TW201204708A - A substituted pyrimidine as a prostaglandin D2 receptor antagonist - Google Patents

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201204708 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及取代的射化合物、其辦映異構體、 醋類前藥，或其藥學上可接受的鹽，以及包含該化合物 的醫藥組合物，及其在治療可透過抑制前列腺素〇2抬 抗劑而調節症狀的疾病方面的藥學用途。 、 【先前技術】 對過敏性鼻炎、支氣管哮％、過敏性結膜炎及遺傳 過敏性皮炎患者進行局部變應原激發的結果顯示，在鼻 腔及支氣管的灌洗液、眼淚及皮膚腔液中，前列腺素 D2「（pGD2)」濃度迅速升高。PGD2有許多致炎作用^ 比如增加結膜和皮膚的血管滲透性，增加鼻腔氣道阻 力、氣道收縮以及嗜酸細胞對結膜和氣管的浸潤。 PGD2是花生四細酸的主要環氧化酶產物，是在免 疫激發條件下從肥大細胞中產生的。[Lewis，RA，Soter ΝΑ, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE (用抗 IgE 藥物激活大鼠 及人類肥大細胞後前列腺素D2的產生），/ /mmwrti?/ 129, 1627-1631，1982]。激活的肥大細胞是PGD2的主要來 源’是在哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、過敏性皮 炎等疾病中促進過敏反應的關鍵因素之一。[Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights 4 201204708 into the role of the mast cell in asthma (肥大細胞在哮喘 中的作用新解），C7/« 五xp 33, 550-556, 2003]。 PGD2的許多作用都是透過其對稱為DPI的D類前 列腺素（「DP」）受體的作用而調控的，D類前列腺素受 體是表達在上皮細胞及平滑肌上的一種G蛋白搞合性 受體。 長期以來，在哮喘研究方面，呼吸上皮細胞被認為 是推動疾病發展的炎性細胞因子和趨化因子的主要來 源[Holgate S，Lackie P，Wilson S, Roche W，Davies D， Bronchial Epithelium as a key Regulator of Airway Allergen Sensitization and Remodeling in Asthma (支氣 管上皮細胞作為哮喘中氣道變應原致敏及重建的關鍵 調節因子），dm J Οζ·ί Care 162，113-117, 2000]。在哮喘的實驗小鼠模型中，受到抗原激發時， DP受體在氣道上皮細胞上大幅上調[Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, prostaglandin D2 as a mediator of allergic Asthma(前列腺素D2作為過敏性哮喘的一種媒 介）’ 5W⑼ce 287, 2013-2017, 2000]。氣道高反應性和慢 性炎症是人類哮喘的兩個基本特徵；在基因剔除的小鼠 中，由於缺乏DP受體，氣道高反應性和慢性炎症都顯 著減少[Matsuoka T, Hirata M，Tanaka H, Takahashi Y, 201204708

Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, Prostaglandin D2 as a mediator of allergic Asthma (前列 腺素D2作為過敏性哮喘的一種媒介），287, 2013-2017, 2000] 〇 DP受體還被認為與人類的過敏性鼻炎有關；過敏 性鼻炎是一種常見的過敏性疾病，以打噴嗓、瘙疼、流 鼻水及鼻塞等症狀為特徵。對鼻子局部施用PGD2，可 引起鼻塞，其嚴重程度則與劑量有關[Doyle WJ， Boehm S, Skoner DP, Physiologic responses to intranasal dose-response challenges with histamine, methacholine, bradykinin, and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy (有鼻過敏症和無鼻過敏症的 成人志願者對組織胺、乙醢曱基膽鹼、緩激肽和前列腺 素鼻内劑量-反應激發的生理性反應），*/ dZ/erg;; C7z>? Immunol.S6(6 Pt 1), 924-35, 1990] 0 在豚鼠的實驗性哮喘模型中，DP受體拮抗劑已顯 示能減少氣道發炎。[Arimura A，Yasui K, Kishino J， Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H (2001), Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist (新穎前列腺素受體拮 抗劑S-5751對過敏性炎症的預防作用），/尸 心户 77^. 298(2)，411-9, 2001]。因此，PGD2 似乎作用 6 201204708 於DP受體，並在誘發過敏性哮喘的某些關鍵特徵方面 起著重要作用。

DP拮抗劑已顯示能在多種物種中有效緩解過敏性 鼻炎症狀，尤其是，已顯示能抑制由抗原引發的鼻塞， 這是過敏性鼻炎最明顯的症狀[jones，T. r , Sav〇ie，C.， Robichaud, A., Sturino, C., Scheigetz, J., Lachance, N., Roy, B.，Boyd, M.，Abraham, W.，Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of rhinitis (—種DP受體拮抗劑在過敏性鼻炎的綿羊及豚 氛模型中的研究）’ J.及es/?· CWi. Care Mei/. 167, A218, 2003 ;以及 Arimura A，Yasui K，Kishino J， Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist (新穎前列腺素受體拮 抗劑S-5751對變應性炎症的預防）J Phannacol Exp U98(2)，411-9, 2001]。 DP受體拮抗劑在過敏性結膜炎和過敏性皮炎的實 驗模型中也是有效的[Arimura A，Yasui K, Kishino J， Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist，S-5751 (新賴前列腺素 受體拮抗劑S-5751對變應性炎症的預防作用）.J 尸/zarmacc?/五xp 77zer. 298(2), 411-9, 2001 ;以及 Torisu K， Kobayashi K, Iwahashi Μ, Nakai Υ, Onoda Τ, Nagase Τ, 201204708

Sugimoto I, Okada Y, Matsumoto R, Nanbu F, Ohuchida S, Nakai H, Toda M, Discovery of a new class of potent, selective, and orally active prostaglandin D2 receptor antagonist (發現一種新型有效、選擇性及口服生敢的前 列腺素D2受體拮抗劑），价⑽Med CTzem. 12, 5361-5378, 2004] 被識別為DP受體拮抗劑的化合物已在PCT專利申 請〜02006/044732中揭露，該專利的標題為：2,6-取代 -4-單取代胺基嘧啶作為前列腺素D2受體拮抗劑。本發 明化合物均選自上述申請中彼露的化合物的廣泛範圍 之内。 黃斑變性是視網膜中稱為黃斑的部分退化的疾病 的總稱。年齡相關的黃斑變性(AMD)是最常見的黃斑變 性類型。據報導，在美國，AMD是55歲以上人群失明 的主要原因。美國有1000多萬人罹患此病，其中包括 23% 的 90 歲 以 上.人 群 。 (www.webmd.com/eye-health/macular-degeneration/macular-degeneration-overview). 有各種類型的黃斑變性影響患者。一種類型的黃斑 變性為「乾性」黃斑變性。乾性黃斑變性是該疾病的早 期階段，此階段色素沉積在黃斑部位。這種色素沉積可 因年齡增加或黃斑組織變薄引起。作為色素沉積的結 果，則可能會逐漸出現中央視覺的喪失。很多時候， AMD起始於乾性黃斑變性。 8 201204708 另種amd為「濕性」黃斑變性。濕性黃斑變性 疋一種血管新生性黃斑變性，其中血管在視網膜下異常 生成並開始/參漏。由於這種滲漏的結果，對視網膜的光 敏細胞造成永久性損害，最終導致這些細胞死亡，因此 出現盲點。不像乾性黃斑變性，其中視力喪失可能比較 輕微，濕性黃斑變性的視力喪失則可能很嚴重。確實， 已有報導，儘管AMD患者中只有10%患有濕性黃斑變 性，66%有顯著視力喪失的AMD患者的視力喪失均可 直接細因於濕性黃斑變性。 由於黃斑變性的病因尚屬未知，在確定該疾病的病 因方面僅取得了有限的成功。此外，黃斑變性的治療也 僅僅取得了有限的成功。到目前為止，尚無FDA批准 的治療乾性黃斑變性的方法，僅用營養干預來防止濕性 黃斑變性的進展。 DPI受體在眼睛的視網膜中高度表達[B〇ie，Y; Sawyer, D; Slipetta, D M; Metters, K. M.; Abramaovitz, M. Molecular cloning and characterization of the human prostanoid DP receptor (人前列素類受體的分子克隆和 表徵），·/及W C/zew 270, 18910-18916, 1995]。DP 激動 劑已被證明可在人視網膜微血管中造成血管擴張 [Spada, C. S.; Nieves, A. L.; Woodward, D. F. Vascular activities of prostaglandins and selective prostanoid receptor antagonists in human retinal microvessels (人視 網膜微血管中前列腺素和選擇的前列素類受體拮抗劑 201204708 的 ik 管活性），五χρ· 75, 155-163, 2002]。 菸飨酸（niacin)是一種常用來治療高血脂病的藥 物。菸鹼酸對脂質特徵的有益效應包括能夠降低人血漿 中膽固醇、甘油二g旨、游離脂肪酸和脂蛋白的水平。與 其他降血脂藥物相比，菸鹼酸具有增加血漿中HDL膽 固醇同時降低LDL和VLDL膽固醇的特殊益處。結果， 在治療低HDL水平患者方面，於驗酸作為一種對斯達 汀(statin)療法的輔助治療可能是有益的。 與菸驗酸相關的常見副作用為潮紅。潮紅包括一些 不舒服的症狀，如伴有發熱感的皮膚發紅、發癢或主要 影響上體和面部的刺激。這些症狀對患者遵從醫囑有負 面影響，嚴重情況下，造成了菸鹼酸治療的中止。菸鹼 酸的潮紅效應是短暫的，服藥後持續大約一小時。此 外’患者在幾天内即可對菸鹼酸引起的潮紅產生耐受 性，而菸餘酸改善血脂特徵的效應卻長期穩定。 菸飨酸引起的潮紅是皮膚血管舒張的結果 (Turenne, SD; Seeman, M; Ross, B. Schizophrenia Research 2001· 50:191-197)。最新研究表明，菸鹼酸引 起的潮紅可能是由一種稱為GPR109A的偶聯了 G蛋白 的受體（人類為HM74A，小白鼠為PUMA-G)介導的 (Benyo, Z; Gille, A, et al. The Journal of Clinical Investigation 2005. 115:3634-3640)。GPR109A 的鼠直系 同源在巨嗟細胞和其他免疫細胞中高度表達（Lorenzen， A; Stannek, C, et al. Biochemical Pharmacology 2002. 201204708 64:645-648)。GPR109A被菸鎗酸活化引發可能是來自 皮膚免疫細胞的前列腺素，尤其是前列腺素D2 (PGD2) 的釋放。PGD2然後作用於其質膜受體DP (PGD2受 體）’從而刺激腺苷醯環化酶的激活並導致血管舒張/潮 紅。DP涉及到菸鹼酸引起的潮紅進一步為利用一個缺 乏DP受體的基因鼠模型的研究所支持（Beny〇，z;GiUe， A, et al. The Journal of Clinical Investigation 2005. 115:3634-3640)。最近，已經證明，特定的Dp拮抗劑抑 制了 PGD2和於鎗酸介導的齧齒動物的血管舒張（美國 第20040229844號專利公告）。 【發明内容】 申請人此處披露一種新穎的經取代嘴咬化合物，該 化合物具有價值的藥學性質，尤其是與DP受體結合並 調控DP受體的能力。 本發明係針對一種式⑴之經取代嘧啶化合物：

