JP2010530893A - 11−ベータヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の阻害剤としてのスピロ環 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、11-βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1(11βHSD1)の阻害剤である特定のスピロ環化合物、該スピロ環化合物を含有する組成物、ならびに糖尿病、肥満および他の疾患の処置のために該スピロ環化合物を使用する方法に関する。
糖質コルチコイドの可動域(excursion)の制御における視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸(axis)の重要性は、分泌もしくは作用の過剰または欠損のいずれかによる HPA 軸における恒常性の崩壊が、それぞれクッシング症候群またはアジソン病をもたらすという事実から明白である(Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism、eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill、New York)、4th Ed.: 387-524)。クッシング症候群(副腎または下垂体の腫瘍から起こる全身的な糖質コルチコイド過剰を特徴とする希な疾患)を有する患者または糖質コルチコイド治療を受ける患者は、可逆的な内臓脂肪型肥満を発症する。興味深いことに、クッシング症候群の患者の表現型は、リーブン(Reaven’s)メタボリックシンドローム(シンドローム X またはインスリン抵抗性症候群としても知られる)の表現型と非常に類似しており、その症状は内臓肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血圧、2型糖尿病および高脂血症を包含する(Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131)。しかし、循環する糖質コルチコイドの濃度はメタボリックシンドロームの患者の大部分において上昇しないため、ヒト肥満の多くみられる形態における糖質コルチコイドの役割は未だ不明なままである。実際、標的組織に対する糖質コルチコイドの作用は、循環レベルのみならず細胞内濃度にも依存し、脂肪組織および骨格筋において局所的に増強された糖質コルチコイドの作用が、メタボリックシンドロームにおいて証明されている。活性な糖質コルチコイドを不活性な形態から再生し、細胞内の糖質コルチコイド濃度の調節において中心的な役割を果たす 11βHSD1 の酵素活性が、肥満個体からの蓄積脂肪において一般的に上昇しているという証拠が蓄積してきている。このことは、肥満およびメタボリックシンドロームにおける局所的な糖質コルチコイド再活性化の役割を示唆する。
上記の通り、多数の証拠により、11βHSD1 活性の阻害が、肥満および/またはメタボリックシンドローム集団の症状、例えばグルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧および/または高脂血症との戦いにおいて有効であり得ることが示唆されている。糖質コルチコイドはインスリン作用の公知のアンタゴニストであり、細胞内コルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害による局所的糖質コルチコイドレベルの減少は、肝臓および/または末梢のインスリン感受性を増大させ、内臓脂肪蓄積を強力に減少させる。上記の通り、11βHSD1 ノックアウトマウスは、高血糖に対して抵抗性であり、重要な肝臓の糖新生酵素の誘導の減弱を示し、脂肪におけるインスリン感受性の顕著な増大を示し、改善された脂質プロファイルを有する。さらに、これらの動物は、高脂肪食に誘導される肥満に対して抵抗性を示す (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。従って、11βHSD1 の阻害は、肝臓、脂肪および/または骨格筋において多数の有益な効果を有すると予測され、特にメタボリックシンドロームおよび/または肥満の構成要素の軽減に関連する有益な効果を有すると予測される。
糖質コルチコイドは、膵臓ベータ細胞からのインスリンのグルコース刺激性(glucose-stimulated)分泌を阻害することが知られている (Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560)。クッシング症候群および糖尿病のズッカー fa/fa ラットの両方において、グルコース刺激性インスリン分泌が顕著に減少している (Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504)。11βHSD1 の mRNA および活性は ob/ob マウスの膵島細胞において報告されており、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによるこの活性の阻害は、グルコース刺激性インスリン放出を改善する (Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844)。従って、11βHSD1 の阻害は、グルコース刺激性インスリン放出の増強を含む、膵臓に対する有益な効果を有すると予測される。
