KR20130008043A

KR20130008043A - 프로스타글란딘 ｄ２ 수용체 길항제로서의 치환된 피리미딘

Info

Publication number: KR20130008043A
Application number: KR1020127026827A
Authority: KR
Inventors: 키이스 존 해리스; 조아시 씨. 아구이아르; 패트릭 와이-곽 셤; 즈청 자오; 그레고리 비. 폴리; 그레고리 티. 스토클로사; 용-미 초이-슬레데스키; 슈테판 라일링
Original assignee: 아벤티스 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 2010-03-16
Filing date: 2011-03-15
Publication date: 2013-01-21
Also published as: SG183531A1; AU2011227420A1; RU2012143978A; EP2547673A1; AR080527A1; CN103025726A; US20130005741A1; MX2012010038A; BR112012023039A2; WO2011115943A1; JP2013522307A; CA2793324A1; UY33279A; TW201204708A

Abstract

본 발명은 본원에 언급된 화학식 I의 2,6-치환-4-일치환 아미노-피리미딘 화합물 또는 이의 에난티오머, 또는 이의 에스테르 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제학적 유효량의 상기 화합물을 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
화학식 I

Description

프로스타글란딘 Ｄ２ 수용체 길항제로서의 치환된 피리미딘{A SUBSTITUTED PYRIMIDINE AS A PROSTAGLANDIN D2 RECEPTOR ANTAGONIST}

본 발명은 치환된 피리미딘 화합물, 이의 에난티오머들, 또는 이의 에스테르 전구약물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이러한 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물들, 및 프로스타글란딘 D2 수용체의 억제에 의해 조절될 수 있는 질병 상태의 치료에 있어서의 이들의 약제학적 용도에 관한 것이다.

알레르기성 비염, 기관지 천식, 알레르기성 결막염 및 아토피성 피부염이 있는 환자에서 국소적 알레르겐 공격은 코 및 기관지 누출액, 눈물 및 피부 챔버액 내의 프로스타글란딘 D2 "(PGD2)" 레벨의 급속한 상승을 야기하는 것으로 나타났다. PGD2는 결막 및 피부에서 혈관 투과성을 증가시키고, 비강 기도 저항성을 증가시키고, 기도를 협착시키고, 결막 및 기관 내에 호산구를 침윤시키는 것과 같은 많은 염증성 작용을 한다.

PGD2는 면역학적 공격에 대해 비만세포로부터 생성된 아라키돈산의 주요 사이클로옥시게나제 생성물이다[참조: Lewis, RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol 129, 1627-1631, 1982]. PGD2의 주요 공급원인 활성화된 비만세포는 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 피부염 및 그 밖의 다른 질환과 같은 병태에서 알레르기성 반응을 유도하는 데 있어 중요한 작용체들 중의 하나이다[참조: Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin Exp Allergy 33, 550-556, 2003].

PGD2의 대부분의 작용들이 상피 및 평활근에서 발현된 G 단백질-결합 수용체인, DP1으로 알려져 있는, D-형 프로스타글란딘("DP") 수용체에 대한 이의 작용을 통해 매개된다.

천식의 경우에, 호흡 상피는 질환의 진행을 추진시키는 염증성 사이토카인　및 케모킨의 중요한 공급원으로서 오랫동안 인지되어 왔다[참조: Holgate S, Lackie P, Wilson S, Roche W, Davies D, Bronchial Epithelium as a Key Regulator of Airway Allergen Sensitization and Remodelling in Asthma, Am J Respir Crit Care Med . 162, 113-117, 2000]. 천식의 실험적 마우스 모델에서, DP 수용체는 항원 공격에 대해 기도 상피에서 급격히 상향-조절된다[참조: Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000]. DP 수용체가 결여된, 녹아웃 마우스(knockout mice)에서는, 사람 천식의 주요한 두 가지 특징인 기도 과민성과 만성 염증이 현저히 감소한다[참조: Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000].

DP 수용체는 또한 재채기, 가려움증, 콧물 및 코막힘의 증상들을 특징으로 하는 흔한 알레르기성 질환인 사람 알레르기성 비염과 연관된 것으로 생각된다. PGD2의 코에 대한 국소 투여는 코막힘의 용량 의존적 증가를 가져온다[참조: Doyle WJ, Boehm S, Skoner DP, Physiologic responses to intranasal dose-response challenges with histamine, methacholine, bradykinin, and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy, J Allergy Clin Immunol. 86(6 Pt 1), 924-35, 1990].

DP 수용체 길항제들은 기니 피그 실험적 천식 모델에서 기도 염증을 감소시키는 것으로 나타났다[참조: Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H (2001), Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751, J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001]. 따라서 PGD2는 DP 수용체에 작용하는 것으로 보이며, 알레르기성 천식의 특정 주요 특징들을 유발하는 데 중요한 역할을 한다.

DP 길항제들은 다양한 종에서 알레르기성 비염의 증상들을 완화시키는 데 효과적인 것으로 나타났으며, 더욱 구체적으로는 알레르기성 비염의 가장 명백한 증상인 항원-유도성 코막힘을 억제하는 것으로 나타났다[참조: Jones, T. R., Savoie, C., Robichaud, A., Sturino, C., Scheigetz, J., Lachance, N., Roy, B., Boyd, M., Abraham, W., Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of allergic rhinitis, Am . J. Resp . Crit . Care Med. 167, A218, 2003; 및 Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001].

DP 길항제들은 또한 알레르기성 결막염 및 알레르기성 피부염의 실험적 모델들에서 효과적이다[참조: Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001; 및 Torisu K, Kobayashi K, Iwahashi M, Nakai Y, Onoda T, Nagase T, Sugimoto I, Okada Y, Matsumoto R, Nanbu F, Ohuchida S, Nakai H, Toda M, Discovery of a new class of potent, selective, and orally active prostaglandin D₂ receptor antagonists, Bioorg . & Med . Chem . 12, 5361-5378, 2004].

발명의 명칭이 프로스타글란딘 D2 수용체 길항제로서의 2,6-치환-4-일치환 아미노-피리미딘(2,6-Substituted-4-Monosubstituted Amino-Pyrimidine as Prostaglandin D2 Receptor Antagonists)인 PCT 특허 출원 WO2006/044732에 DP 수용체 길항제로서 동정된 화합물들이 개시되어 있다. 본 발명의 화합물들은 상기 출원의 개시 내용의 넓은 범위 내에서 선택되는 모든 것이다.

황반 변성은 황반으로 불리는 망막의 일부분이 악화되는 장애에 대한 일반 용어이다. 노인성 황반 변성(age-related macular degeneration: AMD)은 가장 흔한 종류의 황반 변성이다. 미국에서, AMD는 55세 이후의 사람들에서 실명의 주된 원인인 것으로 보고되어 왔다. 미국에서 천만 명이 넘는 사람들이 이 질환에 걸리는데, 이것은 90세가 넘는 사람들의 23%를 포함한다(www.webmd.com/eye-health/macular-degeneration/macular-degeneration-overview).

환자들을 괴롭히는 다양한 종류의 황반 변성이 있다. 이러한 황반 변성의 한 종류는 "건성" 황반 변성이다. 건성 황반 변성은 색소가 황반에 침착되는 장애의 초기 단계이다. 이 색소의 침착은 황반 조직들의 노화 또는 얇아짐에 기인할 수 있다. 이러한 색소 침착의 결과로서 중심 시력의 상실이 서서히 일어날 수 있다. 많은 경우, AMD는 건성 황반 변성으로 시작된다.

AMD의 다른 종류는 "습성" 황반 변성이다. 습성 황반 변성은 혈관들이 망막 아래에서 비정상적으로 성장하고 유출되기 시작하는 신생혈관형 변성이다. 이러한 유출의 결과로서, 망막의 시세포들에 영구적인 손상이 일어나고, 이것은 결국 시세포들 그리고 이에 따라 맹점을 사멸시킨다. 시력 상실이 경미할 수 있는 건성 황반 변성과는 달리, 습성 황반 변성에서 일어나는 시력 상실은 심각할 수 있다. 실제로, AMD 환자들의 단 10%만이 습성 황반 변성에 걸리지만, 현저한 시력 상실로 고생하는 AMD 환자들의 66%는 이러한 시력 상실의 직접적인 원인이 습성 황반 변성에 있을 수 있다고 보고되었다.

황반 변성의 원인이 알려져 있지 않기 때문에, 이러한 장애의 원인을 밝혀내는 데 있어 제한적으로만 성공하였다. 또한, 황반 변성의 치료도 제한된 성공만을 거두었다. 현재까지, 건성 황반 변성에 대한 FDA의 승인을 받은 치료법은 없으며, 영양 중재(nutritional intervention)가 습성 황반 변성의 진행을 막기 위해 사용된다.

DP1 수용체는 눈의 망막에서 고도로 발현된다[참조: Boie, Y; Sawyer, D; Slipetta, D M; Metters, K. M.; Abramaovitz, M. Molecular cloning and characterization of the human prostanoid DP receptor, J Biol Chem 270, 18910-18916, 1995]. DP 효능제들은 사람 망막 미세혈관계에서 혈관확장을 일으키는 것으로 나타났다[참조: Spada, C. S.; Nieves, A. L.; Woodward, D. F. Vascular activities of prostaglandins and selective prostanoid receptor antagonists in human retinal microvessels, Exp . Eye Res. 75, 155-163, 2002].