11 201204708 及其對映異構體，或其酯類前藥，或其藥學上可接受的 鹽。如下面進一步討論的’按照IUPAC的命名規則， 該化合物被命名為（1-{2 -曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯 基)-乙基胺基]密**定-4-基}-η辰咬-3-基）乙酸。 本發明的另一方面是一種醫藥組合物，其由一或多 種療效量的式(I)化合物和一種藥學上可接受的載劑混 合組成。 如上所述，本發明化合物均選自PCT專利申請 W02006/044732中揭露的化合物的廣泛範圍之内。儘管 β玄申清中揭路的§午多化合物為前列腺素D2受體的且有 口服活性的強效、選擇性拮抗劑，現已發現，它們提高 了 CYP3A酶的量。這可能對它們作為口服療法的研發 潛力有負面影響。現已發現，本發明遴選的化合物沒有 那些不希望的CYP3A誘導含量。 本發明的另一方面是一種透過施用療效量的式⑴ 化合物以治療罹患PGD2介導疾病之患者的方法，此處 的疾病包括但不限於過敏性疾病（如過敏性鼻炎、過敏 性結膜炎、遺傳過敏性皮:k、支氣管哮喘和食物過敏）、 全身性肥大細胞增多症、伴隨全身性肥大細胞活化的各 種疾病、過敏反應休克、支氣管狹窄、支氣管炎、蓴麻 疹、濕疹、伴隨瘙癢的各種疾病（如遺傳過敏性皮炎和 蓴麻疹）、以伴隨瘙癢的行為（如搔癢和打擊）作為次 要原因而引起的各種疾病（如白内障、視網膜脫離、發 炎、感染和睡眠障礙）、發炎、慢性阻塞性肺病（c〇pD)、 12 201204708 缺血性再灌注損傷、腦血管意外、慢性風濕性關節炎、 胸膜炎、潰瘍性結腸炎、黃斑變性、急性黃斑變性、乾 性黃斑變性等等。 本發明進一步係關於治療或改善患者視網膜黃斑 變性的方法。 此外，在本發明之方法中，對患有黃斑變性的患者 施用一種化合物可調控患者免疫細胞的活性。本發明的 一個方法可調控無數種類型的免疫細胞。這些免疫細胞 的實例包括一種自然殺手細胞（NK細胞）、一種自然殺 手T細胞（NKT細胞）、一種肥大細胞、一種樹狀細胞、 一種選自嗜酸性球、嗜驗性球和中性球的粒細胞。很自 然，這些細胞組合的活性也可用本發明的方法調控。 此外，本發明的一個方法還可用來治療或改善脈絡 膜血管新生，於是也可治療或改善患者的濕性黃斑變 性。 本發明的另一個方面係關於一種醫藥組合物及其 在治療動脈硬化症、異常脂血症或糖尿病而不引起潮紅 副作用的藥物學應用，該醫藥組合物由菸鎗酸或一種藥 學上可接受的鹽、溶劑合物或其氮氧化物，或一種菸驗 酸受體激動劑和一種前列腺素D2受體抑制劑組成。 本發明的另一個方面係關於一種藥物組合物及其 在治療動脈硬化症、異常脂血症或糖尿病而不引起潮紅 副作用的醫藥用途，該藥物組合物由斯達汀、菸烩酸或 一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物或其氮氧化物，或一 13 201204708 種菸鎗酸受體激動劑和一種前列腺素D2受體抑制劑 組成。 【實施方式】 如上文所用及貫穿本發明之說明，下列術語應被理 解為具有以下含義，除非另行說明： 「患者」包括人類和其他哺乳動物。 「酯類前藥」意指一種可在生物體内透過新陳代謝 (例如透過水解）轉化為結構式為（I)之化合物的化合 物。結構式(I)化合物的酯也可能在體内轉換成母體分 子。代表性的酯類前藥如下：

(1-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基胺基]-嘧啶 -4-基}-哌啶-3-基)-乙酸曱氧基曱酯，及其立體異構體；

(1-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基胺基]-嘧啶 14 201204708 -4-基}-派°定-3-基)-乙酸，1-乙氧基叛基氧基乙酯，及其 對映異構體；

(1-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)_乙基胺基]_嘧啶 -4-基}-哌啶-3-基)-乙酸，2-二曱基胺基乙酯；及其對映 異構體；

曱氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基苯基)_乙基胺基]_嘧啶 -4-基}-哌啶-3-基)-乙酸，甲酯，及其對映異構體；以及

(1-{2-甲氧基_6_[2-(4-三氟曱氧基苯基)_乙基胺基]-嘧啶 -4-基}-哌啶_3·基)_乙酸、乙酯，及其對映異構體。 15 201204708 藥干上可接党的鹽」是指無毒性的本發明之化合 物的無機酸和有機酸加成鹽以及鹼加成鹽。這些鹽可在 5亥化合物最終分離和純化期間在現場製備。 ;谷沖]合物」思為本發明之化合物與一個戋數個、容 劑分子的物理性結合义種物理性結合包括氫鍵鍵結。 在某些情況下，船σ當結晶固體的晶格内含有—個 個Ζ合劑分子時，溶劑合物可以被分離。「溶劑合物」勹

括溶液相以及可分離的溶劑合物。代表性的溶劑合2 括水合物、乙醇鹽和甲醇鹽。 L 本發明之某些化合物是鹼性的，而且這些化人 其藥學上可接受的酸力，心 酸加成鹽是更便於使用的形式；實際上，以 式使用在本質幼當於以__形式制。用ς = 酸加成鹽的酸較佳為當其與游離鹼結合時士 ^備 上可接党的鹽的酸’換言之’在藥用劑量條件下該^千 陰離子對患者無毒性，使得該游離鹼内在的有益的 用不會因陰離子的副作用而受到損害。軸上作 合物之藥學上可接受的鹽是較佳的，但所有的酸也化 作為游離鹼形式的來源都是有用的，即使是某 σ成鹽 鹽本身只疋作為中間產品，例如，當僅僅是'出於纟欠的 繁別的目的而製備該鹽時’或當使用該鹽作為中、=和 離子交換步驟製備一種藥學上可接受的鹽時。尤以 酸加成鹽可透過讓游離鹼形式的純化後化合物與'是 201204708 的有機或無機酸分別反應、然後分離所形成的鹽來製 備。屬於本發明範圍内的藥學上可接受的鹽包括從無機 酸和有機酸衍生的各種鹽。代表性的酸式加成鹽包括氫 溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、 乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸 鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯曱酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、 曱苯磺酸鹽、擰檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸 鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖酸 鹽、胺基磺酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、亞曱 基-雙-β-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二 對曱苯醯基酒石酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、環己基 胺基磺酸鹽和月桂基磺酸鹽。參閱如S.M. Berge，et al.， "Pharmaceutical Salts," J. Pharm.Sci., 66，1-19 (1977)，此文獻係透過引用而納入本文。 當本發明之化合物被一個酸性基團取代時，可形成 鹼加成鹽，而且該鹽是更便於使用的形式；實際上，以 鹽的形式使用在本質上相當於以游離酸的形式使用。最 佳的用於製備鹼加成鹽的鹼當其與游離酸結合時將形 成藥學上可接受的鹽之鹼，換言之，在藥用劑量條件下 該鹽的陽離子對患者無毒性，使得該游離鹼内在的有益 抑制作用不會因陽離子的副作用而受到損害。鹼加成鹽 的製備，可透過讓游離酸形式純化後的化合物與從鹼金 屬鹽和驗土金屬鹽衍生的適當的有機驗或無機驗分別 反應、然後分離所形成的鹽來實現。鹼加成鹽包括藥學 17 201204708 上可接受的金屬鹽和胺鹽。適當的金屬鹽包括鈉、鉀、 鈣、鋇、鋅、鎂以及鋁的鹽。鈉鹽和鉀鹽是首選的。適 當的無機鹼加成鹽是從金屬鹼製備的，金屬鹼包括氫化 鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化 鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅等。適 當的胺的鹼加成鹽是從某些胺製得的，這些胺具有足夠 的鹼性以形成一種穩定的鹽，最佳的是醫藥化學中經常 使用的那些胺，由於它們具有適合於醫學用途的低毒性 和可接受性。氨、乙二胺、N-曱基葡糖胺、離胺酸、精 胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N，N’-二苯曱基乙二胺、氯普魯 卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯曱基苯乙基胺、二乙 基胺、哌嗪、三（羥基曱基)-胺基曱烷、四曱基氫氧化銨、 三乙基胺、二苯甲胺、苯丙胺、二氫松香胺、N-乙基哌 啶、苯曱胺、四曱基銨、四乙基銨、曱胺、二曱胺、三 曱胺、乙基胺、基本的胺基酸如離胺酸和精胺酸，以及 二環己基胺。 本發明之化合物的鹽不但其本身作為活性化合物 是很有用的，從純化該化合物的目的來說，它們也是很 有用的，例如，以所屬技術領域人士熟知的技術，利用 該鹽、副產物和/或初始材料與母體化合物之間在溶解 度上的差別可純化該化合物。 應該理解，本發明之化合物含有不對稱中心。這一 不對稱中心可以分別是R構型或S構型。對於本領域專 業人士顯而易見的是，本發明的某些化合物也可顯示幾 18 201204708 何異構現象。應該理解，本發明的範圍包括上述結構式 為（I)之化合物的各種幾何異構體和立體異構11及其混 合物，包括外消旋混合物。這些異構體4透過採用已夫 方法從其混合物中分離。手性層析法技術是〆個從其混 合物中分離異構體的方法。也可試用手性重結晶技術作 為從其混合物中分離異構體的另一種方法。單個異構化 合物在適用的情況下可透過採用手性前體來製備。 本發明之化合物以及用於其製備的中間體和初始 材料係按照IUPAC命名規則命名，其中特性基團作為 主要基團而引述的優先次序遞減如下：酸、酿、蕴胺等。 另夕卜，這些化合物是用AutoNom 4 (Beilstein Information

