CN101815716B - 作为11-β羟基类固醇脱氢酶1型的抑制剂的螺环 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些螺环化合物，它们是11-羟基类固醇脱氢酶1型(11HSD1)的抑制剂，本发明还涉及含有这些化合物的组合物、及使用这些化合物治疗糖尿病、肥胖及其他疾病的方法。

Description

作为11-β羟基类固醇脱氢酶1型的抑制剂的螺环
发明领域
本发明涉及某些螺环化合物，它们是11-β羟基类固醇脱氢酶1型(11βHSD1)的抑制剂，本发明还涉及含有这些化合物的组合物及使用这些化合物治疗糖尿病、肥胖及其他疾病的方法。
发明背景
通过分泌或作用过度或不足打破下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴稳态(从而)分别导致库欣氏综合征或艾迪生氏病的事实，可明显看出HPA轴在控制糖皮质激素移动(excursion)中具有重要作用(Miller和Chrousos(2001)Endocrinology and Metabolism，eds.Felig和Frohman(McGraw-Hill，NewYork)，第4版：387-524)。库欣氏综合征(一种源于肾上腺或垂体肿瘤、特征在于全身性糖皮质激素过量的罕见疾病)或接受糖皮质激素疗法的患者发生可逆性内脏脂肪肥胖。有趣的是，库欣氏综合征患者的表型与Reaven′s代谢综合征(又称为X综合征或胰岛素抵抗综合征)患者很相似，它们的症状包括内脏肥胖、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、高血压、2型糖尿病和高脂血症(Reaven(1993)Ann.Rev.Med.44：121-131)。但是，在人肥胖的主要形式中，糖皮质激素的作用仍然不明，因为在大多数代谢性综合征患者中，循环的糖皮质激素浓度未升高。实际上，糖皮质激素对靶组织的作用不仅取决于循环水平，而且取决于细胞内浓度，在代谢综合征中已证实脂肪组织和骨骼肌肉中糖皮质激素的局部作用增加。不断有证据表明，使无活性形式的糖皮质激素再生为活性形式、并在调节细胞内糖皮质激素浓度中起主要作用的11βHSD1的酶活性在肥胖个体的脂肪储库中普遍升高。这提示了局部糖皮质激素再激活在肥胖和代谢综合征中的作用。
由于11βHSD1具有使惰性循环可的松再生为皮质醇的能力，相当多的注意力集中在其使糖皮质激素功能扩大的作用上。11βHSD1在许多关键的富含GR的组织中表达，它们包括具有相当代谢重要性的组织例如肝、脂肪和骨骼肌肉，且同样推测其有助于组织特异性增强糖皮质激素介导的拮抗胰岛素功能的作用。鉴于a)糖皮质激素过量(库欣氏综合征)和代谢综合征之间的表型相似性，后者具有正常的循环糖皮质激素，和b)11βHSD1具有以组织特异性方式使无活性的可的松产生活性皮质醇的能力，提示向心性肥胖(central obesity)和X综合征的相关代谢并发症是因脂肪组织中11βHSD1活性增加所致，导致“网膜库欣氏病”(Bujalska等人(1997)Lancet 349：1210-1213)。在肥胖啮齿类动物和人的脂肪组织中，的确证实11βHSD1被上调(Livingstone等人(2000)Endocrinology 131：560-563；Rask等人(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.86：1418-1421；Lindsay等人(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.88：2738-2744；Wake等人(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.88：3983-3988)。
支持该概念的另一个证据来自小鼠转基因模型研究。在小鼠中，在aP2启动子控制下进行的11βHSD1脂肪特异性过度表达产生的表型明显使人联想到(reminiscent)人代谢综合征(Masuzaki等人(2001)Science 294：2166-2170；Masuzaki等人(2003)J.Clinical Invest.112：83-90)。重要的是，该表型出现时，总循环可的松并未增加，但该表型却受在脂肪储库中局部产生的可的松驱动。在这些小鼠中，11βHSD1的活性增加(2-3倍)与肥胖人中测得的活性增加非常相似(Rask等人(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.86：1418-1421)。该结果提示，局部11βHSD1介导的惰性糖皮质激素转化为活性糖皮质激素可能对全身胰岛素敏感性具有深远的影响。
根据该资料，应可预计，由于在活性糖皮质激素水平上缺乏组织特异性，11βHSD1的损失可导致胰岛素敏感性和葡萄糖耐量增加。实际上，这就是在通过同源性重组产生的缺乏11βHSD1的小鼠研究中出现的情况(Kotelevstev等人(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.94：14924-14929；Morton等人(2001)J.Biol.Chem.276：41293-41300；Morton等人(2004)Diabetes 53：931-938)。这些小鼠完全失去11-酮基还原酶活性，证实11βHSD1编码可使惰性11-脱氢可的松产生活性可的松的唯一活性。缺乏11βHSD1的小鼠对食物和应激引起的高血糖有抵抗力，表明诱导肝糖原异生酶(PEPCK，G6P)能力下降，脂肪中胰岛素敏感性增加，且脂质分布改善(甘油三酯减少，心脏保护性HDL增加)。另外，这些动物还对高脂肪食物引起的肥胖出现抵抗力。综合在一起，这些转基因小鼠研究证明局部再激活糖皮质激素在控制肝和外周胰岛素敏感性中的作用，并提示，可以证明在治疗多种糖皮质激素相关病症包括肥胖、胰岛素抵抗、高血糖和高酯血症中，抑制11βHSD1活性有用。
支持该假说的资料已公布，最近，据报道，11βHSD1在向心性肥胖和出现人代谢综合征的发病机制中起作用。11βHSD1基因表达增加与肥胖妇女的代谢异常有关，怀疑该基因表达增加是肥胖个体脂肪组织中可的松局部转化为皮质醇增加的原因(Engeli，等人，(2004)Obes.Res.12：9-17)。
一类新的11βHSD1抑制剂，芳基亚磺酰氨基噻唑类表明可改善高血糖株系小鼠的肝胰岛素敏感性并降低葡萄糖血水平(Barf等人(2002)J.Med.Chem.45：3813-3815；Alberts等人Endocrinology(2003)144：4755-4762)。另外，近来报道，11βHSD1的选择性抑制剂可缓解遗传性糖尿病性肥胖小鼠的严重高血糖。因此，11βHSD1是治疗代谢综合征的有希望的药物靶标(Masuzaki，等人，(2003)Curr.Drug Targets Immune Endocr.Metabol.Disord.3：255-62)。
A.肥胖和代谢综合征
如上所述，多个证据提示，抑制11βHSD1活性可有效抑制肥胖和/或代谢综合征群方面，它们包括葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、高血糖、高血压和/或高脂血症。糖皮质激素是已知的胰岛素作用拮抗剂，通过抑制细胞内可的松转化为皮质醇，降低局部糖皮质激素水平，应可增加肝和/或外周胰岛素敏感性并潜在减少内脏肥胖。如上所述，剔除11βHSD1的小鼠可抗抗高血糖，出现诱导关键肝糖原异生酶能力减弱，在脂肪中出现胰岛素敏感性显著增加，且脂质分布改善。另外，这些动物显示出对高脂肪食物引起肥胖的抵抗力(Kotelevstev等人(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.94：14924-14929；Morton等人(2001)J.Biol.Chem.276：41293-41300；Morton等人(2004)Diabetes 53：931-938)。因此，预计在肝、脂肪和/或骨骼肌肉中抑制11βHSD1，可具有多种有益作用，这些作用尤其与缓解代谢综合征和/或肥胖的因素有关。
B.胰腺功能
