価ラジカルを意味する。ヘテロシクロアルキレン基のため、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占有し得る。
用語「アルコキシ」及び「アルキルアミノ」は、それらの従来の意味で使用され、酸素原子またはアミノ基を介して分子の残部に結合したそれらのアルキル基をそれぞれ指す。
用語「ヘテロシクロアルコキシ」は、ヘテロシクロアルキル－Ｏ－基（ヘテロシクロアルキル基は、本明細書で前述されているとおりである）を指す。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別途記述されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。また、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピル、ジフルオロメチルなどを含むことを意味する。
用語「ハロアルキル－ＯＨ」は、１つ以上のヒドロキシル基によっても置換されている上述したハロアルキル基を指す。用語「ハロアルキル－ＯＨ」は、１つのヒドロキシル基によって置換されたハロアルキル、及び複数のヒドロキシル基によって置換されたハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロアルキル－ＯＨ」には、－ＣＨ（Ｆ）ＯＨ、－ＣＨ２ＣＦＨＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３などが含まれる。
用語「アルキル－ＯＨ」は、１つ以上のヒドロキシル基によって置換されたアルキルを指す。用語「アルキル－ＯＨ」は、１つのヒドロキシル基によって置換されたアルキル、及び複数のヒドロキシル基によって置換されたアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「アルキル－ＯＨ」には、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨなどが含まれる。
用語「アルキル－ＣＮ」は、１つ以上のシアノ基によって置換されたアルキルを指す。用語「アルキル－ＣＮ」は、１つのシアノ基によって置換されたアルキル、及び複数のシアノ基によって置換されたアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「アルキル－ＣＮ」には、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３などが含まれる。
用語「アリール」は、別途記述されない限り、単一環または互いに縮合した複数の環（最大で３つの環）であり得る、多不飽和の、典型的には芳香族の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、「アリール」は、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ８－Ｃ１４アリール、Ｃ１０－Ｃ１４アリール、Ｃ１２－Ｃ１４アリール、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ８－Ｃ１２アリール、Ｃ１０－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ８－Ｃ１０アリール、またはＣ６－Ｃ８アリールを包含する。いくつかの実施形態では、多環式アリール基の両方の環は、芳香族（例えば、ナフチル）である。他の実施形態では、多環式アリール基には、多環式アリール基が芳香族環における原子を介して親構造に結合されていることを条件として、芳香族環に縮合した非芳香族環が含まれ得る。よって、いくつかの実施形態では、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５－イル基（部位が芳香族炭素原子を介して親構造に結合されている）は、アリール基とみなされるのに対し、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル（部位が非芳香族炭素原子を介して親構造に結合されている）は、アリール基とみなされない。同様に、いくつかの実施形態では、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル基（部位が芳香族炭素原子を介して親構造に結合されている）は、アリール基とみなされるのに対し、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル基（部位が非芳香族窒素原子を介して親構造に結合されている）は、アリール基とみなされない。しかしながら、用語「アリール」は、結合点にかかわらず、本明細書で定義される「ヘテロアリール」を包含せず、重複もしない（例えば、キノリン－５－イル及びキノリン－２－イルはいずれとも、ヘテロアリール基である）。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。所定の実施形態では、アリールは、フェニルである。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）であって、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素原子（複数可）は、任意に四級化されていてもよいものを指す。ヘテロアリール基は、原子価が許す場合、炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。いくつかの実施形態では、多環式ヘテロアリール基の両方の環は、芳香族である。他の実施形態では、多環式ヘテロアリール基には、多環式ヘテロアリール基が芳香族環における原子を介して親構造に結合されることを条件として、ヘテロアリール環に縮合した非芳香族環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）が含まれ得る。例えば、いくつかの実施形態では、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル基（部位が芳香族炭素原子を介して親構造に結合されている）は、ヘテロアリール基とみなされるのに対し、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル（部位が非芳香族炭素原子を介して親構造に結合されている）は、ヘテロアリール基とみなされない。
アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル及びビフェニルが含まれるのに対し、ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、用語「ヘテロアリール」は、５～１０員ヘテロアリール、６～１０員ヘテロアリール、７～１０員ヘテロアリール、８～１０員ヘテロアリール、９～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、６～９員ヘテロアリール、７～９員ヘテロアリール、８～９員ヘテロアリール、５～８員ヘテロアリール、６～８員ヘテロアリール、７～８員ヘテロアリール、５～７員ヘテロアリール、６～７員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリールを包含する。
上記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、いくつかの実施形態では、示されたラジカルの置換及び非置換の両方の形態が含まれる。用語「置換された」は、特定された基または部位が、置換基、例えば、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソなどを含むがこれらに限定されない１つ以上の置換基を保有することを意味する。用語「置換されていない」は、特定された基が置換基を保有しないことを意味する。用語「置換された」が構造系を記述するために使用される場合、置換は、その系の任意の原子価許容位置で生じることを意味する。基または部位が複数の置換基を保有する場合、置換基は、互いに同じまたは異なる場合があることが理解される。いくつかの実施形態では、置換された基または部位は、１～５個の置換基を保有する。いくつかの実施形態では、置換された基または部位は、１個の置換基を保有する。いくつかの実施形態では、置換された基または部位は、２個の置換基を保有する。いくつかの実施形態では、置換された基または部位は、３個の置換基を保有する。いくつかの実施形態では、置換された基または部位は、４個の置換基を保有する。いくつかの実施形態では、置換された基または部位は、５個の置換基を保有する。
「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または状況が生じるまたは生じない場合があること、及びその記載には、事象または状況が生じる場合及びそれが生じない場合が含まれることを意味する。例えば、「任意に置換されたアルキル」は、本明細書で定義される「アルキル」及び「置換されたアルキル」の両方を包含する。１つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基は、立体的に非実際的であり、合成的に実現不可能であり、及び／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することは意図されていないことが当業者によって理解される。基または部位が任意に置換されている場合、本開示には、基または部位が置換されている実施形態及び基または部位が置換されていない実施形態の両方が含まれることも理解される。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「キラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する分子を指すのに対し、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、同一の化学的構成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
本明細書で使用される場合、化学的構造における結合を横断する波線
Figure 2023545219000045
 は、波結合が化学的構造において分子の残部、または分子の断片の残部に接続された原子の結合点を示す。
本明細書で使用される場合、括弧内の基（例えば、Ｘａ）と、それに続く下付き整数範囲（例えば、（Ｘａ）０－１）の表現は、基が整数範囲によって指定される存在の数を有し得ることを意味する。例えば、（Ｘａ）０－１は、基Ｘａが、非存在で有り得、または１回生じ得ることを意味する。
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティー中心を有する立体異性体であって、その分子が互いに鏡像ではないものを指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高い分割分析手順、例えば、電気泳動及びクロマトグラフィ下で分離し得る。
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学の定義及び規則は通常、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本開示の化合物は、非対称またはキラル中心を含有し得、そのため、異なる立体異性体で存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物、例えば、ラセミ混合物を含むがこれらに限定されない本開示の化合物のすべての立体異性体は、本開示の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する。すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）について分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌまたは（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光の回転の兆候を指定するために用いられ、（－）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞がある化合物は、右旋性である。所与の化学的構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、そのような異性体の混合物はしばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。５０：５０のエナンチオマーの混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、化学的反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学的活性を欠く、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」または「互変異性形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）には、プロトンの移動を介する相互変換、例えば、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子の一部の再編成による相互変換が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子及び本開示の化合物の会合または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれるがこれらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。本開示の所定の化合物は、非溶媒和形態及び水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。通常、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
用語「共結晶」は、本明細書で使用される場合、通常は溶媒和物でも単純塩でもない化学量論比の２つ以上の異なる分子またはイオン性化合物から構成される結晶性単相物質である固体を指す。共結晶は、独自の特性を有する独自の結晶構造を形成する２つ以上の成分からなる。共結晶は、典型的には、通常は自由に可逆的で非共有結合性の相互作用によって互いに保持されている結晶構造によって特性化される。本明細書で使用される場合、共結晶は、結晶構造を形成する定義された化学量論比の本開示の化合物及び少なくとも１つの他の成分を指す。
本明細書で使用される場合、用語「保護基」は、化合物上の特定の官能基をブロックまたは保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能基をブロックまたは保護するアミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基には、アセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロックまたは保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチル、２－（ｐ－ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２－（ジフェニルホスフィノ）－エチル、ニトロエチルなどが含まれる。保護基及びそれらの使用の一般的説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製された活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が相対的に酸性の機能性を含有する場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、そのままでまたは好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることによって得られ得る。薬学的に許容可能な無機塩基に由来する塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのものが含まれる。薬学的に許容可能な有機塩基に由来する塩には、置換アミン、環式アミン、天然に存在するアミンなど、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペラジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む第１級、第２級及び第３級アミンの塩が含まれる。本開示の化合物が相対的に塩基性の機能性を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、そのままでまたは好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって得られ得る。薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸に由来する塩が含まれる。アルギネン酸塩などのようなアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９を参照されたい）。本開示の所定の特定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩に変換することが可能な塩基性及び酸性の両方の機能性を含有する。
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸を接触させ、親化合物を従来の手法で単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、所定の物理的特性、例えば、極性溶媒中の溶解性の点で様々な塩形態とは異なるが、それ以外の点では、塩は、本開示の目的のために化合物の親形態と同等である。
本開示の所定の化合物は、非対称炭素原子（光学中心）または二重結合を保有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個別の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）はすべて、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上で非天然割合の原子同位体を含有し得る。例えば、本開示はまた、１つ以上の原子がその原子について天然で通常見られる一般的な原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実以外は本明細書で記述されるものと同一の本開示の同位体標識バリアントを包含する。特定される任意の特定の原子または要素のすべての同位体は、本開示の化合物の範囲内で企図され、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉの同位体を含む。本開示の所定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈまたは１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素－１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易性及び検出性のために有用である。より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）でのさらなる置換は、より高い代謝安定性に起因する所定の治療的利点（例えば、増加したｉｎ ｖｉｖｏ半減期または減少した投薬量必要性）を提供し得るので、いくつかの状況で好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるための陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）研究のために有用である。本開示の同位体標識化合物は通常、非同位体標識試薬に代えて同位体標識試薬を用いることによって、本明細書における以下のスキーム及び／または実施例に開示されているものと類似する手順に従うことによって調製され得る。
患者における疾患を「処置すること」または「処置」は、疾患を阻害することまたはその進行を停止させること；または疾患を改善または疾患の退行を引き起こすことを指す。本明細書で使用される場合、「処置」または「処置すること」は、臨床的結果を含む有益なまたは所望の結果を得るのためのアプローチである。本開示の目的のため、有益なまたは所望の結果には、以下のうちの１つ以上が含まれるがこれらに限定されない：疾患または障害に起因する１つ以上の症状を軽減すること、疾患または障害の程度を減弱させること、疾患または障害を安定化すること（例えば、疾患または障害の悪化を予防または遅延させること）、疾患または障害の発症または再発を遅延させること、疾患または障害の進行を遅延または減速させること、疾患または障害状態を改善すること、疾患または障害の寛解（部分的であるか全体的であるかにかかわらない）を提供すること、疾患または障害を処置するために必要とされる１つ以上の他の医薬品の用量を減少させること、疾患または障害を処置するために使用される別の医薬品の効果を向上させること、疾患または障害の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、及び／または患者の生存期間を延長させること。疾患または障害の病理学的帰結の減少も「処置」に含まれる。本開示の方法は、処置のこれらの態様の任意の１つ以上を企図する。
患者における疾患の「予防すること」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、または「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」は、罹患しやすいまたは疾患の症状をまだ示していない患者において疾患が生じることを予防することを指す。
語句「治療的有効量」は、（ｉ）疾患、病態、または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、病態、または障害の１つ以上の症状を減弱、改善、または排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病態、または障害の１つ以上の症状の発症を予防または遅延させる本開示の化合物の量を意味する。
用語「がん」及び「がん性」は、制御されない細胞成長によって典型的に特性化される哺乳動物における生理的病態を指し、または表す。
明確性のため、別の実施形態の文脈で記載される本開示の所定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔性のため、単一の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴はまた、別々にまたは任意の好適な副次的組み合わせで提供され得る。可変要素によって表される化学基に関する実施形態のすべての組み合わせは、本発明によって具体的に包含され、あらゆる組み合わせが、そのような組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離され、特性化され、生物学的活性について試験され得る化合物）である化合物を包含する程度まで個別かつ明白に開示されているかのように本明細書に開示される。また、そのような可変要素を記載する実施形態に列挙される化学基のすべての副次的組み合わせはまた、本発明によって具体的に包含され、あらゆるそのような化学基の副次的組み合わせが個別かつ明白に本明細書に開示されているかのように本明細書に開示される。
ＩＩ．化合物
一態様では、本明細書では、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023545219000046
 もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ０は、基
Figure 2023545219000047
 であり；
ｍは、０～３の整数であり；
各Ｒ１は、独立して、－Ｄ、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、Ｃ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ１におけるアルキル、アルキレン、シクロアルキレン、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
または
２つのＲ１は、それらが結合した１つの炭素原子または複数の炭素原子と一緒に３～７員複素環式環を形成し、複素環式環は、窒素原子を含有し、窒素原子は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６－Ｃ１４アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、１～５個のＲ６基で任意に置換されており；
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、または（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３におけるアルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子、１～３個のＣＮ基及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ２－Ｃ３ヘテロアルキル、４～８員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており；
各Ｒ４は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１～６個の重水素原子で任意に置換されており；
各Ｒ５は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１～６個の重水素原子で任意に置換されており；
Ｒ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、３～７員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１－Ｃ３アルキル、またはＳ（Ｏ）ｎＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
ｎは、０～２の整数であり；
各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ３－アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１～６個の重水素原子で任意に置換されており；
Ｒ８は、－Ｈ、－Ｆ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである）
が提供される。
一態様では、本明細書では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023545219000048
 もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ０は、基
Figure 2023545219000049
 であり；
ｍは、０～３の整数であり；
各Ｒ１は、独立して、－Ｄ、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、Ｃ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ１におけるアルキル、アルキレン、シクロアルキレン、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６－Ｃ１４アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、１～５個のＲ６基で任意に置換されており；
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５またはＣ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ３におけるアルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ２－Ｃ３ヘテロアルキル、またはＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており；
各Ｒ４は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、４～６員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１－Ｃ３アルキル、またはＳ（Ｏ）ｎＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
ｎは、０～２の整数であり；
各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１～６個の重水素原子で任意に置換されており；
Ｒ８は、－Ｈ、－Ｆ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである）
が提供される。
本態様のいくつかの実施形態では、Ｒ０は、
Figure 2023545219000050
 である。Ｒ０が
Figure 2023545219000051
 であるいくつかの実施形態では、ｍは、整数０、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。他の実施形態では、ｍは、１である。さらに他の実施形態では、ｍは、２である。またさらに他の実施形態では、ｍは、３である。本態様の他の実施形態では、Ｒ０は、
Figure 2023545219000052
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）または式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
Figure 2023545219000053
 である。
本態様のいくつかの実施形態では、Ｘは、ＮまたはＣＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＲ８である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、－Ｄ、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、Ｃ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ１におけるアルキル、アルキレン、シクロアルキレン、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、－Ｄ、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、Ｃ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ１におけるアルキル、アルキレン、シクロアルキレン、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、Ｃ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ１におけるアルキル、アルキレン、シクロアルキレン、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、－Ｄ、－Ｆ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、またはＣ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、またはＣ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、または－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、Ｃ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、またはＣ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮであり、Ｒ１のＲ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、３～７員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、またはＣ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮであり、Ｒ１のＲ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、４～６員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’である。所定の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、任意に置換された－Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｎ－モルホリニルまたは任意に置換された－Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｎ－ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、任意に置換された
Figure 2023545219000054
 任意に置換された
Figure 2023545219000055
 任意に置換された
Figure 2023545219000056
 任意に置換された
Figure 2023545219000057
 任意に置換された
Figure 2023545219000058
 または任意に置換された
Figure 2023545219000059
 である。所定の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、任意に置換された
Figure 2023545219000060
 任意に置換された
Figure 2023545219000061
 任意に置換された
Figure 2023545219000062
 または任意に置換された
Figure 2023545219000063
 である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、
Figure 2023545219000064
 である。所定の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、
Figure 2023545219000065
 である。所定の他の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、
Figure 2023545219000066
 である。また他の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、
Figure 2023545219000067
 である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨである。所定の他の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、－Ｃ１－Ｃ２アルキレン－ＯＨである。所定の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２ＣＨ３である。所定の他の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、Ｃ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮである。所定の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ２ＣＮ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、－Ｆ、
Figure 2023545219000068
 －ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＤ３、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＤ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＤ３）２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、または－ＣＨ２ＣＮである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、－Ｆ、
Figure 2023545219000069
 －ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、または－ＣＨ２ＣＮである。
他の実施形態では、２つのＲ１は、それらが結合した１つの炭素原子または複数の炭素原子と一緒に、３～７員複素環式環を形成し、複素環式環は、窒素原子を含有し、窒素原子は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されている。
例えば、いくつかの実施形態では、２つのＲ１は、隣接炭素原子上に存在し、それらが結合した炭素原子と一緒に、３～７員複素環式環、例えば、ピロリジニル環を形成し、複素環式環は、窒素原子を含有し、窒素原子は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されている。他の実施形態では、２つのＲ１は、同じ炭素原子上に存在し、それらが結合した炭素原子と一緒に、３～７員複素環式環、例えば、アゼチジニル環を形成し、複素環式環は、窒素原子を含有し、窒素原子は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６－Ｃ１４アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、１～５個のＲ６基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４アリールであり、前記Ｃ６－Ｃ１４アリールは、１～５個のＲ６基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フェニルであり、前記フェニルは、１～５個のＲ６基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、５～１０員ヘテロアリールであり、前記５～１０員ヘテロアリールは、１～５個のＲ６基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023545219000070
 からなる群から選択される５～１０員ヘテロアリールであり、
Figure 2023545219000071
 は、単結合または二重結合を示し、５～１０員ヘテロアリールは、１～５個のＲ６基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023545219000072
 であり、これらの各々は、１～５個のＲ６基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023545219000073
 からなる群から選択される５～１０員ヘテロアリールであり、
Figure 2023545219000074
 は、単結合または二重結合を示し、５～１０員ヘテロアリールは、１～５個のＲ６基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023545219000075
 であり、これらの各々は、１～５個のＲ６基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フェニル、
Figure 2023545219000076
 であり、これらの各々は、１～５個のＲ６基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、または（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３におけるアルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子、１～３個のＣＮ基及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ２－Ｃ３ヘテロアルキル、４～８員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキルで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５またはＣ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ３におけるアルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ２－Ｃ３ヘテロアルキル、またはＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ３におけるアルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ２－Ｃ３ヘテロアルキル、またはＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、または（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキル）、またはＣ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル）であり、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており、Ｒ３のＲ４及びＲ５は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、３～７員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており、Ｒ３のＲ４及びＲ５は、独立して、－ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ３のＲ４’及びＲ５’は、それらが結合した窒素原子と一緒に、４～６員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、任意に置換された
Figure 2023545219000077
 任意に置換された
Figure 2023545219000078
 任意に置換された
Figure 2023545219000079
 任意に置換された
Figure 2023545219000080
 任意に置換された
Figure 2023545219000081
 または任意に置換された
Figure 2023545219000082
 である。所定の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、任意に置換された
Figure 2023545219000083
 任意に置換された
Figure 2023545219000084
 任意に置換された
Figure 2023545219000085
 または任意に置換された
Figure 2023545219000086
 である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、
Figure 2023545219000087
 である。所定の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、
Figure 2023545219000088
 である。所定の他の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、
Figure 2023545219000089
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023545219000090
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023545219000091
 である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１～６個の重水素原子で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、－Ｈである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。所定の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。所定の実施形態では、Ｒ４は、独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキルである。所定の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキルであり、各Ｃ２－Ｃ３ハロアルキルの各ハロゲン原子は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、または－Ｂｒである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮである。所定の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ２ＣＮ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｃ２－Ｃ３ヘテロアルキルである。所定の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、または－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、または－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ（ＮＨＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、－ＣＨ（ＳＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＳＨ）ＣＨ３、または－ＣＨ（ＳＨ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＳＣＨ３）ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１～６個の重水素原子で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、－Ｈである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。所定の実施形態では、各Ｒ５は、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。所定の実施形態では、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキルである。所定の実施形態では、各Ｒ５は、独立して、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキルであり、各Ｃ２－Ｃ３ハロアルキルの各ハロゲン原子は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、または－Ｂｒである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮである。所定の実施形態では、各Ｒ５は、独立して、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ２ＣＮ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、Ｃ２－Ｃ３ヘテロアルキルである。所定の実施形態では、各Ｒ５は、独立して、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、または－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、または－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ（ＮＨＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、－ＣＨ（ＳＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＳＨ）ＣＨ３、または－ＣＨ（ＳＨ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＳＣＨ３）ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、３～７員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、４～６員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、４～６員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１－Ｃ３アルキル、またはＳ（Ｏ）ｎＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、ｎは、０～２の整数である。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または－ＣＮである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＦ３、または－ＣＮであり、Ｒ６の各Ｒ４及びＲ６の各Ｒ５は、独立して、－ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＤ３、シクロプロピルオキシ、シクロブトキシ、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＣＮである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＤ３、シクロプロピルオキシ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＣＮである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、ハロゲンまたは－ＯＲ７である。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、－Ｆ、－ＯＣＨ３、またはシクロプロピルオキシである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ３－アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１～６個の重水素原子で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１～６個の重水素原子で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＤ３、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＤ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－ＣＤ３、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、またはＣ３シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはＣ３シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｈ、－Ｆ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｈ、－Ｆ、または－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｈまたは－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－ＦまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｈ、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物：
Figure 2023545219000092
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ａ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ－ｉ）または式（Ｉ－Ａ－ｉｉ）の化合物：
Figure 2023545219000093
 （式中、
ｍは、０～２の整数であり；
各Ｒ１は、独立して、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、Ｃ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ１におけるアルキル、アルキレン、シクロアルキレン、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、前記５～１０員ヘテロアリールは、
Figure 2023545219000094
 からなる群から選択され、
Figure 2023545219000095
 は、単結合または二重結合を示し、Ｃ６－Ｃ１４アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、１～５個のＲ６基で任意に置換されており；
各Ｒ４は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルであり；
Ｒ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、４～６員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または－ＣＮであり；
各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＤ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８は、－Ｈ、－Ｆ、または－ＣＨ３である）
である。
式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ａ－ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、
各Ｒ１は、独立して、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、またはＣ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮであり、
Ｒ１のＲ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、４～６員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フェニル、
Figure 2023545219000096
 であり、これらの各々は、１～５個のＲ６基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＦ３、または－ＣＮであり、Ｒ６の各Ｒ４及びＲ６の各Ｒ５は、独立して、－ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり；各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－ＣＤ３、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、またはＣ３シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、またはＣ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮであり、Ｒ１のＲ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、４～６員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されており；
Ｒ２は、フェニル、
Figure 2023545219000097
 であり、これらの各々は、１～５個のＲ６基で任意に置換されており；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＦ３、または－ＣＮであり、
Ｒ６の各Ｒ４及びＲ６の各Ｒ５は、独立して、－ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－ＣＤ３、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、またはＣ３シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、
Figure 2023545219000098
 －ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、または－ＣＨ２ＣＮである。
式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ａ－ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＤ３、シクロプロピルオキシ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物：
Figure 2023545219000099
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｂ）の化合物は、式（Ｉ－Ｂ－ｉ）または式（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）の化合物
Figure 2023545219000100
 （式中、
Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、前記５～１０員ヘテロアリールは、
Figure 2023545219000101
 からなる群から選択され、
Figure 2023545219000102
 は、単結合または二重結合を示し、Ｃ６－Ｃ１４アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、１～５個のＲ６基で任意に置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ３におけるアルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ２－Ｃ３ヘテロアルキル、またはＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており；
各Ｒ４は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルであり；
Ｒ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、４～６員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または－ＣＮであり；
各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＤ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８は、－Ｈ、－Ｆ、または－ＣＨ３である）
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており、
Ｒ３のＲ４及びＲ５は、独立して、－ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３のＲ４’及びＲ５’は、それらが結合した窒素原子と一緒に、４～６員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、
Ｒ２は、フェニル、
Figure 2023545219000103
 であり、これらの各々は、１～５個のＲ６基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、ハロゲンまたは－ＯＲ７であり；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはＣ３シクロアルキルである。
式（Ｉ－Ｂ）、式（Ｉ－Ｂ－ｉ）または式（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており、
Ｒ３のＲ４及びＲ５は、独立して、－ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３のＲ４’及びＲ５’は、それらが結合した窒素原子と一緒に、４～６員複素環式環を形成し、複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されており；
Ｒ２は、フェニル、
Figure 2023545219000104
 であり、これらの各々は、１～５個のＲ６基で任意に置換されており；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲンまたは－ＯＲ７であり；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはＣ３シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023545219000105
 である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、－Ｆ、－ＯＣＨ３、またはシクロプロピルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、表１における化合物から選択される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物が提供される。
Figure 2023545219000106
Figure 2023545219000107
Figure 2023545219000108
Figure 2023545219000109
Figure 2023545219000110
Figure 2023545219000111
Figure 2023545219000112
Figure 2023545219000113
Figure 2023545219000114
Figure 2023545219000115
Figure 2023545219000116
Figure 2023545219000117
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Figure 2023545219000153
表１に記載の所定の化合物は、特定の立体異性体として及び／または非立体化学形態で提示されるが、表１の化合物はのいずれかの任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態、及び任意の互変異性体または他の形態を含むあらゆる非立体化学形態及びあらゆる立体化学形態が本明細書に記載されることが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物番号１～２５９から選択される。
本開示にはまた、本明細書で言及される化合物の薬学的に許容可能な塩などのすべての塩が含まれる。本開示にはまた、記載される化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態、及び任意の互変異性体または他の形態、例えば、Ｎ－オキシド、溶媒和物、水和物、または同位体異性体を含む立体化学形態のいずれかまたはすべてが含まれる。本開示にはまた、本明細書に記載の化合物の共結晶が含まれる。立体化学が化学的構造または名称において明白に示されない限り、構造または名称は、示される化合物のすべての可能性のある立体異性体を包含することが意図される。また、特定の立体化学形態が示される場合、他の立体化学形態も本発明に包含されることが理解される。化合物の結晶または非結晶形態などの化合物のすべての形態も本発明に包含される。実質的に純粋な化合物（その特定の立体化学形態を含む）の組成物などの本発明の化合物を含む組成物も意図される。化合物のラセミ、非ラセミ、エナンチオマーリッチ化及びスケールミック混合物が包含されるように、任意の比の本発明の化合物の２つ以上の立体化学形態の混合物を含む、任意の比の本発明の化合物の混合物を含む組成物も本発明に包含される。
本明細書における説明では、部位のすべての説明、類型、実施形態、または態様は、説明の各々の及びすべての組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているのと同じように他の部位のすべての説明、類型、実施形態、または態様と組み合わされ得る。例えば、式（Ｉ）のＲ０に関して本明細書で提供されるすべての説明、類型、実施形態、または態様は、各々の及びすべての組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているのと同じようにＸ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、及び／またはＲ８のすべての説明、類型、実施形態、または態様と組み合わされ得る。式（Ｉ）のすべての説明、類型、実施形態または態様は、適用可能な場合、本明細書で詳述される他の式に同等に適用され、各々及びすべての説明、類型、実施形態または態様がすべての式について別々にかつ個別に列挙されているのと同じように同等に記載されることも理解される。例えば、式（Ｉ）のすべての説明、類型、実施形態または態様は、適用可能な場合、本明細書で詳述される式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－ｉ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ｉ）及び（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）のいずれかに同等に適用され、各々及びすべての説明、類型、実施形態または態様がすべての式について別々にかつ個別に列挙されているのと同じように同等に記載される。
ＩＩＩ．一般的合成方法
本開示の化合物は、以下で、より具体的には後の実施例において一般的に記載される多数のプロセス（例えば、以下の実施例において提供されるスキーム）によって調製され得る。以下のプロセスの説明において、記号は、示された式において使用される場合、本明細書における式に関して上述したそれらの基を表すために理解されたい。
以下の調製において記載される中間体は、多数の窒素、ヒドロキシ、及び酸保護基、例えば、エステルを含有し得る。可変保護基は、特定の反応条件及び実施される特定の変換に応じて各場合において同じまたは異なる場合がある。保護及び脱保護条件は、当業者によく知られており、文献に記載されている。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，２ｄ ｅｄ．１９９１）を参照されたい。
所定の立体化学中心は、特定されていないままであり、所定の置換基は、明確性の目的のために以下のスキームにおいて除外されており、スキームの教示をどのようにも限定することは意図されていない。さらに、個々の異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーは、選択的結晶化技術またはキラルクロマトグラフィなどの方法によって、本発明の化合物の合成において任意の好都合な点で当業者によって分離または分割され得る（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、及びＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，” Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照されたい）。
本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物は、当該技術分野で知られている多様な手順によって調製され得、その一部は、以下の実施例に示されている。記載される経路の各々のための特定の合成工程は、本開示の化合物、またはその塩を調製するために異なる方法で組み合わされ得る。各工程の生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、トリチュレーション、及び結晶化を含む、当該技術分野でよく知られている従来の方法によって回収され得る。試薬及び出発物質は、当業者に容易に利用可能である。他のものは、既知の構造的に同様の化合物の合成に類似する有機及び複素環式化学の標準的な技術及び任意の新規の手順を含む後の実施例において記載される手順によって作製され得る。
式（Ｉ）の化合物は、スキームＡ、スキームＢ、スキームＣ、スキームＤ、スキームＥ、またはスキームＦ（式中、Ｘ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、及び／またはＲ８は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、または本明細書で詳述されるその任意の適用可能な類型である）に従って調製され得る。
Figure 2023545219000154
式（Ｉ－Ａ－ｉ）の化合物は、スキームＡ、パートＩ～ＩＩＩに示される一般的合成スキームに従って調製され得る。スキームＡ、パートＩにおいて、一般式Ａ－ｉ－ａの７－アザインドール化合物（式中、ＬＧ１は、脱離基（例えば、クロロまたはブロモ）である）が第２級窒素において保護基Ｐ１で（例えば、ＢｏｃまたはＳＥＭ基で）保護されて、一般式Ａ－ｉ－ｂの化合物が得られる。好適な脱離基ＬＧ２（例えば、ヨード）が、Ｒ２部位の導入のための調製において一般式Ａ－ｉ－ｂの保護された化合物に付加される。生じた一般式Ａ－ｉ－ｃの化合物は、必要に応じて７－アザインドールコアに置換基Ｒ８’を導入するためにさらに反応に供されて、一般式Ａ－ｉ－ｅの中間体化合物が提供される。スキームＡに示されているように、Ｒ８’は、Ｒ８’が水素を含まないことを除き、本明細書で定義されるＲ８と同じ定義を有する。
スキームＡのパートＩＩにおいて、Ｒ２アリールまたはヘテロアリール部位が一般式Ａ－ｉ－ｅの化合物にＬＧ２によって占有される位置で付加されて、一般式Ａ－ｉ－ｉのさらなる中間体化合物が生成される。Ｒ２部位の導入は、例えば、上に示される２つの経路によって達成され得る。第１の経路において、一般式Ａ－ｉ－ｅの化合物は、所望のＲ２基を含む好適なボロン酸誘導体Ａ－ｉ－ｆ（式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、及びＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、またはＲＡ及びＲＢは、それらが結合したホウ素原子と一緒に５～１０員複素環を形成する）と反応させられて、式Ａ－ｉ－ｉの中間体化合物が得られる。第２の経路において、式Ａ－ｉ－ｅの化合物は、ボロン酸またはその誘導体（式中、Ｒｃは、好適な脱離基（例えば、Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、または別のボロン酸もしくはその誘導体、すなわち、ジボロン化合物のもの）である）と直接的に反応させられて、式Ａ－ｉ－ｇの７－アザインドリル－ボロネート化合物が得られる。生じたボロネート化合物は、Ｒ２を含有する基質（Ａ－ｉ－ｈ）とさらに反応させられて、式Ａ－ｉ－ｉの化合物が得られる。
スキームＡのパートＩＩＩにおいて、式Ａ－ｉ－ｉの化合物は、式Ａ－ｉ－ｊの好適なシクロプロパンカルボキサミドと反応させられて、式Ｉ－Ａ－ｉの化合物が提供される。
Figure 2023545219000155
スキームＡと同様に、スキームＢは、７－アザインダゾリルコアを有する式（Ｉ－Ａ－ｉｉ）の化合物の調製を記載する。式（Ｉ－Ａ－ｉｉ）の化合物は、スキームＢ、パートＩ～ＩＩＩに示される一般的合成スキームに従って調製され得る。スキームＢ、パートＩにおいて、一般式Ａ－ｉｉ－ａの７－アザインダゾール化合物（式中、ＬＧ１は、脱離基（例えば、クロロまたはブロモ）である）が第２級窒素において保護基Ｐ１で（例えば、ＢｏｃまたはＳＥＭ基で）保護されて、一般式Ａ－ｉｉ－ｂの化合物が得られる。好適な脱離基ＬＧ２（例えば、ヨード）が、Ｒ２部位の導入のための調製において一般式Ａ－ｉｉ－ｂの保護された化合物に付加される。
スキームＢのパートＩＩにおいて、Ｒ２アリールまたはヘテロアリール部位が一般式Ａ－ｉｉ－ｃの化合物にＬＧ２によって占有される位置で付加されて、一般式Ａ－ｉｉ－ｇのさらなる中間体化合物が生成される。Ｒ２部位の導入は、例えば、上に示される２つの経路によって達成され得る。第１の経路において、一般式Ａ－ｉｉ－ｃの化合物は、所望のＲ２基を含む好適なボロン酸誘導体Ａ－ｉｉ－ｄ（式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、及びＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、またはＲＡ及びＲＢは、それらが結合したホウ素原子と一緒に５～１０員複素環を形成する）と反応させられて、式Ａ－ｉｉ－ｇの中間体化合物が得られる。第２の経路において、式Ａ－ｉｉ－ｃの化合物は、ボロン酸またはその誘導体（式中、Ｒｃは、好適な脱離基（例えば、Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、または別のボロン酸もしくはその誘導体、すなわち、ジボロン化合物のもの）である）と直接的に反応させられて、式Ａ－ｉｉ－ｅの７－アザインダゾリル－ボロネート化合物が得られる。生じたボロネート化合物は、Ｒ２を含有する基質（Ａ－ｉｉ－ｆ）とさらに反応させられて、式Ａ－ｉｉ－ｇの化合物が得られる。
スキームＢのパートＩＩＩにおいて、式Ａ－ｉｉ－ｇの化合物は、式Ａ－ｉｉ－ｈの好適なシクロプロパンカルボキサミドと反応させられて、式Ｉ－Ａ－ｉｉの化合物が提供される。
式（Ｉ－Ｂ）の化合物はまた、スキームＣ及びスキームＤに示される一般的合成スキームに従って調製され得る。スキームＣにおいて、スキームＡ（パートＩ及びＩＩ）から得られた式Ａ－ｉ－ｉの７－アザインドリル化合物は、式Ｂ－ｉ－ｊの好適なウレア化合物と反応させられて、式Ｉ－Ｂ－ｉの化合物が提供される。スキームＤにおいて、スキームＢ（パートＩ及びＩＩ）から得られた式Ａ－ｉｉ－ｇの７－アザインダゾリル化合物は、式Ｂ－ｉｉ－ｊの好適なウレア化合物と反応させられて、式Ｉ－Ｂ－ｉｉの化合物が提供される。
Figure 2023545219000156
代替的には、スキームＡ（パートＩＩＩ）、スキームＢ（パートＩＩＩ）、スキームＣ及びスキームＤに記載されるシクロプロピルカルボキサミジルまたはウレア部位の付加は、スキームＥ、スキームＦ、スキームＧ及びスキームＨに記載される方法でそれぞれ置換され得る。
Figure 2023545219000157
スキームＥにおいて、一般式Ａ－ｉ－ｉの中間体化合物は、アミノ化（例えば、ジフェニルメタンイミンで）されて、一般式Ａ－ｉ－ｋの化合物が得られる。生じた一般式Ａ－ｉ－ｋの化合物はその後、シクロプロパンカルボン酸またはその誘導体Ａ－ｉ－ｌ（ＬＧ３は、－ＯＨ、Ｃｌ－、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルなどであり得る）と反応させられて、式（Ｉ－Ａ－ｉ）の所望の化合物が得られる。同様に、スキームＦにおいて、一般式Ａ－ｉｉ－ｇの中間体化合物は、アミノ化（例えば、ジフェニルメタンイミンで）されて、一般式Ａ－ｉｉ－ｉの化合物が得られる。生じた一般式Ａ－ｉｉ－ｉの化合物はその後、シクロプロパンカルボン酸またはその誘導体Ａ－ｉｉ－ｊ（ＬＧ３は、－ＯＨ、Ｃｌ－、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルなどであり得る）と反応させられて、式（Ｉ－Ａ－ｉｉ）の所望の化合物が得られる。
Figure 2023545219000158
一般式（Ｉ－Ｂ）の化合物はまた、スキームＧ及びＦに記載されるように一般式Ａ－ｉ－ｋ及びＡ－ｉｉ－ｉの化合物から調製され得る。スキームＧにおいて、一般式Ａ－ｉ－ｋの化合物は、カルボン酸誘導体（例えば、フェニルカルボニルクロリダート及びＲ３含有遊離アミンＢ－ｉ－ｍと連続的工程で反応させられて、一般式Ｉ－Ｂ－ｉの所望の尿素化合物が得られる。同様に、スキームＨにおいて、一般式Ａ－ｉｉ－ｉの化合物は、カルボン酸誘導体及びＲ３含有遊離アミンＢ－ｉｉ－ｍと連続的工程で反応させられて、一般式Ｉ－Ｂ－ｉｉの所望の尿素化合物が得られる。
Figure 2023545219000159
ＩＶ．薬学的組成物及び製剤
本明細書に記載の化合物のいずれかは、薬学的に許容可能な組成物として製剤化され得る。
本明細書で詳述される化合物のいずれかの薬学的組成物は、本開示に包含される。よって、本開示には、本明細書で詳述される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物、及び薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。一態様では、薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩、例えば、無機または有機酸と形成される塩である。薬学的組成物は、経口、口腔内、非経口、鼻、局所または直腸投与に好適な形態または吸入による投与に好適な形態を取り得る。
本明細書で詳述される化合物は、一態様では、精製された形態であり得、精製された形態の化合物を含む組成物が本明細書で詳述される。本明細書で詳述される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で詳述される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物を含有する組成物は、実質的に純粋な形態である。１つの類型では、「実質的に純粋な」は、３５％以下の不純物を含有する組成物を意図しており、不純物は、組成物の大部分を構成する化合物またはその塩以外の化合物を示す。例えば、表１の化合物から選択される実質的に純粋な化合物の組成物は、３５％以下の不純物を含有する組成物を意図しており、不純物は、表１の化合物以外の化合物を示す。１つの類型では、実質的に純粋な化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物の組成物であって、組成物は、２５％以下の不純物を含有する、組成物が提供される。別の類型では、実質的に純粋な化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物の組成物であって、組成物は、２０％以下の不純物を含有する、組成物が提供される。また別の類型では、実質的に純粋な化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物の組成物であって、組成物は、１０％以下の不純物を含有する、組成物が提供される。さらなる類型では、実質的に純粋な化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物の組成物であって、組成物は、５％以下の不純物を含有する、組成物が提供される。別の類型では、実質的に純粋な化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物の組成物であって、組成物は、３％以下の不純物を含有する、組成物が提供される。また別の類型では、実質的に純粋な化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物の組成物であって、組成物は、１％以下の不純物を含有する、組成物が提供される。さらなる類型では、実質的に純粋な化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物の組成物であって、組成物は、０．５％以下の不純物を含有する、組成物が提供される。さらに他の類型では、実質的に純粋な化合物の組成物は、組成物が、１５％以下、１０％以下、５％以下、３％以下、または１％以下の不純物を含有することを意味し、不純物は、異なる立体化学形態の化合物で有り得る。例えば、また、限定されないが、実質的に純粋な（Ｓ）化合物の組成物は、組成物が、１５％以下または１０％以下または５％以下または３％以下または１％以下の化合物の（Ｒ）形態を含有することを意味する。
１つの類型では、本明細書における化合物は、個体への投与のために調製された合成化合物である。別の類型では、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が提供される。別の類型では、本開示は、本明細書で詳述される化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を包含する。別の類型では、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、薬学的組成物、及び化合物を投与する方法は、本明細書で詳述される任意の化合物またはその形態に好適である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物及び組成物は、無菌である。当該技術分野で知られている滅菌のための方法は、本明細書で詳述される任意の化合物またはその形態及びその組成物に好適であり得る。
本明細書で詳述される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物は、経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、口腔内または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下または静脈内）、局所または経皮送達形態を含む任意の利用可能な送達経路のために製剤化され得る。化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物は、錠剤、カプレット、カプセル（例えば、硬ゼラチンカプセルまたは軟弾性ゼラチンカプセル）、カシェ、トローチ、ロゼンジ、ガム、分散液、座剤、軟膏、パップ（湿布）、ペースト、粉末、包帯、クリーム、溶液、パッチ、エアロゾル（例えば、鼻スプレーまたは吸入具）、ゲル、懸濁液（例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油エマルションまたは油中水液体エマルション）、溶液及びエリキシルを含むがこれらに限定されない送達形態を提供するために好適な担体を用いて製剤化され得る。
本明細書で詳述される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物は、１つの化合物もしくは複数の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物を、薬学的に許容可能な担体と組み合わせることによって製剤、例えば、薬学的製剤の調製において使用され得る。システムの治療的形態（例えば、経皮パッチ対経口錠剤）に応じて、担体は、様々な形態のものであり得る。また、薬学的製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素、調節剤、及び浸透圧の調整のための塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含有し得る。化合物を含む製剤はまた、有益な治療的特性を有する他の物質を含有し得る。薬学的製剤は、既知の薬学的方法によって調製され得る。好適な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０ｔｈ ｅｄ．（２０００）（参照により本明細書に組み込まれる）に見られ得る。
本明細書で詳述される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物は、一般的に許容される経口組成物、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、及び硬質または軟質シェル内のゲルカプセル、エマルションまたは懸濁液の形態で個体に投与され得る。そのような組成物の調製のために使用され得る担体の例は、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアレートまたはその塩などである。軟質シェルを有するゲルカプセルのための許容可能な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。また、薬学的製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素、調節剤、及び浸透圧の調整のための塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含有し得る。
本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物のいずれかは、記載される任意の投薬形態で錠剤で製剤化され得、例えば、本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物は、１０ｍｇの錠剤として製剤化され得る。
本明細書で提供される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物を含む組成物も記載される。１つの類型では、組成物は、化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物、及び薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む。別の類型では、実質的に純粋な化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物の組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒトまたは獣医学的薬品として使用するためのものである。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の方法において使用するためのものである。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の疾患または障害の処置において使用するためのものである。
本明細書で提供される化合物及び１つ以上の追加の薬学的薬剤の共投与のために製剤化された組成物も記載される。共投与は、同時または任意の順序で逐次であり得る。本明細書で提供される化合物は、同じ投薬形態（例えば、単一の錠剤または単一のｉ．ｖ．）または別々の投薬形態（例えば、２つの別々の錠剤、２つの別々のｉ．ｖ．、または１つの錠剤及び１つのｉ．ｖ．）で１つ以上の追加の薬学的薬剤との共投与のために製剤化され得る。さらに、共投与は、例えば、１）同じ送達経路（例えば、錠剤またはｉ．ｖ．）を介して同時送達、２）同じ送達経路または異なる送達経路を介して同じ日に逐次送達、または３）同じ送達経路または異なる送達経路を介して異なる日での送達であり得る。
Ｖ．使用方法
本明細書で詳述される化合物及び組成物、例えば、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の類型、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物、及び薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有する薬学的組成物は、本明細書で提供される投与及び処置の方法において使用され得る。化合物及び組成物はまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏ法、例えば、スクリーニング目的のために及び／または品質コントロールアッセイを行うために細胞に化合物または組成物を投与するｉｎ ｖｉｔｒｏ法において使用され得る。
一態様では、本明細書では、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物または組成物をＢｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼと接触させることを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書では、細胞におけるＢｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼを阻害する方法であって、有効量の本開示の化合物または組成物を細胞に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書では、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼの阻害を、それを必要とする個体において方法であって、有効量の本開示の化合物または組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの類型では、本明細書で提供される化合物は、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼを阻害するために選択的である。このように、いくつかの実施形態では、本明細書では、ｃ－ＫＩＴ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＳＲＣ、ＣＳＦＲ１、またはＶＥＧＦＲを含むがこれらに限定されない他のチロシンキナーゼと比較して、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼを選択的に阻害する方法が提供される。
本明細書に記載の化合物及び組成物は、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ活性によって媒介される疾患または障害を処置する方法において使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、本明細書に記載の投薬量に従って投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書では、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ活性によって媒介される疾患または障害を処置するための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の類型、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物を処置を必要とする個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ活性によって媒介されるがんである。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がん、例えば、白血病である。いくつかの類型では、がんは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、フィラデルフィア陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または混合表現型急性白血病である。
所定の実施形態では、白血病は、慢性骨髄性白血病である。慢性骨髄性白血病は、芽細胞によって決定されるように、疾患進行の状態によって特性化され得る。またさらなる実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性期ＣＭＬ、加速期ＣＭＬ、または芽球期ＣＭＬである。いくつかの実施形態では、慢性骨髄性白血病は、難治性慢性骨髄性白血病である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ活性によって媒介される疾患または障害は、第１選択処置、第２選択処置、及び／または第３選択処置に対して難治性または耐性である。所定の実施形態では、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ活性によって媒介される病態は、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、バフェチニブ、ボスチニブ、ラドチニブ、アシミニブ、及びポナチニブからなる群から選択される１つ以上のＢｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤での処置に対して難治性または耐性である。本明細書に記載される第１選択処置には、イマチニブの使用が含まれ；本明細書に記載される第２及び第３選択処置には、ニロチニブ、ダサチニブ、バフェチニブ、ボスチニブ、ラドチニブ、アシミニブ、及び／またはポナチニブの使用が含まれる。前述のもののいくつかの類型では、慢性骨髄性白血病は、難治性慢性骨髄性白血病である。
Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ媒介疾患または障害の耐性サブタイプは、多数のＢｃｒ－Ａｂｌ依存的またはＢｃｒ－Ａｂｌ非依存的耐性メカニズムに関連し得る。Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ活性によって媒介される疾患または障害が処置に対して難治性であるいくつかの実施形態では、疾患または障害は、１つ以上のＢｃｒ－Ａｂｌ依存性耐性メカニズムに関連するものとして特性化される。Ｂｃｒ－Ａｂｌ依存性耐性メカニズムには、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼにおける位置Ｍ２４４、Ｌ２４８、Ｇ２５０、Ｇ２５０、Ｑ２５２、Ｑ２５２、Ｙ２５３、Ｙ２５３、Ｅ２５５、Ｅ２５５、Ｄ２７６、Ｆ３１１、Ｔ３１５、Ｔ３１５、Ｆ３１７、Ｆ３１７、Ｍ３４３、Ｍ３５１、Ｅ３５５、Ｆ３５９、Ｆ３５９、Ｖ３７９、Ｆ３８２、Ｌ３８７、Ｈ３９６、Ｈ３９６、Ｓ４１７、Ｅ４５９、Ｆ４８６、またはＴ３１５での１つ以上の点変異が含まれるがこれらに限定されない。所定の類型では、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼによって媒介される難治性疾患または障害は、Ｍ２４４Ｖ、Ｌ２４８Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｇ２５０Ａ、Ｑ２５２Ｈ、Ｑ２５２Ｒ、Ｙ２５３Ｆ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｄ２７６Ｇ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｎ、Ｔ３１５Ａ、Ｆ３１７Ｖ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３４３Ｔ、Ｍ３５１Ｔ、Ｅ３５５Ｇ、Ｆ３５９Ａ、Ｆ３５９Ｖ、Ｖ３７９Ｉ、Ｆ３８２Ｌ、Ｌ３８７Ｍ、Ｈ３９６Ｐ、Ｈ３９６Ｒ、Ｓ４１７Ｙ、Ｅ４５９Ｋ、Ｆ４８６Ｓ、及びＴ３１５Ｉからなる群から選択されるＢｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼにおける１つ以上の特定の点変異に関連する。所定の実施形態では、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼによって媒介される難治性疾患または障害は、Ｔ３１５Ｉ変異に関連する。またさらなる実施形態では、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼによって媒介される難治性疾患または障害は、処置の開始時のＴ３１５Ｉ変異及びポナチニブ後のＩ３１５Ｍ変異に関連する。他の実施形態では、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼによって媒介される難治性疾患または障害は、１つ以上のＰ－ループ変異（Ｍ２４４Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｑ２５２Ｈ、Ｙ２５３Ｈ／Ｆ、Ｅ２５５Ｋ／Ｖ）に関連する。
いくつかの実施形態では、がんの処置を、それを必要とする個体において行うための方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその任意の類型を個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、がんは、白血病である。いくつかの実施形態では、がんは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、フィラデルフィア陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または混合表現型急性白血病である。いくつかの実施形態では、がんは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。所定の実施形態では、白血病は、慢性骨髄性白血病である。またさらなる実施形態では、慢性骨髄性白血病は、難治性慢性骨髄性白血病である。前述のものの所定の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、Ｔ３１５Ｉ変異に関連する難治性慢性骨髄性白血病である。
一態様では、本明細書では、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ活性の調節ががんの病理及び／または症候を阻害または改善するがんの処置を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療的有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、個体における、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ活性の調節ががんの病理及び／または症候を阻害するがんを処置する方法であって、治療的有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、個体における、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ活性の調節ががんの病理及び／または症候を改善するがんを処置する方法であって、治療的有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。
別の態様では、本明細書では、個体における、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ活性の調節ががんの病理及び／または症候を予防するがんを予防する方法であって、治療的有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。別の態様では、本明細書では、がんを発症するリスクがある個体（例えば、ヒト）におけるＢｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ活性によって媒介されるがんの発症及び／または進行を遅延させる方法が提供される。遅延した発症は、固体ががんを発症しない事象における予防を包含し得ることが理解される。
一態様では、本明細書では、がんの発症及び／または進行の遅延を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療的有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、がんは、白血病である。所定の実施形態では、がんは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、フィラデルフィア陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または混合表現型急性白血病である。いくつかの実施形態では、がんは、慢性骨髄性白血病である。またさらなる実施形態では、慢性骨髄性白血病は、難治性慢性骨髄性白血病である。またさらに他の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、Ｔ３１５Ｉ変異に関連する難治性慢性骨髄性白血病である。一態様では、本明細書では、慢性骨髄性白血病の発症及び／または進行の遅延を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療的有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。１つの類型では、本明細書では、難治性慢性骨髄の発症及び／または進行の遅延を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療的有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。１つの類型では、本明細書では、Ｔ３１５Ｉ変異に関連する難治性慢性骨髄性白血病の発症及び／または進行の遅延を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療的有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。
一態様では、本明細書では、療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の類型、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書では、がんの処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の類型、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物、またはそのような化合物を含む薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、フィラデルフィア陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または混合表現型急性白血病の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の類型、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物、またはそのような化合物を含む薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の類型、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物、またはそのような化合物を含む薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、難治性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の類型、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物、またはそのような化合物を含む薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｔ３１５Ｉ変異に関連する難治性慢性骨髄性白血病の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の類型、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物、またはそのような化合物を含む薬学的組成物が提供される。
別の実施形態では、本明細書では、がんの処置のための薬品の製造において使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の類型、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物が提供される。別の実施形態では、本明細書では、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、フィラデルフィア陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または混合表現型急性白血病の処置のための薬品の製造において使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の類型、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物が提供される。いくつかの実施形態では、薬品は、慢性骨髄性白血病の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、薬品は、難治性慢性骨髄性白血病の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、薬品は、Ｔ３１５Ｉ変異に関連する難治性慢性骨髄性白血病の処置のためのものである。
いくつかの実施形態では、個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、個体は、霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、またはげっ歯類である。いくつかの実施形態では、個体は、霊長類である。いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、ヒトは、少なくとも約約１８、２１、３０、５０、６０、６５、７０、７５、８０、または８５歳であり、またはおよそそれらのうちのいずれかである。いくつかの実施形態では、ヒトは、小児である。いくつかの実施形態では、ヒトは、約２１、１８、１５、１０、５、４、３、２、または１歳未満であり、またはおよそそれらのうちのいずれかである。
いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の追加の薬学的薬剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、放射線を適用することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、抗微小管療法（例えば、パクリタキセル、ビンクリスチン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、アドリアマイシン）、アルキル化剤（例えば、ブスルファン、シクロホスファミド）、ヌクレオチド合成阻害剤（ヒロキシウレア）、ＤＮＡ合成阻害剤（例えば、シタラビン）、タンパク質合成阻害剤（例えば、オマセタキシン）、発達性シグナル伝達経路阻害剤（例えば、ソニデジブ、ヘッジホグ経路）、アポトーシス促進剤（例えば、ベネトクラクス）、Ａｂｌミリストイル－ポケット結合阻害剤（例えば、アシミニブ）、ＭＥＫ１／２阻害剤（例えば、トラメチニブ、ビニメチニブ）、ＡＫＴ阻害剤（例えば、イパタセルチブ）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、アペリシブ）及び放射線を含む１つ以上の追加の薬学的薬剤を投与することをさらに含む。
ＶＩ．投薬及び投与方法
個体（例えば、ヒト）に投与される本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物の用量は、特定の化合物またはその塩、投与方法、ならびに処置されているがんのタイプ及び段階などの特定のがんと共に変わり得る。いくつかの実施形態では、化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物の量は、治療的有効量である。
本明細書で提供される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口、及び経皮を含む様々な経路を介して個体に投与され得る。
化合物の有効量は、一態様では、約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇの間の用量であり得る。本開示の化合物の有効量または用量は、慣用の要因、例えば、投与または薬物送達の態様または経路、薬剤の薬物動態、処置される疾患の重症度及び経過、対象の健康状態、病態、及び体重を考慮に入れたモデリング、用量増大、または臨床試験などの慣用の方法によって確認され得る。例示的な用量は、おおよそ１日約０．７ｍｇ～７ｇ、または１日約７ｍｇ～３５０ｍｇ、または１日約３５０ｍｇ～１．７５ｇ、または１日約１．７５～７ｇの範囲である。
本明細書で提供される方法のいずれかは、一態様では、有効量の本明細書で提供される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物を個体に投与することを含み得る。
本明細書で提供される化合物または組成物は、所望の期間または継続期間、例えば、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、もしくは少なくとも約１２ヶ月またはそれ以上の間（いくつかの類型では、個体の生命の継続期間であり得る）、有効な投薬レジメンに従って個体に投与され得る。１つの類型では、化合物は、毎日のまたは間欠的なスケジュールで投与される。化合物は、所定期間にわたって連続的に（例えば、少なくとも１日１回）個体に投与され得る。投薬頻度はまた、１日１回未満、例えば、１週に約１回の投薬であり得る。投薬頻度は、１日１回超、例えば、１日２回または３回であり得る。投薬頻度はまた、「薬物休日」を含む間欠的であり得る（例えば、任意の１４日間の期間、例えば、約２ヶ月、約４ヶ月、約６ヶ月またはそれ以上繰り返される、７日間の１日１回投薬と、それに続く用量なしの７日間）。投薬頻度のいずれかは、本明細書に記載の投薬量のいずれかと一緒に本明細書に記載の化合物のいずれかを用い得る。
ＶＩＩ．製造品及びキット
本開示は、好適な包装内に本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物、本明細書に記載の組成物、または本明細書に記載の１つ以上の単位投薬量を含む製造品をさらに提供する。所定の実施形態では、製造品は、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて使用するためのものである。好適な包装は、当該技術分野で知られており、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ビン、フレキシブル包装などを含む。製造品は、さらに滅菌及び／または密封され得る。
本開示は、本明細書に記載の１つ以上の化合物または本明細書に記載の化合物を含む組成物を含む、本開示の方法を行うためのキットをさらに提供する。キットは、本明細書に開示される化合物のいずれかを用い得る。１つの類型では、キットは、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、またはその前述のもののいずれかの混合物を用いる。キットは、本明細書に記載の使用の任意の１つ以上のために使用され得、本明細書に記載の任意の疾患または障害の処置のための、例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、フィラデルフィア陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または混合表現型急性白血病を含むがんの処置のための指示書を含有し得る。いくつかの実施形態では、がんは、慢性骨髄性白血病である。いくつかの実施形態では、がんは、難治性慢性骨髄性白血病である。前述のものの所定の実施形態では、がんは、Ｔ３１５Ｉ変異に関連する難治性慢性骨髄性白血病である。
キットは、１つ以上の追加の薬学的薬剤を含む容器をさらに任意に含み、そのキットは、対象を有効量の１つ以上の追加の薬学的薬剤で処置するためのパッケージ挿入物上またはその中の指示書をさらに含む。
キットは通常、好適な包装を含む。キットは、本明細書に記載の任意の化合物を含む１つ以上の容器を含み得る。各成分（複数の成分が存在する場合）は、別々の容器に包装され得、またはいくつかの成分は、交差反応性及び保存可能期間が許容する１つの容器内で組み合わされ得る。
キットは、単位投薬形態、バルクパッケージ（例えば、複数用量パッケージ）または副次単位用量のものであり得る。例えば、１週、２週、３週、４週、６週、８週、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、またはそれ以上のいずれかなどの長期間、個体の有効な処置を提供するために本明細書に開示される化合物及び／または本明細書で詳述される疾患に有用な追加の薬学的に活性化合物の十分な投薬量を含有するキットが提供され得る。キットにはまた、複数の単位用量の化合物及び使用のための指示書が含まれ得、薬局（例えば、病院の薬局及び調合薬局）における保存及び使用のために十分な量で包装され得る。
キットには、一連の指示書、通常は書面の指示書が任意に含まれ得るが、本開示の方法の成分（複数可）の使用に関して、指示書を含有する電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光学ディスク）も許容可能である。キットと共に含まれる指示書には通常、成分及びそれらの個体への投与に関する情報が含まれる。
本開示は、例としてのみ行われていること、及び部材の組み合わせ及び配置における多数の変化が、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく当業者によって用いられ得ることが理解される。
合成実施例
記載される実施例における化学的反応は、本明細書に開示される多数の他の化合物を調製するために容易に適応され得、本開示の化合物を調製するための代替的方法は、本開示の範囲内とみなされる。例えば、本開示による例示されていない化合物の合成は、当業者に明らか修飾によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当該技術分野で知られている他の好適な試薬を利用することによって、または反応条件、試薬、及び出発物質の慣用の修飾を行うことによって成功裏に実施され得る。代替的には、本明細書に開示されるまたは当該技術分野で知られている他の反応は、本開示の他の化合物を調製するための適用可能性を有するものとして認識される。
実施例で使用される略語には、以下が含まれる：ＡＣＮ：アセトニトリル；Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ：２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル；ｄｐｐｆ：１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピエルエチルアミン；ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＦ－ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＡ；エチレンジアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノールまたはエチルアルコール；Ｆ－ＴＥＤＡ－ＢＦ４：１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）；１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴；ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ－質量分析；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド；ＭｅＯＨ：メタノールまたはメチルアルコール；ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド；ＮＩＳ：Ｎ－ヨードスクシンイミド；ＮＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン；ＯＡｃ：アセテート；Ｐｙ：ピリジン；ＴＢＡＢ：テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド；ＴＢＡＦ：テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；及びＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ。
実施例Ｓ１．化合物１
工程１：３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成。
Figure 2023545219000160
 ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ２（５４９．９ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物をＮ２下で０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をａｑ．ＮａＨＳＯ３で１０℃でクエンチした。混合物のｐＨ値をａｑ．ＮａＨＣＯ３で８に調整した。生じた混合物を濾過した。固体をＨ２Ｏで洗浄し、収集し、乾燥させて３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６２０．０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０．９。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートの合成。
Figure 2023545219000161
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６２０．０ｍｇ、粗製）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（７５９．９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７５８．９ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８５／１５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（８５０．０ｍｇ、９６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．０。
工程３：６－クロロ－３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成。
Figure 2023545219000162
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０．０／２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に（２－メトキシフェニル）ボロン酸（２７５．０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６２５．２ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８３／１７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１９０．０ｍｇ、４９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．１。
工程４：Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１）の合成
Figure 2023545219000163
 １，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１４０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシクロプロパンカルボキサミド（１８４．２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５８．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２９．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４９．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２７％のＢから５７％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－（３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１４．６ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５５ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．７３ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ２．化合物２
工程１：６－クロロ－３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成。
Figure 2023545219000164
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００．０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に（２－メトキシフェニル）ボロン酸（３０２．５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６８７．７ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２１．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３９０．０ｍｇ、６０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１。
工程２：（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000165
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１９０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２５１．８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５２．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４７７．４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４４．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６７／３３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１１０．０ｍｇ、４９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．２。
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２）の合成
Figure 2023545219000166
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）に再溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（３８０．７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で３９％のＢから５２％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１４．０ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５８ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ３．化合物３
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000167
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１９０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２５１．８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５２．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４７７．４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４４．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６７／３３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、４５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．２。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物３）の合成
Figure 2023545219000168
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）に再溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（３８０．７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で３９％のＢから５２％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１０．６ｍｇ、１４％）を薄桃色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５７ （ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － １．１２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ４．化合物４
工程１：６－クロロ－３－（２－メチルフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成。
Figure 2023545219000169
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチルフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２１７．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４３．９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２１．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５０．０ｍｇ、４９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１。
工程２：Ｎ－［３－（２－メチルフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000170
 ジオキサン（８．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－メチルフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（１３６．９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６９．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１４．５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５８．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（２－メチルフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１２０．０ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．２。
工程３：Ｎ－［３－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物４）の合成
Figure 2023545219000171
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のＮ－［３－（２－メチルフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）に再溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（１６３．６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で４８％のＢから５８％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１３．６ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５９ （ｓ， １Ｈ）， １１．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ） ，７．３７ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ － ０．８０ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ５．化合物５
工程１：６－クロロ－３－（２－フルオロフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成。
Figure 2023545219000172
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に２－フルオロフェニルボロン酸（１３９．２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４３．８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９３／７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２－フルオロフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２０．０ｍｇ、７０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．１。
工程２：Ｎ－［３－（２－フルオロフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000173
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－フルオロフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１７０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（１１５．１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４４０．８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４８．４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４０．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８３／１７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（２－フルオロフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（２１０．０ｍｇ、６２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．１。
工程３：Ｎ－［３－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物５）の合成
Figure 2023545219000174
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＮ－［３－（２－フルオロフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）に再溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（４８７．１ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で３８％のＢから６８％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（５４．７ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ － ０．７６ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ６．化合物６
工程１：６－クロロ－３－（２－クロロフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2023545219000175
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に２－クロロフェニルボロン酸（１５５．６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４３．９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２－クロロフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２１０．０ｍｇ、６４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．１。
工程２：Ｎ－［３－（２－クロロフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure 2023545219000176
 １，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－クロロフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（２３．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７３．３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２５．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（２－クロロフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１０５．０ｍｇ、８５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．２。
工程３：Ｎ－［３－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物６）の合成
Figure 2023545219000177
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＮ－［３－（２－クロロフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１０５．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５．０／３．０ｍＬ）で再溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（３２８．３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９ｘ２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：１０分で５４％のＢから７０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（８．１ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ７．化合物７
工程１：６－クロロ－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成。
Figure 2023545219000178
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に２－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１８９．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４３．８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９４／６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、８４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１。
工程２：Ｎ－［３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000179
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５０．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（１４９．５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７２．４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６２．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５３．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８４／１６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（２００．０ｍｇ、７１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２。
工程３：Ｎ－［３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物７）の合成
Figure 2023545219000180
 ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（５．０ｍＬ／５．０ｍＬ）中のＮ－［３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（２００．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）に再溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（５８１．２ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で４８％のＢから６１％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（２１．０ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５ － ０．７５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ８．化合物８
工程１：６－クロロ－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成。
Figure 2023545219000181
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に２－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２０４．９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４３．８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２９０．０ｍｇ、７８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．１。
工程２：Ｎ－［３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000182
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２４０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（１３８．３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５８．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２９．６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４９．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５５．０ｍｇ、５８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．２。
工程３：Ｎ－［３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物８）の合成
Figure 2023545219000183
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＮ－［３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５５．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５．０／３．０ｍＬ）で溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（４３５．８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１１分で３６％のＢから５６％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１３．７ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ９．化合物９
工程１：２－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾニトリルの合成
Figure 2023545219000184
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に２－シアノフェニルボロン酸（１４６．２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４３．９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６５／３５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して２－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾニトリル（１９０．０ｍｇ、５９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．１。
工程２：Ｎ－［３－（２－シアノフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000185
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の２－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾニトリル（１４０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（９３．１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５６．４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（３９．１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３３．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７／３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（２－シアノフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０．０ｍｇ、９５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．２。
工程３：Ｎ－［３－（２－シアノフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物９）の合成
Figure 2023545219000186
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＮ－［３－（２－シアノフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）に再溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（２３９．６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１１分で２５％のＢから４２％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（２－シアノフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（２４．９ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．９３ （ｓ， １Ｈ）， １０．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ － ７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ１０．化合物１０
工程１：３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジンの合成。
Figure 2023545219000187
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２０４．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４３．９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／９、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン（２９０．０ｍｇ、９７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．１。
工程２：Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure 2023545219000188
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン（２５０．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（１７７．３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６７８．９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（７４．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６２．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１４／８６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（ピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（２００．０ｍｇ、７０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２。
工程３：Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物１０）の合成
Figure 2023545219000189
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＮ－［３－（ピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）に再溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（２５３．７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：７分で３２％のＢから５１％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１８．３ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４ － ０．８０ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ１１．化合物１１