Systems，Inc·)命名的。 但是，應該理解，對於某一同時以結構式和命名法 名稱提及的特定的化合物，如果結構式和命名法名稱互 相不一致，則以結構式為准。 本發明之化合物展示了前列腺素D2受體拮抗活 性’可用作藥理學活性藥劑。因此，它們被納入醫藥組 合物並用於治療患有某些醫學症狀的患者。 根據文獻中和下文藥理學試驗部分所述的試驗，而 且據信該試驗結果是與人和其他哺乳動物的藥理學活 性相關的，故可認為本發明範圍内的化合物是前列腺素 D2受體的拮抗劑。因此，在另一實施例中，本發明提 供了本發明之化合物和含有本發明之化合物的醫藥組 合物’用於治療患有或易患某些症狀，但經過服用pGD2 19 201204708 拮抗劑可獲得改善的患者。例如，本發明之化合物因此 可用於治療各種由PGD2介導的疾病，包括但不限於， 過敏性疾病（如過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、遺傳過敏 性皮炎、支氣管哮喘和食物過敏）、全身性肥大細胞增 多症、伴隨全身性肥大細胞活化的各種疾病、過敏反應 休克、支氣管狹窄、支氣管炎、蓴麻疹、濕疹、伴隨瘙 癢的各種疾病（如遺傳過敏性皮炎和蓴麻疹）、以伴隨 瘙癢的行為（如搔癢和打擊)作為次要原因而引起的各種 疾病（如白内障、發炎、感染和睡眠障礙）、發炎、慢 性阻塞性肺炎、缺血性再灌注損傷、腦血f意外、慢 風濕性關節炎、顧炎、潰雜結腸炎科。本發明的 Γ疒個關於一種醫藥組合物及其在治療動脈硬 =日血症或糖尿病而不㈣潮紅副作用的 用途’該醫藥組合物由菸鎗酸或 的 其氮氧化物，或-種输受體= 成。本發明的另-個 常脂血症或糖尿病丨4八在治療動脈硬化症、異 醫藥组人物*浙、告、起潮紅副作用的醫藥用途，該 趟:、、容;入物菸蜍酸或一種藥學上可接受的

;氧化物，或—祕舰受體激動劑 和一種則列腺素Μ受體抑制劑組成。 U 的治町藥物騎綜合治療 (〇抗織組胺’例如非余非那定(f⑽fenadine)、左 20 201204708 西替利°秦（levocetirizine)、氯雷他定（loratadine)和西替 利嗪(cetirizine)’用於治療過敏性鼻炎； (ii) 白三稀拮抗劑，例如孟魯司特(monteiukast)和 紮魯司特(zafirlukast(，用於治療過敏性鼻炎、COPD、 過敏性皮炎、過敏性結膜炎等。請特別參考WO 01/78697 A2的專利申請範圍部分； (iii) β激動劑’例如舒喘寧（albuterol)、沙丁胺醇 (salbuterol)和特布他林(terbutaline)，用於治療哮喘、 COPD、過敏性皮炎、過敏性結膜炎等； (iv) 彳几組織胺藥’例如非索非那定(fex〇fena(jine)、 氯雷他疋（loratadine)、西替利嘻（cetirizine)和左西替利 (levocetirizine)用於治療哮喘、c〇PD、過敏性皮炎、過 敏性結膜炎等； (v) PDE4 (磷酸二酯酶4)抑制劑，例如羅氟司 (roflumilast)和西洛司特(cii〇milast)，用於治療哮喘、 COPD、過敏性皮炎、過敏性結膜炎等；或 (vi) TP (血栓烷A2受體）或crTh2 (表達在Th2 細胞上的化學引誘物受體-同源分子)拮抗劑，例如雷馬 曲班[Ramatroban] (BAY-U3405)，用於治療 COPD、過敏 性皮炎、過敏性結膜炎等。 本發明的治療方法的一個首選實施例是過敏性鼻 炎的治療。 本發明的治療方法的另一首選實施例是支氣管哮 喘的治療。 21 201204708 依照本發明的另一特點，提供了一種方法，可用於 治療患有或易患某些症狀，例如上文所述的一些病症， 但經過服用前列腺素D 2受體拮抗劑可獲得改善的人類 或動物患者。該方法包括讓患者服用療效量的本發明 之化合物或含有本發明之化合物的醫藥組合物。「療效 量」意在說明作為一種前列腺素D2受體拮抗劑起作用， 從而產生預期療效的本發明之化合物的量。 本文中提及的治療應被理解為包括預防性治療和 已確診病症的治療。 本發明在其範圍内還包括各種醫藥組合物，由至少 一種本發明之化合物與一種藥學上可接受的載劑混合 組成。 實際上，本發明之化合物可以藥學上可接受的劑 型，透過局部或全身給藥方式施用於人和其他動物，包 括口服、吸入、直腸、鼻腔、口腔、眼内、舌下、陰道、 結腸、注射（包括皮下、肌内、靜脈、皮内、鞘内和硬 膜外）、腦池内，以及腹腔内給藥。應該理解，首選的 途徑可隨諸如受藥者的身體狀況而改變。 「藥學上可接受的劑型」係指本發明之化合物的劑 型，包括例如鍵劑、糖衣丸、粉劑、醜劑、糖漿、包括 懸浮液在内的液體製劑、喷霧劑、吸入片劑、键劑、乳 液、溶液、顆粒、膠囊和栓劑，以及用於注射的液體製 劑，包括脂質體製劑。其技術和配方通常可在雷氏藥學 大全[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack 22 201204708

