CN101039920B - 作为前列腺素d2受体拮抗剂的2,6-取代的-4-单取代的氨基嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及本文所定义的式(I)化合物

Description

作为前列腺素D2受体拮抗剂的2,6-取代的-4-单取代的氨基嘧啶
发明领域
本发明涉及嘧啶类化合物、其制备、含此类化合物的药物组合，及其在治疗能够通过抑制前列腺素D2受体而调节的疾病状态中的药物用途。
对过敏性鼻炎、支气管哮喘、过敏性结膜炎及特应性皮炎患者进行局部变应原激发已经显示在鼻腔及支气管灌洗液、眼泪及皮肤腔液中导致前列腺素D2(PGD2)水平迅速升高。PGD2具有许多致炎作用，如增加结膜和皮肤的血管渗透性、增加鼻腔气道阻力、气道收缩以及嗜酸性粒细胞对结膜和气管的浸润。
PGD2是花生四烯酸的主要环氧化酶产物，在免疫激发下由肥大细胞产生[Lewis，RA、Soter NA、Diamond PT、Austen KF、Oates JA、RobertsLJ II，prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mastcells with anti-IgE(用抗IgE药物激活大鼠及人肥大细胞后前列腺素D2的产生)，J.Immunol 129，1627-1631，1982]。激活的肥大细胞是PGD2的主要来源，是在病症如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性皮炎和其他疾病中推动过敏反应的关键因素之一[Brightling CE、Bradding P、Pavord ID、Wardlaw AJ，New Insights into the role of the mast cell inasthma(肥大细胞在哮喘中的作用新解)，Clin Exp Allergy 33，550-556，2003]。
PGD2的许多作用均通过其对D类前列腺素(DP)受体的作用介导，D类前列腺素受体在上皮细胞及平滑肌上表达的一种G蛋白偶联受体。
长期以来，在哮喘方面，呼吸上皮细胞被认为是推动疾病发展的炎性细胞因子和趋化因子的主要来源[Holgate S、Lackie P、Wilson S、Roche W、Davies D，Bronchial Epithelium as a key Regulator of Airway AllergenSensisitzation and Remodelling in Asthma(支气管上皮细胞作为哮喘中气道变应原致敏及重建的关键调节因子)，AmJ Respir Crit Care Med.162，113-117，2000]。在实验性小鼠哮喘模式中，DP受体经抗原激发而在气道上皮细胞被大幅上调[Matsuoka T、Hirata M、Tanaka H、Takahashi Y、Murata T、Kabashima K、Sugimoto Y、Kobayashi T、Ushikubi F、Aze Y、Eguchi N、Urade Y、Yoshida N、Kimura K、Mizoguchi A、Honda Y、Nagai H、Narumiya S，prostaglandin D2 as a mediator of allergicasthma(前列腺素D2作为过敏性哮喘的介体)，Science 287，2013-2017，2000]。在缺乏DP受体的剔除小鼠中，人类哮喘的两个基本特征即气道高反应性和慢性炎症都显著减少[Matsuoka T、Hirata M、Tanaka H、Takahashi Y、Murata T、Kabashima K、Sugimoto Y、Kobayashi T、Ushikubi F、Aze Y、Eguchi N、Urade Y、Yoshida N、Kimura K、MizoguchiA、Honda Y、Nagai H、Narumiya S，Prostaglandin D2 as a mediator ofallergic asthma(前列腺素D2作为过敏性哮喘的介体)，Science 287，2013-2017，2000]。
DP受体还被认为涉及于人类的过敏性鼻炎——一种常见的过敏性疾病，以打喷嚏、瘙痒、鼻漏及鼻塞等症状为特征。对鼻子局部施用PGD2可引起鼻塞的剂量依赖型增加[Doyle WJ、Boehm S、Skoner DP、Physiologic responses to intranasal dose-response challenges withhistamine，methacholine，bradykinin，and prostaglandin in adultvolunteers with and without nasal allergy(有鼻过敏症和无鼻过敏症的成人志愿者对组织胺、乙酰甲胆碱、缓激肽和前列腺素鼻内剂量-反应激发的生理性反应)，J Allergy Clin Immunol.86(6Pt1)，924-35，1990]。
已报导的进展
在豚鼠实验性哮喘模型中，DP受体拮抗剂已显示能减少气道炎症[Arimura A、Yasui K、Kishino J、Asanuma F、Hasegawa H、Kakudo S、Ohtani M、Arita H(2001)，Prevention of allergic inflammation by a novelprostaglandin receptor antagonist(新前列腺素受体拮抗剂S-5751对过敏性炎症的预防作用)，JPharmacol Exp Ther.298(2)，411-9，2001]。因此，PGD2似乎作用于DP受体，并在诱发过敏性哮喘的某些关键特征中发挥重要作用。
DP拮抗剂已显示能在多个物种中有效缓解过敏性鼻炎症状，更具体而言已显示能抑制由抗原引发的鼻塞——过敏性鼻炎最明显的症状[Jones，T.R.、Savoie，C.、Robichaud，A.、Sturino，C.、Scheigetz，J.、Lachance，N.、Roy，B.、Boyd，M.、Abraham，W.，Studies with a DP receptor antagonist insheep and guinea pig models of allergic rhinitis(在过敏性鼻炎的绵羊及豚鼠模型中研究DP受体拮抗剂)，Am.J.Resp.Crit.Care Med.167，A218，2003；以及Arimura A、Yasui K、Kishino J、Asanuma F、Hasegawa H、Kakudo S、Ohtani M、Arita H，Prevention of allergic inflammation by anovel prostaglandin receptor antagonist(新前列腺素受体拮抗剂S-5751对变应性炎症的预防)，J Pharmacol Exp Ther.298(2)，411-9，2001]。
DP受体拮抗剂在过敏性结膜炎和过敏性皮炎的实验模型中也是有效的[Arimura A、Yasui K、Kishino J、Asanuma F、Hasegawa H、KakudoS、Ohtani M、Arita H，Prevention of allergic inflammation by a novelprostaglandin receptor antagonist，S-5751(新前列腺素受体拮抗剂S-5751对变应性炎症的预防作用)，J Pharmacol Exp Ther.298(2)，411-9，2001；以及Torisu K、Kobayashi K、Iwahashi M、Nakai Y、Onoda T、Nagase T、Sugimoto I、Okada Y、Matsumoto R、Nanbu F、Ohuchida S、Nakai H、Toda M，Discovery of a new class of potent，selective，and orally activeprostaglandin D2 receptor antagonists(发现一种新型有效、选择性且口服有效的前列腺素D2受体拮抗剂)，Bioorg.& Med.Chem.12，5361-5378，2004]。
本申请人发现了一种新的2，6-取代的-4-单取代的氨基嘧啶类化合物，它们具有有价值的药物性能，尤其具有与DP受体发生联系并调节DP受体的能力。
发明概述
本发明涉及式(I)的2，6-取代的-4-单取代的氨基-嘧啶化合物
其中，
(A)Cy1是环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳基或多环烷芳基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列Cy1取代基取代：
酰基、氰基、卤素、硝基、羧基、羟基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、多环烷芳基、芳酰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷硫基、芳基氧基、芳基氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基羰基、N-甲氧基氨磺酰基、R2-C(＝N-OR3)-、Y1Y2N-、Y1Y2NC(＝O)-、Y1Y2NC(＝O)-O-、Y1Y2NSO2-、烷基-O-C(＝O)-(C2-C6)-亚烷基-Z1-、Y1Y2N-C(＝O)-(C1-C6)-亚烷基-Z1-、Y1Y2N-(C2-C6)亚烷基-Z1-、烷基-C(＝O)-N(R5)-SO2-、烷基-O-C(＝O)-N(R5)-、烷基-O-C(＝O)-N(R5)-SO2-、烷基-O-N(R5)-SO2-、烷基-O-N(R5)-C(＝O)-、烷基-SO2-N(R5)-C(＝O)-、芳基-SO2-N(R5)-C(＝O)-、烷基-SO2-N(R5)-、R6-C(＝O)-N(R5)-、R7-NH-C(＝O)-NH-；
链烯基，其任选被烷氧基或羟基取代；
烷氧基羰基，其任选被Y1Y2N-取代；
炔基，其任选被羟基或烷氧基取代；
烷基，其任选被一至三个相同或不同的下列基团取代：卤素、羧基、氰基、羟基、Y1Y2N-、Y1Y2N-C(＝O)-、H2N-C(＝NH)-NH-O-、R6-C(＝O)-N(R5)-、烷基-O-C(＝O)-N(R5)-、烷基-SO2-N(R5)-、R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-、芳基-N(R5)-C(＝O)-、杂芳基-N(R5)-C(＝O)-、杂环基-N(R5)-C(＝O)-、烷氧基羰基、环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、多环烷芳基；任选被羧基、芳基或杂芳基取代的烷氧基；或任选被Y1Y2N-取代的烷氧基羰基；以及
烷氧基，其任选被一至三个相同或不同的下列基团取代：羧基、烷氧基羰基、氰基、卤素、-NY1Y2、Y1Y2N-C(＝O)-、环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基或多环烷芳基；
其中
Cy1取代基中的芳基或杂芳基部分任选独立地被羟基、氨基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基或R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-取代；
而且其中
Cy1取代基中的环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或多环烷芳基部分独立地任选被羟基、氨基、烷基、烷氧基、氧代基、羧基、烷氧基羰基或R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-取代；
而且条件是：当Cy1是环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或多环烷芳基时，每一基团独立地也可被氧代基取代；
(B)Cy2是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基或多环烷芳基，每一基团独立地任选被一至三个相同或不同的下列基团取代：烷氧基、(C1-C3)-烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、Y1Y2N-、Y1Y2N-SO2-、芳基或杂芳基，其中芳基任选被烷基或羟基烷基取代，杂芳基任选被烷基取代；
(C)L1是含有1至约6个碳原子的直链或支链亚烷基，任选被羧基或羟基取代；或
L1是-CH2-(C1-C5)卤代亚烷基，或
L1是个含有1至约7个碳原子的亚环烷基，任选被羟基取代；或
L1和Cy2一起代表芳基环烷基或环烷基芳基；
(D)R1是(C1-C4)-烷硫基、Y4Y5N-；任选被一至三个卤素取代的(C1-C4)-烷氧基；或任选被一至三个卤素、羟基或烷氧基取代的(C1-C4)-烷基；
(E)L2是键、-O-或-CH2-O-；
而且其中：
R2、R3、R4和R5各自独立地是H或烷基，
R6是任选被羟基或烷氧基取代的烷基；
R7是H或烷基；
R8是烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基部分任选被卤素取代；
Y1和Y2各自独立地是氢，或任选被一至三个相同或不同的下列基团取代的烷基：羧基、烷氧基羰基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基或多环烷芳基；其中芳基和杂芳基独立地任选被羟基、氨基、烷基或烷氧基取代，而且其中环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基以及多环烷芳基独立地任选被羟基、氨基、烷基、烷氧基或氧代基取代；或
Y1和Y2与它们所连接的氮原子一起形成含氮的三至七元饱和杂环，任选含有选自O、S或NY3的另外的杂原子，其中Y3是氢或烷基，而且其中该杂环任选被一至三个相同或不同的羧基、羟基、羟基烷基、氧代基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代；
Y4和Y5各自独立地是H或(C1-C4)-烷基；
Z1是C(＝O)-N(R4)、NR4或S(O)n；且
n是0、1或2；
条件是：当R1是甲氧基，L1是-CH2-CH2-，L2是键且Cy2是2，4-二氯苯基时，则Cy1不是1-甲基-2-乙氧基羰基-吲哚-5-基，
或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一方面是包含药学有效量的一种或多种式(I)化合物以及药学可接受载体的药物组合物。
本发明的另一方面是通过向患有PGD2介导障碍的患者施用药学有效量的式(I)化合物而治疗所述患者的方法，所述障碍包括但不限于过敏性疾病(如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘和食物过敏)、系统性肥大细胞增生症、伴有系统性肥大细胞活化的障碍、过敏性休克、支气管收缩、支气管炎、风疹、湿疹、伴有瘙痒的疾病(如特应性皮炎和风疹)、继发于伴有瘙痒行为(如抓挠和拍打)而产生的疾病(如白内障、视网膜脱离、炎症、感染和睡眠障碍)、炎症、慢性阻塞性肺病、缺血再灌注损伤、脑血管事件、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎、溃疡性结肠炎等。
发明详述
如上文所用以及贯穿本发明说明书的下列术语应理解为具有以下含义，除非另行说明：
“酰基”意指H-CO-或(脂族基或环状基)-CO-。优选的酰基包括含有低级烷基的低级烷酰基。示例性的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、棕榈酰基、丙烯酰基、丙炔酰基以及环己基羰基。
“脂族基”意指烷基、链烯基或炔基。
“链烯基”意指含有碳碳双键并具有2至约15个碳原子的直链或支链脂肪烃基。优选的链烯基具有2至约12个碳原子。更为优选的链烯基具有2至约4个碳原子。“支链的”意指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与线性链烯基链连接。“低级链烯基”意指在可为直链或支链的链中含有约2至约4个碳原子。示例性的链烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基以及癸烯基。
“烷氧基”意指烷基-O-。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“烷氧基亚烷基”意指烷基-O-亚烷基。示例性的烷氧基亚烷基包括甲氧基亚甲基和乙氧基亚甲基。
“烷氧基羰基”意指烷基-O-CO-。示例性的烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
“烷基”意指具有1至约20个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选的烷基具有1至约12个碳原子。更为优选的是低级烷基。“支链的”意指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与线性烷基链相连。“低级烷基”意指在可为直链或直链的烷基链中含有1至约4个碳原子。
“烷基氨基”意指烷基-NH-。优选的烷基氨基是(C1-C6)-烷基氨基。示例性的烷基氨基包括甲基氨基和乙基氨基。
“亚烷基”意指具有1至约15个碳原子的直链或支链二价烃基。优选的亚烷基是具有1至约6个碳原子的低级亚烷基。示例性的亚烷基包括亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。
“烷基亚磺酰基”意指烷基-SO-。优选的烷基亚磺酰基是(C1-C6)-烷基亚磺酰基。示例性的烷基亚磺酰基包括CH3-SO-。
“烷基磺酰基”意指烷基-SO2-。优选的烷基磺酰基是(C1-C6)-烷基磺酰基。示例性的烷基磺酰基包括CH3-SO2-和CH3CH2-SO2-。
“烷硫基”意指烷基-S-。示例性的烷硫基包括CH3-S-。
“炔基”意指含有碳碳三键并具有2至约15个碳原子的直链或支链脂族烃。优选的炔基具有2至约12个碳原子。更为优选的炔基具有2至约6个碳原子。“支链的”意指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与线性炔基链相连。“低级炔基”意指在可为直链或支链的线性炔基链中含有2至约4碳原子。示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基以及癸炔基。
“芳酰基”意指芳基-CO-。示例性的芳酰基包括苯甲酰基以及1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
“芳基”意指约6至约14个碳原子的芳族单环或多环体系。优选的芳基包括约6至约10个碳原子。示例性的芳基包括苯基和萘基。
“芳基烷基”意指芳基-烷基-。优选的芳基烷基含有(C1-C6)-烷基部分。示例性的芳基烷基包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。
“芳基烷氧基”意指芳基烷基-O-。示例性的芳基烷氧基包括苄氧基和1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。
“芳基烷氧基羰基”意指芳基烷基-O-CO-。示例性的芳基烷氧基羰基包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“芳基烷硫基”意指芳基烷基-S-。示例性的芳基烷基硫基包括苄硫基。
“芳基环烯基”意指稠合的芳基和环烯基。优选的芳基环烯基中的芳基是苯基且环烯基由约5至约7个环原子组成。芳基环烯基通过其环烯基上能够键合的任何原子键合。示例性的芳基环烯基包括1，2-二氢亚萘基和茚基。
“芳基环烷基”意指稠合的芳基和环烷基。优选的芳基环烷基中的芳基是苯基且环烷基由约5至约6个环原子组成。芳基环烷基通过其环烷基上能够键合的任何原子键合。示例性的芳基环烷基包括1，2，3，4-四氢亚萘基。
“芳基杂环烯基”意指稠合的芳基和杂环烯基。优选的芳基杂环烯基中的芳基是苯基且杂环烯基由约5至约6个环原子组成。芳基杂环烯基通过其杂环烯基上能够键合的任何原子键合。在芳基杂环烯基的杂环烯基部分前作为前缀的氮杂、氧杂或硫代名称定义了至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。芳基杂环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。芳基杂环烯基的杂环烯基部分的氮或硫原子也可被任选氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示例性的芳基杂环烯基包括3H-二氢吲哚基、1H-2-氧代喹啉基、2H-1-氧代异喹啉基、1，2-二氢喹啉基、3，4-二氢喹啉基、1，2-二氢异喹啉基以及3，4-二氢异喹啉基。
“芳基杂环基”意指稠合的芳基和杂环基。优选的杂环基芳基中的芳基是苯基且杂环基由约5至约6个环原子组成。芳基杂环基通过其杂环基上能够键合的任何原子键合。芳基杂环基的杂环基部分前作为前缀的氮杂、氧杂或硫代名称定义了至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。芳基杂环基的氮原子可以是碱性氮原子。芳基杂环基的杂环基部分的氮或硫原子也可任选氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示例性的芳基杂环基包括二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1H-2，3-二氢异吲哚-2-基、2，3-二氢苯并[f]异吲哚-2-基以及1，2，3，4-四氢苯并[g]-异喹啉-2-基。
“芳基氧基”意指芳基-O-。示例性的芳基氧基包括苯氧基和萘氧基。
“芳基氧基羰基”意指芳基-O-CO-。示例性的芳基氧基羰基包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“芳基亚磺酰基”意指芳基-SO-。示例性的芳基亚磺酰基包括苯基亚磺酰基和萘基亚磺酰基。
“芳基磺酰基”意指芳基-SO2-。示例性的芳基磺酰基包括苯基磺酰基和萘基磺酰基。
“芳硫基”意指芳基-S-。示例性的芳硫基包括苯硫代和萘硫代。
“本发明的化合物”及其相当的表述意为包括如上所述的式(I)化合物，该表述包括酯类前体药物、药学上可接受的盐以及溶剂合物，例如水合物，视上下文而定。类似地，当提及中间体时，无论是否就其本身提出专利权要求，均意为包括它们的盐和溶剂合物，视上下文而定。
“环烯基”意指约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子且含有至少一个碳碳双键的非芳族单环或多环体系。这类环系优选的环包括约5至约6个环原子；而且这类优选的环大小也被称为是“低级的”。示例性的单环环烯基包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。示例性的多环烯基是降冰片烯基。
“环烯基芳基”意指稠合的芳基和环烯基。优选的环烯基芳基中的芳基是苯基且环烯基由约5至约6个环原子组成。环烯基芳基通过其芳基上能够键合的任何原子键合。示例性的环烯基芳基包括1，2-二氢亚萘基和茚基。
“环烯基杂芳基”意指稠合的杂芳基和环烯基。优选的环烯基杂芳基中的杂芳基由约5至约6个环原子组成，而且环烯基由约5至约6个环原子组成。环烯基杂芳基通过其杂芳基上能够键合的任何原子键合。环烯基杂芳基的杂芳基部分前作为前缀的氮杂、氧杂或硫代名称定义了至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。环烯基杂芳基的氮原子可以是碱性氮原子。环烯基杂芳基的杂芳基部分的氮原子也可任选氧化为对应的N-氧化物。示例性的环烯基杂芳基包括5，6-二氢喹啉基、5，6-二氢异喹啉基、5，6-二氢喹喔啉基、5，6-二氢喹唑啉基、4，5-二氢-1H-苯并咪唑基以及4，5-二氢苯并噁唑基。
“环烷基”意指约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环饱和环系。优选的环系包括约5至约7个环原子；而且这类优选的环系也被称为是“低级的”。示例性的单环环烷基包括环戊基、环己基和环庚基。示例性的多环环烷基包括1-萘烷基、降冰片基和金刚烷-(1-或2-)基。
“环烷基芳基”意指稠合的芳基和环烷基。优选的环烷基芳基中的芳基是苯基且环烷基由约5至约6个环原子组成。环烷基芳基通过其环烷基上能够键合的任何原子键合。示例性的环烷基芳基包括1，2，3，4-四氢-亚萘基。
“亚环烷基”意指具有约4至约8个碳原子的二价环烷基。优选的亚环烷基包括约5至约7个环原子；而且这类优选的环系还被称为是“低级的”。亚环烷基上的键合点包括1，1-、1，2-、1，3-或1，4-键合模式，而且当适用时键合点的立体化学关系是顺式或反式。示例性的单环亚环烷基包括(1，1-、1，2-或1，3-)亚环己基和(1，1-或1，2-)亚环戊基。
“环烷基杂芳基”意指稠合的杂芳基和环烷基。优选的环烷基杂芳基中的杂芳基由约5至约6个环原子组成，而且环烷基由约5至约6个环原子组成。环烷基杂芳基通过其杂芳基上能够键合的任何原子键合。稠合的环烷基杂芳基的杂芳基部分前作为前缀的氮杂、氧杂或硫代名称定义了至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。环烷基杂芳基的氮原子可以是碱性氮原子。环烷基杂芳基的杂芳基部分的氮原子也可任选氧化为对应的N-氧化物。示例性的环烷基杂芳基包括5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基以及4，5，6，7-四氢苯并噁唑基。
“环基”意指环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基。
“二烷基氨基”意指(烷基)2-N-。优选的二烷基氨基是(C1-C6烷基)2-N-。示例性的二烷基氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基和甲基乙基氨基。
“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘。优选的是氟或氯。
“卤代烷氧基”意指被一至三个卤代基取代的烷氧基。优选被一至三个卤素取代的低级烷氧基。最优选被一个卤素取代的低级烷氧基。
“卤代烷基”意指被一至三个卤代基取代的烷基。优选被一至三个卤素取代的低级烷基。最优选被一个卤素取代的低级烷基。
“卤代亚烷基”意指被一至三个卤代基取代的亚烷基。优选被一至三个卤素取代的低级亚烷基。最优选被一个卤素取代的低级亚烷基。示例性的卤代亚烷基包括-CHF-、-CF2-、-CH2-CHF-和-CH2-CF2-。
“杂芳酰基”意指杂芳基-CO-。示例性的杂芳酰基包括噻吩酰基、烟酰基(nicotinoyl)、吡咯-2-基羰基、1-和2-萘甲酰基以及吡啶酰基(pyridinoyl)。
“杂芳基”意指约5至约14个碳原子的芳族单环或多环体系，其中环系内一个或多个碳原子是非碳杂元素，例如氮、氧或硫。优选地，芳族环系包括约5至约10个碳原子，而且包括1至3个杂原子。最为优选的环系的环大小是约5至约6个环原子。杂芳基前作为前缀的氮杂、氧杂或硫代名称定义了至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可以是碱性氮原子，而且可任选氧化为对应的N-氧化物。当杂芳基被羟基取代时，它还包括其中这类羟基取代的杂芳基能够成为的其对应的互变异构体。示例性的杂芳基包括吡嗪基、噻吩基、异噻唑基、噁唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、1，2，4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、中氮茚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基以及三唑基。
“杂芳基烷基”意指杂芳基-烷基-。优选的杂芳基烷基含有C1-4烷基部分。示例性的杂芳基烷基包括四唑-5-基甲基。
“杂芳基烷氧基”意指杂芳基-烷基-O-。
“杂芳基烷氧基羰基”意指杂芳基烷基-O-CO-。
“杂芳基环烯基”意指稠合的杂芳基和环烯基。优选的杂芳基环烯基中的杂芳基由约5至约6个环原子组成，而且环烯基由约5至约6个环原子组成。杂芳基环烯基通过其环烯基上能够键合的任何原子键合。杂芳基环烯基的杂芳基部分前作为前缀的氮杂、氧杂或硫代名称定义了至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。杂芳基环烯基的杂芳基部分的氮原子也可任选氧化为对应的N-氧化物。示例性的杂芳基环烯基包括5，6-二氢喹啉基、5，6-二氢异喹啉基、5，6-二氢喹喔啉基、5，6-二氢喹唑啉基、4，5-二氢-1H-苯并咪唑基以及4，5-二氢苯并噁唑基。
“杂芳基环烷基”意指稠合的杂芳基和环烷基。优选的杂芳基环烷基中杂芳基由约5至约6个环原子组成，而且环烷基由约5至约6个环原子组成。杂芳基环烷基通过其环烷基上能够键合的任何原子键合。稠合的杂芳基环烷基的杂芳基部分前作为前缀的氮杂、氧杂或硫代名称定义了至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基环烷基的氮原子可以是碱性氮原子。杂芳基环烷基的杂芳基部分的氮原子也可任选氧化为对应的N-氧化物。示例性的杂芳基环烷基包括5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基以及4，5，6，7-四氢苯并噁唑基。
“杂芳基杂环烯基”意指稠合的杂芳基和杂环烯基。优选的杂芳基杂环烯基中杂芳基由约5至约6个环原子组成，而且杂环烯基由约5至约6个环原子组成。杂芳基杂环烯基通过其杂环烯基上能够键合的任何原子键合。杂芳基杂环烯基的杂芳基或杂环烯基部分前作为前缀的氮杂、氧杂或硫代名称定义了至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基氮杂杂环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。杂芳基杂环基的杂芳基部分的氮或硫原子也可任选氧化为对应的N-氧化物。杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基部分的氮或硫原子也可任选氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示例性的杂芳基杂环烯基包括7，8-二氢[1，7]萘啶基、1，2-二氢[2，7]-萘啶基、6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1，2-二氢-l，5-萘啶基、1，2-二氢-l，6-萘啶基、1，2-二氢-l，7-萘啶基、1，2-二氢-l，8-萘啶基以及1，2-二氢-2，6-萘啶基。
“杂芳基杂环基”意指稠合的杂芳基和杂环基。优选的杂芳基杂环基中的杂芳基由约5至约6个环原子组成，而且杂环基由约5至约6个环原子组成。杂芳基杂环基通过其杂环基上能够键合的任何原子键合。稠合的杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基部分前作为前缀的氮杂、氧杂或硫代名称定义了至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。稠合的杂芳基杂环基的氮原子可以是碱性氮原子。杂芳基杂环基的杂芳基部分的氮或硫原子也可任选氧化为对应的N-氧化物。杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基部分的氮或硫原子也可任选氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示例性的杂芳基杂环基包括2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，7]萘啶-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂
Figure G200580035396220070418D000141
并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂
Figure G200580035396220070418D000142
并[4，3-b]吲哚-3-基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂
Figure G200580035396220070418D000143
并[4，5-b]吲哚-2-基、5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶基、1，2，3，4-四氢[2，7]萘啶基、2，3-二氢[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶基、3，4-二氢-2H-1-氧杂[4，6]二氮杂萘基、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、6，7-二氢[5，8]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，5]-萘啶基、1，2，3，4-四氢[1，6]萘啶基、1，2，3，4-四氢[1，7]萘啶基、1，2，3，4-四氢[1，8]萘啶基以及1，2，3，4-四氢[2，6]萘啶基。
“杂芳基氧基”意指杂芳基-O-。示例性的杂芳基氧基包括吡啶基氧基。
“杂环烯基”意指约3至约10个碳原子的非芳族单环或多环烃环系，其中该环系的一个或多个碳原子是非碳杂元素，例如氮、氧或硫原子，而且含有至少一个碳碳双键或碳氮双键。优选地，非芳族环系包括约5至约10个碳原子和1至3个杂原子。最为优选的环系的环大小包括约5至约6个环原子；而且这类优选的环大小还被称为是“低级的”。杂环烯基前作为前缀的氮杂、氧杂或硫代名称定义了至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环烯基的氮或硫原子也可任选氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示例性的单环氮杂杂环烯基包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基以及2-吡唑啉基。示例性的氧杂杂环烯基包括3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基以及氟代二氢呋喃基。示例性的多环氧杂杂环烯基是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。示例性的单环硫代杂环烯基包括二氢噻吩基和二氢噻喃基。
“杂环烯基芳基”意指稠合的芳基和杂环烯基。优选的杂环烯基芳基中的芳基是苯基且杂环烯基由约5至约6个环原子组成。杂环烯基芳基通过其芳基上能够键合的任何原子键合。稠合的杂环烯基芳基的杂环烯基部分前作为前缀的氮杂、氧杂或硫代名称定义了至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基芳基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环烯基芳基的杂环烯基部分的氮或硫原子也可任选氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示例性的杂环烯基芳基包括3H-二氢吲哚基、1H-2-氧代喹啉基、2H-1-氧代异喹啉基、1，2-二氢喹啉基、3，4-二氢喹啉基、1，2-二氢异喹啉基以及3，4-二氢异喹啉基。
“杂环烯基杂芳基”意指稠合的杂芳基和杂环烯基。优选的杂环烯基杂芳基中的杂芳基由约5至约6个环原子组成，而且杂环烯基由约5至约6个环原子组成。杂环烯基杂芳基通过其杂芳基上能够键合的任何原子键合。杂环烯基杂芳基的杂芳基或杂环烯基部分前作为前缀的氮杂、氧杂或硫代名称定义了至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。氮杂杂环烯基杂芳基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环烯基杂芳基的杂芳基部分的氮或硫原子也可任选氧化为对应的N-氧化物。杂环烯基杂芳基的杂芳基或杂环基部分的氮或硫原子也可任选氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示例性的杂环烯基杂芳基包括7，8-二氢[1，7]萘啶基、1，2-二氢[2，7]-萘啶基、6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1，2-二氢-l，5-萘啶基、1，2-二氢-1，6-萘啶基、1，2-二氢-l，7-萘啶基、1，2-二氢-l，8-萘啶基和1，2-二氢-2，6-萘啶基。
“杂环基”意指约3至约10个碳原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中环系的一个或多个环原子是非碳杂元素，例如氮、氧或硫。优选地，该环系含有约5至约10个碳原子和1至3个杂原子。这类环系优选的环大小包括约5至约6个环原子；而且这类优选的环大小还被称为是“低级的”。杂环基作为前缀的氮杂、氧杂或硫代名称定义了至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环基的氮或硫原子也可任选氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示例性的单环杂环基包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基以及四氢噻喃基。
“杂环基芳基”意指稠合的芳基和杂环基。优选的杂环基芳基中的芳基是苯基且杂环基由约5至约6个环原子组成。杂环基芳基通过其芳基部分上能够键合的任何原子键合。杂环基芳基的杂环基部分前作为前缀的氮杂、氧杂或硫代名称定义了至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基芳基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环基芳基的杂环基部分的氮或硫原子也可任选氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示例性的杂环基芳基包括二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1H-2，3-二氢异吲哚-2-基、2，3-二氢苯并[f]异吲哚-2-基以及1，2，3，4-四氢苯并[g]-异喹啉-2-基。
“杂环基杂芳基”意指稠合的杂芳基和杂环基。优选的杂环基杂芳基中的杂芳基由约5至约6个环原子组成，而且杂环基由约5至约6个环原子组成。杂环基杂芳基通过其杂环基上能够键合的任何原子键合。杂环基杂芳基的杂芳基或杂环基部分前作为前缀的氮杂、氧杂或硫代名称定义了至少存在氮、氧或硫原子分别作为环原子。杂环基杂芳基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环基杂芳基的杂芳基部分的氮或硫原子也可任选氧化为对应的N-氧化物。杂环基杂芳基的杂芳基或杂环基部分的氮或硫原子也可任选氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示例性的杂环基杂芳基包括2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，7]萘啶-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂
Figure G200580035396220070418D000171
并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂
Figure G200580035396220070418D000172
并[4，3-b]吲哚-3-基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂
Figure G200580035396220070418D000173
并[4，5-b]吲哚-2-基、5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶基、1，2，3，4-四氢[2，7]萘啶基、2，3-二氢[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶基、3，4-二氢-2H-1-氧杂[4，6]二氮杂萘基、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、6，7-二氢[5，8]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，5]-萘啶基、1，2，3，4-四氢[1，6]萘啶基、1，2，3，4-四氢[1，7]萘啶基、1，2，3，4-四氢[1，8]萘啶基以及1，2，3，4-四氢[2，6]萘啶基。
“羟基烷基”意指HO-亚烷基-。示例性的羟基烷基包括HO-CH2-和HO-CH2-CH2-。
“多环烷芳基”意指一种多环体系，它包括与至少一个非芳族环稠合的至少一个芳族环，其可以是饱和或不饱和的，且也可在环系中含有一个或多个杂原子，例如氮、氧或硫。示例性的多环烷芳基包括芳基环烯基、芳基环烷基、芳基杂环烯基、芳基杂环基、环烯基芳基、环烷基芳基、环烯基杂芳基、环烷基杂芳基、杂芳基环烯基、杂芳基环烷基、杂芳基杂环烯基、杂芳基杂环基、杂环烯基芳基、杂环烯基杂芳基、杂环基芳基以及杂环基杂芳基。优选的多环烷芳基是包括与一个非芳族环稠合的一个芳族环的双环，其还可在环系中含有一个或多个杂原子，例如氮、氧或硫。
“患者”包括人类和其它哺乳动物。
本文所用的“药学上可接受的前体药物”系指本发明化合物的这样一些前体药物：在合理的医学判断范围内，适合于与患者组织相接触，具有与合理的受益/风险比相当的不适当的毒性、刺激性、过敏反应，且对本发明化合物的预期用途有效。术语“前体药物”系指在体内被转化例如在血液中水解而生成本发明母体化合物的化合物。可以通过代谢裂解迅速转化的官能团，在体内形成可与本发明化合物的羧基发生反应的一类基团。它们包括但不限于基团如烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、未取代和取代的芳酰基(例如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基)以及与二羧酸(例如丁二酸)形成的单酯。由于本发明化合物的代谢可裂解基团容易在体内裂解，携带这类基团的化合物可作为前体药物。携带代谢可裂解基团的化合物的优点在于：由于存在代谢可裂解基团而赋予母体化合物增强的溶解性和/或吸收速率，它们可显示提高的生物利用度。以下文献提供了详尽的讨论：Design of Prodrugs(前体药物的设计)，H.Bundgaard，ed.，Elsevier(1985)；Methods in Enzymology(酶化学方法)，K.Widder等人，Ed.，Academic Press，42，309-396(1985)；A Textbook of Drug Design andDevelopment(药物设计和研发教科书)，Krogsgaard-Larsen和H.Bandaged，ed.，第5章；“Design and Applications of Prodrugs”(前体药物的设计和应用)113-191(1991)；Advanced Drug Delivery Reviews(先进给药方式评述)，H.Bundgard，8，1-38，(1992)；J.Pharm.Sci.，77，285(1988)；Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya等人，32，692(1984)；Pro-drugs asNovel Delivery Systems(用作新型给药系统的前体药物)，T.Higuchi和V.Stella，14 A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in DrugDesign(药物设计中的生物可逆性载体)，E.B.Roche，ed.，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以上均作为参考文献引述在此。
“酯类前体药物”意指可在体内以代谢方式(例如水解)转化为式(I)化合物的化合物。例如含有羟基的式(I)化合物的酯可在体内经水解而转化为母体分子。或者，含有羧基的式(I)化合物的酯可在体内经水解而转化为母体分子。示例性的酯类前体药物如下：
3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸1-乙氧基羰基氧基乙酯，及其对映异构体；
Figure G200580035396220070418D000192
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙酸1-乙氧基羰基氧基乙酯，及其对映异构体；
Figure G200580035396220070418D000193
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙酸2-二甲基氨基乙酯；以及
Figure G200580035396220070418D000194
(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸甲酯。
“药学上可接受的盐”系指本发明化合物的无毒性无机和有机酸加成盐以及碱加成盐。这类盐可在化合物最终分离和纯化期间原位制备。
示例性的N-氧化物是：
Figure G200580035396220070418D000201
[2-甲氧基-6-(1-氧基吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺。
“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理性缔合。这种物理性缔合包括氢键键合。在某些情况下，例如当结晶固体的晶格内含有一个或多个溶剂分子时，溶剂合物可以被分离。“溶剂合物”包括溶液相和不溶性溶剂合物。代表性溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
含有羟基的式(I)化合物的适当的酯例如有乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二对甲苯酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。
含有羧基的式(I)化合物的适当的酯例如有F.J.Leinweber，DrugMetab.Res.，1987，18，379中所述的那些。
一类特别有用的含有羟基的式(I)化合物的酯可从Bundgaard等人，J.Med.Chem.，1989，32，2503-2507中所述的那些酸基制得，包括取代的(氨基甲基)-苯甲酸酯，例如(二烷基氨基)甲基苯甲酸酯，其中两个烷基可连接在一起和/或中间相隔一个氧原子或任选取代的氮原子，例如烷基化的氮原子，更尤其是(吗啉代-甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(吗啉代甲基)苯甲酸酯，以及(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
本发明的某些化合物是碱性的，这些化合物的游离碱形式或药学上可接受的酸加成盐形式是有用的。
酸加成盐是更便于使用的形式；实际上，使用盐形式在本质上相当于使用游离碱的形式。可用于制备酸加成盐的酸优选包括那些当与游离碱结合时形成药学上可接受的盐的酸，即在盐的药用剂量下该盐的阴离子对患者无毒性，使得游离碱内在的有益抑制作用不会因阴离子的副作用而受到损害。尽管所述碱性化合物的药学上可接受的盐是优选的，但所有的酸加成盐均可用作游离碱形式的来源，即使是某种特定的盐本身只是需要作为中间产品，例如当仅仅是出于纯化和鉴别的目的而制备该盐时，或当使用该盐作为中间体以离子交换方法制备药学上可接受的盐时。具体而言，酸加成盐可通过使游离碱形式的纯化化合物与适当的有机或无机酸分别反应并分离所形成的盐来制备。属于本发明范围内的药学上可接受的盐包括从无机酸和有机酸衍生的各种盐。示例性的酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、奎尼酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚酸盐、乳糖酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二对甲苯酰基酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和月桂基磺酸盐。参阅例如S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”(药用盐类)J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)，此文作为参考文献引述在此。
当本发明化合物被酸性基团取代时，可形成碱加成盐，而且该盐是更便于使用的形式；实际上，使用盐形式在本质上相当于使用游离酸形式。可用于制备碱加成盐的碱优选包括那些当与游离酸结合时形成药学上可接受的盐的碱，即在盐的药用剂量下该盐的阳离子对患者无毒性，使得该游离碱内在的有益抑制作用不会因阳离子的副作用而受到损害。碱加成盐也可通过使酸形式的纯化化合物与从碱金属盐和碱土金属盐衍生的适当的有机碱或无机碱分别反应并分离所形成的盐来制备。碱加成盐包括药学上可接受的金属盐和胺盐。适当的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌、镁以及铝盐。钠和钾盐为优选的。适当的无机碱加成盐从金属碱制备，该金属碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌等。适当的胺碱加成盐从具有足够的碱性以形成稳定盐的胺制备，优选包括那些因它们的低毒性和医学用途可接受性而经常使用于医药化学中的那些。氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙基胺、二乙基胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙基胺、二苄基胺、苯丙胺(ephenamine)、二氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、碱性氨基酸如赖氨酸和精氨酸，以及二环己基胺。
本发明化合物的盐不但其本身可用作活性化合物，它们也可用于化合物的纯化目的，例如，通过本领域技术人员众所周知的技术，利用盐和母体化合物、副产物和/或原料之间的溶解性差别纯化化合物。
应该理解，本发明化合物可含有不对称中心。这些不对称中心可以独立地是R构型或S构型。对于本领域技术人员显而易见的是，本发明的某些化合物也可显示几何异构现象。应该理解，本发明包括上述式(I)化合物的单个几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物。这些异构体可通过应用或改进已知方法从它们的混合物中分离。手性色谱技术代表了一种从混合物分离异构体的方法。手性重结晶技术也可用作从混合物分离异构体的备选方法。单个的异构化合物也可通过酌情应用手性前体来制备。
就本发明优选化合物的更详细描述而言，本发明的一个具体实施方式是式(I)化合物，其中R1是氨基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、乙基、甲硫基、甲基氨基或2，2，2-三氟乙氧基；或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(I)化合物，其中Cy1是苯基、苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、1H-苯并三唑基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷基、2，3-二氢苯并呋喃基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、呋喃基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、2-氧代-1H-吡啶基、苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、噻吩基或哌啶基，其中每一基团独立地任选被一至三个相同或不同的Cy1取代基取代；或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(I)化合物，其中Cy1是苯基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、1H-苯并三唑-6-基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、咪唑-1-基、1H-吲唑-6-基、二氢吲哚-5-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、异喹啉-5-基、异噁唑-4-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、噁唑-5-基、2-氧代-1H-吡啶-5-基、苯基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、喹啉-3-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或哌啶-1-基，每一基团任选被一至三个相同或不同的Cy1取代基取代；或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(I)化合物，其中Cy2是苯基、环己烯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：烷氧基、(C1-C3)-烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、Y1Y2N-、Y1Y2N-SO2-、芳基或杂芳基，其中芳基任选被烷基或羟基烷基取代，杂芳基任选被烷基取代；或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(I)化合物，其中Cy2是苯基、环己-1-烯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-6-基、2，3-二氢-苯并呋喃-2-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、咪唑-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-5-基、萘-2-基、异苯并二氢吡喃-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或噻吩-2-基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：烷氧基、(C1-C3)-烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、Y1Y2N-、Y1Y2N-SO2-、芳基或杂芳基，其中芳基任选被烷基或羟基烷基取代，杂芳基任选被烷基取代；或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(I)化合物，其中L1是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(OH)-、-CH(CO2H)-CH2-、-CH2-CF2-、
Figure G200580035396220070418D000241
或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(I)化合物，其中L1和Cy2一起代表二氢化茚-1-基或二氢化茚-2-基；或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(I)化合物，其中L1是-CH2-CH2-；或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(I)化合物，其中L1是-CH2-CF2-；或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(I)化合物，其中Cy1是未取代的苯基或被一至三个相同或不同的下列取代基取代的苯基：
酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、氰基、卤代、杂芳酰基、杂环烯基、羟基、硝基、R2-C(＝N-OR3)-、Y1Y2N-、Y1Y2NC(＝O)-、Y1Y2NC(＝O)-O-、Y1Y2NSO2-、Y1Y2N-C(＝O)-(C1-C6)-亚烷基-Z1-、烷基-C(＝O)-N(R5)-SO2-、烷基-O-C(＝O)-N(R5)-、烷基-O-C(＝O)-N(R5)-SO2-、烷基-O-N(R5)-C(＝O)-、烷基-O-N(R5)-SO2-、烷基-SO2-N(R5)-C(＝O)-、芳基-SO2-N(R5)-C(＝O)-、烷基-SO2-N(R5)-、R6-C(＝O)-N(R5)-、烷基-NH-C(＝O)-NH-；
烷氧基，其任选被一至三个相同或不同的羧基或杂芳基取代；或烷基，其任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：卤素、羧基、芳基、杂芳基、多环烷芳基、氰基、羟基、Y1Y2N-、H2N-C(＝NH)-NH-O-、R6-C(＝O)-N(R5)-、R6-N(R5)-C＝O-、烷基-O-C(＝O)-N(R5)-、烷基-SO2-N(R5)-、R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-、H2N-C(＝NH)-NH-O-；或烷氧基，其任选被羧基或杂芳基取代；
其中
取代基中的芳基或杂芳基部分任选独立地被羟基、氨基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基或R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-取代；
而且其中
取代基中的杂环烯基或多环烷芳基部分独立地任选被羟基、氨基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-或氧代基取代；
或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(I)化合物，其中Cy1是苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、1H-苯并三唑-6-基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、咪唑-1-基、1H-吲唑-6-基、二氢吲哚-5-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、异喹啉-5-基、异噁唑-4-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、噁唑-5-基、2-氧代-1H-吡啶-5-基、苯基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、喹啉-3-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或哌啶-1-基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：低级烷酰基、低级烷氧基、羧基、氰基、卤素、R2-C(＝N-OR3)-、Y1Y2N-、Y1Y2NC(＝O)-、杂芳基；或低级烷基，其任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：卤素、羧基、杂芳基、羟基或Y1Y2N-；其中取代基中的杂芳基部分任选独立地被羟基、氨基、烷基或烷氧基取代，或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(I)化合物，其中Cy1是苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、1H-苯并三唑-6-基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、咪唑-1-基、1H-吲唑-6-基、二氢吲哚-5-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、异喹啉-5-基、异噁唑-4-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、噁唑-5-基、2-氧代-1H-吡啶-5-基、苯基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、喹啉-3-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或哌啶-1-基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：甲酰基、乙酰基、甲氧基、羧基、氰基、氯代、甲基、-CHF2-、噁唑-5-基、四唑-5-基、HO2C-CH2-、HOCH2-、HO-CH(CH3)-、H-C(＝N-OH)-、H-C(＝N-OCHH3)-、CH3-C(＝N-OH)-、CH3-C(＝N-OCH3)-、H2N-CH2-、CH3NHCH2-、CH3OCH2CH2NHCH2-、CH3NH-C(＝O)-、
Figure G200580035396220070418D000261
Figure G200580035396220070418D000262
或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(I)化合物，其中Cy1是苯基或被一至三个相同或不同的下列取代基取代的苯基：甲酰基、乙酰基、甲氧基、氯代、氟代、羟基、硝基、氰基、羧基、CH3O-CH＝CH-、CH3-SO-、CH3SO2-、CH3CH2SO2-、HO2C-CH2-O-、HO2C-C(CH3)2-O-、
Figure G200580035396220070418D000263
5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基、3-甲基异噁唑-5-基、3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基、5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基、3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮、噁唑-5-基、四唑-5-基、1H-四唑-5-基甲基、1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基、
Figure G200580035396220070418D000264
Figure G200580035396220070418D000271
3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮、H-C(＝N-OH)-、CH3-C(＝N-OH)-、H2N-、(CH3)2N-、
Figure G200580035396220070418D000272
CH3OCH2CH2NH-、
Figure G200580035396220070418D000273
HOCH2CH2NH-、
Figure G200580035396220070418D000274
Figure G200580035396220070418D000275
HO2C-CF2-、CH3CH2SO2NHC(＝O)-C(CH3)2-、PhCH2SO2NHC(＝O)-C(CH3)2-、CH3CH2SO2NHC(＝O)-CF2-、H2N-C(＝O)-、CH3NHC(＝O)-、(CH3)2NC(＝O)-、(CH3)2NCH2CH2NH-C(＝O)-、HO2CCH2NH-C(＝O)-、HO2CCH(CH3)NH-C(＝O)-、HO2CCH(CH{CH3}2)NH-C(＝O)-、HO2CCH(CH2CH{CH3}2)NH-C(＝O)-、
Figure G200580035396220070418D000276
Figure G200580035396220070418D000277
CH3CH2NH-C(＝O)-O-、H2N-SO2-、CH3NHSO2-、CH3CH2NHSO2-、(CH3)2CHNH-SO2-、CH3CH2NH-C(＝O)-CH2-O-、(CH3)2CHNH-C(＝O)-CH2-O-、(CH3)2NCH2CH2NH-C(＝O)-C(CH3)2-O-、CH3-C(＝O)-NH-SO2-、CH3CH2-O-C(＝O)-NH-、CH3-O-C(＝O)-NH-SO2-、CH3-O-N(CH3)-C(＝O)-、CH3-O-NH-SO2-、CH3-SO2-NH-C(＝O)-、CH3-SO2-N(CH3)-C(＝O)-、
Figure G200580035396220070418D000278
CH3-SO2-NH-、CH3-C(＝O)-NH-、CH3O-CH2-C(＝O)-NH-、CH3CH2NH-C(＝O)-NH-、HO2C-CH2CH2-、HO2C-CH(CH3)-、HO2C-C(CH3)2-、HO2C-CH2-O-CH2-、苄基、NC-CH2-、
Figure G200580035396220070418D000279
HOCH2-、HOCH2CH2-、HO-CH(CH3)-、HO-C(CH3)2-、H2NCH2-、(CH3)2NCH2CH2NHCH2-、HO2C-CH(CH2Ph)-NHCH2-、HO2C-CH(CH2OH)-NHCH2-、
Figure G200580035396220070418D000281
Figure G200580035396220070418D000282
H2N-C(＝NH)-NH-O-CH2-、CH3OCH2-C(＝O)-NH-CH2-、HOCH2-NH-C(＝O)-CH2-、CH3-C(＝O)-NH-CH2-、CH3-C(＝O)-NH-CH2CH2-、HOCH2CH2-NH-C(＝O)-CH2CH2-、CH3-O-C(＝O)-NH-CH2-、CH3SO2-NH-CH2-、H2N-C(＝NH)-NH-O-CH2-、
Figure G200580035396220070418D000283
或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(I)化合物，其中Cy2是环己-1-烯基；或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(I)化合物，其中Cy2是萘基或苯基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列基团取代：烷氧基、(C1-C3)-烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、Y1Y2N-、Y1Y2N-SO2-、芳基或杂芳基，其中芳基任选被烷基或羟基烷基取代，杂芳基任选被烷基取代；或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(I)化合物，其中Cy2是萘基或苯基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列基团取代：甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、溴代、氯代、氟代、F2HCO-、F3CO-、F3C-、氨基、H2N-SO2-、氰基、羟基、硝基或5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基；或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(I)化合物，其中Cy2是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-5-基、咪唑-4-基、1H-吲哚-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或噻吩-2-基，每一基团任选被一至三个相同或不同的烷氧基、卤代或羟基取代；或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(I)化合物，其中L2是键。
本发明的另一具体实施方式是式(II)化合物
Figure G200580035396220070418D000291
其中Cy1和Cy2如上所定义，或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(II)化合物，其中Cy1是苯基或被一至三个相同或不同的下列取代基取代的苯基：
酰基、烷基磺酰基、羧基、氰基、卤代、杂芳基、羟基、杂环基、R2-C(＝N-OR3)-、Y1Y2N-、Y1Y2NC(＝O)-、Y1Y2NC(＝O)-O-、Y1Y2N-SO2-、Y1Y2N-C(＝O)-(C1-C6)-亚烷基-Z1-、烷基-C(＝O)-N(R5)-SO2-、烷基-O-C(＝O)-N(R5)-SO2-、烷基-O-N(R5)-SO2-、烷基-SO2-N(R5)-C(＝O)-、烷基-SO2-N(R5)-、R6-C(＝O)-N(R5)-、烷基-NH-C(＝O)-NH-；
链烯基，其任选被烷氧基取代；
烷氧基，其任选被羧基或杂芳基取代；或
烷基，其任选被下列取代基取代：卤素、羧基、氰基、杂芳基、羟基、R6-C(＝O)-N(R5)-、R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-；或烷氧基，其任选被羧基取代；
其中
取代基中的杂环基部分任选独立地被羟基、氨基、烷基、烷氧基、氧代基、羧基、烷氧基羰基或R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-取代；且
取代基中的杂芳基部分任选独立地被羟基、氨基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基或R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-取代；
或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(II)化合物，其中Cy1是苯基或被一至三个相同或不同的下列取代基取代的苯基：甲酰基、乙酰基、氰基、甲氧基、氯代、氟代、羟基、羧基、5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基、3-甲基异噁唑-5-基、3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基、5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基、噁唑-5-基、四唑-5-基、1H-四唑-5-基甲基、1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基、H2N-、CH3-NHC(＝O)-、CH3CH2NH-C(＝O)-O-CH3O-CH＝CH-、CH3SO2-、CH3CH2SO2-、HO2C-CH2-O-、HO2C-C(CH3)2-O-、H-C(＝N-OH)-、CH3-C(＝N-OH)-、CH3OCH2CH2NH-、H2N-SO2-、CH3NHSO2-、CH3CH2NHSO2-、(CH3)2CHNH-SO2-、CH3CH2NH-C(＝O)-CH2-O-、(CH3)2CHNH-C(＝O)-CH2-O-、CH3-C(＝O)-NH-SO2-、CH3-O-C(＝O)-NH-SO2-、CH3-O-NH-SO2-、CH3-SO2-NH-C(＝O)-、CH3-SO2-N(CH3)-C(＝O)-、CH3-SO2-NH-、CH3-C(＝O)-NH-、CH3O-CH2-C(＝O)-NH-、CH3CH2NH-C(＝O)-NH-、HO2C-CH2CH2-、HO2C-CH(CH3)-、HO2C-C(CH3)2-、HO2C-CH2-O-CH2-、HOCH2-、HO-CH(CH3)-、HO-C(CH3)2-、NC-CH2-、CH3OCH2-C(＝O)-NH-CH2-、
Figure G200580035396220070418D000301
HO2C-CF2-、CH3CH2SO2NHC(＝O)-C(CH3)2-、PhCH2SO2NHC(＝O)-C(CH3)2-、CH3CH2SO2NHC(＝O)-CF2-、
Figure G200580035396220070418D000302
Figure G200580035396220070418D000303
或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(II)化合物，其中Cy1是苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、1H-苯并三唑-6-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、咪唑-1-基、1H-吲唑-6-基、二氢吲哚-5-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、异喹啉-5-基、异噁唑-4-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、噁唑-5-基、2-氧代-1H-吡啶-5-基、苯基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、喹啉-3-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或哌啶-1-基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：
酰基、羧基、杂芳基、R2-C(＝N-OR3)-、Y1Y2NC(＝O)-；或
烷基，其任选被羧基、杂芳基或羟基取代；
其中
取代基中的杂芳基任选独立地被羟基、氨基、烷基或烷氧基取代；或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(II)化合物，其中Cy1是苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、1H-苯并三唑-6-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、咪唑-1-基、1H-吲唑-6-基、二氢吲哚-5-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、异喹啉-5-基、异噁唑-4-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、噁唑-5-基、2-氧代-1H-吡啶-5-基、苯基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、喹啉-3-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或哌啶-1-基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：甲酰基、乙酰基、甲基、甲氧基、羧基、噁唑-5-基、四唑-5-基、HO2C-CH2-、HOCH2-、HO-CH(CH3)-H-C(＝N-OH)-、H-C(＝N-OCH3)-、CH3-C(＝N-OH)-、CH3-C(＝N-OCH3)-、CH3NH-C(＝O)-、
Figure G200580035396220070418D000321
或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(II)化合物，其中Cy2是萘基或苯基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：烷氧基、(C1-C3)-烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、Y1Y2N-、Y1Y2N-SO2-、芳基或杂芳基，其中芳基任选被烷基或羟基烷基取代，杂芳基任选被烷基取代；或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(II)化合物，其中Cy2是萘基或苯基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：甲氧基、甲基、乙基、氰基、溴代、氯代、氟代、F2HCO-、F3CO-、F3C-、硝基或5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基；或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(II)化合物，其中Cy2是环己-1-烯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-2-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、咪唑-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-5-基、萘-2-基、异苯并二氢吡喃-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或噻吩-2-基；或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(II)化合物，其中Cy2是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、吡啶-4-基或噻吩-2-基；或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(II)化合物，其中Cy1是任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代的苯基：
酰基、羧基、氰基、卤代、杂芳基、杂环基、羟基、R2-C(＝N-OR3)-、Y1Y2NC(＝O)-、Y1Y2NC(＝O)-O-、烷基-O-C(＝O)-N(R5)-SO2-、烷基-SO2-N(R5)-C(＝O)-；
烷氧基，其任选被羧基或杂芳基取代；或
烷基，其任选被以下基团取代：卤素、羧基、杂芳基、羟基、R6-C(＝O)-N(R5)-、R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-；或烷氧基，其任选被羧基取代；
其中
其中取代基中的杂环基部分任选独立地被羟基、氨基、烷基、烷氧基、氧代基、羧基、烷氧基羰基或R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-取代；
取代基中的杂芳基任选独立地被羟基、氨基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基或R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-取代；
或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(II)化合物，其中Cy1是任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代的苯基：甲酰基、甲氧基、羧基、氯代、氟代、氰基、四唑-5-基、1H-四唑-5-基甲基、HO2C-CH2-O-、HO2C-C(CH3)2-O-、H-C(＝N-OH)-、CH3NHC(＝O)-、CH3CH2NH-C(＝O)-O-、CH3-O-C(＝O)-NH-SO2-、CH3-SO2-NH-C(＝O)-、HO2C-CH(CH3)-、HO2C-C(CH3)2-、HO2C-CH2-O-CH2-、HOCH2-、
Figure G200580035396220070418D000331
HO2C-CF2-、CH3CH2SO2NHC(＝O)-C(CH3)2-、PhCH2SO2NHC(＝O)-C(CH3)2-、CH3CH2SO2NHC(＝O)-CF2-、
Figure G200580035396220070418D000333
或
Figure G200580035396220070418D000334
或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(II)化合物，其中Cy1是：
Figure G200580035396220070418D000341
Figure G200580035396220070418D000342
或或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(II)化合物，其中Cy1是1H-苯并三唑-6-基、1H-吲唑-6-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、2-氧代-1H-吡啶-5-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或1-哌啶-1-基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列基团取代：酰基、羧基、四唑-5-基；R2-C(＝N-OR3)-、Y1Y2NC(＝O)-；或任选被羧基或羟基取代的烷基；或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(II)化合物，其中Cy1是1H-苯并三唑-6-基、1H-吲唑-6-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、2-氧代-1H-吡啶-5-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或1-哌啶-1-基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列基团取代：甲酰基、羧基、四唑-5-基、H-C(＝N-OH)-、CH3-C(＝N-OH)-、CH3-NH-C(＝O)-、HO2C-CH2-或HO-CH2-。
本发明的另一具体实施方式是式(II)化合物，其中Cy1是：
Figure G200580035396220070418D000351
Figure G200580035396220070418D000352
或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(II)化合物，其中Cy2是4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-氯苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基或4-三氟甲氧基苯基；或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明另一具体实施方式是式(I)化合物，其为：
3-{6-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苄腈，
[6-(3-氨基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]胺，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰胺，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
N-乙基-3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰胺，
N-甲氧基羰基-3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰胺，
6-(3-氨基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-胺，N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酰胺，
N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酰胺，(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-氨基甲酸乙基酯，
3-{6-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸，
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛，
4-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛，
[6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[2-甲氧基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-胺，
(6-异喹啉-5-基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-甲醇，
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-甲醇，
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-甲醇，
(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-甲醇，
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-喹啉-6-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-喹啉-3-基-嘧啶-4-基)-胺，
[6-(1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
