KR101554471B1 - 11-베타 하이드록실 스테로이드 데하이드로게나제 1형의 억제제로서의 스피로사이클 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 11-하이드록실 스테로이드 데하이드로게나제 1형(11HSD1)의 억제제인 특정 스피로사이클릭 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하여 당뇨병, 비만 및 기타 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

11-베타 하이드록실 스테로이드 데하이드로게나제 1형의 억제제로서의 스피로사이클{Spirocycles as inhibitors of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1}
본 발명은 11-β 하이드록실 스테로이드 데하이드로게나제 1형(11βHSD1)의 억제제인 특정 스피로사이클릭 화합물, 이를 함유하는 조성물 및 당뇨병, 비만 및 기타 질환을 치료하기 위해 당해 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
글루코코르티코이드 운동(excursion)을 조절하는데 있어서 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축(axis)의 중요성은 과량 또는 결핍된 분비 또는 작용에 의한 HPA 축의 항상성의 붕괴가 각각 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome) 또는 애디슨 질환(Addison's disease)을 유발한다는 사실로부터 명백하다(참조: Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed.: 387-524). 쿠싱 증후군(부신 또는 뇌하수체 종양으로부터 유래하는 과량의 전신성 글루코코르티코이드를 특징으로 하는 희귀 질환)을 앓거나 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자는 가역적 내장 지방 비만을 나타낸다. 흥미롭게도, 쿠싱 증후군 환자의 표현형은 리븐(Reaven)의 대사 증후군(또한 증후군 X 또는 인슐린 내성 증후군으로서 공지됨)의 표현형과 매우 유사하고 이의 증상은 내장 비만, 글루코스 불내성, 인슐린 내성, 고혈압, 제2형 당뇨 및 고지혈증을 포함한다(참조: Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131). 그러나, 만연 형태의 사람 비만에서 글루코코르티코이드의 역할은 순환하는 글루코코르티코이드의 농도가 대부분의 대사 증후군 환자에서 상승되지 않기 때문에 여전히 모호하다. 사실, 표적 조직에 대한 글루코코르티코이드 작용은 순환하는 수준 뿐만 아니라 세포내 농도에 따라 좌우되고 지방 조직 및 골격근에서 국소적으로 증진된 글루코코르티코이드 작용은 대사 증후군에서 입증되었다. 불활성 형태로부터 활성 글루코코르티코이드를 생성시키고 세포내 글루코코르티코이드 농도를 조절하는데 중추 역할을 하는 11βHSD1의 효소 활성이 비만 개체의 지방 저장소에서 일반적으로 상승한다는 증거가 축적되어 왔다. 이는 비만 및 대사 증후군에서 국소적 글루코코르티코이드 재활성화의 역할을 시사한다.
불활성 순환 코르티손으로부터 코르티솔을 재생시키는 11βHSD1의 능력 때문에 글루코코르티코이드 기능을 증폭시키는데 있어서의 이의 역할에 대해 상당한 관심을 갖게 되었다. 11βHSD1은 간, 지방 및 골격근과 같은 대사적으로 상당히 중요한 조직을 포함하는 많은 주요 GR-풍부 조직에서 발현되고 이와 같이 인슐린 기능의 글루코코르티코이드 매개된 길항작용의 조직 특이적 강화를 도와주는 것으로 추정되었다. a) 글루코코르티코이드 과량(쿠싱 증후군)과 후자에서 글루코코르티코이드가 정상적으로 순환하는 대사 증후군 간의 표현형 유사성과 b) 조직 특이적 방식으로 불활성 코르티손으로부터 활성 코르티솔을 생성시키는 11βHSD1의 능력을 고려하면, 증후군 X에서 중심부 비만과 관련 대사 합병증이 지방 조직내 11βHSD1의 증가된 활성으로부터 비롯되어 '대망(omentum)의 쿠싱 질환'을 유발함이 시사된다(참조: Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213). 실질적으로, 11βHSD1은 비만 설치류와 사람의 지방 조직에서 상향 조절되는 것으로 나타났다(참조: Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131 : 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988).
이러한 개념에 대한 추가적 지지는 마우스 유전자삽입 모델 연구에서 밝혀졌다. 마우스내 aP2 프로모터 조절하에 11βHSD1의 지방 특이적 과발현은 사람 대사 증후군과 매우 유사한 표현형을 나타낸다(참조: Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). 중요하게, 이러한 표현형은 전체 순환하는 코르티코스테론의 증가 없이 발생하고 이는 지방 저장소내에서 코르티코스테론의 국소적 생성에 의해 구동된다. 이들 마우스에서 11βHSD1의 증가된 활성(2 내지 3배)은 사람 비만에서 관찰된 것과 매우 유사하다(참조: Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421). 이것은 불활성 글루코코르티코이드의 활성 글루코코르티코이드로의 국소적 11βHSD1 매개된 전환이 전신 인슐린 민감성에 상당한 영향력을 가질 수 있음을 시사한다.
이러한 데이타를 토대로, 활성 글루코코르티코이드 수준에서 조직 특이적 결핍으로 인해 11βHSD1의 손실은 인슐린 민감성 및 글루코스 불내성을 증가시킬 것으로 예상된다. 이것은 실제 상동성 재조합에 의해 제조된 11βHSD1-결핍 마우스를 사용한 연구에서 나타난 경우이다(참조: Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938). 당해 마우스는 11-케토 리덕타제 활성이 완전히 결여되어 있고, 이는 11βHSD1이 불활성 11-데하이드로코르티코스테론으로부터 활성 코르티코스테론을 생성시킬 수 있는 활성만을 암호화함을 확인시켜준다. 11βHSD1-결핍 마우스는 식이 및 스트레스 유도된 고혈당증에 내성이고, 간 글루코스합성 효소(PEPCK, G6P)의 약한 유도를 나타내고, 지방내에서 증가된 인슐린 민감성을 보여주고, 개선된 지질 프로파일(감소된 트리글리세라이드 및 증가된 심장 보호 HDL)을 갖는다. 추가로, 이들 동물은 고지방 식이 유도된 비만에 내성을 나타낸다. 이를 종합해 볼때 이들 유전자삽입 마우스 연구는 간 및 말초 인슐린 민감성을 조절하는데 있어서 글루코코르티코이드의 국소적 재활성화에 대한 역할을 확인시켜주고, 11βHSD1 활성의 억제가 비만, 인슐린 내성, 고혈당증 및 고지혈증을 포함하는 다수의 글루코코르티코이드 관련 장애를 치료하는데 이로울 수 있음을 시사한다.
당해 가정을 지지하는 데이타가 공개되었다. 최근, 11βHSD1이 사람에서 중심부 비만의 발병 및 대사 증후군의 출현에 역할하는 것으로 보고되었다. 11βHSD1 유전자의 증가된 발현은 비만 여성에서 비정상적인 대사와 관련되고 당해 유전자의 증가된 발현은 비만 개체의 지방 조직에서 코르티손의 코르티솔로의 국소적 전환을 증가시키는데 기여하는 것으로 의심된다(참조: Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17).