Publishing Co·, Easton, PA，latest edition]中找到。 本發明的一個特別方面提供了一種以醫藥組合物 形式給藥的本發明之化合物。依照本發明的醫藥組合物 由本發明之化合物和藥學上可接受的載劑組成。 取決於給藥方式和劑型，藥學上可接受的載劑包括 至少一種以下的助劑：藥學上可接受的載劑、稀釋劑、 包衣、佐劑、賦形劑或媒介，如防腐劑、填充劑、崩散 劑、潤濕劑、乳化劑、乳液穩定劑、懸浮劑、等滲劑、 甜味劑、調味劑、芳香劑、著色劑、抗菌劑、抗真菌劑、 其他治療劑、潤滑劑、吸附延缓或促進劑、以及分散劑。 代表性的懸浮劑包括乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙稀 山梨糖醇自旨和失水山梨糖醇醋、微晶纖維素，偏氫氧化 鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，或這些物質的混合物。 代表性的預防微生物作用的抗菌劑和抗真菌劑包 括對羥基笨曱酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。 代表性的等滲劑包括糖、氯化鈉等等。 代表性的用於延缓吸收的吸附延緩劑包括單硬脂 酸銘和明膠。 代表性的用於增加吸收的吸附促進劑包括二曱基 亞颯和相關類似物。 代表性的稀釋劑、溶劑、媒介、增溶劑、乳化劑和 乳液穩定劑包括水、氯仿、蔗糖、乙醇、異丙醇、碳酸 乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、四氫糠醇、苯曱酸苯曱酯、 多元醇、丙二醇、1，3-丁二醇、甘油、聚乙二醇、二曱 23 201204708 基曱醯胺、Tween® 60、Span® 60、錄堪醇/硬脂醇混合 物、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯和月桂烧基硫酸鈉、失 水山梨糖醇脂肪酸酯、植物油（如棉籽油、花生油、玉 米胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油）以及可注射的有 機酯如油酸乙酯等，或這些助劑的適當混合物。 代表性的賦形劑包括乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷 酸二釣。 代表性的崩散劑包括澱粉、藻酸以及某些絡合矽酸 鹽類。 代表性的潤滑劑包括硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、滑 石粉，以及高分子量聚乙二醇。 藥學上可接受的載劑的選擇通常取決於活性化合 物的化學性質（如可溶性）、特定的給藥方式和用藥過 程中須遵守的規定。 適合於口服的本發明的醫藥組合物可製成獨立的 單元如固體劑型，如每劑含有預定劑量活性成分的膠 囊、扁囊劑或錠劑，或粉末或顆粒；也可製成液體劑型 如溶液或水基或非水基懸浮液，或者水包油乳液或油包 水乳液。活性成分也可製成大丸劑、藥糖劑或糊劑。 「固體劑型」意為本發明之化合物的劑型是固態形 式，例如膠囊、旋劑、丸劑、粉末、糖衣丸或顆粒。這 種固體劑型中，本發明之化合物與至少一種常用的惰性 賦形劑（或載劑）混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或（a) 填充劑或增量劑，例如殿粉、乳糖、藏糖、葡萄糖、甘 24 201204708 露醇和石夕酸，（b)粘合劑，例如 類、轉、聚乙㈣錄g肖、奔▲纖树、漆酸鹽 保濕劑，例如甘油，⑷崩散劑搪=伯樹膠’⑷ 酸納，Na2C〇3 (e)溶液阻合的石夕酸鹽類和碳 w 液阻冗劑，例如石蠟，（f)吸收 :進劑，例如季錢化合物，(g) 早硬脂酸甘㈣，⑴^减知和 m加丄 例如南嶺土和膨潤土， ⑴U ’例如滑石粉、硬 體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，(i)、二更㈣鎖、固 以及可在腸道某—部分以緩緩衝劑’ 物的藥物。 柄放本發明之化合 種以壓制或模制的方式製備，還可選地含有-形壓制錠劑可透過將活性成分以散粒 P=: r可選地與陶、潤滑劑、惰性稀 機==成:活性劑或分散劑混合，再在適當的 _二詞，崩散劑:：ί:Γ擰檬酸納，^ θ^ ^焱杈冻酸以及某些與硬脂酸鎂、 月桂基硫μ及滑石料潤滑劑相結合的複雜梦酸鹽 二、使用㊉惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物 的^物可在適當的機器中模制而製成模制旋劑。鍵劑 可乂加以包覆或刻痕’也可配製成使所含活性成分得 以緩慢地或控制性釋放。 固體语藥組合物也可作為軟膠囊和硬膠囊的填充 劑以扎糖、牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等為賦形劑。 25 201204708 如果需要’並為了更有效的分佈，該化合物可用微 膠囊密封或附著於-種緩釋或乾向給藥的㈣，例如生 物相容的、可生物降解的聚合物基質（如聚d，l-乳酸/ 聚甘醇酸共聚物）、脂質體和微球體，並透過一種被稱 為皮下或肌内貯庫的技輯行皮下注射或肌内注射，使 該化合物在兩周或更長時間内得以持續緩慢地釋放。該 化合物可以各種方式消毒，例如，祕㈣檢程序過 濾，或將除菌劑加入無菌固體醫藥組合物，在使用時再 》谷于無痛水或其他無菌注射介質。 「液體劑型」意為欲給患者施用的活性化合物是處 於液態’例如藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖 漿和_。除活性化合物之外，液體_可含有本領域 内常用的祕稀釋劑，例如溶劑、增溶劑和乳化劑等。 當使用水基料液時，它們可含有乳化劑或促進懸 浮的試劑。 適合於局部給藥的醫藥組合物意指以適合於患者 局部使用的形式而存在的藥劑。可將此藥劑配製成本領 域内眾所周知的局部使用的軟膏、油f、_、喷霧劑 和吸入劑、凝膠劑（水基或醇基）、乳膏；或者，加入 一種基質㈣片形式_，使得化合物可經由皮膚障礙 控制性釋放。當配製成軟㈣，活性成分可與石壤或水 溶性軟膏基質-起使用。或者，活性成分可以水包油乳 貧基質配製成乳膏。適合於在眼睛裏局部給藥的藥劑包 括滴眼劑’其中活性成分係溶解或懸浮於—種適當的載 26 201204708 劑中，尤其是適合於該活性成分的水性溶劑。適合於在 口腔内局部給藥的藥劑包括調味基質中含有活性成分 的錠劑，該基質通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；還包 括惰性基質中含有活性成分的芳香錠劑，該惰性基質的 例子為明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠；還包括在適當 液體載劑中含有活性成分的漱口劑。 乳液狀醫藥組合物的油相可以已知的方式由已知 的成分組成。雖然該油相可僅由一種乳化劑組成，但它 最好含有由至少一種乳化劑與一種脂肪或油，或與脂肪 和油兩者所組成的混合物。在一較佳實施例中，一種親 水乳化劑與一種作為穩定劑的親脂乳化劑一起使用。該 乳化劑單獨或與穩定劑一起構成乳化堪，與油和脂肪一 起則構成乳化軟膏基質，後者形成乳膏藥劑的油性分散 相。 如果需要，乳膏基質的水相可包括例如至少30% w/w的多元醇，即含有兩個或兩個以上經基的醇，如丙 二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二 醇（包括PEG 400)及其混合物。局部應用的藥劑可理 想地含有一種能促進吸收或促進活性成分穿透皮膚或 其他受影響部位的化合物。 適合於某醫藥組合物的油類或脂肪的選擇是基於 能否獲得所需的性質。因此，乳膏最佳的應是非油脂、 不著色及容易洗去的產品，並具有適當的稠度以避免從 軟管或其他容器中滲漏出來。直鏈或支鏈、一元或二元 27 201204708 的烷基醋如豆謹酸二異丙酯、油酸癸醋、棕櫚酸昱丙 酉旨、硬脂酸丁醋、棕橺酸_2_乙基己酉旨或被稱為Cr〇dam〇i CAP的支鏈酯混合物均可使用。取決於所 些助劑可單獨使用或結合使用。或者，也可使用高熔點 脂質如白色軟石蠟和/或液體石蠟或其他礦物油。 適合於直腸或陰道給藥的醫藥組合物'，意指以適合 於患者經由直腸或陰道使用的形式而存在的藥劑，並且 含有至少一種本發明之化合物。检劑是這類藥劑的一種 首選形式，可將本發明之化合物與適當的無刺激性賦形 劑或載劑如可可脂、聚乙二醇或某種栓劑用蠟混合的方 式來製備。這些賦形劑或載劑在常溫下是固體但在體 溫下成為液體，因此可在直腸或陰道腔中融化並釋放活 性組分。 以✓主射方式給藥的醫藥組合物可經由肌肉、靜脈 内、腹腔内和/或皮下進行注射。本發明的醫藥組合物 可配製在液體溶液中，尤其是生理上相容的緩衝液如 Hank溶液或Ringer溶液中。此外，該醫藥組合物可配 製成固態形式並在使用之前再重新溶解或懸浮。凍乾的 形式也包括在内《此藥劑是無菌的，且包括乳液、懸浮 液、水基與非水基注射溶液，可含有懸浮劑和增稠劑以 及抗氧劑、緩衝液、抑菌劑，以及使該藥劑與預期受藥 者的灰液等滲，並調節至適當pH值的溶質。 適合於經鼻腔或吸入途徑給藥的本發明醫藥組合 物’意指以適合於患者經鼻腔或吸入途徑使用的形式而 28 201204708 存在的組合物。此心物可含有粉 例如1至微米的範圍（包括20和f:微卜為 价以5微求為增量，例如 〇微:之間的 其載劑為液體的適#組合物，例如_ =米等）。 組合物，包括活性成分的滴劍 &於以氣霧劑方式給藥 人 /旬夜。適 備，並可與其他治療劑-起給%。計方法製 入治!=明的組合物的給藥是报有用二吸 ，明的組合物所含活性成分的 以改受’以便確定活性成分的療效量，使Γ ^水平可 Α杯打且_1 法產生理想的治療反應。因, Π 者選擇的劑量水平取決於各種因素, :希二的治療作用、給藥途徑、所希望的治療= 二病因和嚴重性、患者的病情、體重:性: 飲食和年齡、每種活性成分的難和效價、吸收、= 和/或排泄的速率及其它因素。 弋-射 患者單次或分次劑量服用的本發明之化合 日總劑量可以是’例如’每天按每公斤體重計約 至100i^g/kg，更佳的是〇〇1至1〇mg/kg。例如，—個 成年人每日按每公斤體重計的吸入劑量通常是約〇〇ι 至100 mg/kg ’更佳的是約〇 〇丨至1〇 mg/kg ;每日按每 公斤體重計的口服劑量是約〇.〇〗至1〇〇ing/kg，更佳的 是約0.1至70 mg/kg ;尤佳的是〇 5至10 mg/kg ;每曰 按每公斤體重計的靜脈内給藥劑量是約〇·〇1至5〇 29 201204708 mg/kg’更佳的是0.01至10 mg/kg。組合物中活性組分 的百分比可以改變，但它仍應構成一定的比例，以獲得 某一適當的劑量。單位劑量組合物的含量可以是每曰劑 量的一部分，由若干單位劑量組成每日劑量。顯然，幾 種單位劑量形式可在幾乎同時給藥。為了獲得理想的治 療效果，可以根據需要而儘量頻繁地施用某一劑量。某 些患者可能會對較高或較低的劑量迅速地作出反應，也 可能會發現低得多的維持劑量就已經足夠。對於另一些 ，者’可能有必要按照每個具體患者的生理要求，進行 每日1至4劑的長期治療。自不待言，對於另一些患者， 將有必要開具每曰不超過一劑或兩劑的處方。 °亥藥劑可用藥劑學領域中眾所周知的任何方法製 備=位劑量形式。這些方法包括歸性成分與構成-種或夕種辅助成分的制相結合的步驟。通常，這些藥 齊丨：/舌I·生組为與液體載劑或磨得很細的固體載劑或這 =了起均勻和密切地結合，⑽，若有必要，使產品 於單位劑量或多劑量容器内，州 乾燥有雜解的傾，並可在束乾

載劑，如、、絲=存’只需在即將使用之前加入無D 前述的那類t水。即時準備的注射溶液和懸浮液; 的那類無®粉末、顆粒和旋劑製備。 本發明之化合物可透過應用或改進已知的方^ 衣，所謂已知的方法是指此前使用的方法或文獻1 30 201204708 述的方法’例如 R.C. Larock 在 Comprehensive Organic

Transformations (VCH publishers，1989)中所述的那些方 法0 在以下所述的反應中’可能有必要保護最終產物中 需要的某些反應性官能基，例如經基、胺基、亞胺基、 硫基或羧基，以免它們不必要地參加這些反應。傳統的 保護基可按照標準的做法使用，例如，可參閱T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (有機合成中的保護基），3rd edition, John Wiley & Sons，Inc.，1999。適當的胺保護基團包括磺醯 基（如甲苯磺醯基）、醯基（如苄氧羰基或叔丁氧基羰 基）以及芳基烷基（如苯曱基），這些保護基可根據情 況透過水解或氫解作用而除去。其他適宜的胺保護基包 括可經鹼催化水解除去的三氟乙醯基卜C(=0)CF3]，或與 固相樹脂結合的苄基，如與Merrifidd樹脂結合的2,6-二曱氧基节基（Ellman linker)或2,6-二曱氧基-4-[2-(聚 笨乙稀基甲氧基）乙氧基]苄基，它們可經例如使用三氟 乙酸的酸催化水解除去。 結構式為⑴的化合物可透過式(VII)化合物的反應 來製備，其中Ri為低碳烷基，如曱基、乙基、丙基、 異丙基。 31 201204708

該反應可在例如一種適當的驗，如碳酸納、氫氧化 鋰、氫氧化鋰一水合物、氫氧化鈉、氫氧化鉀等存在的 情況下，在有水存在的一種醇溶劑，如曱醇、乙醇、丙 醇、異丙醇或丁醇中方便地進行。 式(VII)化合物可透過式(V)且其中X為鹵素的化合 物，與結構式為（VI)的化合物的反應來製備，其中比 為低碳烧基，如曱基、乙基、丙基、異丙基。

(VII) 該反應可在例如一種適當的驗，如碳酸納、三乙胺 等存在的情況下，在一種質子惰性溶劑，如N-曱基σ比 咯酮、Ν,Ν-二曱基曱醯胺、Ν，Ν-二曱基乙醯胺、曱苯等 中方便地進行。 32 201204708 式(V)且其中X為鹵素的化合物可透過讓式(IV)且 其中X為鹵素的化合物與式(III)化合物或其適當的鹽反 應來製備。

該反應可在例如一種適當的驗，如碳酸鈉、三乙胺 等存在的情況下，在一種質子惰性溶劑，如N-曱基吡 咯酮、Ν,Ν-二曱基甲醯胺、N，N-二曱基乙醯胺、曱苯等 中方便地進行。 結構式為（III)的化合物可透過讓結構式為（II)的化 合物在還原條件下，如在一種還原催化劑存在的的條件 下，在氫氣壓下經催化氫化反應或本領域已知的相當還 原反應來製備。

該反應可在氫氣中和還原催化劑如鈀碳等存在的 條件下，在一種醇溶劑，如乙醇或曱醇等中方便地進 33 201204708 行。透過結構式為II的化合物與一種金屬氣化物，如氮 化經鋁或硼氫化鈉反應同樣也可實現這一還原反靡。 本發明之化合物的酸加成鹽可透過應用或改"進已 知的方法從鹽再生。例如’透種驗處理，例如破 酸氫鈉水溶液或氨水溶液，本發明的母體化合物可從它 們的酸加成鹽再生。 χ σ物可透過應用或改進已知的方法從 它們的驗加成鹽再生。例如，透種酸例如趟酸處 理，本發明的母體化合物可從它們的驗加成踏再生。 在本發明的製備過程中，本發明之化合物可以溶# 化物(例，水合物）的形式很方便地製備或形成。籍由使 ^ 如二Β?貌、THF或甲醇，從水與有‘溶劑 合結晶的方式，可很方便地製備本發明之化 成趟可if、明的另—個特點，本發明之化合物的驗加 的ί造/ -t用或改進已知的方法利用游離酸與適當 的鹼進行反應來製備。你u 田 鹽可透過以下任—步驟心·’、"明之化合物的驗加成 -1，^ ^ . 裊備.或者是將該游離酸溶于水 適當驗㈣當㈣，並= 渙叙5亥,合液而分離出該鹽，· 、 機溶劑中與鹼反應，在此情临在-種有 透過濃縮該溶謝“__ 出該物 來製::==二由：纽進已知的方决 詞1ί7所摘方法或賴與它奶相當 34 201204708 的化學方法。 分析方法： 測定保留時間（RT)和相關的質量離子的高壓液相 色譜-質瑨（LCMS)實驗是採用以下方法之一進行 的。 法.質譜(MS)是用MicromassLCT質譜儀記錄 的。此方法的原理是正電喷灑離子化，掃描質量m/z為 100至1000 /夜相層析是在Hewlett Packard 1100系列 一元果及脫氣器上進行的；固定相：phenomenex Synergi 20办(11*〇-1〇>2〇乂4.〇111111柱，流動相：八=〇.1%甲酸(?入) 水溶液，B = 0.1〇/〇曱酸的乙腈溶液。注入體積為5μ]1， 用CTC Analytical公司的pal系統注入。流速為1 mL/ 分鐘。梯度為3分鐘内從1〇% b增至90% B，2分鐘内 從90% B增至1〇〇〇/0 B。辅助檢測器為：Hewlett Packard 1100系列UV檢測器，波長=220 nm以及Sedere SEDEX 75蒸發光散射檢測器（els)，溫度=46。(：，氮 壓=4巴。 300 MHz 4核磁共振光譜（NMR)係用配有 ASW 5mm 探頭的 Varian Mercury (300 MHz)型光譜儀 於環境溫度下記錄。在NMR中，化學位移（δ)表達為 相對於四曱基矽烧的ppm值。化學位移值以百萬分之 —(ppm)表示，以四曱基矽烷（TMS)作為内標。 在以下實施例和製備方法中，本文所用的術語將具 有下列含義：「kg」係指千克，「g」係指克，「mg」係 35 201204708 指毫克，「gg」係指微克，「m〇l」係指莫耳，「mm〇1」 係才a宅莫耳，「Μ」係指莫耳/升，Γ mM」係指毫莫耳 /升，「μΜ」係指微莫耳/升，rN」係指當量的，「nM」 係指納莫耳/升，「PM」係指皮莫耳/升，「L」係指升， 「mL」或「ml」係指毫升，「此」係指微升，「^」係 指攝氏度’「mp」或「m.p·」係指熔點，「bp」或「b p.」 係指沸點，「mm of Hg」係指以毫米汞柱計的壓力， 「cm」係指釐米，「nm」係指納米，「abs·」係指絕 對的’「conc.」係指濃縮的，「c」係指以g/mL計的濃 度，「rt」係指室溫，「TLC」係指薄層層析，「Ηριχ」 係指高效液相色譜，「i.p.」係指腹腔内的，「iv.」係 才曰靜脈内的’「NMR」係指核磁共振或核磁共振光譜 法’「s」-單峰’「d」=雙峰；「t」=三重峰；、」 =四重峰；「m」=多重峰，「dd」=雙重雙峰；rbr」 =寬峰，「LC」=液相層析，「MS」=質譜法， 「ESI/MS」=電噴霧離子化/質譜法，「Rt」=保留時 間，「M」=分子離子’「pSI」=磅/平方英寸， 「DMSO」=二甲基亞颯，「CD3SO」係指氘代二甲 亞砜，「DMF」==二曱基曱醯胺，rTHF」係指四氫呋 喃，DCM」-一氣曱烧’「hci」=鹽酸，「NMP」 =N-曱基吡咯酮’「DEA」=二乙胺，rSPA」=閃 爍標記測定法，「ATTC」=美國菌種庫，rMEM」=最 低必需培養基’「CPM」=每分鐘計算，「EtOAc」= 乙酸乙酯’「THF」=四氫咬喃，r Me〇H 「=甲 36 201204708 「EtOH」=乙醇，「IPA」=異丙醇，「PBS」=磷酸 鹽緩衝鹽水，「cAMP」=3’-5’-腺苷環磷酸酯，「TMD」 =跨膜結構域，「IBMX」==3-異丁基-1-曱基黃嘌呤， 「cAMP」=腺苷環磷酸酯，「pH」係指溶液的酸鹼 度的量度，「PGD2」係指前列腺素D2。 本發明經由以下作為例證的實例和中間體得以進 一步說明，但不受其限制。 37 201204708 實例 化合物1的反應示意圖