已知糖皮质激素抑制葡萄糖刺激的由胰腺β-细胞分泌的胰岛素(Billaudel and Sutter(1979)Horm.Metab.Res.11：555-560)。在患有库欣氏综合征和糖尿病的Zucker fa/fa大鼠中，葡萄糖刺激的胰岛素分泌显著减少(Ogawa等人(1992)J.Clin.Invest.90：497-504)。据报道，在ob/ob小鼠的胰岛细胞中存在11βHSD1 mRNA并有活性，11βHSD1抑制剂甘珀酸可抑制该活性，改善葡萄糖刺激的胰岛素释放(Davani等人(2000)J.Biol.Chem.275：34841-34844)。因此，预计抑制11βHSD1对胰腺有包括增加葡萄糖刺激的胰岛素释放在内的有益作用。
C.认知和痴呆
轻度认知损害是老年的常见特征，它很可能与痴呆递进有关。在老年动物和人中，普通认知功能上的个体间差异与长期暴露于糖皮质激素的变异性有关(Lupien等人(1998)Nat.Neurosci.1：69-73)。据认为，导致某些脑分区长期暴露于过量糖皮质激素的HPA轴失调也是导致认知功能下降的原因(McEwen and Sapolsky(1995)Curr.Opin.Neurobiol.5：205-216)。11βHSD1在脑中含量丰富，并在包括海马、额皮层和小脑在内的多个分区中表达(Sandeep等人(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.早期版本：1-6)。用11βHSD1抑制剂甘珀酸处理初生海马细胞，可防止此类细胞受糖皮质激素介导的兴奋性氨基酸神经毒性恶化的影响(Rajan等人(1996)J.Neurosci.16：65-70)。另外，缺乏11βHSD1的小鼠不受与老年有关的糖皮质激素相关海马功能紊乱的影响(Yau等人(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.98：4716-4721)。在两组随机、双盲、空白对照交叉研究中，给予甘珀酸可改善言语频率和言语记忆(Sandeep等人(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.早期版本：1-6)。因此，预计抑制11βHSD1可减少暴露于脑中糖皮质激素，并防止对神经功能造成有害的糖皮质激素作用，这些作用包括认知损害、痴呆和/或抑郁。
D.眼内压
在临床眼科学中，可局部和全身使用糖皮质激素，治疗多种病症。用这些治疗方案治疗的一个具体的并发症是可的松诱发的青光眼。该病理学特征是眼内压(IOP)显著增加。在其最晚期和未治疗形式中，IOP可导致部分视野丧失并最终失明。水状液产生和引流之间的关系产生IOP。水状液产生发生在非色素上皮细胞(NPE)，其引流通过小梁网细胞。11βHSD1位于NPE细胞中(Stokes等人(2000)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.41：1629-1683；Rauz等人(2001)Invest Ophthalmol.Vis.Sci.42：2037-2042)，其功能很可能与这些细胞内糖皮质激素活性增加有关。该概念已被游离皮质醇浓度大大超过水状液中可的松的浓度(14∶1比例)的观察所证实。在健康志愿者中，用甘珀酸抑制剂评价了眼中11βHSD1的功能重要性(Rauz等人(2001)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42：2037-2042)。用甘珀酸处理7日后，IOP减少18％。因此，预计抑制眼中11βHSD1，可减少局部糖皮质激素和IOP，在治疗青光眼和其它视力障碍中产生有益作用。
E.高血压
据认为，源于脂肪细胞的高血压物质，例如瘦素(leptin)和血管紧张肽原涉及肥胖相关高血压的发病机理(Matsuzawa等人(1999)Ann.N.Y.Acad.Sci.892：146-154；Wajchenberg(2000)Endocr.Rev.21：697-738)。在aP2-11βHSD1转基因小鼠中过量分泌的瘦素(Masuzaki等人(2003)J.Clinical Invest.112：83-90)可激活包括那些调节血压在内的各种交感神经系统途径(Matsuzawa等人(1999)Ann.N.Y.Acad.Sci.892：146-154)。另外，已证实肾素-血管紧张素系统(RAS)是血压的主要决定因素(Walker等人(1979)Hypertension 1：287-291)。在肝脏和脂肪组织中产生的血管紧张肽原是肾素的关键底物，并驱动RAS激活。在aP2-11βHSD1转基因小鼠中，血管紧张肽原、血管紧张素II和醛固酮血水平显著升高(Masuzaki等人(2003)J.Clinical Invest.112：83-90)。这些力量可能促使aP2-11βHSD1转基因小鼠产生高血压。用低剂量血管紧张素II受体拮抗剂治疗这些小鼠后，该高血压消除(Masuzaki等人(2003)J.Clinical Invest.112：83-90)。该资料说明在脂肪组织和肝脏中局部糖皮质激素再激活的重要性，并提示，11βHSD1活性可引起并加重高血压。因此，预计抑制11βHSD1和降低脂肪和/或肝糖皮质激素水平，可对高血压和高血压相关的心血管病症产生有益作用。
F.骨病
糖皮质激素可能对骨骼组织有副作用。持续暴露于甚至中等的糖皮质激素剂量，可导致骨质疏松(Cannalis(1996)J.Clin.Endocrinol.Metab.81：3441-3447)和骨折风险增加。体外实验证实，糖皮质激素对骨重吸收细胞(又称为破骨细胞)和骨形成细胞(成骨细胞)有损害作用。已证实，11βHSD1存在于人初生成骨细胞和成人骨细胞的培养物，可能存在于破骨细胞和成骨细胞的混合物中(Cooper等人(2000)Bone 27：375-381)，已证实11βHSD1抑制剂甘珀酸可减轻糖皮质激素对骨结形成的负性作用(Bellows等人(1998)Bone 23：119-125)。因此，预计抑制11βHSD1可减少破骨细胞和成骨细胞内的局部糖皮质激素浓度，对治疗包括骨质疏松在内的各种形式的骨病产生有益作用。
目前，已开发出治疗和预防11βHSD1相关疾病例如上述那些疾病的小分子11βHSD1抑制剂。例如，在WO 2004/089470、WO 2004/089896、WO2004/056745和WO 2004/065351中报道的某些基于酰胺的抑制剂。11βHSD1的其他小分子抑制剂报道于US 2005/0282858、US 2006/0009471、US2005/0288338、US 2006/0009491、US 2006/0004049、US 2005/0288317、US2005/0288329、US 2006/0122197、US 2006/0116382和US 2006/0122210。11)INCY0035(US 2007/0066584)
已在人临床试验中评价了11βHSD1拮抗剂(Kurukulasuriya，等人，(2003)Curr.Med.Chem.10：123-53)。
根据表明11βHSD1在糖皮质激素相关病症、代谢综合征、高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、雄激素过量(多毛症、月经失调、雄激素过多症)和多囊性卵巢综合征(PCOS)中的作用的实验数据，需要通过在11βHSD1水平上调节糖皮质激素信号转导(从而)旨在增加或抑制这些代谢途径的治疗药物。
根据本文，不断需要靶向11βHSD1的新的和改良的药物。本文中所述化合物、组合物和方法帮助满足该需要及其它需要。
发明简述
本发明尤其提供一种11βHSD1的抑制剂，其具有式I：
Figure GPA00001016833500071
或其药学上可接受的盐，其中，下文定义了各种变量。
本发明还提供一种组合物，其含有式I的化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供一种通过使11βHSD1与式I化合物或其药学上可接受的盐接触来抑制11βHSD1的方法。
