JP2013522306A - プロスタグランジンｄ２受容体アンタゴニストとしての置換ピリミジン類 - Google Patents

Abstract

本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の置換ピリミジン化合物、若しくはその鏡像異性体、若しくはそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容しうる塩、又は上記化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、薬学的に有効な量の上記化合物の投与により患者を処置する方法を包含する。式（Ｉ)、式中、ｍ及びｎは互いに独立して、整数０、１、２又は３から選択され；Ｘ及びＹは互いに独立して、ＣＲ₁Ｒ₂、ＮＲ₁若しくはＯから選択され、ここでＸ及びＹが両方ともＯにはなり得ず；又はＸ及びＹは、それらの間の結合と一緒に、１〜４つのＲ₃基で場合により置換されたフェニル基を形成し；Ｚはそれぞれ互いに独立してＣＲ₁Ｒ₂であり；Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール、アミノ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルコキシ、及びカルボキシからなる群より選択され；
ここで、場合により置換されたアルキルは、１〜３つの同じか又は異なる、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ又はアリールにより置換されていてもよい。
【化１】

Description

本発明は、置換ピリミジン化合物、それらの製造、これらの化合物を含む医薬組成物、及びプロスタグランジンＤ２受容体の阻害により調節することができる疾患状態の処置におけるそれらの薬学的使用に関する。

アレルギー性鼻炎、気管支ぜん息、アレルギー性結膜炎及びアトピー性皮膚炎を有する患者における局所的アレルゲンチャレンジは、鼻及び気管支肺胞洗浄液、涙並びに皮膚腔液（ｓｋｉｎ ｃｈａｍｂｅｒ ｆｌｕｉｄｓ）におけるプロスタグランジンＤ２「（ＰＧＤ２）」レベルの急速な上昇を生じることが示された。ＰＧＤ２は多くの炎症作用、例えば結膜及び皮膚における血管透過性の増加、鼻気道抵抗の増加、気道狭窄、並びに結膜及び気管における好酸球浸潤を有する。

ＰＧＤ２は免疫チャレンジに対してマスト細胞から産生されるアラキドン酸の主要なシクロオキシナーゼ生成物である［非特許文献１］。ＰＧＤ２の主要供給源である活性化マスト細胞は、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性皮膚炎及び他の疾患のような状態においてアレルギー反応を促進する鍵となる役割を果たすものの１つである［非特許文献２］。

ＰＧＤ２の作用の多くが、上皮及び平滑筋で発現されるＧタンパク質共役受容体であるＤ型プロスタグランジン（「ＤＰ」）受容体（ＤＰ１）に対するその作用を通して媒介される。

喘息において、気道上皮は疾患の進行を促進させる炎症性サイトカイン及びケモカインの主要な供給源と長い間認識されてきた［非特許文献３］。喘息の実験的マウスモデルにおいて、ＤＰ受容体は抗原チャレンジに対して気道上皮において劇的に上方調節される［非特許文献４］。ＤＰ受容体を欠損したノックアウトマウスでは、気道過敏性及び慢性炎症の顕著な減少がある［非特許文献４］；ヒト喘息の主要な特徴のうちの２つ。

ＤＰ受容体は、くしゃみ、かゆみ、鼻漏及び鼻閉の症状を特徴とするよくあるアレルギー疾患であるヒトアレルギー性鼻炎にも関与すると考えられる。鼻へのＰＧＤ２の局所投与は、鼻閉の用量依存性増加を生じる［非特許文献５］。

ＤＰ受容体アンタゴニストは、モルモット実験的喘息モデルにおいて気道炎症を減少させることが示されている［非特許文献６］。従って、ＰＧＤ２はＤＰ受容体に作用して、アレルギー性喘息の特定の主要な特徴の誘発において重要な役割を果たすと思われる。

ＤＰアンタゴニストは、多数の種においてアレルギー性鼻炎の症状の軽減において有効であることが示されており、より具体的には、アレルギー性鼻炎の最も明らかな症状である抗原誘導鼻閉を抑制することが示されている［非特許文献７；及び非特許文献６］。

ＤＰアンタゴニストはまた、アレルギー性結膜炎及びアレルギー性皮膚炎の実験モデルにおいても有効である［非特許文献６；及び非特許文献８］。

ＤＰ受容体アンタゴニストとして同定されている化合物は、特許文献１（表題２，６−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−４−Ｍｏｎｏｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ａｍｉｎｏ−ピリミジン ａｓ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｄ２ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）において開示される。本発明の化合物は、その出願の開示の広範な範囲内の全ての選択である。

黄斑変性は、斑と呼ばれる網膜の一部が変質する障害に関する一般的な用語である。加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は黄斑変性の最も一般的な型である。米国ではＡＭＤが５５歳より高齢の人々における失明の主な原因であることが報告されている。米国における１千万人より多くの人々がこの疾患に罹患しており、これは９０歳を超える人々の２３％を含む。（ｗｗｗ．ｗｅｂｍｄ．ｃｏｍ／ｅｙｅ−ｈｅａｌｔｈ／ｍａｃｕｌａｒ−ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ／ｍａｃｕｌａｒ−ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ−ｏｖｅｒｖｉｅｗ）。

ＤＰ１受容体は目の網膜において高度に発現される［非特許文献９］。ＤＰアゴニストは、ヒト網膜微小血管系において血管拡張を引き起こすことが示されている［非特許文献１０］。

患者を苦しめる様々な型の黄斑変性がある。黄斑変性の１つの型は「萎縮型」黄斑変性である。萎縮型黄斑変性は、色素が斑に沈着する障害の初期段階である。この色素の沈着は、加齢又は斑組織の菲薄化によって生じ得る。この色素の沈着の結果として、中心視の喪失が徐々に起こり得る。度々、ＡＭＤは萎縮型黄斑変性から始まる。

別の型のＡＭＤは「滲出型」黄斑変性である。滲出型黄斑変性は、血管が網膜下で異常に増殖し、そして漏出し始める血管新生型の変性である。この漏出の結果として、永久的な損傷が網膜の光感受性細胞に起こり、これが最終的にこれらの細胞の死を引き起こし、それ故盲点を生じる。視力喪失が軽症であり得る萎縮型黄斑変性と異なり、滲出型黄斑変性において起こる視力喪失は重症になり得る。実際に、ＡＭＤを有する人々のうち滲出型黄斑変性を患うのは１０％だけであるが、重大な視力喪失を患うＡＭＤを有する人々のうち６６％は、その損失が滲出型黄斑変性に直接起因し得ると報告されている。

黄斑変性の原因は知られていないので、この障害の原因の決定には限られた成功しかない。さらに、黄斑変性の処置は限られた成功しか収めていない。今までに、萎縮型黄斑変性に関してＦＤＡが認可した処置はなく、そして栄養療法が滲出型黄斑変性の進行を防止するために使用される。

ナイアシン（ニコチン酸）は高脂血症の処置について一般的に知られている薬物である。脂質プロフィールに対するナイアシンの有益な効果としては、ヒトにおけるコレステロール、トリグリセリド、遊離脂肪酸及びリポタンパク質（ａ）の血漿レベルの低下が挙げられる。他の脂質低下薬と比較して、ナイアシンはＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロールを減少させながら血漿ＨＤＬコレステロールを増加させるという特別な利点を有する。結果として、ナイアシンは低ＨＤＬコレステロールレベルを有する患者の処置においてスタチンの追加的治療として有益である可能性があり得る。

ナイアシン処置に伴う主要な一般的な副作用は潮紅である。これは灼熱感を伴う皮膚の発赤、主に上半身及び顔に影響するそう痒又は刺激のような不快な症状からなる。これらの症状は、患者のコンプライアンスに悪影響を有し、そして重症な場合は、ナイアシン処置の中止につながる。ナイアシンの潮紅作用は一過性であり、薬物の摂取後約１時間続く。さらに、脂質プロフィールの改善に対するナイアシンの効果は時間が経っても安定なまま、患者は数日内にナイアシン誘導潮紅に対する耐性を生じる。

ナイアシン誘導潮紅は皮膚の血管拡張の結果である（非特許文献１１）。最近の研究は、ナイアシン誘導潮紅がおそらくＧＰＲ１０９Ａという名称のＧタンパク質共役受容体（ヒトではＨＭ７４Ａ、又はマウスではＰＵＭＡ−Ｇ）によって媒介されるということを示す（非特許文献１２）。ＧＰＲ１０９Ａのマウスオルソログは、マクロファージ及び他の免疫細胞において高度に発現される（非特許文献１３）。ナイアシンによるＧＰＲ１０９Ａ活性化がプロスタグランジン、特にプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）のおそらく皮膚免疫細胞からの放出を誘導する。ＰＧＤ２はその後その細胞膜受容体ＤＰ（ＰＧＤ２受容体）に作用して、アデニリルシクラーゼの活性化を刺激し、そして血管拡張／潮紅を生じる。ナイアシン誘導潮紅へのＤＰの関与は、ＤＰ受容体を欠損した遺伝的マウスモデルを使用する研究によりさらに支持された（非特許文献１２）。より最近では、特定のＤＰアンタゴニストが齧歯動物においてＰＧＤ２及びニコチン酸媒介血管拡張の両方を阻害することが示された（特許文献２）。

ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００６／０４４７３２ 米国特許公開第２００４０２２９８４４号