穏やかな認知障害は、老化の一般的な特徴であり、最終的には認知症の進行に関連し得る。老齢の動物およびヒトの両方において、一般的認知機能における個体間の差異は、糖質コルチコイドへの長期曝露における可変性(variability)と関連していた (Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73)。さらに、特定の脳小領域における糖質コルチコイド過剰への慢性的な曝露をもたらす HPA 軸の調節不全は、認知機能の減退に寄与すると提案されている (McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216)。11βHSD1 は、脳において豊富であり、海馬、前頭皮質および小脳を含む多数の小領域において発現している (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる初代(primary)海馬細胞の処理は、興奮性アミノ酸神経毒性の糖質コルチコイド媒介性の悪化から細胞を保護する (Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70)。さらに、11βHSD1-欠損マウスは、老化と関連する、糖質コルチコイドに関連する海馬機能不全から保護される (Yau et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721)。2つの無作為、二重盲験、プラセボ対照クロスオーバー研究において、カルベノキソロンの投与は、言語の流暢性および言語の記憶を改善した (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。従って、11βHSD1 の阻害は、脳における糖質コルチコイドへの曝露を減少させ、神経機能に対する有害な糖質コルチコイドの効果、例えば認知障害、認知症および/または抑鬱からの保護をもたらすと予測される。
糖質コルチコイドは、臨床眼科における広範な症状のために、局所的および全身的に用いることができる。これらの処置計画に伴う一つの特定の合併症は、副腎皮質ステロイド誘導性緑内障である。この病理は、眼内圧(IOP)の顕著な増大によって特徴付けられる。その最も進行した未処置の形態において、IOP は部分的な視野喪失につながり得、最終的には失明につながり得る。IOP は、房水の産生と排出(drainage)との関係によって生じる。房水産生は非色素上皮細胞(NPE)において起こり、その排出は線維柱帯(trabecular meshwork)の細胞を介して行われる。11βHSD1 は NPE 細胞に局在化しており (Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)、その機能はおそらくこれらの細胞内における糖質コルチコイド活性の増幅と関係している。この知見は、房水中において遊離コルチゾール濃度がコルチゾンの濃度を大幅に上回っている(14:1 の比)という観察により確認された。眼における 11βHSD1 の機能的重要性は、健康なボランティアにおいて、阻害剤であるカルベノキソロンを用いて評価された (Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)。7日間のカルベノキソロン処置の後、IOP は 18% 減少した。従って、眼における 11βHSD1 の阻害は、局所的糖質コルチコイド濃度および IOP を減少させ、緑内障および他の視覚障害の管理において有益な効果をもたらすと予測される。
脂肪細胞由来の昇圧物質(hypertensive substance)、例えばレプチンおよびアンジオテンシノーゲンは、肥満に関連する高血圧の発病に関与すると提案されている (Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738)。aP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて過剰に分泌されるレプチンは (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)、血圧を調節する経路を含む様々な交感神経系経路を活性化することができる (Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154)。さらに、レニン-アンジオテンシン系(RAS)は、血圧の主要な決定因子であることが示された (Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291)。肝臓および脂肪組織において産生されるアンジオテンシノーゲンは、レニンの重要な基質であり、RAS の活性化を引き起こす。血漿アンジオテンシノーゲンレベルは、aP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて顕著に上昇し、アンジオテンシンII およびアルドステロンも同様である (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。これらの力がおそらく、aP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて観察される血圧上昇を引き起こす。低用量のアンジオテンシン II 受容体アンタゴニストによるこれらのマウスの処理は、この高血圧を解消する (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。このデータは、脂肪組織および肝臓における局所的な糖質コルチコイド再活性化の重要性を例証し、高血圧が 11βHSD1 活性によって引き起こされ得るかまたは悪化し得ることを示唆する。従って、11βHSD1 の阻害ならびに脂肪のおよび/または肝臓の糖質コルチコイドレベルの減少は、高血圧および高血圧に関連する心血管障害に対して有益な効果を有すると予測される。
