JP2014015463A - 11−ベータヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の阻害剤としてのスピロ環 - Google Patents
11−ベータヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の阻害剤としてのスピロ環 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014015463A JP2014015463A JP2013148780A JP2013148780A JP2014015463A JP 2014015463 A JP2014015463 A JP 2014015463A JP 2013148780 A JP2013148780 A JP 2013148780A JP 2013148780 A JP2013148780 A JP 2013148780A JP 2014015463 A JP2014015463 A JP 2014015463A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- 11βhsd1
- acceptable salt
- compound
- diazaspiro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 hydroxyl steroid Chemical class 0.000 title abstract description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 13
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 title abstract description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 31
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 17
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 16
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 15
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 15
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 15
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 claims description 14
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 13
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- KJLVJZMBTRGMSA-TYPXCFOJSA-N C1=NC(C(=O)N(C)C)=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1N1C[C@]2(C(N([C@H]3CC[C@@H](O)CC3)CC2)=O)CCC1 Chemical compound C1=NC(C(=O)N(C)C)=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1N1C[C@]2(C(N([C@H]3CC[C@@H](O)CC3)CC2)=O)CCC1 KJLVJZMBTRGMSA-TYPXCFOJSA-N 0.000 claims description 3
- CLJKBVWLRJFASS-TYPXCFOJSA-N C1=NC(C(=O)NCC)=CC=C1C(C=C1Cl)=CC=C1N1C[C@]2(C(N([C@H]3CC[C@@H](O)CC3)CC2)=O)CCC1 Chemical compound C1=NC(C(=O)NCC)=CC=C1C(C=C1Cl)=CC=C1N1C[C@]2(C(N([C@H]3CC[C@@H](O)CC3)CC2)=O)CCC1 CLJKBVWLRJFASS-TYPXCFOJSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- KCFZVVQSKXMAHC-OBTVHEKISA-N C(C)N1CC=CC(=C1)C1=CC(=C(C=C1)N1C[C@@]2(CCN(C2=O)[C@@H]2CC[C@@H](CC2)O)CCC1)F Chemical compound C(C)N1CC=CC(=C1)C1=CC(=C(C=C1)N1C[C@@]2(CCN(C2=O)[C@@H]2CC[C@@H](CC2)O)CCC1)F KCFZVVQSKXMAHC-OBTVHEKISA-N 0.000 claims description 2
- MJXMCPSWRAHFKA-ISCCLHIJSA-N C1=NC(C(=O)NC)=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1N1C[C@]2(C(N([C@H]3CC[C@@H](O)CC3)CC2)=O)CCC1 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1N1C[C@]2(C(N([C@H]3CC[C@@H](O)CC3)CC2)=O)CCC1 MJXMCPSWRAHFKA-ISCCLHIJSA-N 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 40
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 7
- 229960000530 carbenoxolone Drugs 0.000 description 7
- OBZHEBDUNPOCJG-SZTGPWMUSA-N carbenoxolone Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@@H]34)[C@](C)(C(O)=O)CC[C@@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@H]1[C@@]3(C)CC[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)C1(C)C OBZHEBDUNPOCJG-SZTGPWMUSA-N 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical group N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 4
- 229940126558 11β-HSD1 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 3
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- TVMRHMZREIYXSR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NCC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 TVMRHMZREIYXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-M (R)-mandelate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAHIOPLUYZETN-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-ethyl 3-(3-methylbut-2-enyl)piperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)(CC=C(C)C)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JWAHIOPLUYZETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNNQIBXLAHVDDL-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=N1 MNNQIBXLAHVDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- NBKWDUBXGBFSRT-QIDMFYOTSA-N C1C[C@@H](O)CC[C@H]1N1C(=O)C2(CN(CCC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@H]1N1C(=O)C2(CN(CCC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 NBKWDUBXGBFSRT-QIDMFYOTSA-N 0.000 description 2
- CJSBFRNBFUXVPD-XUEDKKMFSA-N C1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC[C@H]1N1C(=O)C2(CN(CCC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 Chemical compound C1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC[C@H]1N1C(=O)C2(CN(CCC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 CJSBFRNBFUXVPD-XUEDKKMFSA-N 0.000 description 2
- BRAYOBAUTXTMLZ-UZINWLIJSA-N C1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC[C@H]1N1C(=O)[C@]2(CN(CCC2)C=2C(=CC(Br)=CC=2)Cl)CC1 Chemical compound C1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC[C@H]1N1C(=O)[C@]2(CN(CCC2)C=2C(=CC(Br)=CC=2)Cl)CC1 BRAYOBAUTXTMLZ-UZINWLIJSA-N 0.000 description 2
- JWMRGBVPWDUFDG-QKLQHJQFSA-N C1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC[C@H]1N1C(=O)[C@]2(CNCCC2)CC1 Chemical compound C1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC[C@H]1N1C(=O)[C@]2(CNCCC2)CC1 JWMRGBVPWDUFDG-QKLQHJQFSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000004509 aqueous humor production Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000005564 crystal structure determination Methods 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000001890 gluconeogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 201000010066 hyperandrogenism Diseases 0.000 description 2
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 2