本发明还提供一种抑制11βHSD1活性的方法，包括使11βHSD1与式I化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明还提供一种抑制细胞中可的松向皮质醇转变的方法，包括使所述细胞与式I的化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明还提供一种抑制细胞中产生皮质醇的方法，包括使所述细胞与式I的化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明还提供治疗患者中的各种疾病的方法，所述疾病包括任一下列紊乱或两种或多种下列紊乱的任何组合：肥胖、糖尿病、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、高血糖、高血压、高脂血症、认知损害、抑郁、痴呆、青光眼、心血管紊乱、骨质疏松症、炎症、代谢综合征、雄激素过多、或多囊性卵巢综合征(PCOS)，该方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于通过疗法治疗人或者动物体。
本发明还提供式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于疗法中。
发明详述
本发明尤其提供一种具有式I的11βHSD1抑制剂，
Figure GPA00001016833500081
或其药学上可接受的盐，其中，
R1为F、Cl、Br、或I；并且
R2和R3独立地选自H、C1-6烷基和C3-6环烷基。
在一些实施方式中：
R1为F和Cl；并且
R2和R3独立地选自H和C1-4烷基。
在一些实施方式中，R1为F或者Cl。
在一些实施方式中，R1为F。
在一些实施方式中，R1为Cl。
在一些实施方式中，R2和R3独立地选自H、甲基和乙基。
在一些实施方式中，R2和R3中的至少一个不为H。
在一些实施方式中，本发明的化合物具有式II：
Figure GPA00001016833500082
在本说明书各处，按组别或范围公开本发明化合物的取代基。本发明具体旨在包括此类组别和范围内的各个以及每一个独立的亚组合(subcombination)。例如，术语“C1-6烷基”具体旨在单独公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
还应意识到，也可用单个实施方式提供为明确无误而按照独立实施方式上下文描述的本发明的某些特征组合。相反，也可分别或按任何适宜的分组合提供为了简洁而按照单个实施方式上下文描述的本发明的各种特征。
术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。
“环烷基”是指非芳族3-7元碳环，包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文中所述化合物是不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，应包括所有立体异构体，例如对映体。可将含不对称取代的碳原子的本发明化合物分离为光学活性或外消旋形式。如何由光学活性原料制备光学活性形式的方法在本领域中已知，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。描述了本发明化合物的顺式和反式异构体，且可将它们分离为异构体的混合物或分离的异构体形式。
本发明化合物还可包括互变异构形式。互变异构形式是由于单键与相邻双键的交换以及同时发生的质子移动而产生的。互变异构形式包括质子移变互变异构体，它们是具有相同实验式和总电荷的异构质子化状态。示例性质子移变互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚氨酸对、烯胺-亚胺对，以及环状形式，其中质子可占据杂环体系的两个或多个位置，例如1H-和3H-咪唑、1H-，2H-和4H-1，2，4-三唑、1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。可通过合适的取代平衡地或空间上将互变异构形式锁定为一种形式。
本发明化合物还可包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。例如，氢同位素包括氚和氘。
所有化合物及其药学上可接受的盐可获得为各种固体形式，包括溶剂合物形式或水合形式。在某些实施方式中，固体形式是晶体形式。制备和发现不同固体形式的方法是本领域常规方法，包括例如X-射线粉末颜色、差示扫描量热法、热比重测定分析、动态蒸汽吸收、FT-IR、拉曼散射方法、固态NMR、Karl-Fischer滴定等。
在一些实施方式中，本发明化合物及其盐是基本上分离的。“基本上分离的”指化合物至少部分或基本上从形成或检测到该化合物的环境中分离。部分分离可包括例如富集了本发明化合物的组合物。基本上分离可包括含有以重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、或至少约99％的本发明化合物或其盐的组合物。分离化合物和其盐的方法是本领域常规方法。
本发明还包括本文中所述化合物的药学上可接受的盐。本文中使用的“药学上可接受的盐”是指本公开化合物的衍生物，其中通过将母体化合物存在的酸或碱部分转化为其盐形式而修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱或有机盐等。本发明药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒的盐。可通过常规化学方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明药学上可接受的盐。通常，可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适宜碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应，制备此类盐；通常，优选非水溶媒如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的目录可在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418页和Journalof Pharmaceutical Science，66，2(1977)中找到，各自通过引用全文结合到本文中。
本文中使用的短语“药学上可接受的”是指一些化合物、物质、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，它们适于与人和动物组织接触并且无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相匹配。
本发明化合物可调节11βHSD1的活性。术语“调节”是指增加或减少酶或受体活性的能力。因此，本发明化合物可用于通过使酶或受体与任何一种或多种本文中所述化合物或组合物接触而调节11βHSD1的方法中。在某些实施方式中，本发明化合物可起11βHSD1抑制剂的作用。在另外的实施方式中，通过给予调节量的本发明化合物，本发明化合物可用于调节需要调节酶或受体的个体中的11βHSD1活性。
本发明还提供抑制细胞中可的松转化为皮质醇、或抑制细胞中产生皮质醇的方法，其中转化为或产生皮质醇的过程至少部分是由11βHSD1活性介导的。测量可的松转化为皮质醇或相反转化的速率的方法，以及测量细胞中可的松和皮质醇水平的方法，均为本领域常规方法。
本发明还提供通过使细胞与本发明化合物接触而增加细胞胰岛素敏感性的方法。测量胰岛素敏感性的方法为本领域常规方法。
本发明还提供通过给予需要这种治疗的个体治疗有效量或剂量的本发明化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物来治疗个体(例如患者)中与11βHSD1的活性或表达(包括异常活性和过度表达)相关的疾病的方法。示例性疾病可包括直接或间接与酶的表达或活性有关的任何疾病、紊乱或病症。11βHSD1相关疾病还可包括可通过调节酶活性预防、缓解或治愈的任何疾病、紊乱或病症。
11βHSD1相关疾病的实例包括肥胖、糖尿病、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、高血糖、高血压、高脂血症、认知损害、痴呆、抑郁(例如精神病性抑郁)、青光眼、心血管紊乱、骨质疏松症和炎症。11βHSD1相关疾病的其它实例包括代谢综合征、2型糖尿病、雄激素过多(多毛症、月经失调、雄激素过多症)和多囊性卵巢综合征(PCOS)。
本文中使用的术语“细胞”是指在体外、离体或体内的细胞。在某些实施方式中，离体细胞可以为从生物体例如哺乳动物中切除的组织样本的一部分。在某些实施方式中，体外细胞可以为在细胞培养基中的细胞。在某些实施方式中，体内细胞是生活在生物体例如哺乳动物中的细胞。在某些实施方式中，细胞是脂肪细胞、胰腺细胞、肝细胞、神经元或包括眼的细胞(眼细胞)。