CI

7

LiOH.H2 Me0H/H20,

38 201204708 步驟1 2-(4-三氟1曱氧基苯基)-乙胺鹽酸鹽。（3)

在一 500 mL氩化反應器中加入含(4-三氟曱氧基苯 基)-乙腈⑺（25.0 g, 124.28 mmol)、鹽酸（ΠΝ，25.89 mL, 310.70 mmol)的 200 mL 甲醇溶液和把碳(5wt%，13.00 g)。將反應器置於帕爾（Parr)-振動器中，於室溫在55psi 氫壓下氫化過夜(17小時）。催化劑透過矽藻土遽塾過濾 除去，並在減壓下濃縮濾液。將固體殘餘物溶ς乙酸= 醋/二氯曱烧(3GG mL，1:1 Wv)中，並在劇烈攪拌下^ 地用200 mL庚烧稀釋。透過過渡收集沉幾的^ 得標題化合物（3) (25.50 g，85%)。LC/MS: Rt =丨现八 鐘，MSm/z = 206. ~ .96 分 步驟2 (6-氯-2-曱氧基·嘧啶_4_基)-[2-(4·三氟曱氧基笨其）乙 基]-胺(5)。 ^ 39 201204708

於90°C將含2-(4-三氟氧基苯基)-乙胺鹽酸鹽（3) (24.50 g，101.39 mmol)、4,6-二氯-2-曱氧基嘧咬（4) (18.15 g，101.39 mmol)和碳酸氫鉀（21.29 g，253.47 mmol)之300 mL乙醇懸浮液回流17小時。冷卻到室溫 後，用450 mL水稀釋反應並繼續攪拌1.5小時。過濾 形成的沉澱並風乾，即得標題化合物（5) (34.25 g，97%)。 LC/MS: Rt = 3.37 分鐘，MS m/z = 348. 步驟3 (l-{2-曱氧基-6-[2-(4-二亂曱氧基苯基)-乙基胺基]-嘴咬 -4-基}-旅咬-3-基)-乙酸乙S旨（7)。

於140°C將含(6-氯-2-曱氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-三氟 曱氧基苯基)-乙基]-胺（5) (5.00 g，14.38 mmol)、哌啶-3-基-乙酸乙酯⑹（3.70 g, 21.57 mmol)和碳酸钟（5.96 g， 43.14 mmol)之65 mL N-曱基吼0各酮混合物攪拌17小 時。冷卻到室溫後，在劇烈攪拌下，用300 mL水稀釋 反應，並繼續攪拌1.5小時。過濾形成的沉澱並風乾， 201204708 即得標題化合物(6.50 g，94%)。 LC/MS: Rt = 3.07 分鐘，MS m/z = 483, !Η NMR [300 MHz, (CD3)2S〇] δ 7.35 (d, J=3.5 Hz, 2H), 7.29 (d, 7=3.5Ηζ, 2H), 6.72 (br, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.07 (t, J=3.5Hz, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.32 ( br, 2H), 2,86 (t, J=3.5Hz, 3H), 2.68 (t, J=3.5Hz, 1H), 2.24 (q, J=3.5Hz, 2H), 1.85 (br, 2H), 1.62 (br, 1H), 1.38 (br, 1H), 1.18 (tt, J=3.5Hz, 4H). 步驟4 (l-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基胺基]-嘧啶 _4-基}-。底α定-3-基)_乙酸⑴。

方法A :於（1-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)·乙 基胺基]-嘧啶-4-基}-哌啶_3_基）-乙酸乙酯（7) (5.50 g， 11.40 mmol)之50 mL曱醇懸浮液中加入5 mL氫氧化鋰 一水合物（1.43 g，34.20 mmol)水溶液，並於室溫下擾拌 混合物17小時。以350 mL水稀釋反應’並在劇烈攪拌 下缓慢地用鹽酸(1·〇Ν)酸化至pH 5，繼續攪拌1小時。 過濾形成的沉澱並風乾，即得標題化合物（1) (4.80 g， 93%)。 ， 方法B :於50°C將含化合物7 (12.8 g，0.265 mmol) 41 201204708 之 THF/H2〇/MeOH/50% NaOH (30 mL/30 mL/30 mL/3 mL)混合物加熱2小時。LC/MS表明反應已完全。讓此 反應混合物冷卻至室溫並在此溫度下授拌過夜。真空下 ’辰縮反mx除結機溶劑。殘餘物在飽和戰a # EtOAc之間刀配。水層和有機層的分離很慢。加入3 M HC1直至水層的pH被調節到5和6之間。當水層 的pH調整適當時’兩層分離。用濃鹽水洗條有機層， 以NaAO4乾燥，過據並真空濃縮，即得一白色泡床。 亥泡，冷於Et2〇中，並加入4ΜΗα的二$烧(3〇mL) :合液。付到的混合物在真空下濃縮 ’得一膠狀固體。將 該膠狀固體懸浮於邮Ae中，並固化形成白色粉末。 ，吸法收集②粉末，風乾’最後於5。。(：在真空中乾 燥過仪化合物（1)的產率為12.13 g (93%)。 LC/MS. Rt - 2.66 分鐘，MS m/z = 455,】H NMR [300 MHZ，（CD3)2S〇] 6 12.10 (s，1H)，7.35 (d，/=3.5 Hz，2H)， 7.29 (d, J-3.5Hz，2H)，6.72 (br，1H)，5.29 (s，1H), 4.07 (m， 3’5HZ，2H)，3.71 (s，3H)，3.32 (br，2H)，2,86 (t，2H)， 2.68 (t，/-3.5Hz，1H)，218 (q，J=3 5Hz，2H)，185 (br， 2H)，1,62 (bl>，1H)，1.38 (br，1H), 1.18 (br，1H). 手性分離 基、Η2·(4·三氟曱氧基苯基)乙基胺基]-嘧啶冰基}-哌啶j基)乙酸⑽。 42 201204708

1a 透過手性層析法用 Chiralpak AD 20μιη 柱(350 X 80 mm)拆分（1-{2-甲氧基·6_[2_(4-三氟甲氧基苯基)·乙基 胺基]·π密咬-4-基}_哌啶_3_基）乙酸（1) (4.00 g, 8.80 mmol)的對映異構體。移動相為庚烷（85%)、i pr〇H (7.5%)、MeOH (7.5°/〇)、nCOOH (0.01%)，流速為 250ml/min° UV檢測器波長設定為265nm。從該柱上洗 脫的第二個峰(Rt = 11.2分鐘）為標題化合物（la)並分離 出（1.75 g) ’對映體過剩率⑶>99%。

LC/MS: Rt = 2.66 分鐘，MS m/z = 455, NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 12.10 (br, 1H), 7.35 (d, J=3.5 Hz, 2H), 7.29 (d, /-3.5Hz, 2H), 6.72 (br, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.16-3.90 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.32 (br, 2H), 2,86 (t, 2H), 2.68 (t5 J=3.5Hz, 1H), 2.18 (t, 2H), 1.85 (br, 2H), 1.62 (br, 1H), 1.38 (br, 1H), 1.18 (br, 1H). hPRP IC50： 75 nM ((R)-l-{2-曱氧基_6_[2_(4-三氟曱氧基苯基)_乙基胺基]· 嘧唆-4-基}-喻咬_3-基）乙酸。 用類似的方法從手性柱上分離出（R)對映異構體，為第 43 201204708

一個峰(Rt = 5.3分鐘）。 hPRP IC5〇: 155 nM ((S)-l-{2-曱氧基_6你(4_三氟曱氧基苯基)·乙基胺基]_ 射_4_基}4咬_3_基）乙酸的再結晶。 將無定形（(sh-{2_曱氧基_6·[2·(4_三氟甲氧基苯 基)-乙基胺基]-喷啶基卜派咬·3_基）乙酸（la) (525 mg，1.155 mmol)懸浮於乙腈（1 mL)中。於此膠質漿料中 加=2〇 /〇乙猜水溶液(3 mL)。將得到的混濁混合物在 冰相中儲存2 h°於環境溫度下麟得到的白色懸浮液 2 h。 透過過遽收集固體產物，以幾mL2〇%乙猜水溶液 洗條，_在環境溫度下風乾幾分鐘。收⑽產物在環 埤溫度和實驗室真空下乾燥92h。 產率·· 500 mg (理論值：525呵，％ 2 %)白色晶質 固體。mp 111 - 114 0C. 、 hPRP IC5〇: 73 nM 手性化合物製備 外消旋派啶-3-基乙酸乙酯