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- RNCGUUHRBRONRG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N(C)C)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 RNCGUUHRBRONRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQBYJYXCQYBVTB-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-ethyl 3-(2-oxoethyl)piperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)(CC=O)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SQBYJYXCQYBVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJRONXOELMBCSE-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-ethyl piperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJRONXOELMBCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-KJQYFISQSA-N 11-dehydrocorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-KJQYFISQSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindole Chemical compound C1=CC=C2CN=CC2=C1 LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(O)CC1 RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHHKQBZOURGNLR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC=C1I OHHKQBZOURGNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQRHFAPOFNDZHY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n,n-dimethylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(Br)C=N1 KQRHFAPOFNDZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- ZSJOJWATJLRIIC-JWZKTCGFSA-N C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1C(C=C1Cl)=CN=C1N1C[C@]2(C(N([C@H]3CC[C@@H](O)CC3)CC2)=O)CCC1 Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1C(C=C1Cl)=CN=C1N1C[C@]2(C(N([C@H]3CC[C@@H](O)CC3)CC2)=O)CCC1 ZSJOJWATJLRIIC-JWZKTCGFSA-N 0.000 description 1
- PGNJVNXABNYBNA-UYJZDEDHSA-N C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1N1C(=O)C2(CN(CCC2)C=2C(=CC(=CC=2)C#N)F)CC1 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1N1C(=O)C2(CN(CCC2)C=2C(=CC(=CC=2)C#N)F)CC1 PGNJVNXABNYBNA-UYJZDEDHSA-N 0.000 description 1
- NBKWDUBXGBFSRT-IPJJNNNSSA-N C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@]2(CN(CCC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@]2(CN(CCC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 NBKWDUBXGBFSRT-IPJJNNNSSA-N 0.000 description 1
- MSCZVEYRVBVCEA-FTRWYGJKSA-N C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@]2(CN(CCC2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC1 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@]2(CN(CCC2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC1 MSCZVEYRVBVCEA-FTRWYGJKSA-N 0.000 description 1
- NBKWDUBXGBFSRT-JQVVWYNYSA-N C1C[C@@H](O)CC[C@H]1N1C(=O)[C@]2(CN(CCC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@H]1N1C(=O)[C@]2(CN(CCC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 NBKWDUBXGBFSRT-JQVVWYNYSA-N 0.000 description 1
- DRKKVWMUBCTBPC-YRNRMSPPSA-N C1C[C@@H](O)CC[C@H]1N1C(=O)[C@]2(CN(CCC2)C=2C(=CC(Br)=CC=2)F)CC1 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@H]1N1C(=O)[C@]2(CN(CCC2)C=2C(=CC(Br)=CC=2)F)CC1 DRKKVWMUBCTBPC-YRNRMSPPSA-N 0.000 description 1
- JWMRGBVPWDUFDG-XEWABKELSA-N C1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC[C@H]1N1C(=O)C2(CNCCC2)CC1 Chemical compound C1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC[C@H]1N1C(=O)C2(CNCCC2)CC1 JWMRGBVPWDUFDG-XEWABKELSA-N 0.000 description 1
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 1
- 0 CO[C@](CC1)CC[C@]1*(CCC12C*(*)CCC1)C2=O Chemical compound CO[C@](CC1)CC[C@]1*(CCC12C*(*)CCC1)C2=O 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000033054 Cushing disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000928753 Homo sapiens 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001002709 Homo sapiens Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 206010027339 Menstruation irregular Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032860 Partial vision loss Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 108090000472 Phosphoenolpyruvate carboxykinase (ATP) Proteins 0.000 description 1
- 102100034792 Phosphoenolpyruvate carboxykinase [GTP], mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 208000013521 Visual disease Diseases 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 102000055229 human IL4 Human genes 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LUMBLRWRRONQMO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 LUMBLRWRRONQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000024121 nodulation Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000002747 omentum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000005009 osteogenic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000004203 pancreatic function Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012402 patch clamp technique Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001127 pigmented epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- HWYNYLXTVJYPOW-UHFFFAOYSA-N piperidine-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN(C(O)=O)C1 HWYNYLXTVJYPOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002105 relative biological effectiveness Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 201000005428 steroid-induced glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009960 sympathetic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012301 transgenic model Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
本発明は、11-βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1(11βHSD1)の阻害剤である特定のスピロ環化合物、該スピロ環化合物を含有する組成物、ならびに糖尿病、肥満および他の疾患の処置のために該スピロ環化合物を使用する方法に関する。
糖質コルチコイドの可動域(excursion)の制御における視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸(axis)の重要性は、分泌もしくは作用の過剰または欠損のいずれかによる HPA 軸における恒常性の崩壊が、それぞれクッシング症候群またはアジソン病をもたらすという事実から明白である(Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism、eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill、New York)、4th Ed.: 387-524)。クッシング症候群(副腎または下垂体の腫瘍から起こる全身的な糖質コルチコイド過剰を特徴とする希な疾患)を有する患者または糖質コルチコイド治療を受ける患者は、可逆的な内臓脂肪型肥満を発症する。興味深いことに、クッシング症候群の患者の表現型は、リーブン(Reaven’s)メタボリックシンドローム(シンドローム X またはインスリン抵抗性症候群としても知られる)の表現型と非常に類似しており、その症状は内臓肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血圧、2型糖尿病および高脂血症を包含する(Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131)。しかし、循環する糖質コルチコイドの濃度はメタボリックシンドロームの患者の大部分において上昇しないため、ヒト肥満の多くみられる形態における糖質コルチコイドの役割は未だ不明なままである。実際、標的組織に対する糖質コルチコイドの作用は、循環レベルのみならず細胞内濃度にも依存し、脂肪組織および骨格筋において局所的に増強された糖質コルチコイドの作用が、メタボリックシンドロームにおいて証明されている。活性な糖質コルチコイドを不活性な形態から再生し、細胞内の糖質コルチコイド濃度の調節において中心的な役割を果たす 11βHSD1 の酵素活性が、肥満個体からの蓄積脂肪において一般的に上昇しているという証拠が蓄積してきている。このことは、肥満およびメタボリックシンドロームにおける局所的な糖質コルチコイド再活性化の役割を示唆する。