本文中使用的术语“接触”是指使体外系统或体内系统中的指定部分集合在一起。例如，使11βHSD1酶与本发明化合物“接触”包括给予具有11βHSD1的个体或患者(例如人)本发明化合物；和例如将本发明化合物加入含细胞的样品或含11βHSD1酶的纯化制品中。
本文中使用的术语“个体”或“患者”可互换使用，指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
本文中使用的术语“治疗”指以下一种或多种：(1)预防疾病；例如预防可能易感染疾病、病症或紊乱，但尚未经历或出现该疾病病理状态或症状的个体的疾病、病症或紊乱；(2)抑制疾病；例如抑制正经历或出现该疾病、病症或紊乱的病理状态或症状的个体的疾病、病症或紊乱；和(3)缓解疾病；例如缓解正经历或出现该疾病、病症或紊乱的病理状态或症状的个体的疾病、病症或紊乱(即逆转病理状态和/或症状)，例如减轻疾病严重性。
当用作药物时，可按药物组合物的形式给予本发明化合物，所述药物组合物是本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体的组合。可按照药物领域中熟知的方法制备这些组合物，且可通过多种途径给药，这些途径取决于需要局部还是全身治疗和欲治疗的区域。可通过局部(包括眼和包括鼻内、阴道和直肠递药在内的粘膜给药)、肺(例如通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内、表皮和透皮)、眼、口腔或肠胃外给药。眼递药方法可包括局部给药(滴眼剂)；结膜下、眼周内或玻璃体内注射，或通过球形玻璃导管导入，或通过手术将眼科嵌入物植入结膜囊。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或心室内给药。肠胃外给药可以是单次大剂型，或可通过例如连续输注泵给药。局部给药的药物组合物和制剂式可包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。可能必须使用或需要常规药用载体，水性、粉末或油性基质，增稠剂等。
本发明还包括药物组合物，该组合物含有用作活性成分的一种或多种以上本发明化合物和与其组合的一种或多种药学上可接受的载体。在制备本发明组合物中，通常使活性成分与赋型剂混合，通过赋型剂稀释，或装入例如胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的此类载体中。当赋型剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其作用是作为活性成分的赋型剂、载体或溶媒。因此，所述组合物可以为片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆、气雾剂(固体或在液体溶媒中)、含例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉末。
在制备制剂中，可在与其它成分混合前，将活性化合物粉碎，以提供适宜的粒度。如果活性化合物基本上不溶，可将它粉碎为粒度小于200目。如果活性化合物基本上溶于水，可通过粉碎调节粒度以提供在制剂中的基本上均匀的分布，例如约40目。
可用已知的粉碎程序例如湿法粉碎来粉碎本发明化合物，获得适于形成片剂和其他制剂形式的合适粒度。可用本领域已知方法，例如参见国际专利申请号WO 2002/000196来制备本发明化合物的精细分离的(纳米微粒)制品。
合适的赋型剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可包含：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和尼伯金丙酯；甜味剂；和矫味剂。可用本领域中已知方法，配制给予患者后可提供快速、持续或延迟释放活性成分的本发明组合物。
可按单位剂型配制组合物，每一剂量含约5-约100mg，更通常约10-约30mg活性成分。术语“单位剂型”是指作为适用于人患者和其它哺乳动物的单元剂量的物理上分离的单位，每一单位含有经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质和与其混合的适宜的药用赋型剂。
活性化合物可在很大剂量范围中有效，通常按药物有效量给药。但应理解，实际给予化合物的量通常由医师根据相关情况决定，包括所治疗的病症、选择的给药途径、给予的具体化合物、个体患者的年龄、重量和反应、患者症状的严重性等。
对于制备固体组合物例如片剂，使主要的活性成分与药用赋型剂混合，形成含有本发明化合物的均匀混合物的预制剂固体组合物。当这些预制剂组合物被称为均匀时，活性成分通常均匀地分散在整个组合物中，便于可容易地将该组合物细分为同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂细分为含例如0.1-约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。
可将本发明的片剂或丸剂包衣或者复合(compounded)，以便得到提供长效作用优点的剂型。例如，片剂或烷基可含有内层剂量和外层剂量组分，后者以被膜的形式附在前者的表面。这两种组分可被肠溶层隔离，肠溶层用于阻止胃中崩解和让内层组分完整无缺地通过并进入十二指肠，或延迟内层组分释放。多种物质可用作此类肠溶层或包衣剂，此类物质包括多种高分子酸和高分子酸与此类物质例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
其中可掺入本发明化合物和组合物，用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆、水或油混悬液和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳液；酏剂和类似的药用溶媒。
吸入或吹入用组合物包括在药学上可接受的水和有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液，及粉末。该液体和固体组合物可含有上述适宜的药学上可接受的赋型剂。在某些实施方式中，通过可产生全身或局部作用的口服或鼻呼吸途径给予所述组合物。可通过使用惰性气体将组合物雾化。可直接从喷雾装置吸入雾化液，或喷雾装置可连接面罩帐(tent)或间歇式正压呼吸机。可口服或由按适当方式递送制剂的装置通过鼻腔给予溶液、混悬液或粉末组合物。
给予患者的化合物或组合物的量可不同，它取决于给药的对象、给药的目的例如预防或治疗、患者的状态、给药的方式等。在治疗应用中，可给予已患有疾病的患者足以治愈或至少部分抑制该疾病的症状及其并发症的量的组合物。有效剂量要取决于所治疗的疾病状况；和主治医师根据例如该疾病的严重性、患者的年龄、重量和一般状态等因素所作的判断。
给予患者的组合物可以是上述药物组合物形式。可通过常规消毒技术将这些组合物灭菌或无菌过滤。可将水溶液包装在用于原样使用的包装容器中，或将它冻干，临用前，使该冻干制剂与无菌水载体结合。所述化合物制剂的pH通常为3-11，更优选5-9，最优选7-8。应理解，使用某些前述赋型剂、载体或稳定剂可导致形成药用盐。
本发明化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗的具体用法、给予化合物的方式、患者的健康和病症、签处方医师判断而定。本发明化合物在药物组合物的比例或浓度可依多种因素而异，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如，可通过含约0.1-约10％w/v化合物的用于肠胃外给药的生理缓冲水溶液给予本发明化合物。某些典型的剂量范围为约1μg/kg-约1g/kg体重/日。在某些实施方式中，剂量范围为约0.01mg/kg-约100mg/kg体重/日。该剂量很可能取决于此类变量，如具体患者的疾病或病症的种类和进展的程度、总体健康状况、所选择的化合物的相对生物效力、赋型剂的组成及其给药途径。可由通过体外或动物模型试验系统得到的剂量-反应曲线推断有效剂量。