工程１：４－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジンの合成。
Figure 2023545219000190
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２８０．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン－４－イルボロン酸（９５．１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２０．９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１３．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７０／３０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン（１１４．０ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．１。
工程２：Ｎ－［３－（ピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure 2023545219000191
 ジオキサン（８．０ｍＬ）中の４－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン（１２０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（１４１．９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７１．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２５．９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６０．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６４／３６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（ピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００．０ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２。
工程３：Ｎ－［３－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物１１）の合成
Figure 2023545219000192
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のＮ－［３－（ピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）に再溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（１８２．７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：７分で３０％のＢから６０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１２．８ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．９５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ１２．化合物１２
工程１：２－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェノールの合成
Figure 2023545219000193
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２８０．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に２－ヒドロキシフェニルボロン酸（１０６．８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２０．９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１３．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８９／１１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して２－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェノール（１１０．０ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１。
工程２：Ｎ－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure 2023545219000194
 ジオキサン（８．０ｍＬ）中の２－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェノール（１１０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（１２４．８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６３．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８６．８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５３．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６３／３７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（５２．０ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２。
工程３：Ｎ－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物１２）の合成
Figure 2023545219000195
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のＮ－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１１０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）に再溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（１０７．７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１２分で２４％のＢから３５％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１６．９ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４７ （ｓ， １Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ － ０．７８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ１３．化合物１３
工程１：３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェノールの合成
Figure 2023545219000196
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に３－ヒドロキシフェニルボロン酸（１３７．３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４３．９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８８／１２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェノール（２３０．０ｍｇ、７３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１。
工程２：Ｎ－［３－（３－ヒドロキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure 2023545219000197
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェノール（２００．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（１３６．２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２１．４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（５７．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４８．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７／３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（３－ヒドロキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（２２０．０ｍｇ、９７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２。
工程３：Ｎ－［３－（３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物１３）の合成
Figure 2023545219000198
 ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（５．０ｍＬ／５．０ｍＬ）中のＮ－［３－（３－ヒドロキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１７０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）に再溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（５５４．７ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２９％のＢから３２％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（３４．０ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ － ６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ１４．化合物１４
工程１：３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メトキシピリジンの合成
Figure 2023545219000199
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０／２．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に２－メトキシピリジン－３－イルボロン酸（２１１．４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１２．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メトキシピリジン（２５０．０ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．１。
工程２：Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000200
 １，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メトキシピリジン（２３５．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（２０５．２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６４．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５８９．０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５４．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をエーテル／酢酸エチル（７５／２５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－（３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２５０．０ｍｇ、９４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．２。
工程３：Ｎ－［３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物１４）の合成
Figure 2023545219000201
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のＮ－［３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（２５０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（６．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に再溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（３９３．９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をエーテル／酢酸エチル（８２／１８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム、３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で２６％のＢから５６％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（５１．０ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６８ （ｓ， １Ｈ）， １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ１５．化合物１５
工程１：５－ブロモ－４－メトキシ－２，１，３－ベンゾキサジアゾール－１－イウム－１－オレートの合成
Figure 2023545219000202
 ＭｅＯＨ（１．０Ｌ）中の２，４－ジニトロアニリン（１０．０ｇ、５４．６１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（９．２ｇ、１６３．８０ｍｍｏｌ）の混合物にＨ２Ｏ（１．０Ｌ）中の水酸化カリウム（６４．９ｇ、５４６．１２ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を室温に冷却し、次いで濾過した。沈殿した固体を収集し、乾燥させて５－ブロモ－４－メトキシ－２，１，３－ベンゾキサジアゾール－１－イウム－１－オレート（２．１ｇ、１６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．９。
工程２：４－ブロモ－３－メトキシベンゼン－１，２－ジアミンの合成
Figure 2023545219000203
 ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メトキシ－２，１，３－ベンゾキサジアゾール－１－イウム－１－オレート（１．２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．１ｇ、乾燥）を添加した。生じた混合物をＨ２下で室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して４－ブロモ－３－メトキシベンゼン－１，２－ジアミン（６２３．０ｍｇ、粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．０。
工程３：５－ブロモ－４－メトキシ－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾールの合成。
Figure 2023545219000204
 ＨＣＯＯＨ（１０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－メトキシベンゼン－１，２－ジアミン（６２３．０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈した。混合物のｐＨ値をＮａＯＨ（ａｑ．）で８に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－４－メトキシ－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（４９５．０ｍｇ、７５％）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．０。
工程４：６－ブロモ－７－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾールの合成
Figure 2023545219000205
 ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メトキシ－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（７１０．０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（３７５．２ｍｇ、６０％）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでＳＥＭ－Ｃｌ（７８２．０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を混合物に０℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物をＮ２下で０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して６－ブロモ－７－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（７９０．０ｍｇ、粗製）を黒色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１。
工程５：７－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾールの合成。
Figure 2023545219000206
 ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－７－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（７４０．０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（１５７７．７ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６０９．７ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６９．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して７－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（２７０．０ｍｇ、３２％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．２。
工程６：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾールの合成。
Figure 2023545219000207
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の７－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（４０５．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３０１．９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４６．０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６８．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（１４０．０ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．２。
工程７：Ｎ－［３－（４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000208
 １，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（１２２．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（９２．８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２３．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１３．２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をマイクロ波放射線で１２０℃で１．５時間照射した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１０９．０ｍｇ、８２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．３。
工程８：Ｎ－［３－（４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物１５）の合成
Figure 2023545219000209
 ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＮ－［３－（４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１０９．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にエタン－１，２－ジアミン（５３．８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（０．５ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：（Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：６分で１６％のＢから３８％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（９．１ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．４９ （ｓ， １Ｈ）， １１．４７ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ１６．化合物１６
工程１：５－ブロモ－４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾールの合成。
Figure 2023545219000210
 ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール（１．０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＨ（０．３ｇ、６０％）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでＳＥＭ－Ｃｌ（１．１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で滴下して添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（２．５ｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１。
工程２：４－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾールの合成。
Figure 2023545219000211
 ジオキサン（３０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（２．４ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５．１ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．９ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（７５０．０ｍｇ、２７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．２。
工程３：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾールの合成
Figure 2023545219000212
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０／１．０ｍＬ）中の４－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（６６０．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４６０．０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（３３０．０ｍｇ、３６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．２。
工程４：Ｎ－［３－（４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000213
 ジオキサン（５．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（３００．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボキサミド（１８２．６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４８．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５７．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６９９．１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（２２０．０ｍｇ、６７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．３。
工程５：Ｎ－［３－（４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成（化合物１６）
Figure 2023545219000214
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のＮ－［３－（４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１９０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）に再溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（５００．０ｍｇ．３．６２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２８％のＢから４８％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１７．１ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．２２ （ｓ， １Ｈ）， １１．３５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ － ２．．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ１７．化合物１７
工程１：５－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドールの合成
Figure 2023545219000215
 １，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インドール（１．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．４ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．３ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（９００．０ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．２。
工程２：６－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドールの合成。
Figure 2023545219000216
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の５－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（３５０．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５７９．４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３１．３ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０４．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８９／１１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール（２００．０ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．１。
工程３：Ｎ－［３－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000217
 ジオキサン（３．０ｍＬ）中の６－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール（１８０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（１４３．１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（９０．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１１．１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７６．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８１／１９、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５９．０ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２。
工程４：Ｎ－［３－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物１７）の合成
Figure 2023545219000218
 ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ－［３－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＡ（９４．５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（２４６．８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２７％のＢから５４％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１４．９ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４３ （ｓ， １Ｈ）， １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ － ０．７７ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ１８．化合物１８
工程１：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドールの合成
Figure 2023545219000219
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｈ－インドール－５－イルボロン酸（２２２．５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７３．１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２５．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８４／１６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール（２２０．０ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．１。
工程２：Ｎ－［３－（１Ｈ－インドール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000220
 ジオキサン（３．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール（２００．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（１２８．３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１０７．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４９１．２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９１．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７９／２１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（１Ｈ－インドール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０．０ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２。
工程３：Ｎ－［３－（１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８）の合成
Figure 2023545219000221
 ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ－［３－（１Ｈ－インドール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＡ（４０．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（２９２．７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で２７％のＢから４９％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（２６．７ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４５ （ｓ， １Ｈ）， １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ１９．化合物１９
工程１：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾールの合成。
Figure 2023545219000222
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（４０４．９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７３．１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１２．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（２８０．０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１。
工程２：Ｎ－［３－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000223
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（２８０．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（１１９４．５ｍｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７５．３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８６．０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６３．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をマイクロ波放射線で１２０℃で１．５時間照射した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（２５０．０ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．２。
工程３：Ｎ－［３－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物１９）の合成
Figure 2023545219000224
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＮ－［３－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（４００．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０．０／２．０ｍＬ）に再溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（１２３５．０ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で１５％のＢから４５％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（９．０ｍｇ、３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．４１ － １２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １１．５９ － １１．５５ （ｍ， １Ｈ）， １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ － ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ － ７．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０８ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ２０．化合物２０
工程１：６－クロロ－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成。
Figure 2023545219000225
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（８．０／２．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（３３６．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７３．１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０１．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１６０．０ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．１。
工程２：Ｎ－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000226
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１６０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（６８４．３ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９３．０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（４３．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３６．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１３０．０ｍｇ、７２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２。
工程３：Ｎ－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２０）の合成
Figure 2023545219000227
 ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＮ－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（０．６ｍＬ）及びＥＤＡ（６７．２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ中の５～１００％ＣＨ３ＣＮで逆相フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３０％のＢから５７％のＢ；２２０ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．４ｍｇ、１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５３ （ｓ， １Ｈ）， １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ２１．化合物２１
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレートの合成。
Figure 2023545219000228
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（８．０／２．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－１－カルボキシレート（４７５．８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７３．１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０１．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル５－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（１４０．０ｍｇ、２０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．２。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル５－（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレートの合成。
Figure 2023545219000229
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インダゾール－１－カルボキシレート（１１０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（３７５．２ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１５．４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２３．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル５－（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（１１０．０ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．３。
工程３：Ｎ－（３－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２１）の合成
Figure 2023545219000230
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（１１０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（２０．０／２０．０ｍＬ）に再溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（２７７．６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２５％のＢから３９％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（９．３ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．０２ （ｓ， １Ｈ）， １１．５８ （ｓ， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５ － ０．８０ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ２２．化合物２２
工程１：６－クロロ－３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成。
Figure 2023545219000231
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（８．０／２．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に２－フルオロ－６－メトキシフェニルボロン酸（２８１．９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８２．１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５９．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２０．０ｍｇ、３９％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．１。
工程２：（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000232
 １，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５０．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３１６．７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６６．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６００．５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５５．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物をマイクロ波放射線で１２０℃でＮ２下で１．５時間照射した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエーテル／酢酸エチル（３／２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１４６．０ｍｇ、５０％）を茶黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２。
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２２）の合成
Figure 2023545219000233
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１４６．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０．０／２．０ｍＬ）に再溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（４２６．１ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で３１％のＢから６１％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１０．８ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６７ （ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － １．０５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ２３．化合物２３
工程１：２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000234
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（８００．０ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（０．１ｍＬ）及び塩化オキサリル（９９８．１ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。次いでＮＨ３（ｇ）／ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ、７ｍｏｌ／Ｌ）を混合物に添加した。混合物を室温でさらに０．５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（７９０．０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２２．０。
工程２：６－クロロ－３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成。
Figure 2023545219000235
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０．０／４．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に２－メトキシフェニルボロン酸（２５２．１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７３．１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１２．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２３０．０ｍｇ、４２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１。
工程３：２，２－ジフルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000236
 １，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１７０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２６４．６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２７．２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４６．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３９６．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をマイクロ波放射線で１２０℃でＮ２下で１．５時間照射した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して２，２－ジフルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１２０．０ｍｇ、５７％）を茶黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２。
工程４：２，２－ジフルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２３）の合成
Figure 2023545219000237
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１２０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０．０／２．０ｍＬ）に再溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（３５０．２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で３２％のＢから６２％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して２，２－ジフルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１４．７ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６４ （ｓ， １Ｈ）， １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ２４．化合物２４
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレートの合成。
Figure 2023545219000238
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（２．６ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９８７．４ｍｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１２．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８９／１１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレート（１．０ｇ、７３％）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．２。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレートの合成。
Figure 2023545219000239
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３６０．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレート（４１２．３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１２．６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７２．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６８／３２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレート（２６０．０ｍｇ、５２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル５－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレートの合成。
Figure 2023545219000240
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（４０．８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９０．９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４２．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３６．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５２／４８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル５－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、９１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．２。
工程４：Ｎ－［３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物２４）の合成
Figure 2023545219000241
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０／５．０ｍＬ）に再溶解した。混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で１８％のＢから４８％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（５．２ｍｇ、４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ － ０．７８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ２５．化合物２５
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレートの合成。
Figure 2023545219000242
 ジオキサン（２５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃でＮ２下で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８９／１１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレート（１．１ｇ、９５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．２。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレートの合成。
Figure 2023545219000243
 ジオキサン（２０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレート（１．１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃でＮ２下で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９２／８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル６－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレート（９１９．０ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレートの合成。
Figure 2023545219000244
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（２５５．３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７７．２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１０７．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９０．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃でＮ２下で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７１／２９、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル６－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレート（４３７．４ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．３。
工程４：Ｎ－［３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物２５）の合成
Figure 2023545219000245
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）に再溶解した。次いでＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９４／６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２８％のＢから４９％のＢ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．２７分）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１３．１ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２１ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ － ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ２６．化合物２６
工程１：（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000246
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２４０．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（６０１．５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３１７．２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１３２．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１１．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物をマイクロ波放射線で１００℃でＮ２下で２時間照射した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をエーテル／酢酸エチル（８８／１２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２３０．０ｍｇ、８１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．２。
工程２：（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２６）の合成
Figure 2023545219000247
 ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２３０．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１５．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（１５．０ｍＬ）に再溶解した。次いでＮＨ３Ｈ２Ｏ（３０．０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２５％のＢから４９％のＢ；２２０ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５５．５ｍｇ、３３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ２７．化合物２７
工程１：６－クロロ－３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成。
Figure 2023545219000248
 ジオキサン（２０．０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）、２－メトキシピリジン－３－イルボロン酸（７３５．６ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０６．８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間Ｎ２下で撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７／３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メトキシピリジン（１４００．０ｍｇ、４３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．０。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000249
 ジオキサン（８．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メトキシピリジン（４００．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（６３４．５ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２２０．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００２．６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１８５．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。最終反応混合物をマイクロ波放射線で１００℃で２時間照射した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７／３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１２５．０ｍｇ、２６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．０。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２７）の合成
Figure 2023545219000250
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５．０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）に溶解した。次いでＮＨ３Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を混合物に添加した。生じた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２６％のＢから４６％のＢ；２２０ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１８．８ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７２ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ２８．化合物２８
工程１：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾールの合成。
Figure 2023545219000251
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５．０／３．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（６７４．８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（（５７３．１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１２．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１７７．０ｍｇ、３２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１。
工程２：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾールの合成。
Figure 2023545219000252
 ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（２９７．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１８６．２ｍｇ、６０％）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでＳＥＭ－Ｃｌ（１８６．２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を混合物に０℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（２００．０ｍｇ、５０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－３－（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000253
 １，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（１８９．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１８４．１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３８．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４９．１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３２．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をマイクロ波放射線で１２０℃で１．５時間照射した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－３－（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１６６．０ｍｇ、７８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．３。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２８）の合成
Figure 2023545219000254
 ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－３－（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１６６．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にエタン－１，２－ジアミン（８３．７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（０．８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：６分で１９％のＢから３９％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（７．７ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．４０ － １２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １１．６３ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ２９．化合物２９
工程１：５－ブロモ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
Figure 2023545219000255
 ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５００．０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（２８４．３ｍｇ、６０％）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでＳＥＭ－Ｃｌ（５９２．４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を混合物に０℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６３／３７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７１０．０ｍｇ、８７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．１。
工程２：２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
Figure 2023545219000256
 １，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６６０．０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１４７３．１ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５６９．３ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４１．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（４５／５５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６２０．０ｍｇ、８０％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．２。
工程３：５－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
Figure 2023545219000257
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０．０／４．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５７０．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に３－ブロモ－６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５３０．９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０８．５ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０７．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（４３／５７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７９０．０ｍｇ、９９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．２。
工程４：Ｎ－（３－（２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000258
 １，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７５０．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（５８７．５ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３４９．４ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１４８．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１２５．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３５／６６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－（３－（２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（６００．０ｍｇ、７３％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．３。
工程５：Ｎ－（３－（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２９）の合成
Figure 2023545219000259
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のＮ－（３－（２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（５５０．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１６％のＢから４０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－（３－（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２６．７ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ － ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ３０．化合物３０
工程１：５－ブロモ－６－メトキシ－Ｎ－メチルピリジン－２－アミンの合成。
Figure 2023545219000260
 ＮＭＰ（１５．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－２－メトキシピリジン（１．０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（１．４ｇ、４５．０７ｍｍｏｌ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（４．３ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－６－メトキシ－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン（９５０．０ｍｇ、９７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．０。
工程２：６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミンの合成。
Figure 2023545219000261
 ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシ－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン（９００．０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３．１ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０３．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．２ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１８０．０ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２。
工程３：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－Ｎ－メチルピリジン－２－アミンの合成。
Figure 2023545219000262
 ジオキサン（４．０ｍＬ）中の６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１６０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５０．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７０．０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン（７０．０ｍｇ、２８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２。
工程４：Ｎ－［３－［２－メトキシ－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000263
 ジオキサン（３．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボキサミド（３２．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１０．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９３．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－［２－メトキシ－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（４０．０ｍｇ、８９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２。
工程５：Ｎ－［３－［２－メトキシ－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物３０）の合成
Figure 2023545219000264
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＮ－［３－［２－メトキシ－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）及びＡＣＮ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で２５％のＢから５５％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－［２－メトキシ－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（２８．４ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．３６ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ － ６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０６ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ － ０．７５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ３１．化合物３１
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシピリジン－２－イル］カルバメートの合成。
Figure 2023545219000265
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５．０／３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（４０２．５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３４０．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４４．８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシピリジン－２－イル］カルバメート（３３０．０ｍｇ、６６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．２。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［５－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシピリジン－２－イル］カルバメートの合成。
Figure 2023545219000266
 １，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシピリジン－２－イル］カルバメート（２８２．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（１９８．３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５５．４６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４２．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をマイクロ波放射線で１２０℃で１．５時間照射した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［５－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシピリジン－２－イル］カルバメート（８０．０ｍｇ、２６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４．３。
工程３：Ｎ－［３－（６－アミノ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物３１）の合成
Figure 2023545219000267
 ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［５－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシピリジン－２－イル］カルバメート（８０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で１４％のＢから３６％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（６－アミノ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１０．８ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．３３ （ｓ， １Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７５ － ０．６８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ３２．化合物３２
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）カルバメートの合成。
Figure 2023545219000268
 ＣＨ２Ｃｌ２（１００．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－アミン（５．０ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（５．８ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．３ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物をＮ２下で室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）カルバメート（４．０ｇ、５２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．０。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2023545219000269
 ジオキサン（４０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）カルバメート（２．０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５．３ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．１ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（２．０ｇ、８５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）カルバメートの合成：
Figure 2023545219000270
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０／１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（５００．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に３－ブロモ－６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５４１．２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６２０．３ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０９．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（５－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）カルバメート（１７０．０ｍｇ、２３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）カルバメートの合成：
Figure 2023545219000271
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）カルバメート（１３０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（１３５．７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５９．８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２８．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（５－（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）カルバメート（１３０．０ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．３。
工程５：Ｎ－（３－（６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物３２）の合成
Figure 2023545219000272
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）カルバメート（２５０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に再溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：７分で６％から１７％；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－（３－（６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２７．８ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４６ （ｓ， １Ｈ）， １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４ － ０．８１ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ３３．化合物３３
工程１：５－ブロモ－Ｎ，６－ジメチルピリジン－２－アミンの合成：
Figure 2023545219000273
 ＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－アミン（１０．０ｇ、５３．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１．９ｇ、６０％）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃でＮ２下で１時間撹拌した。次いでＣＨ３Ｉ（７．６ｇ、５３．４６ｍｍｏｌ）を混合物に０℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－Ｎ，６－ジメチルピリジン－２－アミン（３．３ｇ、３０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．０。
工程２：Ｎ，６－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミンの合成：
Figure 2023545219000274
 ジオキサン（４０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ，６－ジメチルピリジン－２－アミン（２．０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７．６ｇ、２９．８４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．９ｇ、２９．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／９、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ，６－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（７５０．０ｍｇ、３０％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．２。
工程３：５－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，６－ジメチルピリジン－２－アミンの合成：
Figure 2023545219000275
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０／１．０ｍＬ）中のＮ，６－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（５００．０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に３－ブロモ－６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７２８．９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８３５．５ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４７．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，６－ジメチルピリジン－２－アミン（２５０．０ｍｇ、３０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．２。
工程４：Ｎ－（３－（２－メチル－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000276
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，６－ジメチルピリジン－２－アミン（２００．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（２５３．４ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８５．１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（５３．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－（３－（２－メチル－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０．０ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２。
工程５：Ｎ－（３－（２－メチル－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物３３）の合成
Figure 2023545219000277
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＮ－（３－（２－メチル－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１３０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に再溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２４％から４４％；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－（３－（２－メチル－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４４．１ｍｇ、４７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ － ６．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５ － ０．７５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ３４．化合物３４
工程１：６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－メチルピリジン－３－イルボロン酸の合成：
Figure 2023545219000278
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバメート（５００．０ｍｇ、１．７１ｍｍｏ）の溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１３２６．４ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５４．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５１２．６ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－メチルピリジン－３－イルボロン酸（４００．０ｍｇ、６９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．１。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メチルピリジン－２－イル］カルバメートの合成：
Figure 2023545219000279
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－メチルピリジン－３－イルボロン酸（３００．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３４４．４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４９３．４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メチルピリジン－２－イル］カルバメート（１３０．０ｍｇ、２２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メチルピリジン－２－イル］カルバメートの合成：
Figure 2023545219000280
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メチルピリジン－２－イル］カルバメート（１１０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（５７．４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２４．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１９．８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メチルピリジン－２－イル］カルバメート（７８．０ｍｇ、６４％）を白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．３。
工程４：Ｎ－［３－（６－アミノ－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物３４）の合成
Figure 2023545219000281
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メチルピリジン－２－イル］カルバメート（７８．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで濾過した。固体を収集し、乾燥させてＮ－［３－（６－アミノ－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１０．０ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ － ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．８５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ３５．化合物３５
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバメートの合成。
Figure 2023545219000282
 ＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メチルピリジン－２－アミン（５．０ｇ、２６．７２ｍｍｏｌ）の溶液にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（５．８ｇ、２６．７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．７ｇ、２６．７２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバメート（２．７ｇ、３５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．０。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルカルバメートの合成。
Figure 2023545219000283
 ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバメート（７００．０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１１７．０ｍｇ、６０％）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでＣＨ３Ｉ（６９２．０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。生じた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルカルバメート（６００．０ｍｇ、９５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．０。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバメートの合成：
Figure 2023545219000284
 ジオキサン（１０．０ｍＬ、５１０．７５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルカルバメート（６００．０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４５．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５８６．５ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（５００．０ｍｇ、７２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．２。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メチルピリジン－２－イル］－Ｎ－メチルカルバメートの合成：
Figure 2023545219000285
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０／１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（４００．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０９．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６２３．５ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メチルピリジン－２－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（４００．０ｍｇ、５３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メチルピリジン－２－イル］－Ｎ－メチルカルバメートの合成：
Figure 2023545219000286
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メチルピリジン－２－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（３８０．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（１９２．８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６８．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８１．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７３８．６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メチルピリジン－２－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（３００．０ｍｇ、７２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．３。
工程６：Ｎ－［３－［４－メチル－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物３５）の合成：
Figure 2023545219000287
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メチルピリジン－２－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（１５０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で１６％のＢから４６％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－［４－メチル－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１７．４ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４７ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３２ － ６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５ － ０．７７ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ３６．化合物３６
工程１：３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミンの合成：
Figure 2023545219000288
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／０．５ｍＬ）中の３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（５００．０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９８６．２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３２．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９４１．９ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６２／３８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン（１５０．０ｍｇ、４４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］カルバメートの合成：
Figure 2023545219000289
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン（３３０．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（７６８．３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２６７．１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２１．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］カルバメート（４６０．０ｍｇ、７２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［３－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］カルバメートの合成：
Figure 2023545219000290
 ジオキサン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］カルバメート（４４０．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（３２５．５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１６４．ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３８．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７４７．７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７６／２４、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［３－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］カルバメート（３６０．０ｍｇ、７５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．３。
工程４：Ｎ－［３－（２－アミノピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物３６）の合成：
Figure 2023545219000291
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［３－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］カルバメート（３１０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）に再溶解した。混合物を室温でさらに５時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で４５％のＢから７５％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（２－アミノピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（４８．４ｍｇ、３３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ － ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ － ０．８１ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ３７．化合物３７
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］－Ｎ－メチルカルバメートの合成：
Figure 2023545219000292
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４．０／０．４ｍＬ）中の６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルカルバメート（１５４．５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２３．１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７０／３０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（１４０．０ｍｇ、５３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］－Ｎ－メチルカルバメートの合成：
Figure 2023545219000293
 ジオキサン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（１４０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（１２１．８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６１．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５１．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７９．８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７０／３０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（１２０．０ｍｇ、７７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．３。
工程３：Ｎ－［３－［２－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物３７）の合成：
Figure 2023545219000294
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（２００．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温でさらに６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（７５／２５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２７％のＢから５７％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－［２－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１０．７ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６５ （ｓ， １Ｈ）， １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ － ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．７５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ３８．化合物３８
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバメートの合成：
Figure 2023545219000295
 ＣＨ２Ｃｌ２（１００．０ｍＬ）中の６－ブロモピリジン－２－アミン（５．０ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（６．３ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．５ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８８／１２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバメート（４．３ｇ、５４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．０。
工程２：６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000296
 １，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４６０．０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１３．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９２／８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３３０．０ｍｇ、５２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメートの合成：
Figure 2023545219000297
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０／２．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバメート（２００．４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０４．３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９２／８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（１５０．０ｍｇ、４３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメートの合成：
Figure 2023545219000298
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（１３０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（１１６．５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６７．５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２９．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７５／２５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（６－（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（１４０．０ｍｇ、９７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．３。
工程５：Ｎ－（３－（６－アミノピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物３８）の合成：
Figure 2023545219000299
 ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（１２０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）に再溶解し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。固体をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏで洗浄してＮ－（３－（６－アミノピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（３１．１ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ３９．化合物３９
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモピリジン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成：
Figure 2023545219000300
 ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバメート（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（４３９．３ｍｇ、６０％）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでＣＨ３Ｉ（２．６ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で滴下して添加した。生じた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９１／９、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモピリジン－２－イル）（メチル）カルバメート（１．０ｇ、９５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．０。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成：
Figure 2023545219000301
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０／２．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４４０．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモピリジン－２－イル）（メチル）カルバメート（３０９．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４８．１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９２／８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバメート（２７０．０ｍｇ、５３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成：
Figure 2023545219000302
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバメート（２５０．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（２１７．５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４９９．６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５４．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４６．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７５／２５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（６－（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバメート（２４０．０ｍｇ、８７％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．３。
工程４：Ｎ－（３－（６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物３９）の合成：
Figure 2023545219000303
 ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバメート（２００．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）に再溶解し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。固体をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏで洗浄した。固体を収集し、乾燥させてＮ－（３－（６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４７．０ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６１ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ － ６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ４０．化合物４０
工程１：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミンの合成：
Figure 2023545219000304
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（０．７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９３／７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン（３００．０ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１。
工程２：Ｎ－［３－（６－アミノピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000305
ジオキサン（３．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン（３００．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（３６３．２ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８３．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８３４．２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１５４．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（４０／６０、ｖ／ｖ）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（６－アミノピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（３８．０ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２。
工程３：Ｎ－［３－（６－アミノピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物４０）の合成：
Figure 2023545219000306
 ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ－［３－（６－アミノピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（３８．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にエチレンジアミン（２．０ｍＬ）及びＴＢＡＦ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で２７％のＢから４９％のＢ；２５４ｎｍでＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（６－アミノピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（２．３ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６４ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ － ０．７８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ４１．化合物４１
工程１：ｃｉｓ－（１Ｓ，２Ｒ）－２－ホルミル－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000307
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のｃｉｓ－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２９０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン（３９４．５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮してｃｉｓ－２－ホルミル－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２８０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２。
工程２：ｃｉｓ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000308
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｃｉｓ－２－ホルミル－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（３００．０ｍｇ、粗製）の溶液に１－メチルピペラジン（１２９．１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（８１．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０／４０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製してｃｉｓ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２８０．０ｍｇ、７９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．３。
工程３：ｃｉｓ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物４１）の合成
Figure 2023545219000309
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のｃｉｓ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２８０．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で１７％のＢから４７％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してｃｉｓ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（４０．７ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２８ － ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ － ２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ － ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０ － ０．８７ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ４２．化合物４２
工程１：Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミンの合成：
Figure 2023545219000310
 １，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液にジフェニルメタンイミン（２．７ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．８ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をエーテル／酢酸エチル（２０／８０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミン（９００．０ｍｇ、３４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．２。
工程２：３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン塩酸塩の合成：
Figure 2023545219000311
 ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中のＮ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミン（９００．０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン塩酸塩（４００．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．２。
工程３：３－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレアの合成：
Figure 2023545219000312
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン塩酸塩（２８２．６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（２８２．６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（１６７．８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。次いでピリジン（２．５ｍＬ）及び２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタンアミン（２５５．８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を残渣に添加しに添加した。生じた混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２０／８０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（２００．０ｍｇ、４２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．３。
工程４：３－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（化合物４２）の合成：
Figure 2023545219000313
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の１－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）ウレア（１８０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。次いでＡＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を残渣に添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム、２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で２７％のＢから５７％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（１８．８ｍｇ、１４％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．８３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６２ － ２．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ｓ４３．化合物４３
工程１：１－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－モルホリノエチル）ウレアの合成：
Figure 2023545219000314
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（２５０．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１０７．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（１２７．１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。次いでピリジン（２．５ｍＬ）及び２－モルホリノエタンアミン（２６４．２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を残渣に添加した。生じた混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２０／８０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－モルホリノエチル）ウレア（２００．０ｍｇ、４２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．３。
工程２：３－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ウレア（化合物４３）の合成：
Figure 2023545219000315
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の３－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ウレア（１２０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。次いでＡＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を混合物に添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム、２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で２５％のＢから４２％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ウレア（３１．５ｍｇ、３５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ － ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．４２ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例Ｓ４４．化合物４４
工程１：６－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000316
 ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（２．３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して６－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．７ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．９。
工程２：６－クロロ－３－ヨード－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000317
 ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２．７ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．７ｇ、６０％）を０℃でＮ２下で添加した。混合物を０℃でＮ２下で１時間撹拌した。次いでＳＥＭ－Ｃｌ（２．４ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１４／８６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－ヨード－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（７５０．０ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．０。
工程３：６－クロロ－３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000318
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨード－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（７００．０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、２－メトキシフェニルボロン酸（２５９．６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７０８．４ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃でＮ２下で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８７／１３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（４４４．０ｍｇ、６７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．１。
工程４：Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000319
 ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（４４０．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（２８８．１ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１０２．９ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１２１．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０２．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃でＮ２下で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８４／１６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（４８３．０ｍｇ、９７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．２。
工程５：Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物４４）の合成：
Figure 2023545219000320