새로운 부류의 11βHSD1 억제제인 아릴설폰아미도티아졸은 간 인슐린 민감성을 개선시키고 마우스의 고혈당 균주에서 혈당 수준을 감소시키는 것으로 나타났다(참조: Barf et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003) 144: 4755-4762). 추가로, 최근에는 11βHSD1의 선택적 억제제가 유전학적 당뇨 비만 마우스에서 중증 고혈당증을 완화시킬 수 있는 것으로 보고되었다. 따라서, 11βHSD1은 대사 증후군의 치료를 위한 전망있는 약제학적 표적이다(참조: Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62).
A. 비만 및 대사 증후군
상기된 바와 같이, 다수의 증거는 11βHSD1 활성의 억제가, 비만을 퇴치하고/하거나 글루코스 불내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고혈압 및/또는 고지혈증을 포함하는 대사 증후군 클러스터의 측면에서 효과적일 수 있음을 시사한다. 글루코코르티코이드는 인슐린 작용의 공지된 길항제이고 세포내 코르티손의 코르티솔로의 전환 억제에 의한 국소 글루코코르티코이드 수준의 감소는 간 및/또는 말초 인슐린 민감성을 증가시켜야만 하고 잠재적으로 내장 지방 과다증을 감소시켜야 한다. 상기된 바와 같이, 11βHSD1 녹아웃(knockout) 마우스는 고혈당증에 내성이고, 주요 간 글루코스합성 효소의 유도가 약화됨을 보여주고, 지방내에서 매우 증가된 인슐린 민감성을 보여주며, 개선된 지질 프로파일을 갖는다. 추가로, 이들 동물들은 고지방 식이-유도 비만에 대해 내성을 나타낸다(참조: Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938). 따라서, 11βHSD1의 억제는 간, 지방 및/또는 골격근에서, 특히 대사 증후군 및/또는 비만 요소(들)의 약화와 관련되어 다수의 이로운 효과를 나타낼 것으로 추정된다.
B. 췌장 기능
글루코코르티코이드는 췌장 베타-세포로부터 글루코스 자극된 인슐린의 분비를 억제하는 것으로 공지되어 있다(참조: Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560). 쿠싱 증후군 및 당뇨병성 주커(Zucker) fa / fa 랫트 둘다에서, 글루코스 자극된 인슐린 분비는 현저하게 감소한다(참조: Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504). 11βHSD1 mRNA 및 활성은 ob/ob 마우스의 이자섬 세포에서 보고되었고 11βHSD1 억제제인 카베녹솔론을 사용한 당해 활성의 억제는 글루코스 자극된 인슐린 방출을 개선시킨다(참조: Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844). 따라서, 11βHSD1의 억제는 글루코스 자극된 인슐린 방출의 증진을 포함한, 췌장에 대해 이로운 효과를 갖는 것으로 추정된다.
C. 인지 및 치매
경미한 인지 손상은 궁극적으로 치매의 진행과 관련될 수 있는 노화의 공통된 특징이다. 노화된 동물 및 사람 둘다에서, 일반적인 인지 기능에 있어서의 개체 상호간 차이는 글루코코르티코이드에 대한 장기 노출에서의 다양성과 연계되었다(참조: Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1 : 69-73). 추가로, 특정 뇌 하부영역에서 과량의 글루코코르티코이드에 대한 만성적 노출을 유발하는 HPA 축의 조절곤란은 인지 기능의 쇠퇴에 기여하는 것으로 제안되었다(참조: McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216). 11βHSD1은 뇌에 풍부하고 해마, 전두면 피질 및 소뇌를 포함하는 다수의 하부영역에서 발현된다(참조: Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6). 11βHSD1 억제제인 카베녹솔론을 사용한 1차 해마 세포의 처리는 흥분성 아미노산 신경독성의 글루코코르티코이드 매개된 악화로부터 세포를 보호한다(참조: Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70). 추가로, 11βHSD1-결핍 마우스는 노화와 연관된 글루코코르티코이드 관련 해마 기능 이상으로부터 보호된다(참조: Yau et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721). 2개의 무작위 이중맹검 위약 조절된 교차 연구에서, 카베녹솔론의 투여는 언어유창성 및 언어 기억을 개선시켰다(참조: Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6). 따라서, 11βHSD1의 억제는 뇌에서 글루코코르티코이드에 대한 노출을 감소시키고, 인지 손상, 치매 및/또는 우울증을 포함하는, 신경 기능에 대한 해로운 글루코코르티코이드 효과로부터 보호하는 것으로 추정된다.
D. 안내압
글루코코르티코이드는 임상적 안과학에서의 다양한 범위의 상태에 대해 국소 및 전신적으로 사용될 수 있다. 당해 치료 요법에 따른 하나의 특정 합병증은 코르티코스테로이드 유도된 녹내장이다. 당해 병리는 안내압(IOP)이 상당히 증가하는 것으로 특징화된다. 이의 가장 진전되고 비처리된 형태에서, IOP는 부분적인 시각 손실을 유발하여 결국 눈을 멀게 할 수 있다. IOP는 수양액 생성(aqueous humour production)과 배출(drainage)간의 관계에 의해 생성된다. 수양액 생성은 비-색소화된 내피 세포(NPE)에서 발생하고 이의 배출은 잔기둥그물(trabecular meshwork) 세포를 통해 일어난다. 11βHSD1은 NPE 세포에 국소적으로 위치해 있고(참조: Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042) 이의 기능은 당해 세포내에서 글루코코르티코이드 활성의 증폭과 관련이 있을 가능성이 있다. 당해 개념은 유리된 코르티솔 농도가 수양액에서 코르티손의 농도를 크게 초과(14:1 비율)한다는 관찰에 의해 확인되었다. 눈에서 11βHSD1의 기능적 중요성은 건강한 지원자에서 억제제 카베녹솔론을 사용하여 평가되었다(참조: Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042). 카베녹솔론 처리 7일 후, IOP는 18%까지 감소하였다. 따라서, 눈에서 11βHSD1의 억제는 국소적 글루코코르티코이드 농도 및 IOP를 감소시켜 녹내장 및 다른 시각 장애의 치료에 이로운 효과를 나타내는 것으로 추정된다.
E. 고혈압
지방세포 유래 고혈압 물질(예를 들어, 렙틴 및 안지오텐시노겐)은 비만 관련 고혈압의 병리에 관여하는 것으로 제안되었다(참조: Matsuzawa et al. (1999) Ann. N. Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21 : 697- 738). aP2-11βHSD1 유전자삽입 마우스에서 과량으로 분비되는 렙틴(참조: Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)은 혈압을 조절하는 경로들을 포함하는 다양한 교감 신경계 경로를 활성화시킬 수 있다(참조: Matsuzawa et al. (1999) Ann. N. Y. Acad. Sci. 892: 146-154). 추가로, 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)은 혈압의 주요 결정인자인 것으로 나타났다(참조: Walker et al. (1979) Hypertension 1 : 287-291). 간 및 지방 조직에서 생성되는 안지오텐시노겐은 레닌에 대한 주요 기질이고 RAS 활성화를 구동시킨다. 혈장 안지오텐시노겐 수준은 안지오텐신 II 및 알도스테론과 같이 aP2-11βHSD1 유전자삽입 마우스에서 크게 상승된다(참조: Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). 이들 효력은 또한 aP2-11βHSD1 유전자삽입 마우스에서 관찰되는 상승된 혈압을 구동시킨다. 저투여량의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 사용한 당해 마우스의 처리는 당해 고혈압을 상쇄시킨다(참조: Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). 당해 데이타는 지방 조직 및 간에서 국소 글루코코르티코이드 재활성화의 중요성을 설명하고 고혈압이 11βHSD1 활성에 의해 유발되거나 악화될 수 있음을 시사한다. 따라서, 11βHSD1의 억제 및 지방 및/또는 간 글루코코르티코이드 수준의 감소는 고혈압 및 고혈압 관련 심혈관 장애에 이로운 효과를 가질 것으로 추정된다.
