HRP20050108A2

HRP20050108A2 - Indolinfenilsulfonamidni derivati

Info

Publication number: HRP20050108A2
Application number: HR20050108A
Authority: HR
Inventors: Bischoff Hilmar; Dittrich-Wengenroth Elke; Wuttke Martina; Heckroth Heike; Thielemann Wolfgang; Woltering Michael; Otteneder Michael
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2002-07-03
Filing date: 2005-02-02
Publication date: 2006-04-30
Also published as: US20060100230A1; NZ537486A; TW200418794A; MXPA05000133A; IL165924A0; CN1678581A; BR0312549A; MA27316A1; CA2491477A1; RU2005102592A; MY134641A; ECSP055524A; EP1519919A1; GT200300135A; UA79003C2; AU2003246638A1; DE10229777A1; PE20040645A1; NO20050579L; UY27878A1

Abstract

Izum se odnosi na nove supstituirane inolin fenilsulfonamidne derivate, metodu njihove priprave i njihovu primjenu u lijekovima, posebice kao snažnih PPAR-delta aktivacijskih spojeva za profilaksu i/ili obradu kradiovaskularnih bolesti, ponajprije dislipidemije i koronarnih srčanih bolesti.

Description

Sadašnja prijava odnosi se na nove supstituirane indolinfenilsulfonamidne derivate, na postupke njihove priprave i na njihovu upotrebu u lijekovima, posebice kao mogućih PPAR-delta-aktivirajućih spojeva u profilaksi i/ili liječenju kardiovaskularnih poremećaja, posebice dislipidemije, arterioskleroze i koronarnih srčanih bolesti.

Usprkos mnogim uspješnim terapijama, koronarne srčane bolesti (CHD) ostaju ozbiljan problem javnog zdravstva. Liječenje statinima, koji inhibiraju HMG-CoA reduktazu, vrlo uspješno smanjuje koncentraciju LDL kolesterola u plazmi, rezultirajući značajnim smanjenjem mortaliteta rizičnih skupina pacijenata; međutim, uvjerljive strategije liječenja pacijenata s neodgovarajućim omjerom HDL/LDL kolesterola i/ili hipertrigliceridemije do danas još nisu raspoložive.

Fibrati su trenutačno jedina terapijska opcija za pacijente rizičnih skupina. Oni djeluju kao slabi agonisti peroksisom-proliferator-aktiviranog receptora (PPAR)-alfa (Nature 1990, 347, 645-50). Nedostatak fibrata koji su do sada prihvaćeni je njihova slaba interakcija s receptorom, te zahtjevaju visoke dnevne doze i uzrokuju osjetne nuspojave.

Za peroksisom-proliferator-aktivirani receptor (PPAR)-delta (Mol. Endocrinol. 1992, 6, 1634-41) prva farmakološka otkrića na životinjskim modelima upućuju da mogući PPAR-delta agonisti mogu na isti način dovesti do poboljšanja u omjeru HDL/LDL kolesterola i u hipertrigliceridemiji.

WO 00/23407 objavljuje PPAR modulatore za liječenje pretilosti, ateroskleroze i/ili dijabetesa. WO 93/15051 i EP 636 608-A1 opisuju derivate 1-benzensulfonil-1,3-dihidroindol-2-ona kao vazopresine i/ili antagoniste oksitocina u liječenju različitih poremećaja.

Predmet sadašnjeg izuma je predložiti nove spojeve prikladne za uporabu kao PPAR-delta modulatora.

Nađeno je da spojevi općenite formule (I)

[image]

u kojoj

A predstavlja skupinu C-R11 ili predstavlja N,

gdje

R11 predstavlja vodik ili (C1-C4)-alkil X predstavlja 0, S ili CH2,

R1 predstavlja (C6-C10)-aril ili predstavlja 5- do 10-člani heteroaril koji ima do tri heteroatoma iz skupine od N, O i S,

čiji radikali mogu sa svoje strane biti mono- do trisupstituirani s identičnim ili različitim supstituentima odabranim iz skupine koju čine halogen, cijano, nitro, (C1-C6)-alkil (koji sa svoje strane može biti supstituiran hidroksilom), (Cl-C6)-alkoksi, fenoksi, benziloksi, trifluoro-metil, trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil, fenil, benzil, (C1-C6)-alkiltio, (C1-C6)-alkilsulfonil, (C1-C6)-alkanoil, (C1-C6)-alkoksi-karbonil, karboksil, amino, (C1-C6)-acilamino, mono- i di-(C1-C6)-alkilamino i 5- ili 6-teročlani heterociklil koji ima do dva heteroatoma iz skupine N, O i S,

ili predstavlja skupinu formule

[image]

R2 i R3 su identični ili različiti i međusobno nezavisno predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil ili zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani oblikuju 3- do 7-člani uzvojno vezani cikloalkilni prsten.

R4 predstavlja vodik ili (C1-C6)-alkil,

R5 predstavlja vodik ili (C1-C6)-alkil,

R6 predstavlja vodik ili (C1-C6)-alkil,

R7 predstavlja vodik ili (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi ili halogen,

R8 i R9 su identični ili različiti i međusobno nezavisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil,

i

R10 predstavlja vodik ili predstavlja hidrolizirajuću skupinu koja se može razgraditi u odgovarajuću karboksilnu kiselinu,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i soli solvata,

imaju farmakološko djelovanje i mogu se upotrijebiti kao lijekovi ili formulacije za pripravu lijekova.

U smislu izuma, u definiciji za R10, hidrolizirajuća skupina podrazumjeva skupinu koja, posebice u tijelu, uzrokuje promjenu -C(O)OR10 grupacije u odgovarajuću karboksilnu kiselinu (R10 = vodik). Takve skupine su, primjerice i u prednosti: benzil, (C1-C6)-alkil ili (C3-C8)-cikloalkil koji je u svakom slučaju opcijski mono- ili polisupstituiran s identičnim ili različitim supstituentima iz skupine koja se sastoji od vodika, hidroksil, amino, (C1-C6)-alkoksi, karboksil, (C1-C6)-alkoksikarbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil-amino ili (C1-C6)-alkanoiloksi, ili posebice (C1-C4)-alkil koji je opcijski mono-ili polisupstituiran s identičnim ili različitim supstituentima iz skupine koja se sastoji od halogena, hidroksila, amino, (C1-C4)-alkoksi, karboksila, (C1-C4)-alkoksikarbonila, (C1-C4)alkoksi-karbonilamino ili (C1-C4)-alkanoiloksi.

U smislu izuma, (C1-C6)-alkil i (C1-C4)-alkil predstavljaju ravnolančani ili razgranati alkil radikal koji ima od 1 do 6 i 1 do 4 ugljikovih atoma svaki. Prednost je dana ravnolančanom ili razgranatom alkil radikalu s 1 do 4 ugljikova atoma. Mogu se napomenuti slijedeći primjeri radikala navedenih po prednosti: metil, etil, n-propil, izopropil i t-butil.

U smislu izuma, (C2-C6)-alkenil predstavlja ravnolančani ili razgranati alkenil radikal koji ima 2 do 6 ugljikovih atoma. Prednost je dana ravnolančanom ili razgranatom alkenil radikalu s 2 do 4 ugljikova atoma. Mogu se napomenuti slijedeći primjeri radikala navedenih po prednosti: vinil, alil, izopropenil i n-but-2-en-1-il.

U smislu izuma, (C3-C8)-cikloalkil predstavlja monocikličku cikloalkilnu skupinu s 3 do 8 ugljikovih atoma. Mogu se napomenuti slijedeći primjeri radikala navedenih po prednosti: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

U smislu izuma, (C6-C10)-aril predstavlja aromatski radikal koji ima ponajprije 6 do 10 ugljikovih atoma. Preferirani aril radikali su fenil i naftil.

U smislu izuma, (C1-C6)-alkoksi i (C1-C4)-alkoksi predstavljaju ravnolančani ili razgranati alkoksi radikal koji ima od 1 do 6 i 1 do 4 ugljikovih atoma svaki. Prednost je dana ravnolančanom ili razgranatom alkoksi radikalu s 1 do 4 ugljikova atoma. Mogu se spomenuti slijedeći primjeri radikala navedenih po prednosti: metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi i t-butoksi.

U smislu izuma, (C1-C6)-alkoksikarbonil i (C1-C4)-alkoksikarbonil predstavljaju ravnolančani ili razgranati alkoksi radikali s od 1 do 6 i 1 do 4 ugljikovih atoma svaki, gdje je radikal spojen preko karbonilne skupine. Prednost je dana ravnolančanom ili razgranatom alkoksikarbonil radikalu s 1 do 4 ugljikova atoma. Mogu se napomenuti slijedeći primjeri radikala navedenih po prednosti: metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, izopropoksikarbonil i t-butoksikarbonil.

U smislu izuma, (C1-C6)-alkoksikarbonilamino i (C1-C4)-alkoksikarbonilamino predstavljaju amino skupinu s ravnolančanim ili razgranatim alkoksikarbonilnim supstituentom koji ima od 1 do 6 i 1 do 4 ugljikovih atoma svaki, u kojima je alkoksi radikal spojen preko karbonilne skupine. Prednost je dana alkoksikarbonilamino radikalu s 1 do 4 ugljikova atoma. Mogu se napomenuti sljedeći primjeri radikala navedenih po prednosti: metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, n-propoksikarbonilamino i t-butoksikarbonilamino.

U smislu izuma, (C1-C6)-alkanoil predstavlja ravnolančani ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma koji ima dvostruko vezani kisikov atom na položaju 1 i vezan je preko položaja 1. Prednost je dana ravnolančanom ili razgranatom alkanoilnom radikalu s 1 do 4 ugljikova atoma. Mogu se napomenuti sljedeći primjeri radikala navedenih po prednosti: formil, acetil, propionil, n-butiril, i-butiril, pivaloil i n-heksanoil.

U smislu izuma, (C1-C6)-alkanoiloksi i (C1-C4)-alkanoiloksi predstavljaju ravnolančani ili razgranati alkil radikal koji ima od 1 do 6 i 1 do 4 ugljikovih atoma svaki, koji ima dvostruko vezani kisikov atom na položaju 1 i vezan je u položaju 1 preko daljnjeg kisikovog atoma. Prednost je dana ravnolančanom ili razgranatom alkanoiloksi radikalu sa 1 do 4 ugljikova atoma. Mogu se napomenuti sljedeći primjeri radikala navedenih po prednosti: acetoksi, propionoksi, n-butiroksi, i-butiroksi, pivaloiloksi, n-heksanoiloksi.

U smislu izuma, mono-(C1-C6)-alkilamino i mono-(C1-C4)-alkilamino predstavljaju amino skupinu koja ima ravnolančani ili razgranati alkil supstituent sa 1 do 6 i 1 do 4 ugljikovih atoma svaki. Prednost je dana ravnolančanom ili razgranatom monoalkilamino radikalu s 1 do 4 ugljikova atoma. Mogu se napomenuti slijedeći primjeri radikala navedenih po prednosti: metilamino, etilamino, n-propilamino, izopropilamino i t-butilamino.

U smislu izuma, di-(C1-C6)-alkilamino i di-(C1-C4)-alkilamino predstavljaju amino skupinu koja ima dva ista ili različita ravnolančana ili razgranata alkil supstituenta sa 1 do 6 i 1 do 4 ugljikovih atoma svaki. Prednost je dana ravnolančanim ili razgranatim dialkilamino radikalima koji svaki imaju od 1 do 4 ugljikova atoma. Mogu se napomenuti sljedeći primjeri radikala navedenih po prednosti: N,N.dimetilamino, N,N-dietilamino, N,-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-izopropil-IM-n-propil-amino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino i N-n-heksil-N-metilamino.

U smislu izuma, (C1-C6)-acilamino predstavlja amino skupinu s ravnolančanim ili razgranatim alkanoil supstituentom koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma i vezan je preko karbonilne skupine. Prednost je dana acilamino radikalu sa 1 do 2 ugljikova atoma. Mogu se napomenuti sljedeći primjeri radikala navedenih po prednosti: formiamido, acetamido, propionamido, n-butiramido, i pivaloilamido.

U smislu izuma, (C1-C6)-alkiltio predstavlja ravnolančani ili razgranati alkiltio radikal koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma. Prednost je dana ravnolančanom ili razgranatom alkiltio radikalu sa 1 do 4 ugljikova atoma. Mogu se napomenuti sljedeći primjeri radikala navedenih po prednosti: metiltio, etiltio, n-propiltio, izopropiltio, t-butiltio, n-pentiltio i n-heksiltio.

U smislu izuma, (C1-C6)-alkilsulfonil predstavlja ravnolančani ili razgranati alkilsulfonil radikal koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma. Prednost je dana ravnolančanom ili razgranatom alkilsulfonil radikalu sa 1 do 4 ugljikova atoma. Mogu se napomenuti sljedeći primjeri radikala navedenih po prednosti: metilsulfonil, etilsulfonil,

n-propilsulfonil, izopropilsulfonil, t-butilsulfonil, n-pentilsulfonil i n-heksilsulfonil.

U smislu izuma, 5- do 10-člani i 5- ili 6-člani heteroaril ima do 3 ili do 2 identična ili različita heteroatoma svaki, iz skupine N, O i S i predstavlja mono- ili opcijski biciklički aromatski heteroprsten (heteroaromatski) koji je spojen preko ugljikovog atoma u prstenu ili opcijski preko dušikovog atoma u heteroaromatu. Mogu se navesti primjeri: furanil, pirolil, tienil, pitazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benzoksazolil, indolil, indazolil, kinolinil, izokinolinil, naftiridinil, kinazolinil, kinoksalinil. Prednost je dana 5- do 6-članim heteroaril radikalima koji imaju do dva dušikova atoma kao npr. imidazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil.