本发明化合物也可与一种或多种其它活性成分配制在一起，所述其它活性成分可包括任何药物，例如抗病毒药、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、消炎药、镇痛药、以及用于治疗糖尿病或肥胖、高血糖、高血压、高脂血症等的药物。用于治疗代谢紊乱并可与本发明化合物组合的药物包括但不限于糊精类似物、肠降血糖素拟似物、肠降血糖素降解酶二肽基肽酶-IV的抑制剂、过氧化物酶体增殖子激活的受体(PPAR)-a和PPAR-g、以及CB1大麻素受体抑制剂。
将通过具体实施例更详细地说明本发明。为了说明目的，提供以下实施例，但不应视为以任何方式限制本发明。本领域技术人员会容易意识到，可改变或改进多个非关键性参数，但得到的结果基本相同。
实施例
通过采用带有定量分级(mass directed fractionation)的沃特斯(Waters)FractionLynx LC-MS系统的快速柱色谱法或者反相液相色谱法纯化所有化合物。色谱柱：沃特斯XBridge C18 5m，19×100mm；流动相A：含有0.15％NH4OH的水，流动相B：含有0.15％NH4OH的乙腈，流速为30ml/m，采用在文献[“制备型LC-MS纯化：改善的化合物特定方法优化，K.Blom，B.Glass，R.Sparks，A.Combs，J.Combi.Chem.，2004，6，874-883]([″PreparativeLC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization″，K.Blom，B.Glass，R.Sparks，A.Combs，J.Combi.Chem.，2004，6，874-883])中所述的化合物特定方法优化程序对每种化合物的分离梯度进行了优化。
然后，一般采用分析型LC/MS在下述条件下对分离的产物进行纯度检验：仪器：安捷伦1100系列，LC/MSD，色谱柱：Waters SunfireTM C18 5m，2.1×5.0mm，缓冲液：流动相A：含有0.025％TFA的水，流动相B：含有0.025％TFA的乙腈，梯度：缓冲液B在3分钟内从2％到80％，流速1.5mL/min。
实施例1
5-{3-氟-4-[(5S)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001016833500161
步骤1：哌啶-1，3-二羧酸1-苄酯，3-乙酯
Figure GPA00001016833500162
将氯甲酸苄酯(Aldrich，产品编号：119938)(191mL，1.34mol)缓慢地加入至在二氯甲烷(1000mL)中的哌啶-3-羧酸乙酯(Aldrich，产品编号：194360)(200g，1.27mol)和三乙胺(266mL，1.91mol)经过冷却(在0℃)的混合物，使反应混合物温度逐渐升至室温，并搅拌了3个小时。通过加入1N HCl水溶液来淬灭该反应，并用二氯甲烷对产物提取了几次。对合并的提取物依次用水、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水进行清洗，在MgSO4上进行干燥，在减压下过滤、浓缩，即得到所需要的产物油(359.8g，97％)。LC/MS 292.2(M+H)+。
步骤2：3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)哌啶-1，3-二羧酸1-苄酯，3-乙酯
Figure GPA00001016833500163
用2个小时时间向溶于THF(400ml)并在-78℃下冷却的哌啶-1，3-二羧酸1-苄酯，3-乙酯(120.0g，0.412mol)中逐滴加入了270mL的双(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(1M THF溶液，Aldrich，产品编号：245585)，在-78℃下对该混合物再搅拌了1个小时，然后，用1个小时时间缓慢加入了1-溴-3-甲基丁-2-烯(Aldrich产品编号：249904)(71mL，0.62mol)。在-78℃下对该混合物搅拌了30分钟，并使其温度上升至室温，再次搅拌了3个小时。用1N HCl水溶液淬灭该混合物的反应。在减压下去除大部分THF。用乙酸乙酯对残留物进行了提取。将合并的提取物依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水进行清洗，并在MgSO4上进行了干燥，在减压下进行了过滤、浓缩。利用10～20％乙酸乙酯的己烷溶液通过在硅胶柱上的快速柱层析法来纯化粗残留物，得到所需产物(140g，94％)。LC/MS：m/e＝332.2(M+H)+。
步骤3：3-(2-氧代乙基)哌啶-1，3-二羧酸1-苄酯，3-乙酯
在-78℃下，使臭氧通过3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)哌啶-1，3-二羧酸1-苄酯，3-乙酯(35.2g，0.0979mol)的二氯甲烷溶液(800mL)，直到溶液的颜色变蓝为止。然后，用氮气冲洗该反应混合物，直到蓝色消失。向其加入了二甲硫(Aldrich，产品编号：274380)(14mL，0.19mol)和三乙胺(26.5mL，0.19mol)，混合物室温搅拌过夜。在减压下除去挥发性溶剂，用20％乙酸乙酯的己烷溶液通过硅胶柱快速层析法直接纯化残留物，以定量产率得到了所需产物。LC/MS 334.2(M+H)+
Step4：2-(顺式-4-羟基环乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羟酸苄酯
Figure GPA00001016833500172
在室温下，向顺式-4-氨基环己醇盐酸盐(购自斯佳药物实验室(SijiaMedchem Lab)，中国)(13.8g，0.0910mol)和3-(2-氧代乙基)哌啶-1，3-二羧酸1-苄酯，3-乙酯(31.0g，0.0930mol)的1，2-二氯乙烷(250mL)的悬浮液中加入三乙胺(23.3mL，0.167mol)。混合物40℃搅拌过夜。然后，向上述混合物中加入了三乙酰氧基硼氢化钠(Aldrich，产品编号：316393)(49.3g，0.232mol)并在室温下搅拌了1个小时。LC/MS数据表明起始物质被消耗，并且观察到了具有m/e：433.2(M+H)+的中间产物。
然后，在80℃温度下对该混合物加热了4个小时，或直到LC/MS数据表明中间产物胺(m/e：433.2)已被消耗。用NaHCO3水溶液淬灭该反应混合物。用盐水清洗有机层，并在MgSO4上进行了干燥，在减压下进行了过滤和浓缩。粗材料在减压下干燥过夜，得到了无色的黏稠性油(26.9g，66.8％)。LC/MS m/e 387.2(M+H)+
步骤5：(5S)-2-(顺式-4-羟基环乙基)-1-氧代-2，7-二氮架爆[4.5]癸烷-7-羧酸苄酯
Figure GPA00001016833500181
在采用Chiralcel OD-H色谱柱(3.0×25cm，5微米粒度，ChiralTechnologies)，用30％乙醇/己烷(等度，22mL/min)洗脱的Agilent 1100系列制备型系统中对由上述步骤得到的外消旋混合物(26.9g)进行提纯。柱负荷为大约150mg/进样，通过在220nM处的UV吸光度触发峰收集。在大约8.5分钟时进行峰1洗脱，在大约9.8分钟时进行峰2洗脱。峰2的馏分被合并和浓缩，以提供所需的白色泡沫状固体产物(11.9g)。通过使用设置有Chiralcel OD-H色谱柱(4.6×250mm，5微米粒度，ChiralTechnologies)，并用30％乙醇/己烷(等度，0.8mL/min)洗脱的Agilent 1100系列分析型系统来确定峰2混合物质的光学纯度。LC/MS m/e 387.2(M+H)+。根据近似模拟(close analog)的X射线单晶结构测定确定了峰2的绝对立体化学：(5S)-2-(反-4-羟基环乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸苄酯和如在步骤5a-c中所述制备的(5S)-2-(顺式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮。
步骤5a：2-(顺式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸苄酯
Figure GPA00001016833500182