F. 골 질환
글루코코르티코이드는 골격 조직에 대해 역효과를 나타낼 수 있다. 약간의 글루코코르티코이드 용량이라도 이에 계속되는 노출은 골다공증을 유발할 수 있고(참조: Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 : 3441-3447) 골절 위험성을 증가시킨다. 시험관내 실험은 골-흡수 세포(또한 파골세포로서 공지됨) 및 골 형성 세포(골아세포) 둘다에 대한 글루코코르티코이드의 해로운 효과를 입증한다. 11βHSD1은 성인 골 유래 세포 뿐만 아니라 사람 1차 골아세포, 또한 파골세포와 골아세포의 혼합체의 배양 중에 존재하는 것으로 나타났고(참조: Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381), 11βHSD1 억제제인 카베녹솔론은 골 결절 형성에 대한 글루코코르티코이드의 네가티브 효과를 약화시키는 것으로 나타났다(참조: Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125). 따라서, 11βHSD1의 억제는 골아세포 및 파골세포내에서 국소적 글루코코르티코이드 농도를 감소시켜 골다공증을 포함하는 다양한 골 질환 형태에서 이로운 효과를 생성시키는 것으로 추정된다.
11βHSD1의 소형 분자 억제제는 현재 상기된 것들과 같은 11βHSD1 관련 질환을 치료하거나 예방하기 위해 개발되고 있다. 예를 들어, 특정 아미드계 억제제는 문헌[참조: WO 2004/089470, WO 2004/089896, WO 2004/056745, 및 WO 2004/065351]에 보고되었다. 11βHSD1의 추가의 소형 분자 억제제는 문헌[참조: US 2005/0282858, US 2006/0009471, US 2005/0288338, US 2006/0009491, US 2006/0004049, US 2005/0288317, US 2005/0288329, US 2006/0122197, US 2006/0116382, 및 US 2006/0122210]에서 보고되었다.
11) INCY0035 (US 2007/0066584)
11βHSD1의 길항제는 사람 임상적 시험에서 평가되었다(참조: Kurukulasuriya, et al., (2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53).
글루코코르티코이드 관련 장애, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지혈증, 제2형 당뇨, 안드로겐 과다증(다모증, 월경 불순, 고안드로겐증(hyperandrogenism)) 및 다낭성 난소 증후군(PCOS)에서 11βHSD1에 대한 역할을 지적하는 실험적 데이타의 측면에서, 11βHSD1의 수준에서 글루코코르티코이드 신호 전달을 조절함에 의해 당해 대사 경로의 증강 또는 억제를 겨냥한 치료제가 바람직하다.
본원에서 입증된 바와 같이, 11βHSD1를 표적화하는 새롭고 개선된 약물이 계속 요구되고 있다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 당해 요구 및 기타 요구를 충족시키는 것을 도와준다.
발명의 요약
본 발명은 특히 11βHSD1의 억제제인 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112010004079678-pct00001
상기 화학식 1에서, 상기 라디칼들은 하기에 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 11βHSD1을 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시킴에 의해 11βHSD1을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 11βHSD1을 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시킴을 포함하는 11βHSD1의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 세포와 접촉시킴을 포함하는, 세포내에서 코르티손의 코르티솔로의 전환을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 세포와 접촉시킴을 포함하는, 세포에서 코르티솔의 생성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 하기의 장애중 임의의 하나 또는 하기의 장애중 2개 이상의 임의의 조합을 포함하는 다양한 질환을 치료하는 방법을 제공한다: 비만; 당뇨병; 글루코스 불내성; 인슐린 내성; 고혈당증; 고혈압; 고지혈증; 인지 손상; 우울증; 치매; 녹내장; 심혈관 장애; 골다공증; 염증; 대사 증후군; 안드로겐 과다증; 또는 다낭성 난소 증후군(PCOS).
본 발명은 추가로 치료법에 의해 사람 또는 동물의 신체의 치료에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
본 발명은 추가로 치료법용 약물의 제조를 위한 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 특히 11βHSD1의 억제제인 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 1
Figure 112010004079678-pct00002
상기 화학식 1에서,
R1은 F, Cl, Br, 또는 I이고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, 및 C3 -6 사이클로알킬로부터 선택된다.
몇몇 양태에서,
R1은 F 또는 Cl이고;
R2 및 R3은 독립적으로 H 및 C1 - 4알킬로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, R1은 F 또는 Cl이다.
몇몇 양태에서, R1은 F이다.
몇몇 양태에서, R1은 Cl이다.
몇몇 양태에서, R2 및 R3은 독립적으로, H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, R2 및 R3중 적어도 하나는 H가 아니다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 2의 화합물이다.
Figure 112010004079678-pct00003
본 명세서의 다양한 부분에서 본 발명의 화합물의 치환체는 그룹 또는 범위로 기재된다. 본 발명은 이러한 그룹 및 범위의 구성원들의 각각의 모든 개별 준조합체를 포함한다. 예를 들어, 용어 "C1 -6 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬 각각을 기재하는 것으로 의도된다.