나이아신(니코틴산)은 일반적으로 고지혈증의 치료로 잘 알려진 약물이다. 지질 프로파일(lipid profile)에 대한 나이아신의 유익한 효과는 사람에게서 콜레스테롤, 트리글리세라이드들, 유리 지방산들 및 지질단백질(a)의 혈장 수준들을 낮추는 것을 포함한다. 다른 지질-저하 약물에 비해, 나이아신은 LDL 및 VLDL 콜레스테롤을 감소시키면서 혈장 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 특별한 이점이 있다. 결과적으로, 나이아신은 HDL 콜레스테롤 수준이 낮은 환자들을 치료하는 데 있어 스타틴(statin)에 대한 부가적 요법으로서 유용할 수 있는 잠재적인 가능성이 있다.

나이아신 치료와 관련된 두드러진 흔한 부작용은 홍조이다. 이것은 주로 상체와 얼굴에 영향을 주는 작열감, 가려움증 또는 과민(irritation)을 수반하는 피부의 붉은 기와 같은 불쾌한 증상들로 이루어진다. 이러한 증상들은 환자 순응도에 부정적인 영향을 주며, 심한 경우에는 나이아신 치료의 중단을 가져온다. 나이아신의 홍조 효과는 일시적이며, 약물을 복용한 후에 약 1시간 동안 지속된다. 또한, 시간이 지남에 따라 지질 프로파일의 개선에 대한 나이아신의 효과가 안정적으로 유지되는 한편, 환자들은 수일 내에 나이아신-유도성 홍조에 대한 내성이 생긴다.

나이아신-유도성 홍조는 피부 혈관확장의 결과이다(참조: Turenne, SD; Seeman, M; Ross, B. Schizophrenia Research 2001. 50:191-197). 최근의 연구들은 나이아신-유도성 홍조가 GPR109A(사람의 HM74A, 또는 마우스의 PUMA-G)라고 명명된 G 단백질-결합 수용체에 의해 매개될 가능성이 높다는 것을 보여준다(참조: Benyo, Z; Gille, A, et al. The Journal of Clinical Investigation 2005. 115:3634-3640). GPR109A의 마우스 이종상동체(ortholog)는 대식 세포 및 그 밖의 다른 면역 세포에서 고도로 발현된다(참조: Lorenzen, A; Stannek, C, et al. Biochemical Pharmacology 2002. 64:645-648). 나이아신에 의한 GPR109A의 활성화는 아마도 피부 면역 세포로부터, 프로스타글란딘들, 특히 프로스타글란딘 D2(PGD2)의 방출을 야기한다. PGD2는 그 다음에 이의 형질막 수용체 DP(PGD2 수용체)에 작용하여 아데닐릴 사이클라제의 활성화를 촉진하고, 혈관확장/홍조를 가져온다. 나이아신-유도성 홍조에 대한 DP의 개입은 DP 수용체가 결핍된 유전학적 마우스 모델을 사용하는 연구에 의해 더 지지되었다(참조: Benyo, Z; Gille, A, et al. The Journal of Clinical Investigation 2005. 115:3634-3640). 더 최근에는 특정 DP 길항제들이 설치류에서 PGD2 및 니코틴산-매개성 혈관확장을 둘 다 억제하는 것으로 나타났다(미국 특허 공개 제20040229844호).

발명의 개요

본 출원인들은 귀중한 약제학적 특성들; 구체적으로는 DP 수용체와 관련되고 DP 수용체를 조절하는 능력을 갖는 신규한 치환된 피리미딘 화합물을 본 명세서에 개시한다.

본 발명은 화학식 I의 치환된 피리미딘 화합물 및 이의 에난티오머들, 또는 이의 에스테르 전구약물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이 화합물은 아래에 추가로 논의된 바와 같이, IUPAC 규칙에 따라, (1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산으로 명명되었다.

[화학식 I]

본 발명의 다른 측면은, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 약제학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물이다.

위에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 PCT 특허 출원 WO2006/044732의 개시 내용의 넓은 범위 내에서 선택되는 모든 것이다. 상기 출원에 개시된 대부분의 화합물들은 프로스타글란딘 D2 수용체의 강력한, 선택적, 경구적 활성 길항제들이지만, 이들이 CYP3A 효소의 양을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 이것은 이들의 경구 요법으로서의 개발 가능성에 부정적인 영향을 줄 수 있다. 본 발명의 선택된 화합물들은 이러한 바람직하지 않은 수준의 CYP3A 유도를 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 다른 측면은 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 알레르기성 질환(예컨대, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식 및 식품 알레르기), 전신성 비만세포증, 전신성 비만 세포 활성화를 수반하는 장애들, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 기관지염, 두드러기, 습진, 가려움증을 수반하는 질환들(예컨대, 아토피성 피부염 및 두드러기), 가려움증에 수반되는 행동(예컨대, 긁기 및 때리기)의 결과로서 이차적으로 발생되는 질환들(예컨대, 백내장, 망막 박리, 염증, 감염 및 수면 장애), 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관 사고, 만성 류마티스성 관절염, 늑막염, 궤양성 대장염, 황반 변성, 급성 황반 변성, 건성 황반 변성 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 PGD2-매개성 장애에 걸린 환자에게 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 방법이다.

본 발명은 또한 환자에서 황반 변성을 치료하거나 호전시키기 위한 방법에 관한 것이다.

나아가, 본 발명의 방법에서는, 황반 변성에 걸린 환자에 대한 화합물의 투여가 환자의 면역 세포의 활성을 조절한다. 수많은 유형의 면역 세포들의 활성이 본 발명의 방법에서 조절될 수 있다. 이러한 면역 세포들의 예들은 자연 살해 세포(NK 세포), 자연 살해 T 세포(NKT 세포), 비만 세포, 수지상 세포, 그리고 호산구, 호염기구 및 호중구로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 과립구를 포함한다. 이러한 세포들의 조합의 활성도 역시 본 발명의 방법에서 조절될 수 있음은 물론이다.

더욱이, 본 발명의 방법은 맥락막 혈관신생을 치료하거나 호전시키기 위해서도 사용될 수 있으며, 이것은 또한 환자의 습성 황반 변성을 치료하거나 호전시킨다.

본 발명의 다른 측면은 나이아신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 니코틴산 수용체 효능제, 및 프로스타글란딘 D2 수용체 억제제를 포함하는 약제학적 조성물, 그리고 홍조의 부작용을 일으키지 않는 죽상경화증, 이상지질혈증 또는 당뇨병 치료에 있어서의 이의 약제학적 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은 스타틴, 나이아신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 니코틴산 수용체 효능제, 및 프로스타글란딘 D2 수용체 억제제를 포함하는 약제학적 조성물, 그리고 홍조의 부작용을 일으키지 않는 죽상경화증, 이상지질혈증 또는 당뇨병 치료에 있어서의 이의 약제학적 용도에 관한 것이다.

발명의 상세한 설명

위에 그리고 본 발명의 상세한 설명 전반에 걸쳐 사용된 다음의 용어들은, 달리 명시하지 않는 한, 다음의 의미들을 갖는 것으로 이해되어야 한다:

"환자"는 사람 및 그 밖의 다른 포유류를 포함한다.

"에스테르 전구약물"은 화학식 I의 화합물에 대한 대사적 수단에 의해(예컨대, 가수분해에 의해) 생체 내에서 변환될 수 있는 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 에스테르는 생체 내 가수분해에 의해 모 분자로 변환될 수 있다. 예시적인 에스테르 전구약물들은 다음과 같다:

(1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산-메톡시-메틸 에스테르, 및 이의 입체이성질체들;

(1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산, 1-에톡시카보닐옥시-에틸 에스테르, 및 이의 에난티오머들;

(1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산, 2-디메틸아미노-에틸 에스테르; 및 이의 에난티오머들;

(1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산, 메틸 에스테르, 및 이의 에난티오머들; 및

(1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산, 에틸 에스테르, 및 이의 에난티오머들.

"약제학적으로 허용되는 염들"은 본 발명의 화합물들의 무독성, 무기 및 유기 산부가염들, 및 염기부가염들을 나타낸다. 이 염들은 화합물들의 최종 분리 및 정제 동안 동일계에서 제조될 수 있다.

"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자들의 물리적 회합체를 의미한다. 이 물리적 회합체는 수소 결합을 포함한다. 특정한 경우에, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자들이 결정질 고체의 결정 격자 내에 혼입될 때, 분리할 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상(solution-phase) 및 분리가능 용매화물들을 둘 다 포함한다. 대표적인 용매화물들은 수화물들, 에탄올레이트들, 메탄올레이트들을 포함한다.

본 발명의 화합물들 중 몇몇은 염기성이며, 이러한 화합물들은 유리 염기의 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 형태로 유용하다.

산부가염들이 사용하기에 더 편리한 형태이며; 실제로, 염 형태의 사용은 본질적으로 유리 염기 형태의 사용에 해당한다. 산부가염들을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 산들은, 유리 염기에 고유한 유익한 억제 효과가 음이온들에 기인하는 부작용들에 의해서 손상되지 않도록, 유리 염기와 결합될 때, 약제학적으로 허용되는 염들, 즉, 약제학적 용량의 상기 염들로 주어질 때 이들의 음이온들이 환자에게 무독성인 염들을 만들어내는 것들을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 염기성 화합물들의 약제학적으로 허용되는 염들이 바람직하지만, 특정한 염, 그 자체가, 예를 들면, 염이 정제 및 동정의 목적만을 위해 형성된 경우 또는 염이 이온 교환 과정에 의한 약제학적으로 허용되는 염의 제조 중의 중간체로서 사용되는 경우와 같이, 단지 중간 생성물로서만 바람직하더라도, 모든 산부가염들이 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 특히, 산부가염들은 이의 유리 염기 형태인 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 분리함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 범위 내의 약제학적으로 허용되는 염들은 무기 산들 및 유기 산들로부터 유래된 것들을 포함한다. 예시적인 산부가염들은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 퀴네이트(quinates), 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 퓨마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오바이오네이트, 설파메이트들, 말로네이트들, 살리실레이트들, 프로피오네이트들, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트들, 겐티세이트들, 이세티오네이트들, 디-파라-톨루오일타르트레이트들, 메탄설포네이트들, 에탄설포네이트들, 벤젠설포네이트들, 파라-톨루엔설포네이트들, 사이클로헥실설파메이트들 및 라우릴설포네이트 염들을 포함한다. 예를 들면, 본 명세서에 참조로 인용된 문헌[참조: S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm . Sci . , 66 , 1-19 (1977)]을 참조한다.