上記の通り、多数の証拠により、11βHSD1 活性の阻害が、肥満および/またはメタボリックシンドローム集団の症状、例えばグルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧および/または高脂血症との戦いにおいて有効であり得ることが示唆されている。糖質コルチコイドはインスリン作用の公知のアンタゴニストであり、細胞内コルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害による局所的糖質コルチコイドレベルの減少は、肝臓および/または末梢のインスリン感受性を増大させ、内臓脂肪蓄積を強力に減少させる。上記の通り、11βHSD1 ノックアウトマウスは、高血糖に対して抵抗性であり、重要な肝臓の糖新生酵素の誘導の減弱を示し、脂肪におけるインスリン感受性の顕著な増大を示し、改善された脂質プロファイルを有する。さらに、これらの動物は、高脂肪食に誘導される肥満に対して抵抗性を示す (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。従って、11βHSD1 の阻害は、肝臓、脂肪および/または骨格筋において多数の有益な効果を有すると予測され、特にメタボリックシンドロームおよび/または肥満の構成要素の軽減に関連する有益な効果を有すると予測される。
糖質コルチコイドは、膵臓ベータ細胞からのインスリンのグルコース刺激性(glucose-stimulated)分泌を阻害することが知られている (Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560)。クッシング症候群および糖尿病のズッカー fa/fa ラットの両方において、グルコース刺激性インスリン分泌が顕著に減少している (Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504)。11βHSD1 の mRNA および活性は ob/ob マウスの膵島細胞において報告されており、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによるこの活性の阻害は、グルコース刺激性インスリン放出を改善する (Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844)。従って、11βHSD1 の阻害は、グルコース刺激性インスリン放出の増強を含む、膵臓に対する有益な効果を有すると予測される。
穏やかな認知障害は、老化の一般的な特徴であり、最終的には認知症の進行に関連し得る。老齢の動物およびヒトの両方において、一般的認知機能における個体間の差異は、糖質コルチコイドへの長期曝露における可変性(variability)と関連していた (Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73)。さらに、特定の脳小領域における糖質コルチコイド過剰への慢性的な曝露をもたらす HPA 軸の調節不全は、認知機能の減退に寄与すると提案されている (McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216)。11βHSD1 は、脳において豊富であり、海馬、前頭皮質および小脳を含む多数の小領域において発現している (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる初代(primary)海馬細胞の処理は、興奮性アミノ酸神経毒性の糖質コルチコイド媒介性の悪化から細胞を保護する (Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70)。さらに、11βHSD1-欠損マウスは、老化と関連する、糖質コルチコイドに関連する海馬機能不全から保護される (Yau et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721)。2つの無作為、二重盲験、プラセボ対照クロスオーバー研究において、カルベノキソロンの投与は、言語の流暢性および言語の記憶を改善した (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。従って、11βHSD1 の阻害は、脳における糖質コルチコイドへの曝露を減少させ、神経機能に対する有害な糖質コルチコイドの効果、例えば認知障害、認知症および/または抑鬱からの保護をもたらすと予測される。
糖質コルチコイドは、臨床眼科における広範な症状のために、局所的および全身的に用いることができる。これらの処置計画に伴う一つの特定の合併症は、副腎皮質ステロイド誘導性緑内障である。この病理は、眼内圧(IOP)の顕著な増大によって特徴付けられる。その最も進行した未処置の形態において、IOP は部分的な視野喪失につながり得、最終的には失明につながり得る。IOP は、房水の産生と排出(drainage)との関係によって生じる。房水産生は非色素上皮細胞(NPE)において起こり、その排出は線維柱帯(trabecular meshwork)の細胞を介して行われる。11βHSD1 は NPE 細胞に局在化しており (Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)、その機能はおそらくこれらの細胞内における糖質コルチコイド活性の増幅と関係している。この知見は、房水中において遊離コルチゾール濃度がコルチゾンの濃度を大幅に上回っている(14:1 の比)という観察により確認された。眼における 11βHSD1 の機能的重要性は、健康なボランティアにおいて、阻害剤であるカルベノキソロンを用いて評価された (Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)。7日間のカルベノキソロン処置の後、IOP は 18% 減少した。従って、眼における 11βHSD1 の阻害は、局所的糖質コルチコイド濃度および IOP を減少させ、緑内障および他の視覚障害の管理において有益な効果をもたらすと予測される。
脂肪細胞由来の昇圧物質(hypertensive substance)、例えばレプチンおよびアンジオテンシノーゲンは、肥満に関連する高血圧の発病に関与すると提案されている (Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738)。aP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて過剰に分泌されるレプチンは (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)、血圧を調節する経路を含む様々な交感神経系経路を活性化することができる (Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154)。さらに、レニン-アンジオテンシン系(RAS)は、血圧の主要な決定因子であることが示された (Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291)。肝臓および脂肪組織において産生されるアンジオテンシノーゲンは、レニンの重要な基質であり、RAS の活性化を引き起こす。血漿アンジオテンシノーゲンレベルは、aP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて顕著に上昇し、アンジオテンシンII およびアルドステロンも同様である (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。これらの力がおそらく、aP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて観察される血圧上昇を引き起こす。低用量のアンジオテンシン II 受容体アンタゴニストによるこれらのマウスの処理は、この高血圧を解消する (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。このデータは、脂肪組織および肝臓における局所的な糖質コルチコイド再活性化の重要性を例証し、高血圧が 11βHSD1 活性によって引き起こされ得るかまたは悪化し得ることを示唆する。従って、11βHSD1 の阻害ならびに脂肪のおよび/または肝臓の糖質コルチコイドレベルの減少は、高血圧および高血圧に関連する心血管障害に対して有益な効果を有すると予測される。
糖質コルチコイドは、骨格組織に対して有害作用を有し得る。中程度の糖質コルチコイド用量への連続的な曝露により、骨粗鬆症がもたらされ得(Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447)、骨折の危険が増大する。インビトロの実験により、骨再吸収細胞(破骨細胞としても知られる)および骨形成細胞(骨芽細胞)の両方に対する糖質コルチコイドの有害作用が確認される。11βHSD1 は、ヒト初代(primary)骨芽細胞の培養物中およびおそらく破骨細胞と骨芽細胞との混合物である成体の骨からの細胞の培養物中において存在することが示され(Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381)、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンは、骨小結節(bone nodule)形成に対する糖質コルチコイドの負の作用を減弱することが示された (Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125)。従って、11βHSD1 の阻害は、骨芽細胞および破骨細胞内における局所的糖質コルチコイド濃度を減少させ、骨粗鬆症を含む骨疾患の様々な形態において有益な効果をもたらすと予測される。
11βHSD1 のアンタゴニストが、ヒト臨床試験において評価された (Kurukulasuriya、et al.、(2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53)。
本発明は、とりわけ、式 I を有する 11βHSD1 の阻害剤またはその医薬上許容される塩を提供する:
[式中、
R1 は F、Cl、Br、または I である; および
R2 および R3 は、独立に、H、C1-6 アルキルおよび C3-6 シクロアルキルから選択される]。
R1 は F および Cl である; および
R2 および R3 は、独立に、H および C1-4 アルキルから選択される。
全ての化合物を、質量指示(mass directed)分画を備える Waters FractionLynx LC-MS system を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは逆相液体クロマトグラフィーのいずれかによって精製した。カラム: Waters XBridge C18 5 μm、19 x 100 mm; 移動相 A: 水中の 0.15% NH4OH、移動相 B: アセトニトリル中の 0.15% NH4OH;流速は 30ml/m とし、分離勾配を、文献[“Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization”、K. Blom、B. Glass、R. Sparks、A. Combs、J. Combi. Chem.、2004、6、874-883]に記載される化合物特異的方法最適化プロトコールを用いて、各々の化合物について最適化した。
5-{3-フルオロ-4-[(5S)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル]フェニル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
ベンジルクロロホルメート (Aldrich、cat #:119938) (191 mL、1.34 mol) を、(0℃に)冷却された塩化メチレン(1000 mL)中におけるエチルピペリジン-3-カルボキシラート(Aldrich、cat #:194360)(200 g、1.27 mol)とトリエチルアミン(266 mL、1.91 mol)との混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を、周囲温度(ambient temperature)まで徐々に昇温させ、3 時間撹拌した。1N HCl 水溶液の添加によって反応をクエンチ(quench)し、産物を塩化メチレンで数回抽出した。合わせた(combined)抽出物を、水、飽和 NaHCO3 水溶液、水、塩水(brine)で洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物として所望の生成物を得た(359.8 g、97%)。LC/MS 292.2 (M + H)+。
-78℃に冷却された THF (400 ml) 中の 1-ベンジル 3-エチル ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートの溶液(120.0 g、0.412 mol)に、270 mL のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液 (Aldrich からの、THF 中の 1M 溶液、cat#:245585)を 2 時間にわたって滴下により添加した。混合物を、-78℃においてさらに 1 時間撹拌した。次いで、1-ブロモ-3-メチルブト-2-エン (Aldrich cat #: 249904) (71 mL、0.62 mol) を 1 時間にわたってゆっくりと添加した。混合物を、-78℃で 30 分間撹拌し、室温(r.t.)まで昇温させ、さらに 3 時間撹拌した。反応混合物を、1N HCl 水溶液を用いてクエンチした。減圧下でほとんどの THF を除去した。残留物を、酢酸エチル中を用いて抽出した。合わせた抽出物を、飽和 NaHCO3 水溶液および塩水で洗浄し、次いで MgSO4 上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中の 10〜20% の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た (140 g、94%)。 LC/MS: m/e = 332.2 (M+H)+。