在室温下，向经过搅拌的(5S)-2-(顺式-4-羟基环乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸苄酯(60.00g，155.2mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(160mL)溶液中加入1H-咪唑(32.0g，466mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(36.2g，233mmol)。对该反应混合物在室温下搅拌了4个小时，用水(150mL)淬灭，用EtOAc(3×150mL)萃取。用盐水清洗合并的有机层，并在硫酸钠上进行了干燥，在减压下进行了过滤和浓缩，得到了粗产物(84g)。得到的粗产物通过庚烷重结晶，获得纯净产物(55.4g)。母液经过浓缩和在硅胶柱上的快速层析(洗脱用AcOEt/己烷)提纯又得到了14.4g产物，总产率为89.7％。
步骤5b：2-(顺式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-2，7-二氮架螺[4.5]癸烷-1-酮
Figure GPA00001016833500191
在氮气氛围下，向2-(顺式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸苄酯(18.0g，35.9mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入10％钯碳(Aldrich，产品编号：520888)(1.8g，1.5mmol)。氢化该反应混和物，并在50psi下振荡20h。将该反应混合物通过硅藻土垫进行过滤，然后用甲醇(300mL)进行清洗。在减压下浓缩该滤液，以定量产率得到了所需产物白色固体。
步骤5c：(5S)-2-(顺式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
Figure GPA00001016833500192
在室温下将2-(顺式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(7.00g，19.1mmol)溶解在乙腈(50mL)和甲醇(7mL)中。在起始反应物质完全溶解后，将溶液加热至70℃。在65-70℃温度下，向上述溶液中缓慢地加入(2R)-羟基(苯基)乙酸(1.45g，9.55mmol)的乙腈(20mL)溶液。添加后，将该溶液在74℃下加热了10分钟，使其过夜缓慢地冷却至室温，通过过滤收集所形成的晶体，得到3.38g所需的产物(2R)-羟基(苯基)乙酸盐。将所得到的产物盐(3.38g)溶解在水(50mL)中，用40mL K2CO3水溶液(2.0M)调节溶液至pH～12。用二氯甲烷对该混合物进行提取(3次)。合并的有机层用硫酸镁进行干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到所需的产物游离碱(无色结晶固体)(2.37g)，通过X射线单晶结构测定确立了该化合物的绝对立体化学：(5S)-2-(顺式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮的(2R)-羟基(苯基)乙酸盐。
步骤6：(5S)-2-(顺式-4-羟基环乙基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
Figure GPA00001016833500201
将在步骤5中制备的(5S)-2-(顺式-4-羟基环乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸苄酯(0.266g，0.000688mol)溶解于甲醇(5.0mL)中，在室温下，在有10％钯碳(Aldrich，产品编号：520888)(20.0mg)存在下，于氢气氛围中搅拌该溶液2h。过滤该反应混和物，在减压下除去挥发性溶剂，以定量产率获得所需产物。LC/MS m/e 253.2(M+H)+。
步骤7：(5S)-7-(4-溴-2-氟苯基)-2-(顺式-4-羟基环乙基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
Figure GPA00001016833500202
将(5S)-2-(顺式-4-羟基环乙基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(1.04g，0.00412mol)、4-溴-2-氟-1-碘苯(Aldrich，cat#：283304)(1.85g，0.00615mol)、碘化亚铜(I)(Aldrich，cat#：215554)(0.122g，0.000640mol)、磷酸钾(2.63g，0.0124mol)和1.2-乙二醇(0.48mL，0.0086mol)的混合物的1-丁醇(3.90mL)溶液在氮气下100℃加热2d。用水淬灭反应，用乙醚提取。合并有机层，并用水和盐水清洗，在Na2SO4上干燥，过滤。在减压下蒸发滤液。通过在硅胶柱(用0-5％甲醇的DCM溶液洗脱)上的快速柱层析法对残留物提纯，得到了所需的产物(950mg，54.2％)。LC/MS m/e 425.1/427.0(M+H)+。
步骤8：5-3-氟-4-[(5S)-2-(顺式-4-羟基环乙基)-1-氧代-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
将磷酸钾(637mg，0.00300mol)的水(3.00mL)溶液加入(5S)-7-(4-溴-2-氟苯基)-2-(顺式-4-羟基环乙基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(425mg，0.00100mol)、N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺(Frontier Inc.，cat#：M10074)(393mg，0.00150mol)和四(三苯基膦)钯(Aldrich，cat#：216666)(35mg，0.000030mol)的混合物的1，4-二噁烷(3.00mL)溶液中。将所得到的混合物在120℃温度下加热了24h。用乙酸乙酯对该混合物进行稀释，并用水和盐水进行清洗。有机层在Na2SO4上干燥，并在减压下进行过滤浓缩。通过在硅胶柱(用5％甲醇的DCM溶液洗脱)上的快速柱层析法对残留物进行了提纯，得到了所需产物(285mg，59.3％)。LC/MS m/e 481.2(M+H)+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.89(1H，dd，J＝2.5，0.6Hz)，8.76(1H，q，J＝4.7Hz)，8.22(1H，dd，J＝8.4，2.5Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.4，0.6Hz)，7.65(1H，dd，J＝14.2，2.1Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.13(1H，t，J＝8.5Hz)，4.37(1H，d，J＝3.1Hz)，3.78(1H，m)，3.71(1H，m)，3.21-3.38(3H，m)，3.07(1H，d，J＝11.4Hz)，2.81(3H，d，J＝4.7Hz)，2.64-2.74(2H，m)，2.18-2.26(1H，m)，1.60-1.91(8H，m)，1.39-1.51(3H，m)，1.21-1.30(2H，m)。
实施例2
5-{3-氟-4-[(5S)-2-(顺式-4-羟基环乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001016833500211
步骤1：5-溴-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001016833500221