糖質コルチコイドは、骨格組織に対して有害作用を有し得る。中程度の糖質コルチコイド用量への連続的な曝露により、骨粗鬆症がもたらされ得(Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447)、骨折の危険が増大する。インビトロの実験により、骨再吸収細胞(破骨細胞としても知られる)および骨形成細胞(骨芽細胞)の両方に対する糖質コルチコイドの有害作用が確認される。11βHSD1 は、ヒト初代(primary)骨芽細胞の培養物中およびおそらく破骨細胞と骨芽細胞との混合物である成体の骨からの細胞の培養物中において存在することが示され(Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381)、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンは、骨小結節(bone nodule)形成に対する糖質コルチコイドの負の作用を減弱することが示された (Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125)。従って、11βHSD1 の阻害は、骨芽細胞および破骨細胞内における局所的糖質コルチコイド濃度を減少させ、骨粗鬆症を含む骨疾患の様々な形態において有益な効果をもたらすと予測される。
11βHSD1 のアンタゴニストが、ヒト臨床試験において評価された (Kurukulasuriya、et al.、(2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53)。
本発明は、とりわけ、式 I を有する 11βHSD1 の阻害剤またはその医薬上許容される塩を提供する:
[式中、
R1 は F、Cl、Br、または I である; および
R2 および R3 は、独立に、H、C1-6 アルキルおよび C3-6 シクロアルキルから選択される]。
R1 は F および Cl である; および
R2 および R3 は、独立に、H および C1-4 アルキルから選択される。
全ての化合物を、質量指示(mass directed)分画を備える Waters FractionLynx LC-MS system を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは逆相液体クロマトグラフィーのいずれかによって精製した。カラム: Waters XBridge C18 5 μm、19 x 100 mm; 移動相 A: 水中の 0.15% NH4OH、移動相 B: アセトニトリル中の 0.15% NH4OH;流速は 30ml/m とし、分離勾配を、文献[“Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization”、K. Blom、B. Glass、R. Sparks、A. Combs、J. Combi. Chem.、2004、6、874-883]に記載される化合物特異的方法最適化プロトコールを用いて、各々の化合物について最適化した。
5-{3-フルオロ-4-[(5S)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル]フェニル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
ベンジルクロロホルメート (Aldrich、cat #:119938) (191 mL、1.34 mol) を、(0℃に)冷却された塩化メチレン(1000 mL)中におけるエチルピペリジン-3-カルボキシラート(Aldrich、cat #:194360)(200 g、1.27 mol)とトリエチルアミン(266 mL、1.91 mol)との混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を、周囲温度(ambient temperature)まで徐々に昇温させ、3 時間撹拌した。1N HCl 水溶液の添加によって反応をクエンチ(quench)し、産物を塩化メチレンで数回抽出した。合わせた(combined)抽出物を、水、飽和 NaHCO3 水溶液、水、塩水(brine)で洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物として所望の生成物を得た(359.8 g、97%)。LC/MS 292.2 (M + H)+。
-78℃に冷却された THF (400 ml) 中の 1-ベンジル 3-エチル ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートの溶液(120.0 g、0.412 mol)に、270 mL のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液 (Aldrich からの、THF 中の 1M 溶液、cat#:245585)を 2 時間にわたって滴下により添加した。混合物を、-78℃においてさらに 1 時間撹拌した。次いで、1-ブロモ-3-メチルブト-2-エン (Aldrich cat #: 249904) (71 mL、0.62 mol) を 1 時間にわたってゆっくりと添加した。混合物を、-78℃で 30 分間撹拌し、室温(r.t.)まで昇温させ、さらに 3 時間撹拌した。反応混合物を、1N HCl 水溶液を用いてクエンチした。減圧下でほとんどの THF を除去した。残留物を、酢酸エチル中を用いて抽出した。合わせた抽出物を、飽和 NaHCO3 水溶液および塩水で洗浄し、次いで MgSO4 上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中の 10〜20% の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た (140 g、94%)。 LC/MS: m/e = 332.2 (M+H)+。
塩化メチレン(800 mL)中の 1-ベンジル 3-エチル 3-(3-メチルブト-2-エン-1-イル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートの溶液 (35.2 g、0.0979 mol)に、-78℃において、溶液の色が青に変わるまで、オゾンを通した。次いで、反応混合物を、青色が消失するまで窒素でフラッシュ(flush)した。ジメチルスルフィド (Aldrich、cat #: 274380) (14 mL、0.19 mol) およびトリエチルアミン (26.5 mL、0.19 mol) を添加し、混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、ヘキサン中の 20% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、定量的な収率で所望の生成物を得た。LC/MS 334.2 (M + H)+。