추가로 별도의 양태에 대한 문단에서 명료하게 하기 위해 기재된 본 발명의 어떤 특징은 또한 단일 양태에서 조합으로 제공될 수 있는 것으로 인지된다. 역으로, 단일 양태에 대한 문단에서 간결하게 하기 위해 기재된 본 발명의 다양한 특징들은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 준조합으로 제공될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄인 포화 탄화수소 그룹을 언급한다. 알킬 그룹의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸) 및 펜틸(예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 비방향족 3원 내지 7원의 카보사이클을 언급하고 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 (예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 갖는) 비대칭이다. 달리 특정되지 않는 경우, 에난티오머 등의 모든 입체이성질체를 의미한다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미체 형태로 분리될 수 있다. 광학적 활성 출발 물질로부터 광학적 활성 형태를 제조하는 방법은 예를 들어, 라세미체 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성에 의한 방법으로 당업계에 공지되어 있다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 이성체는 기재되어 있고, 이성체의 혼합물로서 또는 분리된 이성체 형태로서 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 토오토머 형태를 포함할 수 있다. 토오토머 형태는 양성자의 동시 이동과 함께 인접 이중 결합과 단일 결합의 교환으로 유발된다. 토오토머 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성체성 양성자화 상태인 양성자성 토오토머를 포함한다. 양성자성 토오토머의 예는 케톤-에놀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 엔아민-이민 쌍, 및 양성자가 헤테로사이클릭 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환상 형태, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 토오토머 형태는 평형 상태로 존재하거나 적당한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에 존재하는 모든 원자의 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자수를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자들을 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
모든 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 용매화되거나 수화된 형태를 포함하여 다양한 고체 형태로 수득될 수 있다. 몇몇 양태에서, 고체 형태는 결정 형태이다. 상이한 고체 형태를 제조하고 밝히기 위한 방법은 당업계에서 통상적인 것이고 예를 들어, X-선 분말 회절, 시차주사열량법, 열중량분석, 역학적 증기 흡착, FT-IR, 라만 산란 방법, 고체 상태 NMR, 칼-피셔(Karl-Fischer) 적정 등을 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물 및 이의 염이 실질적으로 분리된다. "실질적으로 분리된"이란 당해 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분적 분리는 예를 들어, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 약 50중량% 이상, 약 60중량% 이상, 약 70중량% 이상, 약 80중량% 이상, 약 90중량% 이상, 약 95중량% 이상, 약 97중량% 이상, 또는 약 99중량% 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 분리하기 위한 방법은 당업계에서 통상적인 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에 기재된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"은 당해 기재된 화합물의 유도체를 언급하고 이때, 모화합물은 기존의 산 또는 염기 잔기를 이의 염 형태로 전환시킴에 의해 변형된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔사의 무기염 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성할 수 있다. 일반적으로, 당해 염은 당해 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 수중 또는 유기 용매 또는 이 둘다의 혼합물(일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다)중에 화학양론적 양의 적당한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌(참조:Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977))에 기재되어 있고 당해 문헌 각각은 이의 전반적인 내용이 본원에 참조로서 인용된다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 충분한 의학적 판단 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제점 또는 합병증을 유발하지 않고 이상적인 이득/위험 비율에 맞는, 사람 및 동물 조직과 접촉시 사용하기에 적합한 당해 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 언급하는데 사용된다.
본 발명의 화합물은 11βHSD1의 활성을 조절할 수 있다. 용어 "조절한다"는 효소 또는 수용체의 활성을 증가시키거나 감소시키는 능력을 언급한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 효소 또는 수용체를 본원에 기재된 화합물 또는 조성물중 임의의 하나 이상과 접촉시킴에 의해 11βHSD1을 조절하는 방법에 사용될 수 있다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 11βHSD1의 억제제로서 작용할 수 있다. 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 조절된 양의 본 발명의 화합물을 투여함에 의해 효소 또는 수용체를 조절할 필요가 있는 개체에서 11βHSD1의 활성을 조절하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 세포에서 코르티손의 코르티솔로의 전환을 억제하거나 세포내에서 코르티솔의 생성을 억제하는 방법을 제공하고, 이때, 코르티솔로의 전환 또는 이의 생성은 적어도 부분적으로 11βHSD1 활성에 의해 매개된다. 코르티손의 코르티솔로의 전환율 및 그 반대의 경우를 측정하는 방법 및 세포내 코르티손 및 코르티솔의 수준을 측정하는 방법은 당업계에서 통상적인 것이다.
본 발명은 추가로 세포와 본 발명의 화합물을 접촉시킴에 의해 세포의 인슐린 민감성을 증가시키는 방법을 제공한다. 인슐린 민감성을 측정하는 방법은 당업계에서 통상적인 것이다.
본 발명은 추가로 개체(예를 들어 환자)에서 하기 치료를 필요로 하는 개체에게 치료학적 유효량 또는 유효 투여량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함에 의해 11βHSD1의 비정상적인 활성 및 과발현을 포함하는 활성 또는 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 질환의 예는 직간접적으로 효소의 발현 또는 활성과 관련된 임의의 질환, 장애 또는 상태를 포함할 수 있다. 11βHSD1-관련된 질환은 또한 효소 활성을 조절함에 의해 예방되거나 경감되거나 치유될 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 상태를 포함할 수 있다.
11βHSD1 관련 질환의 예는 비만, 당뇨병, 글루코스 불내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고혈압, 고지혈증, 인지 손상, 치매, 우울증(예를 들어, 정신병적 우울증), 녹내장, 심혈관 장애, 골다공증, 및 염증을 포함한다. 11βHSD1 관련 질환의 추가의 예는 대사 증후군, 제2형 당뇨, 안드로겐 과다증(다모증, 월경 불순, 고안드로겐증) 및 다낭성 난소 증후군(PCOS)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "세포"는 시험관내, 생체외 또는 생체내에 있는 세포를 언급한다. 몇몇 양태에서, 생체외 세포는 포유동물과 같은 유기체로부터 절개된 조직 샘플의 일부일 수 있다. 몇몇 양태에서, 시험관내 세포는 새포 배양물중의 세포일 수 있다. 몇몇 양태에서, 생체내 세포는 포유동물과 같은 유기체에서 생존하는 세포이다. 몇몇 양태에서, 세포는 지방 세포, 췌장 세포, 간 세포, 뉴런 또는 눈을 포함하는 세포(안구 세포)이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "접촉시키는"은 지적된 잔기들을 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에 함께 하도록 하는 것을 언급한다. 예를 들어, 11βHSD1 효소와 본 발명의 화합물을 "접촉시키는"은 본 발명의 화합물을 개체 또는 환자, 예를 들어, 11βHSD1을 갖는 사람에게 투여하는 것 뿐만 아니라 본 발명의 화합물을, 11βHSD1효소를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 도입시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 상호교환적으로 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물, 바람직하게는, 마우스, 랫트, 기타 설치류, 래빗, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류를 포함하는 임의의 동물을 언급하고, 가장 바람직하게는 사람을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환을 예방하는 것; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애에 취약할 수 있으나 질환의 병리 또는 증상이 아직 발병되거나 나타나지 않은 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 예방하는 것; (2) 질환을 억제하는 것; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 증상이 발병되거나 나타난 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 억제하는 것; 및 (3) 질환을 경감시키는 것; 예를 들어, 질환의 중증도를 감소시키는 것과 같이, 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 증상이 발병되거나 나타난 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 경감시키는 것(즉, 병리 및/또는 증상을 역전시키는 것) 중 하나 이상을 언급한다.
약제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체가 조합된 약제학적 조성물 형태로 투여될 수 있다. 당해 조성물은 약제 분야에서 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고 국소 또는 전신성 치료가 요망되는지의 여부 및 치료될 영역에 의존하여 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소(안과용을 포함하고, 비강내, 질내 및 직장 전달을 포함하는 점막으로), 폐(예를 들어, 분무기에 의한 것을 포함하는 산제 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기에 의해; 기관내, 비강내, 표피 및 경피), 안과, 경구 또는 비경구일 수 있다. 안과용 전달 방법은 국소 투여(눈 점적약제), 결막하, 눈주위 또는 유리체내 주사 또는 결막낭에 수술적으로 위치된 풍선 카테터 또는 안과용 삽입체에 의한 도입을 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척수강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 투여 형태일 수 있거나 예를 들어, 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여용 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패취, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적약제, 좌제, 분무제, 액제 및 산제를 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성 산제 또는 유성 기제 및 증점제 등이 필요하거나 요망될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나 부형제에 의해 희석되거나 예를 들어, 캡슐제, 사세제, 페이퍼 또는 기타 컨테이너 형태의 담체내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 비히클, 담체 또는 활성 성분에 대한 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 당해 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지제, 사세제, 카세제, 엘릭시르제, 현탁제, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질중에), 예를 들어, 10중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 멸균성 주사용액 및 멸균 팩키지된 산제 형태일 수 있다.
제형화하는데 있어서, 활성 화합물은 기타 성분과 배합하기 전에 분쇄하여 적당한 입자 크기를 수득한다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이것은 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제형중에 실질적으로 균일한 분포가 수득되도록 분쇄(예를 들어, 약 400 메쉬)함에 의해 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 습윤 밀링과 같은 공지된 밀링 과정을 사용하여 분쇄하여 정제 제형 및 기타 제형에 적당한 입자 크기를 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분된 (나노입자) 제제는 당업계에 공지된 방법[참조: 국제 특허 출원 번호 제WO 2002/000196호]에 의해 제조될 수 있다.
적합한 부형제의 몇몇 예는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 당해 제형은 추가로 윤활제, 예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유; 습윤제; 유화 및 현탁제; 방부제, 예를 들어, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 과정을 사용하여, 환자에게 투여한 후 활성 성분의 속방성, 서방성 또는 지연성 방출이 수득되도록 제형화될 수 있다..
당해 조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있고 각각의 용량은 활성 성분을 약 5 내지 약 100mg, 보다 통상적으로는 약 10 내지 약 30mg을 함유한다. 당해 용어 "단위 투여 형태"는 사람 피험체 및 기타 포유동물에 대한 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 구분된 단위를 언급하고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 연계하여, 목적하는 치료학적 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다.
활성 화합물은 광범위한 용량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실질적으로 투여되는 화합물의 양은 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여될 실질적인 화합물, 연령, 체중 및 개별 환자의 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정된다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비 제형 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전반에 걸쳐 고르게 분포되어 있어 당해 조성물은 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 균등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있다. 당해 고체 예비 제형은 이어서 예를 들어, 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 500mg을 함유하는 상기된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다.
본 발명의 정제 또는 환제는 피복되거나 달리 혼합되어 지속적인 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 수득할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고 후자는 전자에 대해 외피 형태로 존재한다. 2개의 성분은 위에서의 붕해에 저항하는 작용을 하는 장용층에 의해 분리될 수 있고, 내부 성분이 십이지장을 온전하게 통과될 수 있도록 하거나 방출이 지연되도록 할 수 있다. 다양한 물질이 당해 장용층 또는 피복을 위해 사용될 수 있고 당해 물질은 다수의 중합체산 및 중합체산과 쉘락(shellac), 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여용으로 또는 주사에 의해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적합한 향의 시럽, 수성 또는 유성 현탁제, 및 면화씨유, 참깨유, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용 오일과 함께 가향된 에멀젼 뿐만 아니라 엘릭시르제 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물중의 용액 및 현탁제, 및 산제를 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기된 바와 같은 약제학적으로 적합한 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 몇몇 양태에서, 당해 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 가스를 사용함에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나 분무 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양성 압력 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁제 또는 산제 조성물은 적당한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구적으로 비강으로 투여될 수 있다.
환자에게 투여된 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 투여 목적(예를 들어 예방 또는 치료), 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 다양할 것이다. 치료학적 적용에서, 조성물은 당해 질환의 증상 및 이의 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 중지시키기에 충분한 양으로 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 유효 투여량은 치료될 질환 상태 뿐만 아니라 질환의 중증도, 연령, 체중 및 환자의 일반적 상태 등과 같은 인자에 따라 담당의의 판단에 의존할 것이다.
환자에게 투여된 조성물은 상기된 약제학적 조성물 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 사용하기 위해 그 자체로 팩키지되거나 동결건조될 수 있고 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 배합될 수 있다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11이고, 보다 바람직하게는 5 내지 9이고, 가장 바람직하게는 7 내지 8이다. 이전의 특정 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용으로 약제학적 염이 형성되는 것으로 이해한다.
본 발명의 화합물의 치료학적 용량은 예를 들어, 수행될 치료에 대한 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태 및 처방 담당의의 판단에 따라 다양할 수 있다. 약제학적 조성물중에 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 용량, 화학적 특징(예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인들에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여용 화합물 약 0.1 내지 약 10% w/v를 함유하는 생리학적 완충 수용액으로 제공될 수 있다. 몇몇 전형적인 용량 범위는 하루 체중 kg당 약 1㎍ 내지 약 1g이다. 몇몇 양태에서, 용량 범위는 하루 체중 kg당 약 0.01mg 내지 약 100mg이다. 당해 용량은 또한 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 총체적 건강 상태, 선별된 화합물의 상대적 생물학적 효율, 부형제의 제형 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 따라 다양할 수 있다. 유효 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 항바이러스제, 백신, 항체, 면역 증진제, 면역 억제제, 소염제, 진통제 및 당뇨 또는 비만, 고혈당증, 고혈압, 고지혈증 등을 치료하기 위한 약물과 같은 임의의 약제를 포함할 수 있는 하나 이상의 추가 활성 성분과 병용하여 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 대사 장애 치료용 제제는 아밀린 유사체, 인크레틴 모사체, 인크레틴 분해 효소 디펩티딜 펩티다제-IV의 억제제, 퍼옥시좀 증식제 활성화된 수용체 (PPAR)-a 및 PPAR-g의 효능제 및 CB1 카나비노이드 수용체 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 특정 실시예에 의해 보다 상세하게 기재될 것이다. 하기의 실시예는 설명을 목적으로 제공되는 것이고 어떠한 방식으로든지 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 당업자는 변화되거나 변형되어 근본적으로 동일한 결과를 수득할 수 있게 하는 중요하지 않은 다양한 계수를 용이하게 인지할 것이다.
모든 화합물은 질량에 따른 분획화와 함께 Waters FractionLynx LC-MS 시스템을 사용하는, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 액체 크로마토그래피에 의해 정제한다. 컬럼: Waters XBridge C18 5 μm, 19 x 100 mm; 이동상 A: 수중 0.15% NH4OH 및 이동상 B: 아세토니트릴중 0.15% NH4OH; 유속은 30ml/m이고, 분리 농도 구배는 문헌[참조: "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883]에 기재된 바와 같은 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각각 화합물에 대해 최적화하였다.
분리된 생성물은 이어서 통상적으로 하기의 조건하에 순도 조사를 위해 분석적 LC/MS에 적용하였다: 장치; Agilent 1100 시리즈, LC/MSD, 컬럼: Waters Sunfire™ C18 5 μm, 2.1 x 5.0 mm, 완충제: 이동상 A: 수중 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토니트릴중 0.025% TFA; 유속 1.5ml/분과 함께 3분 이내에 완충액 B 농도 구배 2% 내지 80%.
실시예 1
5-{3-플루오로-4-[(5S)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]덱-7-일]페닐}-N-메틸피리딘-2-카복스아미드
Figure 112010004079678-pct00004

단계 1: 1-벤질 3-에틸 피페리딘-1,3-디카복실레이트
Figure 112010004079678-pct00005
벤질 클로로포르메이트(Aldrich, cat #: 119938) (191 mL, 1.34 mol)을 메틸렌 클로라이드(1000ml)중의 에틸 피페리딘-3-카복실레이트(Aldrich, cat #: 194360) (200 g, 1.27 mol) 및 트리에틸아민(266ml, 1.91mol)의 냉각된(0℃) 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온되도록 방치하고 3시간 동안 교반하였다. 1N HCl 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고 생성물을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 수회 추출하였다. 합한 추출물을 물, 포화된 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 목적하는 생성물을 오일(359.8 g, 97%)로서 수득하였다. LC/MS 292.2 (M + H)+.
단계 2: 1-벤질 3-에틸 3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)피페리딘-1,3-디카복실레이트
Figure 112010004079678-pct00006
-78℃에서 냉각된 THF(400ml)중의 1-벤질 3-에틸 피페리딘-1,3-디카복실레이트(120.0 g, 0.412 mol)의 용액에 2시간에 걸쳐 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(THF중의 1M 용액, 제조원:Aldrich, cat#:245585) 270ml을 적가하였다. 당해 혼합물을 추가로 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 1-브로모-3-메틸부트-2-엔(Aldrich cat #: 249904) (71 mL, 0.62 mol)을 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 당해 혼합물을 30분동안 -78℃에서 교반하고 실온으로 가온되도록 방치하고 추가로 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl 수용액으로 켄칭시켰다. THF 대부분을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산중의 10 내지 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(140 g, 94%)을 수득하였다. LC/MS: m/e = 332.2 (M+H)+.
단계 3: 1-벤질 3-에틸 3-(2-옥소에틸)피페리딘-1,3-디카복실레이트
Figure 112010004079678-pct00007
오존을 용액의 색상이 청색으로 전환될 때까지 -78℃에서 메틸렌 클로라이드(800ml) 중의 1-벤질 3-에틸 3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)피페리딘-1,3-디카복실레이트(35.2g, 0.0979 mol)의 용액에 통과시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 청색이 사라질때까지 질소로 세정하였다. 디메틸 설파이드(Aldrich, cat #: 274380) (14 mL, 0.19 mol) 및 트리에틸아민(26.5 mL, 0.19 mol)을 첨가하고, 당해 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 휘발성 용매를 감압하에 제거하고, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 정량적 수율로 목적하는 생성물을 수득하였다. LC/MS 334.2 (M + H)+.
단계 4: 벤질 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
Figure 112010004079678-pct00008
1,2-디클로로에탄(250ml)중의 시스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(중국의 Sijia Medchem Lab으로부터 시판됨) (13.8g, 0.0910mol) 및 1-벤질 3-에틸 3-(2-옥소에틸)피페리딘-1,3-디카복실레이트(31.0 g, 0.0930 mol)의 현탁액에 트리에틸아민(23.3mL, 0.167mol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(Aldrich, cat #: 316393) (49.3 g, 0.232 mol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. LC/MS 데이타는 출발 물질이 소모되었음을 나타내었고 m/e: 433.2(M+H)+인 중간 생성물이 관찰되었다.
이어서, 당해 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 또는 중간체 아민(m/e: 433.2)이 소모되었음을 LC/MS가 보여줄 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 켄칭하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 감압하에 밤새 건조시켜 무색 점성 오일(26.9 g, 66.8%)을 수득하였다. LC/MS m/e 387.2 (M+H)+.
단계 5: 벤질 (5S)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
Figure 112010004079678-pct00009
상기 단계로부터 수득한 라세미체 혼합물(26.9 g)을, 30% 에탄올/헥산을 사용하여 용리시키는(등용매, 22ml/분) Chiralcel OD-H 컬럼(3.0 x 25 cm, 5 마이크론 입자 크기, Chiral Technologies)을 사용하는 Agilent 1100 시리즈 제조 시스템상에서 정제하였다. 컬럼 로딩은 약 150mg/주입이고 피크 수거는 220nM에서 UV 흡광에 의해 수행하였다. 피크 1은 대략 8.5분에서 용출되고, 피크 2는 대략 9.8분에서 용출되었다. 피크 2의 분획물을 합하고 농축시켜 백색 발포 고체로서 목적하는 생성물(11.9g)을 수득하였다. 피크 2로부터 모은(pooled) 물질의 광학적 순도는 Chiralcel OD-H 컬럼(4.6 x 250 mm, 5 마이크론 입자 크기, Chiral Technologies)이 장착된 Agilent 1100 시리즈 분석 시스템을 사용하고 30% 에탄올/헥산(등용매, 0.8 mL/분)을 사용하여 용출시켜 측정하였다. LC/MS m/e 387.2 (M+H)+. 피크 2의 절대 입체 화학은 하기의 유사한 유사체의 X-선 단일 결정 구조 측정을 기초로 확립하였다: 단계 5a-c에 기재된 바와 같이 제조된 벤질 (5S)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 및 (5S)-2-(시스-4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온.
단계 5a: 벤질 2-(시스-4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
Figure 112010004079678-pct00010
무수 N,N-디메틸포름아미드(160ml)중의 벤질 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트(60.00 g, 155.2 mmol)의 교반 용액에 실온에서 lH-이미다졸(32.0 g, 466 mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(36.2 g, 233 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시키고, 물(150ml)로 켄칭시키고, EtOAc(3 x 150ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 농축시켜 조 생성물(84g)을 수득하였다. 순수한 생성물(55.4g)을 헵탄으로부터 조 생성물을 재결정화하여 수득하였다. 모액을 농축시키고 AcOEt/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제에 적용하여 총 수율이 89.7%인 생성물 14.4g을 추가로 수득하였다.
단계 5b: 2-(시스-4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112010004079678-pct00011

메탄올(150ml)중 벤질 2-(시스-4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트(18.0g, 35.9mmol)의 용액에 질소 대기하에 탄소상 10% 팔라듐(Aldrich, cat #: 520888)(1.8 g, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소화시키고, 20시간 동안 50psi에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 메탄올(300ml)로 세척하였다. 여과물을 감압 농축시켜 정량적인 수율로 백색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 5c: (5S)-2-(시스-4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112010004079678-pct00012
2-(시스-4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(7.00 g, 19.1 mmol)을 실온에서 아세토니트릴(50ml) 및 메탄올(7ml)중에 용해시켰다. 출발 물질을 완전히 용해시킨 후, 당해 용액을 70℃까지 가열하였다. 상기 용액에 65 내지 70℃에서 아세토니트릴(20ml)중의 2(R)-하이드록시(페닐)아세트산(1.45 g, 9.55 mmol) 용액을 첨가하였다. 첨가후, 당해 용액을 10분 동안 74℃에서 가열시키고 밤새 서서히 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 형성된 결정을 여과 수거하여 목적하는 생성물 3.38g을 (2R)-하이드록시(페닐)아세트산 염으로서 수득하였다. 수득한 염(3.38 g)을 물(50ml)중에 용해시키고, 40ml의 K2CO3 수용액(2.0M)으로 pH 약 12로 조정하였다. 당해 혼합물을 디클로로메탄으로 추출(3회)하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시켜 목적하는 생성물을 유리 염기(무색 결정 고체)(2.37g)로서 수득하였다. 당해 화합물의 절대 입체화학은 (5S)-2-(시스-4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)- 2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온의 (2R)-하이드록시(페닐)아세트산 염의 X-선 단일 결정 구조를 결정함에 의해 확립하였다.