塩化メチレン(800 mL)中の 1-ベンジル 3-エチル 3-(3-メチルブト-2-エン-1-イル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートの溶液 (35.2 g、0.0979 mol)に、-78℃において、溶液の色が青に変わるまで、オゾンを通した。次いで、反応混合物を、青色が消失するまで窒素でフラッシュ(flush)した。ジメチルスルフィド (Aldrich、cat #: 274380) (14 mL、0.19 mol) およびトリエチルアミン (26.5 mL、0.19 mol) を添加し、混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、ヘキサン中の 20% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、定量的な収率で所望の生成物を得た。LC/MS 334.2 (M + H)+。
1,2-ジクロロエタン(250 mL)中の シス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩 (Available from Sijia Medchem Lab、China) (13.8 g、0.0910 mol) および 1-ベンジル 3-エチル 3-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (31.0 g、0.0930 mol) の懸濁液に、トリエチルアミン (23.3 mL、0.167 mol) を室温にて添加した。混合物を、40℃で終夜撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (Aldrich、cat #: 316393) (49.3 g、0.232 mol) を上記混合物に添加し、室温で 1 時間撹拌した。LC/MS データは出発物質が消費されたことを示し、m/e: 433.2 (M+H)+ を有する中間生成物が観察された。
上記の工程から得られたラセミ混合物 (26.9 g) を、Agilent 1100 series preparatory system 上で Chiralcel OD-H カラム (3.0 x 25 cm、粒子サイズ 5 ミクロン、Chiral Technologies) を用い、30% エタノール/ヘキサン(一定組成、22 mL/分)で溶出させて精製した。カラムへのロードはおよそ 150 mg/注射であり、ピークの回収は 220 nM における UV 吸光度によって作動させた。ピーク 1 はおよそ 8.5 分で溶出し、ピーク 2 はおよそ 9.8 分で溶出した。ピーク 2 の画分を合わせ、濃縮して、泡沫状の白色固体として所望の生成物を得た (11.9 g)。ピーク 2 からプールされた物質の光学純度を、Chiralcel OD-H カラム (4.6 x 250 mm、粒子サイズ 5 ミクロン、Chiral Technologies) を備える Agilent 1100 series analytical system を用いて、30% エタノール/ヘキサン(一定組成、0.8 mL/分)で溶出させて決定した。LC/MS m/e 387.2 (M+H)+。ピーク 2 の絶対立体化学を、工程 5a-c に記載される通りに調製された近似の類縁体: ベンジル(5S)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート および (5S)-2-(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンの X 線単結晶構造決定に基づいて確立した。
室温における、無水 N,N-ジメチルホルムアミド(160 mL)中のベンジル 2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (60.00 g、155.2 mmol) の撹拌された溶液に、1H-イミダゾール (32.0 g、466 mmol) および tert-ブチルジメチルシリル クロライド (36.2 g、233 mmol) を添加した。反応混合物を室温にて 4 時間撹拌し、水(150 mL)を用いてクエンチし、EtOAc (3 x 150 mL) で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た(84 g)。ヘプタンからの粗生成物の再結晶化によって、純粋な生成物 (55.4 g) を得た。母液を濃縮し、AcOEt/ヘキサン(Haxane)を用いて溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製に供してさらに 14.4 g の生成物を得、総収率は 89.7% であった。
メタノール(150 mL)中のベンジル 2-(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (18.0 g、35.9 mmol) の溶液に、窒素雰囲気下で 10% パラジウム炭素(palladium on carbon)(Aldrich、cat #: 520888)(1.8 g、1.5 mmol)を添加した。反応混合物を水素化し、50 psi にて 20 時間振盪した。反応混合物を、セライト(Celite)のパッドを通してろ過し、次いでメタノール(300 mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色固体として定量的収率で得た。
2-(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (7.00 g、19.1 mmol) を、室温においてアセトニトリル(50 mL)およびメタノール(7 mL)中に溶解した。出発物質を完全に溶解させた後、該溶液を 70℃まで加熱した。上記の溶液に、アセトニトリル(20 mL)中の (2R)-ヒドロキシ(フェニル)酢酸(1.45 g、9.55 mmol)の溶液を 65-70℃においてゆっくりと添加した。添加後、溶液を 74℃において 10 分間加熱し、終夜室温までゆっくりと冷ました。形成された結晶をろ過により回収し、(2R)-ヒドロキシ(フェニル)酢酸塩として 3.38 g の所望の生成物を得た。得られた塩(3.38 g)を、水(50 mL)に溶解させ、40 mL の K2CO3 水溶液(2.0 M)を用いて pH〜12 に調整した。混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出した(3 回)。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、遊離塩基として所望の生成物を得た(無色の結晶性固体)(2.37 g)。この化合物の絶対立体化学を、(5S)-2-(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンの (2R)-ヒドロキシ(フェニル)酢酸塩の X 線単結晶構造決定によって確立した。
工程 5 において調製されたベンジル (5S)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (0.266 g、0.000688 mol) を、メタノール(5.0 mL)中に溶解し、10% パラジウム炭素(Aldrich、cat #: 520888)(20.0 mg)の存在下、水素雰囲気下で、室温にて 2 時間撹拌した。反応混合物をろ過し、揮発性溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を定量的収率で得た。LC/MS m/e 253.2 (M+H)+。
1-ブタノール(3.90 mL)中における (5S)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン(1.04 g、0.00412 mol)、4-ブロモ-2-フルオロ-1-ヨードベンゼン (Aldrich、cat #: 283304) (1.85 g、0.00615 mol)、ヨウ化銅(I) (Aldrich、cat #: 215554) (0.122 g、0.000640 mol)、リン酸カリウム (2.63 g、0.0124 mol) および 1,2-エタンジオール(0.48 mL、0.0086 mol)の混合物を、窒素下において 100℃で 2 日間(for 2d)加熱した。水を用いて反応をクエンチし、エーテルを用いて抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を、DCM 中の 0 から 5% のメタノールを用いて溶出させるシリカゲルカラム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た(950 mg、54.2%)。LC/MS m/e 425.1/427.0 (M+H)+。
水 (3.00 mL) 中のリン酸カリウム (637 mg、0.00300 mol) を、1,4-ジオキサン(3.00 mL)中における (5S)-7-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (425 mg、0.00100 mol)、N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド (Frontier Inc.、cat #: M10074) (393 mg、0.00150 mol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (Aldrich、cat #: 216666) (35 mg、0.000030 mol) の混合物に添加した。得られた混合物を、120℃で 24 時間加熱した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を Na2SO4 上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM 中の 5% メタノールを用いて溶出させるシリカゲルカラム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た (285 mg、59.3%)。LC/MS m/e 481.2 (M+H)+。1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.89 (1H、dd、J = 2.5、0.6 Hz)、8.76 (1H、q、J = 4.7 Hz)、8.22 (1H、dd、J = 8.4、2.5 Hz)、8.03 (1H、dd、J = 8.4、0.6 Hz)、7.65 (1H、dd、J = 14.2、2.1 Hz)、7.56 (1H、dd、J = 8.5、2.1 Hz)、7.13 (1H、t、J = 8.5 Hz)、4.37 (1 H、d、J = 3.1 Hz)、3.78 (1H、m)、3.71 (1H、m)、3.21-3.38 (3H、m)、3.07 (1H、d、J = 11.4 Hz)、2.81 (3H、d、J = 4.7 Hz)、2.64-2.74 (2H、m)、2.18-2.26 (1H、m)、1.60-1.91 (8H、m)、1.39-1.51 (3H、m)、1.21-1.30 (2H、m)。
5-{3-フルオロ-4-[(5S)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド
オキサリルクロライド (20.0 mL、0.236 mol) を、室温において塩化メチレン(60 mL)中の 5-ブロモピリジン-2-カルボン酸 (Alfa Aesar、cat #: B25675) (10.1 g、0.0500 mol) の溶液に添加し、その後 DMF を 5 滴添加した。混合物を、室温にて 2 時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で蒸発させた。残留物を、トルエンを用いて2回、共沸蒸発させた(azotropically evaporated)。次いで、残留物を DCM (30 mL) 中に溶解し、その後 30 mL の THF 溶液中のジメチルアミン(2.0 M)(Aldrich、cat #: 391956) およびヒューニッヒ塩基(Hunig's base)(20.0 mL)(Aldrich、cat #: 496219)を添加した。混合物を、室温で 3 時間撹拌した。反応混合物を DCM (100 mL) で希釈し、水、1N HCl および 塩水で洗浄した。有機相を Na2SO4 上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を得た (10.5 g、91.7%)。