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のＮ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（５５０．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５．０ｍＬ、４３．８５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９４／６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で２３％のＢから５３％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（５６．８ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５ － ０．８２ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ４５．化合物４５
工程１：６－クロロ－３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000321
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０／２．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００．０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に２，６－ジメトキシフェニルボロン酸（３６２．２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５８．５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２１．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９３．０ｍｇ、１３％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．１。
工程２：Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000322
 １，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９３．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（９４．５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１７．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２３．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００．０ｍｇ、９６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２。
工程３：Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物４５）の合成
Figure 2023545219000323
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のＮ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（２６０．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－－－－分取；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：９分で５０％のＢから６５％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１１．９ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０６ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ － ０．８０ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ４６．化合物４６
工程１：６－クロロ－３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000324
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０．０／４．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に（２，６－ジフルオロフェニル）ボロン酸（４３６．５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０２．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８８／１２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１６０．０ｍｇ、１２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．１。
工程２：Ｎ－（３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000325
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５０．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（２６９．４ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１８．８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５７．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８３／１７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－（３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０．０ｍｇ、１８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．２。
工程３：Ｎ－（３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物４６）の合成：
Figure 2023545219000326
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のＮ－（３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、５μｍ、１９ｍｍ ２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：１２分で４７％のＢから５１％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－（３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１１．２ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．８６ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ － ０．７６ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ４７．化合物４７
工程１：３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－エトキシピリジンの合成：
Figure 2023545219000327
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／０．５ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び２－エトキシピリジン－３－イルボロン酸（２０７．７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３４３．８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－エトキシピリジン（２３０．０ｍｇ、６９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．１。
工程２：Ｎ－（３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成。
Figure 2023545219000328
 ジオキサン（４．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２６０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボキサミド（２１１．２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物にＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５６．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６６．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６０６．５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－（３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２６０．０ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２。
工程３：Ｎ－［３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物４７）の合成：
Figure 2023545219000329
 ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のＮ－［３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（２７０．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記混合物にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）及びＡＣＮ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で３２％のＢから６２％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（４６．７ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６８ （ｓ， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ － １．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８４ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ４８．化合物４８
工程１：３－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジンの合成：
Figure 2023545219000330
 ＡＣＮ（１０．０ｍＬ）中の３－ブロモピリジン－２－オール（５．０ｇ、２８．７３ｍｍｏｌ）の溶液に２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（６．１ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（４．９ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９４／６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（３．２ｇ、５０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．９。
工程２：３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジンの合成：
Figure 2023545219000331
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（２００．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５７４．５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７０．２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４５．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８３／１７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（２００．０ｍｇ、５２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．１。
工程３：Ｎ－［３－［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000332
 ジオキサン（３．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（２００．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（１１９．９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５０．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５９．０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４２．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８８／１２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（２００．０ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２。
工程４：Ｎ－［３－［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物４８）の合成：
Figure 2023545219000333
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のＮ－［３－［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１９０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で３４％のＢから６４％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（４５．２ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．８３ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ４９．化合物４９
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000334
 １，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（２００．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（９２．２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１９．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７４．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１６．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をマイクロ波でＮ２下で１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／９、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、４５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．３。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド：（化合物４９）の合成
Figure 2023545219000335
 ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２１５．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム：（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で５３％のＢから４３％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（６．９ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．３５ － １２．２６ （ｂｒ， １Ｈ）， １１．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ５０．化合物５０
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000336
 １，４－ジオキサン（１２．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（３００．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２７６．５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５７．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２４．３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４８．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をマイクロ波で１２０℃で１．５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、３０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．３。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物５０）の合成：
Figure 2023545219000337
 ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム：（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２６％のＢから５６％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１２．３ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．８２ （ｓ， １Ｈ）， １１．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ － ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．０１ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ５１．化合物５１
工程１：（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000338
 １，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（２００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１８４．４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３８．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４９．６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３２．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をマイクロ波放射線で１２０℃で１．５時間照射した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（９２．０ｍｇ、４１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．３。
工程２：（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物５１）の合成：
Figure 2023545219000339
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ、１２ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２２％のＢから５２％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（５．２ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １１．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ － ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ － ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ － １．２０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ５２．化合物５２
工程１：５－ブロモ－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾールの合成：
Figure 2023545219000340
 ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１．０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．２ｇ、６０％）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでＳＥＭ－Ｃｌ（０．９ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。生じた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（１．５ｇ、９５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１。
工程２：６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾールの合成：
Figure 2023545219000341
 １，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（７５０．０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（６３９．６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６１８．０ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５３．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（４２０．０ｍｇ、４９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．２。
工程３：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾールの合成：
Figure 2023545219000342
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５．０／３．０ｍＬ）中の６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（８７０．０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７７８．２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８９２．０ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１４．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（５９０．０ｍｇ、４９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．２。
工程４：（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000343
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（５４０．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（４９７．７ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９４３．８ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１０３．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８７．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。反応混合物をマイクロ波放射線で１００℃で２時間照射した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１８０．０ｍｇ、２９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．３。
工程５：（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物５２）の合成：
Figure 2023545219000344
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１８０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２２％のＢから５２％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２０．１ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．２５ （ｓ， １Ｈ）， １１．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － １．１２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ５３．化合物５３
工程１：５－ブロモ－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾールの合成：
Figure 2023545219000345
 ＴＨＦ（４５．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシ－１Ｈ－インダゾール（３．０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（４７５．６ｍｇ、６０％）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでＳＥＭ－Ｃｌ（４．４ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）を混合物に０℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（３．０ｇ、６４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１。
工程２：６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾールの合成：
Figure 2023545219000346
 ジオキサン（４０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（２．５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（２．６ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．０ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１１．９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（１．１ｇ、３９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．２。
工程３：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾールの合成：
Figure 2023545219000347
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０／１．０ｍＬ）中の６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（１．０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８０．９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８９４．５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０２５．９ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（５００．０ｍｇ、４８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．２。
工程４：（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000348
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（２５０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（４３６．９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１３８．６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８１．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２３．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、３６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．３。
工程５：（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物５３）の合成：
Figure 2023545219000349
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で９％のＢから２６％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（４．５ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．８２ （ｓ， １Ｈ）， １１．４９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．６２ （ｍ， １Ｈ） ， １．１８ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ５４．化合物５４
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000350
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３９６．６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ，）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５２．０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８２．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６９．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波放射線で１２０℃で１時間照射した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９４／６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２５０．０ｍｇ、７１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．２。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物５４）の合成：
Figure 2023545219000351
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２５０．０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５．０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）及びＡＣＮ（５．０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を水／ＡＣＮ（５４／４６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、１２ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で２６％のＢから５６％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（８２．４ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．４５ （ｓ， １Ｈ）， １０．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．１１ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ５５．化合物５５
工程１：６－クロロ－３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000352
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３３７．４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７３．１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０１．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４７０．０ｍｇ、８５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１。
工程２：Ｎ－（３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000353
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４４０．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（４６９．３ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１１８．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１００．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－（３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４５０．０ｍｇ、９１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．２。
工程３：Ｎ－（３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物５５）の合成：
Figure 2023545219000354
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のＮ－（３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４００．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で１７％のＢから４７％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－（３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１６．４ｍｇ、５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．８３ （ｓ， １Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ － ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ － ０．８１ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ５６．化合物５６
工程１：６－クロロ－３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000355
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５．０／３．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３３７．４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７３．９ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０１．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００．０ｍｇ、８２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１。
工程２：Ｎ－（３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000356
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４３０．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（２７５．８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１１５．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９７．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０５３．８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－（３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４５０．０ｍｇ、９３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．２。
工程３：Ｎ－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物５６）の合成：
Figure 2023545219000357
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のＮ－（３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４００．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）に室温で溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１８％のＢから４８％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２１．７ｍｇ、７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７２ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ５７．化合物５７
工程１：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１－メチルピリジン－２－オンの合成：
Figure 2023545219000358
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－オン（１２１．３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８９．９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２１．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９８／２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１－メチルピリジン－２－オン（３６０．０ｍｇ、６７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．１。
工程２：Ｎ－［３－（１－メチル－６－オキソピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000359
 ジオキサン（４．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１－メチルピリジン－２－オン（３１０．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（３３８．３ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８５．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７７７．０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７２．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６９／３１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（１－メチル－６－オキソピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（３４０．０ｍｇ、９７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．２。
工程３：Ｎ－［３－（１－メチル－６－オキソピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物５７）の合成：
Figure 2023545219000360
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＮ－［３－（１－メチル－６－オキソピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（３００．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で１９％のＢから４９％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－（１－メチル－６－オキソピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（７１．６ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ － ０．７７ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ５８．化合物５８
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000361
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（４５０．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（４１４．８ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８６．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７８６．５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７２．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をマイクロ波放射線で１２０℃で１．５時間照射した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．３。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物５８）の合成：
Figure 2023545219000362
 ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）に室温で溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム：（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ、１２ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２９％のＢから５９％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（９．２ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．８１ （ｓ， １Ｈ）， １１．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ － ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ － １．０５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ５９．化合物５９
工程１：（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000363
 １，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中の６－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（２５０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２３０．４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４８．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４９．６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４０．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をマイクロ波放射線で１２０℃で１．５時間照射した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエーテル／酢酸エチル（３／２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００．０ｍｇ、７１％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．３。
工程２：（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物５９）の合成：
Figure 2023545219000364
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２３％のＢから５３％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（３０．７ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．７８ （ｓ， １Ｈ）， １１．５７ （ｓ， １Ｈ）， １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ － ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － １．００ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ６０．化合物６０
工程１：６－クロロ－３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000365
 ジオキサン（１５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に６－ブロモ－５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１４０．４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０２．８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メチルアルコール（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１７０．０ｍｇ、５８％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．２。
工程２：Ｎ－［３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000366
 ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（５４．９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１９．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２２．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２０９．７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００．０ｍｇ、６０％）を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．３。
工程３：Ｎ－（３－［５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物６０）の合成：
Figure 2023545219000367
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＮ－［３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２６％のＢから５６％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－（３－［５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２．４ｍｇ、４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）： δ ８．１７ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ － １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ６１．化合物６１
工程１：５－ブロモ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－アミンの合成：
Figure 2023545219000368
 ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ／１０．０ｍＬ）中の６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－アミン（１０．０ｇ、５９．１２ｍｍｏｌ）の溶液にピリジニウムトリブロミド（２８．３ｇ、８８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７０／３０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－アミン（７．０ｇ、４８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．０。
工程２：６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000369
 ＨＣＯＯＨ／ｉ－ＰｒＯＨ（５０．０ｍＬ／５０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－アミン（５．０ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＦｅ（１１．３ｇ、２０１．５８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１０．８ｇ、２０１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／９０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（３．０ｇ、６５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．０。
工程３：６－ブロモ－５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000370
 ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（３．０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（６３１．４ｍｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いでＳＥＭ－Ｃｌ（２．２ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を混合物に０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＭｅＯＨで０℃でクエンチした。生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６０／４０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１．４ｇ、３０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．１。
工程４：５－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000371
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１．３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（１．９ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．１ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７５．７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮ（３０／７０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して５－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（８２０．０ｍｇ、５３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．２。
工程５：６－クロロ－３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000372
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の５－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（２２０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１９６．３２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２５．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１２／８８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１４０．０ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．２。
工程６：Ｎ－［３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000373
 １，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（５４．７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０９．４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２３．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１９．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２０／８０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００．０ｍｇ、７６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．３。
工程７：Ｎ－（３－［５－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物６１）の合成：
Figure 2023545219000374
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のＮ－［３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（８０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム、３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で１３％のＢから４３％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－（３－［５－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１４．６ｍｇ、３２％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．３２ （ｓ， １Ｈ）， １１．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ６２．化合物６２
工程１：６－クロロ－３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000375
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０．０／４．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に（２－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（４６１．６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０２．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９６／４、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７１０．０ｍｇ、６３％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000376
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３８２．８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７２５．９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７９．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６７．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７０／３０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１９０．０ｍｇ、５４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物６２）の合成：
Figure 2023545219000377
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１９０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で１７％のＢから４７％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（４２．２ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ － ７．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ － １．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ６３．化合物６３
工程１：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000378
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３８２．８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７２５．９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７９．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６７．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２。
工程２：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物６３）の合成：
Figure 2023545219000379
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１１０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ、１２ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で３０％のＢから６０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３１．２ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ － １．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ６４．化合物６４
工程１：３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－エトキシピリジンの合成：
Figure 2023545219000380
 ジオキサン（２０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨード－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、２－エトキシピリジン－３－イルボロン酸（０．６ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃でＮ２下で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９２／８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－エトキシピリジン（９６０．０ｍｇ、６９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000381
 ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－エトキシピリジン（３００．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３８１．９ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０７．２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７９．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６７．１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波放射線（ＭＷ）で１２０℃で１時間照射した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９４／６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３３０．０ｍｇ、９４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物６４）の合成：
Figure 2023545219000382
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３３０．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５．０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９４／６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－－－－分取；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：１０分で５０％のＢから５８％のＢ；２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３．７ｍｇ、１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．５９ （ｓ， １Ｈ）， １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ － １．２１ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ６５．化合物６５
工程１：３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミンの合成：
Figure 2023545219000383
 ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の３－ブロモピリジン－２－アミン（５．０ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（５．８ｇ、６０％）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでＣＨ３Ｉ（８．２ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ）を混合物に０℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（４／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミン（４．６ｇ、７９％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．０。
工程２：３－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミンの合成：
Figure 2023545219000384
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１６．０／４．０ｍＬ）中の３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミン（１２３．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５０．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５３．６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミン（１５０．０ｍｇ、６０％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．２。
工程３：Ｎ－（３－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000385
 ジオキサン（４．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミン（１３０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（１６４．７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１５．３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（３４．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－（３－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１２０．０ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２。
工程４：Ｎ－（３－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物６５）の合成：
Figure 2023545219000386
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＮ－（３－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に再溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２％から２１％；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－（３－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２．０ｍｇ、４４％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．０９ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ６Ｈ）， １．９１ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ － ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ６６．化合物６６
工程１：６－クロロ－３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000387
 ジオキサン（２０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨード－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（８００．０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－６－メトキシフェニルボロン酸（３３１．８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８０９．５ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４２．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間Ｎ２下で撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、６３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000388
 ジオキサン（１２．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（６３１．８ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０８．２ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１３１．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１１．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波放射線（ＭＷ）で１２０℃で１時間照射した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９４／６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２５４．０ｍｇ、４４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物６６）の合成：
Figure 2023545219000389
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５．０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）及びＣＡＮ（５．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらにさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９４／６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で２５％のＢから３９％のＢ；２５４／２２０ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２４．１ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．５４ （ｓ， １Ｈ）， １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．１７ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ６７．化合物６７
工程１：６－クロロ－３－（２－エトキシ－６－フルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000390
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０／２．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に（２－エトキシ－６－フルオロフェニル）ボロン酸（２２４．５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０５．９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８９．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７５／２５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２－エトキシ－６－フルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２２０．０ｍｇ、４２％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－エトキシ－６－フルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000391
 １，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－エトキシ－６－フルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２００．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２４４．３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９６．５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５０．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７５／２５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－エトキシ－６－フルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１４０．０ｍｇ、６０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－エトキシ－６－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物６７）の合成：
Figure 2023545219000392
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－エトキシ－６－フルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１４０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で３０％のＢから６０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－エトキシ－６－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２６．４ｍｇ、２５％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．５５ （ｓ， １Ｈ）， １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０６ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．１２ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ６８．化合物６８
工程１：３－ブロモ－６－クロロ－２－フルオロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000393
 ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（４．４ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を－７０℃でＮ２下で添加した。混合物を－７０℃で２時間撹拌した。次いでＴＨＦ（８．０ｍＬ）中のＮＦＳＩ（２．３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に－７０℃で滴下して添加した。混合物を－７０℃でさらに３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２（７６／２４、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－ブロモ－６－クロロ－２－フルオロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５５０．０ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．０。
工程２：３－（６－クロロ－２－フルオロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メトキシピリジンの合成：
Figure 2023545219000394
１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－２－フルオロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５３０．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に２－メトキシピリジン－３－イルボロン酸（２１３．５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７８．７ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０２．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－２－フルオロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メトキシピリジン（３００．０ｍｇ、５２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［２－フルオロ－３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000395
 １，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－２－フルオロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メトキシピリジン（２４０．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１８２．０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７５．１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６３．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５３．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６０／４０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［２－フルオロ－３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、３５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［２－フルオロ－３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物６８）の合成：
Figure 2023545219000396
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［２－フルオロ－３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３２％のＢから４２％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［２－フルオロ－３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２３．８ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．５５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ － １．１２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ６９．化合物６９
工程１：６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000397
 ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００．０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１３３．６ｍｇ、６０％）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでＳＥＭ－Ｃｌ（７８６．３ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を混合物に０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で０℃でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４４０．０ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000398
 ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４４０．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（８０３．５ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１６７．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４１．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６５／３５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１７０．０ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000399
 ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１７０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ２（９３．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮａＨＳＯ３で０℃でクエンチした。生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６０／４０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．１。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000400
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－ブロモ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に２－シクロプロポキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５１．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６６．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２８．０ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．２。
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物６９）の合成：
Figure 2023545219000401
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２８．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＡＣＮ（３．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で３２％のＢから４７％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（７．２ｍｇ、３５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ － ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ７０．化合物７０
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000402
 ジオキサン（３．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（１４０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１６９．４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３５．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２１．３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（４５．０ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．２。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物７０）の合成：
Figure 2023545219000403
 ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（４５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で３１％のＢから６１％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（６．４ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９７ － ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ７１．化合物７１
工程１：６－クロロ－３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000404
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０／２．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２０２．４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４３．９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２７０．０ｍｇ、８１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000405
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５０．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３２３．０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６７．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１２．５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５６．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をマイクロ波で１２０℃で９０分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ、５５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物７１）の合成：
Figure 2023545219000406
 ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で１７％のＢから４７％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５．５ｍｇ、５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０５ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ７２．化合物７２
工程１：６－ブロモ－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000407
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メトキシピリジン－２－アミン（１．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に２－クロロアセトアルデヒド（２．１ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３８０．０ｍｇ、３３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．０。
工程２：６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000408
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１６．０／４．０ｍＬ）中の６－ブロモ－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１４０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５２．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５５．６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２００．０ｍｇ、７５％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．１。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000409
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１８０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２１６．３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０１．１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３８．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ、７６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物７２）の合成：
Figure 2023545219000410
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１４０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に再溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５６／４４、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（９．０ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ － １．０４ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ７３．化合物７３
工程１：６－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000411
 ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４８．０／１２．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－クロロピリジン－２－アミン（６．０ｇ、２８．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（２．９ｇ、３４．７１ｍｍｏｌ）及び２－クロロアセトアルデヒド（６．８ｇ、３４．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９７／３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２．４ｇ、３５％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０．９。
工程２：６－ブロモ－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000412
ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＯＨ（２０７．６ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（３４５．６ｍｇ、６０％）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９６／４、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５５０．０ｍｇ、５６％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．０。
工程３：６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000413
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５５．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２７９．１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８３．０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１６２．０ｍｇ、５２％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．１。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000414
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１６０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１９２．３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６４．６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３３．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１４０．０ｍｇ、４７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２。
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物７３）の合成：
Figure 2023545219000415
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１４０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）に再溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２１％のＢから３０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（６．３ｍｇ、６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．３３ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ７４．化合物７４
工程１：５－フルオロ－２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの合成：
Figure 2023545219000416
 ジオキサン（３０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシピリジン（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（３．７ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４３ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮ（２／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して５－フルオロ－２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（６００．０ｍｇ、４９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．１。
工程２：３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－メトキシピリジンの合成：
Figure 2023545219000417
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５５６．０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－ヨード－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（９００．２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９１０．９ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－メトキシピリジン（８９０．０ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．１。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000418
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－メトキシピリジン（１７０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２１４．３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４４．６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０６．４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３７．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、２０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物７４）の合成：
Figure 2023545219000419
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１２０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム：（Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２７％のＢから５１％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１９．１ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．７４ （ｓ， １Ｈ）， １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ － ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ － １．１２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ７５．化合物７５
工程１：２，４－ジメトキシ－３－ニトロピリジンの合成：
Figure 2023545219000420
 ＣＨＣｌ３（５０．０ｍＬ）中の３－ニトロピリジン－２，４－ジオール（５．０ｇ、３２．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３Ｉ（３０．５ｇ、２５６．２１ｍｍｏｌ）及びＡｇ２ＣＯ３（３５．３ｇ、１２８．１２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６３／３７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して２，４－ジメトキシ－３－ニトロピリジン（３．８ｇ、６４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．０。
工程２：２，４－ジメトキシピリジン－３－アミンの合成：
Figure 2023545219000421
 ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の２，４－ジメトキシ－３－ニトロピリジン（３．７ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１．１ｇ、乾燥）を室温で添加した。生じた混合物を室温でＨ２下で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して２，４－ジメトキシピリジン－３－アミン（３．０ｇ、粗製）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５５．１。
工程３：３－ブロモ－２，４－ジメトキシピリジンの合成：
Figure 2023545219000422
 ＣＨ３ＣＮ（３０．０ｍＬ）中の２，４－ジメトキシピリジン－３－アミン（１．４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＢｒ（２．７ｇ、２７．２３ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮＯ（１．７ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ２（１．６ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮ（３６／６４、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－ブロモ－２，４－ジメトキシピリジン（１．０ｇ、５１％）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．０。
工程４：３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，４－ジメトキシピリジンの合成：
Figure 2023545219000423
 Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）及びジオキサン（１０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－２，４－ジメトキシピリジン（５００．０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（９５０．４ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（８９８．８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６７．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，４－ジメトキシピリジン（２３０．０ｍｇ、２４％）を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１。
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000424
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，４－ジメトキシピリジン（２００．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２４５．８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５１．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４６５．８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１１０．０ｍｇ、４８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２。
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物７５）の合成：
Figure 2023545219000425
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で３０％のＢから３９％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２８．２ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ７６．化合物７６
工程１：３－ブロモ－５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジンの合成：
Figure 2023545219000426
 ＡＣＮ（１２５．０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－オール（３．０ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（３．５ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（２５０．０ｍＬ）に溶解した。次いでＡｇ２ＣＯ３（１５．４ｇ、５５．８５ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（７．９ｇ、５５．８７ｍｍｏｌ）を混合物に室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－ブロモ－５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン（３．１ｇ、９４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．０。
工程２：３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジンの合成：
Figure 2023545219000427
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン（１７３．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２９９．６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０３．８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン（２２０．０ｍｇ、６８％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000428
 １，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン（２００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２３５．４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４９．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４４６．４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４１．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、３９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．２。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物７６）の合成：
Figure 2023545219000429
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム：（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３８％のＢから４７％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１９．３ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２５ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ － １．０４ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ７７．化合物７７
工程１：３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メトキシピリジンの合成：
Figure 2023545219000430
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨード－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３００．３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に２－メトキシピリジン－３－イルボロン酸（１１２．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０３．６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メトキシピリジン（２２７．０ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000431
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メトキシピリジン（１７０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２２４．２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４６．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２５．１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３９．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１３８．０ｍｇ、７０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物７７）の合成：
Figure 2023545219000432
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１３８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム：（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で２９％のＢから５９％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１７．３ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ７８．化合物７８
工程１：６－クロロ－３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000433
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１６．０／４．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（５６２．９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に（２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２５０．０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５６９．６ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２００．０ｍｇ、３４％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000434
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１８０．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２２０．９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１８．９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４６．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３８．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物７８）の合成：
Figure 2023545219000435
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に再溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２１％から５１％；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２２．１ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．３１ （ｓ， １Ｈ）， １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ － ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ７９．化合物７９
工程１：６－クロロ－３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000436
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨード－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に５－フルオロ－２－メトキシフェニルボロン酸（７５０．０ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、６７％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１。
工程２：Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミンの合成：
Figure 2023545219000437
 ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（９８０．０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液にジフェニルメタンイミン（１．３ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２５７．９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２１７．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８５／１５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミン（５００．０ｍｇ、３６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．２。
工程３：３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成：
Figure 2023545219000438
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＮ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミン（４２０．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣＯＯＨ（０．０３ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６５／３５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン（２５６．０ｍｇ、８７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．２。
工程４：３－［３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレアの合成：
Figure 2023545219000439
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン（１４０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１１２．０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（６７．７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。次いで２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタンアミン（２０６．４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．０ｍｌ）を残渣に０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を６０℃でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９２／８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－［３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（２００．０ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．３。
工程５：３－［３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（化合物７９）の合成：
Figure 2023545219000440
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の１－（３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）ウレア（１３０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で２５％のＢから５５％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（９．７ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．３７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ － ２．５９ （ｍ， ８Ｈ）。
実施例Ｓ８０．化合物８０
工程１：３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－［３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレアの合成：
Figure 2023545219000441
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１８０．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１４４．０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（８９．９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。次いで（２－アミノエチル）ジメチルアミン（１６２．１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．０ｍＬ）を残渣に添加した。生じた混合物をＮ２下で６０℃でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９２／８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－［３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（１１０．０ｍｇ、４７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．３。
工程２：３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－［３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（化合物８０）の合成：
Figure 2023545219000442
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－［３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（１１０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に再溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２７％のＢから５７％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－［３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（２４．０ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例Ｓ８１．化合物８１
工程１：６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾールの合成：
Figure 2023545219000443
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１６．０／４．０ｍＬ）中の（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ボロン酸（３００．０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に６－ブロモ－７－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（３２８．２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８０．８ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（３００．０ｍｇ、５８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．２。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000444
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（２８０．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２５８．１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８９．４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（５３．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４５．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１１０．０ｍｇ、３５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．３。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物８１）の合成：
Figure 2023545219000445
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２１％から４３％；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１０．８ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．３２ － １３．２９ （ｍ， １Ｈ）， １１．７１ （ｓ， １Ｈ）， １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．１９ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ８２．化合物８２
工程１：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾールの合成：
Figure 2023545219000446
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（８００．０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－ヨード－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（８１０．５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（８２０．２ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４４．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（５２０．０ｍｇ、４７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．２。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000447
 ｔ－ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（２６０．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２３９．２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（１０．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９２．４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ（２５．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２２０．０ｍｇ、７５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．３。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物８２）の合成：
Figure 2023545219000448
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣にＡＣＮ（１．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で２３％のＢから３３％のＢ；２５４／２２０ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１２．２ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．３８ （ｓ， １Ｈ）， １２．９４ （ｓ， １Ｈ）， １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ － ７．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ８３．化合物８３
工程１：６－クロロ－３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000449
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の５－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４４６．１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１１．４ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８０．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、４３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．２。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000450
 ジオキサン（４．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１５４．８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５３．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８８．５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４５．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３９／６１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（３００．０ｍｇ、７６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．３。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［５－メトキシ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物８３）の合成：
Figure 2023545219000451
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２８０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）に再溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。次いで以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で２１％のＢから２９％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［５－メトキシ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（８．１ｍｇ、５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．１８ － １２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １１．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ － ７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７０ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ８４．化合物８４
工程１：５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル）－４－メトキシベンズアルデヒドの合成：
Figure 2023545219000452
 ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロ－４－メトキシベンズアルデヒド（５００．０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に（ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル）ナトリウム（３６１．０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル）－４－メトキシベンズアルデヒド（６００．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．０。
工程２：（Ｅ）－Ｎ－［［５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル）－４－メトキシフェニル］メチリデン］ヒドロキシアミンの合成：
Figure 2023545219000453
 ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３．０／９．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル）－４－メトキシベンズアルデヒド（６００．０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２０６．２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２３７．４ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して（Ｅ）－Ｎ－［［５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル）－４－メトキシフェニル］メチリデン］ヒドロキシアミン（５１０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．０。
工程３：５－ブロモ－６－メトキシ－１，２－ベンゾチアゾールの合成：
Figure 2023545219000454
 トルエン（５．０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－［［５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル）－４－メトキシフェニル］メチリデン］ヒドロキシアミン（５００．０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＯＨ（５４．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６５／３５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－６－メトキシ－１，２－ベンゾチアゾール（１５０．０ｍｇ、３９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．９。
工程４：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１，２－ベンゾチアゾールの合成：
Figure 2023545219000455
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシ－１，２－ベンゾチアゾール（１３０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２６１．２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２０．８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１，２－ベンゾチアゾール（２２０．０ｍｇ、９２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．１。
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000456
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１，２－ベンゾチアゾール（２００．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２３０．０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４３８．２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４８．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４０．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６５／３５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（８３．０ｍｇ、３６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２。
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物８４）の合成：
Figure 2023545219000457
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（８３．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＡＣＮ（３．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で２４％のＢから５４％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（４．０ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ８５．化合物８５
工程１：５－ブロモ－６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの合成：
Figure 2023545219000458
 ＨＯＡｃ（３０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メトキシアニリン（４．０ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）の溶液にアンモニウムチオシアネート（７．６ｇ、９９．８４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。次いでＢｒ２（１．２ｍＬ）を混合物に０℃で滴下して添加した。生じた混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で０℃でクエンチした。混合物のｐＨ値をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（ａｑ．）で１２に調整した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２０／８０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（３．２ｇ、６２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．９。
工程２：５－ブロモ－６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾールの合成：
Figure 2023545219000459
 ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（２．７ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＳＯ（９０．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮＯ（１．８ｇ、１７．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８８／１２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（２．３ｇ、９０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．９。
工程３：６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成：
Figure 2023545219000460
 ジオキサン（５．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（５００．０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（１．０４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６０３．１ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４９．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１、ｖ／ｖ）での逆フラッシュクロマトグラフィによって精製して６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－ベンゾチアゾール（３００．０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．１。