본 발명의 화합물이 산성 모이어티로 치환되는 경우에, 염기부가염들이 형성될 수 있는데, 이들이 간단히 사용하기에 더욱 편리한 형태이며; 실제로, 염 형태의 사용은 본질적으로 유리 산 형태의 사용에 해당한다. 염기부가염들을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 염기들은, 유리 염기에 고유한 유익한 억제 효과가 양이온들에 기인하는 부작용들에 의해서 손상되지 않도록, 유리 산과 결합될 때, 약제학적으로 허용되는 염들, 즉, 약제학적 용량의 상기 염들로 주어질 때 이들의 양이온들이 환자에게 무독성인 염들을 만들어내는 것들을 포함하는 것이 바람직하다. 염기부가염들은 또한 이의 산 형태인 정제된 화합물을 알칼리 및 알칼리 토금속 염들로부터 유래된 적합한 유기 또는 무기 염기와 개별적으로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 분리함으로써 제조할 수 있다. 염기부가염들은 약제학적으로 허용되는 금속 및 아민 염들을 포함한다. 적합한 금속 염들은, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘, 및 알루미늄 염들을 포함한다. 나트륨 및 칼륨 염들이 바람직하다. 적합한 무기 염기부가염들은, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연 등을 포함하는 금속 염기들로부터 제조된다. 적합한 아민 염기부가염들은, 안정된 염을 형성하기에 충분한 염기도를 갖는 아민들로부터 제조되며, 바람직하게는 이들의 낮은 독성 및 의학적 용도에 대한 용인성으로 인해 의약 화학에서 흔히 사용되는 아민들, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산들, 예컨대, 라이신 및 아르기닌, 및 디사이클로헥실아민을 포함한다.

본 발명의 화합물의 염들은, 그 자체로 활성 화합물로서 유용할 뿐만 아니라, 예를 들면, 당해 분야의 숙련가들에게 잘 알려져 있는 기술들에 의해 염들 및 모 화합물들, 부산물들 및/또는 출발 물질들 사이의 용해도 차이들을 이용하여, 화합물들을 정제할 목적에 유용하다.

본 발명의 화합물들이 비대칭 중심을 함유한다는 것을 알 수 있을 것이다. 이 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다. 본 발명의 특정 화합물들이 또한 기하학적 이성질현상을 나타낼 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가들에게 명백할 것이다. 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물들의, 개개의 기하 이성질체들 및 입체이성질체들, 및 이들의 혼합물들(라세미 혼합물들을 포함함)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 이성질체들은 공지된 방법들을 적용하거나 응용하여, 이들의 혼합물들로부터 분리할 수 있다. 키랄 크로마토그래피 기술은 이성질체들을 이들의 혼합물들로부터 분리하기 위한 하나의 수단을 나타낸다. 키랄 재결정화 기술은 이성질체들을 이들의 혼합물들로부터 분리하기 위한 대체 수단으로서 시도될 수 있다. 개별적인 이성질체 화합물들도, 적용 가능한 경우에, 키랄 전구체를 사용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물들 및 이들의 제조에 사용된 중간체들과 출발 물질들은 IUPAC 명명 규칙에 따라서 명명하는데, 이 규칙에서 특징적인 그룹들은 주요 그룹으로 인용됨에 있어서 산, 에스테르, 아미드 등의 순으로 감소하는 우선순위를 갖는다. 대안적으로는, 화합물들을 AutoNom 4(Beilstein Information Systems, Inc.)에 의해 명명한다.

그러나, 구조식과 명명법 명칭 둘 다로 언급되는 특정 화합물의 경우에, 구조식과 명명법 명칭이 서로 일치하지 않는다면 구조식이 명명법 명칭보다 우선하는 것으로 이해된다.

본 발명의 화합물들은 프로스타글란딘 D2 수용체 길항제 활성을 나타내며, 약리학적 작용제로서 유용하다. 따라서, 이들은 약제학적 조성물들 내로 혼입되어, 특정 의학적 장애에 걸린 환자들을 치료하는데 사용된다.

문헌에 기술되고 아래의 약리학적 시험 항목에 기술된 시험들에 따르면 본 발명의 범위 내의 화합물들은 프로스타글란딘 D2 수용체의 길항제들이며, 이러한 시험들의 결과들은 사람 및 다른 포유류에서의 약리학적 활성과 상관 관계가 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 PGD2 길항제를 투여함으로써 호전될 수 있는 병태를 앓고 있거나, 이러한 병태에 걸리기 쉬운 환자의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물들 및 본 발명의 화합물들을 함유하는 조성물들을 제공한다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물들은 알레르기성 질환(예컨대, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식 및 식품 알레르기), 전신성 비만세포증, 전신성 비만 세포 활성화를 수반하는 장애들, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 기관지염, 두드러기, 습진, 가려움증에 의해 수반되는 질환들(예컨대, 아토피성 피부염 및 두드러기), 가려움증에 수반되는 행동(예컨대, 긁기 및 때리기)의 결과로서 이차적으로 발생되는 질환들(예컨대, 백내장, 염증, 감염 및 수면 장애), 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 허혈성 재관류 손상, 황반 변성, 급성 황반 변성, 뇌혈관 사고, 만성 류마티스성 관절염, 늑막염, 궤양성 대장염 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 PGD2-매개성 장애들의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 다른 측면은 나이아신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 니코틴산 수용체 효능제, 및 프로스타글란딘 D2 수용체 억제제를 포함하는 약제학적 조성물, 그리고 홍조의 부작용을 일으키지 않는 죽상경화증, 이상지질혈증 또는 당뇨병 치료에 있어서의 이의 약제학적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 측면은 스타틴, 나이아신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 니코틴산 수용체 효능제, 및 프로스타글란딘 D2 수용체 억제제를 포함하는 약제학적 조성물, 그리고 홍조의 부작용을 일으키지 않는 죽상경화증, 이상지질혈증 또는 당뇨병 치료에 있어서의 이의 약제학적 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물들은 또한 다음의 약제와의 병용 요법을 수반하는 치료에 유용하다:

(i) 알레르기성 비염의 치료를 위한, 펙소페나딘, 레보세티리진, 로라타딘 및 세티리진과 같은 항히스타민제들;

(ii) 알레르기성 비염, COPD, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염 등의 치료를 위한, 몬테루카스트 및 자피르루카스트와 같은 류코트리엔 길항제들(구체적으로 국제특허공개 WO 01/78697 A2의 특허청구범위 참조);

(iii) 천식, COPD, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염 등의 치료를 위한, 알부테롤, 살부테롤 및 터부탈린과 같은 베타 효능제들;

(iv) 천식, COPD, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염 등의 치료를 위한, 펙소페나딘, 로라타딘, 세티리진 및 레보세티리진과 같은 항히스타민제들;

(v) 천식, COPD, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염 등의 치료를 위한, 로플루밀라스트 및 실로밀라스트와 같은 PDE4(포스포디에스테라제 4) 억제제들; 또는

(vi) COPD, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염 등의 치료를 위한, 라마트로반(BAY-u3405)과 같은 TP(트롬복산 A2 수용체) 또는 CrTh2(Th2 세포 상에서 발현된 화학주성인자 수용체-동종성 분자) 길항제들.

본 발명의 치료 방법의 특정 양태는 알레르기성 비염의 치료이다.

본 발명의 치료 방법의 다른 특정 양태는 기관지 천식의 치료이다.

본 발명의 다른 특성에 의하면, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 프로스타글란딘 D2 수용체 길항제의 투여에 의해 호전될 수 있는 병태들, 예컨대, 위에 기술된 병태들을 앓고 있거나 이러한 병태들에 걸리기 쉬운 사람 또는 동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하기 위한 방법이 제공된다. "유효량"은 프로스타글란딘 D2 수용체 길항제로서 효과적이고 이에 따라 원하는 치료 효과를 가져오는 본 발명의 화합물의 양을 기술하기 위한 것이다.

본 명세서에서 치료에 대한 언급은 기존의 병태를 치료하는 것뿐만 아니라 예방적 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 적어도 하나의 본 발명의 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물들을 이의 범위 내에 포함한다.

실제로, 본 발명의 화합물은 경구, 흡입, 직장, 비내, 협측, 안구 내, 설하, 질내, 결장, 비경구(피하, 근육 내, 정맥 내, 피내, 경막 내 및 경막 외를 포함), 수조 내 및 복막 내를 포함하는 국소적 또는 전신적 투여에 의해 사람 및 그 밖의 다른 동물에게 약제학적으로 허용되는 투여형(dosage form)으로 투여될 수 있다. 바람직한 경로는, 예를 들면, 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해될 것이다.

"약제학적으로 허용되는 투여형"은 본 발명의 화합물의 투여형을 나타내며, 예를 들면, 정제, 당의정, 산제, 엘릭시르, 시럽, 액체 제제, 예컨대, 현탁액, 스프레이, 흡입용 정제, 함당정제, 에멀젼, 용액, 과립제, 캡슐제 및 좌제뿐만 아니라 주사용 액체 제제, 예컨대, 리포좀 제제를 포함한다. 관련 기술들 및 제형들은 일반적으로 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition]에서 찾을 수 있다.