Ｌｅｗｉｓ，ＲＡ，Ｓｏｔｅｒ ＮＡ，Ｄｉａｍｏｎｄ ＰＴ，Ａｕｓｔｅｎ ＫＦ，Ｏａｔｅｓ ＪＡ，Ｒｏｂｅｒｔｓ ＬＪ ＩＩ，ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｄ２ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｔ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｍａｓｔ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉ−ＩｇＥ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ １２９，１６２７−１６３１，１９８２ Ｂｒｉｇｈｔｌｉｎｇ ＣＥ，Ｂｒａｄｄｉｎｇ Ｐ，Ｐａｖｏｒｄ ＩＤ，Ｗａｒｄｌａｗ ＡＪ，Ｎｅｗ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｉｎ ａｓｔｈｍａ，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ ３３，５５０−５５６，２００３ Ｈｏｌｇａｔｅ Ｓ，Ｌａｃｋｉｅ Ｐ，Ｗｉｌｓｏｎ Ｓ，Ｒｏｃｈｅ Ｗ，Ｄａｖｉｅｓ Ｄ，Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ Ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ａｓ ａ Ｋｅｙ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ａｉｒｗａｙ Ａｌｌｅｒｇｅｎ Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ｉｎ Ａｓｔｈｍａ，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１６２，１１３−１１７，２０００ Ｍａｔｓｕｏｋａ Ｔ，Ｈｉｒａｔａ Ｍ，Ｔａｎａｋａ Ｈ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｙ，Ｍｕｒａｔａ Ｔ，Ｋａｂａｓｈｉｍａ Ｋ，Ｓｕｇｉｍｏｔｏ Ｙ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｔ，Ｕｓｈｉｋｕｂｉ Ｆ，Ａｚｅ Ｙ，Ｅｇｕｃｈｉ Ｎ，Ｕｒａｄｅ Ｙ，Ｙｏｓｈｉｄａ Ｎ，Ｋｉｍｕｒａ Ｋ，Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉ Ａ，Ｈｏｎｄａ Ｙ，Ｎａｇａｉ Ｈ，Ｎａｒｕｍｉｙａ Ｓ，ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｄ２ ａｓ ａ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｓｔｈｍａ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７，２０１３−２０１７，２０００ Ｄｏｙｌｅ ＷＪ，Ｂｏｅｈｍ Ｓ，Ｓｋｏｎｅｒ ＤＰ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｗｉｔｈ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ，ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ，ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ，ａｎｄ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｎａｓａｌ ａｌｌｅｒｇｙ，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．８６（６ Ｐｔ １），９２４−３５，１９９０ Ａｒｉｍｕｒａ Ａ，Ｙａｓｕｉ Ｋ，Ｋｉｓｈｉｎｏ Ｊ，Ａｓａｎｕｍａ Ｆ，Ｈａｓｅｇａｗａ Ｈ，Ｋａｋｕｄｏ Ｓ，Ｏｈｔａｎｉ Ｍ，Ａｒｉｔａ Ｈ（２００１），Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｎｏｖｅｌ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，Ｓ−５７５１，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２９８（２），４１１−９，２００１ Ｊｏｎｅｓ，Ｔ．Ｒ．，Ｓａｖｏｉｅ，Ｃ．，Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ，Ａ．，Ｓｔｕｒｉｎｏ，Ｃ．，Ｓｃｈｅｉｇｅｔｚ，Ｊ．，Ｌａｃｈａｎｃｅ，Ｎ．，Ｒｏｙ，Ｂ．，Ｂｏｙｄ，Ｍ．，Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．，Ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ａ ＤＰ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ ｓｈｅｅｐ ａｎｄ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｈｉｎｉｔｉｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１６７，Ａ２１８，２００３ Ｔｏｒｉｓｕ Ｋ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｋ，Ｉｗａｈａｓｈｉ Ｍ，Ｎａｋａｉ Ｙ，Ｏｎｏｄａ Ｔ，Ｎａｇａｓｅ Ｔ，Ｓｕｇｉｍｏｔｏ Ｉ，Ｏｋａｄａ Ｙ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ｒ，Ｎａｎｂｕ Ｆ，Ｏｈｕｃｈｉｄａ Ｓ，Ｎａｋａｉ Ｈ，Ｔｏｄａ Ｍ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｄ2 ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２，５３６１−５３７８，２００４ Ｂｏｉｅ，Ｙ；Ｓａｗｙｅｒ，Ｄ；Ｓｌｉｐｅｔｔａ，Ｄ Ｍ；Ｍｅｔｔｅｒｓ，Ｋ．Ｍ．；Ａｂｒａｍａｏｖｉｔｚ，Ｍ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ ＤＰ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７０，１８９１０−１８９１６，１９９５ Ｓｐａｄａ，Ｃ．Ｓ．；Ｎｉｅｖｅｓ，Ａ．Ｌ．；Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｄ．Ｆ．Ｖａｓｃｕｌａｒ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｒｅｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌｓ，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．７５，１５５−１６３，２００２ Ｔｕｒｅｎｎｅ，ＳＤ；Ｓｅｅｍａｎ，Ｍ；Ｒｏｓｓ，Ｂ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００１．５０：１９１−１９７ Ｂｅｎｙｏ，Ｚ；Ｇｉｌｌｅ，Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２００５．１１５：３６３４−３６４０ Ｌｏｒｅｎｚｅｎ，Ａ；Ｓｔａｎｎｅｋ，Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００２．６４：６４５−６４８

発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）

［式中、ｍ及びｎは互いに独立して、整数０、１、２又は３から選択され；
Ｘ及びＹは互いに独立して、ＣＲ₁Ｒ₂、ＮＲ₁若しくはＯから選択され、ここでＸ及びＹが両方ともＯにはなり得ず；
又はＸ及びＹは、それらの間の結合と一緒に、１〜４つのＲ₃基で場合により置換されたフェニル基を形成し；
Ｚはそれぞれ互いに独立してＣＲ₁Ｒ₂であり；
Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール、アミノ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルコキシ、及びカルボキシからなる群より選択され；
ここで、場合により置換されたアルキルは、１〜３つの同じか又は異なる、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ又はアリールにより置換されていてもよく；
ここで、場合により置換されたアルコキシは、１〜３つの同じか又は異なる、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、アミノ又はアリールにより置換されていてもよく；
ここで、各アリール部分は互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルで場合により置換されていてもよく；
ただし、ハロゲンがＮに結合することはあり得ない］
の置換ピリミジン化合物であって、
ただし、該化合物は、（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸ではない、
化合物若しくはその鏡像異性体、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容しうる塩に関する。

上記のように、本発明の化合物は、ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００６／０４４７３２の開示の広範な範囲内の全ての選択である。その出願に開示される化合物の多くは、プロスタグランジンＤ２受容体の強力で選択的でかつ経口で活性なアンタゴニストであるが、それらがＣＹＰ３Ａ酵素の量を増加させることが見出された。これは経口治療としてのそれらの開発の将来性に悪い影響を与え得る。本発明の選択された化合物は、それらの望ましくないレベルのＣＹＰ３Ａ誘導を有していないことが見出された。

本発明の別の局面は、薬学的に有効な量の１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容しうる担体と混合して含む医薬組成物である。

本発明の別の局面は、アレルギー性疾患（例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支ぜん息及び食物アレルギー）、全身性肥満細胞症、全身的なマスト細胞活性化を伴う障害、アナフィラキシーショック、気管支収縮、気管支炎、蕁麻疹、湿疹、かゆみを伴う疾患（例えばアトピー性皮膚炎及び蕁麻疹）、かゆみに伴う行動（例えばひっかき及びたたくこと）の結果として二次的に生じる疾患（例えば白内障、網膜剥離、炎症、感染及び睡眠障害）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血性再潅流傷害、脳血管障害、慢性関節リウマチ、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、黄斑変性、急性黄斑変性、萎縮型黄斑変性などを含むがこれらに限定されないＰＧＤ２媒介障害に罹患した患者を、該患者に薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することにより処置する方法である。

本発明はさらに、患者において黄斑変性を処置するか又は寛解させる方法に関する。

さらに、本発明の方法において、黄斑変性に罹患した患者への化合物の投与は、患者における免疫細胞の活性を調節する。多数の型の免疫細胞の活性が、本発明の方法において調節され得る。このような免疫細胞の例としては、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、マスト細胞、樹状細胞、並びに好酸球、好塩基球及び好中球からなる群より選択される顆粒球が挙げられる。当然ながら、これらの細胞の組み合わせの活性も本発明の方法において調節され得る。

さらに、本発明の方法はまた、脈絡膜新生血管を処置するか又は寛解させるために使用され得、これが今度は患者において滲出型黄斑変性を処置するか又は寛解させる。

本発明の別の局面は、ナイアシン若しくはその薬学的に許容しうる塩、若しくはＮ−オキシド、又はニコチン酸受容体アゴニスト、及びプロスタグランジンＤ２受容体阻害剤を含む医薬組成物、並びに潮紅の副作用を引き起こすことのない、アテローム性硬化症、脂質異常症又は糖尿病の処置におけるその薬学的使用に関する。本発明のさらなる局面は、スタチン、ナイアシン若しくはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはＮ−オキシド、又はニコチン酸受容体アゴニスト、及びプロスタグランジンＤ２受容体阻害剤を含む医薬組成物、並びに潮紅の副作用を引き起こすことのないアテローム性硬化症、脂質異常症又は糖尿病の処置におけるその薬学的使用に（ｔｏ ｔｏ）関する。

発明の詳細な説明
上で使用され、そして発明の説明全体を通して使用される以下の用語は、別の指示がなければ、以下の意味を有すると理解されるものとする：
「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−を意味する。例となるアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、及びヘプトキシが挙げられる。

「アルキル」は、１〜約２０個の炭素原子、特に１〜約１２炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素、そしてより特に低級アルキルを意味する。分枝鎖は、１つ又はそれ以上の低級アルキル基（例えばメチル、エチル又はプロピル）が線状（ｌｉｎｅａｒ）アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖でも分枝鎖でもよい線状アルキル鎖における１〜４個の炭素原子を意味する。

「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、特に６〜１０個の炭素原子の芳香族の単環式又は多環式の環系を意味する。例となるアリールとしてはフェニル及びナフチルが挙げられる。