U smislu izuma, 5- do 6-člani heterociklil koji ima do 2 heteroatoma iz skupine od N, 0 i S, predatavlja zasićeni heteroprsten koji je vezan preko ugljikovog atoma u prstenu ili, opcijski, preko dušikovog atoma u prstenu heteroprstenu. Mogu se napomenuti slijedeći primjeri radikala navedenih po prednosti: tetrahidrofuril, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil.

U smislu izuma, halogen uključuje fluor, klor, brom i jod. Prednost je dana kloru i fluoru.

Ovisno o supstitucijskom uzorku, spojevi prema izumu mogu postojati kao stereoizomerni oblici koji se podudaraju kao slika i zrcalna slika (enantiomeri) ili se ne podudaraju kao slika i zrcalna slika (dijastereomeri). Izum se odnosi i na enentiomere i na dijasteromere i na svaku od njihovih smjesa. Racemični oblici, kao dijasteromeri, mogu se odvojiti na poznati način u steroizomerno uniformne sastojke.

Nadalje, određeni spojevi mogu biti prisutni u tautomernim oblicima. Ovo je poznato struci, te su takvi spojevi također uključeni u cilj izuma.

Spojevi prema izumu mogu biti prisutni kao soli. U smislu izuma, u prednosti su fiziološki prihvatljive soli.

Fiziološki prihvatljive soli mogu biti soli spojeva prema izumu s anorganskim ili s organskim kiselinama. Prednost je dana solima anorganskih kiselina kao što su npr. klorovodična, bromovodična, fosforna ili sumporna, ili solima organskih karboksilnih ili sulfonskih kiselina kao npr. octena, propionska, maleinska, fumarna, jabučna, limunska, vinska, mliječna, benzojeva ili metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, toluensulfonska ili naftalen-disulfonska kiselina.

Fiziološki prihvatljive soli mogu također biti soli spojeva prema izumu s bazama, kao npr. metalne soli ili amonijeve soli. Preferirani primjeri su soli alkalijskih metala (npr. natrijeve ili kalijeve soli), soli zemnoalkalijskih metala (npr. magnezijeve ili kalcijeve soli), te također amonijeve soli koje su izvedene iz amonijaka ili organskih amina kao npr. etilamin, di- ili trietilamin, etildiizopropilamin, monoetanolamin, di- ili trietanolamin, dicikloheksilamin, dimetil-aminometanol, dibenzilamin, N-metilmorfolin, dihidrobietilamin, 1-efenamin, metilpiperidin, arginin, lizin, etilendiamin ili 2-feniletilamin.

Spojevi prema izumu mogu također biti prisurni u obliku solvata, posebice u obliku hidrata.

U prednosti su spojevi općenite formule (I) u kojoj A predstavlja skupinu C-R11 ili predstavlja N,

gdje

R11 predstavlja vodik ili metil X predstavlja 0, ili S,

R1 predstavlja fenil ili predstavlja 5- do 6-člani heteroaril koji ima do dva heteroatoma iz skupine od N, O i S, čiji radikali mogu svaki u svojim djelovima biti mono- ili disupstituirani s identičnim ili različitim supstituentima odabranim iz skupine koju sačinjavaju fluor, klor, cijano, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometil, trifluorometoksi, vinil, fenil, benzil, metiltio, metilsulfonil, acetil, propionil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, amino, acetilamino, mono- i di-(C1-C4)-alkilamino,

R2 i R3 su identični ili različiti i neovisno jedan od drugog predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil ili zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani oblikuju 5- do 6-člani uzvojno vezani cikloalkilni prsten.

R4 predstavlja vodik ili metil, R5 predstavlja vodik, metil ili etil,

R6 predstavlja vodik ili metil,

R7 predstavlja vodik ili (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, fluor ili klor,

R8 i R9 su identični ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili metil,

i

R10 predstavlja vodik.

Posebice su u prednosti spojevi općenite formule (I) u kojoj A predstavlja CH ili N, X predstavlja O,

R1 predstavlja fenil ili predstavlja piridil koji svaki u svojim djelovima mogu biti mono- ili disupstituirani s identičnim ili različitim supstituentima odabranim iz skupine koju čine fluor, klor, metil, tert-butil, metoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, metiltio, amino i dimetilamino,

R2 predstavlja vodik ili metil,

R3 predstavlja metil, izopropil ili tert-butil,

ili

R2 i R3 zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani oblikuju uzvojno vezani cikloheksanski prsten,

R4 predstavlja vodik ili metil,

R5 predstavlja vodik, metil ili etil,

R6 predstavlja vodik ili metil,

R7 predstavlja metil,

R8 i R9 svaki predstavlja vodik,

i

R10 predstavlja vodik.

Prethodno navedene definicije općenitih ili preferiranih radikala primjenjuju se također i na konačne produkte formule (I) i, u skladu s navedenim, na ishodne materijale i intermedijare u svim slučajevima priprave.

Dane definicije pojedinačnih radikala u određenim kombinacijama ili preferiranim kombinacijama, neovisno o određenim zadanim kombinacijama radikala, također se izmjenjuju s bilo kojom definicijom radikala iz drugih kombinacija.

Od posebne važnosti su spojevi formule (I-A)

[image]

u kojoj

R2 predstavlja vodik,

R3 predstavlja metil, izopropil ili terc-butil, ili

R2 i R3 zajedno predstavljaju metil ili zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani tvore uzvojno vezani cikloheksanski prsten,

i

A, R1, R4, Rs, i R6 imaju prethodno navedeno značenje.

Nadalje, proneđen je postupak priprave spojeva općenite formule (I) prema izumu, koji je postupak naznačen time što se

spojevi općenite formule (II)

[image]

u kojoj A, R1, R4, R5, i R6 imaju prethodno navedeno značenje i

Y predstavlja klor ili brom,

najprije prevedu pomoću spojeva općenite formule (III)

[image]

u kojoj X, R6, R7, R8, i R9 imaju prethodno navedeno značenje i T predstavlja benzil ili (C1-C6)-alkil,

u inertnom otapalu, uz prisutnost baze, u spojeve općenite formule (IV)

[image]

u kojoj A, T, X, Y, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, i R9 imaju prethodno navedeno značenje,

ti spojevi tada reagiraju u spreznoj reakciji sa spojem općenite formule (V)

[image]

u kojoj R1 ima prethodno navedeno značenje i

R12 predstavlja vodik, metil ili oba radikala zajedno tvore most -CH2CH2- ili -C(CH3)2-C(CH3)2-

u inertnom otapalu, uz prisutnost pogodnog paladijevog katalizatora i baze daju spojeve opće formule (I-B)

[image]

u kojoj A, T, X,R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, i R9 imaju prethodno navedeno značenje,

[usp. primjerice, W. Hahnfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20; idem, Liebigs Ann. Chetn. 1994, 59-64],

nadalje spojevi (I-B) reagiraju s kiselinama ili bazama ili, ako T predstavlja benzil, također protolitički, i daju odgovarajuće karboksilne kiseline općenite formule (I-C)

[image]

u kojoj A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, i R9 imaju prethodno navedeno značenje,

te se karboksilne kiseline, ako je pogodno, nadalje modificiraju metodom esterifikacije i daju spojeve općenite formule (I).

U opisanom slijedu reakcija, korak koji uključuje spreznu rakciju [usp. (IV) + (V) -} (I-B)] i cijepanje estera [usp. (I-B) → (I-C)] može se opcijski izvoditi i obrnutim redom; u spreznoj reakciji, moguće je također izvesti cijepanje estera in situ.

Inertna otapala za korak (II) + (III) → (IV) su primjerice halogenirani ugljikovodici, kao diklormetan, triklormetan, ugljik tetraklorid, trikloretan, tetrakloretan, 1,2-dikloretan ili trikloretilen, eteri, kao dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikol, dimetileter ili dietilenglikol dimetileter, ugljikovodici, kao benzen, ksilen, toluen, heksan, cikloheksan ili frakcije mineralnih ulja, ili druga otapala, kao nitrometan, etilacetat, aceton, dimetilformamid, dimetil-sulfoksid, acetonotril, N-metilpirolidinon ili piridin. Također je moguće upotrijebiti smjese navedenih otapala. Prednost je dana diklormetanu ili tetrahidrofuranu.

Pogodne baze za korak (II) + (III) → (IV) su uobičajene anorganske ili organske baze. Ove ponajprije uključuju hidrokside alkalijskih metala kao primjerice litijev hidroksid, natrijev hidroksid ili ka lijev hidroksid, karbonate alkalijskih ili zemnoalkalijskih metala kao natrijev karbonat, kalijev karbonat ili kalcijev karbonat, hidride alkalijskih metala kao natrijev hidrid, ili organske amine kao piridin, trietilamin, etildiizopropilamin, N-metilmorfolin ili N-metilpiperidin. Posebna prednost dana je aminskim bazama kao što su trietanolamin, piridin, etildiizopropilamin, ako je pogodno uz prisutnost katalitičke količine (oko 10 mol%) 4-N,N-dimetilamino-piridina ili 4-pirolidinopiridina.

Ovdje se baza uključuje u količini od 1 do 5, pogodnije 1 do 2,5 mola po molu spoja općenite formule (III).

Reakcija se općenito provodi u temperaturnom području od -20°C do +100°C, ponajprije od 0°C do +75°C. Reakcija se može izvoditi uz atmosferski, povišeni ili sniženi tlak (na primjer od 0.5 do 5 bara). Općenito se reakcija izvodi uz atmosferski tlak.

Inertna otapala za procesni korak (IV) + (V) → (I-B) su primjerice eteri kao dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter ili dietilenglikol, dimetileter, alkoholi kao metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol ili terc-butanol, ugljikovodici kao benzen, ksilen, toluen, heksan, cikloheksan ili frakcije mineralnih ulja, ili druga otapala kao dimetilformamid, acetonitril ili vode. Također je moguće upotrijebiti smjese navedenih otapala. Prednost je dana toluenu, dimetilformamidu ili acetonitrilu.

Baze pogodne za korak (IV) +(V) → (I-B) su uobičajene anorganske ili organske baze. Ove ponajprije uključuju hidrokside alkalijskih metala kao primjerice litijev hidroksid, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid, karbonate alkalijskih ili zemnoalkalijskih metala kao natrijev karbonat, kalijev karbonat ili kalcijev karbonat, fosfate alkalijskih metala kao natrijev fosfat ili kalijev fosfat, ili organske amine kao piridin, trietilamin, etildiizopropilamin, N-metilmorfolin ili N-metilpiperidin. Posebna prednost dana je natrijevom karbonatu ili kalijevom karbonatu ili kalijevom fosfatu.

Ovdje se baza primjenjuje u količini od 1 do 5, pogodnije 2 do 3 mola po molu spoja općenite formule (IV).

Paladijevi katalizatori pogodni za procesni korak (IV) + (V) → (I-B) su ponajprije paladij(O) ili paladijevi(II) spojevi koji se koriste u izvedenom obliku kao primjerice [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocenil]paladijev(II) klorid ili bis(trifenilfosfin)paladijev (II) klorid, ili se mogu generirati In situ iz odgovarajućeg izvora paladija, kao primjerice bis(dibenzilidenaceton)pladij(0) ili tetrakis(trifenil-fosfin)paladij(O), te pogodnog fosfinskog Uganda.

Reakcija se općenito izvodi u temperaturnom području od 0 °C do + 150 °C, ponajprije od +20°C do +100°C. Reakcija se može izvoditi uz atmosferski, povišeni ili sniženi tlak (na primjer od 0.5 do 5 bara). Općenito se reakcija izvodi uz atmosferski tlak.

Inertna otapala za korak (I-B) → (I-C) su primjerice halogenirani ugljikovodici, kao diklormetan, 1,2-dikloretan ili trikloretilen, eteri, kao dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter ili dietilen-glikol dimetileter, alkoholi, kao metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol ili terc-butanol, ugljikovodici, kao benzen, ksilen, toluen, heksan, cikloheksan ili frakcije mineralnih ulja, ili druga otapala, kao nitrometan, aceton, dimetilformamid, dimetil-sulfoksid, acetonotril ili N-metilpirolidinon. Također je moguće upotrijebiti smjese navedenih otapala. Prednost je dana alkoholima kao metanol ili etanol.

Pogodne baze za korak (I-B) → (I-C) su uobičajene anorganske baze. One ponajprije uključuju hidrokside alkalijskih metala, kao primjerice litijev hidroksid, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid, karbonate alkalijskih ili zemnoalkalijskih metala, kao natrijev karbonat, kalijev karbonat ili kalcijev karbonat. Posebna prednost dana je litijevom hidroksidu ili natrijevom hidroksidu.

Ovdje se baza primjenjuje u količini od 1 do 5, ponajprije 1 do 3 mola po molu spoja općenite formule (I-B).

Pogodne kiseline za korak (I-B) → (I-C) su uobičajene anorganske kiseline, kao na primjer klorovodična kiselina ili sumporna kiselina, ili sulfonske kiseline kao toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili trifluorometansulfonska kiselina, ili karboksilne kiseline kao trifluoroctena kiselina.

Reakcija se općenito izvodi u temperaturnom području od -20°C do + 100°C, ponajprije od 0°C do +30°C. Reakcija se može izvoditi uz atmosferski, povišeni ili sniženi tlak (na primjer od 0.5 do 5 bara). Općenito se reakcija izvodi uz atmosferski tlak.

Spojevi općenite formule (II) su poznati i mogu se pripraviti prema literaturno poznatom postupku pri čemu se najprije spojevi općenite formule (VI)

[image]

u kojoj A, Y i R5 imaju prethodno navedeno značenje,

s natrijevim nitritom i kositrovim(II) kloridom uz prisutnost kiseline u derivate hidrazina općenite formule (VII)

[image]

u kojoj A, Y i R5 imaju prethodno navedeno značenje,

zatim njihovom reakcijom uz prisutnost Levvisove kiseline, ukoliko je pogodno, inertnom otapalu, sa spojevima općenite formule (VIII)

[image]

u kojoj R2, R3 i R4 imaju prethodno navedeno značenje,

ako R2 i R3 u (VIII) oba nisu vodici, prevedu u spojeve općenite formule (IX), ili ako R3 u (VIII) predstavlja vodik, prevedu u spojeve opće formule (X)

[image]

u kojoj A, Y, R4 i R5 imaju prethodno navedeno značenje,

a zatim redukcijom spojeva (IX) ili (X) pomoću borhidrida, aluminijevog hidrida ili silicijevog hidrida, kao što je primjerice natrijev borhidrid ili natrijev cijanoborhidrid, ili hidrogeniranjem uz prisutnost odgovarajućeg katalizatora, kao na primjer Ranev nikal [za procesni korak u postupku (VII) + (VIII) → (IX) → (II) usp. primjerice P.E. Maligres, I. Houpis, K. Rossen, A. Molina, 3. Sager, V. Upadhvav, K.M. VVells, R.A: Reamer, J.E. Lvnch, D. Askin, R.P. Volante, P.J. Reider, Tetrahedron 1997, 53, 10983-10992].

Inertna otapala za procesni korak (VI) → (VII) su primjerice eteri, kao dioksan, glikoldimetileter ili dietilenglikol dimetileter, alkoholi, kao metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol ili terc-butanol, ili druga otapala, kao dimetilformamid, dimetilsulfoksid, N-metilpirolidinon ili voda. Također je moguće upotrijebiti smjese navedenih otapala. Preferirano otapalo je voda.

Pogodne kiseline za korak (VI) → (VII) su uobičajene anorganske ili organske kiseline. Ove ponajprije uključuju klorovodičnu kiselinu, sumpornu kiselinu ili fosfornu kiselinu, ili karboksilne kiseline kao mravlju, octenu ili trifluoroctenu ili sulfonske kiseline kao toluensulfonsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu ili trifluorometan-sulfonsku kiselinu. Posebice je u prednosti polukoncentrirana do koncentrirana vodena klorovodična kiselina koja istodobno djeluje kao otapalo.

Reakcija se općenito izvodi u temperaturnom području od -30°C do +80°C, ponajprije od -10°C do +25°C. Reakcija se može izvoditi uz atmosferski, povišeni ili sniženi tlak (na primjer od 0.5 do 5 bara). Općenito se reakcija izvodi uz atmosferski tlak.

Inertna otapala za korak (VII) + (VIII) → (IX) ili (X) su primjerice halogenirani ugljikovodici, kao diklormetan, triklormetan, ugljik tetraklorid, trikloretan, tetrakloretan 1,2-dikloretan ili trikloretilen, eteri, kao dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter ili dietilenglikol dimetileter, alkoholi kao metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol ili terc-butanol, ili ugljikovodici kao benzen, ksilen, toluen, heksan, cikloheksan ili frakcije mineralnih ulja, ili druga otapala, kao acetonotril ili voda. Također je moguće upotrijebiti smjese navedenih otapala. Moguće je, također, izvoditi reakciju bez ijednog otapala. Ako R3 predstavlja vodik i A predstavlja CH ili N, reakcija se ponajprije odvija bez otapala do produkta (X); ako R2 i R3 nisu vodici i A predstavlja CH, reakcija se ponajprije odvija u smjesi toluena i acetonitrila do produkta (IX).

Pogodne kiseline za korak (VII) + (VIII) → (IX) ili (X) su uobičajene anorganske ili organske kiseline. One ponajprije uključuju klorovodičnu kiselinu, sumpornu kiselinu ili fosfornu kiselinu, ili karboksilne kiseline kao mravlju, octenu ili trifluoroctenu, ili sulfonske kiseline kao toluensulfonsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu ili trifluorometansulfonsku kiselinu. Posebna prednost dana je djelomice do koncentriranoj vodenoj klorovodičnoj kiselini koja istodobno djeluje kao otapalo. Alternativno su također pogodne uobičajene Lewisove kiseline, kao na primjer borov trifluorid, aluminijev triklorid ili cinkov klorid. Ovdje se kiselina primjenjuje u količini od 1 do 10 mola po molu spoja općenite formule (VII). Ako R3 predstavlja vodik i A predstavlja CH ili N, reakcija se ponajprije odvija uz 1 do 2 mola cinkovog klorida do produkta (X); ako R2 i R3 nisu vodici i A predstavlja CH, reakcija se ponajprije odvija uz 2 do 5 mola trifluoroctene kiseline do produkta (IX).

Reakcija se općenito izvodi u temperaturnom području od 0°C do +250°C. Ako R3 predstavlja vodik i A predstavlja CH ili N, reakcija se ponajprije odvija u temperaturnom području od +130°C do +200°C do produkta (X); ako R2 i R3 nisu vodici i A predstavlja CH, reakcija se ponajprije odvija u temperaturnom području od 0°C do +50°C do produkta (IX). Reakcija se može izvoditi uz atmosferski, povišeni ili sniženi tlak (na primjer od 0.5 do 5 bara). Općenito se reakcija izvodi uz atmosferski tlak.

Pogodna redukcijska sredstva za korak (IX) ili (X) → (II) su borhidrid, aluminijev hidrid ili silicijev hidrid, kao na primjer boran, diboran, natrijev borhidrid, natrijev cijanoborhidrid, litijev aluminijev hidrid ili trietilsilan, ako je pogodno uz prisutnost kiseline ili Levvisove kiseline, kao što je primjerice octena kiselina, trifluoroctena kiselina, aluminijev triklorid ili borov trifluorid, ili hidrogeniranje vodikom uz prisutnost odgovarajućeg katalizatora, kao na primjer paladij na aktivnom ugljiku ili Ranev nikal. U slučaju spojeva općenite formule (X) u kojoj A predstavlja N, prednost je dana hidrogenaciji uz Ranev nikal katalizator, te ako A predstavlja CH prednost je dana redukciji s natrijevim cijanoborhidridom. U slučaju spojeva općenite formule (IX) prednost je dana upotrebi natrijevog borhidrida.

Pogodna otapala za procesni korak (IX) ili (X) → (II) primjerice eteri, kao dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter ili dietilenglikol dimetileter, alkoholi, kao metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol ili terc-butanol, ili ugljikovodici, kao benzen, ksilen, toluen, heksan, cikloheksan ili frakcije mineralnih ulja, ili druga otapala, kao acetonotril, octena kiselina ili voda. Također je moguće upotrijebiti smjese navedenih otapala. Za hidrogeniranje spojeva opće formule (X) u kojima A predstavlja N, prednost je dana upotrebi etanola, a u redukciji u slučaju kada A u (X) predstavlja CH, prednost je dana upotrebi octene kiseline u velikom suvišku, koja se dodaje kao kiselina reducirajućem sredstvu i istovremeno služi kao otapalo. Za redukciju spojeva općenite formule (IX), prednost je dana upotrebi smjese metanola i toluena/acetonitrila [iz reakcije (VII) → (IX), uz dodatak 2 do 5 mola trifluoroctene kiseline] u omjeru 1:1 do 1:10.

Reakcija se općenito izvodi u temperaturnom rasponu od -20°C do +200°C. Ovdje se hidrogeniranje spojeva (X) u kojima A predstavlja N, ponajprije odvija u temperaturnom području od + 150°C do +200°C, dok se redukcija spojeva (IX) i (X) u kojima A predstavlja CH, ponajprije odvija u temperaturnom području od -10°C do +50°C. Reakcija se može izvoditi uz atmosferski, povišeni ili sniženi tlak (na primjer od 0.5 do 150 bara). Obzirom da se hidrogeniranje spojeva (X) u kojima A predstavlja N, ponajprije izvodi u području tlaka od 50 do 150 bara, redukcija spojeva (IX) i (X) u kojima A predstavlja CH, općenito se izvodi uz atmosferski tlak.

Spojevi općenite formule (III) su poznati ili se mogu pripraviti prema literaturno poznatom postupku, kao na primjer uz početnu pretvorbu spojeva općenite formule (XI)

[image]

u kojoj su R6, R7 i X kako je prethodno navedeno, sa spojevima općenite formule (XII)

[image]

u kojoj su R8, R9 i T kako je prethodno navedeno,

u inertnom otapalu uz prisutnost baze u spoj općenite formule (XIII)

[image]

u kojoj R6, R7, R8, R9, X i T imaju prethodno navedeno značenje,

i nadalje reakcijom tog spoja s klorsulfonskom kiselinom [usp. primjer, P.D. Edvvards, R.C. Mauger, K.M. Cottrell, F.X. Morris, K.K. Pine, M.A. Svlvester, C.W. Scott, S.T. Furlong, Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10, 2291-2294].

Inertna otapala za korak (XI) + (XII) → (XIII) su primjerice eteri, kao dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter ili dietilen-glikol dimetileter, ugljikovodici, kao benzen, ksilen, toluen, heksan, cikloheksan ili frakcije mineralnih ulja, ili druga otapala, kao aceton, dimetilformamid, dimetil sulfoksid, acetonitril ili N-metil-pirolidinon. Također je moguće upotrijebiti smjese navedenih otapala. Prednost je dana dimetilformamidu i acetonu.

Pogodne baze za procesni korak (XI) + (XII) → (XIII) su uobičajene anorganske ili organske baze. Ove ponajprije uključuju hidrokside alkalijskih metala, kao na primjer litijev hidroksid, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid, karbonate alkalijskih ili zemnoalkalijskih metala, kao natrijev karbonat, kalijev karbonat ili kalcijev karbonat, hidride alkalijskih metala, kao natrijev hidrid, ili organske amine kao piridin, trietilamin, etildiizopropilamin, N-metilmorfolin ili N-metilpiperidin. Posebna prednost dana je kalijevom karbonatu.

Ovdje se baza uključuje u količini od 1 do 5, pogodnije 1 do 2 mola po molu spoja općenite formule (XI).

Reakcija se općenito izvodi u temperaturnom području od -20°C do + 150°C, ponajprije od 0°C do +80°C. Reakcija se može izvoditi uz atmosferski, povišeni ili sniženi tlak (na primjer od 0.5 do 5 bara). Općenito se reakcija izvodi uz atmosferski tlak.

Spojevi općenite formule (V), (VI), (VIII), (XI) i (XII) su tržišno dostupni, poznati iz literature ili se mogu pripraviti prema postupcima poznatim iz literature.

Postupak prema izumu može se prikazati reakcijama prema niže navedenoj shemi 1 i shemi 2:

Shema 1

[image]

a) NaNO2, SnCI2, HCI; b) CH3CH2OH, RT; c) ZnCI2, 170°C, 30 min; d) NaCNBH3, CH3COOH, 35°C, 16 h; kod A = N: Raney nikal, 180°C, 80 bar H2, e) DMAP, TEA, CH2CI2, RT; f) Pd(PPh3)2CI, DMF, aq. Na2CO3, 100°C, 15 h.

Shema 2

[image]

a) NaNO2, SnCI2, HCI; b) TFA, 35°C; c) NaBH4, CH3OH, -10°C; d) THF, TEA,-5°C; e) KOH, THF/H2O, RT; f) Pd katalizator, DME, Na2CO3, 60°C, 14 h [literatura za reakcijske korake b, c): P.E. Maligres, I. Houpis, K. Rossen, A. Molina, 3. Sager, V. Upadhyay, K.M. VVells, R.A: Reamer, J.E. Lynch, D. Askin, R.P. Volante, P.J. Reider, Tβtrahedron 1997, 53, 10983-10992].

Spojevi formule (I) prema izumu imaju iznenađujući i široki spektar farmakološkog djelovanja i stoga se mogu koristiti kao raznovrsni lijekovi, posebice u liječenju poremećaja u kojem je aktiviran PPAR delta inhibitor. Pogotovo su pogodni za liječenje koronarne srčane bolesti, u profilaksi infarkta miokarda i za liječenje restenoze nakon koronarne angioplastike ili "stentinga". Spojevi formule (I) prema izumu su ponajprije pogodni u liječenju udara, CNS poremećaja, Alzheimerove bolesti, osteoporoze, arterioskleroze i hiper-kolesteroemije, za podizanje patološki niske razine HDL i za snižavanje povišenih razine triglicerida i LDL. Dodatno se mogu koristiti za liječenje gojaznosti, dijabetesa, za liječenje metaboličkog sindroma (netolerancije glukoze, hiperinzulinemije, dislipidemije i visokog krvnog tlaka zbog rezistencije na inzulin), jetrene fibroze i raka.

Novi aktivni spojevi mogu se propisivati sami, ili prema potrebi, u kombinaciji s drugim aktivnim spojevima, ponajprije iz skupine inhibitora CETP, antidijabetika, antioksidansa, citostatika, antagonista kalcija, antihipertenziva, tiroidnih hormona i/ili tiroidnih mimetika, inhibitora HMG-CoA reduktaze, inhibitora ekspresije HMG-CoA reduktaze, inhibitora sinteze skvalena, inhibitora ACAT, promotora perfuzije, inhibitora pločaste agregacije, antikoagulansa, antagonista angiotenzin II receptora, inhibitora apsorpcije kolesterola, inhibitora MTP, inhibitora reduktaze aldolaze, fibrata, niacina, anorektika, inhibitora lipaze i agonista PPAR-α i/ili PPAR-γ. Nadalje, moguće su kombinacije s antiinflamatornim agensima, na primjer inhibitorima COX-2, inhibitorima NEP, inhibitorima ECE, inhibitorima vazopeptidaze, inhibitorima redukcije aldoze, antioksidansima, citostaticima, promotorima perfuzije i anorekticima.

Spojevi prema izumu se u svakom slučaju ponajprije kombiniraju s antidijabeticima ili većinom antidijabetika navedenih u Rote Liste 2002/11, Poglavlje 12, s jednim ili više antitrombotika, navedenih primjerom prema prednosti iz skupine inhibitora pločaste agregacije ili antikoagulanasa, s jednim ili više antihipertenziva, navedenih primjerom prema prednosti iz skupine antagonista kalcija, antagonista angiotenzina Ali, inhibitora ACE, beta blokatora i diuretika i/ili s jednim ili više aktivnih spojeva za modificiranje metabolizma lipida iz skupine agonista tiroidnih receptora, inhibitora sinteze kolesterola kao primjerom i po prednosti navedenih, reduktaze HMG-CoA ili inhibitora sinteze skvalena, inhibitora ACAT, inhibitora MPT, agonista PPAR, fibrata, inhibitora apsorpcije kolesterola, inhibitora lipaze, apsorbanata polimernih žučnih kiselina, antagonista lipoproteina.

Pod antidijabeticima se podrazumjevaju, kao primjeri navedeni po prednosti, inzulin i derivati inzulina, i također oralni aktivni hipoglicemici.

Ovdje inzulin i inzulinski derivati zajedno uključuju inzulin životinjskog podrijetla, humanog ili biotehnološkog podrijetla, te također njihove smjese.

Oralno aktivni hipoglikemici uključuju, kao primjer po prednosti, sulfonil uree, bigvadine, derivate meglitinida, oksoadiazolidinone, tiazolindinedione, inhibitore glukozidaze, antagoniste glukagona, agoniste GLP-1, senzitore inzulina, inhibitore jetrenih enzima uključenih u stimuliranje glukoneogeneze i/ili glikogenolize, modulatore unosa glukoze i otvarače kalijevih kanala, primjerice one opisane u WO 97/26265 i WO 99/03861 od Novo Nordiska A/S.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s inzulinom.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji sa sulfonil ureom, kao primjer prema prednosti, sa tolbutamidom, glibenklamidom, glimepiridom, glipizidom ili gliklazidom.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s bigvanidom, kao primjer po prednosti, s metforminom.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s derivatima meglitinida, kao primjer prema prednosti, s repaglinidom ili nateglinidom.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s agonistima PPAR gama, primjerice iz klase tiazolidindiona, kao primjer prema prednosti, s pioglitazonom ili roziglitazonom.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji sa smjesom agonista PPAR alfa/gama, kao primjer prema prednosti, sa GI-262570 (farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297), AZ-242.

Pod antitromboticima se podrazumjevaju ponajprije spojevi iz skupine inhibitora pločaste agregacije, kao primjer prema prednosti, aspirin, klopidogrel, tiklopidin, dipiridamol ili neki od antikoagulanasa.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s inhibitorom trombina, kao primjer prema prednosti, s ksimelagatranom, melagatranom, bivalirudinom, kleksanom.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s antagonistima GPIIb-IIIa, kao primjer prema prednosti, s tirofibanom, abciksimabom.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s inhibitorom faktora Xa, kao primjer prema prednosti, sa DX 9065a, DPC 906, JTV 803.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s heparinom ili derivatima heparina male molekulske mase.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s antagonistima vitamina K, kao primjer prema prednosti, s kumarinom.

Pod antihipertenzivima podrazumjevaju se, kao primjer prema prednosti, spojevi iz skupine antagonista kalcija, kao ponajprije, spojevi nipfedipina, verapamil, dilitazem, angiotenzin, antagonisti Ali. Inhibitori ACE, beta blokatori te također diuretici.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s nekim antagonistom receptora alfa 1.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s reserpinom, minoksidilom, diazoksidom, dihidralazinom, hidralazinom, te također spojevima koji otpuštaju dušikov oksid, kao primjer prema prednosti, glicerolnitratom ili natrijevim nitroprusidom.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s antagonistom angiotenzina Ali, kao primjer prema prednosti, s losartanom, valsartanom, telmisartanom.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s inhibitorom ACE, kao primjer prema prednosti, s enalaprilom, kaptoprilom.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s beta blokatorom, kao primjer prema prednosti, s propranololom, atenololom.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s diuretikom, kao primjer prema prednosti, s furosemidom.

Pod agensima koji modificiraju metabolizam lipida podrazumjevaju se, kao primjer prema prednosti, spojevi iz skupine agonista tiroidnih receptora, inhibitora sinteze kolesterola, kao reduktaze HMG-CoA ili inhibitora sinteze skvalena, inhibitora ACAT, inhibitora MTP, agonista PPAR, fibrata, inhibitora apsorpcije kolesterola, inhibitora lipaze, apsorbanata polimernih žučnih kiselina, antagonista lipoproteina.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s agonistima tiroidnih receptora, kao primjer prema prednosti, s D-tiroksinom, 3,5,3'-trijodotironinom (T3), CGS 23425, aksitiromom (CGS 26214).

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s inhibitorom sinteze skvalena, kao primjer prema prednosti, sa BMS-188494, TAK 457.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s inhibitorom ACAT, kao primjer prema prednosti, s avasimibom.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s inhibitorom apsorpcije kolesterola, kao primjer prema prednosti, s ezetimibom, tikvesidom, pamakvesidom.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s inhibitorom MTP, kao primjer prema prednosti, s implitapidom, BMS-201038, R-103757.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s agonistom PPAR alfa, kao fibratima, fenobiratom, klofibratom, bezafibratom, ciprofibratom, gemfibrozilom, ili kao primjer prema prednosti, sa GW 9578, GW 7647, LY-518674 ili NS-220.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s inhibitorom CEPT, kao primjer prema prednosti, s torcetrapibom (CP-5239 414), JJT-705.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s agonistom PPAR alfa/gama, kao primjer prema prednosti, sa GI-262570 (farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297), AZ-242.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s inhibitorom lipaze, kao primjer prema prednosti, s orlistatom.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s adsorbantom polimernih žučnih kiselina, kao primjer prema prednosti, sa kolestiraminom, kolestipolom, kolesolvamom, CholestaGelom, kolestimidom.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s antagonistom lipoproteina (a), kao primjer prema prednosti, s gemkaben kalcijem (C1-1027) ili nikotinskom kiselinom.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s antagonistom receptora niacina.

Prema ponajboljem obličju izuma, opisani spojevi propisuju se u kombinaciji s induktorom receptora LDL.

Izum također pribavlja kombinaciju spojeva formula (I) do (III) s inhibitorima HMG-CoA reduktaze iz klase statina, kao primjer prema prednosti, s lovastatinom, simvastatinom, pravastatinom, fluvastatinom, atorvastatinom, rosuvastatinom i cerivastatinom, pitavastatinom.

Djelovanje spojeva prema izumu može se ispitati primjerice in vitro transaktivacijskom analizom opisanom u eksperimentalnom dijelu.

Djelovanje spojeva prema izumu može se ispitati in vivo primjerice pomoću testova opisanih u eksperimentalnom dijelu.

Pogodni oblici u propisivanju spojeva općenite formule (I) su svi uobičajeni propisivani oblici, kao npr. oralno, parenteralno, inhalativno, nazalno, sublingvalno, rektalno, eksterno, primjerice transdermalno, ili lokalno, kao primjerice u slučaju implanta ili "stenta". U slučaju parenteralnog propisivanja posebice se navodi intravenozno, intramuskularno i subkutano, kao primjerice subkutani depo. Prednost je dana oralnom ili parenteralnom propisivanju. Posebna prednost dana je oralnom propisivanju.

Ovdje se aktivni spojevi propisuju sami ili u obliku pripravaka. Pripravci pogodni za oralno propisivanje su između ostalih tablete, kapsule, pastile, šećerom obložene tablete, pilule, granule, kruti i tekući aerosoli, sirupi, emulzije, suspenzije i otopine. Ovdje aktivni spoj mora biti prisutan u takvoj količini da se dobije terapijski efekt. Općenito, aktivni spoj može biti prisutan u koncentraciji od 0.1 do 100 % težinskih, ponajprije od 0.5 do 90 % težinskih, ponajbolje od 5 do 80 % težinskih. Posebice, koncentracija aktivnog spoja treba biti od 0.5 do 90 % težinskih, tj. aktivni spoj treba biti prisutan u količinama dovoljnim da se postigne dozom naznačeno područje.

Na kraju, aktivni spojevi mogu se prevesti na sam po sebi poznat način u uobičajene pripravke. To se provodi uz upotrebu netoksičnih farmaceutski prihvatljivih nosača, pomoćnih sredstava, otapala, prenosilaca, emulzifikatora i/ili disperzanata.

Pomoćna sredstva koja se mogu spomenuti su primjerice: voda, netoksična organska otapala, kao na primjer parafini, biljna ulja (npr. sezamovo ulje), alkoholi (npr. etanol, glicerol), glikoli (npr. polietilenglikol), čvrsti nosači kao prirodni i sintetski minerali tla (npr. talk ili silikati), šećer (npr. laktoza), emulzifikatori, disperzanti (npr. polivinilpirolidon) i glidanti (npr. magnezij sulfat).

U slučaju oralnog propisivanja, tablete naravno mogu sadržavati aditive kao natrijev citrat, zajedno s aditivima kao škrob, želatina i slično. Vodeni pripravci za oralno propisivanje mogu nadalje sadržavati sredstva za poboljšanje okusa ili bojila.

U slučaju oralnog propisivanja, prednost je dana propisivanju doza od 0.001 do 5 mg/kg, ponajprije od 0.005 do 3 mg/kg tjelesne težine, kroz 24 sata.

Dalje navedeni radni primjeri ilustriraju izum. Izum nije ograničen navedenim primjerima.

LC/MS metode:

Metoda A: kolona: VVaters Symmetry C18 50x 2.1 mm, 3.5 μm; 0.5 ml/min; A: acetonitril + 0.1% mravlja kiselina, B: voda + 0.1% mravlja kiselina; 0 min 10% A, 4 min 90% A; 40°C.

Metoda B: instrument: Finnigan MAT 900S, TSP: P4000,AS 3000, UV3000HR; kolona: Svmmetrv C 18, 150 mm x 2.1 mm, 5.0 μm; mobilna faza C: voda, mobilna faza B: voda + 0.3 g/l 35% jaka klorovodična kiselina, mobilna faza A: acetonitril; gradijent: 0.0 min 2% A → 2.5 min 95%A → 5 min 95% A; peć: 70°C; protok: 1.2 ml/min; UV detekcija: 210 nm.

Metoda C: instrument: Micromass Quattro LCZ, HP1100; kolona: Svmmetrv C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; mobilna faza A: acetonitril + 0.1% mravlja kiselina, mobilna faza B: voda + 0.1% mravlja kiselina; gradijent: 0.0 min 10% A → 4.0 min 90% A→6.0 min 90% A; peć: 40°C; protok 0.5 ml/min; UV detekcija: 208-400 nm.

Metoda D: instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; kolona: SymmetryC18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; mobilna faza A: acetonitril + 0.1% mravlja kiselina, mobilna faza B: voda + 0.1% mravlja kiselina; gradijent: 0.0 min 10% A→4.0 min 90% A → 6.0 min 90% A; peć: 40°C; protok 0.5 ml/min; UV detekcija: 208-400 nm.

Metoda E: instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; kolona: SymmetryC18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; mobilna faza A: acetonitril + 0.5% mravlja kiselina, mobilna faza B: voda + 0.5% mravlja kiselina; gradijent: 0.0 min 90% A→4.0 min 10% A→6.0 min 10% A; peć: 50°C; protok 0.5 ml/min; UV detekcija: 208-400 nm.

Metoda F: instrument: Micromass TOF-MUX-Interface/Waters600; kolona: YMC-ODS AQ, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; temperatura: 20°C; protok 0.8 ml/min; mobilna faza A: acetonitril + 0.05% mravlja kiselina, mobilna faza B: voda + 0.05% mravlja kiselina; gradijent: 0.0 min 0% A → 0.2 min 0% A → 2.9 min 70% A → 3.1 min 90% A.

GC/MS:

Plin nosilac: helij

Protok: 1.5 ml/min

Početna temperatura: 60°C

Temperaturni gradijent: 14°C/min do 300°C, zatim 1 min konst. 300°C

Kolona: HP-5 30 m x 320 μm x 0.25 μm (debljina filma)

Početno vrijeme: 2 min

Temp. injektora: 250°C

Korištene kratice:

aps: apsolutno

aq. vodeno

DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridin

DME 1,2-dimetoksietan

DMF N-N-dimetilformamid

DMSO dimetil sulfoksid

ESI elektrosprej ionizacija (MS)

GC plinska kromatografija

LC-MS tekućinska kromatografija vezana s masenom

spektrometrijom

MS masena spektrometrija

MW molekulska težina

NMR spektroskopija nuklearne magnetne rezonancije

Rf retencijski indeks (TLC)

RT sobna temperatura

Rt retencijsko vrijeme (HPLC)

TEA trietilamin

TFA trifluoroctena kiselina

THF tetrahidrofuran

Radni primjeri:

Primjer 1

[4-({3-izopropil-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-sulfonil)-2-metilfenoksi]octena kiselina

[image]

Korak a):

1-(4-bromo-2-metilfenil)hidrazin

[image]

U 190 ml koncentrirane klorovodične kiseline, zagrijavano je 50 g (267.7 mmola) 4-bromo-2-metilanilina pri 80°C kroz 30 min. Nakon hlađenja na 5°C, dodano je u kapima 18.5 g (267.7 mmola) natrijevog nitrita u 95 ml vode tijekom 30 min. Nakon 30 minuta miješanja na 5°C, reakcijska smjesa dodana je u kapima tijekom 45 minuta otopini od 384 g (2 mola) kositrovog klorida u 190 ml koncentrirane klorovodične kiseline. Nakon sljedećih 45 min na sobnoj temperaturi, suspenzija je zalužena s 50 %-tnom otopinom natrijevog hidroksida. Talog je filtriran i višestruko ekstrahiran s diklorometanom i etilacetatom. Pomiješane organske faze sušene su na magnezijevom sulfatu i koncentrirane. Time je dobiveno 43.6 g (81 % od teorijskog) produkta u obliku kristala bež boje.

LC-MS (metoda B): Rt = 2.06 min MS (ESIpos): m/z = 201 (M+H)+

Korak b):

5-bromo-3-izopropil-7-metil-1H-indol

[image]

Suspendirano je 7 g (34.8 mmola) l-(4.bromo-2-metilfenil)-hidrazina u 14 ml etanola i dodano je 3.9 g (45 mmola) izovaleraldehida. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi kroz 30 minuta te je potom otapalo uklonjeno pod sniženim tlakom a intermedijar je, bez prethodnog pročišćavanja, taljen na 170°C sa 5.2 g (38 mmola) bezvodnog cinkovog klorida. Nakon 30-45 min, smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, preuzeta u diklormetan i ekstrahirana s razrijeđenom klorovodičnom kiselinom i vodom. Organska faza je sušena na magnezijevom sulfatu i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Kruti produkt otopljen je u etil-acetatu i pročišćen na silikagelu (mobilna faza: cikloheksan/etil-acetat 9:1). Dobiveno je 4.2 g (48 % od teorijskog). LC-MS (metoda B): Rt = 3.15 min MS (ESIpos): m/z = 253 (M+H)+

1H-NMR (300MHz, aceton-d6): δ = 1.51 (d, 6 H), 2.67 (s, 3H), 3.37 (m, IH), 7.23 (s, IH), 7.34 (s, IH), 7.78 (s, IH), 10.28 (s, IH).

Korak c):

5-bromo-3-izopropil-7-metilindolin

[image]

Otopljeno je 4.1 g (16.3 mmola) 5-bromo-3-izopropil-7-metil-1H-indola u 30 ml ledene octene kiseline, te je pri sobnoj temperaturi u manjim obrocima dodano 5.1 g (81 mmol) natrijevog cijanoborhidrida. Reakcijska smjesa zagrijavana je na 35°C kroz 16 sati, a zatim hidrolizirana s vodom i dva puta ekstrahirana s etil-acetatom. Ekstrakt je sušen na natrijevom sulfatu i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Kruti produkt je otopljen u etil-acetatu i pročišćen na silikagelu (mobilna faza: cikloheksan/etil-acetat 9:1). Dobiveno je 1.6 g (39 % od teorijskog). LC-MS (metoda C): Rt = 4.27min MS (ESIpos): m/z = 255 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz, aceton-d6): δ = 0.85 (d, 3 H), 0.97 (d, 3H), 2.04 (m, IH), 2.81 (s, 3H), 3.25 (m, IH), 3.42 (dd, IH), 3.58 (m, IH), 6.96 (s, IH), 7.02 (s, IH).

Korak d):

Etil 2-metilfenoksiacetat

[image]

Suspendirano je 10.81 g (0.10 mol) 2-metilfenola i 13.82 g (0.10 mol) kalijevog karbonata u 100 ml N,N-dimetilformamida i miješano na 50°C kroz 1 sat. Nakon toga dodano je u kapima 18.37 g (0.11 mol) etil bromoacetata i smjesa je miješana na 50°C tijekom noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom, prenesena u etilacetat i isprana tri puta s vodom. Organska faza je sušena na natrijevom sulfatu i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Destilacijom ostatka u Kugelrohr uređaju dobiveno je 18.5 g (95 % od teorijskog) ciljanog produkta.

GC-MS : Rt = 12.50 min

MS (ESIpos): m/z = 194 (M)+

1H-NMR (300MHZ, CDCI3): δ = 1.29 (t, 3 H), 2.29 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.70 (d, IH), 6.89 (dt, IH), 7.22 (t, IH), 7.25 (d, IH).

Korak e);

Etil [4-(klorosulfonil)-2-metilfenoksi] acetat

[image]

Dodano je 110 g (0.5 mola) etil (2-metilfenoksi)acetata u 250 ml kloroforma i ohlađeno do 0°C. Otopini je u kapima dodano 330 g (2.8 mola) klorsulfonske kiseline. Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi kroz četiri sata i zatim prebačena na led i ekstrahirana tri puta s diklormetanom. Organska faza dva puta je isprana vodom, jedanput zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata i jedanput sa zasićenom otopinom natrijevog klorida. Smjesa je sušena na natrijevom sulfatu i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Dobiveno je 153 g (93 % od teorijskog). LC-MS (metoda C): Rt = 3.95 min MS (ESIpos): m/z = 293 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz, CDCI3 ): δ = 1.31 (t, 3 H), 2.36 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.81 (m, 2H), 7.85 (m, 2H).

Korak f):

Etil {4-[(5-bromo-3-izopropil-7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)sulfonil]-2-metilfenoksi} acetat

[image]

Otopljeno je 2.5 g (9.8 mmola) 5-bromo-3-izopropil-7-metilindolina u 20 ml tetrahidrofurana i dodano je 3 ml (21 mmola) trietilamina, 20 mg (0.16 mmola) DMAP i 2.8 g (9.8 mmol) etil [4-(klorosulfonil)-2-metilfenoksi]acetata. Reakcijska smjesa miješana je preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesa je filtrirana i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, a kruti produkt je pročišćen na silikagelu (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat 9:1). Dobiveno je 4.8 g (96% teorijski). LC-MS (metoda B): Rt = 3.29 min MS (ESIpos): m/z = 510 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz, CDCI3 ): δ = 0.62 (d, 3 H), 0.82 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.84 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.51 (s,3H), 3.56 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.27 (q, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (m, 2H).

Korak g):

[image]

Otopljeno je 0.1 g (0.19 mmola) etil {4-[(5-bromo-3-izopropil-7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)sulfonil]-2-metilfenoksi} acetata u 6 ml apsolutnog dimetilformamida i pod argonom je dodano 7 mg (0.01 mmol) bis(trifenilfosfin)paladijevog(II) klorida i 48.3 mg (0.25 mmola) 4-trifluorometilfenilboronske kiseline. Smjesa je miješana na 70°C kroz 30 minuta i nakon toga je dodan 1 ml 2M otopine natrijevog karbonata. Reakcijska smjesa zagrijavana je na 100°C kroz 16 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa je filtrirana preko silikagela. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, a kruti produkt pročišćen je preparativnom HPLC (YMC gel ODS-AQ S 5/15 μm; mobilna faza A: voda, mobilna faza B: acetonitril, gradijent 0 min 30% B, 5 min 30% B, 50 min 95% B). Ovo daje 65 mg (60% teorijski). LC-MS (metoda B): Rt = 3.25 min MS (ESIpos): m/z = 548 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz, CDCI3 ): δ = 0.80 (d, 3H), 1.86 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.50 (s,3H), 3.58 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.69 (s, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.33 (m, 2H).

Primjer 2

[2-metil-4-({2,3,7-trimetil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}sulfonil)fenoksi]octena kiselina

[image]

Korak a):

5-bromo-2,3,7-timetil-1H-indol

[image]

Suspendirano je 8 g (39.8 mmol) l-(4.bromo-2-metilfenil)hidrazina (Primjer 1/korak a) u 14 ml etanola i dodano je 3.7 g (52 mmol) etilmetilketona. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi kroz 30 minuta uklonjeno je otapalo pod sniženim tlakom i intermedijar je, bez prethodnog pročišćavanja, taljen na 170°C sa 5.9 g (43 mmola) bezvodnog cinkovog klorida. Nakon 30-45 min smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, prenijeta u diklormetan i ekstrahirana razrijeđenom klorovodičnom kiselinom i vodom. Organska faza je sušena na magnezijevom sulfatu i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Kruti produkt otopljen je u etil-acetatu i pročišćen na silikagelu (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat 9:1). Dobiveno je 3.8 g (40 % od teorijskog). LC-MS (metoda D): Rt = 4.92 min MS (ESIpos): m/z = 238 (M+H)+

1H-NMR (300MHz, aceton-d6): δ = 2.24 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 9.96(s, 1H).

Korak b):

5-bromo-2,3,7-trimetilindolin

[image]

Otopljeno je 3.8 g (15.3 mmola) 5-bromo-3,7-dimetil-1H-indola u 30 ml ledene octene kiseline i pri sobnoj temperaturi, u manjim obrocima, dodano je 5 g (80 mmola) natrijevog cijanoborhidrida. Reakcijska smjesa zagrijavana je na 35°C kroz 16 sati, a zatim hidrolizirana s vodom i dvaput ekstrahirana etilacetatom. Ekstrakt je sušen na natrijevom sulfatu i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Kruti produkt je otopljen u etilacetatu i pročišćen na silikagelu (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat 9:1). Dobiveno je 1.4 g (37 % od teorijskog). LC-MS (metoda B): Rt = 2.66 min MS (ESIpos): m/z = 240 (M+H)+

1H-NMR (300MHZ, CDCI3): δ = 1.26 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 6.98 (s, 2H).

Korak c):

Etil {4-[(5-brorno-2,3,7-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)sulfonil]-2-metilfenoksi} acetat

[image]

Otopljeno je 1.3 g (5.7 mmola) 5-bromo-2,3,7-trimetilindolina u 4 ml tetrahidrofurana i dodano je 1.7 ml (12.5 mmola) trietilamina, 20 mg (0.16 mmola) DMAP i 1.6 g (5.7 mmol) etil [4-(kloro-sulfonil)-2-metilfenoksi]acetata (Primjer 1 / korak e). Reakcijska smjesa miješana je preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon filtriranja, otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom a kruti produkt je pročišćen na silikagelu (mobilna faza: cikloheksan/etilacetat 9:1). Dobiveno je 0.6 g (23 % od teorijskog). LC-MS (metoda B): Rt = 3.15 min MS (ESIpos): m/z = 496 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz, CDCI3 ): δ = 0.56 (d, 3 H), 1.23 (d, 3H), 1.27 (t, 3H), 2.25 (S, 3H), 2.49 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 4.23 (q, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 2H).

Korak d):

[2-metil-4-({2,3,7-trimetil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-sulfonil)-fenoksi] octena kiselina

[image]

Otopljeno je 0.08 g (0.16 mmola) etil {4-[(5-bromo-2,3,7-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)sulfonil]-2-metilfenoksi}acetata u 6 ml apsolutnog dimetilformamida i pod argonom je dodano 7 mg (0.01 mmol) bis(trifenilfosfin)paladijevog(II) klorida i 40 mg (0.21 mmol) 4-trifluorometilfenilboronske kiseline. Smjesa je miješana na 70°C kroz 30 minuta i nakon toga je dodan 1 ml 2M otopine natrijevog karbonata. Reakcijska smjesa zagrijavana je na 100°C kroz 16 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa je filtrirana preko silikagela. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, a kruti produkt pročišćen je preparativnom HPLC (YMC gel ODS-AQ S 5/15 μm; mobilna faza A: voda, mobilna faza B: acetonitril, gradijent 0 min 30% B, 5 min 30% B, 50 min 95% B). Ovo daje 64 mg (74% teorijski).

LC-MS (metoda C): Rt = 5.26 min

MS (ESIpos): m/z = 534 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz, CDCI3 ): δ = 0.61 (d, 3H), 0.8 (d, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.91 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.98 (S,1H), 7.18 (d, 2H), 7.40 (m, 3H).

Primjer 3

[4-({3,7-dimetil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-sulfonil)-2-metilfenoksi] octena kiselina

[image]

Korak a):

5-bromo-3,7-dimetil-1H-indol

[image]

Suspendirano je 5 g (24.8 mmola) 1-(4.bromo-2-metilfenil)-hidrazina (Primjer 1 / korak a) u 14 ml etanola, i dodano je 1.8 g (32 mmol) propionaldehida. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi kroz 30 minuta te je uklonjeno otapalo pod sniženim tlakom i intermedijar je, bez prethodnog pročišćavanja, taljen na 170°C sa 3.7 g (27 mmola) bezvodnog cinkovog klorida. Nakon 30-45 min, smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, preuzeta u diklormetan i ekstrahirana razrijeđenom klorovodičnom kiselinom i vodom. Organska faza je sušena na magnezijevom sulfatu i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Kruti produkt otopljen je u etil-acetatu i pročišćen na silikagelu (mobilna faza: cikloheksan/etil-acetat 9:1). Dobiveno je 1.5 g (27 % od teorijskog). LC-MS (metoda C): Rt = 4.65 min MS (ESIpos): m/z = 224 (M+H)+

1H-NMR (300MHz, aceton-d6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 7.06 (S, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.51 (s, 1H).

Korak b):

5-bromo-3,7-dimetilindolin

[image]

Otopljeno je 1.4 g (6.4 mmola) 5-bromo-3,7-dimetil-1H-indola u 30 ml ledene octene kiseline i pri sobnoj temperaturi, u manjim obrocima, dodano je 2 g (33 mmola) natrijevog cijanoborhidrida. Reakcijska smjesa zagrijavana je na 35°C kroz 16 sati a zatim hidrolizirana vodom i dvaput ekstrahirana etilacetatom. Nakon sušenja na natrijevom sulfatu, otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Kruti produkt je otopljen u etilacetatu i pročišćen na silikagelu (mobilna faza: cikloheksan/etilacetat 9:1). Dobiveno je 0.79 g (53 % od teorijskog). LC-MS (metoda B): Rt = 2.38 min

MS (ESIpos): m/z = 227 (M+H)+

1H-NMR (300MHZ, CDCI3): δ = 1.29 (d, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.13 (t, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.72 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.03 (s, 1H).