단계 6: (5S)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112010004079678-pct00013
단계 5에서 제조된 벤질 (5S)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트(0.266 g, 0.000688 mol)을 메탄올(5.0ml)중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 탄소상 10% 팔라듐(Aldrich, cat #: 520888) (20.0 mg)의 존재하에 수소 대기하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 휘발성 용매를 감압 제거하여 정량적인 수율로 목적하는 생성물을 수득하였다. LC/MS m/e 253.2 (M+H)+.
단계 7: (5S)-7-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112010004079678-pct00014

1-부탄올(3.90ml)중의 (5S)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(1.04 g, 0.00412 mol), 4-브로모-2-플루오로-1-요오도벤젠(Aldrich, cat #: 283304) (1.85 g, 0.00615 mol), 요오드화구리(I)(Aldrich, cat #: 215554) (0.122 g, 0.000640 mol), 인산칼륨(2.63 g, 0.0124 mol) 및 1,2-에탄디올(0.48 mL, 0.0086 mol)의 혼합물을 2일 동안 질소하에 100℃에서 가열하였다. 반응을 물로 켄칭시키고 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM중의 0 내지 5% 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(950 mg, 54.2%)을 수득하였다. LC/MS m/e 425.1/427.0 (M+H)+.
단계 8: 5-3-플루오로-4-[(5S)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]덱-7-일]페닐-N-메틸피리딘-2-카복스아미드
물(3.00ml)중의 인산칼륨(637 mg, 0.00300 mol)을 1,4-디옥산(3.00ml)중의 (5S)-7-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(425 mg, 0.00100 mol), N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카복스아미드(Frontier Inc., cat #: M10074) (393 mg, 0.00150 mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Aldrich, cat #: 216666) (35 mg, 0.000030 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 24시간 동안 120℃에서 가열하였다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 당해 잔류물을 DCM중에서 5% 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(285 mg, 59.3%)을 수득하였다.
Figure 112010004079678-pct00015

실시예 2
5-{3-플루오로-4-[(5S)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]덱-7-일]페닐}-N,N-디메틸피리딘-2-카복스아미드
Figure 112010004079678-pct00016
단계 1: 5-브로모-N,N-디메틸피리딘-2-카복스아미드
Figure 112010004079678-pct00017

옥살릴 클로라이드(20.0 mL, 0.236 mol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(60ml)중의 5-브로모피리딘-2-카복실산(Alfa Aesar, cat #: B25675) (10.1 g, 0.0500 mol)의 용액에 첨가함에 이어서 DMF 5 방울을 적가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 2회 공비적으로 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 DCM(30ml)중에 용해시키고, THF 용액(2.0 M) (Aldrich, cat #: 391956)중의 디메틸아민 30ml 및 휘니그 염기(Hunig's base)(20.0 mL) (Aldrich, cat #: 496219)를 첨가하였다. 당해 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM(100ml)로 희석시키고 물, 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물(10.5 g, 91.7%)을 수득하였다.
단계 2: N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure 112010004079678-pct00018

1,4-디옥산(100ml)중의 5-브로모-N,N-디메틸피리딘-2-카복스아미드(5.73 g, 0.0250 mol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐] (6.98g, 0.0275mol) (Aldrich, cat #: 473294), 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 복합체(1:1) (0.6 g, 0.0007 mol) (Aldrich, cat #: 379670), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.4 g, 0.8 mmol) (Aldrich, cat #: 177261), 및 칼륨 아세테이트(7.36 g, 0.0750 mol)를 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 당해 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NH4Cl 용액, 물 및 염수로 세척하고; Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, 조 물질을 추가로 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 목적하는 생성물(4.7 g, 68%)을 수득하였다.
단계 3: 5-{3-플루오로-4-[(5S)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]덱-7-일]페닐}-N,N-디메틸피리딘-2-카복스아미드
당해 화합물은 N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카복스아미드 및 (5S)-7-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온으로부터 개시하여, 실시예 1의 단계 8의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure 112010004079678-pct00019

실시예 3
N-에틸-5-{3-플루오로-4-[(5S)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]덱-7-일]페닐}피리딘-2-카복스아미드
Figure 112010004079678-pct00020
단계 1 : N-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure 112010004079678-pct00021

당해 화합물은 5-브로모피리딘-2-카복실산으로부터 개시하여 실시예 2의 단계 1 및 2의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
단계 2: N-에틸-5-{3-플루오로-4-[(5S)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]덱-7-일]페닐}피리딘-2-카복스아미드
당해 화합물은 N-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카복스아미드 및 (5S)-7-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온으로부터 개시하여 실시예 1의 단계 8의 합성을 위해 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. LC/MS m/e 495.3 (M+H)+.
실시예 4
5-{3-클로로-4-[(5S)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]덱-7-일]페닐}-N-에틸피리딘-2-카복스아미드
Figure 112010004079678-pct00022

단계 1: (5S)-7-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(시스-4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112010004079678-pct00023

1-부탄올(0.75ml)중의 (5S)-2-(시스-4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(0.282g, 0.000769mol), 4-브로모-2-클로로-1-요오도벤젠(0.293 g, 0.000922 mol) (Lancaster, cat #: 19245), 요오드화구리(I) (0.015 g, 0.000077 mol), 인산칼륨(0.490 g, 0.00231 mol) 및 1,2-에탄디올(0.0857 mL, 0.00154 mol)의 혼합물을 2일 동안 질소하에 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(헥산중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: 5-{3-클로로-4-[(5S)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2, 7-디아자스피로[4.5]덱-7-일]페닐}-N-에틸피리딘-2-카복스아미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(1ml)중의 (5S)-7-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(시스-4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (20 mg, 0.00004 mol), 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 복합체(1:1) (2.0 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.0mg) 및 탄산칼륨(14.9 mg, 0.000108 mol)의 교반 혼합물에 N-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카복스아미드(14.5 mg, 0.054 mmol)를 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 150℃에서 가열하고 밤새 교반함에 이어서 물(0.10ml)중 1.7M의 플루오로실릭산을 첨가하여 TBS 보호 그룹을 제거하고 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 RP-HPLC로 직접 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112010004079678-pct00024

실시예 5
비교 데이타
본 발명의 화합물은 예상치않게 유사 화합물 (5S)-7-(2,4-디플루오로페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(비교예 1) 및 3-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]덱-7-일]벤조니트릴(비교예 2)와 비교하여 우선적으로 (hERG 패치 클램프 분석에 의해 측정된 바와 같이) 이온 채널 활성의 낮은 억제를 나타내는 것으로 밝혀졌다[참조: WO 2006/053024]. 표 1은 이온 채널 활성의 효능 및 억제에 대한 하기 데이타를 비교한다. (실시예 1 및 2에 의해 제공된) 본 발명의 화합물은 비교 화합물과 효능이 유사하면서도 본 발명의 화합물은 놀랍게도 비교 화합물에 비해 이온 채널 활성을 3 내지 14배 적게 억제하였다. 실시예 3 및 4의 화합물은 유사한 성질을 나타냈다.