「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、特にフルオロ又はクロロを意味する。

「患者」はヒト又は他の哺乳動物を含む。

本明細書で使用される「薬学的に許容しうるプロドラッグ」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比に見合う過度の毒性、刺激、アレルギー反応を伴い、患者の組織と接触する使用に適しており、かつ本発明の化合物の意図された使用に関して有効である本発明の化合物のプロドラッグを指す。用語「プロドラッグ」は、例えば血液中での加水分解によりインビボで本発明の親化合物に変換される化合物を指す。インビボで代謝的切断により急速に変換され得る官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性の基のクラスを形成する。それらとしては、限定されないが、アルカノイル（例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイルなど）、非置換及び置換アロイル（例えばベンゾイル及び置換ベンゾイル）、アルコキシカルボニル（例えばエトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えばトリメチル及びトリエチルシリル）、並びにジカルボン酸で形成されるモノエステル（例えばスクシニル）のような基が挙げられる。本発明の化合物の代謝的に切断可能な基がインビボで切断される容易さのために、このような基を有する化合物はプロドラッグとして作用する。代謝的に切断可能な基を有する化合物は、代謝的に切断可能な基の存在によって親化合物に与えられる増強された溶解度及び／又は吸収速度の結果として、改善されたバイオアベイラビリティーを示し得るという利点を有する。詳細な考察は、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ｅｄ．、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ （１９８５）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ；Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ、Ｅｄ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、４２、３０９−３９６（１９８５）；Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂａｎｄａｇｅｄ、ｅｄ．、Ｃｈａｐｔｅｒ ５；Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ １１３−１９１（１９９１）；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａｒｄ、８、１−３８、（１９９２）；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、７７、２８５（１９８８）；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、Ｎ．Ｎａｋｅｙａ ｅｔ ａｌ、３２、６９２（１９８４）；Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、１４ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、ｅｄ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７において提供され、これらは参照により本明細書に加入される。

「エステルプロドラッグ」は、インビボで代謝的手段により（例えば加水分解により）式（Ｉ）の化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルは、インビボでの加水分解により親分子に変換可能であり得る。あるいは、カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルは、インビボで加水分解により親分子に変換可能であり得る。例となるエステルプロドラッグは、メトキシ−メチルエステル、１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル、２−ジメチルアミノ−エチルエステル、エチルエステル及びメチルエステルである。

「薬学的に許容しうる塩」は、本発明の化合物の非毒性の無機及び有機酸付加塩、及び塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にインサイチュで製造され得る。

ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の適切なエステルは、例えば酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐａｒａ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル及びキナ酸エステルである。

カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の適切なエステルは、例えばＦ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７、１８、３７９頁に記載されるものである。

ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルの特に有用なクラスは、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９、３２、２５０３−２５０７頁により記載されるものから選択される酸部分から形成され得、そしてこれらとしては、置換（アミノメチル）−ベンゾエート類、例えば２つのアルキル基が一緒に結合し得、かつ／又は酸素原子若しくは場合により置換された窒素原子（例えばアルキル化窒素原子）が間に入っているジアルキルアミノ−メチルベンゾエート類、より特に（モルホリノ−メチル）ベンゾエート類、例えば、３−又は４−（モルホリノメチル）−ベンゾエート類、及び（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート類、例えば、３−又は４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート類が挙げられる。

本発明の化合物のいくつかは塩基性であり、このような化合物は遊離塩基の形態又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で有用である。

酸付加塩は使用のためにより都合のよい形態であり；そして実際に、塩形態の使用は、本質的に遊離塩基形態の使用になる。酸付加塩を製造するために使用することができる酸は、好ましくは、遊離塩基と混合される場合に、薬学的に許容しうる塩、すなわちその遊離塩基に固有の有益な阻害作用がアニオンに起因する副作用によって損なわれないように、そのアニオンが塩の薬学的用量で患者に対して非毒性である塩を生じるものを含む。上記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩が好ましいが、全ての酸付加塩は、たとえとりわけ特定の塩が中間体生成物としてのみ望まれる場合でも、例えば塩が精製及び同定の目的のみのために形成される場合、又はイオン交換手順により薬学的に許容しうる塩を製造する際の中間体として使用される場合でも、遊離塩基の供給源として有用である。特に、酸付加塩は、遊離塩基形態である精製された化合物を適切な有機又は無機酸と別に反応させて、そのようにして形成された塩を単離することにより製造することができる。本発明の範囲内の薬学的に許容しうる塩には、鉱酸及び有機酸から誘導されたものが含まれる。例となる酸付加塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、キナ酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチラート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシラート、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオネート（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−パラ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩が挙げられる。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）（これは参照により本明細書に加入される）を参照のこと。

本発明の化合物が酸性部分で置換される場合、塩基付加塩が形成され得、そして単にこれは使用のためにより都合の良い形態であり；実際には、塩形態の使用は本質的に遊離酸形態の使用になる。塩基付加塩を製造するために使用することができる塩基は、好ましくは遊離酸と混合される場合に、薬学的に許容しうる塩、すなわちその遊離塩基に固有の有益な阻害作用がカチオンに起因する副作用によって損なわれないように、そのカチオンが塩の薬学的用量で患者に対して非毒性である塩を生じるものを含む。塩基付加塩はまた、その酸形態の精製された化合物を、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩から誘導された適切な有機塩基又は無機塩基と別に反応させ、そしてそのようにして形成された塩を単離することにより製造され得る。塩基付加塩には薬学的に許容しうる金属塩及びアミン塩が含まれる。適切な金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、及びアルミニウム塩が挙げられる。ナトリウム塩及びカリウム塩が好ましい。適切な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などを含む金属塩基から製造される。適切なアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するために十分な塩基性を有するアミンから製造され、そして好ましくはそれらの低い毒性及び医療用途への受容性のために医薬品化学において頻繁に使用されるアミンを含む。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリジン及びアルギニン、並びにジシクロヘキシルアミン。

それ自体活性化合物として有用であるだけでなく、本発明の化合物の塩は、例えば塩と親化合物、副生成物及び／又は出発物質との間の溶解度の差異を活用することにより、当業者に周知の技術による化合物の精製の目的のために有用である。

当然のことながら、本発明の化合物は不斉中心を含有し得る。これらの不斉中心は、独立してＲ配置又はＳ配置のいずれかであり得る。当業者には当然のことながら、本発明の特定の化合物は幾何異性も示し得る。当然のことながら、本発明は本明細書で上記の式（Ｉ）の化合物の、個々の幾何異性体及び立体異性体及びそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）を含む。このような異性体は、公知の方法の応用又は適合により、それらの混合物から分離され得る。キラルクロマトグラフィー技術は、その混合物からの異性体の分離のための１つの手段を示す。キラル再結晶技術を、その混合物から異性体を分離するための代替の手段として試してもよい。個々の異性体化合物はまた、適用可能な場合は、キラル前駆体を使用することによって製造してもよい。

本発明の化合物並びにそれらの製造において使用される中間体及び出発物質は、ＩＵＰＡＣ命名規則にしたがって命名され、ここで特徴的な基は、以下のような主基のとおり減少する言及優先順位（ｐｒｉｏｒｉｔｙ ｆｏｒ ｃｉｔａｔｉｏｎ）を有する：酸、エステル、アミドなど。あるいは、これらの化合物はＡｕｔｏＮｏｍ ４（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）により命名される。

しかし、構造式及び命名法の名称の両方により言及される特定の化合物について、構造式と命名法の名称とが互いに異なる場合は、構造式が命名法の名称より優先されるということが理解される。

本発明の化合物はプロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニスト活性を示し、そして薬理学的に活性な薬剤として有用である。従って、それらは、医薬組成物中に組み込まれ、特定の医学的障害に罹患した患者の処置において使用される。

本発明の範囲内の化合物は、文献に記載され、そして本明細書以後の薬理試験の項に記載される試験にしたがって、プロスタグランジンＤ２受容体のアンタゴニストであり、そしてこれらの試験結果は、ヒト及び他の哺乳動物における薬理活性と相関すると考えられる。従って、さらなる実施態様において、本発明は、本発明の化合物、及びＰＧＤ２アンタゴニストの投与により寛解され得る状態に罹患しているかそれらの状態にかかりやすい患者の処置において使用するための、本発明の化合物を含有する組成物を提供する。従って、例えば本発明の化合物は、アレルギー性疾患（例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支ぜん息及び食物アレルギー）、全身性肥満細胞症、全身的なマスト細胞活性化を伴う障害、アナフィラキシーショック、気管支収縮、気管支炎、蕁麻疹、湿疹、かゆみを伴う疾患（例えばアトピー性皮膚炎及び蕁麻疹）、かゆみに伴う行動（例えばひっかき及びたたくこと）の結果として二次的に生じる疾患（例えば白内障、本発明はさらに、黄斑変性、網膜剥離、炎症、感染及び睡眠障害を処置又は寛解させる方法に関する）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血性再潅流傷害、黄斑変性、急性黄斑変性、脳血管障害、慢性関節リウマチ、胸膜炎、潰瘍性大腸炎などを含むがこれらに限定されない様々なＰＧＤ２媒介障害の処置において有用であり得る。

本発明の化合物はさらに、以下との組み合わせ療法を含む処置において有用である：
（ｉ） アレルギー性鼻炎の処置のための、抗ヒスタミン薬、例えばフェキソフェナジン、ロラタジン、レボセチリジン、及びセチリジン；
（ｉｉ） アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの処置のための、ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカスト及びザフィルルカスト− ＷＯ０１／７８６９７を参照；
（ｉｉｉ） 喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの処置のための、ベータアゴニスト、例えばアルブテロール、サルブテロール（ｓａｌｂｕｔｅｒｏｌ）及びテルブタリン；
（ｉｖ） 喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの処置のための、抗ヒスタミン薬、例えばフェキソフェナジン、ロラタジン、セチリジン及びレボセチリジン；
（ｖ） 喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの処置のための、ＰＤＥ４（ホスホジエステラーゼ４）阻害剤、例えばロフルミラスト及びシロミラスト；又は
（ｖｉ） ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの処置のための、ＴＰ（トロンボキサンＡ２受容体）又はＣｒＴｈ２（化学誘引物質受容体−Ｔｈ２細胞で発現される相同分子）アンタゴニスト、例えばラマトロバン（ＢＡＹ−ｕ３４０５）。