工程４：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾールの合成：
Figure 2023545219000461
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（３００．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４４７．２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５９９．５ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０５．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８８／１２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（２４０．０ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．１。
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000462
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（２００．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１４０．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４８．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４３８．２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４０．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２。
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物８５）の合成：
Figure 2023545219000463
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１３０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）に再溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で２５％のＢから５５％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（３６．４ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６６ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．０９ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ８６．化合物８６
工程１：Ｎ－（（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミドの合成：
Figure 2023545219000464
 Ｍｅ２ＣＯ（５０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－メトキシアニリン（２．０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾイルイソチオシアネート（１．６ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を収集し、乾燥させてＮ－（（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミド（３．１ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．０。
工程２：１－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）チオウレアの合成：
Figure 2023545219000465
 ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０．０／３０．０ｍＬ）中のＮ－（（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミド（３．１ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（０．４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して１－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）チオウレア（１．９ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．０。
工程３：６－ブロモ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンの合成：
Figure 2023545219000466
 ＣＨＣｌ３（３０．０ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）チオウレア（１．９ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ２（１．４ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を滴下して０℃で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。固体を収集し、乾燥させて６－ブロモ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（１．８ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．９。
工程４：６－ブロモ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾールの合成：
Figure 2023545219000467
 ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（１．８ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の溶液にｔ－ＢｕＯＮＯ（１．１ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４３．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（４７０．０ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．９。
工程５：６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾールの合成：
Figure 2023545219000468
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０／２．０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（２００．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３３４．９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３９．７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（２１０．０ｍｇ、５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．１。
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000469
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（１９０．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２１９．６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１６．４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４５．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３８．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、３６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２。
工程７：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物８６）の合成：
Figure 2023545219000470
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で３０％から４０％；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２２．１ｍｇ、４９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６７ （ｓ， １Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ８７．化合物８７
工程１：１－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシ－４－ニトロベンゼンの合成：
Figure 2023545219000471
 アセトン（２０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロフェノール（３．０ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．４２ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（３．６ｇ、２５．４２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して１－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシ－４－ニトロベンゼン（６．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
工程２：５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロフェノールの合成：
Figure 2023545219000472
 ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０．０／１０．０ｍＬ）中の１－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシ－４－ニトロベンゼン（３．２ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（７６７．８ｍｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物のＰＨ値をＨＣｌ（ａｑ．）で６に調整した。生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロフェノール（２．５ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．９。
工程３：２－アミノ－５－ブロモ－４－メトキシフェノールの合成：
Figure 2023545219000473
 ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－メトキシ－２－ニトロフェノール（４００．０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液にラネーＮｉ（４００．６ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２下で室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮して２－アミノ－５－ブロモ－４－メトキシフェノール（４００．０ｍｇ、粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．０。
工程４：６－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾキサゾールの合成：
Figure 2023545219000474
 トルエン（５．０ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－５－メトキシフェノール（４００．０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（３９９．６ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７０／３０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－５－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール（３００．０ｍｇ、７２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．０。
工程５：６－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾキサゾールの合成：
Figure 2023545219000475
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／０．５ｍＬ）中の６－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾキサゾール（２００．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（３１５．１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３６３．６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮ（５０／５０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾキサゾール（１８０．０ｍｇ、４７％）を茶黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．１。
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－１，３－ベンゾキサゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000476
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾキサゾール（９０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１０７．９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３７．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０４．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４４．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮ（３６／６４、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－１，３－ベンゾキサゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（３５．０ｍｇ、３３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２。
工程７：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物８７）の合成：
Figure 2023545219000477
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－１，３－ベンゾキサゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（３５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣にＡＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で５％のＢから８０％のＢ；２５４／２２０ｎｍでＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３．９ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６４ （ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ８８．化合物８８
工程１：４－ブロモ－５－メトキシ－２－ニトロフェノールの合成：
Figure 2023545219000478
 Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロベンゼン（５００．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（２３９．４ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１００℃で１５分間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水で希釈した。混合物のｐＨ値を１ＮのＨＣｌで５に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して４－ブロモ－５－メトキシ－２－ニトロフェノール（４８０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
工程２：２－アミノ－４－ブロモ－５－メトキシフェノールの合成：
Figure 2023545219000479
 ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－メトキシ－２－ニトロフェノール（４００．０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液にラネーＮｉ（４００．６ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＨ２下で室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮して２－アミノ－４－ブロモ－５－メトキシフェノール（４００．０ｍｇ、粗製）を茶黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．０。
工程３：５－ブロモ－６－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成：
Figure 2023545219000480
 トルエン（５．０ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－５－メトキシフェノール（４００．０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（３９９．６ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７０／３０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－６－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール（３００．０ｍｇ、７２％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．０。
工程４：５－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成：
Figure 2023545219000481
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシ－１，３－ベンゾキサゾール（３００．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（５３７．８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９２．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５４５．４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１，３－ベンゾキサゾール（２８０．０ｍｇ、４９％）を茶黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．１。
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（６－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000482
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１，３－ベンゾキサゾール（２４０．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（５７５．４ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１１９．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０２．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５４５．５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／水（３０／７０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾキサゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（７７．０ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２。
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（６－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物８８）の合成：
Figure 2023545219000483
 ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾキサゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（６７．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣にＡＣＮ（１．００ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で５％のＢから８０％のＢ；２５４／２２０ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１４．７ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０１ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ － ０．８３ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ８９．化合物８９
工程１：３－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000484
 ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（２．１ｍＬ）を－７０℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物を－７０℃で２時間撹拌した。次いでＣＨ３Ｉ（５８８．６ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を混合物に－７０℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物を－７０℃でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３２０．０ｍｇ、６１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．０。
工程２：６－クロロ－３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000485
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に（２－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（１２２．１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３１．０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１９０．０ｍｇ、３８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．１。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000486
 ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１７０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２１６．９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１１．９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４５．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３８．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７７／２３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物８９）の合成：
Figure 2023545219000487
 ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＡＣＮ（１．５ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１３分で３５％のＢから４０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５．６ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４５ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ － １．０９ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ９０．化合物９０
工程１：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾールの合成：
Figure 2023545219000488
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の７－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（５００．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－ヨード－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２１１．１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１３．６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（９／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（２００．０ｍｇ、６９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．２。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000489
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（１５０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１３８．０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２８．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６１．７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（７９．０ｍｇ、４７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．３。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物９０）の合成：
Figure 2023545219000490
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１１０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム：（Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で１１％のＢから３２％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（８．８ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．３６ （ｓ， １Ｈ）， １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ９１．化合物９１
工程１：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物９１）の合成：
Figure 2023545219000491
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（３４．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）に再溶解した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮し、次いで以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：１０分で３１％のＢから４０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２．７ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ９２．化合物９２
工程１：３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－メトキシピリジンの合成：
Figure 2023545219000492
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３００．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６３４．８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２８．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７２７．７ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－メトキシピリジン（３８０．０ｍｇ、５３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000493
 ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－メトキシピリジン（２８０．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３５３．８ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（３０．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８４．５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びＸ－Ｐｈｏｓ（６５．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１７０．０ｍｇ、５２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物９２）の合成：
Figure 2023545219000494
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１７０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）及びＡＣＮ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で４１％のＢから５０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（３７．０ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．８３ （ｓ， １Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．１２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ９３．化合物９３
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートの合成：
Figure 2023545219000495
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（２８５．８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６０．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９２／８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、８１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．０。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－６’－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［３，５’－ビピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－カルボキシレートの合成：
Figure 2023545219000496
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０／２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３２０．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ボロン酸（３１９．５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０５．５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９４／６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－６’－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［３，５’－ビピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－カルボキシレート（３１０．０ｍｇ、５９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）－６’－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［３，５’－ビピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－カルボキシレートの合成：
Figure 2023545219000497
１，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－６’－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［３，５’－ビピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－カルボキシレート（１６０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１５５．９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２５．４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３２．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２７．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７８／２２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル６－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）－６’－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［３，５’－ビピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、９９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．３。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６’－メトキシ－１Ｈ，１’Ｈ－［３，５’－ビピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物９３）の合成：
Figure 2023545219000498
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）－６’－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［３，５’－ビピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－カルボキシレート（１６０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に室温で溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｃｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－ｐｈｅｎｙ ＯＢＤカラム、１９ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－－－－分取；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：９分で４６％のＢから６１％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６’－メトキシ－１Ｈ，１’Ｈ－［３，５’－ビピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１８．８ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５２ － １１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ － ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ － ６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ９４．化合物９４
工程１：６－クロロ－３－（２－シクロプロポキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000499
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１６．０／４．０ｍＬ）中の２－（２－シクロプロポキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３２０．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（５０４．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１０．０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２－シクロプロポキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－シクロプロポキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000500
ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－シクロプロポキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２６０．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３２２．２ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１０．９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（６７．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５６．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－シクロプロポキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１１０．０ｍｇ、３６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－シクロプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物９４）の合成：
Figure 2023545219000501
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－シクロプロポキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に再溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：１２分で５７％から６９％；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－シクロプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１４．０ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．４８ （ｓ， １Ｈ）， １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ － ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ － ０．６６ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ９５．化合物９５
工程１：６－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－ニトロフェノールの合成：
Figure 2023545219000502
 ＨＯＡｃ（２０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－４，５－ジフルオロフェノール（３．７ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＮＯ３（１．４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して６－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－ニトロフェノール（３．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．９。
工程２：１－ブロモ－４，５－ジフルオロ－２－メトキシ－３－ニトロベンゼンの合成：
Figure 2023545219000503
 アセトン（４０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－ニトロフェノール（２．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．２ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）の混合物にヨウ化メチル（２．２ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して１－ブロモ－４，５－ジフルオロ－２－メトキシ－３－ニトロベンゼン（２．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．９。
工程３：４－ブロモ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－ニトロアニリンの合成：
Figure 2023545219000504
 ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１６．０ｍＬ、７ｍｏｌ／Ｌ）中の１－ブロモ－４，５－ジフルオロ－２－メトキシ－３－ニトロベンゼン（２．０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して４－ブロモ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－ニトロアニリン（１．８ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．０。
工程４：４－ブロモ－６－フルオロ－３－メトキシベンゼン－１，２－ジアミンの合成：
Figure 2023545219000505
 ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－フルオロ－３－メトキシ－２－ニトロアニリン（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．０ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）の混合物にＦｅ（２．１ｇ、３７．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－ブロモ－６－フルオロ－３－メトキシベンゼン－１，２－ジアミン（５００．０ｍｇ、５６％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．０。
工程５：５－ブロモ－７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾールの合成：
Figure 2023545219000506
 酢酸（５．０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－フルオロ－３－メトキシベンゼン－１，２－ジアミン（４００．０ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（５．０ｍＬ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して５－ブロモ－７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（４００．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．０。
工程６：５－ブロモ－７－フルオロ－４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾールの合成：
Figure 2023545219000507
 ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の５－ブロモ－７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（５１０．０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（１００．０ｍｇ、６０％）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いでＳＥＭ－Ｃｌ（３８１．８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－７－フルオロ－４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（５１０．０ｍｇ、６５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．０。
工程７：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾールの合成：
Figure 2023545219000508
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の５－ブロモ－７－フルオロ－４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（４００．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（３８２．９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４１．９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９４／６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（３３０．０ｍｇ、５４％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．２。
工程８：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－フルオロ－４－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000509
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール（２５０．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（８９．３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（９２．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７８．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４２３．３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９４／６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－フルオロ－４－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００．０ｍｇ、４５％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４４．３。
工程９：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物９５）の合成：
Figure 2023545219000510
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－フルオロ－４－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣にＡＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で５％のＢから８０％のＢ；２５４／２２０ｎｍでＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（３．９ｍｇ、５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．０９ （ｓ， １Ｈ）， １１．６７ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ９６．化合物９６
工程１：５－ブロモ－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，３－ベンゾトリアゾールの合成：
Figure 2023545219000511
 ＴＨＦ（１０．０ｍｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシ－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール（２００．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（５２．６ｍｇ、６０％）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いでＳＥＭ－Ｃｌ（１６０．８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７５／２５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，３－ベンゾトリアゾール（２２０．０ｍｇ、７０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．１。
工程２：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，３－ベンゾトリアゾールの合成：
Figure 2023545219000512
 ジオキサン（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，３－ベンゾトリアゾール（２０５．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５７．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８３．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３７．２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，３－ベンゾトリアゾール（２５０．０ｍｇ、７８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000513
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，３－ベンゾトリアゾール（２５０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２３０．０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４７．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６３．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４３６．１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０／７０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ、５７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．３。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物９６）の合成：
Figure 2023545219000514
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５．０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣にＡＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で５％のＢから８０％のＢ；２５４／２２０でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１０．９ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １５．３３ （ｓ， １Ｈ）， １１．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．０５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ９７．化合物９７
工程１：１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレアの合成：
Figure 2023545219000515
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（８５．６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びフェニルカルボノクロリダート（５０．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をピリジン（５．０ｍＬ）に溶解した。次いで（２－アミノエチル）ジメチルアミン（９５．４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を混合物に０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を６０℃でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９２／８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレア（１００．０ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．３。
工程２：３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（化合物９７）の合成：
Figure 2023545219000516
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレア（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＡＣＮ（３．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－－－－分取；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：７分で７０％のＢから９０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（１９．７ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例Ｓ９８．化合物９８
工程１：６－クロロ－３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000517
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨード－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に５－フルオロ－２－メトキシフェニルボロン酸（１４９．３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０３．５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２２０．０ｍｇ、７４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000518
 １，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１６０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２０２．１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４２．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８３．３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３５．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７５／２５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、４８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物９８）の合成：
Figure 2023545219000519
 ＣＨ３Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）に再溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３４％のＢから４４％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１２．１ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．５８ （ｓ， １Ｈ）， １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ９９．化合物９９
工程１：６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000520
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２５．０ｍＬ／５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨード－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に４－フルオロ－２－メトキシフェニルボロン酸（２０７．４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３７．３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８９．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３４７．０ｍｇ、７０％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000521
 １，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３４７．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（４３８．５ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（９１．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８３１．４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７７．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（５６．５ｍｇ、１４％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物９９）の合成：
Figure 2023545219000522
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（５６．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈した。混合物のｐＨ値をａｑ．ＮａＨＣＯ３で７に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３６％のＢから５４％のＢ；２５４／２２０ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（６．８ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１００．化合物１００
工程１：６－クロロ－３－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000523
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（８．０／２．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（４００．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（１６５．９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０４．８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３７０．０ｍｇ、８８％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000524
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３１０．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３９１．７ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１５．１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（８１．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６８．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８３／１７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１０６．０ｍｇ、２８％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１００）の合成：
Figure 2023545219000525
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（８６．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で３４％のＢから５１％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１２．２ｍｇ、１９％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．６７ （ｓ， １Ｈ）， １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１０１．化合物１０１
工程１：２－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）フェノールの合成：
Figure 2023545219000526
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（４００．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１３４．７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０４．８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７５／２５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して２－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）フェノール（２７０．０ｍｇ、７４％）を薄緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．１。
工程２：６－クロロ－３－（２－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000527
 ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）フェノール（２２０．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２４２．６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン－ｄ３（１２７．３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９９／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２１０．０ｍｇ、９１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000528
 １，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１２０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１５７．４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９８．５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３２．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２７．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７５／２５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７５．０ｍｇ、５３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．２。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１０１）の合成：
Figure 2023545219000529
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７５．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＡＣＮ（５．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：１０分で３９％のＢから４９％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１０．９ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．４７ （ｓ， １Ｈ）， １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１０２．化合物１０２
工程１：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４，６－ジメトキシピリミジンの合成：
Figure 2023545219000530
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（３５０．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に５－ブロモ－４，６－ジメトキシピリミジン（１８７．７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４４．２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４，６－ジメトキシピリミジン（１８０．０ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000531
 １，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４，６－ジメトキシピリミジン（１６０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１９５．９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７１．５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４０．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３４．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７０／３０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１０２）の合成：
Figure 2023545219000532
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２８０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＡＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で３１％のＢから４０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２９．５ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６６ （ｓ， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２７ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１０３．化合物１０３
工程１：３－エチル－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレアの合成：
Figure 2023545219000533
 ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びエチルウレア（２０６．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物にＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６９．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５３．８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８４．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－エチル－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（３００．０ｍｇ、８８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２。
工程２：３－エチル－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（化合物１０３）の合成：
Figure 2023545219000534
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３－エチル－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（１７０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣にＡＣＮ（１．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で４１％のＢから５０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－エチル－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（４３．９ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ） ， １．１９ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ｓ１０４．化合物１０４
工程１：３－（２－シアノエチル）－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレアの合成：
Figure 2023545219000535
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（８５．６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（５０．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣にピリジン（２．０ｍＬ）及び３－アミノプロパンニトリル（５６．９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２０／８０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（２－シアノエチル）－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（７０．０ｍｇ、５５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２。
工程２：３－（２－シアノエチル）－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（化合物１０４）の合成：
Figure 2023545219000536
 ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の３－（２－シアノエチル）－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（６０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（１．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で３２％のＢから４７％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－（２－シアノエチル）－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（２４．５ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１０５．化合物１０５
工程１：ｃｉｓ－３－オキサ－ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－オンの合成：
Figure 2023545219000537
 ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（２２４．６ｍｇ、６０％）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで５，６－ジヒドロピラン－２－オン（５００．０ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で滴下して添加した。生じた混合物をＮ２下で室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してｃｉｓ－３－オキサ－ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－オン（８０．０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。
工程２：ｃｉｓ－２－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000538
 ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（７０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－３－オキサ－ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－オン（６３．７ｍｇ、粗製）の混合物にＡｌＭｅ３（０．４７ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３０／７０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｃｉｓ－２－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４０．０ｍｇ、４４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．２。
工程３：ｃｉｓ－２－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１０５）の合成：
Figure 2023545219000539
 ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中のｃｉｓ－２－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（３５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（１．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）に室温で溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７０／３０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｃｉｓ－２－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１０．３ｍｇ、４０％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ － １．２５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１０６．化合物１０６
工程１：ｃｉｓ－２－シアノ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000540
 ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（３００．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液にｃｉｓ－２－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸（９０．９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６３．２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１５７．３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｃｉｓ－２－シアノ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（３００．０ｍｇ、８０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２。
工程２：ｃｉｓ－２－シアノ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１０６）の合成：
Figure 2023545219000541
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のｃｉｓ－２－シアノ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（リメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で５５％のＢから７５％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してｃｉｓ－２－シアノ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（３．７ｍｇ、３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６６ （ｓ， １Ｈ）， １０．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１０７．化合物１０７
工程１：ｔｒａｎｓ－２－（ブロモメチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000542
 ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３００．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰｈ３（１８５．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（３１９．２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８３／１７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－２－（ブロモメチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２５０．０ｍｇ、４０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．１。
工程２：ｔｒａｎｓ－２－（シアノメチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000543
 ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－２－（ブロモメチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液にＫＣＮ（３７．７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７２／２８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－２－（シアノメチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ、８１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２。
工程３：ｔｒａｎｓ－２－（シアノメチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１０７）の合成：
Figure 2023545219000544
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－２－（シアノメチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１３０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に室温で溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で４２％のＢから５２％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してｔｒａｎｓ－２－（シアノメチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３７．２ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５８ （ｓ， １Ｈ）， １０．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．８３ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１０８．化合物１０８
工程１：ｔｒａｎｓ－メチル２－（（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボキシレートの合成：
Figure 2023545219000545
 ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（６００．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（１０４９．２ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－２－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（２８０．８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９２６．０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－メチル ２－［［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］シクロプロパン－１－カルボキシレート（６６０．０ｍｇ、８２％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２。
工程２：ｔｒａｎｓ－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000546
ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（８．０／２．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－メチル２－［［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］シクロプロパン－１－カルボキシレート（６４０．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（４８８．５ｍｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＣＨ３ＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（５００．０ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２。
工程３：ｔｒａｎｓ－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１０８）の合成：
Figure 2023545219000547
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１３０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２９％のＢから５９％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してｔｒａｎｓ－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２０．３ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５４ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ － ０．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ － ０．７５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１０９．化合物１０９
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル］カルバメートの合成：
Figure 2023545219000548
ＣＨ３ＣＮ（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］カルバメート（２．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（２．０ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８８／１２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル］カルバメート（４００．０ｍｇ、１７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．２。
工程２：２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エタンアミン塩酸塩の合成：
Figure 2023545219000549
ＨＣｌ／ジオキサン（３．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル］カルバメート（４００．０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エタンアミン塩酸塩（２００．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５８．２。
工程３：１－［２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル］－３－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレアの合成：
Figure 2023545219000550
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１５０．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１２８．４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（７６．３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。上記残渣にピリジン（３．０ｍＬ）及び２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エタンアミン塩酸塩（２３６．７ｍｇ、粗製）を添加した。生じた混合物を６０℃でさらに５時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／９５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－［２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル］－３－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（２００．０ｍｇ、８９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．３。
工程４：１－［２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル］－３－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（化合物１０９）の合成：
Figure 2023545219000551
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の１－［２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル］－３－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（１８０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。上記残渣にＡＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３７％のＢから４７％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して１－［２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル］－３－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（２４．６ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３６ － ２．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９９ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ｓ１１０．化合物１１０
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］エチル］カルバメートの合成：
Figure 2023545219000552
 ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］カルバメート（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に３－オキセタノン（０．４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］エチル］カルバメート（９００．０ｍｇ、７２％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．０。
工程２：２－［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］エタンアミンの合成：
Figure 2023545219000553
 ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］エチル］カルバメート（８００．０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）でｐＨ＝８に塩基性化した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して２－［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］エタンアミン（５００．０ｍｇ、粗製）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．２。
工程３：３－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］ウレアの合成：
Figure 2023545219000554
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１３０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１１２．７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（６６．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣にピリジン（６．０ｍＬ）及び２－［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］エタンアミン（１２９．７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］ウレア（１００．０ｍｇ、４９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．３。
工程４：３－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］エチル］ウレア（化合物１１０）の合成：
Figure 2023545219000555
 ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の３－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］ウレア（９０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（４．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）に室温で溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム：（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で２５％のＢから５５％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］エチル］ウレア（２．２ｍｇ、３％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ － ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１１１．化合物１１１
工程１：（Ｅ）－Ｎ’－（５－ブロモ－４－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミダミドの合成：
Figure 2023545219000556
 ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メトキシピリジン－２－アミン（１．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ－ＤＭＡ（７０４．２ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を７５℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮して（Ｅ）－Ｎ’－（５－ブロモ－４－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミダミド（８７０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．０。
工程２：６－ブロモ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000557
 ＣＨ３ＯＨ／ピリジン（５．０／０．５ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ’－（５－ブロモ－４－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミダミド（５５０．０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に（アミノオキシ）スルホン酸（３６１．５ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１００．０ｍｇ、２０％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．０。
工程３：６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000558
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の６－ブロモ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１５０．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２６８．９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７２．７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／９０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１００．０ｍｇ、３５％）を薄茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．１。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000559
 １，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中の６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（８０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（９５．９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８１．９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１６．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３０／７０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、７６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２。
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１１１）の合成：
Figure 2023545219000560
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）に室温で溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２３％のＢから３３％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１４．３ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７７ （ｓ， １Ｈ）， １０．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ － ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．０４ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１１２．化合物１１２
工程１：３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メトキシ－４－メチルピリジンの合成：
Figure 2023545219000561
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨード－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（４００．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に２－メトキシ－４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２４３．２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０４．８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メトキシ－４－メチルピリジン（１００．０ｍｇ、２５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000562
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メトキシ－４－メチルピリジン（１６０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２０３．７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４２．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８６．２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３５．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。反応混合物をマイクロ波で１２０℃で１．５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（５７．０ｍｇ、３１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１１２）の合成：
Figure 2023545219000563
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（５７．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）に室温で溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム：（Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３３％のＢから３８％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１０．９ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ － ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１１３．化合物１１３
工程１：３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メトキシ－４－メチルピリジンの合成：
Figure 2023545219000564
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２５．０ｍＬ／５．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に２－メトキシ－４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（４１３．２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８２．１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５９．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メトキシ－４－メチルピリジン（１６０．０ｍｇ、２８％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000565
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メトキシ－４－メチルピリジン（１４０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１７８．６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３７．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３３８．７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３１．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。反応混合物をマイクロ波で１２０℃で１．５時間Ｎ２下で撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、４９％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１１３）の合成：
Figure 2023545219000566
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３４％のＢから４４％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（６．９ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１１４．化合物１１４
工程１：４－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－オールの合成：
Figure 2023545219000567
 硫酸（２５．０ｍＬ）中の４－ブロモピリジン－３－オール（５．０ｇ、２８．７４ｍｍｏｌ）の溶液に硝酸（５．４ｇ、８６．２１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－オール（２．３ｇ、１９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．９。
工程２：４－ブロモ－３－メトキシ－２－ニトロピリジンの合成：
Figure 2023545219000568
 ＤＭＦ（１１５．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－オール（２．３ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２．９ｇ、２１．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１０分間撹拌した。次いでＣＨ３Ｉ（３．０ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）を混合物に室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－ブロモ－３－メトキシ－２－ニトロピリジン（１．８ｇ、７３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．９。
工程３：４－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミンの合成：
Figure 2023545219000569
 ＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－メトキシ－２－ニトロピリジン（１．８ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＦｅ（２．２ｇ、３８．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン（１．３ｇ、８３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．１。
工程４：７－ブロモ－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000570
 飽和ＮａＨＣＯ３（２５．０ｍＬ）／ＤＣＭ（２５．０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン（６５０．０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液にクロロアセトアルデヒド（１．６ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して７－ブロモ－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４５０．０ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．０。
工程５：６－クロロ－３－［８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000571
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ／４．０ｍＬ）中の７－ブロモ－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５００．０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９００．２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９１３．０ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６１．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－［８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１４０．０ｍｇ、１５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．１。
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000572
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－［８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１４４．２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７３．４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２５．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をマイクロ波で１２０℃で９０分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、５０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２。
工程７：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１１４）の合成：
Figure 2023545219000573
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム：（Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２６％のＢから３５％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１１．７ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７８ （ｓ， １Ｈ）， １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１１５．化合物１１５
工程１：４－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－オールの合成：
Figure 2023545219000574
 Ｈ２ＳＯ４（３０．０ｍＬ）中の４－ブロモピリジン－３－オール（１０．０ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＮＯ３（１０．０ｍＬ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して４－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－オール（６．３ｇ、３５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．９。
工程２：４－ブロモ－３－メトキシ－２－ニトロピリジンの合成：
Figure 2023545219000575
 ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－オール（６．３ｇ、２８．７７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（７．９ｇ、５６．９４ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（４．０ｇ、２８．７７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９３／７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－ブロモ－３－メトキシ－２－ニトロピリジン（３．２ｇ、４８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．９。
工程３：４－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミンの合成：
Figure 2023545219000576
 ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２５．０／５．０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－メトキシ－２－ニトロピリジン（３．２ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＦｅ（３．８ｇ、６８．６６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３．６ｇ、６８．６６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン（２．６ｇ、９３％）を紫色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．０。
工程４：（Ｅ）－Ｎ’－（４－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミダミドの合成：
Figure 2023545219000577
 ＣＨ３ＯＨ（４０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン（２．５ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ－ＤＭＡ（１．８ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（４５／５５、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（Ｅ）－Ｎ’－（４－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミダミド（２．４ｇ、７５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．０。
工程５：（Ｅ）－Ｎ’－（４－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－ヒドロキシメタンイミダミドの合成：
Figure 2023545219000578
 ＣＨ３ＯＨ（２０．０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ’－（４－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミダミド（２．４ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．４ｇ、３４．５１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７７／２３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（Ｅ）－Ｎ’－（４－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－ヒドロキシメタンイミダミド（２．１ｇ、９２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．０。
工程６：７－ブロモ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000579
 ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ’－（４－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－ヒドロキシメタンイミダミド（１．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡＡ（９３８．９ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して７－ブロモ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．２ｇ、粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．０。
工程７：６－クロロ－３－［８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000580
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の７－ブロモ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－［８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．２ｇ、５２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．１。
工程８：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000581
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－［８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３６０．０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８１．９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（７５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６３．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６８／３２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１２２．０ｍｇ、３６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２。
工程９：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１１５）の合成：
Figure 2023545219000582
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）に室温で溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で１１％のＢから４１％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１４．４ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．９３ （ｓ， １Ｈ）， １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１１６．化合物１１６
工程１：３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジンの合成：
Figure 2023545219000583
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５．０ｍＬ／３．０ｍＬ）中の６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（３００．０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に３－ブロモ－５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン（２１６．８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５３．９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン（２７７．９ｍｇ、６９％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１。
工程２：Ｎ－［３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミンの合成：
Figure 2023545219000584
 １，４－ジオキサン（１６．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン（２１３．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にジフェニルメタンイミン（４４０．７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５２．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４７５．４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４４．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミン（１４６．９ｍｇ、５１％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．２。
工程３：３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成：
Figure 2023545219000585
 ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中のＮ－［３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミン（１２３．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＦＡ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値をａｑ．ＮａＨＣＯ３で８に調整した。生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（４６．３ｍｇ、５２％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２。
工程４：３－［３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレアの合成：
Figure 2023545219000586
 ＤＣＭ（９．０ｍＬ）中の３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（２０９．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１５８．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（９３．８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記混合物に２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタンアミン（２１４．６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びピリジン（９．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレン／メタノール（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－［３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（９９．１ｍｇ、３３％）を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．３。
工程５：３－［３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（化合物１１６）の合成：
Figure 2023545219000587
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の３－［３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（９９．１ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）に室温で溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２５％のＢから５５％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（１０．６ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５４ － ２．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ｓ１１７．化合物１１７
工程１：３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成：
Figure 2023545219000588
 トルエン（１２．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２７０．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液にジフェニルメタンイミン（３５０．４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７４．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（２１６．９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１１８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１３５．５ｍｇ、５３％）を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．２。
工程２：３－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレアの合成：
Figure 2023545219000589
 ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１８０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１４２．５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（８４．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣に２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタンアミン（１９３．６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びピリジン（８．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレン／メタノール（９／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（２０９．２ｍｇ、８２％）を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．３。
工程３：３－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（化合物１１７）の合成：
Figure 2023545219000590
 ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中の３－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（２０９．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０．０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で１７％のＢから４７％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（１４．３ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７（ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５０ － ２．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ｓ１１８．化合物１１８
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000591
 ジオキサン（７．５ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２８０．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３４４．５ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７７．１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（６３．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１２９．０ｍｇ、３９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．２。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１１８）の合成：
Figure 2023545219000592
 ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１０９．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）及びＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で３４％のＢから６４％のＢ；２５４ｎｍ、ＲＴ１：６．５分でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２４．９ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２５ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ － １．１１ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１１９．化合物１１９
工程１：６－クロロ－３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000593
 １，４－ジオキサン（１８．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．６ｍＬ）中の１－フルオロ－３－ヨード－２，４－ジメトキシベンゼン（１．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、６４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000594
 ｔ－ＢｕＯＨ（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３５３．９ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８４．７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（６５．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１５．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物をＮ２下で１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２７９．０ｍｇ、５５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１１９）の合成：
Figure 2023545219000595
 ＣＨ２Ｃｌ２（１４．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２７９．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１４．０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（１５．０ｍＬ）及びＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（１５．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で４１％のＢから５１％のＢ；２５４／２２０ｎｍ；でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（７８．０ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６０ （ｄ， Ｊ ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ － １．１１ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１２０．化合物１２０
工程１：１，５－ジフルオロ－３－ヨード－２，４－ジメトキシベンゼンの合成：
Figure 2023545219000596
 ＨＯＡｃ（１０．０ｍＬ）中の１，５－ジフルオロ－２，４－ジメトキシベンゼン（５００．０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（１．３ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１，５－ジフルオロ－３－ヨード－２，４－ジメトキシベンゼン（３８６．０ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。
工程２：６－クロロ－３－（３，５－ジフルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000597
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の１，５－ジフルオロ－３－ヨード－２，４－ジメトキシベンゼン（５００．０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６８１．２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８５．１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４６０．６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（３，５－ジフルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３２１．０ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．１。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（３，５－ジフルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000598
 ｔ－ＢｕＯＨ（５．５ｍＬ）中の６－クロロ－３－（３，５－ジフルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２６０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２９４．６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３６．９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（５４．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（３，５－ジフルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、２３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．２。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（３，５－ジフルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１２０）の合成：
Figure 2023545219000599
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（３，５－ジフルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（４．０ｍＬ）及びＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で４２％のＢから５２％のＢでＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（３，５－ジフルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１４．９ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７７ （ｓ， １Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２９ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１２１．化合物１２１
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：
Figure 2023545219000600
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１５０．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１２８．４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（７６．３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。上記残渣にピリジン（３．０ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２７９．３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／９５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１９０．０ｍｇ、７４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５．３。