Figure 112010004079678-pct00025
hERG 패치 클램프 분석은 문헌[참조: Hamill O. P. et al. "Improved patch clamp techniques for high resolution current recording from cells and cell free membrane patches," Pflugers Arch. 1981, v. 391, pp. 85-100]의 과정에 따라 수행하였다. 효능 데이타는 하기 실시예 6 및 7의 과정을 수행하여 수득하였다.
하기 표 2는 실시예 2의 화합물 및 비교예 3의 화합물 (4-{5-클로로-6-[(5S)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]덱-7-일]-피리딘-3-일}-N,N-디메틸벤즈아미드; 참조: WO 2006/053024)의 추가 비교 데이타를 제공한다.
Figure 112010004079678-pct00026
유리 분획물은 표준 작업 과정에 따른 평형 투석에 의해 혈장중에서 결합된 약물로부터 유리된 약물을 분리시켜 결정하였다. 세포 효능 데이타는 하기 실시예 7의 과정에 따라 수득하였다. 표적 약물 농도는 세포 효능을 유리 분획물로 나누어서 계산하였다. hERG 패치 클램프 데이타는 상기된 과정에 따라 수득하였다. 약동학적 연구는 단일 경구 용량 5mg/kg으로 하여 랫트에서 통상적인 과정에 따라 수행하였다. 혈장 농도-시간 데이타는 WinNonlin® 버젼 5.0.1을 사용하는 표준 비-구획 방법(standard non-compartmental method)에 의해 Cmax 및 AUC 약동학적 파라미터를 결정하는데 사용하였다.
당해 실시예는 청구된 화합물의 특정 성질을 예시한다. 근접한 구조 유사체를 구성하는 것 및 관련 비교 데이타를 구성하는 것에 관한 합리적인 생각이 상이할 수 있고 상이하므로, 비교 화합물이 본 발명의 화합물과 가장 유사한 구조 유사체를 나타내는지의 여부에 대해서는 언급하지 않고 모든 가능한 비교 데이타가 제공되는지의 여부와 관련하여 언급하지 않는다.
실시예 6
11βHSD1의 효소적 분석
모든 시험관내 분석은 11βHSD1 활성의 공급원으로서 투명해진 용해물로 수행하였다. 전장(full-length) 사람 11βHSD1의 에피토프-태그된 버젼을 발현하는 HEK-293 일시적 형질감염체(transfectant)는 원심분리하여 수거하였다. 대략적으로 2 x 107 세포는 40 mL의 용해 완충액(25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 0.1 M NaCl, 1 mM MgCl2 및 250 mM 슈크로스)중에 재현탁시키고 마이크로플루다이저(microfluidizer)중에서 용해시켰다. 용해물을 원심분리로 투명하게하고 상등액을 분취하고 동결시켰다.
시험 화합물에 의한 11βHSD1의 억제는 섬광 근접 분석(Scintillation Proximity Assay; SPA)에 의해 시험관내 분석하였다. 건조 시험 화합물을 DMSO중에서 5mM로 용해시켰다. 이들을 SPA 분석을 위해 적합한 농도로 DMSO중에서 희석시켰다. 0.8 μL의 2배 연속 희석된 화합물을 DMSO중의 384 웰 플레이트상에 점재하여 3 로그의 화합물 농도가 포함되도록 하였다. 20 μL의 투명해진 용해물을 각각의 웰에 첨가하였다. 분석 완충액(25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 0.1 M NaCl, 1 mM MgCl2)중의 기질-보조인자 혼합물 20 μL를 최종 농도 400 μM NADPH, 25 nM 3H-코르티손 및 0.007% 트리톤 X-100에 첨가하여 반응을 개시하였다. 플레이트를 1시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 10 μM 카베녹솔론 및 코르티솔-특이적 모노클로날 항체로 예비 항온처리된 항마우스 코팅된 SPA 비드 40 μL를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 켄칭된 플레이트를 탑카운트 섬광 계수기(Topcount scintillation counter)상에서 판독하기 전에 실온에서 최소 30분동안 항온처리하였다. 어떠한 용해물을 갖지 않고 억제된 용해물을 가지며 mAb를 갖지 않는 대조군을 통상적으로 수행하였다. 투입된 코르티손의 대략 30%가 당해 조건하에 비억제된 반응에서 11βHSD1에 의해 감소된다.
실시예 7
11βHSD1 활성에 대한 세포 기반 분석
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 피콜(Ficoll) 밀도 원심분리에 의해 정상의 사람 지원자로부터 분리하였다. 당해 세포를 96웰 플레이트에서 AIM V (Gibco-BRL) 배지 200㎕중에 웰당 4 x 105의 세포로 평판 배양(plating)하였다. 당해 세포는 50ng/ml의 재조합 사람 IL-4 (R&D Systems)를 사용하여 밤새 자극하였다. 다음날 아침에, 200nM의 코르티손(Sigma)을 다양한 농도의 화합물의 존재 또는 부재하에 첨가하였다. 당해 세포를 48시간 동안 배양함에 이어서 상등액을 수거하였다. 코르티손의 코르티솔로의 전환은 시판되는 ELISA(Assay Design)에 의해 결정하였다.
본원에 기재된 것 뿐만 아니라 본 발명의 다양한 변형이 이전의 기재로부터 당업자에게 자명할 것이다. 당해 변형은 또한 특허청구범위내에 있는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보를 포함하는 참조문헌은 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다.

Claims (10)

  1. 5-{3-플루오로-4-[(5S)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]덱-7-일]페닐}-N,N-디메틸피리딘-2-카복스아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  2. 5-{3-플루오로-4-[(5S)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]덱-7-일]페닐}-N-메틸피리딘-2-카복스아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. N-에틸-5-{3-플루오로-4-[(5S)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]덱-7-일]페닐}피리딘-2-카복스아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 5-{3-클로로-4-[(5S)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]덱-7-일]페닐}-N-에틸피리딘-2-카복스아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 생체외(ex vivo)에서 11βHSD1과 접촉시킴을 포함하는, 11βHSD1의 활성을 억제하는 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 생체외(ex vivo)에서 세포와 접촉시킴을 포함하는, 세포에서 코르티손의 코르티솔로의 전환을 억제하는 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 생체외(ex vivo)에서 세포와 접촉시킴을 포함하는, 세포에서 코르티솔의 생성을 억제하는 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 비만, 당뇨병, 글루코스 불내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고혈압, 고지혈증, 인지 손상, 우울증, 치매, 녹내장, 심혈관 장애, 골다공증, 염증, 대사 증후군, 안드로겐 과다증, 또는 다낭성 난소 증후군(PCOS) 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 환자에서 제2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  10. 삭제
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