1,4-ジオキサン(100 mL)中における、5-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド (5.73 g、0.0250 mol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (6.98 g、0.0275 mol)(Aldrich、cat #: 473294)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン錯体(complexed with dichloromethane)(1:1) (0.6 g、0.0007 mol) (Aldrich、cat #: 379670)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.4 g、0.8 mmol) (Aldrich、cat #: 177261) および酢酸カリウム (7.36 g、0.0750 mol) の混合物を、120℃で 20 時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和 NH4Cl 溶液、水、塩水で洗浄し; Na2SO4 上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、粗物質を、酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出させるシリカゲルカラム上でさらに精製して、所望の生成物を得た (4.7 g、68%)。
この化合物を、N,N-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド および (5S)-7-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンから出発し、実施例 1、工程 8 の合成について記載される手順と類似の手順を用いて調製した。LC/MS m/e 495.3 (M+H)+。1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.86 (1H、d、J = 1.7 Hz)、8.15 (1H、dd、J = 8.1、2.3 Hz)、7.51-7.65 (3H、m)、7.12 (1H、t、J = 8.9 Hz)、4.37 (1 H、d、J = 3.1 Hz)、3.78 (1H、m)、3.71 (1H、m)、3.22-3.38 (3H、m)、3.06 (1H、d、J = 11.7 Hz)、3.00 (3H、s)、2.97 (3H、s)、2.64-2.74 (2H、m)、2.18-2.27 (1H、m)、1.60-1.91 (8H、m)、1.39-1.51 (3H、m)、1.22-1.30 (2H、m)。
N-エチル-5-{3-フルオロ-4-[(5S)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド
この化合物を、5-ブロモピリジン-2-カルボン酸から出発し、実施例 2、工程 1 および 2 の合成について記載される手順と類似の手順を用いて調製した。
この化合物を、N-エチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド および (5S)-7-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンから出発し、実施例 1、工程 8 の合成について記載される手順と類似の手順を用いて調製した。LC/MS m/e 495.3 (M+H)+。
1-ブタノール(0.75 mL)中における、(5S)-2-(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (0.282 g、0.000769 mol)、4-ブロモ-2-クロロ-1-ヨードベンゼン (0.293 g、0.000922 mol) (Lancaster、cat #: 19245)、ヨウ化銅(I) (0.015 g、0.000077 mol)、リン酸カリウム (0.490 g、0.00231 mol) および 1,2-エタンジオール (0.0857 mL、0.00154 mol) の混合物を、窒素下において 100℃で 2 日間(for 2d)加熱した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の 0 から 50% の酢酸エチルを用いて溶出させる)によって精製して、所望の生成物を得た。
無水 N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 中における、(5S)-7-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-2-(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (20 mg、0.00004 mol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン錯体(complex with dichloromethane)(1:1)(2.0 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (1.0 mg) および 炭酸カリウム (14.9 mg、0.000108 mol) の撹拌された混合物に、N-エチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド (14.5 mg、0.054 mmol) を添加した。得られた反応混合物を 150℃に加熱し、終夜撹拌し、その後、水(0.10 mL)中における 1.7 M のフルオロケイ酸の添加によって TBS 保護基を除去し、混合物を室温にて終夜撹拌した。次いで、反応混合物を RP-HPLC によって直接的に精製して、所望の生成物を得た。LC/MS m/e 511.2 (M+H)+。
比較データ
本発明の化合物は、類似の化合物 (5S)-7-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン(比較 1) および 3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル]ベンゾニトリル(比較 2)と比較して、イオンチャネル活性(hERG パッチクランプアッセイによって測定される)の阻害が有利に低いことが予期せず見出された; WO 2006/053024 を参照されたい。表 1 は、効力およびイオンチャネル活性の阻害についての以下のデータを比較する。本発明の化合物(実施例 1 および 2 によって代表される)は比較化合物と同様に強力である一方、本発明の化合物は、驚くべき事にイオンチャネル活性の阻害が比較化合物よりも 3-14 倍少なかった。実施例 3 および 4 の化合物は、同様の特性を示した。
11βHSD1 の酵素アッセイ
全てのインビトロアッセイを、11βHSD1 活性の源として清澄化された(clarified)ライセートを用いて行った。完全長ヒト 11βHSD1 のエピトープ-タグ化されたバージョン(epitope-tagged version)を発現する HEK-293 の一過性トランスフェクタントを、遠心分離によって回収した。およそ 2 x 107 の細胞を、40 mL の溶解バッファー(pH 7.5 の 25 mM トリス-HCl、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2 および 250 mM スクロース)中に再懸濁し、マイクロフルイダイザー(microfluidizer)中で溶解した。ライセートを遠心分離によって清澄化し、上清を分注(aliquote)し、凍結させた。
11βHSD1 活性についての細胞に基づくアッセイ
末梢血単核細胞(PBMC)を、正常なヒトボランティアから Ficoll 密度遠心分離によって単離した。細胞を、96 ウェルプレート中における 200 μL の AIM V (Gibco-BRL) 培地中に 4x105 細胞/ウェルにてプレーティングした。細胞を、50 ng/ml の組換えヒト IL-4 (R&D Systems) を用いて終夜刺激した。翌朝、様々な濃度の化合物の存在または非存在下で、200 nM のコルチゾン (Sigma) を添加した。細胞を 48 時間インキュベートし、その後、上清を回収した。コルチゾンからコルチゾールへの変換を、市販の ELISA (Assay Design) によって決定した。
Claims (10)
- 以下の化合物:
5-{3-フルオロ-4-[(5S)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
またはその医薬上許容される塩。 - 以下の化合物:
5-{3-フルオロ-4-[(5S)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル]フェニル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
またはその医薬上許容される塩。 - 以下の化合物:
N-エチル-5-{3-フルオロ-4-[(5S)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド;
またはその医薬上許容される塩。 - 以下の化合物:
5-{3-クロロ-4-[(5S)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル]フェニル}-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド;
またはその医薬上許容される塩。 - 請求項 1 から 4 のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも1つの医薬上許容される担体を含む組成物。
- 11βHSD1 を請求項 1 から 4 のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、11βHSD1 の活性を阻害する方法。
- 細胞を請求項 1 から 4 のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換を阻害する方法。
- 細胞を請求項 1 から 4 のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、細胞におけるコルチゾールの産生を阻害する方法。
- 患者に治療上有効量の請求項 1 から 4 のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、患者における肥満; 糖尿病; グルコース不耐性; インスリン抵抗性; 高血糖; 高血圧; 高脂血症; 認知障害; 抑鬱; 認知症; 緑内障; 心血管障害; 骨粗鬆症; 炎症; メタボリックシンドローム; アンドロゲン過剰; または多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)を処置する方法。
- 患者に治療上有効量の請求項 1 から 4 のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、患者における2型糖尿病を処置する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94548707P | 2007-06-21 | 2007-06-21 | |
US60/945,487 | 2007-06-21 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010513441A Division JP5364702B2 (ja) | 2007-06-21 | 2008-06-20 | 11−ベータヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の阻害剤としてのスピロ環 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014015463A true JP2014015463A (ja) | 2014-01-30 |
JP5730956B2 JP5730956B2 (ja) | 2015-06-10 |
Family
ID=39731144
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010513441A Active JP5364702B2 (ja) | 2007-06-21 | 2008-06-20 | 11−ベータヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の阻害剤としてのスピロ環 |
JP2013148780A Active JP5730956B2 (ja) | 2007-06-21 | 2013-07-17 | 11−ベータヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の阻害剤としてのスピロ環 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010513441A Active JP5364702B2 (ja) | 2007-06-21 | 2008-06-20 | 11−ベータヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の阻害剤としてのスピロ環 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8278318B2 (ja) |
EP (3) | EP2540723B8 (ja) |
JP (2) | JP5364702B2 (ja) |
KR (1) | KR101554471B1 (ja) |
CN (1) | CN101815716B (ja) |
AR (1) | AR067090A1 (ja) |
AU (1) | AU2008265656B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0812904A2 (ja) |