1,2-ジクロロエタン(250 mL)中の シス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩 (Available from Sijia Medchem Lab、China) (13.8 g、0.0910 mol) および 1-ベンジル 3-エチル 3-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (31.0 g、0.0930 mol) の懸濁液に、トリエチルアミン (23.3 mL、0.167 mol) を室温にて添加した。混合物を、40℃で終夜撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (Aldrich、cat #: 316393) (49.3 g、0.232 mol) を上記混合物に添加し、室温で 1 時間撹拌した。LC/MS データは出発物質が消費されたことを示し、m/e: 433.2 (M+H)+ を有する中間生成物が観察された。
上記の工程から得られたラセミ混合物 (26.9 g) を、Agilent 1100 series preparatory system 上で Chiralcel OD-H カラム (3.0 x 25 cm、粒子サイズ 5 ミクロン、Chiral Technologies) を用い、30% エタノール/ヘキサン(一定組成、22 mL/分)で溶出させて精製した。カラムへのロードはおよそ 150 mg/注射であり、ピークの回収は 220 nM における UV 吸光度によって作動させた。ピーク 1 はおよそ 8.5 分で溶出し、ピーク 2 はおよそ 9.8 分で溶出した。ピーク 2 の画分を合わせ、濃縮して、泡沫状の白色固体として所望の生成物を得た (11.9 g)。ピーク 2 からプールされた物質の光学純度を、Chiralcel OD-H カラム (4.6 x 250 mm、粒子サイズ 5 ミクロン、Chiral Technologies) を備える Agilent 1100 series analytical system を用いて、30% エタノール/ヘキサン(一定組成、0.8 mL/分)で溶出させて決定した。LC/MS m/e 387.2 (M+H)+。ピーク 2 の絶対立体化学を、工程 5a-c に記載される通りに調製された近似の類縁体: ベンジル(5S)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート および (5S)-2-(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンの X 線単結晶構造決定に基づいて確立した。
室温における、無水 N,N-ジメチルホルムアミド(160 mL)中のベンジル 2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (60.00 g、155.2 mmol) の撹拌された溶液に、1H-イミダゾール (32.0 g、466 mmol) および tert-ブチルジメチルシリル クロライド (36.2 g、233 mmol) を添加した。反応混合物を室温にて 4 時間撹拌し、水(150 mL)を用いてクエンチし、EtOAc (3 x 150 mL) で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た(84 g)。ヘプタンからの粗生成物の再結晶化によって、純粋な生成物 (55.4 g) を得た。母液を濃縮し、AcOEt/ヘキサン(Haxane)を用いて溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製に供してさらに 14.4 g の生成物を得、総収率は 89.7% であった。
メタノール(150 mL)中のベンジル 2-(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (18.0 g、35.9 mmol) の溶液に、窒素雰囲気下で 10% パラジウム炭素(palladium on carbon)(Aldrich、cat #: 520888)(1.8 g、1.5 mmol)を添加した。反応混合物を水素化し、50 psi にて 20 時間振盪した。反応混合物を、セライト(Celite)のパッドを通してろ過し、次いでメタノール(300 mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色固体として定量的収率で得た。
2-(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (7.00 g、19.1 mmol) を、室温においてアセトニトリル(50 mL)およびメタノール(7 mL)中に溶解した。出発物質を完全に溶解させた後、該溶液を 70℃まで加熱した。上記の溶液に、アセトニトリル(20 mL)中の (2R)-ヒドロキシ(フェニル)酢酸(1.45 g、9.55 mmol)の溶液を 65-70℃においてゆっくりと添加した。添加後、溶液を 74℃において 10 分間加熱し、終夜室温までゆっくりと冷ました。形成された結晶をろ過により回収し、(2R)-ヒドロキシ(フェニル)酢酸塩として 3.38 g の所望の生成物を得た。得られた塩(3.38 g)を、水(50 mL)に溶解させ、40 mL の K2CO3 水溶液(2.0 M)を用いて pH〜12 に調整した。混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出した(3 回)。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、遊離塩基として所望の生成物を得た(無色の結晶性固体)(2.37 g)。この化合物の絶対立体化学を、(5S)-2-(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンの (2R)-ヒドロキシ(フェニル)酢酸塩の X 線単結晶構造決定によって確立した。
