PT1891019E - Aminopirimidinas 2,6-substituídas-4-monossubstituídas como antagonistas do receptor de prostaglandina d2 - Google Patents

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Keith John Harris
David Stefany
Charles J Gardner
Bin Cao
Ray Argenta Boffey
Timothy A Gillespy
Joacy C Aguiar
Hazel J Hunt
Elsa A Dechaux
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Description

DESCRIÇÃO "AMINOPIRIMIDINAS 2,6-SUBSTITUIDAS-4-MONOSSUBSTITUÍDAS COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE PROSTAGLANDINA D2"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a compostos de pirimidina, sua preparação, composições farmacêuticas contendo estes compostos e sua utilização farmacêutica no tratamento de estados patológicos capazes de serem modulados pela inibição do receptor de prostaglandina D2.
Foi demonstrado que o desafio local com alergénios em doentes com rinite alérgica, asma brônquica, conjuntivite alérgica e dermatite atópica resulta num aumento rápido dos niveis de prostaglandina D2 "(PGD2)" nos fluidos de lavagem nasal e brônquica, lágrimas e fluidos da câmara da pele. A PGD2 tem muitas acções inflamatórias, tais como aumento da permeabilidade vascular na conjuntiva e pele, aumento da resistência das vias aéreas nasais, estreitamento das vias aéreas e infiltração de eosinófilos na conjuntiva e traqueia. A PGD2 é o produto principal da acção da ciclooxigenase no ácido araquidónico produzida a partir de mastócitos após um desafio imunológico [Lewis, RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol 129, 1627-1631, 1982]. Os mastócitos activados, uma fonte muito importante de PGD2, são um dos intervenientes chave na condução 1 tais como asma , rinite alérgica e outras ID, Wardlaw AJ, New in asthma, Clin Exp da resposta alérgica em estados, alérgica, conjuntivite alérgica, dermatite doenças [Brightling CE, Bradding P, Pavord Insights into the role of the mast cell Allergy 33, 550-556, 2003] .
Muitas das acções da PGD2 são mediadas através da sua acção no receptor de prostaglandina de tipo D ("DP"), um receptor acoplado a proteína G expresso no epitélio e músculo liso.
Na asma, o epitélio respiratório é reconhecido desde há muito tempo como uma fonte importante de citocinas e quimiocinas inflamatórias que conduzem a progressão da doença [Holgate S, Lackie P, Wilson S, Roche W, Davies D, Bronchial Epithelium as a Key Regulator of Airway Allergen Sensisitzation and Remodelling in Asthma, Am J Respir Crit Care Med. 162, 113-117, 2000]. Num modelo experimental de asma em murídeo, o receptor de DP é regulado positivamente de modo dramático no epitélio das vias aéreas após desafio com antigénio [Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000]. Em ratinhos com gene anulado que carecem do receptor de DP, existe uma redução acentuada da hiperreactividade e inflamação crónica das vias aéreas [Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000]; duas das características fundamentais da asma humana. 2
Pensa-se também que o receptor de DP está envolvido na rinite alérgica humana, uma doença alérgica frequente que se caracteriza pelos sintomas de espirro, prurido, rinorreia e congestão nasal. A administração local de PGD2 ao nariz provoca um aumento dependente da dose na congestão nasal [Doyle WJ, Boehm S, Skoner DP, Physiologic responses to intranasal dose-response challenges with histamine, methacholine, bradykinin, and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy, J Allergy Clin Immunol. 86 (6 Pt 1), 924-35, 1990].
DESENVOLVIMENTOS DESCRITOS
Foi demonstrado que os antagonistas do receptor de DP reduzem a inflamação das vias aéreas num modelo experimental de asma em cobaio [Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H (2001), Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751, J Pharmacol Exp Ther. 298 (2), 411-9, 2001]. Por conseguinte, a PGD2 parece actuar no receptor de DP e desempenhar um papel importante na obtenção de determinadas caracteristicas chave da asma alérgica.
Foi demonstrado que os antagonistas de DP são eficazes para aliviar os sintomas de rinite alérgica em várias espécies e, mais especificamente, foi demonstrado que inibem a congestão nasal induzida por antigénio, o sintoma mais evidente da rinite alérgica [Jones, T. R., Savoie, C., Robichaud, A., Sturino, C., Scheigetz, J., Lachance, N., Roy, B., Boyd, M., Abraham, W., Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of allergic rhinitis, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 167, A218, 2003; e Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa 3 H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298 (2), 411-9, 2001].
Os antagonistas de DP também são eficazes em modelos experimentais de conjuntivite alérgica e dermatite alérgica [Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298 (2), 411-9, 2001; e Torisu K, Kobayashi K, Iwahashi M, Nakai Y, Onoda T, Nagase T, Sugimoto I, Okada Y, Matsumoto R, Nanbu F, Ohuchida S, Nakai H, Toda M, Discovery of a new class of potent, selective, and orally active prostaglandin D2 receptor antagonists, Bioorg. & Med Chem. 12, 5361-5378, 2004].
Os Pedidos PCT W003/062200 e W002/08186 divulgam ciclopentano-indoles como antagonistas do receptor de prostaglandina D2. A requerente divulga agui um novo composto de aminopirimidina 2,6-substituida-4'-monossubstituída tendo propriedades farmacológicas valiosas; particularmente a aptidão para se associar e regular o receptor de DP.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a um composto de amino-pirimidina 2,6-substituida-4-monossubstituida de Fórmula (I) 4
em que: (A) Cy1 é cicloalquilo-C3_io, heterociclilo de 3-10 membros, cicloalcenilo-C3_io, heterociclenilo de 3-10 membros, heteroarilo de 5-14 membros, arilo-Cg-i4 ou alcarilo multicíclico, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três, iguais ou diferentes, dos seguintes grupos substituintes de Cy1 consistindo de: f ormil-alquil-Ci_20“C (=0) , alcenil-C2-i5-C (=0) , alcinil-C2-i5-C (=0) , cicloalquil-C3_io-C (=0) , cicloalcenil-C3-io-C (=0) , heterociclil de 3-10 membros-C(=0), heterociclenil de 3-10 membros-C(=0), ciano, halogéneo, nitro, carboxilo, hidroxilo, alquiltio-Ci-2or alquilsulf onilo-Ci-20 λ alquilsulf inilo-Ci-2cn cicloalquilo-C3-io, heterociclilo de 3-10 membros, cicloalcenilo-C3-io, heterociclenilo de 3-10 membros, arilo-C6-i4, heteroarilo de 5-14 membros, alcarilo multicíclico, aroí I0-C6-14, aril-C6-i4- alcoxicarbonilo-Ci-2o, aril-C6-i4-alquilt io-Ci_20r ariloxilo-C6-i4, ariloxicarbonilo-C6-i4, arilsulf inilo-C6-i4, arilsulf onilo-C6-i4, ariltio-C6-i4, heteroariloxilo de 5-14 membros, heteroarilalcoxicarbonilo de 5-14 membros, N-metoxissulf amoílo, R2-C (=N-0R3)-, Y2Y2N-, Y2Y2NC(=0)-, 5 υ¥ν0(=0)-0-, yVnSC^-, alquil-Ci-20-O-C (=0) -alquileno-(C2-C6) -Z1-, ΥτΥ2Ν-0 (=0) -alquileno- (C4-C6)-Z1-, Y1Y2N-alquileno (C2-C6) -Z1-, alquil-Ci_20-C (=0) -N (R5) -S02-, alquil-Ci-20-O-C (=0) -N (R5) - , alquil-C^o-O-C (=0) -N (R5) -S02-, alquil-Ci_20-O-N(R5)-S02-, alquil-Ci_20-O-N (R5) -C(=0)-, alquil-Ci_20-SO2-N(R5) -C(=0)-, aril-C6_14-S02- N(R5)-C(=0)-, alquÍl-Ci-20-SO2-N(R5)R6-C (=0)-N (R5) R7-NH-C(=0)-NH-; alcenilo-C2-i5, o qual está opcionalmente substituído com alcoxilo-Ci-20 ou hidroxilo; alcoxicarbonilo-Ci-20, o qual está opcionalmente substituído com Y2Y2N-; alcinilo-C2_i5, o qual está opcionalmente substituído com hidroxilo ou alcoxilo-Ci_2o; alquilo-Ci-2cu o qual está opcionalmente substituído com um a três, iguais ou diferentes, de halogéneo, carboxilo, ciano, hidroxilo, Y1Y2N-, Y2Y2N-C (=0)-, H2N-C (=NH) -NH-0-, R6-C (=0)-N(R5)-, alquil-Ci_2o-0-C (=0) -N (R5) - , alquil-C1_20-SO2-N (R5) -, R8-S02-N (R5) -C (=0)-, aril-C6_i4-N (R5)-C (=0)-, heteroaril de 5-14 membros-N (R5)-C(=0)-, heterociclil de 3-10 membros-N (R5) -C(=0)-, alcoxicarbonilo-Ci_20/ cicloalquilo-Ci_2o, heterociclilo de 3-10 membros, cicloalcenilo-C3_io, heterociclenilo de 3-10 membros, arilo-C6_i4, heteroarilo de 5-14 membros, alcarilo multicíclico; alcoxilo-Ci-2o, o qual está opcionalmente substituído com carboxilo, arilo-C6-i4 ou heteroarilo de 5-14 6 membros; ou alcoxicarbonilo-Ci_2(u o qual esta opcionalmente substituído com YXY2N-; e alcoxilo-Ci-20»· o qual está opcionalmente substituído com um a três, iguais ou diferentes, de carboxilo, alcoxicarbonilo-Ci^2(n ciano, halogéneo, -NYXY2, YXY2N-C(=0)-, cicloalquilo-C3-io, heterociclilo de 3-10 membros, cicloalcenilo-C3-io, heterociclenilo de 3-10 membros, arilo-C6-i4, heteroarilo de 5-14 membros, ou alcarilo multicíclico; em que as unidades arilo-C6-i4 ou heteroarilo de 5-14 membros nos grupos substituintes de Cy1 estão opcionalmente e independentemente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo-Ci-20, alcoxilo-Ci-20, carboxilo, alcoxicarbonilo-Ci-20 ou R8-S02-N (R5) -C (=0)-; e, em que as unidades cicloalquilo-C3_10, cicloalcenilo-C3-io, heterociclilo de 3-10 membros, heterociclenilo de 3-10 membros ou alcarilo multicíclico nos grupos substituintes de Cy1 estão independentemente e opcionalmente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo-Ci_20f alcoxilo-Ci_20f oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo-Ci_2o ou R8-S02-N (R5)-C (=0)-; e ainda com a condição de que quando Cy é cicloalquilo-C3_io, cicloalcenilo-C3_io, heterociclilo de 3-10 membros, heterociclenilo de 3-10 membros ou alcarilo multicíclico, cada dos quais também pode estar independentemente substituído com oxo; 7 (B) Cy2 é cicloalcenilo-C3_io, heterociclenilo de 3-10 membros, arilo-C6_i4, heteroarilo de 5-14 membros, ou alcarilo multicíclico, cada dos quais está independentemente e opcionalmente substituído com um a três, iguais ou diferentes ou iguais ou diferentes, de alcoxilo-Ci-20 > alquilo-(C1-C3) , hidroxilo, ciano, halogéneo, halo-alcoxilo-Ci-20, halo-alquilo-Ci-2cu nitro, Y1Y2N-, Y1Y2N-S02~, arilo-C6-i4 heteroarilo de 5-14 membros, em que o arilo-C6-i4 está opcionalmente substituído com alquilo-Ci-20 ou hidroxil-alquilo-Ci-20, e o heteroarilo de 5-14 membros está opcionalmente substituído com alquilo-Ci-20; (C) L1 é um alquileno de cadeia linear ou ramificada contendo desde 1 a 6 átomos de carbono e está opcionalmente substituído com carboxilo ou hidroxilo; ou L1 é -CH2-haloalquileno (C1-C5) , ou L1 é cicloalquileno-C4-8 opcionalmente substituído com hidroxilo; ou L1 e Cy2 em conjunto representam aril-C6_i4- cicloalquilo-C3_io ou cicloalquil-C3_io-arilo-C6-i4; (D) R1 é alcoxilo-(C1-C4) , o qual está opcionalmente substituído com um a três halogéneos; (E) L2 é ligação, -O- ou -CH2-0-; e em que: R2, r3, r4 e R5 são, cada, independentemente H ou alquilo-Ci-20, R6 é alquilo-Ci_20A ° qual está opcionalmente substituído com hidroxilo ou alcoxilo-Ci_2o; R7 é H ou alquilo-Ci^20,' R8 é alquilo-Ci-20, arilo-C6-i4, aril-C6-i4-alquilo-Ci-2o, heteroarilo de 5-14 membros, heteroaril de 5-14 membros-alquilo-Ci-20, em que a unidade arilo-C6-i4 ou heteroarilo de 5-14 membros está opcionalmente substituída com halogéneo; Y1 e Y2 são, cada, independentemente hidrogénio, ou alquilo-Ci-2o, o qual está opcionalmente substituído com um a três, iguais ou diferentes, de carboxilo, alcoxicarbonilo-C1-20, alcoxilo-Ci-20, hidroxilo, amino, alquilamino-Ci-2o, di-alquilamino-Ci-20A cicloalquilo-C3-io, cicloalcenilo-C3-io, heterociclilo de 3-10 membros, heterociclenilo de 3-10 membros, arilo-C6-io, heteroarilo de 5-14 membros ou alcarilo multicíclico; em que o arilo-C6_i4 e heteroarilo de 5-14 membros estão independentemente e opcionalmente substituídos com hidroxilo, amino, alquilo-Ci_2o ou alcoxilo-Ci-20, e em que os cicloalquilo-C3_io, heterociclilo de 3-10 membros, cicloalcenilo-C3_io, heterociclenilo de 3-10 membros e alcarilo multicíclico estão independentemente e opcionalmente substituídos com hidroxilo, amino, alquilo-Ci_20f alcoxilo-Ci-20 ou oxo; ou Y1 e Y2 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclilo saturado de três a sete membros contendo azoto que contém opcionalmente um 9 heteroátomo adicional seleccionado de 0, S ou NY3, em que Y3 é hidrogénio ou alquilo-Ci_2o, e em que o heterociclilo está opcionalmente substituído com um a três, iguais ou diferentes, de carboxilo, hidroxilo, hidroxil-alquilo-Ci-2o/ oxo, amino, alquilamino-Ci_2o ou di-alquilamino-Ci_2o; Z' é C(=0)-N (R4), NR4 ou S(0)n; e n é 0, 1 ou 2; com a condição de que quando R1 é metoxilo, L1 é -CH2-CH2-, L2 é uma ligação e Cy2 é 2,4-diclorofenilo, então Cy1 não é l-metil-2-etiloxicarbonil-indol-5-ilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo, uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um ou mais compostos de acordo com a Fórmula (I) em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção é um método de tratamento de um doente que sofre de um distúrbio mediado por PGD2 incluindo, mas não estando limitado a doença alérgica (tais como rinite alérgica, conjuntivite alérgica, dermatite atópica, asma brônquica e alergia alimentar), mastocitose sistémica, distúrbios acompanhados por activação sistémica de mastócitos, choque anafilático, broncoconstrição, bronquite, urticária, eczema, doenças acompanhadas por prurido (tais como dermatite atópica e urticária), doenças (tais como catarata, descolamento da retina, inflamação, infecção e distúrbios do sono) que são 10 geradas secundariamente em consequência de comportamento acompanhado de prurido (tais como acto de arranhar e coçar), inflamação, doenças pulmonares obstrutivas crónicas, lesão por reperfusão isquémica, acidente cerebrovascular, artrite reumatóide crónica, pleurisia, colite ulcerosa e semelhantes administrando ao referido doente uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como utilizados acima, e ao longo da descrição da invenção, os seguintes termos, salvo indicação em contrário, devem ser entendidos como tendo os significados seguintes: "Acilo" significa H-CO- ou (alifático ou ciclil)-CO-. 0 acilo preferido, inclui alcanoílo inferior que contém um alquilo inferior. 0 acilo exemplar inclui formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoílo, butanoilo, palmitoilo, acriloilo, propinoílo, e ciclo-hexilcarbonilo. "Alifático" significa alquilo, alcenilo ou alcinilo. "Alcenilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático linear ou ramificado contendo uma ligação dupla carbono-carbono e tendo 2 a 15 átomos de carbono. 0 alcenilo preferido, tem 2 a 12 átomos de carbono. 0 alcenilo mais preferido, tem 2 a 4 átomos de carbono. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilo inferior, tais como metilo, etilo ou propilo, estão ligados a uma cadeia alcenilo linear. "Alcenilo inferior" significa 2 a 4 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear 11 ou ramificada. 0 alcenilo exemplar inclui etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclo-hexilbutenilo e decenilo. "Alcoxilo" significa alquil-O-. 0 alcoxilo exemplar inclui metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo e heptoxilo. "Alcoxialquileno" significa alquil-O-alquileno. 0 alcoxialquileno exemplar inclui metoximetileno e etoximetileno. "Alcoxicarbonilo" significa alquil-O-CO-. 0 alcoxicarbonilo exemplar inclui metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e t-butiloxicarbonilo. "Alquilo" significa hidrocarboneto alifático linear ou ramificado tendo 1 a 20 átomos de carbono. O alquilo preferido, tem 1 a 12 átomos de carbono. O mais preferido, é alquilo inferior. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilo inferior, tais como metilo, etilo ou propilo, estão ligados a uma cadeia alquilo linear. "Alquilo inferior" significa 1 a 4 átomos de carbono numa cadeia alquilo linear que pode ser linear ou ramificada. "Alquilamino" significa alquil-NH-. O alquilamino preferido, é alquilamino-(Ci-Ce). O alquilamino exemplar inclui metilamino e etilamino. "Alquileno" significa um hidrocarboneto bivalente linear ou ramificado tendo desde 1 a 15 átomos de carbono. O alquileno preferido, é o alquileno inferior tendo desde 1 a 6 átomos de 12 carbono. 0 alcenileno exemplar inclui metileno, etileno, propileno e butileno. "Alquilsulfinilo" significa alquil-SO-. 0 alquilsulfinilo preferido, é alquilsulfinilo-(Ci-Cê ) . Os grupos alquilsulfinilo exemplares incluem CH3-SO-. "Alquilsulfonilo" significa alquil-S02-. 0 alquilsulfonilo preferido, é alquilsulfonilo-(Ci-Cê ) · 0 alquilsulfonilo exemplar inclui CH3-SO2-, e CH3CH2-S02-. "Alquiltio" significa um alquil-S-. 0 alquiltio exemplar inclui CH3-S-. "Alcinilo" significa hidrocarboneto alifático linear ou ramificado contendo uma ligação tripla carbono-carbono e tendo 2 a 15 átomos de carbono. 0 alcinilo preferido, tem 2 a 12 átomos de carbono. 0 alcinilo mais preferido, tem 2 a 6 átomos de carbono. Ramificado significa que um ou mais alquilo inferior, tais como metilo, etilo ou propilo, estão ligados a uma cadeia alcinilo linear. "Alcinilo inferior" significa 2 a 4 átomos de carbono numa cadeia alcinilo linear que pode ser linear ou ramificada. 0 alcinilo exemplar inclui etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo e decinilo. "Aroílo" significa aril-CO-. 0 aroilo exemplar inclui benzoilo, e 1- e 2-naftoílo. "Arilo" significa um sistema de anel monociclico ou multiciclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono. 0 arilo 13 preferido, inclui 6 a 10 átomos de carbono. O arilo exemplar inclui fenilo e naftilo. "Arilalquilo" significa aril-alquil-. O arilalquilo preferido, contém uma unidade alquilo-(Ci-C6) . O arilalquilo exemplar inclui benzilo, 2-fenetilo e naftalenometilo. "Arilalcoxilo" significa arilalquil-O-. O arilalcoxilo exemplar inclui benziloxilo e 1- ou 2-naftalenometoxilo. "Arilalcoxicarbonilo" significa arilalquil-O-CO-. O arilalcoxicarbonilo exemplar inclui fenoxicarbonilo e naftoxicarbonilo. "Arilalquiltio" significa arilalquil-S-. O arilalquiltio exemplar inclui benziltio. "Arilcicloalcenilo" significa um arilo e cicloalcenilo fundidos. O arilcicloalcenilo preferido, é um em que o seu arilo é fenilo e o cicloalcenilo consiste de 5 a 7 átomos endociclicos. Um arilcicloalcenilo está ligado através de qualquer átomo da unidade cicloalcenilo do mesmo capaz dessa ligação. O arilcicloalcenilo exemplar inclui 1,2-di-hidronaftileno e indeno. "Arilcicloalquilo" significa um arilo e cicloalquilo fundidos. O arilcicloalquilo preferido, é um em que o seu arilo é fenilo e o cicloalquilo consiste de 5 a 6 átomos endociclicos. Um arilcicloalquilo está ligado através de qualquer átomo da sua unidade cicloalquilo, capaz dessa ligação. O arilcicloalquilo exemplar inclui 1,2,3,4-tetra-hidro-naftileno. 14 "Aril-heterociclenilo" significa um arilo e heterociclenilo fundidos. 0 aril-heterociclenilo preferido, é um em que o seu arilo é fenilo e o heterociclenilo consiste de 5 a 6 átomos endociclicos. Um aril-heterociclenilo está ligado através de qualquer seu átomo do heterociclenilo, capaz dessa ligação. A designação de aza, oxa ou tio como um prefixo antes da parte heterociclenilo do aril-heterociclenilo define que está presente, pelo menos, um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respectivamente, como um átomo endociclico. 0 átomo de azoto de um aril-heterociclenilo pode ser um átomo de azoto básico. 0 átomo de azoto ou enxofre da parte heterociclenilo do aril-heterociclenilo também pode estar opcionalmente oxidada no N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. 0 exemplar aril-heterociclenilo inclui 3H-indolinilo, ΙΗ-2-oxoquinolilo, 2H-l-oxoisoquinolilo, 1,2-di-hidroquinolinilo, 3.4- di-hidroquinolinilo, 1,2-di-hidroisoquinolinilo e 3.4- di-hidroisoquinolinilo. "Aril-heterociclilo" significa um arilo e heterociclilo fundidos. 0 heterociclilarilo preferido, é um em que o seu arilo é fenilo e o heterociclilo consiste de 5 a 6 átomos endociclicos. Um aril-heterociclilo está ligado através de qualquer átomo da sua unidade heterociclilo capaz dessa ligação. A designação de aza, oxa ou tio como um prefixo antes da parte heterociclilo do aril-heterociclilo define que está presente pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respectivamente, como um átomo endociclico. 0 átomo de azoto de um aril-heterociclilo pode ser um átomo de azoto básico. 0 átomo de azoto ou enxofre da parte heterociclilo do aril-heterociclilo também pode estar opcionalmente oxidada no N-óxido, S-óxido ou 5.5- dióxido correspondente. 0 aril-heterociclilo exemplar inclui indolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetra- 15 hidroquinolina, 1H-2,3-di-hidroisoindol-2-ilo, 2,3-di-hidrobenzo[f]isoindol-2-ilo e 1,2,3,4-tetra- hidrobenzo[g]-isoquinolin-2-ilo. "Ariloxilo" significa um aril-O-. 0 ariloxilo exemplar inclui fenoxilo e naftoxilo. "Ariloxicarbonilo" significa aril-O-CO-. 0 ariloxicarbonilo exemplar inclui fenoxicarbonilo e naftoxicarbonilo. "Arilsulfinilo" significa aril-SO-. 0 arilsulfinilo exemplar inclui fenilsulfinilo e naftilsulfinilo. "Arilsulfonilo" significa aril-SCg-. 0 arilsulfonilo exemplar inclui fenilsulfonilo e naftilsulfonilo. "Ariltio" significa aril-S-. 0 ariltio exemplar inclui feniltio e naftiltio. "Compostos da presente invenção" e expressões equivalentes, destinam-se a abranger compostos de Fórmula (I) como descritos acima, expressão essa que inclui os profármacos de tipo éster, os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos, e. g., hidratos, quando o contexto assim o permite. Analogamente, a referência a intermediários, sejam eles próprios reivindicados ou não, destina-se a abranger os seus sais e solvatos, quando o contexto assim o permite. "Cicloalcenilo" significa um sistema de anel mono- ou multiciclico não aromático de 3 a 10 átomos de carbono, de um modo preferido, de 5 a 10 átomos de carbono, e o qual contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Os anéis preferidos do sistema de anel incluem 5 a 6 átomos endociclicos; 16 e tais tamanhos de anel preferido, são também referidos como "inferior". 0 cicloalcenilo monociclico exemplar inclui ciclopentenilo, ciclo-hexenilo e ciclo-heptenilo. Um cicloalcenilo multiciclico exemplar é o norbornilenilo. "Cicloalcenilarilo" significa um arilo e cicloalcenilo fundidos. 0 cicloalcenilarilo preferido, é um em que o seu arilo é fenilo e o cicloalcenilo consiste de 5 a 6 átomos endociclicos. A cicloalcenilarilo está ligado através de qualquer átomo da unidade arilo do mesmo capaz dessa ligação. 0 cicloalcenilarilo exemplar inclui 1,2-di-hidronaftileno e indeno. "Cicloalcenil-heteroarilo" significa um heteroarilo e cicloalcenilo fundidos. 0 cicloalcenil-heteroarilo preferido, é um em que o seu heteroarilo consiste de 5 a 6 átomos endociclicos e o cicloalcenilo consiste de 5 a 6 átomos endociclicos. Um cicloalcenil-heteroarilo está ligado através de qualquer átomo do seu heteroarilo capaz dessa ligação. A designação de aza, oxa ou tio como um prefixo antes da parte de heteroarilo do cicloalcenil-heteroarilo define que está presente pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respectivamente, como um átomo endociclico. 0 átomo de azoto de um cicloalcenil-heteroarilo pode ser um átomo de azoto básico. 0 átomo de azoto da parte de heteroarilo do cicloalcenil-heteroarilo também pode estar opcionalmente oxidada no N-óxido correspondente. 0 cicloalcenil-heteroarilo exemplar inclui 5.6- di-hidroquinolilo, 5,6-di-hidroisoquinolilo, 5.6- di-hidroquinoxalinilo, 5,6-di-hidroquinazolinilo, 4,5-di-hidro-lH -benzimidazolilo e 4,5-di-hidrobenzoxazolilo. 17 "Cicloalquilo" significa um sistema de anel saturado mono-ou multiciclico não aromático de 3 a 10 átomos de carbono, de um modo preferido, de 5 a 10 átomos de carbono. Os sistemas de anel preferidos incluem 5 a 7 átomos endociclicos; e tais sistemas de anel preferidos são também referidos como "inferior". O cicloalquilo monocíclico exemplar inclui ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. O cicloalquilo multiciclico exemplar inclui 1-decalina, norbornilo e adamant-(l- ou 2-)ilo. "Cicloalquilarilo" significa um arilo e cicloalquilo fundidos. O cicloalquilarilo preferido, é um em que o seu arilo é fenilo e o cicloalquilo consiste de 5 a 6 átomos endociclicos. Um cicloalquilarilo está ligado através de qualquer átomo da unidade cicloalquilo do mesmo capaz dessa ligação. O cicloalquilarilo exemplar inclui 1,2,3,4-tetra-hidro-naftileno. "Cicloalquileno" significa um grupo cicloalquilo bivalente tendo 4 a 8 átomos de carbono. O cicloalquileno preferido, inclui 5 a 7 átomos endociclicos; e tais sistemas de anel preferidos são também referidos como "inferior". Os pontos de ligação no grupo cicloalquileno incluem padrões de ligação 1,1, 1,2, 1,3 ou 1,4 e, quando aplicável, a relação estereoquimica dos pontos de ligação é cis ou trans. O cicloalquileno monocíclico exemplar inclui (1,1-, 1,2- ou 1,3-)ciclo-hexileno e (1,1- ou 1,2-)ciclopentileno. "Cicloalquil-heteroarilo" significa um heteroarilo e cicloalquilo fundidos. O cicloalquil-heteroarilo preferido, é um em que o seu heteroarilo consiste de 5 a 6 átomos endociclicos e o cicloalquilo consiste de 5 a 6 átomos endociclicos. Um cicloalquil-heteroarilo está ligado através de qualquer átomo do seu heteroarilo capaz dessa ligação. A designação de aza, oxa ou 18 tio como um prefixo antes da parte de heteroarilo do cicloalquil-heteroarilo fundido define que está presente pelo menos um átomo de azoto, oxiqénio ou enxofre, respectivamente, como um átomo endociclico. 0 átomo de azoto de um cicloalquil-heteroarilo pode ser um átomo de azoto básico. 0 átomo de azoto da parte de heteroarilo do cicloalquil-heteroarilo também pode estar opcionalmente oxidada no N-óxido correspondente. 0 cicloalquil-heteroarilo exemplar inclui 5,6,7,8-tetra-hidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolilo, 5,6,7,8-tetra-hidroquinoxalinilo, 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolilo, 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-benzimidazolilo e 4, 5, 6,7-tetra- hidrobenzoxazolilo. "Ciclilo" significa cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclilo ou heterociclenilo. "Dialquilamino" significa (alquil) 2-N-. 0 dialquilamino preferido, é (alquil-Ci-C6) 2-N-. Os grupos dialquilamino exemplares incluem dimetilamino, dietilamino e metiletilamino. "Halo" ou "halogéneo" significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. Os preferidos são o fluoro ou cloro. "Haloalcoxilo" significa alcoxilo substituído com um a três grupos halo. Os preferidos são os alcoxilos inferiores substituídos com um a três halogéneos. Muito preferidos são os alcoxilos inferiores substituídos com um halogéneo. "Haloalquilo" significa alquilo substituído com um a três grupos halo. Os preferidos são os alquilos inferiores substituídos com um a três halogéneos. Muito preferidos são os alquilos inferiores substituídos com um halogéneo. 19 "Haloalquileno" significa alquileno substituído com um a três grupos halo. Os preferidos são os alquilenos inferiores substituídos com um a três halogéneos. Muito preferidos são os alquilos inferiores substituídos com um halogéneo. 0 haloalquileno exemplar inclui -CHF-, -CF2-, -CH2-CHF- e -CH2-CF2-. "Heteroaroílo" significa heteroaril-CO-. 0 heteroaroílo exemplar inclui tiofenoílo, nicotinoílo, pirrol-2-ilcarbonilo, 1- e 2-naftoílo e piridinoílo. "Heteroarilo" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico aromático de 5 a 14 átomos de carbono, no qual um ou mais dos átomos de carbono no sistema de anel é/são heteroelemento(s) que não carbono, por exemplo azoto, oxigénio ou enxofre. De um modo preferido, os sistemas de anel aromáticos incluem 5 a 10 átomos de carbono, e incluem 1 a 3 heteroátomos. Os tamanhos de anel muito preferidos dos anéis do sistema de anel incluem 5 a 6 átomos endocíclicos. A designação de aza, oxa ou tio como um prefixo antes de heteroarilo define que está presente pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respectivamente, como um átomo endocíclico. Um átomo de azoto de um heteroarilo pode ser um átomo de azoto básico e também pode estar opcionalmente oxidado no N-óxido correspondente. Quando um heteroarilo está substituído com um grupo hidroxilo, este inclui também o seu tautómero correspondente, quando esse heteroarilo substituído com hidroxilo é capaz disso. O heteroarilo exemplar inclui pirazinilo, tienilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, 1,2, 4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[2,l-b]tiazolilo, benzofurazanilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, tienopiridilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, 20 benzotiazolilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo e triazolilo. "Heteroarilalquilo" significa heteroaril-alquil-. 0 heteroarilalquilo preferido, contém uma unidade alquilo-Ci-4. 0 heteroarilalquilo exemplar inclui tetrazol-5-ilmetilo. "Heteroarilalcoxilo" significa heteroaril-alquil-O-. "Heteroarilalcoxicarbonilo" significa heteroarilalquil-O- C0-. "Heteroarilcicloalcenilo" significa um heteroarilo e cicloalcenilo fundidos. 0 heteroarilcicloalcenilo preferido, é um em que o seu heteroarilo consiste de 5 a 6 átomos endociclicos e o cicloalcenilo consiste de 5 a 6 átomos endociclicos. Um heteroarilcicloalcenilo está ligado através de qualquer átomo do seu cicloalcenilo capaz dessa ligação. A designação de aza, oxa ou tio como um prefixo antes da parte de heteroarilo do heteroarilcicloalcenilo define que está presente pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respectivamente, como um átomo endociclico. 0 átomo de azoto de um heteroarilcicloalcenilo pode ser um átomo de azoto básico. 0 átomo de azoto da parte de heteroarilo do heteroarilcicloalcenilo também pode estar opcionalmente oxidada no N-óxido correspondente. 0 heteroarilcicloalcenilo exemplar inclui 5,6-di-hidroquinolilo, 5,6-di-hidroisoquinolilo, 5,6-di-hidroquinoxalinilo, 5,6-di-hidroquinazolinilo, 4,5-di-hidro-lH-benzimidazolilo e 4,5-di-hidrobenzoxazolilo. 21 "Heteroarilcicloalquilo" significa um heteroarilo e cicloalquilo fundidos. 0 heteroarilcicloalquilo preferido, é um em que o seu heteroarilo consiste de 5 a 6 átomos endociclicos e o cicloalquilo consiste de 5 a 6 átomos endociclicos. Um heteroarilcicloalquilo está ligado através de qualquer átomo do seu cicloalquilo capaz dessa ligação. A designação de aza, oxa ou tio como um prefixo antes da parte de heteroarilo do heteroarilcicloalquilo fundido define que está presente pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respectivamente, como um átomo endocíclico. 0 átomo de azoto de um heteroarilcicloalquilo pode ser um átomo de azoto básico. 0 átomo de azoto da parte de heteroarilo do heteroarilcicloalquilo também pode estar opcionalmente oxidada no N-óxido correspondente. 0 heteroarilcicloalquilo exemplar inclui 5.6.7.8- tetra-hidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolilo, 5.6.7.8- tetra-hidroquinoxalinilo, 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolilo, 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-benzimidazolilo e 4,5,6,7-tetra-hidrobenzoxazolilo. "Heteroaril-heterociclenilo" significa um heteroarilo e heterociclenilo fundidos. 0 heteroaril-heterociclenilo preferido, é um em que o seu heteroarilo consiste de 5 a 6 átomos endociclicos e o heterociclenilo consiste de 5 a 6 átomos endociclicos. Um heteroaril-heterociclenilo está ligado através de qualquer átomo do heterociclenilo do mesmo capaz dessa ligação. A designação de aza, oxa ou tio como um prefixo antes da parte de heteroarilo ou heterociclenilo do heteroaril-heterociclenilo define que está presente pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respectivamente, como um átomo endocíclico. 0 átomo de azoto de um heteroarilaza-heterociclenilo pode ser um átomo de azoto básico. 0 átomo de azoto ou enxofre da parte de heteroarilo do heteroaril- 22 heterociclilo também pode estar opcionalmente oxidada no N-óxido correspondente. O átomo de azoto ou enxofre da parte de heteroarilo ou heterociclilo do heteroaril-heterociclilo também pode estar opcionalmente oxidada no N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. 0 heteroaril-heterociclenilo exemplar inclui 7,8-di-hidro[1,7]naftiridinilo, 1,2-di- hidro[2,7]-naftiridinilo, 6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5- c]piridilo, 1,2-di-hidro-l,5-naftiridinilo, 1,2'-di-hidro-1,6-naftiridinilo, 1,2-di-hidro-l,7-naftiridinilo, 1,2-di-hidro-l,8-naftiridinilo e 1,2-di-hidro-2,6-naftiridinilo. "Heteroaril-heterociclilo" significa um heteroarilo e heterociclilo fundidos. 0 heteroaril-heterociclilo preferido, é um em que o seu heteroarilo consiste de 5 a 6 átomos endociclicos e o heterociclilo consiste de 5 a 6 átomos endocíclicos. Um heteroaril-heterociclilo está ligado através de qualquer átomo do heterociclilo do mesmo capaz dessa ligação. A designação de aza, oxa ou tio como um prefixo antes da parte de heteroarilo ou heterociclilo do heteroaril-heterociclilo fundido define que está presente pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respectivamente, como um átomo endociclico. 0 átomo de azoto de um heteroaril-heterociclilo fundido pode ser um átomo de azoto básico. 0 átomo de azoto ou enxofre da parte de heteroarilo do heteroaril-heterociclilo também pode estar opcionalmente oxidada no N-óxido correspondente. 0 átomo de azoto ou enxofre da parte de heteroarilo ou heterociclilo do heteroaril-heterociclilo também pode estar opcionalmente oxidada no N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. 0 heteroaril-heterociclilo exemplar inclui 2,3-di-hidro-lH- 1.2.3.4- tetra- 1.2.3.4- tetra-1,2,3,4-tetra-hidro-9H- pirrol[3,4-b]quinolin-2-ilo, hidrobenzo[b][1,7]naftiridin-2-ilo, hidrobenzo[b][1,6]naftiridin-2-ilo, 23 pirido[3,4-b]indol-2-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido[4,3— b]indol-2-ilo, 2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-b]indol-2-ilo, 1H-2,3,4,5-tetra-hidroazepino[3,4-b]indol-2-ilo, lH-2,3,4,5-tetra-hidroazepino[4,3-b]indol-3-ilo, lH-2,3,4,5-tetra-hidroazepino [4,5-b]indol-2-ilo, 5,6,7,8-tetra-hidro[1,7]naftiridilo, l,2,3,4-tetra-hidro[2,7]naftiridilo, 2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridilo, 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridilo, 3,4-di-hidro-2H-l-oxa[4,6]diazanaftalenilo, 4,5,6,7-tetra-hidro-3H-imidazo[4,5— cjpiridilo, 6,7-di-hidro[5,8]diazanaftalenilo, 1,2,3,4-tetra-hidro[1,5]-naftiridinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro[1,6]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro[1,7]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro [1,8]naftiridinilo e 1,2,3,4-tetra-hidro[2,6]naftiridinilo. "Heteroariloxilo" significa heteroaril-O-. 0 heteroariloxilo exemplar inclui piridiloxilo.
"Heterociclenilo" significa um sistema de anel hidrocarboneto monociclico ou multiciclico não aromático de 3 a 10 átomos de carbono, no qual um ou mais dos átomos de carbono no sistema de anel é/são heteroelemento(s) que não carbono, por exemplo átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, e o qual contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono ou ligação dupla carbono-azoto. De um modo preferido, o sistema de anel não aromático inclui 5 a 10 átomos de carbono, e 1 a 3 heteroátomos. Os tamanhos de anel muito preferidos dos anéis do sistema de anel incluem 5 a 6 átomos endociclicos; e tais tamanhos de anel preferidos são também referidos como "inferior". A designação de aza, oxa ou tio como um prefixo antes de heterociclenilo define que está presente pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respectivamente, como um átomo endocíclico. O átomo de azoto de um heterociclenilo pode ser um átomo de azoto básico. O 24 átomo de azoto ou enxofre do heterociclenilo também pode estar opcionalmente oxidado no N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. 0 aza-heterociclenilo monociclico exemplar inclui 1,2,3,4-tetra-hidrohidropiridina, 1,2-di-hidropiridilo, 1, 4-di-hidropiridilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina, 1, 4,5, 6-tetra-hidro- pirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, e 2-pirazolinilo. 0 oxa-heterociclenilo exemplar inclui 3,4-di-hidro-2H-pirano, di-hidrofuranilo e fluorodi-hidro-furanilo. Um oxa-heterociclenilo multiciclico exemplar é o 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. 0 tio-heterociclenilo monociclico exemplar inclui di-hidrotiofenilo e di-hidrotiopiranilo. "Heterociclenilarilo" significa um arilo e heterociclenilo fundidos. 0 heterociclenilarilo preferido, é um em que o seu arilo é fenilo e o heterociclenilo consiste de 5 a 6 átomos endociclicos. A heterociclenilarilo está ligado através de qualquer átomo do seu arilo capaz dessa ligação. A designação de aza, oxa ou tio como um prefixo antes da parte de heterociclenilo do heterociclenilarilo fundido define que está presente pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respectivamente, como um átomo endociclico. 0 átomo de azoto de um heterociclenilarilo pode ser um átomo de azoto básico. 0 átomo de azoto ou enxofre da parte de heterociclenilo do heterociclenilarilo também pode estar opcionalmente oxidada no N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. 0 heterociclenilarilo exemplar inclui 3H-indolinilo, ΙΗ-2-oxoquinolilo, 2H-l-oxoisoquinolilo, 1,2-di-hidroquinolinilo, 3,4-di-hidroquinolinilo, 1,2-di-hidroisoquinolinilo e 3,4-di-hidroisoquinolinilo. 25 "Heterociclenil-heteroarilo" significa um heteroarilo e heterociclenilo fundidos. 0 heterociclenil-heteroarilo preferido, é um em que o seu heteroarilo consiste de 5 a 6 átomos endocíclicos e o heterociclenilo consiste de 5 a 6 átomos endocíclicos. Um heterociclenil-heteroarilo está ligado através de qualquer átomo do seu heteroarilo capaz dessa liqação. A designação de aza, oxa ou tio como um prefixo antes da parte de heteroarilo ou heterociclenilo do heterociclenil-heteroarilo define que está presente pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respectivamente, como um átomo endocíclico. 0 átomo de azoto de um aza-heterociclenil-heteroarilo pode ser um átomo de azoto básico. 0 átomo de azoto ou enxofre da parte de heteroarilo do heterociclenil-heteroarilo também pode estar opcionalmente oxidada no N-óxido correspondente. 0 átomo de azoto ou enxofre da parte de heteroarilo ou heterociclilo do heterociclenil-heteroarilo também pode estar opcionalmente oxidada no N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. 0 heterociclenil-heteroarilo exemplar inclui 7,8-di-hidro[1,7]naftiridinilo, 1,2-di-hidro[2,7]-naftiridinilo, 6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridilo, 1,2-di-hidro-l,5-naftiridinilo, 1,2-di-hidro-l,6-naftiridinilo, 1,2-di-hidro-l,7-naftiridinilo, 1,2-di-hidro-l,8-naftiridinilo e 1,2-di-hidro-2,β-naftiridinilo. "Heterociclilo" significa um sistema de anel monociclico ou multiciclico saturado não aromático de 3 a 10 átomos de carbono, no qual um ou mais dos átomos no sistema de anel é/são heteroelemento(s) que não carbono, por exemplo azoto, oxigénio ou enxofre. De um modo preferido, o sistema de anel contém 5 a 10 átomos de carbono, e desde 1 a 3 heteroátomos. Os tamanhos de anel preferidos dos anéis do sistema de anel incluem 5 a 6 átomos endocíclicos; e tais tamanhos de anel preferidos são 26 também referidos como "inferior". A designação de aza, oxa ou tio como um prefixo antes de heterociclilo define que está presente pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre respectivamente como um átomo endociclico. 0 átomo de azoto de um heterociclilo pode ser um átomo de azoto básico. 0 átomo de azoto ou enxofre do heterociclilo também pode estar opcionalmente oxidado a 20 no N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. O heterociclilo monociclico exemplar inclui piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, THFilo, tetra-hidrotiofenilo e tetra-hidrotiopiranilo. "Heterociclilarilo" significa um arilo e heterociclilo fundidos. 0 heterociclilarilo preferido, é um em que o seu arilo é fenilo e o heterociclilo consiste de 5 a 6 átomos endociclicos. Um heterociclilarilo está ligado através de qualquer átomo da unidade do seu arilo capaz dessa ligação. A designação de aza, oxa ou tio como um prefixo antes da parte de heterociclilo do heterociclilarilo define que está presente pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respectivamente, como um átomo endociclico. O átomo de azoto de um heterociclilarilo pode ser um átomo de azoto básico. 0 átomo de azoto ou enxofre da parte de heterociclilo do heterociclilarilo também pode estar opcionalmente oxidada no N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. O heterociclilarilo exemplar inclui indolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, 1H-2,3-di-hidroisoindol-2-ilo e 2,3-di-hidrobenzo[f]isoindol-2-ilo e 1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[g]-isoquinolin-2-ilo. "Heterociclil-heteroarilo" significa um heteroarilo e heterociclilo fundidos. O heterociclil-heteroarilo preferido, é 27 um em que o seu heteorarilo consiste de 5 a 6 átomos endocíclicos e o heterociclilo consiste de 5 a 6 átomos endocíclicos. Um heterociclil-heteroarilo está ligado através de qualquer átomo do seu heterociclilo capaz dessa ligação. A designação de aza, oxa ou tio como um prefixo antes da parte de heteroarilo ou heterociclilo do heterociclil-heteroarilo define que está presente pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respectivamente, como um átomo endociclico. 0 átomo de azoto de um heterociclil-heteroarilo pode ser um átomo de azoto básico. 0 átomo de azoto ou enxofre da parte de heteroarilo do heterociclil-heteroarilo também pode estar opcionalmente oxidada no N-óxido correspondente. 0 átomo de azoto ou enxofre da parte de heteroarilo ou heterociclilo do heterociclil-heteroarilo também pode estar opcionalmente oxidada no N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. 0 heterociclil-heteroarilo exemplar inclui 2,3-di-hidro-lH-pirrol[3,4-b]quinolin-2-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[b][1,7]naftiridin-2-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[b] [1,6]naftiridin-2-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido[4,3-b]indol-2-ilo, 2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-b]indol-2-ilo, 1H-2,3,4, 5-tetra-hidroazepino[3,4-b]indol-2-ilo, 1H-2,3,4,5-tetra-hidroazepino[4,3-b]indol-3-ilo, 1H-2,3,4,5-tetra-hidroazepino [4,5-b]indol-2-ilo, 5,6,7,8-tetra-hidro[1,7]naftiridilo, 1,2,3,4-tetra-hidro[2,7]naftiridilo, 2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridilo, 2,3-di-hidro- [1, 4]dioxino[2,3-b]piridilo oxa[4,6]diazanaftalenilo, 3,4-di-hidro-2H-l 4,5,6,7-tetra-hidro-3H-imidazo[4,5 c]piridilo, 6,7-di-hidro[5,8]diazanaftalenilo, 1,2,3,4-tetra- hidro [1,5]-naftiridinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro[1,6]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetra 1,2,3,4-tetra-hidro[l,7]naftiridinilo hidro[1,8]naftiridinilo e 1,2,3,4-tetra-hidro[2,6]naftiridinilo. 28 "Hidroxialquilo" significa um HO-alquileno-. 0 hidroxialquilo exemplar inclui HO-CH2- e HO-CH2-CH2-. "Alcarilo multicíclico" significa um sistema de anel multicíclico incluindo pelo menos um anel aromático fundido com pelo menos um anel não aromático que pode ser saturado ou insaturado, e também pode conter, no sistema de anel, um ou mais heteroátomos, tais como azoto, oxigénio ou enxofre. 0 alcarilo multicíclico exemplar inclui arilcicloalcenilo, arilcicloalquilo, aril-heterociclenilo, aril-heterociclilo, cicloalcenilarilo, cicloalquilarilo, cicloalcenil-heteroarilo, cicloalquil-heteroarilo, heteroarilcicloalcenilo, heteroarilcicloalquilo, heteroaril-heterociclenilo, heteroaril-heterociclilo, heterociclenilarilo, heterociclenil-heteroarilo, heterociclilarilo e heterociclil-heteroarilo. Os grupos alcarilo multicíclicos preferidos são anéis bicíclicos que incluem um anel aromático fundido com um anel não aromático e que também podem conter no sistema de anel um ou mais heteroátomos, tais como azoto, oxigénio ou enxofre. "Doente" inclui humanos e outros mamíferos. "Profármacos farmaceuticamente aceitáveis", como aqui utilizado refere-se àqueles profármacos dos compostos da presente invenção que são, no âmbito do parecer médico idóneo, adequados para serem utilizados em contacto com os tecidos de doentes com toxicidade, irritação, resposta alérgica excessiva, equilibrada com uma relação benefício/risco razoável, e eficaz para a utilização pretendida dos compostos da invenção. 0 termo "profármaco" refere-se a compostos que são transformados in vivo para produzir um composto parental da presente invenção, por exemplo por hidrólise no sangue. Os grupos funcionais que podem 29 ser rapidamente transformados, por dissociação metabólica, in vivo formam uma classe de grupos reactivos com o grupo carboxilo dos compostos desta invenção. Estes incluem, mas não estão limitados a grupos, tais como alcanoilo (tais como acetilo, propanoilo, butanoilo e semelhantes), aroilo não substituído e substituído (tais como benzoílo e benzoílo substituído), alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo), trialquilsililo (tais como trimetilo e trietilsililo) e monoésteres preparados com ácidos dicarboxílicos (tal como succinilo) . Devido à facilidade com que os grupos metabolicamente dissociáveis dos compostos desta invenção são dissociados in vivo, os compostos que têm tais grupos actuam como profármacos. Os compostos que têm os grupos metabolicamente dissociáveis têm a vantagem de poderem exibir biodisponibilidade melhorada em consequência de uma melhor solubilidade e/ou velocidade de absorção conferida ao composto parental devido à presença do grupo metabolicamente dissociável. Uma discussão aprofundada é proporcionada em Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K. Widder et al.,
Ed., Academic Press, _42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug
Design and Development, Krogsgaard-Larsen e H. Bandaged, ed.,
Capítulo 5; "Design and Applications of Prodrugs" 113-191 (1991) ; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, 1-38, (1992) ; J. Pharm. Sei., 77,285 (1988); Chem. Pharm. Buli., N.
Nakeya et al., 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery
Systems, T. Higuchi e V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series, e Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, os quais são aqui incorporados por referência. "Éster profármaco" significa um composto que é convertível in vivo por meios metabólicos (e. g. , por hidrólise) num 30 composto de Fórmula (I). Por exemplo um éster de um composto de Fórmula (I) contendo um grupo hidroxilo pode ser convertido por hidrólise in vivo na molécula parental. Alternativamente, um éster de um composto de Fórmula (I) contendo um grupo carboxilo pode ser convertido por hidrólise in vivo na molécula parental. Os profármacos exemplares de tipo éster são:
ácido 3—{6—[2—(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, éster 1-etoxicarboniloxi-etílico, e os seus enantiómeros;
ácido 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, éster t-etoxicarboniloxi-etílico, e os seus enantiómeros; 31
Cl
ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilam pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, éster 2 etílico; e no]-2-metoxi-dimetilamino-
ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético, éster metílico. "Sais farmaceuticamente adição de ácido inorgânico e não tóxicos, dos compostos podem ser preparados in situ finais dos compostos.
Um N-óxido exemplar é: aceitáveis" refere-se orgânico, e sais de ad da presente invenção durante o isolamento .no] -2-metoxi- aos sais de ição de base, Estes sais e purificação
32 [ 2-metoxi-6-(l-oxi-piridin-3-il)-pirimidin-4-il] — [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina. "Solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física inclui ligação de hidrogénio. Em determinados casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na matriz de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange solvatos em solução e isolados. Os solvatos representativos incluem hidratos, etanolatos e metanolatos.
Os ésteres adequados dos compostos de Fórmula (I) contendo um grupo hidroxilo, são, por exemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos e quinatos.
Os ésteres adequados de compostos de Fórmula (I) contendo um grupo carboxilo são, por exemplo, os descritos por F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 1_8, página 379.
Uma classe especialmente útil de ésteres de compostos de Fórmula (I) contendo um grupo hidroxilo pode ser preparada a partir de unidades ácidas seleccionadas das descritas por Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, páginas 2503-2507, e incluem (aminometil)-benzoatos substituídos, por exemplo dialquilamino-metilbenzoatos nos quais os dois grupos alquilo 33 podem estar ligados em conjunto e/ou interrompidos por um átomo de oxigénio ou por um átomo de azoto opcionalmente substituído, e. g., um átomo de azoto alquilado, mais especialmente (morfolino-metil)benzoatos, e. g., 3- ou 4-(morfolinometil)- benzoatos e (4-alquilpiperazin-l-il)benzoatos, e. g., 3- ou 4-(4-alquilpiperazin-l-il)benzoatos.
Alguns dos compostos da presente invenção são básicos e tais compostos são úteis na forma da base livre ou na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Os sais de adição de ácido são uma forma mais conveniente para ser utilizada; e na prática, a utilização da forma de sal equivale inerentemente à utilização da forma de base livre. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar os sais de adição de ácido incluem, de um modo preferido, aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos aniões são não tóxicos para o doente às doses farmacêuticas dos sais, de modo que os efeitos inibidores benéficos inerentes na base livre não são corrompidos pelos efeitos secundários imputáveis aos aniões. Embora sejam preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos básicos, todos os sais de adição de ácido são úteis como fontes da forma de base livre mesmo se o sal particular, per se, for desejado apenas como um produto intermediário como, por exemplo, quando o sal é preparado apenas para fins de purificação e identificação, ou quando é utilizado como intermediário na preparação de um sal farmaceuticamente aceitável por processos de troca iónica. Em particular, os sais de adição de ácido podem ser preparados fazendo reagir separadamente o composto purificado na sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolando o sal 34 assim preparado. Os sais farmaceuticamente aceitáveis no âmbito da invenção incluem aqueles derivados de ácidos minerais e ácidos orgânicos. Os sais de adição de ácido exemplares incluem os sais bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, quinatos, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, gluco-heptonato, lactiobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos, metileno-bis-B-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos e laurilsulfonato: Ver, por exemplo S.M. Berge, et ai., "Pharmaceutical Salts, " J. Pharm. Sei., 6_6, 1-19 (1977), o qual é aqui incorporado por referência.
Quando o composto da invenção está substituído com uma unidade ácida podem ser preparados sais de adição de base e são simplesmente uma forma mais conveniente para ser utilizada; e na prática, a utilização da forma de sal equivale inerentemente à utilização da forma de ácido livre. As bases que podem ser utilizadas para preparar os sais de adição de base incluem de um modo preferido, aquelas que produzem, quando combinadas com o ácido livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos catiões são não tóxicos para o doente às doses farmacêuticas dos sais, de modo que os efeitos inibidores benéficos inerentes na base livre não são corrompidos pelos efeitos secundários imputáveis aos catiões. Os sais de adição de base também podem ser preparados fazendo reagir separadamente o composto purificado na sua forma ácida com uma base orgânica ou inorgânica adequada derivada dos sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos e isolando o sal assim preparado. Os sais de 35 adição de base incluem sais de metal e amina farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de metal adequados incluem os sais de sódio, potássio, cálcio, bário, zinco, magnésio e alumínio. Os sais de sódio e potássio são preferidos. Os sais de adição de base inorgânica adequados são preparados a partir de bases de metal, as quais incluem hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio, hidróxido de litio, hidróxido de magnésio, hidróxido de zinco e semelhantes. Os sais de adição de base de amina adequados são preparados a partir de aminas que têm basicidade suficiente para formar um sal estável e, de um modo preferido, incluem aquelas aminas que são frequentemente utilizadas em química medicinal devido à sua baixa toxicidade e aceitabilidade para utilização médica. Amónia, etilenodiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamónio, trietilamina, dibenzilamina, efenamina, desidroabietilamina, N-etilpiperidina, benzilamina, tetrametilamónio, tetraetilamónio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, e. g., lisina e arginina, e diciclo-hexilamina.
Além de serem úteis por si só como compostos activos, os sais dos compostos da invenção são úteis para fins de purificação dos compostos, por exemplo explorando as diferenças de solubilidade entre os sais e os compostos parentais, produtos secundários e/ou materiais de partida por técnicas bem conhecidas dos especialistas na técnica.
Entender-se-á que os compostos da presente invenção podem conter centros assimétricos. Estes centros assimétricos podem 36 estar independentemente na configuração R ou S. Será evidente para os especialistas na técnica que determinados compostos da invenção também podem exibir isomerismo geométrico. É para ser entendido que a presente invenção inclui os isómeros geométricos e estereoisómeros individuais e as suas misturas, incluindo misturas racémicas, dos compostos de Fórmula (I) acima. Tais isómeros podem ser separados a partir das suas misturas, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. As técnicas de cromatografia quiral representam um meio para separar isómeros a partir das suas misturas. Podem ser experimentadas técnicas de recristalização quiral como um meio alternativo para separar isómeros a partir das suas misturas. Os compostos isoméricos individuais também podem ser preparados utilizando, quando aplicável, precursores quirais.