CA (1) | CA2691150C (ja) |
CL (1) | CL2008001839A1 (ja) |
CO (1) | CO6150151A2 (ja) |
CR (1) | CR11183A (ja) |
CY (2) | CY1113212T1 (ja) |
DK (2) | DK2173750T3 (ja) |
EA (1) | EA016017B1 (ja) |
EC (1) | ECSP109844A (ja) |
ES (2) | ES2531056T3 (ja) |
GE (1) | GEP20135754B (ja) |
HK (2) | HK1143156A1 (ja) |
HR (2) | HRP20120772T1 (ja) |
IL (1) | IL202842A (ja) |
MX (1) | MX2009014274A (ja) |
NZ (1) | NZ582524A (ja) |
PL (2) | PL2540723T3 (ja) |
PT (2) | PT2173750E (ja) |
RS (2) | RS52519B9 (ja) |
SI (2) | SI2540723T1 (ja) |
TW (1) | TWI428340B (ja) |
UA (1) | UA98651C2 (ja) |
WO (1) | WO2008157752A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201000233B (ja) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI350168B (en) | 2004-05-07 | 2011-10-11 | Incyte Corp | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
BRPI0512410A (pt) * | 2004-06-24 | 2008-03-04 | Incyte Corp | compostos de amido e seu uso como produtos farmacêuticos |
MXPA06014574A (es) * | 2004-06-24 | 2007-03-12 | Incyte Corp | Piperidinas n-sustituidas y su uso como farmaceuticos. |
EP1768954A4 (en) * | 2004-06-24 | 2008-05-28 | Incyte Corp | 2-METHYLPROPANAMIDES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS |
EP1773773A4 (en) * | 2004-06-24 | 2009-07-29 | Incyte Corp | AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS |
EP1778229A4 (en) * | 2004-08-10 | 2009-06-17 | Incyte Corp | AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS |
US8110581B2 (en) * | 2004-11-10 | 2012-02-07 | Incyte Corporation | Lactam compounds and their use as pharmaceuticals |
WO2007101270A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
CA2649741C (en) | 2006-04-21 | 2013-08-27 | Eli Lilly And Company | Biphenyl amide lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
EP2029579B1 (en) | 2006-04-21 | 2014-12-31 | Eli Lilly And Company | Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
JP5236628B2 (ja) | 2006-04-21 | 2013-07-17 | イーライ リリー アンド カンパニー | 11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤としての、シクロヘキシルイミダゾールラクタム誘導体 |
PL2029529T3 (pl) | 2006-04-24 | 2010-11-30 | Lilly Co Eli | PODSTAWIONE PIROLIDYNONY JAKO INHIBITORY DEHYDROGENAZY 11-ß-HYDROKSYSTEROIDOWEJ TYPU 1 |
PL2049475T3 (pl) | 2006-04-24 | 2012-08-31 | Lilly Co Eli | Pirolidynony podstawione cykloheksylem jako inhibitory 11-betahydrokysterydu dehydrogenazy 1 |
EA015106B1 (ru) | 2006-04-24 | 2011-06-30 | Эли Лилли Энд Компани | Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1 |
BRPI0710875A2 (pt) | 2006-04-25 | 2012-01-10 | Lilly Co Eli | composto inibidor de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 1, composição farmacêutica e intermediário para preparar o dito composto |
MX2008013650A (es) | 2006-04-25 | 2008-11-04 | Lilly Co Eli | Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1. |
SI2021337T1 (sl) | 2006-04-25 | 2010-05-31 | Lilly Co Eli | Inhibitorji beta hidroksisteroidne dehidrogenaze |
ATE542811T1 (de) | 2006-04-28 | 2012-02-15 | Lilly Co Eli | Piperidinylsubstituierte pyrrolidinone als inhibitoren von 11-beta- hydroxysteroiddehydrogenase 1 |
CA2652375A1 (en) * | 2006-05-17 | 2007-11-29 | Incyte Corporation | Heterocyclic inhibitors of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type i and methods of using the same |
CL2008001839A1 (es) * | 2007-06-21 | 2009-01-16 | Incyte Holdings Corp | Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades. |
AR074466A1 (es) | 2008-12-05 | 2011-01-19 | Sanofi Aventis | Piperidina espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidas y su uso terapeutico en enfermedades mediadas por la modulacion de los receptores h3. |
US8507493B2 (en) | 2009-04-20 | 2013-08-13 | Abbvie Inc. | Amide and amidine derivatives and uses thereof |
US8871208B2 (en) * | 2009-12-04 | 2014-10-28 | Abbvie Inc. | 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) inhibitors and uses thereof |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
JP6602778B2 (ja) | 2014-02-13 | 2019-11-06 | インサイト・コーポレイション | Lsd1阻害剤としてのシクロプロピルアミン類 |
WO2015123408A1 (en) | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
US9527835B2 (en) | 2014-02-13 | 2016-12-27 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
TWI664164B (zh) | 2014-02-13 | 2019-07-01 | 美商英塞特控股公司 | 作為lsd1抑制劑之環丙胺 |
US9695167B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
WO2016007727A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors |
TW201613925A (en) | 2014-07-10 | 2016-04-16 | Incyte Corp | Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors |
TWI687419B (zh) | 2014-07-10 | 2020-03-11 | 美商英塞特公司 | 作為lsd1抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪 |
SG11201708047UA (en) | 2015-04-03 | 2017-10-30 | Incyte Corp | Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors |
EP3334709A1 (en) | 2015-08-12 | 2018-06-20 | Incyte Corporation | Salts of an lsd1 inhibitor |
EP3235813A1 (en) | 2016-04-19 | 2017-10-25 | Cidqo 2012, S.L. | Aza-tetra-cyclo derivatives |
WO2017184934A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Incyte Corporation | Formulations of an lsd1 inhibitor |
US10435841B2 (en) * | 2016-05-03 | 2019-10-08 | GranBio Intellectual Property Holdings, LLC | Nanocellulose-reinforced corrugated medium |
US10968200B2 (en) | 2018-08-31 | 2021-04-06 | Incyte Corporation | Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006053024A2 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Incyte Corporation | Lactam compounds and their use as pharmaceuticals |
WO2006055752A2 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Incyte Corporation | INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 AND METHODS OF USING THE SAME |
WO2007067504A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Incyte Corporation | Lactam compounds and methods of using the same |
JP5364702B2 (ja) * | 2007-06-21 | 2013-12-11 | インサイト・コーポレイション | 11−ベータヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の阻害剤としてのスピロ環 |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4439606A (en) * | 1982-05-06 | 1984-03-27 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic 1-piperazinecarbonyl compounds |