N-(2-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-甲磺酰胺，
4-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺，[2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
(6-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
1-(4-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酮，
[6-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[6-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[2-甲氧基-6-(4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[6-(4-二甲基氨基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
2，2′-二甲氧基-N＊6＊，N＊6′＊-双-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[4，4′]联嘧啶基-6，6′-二胺，
[2-甲氧基-6-(5-噁唑-5-基-噻吩-2-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
2-甲氧基-6-(3-噁唑-5-基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，[6-(5-二氟甲基-噻吩-2-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(5-吡咯烷-1-基甲基-噻吩-2-基)-嘧啶-4-基]-胺，
6-{4-氟-3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
4-[2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄基氨基)-乙基]-苯酚，
N-(2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄基)-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺，
[6-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[6-(1H-苯并三唑-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
6-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3H-苯并噁唑-2-酮，
[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基硫基-嘧啶-4-基]-胺，
3-{6-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲基硫基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基硫基-嘧啶-4-基]-胺，
[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-异丙氧基-嘧啶-4-基]-胺，
[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-乙氧基-嘧啶-4-基]-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[2-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
6-(3-甲氧基-苯基)-N＊4＊-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-N＊2＊，N＊2＊-二甲基-嘧啶-2，4-二胺，
2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
[2-甲氧基-6-(1-氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(1-氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺，
2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯，
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸甲基酯，
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸甲基酯，
(5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸甲基酯，
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙腈，
(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙腈，
2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸，
(5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
2-氯-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺，
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺，
{2-甲氧基-6-[4-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺，
3-{6-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺，
2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛肟，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛肟，
2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛肟，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛肟，
1-(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-乙酮肟，
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛肟，
[6-(3-氨基甲基-4-氟-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
N-(2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺，
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基]-胺，
[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基]-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基硫基-嘧啶-4-基]-胺，
5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲基硫基-嘧啶-4-基}-1H-吡啶-2-酮，
5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1H-吡啶-2-酮，
5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-1H-吡啶-2-酮，
3-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮，
3-(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苄基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮，
3-(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)胺，
[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-(6-呋喃-2-基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺，
(6-联苯基-4-基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
3-{6-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺，
1-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酮，
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯酚，
2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛，
3-{6-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛，
1-(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-乙酮，
3-{6-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
[2-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚，
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-胺，
2-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚，
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙腈，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄腈，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛，
3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲醛，
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
[2-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛，
2-氯-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸乙基酯，
{2-甲氧基-6-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
{2-甲氧基-6-[3-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
{2-甲氧基-6-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
{2-甲氧基-6-[3-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺，
1-乙基-3-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-脲，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯，
[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-胺，
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺，
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺，
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(2-噻吩-2-基-乙基)-胺，
3-{2-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-1H-吲哚-5-醇，
[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺，
[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺，
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺，
[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺，
(4-甲氧基-苄基)-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺，
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(3-苯基-丙基)-胺，
[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺，
(2S)-2-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸，
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[2-甲氧基-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
(2-甲氧基-6-噁唑-5-基-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例45；
3-{6-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙基]-(2-甲氧基-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-胺；
N-(3-{6-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酰胺，
[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-胺，
3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯酚，
[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-(2-甲基-6-{3-[1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-苯基}-嘧啶-4-基)-胺，
[2-甲氧基-6-(2-甲氧基-苄基氧基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸1-乙氧基羰基氧基-乙基酯，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸2-二甲基氨基-乙基酯，
(5-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸，
[6-(1H-吲哚-6-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-铵，
[6-(1H-吲唑-6-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
3-{6-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄腈，
(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苄氧基)-乙酸，
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酰基氨基)-乙酸乙基酯，
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酰基氨基)-乙酸，
乙基-氨基甲酸3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基酯，
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸，
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸甲基酰胺，
(3-{6-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-苯甲酸甲基酯，
N-[2-(3-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙基]-2-甲氧基-乙酰胺，
N-[2-(3-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙基]-乙酰胺，
[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺，
2-{3-[6-(2，2-二氟-2-苯基-乙基氨基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯基}-2-甲基-丙酸，
2-[3-(2-甲氧基-6-{2-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-乙基氨基}-嘧啶-4-基)-苯基]-2-甲基-丙酸，
5-(3-{6-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基甲基)-1-乙基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮，
2-(2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，
2-(3-{2-甲氧基-6-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，
2-(3-{6-[(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，
1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-甲酸，
1-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-环戊烷甲酸，
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸2-吗啉-4-基-乙基酯，
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基酯，
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸乙基酯，
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-甲醇，
(3′-氯-4′-{2-[6-(3-羟基甲基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-联苯基-3-基)-甲醇，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲基酯，
4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酸，
N-[4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-羰基]-甲磺酰胺，
4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酸乙基酯；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙酸乙磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2，2-二氟-乙酰基]-酰胺，
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙酸乙基酯，
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙腈，
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙腈，
[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-{3-[二氟-(1H-四唑-5-基)-甲基]-苯基}-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺，
2-{3-[6-(二氢茚-1-基氨基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯基}-2-甲基-丙酸，
2-{3-[6-(二氢茚-2-基氨基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯基}-2-甲基-丙酸，
N-[4-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-羰基]-甲磺酰胺，
4-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酸甲基酯，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-羟基甲基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，
5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸，
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2，3-二氢-苯并呋喃-2-甲酸，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸2，3-二羟基-丙基酯，
2-(3-{6-[(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，
2-(3-{6-[(异苯并二氢吡喃-1-基甲基)-氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，
2-(3-{2-甲氧基-6-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，
2-(3-{6-[(苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，
N-(6-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺，
乙磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酰基]-酰胺，
N-[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酰基]-C-苯基-甲磺酰胺，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-1-吗啉-4-基-丙-1-酮，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-异丁酰胺，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-N-(1H-四唑-5-基)-异丁酰胺，
[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺，
1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸，
2-(2-氯-5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-丙-2-醇，或
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-4-氟-苯基)-2-甲基-丙酸；
或其N-氧化物，或其酯类前体药物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的另一具体实施方式是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其为
3-{6-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苄腈，实施例1；
[6-(3-氨基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]胺，实施例2；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰胺，实施例3；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-N-甲基-苯磺酰胺，实施例4(a)；
N-乙基-3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰胺，实施例4(b)；
N-甲氧基羰基-3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰胺，实施例4(c)；
6-(3-氨基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例5；
N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酰胺，实施例6(a)；
N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酰胺，实施例6(b)；
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-氨基甲酸乙基酯，实施例6(c)；
3-{6-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，实施例7；
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸三氟乙酸盐，实施例8(a)；
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛，实施例8(b)；
4-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛，实施例8(c)；
[6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例8(d)；
[2-甲氧基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例8(e)；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-胺，实施例8(f)；
(6-异喹啉-5-基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例8(g)；
(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-甲醇，实施例(9a)；
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-甲醇，实施例9(b)；
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-甲醇，实施例9(c)；
(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-甲醇，实施例9(d)；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-喹啉-6-基-嘧啶-4-基)-胺，实施例10(a)；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-喹啉-3-基-嘧啶-4-基)-胺，实施例10(b)；
[6-(1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例10(c)；
N-(2-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-甲磺酰胺，实施例10(d)；
4-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺，实施例10(e)；
[2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例10(f)；
(6-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例10(g)；
1-(4-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酮，实施例10(h)；
[6-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例10(i)；
[6-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例10(j)；
[2-甲氧基-6-(4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例10(k)；
[6-(4-二甲基氨基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例10(l)；
2，2′-二甲氧基-N＊6＊，N＊6′＊-双-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[4，4′]联嘧啶基-6，6′-二胺，实施例10(m)；
[2-甲氧基-6-(5-噁唑-5-基-噻吩-2-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例11(a)；
2-甲氧基-6-(3-噁唑-5-基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例11(b)；
[6-(5-二氟甲基-噻吩-2-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例12；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(5-吡咯烷-1-基甲基-噻吩-2-基)-嘧啶-4-基]-胺，实施例13(a)；
6-{4-氟-3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺盐酸盐，实施例13(b)；
4-[2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄基氨基)-乙基]-苯酚盐酸盐，实施例13(c)；
N-(2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄基)-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺盐酸盐，实施例13(d)；
[6-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例14(a)；
[6-(1H-苯并三唑-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例14(b)；
6-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3H-苯并噁唑-2-酮，实施例14(c)；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚盐酸盐，实施例15(a)；
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐，实施例15(b)；
3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐，实施例15(c)；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸盐酸盐，实施例15(d)；
[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基硫基-嘧啶-4-基]-胺，实施例16(a)；
3-{6-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲基硫基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，实施例16(b)；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基硫基-嘧啶-4-基]-胺，实施例16(c)；
[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-异丙氧基-嘧啶-4-基]-胺，实施例17(a)；
[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-乙氧基-嘧啶-4-基]-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例17(b)；
[2-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例18；
6-(3-甲氧基-苯基)-N＊4＊-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-N＊2＊，N＊2＊-二甲基-嘧啶-2，4-二胺盐酸盐，实施例19；
2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸，实施例20(a)；
3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，实施例20(b)；
2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸，实施例20(c)；
[2-甲氧基-6-(1-氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例21(a)；
[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(1-氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺，实施例21(b)；
2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯，实施例22(a)；
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸甲基酯，实施例22(b)；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸甲基酯，实施例22(c)；
(5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸甲基酯，实施例22(d)；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙腈，实施例22(e)；
(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙腈，实施例22(f)；
2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，实施例23(a)；
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸，实施例23(b)；
(5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸，实施例23(c)；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，实施例23(d)；
2-氯-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐，实施例23(e)；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺，实施例24(a)；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺盐酸盐，实施例24(b)；
{2-甲氧基-6-[4-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例24(c)；
N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺，实施例25(a)；
3-{6-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺，实施例25(b)；
2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛肟，实施例26(a)；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛肟，实施例26(b)；
2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛肟，实施例26(c)；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛肟，实施例26(d)；
1-(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-乙酮肟，实施例26(e)；
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛肟，实施例26(f)；
[6-(3-氨基甲基-4-氟-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺盐酸盐，实施例27；
N-(2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐，实施例28；
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基]-胺，实施例29；
[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基]-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基硫基-嘧啶-4-基]-胺，实施例(30)；
5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲基硫基-嘧啶-4-基}-1H-吡啶-2-酮，实施例31；
5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1H-吡啶-2-酮，实施例32；
5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-1H-吡啶-2-酮，实施例33；
3-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐，实施例34(a)；
3-(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苄基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐，实施例34(b)；
3-(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐，实施例34(c)；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸，实施例35(a)；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸，实施例35(b)；
[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)胺，实施例35(c)；
[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-(6-呋喃-2-基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺，实施例35(d)；
(6-联苯基-4-基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例35(e)；
3-{6-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐，实施例35(f)；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺，实施例35(g)；
1-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酮，实施例35(h)；
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯酚，实施例35(i)；
2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛，实施例35(j)；
3-{6-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，实施例35(k)；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛，实施例35(l)；
1-(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-乙酮，实施例35(m)；
3-{6-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐，实施例35(n)；
[2-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例35(o)；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚，实施例35(p)；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-胺，实施例35(q)；
2-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚，实施例35(r)；
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙腈，实施例35(s)；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄腈，实施例35(t)；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛，实施例35(u)；
3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲醛，实施例35(v)；
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，实施例35(w)；
[2-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例35(x)；
2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛，实施例35(y)；
2-氯-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸乙基酯，实施例35(z)；
{2-甲氧基-6-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例36；
{2-甲氧基-6-[3-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例37；
{2-甲氧基-6-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例38；
{2-甲氧基-6-[3-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例39；
[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺，实施例40；
1-乙基-3-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-脲，实施例41；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯，实施例42；
[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-胺，实施例43(a)；
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺，实施例43(b)；
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例43(c)；
[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺盐酸盐，实施例43(d)；
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(2-噻吩-2-基-乙基)-胺盐酸盐，实施例43(e)；
3-{2-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-1H-吲哚-5-醇，实施例43(f)；
[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺盐酸盐，实施例43(g)；
[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺盐酸盐，实施例43(h)；
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺盐酸盐，实施例43(i)；
[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺盐酸盐，实施例43(j)；
(4-甲氧基-苄基)-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺盐酸盐，实施例43(k)；
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(3-苯基-丙基)-胺盐酸盐，实施例43(l)；
[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺，实施例43(m)；
(2S)-2-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸，实施例43(n)；
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例43(o)；
[2-甲氧基-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例44；
(2-甲氧基-6-噁唑-5-基-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例45；
3-{6-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，实施例46(a)；
[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙基]-(2-甲氧基-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-胺盐酸盐，实施例46(b)；
N-(3-{6-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酰胺盐酸盐，实施例46(c)；
[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-胺盐酸盐，实施例46(d)；
3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯酚，实施例46(e)；
[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-(2-甲基-6-{3-[1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-苯基}-嘧啶-4-基)-胺盐酸盐，实施例47；
[2-甲氧基-6-(2-甲氧基-苄基氧基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺盐酸盐，实施例48；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸盐酸盐，实施例49(a)；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，实施例49(b)；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸1-乙氧基羰基氧基-乙基酯盐酸盐，实施例50；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸2-二甲基氨基-乙基酯二盐酸盐，实施例51；
(5-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸，实施例52；
[6-(1H-吲哚-6-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-铵三氟乙酸盐，实施例53(a)；
[6-(1H-吲唑-6-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例53(b)；
3-{6-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，实施例53(c)；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺钠盐，实施例54；
2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄腈，实施例55；
(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苄基氧基)-乙酸，实施例56；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸钠，实施例57；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酰基氨基)-乙酸乙基酯，实施例58；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酰基氨基)-乙酸，实施例59；
乙基-氨基甲酸3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基酯，实施例60；
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸，实施例61；
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸甲基酰胺三氟乙酸盐，实施例62；
(3-{6-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-苯甲酸甲基酯，实施例63；
N-[2-(3-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙基]-2-甲氧基-乙酰胺，实施例64；
N-[2-(3-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐，实施例65；
[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺，实施例66；
2-{3-[6-(2，2-二氟-2-苯基-乙基氨基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯基}-2-甲基-丙酸，实施例67；
2-[3-(2-甲氧基-6-{2-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-乙基氨基}-嘧啶-4-基)-苯基]-2-甲基-丙酸，实施例68；
5-(3-{6-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基甲基)-1-乙基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮，实施例69；
2-(2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，实施例70；
2-(3-{2-甲氧基-6-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，实施例71；
2-(3-{6-[(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，实施例72；
1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-甲酸，实施例73；
1-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-环戊烷甲酸盐酸盐，实施例74；
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸2-吗啉-4-基-乙基酯，实施例75；
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基酯，实施例76；
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸乙基酯，实施例77；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-甲醇，实施例78(a)；
(3′-氯-4′-{2-[6-(3-羟基甲基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-联苯基-3-基)-甲醇，实施例78(b)；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲基酯，实施例79；
4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酸，实施例80(a)；
N-[4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-羰基]-甲磺酰胺，实施例80(b)；
4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酸乙基酯，实施例80(c)；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙酸，实施例81(a)；
乙磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2，2-二氟-乙酰基]-酰胺，实施例81(b)；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙酸乙基酯，实施例81(c)；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙腈，实施例82(a)；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙腈，实施例82(b)；
[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-{3-[二氟-(1H-四唑-5-基)-甲基]-苯基}-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺，实施例82(c)
2-{3-[6-(二氢茚-1-基氨基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯基}-2-甲基-丙酸，实施例83(a)；
2-{3-[6-(二氢茚-2-基氨基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯基}-2-甲基-丙酸，实施例83(b)；
N-[4-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-羰基]-甲磺酰胺，实施例84(a)；
4-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酸甲基酯，实施例84(b)；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，实施例85；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-羟基甲基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，实施例86；
5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸，实施例87；
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2，3-二氢-苯并呋喃-2-甲酸盐酸盐，实施例88；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸2，3-二羟基-丙基酯，实施例89；
2-(3-{6-[(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，实施例90；
2-(3-{6-[(异苯并二氢吡喃-1-基甲基)-氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，实施例91；
2-(3-{2-甲氧基-6-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，实施例92；
2-(3-{6-[(苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，实施例93；
N-(6-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺，实施例94；
乙磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酰基]-酰胺，实施例95(a)；
N-[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酰基]-C-苯基-甲磺酰胺，实施例95(b)；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-1-吗啉-4-基-丙-1-酮，实施例95(c)；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-异丁酰胺，实施例95(d)；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-N-(1H-四唑-5-基)-异丁酰胺，实施例95(e)；
[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺，实施例96；
1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸，实施例97；
2-(2-氯-5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-丙-2-醇，实施例98；或
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-4-氟-苯基)-2-甲基-丙酸盐酸盐，实施例99。
本发明的另一具体实施方式是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其为
N-甲氧基羰基-3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰胺，实施例4(c)；
3-{6-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，实施例7；
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸三氟乙酸盐，实施例8(a)；
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛，实施例8(b)；
(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-甲醇，实施例(9a)；
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-甲醇，实施例9(c)；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-喹啉-6-基-嘧啶-4-基)-胺，实施例10(a)；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-喹啉-3-基-嘧啶-4-基)-胺，实施例10(b)；
[6-(1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例10(c)；
[6-(1H-苯并三唑-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例14(b)；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚盐酸盐，实施例15(a)；
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐，实施例15(b)；
3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐，实施例15(c)；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸盐酸盐，实施例15(d)；
2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸，实施例20(a)；
3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，实施例20(b)；
2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸，实施例20(c)；
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸甲基酯，实施例22(b)；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸甲基酯，实施例22(c)；
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸，实施例23(b)；
(5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸，实施例23(c)；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，实施例23(d)；
2-氯-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐，实施例23(e)；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺，实施例24(a)；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺盐酸盐，实施例24(b)；
{2-甲氧基-6-[4-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例24(c)；
N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺，实施例25(a)；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛肟，实施例26(b)；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛肟，实施例26(d)；
1-(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-乙酮肟，实施例26(e)；
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛肟，实施例26(f)；
3-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐，实施例34(a)；
3-(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苄基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐，实施例34(b)；
3-(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐，实施例34(c)；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸，实施例35(a)；
3-{6-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐，实施例35(f)；
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯酚，实施例35(i)；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛，实施例35(l)；
3-{6-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐，实施例35(n)；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄腈，实施例35(t)；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛，实施例35(u)；
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐，实施例35(w)；
[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺，实施例40；
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺，实施例43(b)；
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例43(o)；
[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-(2-甲基-6-{3-[1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-苯基}-嘧啶-4-基)-胺盐酸盐，实施例47；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸盐酸盐，实施例49(a)；
(5-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸，实施例52；
[6-(1H-吲哚-6-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-铵三氟乙酸盐，实施例53(a)；
[6-(1H-吲唑-6-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，实施例53(b)；
3-{6-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，实施例53(c)；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺钠盐，实施例54；
(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苄基氧基)-乙酸，实施例56；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酰基氨基)-乙酸，实施例59；
乙基-氨基甲酸3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基酯，实施例60；
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸甲基酰胺三氟乙酸盐，实施例62；
1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-甲酸，实施例73；
4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酸，实施例80(a)；
N-[4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-羰基]-甲磺酰胺，实施例80(b)；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙酸，实施例81(a)；
乙磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2，2-二氟-乙酰基]-酰胺，实施例81(b)；
[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-{3-[二氟-(1H-四唑-5-基)-甲基]-苯基}-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺，实施例82(c)；
N-[4-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-羰基]-甲磺酰胺，实施例84(a)；
乙磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酰基]-酰胺，实施例95(a)；
N-[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酰基]-C-苯基-甲磺酰胺，实施例95(b)；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-1-吗啉-4-基-丙-1-酮，实施例95(c)；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-异丁酰胺，实施例95(d)；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-N-(1H-四唑-5-基)-异丁酰胺，实施例95(e)；或
[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺，实施例96。
本发明的化合物以及用于其制备的中间体和原料按照IUPAC命名规则命名，其中特征性基团作为主要基团引述的优先次序递减如下：酸、酯、酰胺等。或者，用AutoNom 4.0软件(Beilstein Information Systems，Inc.)命名化合物。例如，其中R1是甲氧基、L1是亚乙基、L2是键、Cy1是3-(2H-四唑-5-基)-苯基、Cy2是3-氟-4-甲氧基苯基的式(I)化合物，即具有以下结构的化合物：
Figure G200580035396220070418D000681
被命名为[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺。
但是，应该理解，对于同时以结构式和命名法名称提及的特定化合物，如果结构式和命名法名称互相不一致，则以结构式为准。
本发明的化合物显示前列腺素D2受体拮抗剂活性，是有用的药理学活性剂。因此，它们被纳入药物组合物中并用于治疗患有某些医学障碍的患者。
根据文献中和下文药理学试验部分所述的试验，而且据信该试验结果与人和其它哺乳动物的药理学活性相关，本发明范围内的化合物是前列腺素D2受体的拮抗剂。因此，在另一实施方式中，本发明提供了本发明的化合物和含有本发明化合物的药物组合物，用于治疗患有或易患可通过施用PGD2拮抗剂而改善的病症的患者。例如，本发明的化合物因此可用于治疗各种由PGD2介导的障碍，包括但不限于过敏性疾病(如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘和食物过敏)、系统性肥大细胞增生症、伴有系统性肥大细胞活化的障碍、过敏性休克、支气管收缩、支气管炎、风疹、湿疹、伴有瘙痒的疾病(如特应性皮炎和风疹)、继发于伴有瘙痒行为(如抓挠和拍打)而产生的疾病(如白内障、视网膜脱离、炎症、感染和睡眠障碍)、炎症、慢性阻塞性肺病、缺血再灌注损伤、脑血管事件、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎、溃疡性结肠炎等。
本发明的化合物还可用于涉及组合疗法的治疗，所述组合疗法具有：
(i)抗组胺药，如非索非那定、氯雷他定和西替利嗪，用于治疗过敏性鼻炎；
(ii)白三烯拮抗剂，如孟鲁司特和扎鲁司特，用于治疗过敏性鼻炎、COPD、过敏性皮炎、过敏性结膜炎等-请特别参考WO 01/78697A2的权利要求；
(iii)β激动剂，如舒喘宁(albuterol)、沙丁胺醇(salbuteral)和特布他林，用于治疗哮喘、COPD、过敏性皮炎、过敏性结膜炎等；
(iv)抗组胺药，如非索非那定、氯雷他定和西替利嗪、用于治疗哮喘、COPD、过敏性皮炎、过敏性结膜炎等；
(v)PDE4(磷酸二酯酶4)抑制剂，如罗氟司特(roflumilast)和西洛司特(cilomilast)，用于治疗哮喘、COPD、过敏性皮炎、过敏性结膜炎等；或
(vi)TP(血栓烷A2受体)或CrTh2(在Th2细胞上表达的化学引诱物受体-同源分子)拮抗剂，如雷马曲班(Ramatrobran)(BAY-u3405)，用于治疗COPD、过敏性皮炎、过敏性结膜炎等。
本发明治疗方法的一个特定实施方式是过敏性鼻炎的治疗。
本发明治疗方法的另一特定实施方式是支气管哮喘的治疗。
依照本发明的另一特征，本发明提供治疗患有或易患可通过施用前列腺素D2受体拮抗剂而改善的病症、例如如上文所述的病症的人或动物患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的本发明化合物或含有本发明化合物的组合物。“有效量”旨在描述本发明化合物作为前列腺素D2受体拮抗剂从而产生所需治疗效果的有效的量。
本文中提及的治疗应被理解为包括预防性治疗和既定病症的治疗。
本发明在其范围内还包括包含至少一种本发明化合物以及药学可接受载体的药物组合物。
实际上，本发明的化合物可以以药学上可接受的剂型、通过局部或全身施用方式施用于人和其它动物，包括口服、吸入、直肠、鼻、口腔、舌下、阴道、结肠、胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、脑池内(intracisternal)以及腹膜内施用。应该理解，优选的途径可随接受者的身体状况而变化。
“药学上可接受的剂型”系指本发明化合物的剂型，包括例如片剂、糖衣丸、粉剂、酏剂、糖浆剂、包括悬浮液的液体制剂、喷雾剂、吸入片剂、锭剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、胶囊剂和栓剂，以及用于注射的液体制剂，包括脂质体制剂。技术和配方通常可见于雷氏药学大全(Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版)。
本发明的一个具体方面提供了以药物组合物形式施用的本发明化合物。依照本发明的药物组合物包含本发明化合物和药学上可接受的载体。
取决于施用方式和剂型的性质，药学上可接受的载体包括至少一种选自下组的组分：药学上可接受的载体、稀释剂、包衣料、佐剂、赋形剂或媒介，如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、乳液稳定剂、悬浮剂、等渗剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、着色剂、抗菌剂、抗真菌剂、其它治疗剂、润滑剂、吸附延缓或促进剂以及分散剂。
示例性的悬浮剂包括乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄芪胶，或这些物质的混合物。
示例性的用于预防微生物作用的抗菌剂和抗真菌剂包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。
示例性的等渗剂包括糖、氯化钠等。
示例性的用于延缓吸收的吸收延缓剂包括单硬脂酸铝和明胶。
示例性的用于增加吸收的吸收促进剂包括二甲基亚砜和相关类似物。
示例性的稀释剂、溶剂、媒介、增溶剂、乳化剂和乳液稳定剂包括水、氯仿、蔗糖、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、四氢糠醇、苯甲酸苄基酯、多元醇、丙二醇、1，3-丁二醇、甘油、聚乙二醇、二甲基甲酰胺、鲸蜡醇/硬脂醇混合物、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂烷基硫酸钠、失水山梨糖醇脂肪酸酯、植物油(如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)以及可注射有机酯如油酸乙酯等，或这些物质的适当混合物。
示例性的赋形剂包括乳糖(lactose/milk sugar)、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙。
示例性的崩解剂包括淀粉、藻酸以及某些复合硅酸盐类。
示例性的润滑剂包括硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、滑石粉，以及高分子量聚乙二醇。
药学上可接受的载体的选择通常取决于活性化合物的化学性质如溶解性、具体施用方式和用药过程中须遵守的规定。
适合于口服施用的本发明药物组合物可制成离散单元，如固体剂型，如各自含有预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂，或粉末或颗粒；液体剂型如水性液体或非水性液体中的溶液或悬液，或者水包油乳液或油包水乳液。活性成分也可制成大丸剂、药糖剂或糊剂。
“固体剂型”意指本发明化合物的剂型是固态形式，例如胶囊、片剂、丸剂、粉末、糖衣丸或颗粒。这种固体剂型中，本发明的化合物与至少一种常用的惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或扩充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐类和Na2CO3，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，(i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，(j)遮光剂，(k)缓冲剂，以及可在肠道某一部分以延迟方式释放本发明化合物的试剂。
片剂可以通过压制或模制制备，任选含有一种或多种辅助成分。压制片剂可通过将活性成分以自由流动形式形式如粉末或颗粒、任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合、于适当的机器中压制而成。可以使用赋形剂如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙，和崩解剂如淀粉、藻酸以及复合硅酸盐类，与润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石粉联合。用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物可在适当的机器中模制而成模制片剂。片剂可任选地被包衣或刻痕，并可配制成使所含活性成分得以缓慢或控制释放。
固体组合物也可作为软胶囊和硬明胶胶囊的填充剂，使用乳糖及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
如果需要并为了更有效的分布，化合物可用微胶囊密封或附着于缓释或靶向给药体系，例如生物兼容的、可生物降解的聚合物基质(如d，l-丙交酯-乙交酯共聚物)、脂质体和微球，并通过一种被称为皮下或肌内贮库的技术进行皮下注射或肌内注射，以提供化合物在两周或更长时间内的缓慢释放。化合物可以经灭菌，例如用截留细菌的滤器过滤，或将除菌剂加入无菌固体药物组合物，可在使用时将其溶于无菌水或其它无菌注射介质。
“液体剂型”意指欲给患者施用的活性化合物为液体形式，例如药学上可接受的乳液、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如溶剂、增溶剂和乳化剂。
当使用水性悬液时，它们可含有乳化剂或促进悬浮的试剂。
适合于局部施用的药物组合物意指适合于局部施用于患者形式的制剂。制剂可制成本领域内众所周知的局部用软膏、油膏、粉剂、喷雾剂和吸入剂、凝胶剂(水基或醇基)、乳膏；或者，加入基质于贴片中敷用，使得化合物可经由皮肤障碍控制性释放。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。或者，活性成分可以用水包油乳膏基质配制成乳膏。适合于局部施用于眼部的制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于适当的载体中，尤其是活性成分的水性溶剂。适合于局部施用于口腔的制剂包括锭剂，其在调味基质、通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中含有活性成分；软锭剂，其在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分；以及漱口剂，其在适当液体载体中含有活性成分。
乳液药物组合物的油相可以以已知方式由已知成分组成。虽然该相可仅包含乳化剂，但它最好包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。在一个具体实施方式中，同时包括亲水乳化剂与作为稳定剂的亲脂乳化剂。一种或多种乳化剂单独或与一种或多种稳定剂一起构成乳化蜡，与油和脂肪一起的方式则构成乳化软膏基质，后者形成乳膏制剂的油性分散相。
如果需要，乳膏基质的水相可包括例如至少30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可合乎需要地包括增强活性成分吸收或促进活性成分穿透皮肤或其它受累部位的化合物。
适合于药物组合物的油类或脂肪的选择基于能否获得所需性质。因此，乳膏应优选是非油脂、不着色及容易洗去的产品，并具有适当的稠度以避免从软管或其它容器中渗漏出来。可以使用直链或支链、一元或二元的烷基酯如二豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或被称为Crodamol CAP的支链酯混合物。取决于所需的性质，可以单独或结合使用这些物质。或者，可使用高熔点脂质如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适合于直肠或阴道施用的药物组合物意指呈适合于经直肠或经阴道施用于患者的形式并含有至少一种本发明化合物的制剂。栓剂是这种制剂的具体形式，可通过将本发明化合物与适当的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备，其在常温下是固体但在体温时为液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性组分。
通过注射施用的药物组合物可经由肌肉、静脉内、腹腔内和/或皮下注射施用。本发明的组合物可配制在液体溶液中，尤其是生理上兼容的缓冲液如Hank溶液或Ringer溶液中。此外，组合物可配制成固态形式并在使用之前重新溶解或悬浮。冻干的形式也包括在内。该制剂是无菌的，且包括乳液、悬液、水性与非水性注射溶液，可含有悬浮剂和增稠剂以及抗氧剂、缓冲液、抑菌剂以及使制剂与预期接受者的血液等渗并具有适当调节的pH值的溶质。
适合于经鼻或吸入施用的本发明的药物组合物意指适合于经鼻或吸入施用于患者形式的组合物。该组合物可含有粉末状载体，其粒径为例如1至500微米(包括20至500微米，以5微米为增量，例如30微米、35微米等)。例如作为鼻喷剂或滴剂施用的、其中载体为液体的适当组合物包括活性成分的水溶液或油溶液。适合于以气雾剂施用的组合物可按照传统方法制备，并可与其它治疗剂一起给药。计量吸入器可用于施用用于吸入治疗的本发明组合物。