No que se refere a uma descrição mais detalhada dos compostos preferidos da presente invenção, uma forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I) em que R1 é metoxilo, etoxilo ou 2,2,2-trif luoroetoxilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I) em que Cy1 é fenilo, benzimidazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzotiazolilo, benzo[b]tiofenilo, lH-benzotriazolilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxanilo, 2,3-di-hidro-benzofuranilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, furanilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, 2-oxo-lH-piridinilo, fenilo, pirazolilo, piridilo, tiazolilo, quinolinilo, tienilo ou piperidinilo, em que cada dos quais está independentemente e opcionalmente substituído com um a três, 37 iguais ou diferentes, dos grupos substituintes de Cy1; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I) em que Cy1 é fenilo, benzimidazol-2-ilo, benzimidazol-5-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, lH-benzotriazol-6-ilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, imidazol-l-ilo, lH-indazol-6-ilo, indolin-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo isoquinolin-5-ilo, isoxazol-4-ilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, oxazol-5-ilo, 2-oxo-lH-piridin-5-ilo, fenilo, pirazol-l-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tiazol-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-8-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo ou piperidin-l-ilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três, iguais ou diferentes, dos grupos substituintes de Cy1; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I) em que Cy2 é fenilo, ciclo-hexenilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo, 2,3-di-hidro-benzofuranilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, benzo[bjtiofenilo, imidazolilo, indolilo, isocromanilo, fenilo, naftalenilo, piridilo ou tienilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três substituintes, iguais ou diferentes, de alcoxilo, alquilo-(C1-C3) , hidroxilo, ciano, halogéneo, haloalcoxilo, haloalquilo, nitro, YXY2N-, YXY2N-S02-, arilo ou heteroarilo, em que o arilo está opcionalmente substituído com 38 alquilo ou hidroxialquilo, e o heteroarilo está opcionalmente substituído com alquilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I) em que Cy2 é fenilo, ciclo-hex-l-enilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-6-ilo, 2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, imidazol-4-ilo, lH-indol-3-ilo, lH-indol-5-ilo, naftaleno-2-ilo, isocroman-l-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo ou tien-2-ilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três substituintes, iguais ou diferentes, de alcoxilo, alquilo-(C1-C3), hidroxilo, ciano, halogéneo, haloalcoxilo, haloalquilo, nitro, Y2Y2N-, Y1Y2N-S02-, arilo ou heteroarilo, em que o arilo está opcionalmente substituído com alquilo ou hidroxialquilo, e o heteroarilo está opcionalmente substituído com alquilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realizaçao particular da invenção é um composto de Fórmula (I) em que: L é -CH2-, -CH2-CH2-, -ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-, -CH2-CHCH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CHz-, -CH2-CH(OH)-, -CH(C02H)-CH2-, -CH2-CF2-,
•O A. ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I) em que L1 e Cy2 em conjunto representam 39 indan-l-ilo ou indan-2-ilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I) em que L1 é -CH2-CH2-; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I) em que L1 é -CH2-CF2-; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I) em que Cy1 é fenilo não substituído ou fenilo substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de acilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxilo, ciano, halo, heteroaroílo, heterociclenilo, hidroxilo, nitro, R2-C (=N-OR3)-, Y2Y2N-, Y2Y2NC(=0)-, Y2Y2NC (=0) -0-; Y1Y2NS02-, yVn-C (=0) -alquileno- (Ci-C6) -Z1-, alquil-C (=0) -N (R5) -S02-, alquil-O-C(=0)-N (R5)-, alquil-O-C(=0)-N (R5)-S02-; alquil-0-N(R5)-C(=0)-, alquil-0-N(R5)-SO2-, alquil-S02-N (R5) -C (=0) -, aril-S02-N(R5 ) -C(=0)-, alquil-S02-N(R5)-, R6-C(=0)-N (R5)-, alquil-NH-C(=0)-NH-; alcoxilo, o qual está opcionalmente substituído com um a três, iguais ou diferentes, de carboxilo ou heteroarilo; ou 40 alquilo, o qual está opcionalmente substituído com um a três, iguais ou diferentes, de halogéneo, carboxilo, arilo, heteroarilo alcarilo multicíclico, ciano, hidroxilo, Y Y N-, H2N-C(=NH) -NH-O-, R6-C(=0)-N(R5)-, R6-N(R5) -C=0)alquil-O- C (=0) -N (R5) -, alquil-S02-N(R5)-, R8-S02-N (R5) -C (=0)-, H2N-C(=NH)-NH-0-; ou alcoxilo, o qual está opcionalmente substituído com carboxilo ou heteroarilo; em que as unidades arilo ou heteroarilo nos grupos substituintes estão opcionalmente e independentemente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo ou R8-S02-N (R5)-C (=0) e, em que as unidades heterociclenilo ou alcarilo multicíclico nos grupos substituintes estão independentemente e opcionalmente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, R8-S02-N (R5)-C(=0)- ou oxo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I) em que Cy1 é benzimidazol-2-ilo, benzimidazol-5-ilo, benzo [ 1,3]dioxol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, lH-benzotriazol-6-ilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-di-hidroben- zofuran-5-ilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, imidazol-l-ilo, lH-indazol-6-ilo, indolin-5- 41 ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo isoquinolin-5-ilo, isoxazol-4-ilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, oxazol-5-ilo, 2-oxo-lH-piridin-5-ilo), fenilo, pirazol-l-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tiazol-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-8-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo ou piperidin-l-ilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de alcanoílo inferior, alcoxilo inferior, carboxilo, ciano, halogéneo, R2-C (=N-OR3) - Y1Y2N-, Y1Y2NC(=0)-, heteroarilo; ou alquilo inferior, o qual está opcionalmente substituído com um a três, iguais ou diferentes, de halogéneo, carboxilo, heteroarilo, hidroxilo, ou Y1Y2N-; em que as unidades heteroarilo nos grupos substituintes estão opcionalmente e independentemente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo ou alcoxilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I) em que Cy1 é benzimidazol-2-ilo, benzimidazol-5-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, lH-benzotriazol-6-ilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-di-hidroben-zofuran-5-ilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, imidazol-l-ilo, lH-indazol-6-ilo, indolin-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo isoquinolin-5-ilo, isoxazol-4-ilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, oxazol-5-ilo, 2-oxo-lH-piridin-5-ilo), fenilo, pirazol-l-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tiazol-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-8-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo ou piperidin-l-ilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de formilo, acetilo, metoxilo, carboxilo, 42 ciano, cloro, metilo, -CHF2-, oxazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, HO2C-CH2-, HOCH2-, HO-CH(CH3)-, H-C (=N-OH) H-C (=N-OCH3)ch3-C (=N-OH) CH3-C (=N-OCH3)H2N-CH2-, CH3NHCH2-, CH3OCH2CH2NHCH2-, CH3NH-C(=0)
/"“λ N-óxido, ou um seu éster profármaco solvato farmaceuticamente aceitável. , ou um seu ou sal, um seu hidrato ou
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I) em que Cy1 é fenilo ou fenilo substituído com um a três grupos, iguais ou diferentes, de formilo, acetilo, metoxilo, cloro, fluoro, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, ch3o-ch=ch-, ch3-so-, ch3so2-, ch3ch2so2-, ho2c-ch2-o-, 0- C(=0)-, H02C-C (CH3) 2-0-, 5-amino-[1,3, 4] oxadiazol-2-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo, 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, 1-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 5-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-ilo, 3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona, oxazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, 1-meti1-1-(lH-tetrazol-5-il)-etilo, lH-tetrazol-5-ilmetilo, 3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona, H-C(=N-0H)-, CH3-C(=N-0H)-, H2N-, (CH3)2N-, 9 \ CH3OCH2CH2NH-,
HO
CHjCHj-NH-,
HOCH2CH2NH-, 43
ho2c-cf2-, CH3CH2S02NHC (=0) -C (CH3) 2-, PhCH2S02NHC (=0) -C (CH3) 2-, CH3CH2S02NHC (=0) -CF2-, H2N-C(=0)-, CH3NHC(=0)-, (CH3) 2nc (=0) (CH3) 2nch2ch2nh-c (=0)H02CCH2NH-C (=0) H02CCH (CH3)NH-C (=0) H02CCH (CH{CH3}2)NH-C (=0) H02CCH (CH2CH (CH3) 2) NH-C (=0) °<5v^O ÇH(CH,)2 HN^
// N CH—NH-C(=0)-, [^N-CH2CH2NH-C(=0>-, CH3-n(> NH-C(=0)-,
N-C(=OK /—\ O N—C(=0)-, CH3CH2NH-C (=0)-o-, h2n-so2-, ch3nhso2-, ch3ch2nhso2-, (CH3)2CHNH- S02-, CH3CH2NH-C (=0)-CH2-0-, (CH3)2CHNH-C(=0)-CH2-0-, (CH3) 2NCH2CH2NH-C (=0) -c (CH3) 2-0-, CH3-C (=0) -nh-so2-, ch3ch2-o-c (=0) -NH-, CH3-0-C (=0) -NH-S02-, CH3-0-N(CH3) -C (=0)CH3-0-NH-S02-, CH3- n S0,-NH-C(=0)-, S02-NH-C(=0)CH3-S02-N(CH3) -C(-0) CH, ch3-so2-nh-, CH3-C(=0)-NH-, CH30-CH2-C (=0) -NH-, CH3CH2NH —C (=0) -NH-, H02C-CH2CH2-, H02C-CH(CH3)H02C-C (CH3) 2-, H02C-CH2-0-CH2-, benzilo, NC-CH2
hoch2-, HOCH2CH2-, H0-CH(CH3)-, HO-C(CH3)2-, H2NCH2-, (CH3) 2nch2ch2nhch2-, H02C-CH (CH2Ph) -NHCH2-, H02C-CH (CH20H) -nhch2-,
CHjNH-CHj- f
NH-CH,- HO. N—CH2-,
CHjOH
CH,—N -OV, H2N-C(=NH)-NH-0-CH2-, CH3OCH2-C(=0)-nh-ch2-, CH3-C(=0)-nh-ch2ch2-, H0CH2-NH-C(=0)-ch2-, CH3-C(=0)-nh-ch2-, 44 HOCH2CH2-NH-C (=0) -CH2CH2-, CH3-0-C (=0) -nh-ch2-, ch3so2-nh-ch2-,
ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I) em que Cy2 é ciclo-hex-l-enilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I) em que Cy2 é naftilo ou fenilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos, iguais ou diferentes, de alcoxilo, alquilo-(C1-C3), hidroxilo, ciano, halogéneo, haloalcoxilo, haloalquilo, nitro, Y1Y2N-, Y1Y2N-S02-, arilo ou heteroarilo, em que o arilo está opcionalmente substituído com alquilo ou hidroxialquilo, e o heteroarilo está opcionalmente substituído com alquilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I) em que Cy2 é naftilo ou fenilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos, iguais ou diferentes, de metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, bromo, cloro, fluoro, F2HC0-, F3C0-, F3C-, amino, H2N-S02-, ciano, hidroxilo, nitro ou 5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável. 45
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I) em que Cy2 é benzo [ 1,3 ] dioxol-5-ilo, lH-indol-3-ilo, lH-indol-5-ilo, imidazol-4-ilo, lH-indol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo ou tien-2-ilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos, iguais ou diferentes, de alcoxilo, halo, ou hidroxilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I) em que L2 é uma ligação.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (II)
em que Cy1 e Cy2 são como definidos acima, ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (II) em que Cy1 é fenilo ou fenilo substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de: 46 acilo, alquilsulfonilo, carboxilo, ciano, halo, heteroarilo, hidroxilo, heterociclilo, r2-C (=N-OR3)-, yVn-, yVnc^O)-, ΥχΥ2ΝΟ (=0)-0-, Y^N-SC^-, Y1Y2N-C (=0) -alquileno- (Ci-C6) -Z1-, alquil-C(=0)-N(R5)-S02-, alquil-O-C(=0)-N (R5)-S02-, alquil-0-N (R5) -S02-, alquil-S02-N(R5) -C (=0)alquil-S02-N (R5)
Rs-C(=0)-N(R5) - , alquil-NH-C(=0)-NH-; alcenilo, o qual está opcionalmente substituído com alcoxilo; alcoxilo, o qual está opcionalmente substituído com carboxilo ou heteroarilo; ou alquilo, o qual está opcionalmente substituído com halogéneo, carboxilo, ciano, heteroarilo, hidroxilo, R6-C (=0)-N (R5)-, R8-S02-N (R5) -C (=0)ou alcoxilo, o qual está opcionalmente substituído com carboxilo; em que as unidades heterociclilo nos grupos substituintes estão opcionalmente e independentemente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo, alcoxilo, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo ou R8-S02-N (R5)-C (=0)-; e as unidades heteroarilo nos grupos substituintes estão opcionalmente e independentemente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo ou R8-S02-N (R5)-C (=0)-; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (II) em que Cy1 é fenilo ou fenilo substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de formilo, acetilo, ciano, metoxilo, cloro, fluoro, hidroxilo, carboxilo, 5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 5-metil- [1.3.4] oxadiazol-2-ilo, 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, 5-metil-2H- [1.2.4] triazol-3-ilo, oxazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, lH-tetrazol- 5-ilmetilo, 1-metil-l-(lH-tetrazol-5-il)-etilo, H2N-, CH3-NHC (=0) -, CH3CH2NH-C (=0) -0-CH30-CH=H-, CH3SO2-, CH3CH2SO2-, HO2C-CH2-O-, HO2C-C (CH3) 2-O-, H-C (=N-0H) -, CH3-C (=N-0H) -, CH3OCH2CH2NH-, H2N-SO2-, CH3NHSO2-, CH3CH2NHSO2-, (CH3) 2CHNH-SO2-, CH3CH2NH-C (=0) -CH2-O-, (CH3) 2CHNH-C (=0) -CH2-O-, CH3-C (=0) -NH-SO2-, CH3-O-C(=0)-NH-SO2, CH3-O-NH-SO2-, CH3-SO2-NH-C(=0)-, CH3-SO2- N(CH3)-C(=0)-, CH3-SO2-NH-, CH3-C(=0)-NH-, CH3O-CH2-C(=0)-NH-, CH3CH2NH-C (=0) -NH-, HO2C-CH2CH2-, HO2C-CH (CH3)-, HO2C-C (CH3) 2-, HO2C-CH2-0-CH2-, hoch2-, H0-CH(CH3)-, ho-c(ch3)2-, nc-ch2-,
O CH3OCH2-C(=0)-nh-ch2-,
HOOC
PhCH2S02NHC (=0) -C (CH3) 2-, HO2C-CF2-, CH3CH2SO2NHC (=0) -C (CH3) 2-,
NH-C(=0)-, CH3CH2SO2NHC (=0) -cf2-,
X>- jCn·· ho^G^ HO H0,C ch"nC3—
HN"Na ou Ο υ ou um seu N-oxido, ou um seu ester profarmaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável. 48
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (II) em que Cy1 é benzimidazol-2-ilo, benzimidazol-5-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, lH-benzotriazol-6-ilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-di- hidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, imidazol-l-ilo, lH-indazol-6-ilo, indolin-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo isoquinolin-5-ilo, isoxazol-4-ilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, oxazol-5-ilo, 2-oxo-lH-piridin-5-ilo) , fenilo, pirazol-l-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tiazol-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-8-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo ou piperidin-l-ilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de: acilo, carboxilo, heteroarilo, R2-C(=N-OR3)Y1Y2NC(=0)ou alquilo, o qual está opcionalmente substituído com carboxilo, heteroarilo ou hidroxilo; em que as unidades heteroarilo nos grupos substituintes estão opcionalmente e independentemente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo ou alcoxilo, ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (II) em que Cy1 é benzimidazol-2-ilo, 49 benzimidazol-5-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, lH-benzotriazol-6- ilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, imidazol-l-ilo, lH-indazol-6-ilo, indolin-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoxazol-4-ilo [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, oxazol-5-ilo, 2-oxo-lH-piridin-5-ilo), fenilo, pirazol-l-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tiazol-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-8-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo ou piperidin-l-ilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de formilo, acetilo, metilo, metoxilo, carboxilo, oxazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, H02C-CH2-, HOCH2-, HO-CH(CH3)-H-C(=N-OH)-, H-C(=N-OCH3)-,
ch3-c(=n-oh, ch3-c(=N-OCH3)-, CH3NH-C(=0)-, ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (II) em que Cy2 é naftilo ou fenilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de alcoxilo, alquilo-(Ci-C3) , hidroxilo, ciano, halogéneo, haloalcoxilo, haloalquilo, nitro, YXY2N-, Y1Y2N-S02-, arilo ou heteroarilo, em que o arilo está opcionalmente substituído com alquilo ou hidroxialquilo, e o heteroarilo está opcionalmente substituído com alquilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável. 50
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (II) em que Cy2 é naftilo ou fenilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três qrupos substituintes, iguais ou diferentes, de metoxilo, metilo, etilo, ciano, bromo, cloro, fluoro, F2HCO-, F3CO-, F3C-, nitro ou 5-metil-(1,3,4] oxadiazol-2-ilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (II) em que Cy2 é ciclo-hex-l-enilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-6-ilo, 2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, imidazol-4-ilo, lH-indol-3-ilo, lH-indol-5-ilo, naftaleno-2-ilo, isocroman-l-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo ou tien-2-ilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (II) em que Cy2 é benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, piridin-4-ilo ou tien-2-ilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (II) em que Cy1 é fenilo, o qual está opcionalmente substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de: 51 acilo, carboxilo, ciano, halo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2NC(=0)-, Y3Y2NC (=0)-0-, alquil-O-C (=0) -N (R5) -S02-, alquil-S02-N (R5) -C(=0) alcoxilo, o qual está opcionalmente substituído com carboxilo ou heteroarilo; ou alquilo, o qual está opcionalmente substituído com haloqéneo, carboxilo, heteroarilo, hidroxilo, R6-C (=0)-N (R5)-, R8-S02-N (R5)-C (=0)ou alcoxilo, o qual está opcionalmente substituído com carboxilo; em que as unidades heterociclilo nos grupos substituintes estão opcionalmente e independentemente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo, alcoxilo, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo ou R8-S02-N (R5) -C (=0) - as unidades heteroarilo nos grupos substituintes estão opcionalmente e independentemente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo ou R8-S02-N (R5) -C (=0)-; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (II) em que Cy1 é fenilo, o qual está opcionalmente substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de formilo, metoxilo, carboxilo, cloro, fluoro, ciano, tetrazol-5-ilo, lH-tetrazol-5-ilmetilo, H02C-CH2- 52 o-, HO2C-C (CH3) 2-0-, H-C (=N-0H) -, CH3NHC(=0)-, CH3CH2NH-C (=0)-0-, CH3-0-C (=0)-NH-S02-, CH3-S02-NH-C (=0)H02C-CH (CH3)ho2c-
ho2c-ch2-o-ch2-, hoch2-,
HOOC
* H02c-CF2-, CH3CH2S02NHC(=0)-C(CH3)2-,
PhCH2S02NHC (=0) -C (CH3) 2-,
CH3CH2S02NHC (=0) -CF2-, ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realizaçao particular da invenção é um composto de Fórmula (II) em que Cy1 é:
53
ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável. 54
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (II) em que Cy1 é lH-benzotriazol-6-ilo, 1H-indazol-6-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, 2-oxo-lH-piridin-5-ilo, quinolin—6—ilo, quinolin—3—ilo, tien—2—ilo, tien—3—ilo ou 1-piperidin-l-ilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três qrupos, iguais ou diferentes, de acilo, carboxilo, tetrazol-5-ilo; R2-C (=N-OR3)Y1Y2NC(=0)-; ou alquilo, o qual está opcionalmente substituído com carboxilo ou hidroxilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (II) em que Cy1 é lH-benzotriazol-6-ilo, lH-indazol-6-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, 2-oxo-lH-piridin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo ou 1-piperidin-l-ilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos, iguais ou diferentes, de formilo, carboxilo, tetrazol-5-ilo, H-C(=N-OH)-, CH3-C(=N-OH)-, CH3-NH-C(=0)-, HO2C-CH2- ou HO-CH2-.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (II) em que Cy1 é:
HO
C
55 HOCH2"
S
H
S
O
ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (II) em que Cy2 é 4-clorof enilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-fluoro-6-clorofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 4-flubrofenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-nitrofenilo, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo ou 4-trifluorometoxifenilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I), o qual é 56 3- {6 - [2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin 4- il}-benzonitrilo, [6-(3-amino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil) etil]amina, 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} -benzenossulfonamida, 3- {2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-metil-benzenossulfonamida, N-etil-3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4 il}-benzenossulfonamida, N-metoxicarbonil-3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonamida, 6-(3-amino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il] — [2 —(4 — trifluorometoxi-fenil)-etil]-amina, N-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acetamida, N-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} fenil)-acetamida, éster etílico do ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-carbâmico, ácido 3-{6-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico 5- {2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído, 4- {2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído, [6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]—[2—(4— metoxi-fenil)-etil]-amina, [2-metoxi-6-(5-metil-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, 57 [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(lH-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-amina, (6-isoquinolin-5-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, (5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-metanol, (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-metanol, (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol, (3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin 4-il}-fenil)-metanol, [ 2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-quinolin-6-il-pirimidin-4 il)-amina, [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-quinolin-3-il-pirimidin-4 il)-amina, [6-(lH-indol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil) etil]-amina, N-(2-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} fenil)-metanossulfonamida, 4-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamida, [2-metoxi-6-(1-metil-lH-indol-5-il)-pirimidin-4-il] — [2 —(4— metoxi-fenil)-etil]-amina, (6-benzo[b]tiofen-2-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, 1-(4-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} fenil)-etanona, [6-(3-metanossulfonil-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]—[2—(4— metoxi-fenil)-etil]-amina, [6-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, 58 [2-metoxi-6-(4-morfolin-4-il-fenil)-pirimidin-4-il] — [2 —(4— metoxi-fenil)-etil]-amina, [6-(4-dimetilamino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi fenil)-etil]-amina, 2,2'-dimetoxi-N*6 *,N*6'*-bis-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-[4,4']bipirimidinil-6,6'-diamina, [2-metoxi-6-(5-oxazol-5-il-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il] — [2 —(4 — metoxi-fenil)-etil]-amina, 2-metoxi-6-(3-oxazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, [6-(5-difluorometil-tiofen-2-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4 metoxi-fenil)-etil]-amina, [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(5-pirrolidin-l-ilmetil-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-amina, 6-{4-fluoro-3-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-fenil}-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxifenil)-etil]-amina, 4-[2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzilamino)-etil]-fenol, N-(2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-benzi1)-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina, [6-(lH-benzoimidazol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il] — [2 —(4— metoxi-fenil)-etil]-amina, [6-(lH-benzotriazol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi fenil)-etil]-amina, 6-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3H benzooxazol-2-ona, [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-isopropoxi-pirimidin-4-il]-amina, [6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-etoxi-pirimidin-4-il] — [2—(3,4 — dimetoxi-fenil)-etil]-amina, 6-(3-metoxi-fenil)-N*4*-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-N*2*,N*2*-dimetil-pirimidina-2,4-diamina, 59 ácido 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico, ácido 3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, ácido 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico, [2-metoxi-6-(l-oxi-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, [2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etil]-[2-metoxi-6-(1-oxi-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-amina, éster etílico do ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico, éster metílico do ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético, éster metílico do ácido (3—{6—[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino] 2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético, éster metílico do ácido (5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acético, (3-{6 - [2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-i1} - fenoxi)-acetonitrilo, (3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin 4-il}-fenoxi)-acetonitrilo, ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin 4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico, ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4 il}-fenoxi)-acético, ácido (5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acético, ácido 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico, 60 ácido 2-cloro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico, [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina, [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina, {2-metoxi-6-[4-metoxi-3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, N-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} benzoil)-metanossulfonamida, 3- {6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-benzamida, oxima de 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaIdeido, oxima de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin 4— il}-benzaldeído, oxima de 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído, oxima de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin 4-il}-tiofeno-2-carbaldeído, oxima de 1-(5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-etanona, oxima de 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin 4- il}-tiofeno-2-carbaldeído, [6-(3-aminometil-4-fluoro-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4 metoxi-fenil)-etil]-amina, N-(2-Fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-2-metoxi-acetamida, [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil) -2-metil-propil]-amina, 5- {6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-lH-piridin-2-ona, 61 5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-1-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-1H-piridin-2-ona, 3—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il-fenoximetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3—(3—{6—[2—(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzi1)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3— (3—{6—[2—(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoximetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, ácido 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico, ácido 3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico, [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-tiofen-2-il-pirimidin 4- il)amina, [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-(6-furan-2-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)-amina, (6-bifenil-4-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amina, ácido 3-{6-[2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamida, 1- (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} fenil)-etanona, 3- {6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il} fenol, 2- fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenilpetilamino]-pirimidin- 4- il}-benzaldeído, ácido 3-{6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, 62 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído, 1- (5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-il)-etanona, ácido 3-{6-[2-(4-clorofenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, [2-metoxi-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-pirimidin-4-il] — [2 —(4— metoxi-fenil)-etil]-amina, 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}- fenol, [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-amina, 2- {2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenol, (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acetonitrilo, 3- {2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzonitrilo, 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeido, 3- {6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin- 4- il}-benzaldeido, ácido 3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin 4-il}-benzóico, [2-metoxi-6-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin 4-il}-benzaldeido, éster etílico do ácido 2-cloro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil )-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico, {2-metoxi-6-[3-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-pirimidin 4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, 63 {2-metoxi-6-[3-(5-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, {2-metoxi-6-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, {2-metoxi-6-[3-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il} [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, [2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina, l-etil-3-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-ureia, éster etilico do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico, [2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-amina, [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-nitro-fenil) etil]-amina, [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il] — [2 —(4— trifluorometoxi-fenil)-etil]-amina, [2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)- pirimidin-4-il]-amina, [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(2-tiofen-2-il-etil)-amina, 3- {2-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H indol-5-ol, [2-(6-metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, [2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(2-piridin-3-il-etil)-amina, [2-(4-amino-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin 4- il]-amina, 64 (4-metoxi-benzil) -[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(3-fenil-propil)-amina, [2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, ácido (2S)-2-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico, [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, [2-metoxi-6-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-pirimidin-4-il]- [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, (2-metoxi-6-oxazol-5-il-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 45; ácido 3-{6-[2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, [ 2-(2,2-difluoro-benzo[l,3]dioxol-5-il)-etil]-(2-metoxi-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il)-amina, N-(3-{6-[2-(4-difluorornetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-acetamida, [2-(4-difluorornetoxi-fenil)-etil]-[6-(3-metanossulfonil-fenil)- 2- metoxi-pirimidin-4-il]-amina, 3- {6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin- 4- il}-fenol, [ 2 —(2,4-dicloro-fenil)-etil]-(2-meti1-6-{3-[1-meti1-1-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-fenil]-pirimidin-4-il)-amina, [2-Metoxi-6-(2-metoxi-benziloxi)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, ácido 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-propiónico, ácido 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, 65 éster 1-etoxicarboniloxi-etílico do ácido 2—(3—{6—[2—(2,4— dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-meti1-propiónico, ácido (5-{6-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-lH-indol-3-il)-acético, [6-(lH-indol-6-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil) etil]-amónio, [6-(lH-indazol-6-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, ácido 3-{6-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin 4-il}-benzóico, 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin 4-il}-benzonitrilo, ácido (3—{6—[2—(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benziloxi)-acético, éster etílico do ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzoilamino)-acético, ácido (3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzoilamino)-acético, éster 3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin 4-il}-fenílico do ácido etil-carbâmico, ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico, metilamida do ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico, éster metálico do ácido (3-{6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-benzóico, N—[2—(3—{6—[2—(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-etil]-2-metoxi-acetamida, 66 Ν-[2-(3 —{6 —[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-etil]-acetamida, [2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, ácido 2—{3—[6—(2,2-difluoro-2-fenil-etilamino)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-fenil}-2-metil-propiónico, ácido 2-[3-(2-metoxi-6-{2-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-etilamino}-pirimidin-4-il)-fenil]-2-metil-propiónico, 5-(3-{6-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4 il}-fenoximetil)-1-etil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona, ácido 2-(2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, ácido 2-(3-{6-[(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-2-metil-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, ácido 1—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin 4—il}-piperidina-3-carboxilico, ácido 1—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenil)-ciclopentanocarboxilico, éster 2-morfolin-4-il-etílico do ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro- fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, éster 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etílico do ácido 3—{6—[2—(2,4— dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, éster etílico do ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2 metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, (3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol, (3'-Cloro-4'-{2-[6-(3-hidroximetil-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-ilamino]-etil}-bifenil-3-il)-metanol, éster metílico do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)- etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, 67 ácido 4—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico, N-[4-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin 4-il]-fenil)-tetra-hidropirano-4-carbonil]-metanossulfonamida, éster etílico do ácido 4-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4 carboxílico; (3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-difluoro-acético [2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4 il}-fenil)-2,2-difluoro-acetil]-amida do ácido etanossulfónico, éster etílico do ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-difluoro-acético, (3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-acetonitrilo, (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-difluoro-acetonitrilo, [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-(6-{3-[difluoro-(lH-tetrazol-5-il) metil]-fenil}-2-metoxi-pirimidin-4-il)-amina, ácido 2—{3—[6—(indan-l-ilamino)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-fenil} 2-metil-propiónico, ácido 2-{3-[6-(indan-2-ilamino)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-fenil} 2-metil-propiónico, N-[4-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonil]-metanossulfonamida, éster metílico do ácido 4-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metrahidropirano-4-carboxílico, ácido 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoximetil-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, 68 ácido 2-(3—{6—[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-hidroximetil-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, ácido 5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin 4-il}-tiofeno-2-carboxílico, ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-2,3-di-hidro-benzofurano-2-carboxílico, éster 2,3-di-hidroxi-propílico do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil- propiónico, ácido 2—(3—{6—[(2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-amino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, ácido 2-(3-{6-[(isocroman-l-ilmetil)-amino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[(4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-fenil) -2- metil-propiónico, ácido 2—(3—{6—[(benzofuran-5-ilmetil)-amino]-2-metoxi-pirimidin 4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, N-(6-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzotiazol-2-il)-acetamida, [2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4 il}-fenil)-2-metil-propionil]-amida do ácido etanossulfónico, ΊΝΓ— [2— (3—{6— [2— (2,4-dicloro-f enil) -etilamino] -2-metoxi-pirimidin 4-il}-fenil)-2-metilpropionil]-C-fenil-metanossulfonamida, 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-meti1-1-morfolin-4-il-propan-l-ona, 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-N-(tetra-hidropiran-4-il)-isobutiramida, 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-N-(lH-tetrazol-5-il)-isobutiramida, [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(2H-tetrazol-5-il) -piperidin-l-il]-pirimidin-4-il}-amina, 69 ácido 1—{6—[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico, 2- (2-Cloro-5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-propan-2-ol, ou ácido 2-(3—{6—[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-4-fluoro-fenil)-2-metil-propiónico, ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I) ou um seu farmacêutico aceitável, o qual é 3 — {6— [2—(3 — fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzonitrilo, Exemplo 1; [6-(3-amino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]amina, Exemplo 2; 3- {2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonamida, Exemplo 3; 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-metil-benzenossulfonamida, Exemplo 4(a); N-etil-3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonamida, Exemplo 4(b); N-metoxicarbonil-3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonamida, Exemplo 4(c); 6-(3-amino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]—[2—(4— trifluorometoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 5; N-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acetamida, Exemplo 6(a); N-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acetamida, Exemplo 6(b); 70 éster etílico do ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-carbâmico, Exemplo 6(c); ácido 3-{6-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 7; trifluoroacetato do ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico, Exemplo 8(a); 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído, Exemplo 8(b); 4-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído, Exemplo 8(c); [6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il] — [2 —(4 — metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 8(d); [2-metoxi-6-(5-metil-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil ) -etil ] -amina, Exemplo 8(e); [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(lH-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-amina, Exemplo 8(f); (6-isoquinolin-5-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil ) -et il ] -amina, Exemplo 8(g); (5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-metanol, Exemplo (9a); (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-metanol, Exemplo 9(b) ; (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol, Exemplo 9(c); (3—{6—[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin 4-il}-fenil)-metanol, Exemplo 9(d); [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-quilnolin-6-il-pirimidin-4-il)-amina, Exemplo 10(a); [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-quinolin-3-il-pirimidin-4 il)-amina, Exemplo 10(b); [6-(lH-indol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil) etil]-amina, Exemplo 10(c); 71 Ν-(2-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} fenil)-metanossulfonamida, Exemplo 10(d); 4-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamida, Exemplo-10(e); [2-metoxi-6-(1-metil-lH-indol-5-il)-pirimidin-4-il] — [2 —(4 — metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 10(f); (6-benzo[b]tiofen-2-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 10(g); 1- (4-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} fenil)-etanona, Exemplo 10(h); [6-(3-metanossulfonil-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il] — [2 —(4 — metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 10 (i); [6-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 10(j); [2-metoxi-6-(4-morfolin-4-il-fenil)-pirimidin-4-il] — [2 —(4— metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 10(k); [6-(4-dimetilamino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi fenil)-etil]-amina, Exemplo 10(1); 2,2'-dimetoxi-N*6*,N*6'*-bis-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-[4,4']bipirimidinil-6,6'-diamina, Exemplo 10(m); [2-metoxi-6-(5-oxazol-5-il-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il] — [2 —(4 — metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 11(a); 2- metoxi-6-(3-oxazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 11(b); [6-(5-difluorometil-tiofen-2-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4 metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 12; [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(5-pirrolidin-l-ilmetil-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-amina, Exemplo 13(a); cloridrato de 6-{4-fluoro-3-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-fenil} 2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxifenil)-etil]-amina, Exempl 13 (b) ; 72 cloridrato de 4-[2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)- etilamino]-pirimidin-4-il}-benzilamino)-etil]-fenol, Exemplo 13(c) ; cloridrato de N-(2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzi1)-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina, Exemplo 13(d); [6-(lH-benzoimidazol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il] — [2 —(4— metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 14(a); [6-(lH-benzotriazol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi fenil)-etil]-amina, Exemplo 14(b); 6-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3H benzooxazol-2-ona, Exemplo 14(c); cloridrato de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenol, Exemplo 15(a); cloridrato do ácido 3 —{6 —[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 15(b); cloridrato do ácido 3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino] 2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 15(c); cloridrato do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2 metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, Exemplo 15(d) [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-amina, Exemplo 16(a); [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-isopropoxi-pirimidin-4-il]-amina, Exemplo 17(a); [6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-etoxi-pirimidin-4-il] — [2—(3, 4 — dimetoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 17(b); ácido 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 20(a); ácido 3—{6—[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 20(b); ácido 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 20(c); 73 [2-metoxi-6-(l-oxi-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 21(a); [2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etil]-[2-metoxi-6-(1-oxi-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-amina, Exemplo 21(b); éster etílico do ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Exemplo 22(a); éster metílico do ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético, Exemplo 22(b); éster metílico do ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino] 2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético, Exemplo 22(c); éster metílico do ácido (5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acético, Exemplo 22(d); (3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acetonitrilo, Exemplo 22 (e); (3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin 4-il}-fenoxi)-acetonitrilo, Exemplo 22(f); ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin 4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Exemplo 23(a); ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4 il}-fenoxi)-acético, Exemplo 23(b); ácido (5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acético, Exemplo 23(c); ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Exemplo 23(d); sal de cloridrato do ácido 2-cloro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil )-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 23(e); [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina, Exemplo 24(a); cloridrato de [ 2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina, Exemplo 24(b) 74 {2-metoxi-6-[4-metoxi-3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 24(c); N-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} benzoil)-metanossulfonamida, Exemplo 25(a); 3- {6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-benzamida, Exemplo 25(b); oxima de 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído, Exemplo 26(a); oxima de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin 4- il}-benzaldeído, Exemplo 26(b); oxima de 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído, Exemplo 26(c); oxima de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin 4-il}-tiofeno-2-carbaldeído, Exemplo 26(d); oxima de 1-(5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-etanona, Exemplo 26(e); oxima de S-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin 4- il}-tiofeno-2-carbaldeído, Exemplo 26 (f); cloridrato de [6-(3-aminometil-4-fluoro-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 27; cloridrato de N-(2-Fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzi1)-2-metoxi-acetamida, Exemplo 28; [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propil]-amina, Exemplo 29; 5- {6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin- 4- il}-lH-piridin-2-ona, Exemplo 32; 5- {6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-l-(5-oxo-4,5-di-hidro-[l,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-1H-piridin-2-ona, Exemplo 33; 75 cloridrato de 3-(3 —{6 —[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il-fenoximetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, Exemplo 34(a); cloridrato de 3-(3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzi1)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, Exemplo 34(b); cloridrato de 3-(3-{6-[ 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoximetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, Exemplo 34(c); ácido 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 35(a); ácido 3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 35(b)]; [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-tiofen-2-il-pirimidin 4-il)amina, Exemplo 35(c); [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-(6-furan-2-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)-amina, Exemplo 35(d); (6-bifenil-4-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 35 (e); cloridrato do ácido 3-{6-[2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 35(f); 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamida, Exemplo 35(g); 1- (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} fenil)-etanona, Exemplo 35(h); 3- {6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il} fenol, Exemplo 35 (i); 2- fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin 4- il}-benzaldeido, Exemplo 35 (j); ácido 3—{6—[2—(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 35(k); 76 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído, Exemplo 35(1); 1- (5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-il)-etanona, Exemplo 35(m); cloridrato do ácido 3-{6-[2-(4-clorofenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 35(n); [2-metoxi-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-pirimidin-4-il] — [2 —(4 — metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 35(o); 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenol, Exemplo 35(p); [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-amina, Exemplo 35(q); 2- {2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenol, Exemplo 35(r); (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acetonitrilo, Exemplo 35 (s); 3- {2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzonitrilo, Exemplo 35 (t); 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeido, Exemplo 35(u); 3- {6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin- 4- il}-benzaldeido, Exemplo 35(v); ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin 4-il}-benzóico, Exemplo 35(w); [2-metoxi-6-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 35(x); 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin 4-il}-benzaldeido, Exemplo 35(y); éster etílico do ácido 2-cloro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil) -etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 35(z); {2-metoxi-6-[3-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-pirimidin 4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 36; 77 {2-metoxi-6-[3-(5-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 37; {2-metoxi-6-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 38; {2-metoxi-6-[3-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il} [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 39; [2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(2H-tetrazol- 5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina, Exemplo 40; l-etil-3-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-fenil)-ureia, Exemplo 41; éster etilico do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)- etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico,
Exemplo 42; [2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-amina, Exemplo 43(a); [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-nitro-fenil) etil]-amina, Exemplo 43(b); [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il] — [2 —(4— trifluorometoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 43(c); cloridrato de [2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, Exemplo 43(d); cloridrato de [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(2-tiofen-2-il-etil)-amina, Exemplo 43(e); 3-{2-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H indol-5-ol, Exemplo 43(f); cloridrato de [2-(6-metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, Exemplo 43(g); cloridrato de [2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, Exemplo 43(h); cloridrato de [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(2-piridin-3-il-etil)-amina, Exemplo 43 (i); 78 cloridrato de [ 2-(4-amino-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, Exemplo 43 (j); cloridrato de (4-metoxi-benzil)-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, Exemplo 43(k); cloridrato de [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(3-fenil-propil)-amina, Exemplo 43(1); [2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, Exemplo 43(m); ácido (2 S)-2-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico, Exemplo 43(n) ; [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 43 (o); [2-metoxi-6-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-pirimidin-4-il]- [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 44; (2-metoxi-6-oxazol-5-il-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 45; ácido 3—{6—[2—(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 46(a); cloridrato de [2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etil]-(2-metoxi-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il)-amina, Exemplo 46(b); cloridrato de N-(3-{6-[2-(4-difluorometoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-acetamida, Exemplo 46(c); cloridrato de [2-(4-difluorometoxi-fenil)-etil]-[6-(3-metanossulfonil-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-amina,
Exemplo 46(d); 3- {6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin- 4- il}-fenol, Exemplo 46(e); cloridrato de [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-(2-metil-6-{3-[1-metil-l-(lH-tetrazol-5-il)-etil]-fenil]-pirimidin-4-il)-amina, Exemplo 47;
Cloridrato de [2-metoxi-6-(2-metoxi-benziloxi)-pirimidin-4-ilΙΕ 2- ( 4-metoxi-f enil ) -et il ] -amina, Exemplos 48; 79 cloridrato do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2 γπθ t oxi—pirimidin—4 — il} — f cn i1) —propiónico , Exemp lo 49(a) , ácido 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, Exemplo 49(b); cloridrato do éster 1-etoxicarboniloxi-etílico do ácido 2 —(3 —{6 [2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, Exemplo 50; dicloridrato do éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 2—(3—{6— [2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, Exemplo 51; ácido (5 —{6 —[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-lH-indol-3-il)-acético, Exemplo 52; trifluoroacetato de [6-(lH-indol-6-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il] [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amónio, Exemplo 53(a); [6-(lH-indazol-6-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 53(b); ácido 3-{6-[2-(2,β-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin 4-il}-benzóico, Exemplo 53(c); [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina, sal de sódio, Exemplo 54; 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin 4-il}-benzonitrilo, Exemplo 55; ácido (3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benziloxi)-acético, Exemplo 56; 2-(3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propionato de sódio, Exemplo 57; éster etílico do ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzoilamino)-acético, Exemplo 58; ácido (3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzoilamino)-acético, Exemplo 59; éster 3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin 4-il}-fenílico do ácido etil-carbâmico, Exemplo 60; 80 ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxilico, Exemplo 61; trifluoroacetato da metilamida do ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico, Exemplo 62; éster metílico do ácido (3-{6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-benzóico, Exemplo 63; N—[2—(3—{6—[2—(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-etil]-2-metoxi-acetamida, Exemplo 64; cloridrato de N-[2-(3-{6-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-etil]-acetamida, Exemplo 65; [2-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, Exemplo 66; ácido 2 —{3 —[6-(2,2-difluoro-2-fenil-etilamino)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-fenil}-2-metil-propiónico, Exemplo 67; ácido 2-[3-(2-metoxi-6-{2-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-etilamino}-pirimidin-4-il)-fenil]-2-metil-propiónico, Exemplo 68; 5-(3—{6—[2-(3,4(difluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4 il}-fenoximetil)-l-etil-2,4-di-hidro-[1,2, 4]triazol-3-ona, Exemplo 69; ácido 2-(2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico,
Exemplo 70; Ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-4- il}-fenil)-2-metil-propiónico, Exemplo 71; ácido 2-(3-{6-[(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-2-metil- pirimidin—4—il}—fenil)-2-metil-propiónico, Exemplo 72; ácido l—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin 4-il}-piperidina-3-carboxílico, Exemplo 73; 81 cloridrato do ácido 1-(3 —{6 —[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2 metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-ciclopentanocarboxilico,
Exemplo 74; éster 2-morfolin-4-il-etílico do ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 75 éster 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etílico do ácido 3—{6—[2—(2,4— dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 76; éster etílico do ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2 metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 77; (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol, Exemplo 78(a); (3'-cloro-4'-{2-[6-(3-hidroximetil-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-ilamino]-etil}-bifenil-3-il)-metanol, Exemplo 78(b); éster metílico do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, Exemplo 79; ácido 4—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico,
Exemplo 80(a); N—[4—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin 4-il}-fenil)-tetra-hidropirano-4-carbonil]-metanossulfonamida, Exemplo 80(b); éster etílico do ácido 4-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4 carboxílico, Exemplo 80(c); ácido (3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-difluoro-acético, Exemplo 81 (a); [2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4 il}-fenil)-2,2-difluoro-acetil]-amida do ácido etanossulfónico, Exemplo 81(b); 82 éster etílico do ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-difluoro-acético, Exemplo 81(c) (3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-acetonitrilo, Exemplo 82(a); (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-difluoro-acetonitrilo, Exemplo 82(b); [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-(6-{3-[difluoro-(lH-tetrazol-5-il) metil]-fenil}-2-metoxi-pirimidin-4-il)-amina, Exemplo 82(c); ácido 2—{3—[6—(indan-l-ilamino)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-fenil} 2-metil-propiónico, Exemplo 83(a); ácido 2—{3—[6—(indan-2-ilamino)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-fenil} 2-metil-propiónico, Exemplo 83(b); N-[4-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonil]-metanossulfonamida, Exemplo 84(a); éster metílico do ácido 4-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidropirano-4-carboxílico, Exemplo 84(b); ácido 5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin 4-il}-tiofeno-2-carboxílico, Exemplo 87; cloridrato do ácido S-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2,3-di-hidro-benzofurano-2-carboxílico, Exemplo 88; éster 2,3-di-hidroxi-propílico do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, Exemplo 89; ácido 2—(3—{6—[(2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-amino]-2-metoxi-pirimidin-4-il]-fenil)-2-metil-propiónico, Exemplo 90; ácido 2-(3-{6-[(isocroman-l-ilmetil)-amino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, Exemplo 91; 83 ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[(4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo[ 1,4]oxazin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-2- metil-propiónico, Exemplo 92; ácido 2—(3—{6—[(benzofuran-5-ilmetil)-amino]-2-metoxi-pirimidin 4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, Exemplo 93; N-(6-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzotiazol-2-il)-acetamida, Exemplo 94; [2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4 il}-fenil)-2-metil-propionil]-amida do ácido etanossulfónico, Exemplo 95(a); N- [2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin 4-il}-fenil)-2-metilpropionil]-C-fenil-metanossulfonamida, Exemplo 95(b); 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-meti1-1-morfoiin-4-il-propan-l-ona, Exemplo 95(c); 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil-N-(tetra-hidropiran-4-il)-isobutiramida, Exemplo 95(d); 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-N-(lH-tetrazol-5-il)-isobutiramida, Exemplo 95(e); [ 2-(2,4-dicloro-fenilpetil]-{2-metoxi-6-[3-(2H-tetrazol-5-il)-piperidin-l-il]-pirimidin-4-il}-amina, Exemplo 96; ácido 1—{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin 4-il}-piperidina-4-carboxílico, Exemplo 97; 2-(2-cloro-5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-propan-2-ol, Exemplo 98; ou cloridrato do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2 metoxi-pirimidin-4-il}-4-fluoro-fenil)-2-metil-propiónico, Exemplo 99. 84
Outra forma de realização particular da invenção é um composto de Fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, o qual é N-metoxicarbonil-3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonamida, Exemplo 4(c); ácido 3-{6-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 7; trifluoroacetato do ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico, Exemplo 8(a); 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeido, Exemplo 8(b) ; (5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)metanol, Exemplo (9a); (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol, Exemplo 9(c); [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-quinolin-6-il-pirimidin-4-il)-amina, Exemplo 10(a); [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-quinolin-3-il-pirimidin-4-il)-amina, Exemplo 10(b); [6-(lH-indol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 10(c); [6-(lH-benzotriazol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 14(b); cloridrato de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenol, Exemplo 15(a); cloridrato do ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 15(b); cloridrato do ácido 3 —{6 —[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 15(c); cloridrato do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, Exemplo 15(d); 85 ácido 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 20(a); ácido 3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 20(b); ácido 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 20(c); éster metilico do ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético, Exemplo 22(b); éster metilico do ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino] 2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético, Exemplo 22(c); ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4 il}-fenoxi)-acético, Exemplo 23(b); ácido (5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acético, Exemplo 23(c); ácido 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Exemplo 23(d); sal de cloridrato do ácido 2-cloro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 23(e); [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina, Exemplo 24(a); cloridrato de [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina, Exemplo 24(b) {2-metoxi-6-[4-metoxi-3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 24(c); N-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} benzoil)-metanossulfonamida, Exemplo 25(a); oxima de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin 4-il}-benzaldeido, Exemplo 26(b); oxima de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin 4-il}-tiofeno-2-carbaldeido, Exemplo 26(d); oxima de 1-(5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-etanona, Exemplo 26(e); 86 oxima de 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin 4- il}-tiofeno-2-carbaldeído, Exemplo 26(f); cloridrato de 3-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il-fenoximetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, Exemplo 34(a); cloridrato de 3-(3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzi1)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, Exemplo 34(b); cloridrato de 3-(3-{6-[ 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoximetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, Exemplo 34(c); ácido 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 35(a); cloridrato do ácido 3-{6-[2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 35(f); 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il} fenol, Exemplo 35 (i); 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeido, Exemplo 35(1); cloridrato do ácido 3-{6-[2-(4-clorofenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 35(n); 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzonitrilo, Exemplo 35 (t); 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeido, Exemplo 35(u); cloridrato do ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 35(w); [2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(2H-tetrazol- 5- il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina, Exemplo 40; [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-nitro-fenil) etil]-amina, Exemplo 43(b); 87 [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 43(o); cloridrato de [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-(2-metil-6-{3-[1-metil-1-(lH-tetrazol-5-il)-etil]-fenil}-pirimidin-4-il)-amina, exemplo 47; cloridrato do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-propiónico, Exemplo 49(a); ácido (5—{6—[2-(2—fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-lH-indol-3-il)-acético, Exemplo 52; trifluoroacetato de [6-(lH-indol-6-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amónio, Exemplo 53(a); [6-(lH-indazol-6-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, Exemplo 53(b); ácido 3—{6—[2—(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, Exemplo 53(c); [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(lH-tetrazol-5-il) - fenil]-pirimidin-4-il}-amina, sal de sódio Exemplo 54; ácido (3—{6—[2—(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-benziloxi)-acético, Exemplo 56; ácido (3—{6—[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-benzoilamino)-acético, Exemplo 59; éster 3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin- 4-il}-fenilico do ácido etil-carbâmico, Exemplo 60; trifluoroacetato da metilamida do ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4- metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico,
Exemplo 62; ácido 1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-piperidina-3-carboxílico, Exemplo 73; ácido 4—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico, Exemplo 80(a); 88 Ν- [4- (3— {6— [2- (2, 4-dicloro-fenil) -etilamino] -2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonil]-metanossulfonamida, Exemplo 80(b); ácido (3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-difluoro-acético, Exemplo 81 (a); [2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2,2-difluoro-acetil]-amida do ácido etanossulfónico, Exemplo 81(b); [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-(6-{3-[difluoro-(lH-tetrazol-5-il)-metil]-fenil}-2-metoxi-pirimidin-4-il)-amina, Exemplo 82(c); N-[4-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonil]-metanossulfonamida, Exemplo 84(a); [2—(3—{6—[2—(2,4-dichtoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propionil]-amida do ácido etanossulfónico, Exemplo 95(a); N— [2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metilpropionil]-C-fenil-metanossulfonamida,
Exemplo 95(b); 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-l-morfolin-4-il-propan-l-ona, Exemplo 95(c); 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-N-(tetra-hidropiran-4-il)-isobutiramida,
Exemplo 95(d); 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-N-(lH-tetrazol-5-il)-isobutiramida, Exemplo 95(e); ou [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(2H-tetrazol-5-il)-piperidin-l-il]-pirimidin-4-il}-amina, Exemplo 96.
Os compostos de presente invenção e os intermediários e materiais de partida utilizados na sua preparação são designados de acordo com as regras de nomenclatura IUPAC nas quais os 89 grupos característicos têm prioridade decrescente para citação como o grupo principal como se segue: ácidos, ésteres, amidas, etc. Alternativamente, os compostos são designados pelo AutoNom 4 (Beilstein Information Systems, Inc.). [Por exemplo, um composto de Fórmula (I) em que R1 é metoxilo, L1 é etileno, L2 é uma ligação, Cy1 é 3-(2H-tetrazol-5-il)-fenilo, Cy2 é 3-fluoro-4-metoxi-fenilo; isto é, um composto que tem a estrutura seguinte:
é designado [2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina.
No entanto, entende-se que, para um composto particular referido pela uma fórmula estrutural e um nome de nomenclatura, se a fórmula estrutural e o nome de nomenclatura forem inconsistentes um com o outro, a fórmula estrutural prevalece sobre o nome de nomenclatura.
Os compostos da invenção exibem actividade antagonista do receptor de prostaglandina D2 e são úteis como agentes que actuam farmacologicamente. Consequentemente, estes são incorporados em composiçoes farmacêuticas e utilizados no 90 tratamento de doentes que sofrem de determinados distúrbios médicos.
Os compostos no âmbito da presente invenção são antagonistas do receptor de prostaglandina D2, de acordo com testes descritos na literatura e descritos na secção de testes farmacológicos a seguir, e cujos resultados dos testes se julga que correlacionam com a actividade farmacológica em humanos e outro mamíferos. Assim, numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona compostos da invenção e composições contendo compostos da invenção para serem utilizados no tratamento de um doente que sofre de, ou é subemetido a estados, que podem ser melhorados pela administração de um antagonista de PGD2. Por exemplo, os compostos da presente invenção poderiam ser consequentemente úteis no tratamento de uma variedade de distúrbios mediados por PGD2 incluindo, mas não estando limitados a, doença alérgica (tais como rinite alérgica, conjuntivite alérgica, dermatite atópica, asma brônquica e alergia alimentar), mastocitose sistémica, distúrbios acompanhados por activação sistémica de mastócitos, choque anafilático, broncoconstrição, bronquite, urticária, eczema, doenças acompanhadas por prurido (tais como dermatite atópica e urticária), doenças (tais como catarata, descolamento da retina, inflamação, infecção e distúrbios do sono) que são geradas secundariamente em consequência de comportamento acompanhado de prurido (tais como acto de arranhar e coçar), inflamação, doenças pulmonares obstrutivas crónicas, lesão por reperfusão isquémica, acidente cerebrovascular, artrite reumatóide crónica, pleurisia, colite ulcerosa e semelhantes.
Os compostos da presente invenção são ainda úteis em tratamentos envolvendo uma terapia de associação com: 91 (i) anti-histaminicos, tais como fexofenadina, loratadina e citirizina, para o tratamento de rinite alérgica; (ii) antagonistas de leucotrieno, tais como montelucaste e zafirulaste, para o tratamento de rinite alérgica, COPD, dermatite alérgica, conjuntivite alérgica etc - por favor referir-se especificamente às reivindicações no documento WO 01/78697 A2; (iii) agonistas beta, tais como albuterol, salbuterol e terbutalina, para o tratamento de asma, COPD, dermatite alérgica, conjuntivite alérgica, etc; (iv) anti-histamínicos, tais como fexofenadina, loratadina e citirizina, para o tratamento de asma, COPD, dermatite alérgica, conjuntivite alérgica, etc; (v) inibidores de PDE4 (Fosfodiesterase 4), tais como roflumilaste e cilomilaste, para o tratamento de asma, COPD, dermatite alérgica, conjuntivite alérgica, etc; ou (vi) com antagonistas de TP (receptor de Tromboxano A2) ou
CrTh2 (molécula homóloga do receptor quimiotáctico expressada em células Th2), tal como Ramatrobran (BAY-u3405), para o tratamento de COPD, dermatite alérgica, conjuntivite alérgica, etc.
Uma forma de realização especial dos métodos terapêuticos da presente invenção é o tratamento de rinite alérgica.
Outra forma de realização especial dos métodos terapêuticos da presente invenção é o tratamento de asma brônquica. 92
De acordo com uma outra característica da invenção é proporcionado um método para o tratamento de um doente humano ou animal que sofre de, ou é subemetido a estados que podem ser melhorados pela administração de um antagonista do receptor de prostaglandina D2, por exemplo estados como descritos acima, o qual compreende a administração ao doente de uma quantidade eficaz do composto da invenção ou de uma composição contendo um composto da invenção. "Quantidade eficaz" destina-se a descrever uma quantidade de composto da presente invenção eficaz como um antagonista do receptor de prostaglandina D2 e que produz, desse modo, o efeito terapêutico desejado.
As referências aqui a tratamento devem ser entendidas como incluindo a terapia profiláctica, bem como o tratamento de condições estabelecidas. A presente invenção também inclui no seu âmbito composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos da invenção em mistura com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Na prática, o composto da presente invenção pode ser administrado numa forma de dosagem farmaceuticamente aceitável a humanos e outros animais por administração tópica ou sistémica, incluindo oral, por inalação, rectal, nasal, bucal, sublingual, vaginal, cólica, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), intracisternal e intraperitoneal. Entender-se-á que a via preferida pode variar, por exemplo, com a condição do receptor. "Formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a formas de dosagem do composto da invenção, e inclui, por 93 exemplo, comprimidos, drageias, pós, elixires, xaropes, preparações líquidas, incluindo suspensões, formulações para pulverização, inalantes, comprimidos, pastilhas, emulsões, soluções, granulados, cápsulas e supositórios, bem como preparações líquidas para injecções, incluindo preparações de lipossoma. As técnicas e formulações, em geral, podem ser encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, última edição.
Um aspecto particular da invenção proporciona um composto de acordo com a presente invenção para ser administrado na forma de uma composição farmacêutica. As composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, compreendem compostos da presente invenção e veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem pelo menos uma componente seleccionada do grupo compreendendo veículos, diluentes, revestimentos, adjuvantes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como conservantes, enchimentos, desintegrantes, humectantes, emulsionantes, estabilizantes de emulsão, agentes de suspensão, agentes isotónicos, edulcorantes, aromatizantes, fragrâncias, corantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, outros agentes terapêuticos, lubrificantes, agentes de retardação ou promoção da absorção e agentes de distribuição, dependendo da natureza do modo de administração e formas de dosagem.
Os agentes de suspensão exemplares incluem álcoois de isostearilo etoxilados, ésteres de polioxietileno sorbitol e sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, agar-agar e tragacanta, ou as misturas destas substâncias. 94
Os agentes antibacterianos e antifúngicos exemplares para a prevenção da acção de microrganismos incluem parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes.
Os agentes isotónicos exemplares incluem açúcares, cloreto de sódio e semelhantes.
Os agentes de retardação da absorção para prolongar a absorção exemplares incluem monoestearato de alumínio e gelatina.
Os agentes promotores da adsorção para melhorar a absorção exemplares incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados.
Os diluentes, solventes, transportadores, solubilizantes, emulsionantes e estabilizantes de emulsão exemplares incluem água, clorofórmio, sacarose, etanol, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, álcool tetra-hidrofurfurílico, benzoato de benzilo, polióis, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, glicerol, polietilenoglicóis, dimetilformamida, Tween® 60, Span® 60, álcool cetostearílico, álcool miristílico, mono-estearato de glicerilo e laurilsulfato de sódio, ésteres de ácido gordo e sorbitano, óleos vegetais (tais como óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, azeite, óleo de rícino e óleo de sésamo) e ésteres orgânicos injectáveis tal como oleato de etilo, e semelhantes, ou misturas adequadas destas substâncias.
Os excipientes exemplares incluem lactose, açúcar de leite, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico. 95
Os agentes desintegrantes exemplares incluem amido, ácidos alginicos e determinados silicatos complexos.
Os lubrificantes exemplares incluem estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, talco, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular. A escolha do veiculo farmacêutico aceitável é geralmente determinada de acordo com as propriedades quimicas do composto activo, tais como a solubilidade, modo particular de administração e as condições a serem observadas na prática farmacêutica.
As composições farmacêuticas da presente invenção, adequadas para administração oral, podem ser apresentadas como unidades discretas tal como uma forma de dosagem sólida, tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos, contendo cada quantidade predeterminada do ingrediente activo, ou como um pó ou granulado; como uma forma de dosagem líquida, tais como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou num líquido não aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. 0 ingrediente activo também pode ser apresentado como um bolus, electuário ou pasta. "Forma de dosagem sólida" significa que a forma de dosagem do composto da invenção é uma forma sólida, por exemplo cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, drageias ou granulados. Nessas formas de dosagem sólidas, o composto da invenção é misturado com pelo menos um excipiente (ou veículo) inerte habitual, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico ou (a) enchimentos ou agentes de extensão, como por exemplo, amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol e ácido silícico, (b) 96 aglutinantes, como por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e goma-arábica, (c) humectantes, como por exemplo, glicerol, (d) desintegrantes, como por exemplo, agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos complexos e Na2CC>3, (e) retardadores de solução, como por exemplo parafina, (f) aceleradores da absorção, como por exemplo, compostos de amónio quaternário, (g) humectantes, como por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, (h) adsorventes, como por exemplo, caulino e bentonite, (i) lubrificantes, como por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio, (j) agentes opacificantes, (k) agentes tamponizantes, e agentes que libertam o(s) composto(s) da invenção numa determinada parte do aparelho intestinal de um modo retardado.
Um comprimido pode ser preparado por prensagem ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes auxiliares. Os comprimidos prensados podem ser preparados prensando numa máquina adequada o ingrediente activo numa forma solta, tais como um pó ou granulado, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, tensioactivo ou dispersante. Podem ser utilizados excipientes, tais como lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico e desintegrantes, tais como amido, ácidos algínicos e determinados silicatos complexos combinados com lubrificantes, tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco. Uma mistura dos compostos em pó humedecida com um diluente liquido inerte pode ser moldada numa máquina adequada para fazer comprimidos moldados. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou riscados e podem ser formulados para 97 proporcionar libertação lenta ou controlada do ingrediente activo ali contido.
As composições sólidas também podem ser utilizadas como enchimentos em cápsulas de gelatina moles e duras, cheias utilizando excipientes, tais como lactose ou açúcar de leite bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular, e semelhantes.
Se desejado, e para distribuição mais eficaz, os compostos podem ser microencapsulados ou ligados a um sistema de libertação lenta ou administração direccionada, tais como matrizes poliméricas biodegradáveis, biocompativeis (e. g., poli(d,1-ácido láctico co-ácido glicólico)), lipossomas e microesferas e injectados por via subcutânea ou por via intramuscular, por uma técnica chamada de depósito subcutâneo ou intramuscular, para proporcionar libertação lenta continua do(s) composto(s) durante um período de 2 semanas ou mais. Os compostos podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, ou incorporando agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injectável estéril imediatamente antes da utilização. "Forma de dosagem líquida" significa que a dose do composto activo a ser administrada ao doente está na forma líquida, por, exemplo, emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos activos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes geralmente utilizados na técnica, tais como solventes, solubilizantes e emulsionantes. 98
Quando sao utilizadas suspensões aquosas estas podem conter emulsionantes ou agentes que facilitam a suspensão.
Composições farmacêuticas adequadas para administração tópica significa formulações que estão numa forma adequada para serem administradas por via tópica a um doente. A formulação pode ser apresentada como uma pomada tópica, unguentos, pós, formulações para pulverização e inalantes, geles (à base de água ou álcool), cremes, como é geralmente conhecido na técnica, ou incorporada numa base de matriz para aplicação num adesivo, o qual permitiria uma libertação controlada do composto através da barreira transdérmica. Quando formulado numa pomada, os ingredientes activos podem ser utilizados com uma base de pomada parafinica ou miscivel com água. Alternativamente, os ingredientes activos podem ser formulados num creme com uma base de creme de óleo em água. As formulações adequadas para administração tópica no olho incluem colírios em que o ingrediente activo é dissolvido ou suspenso num veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente activo. As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo o ingrediente activo numa base aromatizada, geralmente sacarose e goma-arábica ou tragacanta; pastilhas compreendendo o ingrediente activo numa base inerte, tais como gelatina e glicerina, ou sacarose e goma-arábica; e colutórios compreendendo o ingrediente activo num veículo líquido adequado. A fase oleosa da composição farmacêutica de emulsão pode ser preparada a partir de ingredientes conhecidos de um modo conhecido. Embora a fase possa compreender apenas um emulsionante (de outro modo, conhecido como um emulgente), de modo desejável, esta compreende uma mistura de pelo menos um 99 emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com ambos uma gordura e um óleo. Numa forma de realização particular é incluído um emulsionante hidrófilo em conjunto com um emulsionante lipófilo que actua como um estabilizante. Em conjunto, o(s) emulsionante(s) com ou sem estabilizante(s) constituem a cera emulsionante, e a cera em conjunto com o óleo e gordura constituem a base de pomada emulsionante que forma a fase dispersa oleosa das formulações em creme.
Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30% p/p de um álcool poli-hídrico, i. e. um álcool tendo dois ou mais grupos hidroxilo, tais como propilenoglicol, butano- -1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietilenoglicol (incluindo PEG 400) e as suas misturas. De modo desejável, as formulações tópicas podem incluir um composto que melhora a absorção ou penetração do ingrediente activo através da pele ou outras áreas afectadas. A escolha de óleos ou gorduras adequadas para uma composição baseia-se em conseguir as propriedades desejadas. Assim, de um modo preferido, um creme deveria ser um produto não gorduroso, que não mancha, e lavável com consistência adequada para evitar fuga a partir de tubos ou outros recipientes. Podem ser utilizados ésteres de alquilo mono- ou dibásicos, de cadeia linear ou ramificada, tais como miristato de di-isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecida como Crodamol CAP. Estes podem ser utilizados sozinhos ou em associação dependendo das propriedades necessárias. Alternativamente, podem ser utilizados lípidos com alto ponto de fusão, tais como parafina mole branca e/ou parafina liquida ou outros óleos minerais. 100
Composições farmacêuticas adequadas para administrações rectais ou vaginais significa formulações que estão numa forma adequada para ser administrada por via rectal ou vaginal a um doente e que contêm pelo menos um composto da invenção. Os supositórios são uma forma particular para essas formulações, os quais podem ser preparados misturando os compostos desta invenção com excipientes ou veículos não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera para supositório, os quais são sólidos às temperaturas correntes mas líquidos à temperatura do corpo e, por conseguinte, fundem no recto ou cavidade vaginal e libertam o componente activo. A composição farmacêutica administrada por injecção pode ser por injecção transmuscular, intravenosa, intraperitoneal, e/ou subcutânea. As composições da presente invenção são formuladas em soluções líquidas, em particular em tampões fisiologicamente compatíveis, tais como solução de Hank ou solução de Ringer. Além disso, as composições podem ser formuladas na forma sólida e redissolvidas ou suspensas imediatamente antes da utilização. As formas liofilizadas também estão incluídas. As formulações são estéreis e incluem emulsões, suspensões, soluções aquosas e não aquosas injectáveis, as quais podem conter agentes de suspensão e espessantes e antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica, e têm um pH adequadamente ajustado, com o sangue do destinatário pretendido.
Composição farmacêutica da presente invenção adequada para administração nasal ou por inalação significa composições que estão numa forma adequada para ser administrada por via nasal ou por inalação a um doente. A composição pode conter um veículo, numa forma de pó, tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na 101 gama de 1 a 500 mícron (incluindo tamanhos de partícula numa gama entre 20 e 500 mícron em incrementos de 5 mícron, tais como 30 mícron, 35 mícron, etc.)· As composições adequadas para administração, por exemplo, como uma formulação para pulverização nasal ou como gotas nasais, em que o veículo é um líquido, incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente activo. As composições adequadas para administração de aerossol podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser administradas com outros agentes terapêuticos. Os inaladores doseadores são úteis para administrar composições de acordo com a invenção para uma terapia por inalação.
Os níveis de dosagem efectivos de ingrediente(s) activo(s) nas composições da invenção podem ser alterados de modo a obter uma quantidade de ingrediente(s) activo(s) que é (são) eficaz(es) para obter uma resposta terapêutica desejada para uma composição e método particulares de administração a um doente. Por conseguinte, um nível de dosagem seleccionado para qualquer doente particular depende de uma variedade de factores incluindo o efeito terapêutico desejado, a via de administração, da duração de tratamento desejada, a etiologia e gravidade da doença, a estados, peso, género, regime alimentar e idade do doente, o tipo e potência de cada ingrediente activo, velocidades de absorção, metabolismo e/ou excreção e outros factores. A dose diária total dos compostos desta invenção administrada a um doente em doses únicas ou divididas pode ser em quantidades, por exemplo, desde cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia e de um modo preferido, 0,01 a 10 mg/kg/dia. Por exemplo, num adulto, as doses são geralmente desde cerca de 0,01 a cerca de 100, de um modo preferido, cerca 102 de 0,01 a cerca de 10, mg/kg peso corporal por dia por inalação, desde cerca de 0,01 a cerca de 100, de um modo preferido, 0,1 a 70, mais especialmente 0,5 a 10, mg/kg peso corporal por dia por administração oral, e desde cerca de 0,01 a cerca de 50, de um modo preferido, 0,01 a 10, mg/kg peso corporal por dia por administração intravenosa. A percentagem de ingrediente activo numa composição pode ser diversa, embora deva constituir uma proporção de tal forma que seja obtida uma dosagem adequada. As composições da unidade de dosagem podem conter quantidades tais que sejam submúltiplos daquelas que podem ser utilizadas para preparar uma dose diária. Obviamente, várias formas de dosagem unitária podem ser administradas aproximadamente ao mesmo tempo. A dosagem pode ser administrada tão frequentemente quanto necessário para obter o efeito terapêutico desejado. Alguns doentes podem responder rapidamente a uma dose maior ou menor e podem encontrar uma dose de manutenção adequada muito mais fraca. Para outros doentes, pode ser necessário ter tratamentos a longo prazo à taxa de 1 a 4 doses por dia, de acordo com os requisitos fisiológicos de cada doente particular. Escusado será referir que, para outros doentes, será necessário prescrever não mais do que uma ou duas doses por dia.
As formulações podem ser preparadas na forma de dosagem unitária por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Tais métodos incluem o passo de colocar em associação o ingrediente activo com o veiculo que constitui um ou mais ingredientes auxiliares. Em geral, as formulações são preparadas colocando em associação uniforme e intima o ingrediente activo com veiculos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e em seguida, se for necessário, modelar o produto. 103
As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou multidose, por exemplo ampolas e frasquinhos selados com rolhas de elastómero, e podem ser conservadas num estado seco por congelação (liofilizada) requerendo apenas a adição do veiculo liquido estéril, por exemplo água para injecções, imediatamente antes da utilização. As soluções e suspensões injectáveis extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, granulados e comprimidos estéreis do tipo anteriormente descrito.
Os compostos da invenção podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, pelos quais se pretende referir métodos utilizados até à data ou descritos na literatura, por exemplo, aqueles descritos por R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
Nas reacções descritas a seguir pode ser necessário proteger grupos funcionais reactivos, por exemplo, grupos hidroxilo, amino, imino, tio ou carboxilo, quando estes são desejados no produto final, para impedir a sua participação indesejada nas reacções. Podem ser utilizados grupos de protecção convencionais de acordo com a prática corrente, para exemplos ver T.W. Greene e P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons, Inc., 1999. Os grupos de protecção de amina adequados incluem sulfonilo (e. g., tosilo), acilo (e. g., benziloxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo) e arilalquilo (e. g., benzilo), os quais podem ser removidos por hidrólise ou hidrogenólise consoante apropriado. Outros grupos de protecção de amina adequados incluem o trifluoroacetilo [-C(=0)CF3], o qual pode ser removido por hidrólise catalisada com base, ou um grupo benzilo ligado a resina de fase sólido, tais como um grupo 2,6-dimetoxibenzilo (unidade de ligação de 104
Ellman) ou um 2,6-dimetoxi-4-[2-(polistirilmetoxi)etoxi]benzilo ligado a resina de Merrifield, o qual pode ser removido por hidrólise catalisada com ácido, por exemplo com ácido trifluoroacético.
Um composto de Fórmula (I), em que R1, Cy1, Cy2, L1 e L2 são como definidos acima, pode ser preparado por reacção de um composto de Fórmula (III), em que L2, R1 e Cy1 são como definidos acima e X1 é um halogéneo, de um modo preferido, cloro, ou um grupo triflato, com uma amina de Fórmula (IV), em que L1 e Cy2 são como definidos acima.
A reacção pode ser convenientemente realizada, por exemplo, na presença de uma base adequada, tal como bicarbonato de sódio, num solvente inerte, tal como l-metil-2-pirrolidinona, e a uma temperatura a cerca de 160 °C.
Um composto de Fórmula (I), em que L2 é uma ligação e R1, Cy1, Cy2 e L1 são como definidos acima, também pode ser preparado por reacção de um composto de Fórmula (V) , em que R1, L1 e Cy2 são como definidos acima e X2 é um halogéneo, de um modo preferido, cloro, ou um grupo triflato, com um ácido borónico de Fórmula (VI), ou um éster pinacolilico do ácido borónico de fórmula (XVII), em que Cy1 é como definido acima. 105
Cy'-B(OH^(VI) I /Cy—B,
A reacção de acoplamento pode ser convenientemente realizada, por exemplo, na presença de um catalisador metálico complexo tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) e CS2CO3, num solvente inerte, tal como éter dimetilico de etilenoglicol aquoso, e a uma temperatura a cerca de 100 °C. Esta reacção também pode ser convenientemente realizada numa estufa de microondas a cerca de 140 °C. A reacção de acoplamento também pode ser realizada na presença de complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) DCM e Cs2C03, num solvente inerte, tal como acetonitrilo aquoso a uma temperatura até cerca da temperatura de refluxo.
Um composto de Fórmula (I), em que L2 é -CH2-0- e R1, Cy1, Cy2 e L1 são como definidos acima também pode ser preparado por reacção de um composto de Fórmula (V) , em que R1, L1 e Cy2 são como definidos acima e X3 é um halogéneo, de um modo preferido, cloro, ou um grupo triflato, com um composto de Fórmula (XIV) , em que Cy1 é como definido acima. A reacção pode ser realizada na presença de hidreto de sódio num solvente inerte, tal como dimetilformamida, a uma temperatura até refluxo. 106
Um composto de Fórmula (I), em que L2 é uma ligação, Cy1 heterociclilo contendo azoto que se liga ao anel de pirimidina através do seu átomo de azoto endocíclico, em que o Cy1 está opcionalmente substituído uma a três vezes com grupos substituintes de Cy1 como definidos acima, iguais ou diferentes, e L', Cy2 e R1 são como definidos acima, pode ser preparado por reacção de um composto de Fórmula (V) correspondente, em que R1, L1 e Cy2 são como definidos acima e X2 é um halogéneo, de um modo preferido, cloro, com um composto de fórmula (XVIII) correspondente, em que Cy1 é como definido acima.
Cy'H(xvni)
A reacção pode ser convenientemente realizada, por exemplo, na presença de uma base adequada, tais como bicarbonato de sódio ou K2CO3, num solvente inerte, tal como l-metil-2-pirrolidinona, e a uma temperatura a cerca de 140 °C.
Os compostos da invenção também podem ser preparados por interconversão de outros compostos da invenção. 107
Assim, por exemplo, os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com um grupo carboxilo podem ser preparados por hidrólise dos ésteres correspondentes. A hidrólise pode ser convenientemente realizada por hidrólise alcalina utilizando uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino, e. g. hidróxido de lítio, ou um carbonato de metal alcalino, e. g. K2CO3, na presença de uma mistura aquosa/solvente orgânico, utilizando solventes orgânicos, tais como dioxano, THF ou metanol, a uma temperatura desde cerca da ambiente até cerca do refluxo. A hidrólise de ésteres também pode ser realizada por hidrólise ácida utilizando um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, na presença de uma mistura aquosa/solvente orgânico inerte, utilizando solventes orgânicos, tais como dioxano ou THF, a uma temperatura desde cerca de 50 °C a cerca de 80 °C.
Como outro exemplo, os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com um grupo carboxilo podem ser preparados por remoção catalisada com ácido do grupo terc-butilo dos ésteres terc-butílicos correspondentes utilizando condições reaccionais correntes, por exemplo, reacção com ácido trifluoroacético a uma temperatura cerca da temperatura ambiente.
Como outro exemplo, os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com um grupo carboxilo podem ser preparados por hidrogenação dos ésteres benzílicos correspondentes. A reacção pode ser realizada na presença de formato de amónio e um catalisador metálico adequado, e. g. paládio, suportado num veículo inerte tal como carbono, de um modo preferido, num solvente, tais como MeOH ou EtOH e a uma temperatura cerca da temperatura de refluxo. A reacção pode ser alternativamente realizada na presença de um catalisador metálico adequado, e. g. 108 platina ou paládio opcionalmente suportado num veiculo inerte tal como carbono, de um modo preferido, num solvente, tais como MeOH ou EtOH.
Como outro exemplo, os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com um grupo carboxilo podem ser preparados por oxidação dos compostos de Fórmula (I) correspondentes nos quais Cy1 está substituído com um grupo formilo. A reacção pode ser realizada utilizando mono-hidrato de di-hidrogenofosfato de sódio e clorito de sódio a uma temperatura cerca da temperatura ambiente.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com um grupo Y1Y2N-C(=0)-, podem ser preparados acoplando compostos de Fórmula (I), nos quais Cy1 está substituído com um grupo carboxilo, com uma amina de Fórmula Y1Y2NH, para dar uma ligação amida utilizando procedimentos de acoplamento de péptidos correntes. Os exemplos incluem (i) acoplamento na presença de Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio e trietilamina (ou diisopropiletilamina) em THF (ou dimetilformamida) à temperatura ambiente, (ii) acoplamento na presença de uma carbodiimida, por exemplo diciclo-hexilcarbodiimida na presença de trietilamina, (iii) tratamento com 1-hidroxibenzotriazole e uma carbodiimida, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, num solvente inerte tal como dimetilformamida e a uma temperatura cerca da temperatura ambiente. 0 acoplamento também pode ser provocado por reacção de compostos de Fórmula (I), nos quais Cy1 está substituído com um grupo carboxilo, com N-óxido de hexafluorofosfato de N-{(dimetilamino)(1H-1,2,3-triazaolo[4,5-b]piridin-l-il)metileno}-N-metilmetanamínio na presença de uma 109 base adequada, tal como diisopropiletilamina, num solvente inerte, tal como dimetilformamida, e a uma temperatura cerca da temperatura ambiente, seguida de reacção com uma amina de Fórmula Y1Y2NH (pode ser utilizado cloreto de amónio para a preparação de compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com um grupo H2N-C(=0)-).
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com um grupo alquil-SC>2-NH-C (=0)-, podem ser preparados acoplando compostos de Fórmula (I), nos quais Cy1 está substituído com um grupo carboxilo, com uma alquilsulfonamida de Fórmula alquil-S02-NH2, para dar uma ligação amida utilizando procedimentos de acoplamento de péptidos correntes.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com um grupo R6-C (=0)-N (R5)-, podem ser preparados por reacção de compostos de Fórmula (I), nos quais Cy1 está substituído com um grupo HN(R5)-, com um cloreto de ácido de Fórmula R6-C(=0)-C1 num solvente inerte, tal como DCM, e na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, a uma temperatura a cerca de 0 °C.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com um grupo Y1Y2NS02-, podem ser preparados por (i) reacção de compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com H2N-com nitrito de sódio na presença de ácido clorídrico a uma temperatura a cerca de 0 °C, seguida de tratamento do sal de diazónio resultante com dióxido de enxofre na presença de cloreto de cobre, e (ii) tratamento subsequente dos compostos de 110 Fórmula (I) resultantes nos quais Cy1 está substituído com uma CI-SO2- com uma amina de Fórmula Y1Y2NH a uma temperatura a cerca de 0 °C.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com um grupo alcoxi-C(=0)-NH-SO2-, podem ser preparados por reacção de compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com H2N-SO2- com um cloroformato de alquilo na presença de hidreto de sódio, num solvente inerte, tal como THF, e a uma temperatura a cerca de 0 °C.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com um grupo H0CH2-, podem ser preparados pela redução dos compostos de Fórmula (I) correspondente nos quais Cy1 está substituído com um grupo alquilCi-4-O-C(=0)-. A redução pode ser convenientemente realizada por meio de reacção com hidreto de alumínio e lítio, num solvente inerte, tal como THF, e a uma temperatura desde cerca da temperatura ambiente até cerca da temperatura de refluxo.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com um grupo H0CH2-, podem ser preparados pela redução dos compostos de Fórmula (I) correspondentes nos quais Cy1 está substituído com um grupo H-C(=0)-. A redução pode ser convenientemente realizada por meio de reacção com boro-hidreto de sódio, num solvente inerte, tal como THF, e a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca da temperatura ambiente. 111
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com um grupo F2CH-, podem ser preparados por reacção dos compostos de Fórmula (I) correspondentes nos quais Cy1 está substituído com um grupo H-C(=0)- com trifluoreto de dietilaminoenxofre, num solvente inerte, tal como DCM, e à temperatura de refluxo.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com um grupo R2-C (=N-OR3)-, no qual R2 e R3 são ambos H, podem ser preparados por reacção dos compostos de Fórmula (I) correspondentes nos quais Cy1 está substituído com um grupo formilo com cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base adequada, tal como piridina, e a uma temperatura cerca da temperatura ambiente. Os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com um grupo R2-C (=N-OR3)-, no qual R3 é H e R2 é alquilo, podem ser analogamente preparados a partir de compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com um grupo alquil-CO-.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com um grupo R7-NH-C (=0)-NH-, no qual R7 é como definido acima, podem ser preparados por reacção dos compostos de Fórmula (I) correspondentes, nos quais Cy1 está substituído com um grupo amino, com um isocianato de Fórmula R7N=C=0 num solvente inerte, tal como THF, e a uma temperatura cerca da temperatura ambiente.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com
podem ser preparados por reacçao dos compostos de 112 Fórmula (I) correspondentes, nos quais Cy1 está substituído com H-C(=0)- com isocianeto de tosilmetilo na presença de K2C03, num solvente inerte, tal como MeOH e a uma temperatura cerca da temperatura de refluxo.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com
podem ser preparados por reacçao dos compostos de Fórmula (I) correspondentes, nos quais Cy1 está substituído com CH3O-C(=0)-CH2- com hidrazina, num solvente inerte, tal como uma mistura de MeOH e DCM, e a uma temperatura cerca da temperatura ambiente seguida de tratamento da hidrazida resultante com 1,1-carbonildiimidazole na presença de trietilamina, num solvente inerte, tal como N-metilpirrolidina, e à temperatura ambiente.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) contendo um grupo
podem ser preparados por reacção dos compostos de Fórmula (I) correspondentes contendo um grupo NC-CH2- por (i) reacção com cloridrato de hidroxilamina na presença de metóxido de sódio, num solvente inerte, tal como uma mistura de MeOH e DCM, e à temperatura ambiente; (ii) reacção da N-hidroxi-acetamidina resultante com 1,1-carbonildiimidazole na presença de 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, num solvente inerte, tal como N-metilpirrolidina, e à temperatura ambiente. 113
Como outro exemplo do processo de interconversao, os compostos de Fórmula (I), em que Cy1 está substituído com um
grupo v , em que Ra é alquilo, podem ser preparados por reacção dos compostos de Fórmula (I) correspondentes, em que Cy1 grupo v está substituído com grupo carboxilo, com compostos de Fórmula Ra-C(=NH)-NHOH na presença de TBTU seguida de irradiação numa estufa de microondas a uma temperatura a cerca de 140 °C.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I), em que Cy1 está substituído com um grupo
em que Ra é alquilo, podem ser preparados por reacção dos compostos de Fórmula (I) correspondentes, em que Cy1 está substituído com H2N-C(=0)-, com compostos de Fórmula Ra-C (OCH3) 2-N (CH3) 2 a uma temperatura a cerca de 110 °C seguida de reacção com hidrazina.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I), em que Cy1 está substituído com um grupo
em que Ra é alquilo, podem ser preparados por reacção dos compostos de Fórmula (I) correspondentes, em que Cy1 está substituído com CH3-C(=0)-, com compostos de Fórmula Ra-C (OCH3) 2-N (CH3) 2 a uma temperatura a cerca de 90 °C seguida de reacção com hidroxilamina.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) contendo ligações sulfóxido podem ser preparados pela oxidação dos compostos correspondentes contendo 114 ligações -S-. Por exemplo, a oxidação pode ser convenientemente realizada por meio de reacção com um peroxiácido, e. g. ácido 3-cloroperbenzóico, de um modo preferido, num solvente inerte, e. g. DCM, de um modo preferido, à temperatura ambiente ou próximo desta, ou alternativamente por meio de hidrogenoperoxomonossulfato de potássio num meio tal como metanol aquoso, tamponado a cerca de pH 5, a temperaturas entre cerca de 0 °C e a temperatura ambiente. Este último método é preferido, para compostos contendo um grupo instável em ácido.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) contendo ligações sulfona podem ser preparados pela oxidação dos compostos correspondentes contendo ligações -S- ou sulfóxido. Por exemplo, a oxidaçao pode ser convenientemente realizada por meio de reacção com um peroxiácido, e. g. ácido 3-cloroperbenzóico, de um modo preferido, num solvente inerte, e. g. DCM, de um modo preferido, à temperatura ambiente ou próximo desta.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) nos quais existe um grupo N-óxido podem ser preparados por oxidação dos compostos correspondentes contendo uma átomo de azoto terciário adequado. Por exemplo, a oxidação pode ser convenientemente realizada por meio de reacção com um peroxiácido, e. g. ácido 3-cloroperbenzóico, de um modo preferido, num solvente inerte, e. g. DCM, de um modo preferido, à temperatura ambiente ou próximo desta. 115
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) contendo um grupo ciano podem ser preparados por reacção dos compostos de Fórmula (I) correspondentes contendo um grupo -C(=0)-NH2 com pentacloreto de fósforo na presença de trietilamina. A reacção pode ser convenientemente realizada num solvente inerte, tal como THF, e a uma temperatura cerca da temperatura de refluxo.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) contendo um grupo tetrazolilo podem ser preparados por reacção dos compostos de Fórmula (I) correspondentes contendo um grupo ciano com azidotributilestanho. A reacção pode ser convenientemente realizada num solvente inerte, tal como tolueno, e a uma temperatura cerca da temperatura de refluxo. Alternativamente a reacção pode ser realizada utilizando trimetilsililazida e óxido de dibutilestanho num solvente inerte, tal como tolueno, e a uma temperatura a cerca de 95 °C.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I), nos quais Cy1 está substituído com hidroxilo, podem ser preparados por reacção dos compostos de Fórmula (I) correspondentes, nos quais Cy1 está substituído com metoxilo, com um ácido de Lewis, tal como tribrometo de boro, num solvente inerte, tal como DCM e a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca da temperatura ambiente.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com -0Ra (no qual Ra é alquilo, o qual está opcionalmente substituído com cicloalquilo, heterociclilo, cicloalcenilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo ou alcarilo multicíclico) podem ser 116 preparados por alquilação dos compostos de Fórmula (I) correspondentes nos quais Cy1 está substituído com hidroxilo, com compostos de Fórmula (VII): (VII)
Ra—X3 em que Ra é como definido imediatamente acima e X3 é um halogéneo, de um modo preferido, átomo de bromo, ou um grupo tosilo, utilizando condições de alquilação correntes. Por exemplo, a alquilação pode ser realizada na presença de uma base, tal como um carbonato de metal alcalino (e. g., K2CO3 ou CS2CO3) , um alcóxido de metal alcalino (e. g., butóxido terciário de potássio) ou hidreto de metal alcalino (e. g., hidreto de sódio), em dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, a uma temperatura desde cerca de 0 °C a cerca de 100 °C.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os \ R\ (no qual Ra é compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 é arilo, alcarilo multicíclico, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo ou alquilo, o qual está opcionalmente substituído com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo ou alcarilo multicíclico) podem ser preparados por alquilação dos compostos de Fórmula (I) fl correspondentes nos quais Cy1 é
com compostos de Fórmula (VII), em que Ra é como definido imediatamente acima e X3 é um halogéneo, de um modo preferido, átomo de bromo, ou um grupo tosilo, utilizando condições de alquilação correntes. Por exemplo, a alquilação pode ser realizada na presença de uma base, tal como um carbonato de metal alcalino (e. g., K2C03 ou 117 CS2CO3), um alcóxido de metal alcalino (e. g., butóxido terciário de potássio) ou hidreto de metal alcalino (e. g., hidreto de sódio), em dimetilformamida, ou dimetilsulfóxido, a uma temperatura desde cerca de 0 °C a cerca de 100 °C.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com Y1Y2N-CH2-, podem ser preparados por aminação redutiva dos compostos de Fórmula (I) correspondentes, nos quais Cy1 está substituído com H-C(=0)-, com uma amina de Fórmula Y1Y2NH na presença de triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético, num solvente inerte, tal como uma mistura de MeOH e 1,2-dicloroetano e a uma temperatura cerca da temperatura ambiente. A aminação redutiva também pode ser realizada na presença de cianoboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de lítio, em metanol, e a uma temperatura cerca da temperatura ambiente.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) nos quais Cy1 está substituído com H2N-CH2-, podem ser preparados por redução dos compostos de Fórmula (I) correspondentes, nos quais Cy1 está substituído com H-C(=N-0H)-. A redução pode ser realizada utilizando zinco na presença de ácido acético à temperatura ambiente.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de Fórmula (I) nos quais R1 é alcoxilo podem ser preparados por reacção dos compostos de Fórmula (I) correspondentes nos quais R1 é metanossulfonilo com o álcool apropriado na presença de hidreto de sódio. A reacção pode ser convenientemente realizada num solvente inerte, tal como dimetilformamida, e a uma temperatura desde cerca de 0 °C a cerca de 20 °C. 118
Entender-se-á que compostos da presente invenção podem conter centros assimétricos. Estes centros assimétricos podem estar independentemente na configuração R ou S. Será evidente para os especialistas na técnica que determinados compostos da invenção também podem exibir isomerismo geométrico. É para ser entendido que a presente invenção inclui os isómeros geométricos e estereoisómeros individuais e as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, dos compostos de Fórmula (I) acima. Tais isómeros podem ser separados das suas misturas, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, por exemplo técnicas cromatográficas e técnicas de recristalização, ou são separadamente preparados a partir dos isómeros apropriados dos seus intermediários.
Os intermediários de Fórmula (II), em que Cy1 é como definido acima, R1 é alcoxilo-(C1-C4) e X1 é um átomo de cloro, podem ser preparados a partir dos intermediários de Fórmula (II) correspondentes, nos quais R1 é alquiltio- (C1-C4) por (i) tratamento com ácido meta-cloroperoxibenzóico num solvente inerte, tal como DCM, e a uma temperatura cerca da temperatura ambiente, e (ii) reacção com um alcóxido de metal alcalino, tal como um alcóxido de sódio, num solvente inerte, tal como éter dimetilico de etilenoglicol.
Os intermediários de Fórmula (V) , em que L1 e Cy2 são como definidos acima, R1 é alcoxilo- (C1-C4) e X2 é um átomo de cloro, podem ser analogamente preparados a partir dos intermediários de Fórmula (V) correspondentes, nos quais R' é alquiltio-(C1-C4) .
Os intermediários de Fórmula (V) , em que L1 e Cy2 são como definidos acima, e R1 é alquiltio-(C1-C4) ou alcoxilo-(Ci-C4) , podem ser preparados por reacção de uma dicloropirimidina de 119 Fórmula (X), em que R é alquilo, com uma amina de Fórmula (IV), em que L1 e Cy2 são como definidos acima, na presença de uma base adequada, tal como bicarbonato de sódio, num solvente inerte, tal como etanol, e a uma temperatura até à temperatura de refluxo.
Um subgénero dos intermediários de Fórmula (IV) nos quais Cy2 é como definido acima e L1 é etileno, i. e. o intermediário de Fórmula (IV) podem ser preparados por (i) reacção de aril- ou heteroarilaldeidos de Fórmula (XI), nos quais Cy2 é como definido acima, com acetato de amónio em ácido acético glacial a uma temperatura a cerca de 110 °C e (ii) redução dos derivados de 2-nitro-vinilo de Fórmula (XII) resultantes com hidreto de alumínio e lítio, num solvente inerte, tal como éter, e a uma temperatura a cerca de O O O H Cy2 T —- h2n' r 2 O (XD (xii) (IV) Os intermediários de Fórmula (IV) nos quais Cy2 é como definido acima e L1 é etileno também podem ser preparados por redução de acetonitrilos de Fórmula (XIII) utilizando Níquel de Raney e amónia. A redução é convenientemente realizada em água, 120 a uma temperatura a cerca de 50 °C num agitador de Parr a 50 PSI. NCs^Cy2(xm)
(IV)
De acordo com uma outra característica da invenção, os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser preparados por reacção da base livre com o ácido apropriado, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser preparados dissolvendo a base livre em água ou solução aquosa de álcool ou outros solventes adequados contendo o ácido apropriado e isolando o sal por evaporação da solução, ou fazendo reagir a base livre e o ácido num solvente orgânico, em cujo caso o sal se separa directamente ou pode ser obtido por concentração da solução.
Por exemplo, um sal de colina de um composto de Fórmula (I), particularmente de espécies aqui descritas, pode ser preparado pelo seguinte método: A uma solução de um composto de Fórmula (I) (0,283 mmol) em
MeOH (10 mL) é adicionada solução aquosa de colina a 50% (p/p) (67 pL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante alguns minutos. A mistura é concentrada in vacuo. O resíduo é dissolvido em acetonitrilo (2 mL) . Se for necessário, a solução é filtrada para remover qualquer sólido insolúvel. O filtrado é concentrado in vacuo até começarem a surgir cristais. É adicionado AcOEt (~ 2 mL) e a mistura é aquecida a 50 - 60 °C e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. Os cristais 121 sao filtrados, lavados com AcOEt e secos sob vácuo à temperatura ambiente para proporcionar o sal de colina desejado do composto.
Por exemplo, um sal de ácido fosfórico de um composto de Fórmula (I), particularmente de espécies aqui descritas, pode ser preparado pelo seguinte método: É adicionado ácido fosfórico (3,21 mL, solução aquosa 1,49 N) a uma solução de um composto de Fórmula (I) (4,56 mmol) em THF (45 mL) . A mistura pode ficar turva e é agitada durante 10 minutos. Se for necessário, é adicionada água gota a gota em intervalos até a mistura ficar uma solução transparente. A mistura continua durante 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistura é concentrada in vacuo, e o resíduo é recristalizado de acetona para proporcionar o sal de ácido fosfórico desejado do composto.
Por exemplo, um sal sulfúrico de um composto de Fórmula (I), particularmente de espécies aqui descritas, pode ser preparado pelo seguinte método:
Um composto de Fórmula (I) (0,122 mmol) é dissolvido em acetona (2 mL) com aquecimento. É adicionado H2S04 1 N corrente (1252 pL) à solução. A mistura é aquecida sob agitação e é adicionada água, gota a gota, até dar uma solução transparente enquanto quente. A solução é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o solvente é evaporado sob uma corrente de azoto gasoso. O resíduo é seco in vacuo,, de um dia para o outro, à temperatura ambiente para proporcionar o sal de ácido sulfúrico desejado do composto. 122
Os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser regenerados a partir dos sais pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos parentais da invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais de adição de ácido por tratamento com um alcali, e. g. solução aquosa de bicarbonato de sódio ou solução aquosa de amónia.
Os compostos desta invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais de adição de base pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos parentais da invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais de adição de base por tratamento com um ácido, e. g. ácido clorídrico.
Os compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos (e. g., hidratos). Os hidratos dos compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de um mistura aquosa/solvente orgânico, utilizando solventes orgânicos, tais como dioxano, THF ou metanol.
De acordo com uma outra característica da invenção, os sais de adição de base dos compostos desta invenção podem ser preparados por reacção do ácido livre com a base apropriada, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os sais de adição de base dos compostos desta invenção podem ser preparados dissolvendo o ácido livre em água ou solução aquosa de álcool ou outros solventes adequados contendo a base apropriada e isolando o sal por evaporação da solução, ou fazendo reagir o ácido livre e base num solvente orgânico, em 123 cujo caso o sal se separa directamente ou pode ser obtido por concentração da solução.
Os materiais de partida e intermediários podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, por exemplo métodos como descritos nos Exemplos de Referência ou os seus equivalentes químicos óbvios. A presente invenção é ainda exemplificada, mas não limitada pelos seguintes Exemplos e Intermediários ilustrativos.
As experiências de Cromatografia Líquida de Alta Pressão -Espectrometria de Massa (LCMS) para determinar os tempos de retenção (Tr) e os iões de massa associados são realizadas utilizando um dos seguintes métodos. Método A: As experiências são realizadas num espectrómetro Micromass Platform LC com electropulverização de iões positivos e negativos e detecção por ELS/matriz de díodos utilizando uma coluna Phenomenex Luna C 18(2) 30 x 4,6 mm e um caudal de 2 mL/minuto. O sistema solvente é 95% solvente A e 5% solvente B para os primeiros 0,5 minutos seguido de um gradiente até 5% solvente A e 95% solvente B ao longo dos 4 minutos seguintes. O sistema solvente final é mantido constante durante mais 0,5 minutos.
Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de ΤΗ a 400 MHz são registados à temperatura ambiente utilizando um espectrómetro Varian Unity Inova (400 MHz) com uma sonda de ressonância tripla de 5 mm. Na RMN, os desvios químicos (δ) são expressos em ppm relativamente ao tetrametilsilano. Os valores 124 dos desvios químicos sao indicados em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano (TMS) como o padrão interno. 0 Método A é aplicado aos Exemplos 8(a)-(g), 9(a)-(b), 10(a)-(m), 11(a), 12, 13(a), 14(a)-(c), 26(d)-(f), 35(l)-(m), 61 e 62 para proporcionar os dados analíticos correspondentes. Método B: Os espectros de massa (MS) são registados utilizando um espectrómetro de massa Micromass LCT. 0 método é ionização por electropulverização positiva, com varrimento de massa m/z desde 100 a 1000. A cromatografia líquida é realizada numa Bomba Binária & Desgaseificador Hewlett Packard 1100 Series; fase estacionária: coluna phenomenex Synergi 2μ Hidro-RP 20 x 4,0 mm, fase móvel: A = 0,1% ácido fórmico (FA) em água, B = 0,1% FA em acetonitrilo. Volume de injecção de 5pL pelo Sistema CTC Analytical PAL. O caudal é de 1 mL/minuto. O gradiente é 10% de B até 90% de B em 3 minutos e 90% de B até 100% de B em 2 minutos. Os detectores auxiliares são: detector de UV Hewlett Packard 1100 Series, comprimento de onda = 220 nM. . e detector de Dispersão de Luz Evaporativo (ELS) Sedere SEDEX 75 temperatura = 46 °C, Pressão de azoto = 4 bar.
Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de XH a 300 MHz são registados à temperatura ambiente utilizando um espectrómetro Varian Mercury (300 MHz) com uma sonda ASW de 5 mm. Na RMN, os desvios químicos (δ) são expressos em ppm relativamente ao tetrametilsilano. Os valores dos desvios químicos são indicados em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano (TMS) como o padrão interno. O Método B é aplicado ao resto dos Exemplos para proporcionar os dados analíticos correspondentes. 125
Como utilizados nos exemplos e preparações que se seguem, os termos aqui utilizados deverão ter os significados indicados: "Kg" refere-se a quilograma, "g" refere-se a grama, "mg" refere-se a miligrama, "pg" refere-se a micrograma, "mol" refere-se a moles, "mmol" refere-se a milimoles, "M" refere-se a molar, "mM" refere-se a milimolar, "μΜ" refere-se a micromolar, "nM. " refere-se a nanomolar, "L" refere-se a litros, "mL" ou "ml" refere-se a mililitros, "pL" refere-se a microlitros, "°C" refere-se a graus Celsius, "pf" ou "p.f." refere-se a ponto de fusão, "pe" ou "p.e." refere-se a ponto de ebulição, "mm de Hg" refere-se a pressão em milímetros de mercúrio, "cm" refere-se a centímetros, "nM. " refere-se a nanómetros, "abs." refere-se a absoluto, "conc." refere-se a concentrada, "c" refere-se a concentração em g/mL, "t.a." refere-se a temperatura ambiente, "TLC" refere-se a cromatografia em camada fina, "HPLC" refere-se a cromatografia líquida de alta eficiência, "i.p." refere-se a por via intraperitoneal, "i.v." refere-se a por via intravenosa, "s" = singuleto, "d" = dupleto; "t" = tripleto; "q" = quarteto; "m" = multipleto, "dd" = dupleto de dupletos; "1" = largo, "LC" = cromatógrafo líquido, "MS" = espectrógrafo de massa, "ESI/MS" = ionização por electropulverização/espectrógrafo de massa, "TR" = tempo de retenção, "M" = ião molecular, "PSI" = libras por polegada quadrada, "DMSO" = Dimetilsulfóxido, "DMF" = Dimetilformamida, "CDI" = 1,1'-carbonildiimidazole, "DCM" = diclorometano, "HC1" = ácido clorídrico, "TBTU = tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio", "PS-TBD" = 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno poliestireno, "PS-BEMP" = 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-per-hidro-l,3,2-diazafosforina poliestireno; "MP-carbonato" = Carbonato de trietilamónio metilpoliestireno macroporoso, "SPA" = Ensaio de Proximidade de Cintilação, "ATTC" = Colecção de Culturas de Tipo Americano, "FBS" = Soro 126
Fetal Bovino, "MEM" = Meio Essencial Mínimo, "CPM" = Contagens Por Minuto, "AcOEt" = acetato de etilo, "THF" = tetra-hidrofurano, "MeOH" = metanol, "EtOH" = etanol, "PBS"= Soro Fisiológico Tamponado com Fosfato, "TMD" = domínio transmembranar, "IBMX" = 3-isobutil-l-metilxantina, "cAMP" = monofosfato de adenosina cíclico, "pddf" = complexo de dicloreto de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) DCM, "bis-(pinacolato)-diboro" = 4,4,5,5,4',4',5,,5,-Octametil-[2,2']bi[[l,3,2]dioxaborolanilo] .
EXEMPLOS
Exemplo 1 3-{6-[2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzonitrilo
Passo 1. Uma solução de 3-fluoro-4-metoxibenzaldeído [5,05 g, Intermediário (1)], nitrometano (5,3 mL) e acetato de 127 amónio (6,3 g) em ácido acético glacial (60 mL) é aquecida a 110 °C durante 16 horas, deixada arrefecer e vertida para água (300 mL) . A solução aquosa é extraída duas vezes com AcOEt (200 mL) . Os extractos combinados são lavados com solução de bicarbonato de sódio (10%), com água, secos sobre sulfato de sódio e evaporados proporcionando 2-fluoro-l-metoxi-4-(2-nitro-vinil) benzeno [4,2 g, Intermediário (2)]. MS: 198 (M+H) ; RMN de TH (CDC13) : δ 7,9 (1H, d, J = 10 Hz); 7,5 (1H, d, 10 Hz); 7,3 (2H, m) ; 6,95-7,15 (1H, m); 4 (3H, s).
Passo 2. Uma solução de 2-fluoro-l-metoxi-4-(2-nitro-vinil)benzeno (1,5 g, Intermediário (2)] em THF (50 mL) é tratada, gota a gota, com uma solução de hidreto de alumínio e lítio em éter (23 mL, 1 M). A mistura é aquecida a 40 °C durante 3 horas, arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com éter e desactivada com Na2SC>4-10 H2O (104 g) . Depois de repousar à temperatura ambiente, de um dia para o outro a mistura reaccional é filtrada e o filtrado é evaporado. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com AcOEt para dar 2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamina [0,81 g,
Intermediário (3)] como um óleo. MS: 170 (M+H); RMN de ΤΗ (CDC13) : 6,9-7 (3H, m) ; 3,85 (3H, s); 2,95 (2H, t); 2,7 (2H, t).
Passo 3. Uma solução de 4,6-dicloro-2-metoxipirimidina [0,7 g, Intermediário (4)], 2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)- etilamina [0,66 g, Intermediário (3)] e bicarbonato de sódio (0,88 g) em EtOH (25 mL) é aquecida a 80 °C durante três horas e vertida para água (400 mL) . O sólido resultante é filtrado e seca ao ar proporcionando (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(3 — fluoro-4-metoxifenil)-etil]amina [1,1 g, Intermediário (5)]. MS: 312 (M+H); RMN de ΧΗ (CDC13): δ 6,9-7 (3H, m); 6,05 (1H, s); 3,95 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,6-3,7 (2H, m); 2,95 (2H; t). 128
Passo 4. (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il) -[2-(3-fluoro-4- metoxifenil)-etil]amina [1,6 g, Intermediário (5)], ácido 3-ciano-fenilborónico [1,5 g, Intermediário (6)], CS2CO3 (8,3 g) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (45 mg) numa solução de água (8 mL) e éter dimetilico de etilenoglicol (32 mL) é aquecida a 90 °C durante 16 horas. A solução é vertida para água e extraida duas vezes com AcOEt (200 mL) . Os extractos combinados são secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com AcOEt para dar 3-{6-[2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzonitrilo [1,1 g,
Exemplo 1]. MS: 3 79 (M+H); RMN de XH (CDC13) : δ 8,3 (lH,s); 8,2 (1H, d (J = 5,1 Hz)); 7,9 (1H, d (J = 5,1 Hz)); 7,6 (1H, t); 7- 7,2 (4H, m) ; 6,4 (1H, s) ; 5 (1H, m) ; 3,95 (3 H, s) ; 3,8 (3H, s) ; 3, 7 (2H, t); 3 (2H, t) .
Exemplo 2 [6-(3-Amino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]amina
Passo Exemplo 1, 1. Seguindo passo 3, procedimentos semelhantes aos do mas utilizando 4,6-dicloro-2- 129 metoxipirimidina [3,1 g, Intermediário (4)], 2-(4-metoxi-fenil)- etilamina [0,66 g, Intermediário (7)] e bicarbonato de sódio (0,88 g) é preparada (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il) — [2 —(4 — metoxi)-fenil]-amina [5 g, Intermediário (8)]. MS: 294 (M+H); RMN de ΧΗ (CDCls) : δ 7,1 (2H, d, J = 7); 6,8 (2H, d, J = 7); 6 (1H, s); 3,95 (3H, s) ; 3,8 (3H, s); 3,5-3,6 (2H, m) ; 2,8 (2H, t) .
Passo 2. Seguindo procedimentos semelhantes aos do Exemplo 1, passo 4, mas utilizando (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxifenil)-etil]amina [0,26 g, Intermediário (8)], ácido 3-amino-fenilborónico [0,27 g, Intermediário (9)], CS2CO3 (1,43 g), e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (6 mg) e realizando a reacção a 90 °C durante 16 horas é preparada [6-(3-amino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)- etil]amina [0,22 q, Exemplo 2 ] . MS: 351 (M+H) , RMN de XH (CDCls) : δ 7,2 (1H, s); 7-7,1 (4H, m) ; 6,8 (2H, d, J = 7, 0) ; 6 (1H, s); 3,95 (3H, s); 3,75 (3H, s); 3,5-3,6 (2H, m) ; 2,8 (2H, t).
Exemplo 3 3-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonamida
MH, Exemplo 2
SO,CI (10)
SO-NH, Exemplo 3 130
Passo 1. É adicionada [6-(3-amino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]amina [1,46 g, Exemplo 2] em dimetilformamida (4 mL) a ácido clorídrico concentrado e gelo triturado (8 mL) , A mistura é arrefecida até 0 °C, tratada com nitrito de sódio (0,32 g) em água (3 mL), gota a gota. Depois de agitar a 0 °C durante 15 minutos esta mistura é tratada com uma solução de cloreto de cobre (0,36 g) numa solução saturada de dióxido de enxofre em ácido acético (15 mL) previamente arrefecida até 0 °C. A mistura reaccional é deixada atingir a temperatura ambiente ao longo de 30 minutos e vertida para água. O precipitado resultante é filtrado e seco ao ar proporcionando cloreto de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonilo [0,4 g, Intermediário (10)]. RMN de [ (CD3) 2SO] : δ 8 (1H, s); 7,7-7,8 (1H, m) , ; 7,5 (1H, m); 7,2 (1H, s); 7,1 (2H, d, J = 7,0); 6,8 (2H, d, J = 7,0); 6,6 (1H, s); 4 (3H, s); 3,85 (3H, s) ; 3,7-3,8 (2H, m) ; 2,8 (2H, t).
Passo 2. Uma mistura de cloreto de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonilo [0,2 g, Intermediário (10)] e trietilamina (0,3 mL) em dimetilformamida (5 mL) é arrefecida até 0 °C e tratada com uma solução de amónia em 1,4-dioxano (5 mL, 0,5 M) . A solução é deixada atingir a temperatura ambiente, , de um dia para o outro, e vertida para água (100 mL) . A mistura é extraída duas vezes com AcOEt (100 mL) . Os extractos combinados são lavados com água, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com AcOEt para dar 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonamida [140 mg, Exemplo 3]. MS: 415 (M+H), RMN de ΧΗ [(CD3)2SO]: δ 8,4 (1H, s) ; 8,2 (1H, m) ; 131 7,9 (1H, d, J = 3 Hz); 7,7 (1H, m); 7,4 (2H, m) ; 7,1 (2 H, d, J = 7 Hz) ; 6,8 (2H,d, J = 7 Hz); 6,6 (1H, s) ; 3,9 (3H, s) ; 3,7 (3H, S) ; 3,5-3, 6 (2H, m) ; 2,8 (2H, t). IC50 = 2,9 nM.
Exemplo 4 (a) 3-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-metil-benzenossulfonamida
Uma mistura de cloreto de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonilo [0,05 g, Intermediário (10)] e trietilamina (0,064 mL) em dimetilformamida (5 mL) é arrefecida até 0 °C e tratada com uma solução de metilamina em THF (5 mL, 2 M) . A mistura é deixada atingir a temperatura ambiente, de um dia para o outro, vertida para água (100 mL). Esta mistura é extraída duas vezes com AcOEt (100 mL) . Os extractos combinados são lavados com água, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com AcOEt para dar 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-metil-benzenossulfonamida [21,5 mg, Exemplo 4(a)]. MS: 429 (M+H) , RMN de [(CD3)2SO]: δ 8,4 (1H, s) ; 8,2 (1H, m) ; 132 7,85(1H, d, J = 3 Hz) ; 7,75-7,8 (1H, m); 7,5- -7,6 (2H, m) ; 7, (2H, d, J = 7 Hz); 6,95 (2H, d, J = 7 Hz) ; 6,6 (1H, s); 3,9 (3H s); 3,7 (3H, s); 3,5—3,6 (2H, m) ; 2,8 (2H, t); 2,45 (3H, d J = 2 Hz) (b) N-Etil-3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonamida
Uma mistura de cloreto de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonilo [0,065 g,
Intermediário (10)] e trietilamina (0,25 mL) em dimetilformamida (3 mL) é arrefecida até 0 °C e tratada com uma solução de etilamina em MeOH (3 mL, 2 M) . A mistura é deixada atingir a temperatura ambiente, de um dia para o outro e vertida para água (100 mL). Esta mistura é extraída duas vezes com AcOEt (100 mL). Os extractos combinados são lavados com água, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com AcOEt para dar N-etil-3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonamida [20 mg, Exemplo 4(b)]. MS: 443 (M+H), RMN de ΤΗ [ (CD3) 2SO] : δ 8,4 (1H, s); 8,2 (1H, m) ; 7,85(1H, d, J = 3 Hz); 7,75-7,8 (1H, m) ; 7,5-7,6 (2H, m) ; 7,2 (2H, d, 133 J = 7 Hz); 6,95 (2H,d, J = 7 Hz); 6,6 (1H, s); 3,9 (3H, s); 3,7 (3H, s); 3,5-3,6 (2H, m) ; 2,8 (4H, m) ; 1 (3H, t). IC50 = 6,6 nM. (c) N-metoxicarbonil-3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonamida
SO—NHCOjCHj
Uma solução de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonamida [100 mg,
Exemplo 3] em THF (10 mL) é tratada com hidreto de sódio (20 mg) . A mistura é agitada a 0 °C durante 60 minutos, tratada com cloroformato de metilo (1 mL) e a agitação continua a 0 °C durante mais 60 minutos. A mistura reaccional é vertida para água e extraída duas vezes com AcOEt (50 mL) . Os extractos combinados são lavados com água, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O residuo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com AcOEt em heptanos (1:1, v/v) para dar N-metoxicarbonil-3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)- etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonamida [41 mg,
Exemplo 4(c)] como um sólido. MS: 473 (M+H) , RMN de XH [ (CD3) 2SO] : δ 12,2 (1H, s); 8,4 (1H, s); 8,15 (1H, m) ; 8 (1H, d, J = 3 Hz ); 7, 65- -7,8 (1H, m) ; 7,2 (2H, d, J = 7 Hz); 6,9 ( J = 7 Hz ); 6, 7 (1H, s); 3,9 (3H, s); 3,7 (3H, s); 3,5-3,6 m) ; 3, . 6 (3H , s) ; 2, 8 (2H, t) . 134
Exemplo 5 [6-(3-amino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il ] — [2 —(4 — trifluorometoxi-fenil)-etil]-amina
Passo 1. Método A. Uma solução de (4-trifluorometoxi-fenil) -acetonitrilo [5,05 g, Intermediário (11)] em MeOH (75 mL) é saturada com amoníaco gasoso e tratada com Níquel de Raney em água (2 mL, 50%) . A suspensão é colocada num agitador de Parr a 50 PSI e 50° C durante 3 horas, e filtrada através de celite. O filtrado é evaporado e o óleo residual é partilhado entre água e acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo é dissolvido em MeOH e é adicionada a solução tratada com ácido clorídrico concentrado 135 (1 mL) . A solução é evaporada in vacuo até um sólido que é triturado com éter e seco ao ar para dar cloridrato de 2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamina [5,15 g, Intermediário (12)]. MS: 206 (M+H), RMN de XH (CDC13) : δ 8,2 (2H, m); 7,4 (2H, d, J = 5 Hz); 7,3 (2H, d, J = 5 Hz); 3-3,1 (2H, m); 2,9-3 (2H, m) . Método B. Uma solução de 4-trifluorometoxibenzaldeído (1 g, 5,26 mmol) e nitrometano (0,96 g, 15,8 mmol) em ácido acético (10,6 mL) é tratada com acetato de amónio (1,01 g, 13,2 mmol) é aquecida sob microondas a 150 °C durante 15 minutos. A mistura reaccional é diluida com água e extraida três vezes com DCM (50 mL). Os extractos combinados são lavados sequencialmente com hidróxido de sódio 2 N, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel para produzir 4-trifluorometoxi-(2-nitro-vinil)-benzeno (1,23 g) como um sólido. Uma porção de 4-trifluorometoxi-(2-nitro-vinil)-benzeno (0,504 g, 2,16 mmol) é hidrogenada com hidrogénio num balão, Pd a 10%/C (115 mg, 5 mol%) em MeOH (22 mL) contendo ácido clorídrico concentrado (0,27 mL) à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado até um sólido que é lavado com éter dietílico para obter cloridrato_de_2- ( 4-trif luorometoxi-f enil) -et i lamina [0,3 g, 57%, Intermediário (12)] como um sólido. LC/MS: MS: 206 (M+H).
Passo 2. Seguindo procedimentos semelhantes aos do Exemplo 1, passo 3, mas utilizando 4,6-dicloro-2-metoxipirimidina [0,39 g, Intermediário (4)], cloridrato de 2-( 4-trifluorometoxi-fenil)-etilamina [0,38 g, Intermediário (12)] e bicarbonato de sódio (0,74 g) é preparada (6-cloro-2-metoxi- 136 pirimidin-4-il)-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-amina [0,61 g, Intermediário (13)]. MS: 360 (M+H), RMN de (CDC13) : δ 7,4 (2H, d, J = 7 Hz); 7,3 (2H, d, J = 7 Hz); 6,2 (1H, s); 3,8 (3H, s); 3,5-3,6 (2H, m); 2,8 (2H, t).
Passo 3. Seguindo procedimentos semelhantes aos do Exemplo 1, passo 4, mas utilizando (6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-[2(4-trifluorometoxifenil)-etil]amina [3,26 g, Intermediário (13)], ácido 3-amino-fenilborónico [2,9 g, Intermediário (9)], CS2CO3 (12,43 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (21 mg) numa solução de água (20 mL) e éter dimetilico de et ilenoglicol (80 mL) é preparada [6-(3-amino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-ii 1 -[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-amina [3,5 g, Exemplo 5] MS: 405 (M+H), RMN de ΤΗ [(CD3)2SO]: δ 9,6 (2H, m) ; 8,2 (1H, S); 7,8 (1H, m) ; 7,6-7,7 (3H, m) ; 7,3-7,4 (3H, m) ; 7,2 (2H, d, J = 3 Hz) 6,8 (1H, s); 4 (3H, s); 3,7-3,7 (2H, m) ; 2,9 (2H, t) . IC5o = 9,6 nM.
Exemplo 6 (a) N-(3-{2-Metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acetamida
Exemplo 5 Exemplo 6(a) 137
Uma solução de 6-(3-amino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-amina [850 mg, Exemplo 5] e trietilamina (0,32 mL) em DCM (10 mL) a 0 °C é tratada com cloreto de acetilo (0,17 mL) . Depois de agitar a 0 °C durante 1 hora a mistura reaccional é vertida para água e extraída duas vezes com AcOEt (50 mL). Os extractos combinados são lavados com água, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com AcOEt em heptanos (1:1, v/v) para dar N-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acetamida [550 mg, Exemplo 6 (a)] como um sólido. MS: 447 (M+H) ,
RMN t—1 Φ b H [(CD3 )2SO]: δ 10,4 (1H, s); 9,6 (1H, m) ; 8,2 (1H, s); 7,8 (1H, m) ; 7, 7-7, 8 (3H, m); 7,4-7,5 (3H, m); 7,2 (2H, d, J = 3 Hz) 6,6 (1H, s) ; 4,05 (3H, s) i; 3,7-3, 8 (2H, m) ; 3 (2H, t); 2,05 (3H, s) . IC50 = 4,8 nM (b) N-(3-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acetamida
Exemplo 2
Exemplo 6 (b) A uma solução de acetato de [6-(3-amino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [156 mg, 0,38 mmol, Exemplo 2] em piridina (1,3 mL) é adicionado cloreto de acetilo (32 pL, 0,45 mmol). A mistura reaccional é agitada 138 durante 3 horas à temperatura ambiente, desactivada com a adição de água (20 mL) e extraída três vezes com AcOEt (20 mL) . Os extractos combinados são lavados quatro vezes com solução aquosa de sulfato de cobre (10 mL) , com água (10 mL) , com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados por evaporador rotativo. O sólido resultante é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (4,5 g) eluindo com 3% de MeOH em DCM para proporcionar N-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acetamida [51 mg, 34%, Exemplo 6(b)]. LCMS: TR = 2,3 minutos, MS: 393 (M+H) . (c) Éster etílico do ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-carbâmico
Exemplo 2
Exemplo 6(c)
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 6(b) mas utilizando [6-(3-amino-fenil)-2-metoxipirimidin-4-il] — [2 —(4 — metoxi-fenil)-etil]-amina [169 mg, Exemplo 2] e cloroformato de etilo (47 pL) e submetendo o produto da reacção a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (10 g) eluindo com 20 a 40% de AcOEt em heptano) é preparado éster etílico do ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)- 139 carbâmico [40,1 mg, 23%, Exemplo 6(c)]. LCMS: TR = 2,84 minutos, MS: 423 (M+H).
Exemplo 7
Acido 3-{6-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico
Exemplo 7
Passo 1. Seguindo procedimentos semelhantes aos do Exemplo 5, passo 1, mas utilizando (2,4-difluorofenil)-acetonitrilo [5,05 g, Intermediário (17)] é preparado cloridrato de 2-(2,4-difluorofenil)-etilamina [4,8 g, Intermediário (18)]. MS: 158 (M+H), RMN de ΤΗ [(CD3)2SO]: δ 8,8 (1H, m) ; 7,3 (1H, s); 7,3 (1H, t); 6,9 (1H, t); 3,5-3,6 (2H, m); 2,8 (2H, t), 140
Passo 2. Seguindo procedimentos semelhantes aos do Exemplo 1, passo 3, mas utilizando 4,6-dicloro-2-metoxipirimidina [1,03 g, Intermediário (4)], cloridrato de 2-(2,4-difluorofenil)-etilamina [1,4 g, Intermediário (18)] e bicarbonato de sódio (2,44 g) é preparada (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-amina [1,4 g, Intermediário (19)]. MS: 300 (M+H) , RMN de ΤΗ [(CD3)2SO]: δ 8,8 (1H, m) ; 7,3-7,4 (1H, m); 7,3 (1H, t); 6,9 (1H, t); 6,2 (1H, s); 3,8 (3H, s); 3,5-3,6 (2H, m); 2,8 (2H, t).
Passo 3. Seguindo procedimentos semelhantes aos do Exemplo 1, passo 3, mas utilizando (6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-[2(4-trifluorometoxifenil)-etil]amina [220 mg, Intermediário (19) ], ácido 3-carboxifenilborónico [240 mg, Intermediário (20) ], Cs2C03 (1,2 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,4 mg) é preparado ácido 3-{6-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico [93 mg, Exemplo 7] . MS: 386 (M+H) , RMN de [ (CD3) 2SO] : δ 8,45 (2H, m) 1—1 00 1 00 (3H, m) ; 7,6 (1H, d, J = 3 Hz) ; 6,2 (1H, s); 4 (3H, S); 3,5-3,6 (2H, m) ; 2,9 (2H, t) . IC50 = 0, 8 nM. 141
Exemplo 8 (a) Trifluoroacetato do ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico
Uma mistura de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [250 mg, 0,85 mmol, Intermediário (8) preparado como descrito no Exemplo 2 passo 1], ácido 5-(di-hidroxilboril)-2-tiofenocarboxílico [200 mg, 1,16 inmol, Intermediário (21)], CS2CO3 (760 mg, 1,87 mmol) complexo de dicloreto de 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) DCM (54 mg, 0, 066 mmol) em acetonitrilo (4 mL) e água (4 mL) é desgaseifiçada com vácuo/azoto várias vezes e agitada a 90 °C durante 4,5 horas. A mistura reaccional é partilhada entre AcOEt e água, a fase orgânica separada e seca sobre sulfato de magnésio. A mistura é filtrada e concentrada para proporcionar um sólido, o qual é submetido a cromatograf ia em coluna flash sobre silica gel, eluindo com uma mistura de AcOEt e heptano. 0 material é recristalizado com MeOH e purificado por HPLC (gradiente de água/acetonitrilo) proporcionando trifluoroacetato do ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico [34 mg. 10,4% de rendimento, Exemplo 8(a)]. LCMS: TR = 7,44 minutos; MS: 386 (M+H) . IC50 = 0,33 nM. 142 (b) 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin 4 — i1}-tiofeno-2-carbaldeído
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 8(a) mas substituindo o ácido 5-(di-hidroxilboril)-2-tiofenocarboxílico pelo ácido 5-formil-2-tiofenoborónico é preparado 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído [Exemplo 8(b)]. IC50 = 0,6 nM. (c) 4-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin- 4-il}-tiofeno-2-carbaldeído
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 8(a) mas substituindo o ácido 5-(di-hidroxilboril)-2-tiofenocarboxílico pelo ácido 5-formil-3-tiofenoborónico é preparado 4-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído [Exemplo 8(c) ] . 143 (d) [6-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-metoxi-pirimidin-4- il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina (d) [6-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-metoxi-pirimidin-4-
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 8(a) mas utilizando (6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina (250 mg), ácido 3,5-dimetilisoxazole-4-borónico (120 mg), CS2CO3 (985 mg) e complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) DCM (70 mg), é preparada [6-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [Exemplo 8(d)]. LCMS: TR = 6,49 minutos, MS: 355 (M+H) . IC50 = 1,9 nM. (e) [2-Metoxi-6-(5-metil-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina
Procedendo de mas utilizando fenil)-etil]-amina (290 mg), Cs2C03 um modo semelhante como acima no Exemplo 8(a) (6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-(293,76 mg), ácido 5-metiltiofeno-2-borónico (1,181 g) e complexo de dicloreto de 144 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) DCM (75 mg), e aquecendo a mistura reaccional à temperatura de refluxo, de um dia para o outro, e submetendo o produto da reacção em bruto a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de AcOEt e ciclo-hexano, é preparada [2-metoxi-6-(5-metil-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [252 mg, 70%, Exemplo 8 (e) ] - LCMS : TR = 7,87 minutos, MS: 356 (M+H) . IC50 = 8,2 nM. (f) [ 2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(lH-pirazol-4- il)-pirimidin-4-il]-amina
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 8(a) mas utilizando (6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina (250 mg), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole (329 mg), CS2CO3 (985 mg) e complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) DCM (70 mg), e aquecendo a mistura reaccional a 90 °C durante 5 horas, e submetendo o produto da reacção em bruto a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de AcOEt e ciclo-hexano, é preparada [2-(4-metoxi-fenil)-etil-[2-metoxi-6-(lH-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-amina [50 mg, 18%, Exemplo 8(f)]. LCMS: TR = 5,04 minutos, MS: 326 (M+H). IC50 = 26 nM. 145 (g) (6-Isoquinolin-5-il-2-metoxi-pirimidin-4-il) — [2 —(4 — metoxi-fenil)-etil]-amina
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 8(a) mas utilizando (6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina (250 mg), ácido 5-isoquinolinaborónico (249 mg), CS2CO3 (985 mg) e complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) DCM (70 mg), e aquecendo a mistura reaccional a 90 °C durante 5 horas, e submetendo o produto da reacção em bruto a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de AcOEt e ciclo-hexano, é preparada (6-isoguinolin-5-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [163 mg, 50%, Exemplo 8(g)]. LCMS: TR = 5,05 minutos, MS: 387 (M+H). IC50 = 64 nM. 146
Exemplo 9 (a) (5-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-metanol
Exemplo 9(a)
Uma mistura de 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído [200 mg, 0,54 mmol, Exemplo 8 (b) ] em MeOH (5 mL) e THF (5 mL) a 0 °C é tratada com boro-hidreto de sódio (41 mg, 1,08 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada por evaporador rotativo para remover o solvente. O sólido residual é dissolvido em água e a solução é extraída com acetato de etilo. 0 extracto orgânico é seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado para proporcionar um sólido que é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de AcOEt e ciclo-hexano) para proporcionar (5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-metanol [75 mg, 37%, Exemplo 9(a)] como um sólido. LCMS: TR = 6,09 minutos; MS: 372 (M+H). ICso = 0,55 nM. 147 (b) (3-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-metanol
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 9(a) mas substituindo o ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído pelo 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído [110 mg, 0,298 mmol, Exemplo 35(1)] e submetendo o produto em bruto a cromatografia numa coluna de SCX eluindo com amónia (2 M) em MeOH e acetato de etilo, é preparado (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxifenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-metanol [45 mg, 41%, Exemplo 9(b)] como um sólido. LCMS : TR = 5,87 minutos, MS: 372 (M+H). RMN de TH [400 MHz (cd3: )SO] δ 7,48 (1H, s) , 7,4 (1H, d, J = 5,6 Hz) , 7,35 (1H, s) 7,18 (2H, d, J = 9,2 Hz ), 6,85 (2H, d, J = 9, 2 Hz) , 6,4 (1H, s) 5,9 (1H, t, J = 5,6 Hz ), 3,85 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,45 (2H m) , 2,8 (2H, t, J = 6,8 Hz) . IC50 = 1,7 nM. 148 (c) (3-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-fenil)-metanol
Uma solução de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)- etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído [33 mg, 0,08 mmol,
Exemplo 35 (u) ] numa mistura de DCM (3 mL) e MeOH (1 mL) é tratada com boro-hidreto de sódio (100 mg) . Após 10 minutos a 20 °C, a mistura é concentrada e extraída duas vezes com AcOEt (10 mL) . Os extractos combinados são secos sobre sulfato de magnésio e filtrados através de um tampão de sílica gel para proporcionar (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-fenil)-metanol [32 mg, 100%, Exemplo 9(c) ] . LCMS: TR = 2,18 minutos, MS: 366 (M+H). (d) (3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenil)-metanol
Uma solução de 3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzaldeído [15 0 mg, 0,39 mmo1, 149
Exemplo 35(v)], em DCM (4 mL) e MeOH (1 mL) é tratada com boro-hidreto de sódio (74 mg, 1,95 mmol) a 0 °C. Após 1 hora a 20 °C, a mistura é concentrada e extraída duas vezes com AcOEt (10 mL) . Os extractos combinados são secos sobre sulfato de magnésio e filtrados através de um tampão de sílica para proporcionar (3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2- metoxi-pirimidin-4-il}-fenil}-metanol [110 mg, 73%,
Exemplo 9(d)]. LCMS: TR = 2,79 minutos, MS: 388 (M+H). IC50 = 2,4 nM.
Exemplo 10 (a) [2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-guinolin-6-il- pirimidin-4-il)-amina
Uma mistura de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina (150 mg, 0,51 mmol, Intermediário (8) preparado como descrito no Exemplo 2 passo 1), ácido quinolina-6-borónico [176 mg, 1,02 mmol, Intermediário (22)], Cs2C03 (590 mg, 1,81 mmol) tetraquis(trifenilfosfina)paládio ( 0) (59 mg, 0,051 mmol), éter dimetílico de et ilenoglicol (4 mL) e água (1 mL) é colocada num tubo de microondas, selada e evacuada e purgada três vezes com árgon e irradiada num estufa de 150 microondas a 140 °C durante 10 minutos. A mistura reaccional é partilhada entre AcOEt e água. A fase orgânica é separada, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O sólido residual é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de AcOEt e heptano. O material é recristalizado de MeOH para proporcionar [ 2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-quinolin-6-il-pirimidin-4-il)-amina [140 mg, 71%, Exemplo 10(a)] LCMS: TR = 5,97 minutos, MS: 387 (M+H) . IC50 = 0,6 nM. (b) [2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-quinolin-3-il- pirimidin-4-il)-amina
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 10(a) mas utilizando (6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina (200 mg), ácido 3-quinolinaborónico (235 mg), CS2CO3 ( 787 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (79 mg) e realizando a reacção num estufa de microondas a 140 °C durante 6 minutos, é preparada [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-guinolin-3-il-pirimidin-4-il)-amina [156 mg, 59%, Exemplo 10(b)]. LCMS: TR = 7,44 minutos, MS: 387 (M+H). IC50 = 0,7 nM. 151 (c) [6-(lH-Indol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4- metoxi-fenil)-etil]-amina
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 10(a) mas utilizando (6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)- [ 2-(4-metoxi-fenil) -etil]-amina (150 mg), ácido 5- indolilborónico (165 mg), Cs2C03 (590 mg) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (58 mg) é preparada [6- (lH-indol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)- etil]-amina [Exemplo 10 (c)] . LCMS: TR = 6,3 minutos, MS: 375 (M+H). RMN de ΤΗ [ (CD3) 2SO] : δ 8 ,22 (1H , s) , 7 ,73 (1H, m) , 7, 45 (2H, d, J = 9, 2 Hz) , 7,39 (2H, m) , 1, .19 (2H, d, J = 9,2 Hz) , 6,85 (2H, d, J = 9,2 Hz) , 6,6 (1H, s) , 6,55 (1H, s) , 3,9 (3H, s) , 3,72 (3H, s) , 3 , 55 (2H, m) , 2, 8 (2H, t, J = 6,8 Hz) . IC50 = 0,7 nM. 152 (d) N-(2-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-fenil)-metanossulfonamida
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 10(a) mas utilizando (6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina (150 mg), ácido 2-(metilsulfonilamino)fenilborónico (219 mg), CS2CO3 (590 mg) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (59 mg), e submetendo o produto da reacção em bruto a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de AcOEt e ciclo-hexano é preparada N-(2-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanossulfonamida [115 mg, 53%, Exemplo 10(d)]. LCMS: TR = 8,17 minutos, MS: 429 (M+H). IC50 = 2 nM. (e) 4-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin- 4-il}-benzamida
Procedendo Exemplo 10(a) mas
de um modo utilizando semelhante como acima no (6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)- 153 ácido [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina (150 mg), (4-aminocarbonilfenil)borónico (168 mg), CS2CO3 (590 mg) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (58 mg), e submetendo o produto da reacção em bruto a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com um misturas de 20 a 100% de AcOEt e ciclo-hexano, é preparada 4-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamida [30 mg, 15,5%,
Exemplo 10(e)]. LCMS: TR = 5,32 minutos, MS: 379 (M+H). IC50 = 2,3 nM. (f) [2-Metoxi-6-(1-metil-lH-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2- (4-metoxi-fenil)-etil]-amina
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 10(a) mas utilizando (6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina (150 mg), ácido N-metilindole-5-borónico (178,5 mg), CS2CO3 (590 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (58 mg), e submetendo o produto da reacção em bruto a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com um misturas de 20 a 100% de AcOEt e ciclo-hexano, é preparada [2-metoxi-6-(l-metil-lH-indol-5-il-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [ 70 mg, 35%, Exemplo 10 (f) ] . LCMS: TR = 6,75 minutos, MS: 389 (M+H). RMN de λϋ [ (CD3)2SO] : δ 8,25 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,5 (1H, d, J = 154 9,2 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,62 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,9 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,45 (2H, m), 2,8 (2H, t, J = 6, 8 Hz) . (g) (6-Benzo[b]tiofen-2-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4- metoxi-fenil)-etil]-amina
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 10(a) mas utilizando (6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina (150 mg), ácido benzo[b]tiofeno-2-borónico (182 mg), CS2CO3 (590 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (58 mg), e submetendo o produto da reacção em bruto a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com um misturas de 20 a 100% de AcOEt e ciclo-hexano, é preparada (6-benzo[b]tiofen-2-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [85 mg, 42% de rendimento, Exemplo 10(g)]. LCMS: TR = 10,39 minutos, MS: 392 (M+H) . IC50 = 5,1 nM. 155 (h) 1-(4-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil-etilamino] pirimidin-4-il}-fenil}-etanona
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 10(a) mas utilizando (6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina (200 mg), ácido 4-acetilfenilborónico (223 mg), CS2CO3 ( 787 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (79 mg), e realizando a reacção num estufa de microondas a 140 °C durante 6 minutos, e submetendo o produto da reacção em bruto a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de AcOEt e ciclo-hexano, é preparada 1-(4-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-etanona [16 0 mg, 62%, Exemplo 10(h)]. LCMS: TR = 6,2 minutos, MS: 378 (M+H). RMN de ΤΗ [ (CD3) 2SO] : δ 8,1 (4H, m) , 7,78 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,18 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,7 (1H, s), 3,9 (3H, s), 3,7 (3H, s), 3,55 (2H, m), 2,8 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,6 (3H, s) . IC50 = 6,3 nM. 156 (i) [6-(3-Metanossulfonil-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il] [ 2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina
CH,
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 10(a) mas utilizando (6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina (150 mg), ácido 3-(metanossulfonil)fenilborónico (204 mg), CS2CO3 (590 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (59 mg), e submetendo o produto da reacção em bruto a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de AcOEt e ciclo-hexano, é preparada [6-(3-metanossulfonil-fenil)-2- metoxipirimidin-4-il ] 1 INJ 1 -metoxi-fenil )-etii; ]-amina [142 mg, 67%, Exemplo 10 (i)] . LCMS : TR = 6,74 minutos, MS: 414 (M+H) . RMN de [(CD3)2SO]: δ 8,45 (1H, s), 8, 35 (1H, s), 8 (1H, d, J = 9,2 Hz) , 7,78 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,65 (1H, s), 7,18 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,2 Hz ), 3,9 (3H, s) , 3,7 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,25 (3H, s), 2,8 (2H, t, J = 6,8 Hz). IC50 = 7,3 nM. 157 (j) [6-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4- il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 10(a) mas utilizando (6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina (200 mg), ácido 2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-ilborónico (223 mg), CS2CO3 (787 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (79 mg), e realizando a reacção num estufa de microondas a 140 °C durante 35 minutos, e submetendo o produto da reacção em bruto a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de AcOEt e ciclo-hexano, é preparada [6-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil-etil]-amina [165 mg, 64%, Exemplo 10 (j)] . LCMS: TR = 5,56 minutos, MS: 378 (M+H) . RMN de ΧΗ [(CD3)2S0] : δ 8,9 (1H, s), 8,79 (1H, s) , 7,4 (1H, s) , 7,2 (1H , d, J = 9,2 Hz) , 6,85 (1H, t, J = 9,2 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,5 (1H, s), 4 , 6 (2H, t, J = 8 Hz), 3,85 (3H, s) , 3,7 (3H, s), 3,55 (2H, m) , 3,22 (2H, t, J = 8 Hz), 2,8 (2H, t, J = 6,8 Hz) . IC50 = = 13 nM. 158 (k) [2-Metoxi-6-(4-morfolin-4-il-fenil)-pirimidin-4-il]-[2 (4-metoxi-fenil)-etil]-amina
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 10(a) mas utilizando (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina (150 mg), ácido 4-(morfolino)-fenilborónico (211 mg), CS2CO3 (590 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (59 mg), e realizando a reacção num estufa de microondas a 140 °C durante 10 minutos e a 165 °C durante 10 minutos, e submetendo o produto da reacção em bruto a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de AcOEt e ciclo-hexano, é preparada [2-metoxi-6-(4-morfolin-4-il-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [130 mg, 61%, Exemplo 10(k)]. LCMS: TR = 6,28 minutos, MS: 421 (M+H) . IC50 = 13 nM. 159 (1) [6-(4-Dimetilamino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2 (4-metoxi-fenil)-etil]-amina (1) [6-(4-Dimetilamino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2
i CH,
Procedendo de um modo semelhante como acima no
Exemplo 10(a) mas utilizando (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina (200 mg), ácido 4-(N,N-dimetilamino)fenilborónico (224,4 mg), CS2CO3 (787 mg) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (79 mg), e submetendo o produto da reacção em bruto a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de AcOEt e ciclo-hexano, seguida de trituração com metanol, é preparada [6-(4-dimetilamino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [50 mg, 19%, Exemplo 10(1)]. LCMS: TR = 5,77 minutos, MS: 379 (M+H) . IC50 = 42 nM. 160 (m) 2,2'-Dimetoxi-N*6 *,N*6'*-bis-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-[4,4']bipirimidinil-6,6'-diamina
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 10(a) mas utilizando (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il) -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina (150 mg), ácido (4-aminocarbonilfenil)-borónico (168 mg), CS2CO3 (590 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (58 mg), e submetendo o produto da reacção em bruto a cromatografia em coluna flash sobre sílica sob condições de eluição gradiente com 20 a 100% de AcOEt em ciclo-hexano, seguida de recristalização de metanol, é preparada 2,2'-dimetoxi-N*6*,N*6'*-bis-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-[4,4']bipirimidinil-6,6'-diamina [20mg, 15%, Exemplo 10(m)] como um produto secundário. LCMS: TR =8,13 minutos, MS: 517 (M+H). 161
Exemplo 11 (a) [2-Metoxi-6-(5-oxazol-5-il-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina
Exemplo 8(b) Exemplo 11(a)
Uma mistura, mantida sob agitação, de 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeido [300 mg, 0,81 mmol, Exemplo 8(b)] , isocianeto de tosilmetilo (174 mg, 0,89 mmol), K2C03 (246 mg 1,78 mmol) e MeOH (30 mL) é aquecida a refluxo durante 4 horas. A mistura é deixada arrefecer até à temperatura ambiente, concentrada por evaporador rotativo para remover o solvente. O resíduo é partilhado entre AcOEt e água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O sólido residual é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com AcOEt e ciclo-hexano para proporcionar [2-metoxi-6-(5-oxazol-5-il-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [240 mg, 73%, Exemplo 11(a)]. LCMS: TR = 8,99 minutos, MS: 409 (M+H) . IC50 = 2,3 nM. 162 (b) [2-Metoxi-6-(3-oxazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-[2 (4-metoxi-fenil)-etil]-amina
Exemplo 35(w)
Num tubo é combinado 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído (200 mg, 0,55 mmol), isocianeto de tosilmetilo (119 mg, 0,61 mmol), resina Ambersep 900 OH (1 g) , éter dimetilico de etilenoglicol (3,5 mL) e água (3,5 mL) . O tubo é selado e a mistura é aquecida até 85 °C e agitada durante 18 horas. A mistura é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e filtrada para remover a resina, e a resina lavada com 10 mL de metanol. O filtrado e lavagens combinadas são concentradas por evaporador rotativo e o resíduo é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com um gradiente de 10 a 40% de AcOEt em heptano, para proporcionar [2-metoxi-6-(3-oxazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]- [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [65 mg, 29,4%, Exemplo 11(b)]. LCMS: TR = 2,59 minutos MS: 403 (M+H) . IC50 = 2,6 nM. 163
Exemplo 12 [6-(5-Difluorometil-tiofen-2-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina
Exemplo 12
Uma mistura, mantida sob agitação, de 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeido [300 mg, 0,81 mmol, Exemplo 8(b)] e trifluoreto de dietilaminoenxofre (213 pL, 1,62 mmol) em DCM é aquecida a refluxo durante 4 horas É adicionada mais uma quantidade de trifluoreto de dietilaminoenxofre (106 pL, 0,81 mmo1) e a agitaçao a refluxo continua, de um dia para o outro. A mistura reaccional é vertida para água e extraida duas vezes com DCM. Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. 0 sólido residual é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de AcOEt e ciclo-hexano para proporcionar [6-(5-difluorometil-tiofen-2-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [65 mg, 17%, Exemplo 12]. LCMS: TR = 10,03 minutos, MS: 406 (M+H). IC50 = 11 nM. 164
Exemplo 13 (a) [ 2 - (4-Metoxi-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(5-pirrolidin-l- ilmetil-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-amina
Exemplo 8(b) Exemplo 13(a)
Uma mistura de 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)- etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído [250 mg, 0,68 mmol, Exemplo 8(b)] , pirrolidina (170 pL, 2,03 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (502 mg, 2,37 mmol) em MeOH (10 mL) e 1,2-dicloroetano (10 mL) é tratada com ácido acético (116 mL, 2,03 mmol) para trazer o pH até 6,0, agitada à temperatura ambiente durante 6 horas, e tratada com pirrolidina (170 pL, 2,03 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (502 mg, 2,37 mmol). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro e concentrada por evaporador rotativo. A goma residual é partilhada entre AcOEt e solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para proporcionar um sólido, o qual é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de AcOEt e ciclo-hexano para proporcionar [2-(4-metoxi-fenil)-etil]- [2-metoxi-6-(5-pirrolidin-l-ilmetil-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-amina [202 mg, 70%, Exemplo 13 (a)]. LCMS: TR = 5,37 minutos, MS: 425 (M+H) . IC50 = 44 nM. 165 (b) Cloridrato de (6-{4-fluoro-3-[(2-metoxi-etilamino)-me til]fenil}-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina
Uma mistura de 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído [300 mg, 0,787 mmol,
Exemplo 3 5 (j)], 2-metoxietilamina (170 pL, 1,97 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (500 mg, 2,36 mmol) e peneiros de 3 Ã (500 mg) em DCM (7 mL) é agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 5 horas. A mistura reaccional é filtrada e o bolo de filtração é lavado com DCM (50 mL) . O filtrado e lavagens combinados são extraídos com água (50 mL). O extracto aquoso é extraído com DCM (50 mL) . O novo extracto orgânico é lavado com água (30 mL), com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado por evaporador rotativo. O sólido resultante é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica (4,5 g) eluindo com um gradiente de 0 a 8% de MeOH em DCM para proporcionar um sólido. Este material é tratado com cloreto de hidrogénio em AcOEt e concentrada para proporcionar cloridrato_de_(6-{4-fluoro-3 - [ (2-metoxi-etilamino) -metil] - fenil}-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [260 mg, 75%, Exemplo 13(b)] como um sólido. LCMS: TR = 1,98 minutos, MS: 441 (M+H) . RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) : δ 9,65 (1H, s), 8,27 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,47 (1H, t, 0,03 Hz), 7, 21 (2H, d, J = 0,027 Hz), 6,85 (2H, d, 0,027 Hz), 4,26 (2H, s), 4,03 (2H, s), 3,72 (6H, s), 3,31 s), 3,17 (2H, m) , 2 (2H, t, J = 0,024), 2,5 (2H, s) (c) Cloridrato de 4-[2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzilamino)-etil]-fenol
Uma mistura de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído [80 mg, 0,22 mmol,
Exemplo 35(u)], 2-(4-hidroxi-fenil)-etilamina (45 mg, 0,33 mmol), cianoboro-hidreto de sódio (16,6 mg, 0,264 mmol) e ácido acético (15 pL, 0,264 mmol) em EtOH (2 mL) é agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 17 horas. A mistura reaccional é vertida para solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e extraída com AcOEt (15 mL) . O extracto é concentrado e o resíduo submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 5% de amónia em metanol. O material é tratado com cloreto de hidrogénio em AcOEt e concentrado para proporcionar cloridrato de 4-[2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzilamino)-etil]-fenol [55 mg, 51,5%, Exemplo 13(c)]como um sólido. LCMS: TR = 2,63 minutos, MS: 485 (M+H) . IC5o = 10 nM. . 167 (d) Cloridrato de N-(2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-Ν',N'-dimetil-etano-1,2-diamina
Uma mistura de 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído [275 mg, 072 mmol,
Exemplo 35(j)], dimetiletilenodiamina assimétrica (217 pL, 1,97 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (500 mg, 2,36 mmol) e peneiros de 3 Ã (500 mg) em DCM (7 mL) é agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 5 horas. A mistura reaccional é filtrada e o bolo de filtração é lavado com DCM (50 mL). O filtrado e lavagens combinados são extraídos com água (50 mL) e o aquoso é extraído com DCM (50 mL) . O novo extracto orgânico é lavado com água (30 mL), com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado por evaporador rotativo. O sólido resultante é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica (4,5 g) eluindo com um gradiente de 0 a 7% de MeOH em DCM para proporcionar um sólido que é dissolvido em metanol. Esta solução é tratada com cloreto de hidrogénio em AcOEt e concentrada para proporcionar cloridrato de N-(2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina [300 mg, 92%, Exemplo 13(d)]. LCMS: TR = 2,04 minutos, MS: 454 (M+H) . IC5o = 56 nM. 168
Exemplo 14 (a) [6-(lH-Benzoimidazol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il ]-[2- (4-metoxi-fenil)-etil]-amina
Passo 3
(26)
H Exemplo 14(a)
Passo 1. Uma mistura de 5-bromo-l-tritil-lH-benzoimidazole [439 mg, 1 mmol, Intermediário (26), preparado como descrito em Tetrahedron 56, 3245-3253, 2000], bis(pinacolato)diboro (280 mg, 1,1 mmol), acetato de potássio (393 mg, 4 mmol), complexo de dicloreto de 1, 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(11) DCM (82 mg, 0,1 mmol) e dimetilsulfóxido (8 mL), e desgaseifiçada com vácuo/azoto várias vezes, é agitada a 85 °C durante 2 horas. A mistura reaccional é partilhada entre AcOEt e água. A fase orgânica é separada e a fase aquosa ainda extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para proporcionar um sólido, o qual é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com AcOEt e ciclo-hexano para proporcionar ácido l-tritil-lH-benzoimidazol-5-ilborónico [500 mg
Intermediário (27)].
Passo 2. Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 1 mas substituindo o ácido 5-(di-hidroxilboril)-2-tiofenocarboxilico pelo ácido 1-tritil-lH-benzoimidazol-5- ilborónico [Intermediário (27)] é preparada [2-(4-metoxi- fenil)etil]~[2-metoxi-6-(1-tritil-lH-benzoimidazol-5-il) -pirimidin-4-il]-amina [Intermediário (28)].
Passo 3. Uma mistura de [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-[2- metoxi-6-(1-tritil-lH-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina [300 mg, 0,485 mmol, Intermediário (28)], DCM (5 mL), ácido trif luoroacético (2 mL) e água (5%) é agitada à temperatura ambiente. A mistura reaccional é concentrada por evaporador rotativo para remover o solvente. O resíduo é retomado em solução saturada de bicarbonato de sódio e esta solução é extraída com acetato de etilo. O extracto é seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado para proporcionar um sólido, o qual é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com 5% de MeOH em DCM para proporcionar [6-(lH-benzoimidazol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [90 mg, 49%, Exemplo 14(a)]. LCMS: TR = 4,73 minutos, MS: 376 (M+H) . IC50 = 2,7 nM. 170 (b) [6-(lH-Benzotriazol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2- (4-metoxi-fenil)-etil]-amina
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 14(a) mas (i) substituindo o 5-bromo-l-tritil-lH-benzoimidazole por 5-bromo-l-tritil-lH-benzotriazole no Passo 1 para obter ácido l-tritil-lH-benzotriazol-5-ilborónico; (i i) substituindo o ácido l-tritil-lH-benzoimidazol-5-ilborónico pelo ácido l-tritil-lH-benzotriazol-5-ilborónico no passo 2 para obter [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(1-tritil-lH- benzotriazol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina (130 mg, 0,21 mmol); (iii) substituindo a [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(1-tritil-lH-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina por [ 2 — (4 — metoxi-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(l-tritil-lH-benzotriazol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina no passo 3, é preparada [6-(lH-benzotriazol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil) -etil]-amina [25 mg, 32%, Exemplo 14(b)]. LCMS : TR = 5, 65 minutos, MS: 377 (M+H). RMN de XH [(CD3)2SO] : δ 8,55 (1H, s), 7 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,22 (2H, d, J = 9,2 Hz) , 6, 85 (2H, d, J = 9,2 Hz) , 6,75 (1H, s), 3,95 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,55 (2H, m), 2,8 (2H, t, J = 6,8 Hz). 171 (c) 6-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin- 4-il}-3H-benzooxazol-2-ona
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 14(a) mas (i) substituindo o 5-bromo-l-tritil-lH-benzoimidazole por 5-bromo-l-tritil-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona no Passo 1 para obter ácido 2-oxo-2,3-di-hidro- benzooxazole-6-borónico; (iii) substituindo o ácido 1-tritil-lH-benzoimidazol-5-ilborónico pelo ácido 2-oxo-2,3-di-hidro-benzooxazole-6-borónico no passo 2 para obter 6-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-tritil-3H-benzooxazol-2-ona; (iii) substituindo a [2-(4-metoxi-fenil)- etil]-[2-metoxi-6-(l-tritil-lH-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina por 6-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-tritil-3H-benzooxazol-2-ona ((52 mg) no passo 3, e submetendo o produto em bruto a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de AcOEt e ciclo-hexano, é preparada 6-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxifenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3H-benzooxazol-2-ona [ 19 mg, 59%,
Exemplo 14(c)]. LCMS: TR = 5,84 minutos. MS: 393 (M+H). RMN de XH [ (CD3) 2S0] : δ 11,8 (1H, s) , 7,8 (1H, s) , 7,5 (1H, s) , 7,18 (1H, s), 7,18 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), β,β (1H, s), 3,9 (3H, s), 3,7 (3H, s), 3,55 (2H, m), 2,8 (2H, t, J = 6,8 Hz) . IC50 = 7 nM. 172
Exemplo 15 (a) Cloridrato de_3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)- etilamino]-pirimidin-4-il}-fenol
A uma solução de 3-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenol [0,3 g, Exemplo 35(p)] em AcOEt é adicionada uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em AcOEt (3mL) e o precipitado resultante é filtrado, e seco para proporcionar cloridrato de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenol [0,31 g, Exemplo 15(a)] como um sólido. LCMS: TR = 2,55 minutos, MS: 352 (M+H). RMN de XH
[ (CD3) 2SO] : δ 10, 1 (1H, s 1) , 9,6 (1H, s 1), 7,64 -7, 54 (1H, m) , 7,34 (1H, t, J = = 8,1 Hz) , 7,21-7,12 (4H, m), 7, 02 (1H, d, J = 7, 5 Hz ) , 6, 85 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 6,67 (1H, s) , 4 , 06 (3H, s) , 3 , 71 (3H , s) , 3, 7- -3,6 (2H, m), 2, ,85 (2H, t , J = 7,2 Hz) . IC50 = 0,1 nM. 173 (b) cloridrato do ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico
Uma suspensão de ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico [0,2 g, Exemplo 35 (w) ] em DCM e MeOH é tratada com uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em AcOEt (0,5 mL) e submetida a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 10% de MeOH em DCM para proporcionar o produto, o qual é dissolvido em acetonitrilo/água/ácido clorídrico e liofilizado para dar cloridrato do ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico [172 mg, Exemplo 15(b)] como um sólido. LCMS: TR = 2,72 minutos, MS: 417 (M+H). (c) Cloridrato do ácido 3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico
Uma solução de ácido 3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico [0,1 g, 174
Exemplo 2 0 (to) ] em DCM e MeOH é tratada com uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em AcOEt (2 mL) e a mistura é concentrada, dissolvida em acetonitrilo e água, e liofilizada para proporcionar cloridrato do ácido 3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico [83 mg,
Exemplo 15(c)] como um sólido. LCMS: TR = 2,85 minutos, MS: 402 (M+H). (d) Cloridrato do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico
Uma solução de ácido 2-(3-{6-[ 2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico [4,3 g, 9,35 mmol, Exemplo 49 (b) ] em MeOH é tratada com cloreto de hidrogénio 1 M em éter (18 mL) . A mistura é evaporada e o óleo resultante é dissolvido em acetona (10 mL) . Após 2 minutos precipitou um sólido. Este é filtrado originando Cloridrato do ácido_2 — (3—{6 — [2 — (2, 4-dicloro-fenil) -etilamino] -2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico [4,043 g, 87%,
Exemplo 15(d)] como um sólido. LC/MS: TR = 2,42 minutos, MS: 460 (M+H). RMN de XH [ (CD3) 2SO ] : δ 12,4 (1H, s 1), 7,36 - 7,8 (7H, m), 6,6 (1H, s), 4 (3H, s), 3,7 (2H, m), 3,02 (2H, m), 1,54 (6H, s) . IC5o = 0,3 nM. 175
Exemplo 16 (a) [2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)- 2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-amina
Passo 1. Uma mistura de 4,6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidina [1 g, 5,1 mmol, Intermediário (29)], 3,4-dimetoxi- feniletilamina [0,98 g, 5,4 mmol, Intermediário (30)], e bicarbonato de sódio (0,86 g, 10 mmol) em EtOH (5 mL) é aquecida até refluxo. Depois de agitar a 85 °C durante 4 horas a mistura é diluída com água e filtrada. O sólido é lavado com água e seco para proporcionar (6-cloro-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-[2- (3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amina [1,8 g, Intermediário (31)]. LCMS: TR = 3,25 minutos, MS: 340 (M+H) .
Passo 2. Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 35 (o) acima, mas substituindo o ácido 2-metoxi-5-piridil-borónico pelo 176 ácido 3,4-dimetoxi-fenil-borónico comercialmente disponível [intermediário (32)], e a (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina pela (6-cloro-2-metilsulfanil- pirimidin-4-il)-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amina [0,57 g,
Intermediário (31)], e submetendo o produto da reacção em bruto a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com 50% de AcOEt em heptano, é preparada [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-amina [0,73 g, Exemplo 16 (a) ] . LCMS : TR = 2,72 minutos, MS: 442 (M+H).
Exemplo 17 (a) [2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)- 2-isopropoxi-pirimidin-4-il]-amina
OCHj OCHj Exemplo 16(a)
177
Passo 1. Uma solução de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-[6- (3,4-dimetoxi-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-amina [0,73 g, 1,68 mmol, Exemplo 16 (a)] em DCM (12 mL) é tratada com ácido 3-cloroperoxibenzóico (70%, 0,9 g, 3,6 mmol). Após 3 horas a 20 °C, a mistura é desactivada com solução de hidróxido de sódio 1 M (10 mL) e extraída duas vezes com DCM (50 mL) . Os extractos combinados são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, concentrados e o resíduo submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 70% de AcOEt em heptano para proporcionar [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-[6-(3,4-dimetoxi- fenil) -2-metanossulfonil-pirimidin-4-il]-amina [0,51 g, 64%,
Intermediário (33)]. LCMS: TR = 2,97 minutos, MS: 474 (M+H).
Passo 2. Uma solução de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-[6- (3,4-dimetoxi-fenil)-2-metanossulfonil-pirimidin-4-il]-amina [200 mg, 0,42 mmol, Intermediário (33)] e álcool isopropílico (1 mL) em N, N'-dimetilf ormamida (2 mL) a 0 °C é tratada com hidreto de sódio (60%, 102 mg, 12,7 mmol) . Após 1 hora a 20 °C, a mistura é concentrada e extraída duas vezes com AcOEt (50 mL). Os extractos combinados são lavados duas vezes com água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 60% de AcOEt em heptano para proporcionar [2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-isopropoxi-pirimidin-4-il]-amina [0, 15 g, 79%, Exemplo 17(a)] LCMS: TR = 2,57 minutos, MS: 454 (M+H) . RMN de TH (300 MHz, CDC13) δ 7,64 d H , d, j = 2,1 Hz) , 7,55 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,91 (1H, d, j = 00 Hz) , 6,86-6,76 (3H, m), 6,3 (1H, s) , 5, 43-5,34 (1H, m) , 4, 83 (1H , s 1 ), 3,99 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,89 (3H, s) , 3, 75- -3,65 (2H , m) , 2,91 (2H, t, J = 6,9 Hz ) 1,45 (6H, d , J = 6 Hz) . IC50 = 6728 nM. 178 (b) [6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-etoxi-pirimidin-4-il]-[2 (3,4-dimetoxi-fenil)etil]-amina
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 17(a) acima mas substituindo o álcool isopropílico por EtOH e a N,N'-dimetilformamida por 1,2-dimetoxietano no Passo 2, e submetendo o produto em bruto a uma filtração através de sílica gel de percurso curto, é preparada [6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-etoxi-pirimidin-4-il-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amina [54 mg, Exemplo 17 (b) ] . LCMS: TR = 2,62 minutos, MS: 440 (M+H) . IC50 = 655 nM. 179
Exemplo 20 (a) Ácido 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico
Uma solução de 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaIdeido [12 0 mg, 0,31 mmo1,
Exemplo 35 (j)] e 2-metil-2-buteno (2,93 mL, 28 mmol) em t-butanol (4 mL) e THF (2 mL) , é tratada com uma solução de di-hidrogenofosfato de sódio mono-hidratado (303 mg, 2,2 mmol) e clorito de sódio (0,28 g, 3,2 mmol) em água (2 mL) à temperatura ambiente. Após 15 horas a 20 °C, a mistura é concentrada e diluída com água. A mistura é ajustada a pH 3 e o sólido resultante é filtrado e seco para proporcionar ácido 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico. [118 mg, 96%, Exemplo 20(a)]. LCMS: TR = 2,38 minutos, MS: 398 (M+H) . IC50 = 0,4 nM. 180 (b) Ácido 3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 20(a) acima mas substituindo o 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)- etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeido pelo 3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzaldeido [Exemplo 35(v)] é preparado ácido 3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil) -etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico [1 g,
Exemplo 20(b)] . LCMS: TR = 2,92 minutos, MS: 402 (M+H) . (c) Ácido_2-metoxi-5 - { 2-metoxi-6- [2 - ( 4-metoxi-f enil) - etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 20(a) acima mas substituindo o 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeido por 2-metoxi-5-{2- 181 metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído [120 mg, Exemplo 35(y)] é preparado ácido 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxifenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico [150 mg, Exemplo 20(c)]. LCMS: TR = 2,22 minutos, MS: 410 (M+H).
Exemplo 21 (a) [2-Metoxi-6-(l-oxi-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4- metoxi-fenil)-etil]-amina
Uma solução de [2-metoxi-(6-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-amina [0,24 g, 0,71 mmol,
Exemplo 35(x)] em DCM (10 mL) é tratada com ácido 3-cloroperoxibenzóico (70%, 0,21 g, 0,85 mmol). Após 15 horas a 20 °C, a mistura é desactivada com solução de hidróxido de sódio 2 M (10 mL) e extraída duas vezes com DCM (50 mL) . Os extractos combinados são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, concentrados e submetidos a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 5% de MeOH em DCM para proporcionar [2-metoxi-6- (1-oxi-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [0,14 g, 56%, Exemplo 21 (a)] LCMS: TR = 2,69 minutos, MS: 353 (M+H). IC50 = 149 nM. 182 (b) [2-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etil]-[2- metoxi-6-(l-oxi-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-amina (b) [2-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etil]-[2-
o
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 21(a) mas substituindo a [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il)-amina por [2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etil]-(2-metoxi-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il)-amina [21 mg, 0,0544 mmol, ver Exemplo 46(b)] com clorofórmio como solvente e submetendo o produto a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 0 - 10% de MeOH em DCM, é preparada [2-(2,2-difluoro-benzo[l,3]dioxol-5-il)-etil]-[2-metoxi-6-(1-oxi-pirimidin-3-il)-pirimidin-4-il]-amina [20 mg, Exemplo 21(b)] como um sólido. LC/MS: TR = 2,85 minutos, MS: 403 (M+H) . RMN de (3 ! 0 0 MHz, CDC13) : δ 8,8 (1H, s) , 8, 2 (1H, m) , 7, 84 (1H, m 7, 34 (1H, m) Oh co Gh - 7 (3H, m) , 6,36 (1H, s) 1, 5,36 (1H, 1 m 3, 99 (3H, s), . 3,69 (2H, m), 2,96 (2H, m ) · IC50 = 2155 nM. 183
Exemplo 22 (a) Éster etílico do ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico
Uma mistura de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenol (400 mg, 1,14 mmol,
Exemplo 35 (p)], CS2CO3 (1,1 g, 3,41 mmol) e 2-bromo-2-metilpropionato de etilo (0,5 mL, 3,41 mmol) em N, N'-dimetilf ormamida (4 mL) é aquecida a 60 °C durante 15 horas. A mistura reaccional é diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 50% de AcOEt em heptano para proporcionar éster etílico do ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico [0,33 g, 62%, Exemplo 22(a)]. LCMS: TR = 2,95 minutos, MS: 466 (M+H) . IC50 = 60 nM. 184 (b) Ester meti lico do ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi- fenil) -etilamino] -pirjjSÍ din-il}-fenoxi)-acético
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 22(a) mas substituindo o 2-bromo-2-metilpropionato de etilo por bromoacetato de metil°' e realizando a reacção à temperatura ambiente, é preparado éster_metílico_do_ácido (3 —{2—metoxi —6—[2 — (4-metoxi-f enil) -q-i--i lamino ] -pirimidin-4-il}-f enoxi) -acético [430 mg, Exemplo 22(b)]· LCMS: TR = 2,52 minutos, MS: 424 (M+H). (c) Éster metilic° do ácido (3 {6 [2 (2,4—dicloro—fenil)— etilamino]-2-metoxi-pir imidin-4-il}-fenoxi)-acético
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 22(a) mas substituindo o 2-bromo-2-metilpropionato de etilo por bromoacetato de metilo, e substituindo o 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenol por 3—{6—[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenol 185 [Exemplo 35 (i)], e realizando a reacção à temperatura ambiente, é preparado éster metílico do ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi) - acético [430 mg, Exemplo 22 (c) ] . LCMS: TR = 2,88 minutos, MS: 462 (M+H) . IC5o = 0,6 nM. (d) Éster metílico do ácido (5—{6—[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acético
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 22(a) mas substituindo o 2-bromo-2-metilpropionato de etilo por bromoacetato de metilo, e substituindo o 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenol por 5—{6—[2—(2— cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-1H-piridin-2-ona [Exemplo 32], e realizando a reacção à temperatura ambiente, é preparado éster metílico do ácido (5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acético [400 mg, Exemplo 22(d)]. LCMS: TR = 2,89 minutos, MS: 447 (M+H). IC50 = 14 nM. 186 (e) (3-{6 - [2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenoxi)-acetonitrilo
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 22(a) mas utilizando bromoacetonitrilo (0,11 mL, 1,5 mmol) e 3—{6—[2—(2,4— dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenol (400 mg, 1,02 mmol, Exemplo 35(1) ] , CS2CO3 (0,98 g, 3 mmol) e N,Ν'-dimetilformamida (2 mL) e realizando a reacção à temperatura ambiente é preparado (3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil) -etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acetonitrilo [Exemplo 22 (e) ] . MS: 429 (M+H) . IC50 = 0,4 nM. (f) (3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenoxi)-acetonitrilo
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 22(a) mas utilizando bromoacetonitrilo (0,11 mL, 1,5 mmol) e 3—{6— [2—(2 — cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenol [300 mg, Exemplo 46(e)], CS2CO3 (0,785 g) e N,N'-dimetilformamida 187 (2,7 mL) e realizando a reacção à temperatura ambiente é preparado (3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acetonitrilo [300 mg, Exemplo 22(f)] como um sólido. LC/MS: 413 (M+H).
Exemplo 23 (a) Ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico
Uma solução de éster etílico do ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico [330 mg, 0,7 mmol, Exemplo 22(a)] numa solução 2 M de hidróxido de sódio (5 mL, 10 mmol) em MeOH (4 mL) , THF (2 mL) e água (4 mL) é aguecida a 60 °C durante 30 minutos. Após mais 5 horas à temperatura ambiente, a mistura é concentrada e diluída com água e acetato de etilo. A solução é acidificada com ácido clorídrico diluído até pH, 2,0 e extraída com acetato de etilo. Os extractos são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico [0,21 g, 72%, Exemplo 23(a)]. LCMS: TR = 2,47 minutos, MS: 438 (M+H). (b) Ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}fenoxi)-acético
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Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 23(a) mas substituindo o éster etílico do ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-meti1-propiónico pelo éster metílico do ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxifenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético [Exemplo 22(b)], e realizando a reacção à temperatura ambiente, é preparado ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético [297 mg, Exemplo 23(b)]. LCMS: TR = 2,22 minutos, MS: 410 (M+H) . (c) Ácido (5—{6—[2—(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2- metoxi-pirimidin-4-il}-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acético
o ao Exemplo 23(a) mas 2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-
Procedendo de um modo semelhante substituindo o éster etílico do ácido 189 metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico pelo éster metílico do ácido (5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acético [Exemplo 22(d)], e realizando a reacção à temperatura ambiente, é preparado ácido (5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acético [79 mg, Exemplo 23(c)]. LCMS: TR = 2,28 minutos, MS: 433 (M+H) . IC50 = 0,3 nM. (d) Ácido_2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino] - 2- metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 23(a) mas substituindo o éster etílico do ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico pelo éster etílico do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico [410 mg, 0,81 mmol, Exemplo 42] é preparado ácido 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico [386 mg, 100%, Exemplo 23(d)] como um sólido. LCMS: TR = 2,63 minutos, MS: 476 (M+H). 190 (e) Sal de cloridrato do ácido 2-cloro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico
Uma solução de éster etílico do ácido 2-cloro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico [120 mg, 0,27 mmol, Exemplo 35 (z) ] e hidróxido de sódio (2 mL, 4 mmol, 2 M) em MeOH (8 mL) e água (2 mL) é agitada durante 15 horas a 60 °C. A mistura é concentrada, e diluída com água e acetato de etilo. A mistura é acidificada com ácido clorídrico diluído até pH, 3 e extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O residuo é tratado com cloreto de hidrogénio saturado em AcOEt e concentrado para proporcionar sal de cloridrato do ácido 2-cloro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico [101 mg, 82%,
Exemplo 23 (e)] . LCMS: TR = 2,47 minutos, MS: 414 (M+H) . 191
Exemplo 24 (a) [2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(lH-tetrazol- 5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina
Uma solução de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)- etilamino]-pirimidin-4-il}-benzonitrilo [0,12 g, 0,33 mmol,
Exemplo 35 (t)], trimetilsililazida (0,22 mL, 1,65 mmol) e óxido de dibutilestanho (41 mg, 0,16 mmol) em tolueno (5 mL) é aquecida a 95 °C durante 6 horas. A mistura reaccional é concentrada e partilhada entre água e acetato de etilo. A solução da fase aquosa é acidificada com ácido clorídrico diluído até pH 3,0 e extraída com acetato de etilo. Os extractos são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 5% de MeOH em DCM para proporcionar [ 2- (4-metoxi-fenil)etil]-{2-metoxi-6-[3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina [60 mg, 45%, Exemplo 24(a)]. LCMS: TR = 2,65 minutos, MS: 404 (M+H). 192 (b) Cloridrato de [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 24(a) acima mas substituindo o 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzonitrilo por (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilracetonitrilo [Exemplo 35 (s)] é preparada [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(lH-tetrazol-5-ilmetil)fenil]-pirimidin-4-il}-amina.
Este material é tratado com uma solução de ácido clorídrico em AcOEt seguida de liofilização para proporcionar cloridrato de [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina (134 mg, Exemplo 24(b)]. LCMS : TR = 2, 62 minutos , MS: 418 (M+H). RMN de aH [300 MHz (CD3 )2S0] : δ 9 , 65 (1H , s 1] ' , 7 , 7-7,5 (4H, m) , 7,2 (2 H, r d J = 8, 4 Hz ) , 6, 87 (2H, d, J = 8, 4 Hz), 6,68 (1H, s) , 4,4 (2H s) , 00 o (3H, s) , 3, 71 (3H, - s) , 3,6 (2H, m) , 2, 85 (2H , t J = 7,2 Hz ) · IC 50 = i—1 O nM. 193 (c) {2-Metoxi-6-[4-metoxi-3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil] pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxifenil)-etil]-amina
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 24(a) acima mas substituindo o 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-benzonitrilo por 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzonitrilo [Exemplo 55] é preparada {2-metoxi-6-[4-metoxi-3-(-lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4}-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [310 mg, Exemplo 24 (c) ] . LCMS: TR = 2,43 minutos, MS: 434 (M+H) . IC50 = 0,5 nM.
Exemplo 25 (a) N-(3-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-benzoil)-metanossulfonamida
Uma solução de ácido 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico [100 mg, 0,26 mmol, 194
Exemplo 35(a)], metanossulfonamida (38 mg, 0,4 mmol) e dimetil-piridin-4-il-amina (64 mg, 0,53 mmol) em DCM (5 mL) é tratada com cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (101 mg, 0,53 mmol) . Após 8 horas a 20 °C, a mistura é diluída com água, acidificada (pH 2 com ácido cítrico) e extraída com DCM. Os extractos são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 10% de MeOH em DCM para proporcionar N-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoil)-metanossulfonamida [53 mg, 45%, Exemplo 25(a)]. LCMS: TR = 2,35 minutos, MS: 457 (M+H) . RMN de 1E (300 MHz, CDC13) δ 8,3 (1H, s), 8,08 (1H, 1—1 w 7,9 (1H, d, OO II Hz) 7, 34 (1H , s D , 7,12 (2H, d, J = 8, , 4 Hz ), 6,82 (2H, d, J 8, 4 Hz ) , 6, 46 (1H , s 1) , 6 (1H , s 1) , , 3, 9 1 (3H, s) , 3,76 (3H s) , 3, 61 (2H, s 1) , 3,31 (3H , s) , 2, 86 (2H, t, J = 6,9 Hz). (b) 3-{6-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-benzamida
Uma solução de ácido 3-{6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico [0,15 mmol, Exemplo 3 5 (k)], hidroxibenzotriazole (41 mg, 0,3 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (58 mg, 0,3 mmol), N-(2-aminoet il) pirrolidina (38 pL, 0,3 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (105 pL, 0,6 mmol) em DCM (3 mL) é 195 agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 18 horas. A reacção é vertida para água (20 mL) e extraída duas vezes com AcOEt (25 mL). Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados por evaporador rotativo. O sólido resultante é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com um gradiente de 10 a 60% de AcOEt em heptano para proporcionar 3-{6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-benzamida [18 mg, 24%, Exemplo 25(b)]. LCMS: TR = 2,1 minutos, MS: 506 (M+H). IC50 = 30 nM.
Exemplo 26 (a) Oxima de 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaIdeido
Exemplo 35(j) Exemplo 26(a)
Uma mistura de 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído [700 mg, 1,84 mmol, Exemplo 35(j)], acetato de sódio (2,5 g, 18,4 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (1,3 g, 18,4 mmol) em EtOH (95%, 20 mL) é agitada durante 20 horas a 20 °C. A mistura reaccional é concentrada, diluída com água e extraída com acetato de etilo. 196
Os extractos são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados através de um tampão de silica e concentrados para proporcionar oxima de 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído [0,86 g, Exemplo 26] . LCMS: TR = 2,53 minutos, MS: 397 (M+H) . IC50 = 4,5 nM. (b) Oxima de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaIdeido
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 26(a) acima mas: (i) substituindo o 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi- fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído por 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído [25 mg, Exemplo 35(u)] e realizando a reacção durante 6 horas a 20 °C é preparada oxima de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi- fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído [15,2 mg, 58%,
Exemplo 26(b)]. LCMS: TR = 2,27 minutos, MS: 379 (M+H). 197 (c) Oxima de 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil) etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 26(a) acima mas substituindo o 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)- etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído por 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído [510 mg, Exemplo 35(y)] e realizando a reacção a 20 °C durante 15 horas, é preparada oxima de 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído [0,54 g, 100%, Exemplo 26(c)]. LCMS: TR = 3,37 minutos, MS: 409 (M+H). (d) Oxima de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído
Procedendo de substituindo o um modo semelhante ao Exemplo 26(a) acima mas 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)- 198 etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído por 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído [105 mg, Exemplo 35(1)], realizando a reacção a refluxo e submetendo o produto da reacção a cromatografia carregando com AcOEt e purgando com Amónia 2 M em metanol, é preparada oxima de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxifenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}- tiofeno-2-carbaldeído [45 mg, 41%, Exemplo 26(d)]. LCMS: TR = 6,28 minutos. MS: 385 (M+H) . IC50 = 0,4 nM. (e) Oxima_de_1- (5 - { 2-metoxi-6- [2 - (4-metoxi-fenil) - etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-etanona
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 26(a) acima mas substituindo o 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)- etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído por 1-(5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-etanona [Exemplo 35(m)] e realizando a reacção a refluxo durante 4 horas é preparada oxima de 1-(5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)- etilamino ] _pirimidin-4-il }-tiofen-2-il) -etanona [ 8 8 mg, 85%,
Exemplo 26(e)] . LCMS: TR = 7,77 minutos. MS: 399 (M+H). IC5o = 0,8 nM. 199 (f) Oxima de 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 26(a) acima mas substituindo o 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeido por 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeido [200 mg, Exemplo 8(b)], realizando a reacção a refluxo durante 2 horas e submetendo o produto da reacção a cromatografia sobre silica gel, eluindo com uma mistura de AcOEt e ciclo-hexano é preparada oxima de 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído [121 mg, 58%,
Exemplo 26(f)]. LCMS: TR = 7,2 minutos. MS: 385 (M+H). 200
Exemplo 27
Cloridrato de [6-(3-aminometil-4-fluoro-fenil)-2-metoxi- pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina
Exemplo 26
OCHj
Uma mistura de oxima de 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído [860 mg,
Exemplo 26(a)] em ácido acético (10 mL) é tratada com zinco em pó (0,6 g, 9,2 mmol) . Após 1 hora a 20 °C, a mistura reaccional é filtrada através de Celite, concentrada, diluída com solução de hidróxido de sódio 1 M e extraída com acetato de etilo. Os extractos são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e submetidos a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 10% de MeOH em DCM para proporcionar a base livre, a qual é tratada com HC1 saturado em AcOEt para proporcionar cloridrato de [6-(3-aminometil-4-fluoro-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]—[2—(4— metoxi-fenil)-etil]-amina [720 mg, Exemplo 27]. LCMS: TR = 1,88 minutos, MS: 383 (M+H) . IC50 = 41 nM. 201
Exemplo 28
Cloridrato_de_N-(2-fluoro-5-{ 2-metoxi-6- [ 2- ( 4-metoxi- fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzi1)-2-metoxi-acetamida
Uma solução de [6-(3-aminometil-4-fluoro-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxifenil)-etil]-amina [200 mg, 0,52 mmol, ver exemplo 27] e trietilamina (264 mg, 2,61 iranol) em DCM (5 mL) é tratada com cloreto de metoxiacetilo (114 mg, 1,1 mmol) a 0 °C. Após 15 horas a 4 °C num frigorífico, a mistura é desactivada com água (10 mL) filtrada através de Chem-Elut. O filtrado é concentrado e submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 10% de MeOH em DCM para dar N-(2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-2-metoxi-acetamida, a qual é tratada com solução saturada de cloreto de hidrogénio em AcOEt seguida de liofilização para proporcionar cloridrato de N-(2-Fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-2-metoxi-acetamida [190 mg, 74%, Exemplo 28]. LCMS: TR = 2,35 minutos, MS: 455 (M+H) . IC50 = 9 nM. 202
Exemplo 29 [2-Metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propil]-amina
Passo 1. A uma solução de (4-metoxi-fenil)-acetonitrilo [5 g, 34 mmol] em THF (40 mL) é adicionada uma solução 1,5 M de diisopropilamida de lítio em ciclo-hexano (36 mL, 54 mmol) a -78 °C. Após 2 horas a -78 °C, é adicionado iodeto de metilo (3,4 g, 54 mmol) e a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 3 horas. Após mais 12 horas a 20 °C, a mistura é diluída com solução aquosa de cloreto de amónio e extraída com acetato de etilo. Os extractos são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 40% de AcOEt em heptano para proporcionar uma mistura de 2-(4-etoxi- 203 fenil)-propionitrilo e 2-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo. À mistura anterior (5 g) em THF (20 mL) é adicionada uma solução 2 M de hidreto de alumínio e lítio (35 mL, 70 mmol) a 0 °C. Após 12 horas a 20 °C, a mistura é cuidadosamente desactivada com solução de hidróxido de sódio a 10% e a suspensão branca espessa é diluída com éter. A mistura é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica para proporcionar 2-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propilamina [2 g, 33%, Intermediário (35)]. MS: 180 (M+H).
Passo 2. Uma mistura de 2-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propilamina [172 mg, 0,96 mmol, Intermediário (35)], bicarbonato de sódio (0,12 g), e 4-cloro-2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidina [120 mg, 0,48 mmol, Intermediário (53)] em N-metilpirrolidina (3 mL), é aquecida até 175 °C durante 3 horas. A mistura é diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos são lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 30% de AcOEt em heptano para proporcionar [ 2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propil]-amina [131 mg, 69%, Exemplo 29]. LCMS: TR = 2, 73 minutos, MS: 394 (M+H) . RMN de 1H (300 MHz, CDC13) : δ 7, 59 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 7,8 Hz) , 7, 35-7, 27 (3H, m) , 6,96 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz) , 6, 8: 8 (2H, d, J = 9 Hz) , 6,31 (1H, s) , 4, 02 (3H, s) , 3,86 (3H, s IC50 = 792 nM ), 3,79 (3H, s), 3,62 (2H, s D, 1,4 (6H, s) . 204
Exemplo 30 [2-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-etil]-[6-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-amina
Passo 1. Uma mistura de ácido 2-metoxi-5-piridil-borónico (600 mg, 2,04 mmol, Intermediário (37), preparado de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem., 67, 7541, 2002), 4,6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidina [700 mg, 3,59 mmol, Intermediário (29)] e Cs2CC>3 (2,9 g, 8,97 mmol) em éter dimetílico de etilenoglicol (8 mL) e água (2 mL) é desgaseifiçada borbulhando com Árgon gasoso durante 5 minutos, e tratada com tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (207 mg, 0,18 mmol) à temperatura ambiente. Após 3 horas a 85 °C, a mistura é diluída com água (50 mL) e extraída duas vezes com AcOEt (50 mL). Os extractos são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar 4-cloro-6-(6-metoxi- 205 piridin-3-il)-2-metilsulfanil-pirimidina [1,1 g, Intermediário (38)] como um óleo. LCMS: TR = 3,72 minutos, MS: 268 (M+H).
Passo 2. Uma mistura de 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)- etilamina [1,02 g, 5,88 mmol, Intermediário (23)], Na2C03 (1,65 g, 19,6 mmol) e 4-cloro-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-metilsulfanil-pirimidina [1,05 g, 3,92 mmol, Intermediário (38)] em N-metilpirrolidina (10 mL) é aquecida a 175 °C durante 3 horas. A mistura reaccional é diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos são lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo é submetido a cromatografia curta sobre sílica gel, eluindo com AcOEt para proporcionar [2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etil]-(6-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-amina [1,5 g, Exemplo 30]. LCMS: TR = 3,37 minutos, MS: 405 (M+H).
Exemplo 31 5-{6-[2-(2-Cloro-6-fluoro-fenil-etilamino]-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il}-lH-piridin-2-ona
Uma solução de [2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etil]-[6-(6- metoxi-piridin-3-il)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-amina 206 [1,5 g, 3,7 mmol, Exemplo 30] e ácido clorídrico concentrado (5 mL) em EtOH (95%, 30 mL) é aquecida a 90 °C durante 15 horas, e concentrada. O resíduo é diluído com água, e o pH da solução é ajustado a 7. O sólido resultante é filtrado e seco para proporcionar 5-{6-(2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il}-lH-piridin-2-ona [1,1 g, 76%, Exemplo 31]. LCMS: TR = 3,12 minutos, MS: 391 (M+H).
Exemplo 32 5—{2 —(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-lH-piridin-2-ona
A uma mistura da 5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il}-lH-piridin-2-ona acima [1 g, 2,56 mmol, Exemplo 31] numa mistura de MeOH (30 mL) e DCM (20 mL) é adicionado ácido 3-cloro-peroxibenzóico (70%, 1,32 g, 7,68 mmol) à temperatura ambiente. Após 3 horas a 20 °C, é adicionada uma solução de metóxido de sódio a 25% em MeOH (12 mL) a 0 °C. Após mais 1 hora, a mistura é concentrada, diluída com água e neutralizada com ácido clorídrico 3 M (pH 7). O sólido resultante é filtrado e redissolvido numa solução básica (pH 12) . Depois de acidificar a pH 3, o precipitado é 207 filtrado e seco para dar 5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil) etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-lH-piridin-2-ona [0,92 g, 96%, Exemplo 32] como um sólido. LCMS: TR = 2,23 minutos, MS: 375 (M+H).
Exemplo 33 5-{6-[2-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il)-l-(5-oxo-4,5-di-hidro-[l,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-lH-piridin-2-ona
Passo 1. Uma solução de éster metilico do ácido (5—{6—[2— (2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acético [220 mg, 0,49 mmol, Exemplo 22(d)] numa mistura de MeOH (5 mL) e DCM (2 mL) é tratada com hidrato de hidrazina (0,18 mL, 5,8 mmol). Após 15 horas a 20 °C, a mistura é concentrada para dar hidrazida do ácido (5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acético. MS: 447 (M+H). Este material é utilizado sem mais purificação.
Passo 2. Uma mistura de hidrazida do ácido (5—{6—[2 — (2 — cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acético e trietilamina (0,33 mL, 2,35 mmol) em 208 N-metilpirrolidina (2 mL) é adicionado 1, 1-carbonildiimidazole (0,29 g, 1,76 mmol) à temperatura ambiente. Após 24 horas a 20 °C, a mistura é diluída com água e acidificada com ácido clorídrico 1 M (pH 5,5) . O sólido resultante é filtrado, lavado com água/e éter, e seco para dar 5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-1-(5-oxo-4,5-di-hidro-[l,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-lH-piridin-2-ona [10 8 mg, 4 7%,
Exemplo 33] como um sólido. LCMS: TR = 2,76 minutos, MS: 473 (M+H) . IC5o = 1,2 nM.
Exemplo 34 (a) Cloridrato_de_3-(6-{6-[2-(2, 4-dicloro-f enil) - etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il-fenoximetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
Exemplo 34(a) 209
Passo 1. Uma mistura de (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi}-acetonitrilo [Exemplo 22(e)] e cloridrato de hidroxilamina (1,4 g, 20 mmol) em MeOH (35 mL) e DCM (15 mL) é tratada com uma solução de metóxido de sódio a 25% em MeOH (3,4 mL, 15 mmol) à temperatura ambiente. Após 24 horas a 20 °C, a mistura é concentrada, diluída com água e filtrada para dar 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il-fenoxi)-N-hidroxi-acetamidina [Intermediário (39)]. [MS: 462 (M+H)].
Passo 2. Uma solução de 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il-fenoxi)-N-hidroxi-acetamidina [Intermediário (39)] e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,61 mL, 4,1 mmol) em N-metilpirrolidina (2 mL) é tratada com 1,1-carbonildiimidazole (0,5 g, 3,1 mmol) à temperatura ambiente. Após 20 horas a 20 °C, a mistura reaccional é diluída com água, acidificada com ácido clorídrico 1 M (pH 3,0) e extraída com acetato de etilo. Os extractos são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar 3—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il-fenoximetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, a qual é tratada com cloreto de hidrogénio saturado em acetato de etilo, liofilizada para proporcionar cloridrato de 3-(3-{6-[2-(2,4-diclorofenil)-etilamino]l-2-metoxi-pirimidin-4-il-fenoximetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona [200 mg, Exemplo 34(a)] como um sólido. LCMS: TR = 2,73 minutos, MS: 488 (M+H). 210 (b) Cloridrato de 3-(3 —{6 — [2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzi1)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 34(a) acima mas: (i) substituindo o (3-{6-[2-(2,4-diclorofenil)-etilamino] -2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acetonitrilo por (3-{2-metoxi-6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-fenil)-acetonitrilo no Passo 1, e realizando a reacção à temperatura ambiente durante 2 dias (40% de conversão) para dar 2—(3—{6 — [2 — cloro-6-fluorofenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-N-hidroxi-acetamidina [Intermediário (40), MS: 430 (M+H)]; e (ii) substituindo a 2-(3-{6-[2-(2,4-diclorofenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il-fenoxi)-N-hidroxi-acetamidina por 2-(3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2- 211 metoxipirimidin-4-il}-fenil)-N-hidroxi-acetamidina [Intermediário (40)] no Passo 2 é preparado cloridrato de 3-(3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzi1)-4H-[1,2, 4]oxadiazol-5-ona [Exemplo 34(b)]. LCMS: TR = 2,32 minutos, MS: 456 (M+H) . IC5o = 1 nM. (c) Cloridrato de 3-(3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoximetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 34(a) acima mas: (i) substituindo o (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acetonitrilo por (3—{6—[2—(2— cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acetonitrilo [164 mg, Exemplo 22(f)] é preparada 2-(3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-N-hidroxi-acetamidina (166 mg, 94%), (ii) substituindo a 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2- metoxi-pirimidin-4-il-fenoxi)-N-hidroxi-acetamidina por 2-(3-{6-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-N-hidroxi-acetamidina, e (iii) submetendo o produto a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 0 a 7% de MeOH em DCM é preparado cloridrato de 3-(3-{6 - [2-(2-cloro-6-fluoro-fenil-etilamino]-2-metoxi-pirimidin- 212 4-il}-fenoximetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona [Exemplo 34(c)] como um sólido. LC/MS: TR = 2,4 minutos, MS: 472 (M+H). RMN de 1H (300 MHz, (CD3)2SO): δ 12,82 (1H, s 1), 7,18 - 7,55 (7H, m) , 6,6 (1H, s), 5,18 (2H, s), 4 (3H, s) , 3,68 (2H, m) , 3,08 (2H, m) . IC50 = 0,3 nM.
Exemplo 35 (a) Ácido_3-(2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)etilamino]- pirimidin-4-il}-benzóico
(8) OCH,
B(OH),
É borbulhado árgon através de uma mistura de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [300 mg, 1,02 mmol, Intermediário (8)], ácido 3-carboxifenil-borónico [339 mg, 2,04 mmol, Intermediário (20)] e CS2CO3 (1,66 g, 5,1 mmol) em éter dimetilico de et ilenoglicol (8 mL) e água (2 mL), durante um periodo de 5 minutos. A esta mistura é adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (59 mg, 0,051 mmol) e o recipiente reaccional é selado e aquecido até 90 °C. Depois de agitar durante 17 horas a mistura é diluída com água (50 mL) e extraída com AcOEt (50 mL) . A camada aquosa é acidificada até pH 6 com ácido clorídrico a 10% e extraída duas 213 vezes com AcOEt (50 mL). Os extractos orgânicos da solução ácida são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar ácido 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico [350 mg, 90,4%,
Exemplo 35(a)] como um sólido. LCMS: TR = 2,69 minutos, MS: 380 (M+H) . RMN de [(CD3)2SO]: δ 8,52 (1H, s), 8,28 (3H, m) , 8 (2H, m) , 7,61 (2H, t, J = 0, 027 Hz), 7,47 (1H, m) , 7,17 (2H, d, J = 0,027 Hz), 6,85 (2H, d, J = 0,027 Hz), 6,69 (1H, s), 3,89 (3H, s), 3,71 (3H, s), 2,8 (2H, t, J = 0,024 Hz). (b) Ácido_3 - { 2-metoxi-6- [ 2 - (4-trif luorometoxi-f enil) - etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 35(a) mas substituindo a (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina por (6-cloro-2- metoxipirimidin-4-il)-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-amina [503 mg, 1,45 mmol, Intermediário (13)] e recristalizando de EtOH é preparado ácido 3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico [95 mg, 15%,
Exemplo 35(b)]. LCMS: TR = 2,93 minutos, MS: 434 (M+H). 214 (C) [2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-tiofen-2-il pirimidin-4-il)amina
(4)
Passo 1. Procedendo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1, Passo 3, mas substituindo a 2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamina por 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamina [Intermediário (41)] é preparada (6-cloro-2-metoxirimidin-4-il)-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amina [Intermediário (42)].
Passo 2. Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 35(a) mas (i) substituindo a (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina por (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amina [132 mg, 0,41 mmol, Intermediário (42)], e (ii) substituindo o ácido 3-carboxifenil-borónico por ácido 2-tiofeno-borónico (63 mg, 0,49 mmol), e (iii) submetendo o produto da reacção em bruto a cromatografia em coluna flash sobre silica gel, eluindo com um gradiente de 0 a 30% de AcOEt em heptano, é preparada [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-tiofen-2-il-pirimidin-4-il)amina [9,1 mg, 6%, Exemplo 35 (c)] . LCMS: TR = 2,56 minutos, MS: 372 (M+H). 215 (d) [2-(3, 4-Dimetoxi-fenil)-etil]-(6-furan-2-il-2-metoxi pirimidin-4-il)-amina
Procedendo de um modo semelhante como acima no
Exemplo 35(a) mas (i) substituindo a (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina por (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amina [100 mg, Intermediário (42)], e (ii) substituindo o ácido 3-carboxifenil-borónico por ácido 2-furano-borónico (69 mg), e (iii) submetendo o produto da reacção em bruto a cromatografia em coluna flash sobre silica gel, eluindo com um gradiente de 0 a 30% de AcOEt em heptano, é preparada [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-(6-furan-2-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)-amina [32,4 mg, 30%, Exemplo 35(d)]. LCMS: TR = 2,18 minutos, MS: 356 (M+H). IC50 = 256 nM. 216 (e) (6-Bifenil-4-il-2-metoxi-pirimidin-4-il) -[2-(3,4 etil]-amina dimetoxi-fenil
Procedendo de um modo semelhante como acima no
Exemplo 35(a) mas (i) substituindo a (6-cloro-2-metoxi- pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina por (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amina [100 mg, Intermediário (42)], e (ii) substituindo o ácido 3-carboxifenil-borónico por ácido 4-Bifenilborónico (122 mg), e (iii) submetendo o produto da reacção em bruto a cromatografia em coluna flash sobre sílica (lOg) eluindo com um gradiente de 20 a 60% de AcOEt em heptano, é preparada (6-bifenil-4-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amina [79, 7 mg, 5 8,6%, Exemplo 35(e)]. LCMS : Tr = 3,05 minutos, MS : 442 (M+H). RMN de 1 H (300 MHz, CDC13) δ 8,36 (1H, d, J = 0,027 Hz) , 8,09 (2H , d, J = 0, 027 Hz) r 7, 84 (1H, d, J = 0,027 Hz) , 7, 78 (1H, d, J = 0,02 7 Hz) , 7 ,68 (9H, m) , 7, 45 (4H, m) , 6,84 (1H, t , J = 0, 027 Hz) , 6, 79 (2H, m) , 6,44 (1H, s) , 4,93 (1H, s) , 4,77 ( 1H, s) , 4,07 (3H, s ), 3,9 (6H , s) , 3, 72 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J = 0,022 Hz) . IC50 = 3 6 9 nM. 217 (f) Cloridrato do ácido 3-{6-[2-(4-fluoro-fenil) etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico
(4)
Exemplo 35(f)
Passo 1. Procedendo de um modo semelhante ao descrito no
Exemplo 1, Passo 3, mas substituindo a 2-(3-fluoro-4-metoxi- fenil)-etilamina por 2-(4-fluoro-fenil)-etilamina é preparada (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amina [Intermediário (43)]. LCMS: TR = 3,22 minutos, MS: 282 (M+H).
Passo 2. Procedendo de um modo semelhante como acima no
Exemplo 35(a) mas (i) substituindo a (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina por ((6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amina [132 mg, 0,41 mmol, Intermediário (43)], e (ii) tratando o produto com cloreto de hidrogénio em acetato de etilo, é preparado cloridrato do ácido 3-{6-[2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico [54 mg, 16,5%, Exemplo 35 (f)] . LCMS: TR = 2,47 minutos, MS: 368 (M+H). 218 (g) 3-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin- 4-il}-benzamida
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 35(a) mas substituindo o ácido 3-carboxifenil-borónico pelo ácido (3-aminocarbonilfenil)borónico é preparada 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamida [Exemplo 35(g)]. (h) 1-(3-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-fenil)-etanona
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 35(a) mas substituindo o ácido 3-carboxifenil-borónico pelo ácido 3-acetilfenilborónico é preparada 1-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-etanona [Exemplo 35(h)] . LCMS: TR = 2,57 minutos, MS: 378 (M+H) . IC5o = 5 nM. 219 (i) 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenol
(4)
Passo 1. Procedendo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1, Passo 3, mas substituindo a 2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamina por 2-(2, 4-dicloro-fenil)-etilamina é preparada (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil-etil]-amina [Intermediário (44)].
Passo 2. Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 35(a) mas (i) substituindo a (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina por (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina [Intermediário (44)], e (ii) o ácido 3-carboxifenil-borónico pelo ácido 3-hidroxifenilborónico é preparado 3-{6- [2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenol [Exemplo 35(i)] . LCMS: TR = 2,57 minutos, MS: 390 (M+H) . 220 (j) 2-Fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzaldeído
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 35(a) mas substituindo o ácido 3-carboxifenil-borónico pelo ácido 4-fluoro-3-formilbenzenoborónico é preparado 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído [Exemplo 35(j)] . LCMS: TR = 2,77 minutos, MS: 382 (M+H). (k) Ácido 3-{6-[(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico
HO
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 35(a) substituindo a (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina por (6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amina é preparado ácido 3-{6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico [Exemplo 35(k)]. LCMS: TR = 2,39 minutos, MS: 410 (M+H). 221 (1) 3-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin- 4-il}-tiofeno-2-carbaldeído
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 35(a) substituindo o ácido 3-carboxifenil-borónico pelo ácido 2-formil-3-tiofeno-borónico (797 mg) for é preparado 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído [450 mg (36%, Exemplo 35(1)]. LCMS: TR = 7,42 minutos. MS: 370 (M+H) . (m) 1-(5-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-etanona
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 35(a) mas substituindo o ácido 3-carboxifenil-borónico pelo ácido 5-acetil-2-tiofenoborónico é preparada 1-(5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-etanona [200 mg, 51%, Exemplo 35(m)]. IC50 =3,8 nM. 222 (n) Cloridrato do ácido 3-{6-[2-(4-clorofenil)-etilamino] 2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico
Passo 2
Passo 1. Uma solução de 4,6-dicloro-2-metoxipirimidina [0,7 g, Intermediário (4)], 2-(4-clorofenil)-etilamina (0,66 g) e bicarbonato de sódio (0,88g) em EtOH (25 ml) é aquecida a 80 °C durante três horas, vertida para água (400 mL) e o sólido é filtrado e seco ao ar proporcionando (6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-[2-(4-clorofenil)-etil]amina [1,1 g, Intermediário (14) ] . MS: 299 (M+H) . RMN de ΤΗ (CD3)2SO] : δ 8 (d, 2H, J = 3 Hz); 7,4 (2H, d, J = 3 Hz); 6,05 (1H, s); 4 (3H, s): 3,6-3,7 (2H, m); 2,95 (2H, t),
Passo 2. Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 35(a) mas substituindo a (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina por 6-cloro-2-metoxi- 223 pirimidin-4-il)-[2-(4-clorofenil)-etil]amina [Intermediário (14)] e tratando o produto da reacção com 1,2 equivalentes de cloreto de hidrogénio em éter (1 M) seguido de evaporação e trituração com éter é preparado cloridrato do ácido 3—{6—[2—(4 — clorofenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico [1,1 g, Exemplo 35 (n)] como um sólido. MS: 384 (M+H) . RMN de XH (CDC13) : δ 8,5 (1H, s); 8 (2H, d, J = 5, 1 Hz); 7,9 (1H, m) ; 7,6 (1H, t) ; 7,2-7,4 (4H, m); β,β (1H, s); 3,95 (3H, s); 3,7 (2H, t); 3 (2H, t) . IC50 = 0,6 nM. (o) [2-Metoxi-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-[2- (4-metoxi-fenil)-etil]-amina
Uma mistura de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina (600 mg, 2,04 mmol), ácido 2-metoxi-5-piridil-borónico (469 mg, 3,06 mmol, preparado de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem., 2002, 67, 7541) e Cs2C03 (1,66 g, 5,11 mmol) em éter dimetilico de etilenoglicol (8 mL) e água (2 mL) , à temperatura ambiente, é desgaseifiçada com árgon gasoso durante 5 minutos e tratada com tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (118 mg, 0,1 mmol). A mistura é aquecida a 85 °C durante 5 horas, diluída com água (50 mL) e extraída duas vezes com AcOEt (50 mL) . Os extractos combinados são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica 224 gel, eluindo com uma mistura de AcOEt e heptano (1:1, v/v) proporcionando [2-metoxi-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [0,75g, 100%, Exemplo 35 (o)] como um óleo. LCMS: TR = 2,74 minutos, MS: 367 (M+H) . RMN de (300 MHz, CDC13): δ 8, 78 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 8, 7, 2,4 Hz) , r 7 ,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8, 7, 2,4 Hz) , 6, 82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,3 (1H, s) , 4, 95 (1H, s 1 ) , 4, , 03 (3H, s ), 4,02 (3H , s) , 3,82 (3H, s), 3, 72- -3,63 (2H, m) , 2,92 (2H , t, J = 6, 9 H z) . IC50 = 1,7 nM. (p) 3-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin- 4-il}-fenol
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 35(o) mas substituindo o ácido 2-metoxi-5-piridil-borónico pelo ácido 3-hidroxi-fenil-borónico comercialmente disponível e submetendo o produto da reacção em bruto a filtração através de sílica curta, é preparado 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenol [l,lg, Exemplo 35(p)]. 225 (q) [2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-piridin-4-il pirimidin-4-il)-amina
OCHj
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 35(o) mas substituindo o ácido 2-metoxi-5-piridil-borónico pelo ácido 4-piridil-borónico comercialmente disponível, e submetendo o produto em bruto a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com MeOH em DCM (5:95, v/v), é preparada [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-piridin-4-il-pirimidin-4-il-amina [129 mg, Exemplo 35(q)]. LCMS: TR = 2,35 minutos, MS: 337 (M+H) . IC50 = 8 nM. (r) 2-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin- 4-il}-fenol
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 35(o) mas substituindo o ácido 2-metoxi-5-piridil-borónico por 2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol 226 comercialmente disponível, e triturando o produto da reacção em bruto com éter, é preparado 2-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxifenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenol (143 mg, Exemplo 35(r)] como um sólido. LCMS: TR = 3,08 minutos, MS: 352 (M+H) . IC50 = 17 nM. (s) (3-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-fenil)-acetonitrito
Procedendo de um modo semelhante como acima no
Exemplo 35(o) mas substituindo o ácido 2-metoxi-5-piridil-borónico pelo ácido (3-cianometil-fenil)-borónico, éster pinacolílico comercialmente disponível, e submetendo o produto em bruto a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de 60% de AcOEt em heptano, é preparado (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil) -acetonitrilo [350 mg, Exemplo 35(s)]. LCMS: TR = 2,48 minutos, MS: 375 (M+H). IC50 = 6 nM. 227 (t) 3-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin- 4-il}-benzonitrilo
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 35(o) mas substituindo o ácido 2-metoxi-5-piridil-borónico pelo ácido 3-ciano-fenil-borónico comercialmente disponível, e submetendo o produto em bruto a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de 40% de AcOEt em heptano, é preparado 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzonitrilo [220 mg, Exemplo 35(t)]. LCMS: TR = 3,15 minutos, MS: 361 (M+H) . IC50 = 0,9 nM. (u) 3-{2-Metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin- 4-il}-benzaIdeido
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 35(o) mas substituindo o ácido 2-metoxi-5-piridil-borónico pelo ácido 3-fomil-fenil-borónico comercialmente 228 disponível, e submetendo o produto em bruto a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de 460% de AcOEt em heptano, é preparado 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaIdeido [12,4 mg, Exemplo 35(u)]. LCMS: TR = 3,05 minutos, MS: 364 (M+H) . (v) 3-{6-[2-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-benzaIdeido
Passo 1. Seguindo procedimentos semelhantes aos do Exemplo 1, passo 3, mas utilizando 4,6-dicloro-2-metoxipirimidina [3,1 g, intermediário (4)], 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamina (1,84 g, Intermediário (23)] e bicarbonato de sódio (2,02 g) é preparada (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etil]-amina [3,2 g, Intermediário (24)] como um sólido branco. LCMS: TR = 3,63 minutos, MS: 317 (M+H).
Passo 2. Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 35(o) mas substituindo o ácido 2-metoxi-5-piridil-borónico pelo ácido 3-fomil-fenil-borónico comercialmente disponível [Intermediário (25)], e a (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina por (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etil]-amina 229 [2 g, Intermediário (24) preparou no passo 1), é preparado 3— {6—[2—(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin- 4- il}-benzaldeído [2,76 g, Exemplo 35(v)]. LCMS: TR = 3,2 minutos, MS: 386 (M+H) . IC50 = 3,6 nM. (w) Ácido 3—{6—[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 35 (o) mas substituindo o ácido 2-metoxi-5-piridil-borónico pelo ácido 3-carboxi-fenil-borónico comercialmente disponível, e a (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina por (6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)—[2—(2,4— dicloro-fenil)-etil]-amina [2 g, Intermediário (44)], e extraindo a mistura reaccional em bruto, ajustada a pH 2, com AcOEt é preparado ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico [2,5 g, Exemplo 35(w)]. IC50 = 0,3 nM. 230 (x) [2-Metoxi-6-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 35 (o) mas substituindo o ácido 2-metoxi-5-piridil-borónico pelo ácido 3-piridil-borónico comercialmente disponível, e submetendo o produto em bruto a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 5% de MeOH em DCM, é preparada [2-metoxi-6-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil)-amina [45 mg, Exemplo 35(x)]. LCMS: TR = 2,33 minutos, MS: 337 (M+H) . IC50 = 10 nM. (y) 2-Metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-benzaldeído
Procedendo de um modo semelhante como acima no Exemplo 35(o) mas substituindo o ácido 2-metoxi-5-piridil-borónico pelo ácido 3-formil-4-metoxi-borónico comercialmente 231 disponível, e triturando o produto com éter, é preparado 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]pirimidin-4-il}-benzaIdeido [780 mg, Exemplo 35(y)] . LCMS: TR = 2,55 minutos, MS: 394 (M+H). (z) Éster etílico do ácido 2-cloro-5-[2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico
Exemplo 35(z)
Passo 1. Sob uma atmosfera de azoto, um balão de fundo redondo de 50 mL é carregado com bis(pinacolato)diborano (1,16 g, 4,55 mmol) , acetato de potássio (1,11 g, 11,4 mmol) e éster etílico do ácido 5-bromo-2-cloro-benzóico (1 g,
3,79 mmol). Depois de borbulhar azoto através da mistura durante 5 minutos, é adicionado produto de adição de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio DCM
[PdCl2 (dppf) , 93 mg, 0,11 mmol]. A mistura resultante é aquecida a 60 °C durante 2 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e vertida para AcOEt (50 mL) . Esta mistura é lavada com água, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar éster etílico do ácido 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico [LCMS: TR = 5,1 minutos, MS: 311 (M+H)] e o produto secundário dimerizado, éster dietílico do ácido 4,3'-dicloro-bifenil-3,4'- 232 dicarboxílico numa proporção de 2:1 (0,65 g total). A mistura em bruto é utilizado num passo seguinte sem mais purificação.
Passo 2. Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 35 (o) acima mas substituindo o ácido 2-metoxi-5-piridil-borónico pelo éster etílico do ácido 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico em bruto, preparado no passo 1 acima, e realizando uma filtração através de sílica gel de percurso curto no produto em bruto, é preparado éster etílico do ácido_2-cloro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-benzóico [0,21 g, Exemplo 3 5(z)] . LCMS: TR = 3,28 minutos, MS: 442 (M+H) . IC5o = 32 nM. 233
Exemplo 36 {2-Metoxi-6-[3-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina
Exemplo 36
Passo 1. A uma solução de ácido 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico (200 mg, 0,53 mmol,
Exemplo 35(a)] em dimetilformamida (1,75 mL) é adicionada
diisopropiletilamina (0,23 mL, 1,33 mmol) seguida de TBTU (205 mg, 0,64 mmol) . A solução é agitada durante 15 minutos antes da adição da oxima de acetamida (59 mg, 0,8 mmol) . Após 4 horas de agitação à temperatura ambiente a mistura é diluída com água (20 mL) e extraída duas vezes com AcOEt (20 mL). Os extractos orgânicos combinados são lavados três vezes com água (20 mL), com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) , secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados por evaporador rotativo para proporcionar 234 Ν-(1-iminoetil)-3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamida[60 mg, 69%, Intermediário (45)].
Passo 2. Uma solução de N-(1-imino-etil)-3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamida [160 mg, 0,367 mmol, Intermediário (45)] em THF (2 mL) é irradiada num microondas a 140 °C duas vezes durante 4 minutos. A mistura reaccional é absorvida em sílica gel e submetida a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (9 g) eluindo com um gradiente de 0 a 50% de AcOEt em heptano, para proporcionar {2-metoxi-6- [3-(3 -methy)-[1,2, 4]oxadiazol-5- il)-fenil] -pirimidi 1 1 c il}-[2 - (4-metoxi -fenil)-etil]- -amina [41mg, 27%, Exemplo 36] . LCMS: Tr = = 2,9 minutos, MS: 418 (M+H). RMN de TH (300 MHz, CDC13 ) : δ 8,64 (1H, s), 8,26 (1H , dt, J = 0,027, 0, 0044 Hz) , 8, 15 (1H, dt, J = 0,027, 0, 0044 Hz), 7,59 (1H, t, J = 0 , 026 Hz) , 7, 14 (2H, d, J ' = 0, 029 Hz) , 6,86 (2H, d, J = 0 ,029 Hz), 6,43 (1H, s) , 4, 94 (1H, s), 4,04 (3H , s) , 3,78 í (3H, s), 3,69 (2H , m) , 2,9 (2H, t, J = 0, 022 Hz), 2,49 (3H, s) . IC50 = 2,6 nM. 235
Exemplo 37 {2-Metoxi-6-[3-(5-metÍ1-2H-[1,2, 4]triazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina
Exemplo 35(a) (46)
Exemplo 37
Passo 1. Uma mistura de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamida [50 mg, 0,132 mmol,
Exemplo 35(g)] e dimetilacetal de dimetilacetamida (2 mL) num tubo selado e aquecida a 110 °C durante 45 minutos. A mistura é concentrada por evaporador rotativo para proporcionar N-l-dimetilamino-etilideno)-3-(2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamida [Intermediário (46)] em rendimento quantitativo.
Passo 2. Uma solução de N-(1-dimetilamino-etilideno}-3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamida [0,132 mmol, Intermediário (46)] e hidrato de 236 hidrazina (15 pL, 0,48 mmol) em ácido acético (1 mL) é aquecida até 90 °C. Depois de agitar durante 30 minutos, retirada do calor, desactivada com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraída duas vezes com AcOEt (20 mL) . Os extractos orgânicos são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados por evaporador rotativo. O óleo resultante é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com um gradiente de 40% de AcOEt em heptano para proporcionar {2-metoxi-6-[3-(5-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)~ fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [38 mg, 69%, Exemplo 37]. LCMS: TR = 2,59 minutos MS: 417 (M+H) . IC50 = 3,7 nM.
Exemplo 38 {2-Metoxi-6-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina
Passo 2
237
Passo 1. Uma mistura de 1-(3-{2-metoxi-6-(2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-etanona [125 mg, 0,33 mmol, Exemplo 35(h)] e dimetilacetal de dimetilacetamida (2 mL) num balão de fundo redondo é aquecida a 90 °C durante 4 horas. A mistura reaccional é tratada com água (20 mL) e extraída três vezes com AcOEt (20 mL) . Os orgânicos combinados são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados por evaporador rotativo para proporcionar 3-dimetilamino-l-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-but-2-en-l-ona [Intermediário (47)] em rendimento quantitativo.
Passo 2. Num tubo selado sao combinados 3-dimetilamino-l-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}- fenil)-but-2-en-l-ona [60 mg, 0,134 mmol, Intermediário (47) ] , hidrato de hidroxilamina (40 mg) e EtOH (3 mL). A mistura é aquecida a 95 °C sob agitaçao durante 6 horas, concentrada. 0 óleo resultante é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com 40% de AcOEt em heptano para proporcionar {2-metoxi-6-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-(2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [56 mg, 100%, Exemplo 38] como um sólido. LCMS: TR = 2,82 minutos, MS: 417 (M+H) . IC50 = 6 nM. 238
Exemplo 39 {2-Metoxi-6-[3-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina
(47) Exemplo 39
Num tubo selado são combinados 3-dimetilamino-l-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-but-2-en-l-ona [147 mg, 0,33 mmol, Intermediário (47) preparado como descrito no Exemplo 38, Passo 1], hidrato de hidrazina (200 pL) e EtOH (3 mL) . A mistura é aquecida até 85 °C e agitada durante 1,5 horas. A mistura reaccional é concentrada para proporcionar um óleo que é submetido a cromatografia em coluna flash sobre silica gel, eluindo com um gradiente de 20 a 60% de AcOEt em heptano, para proporcionar {2-metoxi-6-[3-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-fenill-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]- amina [136 mg, 99%, Exemplo 39] . LCMS: TR = = 2, 79 minuto s, MS: 416 (M+H). RMN de 1 H (3 C )0 MH: z, CDC13) δ 8,29 (1H, s) , 7 ,9 (1H, d, J = 0, 027 Hz) , 7, 72 (1H, d, J = 0, 025 Hz) ', 7,4 (1H, t, J = 0,02 16 Hz) , 7 , 09 (2H, d, J = 0 , 028 Hz) , 6,82 (2H, d, J = 0,02 !8 Hz), 6,35 (2 H r d, J = 0,024 Hz) , 5, 18 (1H, s) , 3, 98 (3H, s) , r 3, 75 (3H, s) , 3 ,59 (2H, m) , 2,83 (2H, t, J = 0,023 ) , 2,3 (3H, s) . 239
Exemplo 40 [2-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina
Uma solução de 3-{6-[2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzonitrilo [1,5 g, Exemplo 1] e azida de tributilestanho (1,66 mL) em tolueno (80 mL) é aquecida a 115 °C durante 20 horas. A solução é arrefecida e tratada com ácido acético glacial (20 mL) originando um precipitado branco. A mistura é extraída duas vezes com AcOEt (200 mL). Os extractos combinados são secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com AcOEt para dar [2-(3—fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina (0,31 g, Exemplo 40) como um sólido. MS: 422 (M+H); RMN de ΤΗ (CDC13) : δ 8,6 (lH,s); 8,1 (1H, d (J = 5,1. Hz)); 7,9 (2H, m) ; 7,6 (1H, t); 7-7,2 (4H, m) ; 6,7 (1H, s); 3,95 (3H, s); 3,8 (3H, s); 3,6 (2H, t); 2,8 (2H, t) ; 1,6 (1H, m) ; 1,3 (1H, m) . IC50 = 0,4 nM. 240
Exemplo 41 l-Etil-3-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-ureia
Exemplo 2
Exemplo 41 A uma solução de [6-(3-amino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina (184 mg, 0,45 mmol, Exemplo 2) em piridina (1,5 mL) é adicionado isocianato de etilo (43 pL, 0,54 mmol). A mistura reaccional é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, desactivada pela adição de água (25 mL) e extraída quatro vezes com AcOEt (25 mL) . Os extractos combinados são lavados quatro vezes com solução aquosa de sulfato de cobre (25 mL) , com água (25 mL) , com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL), secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados por evaporador rotativo. O sólido resultante é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica (4,5 g) eluindo com 20 a 40% de AcOEt em heptano para proporcionar l-etil-3-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-ureia [98,3 mg, 52%, Exemplo 41]. LCMS: TR = 2,68 minutos, MS: 422 (M+H). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 8,11 (1H, d, J = 0,17 Hz), 7,88 (2H, s) , 7,62 (1H, d, J = 0,026 Hz), 7,49 (1H, d, J = 0,026 Hz), 7,18 (4H, m), 6,81 (2H, m), 6,22 (1H, d, J = 0,08 Hz), 5,83 (1H, s), 5,35 (1H, s), 3,93 (3H, d, J = 0,04 Hz), 3,73 (3H, d, J = 0,012 Hz), 3,55 241 (2Η, m), 3,19 (2Η, q, J = 0,022 Hz), 2,81 (2H, m), 2,13 (1H, s), 1,04 (2H, t, J = 0, 022 Hz). IC50 = 7,6 nM.
Exemplo 42
Ester etílico do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico
Exemplo 35(i) Exemplo 42
Uma mistura de 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenol [945 mg, 2,42 mmol, Exemplo 35 (i)], PS-TBD (3,38 g, 5 mmol), 2-bromoisobutirato de etilo (888 mL, 605 mmol) e acetonitrilo (20 mL) é aquecida a refluxo e agitada durante 2 horas. O aquecimento é desligado e a mistura é agitada, de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional é filtrada para remover a resina e a resina é lavada com MeOH (20 mL) e com acetonitrilo (20 mL). O filtrado e lavagens combinados são concentrados por evaporador rotativo. O resíduo é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica (40 g) eluindo com um gradiente de 20 a 50% de AcOEt em heptano para proporcionar éster etílico do ácido 2—(3—{6—[2—(2,4— dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico [450 mg, 37%, Exemplo 42] como um sólido. LCMS: TR = 2,9 minutos, MS: 504 (M+H) . 242
Exemplo 43 (a) [2-(4-Cloro-fenil)-1-metil-etil]-[6-(3,4-dimetoxi- fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-amina
Passo 1. E borbulhado árgon através de uma mistura de 4,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidina [4,98 g, 25,55 mmol, Intermediário (29)], ácido 3,4-dimetoxifenilborónico [3,874 g, 21,29 mmol, Intermediário (32)] e Cs2CC>3 (17,34 g, 53,23 mmol) em éter dimetilico de etilenoglicol (56 mL) e água (14 mL) , durante um periodo de 15 minutos. A esta mistura é adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,22 g, 1,06 mmol) o recipiente reaccional é aquecido até 100 °C. Depois de agitar, de um dia para o outro a mistura é diluída com água (250 mL) e extraída três vezes com AcOEt (100 mL). Os extractos orgânicos são combinados, lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e secos sobre sulfato de magnésio. A mistura é filtrada e concentrada para proporcionar um sólido que é dissolvido em álcool isopropílico à ebulição (40 mL) e deixado arrefecer até à temperatura ambiente. Depois de repousar durante 243 24 horas o sólido é recolhido por filtração, lavado com álcool isopropilico frio e seco sob alto vácuo para proporcionar 4-cloro-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidina [5,28 g, 83,5%, Intermediário (48)].
Passo 2. Uma solução de 4-cloro-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidina [5,28 g, 0,0178 mol, Intermediário (48) ] em DCM (120 mL) é gelada até 0 °C. À solução gelada é adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (9,66 g, 0,0392 mol). Após 30 minutos o banho de arrefecimento é retirado e a mistura é deixada agitar à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O precipitado que se formou é recolhido por filtração, lavado com DCM (50 mL). O filtrado orgânico é lavado com solução aquosa de hidróxido de sódio (150 mL, 2 N) e seco sobre sulfato de magnésio. A mistura é filtrada e concentrada para proporcionar 4-cloro-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metanossulfonil-pirimidina [5,05 g, 86%, Intermediário (49)] como um sólido.
Passo 3. Uma mistura de 4-cloro-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metanossulfonil-pirimidina [5,05 g, 0,0154 mol, Intermediário (49) ] em éter dimetilico de etilenoglicol (100 mL) é gelada até 0 °C e adicionado metóxido de sódio a 25% em peso em MeOH (1,32 mL, 0,0231 mol). Após 15 minutos a reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada, de um dia para o outro. A mistura é concentrada para proporcionar 4-cloro-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metoxi-pirimidina [4,3 g, 100%,
Intermediário (50)]
Passo 4. A uma solução de 4-cloro-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metoxi-pirimidina [140 mg, 0,5 mmol, Intermediário (50)] e N,N-diisopropiletilamina (392 pL, 2,25 mmol) em THF (1,7 mL) é adicionado cloridrato de DL-p-cloroanfetamina (154,6 mg, 244 0,75 mmol, intermediário (51)]. A mistura é aquecida a refluxo durante 2 horas e desactivada com água (20 mL) e extraída duas vezes com AcOEt (20 mL) . Os extractos combinados são concentrados e o resíduo é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com um gradiente de 0 a 50% de AcOEt em heptano para proporcionar [2-(4-clorofenil)-1-metil-etil]-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-amina [52, 7 mg, 25 ,5%, Exemplo 43 (a, ) ] · LCMS : TR = 2,66 minutos, MS : 4 14 (M+H). RMN de ΤΗ (3 00 MHz, CDCls) : δ 7,65 (1H, d, J = 0 , 066 Hz) , 7, 53 (1H, dd, J = 0, 06 >6, 0, 028) , 7,28 (2H, • d, J = 0 , 028 Hz) , 7,14 (2H, d r J = 0, .028 Hi 0 , 6,93 (1H, d, J = 0 , 028 Hz) , 6,31 (1H, £ 3) , 4, 72 (1H , s) , 4,34 (1H, s) , 4, 04 (3H, s) , 3,99 (3H, s) , 3, 95 (3H, s) f 2,89 (2H, qd, J = o, 045, 0, 02 2 Hz) , i, 79 (1H, s) , 1, 24 (3H, d, J = 0,22 Hz) . ICso : 172 6 nM. (b) [2-Metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il] — [2 —(4 — nitro-fenil)-etil]-amina
Exemplo 43(b) 245
Passo 1. A uma mistura de 4,6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidina [4,9 g, 25,12 mmol, Intermediário (29)] e ácido 3- metoxifenilborónico [3,47 g, 22,84 mmol] em éter dimetilico de etilenoglicol (40 mL) e água (10 mL), é adicionado CS2CO3 (18,6 g, 57,1 mmol). É borbulhado azoto gasoso através da mistura durante 5 minutos, antes da adição de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,32 g, 1,14 mmol). O recipiente reaccional é selado e aquecido a 90 °C durante 22 horas. A mistura reaccional é desactivada com 30 mL de água. O precipitado preto é filtrado, o filtrado é concentrado sob vácuo e extraído três vezes com AcOEt (100 mL) . As camadas orgânicas são combinadas e lavadas com 20 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. A mistura é concentrada para proporcionar um óleo que é submetido a cromatografia em coluna flash (sílica gel: 0-7% de acetato de etilo/heptano) para proporcionar 4-cloro-6-13-metoxi-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidina [3,92 g, 64%, Intermediário (52)] como um sólido. LC/MS: TR = 4,14 minutos, MS: 267 (M+H).
Passo 2. A uma solução de 4-cloro-6-(3-metoxi-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidina (3,63 g, 13,61 mmol, Intermediário (52)] em DCM (70 mL) é adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (10,06 g, 40,83 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional é desactivada com solução de hidróxido de sódio 2 N até pH=9, extraída com DCM (3 x 100 mL) . As camadas orgânicas são combinadas e lavadas com 10 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. A mistura é concentrada para proporcionar 4- cloro-2-metanossulfonil-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidina [4,35 g, LC/MS: TR = 3,3 minutos, MS: 299 (M+H)] como um sólido. É dissolvido 4,25 g deste material numa mistura de MeOH (70 mL) e 246 DCM (40 mL) e a solução é tratada gota a gota com metóxido de sódio (25% em peso em metanol, 3,58 mL, 15,64 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas desactivada com água (20 mL) , concentrada para remover MeOH e DCM, e extraída três vezes com AcOEt (100 mL) . Os extractos combinados são lavados com 10 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secos sobre sulfato de sódio. A mistura é concentrada para proporcionar um sólido que é submetido a cromatografia em coluna flash (sílica gel: 2 - 20% de acetato de etilo/heptano) para proporcionar 4-cloro-2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidina [2,73 g, 80% de rendimento para os 2 passos, Intermediário (53)] como um sólido. LC/MS: TR = 3,84 minutos MS: 251 (M+H).
Passo 3. A uma solução de 4-cloro-2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil ) -pirimidina [80 mg, 0,32 mmol, Intermediário (53)] e cloridrato de 2-(4-nitro-fenil)-etilamina (77,6 mg, 0,38 mmol) em Et OH (1,1 mL) é adicionada diisopropil-etilamina (0,139 mL, 0,80mmol). A mistura reaccional é aquecida sob microondas a 170 °C durante 45 minutos. O solvente é removido e o resíduo é submetido a cromatografia em coluna flash (sílica gel: 10 - 50% de acetato de etilo/heptano) para proporcionar [2-metoxi-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-4-il]~[2-(4-nitro-fenil)-etil]-amina [62 mg, 51%, Exemplo 43(b)] como um sólido. LC/MS: TR = 2,57 minuto, MS: 381 (M+H). RMN de ΤΗ (300 MHz, (CD3)2SO) : δ 8,14 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7, 53 (2H, d, J = 9,8 Hz) , 7, 52 (3H, m), 7,38 (1H, t, J =8,6 Hz), 7, 01 (1H, m) , 6,58 (1H, s) , 3, 84 (3H, s), 3,79 (3H, s) , 3,6 (2H, m) , 2,99 (2H, m) . IC50 = 0,9 nM. 247 (c) [2-Metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4 trifluorometoxi-fenil)-etil]-amina
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 43(b) acima mas substituindo a 2-(4-nitro-fenil)-etilamina por 2-(4-trifluorometoxifenil)-etilamina [Intermediário 12], o EtOH por acetonitrilo como solvente no Passo 3, e realizando a reacção numa estufa de microondas a 170 °C durante 45 minutos, é preparada [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-amina [88 mg, 44%, Exemplo 43(c)] como um sólido. LC/MS: TR = 2,92 minutos, MS: 420 (M+H) . RMN de ΤΗ (300 MHz , CDC13 ) : δ 7,6 (1H, m ), 7, . 55 (1H, d, J = 9 Hz), 7, 52 (1H, t, J = 7,4 Hz) , 7,24 (2H, d, J = = 9,8 Hz' ) , 7, 16 (2H, d, II co Hz) , 6,99 (1H, m) , 6,36 (1H, s) , 4, 86 (1H, s D, 4, 01 (3H, s) , 3, 86 (3H, s) , 3, 7 (2H, m ), 2, 96 (2H, m) . 248 (d) Cloridrato de [2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)etil]-[2 metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina
CHjO
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 43(b) mas (i) substituindo a 2-(4-nitro-fenil)-etilamina por 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamina, o EtOH por acetonitrilo como solvente no Passo 3 é preparada [2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)pirimidin-4-il]-amina, a qual é dissolvida em éter e tratada com cloreto de hidrogénio 1 M em éter para proporcionar cloridrato de [ 2-(2-cloro-6-fluoro- fenil)-etil]-[2-metoxi-6(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina [51 mg, 60%, Exemplo 43(d)] como um sólido. LC/MS: TR = 2,82 minutos MS: 388 (M+H) . RMN de [300 MHz, (CD3) 2SO] : δ 7,12-7,48 (7H, m) , 6,6 (1H, (3H, s), 3,67 (2H, m), 3,07 (2H, m). s) , 3,99 (3H, s), 3,82 249 (e) Cloridrato de [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 43(b) mas substituindo a 2-(4-nitro-fenil)-etilamina por 2-tiofen-2-il-etilamina, e substituindo o EtOH por acetonitrilo como solvente no Passo 3 é preparada [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(2-tiofen-2-il-etil)-amina, a qual é dissolvida em éter e tratada com cloreto de hidrogénio 1 M em éter proporcionando cloridrato de [ 2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)pirimidin-4-il]-(2- tiofen-2- il-etil)- amina [33,7 mg, 45%, Exemplo 43(e)] como um sólido. LC/MS: TR = 2,52 minutos MS: 342 (M+H) . RMN de [300 MHz, (CD3)2SO ] : δ 7, 32-7,5 (4H, m), 7,13 (1H, m) , 6,96 (2H, m) , 6,64 (1H, s), 4 (3H, s), 3,8 (3H, s) , 3,7 (2H, m) , 3,12 (2H, o LO o H 'e = 9,7 nM. 250 (f) 3-{2-[2-Metoxi-6-(3-metoxi-fenil)pirimidin-4-ilamino] etil}-lH-indol-5-ol
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo l(a) mas substituindo a 2-(4-nitro-fenil)-etilamina por cloridrato de 3-(2-amino-etil)-lH-indol-5-ol, e substituindo o EtOH por acetonitrilo como solvente no Passo 3, é preparado 3-{2 - [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)pirimidin-4-ilamino]-etil}-lH-indol-5-ol [19,5 mg, 25%, Exemplo 43(f)] como um sólido. LC/MS : TR = 2,13 minutos MS: 391 (M+H). RMN de ΤΗ [300 MHz (CD3 ) 2 SO] : δ 10,46 (1H, s), 8,56 (1H, s) , 7, 48 (2H, m), 7,38 (1H m) , 6 , 99 - 7, 12 (3H, m) , 6,81 (1H, s) , 6,58 (2H, m) , 3,84 (3H s) , 3 , 79 (3H, s), 3,57 (2H , m) , 2,84 (2H, m) . 251 (g) Cloridrato de [2-(6-metox(-lH-indol-3-il)-etil]-[2 metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 43(b) mas substituindo a 2-(4-nitro-fenil)-etilamina por 2-(6-metoxi-lH-indol-3-il)-etilamina, e substituindo o EtOH por acetonitrilo como solvente no Passo 3 é preparada [2-(6-metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, a qual é dissolvida em éter e tratada com cloreto de hidrogénio 1 M em éter proporcionando cloridrato de [2-(6-metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina [58,6 mg, 66%, Exemplo 43(g)] como um sólido. LC/MS: TR = 2,48 minutos MS: 405 (M+H) . RMN de [300 MHz, (CD3) 2SO] : : δ 10,6 (1H, s), 7,3 - 7,5 (4H, m) , 7,12 (1H, m), 7,02 (1H, m) , 6,8 (1H, s), 6,61 (2H, m) , 3,99 (3H, s), 3,8 (3H, s), 3, 72 (3H, s) , 3,58 (2H, m), 2,94 (2H, m) . IC50 = 104 nM. 252 (h) Cloridrato de [2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-[2 metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 43(b) mas substituindo a 2-(4-nitro-fenil)-etilamina por 2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-etilamina, e substituindo o EtOH por acetonitrilo como solvente no Passo 3 é preparada [2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, a qual é dissolvida em éter e tratada com cloreto de hidrogénio 1 M em éter proporcionando cloridrato de [2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina [52,1 mg, 59%, Exemplo 43(h)] como um sólido LC/MS: TR = 2,45 minutos, MS: 405 (M+H). RMN de [300 MHz (CD3)2SO] : δ 10,65 (1H, s), 7,41 (1H, m), 7,36 (2H , m) , 7,2 (1H m) , 7,13 (2H, m) , 7,01 (1H, m) , 6,7 (1H , dd, J = 9,6, 1,2 Hz) 6,6 (1H, s), 3,98 (3H, s), 3,8 (3H, s), 3, 72 (3H, s) , 3,56 (2H m) , 2,97 (2H, m). 253 (i) Cloridrato de [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4 il]-(2-piridin-3-il-etil)-amina
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 43(b) mas substituindo a 2-(4-nitro-fenil)-etilamina por 2-piridin-3-il-etilamina, e substituindo o EtOH por acetonitrilo como solvente no Passo 3 é preparada [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(2-piridin- 3-il-etil)-amina, a qual é dissolvida em éter e tratada com cloreto de hidrogénio 1 M em éter proporcionando cloridrato de [2-método-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il ]-(2- piridin-3- -il-etil)-amina [33,2 mg, 45%, Exemplo 43(i)] como um sólido. LC/MS: TR = 1,53 minutos, MS: 337 (M+H) RMN de ΧΗ [300 MHz, (CD3) 2SO] : 5 8,82 (1H, s) i , 8,76 (1H, m) , 8,43 (1H, m) , 7,95 (1H, m) , 7,32 - 7, 45 (3H, m) , 7,11 (1H, m) , 6,64 (1H, s) , 3,98 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3 ,76 (2H, m) , 3, 09 (2H, m) . IC50 = 248 nM. 254 (j ) Cloridrato de [ 2-(4-amino-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(3 metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 43(b) mas substituindo a 2-(4-nitro-fenil)-etilamina por 2-(4-amino-fenil)-etilamina, e substituindo o EtOH por acetonitrilo como solvente no Passo 3 é preparada [2-(4-amino-fenil)-etil]-2-[metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, a qual é dissolvida em éter e tratada com cloreto de hidrogénio 1 M em éter proporcionando cloridrato de [2-(4-amino-fenil)-etil]-[ 2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina [52,4 mg, 68%,
Exemplo 43(j)] como um sólido. LC/MS : TR = 1,72 minutos, MS: 351 (M+H). RMN de ΤΗ [300 MHz , (CD3) 2SO] : δ 7,24-7,5 (7H, m) , 7,08 (1H, m) , 6,65 (1H, s) , 4 (3H, s), 3,8 (3H, s), 3,64 (2H, m), 2,92 (2H, m) . 255 (k) Cloridrato de (4-metoxi-benzil)-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 43(b) mas substituindo a 2-( 4-nitro-fenil)-etilamina por 4-metoxi- benzilamina, e substituindo o EtOH por acetonitrilo como solvente no Passo 3 é preparada (4-metoxi-benzil)-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, a qual é dissolvida em éter e tratada com cloreto de hidrogénio 1 M em éter proporcionando cloridrato de (4-metoxi-benzil)-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina [56,3 mg, 73%,
Exemplo 43 (k)] como um sólido. LCMS: TR = 2,5 minutos, MS: 352 (M+H) . RMN de 1R [300 MHz, (CD3)2SO]: δ 7,36 - 7,5 (3H, m) , 7, 28 (2H, d , J = 9,2 Hz) , 7, 1 (1H, m) , 6,9 (2H, d, J = 9,2 Hz) , 6, . 65 (1H, s) , 4,57 (2H, d, J = 5 Hz), 4 (3H, s), 3, 8 (3H, s) , 3, 72 (3H, s) . IC50 = 1073 nM. 256 (1) Cloridrato de [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4 il]-(3-fenil-propil)-amina
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 43(b) mas substituindo a 2-(4-nitro-fenil)-etilamina por 3-fenil- propilamina, e substituindo o EtOH por acetonitrilo como solvente no Passo 3 é preparada [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(3-fenil-propil)-amina, a qual é dissolvida em éter e tratada com cloreto de hidrogénio 1 M em éter proporcionando cloridrato de_[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil) - pirimidin-4-il]-(3-fenil-propil)-amina [60,6 mg, 79%,
Exemplo 43(1)] como um sólido. LC/MS: TR = 2,65 minutos, MS: 350 (M+H). RMN de ΤΗ [300 MHz, (CD3)2SO] : δ 7,1 - 7,5 (9H, m) , 6,62 (1H, s), 3,95 (3H, s), 3,8 (3H, s), 3,42 (2H, m), 2,64 (2H, m), 1,88 (2H, m). IC50 = 1686 nM φ 257 (m) [2-(lH-Imidazol-4-il)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi- fenil)-pirimidin-4-il]-amina
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 43(b) mas substituindo a 2-( 4-nitro-fenil)-etilamina por 2-(lH-imidazol-4-il)-etilamina, e substituindo o EtOH por acetonitrilo como solvente no Passo 3 é preparada [2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina [39,2 mg, 54%, Exemplo 43(m)] como um sólido. LC/MS: TR = 1,45 minutos, MS: 326 (M+H) . RMN de [300 MHz, (CD3)2SO]: δ 7,8 (1H, s) , 7,52 (2H, m) , 7,3 (1H, m) , 7,01 (1H, m) , 6,94 (1H, s), 6,6 (1H, s), 3,84 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,56 (2H, m), 2,79 (2H, m). (n) Ácido (2S)-2-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico
43(b) mas L-O-metil-
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo substituindo a 2-(4-nitro-fenil)-etilamina por 258 tirosina no Passo 3 é preparado ácido (2S)-2-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico [40,2 mg, 45%, Exemplo 43(n)] como um sólido. LCMS: TR = 2,38 minutos, MS: 410 (M+H) . RMN de [300 MHz, (CD3) 2SO] : : δ 12 (1H , s 1), 7,62 (1H, m) , 7, 49 (1H, m) , 7,38 (1H, m) , 7, 18 (2H , m) , 7 (1H, m) , 6,8 (2H, m) , 6 ,73 (1H, s), 4,59 (1H, m) , 3,8 (3H, s) , 3,78 (3H, s) , 3,68 (3H, s), 3,1 (1H, m) , 2, 94 (1H, m) . IC50 = = 548 nM. (o) 2-Metoxi-6 -(3-metoxi-fenil) -pir imi< din- 4 — i 1 ] - [2- -(4- meto: xi-f e mil) -etil] -amina
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 43(b) mas substituindo a 2-(4-nitro-fenil)-etilamina por 4-metoxifenil-etilamina, e substituindo o EtOH por acetonitrilo como solvente no Passo 3 é preparada [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [58 mg, Exemplo 43(o)]. 259
Exemplo 44 [2-Metoxi-6-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina
Passo 3
Passo 1. A uma mistura de éster metílico do ácido 2,6-dicloro-pirimidina-4-carboxílico [1 g, 4,83 mmol,
Intermediário (54)] e N,N-diisopropiletilamina (1,27 mL, 7,25 mmol) em THF (16 mL) é adicionada 2-(4-metoxifenil)-etilamina (707 pL, 4,83 mmol). A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e vertida para 50 mL de água e extraída três vezes com 40 mL de acetato de etilo. Os extractos orgânicos são combinados e lavados com 20 mL solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar um sólido que é purificado via cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (35 g) eluindo com um gradiente de 5 a 50% de AcOEt em heptano para proporcionar éster metílico do ácido 2-cloro-6-[2- 260 (4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidina-4-carboxílico [1 g, 64,5%, Intermediário (55)]. LCMS: TR = 2,9 minutos, MS: 322 (M+H).
Passo 2. Uma mistura de éster metilico do ácido 2-cloro-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidina-4-carboxílico [650 mg, 2,02 mmol, Intermediário (55)] metóxido de sódio 5 M em MeOH (20 mL, 10,1 mmol), em MeOH (10 mL) é aquecida até refluxo e agitada durante 5 horas. O aquecimento é desligado e a mistura é agitada durante 15 horas à temperatura ambiente e concentrada por evaporador rotativo para remover o solvente. O sólido é dissolvido em água e a solução é acidificada até pH 2 pela adição de ácido clorídrico 1 N. Extraída três vezes com 75 mL AcOEt e os extractos orgânicos combinados concentrados para proporcionar ácido 2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidina-4-carboxílico [390 mg, 64%, Intermediário (56)] como um sólido. LCMS: TR = 1,99 minutos, MS: 304 (M+H).
Passo 3. A uma solução de ácido 2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil )-etilamino]-pirimidina-4-carboxílico [100 mg, 0,33 mmol,
Intermediário (56)] em dimetilformamida (1 mL) é adicionada N,N-diisopropiletilamina (145 pL, 0,83 mmol) seguida de TBTU (128 mg, 0,4 mmol). A mistura reaccional é agitada durante 5 minutos, antes da adição de hidrazida acética (37 mg, 0,5 mmol) e continua a agitação da mistura reaccional, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A mistura reaccional é vertida para água (25 mL) e subsequentemente extraída três vezes com 25 mL de acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são lavados três vezes com 25 mL de água, com 25 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados por evaporador rotativo. O material obtido é submetido a cromatografia em coluna flash 261 sobre sílica (lOg) eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM para proporcionar N'-acetil-hidrazida do ácido 2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidina-4-carboxílico (42 mg). Uma mistura de N'-acetil-hidrazida do ácido 2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidina-4-carboxílico (42 mg, 0,12 mmol), cloreto de p-toluenossulfonilo (34 mg, 0,18 mmol) e PS-BEMP (218 mg, 0,48 mmol) em THF (1,5 mL) é irradiada num microondas a 140 °C durante 6 minutos. O material é filtrado e absorvida em sílica gel e submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com um gradiente de 10 a 50% de AcOEt em heptano para proporcionar [2-metoxi-6-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [25,lmg; 63%, Exemplo 44]. LCMS: TR = 2,64 minutos, MS: 342 (M+H) . IC50 = 55 nM. 262 45 Exeitv (2 Ή fenil)-et
oxazol-5-il-pirimiciin-4-il) - [ 2 - ( 4-metoxi-
Passo 1. uma mistura de éster metílico do ácido 2-cloro-6-[2 - (4-metoxi-f en) -etilamino ] -pirimidina-4-carboxí lico [7,43 g, 23,09 mmol, Intermediário (55)] em dimetoxietano (100 mL) é gelada num banho de gelo/água até 3 °C e tratada gota a gota via seringa com uma solução de boro-hidreto de litio 2 M em THF (17,3 mL, 34,6 mmol), não permitindo que a temperatura de reacção exceda 7 °C. Uma vez concluída a adição, a agitação é prosseguido a 5 °C durante 1 hora. A mistura reaccional é vertida para gelo/água (250 mL) e extraída quatro vezes com AcOEt (100 mL) . Os extractos orgânicos combinados são lavados com água (100 mL), em seguida com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados por evaporador rotativo para 263 proporcionar {2-cloro-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-metanol [6,51 g, 96%, Intermediário (57)].
Passo 2. Uma mistura de {2-cloro-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-metanol (6,5 g mg, 22,1 mmol, Intermediário (57)], metóxido de sódio a 25% em peso em MeOH (15,2 mL, 66,3 mmol), em MeOH (20 mL) é aquecida até 90 °C e agitada durante 3 horas e concentrada, por evaporador rotativo, para remover o solvente. O sólido é dissolvido em água e a solução é acidificada até pH 8 com a adição de solução saturada de cloreto de amónio. Extraída duas vezes com 150 mL acetato de etilo, os extractos combinados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar {2-metoxi-6-[2 —(4— metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-metanol [5,6g, 88%,
Intermediário (58)] como um sólido. LCMS: TR = 2,35 minutos, MS: 290 (M+H).
Passo 3. Uma solução de cloreto de oxalilo (305 pL, 3,55 mmol) em DCM (10 mL) é gelada até -78 °C. À solução gelada é adicionado gota a gota, dimetilsulfóxido (492 pL, 6,92 mmol).
Após 10 minutos de agitação, é adicionada uma solução de {2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-metanol [500 mg, 1,73 mmol, Intermediário (58)] em DCM (7 mL) através de seringa. A mistura é agitada a -78 °C durante 30 minutos, antes da adição de trietilamina (1,95 mL, 13,84 mmol) através de seringa. Depois de agitar durante mais 40 minutos a -78 °C, a reacção é vertida para água (30 mL) e esta mistura é extraída duas vezes com 30 mL de DCM. Os extractos combinados são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados por evaporador rotativo. O resíduo é retomado em tolueno e reconcentrado e seco sob alto vácuo para 264 proporcionar 2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidina-4-carbaldeído [450 mg, 90,5%, Intermediário (59)].
Passo 4. Num tubo é combinado 2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidina-4-carbaldeido [120 mg, 0,42 mmol, Intermediário (59)], isocianeto de tosilmetilo (90 mg, 0,46 mmo1), resina Ambersep 900 OH (800 mg) , éter dimetílico de etilenoglicol (3,5 mL) e água (3,5 mL; 1. 0 tubo é selado e a mistura é aquecida até 90 °C e agitada durante 18 horas. A mistura é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e filtrada para remover a resina, e a resina é lavada com MeOH (10 mL) . O filtrado e lavagens combinados são concentrados por evaporador rotativo e o resíduo é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com 0 a 40% de AcOEt em heptano gradiente) para proporcionar (2-metoxi-6-oxazol-5-il-pirimidin-4-il)-[2-(4-metox-fenil)-etil]-amina [11,6 mg, 8,5%,
Exemplo 45]. LCMS: TR = 2,57 minutos, MS: 327 (M+H). IC50 = 7,8 nM. 265
Exemplo 46 (a) Ácido 3-{6-[2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico
Passo 1. A uma solução de 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxole-5-carbaldeído [5,48 g, 29,44 mmol, Intermediário (60)] e nitrometano (4,78 mL, 88,32 mmol) em ácido acético (90 mL) é adicionado acetato de amónio (5,67 g, 73,6 mmol). A mistura reaccional é aquecida a refluxo durante 5,5 horas. O ácido acético é removido in vacuo e ao resíduo é adicionada água (20 mL) e extraído com DCM (3 x 50 mL), as camadas orgânicas são combinadas e lavadas com hidróxido de sódio 2 N, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O sólido obtido é cristalizado em metanol/DCM (1:1) para produzir o intermediário 2,2-difluoro-5-(2-nitro-vinil)-benzo[l,3]dioxole [3,83 g, Intermediário (61)] como um sólido. 266
Passo 2. 2,2-difluoro-5-(2-nitro-vinil)-benzo[1,3]dioxole (2 g, 8,73 mmol) é dissolvido em THF (50 mL) e tratado com hidreto de alumínio e lítio (44 mL, 26,2 mmol, solução 1 M em THF) gota a gota durante 20 minutos a 0 °C. A mistura é aquecida a refluxo durante 2 horas, desactivada com água (2 mL) e hidróxido de sódio 2 N (4 mL) . A mistura é agitada durante 5 minutos, filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado é concentrado, tratado com água e extraído três vezes com AcOEt (50 mL) . Os extractos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O resíduo é dissolvido em éter e tratado com cloreto de hidrogénio 1 M em éter proporcionando cloridrato de 2-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)-etilamina [1,04 g, 50%, Intermediário (62)] como um sólido. LC/MS: MS: 202 (M+H).
Passo 3. A uma solução de 4,6-dicloro-2-metoxi-pirimidina (0,606 g, 3,38 mmol, Intermediário (4)] e cloridrato de 2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etilamina (0,884 g, 3,72 mmol, Intermediário (62)]) em EtOH (11 mL) é adicionado bicarbonato de sódio (0,85 g, 10,14 mmol) e aquecida a refluxo durante 4 horas. A mistura reaccional é filtrada e o filtrado é concentrado, o resíduo sólido é lavado com uma pequena quantidade de EtOH para produzir (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)-etil]-amina [0,918 g, 79%, Intermediário (63)] como um sólido. LC/MS: MS: 344 (M+H).
Passo 4. Uma solução de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etil]-amina [150 mg, 0,437 mmol, Intermediário (63)] e ácido 3-carboxifenilborónico [87 mg, 0,524 mmol, Intermediário (20)] em acetonitrilo (2 mL) e solução aquosa de Na2C03 (0,4 M, 2 mL) é desgaseifiçada com azoto durante 5 minutos, antes da adição de tetraquis(trifenilfosfina) 267 paládio(O) (25,2 mg, 5 mol%). O recipiente reaccional é selado e aquecido sob microondas a 130 °C durante 20 minutos. À mistura reaccional são adicionados 2 mL de água e o pH é ajustado a cerca de 6 utilizando ácido clorídrico aquoso 6 N. Esta mistura é extraída três vezes com AcOEt (50 mL). Os extractos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para proporcionar um sólido que é redissolvido em MeOH e é adicionado DCM para precipitar um sólido, ácido_3 - { 6 - [ 2 - (2,2-difluo- robenzo[l,3]dioxol-5-il)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico [166 mg, 88%, Exemplo 46(a)]. LC/MS: TR = 2,67 minutos, MS: 430 (M+H) . RMN de ΧΗ [300 MHz, (CD3)2SO]: δ 13,2 (1H, s 1), 8,4 (1H, s), 8,06 (2H, m) , 7,61 (1H, t, J = 4,9 Hz), 7,36 (1H, s), 7,31 (1H, m), 7,06 (1H, m), 6,68 (1H, s), 3,99 (3H, s), 3,64 (2H, m), 2,9 (2H, m). (b) Cloridrato de [2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etil]-(2-metoxi-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il)-amina
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 46(a), mas substituindo o ácido 3-carboxifenilborónico pelo ácido 3-piridilborónico no Passo 4 e tratando o produto da reacção em bruto com cloreto de hidrogénio 1 M em éter, é preparado cloridrato de [2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etil]-2- 268 metoxi-6-piridin-3-il-pirimiciin-4-il) -amina [132 mg, Exemplo 46 (b) ] como um sólido. LC/MS: TR = 2,72 minutos, MS: 387 (M+H) . RMN de ΧΗ [300 MHz, (CD3)2SO]: δ 9,2 (1H, s), 8,84 (1H, m) , 8,6 (1H, m) , 7,85 (1H, m) , 7,4 (1H, s) , 7,36 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,78 (1H, s), 3,98 (3H, s), 3,62 (2H, m) , 2,96 (2H, m) . IC50 = 212 nM. (c) Cloridrato de N-(3-{6-[2-(4-difluorometoxi-fenil)- etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-acetamida
Procedendo de um modo semelhante ao descrito acima para os Passos 3 e 4 do Exemplo 46(a), mas (i) substituindo o cloridrato de 2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etilamina pelo cloridrato de 2-(4-difluorometoxi-fenil)-etilamina [LC/MS: MS: 188, preparado procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5, Passo 1, método B, mas substituindo o 4-trifluorometoxibenzaldeido por 4-difluorometoxibenzaldeido] no Passo 3; (ii) substituindo o ácido 3-carboxifenilborónico pelo ácido 3-acetamidofenilborónico no Passo 4 e realizando esta reacção num estufa de microondas a 130 °C durante 23 minutos; e (iv) tratando o produto da reacção com cloreto de hidrogénio 1 M em éter, é preparado cloridrato de N- (3-{6-[2-(4-difluorometoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}fenil)-acetamida [195 mg, Exemplo 46 (c) ] como um sólido. LC/MS: TR = 2,45 minutos, 269 MS: 429 (M+H) . RMN de TH [300 MHz, (CD3)2SO]: δ 10,22 (1H, s 1), 8,18 (1H, s), 7,64 (1H, s 1), 7,44 (1H, m), 7,36 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,19 (1H, t, J = 67,3 Hz), 7,12 (2H, d, J= 9,2 Hz), 6,59 (1H, s), 4,01 (3H, s), 3,64 (2H, m) , 2,9 (2H, m) , 2,08 (3H, s) . IC50 = 4 nM. (d) Cloridrato de [2-(4-difluorometoxi-fenil)-etil]-[6-(3-metanossulfonil-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-amina
Passo 2
Exemplo 46(d)
Passo 1. Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 43(b), Passo 1, mas (i) substituindo o ácido 3-acetamidofenilborónico pelo ácido 3-metanossulfonil-fenilborónico, e (i i) substituindo a 4,6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidina pela 4,6-dicloro-2-metoxi-pirimidina é preparada 4-cloro-6-(3-metanossulfonil-fenil)-2-metoxi-pirimidina [Intermediário (64)]. 270
Passo 2. Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 46(a), Passo 3, mas (i) substituindo a 4,6-dicloro-2-metoxi-pirimidina por 4-cloro-6-(3-metanossulfonil-fenil)-2-metoxi-pirimidina, (ii) substituindo o cloridrato de 2-(2,2-diflu- orobenzo[1,3]dioxol-5-il)-etilamina por cloridrato de 2-(4-difluorometoxi-fenil)-etilamina, e (iii) tratando o produto com cloreto de hidrogénio 1 M em éter, é preparado cloridrato de [2-(4-difluorometoxi-fenil)-etil]-[6-(3-metanossulfonilfenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-amina [188 mg, exemplo 46(d)]) como um sólido. LC/MS: TR = 2,73 minutos, MS: 450 (M+H) . RMN de ΤΗ [300 MHz, (CD3) 2SO] : δ 8,39 (1H, s 1), 8,21 (1H, dl, J = 9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,81 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,35 (2H, d, J =9,6 Hz), 7,18 (1H, t, J = 74,5 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,6 Hz), 6,76 (1H, s), 4,01 (3H, s), 3,64 (2H, m), 3,28 (3H, s), 2,9 (2H, m) . IC5o = 17 nM. (e) 3-{6-[2-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenol
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 46(a), Passo 4, mas (i) substituindo a 4, 6-dicloro-2-metoxi-pirimidina por [2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etil]-(6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-amina [500 mg, 1,58 mmol, Intermediário (24)] e (ii) substituindo o ácido 3-carboxifenilborónico pelo ácido 3-hidroxifenilborónico (240 mg, 1,74 mmol) é preparado 271 3- {6-[2-j£ 4- il}-fen^ ,rQ-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-.^90 mg, 66%, Exemplo 46(e)] como um sólido.
de '2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-(2-meti1-6-{3- tetrazol-5-il)-etil]-fenil}-pirimidin-4-il)-amina
Passo 1· A uma solução de (3-bromo-fenil)-acetonitrilo (2,3 g, 11,77 mmol) em THF anidro (30 mL) é adicionado terc-butóxido de potássio (2,92 g, 25,89 mmol) a -40 °C. É adicionado iodeto de metilo (1,95 mL, 29,43 mmol) em porções. A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante 15 horas e desactivada com ácido clorídrico 2 N (10 mL), extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada via 272 cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 0 a 50% de AcOEt em heptano para dar 2-(3-bromo-fenil)-2-metilpropionitrilo (1,7 g) [Intermediário (65)] como um óleo. MS: 225 (M+H).
Passo 2. Uma solução de 2-(3-bromo-fenil)-2-metil-propionitrilo [0,5 g, 2,2 mmol, Intermediário (65)] em tolueno (8 mL) e THF (2 mL) é adicionado borato de triisopropilo (0,61 mL, 2,68 mmol) a -78 °C. É adicionado terc-butil-lítio (1,7 M em pentano, 1,55 mL, 2,68 mmol) gota a gota durante 15 min. A mistura reaccional é agitada a -78 °C durante mais 1 hora, aquecida até -20 °C e desactivada com ácido clorídrico 2 N (10 mL). A mistura reaccional é extraída com éter, as camadas etéreas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas e concentradas para obter ácido_3- (ciano-dimetil-metil) -fenilborónico (0,5 g) [Intermediário (66)] como um óleo.
Passo 3. Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 49(a), Passo 3, mas substituindo o ácido 3-(1-carboxi-etil)- fenilborónico pelo ácido 3-(cianodimetil-metil)-fenilborónico [Intermediário (66)]. É obtido 2—(3—[6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metilpropionitrilo [100 mg, Intermediário (67)] como um sólido. LC/MS: TR = 2,74 minutos, MS: 441 (M+H).
Passo 4. A uma solução de 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propionitrilo [50 mg, 0,11 mmol, Intermediário (67)] em a,a,a-trifluorotolueno (2 mL) é adicionado azidotributilestanho (0,251 mL) , 0,88 mmol) e aquecida numa estufa de microondas a 180 °C durante 1,5 horas. A mistura reaccional é concentrada e purificado via cromatograf ia sobre sílica gel, eluindo com 20 a 100% de AcOEt 273 em heptano para dar [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-(2-metil-6-{3-[1-meti1-1-(2H-tetrazol-5-il)-etil]-fenil}-pirimidin-4-il)-amina como um sólido, a qual é tratada com cloreto de hidrogénio 1 M em éter proporcionando cloridrato de [2-(2,4-dicloro-fenil)- etil]-(2-meti1-6-{3-[1-metil-1-(2H-tetrazol-5-il)-etil]-fenil}-pirimidin-4-il)-amina [47 mg, 80%, Exemplo 47] como um sólido. LC/MS: TR = 2,47 minutos, MS: 484 (M+H). RMN de λΕ [300 MHz, (CD3) 2 SO ] : δ 8,64 (1H, s 1), 7,3 - 7,8 (7H, m) , 6,56 (1H, s) , 3,98 (3H, s), 3,64 (2H, m) , 3 (2H, m) , 1,8 (6H, s) . IC50 = 0,4 nM.
Exemplo 48
Cloridrato de [2-metoxi-6-(2-metoxi-benziloxi)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina
A uma suspensão de (2-Metoxi-fenil)-metanol (860 mg, 6,22 mmol) e hidreto de sódio (60%, 0,3 g) em DMF (10 mL) é adicionada (6-Cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [0,54 g, 1,8 mmol, Intermediário (8)] a 10 °C. Após 1 h a 60 °C, a mistura é diluida com H2O e extraída com acetato de etilo. Os extractos são secos (MgS04) , filtrados, concentrados e submetidos a cromatografia (S1O2, 40% de AcOEt em heptano) para proporcionar uma mistura não separável do produto, 274 [2-Metoxi-6-(2-metoxi-benziloxi)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, e do produto secundário dissubstituído, [2,6-Bis-(2-metoxi-benziloxi)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina. À mistura anterior em CH2CÍ2 é adicionada uma solução de HC1 em AcOEt, e a mistura é concentrada, triturada (éter) e filtrada para dar 141 mg (19%) de Cloridrato de 4-(2-metoxi-benziloxi)-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-2-ol como um sólido. LCMS: TR = 2,07 minutos, MS: 382 (M+H) . O filtrado é concentrado e submetido a cromatografia (silica gel, 40% de AcOEt em heptano) para proporcionar Cloridrato de [2-metoxi-6-(2-metoxi-benziloxi)- pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina
Exemplo (48)] MS: 396 (M+H) como um IC5o = 12 nM. óleo,
LCMS
[3 9 mg, 5 %, TR = 3,3 minutos, 275
Exemplo 49 (a) Cloridrato do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-propiónico
Passo 1. Uma solução de LDA em THF/n-heptano/etilbenzeno (1,8 M, 23,25 mL, 41,85 mmol) é arrefecida até -78 °C e adicionada uma solução de ácido 3-bromofenilacético [3 g, 13,95 mmol, Intermediário (68)] em THF (7 mL) gota a gota ao longo de 15 minutos. A mistura é agitada durante lha -78 °C e tratada gota a gota com iodeto de metilo (6,34 g, 44,64 mmol) ao longo de 15 minutos. A mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e depois de agitar, de um dia para o outro, a mistura é desactivada com ácido clorídrico 2 N e concentrada para remover o THF. 0 resíduo é diluído com éter, lavado duas vezes com ácido clorídrico 2 N (20 mL) e extraído duas vezes com 276 hidróxido de sódio a 10% (20 mL) . Os extractos de hidróxido de sódio combinados são acidificados com ácido clorídrico 6 N até pH=l e extraídos três vezes com éter (50 mL) . Os extractos orgânicos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para obter ácido 2-(3-bromo-fenil)-propiónico [3 g, 100%, Intermediário (69)] como um sólido, o qual é utilizado sem mais purificação. LC/MS: 229 (M+H).
Passo 2. Uma solução de ácido 2-(3-bromo-fenil)-propiónico [500 mg, 2,18 mmol, Intermediário (69)] em éter anidro (20 mL) é adicionado terc-butil-lítio (1,7 M em pentano, 5,4 mL, 9,16 mmol) gota a gota a -78 °C e esta mistura é agitada durante 30 minutos, tratada com borato de tributilo (2,34 mL, 8,72 mmol). A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante 15 horas, diluída com éter e desactivada com H3PO4 1 M. Depois de agitar durante 30 minutos a camada etérea é separada e extraída três vezes com hidróxido de sódio 2 N (20 mL). Os extractos de hidróxido de sódio combinados são acidificados com ácido clorídrico 6 N até pH=l e extraídos três vezes com éter (50 mL) . Os extractos orgânicos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para obter ácido 3-(1-carboxi-etil)-fenilborónico [Intermediário (70)] como um sólido, o qual é utilizado sem mais purificação.
Passo 3. Uma solução de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2, 4-dicloro-fenil)-etil]-amina [170 mg, 0,51 mmol, Intermediário (44)] e ácido 3-(1-carboxi-etil)-fenilborónico [119 mg, 0,61 mmol, Intermediário (70)] em acetonitrilo (2,5 mL) e solução aquosa de Na2CC>3 (0,4 M, 2,5 mL) é desgaseifiçada com azoto durante 5 minutos, antes da adição de 277
tetraquis(trifenilfosfina)paládio (Ο) (29,5 mg, 5 mol%) . O recipiente reaccional é selado e aquecido sob microondas a 130 °C durante 30 minutos. À mistura reaccional são adicionados 2 mL de água, o pH é ajustada a cerca de 7 utilizando ácido clorídrico aquoso 2 N e esta mistura é extraída três vezes com AcOEt (30 mL) . Os extractos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O óleo resultante é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 0 a 7% de MeOH em DCM para dar ácido 2-(3-(6-(2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-propiónico como um sólido, o qual é tratado com cloreto de hidrogénio 1 M em éter proporcionando cloridrato do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-propiónico [122 mg, 50%,
Exemplo 49(a)] como um sólido. LC/MS: Tr = 2,47 minutos, MS: 446 (M+H) . RMN de ΤΗ [300 MHz, (CD3)2SO] : δ 12 ,4 (1H, s 1), 7,36 - 7,8 (7H, m) , 6,6 (1H, s), 4 (3H, s), 3,78 (1H, q), 3,68 (2H, m) , 3,02 (2H, m) , 1, 42 (3H, d) . IC5o = 1 nM. (b) Ácido_2-3- (6- [2- (2,4-dicloro-f enil) -etilamino] -2- metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico
Passo 1. A uma solução de LDA em THF/n-heptano/etilbenzeno (1,8 M, 17 mL) a 0 °C é adicionada uma solução de ácido 278 2- (3-bromo-fenil)-propiónico [3 g, 13,9 mmol, Intermediário (69)] em THF (5 mL) gota a gota durante 15 minutos. Agitar durante 1 hora, seguido de adição de iodeto de metilo (4,93 g, 34,8 mmol) em THF (5 mL) gota a gota durante 10 min. A mistura reaccional é agitada durante 15 horas, desactivada com ácido clorídrico 2 N, concentrada in vacuo e diluída com éter (150 mL) . A camada etérea é lavada com ácido clorídrico 2 N, extraída três vezes com hidróxido de sódio 2 N (50 mL) . As camadas de hidróxido de sódio combinadas são acidificadas com ácido clorídrico 6 N até pH=l e extraídas três vezes com éter (75 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para obter ácido 2-(3-bromo-fenil)-2-metil-propiónico como um sólido (3,08 g, 91% de rendimento), o qual é utilizado sem mais purificação. LC/MS: 243 (M+H)
Passo 2. Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 49(a), Passo 2, mas substituindo o ácido 2-(3-bromo-fenil)-propiónico pelo ácido 2-(3-bromofenil)-2-metil-propiónico. É obtido ácido 3- (1-carboxi-l-metiletil)-fenilborónico como um semi-sólido, o qual é utilizado sem mais purificação. LC/MS: 209 (M+H).
Passo 3. Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 49(a), Passo 3, mas substituindo o ácido 3-(1-carboxi-etil)-fenilborónico pelo ácido 3-(1-carboxi-l-metil-etil)- fenilborónico, é obtido ácido 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico [205 mg, 75%, Exemplo 49(b)] como um sólido. LC/MS: TR = 2,39 minutos, MS: 460,2 (M+H). RMN de 2H [300 MHz, (CD3) 2SO] : δ 12,38 (1H, s), 7,36 - 8 (7H, m) , 6,58 (1H, s), 3,84 (3H, s), 3,58 (2H, m), 2,98 (2H, m), 1,54 (6H, s). 279
Exemplo 50
Cloridrato do éster 1-etoxicarboniloxi-etílico do ácido 2-(3 —{6 —[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il} - fenil)-2-metil-propiónico
A uma solução de ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico [100 mg, 0,218 mmol, Exemplo 49(b)] em dimetilformamida (2 mL) é adicionado carbonato de 1-cloroetilo e etilo (0,053 mL, 0,392 mmol) e Cs2C03 (142 mg, 0,436 mmol). A mistura é aquecida sob microondas a 110 °C durante 10 minutos, desactivada com água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 0 a 40% de AcOEt em heptano para obter éster 1-etoxicarboniloxi-etílico do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico como um óleo, o qual é tratado com cloreto de hidrogénio 1 M em éter proporcionando cloridrato do éster 1-etoxicarboniloxi-etílico do ácido 2-(3-(6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil) -2-metil-propiónico [80 mg, 64%, Exemplo 50] como um sólido. LC/MS: TR = 2,94 minutos, MS: 576 (M+H) . RMN de XH [300 MHz, (CD3) 2SO] : δ 7,36-7,8 (7H, m) , 6,64 (1H, q) , 6,6 (1H, 280 s), 4,05 (2H, q) , 3,96 (3H, s), 3,68 (2H, m) , 3 (2H, m) , 1,57 (6H, s), 1,38 (3H, d), 1,15 (3 H, t) . IC50 = 4 nM.
Exemplo 51
Dicloridrato do éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 2-(3 —{6 —[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico
Uma solução de ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico [100 mg, 0,218 mmol, Exemplo 49 (b) ] em DCM (2 mL) é tratado com HBTU (515,2 mg, 1,35 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e tratada com 2-dimetilamino-etanol (0,154 mL, 1,53 mmol). Depois de agitar, de um dia para o outro, a mistura é desactivada com água e extraida com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 0 a 7,5% de MeOH em DCM para obter éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil )-etilamino]-2-metoxipirimidin-4-il}-fenil)-2-meti1-propiónico como um óleo que é tratado com cloreto de hidrogénio 1 M em éter proporcionando dicloridrato do éster 2-dimetilamino- 281 etílico do ácido 2-( [3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)amino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico [88 mg, 67%,
Exemplo 51] como um sólido. LC/MS: TR = 2,1 minutos, MS: 531 (M+H) . RMN de [300 MHz, (CD3)2SO]: δ 10,16 (1H, s 1), 7,3 - 7,82 (7H, m) , 6,62 (1H, s), 4,37 (2H, m) , 3,96 (3H, s), 3,68 (2H, m), 3,32 (2H, m) , 3 (2H, m) , 2,63 (6H, s), 1,6 (6H, s) .
Exemplo 52 Ácido (5-{6-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-lH-indol-3-il)-acético
Passo 1 (6-Cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-amina
282 2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil-acetonitrilo (2 g, 9,85 mmol) é hidrogenado com H2 num balão, Pd a 10%/C (522 mg, 5 mol%) em EtOH a 95% (50 mL) contendo ácido clorídrico concentrado (1,64 mL) à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado até um sólido que é lavado com éter dietílico para obter cloridrato de 2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamina (1,88 g, 78%) como um sólido. LC/MS: 208 (M+H). Este composto (1,8 g, 8,7 mmol) é dissolvido em EtOH (25 mL) e tratado com 4,6-dicloro-2-metoxi-pirimidina [1,3 g, 7,25 mmol, Intermediário (4)] e bicarbonato de sódio (1,52 g, 18,13 mmol). A mistura é aquecida a refluxo durante 5 horas. O sólido é filtrado e o EtOH é removido in vacuo. O resíduo é lavado com uma pequena quantidade de DCM para obter (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2-fluoro-4- trifluorometil-fenil)-etil]-amina (2,59 g, 76%) como um sólido. LC/MS: 350 (M+H).
Passo 2 Ácido 3-carboximetil-lH-indol-5-ilborónico
A uma solução de ácido (5-bromo-lH-indol-3-il)-acético (1 g, 3,94 mmol) em THF (66 mL) a -78 °C é adicionado terc-butil-lítio (1,7 M em pentano, 11,6 mL, 19,7 mmol) gota a gota e agitada a -78 °C durante 30 minutos, a -30 °C durante 1 283 hora. Novamente arrefecida até -78 °C e tratada gota a gota com borato de triisopropilo (4,53 mL, 19,7 mmol). A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 1 hora desactivada com ácido clorídrico 2 N. Esta mistura é extraída com éter. 0 extracto é seco sobre sulfato de sódio e concentrado para obter um óleo que é submetido a cromatografia sobre sílica gel proporcionando ácido 3-carboximetil-lH-indol-5-il-borónico (185 mg, 20%) como um sólido.
Passo 3 Ácido (5-{6-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)etilamino]l-2-metoxi-pirimidin-4-il}-lH-indol-3-il)-acético
Uma solução de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-amina (493 mg, 1,408 mmol) e ácido 3-carboximetil-lH-indol-5-il-borónico (370 mg, 1,689 mmol) em tolueno (9 mL) , EtOH (4,5 mL) e água (1 mL) é adicionado Cs2C03 (1,146 g, 3,52 mmol) e desgaseifiçada com azoto durante 5 minutos, antes da adição de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (81,3 mg, 5 mol%). O recipiente reaccional é selado e aquecido sob microondas a 130 °C durante 15 minutos. À mistura reaccional é adicionado ácido clorídrico 1 N para ajustar o pH a cerca de 2. Esta 284 mistura é extraída três vezes com AcOEt (40 mL) . Os extractos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel para dar ácido (5-{6-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-lH-indol-3-il)-acético [116 mg, 17%, Exemplo 52] como um sólido. LC/MS: TR = 2,57 minutos, MS: 489 (M+H) . RMN de [300 MHz , (CD3) 2SO] : δ 12,18 (1H, s) , 11, 05 (1H, s), 8,18 (1H, s) , 7,24 - 7,76 (7H, m) , 6,6 (1H, s), 3,87 (3H, s) , 3,7 (2H, s), 3, 6 (2H, m) , 3 (2H, m). IC50 = 0,4 nM. 285
Exemplo 53 (a) trifluoroacetato de [ 6-(lH-indol-6-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amónio
Passo 1. Uma solução de 6-bromoindole (200 mg, 1,02 mmol) em éter anidro (4 mL) , a -78 °C, é tratada gota a gota com terc-butil-lítio (solução 1,7 M em pentano, 2 mL, 3,4 mmol). Depois de agitar durante 30 minutos a mistura é tratada gota a gota com borato de tributilo (0,822 mL, 3,06 mmol) e deixada aquecer até à temperatura ambiente. Depois de agitar, de um dia para o outro a mistura reaccional é diluída com éter, e esta mistura é adicionada em porções a ácido fosfórico (15 mL, 1 M), agitada durante 30 minutos e extraída três vezes com éter 286 (20 mL) . Os extractos combinados são extraídos três vezes com solução de hidróxido de sódio (20 mL, 1 N) . O extractos de hidróxido de sódio combinados são acidificados com ácido fosfórico (1 M) até pH=2, extraídos com éter. O extractos etéreos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para obter ácido lH-indol-6-il-borónico [Intermediário (77)] como um sólido, o qual é utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Passo 2. Uma mistura de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [205,3 mg, 0,698 mmol,
Intermediário (8)] e ácido lH-indol-6-il-borónico [135 mg, 0,84 mmol, Intermediário (77)]) em acetonitrilo (3,5 mL) e solução de Na2CC>3 (3,7 mL, 0,4 M) é desgaseif içada com azoto durante 5 minutos e tratada com
tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (40,5 mg, 0,035 mmol). A mistura é aquecida sob microondas a 130 °C durante 20 minutos e extraída três vezes com AcOEt (30 mL) . Os extractos combinados são lavados com solução saturada de bicarbonato de sódio, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para proporcionar um resíduo que é submetido a HPLC prep. Gilson (coluna C18, 5 - 100% de acetonitrilo/água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para proporcionar trifluoroacetato de [6-(lH-indol-6-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amónio [87 mg, 33%,
Exemplo 53(a)] como um óleo. LC/MS: TR = 2,47 minutos, MS: 375 (M+H). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13): δ 10 (1H, s 1), 8,14 -6,2 (10H, m) , 3,78 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,5 (2H, m) , 2,8 (2H, m) . 287 (b) [6-(lH-Indazol-6-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4 metoxi-fenil)-etil]-amina
Exemplo 53(b)
Passo 1. Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 53(a), mas substituindo o 6-bromoindole por 6-bromo-lH-indazole no Passo 1 é preparado ácido lH-indazol-6-il-borónico [150 mg, Intermediário (79)] como um sólido. Este material é utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Passo 2. Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 53 (a), mas substituindo o ácido lH-indol-6-il-borónico pelo ácido lH-indazol-6-il-borónico [Intermediário (79)] no Passo 2, e realizando a reacção em tolueno : EtOH : água (2,5 mL: 1,3 mL: 0,2 mL) , é preparada [6-(lH-Indazol-6-il)-2-metoxipirimidin-4-il-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina [60 mg, Exemplo 53(b)] como um sólido. LC/MS: TR = 2,33 minutos, MS: 376 (M+H). RMN de [300 MHz, (CD3) 2SO] : δ 13,2 K t—1 s) oo 2 (1H, m) , 8,1 (1H, s) > co K) (1H, m) , 7, 68 (1H, m) , 7 , 56 (1H, m) , 7,2 (2H, d oo II d ,6 Hz), 6 ,84 (2H, d, J = 8, 6 Hz) , 6, 7 (1H, s), 3,92 (3H s) , 3 ,7 (3H, s) , 3,5 (2H, m) i , 2,8 (2H, m ) . IC50 0,95 nM. • (c) Ácido 3-{6-[2- (2,6- -diclor o- -f eni. 1) -eti. lamino]-2- -metoxi- pirimidin-4-il}-benzóico
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 53(a), Passo 2, mas substituindo o ácido lH-indol-6-il-borónico pelo ácido 3-carboxiborónico, e a (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina por (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etil]-amina [Intermediário (44)], é preparado ácido 3-{6-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico [110 mg, Exemplo 53(c)] como um sólido. LC/MS: TR = 2,64 minutos, MS: 418 (M+H) . RMN de λΕ [300 MHz, (CD3 ) 2SO] : δ 13,2 (1H, s 1) , 8, 54 (1H, s) , 8,1 (1H, m m) , 7,76 (1H, m) , 7,6 (1H, m) , 7,44 (2H , m), 7,26 (1H, i—1 s), 3,86 (3H, s) , 3,6 (2H, m) , 3,22 (2H, m). (1H,
289
Exemplo 54 [2-(4-Metoxi-fenil)-etil-{2-metoxi-6-[3-(lH-tetrazol-5-il)~ fenil]-pirimidin-4-il}-amina, sal de sódio
A uma solução 0,5 M de metóxido de sódio (10 mL, 5 mmol) em MeOH é adicionada [2-(4-metoxifenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina [1,2 g, 2,97 mmol,
Exemplo 24(a)]. Após 1 hora à temperatura ambiente a mistura é concentrada, filtrada através de um almofada curta de sílica eluindo com uma mistura de MeOH e DCM (1:4, v/v), e triturado com uma mistura de heptano e éter para proporcionar [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(lH-tetrazol-5-il)~ fenil]-pirimidin-4-il}-amina, sal de sódio [1,13 g, 89%,
Exemplo 54] como um sólido. LCMS: TR = 2,37 minutos, MS: 404 (M+H) . IC5o = 0,4 nM. 290
Exemplo 55 2-Metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzonitrilo
A uma solução de oxima de 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído [0,49 g, 1,2 mmol, Exemplo 26(c)], e trifenilfosfina (0,63 g, 2,4 mmol) em DCM (20 mL) é adicionada N-cloro-succinimida (0,32 g, 2,4 mmol) a 10 °C. Após 2 horas a 20 °C, a mistura é concentrada, e submetida a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 5% a 10% de MeOH em DCM para proporcionar 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzonitrilo [0,4 g, 85%, Exemplo 55]. LCMS: TR = 2,75 minutos, MS: 391 (M+H). 291
Exemplo 56 Ácido (3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino] -2-metoxi-pirimidin-4-il}-benziloxi)-acético
Uma solução de (3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)- etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol (640 mg, 1,65 mmol) e ácido bromo-acético (0,25 g, 1,82 mmol) em N, N'-dimetilf ormamida (5 mL) é tratada com hidreto de sódio (60%, 0,28 g, 6,94 mmol) a -30 °C. A mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 1 hora, agitada durante mais 1 hora e desactivada com água. A mistura é diluída com água e lavada com éter. A fase aquosa é acidificada até pH 3,8 e o sólido resultante é filtrado e seco para dar ácido (3—{6—[2 — (2 — cloro-6-fluorofenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benziloxi)-acético [3,9 g, 53%, Exemplo 56]. O filtrado é extraído com acetato de etilo, e os extractos combinados são lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados para proporcionar mais quantidade de ácido (3-{6-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benziloxi)-acético (0,43 g, Exemplo 56). LCMS: TR = 2,43 minutos, MS: 446 (M+H) . IC50 = 0,6 nM. . 292
Exemplo 57 Sódio; 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metilpropionato
Uma solução de ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)- etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico [540 mg, 1,17 mmol, Exemplo 49(b)] em MeOH (60 mL) é tratada com Na2C03 (187 mg, 1,78 mmol) e a mistura é agitada durante 15 horas. A mistura reaccional é filtrada e o filtrado é concentrado até à secura. Ao resíduo é adicionada uma mistura de metanol, AcOEt e acetona. O material insolúvel é filtrado e o filtrado é evaporado. 0 resíduo é novamente tratado com uma mistura de metanol, AcOEt e acetona, o material insolúvel filtrado e o filtrado é evaporado. O resíduo é novamente tratado com uma mistura de metanol, AcOEt e acetona, o material insolúvel filtrado e o filtrado é evaporado. Ao resíduo é adicionado MeOH (1 mL) e AcOEt (5 mL) , seguidos de heptano até a solução ficar turva e se formar lentamente um sólido. É repetidamente adicionado heptano até a solução permanecer transparente. A mistura é filtrada proporcionando 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propionato de sódio como um produto cristalino. LC/MS: TR = 2,34 minutos, MS: 460 (M-Na+2H) + . RMN de ΤΗ [300 MHz, (CD3) 2 S O ] : δ 7,97 (1H, s 1), 7,24 - 7,7 (7H, m) , 293 6,57 (1Η, s), 3,86 (3H, s) , 3,58 (2H, m) , 2,98 (2H, m) , 1,4 (6H s) .
Exemplo 58
Ester etílico do ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzoilamino)-acético
Uma mistura de ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico [127 mg, 0,3 mmol, Exemplo 35(w)], tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)- N,N,N'N'-tetrametilurónio (116 mg, 0,36 mmol), diisopropiletilamina (131 pL, 0,75 mmol) e cloridrato do éster etílico de glicina (63 mg, 0,45 mmol) em dimetilformamida (3 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura é vertida para água e extraída três vezes com AcOEt (20 mL) . Os extractos orgânicos são combinados e lavados duas vezes com água (20 mL) , secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados por evaporador rotativo para proporcionar um sólido. O sólido é absorvido em sílica e submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica (40 g) eluindo com gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo/heptano, para proporcionar éster etílico do ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro- fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzoilamino)-acético [120 mg, 79%, Exemplo 58]. MS: 503 (M+H). 294
Exemplo 59 Ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzoilamino)-acético
Uma mistura de éster etílico do ácido (3—{6 — [2—(2,4 — dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il]-benzoilamino)-acético [120 mg, 0,24 mmol, Exemplo 58], hidróxido de lítio (20 mg, 0,48 mmol) em THF (1 mL) , MeOH (1 mL) e água (1 mL) é agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. A mistura é acidificada até pH 1 com ácido clorídrico a 10% e extraída três vezes com AcOEt (25 mL). Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados por evaporador rotativo para proporcionar ácido (3-{6-[2-(4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzoilamino)-acético [49 mg, 43%, Exemplo 59]. LCMS: TR = 2,77 minutos, MS: 475 (M+H) . IC5o = 0,8 nM. 295
Exemplo 60 Éster 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxipirimidin-4-il}fenílico do ácido etil-carbâmico
Exemplo 60
Passo 1. Uma mistura de 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenol [220 mg, 0,51. mmol, Exemplo 35 (i)], diisopropiletilamina (178 pL, 0,75 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenilo (123 mg, 0,61 mmol) em DCM (3 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é vertida para água (25 mL) e extraída duas vezes com AcOEt (25 mL) . Os extractos orgânicos são combinados e lavados duas vezes com água (25 mL) e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL), secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados por evaporador rotativo para proporcionar éster 3—{6—[2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- 296 pirimidin-4-il}-fenílico, éster 4-nitro-fenilico do ácido carbónico [291 mg, 102%, Intermediário (80)]. MS: 555 (M+H).
Passo 2. Uma mistura de éster 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenilico éster 4-nitro- fenílico do ácido carbónico [291 mg, 0,52 mmol, Intermediário (80)] e etilamina 2 M em MeOH (0,65 mL, 1,3 mmol) em DCM é agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. O precipitado que se formou é recolhido por filtração e lavado com DCM e seco sob vácuo para proporcionar éster 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)- etilamino] - 2-metoxi-pirimidin-4-il }-fenílico_do_ácido etil-carbâmico [80 mg, 33,3%, Exemplo 60]. LCMS: TR = 1,31 minutos MS: 461 (M+H). IC5o = 0,5 nM.
Exemplo 61 Ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico
A uma solução de 5-(2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-tiofeno-2-carbaldeído [700 mg, 1,895 mmol, Exemplo 8 (b) ] em acetona (20 mL) é adicionada uma solução de permanganato de potássio (898 mg, 5,684 mmol) e 297
NaH2P04.H20 (79 mg, 0,568 mmol) em água (20 mL) seguida da adição de sílica gel (4 g) . A mistura é deixada agitar à temperatura ambiente durante 6 horas, deixada em repouso, de um dia para o outro, evaporada para remover a acetona e extraída várias vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O produto residual em bruto é dissolvido em acetonitrilo a refluxo e os sólidos que se formaram ao arrefecer são recolhidos por filtração para proporcionar ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico [362 mg, 50%, Exemplo 61].
Exemplo 62
Trifluoroacetato da metilamida do ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico
A uma solução de ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico [168 mg, 0,45 mmol, Exemplo 61] em dimetilformamida (15 mL) e DCM (15 mL) é adicionada metilamina 2,0 M em THF (275 mL, 0,55 mmol) seguida da adição de hexafluorofosfato de 2-(7-aza-lH-benzotriazol-l- 298 il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (224 mg, 0,59 mmol) e diisopropiletilamina (254 mL, 1,46 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e diluída com DCM e lavada várias vezes com água. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para proporcionar o produto em bruto. O material é purificado duas vezes por HPLC para proporcionar trif luoroacetato_da metilamida_do_ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico, [29 mg, 13%, Exemplo 62]. LCMS: TR = 6,96 minutos. MS: 399 (M+H) . IC50 = 0,3 nM. .
Exemplo 63 Éster metílico do ácido (3-{6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-benzóico
Passo 1. Uma mistura de (6-dhloro-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amina [250 mg, 0,74 mmol, Intermediário (31)], éster etílico do ácido 3-hidroxi-benzóico (0,18 g, 1,1 mmol) e CS2CO3 (0,48 g, 1,48 mmol) em DMF (4 mL) é aquecida até 90 °C durante 15 h. A mistura é diluída com água e extraída com AcOEt. Os extractos são lavados (água), secos (MgS04) , filtrados, concentrados e submetidos a cromatografia (sílica gel, 30% de AcOEt em heptano) para proporcionar éster etílico do ácido 3-{6-[2-(3,4-dimetoxi- 299 fenil)-etilamino]-2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi}-benzóico [0,29 g, 83%, Intermediário (71)]. LCMS: TR = 3,7 minutos, MS: 470 (M+H).
Passo 2. A uma mistura do éster metilico do ácido 3-{6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etilamino]-2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi}-benzóico acima [0,25 g, 0,53 mmol,
Intermediário (71)] em CH2CI2 (5 mL) , é adicionado ácido 3-cloro-peroxibenzóico (70%, 0,26 g, 1,06 mmol) . Após 2 h a 20 °C, a mistura é tratada com um carbonato ligado a resina (MP carbonato, 3 mmol/g, 1 g, 3 mmol), e agitada durante 2 h a 20 °C. Uma cromatografia curta sobre sílica gel (AcOEt) proporcionou éster etílico do ácido 3-{6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metanossulfonil-pirimidin-4-iloxi}-benzóico [0,2 g, 75%, Intermediário (72)]. LCMS: TR = 3,2 minutos, MS: 502 (M+H).
Passo 3 A uma solução do éster etílico do ácido 3—[6—[2—(3,4— Dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metanossulfonil-pirimidin-4-iloxi}-benzóico acima [180 mg, 0,36 mmol, Intermediário (72)] em 1,2-dimetoxietano (5 mL) é adicionada uma solução de metóxido de sódio a 25% (3 mL) . Após 1 h a 20 °C, a mistura é filtrada através de um tampão de SÍO2 (AcOEt) . O filtrado é concentrado para dar éster metilico do ácido 3-{6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-benzóico [ 70 mg, 44%,
Exemplo (63)]. LCMS: TR = 3,34 minutos, MS: 440 (M+H). IC50 = 6254 nM. . 300
Exemplo 64 N-[2-(3-{6-[2-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-etil]-2-metoxi-acetamida
F
Passo 1. Uma mistura de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)- [800 mg, [2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-amina 2,29 mmol, ver Exemplo 52, passo 1], ácido (3-cianometil-fenil)-borónico, éster pinacolilico (563 mg, 3,43 mmol) e Cs2C03 (1,86 g, 5,72 mmol) em éter dimetílico de etilenoglicol (15 mL) e água (4 mL) é desgaseifiçada borbulhando com Árgon gasoso durante 5 minutos, e tratada com tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (132 mg, 0,11 mmol) à temperatura ambiente. Após lh a 85 °C, a mistura é diluida com água (50 mL) e extraída com AcOEt (2 X 50 mL) . Os extractos são secos (MgS04) , filtrados através de uma almofada de Si02 e concentrados para proporcionar (3-{6-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-acetonitrilo (1,2 g). LCMS: TR = 2,47 minutos, 92% pureza. MS: 431 (M+H).
Passo 2. Uma solução de (3-{6-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-acetonitrilo (660 mg, 1,53 mmol) em MeOH (20 mL) e HC1 concentrado (2 mL) é desgaseifiçada borbulhando com Árgon gasoso durante 5 minutos, e tratada com hidróxido de paládio sobre 301 carvão (0,4 g) à temperatura ambiente. A mistura é hidrogenada durante 15 h à temperatura ambiente sob balão de hidrogénio, filtrada através de celite e concentrada num rotavapor. O residuo é diluido com água, basificado com solução de NaOH e extraído com AcOEt. Os extractos são secos (MgS04) , filtrados e concentrados para proporcionar {6-[3-(2-amino-etil)-fenil]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-amina (0,55 g). LCMS: TR = 1,85 minutos; MS: 435 (M+H).
Passo 3. Uma solução de {6-[3-(2-amino-etil)-fenil]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-amina (150 mg, 0,35 mmol) e trietilamina (0,24 mL, 1,73 mmol) em DCM (5 mL) é tratada com cloreto de metoxiacetilo (75 mg, 0,69 mmol) a 10 °C. Após 10 minutos a 10 °C, a mistura é desactivada com solução aquosa de NaHCCb (8 mL) e filtrada através de Chem-Elut com lavagem com CH2CI2 (10 mL). O filtrado é concentrado e submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 80% de AcOEt em heptano até 5% de MeOH em CH2CI2 para dar N—[2—(3—{6—[2—(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]- 2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-etil]-2-metoxiacetamida, a qual é tratada com solução saturada de cloreto de hidrogénio em AcOEt seguida de liofilização para proporcionar cloridrato de N-[2-(3-{6-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}fenil)-etil]-2-metoxi-acetamida [76 mg,
Exemplo 64] . LCMS: TR = 2,24 minutos, MS: 507 (M+H) . RMN de (300 MHz, CDC13) δ 9,35 (1H, s), 7,9 (1H, s 1), 7,6-7,4 (7H, m), 6,65 (1H, s), 4 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,8-3,7 (2H, m) , 3,4 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,25 (2H, s), 3,06 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,82 (2H, t, J = 7,5 Hz). IC50 = 56 nM. 302
Exemplo 65
Cloridrato de N-[2-(3-{6-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-etil]~ acetamida
Uma solução de {6-[3-(2-amino-etil)-fenil]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-amina [150 mg, 0,35 mmo1, ver Exemplo 64, passo 2] e trietilamina (0,24 mL, 1,73 mmo1) em DCM (5 mL) é tratada com cloreto de acetilo (54 mg, 0,69 mmo1) a 10 °C. Após 10 min a 10 °C, a mistura é desactivada com solução aquosa de NaHC03 (8 mL) e filtrada através de Chem-Elut com lavagem com CH2CI2 (10 mL) . O filtrado é concentrado, e submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 80% de AcOEt em heptano até 5% de MeOH em CH2C12 para dar N-[2-(3-{6-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)- etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-etil]-acetamida, a qual é tratada com solução saturada de cloreto de hidrogénio em AcOEt seguida de liofilização para proporcionar cloridrato de N-[2-(3—{6—[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-etil]-acetamida [70 mg,
Exemplo 65]. LCMS: TR = 2,2 minutos, MS: 477 (M+H); RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 9,1 (1H, s), 7,95 (1H, s 1), 7,7-7,4 (7H, m), 6,65 (1H, s), 4 (3H, s), 3,8-3,75 (2H, m) , 3,3 (2H, q, 303 J = 6,9 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,78 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2, 49 (3H, s) . IC50 = 3 7 nM.
Exemplo 66 [2-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina
Passo 1. Uma mistura de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-amina [1,47 g, 4,2 mmol, ver Exemplo 52, passo 1], ácido (3-hidroxi-fenil)-borónico, (637 mg, 4,62 mmol) e CS2CO3 (3,4 g, 10,5 mmol) em éter dimetilico de etilenoglicol (20 mL) e água (4 mL) é desgaseifiçada borbulhando com Árgon gasoso durante 5 minutos, e tratada com tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (243 mg, 0,21 mmol) à temperatura ambiente. Após 15 h a 85 °C, a mistura é diluída com água (50 mL) e extraída com AcOEt (2 x 50 mL) . Os extractos são secos (MgSO-i) , filtrados através de uma almofada de SÍO2 e concentrados para proporcionar 3-{6-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenol (2 g). LCMS: TR = 2,32 minutos; MS: 408 (M+H).
Passo 2. A uma suspensão de 3-{6-[2-(2-fluoro-4- trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenol 304 (280 mg, 0,68 mmol) e CS2CO3 (0,44 g, 1,36 mmol) em DMF (2 mL) é adicionada epicloridrina (80 pL, 1,02 mmol) à temperatura ambiente. Após 4 h a 20 °C, a mistura é diluída com água (10 mL) e extraída com AcOEt (2 x 10 mL) . Os extractos são lavados com água (2 x 20 mL) , secos (MgS04) , filtrados e concentrados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre Si02 eluindo com 50% de AcOEt em heptano para proporcionar [2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil)-[2-metoxi-6-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina [0,16 g, Exemplo 66]. LCMS: TR = 2,62 minutos; MS: 464 (M+H).
Exemplo 67
Acido 2—{3—[6—(2,2-difluoro-2-fenil-etilamino)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-fenil}-2-metil-propiónico
Passo 1. A uma solução de benzoilformato de etilo (0,36 g, 2 mmol) em CH2CI2 (10 mL) é adicionado Deoxo-Fluor (1,1 mL, 6 mmol) a 10 °C. Após 20 h a 20 °C, a mistura é desactivada com água (10 mL) e vertida para Chem-Elut com lavagem com CH2C12 (10 mL) . O filtrado é concentrado para dar éster etílico do ácido difluorofenil-acético, o qual é utilizado no passo seguinte sem mais purificação. 305
Passo 2. Uma solução do éster etílico do ácido difluoro-fenil-acético acima e NH3 em MeOH (7 M, 10 mL) é aquecida a 60 °C durante 2 h num tubo de pressão. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada para proporcionar 2,2-difluoro-2-fenil-acetamida (0,33 g). LCMS: TR = 1,7 minutos; MS: 172 (M+H).
Passo 3. A uma solução de 2,2-difluoro-2-fenil-acetamida (0,76 g, 4,4 mmol) em THF (5 mL) é adicionado Borano em THF (1 M, 20 mL, 20 mmole) a 10 °C. Após 70 °C durante 20 h, a mistura é desactivada com água (10 mL), concentrada e submetida a cromatografia sobre SÍO2 eluindo com 90% de AcOEt em heptano para proporcionar 2,2-difluoro-2-fenil-etilamina (0,58 g) . LCMS: TR = 0,92 minutos; MS: 158 (M+H); RMN de (300 MHz, CDCI3) δ 7, 57-7, 45 (5H, m) , 3,2 (2H, t) . fenil- -etil)-amina como um sólido (0,581 g) LCMS : TR = 3,17 minutos, MS: 300 (M+H). RMN de ΤΗ (300 MHz CDCI3) 8, 7,57-7, 45 (5H, m) , 6 ,1 (1H, s), 5,2 (1H, s), 4,2-4 (2H m) , 3, 92 (3H, s) .
Passo 4. Uma mistura de 4,6-dicloro-2-metoxi-pirimidina (0,66 g, 3,69 mmol), 2,2-difluoro-2-feniletilamina (0,58 g, 3,69 mmol) e NaHCCu (0,93 g, 11,1 mmol) em EtOH a 95% (10 mL) é aquecida até refluxo. Depois de agitar a 85 °C durante 5 h. A mistura é diluída com água, filtrada, lavada (água) e seca para proporcionar (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-(2,2-difluoro-2-
Passo 5. Uma mistura de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-(2,2-difluoro-2-fenil-etil)-amina (0,19 g, 0,62 mmol), ácido 3-(1-carboxi-l-metil-etil)-fenilborónico [190 mg, 0,94 mmol, ver Exemplo 49 (b) , passo 2] e CS2CO3 (0,51 g, 1,6 mmol) em éter dimetílico de et ilenoglicol (10 mL) e água (2 mL) é 306 desgaseifiçada borbulhando com Árgon gasoso durante 5 minutos, e tratada com tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (36 mg, 0,03 mmol) à temperatura ambiente. Após 6 h a 85 °C, a mistura é diluída com água (15 mL) e extraída com AcOEt (2 x 20 mL) . Os extractos são secos (MgSOJ , filtrados e concentrados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre S1O2 eluindo com 70% de AcOEt em heptano para proporcionar ácido 2-{3-[6-(2,2-difluoro-2-fenil-etilamino)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-fenil}-2-meti1- propiónico [0,28 g Exemplo 67] . LCMS : TR = 2,82 minutos; MS:428(M+H); RMN de ΤΗ (300 MHz, CDCI3) δ 9,6 (1H, s) , 8 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,5-7,4 (7H , m) , 6,4 (1H, s), 4,2-4 (2H, m), 3,96 (3H, s), 1,65 (6H, s). IC 50 = 38 nM.
Exemplo 68
Acido 2-[3-metoxi-6-{2-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-etilamino}-pirimidin-4-il)-fenil]-2-metilpropiónico
Passo 1. A uma solução de ácido 4-[2-(6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-ilamino)-etil]-benzóico (0,41 g, 1,33 mmol), hidrazida de ácido acético (0,14 g, 2 mmol) e trietilamina (0,7 mL, 3,99 mmol) em DMF (3 mL) é adicionado tetrafluoroborato de [(benzotriazol-l-iloxi)-dimetilamino-metileno]-dimetil-amónio 307 (0,51 g, 1,6 mmol) à temperatura ambiente. Após 15 h a 20 °C, o sólido é filtrado e lavado com água para proporcionar N'-acetil-hidrazida do ácido 4-[2-(6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-ilamino)-etil]-benzóico (267 mg). O filtrado é extraída com AcOEt e concentrado para proporcionar mais quantidade de Ν'-acetil-hidrazida do ácido 4-[2-(6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-ilamino)-etil]-benzóico (100 mg). LCMS: TR = 2 minutos; MS: 364 (M+H).
Passo 2. Uma mistura de N'-acetil-hidrazida do ácido 4-[2-(6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-ilamino)-etil]-benzóico (0,2 g, 0,55 mmol) e reagente de Burgess (0,39 g, 1,65 mmol) em THF (6 mL) é colocada num reactor de microondas. Após 5 min a 130 °C, a mistura é concentrada num rotavapor e submetida a um cromatografia eluindo com 10% de MeOH em CH2CI2 para proporcionar (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-12-[4-(5-metil- [1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil]etil}-amina (160 mg). LCMS: Tr = 2,29 minutos; MS: 346 (M+H).
Passo 3. Uma mistura de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-{2-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-etil}-amina (0,16 g, 0,46 mmol), ácido 3-(1-carboxi-l-metil-etil)- fenilborónico, [125 mg, 0,6 mmol, ver Exemplo 49(b), passo 2], e Cs2C03 (0,37 g, 1,15 mmol) em éter dimetílico de etilenoglicol (8 mL) , acetonitrilo (10 mL) e água (2 mL) é desgaseifiçada borbulhando com Árgon gasoso durante 5 minutos, e tratada com cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) (20 mg) à temperatura ambiente. Após 3 h a 85 °C, a mistura é diluída com água (15 mL) e extraída com AcOEt (2 x 15 mL) . Os extractos são secos (MgS04) , filtrados e concentrados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre S1O2 eluindo com 80% de AcOEt em heptano para proporcionar ácido 2-[3-(2-metoxi-6-{2-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-etilamino}-pirimidin-4-il)- 308 fenil]-2-metil-propiónico [55 mg, Exemplo 68]. LCMS: TR = 1,82 minutos; MS: 474 (M+H) ; RMN de TH (300 MHz, CDC13) δ 7,98-7,81 (4H, m), 7,5-7,27 (4H, m), 6,33 (1H, s), 3,97 (3H, s), 3,72-3,6 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,6 (3H, s), 1,6 (6H, s).
Exemplo 69 5-(3-{6-[2-(3,4-Difluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoximetil)-l-etil-2,4-di-hidro-[l,2,4]triazol-3-ona
Passo 1. Uma solução de 3,4-difluorobenzaldeído (5,05 g), nitrometano (5,3 mL) e acetato de amónio (6,3 g) em ácido acético glacial (60 mL) é aquecida a 110 °C durante 16 horas, deixada arrefecer e vertida para água (300 mL) . A solução é extraída com AcOEt (2 x 200 mL) . O extracto combinado é lavado com NaHC03 a 10%, água e seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado in vacuo para proporcionar 1,2-difluoro-4-(2-nitro-vinil)benzeno (4,2 g). MS: 198 (M+H); RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 7,9 (1H, d, J = 10 Hz); 7,5 (1H, d, 10 Hz); 7,3 (2H, m); 6,95-7,15 (1H, m) .
Passo 2. A uma solução de 1,2-difluoro-4-(2-nitro- vinil) benzeno (1,5 g) em THF (50 mL) é adicionado gota a gota 309 hidreto de alumínio e lítio (23 mL, 1 M em éter) e a solução é aquecida a 40 °C durante 3 horas. A solução é arrefecida, diluída com éter e desactivada com Na2SO4-10 H20 (104 g) , de um dia para o outro. O sólido é filtrado e a solução é evaporada in vacuo e submetida a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com AcOEt para proporcionar 2-(3,4-difluoro-fenil)-etilamina (0,81 g) . MS: 170 (M+H); RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 6,9-7 (3H, m) ; 2,95 (2H, t); 2,7 (2H, t) .
Passo 3. Uma solução de 4,6-dicloro-2-metoxipirimidina (0,7 g) , 2-(3,4-difluoro-fenil)-etilamina (0,66 g) e bicarbonato de sódio (0,88 g) em EtOH (25 mL) é aquecida a 80 °C durante três horas, vertida para água (400 mL) e o sólido é filtrado e seca ao ar para proporcionar (6-cloro-2-metoxi-pvrimidin-4-il)-[2-3,4-difluoro-fenil)-etil]-amina (1,1 g). MS: 312 (M+H); RMN de ΤΗ (300 MHz, CDCI3) δ 6,9-7 (3H, m) ; 6,05 (lH,s); 3,95 (3H, s); 3,6-3,7 (2H, m); 2,95 (2H, t).
Passo 4: Uma solução de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amina (1,6 g), ácido 3-ciano-fenilborónico (1,5 g), Cs2C03 (8,3 g) e tetraquis (trifenilfosf ina) paládio (0) (45 mg) em água (8 mL) e etilami no]-2-metoxi -pirimidin- - 4 — i 1} -fenol 1—1 1—1 g) . MS: 379 (M+H) ; RMN de (300 MHz, CDCI3) δ 8,3 (1H, s] 1 ; 8,2 (1H, II >~D k·. P 5,1 Hz) ; 7, 9 (1H, d (J = 5,1 Hz)); 7,6 (1H, t); 7- -7,2 (4H, m) ; 6,4 (1H, s); 5 (1H, m) ; 3,95 (3 H, s); 3,7 (2H, t) ; 3 (2H, t) DME (32 mL) é aquecida a 90 °C durante 16 horas. A solução é vertida para água e extraída com AcOEt (2 x 200 mL) . O extracto combinado é seco sobre sulfato de sódio, filtrado, evaporado in vacuo e submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com AcOEt para proporcionar 3-{6-[2-(3,4-difluoro-fenil)- 310
Passo 5. Uma solução de glioxilato de metilo (11 g) e hidrato de hidrazina (4,7 g) em MeOH (10 mL) é agitada à
temperatura ambiente durante 16 horas. A solução é concentrada e colocada sob alto vácuo durante 3 horas. 0 resíduo é suspenso em THF (200 mL) e é adicionado isocianato de etilo (8,5 mL) . A
mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O sólido é filtrado e lavado com éter dietílico para proporcionar N-(2-hidroxiacetil)-N-etilcarbamido-semicarbazida (19 g) . RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) 5 9,2 (m, 1H); 8,6 (s, \—1 3,9 (d, 2H, J = 0,3); 3 (q, 2H) ; 1 (d, 3H, J = 0,4) .
Passo 6. N-(2-hidroxiacetil)-N-etilcarbamido-semicarbazida (19 g) é suspensa numa solução de NaOH (5,32 g) em água (60 mL) e EtOH (240 mL). A suspensão é aquecida a 82 °C durante 20 horas. A solução é acidificada até pH=6 com HC1 concentrado (22 mL) e concentrada até um óleo. Uma porção do óleo (1,51 g) é suspensa em acetonitrilo (60 mL) e é adicionado cloreto de tionilo (0,94 mL) gota a gota. A solução é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e concentrada até um sólido, o qual é triturado com Et20/ heptanos e filtrado sob azoto para proporcionar 5-clorometil-4-etil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona (1,52 g) . RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 9,9 (m, 1H) ; 4,5 (s, 2H); 3,8 (t, 3H); 1,4 (d, 3H, J = 0,3).
Passo 7. Uma mistura de 3-{6-[2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenol (0,4 g) e K2C03 (0,46 g) em MeOH (25 mL) é aquecida a refluxo durante 30 minutos. A suspensão é arrefecida até 0 °C e é adicionada 5-clorometil-4-etil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona (0,12 g) e a solução é agitada a 0 °C durante 30 minutos. A solução é acidificada até pH=6 com ácido acético glacial e é extraída com AcOEt (3 x 100 mL) . A camada orgânica combinada é seca sobre 311
Na2S04, filtrada e evaporada in vacuo. 0 resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 5% de MeOH em AcOEt para proporcionar 5—(3—{6—[2—(3, 4-difluoro-fenil)-etilamino]-2- metoxi-pirimidin-4-il}-fenoximetil)-l-etil-2,4-di-hidro- [1, 2,4]triazol- 3-ona ( 185 mg, Exemplo 6 9). MS : 483 (M+H); RMN de (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11,8 (s, 1H) j ; 7,5' -7,8 (m, 3H) ; 7,2-7, 4 (m, 2H); 7-7,2 (m, 2H ); 6,6 (s, 1H) ; 5, 1 (s, 2H) ; 3,9 ( s, 3H); 3,7 (q, 2 H); 3,5 (m, 2H ); 2,9 (t, 2H) ; i , 2 (d , 3 H) . IC50 = 143 nM.
Exemplo 70 Ácido 2-(2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico
Passo 1. A uma solução de ácido 5-bromo-2- fluorofenilacético (5 g) em MeOH (200 mL) é adicionado ácido sulfúrico concentrado (2 mL) e a solução é aquecida a 64 °C durante 16 horas. A solução é evaporada in vacuo e o resíduo é retomado em AcOEt e lavado com 10% de bicarbonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. A solução é filtrada e evaporado in vacuo para proporcionar éster metílico do ácido (5-bromo-2-fluoro-fenil)- 312 acético (5,1 g) . RMN de 1h (300 MHz, CDC13) δ 7,3-7,5 (m, 2H) ; 6,9 (m, 1H); 3,9 (s, 3H).
Passo 2. Uma solução de éster metílico do ácido (5-bromo-2-fluoro-fenil)-acético (3,5 g) em THF (50 mL) é arrefecida até -70 °C e é adicionado KOtBu (36 mL, 1 M em THF) gota a gota enquanto a temperatura era mantida abaixo de -65 °C. A -78° C é adicionado iodometano (2,5 mL) numa porção e é adicionado 18-coroa-6 (0,45 g). A solução é agitada a -78° C durante 30 minutos e deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução é vertida para água (300 mL) e extraida com AcOEt (2 x 150 mL) . 0 extracto orgânico combinado é lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado in vacuo. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 20% de AcOEt em heptano para proporcionar éster metílico do ácido 2-(5-bromo-2-fluoro-fenil) -2-met il-propiónico (3,7 g). MS: 276 (M+H) ; RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) δ 7,3-7,5 (m, 2H); 6,9 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 1,6 (s, 6H).
Passo 3. Uma solução de éster metílico do ácido 2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2-metil-propiónico (5,15 g), bis-(pinacolato)- diboro (5,24 g) , Pd dppf (0,3 g) e KOAc (3,67 g) em DMSO (2, mL) e THF (200 mL) é aquecida a 84 °C durante 16 horas. A solução é arrefecida até 5 °C e é adicionada uma solução de hidróxido de potássio (16,6 g) em água (150 mL). A solução é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e filtrada. O filtrado é acidificado até pH=6 com ácido acético glacial (19 mL) e extraído com AcOEt (2 x 200 mL) . O extracto combinado é lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado in vacuo para 313 proporcionar éster metílico do ácido 2-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-2-metil-propiónico (5,3 g) . MS: 323 (M+H); RMN de ΤΗ (CDCI3) δ 7,3-7,5 (m, 2H) ; 6,9 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 1,6 (s, 6H); 1,4 (s, 12H).
Passo 4. Uma solução de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-trifluorometoxifenil)-etil]amina (1,6 g), éster metílico do ácido 2-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-metil-propiónico (0,63 g), CS2CO3 (11,6 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (33 mg) em água (8 mL) e DME (32 mL) é aquecida a 90 °C durante 16 horas. A solução é vertida para água e extraída com AcOEt (2 x 200 mL) . O extracto combinado é seco sobre sulfato de sódio, filtrado, evaporado in vacuo e submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com AcOEt para proporcionar éster metílico do ácido 2-(2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil) - 2-metil-propiónico (300 mg) . MS: 508 (M+H) ; RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) δ 7,8, (d, 1H, J = 0,3 Hz) ; 7,7 (m, 1H) ; 7,4 (d , 2H, J = 0, 4 Hz ); 7,2-7,3 (m, 4H) ; 6,6 (S, 1H); 4,2 (s, 3H) ; 4 (s, 3H); 3 , 9 (m, 2h; ); 3,05 (t, 2H); 1,65 (s, 6H) .
Passo 5: Uma mistura de éster metílico do ácido 2-(2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico (deveria ser este o material de partida certo? 1,9 g) e hidróxido de sódio (2,46 g) em água (19 mL) , MeOH (19 mL) e THF (19 mL) é agitada a 40 °C durante 40 horas. A solução é evaporada in vacuo e acidificada até pH=6 com HC1 concentrado (1,6 mL) . O sólido é filtrado, seco ao ar e submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 50% de AcOEt em heptano para proporcionar ácido 2-(2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil) -etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico (1,12 g, 314
Exemplo 70). MS: 494 (M+H) ; RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) δ 7,8, (d, 1H, J = 0,3 Hz); 7,7 (m, 1H) ; 7,4 (d, 2H, J = 0,4 Hz); 7,2-7,3 (m, 4H) ; 6,6 (s, 1H) ; 4,2 (s, 3H) ; 3,9 (m, 2H) ; 3,05 (t, 2H) ; 1,65 (s, 6H) . IC50 = 193 nM.
Exemplo 71 Ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico
Passo 1. Procedendo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1, Passo 3, mas substituindo a 2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamina por C-tiofen-3-il-metilamina é preparada 6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-tiofen-3-ilmetil-amina.
Passo 2. E borbulhado árgon através de uma mistura de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-tiofen-3-ilmetil-amina (216 mg, 0,84 mmol), ácido 3-(1-carboxi-l-metil-etil)- fenilborónico [312 mg, 1,5 mmol, ver Exemplo 49(b) passo 2], CS2CO3 (821 mg, 2,52 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (92 mg, 0,08 mmol) em éter dimetilico de etilenoglicol (2,5 mL) e água (0,5 mL) , durante um período de 10 minutos. O recipiente reaccional é selado e aquecido até 90 °C. Depois de agitar durante 6 horas o aquecimento é desligado e a mistura é deixada arrefecer até à temperatura ambiente ao repousar durante 24 horas. A mistura é diluída com água (40 mL) e extraída duas 315 vezes com AcOEt (25 mL). Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[(tiofen-3-ilmetil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico [15 mg, 4,6%, Exemplo 71 como um sólido. LCMS TR = 1,94 minutos, MS: 384 (M+H). IC50 = 393 nM.
Exemplo 72 Ácido 2-(3 —{6 —[(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-2-metil-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico
Passo 1. Procedendo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1, Passo 3, mas substituindo a 2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamina por benzo[b]tiofen-2-il-metilamina é preparada benzo[b]tiofen-2-ilmetil-(6-cloro-2-metil-pirimidin-4-il)-amina.
Passo 2. É borbulhado árgon através de uma mistura de benzo[b]tiofen-2-ilmetil-(6-cloro-2-metil-pirimidin-4-il)-amina [247 mg, 0,81 mmol], ácido 3-(1-carboxi-l-metil-etil)- fenilborónico [304 mg, 1,46 mmol, ver Exemplo 49(b) passo 2], CS2CO3 (792 mg, 2,43 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (92 mg, 0,08 mmol) em éter dimetílico de etilenoglicol (2,5 mL) e água (0,5 mL) , durante um período de 10 minutos. O recipiente reaccional é selado e aquecido até 90 °C. Depois de agitar durante 6 horas o aquecimento é desligado e a mistura é deixada 316 arrefecer até à temperatura ambiente ao repousar durante 24 horas. A mistura é diluída com água (20 mL) e extraída duas vezes com AcOEt (30 mL). Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar ácido 2-(3-{6-[(benzo[b]tiofen-2-ilmetil-amino]-2-metilpirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico [51,6 mg, 14,7%, Exemplo 72] como um sólido. LCMS TR = 2,27 minutos, MS: 434 (M+H).
Exemplo 73
Acido l-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-piperidina-3-carboxílico
Num tubo é combinada (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina [200 mg, 0,6 mmol, Intermediário (44)], ácido nipecótico (194 mg, 1,5 mmol), K2CO3 (249 mg, 1,8 mmol) e 1-metil-2-pirrolidinona (2,5 mL) . O tubo é selado e aquecido até 140 °C e agitado durante 5 horas. A mistura é deixada arrefecer até à temperatura ambiente, deixada em repouso durante 12 horas, diluída com água (20 mL) e acidificada utilizando HC1 3 M. Forma-se um precipitado e é recolhido por filtração e seco sob alto vácuo para proporcionar ácido 1—{6—[2— (2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}- 317 piperidina-3-carboxílico [121 mg , 47%, sólido. LCMS TR = 2,15 minutos, MS: 425 (M+H) . IC50 = 0,8 nM.
Exemplo 73] como um
Exemplo 74
Cloridrato do ácido 1-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenilciclopentanocarboxílico
Passo 1. É borbulhado HC1 através de uma solução de ácido 3-bromofenil-acético (10,5 g, 46,5 mmol) em EtOH (70 mL) gelado a 0 °C durante 5 minutos. O balão é tapado e agitado à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura é concentrada. O resíduo é retomado com água (80 mL) e extraído duas vezes com
AcOEt (70 mL) . Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar éster etílico do ácido (3-bromo-fenil)-acético [10,55 g, 93,4%] como um óleo, o qual é utilizado sem mais purificação.
Passo 2. É adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 1,07 g, 26,8 mmol) a uma solução de éster etílico do ácido (3-bromo-fenil)-acético [2,59 g, 10,7 mmol] e 18-coroa-6 (quantidade catalítica) em N,N'-dimetilformamida (50 mL). A mistura é agitada durante 25 minutos e é adicionado 318 I, 4-dibromobutano (1,41 mL, 11,8 mmol) gota a gota através de seringa. A mistura é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, diluída com água (100 mL) e extraída três vezes com AcOEt (60 mL) . Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar éster etílico do ácido 1-(3-bromo-fenil)-ciclopentanocarboxílico [2,9 g, 91 %] como um óleo, o qual é utilizado sem mais purificação.
Passo 3. Uma mistura de éster etílico do ácido l-(3-bromo-fenil)-ciclopentanocarboxílico [3,42 g, 11,51 mmol], hidróxido de lítio (579 mg, 13,81 mmol), THF (13 mL) , MeOH (13 mL) e água (13 mL) é vigorosamente agitada durante 18 horas. A mistura é concentrada e o resíduo é diluído com água (50 mL) . A mistura aquosa é acidificada com HC1 concentrado até pH 1 e extraída duas vezes com AcOEt (50 mL). Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar ácido 1-(3-bromo-fenil)-ciclopentanocarboxílico [2,5 g, 80,6%] como um sólido, o qual é utilizado sem mais purificação.
Passo 4. Uma solução de n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 5 mL, 12,48 mmol) em THF (30 mL) é gelada até -78 °C e é adicionada uma solução de ácido 1-(3-bromo-fenil)-ciclopentanocarboxílico [1,05 g, 3,9 mmol] em THF (10 mL) gota a gota através de uma seringa. A solução é agitada à temperatura durante 45 minutos e tratada com borato de tributilo (3,2 mL, II, 7 mmol). A mistura reaccional é deixada agitar durante 2,5 horas e em seguida diluída com água (60 mL), acidificada com HC1 3 M e extraída duas vezes com AcOEt (50 mL) . Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar ácido 3-(1-carboxi- 319 ciclopentil)-fenilborónico como um sólido, o qual é utilizado sem mais purificação.
Passo 5. É borbulhado árgon através de uma mistura de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-amina [330 mg, 0,99 mmol], ácido 3-(1-carboxi-ciclopentil)- fenilborónico [580 mg, 2,48 mmol] e CS2CO3 (808 mg, 2,48 mmol) em éter dimetilico de etilenoglicol (4 mL) e água (1 mL) , durante um período de 5 minutos. A esta mistura é adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (116 mg, 0,1 mmol) e o recipiente reaccional é selado e aquecido até 90 °C. Depois de agitar durante 8 horas a mistura é diluída com água (30 mL) acidificada até pH 1 com HC1 concentrado e extraída três vezes com AcOEt (30 mL). Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar ácido 1—(3—{6—[2—(2, 4-dicloro-fenil)-2-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-ciclopentanocarboxílico como um sólido que é tratado com HC1 em acetato de etilo. O material é em seguida dissolvido em acetona (5 mL) e é adicionado heptano (15 mL) e deixado em repouso à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente é decantado dos cristais e secos sob alto vácuo para proporcionar cloridrato do ácido 1—(3—{6—[2—(2,4— dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-ciclopentanocarboxílico [48 mg, 9%, Exemplo 74] como um sólido. LCMS TR = 2,54 minutos, MS: 486 (M+H) . IC50 = 0,5 nM. 320
Exemplo 75 Éster 2-morfolin-4-il-etílico do ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico
E adicionada 4-dimetilaminopiridina (4,4 mg, 0,036 mmol) a uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3—{6—[2—(2,4— diclorofeniletilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico (100 mg, 0,24 mmol), N-(2-hidroxietil)morfolina (29,07 pL, 0,24 mmol) e 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (0,31 mL, solução 1 M em DCM) em THF/DCM seco (6 mL, 1:1) e a mistura reaccional é agitada durante 5,5 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. A mistura é filtrada sobre uma almofada de Celite e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em AcOEt (30 mL) , lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia (coluna empacotada com Si02) eluindo com acetato de etilo/heptano para proporcionar éster 2-morfolin-4-il-etílico do ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxipirimidin-4-il}- benzóico (56 mg, Exemplo 75) LCMS: TR = 2, 07 minutos, MS: 534 (M+H) ; RMN de 2Η, (300 MHz, CDC13) : δ 8,62 (1H, s) , 8,3 T3 1—1 J =3,5 Hz), 8,1 (1H, d, J = 3,5 Hz) , 7,5 K t—1 t, J = 3,5 Hz) , 7,42 (1H, s), 7,2 (2H, s), 6,48 (1H, s), 5 ,04 (1H, 321 1), 4,5 (2Η, t, J = 2 Hz), 4,05 (3H, s), 3,72 (6H, t, J = 2 Hz), 3,1 (2H, t, J = 2 Hz), 2,8 (2H, t, 2 Hz), 2,6 (4H, t, 2 Hz).
Exemplo 76 Éster_2- ( 4-metilpiperazin-l-il) -etílico_do_ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 75 mas substituindo a N- (2-hidroxietil)morfolina por 1-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina, é preparado éster 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etílico do ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2- metoxi -p irimidin-4 -il}- -benzóico (47 mg, r Exemplo 76) LCMS : Tr = 2,04 minutos , MS: 545 (M+H); RMN de 2η, (300 MHz CDC13) : δ 8,6 (1H , s) , 8,3 (1H, d, J = 3,5 Hz) , 8,1 (1H f d, J = 3, 5 Hz) , 7,55 (1H, t, J : = 3, 5 Hz) , 7 ,42 (1H, s) , 7,2 (2H s) , 6, 48 (1H, S), 5, 15 (1H, i; ), 4 ,5 (2H, t , J = 2 Hz) , 4,05 (3H s) , 3, 72 (2H, 1), 3,1 (2H, t, J = 2 Hz) , 2 , 85 (2H, t, 2 Hz) , 2, (4H, 1 ) , 2,5 (4H, D, 2 !, 3 (3H, s) . IC50 = 7 nM. 322
Exemplo 77 Éster etílico do ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)- etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico
É adicionada solução de CS2CO3 (407 mg, 1,25 mmol em 2 mL de água) a uma solução, mantida sob agitação, de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina (166 mg, 0,5 mmol) e ácido etilcarbonilfenilborónico (135,8 mg, 0,7 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5 mL). A mistura é desgaseifiçada sobre azoto durante 10 minutos, é adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (23 mg, 0,02 mmol) e a
mistura reaccional é submetida a refluxo a 90 °C durante 6 horas. A reacção é arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água (10 mL) , filtrada sobre uma almofada de Celite e os voláteis são removidos sob pressão reduzida. O pH da aquosa é ajustado até neutro (HC1 0,1 N) e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia (coluna empacotada com SÍO2) , eluindo com 5-15% de acetato de etilo/DCM para proporcionar éster etílico do ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico (48 mg, Exemplo 77). LCMS: TR = 2,95 minutos, MS: 447 (M+H); RMN 323 de ΤΗ , (300 MHz, CDC13) : 5 8,65 (1H, s), 8,3 (1H, d, J = 3,5 Hz) , 8,15 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,55 (1H, t, , J = 3,5 Hz) , 7 ,45 (1H, s) , 7,25 (2H, s), 6,5 (1H, s), 4,95 (1H, 1) , 4, 45 (2H , q, J = 3 ,5 Hz) , 4, 05 (3H, s), 3,75 (2H, D, 3,1 (2H, t, J = = 3,5 Hz) , 1,45 (3H, t , 3,5 Hz) . IC50 = 149 nM.
Exemplo 78 (a) (3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenil)-metanol
(b) (3'-Cloro-4'-{2-[6-(3-hidroximetil-fenil)-2-metoxi- pirimidin-4-ilamino]-etil}-bifenil-3-il)-metanol
Num tubo de vidro de parede dura, uma solução de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-amina (250 mg, 0,75 mmol), ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico 324 (137 mg, 0,9 mmol) e Na2C03 (79, 7 mg, 0,75 mmol) em acetonitrilo/água (6 mL, 2:1) é desgaseifiçada sobre azoto durante 10 minutos. É adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (43,5 mg, 0,04 mmol) e o tubo é selado e colocado num microondas durante 25 minutos a 130 °C. A reacção é diluída com 25 mL de água e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia (coluna empacotada com Si02) , eluído com AcOEt/DCM para proporcionar (3-{6-[2-(2,4-diclorofenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol [165 mg, Exemplo 78 (a)]. LCMS: TR = 2,24 minutos, MS: 405 (M+H) ; RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) : δ 8,05 (1H, s), 7,95 (1H, 1)), 7,48 (3H, 1), 7,42 (1H, s), 7,2 (1H, s), 6,45 (1H, s), 4,95 (1H, 1), 4,78 (2H, 1), 4,05 (3H, s) , 3,72 (2H, 1), 3,1 (2H, t, J = 3,5 Hz); e para proporcionar (3'-cloro-4'-{2-[6-(3- hidroximetil-fenil)-2-metoxipirimidin-4-ilamino]-etil}-bifenil-3-il)-metanol [110 mg, Exemplo 78(b)]. LCMS: TR = 2,12 minutos, MS: 477 (M+H). 325
Exemplo 79 Éster metílico do ácido 2-(3-{6-[ 2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metilpropiónico
E adicionado ácido clorídrico (81,46 pL, solução 4 M em 1,4-dioxano, 0,33 mmol) a uma solução, mantida sob agitação, de ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico [100 mg, 0,22 mmol,
Exemplo 49(b)] em MeOH (8 mL) , e a mistura reaccional é agitada, de um dia para o outro a 65 °C. A reacção é arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia para proporcionar éster metílico do ácido_2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)etilamino]-2-metoxipi- rimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico (34 mg, Exemplo 79) . LCMS: TR = 2,79 minutos; MS: 475 (M+H) ; RMN de ΤΗ (300 MHz, CDCls) : δ 7, 98 (1H, s), 7, 88 (1H, 1) , 7,42 (3H, d, J = 2 Hz), 7,2 (2H, s), 6, 4 (1H, s), 5, 08 (1H, 1), r 4, 05 (3H, s), 3,7 (2H, 1), 3,65 (3H, s) , 3,1 (2H, t, J : = 2 Hz) , 1,65 (6H, s) . 326
Exemplo 80 (a) Ácido 4-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidropirano-4-carboxílico
Passo 1. E borbulhado cloreto de hidrogénio através de MeOH (80 mL) e a solução é agitada a 0 °C durante 10 minutos. É adicionado ácido (3-bromo-fenil)-acético (30 g, 139,5 mmol) em porções e a reacção é agitada, de um dia para o outro, enquanto aquece até à temperatura ambiente. A solução é concentrada in vacuo e o resíduo é dissolvido em AcOEt (200 mL) , lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo para proporcionar éster metílico do ácido (3-bromo-fenil)-acético (32 g) utilizado no passo seguinte sem mais purificação. MS: 230 (M+H) ; RMN de 2Η (300 MHz, CDC13) : δ 7,45 (2H, m), 7,25 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,6 (2H, s).
Passo 2. Uma solução de éster metílico do ácido (3-bromo- fenil )-acético (0,6 g, 2,62 mmol) em N,N'-dimetilformamida seca é adicionada a uma suspensão, mantida sob agitação, de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,26 g, 6,55 mmol) em N,N'-dimetilformamida seca a 0 °C e a agitação continua durante 20 minutos. É adicionada, gota a gota, uma solução de éter bis(2-bromoetílico) (0,39 mL, 3,14 mmol) em N,N-dimetilformamida e a mistura reaccional é agitada, de um dia para o outro, 327 enquanto aquece até à temperatura ambiente. A reacção é desactivada com água, extraída duas vezes com acetato de etilo, os extractos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e água, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para proporcionar éster metílico_do_ácido_4- (3-bromo-fenil) -tetra-hidro-pirano-4- carboxílico (610 mg) utilizado no passo seguinte sem mais purificação. LCMS: TR = 2,81 minutos; MS: 299, 301 (M+H).
Passo 3. É adicionado hidróxido de lítio (0,21 g, 5,01 mmol) a uma solução de éster metílico do ácido 4-(3-bromo-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico (0,5 g, 1,67 mmol) em metanol/água (8 mL, 3:1) e a mistura reaccional é agitada durante 5 horas a 65 °C. A mistura é diluída com água e os voláteis são removidos in vacuo. A aquosa é extraída uma vez com éter dietílico, acidificada até pH 2, e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo para proporcionar ácido_4- (3-bromo-fenil) -tetra-hidro-pirano-4- carboxílico (445 mg) utilizado no passo seguinte sem mais purificação. LCMS: TR = 1,9 minutos; MS: 283 (M-H).
Passo 4. É adicionado n-butil-lítio (2 M em pentano, 3,18 mL) a pentano seco (25 mL) a -78 °C sob atmosfera de azoto seguido de adição, gota a gota, de uma solução de ácido 4— (3 — bromo-fenil)-tetra-hidropirano-4-carboxílico (0,7 g, 2,45 mmol) em THF e a mistura é agitada a -78 °C durante 2 horas. A reacção é desactivada com borato de tributilo (1,97 mL, 7,35 mmol) e a agitação continua durante 1,5 horas, enquanto aquece até -20 °C. A reacção é diluída com água e os voláteis são removidos in vacuo. A aquosa é extraída uma vez com éter dietílico, acidificada até pH 2 (HC1 1 N) e extraída duas vezes com acetato 328 de etilo. Os extractos combinados são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo. 0 resíduo é dissolvido em DCM (15 mL) , é adicionado heptano (200 mL) gota a gota e a mistura é agitada durante 1,5 horas. O precipitado é filtrado por sucção e seco ao ar para proporcionar ácido 3-( ácido__4-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico) -f enilborónico (420 mg). LCMS: TR = 1,16 minutos; MS: 249 (M-H).
Passo 5. É adicionada solução de CS2CO3 (1,5 g, 4,6 mmol em 15 mL de água) a uma solução, mantida sob agitação, de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina (0,61 g, 1,84 mmol) e ácido 3-(ácido 4-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico)-fenilborónico (0,6 g, 2,4 mmol) em 1,2-dimetoxietano (45 mL) . A mistura é desgaseifiçada sobre azoto durante 10 minutos, é adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (64 mg, 0,03 mmol) e a mistura reaccional é submetida a refluxo a 90 °C, de um dia para o outro. A reacção é arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água (150 mL), filtrada sobre uma almofada de celite e os voláteis são removidos in vacuo. A solução aquosa é lentamente acidificada (pH 4-5, HC1 0,1 N) sob agitação vigorosa, a qual continua durante 2 horas. O precipitado formado é filtrado por sucção e seco ao ar para proporcionar ácido 4-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico [605 mg, Exemplo 80 (a)]. LCMS: TR = 2,26 minutos, MS: 502, 504 (M+H) , RMN de ΤΗ [300 MHz, (CD3SO) 2SO] : δ 12,75 (1H, 1) 8 (1H, s), 7,8 (1H, 1), 7,55 (2H, 1), 7,45 (2H, s), 7,35 (2H, s), 6,55 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,82 (2 H, m) , 3,5 (4H, m), 2,95 (2H, t, J = 2 Hz), 2,4 (2H, m) , 1,85 (2H, m) . IC50 = 0,05 nM. . 329 (b) N-[4-(3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonil]-metanossulfonamida
É adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (60,4 mg, 0,31 mmol) a uma solução gelada, mantida sob agitação, de ácido 4-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico [150 mg, 0,3 mmol, Exemplo 80(a)], metanossulfonamida (30 mg, 0,31 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (38,5 mg, 0,3 mmol) em DCM seco sob azoto e a mistura reaccional é agitada, de um dia para o outro, enquanto aquece até à temperatura ambiente. A mistura é concentrada in vacuo, o resíduo é dissolvido em acetato de etilo, lavado com HC1 0,1 N, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e água, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia (coluna empacotada com Si02) , eluindo com acetato de etilo/heptano para proporcionar N-[4-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonil]-metanossulfonamida [65 mg, Exemplo 80(b)] . LCMS: TR = 2,54 minutos; MS: 579, 581 (M+H); RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ 8 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 3,5 Hz) , 7,45 (3H, m) , 7,2 (2H, s) , 6,4 (1H, s), 5, 38 (1H, D , 4 (3H, s) , 3 ,65-3,9 (6H, m) , 3,2 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 3,5 Hz) , 2,45 (2H, 1), 2,18 (2H, m) . IC50 < 1 nM. 330 (c) Éster etílico do ácido 4-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico
É adicionado cloreto de hidrogénio (4 M em 1,4-dioxano, 20 pL, 0,08 mmol) a uma solução de ácido 4—(3—{6—[2—(2,4— dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carboxilico [20 mg, 0,04 mmol, Exemplo 80(a)] em álcool etílico (4 mL) e a mistura reaccional é agitada, de um dia para o outro a 75 °C. A reacção é arrefecida até à temperatura ambiente, desactivada com água, extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados são secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia (coluna empacotada com S1O2) , eluindo com acetato de etilo/heptano para proporcionar éster etílico do ácido 4-(3-{6-[2-(2, 4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico [16 mg, Exemplo 80 (c) ] . LCMS: TR = 2,74 minutos; MS: 530, 532 (M+H) ; RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) : δ 8,05 (1H, s), 7,9 (1H, d, J = 3, 5 Hz), 7, 4-7,55 (3H, m) , 7, 2 (2H, s) , 6,4 (1H, s), 5 (1H, D , 4,18 (2H, q, J = 2 Hz) , 4, 05 (3H, s) , 3,98 (2H, m) , 3,75 (2H, 1), 3,65 (2H, t, J = 3,5 H z) , 3,1 (2H, t, J = 2 Hz) , 2,6 (2H, d, J = 4 Hz) , 2,1 (2H, m) t 1,2 (3H, t, J = 2 Hz). IC50 = 223 nM. 331
Exemplo 81 (a) Ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-difluoroacético
Passo 1. Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 80(a), passo 1, mas substituindo o álcool metilico por álcool etílico, para proporcionar éster etílico do ácido (3-bromo-fenil)-acético. LCMS: TR = 1,82 minutos; MS: 243, 245 (M+H).
Passo 2. É adicionada, gota a gota, bis(trimetilsilil)-amida de sódio (1 M em THF, 27,14 mL, 27,14 mmol) a éster etílico do ácido (3-bromo-fenil)-acético (3 g, 12,34 mmol) em THF seco a -78 °C sob azoto e a solução é agitada durante 20 minutos. É adicionada, gota a gota, uma solução de N-fluorobenzenossulfonimida (8,56 g, 27,14 mmol) em THF e a mistura reaccional é agitada a -78 °C durante 3,5 horas. A reacção é desactivada com HC1 (0,02 N, 150 mL) ; extraída duas vezes com DCM. Os extractos combinados são lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo para proporcionar éster_etílico do_ácido (3-bromofenil)-difluoro-acético (2,7 g) , o qual é utilizado no passo seguinte sem mais purificação. LCMS: TR = 3,07 minutos; MS: 279, 281 (M+H); RMN de 2Η (300 MHz, CDC13): δ 7,95 (1H, s), 332 7,65 (1Η, d, J = 3,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,35 (1H, t, J = 3,5 Hz), 4,35 (2H, q, J = 2,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 2,5 Hz).
Passo 3. É adicionado hidróxido de litio (0,13 g, 3,12 inmol) a uma solução de éster etílico do ácido (3-bromo- fenil)-difluoroacético (0,29 g, 1,04 mmol) em metanol/água (8 mL, 3:1) e a mistura reaccional é agitada, de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura é diluída com água e os voláteis são removidos in vacuo. A aquosa é extraída uma vez com éter dietílico, acidificada até pH 2, e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo para proporcionar ácido (3-bromo-fenil)-difluoro-acético (250 mg), o qual é utilizado no passo seguinte sem mais purificação. LCMS: TR = 2,26 minutos; MS: 249, 251(M-H).
Passo 4. É adicionado n-butil-lítio (2 M em pentano, 5,18 mL, 10,35mmol) a pentano seco (30 mL) a - 78 °C sob azoto, seguido de adição gota a gota de uma solução de ácido (3-bromo- fenil ) -difluoro-acético (1 g, 3,98 mmol) em THF e a mistura é agitada a -78 °C durante 2 horas. A reacção é desactivada com borato de tributilo (3,2 mL, 11,94 mmol) e agitada durante 1,5 horas, enquanto aquece até -20 °C. A reacção é diluída com água e os voláteis são removidos in vacuo. A aquosa é extraída uma vez com éter dietílico, acidificada até pH 2 (HC1 1 N) e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo. 0 resíduo é dissolvido em DCM (15 mL), é adicionado heptano (200 mL) gota a gota e a mistura é agitada durante 1,5 horas. O precipitado é filtrado por sucção e seco ao ar para proporcionar ácido_3- (dif luoro-acét ico 333 ácido)fenilborónico (310 mg).
LCMS: TR 0,68 minutos, MS: 215 (M-H).
Passo 5. É adicionada solução de Cs2C03 (0,41 g, 1,25 mmol em 4 mL de água) a uma solução, mantida sob agitação, de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil) -etil]-amina (0,17 g, 0,5 mmol) e ácido 3-(ácido difluoro-acético)fenilborónico (0,13 g, 0,6 mmol) em 1,2-dimetoxietano (20 mL) . A mistura é desgaseifiçada sobre azoto durante 10 minutos, é adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (23 mg, 0,02 mmol) e a mistura reaccional é submetida a refluxo a 90 °C, de um dia para o outro. A reacção é arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água (150 mL) , filtrada sobre uma almofada de celite e os voláteis removidos in vacuo. A mistura aquosa é lentamente acidificada (pH 4-5, HC1 0,1 N) e a mistura é agitada durante 2 horas. O precipitado formado é filtrado por sucção e seco ao ar para proporcionar ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4- il}- fenil) -difluoro-acético [160 mg, Exemplo 81(a)] LCMS : TR = 2,19 minutos; MS : 468, 470 (M+H) ; RMN de ΤΗ [300 MHz (CD3 )2SO] : δ 8,08 (2H, 1), 7, 7 (2H, m) , 7, 55 (1H, s), 7,35 (2H s), 6,65 (1H, s), 3,92 (3H, s), 3,65 (2H, 1), 3 (2H , t J = 2 Hz) . IC50 = 0, 02 nM. 334 (b) [2-(3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenil)-2,2-difluoro-acetil]-amida do ácido etanossulfónico (b) [2-(3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-
E adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (43 mg, 0,22 mmol) a um solução gelada, mantida sob agitação, de ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-difluoro-acético [100 mg, 0,21 mmol, Exemplo 81 (a)], etanossulfonamida (24,5 mg, 0,22 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (26,1 mg, 0,21 mmol) em DCM seco sob azoto. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro a 60 °C. A mistura é concentrada in vacuo, o resíduo é dissolvido em acetato de etilo, lavado com HC1 0,1 N, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e água, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia para proporcionar [2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2- metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2,2-difluoro-acetil]-amida_do LCMS: TR = 2,31 minutos; MS: 559, 561 (M+H); RMN de XH [300 MHz, CD3OD] : 5 8,18 (1H, 1), 8,05 (1H, 1), 7,75 (1H, d , J = 4 Hz), 7,5 (1H, t, J = 4 Hz) , 7,42 (1H, s), 7,28 (2H, q, J = 4 Hz) , 6,55 (1H, s), 3,95 (3H, s), 3,7 (2H, 1 ), 3,18 (2H, q, J = 4 Hz) , 3,08 (2H, t, J = 3,5 Hz) , 1,15 (3H, t; J = 4 Hz) . IC50 = 0,1 nM. ácido_etanossulfónico [35 mg, Exemplo 81 (b) ] . 335 (c) Éster etílico do ácido (3—{6—[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-difluoro-acético
É adicionado cloreto de hidrogénio (4 M em 1,4-dioxano, 52 pL, 2,lmmol) a uma solução de ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil) -etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-difluoro-acético [65 mg, 0,14 mmol, Exemplo 81(a)] em álcool etílico (6 mL) e a mistura reaccional é agitada, de um dia para o outro a 65 °C. A reacção é arrefecida até à temperatura ambiente, desactivada com água, extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados são secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia para proporcionar éster etílico do ácido (3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-difluoro-acético [18 mg, Exemplo 81 (c)] . LCMS: TR = 3,19 minutos; MS: 496, 498 (M+H); RMN de ΤΗ [300 MHz, CDC13 ] : δ 8, 18 (2H, d, J = 3,5 Hz), 7,7 (1H, d, J = = 3 ,5 Hz), 7,55 (1H, t, J = 3 , 5 Hz ), 7, 4 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7, 18 (2H, s), 6, 45 (1H, s] ) , 5, 08 (1H, D r 4, 3 (2H, q, J = 4 Hz) , 4, , 05 (3H, s), 3, 72 (2H, 1) f 3,08 (2H, t, J = 3,5 Hz), 1,3 (3H, t, J = 4 Hz) . 336
Exemplo 82 (a) (3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenil)-acetonitrilo
É adicionada solução de CS2CO3 (1,63 g, 5 mmol em 4 mL de água) a uma solução, mantida sob agitação, de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina (0,66 g, 2 mmol) e ácido cianometilfenilborónico (0,68 g, 2,8 mmol) em 1,2-dimetoxietano (8 mL). A mistura é desgaseifiçada sobre azoto durante 10 minutos, é adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (46 mg, 0,04 mmol) e a mistura reaccional é submetida a refluxo a 90 °C, de um dia para o outro. A reacção é arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água (100 mL) e agitada durante 45 minutos. O precipitado formado é filtrado. O sólido é purificado por cromatografia (coluna empacotada com S1O2), eluindo com acetato de etilo/heptano para proporcionar (3—{6—[2—(2, 4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-acetonitrilo [585 mg, Exemplo 82(a)]. LCMS: TR = 2,47 minutos; MS: 413,415 (M+H). 337 (b) (3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)difluoro-acetonitrilo
E adicionada bis(trimetilsilil)-amida de sódio (1 M em THF, 0,53 mL, 0,53 mmol) gota a gota a uma solução, mantida sob agitação, de (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenil)acetonitrilo (0,1 g, 0,24 mmol) em THF seco a -78 °C sob atmosfera de azoto e a agitação prosseguida durante 20 minutos. Em seguida é adicionada, gota a gota, uma solução de N-fluorobenzenossulfonimida (0,17 g, 0,53 mmol) em THF e a mistura reaccional é agitada a -78 °C durante 3 horas. A reacção é diluída com água, extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados são secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia (coluna empacotada com S1O2) , eluindo com acetato de etilo/heptano para proporcionar (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-difluoro-acetonitrilo [15 mg, Exemplo 82(b)]. LCMS: TR =,3,34 minutos; MS: 449, 451 (M+H). 338
(c) [2-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-(6-{3-[difluoro-(1H tetrazol-5-il)-metil]-fenil}-2-metoxi-pirimidin-4-il)-amina
E adicionada azida de sódio (10 mg, 0,15 mmol) a uma solução, mantida sob agitação, de (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-difluoro-acetonitrilo (50 mg, 0,11 mmol) em N,N'-dimetilformamida (4 mL) e a reacção é agitada durante 4 horas a 80 °C. A reacção é desactivada com água, acidificada até pH 2 (HC1 0,05 N), extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados são secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo é diluído em tolueno e concentrado in vacuo para proporcionar [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-(6-{3-[difluoro-(lH-tetrazol-5-il)-metil]-fenil}-2-metoxi-pirimidin-4-il)-amina [45 mg,
Exemplo 82(c) ] . LCMS: TR = 2,29 minutos, LCMS: 492, 494 (M+H) . IC50 = 0,1 nM. 339
Exemplo 83 (a) Ácido 2 —{3 —[6-(indan-l-ilamino)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-fenil}-2-metil-propiónico
Passo 1. Uma solução de 4,6-dicloro-2-metoxipirimidina (1 g, 5,59 mmol), 2-aminoindano (0,72 mL, 5,59 mmol) e bicarbonato de sódio (0,7 g, 8,38 mmol) em EtOH (25 mL) é submetida a refluxo, de um dia para o outro. A reacção é arrefecida até à temperatura ambiente, desactivada com água (100 mL) e agitada durante uma hora. O precipitado formado é filtrado por sucção e seco ao ar para proporcionar (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-indan-l-il-amina (1,5 g). LCMS: TR = 3,35 minutos, LCMS: 276, 278 (M+H) .
Passo 2. É adicionada solução de CS2CO3 (0,32 g, 1 mmol, em 2 mL de água) a uma solução, mantida sob agitação, de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-indan-l-il-amina (0,11 g, 0,4 mmol) e ácido 3-(ácido 2-metilpropiónico)fenilborónico (0,1 g, 0,48 mmol) em 1,2-dimetoxietano (8 mL). A mistura é desgaseifiçada sobre azoto durante 10 minutos, é adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (18,49 mg, 0,02 mmol) e a mistura reaccional é submetida a refluxo, de um dia para o outro. A reacção é arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com água (60 mL) , filtrada sobre uma almofada de celite 340 e os voláteis são removidos in vacuo. A aquosa é acidificada (pH 4-5, HC1 0,1 N) , extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia (coluna empacotada com S1O2), eluindo com acetato de etilo/DCM para proporcionar ácido 2-{3-[6-(indan-l-ilamino)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-fenil}-2-metil-propiónico [74 mg, Exemplo 83(a)]. LCMS: TR = 2,27 minutos; LCMS: 404 (M+H) . IC50 = 83 nM. (b) Ácido 2-{3-[6-(indan-2-ilamino)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-fenil}-2-metil-propiónico
Passo 1. Procedendo de um modo semelhante como no Exemplo 83(a), passo 1, mas substituindo o 2-aminoindano por 1-aminoindano, para proporcionar (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-indan-2-il-amina. LCMS: TR = 3,35 minutos; MS: 276, 278 (M+H).
Passo 2. Procedendo de um modo semelhante como no Exemplo 83(a), passo 2, mas substituindo a (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-indan-l-il-amina por (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-indan-2-il-amina para proporcionar ácido 2 — {3 — 341 [6-(indan-2-ilamino)-2-metoxi-pirimidin-4-il ]-fenil}-2-metil-propiónico. LCMS: TR = 2,53 minutos, MS: 404 (M+H).
Exemplo 84 (a) N-[4-(3-{2-Metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonil]-metanossulfonamida
É adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (39 mg, 0,2 mmol) a um solução gelada, mantida sob agitação, de ácido N-[4-(3-{2-metoxi-6-[2-(4- trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico (100 mg, 0,19 mmol), metanossulfonamida (19,3 mg, 0,2 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (23,6 mg, 0,19 mmol) em DCM seco sob azoto. A mistura reaccional é agitada, de um dia para o outro à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo é dissolvido em acetato de etilo, lavado com HC1 0,1 N, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e água, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia (coluna empacotada com Si02) , eluindo com acetato de etilo/heptano para proporcionar N-[4-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra- 342 hidro-pirano-4-carbonil]-metanossulfonamida [86 mg,
Exemplo 84(a)]. LCMS: TR = 2,52 minutos, LCMS: 595 (M+H). IC50 = 0,7 nM. (b) Éster metílico do ácido 4-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico
É adicionado cloreto de hidrogénio (4 M em 1,4-dioxano, 43,5 pL, 0,17 mmol) a uma solução de ácido N-[4-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico (45 mg, 0,09 mmol) em álcool metílico (4 mL) e a mistura reaccional é agitada, de um dia para o outro a 70 °C. A reacção é arrefecida até à temperatura ambiente, desactivada com água. Os voláteis são removidos in vacuo. A aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados são secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia (coluna empacotada com Si02), eluído com acetato de etilo/heptano para proporcionar éster metílico do ácido 4-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico [86 mg,
Exemplo 84 (b) ] . LCMS: TR = 2,48 minutos, MS: 532 (M+H). IC50 = 70 nM. 343
Exemplo 85 Ácido 2-(3-(6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoximetil-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico
Passo 1. Ácido clorídrico gasoso é borbulhado através de uma solução de metoxiacetonitrilo (26 g, 0,37 mol) em EtOH (22 mL) e éter dietílico (118 mL) , a gual é gelada até -10 °C durante vinte minutos. O recipiente reaccional é tapado e agitado durante 17 horas à temperatura ambiente. A mistura é arrefecida até -10 °C. O sólido que se forma é recolhido por filtração, lavado com éter dietílico e seco ao ar para proporcionar cloridrato do éster etílico do ácido 2-metoxi-acetimídico (49,3 g, 87%) como um sólido.
Passo 2. Amoníaco gasoso é borbulhado através de uma solução de cloridrato do éster etílico do ácido 2-metoxi-acetimídico (49,3 g, 0,32 mol) em EtOH (240 mL) , a qual é gelada até -10 °C durante vinte minutos. O recipiente reaccional é tapado e agitado durante 17 horas à temperatura ambiente. A mistura é concentrada in vacuo para proporcionar Cloridrato de 2-metoxi-acetamidina (35 g, 88%) como um sólido.
Passo 3. A uma solução de cloridrato de 2-metoxi- acetamidina (20,18 g, 0,16 mol) e malonato de dietilo (24,6 mL, 344 0,16 mol) em EtOH (150 mL) é adicionada dispersão de hidreto de sódio a 60% em óleo (14,3 g, 0,36 mol). A mistura é aquecida até refluxo e agitada durante 16 horas. A mistura é concentrada in vacuo e o resíduo é diluído com água (100 mL) e extraído com AcOEt (75 mL) . A camada aquosa é acidificada até pH 3 com HC1 e extraída três vezes com AcOEt (75 mL). Os extractos orgânicos da solução ácida são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar 2-metoximetil-pirimidina-4,6-diol (20 g, 80%) como um óleo.
Passo 4. Uma solução de 2-metoximetil-pirimidina-4,6-diol (2,3 g, 14,7 mmol), trietilamina (2,9 mL, 20,58 mmol) e oxicloreto de fósforo (8,8 mL, 94,08 mmol) é aquecida a refluxo durante 1,5 horas. A mistura é concentrada in vacuo e o resíduo é vertido sobre gelo (100 mL) e extraído três vezes com AcOEt (75 mL) . Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar 4,6-dicloro-2-metoximetil-pirimidina (2 g, 70%) como um óleo.
Passo 5. Uma solução de 4,6-dicloro-2-metoximetil-pirimidina (250 mg, 1,3 mmol), 2-(2, 4-diclorofenil)-etilamina (196 pL, 1,3 mmol) e bicarbonato de sódio (218 mg, 2,6 mmol) em EtOH (5 mL) é aquecida a 80 °C durante três horas e vertida para água (20 mL) e extraída três vezes com AcOEt (30 mL). Os extractos orgânicos sao combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. 0 resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 30% de acetato de etilo:heptano para proporcionar (6-cloro-2-metoximetil-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina (200 mg, 44%) como um sólido. 345
Passo 6. É borbulhado árgon através de uma mistura de (6-cloro-2-metoximetil-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina (200 mg, 0,58 mmol), ácido 3-(1-carboxi-l-metil-etil)-fenilborónico [266 mg, 1,28 mmol, ver Exemplo 49(b) passo 2], CS2CO3 (1,56 g, 2,52 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (69 mg, 0,06 mmol) em éter dimetílico de etilenoglicol (4 mL) e água (1 mL) , durante um período de 10 minutos. O recipiente reaccional é selado e aquecido até 90 °C. Depois de agitar durante 16 horas a mistura é diluída com água (40 mL) e extraída duas vezes com AcOEt (25 mL). Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 40% de acetato de etilo:heptano para proporcionar ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoximetil-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico [165 mg, 60%, Exemplo 85] como um sólido. LCMS TR = 2,59 minutos, MS: 474 (M+H) . IC50 = 2,7 nM.
Exemplo 86 Ácido 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-hidroximetil-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico
Passo pirimidina 1. Uma mistura de 4,6-dicloro-2-metilsulfanil-(2,66 g, 13,6 mmol), 2-(2,4-diclorofenil)-etilamina 346 (2,26 mL, 15 mmol) e bicarbonato de sódio (2,29g, 27,2 mmol) em EtOH (35 mL) é aquecida a 85 °C durante 1 hora e vertida para água (100 mL) . O sólido precipitado é recolhido por filtração e dissolvido em EtOH quente (75 mL) . Depois de arrefecer, de um dia para o outro os cristais que se formaram são recolhidos por filtração e secos para proporcionar (6-cloro-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-amina (3,43 g, 72%) como um sólido.
Passo 2. Uma mistura de (6-cloro-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina (3,36 g, 9,64 mmol) em DCM (100 mL) é gelada até 0 °C e é adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico a 70% (5,99 g, 24,29 mmol) em porções. A mistura é agitada a 0 °C durante 3 horas e aquecida até à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura é filtrada para remover o precipitado e lavada com DCM (100 mL) . O filtrado é lavado duas vezes com NaOH 3 N (40 mL) , seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para proporcionar (6-cloro-2-metanossulfonil-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-amina (3,04 g, 83%) como um sólido.
Passo 3. Uma solução de (6-cloro-2-metanossulfonil- pirimidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina (821 mg, 2,16 mmol) em THF (15 mL) é arrefecida até 0 °C. É adicionada uma solução 1 M de brometo de vinil-magnésio em THF (5,4 mL, 5,4 mmol) e a mistura é agitada durante 30 minutos, antes da adição de água (30 mL) e extraída três vezes com AcOEt (50 mL) . Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. 0 resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 30% de acetato de etilo:heptano para proporcionar (6-cloro-2-vinil-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina (600 mg) como um sólido. 347
Passo 4. A uma solução de (6-cloro-2-vinil-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina (240 mg, 0,73 mmol) em THF (2 mL) , acetona (2 mL) e água (2 mL) é adicionado N-óxido de 4-metilmorfolina (342 mg, 2,92 mmol) seguido de tetróxido de ósmio (153 pL, 0,015 mmol). Depois de agitar a mistura à temperatura ambiente durante 17 horas é adicionada uma solução de bissulfito de sódio (728 mg, 7 mmol) em água (15 mL) e extraída duas vezes com AcOEt (25 mL). Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar l-{4-cloro-6-[2-(2,4-dicloro-fenil ) -etilamino]-pirimidin-2-il}-etano-1,2-diol (320 mg) como um sólido.
Passo 5. A uma mistura de 1-{4-cloro-6-[2-(2,4-dicloro-fenil ) -et ilamino ] -pirimidin-2-il } -etano-1 , 2-diol (320 mg, 0,88 mmol) em MeOH (5 mL) e água (5 mL) é adicionado meta-periodato de sódio (567 mg, 2,65 mmol) e agitada durante 16 horas, antes da adição de água (50mL), e extraida três vezes com AcOEt (30 mL). Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar 4-cloro-6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-pirimidina-2-carbaldeído (270 mg, 93%) como um sólido.
Passo 6. A uma solução de 4-cloro-6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-pirimidina-2-carbaldeido (70 mg, 0,21 mmol) em MeOH (4 mL) é adicionado boro-hidreto de sódio (24 mg, 0,63 mmol). A mistura é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. É adicionada água (20 mL) e a mistura é extraída três vezes com acetato de etilo (25 mL) . Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar {4-cloro-6-[2-(2, 4-dicloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-2-il}-metanol (67 mg) como um sólido. 348
Passo 7. É borbulhado árgon através de uma mistura de {4-cloro-6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-2-il}-metanol (67 mg, 0,2 mmol), ácido 3-(1-carboxi-l-metil-etil)-fenilborónico [92 mg, 0,44 mmol, ver Exemplo 49(b) passo 2], CS2CO3 (197 mg, 0,6 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0 ) (16,3 mg, 0,014 mmol) em éter dimetílico de etilenoglicol (1,6 mL) e água (0,4 mL), durante um período de 10 minutos. O recipiente reaccional é selado e aquecido até 90 °C. Depois de agitar durante 16 horas a mistura é diluída com água (25 mL, trazida até pH 4 com HC1 e extraída três vezes com AcOEt (25 mL) . Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar ácido 2-(3 —{6 —[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-hidroximetil- pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico [16,5 mg, 18%,
Exemplo 86] como um sólido. LCMS TR = 2,47 minutos, MS: 460 (M+H) . IC50 = 71 nM.
Exemplo 87 Ácido 5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino)-2-metoxi-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico
Passo (527 mg,
1. Ácido 3,1 mmo1) e 5-(di-hidroxiboril)-2-tiofenocarboxílico 2,2-dimetilpropano-l,3-diol (361 mg, 349 3,4 mmol) são agitados em THF (10 mL) durante 19 horas e concentrados in vacuo para proporcionar ácido 5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-tiofeno-2-carboxílico (748 mg) como um sólido. LCMS: TR = 1,15 minutos; RMN de [300 MHz, (CD3)2S0]: δ 13,15 (1H, s); 7,7 (1H, m) ; 7,45 (1H, m) ; 3,75 (4H, s) ; 0,95 (6H, s) .
Passo 2. Uma mistura de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina [277 mg, 0,83 mmol,
Intermediário (44)], ácido 5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-tiofeno-2-carboxílico (300 mg, 1,25 mmol), fluoreto de césio (378 mg, 2,5 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (77 mg, 0,07 mmol) em água (2 mL) e éter dimetilico de etilenoglicol (8 mL) é desgaseifiçada borbulhando azoto durante 5 minutos e é aquecida a 85 °C durante 16 horas. A mistura reaccional é arrefecida, diluída com água (150 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , e extraída três vezes com AcOEt (150 mL) e os extractos são concentrados in vacuo. O resíduo é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica (10 g) eluindo com 0 a 15% de MeOH em acetato de etilo. O produto é triturado duas vezes com heptanos (5 mL) e duas vezes com éter (5 mL) e secos para proporcionar ácido 5 —{6 —[2-(2,4-dicloro-fenil )etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico (189 mg, Exemplo 87) como um sólido. MS: 424 (M+H) ; RMN de XH [300 MHz, (CD3) 2SO] : δ 13,2 (1H, s) ; 7,7 (3H, m) ; 7,6 (1H, s); 7,35 (2H, s); 6,6 (1H, s); 4,85 (3H, s); 3,6 (2H, m); 3 (2H, t). IC50 = 0,16 nM. 350
Exemplo 88
Cloridrato do ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} - 2,3-di-hidro-benzofurano-2-carboxílico
H_
Passo 1. A uma solução de ácido 2,3-di-hidro-benzofurano-2-carboxílico (510 mg, 3,11 mmol) em ácido acético glacial (4 mL) é adicionado bromo (497 mg, 3,11 mmol) gota a gota. Após 16 horas, a reacção é desactivada com água (100 mL) e bissulfito de sódio (1 g, 9,6 mmol) e extraída duas vezes com AcOEt (100 mL) . Os extractos são concentrados in vacuo e secos sob alto vácuo para proporcionar ácido 5-bromo-2,3-di-hidro-benzofurano-2-carboxílico (811 mg) como um sólido. MS: 241 (M+H) , RMN de ΧΗ [300 MHz, (CD3)2SO]: δ 13,05 (1H, s); 7,4 (1H, s); 7,25 (1H, d) ; 6,8 (1H, m); 5,25 (1H, q), 3,55 (1H, dd); 3,25 (1H, m).
Passo 2. Uma mistura de ácido 5-bromo-2,3-di-hidro-benzofurano-2-carboxílico (0,74 g, 2,83 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,51 g, 5,94 mmol), acetato de potássio (1,47 g, 15 mmol) e complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) DCM (115 mg, 0,14 mmol) em dimetilsulfóxido (10 mL) é desgaseifiçada borbulhando azoto durante 5 minutos. A mistura é aquecida até 90 °C durante 16 horas. A mistura reaccional é arrefecida, 351 diluída com água (200 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , e filtrada através de Celite seguida de água (200 mL) e AcOEt (200 mL) . O filtrado é extraído duas vezes com AcOEt (200 mL) e os extractos são concentrados in vacuo. O resíduo é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica (4 g) eluindo com 80 a 100% de AcOEt em heptano para proporcionar ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro-benzofurano-2-carboxílico (715 mg) como um óleo. MS: 289 (M-H) , RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO]: δ 13,05 (1H, s) ; 7,5 (2H, m) ; 6,8 (1H, m); 5,2 (1H, m); 3,6 (1H, m) ; 3,3 (1H, m) ; 1,05 (12H, s) .
Passo 3. Uma mistura de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2(4-trifluorometoxifenil)-etil]amina [475 mg, 1,36 mmol,
Intermediário (13)], ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro-benzofurano-2-carboxílico (266 mg, 0,91 mmol), CS2CO3 (1,19 g, 3,6 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (146 mg, 0,13 mmol) em água (2 mL) e éter dimetílico de etilenoglicol (8 mL) é desgaseifiçada borbulhando azoto durante 5 minutos e aquecida a 60 °C durante 23 horas. A mistura reaccional é arrefecida, diluída com água (200 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e acidificada com ácido clorídrico 1 N até pH 5. A mistura é extraída três vezes com AcOEt (150 mL) e os extractos são concentrados in vacuo. O resíduo é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica (5 g) eluindo com 0 a 20% de MeOH em acetato de etilo. O produto é dissolvido em éter e tratado com cloreto de hidrogénio 1 M em éter para proporcionar cloridrato_do_ácido_5-{2-metoxi-6- [2— (4— trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2,3-di-hidro-benzofurano-2-carboxílico (148 mg, Exemplo 88) como um sólido. 352 MS: 476 (M+H); LCMS: TR = 2,78 minutos, MS: 474 (M-H). IC50 = 3,1 nM.
Exemplo 89 Éster 2,3-di-hidroxi-propílico do ácido 2-(3-{6-[ 2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metilpropiónico
A uma solução de ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico [145 mg, 0,315 mmol, Exemplo 49(b)] em N,N'-dimetilformamida (4 mL) é adicionado (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol [62 mg, 0,472 mmol] e TBTU (151 mg, 0,472 mmol) seguida de trietilamina (1 mL) . A mistura reaccional é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente, desactivada com adição de água (200 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) e extraída duas vezes com AcOEt (200 mL). Os extractos são concentrados in vacuo e o resíduo é agitado em MeOH (4 mL) . É adicionado ácido clorídrico 1 N (4 mL). Após um hora a reacção é vertida para água (150 mL) e extraída duas vezes com AcOEt (150 mL) . Os extractos são concentrados e o resíduo é submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica (4 g) eluindo com 353 60 a 80% de AcOEt em heptano para proporcionar éster 2,3-di-hidroxi-propílico do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il)-fenil)-2-metil-propiónico
(135 mg, Exemplo 89) como um óleo. MS: 534 (M+H) , RMN de [300 MHz, (CD3)2SO] : δ 7,9 (1H, s) ; \—1 CD Γ" S) ; 7,6 (2H, s); 7,45 (2H, m) ; 7,35 (2H , s) ; 6,6 (1H, s) ; 4,8 (1H, d); 4,55 (1H, t) ; 4, 05 (1H, m) ; 3,9 (1H, m) ; 3,8 5 (3H, s); 3,6 (3H, m); 3,25 (2H, t) ; 2,95 (2H, t) , 1,5 (6H, s). IC (_n O II 1—1 co S
Exemplo 90 Ácido 2—(3—{6—[(2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-amino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico
Passo 1. A uma mistura de (2,3-di-hidro-benzofuran-2-il)-metanol (1,65 g, 11 mmol), ftalimida (3,24 g, 22 mmol) e trifenilfosfina (5,77 g, 22 mmol) em THF (40 mL) é adicionado azodicarboxilato de dietilo (3,46 mL, 22 mmol) a -10 °C, e a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após 20 h à t.a., a mistura é concentrada in vacuo e o resíduo é submetido a cromatografia sobre S1O2 (40% de AcOEt em heptano) para proporcionar 2-(2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-isoindole- 1,3-diona (3,58 g). LCMS: TR = 2,64 minutos; MS: 280 (M+H).
Passo 2. A uma solução de 2-(2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-isoindole-1,3-diona (0,97 g, 3,47 mmol) em MeOH (15 mL) 354 e CH2CI2 (5 mL) é adicionada hidrazina (0,55 mL, 17,4 mmol). Após 20 h à t.a., a mistura é filtrada e o filtrado é concentrado. O resíduo é diluído com água (50 mL) e extraído com CH2CI2 (2 x 50 mL) . Os extractos são secos (MgS04) , filtrados e concentrados para proporcionar C-(2,3-di-hidro-benzofuran-2-il)-metilamina, a qual é utilizada num passo seguinte sem mais purificação. LCMS: TR = 1,25 minutos; MS: 150 (M+H).
Passo 3. Uma mistura de 4,6-dicloro-2-metoxi-pirimidina (0,41 g, 2,3 mmol), C-(2,3-di-hidro-benzofuran-2-il)-metilamina (0,52 g, 3,47 mmol) e NaHC03 (0,97 g, 12 mmol) em EtOH (7 mL) é aquecida a refluxo durante 3 h. A mistura é diluída com água (8 mL), filtrada, lavada (água). O sólido é dissolvido em AcOEt, seco (MgS04) , filtrado e concentrado in vacuo para proporcionar (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-(2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-amina (0,5 g) como um sólido. LCMS: TR= 2,59 minutos; MS: 292 (M+H).
Passo 4. Uma mistura de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin=4-il)-(2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-amina (167 mg, 0,57 mmol), ácido 3-(1-carboxi-l-metil-etil)-fenil-borónico (155 mg, 0,75 mmol) e CS2CO3 (0,46 g, 1,43 mmol) em éter dimetílico de etilenoglicol (8 mL) e água (2 mL) é desgaseifiçada borbulhando com Ar gasoso durante 5 minutos, e tratada com tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O) (33 mg, 0,03 mmol) à temperatura ambiente. A mistura é aquecida a 85 °C durante 3 h. A mistura é diluída com H20 (20 mL) e extraída com AcOEt (10 mL). A camada aquosa é separada, acidificada até pH 2,5 com solução de HC1 1 M e extraída com AcOEt (2 x 10 mL) . Os extractos são secos (MgS04), filtrados através de um almofada curta de S1O2 para proporcionar ácido 2—(3—{6—[(2,3-di-hidro-benzofuran-2- 355 ilhmetil)-amino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico (139 mg, Exemplo 90) . LCMS: TR = 2,05 minutos; MS: 420 (M+H); RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,4 (1H, s), 8,05- 7,8 (2H, m) , 7,5-7,1 (5H, m) , 6,8-6,75 (2H, m) , 5 (1H, s), 4 (3H, s 1), 3,65 (2H, s 1), 3,4-2,95 (2H,m), l,48(6H,s).
Exemplo 91 Ácido 2-(3-{6-[(isocroman-l-ilmstil)-amino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico
Passo 1: Uma mistura de 4,6-dicloro-2-metoxi-pirimidina (0,45 g, 2,5 mmol), C-isocroman-l-il-metilamina (0,53 g, 3,2 mmol) e NaHC03 (0,63 g, 7,5 mmol) em EtOH (5 mL) é aquecida a refluxo durante 4 h. A mistura é diluída com água, concentrada in vacuo. O resíduo é partilhado entre AcOEt e água, e extraído com AcOEt. Os extractos são secos (Na2S04) , e concentrados para proporcionar (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-isocroman-1-ilmetil-amina (0,84 g). LCMS: TR = 2,94 minutos; MS: 306 (M+H).
Passo 2. Uma mistura de (6-cloro-2-metoxi-pirimidm-4-il)-isocroman-l-ilmetil-amina (141 mg, 0,46 mmol), ácido 3-(1-carboxi-l-metil-etil)fenil-borónico (125 mg, 0,6 mmol) e CS2CO3 (0,37 g, 1,15 mmol) em éter dimetílico de etilenoglicol (8 mL) e água (2 mL) é desgaseifiçada borbulhando com Ar gasoso 356 durante 5 minutos, e tratada com tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (27 mg, 0,023 mmol) à temperatura ambiente. A mistura é aquecida a 85 °C durante 3 h. A mistura é diluída com H20 (20 mL) e extraída com AcOEt (20 mL). A camada aquosa é separada, acidificada até pH 2,5 com solução de HC1 1 M, e extraída com AcOEt (2 x 30 mL) . Os extractos são secos (MgS04) , filtrados através de um almofada curta de S1O2 para proporcionar ácido 2-(3-{-6-[(isocroman-l-ilmetil)-amino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico (189 mg, Exemplo 91). LCMS: TR = 2,03 minutos; MS: 434 (M+H) ; RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) δ 9,8 (1H, s), 8,02 (1H, s) , 7,82 (1H, d, J = 6 Hz), 7,5- 7,1 (6H, m) , 6,43 (1H, s) 5 (1H), 4 (3H, s), 3,85- 3, 75 (1H, m) , 3,65-3,5 (1H, m) , 3,04-2, 95 (1H, m), 2,75 (1H), 1,8 (6H, s). 1—1 O (_n O II K> U) nM.
Exemplo 92 Ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[(4-metil-3,4-di-hidro-2H-henzo í1,4]oxazin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-2-met il-propiónico
Passo 1. Uma mistura de 4,6-dicloro-2-metoxi-pirimidina (0,27 g, 1,48 mmol), C-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-il)-metilamina (0,22 g, 1,23 mmol) e NaHC03 357 (0,62 g, 7,4 mmol) em EtOH (7 mL) é aquecida a refluxo durante 5 h. A mistura é concentrada in vacuo. O residuo é partilhado entre AcOEt e água, e extraído com AcOEt. Os extractos são secos (Na2S04) e concentrados para proporcionar (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-ilmetil)-amina (0,39 g) . LCMS: TR = 3,27 minutos; MS: 321 (M+H) .
Passo 2. Uma mistura de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-ilmetil)-amina (200 mg, 0,62 mmol), ácido 3-(1-carboxi-l-metil)-etil)-fenilborónico (190 mg, 0,94 mmol) e CS2CO3 (0,51 g, 1,6 mmol) em éter dimetílico de etilenoglicol (10 mL) e água (2 mL) é desgaseifiçada borbulhando com Ar gasoso durante 5 minutos, e tratada com tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (36 mg, 0,03 mmol) à temperatura ambiente. A mistura é aquecida a 85 °C durante 6 h. A mistura é diluída com H20 (20 mL) e extraída com AcOEt (20 mL) . A camada aquosa é separada, acidificada até pH 3 com solução de HC1 1M e extraída com AcOEt (2 x 30 mL) . Os extractos são secos (MgS04) , filtrados e concentrados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre Si02 (70% de AcOEt em heptano) para proporcionar ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[(4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico (190 mg, Exemplo 92). LCMS: TR = 2,59 minutos; MS: 449 (M+H). IC50 = 2 78 nM. 358
Exemplo 93 Ácido 2-(3 —{6 —[(benzofuran-5-ilmetil)-amino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico
Passo 1. Procedendo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1, Passo 3, mas substituindo a 2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamina por C-benzofuran-5-il-metilamina, é preparada benzofuran-5-ilmetil-(6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-amina.
Passo 2. É borbulhado árgon através de uma mistura de benzofuran-5-ilmetil-(6-cloro-2-metioxipirimidin-4-il)-amina (100 mg, 0,35 mmol), ácido 3-(1-carboxi-l-metil-etil)- fenilborónico [131 mg, 0,63 mmol, ver Exemplo 49(b) passo 2], CS2CO3 (342 mg, 1,05 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (46 mg, 0,04 mmol) em éter dimetilico de etilenoglicol (1,7 mL) e água (0,3 mL) , durante um periodo de 10 minutos. 0 recipiente reaccional é selado e aquecido até 90 °C. Depois de agitar durante 6 horas o aquecimento é desligado e a mistura é deixada arrefecer até à temperatura ambiente ao repousar durante 24 horas. A mistura é diluída com água (20 mL) e extraída duas vezes com AcOEt (30 mL). Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar ácido_2 - (6 - { 6 - [ (benzof uran-5-ilmet il) - amino ]-2- metioxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico [50 mg, 3 4%,
Exemplo 93] como um sólido. LCMS TR = 2,05 minutos, MS: 418 (M+H). 359
Exemplo 94 N-(6-(6-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzotiazol-2-il)-acetamida
o
Passo 1: A uma solução de 2-amino-6-bromobenzotiazole (10 g, 43,65 mmol) e trietilamina (12,2 mL, 87,3 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (269 mg) em THF (100 mL) é adicionado cloreto de acetilo (4,7 mL). Depois de agitar durante 17 horas é adicionada água (100 mL) e a mistura é extraída duas vezes com AcOEt (75 mL) . Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar N-(6-bromo-benzotiazol-2-il)-acetamida (8,79 g, 74%) como um sólido.
Passo 2: É borbulhado árgon através de uma mistura de N-(6-bromo-benzotiazol-2-il)-acetamida (5 g, 0,018 mol), bis(pinacolato)diboro (9,6 g, 0,038 mol), acetato de potássio (9,3 g, 0,095 mol) e dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) (816 mg, 1 mmol) em dimetilsulfóxido (60 mL) durante um período de 10 minutos. O recipiente reaccional é selado e aquecido até 90 °C. Depois de agitar durante 18 horas a mistura é diluída com água (200 mL) e extraída duas vezes com AcOEt (100 mL). Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e 360 evaporados. 0 resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 70% de acetato de etilo:heptano para proporcionar N-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzotiazol-2-il]-acetamida (5,06 g, 88,3%) como um sólido.
Passo 3: É borbulhado árgon através de uma mistura de N-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzotiazol-2-il]-acetamida (1,12 g, 3,52 mmol), 2-metoxi-4,6- dicloropirimidina (700 mg, 3,91 mmol), Na2CC>3 (625 mg, 5,9 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (280 mg, 0,4 mmol), em dimetoxietano (8 mL) , água (3,4 mL) e EtOH (2,2 mL) durante 10 minutos. A mistura é irradiada com microondas a 160 °C durante 10 minutos, adicionada água (20 mL) e extraída com AcOEt (40 mL) . Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar N-[6-(6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-benzotiazol-2-il] • (160 mg) como um sólido.
Passo 4: Uma mistura de N-[6-(6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-benzotiazol-2-il]-acetamida (160 mg, 0,48 mmol), 2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamina (362 pL, 2,4 mmol) e K2CO3 (359 mg, 2,6 mmol) em N-metilpirrolidinona (2,6 mL) é aquecida até 140 °C. É adicionada água (20 mL) após 1 hora de aquecimento e extraída com AcOEt (20 mL). Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. Este resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 90% de acetato de etilo:heptano para proporcionar um sólido que é triturado com metanol:acetato de etilo 1:1. 0 sólido é recolhido para proporcionar N-(6-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil-etilamino]-2-metoxipirimidin-4-il}-benzotiazol-2-il)-acetamida [31 mg, 13%, Exemplo 94]. LCMS TR = 2,49 minutos, MS: 488 (M+H) . IC50 = H nM. 361
Exemplo 95 (a) [2-(3-(6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il)-fenil)-2-metil-propionil]-amida do ácido etanossulfónico
É adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (44 mg, 0,23 mmol) a um solução gelada, mantida sob agitação, de ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)- etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico (100 mg, 0,22 mmol), etanossulfonamida (25 mg, 0,23 mmol) e 4-Dimetilaminopiridina (2 7 mg, 0,22 mmol) em DCM seco sob atmosfera de azoto. 0 banho de gelo é retirado e a mistura reaccional é agitada, de um dia para o outro a 60 °C. Os voláteis são removidos sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em acetato de etilo, lavado com HC1 0 , 1 N, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e água, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia (coluna empacotada com Si02) , eluindo com AcOEt/DCM para proporcionar [2—(3—{6—[2—(2,4 — dicloro-fenilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil- propionil] -amida_do_ácido_etanossulfónico [67 mg,
Exemplo 95(a)]. LCMS: TR = 2,49 minutos, MS: 551, 553 (M+H). 362 (b) N-[2-(3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propionil]-C-fenil-metanossulfonamida
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 95(a), mas substituindo a etanossulfonamida por fenil-metanossulfonamida para proporcionar N-[2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propionil]-C-fenil-metanossulfonamida [105 mg, Exemplo 95(b)] LCMS: TR = 2,83 minutos, MS: 613, 615 (M+H) . IC50 = 2 nM. (c) 2-(3 —{6 —[2,4-Dicloro-fenil)-amino]-2-metoxi-pirimidin-4-il)-fenil)-2-metil-l-morfolin-4-il-propan-l-ona
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 95(a), mas substituindo a etanossulfonamida por morfolina para proporcionar 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4- 363 il}-fenil)-2-metil-l-morfolin-4-il-propan-l-ona [93 mg,
Exemplo 95(c)] . LCMS: TR = 2,35 minutos, MS: 529, 531 (M+H) . IC50 = 281 nM. (d) 2-(3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi] - 2- pirimidin-4-il}-fenil)-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-isobutiramida
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 95(a), mas substituindo a etanossulfonamida por tetra-hidro-piran-4-ilamina para proporcionar 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino] - 2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-isobutiramida [55 mg, Exemplo 95(d)]. LCMS: TR = 2,3 minutos, MS: 543, 545 (M+H) . IC50 = 2 78 nM. (e) 2-(3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenil)-N-(lH-tetrazol-5-il)-isobutiramida
364
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 95(a), mas substituindo a etanossulfonamida por lH-tetrazol-5-ilamina para proporcionar 2-(3-{6-[2-(2,4-Diclorofenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-N-0H-tetrazol-5-il)-isobutiramida [106 mg, Exemplo 95(e)]. LCMS: TR = 2,02 minutos, MS: 527, 529 (M+H) . IC50 < 1 nM.
Exemplo 96 [2-(2, 4-Dicloro-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-[3-(2H-tetrazol-5-il)-piperidin-l-il]-pirimidin-4-il}-amina
Passo 1. A uma mistura de éster benzilico do ácido 3-ciano-piperidina-l-carboxílico (1 g, 4,1 mmol), e óxido de dibutilestanho (153 mg, 0,6 mmol) em tolueno (8 mL) é adicionada trimetilsililazida (1,1 mL, 8,2 mmol) à temperatura ambiente. Depois de a mistura ser aquecida a 95 °C durante 15 h, é adicionada mais trimetilsililazida (2 mL, 15 mmol) e a agitação continua durante 6 h a 95 °C. A mistura é concentrada e o sólido resultante é triturado com heptano (30 mL) e filtrado para proporcionar éster benzilico do ácido 3-(lH-tetrazol-5-il)-piperidina-l-carboxílico (lg). LCMS: TR = 2,31 minutos, MS: 288 (M+H). 365
Passo 2. A uma solução de éster benzílico do ácido 3-(lH-tetrazol-5-il)-piperidina-l-carboxílico (1 g, 3,5 mmol) em MeOH (20 mL) é adicionado Pd sobre carvão (10%, 150 mg) à temperatura ambiente. A mistura é carregada com Ar gasoso alguns minutos antes de se ligar um balão com hidrogénio gasoso. Após 30 h a 20 °C, a mistura é filtrada e concentrada para proporcionar 3- (H-tetrazol-5-il)-piperidina. LCMS: TR = 0,54 minutos, MS: 154 (M+H).
Passo 3: Uma mistura de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina [300 mg, 0,9 mmol], 3-(lH-tetrazol-5-il)-piperidina [383 mg, 2,25 mmol] e K2CO3 (373 mg, 2,7 mmol) em N-metilpirolidinona (5 mL) é aquecida a 140 °C durante 16 horas. A mistura é diluída com água (50 mL) , acidificada até pH 3 com HC1 a 10% e extraída três vezes com AcOEt (40 mL). Os extractos orgânicos da camada ácida são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 15% de etilo metanol:DCM para proporcionar um óleo que é diluído com água (20 mL) . É formado um sólido e recolhido por filtração para proporcionar [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(2H-tetrazol-5-il)-peridin-l-il]-pirimidin-4-il} -amina [303 mg, 75%, Exemplo 96] como um sólido. LCMS: TR = 1,95 minutos, MS: 449 (M+H). IC50 = 5 nM. 366
Exemplo 9 7 Ácido 1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico
Passo 1: Uma mistura de 2-metoxi-3,6-dicloropirimidina (635 mg, 3,55 mmol), cloridrato de isonipecótico (706 mg, 4,26 mmol) e bicarbonato de sódio (895 mg, 10,65 mmol) em EtOH (12 mL) é aquecida a 90 °C durante 15 horas. A mistura é concentrada, e o residuo é retomado em água (30 mL) e extraído três vezes com AcOEt (25 mL). A solução aquosa é acidificada até pH 3 com ácido cítrico a 10% e extraída três vezes com AcOEt (25 mL). Os extractos orgânicos da camada ácida são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar ácido_1-(6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)- piperidina-4-carboxílico [680 mg, 70%] como um sólido.
Passo 2: A uma solução de ácido 1-(6-cloro-2-metoxi- pirimidin-4-il)-piperidina-4-carboxílico [131 mg, 0,48 mmol] em MeOH (1 mL) e tolueno (mL) é adicionada uma solução de diazometano 2 M em éter dietílico (0,48 mL, 0,96 mmol). A solução é agitada durante 2 h à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 40% de acetato de etilo:heptano para proporcionar éster metílico do ácido 1-(6-cloro-2-metoxi~ 367 pirimidin-4-il)-piperidina-4-carboxílico [103 mg, 75%] como um sólido.
Passo 3: Num tubo é combinado éster metilico do ácido 1-(6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-piperidina-4-carboxílico [103 mg, 0,36 mmol], 2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamina (0,163 mL, 1,08 mmol), bicarbonato de sódio (181 mg, 2,16 mmol) e N-metilpirrolidinona (2 mL). A mistura é aquecida a 140 °C durante 12 h. É adicionada mais 2-(2, 4-dicloro-fenil)-etilamina (0,2 mL, 1,33 mmol) e o aquecimento a 140 °C é prosseguido durante mais 12 h. A mistura é diluída com água (30 mL) e extraída duas vezes com AcOEt (30 mL) . Os extractos orgânicos são lavados duas vezes com água (40 mL) e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), combinados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 40% de acetato de etilo:heptano para proporcionar éster metilico do ácido 1- { 6-[2-(2, 4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico [70 mg, 44%] como um sólido.
Passo 4: Uma solução de éster metilico do ácido 1—{6—[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico [70 mg, 0,16 mmol] e uma solução de hidróxido de lítio 2 Μ (1 mL, 2 mmol) em MeOH (1 mL) e THF (lmL) é agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura é concentrada e o resíduo é retomado com água, acidificado até pH 2 com a adição de HC1 a 10% e extraída duas vezes com AcOEt (20 mL). Os extractos orgânicos da camada ácida são combinados e secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para proporcionar ácido_1-{6-[2-{2,4-diclorofenil)-etilamino]-2- metoxi-pirimidin-4-il)-piperidina-4-carboxílico [26 mg, 3 8%, 368
Exemplo 97] como um sólido. LCMS TR = 2,02 minutos, MS: 425 (M+H) . IC50 = 7 nM.
Exemplo 98 2-(2-Cloro-5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-propan-2-ol
Passo 1. A uma suspensão de ácido 5-bromo-2-clorobenzóico (5 g) em MeOH (200 mL) é adicionado ácido sulfúrico concentrado (2 mL) e a mistura é aquecida a 64° C durante 16 h. A solução é evaporada in vacuo. O resíduo é retomado em AcOEt e lavado com bicarbonato de sódio a 10%, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de sódio. A solução é filtrada e evaporada in vacuo para proporcionar éster metálico do ácido 5-bromo-2-cloro-benzóico (5,1 g) . RMN de aH (300 MHz, CDCI3) δ 7,3-7,5 (m, 2H); 6,9 (m, 1H); 3,9 (s, 3H).
Passo 2. A uma solução de éster metílico do ácido 5-bromo-2-cloro-benzóico (5 g) em éter dietílico (200 mL) arrefecida até -70 °C é adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio 3 M em THF (20 mL) . A solução é agitada a -78 °C durante 2 h e deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 16 horas. A 369 solução é arrefecida até 0 °C e é adicionado HC1 1 N (100 mL) gota a gota. A mistura é extraída com AcOEt (2 x 150 mL) . A camada orgânica combinada é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada in vácuo. O resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 20% de AcOEt em heptano para proporcionar 2-(5-bromo-2-cloro-fenil)-propan-2-ol (4,56 g) . MS: 250 (M+H); RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 7,8 (m, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,2 (m, 1H); 4,4 (s, 1H); 1,6 (s, 6H).
Passo 3. Uma solução de 2-(5-bromo-2-cloro-fenil)-propan-2-ol (1,72 g) , bis-(pinacolato)diboro (1,94 g), Pd dppf (10 g) e KOAc (1,33 g) numa solução de DMSO (30 mL) é aquecida a 90 °C durante 16 horas. A solução é arrefecida até 5 °C e é adicionada uma solução de KOH (16,6 g) em água (150 mL) . A solução é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e filtrada. A solução é diluída com água (200 mL) e extraída com AcOEt (2 x 200 mL) . A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada in vacuo para proporcionar 2-[2-cloro-5-[4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]propan-2-ol. RMN de 2Η (300 MHz, DMSO) δ 7,8 (m, 1H) ; 7,5 (m, 1H) ; 7,2 (m, 1H); 4,4 (s, 1H); 1,6 (s, 6H); 1,4 (s, 12H).
Passo 4. Uma solução de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2, 4-diclorofenil)etil]amina (0,58 g) , 2-[2-cloro-5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-propan-2-ol (0,63 g) , CS2CO3 (1,36 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (50 mg) em água (8 mL)/DME (32 mL) é aquecida a 90 °C durante 16 h. A solução é vertida para água e extraída com AcOEt (2 x 200 mL) . A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, 370 filtrada, evaporada in vácuo. 0 resíduo é submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com AcOEt para proporcionar 2-(2-cloro-5-{6-[2,4-diclorofenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-propan-2-ol (162 mg, Exemplo 98) . MS: 466 (M+H) ; RMN de "h ( 300 MHz , DMSO) δ 8,2 (m, 1H); 7,8, (d, 1H, J = = 0,3 Hz); 7:5- -7, 7 (m, 2H) ; 7,4 (d, 2H, J = 0,4 Hz) ; 7,3 (m, 1H) ; 7,3 (s, 1H); 6,6 (s, 1H) 4,2 (s, 3H) ; 4 (s,3 H); 3,8 (m, 2H) j • 3, 05 (t, 2 H) ; 1, 55 (s , 6H) . IC50 = HO nM.
Exemplo 99
Cloridrato do ácido 2-(3-{6-[2-[2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-4-fluoro-fenil)-2-metil-propiónico
Uma solução de (6-cloro-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(2, 4-diclorofenil)-etil]amina (0,24 g), ácido 2-[ 4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-metil-propiónico (0,4 g) , CS2CO3 (1,01 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (100 mg) em água (20 mL)/DME (80 mL) é aquecida a 90 °C durante 16 h. A solução é vertida para água e extraída com AcOEt (2 x 200 mL) . A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada, evaporada in vacuo. O resíduo é submetido a 371 fluoro-fenil)-2-metil-propiónico (67 mg, Exemplo 99) MS: 4 78 (M+H) ; RMN de XH (300 MHz , RMN, CD3OD) δ 7,8, (d, 1H J = 0,3 Hz) ; 7, 4 (m, 2H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7-7,15 (m, 4H) ; 6,6 (s 1H) ; 4,2 (s, 3H) ; 3,6 (m, 2H) ; 3,05 (t, 2H) ; 1,65 (s, 6H) IC50 = 0,5 nM. cromatografia sobre sílica gel, eluindo com AcOEt para proporcionar ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-4-fluoro-fenil)-2-metil-propiónico (100 mg), o gual é dissolvido em THF (4 mL) e tratado com HC1 4 N em 1,4-dioxano (1 mL) . A mistura é concentrada in vácuo e o resíduo é suspenso em éter (25 mL) . Forma-se um sólido e é filtrado sob azoto para proporcionar cloridrato do ácido 2-(3-6-{2- [2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-4-
ENSAIOS FARMACOLÓGICOS
Os efeitos inibidores dos compostos de acordo com a invenção são avaliados num ensaio de DP funcional humana. É usado um ensaio de cAMP que utiliza a linha de células humanas LS174T, que expressam o receptor de DP endógeno. O protocolo é semelhante ao descrito anteriormente (Wright DH, Ford-Hutchinson AW, Chadee K, Metters KM, The human prostanoid DP receptor stimulates mucin secretion in LS174T cells, Br J Pharmacol. 131 (8) :1537-45 (2000)) . 372
Protocolo para o Ensaio de cAMP SPA em Células T LS 174
Humanas
Materiais • PGD2 (N° Cat Cayman Chemical 12010) • IBMX (N° Cat Sigma 5879) • Sistema de ensaio de rastreio directo de cAMP SPA (Amersham código RPA 559) • placas de 96 poços para células (N° Cat Wallac 1450-516) • Contador de cintilação Wallac 1450 Microplate Trilux (PerkinElmer) • Selantes de placa • Tubos Eppendorf • Soro Fisiológico Tamponado com Fosfato de Dulbecco (PBS) (N° Cat Invitrogen 14040-133) • Água destilada • Agitador de vórtice • Agitador magnético e barras de agitação
Preparaçao do Reagente:
Todos os reagentes devem ser deixados equilibrar até à temperatura ambiente antes da reconstituição. 373
Tampao de ensaio IX
Transferir o conteúdo do graduada de 500 mL por lavagem Ajustar o volume final a 500 mL exaustivamente. frasquinho para uma proveta repetida com água destilada, com água destilada e misturar
Reagente de lise 1 & 2
Dissolver cada um dos reagentes de lise 1 e 2 em 200 mL de tampão de ensaio, respectivamente. Deixar à temperatura ambiente durante 20 minutos para dissolver.
Esferas anti-coelho SPA
Adicionar 30 mL de tampao suavemente o frasquinho durante de lise 2 5 minutos. ao frasquinho
Agitar
Anti-soro
Adicionar 15 mL de tampão de lise 2 a cada frasquinho e misturar suavemente até os conteúdos estarem completamente dissolvidos. 374
Marcador (I125-cAMP)
Adicionar 14 mL de tampão de lise 2 a cada frasquinho e misturar suavemente até os conteúdos estarem completamente dissolvidos.
Preparaçao de imunorreagente 1) Adicionar volumes iguais de marcador, anti-soro e reagente anti-coelho SPA num frasquinho, garantir que é preparado um volume suficiente desta mistura para o número de poços desejado (150 pL/poço). 2) Misturar exaustivamente. 3) Esta solução de imunorreagente deve ser recém-preparada antes de cada ensaio e não reutilizada.
Procedimento 1) Adicionar 1 mL de tampao de lise 1 e misturar suavemente até os conteúdos estarem completamente dissolvidos. 2) A solução final contém cAMP a uma concentração de 512 pmol/mL. 3) Etiquetar 7 tubos de polipropileno ou poliestireno, 0,2 pmol, 0,4 pmol, 0,8 pmol, 1,6 pmol, 3,2 pmol, 6,4 pmol e 12,8 pmol. 375 4) Pipetar 500 pL de tampao de lise 1 para todos os tubos. 5) Para o tubo de 12,8 pmol, pipetar 500 pL de solução-mãe padrão (512 pmol/mL) e misturar exaustivamente. Transferir 500 pL do tubo de 12,8 pmol para o tubo de 6,4 pmol e misturar exaustivamente. Repetir esta diluição de desdobramento sucessivamente com os restantes tubos. 6) Aliquotas de 50 pL em duplicado de cada diluição sucessiva e da solução-mãe padrão darão origem a 8 níveis de padrão de cAMP que vão desde 0,2-25,6 pmol de padrão
Tampão de diluição de composto
Adicionar 50 pL de 1 IBMX mM para 100 mL de PBS para preparar uma concentração final de 100 pM e submeter a ultrassons a 30° C durante 20 minutos.
Preparação de PGD2
Dissolver 1 mg de PGD2 (MM, 352,5) em 284 pL de DMSO para preparar uma solução-mãe 10 mM e conservar a 20 °C. Esta é recém-preparada antes de cada ensaio,. Adicionar 3 pL da solução-mãe 10 mM a 20 mL de DMSO, misturá-los exaustivamente e transferir 10 mL para 40 mL de PBS. 376
Diluição do Composto A diluição do composto é realizada num Biomex 2000 (Beckman) utilizando os pontos do Método I_cAMP DP11. São transferidos 5 pL de cada composto das placas de solução-mãe de composto 10 mM para os poços de uma placa de 96 poços respectivamente como abaixo. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A 1 B 2 C 3 D 4 E 5 F 6 G 7 H referência
Encher a placa com 45 pL de DMSO excepto a coluna 7 que é cheia com 28 pL de DMSO. Pipetar a coluna 1 exaustivamente, e transferir 12 pL para a coluna 7 paralela. Realizar uma diluição sucessiva a 1:10 da coluna 1 para a coluna 6 e da coluna 7 para a coluna 11 transferindo 5 pL para 45 pL de DMSO para preparar as seguintes concentrações: 377
Primeira placa Concentração final Coluna 12 0 Coluna 11 0,03 pM Coluna 10 0,3 pM Coluna 9 3 pM Coluna 8 0,03 mM Coluna 7 0,3 mM Coluna 6 0,01 pM Coluna 5 0,1 pM Coluna 4 1 pM Coluna 3 0,01 mM Coluna 2 0, 1 mM Coluna 1 1 mM
Encher uma nova placa de 96 poços com 247,5 pL de tampão de diluição de composto. Transferir 2,5 pL dos compostos sucessivamente diluídos da placa anterior para a nova placa (diluição 1:100) como se segue:
Primeira placa Segunda placa Concentração final Coluna 12 Coluna 1 0 Coluna 6 Coluna 2 0,1 nM. Coluna 11 Coluna 3 0,3 nM. Coluna 5 Coluna 4 1 nM. Coluna 10 Coluna 5 3 nM. Coluna 4 Coluna 6 0,01 pM Coluna 9 Coluna 7 0,03 pM Coluna 3 Coluna 8 0,1 pM Coluna 8 Coluna 9 0,3 pM Coluna 2 Coluna 10 1 pM Coluna 7 Coluna 11 3 pM 378 (continuação)
Primeira placa Segunda placa Concentração final Coluna 1 Coluna 12 10 μΜ
Crescimento de Células 1. As LS174 T sao sempre cultivadas em MEM (N° Cat ATCC 30-2003), 10% FBS (N° Cat ATCC 30-2020) e mais L-glutamina 2 mM, a 37 °C e 5% C02. 2. Aquecer Tripsina e Versina a 0,05% (N° Cat Invitrogen 25300-054) em banho-maria a 37 °C. 3. Retirar o meio de crescimento das células. As células em balões T165 são lavadas duas vezes com 4 mL de Tripsina seguida de incubação a 37 °C e 5% C02 durante 3 minutos. 4. Adicionar 10 mL de meio e pipetar exaustivamente para separar as células e contar as células. 379
Procedimento de Ensaio
Dia 1
Aplicar 45000 células/poço em 200 pL de meio em placas de 96 poços. Incubar a placa de células a 31° C, 5% C02 e 95% humidade, de um dia para o outro.
Dia 2 1. Realizar a diluição do composto. 2. Preparar o tampão de ensaio, tampão de lise 1 & 2, PGD2 e padrão. 3. Aspirar o meio das células e adicionar 100 pL da solução de composto utilizando o protocolo cAMP DP da Zymark Sciclone-ALH/FD. 4. Incubar as células a 37 °C, 5% C02 e 95% humidade durante 15 minutos. 5. Adicionar 5 pL de PGD2 300 nM. . (20X concentração final 15 nM. ) para cada poço utilizando o protocolo cAMP DP PGD2 da Zymark e incubar as células a 37° C, 5% C02 e 95% humidade durante mais 15 minutos. 6. Aspirar o meio das células e adicionar 50 pL do tampão de lise 1 utilizando o protocolo cAMP DP lise da Zymark, e incubar à temperatura ambiente com agitação durante 30 minutos. 380 7. Adicionar 150 pL de imunorreagente a todos os poços (um volume total de 200 pL/poço). 8. Selar as placas e agitar durante 2 minutos, colocar numa câmara do p contador de cintilação de placas microtitulo Wallac durante 16 horas.
Dia 3
Contar a guantidade de [125I]cAMP durante 2 minutos num contador de cintilação 1450 Trilux.
Processamento de Dados
Preparação da curva de calibraçao de cAMP contra CPM.
Quadro 1. Dados típicos de ensaio para o padrão cAMP (pmo1/mL) CPM CPM Média 0,2 5725 5769 5530 0,4 5367 5259 6317 O co 4695 4796 6507 1,6 4251 4178 6581 3,2 3434 3429 6601 5,4 2758 2716 6711 12,8 2094 2054 6680 25, 6 1531 1573 6653
As concentrações de cAMP (pmol/mL) de amostras desconhecidas são calculadas a partir de uma curva de calibração 381 de cAMP contra CPM. A% de inibição é calculada utilizando a fórmula seguinte:
pao! â<t (sé céMas 4- reP2)
Resultados
Os compostos no âmbito da invenção produzem 50% de inibição no ensaio de cAMP SPA em células T LS174 humanas a concentrações na gama de cerca de 0,1 nanomolar a cerca de 10 micromolar. Os compostos preferidos no âmbito da invenção produzem 50% de inibição no ensaio de cAMP SPA em células T LS174 humanas a concentrações na gama de cerca de 0,1 a cerca de 100 nanomolar. Os compostos mais preferidos no âmbito da invenção produzem 50% de inibição no ensaio de cAMP SPA em células T LS174 humanas a concentrações na gama de cerca de 0,1 a cerca de 30 nanomolar.
Lisboa, 18 de Outubro de 2012 382

Claims (37)

  1. REIVINDICAÇÕES Composto de Fórmula (I)
    (0 em que: (A) Cy1 é cicloalquilo-C3-io/· heterociclilo de 3-10 membros, cicloalcenilo-C3-io, heterociclenilo de 3-10 membros, heteroarilo de 5-14 membros, arilo-C6-i4 ou alcarilo multicíclico, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três, iguais ou diferentes, dos seguintes grupos substituintes de Cy1 consistindo de: f ormil-alquil-Ci-2o_C (=0) , alcenil-C2-is-C (=0) , alcinil-C2-i5-C (=0) , cicloalquil-C3_i0-C (=0) , cicloalcenil-C3_io-C (=0) , heterociclil de 3-10 membros-C(=0), heterociclenil de 3-10 membros-C(=0), ciano, halogéneo, nitro, carboxilo, hidroxilo, alquilt io-Ci_2o r alquilsulf onilo-Ci_2o? alquilsulf inilo-Ci_2cn cicloalquilo-C3_io, heterociclilo de 3-10 membros, cicloalcenilo-C3_io, heterociclenilo de 3-10 membros, arilo-C6-i4, heteroarilo de 5-14 membros, alcarilo multicíclico, aroí I0-C6-14, aril-C6-i4- alcoxicarbonilo-C i-2o r aril-C6-i4-alquiltio-Ci-2o»· ariloxilo-C6-i4r ariloxicarbonilo-C6-i4, arilsulf inilo-C6-i4, arilsulf onilo-C6-i4, arilt 10-C6-14, heteroariloxilo de 5-14 membros, heteroarilalcoxicarbonilo de 5-14 membros, N-metoxissulf amoílo, R2-C (=N-OR3)-, Υ2Υ2Ν-, Y1Y2NC(=0)-, Y2Y2NC (=0)-0-, Y1Y1NS02-, alquil-C1-20-O-C (=0) -alquileno- (C2-C6) -Z1-, yVn-C (=0) -alquileno- (Ci-C6) -Z1-, Y1Y2N-alquileno (C2-C6) -Z1-, alquil-Ci-20-C (=0) -N (R5) -S02, alquil-Ci_20-O-C (=0) -N (R5) - , alquil-Ci_20-O-C (=0) -N (R5) -S02-, alquil-Ci-20-O-N (R5) -S02, alquil-Ci-20-O-N (R5) -C (=0) -, alquil-Ci-20-SO2-N (R5) -C (=0) -, aril-C6-i4-S02- N (R5) -C (=0) -, alquil-Ci-20-SO2-N(R5)-, R6-C (=0) -N (R5)-, R7-NH-C(=0)-NH-; alcenilo-C2-i5, o qual está opcionalmente substituído com alcoxilo-Ci-2o ou hidroxilo; alcoxicarbonilo-Ci-2o, o qual está opcionalmente substituído com Y2Y2N-; alcinilo-C2_i5, o qual está opcionalmente substituído com hidroxilo ou alcoxilo-Ci_20; alquilo-Ci_2o, o qual está opcionalmente substituído com um a três, iguais ou diferentes, de halogéneo, carboxilo, ciano, hidroxilo, Y2Y2N-, Y2Y2N-C(=0)-, H2N-C (=NH) -NH-0-, R6-C (=0)-N (R5)-, alquil-C1_20-O-C (=0)-N (R5) - , alquil-C1_20-SO2-N (R5) -, R8-S02-N (R5 ) -C (=0)-, aril-C6-i4-N (R5) -C (=0)-, heteroaril de 5-14 membros-N (R5)-C(=0)-, heterociclil de 3-10 membros-N(R5)-C (=0) —, alcoxicarbonilo-Ci_20, cicloalquilo-Ci_20, heterociclilo de 3-10 membros, cicloalcenilo-C3-io, 2 heterociclenilo de 3-10 membros, arilo-C6^14, heteroarilo de 5-14 membros, alcarilo multicíclico; alcoxilo-Ci-2o, o qual está opcionalmente substituído com carboxilo, arilo-C6-i4 ou heteroarilo de 5-14 membros; ou alcoxicarbonilo-Ci_2o»· o qual está opcionalmente substituído com Y Y N-; e alcoxilo-Ci-20/· o qual está opcionalmente substituído com um a três, iguais ou diferentes, de carboxilo, alcoxicarbonilo-Ci_2o, ciano, halogéneo, -NY2Y2, Y2Y2N-C (=0)-, cicloalquilo-C3~io, heterociclilo de 3,10 membros, cicloalcenilo-C3-io, heterociclenilo de 3-10 membros, arilo-C6-i4, heteroarilo de 5-14 membros ou alcarilo multicíclico; em que as unidades arilo-C6-i4 ou heteroarilo de 5-14 membros nos grupos substituintes de Cy1 estão opcionalmente e independentemente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo-Ci_20f alcoxilo-Ci_2o, carboxilo, alcoxicarbonilo-Ci_20 ou R8-S02-N (R5) -C (=0)-; e, em que as unidades cicloalquilo-C3_i0, cicloalcenilo-C3_io, heterociclilo de 3-10 membros, heterociclenilo de 3,10 membros ou alcarilo multicíclico nos grupos substituintes de Cy1 estão independentemente e opcionalmente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo-Ci_2o»· alcoxilo-Ci_2o, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo-Ci-2o ou R8-S02-N (R5) -C (=0)-; 3 e ainda com a condição de que quando Cy1 é cicloalquilo-C3_io, cicloalcenilo-C3_i0, heterociclilo de 3-10 membros, heterociclenilo de 3-10 membros ou alcarilo multiciclico, cada dos quais também pode estar independentemente substituído com oxo; (B) Cy2 é cicloalcenilo-C3-io, heterociclenilo de 3-10 membros, arilo-C6-i4/ heteroarilo de 5-14 membros, ou alcarilo multiciclico, cada dos quais está independentemente e opcionalmente substituído com um a três, iguais ou diferentes, de iguais ou diferentes de alcoxilo-Ci-20/· alquilo-(C1-C3) , hidroxilo, ciano, halogéneo, halo-alcoxilo-Ci-2cu halo-alquilo-Ci-20/ nitro, ΥΤΥ2Ν-, Y1Y2N-S02-, arilo-C6-i4 heteroarilo de 5-14 membros, em que o arilo-C6-i4 está opcionalmente substituído com alquilo-Ci-20 ou hidroxil-alquilo-Ci-20/· e o heteroarilo de 5-14 membros está opcionalmente substituído com alquilo-Ci-20; (C) L1 é um alquileno de cadeia linear ou ramificada contendo desde 1 a 6 átomos de carbono e está opcionalmente substituído com carboxilo ou hidroxilo; ou L1 é -CH2-haloalquileno (C1-C5) , ou L1 é cicloalquileno-C4_8 opcionalmente substituído com hidroxilo; ou L1 e Cy2 em conjunto representam aril-C6-i4-cicloalquilo-C3-io ou cicloalquil—C3_i0-arilo—C6-14; (D) R1 é alcoxilo-(C1-C4) o qual está opcionalmente substituído com um a três halogéneo; 4 (E) L2 é uma ligaçao, -0- ou -CH2-0-; e em que: R2, R3, R4 e são, cada, independentemente H ou alquilo-Ci_2o, R6 é alquilo-Ci-20, o qual está opcionalmente substituído com hidroxilo ou alcoxilo-Ci-20; R7 é H ou alquilo-Ci-20; R8 é alquilo-Ci_20í arilo-C6-i4/ aril-C6-i4_alquilo-Ci_2o, heteroarilo de 5-14 membros, heteroaril de 5-14 membros-alquilo-Ci_20í em que a unidade arilo-C6-i4 ou heteroarilo de 5-14 membros está opcionalmente substituída com halogéneo; Y1 e Y2 são, cada, independentemente hidrogénio, ou alquilo-Ci_2(u o qual está opcionalmente substituído com um a três, iguais ou diferentes, de carboxilo, alcoxicarbonilo-Ci_20f alcoxilo-Ci_2o/· hidroxilo, amino, alquilamino-Ci-2 0r di-alquilamino-Ci-2cu cicloalquilo-C3_io, cicloalcenilo-C3_io, heterociclilo de 3-10 membros, heterociclenilo de 3-10 membros, arilo-C6-icu heteroarilo de 5-14 membros ou alcarilo mult icí clico; em que o arilo-C6-i4 e heteroarilo de 5-14 membros estão independentemente e opcionalmente substituídos com hidroxilo, amino, alquilo-Ci-20 ou alcoxilo-Ci_20/· e em que o cicloalquilo-C3-io, heterociclilo de 3-10 membros, cicloalcenilo-C3-io, heterociclenilo de 3-10 membros e alcarilo multicíclico 5 estão independentemente e opcionalmente substituídos com hidroxilo, amino; alquilo-Ci_2o, alcoxilo-Ci_20 ou oxo; ou Y1 e Y2 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão liqados, formam um heterociclilo saturado de três a sete membros contendo azoto que contém opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de 0, S ou NY1, em que Y1 é hidroqénio ou alquilo-Ci_20, e em que o heterociclilo está opcionalmente substituído com um a três, iguais ou diferentes, de carboxilo, hidroxilo, hidroxil-alquilo-Ci-2o, oxo, amino, alquilamino-Ci-20 ou di-alquilamino-Ci-20; Z1 é C (=0) -N (R2) , NR2 ou S(0)n; e n é 0, 1 ou 2; com a condição de que quando R1 é metoxilo, L1 é -CH2-CH2-, L2 é uma ligação e Cy2 é 2, 4-diclorofenilo, então Cy1 não é 1-meti1-2-etiloxicarbonil-indol-5-ilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é metoxilo, etoxilo ou 2,2,2-trifluoroetoxilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável. 6 1 Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Cy1 é 2 fenilo, benzimidazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzotiazolilo, benzo[b]tiofenilo, lH-benzotriazolilo, 2.3- di-hidro-benzo[1,4]dioxanilo, 2,3-di-hidro- benzofuranilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, furanilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, 2-oxo-lH-piridinilo, fenilo, pirazolilo, piridilo, tiazolilo, quinolinilo, tienilo ou piperidinilo, em que cada dos quais está independentemente e opcionalmente substituído com um a três, iguais ou diferentes, dos grupos substituintes de Cy1; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  3. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Cy1 é fenilo, benzimidazol-2-ilo, benzimidazol-5-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo,- benzotiazol-6-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, lH-benzotriazol-6-ilo, 2,3-di-hidro-benzo [l,4]dioxin-6-ilo, 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilo, 3.4- di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, imidazol-l-ilo, lH-indazol-6-ilo, indolin-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo isoquinolin-5-ilo, isoxazol-4-ilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, oxazol-5-ilo, 2-oxo-lH-piridin-5-ilo, fenilo, pirazol-l-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tiazol-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-8-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo ou piperidin-l-ilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três, iguais ou diferentes, dos grupos substituintes de Cy1; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável. 7 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Cy2 é fenilo, ciclo-hexenilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo, 2,3-di-hidro-benzofuranilo, 3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazinilo, benzo[b]tiofenilo, imidazolilo, indolilo, isocromanilo, fenilo, naftalenilo, piridilo ou tienilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três substituintes, iguais ou diferentes, de alcoxilo-Ci-20, alquilo-(Ci-C3), hidroxilo, ciano, halogéneo, halo-alcoxilo-Ci-20, halo-alquilo-Ci- 20, nitro, ΥχΥ2Ν-, Y1Y2N-S02-, arilo-C6-i4 ou heteroarilo de 5-14 membros, em que o arilo-C6-i4 está opcionalmente substituído com alquilo-Ci-20 ou hidroxil-alquilo-Ci-20, e o heteroarilo de 5-14 membros está opcionalmente substituído com alquilo-Ci-20; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  4. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Cy2 é fenilo, ciclo-hex-l-enilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-6-ilo, 2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[l,4]oxazin-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, imidazol-4-ilo, lH-indol-3-ilo, lH-indol-5-ilo, naftaleno-2-ilo, isocroman-l-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo ou tien-2-ilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três substituintes, iguais ou diferentes, de alcoxilo-Ci-20, alquilo-(C1-C3) , hidroxilo, ciano, halogéneo, halo-alcoxilo-Ci_2o/· halo-alquilo-Ci-2cu nitro, Y2Y2N-, Y1Y2N-S02-, arilo-C6-i4 ou heteroarilo de 5-14 membros, em que o arilo-C6-i4 está opcionalmente substituído com alquilo-Ci_2o ou hidroxil-alquilo-Ci_20/· e o heteroarilo de 5-14 membros está opcionalmente substituído com alquilo-Ci_2o; ou um seu 8 7. N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que L1 é -CH2-, -ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-, -CH2-CH (CH3) -, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH (OH) -CH(C02H) —ch2 —, -ch2-cf2-, um seu éster profármaco, ou um seu farmaceuticamente aceitável. ^•-0-0= ou um seu N-óxido, ou sal, hidrato ou solvato
  5. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que L1 e Cy2 em conjunto representam indan-l-ilo ou indan-2-ilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  6. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que L1 é -CH2-CH2-; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  7. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que L1 é -CH2-CF2-; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  8. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Cy1 é fenilo não substituído ou fenilo substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de: f ormil-alquil-Ci_2o-C (=0) , alcenil-C2^i5-C (=0) , alcinil-C2_i5-C (=0) , cicloalquil-C3_io-C (=0) , cicloalcenil-C3_i0-C (=0) , heterociclil de 3-10 membros- 9 C(=0), heterociclenil de 3-10 membros-C(=0), alquilsulf inilo-Ci_2o»· alquilsulf onilo-Ci_2o»· carboxilo, ciano, halo, heteroaroílo de 5-14 membros, heterociclenilo de 3-10 membros, hidroxilo, nitro, R2-C(=N-OR3)-, YxY2N-, Y1Y2NC(=0)-, Y1Y2NC(=0)-O-, y1y2nso2-, Y1Y2N-C (=0) -alquileno- (Ci-Cô) -Z1-, alquil-Ci-20-C (=0) - N(R5)-S02-, alquil-Ci-20-O-C (=0) -N (R5) -, alquil-Ci-2o-0-C (=0) -N (R5) -S02-, alquil-Ci-20-O-N(R5) -C (=0) - , alquil-Ci-20-Ο-Ν (R5) -S02-, alquil-Ci-20“SO2-N (R5) -C (=0) -, aril-C6-i4-S02-N(R5) -C (=0) -, alquil-Ci-20“SO2-N (R5) -, R6-C (=0) -N (R5) -, alquil-Ci-20-NH-C(=O) -NH-; alcoxilo-Ci-20í o qual está opcionalmente substituído com um a três, iquais ou diferentes, de carboxilo ou heteroarilo; ou alquilo-Ci-20/· o qual está opcionalmente substituído com um a três, iquais ou diferentes, de haloqéneo, carboxilo, arilo-C6-i4, heteroarilo de 6-14 membros alcarilo multicíclico, ciano, hidroxilo, Y1Y2N-, H2N-C (=NH) -NH-0-, R6-C(=0)-N(R5)-, R6-N(R5)-C=0)-, alquil-Ci_20-O-C(=O) -N (R5) -, alquil-C1_2o-S02-N (R5) -, R8-S02-N (R5)-C (=0)-, H2N-C (=NH) -NH-0-; ou alcoxilo-Ci_2o, o qual está opcionalmente substituído com carboxilo ou heteroarilo de 5-14 membros; em que as unidades arilo-C6_i4 ou heteroarilo de 5-14 membros nos grupos substituintes estão opcionalmente e 10 independentemente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo-Ci_20í alcoxilo-Ci_20/ carboxilo, alcoxicarbonilo-Ci_2o ou R8-S02-N (R5) -C (=0) e, em que as unidades heterociclenilo de 3-10 membros ou alcarilo multicíclico nos grupos substituintes estão independentemente e opcionalmente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo-Ci-20/· alcoxilo-Ci-20r carboxilo, alcoxicarbonilo-Ci-20, R8-S02-N (R5)-C (=0) - ou oxo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  9. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Cy1 é benzimidazol-2-ilo, benzimidazol-5-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, lH-benzotriazol-6-ilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, imidazol-l-ilo, lH-indazol-6-ilo, indolin-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo isoquinolin-5-ilo, isoxazol-4-ilo, [ 1,2, 4] oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, oxazol-5-ilo, 2-oxo-lH-piridin-5-ilo), fenilo, pirazol-l-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tiazol-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-8-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo ou piperidin-l-ilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de alcanoílo-(C1-C4) , alcoxilo-(C1-C4) , carboxilo, ciano, 11 halogéneo, R2-C (=N-OR3) - YXY2N-, Y1Y2NC(=0)-, heteroarilo de 5-14 membros; ou alquilo- (C1-C4) , o qual está opcionalmente substituído com um a três, iguais ou diferentes, de halogéneo, carboxilo, heteroarilo de 5-14 membros, hidroxilo ou Y1Y2N-; em que as unidades heteroarilo de 5-14 membros nos grupos substituintes estão opcionalmente e independentemente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo-Ci-2o ou alcoxilo-Ci-20; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  10. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Cy1 é benzimidazol-2-ilo, benzimidazol-5-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, lH-benzotriazol-6-ilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, imidazol-l-ilo, lH-indazol-6-ilo, indolin-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo isoquinolin-5-ilo, isoxazol-4-ilo, [1,2, 4]oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, oxazol-5-ilo, 2-oxo-lH-piridin-5-ilo, fenilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tiazol-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-8-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo ou piperidin-l-ilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de formilo, acetilo, metoxilo, carboxilo, ciano, cloro, metilo, -CHF2-, oxazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, HO2C-CH2-, HOCH2-, H0-CH(CH3)-, H-C(=N-OH)-, H-C(=N-OCH3)-, CH3-C(=N-OH)-, CH3-C(=N-OCH3) -, H2N-CH2-, CH3NHCH2-, CH3OCH2CH2NHCH2-, CH3NH-C(=0)-, 12 CHjO
    -CHj-CHj-NH- / \ _^-c(=oy /~Λ o. "V°\ »l>ch·-· Cn_ch·' OU 0 N—CHj-; ou um seu profármaco, ou um seu farmaceuticamente aceitável. N-óxido, ou um seu éster sal, hidrato ou solvato 14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Cy1 é fenilo ou fenilo substituído com um a três grupos, iguais ou diferentes, de formilo, acetilo, metoxilo, cloro, fluoro, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, CH30-CH=CH-, CH3-SO-, CH3SO2-, ch3ch2so2-, H02C-CH2-0-, H02C-C(CH3)2-0-, γ"0 y^—c(=(»-, 5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[ 1,3,4]oxadiazol-2-ilo, 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, 1-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilo, 3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona, oxazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, lH-tetrazol-5-ilmetilo, 1-meti1-1-(lH-tetrazol-5-il)-etilo,
    H-C(=N-OH)-, CH3-C(=N-OH) 3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona, H2N-, (CH3)2N-,
    hoch2ch2nh-, O N-
    H02C-CF2-, CH3CH2S02NHC(=0)-C(CH3)2-, PhCH2S02NHC(=0)-C(CH3)2-, CH3CH2S02NHC (=0) -CF2-, H2N-C(=0)-, CH3NHC(=0)-, (CH3) 2nc (=0)-, 13 (CH3) 2NCH2CH2NH-C(=0)-, H02CCH2NH-C(=0)H02CCH(CH3)NH- C (=0) H02CCH(CH{CH3}2)NH-C(=0)-, H02CCH(CH2CH{CH3}2)NH- C(=0) V°v ÍH(C 1 >—CH-®Sl ÇH(CH,)2 NH-C(=0)- n CH. O- NH-C(=0)-, [^N—^ V-C(=Q)-, (/ \j-C(Q)·, CH3CH2NH- C (=0)-0-, H2N-SO2-, CH3NHSO2-, CH3CH2NHSO2-, (CH3) 2CHNH-SO2-, CH3CH2NH-C (=0) -CH2-0-, (CH3) 2CHNH-C (=0) -CH2-0-, (CH3)2NCH2CH2NH-C(=0)-C(CH3)2-0-, CH3-C(=0)-NH-SO2-, CH3CH2-O- C(=0)-NH-, CH3-0-C(=0)-NH-SO2-, CH3-0-N(CH3)-C(=0)-, CH3-0- NH-SO2-, CH3-SO2-NH-C (=0)CH3-S02-N(CH3) -C(=0) o- CH. S02-NH-C(=0). t CH3-S02-NH-, CH3-C(=0) -NH-, CH30-CH2-C (=0)- NH-, CH3CH2NH-C(=0)-NH-, H02C-CH2CH2-, H02C-CH (CH3)-, H02C-C(CH3)2-, H02C-CH2-0-CH2-, benzilo, NC-CH2-, XN HN"\ V-CH,. Ί y-CHr. I / CHj-O-CHj- N 0^0 o^O H H0-CH(CH3)-, HO-C(CH3)2-, H02C-CH(CH2Ph)-nhch2-, hoch2-, H0CH2CH2-, H2NCH2-, (CH3) 2NCH2CH2NHCH2-, HO2C-CH (CH20H) -nhch2-, ^ ^—CHjNH-CRj- # ^—CHjNH-CHj- , Q- H°T>-«v. Qn-c„.. ' CHjOH X Ί 0 1 0 •F tf H2N-C(=NH) - NH-0-CH2-, CH30CH2-C(=0) -nh-ch2-, HOCH2-NH-C (=0)-ch2-, CH3-C (=0) -NH-CH2-, CH3-C(=0)-NH-CH2CH2-, H0CH2CH2-NH-C(=0)- CH2CH2-, CH3-O-C (=0) -NH-CH2-, CH3SO2-NH-CH2-, H2N-C (=NH) -nh-o- 14 Ο OH um seu N-óxido, sal, hidrato ou ^N—CHj—CH- ou CH3— ^N—CHj—CH- CH2-, ’ ou ou um seu éster profármaco, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável.
  11. 15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Cy é ciclo-hex-l-enilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  12. 16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Cy2 é naftilo ou fenilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos, iguais ou diferentes, de alcoxilo-Ci-20, alquilo-(C1-C3) , hidroxilo, ciano, halogéneo, halo-alcoxilo-Ci-20/· halo-alquilo-Ci_2cn nitro, YXY2N-, Y1Y2N-S02-, arilo-C6-i4 ou heteroarilo de 5-14 membros, em que o arilo-C6-i4 está opcionalmente substituído com alquilo-Ci-20 ou hidroxil-alquilo-Ci-2cu e o heteroarilo de 5-14 membros está opcionalmente substituído com alquilo-Ci-20; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  13. 17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Cy2 é naftilo ou fenilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos, iguais ou diferentes, de metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, bromo, cloro, fluoro, F2HCO-, F3CO-, F3C-, amino, H2N-S02-, ciano, hidroxilo, nitro ou 5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável. 15
  14. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Cy2 é benzo [ 1,3]dioxol-5-ilo, lH-indol-3-ilo, lH-indol-5-ilo, imidazol-4-ilo, lH-indol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo ou tien-2-ilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos, iguais ou diferentes, de alcoxilo-Ci-20í halo ou hidroxilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  15. 19. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que L2 é uma ligação; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  16. 20. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é de Fórmula (II)
    ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  17. 21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que Cy1 é fenilo ou fenilo substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de: f ormil-alquil-Ci-20-C (=0) alcinil-C2-i5-C (=0) , alcenil-C2-i5-C (=0) cicloalquil-C3-io-C (=0) 16 cicloalcenil-C3-io-C (=0) , heterociclil de 3-10 membros-C(=0), heterociclenil de 3-10 membros-C(=0), alquilsulf onilo-Ci_20, carboxilo, ciano, halo, heteroarilo de 5-14 membros, hidroxilo, heterociclilo de 3-10 membros, R2-C (=N-0R3)-, Y2Y2N-, Υ2Υ2ΝΟ (=0)-, Y1Y2NC(=0) -0-, Y1Y2N-S02-, Y2Y2N-C (=0)-alquileno-(Ci-Cg)- Z1-, alquil-Ci^20-C(=O)-N(R5)-SO2-, alquil-Ci_20-O-C (=0)- N(R5)-S02-, alquil-Ci-2o-0-N (R5)-S02-, alquil-Ci-2o-S02-N(R5)-C(=0)-, alquil-Ci-20-SO2-N(R5)-, R6-C (=0)-N (R5)-, alquil-Ci_2o-NH-C (=0) -NH-; alcenilo-Ci-20, o qual está opcionalmente substituído com alcoxilo-Ci-2o; alcoxilo-Ci-20, o qual está opcionalmente substituído com carboxilo ou heteroarilo de 5-14 membros; ou alquilo-Ci-20, o qual está opcionalmente substituído com halogéneo, carboxilo, ciano, heteroarilo de 5-14 membros, hidroxilo, R6-C(=0)-N(R5)-, R8-S02-N(R5) - C(=0)-; ou alcoxilo-Ci-2o, o qual está opcionalmente substituído com carboxilo; em que as unidades heterociclilo de 3-10 membros nos grupos substituintes estão opcionalmente e independentemente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo-Ci_2o, alcoxilo-Ci_2o, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo-Ci_2o ou R8-S02-N (R5)-C (=0)-; e 17 as unidades heteroarilo de 5-14 membros nos grupos substituintes estão opcionalmente e independentemente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo-Ci_20, alcoxilo-Ci_20f carboxilo, alcoxicarbonilo-Ci-20 ou R8-S02-N (R5) -C (=0) ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável. 22. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que Cy1 é fenilo ou fenilo substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de formilo, acetilo, ciano, metoxilo, cloro, fluoro, hidroxilo, carboxilo, 5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo, 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo; 5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilo, oxazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, lH-tetrazol-5-ilmetilo, 1-metil-l-(lH-tebazol-5-il)-etilo, H2N-, CH3-NHC (=0) -, CH3CH2NH-C (=0) -0-CH30-CH=CH-, CH3SO2-, CH3CH2SO2-, HO2C-CH2-O-, H02C-C (CH3) 2-0-, H—C (=N—OH) -, CH3-C(=N-0H)-, CH3OCH2CH2NH-, H2N-S02-, CH3NHSO2-, CH3CH2NHSO2-, (CH3) 2CHNH-S02-, CH3CH2NH-C (=0) -CH2-0-, (CH3) 2CHNH-C (=0) - CH2-0-, CH3-C(=0)-NH-SO2-, CH3-0-C(=0)-NH-SO2-, CH3-O-NH-SO2-, CH3-SO2-NH-C (=0)-, CH3-S02-N (CH3) -C (=0) -, ch3-so2-nh-, CH3-C(=0)-NH-, CH30-CH2-C (=0) -NH-, CH3CH2NH-C (=0) -NH-, HO2C-CH2CH2-, H02c-CH(CH3)-, HO2C-C (CH3) 2-, HO2C-CH2-O-CH2-, HOCH2-, H0-CH(CH3)-, HO-C (CH3) 2 —, NC-CH2-, CH3OCH2-C (=0) -NH-
    CH3CH2S02NHC (=0) C (CH3) 2-, PhCH2S02NHC (=0) -C (CH3) 2-, 18 CH3CH2SO2NHC (=0) -CF2-,
    ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  18. 23. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que Cy1 é benzimidazol-2-ilo, benzimidazol-5-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, lH-benzotriazol-6-ilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, imidazol-l-ilo, lH-indazol-6-ilo, indolin-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo isoquinolin-5-ilo, isoxazol-4-ilo, [1,2, 4]oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, oxazol-5-ilo, 2-oxo-lH-piridin-5-ilo, fenilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tiazol-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-8-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo ou piperidin-l-ilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de: f ormil-alquil-Ci-20-C (=0) , alcenil-C2-i5-C (=0) , alcinil-C2-i5-C (=0) , cicloalquil-C3-i0-C (=0) , cicloalcenil-C3_io-C (=0) , heterociclil de 3-10 membros-C(=0), heterociclenil de 3-10 membros-C(=0), carboxilo, heteroarilo de 5-14 membros, R2-C (=N-0R3)-, Y1Y2NC(=0)-; ou 19 alquilo-Ci_20r o qual está opcionalmente substituído com carboxilo, heteroarilo de 5-14 membros ou hidroxilo; em que as unidades heteroarilo de 5-14 membros nos grupos substituintes estão opcionalmente e independentemente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo-Ci-20 ou alcoxilo-Ci-20; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  19. 24. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que Cy1 é benzimidazol-2-ilo, benzimidazol-5-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, lH-benzotriazol-6-ilo, 2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ilo, 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, imidazol-l-ilo, lH-indazol-6-ilo, indolin-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo isoquinolin-5-ilo, isoxazol-4-ilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, oxazol-5-ilo, 2-oxo-lH-piridin-5-ilo, fenilo, pirazol-l-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tiazol-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-8-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo ou piperidin-l-ilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de formilo, acetilo, metilo, metoxilo, carboxilo, oxazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, HO2C-CH2- HOCH2-, HO-CH(CH3)—H—C(=N—OH)—, H-C(=N-OCH3)-, CH3-C(=N-OH)-, 20 CH3-C(=N-OCH3)CH3NH-C(=0)
    ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  20. 25. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que Cy2 é naftilo ou fenilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de alcoxilo-Ci-20, alquilo-(Ci-C3) , hidroxilo, ciano, halogéneo, halo-alcoxilo-Ci-20»· halo-alquilo-Ci_20f nitro, Y2Y2N-, Y1Y2N-S02~, arilo-C6-i4 ou heteroarilo de 5-14 membros, em que o arilo-C6-i4 está opcionalmente substituído com um alquilo-Ci-20 ou hidroxil-alquilo-Ci-20/ e o heteroarilo de 5-14 membros está opcionalmente substituído com alquilo-Ci-20; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  21. 26. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que Cy2 é naftilo ou fenilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de metoxilo, metilo, etilo, ciano, bromo, cloro, fluoro, F2HCO-, F3CO-, F3C-, nitro ou 5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  22. 27. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que Cy2 é ciclo-hex-l-enilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-6-ilo, 2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilo, 3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, imidazol-4- 21 ilo, lH-indol-3-ilo, lH-indol-5-ilo, naftaleno-2-ilo, isocroman-l-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo ou tien-2-ilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável. 2 ^
  23. 28. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que Cy e benzo[l,3]dioxol-5-ilo, 2,2-difluorobenzo[l,3]dioxol-5-ilo piridin-4-ilo ou tien-2-ilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  24. 29. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que Cy1 é fenilo, o qual está opcionalmente substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de: f ormil-alquil-Ci-2o-C (=0) , alcenil-C2-i5-C (=0) , alcinil-C2-i5-C (=0) , cicloalquil-C3-io-C (=0) , cicloalcenil-C3-io-C (=0) , heterociclil de 3-10 membros-C(=0), heterociclenil de 3-10 membros-C(=0) , carboxilo, ciano, halo, heteroarilo de 5-14 membros; heterociclilo de 3-10 membros, hidroxilo, R2-C (=N-0R3)-, Y1Y2NC(=0)-, Y1Y2NC(=0) -0-, alquil-Ci-20-O-C(=O) -N (R5) -S02-, alquil-Ci_2o-S02-N(R5) -C(=0) alcoxilo-Ci_2cu o qual está opcionalmente substituído com carboxilo ou heteroarilo de 5-14 membros; ou alquilo-Ci_2o, o qual está opcionalmente substituído com halogéneo, carboxilo, heteroarilo de 5-14 membros, hidroxilo, R6-C (=0)-N (R5)-, R8-S02-N (R5)-C (=0)-; ou 22 o qual está opcionalmente substituído em que as unidades heterociclilo de 3-10 membros nos grupos substituintes estão opcionalmente e independentemente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo-Ci-20»· alcoxilo-Ci-20, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo-Ci-20 ou R8-S02-N(R5) -C(=0) -; as unidades heteroarilo de 5-14 membros nos grupos substituintes estão opcionalmente e independentemente substituídas com hidroxilo, amino, alquilo-Ci-20, alcoxilo-Ci-20, carboxilo, alcoxicarbonilo-Ci-20 ou R8-S02-N (R5) -C (-0) ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável. 30. alcoxilo-Ci_2o/ com carboxilo; Composto de acordo com a reivindicação 20, em que Cy1 é fenilo, o qual está opcionalmente substituído com um a três grupos substituintes, iguais ou diferentes, de formilo, metoxilo, carboxilo, cloro, fluoro, ciano, tetrazol-5-ilo, lH-tetrazol-5-ilmetilo, H02C-CH2-0-, H02C-C (CH3) 2-0-, H-C (=N-OH) -, CH3NHC(=0)-, CH3CH2NH-C (=0) -0-, CH3-0-C (=0) -NH- S02-, CH3-S02-NH-C(=0)-, H02c-CH(CH3)-, ho2c-c (CH3) 2-, ho2c-
    F F N.
    CH2-0-CH2-, HOCH2-, H00C ' N N HO2C-CF2-, CH3CH2S02NHC(=0)-C(CH3)2-, PhCH2S02NHC (=0) -C (CH3) 2_, 23
    «Λ 1 VCH> Ο^Ν ou um seu sal, hidrato ch3ch2so2nhc (=0)-cf2-, h N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  25. 31. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que Cy1 é:
    24
    » 9 5
    ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  26. 32. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que Cy1 é 1H-benzotriazol-6-ilo, lH-indazol-6-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, 2-oxo-lH-piridin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo ou 1-piperidin-l-ilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos, iguais ou diferentes, de formil-alquil-Ci-20-C (=0) , alcenil-C2-i5-C (=0) , alcinil-C2-is-C (=0) , cicloalquil-C3-io-C (=0) , cicloalcenil-C3-io-C (=0) , heterociclil de 3-10 membros-C(=0), heterociclenil de 3-10 membros-C(=0), 25 carboxilo, tetrazol-5-ilo; R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2NC(=0)-; ou alquilo-Ci-20, o qual está opcionalmente substituído com carboxilo ou hidroxilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  27. 33. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que Cy1 é lH-benzotriazol-6-ilo, lH-indazol-6-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, 2-oxo-lH-piridin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo ou 1-piperidin-l-ilo, cada dos quais está opcionalmente substituído com um a três grupos, iguais ou diferentes, de formilo, carboxilo, tetrazol-5-ilo, H-C(=N-OH)-, CH3-C(=N-OH)-, CH3-NH-C(=0)-, HO2C-CH2- ou HO-CH2-; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  28. 34. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que Cy1 é:
    26
    ΟΗ
    N— Ν η' ΓΛ
    S».
    ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  29. 35. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que Cy2 é 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-fluoro-6-clorofenilo, 3-fluoro-4- metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluoro-4- trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-nitrofenilo, 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilo ou 4-trifluo- rometoxif enilo; ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  30. 36. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 3-{6-[2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzonitrilo, [6-(3-amino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]amina, 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonamida, 27 3- {2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-metil-benzenossulfonamida, N-etil-3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonamida, N-metoxicarboni1-3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonamida, 6-(3-amino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il] — [2 —(4 — trifluorometoxi-fenil)-etil]-amina, N-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acetamida, N-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4 il}-fenil)-acetamida, éster etílico do ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil) etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-carbâmico, ácido 3 —{6 —[2-(2,4-difluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi pirimidin-4-il}-benzóico, ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico, 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} - tiofeno-2-carbaldeído, 4- {2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} - tiofeno-2-carbaldeído, [6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, [2-metoxi-6-(5-metil-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il] — [2 —(4 — metoxi-fenil)-etil]-amina, [ 2-(4-metoxi-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(lH-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-amina, (6-isoquinolin-5-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil) -etil]-amina, (5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-metanol, 28 (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4- il}-tiofen-2-il)-metanol, (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol, (3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol, [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-quinolin-6-il-pirimidin-4-il)-amina, [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-quinolin-3-il-pirimidin-4-il)-amina, [6-(lH-indol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, N-(2-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4 il}-fenil)-metanossulfonamida, 4-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamida, [2-metoxi-6-(1-metil-lH-indol-5-il)-pirimidin-4-il]—[2—(4— metoxi-fenil)-etil]-amina, (6-benzo[b]tiofen-2-il-2-metoxi-pirimidin-4-il) — [2 —(4 — metoxi-fenil)-etil]-amina, 1-(4-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4 il}-fenil)-etanona, [6-(3-metanossulfonil-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4 metoxi-fenil)-etil]-amina, [6-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, [2-metoxi-6-(4-morfolin-4-il-fenil)-pirimidin-4-il]—[2—(4— metoxi-fenil)-etil]-amina, [6-(4-dimetilamino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]—[2—(4— metoxi-fenil)-etil]-amina, 2,2'-dimetoxi-N*6*,N*6'*-bis-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-[4,4']bipirimidinil-6,6'-diamina, 29 [ 2-metoxi-6-(5-oxazol-5-il-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]- [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, 2-metoxi-6-(3-oxazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il] — [2 —(4 — metoxi-fenil)-etil]-amina, [6-(5-difluorometil-tiofen-2-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(5-pirrolidin-l-ilmetil-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-amina, 6-{4-fluoro-3-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-fenil}-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxifenil)-etil]-amina, 4-[2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzilamino)-etil]-fenol, N-(2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzi1}-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina, [6-(lH-benzoimidazol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, [6-(lH-benzotriazol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il] — [2 —(4 — metoxi-fenil)-etil]-amina, 6-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il} 3H-benzooxazol-2-ona, [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-isopropoxi-pirimidin-4-il]-amina, [6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-etoxi-pirimidin-4-il]—[2—(3,4— dimetoxi-fenil)-etil]-amina, ácido 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzóico, ácido 3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi pirimidin-4-il}-benzóico, ácido 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzóico, [ 2-metoxi-6-(l-oxi-piridin-3-il)-pirimidin-4-il] — [2 —(4 — metoxi-fenil)-etil]-amina, 30 [2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etil]-[2-metoxi-6-(l-oxi-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-amina, éster etílico do ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil) etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico, éster metílico do ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil) etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético, éster metilico do ácido (3-{6-[ 2-(2,4-dicloro-fenil) etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético, éster metilico do ácido (5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil) etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acético, (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acetonitrilo, (3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acetonitrilo, ácido 2 —(3 —{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico, ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético, ácido (5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi pirimidin-4-il}-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acético, ácido 2—(3—[6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico, ácido 2-cloro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzóico, [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(lH-tetrazol-5-il) fenil]-pirimidin-4-il}-amina, [ 2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina, {2-metoxi-6-[4-metoxi-3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin 4 — il}—[2—(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, 31 Ν-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4 il}-benzoil)-metanossulfonamida, 3-{6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4 — i1}-N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-benzamida, oxima de 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil) etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaIdeido, oxima de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzaIdeido, oxima de 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil) etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaIdeido, oxima de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeido, oxima de 1-(5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-etanona, oxima de 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído, [6-(3-aminometil-4-fluoro-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[ 2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, N-(2-Fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzi1)-2-metoxi-acetamida, [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propil]-amina, 5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-lH-piridin-2-ona, 5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-1-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-lH-piridin-2-ona, 3—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il-fenoximetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3—(3—{6—[2—(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzi1)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 32 3-(3-(6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoximetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, ácido 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-benzóico, ácido 3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico, [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-tiofen-2-il-pirimidin-4-il)amina, [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-(6-furan-2-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)-amina, (β-bifenil-4-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amina, ácido 3-(6-(2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-benzóico, 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamida, 1- (3-(2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4- il}-fenil)-etanona, 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenol, 2- fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaIdeido, ácido 3-(6-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-benzóico, 3- {2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} - tiofeno-2-carbaldeido, 1-(5-(2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-etanona, ácido 3-{6-[2-(4-clorofenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin- 4- il}-benzóico, [2-metoxi-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-(2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, 33 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenol, [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-amina, 2- {2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenol, (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acetonitrilo, 3- {2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzonitrilo, 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaIdeido, 3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzaldeído, ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi pirimidin-4-il}-benzóico, [2-metoxi-6-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaIdeido, éster etílico do ácido 2-cloro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico, {2-metoxi-6-[3-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, {2-metoxi-6-[3-(5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, (2-metoxi-6-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, {2-metoxi-6-[3-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4 il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, [2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3 —(2 H— tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina, 34 l-etil-3-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-ureia, éster etílico do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil) etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico, [2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-amina, [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-amina, [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il] — [2 —(4 — trifluorometoxi-fenil)-etil]-amina, [2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(2-tiofen-2-il etil)-amina, 3-{2-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-lH-indol-5-ol, [2-(6-metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, [2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(2-piridin-3-il-etil)-amina, [2-(4-amino-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, (4-metoxi-benzil)-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(3-fenil-propil)-amina, [ 2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)- pirimidin-4-il]-amina, 35 ácido (2 S)-2-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4- ilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico, [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, [2-metoxi-6-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, (2-metoxi-6-oxazol-5-il-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; ácido 3-{6-(2-(2,2-difluoro-benzo[l,3]dioxol-5-il)- etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, [ 2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etil]-(2-metoxi-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il)-amina, N- (3-{6-[2-(4-difluorornetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-acetamida, [2-(4-difluorometoxi-fenil)-etil]-[6-(3-metanossulfonil-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-amina, 3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenol, [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-(2-meti1-6-{3-[1-meti1-1-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-fenil}-pirimidin-4-il)-amina, [2-Metoxi-6-(2-metoxi-benziloxi)-pirimidin-4-il]—[2—(4— metoxi-fenil)-etil]-amina, ácido 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-propiónico, ácido 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, éster 1-etoxicarboniloxi-etílico do ácido 2—(3—{6—[2—(2,4— dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 2—(3—{6—[2—(2,4— dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, 36 ácido (5—{6—(2—(2-fluoro-4-trifluorometil)-fenil) etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-lH-indol-3-il)-acético, [6-(lH-indol-6-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amónio, [6-(lH-indazol-6-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, ácido 3-{6-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi pirimidin-4-il}-benzóico, 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzonitrilo, ácido (3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi pirimidin-4-il}-benziloxi)-acético, éster etílico do ácido (3-{6-[ 2-(2,4-dicloro-fenil) etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzoilamino)-acético, ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi pirimidin-4-il}-benzoilamino)-acético, éster 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi pirimidin-4-il}-fenílico do ácido etil-carbâmico, ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico, metilamida do ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil) etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico, éster metílico do ácido (3-{6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil) etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-benzóico, ΊΝΓ— [2 — (3—{6 — [2 — (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -etilamino] -2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-etil]-2-metoxi-acetamida, ΊΝΓ— [2 — (3—{6 — [2 — (2-f luor o-4-trif luoromet il-f enileti lamino ] - 2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-etil]-acetamida, [2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil]-[etil]-[2-metoxi-6-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, ácido 2—{3—[6—(2,2-difluorο-2-fenil-etilamino)-2-metoxi pirimidin-4-il]-fenil}-2-metil-propiónico, 37 ácido 2-[3-(2-metoxi-6-{2-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2- il)-fenil]-etilamino}-pirimidin-4-il)-fenil]-2-metil-propiónico, 5—(3—{6—[2—(3,4-difluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoximetil)-l-etil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona, ácido 2-(2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi- fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil}-2-metil-propiónico, ácido 2 —(3 —{2-metoxi-6-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, ácido 2-(3-{6-[(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-2-metil- pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, ácido l-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-piperidina-3-carboxílico, ácido 1-(3 —{6 —[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenil)-ciclopentanocarboxilico, éster 2-morfolin-4-il-etílico do ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro- fenil ) -etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, éster 2-(4-metilpiperazin-l-il)-etílico do ácido 3—[6—[2— (2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}- benzóico, éster etílico do ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, (3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol, (3'-cloro-4'-{2-[6-(3-hidroximetil-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-ilamino]-etil}-bifenil-3-il)-metanol, éster metílico do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, ácido 4—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico, 38 Ν-[4-(3—{6—[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidropirano-4-carbonil]-metanossulfonamida, éster etílico do ácido 4-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico, (3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-difluoro-acético [2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2,2-difluoro-acetil]-amida do ácido etanossulfónico, éster etílico do ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)- etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-difluoro-acético, (3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-acetonitrilo, (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin- 4-il}-fenil)-difluoro-acetonitrilo, [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-(6-{3-[difluoro-(lH-tetrazol-5-il)-metil]-fenil}-2-metoxipirimidin-4-il)-amina, ácido 2—[3—[6—(indan-l-ilamino)-2-metoxi-pirimidin-4-il]- fenil}-2-metil-propiónico, ácido 2—[3—[6—(indan-2-ilamino)-2-metoxi-pirimidin-4-il]- fenil}-2-metil-propiónico, N-[4-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonil]-metanossulfonamida, éster metilico do ácido 4-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidropirano-4-carboxílico, ácido 5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico, 39 Ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2,3-di-hidro-benzofurano-2-carboxílico, éster 2,3-di-hidroxi-propílico do ácido 2—(3—{6—[2—(2,4— dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, ácido 2—(3—{6—[(2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-amino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, ácido 2-(3—{6—[(isocroman-l-ilmetil)-amino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[(4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, Ácido 2-(3-{6-[(benzofuran-5-ilmetil)-amino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, N-(6-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzotiazol-2-il)-acetamida, [2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propionil]-amida do ácido etanossulfónico, ΊΝΓ— [2 — (3—{6 — [2 — (2, 4-dicloro-fenil) -etilamino] -2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metilpropionil]-C-fenil-metanossulfonamida, 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-feniletilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-meti1-1-morfolin-4-il-propan-l-ona, 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-N-(tetra-hidropiran-4-il)-isobutiramida, 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-N-(lH-tetrazol-5-il)-isobutiramida, ácido 1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico, 40 2- (2-cloro-5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-propan-2-ol, ácido 2-(3—{6—[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-4-fluoro-fenil)-2-metil-propiónico, ou ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  31. 37. Composto ou o sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, o qual é: 3- {6-[2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzonitrilo; [6-(3-amino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]amina; 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonamida; 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-metil-benzenossulfonamida; N-etil-3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonamida; N-metoxicarboni1-3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonamida; 6-(3-amino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il] — [2 —(4— trifluorometoxi-fenil)-etil]-amina; N-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acetamida; N-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acetamida; éster etílico do ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-carbâmico; 41 ácido 3—{6—[2-(2,4-difluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi pirimidin-4-il}-benzóico; trifluoroacetato do ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil) etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxilico; 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeido; 4-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeido; [6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; [2-metoxi-6-(5-metil-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il] — [2 —(4 — metoxi-fenil)-etil]-amina; [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(lH-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-amina; (6-isoquinolin-5-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; (5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-metanol; (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-metanol; (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol; (3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol; [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-quinolin-6-il-pirimidin-4-il)-amina; [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-quinolin-3-il-pirimidin-4-il)-amina; [6-(lH-indol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; N-(2-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4 il}-fenil)-metanossulfonamida; 42 4-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamida; [2-metoxi-6-(l-metil-lH-indol-5-il)-pirimidin-4-il]—[2—(4— metoxi-fenil)-etil]-amina; (6-benzo[b]tiofen-2-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)—[2—(4— metoxi-fenil)-etil]-amina; 1- (4-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4 il}-fenil)-etanona; [6-(3-metanossulfonil-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4 metoxi-fenil)-etil]-amina; [6-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; [2-metoxi-6-(4-morfolin-4-il-fenil)-pirimidin-4-il ] — [2—(4 — metoxi-fenil)-etil]-amina; [6-(4-dimetilamino-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il] — [2 —(4— metoxi-fenil)-etil]-amina; 2,2'-dimetoxi-N*6 *,N*6'*-bis-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-[4,4']bipirimidinil-6,6'-diamina; [2-metoxi-6-(5-oxazol-5-il-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; 2- metoxi-6-(3-oxazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]—[2—(4— metoxi-fenil)-etil]-amina; [6-(5-difluorometil-tiofen-2-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; [ 2-(4-metoxi-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(5-pirrolidin-l- ilmetil-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-amina; cloridrato de 6-{4-fluoro-3-[(2-metoxi-etilamino)-metil] fenil}-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxifenil)-etil]- amina; cloridrato de 4-[2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil) etilamino]-pirimidin-4-il}-benzilamino)-etil]-fenol; 43 cloridrato de N-(2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil) etilamino]-pirimidin-4-il}-benzi1)-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina; [6-(lH-benzoimidazol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il] — [2 —(4 — metoxi-fenil)-etil]-amina; [6-(lH-benzotriazol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]—[2—(4— metoxi-fenil)-etil]-amina; 6-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3H-benzooxazol-2-ona; cloridrato de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-fenol; ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi pirimidin-4-il}-benzóico; cloridrato do ácido 3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil) etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico; cloridrato do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil) etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-meti1-propiónico; [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-isopropoxi-pirimidin-4-il]-amina; [6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-etoxi-pirimidin-4-il]—[2—(3,4— dimetoxi-fenil)-etil]-amina; ácido 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzóico; ácido 3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi pirimidin-4-il}-benzóico; ácido 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzóico; [2-metoxi-6-(l-oxi-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]—[2—(4— metoxi-fenil)-etil]-amina; [2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etil]-[2-metoxi-6-(l-oxi-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-amina; 44 éster etílico do ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico; éster metílico do ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético; éster metílico do ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)- etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético; éster metílico do ácido (5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acético; (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acetonitrilo; (3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acetonitrilo; ácido 2 —(3 —{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético; ácido (5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acético; ácido 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico; sal de cloridrato do ácido 2-cloro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico; [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; cloridrato de [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(1H-tebazol-5-ilmetil)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; {2-metoxi-6-[4-metoxi-3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4—il}—[2—(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; N-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoil)-metanossulfonamida; 45 3- {6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin- 4- il}-N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-benzamida; oxima de 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil) etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaIdeido; oxima de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzaideido; oxima de 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil) etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaideido; oxima de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeido; oxima de 1-(5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-etanona; oxima de 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeido; cloridrato de [6-(3-aminometil-4-fluoro-fenil)-2-metoxi pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; cloridrato de N-(2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil) etilamino]-pirimidin-4-il}-benzi1)-2-metoxi-acetamida; [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propil]-amina; 5- {6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-lH-piridin-2-ona; 5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-l-(5-oxo-4,5-di-hidro-[l,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-lH-piridin-2-ona; cloridrato de 3-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2 metoxi-pirimidin-4-il-fenoximetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona; cloridrato de 3-(3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil) etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzi1)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona; 46 cloridrato de 3-(3 —{6 —[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)- etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoximetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona; ácido 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-benzóico; ácido 3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico; [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-tiofen-2-il-pirimidin-4-il)amina; [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-(6-furan-2-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)-amina; (6-bifenil-4-il-2-metoxi-pirimidin-4-il)-[2-(3,4-dimetoxi-fenil) -etil]-amina; cloridrato do ácido 3-{6-[2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico; 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamida; 1- (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-etanona; cloridrato de 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2- metoxi-pirimidin-4-il}-fenol; 2- fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeído; ácido 3-{6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-benzóico; 3- {2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} - tiofeno-2-carbaldeido; 1-(5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} - tiofen-2-il)-etanona; cloridrato do ácido 3-{6-[ 2-(4-clorofenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico; 47 [2-metoxi-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenol; 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4 il}-fenol; [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-amina; 2- {2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} -fenol; (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acetonitrilo; 3- {2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4- il}-benzonitrilo; 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaIdeido; 3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzaldeido; ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi pirimidin-4-il}-benzóico; [2-metoxi-6-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldeido; éster etílico do ácido 2-cloro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico; {2-metoxi-6-[3-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; {2-metoxi-6-[3-(5-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; {2-metoxi-6-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; 48 {2-metoxi-6-[3-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; [2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3 —(2 H— tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; l-etil-3-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-ureia; éster etílico do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-meti1-propiónico; [2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-amina; [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-amina; [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il] — [2 —(4— trifluorometoxi-fenil)-etil]-amina; cloridrato de [ 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina; cloridrato de [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(2-tiofen-2-il-etil)-amina; 3-{2-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-lH-indol-5-ol; cloridrato de [2-(6-metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina; cloridrato de [2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina; cloridrato de [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(2-piridin-3-il-etil)-amina; cloridrato de [2-(4-amino-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(3- metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina; cloridrato de (4-metoxi-benzil)-[2-metoxi-6-(3-metoxi- fenil) -pirimidin-4-il]-amina; 49 cloridrato de [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(3-fenil-propil)-amina; [2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina; ácido (2 S)-2-[2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4- ilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico; [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; [2-metoxi-6-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; (2-metoxi-6-oxazol-5-il-pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; ácido 3—{6— [2—(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)- etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico; cloridrato de [2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etil]-(2-metoxi-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il)-amina; cloridrato de N-(3-{6-[2-(4-difluorometoxi-fenil)- etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-acetamida; cloridrato de [2-(4-difluorometoxi-fenil)-etil]-[6-(3- metanossulfonil-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-amina; 3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenol; cloridrato do ácido de 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-propiónico; ácido 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico; cloridrato do éster 1-etoxicarboniloxi-etílico do ácido 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico; dicloridrato do éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico; 50 ácido (5—{6—[2—(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-lH-indol-3-il)-acético; trifluoroacetato de [ 6-(lH-indol-6-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amónio; [6-(lH-indazol-6-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; ácido 3-{6-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-benzóico; [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina, sal de sódio; 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzonitrilo; ácido (3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benziloxi)-acético; 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metilpropionato de sódio; éster etílico do ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)- etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzoilamino)-acético; ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-benzoilamino)-acético; éster 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenílico do ácido etil-carbâmico; ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico; trifluoroacetato da metilamida do ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico, cloridrato de [2-metoxi-6-(2-metoxi-benziloxi)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina, cloridrato de [ 2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-(2-metil-6-{3-[1-metil-1-(lH-tetrazol-5-il)-etil]-fenil}-pirimidin-4-il)-amina, 51 éster metílico do ácido (3-{6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-benzóico, ΊΝΓ— [2 — (3—{6 — [2 — (2 — fluoro-4-trifluorometil-fenil) -etilamino] -2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-etil]-2-metoxi-acetamida, cloridrato de N-[2 —(3 —{6 —[2 —(2-fluoro-4-trifluorometil- fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-etil]-acetamida, [2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-[2-metoxi-6-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina, ácido 2-{3 - [6-(2,2-difluoro-2-fenil-etilamino)-2-metoxi- pirimidin-4-il]-fenil}-2-metil-propiónico, ácido 2-[3-(2-metoxi-6-{2-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-etilamino}-pirimidin-4-il)-fenil]-2-metil-propiónico, 5-(3-{6-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoximetil)-l-etil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona, acido 2-(2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi- fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, ácido 2—(3—{6—[(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-2-metil- pirimidin-4-il}-fenil) -2-metil-propiómco, ácido i_{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-piperidina-3-carboxílico, cloridrato do ácido 1-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)- etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-ciclopentanocarboxílico, éster 2-morfolin-4-il-etílico do ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil) -etilamino] -2-metoxi-pirim:'-d;'-n-^-il} -benzóico, 52 éster 2-(4-metilpiperazin-l-il)-etílico do ácido 3- {6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, éster etílico do ácido 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico, (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin- 4- il}-fenil)-metanol, (3'-cloro-4'-{2-[6-(3-hidroximetil-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-ilamino]-etil}-bifenil-3-il)-metanol, éster metílico do ácido 2-(3-{6-[ 2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, ácido 4—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico, N—(4—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidropirano-4-carbonil]-metanossulfonamida, éster etílico do ácido 4-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico, ácido (3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il)-fenil)-difluoro-acético, ácido etanossulfónico; [2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2,2-difluoro-acetil]-amida, éster etílico do ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-difluoro-acético, (3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-acetonitrilo, (3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-difluoro-acetonitrilo, 53 [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-(6-{3-[difluoro-(lH-tetrazol-5-il)-metil]-fenil}-2-metoxipirimidin-4-il)-amina, ácido 2—{3—[6-(indan-l-ilamino)-2-metoxi-pirimidin-4-il]- fenil}-2-metil-propiónico, ácido 2—{3—[6-(indan-2-ilamino)-2-metoxi-pirimidin-4-il]- fenil}-2-metil-propiónico, N-[4-(3-{2-Metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonil]-metanossulfonamida, Éster metilico do ácido 4-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidropirano-4-carboxilico, ácido 5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxilico, Cloridrato do ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil) -etilamino]-pirimidin-4-il}-2,3-di-hidro-benzofurano-2-carboxílico, éster 2,3-di-hidroxi-propilico do ácido 2—(3—{6—[2—(2,4— dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, ácido 2—(3—{6—[(2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-amino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, ácido 2-(3 —{6 —[(isocroman-l-ilmetil)-amino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, ácido 2-(3-{2-metoxi-6-[(4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, ácido 2-(3 —{6 —[(benzofuran-5-ilmetil)-amino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiónico, N-(6-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzotiazol-2-il)-acetamida, 54 [2-(3-(6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propionil]-amida do ácido etanossulfónico, N—[2—(3—(6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metilpropionil]-C-fenil-metanossulfonamida, 2-(3-(6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-l-morfolin-4-il-propan-l-ona, 2-(3-(6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-N-(tetra-hidropiran-4-il)-isobutiramida, 2-(3-(6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-N-(lH-tetrazol-5-il)-isobutiramida, ácido 1—{6—[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-piperidina-4-carboxílico, 2-(2-cloro-5-(6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-propan-2-ol, ou cloridrato do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)- etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-4-fluoro-fenil)-2-meti1-propiónico.
  32. 38. Composto ou o sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, o qual é: N-metoxicarbonil-3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenossulfonamida; ácido 3-{6-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pir imidin-4-il }-benzóico; trifluoroacetato do ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico; 5-(2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} - tiofeno-2-carbaldeido; 55 (5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-metanol; (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol; [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-quinolin-6-il-pirimidin-4-il)-amina; [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-(2-metoxi-6-quinolin-3-il-pirimidin-4-il)-amina; [6-(lH-indol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; [ 6-(lH-benzotriazol-5-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il] — [2—(4 — metoxi-fenil)-etil]-amina; cloridrato de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-fenol ; ácido 3 —{6—[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi pirimidin-4-il}-benzóico; cloridrato do ácido 3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil) etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico; cloridrato do ácido 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil) etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-meti1-propiónico; ácido 2-fluoro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzóico; ácido 3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi pirimidin-4-il}-benzóico; ácido 2-metoxi-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil}-etilamino] pirimidin-4-il}-benzóico; éster metálico do ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil) etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético; éster metálico do ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil) etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético; 56 ácido (3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético; ácido (5-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acético; ácido 2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico; sal de cloridrato do ácido 2-cloro-5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzóico; [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; cloridrato de [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; {2-metoxi-6-[4-metoxi-3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4 — il}—[2—(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; N-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoil)-metanossulfonamida; oxima de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-benzaldeído; oxima de 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído; oxima de 1-(5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-etanona; oxima de 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]- pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbaldeído; cloridrato de 3-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il-fenoximetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona; cloridrato de 3-(3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)- etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benzil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona; 57 cloridrato de 3—(3—{6—[2—(2-cloro-6-fluoro-fenil) etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenoximetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona; ácido 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzóico; cloridrato do ácido 3-{6-[2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-2 metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico; 3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4 il} -fenol; 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il} - tiofeno-2-carbaldeido; cloridrato do ácido 3-{6-[2-(4-clorofenil)-etilamino]-2 metoxi-pirimidin-4-il}-benzóico; 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzonitrilo; 3-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaIdeido; ácido 3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi pirimidin-4-il}-benzóico; [2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3 —(2 H— tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-amina; [2-metoxi-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; cloridrato do ácido 2-(3-{6-[2-2,4-dicloro-fenil) etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-propiónico; ácido (5—{6—[2—(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino] 2-metoxi-pirimidin-4-il}-lH-indol-3-il)-acético; trifluoroacetato de [6-(lH-indol-6-il)-2-metoxi-pirimidin-4 il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amónio; 58 [6-(lH-indazol-6-il)-2-metoxi-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amina; ácido 3-{6-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-benzóico; [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-{2-metoxi-6-[3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina, sal de sódio; ácido (3-{6-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-benziloxi)-acético; ácido (3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-benzoilamino)-acético; éster 3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenilico do ácido etil-carbâmico; cloridrato de [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-(2-metil-6-{3-[1-metil-l-(lH-tetrazol-5-il)-etil]-fenil]-pirimidin-4-il)-amina, trifluoroacetato da metilamida do ácido 5-{2-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico, ácido l-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-piperidina-3-carboxílico, ácido 4-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico, N-[4-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidropirano-4-carbonil]-metanossulfonamida, ácido (3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi- pirimidin-4-il}-fenil)-difluoro-acético, [2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2,2-difluoro-acetil]-amida do ácido etanossulfónico, [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-(6-{3-[difluoro-(lH-tetrazol-5-il)-metil]-fenil}-2-metoxipirimidin-4-il)-amina, 59 Ν-[4-(3-{2-metoxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonil]-me tanossulfonamida, [2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propionil]-amida do ácido etanossulfónico, N—[2—(3—{6—[2—(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metilpropionil]-C-fenil-me tanossulfonamida, 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-meti1-1-morfoiin-4-il-propan-l-ona, 2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-N-(tetra-hidropiran-4-il)-isobutiramida, ou 2-(3 —{6 —[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-N-(lH-tetrazol-5-il)-isobutiramida.
  33. 39. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de dosagem farmaceuticamente eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, em mistura com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  34. 40. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de um distúrbio alérgico, asma brônquica, rinite alérgica, dermatite alérgica, conjuntivite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica. 60
  35. 41. Utilização do composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio alérgico, asma brônquica, rinite alérgica, dermatite alérgica, conjuntivite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica.
  36. 42. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu N-óxido, ou um seu éster profármaco, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, um composto seleccionado do grupo consistindo de um anti-histaminico, um antagonista de leucotrienos, um agonista beta, um inibidor de PDE4, um antagonista de TP e um antagonista de CrTh2, em mistura com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  37. 43. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 42, em que o anti-histamínico é fexofenadina, loratadina ou citirizina, o antagonista de leucotrieno é montelucaste ou zafirulaste, o agonista beta é albuterol, salbuterol ou terbutalina, o inibidor de PDE4 é roflumilaste ou cilomilaste, o antagonista de TP é Ramatrobran e o antagonista de CrTh2 é Ramatrobran. Lisboa, 18 de Outubro de 2012 61
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