工程 5 において調製されたベンジル (5S)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (0.266 g、0.000688 mol) を、メタノール(5.0 mL)中に溶解し、10% パラジウム炭素(Aldrich、cat #: 520888)(20.0 mg)の存在下、水素雰囲気下で、室温にて 2 時間撹拌した。反応混合物をろ過し、揮発性溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を定量的収率で得た。LC/MS m/e 253.2 (M+H)+。
1-ブタノール(3.90 mL)中における (5S)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン(1.04 g、0.00412 mol)、4-ブロモ-2-フルオロ-1-ヨードベンゼン (Aldrich、cat #: 283304) (1.85 g、0.00615 mol)、ヨウ化銅(I) (Aldrich、cat #: 215554) (0.122 g、0.000640 mol)、リン酸カリウム (2.63 g、0.0124 mol) および 1,2-エタンジオール(0.48 mL、0.0086 mol)の混合物を、窒素下において 100℃で 2 日間(for 2d)加熱した。水を用いて反応をクエンチし、エーテルを用いて抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を、DCM 中の 0 から 5% のメタノールを用いて溶出させるシリカゲルカラム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た(950 mg、54.2%)。LC/MS m/e 425.1/427.0 (M+H)+。
水 (3.00 mL) 中のリン酸カリウム (637 mg、0.00300 mol) を、1,4-ジオキサン(3.00 mL)中における (5S)-7-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (425 mg、0.00100 mol)、N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド (Frontier Inc.、cat #: M10074) (393 mg、0.00150 mol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (Aldrich、cat #: 216666) (35 mg、0.000030 mol) の混合物に添加した。得られた混合物を、120℃で 24 時間加熱した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を Na2SO4 上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM 中の 5% メタノールを用いて溶出させるシリカゲルカラム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た (285 mg、59.3%)。LC/MS m/e 481.2 (M+H)+。1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.89 (1H、dd、J = 2.5、0.6 Hz)、8.76 (1H、q、J = 4.7 Hz)、8.22 (1H、dd、J = 8.4、2.5 Hz)、8.03 (1H、dd、J = 8.4、0.6 Hz)、7.65 (1H、dd、J = 14.2、2.1 Hz)、7.56 (1H、dd、J = 8.5、2.1 Hz)、7.13 (1H、t、J = 8.5 Hz)、4.37 (1 H、d、J = 3.1 Hz)、3.78 (1H、m)、3.71 (1H、m)、3.21-3.38 (3H、m)、3.07 (1H、d、J = 11.4 Hz)、2.81 (3H、d、J = 4.7 Hz)、2.64-2.74 (2H、m)、2.18-2.26 (1H、m)、1.60-1.91 (8H、m)、1.39-1.51 (3H、m)、1.21-1.30 (2H、m)。
5-{3-フルオロ-4-[(5S)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド
オキサリルクロライド (20.0 mL、0.236 mol) を、室温において塩化メチレン(60 mL)中の 5-ブロモピリジン-2-カルボン酸 (Alfa Aesar、cat #: B25675) (10.1 g、0.0500 mol) の溶液に添加し、その後 DMF を 5 滴添加した。混合物を、室温にて 2 時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で蒸発させた。残留物を、トルエンを用いて2回、共沸蒸発させた(azotropically evaporated)。次いで、残留物を DCM (30 mL) 中に溶解し、その後 30 mL の THF 溶液中のジメチルアミン(2.0 M)(Aldrich、cat #: 391956) およびヒューニッヒ塩基(Hunig's base)(20.0 mL)(Aldrich、cat #: 496219)を添加した。混合物を、室温で 3 時間撹拌した。反応混合物を DCM (100 mL) で希釈し、水、1N HCl および 塩水で洗浄した。有機相を Na2SO4 上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を得た (10.5 g、91.7%)。