44 201204708 引用而納入本文’第19頁，實例24。向一隻帕爾（parr) 氳化燒航(2.25 L)中加入3-0比σ定乙酸乙酯（Mi] g 370 mmol)、酒石酸（56.97 g，380 mmol)、二氧化翻（IV) (Pt20) (2.179 g，9.60 mmol)和無水乙醇（無水乙醇2〇〇酒 精度）（550 mL)。將得到的混合物在室溫下振動氫化， (H2)為〜50 psi (〜3_4巴），直到觀察不到氫氣消耗為止 (〜4到5小時）。除去氫氣後，將混合物透過一 Celite® 床過濾以除去催化劑，並用曱醇(MeOH) (400〜mL)洗 滌。濾液在真空下蒸發，即得一無色粘性油。用NaHC03 (飽和溶液）中和該粘性油（觀察到氣體形成）。以10N NaOH (pH〜11-12)鹼化該混合物，並用EtOAc (4x200 mL)萃取。用濃鹽水洗滌合併的有機相，在Na2S04上乾 燥，過濾並真空濃縮，即得一淡黃色油（55.85 g，88%)。 (S)-哌啶-3-基乙酸乙酯。D-苦杏仁酸絡合物 °u 〇 广 (-)-D-苦杏仁酸 --► 广4 1 EtOAc 1 (土） 方法1 ㈠苦杏仁酸 遵照W098/54179第9-10頁上說明的程序，向一 配有擾棒和冷凝器的2升圓底燒瓶十加入外消旋旅咬 45 201204708 3 ·乙酸乙酷「^ a , 該略微#:截认g，o.33 mol)並溶於Et0Ac (1 L)中。將 騰）的（·)么Γ色溶液加熱到幾乎彿騰。將熱（幾乎彿 溶液傾^杏仁酸（49.9 g，G.33福）的EtOAc 酸溶液中的^斤到錢溶液中（傾析程序除去了苦杏仁 <黑色不溶物）。 室溫料麟源。讓得_黃色溶液冷卻過夜到 過遽出得到的晶體，並用乙酸 滌。將得到的晶妒、曰义 日（穴、〕汄5 L)洗 中#姓曰 （.1 g，濕重）從沸騰的乙酸乙酯（1 L) 絨毛二兩次’乾燥後㈣ 洽、憨浮些絡合物在Et〇AC中並用l5 MK2C〇3 二用^測疋了絡合物的對映體過剩率％沉。乙酸乙酯 :用^水洗條，以硫酸鎂乾燥、過遽並蒸發。透過手 LC 測疋％ ee (Rt = 10 〇6 分鐘；CHIRALPAK =，150咖x 4.6m_，5微米；庚烧乙醇腦； 〇. 10: 0.05，檢測波長 220 nM)。 方法2 一遵照W098/54179第9-10頁上說明的程序，將外 宵旋辰定3基乙g文乙醋（67 g，〇 39福)溶於溫熱的 Et〇Ac(l L)中。過渡掉不溶沉殿物。向溫熱的遽液中加 入㈠办苦杏仁酸（59.5 g，Q 39 mQl)域拌，直到所 固體溶解為止。用朗攪棒職燒瓶_，直到溶液變 混濁。幾分鐘後，形成—種白色沉澱。然後將溶液冷卻 46 201204708 到室溫。然後在冰箱中進一步冷卻30 min。透過真空過 濾收集固體(90 g, 「濕重」），並用冷EtOAc洗滌該固 體。手性純度為大約20:80,因此，又用熱的EtOAc(800 mL)對白色固體重結晶兩次。請注意，溶液必須加熱到 接近回流溫度才能溶解該固體。收集白色固體（46 g， 73%)，在真空中於35-40°C乾燥幾個小時。 娘π定-3-(S)-基-乙酸乙S旨（6a)

(-)-苦杏仁酸

0底。定-3-〇基-乙酸乙S旨D-苦杏仁酸絡合物（39.5 g， 0_122 mol)在 EtOAc (200 mL)和飽和 K2C03 溶液(200 mL)之間分配。將兩相分離，並用EtOAc萃取水相。合 併的有機層用濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並在 真空下濃縮，即得標題化合物(20.15 g, 0.118 mol，96% 回收率）為淺黃色油。°底°定-3-(8)-基-乙酸乙S旨（6a)立即用 於下一步。 47 201204708 {l-[2-曱氧基-6-(2-對曱苯基-乙基胺基)-嘧啶-4-基]-哌 α定- 3-(S)-基}-乙酸乙@旨（7a)

於110。(：，將含(6-氯-2-曱氧基嘧啶-4-基)-[2-(4-三 氟曱氧基苯基)-乙基]-胺（5) (3.65 g，10.5 mmol)和哌啶 -3-(S)-基-乙酸乙酯（6a) (4.34 g，21.0 mmol)之曱苯(25 mL)混合物加熱18 h。讓反應混合物冷卻到室溫，然後 真空濃縮。向殘餘物中加入EtOAc (〜25 mL)，濾掉不溶 的白色固體（主要為哌啶-3-(S)-基乙酸乙酯的HC1鹽）。將 濾液濃縮到〜10 mL的體積，並在室溫下放置1 h。1 h後， 觀察到晶體形成，將混合物保存在凍箱中過夜。用吸濾 法收集白色晶體，用少量EtOAc洗滌並風乾，即得標題 化合物（3.56 g，70%)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.26 (d, 2Η), 7.16 (d, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.18-2.33 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.51-1.72 (m, 5H), 1.23-1.27 (t, 3H); LC Rt 3.20 min MS m/z: [M+H]+=483. 48 201204708 {l-[2-曱氧基-6-(2-對曱苯基-乙基胺基)_嘧啶_4_基>哌 啶_3_(幻-基丨乙酸，鹽酸鹽（la)

於50 C將含化合物（7幻（12 8 & 〇 265 mmol)之 THF/H2O/Me〇H/50% NaOH (3〇 mL/30 mL/30 mL/3 mL) 在口物加熱2 h。LC/MS表明反應已完全。將此反應混 σ，冷部至至,皿並在此溫度下授拌過夜。真空下濃縮反 應此口物以除去有機溶劑。殘餘物在飽和丽⑹溶液和 EtOAc之間刀配。水層和有機層的分離很慢。加入3 μ Η⑴直至水層的ρΗ被調節到5和6之間。當水層的 pH »肢適胃時，兩層分離。用濃鹽水絲有機層，以 邮04乾燥，過渡並真空濃縮，即得一白色泡沐。將 Et20 t > 4MHC1 ^mL) 溶液。㈣料合物在真空下濃縮，即得-雜固體。 將該膠㈣體料於Et0Ae中，並固化形成白色粉末。 用吸滤法收集該粉末，風乾，最後於責在真空中乾 燥過夜。化合物（la)的產率為12 l3 g(93%)。 lHNMR[3GGMHz，（CD^〇u7.9(b，1H)，7.5(d，2H)， 7.3 (d, 2H), 5.6 (s, 1H), 4.0-4.4 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.6 49 201204708 (b, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H), 1.9 -2.0 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 1.3=1.5 (m, 1H). LC Rt 2.90 min MS m/z: [M+H]+=455. CHN分析（計算值/實測值）C 51.38%/51.16%; Η 5.34%/5.44%; Ν 11.41%/11.22%; C1 7.22%/7.26% [a]D 589ηΜ = -11.8 0 (Ο 0.425, DMSO)

Chiralpak AD-H 150mm χ 4.6mm (庚烧：乙醇：曱酸； 80:20:0.05; Rt = 4.25min (0.2%) RT = 6.29min; 99.8%。 % ee = 99.7. hPRP IC5〇： 53 nM (S) l-{2·曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基胺基]-嘧 啶-4-基}-哌啶-3-基）乙酸，磷酸鹽。

1a磷酸鹽 於（S)-l-{2-曱氧基-6-[2·(4-三氟曱氧基苯基)-乙基 胺基]-嘧啶-4-基}-哌啶-3-基）乙酸（10.35 g, 22.8 mmol) 的2-丙醇（150 mL)懸浮液中加入填酸(Acros 20144, 85 % 水溶液，MW = 98.00, 9.0 mL, 7.65 g，78 mmol, 3.42 201204708 當量）。添加過程中，觀察到從18.9 °C上升到23.2 0C 的放熱現象。攪拌得到的清澈無色溶液，緊接著出現結 晶。於環境溫度下攪拌得到的混合物16 h。 收集固體產物，以IPA/二乙醚（100 mL)洗滌，然後 用二乙醚（1〇〇 mL)洗滌，並於40 0C在高真空中乾燥3 h ’然後於環境溫度在實驗室真空下乾燥2〇h。 產率：11.82 g (理論值：12.6 g，93·8 %)白色固體，mp 204-205oC。 LC Rt 2.95 min MS m/z: [M+H]+=455.

CHN分析（計算值/實測值）C 45.66%/45.96%; H 5.11%/4.77%;N 10.14%/10.15%;。 hPRP IC5〇： 73 nM 藥理學試驗 利用HTRF cAMP分析評估人類富含企小板血聚 (hPRP)中化合物對BW245C-誘導的cAMP聚積的结抗 活性。 該分析的目的是評估化合物在血毁蛋白質存在的 情況下對人前列腺素D2受體(DP)，亦稱為(DP1)的拮 抗活性。DP是一種Gs蛋白偶聯的受體，其活化誘發 cAMP的聚積。BW245C是一種DP選擇性激動劑。因 此’透過測量人富血小板血漿(hPRP)中BW245C誘發的 3'-5'-環腺苷磷酸酯（cAMP)的聚集，該方法使我們能夠 51 201204708 識別並確認人DP和/或IP受體中的拮抗化合物。 該方法的原理基於HTRF(均相時間分辨螢光分析） 技術。該方法是由細胞產生的cAMP和用染料d2標記 的示蹤cAMP之間的競爭性免疫分析。示蹤劑是透過一 個用穴狀化合物標記的單株抗體抗cAMP可視化的。特 定的信號（如能量轉移）與標準或樣品中的cAMP成反 比關係。分析是用Cisbio公司的cAMP HiRange HTRF 套組（目錄號62AM6PEB，888-963-4567)進行的。 人類富含血小板血漿(hPRP)的製備：人血得自赛諾 菲-安萬特的一組現場供血者。輕輕地將血液從血袋轉 -移到一個50 mL的離心管中，並在223x g (1000 rpm) 下不停地離心15分鐘。慢慢地抽吸出上層（prp)並轉移 到250 mL離心管中。使用前，將prp放置在細胞培養 罩中大約30分鐘。 IBMX的製備：IBMX是一種磷酸二酯酶(PDE)抑 制劑’分析中用它來防止cAMP的分解。用DMS0中 配製了 1M IBMX儲備液。然後將20 pL的1M IBMX 儲備液加入到30μί的DMS0中，以獲得400 mMIBMX DMS0溶液。進一步將這一溶液用〇 9%氯化鈉按1:5〇 倍稀釋’得到8 mMIBMX工作溶液。該溶液在使用前， 用超聲處理60分鐘。 BW245C 的製備：用 DMS0 製備 10mMBW245C， 並將等分溶液儲存於-80〇C。分析的當天，將10 mM BW245C儲備液用DMS0按1比400稀釋，製備25 μΜ 52 201204708 口勿的稀釋：10 mM化合物DMSO儲備液用 d咖按㈣__96孔板中，崎得從1〇n2 二；：的U種不同的濃度。接著對每個濃度用 ★。氣化納溶液進行1:2〇倍稀釋，以獲得每種化合物 浪度範圍為500 μΜ至〇 〇〇85 μΜ (11點）的工作濃度。 對於陽性和陰㈣照，狀9%氯錢溶賴DMS〇 (無 化合物）進行1:20倍稀釋。 CAMP標準、cAMP_d2和抗cAMp穴狀化合物（都 在分析套組中）的製備：透過按製造商的說明加入蒸餾 水(通常為456 μί水）重新配製cAMP標準。然後用〇 9% 氣化納溶液對重新配製的CAMP標準按1:4倍系列稀 釋，以獲得11種不同的濃度。透過加入2m]L蒸餾水重 新配製cAMP_d2,然後再用8 mL溶胞緩衝液（包含在套 組中）進一步稀釋。透過加入丨丨mL蒸餾水重新配製抗 cAMP穴狀化合物，然後再用14 mL溶胞緩衝液進一步 稀釋。 分析步驟：分析中，每個化合物分析兩個重複樣 品。每孔最終分析體積為50 pL。 分析板中’每孔加入42 μΐ^富含血小板血漿(pRp)。 接著每孔加入2.5 juL 8 mM ΙΒΜΧ (最終濃度400 μΜ)和 3 μΐ^稀釋的不同濃度的化合物（最終丨農度範圍為從 30,000 nM到0.51 nM ’每個化合物11個點）。陽性和 53 201204708 陰性對照孔中加入3 pL稀釋的DMSO溶液，而不是化 合物。輕輕敲擊培養板，並在W培養20分鐘。接著 加入2.5 μί的500 nM BW245C (最終濃度25 nM)，而 在陰性對照孔中，則加入2.5 μί稀釋的DMSO溶液。 分析板在室溫和無振動情況下再培養20分鐘。 在另一個cAMP標準板上，每孔中加入了 25 pL PRP。接著在每孔中加入25μί不同濃度稀釋的CAMP 標準液(最終濃度範圍為2800 nM到0.0027 nM，11個 點’重複分析）。 為了檢測cAMP，在分析板和CAMP標準板上每孔 加入25 pL cAMP-d2 ’然後加入25 pL抗cAMP穴狀化 合物。在一台相容的HTRF讀板儀-LGL analyst AD上 進行讀數之前，於室溫和無振動的條件下培養分析板至 少1小時（至少24小時内信號穩定）。記錄了 665 nm 和620 nm處的螢光計數並計算了 665 nm/620 nm比值。 數據分析： 在Graphpad Prism4.03版中利用非線性回歸（曲線 擬合）產生了 cAMP標準曲線（X軸：cAMP標準的log [cAMP] (Μ); Y 軸：得自 LGL analyst 的 665 nm/620 nm 比值*10000)。在Graphpad Prism 4.03版中利用標準曲 線計算了每孔的665nm/620nm*10000數據，以獲得每 孔的cAMP濃度。 對陽性對照孔中（即僅含BW245C，不含化合物） 54 201204708 的cAMP濃度取平均值’並用來對所有其他孔的值進行 歸一化： %BW245C-誘發的cAMP聚積=(各孔巾的仏嫌 7辰度/1%性對照孔中的平均CAMP濃度)* 1〇〇。 在Graphpad Prism 4.03版中利用非線性回歸（曲線 擬合）產生了每個化合物濃度響應曲線。（X為化合物 濃度的對數；Y為％3\\/745(：-誘發的cAMP聚積）。用於 非線性回歸-具有可變斜率的S形劑量相應的方程 底+(頂-底)/(l + l〇A(L〇g EC50 -X)*斜率)）。 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】 * 55

Claims (1)

1. 201204708 七、申請專利範圍： 1. 一種式(I)化合物， F

   (I)； 或其手性對映異構體， 或一種酯類前藥，或其藥學上可接受的鹽。 2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中藥學上 可接受的鹽的形式選自以下列所組成之群組：鹽酸 鹽、磷酸鹽、半富馬酸鹽、富馬酸鹽、半酒石酸鹽、 酒石酸鹽、馬來酸鹽和硫酸鹽。 3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中藥學上 可接受的鹽的形式為磷酸鹽。 4. 一種醫藥組合物，其包含療效量的申請專利範圍第 1項所述之化合物和一種藥學上可接受的載劑。 5. 一種治療患有過敏性疾病、支氣管哮喘、過敏性鼻 56 201204708 炎、過敏性皮炎、黃斑變性、濕性黃斑變性、乾性 黃斑變性、過敏性結膜炎、或慢性阻塞性肺病患者 的方法，其包括向该患者施用療效量的申請專利範 圍第1項所述之化合物。 6. —種醫藥組合物’其包含療效量的如申請專利範圍 第1項所述之化合物、一種選自抗組胺、白三稀括 抗劑、β-激動劑、PDE4抑制劑、τρ拮抗劑和CrTh2 拮抗劑的化合物’與一種藥學上可接受的載劑混 合。 7. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組合物，其中的 抗組織胺為非索非那定(fexofenadine)、氣雷他定 (loratadine)、西替利嗪（cetirizine)或左西替利嗪 (levocetirizine);白三烯拮抗劑為孟魯司特 (montelukast)或紮魯司特(zaf|riukast) ; β-激動劑是 舒喘兮（albuterol)、沙丁胺醇(saibuterol)和特布他林 (terbutaline) ; PDE4 抑制劑是羅氟司特(roflumilast) 或西洛司特（dl〇milast) ; TP拮抗劑是雷馬曲班 (ramatrobran) ; CrTh2拮抗劑是雷馬曲班 (ramatrobran) ° 8. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項所 述之化合物和菸鹼酸，或其藥學上可接受鹽，或一 57 201204708 種菸鹼酸受體激動劑。 9. 一種醫藥組合物，其包含由如專利申請範圍第1項 所述之化合物和菸鹼酸，或其藥學上可接受鹽，或 一種菸鹼酸受體激動劑以及斯達汀(statin)。 10. —種為需要治療的患者治療動脈硬化症、異常血脂 症、糖尿病和相關疾病、同時降低顯著潮紅症狀的 治療方法，該方法包括對患者施用如申請專利範圍 第8項所述之醫藥組合物。 11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，該化合物為 (1-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基胺基]-°密0定-4-基}-0辰σ定-3-基）乙酸，墻酸鹽。 58 201204708 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   ο

   F (I) 專利申請案第100108624號 201204708 s ROC Patent Appln. No. 100108624

   修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(三） Amended Claims in Chinese - Encl.(II() (民國100年10月21日送呈） (Submitted on Oct. 21, 2011^..... _ 發明專利說明書 (本說明書格式、順序，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫）' ※申請案號：^ ※申請曰：、} ·(( 分類： 一、發明名稱：（中文/英文） 做為前列腺素D2受體拮抗劑之經取代嘧啶 A SUBSTITUTED PYRIMIDINE AS A PROSTAGLANDIN D2 RECEPTOR ANTAGONIST

   二、中文發明摘要： 本發明係針對一種結構式為(I)的2,6-取代-4-單取 代胺基嘧啶化合物

   (I) 或其對映異構體、或酯類前藥或其藥學上可接受的鹽， 或一種包含此化合物的醫藥組合物。本發明還包括透過 施用療效量的此種化合物來治療患者的方法。 專利申請案第100108624號 201204708 s ROC Patent Appln. No. 100108624

   修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(三） Amended Claims in Chinese - Encl.(II() (民國100年10月21日送呈） (Submitted on Oct. 21, 2011^..... _ 發明專利說明書 (本說明書格式、順序，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫）' ※申請案號：^ ※申請曰：、} ·(( 分類： 一、發明名稱：（中文/英文） 做為前列腺素D2受體拮抗劑之經取代嘧啶 A SUBSTITUTED PYRIMIDINE AS A PROSTAGLANDIN D2 RECEPTOR ANTAGONIST

   二、中文發明摘要： 本發明係針對一種結構式為(I)的2,6-取代-4-單取 代胺基嘧啶化合物

   (I) 或其對映異構體、或酯類前藥或其藥學上可接受的鹽， 或一種包含此化合物的醫藥組合物。本發明還包括透過 施用療效量的此種化合物來治療患者的方法。 201204708 英文發明摘要： The present invention is directed to a 2,6-substituted-4-monosubstitutedamino-pyrimidine compound of formula (I)

   (i) or an enantiomer thereof, or an ester prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising such a compound. The invention also includes a method of treatment of a patient by the administration of a pharmaceutically effective amount of such a compound.