在室温下，将草酰氯(20.0mL，0.236mol)加入至5-溴吡啶-2-羧酸(AlfaAesar，cat#：B25675)(10.1g，0.0500mol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，接着滴入5滴DMF。在室温下，搅拌该混合物2h。在减压下蒸发挥发性成分。将残留物与甲苯共沸蒸发了2次。然后将残留物溶解在DCM(30mL)中，接着加入30mL的二甲胺的THF溶液(2.0M)(Aldrich，cat#：391956)和乙基二异丙基胺(20.0mL)(Aldrich，cat#：496219)。在室温下对该混合物搅拌了3个小时。用DCM(100mL)稀释反应混合物，并用水、1N HCl和盐水进行了清洗。将有机相在Na2SO4上进行干燥，过滤，浓缩，得到了所需产物(10.5g，91.7％)。
步骤2：N，N-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001016833500222
将5-溴-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺(5.73g，0.0250mol)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]双[[1，3，2]二氧杂硼戊烷](6.98g，0.0275mol)(Aldrich，cat#：473294)、与二氯甲烷(1∶1)络合的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(0.6g，0.0007mol)(Aldrich，cat#：379670)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(0.4g，0.8mmol)(Aldrich，cat#：177261)和醋酸钾(7.36g，0.0750mol)的混合物的1，4-二噁烷(100mL)溶液在120℃下加热了20h。冷却后，将混合物浓缩，用乙酸乙酯进行稀释，并用饱和NH4Cl溶液、水和盐水清洗；在Na2SO4上进行干燥。过滤后，将滤液浓缩，在硅胶柱上(用乙酸乙酯/己烷洗脱)将粗物质进一步提纯，从而得到所需产物(4.7g，68％)。
步骤3：5-{3-氟-4-[(5S)-2-(顺式-4-羟基环乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基l}-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
以N，N-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺和(5S)-7-(4-溴-2-氟苯基)-2-(顺式-4-羟基环乙基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮作为起始材料，采用类似于实施例1步骤8的合成中所述的方法来制备这一化合物。LC/MS m/e 495.3(M+H)+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.86(1H，d，J＝1.7Hz)，8.15(1H，dd，J＝8.1，2.3Hz)，7.51-7.65(3H，m)，7.12(1H，t，J＝8.9Hz)，4.37(1H，d，J＝3.1Hz)，3.78(1H，m)，3.71(1H，m)，3.22-3.38(3H，m)，3.06(1H，d，J＝11.7Hz)，3.00(3H，s)，2.97(3H，s)，2.64-2.74(2H，m)，2.18-2.27(1H，m)，1.60-1.91(8H，m)，1.39-1.51(3H，m)，1.22-1.30(2H，m)。
实施例3
N-乙基-5-{3-氟-4-[(5S)-2-(顺式-4-羟基环乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001016833500231
步骤1：N-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001016833500232
以5-溴吡啶-2-羧酸作为起始材料，采用类似于实施例2步骤1&2的合成中所述的方法来制备这一化合物。
步骤2：N-乙基-5-{3-氟-4-[(5S)-2-(顺式-4-羟基环乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}吡啶-2-甲酰胺
以N-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺和(5S)-7-(4-溴-2-氟苯基)-2-(顺式-4-羟基环乙基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮作为起始材料，采用类似于实施例1步骤8的合成中所述的方法来制备这一化合物。LC/MS m/e 495.3(M+H)+。
实施例4
5-{3-氯代-4-[(5S)-2-(顺式-4-羟基环乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}-N-乙基吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001016833500241
步骤1：(5S)-7-(4-溴-2-氯苯基)-2-(顺式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
Figure GPA00001016833500242
将(5S)-2-(顺式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(0.282g，0.000769mol)、4-溴-2-氟-1-碘苯(0.293g，0.000922mol)(Lancaster，cat#：19245)、碘化亚铜(I)(0.015g，0.000077mol)、磷酸钾(0.490g，0.00231mol)和1.2-乙二醇(0.0857mL，0.00154mol)的混合物的1-丁醇(0.75mL)溶液在氮气下100℃加热2d。在减压下，对该混合物进行过滤和浓缩，通过在硅胶柱(用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)上的快速柱层析法对残留物进行了提纯，得到了所需的产物。
步骤2：5-{3-氯代-4-[(5S)-2-(顺式-4-羟基环乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}-N-乙基吡啶-2-甲酰胺
向经过搅拌的(5S)-7-(4-溴-2-氯苯基)-2-(顺式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(20mg，0.00004mol)、与二氯甲烷(1∶1)络合的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(2.0mg)、四(三苯基膦)钯(1.0mg)和碳酸钾(14.9mg，0.000108mol)的混合物的无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入N-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺(14.5mg，0.054mmol)。将所得到的反应混合物在150℃下加热并搅拌过夜，接着通过加入1.7M氟硅酸的水(0.10mL)溶液去除TBS保护基团，该混合物室温搅拌过夜，然后，利用RP-HPLC直接纯化该反应混合物，得到所需产物。LC/MS m/e 511.2(M+H)+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.92(1H，d，J＝2.3Hz)，8.84(1H，t，J＝5.9Hz)，8.26(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，8.06(1H，d，J＝8.2Hz)，7.89(1H，d，J＝2.2Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.30(1H，t，J＝8.5Hz)，4.39(1H，d，J＝3.1Hz)，3.80(1H，m)，3.72(1H，m)，3.24-3.44(5H，m)，3.01(1H，d，J＝11.4Hz)，2.63-2.74(2H，m)，2.40-2.53(1H，m)，1.64-1.91(8H，m)，1.41-1.53(3H，m)，1.20-1.32(2H，m)，1.13(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例5