Korak c):

Etil {4-[(5-bromo-3,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)sulfonil]-2-metilfenoksi}acetat

[image]

Otopljeno je 0.7 g (3.4 mmola) 5-bromo-3,7-dimetilindolina u 4 ml tetrahidrofurana i dodano je 1 ml (7.4 mmola) trietilamina, 20 mg DMAP i 1 g (3.4 mmola) etil [4-(klorosulfonil)-2-metilfenoksi]-acetata (Primjer 1 / korak e). Reakcijska smjesa miješana je preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon filtriranja, otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, a kruti produkt je pročišćen na silikagelu (mobilna faza: cikloheksan/etilacetat 9:1). Dobiveno je 1.5 g (90 % od teorijskog).

LC-MS (metoda D): Rt = 5.25 min

MS (ESIpos): m/z = 482 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz, CDCI3 ): δ = 0.98 (d, 3 H), 1.28 (t, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.27 (q, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.26 (m, 3H).

Korak d):

[4-({3,7-dimetil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-sulfonil)-2-metilfenoksi]octena kiselina

[image]

Otopljeno je 0.1 g (0.2 mmola) etil {4-[(5-bromo-3,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)sulfonil]-2-metilfenoksi}acetata u 6 ml apsolutnog dimetilformamida i pod argonom je dodano 7 mg (0.01 mmol) bis(trifenilfosfin)paladijevog(II) klorida i 51 mg (0.26 mmola) 4-trifluorometilfenilboronske kiseline. Smjesa je miješana na 70°C kroz 30 minuta i nakon toga je dodan 1 ml 2M otopine natrijevog karbonata. Reakcijska smjesa zagrijavana je na 100°C kroz 16 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa je filtrirana preko silikagela. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, a kruti produkt pročišćen je preparativnom HPLC (YMC gel ODS-AQ S 5/15 μm; mobilna faza A: voda, mobilna faza B: acetonitril, gradijent 0 min 30% B, 5 min 30% B, 50 min 95% B). Ovo daje 87 mg (81 % od teorijskog). LC-MS (metoda D): Rt = 5.18 min MS (ESIpos): m/z = 520 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz, CDCI3 ): δ = 0.98 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.27 (m, 3H).

Primjer 4

[4-({3-izopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,2-b]-piridin-1-il}-sulfonil)-2-metilfenoksi]octena kiselina

[image]

Korak a):

5-kloro-3-izopropil-1H-pirolo[3,2-b]piridin

[image]

Otopljeno je 0.2 g (1.39 mmola) 2-kloro-5-hidrazinopiridina (pripravljeno prema GB-259 961 iz 5-amino-2-kloropiridina) u etanolu i dodano je 0.16 g (1.8 mmola) 3-metilbutanala. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi kroz 30 minuta, uklonjeno je otapalo pod sniženim tlakom i ostatak je sušen pod sniženim tlakom. Intermedijaru je dodano 0.2 g (1.53 mmola) bezvodnog cinkovog klorida i smjesa je zagrijavana na uljnoj kupelji na 170°C. Nakon 30 min miješanja, smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu. Kruti produkt preveden je u diklormetan i ispran s razrijeđenom klorovodičnom kiselinom. Organska faza je sušena na magnezijevom sulfatu, otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, a kruti produkt pročišćen na silikagelu (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat 9:1). Dobiveno je 133 mg (49 % od teorijskog).

LC-MS (metoda B): Rt = 2.62 min

MS (ESIpos): m/z = 194 (M+H)+

1H-NMR (300MHZ, CDCI3): δ = 1.36 (d, 6H), 3.41 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.22 (S, 1H), 7.58 (d, 1H).

Korak b):

3-izopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirolo[3,2-b]piridin

[image]

Pod argonom je u početku ubačeno 0.1 g (0.51 mmol) 5-kloro-3-izopropil-1H-pirolo[3,2-b]piridina, 0.13 g (0.67 mmola) 4-trifluoro-metilfenilboronske kiseline i 0.018 g (0.026 mmola) bis-(trifenilfosfin)paladij(II) klorida u 6 ml DMF i zagrijavano na 70°C kroz 30 minuta. Nakon toga je dodan 1 ml 2M otopine natrijevog karbonata, reakcijska smjesa zagrijavana je na 100°C kroz tijekom noći. Nakon hlađenja, smjesa je filtrirana preko silikagela. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, a kruti produkt pročišćen je preparativnom HPLC (YMC gel ODS-AQ S 5/15 μm; mobilna faza A: voda, mobilna faza B: acetonitril, gradijent 0 min 30% B, 5 min 30% B, 50 min 95% B). Ovo daje 100 mg (64% teorijski). LC-MS (metoda C): Rt = 4.47 min MS (ESIpos): m/z = 305 (M+H)+

Korak c):

3-izopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,2-bjpiridin

[image]

Najprije je stavljeno 0.085 g (0.279 mmola) 3-izopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirolo[3,2-b]piridina i 0.16 g (2.7 mmola) Raney nikla u 10 ml dekalina i hidrogenirano na 80 bar i 180°C kroz 16 sati. Produkt je ekstrahiran metanolom i uporabljen u slijedećem reakcijskom koraku bez prethodnog pročišćavanja. LC-MS (metoda D): Rt = 5.00 min MS (ESIpos): m/z = 307 (M+H)+

Korak d):

Etil [4-({3-izopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,2-b]-piridin-1-il}-sulfonil)-2-metilfenoksi] acetat

[image]

Otopljeno je 0.085 g (0.277 mmola) 3-izopropil-5-[4-(trifluoro-metil)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,2-b]piridina u 2 ml apsolutnog THF i dodano je 0.081 g (0.277 mmola) etil [4-(klorosulfonil)-2-metilfenoksi]acetata (Primjer 1 / korak e) i 0.085 ml (0.61 mmol) trietilamina i 4 mg (0.028 mmola) DMAP. Smjesa je zagrijavana na 45°C tijekom noći. Reakcijska smjesa zagrijavana je na 100°C kroz 16 sati. Smjesa je filtrirana i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Kruti produkt pročišćen je preparativnom HPLC (YMC gel ODS-AQ S 5/15 μm; mobilna faza A: voda, mobilna faza B: acetonitril, gradijent 0 min 30% B, 5 min 30% B, 50 min 95% B). Ovo daje 37 mg (24% teorijski). LC-MS (metoda E): Rt = 4.78 min MS (ESIpos): m/z = 563 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0.82 (d, 3 H), 1.06 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.92 (m, 5H), 7.99 (d, 2H), 8.34 (d, 2H).

Korak e):

[image]

Otopljeno je 0.029 g (0.052 mmola) etil [4-({3-izopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,2-b]-piridin-1-il}-sulfonil)-2-metilfenoksi]acetata u 1 ml THF i dodano je 0.5 ml 1 N vodene otopine natrijevog hidroksida. Reakcijska smjesa je miješana tijekom noći. Smjesa je zakiseljena koncentriranom klorovodičnom kiselinom i ekstrahirana diklormetanom. Ekstrakt je sušen na magnezijevom sulfatu i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Dobiveno je 27 mg (97 % od teorijskog). LC-MS (metoda E): Rt = 4.43 min MS (ESIpos): m/z = 535 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (d, 3 H), 1.06 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.92 (m, 5H), 7.99 (d, 2H), 8.34 (d, 2H).

Primjer 5

(4-{[5-(4-trifluorometilfenil)-2,3-dihidro-3-spiro-1'-cikloheksil-1H-indol-1-il]-sulfonil}-2-metilfenoksi)octena kiselina

[image]

Korak a):

4-bromofenilhidrazin hidroklorid

[image]

Otopina od 32.0 g (186 mmola) 4-bromoanilina u 200 ml koncentrirane klorovodične kiseline ohlađena je do 0°C uz miješanje. Na toj temperaturi dodana je otopina 12.8 g (186 mmola) natrijevog nitrita u 150 ml vode. Rezultirajuća diazonijeva otopina je miješana na 0-4°C i u kapima dodana otopini od 42.7 g (225 mmola) kositrova(II) klorida u 100 ml koncentrirane klorovodične kiseline. Rezultirajući talog je filtriran uz odsisavanje, dva puta ispran sa po 50 ml vode i zatim prekristaliziran iz izopropanola. Dobiveno je 17.2 (41 % od teorijskog) krutog produkta.

Rf (diklormetan/metanol 40:1) = 0.46

UV [nm] = 198, 234, 284

MS (ESIpos): m/z = 187,189 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.93 (2H, d), 7.46 (2H, d), 8.39 (1H, s, br.), 10.23 (3H,s,br.).

Korak b):

5-bromo-2,3-dihidro-3-spiro-1'-cikloheksil-1H-indol

[image]

Smjesa od 90 ml toluen/acetonitrila (49:1) propuhivana je 5 minuta argonom i nakon toga je dodano 6.00 g (26.8 mmola) 4-bromofenilhidrazin hidroklorida. Zatim je polako u kapima dodano 7.41 ml (96.2 mmola) triflouoroctene kiseline, pazeći pritom da temperatura ne prijeđe 35°C. Temperatura je održavana na 35°C i u kapima je dodavana otopina od 3.27 g (29.2 mmola) cikloheksankarbaldehida u 8.4 ml toluen/acetonitrila (49:1) tijekom 2 sata. Smjesa je miješana na 35°C kroz 4 sata i pri sobnoj temperaturi još 2 sata. Smjesa je zatim ohlađena na -10°C i dodano je 8.0 ml metanola. Kroz 30 minuta dodavano je povremeno 1.64 mg (43.3 mmola) krutog natrijevog borhidrida, pazeći da temperatura ne prijeđe -2°C. Po završetku dodavanja, smjesa je miješana na 0°C kroz 1 sat. Dodano je 150 ml 6 % težinskih otopine amonijaka u vodi i faze su odvojene uz dodatak po 3 ml acetonitrila i metanola u organsku fazu. Organska faza je isprana sa 150 ml 15 %-tne otopine natrijevog klorida u vodi i sušena na natrijevom sulfatu. Organska faza filtrirana je preko 150 g silikagela i kolač je ispran s dva puta po 200 ml dietiletera. Organski filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom i kromatografski odvojen na 200 g silikagela (70-230 mesh). Najprije je dvostruki produkt eluiran uz cikloheksan, a zatim je produkt eluiran sa smjesom cikloheksana i dietiletera (20:1). Dobiveno je 4.25 g krutine (50 % od teorijskog). Rf (petroleter/etilacetat 5:1) = 0.4 MS (ESIpos): m/z = 266,268 (M+H)+ UV [nm] = 200, 270, 276

1H-NMR ( DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.20-1.69 (10H, m), 3.30 (2H,d), 5.65 (1H, s), 6.39 (1H, d), 7.01 (1H, dd), 7.07 (1H, d).

Korak c):

Etil {4-[(5-bromo-2,3-dihidro-3-spiro-1'-cikloheksil-1H-indol-1-il)-sulfonil]-2-metilfenoksi}acetat

[image]

Otopina od 4.5 g (16.9 mmola) 5-bromo-2,3-dihidro-3-spiro-1'-cikloheksil-1H-indola, 5.18 g (37.2 mmola) trietilamina i 210 mg (1.69 mmola) 4-dimetilaminopiridina u 60 ml apsolutnog tetrahidrofurana ohlađena je na -5°C i na toj temperaturi je u kapima dodana otopina od 4.95 g (16.91 mmola) etil [4-(klorosulfonil)-2-metilfenoksi]acetata (Primjer 1 / korak e) u 40 ml apsolutnog tetrahidrofurana. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi kroz 18 sati i nakon toga je dodano 150 ml destilirane vode. Smjesa je ekstrahirana tri puta sa po 150 ml etilacetata. Kombinirane organske faze isprane su sa 200 ml zasićene otopine natrijevog klorida, sušene na natrijevom sulfatu i koncentrirane pod sniženim tlakom. Kruti produkt je pročišćen kromatografijom uz 150 g silikagela (70-230 mesh). Kao mobilna faza uporabljena je smjesa cikloheksana i etilacetata (6:1). Dobiveno je 8.25 g (93 % od teorijskog) produkta kao čvrste pjene. Rf (petroleter/etilacetat 3:1) = 0.6 MS (ESIpos): m/z = 508, 510 (M+H)+ UV [nm] = 202, 238, 258

1H-NMR ( DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.16 (3H, t), 1.05-1.55 (10H,m), 2.20 (3H, s), 3.67 (2H,s), 4.13 (2H,q), 4.89 (2H, s), 7.00 (1H, dd), 7.34-7.42 (3H, m), 7.55 (1H, dd), 7.68 (1H, d).

Korak d):

{4-[(5-bromo-2,3-dihidro-3-spiro-1'-cikloheksil-1H-indol-1-il)-sulfonil]-2-metilfenoksi}octena kiselina

[image]

Otopina od 0.53 g (9.47 mmola) kalijevog hidroksida u 8 ml vode dodana je otopini od 3.3 g (6.32 mmola) etil{4-[(5-bromo-2,3-dihidro-3-spiro-1'-cikloheksil-1H-indol-1-il)-sulfonil]-2-metilfenoksi}acetata u 16 ml tetrahidrofurana. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi jedan sat i nakon toga je dodano 0.49 g (3.16 mmola) natrijevog dihidrogenfosfata dihidrata. Tetrahidrofuran je uklonjen pod sniženim tlakom, a ostatak je razrijeđen sa 40 ml vode. Smjesa je jednom isprana sa 40 ml dietil etera. Vodenoj fazi ugođen je pH na 2 pomoću 1 N klorovodične kiseline i ekstrahirano je trostruko sa po 40 ml diklormetana. Organska faza je sušena na natrijevom sulfatu i koncentrirana pod sniženim tlakom. Dobiveno je 2.55 g (82 % od teorijskog) produkta kao čvrste pjene.

Rf (petroleter/etilacetat 1:3) = 0.14 MS (ESIpos): m/z = 494,496 (M+H)+ UV [nm] = 206, 238, 258

1H-NMR ( DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.09-1.76 (10H,m), 2.19 (3H, S), 3.78 (2H,s), 4.78 (2H, s), 6.96 (1H, d), 7.37 (3H, d), 7.60 (1H, dd), 7.68 (1H, s), 13.2 (1H, s, br.).

Korak e):

[image]

Pod atmosferom argona, otopina od 170 mg (0.34 mmola) {4-[(5-bromo-2,3-dihidro-3-spiro-l'-cikloheksil-1H-indol-1-il)-sulfonil]-2-metilfenoksi}octene kiseline i 6.2 mg (8.5 μmola) 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladij(II) klorida u 3 ml 1,2-dimetoksi-etana, dodana je u 84.9 mg (0.45 mmola) 4-trifluorometilboronske kiseline. Dodano je 0.76 ml 2N otopine natrijevog karbonata uz intenzivno miješanje. Smjesa je miješana na 60°C tijekom noći. Reakcijskoj smjesi, pri sobnoj temperaturi, dodano je 8.50 mg (0.048 mmola) l,3,5-triazin-2,4,6-tritiola. Ugođen je pH na 4-5 pomoću 5 N trifluoroctene kiseline u vodi i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen pomoću RP-HPLC (Kroma-Sil 50 x 20 mm, mobilna faza A: voda s 0.3% trifluoroctene kiseline, mobilna faza B: acetonitril, 0 min A:B=1:1, 7 min a:B=l:4, 8 min A:B=1:9). Ovo daje 116 mg (61% teorijski) krutine. Rf (metilenklorid/metanol 10:1) = 0.28 MS (ESIpos): m/z = 560 (M+H)+ UV [nm] = 200, 292

1H-NMR ( DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.09-1.55 (10H,m), 2.20 (3H, s), 3.83 (2H,s), 4.79 (2H, s), 6.97 (1H, d), 7.57-7.88 (9H, m), 13.11 (1H, s).

Primjer 6

(4-{[5-(4-metoksifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-sulfonil}-2-metilfenoksi)octena kiselina

[image]

Korak a):

Etil{4-[(5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-sulfonil]-2-metilfenoksi}acetat

[image]

Na temperaturi od -5 do 0°C, otopina od 1.17 g (4.00 mmola) etil [4-(klorosulfonil)-2-metilfenoksi]acetata (Primjer 1 / korak e) u 8 ml tetrahidrofurana je u kapima dodana otopini od 792 mg (4.00 mmola) 5-bromoindolina, 1.23 g (8.80 mmola) trietilamina i 48.9 mg (0.400 mmola) 4-dimetilaminopiridina u 12 ml tetrahidrofurana. Smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i miješana slijedeća 2 sata. Dodano je 30 ml vode u reakcijsku smjesu koja je ekstrahirana tri puta sa po 20 ml etilacetata. Kombinirane organske faze sušene su na natrijevom sulfatu i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Dobiveno je 1.5 g krutog produkta koji je pročišćen kromatografijom (silikagel 70-230 mesh, mobilna faza: cikloheksan/etilacetat 5:1). Dobiveno je 1.36 g (69 % od teorijskog) krutog produkta. Rf (petroleter/etilacetat 4:1) = 0.25 MS (ESIpos): m/z = 454 (M+H)+ UV [nm] = 200, 208, 240

1H-NMR ( DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.17 (3H, t), 2.20 (3H, s), 2.93 (2H, t), 3.88 (2H,t), 4.14 (2H,q), 4.90 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.35-7.42 (3H, m), 7.58-7.65 (2H, m).

Korak b):

4-[(5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-sulfonil]-2-metilfenoksioctena kiselina

[image]

Otopina od 57.4 mg (1.02 mmola) kalijevog hidroksida u 1 ml vode dodana je otopini od 310 mg (0.682 mmola) etil{4-[(5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-sulfonil]-2-metilfenoksi}acetata u 2 ml tetrahidrofurana. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 45 minuta i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je razrijeđen sa 3 ml vode i ugođen je pH na 2 pomoću 1 N klorovodične kiseline. Rezultirajući talog je filtriran uz odsisavanje na nosaču filtera. Precipitat je ispran dva puta s po 2 ml vode i sušen pod sniženim tlakom. Dobiveno je 279 mg (96 % od teorijskog) krutog produkta.

MS (ESIpos): m/z = 426, 428 (M+H)+

UV [nm] = 200, 238

1H-NMR ( DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.19 (3H, s), 2.93 (2H, t), 3.89 (2H, t), 4.79 (2H, s), 6.97 (1H, d), 7.37-7.41 (3H, m), 7.57 -7.65 (2H, m).

Korak c):

[image]

Pod atmosferom argona uvedeno je 54.7 mg (0.360 mmola) 4-metoksifenilboronske kiseline i 33.6 mg (0.792 mmola) litijevog klorida. Dodana je otopina od 128 mg (0.300 mmola) 4-[(5-bromo-2,3-dihidro-3-1H-indol-1-il)-sulfonil]-2-metilfenoksi octene kiseline i 3.5 mg (3.0 μmola) tetrakis(trifenilfosfin)paldija(0) u 3 ml 1,2-dimetoksietana. Dodano je 660 μl 2M vodene otopine natrijevog karbonata uz intenzivno miješanje. Smjesa je zagrijavana na 60°C tijekom noći i zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Reakcijskoj smjesi dodano je 8.50 mg (0.048 mmola) l,3,5-triazin-2,4,6-tritiola i 9.0 mg (0.041 mmol) 2,2-bis(hidroksimetil)-2,2',2"-nitrotrietanola i smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je ispran sa 2 ml smjese otapala cikloheksan/etilacetat (2:1), preveden u smjesu od 3 ml 1,2-dimetoksietana u 0.6 ml vode te zakiseljen s 0.66 ml 5 N trifluoroctene kiseline (pH < 4). Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom i ostatak je preveden u tetrahidrofuran i pročišćen pomoću preparativne RP-HPLC (Kroma-Sil 50 x 20 mm, mobilna faza A: voda s 0.3% trifluoroctene kiseline, mobilna faza B: acetonitril, 0 min A:B=9:1, 2 min a:B=9:l, 7 min A:B=1:9, 8 min A:B=1:9). Ovo daje 107 mg (79% teorijski) produkta kao liofilizata. MS (ESIpos): m/z = 454 (M+H)+ UV [nm] = 204, 246, 280

1H-NMR ( DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.19 (3H, s), 2.97 (2H, t), 3.77 (3H, s), 3.91 (2H, t), 4.78 (2H, s), 6.97 (3H, d), 7.39-7.53 (5H, m), 7.62 -7.64 (2H, m).

Primjer 7

(4-{[5-(4-trifluorometilfenill)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-sulfonil}-2-metilfenoksi)octena kiselina

[image]

Korak a):

5-bromo-3,3-dimetilindolin

[image]

Smjesa od 45 ml toluena/acetonitrila (49:1) propuhivana je 5 minuta argonom i nakon toga je dodano 3.00 g (13.4 mmola) 4-bromofenilhidrazina. Zatim je polako dodano 3.71 ml (48.1 mmol) triflouoroctene kiseline pazeći pri tom da temperatura ne prijeđe 35°C. Temperatura je održavana na 35°C i u kapima je dodavana otopina od 1.05 g (14.6 mmola) izobutiraldehida u 4 ml toluen/acetonitrila (49:1) tijekom 2 sata. Smjesa je miješana na 35°C kroz 4 sata i pri sobnoj temperaturi još 2 sata. Smjesa je zatim ohlađena na -10°C i dodano je 4.0 ml metanola, te je kroz 30 minuta dodavano povremeno 819 mg (21.7 mmola) krutog natrijevog borhidrida. Na ovom mjestu temperatura ne smije prijeći -2°C. Po završetku dodavanja, smjesa je miješana na 0°C kroz 1 sat. Dodano je 150 ml 6 % težinskih otopine amonijaka u vodi i faze su odvojene uz dodatak po 1.5 ml acetonitrila i metanola u organsku fazu. Organska faza je isprana sa 150 ml 15 %-tnom otopinom natrijevog klorida u vodi i sušena na natrijevom sulfatu. Smjesa je filtrirana preko 100 g silikagela i kolač je ispran dva puta sa po 200 ml dietiletera. Organski filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom i kromatografski odvojen na 100 g silikagela. Najprije je dvostruki produkt eluiran uz cikloheksan, a zatim je produkt eluiran sa smjesom cikloheksana i dietiletera (20:1). Dobiveno je 1.78 g (54 % od teorijskog) produkta u obliku ulja. Rf (petroleter/etilacetat 5:1) = 0.47 UV [nm] = 200, 268, 276 MS (ESIpos): m/z = 266 (M+H)+

1H-NMR ( DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.20 (6H, s), 3.18 (2H,d), 5.66 (1H, s, br.), 6.42 (1H, d), 7.02 (1H, dd), 7.10 (1H, d).

Korak b):

Etil {4-[(5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-sulfonil]-2-metilfenoksi}acetat

[image]

Otopina od 920 mg (4.07 mmola) 5-bromo-3,3-dimetilindolina, 906 mg (8.95 mmola) trietilamina i 49.7 mg (0.407 mmola) 4-dimetil-aminopiridina u 12.5 ml apsolutnog tetrahidrofurana ohlađena je na -5°C i u kapima je dodana otopina od 1.19 g (4.07 mmola) etil [4-(klorosulfonil)-2-metilfenoksi]acetata (Primjer 1 / korak e) u 10 ml apsolutnog tetrahidrofurana. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati i zatim je dodano 100 ml destilirane vode. Smjesa je ekstrahirana tri puta sa po 50 ml etilacetata. Kombinirane organske faze isprane su sa 200 ml zasićene otopine natrijevog klorida, sušene su na natrijevom sulfatu i koncentrirane pod sniženim tlakom. Kruti produkt je pročišćen kromatografijom pomoću 150 g silikagela. Dobiveno je 1.74 g (89 % od teorijskog) produkta kao čvrste pjene. Rf (petroleter/etilacetat 3:1) = 0.48 LC-MS (metoda A): Rt = 5.18 min MS (ESIpos): m/z = 482 (M+H)+ UV [nm] = 200, 238, 256

Korak c):

{4-[(5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-sulfonil]-2-metilfenoksi}octena kiselina

[image]

Otopina od 173 mg (3.08 mmola) kalijevog hidroksida u 2.5 ml vode dodana je otopini od 990 mg (2.05 mmola) etil{4-[(5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-sulfonil]-2-metilfenoksi}-acetata u 5 ml tetrahidrofurana i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 45 min. Nakon toga je dodano 160 mg (1.03 mmola) natrijevog dihidrogenfosfata dihidrata. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je razrijeđen sa 40 ml vode i smjesa je jednom isprana sa 20 ml dietiletera. Ugođen je pH na 2 pomoću 1 N klorovodične kiseline i smjesa je ekstrahirana trostruko sa po 20 ml diklormetana. Organska faza je sušena na natrijevom sulfatu i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Dobiveno je 805 mg (86 % od teorijskog) produkta kao čvrste pjene. Rf (diklormetan/metanol 10:1) = 0.31 MS (ESIpos): m/z = 454,456 (M+H)+

1H-NMR ( DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.10 (6H,s), 2.21 (3H, s), 3.64 (2H,s), 4.79 (2H, s), 6.99 (1H, d), 7.37-7.41 (3H, m), 7.62 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 13.05 (1H,s,br.).

Korak d):

[image]

Pod atmosferom argona, otopina od 77.2 mg (0.17 mmola) {4-[(5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-sulfonil]-2-rnetil-fenoksi}octene kiseline i 6.2 mg (8.5 μmol) l,l'-bis(difenilfosfino)-ferocenpaladij(II) klorida u 1.5 ml 1,2-dimetoksietana, dodana je u 38.0 g (0.20 mmola) 4-trifluorometilboronske kiseline. Dodano je 374 μl 2M otopine natrijevog karbonata uz intenzivno miješanje i smjesa je miješana na 60°C pod argonom tijekom 17h. Za uklanjanje paladija iz reakcijske smjese dodano je 8.50 mg (0.048 mmola) l,3,5-triazin-2,4,6-tritiola i smjesa je neutralizirana sa 5 N trifluoroctenom kiselinom u vodi. Smjesa je ukoncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je prebačen u 3 ml smjese diklormetana i metanola (5:1) i filtriran na nosaču ispunjenom s 2 g silikagela. Produkt je eluiran s 20 ml smjesa diklormetan/metanol (5:1) i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u smjesi od 400 μl tetrahidrofurana i 200 μl dimetil sulfoksida i kromatografski odvojen uz HPLC reverznih faza (Kroma-Sil 50 x 20 mm, mobilna faza A: voda, mobilna faza B: acetonitril s 0.3% triflouroctene kiseline, gradient, 0 min 50% A, 50% B; 7 min 20% A i 80% B; 8 min 10% A i 90% B). Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Dobiveno je 46.1 mg (52 % od teorijskog) kruti ne. LC-MS (metoda A): Rt = 5.15 min

MS (ESIpos): m/z = 520 (M+H)+

1H-NMR ( DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.19 (6H,s), 2.21 (3H, s), 3.70 (2H,s), 4.79 (2H, s), 6.99 (1H, d), 7.52-7.62 (3H, m), 7.67 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.85 (2H,d).

Radni primjeri 8-96 ,opisani u niže navedenoj tablici, dobiveni su analogno prethodno opisanim postupcima:

[image]

Primjer A

Pokus stanične transaktivacije

Princip probe:

Stanični pokus korišten je za identifikaciju aktivatora peroksisom proliferator aktiviranog receptora delta (PPAR-delta).

Budući da stanice sisavaca sadržae različite endogene nuklearne receptore, koji mogu komplicirati nedvosmislenu interpretaciju rezultata, uveden je kimerni sustav u kojem je domena vezanja liganda humanog PPARδ receptora pripojena domeni DNA vezanja transkripcijskog faktora GAL4 iz kvasca. Rezultirajuća GAL4-PPAR5 kimera je kotransfecirana i stabilno ekspresirana u CHO stanicama gdje ima reporterski konstrukt.