本发明组合物中一种或多种活性成分的实际剂量水平可以改变，以便确定一种或多种活性成分的有效量，以使得患者对特定组合物物和施用方法产生所需治疗反应。因此，为任何特定患者选择的剂量水平取决于各种因素，包括所需治疗作用、施用途径、所需治疗持续时间、疾病的病因和严重性、患者的病情、体重、性别、饮食和年龄、每种活性成分的类型和效价、吸收、代谢和/或排泄的速率及其它因素。
单次或分次施用于患者的本发明化合物的日总剂量可以是例如约0.001至约100mg/kg体重、优选0.01至10mg/kg/天。例如，成人剂量通常为：每天吸入约0.01至约100、优选约0.01至约10mg/kg体重；每天口服施用约0.01至约100、优选0.1至70、更尤其0.5至10mg/kg体重；每天静脉内施用约0.01至约50、优选0.01至10mg/kg体重。组合物中活性组分的百分比可以改变，但它仍应构成一定的比例，以获得适当的剂量。单位剂量组合物的含量可以是每日剂量的一部分，由若干单位剂量组成每日剂量。显然，若干单位剂量形式可以几乎同时施用。为了获得理想的治疗作用，可以根据需要而尽量频繁地施用某一剂量。某些患者可能会对较高或较低的剂量迅速地作出反应，也可能会发现低得多的维持剂量已足够。对于另一些患者，按照每个具体患者的生理要求，可能有必要进行每日1至4剂的长期治疗。自不待言，对于另一些患者，将有必要每日开具不超过一剂或两剂的处方。
制剂可用药剂学领域中众所周知的任何方法制备成单位剂量形式。这些方法包括将活性成分与由一种或多种辅助成分构成的载体相结合的步骤。通常，制剂的制备是将活性组分与液体载体或细碎的固体载体或这两者一起均匀和密切地结合，然后若有必要，使产品成形。
制剂可置于单位剂量或多剂量容器内，例如密封的安瓿剂和带弹性胶塞的管形瓶，并可在冷冻干燥(冻干)条件下保存，只需在临使用前加入无菌液体载体如注射用水。实时准备的注射溶液和悬液可从前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
本发明的化合物可通过应用或改进已知的方法来制备，所谓已知方法是指此前使用的方法或文献中述及的方法，例如R.C.Larock在Comprehensive Organic Transformations(VCH publishers，1989)中所述的那些方法。
在下文所述的反应中，可能有必要保护终产物中所需的反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，以避免它们参加不希望发生的反应。可以按照标准做法使用传统的保护基，例如参见：T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第3版，John Wiley & Sons，Inc.，1999。适当的胺保护基包括磺酰基(例如甲苯磺酰基)、酰基(例如苄氧碳酰基或叔丁氧羰基)以及芳基烷基(例如苄基)，它们可酌情通过水解或氢解除去。其它适当的胺保护基包括可通过碱性催化水解而除去的三氟乙酰基[-C(＝O)CF3]，或固相树脂结合的苄基，例如Merrifield树脂结合的2，6-二甲氧基苄基(Ellman linker)或2，6-二甲氧基-4-[2-(聚苯乙烯甲氧基)乙氧基]苄基，它们可通过酸性催化水解、例如用三氟乙酸而除去。
其中R1、Cy1、Cy2、L1和L2如上文所定义的式(I)化合物可通过其中L2，R1和Cy1如上文所定义且X1是卤素、优选氯原子或三氟甲磺酸酯基(triflate)的式(III)化合物与其中L1和Cy2如上文所定义的式(IV)的胺的反应来制备。
Figure G200580035396220070418D000761
此反应可以方便地进行，例如在适当的碱如碳酸氢钠存在下、在惰性溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮中以及在约160℃的温度进行。
其中L2是键且R1、Cy1、Cy2和L1如上文所定义的式(I)化合物也可通过其中R1、L1和Cy2如上文所定义且X2是卤素、优选氯或三氟甲磺酸酯基的式(V)化合物与其中Cy1如上文所定义的式(VI)的代硼酸或式(XVII)的代硼酸频哪醇酯的反应来制备。
Figure G200580035396220070418D000762
此偶联反应可方便地进行，例如在络合金属催化剂如四(三苯膦)钯(0)和碳酸铯存在下、在惰性溶剂如乙二醇二甲醚水溶液中以及于约100℃的温度进行。此反应也可在微波炉中于约140℃的温度方便地进行。此偶联反应还可在1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯化物DCM络合物和碳酸铯存在下、在惰性溶剂如乙腈水溶液中、于直至约回流温度进行。
其中L2是-CH2-O-且R1、Cy1、Cy2和L1如上文所定义的式(I)化合物也可通过其中R1、L1和Cy2如上文所定义且X3是卤素、优选氯或三氟甲磺酸酯基的式(V)化合物与其中Cy1如上文所定义的式(XIV)化合物的反应来制备。此反应可在氢化钠存在下、在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中、于直至回流的温度进行。
其中L2是-O-、R1是任选被一至三个相同或不同的卤素、羟基或烷氧基取代的(C1-C4)-烷硫基或(C1-C4)-烷基、Cy1、Cy2和L1如上文所定义的式(I)化合物也可通过其中Cy1如上文所定义且X4是卤素、优选氯或三氟甲磺酸酯基的式(XV)化合物与其中Cy1如上文所定义的式(XVI)化合物的反应来制备。此反应可方便地进行，例如在适当的碱如碳酸氢钠或碳酸铯存在下、在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中、于直至回流的温度进行。
Figure G200580035396220070418D000772
其中L2是-O-、R1是任选被一至三个卤素取代的(C1-C4)-烷氧基或-NY4Y5、Cy1、Cy2和L1如上文所定义的式(I)化合物也可通过以下步骤制备：(i)用氧化剂如3-氯过氧苯甲酸在惰性溶剂如二氯甲烷中并于约室温的温度氧化其中R1是甲硫基的对应的式(I)化合物，(ii)然后与碱金属醇盐如醇钠盐或HN4Y5在惰性溶剂中反应。
式(I)化合物，其中L2是键，Cy1是通过氮环原子与嘧啶环连接的含氮杂环，其中Cy1任选被如上文所定义的相同或不同的Cy1取代基取代一至三次且L1、Cy2和R1如上文所定义，可通过其中R1、L1和Cy2如上文所定义且X2是卤素、优选氯的相应的式(V)化合物与其中Cy1如上文所定义的相应的式(XVIII)化合物反应来制备。
此反应可方便地进行，例如在适当的碱如碳酸氢钠或K2CO3存在下、在惰性溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮中并在约140℃的温度进行。
本发明的化合物也可通过本发明的其它化合物的互变过程来制备。
因此，例如，其中Cy1被羧基取代的式(I)化合物可通过对应的酯的水解来制备。此水解可通过使用碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或碱金属碳酸盐如碳酸钾、在水/有机溶剂混合物存在下、使用有机溶剂如二噁烷、四氢呋喃或甲醇于约环境温度至约回流的温度进行碱性水解而方便地进行。酯的水解也可通过使用无机酸如盐酸、在水/惰性有机溶剂混合物存在下、使用有机溶剂如二噁烷或四氢呋喃、于约50℃至约80℃的温度进行酸性水解来实现。
作为另一实例，其中Cy1被羧基取代的式(I)化合物可使用标准反应条件、例如于约室温与三氟乙酸反应以酸催化脱除对应的叔丁酯的叔丁基来制备。
作为另一实例，其中Cy1被羧基取代的式(I)化合物可通过对应的苄酯的氢化来制备。此反应可在甲酸铵和适当的金属催化剂、例如以惰性载体如碳为载体的钯存在下、优选在溶剂如甲醇或乙醇中、于约回流的温度进行。或者，此反应可在适当的金属催化剂如任选以惰性载体如碳为载体的铂或钯存在下、优选在溶剂如甲醇或乙醇中进行。
作为另一实例，其中Cy1被羧基取代的式(I)化合物可通过氧化其中Cy1被甲酰基取代的对应的式(I)化合物来制备。此反应可使用磷酸二氢钠一水合物和氯化钠于约室温进行。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1被Y1Y2N-C(＝O)-取代的式(I)化合物可使用标准的肽偶联步骤、通过偶联其中Cy1被羧基取代的式(I)化合物与式Y1Y2NH的胺从而形成酰胺键来制备。其实例包括(i)在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和三乙胺(或二异丙基乙基胺)存在下、在四氢呋喃(或二甲基甲酰胺)中于室温进行偶联，(ii)在碳二亚胺、例如二环己基碳二亚胺和三乙胺存在下进行偶联，(iii)用1-羟基苯并三唑和碳二亚胺如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中、于约室温处理。偶联的实现也可通过其中Cy1被羧基取代的式(I)化合物与N-{(二甲基氨基)(1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)亚甲基}-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物在适当的碱如二异丙基乙基胺存在下、在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中、于约室温反应，然后再与式Y1Y2NH的胺反应(氯化铵可用于制备其中Cy1被H2N-C(＝O)-取代的式(I)化合物)。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1被烷基-SO2-NH-C(＝O)-取代的式(I)化合物可使用标准的肽偶联步骤、通过偶联其中Cy1被羧基取代的式(I)化合物与式烷基-SO2-NH2的烷基磺酰胺从而形成酰胺键来制备。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1被R6-C(＝O)-N(R5)-取代的式(I)化合物可通过其中Cy1被HN(R5)-取代的式(I)化合物与式R6-C(＝O)-Cl的酰氯在惰性溶剂如二氯甲烷中、在适当的碱如三乙胺存在下于约0℃的温度反应来制备。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1被Y1Y2NSO2-取代的式(I)化合物可如下制备：(i)其中Cy1被H2N-取代的式(I)化合物与亚硝酸钠在盐酸存在下于约0℃的温度反应，继之以在氯化铜存在下用二氧化硫处理所生成的重氮盐，(ii)随后于约0℃的温度用式Y1Y2NH的胺处理所生成的其中Cy1被Cl-SO2-取代的式(I)化合物。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1被烷氧基-C(＝O)-NH-SO2-取代的式(I)化合物可通过其中Cy1被H2N-SO2-取代的式(I)化合物与氯甲酸烷基酯在氢化钠存在下、在惰性溶剂如四氢呋喃中、于约0℃的温度反应来制备。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1被HOCH2-取代的式(I)化合物可通过还原对应的其中Cy1被C1-4烷基O-C(＝O)-取代的式(I)化合物来制备。借助与氢化铝锂在惰性溶剂如四氢呋喃中、在约室温至约回流温度的反应，此还原反应可以方便地进行。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1被HOCH2-取代的式(I)化合物可通过还原对应的其中Cy1被H-C(＝O)-取代的式(I)化合物来制备。借助与氢硼化钠在惰性溶剂如四氢呋喃中、在约0℃至约室温反应，此还原反应可以方便地进行。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1被F2CH-取代的式(I)化合物可通过对应的其中Cy1被H-C(＝O)-取代的式(I)化合物与二乙基氨基三氟化硫在惰性溶剂如二氯甲烷中、于回流温度反应来制备。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1被R2-C(＝N-OR3)-取代、其中R2和R3均为H的式(I)化合物可通过对应的其中Cy1被甲酰基取代的式(I)化合物与羟胺盐酸盐在适当的碱如吡啶存在下、于约室温反应来制备。其中Cy1被R2-C(＝N-OR3)-取代、其中R3是H和R2是烷基的式(I)化合物可类似地从其中Cy1被烷基-CO-取代的式(I)化合物来制备。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1被R7-NH-C(＝O)-NH-取代、其中R7如上文所定义的式(I)化合物可通过对应的其中Cy1被氨基取代的式(I)化合物与式R7N＝C＝O的异氰酸酯在惰性溶剂如四氢呋喃中、于约室温反应来制备。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1被
Figure G200580035396220070418D000801
取代的式(I)化合物可通过对应的其中Cy1被H-C(＝O)-取代的式(I)化合物与甲苯磺酰基甲胩在碳酸钾存在下、在惰性溶剂如甲醇中、于约回流温度反应来制备。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1被
Figure G200580035396220070418D000802
取代的式(I)化合物可通过对应的其中Cy1被CH3O-C(＝O)-CH2-取代的式(I)化合物与肼在惰性溶剂如甲醇和二氯甲烷的混合物中、于约室温反应、继之以用1，1-羰基二咪唑在三乙胺存在下、在惰性溶剂如N-甲基吡咯烷中、于室温处理所生成的酰肼来制备。
作为该互变过程的另一实例，含有
Figure G200580035396220070418D000811
的式(I)化合物可通过对应的含有NC-CH2-的式(I)化合物的以下反应来制备：(i)与羟胺盐酸盐在甲醇钠存在下、在惰性溶剂如甲醇和二氯甲烷的混合物中、于约室温反应；(ii)生成的N-羟基-乙脒与1，1-羰基二咪唑在1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯存在下、在惰性溶剂如N-甲基吡咯烷中、于室温反应。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1被
Figure G200580035396220070418D000812
取代、其中Ra是烷基的式(I)化合物可通过对应的其中Cy1被羧基取代的式(I)化合物与式Ra-C(＝NH)-NHOH化合物在TBTU存在下反应、继之以在微波炉中于约140℃的温度照射来制备。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1被
Figure G200580035396220070418D000813
取代、其中Ra是烷基的式(I)化合物可通过对应的其中Cy1被H2N-C(＝O)-取代的式(I)化合物与式Ra-C(OCH3)2-N(CH3)2化合物于约110℃的温度反应、继之以与肼反应来制备。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1被
Figure G200580035396220070418D000814
取代、其中Ra是烷基的式(I)化合物可通过对应的其中Cy1被CH3-C(＝O)-取代的式(I)化合物与式Ra-C(OCH3)2-N(CH3)2化合物于约90℃的温度反应、继之以与羟胺反应来制备。
作为该互变过程的另一实例，含有亚砜键的式(I)化合物可通过氧化对应的含有-S-键的化合物来制备。例如，氧化可方便地如下进行：与过氧酸例如3-氯过苯甲酸、优选在惰性溶剂如二氯甲烷中、优选在室温或接近室温反应；或者，使用过氧一硫酸氢钾在缓冲至约pH 5的介质如甲醇水溶液中、于约0℃至室温的温度进行。对于含有酸不稳定基团的化合物，后一方法是优选的。
作为该互变过程的另一实例，含有砜键的式(I)化合物可通过氧化对应的含有-S-键或亚砜键的化合物来制备。例如，通过与过氧酸如3-氯过苯甲酸、优选在惰性溶剂如二氯甲烷中、优选在室温或接近室温反应，可方便地进行氧化反应。
作为该互变过程的另一实例，其中存在N-氧化物基团的式(I)化合物可通过氧化对应的含有适当叔氮原子的化合物来制备。例如，通过与过氧酸例如3-氯过苯甲酸、优选在惰性溶剂如二氯甲烷中、优选在室温或接近室温反应，氧化可以方便地进行。
作为该互变过程的另一实例，含有氰基的式(I)化合物可通过对应的含有-C(＝O)-NH2的式(I)化合物与五氯化磷在三乙胺存在下反应来制备。该反应可在惰性溶剂如四氢呋喃中、于约回流温度方便地进行。
作为该互变过程的另一实例，含有四唑基的式(I)化合物可通过对应的含有氰基的式(I)化合物与叠氮三丁基锡的反应来制备。该反应可在惰性溶剂如甲苯中、于约回流温度方便地进行。或者，该反应可使用叠氮三甲基甲硅烷和二丁基氧化锡在惰性溶剂如甲苯中、于约95℃进行。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1被羟基取代的式(I)化合物可通过对应的其中Cy1被甲氧基取代的式(I)化合物与路易斯酸如三溴化硼在惰性溶剂如二氯甲烷中、于约0℃至约室温的温度反应来制备。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1被-ORa取代(其中Ra是任选被环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基或多环烷芳基取代的烷基)的式(I)化合物可使用标准烷基化方法、通过对应的其中Cy1被羟基取代的式(I)化合物与式(VII)化合物的烷基化反应来制备：
Ra-X3                    (VII)
其中Ra如上文刚定义，X3是卤素、优选溴原子，或甲苯磺酰基。烷基化可例如在碱如碱金属碳酸盐(例如碳酸钾或碳酸铯)、碱金属醇盐(例如叔丁醇钾)或碱金属氢化物(例如氢化钠)存在下、在二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中、于约0℃至约100℃的温度进行。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1是
Figure G200580035396220070418D000821
的式(I)化合物(其中Ra是芳基、多环烷芳基、环烷基、杂芳基、杂环基；或任选被环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基或多环烷芳基取代的烷基)可使用标准烷基化方法、通过对应的其中Cy1是
Figure G200580035396220070418D000831
的式(I)化合物与式(VII)化合物的烷基化反应来制备，其中Ra如上文刚定义且X3是卤素、优选溴原子，或甲苯磺酰基。烷基化可例如在碱如碱金属碳酸盐(例如碳酸钾或碳酸铯)、碱金属醇盐(例如叔丁醇钾)或碱金属氢化物(例如氢化钠)存在下、在二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中、于约0℃至约100℃的温度进行。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1被Y1Y2N-CH2-取代的式(I)化合物可通过对应的其中Cy1被H-C(＝O)-取代的式(I)化合物与式Y1Y2NH的胺在三乙酰氧基氢硼化钠和乙酸存在下、在惰性溶剂如甲醇和1，2-二氯乙烷混合物中、于约室温的还原氨化反应来制备。此还原氨化反应也可在氰基氢硼化钠或氰基氢硼化锂存在下、在甲醇中、于约室温进行。
作为该互变过程的另一实例，其中Cy1被H2N-CH2-取代的式(I)化合物可通过还原对应的其中Cy1被H-C(＝N-OH)-取代的式(I)化合物来制备。此还原反应可使用锌在乙酸存在下于室温进行。
作为该互变过程的另一实例，其中R1是烷氧基的式(I)化合物可通过对应的其中R1是甲磺酰基的式(I)化合物与适当的醇在氢化钠存在下反应来制备。该反应可在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中、于约0℃至约20℃的温度方便地进行。
作为该互变过程的另一实例，其中R1是烷基的式(I)化合物可通过对应的其中R1是甲磺酰基的式(I)化合物与适当的烷基溴化镁反应来制备。该反应可在惰性溶剂如四氢呋喃中、于约-50℃至约20℃的温度方便地进行。
作为该互变过程的另一实例，其中R1是二烷基氨基的式(I)化合物可通过对应的其中R1是甲磺酰基的式(I)化合物与适当的二烷基氨基反应来制备。该反应可在微波炉中于约150℃的温度、在惰性溶剂如甲醇中方便地进行。
应该理解，本发明的化合物可含有不对称中心。这些不对称中心可以独立地是R构型或S构型。对于本领域技术人员而言显而易见的是，本发明的某些化合物也可显示几何异构现象。应该理解，本发明包括上述式(I)化合物的各种几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物。这些异构体可通过应用或改进已知的方法如色谱技术和重结晶技术、从它们的混合物中分离出来，或者也可从与其中间体的适当异构体分别制备。
其中Cy1如上文所定义、R1是烷硫基且X1是氯原子的式(II)的中间体可通过其中R是(C1-C4)-烷基的式(IX)的二氯嘧啶与其中Cy1如上文所定义的式(VI)的代硼酸在络合金属催化剂如四(三苯膦)钯(0)和碳酸铯存在下、使用上文所述的条件进行反应来制备。
Figure G200580035396220070418D000841
其中Cy1如上文所定义、R1是(C1-C4)-烷氧基且X1是氯原子的式(II)的中间体可从对应的其中R1是(C1-C4)-烷硫基的式(II)的中间体如下制备：(i)用间氯过氧苯甲酸在惰性溶剂如二氯甲烷中、于约室温处理，以及(ii)与碱金属醇盐如醇钠盐在惰性溶剂如乙二醇二甲醚中反应。
其中L1和Cy2如上文所定义、R1是(C1-C4)-烷氧基且X2是氯原子的式(V)的中间体可类似地从对应的其中R1是(C1-C4)-烷硫基的式(V)的中间体制备。
其中L1和Cy2如上文所定义且R1是(C1-C4)-烷硫基或(C1-C4)-烷氧基的式(V)的中间体可通过其中R是烷基的式(X)的二氯嘧啶与其中L1和Cy2如上文所定义的式(IV)的胺在适当的碱如碳酸氢钠存在下、在惰性溶剂如乙醇中、于直至回流温度的温度反应来制备。
Figure G200580035396220070418D000842
其中Cy2如上文所定义且L1是亚乙基的式(IV)中间体的亚种即式(IV’)的中间体可如下制备：(i)其中Cy2如上文所定义的式(XI)的芳基醛或杂芳基醛与乙酸铵在冰醋酸中于约110℃的温度反应，以及(ii)用氢化铝锂在惰性溶剂如乙醚中、于约40℃的温度还原所生成的式(XII)的2-硝基乙烯基衍生物。
Figure G200580035396220070418D000851
其中Cy2如上文所定义且L1是亚乙基的式(IV)的中间体也可通过使用阮内镍和氨还原式(XIII)的乙腈来制备。此还原反应方便地在水中、于约50℃的温度、在帕尔振动器(Parr shaker)中于50PSI进行。
Figure G200580035396220070418D000852
依照本发明的另一特征，本发明化合物的酸加成盐可通过应用或改进已知方法、通过游离碱与适当的酸的反应来制备。例如，本发明化合物的酸加成盐可通过以下任一步骤制备：将游离碱溶于含有适当酸的水或醇的水溶液或其它适当溶剂并通过蒸发该溶液而分离该盐；或者使游离碱与酸在有机溶剂中反应，在此情况下可直接分离该盐或可通过浓缩该溶液而获得该盐。
例如，式(I)化合物、特别是本文所述类型式(I)化合物的胆碱盐可通过如下方法制备：
向式(I)化合物(0.283mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入50％(w/w)胆碱水溶液(67μL)并将混合物在室温搅拌几分钟。在真空中浓缩混合物。将残余物溶于乙腈(2mL)。如果必要，过滤溶液，除去任何不溶性固体。在真空中浓缩滤液，直至开始出现晶体。加入乙酸乙酯(～2mL)，将混合物温至50-60℃，然后冷却至室温。过滤晶体，用乙酸乙酯洗涤，在真空、室温干燥，得到所需化合物的胆碱盐。
例如，式(I)化合物、特别是本文所述类型式(I)化合物的磷酸盐可通过以下方法制备：
将磷酸(3.21mL，1.49N水溶液)加至式(I)化合物(4.56mmol)在THF(45mL)中的溶液中。混合物可变浑浊并搅拌10分钟。如果必要，间隔滴加水，直至混合物变为澄清溶液。将混合物在室温维持1.5小时。在真空中浓缩混合物，残余物从丙酮中重结晶，得到所需化合物的磷酸盐。
例如，式(I)化合物、特别是本文所述类型式(I)化合物的硫酸盐可通过以下方法制备：
将式(I)化合物(0.122mmol)加热溶于丙酮(2mL)。向溶液加入标准1NH2SO4(1252μL)。将混合物搅拌加热，滴加水，使得恰好生成热澄清溶液。使溶液冷却至室温，在氮气流下蒸发溶剂。将残余物在真空中于室温干燥过夜，得到所需化合物的硫酸盐。
本发明化合物的酸加成盐可通过应用或改进已知方法从盐再生。例如，通过用碱如碳酸氢钠水溶液或氨水溶液处理，本发明的母体化合物可从它们的酸加成盐再生。
本发明的化合物可通过应用或改进已知方法从它们的碱加成盐再生。例如，通过用酸如盐酸处理，本发明的母体化合物可从它们的碱加成盐再生。
在本发明的方法过程中，本发明化合物可以以溶剂合物(例如水合物)的形式方便地制备或形成。本发明化合物的水合物可通过使用有机溶剂如二噁烷、四氢呋喃或甲醇从水/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备。
依照本发明的另一特征，本发明化合物的碱加成盐可通过应用或改进已知方法、通过游离酸与适当的碱的反应来制备。例如，本发明化合物的碱加成盐可通过以下任一步骤制备：将游离酸溶于含有适当碱的水或醇的水溶液或其它适当溶剂并通过蒸发该溶液而分离该盐；或者使游离酸与碱在有机溶剂中反应，在此情况下可直接分离该盐或可通过浓缩该溶液而获得该盐。
原料和中间体可通过应用或改进已知方法制备，例如参考实施例所述方法或其明显化学等价方法。
本发明经由以下说明性实施例和中间体得以进一步实施，但不受其限制。
使用以下方法之一进行高压液相色谱-质谱(LCMS)实验，以确定保留时间(RT)和相关的质量离子。
方法A：实验在Micromass Platform LC光谱仪上进行，其配有正离子和负离子电喷雾和ELS/二极管阵列检测器，使用Phenomenex LunaC18(2)30x4.6mm柱，流速为2mL/分钟。最初0.50分钟的溶剂体系是95％溶剂A和5％溶剂B，在随后4分钟内梯度增至5％溶剂A和95％溶剂B。在最后0.50分钟内，最终的溶剂体系保持不变。
400MHz 1H核磁共振光谱(NMR)用配有三共振5mm探头的VarianUnity Inova(400MHz)型光谱仪于环境温度记录。在NMR中，化学位移(δ)以四甲基硅烷为参照物以ppm表示。以四甲基硅烷(TMS)作为内标的化学位移以百万分率(ppm)表示。
方法A用于实施例8(a)-(g)、9(a)-(b)、10(a)-(m)、11(a)、12、13(a)、14(a)-(c)、26(d)-(f)、35(l)-(m)、61和62，以提供对应的分析数据。
方法B：质谱(MS)用Micromass LCT质谱仪记录。此方法是正电喷雾离子化，扫描质量m/z为100至1000。液相色谱在Hewlett Packard 1100系列二元泵及脱气机上进行；固定相：phenomenex Synergi 2μHydro-RP20X4.0mm柱，流动相：A＝0.1％甲酸(FA)水溶液，B＝0.1％甲酸乙腈溶液。注入体积为5μL，用CTC Analytical PAL系统。流速为1mL/分钟。梯度为3分钟内从10％B增至90％B，2分钟内从90％B增至100％B。辅助检测器为：Hewlett Packard 1100系列UV检测器，波长＝220nm以及SedereSEDEX 75蒸发光散射检测器(ELS)，温度＝46℃，氮压＝4巴。
300MHz1H核磁共振光谱(NMR)用配有ASW 5mm探头的VarianMercury(300MHz)型光谱仪于环境温度记录。在NMR中，化学位移(δ)以四甲基硅烷为参照物以ppm表示。以四甲基硅烷(TMS)作为内标的化学位移以ppm表示。
方法B用于其余实施例，以提供对应的分析数据。
在以下实施例和制备法中，所用术语具有以下含义：“kg”指千克，“g”指克，“mg”指毫克，“μg”指微克，“mol”指摩尔，“mmol”指毫摩尔，“M”指摩尔，“mM”指毫摩尔，“μM”指微摩尔，“nM”指纳摩尔，“L”指升，“mL”或“ml”指毫升，“μL”指微升，“℃”指摄氏温度，“mp”或“m.p.”指熔点，“bp”或“b.p.”指沸点，“mmof Hg”指以毫米汞柱计的压力，“cm”指厘米，“nm”指纳米，“abs.”指绝对的，“conc.”指浓缩的，“c”指以g/ml计的浓度，“rt”指室温，“TLC”指薄层色谱，“HPLC”指高效液相色谱，“i.p.”指腹膜内，“i.v.”指静脉内，“s”＝单峰，“d”＝双峰；“t”＝三重峰；“q”＝四重峰；“m”＝多重峰，“dd”＝双重双峰；“br”＝宽峰，“LC”＝液相色谱，“MS”＝质谱法，“ESI/MS”＝电喷雾电离/质谱法，“RT”＝保留时间，“M”＝分子离子，“PSI”＝磅/平方英寸，“DMSO”＝二甲基亚砜，“DMF”＝二甲基甲酰胺，“CDI”＝1，1′-羰基二咪唑，“DCM”＝二氯甲烷，“HCl”＝盐酸，“TBTU”＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，“PS-TBD”＝1，5，7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯聚苯乙烯，“PS-BEMP”＝2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯聚苯乙烯；“MP-碳酸盐”＝大孔三乙铵甲基聚苯乙烯碳酸盐，“SPA”＝闪烁亲近测定法，“ATTC”＝美国菌种保藏中心，“FBS”＝胎牛血清，“MEM”＝最低基本培养基，“CPM”＝每分钟计数，“乙酸乙酯”＝乙酸乙酯，“THF”＝四氢呋喃，“甲醇”＝甲醇，“EtOH”＝乙醇，“PBS”＝磷酸盐缓冲盐水，“TMD”＝跨膜结构域，“IBMX”＝3-异丁基-1-甲基黄嘌呤，“cAMP”＝环腺苷单磷酸盐，“pddf”＝1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)DCM络合物，“双-(频哪醇)-二硼烷”＝4，4，5，5，4’，4’，5’，5’-八甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷基]。
实施例
实施例1
3-{6-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苄腈
Figure G200580035396220070418D000891
步骤1：将3-氟-4-甲氧基苯甲醛[5.05g，中间体(1)]、硝基甲烷(5.3mL)和乙酸铵(6.3g)在冰醋酸(60mL)中的溶液于110℃加热16小时，任其冷却并倒入水中(300mL)。用乙酸乙酯(200mL)萃取该水溶液两次。将合并后的萃取液用碳酸氢钠溶液(10％)、水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，即得2-氟-1- 甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯[4.2g，中间体(2)]。MS：198(M+H)；1H NMR(CDCl3)：δ7.9(1H，d，J＝10Hz)；7.5(1H，d，10Hz)；7.3(2H，m)；6.95-7.15(1H，m)；4.0(3H，s)。
步骤2：用氢化铝锂的乙醚溶液(23.0mL，1M)以滴加方式处理2-氟-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(1.5g，中间体(2)]的四氢呋喃(50mL)溶液。将该混合物于40℃加热3小时，冷却至室温，用乙醚稀释并用Na2SO4·10H2O(104g)终止反应。于室温静置过夜后，将反应混合物过滤并将滤液蒸发。对残余物进行硅胶色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，即得2-(3-氟-4-甲氧基)-苯 乙胺[0.81g，中间体(3)]油状产物。MS：170(M+H)；1H NMR(CDCl3)：6.9-7.0(3H，m)；3.85(3H，s)；2.95(2H，t)；2.7(2H，t)。
步骤3：将4，6-二氯-2-甲氧基嘧啶[0.70g，中间体(4)]、2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙胺[0.66g，中间体(3)]和碳酸氢钠(0.88g)在乙醇(25mL)中的溶液于80℃加热3小时并倒入水中(400mL)。将生成的固体过滤并风干，即得(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙基]胺[1.1g，中间体(5)]。MS：312(M+H)；1H NMR(CDCl3)：δ6.9-7(3H，m)；6.05(1H，s)；3.95(3H，s)；3.85(3H，s)；3.6-3.7(2H，m)；2.95(2H，t)。
步骤4：将(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙基]胺[1.6g，中间体(5)]、3-氰基苯基代硼酸[1.5g，中间体(6)]、碳酸铯(8.3g)和四(三苯膦)钯(45mg)在水(8mL)和乙二醇二甲醚(32mL)的溶液中于90℃加热16小时。将该溶液倒入水中并用乙酸乙酯(200mL)萃取两次。将合并后的萃取液用硫酸钠干燥、过滤及蒸发。对残余物进行硅胶色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，即得3-{6-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4- 基}-苄腈[1.1g，实施例1]。MS：379(M+H)；1H NMR(CDCl3)：δ8.3(1H，s)；8.2(1H，d(J＝5.1Hz))；7.9(1H，d(J＝5.1Hz))；7.6(1H，t)；7-7.2(4H，m)；6.4(1H，s)；5(1H，m)；3.95(3H，s)；3.8(3H，s)；3.7(2H，t)；3(2H，t)。
实施例2
[6-(3-氨基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]胺
Figure G200580035396220070418D000901
步骤1：遵循与实施例1步骤3类似的方法，但使用4，6-二氯-2-甲氧基嘧啶[3.1g，中间体(4)]、2-(4-甲氧基苯基)-乙胺[0.66g，中间体(7)]和碳酸氢钠(0.88g)，即制得(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基)-苯基]-胺[5.0g，中间体(8)]。MS：294(M+H)；1H NMR(CDCl3)：δ7.1(2H，d，J＝7)；6.8(2H，d，J＝7)；6(1H，s)；3.95(3H，s)；3.8(3H，s)；3.5-3.6(2H，m)；2.8(2H，t)。
步骤2：遵循与实施例1步骤4类似的方法，但使用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]胺[0.26g，中间体(8)]、3-氨基苯基代硼酸[0.27g，中间体(9)]、碳酸铯(1.43g)和四(三苯膦)钯(0)(6mg)，并于90℃进行反应16小时，即制得[6-(3-氨基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯 基)-乙基]胺[0.22g，实施例2]。MS：351(M+H)，1H NMR(CDCl3)：δ7.2(1H，s)；7-7.1(4H，m)；6.8(2H，d，J＝7)；6(1H，s)；3.95(3H，s)；3.75(3H，s)；3.5-3.6(2H，m)；2.8(2H，t)。
实施例3
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰胺
Figure G200580035396220070418D000911
步骤1：将[6-(3-氨基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]胺[1.46g，实施例2]的二甲基甲酰胺(4mL)溶液加至浓盐酸和冰屑(8mL)中，将该混合物冷却至0℃，用亚硝酸钠(0.32g)的水溶液(3mL)以滴加方式处理。于0℃搅拌15分钟后，将此混合物用预冷至0℃的氯化铜(0.36g)在二氧化硫的乙酸(15mL)饱和溶液中的溶液处理。任该反应混合物在30分钟内升温至室温并倒入水中。过滤生成的沉淀物并风干，即得3-{2-甲氧基 -6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰氯[0.40g，中间体(10)]。1H NMR[(CD3)2SO]：δ8(1H，s)；7.7-7.8(1H，m)；7.5(1H，m)；7.2(1H，s)；7.1(2H，d，J＝7)；6.8(2H，d，J＝7)；6.6(1H，s)；4(3H，s)；3.85(3H，s)；3.7-3.8(2H，m)；2.8(2H，t)。
步骤2：将3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰氯[0.2g，中间体(10)]和三乙胺(0.3mL)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物冷却至0℃，并用氨的1，4-二噁烷溶液(5mL，0.5M)处理。任该溶液过夜升温至室温，再倒入水中(100mL)。用乙酸乙酯(100mL)萃取该混合物两次。将合并后的萃取液用水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤及蒸发。对残余物进行硅胶色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，即得3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯 基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰胺[140mg，实施例3]。MS：415(M+H)，1H NMR[(CD3)2SO]：δ8.4(1H，s)；8.2(1H，m)；7.9(1H，d，J＝3Hz)；7.7(1H，m)；7.4(2H，m)；7.1(2H，d，J＝7Hz)；6.8(2H，d，J＝7Hz)；6.6(1H，s)；3.9(3H，s)；3.7(3H，s)；3.5-3.6(2H，m)；2.8(2H，t)。IC50＝2.9nM。
实施例4
(a)3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-N-甲基苯磺酰 胺
将3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰氯[0.05g，中间体(10)]和三乙胺(0.064mL)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物冷却至0℃，并用甲胺的四氢呋喃溶液(5mL，2M)处理。任该混合物过夜升温至室温，再倒入水中(100mL)。用乙酸乙酯(100mL)萃取此混合物两次。将合并后的萃取液用水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤及蒸发。对残余物进行硅胶色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，即得3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)- 乙基氨基]-嘧啶-4-基}-N-甲基苯磺酰胺[21.5mg，实施例4(a)]。MS：429(M+H)，1H NMR[(CD3)2SO]：δ8.4(1H，s)；8.2(1H，m)；7.85(1H，d，J＝3Hz)；7.75-7.8(1H，m)；7.5-7.6(2H，m)；7.2(2H，d，J＝7Hz)；6.95(2H，d，J＝7Hz)；6.6(1H，s)；3.9(3H，s)；3.7(3H，s)；3.5-3.6(2H，m)；2.8(2H，t)；2.45(3H，d，J＝2Hz)。
(b)N-乙基-3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰 胺
Figure G200580035396220070418D000931
将3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰氯[0.065g，中间体(10)]和三乙胺(0.25mL)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物冷却至0℃，并用乙胺的甲醇溶液(3mL，2M)处理。任该混合物过夜升温至室温，再倒入水中(100mL)。用乙酸乙酯(100mL)萃取此混合物两次。将合并后的萃取液用水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤及蒸发。对残余物进行硅胶色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，即得N-乙基-3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯 基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰胺[20mg，实施例4(b)]。MS：443(M+H)，1H NMR[(CD3)2SO]：δ8.4(1H，s)；8.2(1H，m)；7.85(1H，d，J＝3Hz)；7.75-7.8(1H，m)；7.5-7.6(2H，m)；7.2(2H，d，J＝7Hz)；6.95(2H，d，J＝7Hz)；6.6(1H，s)；3.9(3H，s)；3.7(3H，s)；3.5-3.6(2H，m)；2.8(4H，m)；1(3H，t)。IC50＝6.6nM。
(c)N-甲氧基羰基-3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}- 苯磺酰胺
Figure G200580035396220070418D000932
用氢化钠(20mg)处理3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰胺[100mg，实施例3]在四氢呋喃(10mL)中的溶液。于0℃搅拌该混合物60分钟，用氯甲酸甲酯(1mL)处理，再于0℃继续搅拌60分钟。将该反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将合并后的萃取液用水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤及蒸发。对残余物进行硅胶色谱处理，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1，v/v)洗脱，即得N-甲氧基羰基-3-{2-甲氧基 -6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰胺[41mg，实施例4(c)]，为固体。MS：473(M+H)，1H NMR[(CD3)2SO]：δ12.2(1H，s)；8.4(1H，s)；8.15(1H，m)；8(1H，d，J＝3Hz)；7.65-7.8(1H，m)；7.2(2H，d，J＝7Hz)；6.9(2H，d，J＝7Hz)；6.7(1H，s)；3.9(3H，s)；3.7(3H，s)；3.5-3.6(2H，m)；3.6(3H，s)；2.8(2H，t)。
实施例5
[6-(3-氨基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]-胺
步骤1.
方法A：用氨气饱和(4-三氟甲氧基苯基)-乙腈[5.05g，中间体(11)]的甲醇(75mL)溶液，并用阮内镍在水(2mL，50％)中处理。将该悬液置于帕尔振动器中于50PSI和50℃振动3小时，并通过硅藻土过滤。将滤液蒸发并将剩余的油状物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用硫酸钠干燥、过滤及蒸发。将残余物溶于甲醇并加入经浓盐酸(1mL)处理的溶液。将该溶液在真空中蒸发至固体，与乙醚一起研磨并风干，即得2-(4-三氟甲氧基 苯基)-乙胺盐酸盐[5.15g，中间体(12)]。MS：206(M+H)，1H NMR(CDCl3)：δ8.2(2H，m)；7.4(2H，d，J＝5Hz)；7.3(2H，d，J＝5Hz)；3-3.1(2H，m)；2.9-3(2H，m)。
方法B：将4-三氟甲氧基苯甲醛(1.0g，5.26mmol)和硝基甲烷(0.96g，15.8mmol)在乙酸(10.6mL)中的溶液用乙酸铵(1.01g，13.2mmol)处理，并在微波下于150℃加热15分钟。将该反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷(50mL)萃取三次。将合并后的萃取液先后用2N氢氧化钠、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱处理，即得4-三氟甲氧基-(2-硝基乙烯基)-苯(1.23g)，为固体。将一部分4-三氟甲氧基-(2-硝基乙烯基)-苯(0.504g，2.16mmol)于室温用气囊中的氢气、10％Pd/C(115mg，5mol％于含浓盐酸(0.27mL)的甲醇(22mL)中氢化15小时。将该混合物过滤并将滤液浓缩至固体，用二乙醚洗涤，即得2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙胺盐酸盐[0.30g，57％，中间体(12)]，为固体。LC/MS：MS：206(M+H)。
步骤2：遵循与实施例1步骤3类似的方法，但使用4，6-二氯-2-甲氧基嘧啶[0.39g，中间体(4)]、2(4-三氟甲氧基苯基)-乙胺盐酸盐[0.38g，中间体(12)]和碳酸氢钠(0.74g)，即制得(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-三氟甲氧 基苯基)-乙基]-胺[0.61g，中间体(13)]。MS：360(M+H)，1H NMR(CDCl3)：δ7.4(2H，d，J＝7Hz)；7.3(2H，d，J＝7Hz)；6.2(1H，s)；3.8(3H，s)；3.5-3.6(2H，m)；2.8(2H，t)。
步骤3：遵循与实施例1步骤4类似的方法，但使用水(20mL)和乙二醇二甲醚(80mL)溶液中的(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]胺[3.26g，中间体(13)]、3-氨基苯基代硼酸[2.9g，中间体(9)]、碳酸铯(12.43g)和四(三苯膦)钯(21mg)，即制得[6-(3-氨基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4- 基]-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]-胺[3.5g，实施例5]。MS：405(M+H)，1HNMR [(CD3)2SO]：δ9.6(2H，m)；8.2(1H，s)；7.8(1H，m)；7.6-7.7(3H，m)；7.3-7.4(3H，m)；7.2(2H，d，J＝3Hz)，6.8(1H，s)；4(3H，s)；3.7-3.7(2H，m)；2.9(2H，t)。IC50＝9.6nM。
实施例6
(a)N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)- 乙酰胺
Figure G200580035396220070418D000961
用乙酰氯(0.17mL)于0℃处理6-(3-氨基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]-胺[850mg，实施例5]和三乙胺(0.32mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。于0℃搅拌1小时后，将该反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将合并后的萃取液用水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤及蒸发。对残余物进行硅胶色谱处理，用乙酸乙酯/庚烷洗脱(1∶1，v/v)，即得N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶 -4-基}-苯基)-乙酰胺[550mg，实施例6(a)]，为固体。MS：447(M+H)，1HNMR[(CD3)2SO]：δ10.4(1H，s)；9.6(1H，m)；8.2(1H，s)；7.8(1H，m)；7.7-7.8(3H，m)；7.4-7.5(3H，m)；7.2(2H，d，J＝3Hz)，6.6(1H，s)；4.05(3H，s)；3.7-3.8(2H，m)；3(2H，t)；2.05(3H，s)。IC50＝4.8nM。
(b)N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酰 胺
Figure G200580035396220070418D000962
将乙酰氯(32μL，0.45mml)加入[6-(3-氨基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺乙酸盐[156mg，0.38mmol，实施例2]的吡啶(1.3mL)溶液。于环境温度下搅拌该反应混合物3小时，加水(20mL)终止反应，并用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。将合并后的萃取液先后用硫酸铜水溶液(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤四次，用硫酸镁干燥、过滤并以旋转蒸发器浓缩。对生成的固体进行硅胶(4.5g)快速柱色谱，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，即得N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]- 嘧啶-4-基}-苯基)-乙酰胺[51mg，34％，实施例6(b)]。LCMS：RT＝2.30分钟，MS：393(M+H)。
(c)(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-氨基甲 酸乙酯
Figure G200580035396220070418D000971
以类似于实施例6(b)的方式进行，但使用[6-(3-氨基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[169mg，实施例2]和氯甲酸乙酯(47μL)，并对反应产物进行硅胶(10g)快速柱色谱，用20-40％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即制得(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4- 基}-苯基)-氨基甲酸乙酯[40.1mg，23％，实施例6(c)]。LCMS：RT＝2.84分钟，MS：423(M+H)。
实施例7
3-{6-[2-(2，4-二氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸
Figure G200580035396220070418D000981
步骤1：遵循与实施例5步骤1类似的方法，但使用(2，4-二氟苯基)-乙腈[5.05g，中间体(17)]，即制得2-(2，4-二氟苯基)乙胺盐酸盐[4.8g，中间体(18)]。MS：158(M+H)，1H NMR[(CD3)2SO]：δ8.8(1H，m)；7.3(1H，s)；7.3(1H，t)；6.9(1H，t)；3.5-3.6(2H，m)；2.8(2H，t)。
步骤2：遵循与实施例1步骤3类似的方法，但使用4，6-二氯-2-甲氧基嘧啶[1.03g，中间体(4)]、2-(2，4-二氟苯基)乙胺盐酸盐[1.4g，中间体(18)]和碳酸氢钠(2.44g)，即制得(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氟苯基)-乙 基]-胺[1.4g，中间体(19)]。MS：300(M+H)，1H NMR [(CD3)2SO]：δ8.8(1H，m)；7.3-7.4(1H，m)；7.3(1H，t)；6.9(1H，t)；6.2(1H，s)；3.8(3H，s)；3.5-3.6(2H，m)；2.8(2H，t)。
步骤3：遵循与实施例1步骤3类似的方法，但使用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]胺[220mg，中间体(19)]、3-羧基苯基代硼酸[240mg，中间体(20)]、碳酸铯(1.2g)和四(三苯膦)钯(0)(0.4mg)，即制得3-{6-[2-(2，4-二氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸[93mg，实施例7]。MS：386(M+H)，1H NMR [(CD3)2SO]：δ8.45(2H，m)；8-8.1(3H，m)；7.6(1H，d，J＝3Hz)；6.2(1H，s)；4(3H，s)；3.5-3.6(2H，m)；2.9(2H，t)。IC50＝0.8nM。
实施例8
(a)5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸三 氟乙酸盐
Figure G200580035396220070418D000991
将(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[250mg，0.85mmol，如实施例2步骤1所制备的中间体(8)]、5-(二羟基硼烷基)-2-噻吩甲酸[200mg，1.16mmol，中间体(21)]、碳酸铯(760mg，1.87mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷络合物(54mg，0.066mmol)在乙腈(4mL)和水(4mL)中的混合物用真空/氮气除气数次，并于90℃搅拌4.5小时。将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机相并用硫酸镁干燥。过滤和浓缩该混合物，即得固体，对该固体进行硅胶快速柱色谱，用乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脱。将该物质用甲醇重结晶，并通过HPLC(水/乙腈梯度)纯化，即得5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)- 乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸三氟乙酸盐[34mg.10.4％产率，实施例8(a)]。LCMS：RT＝7.44分钟；MS：386(M+H)。IC50＝0.33nM。
(b)5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛
Figure G200580035396220070418D000992
以类似于上述实施例8(a)的方式进行，但用5-甲酰基-2-噻吩代硼酸代替5-(二羟基硼烷基)-2-噻吩甲酸，即制得5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯 基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛[实施例8(b)]。IC50＝0.6nM。
(c)4-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛
Figure G200580035396220070418D001001
以类似于上述实施例8(a)的方式进行，但用5-甲酰基-3-噻吩代硼酸代替5-(二羟基硼烷基)-2-噻吩甲酸，即制得4-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)- 乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛[实施例8(c)]。
(d)[6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙 基]-胺
以类似于上述实施例8(a)的方式进行，但使用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺(250mg)、3，5-二甲基异噁唑-4-代硼酸(120mg)、碳酸铯(985mg)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷络合物(70mg)，即制得[6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[实施例8(d)]。LCMS：RT＝6.49分钟，MS：355(M+H)。IC50＝1.9nM。
(e)[2-甲氧基-6-(5-甲基噻吩-2-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001003
以类似于上述实施例8(a)的方式进行，但使用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺(293.76mg)、5-甲基噻吩-2-代硼酸(290mg)、碳酸铯(1.181g)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯化物二氯甲烷络合物(75mg)，并于回流温度加热该反应混合物过夜，对反应粗产物进行硅胶快速柱色谱，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，即制得[2-甲氧基-6-(5- 甲基噻吩-2-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[252mg，70％，实施例8(e)]。LCMS：RT＝7.87分钟，MS：356(M+H)。IC50＝8.2nM。
(f)[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-胺
Figure G200580035396220070418D001011
以类似于上述实施例8(a)的方式进行，但使用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺(250mg)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(329mg)、碳酸铯(985mg)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷络合物(70mg)，并于90℃加热该反应混合物5小时，对反应粗产物进行硅胶快速柱色谱，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，即制得[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶 -4-基]-胺[50mg，18％，实施例8(f)]。LCMS：RT＝5.04分钟，MS：326(M+H)。IC50＝26nM。
(g)(6-异喹啉-5-基-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001012
以类似于上述实施例8(a)的方式进行，但使用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺(250mg)、5-异喹啉代硼酸(249mg)、碳酸铯(985mg)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷络合物(70mg)，于90℃加热该反应混合物5小时，对反应粗产物进行硅胶快速柱色谱，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，即制得(6-异喹啉-5-基-2-甲氧 基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[163mg，50％，实施例8(g)]。LCMS：RT＝5.05分钟，MS：387(M+H)。IC50＝64nM。
实施例9
(a)(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-甲 醇
Figure G200580035396220070418D001021
用氢硼化钠(41mg，1.08mmol)于0℃处理5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛[200mg，0.54mmol，实施例8(b)]在甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)中的混合物。于环境温度下搅拌该混合物1小时，并以旋转蒸发器浓缩以除去溶剂。将剩余的固体溶于水，并用乙酸乙酯萃取该溶液。将该有机萃取液用硫酸镁干燥、过滤和浓缩，即得固体，对该固体进行硅胶快速柱色谱，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，即得(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-甲醇[75mg，37％，实施例9(a)]，为固体。LCMS：RT＝6.09分钟；MS：372(M+H)。IC50＝0.55nM。
(b)(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-甲 醇
Figure G200580035396220070418D001022
以类似于上述实施例9(a)的方式进行，但用3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛[110mg，0.298mmol，实施例35(l)]代替5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛，对粗产物进行SCX柱色谱，用氨的甲醇和乙酸乙酯溶液(2M)洗脱，即制得(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)- 甲醇[45mg，41％，实施例9(b)]，为固体。LCMS：RT＝5.87分钟，MS：372(M+H)。1H NMR[400MHz，(CD3)2SO]δ7.48(1H，s)，7.4(1H，d，J＝5.6Hz)，7.35(1H，s)，7.18(2H，d，J＝9.2Hz)，6.85(2H，d，J＝9.2Hz)，6.4(1H，s)，5.9(1H，t，J＝5.6Hz)，3.85(3H，s)，3.72(3H，s)，3.45(2H，m)，2.80(2H，t，J＝6.8Hz)。IC50＝1.7nM。
(c)(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-甲醇
用氢硼化钠(100mg)处理3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛[33mg，0.08mmol，实施例35(u)]在二氯甲烷(3mL)和甲醇(1mL)混合物中的溶液。于20℃10分钟后，将该混合物浓缩，并用乙酸乙酯(10mL)萃取两次。将合并后的萃取液用硫酸镁干燥并通过硅胶塞过滤，即得(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-甲 醇[32mg，100％，实施例9(c)]。LCMS：RT＝2.18分钟，MS：366(M+H)。
(d)(3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-甲醇
Figure G200580035396220070418D001032
用氢硼化钠(74mg，1.95mmol)于0℃处理3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙 基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲醛[150mg，0.39mmol，实施例35(v)]在二氯甲烷(4mL)和甲醇(1mL)中的溶液。于20℃1小时后，将该混合物浓缩，并用乙酸乙酯(10mL)萃取两次。将合并后的萃取液用硫酸镁干燥并通过硅胶塞过滤，即得(3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯 基)-甲醇[110mg，73％，实施例9(d)]。LCMS：RT＝2.79分钟，MS：388(M+H)。IC50＝2.4nM。
实施例10
(a)[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-喹啉-6-基-嘧啶-4-基)-胺
Figure G200580035396220070418D001041
将(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[150mg，0.51mmol，如实施例2步骤1所制备的中间体(8)]、喹啉-6-代硼酸[176mg，1.02mmol，中间体(22)]、碳酸铯(590mg，1.81mmol)、四(三苯膦)钯(0)(59mg，0.051mmol)、乙二醇二甲醚(4mL)和水(1mL)的混合物置于微波管内，密封、抽气并用氩气吹扫三次，在微波炉内于140℃照射10分钟。将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。对剩余的固体进行硅胶快速柱色谱，用乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脱。将此物质在甲醇中重结晶，即得[2-(4-甲氧 基苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-喹啉-6-基-嘧啶-4-基)-胺[140mg，71％，实施例10(a)]。LCMS：RT＝5.97分钟，MS：387(M+H)。IC50＝0.6nM。
(b)[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-喹啉-3-基-嘧啶-4-基)-胺
Figure G200580035396220070418D001042
以类似于上述实施例10(a)的方式进行，但使用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺(200mg)、3-喹啉代硼酸(235mg)、碳酸铯(787mg)和四(三苯膦)钯(0)(79mg)，并在微波炉内于140℃进行反应6分钟，即制得[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-喹啉-3-基-嘧啶-4-基)-胺[156mg，59％，实施例10(b)]。LCMS：RT＝7.44分钟，MS：387(M+H)。IC50＝0.7nM。
(c)[6-(1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001051
以类似于上述实施例10(a)的方式进行，但使用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺(150mg)、5-吲哚基代硼酸(165mg)、碳酸铯(590mg)和四(三苯膦)钯(0)(58mg)，即制得[6-(1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基嘧啶 -4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[实施例10(c)]。LCMS：RT＝6.30分钟，MS：375(M+H)。1H NMR[(CD3)2SO]：δ8.22(1H，s)，7.73(1H，m)，7.45(2H，d，J＝9.2Hz)，7.39(2H，m)，7.19(2H，d，J＝9.2Hz)，6.85(2H，d，J＝9.2Hz)，6.6(1H，s)，6.55(1H，s)，3.9(3H，s)，3.72(3H，s)，3.55(2H，m)，2.8(2H，t，J＝6.8Hz)。IC50＝0.7nM。
(d)N-(2-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-甲磺 酰胺
Figure G200580035396220070418D001052
以类似于上述实施例10(a)的方式进行，但使用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺(150mg)、2-(甲基磺酰氨基)苯代基硼酸(219mg)、碳酸铯(590mg)和四(三苯膦)钯(0)(59mg)，对反应粗产物进行硅胶快速柱色谱，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，即制得N-(2-{2-甲氧 基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-甲磺酰胺[115mg，53％，实施例10(d)]。LCMS：RT＝8.17分钟，MS：429(M+H)。IC50＝2nM。
(e)4-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺
以类似于上述实施例10(a)的方式进行，但使用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺(150mg)、(4-氨基羰基苯基)代硼酸(168mg)、碳酸铯(590mg)和四(三苯膦)钯(0)(58mg)，对反应粗产物进行硅胶快速柱色谱，用20-100％乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，即制得4-{2-甲氧基 -6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺[30mg，15.5％，实施例10(e)]。LCMS：RT＝5.32分钟，MS：379(M+H)。IC50＝2.3nM。
(f)[2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙 基]-胺
Figure G200580035396220070418D001062
以类似于上述实施例10(a)的方式进行，但使用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺(150mg)、N-甲基吲哚-5-代硼酸(178.5mg)、碳酸铯(590mg)和四(三苯膦)钯(0)(58mg)，对反应粗产物进行硅胶快速柱色谱，用20-100％乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，即制得[2-甲氧基-6-(1- 甲基-1H-吲哚-5-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[70mg，35％，实施例10(f)]。LCMS：RT＝6.75分钟，MS：389(M+H)。1H NMR[(CD3)2SO]：δ8.25(1H，s)，7.78(1H，s)，7.5(1H，d，J＝9.2Hz)，7.38(1H，d，J＝2.3Hz)，7.18(2H，d，J＝9.2Hz)，6.85(2H，d，J＝9.2Hz)，6.62(1H，s)，6.55(1H，d，J＝2.3Hz)，3.9(3H，s)，3.82(3H，s)，3.72(3H，s)，3.45(2H，m)，2.8(2H，t，J＝6.8Hz)。
(g)(6-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001071
以类似于上述实施例10(a)的方式进行，但使用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺(150mg)、苯并[b]噻吩-2-代硼酸(182mg)、碳酸铯(590mg)和四(三苯膦)钯(0)(58mg)，对反应粗产物进行硅胶快速柱色谱，用20-100％乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，即制得(6-苯并[b]噻吩-2- 基-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[85mg，42％产率，实施例10(g)]。LCMS：RT＝10.39分钟，MS：392(M+H)。IC50＝5.1nM。
(h)1-(4-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酮
Figure G200580035396220070418D001072
以类似于上述实施例10(a)的方式进行，但使用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺(200mg)、4-乙酰基苯基代硼酸(223mg)、碳酸铯(787mg)和四(三苯膦)钯(0)(79mg)，并在微波炉内于140℃进行反应6分钟，对反应粗产物进行硅胶快速柱色谱，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，即制得1-(4-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯 基)-乙酮[160mg，62％，实施例10(h)]。LCMS：RT＝6.20分钟，MS：378(M+H)。1H NMR[(CD3)2SO]：δ8.1(4H，m)，7.78(1H，s)，7.62(1H，s)，7.18(2H，d，J＝9.2Hz)，6.85(2H，d，J＝9.2Hz)，6.7(1H，s)，3.9(3H，s)，3.7(3H，s)，3.55(2H，m)，2.8(2H，t，J＝6.8Hz)，2.6(3H，s)。IC50＝6.3nM。
(i)[6-(3-甲磺酰基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001081
以类似于上述实施例10(a)的方式进行，但使用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺(150mg)、3-(甲磺酰基)苯基代硼酸(204mg)、碳酸铯(590mg)和四(三苯膦)钯(0)(59mg)，对反应粗产物进行硅胶快速柱色谱，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，即制得[6-(3-甲磺酰基苯基)-2-甲 氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[142mg，67％，实施例10(i)]。LCMS：RT＝6.74分钟，MS：414(M+H)。1H NMR [(CD3)2SO]：δ8.45(1H，s)，8.35(1H，s)，8(1H，d，J＝9.2Hz)，7.78(1H，t，J＝7.9Hz)，7.65(1H，s)，7.18(2H，d，J＝9.2Hz)，6.85(2H，d，J＝9.2Hz)，3.90(3H，s)，3.7(3H，s)，3.55(2H，m)，3.25(3H，s)，2.8(2H，t，J＝6.8Hz)。IC50＝7.3nM。
(i)[6-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙 基]-胺
Figure G200580035396220070418D001082
以类似于上述实施例10(a)的方式进行，但使用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺(200mg)、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基代硼酸(223mg)、碳酸铯(787mg)和四(三苯膦)钯(0)(79mg)，并在微波炉内于140℃进行反应35分钟，对反应粗产物进行硅胶快速柱色谱，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，即制得[6-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基嘧啶-4- 基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[165mg，64％，实施例10(j)]。LCMS：RT＝5.56分钟，MS：378(M+H)。1H NMR[(CD3)2SO]：δ8.9(1H，s)，8.79(1H，s)，7.4(1H，s)，7.2(1H，d，J＝9.2Hz)，6.85(1H，t，J＝9.2Hz)，6.83(2H，d，J＝9.2Hz)，6.5(1H，s)，4.6(2H，t，J＝8Hz)，3.85(3H，s)，3.70(3H，s)，3.55(2H，m)，3.22(2H，t，J＝8Hz)，2.8(2H，t，J＝6.8Hz)。IC50＝13nM。
(k)[2-甲氧基-6-(4-吗啉-4-基苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001091
以类似于上述实施例10(a)的方式进行，但使用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺(150mg)、4-(吗啉代)-苯基代硼酸(211mg)、碳酸铯(590mg)和四(三苯膦)钯(0)(59mg)，并在微波炉内于140℃和165℃分别进行反应10分钟，对反应粗产物进行硅胶快速柱色谱，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，即制得[2-甲氧基-6-(4-吗啉-4-基苯基)-嘧啶-4- 基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[130mg，61％，实施例10(k)]。LCMS：RT＝6.28分钟，MS：421(M+H)。IC50＝13nM。
(l)[6-(4-二甲基氨基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001092
以类似于上述实施例10(a)的方式进行，但使用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺(200mg)、4-(N，N-二甲基氨基)苯基代硼酸(224.4mg)、碳酸铯(787mg)和四(三苯膦)钯(0)(79mg)，对反应粗产物进行硅胶快速柱色谱，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，随后与甲醇一起研磨，即制得[6-(4-二甲基氨基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙 基]-胺[50mg，19％，实施例10(l)]。LCMS：RT＝5.77分钟，MS：379(M+H)。IC50＝42nM。
(m)2，2′-二甲氧基-N ＊ 6 ＊ ，N ＊ 6′ ＊ -双-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-[4，4′]联嘧啶基 -6，6′-二胺
Figure G200580035396220070418D001101
以类似于上述实施例10(a)的方式进行，但使用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺(150mg)，(4-氨基羰基苯基)-代硼酸(168mg)、碳酸铯(590mg)和四(三苯膦)钯(0)(58mg)，对反应粗产物进行硅胶快速柱色谱，在梯度洗脱条件下用20-100％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，随后在甲醇中重结晶，即制得2，2′-二甲氧基-N ＊ 6 ＊ ，N ＊ 6′ ＊ -双-[2-(4-甲氧基苯 基)-乙基]-[4，4′]联嘧啶基-6，6′-二胺[20mg，15％，实施例10(m)]。LCMS：RT＝8.13分钟，MS：517(M+H)。
实施例11
(a)[2-甲氧基-6-(5-噁唑-5-基噻吩-2-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙 基]-胺
将5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛[300mg，0.81mmol，实施例8(b)]、甲苯磺酰基甲胩(174mg，0.89mmol)、碳酸钾(246mg，1.78mmol)和甲醇(30mL)的搅拌的混合物在回流下加热4小时。任该混合物冷却至环境温度，以旋转蒸发器浓缩以除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用硫酸镁干燥、过滤和浓缩。对剩余的固体进行硅胶快速柱色谱，并用乙酸乙酯和环己烷洗脱，即得[2-甲 氧基-6-(5-噁唑-5-基噻吩-2-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[240mg，73％，实施例11(a)]。LCMS：RT＝8.99分钟，MS：409(M+H)。IC50＝2.3nM。
(b)[2-甲氧基-6-(3-噁唑-5-基苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001111
在试管中混合3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛(200mg，0.55mmol)、甲苯磺酰基甲胩(119mg，0.61mmol)、Ambersep900OH树脂(1.0g)、乙二醇二甲醚(3.5mL)和水(3.5mL)。将试管密封，加热该混合物至85℃并搅拌18小时。任该混合物冷却至环境温度，将其过滤以除去树脂，并用10mL甲醇洗涤该树脂。将合并后的滤液和洗涤液以旋转蒸发器浓缩，并对残余物进行硅胶快速柱色谱，用10-40％乙酸乙酯的 庚烷溶液梯度洗脱，即得[2-甲氧基-6-(3-噁唑-5-基苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4- 甲氧基苯基)-乙基]-胺[65mg，29.4％，实施例11(b)]。LCMS：RT＝2.59分钟，MS：403(M+H)。IC50＝2.6nM。
实施例12
[6-(5-二氟甲基噻吩-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001112
将5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛[300mg，0.81mmol，实施例8(b)]和二乙基氨基三氟化硫(213μL，1.62mmol)在二氯甲烷中的混合物加热至回流达4小时。再加入一些二乙基氨基三氟化硫(106μL，0.81mmol)，并在回流下继续搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取液合并后用硫酸镁干燥、过滤和浓缩。对剩余的固体进行硅胶快速柱色谱，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，即得[6-(5-二氟甲基噻吩-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基 苯基)-乙基]-胺[65mg，17％，实施例12]。LCMS：RT＝10.03分钟，MS：406(M+H)。IC50＝11nM。
实施例13
(a)[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(5-吡咯烷-1-基甲基噻吩-2-基)-嘧 啶-4-基]-胺
Figure G200580035396220070418D001121
用乙酸(116mL，2.03mmol)处理5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛[250mg，0.68mmol，实施例8(b)]、吡咯烷(170μL，2.03mmol)和三乙酰氧基氢硼化钠(502mg，2.37mmol)在甲醇(10mL)和1，2-二氯乙烷(10mL)中的混合物，以调节其pH值至6.0。于环境温度搅拌6小时，并用吡咯烷(170μL，2.03mmol)和三乙酰氧基氢硼化钠(502mg，2.37mmol)处理。于环境温度搅拌该反应混合物过夜，以旋转蒸发器浓缩。将剩余的树胶在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机相，用硫酸镁干燥、过滤和浓缩，即得固体，对该固体进行硅胶快速柱色谱，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，即得[2-(4-甲氧基苯基)-乙 基]-[2-甲氧基-6-(5-吡咯烷-1-基甲基噻吩-2-基)-嘧啶-4-基]-胺[202mg，70％，实施例13(a)]。LCMS：RT＝5.37分钟，MS：425(M+H)。IC50＝44nM。
(b)(6-{4-氟-3-[(2-甲氧基乙基氨基)-甲基]-苯基}-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4- 甲氧基苯基)-乙基]-胺盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001131
将2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛[300mg，0.787mmol，实施例35(j)]、2-甲氧基乙胺(170μL，1.97mmol)、三乙酰氧基氢硼化钠(500mg，2.36mmol)和3