US5206240A (en) * | 1989-12-08 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen-containing spirocycles |
US5852029A (en) * | 1990-04-10 | 1998-12-22 | Israel Institute For Biological Research | Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity |
US5102886A (en) | 1990-10-12 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | 1'-aminospiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2H)-tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
DE4234295A1 (de) * | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Thomae Gmbh Dr K | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
FR2705343B1 (fr) * | 1993-05-17 | 1995-07-21 | Fournier Ind & Sante | Dérivés de beta,beta-diméthyl-4-pipéridineéthanamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
FR2724656B1 (fr) * | 1994-09-15 | 1996-12-13 | Adir | Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2734265B1 (fr) | 1995-05-17 | 1997-06-13 | Adir | Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
FR2736053B1 (fr) * | 1995-06-28 | 1997-09-19 | Sanofi Sa | Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
AU713235B2 (en) | 1995-09-29 | 1999-11-25 | Cor Therapeutics, Inc. | Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation |
EP1224186B1 (en) | 1999-10-27 | 2003-09-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pyridyl-containing spirocyclic compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation |
US7119091B2 (en) * | 1999-12-03 | 2006-10-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and pharmaceutical compositions comprising thereof, as an active ingredient |
AU1560802A (en) | 2000-06-28 | 2002-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Wet milling process |
US7294637B2 (en) * | 2000-09-11 | 2007-11-13 | Sepracor, Inc. | Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter |
US7365205B2 (en) * | 2001-06-20 | 2008-04-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Diamine derivatives |
US6547958B1 (en) * | 2001-07-13 | 2003-04-15 | Chevron U.S.A. Inc. | Hydrocarbon conversion using zeolite SSZ-59 |
GB0118238D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
GB0126292D0 (en) | 2001-11-01 | 2002-01-02 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
WO2003057698A2 (en) | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators |
US6818772B2 (en) * | 2002-02-22 | 2004-11-16 | Abbott Laboratories | Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor |
GB0213715D0 (en) * | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Syngenta Ltd | Chemical compounds |
EP1553098A1 (en) * | 2002-10-18 | 2005-07-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiroheterocyclic derivative compounds and drugs comprising the compounds as the active ingredient |
AU2003299791A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity |
WO2004056744A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
TW200503994A (en) | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7205318B2 (en) | 2003-03-18 | 2007-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors |
ATE482747T1 (de) | 2003-04-11 | 2010-10-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen |
JPWO2005047286A1 (ja) | 2003-11-13 | 2007-05-31 | 小野薬品工業株式会社 | スピロ複素環化合物 |
MXPA06007077A (es) | 2003-12-19 | 2006-08-23 | Pfizer | Derivados de bencenosulfonilamino-piridin-2-ilo y compuestos relacionados como inhibidores de 11-beta-hidroxi esteroide deshidrogenasa tipo 1 para el tratamiento de diabetes y obesidad. |
JP2007516298A (ja) | 2003-12-23 | 2007-06-21 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 新規なスピロインドリンまたはスピロイソキノリン化合物、それらの使用方法および組成物 |
WO2005084667A1 (en) | 2004-03-03 | 2005-09-15 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
BRPI0510623A (pt) | 2004-05-06 | 2007-10-30 | Pfizer | compostos de derivados de prolina e morfolina |
TWI350168B (en) * | 2004-05-07 | 2011-10-11 | Incyte Corp | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
MXPA06014574A (es) | 2004-06-24 | 2007-03-12 | Incyte Corp | Piperidinas n-sustituidas y su uso como farmaceuticos. |
EP1768954A4 (en) | 2004-06-24 | 2008-05-28 | Incyte Corp | 2-METHYLPROPANAMIDES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS |
EP1758882A4 (en) * | 2004-06-24 | 2008-01-23 | Incyte Corp | AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS |
EP1773773A4 (en) | 2004-06-24 | 2009-07-29 | Incyte Corp | AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS |
BRPI0512410A (pt) * | 2004-06-24 | 2008-03-04 | Incyte Corp | compostos de amido e seu uso como produtos farmacêuticos |
US20050288338A1 (en) | 2004-06-24 | 2005-12-29 | Wenqing Yao | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
WO2006000371A2 (en) | 2004-06-28 | 2006-01-05 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidine derivatives as 11beta-hsd1 inhibitors |
EP1778229A4 (en) | 2004-08-10 | 2009-06-17 | Incyte Corp | AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS |
ES2317305T3 (es) | 2004-09-29 | 2009-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de indazolona como inhibidores de la 11b-hsd1. |
CA2584241A1 (en) | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Merck & Co., Inc. | Cgrp receptor antagonists |
DE602005013565D1 (de) * | 2004-11-12 | 2009-05-07 | Atheros Technology Ltd | Zwei-bit-a-/d-wandler mit versatzlöschung, verbesserter gleichtaktunterdrückung und schwellensensitivität |
KR101302627B1 (ko) * | 2005-01-05 | 2013-09-10 | 아비에 인코포레이티드 | 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제 |
CN101133026B (zh) * | 2005-03-03 | 2011-07-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为治疗Ⅱ型糖尿病用的11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的1-磺酰基-哌啶-3-羧酸酰胺衍生物 |
WO2007038138A2 (en) * | 2005-09-21 | 2007-04-05 | Incyte Corporation | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
CA2624030A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Tianying Jian | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
AR057579A1 (es) | 2005-11-23 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac) |