本発明の治療方法の特別な実施態様は、アレルギー性鼻炎の処置である。

本発明の治療方法の別の特別な実施態様は、気管支ぜん息の処置である。

本発明の治療方法の別の特別な実施態様は、萎縮型黄斑変性の処置である。

本発明の治療方法の別の特別な実施態様は、滲出型黄斑変性の処置である。

本発明の治療方法の別の特別な実施態様は、ナイアシン誘導潮紅の寛解である。

本発明のさらなる特徴によれば、プロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニストの投与により寛解され得る状態、例えば本明細書で以前に記載された状態に罹患しているか又はこれらの状態にかかりやすいヒト又は動物患者の処置のための方法が提供され、該方法は、有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を該患者に投与することを含む。「有効量」は、プロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニストとして有効であり、従って所望の治療効果を生じる、本発明の化合物の量を記載することを意図される。

本明細書における処置への言及は、予防的治療も確立された状態の処置も含むと理解されるべきである。

本発明はまた、少なくとも１つの本発明の化合物を薬学的に許容しうる担体と混合して含む医薬組成物をその範囲内に含む。

実際に、本発明の化合物は、薬学的に許容しうる投薬形態で、ヒト及び他の動物に、経口、吸入、直腸、鼻腔、頬側、眼内、舌下、膣、結腸、非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）、槽内及び腹腔内を含む局所又は全身投与により投与され得る。当然のことながら、好ましい経路は例えばレシピエントの状態によって変わり得る。

「薬学的に許容しうる投薬形態」は本発明の投薬形態を指し、そして例えば、錠剤、糖剤、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤を含む液状製剤、スプレー剤、吸入剤、錠剤、ロゼンジ、乳剤、液剤、顆粒剤、カプセル剤及び坐剤、さらにはリポソーム製剤を含む注射用の液状製剤を含む。技術及び処方は、一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，最新版に見られ得る。

本発明の特定の局面は、医薬組成物の形態で投与するための本発明の化合物を提供する。本発明に従う医薬組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む。

薬学的に許容しうる担体は、投与様式及び投薬形態の性質に依存して、薬学的に許容しうる担体、希釈剤、コーティング、アジュバント、賦形剤、又はビヒクル、例えば保存剤、フィラー、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、乳化安定剤、懸濁化剤、等張剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香料、着色剤、抗菌剤、抗真菌剤、他の治療剤、滑沢剤、吸着遅延又は促進剤、及び分散剤を含む群から選択される少なくとも１つの成分を含む。

例となる懸濁化剤としては、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天及びトラガカント又はこれらの物質の混合物が挙げられる。

微生物の活動の防止のための例となる抗菌剤及び抗真菌剤としては、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などが挙げられる。

例となる等張剤としては、糖類、塩化ナトリウムなどが挙げられる。

吸収を延長させるための例となる吸着遅延剤としては、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンが挙げられる。

吸収を増強させるための例となる吸着促進剤としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。

例となる希釈剤、溶媒、ビヒクル、可溶化剤、乳化剤及び乳化安定剤としては、水、クロロホルム、スクロース、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、安息香酸ベンジル、多価アルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ジメチルホルムアミド、Ｔｗｅｅｎ^(R)６０、Ｓｐａｎ^(R)６０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート及びラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンの脂肪酸エステル、植物油（例えば綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油（ｃｏｍ ｇｅｒｍ ｏｉｌ）、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油）、並びに注射可能有機エステル類、例えばオレイン酸エチルなど、又はこれらの物質の適切な混合物が挙げられる。

例となる添加剤としては、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムが挙げられる。

例となる崩壊剤としては、デンプン、アルギン酸、及び特定の複合珪酸塩（ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅｓ）が挙げられる。

例となる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、さらには高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。

薬学的に許容しうる担体の選択は、一般的に、活性化合物の化学的特性、例えば溶解度、特定の投与様式、及び薬務において見られる規定にしたがって決定される。

経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有する別個の単位、例えば固形投薬形態、例えばカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤として、又は散剤若しくは顆粒剤として；液状投薬形態、例えば水性液体若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として、又は水中油液状乳剤若しくは油中水液状乳剤として提供され得る。活性成分はボーラス、舐剤又はペーストとして提供されてもよい。

「固形投薬形態」は、固形である本発明の化合物の投薬形態、例えばカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、糖剤又は顆粒剤を意味する。このような固形投薬形態において、本発明の化合物を少なくとも１つの通例の不活性添加剤（又は担体）、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、又は（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸のようなフィラー若しくは増量剤、（ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアのような結合剤、（ｃ）例えばグリセロールのような保湿剤、（ｄ）例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合珪酸塩及びＮａ₂ＣＯ₃のような崩壊剤、（ｅ）例えばパラフィンのような溶液凝固遅延剤、（ｆ）例えば第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（ｇ）例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、（ｈ）例えばカオリン及びベントナイトのような吸着剤、（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、（ｊ）乳白剤、（ｋ）緩衝剤、並びに腸管の特定の部分において遅延した様式で本発明の化合物（単数又は複数）を放出する薬剤と混合される。

錠剤は圧縮又は成形によって、場合により１つ又はそれ以上の補助成分を用いて製造され得る。圧縮された机（ｔａｂｌｅｓ）は、適切な機械で、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、表面活性剤又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒のような自由流動形態の活性成分を圧縮することにより製造され得る。ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤と混合された、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような添加剤、及びデンプン、アルギン酸及び特定の複合珪酸塩のような崩壊剤が使用され得る。不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形して成形錠を作製し得る。錠剤は場合によりコーティングされていても分割されて（ｓｃｏｒｅｄ）いてもよく、そして中の活性成分の徐放又は制御放出をもたらすように製剤化されていてもよい。

固形組成物はまた、ラクトース又は乳糖のような賦形剤、さらには高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した充填された軟ゼラチンカプセル又は硬ゼラチンカプセル中のフィラーとして使用され得る。

必要に応じて、そしてより効果的な分布のために、本化合物を、生体適合性生分解性ポリマーマトリックス（例えば、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド ｃｏ−グリコリド））、リポソーム、及びマイクロスフェアのような徐放又は標的化送達系中にマイクロカプセル化してもそれらに付着させてもよく、そして２週間又はそれ以上の期間の化合物（単数又は複数）の持続的徐放をもたらすために皮下又は筋内デポーと呼ばれる技術により皮下又は筋内注射され得る。本化合物は、例えば細菌保持フィルターを通すろ過により、又は滅菌水、若しくはいくつかの他の滅菌注射用媒体中に使用の直前に溶解させることができる滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。

「液状投薬形態」は、患者に投与しようとする活性化合物の用量が液状形態、例えば薬学的に許容しうる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤であることを意味する。活性化合物に加えて、液状投薬形態は当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば溶媒、可溶化剤及び乳化剤を含有し得る。

水性懸濁剤が使用される場合、それらは乳化剤又は懸濁を容易にする薬剤を含有し得る。

局所投与に適した医薬組成物は、患者に局所投与するために適した形態である製剤を意味する。製剤は、当該分野で一般的に知られているような局所軟膏、膏薬、散剤、スプレー剤、及び吸入剤、ゲル（水又はアルコールベース）、クリーム剤として提供されても、又はパッチでの適用のためのマトリックス基剤中に組み込まれてもよく、これは経皮バリアを通した化合物の制御放出を可能にするだろう。軟膏で製剤化される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用され得る。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤を用いてクリーム剤で製剤化され得る。眼の局所投与に適した製剤としては、活性成分が活性成分に適した担体、特に水性溶媒に溶解又は懸濁されている点眼剤が挙げられる。口の局所投与に適した製剤としては、風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。

エマルジョン医薬組成物の油相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。この相は単に乳化剤（他にエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として知られる）のみを含み得るが、望ましくは少なくとも１つの乳化剤と脂肪若しくは油との混合物又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。特定の実施態様において、親水性乳化剤が安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。安定剤（単数又は複数）を伴うか又は伴わない乳化剤（単数又は複数）は一緒になって乳化ろうを構成し、そしてこの方法は油及び脂肪と一緒に乳化軟膏基剤を構成し、これがクリーム製剤の油性分散相を形成する。

必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも３０％質量／質量の多価アルコール、すなわち２つ又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びそれらの混合物を含み得る。局所製剤は、望ましくは皮膚又は他の罹患した領域を通る活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。

組成物に適した油又は脂肪の選択は、所望の特性の達成に基づく。従って、クリーム剤は、好ましくはチューブ又は他の容器からの漏出を防ぐために適切な稠度を有する、脂っぽくなく、染色性がなく、かつ洗濯の利く製品であるべきである。直鎖又は分枝鎖の、一塩基又は二塩基アルキルエステル、例えば、ミリスチン酸ジ−イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル又はＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルのブレンドが使用され得る。これらは必要とされる特性に依存して単独で、又組み合わせて使用され得る。あるいは、高融点の脂質、例えば白色ワセリン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱油が使用され得る。

直腸又は膣投与に適した医薬組成物は、患者に直腸又は膣投与するために適した形態であり、かつ少なくとも１つの本発明の化合物を含有する製剤を意味する。坐剤はこのような製剤の特定の形態であり、これは本発明の化合物を、常温では固形であるが体温では液状であり、従って直腸又は膣腔で融解して活性成分を放出する適切な非刺激性の賦形剤又は担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤ろうと混合することにより製造され得る。