Figure G200580035396220070418D001132
分子筛(500mg)在二氯甲烷(7mL)中的混合物于室温、氮气氛中搅拌5小时。将反应混合物过滤并用二氯甲烷(50mL)洗涤滤饼。用水(50mL)萃取合并后的滤液和洗涤液。再用二氯甲烷(50mL)萃取该水萃取液。将新产生的有机萃取液先后用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并以旋转蒸发器浓缩。对生成的固体进行硅胶(4.5g)快速柱色谱，用0-8％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，即得固体。将此物质用氯化氢的乙酸乙酯溶液处理并浓缩，即得(6-{4-氟 -3-[(2-甲氧基乙基氨基)-甲基]-苯基}-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯 基)-乙基]-胺盐酸盐[260mg，75％，实施例13(b)]，为固体。LCMS：RT＝1.98分钟，MS：441(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure G200580035396220070418D001133
9.65(1H，s)，8.27(1H，s)，7.91(1H，s)，7.47(1H，t，J＝0.03Hz)，7.21(2H，d，J＝0.027Hz)，6.85(2H，d，J＝0.027Hz)，4.26(2H，s)，4.03(2H，s)，3.72(6H，s)，3.31(3H，s)，3.17(2H，m)，2(2H，t，J＝0.024)，2.5(2H，s)。
(c)4-[2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄基氨 基)-乙基]-苯酚盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001134
将3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛[80mg，0.22mmol，实施例35(u)]、2-(4-羟基苯基)乙胺(45mg，0.33mmol)、氰基氢硼化钠(16.6mg，0.264mmol)和乙酸(15μL，0.264mmol)在乙醇(2mL)中的混合物于室温、氮气氛中搅拌17小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，并用乙酸乙酯(15mL)萃取。将萃取液浓缩并对残余物进行硅胶色谱处理，用5％氨的甲醇溶液洗脱。将此物质用氯化氢的乙酸乙酯溶液处理并浓缩，即得4-[2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]- 嘧啶-4-基}-苄基氨基)-乙基]-苯酚盐酸盐[55mg，51.5％，实施例13(c)]，为固体。LCMS：RT＝2.63分钟，MS：485(M+H)。IC50＝10nM。
(d)N-(2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄 基)-N′，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001141
将2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛[275mg，072mmol，实施例35(j)]、偏二甲基乙二胺(217μL，1.97mmol)、三乙酰氧基氢硼化钠(500mg，2.36mmol)和3
Figure G200580035396220070418D001142
分子筛(500mg)在二氯甲烷(7mL)中的混合物于室温、氮气氛中搅拌5小时。将反应混合物过滤，并用二氯甲烷(50mL)洗涤滤饼。用水(50mL)萃取合并后的滤液和洗涤液，用二氯甲烷(50mL)萃取该水萃取液。将新产生的有机萃取液用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并以旋转蒸发器浓缩。对生成的固体进行硅胶(4.5g)快速柱色谱，用0-7％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，即得固体，将其溶于甲醇。将此溶液用氯化氢的乙酸乙酯溶液处理并浓缩，即得N-(2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄 基)-N′，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺盐酸盐[300mg，92％，实施例13(d)]。LCMS：RT＝2.04分钟，MS：454(M+H)。IC50＝56nM。
实施例14
(a)[6-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001151
步骤1：将5-溴-1-三苯甲基-1H-苯并咪唑[439mg，1.0mmol，中间体(26)，按照Tetrahedron(四面体)56，2000，3245-3253所述制备]、双(频哪醇基)二硼(280mg，1.1mmol)、乙酸钾(393mg，4.0mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷络合物(82mg，0.1mmol)以及二甲基亚砜(8mL)的混合物用真空/氮气除气数次，并于85℃搅拌2小时。将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机相，并用乙酸乙酯进一步萃取水相。将合并后的有机相用硫酸镁干燥、过滤和浓缩，即得固体，对该固体进行硅胶快速柱色谱，用乙酸乙酯和环己烷洗脱，即得1-三苯甲基 -1H-苯并咪唑-5-基代硼酸[500mg，中间体(27)]。
步骤2：以类似于上述实施例1的方式进行，但用1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-基代硼酸[中间体(27)]代替5-(二羟基硼烷基)-2-噻吩甲酸，即制得[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶 -4-基]-胺[中间体(28)]。
步骤3：于环境温度搅拌[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-4-基]-胺[300mg，0.485mmol，中间体(28)]、二氯甲烷(5mL)、三氟乙酸(2mL)和水(5％)的混合物。将反应混合物以旋转蒸发器浓缩以除去溶剂。将残余物溶于饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取此溶液。将萃取液用硫酸镁干燥、过滤和浓缩，即得固体，对该固体进行硅胶快速柱色谱，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，即得[6-(1H-苯并 咪唑-5-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[90mg，49％，实施例14(a)]。LCMS：RT＝4.73分钟，MS：376(M+H)。IC50＝2.7nM。
(b)[6-(1H-苯并三唑-5-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001161
以类似于上述实施例14(a)的方式进行，但是：(i)在步骤1中用5-溴-1-三苯甲基-1H-苯并三唑代替5-溴-1-三苯甲基-1H-苯并咪唑，以制得1-三苯 甲基-1H-苯并三唑-5-基代硼酸；(ii)在步骤2中用1-三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基代硼酸代替1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-基代硼酸，以制得[2-(4-甲氧 基苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(1-三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)-嘧啶-4-基]-胺(130mg，0.21mmol)；(iii)在步骤3中用[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(1-三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)-嘧啶-4-基]-胺代替[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-4-基]-胺，即制得[6-(1H-苯并三唑-5-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[25mg，32％，实施例14(b)]。LCMS：RT＝5.65分钟，MS：377(M+H)。1H NMR[(CD3)2SO]：δ8.55(1H，s)，7(2H，m)，7.58(1H，s)，7.22(2H，d，J＝9.2Hz)，6.85(2H，d，J＝9.2Hz)，6.75(1H，s)，3.95(3H，s)，3.72(3H，s)，3.55(2H，m)，2.80(2H，t，J＝6.8Hz)。
(c)6-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基-3H-苯并噁唑 -2-酮
Figure G200580035396220070418D001162
以类似于上述实施例14(a)的方式进行，但是：(i)在步骤1中用5-溴-1-三苯甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮代替5-溴-1-三苯甲基-1H-苯并咪唑，以制得2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-代硼酸；(iii)在步骤2中用2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-代硼酸代替1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-基代硼酸，以制得6-{2- 甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-三苯甲基-3H-苯并噁 唑-2-酮；(iii)在步骤3中用6-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-三苯甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(52mg)代替[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-4-基]-胺，对粗产物进行硅胶快速柱色谱，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，即制得6-{2- 甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3H-苯并噁唑-2-酮[19mg，59％，实施例14(c)]。LCMS：RT＝5.84分钟。MS：393(M+H)。1H NMR[(CD3)2SO]：δ11.8(1H，s)，7.8(1H，s)，7.5(1H，s)，7.18(1H，s)，7.18(2H，d，J＝9.2Hz)，6.85(2H，d，J＝9.2Hz)，6.6(1H，s)，3.9(3H，s)，3.7(3H，s)，3.55(2H，m)，2.8(2H，t，J＝6.8Hz)。IC50＝7nM。
实施例15
(a)3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001171
向3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚[0.3g，实施例35(p)]的乙酸乙酯溶液中加入氯化氢的乙酸乙酯(3mL)饱和溶液，并过滤和干燥生成的沉淀物，即得3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨 基]-嘧啶-4-基}-苯酚盐酸盐[0.31g，实施例15(a)]，为固体。LCMS：RT＝2.55分钟，MS：352(M+H)。1H NMR[(CD3)2SO]：δ10.1(1H，brs)，9.6(1H，brs)，7.64-7.54(1H，m)，7.34(1H，t，J＝8.1Hz)，7.21-7.12(4H，m)，7.02(1H，d，J＝7.5Hz)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz)，6.67(1H，s)，4.06(3H，s)，3.71(3H，s)，3.7-3.6(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.2Hz)。IC50＝0.1nM。
(b)3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001181
用氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液(0.5mL)处理3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸[0.2g，实施例35(w)]在二氯甲烷和甲醇中的悬液，并进行硅胶色谱处理，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，即得产物，将其溶于乙腈/水/盐酸并冷冻干燥，即得3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙 基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐[172mg，实施例15(b)]，为固体。LCMS：RT＝2.72分钟，MS：417(M+H)。
(c)3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001182
用氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液(2mL)处理3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基 氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸[0.1g，实施例20(b)]在二氯甲烷和甲醇中的溶液，并将该混合物浓缩、溶于乙腈和水并冷冻干燥，即得3-{6-[2-(2- 氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐[83mg，实施例15(c)]，为固体。LCMS：RT＝2.85分钟，MS：402(M+H)。
(d)2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基 丙酸盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001191
用1M氯化氢的乙醚溶液(18mL)处理2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙酸[4.3g，9.35mmol，实施例49(b)]的甲醇溶液。将该混合物蒸发并将生成的油溶于丙酮(10mL)。2分钟后，固体沉淀。将其过滤即得2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧 啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙酸盐酸盐[4.043g，68％，实施例15(d)]，为固体。LC/MS：RT＝2.42分钟，MS：460(M+H)。1H NMR[(CD3)2SO]：δ12.4(1H，br s)，7.36-7.8(7H，m)，6.6(1H，s)，4(3H，s)，3.7(2H，m)，3.02(2H，m)，1.54(6H，s)。IC50＝0.3nM。
实施例16
(a)[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-[6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4- 基]-胺
Figure G200580035396220070418D001192
步骤1：将4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶[1.0g，5.1mmol，中间体(29)]、3，4-二甲氧基苯基乙胺[0.98g，5.4mmol，中间体(30)]和碳酸氢钠(0.86g，10mmol)在乙醇(5mL)中的混合物加热至回流。于85℃搅拌4小时之后，用水稀释该混合物并过滤。用水洗涤固体并干燥，即得(6-氯-2-甲硫基-嘧啶-4- 基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-胺[1.8g，中间体(31)]。LCMS：RT＝3.25分钟，MS：340(M+H)。
步骤2：以类似于上述实施例35(o)的方式进行，但用市售的3，4-二甲氧基苯基代硼酸[中间体(32)]代替2-甲氧基-5-吡啶基代硼酸，并用(6-氯-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-胺[0.57g，中间体(31)]代替(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺，对反应粗产物进行硅胶快速柱色谱，用50％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即制得[2-(3，4-二甲氧 基苯基)-乙基]-[6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-胺[0.73g，实施例16(a)]。LCMS：RT＝2.72分钟，MS：442(M+H)。
(b)3-{6-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基氨基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基}-苯甲酸
Figure G200580035396220070418D001201
以类似于上述实施例16(a)的方式进行，但在步骤2中使用市售的3-羧基苯基代硼酸和(6-氯-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-胺(0.57g)，并用乙酸乙酯萃取该反应混合物(调节至pH 2)，随后蒸发有机苯取液，即制得3-{6-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基氨基]-2-甲硫基-嘧啶-4- 基}-苯甲酸[0.48g，实施例16(b)]。LCMS：RT＝2.75分钟，MS：426(M+H)。IC50＝243nM。
(c)[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-[6-(3-甲氧基苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-胺
Figure G200580035396220070418D001211
以类似于上述实施例16(a)的方式进行，但是：(i)在步骤1中用4-甲氧基苯基乙胺代替3，4-二甲氧基苯基乙胺，以制得(6-氯-2-甲硫基-嘧啶-4- 基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[3.0g，MS：310(M+H)]；(ii)在步骤2中用(6-氯-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺(1g)代替(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺，用3-甲氧基苯基代硼酸代替2-甲氧基-5-吡啶基代硼酸，并对粗产物进行短路硅胶色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，即制得[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-[6-(3-甲氧基苯基)-2-甲硫基-嘧啶 -4-基]-胺[1.5g，实施例16(c)]。MS：382(M+H)。
实施例17
(a)[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-[6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙氧基嘧啶-4- 基]-胺
Figure G200580035396220070418D001212
步骤1：用3-氯过苯甲酸(70％，0.9g，3.6mmol)处理[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-[6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-胺[0.73g，1.68mmol，实施例16(a)]的二氯甲烷(12mL)溶液。于20℃3小时之后，用1M氢氧化钠溶液(10mL)终止该混合物的反应，并用二氯甲烷(50mL)萃取两次。将合并后的萃取液用硫酸镁干燥、过滤、浓缩，对残余物进行硅胶色谱处理，用70％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得[2-(3，4-二甲氧基苯基)- 乙基]-[6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-胺[0.51g，64％，中间体(33)]。LCMS：RT＝2.97分钟，MS：474(M+H)。
步骤2：用氢化钠(60％，102mg，12.7mmol)于0℃处理[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-[6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基]-胺[200mg，0.42mmol，中间体(33)]和异丙基醇(1mL)的N，N’-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。于20℃1小时之后，将该混合物浓缩，并用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将合并后的萃取液用水洗涤两次，用硫酸镁干燥、过滤和浓缩。对残余物进行硅胶色谱处理，用60％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得[2-(3，4-二甲氧基 苯基)-乙基]-[6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙氧基嘧啶-4-基]-胺[0.15g，79％，实施例17(a)]LCMS：RT＝2.57分钟，MS：454(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝2.1Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，6.86-6.76(3H，m)，6.3(1H，s)，5.43-5.34(1H，m)，4.83(1H，brs)，3.99(3H，s)，3.95(3H，s)，3.89(3H，s)，3.75-3.65(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.9Hz)1.45(6H，d，J＝6Hz)。IC50＝6728nM。
(b)[6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙氧基嘧啶-4-基]-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙 基]-胺
Figure G200580035396220070418D001221
以类似于上述实施例17(a)的方式进行，但步骤2中用乙醇代替异丙基醇并用1，2-二甲氧基乙烷代替N，N’-二甲基甲酰胺，并对粗产物进行短路硅胶过滤，即制得[6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙氧基嘧啶-4-基]-[2-(3，4-二甲氧基 苯基)-乙基]-胺[54mg，实施例17(b)]。LCMS：RT＝2.62分钟，MS：440(M+H)。IC50＝655nM。
实施例18
[2-乙基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001231
步骤1：用3-氯过苯甲酸(70％，2.1g，8.6mmol)处理[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-[6-(3-甲氧基苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-胺[1.5g，3.9mmol，实施例16(c)]的二氯甲烷(30mL)溶液。于20℃3小时之后，将该混合物通过碱性氧化铝过滤，用乙酸乙酯洗脱，并浓缩该溶液。对残余物进行硅胶色谱处理，用50％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得[2-甲基磺酰基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[1g，62％，中间体(34)]MS：414(M+H)。
步骤2：用1M乙基溴化镁溶液(5mL，5mmol)于-50℃处理[2-甲磺酰基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[0.14g，0.34mmol，中间体(34)]的四氢呋喃(5mL)溶液。任该反应混合物于2小时内升温至室温，用甲醇(0.5mL)处理、浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯进一步萃取水相。对残余物进行硅胶色谱处理，用40％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得[2-乙基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基 苯基)-乙基]-胺[89mg，72％，实施例18]。LCMS：RT＝2.38分钟，MS：364(M+H)。IC50＝219nM。
实施例19
6-(3-甲氧基苯基)-N ＊ 4 ＊ -[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-N ＊ 2 ＊ ，N ＊ 2 ＊ -二甲基嘧啶 -2，4-二胺盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001241
将溶于2M二甲胺的甲醇溶液(2mL，4mmol)的[2-甲磺酰基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[200mg，0.42mmol，如实施例18步骤1所制备的中间体(34)]在微波炉内加热至150℃达20分钟。将该混合物浓缩，并对残余物进行硅胶色谱处理，用70％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得6-(3-甲氧基苯基)-N ＊ 4 ＊ -[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-N ＊ 2 ＊ ，N ＊ ，N/2 ＊ - 二甲基嘧啶-2，4-二胺，将其用氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液(1mL)处理。过滤和干燥生成的沉淀物，即得6-(3-甲氧基苯基)-N ＊ 4 ＊ -[2-(4-甲氧基苯基)-乙 基]-N ＊ 2 ＊ ，N ＊ 2 ＊ -二甲基嘧啶-2，4-二胺盐酸盐[0.11g，70％，实施例19]，为固体。LCMS：RT＝2.85分钟，MS：379(M+H)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.46(1H，t，J＝8.1Hz)，7.26-7.1(5H，m)，6.83(2H，d，J＝8.1Hz)，6.27(1H，s)，4.85(1H，brs)，3.87(3H，s)，3.74(3H，s)，3.71(2H，t，J＝7.2Hz)，3.28(6H，s)，2.89(2H，t，J＝7.2Hz)。IC50＝4652nM。
实施例20
(a)2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸
Figure G200580035396220070418D001251
用磷酸二氢钠一水合物(303mg，2.2mmol)和亚氯酸钠(0.28g，3.2mmol)的水溶液(2mL)于室温处理2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨 基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛[120mg，0.31mmol，实施例35(j)]和2-甲基-2-丁烯(2.93mL，28mmol)在叔丁醇(4mL)和四氢呋喃(2mL)中的溶液。于20℃15小时之后，将该混合物浓缩并用水稀释。将该混合物调节至pH 3，并将生成的固体过滤和干燥，即得2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨 基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸。[118mg，96％，实施例20(a)]。LCMS：RT＝2.38分钟，MS：398(M+H)。IC50＝0.4nM。
(b)3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸
Figure G200580035396220070418D001252
以类似于上述实施例20(a)的方式进行，但用3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲醛[实施例35(v)]代替2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛，即制得3-{6-[2-(2-氯-6- 氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸[1g，实施例20(b)]。LCMS：RT＝2.92分钟，MS：402(M+H)。
(c)2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲 酸
Figure G200580035396220070418D001261
以类似于上述实施例20(a)的方式进行，但用2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛[120mg，实施例35(y)]代替2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛，即制得2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯 甲酸[150mg，实施例20(c)]。LCMS：RT＝2.22分钟，MS：410(M+H)。
实施例21
(a)[2-甲氧基-6-(1-氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺
用3-氯过苯甲酸(70％，0.21g，0.85mmol)处理[2-甲氧基-(6-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[0.24g，0.71mmol，实施例35(x)]的二氯甲烷(10mL)溶液。于20℃15小时之后，用2M氢氧化钠溶液(10mL)终止该混合物的反应，并用二氯甲烷(50mL)萃取两次。将合并后的萃取液用硫酸镁干燥、过滤、浓缩，并进行硅胶色谱处理，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，即得[2-甲氧基-6-(1-氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基 苯基)-乙基]-胺[0.14g，56％，实施例21(a)]LCMS：RT＝2.69分钟，MS：353(M+H)。IC50＝149nM。
(b)[2-(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(1-氧基- 吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺
以类似于上述实施例21(a)的方式进行，但用[2-(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙基]-(2-甲氧基-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-胺[21mg，0.0544mmol，见实施例46(b)]代替[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-胺，并以氯仿为溶剂，对产物进行硅胶色谱处理，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，即制得[2-(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(1-氧基吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺[20mg，实施例21(b)]，为固体。LC/MS：RT＝2.85分钟，MS：403(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.80(1H，s)，8.2(1H，m)，7.84(1H，m)，7.34(1H，m)，6.86-7(3H，m)，6.36(1H，s)，5.36(1H，br m)，3.99(3H，s)，3.69(2H，m)，2.96(2H，m)。IC50＝2155nM。
实施例22
(a)2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲 基丙酸乙酯
将3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚(400mg，1.14mmol，实施例35(p)]、碳酸铯(1.1g，3.41mmol)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(0.5mL，3.41mmol)在N，N′-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物加热至60℃达15小时。用水稀释该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸镁干燥、过滤和浓缩。对残余物进行硅胶色谱处理，用50％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨 基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯[0.33g，62％，实施例22(a)]。LCMS：RT＝2.95分钟，MS：466(M+H)。IC50＝60nM。
(b)(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸 甲酯
以类似于上述实施例22(a)的方式进行，但用溴乙酸甲酯代替2-溴-2-甲基丙酸乙酯，并于室温进行反应，即制得(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯 基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸甲酯[430mg，实施例22(b)]。LCMS：RT＝2.52分钟，MS：424(M+H)。
(c)(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸甲 酯
Figure G200580035396220070418D001282
以类似于上述实施例22(a)的方式进行，但用溴乙酸甲酯代替2-溴-2-甲基丙酸乙酯，用3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯酚[实施例35(i)]代替3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚，并于室温进行反应，即制得(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2- 甲氧基嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸甲酯[430mg，实施例22(c)]。LCMS：RT＝2.88分钟，MS：462(M+H)。IC50＝0.6nM。
(d)(5-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-2-氧代-2H-吡 啶-1-基)-乙酸甲酯
Figure G200580035396220070418D001291
以类似于上述实施例22(a)的方式进行，但用溴乙酸甲酯代替2-溴-2-甲基丙酸乙酯，用5-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-1H-吡啶-2-酮[实施例32]代替3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚，并于室温进行反应，即制得(5-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)- 乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸甲酯[400mg，实施例22(d)]。LCMS：RT＝2.89分钟，MS：447(M+H)。IC50＝14nM。
(e)(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙腈
Figure G200580035396220070418D001292
以类似于上述实施例22(a)的方式进行，但使用溴乙腈(0.11mL，1.5mmol)和3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯酚(400mg，1.02mmol，实施例35(i)]、碳酸铯(0.98g，3.0mmol)和N，N’-二甲基甲酰胺(2mL)，并于室温进行反应，即制得(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基 氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙腈[实施例22(e)]。MS：429(M+H)。IC50＝0.4nM。
(f)(3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙腈
Figure G200580035396220070418D001293
以类似于上述实施例22(a)的方式进行，但使用溴乙腈(0.11mL，1.5mmol)和3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯酚[300mg，实施例46(e)]、碳酸铯(0.785g)和N，N’-二甲基甲酰胺(2.7mL)，并于室温进行反应，即制得(3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶 -4-基}-苯氧基)-乙腈[300mg，实施例22(f)]，为固体。LC/MS：413(M+H)。
实施例23
(a)2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲 基丙酸
Figure G200580035396220070418D001301
将2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯[330mg，0.7mmol，实施例22(a)]溶于2M氢氧化钠(5mL，10mmol)在甲醇(4mL)、四氢呋喃(2mL)和水(4mL)的溶液中加热至60℃达30分钟。于室温再维持5小时之后，将该混合物浓缩，并用水和乙酸乙酯稀释。用稀盐酸将该溶液酸化至pH 2.0，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸镁干燥、过滤和浓缩，即得2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯 基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基丙酸[0.21g，72％，实施例23(a)]。LCMS：RT＝2.47分钟，MS：438(M+H)。
(b)(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸
Figure G200580035396220070418D001302
以类似于上述实施例23(a)的方式进行，但用(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸甲酯[实施例22(b)]代替2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，并于室温进行反应，即制得(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)- 乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸[297mg，实施例23(b)]。LCMS：RT＝2.22分钟，MS：410(M+H)。
(c)(5-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-2-氧代-2H-吡 啶-1-基)-乙酸
Figure G200580035396220070418D001311
以类似于上述实施例23(a)的方式进行，但用(5-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸甲酯[实施例22(d)]代替2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，并于室温进行反应，即制得(5-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)- 乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸[79mg，实施例23(c)]。LCMS：RT＝2.28分钟，MS：433(M+H)。IC50＝0.3nM。
(d)2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲 基丙酸
Figure G200580035396220070418D001312
以类似于上述实施例23(a)的方式进行，但用2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯[410mg，0.81mmol，实施例42]代替2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，即制得2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙 基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基丙酸[386mg，100％，实施例23(d)]，为固体。LCMS：RT＝2.63分钟，MS：476(M+H)。
(e)2-氯-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐 酸盐
Figure G200580035396220070418D001321
将2-氯-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸乙酯[120mg，0.27mmol，实施例35(z)]和氢氧化钠(2mL，4mmol，2M)于甲醇(8mL)和水(2mL)中的溶液于60℃搅拌15小时。将该混合物浓缩，并用水和乙酸乙酯稀释。用稀盐酸将该混合物酸化至pH3，并用乙酸乙酯萃取。将合并后的萃取液用硫酸镁干燥、过滤和浓缩。用氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液处理残余物并浓缩，即得2-氯-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)- 乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐[101mg，82％，实施例23(e)]。LCMS：RT＝2.47分钟，MS：414(M+H)。
实施例24
(a)[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4- 基}-胺
Figure G200580035396220070418D001322
将3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄腈[0.12g，0.33mmol，实施例35(t)]、叠氮三甲基甲硅烷(0.22mL，1.65mmol)和二丁基氧化锡(41mg，0.16mmol)的甲苯(5mL)溶液加热至95℃达6小时。将反应混合物浓缩，并在水和乙酸乙酯之间分配。用稀盐酸将水相溶液酸化至pH 3.0，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸镁干燥、过滤和浓缩。对残余物进行硅胶色谱处理，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，即得[2-(4-甲氧 基苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺[60mg，45％，实施例24(a)]。LCMS：RT＝2.65分钟，MS：404(M+H)。
(b)[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基]-嘧啶 -4-基}-胺盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001331
以类似于上述实施例24(a)的方式进行，但用(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙腈[实施例35(s)]代替3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄腈，即制得[2-(4-甲氧基苯 基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺。用盐酸的乙酸乙酯溶液处理此物质，随后冷冻干燥，即得[2-(4-甲氧基苯基)-乙 基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺盐酸盐(134mg，实施例24(b)]。LCMS：RT＝2.62分钟，MS：418(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ9.65(1H，brs)，7.7-7.5(4H，m)，7.2(2H，d，J＝8.4Hz)，6.87(2H，d，J＝8.4Hz)，6.68(1H，s)，4.4(2H，s)，4.08(3H，s)，3.71(3H，s)，3.6(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.2Hz)。IC50＝0.1nM。
(c){2-甲氧基-6-[4-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基 苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001332
以类似于上述实施例24(a)的方式进行，但用2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄腈[实施例55]代替3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄腈，即制得{2-甲氧基-6-[4- 甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[310mg，实施例24(c)]。LCMS：RT＝2.43分钟，MS：434(M+H)。IC50＝0.5nM。
实施例25
(a)N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰基)- 甲磺酰胺
Figure G200580035396220070418D001341
用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(101mg，0.53mmol)处理3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸[100mg，0.26mmol，实施例35(a)]、甲磺酰胺(38mg，0.4mmol)和二甲基吡啶-4-基胺(64mg，0.53mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。于20℃8小时之后，用水稀释该混合物，用柠檬酸酸化至pH2，并用二氯甲烷萃取。将萃取液用硫酸镁干燥、过滤和浓缩。对残余物进行硅胶色谱处理，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，即得N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]- 嘧啶-4-基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺[53mg，45％，实施例25(a)]。LCMS：RT＝2.35分钟，MS：457(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.3(1H，s)，8.08(1H，brs)，7.9(1H，d，J＝4.8Hz)，7.34(1H，brs)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，6.82(2H，d，J＝8.4Hz)，6.46(1H，brs)，6(1H，brs)，3.91(3H，s)，3.76(3H，s)，3.61(2H，brs)，3.31(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.9Hz)。
(b)3-{6-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-N-(2-吡咯烷 -1-基乙基)-苯甲酰胺
将3-{6-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸[0.15mmol，实施例35(k)]，羟基苯并三唑(41mg，0.30mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(58mg，0.30mmol)、N-(2-氨基乙基)吡咯烷(38μL，0.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(105μL，0.60mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液于环境温度、氮气氛中搅拌18小时。将反应物倒入水中(20mL)并用乙酸乙酯(25mL)萃取两次。将有机萃取液合并后用硫酸镁干燥、过滤并以旋转蒸发器浓缩。对生成的固体进行硅胶快速柱色谱，用10-60％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，即得3-{6-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基氨基]-2- 甲氧基嘧啶-4-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-苯甲酰胺[18mg，24％，实施例25(b)]。LCMS：RT＝2.10分钟，MS：506(M+H)。IC50＝30nM。
实施例26
(a)2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛肟
Figure G200580035396220070418D001351
将2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛[700mg，1.84mmol，实施例35(j)]、乙酸钠(2.5g，18.4mmol)和羟基胺盐酸盐(1.3g，18.4mmol)在乙醇(95％，20mL)中的混合物于20℃搅拌20小时。将反应混合物浓缩、用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸镁干燥、通过硅石塞过滤并浓缩，即得2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)- 乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛肟[0.86g，实施例26]。LCMS：RT＝2.53分钟，MS：397(M+H)。IC50＝4.5nM。
(b)3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛肟
Figure G200580035396220070418D001361
以类似于上述实施例26(a)的方式进行，但是：(i)用3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛[25mg，实施例35(u)]代替2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛，并于20℃进行反应6小时，即制得3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶 -4-基}-苯甲醛肟[15.2mg，58％，实施例26(b)]。LCMS：RT＝2.27分钟，MS：379(M+H)。
(c)2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲 醛肟
Figure G200580035396220070418D001362
以类似于上述实施例26(a)的方式进行，但用2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛[510mg，实施例35(y)]代替2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛，并于20℃进行反应15小时，即制得2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基 苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛肟[0.54g，100％，实施例26(c)]。LCMS：RT＝3.37分钟，MS：409(M+H)。
(d)3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛肟
以类似于上述实施例26(a)的方式进行，但用3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛[105mg，实施例35(l)]代替2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛，于回流温度下进行反应并进行反应产物的色谱处理，用乙酸乙酯加载并用2M氨的甲醇溶液冲洗，即制得3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶 -4-基}-噻吩-2-甲醛肟[45mg，41％，实施例26(D)]。LCMS：RT＝6.28分钟。MS：385(M+H)。IC50＝0.4nM。
(e)1-(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)- 乙酮肟
Figure G200580035396220070418D001371
以类似于上述实施例26(a)的方式进行，但用1-(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-乙酮[实施例35(m)]代替2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛，并于回流下进行反应4小时，即制得1-(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨 基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-乙酮肟[88mg，85％，实施例26(e)]。LCMS：RT＝7.77分钟。MS：399(M+H)。IC50＝0.8nM。
(f)5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛肟
Figure G200580035396220070418D001372
以类似于上述实施例26(a)的方式进行，但用5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛[200mg，实施例8(b)]代替2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛，于回流下进行反应2小时，并对反应产物进行硅胶色谱处理，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，即制得5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4- 基}-噻吩-2-甲醛肟[121mg，58％，实施例26(f)]。LCMS：RT＝7.2分钟。MS：385(M+H)。
实施例27
[6-(3-氨基甲基-4-氟苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺 盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001381
用锌粉(0.6g，9.2mmol)处理2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛肟[860mg，实施例26(a)]与乙酸(10mL)的混合物。于20℃1小时之后，将反应混合物通过硅藻土过滤、浓缩、用1M氢氧化钠溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸镁干燥、过滤、并进行硅胶色谱处理，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，即得游离碱，用HCl的乙酸乙酯饱和溶液处理，即得[6-(3-氨基甲基-4-氟苯基)-2-甲氧基嘧 啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺盐酸盐[720mg，实施例27]。LCMS：RT＝1.88分钟，MS：383(M+H)。IC50＝41nM。
实施例28
N-(2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄基)-2-甲 氧基乙酰胺盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001391
用甲氧基乙酰氯(114mg，1.1mmol)于0℃处理[6-(3-氨基甲基-4-氟苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[200mg，0.52mmol，见实施例27]和三乙胺(264mg，2.61mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。在冰箱内于4℃15小时之后，用水(10mL)终止该混合物的反应，并通过Chem-Elut过滤。将滤液浓缩，并进行硅胶色谱处理，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，即得N-(2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}- 苄基)-2-甲氧基乙酰胺，用氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液处理，随后冷冻干燥，即得N-(2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄 基)-2-甲氧基乙酰胺盐酸盐[190mg，74％，实施例28]。LCMS：RT＝2.35分钟，MS：455(M+H)。IC50＝9nM。
实施例29
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]-胺
步骤1：于-78℃向(4-甲氧基苯基)-乙腈[5g，34mmol]的四氢呋喃(40mL)溶液中加入1.5M二异丙基氨基锂的环己烷溶液(36mL，54mmol)。于-78℃2小时之后，加入碘甲烷(3.4g，54mmol)，任该混合物于3小时内升温至室温。于20℃再维持12小时之后，用氯化铵水溶液稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸镁干燥、过滤和浓缩。对残余物进行硅胶色谱处理，用40％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得2-(4-乙氧基苯基)-丙腈 和2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈的混合物。于0℃向四氢呋喃(20mL)内的上述混合物(5g)加入2M氢化铝锂溶液(35mL，70mmol)。于20℃12小时之后，谨慎地用10％氢氧化钠溶液终止该混合物的反应，并用乙醚稀释该白色浆液。将该混合物用硫酸镁干燥、过滤和浓缩。对残余物进行硅胶色谱处理，即得2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙基胺[2.0g，33％，中间体(35)]。MS：180(M+H)。
步骤2：将2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙基胺[172mg，0.96mmol，中间体(35)]、碳酸氢钠(0.12g)和4-氯-2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶[120mg，0.48mmol，中间体(53)]在N-甲基吡咯烷(3mL)中的混合物加热至175℃达3小时。用水稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤该萃取液，用硫酸镁干燥、过滤和浓缩。对残余物进行硅胶色谱处理，用30％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基 苯基)-2-甲基丙基]-胺[131mg，69％，实施例29]。LCMS：RT＝2.73分钟，MS：394(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.59(1H，s)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.35-7.27(3H，m)，6.96(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，6.31(1H，s)，4.02(3H，s)，3.86(3H，s)，3.79(3H，s)，3.62(2H，brs)，1.4(6H，s)。IC50＝792nM。
实施例30
[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基]-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-胺
Figure G200580035396220070418D001411
步骤1：将2-甲氧基-5-吡啶基代硼酸[600mg，2.04mmol，中间体(37)，依照J.Org.Chem.，2002，67，7541所述步骤制备]、4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶[700mg，3.59mmol，中间体(29)]和碳酸铯(2.9g，8.97mmol)在乙二醇二甲醚(8mL)和水(2mL)中的混合物通过鼓入氩气5分钟除气，并于室温用四(三苯膦)钯(0)(207mg，0.18mmol)处理。于85℃3小时之后，用水稀释该混合物(50mL)，并用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将萃取液用硫酸镁干燥、过滤和浓缩，即得4-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲硫基-嘧啶[1.1g，中间体(38)]，为油状物。LCMS：RT＝3.72分钟，MS：268(M+H)。
步骤2：将2-(2-氯-6-氟-苯基)乙胺[1.02g，5.88mmol，中间体(23)]、碳酸钠(1.65g，19.6mmol)和4-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲硫基-嘧啶[1.05g，3.92mmol，中间体(38)]在N-甲基吡咯烷(10mL)中的混合物加热至175℃达3小时。用水稀释该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，用硫酸镁干燥、过滤和浓缩。对残余物进行短路硅胶色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，即得[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基]-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2- 甲硫基-嘧啶-4-基]-胺[1.5g，实施例30]。LCMS：RT＝3.37分钟，MS：405(M+H)。
实施例31
5-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基}-1H-吡啶-2-酮
将[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基]-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-胺[1.5g，3.7mmol，实施例30]和浓盐酸(5mL)的乙醇(95％，30mL)溶液加热至90℃达15小时并浓缩。用水稀释残余物，将该溶液的pH值调节至7。将生成的固体过滤和干燥，即得5-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨 基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基}-1H-吡啶-2-酮[1.1g，76％，实施例31]。LCMS：RT＝3.12分钟，MS：391(M+H)。
实施例32
5-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-1H-吡啶-2-酮
于室温向上述5-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基}-1H-吡啶-2-酮[1.0g，2.56mmol，实施例31]与甲醇(30mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物中加入3-氯过苯甲酸(70％，1.32g，7.68mmol)。于20℃3小时之后，再于0℃加入25％甲醇钠的甲醇(12mL)溶液。再过1小时之后，将该混合物浓缩，用水稀释，并用3M盐酸中和(pH 7)。将生成的固体过滤，并再溶于碱性溶液(pH 12)中。酸化至pH 3之后，将沉淀物过滤并干燥，即得5-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-1H-吡啶-2- 酮[0.92g，96％，实施例32]，为固体。LCMS：RT＝2.23分钟，MS：375(M+H)。
实施例33
5-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-1-(5-氧代-4，5-二氢 -[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-1H-吡啶-2-酮
Figure G200580035396220070418D001432
步骤1：用水合肼(0.18mL，5.8mmol)处理(5-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸甲酯[220mg，0.49mmol，实施例22(d)]在甲醇(5mL)和二氯甲烷(2mL)混合物中的溶液。于20℃15小时之后，将该混合物浓缩，即得(5-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基 氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼。MS：447(M+H)。此物质未经进一步纯化即加以使用。
步骤2：于室温向(5-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼和三乙胺(0.33mL，2.35mmol)在N-甲基吡咯烷(2mL)中的混合物中加入1，1-羰基二咪唑(0.29g，1.76mmol)。于20℃24小时之后，用水稀释该混合物，并用1M盐酸酸化(pH 5.5)。将生成的固体过滤，用水和乙醚洗涤并干燥，即得5-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基 氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-1-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-1H- 吡啶-2-酮[108mg，47％，实施例33]，为固体。LCMS：RT＝2.76分钟，MS：473(M+H)。IC50＝1.2nM。
实施例34
(a)3-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基苯氧基甲 基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐
步骤1：用25％甲醇钠的甲醇(3.4mL，15mmol)溶液于室温处理(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙腈[实施例22(e)]和羟胺盐酸盐(1.4g，20mmol)在甲醇(35mL)和二氯甲烷(15mL)中的混合物。于20℃24小时之后，将该混合物浓缩、用水稀释并过滤，即得2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基苯氧基)-N-羟基 乙脒[中间体(39)]。[MS：462(M+H)]。
步骤2：用1，1-羰基二咪唑(0.5g，3.1mmol)于室温处理2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基苯氧基)-N-羟基乙脒[中间体(39)]和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(0.61mL，4.1mmol)在N-甲基吡咯烷(2mL)中的溶液。于20℃20小时之后，用水稀释反应混合物，用1M盐酸将其酸化(pH 3.0)，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，即得3-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基苯氧基甲 基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮，用氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液处理并冷冻干燥，即得3-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基苯氧基甲 基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐[200mg，实施例34(a)]，为固体。LCMS：RT＝2.73分钟，MS：488(M+H)。
(b)3-(3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苄 基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001451
以类似于上述实施例34(a)的方式进行，但是：(i)在步骤1中用(3-{2-甲氧基-6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙腈代替(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙腈，并于室温进行反应2天(转化率40％)，即得2-(3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨 基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-N-羟基乙脒[中间体(40)，MS：430(M+H)]；(ii)在步骤2中用2-(3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-N-羟基乙脒[中间体(40)]代替2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基苯氧基)-N-羟基乙脒，即制得3-(3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)- 乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苄基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐[实施例34(b)]。LCMS：RT＝2.32分钟，MS：456(M+H)。IC50＝1nM。
(c)3-(3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯氧基甲 基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001461
以类似于上述实施例34(a)的方式进行，但是：(i)用(3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙腈[164mg，实施例22(f)]代替(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙腈，即制得2-(3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯氧 基)-N-羟基乙脒(166mg，94％)；(ii)用2-(3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯氧基)-N-羟基乙脒代替2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基苯氧基)-N-羟基乙脒；(iii)对产物进行硅胶柱色谱处理，用0-7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，即制得3-(3-{6-[2-(2-氯-6- 氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5- 酮盐酸盐[实施例34(c)]，为固体。LC/MS：RT＝2.4分钟，MS：472(M+H)。1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)：δ12.82(1H，br s)，7.18-7.55(7H，m)，6.6(1H，s)，5.18(2H，s)，4(3H，s)，3.68(2H，m)，3.08(2H，m)。IC50＝0.3nM。
实施例35
(a)3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸
Figure G200580035396220070418D001471
将氩气鼓入(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[300mg，1.02mmol，中间体(8)]、3-羧基苯基代硼酸[339mg，2.04mmol，中间体(20)]和碳酸铯(1.66g，5.10mmol)在乙二醇二甲醚(8mL)和水(2mL)中的混合物，为时5分钟。向此混合物中加入四(三苯膦)钯(0)(59mg，0.051mmol)，将反应器密封并加热至90℃。搅拌17小时之后，用水(50mL)稀释该混合物并用乙酸乙酯(50mL)萃取。用10％盐酸将水相酸化至pH6.0，并用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将获自该酸性溶液的有机萃取液合并后用硫酸镁干燥、过滤和浓缩，即得3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基 氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸[350mg，90.4％，实施例35(a)]，为固体。LCMS：RT＝2.69分钟，MS：380(M+H)。1H NMR[(CD3)2SO]：δ8.52(1H，s)，8.28(3H，m)，8(2H，m)，7.61(2H，t，J＝0.027Hz)，7.47(1H，m)，7.17(2H，d，J＝0.027Hz)，6.85(2H，d，J＝0.027Hz)，6.69(1H，s)，3.89(3H，s)，3.71(3H，s)，2.8(2H，t，J＝0.024Hz)。
(b)3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸
Figure G200580035396220070418D001472
以类似于上述实施例35(a)的方式进行，但用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]-胺[503mg，1.45mmol，中间体(13)]代替(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺，并在乙醇中重结晶，即制得3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸[95mg，15％，实施例35(b)]。LCMS：RT＝2.93分钟，MS：434(M+H)。
(c)[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)胺
步骤1：以类似于上述实施例1步骤3的方式进行，但用2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺[中间体(41)]代替2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙胺，即制得(6-氯 -2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-胺[中间体(42)]。
步骤2：以类似于上述实施例35(a)的方式进行，但是：(i)用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-胺[132mg，0.41mmol，中间体(42)]代替(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺；(ii)用2-噻吩代硼酸(63mg，0.49mmol)代替3-羧基苯基代硼酸；(iii)对反应粗产物进行硅胶快速柱色谱，用0-30％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，即制得[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)胺[9.1mg，6％，实施例35(c)]。LCMS：RT＝2.56分钟，MS：372(M+H)。
(d)[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-(6-呋喃-2-基-2-甲氧基嘧啶-4-基)-胺
Figure G200580035396220070418D001482
以类似于上述实施例35(a)的方式进行，但是：(i)用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-胺[100mg，中间体(42)]代替(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺；(ii)用2-呋喃代硼酸(69mg)代替3-羧基苯基代硼酸；(iii)对反应粗产物进行硅胶快速柱色谱，用0-30％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，即制得[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-(6-呋喃 -2-基-2-甲氧基嘧啶-4-基)-胺[32.4mg，30％，实施例35(d)]。LCMS：RT＝2.18分钟，MS：356(M+H)。IC50＝256nM。
(e)(6-联苯基-4-基-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001491
以类似于上述实施例35(a)的方式进行，但是：(i)用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-胺[100mg，中间体(42)]代替(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺；(ii)用4-联苯基代硼酸(122mg)代替3-羧基苯基代硼酸；(iii)对反应粗产物进行硅胶快速柱色谱(10g)，用20-60％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，即制得(6-联苯基-4-基-2- 甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-胺[79.7mg，58.6％，实施例35(e)]。LCMS：RT＝3.05分钟，MS：442(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)
Figure G200580035396220070418D001492
8.36(1H，d，J＝0.027Hz)，8.09(2H，d，J＝0.027Hz)，7.84(1H，d，J＝0.027Hz)，7.78(1H，d，J＝0.027Hz)，7.68(9H，m)，7.45(4H，m)，6.84(1H，t，J＝0.027)，6.79(2H，m)，6.44(1H，s)，4.93(1H，s)，4.77(1H，s)，4.07(3H，s)，3.9(6H，s)，3.72(2H，m)，2.94(2H，t，J＝0.022Hz)。IC50＝369nM。
(f)3-{6-[2-(4-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001493
步骤1：以类似于上述实施例1步骤3的方式进行，但用2-(4-氟苯基)乙胺代替2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙胺，即制得(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4- 基)-[2-(4-氟苯基)-乙基]-胺[中间体(43)]。LCMS：RT＝3.22分钟，MS：282(M+H)。
步骤2：以类似于上述实施例35(a)的方式进行，但是：(i)用((6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-氟苯基)-乙基]-胺[132mg，0.41mmol，中间体(43)]代替(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺；(ii)用氯化氢的乙酸乙酯溶液处理产物，即制得3-{6-[2-(4-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧 啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐[54mg，16.5％，实施例35(f)]。LCMS：RT＝2.47分钟，MS：368(M+H)。
(g)3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺
Figure G200580035396220070418D001501
以类似于上述实施例35(a)的方式进行，但用(3-氨基羰基苯基)代硼酸代替3-羧基苯基代硼酸，即制得3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨 基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺[实施例35(g)]。
(h)1-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酮
Figure G200580035396220070418D001502
以类似于上述实施例35(a)的方式进行，但用3-乙酰基苯基代硼酸代替3-羧基苯基代硼酸，即制得1-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]- 嘧啶-4-基}-苯基)-乙酮[实施例35(h)]。LCMS：RT＝2.57分钟，MS：378(M+H)。IC50＝5nM。
(i)3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯酚
步骤1：以类似于上述实施例1步骤3的方式进行，但用2-(2，4-二氯苯基)乙胺代替2-(3-氟-4-甲氧基)-苯乙胺，即制得(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4- 基)-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-胺[中间体(44)]。
步骤2：以类似于上述实施例35(a)的方式进行，但是：(i)用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-胺[中间体(44)]代替(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺；(ii)用3-羟基苯基代硼酸代替3-羧基苯基代硼酸，即制得3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4- 基}-苯酚[实施例35(i)]。LCMS：RT＝2.57分钟，MS：390(M+H)。
(j)2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛
Figure G200580035396220070418D001512
以类似于上述实施例35(a)的方式进行，但用4-氟-3-甲酰基苯代硼酸代替3-羧基苯基代硼酸，即制得2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙 基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛[实施例35(j)]。LCMS：RT＝2.77分钟，MS：382(M+H)。
(k)3-{6-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸
Figure G200580035396220070418D001521
以类似于上述实施例35(a)的方式进行，但用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-胺代替(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺，即制得3-{6-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基氨基]-2-甲氧 基嘧啶-4-基}-苯甲酸[实施例35(k)]。LCMS：RT＝2.39分钟，MS：410(M+H)。
(l)3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛
以类似于上述实施例35(a)的方式进行，但用2-甲酰基-3-噻吩代硼酸(797mg)代替3-羧基苯基代硼酸，即制得3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)- 乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛[450mg，36％，实施例35(l)]。LCMS：RT＝7.42分钟。MS：370(M+H)。
(m)1-(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)- 乙酮
Figure G200580035396220070418D001523
以类似于上述实施例35(a)的方式进行，但用5-乙酰基-2-噻吩代硼酸代替3-羧基苯基代硼酸，即制得1-(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨 基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-乙酮[200mg，51％，实施例35(m)]。IC50＝3.8nM。
(n)3-{6-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001531
步骤1：将4，6-二氯-2-甲氧基嘧啶[0.70g，中间体(4)]，2-(4-氯苯基)-乙胺(0.66g)和碳酸氢钠(0.88g)的乙醇(25mL)溶液于80℃加热3小时，倒入水中(400mL)，将固体过滤并风干，即得(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-氯苯基)-乙基]胺[1.1g，中间体(14)]。MS：299(M+H)。1H NMR(CD3)2SO]：δ8(d，2H(J＝3Hz)；7.4(2H，d，J＝3Hz)；6.05(1H，s)；4(3H，s)：3.6-3.7(2H，m)；2.95(2H，t)。
步骤2：以类似于上述实施例35(a)的方式进行，但用6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-氯苯基)-乙基]胺[中间体(14)]代替(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺，并用1.2当量氯化氢的乙醚溶液(1M)处理反应产物，随后进行蒸发并与乙醚一起研磨，即制得3-{6-[2-(4-氯苯基)- 乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐[1.1g，实施例35(n)]，为固体。MS：384(M+H)。1H NMR(CDCl3)：δ8.5(1H，s)；8(2H，d，J＝5.1Hz)；7.9(1H，m)；7.6(1H，t)；7.2-7.4(4H，m)；6.6(1H，s)；3.95(3H，s)；3.7(2H，t)；3(2H，t)。IC50＝0.6nM。
(o)[2-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]- 胺
Figure G200580035396220070418D001541
将(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺(600mg，2.04mmol)、2-甲氧基-5-吡啶基代硼酸(469mg，3.06mmol，依照文献J.Org.Chem.，2002，67，7541所述步骤制备)和碳酸铯(1.66g，5.11mmol)在乙二醇二甲醚(8mL)和水(2mL)中的混合物于室温用氩气除气5分钟，并用四(三苯膦)钯(0)(118mg，0.1mmol)处理。将该混合物于85℃加热5小时，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将合并后的萃取液用硫酸镁干燥、过滤及蒸发。对残余物进行硅胶色谱处理，用乙酸乙酯和庚烷的混合物(1∶1，v/v)洗脱，即得[2-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4- 甲氧基苯基)-乙基]-胺[0.75g，100％，实施例35(o)]，为油状物。LCMS：RT＝2.74分钟，MS：367(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.78(1H，d，J＝2.1Hz)，8.21(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，6.82(2H，d，J＝8.4Hz)，6.3(1H，s)，4.95(1H，brs)，4.03(3H，s)，4.02(3H，s)，3.82(3H，s)，3.72-3.63(2H，m)，2.92(2H，t，J＝6.9Hz)。IC50＝1.7nM。
(p)3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚
Figure G200580035396220070418D001542
以类似于上述实施例35(o)的方式进行，但用市售的3-羟基苯基代硼酸代替2-甲氧基-5-吡啶基代硼酸并将反应粗产物进行短路硅胶过滤，即制得3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚[1.1g，实施例35(p)]。
(q)[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-胺
Figure G200580035396220070418D001551
以类似于上述实施例35(o)的方式进行，但用市售的4-吡啶基代硼酸代替2-甲氧基-5-吡啶基代硼酸，并对粗产物进行硅胶色谱处理，用甲醇/二氯甲烷(5∶95，v/v)洗脱，即制得[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-吡啶-4- 基-嘧啶-4-基)-胺[129mg，实施例35(q)]。LCMS：RT＝2.35分钟，MS：337(M+H)。IC50＝8nM。
(r)2-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚
Figure G200580035396220070418D001552
以类似于上述实施例35(o)的方式进行，但用市售的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚代替2-甲氧基-5-吡啶基代硼酸，并将反应粗产物与乙醚一起研磨，即制得2-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨 基]-嘧啶-4-基}-苯酚(143mg，实施例35(r)]，为固体。LCMS：RT＝3.08分钟，MS：352(M+H)。IC50＝17nM。
(s)(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙腈
Figure G200580035396220070418D001553
以类似于上述实施例35(o)的方式进行，但用市售的(3-氰基甲基苯基)-代硼酸频哪醇酯代替2-甲氧基-5-吡啶基代硼酸，并对粗产物进行硅胶色谱处理，用60％乙酸乙酯/庚烷混合物洗脱，即制得(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧 基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙腈[350mg，实施例35(s)]。LCMS：RT＝2.48分钟，MS：375(M+H)。IC50＝6nM。
(t)3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄腈
Figure G200580035396220070418D001561
以类似于上述实施例35(o)的方式进行，但用市售的3-氰基苯基代硼酸代替2-甲氧基-5-吡啶基代硼酸，并对粗产物进行硅胶色谱处理，用40％乙酸乙酯/庚烷混合物洗脱，即制得3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨 基]-嘧啶-4-基}-苄腈[220mg，实施例35(t)]。LCMS：RT＝3.15分钟，MS：361(M+H)。IC50＝0.9nM。
(u)3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛
Figure G200580035396220070418D001562
以类似于上述实施例35(o)的方式进行，但用市售的3-甲酰基苯基代硼酸代替2-甲氧基-5-吡啶基代硼酸，并对粗产物进行硅胶色谱处理，用40％乙酸乙酯/庚烷混合物洗脱，即制得3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基 氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛[12.4mg，实施例35(u)]。LCMS：RT＝3.05分钟，MS：364(M+H)。
(v)3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲醛
Figure G200580035396220070418D001571
步骤1：遵循与实施例1步骤3类似的方法，但使用4，6-二氯-2-甲氧基嘧啶[3.1g，中间体(4)]、2-(2-氯-6-氟苯基)乙胺(1.84g，中间体(23)]和碳酸氢钠(2.02g)，即制得(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基]- 胺[3.2g，中间体(24)]，为白色固体。LCMS：RT＝3.63分钟，MS：317(M+H)。
步骤2：以类似于上述实施例35(o)的方式进行，但用市售的3-甲酰基苯基代硼酸[中间体(25)]代替2-甲氧基-5-吡啶基代硼酸，并用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基]-胺[2.0g，步骤1中所制备的中间体(24)]代替(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺，即制得3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲醛[2.76g，实施例35(v)]。LCMS：RT＝3.20分钟，MS：386(M+H)。IC50＝3.6nM。
(w)3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸
Figure G200580035396220070418D001572
以类似于上述实施例35(o)的方式进行，但用市售的3-羧基苯基代硼酸代替2-甲氧基-5-吡啶基代硼酸，用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-胺[2g，中间体(44)]代替(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺，并用乙酸乙酯萃取调节至pH 2的粗制反应混合物，即制得3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸[2.5g，实施例35(w)]。IC50＝0.3nM。
(x)[2-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001581
以类似于上述实施例35(o)的方式进行，但用市售的3-吡啶基代硼酸代替2-甲氧基-5-吡啶基代硼酸，并对粗产物进行硅胶色谱处理，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，即制得[2-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲 氧基苯基)-乙基]-胺[45mg，实施例35(x)]。LCMS：RT＝2.33分钟，MS：337(M+H)。IC50＝10nM。
(y)2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲 醛
Figure G200580035396220070418D001582
以类似于上述实施例35(o)的方式进行，但用市售的3-甲酰基-4-甲氧基代硼酸代替2-甲氧基-5-吡啶基代硼酸，并将产物与乙醚一起研磨，即制得2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛[780mg，实施例35(y)]。LCMS：RT＝2.55分钟，MS：394(M+H)。
(z)2-氯-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸乙 酯
Figure G200580035396220070418D001583
步骤1：在氮气氛中，在50mL圆底烧瓶中加入双(频哪醇基)二硼烷(1.16g，4.55mmol)、乙酸钾(1.11g，11.4mmol)和5-溴-2-氯苯甲酸乙酯(1.0g，3.79mmol)。将氮气鼓入该混合物5分钟之后，加入二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物[PdCl2(dPPf)，93mg，0.11mmol]。将生成的混合物加热至60℃达2小时，冷却至室温并倒入乙酸乙酯(50mL)中。将此混合物用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤和浓缩，即得2-氯-5-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸乙酯[LCMS：RT＝5.1分钟，MS：311(M+H)]和二聚副产物4，3′-二氯-联苯基-3，4′-二甲酸二乙酯，其比例为2∶1(共0.65g)。该粗制混合物未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：以类似于上述实施例35(o)的方式进行，但用上述步骤1所制备的粗制2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸乙酯代替2-甲氧基-5-吡啶基代硼酸，并对粗产物进行短路硅胶过滤，即制得2-氯-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸乙酯[0.21g，实施例35(z)]。LCMS：RT＝3.28分钟，MS：442(M+H)。IC50＝32nM。
实施例36
2-甲氧基-6-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基 苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001591
步骤1：向3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸(200mg，0.53mmol，实施例35(a)]的二甲基甲酰胺(1.75mL)溶液中先后加入二异丙基乙胺(0.23mL，1.33mmol)和TBTU(205mg，0.64mmol)。搅拌该溶液15分钟再加入乙酰胺肟(59mg，0.80mmol)。于环境温度搅拌4小时之后，用水(20mL)稀释该混合物，并用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并后的有机萃取液用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤并以旋转蒸发器浓缩，即得N-(1-亚氨基乙基)-3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲 氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺[60mg，69％，中间体(45)]。
步骤2：将N-(1-亚氨基乙基)-3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺[160mg，0.367mmol，中间体(45)]的四氢呋喃(2mL)溶液在微波炉内于140℃照射两次，为时4分钟。将反应混合物吸收在硅胶上并进行硅胶柱快速柱色谱(9g)，用0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，即得{2-甲氧基-6-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4- 甲氧基苯基)-乙基]-胺[41mg，27％，实施例36]。LCMS：RT＝2.90分钟，MS：418(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.64(1H，s)，8.26(1H，dt，J＝0.027，0.0044Hz)，8.15(1H，dt，J＝0.027，0.0044Hz)，7.59(1H，t，J＝0.026Hz)，7.14(2H，d，J＝0.029Hz)，6.86(2H，d，J＝0.029Hz)，6.43(1H，s)，4.94(1H，s)，4.04(3H，s)，3.78(3H，s)，3.69(2H，m)，2.90(2H，t，J＝0.022Hz)，2.49(3H，s)。IC50＝2.6nM。
实施例37
{2-甲氧基-6-[3-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基 苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001611
步骤1：将3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺[50mg，0.132mmol，实施例35(g)]和二甲基乙酰胺二甲基缩醛(2mL)的混合物密封在试管内，并加热至110℃达45分钟。以旋转蒸发器浓缩该混合物，即得定量产率的N-(1-二甲基氨基亚乙基)-3-{2-甲氧基-6-[2-(4- 甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺[中间体(46)]。
步骤2：将N-(1-二甲基氨基亚乙基)-3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺[0.132mmol，中间体(46)]和水合肼(15μL，0.48mmol)的乙酸(1mL)溶液加热至90℃。搅拌30分钟之后移离热源，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)终止反应，并用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将有机萃取液用硫酸镁干燥、过滤并以旋转蒸发器浓缩。对生成的油进行硅胶快速柱色谱，用40％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，即得{2-甲氧基-6-[3-(5- 甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[38mg，69％，实施例37]。LCMS：RT＝2.59分钟，MS：417(M+H)。IC50＝3.7nM。
实施例38
{2-甲氧基-6-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基苯基)- 乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001621
步骤1：将圆底烧瓶内的1-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酮[125mg，0.33mmol，实施例35(h)]和二甲基乙酰胺二甲基缩醛(2mL)的混合物加热至90℃达4小时。将该反应混合物用水(20mL)处理并用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。将合并后的有机萃取液用硫酸镁干燥、过滤并以旋转蒸发器浓缩，即得定量产率的3-二甲基氨基-1-(3-{2- 甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丁-2-烯-1-酮[中间体(47)]。
步骤2：将密封试管内的3-二甲基氨基-1-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丁-2-烯-1-酮[60mg，0.134mmol，中间体(47)]、羟胺水合物(40mg)和乙醇(3mL)的混合物于95℃边搅拌边加热6小时并浓缩。对生成的油进行硅胶快速柱色谱，用40％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得{2-甲氧基-6-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧 基苯基)-乙基]-胺[56mg，100％，实施例38]，为固体。LCMS：RT＝2.82分钟，MS：417(M+H)。IC50＝6nM。
实施例39
{2-甲氧基-6-[3-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基苯基)- 乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001631
将密封试管内的3-二甲基氨基-1-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丁-2-烯-1-酮[147mg，0.33mmol，如实施例38步骤1所制备的中间体(47)]、水合肼(200μL)和乙醇(3mL)的混合物加热至85℃并搅拌1.5小时。将该反应混合物浓缩，即得油状物，对其进行硅胶快速柱色谱，用20-60％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，即得{2-甲氧基 -6-[3-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[136mg，99％，实施例39]。LCMS：RT＝2.79分钟，MS：416(M+H)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(1H，s)，7.9(1H，d，J＝0.027Hz)，7.72(1H，d，J＝0.025Hz)，7.4(1H，t，J＝0.026Hz)，7.09(2H，d，J＝0.028Hz)，6.82(2H，d，J＝0.028Hz)，6.35(2H，d，J＝0.024Hz)，5.18(1H，s)，3.98(3H，s)，3.75(3H，s)，3.59(2H，m)，2.83(2H，t，J＝0.023)，2.3(3H，s)。
实施例40
[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4- 基}-胺
Figure G200580035396220070418D001632
将3-{6-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苄腈[1.5g，实施例1]和三丁基叠氮化锡(1.66mL)的甲苯(80mL)溶液于115℃加热20小时。将该溶液冷却并用冰醋酸(20mL)处理，即生成白色沉淀。用乙酸乙酯(200mL)萃取该混合物两次。将合并后的萃取液用硫酸钠干燥、过滤及蒸发。对残余物进行硅胶色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，即得[2-(3- 氟-4-甲氧基苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}- 胺(0.31g，实施例40)，为固体。MS：422(M+H)；1H NMR(CDCl3)：δ8.6(1H，s)；8.1(1H，d(J＝5.1Hz))；7.9(2H，m)；7.6(1H，t)；7-7.2(4H，m)；6.7(1H，s)；3.95(3H，s)；3.8(3H，s)；3.6(2H，t)；2.8(2H，t)；1.6(1H，m)；1.3(1H，m)。IC50＝0.4nM。
实施例41
1-乙基-3-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-脲
Figure G200580035396220070418D001641
向[6-(3-氨基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺(184mg，0.45mmol，实施例2)的吡啶(1.5mL)溶液中加入异氰酸乙酯(43μL，0.54mmol)。于环境温度搅拌该反应混合物18小时，加水(25mL)终止反应，并用乙酸乙酯(25mL)萃取四次。将合并后的萃取液先后用硫酸铜水溶液(25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤4次，用硫酸镁干燥、过滤并以旋转蒸发器浓缩。对生成的固体进行硅胶快速柱色谱(4.5g)，用20-40％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得1-乙基-3-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基 氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-脲[98.3mg，52％，实施例41]。LCMS：RT＝2.68分钟，MS：422(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)
Figure G200580035396220070418D001642
8.11(1H，d，J＝0.17Hz)，7.88(2H，s)，7.62(1H，d，J＝0.026Hz)，7.49(1H，d，J＝0.026Hz)，7.18(4H，m)，6.81(2H，m)，6.22(1H，d，J＝0.08Hz)，5.83(1H，s)，5.35(1H，s)，3.93(3H，d，J＝0.04Hz)，3.73(3H，d，J＝0.012Hz)，3.55(2H，m)，3.19(2H，q，J＝0.022Hz)，2.81(2H，m)，2.13(1H，s)，1.04(2H，t，J＝0.022Hz)。IC50＝7.6nM。
实施例42
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基丙 酸乙酯
Figure G200580035396220070418D001651
将3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯酚[945mg，2.42mmol，实施例35(i)]、PS-TBD(3.38g，5.0mmol)、2-溴异丁酸乙酯(888mL，605mmol)和乙腈(20mL)的混合物加热至回流并搅拌2小时。停止加热并于环境温度搅拌该混合物过夜。将反应混合物过滤以除去树脂，并用甲醇(20mL)和乙腈(20mL)洗涤该树脂。将合并后的滤液和洗涤液以旋转蒸发器浓缩。对残余物进行硅胶快速色谱(40g)，用20-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，即得2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧 啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯[450mg，37％，实施例42]，为固体。LCMS：RT＝2.90分钟，MS：504(M+H)。
实施例43
(a)[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-[6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]- 胺
Figure G200580035396220070418D001661
步骤1：将氩气鼓入4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶[4.98g，25.55mmol，中间体(29)]、3，4-二甲氧基苯基代硼酸[3.874g，21.29mmol，中间体(32)]和碳酸铯(17.34g，53.23mmol)在乙二醇二甲醚(56mL)和水(14mL)中的混合物，为时15分钟。向此混合物中加入四(三苯膦)钯(0)(1.22g，1.06mmol)，将反应器加热至100℃。搅拌过夜之后，用水(250mL)稀释该混合物并用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将有机萃取液合并，用盐水(100mL)洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤和浓缩该混合物，即得固体，将该固体溶于沸腾的异丙基醇(40mL)，再任其冷却至环境温度。静置24小时之后，过滤收集固体，用冷的异丙基醇洗涤并在高度真空中干燥，即得4-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2- 甲硫基-嘧啶[5.28g，83.5％，中间体(48)]。
步骤2：将4-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲硫基-嘧啶[5.28g，0.0178mol，中间体(48)]的二氯甲烷(120mL)溶液冷却至0℃。向冷却后的溶液中加入3-氯-过苯甲酸(9.66g，0.0392mol)。于30分钟之后移去冷浴，并于环境温度搅拌该混合物过夜。过滤收集所生成的沉淀，用二氯甲烷(50mL)洗涤。用氢氧化钠水溶液(150mL，2N)洗涤该有机滤液并用硫酸镁干燥。过滤和浓缩该混合物，即得4-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲磺酰基嘧啶[5.05g，86％，中间体(49)]，为固体。
步骤3：将4-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲磺酰基嘧啶[5.05g，0.0154mol，中间体(49)]与乙二醇二甲醚(100mL)的混合物冷却至0℃，并加入25wt％甲醇钠的甲醇溶液(1.32mL，0.0231mol)。于15分钟之后，任反应物升温至环境温度并搅拌过夜。将该混合物浓缩，即得4-氯-6-(3，4-二甲氧基 苯基)-2-甲氧基嘧啶[4.3g，100％，中间体(50)]。
步骤4：向4-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基嘧啶[140mg，0.5mmol，中间体(50)]和N，N-二异丙基乙胺(392μL，2.25mmol)的四氢呋喃(1.7mL)溶液中加入DL-对氯苯异丙胺盐酸盐(154.6mg，0.75mmol，中间体(51)]。将该混合物加热至回流达2小时，用水(20mL)终止反应并用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并后的萃取液浓缩并对残余物进行硅胶快速色谱，用0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，即得[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙 基]-[6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-胺[52.7mg，25.5％，实施例43(a)]。LCMS：RT＝2.66分钟，MS：414(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure G200580035396220070418D001671
7.65(1H，d，J＝0.066Hz)，7.53(1H，dd，J＝0.066，0.028)，7.28(2H，d，J＝0.028Hz)，7.14(2H，d，J＝0.028Hz)，6.93(1H，d，J＝0.028Hz)，6.31(1H，s)，4.72(1H，s)，4.34(1H，s)，4.04(3H，s)，3.99(3H，s)，3.95(3H，s)，2.89(2H，qd，J＝0.045，0.022Hz)，1.79(1H，s)，1.24(3H，d，J＝0.22Hz)。IC50＝1726nM。
(b)[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-硝基苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001672
步骤1：向4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶[4.9g，25.12mmol，中间体(29)]和3-甲氧基苯基代硼酸[3.47g，22.84mmol]在乙二醇二甲醚(40mL)和水(10mL)的混合物中，加入碳酸铯(18.6g，57.1mmol)。将氮气鼓入该混合物为时5分钟，再加入四(三苯膦)钯(0)(1.32g，1.14mmol)。将该反应器密封并加热至90℃达22小时。用30mL水终止该反应混合物的反应。滤去黑色沉淀，将滤液在真空中浓缩并用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将有机层合并，用20mL盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将该混合物浓缩，即得油状物，对其进行快速柱色谱(硅胶：0-7％乙酸乙酯/庚烷)，即得4-氯-6-(3-甲氧基苯基)-2- 甲硫基-嘧啶[3.92g，64％，中间体(52)]，为固体。LC/MS：RT＝4.14分钟，MS：267(M+H)。
步骤2：向4-氯-6-(3-甲氧基苯基)-2-甲硫基-嘧啶(3.63g，13.61mmol，中间体(52)]的二氯甲烷(70mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(10.06g，40.83mmol)，并于室温搅拌4小时。用2N氢氧化钠溶液终止该反应混合物的反应并调节至pH＝9，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将有机层合并，用10mL盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将该混合物浓缩，即得4-氯-2-甲磺酰 基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶[4.35g，LC/MS：RT＝3.30分钟，MS：299(M+H)]，为固体。将4.25g此物质溶于甲醇(70mL)和二氯甲烷(40mL)的混合物中，并用甲醇钠(25％wt甲醇溶液，3.58mL，15.64mmol)以滴加方式处理该溶液。于室温搅拌该混合物2小时，用水(20mL)终止反应，浓缩以除去甲醇和二氯甲烷，并用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将合并后的萃取液用10mL盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将该混合物浓缩，即得固体，对该固体进行快速柱色谱(硅胶：2-20％乙酸乙酯/庚烷)，即得4-氯-2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯 基)-嘧啶[2.73g，两步产率为80％，中间体(53)]，为固体。LC/MS：RT＝3.84分钟MS：251(M+H)。
步骤3：向4-氯-2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶[80.0mg，0.32mmol，中间体(53)]和2-(4-硝基苯基)-乙胺盐酸盐(77.6mg，0.38mmol)的乙醇(1.1mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.139mL，0.80mmol)。将该反应混合物在微波中于170℃加热45分钟。将溶剂除去并对残余物进行快速柱色谱(硅胶：10-50％乙酸乙酯/庚烷)，即得[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4- 基]-[2-(4-硝基苯基)-乙基]-胺[62mg，51％，实施例43(b)]，为固体。LC/MS：RT＝2.57分钟，MS：381(M+H)。1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)：δ8.14(2H，d，J＝9.8Hz)，7.53(2H，d，J＝9.8Hz)，7.52(3H，m)，7.38(1H，t，J＝8.6Hz)，7.01(1H，m)，6.58(1H，s)，3.84(3H，s)，3.79(3H，s)，3.60(2H，m)，2.99(2H，m)。IC50＝0.9nM。
(c)[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001691
以类似于上述实施例43(b)的方式进行，但在步骤3中用2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙胺[中间体12]代替2-(4-硝基苯基)-乙胺，用乙腈代替乙醇作为溶剂，并在微波炉内于170℃进行反应45分钟，即制得[2-甲氧基-6-(3-甲 氧基苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]-胺[88mg，44％，实施例43(c)]，为固体。LC/MS：RT＝2.92分钟，MS：420(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(1H，m)，7.55(1H，d，J＝9Hz)，7.52(1H，t，J＝7.4Hz)，7.24(2H，d，J＝9.8Hz)，7.16(2H，d，J＝9.8Hz)，6.99(1H，m)，6.36(1H，s)，4.86(1H，br s)，4.01(3H，s)，3.86(3H，s)，3.70(2H，m)，2.96(2H，m)。
(d)[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-胺盐 酸盐
以类似于上述实施例43(b)的方式进行，但是：(i)在步骤3中用2-(2-氯-6-氟苯基)-乙胺代替2-(4-硝基苯基)-乙胺，并用乙腈代替乙醇作为溶剂，即制得[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]- 胺，将其溶于乙醚并用1M氯化氢的乙醚溶液处理，即得[2-(2-氯-6-氟苯基)- 乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-胺盐酸盐[51mg，60％，实施例43(d)]，为固体。LC/MS：RT＝2.82分钟MS：388(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ7.12-7.48(7H，m)，6.6(1H，s)，3.99(3H，s)，3.82(3H，s)，3.67(2H，m)，3.07(2H，m)。
(e)[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-(2-噻吩-2-基乙基)-胺盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001701
以类似于上述实施例43(b)的方式进行，但在步骤3中用2-噻吩-2-基乙胺代替2-(4-硝基苯基)-乙胺，并用乙腈代替乙醇作为溶剂，即制得[2-甲 氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-(2-噻吩-2-基乙基)-胺，将其溶于乙醚并用1M氯化氢的乙醚溶液处理，即得[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4- 基]-(2-噻吩-2-基乙基)-胺盐酸盐[33.7mg，45％，实施例43(e)]，为固体。LC/MS：RT＝2.52分钟，MS：342(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ7.32-7.50(4H，m)，7.13(1H，m)，6.96(2H，m)，6.64(1H，s)，4(3H，s)，3.80(3H，s)，3.70(2H，m)，3.12(2H，m)。IC50＝9.7nM。
(f)3-{2-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-1H-吲哚-5-酚
Figure G200580035396220070418D001702
以类似于实施例43(b)的方式进行，但在步骤3中用3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-酚盐酸盐代替2-(4-硝基苯基)-乙胺，并用乙腈代替乙醇作为溶剂，即制得3-{2-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-1H- 吲哚-5-酚[19.5mg，25％，实施例43(f)]，为固体。LC/MS：RT＝2.13分钟，MS：391(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ10.46(1H，s)，8.56(1H，s)，7.48(2H，m)，7.38(1H，m)，6.99-7.12(3H，m)，6.81(1H，s)，6.58(2H，m)，3.84(3H，s)，3.79(3H，s)，3.57(2H，m)，2.84(2H，m)。
(g)[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4- 基]-胺盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001711
以类似于实施例43(b)的方式进行，但在步骤3中用2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙胺代替2-(4-硝基苯基)-乙胺，并用乙腈代替乙醇作为溶剂，即制得[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶 -4-基]-胺，将其溶于乙醚并用1M氯化氢的乙醚溶液处理，即得[2-(6-甲氧 基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-胺盐酸盐[58.6mg，66％，实施例43(g)]，为固体。LC/MS：RT＝2.48分钟，MS：405(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ10.60(1H，s)，7.3-7.5(4H，m)，7.12(1H，m)，7.02(1H，m)，6.8(1H，s)，6.61(2H，m)，3.99(3H，s)，3.8(3H，s)，3.72(3H，s)，3.58(2H，m)，2.94(2H，m)。IC50＝104nM。
(h)[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4- 基]-胺盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001712
以类似于实施例43(b)的方式进行，但在步骤3中用2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙胺代替2-(4-硝基苯基)-乙胺，并用乙腈代替乙醇作为溶剂，即制得[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶 -4-基]-胺，将其溶于乙醚并用1M氯化氢的乙醚溶液处理，即得[2-(5-甲氧 基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-胺盐酸盐[52.1mg，59％，实施例43(h)]，为固体。LC/MS：RT＝2.45分钟，MS：405(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ10.65(1H，s)，7.41(1H，m)，7.36(2H，m)，7.2(1H，m)，7.13(2H，m)，7.01(1H，m)，6.7(1H，dd，J＝9.6，1.2Hz)，6.6(1H，s)，3.98(3H，s)，3.8(3H，s)，3.72(3H，s)，3.56(2H，m)，2.97(2H，m)。
(i)[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基乙基)-胺盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001721
以类似于实施例43(b)的方式进行，但在步骤3中用2-吡啶-3-基乙胺代替2-(4-硝基苯基)-乙胺，并用乙腈代替乙醇作为溶剂，即制得[2-甲氧基 -6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基乙基)-胺，将其溶于乙醚并用1M氯化氢的乙醚溶液处理，即得[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-(2-吡 啶-3-基乙基)-胺盐酸盐[33.2mg，45％，实施例43(i)]，为固体。LC/MS：RT＝1.53分钟，MS：337(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ8.82(1H，s)，8.76(1H，m)，8.43(1H，m)，7.95(1H，m)，7.32-7.45(3H，m)，7.11(1H，m)，6.64(1H，s)，3.98(3H，s)，3.79(3H，s)，3.76(2H，m)，3.09(2H，m)。IC50＝248nM。
(j)[2-(4-氨基苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-胺盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001722
以类似于实施例43(b)的方式进行，但在步骤3中用2-(4-氨基苯基)-乙胺代替2-(4-硝基苯基)-乙胺，并用乙腈代替乙醇作为溶剂，即制得[2-(4- 氨基苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-胺，将其溶于乙醚并用1M氯化氢的乙醚溶液处理，即得[2-(4-氨基苯基)-乙基]-[2-甲氧基 -6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-胺盐酸盐[52.4mg，68％，实施例43(j)]，为固体。LC/MS：RT＝1.72分钟，MS：351(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ7.24-7.5(7H，m)，7.08(1H，m)，6.65(1H，s)，4(3H，s)，3.8(3H，s)，3.64(2H，m)，2.92(2H，m)。
(k)(4-甲氧基苄基)-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-胺盐酸盐
以类似于实施例43(b)的方式进行，但在步骤3中用4-甲氧基苄胺代替2-(4-硝基苯基)-乙胺，并用乙腈代替乙醇作为溶剂，即制得(4-甲氧基苄 基)-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-胺，将其溶于乙醚并用1M氯化氢的乙醚溶液处理，即得(4-甲氧基苄基)-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧 啶-4-基]-胺盐酸盐[56.3mg，73％，实施例43(k)]，为固体。LC/MS：RT＝2.50分钟，MS：352(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ7.36-7.5(3H，m)，7.28(2H，d，J＝9.2Hz)，7.1(1H，m)，6.9(2H，d，J＝9.2Hz)，6.65(1H，s)，4.57(2H，d，J＝5Hz)，4(3H，s)，3.8(3H，s)，3.72(3H，s)。IC50＝1073nM。
(l)[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-(3-苯基丙基)-胺盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001732
以类似于实施例43(b)的方式进行，但在步骤3中用3-苯基丙基胺代替2-(4-硝基苯基)-乙胺，并用乙腈代替乙醇作为溶剂，即制得[2-甲氧基-6-(3- 甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-(3-苯基丙基)-胺，将其溶于乙醚并用1M氯化氢的乙醚溶液处理，即得[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-(3-苯基丙基)- 胺盐酸盐[60.6mg，79％，实施例43(l)]，为固体。LC/MS：RT＝2.65分钟，MS：350(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ7.1-7.5(9H，m)，6.62(1H，s)，3.95(3H，s)，3.8(3H，s)，3.42(2H，m)，2.64(2H，m)，1.88(2H，m)。IC50＝1686nM。
(m)[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-胺
以类似于实施例43(b)的方式进行，但在步骤3中用2-(1H-咪唑-4-基)-乙胺代替2-(4-硝基苯基)-乙胺，并用乙腈代替乙醇作为溶剂，即制得[2-(1H- 咪唑-4-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-胺[39.2mg，54％，实施例43(m)]，为固体。LC/MS：RT＝1.45分钟，MS：326(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ7.8(1H，s)，7.52(2H，m)，7.37(1H，m)，7.01(1H，m)，6.94(1H，s)，6.6(1H，s)，3.84(3H，s)，3.79(3H，s)，3.56(2H，m)，2.79(2H，m)。
(n)(2S)-2-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基氨基]-3-(4-甲氧基苯基)-丙 酸
Figure G200580035396220070418D001742
以类似于实施例43(b)的方式进行，但在步骤3中用L-O-甲基酪氨酸代替2-(4-硝基苯基)-乙胺，即制得(2S)-2-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶 -4-基氨基]-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸[40.2mg，45％，实施例43(n)]，为固体。LC/MS：RT＝2.38分钟，MS：410(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ12(1H，br s)，7.62(1H，m)，7.49(1H，m)，7.38(1H，m)，7.18(2H，m)，7(1H，m)，6.8(2H，m)，6.73(1H，s)，4.59(1H，m)，3.8(3H，s)，3.78(3H，s)，3.68(3H，s)，3.1(1H，m)，2.94(1H，m)。IC50＝548nM。
(o)2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001751
以类似于实施例43(b)的方式进行，但在步骤3中用4-甲氧基苯基乙胺代替2-(4-硝基苯基)-乙胺，并用乙腈代替乙醇作为溶剂，即制得[2-甲氧基 -6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[58mg，实施例43(o)]。
实施例44
[2-甲氧基-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙 基]-胺
Figure G200580035396220070418D001752
步骤1：向2，6-二氯-嘧啶-4-甲酸甲酯[1.0g，4.83mmol，中间体(54)]和N，N-二异丙基乙胺(1.27mL，7.25mmol)与四氢呋喃(16mL)的混合物中加入2-(4-甲氧基苯基)乙胺(707μL，4.83mmol)。将生成的混合物于环境温度搅拌20小时，倒入50mL水并用40mL乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取液合并并用20mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥、过滤和浓缩，即得固体，将该固体经硅胶快速柱色谱(35g)纯化，用5-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，即得2-氯-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯[1.0g，64.5％，中间体(55)]。LCMS：RT＝2.90分钟，MS：322(M+H)。
步骤2：将2-氯-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯[650mg，2.02mmol，中间体(55)]、5M甲醇钠的甲醇(20mL，10.1mmol)溶液在甲醇(10mL)中的混合物加热至回流并搅拌5小时。停止加热并于室温搅拌该混合物15小时，并以旋转蒸发器浓缩以除去溶剂。将固体溶于水中并加入1N盐酸将该溶液酸化至pH 2.0。用75mL乙酸乙酯萃取三次，浓缩合并后的有机萃取液，即得2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]- 嘧啶-4-甲酸[390mg，64％，中间体(56)]，为固体。LCMS：RT＝1.99分钟，MS：304(M+H)。
步骤3：向2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-甲酸[100mg，0.33mmol，中间体(56)]的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中先后加入N，N-二异丙基乙胺(145μL，0.83mmol)和TBTU(128mg，0.40mmol)。搅拌该反应混合物5分钟后加入乙酰肼(37mg，0.50mmol)，并于环境温度继续搅拌该反应混合物过夜。将该反应混合物倒入水中(25mL)，随后用25mL乙酸乙酯萃取三次。将合并后的有机萃取液用25mL水和25mL盐水洗涤三次，用硫酸镁干燥、过滤并以旋转蒸发器浓缩。对所获物质进行硅胶快速柱色谱(10g)，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，即得2-甲氧基 -6-[2-(4-甲氧基苯基-乙基氨基]-嘧啶-4-甲酸N′-乙酰基-酰肼(42mg)。将2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-甲酸N′-乙酰基-酰肼(42mg，0.12mmol)、对甲苯磺酰氯(34mg，0.18mmo1)和PS-BEMP(218mg，0.48mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的混合物在微波炉内于140℃照射6分钟。将此物质过滤、吸收在硅胶上，并进行硅胶快速柱色谱，用10-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，即得[2-甲氧基-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-嘧啶 -4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[25.1mg，63％，实施例44]。LCMS：RT＝2.64分钟，MS：342(M+H)。IC50＝55nM。
实施例45
(2-甲氧基-6-噁唑-5-基-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001771
步骤1：将2-氯-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯[7.43g，23.09mmol，中间体(55)]与二甲氧基乙烷(100mL)的混合物在冰/水浴中冷却至3℃，并用2M氢硼化锂的四氢呋喃溶液(17.3mL，34.6mmol)经注射器以滴加方式处理，反应温度不得超过7℃。加料完毕之后于5℃继续搅拌1小时。将该反应混合物倒入冰/水(250mL)，并用乙酸乙酯(100mL)萃取4次。将合并后的有机萃取液先后用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并以旋转蒸发器浓缩，即得{2-氯-6-[2-(4-甲氧基苯基)- 乙基氨基]-嘧啶-4-基}-甲醇[6.51g，96％，中间体(57)]。
步骤2：将{2-氯-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-甲醇(6.5g，22.1mmol，中间体(57)]、25wt％甲醇钠的甲醇溶液(15.2mL，66.3mmo1)在甲醇(20mL)中的混合物加热至90℃，搅拌3小时，并以旋转蒸发器浓缩以除去溶剂。将固体溶于水并加入饱和氯化铵溶液将溶液酸化至pH8.0。用150mL乙酸乙酯萃取两次，合并萃取液，用硫酸镁干燥、过滤和浓缩，即得{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-甲醇[5.6g，88％，中间体(58)]，为固体。LCMS：RT＝2.35分钟，MS：290(M+H)。
步骤3：将草酰氯(305μL，3.55mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却至-78℃。向冷却后的溶液滴加二甲基亚砜(492μL，6.92mmol)。搅拌10分钟之后，经注射器加入{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-甲醇[500mg，1.73mmol，中间体(58)]的二氯甲烷(7mL)溶液。于-78℃搅拌该混合物30分钟，再经注射器加入三乙胺(1.95mL，13.84mmol)。再于-78℃搅拌40分钟，将该反应物倒入水中(30mL)，并用30mL二氯甲烷萃取此混合物两次。将合并后的萃取液用硫酸镁干燥、过滤，并以旋转蒸发器浓缩。将残余物溶于甲苯并再次浓缩，在高度真空中干燥，即得2-甲 氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-甲醛[450mg，90.5％，中间体(59)]。
步骤4：在试管中混合2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-甲醛[120mg，0.42mmol，中间体(59)]、甲苯磺酰基甲胩(90mg，0.46mmol)、Ambersep 900OH树脂(800mg)、乙二醇二甲醚(3.5mL)和水(3.5mL)。将试管密封，加热该混合物至90℃并搅拌18小时。任该混合物冷却至环境温度并过滤以除去树脂，用甲醇(10mL)洗涤该树脂。将合并后的滤液和洗涤液以旋转蒸发器浓缩，并对残余物进行硅胶快速柱色谱，用0-40％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，即得(2-甲氧基-6-噁唑-5-基-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧 基苯基)-乙基]-胺[11.6mg，8.5％，实施例45]。LCMS：RT＝2.57分钟，MS：327(M+H)。IC50＝7.8nM。
实施例46
(a)3-{6-[2-(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧 啶-4-基}-苯甲酸
Figure G200580035396220070418D001791
步骤1：向2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛[5.48g，29.44mmol，中间体(60)]和硝基甲烷(4.78mL，88.32mmol)在乙酸(90mL)中的溶液加入乙酸铵(5.67g，73.6mmol)。将该反应混合物加热至回流达5.5小时。在真空中除去乙酸并在残余物中加入水(20mL)，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，将有机层合并并用2N氢氧化钠、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将所得固体在甲醇/二氯甲烷(1∶1)中结晶，即得中间体2，2-二氟 -5-(2-硝基乙烯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯[3.83g，中间体(61)]，为固体。
步骤2：将2，2-二氟5-(2-硝基乙烯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(2.0g，8.73mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，并用氢化铝锂(44mL，26.2mmol，1M四氢呋喃溶液)于0℃在20分钟内以滴加方式处理。将该混合物加热至回流达2小时，用水(2mL)和2N氢氧化钠(4mL)终止反应。搅拌该混合物5分钟，通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，用水处理并用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。用盐水洗涤合并后的萃取液，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物溶于乙醚并用1M氯化氢的乙醚溶液处理，即得2-(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂 环戊烯-5-基)-乙胺盐酸盐[1.04g，50％，中间体(62)]，为固体。LC/MS：MS：202(M+H)。
步骤3：向4，6-二氯-2-甲氧基嘧啶(0.606g，3.38mmol，中间体(4)]和2-(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙胺盐酸盐(0.884g，3.72mmol，中间体(62)])的乙醇(11mL)溶液中加入碳酸氢钠(0.85g，10.14mmol)，并加热至回流达4小时。将反应混合物过滤，并浓缩滤液，用少量乙醇洗涤残余物固体，即得(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基)-乙基]-胺[0.918g，79％，中间体(63)]，为固体。LC/MS：MS：344(M+H)。
步骤4：将(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙基]-胺[150mg，0.437mmol，中间体(63)]和3-羧基苯基代硼酸[87.0mg，0.524mmol，中间体(20)]在乙腈(2mL)和碳酸钠水溶液(0.4M，2mL)中的溶液用氮气除气5分钟，再加入四(三苯膦)钯(0)(25.2mg，5mo1％)。将反应器密封并在微波中于130℃加热20分钟。向该反应混合物中加入2mL水，并用6N盐酸水溶液将pH值调节至6左右。用乙酸乙酯(50mL)萃取此混合物三次。将合并后的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，即得固体，将该固体再溶于甲醇，加入二氯甲烷至沉淀出固体3-{6-[2-(2，2- 二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲 酸[166mg，88％，实施例46(a)]。LC/MS：RT＝2.67分钟，MS：430(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ13.2(1H，br s)，8.4(1H，s)，8.06(2H，m)，7.61(1H，t，J＝4.9Hz)，7.36(1H，s)，7.31(1H，m)，7.06(1H，m)，6.68(1H，s)，3.99(3H，s)，3.64(2H，m)，2.9(2H，m)。
(b)[2-(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙基]-(2-甲氧基-6-吡啶-3- 基-嘧啶-4-基)-胺盐酸盐
以类似于实施例46(a)的方式进行，但在步骤4中用3-吡啶基代硼酸代替3-羧基苯基代硼酸，并用1M氯化氢乙醚溶液处理反应粗产物，即制得[2-(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙基]-(2-甲氧基-6-吡啶-3-基- 嘧啶-4-基)-胺盐酸盐[132mg，实施例46(b)]，为固体。LC/MS：RT＝2.72分钟，MS：387(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ9.2(1H，s)，8.84(1H，m)，8.6(1H，m)，7.85(1H，m)，7.4(1H，s)，7.36(1H，d，J＝9.6Hz)，7.11(1H，d，J＝9.6Hz)，6.78(1H，s)，3.98(3H，s)，3.62(2H，m)，2.96(2H，m)。IC50＝212nM。
(c)N-(3-{6-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-乙 酰胺盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001811
以类似于上述实施例46(a)步骤3和4的方式进行，但是：(i)在步骤3中用2-(4-二氟甲氧基苯基)-乙胺盐酸盐[LC/MS：MS：188，以类似于实施例5步骤1中方法B的方式制备，但用4-二氟甲氧基苯甲醛代替4-三氟甲氧基苯甲醛]代替2-(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙胺盐酸盐；(ii)在步骤4中用3-乙酰胺基苯基代硼酸代替3-羧基苯基代硼酸，并在微波炉内于130℃进行反应23分钟；以及(iv)用1M氯化氢乙醚溶液处理反应产物，即制得N-(3-{6-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4- 基}-苯基)-乙酰胺盐酸盐[195mg，实施例46(c)]，为固体。LC/MS：RT＝2.45分钟，MS：429(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ10.22(1H，br s)，8.18(1H，s)，7.64(1H，br s)，7.44(1H，m)，7.36(2H，d，J＝9.2Hz)，7.19(1H，t，J＝67.3Hz)，7.12(2H，d，J＝9.2Hz)，6.59(1H，s)，4.01(3H，s)，3.64(2H，m)，2.9(2H，m)，2.08(3H，s)。IC50＝4nM。
(d)[2-(4-二氟甲氧基苯基)-乙基]-[6-(3-甲磺酰基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]- 胺盐酸盐
步骤1：以类似于实施例43(b)步骤1的方式进行，但是：(i)用3-甲磺酰基苯基代硼酸代替3-乙酰胺基苯基代硼酸，(ii)用4，6-二氯-2-甲氧基嘧啶代替4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶，即制得4-氯-6-(3-甲磺酰基苯基)-2-甲氧基嘧 啶[中间体(64)]。
步骤2：以类似于实施例46(a)步骤3的方式进行，但是：(i)用4-氯-6-(3-甲磺酰基苯基)-2-甲氧基嘧啶代替4，6-二氯-2-甲氧基嘧啶，(ii)用2-(4-二氟甲氧基苯基)-乙胺盐酸盐代替2-(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙胺盐酸盐，以及(iii)用1M氯化氢的乙醚溶液处理产物，即制得[2-(4-二 氟甲氧基苯基)-乙基]-[6-(3-甲磺酰基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-胺盐酸盐[188mg，实施例46(d)]，为固体。LC/MS：RT＝2.73分钟，MS：450(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ8.39(1H，br s)，8.21(1H，br d，J＝9Hz)，8.08(1H，d，J＝9.4Hz)，7.81(1H，t，J＝9.4Hz)，7.35(2H，d，J＝9.6Hz)，7.18(1H，t，J＝74.5Hz)，7.12(2H，d，J＝9.6Hz)，6.76(1H，s)，4.01(3H，s)，3.64(2H，m)，3.28(3H，s)，2.9(2H，m)。IC50＝17nM。
(e)3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯酚
Figure G200580035396220070418D001831
以类似于实施例46(a)步骤4的方式进行，但是：(i)用[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基]-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-胺[500mg，1.58mmol，中间体(24)]代替4，6-二氯-2-甲氧基嘧啶；(ii)用3-羟基苯基代硼酸(240mg，1.74mmol)代替3-羧基苯基代硼酸，即制得3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基 嘧啶-4-基}-苯酚[390mg，66％，实施例46(e)]，为固体。
实施例47
[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-(2-甲基-6-{3-[1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-苯 基}-嘧啶-4-基)-胺盐酸盐
步骤1：于-40℃向(3-溴苯基)-乙腈(2.3g，11.77mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中加入叔丁醇钾(2.92g，25.89mmol)。分批加入碘甲烷(1.95mL，29.43mmol)。任反应混合物升温至室温，搅拌15小时，并用2N盐酸(10mL)终止反应，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥、浓缩，并经硅胶柱色谱纯化，用0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得2-(3-溴苯 基)-2-甲基丙腈(1.7g)[中间体(65)]，为油状物。MS：225(M+H)。
步骤2：在2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈[0.5g，2.2mmol，中间体(65)]在甲苯(8mL)和四氢呋喃(2mL)的溶液中于-78℃加入硼酸三异丙酯(0.61mL，2.68mmol)。在15分钟内滴加叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，1.55mL，2.68mmol)。将反应混合物于-78℃再搅拌1小时，升温至-20℃并用2N盐酸(10mL)终止反应。用乙醚萃取该反应混合物，用盐水洗涤合并后的乙醚层，干燥和浓缩，即得3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基代硼酸(0.5g)[中间体(66)]，为油状物。
步骤3：以类似于实施例49(a)步骤3的方式进行，但用3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基代硼酸[中间体(66)]代替3-(1-羧基乙基)-苯基代硼酸，即得2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲基嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙腈[100mg，中间体(67)]，为固体。LC/MS：RT＝2.74分钟，MS：441(M+H)。
步骤4：向2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲基嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙腈[50mg，0.11mmol，中间体(67)]的α，α，α-三氟甲苯(2mL)溶液中加入叠氮三丁基锡(0.251mL，0.88mmol)，并在微波炉内于180℃加热1.5小时。将反应混合物浓缩并经硅胶柱色谱纯化，用20-100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-(2-甲基-6-{3-[1-甲基 -1-(2H-四唑-5-基)-乙基]-苯基}-嘧啶-4-基)-胺，为固体。用1M氯化氢的乙醚溶液处理，即得[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-(2-甲基-6-{3-[1-甲基-1-(2H-四唑 -5-基)-乙基]-苯基}-嘧啶-4-基)-胺盐酸盐[47mg，80％，实施例47]，为固体。LC/MS：RT＝2.47分钟，MS：484(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ8.64(1H，br s)，7.3-7.8(7H，m)，6.56(1H，s)，3.98(3H，s)，3.64(2H，m)，3(2H，m)，1.8(6H，s)。IC50＝0.4nM。
实施例48
[2-甲氧基-6-(2-甲氧基苄氧基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺盐酸 盐
向(2-甲氧基苯基)-甲醇(860mg，6.22mmol)和氢化钠(60％，0.3g)在DMF(10mL)中的悬液中于10℃加入(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[0.54g，1.8mmol，中间体(8)]。于60℃一小时后，用H2O稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(MgSO4)、过滤、浓缩，并色谱处理(SiO2，40％乙酸乙酯的庚烷溶液)，即得不可分离的产品混合物[2-甲氧基-6-(2-甲氧基苄氧基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺以及二取代的副产物[2，6-双-(2-甲氧基苄氧基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺。在上述混合物的CH2Cl2溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液，并将该混合物浓缩、研磨(乙醚)并过滤，即得141mg(19％)4-(2-甲氧基苄氧基)-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-2-醇盐酸盐，为固体。LCMS：RT＝2.07分钟，MS：382(M+H)。将滤液浓缩并进行色谱处理(硅胶，40％乙酸乙酯的庚烷溶液)，即得[2-甲氧基-6-(2-甲氧基苄氧基)-嘧啶-4-基]-[2-(4- 甲氧基苯基)-乙基]-胺盐酸盐[39mg，5％，实施例(48)]，为油状物。LCMS：RT＝3.3分钟，MS：396(M+H)。IC50＝12nM。
实施例49
(a)2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸盐 酸盐
Figure G200580035396220070418D001861
步骤1：将LDA在四氢呋喃/正庚烷/乙基苯中的溶液(1.8M，23.25mL，41.85mmol)冷却至-78℃，并于15分钟内滴加3-溴苯基乙酸[3.0g，13.95mmol，中间体(68)]的四氢呋喃(7mL)溶液。于-78℃搅拌该混合物1小时，并用碘甲烷(6.34g，44.64mmol)在15分钟内以滴加方式处理。任反应混合物升温至室温，搅拌过夜之后，用2N盐酸终止该混合物的反应并浓缩以除去四氢呋喃。用乙醚稀释残余物，用2N盐酸(20mL)洗涤两次并用10％氢氧化钠(20mL)萃取两次。将合并后的氢氧化钠萃取液用6N盐酸酸化至pH＝1，并用乙醚(50mL)萃取三次。用盐水洗涤合并后的有机萃取液，用硫酸钠干燥并浓缩，即得2-(3-溴苯基)-丙酸[3.0g，100％，中间体(69)]，为固体，该产物未经进一步纯化即加以使用。LC/MS：229(M+H)。
步骤2：在2-(3-溴苯基)-丙酸[500mg，2.18mmol，中间体(69)]的无水乙醚(20mL)溶液中于-78℃滴加叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，5.4mL，9.16mmol)，搅拌此混合物30分钟，用硼酸三丁酯(2.34mL，8.72mmol)处理。任该反应混合物升温至室温，搅拌15小时，用乙醚稀释，并用1M H3PO4终止反应。搅拌30分钟之后，分离乙醚层并用2N氢氧化钠(20mL)萃取三次。将合并后的氢氧化钠萃取液用6N盐酸酸化至pH＝1，并用乙醚(50mL)萃取三次。用盐水洗涤合并后的有机萃取液，用硫酸钠干燥并浓缩，即得3-(1-羧基乙基)- 苯基代硼酸[中间体(70)]，为固体，该产物未经进一步纯化即加以使用。
步骤3：将(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-胺[170mg，0.51mmol，中间体(44)]和3-(1-羧基乙基)-苯基代硼酸[119mg，0.61mmol，中间体(70)]在乙腈(2.5mL)和碳酸钠水溶液(0.4M，2.5mL)中的溶液用氮气除气5分钟，再加入四(三苯膦)钯(0)(29.5mg，5mol％)。将该反应器密封并在微波中于130℃加热30分钟。向该反应混合物中加入2mL水，用2N盐酸水溶液将pH值调节至约7，用乙酸乙酯(30mL)萃取此混合物三次。用盐水洗涤合并后的萃取液，用硫酸钠干燥并浓缩。对生成的油进行硅胶柱色谱处理，用0-7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，即得2-(3-{6-[2-(2，4- 二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸，为固体，用1M氯化氢的乙醚溶液处理，即得2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶 -4-基}-苯基)-丙酸盐酸盐[122mg，50％，实施例49(a)]，为固体。LC/MS：RT＝2.47分钟，MS：446(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ12.4(1H，br s)，7.36-7.8(7H，m)，6.6(1H，s)，4(3H，s)，3.78(1H，q)，3.68(2H，m)，3.02(2H，m)，1.42(3H，d)。IC50＝1nM。
(b)2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基 丙酸
Figure G200580035396220070418D001871
步骤1：向LDA在四氢呋喃/正庚烷/乙基苯中的溶液(1.8M，17mL)于0℃在15分钟内滴加2-(3-溴苯基)-丙酸[3.0g，13.9mmol，中间体(69)]的四氢呋喃(5mL)溶液。搅拌1小时，随后在10分钟内滴加碘甲烷(4.93g，34.8mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。搅拌该反应混合物15小时，用2N盐酸终止反应，在真空中浓缩，并用乙醚(150mL)稀释。用2N盐酸洗涤乙醚层，用2N氢氧化钠(50mL)萃取三次，用6N盐酸将合并后的氢氧化钠层酸化至pH＝1，并用乙醚(75mL)萃取三次。用盐水洗涤合并后的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，即得2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸，为固体(3.08g，91％产率)，该产物未经进一步纯化即加以使用。LC/MS：243(M+H)。
步骤2：以类似于实施例49(a)步骤2的方式进行，但用2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸代替2-(3-溴苯基)-丙酸，即得3-(1-羧基-1-甲基乙基)-苯基代硼酸，为半固体，该产物未经进一步纯化即加以使用。LC/MS：209(M+H)。
步骤3：以类似于实施例49(a)步骤3的方式进行，但用3-(1-羧基-1-甲基乙基)-苯基代硼酸代替3-(1-羧基乙基)-苯基代硼酸，即得2-(3-{6-[2-(2，4-二 氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙酸[205mg，75％，实施例49(b)]，为固体。LC/MS：RT＝2.39分钟，MS：460.2(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ12.38(1H，s)，7.36-8(7H，m)，6.58(1H，s)，3.84(3H，s)，3.58(2H，m)，2.98(2H，m)，1.54(6H，s)。
实施例50
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙酸 1-乙氧基羰基氧基乙酯盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001881
向2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙酸[100mg，0.218mmol，实施例49(b)]的二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碳酸1-氯乙基乙酯(0.053mL，0.392mmol)和碳酸铯(142mg，0.436mmol)。将该混合物在微波中于110℃加热10分钟，用水终止反应，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并后的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱处理，用0-40％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得2-(3-{6-[2-(2，4-二 氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙酸1-乙氧基羰基氧 基乙酯，为油状物，用1M氯化氢的乙醚溶液处理，即得2-(3-{6-[2-(2，4-二 氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙酸1-乙氧基羰基氧 基乙酯盐酸盐[80mg，64％，实施例50]，为固体。LC/MS：RT＝2.94分钟，MS：576(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ7.36-7.8(7H，m)，6.64(1H，q)，6.6(1H，s)，4.05(2H，q)，3.96(3H，s)，3.68(2H，m)，3(2H，m)，1.57(6H，s)，1.38(3H，d)，1.15(3H，t)。IC50＝4nM。
实施例51
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙酸 2-二甲基氨基乙酯二盐酸盐
Figure G200580035396220070418D001891
用HBTU(515.2mg，1.35mmol)处理2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙酸[100mg，0.218mmol，实施例49(b)]的二氯甲烷(2mL)溶液。于室温搅拌该混合物2小时，并用2-二甲基氨基乙醇(0.154mL，1.53mmol)处理。搅拌过夜之后，用水终止该混合物的反应并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并后的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱处理，用0-7.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，即得2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙酸 2-二甲基氨基乙酯，为油状物，用1M氯化氢的乙醚溶液处理，即得2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙酸 2-二甲基氨基乙酯二盐酸盐[88mg，67％，实施例51]，为固体。LC/MS：RT＝2.10分钟，MS：531(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ10.16(1H，br s)，7.3-7.82(7H，m)，6.62(1H，s)，4.37(2H，m)，3.96(3H，s)，3.68(2H，m)，3.32(2H，m)，3(2H，m)，2.63(6H，s)，1.6(6H，s)。
实施例52
(5-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3- 基)-乙酸
Figure G200580035396220070418D001901
步骤1：(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-乙基]-胺
将2-氟-4-三氟甲基苯基乙腈(2.0g，9.85mmol)用气囊H2、10％Pd/C(522mg，5mol％)于含浓盐酸(1.64mL)的95％乙醇(50mL)中、于室温氢化15小时。将该混合物过滤并将滤液浓缩为固体，用二乙醚洗涤，即得2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-乙胺盐酸盐(1.88g，78％)，为固体。LC/MS：208(M+H)。将此化合物(1.8g，8.70mmol)溶于乙醇(25mL)并用4，6-二氯-2-甲氧基嘧啶[1.30g，7.25mmol，中间体(4)]和碳酸氢钠(1.52g，18.13mmol)处理。将该混合物加热至回流达5小时。滤去固体并在真空中除去乙醇。用少量二氯甲烷洗涤残余物，即得(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯 基)-乙基]-胺(2.59g，76％)，为固体。LC/MS：350(M+H)。
步骤2：3-羧基甲基-1H-吲哚-5-基代硼酸
Figure G200580035396220070418D001903
向(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙酸(1.0g，3.94mmol)的四氢呋喃(66mL)溶液中于-78℃滴加叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，11.6mL，19.7mmol)，并于-78℃搅拌30分钟，于-30℃搅拌1小时。再次冷却至-78℃并滴加硼酸三异丙酯(4.53mL，19.7mmol)处理。任该反应混合物在1小时内升温至室温，用2N盐酸终止反应。用乙醚萃取此混合物，将萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，即得油状物，进行硅胶色谱处理，即得3-羧基甲基-1H-吲哚-5-基代硼酸(185mg，20％)，为固体。
步骤3：(5-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-1H- 吲哚-3-基)-乙酸
Figure G200580035396220070418D001911
在(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-乙基]-胺(493mg，1.408mmol)和3-羧基甲基-1H-吲哚-5-基代硼酸(370mg，1.689mmol)在甲苯(9mL)、乙醇(4.5mL)和水(1mL)中的溶液加入碳酸铯(1.146g，3.52mmol)，并用氮气除气5分钟，再加入四(三苯膦)钯(0)(81.3mg，5mol％)。将该反应器密封并在微波中于130℃加热15分钟。向该反应混合物中加入1N盐酸将pH值调节至约2。用乙酸乙酯(40mL)萃取此混合物三次。用盐水洗涤合并后的萃取液，用硫酸钠干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱处理，即得(5-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-1H-吲 哚-3-基)-乙酸[116mg，17％，实施例52]，为固体。LC/MS：RT＝2.57分钟，MS：489(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ12.18(1H，s)，11.05(1H，s)，8.18(1H，s)，7.24-7.76(7H，m)，6.6(1H，s)，3.87(3H，s)，3.7(2H，s)，3.6(2H，m)，3(2H，m)。IC50＝0.4nM。
实施例53
(a)[6-(1H-吲哚-6-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-铵三氟 乙酸盐
Figure G200580035396220070418D001921
步骤1：于-78℃用叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，2mL，3.4mmol)以滴加方式处理6-溴吲哚(200mg，1.02mmol)的无水乙醚(4mL)溶液。搅拌30分钟之后，滴加硼酸三丁酯(0.822mL，3.06mmol)处理该混合物，并任其升温至室温。搅拌过夜之后，用乙醚稀释该反应混合物，将此混合物分批加入磷酸(15mL，1M)中，搅拌30分钟并用乙醚(20mL)萃取三次。将合并后的萃取液用氢氧化钠溶液(20mL，1N)萃取三次。用磷酸(1M)将合并后的氢氧化钠萃取液酸化至pH＝2，用乙醚萃取。用盐水洗涤合并后的乙醚萃取液，用硫酸钠干燥并浓缩，即得1H-吲哚-6-基代硼酸[中间体(77)]，为固体，该产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：将(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[205.3mg，0.698mmol，中间体(8)]和1H-吲哚-6-基代硼酸[135mg，0.84mmol，中间体(77)])在乙腈(3.5mL)和碳酸钠溶液(3.7mL，0.4M)中的混合物用氮气除气5分钟，并用四(三苯膦)钯(0)(40.5mg，0.035mmol)处理。将该混合物在微波中于130℃加热20分钟，并用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将合并后的萃取液先后用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，即得残余物，对其进行Gilson制备型HPLC(C18柱，5-100％乙腈/水，0.1％三氟乙酸)，即得[6-(1H-吲哚-6-基)-2-甲氧基嘧啶-4- 基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-铵三氟乙酸盐[87mg，33％，实施例53(a)]，为油状物。LC/MS：RT＝2.47分钟，MS：375(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10(1H，br s)，8.14-6.2(10H，m)，3.78(3H，s)，3.73(3H，s)，3.5(2H，m)，2.8(2H，m)。
(b)[6-(1H-吲唑-6-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺
Figure G200580035396220070418D001931
步骤1：以类似于实施例53(a)的方式进行，但在步骤1中用6-溴-1H-吲唑代替6-溴吲哚，即制得1H-吲唑-6-基代硼酸[150mg，中间体(79)]，为固体。此物质未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：以类似于实施例53(a)的方式进行，但在步骤2中用1H-吲唑-6-基代硼酸[中间体(79)]代替1H-吲哚-6-基代硼酸，并在甲苯∶乙醇∶水(2.5mL∶1.3mL∶0.2mL)溶剂中进行反应，即制得[6-(1H-吲唑-6-基)-2-甲氧基 嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺[60mg，实施例53(b)]，为固体。LC/MS：RT＝2.33分钟，MS：376(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ13.2(1H，s)，8.2(1H，m)，8.1(1H，s)，7.82(1H，m)，7.68(1H，m)，7.56(1H，m)，7.2(2H，d，J＝8.6Hz)，6.84(2H，d，J＝8.6Hz)，6.7(1H，s)，3.92(3H，s)，3.7(3H，s)，3.5(2H，m)，2.8(2H，m)。IC50＝0.95nM。
(c)3-{6-[2-(2，6-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸
Figure G200580035396220070418D001941
以类似于实施例53(a)步骤2的方式进行，但用3-羧基代硼酸代替1H-吲哚-6-基代硼酸，用(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(2，6-二氯苯基)-乙基]-胺[中间体(44)]代替(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-胺，即制得3-{6-[2-(2，6-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸[110mg，实施例53(c)]，为固体。LC/MS：RT＝2.64分钟，MS：418(M+H)。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ13.2(1H，br s)，8.54(1H，s)，8.1(1H，m)，8(1H，m)，7.76(1H，m)，7.6(1H，m)，7.44(2H，m)，7.26(1H，m)，6.62(1H，s)，3.86(3H，s)，3.6(2H，m)，3.22(2H，m)。
实施例54
[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}- 胺钠盐
Figure G200580035396220070418D001942
向0.5M甲醇钠(10mL，5mmol)的甲醇溶液中加入[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺[1.2g，2.97mmol，实施例24(a)]。于室温1小时之后将该混合物浓缩，进行短硅胶垫过滤，用甲醇和二氯甲烷的混合物(1∶4，v/v)洗脱，并与庚烷和乙醚的混合物一起研磨，即得[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯 基]-嘧啶-4-基}-胺钠盐[1.13g，89％，实施例54]，为固体。LCMS：RT＝2.37分钟，MS：404(M+H)。IC50＝0.4nM。
实施例55
2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄腈
Figure G200580035396220070418D001951
于10℃向2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶 -4-基}-苯甲醛肟[0.49g，1.2mmol，实施例26(c)]和三苯膦(0.63g，2.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入N-氯-琥珀酰亚胺(0.32g，2.4mmol)。于20℃2小时之后，将该混合物浓缩，并进行硅胶色谱处理，用5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，即得2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨 基]-嘧啶-4-基}-苄腈[0.4g，85％，实施例55]。LCMS：RT＝2.75分钟，MS：391(M+H)。
实施例56
(3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苄氧基)-乙酸
Figure G200580035396220070418D001952
用氢化钠(60％，0.28g，6.94mmol)于-30℃处理(3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-甲醇(640mg，1.65mmol)和溴-乙酸(0.25g，1.82mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。任该混合物在1小时内升温至室温，再搅拌1小时并用水终止反应。用水稀释该混合物，并用乙醚洗涤。将水相酸化至pH 3.8，将生成的固体过滤和干燥，即得(3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苄氧基)-乙酸[3.9g，53％，实施例56]。用乙酸乙酯萃取滤液，用水洗涤合并后的萃取液，用硫酸镁干燥并浓缩，即得另一部分(3-{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙基氨 基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苄氧基)-乙酸(0.43g，实施例56)。LCMS：RT＝2.43分钟，MS：446(M+H)。IC50＝0.6nM。
实施例57
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙酸 钠
Figure G200580035396220070418D001961
用碳酸钠(187mg，1.78mmol)处理2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙酸[540mg，1.17mmol，实施例49(b)]的甲醇(60mL)溶液，并搅拌该混合物15小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩至干。向残余物中加入甲醇、乙酸乙酯和丙酮的混合物。将不溶物质滤去并将滤液蒸发。将残余物再次用甲醇、乙酸乙酯和丙酮的混合物处理，将不溶物质滤去并将滤液蒸发。将残余物又一次用甲醇、乙酸乙酯和丙酮的混合物处理，将不溶物质滤去并将滤液蒸发。向残余物中加入甲醇(1mL)和乙酸乙酯(5mL)，再加入庚烷直至溶液变浊，并缓慢地形成固体。重复加入庚烷直至溶液保持透明。将该混合物过滤，即得2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙酸钠，为晶体。LC/MS：RT＝2.34分钟，MS：460(M-Na+2H)+。1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：67.97(1H，br s)，7.24-7.7(7H，m)，6.57(1H，s)，3.86(3H，s)，3.58(2H，m)，2.98(2H，m)，1.4(6H，s)。
实施例58
(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酰氨基)-乙酸 乙酯
Figure G200580035396220070418D001971
将3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酸[127mg，0.30mmol，实施例35(w)]、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(116mg，0.36mmol)、二异丙基乙胺(131μL，0.75mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(63mg，0.45mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物于环境温度搅拌18小时。将该混合物倒入水中并用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。将有机萃取液合并并用水(20mL)洗涤两次，用硫酸镁干燥、过滤并以旋转蒸发器浓缩，即得固体。将该固体吸收在硅胶上并进行硅胶快速柱色谱(40g)，用0-50％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，即得(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)- 乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酰氨基)-乙酸乙酯[120mg，79％，实施例58]。MS：503(M+H)。
实施例59
(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酰氨基)-乙酸
Figure G200580035396220070418D001972
将(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酰氨基)-乙酸乙酯[120mg，0.24mmol，实施例58]、氢氧化锂(20mg，0.48mmol)在四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中的混合物于环境温度搅拌20小时。用10％盐酸将该混合物酸化至pH1.0，并用乙酸乙酯(25mL)萃取三次。将有机萃取液合并，用硫酸镁干燥、过滤并以旋转蒸发器浓缩，即得(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯甲酰氨基)-乙酸[49mg，43％，实施例59]。LCMS：RT＝2.77分钟，MS：475(M+H)。IC50＝0.8nM。
实施例60
乙基氨基甲酸3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯酯
步骤1：将3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯酚[220mg，0.51mmol，实施例35(i)]、二异丙基乙胺(178μL，0.75mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(123mg，0.61mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物于环境温度搅拌2小时。将该混合物倒入水中(25mL)并用乙酸乙酯(25mL)萃取两次。将有机萃取液合并，并用水(25mL)洗涤两次，用盐水(25mL)洗涤一次，用硫酸镁干燥、过滤并以旋转蒸发器浓缩，即得碳酸3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)- 乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯酯4-硝基苯酯[291mg，102％，中间体(80)]。MS：555(M+H)。
步骤2：将碳酸3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯酯4-硝基苯酯[291mg，0.52mmol，中间体(80)]和2.0M乙胺甲醇溶液(0.65mL，1.3mmol)在二氯甲烷中的混合物于环境温度搅拌20小时。过滤收集所形成的沉淀物，用二氯甲烷洗涤并在真空中干燥，即得乙基氨基甲 酸3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯酯[80mg，33.3％，实施例60]。LCMS：RT＝1.31分钟。MS：461(M+H)。IC50＝0.5nM。
实施例61
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸
Figure G200580035396220070418D001991
向5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛[700mg，1.895mmol，实施例8(b)]的丙酮(20mL)溶液中加入高锰酸钾(898mg，5.684mmol)和NaH2PO4.H2O(79mg，0.568mmol)的水溶液(20mL)，随后加入硅胶(4g)。于环境温度搅拌该混合物6小时，静置过夜，蒸发以除去丙酮，并用乙酸乙酯萃取数次。将有机萃取液合并并用硫酸镁干燥、过滤和浓缩。将剩余的粗产物溶于回流的乙腈，冷却后经过滤收集所形成的固体，即得5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2- 甲酸[362mg，50％，实施例61]。
实施例62
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸甲基酰 胺三氟乙酸盐
Figure G200580035396220070418D002001
向5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸[168mg，0.45mmol，实施例61]在二甲基甲酰胺(15mL)和二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入2.0M甲胺的四氢呋喃溶液(275mL，0.55mmol)，随后加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(224mg，0.59mmol)和二异丙基乙胺(254mL，1.46mmol)。于环境温度搅拌该混合物5小时，并用二氯甲烷稀释，用水洗涤数次。将有机层用硫酸镁干燥、过滤和浓缩，即得粗产物。将此物质以HPLC纯化两次，即得5-{2-甲氧基 -6-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸甲基酰胺三氟乙酸 盐[29mg，13％，实施例62]。LCMS：RT＝6.96分钟。MS：399(M+H)。IC50＝0.3nM。
实施例63
(3-{6-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基氧基}-苯甲酸甲 酯
Figure G200580035396220070418D002002
步骤1：将(6-氯-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-胺[250mg，0.74mmol，中间体(31)]、3-羟基苯甲酸乙酯(0.18g，1.1mmol)和碳酸铯(0.48g，1.48mmo1)在DMF(4mL)中的混合物于90℃加热15小时。用水稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液洗涤(水)、干燥(MgSO4)、过滤、浓缩，并色谱处理(硅胶，30％乙酸乙酯庚烷溶液)，即得3-{6-[2-(3，4- 二甲氧基苯基)-乙基氨基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基}-苯甲酸乙酯[0.29g，83％，中间体(71)]。LCMS：RT＝3.7分钟，MS：470(M+H)。
步骤2：向上述3-{6-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基氨基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基氧}-苯甲酸甲酯[0.25g，0.53mmol，中间体(71)]在CH2Cl2(5mL)中的混合物中加入3-氯-过苯甲酸(70％，0.26g，1.06mmol)。于20℃2小时之后，用结合树脂的碳酸盐(MP碳酸盐，3mmol/g，1.0g，3mmol)处理该混合物，并于20℃搅拌2小时。进行短路硅胶色谱(乙酸乙酯)，即得3-{6-[2-(3，4- 二甲氧基苯基)-乙基氨基]-2-甲磺酰基嘧啶-4-基氧基}-苯甲酸乙酯[0.2g，75％，中间体(72)]。LCMS：RT＝3.2分钟，MS：502(M+H)。
步骤3：向上述3-{6-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基氨基]-2-甲磺酰基嘧啶-4-基氧基}-苯甲酸乙酯[180mg，0.36mmol，中间体(72)]的1，2-二甲氧基乙烷(5mL)溶液中加入25％甲醇钠溶液(3mL)。于20℃1小时之后，将该混合物通过SiO2垫(乙酸乙酯)过滤。将滤液浓缩，即得3-{6-[2-(3，4-二甲氧基 苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基氧基}-苯甲酸甲酯[70mg，44％，实施例(63)]。LCMS：RT＝3.34分钟，MS：440(M+H)。IC50＝6254nM。
实施例64
N-[2-(3-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯 基)-乙基]-2-甲氧基-乙酰胺
Figure G200580035396220070418D002011
步骤1：将(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺[800mg，2.29mmol，参见实施例52步骤1]、(3-氰基甲基-苯基)-代硼酸频哪醇酯(563mg，3.43mmol)和碳酸铯(1.86g，5.72mmol)在乙二醇二甲醚(15mL)和水(4mL)中的混合物通过鼓入氩气除气5分钟，并于室温用四(三苯基膦)钯(0)(132mg，0.11mmol)处理。在85℃1小时之后，用水(50mL)稀释该混合物并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将萃取液干燥(MgSO4)、通过SiO2垫过滤并浓缩，即得(3-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧 基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙腈(1.2g)。LCMS：RT＝2.47分钟，92％纯度。MS：431(M+H)。
步骤2：将(3-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙腈(660mg，1.53mmol)在甲醇(20mL)和浓盐酸(2mL)中的溶液通过鼓入氩气除气5分钟，并用披氢氧化钯碳(0.4g)于室温处理。将该混合物于室温、氢气下氢化15小时、通过硅藻土过滤并以旋转蒸发器浓缩。用水稀释残余物，用氢氧化钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将该萃取液干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，即得{6-[3-(2-氨基-乙基)-苯基]-2-甲氧基-嘧啶-4- 基}-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(0.55g)。LCMS：RT＝1.85分钟；MS：435(M+H)。
步骤3：用甲氧基乙酰氯(75mg，0.69mmol)于10℃处理{6-[3-(2-氨基-乙基)-苯基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(150mg，0.35mmol)和三乙胺(0.24mL，1.73mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。于10℃10分钟之后，用碳酸氢钠水溶液(8mL)终止混合物的反应，并通过Chem-Elut过滤，用二氯甲烷洗涤(10mL)。将该滤液浓缩并进行硅胶色谱处理，用80％乙酸乙酯/庚烷至5％甲醇/二氯甲烷洗脱，即得N-[2-(3-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙基]-2-甲氧基-乙酰胺，用氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液处理，随后冷冻干燥，即得N-[2-(3-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶 -4-基}-苯基)-乙基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐[76mg，实施例64]。LCMS：RT＝2.24分钟，MS：507(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.35(1H，s)，7.9(1H，brs)，7.6-7.4(7H，m)，6.65(1H，s)，4(3H，s)，3.76(3H，s)，3.8-3.7(2H，m)，3.4(2H，q，J＝6.9Hz)，3.25(2H，s)，3.06(2H，t，J＝6.6Hz)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz).IC50＝56nM。
实施例65
N-[2-(3-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯 基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐
Figure G200580035396220070418D002031
用乙酰氯(54mg，0.69mmol)于10℃处理{6-[3-(2-氨基-乙基)-苯基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺[150mg，0.35mmol，参见实施例64步骤2]和三乙胺(0.24mL，1.73mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。于10℃10分钟之后，用碳酸氢钠水溶液(8mL)终止该混合物的反应，并通过Chem-Elut过滤，用二氯甲烷洗涤(10mL)。将该滤液浓缩并进行硅胶色谱处理，用80％乙酸乙酯/庚烷至5％甲醇/二氯甲烷洗脱，即得N-[2-(3-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙基]-乙酰胺，用氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液处理，随后冷冻干燥，即得N-[2-(3-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯 基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐[70mg，实施例65]。LCMS：RT＝2.2分钟，MS：477(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.1(1H，s)，7.95(1H，brs)，7.7-7.4(7H，m)，6.65(1H，s)，4(3H，s)，3.8-3.75(2H，m)，3.3(2H，q，J＝6.9Hz)，3.04(2H，t，J＝6.6Hz)，2.78(2H，t，J＝7.5Hz)，2.49(3H，s)。IC50＝37nM。
实施例66
[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-环氧乙烷基甲氧基-苯基)- 嘧啶-4-基]-胺
Figure G200580035396220070418D002041
步骤1：将(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺[1.47g，4.2mmol，参见实施例52步骤1]、(3-羟基-苯基)-代硼酸(637mg，4.62mmol)和碳酸铯(3.4g，10.5mmol)在乙二醇二甲醚(20mL)和水(4mL)中混合物通过鼓入氩气除气5分钟，并用四(三苯基膦)钯(0)(243mg，0.21mmol)于室温处理。于85℃15小时之后，用水(50mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，通过SiO2垫过滤并浓缩，即得3-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯酚(2g)。LCMS：RT＝2.32分钟；MS：408(M+H)。
步骤2：向3-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯酚(280mg，0.68mmol)和碳酸铯(0.44g，1.36mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的悬液于室温加入表氯醇(80μL，1.02mmol)。在20℃4小时之后，用水(10mL)稀释该混合物并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将萃取液用水(2x20mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。对残余物进行SiO2色谱处理，用50％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-[2- 甲氧基-6-(3-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺[0.16g，实施例66]。LCMS：RT＝2.62分钟；MS：464(M+H)。
实施例67
2-{3-[6-(2，2-二氟-2-苯基-乙基氨基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯基}-2甲基-丙 酸
Figure G200580035396220070418D002051
步骤1：向苯甲酰基甲酸乙酯(0.36g，2mmo1)的二氯甲烷(10mL)溶液于10℃加入Deoxo-Fluor(1.1mL，6mmo1)。于20℃20小时之后，用水(10mL)终止混合物的反应，并倒入Chem-Elut中，用二氯甲烷洗涤(10mL)。将该滤液浓缩，即得二氟-苯基-乙酸乙酯，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：将上述二氟-苯基-乙酸乙酯和氨的甲醇溶液(7M，10mL)在压力管中加热至60℃达2小时。将该混合物冷却至室温并浓缩，即得2，2- 二氟-2-苯基-乙酰胺(0.33g)。LCMS：RT＝1.7分钟；MS：172(M+H)。
步骤3：向2，2-二氟-2-苯基-乙酰胺(0.76g，4.4mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液于10℃加入硼烷的四氢呋喃溶液(1M，20mL，20mmol)。在70℃20小时之后，用水(10mL)终止该混合物的反应，浓缩并进行SiO2色谱处理，用90％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得2，2-二氟-2-苯基-乙基胺(0.58g)。LCMS：RT＝0.92分钟；MS：158(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57-7.45(5H，m)，3.2(2H，t)。
步骤4：将4，6-二氯-2-甲氧基-嘧啶(0.66g，3.69mmol)、2，2-二氟-2-苯基-乙基胺(0.58g，3.69mmol)和碳酸氢钠(0.93g，11.1mmol)在95％乙醇(10mL)中的混合物加热至回流。于85℃搅拌5小时之后，用水稀释该混合物、过滤、洗涤(水)并干燥，即得(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-(2，2-二氟-2- 苯基-乙基)-胺，为固体(0.58g)。LCMS：RT＝3.17分钟，MS：300(M+H).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.57-7.45(5H，m)，6.1(1H，s)，5.2(1H，s)，4.2-4(2H，m)，3.92(3H，s)。
步骤5：将(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-(2，2-二氟-2-苯基-乙基)-胺(0.19g，0.62mmol)、3-(1-羧基-1-甲基-乙基)-苯基代硼酸[190mg，0.94mmol，参见实施例49(b)步骤2]和碳酸铯(0.51g，1.6mmol)在乙二醇二甲醚(10mL)和水(2mL)中的混合物通过鼓入氩气除气5分钟，并用四(三苯基膦)钯(0)(36mg，0.03mmol)于室温处理。于85℃6小时后，用水(15mL)稀释该混合物并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将该萃取液干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。对残余物进行SiO2色谱处理，用70％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得2-{3-[6-(2，2- 二氟-2-苯基-乙基氨基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯基}-2-甲基-丙酸[0.28g，实施例67]。LCMS：RT＝2.82分钟；MS：428(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.6(1H，s)，8(1H，s)，7.81(1H，d，J＝7.5Hz)，7.5-7.4(7H，m)，6.4(1H，s)，4.2-4(2H，m)，3.96(3H，s)，1.65(6H，s).IC50＝38nM。
实施例68
2-[3-(2-甲氧基-6-{2-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-乙基氨基}-嘧啶 -4-基)-苯基]-2-甲基-丙酸
步骤1：向4-[2-(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-苯甲酸(0.41g，1.33mmol)、乙酰肼(0.14g，2mmol)和三乙胺(0.7mL，3.99mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液于室温加入[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基铵四氟硼酸盐(0.51g，1.6mmol)。于20℃15小时之后，过滤固体并用水洗涤，即得4-[2-(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-苯甲酸N′- 乙酰基-酰肼(267mg)。将该滤液用乙酸乙酯萃取并浓缩，即得另一份4-[2-(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-苯甲酸N′-乙酰基-酰肼(100mg)。LCMS：RT＝2分钟；MS：364(M+H)。
步骤2：将4-[2-(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-苯甲酸N′-乙酰基-酰肼(0.2g，0.55mmol)和Burgess试剂(0.39g，1.65mmol)在四氢呋喃(6mL)中的混合物置于微波反应器中。于130℃5分钟后，以旋转蒸发器浓缩该混合物并进行色谱处理，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，即得(6-氯-2- 甲氧基-嘧啶-4-基)-{2-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-乙基}-胺(160mg)。LCMS：RT＝2.29分钟；MS：346(M+H)。
步骤3：将(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-{2-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-乙基}-胺(0.16g，0.46mmol)、3-(1-羧基-1-甲基-乙基)-苯基代硼酸[125mg，0.6mmol，参见实施例49(b)步骤2]和碳酸铯(0.37g，1.15mmol)在乙二醇二甲醚(8mL)、乙腈(10mL)和水(2mL)中的混合物通过鼓入氩气除气5分钟，并用1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(20mg)于室温处理。于85℃3小时后，用水(15mL)稀释该混合物，并用乙酸乙酯(2x15mL)萃取。将该萃取液干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。对残余物进行SiO2色谱处理，用80％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得2-[3-(2-甲氧基-6-{2-[4-(5-甲基 -[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-乙基氨基}-嘧啶-4-基)-苯基]-2-甲基-丙酸[55mg，实施例68]。LCMS：RT＝1.82分钟；MS：474(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98-7.81(4H，m)，7.5-7.27(4H，m)，6.33(1H，s)，3.97(3H，s)，3.72-3.6(2H，m)，2.92(2H，t，J＝6.5Hz)，2.6(3H，s)，1.6(6H，s)。
实施例69
5-(3-{6-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基甲基)-1- 乙基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
Figure G200580035396220070418D002071
步骤1：将3，4-二氟苯甲醛(5.05g)、硝基甲烷(5.3mL)和乙酸铵(6.3g)的冰醋酸(60mL)溶液于110℃加热16小时，任其冷却并倒入水(300mL)中。用乙酸乙酯(2X200mL)萃取该溶液。将合并后的萃取液用10％碳酸氢钠、水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发，即得1，2-二氟-4-(2- 硝基-乙烯基)苯(4.2g)。MS：198(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.9(1H，d，J＝10Hz)；7.5(1H，d，10Hz)；7.3(2H，m)；6.95-7.15(1H，m)。
步骤2：向1，2-二氟-4-(2-硝基-乙烯基)苯(1.5g)的四氢呋喃(50mL)溶液中滴加氢化铝锂(23mL，1M乙醚溶液)并将该溶液于40℃加热3小时。将溶液冷却，用乙醚稀释并用Na2SO4·10H2O(104g)终止反应过夜。将固体过滤，在真空中蒸发溶液并进行硅胶色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，即得2-(3，4-二氟-苯基)-乙基胺(0.81g)。MS：170(M+H)；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ6.9-7(3H，m)；2.95(2H，t)；2.7(2H，t)。
步骤3：将4，6-二氯-2-甲氧基嘧啶(0.7g)、2-(3，4-二氟-苯基)-乙基胺(0.66g)和碳酸氢钠(0.88g)在乙醇(25mL)中的溶液于80℃加热3小时，倒入水(400mL)中，过滤固体并风干，即得(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(3，4-二 氟-苯基)-乙基]-胺(1.1g)。MS：312(M+H)；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ6.9-7(3H，m)；6.05(1H，s)；3.95(3H，s)；3.6-3.7(2H，m)；2.95(2H，t)。
步骤4：将(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-胺(1.6g)、3-氰基-苯基代硼酸(1.5g)、碳酸铯(8.3g)和四(三苯基膦)钯(0)(45mg)在水(8mL)和DME(32mL)中的溶液于90℃加热16小时。将该溶液倒入水中并用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。将合并后的萃取液用硫酸钠干燥、过滤、在真空中蒸发并进行硅胶色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，即得3-{6-[2-(3，4- 二氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯酚(1.1g)。MS：379(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.3(1H，s)；8.2(1H，d，J＝5.1Hz)；7.9(1H，d(J＝5.1Hz))；7.6(1H，t)；7-7.2(4H，m)；6.4(1H，s)；5(1H，m)；3.95(3H，s)；3.7(2H，t)；3(2H，t)。
步骤5：将乙醛酸甲酯(methylglyoxylate)(11g)和水合肼(4.7g)在甲醇(10mL)中的溶液于室温搅拌16小时。将该溶液浓缩并置于高真空下达3小时。将残余物混悬于四氢呋喃(200mL)中并加入异氰酸乙酯(8.5mL)。将该混合物于室温搅拌16小时。过滤固体并用二乙醚洗涤，即得N-(2-羟基 乙酰基)-N-乙基脲基氨基脲(19g)。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ9.2(m，1H)；8.6(s，1H)；6.3(m，1H)；3.9(d，2H，J＝0.3)；3(q，2H)；1(d，3H，J＝0.4)。
步骤6：将N-(2-羟基乙酰基)-N-乙基脲基氨基脲(19g)混悬于氢氧化钠(5.32g)在水(60mL)和乙醇(240mL)中的溶液中。将该悬液于82℃加热20小时。用浓盐酸(22mL)将该溶液酸化至pH＝6，并浓缩至油。将一部分油(1.51g)混悬于乙腈(60mL)中并滴加亚硫酰氯(0.94mL)。将该溶液于室温搅拌20小时并浓缩至固体，将其与Et2O/庚烷一起研磨并在氮气下过滤，即得5-氯甲基-4-乙基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(1.52g)。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ9.9(m，1H)；4.5(s，2H)；3.8(t，3H)；1.4(d，3H，J＝0.3)。
步骤7：将3-{6-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯酚(0.4g)和碳酸钾(0.46g)在甲醇(25mL)中的混合物加热至回流达30分钟。将该悬液冷却至0℃并加入5-氯甲基-4-乙基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(0.12g)，并于0℃搅拌溶液30分钟。用冰醋酸将该溶液酸化至pH＝6并用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并后的有机层用硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发。对残余物进行硅胶色谱处理，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，即得5-(3-{6-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基 甲基)-1-乙基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(185mg，实施例69)。MS：483(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.8(s，1H)；7.5-7.8(m，3H)；7.2-7.4(m，2H)；7-7.2(m，2H)；6.6(s，1H)；5.1(s，2H)；3.9(s，3H)；3.7(q，2H)；3.5(m，2H)；2.9(t，2H)；1.2(d，3H).IC50＝143nM。
实施例70
2-(2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯 基)-2-甲基-丙酸
步骤1：向5-溴-2-氟苯基乙酸(5g)的甲醇(200mL)溶液加入浓硫酸(2mL)并将该溶液于64℃加热16小时。在真空中蒸发该溶液，并将残余物溶于乙酸乙酯，用10％碳酸氢钠、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤溶液并在真空中蒸发，即得(5-溴-2-氟-苯基)-乙酸甲酯(5.1g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.3-7.5(m，2H)；6.9(m，1H)；3.9(s，3H)。
步骤2：将(5-溴-2-氟-苯基)-乙酸甲酯(3.5g)的四氢呋喃(50mL)溶液冷却至-70℃并滴加叔丁醇钾(36mL，1M四氢呋喃溶液)，同时保持温度低于-65℃。于-78℃一次性加入碘甲烷(2.5mL)并加入18-冠-6(0.45g)。于-78℃搅拌该溶液30分钟并任其升温至室温达16小时。将溶液倒入水(300mL)中并用乙酸乙酯(2x 150mL)萃取。将合并后的有机萃取液用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发。对残余物进行硅胶色谱处理，用20％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(3.7g)。MS：276(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.3-7.5(m，2H)；6.9(m，1H)；3.85(s，3H)；1.6(s，6H)。
步骤3：将2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(5.15g)、双-(频哪醇基)-二硼烷(5.24g)、Pd dppf(0.3g)和乙酸钾(3.67g)在二甲基亚砜(2mL)和四氢呋喃(200mL)中的溶液于84℃加热16小时。将该溶液冷却至5℃并加入氢氧化钾(16.6g)的水(150mL)溶液。于室温搅拌该溶液30分钟并过滤。用冰醋酸(19mL)将滤液酸化至pH＝6，并用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。将合并后的萃取液用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发，即得2-[2- 氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲 酯(5.3g)。MS：323(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ7.3-7.5(m，2H)；6.9(m，1H)；3.85(s，3H)；1.6(s，6H)；1.4(s，12H)。
步骤4：将(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]胺(1.6g)、2-[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(0.63g)、碳酸铯(11.6g)和四(三苯基膦)钯(0)(33mg)在水(8mL)和DME(32mL)中的溶液于90℃加热16小时。将该溶液倒入水中并用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将合并后的萃取液用硫酸钠干燥、过滤、在真空中蒸发并进行硅胶色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，即得2-(2-氟-5-{2-甲氧基 -6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(300mg)。MS：508(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.8，(d，1H，J＝0.3Hz)；7.7(m，1H)；7.4(d，2H，J＝0.4Hz)；7.2-7.3(m，4H)；6.6(s，1H)；4.2(s，3H)；4(s，3H)；3.9(m，2H)；3.05(t，2H)；1.65(s，6H)。
步骤5：将2-(2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(1.9g)和氢氧化钠(2.46g)在水(19mL)、甲醇(19mL)和四氢呋喃(19mL)中的混合物于40℃搅拌40小时。在真空中蒸发该溶液并用浓盐酸(1.6mL)酸化至pH＝6。将固体过滤、风干并进行硅胶色谱处理，用50％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得2-(2-氟-5-{2-甲氧基 -6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸(1.12g，实施例70)。MS：494(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.8，(d，1H，J＝0.3Hz)；7.7(m，1H)；7.4(d，2H，J＝0.4Hz)；7.2-7.3(m，4H)；6.6(s，1H)；4.2(s，3H)；3.9(m，2H)；3.05(t，2H)；1.65(s，6H)。IC50＝193nM。
实施例71
2-(3-{2-甲氧基-6-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸
Figure G200580035396220070418D002111
步骤1：以类似于实施例1步骤3所述方式进行，但用C-噻吩-3-基-甲基胺代替2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基胺，即制得(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4- 基)-噻吩-3-基甲基-胺。
步骤2：将氩气鼓入(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-噻吩-3-基甲基-胺(216mg，0.84mmol)、3-(1-羧基-1-甲基-乙基)-苯基代硼酸[312mg，1.5mmol，参见实施例49(b)步骤2]、碳酸铯(821mg，2.52mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(92mg，0.08mmol)在乙二醇二甲醚(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中，为时10分钟。密封反应容器并加热至90℃。搅拌6小时后，关闭热源并任混合物静置24小时冷却至环境温度。用水(40mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(25mL)萃取两次。合并有机萃取液、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，即得2-(3-{2-甲氧基-6-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸[15mg，4.6％，实施例71]，为固体。LCMS RT＝1.94分钟，MS：384(M+H)。IC50＝393nM。
实施例72
2-(3-{6-[(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙 酸
步骤1：以类似于实施例1步骤3所述的方式进行，但用苯并[b]噻吩-2-基-甲基胺代替2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基胺，即制得苯并[b]噻吩-2- 基甲基-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-胺。
步骤2：将氩气鼓入苯并[b]噻吩-2-基甲基-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-胺[247mg，.81mmol]、3-(1-羧基-1-甲基-乙基)-苯基代硼酸[304mg，1.46mmol，参见实施例49(b)步骤2]、碳酸铯(792mg，2.43mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(92mg，0.08mmol)在乙二醇二甲醚(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物，为时10分钟。密封反应容器并加热至90℃。搅拌6小时后，关闭热源并任混合物静置24小时冷却至环境温度。用水(20mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。合并有机萃取液并用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，即得2-(3-{6-[(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙 酸[51.6mg，14.7％，实施例72]，为固体。LCMS RT＝2.27分钟，MS：434(M+H)。
实施例73
1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-甲酸
Figure G200580035396220070418D002131
在试管中混和(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺[200mg，0.6mmol，中间体(44)]、3-哌啶甲酸(194mg，1.5mmol)、碳酸钾(249mg，1.8mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)。将该试管密封并加热至140℃，搅拌5小时。任该混合物冷却至环境温度、静置12小时、用水(20mL)稀释并用3M盐酸酸化。沉淀物形成，过滤收集、在真空中干燥，即得1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-甲酸[121mg，47％，实施例73]，为固体。LCMS RT＝2.15分钟，MS：425(M+H)。IC50＝0.8nM。
实施例74
1-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-环戊烷甲 酸盐酸盐
Figure G200580035396220070418D002141
步骤1：将HCl鼓入在0℃冷却的3-溴苯基乙酸(10.5g，46.5mmol)的乙醇(70mL)溶液，为时5分钟。将烧瓶加盖并于环境温度搅拌5小时。浓缩混合物。将残余物溶于水(80mL)并用乙酸乙酯(70mL)萃取两次。合并有机萃取液、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，即得(3-溴-苯基)-乙酸乙酯[10.55g，93.4％]，为油状物，其未经进一步纯化即加以使用。
步骤2：将氢化钠(60％油分散体，1.07g，26.8mmol)加至(3-溴-苯基)-乙酸乙酯[2.59g，10.7mmol]和18-冠-6(催化量)在N，N’-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中。将混合物搅拌25分钟并经由注射器滴加1，4-二溴丁烷(1.41mL，11.8mmol)。将该混合物于环境温度搅拌18小时、用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(60mL)萃取三次。将有机萃取液合并并用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，即得1-(3-溴-苯基)-环戊烷甲酸乙酯[2.9g，91％]，为油状物，其未经进一步纯化即加以使用。
步骤3：将1-(3-溴-苯基)-环戊烷甲酸乙酯[3.42g，11.51mmol]、氢氧化锂(579mg，13.81mmol)、四氢呋喃(13mL)、甲醇(13mL)和水(13mL)的混合物剧烈搅拌18小时。将该混合物浓缩并用水(50mL)稀释残余物。用浓盐酸将该水性混合物酸化至pH 1并用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将有机萃取液合并并用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，即得1-(3-溴-苯基)-环戊烷甲 酸[2.5g，80.6％]，为固体，其未经进一步纯化即加以使用。
步骤4：将正丁基锂(2.5M己烷溶液，5mL，12.48mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液冷却至-78℃，并经由注射器滴加1-(3-溴-苯基)-环戊烷甲酸[1.05g，3.9mmol]的四氢呋喃(10mL)溶液。将该溶液于环境温度搅拌45分钟并用硼酸三丁酯(3.2mL，11.7mmol)处理。将该反应混合物搅拌2.5小时，然后用水(60mL)稀释，用3M HCl酸化并用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将有机萃取液合并并用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，即得3-(1-羧基-环戊基)-苯 基代硼酸，为固体，其未经进一步纯化即加以使用。
步骤5：将氩气鼓入(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺[330mg，0.99mmol]、3-(1-羧基-环戊基)-苯基代硼酸[580mg，2.48mmol]和碳酸铯(808mg，2.48mmol)在乙二醇二甲醚(4mL)和水(1mL)中的混合物中，为时5分钟。向该混合物加入四(三苯膦)钯(0)(116mg，0.1mmol)，将反应容器密封并加热至90℃。搅拌8小时后，用水(30mL)稀释混合物，用浓盐酸酸化至pH1并用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将有机萃取液合并、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，即得1-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯 基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-环戊烷甲酸，为固体，用盐酸的乙酸乙酯溶液处理。然后将该物质溶于丙酮(5mL)，加入庚烷(15mL)并任其于环境温度静置16小时。从晶体中滗除溶剂、在高真空下干燥，即得1-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-环戊烷甲 酸盐酸盐[48mg，9％，实施例74]，为固体。LCMS RT＝2.54分钟，MS ：486(M+H)。IC50＝0.5nM。
实施例75
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸2-吗啉-4- 基-乙基酯
Figure G200580035396220070418D002151
将4-二甲基氨基吡啶(4.4mg，0.036mmol)加至3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸(100mg，0.24mmol)、N-(2-羟基乙基)吗啉(29.07μL，0.24mmol)和1，3-二环己基碳二亚胺(0.31mL，1M二氯甲烷溶液)在无水四氢呋喃/二氯甲烷(6mL，1∶1)中的搅拌溶液中，将反应混合物于室温、氮气氛下搅拌5.5小时。经硅藻土垫过滤该混合物并在减压下浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)、用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗制残余物经色谱纯化(SiO2填充柱)，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨 基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸2-吗啉-4-基-乙基酯(56mg，实施例75)。LCMS：RT＝2.07分钟，MS：534(M+H)；1H NMR，(300MHz，CDCl3)：δ8.62(1H，s)，8.3(1H，d，J＝3.5Hz)，8.1(1H，d，J＝3.5Hz)，7.55(1H，t，J＝3.5Hz)，7.42(1H，s)，7.2(2H，s)，6.48(1H，s)，5.04(1H，b)，4.5(2H，t，J＝2Hz)，4.05(3H，s)，3.72(6H，t，J＝2Hz)，3.1(2H，t，J＝2Hz)，2.8(2H，t，2Hz)，2.6(4H，t，2Hz)。
实施例76
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸2-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-乙基酯
Figure G200580035396220070418D002161
以类似于实施例75的方式进行，但用1-(2-羟基乙基)-4-甲基-哌嗪代替N-(2-羟基乙基)吗啉，即制得3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基- 嘧啶-4-基}-苯甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基酯(47mg，实施例76)。LCMS：RT＝2.04分钟，MS：545(M+H)；1H NMR，(300MHz，CDCl3)：δ8.6(1H，s)，8.3(1H，d，J＝3.5Hz)，8.1(1H，d，J＝3.5Hz)，7.55(1H，t，J＝3.5Hz)，7.42(1H，s)，7.2(2H，s)，6.48(1H，s)，5.15(1H，b)，4.5(2H，t，J＝2Hz)，4.05(3H，s)，3.72(2H，b)，3.1(2H，t，J＝2Hz)，2.85(2H，t，2Hz)，2.7(4H，b)，2.5(4H，b)，2.3(3H，s)。IC50＝7nM。
实施例77
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸乙基酯
Figure G200580035396220070418D002171
将碳酸铯溶液(407mg，1.25mmol，于2mL水中)加至(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺(166mg，0.5mmol)和乙基羰基苯基代硼酸(135.8mg，0.7mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(5mL)中的搅拌溶液中。将该混合物经氮除气10分钟，加入四(三苯基膦)钯(0)(23mg，0.02mmol)，并将反应混合物于90℃回流6小时。将反应物冷却至室温，用水(10mL)稀释、经硅藻土垫过滤并在减压下除去挥发物。将水相pH调节至中性(0.1NHCl)并用乙酸乙酯萃取两次。用盐水和水洗涤合并后的萃取液、用硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗制残余物经色谱纯化(SiO2填充柱)，用5-15％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，即得3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2- 甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸乙基酯(48mg，实施例77)。LCMS：RT＝2.95分钟，MS：447(M+H)；1H NMR，(300MHz，CDCl3)：δ8.65(1H，s)，8.3(1H，d，J＝3.5Hz)，8.15(1H，d，J＝3.5Hz)，7.55(1H，t，J＝3.5Hz)，7.45(1H，s)，7.25(2H，s)，6.5(1H，s)，4.95(1H，b)，4.45(2H，q，J＝3.5Hz)，4.05(3H，s)，3.75(2H，b)，3.1(2H，t，J＝3.5Hz)，1.45(3H，t，3.5Hz)。IC50＝149nM。
实施例78
(a)(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-甲醇
Figure G200580035396220070418D002181
(b)(3′-氯-4′-{2-[6-(3-羟基甲基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-联苯 基-3-基)-甲醇
Figure G200580035396220070418D002182
在硬壁玻璃试管中，将(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺(250mg，0.75mmol)、3-(羟基甲基)苯基代硼酸(137mg，0.9mmol)和碳酸钠(79.7mg，0.75mmol)在乙腈/水(6mL，2∶1)中的溶液用氮气除气10分钟，加入四(三苯基膦)钯(0)(43.5mg，0.04mmol)，密封试管并于微波中于130℃放置25分钟。用25mL水稀释反应物并用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤合并后的有机萃取液、用硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物经色谱纯化(SiO2填充柱)，用乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，即得(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-甲醇[165mg，实施例78(a)]。LCMS：RT＝2.24分钟，MS：405(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(1H，s)，7.95(1H，b))，7.48(3H，b)，7.42(1H，s)，7.2(1H，s)，6.45(1H，s)，4.95(1H，b)，4.78(2H，b)，4.05(3H，s)，3.72(2H，b)，3.1(2H，t，J＝3.5Hz)；以及(3′-氯-4′-{2-[6-(3-羟基甲基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶 -4-基氨基]-乙基}-联苯基-3-基)-甲醇[110mg，实施例78(b)]。LCMS：RT＝2.12分钟，MS：477(M+H)。
实施例79
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙 酸甲酯
Figure G200580035396220070418D002191
将盐酸(81.46μL，4M 1，4-二噁烷溶液，0.33mmol)加至2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸[100mg，0.22mmol，实施例49(b)]在甲醇(8mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物于65℃搅拌过夜。将反应物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物经色谱纯化，即得2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}- 苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(34mg，实施例79).LCMS：RT＝2.79分钟；MS：475(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98(1H，s)，7.88(1H，b)，7.42(3H，d，J＝2Hz)，7.2(2H，s)，6.4(1H，s)，5.08(1H，b)，4.05(3H，s)，3.7(2H，b)，3.65(3H，s)，3.1(2H，t，J＝2Hz)，1.65(6H，s)。
实施例80
(a)4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢 吡喃-4-甲酸
Figure G200580035396220070418D002192
步骤1：将氯化氢鼓入甲醇(80mL)并将该溶液于0℃搅拌10分钟。分批加入(3-溴-苯基)-乙酸(30g，139.5mmol)并搅拌反应过夜，同时升温至室温。在真空中浓缩溶液并将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)、用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，即得(3-溴- 苯基)-乙酸甲酯(32g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS：230(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45(2H，m)，7.25(2H，m)，3.72(3H，s)，3.6(2H，s)。
步骤2：将(3-溴-苯基)-乙酸甲酯(0.6g，2.62mmol)在无水N，N’-二甲基甲酰胺中的溶液于0℃加至氢化钠(60％矿物油分散体，0.26g，6.55mmol)的无水N，N’-二甲基甲酰胺悬液中并继续搅拌20分钟。滴加双(2-溴乙基)醚(0.39mL，3.14mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液并将反应混合物搅拌过夜，同时升温至室温。用水终止反应、用乙酸乙酯萃取两次，将合并后的萃取液用盐水和水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，即得4-(3- 溴-苯基)-四氢吡喃-4-甲酸甲酯(610mg)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：RT＝2.81分钟；MS：299，301(M+H)。
步骤3：将氢氧化锂(0.21g，5.01mmol)加至4-(3-溴-苯基)-四氢吡喃-4-甲酸甲酯(0.5g，1.67mmol)在甲醇/水(8mL，3：1)中的溶液中并将反应混合物于65℃搅拌5小时。用水稀释混合物，在真空中除去挥发物。水相用二乙醚萃取一次、酸化至pH 2并用乙酸乙酯萃取两次。将合并后的萃取液用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩，即得4-(3-溴-苯基)-四氢吡喃-4-甲酸(445mg)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：RT＝1.9分钟；MS：283(M-H)。
步骤4：将正丁基锂(2M戊烷溶液，3.18mL)于-78℃、氮气氛下加至无水戊烷(25mL)，随后滴加4-(3-溴-苯基)-四氢吡喃-4-甲酸(0.7g，2.45mmol)的四氢呋喃溶液并将混合物于-78℃搅拌2小时。用硼酸三丁酯(1.97mL，7.35mmol)终止反应并继续搅拌1.5小时，同时升温至-20℃。用水稀释反应物并在真空中除去挥发物。将水相用二乙醚萃取一次、酸化至pH2(1NHCl)并用乙酸乙酯萃取两次。将合并后的萃取液用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(15mL)，滴加庚烷(200mL)并将混合物搅拌1.5小时。抽吸过滤沉淀并风干，即得3-(4-四氢吡喃-4-甲酸)-苯基 代硼酸(420mg)。LCMS：RT＝1.16分钟；MS：249(M-H)。
步骤5：将碳酸铯溶液(1.5g，4.6mmol，于15mL水中)加至(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺(0.61g，1.84mmol)和3-(4-四氢吡喃-4-甲酸)-苯基代硼酸(0.6g，2.4mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(45mL)中的搅拌溶液中。将混合物用氮气除气10分钟，加入四(三苯基膦)钯(0)(64mg，0.03mmol)并将反应混合物于90℃回流过夜。将反应物冷却至室温、用水(150mL)稀释、经硅藻土垫过滤并在真空中除去挥发物。将水溶液缓慢酸化(pH 4-5，0.1N HCl)，同时剧烈搅拌，并继续搅拌2小时。抽吸过滤所形成的沉淀并风干，即得4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶 -4-基}-苯基)-四氢吡喃-4-甲酸[605mg，实施例80(a)]。LCMS：Rt＝2.26分钟，MS：502，504(M+H)，H’NMR[300MHz，(CD3SO)2SO]：δ12.75(1H，b)8(1H，s)，7.8(1H，b)，7.55(2H，b)，7.45(2H，s)，7.35(2H，s)，6.55(1H，s)，3.85(3H，s)，3.82(2H，m)，3.5(4H，m)，2.95(2H，t，J＝2Hz)，2.4(2H，m)，1.85(2H，m)。IC50＝0.05nM。
(b)N-[4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四 氢吡喃-4-羰基]-甲磺酰胺
Figure G200580035396220070418D002211
于氮气下将N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(60.4mg，0.31mmol)加至4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢吡喃-4-甲酸[150mg，0.3mmol，实施例80(a)]、甲磺酰胺(30mg，0.31mmol)和4-二甲基氨基吡啶(38.5mg，0.3mmol)在无水二氯甲烷中的搅拌的冰冷溶液中，并将反应混合物搅拌过夜，同时升温至室温。在真空中浓缩该混合物并将残余物溶于乙酸乙酯，用0.1N HCl、盐水和水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物经色谱纯化(SiO2填充柱)，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得N-[4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲 氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢吡喃-4-羰基]-甲磺酰胺[65mg，实施例80(b)]。LCMS：RT＝2.54分钟；MS：579，581(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8(1H，s)，7.85(1H，d，J＝3.5Hz)，7.45(3H，m)，7.2(2H，s)，6.4(1H，s)，5.38(1H，b)，4(3H，s)，3.65-3.9(6H，m)，3.2(3H，s)，3.08(2H，t，J＝3.5Hz)，2.45(2H，b)，2.18(2H，m)。IC50＜1nM。
(c)4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢 吡喃-4-甲酸乙酯
Figure G200580035396220070418D002221
将氯化氢(4M 1，4-二噁烷溶液，20μL，0.08mmol)加至4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢吡喃-4-甲酸[20mg，0.04mmol，实施例80(a)]的乙醇(4mL)溶液并将反应混合物于75℃搅拌过夜。将反应物冷却至室温，用水终止反应，用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并后的萃取液、过滤并在真空中浓缩。将残余物经色谱纯化(SiO2填充柱)，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨 基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢吡喃-4-甲酸乙酯[16mg，实施例80(c)]。LCMS：RT＝2.74分钟；MS：530，532(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(1H，s)，7.9(1H，d，J＝3.5Hz)，7.4-7.55(3H，m)，7.2(2H，s)，6.4(1H，s)，5(1H，b)，4.18(2H，q，J＝2Hz)，4.05(3H，s)，3.98(2H，m)，3.75(2H，b)，3.65(2H，t，J＝3.5Hz)，3.1(2H，t，J＝2Hz)，2.6(2H，d，J＝4Hz)，2.1(2H，m)，1.2(3H，t，J＝2Hz)。IC50＝223nM。
实施例81
(a)(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙 酸
Figure G200580035396220070418D002231
步骤1：以类似于实施例80(a)步骤1的方式进行，但用乙醇代替甲醇，即得(3-溴-苯基)-乙酸乙酯。LCMS：RT＝1.82分钟；MS：243，245(M+H)。
步骤2：将双(三甲基甲硅烷基)-氨基钠(1M四氢呋喃溶液，27.14mL，27.14mmol)于-78℃、氮气下滴加至无水四氢呋喃中的(3-溴-苯基)-乙酸乙酯(3g，12.34mmol)，并将该溶液搅拌20分钟。滴加N-氟苯磺酰胺(8.56g，27.14mmol)的四氢呋喃溶液，并将反应混合物于-78℃搅拌3.5小时。用HCl(0.02N，150mL)终止反应，用二氯甲烷萃取两次。用水洗涤合并后的萃取液、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩，即得(3-溴-苯基)-二氟-乙酸 乙酯(2.7g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：RT＝3.07分钟；MS：279，281(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(1H，s)，7.65(1H，d，J＝3.5Hz)，7.55(1H，d，J＝3.5Hz)，7.35(1H，t，J＝3.5Hz)，4.35(2H，q，J＝2.5Hz)，1.32(3H，t，J＝2.5Hz)。
步骤3：将氢氧化锂(0.13g，3.12mmol)加至(3-溴-苯基)-二氟-乙酸乙酯(0.29g，1.04mmol)在甲醇/水(8mL，3∶1)中的溶液中，并将反应混合物于室温搅拌过夜。用水稀释该混合物并在真空中除去挥发物。用二乙醚萃取水相一次、酸化至pH 2并用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸镁干燥合并后的萃取液、过滤并在真空中浓缩，即得(3-溴-苯基)-二氟-乙酸(250mg)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：RT＝2.26分钟；MS：249，251(M-H)。
步骤4：将正丁基锂(2M戊烷溶液，5.18mL，10.35mmol)于-78℃、氮气下加至无水戊烷(30mL)，随后滴加(3-溴-苯基)-二氟-乙酸(1g，3.98mmol)的四氢呋喃溶液，将该混合物于-78℃搅拌2小时。用硼酸三丁酯(3.2mL，11.94mmol)终止反应并搅拌1.5小时，同时升温至-20℃。用水稀释反应物并在真空中除去挥发物。水相用二乙醚萃取一次，酸化至pH 2(1N HCl)并用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸镁干燥合并后的萃取液、过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(15mL)，滴加庚烷(200mL)并将混合物搅拌1.5小时。抽吸过滤沉淀并风干，即得3-(二氟-乙酸)苯基代硼酸(310mg)。LCMS：RT＝0.68分钟，MS：215(M-H)。
步骤5：将碳酸铯溶液(0.41g，1.25mmol，于4mL水中)加至(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺(0.17g，0.5mmol)和3-(二氟-乙酸)苯基代硼酸(0.13g，0.6mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(20mL)中的搅拌溶液中。将该混合物用氮气除气10分钟，加入四(三苯基膦)钯(0)(23mg，0.02mmol)，并将反应混合物于90℃回流过夜。将反应物冷却至室温、用水(150mL)稀释、经硅藻土垫过滤并在真空中除去挥发物。将水相缓慢酸化(pH 4-5，0.1N HCl)并搅拌混合物2小时。抽吸过滤所形成的沉淀物并风干，即得(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)- 二氟-乙酸[160mg，实施例81(a)]。LCMS：RT＝2.19分钟；MS：468，470(M+H)；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ8.08(2H，b)，7.7(2H，m)，7.55(1H，s)，7.35(2H，s)，6.65(1H，s)，3.92(3H，s)，3.65(2H，b)，3(2H，t，J＝2Hz)。IC50＝0.02nM。
(b)乙磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯 基)-2，2-二氟-乙酰基]-酰胺
Figure G200580035396220070418D002241
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(43mg，0.22mmol)于氮气下加至(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙酸[100mg，0.21mmol，实施例81(a)]、乙磺酰胺(24.5mg，0.22mmol)和4-二甲基氨基吡啶(26.1mg，0.21mmol)在无水二氯甲烷中的搅拌的冰冷溶液。将反应混合物于室温搅拌过夜于60℃。在真空中浓缩混合物，将残余物溶于乙酸乙酯、用0.1N HCl、盐水和水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物经色谱纯化，即得乙磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2，2-二氟- 乙酰基]-酰胺[35mg，实施例81(b)]。LCMS：RT＝2.31分钟；MS：559，561(M+H)；1H NMR[300MHz，CD3OD]：δ8.18(1H，b)，8.05(1H，b)，7.75(1H，d，J＝4Hz)，7.5(1H，t，J＝4Hz)，7.42(1H，s)，7.28(2H，q，J＝4Hz)，6.55(1H，s)，3.95(3H，s)，3.7(2H，b)，3.18(2H，q，J＝4Hz)，3.08(2H，t，J＝3.5Hz)，1.15(3H，t，J＝4Hz)。IC50＝0.1nM。
(c)(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙 酸乙酯
将氯化氢(4M 1，4-二噁烷溶液，52μL，2.1mmol)加至(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙酸[65mg，0.14mmol，实施例81(a)]在乙醇(6mL)中的溶液，并将反应混合物于65℃搅拌过夜。将反应物冷却至室温，用水终止反应，用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并后的萃取液、过滤并在真空中浓缩。将残余物经色谱纯化，即得(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙酸 乙酯[18mg，实施例81(c)]。LCMS：RT＝3.19分钟；MS：496，498(M+H)；1HNMR[300MHz，CDCl3]：δ8.18(2H，d，J＝3.5Hz)，7.7(1H，d，J＝3.5Hz)，7.55(1H，t，J＝3.5Hz)，7.4(1H，s)，7.42(1H，s)，7.18(2H，s)，6.45(1H，s)，5.08(1H，b)，4.3(2H，q，J＝4Hz)，4.05(3H，s)，3.72(2H，b)，3.08(2H，t，J＝3.5Hz)，1.3(3H，t，J＝4Hz)。
实施例82
(a)(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙腈
Figure G200580035396220070418D002261
将碳酸铯溶液(1.63g，5mmol，于4mL水中)加至(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺(0.66g，2mmol)和氰基甲基苯基代硼酸(0.68g，2.8mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(8mL)中的搅拌溶液中。将该混合物用氮气除气10分钟，加入四(三苯基膦)钯(0)(46mg，0.04mmol)并将反应混合物于90℃回流过夜。将反应物冷却至室温、用水(100mL)稀释并搅拌45分钟。过滤所形成的沉淀物。将固体经色谱纯化(SiO2填充柱)，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}- 苯基)-乙腈[585mg，实施例82(a)]。LCMS：RT＝2.47分钟；MS：413，415(M+H)。
(b)(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙 腈
Figure G200580035396220070418D002262
将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1M四氢呋喃溶液，0.53mL，0.53mmol)于-78℃、氮气氛下滴加至(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙腈(0.1g，0.24mmol)在无水四氢呋喃中的搅拌溶液中，并继续搅拌20分钟。然后滴加N-氟苯磺酰胺(0.17g，0.53mmol)的四氢呋喃溶液，并将反应混合物于-78℃搅拌3小时。用水稀释反应物，用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并后的有机萃取液、过滤并在真空中浓缩。将残余物经色谱纯化(SiO2填充柱)，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙腈[15mg，实施例82(b)]。LCMS：RT＝3.34分钟；MS：449，451(M+H)。
(c)[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-{3-[二氟-(1H-四唑-5-基)-甲基]-苯基}-2-甲 氧基-嘧啶-4-基)-胺
Figure G200580035396220070418D002271
将叠氮化钠(10mg，0.15mmol)加至(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙腈(50mg，0.11mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌溶液中，将反应物于80℃搅拌4小时。用水终止反应，酸化至pH 2(0.05N HCl)，用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并后的萃取液、过滤并在真空中浓缩。将残余物稀释于甲苯中并在真空中浓缩，即得[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-{3-[二氟-(1H-四唑-5-基)-甲基]-苯 基}-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺[45mg，实施例82(c)]。LCMS：RT＝2.29分钟，LCMS：492，494(M+H)。IC50＝0.1nM。
实施例83
(a)2-{3-[6-(二氢化茚-1-基氨基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯基}-2-甲基-丙酸
Figure G200580035396220070418D002281
步骤1：将4，6-二氯-2-甲氧基嘧啶(1g，5.59mmol)、2-氨基二氢化茚(0.72mL，5.59mmol)和碳酸氢钠(0.7g，8.38mmol)在乙醇(25mL)中的溶液回流过夜。将反应物冷却至室温，用水(100mL)终止反应并搅拌1小时。抽吸过滤所形成的沉淀物并风干，即得(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-二氢化茚 -1-基-胺(1.5g)。LCMS：RT＝3.35分钟，LCMS：276，278(M+H)。
步骤2：将碳酸铯溶液(0.32g，1mmol，于2mL水中)加至(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-二氢化茚-1-基-胺(0.11g，0.4mmol)和3-(2-甲基丙酸)苯基代硼酸(0.1g，0.48mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(8mL)中的搅拌溶液中。将该混合物用氮气除气10分钟，加入四(三苯基膦)钯(0)(18.49mg，0.02mmol)并将反应混合物回流过夜。将反应物冷却至室温、用水(60mL)稀释、经硅藻土垫过滤并在真空中除去挥发物。将水相酸化(pH 4-5，0.1N HCl)，用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液、过滤并在真空中浓缩。将残余物经色谱纯化(SiO2填充柱)，用乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，即得2-{3-[6-(二氢化茚-1-基氨基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯基}-2-甲基-丙酸[74mg，实施例83(a)]。LCMS：RT＝2.27分钟；LCMS：404(M+H)。IC50＝83nM。
(b)2-{3-[6-(二氢化茚-2-基氨基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯基}-2-甲基-丙酸
步骤1：以类似于实施例83(a)步骤1的方式进行，但用1-氨基二氢化茚代替2-氨基二氢化茚，即得(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-二氢化茚-2-基-胺。LCMS：RT＝3.35分钟；MS：276，278(M+H)。
步骤2：以类似于实施例83(a)步骤2的方式进行，但用(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-二氢化茚-2-基-胺代替(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-二氢化茚-1-基-胺，即得2-{3-[6-(二氢化茚-2-基氨基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯基}-2-甲基 -丙酸。LCMS：RT＝2.53分钟，MS：404(M+H)。
实施例84
(a)N-[4-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯 基)-四氢吡喃-4-羰基]-甲磺酰胺
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(39mg，0.2mmol)在氮气下加至N-[4-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢吡喃-4-甲酸(100mg，0.19mmol)、甲磺酰胺(19.3mg，0.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(23.6mg，0.19mmol)在无水二氯甲烷中的搅拌的冰冷溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜并在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯、用0.1N HCl、盐水和水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物经色谱纯化(SiO2填充柱)，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得N-[4-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯 基)-四氢吡喃-4-羰基]-甲磺酰胺[86mg，实施例84(a)]。LCMS：RT＝2.52分钟，LCMS：595(M+H)。IC50＝0.7nM。
(b)4-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)- 四氢吡喃-4-甲酸甲酯
Figure G200580035396220070418D002301
将氯化氢(4M 1，4-二噁烷溶液，43.5μL，0.17mmol)加至N-[4-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢吡喃-4-甲酸(45mg，0.09mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中，并将反应混合物于70℃搅拌过夜。将反应物冷却至室温，用水终止反应。在真空中除去挥发物。用乙酸乙酯萃取水相两次。用硫酸钠干燥合并后的萃取液、过滤并在真空中浓缩。将残余物经色谱纯化(SiO2填充柱)，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得4-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢 吡喃-4-甲酸甲酯[86mg，实施例84(B)]。LCMS：RT＝2.48分钟，MS：532(M+H)。IC50＝70nM。
实施例85
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲 基-丙酸
Figure G200580035396220070418D002302
步骤1：将盐酸气体鼓入甲氧基乙腈(26g，0.37mol)的乙醇(22mL)和二乙醚(118mL)溶液中，将其冷却至-10℃达20分钟。将反应容器加盖并于环境温度搅拌17小时。将混合物冷却至-10℃。过滤收集所形成的固体、用二乙醚洗涤并风干，即得2-甲氧基-乙亚胺酸乙酯盐酸盐(49.3g，87％)，为固体。
步骤2：将氨气鼓入2-甲氧基-乙亚胺酸乙酯盐酸盐(49.3g，0.32mol)的乙醇(240mL)溶液，将其冷却至-10℃达20分钟。将反应容器加盖并于环境温度搅拌17小时。将混合物在真空中浓缩，即得2-甲氧基-乙脒盐酸 盐(35g，88％)，为固体。
步骤3：向2-甲氧基-乙脒盐酸盐(20.18g，0.16mol)和丙二酸二乙酯(24.6mL，0.16mol)的乙醇(150mL)溶液中加入60％氢化钠的油分散体(14.3g，0.36mol)。将混合物加热至回流并搅拌16小时。在真空中浓缩混合物并用水(100mL)稀释残余物，用乙酸乙酯(75mL)萃取。用盐酸将水层酸化至pH 3并用乙酸乙酯(75mL)萃取三次。合并酸性溶液的有机萃取液并用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，即得2-甲氧基甲基-嘧啶-4，6-二醇(20g，80％)，为油状物。
步骤4：将2-甲氧基甲基-嘧啶-4，6-二醇(2.3g，14.7mmol)、三乙胺(2.9mL，20.58mmol)和磷酰氯(8.8mL，94.08mmol)的溶液加热至回流达1.5小时。在真空中浓缩混合物并将残余物倒至冰上(100mL)，用乙酸乙酯(75mL)萃取三次。将有机萃取液合并、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，即得4，6-二氯-2-甲氧基甲基-嘧啶(2g，70％)，为油状物。
步骤5：将4，6-二氯-2-甲氧基甲基-嘧啶(250mg，1.3mmol)、2-(2，4-二氯-苯基)-乙基胺(196μL，1.3mmol)和碳酸氢钠(218mg，2.6mmol)的乙醇(5mL)溶液于80℃加热3小时并倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将有机萃取液合并并用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。对残余物进行硅胶色谱处理，用30％乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得(6-氯-2-甲氧基甲基-嘧啶-4- 基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺(200mg，44％)，为固体。
步骤6：将氩气鼓入(6-氯-2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺(200mg，0.58mmol)、3-(1-羧基-1-甲基-乙基)-苯基代硼酸[266mg，1.28mmol，参见实施例49(b)步骤2]、碳酸铯(1.56g，2.52mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(69mg，0.06mmol)在乙二醇二甲醚(4mL)和水(1mL)中的混合物，为时10分钟。将反应容器密封并加热至90℃。搅拌16小时后，用水(40mL)稀释混合物，用乙酸乙酯(25mL)萃取两次。将有机萃取液合并并用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。对残余物进行硅胶色谱处理，用40％乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基}- 苯基)-2-甲基-丙酸[165mg，60％，实施例85]，为固体。LCMS RT＝2.59分钟，MS：474(M+H)。IC50＝2.7nM。
实施例86
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-羟基甲基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基- 丙酸
Figure G200580035396220070418D002321
步骤1：将4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶(2.66g，13.6mmol)、2-(2，4-二氯-苯基)-乙基胺(2.26mL，15mmol)和碳酸氢钠(2.29g，27.2mmol)在乙醇(35mL)中的混合物加热至85℃达1小时并倒入水(100mL)中。过滤收集固体沉淀物并溶于热乙醇(75mL)中。冷却过夜后，过滤收集所形成的晶体并干燥，即得(6-氯-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺(3.43g，72％)，为固体。
步骤2：将(6-氯-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺(3.36g，9.64mmol)与二氯甲烷(100mL)的混合物冷却至0℃并分批加入70％3-氯过苯甲酸(5.99g，24.29mmol)。将混合物于0℃搅拌3小时并升温至环境温度达15小时。过滤混合物以除去沉淀物并用二氯甲烷(100mL)洗涤。用3N氢氧化钠(40mL)洗涤滤液两次、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发，即得(6-氯-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺(3.04g，83％)，为固体。
步骤3：将(6-氯-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺(821mg，2.16mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液冷却至0℃。加入1M乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液(5.4mL，5.4mmol)并搅拌混合物30分钟，然后加入水(30mL)并用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将有机萃取液合并并用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。对残余物进行硅胶色谱处理，用30％乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得(6-氯-2-乙烯基-嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺(600mg)，为固体。
步骤4：向(6-氯-2-乙烯基-嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺(240mg，0.73mmol)在四氢呋喃(2mL)、丙酮(2mL)和水(2mL)中的溶液加入4-甲基吗啉N-氧化物(342mg，2.92mmol)，随后加入四氧化锇(153μL，0.015mmol)。于室温搅拌混合物17小时后，加入亚硫酸氢钠(728mg，7mmol)的水(15mL)溶液并用乙酸乙酯(25mL)萃取两次。将有机萃取液合并、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，即得1-{4-氯-6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-嘧啶 -2-基}-乙烷-1，2-二醇(320mg)，为固体。
步骤5：向1-{4-氯-6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-2-基}-乙烷-1，2-二醇(320mg，0.88mmol)和甲醇(5mL)和水(5mL)的混合物中加入偏高碘酸钠(567mg，2.65mmol)并搅拌16小时，然后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将有机萃取液合并、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，即得4-氯-6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-2-甲醛(270mg，93％)，为固体。
步骤6：向4-氯-6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-2-甲醛(70mg，0.21mmol)的甲醇(4mL)溶液加入氢硼化钠(24mg，0.63mmol)。将混合物于环境温度搅拌4小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(25mL)萃取混合物三次。将有机萃取液合并、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，即得{4-氯-6-[2-(2，4-二氯 -苯基)-乙基氨基]-嘧啶-2-基}-甲醇(67mg)，为固体。
步骤7：将氩气鼓入{4-氯-6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-2-基}-甲醇(67mg，0.2mmol)、3-(1-羧基-1-甲基-乙基)-苯基代硼酸[92mg，0.44mmol，参见实施例49(b)步骤2]、碳酸铯(197mg，0.6mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(16.3mg，0.014mmol)在乙二醇二甲醚(1.6mL)和水(0.4mL)中的混合物中，为时10分钟。将反应容器密封并加热至90℃。搅拌16小时后，用水(25mL，，用HCl调至pH4)稀释并用乙酸乙酯(25mL)萃取三次。将有机萃取液合并、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，即得2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯 基)-乙基氨基]-2-羟基甲基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸[16.5mg，18％，实施例86]，为固体。LCMS RT＝2.47分钟，MS：460(M+H)。IC50＝71nM。
实施例87
5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸
Figure G200580035396220070418D002341
步骤1：将5-(二羟基硼烷基)-2-噻吩甲酸(527mg，3.1mmol)和2，2-二甲基-丙烷-1，3-二醇(361mg，3.4mmol)于四氢呋喃(10mL)中搅拌19小时并在真空中浓缩，即得5-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-噻吩-2- 甲酸(748mg)，为固体。LCMS：RT＝1.15分钟；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ13.15(1H，s)；7.7(1H，m)；7.45(1H，m)；3.75(4H，s)；0.95(6H，s)。
步骤2：将(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺[277mg，0.83mmol，中间体(44)]、5-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-噻吩-2-甲酸(300mg，1.25mmol)、氟化铯(378mg，2.5mmol)和四(三苯基膦)钯(77mg，0.07mmol)在水(2mL)和乙二醇二甲醚(8mL)中的混合物通过鼓入氮气除气5分钟并于85℃加热16小时。将反应混合物冷却、用水(150mL)和盐水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(150mL)萃取三次，在真空中浓缩萃取液。对残余物进行硅胶快速柱色谱(10g)，用0至15％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将产物用庚烷(5mL)研磨两次，用乙醚(5mL)研磨两次并干燥，即得5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸(189mg，实施例87)，为固体。MS：424(M+H)；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ13.2(1H，s)；7.7(3H，m)；7.6(1H，s)；7.35(2H，s)；6.6(1H，s)；4.85(3H，s)；3.6(2H，m)；3(2H，t)。IC50＝0.16nM。
实施例88
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2，3-二氢-苯并 呋喃-2-甲酸盐酸盐
Figure G200580035396220070418D002351
步骤1：向2，3-二氢-苯并呋喃-2-甲酸(510mg，3.11mmol)在冰醋酸(4mL)中的溶液滴加溴(497mg，3.11mmol)。16小时后，用水(100mL)和亚硫酸氢钠(1g，9.6mmol)终止反应并用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。在真空中浓缩萃取液，在高真空下干燥，即得5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-2-甲酸(811mg)，为固体。MS：241(M+H)，1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ13.05(1H，s)；7.4(1H，s)；7.25(1H，d)；6.8(1H，m)；5.25(1H，q)，3.55(1H，dd)；3.25(1H，m)。
步骤2：将5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-2-甲酸(0.74g，2.83mmol)、双(频哪醇基)二硼烷(1.51g，5.94mmol)、乙酸钾(1.47g，15mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(115mg，0.14mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的混合物通过鼓入氮气除气5分钟。将混合物加热至90℃达16小时。将反应混合物冷却、用水(200mL)和盐水(25mL)稀释、经硅藻土过滤，随后用水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)。用乙酸乙酯(200mL)萃取滤液两次并在真空中浓缩萃取液。对残余物进行硅胶快速柱色谱(4g)，用80至100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-甲酸(715mg)，为油状物。MS：289(M-H)，1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ13.05(1H，s)；7.5(2H，m)；6.8(1H，m)；5.2(1H，m)；3.6(1H，m)；3.3(1H，m)；1.05(12H，s)。
步骤3：将(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]胺[475mg，1.36mmol，中间体(13)]、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-甲酸(266mg，0.91mmol)、碳酸铯(1.19g，3.6mmol)和四(三苯基膦)钯(146mg，0.13mmol)在水(2mL)和乙二醇二甲醚(8mL)中的混合物通过鼓入氮气除气5分钟并于60℃加热23小时。将反应混合物冷却、用水(200mL)和盐水(50mL)稀释并用1N盐酸酸化至pH 5。用乙酸乙酯(150mL)萃取混合物三次并在真空中浓缩萃取液。对残余物进行硅胶快速柱色谱(5g)，用0至20％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将产物溶于乙醚并用1M氯化氢的乙醚溶液处理，即得5-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲 氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-甲酸盐酸盐(148mg，实施例88)，为固体。MS：476(M+H)；LCMS：RT＝2.78分钟，MS：474(M-H)。IC50＝3.1nM。
实施例89
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙 酸2，3-二羟基-丙基酯
Figure G200580035396220070418D002361
向2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸[145mg，0.315mmol，实施例49(b)]的N，N’-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇[62mg，0.472mmol]和TBTU(151mg，0.472mmol)，随后加入三乙胺(1mL)。将反应混合物于环境温度搅拌16小时，加入水(200mL)和盐水(25mL)终止反应并用乙酸乙酯(200mL)萃取两次。在真空中浓缩萃取液并将残余物于甲醇(4mL)中搅拌。加入1N盐酸(4mL)。1小时后，将反应物倒入水(150mL)中并用乙酸乙酯(150mL)萃取两次。浓缩萃取液并对残余物进行硅胶快速柱色谱(4g)，用60至80％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨 基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸2，3-二羟基-丙基酯(135mg，实施例89)，为油状物。MS：534(M+H)，1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]：δ7.9(1H，s)；7.8(1H，s)；7.6(2H，s)；7.45(2H，m)；7.35(2H，s)；6.6(1H，s)；4.8(1H，d)；4.55(1H，t)；4.05(1H，m)；3.9(1H，m)；3.85(3H，s)；3.6(3H，m)；3.25(2H，t)；2.95(2H，t)，1.5(6H，s)。IC50＝18nM。
实施例90
2-(3-{6-[(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2- 甲基-丙酸
Figure G200580035396220070418D002371
步骤1：向(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-甲醇(1.65g，11mmol)、邻苯二甲酰亚胺(3.24g，22mmol)和三苯基膦(5.77g，22mmol)在四氢呋喃(40mL)中的混合物于-10℃加入偶氮二甲酸二乙酯(3.46mL，22mmol)并任混合物升温至室温。于室温20小时后，将混合物在真空中浓缩，对残余物进行SiO2色谱处理(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)，即得2-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲 基)-异吲哚-1，3-二酮(3.58g)。LCMS：RT＝2.64分钟；MS：280(M+H)。
步骤2：向2-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(0.97g，3.47mmol)在甲醇(15mL)和二氯甲烷(5mL)中的溶液加入肼(0.55mL，17.4mmol)。于室温20小时后，将混合物滤出并浓缩滤液。用水(50mL)稀释残余物并用二氯甲烷(2x 50mL)萃取。将萃取液干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，即得C-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-甲基胺，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：RT＝1.25分钟；MS：150(M+H)。
步骤3：将4，6-二氯-2-甲氧基-嘧啶(0.41g，2.3mmol)、C-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-甲基胺(0.52g，3.47mmol)和碳酸氢钠(0.97g，12mmol)在乙醇(7mL)中的混合物加热至回流达3小时。用水(8mL)稀释混合物、过滤、洗涤(水)。将固体溶于乙酸乙酯、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，即得(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-胺(0.5g)，为固体。LCMS：RT＝2.59分钟；MS：292(M+H)。
步骤4：将(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-胺(167mg，0.57mmol)、3-(1-羧基-1-甲基-乙基)-苯基-代硼酸(155mg，0.75mmol)和碳酸铯(0.46g，1.43mmol)在乙二醇二甲醚(8mL)和水(2mL)中的混合物通过鼓入氩气除气5分钟，并用四(三苯基膦)钯(0)(33mg，0.03mmol)于室温处理。将混合物于85℃加热3小时。用水(20mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(10mL)萃取。分离水层，用1M HCl溶液酸化至pH 2.5并用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。将萃取液干燥(MgSO4)、经SiO2短垫过滤，即得2-(3-{6-[(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯 基)-2-甲基-丙酸(139mg，实施例90)。LCMS：RT＝2.05分钟；MS：420(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.4(1H，s)，8.05-7.8(2H，m)，7.5-7.1(5H，m)，6.8-6.75(2H，m)，5(1H，s)，4(3H，brs)，3.65(2H，brs)，3.4-2.95(2H，m)，1.48(6H，s)。
实施例91
2-(3-{6-[(异苯并二氢吡喃-1-基甲基)-氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲 基-丙酸
步骤1：将4，6-二氯-2-甲氧基-嘧啶(0.45g，2.5mmol)、C-异苯并二氢吡喃-1-基-甲基胺(0.53g，3.2mmol)和碳酸氢钠(0.63g，7.5mmol)在乙醇(5mL)中的混合物加热至回流达4小时。用水稀释反应混合物，在真空中浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配并用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液(Na2SO4)并浓缩，即得(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-异苯并二氢吡喃-1-基甲基 -胺(0.84g)。LCMS：RT＝2.94分钟；MS：306(M+H)。
步骤2：将(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-异苯并二氢吡喃-1-基甲基-胺(141mg，0.46mmol)、3-(1-羧基-1-甲基-乙基)-苯基-代硼酸(125mg，0.6mmol)和碳酸铯(0.37g，1.15mmol)在乙二醇二甲醚(8mL)和水(2mL)中的混合物通过鼓入氩气除气5分钟，并用四(三苯基膦)钯(0)(27mg，0.023mmol)于室温处理。将混合物于85℃加热3小时。用水(20mL)稀释混合物，用乙酸乙酯(20mL)萃取。分离水层，用1M HCl溶液酸化至pH 2.5并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将萃取液干燥(MgSO4)、经SiO2短垫过滤，即得2-(3-{6-[异 苯并二氢吡喃-1-基甲基)-氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸(189mg，实施例91)。LCMS：RT＝2.03分钟；MS：434(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.8(1H，s)，8.02(1H，s)，7.82(1H，d，J＝6Hz)，7.5-7.1(6H，m)，6.43(1H，s)5(1H)，4(3H，s)，3.85-3.75(1H，m)，3.65-3.55(1H，m)，3.04-2.95(1H，m)，2.75(1H)，1.8(6H，s)。IC50＝23nM。
实施例92
2-(3-{2-甲氧基-6-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)-氨基]-嘧 啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸
Figure G200580035396220070418D002391
步骤1：将4，6-二氯-2-甲氧基-嘧啶(0.27g，1.48mmol)、C-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲基胺(0.22g，1.23mmol)和碳酸氢钠(0.62g，7.4mmol)在乙醇(7mL)中的混合物加热至回流达5小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，即得(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-(4-甲基-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)-胺(0.39g)。LCMS：RT＝3.27分钟；MS：321(M+H)。
步骤2：将(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)-胺(200mg，0.62mmol)、3-(1-羧基-1-甲基-乙基)-苯基-代硼酸(190mg，0.94mmol)和碳酸铯(0.51g，1.6mmol)在乙二醇二甲醚(10mL)和水(2mL)中的混合物通过鼓入氩气除气5分钟，并用四(三苯基膦)钯(0)(36mg，0.03mmol)于室温处理。将混合物于85℃加热16小时。用水(20mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(20mL)萃取。分离水层，用1M HCl溶液酸化至pH3并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将萃取液干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。对残余物进行SiO2色谱处理(70％乙酸乙酯的庚烷溶液)，即得2-(3-{2-甲氧基 -6-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯 基)-2-甲基-丙酸(190mg，实施例92)。LCMS：RT＝2.59分钟；MS：449(M+H)。IC50＝278nM。
实施例93
2-(3-{6-[(苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙 酸
Figure G200580035396220070418D002401
步骤1：以类似于实施例1步骤3所述的方式进行，但用C-苯并呋喃-5-基-甲基胺代替2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基胺，即制得苯并呋喃-5-基甲 基-(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺。
步骤2：将氩气鼓入苯并呋喃-5-基甲基-(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺(100mg，0.35mmol)、3-(1-羧基-1-甲基-乙基)-苯基代硼酸[131mg，0.63mmol，参见实施例49(b)步骤2]、碳酸铯(342mg，1.05mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(46mg，0.04mmol)在乙二醇二甲醚(1.7mL)和水(0.3mL)中的混合物，为时10分钟。将反应容器密封并加热至90℃。搅拌6小时后，关闭热源并任混合物静置24小时冷却至环境温度。用水(20mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。将有机萃取液合并、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，即得2-(3-{6-[(苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯 基)-2-甲基-丙酸[50mg，34％，实施例93]，为固体。LCMS RT＝2.05分钟，MS：418(M+H)。
实施例94
N-(6-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯并噻唑-2-基)- 乙酰胺
Figure G200580035396220070418D002411
步骤1：向2-氨基-6-溴苯并噻唑(10g，43.65mmol)和三乙胺(12.2mL，87.3mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(269mg)在四氢呋喃(100mL)中的溶液加入乙酰氯(4.7mL)。搅拌17小时后，加入水(100mL)并用乙酸乙酯(75mL)萃取混合物两次。将有机萃取液合并、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，即得N-(6-溴-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺(8.79g，74％)，为固体。
步骤2：将氩气鼓入N-(6-溴-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺(5g，0.018mol)、双(频哪醇基)二硼烷(9.6g，0.038mol)、乙酸钾(9.3g，0.095mol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(816mg，1mmol)在二甲基亚砜(60mL)中的混合物中，为时10分钟。将反应容器密封并加热至90℃。搅拌18小时后，用水(200mL)混合物并用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将有机萃取液合并并用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。对残余物进行硅胶色谱处理，用70％乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得N-[6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯 并噻唑-2-基]-乙酰胺(5.06g，88.3％)，为固体。
步骤3：将氩气鼓入N-[6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺(1.12g，3.52mmol)、2-甲氧基-4，6-二氯嘧啶(700mg，3.91mmol)、碳酸钠(625mg，5.9mmol)和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(280mg，0.4mmol)在二甲氧基乙烷(8mL)、水(3.4mL)和乙醇(2.2mL)中的混合物，为时10分钟。将混合物通过微波于160℃照射10分钟，加入水(20mL)并用乙酸乙酯(40mL)萃取。将有机萃取液合并、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，即得N-[6-(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺(160mg)，为固体。
步骤4：将N-[6-(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺(160mg，0.48mmol)、2-(2，4-二氯-苯基)-乙基胺(362μL，2.4mmol)和碳酸钾(359mg，2.6mmol)在N-甲基吡咯烷酮(2.6mL)中的混合物加热至140℃。加热1小时后，加入水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机萃取液合并并用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。对残余物进行硅胶色谱处理，用90％乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得固体，将其与1∶1甲醇∶乙酸乙酯一起研磨。收集固体，即得N-(6-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯并噻 唑-2-基)-乙酰胺[31mg，13％，实施例94]。LCMS RT＝2.49分钟，MS：488(M+H)。IC50＝11nM。
实施例95
(a)乙磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯 基)-2-甲基丙酰基]-酰胺
Figure G200580035396220070418D002431
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(44mg，0.23mmol)于氮气氛下加至2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸(100mg，0.22mmol)、乙磺酰胺(25mg，0.23mmol)和4-二甲基氨基吡啶(27mg，0.22mmol)在无水二氯甲烷中的搅拌的冰冷溶液中。除去冰浴，将反应混合物于60℃搅拌过夜。在减压下除去挥发物并将残余物溶于乙酸乙酯、用0.1N HCl、盐水和水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗制残余物经色谱纯化(SiO2填充柱)，用乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，即得乙磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基 -嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酰基]-酰胺[67mg，实施例95(a)]。LCMS：RT＝2.49分钟，MS：551，553(M+H)。
(b)N-[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2- 甲基-丙酰基]-C-苯基-甲磺酰胺
Figure G200580035396220070418D002432
以类似于实施例95(a)的方式进行，但用苯基-甲磺酰胺代替乙磺酰胺，即得N-[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2- 甲基-丙酰基]-C-苯基-甲磺酰胺[105mg，实施例95(b)]。LCMS：RT＝2.83分钟，MS：613，615(M+H)。IC50＝2nM。
(c)2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基 -1-吗啉-4-基-丙-1-酮
Figure G200580035396220070418D002441
以类似于实施例95(a)的方式进行，但用吗啉代替乙磺酰胺，即得2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-1- 吗啉-4-基-丙-1-酮[93mg，实施例95(c)]。LCMS：RT＝2.35分钟，MS：529，531(M+H)。IC50＝281nM。
(d)2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-N-(四 氢吡喃-4-基)-异丁酰胺
Figure G200580035396220070418D002442
以类似于实施例95(a)的方式进行，但用四氢吡喃-4-基胺代替乙磺酰胺，即得2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯 基)-N-(四氢吡喃-4-基)-异丁酰胺[55mg，实施例95(d)]。LCMS：RT＝2.3分钟，MS：543，545(M+H).IC50＝278nM。
(e)2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-N-(1H- 四唑-5-基)-异丁酰胺
Figure G200580035396220070418D002451
以类似于实施例95(a)的方式进行，但用1H-四唑-5-基胺代替乙磺酰胺，即得2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯 基)-N-(1H-四唑-5-基)-异丁酰胺[106mg，实施例95(e)]。LCMS：RT＝2.02分钟，MS：527，529(M+H)。IC50＜1nM。
实施例96
[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4- 基}-胺
Figure G200580035396220070418D002452
步骤1：向3-氰基-哌啶-1-甲酸苄基酯(1g，4.1mmol)和氧化二丁基锡(153mg，0.6mmol)在甲苯(8mL)中的混合物于室温加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.1mL，8.2mmol)。将混合物于95℃加热15小时后，加入更多的三甲基甲硅烷基叠氮化物(2mL，15mmol)并于95℃继续搅拌6小时。将混合物浓缩，所得固体与庚烷(30mL)一起研磨，过滤，即得3-(1H-四唑-5- 基)-哌啶-1-甲酸苄基酯(1g)。LCMS：RT＝2.31分钟，MS：288(M+H)。
步骤2：向3-(1H-四唑-5-基)-哌啶-1-甲酸苄基酯(1g，3.5mmol)的甲醇(20mL)溶液于室温加入披钯碳(10％，150mg)。向混合物通入氩数分钟，然后连接氢气囊。于20℃30小时后，过滤混合物并浓缩，即得3-(1H-四唑 -5-基)-哌啶。LCMS：RT＝0.54分钟，MS：154(M+H)。
步骤3：将(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺[300mg，0.9mmol]、3-(1H-四唑-5-基)-哌啶[383mg，2.25mmol]和碳酸钾(373mg，2.7mmol)在N-甲基吡咯烷酮(5mL)中的混合物于140℃加热16小时。用水(50mL)稀释混合物，用10％HCl酸化至pH 3并用乙酸乙酯(40mL)萃取三次。合并酸层的有机萃取液并用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。对残余物进行硅胶色谱处理，用15％乙基甲醇：二氯甲烷洗脱，即得油状物，将其用水(20mL)稀释。过滤收集形成的固体，即得[2-(2，4-二氯-苯基)-乙 基]-{2-甲氧基-6-[3-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺[303mg，75％，实施例96]，为固体。LCMS：RT＝1.95分钟，MS：449(M+H)。IC50＝5nM。
实施例97
1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸
Figure G200580035396220070418D002461
步骤1：将2-甲氧基-3，6-二氯嘧啶(635mg，3.55mmol)、异哌啶甲酸(isonipecotic)盐酸盐(706mg，4.26mmol)和碳酸氢钠(895mg，10.65mmol)在乙醇(12mL)中的混合物于90℃加热15小时。浓缩混合物并将残余物溶于水(30mL)，用乙酸乙酯(25mL)萃取三次。用10％柠檬酸将水溶液酸化至pH3，用乙酸乙酯(25mL)萃取三次。合并酸层的有机萃取液并用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，即得1-(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸[680mg，70％]，为固体。
步骤2：向1-(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸[131mg，0.48mmol]在甲醇(1mL)和甲苯(1mL)中的溶液加入2M重氮甲烷的二乙醚溶液(0.48mL，0.96mmol)。将溶液于环境温度搅拌2小时并浓缩。对残余物进行硅胶色谱处理，用40％乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得1-(6-氯-2-甲氧基-嘧啶 -4-基)-哌啶-4-甲酸甲酯[103mg，75％]，为固体。
步骤3：在试管中混和1-(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸甲酯[103mg，0.36mmol]、2-(2，4-二氯-苯基)-乙基胺(0.163mL，1.08mmol)、碳酸氢钠(181mg，2.16mmol)和N-甲基吡咯烷酮(2mL)。将混合物于140℃加热12小时。再加入2-(2，4-二氯-苯基)-乙基胺(0.2mL，1.33mmol)并于140℃继续加热另外12小时。用水(30mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。将有机萃取液用水(40mL)洗涤两次、用盐水(30mL)洗涤一次、合并、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。对残余物进行硅胶色谱处理，用40％乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶 -4-基}-哌啶-4-甲酸甲酯[70mg，44％]，为固体。
步骤4：将1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸甲酯[70mg，0.16mmol]和2M氢氧化锂溶液(1mL，2mmol)在甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中的溶液于环境温度搅拌15小时。将混合物浓缩并将残余物溶于水、加入10％HCl酸化至pH 2并用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。合并酸层的有机萃取液并用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，即得1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸[26mg，38％，实施例97]，为固体。LCMS RT＝2.02分钟，MS：425(M+H)。IC50＝7nM。
实施例98
2-(2-氯-5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-丙-2- 醇
Figure G200580035396220070418D002471
步骤1：向5-溴-2-氯苯甲酸(5g)在甲醇(200mL)中的悬液加入浓硫酸(2mL)并将混合物于64℃加热16小时。在真空中蒸发溶液。将残余物溶于乙酸乙酯并用10％碳酸氢钠、盐水洗涤、用硫酸钠干燥。过滤溶液并在真空中蒸发，即得5-溴-2-氯-苯甲酸甲酯(5.1g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.3-7.5(m，2H)；6.9(m，1H)；3.9(s，3H)。
步骤2：向冷却至-70℃的5-溴-2-氯-苯甲酸甲酯(5g)的二乙醚溶液(200mL)滴加3M甲基溴化镁的四氢呋喃(20mL)溶液。将溶液于-78℃搅拌2小时并任其升温至室温达16小时。将溶液冷却至0℃并滴加1N HCl(100mL)。用乙酸乙酯(2x 150mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发。对残余物进行硅胶色谱处理，用20％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，即得2-(5-溴-2-氯-苯基)-丙-2-醇(4.56g)。MS：250(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.8(m，1H)；7.5(m，1H)；7.2(m，1H)；4.4(s，1H)；1.6(s，6H)。
步骤3：将2-(5-溴-2-氯-苯基)-丙-2-醇(1.72g)、双-(频哪醇基)-二硼烷(1.94g)、Pd dppf(10g)和乙酸钾(1.33g)在二甲基亚砜(30mL)中的溶液于90℃加热16小时。将溶液冷却至5℃并加入氢氧化钾(16.6g)的水(150mL)溶液。将溶液于室温搅拌30分钟并过滤。用水(200mL)稀释溶液，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发，即得2-[2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)- 苯基]-丙-2-醇。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.8(m，1H)；7.5(m，1H)；7.2(m，1H)；4.4(s，1H)；1.6(s，6H)；1.4(s，12H)。
步骤4：将(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]胺(0.58g)、2-[2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丙-2-醇(0.63g)、碳酸铯(1.36g)和四(三苯基膦)钯(0)(50mg)在水(8mL)/DME(32mL)中的溶液于90℃加热16小时。将溶液倒入水中并用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥、过滤、在真空中蒸发。对残余物进行硅胶色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，即得2-(2-氯-5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨 基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-丙-2-醇(162mg，实施例98)。MS：466(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.2(m，1H)；7.8，(d，1H，J＝0.3Hz)；7.5-7.7(m，2H)；7.4(d，2H，J＝0.4Hz)；7.3(m，1H)；7.3(s，1H)；6.6(s，1H)；4.2(s，3H)；4(s，3H)；3.8(m，2H)；3.05(t，2H)；1.55(s，6H)。IC50＝110nM。
实施例99
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-4-氟-苯基)-2-甲 基-丙酸盐酸盐
Figure G200580035396220070418D002491
将(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]胺(0.24g)、2-[4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丙酸(0.4g)、碳酸铯(1.01g)和四(三苯基膦)钯(0)(100mg)在水(20mL)/DME(80mL)中的溶液于90℃加热16小时。将溶液倒入水中并用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥、过滤、在真空中蒸发。对残余物进行硅胶色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，即得2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2- 甲氧基-嘧啶-4-基}-4-氟-苯基)-2-甲基-丙酸(100mg)，将其溶于四氢呋喃(4mL)并用4N HCl的1，4-二噁烷(1mL)溶液处理。在真空中浓缩混合物并将残余物混悬于乙醚(25mL)中。固体形成并在氮气下过滤，即得2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-4-氟-苯基)-2-甲 基-丙酸盐酸盐(67mg，实施例99)。MS：478(M+H)；1H NMR (300MHz，NMR，CD3OD)δ7.8，(d，1H，J＝0.3Hz)；7.4(m，2H)；7.35(s，1H)；7-7.15(m，4H)；6.6(s，1H)；4.2(s，3H)；3.6(m，2H)；3.05(t，2H)；1.65(s，6H)。IC50＝0.5nM。
药理学试验
在人类DP功能分析中，评估了本发明化合物的抑制作用。采用cAMP分析，使用表达内源性DP受体的人细胞系LS174T。此方案与以前所述方案类似[Wright DH，Ford-Hutchinson AW，Chadee K，Metters KM，Thehuman prostanoid DP receptor stimulates mucin secretion in LS 174T cells(人前列腺素DP受体在LS174T细胞内刺激粘蛋白分泌)，Br J Pharmacol.131(8)：1537-45(2000)]。
人类LS174T细胞内SPA cAMP分析方案
材料
·PGD2(Cayman Chemical目录号12010)
·IBMX(Sigma目录号5879)
·cAMP SPA直接筛选分析系统(Amersham代号RPA 559)
·96孔细胞培养板(Wallac目录号1450-516)
·Wallac 1450 Microplate Trilux闪烁计数器(PerkinElmer)
·培养板密封剂
·Eppendorf管
·Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(PBS)(Invitrogen目录号14040-133)
·蒸馏水
·涡流器
·磁力搅拌器和搅拌棒
试剂制备：
所有试剂在重构前均应与室温平衡。
1X分析缓冲液
将瓶内的内容物转移至500mL量筒，用蒸馏水反复淋洗。用蒸馏水将最终体积调节至500mL并充分混合。
溶解试剂1与2
将溶解试剂1和2分别溶于200mL分析缓冲液。在室温放置20分钟使其溶解。
SPA抗兔微珠
向瓶内加入30mL溶解缓冲液2。缓缓振摇该瓶5分钟。
抗血清
向每个小瓶加入15mL溶解缓冲液2，并缓缓混合直至内容物完全溶解。
示踪剂(I 125 -cAMP)
向每个小瓶加入14mL溶解缓冲液2，并缓缓混合直至内容物完全溶解。
制备免疫试剂
1)向瓶内加入等量的示踪剂、抗血清和SPA抗兔试剂，确保制备足量的混合物用于所需数量的培养孔(150μL/孔)。
2)充分地混合。
3)此免疫试剂溶液应在每次分析前实时制备，而且不得再次利用。
标准液
1)加入1mL溶解缓冲液1，并缓缓混合直至内容物完全溶解。
2)最终溶液中cAM的浓度为512pmol/mL。
3)取7支聚丙烯管或聚苯乙烯管并标以0.2pmol、0.4pmol、0.8pmol、1.6pmol、3.2pmol、6.4pmol以及12.8pmol。
4)吸取500μL溶解缓冲液1移入所有各管。
5)吸取500μL标准储备液(512pmol/mL)移入12.8pmol管，并充分混合。从12.8pmol管转移500μL至6.4pmol管，并充分混合。在其余管中相继重复这一双倍稀释操作。
6)取每种连续稀释液50μL一式两份配以标准储备液将生成8种标准浓度的cAMP，其浓度范围为0.2-25.6pmol。
化合物稀释缓冲液
取50μL 1mM IBMX加入100mL PBS，使最终浓度为100μM，并于30℃以声波处理20分钟。
PGD2制备
取1mg PGD2(FW，352.5)溶解于284μL DMSO，以制备10mM储备液并储存于20℃。在每次分析前，应实时制备。取3μL 10mM储备液加入20mL DMSO，充分混合，并取10mL转移至40mL PBS内。
化合物的稀释
化合物的稀释在Biomex 2000(Beckman)上进行，采用方法1_cAMPDP 11点。
从10mM储备化合物培养板分别转移每种化合物5μL至96孔培养板的各孔内，如下表所示。
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12
  A   1
  B   2
  C   3
  D   4
  E   5
  F   6
  G   7
  H   参考
除第7列注入28μL DMSO以外，培养板其余孔内均注入45μLDMSO。完全吸尽第1列，并将12μL平行地转移至第7列。以转移5μL至45μL DMSO的方式从第1列至第6列以及从第7列至第11列进行1∶10连续稀释，以制备以下浓度：
Figure G200580035396220070418D002521
将247.5μL化合物稀释缓冲液注入一块新的96孔培养板。从上述培养板将2.5μL连续稀释的化合物转移至这一新的培养板(1∶100稀释)，如下表所示：
  第一块培养板   第二块培养板   最终浓度
  第12列   第1列   0
  第6列   第2列   0.1nM
  第11列   第3列   0.3nM
  第5列   第4列   1nM
  第10列   第5列   3nM
  第4列   第6列   0.01μM
  第9列   第7列   0.03μM
  第3列   第8列   0.1μM
  第8列   第9列   0.3μM
  第2列   第10列   1μM
  第7列   第11列   3μM
  第1列   第12列   10μM
细胞生长
1.LS174T总是在MEM(ATCC目录号30-2003)、10％FBS(ATCC目录号30-2020)以及2mM L-谷氨酰胺中于37℃和5％CO2条件下生长。
2.在37℃水浴中加热0.05％胰蛋白酶和Versine(Invitrogen目录号25300-054)。
3.除去细胞的生长培养基。在T165烧瓶中用4mL胰蛋白酶洗涤细胞两次，然后在37℃和5％CO2条件下培养3分钟。
4.加入10mL培养基并完全吸尽，以分离细胞并进行细胞计数。
5.使细胞密度为2.25x105细胞/mL，并于分析前一天在96孔培养板上接种200μL细胞/孔(45,000细胞/孔)。
分析步骤
第1天
在96孔培养板上于200μL培养基内接种45,000细胞/孔。将该细胞培养板在37℃、5％CO2以及95％湿度下培养过夜。
第2天
1.进行化合物稀释。
2.制备分析缓冲液、溶解缓冲液1和2、PGD2以及标准液。
3.采用Zymark Sciclone-ALH/FD方案cAMP DP，从细胞中吸取培养基并加入100μL化合物溶液。
4.在37℃、5％CO2以及95％湿度下培养细胞15分钟。
5.采用Zymark方案cAMP DP PGD2，在每孔内加入5μL 300nMPGD2(20X 15nM最终浓度)，并在37℃、5％CO2以及95％湿度下再培养细胞15分钟。
6.采用Zymark方案cAMP DP溶解，从细胞中吸取培养基并加入50μL溶解缓冲液1，并在室温培养，同时振摇30分钟。
7.在所有孔内加入150μL免疫试剂(总体积为200μL/孔)。
8.密封该培养板并振摇2分钟，在Walla微量滴定盘μ闪烁计数器的腔内放置16小时。
第3天
在1450Trilux闪烁计数器内统计[125I]cAMP的量为时2分钟。
数据处理
建立cAMP相对于CPM的标准曲线
表1.标准液典型分析数据
Figure G200580035396220070418D002551
从cAMP相对于CPM的标准曲线计算每份未知试样的cAMP浓度(pmol/mL)。使用以下公式计算抑制率％：
Figure G200580035396220070418D002552
结果
在人类LS174T细胞的SPA cAMP分析中，本发明范围内的化合物在约0.1纳摩尔至约10微摩尔的浓度范围内导致了50％抑制率。在人类LS174T细胞的SPA cAMP分析中，本发明范围内优选的化合物在约0.1至约100纳摩尔的浓度范围内导致了50％抑制率。在人类LS174T细胞的SPA cAMP分析中，本发明范围内更为优选的化合物在约0.1至约30纳摩尔的浓度范围内导致了50％抑制率。

Claims (40)

1.式(I)化合物
其中，
(A)Cy1是含有N作为杂原子的6元杂环基、包含5至14个碳原子且其中环系中的一个或多个碳原子为氮、氧或硫的芳族单环或多环体系、苯基或5至6元环烷基稠合的苯基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列Cy1取代基取代：
酰基、氰基、羧基、羟基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C3-C7)-环烷基、包含1至3个选自O和N的杂原子的6元杂环基、苯基、包含1至3个选自N、S和O的杂原子的5元杂芳基、Y1Y2N-、Y1Y2NC(＝O)-、Y1Y2NC(＝O)-O-、Y1Y2NSO2-、(C1-C4)-烷基-O-C(＝O)-(C2-C6)-亚烷基-Z1-、(C1-C4)-烷基-O-C(＝O)-N(R5)-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2-N(R5)-C(＝O)-、(C1-C4)-烷基-SO2-N(R5)-、R6-C(＝O)-N(R5)-、R7-NH-C(＝O)-NH-；
(C1-C4)-烷氧基羰基，其任选被Y1Y2N-取代；
(C1-C4)-烷基，其任选被一至三个相同或不同的下列基团取代：卤素、羧基、氰基、羟基、Y1Y2N-、Y1Y2N-C(＝O)-、R6-C(＝O)-N(R5)-、(C1-C4)-烷基-O-C(＝O)-N(R5)-、R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-、包含N作为杂原子的5元杂环基、包含1至3个选自O和N的杂原子的5元杂芳基、或任选被Y1Y2N-取代的(C1-C4)-烷氧基羰基；以及
(C1-C4)-烷氧基，其任选被一至三个相同或不同的下列基团取代：羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氰基、含有5至10个碳原子和1至3个杂原子的杂环基、包含1至3个选自O和N的杂原子的5元杂芳基；
其中
Cy1取代基中的苯基或杂芳基部分任选独立地被羟基、氨基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基或 
R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-取代；
而且其中
Cy1取代基中的环烷基部分独立地任选被羟基、氨基、(C1-C4)-烷氧基、羧基取代；
(B)Cy2是5至10元环烯基、苯基、包含5至14个碳原子且其中环系中的一个或多个碳原子为氮、氧或硫的芳族单环或多环体系、或5至6元环烷基稠合的苯基，每一基团独立地任选被一至三个相同或不同的下列基团取代：C1-C4)-烷氧基、(C1-C3)-烷基、羟基、卤素、卤代-(C1-C4)-烷氧基、硝基、Y1Y2N-；
(C)L1是含有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，任选被羧基取代；或
L1是-CH2-(C1-C5)-卤代亚烷基；或
L1和Cy2一起代表芳基环烷基或环烷基芳基；
(D)R1是任选被一至三个卤素取代的(C1-C4)-烷氧基；
(E)L2是键、-O-或-CH2-O-；
而且其中：
R2、R3、R4和R5各自独立地是H或(C1-C4)-烷基，
R6是(C1-C4)-烷基；
R7是H或(C1-C4)-烷基；
R8是(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基；
Y1和Y2各自独立地是氢，或任选被一至三个相同或不同的下列基团取代的(C1-C4)-烷基：羧基、(C1-C4)-烷氧基、二-(C1-C4)-烷基氨基、任选被羟基取代的苯基；或
Y1和Y2与它们所连接的氮原子一起形成含氮的三至七元饱和杂环，任选含有选自O或NY3的另外的杂原子，其中Y3是氢或(C1-C4)-烷基；
Z1是C(＝O)-N(R4)；且
n是0、1或2；
条件是：当R1是甲氧基，L1是-CH2-CH2-，L2是键且Cy2是2，4-二氯苯基时，则Cy1不是1-甲基-2-乙氧基羰基-吲哚-5-基；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1是甲氧基、乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基；
或其药学上可接受的盐。 
3.权利要求1的化合物，其中Cy1是苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、1H-苯并三唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、呋喃基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异 唑基、 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200032
二唑基、 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200033
唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、噻吩基或哌啶基，其中每一基团独立地任选被一至三个相同或不同的Cy1取代基取代；或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，其中Cy1是苯基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、1H-苯并三唑-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、咪唑-1-基、1H-吲唑-6-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、异喹啉-5-基、异 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200034
唑-4-基、[1，2，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200035
二唑-5-基、[1，3，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200036
二唑-2-基、 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200037
唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、喹啉-3-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或哌啶-1-基，每一基团任选被一至三个相同或不同的Cy1取代基取代；或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，其中Cy2是苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200038
嗪基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、吡啶基或噻吩基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：(C1-C4)-烷氧基、(C1-C3)-烷基、羟基、卤素、卤代-(C1-C4)-烷氧基、硝基、Y1Y2N-；或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，其中Cy2是苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-6-基、2，3-二氢-苯并呋喃-2-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200039
嗪-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、咪唑-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-5-基、异苯并二氢吡喃-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或噻吩-2-基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：(C1-C4)-烷氧基、(C1-C3)-烷基、羟基、卤素、卤代-(C1-C4)-烷氧基、硝基、Y1Y2N-；或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，其中L1是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CO2H)-CH2-、-CH2-CF2-；或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，其中L1和Cy2一起代表二氢化茚-1-基或二氢化茚-2-基；或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，其中L1是-CH2-CH2-；或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，其中L1是-CH2-CF2-；或其药学上可接受的盐。 
11.权利要求1的化合物，其中Cy1是未取代的苯基或被一至三个相同或不同的下列取代基取代的苯基：
酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、羧基、氰基、包含1至3个选自N、S和O的杂原子的5元杂芳酰基、羟基、Y1Y2N-、Y1Y2NC(＝O)-、Y1Y2NC(＝O)-O-、Y1Y2NSO2-、(C1-C4)-烷基-O-C(＝O)-N(R5)-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2-N(R5)-C(＝O)-、(C1-C4)-烷基-SO2-N(R5)-、R6-C(＝O)-N(R5)-、(C1-C4)-烷基-NH-C(＝O)-NH-；
(C1-C4)-烷氧基，其任选被一至三个相同或不同的羧基或包含1至3个选自O和N的杂原子的5元杂芳基取代；或
(C1-C4)-烷基，其任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：卤素、羧基、包含1至3个选自O和N的杂原子的5元杂芳基、氰基、羟基、Y1Y2N-、R6-C(＝O)-N(R5)-、(C1-C4)-烷基-O-C(＝O)-N(R5)-、R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-；