본 발명의 특정 측면은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 본 발명에 따른 화합물을 제공한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.

약제학적으로 허용되는 담체는 투여 방식 및 투여형의 특성에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 코팅제, 보조제, 부형제, 또는 비히클, 예컨대, 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 에멀젼 안정제, 현탁제, 등장제, 감미제, 방향제, 향료, 착색제, 항균제, 항진균제, 그 밖의 다른 치료제, 윤활제, 흡착 지연제 또는 촉진제, 및 분산제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함한다.

예시적인 현탁제는 에톡실화 이소스테아릴 알코올들, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르들, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천(agar-agar) 및 트라가칸트, 또는 이들 물질들의 혼합물을 포함한다.

미생물들의 작용을 저지하기 위한 예시적인 항균제 및 항진균제는 파라벤들, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 포함한다.

예시적인 등장제는 당류, 염화나트륨 등을 포함한다.

흡수를 연장시키는 예시적인 흡착 지연제는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함한다.

흡수를 증진시키는 예시적인 흡착 촉진제는 디메틸 설폭사이드 및 관련 유사체들을 포함한다.

예시적인 희석제, 용매, 비히클, 가용화제, 유화제 및 에멀젼 안정제는, 물, 클로로포름, 수크로오스, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 폴리올들, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜들, 디메틸포름아미드, 트윈(Tween?) 60, 스판(Span?) 60, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄의 지방산 에스테르들, 식물성 오일들(예컨대, 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름) 및 에틸 올레에이트 등과 같은 주사용 유기 에스테르들 등, 또는 이러한 물질들의 적합한 혼합물들을 포함한다.

예시적인 부형제는 락토오스, 유당, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘을 포함한다.

예시적인 붕해제는 전분, 알긴산 및 특정 규산착염(complex silicate)을 포함한다.

예시적인 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

약제학적으로 허용되는 담체의 선택은 일반적으로 용해도와 같은 활성 화합물의 화학적 특성, 특정 투여 방식 및 약제학적 관행에서 준수될 규정들에 따라 결정된다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물들은 각각 미리 정해진 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 카세제 또는 정제와 같은 별개의 단위제, 예컨대, 고체 투여형으로서, 또는 산제 또는 과립제로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 현탁액 또는 용액와 같은 액체 투여형으로서, 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스(bolus), 지제 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.

"고체 투여형"은 본 발명의 화합물의 투여형이 고체 형태, 예를 들면, 캡슐제, 정제, 환제, 산제, 당의정 또는 과립제인 것을 의미한다. 이러한 고체 투여형들에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체), 예컨대, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 또는 (a) 예를 들면, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제들 또는 증량제들, (b) 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트들, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제들, (c) 예를 들면, 글리세롤과 같은 보습제들, (d) 예를 들면, 한천, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산착염들 및 Na₂CO₃와 같은 붕해제들, (e) 예를 들면, 파라핀과 같은 용해 지연제들, (f) 예를 들면, 4급 암모늄 화합물들과 같은 흡수 촉진제들, (g) 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제들, (h) 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제들, (i) 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜들, 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 윤활제들, (j) 불투명화제들, (k) 완충제들, 및 본 발명의 화합물(들)을 장관의 특정 부위에서 지연된 방식으로 방출시키는 작용제들과 혼합된다.

정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분들과 함께 압축 또는 성형시킴으로써 제조할 수 있다. 압축 정제들은 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된, 산제 또는 과립제와 같은 자유-유동성 형태의 활성 성분을 적합한 기계 장치에서 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제들과 배합된, 전분, 알긴산들 및 특정 규산착염들과 같은 붕해제들 및 락토오스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘과 같은 부형제들이 사용될 수 있다. 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물들의 혼합물을 적합한 기계 장치에서 성형하여 성형 정제들을 제조할 수 있다. 정제들은 임의로 코팅되거나 스코어링(scoring)될 수 있고, 그 안의 활성 성분을 서방출 또는 조절 방출하도록 제형화될 수 있다.

고체 조성물들은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐제 내의 충전제로 사용될 수 있다.

필요한 경우에, 그리고 더욱 효과적인 분포를 위해, 화합물들은 생체 적합성, 생분해성 폴리머 매트릭스들(예를 들면, 폴리(d,l-락타이드 코-글리콜라이드)), 리포좀 및 미소구체와 같은 서방형 또는 표적화된 전달 시스템 내에서 마이크로캡슐화되거나 이러한 전달 시스템에 부착될 수 있으며, 2주 이상의 기간 동안 화합물(들)의 지속적인 서방출을 제공하기 위해 피하 또는 근육 내 데포(depot)로 불리우는 기술에 의해 피하로 또는 근육 내로 주사될 수 있다. 화합물들은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 몇몇 다른 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 살균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.

"액체 투여형"은 환자에게 투여될 활성 화합물의 용량이 액체 형태, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭시르 형태인 것을 의미한다. 활성 화합물들에 더하여, 액체 투여형은, 용매, 가용화제 및 유화제와 같은, 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.

수성 현탁액이 사용되는 경우에, 이들은 유화제 또는 현탁 촉진제를 함유할 수 있다.

국소 투여에 적합한 약제학적 조성물들은 환자에게 국소적으로 투여되기에 적합한 형태인 제형들을 의미한다. 이러한 제형은 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있는 국소 연고, 납고제(salve), 산제, 스프레이 및 흡입제, 겔(물 또는 알코올 기제), 크림제로 제공될 수 있거나, 경피 장벽을 통해 화합물을 조절 방출할 수 있게 할 패치에 적용하기 위한 매트릭스 기제 내에 혼입될 수 있다. 연고제로 제형화되는 경우에, 활성 성분들은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 이와 달리, 활성 성분들은 수중유 크림 기제를 사용하여 크림제로 제형화될 수 있다. 눈에 국소 투여하기에 적합한 제형들은, 활성 성분이 적합한 담체에, 특히, 활성 성분을 위한 수성 용매에, 용해되거나 현탁된, 점안제를 포함한다. 입에 국소 투여하기에 적합한 제형들은 방향성 기제(flavored basis), 통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 내에 활성 성분을 포함하는 함당정제; 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 기제 내에 활성 성분을 포함하는 파스틸제; 및 적합한 액체 담체 내에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.

에멀젼 약제학적 조성물의 유상(oily phase)은 공지된 성분들로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 유상은 단지 유화제(또는 에멀젼트(emulgent)라고 알려짐)만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와, 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘다의 혼합물을 포함한다. 특정 양태에서, 친수성 유화제는 안정제의 역할을 하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 종합하면, 유화제(들)는 안정제(들)와 함께 또는 안정제 없이 유화 왁스를 만들고, 오일 및 지방을 함께 포함하는 방식은 크림 제형들의 유성 분산 상(oily dispersed phase)을 형성하는 유화 연고 기제를 만든다.

필요한 경우에, 크림 기제의 수상은, 예를 들면, 적어도 30% w/w의 다가 알코올, 즉, 둘 이상의 하이드록실 그룹들을 갖는 알코올, 예컨대, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물들을 포함할 수 있다. 국소 제형들은 바람직하게는 활성 성분의 피부 또는 다른 환부를 통한 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다.

조성물에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 바람직한 특성들의 달성을 토대로 한다. 따라서, 크림제는 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터 누출되지 않도록 하기에 적합한 점조성을 갖는, 기름기가 없고, 무-착색성의(non-staining), 세척 가능 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르들, 예컨대, 디-이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰(Crodamol) CAP로 알려져 있는 측쇄 에스테르들의 블렌드가 사용될 수 있다. 이들은 필요한 특성들에 따라 단독으로 또는 배합되어 사용될 수 있다. 이와 달리, 고 융점 지질들, 예컨대, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 그 밖의 다른 미네랄 오일들이 사용될 수 있다.

직장 또는 질내 투여에 적합한 약제학적 조성물들은 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 함유하고 환자에게 직장으로 또는 질내로 투여되기에 적합한 형태인 제형들을 의미한다. 좌제는, 본 발명의 화합물들을, 상온에서 고체이지만 체온에서는 액체이고 이에 따라 직장 또는 질강 내에서 녹아서 활성 성분을 방출하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비-자극성 부형제들 또는 담체들과 혼합시킴으로써 제조될 수 있는 이러한 제형들의 특수한 형태이다.

주사에 의해 투여되는 약제학적 조성물은 경근(transmuscular), 정맥 내, 복강 내, 및/또는 피하 주사에 의할 수 있다. 본 발명의 조성물들은 액체 용액, 특히, 행크 용액(Hank's solution) 또는 링거 용액(Ringer's solution)과 같은 생리학적으로 적합한 완충액 내에서 제형화된다. 또한, 이 조성물들은 고체 형태로 제형화되어, 사용 직전에 재용해되거나 현탁될 수 있다. 동결건조된 형태가 또한 포함된다. 이러한 제형들은 멸균 상태이며, 현탁제 및 증점제 및 항산화제, 완충제, 정균제, 및 의도된 수용자의 혈액과 제형이 등장성이 되게 하고 이러한 혈액에 맞추어 적절히 조절된 pH를 갖는 용질들을 함유할 수 있는, 에멀젼, 현탁액, 수성 및 비-수성 주사용 용액을 포함한다.

비내 또는 흡입 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 환자에게 비내로 또는 흡입에 의해 투여되기에 적합한 형태인 조성물들을 의미한다. 이러한 조성물은, 예를 들면, 1 내지 500 미크론 범위 내의 입자 크기(30 미크론, 35 미크론 등과 같이, 20 미크론과 500 미크론 사이의 범위 내에서 5 미크론씩 증가하는 입자 크기들을 포함함)를 갖는, 분말 형태의, 담체를 함유할 수 있다. 예를 들면, 비내 스프레이 또는 비내 점적제로서 투여하기에 적합한, 담체가 액체인, 조성물들은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액들을 포함한다. 에어로졸 투여에 적합한 조성물들은 통상적인 방법들에 따라 제조될 수 있으며, 다른 치료제들과 함께 전달될 수 있다. 정량 흡입기(metered dose inhaler)는 흡입 치료를 위해 본 발명에 따른 조성물들을 투여하는데 유용하다.

본 발명의 조성물들에서 활성 성분(들)의 실제 투여 수준들은, 환자를 위한 특정 조성물 및 투여 방법에 대해 원하는 치료 반응을 얻는데 효과적인 활성 성분(들)의 양을 달성하도록 변화될 수 있다. 따라서, 어떤 특정 환자를 위해 선택된 투여 수준은 원하는 치료 효과, 투여의 경로, 원하는 치료 기간, 질환의 병인 및 중증도, 환자의 상태, 체중, 성별, 식이 및 연령, 각각의 활성 성분의 종류 및 역가, 흡수율, 대사율 및/또는 배설율, 및 그 밖의 다른 요인들을 포함하는 다양한 요인들에 좌우된다.

단일 용량 또는 분할 용량으로 환자에게 투여되는 본 발명의 화합물들의 1일 총 용량은 예를 들면, 1일 체중 1kg당 약 0.001 내지 약 100mg, 바람직하게는 1일 체중 1kg당 0.01 내지 10mg의 양일 수 있다. 예를 들면, 성인의 경우에, 용량은 일반적으로, 흡입에 의해서는 1일 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10mg, 경구 투여에 의해서는 1일 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 0.1 내지 70, 더욱 구체적으로는 0.5 내지 10mg, 그리고 정맥 내 투여에 의해서는 1일 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 50, 바람직하게는 0.01 내지 10mg이다. 조성물 내의 활성 성분의 백분율은 변화될 수 있지만, 이것은 적합한 투여량이 얻어지도록 비율을 구성하여야 한다. 투여량 단위 조성물들은 1일 용량을 구성하기 위해 사용될 수 있는 이러한 양들의 약수에 해당하는 양들을 함유할 수 있다. 몇 개의 단위 투여형들을 거의 동시에 투여할 수 있음은 명백하다. 투여량은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요한 만큼 자주 투여될 수 있다. 몇몇 환자들은 더 높거나 더 낮은 용량에 대해 빠르게 반응할 수 있으며, 훨씬 더 약한 유지 용량들이 적합한 것으로 밝혀질 수 있다. 다른 환자들의 경우에, 각각의 특정 환자의 생리학적 요건들에 따라 1일 1회 내지 4회 용량의 비율로 장기간 치료하는 것이 필요할 수 있다. 다른 환자들의 경우에, 1일 1회 또는 2회 이하의 용량을 처방하는 것이 필요할 수 있음은 두말할 필요가 없다.

제형들은 약제학 분야에서 잘 알려진 방법들 중의 임의의 방법에 의해 단위 투여형으로 제조될 수 있다. 이러한 방법들은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분들을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형들은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 긴밀하게 회합시킨 다음에, 필요한 경우에, 생성물을 성형시킴으로써 제조된다.

제형들은 단위-용량 또는 다중-용량 용기들, 예를 들면, 밀봉된 앰풀 및 탄성중합체 마개를 구비한 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들면, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된(동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사용 용액 및 현탁액은 앞서 설명한 종류의 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물들은 이전에 사용되거나, 예를 들면, 문헌[참조: R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989]에 기술된 방법들을 의미하는, 공지된 방법들을 적용하거나 응용하여 제조될 수 있다.

아래에 기술된 반응들에서, 예를 들면, 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 그룹들과 같은 반응성 관능 그룹들을, 이들이 최종 생성물에 필요한 경우에, 반응들에서 이들의 바람직하지 않은 참여를 피하기 위해, 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호 그룹들을 표준 관행에 따라 사용할 수 있으며, 문헌[참조: T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999]을 참조한다. 적합한 아민 보호 그룹들은 설포닐(예컨대, 토실), 아실(예컨대, 벤질옥시카보닐 또는 t-부톡시카보닐) 및 아릴알킬(예컨대, 벤질)을 포함하며, 이들은 적절한 경우 가수분해 또는 수소화분해에 의해 제거될 수 있다. 그 밖의 다른 적합한 아민 보호 그룹들은, 염기 촉매된 가수분해에 의해 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸 [-C(=O)CF₃], 또는 예를 들면, 트리플루오로아세트산을 사용한, 산 촉매된 가수분해에 의해 제거될 수 있는, 메리필드(Merrifield) 수지 결합 2,6-디메톡시벤질 그룹(엘만 링커(Ellman linker)) 또는 2,6-디메톡시-4-[2-(폴리스티릴메톡시)에톡시]벤질과 같은 고체 상 수지 결합된 벤질 그룹을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 화학식 VII의 화합물(여기서, R₁은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필과 같은 저급 알킬임)의 반응에 의해 제조할 수 있다.

이 반응은 예를 들면 물의 존재하에 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 또는 부탄올과 같은 알코올성 용매 중에서 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화리튬 일수화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 적합한 염기의 존재하에 편리하게 수행될 수 있다.

화학식 VII의 화합물은 화학식 V의 화합물(여기서, X는 할로겐임)과 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R₁은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필과 같은 저급 알킬임)의 반응에 의해 제조할 수 있다.

이 반응은 예를 들면 N-메틸 피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 톨루엔 등과 같은 비양성자성 용매 중에서 탄산나트륨, 트리에틸아민 등과 같은 적합한 염기의 존재하에 편리하게 수행될 수 있다.

화학식 V의 화합물(여기서, X는 할로겐임)은 화학식 IV의 화합물(여기서, X는 할로겐임)을 화학식 III의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 III의 화합물은 화학식 II의 화합물을 환원 촉매의 존재하에 가압하에 촉매 수소화 또는 당해 분야에 공지되어 있는 동등한 환원과 같은 환원 조건 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 예를 들면 수소 분위기 하에 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 알코올성 용매 중에서 탄소상 팔라듐 등과 같은 환원 촉매의 존재하에 편리하게 수행될 수 있다. 이러한 환원은 화학식 II의 화합물과 금속 하이드라이드, 예컨대, 수소화알루미늄리튬 또는 수소화붕소나트륨과의 반응에 의해 마찬가지로 이루어질 수 있다.

본 발명의 화합물들의 산부가염들은 공지된 방법들을 적용하거나 응용하여 염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 모 화합물들은 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액과 같은 알칼리로 처리하여 이들의 산부가염들로부터 재생될 수 있다.

본 발명의 화합물들은 공지된 방법들을 적용하거나 응용하여 이들의 염기부가염들로부터 재생될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 모 화합물들은 염산과 같은 산으로 처리하여 이들의 염기부가염들로부터 재생될 수 있다.

본 발명의 화합물들은 본 발명의 공정 중에 용매화물(예컨대 수화물)로서 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 수화물들은 디옥산, THF 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다.

본 발명의 다른 특성에 따라, 본 발명의 화합물들의 염기부가염들은 공지된 방법들을 적용하거나 응용하여 유리 산과 적합한 염기의 반응에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물들의 염기부가염들은 유리 산을 물 또는 알코올 수용액 또는 적합한 염기를 함유하는 그 밖의 다른 적합한 용매들에 용해시키고 용액을 증발시켜 염을 분리함으로써, 또는 유리 산과 염기를 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있으며, 이 경우에 염은 곧바로 분리되거나, 용액의 농축에 의해 얻을 수 있다.

출발물질들과 중간체들은 공지된 방법들, 예를 들면, 참조 실시예들에 기술된 방법들 또는 이들의 명백히 화학적으로 동등한 방법들을 적용하거나 응용하여 제조할 수 있다.

분석 방법:

체류 시간(R_T) 및 관련 질량 이온을 측정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피 - 질량 분석(LCMS) 실험은 다음의 방법 중 하나를 사용하여 수행된다.

질량 스펙트럼 방법 : 질량 스펙트럼(MS)은 마이크로매스(Micromass) LCT 질량 분석기를 사용하여 기록한다. 이 방법은 100 내지 1000의 질량 m/z을 스캐닝하는 양성 전기분무 이온화법이다. 액체 크로마토그래피는 휴렛　팩커드 1100 시리즈 바이너리 펌프 및 가스제거기(Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasser)(정지상: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) 2μ Hydro-RP 20 X 4.0mm 컬럼, 이동상: A = 물 중의 0.1% 포름산(FA), B = 아세토니트릴 중의 0.1% FA) 상에서 수행한다. CTC 분석용 PAL 시스템에 의한 주입 용적은 5㎕이다. 유속은 1 mL/분이다. 구배는 3분 내에 10% B에서 90% B로, 그리고 2분 내에 90% B에서 100% B이다. 보조 검출기들은 다음과 같다: 휴렛 팩커드 1100 시리즈 UV 검출기, 파장 = 220nm 및 세데레 세덱스(Sedere SEDEX) 75 증발식 광산란(Evaporative Light Scattering: ELS) 검출기 온도 = 46℃, 질소 압력 = 4 bar.