Kloniranje:

GAL4-PPAR5 ekspresijski konstrukt sadrži domenu vezanja liganda PPARδ (amino kiseline 414-1326), koji je PCR-pojačan i kloniran u vektor pcDNA3.1. Vektor već sadrži GAL4 DNA vezujuću domenu (amino kiseline 1-147) vektora pFC2-dbd (Stratagen). Reporterski konstrukt, koji sadrži pet kopija GAL4 uzvodnih vezujućih mjesta promotora timidin kinaze, ekspresira luciferazu krijesnice (Photinus pvralia) nakon aktivacije i vezanja GAL4-PPAR5.

Pokus transaktivacije (reporter luciferaze):

CHO stanice Gajne stanice kineskog hrčka) nasađene su na CHO-A-SFM medij (GIBCO), opremljen sa 2.5.% fetalnog seruma teleta i 1% penicilin/streptomicina (GIBCO), uz staničnu gustoću od 2 x IO3 stanica po udubini na nosaču od 384 udubine (Greiner). Stanice su kultivirane na 37°C kroz 48 sati i zatim stimulirane. Do ovog koraka, supstancije za testiranje prenesene su u gore navedeni medij i dodane stanicama. Nakon stimulacijskog perioda od 24 sata, aktivnost luciferaze mjerena je video kamerom. Izmjerene relativne jedinice svjetla kao funkcija koncentracije substancije, daju sigmoidalnu krivulju stimulacije. Vrijednosti EC50 izračunate su pomoću kompjuterskog programa GraphPad PRISM (Version 3.02).

U ovom testu Radni Primjeri 1-96 pokazuju vrijednosti EC50 u području od 1 do 200 nM.

Primjer B

Opis testa za utvrđivanje farmakološki aktivnih supstancija koje povećavaju koncentracije HDL kolesterola (HDL-C) u serumu transgeničnog miša transfeciranog s humanim ApoAl genom (hApoAl) i/ili imaju utjecaj na metabolički sindrom adipoze ob,ob, miša i smanjuju koncentraciju glukoze u krvi:

Supstancije koje su ispitivane in vivo na njihovu aktivnost povećanja HDL-C, dozirane su oralno mužjacima transgeničnog hApoA1 miša. Jedan dan prije početka eksperimenta, životinje su uprosječene po skupinama, s istim brojem životinja, uglavnom n = 7-10. Tijekom cijelog eksperimenta, životinje su pile vodu i hranile se po volji. Supstancije su dozirane oralno jednom dnevno kroz 7 dana. Supstancije su otopljene u otopini Solutol HS 15 + etanol + slanište (0.9%) u omjeru 2+8. Otopljene supstancije dozirane su u volumenu od 10 ml/kg tjelesne težine pomoću cijevi za gutanje. Životinje koje su tretirane na isti način ali im se dalo samo otapalo (10 ml/kg tjelesne težine) bez testirajuće supstancije, služile su kao kontrolna skupina.

Prije prvog doziranja supstancije, uzeo se uzorak krvi svakog miša punkturom retroorbitalnog venskog pleksusa, za određivanje ApoAl, kolesterola seruma, HDL-C i triglicerida (TG) u serumu (nulta vrijednost). Nakon toga korištenjem cijevi za gutanje, testirajuća supstancija dozirana je životinjama prvi puta. 24 sata nakon zadnjeg doziranja (tj. 8. dan nakon početka liječenja), uzet je drugi uzorak krvi punkturom retroorbitalnog venskog pleksusa, za određivanje istih parametara. Uzorci krvi su centrifugirani i nakon dobivanja seruma, kolesterol i TG su određeni fotometrijski pomoću EPOS Analvzer 5060 (Eppendorf. Geratebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg). Ova određivanja rađena su uz komercijalne enzimske probe (Boehringer Mannheim, Mannheim).

Za određivanje HDL-C, istaložena je ne-HDL-C frakcija koristeći 20% PEG 8000 u 0.2 M glicinskom puferu pH 10. Kolesterol je određen iz supernatanta UV-fotometrijski (BIO-TEK Instruments, USA) na 96 udubinskom nosaču koristeći komercijalni reagens (Ecoline 25, Merck, Darmstadt).

Humani ApoAl miša je određen Sandvvich ELISA metodom koristeći poliklonalno antitijelo anti-humani-ApoAl i monoklonalno antitijelo anti-humani-ApoAl (Biodesign International, USA). Kvantifikacija je rađena UV-fotometrijski (BIO-TEK Instruments., USA) uz peroksidazom vezana antitijela anti-mišjeg-IGG (KPL, USA) i supstrat peroksidaze (KPL, USA).

Efekt probnih supstancija na koncentraciju HDL-C je određen oduzimanjem vrijednosti iz prvog uzorka krvi (nulta vrijednost) od vrijednosti mjerenih u drugom uzorku krvi (nakon tretiranja). Srednja vrijednost razlika HDL-C iz jedne skupine je određena i uspoređena sa srednjom vrijednosti kontrolne skupine.

Statistička evaluacija je provedena pomoću Studentovog t-testa, nakon što su varijance ispitane na homogenost.

Supstancije koje povećavaju HDL-C u tretiranih životinja smatraju se farmakološki efikasne obzirom na statistički značajnih (p<0.05) najmanje 15% u usporedbi s kontrolnom grupom.

Za ispitivanje supstancija obzirom na njihov efekt na metabolički sindrom, korištene su životinje koje su imale rezistenciju na inzulin i povišene vrijednosti glukoze u krvi. Do ovog dijela, C57B1/6J Lep<ob>miš tretiran je prema istom protokolu kao i transgenični ApoAl miš. Lipidi iz seruma određeni su kao prethodno opisano. U ovih životinja dodatno je određena glukoza iz seruma kao parametar glukoza u krvi. Glukoza iz seruma je određena enzimski pomoću EPOS Analvzer 5060 (vidi gore), uz komercijalno dostupne enzimske probe (Boehringer Mannheim).

Smanjivanje glukoze u krvi kao efekt testirajućih supstancija određen je oduzimanjem vrijednosti mjerenih u 1. uzorku krvi životinje (nulta vrijednost) od vrijednosti mjerenih u 2. uzorku krvi iste životinje (nakon tretiranja). Određena je srednja vrijednost razlika svih vrijednosti glukoze u serumu iz jedne skupine i uspoređena sa srednjom vrijednosti razlika kontrolne skupine.

Statistička provjera je rađena pomoću Studentovog t-testa, nakon što su varijance provjerene na homogenost.

Supstancije koje smanjuju koncentraciju glukoze u serumu tretiranih životinja smatraju se farmakološki efikasne obzirom na statistički značajnih (p<0.05) najmanje 10% u usporedbi s kontrolnom skupinom.

Claims

1. Spojevi općenite formule (I) [image] naznačeni time, da A predstavlja skupinu C-R11 ili predstavlja N, gdje R11 predstavlja vodik ili (C1-C4)-alkil X predstavlja O,S ili CH2, R1 predstavlja (C6-C10)-aril ili predstavlja 5- do 10-člani heteroaril koji ima do tri heteroatoma iz skupine od N, O i S, čiji radikali mogu svaki sa svoje strane biti mono-do trisupstituirani s identičnim ili različitim supstituentima odabranim iz skupine koju čine halogen, cijano, nitro, (C1-C6)-alkil (koji dijelom može biti supstituiran hidroksilom), (C1-C6)-alkoksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometil, trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil, fenil, benzil, (C1-C6)-alkiltio, (C1-C6)-alkilsulfonil, (C1-C6)-alkanoil, (C1-C6)-alkoksikarbonil, karboksil, amino, (C1-C6)-acilamino, mono- i di-(C1-C6)-alkilamino i 5- ili 6-člani heterociklil koji ima do dva heteroatoma iz skupine N, O i S, ili predstavlja skupinu formule [image] R2 i R3 su identični ili različiti i neovisno jedan od drugog predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil ili zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani oblikuju 3- do 7-člani uzvojno vezani cikloalkilni prsten, R4 predstavlja vodik ili (C1-C6)-alkil, R5 predstavlja vodik ili (C1-C6)-alkil, R6 predstavlja vodik ili (C1-C6)-alkil, R7 predstavlja vodik ili (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi ili halogen, Ra i R9 su identični ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil, i R10 predstavlja vodik ili predstavlja hidrolizirajuću skupinu koja se može razgraditi u odgovarajuću karboksilnu kiselinu, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i soli solvata.

2. Spojevi općenite formule (I) prema zahtjevu 1, naznačeni time, da A predstavlja skupinu C-R11 ili predstavlja N, gdje R11 predstavlja vodik ili metil X predstavlja 0, ili S, R1 predstavlja fenil ili predstavlja 5- do 6-člani heteroaril koji ima do dva heteroatoma iz skupine od N, O i S, čiji radikali mogu svaki sa svoje strane biti mono- ili disupstituirani s identičnim ili različitim supstituentima odabranim iz skupine koju čine fluor, klor, cijano, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, fenoksi, benziloksi, trifluoro-metil, trifluorometoksi, vinil, fenil, benzil, metiltio, metilsulfonil, acetil, propionil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, amino, acetilamino, mono- i di-(C1-C4)-alkilamino, R2 i R3 su identični ili različiti i neovisno jedan od drugog predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil ili zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani oblikuju 5- do 6-teročlani uzvojno vezani cikloalkilni prsten. R4 predstavlja vodik ili metil, R5 predstavlja vodik, metil ili etil, R6 predstavlja vodik ili metil, R7 predstavlja vodik ili (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, fluor ili klor. R8 i R9 su identični ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili metil, i R10 predstavlja vodik.

3. Spojevi općenite formule (I) prema zahtjevu 1, naznačeni time, da A predstavlja CH ili N, X predstavlja 0, R1 predstavlja fenil ili predstavlja piridil koji svaki sa svoje strane mogu biti mono- ili disupstituirani s identičnim ili različitim supstituentima odabranim iz skupine koju čine fluor, klor, metil, terc-butil, metoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, metiltio, amino i dimetilamino, R2 predstavlja vodik ili metil, R3 predstavlja metil, izopropil ili terc-butil, ili R2 i R3 zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani tvore uzvojno vezani cikloheksanski prsten, R4 predstavlja vodik ili metil, R5 predstavlja vodik, metil ili etil, R6 predstavlja vodik ili metil, R7 predstavlja metil, R8 i R9 svaki predstavlja vodik, i R10 predstavlja vodik.

4. Spojevi formule (I-A) [image] naznačeni time, da R2 predstavlja vodik, R3 predstavlja metil, izopropil ili terc-butil, ili R2 i R3 zajedno predstavljaju metil ili zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani tvore uzvojno vezani cikloheksanski prsten, i A, R1, R4, R5, i R6, su kao prethodno navedeni u Zahtjevima 1 do 3.

5. Postupak priprave spojeva općenite formule (I) ili (I-A) definiranih u zahtjevima 1 do 4, naznačen time, da se najprije spojevi opće formule (II) [image] u kojoj su A, R2, R3, R4, i R5 svaki definiran kao u Zahtjevu 1 i Y predstavlja klor ili brom, pretvore pomoću spojeva općenite formule (III) [image] u kojoj su X, R6, R7, R8, i R9 svaki definiran kao u Zahtjevu 1 i T predstavlja benzil ili (C1-C6)-alkil, u inertnom otapalu, uz prisutnost baze, u spojeve općenite formule (IV) [image] u kojoj su A, T, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, i R9 kao prethodno definirani u Zahtjevu 1, te ovi spojevi tada reagiraju u spregnutoj reakciji sa spojem općenite formule (V) [image] u kojoj je R1 definiran kao u Zahtjevu 1 i R12 predstavlja vodik, metil ili oba radikala zajedno tvore most -CH2CH2- ili -C(CH3)2-C(CH3)2- u inertnom otapalu, uz prisutnost pogodnog paladijevog katalizatora i baze daju spojeve općenite formule (I-B) [image] u kojoj su A, T, X,Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, i R9 kao prethodno definirani u Zahtjevu 1, te nadalje spojevi (I-B) reagiraju s kiselinama ili bazama ili, ako T predstavlja benzil, također protolitički, i daju odgovarajuće karboksilne kiseline opće formule (I-C) [image] u kojoj su A, X, R1, R2, R3, Y R5, R6, R7, R8, i R9 definirani kao u Zahtjevu 1, te se karboksilne kiseline (I-C), ako je pogodno, nadalje modificiraju metodom esterifikacije i daju spojeve općenite formule (I).

6. Spojevi formule (I) ili (i-A) prema zahtjevima 1 do 5, naznačeni time, da su za prevenciju i liječenje bolesti.

7. Lijekovi, naznačeni time, da sadrže najmanje jedan spoj formule (I) ili (I-A) prema zahtjevima 1 odnosno 5, te inertne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, pomoćna sredstva, otapala, prenosioce, emulzifikatore i/ili disperzanate.

8. Primjena spojeva formule (I) ili (I-A) i lijekova prema zahtjevima 1 do 7, naznačena time, da je za prevenciju i liječenje bolesti.

9. Primjena spojeva formule (I) ili (I-A) prema zahtjevima 1 do 6, naznačena time, da je za pripravu lijekova.

10. Primjena spojeva formule (I) ili (I-A) prema zahtjevima 1 do 5, naznačena time, da je za pripravu lijekova za prevenciju i liječenje udara, arterioskleroze, koronarnih srčanih bolesti i dilipidemije, za profilaksu infarkta miokarda i za liječenje renostenoze nakon koronarne angioplastije ili "stentinga".

11. Metoda za prevenciju i liječenje bolesti, naznačena time, da su spojevi formule (I) ili (I-A) prema zahtjevima 1 do 5 dopušteni za djelovanje na živim bićima.