其中
取代基中的苯基或杂芳基部分任选独立地被羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基或R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-取代；
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1的化合物，其中Cy1是苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、1H-苯并三唑-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、咪唑-1-基、1H-吲唑-6-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、异喹啉-5-基、异 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200041
唑-4-基、[1，2，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200042
二唑-5-基、[1，3，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200043
二唑-2-基、 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200044
唑-5-基、苯基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、喹啉-3-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或哌啶-1-基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：
(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基、羧基、氰基、Y1Y2N-、Y1Y2NC(＝O)-、包含1至3个选自N、S和O的杂原子的5元杂芳基；或(C1-C4)-烷基，其任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：卤素、羧基、包含1至3个选自O和N的杂原子的5元杂芳基、羟基或Y1Y2N-；其中取代基中的杂芳基部分任选独立地被羟基、氨基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基取代；或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1的化合物，其中Cy1是苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、1H-苯并三唑-6-基、2，3-二 氢苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、咪唑-1-基、1H-吲唑-6-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、异喹啉-5-基、异 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200051
唑-4-基、[1，2，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200052
二唑-5-基、[1，3，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200053
二唑-2-基、 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200054
唑-5-基、苯基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、喹啉-3-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或哌啶-1-基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：甲酰基、乙酰基、甲氧基、羧基、氰基、甲基、-CHF2-、 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200055
唑-5-基、HO2C-CH2-、HOCH2-、HO-CH(CH3)-、H2N-CH2-、CH3NHCH2-、CH3OCH2CH2NHCH2-、CH3NH-C(＝O)-、 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200056
或 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200057
或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1的化合物，其中Cy1是苯基或被一至三个相同或不同的下列取代基取代的苯基：甲酰基、乙酰基、甲氧基、羟基、氰基、羧基、CH3SO2-、CH3CH2SO2-、HO2C-CH2-O-、HO2C-C(CH3)2-O-、5-氨基-[1，3，4] 二唑-2-基、3-甲基异 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200059
唑-5-基、3-甲基-[1，2，4] 
Figure DEST_PATH_FFW000000655232000510
二唑-5-基、5-甲基-[1，3，4] 
Figure DEST_PATH_FFW000000655232000511
二唑-2-基、5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基、 
Figure DEST_PATH_FFW000000655232000512
唑-5-基、H2N-、(CH3)2N-、CH3OCH2CH2NH-、 
Figure DEST_PATH_FFW000000655232000513
CH3CH2SO2NHC(＝O)-C(CH3)2-、PhCH2SO2NHC(＝O)-C(CH3)2-、CH3CH2SO2NHC(＝O)-CF2-、H2N-C(＝O)-、CH3NHC(＝O)-、(CH3)2NC(＝O)-、HO2CCH2NH-C(＝O)-、HO2CCH(CH3)NH-C(＝O)-、HO2CCH(CH{CH3}2)NH-C(＝O)-、HO2CCH(CH2CH{CH3}2)NH-C(＝O)-、 CH3CH2NH-C(＝O)-O-、H2N-SO2-、CH3NHSO2-、CH3CH2NHSO2-、(CH3)2CHNH-SO2-、CH3CH2NH-C(＝O)-CH2-O-、CH3-O-C(＝O)-NH-SO2-、CH3-SO2-NH-C(＝O)-、CH3-SO2-N(CH3)-C(＝O)-、CH3-C(＝O)-NH-、HO2C-CH2CH2-、HO2C-CH(CH3)-、HO2C-C(CH3)2-、NC-CH2-、HOCH2-、HOCH2CH2-、HO-CH(CH3)-、HO-C(CH3)2-、H2NCH2-、(CH3)2NCH2CH2NHCH2-、 
Figure DEST_PATH_FFW000000655232000515
CH3-C(＝O)-NH-CH2-、CH3-C(＝O)-NH-CH2CH2-、CH3-O-C(＝O)-NH-CH2-、 或 
Figure DEST_PATH_FFW000000655232000517
或其药学上可 接受的盐。
15.权利要求1的化合物，其中Cy2是苯基，其任选被一至三个相同或不同的下列基团取代：(C1-C4)-烷氧基、(C1-C3)-烷基、羟基、卤素、卤代(C1-C4)-烷氧基、硝基、Y1Y2N-；或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1的化合物，其中Cy2是苯基，其任选被一至三个相同或不同的下列基团取代：甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、溴代、氯代、氟代、F2HCO-、F3CO-、氨基、羟基、硝基；或其药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物，其中Cy2是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-5-基、咪唑-4-基、1H-吲哚-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或噻吩-2-基，每一基团任选被一至三个相同或不同的(C1-C4)-烷氧基、卤代或羟基取代；或其药学上可接受的盐。
18.权利要求1的化合物，其中L2是键；或其药学上可接受的盐。
19.权利要求1的化合物，其中该化合物是式(II)化合物
式(II)
或其药学上可接受的盐。
20.权利要求19的化合物，其中Cy1是苯基或被一至三个相同或不同的下列取代基取代的苯基：
酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、羧基、氰基、包含1至3个选自N、S和O的杂原子的5元杂芳基、羟基、含有5至10个碳原子和1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳族饱和单环或多环环系、Y1Y2N-、Y1Y2NC(＝O)-、Y1Y2NC(＝O)-O-、Y1Y2N-SO2-、(C1-C4)-烷基-O-C(＝O)-N(R5)-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2-N(R5)-、R6-C(＝O)-N(R5)-、(C1-C4)-烷基-NH-C(＝O)-NH-；
(C1-C4)-烷氧基，其任选被羧基或包含1至3个选自N和O的杂原子的5元杂芳基取代；或
(C1-C4)-烷基，其任选被下列取代基取代：卤素、羧基、氰基、包含1至3个选自N和O的杂原子的5元杂芳基、羟基、R6-C(＝O)-N(R5)-、R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-； 
其中
取代基中的杂芳基部分任选独立地被羟基、氨基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基或R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-取代；
或其药学上可接受的盐。
21.权利要求19的化合物，其中Cy1是苯基或被一至三个相同或不同的下列取代基取代的苯基：甲酰基、乙酰基、氰基、甲氧基、羟基、羧基、5-氨基-[1，3，4] 二唑-2-基、3-甲基-异 唑-5-基、3-甲基-[1，2，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200073
二唑-5-基、5-甲基-[1，3，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200074
二唑-2-基、5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基、 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200075
唑-5-基、H2N-、CH3-NHC(＝O)-、CH3SO2-、CH3CH2SO2-、HO2C-CH2-O-、HO2C-C(CH3)2-O-、CH3OCH2CH2NH-、H2N-SO2-、CH3NHSO2-、CH3CH2NHSO2-、(CH3)2CHNH-SO2-、CH3-O-C(＝O)-NH-SO2-、CH3-SO2-NH-C(＝O)-、CH3-SO2-N(CH3)-C(＝O)-、CH3-C(＝O)-NH-、CH3CH2NH-C(＝O)-NH-、HO2C-CH2CH2-、HO2C-CH(CH3)-、HO2C-C(CH3)2-、HOCH2-、HO-CH(CH3)-、HO-C(CH3)2-、NC-CH2-、 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200076
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200077
HO2C-CF2-、CH3CH2SO2NHC(＝O)-C(CH3)2-、PhCH2SO2NHC(＝O)-C(CH3)2-、CH3CH2SO2NHC(＝O)-CF2-、 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200078
或其药学上可接受的盐。
22.权利要求19的化合物，其中Cy1是苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、1H-苯并三唑-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、咪唑-1-基、1H-吲唑-6-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、异喹啉-5-基、异 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200079
唑-4-基、[1，2，4] 
Figure DEST_PATH_FFW000000655232000710
二唑-5-基、[1，3，4] 
Figure DEST_PATH_FFW000000655232000711
二唑-2-基、 唑-5-基、苯基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、喹啉-3-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或哌啶-1-基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：
酰基、羧基、包含1至3个选自N、S和O的杂原子的5元杂芳基、Y1Y2NC(＝O)-；或
(C1-C4)-烷基，其任选被羧基、包含1至3个选自N和O的杂原子的5元杂芳基或羟基取代； 
其中
取代基中的杂芳基任选独立地被羟基、氨基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基取代；
或其药学上可接受的盐。
23.权利要求19的化合物，其中Cy1是苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、1H-苯并三唑-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、咪唑-1-基、1H-吲唑-6-基、二氢吲哚-5-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、异喹啉-5-基、异 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200081
唑-4-基、[1，2，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200082
二唑-5-基、[1，3，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200083
二唑-2-基、 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200084
唑-5-基、苯基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、喹啉-3-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或哌啶-1-基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：甲酰基、乙酰基、甲基、甲氧基、羧基、 唑-5-基、HO2C-CH2-、HOCH2-、CH3NH-C(＝O)-、 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200086
或其药学上可接受的盐。
24.权利要求19的化合物，其中Cy2是苯基，其任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：(C1-C4)-烷氧基、(C1-C3)-烷基、羟基、卤素、卤代-(C1-C4)-烷氧基、硝基、Y1Y2N-；或其药学上可接受的盐。
25.权利要求19的化合物，其中Cy2是苯基，其任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代：甲氧基、甲基、乙基、氰基、溴代、氯代、氟代、F2HCO-、F3CO-、硝基；或其药学上可接受的盐。
26.权利要求19的化合物，其中Cy2是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-2-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200087
嗪-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、咪唑-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-5-基、异苯并二氢吡喃-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或噻吩-2-基；或其药学上可接受的盐。
27.权利要求19的化合物，其中Cy2是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、吡啶-4-基或噻吩-2-基；或其药学上可接受的盐。
28.权利要求19的化合物，其中Cy1是任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代的苯基：
酰基、羧基、氰基、包含1至3个选自N、S和O的杂原子的5元杂芳基、包含1至3个选自N和O的杂原子的6元杂环基、羟基、Y1Y2NC(＝O)-、 Y1Y2NC(＝O)-O-、(C1-C4)-烷基-O-C(＝O)-N(R5)-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2-N(R5)-C(＝O)-；
(C1-C4)-烷氧基，其任选被羧基或包含1至3个选自N和O的杂原子的5元杂芳基取代；或
(C1-C4)-烷基，其任选被以下基团取代：卤素、羧基、包含1至3个选自N和O的杂原子的5元杂芳基、羟基、R6-C(＝O)-N(R5)-、R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-；
其中
取代基中的杂芳基任选独立地被羟基、氨基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基或R8-SO2-N(R5)-C(＝O)-取代；
或其药学上可接受的盐。
29.权利要求19的化合物，其中Cy1是任选被一至三个相同或不同的下列取代基取代的苯基：甲酰基、甲氧基、羧基、氰基、HO2C-CH2-O-、HO2C-C(CH3)2-O-、CH3NHC(＝O)-、CH3CH2NH-C(＝O)-O-、CH3-O-C(＝O)-NH-SO2-、CH3-SO2-NH-C(＝O)-、HO2C-CH(CH3)-、HO2C-C(CH3)2-、HOCH2-、 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200091
HO2C-CF2-、CH3CH2SO2NHC(＝O)-C(CH3)2-、PhCH2SO2NHC(＝O)-C(CH3)2-、CH3CH2SO2NHC(＝O)-CF2-；或其药学上可接受的盐。
30.权利要求19的化合物，其中Cy1是：
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200092
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200102
或其药学上可接受的盐。
31.权利要求19的化合物，其中Cy1是1H-苯并三唑-6-基、1H-吲唑-6-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或1-哌啶-1-基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列基团取代：酰基、羧基、Y1Y2NC(＝O)-；或任选被羧基或羟基取代的(C1-C4)-烷基；或其药学上可接受的盐。
32.权利要求19的化合物，其中Cy1是1H-苯并三唑-6-基、1H-吲唑-6-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或1-哌啶-1-基，每一基团任选被一至三个相同或不同的下列基团取代：甲酰基、羧基、CH3-NH-C(＝O)-、HO2C-CH2-或HO-CH2-；或其药学上可接受的盐。
33.权利要求19的化合物，其中Cy1是：
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200111
或 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200112
或其药学上可接受的盐。
34.权利要求19的化合物，其中Cy2是4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-氯苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；或其药学上可接受的盐。
35.化合物，其为：
3-{6-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苄腈，
[6-(3-氨基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]胺，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰胺，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
N-乙基-3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰胺，
N-甲氧基羰基-3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰胺，
6-(3-氨基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酰胺，
N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酰胺，
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-氨基甲酸乙基酯，
3-{6-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸三氟乙酸盐，
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛，
4-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛，
[6-(3，5-二甲基-异 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200113
唑-4-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[2-甲氧基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-胺，
(6-异喹啉-5-基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺， 
(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-甲醇，
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-甲醇，
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-甲醇，
(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-甲醇，
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-喹啉-6-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-喹啉-3-基-嘧啶-4-基)-胺，
[6-(1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
N-(2-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-甲磺酰胺，
4-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺，
[2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
(6-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
1-(4-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酮，
[6-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[6-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[2-甲氧基-6-(4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[6-(4-二甲基氨基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[2-甲氧基-6-(5- 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200121
唑-5-基-噻吩-2-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
2-甲氧基-6-(3- 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200122
唑-5-基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[6-(5-二氟甲基-噻吩-2-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(5-吡咯烷-1-基甲基-噻吩-2-基)-嘧啶-4-基]-胺，
6-{4-氟-3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
4-[2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄基氨基)-乙基]-苯酚，
N-(2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄基)-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺，
[6-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[6-(1H-苯并三唑-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-异丙氧基-嘧啶-4-基]-胺，
[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-乙氧基-嘧啶-4-基]-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-胺， 
2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
[2-甲氧基-6-(1-氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(1-氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺，
2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯，
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸甲基酯，
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸甲基酯，
(5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸甲基酯，
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙腈，
(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙腈，
2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸，
(5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
2-氯-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐，
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺，
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺，
{2-甲氧基-6-[4-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺，
3-{6-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺， 
2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛肟，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛肟，
2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛肟，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛肟，
1-(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-乙酮肟，
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛肟，
[6-(3-氨基甲基-4-氟-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
N-(2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐，
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基]-胺，
5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1H-吡啶-2-酮，
5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200141
二唑-2-基甲基)-1H-吡啶-2-酮，
3-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200142
二唑-5-酮盐酸盐，
3-(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苄基)-4H-[1，2，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200143
二唑-5-酮盐酸盐，
3-(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4] 二唑-5-酮盐酸盐，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)胺，
[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-(6-呋喃-2-基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺，
(6-联苯基-4-基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
3-{6-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺，
1-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酮，
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯酚，
2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛，
3-{6-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛， 
1-(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-乙酮，
3-{6-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐，
[2-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚，
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-胺，
2-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚，
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙腈，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄腈，
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛，
3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲醛，
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐，
[2-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛，
2-氯-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸乙基酯，
{2-甲氧基-6-[3-(3-甲基-[1，2，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200151
二唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
{2-甲氧基-6-[3-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
{2-甲氧基-6-[3-(3-甲基-异 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200152
唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
{2-甲氧基-6-[3-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺，
1-乙基-3-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-脲，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯，
[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-胺，
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺，
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺， 
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(2-噻吩-2-基-乙基)-胺，
3-{2-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-1H-吲哚-5-醇，
[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺盐酸盐，
[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺盐酸盐，
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺，
[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺，
(4-甲氧基-苄基)-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺，
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(3-苯基-丙基)-胺，
[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺，
(2S)-2-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸，
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
[2-甲氧基-6-(5-甲基-[1，3，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200161
二唑-2-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
(2-甲氧基-6- 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200162
唑-5-基-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
3-{6-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙基]-(2-甲氧基-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-胺；
N-(3-{6-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酰胺，
[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-胺，
3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯酚，
[2-甲氧基-6-(2-甲氧基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺盐酸盐，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸盐酸盐，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸1-乙氧基羰基氧基-乙基酯盐酸盐，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸2-二甲基氨基-乙基酯二盐酸盐，
(5-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-基)- 乙酸，
[6-(1H-吲哚-6-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-铵三氟乙酸盐，
[6-(1H-吲唑-6-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺，
3-{6-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸，
2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄腈，
(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苄氧基)-乙酸，
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酰基氨基)-乙酸乙基酯，
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酰基氨基)-乙酸，
乙基-氨基甲酸3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基酯，
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸甲基酰胺三氟乙酸盐，
(3-{6-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-苯甲酸甲基酯，
N-[2-(3-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙基]-2-甲氧基-乙酰胺，
N-[2-(3-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐，
[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺，
2-{3-[6-(2，2-二氟-2-苯基-乙基氨基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯基}-2-甲基-丙酸，2-[3-(2-甲氧基-6-{2-[4-(5-甲基-[1，3，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200171
二唑-2-基)-苯基]-乙基氨基}-嘧啶-4-基)-苯基]-2-甲基-丙酸，
5-(3-{6-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基甲基)-1-乙基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮，
2-(2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，
2-(3-{2-甲氧基-6-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，
1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-甲酸，
1-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-环戊烷甲酸盐 酸盐，
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸2-吗啉-4-基-乙基酯，
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基酯，
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸乙基酯，
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-甲醇，
(3′-氯-4′-{2-[6-(3-羟基甲基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-联苯基-3-基)-甲醇，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲基酯，
4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酸，
N-[4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-羰基]-甲磺酰胺，
4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酸乙基酯；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙酸，
乙磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2，2-二氟-乙酰基]-酰胺，
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙酸乙基酯，
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙腈，
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙腈，
[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-{3-[二氟-(1H-四唑-5-基)-甲基]-苯基}-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺，
2-{3-[6-(二氢茚-1-基氨基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯基}-2-甲基-丙酸，
2-{3-[6-(二氢茚-2-基氨基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯基}-2-甲基-丙酸，
N-[4-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-羰基]-甲磺酰胺，
4-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡 喃-4-甲酸甲基酯，
5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸，
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2，3-二氢-苯并呋喃-2-甲酸盐酸盐，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸2，3-二羟基-丙基酯，
2-(3-{6-[(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，
2-(3-{6-[(异苯并二氢吡喃-1-基甲基)-氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，
2-(3-{2-甲氧基-6-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200191
嗪-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，
2-(3-{6-[(苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸，
N-(6-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺，
乙磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酰基]-酰胺，
N-[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酰基]-C-苯基-甲磺酰胺，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-1-吗啉-4-基-丙-1-酮，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-异丁酰胺，
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-N-(1H-四唑-5-基)-异丁酰胺，
1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸，
2-(2-氯-5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-丙-2-醇，
或
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-4-氟-苯基)-2-甲基-丙酸盐酸盐；
或其药学上可接受的盐。 
36.化合物或其药学上可接受的盐，其为：
3-{6-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苄腈；
[6-(3-氨基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]胺；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰胺；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-N-甲基-苯磺酰胺；
N-乙基-3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰胺；
N-甲氧基羰基-3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰胺；
6-(3-氨基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酰胺；
N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酰胺；
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-氨基甲酸乙基酯；
3-{6-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸三氟乙酸盐；
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛；
4-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛；
[6-(3，5-二甲基-异 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200201
唑-4-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
[2-甲氧基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-胺；
(6-异喹啉-5-基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-甲醇；
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-甲醇；
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-甲醇；
(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-甲醇；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-喹啉-6-基-嘧啶-4-基)-胺；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-喹啉-3-基-嘧啶-4-基)-胺；
[6-(1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
N-(2-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-甲磺酰胺；
4-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺； 
[2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
(6-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
1-(4-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酮；
[6-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
[6-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
[2-甲氧基-6-(4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
[6-(4-二甲基氨基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
[2-甲氧基-6-(5- 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200211
唑-5-基-噻吩-2-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
2-甲氧基-6-(3- 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200212
唑-5-基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
[6-(5-二氟甲基-噻吩-2-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(5-吡咯烷-1-基甲基-噻吩-2-基)-嘧啶-4-基]-胺；
6-{4-氟-3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺盐酸盐；
4-[2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄基氨基)-乙基]-苯酚盐酸盐；
N-(2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄基)-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺盐酸盐；
[6-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
[6-(1H-苯并三唑-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
6-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3H-苯并 唑-2-酮；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚盐酸盐；
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐；
3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸盐酸盐；
[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-异丙氧基-嘧啶-4-基]-胺；
[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-乙氧基-嘧啶-4-基]-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 
[2-甲氧基-6-(1-氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(1-氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺；
2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯；
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸甲基酯；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸甲基酯；
(5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸甲基酯；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙腈；
(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙腈；
2-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸；
(5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-氯-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺盐酸盐；
{2-甲氧基-6-[4-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺；
3-{6-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛肟；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛肟；
2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛肟； 
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛肟；
1-(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-乙酮肟；
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛肟；
[6-(3-氨基甲基-4-氟-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺盐酸盐；
N-(2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐；
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基]-胺；
5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1H-吡啶-2-酮；
5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200231
二唑-2-基甲基)-1H-吡啶-2-酮；
3-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200232
二唑-5-酮盐酸盐；
3-(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苄基)-4H-[1，2，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200233
二唑-5-酮盐酸盐；
3-(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200234
二唑-5-酮盐酸盐；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)胺；
[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-(6-呋喃-2-基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺；
(6-联苯基-4-基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
3-{6-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺；
1-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酮；
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯酚；
2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛；
3-{6-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛；
1-(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-乙酮；
3-{6-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐； 
[2-甲氧基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-胺；
2-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚；
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙腈；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄腈；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛；
3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲醛；
[2-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛；
2-氯-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸乙基酯；
{2-甲氧基-6-[3-(3-甲基-[1，2，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200241
二唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
{2-甲氧基-6-[3-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
{2-甲氧基-6-[3-(3-甲基-异 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200242
唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
{2-甲氧基-6-[3-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺；
1-乙基-3-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-脲；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯；
[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-胺；
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺；
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺盐酸盐；
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(2-噻吩-2-基-乙基)-胺盐酸盐；
3-{2-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-1H-吲哚-5-醇；
[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺盐 酸盐；
[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺盐酸盐；
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺盐酸盐；
[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺盐酸盐；
(4-甲氧基-苄基)-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺盐酸盐；
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(3-苯基-丙基)-胺盐酸盐；
[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺；
(2S)-2-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸；
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
[2-甲氧基-6-(5-甲基-[1，3，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200251
二唑-2-基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
(2-甲氧基-6- 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200252
唑-5-基-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
3-{6-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙基]-(2-甲氧基-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；
N-(3-{6-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酰胺盐酸盐；
[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-胺盐酸盐；
3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯酚；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸盐酸盐；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸1-乙氧基羰基氧基-乙基酯盐酸盐；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸2-二甲基氨基-乙基酯二盐酸盐；
(5-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸；
[6-(1H-吲哚-6-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-铵三氟乙酸盐； 
[6-(1H-吲唑-6-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
3-{6-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺钠盐；
2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄腈；
(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苄氧基)-乙酸；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸钠；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酰基氨基)-乙酸乙基酯；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酰基氨基)-乙酸；
乙基-氨基甲酸3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基酯；
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸甲基酰胺三氟乙酸盐；
[2-甲氧基-6-(2-甲氧基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺盐酸盐；
(3-{6-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-苯甲酸甲基酯；
N-[2-(3-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙基]-2-甲氧基-乙酰胺；
N-[2-(3-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐；
[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-[2-甲氧基-6-(3-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺；
2-{3-[6-(2，2-二氟-2-苯基-乙基氨基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯基}-2-甲基-丙酸；
2-[3-(2-甲氧基-6-{2-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-苯基]-乙基氨基}-嘧啶-4-基)-苯基]-2-甲基-丙酸；
5-(3-{6-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基甲基)-1-乙基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮；
2-(2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸； 
2-(3-{2-甲氧基-6-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸；
1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-甲酸；
1-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-环戊烷甲酸盐酸盐；
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸2-吗啉-4-基-乙基酯；
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基酯；
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸乙基酯；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-甲醇；
(3′-氯-4′-{2-[6-(3-羟基甲基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-联苯基-3-基)-甲醇；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲基酯；
4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酸；
N-[4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-羰基]-甲磺酰胺；
4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酸乙基酯；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙酸；
乙磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2，2-二氟-乙酰基]-酰胺；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙酸乙基酯；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-乙腈；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙腈；
[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-{3-[二氟-(1H-四唑-5-基)-甲基]-苯基}-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺；
2-{3-[6-(二氢茚-1-基氨基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯基}-2-甲基-丙酸；
2-{3-[6-(二氢茚-2-基氨基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯基}-2-甲基-丙酸； 
N-[4-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-羰基]-甲磺酰胺；
4-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酸甲基酯；
5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2，3-二氢-苯并呋喃-2-甲酸盐酸盐；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸2，3-二羟基-丙基酯；
2-(3-{6-[(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸；
2-(3-{6-[(异苯并二氢吡喃-1-基甲基)-氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸；
2-(3-{2-甲氧基-6-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200281
嗪-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸；
2-(3-{6-[(苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸；
N-(6-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺；
乙磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酰基]-酰胺；
N-[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酰基]-C-苯基-甲磺酰胺；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-1-吗啉-4-基-丙-1-酮；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-异丁酰胺；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-N-(1H-四唑-5-基)-异丁酰胺；
1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸；
2-(2-氯-5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-丙-2-醇；
或 
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-4-氟-苯基)-2-甲基-丙酸盐酸盐。
37.化合物或其药学上可接受的盐，其为：
N-甲氧基羰基-3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯磺酰胺；
3-{6-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸三氟乙酸盐；
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛；
(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-甲醇；
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-甲醇；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-喹啉-6-基-嘧啶-4-基)-胺；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲氧基-6-喹啉-3-基-嘧啶-4-基)-胺；
[6-(1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
[6-(1H-苯并三唑-5-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚盐酸盐；
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐；
3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸盐酸盐；
2-氟-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
2-甲氧基-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸甲基酯；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸甲基酯；
(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸；
(5-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-氯-5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐； 
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺盐酸盐；
{2-甲氧基-6-[4-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
N-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛肟；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛肟；
1-(5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-乙酮肟；
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛肟；
3-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200301
二唑-5-酮盐酸盐；
3-(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苄基)-4H-[1，2，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200302
二唑-5-酮盐酸盐；
3-(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4] 
Figure DEST_PATH_FFW00000065523200303
二唑-5-酮盐酸盐；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
3-{6-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐；
3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯酚；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲醛；
3-{6-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸盐酸盐；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苄腈；
3-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲醛；
[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺；
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺；
[2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸盐酸盐；
(5-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸； 
[6-(1H-吲哚-6-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-铵三氟乙酸盐；
[6-(1H-吲唑-6-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；
3-{6-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-{2-甲氧基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺钠盐；
(3-{6-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苄基氧基)-乙酸；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯甲酰基氨基)-乙酸；
乙基-氨基甲酸3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基酯；
5-{2-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸甲基酰胺三氟乙酸盐；
1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-甲酸；
4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酸；
N-[4-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-羰基]-甲磺酰胺；
(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-二氟-乙酸；
乙磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2，2-二氟-乙酰基]-酰胺；
[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-{3-[二氟-(1H-四唑-5-基)-甲基]-苯基}-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺；
N-[4-(3-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-四氢-吡喃-4-羰基]-甲磺酰胺；
乙磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酰基]-酰胺；
N-[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酰基]-C-苯基-甲磺酰胺；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-1-吗啉-4-基-丙-1-酮；
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-异丁酰胺；或
2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-N-(1H-四唑-5- 基)-异丁酰胺。
38.药物组合物，包含药学有效剂量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
39.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，选自下组的化合物：抗组胺药、白三烯拮抗剂、β激动剂、PDE4抑制剂、TP拮抗剂和CrTh2拮抗剂，与药学上可接受的载体。
40.权利要求39的药物组合物，其中抗组胺药是非索非那定、氯雷他定或西替利嗪，白三烯拮抗剂是孟鲁司特或扎鲁司特，β激动剂是舒喘宁、沙丁胺醇或特布他林，PDE4抑制剂是罗氟司特或西洛司特，TP拮抗剂是雷马曲班，CrTh2拮抗剂是雷马曲班。 
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