工程２：３－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（化合物１２１）の合成：
Figure 2023545219000601
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。上記残渣にＡＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２５％のＢから５５％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（４８．０ｍｇ、４７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．３６ （ｍ， １２Ｈ）。
実施例Ｓ１２２．化合物１２２
工程１：３－（シクロプロピルメチル）－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレアの合成：
Figure 2023545219000602
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１３０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１１１．３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（６６．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記混合物に１－シクロプロピルメタンアミン（７５．１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を７０℃でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（シクロプロピルメチル）－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（１６０．０ｍｇ、９７％）を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２。
工程２：３－（シクロプロピルメチル）－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（化合物１２２）の合成：
Figure 2023545219000603
 ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中の３－（シクロプロピルメチル）－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（１６５．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で４５％のＢから５３％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－（シクロプロピルメチル）－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（１３．５ｍｇ、１１％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ － ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ － ０．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２４ － ０．１９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１２３．化合物１２３
工程１：３－シクロプロピル－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレアの合成：
Figure 2023545219000604
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１３０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１１１．３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（６６．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記混合物にアミノシクロプロパン（６０．３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を７０℃でさらに３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－シクロプロピル－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（１２０．０ｍｇ、７５％）を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２。
工程２：３－シクロプロピル－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（化合物１２３）の合成：
Figure 2023545219000605
 ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中の３－シクロプロピル－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（１２０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で４１％のＢから５１％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－シクロプロピル－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（３５．８ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ０．７２ － ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５３ － ０．５０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１２４．化合物１２４
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［２－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ］エチル）カルバメートの合成：
Figure 2023545219000606
 ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバメート（２．０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）の溶液にｐ－トルエンスルホニルクロリド（３．７ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．９ｇ、４８．７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１９．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（４５／５５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［２－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ］エチル）カルバメート（２．３ｇ、６５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．１。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］カルバメートの合成：
Figure 2023545219000607
 ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ／３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［２－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ］エチル）カルバメート（２．２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミン塩酸塩（２．０ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．９ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］カルバメート（１．２ｇ、８４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．２。
工程３：２－（２－アミノエトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン塩酸塩の合成：
Figure 2023545219000608
 ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］カルバメート（１．２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して２－（２－アミノエトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン塩酸塩（７００．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３３．１。
工程４：３－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレアの合成：
Figure 2023545219000609
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１５０．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１２８．４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（７６．３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。上記混合物にピリジン（３．０ｍＬ）及び２－（２－アミノエトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン塩酸塩（１７６．８ｍｇ、粗製）を添加した。生じた混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９６／４、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（１８０．０ｍｇ、８４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．３。
工程５：３－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（化合物１２４）の合成：
Figure 2023545219000610
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の３－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（１５０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。上記混合物にＡＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で３９％のＢから４９％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（４１．０ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ － ３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例Ｓ１２５．化合物１２５
工程１：３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジンの合成：
Figure 2023545219000611
 １，４－ジオキサン（７．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン（３４５．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５９７．５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０４．０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン（３５０．０ｍｇ、５７％）を橙色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１。
工程２：（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000612
 ｔ－ＢｕＯＨ（１０．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン（３００．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３５３．１ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８４．０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（６５．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１５．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。混合物をＮ２下で１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１９６．０ｍｇ、６４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．２。
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１２５）の合成：
Figure 2023545219000613
 ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１９６．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で２６％のＢから５６％のＢ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：８．５分でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（４２．０ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２５ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１２６．化合物１２６
工程１：６－クロロ－３－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000614
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）ボロン酸（３０５．４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７３．１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０１．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２７０．０ｍｇ、４２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000615
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン（１２６．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１４１．８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６８．８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２９．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２５．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１１５．０ｍｇ、７９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１２６）の合成：
Figure 2023545219000616
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１１０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で溶解した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で４６％のＢから５３％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１２．８ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１２７．化合物１２７
工程１：２－ブロモ－１－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゼンの合成：
Figure 2023545219000617
 ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロフェノール（２．５ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）の溶液にブロモシクロプロパン（９．２ｇ、７５．８９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．７ｇ、６２．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して２－ブロモ－１－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゼン（１．４ｇ、４６％）を黄色の油として得た。
工程２：６－クロロ－３－（２－シクロプロポキシ－６－フルオロフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000618
 ジオキサン（１７．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．４ｍＬ）中の２－ブロモ－１－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゼン（８５０．０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５０３．８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０１６．８ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３５０．７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３１１．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２－シクロプロポキシ－６－フルオロフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４５３．０ｍｇ、２８％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．１。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－シクロプロポキシ－６－フルオロフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000619
 ｔ－ＢｕＯＨ（８．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－シクロプロポキシ－６－フルオロフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３９０．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（４６４．３ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１１．２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（８５．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－シクロプロポキシ－６－フルオロフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（７６．０ｍｇ、１６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．２。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－シクロプロポキシ－６－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１２７）の合成：
Figure 2023545219000620
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－シクロプロポキシ－６－フルオロフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（７６．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（４．０ｍＬ）及びＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で４６％のＢから５６％のＢ、２５４／２２０ｎｍでＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－シクロプロポキシ－６－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（８．３ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６６ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１２８．化合物１２８
工程１：６－ブロモ－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンの合成：
Figure 2023545219000621
 ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／２．５ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メトキシピリミジン－２－アミン（５００．０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に２－クロロアセトアルデヒド（１．９ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２４７．１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８４／１６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（８０．０ｍｇ、１４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．０。
工程２：６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンの合成：
Figure 2023545219000622
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の６－ブロモ－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１４０．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００．５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５４．５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９／９１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（２００．０ｍｇ、７６％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．１。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000623
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１６０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１９１．８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５４．３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３４．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３０／７０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２３８．０ｍｇ、９０％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１２８）の合成：
Figure 2023545219000624
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２３８．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で２１％のＢから３１％のＢ、２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（４．２ｍｇ、１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．７０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．１１ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１２９．化合物１２９
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレイド）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成：
Figure 2023545219000625
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１００．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルクロロホルメート（５８．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びピリジン（８０．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ピリジン（５．０ｍＬ）中の上記混合物にｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１８６．５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレイド）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（９７．０ｍｇ、６３％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．３。
工程２：１－（アゼチジン－３－イルメチル）－３－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレア（化合物１２９）の合成：
Figure 2023545219000626
 ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレイド）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２８％のＢから３５％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して１－（アゼチジン－３－イルメチル）－３－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレア（１３．０ｍｇ、１７．４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ＋Ｄ２Ｏ）： δ ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１３０．化合物１３０
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（［［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）プロピル］－Ｎ－メチルカルバメートの合成：
Figure 2023545219000627
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１３０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１０４．２３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（６１．１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記混合物にｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－メチルカルバメート（１８３．８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（［［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）プロピル］－Ｎ－メチルカルバメート（１８０．０ｍｇ、９０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．３。
工程２：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（メチルアミノ）プロピル］ウレア（化合物１３０）の合成：
Figure 2023545219000628
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（［［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）プロピル］－Ｎ－メチルカルバメート（１６０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で１５％のＢから４５％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（メチルアミノ）プロピル］ウレア（２９．９ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．３９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３４ － ３．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５８ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１３１．化合物１３１
工程１：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ウレアの合成：
Figure 2023545219000629
 ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１３０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１０２．９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（６１．１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記混合物にジメチルアミノプロピルアミン（９９．７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（１６６．０ｍｇ、９６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．３。
工程２：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（化合物１３１）の合成：
Figure 2023545219000630
 ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中の１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（１７２．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２７％のＢから５７％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（２５．８ｍｇ、１９％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．３５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２６ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， １．６８ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１３２．化合物１３２
工程１：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ウレアの合成：
Figure 2023545219000631
 ＤＣＭ（１３．０ｍＬ）中の３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１３０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１０４．２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（６１．１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ピリジン（１０．０ｍＬ）中の残渣に（２－アミノエチル）ジメチルアミン（１４３．４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ウレア（１２７．０ｍｇ、７６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．３。
工程２：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ウレア（化合物１３２）の合成：
Figure 2023545219000632
 ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中の１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ウレア（１０７．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（８．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（８．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（８．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：（Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３５％のＢから４３％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ウレア（２６．４ｍｇ、３３％）を薄緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３３ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例Ｓ１３３．化合物１３３
工程１：４－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシアニリンの合成：
Figure 2023545219000633
 ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の２－フルオロ－３－メトキシアニリン（２．０ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（２．５ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＮａ２ＳＯ３（ａｑ．）でクエンチした。生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシアニリン（２．１ｇ、６７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．０。
工程２：６－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの合成：
Figure 2023545219000634
 酢酸（４０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシアニリン（１．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＳＣＮ（３８０．５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物にＢｒ２（８７１．５ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ．）でｐＨ＝８に塩基性化した。生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して６－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（７５０．０ｍｇ、５９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．９。
工程３：６－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾールの合成：
Figure 2023545219000635
 ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（３８０．０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び２－メチル－２－プロピルニトリル（２１２．１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＳＯ（１０．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（２００．０ｍｇ、５５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．９。
工程４：６－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾールの合成：
Figure 2023545219000636
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（５４８．４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（４００．０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物に［ＡＭＰｈｏｓＰｄＣｌ２］２（２１６．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４９１．７ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（４００．０ｍｇ、５６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．１。
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－フルオロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000637
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（３００．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３３３．３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（１１８．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１３８．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２６８．０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－フルオロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．２。
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－フルオロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１３３）の合成：
Figure 2023545219000638
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－フルオロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（４５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２６％のＢから３５％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－フルオロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１１．６ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．０７ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１３４．化合物１３４
工程１：（Ｅ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミダミドの合成：
Figure 2023545219000639
 ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－アミン（１．５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ－ＤＭＡ（９７２．０ｍｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で７０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（Ｅ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミダミド（１．５ｇ、７９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．０。
工程２：（Ｅ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－ヒドロキシメタンイミダミドの合成：
Figure 2023545219000640
 メタノール（１０．０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミダミド（１．５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（１．５ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１．５ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で７０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（Ｅ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－ヒドロキシメタンイミダミド（１．４ｇ、９８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．０。
工程３：６－ブロモ－５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000641
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－ヒドロキシメタンイミダミド（１．４ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡＡ（１．３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（６００．０ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．０。
工程４：６－クロロ－３－［５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000642
 ジオキサン（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の６－ブロモ－５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３００．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６４５．５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、（ＡＭＰｈｏｓｐｄＣｌ２）２（９３．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（８３７．７ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－［５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００．０ｍｇ、３５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．１。
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000643
 ｔ－ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－［５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（４７９．４ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２２．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９２．８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２。
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１３４）の合成：
Figure 2023545219000644
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２４％のＢから３２％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１．２ｍｇ、２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．８７ （ｓ， １Ｈ）， １０．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１３５．化合物１３５
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：
Figure 2023545219000645
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１１０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（８７．１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（５１．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。上記混合物にピリジン（２．０ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８９．４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１１０．０ｍｇ、６１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５５．４。
工程２：３－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（化合物１３５）の合成：
Figure 2023545219000646
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。上記残渣にＡＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３２％のＢから４２％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（２４．６ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．３０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７３ － ２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ － ２．３７ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例Ｓ１３６．化合物１３６
工程１：３－（２－シクロプロポキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成：
Figure 2023545219000647
 ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－シクロプロポキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３２０．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液にＸ－Ｐｈｏｓ（７３．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（１．２ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を水でクエンチした。生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９３／７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（２－シクロプロポキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン（１２０．０ｍｇ、３９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．２。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（２－シクロプロポキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：
Figure 2023545219000648
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の３－（２－シクロプロポキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン（１００．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（７９．８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（４７．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。上記残渣にピリジン（２．０ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７３．５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９４／６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（２－シクロプロポキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２．４。
工程３：３－［３－（２－シクロプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（化合物１３６）の合成：
Figure 2023545219000649
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（２－シクロプロポキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。上記残渣にＡＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で４７％のＢから６８％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［３－（２－シクロプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（１４．０ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ － ２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ － ２．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８３ － ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１３７．化合物１３７
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバメートの合成：
Figure 2023545219000650
 ジオキサン（５．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，４－ジメトキシピリジン（６００．０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃＮＨ２（８３６．８ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（６４．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＸ－Ｐｈｏｓ（２７２．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバメート（５５０．０ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２。
工程２：３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成：
Figure 2023545219000651
 ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバメート（２５０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びギ酸（１０．０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈した。混合物のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で８に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（２００．０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：
Figure 2023545219000652
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１００．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びピリジン（７９．９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物にフェニルクロロホルメート（４６．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ピリジン（５．０ｍＬ）中の残渣にｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３４３．５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、６１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．４。
工程４：３－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（化合物１３７）の合成：
Figure 2023545219000653
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１７０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２４％のＢから３２％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（１３．２ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ － ６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ － ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ － ２．６４ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例Ｓ１３８．化合物１３８
工程１：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４，６－ジメトキシピリミジンの合成：
Figure 2023545219000654
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ／５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に５－ブロモ－４，６－ジメトキシピリミジン（２６７．９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０７．１ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８９．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４，６－ジメトキシピリミジン（２４０．０ｍｇ、４６％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．１。
工程２：３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成：
Figure 2023545219000655
 ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４，６－ジメトキシピリミジン（１１０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＸＰｈｏｓ（２４．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（０．４ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を６５℃で０．５時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１００．０ｍｇ、９５％）を茶黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：
Figure 2023545219000656
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１８０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１４３．６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（８４．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣にｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３０８．４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、６７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５７．３。
工程４：３－［３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（化合物１３８）の合成：
Figure 2023545219000657
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２４％のＢから３４％のＢ、２５４／２２０ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（３３．５ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３９ － ３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５１ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３７ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ１３９．化合物１３９
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバメートの合成：
Figure 2023545219000658
 １．４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（３８０．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１３９．７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（８１．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６９４．０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１９．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７／３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバメート（４２０．０ｍｇ、９３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．２。
工程２：３－（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成：
Figure 2023545219000659
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバメート（４７０．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液にギ酸（ＦＡ、１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値をＮａＨＣＯ３溶液で８に調整した。生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して３－（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（３８０．０ｍｇ、粗製）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：
Figure 2023545219000660
 ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の３－（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（２９０．０ｍｇ、粗製）の溶液にピリジン（２１５．１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（２５５．４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記混合物にｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９３５．３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及びピリジン（８．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５５．０ｍｇ、３３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８２．３。
工程４：３－［３－（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］ウレア；ビス（ギ酸）（化合物１３９）の合成：
Figure 2023545219000661
 ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５５．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（８．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（８．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（８．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で７％のＢから２０％のＢ；２５４／２２０ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［３－（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］ウレア；ビス（ギ酸）（１２．９ｍｇ、９％）を白色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７ － ２．５５ （ｍ， ５Ｈ）。
実施例Ｓ１４０．化合物１４０
工程１：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾールの合成：
Figure 2023545219000662
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ／４．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に５－ブロモ－６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（２９８．６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０７．１ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８９．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（２５０．０ｍｇ、４８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．１。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバメートの合成：
Figure 2023545219000663
 １，４－ジオキサン（２４．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（２３０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（８４．６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４９．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２０．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１１．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／３、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバメート（１６０．０ｍｇ、５９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．２。
工程３：３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成：
Figure 2023545219000664
 ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバメート（１４０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣＯＯＨ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。混合物のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で８に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１１０．０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：
Figure 2023545219000665
 ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（８０．０ｍｇ、粗製）の溶液にピリジン（６０．１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（３５．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物をＮ２下で室温で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ピリジン（８．０ｍＬ）中の残渣にｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２１５．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃でさらに４時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、９４％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８２．３。
工程５：３－［３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（化合物１４０）の合成：
Figure 2023545219000666
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［［３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム：（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で１２％のＢから４２％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（２２．４ｍｇ、２８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ９．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ － ２．６０ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例Ｓ１４１．化合物１４１
工程１：５－ブロモ－６－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000667
 ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１５８．５ｍｇ、６０％）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で０℃で１時間撹拌した。次いでＳＥＭ－Ｃｌ（４４０．５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を混合物に０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で０℃でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９３／７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－６－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６２０．０ｍｇ、８０％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１。
工程２：６－クロロ－６’－メトキシ－１，１’－ビス（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ，１’Ｈ－３，５’－ビピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000668
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０／２．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３２０．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ボロン酸（３６６．１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７１．３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９３／７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－６’－メトキシ－１，１’－ビス（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ，１’Ｈ－３，５’－ビピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２１０．０ｍｇ、４１％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６’－メトキシ－１，１’－ビス（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［３，５’－ビピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６’－メトキシ－１，１’－ビス（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［３，５’－ビピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの混合物の合成：
Figure 2023545219000669
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－６’－メトキシ－１，１’－ビス（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ，１’Ｈ－３，５’－ビピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２１０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１９３．６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６７．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４０．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３４．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８３／１７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６’－メトキシ－１，１’－ビス（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［３，５’－ビピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６’－メトキシ－１，１’－ビス（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［３，５’－ビピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１１０．０ｍｇ、４９％）の混合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．３。
工程４：（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６’－メトキシ－１Ｈ，１’Ｈ－［３，５’－ビピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１４１）の合成：
Figure 2023545219000670
 ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６’－メトキシ－１，１’－ビス（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［３，５’－ビピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６’－メトキシ－１，１’－ビス（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［３，５’－ビピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物の溶液にＴＢＡＦ（６２．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＥＡ（２４．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１１分で３０％のＢから４０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６’－メトキシ－１Ｈ，１’Ｈ－［３，５’－ビピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３．１ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５６ － １１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ － １．２０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１４２．化合物１４２
工程１：６－クロロ－３－（４，６－ジメトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000671
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１６．０／４．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－２－メチルピリミジン（４００．０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ボロン酸（５６０．６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７１１．６ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２５．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（４，６－ジメトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２７０．０ｍｇ、２０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．２。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（４，６－ジメトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000672
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（４，６－ジメトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１１８．５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９５．３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２４．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（４，６－ジメトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、５２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（４，６－ジメトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１４２）の合成：
Figure 2023545219000673
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（４，６－ジメトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３６％から４６％；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（４，６－ジメトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１３．６ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５９ （ｓ， １Ｈ）， １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１４３．化合物１４３
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメートの合成：
Figure 2023545219000674
 ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨ２（２３５．８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６５５．９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（１５．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＸ－Ｐｈｏｓ（６３．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート（３３０．０ｍｇ、９３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．２。
工程２：３－（５－メトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成：
Figure 2023545219000675
 ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート（３００．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びギ酸（１０．０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値をＮａＨＣＯ３溶液で７に調整した。生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して３－（５－メトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（２００．０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．１。
工程３：１－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル）－３－（３－（５－メトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレアの合成：
Figure 2023545219000676
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１００．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びピリジン（７４．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物にフェニルクロロホルメート（７３．２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた。上記残渣にピリジン（４．０ｍＬ）及び２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エタンアミン（１８３．９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を６０℃でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル）－３－（３－（５－メトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレア（３５．０ｍｇ、２５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．３。
工程４：１－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル）－３－（３－（５－メトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレア（化合物１４３）の合成：
Figure 2023545219000677
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の１－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル）－３－（３－（５－メトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレア（３５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣にＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２６％のＢから３５％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して１－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル）－３－（３－（５－メトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレア（３．８ｍｇ、１３％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ － ２．７４ （ｍ， ８Ｈ）， １．２５ － １．２１ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ｓ１４４．化合物１４４
工程１：５－ブロモ－２－クロロ－６－メトキシピリジン－３－カルボン酸の合成：
Figure 2023545219000678
 ＡｃＯＨ（５０．０ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシピリジン－３－カルボン酸（５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（４．３ｇ、５３．２７ｍｍｏｌ）の混合物にＢｒ２（１７．０４ｇ、１０６．６２ｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を水で室温でクエンチし、次いで濾過した。固体を水及び石油エーテルで洗浄して５－ブロモ－２－クロロ－６－メトキシピリジン－３－カルボン酸（２．０ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．９。
工程２：（５－ブロモ－２－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メタノールの合成：
Figure 2023545219000679
 ＢＨ３．ＴＨＦ（３０．０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）中の５－ブロモ－２－クロロ－６－メトキシピリジン－３－カルボン酸（２．０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（５－ブロモ－２－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メタノール（１．４ｇ、７３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．９。
工程３：５－ブロモ－２－クロロ－６－メトキシピリジン－３－カルバルデヒドの合成：
Figure 2023545219000680
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の（５－ブロモ－２－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メタノール（１．４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン試薬（２．３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－２－クロロ－６－メトキシピリジン－３－カルバルデヒド（１．２ｇ、８６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．９。
工程４：５－ブロモ－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000681
 ジオキサン（５．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－６－メトキシピリジン－３－カルバルデヒド（４００．０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８８２．８ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の混合物にＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（２．３ｇ、８０％）を室温で添加した。生じた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１３０．０ｍｇ、３５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．０。
工程５：５－ブロモ－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000682
 ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１３０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（２７．３ｍｇ、６０％）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で０℃で１時間撹拌した。次いでＳＥＭ－Ｃｌ（１４２．５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加した。生じた混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２００．０ｍｇ、９７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．１。
工程６：６－クロロ－３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000683
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／０．５ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（１８２．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３１．４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５０．０ｍｇ、４７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．２。
工程７：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000684
 ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１０１．２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８１．４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ（１８．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（６５．０ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．３。
工程８：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１４４）の合成：
Figure 2023545219000685
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１１０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で２４％のＢから４２％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（６．０ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．３６ （ｓ， １Ｈ）， １１．６３ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ － ７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．１２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１４５．化合物１４５
工程１：４－フルオロ－２－ヨードベンゼン－１，３－ジオールの合成：
Figure 2023545219000686
 ＣＨ３ＯＨ（１００．０ｍＬ）中の４－フルオロベンゼン－１，３－ジオール（１０．０ｇ、７８．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（８．８ｇ、３９．０３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で０℃でクエンチした。生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９３／７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－フルオロ－２－ヨードベンゼン－１，３－ジオール（９．７ｇ、４９％）を白色の固体として得た。
工程２：１－フルオロ－３－ヨード－２，４－ジメトキシベンゼンの合成：
Figure 2023545219000687
 ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の４－フルオロ－２－ヨードベンゼン－１，３－ジオール（９．７ｇ、３８．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１５．８ｇ、１１４．３２ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（１１．９ｇ、８３．６３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１００／０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－フルオロ－３－ヨード－２，４－ジメトキシベンゼン（５．８ｇ、５４％）を白色の固体として得た。
工程３：６－クロロ－３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000688
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の１－フルオロ－３－ヨード－２，４－ジメトキシベンゼン（２．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．９ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１８．８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９４／６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．３ｇ、７４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．１。
工程４：Ｎ－（３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミンの合成：
Figure 2023545219000689
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液にジフェニルメタンイミン（６２２．１ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１２２．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０３．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５６／４４、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－（３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（２００．０ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．３。
工程５：３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成：
Figure 2023545219000690
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＮ－［３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミン（２００．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣＯＯＨ（０．５ｍｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（４７／５３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１００．０ｍｇ、６９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．２。
工程６：３－［３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレアの合成：
Figure 2023545219000691
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１００．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（７５．７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（３７．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ピリジン（５．０ｍＬ）中の上記混合物に２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタンアミン（１３７．４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を６０℃でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（８８／１２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－［３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（１００．０ｍｇ、７１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．３。
工程７：３－［３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（化合物１４５）の合成：
Figure 2023545219000692
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の３－［３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（１４０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆｌｕｏｒｏ Ｐｈｅｎｙｌ、３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－－－－分取；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：７分で６３％のＢから８７％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［３－（３－フルオロ－２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（２７．４ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ － ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ － ３．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９０ － ２．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６４ － ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ｓ１４６．化合物１４６
工程１：１－ベンゾイル－３－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）チオウレアの合成：
Figure 2023545219000693
 アセトン（４０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－アミン（３．０ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾイルイソチオシアネート（２．９ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮して１－ベンゾイル－３－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）チオウレア（５．７ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．０。
工程２：５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イルチオウレアの合成：
Figure 2023545219000694
 ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０．０／１０．０ｍＬ）中の１－ベンゾイル－３－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）チオウレア（５．２ｇ、粗製）の溶液にＮａＯＨ（１．１ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イルチオウレア（３．５ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．０。
工程３：６－ブロモ－５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－アミンの合成：
Figure 2023545219000695
 ＣＨＣｌ３（１５．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イルチオウレア（１．５ｇ、粗製）の溶液にＢｒ２（０．９ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８８／１２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－アミン（６９０．０ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．９。
工程４：６－ブロモ－５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000696
 ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－アミン（６９０．０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＳＯ（１８．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮＯ（４１０．３ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９２／８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（１２０．０ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．９。
工程５：６－クロロ－３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000697
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（１２０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２４０．２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０３．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６５／３５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１３０．０ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．１。
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000698
 ｔ－ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１１５．３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２１．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９２．７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６５／３５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（４７．０ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２。
工程７：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１４６）の合成：
Figure 2023545219000699
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（４７．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で１７％のＢから４７％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５．９ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．１２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１４７．化合物１４７
工程１：３－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシアニリンの合成：
Figure 2023545219000700
 ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の３－フルオロ－５－メトキシアニリン（２．０ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（３．２ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシアニリン（２．５ｇ、６６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．０。
工程２：Ｎ－（（３－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミドの合成：
Figure 2023545219000701
 アセトン（５０．０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシアニリン（２．５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾイルイソチオシアネート（１．５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を収集し、乾燥させてＮ－（（３－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミド（３．８ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．０。
工程３：１－（３－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシフェニル）チオウレアの合成：
Figure 2023545219000702
 ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０．０／３０．０ｍＬ）中のＮ－（（３－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミド（３．８ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（０．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して１－（３－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシフェニル）チオウレア（１．９ｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．９。
工程４：７－フルオロ－６－ヨード－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンの合成：
Figure 2023545219000703
 ＣＨＣｌ３（３０．０ｍＬ）中の１－（３－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシフェニル）チオウレア（１．９ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ２（１．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をａｑ．ＮａＨＳＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して７－フルオロ－６－ヨード－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（１．３ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．９。
工程５：７－フルオロ－６－ヨード－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾールの合成：
Figure 2023545219000704
 ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の７－フルオロ－６－ヨード－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（１．３ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液にｔ－ＢｕＯＮＯ（０．６ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２５．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して７－フルオロ－６－ヨード－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（１．２ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．９。
工程６：６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾールの合成：
Figure 2023545219000705
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１６．０／４．０ｍＬ）中の７－フルオロ－６－ヨード－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（３００．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ボロン酸（３１７．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０２．４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（２７０．０ｍｇ、５９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．１。
工程７：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－フルオロ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000706
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（２１０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２３３．３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８７．６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４８．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で蒸発させた。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－フルオロ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ、６６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．２。
工程８：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－フルオロ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１４７）の合成：
Figure 2023545219000707
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－フルオロ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１４０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で２３％から５３％；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（７－フルオロ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３３．５ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．１１ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１４８．化合物１４８及び化合物１４９
工程１：３－ブロモ－２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジンの合成：
Figure 2023545219000708
 ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中のシクロプロピルメタノール（２．１ｇ、２８．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１．９ｇ、６０％）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で０℃で１時間撹拌した。次いで３－ブロモ－２－クロロピリジン（５．０ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）を混合物に０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を７０℃でさらに６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで０℃でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－ブロモ－２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン（３．０ｇ、５０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．０。
工程２：６－クロロ－３－（２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2023545219000709
１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１６．０／４．０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン（５００．０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８９６．２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０８．９ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、５３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219000710
 ｔ－ＢｕＯＨ（２０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（４７９．５ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８５．７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（８８．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ、３４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１４８及び化合物１４９）の合成：
Figure 2023545219000711
 ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にエチレンジアミン（９０．８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（２３６．９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で４４％から５４％；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－（３－（２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（５．２ｍｇ、４％、保持時間：７．３８分）を白色の固体として及びＮ－（３－（２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（１０．２ｍｇ、９％、保持時間、７．７９分）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物１４８及び１４９として示されている。
Ｎ－（３－（２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７３ （ｓ， １Ｈ）， １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ － １．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５９ － ０．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３９ － ０．３４ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（３－（２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７５ （ｓ， １Ｈ）， １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５７ － ０．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３８ － ０．３５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１４９．化合物１５０
工程１：１－ベンゾイル－３－（３－ブロモ－２－メトキシフェニル）チオウレアの合成
Figure 2023545219000712
 アセトン（１２５．０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メトキシアニリン（５．０ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾイルイソチオシアネート（４．０ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエチルエーテルで洗浄し、次いで濾過した。固体を収集し、乾燥させて１－ベンゾイル－３－（３－ブロモ－２－メトキシフェニル）チオウレア（７．８ｇ、粗製）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．０。
工程２：３－ブロモ－２－メトキシフェニルチオウレアの合成
Figure 2023545219000713
 ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１３０．０ｍＬ／２６．０ｍＬ）中の１－ベンゾイル－３－（３－ブロモ－２－メトキシフェニル）チオウレア（７．８ｇ、粗製）の溶液にＮａＯＨ（４．３ｇ、１０６．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して３－ブロモ－２－メトキシフェニルチオウレア（５．０ｇ、粗製）を薄桃色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．０。
工程３：５－ブロモ－４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの合成
Figure 2023545219000714
 ＣＨＣｌ３（３００．０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メトキシフェニルチオウレア（５．０ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ２（３．７ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物を室温で８時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＮａＨＳＯ３（ａｑ．）で０℃でクエンチした。生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル／水（１／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（４．０ｇ、８０％）を薄茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．９。
工程４：５－ブロモ－４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾールの合成
Figure 2023545219000715
 ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（４．０ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチルニトリル（２．４ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（９６．５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（１．６ｇ、４２％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．９。
工程５：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾールの合成
Figure 2023545219000716
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（１２４．１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５０．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４０．５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（２２０．０ｍｇ、９７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．１。
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000717
 ｔ－ＢｕＯＨ（２０．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（１９０．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２１９．６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４０．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７６．６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（９．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１１４．０ｍｇ、５２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２。
工程７：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１５０）の合成
Figure 2023545219000718
 ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１１４．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３８％のＢから４７％のＢ；２５４／２２０ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１６．７ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０１ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．１７ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１５０．化合物１５１及び化合物１５２
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［ｔｒａｎｓ－２－［［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］シクロプロピル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219000719
 ＤＣＭ（２６．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－ホルミルシクロプロパンカルボキサミド（２６０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２９３．１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（９８．９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル４－［［ｔｒａｎｓ－２－［［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］シクロプロピル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６６．４。
工程２：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000720
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［ｔｒａｎｓ－２－［［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］シクロプロピル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２０．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム：（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で１７％のＢから４３％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．２。
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１５１及び化合物１５２）の合成
Figure 2023545219000721
 ラセミｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２ｘ２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１３分で１５％のＢから１５％のＢ；２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（１２．４ｍｇ、１５％、保持時間１：７．５５７分）を白色の固体として及びＮ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（１２．５ｍｇ、１５％、保持時間２：９．８６６分）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物１５１及び１５２として示されている。
Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７３ － ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ － ２．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ － ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．７８ － ０．６１ （ｍ， １Ｈ）。
Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７３ － ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ － ２．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ － ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．７８ － ０．６１ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１５１．化合物１５３
工程１：５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジンの合成
Figure 2023545219000722
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ／４．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン（５００．０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（６６６．５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８４５．９ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４９．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン（２６０．０ｍｇ、２９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000723
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン（２４０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２７６．８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５７．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２４．８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４８．６７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ、５４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１５３）の合成
Figure 2023545219000724
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。ＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム：（Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３１％のＢから４１％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１７．２ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ － ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１５２．化合物１５４
工程１：４，６－ジメトキシピリジン－２－アミンの合成
Figure 2023545219000725
 ＮＭＰ（３０．０ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリジン－２－アミン（５．０ｇ、３０．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＯＮａ（８．３ｇ、１５３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７０／３０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４，６－ジメトキシピリジン－２－アミン（２．７ｇ、５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５５．１。
工程２：３－ベンゾイル－１－（４，６－ジメトキシピリジン－２－イル）チオウレアの合成
Figure 2023545219000726
 アセトン（１０．０ｍＬ）中の４，６－ジメトキシピリジン－２－アミン（１．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾイルイソチオシアネート（１．２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過した。固体を収集し、乾燥させて３－ベンゾイル－１－（４，６－ジメトキシピリジン－２－イル）チオウレア（１．８ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．１。
工程３：４，６－ジメトキシピリジン－２－イルチオウレアの合成
Figure 2023545219000727
 ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５．０ｍＬ／３．０ｍＬ）中の３－ベンゾイル－１－（４，６－ジメトキシピリジン－２－イル）チオウレア（１．７ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（４２８．５ｍｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。固体をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させて４，６－ジメトキシピリジン－２－イルチオウレア（１．１ｇ、粗製）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４．１。
工程４：６－ブロモ－５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－アミンの合成
Figure 2023545219000728
 ＣＨＣｌ３（１０．０ｍＬ）中の４，６－ジメトキシピリジン－２－イルチオウレア（１．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ２（１．５ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－アミン（１．２ｇ、８８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．０。
工程５：６－ブロモ－５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2023545219000729
 ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－アミン（１．１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に２－メチル－２－プロピルニトリル（４６９．２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５０．０ｕＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（３２０．０ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．９。
工程６：６－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2023545219000730
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の６－ブロモ－５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（２６０．０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（３０８．７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６０１．８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄＡＭＰＨＯＳ（６６．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７５／２５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（２２０．０ｍｇ、４８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１。
工程７：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000731
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（２００．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２１６．１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０９．７ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３８．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物をマイクロ波で１２０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ、７０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．２。
工程８：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１５４）の合成
Figure 2023545219000732
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１４０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。上記混合物にＡＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で２６％のＢから３５％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３１．０ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６８ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２８ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ － １．０５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１５３．化合物１５５及び化合物１５６
工程１：ｔｒａｎｓ－メチル２－［［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］シクロプロパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219000733
 ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－２－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１４４．３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（２８７．９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２０２．９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２０分間撹拌した。次いでＤＩＥＡ（５１７．５ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（４００．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を混合物に室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－メチル２－［［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］シクロプロパン－１－カルボキシレート（２８０．０ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．２。
工程２：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000734