比较数据
我们意外地发现，相对于类似化合物(5S)-7-(2，4-二氟苯基)-2-(反式-4-羟基环乙基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(比较例1)和3-氟-4-[2-(反式-4-羟基环乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈(比较例2)，本发明的化合物对离子通道活性(如通过hERG膜片钳检测技术测量的那样)表现出适宜的低抑制性；具体请参考WO 2006/053024。表1比较了效能和对离子通道活性抑制的数据。虽然本发明的化合物(由实施例1和2代表)与比较化合物具有相似的效能，但是本发明化合物对离子通道活性的抑制却意外地比比较化合物低3-14倍。实施例3和4的化合物表现出相似的特性。
表1
化合物   IC50(nM)h-HSD1   IC50(nM)h-PBMC   hERG(Patch)％inh10M
 实施例1   ＜20   ＜20   ＜10
 实施例2   ＜20   ＜20   ＜18
 比较例1   ＜20   ＜20   ＞74
 比较例2   ＜20   ＜20   ＞45
根据Hamill O.P.等人，“Improved patch clamp techniques for highresolution current recording from cells and cell free membrane patches，”Pflugers Arch.1981，v.391，pp.85-100所述步骤进行了hERG膜片钳检测。通过执行下述实施例6和7中的步骤得到了效能数据。
下述表2给出了实施例2的化合物和比较例3的(4-{5-氯-6-[(5S)-2-(顺式-4-羟基环乙基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺的另外的比较数据；见WO 2006/053024)。
表2
  参数   实施例2   比较例3
  人血清中的游离组分(free fraction) 22％ 4.4％
  细胞效能(IC50)   0.3nM   0.6nM
  等于IC50的人体血浆中的目标药物浓度 1.4nM 13.6nM
  hERG膜片10μM   14％   33％
  口服5mg/kg剂量后，在大鼠血浆中的最大浓度 3.36μM 0.4μM
  口服5mg/kg剂量后血浆暴露AUC(Plasma exposure afteroral 5mg/kg dose AUC) 8.3(μM*h) 0.5(μM*h)
根据标准操作步骤，通过平衡透析法将血浆中的游离药物与结合药物分离来测定游离组分。根据下述实施例7的步骤获得了细胞效能数据。通过细胞效能除以游离组分计算出了目标药物浓度。根据上述的步骤得到了hERG膜片钳数据。根据常规步骤，在单次口服5mg/kg剂量的大鼠上进行了药代动力学研究。通过采用WinNonlin版本5.0.1的标准无间隔(non-compartmental)法，使用血浆浓度-时间数据确定了Cmax和AUC药代动力学参数。
这一实施例表明了所要求保护的化合物的某些特性。未说明关于比较化合物是否代表了与本发明的化合物最接近的结构类似物，也未说明是否展示了所有可能的比较数据，因为(本领域技术人员)能够合理地区分什么构成相近的结构类似物以及什么构成相关的比较数据。
实施例6
11βHSD1的酶学测定
所有体外试验使用澄清的裂解液作为11βHSD1活性的来源。通过离心获得了HEK-293瞬时转染子，其表达带有表位标签的全长人11HSD1。使大约2×107细胞再次悬浮于40mL的裂解缓冲液(25mM Tris-HCl，pH 7.5，0.1M NaCl，1mM MgCl2和250mM蔗糖)中，在微射流均质机(microfluidizer)中裂解。通过离心使裂解液澄清，等分上清液并冷冻。
测试化合物对11βHSD1的抑制通过邻近闪烁分析(SPA)进行了体外评价。将干燥的测试化合物以5mM溶解于DMSO中。这些在DMSO中稀释为用于SPA测试的合适浓度。将2倍系列稀释的化合物0.8μL点在DMSO中的384孔培养板上，以便覆盖3logs的化合物浓度。向每孔中加入20μL澄清裂解液。通过添加测定缓冲液(25mM Tris-HCl，pH 7.5，0.1MNaCl，1mM MgCl2)中的20μL底物-辅因子混合物至终浓度为400μMNADPH、25nM 3H-可的松和0.007％Triton X-100来使反应开始。将培养板在37℃下培养了1个小时。通过添加40μL抗小鼠涂覆的SPA珠来淬灭反应，所述SPA珠与10μM生胃酮(carbenoxolone)和皮质醇特异性单克隆抗体进行了预孵育。在Topcount闪烁计数器上读取之前，将反应终止的板在室温下至少培养30分钟。无裂解液、被抑制的裂解液和无mAb的对照，按照常规进行。在这些条件下，大约30％加入的可的松在非抑制反应中被11βHSD1还原。
实施例7
基于细胞的11βHSD1活性测定
利用Ficoll密度离心法，从正常人志愿者中分离外周血单核细胞(PBMCs)。将细胞以4×105个/孔在200μL AIM V(Gibco-BRL)培养基中接种于96孔板上。用50ng/ml的重组人IL-4(R&D Systems)刺激细胞过夜。第二天早上，在各种浓度的化合物存在或不存在的情况下，加入200nM可的松(Sigma)。将这些细胞培养48个小时，然后收获上清液。用市售的ELISA(Assay Design)测定了可的松向皮质醇的转变。
通过上述说明，对本领域的技术人员显而易见的是，除了本文说明之外，还可以对本发明进行各种修改。应将这些修改包含在所附权利要求的范围之内。在本申请中引用的每个参考文献，包括所有专利、专利申请书和公开物，都以引用的方式全文并入本文。

Claims (10)

1.一种化合物，其为：
5-{3-氟-4-[(5S)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
2.一种化合物，其为：
5-{3-氟-4-[(5S)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
3.一种化合物，其为：
N-乙基-5-{3-氟-4-[(5S)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}吡啶-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
4.一种化合物，其为：
5-{3-氯-4-[(5S)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}-N-乙基吡啶-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
5.一种组合物，其包含权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
6.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制11βHSD1活性的药物中的应用。
7.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制细胞中可的松向皮质醇转变的药物中的应用。
8.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制细胞中产生皮质醇的药物中的应用。
9.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肥胖、糖尿病、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、高血糖、高血压、高脂血症、认知损害、抑郁、痴呆、青光眼、心血管紊乱、骨质疏松症、炎症、代谢综合征、雄激素过多、或多囊性卵巢综合征(PCOS)的药物中的应用。
10.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗II型糖尿病的药物中的应用。
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