300 MHz ¹H 핵 자기 공명 스펙트럼(NMR)은 ASW 5mm 프로브를 구비한 베리안 머큐리(Varian Mercury)(300 MHz) 분광계를 사용하여 주위 온도에서 기록한다. NMR에서 화학적 이동(δ)은 테트라메틸실란에 대해 ppm으로 나타낸다. 화학적 이동 값은 내부 표준물로서 테트라메틸실란(TMS)을 기준으로 하여 ppm(백만분율)으로 나타낸다.

다음에 이어지는 실시예들과 제조방법들에 사용된 바와 같이, 본 명세서에 사용된 용어들은 다음에 명시된 의미들을 갖는다: "kg"은 킬로그램을 나타내고, "g"은 그램을 나타내며, "mg"은 밀리그램을 나타내고, "μg"은 마이크로그램을 나타내며, "mol"은 몰을 나타내고, "mmol"은 밀리몰을 나타내며, "M"은 몰랄(molar)을 나타내고, "mM"은 밀리몰랄을 나타내며, "μM"은 마이크로몰랄을 나타내고, "N"은 노르말(normal)을 나타내며, "nM"은 나노몰랄을 나타내고, "pM"은 피코몰랄을 나타내며, "L"은 리터를 나타내고, "mL"또는 "ml"는 밀리리터를 나타내며, "μL"는 마이크로리터를 나타내고, "℃"는 섭씨 온도를 나타내며, "mp" 또는 "m.p."는 융점을 나타내고, "bp" 또는 "b.p."는 비점을 나타내며, "Hg의 mm"는 수은의 밀리미터로 표시한 압력을 나타내고, "cm"는 센티미터를 나타내며, "nm"는 나노미터를 나타내고, "abs."는 무수(absolute)를 나타내며, "conc."는 진한(농축된) 것을 나타내고, "c"는 g/mL로 표시된 농도를 나타내며, "rt"는 실온을 나타내고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 나타내며, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 나타내고, "i.p."는 복강 내를 나타내며, "i.v."는 정맥 내를 나타내고, "NMR"은 핵 자기 공명 또는 핵 자기 공명 분광법을 나타내며, "s" = 단일선, "d" = 이중선; "t" = 삼중선; "q" = 사중선; "m" = 다중선, "dd" = 이중선의 이중선; "br" = 브로드, "LC" = 액체 크로마토그래프, "MS" = 질량 분석기, "ESI/MS" = 전기분무 이온화법/질량 분석기, "Rt" = 체류 시간, "M" = 분자 이온, "PSI" = 평방 인치당 파운드, "DMSO" = 디메틸 설폭사이드, "CD₃SO"는 중수소화 디메틸 설폭사이드를 나타내고, "DMF" = 디메틸포름아미드, "THF"는 테트라하이드로푸란을 나타내며, "DCM" = 디클로로메탄, "HCl" = 염산, "NMP" = N-메틸피롤리디논, "DEA" = 디에틸아민, "SPA" = 섬광 근접 측정법, "ATTC" = 미국 미생물 보존센터, "MEM" = 최소 필수 배지, "CPM" = 분당 계수(Counts Per Minute), "EtOAc" = 에틸 아세테이트, "THF" = 테트라하이드로푸란, "MeOH" = 메탄올, "EtOH" = 에탄올, "IPA" = 이소프로판올, "PBS" = 인산염 완충 식염수, "cAMP" = 3'-5'-환형 아데노신 포스페이트' "TMD" = 막통과 도메인, "IBMX" = 3-이소부틸-1-메틸크산틴, "cAMP" = 환형 아데노신 일인산염, "pH"는 용액의 산도 또는 염기도의 척도를 나타내고, "PGD2"는 프로스타글란딘 D2를 나타낸다.

본 발명은 추가로 다음의 예시적 실시예들과 중간체들로 예시되지만 이에 한정되지는 않는다.

실시예

화합물 1의 반응식

단계 1

2-(4-트리 플루오로메톡시 - 페닐 )- 에틸아민 하이드로클로라이드 (3).

200mL의 메틸 알코올 중의 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세토니트릴(2)(25.0g, 124.28mmol), 염산(12N, 25.89mL, 310.70mmol)의 용액과 활성화 탄소 상의 팔라듐(5wt%, 13.00g)을 500mL들이 수소화 용기에 넣었다. 이 용기를 파르-쉐이커(Parr-shaker) 장치에 셋팅하고, 실온에서 55 PSI의 수소 하에 밤새(17시간) 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트(Celite) 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 고형 잔류물을 에틸 아세테이트/디클로로메탄(300mL, 1:1 v/v)에 용해시키고, 강하게 교반시키면서 200mL의 헵탄으로 천천히 희석시켰다. 침전된 아민 염을 여과에 의해 수거하여 표제 화합물(3)(25.50g, 85%)을 수득하였다. LC/MS: 체류 시간 = 1.96분, MS m/z = 206.

단계 2

(6- 클로로 -2- 메톡시 -피리미딘-4-일)-[2-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-아민(5).

300mL의 에틸 알코올 중의 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드(3)(24.50g, 101.39mmol), 4,6-디클로로-2-메톡시-피리미딘(4)(18.15g, 101.39mmol) 및 탄산수소나트륨(21.29g, 253.47mmol)의 현탁액을 90℃에서 17시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 450mL의 물로 희석시키고, 1.5시간 동안 계속 교반시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 공기 건조시켜서 표제 화합물(5)(34.25g, 97%)을 수득하였다. LC/MS: 체류 시간 = 3.37분, MS m/z = 348.

단계 3

(1-{2- 메톡시 -6-[2-(4-트리 플루오로메톡시 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(7).

65mL의 N-메틸 피롤리돈 중의 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민(5)(5.00g, 14.38mmol), 피페리딘-3-일-아세트산 에틸 에스테르(6)(3.70g, 21.57mmol) 및 탄산칼륨(5.96g, 43.14mmol)의 현탁액을 140℃에서 17시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 강하게 교반시키면서 300mL의 물로 희석시키고 이것을 1.5시간 동안 계속하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 공기 건조시켜서 표제 화합물(6.50g, 94%)을 수득하였다.

단계 4

(1-{2- 메톡시 -6-[2-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산(1).

방법 A: 50mL의 메틸 알코올 중의 (1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(7)(5.50g, 11.40mmol)의 현탁액에 5mL의 물 중의 수산화리튬 일수화물(1.43g, 34.20mmol)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 반응물을 350mL의 물로 희석시키고, 강하게 교반시키면서 염산(1.0 N)을 사용하여 pH 5로 천천히 산성화시키고 이것을 1시간 동안 계속하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 공기 건조시켜서 표제 화합물(1)(4.80g, 93%)을 수득하였다.

방법 B: THF/H₂O/MeOH/50% NaOH(30mL/30mL/30mL/3mL) 중의 화합물 7(12.8g, 0.265mmol)의 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. LC/MS가 반응 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜서 유기 용매들을 제거하였다. 잔류물을 포화 NH₄Cl과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 층과 유기 층의 분리가 아주 천천히 일어났다. 수성 층의 pH가 5와 6 사이로 조절될 때까지 3M HCl을 첨가하였다. 수성 층의 pH가 적절히 조절되었을 때, 두 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 백색 폼(foam)을 수득하였다. 이 폼을 Et₂O에 용해시키고, 디옥산(30mL) 중의 4M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공 중에서 농축시켜서 고무질(gummy) 고형물을 수득하였다. 이 고무질 고형물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 응고시켜서 백색 분말을 수득하였다. 이 분말을 흡입　여과에 의해 수거하고, 공기-건조시키고, 최종적으로 50℃에서 밤새 진공 건조시켰다. 화합물(1)의 수율은 12.13g(93%)이다.

키랄 분리

((S)-1-{2- 메톡시 -6-[2-(4-트리 플루오로메톡시 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산(1a).

키랄 크로마토그래피에 의한 (1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산(1)(4.00g, 8.80mmol)의 에난티오머 분할(enantiomeric resolution)은 키랄팩(Chiralpak) AD 20μm 컬럼(350 x 80 mm)을 사용하였다. 이동상은 250ml/분에서 헵탄(85%), i-PrOH(7.5%), MeOH(7.5%), HCOOH(0.01%)였다. UV 검출기를 265nm로 설정하였다. 이 컬럼(체류 시간 = 11.2분)으로부터 분리된 두 번째 피크가 표제 화합물(1a)이었으며, 1.75 g이 분리되었고, >99% ee였다.

((R)-1-{2- 메톡시 -6-[2-(4-트리 플루오로메톡시 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산.

(R) 에난티오머를 마찬가지로 키랄 컬럼으로부터 첫 번째 피크(체류 시간 = 5.3분)로서 분리하였다.

hPRP IC₅₀: 155 nM

((S)-1-{2- 메톡시 -6-[2-(4-트리 플루오로메톡시 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산의 결정화.

비결정질 ((S)-1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산(1a)(525 mg, 1.155mmol)을 아세토니트릴(1mL) 중에 현탁시켰다. 생성된 고무질 슬러리에 물(3mL) 중의 20 % 아세토니트릴을 넣었다. 생성된 탁한 혼합물을 2시간 동안 냉장고에 보관하였다. 생성된 백색 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다.

고형 생성물을 여과에 의해 수거하고, 물 중의 20 % 아세토니트릴, 수 mL로 세척한 다음에, 주위 온도에서 수 분(m) 동안 공기 건조시켰다. 수거된 생성물을 92시간 동안 하우스 진공(house vacuum) 하에 주위 온도에서 건조시켰다.

수율: 500mg (이론치: 525 mg, 95.2%)의 백색 결정질 고형물. mp 111-114℃.

hPRP IC₅₀: 73 nM

키랄 제조

라세미 피페리딘-3-일-아세트산 에틸 에스테르

본 명세서 참조로 인용된, 국제특허공개 WO 00/71519, 19 페이지, 실시예 24에 기술된 과정에 따라, 파르 수소화 플라스크(2.25L) 내에 에틸-3-피리딜아세테이트(61.12g, 370mmol), L-타르타르산(56.97g, 380mmol), 산화백금(IV)(Pt₂O)(2.179g, 9.60mmol) 및 무수 에틸 알코올(무수 에탄올 200 프루프)(550mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 더 이상 수소 소모가 관찰되지 않을 때까지(~4 내지 5시간) 실온에서 진탕시키면서 ~50 psi(~3.4 bar)에서 수소화시켰다(H₂). 수소 가스를 제거한 후에 혼합물을 셀라이트(Celite^?) 층을 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 메탄올(MeOH)(400 ~mL)로 헹구었다. 여액을 진공하에 증발시켜서 무색 점성 오일을 수득하였다. 이 점성 오일을 NaHCO₃(포화 용액)으로 중화시켰다(가스 발생이 관찰됨). 혼합물을 10N NaOH(pH ~11-12)로 염기성화시키고, EtOAc(4x200mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물들을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜서 담황색 오일(55.85g, 88%)을 수득하였다.

(S)- 피페리딘-3-일-아세트산 에틸 에스테르. D - 만델산 착물

방법 1

국제특허공개 WO98/54179, 9-10 페이지에 기술된 과정에 따라, 교반 바 및 냉각기가 구비된 2리터들이 환저 플라스크 내에 라세미 피페리딘 3-아세트산 에틸 에스테르(56.15g, 0.33mol)를 넣고, EtOAc(1L)에 용해시켰다. 황색의 약간 탁한 용액을 거의 비점까지 가열하였다. EtOAc(200ml) 중의 (-)-D-만델산(49.9g, 0.33mol)의 뜨거운(거의 끓고 있는) 용액을 피페리딘 용액에 따라 부었다(이러한 디켄팅 과정은 만델산 용액 내의 일부 검은 불용성 물질을 제거함). 가열 및 교반 공급원을 제거하였다. 생성된 황색 용액을 밤새 실온으로 냉각시켰다.

생성된 결정들을 여과하고, 에틸 아세테이트(약 0.5 L)로 세척하였다. 수거된 결정들(66.1g , 습시료 중량)을 끓고 있는 에틸 아세테이트(1L)로부터 재결정화시켰다. 재결정화 과정을 2회 더 반복하여 건조시킨 후에 백색의, 솜털 같은 결정들(39.65g, 37% 수율)을 수득하였다.

EtOAc에 약간의 착물을 현탁시키고 1.5M K₂CO₃ 용액으로 세척하여 착물의 % ee를 측정하였다. 에틸 아세테이트 층을 소량의 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 키랄 HPLC(체류 시간 = 10.06분; CHIRALPAK AD-H, 150mm x 4.6mmID, 5 미크론; 헵탄: 에탄올: DEA; 90: 10: 0.05, 220nM에서 검출)에 의해 % ee를 측정하였다.

방법 2

국제특허공개 WO98/54179, 9-10 페이지에 기술된 과정에 따라, 라세미 피페리딘-3-일-아세트산 에틸 에스테르(67g, 0.39 mol)를 따뜻한 EtOAc(1L)에 용해시켰다. 임의의 불용성 침전물들을 여과하여 제거하였다. (-)-D-만델산(59.5g, 0.39mol)을 가온된 여액에 첨가하고, 모든 고형물들이 용해될 때까지 교반시켰다. 용액이 흐려질 때까지 플라스크의 벽을 유리봉으로 긁어내었다. 수 분 내에 백색 침전물이 형성되었다. 그 후에 용액을 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에 30분 동안 냉장고에서 더 냉각시켰다. 고형물 (90g, "습시료 중량")을 진공 여과에 의해 수거하고, 고형물을 차가운 EtOAc로 세척하였다. 키랄 순도는 약 20:80이었으며, 따라서 백색 고형물을 뜨거운 EtOAc(800mL)를 사용하여 2회 더 재결정화시켰다. 고형물을 용해시키기 위해 용액을 환류 온도에 가깝게 가열하여야 함에 유의한다. 백색 고형물(46g, 73%)을 수거하여 35-40℃에서 수 시간 동안 진공하에 건조시켰다.

피페리딘-3-( S )-일-아세트산 에틸 에스테르(6a)

피페리딘-3-(S)-일-아세트산 에틸 에스테르 D-만델산 착물(39.5g, 0.122mol)을 EtOAc(200mL)와 포화 K₂CO₃ 용액(200mL) 사이에 분배시켰다. 두 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 표제 화합물(20.15g, 0.118mol, 96% 회수 수율)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 피페리딘-3-(S)-일-아세트산 에틸 에스테르(6a)를 다음 단계에서 바로 사용한다.

{1-[2- 메톡시 -6-(2-p- 톨릴 - 에틸아미노 )-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-( S )-일}-아세트산 에틸 에스테르(7a)

톨루엔(25mL) 중의 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민(5)(3.65g, 10.5mmol) 및 피페리딘-3-(S)-일-아세트산 에틸 에스테르(6a)(4.34g, 21.0mmol)의 혼합물을 18시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에 진공 중에서 농축시켰다. EtOAc(~25mL)를 잔류물에 첨가하고, 불용성 백색 고형물(아마도 피페리딘-3-(S)-일-아세트산 에틸 에스테르의 HCl 염)을 여과하여 제거하였다. 여액을 ~10mL의 용적으로 농축시키고, 1시간 동안 실온으로 유지하였다. 1시간 후에 결정 형성이 관찰되었으며, 혼합물을 밤새 냉동고에 두었다. 백색 결정들을 흡입 여과에 의해 수거하고, 소량의 EtOAc로 세척하고, 공기-건조시켜서 표제 화합물(3.56g, 70%)을 수득하였다.

{1-[2- 메톡시 -6-(2-p- 톨릴 - 에틸아미노 )-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-( S )-일}-아세트산, 하이드로클로라이드 염( 1a )

THF/H₂O/MeOH/50% NaOH(30mL/30mL/30mL/3mL) 중의 화합물(7a)(12.8g, 0.265mmol)의 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. LC/MS가 반응 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜서 유기 용매들을 제거하였다. 잔류물을 포화 NH₄Cl 용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 층과 유기 층의 분리가 아주 천천히 일어났다. 수성 층의 pH가 5와 6 사이로 조절될 때까지 3M HCl을 첨가하였다. 일단 수성 층의 pH가 적절히 조절되면, 두 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 백색 폼을 수득하였다. 이 폼을 Et₂O에 용해시키고, 디옥산(30mL) 중의 4M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공 중에서 농축시켜서 고무질 고형물을 수득하였다. 고무질 고형물을 EtOAc에 현탁시키고, 응고시켜서 백색 분말을 수득하였다. 이 분말을 흡입 여과에 의해 수거하고, 공기-건조시키고, 최종적으로 50℃에서 밤새 진공하에 건조시켰다. 화합물(1a)의 수율은 12.13g(93%)이었다.

CHN 분석(계산치/실측치) C 51.38%/51.16%; H 5.34%/5.44%; N 11.41% /11.22%; Cl 7.22%/ 7.26%

[α]_D 589nM = -11.8°(C= 0.425, DMSO)

Chiralpak AD-H 150mm x 4.6mm (헵탄:에탄올:포름산; 80:20:0.05; 체류 시간 = 4.25분 (0.2%) 체류 시간 = 6.29분; 99.8%. % ee = 99.7.

hPRP IC₅₀: 53 nM

(S) 1-{2- 메톡시 -6-[2-(4-트리 플루오로메톡시 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산, 인산 염 .

2-프로판올(150mL) 중의 (S)-1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산(10.35g, 22.8mmol)의 현탁액에 인산(Acros 20144, 물 중 85%, MW = 98.00, 9.0mL, 7.65g, 78mmol, 3.42 당량)을 넣었다. 첨가 동안 18.9℃ 내지 23.2℃의 발열이 관찰되었다. 생성된 맑은, 무색 용액을 교반시킨 후에, 곧 결정화가 일어났다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시켰다.

고형 생성물을 수거하고, IPA / 디에틸 에테르(100mL), 그리고 뒤이어 디에틸 에테르(100mL)로 세척한 다음에, 40℃에서 고압 하에 3시간 동안 그리고 뒤이어 주위 온도에서 하우스 압력 하에 20시간 동안 건조시켰다.

수율: 11.82g(이론치: 12.6g, 93.8 %)의 백색 고형물, mp 204-205℃.

LC 체류 시간 2.95분 MS m/z: [M+H]⁺=455.

CHN 분석(계산치/실측치) C 45.66%/45.96%; H 5.11%/4.77%; N 10.14% /10.15%.

hPRP IC₅₀: 73 nM

약리학적 시험

HTRF cAMP 분석에 의한 사람 혈소판 풍부 혈장(Human Platelet Rich Plasma: hPRP) 내의 BW245C-유도성 cAMP 축적에 대한 화합물들의 길항제 활성 평가

분석의 목적은 혈장 단백질의 존재하에, (DP1)으로도 알려져 있는, 사람 프로스타글란딘 D2 수용체(DP)에서 화합물 길항제 활성을 평가하는 것이다. DP는 이의 활성화가 cAMP 축적을 일으키는 Gs-단백질 결합 수용체이다. BW245C는 DP 선택적 효능제이다. 따라서, 사람 혈소판-풍부 혈장(hPRP) 내의 BW245C-유도성 3'-5'-환형 아데노신 일인산염(cAMP) 축적의 억제를 측정함으로써, 분석에 의해 사람 DP 및/또는 IP 수용체들에서 길항제 화합물들을 동정하거나 확인할 수 있다.

분석 원리는 HTRF(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence: 균일 시간-분해 형광) 기술을 토대로 한다. 이 방법은 세포들에 의해 생성된 천연 cAMP 및 염료 d2로 표지된 추적자 cAMP 사이의 경쟁적 면역분석법이다. 추적자는 크립테이트로 표지된 단일클론 항체 항-cAMP에 의해 눈에 보이게 된다. 특정 신호(즉, 에너지 전달)는 표준물 또는 샘플의 cAMP의 농도에 반비례한다. Cisbio사의 cAMP HiRange HTRF 키트(카탈로그 번호 62AM6PEB, 888-963-4567)를 사용하여 분석을 수행하였다.

사람 혈소판 풍부 혈장(hPRP)의 준비: 사람 혈액을 사노피-아벤티스 현지 헌혈자 패널(sanofi-aventis on-site blood donor panel)로부터 얻었다. 혈액을 혈액 백으로부터 50mL 원심관으로 조심스럽게 옮겨서, 223 x g(1000 rpm)로 15분 동안 계속해서 원심분리하였다. 상층(PRP)을 천천히 흡인하고 250mL 원심관으로 옮겼다. PRP를 사용하기 전에 약 30분 동안 세포 배양 후드에 두었다.

IBMX의 제조: IBMX는 포스포디에스테라제(phosphodiesterase: PDE) 억제제이며, cAMP의 분해를 방지하기 위해 분석에 포함된다. 1M IBMX 스톡을 DMSO에서 제조하였다. 그 다음에 20㎕의 1M IBMX 스톡을 30㎕의 DMSO에 첨가하여 400mM IBMX DMSO 용액을 얻었다. 이것을 0.9% 염화나트륨에 1:50으로 더 희석시켜서 8mM IBMX 작업 용액(working solution)을 얻었다. 이 용액을 사용 전에 60분 동안 초음파　처리하였다.

BW245C의 제조: 10mM BW245C 스톡을 DMSO에서 제조하고, 분획물을 -80℃에서 저장하였다. 분석 당일에, 10mM BW245C 스톡을 DMSO에서 1 대 400으로 희석시켜서 25μM 용액을 만들었다. 100㎕의 25μM BW245C 용액을 4900㎕의 0.9% 염화나트륨에 첨가하여 500nM 작업 용액을 만들었다.

화합물들의 희석: 10mM 화합물 DMSO 스톡 용액들을 96-웰 플레이트 내의 DMSO에서 1:3으로 연속적으로 희석시켜서 10mM 내지 0.00017 mM의 범위 내의 11가지 상이한 농도로 만들었다. 각각의 농도별로 0.9% 염화나트륨 용액 중에서 추가의 1:20 희석을 수행하여 각각의 화합물별로 500μM 내지 0.0085μM의 범위 내의 작업 농도들(11 포인트들)로 만들었다. 양성 및 음성 대조군들을 위해, DMSO(화합물 불포함)를 0.9% 염화나트륨 용액 중에서 1:20으로 희석시켰다.

(분석 키트 내에서 모든) cAMP 표준물, cAMP-d2 및 항-cAMP 크립테이트의 제조: cAMP 표준물을 제조업체의 설명서에 따라 증류수(보통 456㎕의 물)를 첨가하여 재구성하였다. 재구성된 cAMP 표준물을 0.9% 염화나트륨 용액 중에서 1:4로 연속적으로 희석시켜서 11가지 상이한 농도로 만들었다. (키트 내에서) 2ml의 증류수를 첨가한 다음에 이를 8mL의 용해 완충액으로 더 희석시킴으로써 cAMP-d2를 재구성하였다. 1.1mL의 증류수를 첨가한 다음에 이를 4.4ml의 용해 완충액에서 더 희석시킴으로써 항-cAMP 크립테이트를 재구성하였다.

분석 과정: 분석은, 각 화합물에 대해 2회씩 수행하였다. 최종 분석 용적은 각 웰에서 50㎕였다.

분석 플레이트에서, 42㎕의 혈소판 풍부 혈장(PRP)을 각 웰에 첨가하였다. 그 다음에 2.5㎕의 8mM IBMX(최종 농도 400 μM)와 다양한 농도들(30,000nM 내지 0.51nM 에 이르는 범위 내의 최종 농도들, 각각의 화합물별로 11 포인트들)로 희석된 3㎕의 화합물을 각 웰에 첨가하였다. 양성 및 음성 대조군 웰들에, 3㎕의 희석된 DMSO 용액을 화합물 대신에 첨가하였다. 플레이트를 조심스럽게 태핍(tapping)하고, 37℃에서 20분 동안 배양하였다. 그 다음에 2.5㎕의 500nM BW245C를 첨가하거나(최종 농도 25nM), 음성 대조군 웰들에, 2.5㎕의 희석된 DMSO 용액을 첨가하였다. 분석 플레이트를 진탕 없이 실온에서 20분 동안 더 배양하였다.

cAMP 표준물들을 위한 별개의 플레이트에서, 25㎕의 PRP를 각 웰에 첨가하였다. 그 다음에 각 웰에 25㎕의 희석된 cAMP 표준물을 다양한 농도들(2800nM 내지 0.0027nM에 이르는 범위 내의 최종 농도들, 11 포인트들로 2회)로 첨가하였다.

cAMP를 검출하기 위해, 25㎕의 cAMP-d2 그리고 뒤이어 25㎕의 항-cAMP 크립테이트를 분석 플레이트 및 cAMP 표준물을 담고 있는 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 호환성 HTRF 판독기 - LGL 분석기 AD에서 판독하기 전에 플레이트들을 진탕 없이 실온에서 적어도 1시간 동안 배양하였다(신호들이 적어도 24시간 동안 안정적일 것이다). 665nm 및 620nm에서의 형광 수치(fluorescence count)를 기록하고, 665nm/620nm의 비율을 계산하였다.

데이터 분석:

Graphpad Prism 버전 4.03의 비선형 회귀(커브 피팅(curve fit))를 사용하여 cAMP 표준 곡선을 생성하였다(X 축: cAMP 표준물들의 log [cAMP] (M); Y 축: LGL 분석기로부터의 665nm/620nm 비율*10000). 그 다음에 Graphpad Prism 버전 4.03에서 각각의 샘플 웰로부터 개개의 665nm/620nm*10000 데이터를 표준 곡선에 대해 계산하여 각 웰의 cAMP 농도를 얻었다.

양성 대조군 웰들(즉, 화합물 없이 BW245C만 첨가)의 cAMP 농도들을 평균하여 그 밖의 다른 모든 웰들의 값들을 표준화하기 위해 사용하였다:

%BW245C-유도성 cAMP 축적 = (개개의 웰의 cAMP 농도/양성 대조군 웰들의 평균 cAMP 농도)*100.

Graphpad Prism 버전 4.03의 비선형 회귀(커브 피팅)를 사용하여 각각의 화합물에 대한 농도 반응 곡선들을 생성하였다(X는 화합물 농도들의 로그 값이고; Y는 %BW245C-유도성 cAMP 축적이다). 가변 기울기를 갖는 비선형 회귀 - 시그모이달(sigmoidal) 용량-반응의 방정식은 다음과 같다:

Y=최저 + (최고-최저)/(1+10^((LogEC50-X)*경사기울기(Hillslope))).

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 키랄 에난티오머, 또는 이의 에스테르 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 I
제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염 형태가, 하이드로클로라이드, 포스페이트, 헤미퓨마레이트(hemifumarate), 퓨마레이트, 헤미타르트레이트, 타르트레이트, 말레에이트 및 설페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
제2항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염 형태가 포스페이트인, 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 제1항에 따른 화합물의 약제학적 유효 투여량을 포함하는, 약제학적 조성물.
알레르기성 장애, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 황반 변성, 습성 황반 변성, 건성 황반 변성, 알레르기성 결막염, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환에 걸린 환자의 치료 방법으로서, 제1항에 따른 화합물의 약제학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법.
약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된, 약제학적 유효량의 제1항에 따른 화합물, 및 항히스타민제, 류코트리엔 길항제, 베타 효능제, PDE4 억제제, TP 길항제 및 CrTh2 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
제8항에 있어서, 상기 항히스타민제가 펙소페나딘, 로라타딘, 세티리진 또는 레보세티리진이고; 상기 류코트리엔 길항제가 몬테루카스트 또는 자피르루카스트이며; 상기 베타 효능제가 알부테롤, 살부테롤 또는 터부탈린이고; 상기 PDE4 억제제가 로플루밀라스트 또는 실로밀라스트이며; 상기 TP 길항제가 라마트로반이고; 상기 CrTh2 길항제가 라마트로반인, 약제학적 조성물.
제1항에 따른 화합물 및 나이아신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 니코틴산 수용체 효능제를 포함하는, 약제학적 조성물.
제1항에 따른 화합물 및 나이아신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 니코틴산 수용체 효능제, 및 스타틴을 포함하는, 약제학적 조성물.
실질적인 홍조를 감소시키면서 죽상경화증, 이상지질혈증, 당뇨병 또는 관련 병태를 치료하는 것이 필요한 환자에서 실질적인 홍조를 감소시키면서 죽상경화증, 이상지질혈증, 당뇨병 또는 관련 병태를 치료하는 방법으로서, 제8항에 따른 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법.
제1항에 있어서, (1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산, 인산 염인, 화합물.