 ＴＨＦ（３３．０ｍＬ）／ＣＨ３ＯＨ（３３．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－メチル２－［［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］シクロプロパン－１－カルボキシレート（３３０．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（７１２．５ｍｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３００．０ｍｇ、９６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．２。
工程３：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000735
 ＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３００．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン（７６７．０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２６０．０ｍｇ、粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２。
工程４：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000736
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３５０．０ｍｇ、粗製）の溶液に１－メチルピペラジン（２１２．２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１３３．１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＣＨ３ＯＨでクエンチした。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（８６／１４、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１８０．０ｍｇ、４３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．３。
工程５：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１５５及び化合物１５６）の合成
Figure 2023545219000737
 ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１８０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にエチレンジアミン（９３．３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（２４３．５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（７５／２５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：４６分で１０％から１０％；２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって精製してＮ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（１０．３ｍｇ、７％、保持時間１：１６．８７６分）を白色の固体として及びＮ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（１２．３ｍｇ、８％、保持時間２：３０．０９３分）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物１５５及び１５６として示されている。
Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４９ － ２．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ － １．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３ － ０．６５ （ｍ， １Ｈ）。
Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４９ － ２．２４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ － １．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３ － ０．６５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１５４．化合物１５７及び化合物１５８
工程１：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000738
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（４００．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン（１０２２．７ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（５００．０ｍｇ、粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２。
工程２：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（モルホリン－４－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000739
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（５００．０ｍｇ、粗製）の溶液にモルホリン（２６２．６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１８９．４ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（モルホリン－４－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（４１０．０ｍｇ、５９％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．３。
工程３：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（モルホリノメチル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure 2023545219000740
 ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（モルホリン－４－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３９０．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（５３９．７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びＤＥＡ（２０６．８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いでＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０／５０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（モルホリノメチル）シクロプロパンカルボキサミド（１００．０ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２。
工程４：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（モルホリノメチル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（モルホリノメチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１５７及び化合物１５８）の合成
Figure 2023545219000741
 ラセミｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（モルホリノメチル）シクロプロパンカルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：１８ｍＬ／分；グラジエント：２３分で５０％のＢから５０％のＢ；２５４／２２０ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（モルホリン－４－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（２２．２ｍｇ、４４％、保持時間１：１１．１分）を白色の固体として及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（モルホリン－４－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（想定、２８．４ｍｇ、５６％、保持時間２：１５．９０４分）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物１５７及び１５８として示されている。
Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（モルホリン－４－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５９ － ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ － ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．７７ － ０．６５ （ｍ， １Ｈ）。
Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（モルホリン－４－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５９ － ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ － ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．７７ － ０．６５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１５５：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１５９）の合成
工程１：５－ブロモ－２－ヒドラジニル－４－メトキシピリジンの合成
Figure 2023545219000742
 ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（５０．０ｍＬ、８０％）中の２，５－ジブロモ－４－メトキシピリジン（５００．０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／４、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－２－ヒドラジニル－４－メトキシピリジン（６０．０ｍｇ、１２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．０。
工程２：６－ブロモ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンの合成
Figure 2023545219000743
 ギ酸（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヒドラジニル－４－メトキシピリジン（６００．０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（１２０．０ｍｇ、１９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．０。
工程３：６－クロロ－３－［７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2023545219000744
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の６－ブロモ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（１００．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（２１４．８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１８１．８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１０，ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－［７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１０．０ｍｇ、５８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．１。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000745
 ジオキサン（４．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－［７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１０７．９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３７．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４４．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２０４．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１０，ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、３８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２。
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１５９）の合成
Figure 2023545219000746
 ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮した。上記残渣にＡＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１６％のＢから２６％のＢ、２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１５９）（５．０ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７７ （ｓ， １Ｈ）， １０．６８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１５６：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１６０）の合成
工程１：６－ブロモ－５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－アミンの合成
Figure 2023545219000747
 ＡｃＯＨ（２０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシピリジン－３－アミン（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）及びＫＳＣＮ（２３８．８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物にＢｒ２（３９０．０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値をａｑ．ＮａＨＣＯ３で９に調整した。生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して６－ブロモ－５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－アミン（２．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．９。
工程２：６－ブロモ－５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2023545219000748
 ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－アミン（１．３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（３１２．４ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の混合物に２－メチル－２－プロピルニトリル（１．５ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（８００．０ｍｇ、６５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．９。
工程３：６－クロロ－３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2023545219000749
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０／１．０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（４００．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（１．０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（６７６．６ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１９．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３７０．０ｍｇ、５０％）を紫色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．１。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000750
 ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３５０．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（４０３．５ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（３５．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２４．６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びＸ－Ｐｈｏｓ（３７．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１２％）を緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２。
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１６０）の合成
Figure 2023545219000751
 ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣にＡＣＮ（１．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３７％のＢから４６％のＢ、２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－［５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１６０）（９．２ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．８１ （ｓ， １Ｈ）， １０．６８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１５７：１－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ウレア（化合物１６１）の合成
工程１：１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ウレアの合成
Figure 2023545219000752
 ＤＣＭ（１３．０ｍＬ）中の３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１８０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１３３．５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（（１３２．１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ピリジン（１３．０ｍＬ）中の残渣に（２－アミノエチル）ジメチルアミン（３７２．０ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ウレア（１８０．０ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．３。
工程２：１－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ウレア（化合物１６１）の合成
Figure 2023545219000753
 ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中の１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ウレア（１８０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（８．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（８．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（８．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）．移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２０％のＢから３６％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して１－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ウレア（化合物１６１）（４９．６ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８１ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１５８：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－エトキシ－５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１６２）の合成
工程１：５－フルオロ－３－ヨード－２－メトキシピリジン－４－オールの合成
Figure 2023545219000754
 ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－オール（４００．０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（６２８．８ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して５－フルオロ－３－ヨード－２－メトキシピリジン－４－オール（４５０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．９。
工程２：４－エトキシ－５－フルオロ－３－ヨード－２－メトキシピリジンの合成
Figure 2023545219000755
 ＣＨＣｌ３（１５．０ｍＬ）中の５－フルオロ－３－ヨード－２－メトキシピリジン－４－オール（７００．０ｍｇ、粗製）及びＡｇ２ＣＯ３（２．８ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に ＣＨ３ＣＨ２Ｉ（１．５ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－エトキシ－５－フルオロ－３－ヨード－２－メトキシピリジン（７００．０ｍｇ、９０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．０。
工程３：３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－エトキシ－５－フルオロ－２－メトキシピリジンの合成
Figure 2023545219000756
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／０．５ｍＬ）中の４－エトキシ－５－フルオロ－３－ヨード－２－メトキシピリジン（２００．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（２６３．９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５５．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７９．１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－エトキシ－５－フルオロ－２－メトキシピリジン（１４０．０ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－エトキシ－５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000757
 ｔ－ＢｕＯＨ（４．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－エトキシ－５－フルオロ－２－メトキシピリジン（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１１４．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物にＸ－Ｐｈｏｓ（４２．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．９３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９１．７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－エトキシ－５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、６９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２。
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－エトキシ－５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１６２）の合成
Figure 2023545219000758
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－エトキシ－５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮した。上記残渣にＡＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で３９％のＢから４９％のＢ、２５４／２２０ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－エトキシ－５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１６２）（５．４ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７１ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ｓ１５９：１－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ウレアジホルメート（化合物１６３）の合成
工程１：１－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ウレアの合成
Figure 2023545219000759
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１５０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルカルボノクロリダート（７７．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．０ｍＬ）を０℃で添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでピリジン（３．０ｍＬ）中の（２－アミノエチル）ジメチルアミン（２６０．６ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に０℃で滴下して添加した。生じた混合物を６０℃でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ウレア（１００．０ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．２。
工程２：１－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ウレアジホルメート（化合物１６３）の合成
Figure 2023545219000760
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の１－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ウレア（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：１５分で２６％のＢから２６％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して１－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ウレアジホルメート（化合物１６３）（１６．５ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３９ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例Ｓ１６０：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（２Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア及び１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（２Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（化合物１６４及び化合物１６５）の合成
工程１：メチル２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
Figure 2023545219000761
 ＤＭＦ（６００．０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－３－ヒドロキシプロパノエート塩酸塩（１０．０ｇ、６４．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＫＩ（５．３ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．７ｇ、１９２．８３ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２３．１ｇ、１３４．９８ｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１１／４、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してメチル２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパノエート（１５．１ｇ、７８％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．２。
工程２：メチル３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロパノエートの合成
Figure 2023545219000762
 ＤＣＭ（３００．０ｍＬ）中のメチル２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパノエート（７．０ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（９．４ｇ、５８．４６ｍｍｏｌ）を－４０℃でＮ２下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で０℃でクエンチした。生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９／２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してメチル３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロパノエート（４．９ｇ、６８％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．１。
工程３：３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロパン－１－オールの合成
Figure 2023545219000763
 ＴＨＦ（２００．０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．９ｇ、４９．７７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のメチル３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロパノエート（５ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物をＮ２下で０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を水で０℃でクエンチした。混合物のｐＨ値をＨＣｌ（ａｑ．）で５に調整した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７／３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロパン－１－オール（３．４ｇ、７４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．２。
工程４：３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロピルメタンスルホネートの合成
Figure 2023545219000764
 ＣＨ２Ｃｌ２（３００．０ｍＬ）中の３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロパン－１－オール（５．２ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（２．９ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２．４ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じた混合物を室温で６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロピルメタンスルホネート（６．６ｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．１。
工程５：［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロピル］ジメチルアミンの合成
Figure 2023545219000765
 ジメチルアミン／水（１２０．０ｍＬ、３０％）中の３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロピルメタンスルホネート（４．０ｇ、粗製）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロピル］ジメチルアミン（３．３ｇ、粗製）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．２。
工程６：（３－アミノ－２－フルオロプロピル）ジメチルアミンの合成
Figure 2023545219000766
 ＭｅＯＨ（２００．０ｍＬ）中の［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロピル］ジメチルアミン（３．８ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．１ｇ、浸潤）を室温で添加した。生じた混合物をＨ２下で６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して（３－アミノ－２－フルオロプロピル）ジメチルアミン（１．４ｇ、粗製）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２１．１。
工程７：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアの合成
Figure 2023545219000767
 ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中の３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（３００．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（２３７．６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（２３５．１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣に（３－アミノ－２－フルオロプロピル）ジメチルアミン（９０２．３ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ）及びピリジン（２０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（３３６．０ｍｇ、８２％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．３。
工程８：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアの合成
Figure 2023545219000768
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（３００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル／水（７／４、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（１０６．０ｍｇ、４６％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．２。
工程９：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（２Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア及び１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（２Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（化合物１６４及び化合物１６５）の合成
Figure 2023545219000769
 ラセミ１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（９０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２ｘ２５ｃｍ、２０ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１４分で５０％のＢから５０％のＢ；２２０／２５４ｎｍ；）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離して１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアエナンチオマー１（１２．６ｍｇ、１４％）を白色の固体として及び１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアエナンチオマー２（１６．９ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物１６４及び１６５として示されている。
１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアエナンチオマー１：保持時間１：７．８１１分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６９ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）。
１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアエナンチオマー２：保持時間２：１１．４５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６９ － ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例Ｓ１６１：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（７－フルオロ－６－メトキシ－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１６６）の合成
工程１：２－フルオロ－３－メトキシ－６－ニトロアニリンの合成
Figure 2023545219000770
 ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ、７ｍｏｌ／Ｌ）中の２，３－ジフルオロ－１－メトキシ－４－ニトロベンゼン（２．０ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して２－フルオロ－３－メトキシ－６－ニトロアニリン（１．８ｇ、９１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７．０。
工程２：４－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシ－６－ニトロアニリンの合成
Figure 2023545219000771
 ＡｃＯＨ（２０．０ｍＬ）中の２－フルオロ－３－メトキシ－６－ニトロアニリン（１．５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（２．１ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、次いで濾過した。固体をＨ２Ｏで洗浄し、次いで収集して４－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシ－６－ニトロアニリン（２．５ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．０。
工程３：６－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾールの合成
Figure 2023545219000772
 ｉ－ＰｒＯＨ（１０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシ－６－ニトロアニリン（１．５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及びＦｅ（３．１ｇ、５６．６０ｍｍｏｌ）の混合物にＮＨ４Ｃｌ（２．１ｇ、３９．６２ｍｍｏｌ）及びギ酸（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（４／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（６２０．０ｍｇ、４４％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．０。
工程４：６－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１，３－ベンゾジアゾールの合成
Figure 2023545219000773
 ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（５００．０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１４６．８ｍｇ、６０％）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（５１０．２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（４／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１，３－ベンゾジアゾール（７００．０ｍｇ、９１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．０。
工程５：６－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－５－メトキシ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１，３－ベンゾジアゾールの合成
Figure 2023545219000774
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／０．５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１，３－ベンゾジアゾール（３５０．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（６０９．２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３６．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３８６．６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し６－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－５－メトキシ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１，３－ベンゾジアゾール（２００．０ｍｇ、３７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．２。
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（７－フルオロ－６－メトキシ－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000775
 １，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中の６－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－５－メトキシ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１，３－ベンゾジアゾール（１９０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１６９．６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（６０．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７０．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３２１．７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（７－フルオロ－６－メトキシ－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、４７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４４．３。
工程７：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（７－フルオロ－６－メトキシ－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１６６）の合成
Figure 2023545219000776
 ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（７－フルオロ－６－メトキシ－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）及びＡＣＮ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で１４％のＢから３４％のＢ、２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（７－フルオロ－６－メトキシ－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１６６）（５．２ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．７３ － １２．６８ （ｂｒ， １Ｈ）， １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１６２：１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－｛２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル｝ウレア；ギ酸（化合物１６７）の合成
工程１：１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－｛２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル｝ウレアの合成
Figure 2023545219000777
 ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（２００．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルクロロホルメート（８７．９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１４８．０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ピリジン（４．０ｍＬ）中の残渣に［２－（２－アミノエトキシ）エチル］ジメチルアミン（１８５．５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（８０／２０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－｛２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル｝ウレア（１００．０ｍｇ、３６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．３。
工程２：１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－｛２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル｝ウレア；ギ酸（化合物１６７）の合成
Figure 2023545219000778
 ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－｛２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル｝ウレア（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＡＣＮ（１．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で５％のＢから３０％のＢ、２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－｛２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル｝ウレア；ギ酸（化合物１６７）（３．９ｍｇ、４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ） ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．１４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７７ － ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１６３：１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（２Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア及び１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（２Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（化合物１６８及び化合物１６９）の合成
工程１：１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアの合成
Figure 2023545219000779
 ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１９０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１４０．６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（８３．５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ピリジン（４．０ｍＬ）中の残渣に（３－アミノ－２－フルオロプロピル）ジメチルアミン（５３４．０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（１６０．０ｍｇ、６２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．３。
工程２：１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（２Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア及び１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（２Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（化合物１６８及び化合物１６９）の合成
Figure 2023545219000780
 ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（１５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（４．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１０．５分で５０％のＢから５０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって精製して１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアエナンチオマー１（１０．２ｍｇ、８％）を白色の固体として及び１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアエナンチオマー２（１１．０ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物１６８及び１６９として示されている。
１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアエナンチオマー１：保持時間１：５．８７６分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８６ － ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアエナンチオマー２：保持時間２：９．１０６分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８５ － ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１６４：ｔｒａｎｓ－２－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１７０）の合成
工程１：２－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランの合成
Figure 2023545219000781
 テトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）中の３－ブテン－１－オール（１０．０ｇ、１３８．６８ｍｍｏｌ）の溶液に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．４ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸（１７．５ｇ、２０８．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して２－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（９．３ｇ、４３％）を無色の油として得た。
工程２：ｔｒａｎｓ－エチル２－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］シクロプロパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219000782
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の２－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（８００．０ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）及びＲｈ２（ＯＡｃ）４（２２．６３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物にエチルジアゾアセテート（１．１ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で８時間滴下して添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－エチル２－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］シクロプロパン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、２４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．２。
工程３：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000783
 ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－エチル２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に３－（２－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（５９０．１５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及びＡｌＭｅ３（０．２ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５／８０、ｖ／ｖ）での逆フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、３３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．３。
工程４：ｔｒａｎｓ－２－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１７０）の合成
Figure 2023545219000784
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３６％のＢから４６％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してｔｒａｎｓ－２－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１７０）（８．７ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ － １．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７１ － ０．６８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１６５：（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１７１及び化合物１７２）の合成
工程１：メチルｃｉｓ－２－（（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219000785
 ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（５００．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液にｃｉｓ－２－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１８０．４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８０８．６ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５７０．９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６２／３８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してメチルｃｉｓ－２－（（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（６４０．０ｍｇ、９７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．２。
工程２：ｃｉｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000786
 ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（１０．０ｍＬ／１０．０ｍＬ）中のメチルｃｉｓ－２－（（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（６４０．０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（４６０．６ｍｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで０℃でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してｃｉｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５１０．０ｍｇ、粗製）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．２。
工程３：ｃｉｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000787
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中のｃｉｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５１０．０ｍｇ、粗製）の溶液にデス・マーチン（８６９．３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してｃｉｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（８４０．０ｍｇ、粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｃｉｓ－２－（（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバモイル）シクロプロピル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219000788
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中のｃｉｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（８４０．０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６３１．３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２１３．０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＣＨ３ＯＨでクエンチした。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２０／８０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｃｉｓ－２－（（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバモイル）シクロプロピル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６６０．０ｍｇ、５８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６６．４。
工程５：（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１７１及び化合物１７２）の合成
Figure 2023545219000789
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｃｉｓ－２－（（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバモイル）シクロプロピル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＡＣＮ（５．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｌｕｘ ５ｕｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：２４分で３０％のＢから３０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（５．１ｍｇ、２％）を白色の固体として及びＮ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（３．２ｍｇ、１％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物１７１及び１７２として示されている。
Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１：１５．５９４分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６７ － ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ － ０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ － ０．８２ （ｍ， １Ｈ）。
Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２：２１．０２２分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６７ － ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８－ ０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ － ０．８２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１６６：１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（化合物１７３）の合成
工程１：３－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジンの合成
Figure 2023545219000790
 １，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の４－シクロプロポキシ－３－ヨード－２－メトキシピリジン（５００．０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ３ＰＯ４（１０９３．８ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（５６１．１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び（ＡＭＰｈｏｓＰｄＣｌ２）２（２４３．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン（６５０．０ｍｇ、８４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２。
工程２：３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成
Figure 2023545219000791
 ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン（５２４．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（１０７．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＬｉＨＭＤＳ（３．５ｍＬ、１．０ｍｏｌ／Ｌ）及びＸＰｈｏｓ（１１２．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（４４０．０ｍｇ、８７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２。
工程３：１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ウレアの合成
Figure 2023545219000792
 ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中の３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（２００．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１４８．３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（１４６．８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣にＮ１，Ｎ１－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン（３３５．３ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（２０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（１４０．０ｍｇ、５３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．３。
工程４：１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（化合物１７３）の合成
Figure 2023545219000793
 ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中の１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（１２０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（８．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（８．０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（８．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０．０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１８％のＢから３５％のＢ；波長：２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（化合物１７３）（３７．４ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）；８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．６９ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ － ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１６７：１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（化合物１７４）の合成
工程１：１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ウレアの合成
Figure 2023545219000794
 ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中の３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（６００．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルクロロホルメート（２６３．７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びピリジン（４４４．０ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ピリジン（６．０ｍＬ）中の残渣にＮ１，Ｎ１－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン（４３０．２ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９０／１０、ｖ／ｖ）での逆フラッシュクロマトグラフィによって精製して１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（３９０．０ｍｇ、５０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．３。
工程２：１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（化合物１７４）の合成
Figure 2023545219000795
 ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（２００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（４．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１８％のＢから３８％のＢ、３８％のＢ；波長：２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して１－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（化合物１７４）（５６．７ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， １．６９ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ － ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１６８：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（３，５－ジメトキシピリダジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１７５）の合成
工程１：４－ブロモ－５－メトキシ－２Ｈ－ピリダジン－３－オンの合成
Figure 2023545219000796
 ＣＨ３ＯＨ（８０．０ｍＬ）中の４，５－ジブロモ－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（５．０ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＭｅ（３．２ｇ、５９．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して４－ブロモ－５－メトキシ－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（１５０．０ｍｇ、４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５．０。
工程２：４－ブロモ－３，５－ジメトキシピリダジンの合成
Figure 2023545219000797
 ＣＨＣｌ３（３０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－メトキシ－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（２．０ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇ２ＣＯ３（１０．８ｇ、３９．０２ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（１１．１ｇ、７８．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／２、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して４－ブロモ－３，５－ジメトキシピリダジン（１００．０ｍｇ、４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．０。
工程３：４－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，５－ジメトキシピリダジンの合成
Figure 2023545219000798
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の４－ブロモ－３，５－ジメトキシピリダジン（１３０．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（１９３．９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４６．１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，５－ジメトキシピリダジン（７０．０ｍｇ、２８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．１。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（３，５－ジメトキシピリダジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000799
 ｔ－ＢｕＯＨ（６．０ｍＬ）中の４－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，５－ジメトキシピリダジン（８０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（９７．９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１８．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７８．８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／２、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（３，５－ジメトキシピリダジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、３２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．２。
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（３，５－ジメトキシピリダジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１７５）の合成
Figure 2023545219000800
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（３，５－ジメトキシピリダジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１５％のＢから４０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（３，５－ジメトキシピリダジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１７５）（６．６ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．８４ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１６９：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（４－フルオロ－５，７－ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１７６）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，５－ジメトキシフェニル）カルバメートの合成
Figure 2023545219000801
 ＡＣＮ（１０．０ｍＬ）中の３，５－ジメトキシアニリン（１０．０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（２１．３ｇ、９７．９３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１９．８ｇ、１９５．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，５－ジメトキシフェニル）カルバメート（５．０ｇ、３０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．１。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）カルバメートの合成：
Figure 2023545219000802
 ＡＣＮ（５０．０ｍＬ）中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（５．０ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，５－ジメトキシフェニル）カルバメート（４．０ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）カルバメート（１．２ｇ、２８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．１。
工程３：２－フルオロ－３，５－ジメトキシアニリンの合成
Figure 2023545219000803
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）カルバメート（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈した。混合物のｐＨ値をａｑ．ＮａＨＣＯ３で７に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して２－フルオロ－３，５－ジメトキシアニリン（５００．０ｍｇ、７９％）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．１。
工程４：１－ベンゾイル－３－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）チオウレアの合成
Figure 2023545219000804
 プロパン－２－オン（５．０ｍＬ）中の２－フルオロ－３，５－ジメトキシアニリン（５００．０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾイルイソチオシアネート（４４１．６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。固体を収集し、乾燥させて１－ベンゾイル－３－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）チオウレア（５００．０ｍｇ、粗製）を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．１。
工程５：２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニルチオウレアの合成
Figure 2023545219000805
 ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の１－ベンゾイル－３－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）チオウレア（５００．０ｍｇ、粗製）の溶液にＮａＯＨ（３９．６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。固体をＣＨ３ＯＨで洗浄し、次いで乾燥させて２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニルチオウレア（３００．０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．１。
工程６：４－フルオロ－５，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの合成
Figure 2023545219000806
 ＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）中の２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニルチオウレア（３００．０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ２（４１７．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。固体を収集し、乾燥させて４－フルオロ－５，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（２５０．０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．０。
工程７：６－ブロモ－４－フルオロ－５，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの合成
Figure 2023545219000807
 ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４－フルオロ－５，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（２５０．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（３００．０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。固体を収集し、乾燥させて６－ブロモ－４－フルオロ－５，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（２５０．０ｍｇ、粗製）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．９。
工程８：６－ブロモ－４－フルオロ－５，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾチアゾールの合成
Figure 2023545219000808
 ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－フルオロ－５，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（２５０．０ｍｇ、粗製）の溶液にｔｅｒｔ－ブチルニトリル（１２５．９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－ブロモ－４－フルオロ－５，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（２００．０ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．９。
工程９：６－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－５，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾチアゾールの合成
Figure 2023545219000809
 ジオキサン（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－フルオロ－５，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（２００．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（２６８．４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２８３．９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－５，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（２００．０ｍｇ、５９％）を緑色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．１。
工程１０：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－フルオロ－５，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000810
 ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－５，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（２００．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１２５．２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６７．８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４３．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３６．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－フルオロ－５，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、４４％）を緑色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．２。
工程１１：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（４－フルオロ－５，７－ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１７６）の合成
Figure 2023545219000811
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（４－フルオロ－５，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で４９％のＢから６３％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（４－フルオロ－５，７－ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１７６）（２．３ｍｇ、２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１７０：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１７７）の合成
工程１：エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219000812
 ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のエチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシレート塩酸塩（２００．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアルデヒド（５２２．２ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４４２．３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＭｅＯＨでクエンチした。生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してエチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシレート（１４０．０ｍｇ、７９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０．１。
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000813
 ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のエチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１４１．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物にＡｌＭｅ３（１．８ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチした。生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、２１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．３。
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１７７）の合成
Figure 2023545219000814
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。上記残渣にＡＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３４％のＢから４８％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１７７）（１５．５ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．００ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１７１：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１７８）の合成
工程１：３－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジンの合成
Figure 2023545219000815
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（８．０ｍＬ／１．６ｍＬ）中の４－シクロプロポキシ－３－ヨード－２－メトキシピリジン（２６８．０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（３００．８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３９０．９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄＡＭＰｈｏｓ（１３０．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン（２５３．０ｍｇ、６１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000816
 ジオキサン（６．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン（１７０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１１７．９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５８．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４０．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３４．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、４１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１７８）の合成
Figure 2023545219000817
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣にＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）及びＡＣＮ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（４／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１０％のＢから４０％のＢ、２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１７８）（１０．３ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１７２：３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－１－（３－｛５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレア（化合物１７９）の合成
工程１：３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－１－（３－｛５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレアの合成
Figure 2023545219000818
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の３－｛５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１７０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１２５．８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（７４．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。上記残渣にピリジン（３．０ｍＬ）及びＮ１，Ｎ１－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン（１２１．９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８５／１５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－１－（３－｛５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレア（１００．０ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．２。
工程２：３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－１－（３－｛５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレア（化合物１７９）の合成
Figure 2023545219000819
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－１－（３－｛５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレア（８０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。上記残渣にＡＣＮ（２．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１１分で２０％のＢから３０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－１－（３－｛５－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレア（化合物１７９）（１９．８ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７１ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， １．７０ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１７３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８０及び化合物１８１）の合成
Figure 2023545219000820
 ｃｉｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド（９４．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ、２ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１７分で５０％のＢから５０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ）でキラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミドエナンチオマー１（１８．２ｍｇ、１９％）を白色の固体として及びＮ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミドエナンチオマー２（２２．６ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物１８０及び１８１として示されている。
Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１＝７．０２分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１５ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３３ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）。
Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２＝１４．６４分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１３ － ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３３ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１７４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１８２）の合成
工程１：６－クロロ－３－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2023545219000821
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨード－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（４００．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に２－メトキシ－６－メチルフェニルボロン酸（１６２．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０４．８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１２０．０ｍｇ、３０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000822
 １，４－ジオキサン（１６．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２１０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２６７．９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５５．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０８．１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４７．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１２０．０ｍｇ、４９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１８２）の合成
Figure 2023545219000823
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１２０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（８．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（８．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム：（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３３％のＢから４３％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１８２）（１６．９ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１７５：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８３）の合成
工程１：ｔｒａｎｓ－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure 2023545219000824
 ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（３００．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液にｔｒａｎｓ－エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキシレート（９０２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びＡｌＭｅ３（１．９ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３０／７０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキサミド（２００．０ｍｇ、３５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５４．３。
工程２：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８３）の合成
Figure 2023545219000825
 ＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中のｔｒａｎｓ－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキサミド（１５０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＡＣＮ（５．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７０／３０、ｖ／ｖ）での逆フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８３）（１．２ｍｇ、２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４７ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ － ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ） ３．６９ （ｓ， ６Ｈ） ２．６９ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１７６：１－［２－（４－シアノ－１－エチルピペラジン－４－イル）エチル］－３－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（化合物１８４）の合成
工程１：１－エチルピペラジン－４－カルボニトリルの合成
Figure 2023545219000826
 ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中のピペリジン－４－カルボニトリル（１．０ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．７ｇ、２７．２０ｍｍｏｌ）の混合物にブロモエタン（１．０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－エチルピペラジン－４－カルボニトリル（７５０．０ｍｇ、５９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３９．１。
工程２：４－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－１－エチルピペラジン－４－カルボニトリルの合成
Figure 2023545219000827
 ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の１－エチルピペラジン－４－カルボニトリル（２．２ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＨＭＤＳ（３１．０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を－１０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で－１０℃で１時間撹拌した。次いで２－ブロモエトキシ（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（７．６ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ）を混合物に－１０℃で滴下して添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－１－エチルピペラジン－４－カルボニトリル（３．０ｇ、６３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．２。
工程３：１－エチル－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボニトリルの合成
Figure 2023545219000828
 ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中の４－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－１－エチルピペラジン－４－カルボニトリル（３．０ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣のＰＨをＮａＨＣＯ３（ａｑ）で８に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。水層を減圧下で濃縮して１－エチル－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボニトリル（２．３ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．１。
工程４：４－（２－アジドエチル）－１－エチルピペラジン－４－カルボニトリルの合成
Figure 2023545219000829
 ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－エチル－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボニトリル（３００．０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（８６３．４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＡＤ（６６５．６ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で０℃で１５分間撹拌した。次いでＤＰＰＡ（９０５．９ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－（２－アジドエチル）－１－エチルピペラジン－４－カルボニトリル（３００．０ｍｇ、８７％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．１。
工程５：４－（２－アミノエチル）－１－エチルピペラジン－４－カルボニトリルの合成
Figure 2023545219000830
 ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の４－（２－アジドエチル）－１－エチルピペラジン－４－カルボニトリル（１．４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（２．６ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を減圧下で濃縮して４－（２－アミノエチル）－１－エチルピペラジン－４－カルボニトリル（１．１ｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．２。
工程６：１－［２－（４－シアノ－１－エチルピペラジン－４－イル）エチル］－３－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレアの合成
Figure 2023545219000831
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びピリジン（８７２．６ｍｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）の混合物にフェニルクロロホルメート（５１８．２ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記混合物にピリジン（１０．０ｍＬ）及び４－（２－アミノエチル）－１－エチルピペラジン－４－カルボニトリル（５００．０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－［２－（４－シアノ－１－エチルピペラジン－４－イル）エチル］－３－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（４５０．０ｍｇ、２８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．３。
工程７：１－［２－（４－シアノ－１－エチルピペラジン－４－イル）エチル］－３－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（化合物１８４）の合成
Figure 2023545219000832
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の１－［２－（４－シアノ－１－メチルピペラジン－４－イル）エチル］－３－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（４５０．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記混合物にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）及びＡＣＮ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１１％のＢから２０％のＢ、２５４／２２０ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して１－［２－（４－シアノ－１－エチルピペラジン－４－イル）エチル］－３－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（化合物１８４）（７７．３ｍｇ、２２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ － ２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ － １．７６ （ｍ， ６Ｈ）， １．２９ － １．１９ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ｓ１７７：（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１８５及び化合物１８６）の合成
Figure 2023545219000833
 ｃｉｓ－Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物４１）（３３．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ、２ｘ２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：２２分で１０％のＢから１０％のＢ；波長：２５４／２２０ｎｍ）でキラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（１０．４ｍｇ、３１％）を白色の固体として及びＮ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（１０．０ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物１８５及び１８６として示されている。
Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１：７．７７２分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ － ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ － ０．８２ （ｍ， １Ｈ）。
Ｎ－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２：１７．２２９分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ － ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ － ０．８２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１７８：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル］ウレア（化合物１８７）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［（｛［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219000834
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（４５０．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（３５６．３ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（２１１．６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ピリジン（１０ｍＬ）中の残渣にｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（６９０．１ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル３－［（｛［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、８５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０．３。
工程２：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル］ウレアの合成
Figure 2023545219000835
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（｛［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（５８０．０ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣＯＯＨ（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（ａｑ）で８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル］ウレア（４２０．０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．３。
工程３：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル］ウレアの合成
Figure 2023545219000836
 ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（２０．０ｍＬ／４．０ｍＬ）中の１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル］ウレア（４２０．０ｍｇ、粗製）の溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（１４９．５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＨＣＨＯ（２３８．１ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル］ウレア（４００．０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．３。
工程４：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル］ウレア（化合物１８７）の合成
Figure 2023545219000837
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中の１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（３－フルオロ－１－メチルアゼチド－３－イル）メチル］ウレア（４００．０ｍｇ、粗製）の溶液にＴＦＡ（２０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２０．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム：（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で２３％のＢから５３％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル］ウレア（化合物１８７）（１２．９ｍｇ、４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．６７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４６ － ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ｓ１７９：ｃｉｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８８）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロアリルオキシ）ジフェニルシランの合成
Figure 2023545219000838
 Ｅｔ２Ｏ（１００．０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（５．５ｇ、１１４．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＣｌ３（６．４ｇ、４８．０４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いでメチル２－フルオロアクリレート（５．０ｇ、４８．０４ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で滴下して添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。上記濾液にＴＢＤＰＳＣｌ（１９．８ｇ、７２．１２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（１１．３ｇ、９６．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９５／５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロアリルオキシ）ジフェニルシラン（４．０ｇ、１９％）を黄色の油として得た。
工程２：ｃｉｓ－エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキシレート及びｔｒａｎｓ－エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキシレートの合成
Figure 2023545219000839
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロアリルオキシ）ジフェニルシラン（１．０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液にエチル２－ジアゾアセテート（１．１ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を０℃で８時間滴下して添加した。生じた混合物をＮ２下で室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｃｉｓ－エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキシレート（３００．０ｍｇ、２４％）を黄色の油として（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．２）及びｔｒａｎｓ－エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキシレート（４００．０ｍｇ、３１％）を黄色の油として（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．２）得た。
工程３：ｃｉｓ－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure 2023545219000840
 ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（４００．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液にｃｉｓ－エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキシレート（１．２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＡｌＭｅ３（２．５ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３０／７０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｃｉｓ－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキサミド（１５０．０ｍｇ、２０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５４．３。
工程４：ｃｉｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８８）の合成
Figure 2023545219000841
 ＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中のｃｉｓ－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキサミド（９０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＡＣＮ（５．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７０／３０、ｖ／ｖ）での逆フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｃｉｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８８）（４．２ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１３ － ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３４ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１８０：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１８９）の合成
工程１：４－シクロプロポキシ－６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンの合成
Figure 2023545219000842
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン（５００．０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４００．５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４９．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－シクロプロポキシ－６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（２４０．０ｍｇ、４０％）を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．２。
工程２：５－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジンの合成
Figure 2023545219000843
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０．０ｍＬ／６．０ｍＬ）中の４－シクロプロポキシ－６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（３２０．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－ヨード－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３７２．５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０２．８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２６．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン（２９５．０ｍｇ、６０％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000844
 ｔ－ＢｕＯＨ（２５．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン（２５５．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２９３．４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５４．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３６．０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１２．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。最終反応混合物を１００℃で１６時間Ｎ２下で撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（８５．０ｍｇ、２９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１８９）の合成
Figure 2023545219000845
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（８５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で２５％のＢから３５％のＢ；２５４／２２０ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１８９）（１３．５ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．５５ （ｓ， １Ｈ）， １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４ － ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．７７ － ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５７ － ０．５２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１８１：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１９０及び化合物１９１）の合成
工程１：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000846
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（５００．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミン塩酸塩（２４６．８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１９０．２ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＣＨ３ＯＨでクエンチした。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２１０．０ｍｇ、３９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．３。
工程２：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１９０及び化合物１９１）の合成
Figure 2023545219000847
 ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２１０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にエチレンジアミン（１２０．３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３１３．９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（７５／２５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％ＩＰＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：２３分で３０％から３０％；２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって精製してＮ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（１９．８ｍｇ、１２％）を白色の固体として及びＮ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（３３．３ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物１９０及び１９１として示されている。
Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１：１４．６分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．１２ （ｍ， ７Ｈ）， １．９２ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ － １．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．７４ － ０．６５ （ｍ， １Ｈ）。
Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２：１８．３５７分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．１２ （ｍ， ７Ｈ）， １．９２ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ － １．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．７４ － ０．６５ （ｍ， １Ｈ）。ｄ
実施例Ｓ１８２：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｓ）－フルオロ－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１９２）の合成
工程１：ｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３（Ｒ）－フルオロシクロプロピル）メタノールの合成
Figure 2023545219000848
 ＴＨＦ（２００．０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロシクロプロピル）メトキシ）トリイソプロピルシラン（２３．０ｇ、６２．７４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（１９．７ｇ、７５．３９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（４０／６０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３（Ｒ）－フルオロシクロプロピル）メタノール（１．６ｇ、１２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．１。
工程２：ｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３（Ｓ）－フルオロシクロプロピル）－１－カルバルデヒドの合成
Figure 2023545219000849
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中の（ＣＣｌＯ）２（１．９ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（４．８ｇ、６０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物をＮ２下で－７８℃で０．５時間撹拌した。次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３（Ｒ）－フルオロシクロプロピル）メタノール（１．６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に－７８℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いでＴＥＡ（６．２ｇ、６０．８８ｍｍｏｌ）を混合物に－７８℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物をＮ２下で－７８℃で０．５時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水性ＮＨ４Ｃｌで０℃でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３（Ｓ）－フルオロシクロプロピル）－１－カルバルデヒド（１．１ｇ、６９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．１。
工程３：ｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３（Ｓ）－フルオロシクロプロピル）－１－カルボン酸の合成
Figure 2023545219000850
 ｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．０／１８．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３（Ｓ）－フルオロシクロプロピル）－１－カルバルデヒド（１．１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＳＯ３Ｈ（５．１ｇ、５２．８３ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＣｌＯ２（４．８ｇ、５２．８３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０／５０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３（Ｓ）－フルオロシクロプロピル）－１－カルボン酸（８００．０ｍｇ、６７％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．１。
工程４：ｔｒａｎｓ－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｓ）－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000851
 ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１．４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．４ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）の混合物にｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３（Ｓ）－フルオロシクロプロピル）－１－カルボン酸（８００．０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（９０／１０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してｔｒａｎｓ－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｓ）－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１．４ｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６．３。
工程５：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｓ）－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000852
 ＣＨ３ＯＨ（１５．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｓ）－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１．３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２２８．４ｍｇ、乾燥）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＨ２下で室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（２８／７２、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｓ）－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５７０．０ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．２。
工程６：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｓ）－フルオロ－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000853
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｓ）－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５７０．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン（７０１．１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をａｑ．ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｓ）－フルオロ－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（６００．０ｍｇ、粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２。
工程７：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｓ）－フルオロ－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000854
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｓ）－フルオロ－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（６００．０ｍｇ、粗製）及び１－メチルピペラジン（３５１．０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（３３０．３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（２０／１、ｖ／ｖ）でのＰｒｅｐ－ＴＬＣによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｓ）－フルオロ－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００．０ｍｇ、３４％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．３。
工程８：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｓ）－フルオロ－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１９２）の合成
Figure 2023545219000855
 ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｓ）－フルオロ－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１８０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（４．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で８時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２５％のＢから５０％のＢ；波長：２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｓ）－フルオロ－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１９２）（５．２ｍｇ、４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９９ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７３ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１８３：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－（２－｛６－メチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル｝エチル）ウレア（化合物１９３）の合成
工程１：フェニル（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメートの合成
Figure 2023545219000856
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（３００．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（２２４．０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（１４０．４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させてフェニル（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート（４００．０ｍｇ、粗製）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．２。
工程２：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－（２－ヒドロキシエチル）ウレアの合成
Figure 2023545219000857
 ピリジン（３．０ｍＬ）中のフェニルＮ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバメート（３００．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にエタノールアミン（４２．３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９２／８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－（２－ヒドロキシエチル）ウレア（２５０．０ｍｇ、７８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２。
工程３：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－（２－オキソエチル）ウレアの合成
Figure 2023545219000858
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－（２－ヒドロキシエチル）ウレア（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン（３４８．６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－（２－オキソエチル）ウレア（１００．０ｍｇ、粗製）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．２。
工程４：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－（２－｛６－メチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル｝エチル）ウレアの合成
Figure 2023545219000859
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－（２－オキソエチル）ウレア（１００．０ｍｇ、粗製）の溶液に６－メチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（６９．４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１３．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（６０／４０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－（２－｛６－メチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル｝エチル）ウレア（３０．０ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．３。
工程５：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－（２－｛６－メチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル｝エチル）ウレア（化合物１９３）の合成
Figure 2023545219000860
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－（２－｛６－メチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル｝エチル）ウレア（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で１７％のＢから４７％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－（２－｛６－メチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル｝エチル）ウレア（化合物１９３）（１．４ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９３ － ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１８４：３－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（化合物１９４）の合成
工程１：６－クロロ－３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2023545219000861
 Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）及びジオキサン（１５．０ｍＬ）中の６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（１．２０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に３－ブロモ－２，４－ジメトキシピリジン（９６１．２ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡＭＰＨＯＳ）２Ｃｌ２（２６０．１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．４ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８３０．０ｍｇ、５４％）を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１。
工程２：Ｎ－（３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミンの合成
Figure 2023545219000862
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８３０．０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液にジフェニルメタンイミン（１．０ ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１９４．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２１６．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９３６．４ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間Ｎ２下で撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－（３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（１．０ｇ、８９％）を薄赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．３。
工程３：３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成
Figure 2023545219000863
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のＮ－（３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（１．０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈した。混合物のｐＨ値をＮａＨＣＯ３溶液で７に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（５３０．０ｍｇ、７５％）を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．２。
工程４：３－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレアの合成
Figure 2023545219000864
 ピリジン／ＤＣＭ（１０．０ｍＬ／５．０ｍＬ）中の３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（２００．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルクロロホルメート（７８．１８ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮した。上記混合物にピリジン（１０．０ｍＬ）中の２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エタン－１－アミン（２３５．７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた混合物をＮ２下で６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（９／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製して３－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（９０．０ｍｇ、３１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．３。
工程５：３－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（化合物１９４）の合成
Figure 2023545219000865
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の３－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（７０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で１０％のＢから４０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（化合物１９４）（６．８ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ － ２．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３６ － ２．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９９ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ｓ１８５：１－（３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）ウレア（化合物１９５）の合成
工程１：６－クロロ－３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2023545219000866
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の３－ブロモ－２，４－ジメトキシピリジン（３８０．０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ボロン酸（６８３．１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１０９．８ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）及び（ＡＭＰｈｏｓＰｄＣｌ２）２（１２３．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６０／４０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２０．０ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメートの合成
Figure 2023545219000867
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１８０．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ２－Ｂｏｃ（６５．３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１８．９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４０．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（９．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート（２００．０ｍｇ、９３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２。
工程３：３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成
Figure 2023545219000868
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート（１８０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＦＡ（１５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１４０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．２。
工程４：１－（３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）ウレアの合成
Figure 2023545219000869
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１００．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルカルボノクロリダート（１１７．３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びピリジン（８０．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をピリジン（１０．０ｍＬ）に溶解した。次いでＮ１，Ｎ１－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン（３０．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を混合物に室温で添加した。生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８６／１４、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－（３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）ウレア（７２．０ｍｇ、５５％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．３。
工程５：１－（３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）ウレア（化合物１９５）の合成
Figure 2023545219000870
 ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の１－（３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）ウレア（１２０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（４．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で１７％のＢから４７％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して１－（３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）ウレア（化合物１９５）（１４．６ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， １．６８ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１８６：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（７－クロロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１９６）の合成
工程１：３－クロロ－４－ヨード－５－メトキシアニリンの合成
Figure 2023545219000871
 ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－メトキシアニリン（２．０ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（２．６ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８５／１５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－クロロ－４－ヨード－５－メトキシアニリン（１．６ｇ、４４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．９。
工程２：１－ベンゾイル－３－（３－クロロ－４－ヨード－５－メトキシフェニル）チオウレアの合成
Figure 2023545219000872
 アセトン（２４．０ｍＬ）中の３－クロロ－４－ヨード－５－メトキシアニリン（１．６ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾイルイソチオシアネート（９２１．６ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過した。固体を収集し、乾燥させて１－ベンゾイル－３－（３－クロロ－４－ヨード－５－メトキシフェニル）チオウレア（２．０ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．９。
工程３：３－クロロ－４－ヨード－５－メトキシフェニルチオウレアの合成
Figure 2023545219000873
 ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０．０／１０．０ｍＬ）中の１－ベンゾイル－３－（３－クロロ－４－ヨード－５－メトキシフェニル）チオウレア（２．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１９３．３ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。固体を収集し、乾燥させて３－クロロ－４－ヨード－５－メトキシフェニルチオウレア（１．４ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．９。
工程４：７－クロロ－６－ヨード－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの合成
Figure 2023545219000874
 ＣＨＣｌ３（８．０ｍＬ）中の３－クロロ－４－ヨード－５－メトキシフェニルチオウレア（７００．０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ２（３５９．２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を飽和ＮａＨＳＯ３溶液で０℃でクエンチした。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して７－クロロ－６－ヨード－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（５６０．０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．９。
工程５：７－クロロ－６－ヨード－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾールの合成
Figure 2023545219000875
 ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の７－クロロ－６－ヨード－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（５６０．０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液にｔ－ＢｕＯＮＯ（２６５．３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１０．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８５／１５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して７－クロロ－６－ヨード－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（２５０．０ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．９。
工程６：７－クロロ－６－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾールの合成
Figure 2023545219000876
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（８．０ｍＬ／１．６ｍＬ）中の７－クロロ－６－ヨード－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（２２０．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（２６４．９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８０．２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間Ｎ２下で撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して７－クロロ－６－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（２１８．０ｍｇ、６７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１。
工程７：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（７－クロロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000877
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の７－クロロ－６－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（１８８．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２０１．７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６２．２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４２．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３５．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（７－クロロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１４０．０ｍｇ、５２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．１。
工程８：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（７－クロロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１９６）の合成
Figure 2023545219000878
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（７－クロロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１３０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（７０／３０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（７－クロロ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１９６）（１２．３ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７７ （ｓ， １Ｈ）， １０．６８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．１１ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１８７：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１９７）の合成
工程１：５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－オールの合成
Figure 2023545219000879
 Ｈ２ＳＯ４（１２．０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２４．０ｍＬ）中の５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－アミン（６００．０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１２．０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１６４１．０ｍｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して得た。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－オール（２００．０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２８．０。
工程２：５－フルオロ－３－ヨード－４－メチルピリジン－２－オールの合成
Figure 2023545219000880
 ＡＣＮ（３０．０ｍＬ）中の５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－オール（８２０．０ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（１．６ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／４、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－フルオロ－３－ヨード－４－メチルピリジン－２－オール（１．６ｇ、９８％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．９。
工程３：５－フルオロ－３－ヨード－２－メトキシ－４－メチルピリジンの合成
Figure 2023545219000881
 ＣＨＣｌ３（２０．０ｍＬ）中の５－フルオロ－３－ヨード－４－メチルピリジン－２－オール（９００．０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇ２ＣＯ３（３９２３．４ｍｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（２０１９．６ｍｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－フルオロ－３－ヨード－２－メトキシ－４－メチルピリジン（１３０．０ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．０。
工程４：３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－メトキシ－４－メチルピリジンの合成
Figure 2023545219000882
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０／２．０ｍＬ）中の５－フルオロ－３－ヨード－２－メトキシ－４－メチルピリジン（３８０．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５８１．７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１３５．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９０６．２ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１２０．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－メトキシ－４－メチルピリジン（３２０．０ｍｇ、５３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．１。
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000883
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－メトキシ－４－メチルピリジン（３２０．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３９０．９ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８１．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７４１．３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６８．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で４時間Ｎ２下で撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１８０．０ｍｇ、４８％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２。
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１９７）の合成
Figure 2023545219000884
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１８０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１２分で２６％のＢから５６％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１９７）（２７．０ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７４ （ｓ， １Ｈ）， １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － １．１２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１８８：３－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］アゼチジン－３－イル］－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（化合物１９８）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（［［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219000885
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（５００．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（４２８．１ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（２５４．２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。上記残渣にピリジン（５．０ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（６９９．１ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７／３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル３－（［［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、７８％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．３。
工程２：３－（アゼチジン－３－イル）－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレアの合成
Figure 2023545219000886
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（［［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル］アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏ）の溶液にＨＣＯＯＨ（４．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値をａｑ．ＮａＨＣＯ３で７に調整した。生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して３－（アゼチジン－３－イル）－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（４８０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２。
工程３：３－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］アゼチジン－３－イル］－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレアの合成
Figure 2023545219000887
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の３－（アゼチジン－３－イル）－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（４８０．０ｍｇ、粗製）の溶液に２－（ジメチルアミノ）アセトアルデヒド塩酸塩（３８０．５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１９３．５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７／３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］アゼチジン－３－イル］－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（１５０．０ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．３。
工程４：３－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］アゼチジン－３－イル］－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（化合物１９８）の合成
Figure 2023545219000888
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の３－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］アゼチジン－３－イル］－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（１５０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。上記残渣にＡＣＮ（３．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２６％のＢから４８％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して３－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］アゼチジン－３－イル］－１－［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ウレア（化合物１９８）（１１．４ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ － ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例Ｓ１８９：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１９９）の合成

工程１：６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023545219000889
 １，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３５０．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に６－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（２６０．８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６８０．２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡＭＰＨＯＳ）２Ｃｌ２（９０．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６０／４０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（１９５．０ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．１。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000890
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（１５０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１７３．０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３９．１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３６．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３０．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７０／３０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（６６．０ｍｇ、３８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１９９）の合成
Figure 2023545219000891
 ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（４６．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＡＣＮ（１．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍｌ／分；グラジエント：８分で２８％のＢから３５％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－（５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１９９）（１５．３ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．５７ （ｓ， １Ｈ）， １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１９０：１－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）ウレア（化合物２００）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレイド）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219000892
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（２００．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（８０．０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（１５６．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ピリジン（５．０ｍＬ）中の上記混合物にｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３７２．９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレイド）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、４９％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．３。
工程２：１－（アゼチジン－３－イルメチル）－３－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレアの合成
Figure 2023545219000893
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレイド）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＦＡ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値をａｑ．ＮａＨＣＯ３で７に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して１－（アゼチジン－３－イルメチル）－３－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレア（１７０．０ｍｇ、粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．３。
工程３：１－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）ウレアの合成
Figure 2023545219000894
 ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の１－（アゼチジン－３－イルメチル）－３－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレア（１７０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣＨＯ（５０．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（７５．４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して１－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）ウレア（１９０．０ｍｇ、粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．３。
工程４：１－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）ウレア（化合物２００）の合成
Figure 2023545219000895
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の１－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）ウレア（２００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３１％のＢから４０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して１－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）ウレア（化合物２００）（５．２ｍｇ、３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．３７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４０ － ３．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ｓ１９１：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－エトキシ－５－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２０１）の合成
工程１：３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－オールの合成
Figure 2023545219000896
 ＣＨ３ＯＨ（１０．０ｍＬ）中の２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－オール（２．０ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（２．９ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９２／８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－オール（３．０ｇ、９７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．９。
工程２：３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシピリジンの合成
Figure 2023545219000897
 ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－オール（１．５ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（１．１ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（６０／４０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製して３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシピリジン（６００．０ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．９。
工程３：３－ブロモ－２－エトキシ－５－フルオロ－４－メトキシピリジンの合成
Figure 2023545219000898
 ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシピリジン（６００．０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔＯＮａ（２０３．６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（６５／３５、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製して３－ブロモ－２－エトキシ－５－フルオロ－４－メトキシピリジン（５００．０ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．０。
工程４：３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－エトキシ－５－フルオロ－４－メトキシピリジンの合成
Figure 2023545219000899
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．０／１．０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－エトキシ－５－フルオロ－４－メトキシピリジン（４００．０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（６２７．０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６７９．２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（２，６－ジメトキシフェニル）－２，３－ジヒドロ［ｄ］－［１，３］－オキサホスホール（ＣＡＳ１２４６８８８－９０－３）（５２．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（８０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（０／１００、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－エトキシ－５－フルオロ－４－メトキシピリジン（３００．０ｍｇ、５５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１。
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－エトキシ－５－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000900
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－エトキシ－５－フルオロ－４－メトキシピリジン（３００．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（３４２．１ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４８．７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７１．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６０．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（０／１００、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－エトキシ－５－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２。
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－エトキシ－５－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２０１）の合成
Figure 2023545219000901
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－エトキシ－５－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で１７％のＢから２７％のＢ、２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－エトキシ－５－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２０１）（３７．５ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５８ （ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２７ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．９０ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ｓ１９２：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－（［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メチル）ウレア（化合物２０２）の合成
工程１：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－（［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メチル）ウレアの合成
Figure 2023545219000902
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１８０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１４２．５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（１４１．１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記混合物に１－［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メタンアミン二塩酸塩（４５３．１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（６／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－（［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メチル）ウレア（１７４．０ｍｇ、６９％）を薄茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．３。
工程２：１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－（［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メチル）ウレア（化合物２０２）の合成
Figure 2023545219000903
 ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中の１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－（［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メチル）ウレア（１７４．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（８．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（８．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（８．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で２５％のＢから４７％のＢ；２５４／２２０ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して１－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－（［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メチル）ウレア（化合物２０２）（３０．６ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３３ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．５４ － ０．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２９ － ０．２６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１９３：１－（３－（４，６－ジメトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル）ウレア（化合物２０３）の合成
工程１：３－（４，６－ジメトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成
Figure 2023545219000904
 ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（４，６－ジメトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＨＭＤＳ（０．９ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、Ｘｐｈｏｓ（４３．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４２．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（４，６－ジメトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１６０．０ｍｇ、８３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．２。
工程２：１－（３－（４，６－ジメトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル）ウレアの合成
Figure 2023545219000905
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の３－（４，６－ジメトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１３０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルカルボノクロリダート（１４６．９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１００．２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ピリジン（５．０ｍＬ）中の残渣に２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エタン－１－アミン（５９．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－（３－（４，６－ジメトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル）ウレア（８０．０ｍｇ、４２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．３。
工程３：１－（３－（４，６－ジメトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル）ウレア（化合物２０３）の合成
Figure 2023545219000906
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の１－（３－（４，６－ジメトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル）ウレア（７０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＡＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３１％から４１％；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して１－（３－（４，６－ジメトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）エチル）ウレア（化合物２０３）（１２．１ｍｇ、２２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６６ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ － ２．８３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６６ － ２．５２ （ｍ， ９Ｈ）， １．２１ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ｓ１９４：１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（２Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア及び１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（２Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（化合物２０４及び化合物２０５）の合成
工程１：１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアの合成
Figure 2023545219000907
 ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（３７５．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（２７８．１ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（２７５．３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣に（３－アミノ－２－フルオロプロピル）ジメチルアミン（９５０．７ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（４２０．０ｍｇ、８３％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．３。
工程２：１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアの合成
Figure 2023545219000908
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（２７０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル／水（１／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（９５．０ｍｇ、４５％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２。
工程３：１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（２Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア及び１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［（２Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（化合物２０４及び化合物２０５）の合成
Figure 2023545219000909
 ラセミ１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（９５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ、２ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：２１分で５０％のＢから５０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離して１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアエナンチオマー１（３１．４ｍｇ、６６％）を白色の固体として及び１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアエナンチオマー２（３５．４ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２０４及び２０５として示されている。
１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアエナンチオマー１：保持時間１＝６．６６分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４９ （ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８１ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３ － ０．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
１－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアエナンチオマー２：保持時間２＝１４．７０分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４９ （ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８１ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１９５：１－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－［（２Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア及び１－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－［（２Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（化合物２０６及び化合物２０７）の合成
工程１：１－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアの合成
Figure 2023545219000910
 ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（３００．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（２０７．４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（１２３．２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ピリジン（６．０ｍＬ）中の残渣に（３－アミノ－２－フルオロプロピル）ジメチルアミン（７８７．８ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（２５０．０ｍｇ、６３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．２。
工程２：１－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－［（２Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア及び１－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－［（２Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（化合物２０６及び化合物２０７）の合成
Figure 2023545219000911
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の１－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（２５０．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５２／４８、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製し、次いで以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１０．５分で５０％のＢから５０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離して１－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアエナンチオマー１（３０．９ｍｇ、３１％）を白色の固体として及び１－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアエナンチオマー２（４０．４ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２０６及び２０７として示されている。
１－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアエナンチオマー１：保持時間１＝５．８７６分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６５ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）。
１－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアエナンチオマー２：保持時間２＝９．１０６分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ 及び ３．８９ （ｓ， 合計 ６Ｈ）， ３．６２ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例Ｓ１９６：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２０８及び化合物２０９）の合成
工程１：メチル（ｔｒａｎｓ）－２－（（３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219000912
 ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１．０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液にｔｒａｎｓ－２－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（４０４．５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８６／１４、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してメチル（ｔｒａｎｓ）－２－｛［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレート（５１０．０ｍｇ、３９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．２。
工程２：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000913
 ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（１２．０／３．０ｍＬ）中のメチル（ｔｒａｎｓ）－２－｛［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレート（４６０．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（３．１ｇ、８３．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５７／４３、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２６５．０ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．２。
工程３：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000914
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２５０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン（３０２．６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２５０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．２。
工程４：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000915
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２５０．０ｍｇ、粗製）の溶液にジメチルアミン塩酸塩（１１６．８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（９０．０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０／０１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ、５７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．３。
工程５：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000916
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１３０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２０％のＢから３０％のＢ、３０％のＢ；波長：２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２。
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２０８及び化合物２０９）の合成
Figure 2023545219000917
 生成物ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１２．５分で３０％のＢから３０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（６．６ｍｇ、２６％）及びＮ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（５．４ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２０８及び２０９として示されている。
Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１＝９．０２分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．１４ （ｍ， ７Ｈ）， １．９０ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ － １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６ － ０．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６９ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２＝１１．３９分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．１３ （ｍ， ７Ｈ）， １．９１ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ － １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７８ － ０．６２ （ｍ， ５Ｈ）。＄＄
実施例Ｓ１９７：１－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）ウレアホルメート（化合物２１０）の合成
工程１：３－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレアの合成
Figure 2023545219000918
 ピリジン／ＤＣＭ（３．０ｍＬ／２５．０ｍＬ）中の３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１７０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルクロロホルメート（１２４．８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮した。上記残渣にピリジン（１０．０ｍＬ）中の２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタンアミン（２８５．４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（１１０．０ｍｇ、４６％）を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．３。
工程２：１－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）ウレアホルメート（化合物２１０）の合成
Figure 2023545219000919
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の３－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－１－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］ウレア（１００．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％のＢから２５％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して１－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）ウレアホルメート（化合物２１０）（５５．７ｍｇ、７１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）： δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ － ２．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ － ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ１９８：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２１１及び化合物２１２）の合成
工程１：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000920
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（４００．０ｍｇ、粗製）の溶液に１－エチルピペラジン（２７６．５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１５２．１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＭｅＯＨでクエンチした。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（８／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１８０．０ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．３。
工程２：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000921
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（７／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（６５．７ｍｇ、５５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．３。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２１１及び化合物２１２）の合成
Figure 2023545219000922
 生成物ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（６５．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１４分で２０％のＢから２０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（１０．７ｍｇ、１６％）を白色の固体として及びＮ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（８．５ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２１１及び２１２として示されている。
Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１＝７．５５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４６ － ２．２１ （ｍ， １０Ｈ）， １．９１ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ － ０．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８ － ０．６５ （ｍ， １Ｈ）。
Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２＝１１．０５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４６ － ２．２１ （ｍ， １０Ｈ）， １．９０ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ － ０．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８ － ０．６５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ１９９：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２１３及び化合物２１４）の合成
工程１：５－ブロモ－４－クロロ－６－メトキシピリミジンの合成
Figure 2023545219000923
 ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２００．０／２００．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４，６－ジクロロピリミジン（３０．０ｇ、１３１．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＮａ（６．４ｇ、１１８．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して５－ブロモ－４－クロロ－６－メトキシピリミジン（３１．０ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．９。
工程２：５－ブロモ－４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジンの合成：
Figure 2023545219000924
 ＤＭＦ（１２０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－６－メトキシピリミジン（３１．０ｇ、粗製）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（５７．２ｇ、１７５．５９ｍｍｏｌ）及びシクロプロパノール（８．５ｇ、１４６．３１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９１／９、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－ブロモ－４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン（９．０ｇ、１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．０。
工程３：５－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジンの合成
Figure 2023545219000925
 １．４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００．０／２０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン（８．０ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（１２．８ｇ、３９．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．６ｇ、９７．９２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８６／１４、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン（５．８ｇ、３９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバメートの合成
Figure 2023545219000926
 １，４－ジオキサン（１２０．０ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン（５．０ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ２Ｂｏｃ（６．５ｇ、５５．８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７．８ｇ、３３．５４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１．７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２５１．２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９２／８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバメート（５．０ｇ、７０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．３。
工程５：３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成
Figure 2023545219000927
 ＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０／２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバメート（５．０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨを７に調整し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（３．０ｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２。
工程６：メチル（ｔｒａｎｓ）－２－｛［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219000928
 ＤＭＦ（４０．０ｍＬ）中の３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（２．０ｇ、粗製）の溶液にｔｒａｎｓ－２－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（２．１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．４ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８８／１２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してメチル（ｔｒａｎｓ）－２－｛［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、４７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．２。
工程７：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000929
 ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５．０／５．０ｍＬ）中のメチル（ｔｒａｎｓ）－２－｛［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２．１ｇ、５４．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させた。残渣を石油ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（６０／４０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５６０．０ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．２。
工程８：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000930
 ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５６０．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン（１．２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（４００．０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．２。
工程９：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000931
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（４００．０ｍｇ、粗製）の溶液に１－メチルピペラジン（４００．０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１５０．０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（６０／４０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００．０ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．３。
工程１０：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000932
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（７／４、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１１０．０ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．２。
工程１１：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２１３及び化合物２１４）の合成
Figure 2023545219000933
 生成物ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１１０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１５分で３０％のＢから３０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－（３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（８．４ｍｇ、１０％）を白色の固体として及びＮ－（３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（９．０ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２１３及び２１４として示されている。
Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１＝１１．４２７分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．５３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４３ － ２．２３ （ｍ， ５Ｈ）， １．８３ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ － １．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ － ０．５２ （ｍ， ５Ｈ）。
Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２＝１３．６９５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ － ２．５１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３９ － ２．２９ （ｍ， ５Ｈ）， １．８１ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ － ０．６６ （ｍ， ５Ｈ）。
実施例Ｓ２００：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２１５）の合成
工程１：３－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジンの合成
Figure 2023545219000934
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０／２．０ｍＬ）中の４－シクロプロポキシ－３－ヨード－２－メトキシピリジン（３００．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（３３７．７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６５６．３ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、（ＡＭＰｈｏｓＰｄＣｌ２）２（１４５．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（２／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン（８０．０ｍｇ、１６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000935
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン（１１０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１２６．８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２６．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４０．５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、６３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２１５）の合成
Figure 2023545219000936
 ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。次いでＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）及びＡＣＮ（４．０ｍＬ）を残渣に室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム（Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３０％のＢから４０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２１５）（１２．５ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ － ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５９ － ０．５１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ２０１：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２１６及び化合物２１７）の合成
工程１：３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成
Figure 2023545219000937
 ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン（９５０．０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＨＭＤＳ（６．４ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）、ＸＰｈｏｓ（２０３．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１２２．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）の添加によってクエンチした。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（６９０．０ｍｇ、７６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２。
工程２：メチル（ｔｒａｎｓ）－２－｛［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219000938
 ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（６４０．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（９６９．５ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５５．７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ－２－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（２５９．５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（２／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製してメチル（ｔｒａｎｓ）－２－｛［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレート（７２０．０ｍｇ、８７％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．２。
工程３：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000939
 ＴＨＦ（６．０ｍＬ）／ＣＨ３ＯＨ（４．０ｍＬ）中のメチル（ｔｒａｎｓ）－２－｛［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレート（７００．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（９５８．３ｍｇ、２５．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（２／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（６００．０ｍｇ、９０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．２。
工程４：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000940
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン（２４２．５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）の添加によってクエンチした。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１９０．０ｍｇ、粗製）を緑色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．２。
工程５：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000941
 ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１９０．０ｍｇ、粗製）の溶液に１－メチルピペラジン（１０９．２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６８．５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、４５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．３。
工程６：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000942
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（２８０．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（２／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．３。
工程７：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２１６及び化合物２１７）の合成
Figure 2023545219000943
 生成物ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を以下の条件カラム：カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：２０分で４０％のＢから４０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（２６．５ｍｇ、２９％）を白色の固体として及びＮ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（２０．４ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２１６及び２１７として示されている。
Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１＝１８．７５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ － ２．２２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ － １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７９ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６４ （ｍ， ３Ｈ）。
Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２＝２３．５８分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ － ２．２２ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ － １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７９ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６４ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ｓ２０２：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２１８及び化合物２１９）の合成
工程１：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000944
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（４００．０ｍｇ、粗製）の溶液にジメチルアミン塩酸塩（１０３．５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１４４．３ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル／水（１６／８４、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１６８．０ｍｇ、４０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．３。
工程２：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000945
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１５８．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル／水（６５／３５、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５１．０ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．４。
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２１８及び化合物２１９）の合成
Figure 2023545219000946
 生成物ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１４分で３０％のＢから３０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（１１．１ｍｇ、９％）を白色の固体として及びＮ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（１９．１ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２１８及び２１９として示されている。
Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１＝９．９３分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ － ２．２２ （ｍ， ８Ｈ）， １．９３ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ － １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ － １．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８ － ０．６２ （ｍ， ５Ｈ）。
Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２＝１２．３８分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ － ２．１６ （ｍ， ８Ｈ）， １．９１ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ － １．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４ － ０．６０ （ｍ， ５Ｈ）。
実施例Ｓ２０３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２２０及び化合物２２１）の合成
工程１：メチル（ｔｒａｎｓ）－２－（（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219000947
 ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１．９ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（２．６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－２－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（５８８．９ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．９ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（６６／３４、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してメチル（ｔｒａｎｓ）－２－（（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、６７％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．２。
工程２：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000948
 ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（２０．０／５．０ｍＬ）中のメチル（ｔｒａｎｓ）－２－（（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２．９ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（６０／４０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（８００．０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．２。
工程３：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000949
 ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（６６０．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン（７５５．６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をａｑ．ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（８５０．０ｍｇ、粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．２。
工程４：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000950
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（８５０．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に１－メチルピペラジン（３０７．５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１９２．９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１７０．０ｍｇ、１７％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．３。
工程５：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000951
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１７０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、７０％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．２。
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２２０及び化合物２２１）の合成
Figure 2023545219000952
 生成物ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１４．５分で５０％のＢから５０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（２０．７ｍｇ、４１％）を白色の固体として及びＮ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（１９．７ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２２０及び２２１として示されている。
Ｎ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１：１０．２５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６５ （ｓ， １Ｈ）， １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４４ － ２．１１ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１０ － ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － １．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．７７ － ０．６４ （ｍ， １Ｈ）。
Ｎ－（３－（５，７－ジメトキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２：１２．６３分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６５ （ｓ， １Ｈ）， １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４４ － ２．２０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － １．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．７７ － ０．６４ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ２０４：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２２２及び化合物２２３）の合成
工程１：６－クロロ－３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2023545219000953
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４０．０ｍＬ／８．０ｍＬ）中の６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（２．０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に１－フルオロ－２－ヨード－３－メトキシベンゼン（１．５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４８．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．３ｇ、９２％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．１。
工程２：３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成
Figure 2023545219000954
 ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＸＰｈｏｓ（３５１．４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（７．４ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）の添加によって室温でクエンチした。生じた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（４／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（７９０．０ｍｇ、８２％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．２。
工程３：メチルｔｒａｎｓ－２－｛［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219000955
 ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（７７０．０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（１．２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－２－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（４２９．６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル／水（４／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製してメチルｔｒａｎｓ－２－｛［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレート（７６０．０ｍｇ、７４％）を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２。
工程４：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000956
 ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１２．０ｍＬ／８．０ｍＬ）中のメチルｔｒａｎｓ－２－｛［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレート（７５０．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１．７ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を４０℃で０．５時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル／水（７／３、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３６５．０ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．２。
工程５：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000957
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３４０．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン（４４５．４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３３０．０ｍｇ、粗製）を緑色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２。
工程６：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000958
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（６５０．０ｍｇ、粗製）の溶液に１－メチルピペラジン（４０３．９ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２５３．４ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ、１９％）を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．３。
工程７：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000959
 ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１４０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル／水（１／４、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、７４％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２。
工程８：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２２２及び化合物２２３）の合成
Figure 2023545219000960
 生成物ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：１６ｍＬ／分；グラジエント：２９分で６０％のＢから６０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（１３．２ｍｇ、１５％）を白色の固体として及びＮ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（１２．３ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２２２及び２２３として示されている。
Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１＝１５．５７分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ － ２．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ － １．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．７４ － ０．６６ （ｍ， １Ｈ）。
Ｎ－［３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２＝２２．２５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ － １．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７２ － ０．６６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ２０５：（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２２４及び化合物２２５）の合成
工程１：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000961
 ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（９００．０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液にｔｒａｎｓ－エチル－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（８１８．７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及びＡｌＭｅ３（１．５ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１．３ｇ、８７％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．３。
工程２：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000962
 ＣＨ３ＯＨ（１０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１．１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＯＨ（１５８．９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（８８／１２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（９３０．０ｍｇ、８８％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．３。
工程３：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－オキソエチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000963
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７９０．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン（９８２．２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－オキソエチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７９０．０ｍｇ、粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．２。
工程４：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000964
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－オキソエチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７９０．０ｍｇ、粗製）の溶液にジメチルアミン塩酸塩（３７６．２ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２９０．０ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７５０．０ｍｇ、８１％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．３。
工程５：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000965
 ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７５０．０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（４．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で８時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００．０ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２。
工程６：（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２２４及び化合物２２５）の合成
Figure 2023545219000966
 生成物ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ、２ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１９分で２０％のＢから２０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（２３．０ｍｇ、２３％）を白色の固体として及びＮ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（２０．６ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２２４及び２２５として示されている。
Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１（分）：１０．０６；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ － ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３６ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．８５ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ － １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ － ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．７０ － ０．６６ （ｍ， １Ｈ）。
Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２（分）：１４．１０；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３３ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）， １．８５ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ － １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ － １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ － ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．７０ － ０．６６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ２０６：（Ｒ）－１－（３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル）ウレア及び（Ｓ）－１－（３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル）ウレア（化合物２２６及び化合物２２７）の合成
工程１：１－［３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレアの合成
Figure 2023545219000967
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（４７４．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（３７３．５ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（３６９．７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣にピリジン（１０．０ｍＬ）及び（３－アミノ－２－フルオロプロピル）ジメチルアミン（１４１８．６ｍｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－［３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（４４０．０ｍｇ、６８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．３。
工程２：１－（３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル）ウレアの合成
Figure 2023545219000968
 ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中の１－［３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－［３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル］ウレア（４１０．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（８．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣にＣＨ３ＣＮ（８．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（８．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール／Ｈ２Ｏ（３／２、ｖ／ｖ）で溶出される逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して１－（３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル）ウレア（９５．０ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．２。
工程３：（Ｒ）－１－（３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル）ウレア及び（Ｓ）－１－（３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル）ウレア（化合物２２６及び化合物２２７）の合成
Figure 2023545219000969
 ラセミ１－（３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル）ウレア（９５．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ、２ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：２２分で３０％のＢから３０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離して１－（３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル）ウレアエナンチオマー１（１８．９ｍｇ、２０％）を白色の固体として及び１－（３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル）ウレアエナンチオマー２（１１．５ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２２６及び２２７として示されている。
１－（３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル）ウレアエナンチオマー１：保持時間１＝１０．１６分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７４ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）。
１－（３－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－（３－（ジメチルアミノ）－２－フルオロプロピル）ウレアエナンチオマー２：保持時間２＝１７．３８８分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６０ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例Ｓ２０７：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｒ）－フルオロ－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２２８）の合成
工程１：（Ｅ）－４－（ベンジルオキシ）ブト－２－エン－１－オールの合成
Figure 2023545219000970
 ＤＭＦ（２５０．０ｍＬ）中のＮａＨ（１６．３ｇ、６０％の純度）の溶液にＤＭＦ（２５０．０ｍＬ）中の（Ｅ）－ブト－２－エン－１，４－ジオール（５０．０ｇ、５６７．５０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物をＮ２下で０℃で１時間撹拌した。次いでＤＭＦ（１００．０ｍＬ）中のＢｎＢｒ（９７．１ｇ、５６７．５０ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に０℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物を０℃でさらに１時間Ｎ２下で撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７５／２５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（Ｅ）－４－（ベンジルオキシ）ブト－２－エン－１－オール（７０．０ｇ、６９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７９．１。
工程２：（Ｅ）－（（４－（ベンジルオキシ）ブト－２－エン－１－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの合成
Figure 2023545219000971
 ＣＨ２Ｃｌ２（５００．０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（ベンジルオキシ）ブト－２－エン－１－オール（５０．０ｇ、２８０．５４ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（４２．０ｇ、６１７．１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．９ｇ、５６．１１ｍｍｏｌ）及びＴＩＰＳＣｌ（１０８．２ｇ、５６１．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９６／４、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（Ｅ）－（（４－（ベンジルオキシ）ブト－２－エン－１－イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（９０．０ｇ、９５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．２。
工程３：（（（１Ｓ／Ｒ，３Ｓ／Ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－ブロモ－２－フルオロシクロプロピル）メトキシ）トリイソプロピルシランの合成
Figure 2023545219000972
 ＤＣＭ（３００．０ｍＬ）及びＮａＯＨ（３００．０ｍＬ、５０％）中の（Ｅ）－（（４－（ベンジルオキシ）ブト－２－エン－１－イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（５９．０ｇ、１３２．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢｕ４Ｉ（４．９０ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）及びＣＨＢｒ２Ｆ（５０．３ｇ、１９９．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで０℃でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（（（１Ｓ／Ｒ，３Ｓ／Ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－ブロモ－２－フルオロシクロプロピル）メトキシ）トリイソプロピルシラン（５０．０ｇ、粗製）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．１。
工程４：（ｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロシクロプロピル）メトキシ）トリイソプロピルシランの合成
Figure 2023545219000973
 ヘキサン（５００．０ｍＬ）中の（（（１Ｓ／Ｒ，３Ｓ／Ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－ブロモ－２－フルオロシクロプロピル）メトキシ）トリイソプロピルシラン（５０．０ｇ、１１２．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＢｕ３ＳｎＨ（３５．９ｇ、１２３．４ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１．８ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８８／１２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（ｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロシクロプロピル）メトキシ）トリイソプロピルシラン（５０．０ｇ、粗製）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２。
工程５：ｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３（Ｓ）－フルオロシクロプロピル）メタノールの合成
Figure 2023545219000974
 ＴＨＦ（５００．０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロシクロプロピル）メトキシ）トリイソプロピルシラン（５０．０ｇ、１３６．３９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（４２．８ｇ、１６３．６７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（４０／６０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３（Ｓ）－フルオロシクロプロピル）メタノール（１．５ｇ、１０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．１。
工程６：ｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３（Ｒ）－フルオロシクロプロピル）－１－カルバルデヒドの合成
Figure 2023545219000975
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の（ＣＯＣｌ）２（１．８ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（４．５ｇ、５７．０８ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物をＮ２下で－７８℃で０．５時間撹拌した。次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３（Ｓ）－フルオロシクロプロピル）メタノール（１．５ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に－７８℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物を－７８℃でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、ＴＥＡ（５．８ｇ、５７．０８ｍｍｏｌ）を混合物に－７８℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物をＮ２下で－７８℃でさらに０．５時間撹拌した。生じた混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３（Ｒ）－フルオロシクロプロピル）－１－カルバルデヒド（４１０．０ｍｇ、２５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．１。
工程７：ｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３（Ｒ）－フルオロシクロプロピル）－１－カルボン酸の合成
Figure 2023545219000976
 ｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．０／８．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３（Ｒ）－フルオロシクロプロピル）－１－カルバルデヒド（３６０．０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＳＯ３Ｈ（１．７ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＣｌＯ２（１．６ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０／５０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３（Ｒ）－フルオロシクロプロピル）－１－カルボン酸（８０．０ｍｇ、２０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．１。
工程８：ｔｒａｎｓ－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｒ）－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000977
 ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（２３１．７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にｔｒａｎｓ－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３（Ｒ）－フルオロシクロプロピル）－１－カルボン酸（１３０．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２２４．８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２６４．５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（９０／１０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してｔｒａｎｓ－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｒ）－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２７０．０ｍｇ，７７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６．３。
工程９：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｒ）－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000978
 ＣＨ３ＯＨ（５．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｒ）－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２３０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０６．１ｍｇ、乾燥）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をＨ２下で室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（２８／７２、ｖ／ｖ）での逆フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｒ）－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００．０ｍｇ、９７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．２。
工程１０：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｒ）－フルオロ－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000979
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｒ）－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン（２４６．８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をａｑ．ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｒ）－フルオロ－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２００．０ｍｇ、粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２。
工程１１：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｒ）－フルオロ－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000980
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｒ）－フルオロ－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２００．０ｍｇ、粗製）の溶液に１－メチルピペラジン（１１７．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１１０．１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（２０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｒ）－フルオロ－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７５．０ｍｇ、３４％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．３。
工程１２：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｒ）－フルオロ－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２２８）の合成
Figure 2023545219000981
 ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｒ）－フルオロ－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（４．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに８時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２７％のＢから３７％のＢ；波長：２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３（Ｒ）－フルオロ－２－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２２８）（３．６ｍｇ、７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．３７ （ｓ， １Ｈ）， １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０７ － ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９０ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２１ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ２０８：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２２９及び化合物２３０）の合成
工程１：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000982
 ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２５０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（９０．１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び１－エチルピペラジン（１６３．８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７５．０ｍｇ、２５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２１．４。
工程２：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000983
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）及びＡＣＮ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（２／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、５１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．３。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２２９及び化合物２３０）の合成
Figure 2023545219000984
 ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（６０．０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１１分で３０％のＢから３０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラルＨＰＬＣによって分離してＮ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（１１．８ｍｇ、３９％）及びＮ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（１７．４ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２２９及び２３０として示されている。
Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１＝７．６１分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．０８ （ｍ， １０Ｈ）， １．９６ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ － １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ － ０．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８１ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ － ０．５９ （ｍ， ３Ｈ）。
Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２＝９．３１分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ － ２．２１ （ｍ， １０Ｈ）， １．９１ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ － ０．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８１ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ － ０．６４ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ｓ２０９：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（５－クロロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２３１）の合成
工程１：５－クロロ－２，４－ジメトキシピリジンの合成
Figure 2023545219000985
 ＭｅＣＮ（２０．０ｍＬ）中の４，６－ジメトキシピリジン－３－アミン（２．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）の溶液にｔ－ＢｕＯＮＯ（２．０ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ２（０．８ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して５－クロロ－２，４－ジメトキシピリジン（９００．０ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７４．０。
工程２：３－ブロモ－５－クロロ－２，４－ジメトキシピリジンの合成
Figure 2023545219000986
 ＡｃＯＨ（８．０ｍＬ）中の５－クロロ－２，４－ジメトキシピリジン（５００．０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＡｃ（２３６．２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びＢｒ２（６９０．４ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値をａｑ．ＮａＨＣＯ３で７に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－ブロモ－５－クロロ－２，４－ジメトキシピリジン（４５０．０ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．９。
工程３：５－クロロ－３－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，４－ジメトキシピリジンの合成
Figure 2023545219000987
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０／２．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－２，４－ジメトキシピリジン（４００．０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８７．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（６５７．５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６９５．４ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（６／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して５－クロロ－３－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，４－ジメトキシピリジン（２５０．０ｍｇ、３２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１。
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（５－クロロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000988
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の５－クロロ－３－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，４－ジメトキシピリジン（３００．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（０．３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（５－クロロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ、４３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．２。
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（５－クロロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２３１）の合成
Figure 2023545219000989
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（５－クロロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）及びＡＣＮ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：８分で４５％のＢから６０％のＢ、波長：２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（５－クロロ－２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２３１）（１０．６ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ２１０：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２３２及び化合物２３３）の合成
工程１：３－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，４－ジメトキシピリジンの合成
Figure 2023545219000990
 １，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の３－ブロモ－２，４－ジメトキシピリジン（２．０ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（３．６ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７１．１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，４－ジメトキシピリジン（１．２ｇ、３１％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１。
工程２：３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成
Figure 2023545219000991
 ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，４－ジメトキシピリジン（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＸＰｈｏｓ（４５４．０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３６．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（４．７ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で室温でクエンチした。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（８００．０ｍｇ、８３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．２。
工程３：メチル（ｔｒａｎｓ）－２－｛［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219000992
 ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（７５０．０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液にｔｒａｎｓ－２－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（３２３．２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３６３．０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してメチル（ｔｒａｎｓ）－２－｛［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレート（８６０．０ｍｇ、８７％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．２。
工程４：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000993
 ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中のメチル（ｔｒａｎｓ）－２－｛［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレート（８５０．０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（３．１ｇ、８０．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／９９、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５３０．０ｍｇ、６５％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．２。
工程５：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000994
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５００．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン（６３７．９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（４９５．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２。
工程６：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000995
 ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（４９５．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミン塩酸塩（２４５．０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６８．５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を水で室温でクエンチした。生じた混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１７０．０ｍｇ、３２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．３。
工程７：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000996
 ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（８．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＡＣＮ（５．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（６６／３４、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．１。
工程８：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２３２及び化合物２３３）の合成
Figure 2023545219000997
 生成物ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１４．５分で３０％のＢから３０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（８．７ｍｇ、２１％）を白色の固体として及びＮ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（７．８ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２３２及び２３３として示されている。
Ｎ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１＝１０．４３分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５１ （ｓ， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３５ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．１５ （ｍ， ７Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － １．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．７２ －０．６８ （ｍ， １Ｈ）。
Ｎ－［３－（２，４－ジメトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２＝１３．１５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３５ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．１４ （ｍ， ７Ｈ）， １．９０ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ － １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ － １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７２ － ０．７０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ２１１：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２３４及び化合物２３５）の合成
工程１：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000998
 ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（４００．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミン塩酸塩（１７６．７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１３６．２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１２／１、ｖ／ｖ））でのフラッシュクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（３００．０ｍｇ、７５％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．２。
工程２：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219000999
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（３００．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮ（４６／５４、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、２５％）を緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２３４及び化合物２３５）の合成
Figure 2023545219001000
 ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの生成物（６０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１３分で３０％のＢから３０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（１７．６ｍｇ、５８％）を緑色の固体として及びＮ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（１８．３ｍｇ、６０％）を緑色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２３４及び２３５として示されている。
Ｎ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１：８．９２分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３３ － ２．１５ （ｍ， ８Ｈ）， １．９１ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ － １．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７２ － ０．６５ （ｍ， １Ｈ）。
Ｎ－（３－｛５，７－ジメトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２：１２．１８分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ １１．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ － ２．２０ （ｍ， ８Ｈ）， １．９３ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ － １．０５ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６ － ０．６５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ２１２：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２３６及び化合物２３７）の合成
工程１：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001001
 ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１７０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に１－エチルピペラジン（１１１．２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６１．２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、４９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．３。
工程２：ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001002
 ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（３００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．３。
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２３６及び化合物２３７）の合成
Figure 2023545219001003
 ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を以下の条件カラム：カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１７分で２０％のＢから２０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（２１．５ｍｇ，４２％）を白色の固体として及びＮ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（２０．６ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２３６及び２３７として示されている。
Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１：１８．７５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．２１ （ｍ， １０Ｈ）， １．９１ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ － ０．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８ － ０．６２ （ｍ， ５Ｈ）。
Ｎ－［３－（４－シクロプロポキシ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２：１４．１０分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．２１ （ｍ， ７Ｈ）， １．９１ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ － ０．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８ － ０．６２ （ｍ， ５Ｈ）。
実施例Ｓ２１３：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２３８及び化合物２３９）の合成
工程１：４－クロロ－２－（メトキシ－ｄ３）－３－ニトロピリジンの合成
Figure 2023545219001004
 トルエン（１５０．０ｍＬ）中の４－クロロ－３－ニトロピリジン－２－オール（１２．０ｇ、６８．９７ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤ３Ｉ（２０．０ｇ、１３７．９４ｍｍｏｌ）及びＡｇ２ＣＯ３（２８．６ｇ、１０３．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６６／３４、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－クロロ－２－（メトキシ－ｄ３）－３－ニトロピリジン（８．０ｇ、６０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．０。
工程２：４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）－３－ニトロピリジンの合成
Figure 2023545219001005
 ＤＭＦ（１００．０ｍＬ）中の４－クロロ－２－（メトキシ－ｄ３）－３－ニトロピリジン（８．０ｇ、４１．７６ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパノール（３．６ｇ、６２．６３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２０．４ｇ、６２．６３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７４／２６、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）－３－ニトロピリジン（４．７ｇ、５２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４．１。
工程３：４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2023545219001006
 ＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）中の４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）－３－ニトロピリジン（４．７ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ４Ｃｌ（４．７ｇ、８８．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いでＦｅ（３．７ｇ、６６．１３ｍｍｏｌ）を混合物に８０℃で添加した。生じた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７８／２２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－アミン（３．１ｇ、７６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４．１。
工程４：４－シクロプロポキシ－３－ヨード－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジンの合成
Figure 2023545219001007
 ＭｅＣＮ（３５．０ｍＬ）中の４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－アミン（３．１ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ２Ｉ２（４．５ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルニトリル（５．２ｇ、５０．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８２／１８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－シクロプロポキシ－３－ヨード－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン（２．８ｇ、５６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．０。
工程５：６－クロロ－３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2023545219001008
 １，４－ジオキサン（２４．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６．０ｍＬ）中の４－シクロプロポキシ－３－ヨード－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン（２．８ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）の溶液に（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ボロン酸（３．１ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．９ｇ、２８．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８１／１９、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６－クロロ－３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．０ｇ、４６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２。
工程６：３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成
Figure 2023545219001009
 ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（８１５．７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（８４９．３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（８．９ｍＬ、１．０ｍｏｌ／Ｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８７／１３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１．２ｇ、６２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．２。
工程７：メチル（ｔｒａｎｓ）－２－（（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219001010
 ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１．２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液にｔｒａｎｓ－２－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（４８３．１ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．８ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してメチル（ｔｒａｎｓ）－２－（（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、７７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．３。
工程８：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2023545219001011
 ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）／ＣＨ３ＯＨ（３．０ｍＬ）中のメチル（ｔｒａｎｓ）－２－（（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１．６ｇ、４３．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で０℃でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５５／４５、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７５０．０ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．３。
工程９：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001012
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７５０．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン（９０４．２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（ａｑ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（７００．０ｍｇ、粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．２。
工程１０：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001013
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（７００．０ｍｇ、粗製）の溶液にジメチルアミン塩酸塩（３２５．７ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２５１．０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０／０１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００．０ｍｇ、２３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．３。
工程１１：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001014
 ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）中の残渣にＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５５／４５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、３２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２。
工程１２：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２３８及び化合物２３９）の合成
Figure 2023545219001015
 生成物ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１２．５分で１０％のＢから１０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（１４．４ｍｇ、５７％）を白色の固体として及びＮ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（１３．３ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２３８及び２３９として示されている。
Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１：８．３９分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１９ （ｍ， ７Ｈ）， １．９１ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ － １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８１ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ － ０．６９ （ｍ， １Ｈ）， ０．６６ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２：１１．３４分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１８ （ｍ， ７Ｈ）， １．９１ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ － １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８１ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．６９ （ｍ， １Ｈ）， ０．６６ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ２１４：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（メチルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（メチルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２４０及び化合物２４１）の合成
工程１：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（メチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001016
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（４５０．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にメタンアミン（０．２ｍＬ、ＴＨＦ中に２ｍｏｌ／Ｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１６２．３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水／ＭｅＯＨ（６０／４０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（メチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、２２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．３。
工程２：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（メチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001017
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（メチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１３０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水／ＭｅＯＨ（０／１００、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（メチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、７１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２。
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（メチルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（メチルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２４０及び化合物２４１）の合成
Figure 2023545219001018
 化合物ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（メチルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（７０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１９分で２０％のＢから２０％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（メチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（５．５ｍｇ、１５％）を白色の固体として及びＮ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（メチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（６．１ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２４０及び２４１として示されている。
Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（メチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１：２２．４７分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ － １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８ － ０．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７２ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（（メチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２：２６．９２分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ － １．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８１ － ０．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７０ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ２１５：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２４２及び化合物２４３）の合成
工程１：４－クロロ－２－メトキシ－３－ニトロピリジンの合成
Figure 2023545219001019
 トルエン（９００．０ｍＬ）中の４－クロロ－３－ニトロピリジン－２－オール（３０．０ｇ、１７１．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇ２ＣＯ３（７１．１ｇ、２５７．８２ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（４８．８ｇ、３４３．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／９、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－クロロ－２－メトキシ－３－ニトロピリジン（１８．７ｇ、５８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９．０。
工程２：４－シクロブトキシ－２－メトキシ－３－ニトロピリジンの合成
Figure 2023545219001020
 ＤＭＦ（６００．０ｍＬ）中の４－クロロ－２－メトキシ－３－ニトロピリジン（１８．７ｇ、９９．１７ｍｍｏｌ）の溶液にシクロブタノール（１０．７ｇ、１４８．７５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４８．５ｇ、１４８．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／９、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－シクロブトキシ－２－メトキシ－３－ニトロピリジン（１３．８ｇ、６２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．１。
工程３：４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－アミンの合成
Figure 2023545219001021
 メタノール／Ｈ２Ｏ（１００．０ｍＬ／１００ｍＬ）中の４－シクロブトキシ－２－メトキシ－３－ニトロピリジン（１３．８ｇ、６１．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ４Ｃｌ（１３．２ｇ、２４６．１９ｍｍｏｌ）及びＦｅ（１０．３ｇ、１８４．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－アミン（８．５ｇ、７１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．１。
工程４：４－シクロブトキシ－３－ヨード－２－メトキシピリジンの合成
Figure 2023545219001022
 ＣＡＮ（３００．０ｍＬ）中の４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－アミン（８．５ｇ、４３．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ２Ｉ２（１１．７ｇ、４３．７６ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＮＯ２（２０．３ｇ、１９６．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／９、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４－シクロブトキシ－３－ヨード－２－メトキシピリジン（４．２ｇ、３２％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．０。
工程５：３－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジンの合成
Figure 2023545219001023
 １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００．０ｍＬ／２０．０ｍＬ）中の４－シクロブトキシ－３－ヨード－２－メトキシピリジン（２．１ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルボロン酸（１．９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．８ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄＡＭＰｈｏｓ（０．８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／９、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン（２．０ｇ、７３％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．２。
工程６：３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成
Figure 2023545219001024
 ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン（２．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（１３．０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をａｑ．ＮＨ４Ｃｌの添加によって０℃でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／４、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１．７ｇ、８９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２。
工程７：メチルｔｒａｎｓ－２－｛［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219001025
 ＤＭＦ（４０．０ｍＬ）中の３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１．７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（２．５ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－２－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（０．７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（７／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してメチルｔｒａｎｓ－２－｛［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレート（８５３．０ｍｇ、４６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．３。
工程８：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001026
 ＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ（６．０ｍＬ／９．０ｍＬ）中のメチルｔｒａｎｓ－２－｛［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（５３４．１ｍｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）を室温で得た。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（６／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（６５１．４ｍｇ、８６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．３。
工程９：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001027
 ＣＨ２Ｃｌ２（１８．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（６００．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン（７０８．６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（８００．０ｍｇ、粗製）を白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．２。
工程１０：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001028
 ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（４８０．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミン塩酸塩（２１８．８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１６８．６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（４００．０ｍｇ、７９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．３。
工程１１：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001029
 ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（４００．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。上記混合物にＡＣＮ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ／６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３／７、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（７５．０ｍｇ、２４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．２。
工程１２：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２４２及び化合物２４３）の合成
Figure 2023545219001030
 生成物ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（７５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１５％のＢから１５％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（７．２ｍｇ、１９％）を白色の固体として及びＮ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（５．８ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２４２及び２４３として示されている。
Ｎ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１（分）：５．１４；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．９８ － １．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ － １．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７２ － ０．６８ （ｍ， １Ｈ）。
Ｎ－［３－（４－シクロブトキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２（分）：６．５７；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．９８ － １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ － １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ － １．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３ － ０．６８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｓ２１６：（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２４４及び化合物２４５）の合成
工程１：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001031
 ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中のエチルｔｒａｎｓ－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及び３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１．０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物にＡｌＭｅ３（３．５ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏでクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１．６ｇ、８７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３．３。
工程２：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001032
 ＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１．６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＯＨ（０．４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（４５０．０ｍｇ、３２％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ５３９．３。
工程３：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－オキソエチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001033
 ＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（４００．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン（４７２．４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－オキソエチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（４００．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．３。
工程４：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001034
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－オキソエチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（４００．０ｍｇ、粗製）の溶液にジメチルアミン塩酸塩（１８２．３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１４０．５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＣＨ３ＯＨでクエンチした。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、２１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．３。
工程５：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001035
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、７２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．２。
工程６：（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２４４及び化合物２４５）の合成
Figure 2023545219001036
 ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの生成物（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：１２ｍＬ／分；グラジエント：２７分で５０％から５０％；波長：２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（５．３ｍｇ、１０％）を白色の固体として及びＮ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（５．１ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２４４及び２４５として示されている。
Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１（分）：１２．７９；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４９ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）， １．８８ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ － ０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ － ０．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．５８ （ｍ， ３Ｈ）。
Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２（分）：１８．３２；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４９ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）， １．８９ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ － １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ － １．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ － ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６４ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ｓ２１７：（１Ｒ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミド（化合物２４６及び化合物２４７）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－｛［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219001037
 ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（１．８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボン酸（１．０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．３ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル１－｛［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－カルボキシレート（２．２ｇ、８３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．３。
工程２：Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001038
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－｛［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］カルバモイル｝－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－カルボキシレート（１．０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣＯＯＨ（２０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を水で希釈した。混合物のｐＨ値をａｑ．ＮａＨＣＯ３で８に調整した。生じた混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミド（０．４ｇ、４５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．３。
工程３：Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001039
 ＣＨ３ＯＨ（２０．０ｍＬ）中のＮ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミド（５５０．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１．１ｍＬ、３７％）中のＨＣＨＯの溶液を室温で添加した。生じた混合物を室温で１０分間撹拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（２０３．８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル／水（２／３、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製してＮ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミド（１３０．０ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．３。
工程４：Ｎ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001040
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のＮ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミド（１７６．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１．５時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。上記混合物にＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（２／３、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製してＮ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミド（１３０．０ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２。
工程５：（１Ｒ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ）－Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミド（化合物２４６及び化合物２４７）の合成
Figure 2023545219001041
 ラセミＮ－（３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミド（１３０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：１７ｍＬ／分；グラジエント：１４．５分で５０％のＢから５０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ）でキラル－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって分離してＮ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（１３．５ｍｇ、１３％）を黄色の固体として及びＮ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（１４．０ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２４６及び２４７として示されている。
Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１：４．６５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ － ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３６ － ３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－［３－（２，６－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２：１０．９２分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ － ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３４ － ３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ － １．０３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ２１８：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２４８及び化合物２４９）の合成
工程１：Ｔｒａｎｓ－２－（（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001042
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキサミド（６７０．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液にジメチル－Ｄ６－アミン塩酸塩（３３６．８ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２４１．７ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（３／７、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してｔｒａｎｓ－２－（（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００．０ｍｇ、２７％）を緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．３。
工程２：Ｔｒａｎｓ－２－（（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001043
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－２－（（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３００．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してｔｒａｎｓ－２－（（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１９０．０ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．３。
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２４８及び化合物２４９）の合成
Figure 2023545219001044
 生成物ｔｒａｎｓ－２－（（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１９０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１７分で２０％から２０％；波長：２２０／２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離して２－（（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（４４．７ｍｇ、６０％）を白色の固体として及び２－（（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（３０．１ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２４８及び２４９として示されている。
２－（（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：保持時間１（分）：１１．４８；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ － １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．６４ （ｍ， ３Ｈ）。
２－（（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）メチル）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：保持時間２（分）：１５．６３；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ － １．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８１ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６３ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ｓ２１９：Ｎ－［３－［４－メトキシ－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物２５０）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルカルバメートの合成
Figure 2023545219001045
 ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４－メトキシピリジン－２－イル）カルバメート（６３５．０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（２５１．３ｍｇ、６０％）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物をＮ２下で０℃で１時間撹拌した。次いでヨウ化メチル（１．５ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）を混合物に０℃でＮ２下で滴下して添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルカルバメート（５００．０ｍｇ、７５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．０。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシピリジン－２－イル］－Ｎ－メチルカルバメートの合成
Figure 2023545219001046
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルカルバメート（４６０．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５９２．９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０１．３ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１８．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシピリジン－２－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（２７８．０ｍｇ、３７％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシピリジン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成
Figure 2023545219001047
 １，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシピリジン－２－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（２５８．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキサミド（２１１．５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５３．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８５．８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物をマイクロ波で１２０℃で１．５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（５－（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシピリジン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６８．０ｍｇ、７２％）を白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．３。
工程４：Ｎ－［３－［４－メトキシ－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物２５０）の合成
Figure 2023545219001048
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（６－シクロプロパンアミド－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシピリジン－２－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（１６８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件カラム：（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２３％のＢから５３％のＢ；２５４ｎｍ）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製してＮ－［３－［４－メトキシ－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド（１６．１ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ － ６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０７ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ － ０．７４ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例Ｓ２２０：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２５１及び化合物２５２）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルジフェニル（２－（ビニルオキシ）エトキシ）シランの合成
Figure 2023545219001049
 ＤＣＭ（２００．０ｍＬ）中の２－（ビニルオキシ）エタン－１－オール（２０．０ｇ、２２７．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（６８．９ｇ、６８１．００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．８ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（７４．９ｇ、２７２．４０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチルジフェニル（２－（ビニルオキシ）エトキシ）シラン（４０．０ｇ、５３％）を黄色の油として得た。
工程２：エチル（ｔｒａｎｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219001050
 ｔｅｒｔ－ブチルジフェニル（２－（ビニルオキシ）エトキシ）シラン（５．０ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）中のＲｈ２（ＯＡｃ）４（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物にエチル２－ジアゾアセテート（８．７ｇ、７６．５７ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で１０時間で滴下して添加した。生じた混合物をＮ２下で室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してエチル（ｔｒａｎｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、３６％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．２。
工程３：エチル（ｔｒａｎｓ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219001051
 ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中のエチル（ｔｒａｎｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１．６ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（４．２ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してエチル（ｔｒａｎｓ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、粗製）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５．１。
工程４：エチル（ｔｒａｎｓ）－２－（２－オキソエトキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219001052
 ＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ）中のエチル（ｔｒａｎｓ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、粗製）の溶液にデス・マーチン（４．４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してエチル（ｔｒａｎｓ）－２－（２－オキソエトキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３．１。
工程５：エチル（ｔｒａｎｓ）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219001053
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中のエチル（ｔｒａｎｓ）－２－（２－オキソエトキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、粗製）の溶液にＴＨＦ（９．６ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）中の（ＣＨ３）２ＮＨ及びＮａＢＨ３ＣＮ（１．２ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＣＨ３ＯＨでクエンチした。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してエチル（ｔｒａｎｓ）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、２３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．１。
工程６：（Ｔｒａｎｓ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001054
 ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のエチル（ｔｒａｎｓ）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（４７１．８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（５００．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（３．５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（ｔｒａｎｓ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１８０．０ｍｇ、２６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．３。
工程７：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001055
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５００．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ（２／３、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２２０．０ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２。
工程８：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２５１及び２５２）の合成
Figure 2023545219001056
 ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミドの生成物（２２０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：２１分で８０％から８０％；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１０．３６；ＲＴ２（分）：１５．９２）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離してＮ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（ＲＴ１：１０．３６分、５８．７ｍｇ、５３％）を白色の固体として及びＮ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（ＲＴ２：１５．９２分、５７．５ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２５１及び２５２として示されている。
Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：ＲＴ１（分）：１０．３６；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ － ３．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１８ （ｍ， ７Ｈ）， １．１６ － １．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ － ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：ＲＴ２（分）：１５．９２；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ － ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ － ２．１５ （ｍ， ７Ｈ）， １．１６ － １．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ － ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｓ２２１：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２５４及び化合物２５５）の合成
工程１：エチル（ｔｒａｎｓ）－２－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023545219001057
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中のエチル（ｔｒａｎｓ）－２－（２－オキソエトキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液にアゼチジン（１．１ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１．２ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＣＨ３ＯＨでクエンチした。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してエチル（ｔｒａｎｓ）－２－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、３６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４．１。
工程２：（Ｔｒａｎｓ）－２－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001058
 ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のエチル（ｔｒａｎｓ）－２－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（４４０．０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（２２０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（１．６ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を０℃でＮ２下で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（ｔｒａｎｓ）－２－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１３０．０ｍｇ、４２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．３。
工程３：Ｔｒａｎｓ－２－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023545219001059
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－２－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１８０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中の残渣にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（３／２、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィよって精製してｔｒａｎｓ－２－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（４９．０ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．２。
工程４：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物２５４及び化合物２５５）の合成
Figure 2023545219001060
 ｔｒａｎｓ－２－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの生成物（４８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：２４．５分で４５％のＢから４５％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：９．４３；ＲＴ２（分）：１７．９９）でＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離して２－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１（１２．８ｍｇ、５３％）を白色の固体として及び２－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２（１１．６ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は割り当てられなかった。上述したエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１における化合物２５４及び２５５として示されている。
２－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー１：ＲＴ１（分）：９．４３；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５４ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ － ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ － ３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ － １．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ － ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
２－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－（３－（４－シクロプロポキシ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドエナンチオマー２：ＲＴ２（分）：１７．９９；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．５４ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ － ３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ － ３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ － １．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ － ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
生物学的実施例
Ｋ５６２及びＨＬ６０細胞増殖アッセイ
１０％ＦＢＳが補充されイスコフ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）において培養されたＫ５６２及びＨＬ６０細胞を５０～８０％の密集度で採取し、３８４ウェル組織培養プレートにおいて１ウェル当たり２，０００細胞（Ｋ５６２）または１ウェル当たり１，５００細胞（ＨＬ６０）で播種した。ウェルのサブセットは、培地のみ（低対照、ＬＣ）を含有していた。化合物をＤＭＳＯに順次希釈した。４０ｎＬの化合物またはＤＭＳＯのみ（高対照、ＨＣ）をＥｃｈｏ ５５０液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して各ウェルに添加した。プレートを５％ＣＯ２を有する３７℃のインキュベーター内に７２時間放置した。細胞内ＡＴＰ濃度の発光ベースの測定による代謝的に活性な細胞の相対的定量を可能とするＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光細胞生存性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して細胞生存性を測定した。簡潔には、プレートをインキュベーターから除去し、１５分間室温で平衡化してから、４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を添加した。次いでプレートを３０分間室温でインキュベートした。ＥｎＳｐｉｒｅプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して発光を測定した。上記したように、ＤＭＳＯのみまたは細胞を有しない培地を有するウェルからの発光値を高対照及び低対照（ＨＣ及びＬＣ）としてそれぞれ使用した。正規化された生存率を以下のように計算した：生存率＝１００ｘ（Ｌｕｍサンプル－ＬｕｍＬＣ）／（ＬｕｍＨＣ－ＬｕｍＬＣ）。ＩＣ５０値をＸＬＦｉｔソフトウエアを使用して計算した。表２に示されている。
Figure 2023545219001061
Figure 2023545219001062
Figure 2023545219001063
発光ベースのＡＢＬキナーゼアッセイ（３００μＭのＡＴＰ）
発光ベースの方法を使用してＡＤＰの形成を測定するＡＤＰ－Ｇｌｏシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＡＢＬ１のキナーゼ活性を測定した。化合物をＤＭＳＯに順次希釈した。２０ｎＬの化合物またはＤＭＳＯのみ（高対照、ＨＣ）をＥｃｈｏ５５０液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した。１５μＬのキナーゼ溶液（１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＢｒｉｊ－３５、２ｍＭのＤＴＴ、０．０５％のＢＳＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、及び３．３２５ｎＭのＡＢＬ１［Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ］）を化合物を含有する３８４ウェルプレートの各ウェルに添加した。酵素対照ウェルは含まれなかった（低対照、ＬＣ）。プレートを室温で３０分間インキュベートした。１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＢｒｉｊ－３５、２ｍＭのＤＴＴ、０．０５％のＢＳＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、６μＭのペプチド２（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｃａｔ番号７６０３４６）、及び１．２ｍＭのＡＴＰを含有する５μＬの第２の溶液を各ウェルに添加してキナーゼ反応を開始させた。プレートを９０分間室温でインキュベートした。次いで２０μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、プレートを４０分間室温でインキュベートした。４０μＬのキナーゼ検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、プレートをさらに４５分間室温でインキュベートした。この工程の間、ＡＤＰは、ルシフェラーゼのための基質であるＡＴＰに変換されて発光シグナルが生成された。発光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。発光シグナルは、キナーゼ活性と正に相関する。キナーゼ活性率を以下のように計算した：キナーゼ活性率＝１００ｘ（Ｌｕｍサンプル－ＬｕｍＬＣ）／（ＬｕｍＨＣ－ＬｕｍＬＣ）。上記したように、ＤＭＳＯのみ及び酵素なしウェルを、高対照及び低対照としてそれぞれ使用した。ＸＬＦｉｔソフトウエアを使用してＩＣ５０値を計算した。
本明細書で開示される所定の化合物のための上述したスクリーニング手順を使用して得られたＩＣ５０データが表３に列挙されている。
Figure 2023545219001064
Figure 2023545219001065
Figure 2023545219001066
ｐＣＲＫＬ ＥＬＩＳＡアッセイ：
Ｋ５６２またはＢａ／Ｆ３ ＡＢＬ Ｔ３１５Ｉ細胞（２．０＊１０５細胞／１００μｌ／ウェル）を９６ウェル（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ｃａｔ＃３７９９）に播種した。化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯに順次希釈し、次いで添加し、混合し、３７℃、５％ＣＯ２で９０分間インキュベートした。９０分のインキュベート後、プレートを５分間３０００ＲＰＭで遠心分離し、上清を各ウェルから除去した。細胞を１５０μｌのＰＢＳで３回洗浄してから、１ｘ完全ＵＬＴＲＡカクテル阻害剤（Ｒｏｃｈｅ、０５８９２７９１００１）及び１ｘＰｈｏｓＳＴＯＰ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｒｏｃｈｅ、０４９０６８３７００１）が供給された１００μｌの細胞ＲＩＰＡ溶解緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ、ｃａｔ＃ＢＰ－１１５Ｄ）を添加した。細胞を溶解緩衝液と４℃で１時間インキュベートしてから、－８０Ｃで保存した。
リン酸化された及びリン酸化されていないＣＲＫＬ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｃａｔ＃ＡＦ５１２７）を検出することができる捕捉抗体をＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）標準結合プレート（ＭＳＤ、ｃａｔ＃Ｌ１５ＸＡ－３）に５ｕｇ／ｍＬで添加し、４℃で一晩インキュベートした。翌日、プレートをＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０（ＰＢＳＴ）で洗浄し、１５０μｌの５％ＢＳＡブロッキング溶液を振盪しながら室温で１時間添加した。プレートをＰＢＳＴで洗浄した。ライセートを解凍し、３０μｌのライセートをＭＳＤプレートに添加し、振盪しながら２時間室温でインキュベートした。ＭＳＤプレートをＰＢＳＴで洗浄し、リン酸化されたｐＣＲＫＬ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｃａｔ＃ＭＡＢ６９１０）に結合する３０μｌの検出抗体を１ｕｇ／ｍＬで各ウェルに添加した。プレートを振盪しながら室温で１時間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで洗浄してから、３０μｌのスルホ標識ヤギ抗マウス検出抗体（ＭＳＤ ｃａｔ＃Ｒ３２ＡＣ－１）を添加した。プレートを振盪しながら室温で１時間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで洗浄してから、１５０ｕｌの１ｘＭＳＤリード緩衝液Ｔ（ＭＳＤ、ｃａｔ＃Ｒ９２ＴＣ－２）を添加した。電気化学発光（ＥＣＬＵ）をＭＳＤプレートリーダー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）で読み取った。残存活性を以下のように計算した：％相対的活性＝１００ｘ（ＥＬＣＵサンプル－ＥＣＬＵＬＣ）／（ＥＣＬＵＨＣ－ＥＣＬＵＬＣ）。低対照及び高対照（ＬＣ／ＨＣ）は、それぞれ、細胞を有しないまたは０．１％ＤＭＳＯで処置された細胞を有するウェルからのライセートから生成される。シグモイド用量反応を用いて非線形回帰モデルを使用してＸＬＦｉｔソフトウエアを使用してＩＣ５０値を計算した。以下の表４及び表５に示す。
Figure 2023545219001067
Figure 2023545219001068
前述の発明は、理解の明確性の目的のために図及び例を用いていくらか詳細に説明されているが、所定の小さな変化及び修飾が上記教示の観点から実施されることが当業者に明らかである。そのため、説明及び例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023545219001069
     もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物（式中、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり；
    Ｒ０は、基
    Figure 2023545219001070
     であり；
    ｍは、０～３の整数であり；
    各Ｒ１は、独立して、－Ｄ、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、Ｃ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ１における前記アルキル、アルキレン、シクロアルキレン、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
    または
    ２つのＲ１は、それらが結合した１つの炭素原子または複数の炭素原子と一緒に３～７員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、窒素原子を含有し、前記窒素原子は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されており；
    Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、前記Ｃ６－Ｃ１４アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、１～５個のＲ６基で任意に置換されており；
    Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、（４～８員ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、または（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３における前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子、１～３個のＣＮ基及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ２－Ｃ３ヘテロアルキル、４～８員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており；
    各Ｒ４は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１～６個の重水素原子で任意に置換されており；
    各Ｒ５は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１～６個の重水素原子で任意に置換されており；
    Ｒ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、３～７員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
    各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１－Ｃ３アルキル、またはＳ（Ｏ）ｎＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    ｎは、０～２の整数であり；
    各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ３－アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１～６個の重水素原子で任意に置換されており；
    Ｒ８は、－Ｈ、－Ｆ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである）。
  2. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023545219001071
     もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物（式中、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり；
    Ｒ０は、基
    Figure 2023545219001072
     であり；
    ｍは、０～３の整数であり；
    各Ｒ１は、独立して、－Ｄ、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、Ｃ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ１における前記アルキル、アルキレン、シクロアルキレン、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
    Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、前記Ｃ６－Ｃ１４アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、１～５個のＲ６基で任意に置換されており；
    Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１－Ｃ３アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ３における前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ２－Ｃ３ヘテロアルキル、またはＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており；
    各Ｒ４は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり；
    各Ｒ５は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり；
    Ｒ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、４～６員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
    各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１－Ｃ３アルキル、またはＳ（Ｏ）ｎＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    ｎは、０～２の整数であり；
    各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１～６個の重水素原子で任意に置換されており；
    Ｒ８は、－Ｈ、－Ｆ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである）。
  3. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物
    Figure 2023545219001073
     である、請求項１または２に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物。
  4. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ－ｉ）または式（Ｉ－Ａ－ｉｉ）の化合物：
    Figure 2023545219001074
     （式中、
    ｍは、０～２の整数であり；
    各Ｒ１は、独立して、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、Ｃ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ１における前記アルキル、アルキレン、シクロアルキレン、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
    Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、前記５～１０員ヘテロアリールは、
    Figure 2023545219001075
     からなる群から選択され、
    Figure 2023545219001076
     は、単結合または二重結合を示し、前記Ｃ６－Ｃ１４アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、１～５個のＲ６基で任意に置換されており；
    各Ｒ４は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルであり；
    各Ｒ５は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルであり；
    Ｒ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、４～６員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
    各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または－ＣＮであり；
    各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＤ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ｒ８は、－Ｈ、－Ｆ、または－ＣＨ３である）
    である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物。
  5. 各Ｒ１は、独立して、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、またはＣ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮであり、
    Ｒ１のＲ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、４～６員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されている、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物。
  6. Ｒ２は、フェニル、
    Figure 2023545219001077
     であり、これらの各々は、１～５個のＲ６基で任意に置換されている、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物。
  7. 各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＦ３、または－ＣＮであり、
    Ｒ６の各Ｒ４及びＲ６の各Ｒ５は、独立して、－ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－ＣＤ３、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、またはＣ３シクロアルキルである、
    請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物。
  8. 各Ｒ１は、独立して、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、またはＣ０－Ｃ３アルキレン－ＣＮであり、
    Ｒ１のＲ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、４～６員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されており；
    Ｒ２は、フェニル、
    Figure 2023545219001078
     であり、これらの各々は、１～５個のＲ６基で任意に置換されており；
    各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＦ３、または－ＣＮであり、Ｒ６の各Ｒ４及びＲ６の各Ｒ５は、独立して、－ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－ＣＤ３、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、またはＣ３シクロアルキルである、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物。
  9. 各Ｒ１は、独立して、Ｆ、
    Figure 2023545219001079
     －ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、または－ＣＨ２ＣＮである、
    請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物。
  10. 各Ｒ６は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＤ３、シクロプロピルオキシ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＣＮである、
    請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物。
  11. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物
    Figure 2023545219001080
     である、請求項１または２に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物。
  12. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｂ－ｉ）または式（Ｉ－Ｂ－ｉｉ）の化合物
    Figure 2023545219001081
     （式中、
    Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、前記５～１０員ヘテロアリールは、
    Figure 2023545219001082
     からなる群から選択され、
    Figure 2023545219001083
     は、単結合または二重結合を示し、前記Ｃ６－Ｃ１４アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、１～５個のＲ６基で任意に置換されており；
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン）－（Ｃ０－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４’Ｒ５’であり、Ｒ３における前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキレン部位は、１～３個のフッ素原子及び／または１～６個の重水素原子で任意に置換されており、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ２－Ｃ３ヘテロアルキル、またはＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており；
    各Ｒ４は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルであり；
    各Ｒ５は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルであり；
    Ｒ４’及びＲ５’の各対は、それらが結合した窒素原子と一緒に、独立して、４～６員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、またはＣ２－Ｃ３ヘテロアルキルで任意に置換されており；
    各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または－ＣＮであり；
    各Ｒ７は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＤ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ｒ８は、－Ｈ、－Ｆ、または－ＣＨ３である）
    である、請求項１～２及び１１のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物。
  13. Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており、
    Ｒ３の前記Ｒ４及びＲ５は、独立して、－ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ３の前記Ｒ４’及びＲ５’は、それらが結合した窒素原子と一緒に、４～６員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されている、
    請求項１、２、１１及び１２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物。
  14. Ｒ２は、フェニル、
    Figure 2023545219001084
     であり、これらの各々は、１～５個のＲ６基で任意に置換されている、
    請求項１～２及び１１～１３のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物。
  15. 各Ｒ６は、独立して、ハロゲンまたは－ＯＲ７であり；
    各Ｒ７は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはＣ３シクロアルキルである、
    請求項１～２及び１１～１４のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物。
  16. Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＮＲ４’Ｒ５’、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１－Ｃ２アルキレン－（Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり、各複素環式窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており、
    Ｒ３の前記Ｒ４及びＲ５は、独立して、－ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ３の前記Ｒ４’及びＲ５’は、それらが結合した窒素原子と一緒に、４～６員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群から選択される追加の１～２個のヘテロ原子を任意に含有し、各追加の窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されており；
    Ｒ２は、フェニル、
    Figure 2023545219001085
     であり、これらの各々は、１～５個のＲ６基で任意に置換されており；
    各Ｒ６は、独立して、ハロゲンまたは－ＯＲ７であり；
    各Ｒ７は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはＣ３シクロアルキルである、
    請求項１～２及び１１～１２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物。
  17. Ｒ３は、
    Figure 2023545219001086
     である、
    請求項１～２及び１１～１６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物。
  18. 各Ｒ６は、独立して、－Ｆ、－ＯＣＨ３、またはシクロプロピルオキシである、
    請求項１～２及び１１～１７のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物。
  19. Ｒ８は、Ｈである、
    請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物。
  20. Figure 2023545219001087
    Figure 2023545219001088
    Figure 2023545219001089
    Figure 2023545219001090
    Figure 2023545219001091
    Figure 2023545219001092
    Figure 2023545219001093
    Figure 2023545219001094
    Figure 2023545219001095
    Figure 2023545219001096
    Figure 2023545219001097
    Figure 2023545219001098
    Figure 2023545219001099
    Figure 2023545219001100
    Figure 2023545219001101
    Figure 2023545219001102
    Figure 2023545219001103
    Figure 2023545219001104
    Figure 2023545219001105
    Figure 2023545219001106
    Figure 2023545219001107
     からなる群から選択される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物。
  21. Figure 2023545219001108
    Figure 2023545219001109
    Figure 2023545219001110
    Figure 2023545219001111
    Figure 2023545219001112
    Figure 2023545219001113
    Figure 2023545219001114
    Figure 2023545219001115
    Figure 2023545219001116
    Figure 2023545219001117
    Figure 2023545219001118
    Figure 2023545219001119
    Figure 2023545219001120
    Figure 2023545219001121
    Figure 2023545219001122
    Figure 2023545219001123
    Figure 2023545219001124
    Figure 2023545219001125
    Figure 2023545219001126
    Figure 2023545219001127
    Figure 2023545219001128
    Figure 2023545219001129
    Figure 2023545219001130
    Figure 2023545219001131
    Figure 2023545219001132
    Figure 2023545219001133
     からなる群から選択される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物。
  22. 請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
  23. 細胞におけるＢｃｒ－Ａｂｌ酵素活性を阻害する方法であって、前記細胞を有効量の請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物、または請求項２２に記載の薬学的組成物に曝露することを含む、前記方法。
  24. 慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または混合表現型急性白血病の処置を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のもののいずれかの混合物、または請求項２２に記載の薬学的組成物を前記ヒトに投与することを含む、前記方法。
  25. 前記白血病は、難治性白血病である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記難治性白血病は、Ｍ２４４Ｖ、Ｌ２４８Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｇ２５０Ａ、Ｑ２５２Ｈ、Ｑ２５２Ｒ、Ｙ２５３Ｆ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｄ２７６Ｇ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｎ、Ｔ３１５Ａ、Ｆ３１７Ｖ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３４３Ｔ、Ｍ３５１Ｔ、Ｅ３５５Ｇ、Ｆ３５９Ａ、Ｆ３５９Ｖ、Ｖ３７９Ｉ、Ｆ３８２Ｌ、Ｌ３８７Ｍ、Ｈ３９６Ｐ、Ｈ３９６Ｒ、Ｓ４１７Ｙ、Ｅ４５９Ｋ、Ｆ４８６Ｓ、及びＴ３１５Ｉからなる群から選択される特定のアミノ酸置換をもたらすＢｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ遺伝子における変異に関連する、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記難治性白血病は、特定のアミノ酸置換Ｔ３１５ＩをもたらすＢｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ遺伝子における変異に関連する、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記難治性白血病を有するヒトは、Ｍ２４４Ｖ、Ｌ２４８Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｇ２５０Ａ、Ｑ２５２Ｈ、Ｑ２５２Ｒ、Ｙ２５３Ｆ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｄ２７６Ｇ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｎ、Ｔ３１５Ａ、Ｆ３１７Ｖ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３４３Ｔ、Ｍ３５１Ｔ、Ｅ３５５Ｇ、Ｆ３５９Ａ、Ｆ３５９Ｖ、Ｖ３７９Ｉ、Ｆ３８２Ｌ、Ｌ３８７Ｍ、Ｈ３９６Ｐ、Ｈ３９６Ｒ、Ｓ４１７Ｙ、Ｅ４５９Ｋ、Ｆ４８６Ｓ、及びＴ３１５Ｉからなる群から選択される特定のアミノ酸置換をもたらすＢｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ遺伝子における１つ以上の変異を有する、請求項２５に記載の方法。
  29. 前記難治性白血病を有するヒトは、特定のアミノ酸置換Ｔ３１５ＩをもたらすＢｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ遺伝子における変異を有する、請求項２８に記載の方法。
  30. 抗微小管療法（例えば、パクリタキセル、ビンクリスチン）、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤、ヌクレオチド合成阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、タンパク質合成阻害剤、発達性シグナル伝達経路阻害剤、アポトーシス促進剤、Ａｂｌミリストイル－ポケット結合阻害剤、ＭＥＫ１／２阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及び／または放射線を含む１つ以上の薬学的薬剤を投与することをさらに含む、請求項２３～２９のいずれか１項に記載の方法。
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