注射により投与される医薬組成物は、経筋（ｔｒａｎｓｍｕｓｃｕｌａｒ）、静脈内、腹腔内及び／又は皮下注射によるものであり得る。本発明の組成物は、液剤で、特に生理学的に適合性の緩衝液、例えばハンクス液又はリンゲル液中で製剤化される。さらに、本組成物は、固形で製剤化されて使用直前に再溶解又は懸濁され得る。凍結乾燥形態も含まれる。これらの製剤は滅菌であり、そしてこれらとしては、乳剤、懸濁剤、水性及び非水性の注射用液剤が挙げられ、これらは懸濁化剤及び増粘剤及び抗酸化剤、緩衝液、静菌剤並びに製剤を等張にし、かつ意図されるレシピエントの血液に対して適切に調整されたｐＨを有する溶質を含有し得る。

鼻腔又は吸入投与に適した本発明の医薬組成物は、患者に鼻腔又は吸入投与するために適した形態である組成物を意味する。本組成物は、例えば１〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する（２０〜５００ミクロンの間の範囲の５ミクロンの増分で、例えば３０ミクロン、３５ミクロンなどの粒径を含む）粉末形態の担体を含有し得る。例えば鼻腔スプレー又は点鼻剤のような投与に適した、担体が液体である組成物は、活性成分の水溶液又は油性溶液を含む。エアロゾル投与に適した組成物は従来の方法にしたがって製造され得、そして他の治療剤と共に送達され得る。定量吸入器は、吸入治療のために本発明の組成物を投与するために有用である。

本発明の組成物中の活性成分（単数又は複数）の実際の投薬量レベルは、患者に対する特定の組成物及び投与方法について望まれる治療応答を得るために有効である活性成分（単数又は複数）の量を得るように変更され得る。従っていずれかの特定の患者について選択される投薬量レベルは、所望の治療効果、投与経路、処置の所望の期間、疾患の病因及び疾患の重症度、患者の状態、体重、性別、食事及び年齢、各活性成分の種類及び効力、吸収、代謝及び／又は排出速度並びに他の因子を含む様々な因子に依存する。

単回用量又は分割用量で患者に投与される本発明の化合物の総日用量は、例えば、１日に約０．００１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、そして好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の量であり得る。例えば、成人において、用量は一般的には、吸入により１日あたり約０．０１〜約１００、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ、経口投与により１日あたり約０．０１〜約１００、好ましくは０．１〜７０、より特に０．５〜１０ｍｇ／体重ｋｇ、そして静脈内投与により１日あたり約０．０１〜約５０、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。組成物中の活性成分のパーセントは変化し得るが、適切な投薬量が得られる比率を構成するべきである。投薬単位組成物は、日用量を構成するために使用され得るような量のその約数を含有し得る。明らかに、いくつかの単位投薬形態をほぼ同時に投与してもよい。投薬量を、所望の治療効果を得るために必要なだけ頻繁にしてもよい。一部の患者はより高いか又はより低い用量に対して急速に応答し得、そしてかなり弱い維持用量が適切であるとわかる患者もいるかもしれない。他の患者については、各特定の患者の生理的要求にしたがって１日あたり１〜４回の用量の比率で長期処置を受ける必要があるかもしれない。言うまでもなく、他の患者については、１日に１回又は２回の用量より多く処方する必要はない。

製剤は薬学の技術分野で周知の方法のいずれかにより単位投薬形態で製造され得る。このような方法は、１つ又はそれ以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる工程を含む。一般に製剤は、液体担体又は微粉化固形担体又はその両方と活性成分を均一かつ密接に会合させ、次いで必要に応じて生成物を成形することにより製造される。

製剤は、単回用量又は複数回用量の容器、例えば密封されたアンプル及びエラストマーの栓を備えたバイアルで提供され得、そしてフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵され得、これは使用の直前に滅菌液状担体、例えば注射用の水を加えることしか要しない。即時注射液剤及び懸濁剤は、以前に記載された種類の滅菌散剤、顆粒剤、及び錠剤から製造され得る。

本発明の化合物は、公知の方法の応用及び適合により製造され得、この公知の方法は、従来使用される方法、又は文献において記載される方法（例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９に記載される方法）を意味する。

本明細書以後に記載される反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ，アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれる場合は、それらの反応への望ましくない関与を避けるために保護することが必要かもしれない。従来の保護基が標準的な実施にしたがって使用され得る。例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９を参照のこと。適切なアミン保護基としては、スルホニル（例えばトシル）、アシル（例えばベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）及びアリールアルキル（例えばベンジル）が挙げられ、これらは適宜加水分解又は水素添加により除去され得る。他の適切なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ₃］（これは塩基触媒加水分解により除去され得る）、又は固相樹脂結合ベンジル基、例えばメリフィールド樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー）又は２，６−ジメトキシ−４−［２−（ポリスチリルメトキシ）エトキシ］ベンジル（これらは例えばトリフルオロ酢酸を用いる酸触媒加水分解により除去され得る）が挙げられる。

本発明の化合物の酸付加塩は、公知の方法の応用又は適合により塩から再生され得る。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液又はアンモニア水で処理することによりそれらの酸付加塩から再生され得る。

本発明の化合物は、公知の方法の応用又は適合によりそれらの塩基付加塩から再生され得る。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば塩酸で処理することによりそれらの塩基付加塩から再生され得る。

本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物の塩基付加塩は、公知の方法の応用又は適合により遊離酸と適切な塩基の反応により製造され得る。例えば、本発明の化合物の塩基付加塩は、遊離酸を、適切な塩基を含有する水若しくは水性アルコール溶液、若しくは他の適切な溶媒に溶解し、そして溶液をエバポレートすることにより塩を単離するか、又は遊離酸及び塩基を有機溶媒中で反応させること（この場合、塩は直接分離されるか、溶液の濃縮により得ることができる）のいずれかにより製造され得る。

出発物質及び中間体は、公知の方法、例えば参照実施例に記載される方法又はそれらの明白な化学等価物の応用又は適合により製造され得る。

保持時間（Ｒ_T）及び関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法を使用して行った。

質量スペクトル（ＭＳ）を、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ質量分析計を使用して記録した。方法は１００から１０００の質量ｍ／ｚを走査するポジティブエレクトロスプレーイオン化である。液体クロマトグラフィーをＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００シリーズバイナリポンプ及びデガッサ；固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２μ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ ２０Ｘ４．０ｍｍカラム、移動相：Ａ＝水中０．１％ギ酸（ＦＡ）、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＦＡで行った。ＣＴＣ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＰＡＬシステムによる注入量５μＬ。流量は１ｍＬ／分であった。グラジエントは３分で１０％Ｂから９０％Ｂ、そして２分で９０％Ｂから１００％Ｂ。補助検出器は：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００シリーズＵＶ検出器、波長＝２２０ｎｍ及びＳｅｄｅｒｅ ＳＥＤＥＸ ７５蒸発光散乱（ＥＬＳ）検出器温度＝４６℃、窒素圧＝４ｂａｒであった。

３００ＭＨｚ ¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を周囲温度でＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ（３００ＭＨｚ）分光計を使用してＡＳＷ ５ｍｍプローブを用いて記録した。ＮＭＲにおいて化学シフト（δ）はテトラメチルシランに対するｐｐｍで表す。化学シフト値は内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を参照した百万分率（ｐｐｍ）で示す。

以下の実施例及び製造において使用されるように、そこで使用される用語は以下に示される意味を有するものとする：「ｋｇ」はキログラムを指し、「ｇ」はグラムを指し、「ｍｇ」はミリグラムを指し、「μｇ」はマイクログラムを指し、「ｍｏｌ」はモルを指し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを指し、「Ｍ」はモル濃度を指し、「ｍＭ」はミリモル濃度を指し、「μＭ」はマイクロモル濃度を指し、「ｎＭ」はナノモル濃度を指し、「Ｌ」はリットルを指し、「ｍＬ」又は「ｍｌ」はミリリットルを指し、「μＬ」はマイクロリットルを指し、「℃」は摂氏度を指し、「ｍｐ」又は「ｍ．ｐ．」は融点を指し、「ｂｐ」又は「ｂ．ｐ．」は沸点を指し、「ｍｍＨｇ」はミリメートル水銀での圧力を指し、「ｃｍ」はセンチメートルを指し、「ｎｍ」はナノメートルを指し、「ａｂｓ．」は無水を指し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を指し、「ｃ」はｇ／ｍＬでの濃度を指し、「ｒｔ」は室温を指し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを指し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＲＰ−ＨＰＬＣ」は逆相高速液体クロマトグラフィーを指し、「ｉ．ｐ．」は腹腔内を指し、「ｉ．ｖ．」は静脈内を指し、「ｓ」＝一重線、「ｄ」＝二重線；「ｔ」＝三重線；「ｑ」＝四重線；「ｍ」＝多重線、「ｄｄ」＝二重二重線；「ｂｒ」＝幅広、「ＬＣ」＝液体クロマトグラフ、「ＭＳ」＝質量スペクトルグラフ、「ＥＳＩ／ＭＳ」＝エレクトロスプレーイオン化／質量スペクトルグラフ、「Ｒ_t」＝保持時間、「Ｍ」＝分子イオン、「ＰＳＩ」＝ポンド／平方インチ、「ＤＭＳＯ」＝ジメチルスルホキシド、「ＤＭＦ」＝ジメチルホルムアミド、「ＤＣＭ」＝ジクロロメタン、「ＨＣｌ」＝塩酸、「ＳＰＡ」＝シンチレーション近接アッセイ、「ＡＴＴＣ」＝米国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、「ＥｔＯＡｃ」＝酢酸エチル、「ＴＨＦ」＝テトラヒドロフラン、「ＭｅＯＨ」＝メタノール、「ＥｔＯＨ」＝エタノール、「ＰＢＳ」＝リン酸緩衝化食塩水、「ＴＭＤ」＝膜貫通ドメイン、「ＩＢＭＸ」＝３−イソブチル−１−メチルキサンチン、「ｃＡＭＰ」＝環状アデノシン一リン酸である。

本発明はさらに例示されるが、以下の説明のための実施例及び中間体に限定されない。

中間体：
Ａ．トリフルオロ−メタンスルホン酸 ２−メトキシ−６−トリフルオロメタンスルホニル−ピリミジン−４−イルエステル

２−メトキシ−ピリミジン−４，６−ジオール（３．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１１．８ｍＬ、８４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を氷浴で冷却し、そしてトリフルオロメンタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１４．３ｍＬ、８４．５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして真空で濃縮した。残留物をシリカゲルでＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０％）を溶離液として用いて精製して表題生成物（２．０７ｇ、２４％）を黄色液体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ ６．５８（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ−７１．９６（ｓ、６Ｆ）；ＬＣ Ｒｔ １．１２分；ＭＳ ４０７（Ｍ＋１）。

Ｂ．２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩

５００ｍｌ水素添加容器に、（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトニトリル（２５．０ｇ、１２４．２８ｍｍｏｌ）、塩酸（１２Ｎ、２５．８９ｍＬ、３１０．７０ｍｍｏｌ）のメチルアルコール２００ｍｌ中の溶液及び活性炭担持パラジウム（５質量％、１３．００ｇ）を入れた。この容器をＰａｒｒ震盪装置に設置し、そして５５ＰＳＩの水素下で終夜（１７時間）室温で水素添加した。セライトのパッドでろ過することにより触媒を除去し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。固形残留物を酢酸エチル／ジクロロメタン（３００ｍＬ、１：１体積／体積）に溶解し、そして激しく撹拌しながらゆっくりとヘプタン２００ｍＬで希釈した。沈殿したアミン塩をろ過により集めて表題化合物（２５．５０ｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９６分、ＭＳ ｍ／ｚ＝２０６。

トリフルオロ−メタンスルホン酸 ２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルエステル

トリフルオロメタンスルホン酸 ２−メトキシ−６−トリフルオロメタンスルホニル−ピリミジン−４−イルエステル（２．０７ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミン（１．２３ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．７８ｍＬ、１０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水とＣＨ₂Ｃｌ₂との間で分配した。２層を分離し、そして有機層を水そしてブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留物をシリカゲルでＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０−５０％）を溶離液として用いて精製して表題生成物（１．８３ｇ、７７％）を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ ７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１５．６Ｈｚ、４Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｂｓ、２Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ−５７．５１（ｓ、３Ｆ）、−７２．３８（ｓ、３Ｆ）；ＬＣ Ｒｔ １．１８分；ＭＳ ４６２（Ｍ＋１）。

Ｄ．トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルエステル

トリフルオロ−メタンスルホン酸 ２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルエステル（１．８３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）及びＤＭＡＰ（触媒量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を３時間室温にした。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。２層を分離し、そして有機層を水そしてブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留物をシリカゲルでＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０−５０％）を溶離液として用いて精製して表題生成物（１．９６ｇ、８８％）を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ ７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２０．４Ｈｚ、４Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ−５７．５３（ｓ、３Ｆ）、−７２．４８（ｓ、３Ｆ）；ＬＣ Ｒｔ １．２５分；ＭＳ ５６２（Ｍ＋１）。

Ｅ．（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン

２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（２４．５０ｇ、１０１．３９ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−メトキシ−ピリミジン（１８．１５ｇ、１０１．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２１．２９ｇ、２５３．４７ｍｍｏｌ）のエチルアルコール３００ｍＬ中の懸濁液を９０℃で１７時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水４５０ｍＬで希釈し、そして１．５時間撹拌を続けた。形成された沈殿物をろ過し、そして風乾して表題化合物（３４．２５ｇ、９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３７分、ＭＳ ｍ／ｚ＝３４８。

実施例１
４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−モルホリン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩

１Ａ．トリフルオロ−メタンスルホン酸 ２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルエステル

トリフルオロ−メタンスルホン酸 ２−メトキシ−６−トリフルオロメタンスルホニル−ピリミジン−４−イルエステル（１０５ｍｇ、０．２６ｍｏｌ）及び２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミン（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）溶液に室温で終夜撹拌した。さらに２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミン（約１００ｍｇ）を加えた。２時間後、ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。この反応混合物を真空で濃縮し、そして粗製物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ Ｒｔ：１．１９分；ＭＳ ４６２（Ｍ＋１）。

１Ｂ．４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−モルホリン−２−カルボン酸 エチルエステル

トリフルオロメタンスルホン酸 ２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルエステル（実施例１Ａから）及びモルホリン−２−カルボン酸 エチルエステル（８２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を９５℃で終夜加熱した。溶媒を真空で除去し、そして残留物をシリカゲルでＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３３％）を溶離液として用いて精製して表題生成物（７９ｍｇ、２工程で６５％）をわずかに黄色の泡状物質として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ ７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２２．４Ｈｚ、４Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．１４（ｍ、４Ｈ）、４．０９（ｄｔ、Ｊ＝３．１、１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｄｔ、Ｊ＝２．９、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ Ｒｔ ２．８８分；ＭＳ ４７１（Ｍ＋１）。

１Ｃ．４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−モルホリン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩

４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−モルホリン−２−カルボン酸 エチルエステル（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を真空で除去し、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して表題生成物（１２．８ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ ７．３４−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、４．２９−４．０２（ｍ、４Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．７５ ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７−３．２５（ｍ、５Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ−５７．４４（ｓ、３Ｆ）、−７５．３５（ｓ、３Ｆ）；ＬＣ Ｒｔ ２．５３分；ＭＳ ４４３（Ｍ＋１）．
ｈＰＲＰ ＩＣ₅₀＝１０ｎＭ

実施例２
（４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸 三トリフルオロ酢酸塩

２Ａ． ［４−（６−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−酢酸 エチルエステル

トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルエステル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びピペラジン−１−イル−酢酸
エチルエステル（６１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）溶液を４０℃で終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物をシリカゲルでＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（２−３％）を溶離液として用いて精製して表題生成物（３７ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣ Ｒｔ：３．５９分；ＭＳ ５８４（Ｍ＋１）。

２Ｂ．（４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸 エチルエステル塩酸塩

［４−（６−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−酢酸 エチルエステル（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、そして粗製物質をシリカゲルでＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（０−５０％ＮＨ₄ＯＨ含有）を溶離液として用いて精製して表題生成物（４３ｍｇ、８０％）を黄色泡状物質として得た。¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ−５７．３８（ｓ、３Ｆ）；ＬＣ Ｒｔ ２．６８分；ＭＳ ４８４（Ｍ＋１）。

２Ｃ．（４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニ
ル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸
三トリフルオロ酢酸塩

（４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸 エチルエステル塩酸塩（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）中の混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を水に溶解した。生じた溶液のｐＨを３Ｍ ＨＣｌで７に調整し、次いで真空で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して表題生成物（３８ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ７．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２５．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．１７（ｂｓ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、５．１２−３．８３（ｍ、７Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．０７（ｍ、６Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ−５６．３７（ｓ、３Ｆ）、−７３．９６（ｓ、９Ｆ）；ＬＣ Ｒｔ ２．４０分；ＭＳ ４５６（Ｍ＋１）。
ｈＰＲＰ ＩＣ₅₀＝３６８ｎＭ

実施例３
１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エ
チルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−２−カルボン酸 トリフル
オロ酢酸塩

３Ａ．１−（６−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−２−カルボン酸 エチルエステル

トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルエステル（１４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びピペリジン−２−カルボン酸
エチルエステル塩酸塩（９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（８９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を８５℃で終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂と水との間で分配した。２層を分離し、そして有機層を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をシリカゲルでＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５〜１０％）を溶離液として用いて精製して表題生成物（１３４ｍｇ、９２％）を無色粘着性物質として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２８．５Ｈｚ、４Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｂｓ、１Ｈ）、４．２９−４．０６（ｍ、５Ｈ）、４．０３−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｄｔ、Ｊ＝２．７、１２．７Ｈｚ、１Ｈ） ２．９６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．４３−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ−５７．４５（ｓ、３Ｆ）；ＬＣ Ｒｔ：４．５９分；ＭＳ ５６９（Ｍ＋１）。

３Ｂ．１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−２−カルボン酸 エチルエステル塩酸塩

１−（６−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）中の溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して表題生成物（９３ｍｇ、８７％）を泡状物質として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。

３Ｃ．１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩

１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−２−カルボン酸 エチルエステル塩酸塩（９３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）中の混合物を７０℃で２時間加熱した。真空で溶媒を除去し、そして残留物を水に溶解した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して表題生成物（８７ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ ９．７４（ｂｓ、１Ｈ）、７．３０−７．００（ｍ、４Ｈ）、５．５８（ｂｓ、１Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７５−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．６８−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．２０（ｍ、１Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ−５７．４４（ｓ、３Ｆ）、−７５．３５（ｓ、９Ｆ）；ＬＣ Ｒｔ ２．９７分；ＭＳ ４４１（Ｍ＋１）．
ｈＰＲＰ ＩＣ₅₀＝８８５ｎＭ（ＨＣｌ塩として）。

実施例４
（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−２−イル）−酢酸 トリフルオロ酢酸塩

４Ａ．［１−（６−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸 エチルエステル

トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルエステル（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びピペリジン−２−酢酸 エチルエステル塩酸塩（１３３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物をシリカゲルでＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０％）を溶離液として用いて精製して表題生成物（１３３ｍｇ、７１％）を無色粘着性物質として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．２５−７．０８（ｍ、４Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．３０−４．１２（ｍ、３Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．０３−２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．６２（ｍ、５Ｈ）、１．５３−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ−５７．４５（ｓ、３Ｆ）；ＬＣ Ｒｔ：４．５３分；ＭＳ ４８３（Ｍ＋１）。

４Ｂ．（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−２−イル）−酢酸 エチルエステル塩酸塩

［１−（６−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸 エチルエステル（１２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物をシリカゲルでＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０％）、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（２％）を用いて精製して表題生成物（８４ｍｇ、８０％）を泡状物質として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。

４Ｃ．（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−２−イル）−酢酸 トリフルオロ酢酸塩

（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−２−イル）−酢酸 エチルエステル塩酸塩（８４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）中の混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を水に溶解した。生じた溶液をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して表題生成物（５４ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ ９．４４（ｂｓ、１Ｈ）、７．３０−７．０７（ｍ、４Ｈ）、５．８７−４．１７（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８０−３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．４１−３．２４（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．８２−２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．５８−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．２１（ｍ、１Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ−５７．４３（ｓ、３Ｆ）、−７５．３０（ｓ、３Ｆ）；ＬＣ Ｒｔ ２．９２分；ＭＳ ４５５（Ｍ＋１）。
ｈＰＲＰ ＩＣ₅₀＝３２ｎＭ

実施例５
（２−メトキシ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン

（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（３４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のトルエン１０ｍｌ中の混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。ＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィーにより７５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、表題化合物０．３９ｇ（９７％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ７．２−７．１（ｍ、４Ｈ）、５．１（ｓ、１Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．７（ｍ、４Ｈ）、３．５（ｍ、６Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３９９。
ｈＰＲＰ ＩＣ₅₀＝１１７６ｎＭ（ＨＣｌ塩として）。

実施例６
４−（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル

ピペラジンカルボン酸エチル（１．０６ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（１．０１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（７０ｍＬ）中の混合物を１４０℃で終夜加熱した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ₂ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。２層を分離し、そして有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をシリカゲルでヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４０／６０）を溶離液として用いて精製して淡橙色固体を得た（１．３０ｇ、９５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２５−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、２．９１（ｔ、２Ｈ）、２．０７−２．０４（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）．¹⁹Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ−５８．４（ｓ、３Ｆ）．ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４７０
ｈＰＲＰ ＩＣ₅₀＝６０９ｎＭ

実施例７
１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸

３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（０．２６ｇ、２ｍｍｏｌ）、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５５ｇ、４ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）中混合物を１４０℃で終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ₂Ｏそしてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより１００％ＥｔＯＡｃを用いて精製して表題化合物（０．１４５ｇ、３３％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１２．６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、６．７（ｂｓ、１Ｈ）、５．８（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｓ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、４Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４４１。
ｈＰＲＰ ＩＣ₅₀＝３１７ｎＭ

実施例８
（３Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸

８Ａ．（３Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸 メチルエステル

表題化合物を実施例７に記載される方法と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸 メチルエステルを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ７．３−７．１（ｍ、５Ｈ）、４．８（ｓ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．５（ｍ、３Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、０．９（ｍ、６Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４８３

８Ｂ．（３Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸

（３Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸 メチルエステル（０．１４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ ｍｌ）中の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌し、次いで５０℃で２時間撹拌した。次いでこの混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝６に酸性化した。生じた沈殿物を集めて表題化合物（０．１２ｇ、８８％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１２．６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、６．８（ｂｓ、１Ｈ）、５．１（ｓ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、４Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、０．９（ｍ、６Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４６９。
ｈＰＲＰ ＩＣ₅₀＝３７６ｎＭ

実施例９
１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸

表題化合物を実施例７に記載される方法と同様の方法でピロリジン−３−カルボン酸を出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１２．６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、６．７（ｂｓ、１Ｈ）、５．８（ｓ、１Ｈ）、５．１（ｓ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．６−３．３（ｍ、５Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４２７．
ｈＰＲＰ ＩＣ₅₀＝５７５ｎＭ

実施例１０
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸

１０Ａ．（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸 メチルエステル

表題化合物を実施例７に記載される方法と類似の方法で（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸 メチルエステルを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ７．４−７．１（ｍ、１０Ｈ）、４．９（ｓ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．５（ｍ、３Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５１７。

１０Ｂ．（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸

表題化合物を実施例７に記載される方法と同様の方法で（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸 メチルエステルを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１２．６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４−７．２（ｍ、１０Ｈ）、７．０（ｂｓ、１Ｈ）、５．２（ｓ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、４Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５０３．
ｈＰＲＰ ＩＣ₅₀＝２８ｎＭ

実施例１１
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸

１１Ａ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸 メチルエステル

表題化合物を実施例７の方法と同様の方法で（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸 メチルエステルを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ７．３−７．１（ｍ、６Ｈ）、６．９（ｄ、２Ｈ）、４．９（ｓ、１Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．５（ｍ、３Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５４７

１１Ｂ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸

表題化合物を実施例７に記載される方法と同様の方法で（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸 メチルエステルを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１２．５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４−７．２（ｍ、７Ｈ）、６．９（ｄ、２Ｈ）、６．７（ｂｓ、１Ｈ）、５．１（ｓ、１Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．６−３．４（ｍ、３Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５３３。
ｈＰＲＰ ＩＣ₅₀＝４０９ｎＭ

実施例１２
［６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を実施例７に記載される方法と同様の方法で１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、２Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、４Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．９２−２．８７（ｍ、４Ｈ）．¹⁹Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ−５７．５（ｓ、３Ｆ）、−７４．８（ｓ、３Ｆ）．ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４４５
ｈＰＲＰ ＩＣ₅₀＝１２２０ｎＭ

実施例１３
［２−メトキシ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン

表題化合物を実施例７に記載される方法と同様の方法で１−フェニルピペラジンを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、６．８３−６．７８（ｍ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．４５−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）．¹⁹Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ−５７．２（ｓ、３Ｆ）．ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４７４。
ｈＰＲＰ ＩＣ₅₀＝３９７ｎＭ

実施例１４
（（Ｒ）−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−イル）−酢酸

１４Ａ．［（Ｒ）−１−（６−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−酢酸

トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルエステル（２１３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びピロリジン−３−（Ｒ）−イル−酢酸（１２６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を８５℃でＤＭＦ（６ｍＬ）中で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで真空で濃縮した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に入れて５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて生成物（２００ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｔ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、２Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｄ、２Ｈ）、２．２７−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５４１。

１４Ｂ．（（Ｒ）−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−イル）−酢酸

Ｅｔ₂Ｏ（２ｍＬ）中の［（Ｒ）−１−（６−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−酢酸（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をエーテル中２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理し、そして３０℃で４．５時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮乾固して残留物を逆相ＨＰＬＣにより１０−７０％ ＣＨ₃ＣＮ／（０．１％ ＴＦＡ／水）を溶離液として使用して精製した。６２％ ＣＨ₃ＣＮ／（０．１％ ＴＦＡ／水）で集めたフラクションを凍結乾燥して表題生成物を白色固体として得た（１０ｍｇ、６％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．６０（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．００（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｄ、２Ｈ）、２．０５−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４４１。
ｈＰＲＰ ＩＣ₅₀＝７１３ｎＭ

実施例１５
（±）−ｔｒａｎｓ−４−（２−メトキシ−フェニル）−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸

１５Ａ．１−（６−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−（±）−ｔｒａｎｓ−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸

トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルエステル（１１１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（±）−ｔｒａｎｓ−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩（１０２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ₂ＥｔＮ（０．０７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を８５℃でＤＭＦ（４ｍＬ）中で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィーにより５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として使用して精製して生成物（１０６ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．２０−７．１１（ｍ、６Ｈ）、６．９２−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ）、４．１３−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．５２−３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｔ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６３３。

１５Ｂ．（±）−ｔｒａｎｓ−４−（２−メトキシ−フェニル）−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸

ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の１−（６−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−（±）−ｔｒａｎｓ−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、そして室温で５．５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮乾固し、そしてＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィーにより５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として使用して精製して生成物（８０ｍｇ、９１％）をオフホワイト固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１２．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．０１−６．９２（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、４．００−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．９０−２．８６（ｂ、２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５３３。
ｈＰＲＰ ＩＣ₅₀＝４３６ｎＭ

薬理試験
ヒト多血小板血漿（ｈＰＲＰ）におけるＢＷ２４５Ｃ誘導ｃＡＭＰ蓄積に対する化合物のアンタゴニスト活性のＨＴＲＦ ｃＡＭＰアッセイによる評価
アッセイの目的は、ヒトプロスタグランジンＤ２受容体（ＤＰ）（ＤＰ１）における、血漿タンパク質の存在下での化合物のアンタゴニスト活性を評価することである。ＤＰはＧｓ−タンパク質共役受容体であり、その活性化はｃＡＭＰ蓄積を誘導する。ＢＷ２４５ＣはＤＰ選択的アゴニストである。従って、ヒト多血小板血漿（ＰＲＰ）におけるＢＷ２４５Ｃ誘導３'−５'−環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）蓄積の阻害を測定することにより、このアッセイは、ヒトＤＰ及び／又はＩＰ受容体におけるアンタゴニスト化合物を同定又は確認することを可能にする。

アッセイの原理はＨＴＲＦ技術（均一系時間分解蛍光）に基づく。この方法は、細胞により産生された天然ｃＡＭＰと色素ｄ２で標識されたトレーサーｃＡＭＰとの間の競合イムノアッセイである。トレーサーはクリプテートで標識されたモノクローナル抗体抗ｃＡＭＰにより可視化される。特異的シグナル（すなわちエネルギー移動）は標準又はサンプル中のｃＡＭＰの濃度に反比例する。このアッセイをＣｉｓｂｉｏ製のｃＡＭＰ ＨｉＲａｎｇｅ ＨＴＲＦキット（カタログ番号６２ＡＭ６ＰＥＢ、８８８−９６３−４５６７）を使用して行った。

ヒト多血小板血漿（ｈＰＲＰ）の調製：ヒト血液をｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓの施設内の血液ドナーパネルから入手した。血液を血液バッグから５０ｍｌ遠心分離チューブ中に穏やかに移し、そして２２３ｘｇ（１０００ｒｐｍ）で１５分間止めることなく遠心分離した。上層（ＰＲＰ）をゆっくりと吸引し、そして２５０ｍｌ遠心分離チューブに移した。ＰＲＰを使用前に細胞培養フードに約３０間置いた。

ＩＢＭＸの調製：ＩＢＭＸはホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤であり、そしてｃＡＭＰの分解を防止するためにアッセイに含める。１Ｍ ＩＢＭＸストックをＤＭＳＯ中で調製した。次いで１Ｍ ＩＢＭＸストック２０μＬをＤＭＳＯ ３０μＬ中に加えて４００ｍＭ ＩＢＭＸ ＤＭＳＯ溶液を得た。これをさらに０．９％塩化ナトリウムで１：５０希釈して８ｍＭ ＩＢＭＸ希釈標準溶液（ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を得た。この溶液を使用前に６０分間超音波処理した。

ＢＷ２４５Ｃの調製：１０ｍＭ ＢＷ２４５ＣストックをＤＭＳＯ中で調製し、そしてアリコートを−８０℃で貯蔵した。アッセイの日に、１０ｍＭ ＢＷ２４５ＣストックをＤＭＳＯで１対４００希釈して２５μＭ溶液とした。２５μＭ ＢＷ２４５Ｃ溶液１００μＬを０．９％塩化ナトリウム４９００μＬ中に加えて５００ｎＭ希釈標準溶液を作製した。

化合物の希釈：１０ｍＭ化合物ＤＭＳＯストック溶液を９６ウェルプレートにおいてＤＭＳＯで段階的に１：３希釈して１０ｍＭから０．０００１７ｍＭの範囲に及ぶ１１の異なる濃度を達成した。さらに０．９％塩化ナトリウム溶液で１：２０希釈を各濃度に対して行い、各化合物について５００μＭから０．００８５μＭの範囲に及ぶ（１１点）希釈標準溶液を得た。ポジティブコントロール及びネガティブコントロールのために、ＤＭＳＯ（化合物を含まない）を０．９％塩化ナトリウム溶液で１：２０希釈した。

ｃＡＭＰ標準、ｃＡＭＰ−ｄ２及び抗ｃＡＭＰクリプテートの調製（全てアッセイキット中のもの）：ｃＡＭＰ標準を、製造者の指示書にしたがって蒸留水を加えることにより再構成した（通常は水４５６μＬ）。再構成されたｃＡＭＰ標準を０．９％塩化ナトリウム溶液で段階的に１：４希釈して１１の異なる濃度を達成した。ｃＡＭＰ−ｄ２を、蒸留水２ｍＬを加えて次いで溶解緩衝液（キット中のもの）８ｍＬでさらに希釈することにより再構成した。抗ｃＡＭＰクリプテートを、蒸留水１．１ｍＬを加え、次いで溶解緩衝液４．４ｍＬでさらに希釈することにより再構成した。

アッセイ手順：このアッセイにおいて、各化合物は二通りにして行った。最終アッセイ体積は各ウェルにおいて５０μｌであった。

アッセイプレートにおいて、多血小板血漿（ＰＲＰ）４２μＬを各ウェルに加えた。これに続いて各ウェルに８ｍＭ ＩＢＭＸ２．５μＬ（最終濃度４００μＭ）及び様々な濃度の希釈された化合物３μＬを加えた（３０，０００ｎＭから０．５１ｎＭの範囲の最終濃度、各化合物について１１点）。ポジティブコントロールウェル及びネガティブコントロールウェルにおいて、希釈されたＤＭＳＯ溶液３μＬを化合物の代わりに加えた。このプレートを穏やかに軽くたたき、そして３７℃で２０分間インキュベートした。これに続いて５００ｎＭ ＢＷ２４５Ｃ ２．５μＬ（最終濃度２５ｎＭ）を加え、又はネガティブコントロールウェルには希釈されたＤＭＳＯ溶液２．５μＬを加えた。アッセイプレートをさらに２０分間室温で震盪することなくインキュベートした。

ｃＡＭＰ標準のための別のプレートにおいて、ＰＲＰ２５μＬを各ウェルに加えた。これに続いて各ウェルにおいて様々な濃度の希釈されたｃＡＭＰ ２５μＬを加えた（２８００ｎＭから０．００２７ｎＭの範囲に及ぶ最終濃度、二通りで１１点）。

ｃＡＭＰを検出するために、ｃＡＭＰ−ｄ２ ２５μｌ、次いで抗ｃＡＭＰクリプテート２５μＬをアッセイプレート及びｃＡＭＰ標準を含むプレートにおいて各ウェルに加えた。これらのプレートを室温で少なくとも１時間震盪することなくインキュベートし（シグナルは少なくとも２４時間安定だろう）、その後適合するＨＴＲＦリーダー−ＬＧＬ ａｎａｌｙｓｔ ＡＤで読み取った。６６５ｎｍ及び６２０ｎｍでの蛍光カウントを記録し、そして６６５ｎｍ／６２０ｎｍの比を計算した。

データ解析：
ｃＡＭＰ標準曲線を非線形回帰を使用して（カーブフィッティング）Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン４．０３で作成した（Ｘ軸：ｃＡＭＰ標準からのｌｏｇ［ｃＡＭＰ］（Ｍ）；Ｙ軸：ＬＧＬ ａｎａｌｙｓｔからの比６６５ｎｍ／６２０ｎｍ^*１００００）。次いで各サンプルウェルからの個々の６６５ｎｍ／６２０ｎｍ^*１００００データをＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン４．０３で標準曲線に対して計算して各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を得た。

ポジティブコントロールウェルにおけるｃＡＭＰ濃度（すなわち化合物含まないＢＷ２４５Ｃのみ）を平均し、全ての他のウェルからの値を正規化するために使用した：
％ＢＷ２４５Ｃ誘導ｃＡＭＰ蓄積＝（個々のウェルにおけるｃＡＭＰ濃度／ポジティブコントロールウェルにおける平均ｃＡＭＰ濃度）^*１００。

各化合物についての濃度応答曲線を、非線形回帰を使用して（カーブフィッティング）Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン４．０３で作成した。（Ｘは化合物濃度の対数であり；Ｙは％ＢＷ２４５Ｃ誘導ｃＡＭＰ蓄積である）。非線形回帰−シグモイド用量応答（可変勾配）（ｓｉｇｍｏｉｄａｌ ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｗｉｔｈ ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ）についての等式は：
Ｙ＝最小＋（最大−最小）／（１＋１０^∧（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）^*傾き（ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）））
である。

Claims (10)

1. 式（Ｉ）
   

   

   ［式中、ｍ及びｎは互いに独立して、整数０、１、２又は３から選択され；
   Ｘ及びＹは互いに独立して、ＣＲ₁Ｒ₂、ＮＲ₁若しくはＯから選択され、ここでＸ及びＹが両方ともＯにはなり得ず；
   又はＸ及びＹは、それらの間の結合と一緒に、１〜４つのＲ₃基で場合により置換されたフェニル基を形成し；
   Ｚはそれぞれ互いに独立してＣＲ₁Ｒ₂であり；
   Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール、アミノ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルコキシ、及びカルボキシからなる群より選択され；
   ここで、場合により置換されたアルキルは、１〜３つの同じか又は異なる、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ又はアリールにより置換されていてもよく；
   ここで、場合により置換されたアルコキシは、１〜３つの同じか又は異なる、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、アミノ又はアリールにより置換されていてもよく；
   ここで、各アリール部分は互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルで場合により置換されていてもよく；
   ただし、ハロゲンがＮに結合することはあり得ない］
   化合物であって、
   ただし、該化合物は（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸ではない、
   化合物若しくはその鏡像異性体、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容しうる塩。
2. ４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝モルホリン−２−カルボン酸、
   （４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸、
   １−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−２−カルボン酸、
   （１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−２−イル）−酢酸、
   （２−メトキシ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
   ４−（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
   １−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸、
   （３Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸、
   １−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸、
   （３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸、
   （３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸、
   ［６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
   ［２−メトキシ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
   （（Ｒ）−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−イル）−酢酸、及び
   （±）−ｔｒａｎｓ−４−（２−メトキシ−フェニル）−１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸
   からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
3. 薬学的に有効な用量の請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容しうる担体と混合して含む医薬組成物。
4. アレルギー性障害、気管支ぜん息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、黄斑変性、滲出型黄斑変性、萎縮型黄斑変性、アレルギー性結膜炎、又は慢性肺閉塞に罹患した患者を処置する方法であって、該患者に薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
5. 薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物、並びに抗ヒスタミン薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、ベータアゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＰアンタゴニスト及びＣｒＴｈ２アンタゴニストからなる群より選択される化合物を、薬学的に許容しうる担体と混合して含む医薬組成物。
6. 抗ヒスタミン薬がフェキソフェナジン、ロラタジン、セチリジン又はレボセチリジンであり；ロイコトリエンアンタゴニストがモンテルカスト又はザフィルルカストであり；ベータアゴニストがアルブテロール、サルブテロール又はテルブタリンであり；ＰＤＥ４阻害剤がロフルミラスト又はシロミラストであり；ＴＰアンタゴニストがラマトロバンであり；そしてＣｒＴｈ２アンタゴニストがラマトロバンである、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 請求項１に記載の化合物、及びナイアシン若しくはその薬学的に許容しうる塩又はニコチン酸受容体アゴニストを含む医薬組成物。
8. 請求項１に記載の化合物、及びナイアシン若しくはその薬学的に許容しうる塩又はニコチン酸受容体アゴニスト、及びスタチンを含む医薬組成物。
9. 処置を必要とする患者において、実質的な潮紅を低減させながら、アテローム性硬化症、脂質異常症、糖尿病又は関連状態を処置する方法であって、該患者に請求項７に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
10. 処置を必要とする患者において、実質的な潮紅を低減させながら、アテローム性硬化症、脂質異常症、糖尿病又は関連状態を処置する方法であって、該患者に請求項８に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。