1,4-ジオキサン(100 mL)中における、5-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド (5.73 g、0.0250 mol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (6.98 g、0.0275 mol)(Aldrich、cat #: 473294)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン錯体(complexed with dichloromethane)(1:1) (0.6 g、0.0007 mol) (Aldrich、cat #: 379670)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.4 g、0.8 mmol) (Aldrich、cat #: 177261) および酢酸カリウム (7.36 g、0.0750 mol) の混合物を、120℃で 20 時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和 NH4Cl 溶液、水、塩水で洗浄し; Na2SO4 上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、粗物質を、酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出させるシリカゲルカラム上でさらに精製して、所望の生成物を得た (4.7 g、68%)。
この化合物を、N,N-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド および (5S)-7-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンから出発し、実施例 1、工程 8 の合成について記載される手順と類似の手順を用いて調製した。LC/MS m/e 495.3 (M+H)+。1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.86 (1H、d、J = 1.7 Hz)、8.15 (1H、dd、J = 8.1、2.3 Hz)、7.51-7.65 (3H、m)、7.12 (1H、t、J = 8.9 Hz)、4.37 (1 H、d、J = 3.1 Hz)、3.78 (1H、m)、3.71 (1H、m)、3.22-3.38 (3H、m)、3.06 (1H、d、J = 11.7 Hz)、3.00 (3H、s)、2.97 (3H、s)、2.64-2.74 (2H、m)、2.18-2.27 (1H、m)、1.60-1.91 (8H、m)、1.39-1.51 (3H、m)、1.22-1.30 (2H、m)。
N-エチル-5-{3-フルオロ-4-[(5S)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド
この化合物を、5-ブロモピリジン-2-カルボン酸から出発し、実施例 2、工程 1 および 2 の合成について記載される手順と類似の手順を用いて調製した。
この化合物を、N-エチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド および (5S)-7-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンから出発し、実施例 1、工程 8 の合成について記載される手順と類似の手順を用いて調製した。LC/MS m/e 495.3 (M+H)+。
1-ブタノール(0.75 mL)中における、(5S)-2-(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (0.282 g、0.000769 mol)、4-ブロモ-2-クロロ-1-ヨードベンゼン (0.293 g、0.000922 mol) (Lancaster、cat #: 19245)、ヨウ化銅(I) (0.015 g、0.000077 mol)、リン酸カリウム (0.490 g、0.00231 mol) および 1,2-エタンジオール (0.0857 mL、0.00154 mol) の混合物を、窒素下において 100℃で 2 日間(for 2d)加熱した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の 0 から 50% の酢酸エチルを用いて溶出させる)によって精製して、所望の生成物を得た。
無水 N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 中における、(5S)-7-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-2-(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (20 mg、0.00004 mol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン錯体(complex with dichloromethane)(1:1)(2.0 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (1.0 mg) および 炭酸カリウム (14.9 mg、0.000108 mol) の撹拌された混合物に、N-エチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド (14.5 mg、0.054 mmol) を添加した。得られた反応混合物を 150℃に加熱し、終夜撹拌し、その後、水(0.10 mL)中における 1.7 M のフルオロケイ酸の添加によって TBS 保護基を除去し、混合物を室温にて終夜撹拌した。次いで、反応混合物を RP-HPLC によって直接的に精製して、所望の生成物を得た。LC/MS m/e 511.2 (M+H)+。
比較データ
本発明の化合物は、類似の化合物 (5S)-7-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン(比較 1) および 3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル]ベンゾニトリル(比較 2)と比較して、イオンチャネル活性(hERG パッチクランプアッセイによって測定される)の阻害が有利に低いことが予期せず見出された; WO 2006/053024 を参照されたい。表 1 は、効力およびイオンチャネル活性の阻害についての以下のデータを比較する。本発明の化合物(実施例 1 および 2 によって代表される)は比較化合物と同様に強力である一方、本発明の化合物は、驚くべき事にイオンチャネル活性の阻害が比較化合物よりも 3-14 倍少なかった。実施例 3 および 4 の化合物は、同様の特性を示した。
11βHSD1 の酵素アッセイ
全てのインビトロアッセイを、11βHSD1 活性の源として清澄化された(clarified)ライセートを用いて行った。完全長ヒト 11βHSD1 のエピトープ-タグ化されたバージョン(epitope-tagged version)を発現する HEK-293 の一過性トランスフェクタントを、遠心分離によって回収した。およそ 2 x 107 の細胞を、40 mL の溶解バッファー(pH 7.5 の 25 mM トリス-HCl、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2 および 250 mM スクロース)中に再懸濁し、マイクロフルイダイザー(microfluidizer)中で溶解した。ライセートを遠心分離によって清澄化し、上清を分注(aliquote)し、凍結させた。
11βHSD1 活性についての細胞に基づくアッセイ
末梢血単核細胞(PBMC)を、正常なヒトボランティアから Ficoll 密度遠心分離によって単離した。細胞を、96 ウェルプレート中における 200 μL の AIM V (Gibco-BRL) 培地中に 4x105 細胞/ウェルにてプレーティングした。細胞を、50 ng/ml の組換えヒト IL-4 (R&D Systems) を用いて終夜刺激した。翌朝、様々な濃度の化合物の存在または非存在下で、200 nM のコルチゾン (Sigma) を添加した。細胞を 48 時間インキュベートし、その後、上清を回収した。コルチゾンからコルチゾールへの変換を、市販の ELISA (Assay Design) によって決定した。
Claims (10)
- 以下の化合物:
5-{3-フルオロ-4-[(5S)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
またはその医薬上許容される塩。 - 以下の化合物:
5-{3-フルオロ-4-[(5S)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル]フェニル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
またはその医薬上許容される塩。 - 以下の化合物:
N-エチル-5-{3-フルオロ-4-[(5S)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド;
またはその医薬上許容される塩。 - 以下の化合物:
5-{3-クロロ-4-[(5S)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル]フェニル}-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド;
またはその医薬上許容される塩。 - 請求項 1 から 4 のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも1つの医薬上許容される担体を含む組成物。
- 11βHSD1 を請求項 1 から 4 のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、11βHSD1 の活性を阻害する方法。
- 細胞を請求項 1 から 4 のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換を阻害する方法。
- 細胞を請求項 1 から 4 のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、細胞におけるコルチゾールの産生を阻害する方法。
- 患者に治療上有効量の請求項 1 から 4 のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、患者における肥満; 糖尿病; グルコース不耐性; インスリン抵抗性; 高血糖; 高血圧; 高脂血症; 認知障害; 抑鬱; 認知症; 緑内障; 心血管障害; 骨粗鬆症; 炎症; メタボリックシンドローム; アンドロゲン過剰; または多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)を処置する方法。
- 患者に治療上有効量の請求項 1 から 4 のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、患者における2型糖尿病を処置する方法。
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