US7998959B2 (en) * | 2006-01-12 | 2011-08-16 | Incyte Corporation | Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
EP1979318A1 (en) * | 2006-01-31 | 2008-10-15 | Incyte Corporation | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
WO2007101270A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
WO2007103719A2 (en) * | 2006-03-03 | 2007-09-13 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
EP2013163A1 (en) * | 2006-05-01 | 2009-01-14 | Incyte Corporation | Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 |
CA2652375A1 (en) * | 2006-05-17 | 2007-11-29 | Incyte Corporation | Heterocyclic inhibitors of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type i and methods of using the same |
MX2008016426A (es) | 2006-07-05 | 2009-01-19 | Hoffmann La Roche | Derivados de alquilpiridazina como inhibidores de 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1(11b-hsd 1). |
AU2007312391B2 (en) | 2006-10-19 | 2012-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazolone and imidazolidinone derivatives as 11b-HSD1 inhibitors for diabetes |
-
2008
- 2008-06-19 CL CL2008001839A patent/CL2008001839A1/es unknown
- 2008-06-20 AR ARP080102645A patent/AR067090A1/es active IP Right Grant
- 2008-06-20 BR BRPI0812904-5A2A patent/BRPI0812904A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-06-20 EP EP12178110.8A patent/EP2540723B8/en active Active
- 2008-06-20 RS RS20120423A patent/RS52519B9/sr unknown
- 2008-06-20 UA UAA201000514A patent/UA98651C2/ru unknown
- 2008-06-20 PT PT08771573T patent/PT2173750E/pt unknown
- 2008-06-20 MX MX2009014274A patent/MX2009014274A/es active IP Right Grant
- 2008-06-20 SI SI200831387T patent/SI2540723T1/sl unknown
- 2008-06-20 ES ES12178110T patent/ES2531056T3/es active Active
- 2008-06-20 EP EP14193608.8A patent/EP2918586A1/en not_active Withdrawn
- 2008-06-20 SI SI200830779T patent/SI2173750T1/sl unknown
- 2008-06-20 KR KR1020107001434A patent/KR101554471B1/ko active IP Right Grant
- 2008-06-20 PT PT12178110T patent/PT2540723E/pt unknown
- 2008-06-20 DK DK08771573.6T patent/DK2173750T3/da active
- 2008-06-20 AU AU2008265656A patent/AU2008265656B2/en active Active
- 2008-06-20 GE GEAP200811654A patent/GEP20135754B/en unknown
- 2008-06-20 RS RS20150103A patent/RS53839B1/en unknown
- 2008-06-20 EA EA201070039A patent/EA016017B1/ru unknown
- 2008-06-20 PL PL12178110T patent/PL2540723T3/pl unknown
- 2008-06-20 CA CA2691150A patent/CA2691150C/en active Active
- 2008-06-20 WO PCT/US2008/067637 patent/WO2008157752A1/en active Application Filing
- 2008-06-20 CN CN2008801022458A patent/CN101815716B/zh active Active
- 2008-06-20 JP JP2010513441A patent/JP5364702B2/ja active Active
- 2008-06-20 US US12/143,427 patent/US8278318B2/en active Active
- 2008-06-20 TW TW097123261A patent/TWI428340B/zh active
- 2008-06-20 EP EP08771573.6A patent/EP2173750B9/en active Active
- 2008-06-20 DK DK12178110.8T patent/DK2540723T3/en active
- 2008-06-20 ES ES08771573T patent/ES2390937T3/es active Active
- 2008-06-20 PL PL08771573T patent/PL2173750T3/pl unknown
- 2008-06-20 NZ NZ582524A patent/NZ582524A/en unknown
-
2009
- 2009-12-20 IL IL202842A patent/IL202842A/en active IP Right Grant
- 2009-12-29 CO CO09148800A patent/CO6150151A2/es unknown
-
2010
- 2010-01-04 CR CR11183A patent/CR11183A/es unknown
- 2010-01-05 EC EC2010009844A patent/ECSP109844A/es unknown
- 2010-01-12 ZA ZA2010/00233A patent/ZA201000233B/en unknown
- 2010-10-13 HK HK10109668.0A patent/HK1143156A1/xx unknown
-
2012
- 2012-09-14 US US13/619,160 patent/US9006260B2/en active Active
- 2012-10-01 HR HRP20120772AT patent/HRP20120772T1/hr unknown
- 2012-10-17 CY CY20121100974T patent/CY1113212T1/el unknown
-
2013
- 2013-06-28 HK HK13107635.1A patent/HK1180325A1/zh unknown
- 2013-07-17 JP JP2013148780A patent/JP5730956B2/ja active Active
-
2015
- 2015-02-18 CY CY20151100167T patent/CY1116029T1/el unknown
- 2015-02-19 HR HRP20150197AT patent/HRP20150197T1/hr unknown
- 2015-04-07 US US14/680,745 patent/US9371323B2/en active Active
-
2016
- 2016-06-10 US US15/178,838 patent/US9873698B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006053024A2 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Incyte Corporation | Lactam compounds and their use as pharmaceuticals |
US20060116382A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-06-01 | Wenqing Yao | Lactam compounds and their use as pharmaceuticals |
WO2006055752A2 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Incyte Corporation | INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 AND METHODS OF USING THE SAME |
WO2007067504A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Incyte Corporation | Lactam compounds and methods of using the same |
JP5364702B2 (ja) * | 2007-06-21 | 2013-12-11 | インサイト・コーポレイション | 11−ベータヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の阻害剤としてのスピロ環 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5730956B2 (ja) | 11−ベータヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の阻害剤としてのスピロ環 | |
US7998959B2 (en) | Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same | |
US8193207B2 (en) | Lactam compounds and methods of using the same | |
US20070208001A1 (en) | Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same | |
KR101216296B1 (ko) | 티에노피리디논 화합물 및 치료 방법 | |
US20070213311A1 (en) | Modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same | |
EP2013163A1 (en) | Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 | |
AU2014218443B2 (en) | Spirocycles as inhibitors of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20140819 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141118 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141119 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141121 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141125 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20141215 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150218 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150310 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150408 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5730956 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |