TW201200133A - Substituted pyrimidines as prostaglandin D2 receptor antagonists - Google Patents

Description

201200133 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之領域 本發明涉及取代的嘧啶類化合物，其製備方法，含此類 化合物的醫藥組成物，及其在治療可藉由抑制前列腺素 受體拮抗劑而調節的疾病狀態之藥學用途。 【先前技術】 本發明之背景 對過敏性鼻炎，支氣管哮喘’過敏性結膜炎及遺傳過敏 性皮膚炎患者進行局部過敏原攻擊(allergen challenge)的結 果顯示，在鼻腔及支氣管的灌洗液，眼淚及皮膚腔液中，前 列腺素D2 “(PGD2)”水半迅速升高。PGD2有許多致炎作 用，比如增加結膜和皮膚的血管渗透性，增加鼻腔氣道阻 力，氣道收縮以及嗜酸細胞對結膜和氣管的浸潤。 PGD2是花生四烯酸的主要環氧化酶產物，是在免疫攻擊 條件下從肥大細胞中產生。[Lewis，RA，Soter NA，Diamond PT，Austen KF，Oates JA，Roberts LJ II，prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE (用抗IgE藥物激活大鼠及人類肥大細胞後前列腺 素 D2 的產生），J. Immunol 129, 1627-1631, 1982]。激活的 肥大細胞是PGD2的主要來源，是在哮喘，過敏性鼻炎，過 敏性結膜炎，過敏性皮膚炎等疾病中促進過敏反應的關鍵因 素之一。[Brightling CE，Bradding P，Pavord ID, Wardlaw AJ，

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New Insights into the r〇le 〇f the mast cell in asthma (肥大細 胞在哮喘中的作用新解），CHn Exp Allergy 33, 550-556, 2003] ° PGD2的許多作用都是藉由其對D類前列腺素（“DP”） 受體(DPI)的作用而媒介，D類前列腺素受體是表達在上皮 細胞及平滑肌上的一種G蛋白偶聯的受體。 長期以來，在哮喘研究方面，呼吸上皮細胞被認為是推 動疾病發展的炎性細胞激素和趨化激素的主要來源[Holgate S, Lackie P, Wilson S, Roche W, Davies D, Bronchial Epithelium as a key Regulator of Airway Allergen

Sensitization and Remodeling in Asthma (支氣管上皮細胞作

為哮喘中氣道過敏原致敏及重建的關鍵調節因子），Am J

Respir Crit Care Med. 162, 113-117, 2000]。在哮喘的實驗小 鼠模型中，受到抗原攻擊時’ DP受體在氣道上皮細胞上大 幅上調[Matsuoka T，Hirata M，Tanaka H, Takahashi Y，Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, prostaglandin D2 as a mediator of allergic Asthma (前列腺素D2作為過敏性哮喘的 一種媒介）’ Science 287, 2013-2017, 2000]。氣道高反應性和 慢性炎症是人類哮喘的兩個基本特徵；在基因剔除的小鼠 中，由於缺乏DP受體，氣道高反應性和慢性炎症都顯著減 少[Matsuoka T，Hirata M，Tanaka H，Takahashi Y, Murata T， Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, 201200133

Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, Prostaglandin D2 as a mediator of allergic Asthma(前列腺素D2作為過敏性哮喘的 一種媒介物），Science 287, 2013-2017, 2000]。 DP受體還被認為與人類的過敏性鼻炎有關；過敏性鼻炎 是一種常見的過敏性疾病，以打噴嚏，瘙癢，鼻漏及鼻塞等 症狀為特徵。對鼻子局部投與PGD2，可引起鼻塞，其嚴重 程度與劑量有關[Doyle WJ, Boehm S，Skoner DP，Physiologic responses to intranasal dose-response challenges with histamine, methacholine, bradykinin, and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy (有鼻過敏症和 無鼻過敏症的成人志願者對組織胺，乙醯曱基膽鹼，缓激肽 和前列腺素鼻内劑量-反應激發的生理性反應），J Allergy

Clin Immunol. 86(6 Pt 1)，924-35, 1990]。 在豚鼠的實驗性哮喘模型中，DP受體拮抗劑已顯示能減 少氣道發炎。[Arimura A，Yasui K, Kishino J，Asanuma F， Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H (2001), Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist (新穎前列腺素受體拮抗劑s-5751對過敏性炎症 的預防作用），J Pharmacol Exp Ther. 298(2)，41 卜9, 2001]。 因此，PGD2似乎作用於DP受體，並在誘發過敏性哮喘的 某些關鍵特徵方面扮演重要角色。 D P拮抗劑已顯示能在多種物種中有效緩解過敏性鼻炎症 狀’尤其是’已顯示能抑制由抗原引發的鼻塞，這是過敏性

201200133 鼻炎最明顯的症狀[Jones, T. R·，Savoie, C.，Robichaud，A·， Sturino, C., Scheigetz，J·，Lachance, N.，Roy, B.，Boyd, M.， Abraham, W., Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of過敏性鼻炎（一種DP受體拮抗劑 在過敏性鼻炎的綿羊及豚鼠模型中的研究），Am. J. Resp. Crit. Care Med. 167, A218，2003 ;以及 Arimura A, Yasui K， Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist (新穎前列腺素受體拮抗劑 S-5751 對變應性炎症的預防）。J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001]。 D P受體拮抗劑在過敏性結膜炎和過敏性皮膚炎的實驗模 型中也是有效的[Arimura A, Yasui K，Kishino J，Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751 (新穎前列腺素受體拮抗劑S-5751對變應 性炎症的預防作用），J Pharmacol Exp Ther. 298(2)，411-9, 2001 ;以及 Torisu K，Kobayashi K，Iwahashi M，Nakai Y, Onoda T, Nagase T, Sugimoto I, Okada Y, Matsumoto R, Nanbu F, Ohuchida S, Nakai H, Toda M, Discovery of a new class of potent, selective, and orally active prostaglandin D2 receptor antagonists (—類新的具有口服活性的強效，選擇性 前列腺素D2受體拮抗劑的發現），Bioorg. &Med. Chem. 12, 5361-5378, 2004]= 201200133 被識別為DP受體拮抗劑的化合物已在標題為2,6-取代 -4-單取代胺基嘧啶作為前列腺素D2受體拮抗劑之PCT專利 申請案W02006/044732中揭示。本發明化合物均為自該申 凊中揭示的廣泛範圍之化合物内選擇。 黃斑變性是視網膜中稱為黃斑的部分退化的疾病的總 稱。年齡相關的黃斑變性(AMD)是最常見的黃斑變性類型。 據報導，在美國，AMD是55歲以上人群失明的主要原因。 美國有1000多萬人罹患此病，其中包括23%的90歲以上人 群 。 （www.webmd.com/eye-health/macular-degeneration/ macular-degeneration-overview). DPI受體在眼睛的視網膜中高度表現[Boie，Y; Sawyer, D; Slipetta, D M; Metters, K. M.; Abramaovitz, Μ. Molecular cloning and characterization of the human prostanoid DP receptor (人前列素類受體的分子選殖和定性），J Biol Chem 270, 18910-18916, 1995]。DP激動劑已被證明可在人視網膜 微血管中造成血管擴張[Spada，C. S.; Nieves，A. L.; Woodward, D. F. Vascular activities of prostaglandins and selective prostanoid receptor antagonists in human retinal microvessels(人視網膜微血管中前列腺素和選擇的前列素類 受體拮抗劑的血管活性），Exp. Eye Res. 75, 155-163, 2002]。 有各種類型的黃斑變性影響患者。一種類型的黃斑變性 為「乾性」黃斑變性。乾性黃斑變性是該疾病的早期階段， 此階段色素沉積在黃斑部位。這種色素沉積可因年齡增加或 黃斑組織變薄引起。作為色素沉積的結果，則可能會逐漸出

S 8 201200133 現中央視覺的喪失。很多時候，AMD起始於乾性黃斑變性。 另一種AMD為「濕性」黃斑變性。濕性黃斑變性是〆種 血管新生性黃斑變性，其中血管在視網膜下異常生成並開始 滲漏。由於這種滲漏的結果，對視網膜的光敏細胞造成永久 性損害，最終導致這些細胞死亡，因此出現盲點。不像乾性 η斑變性，其中視力喪失可能比較輕微，濕性黃斑變性的祝 力喪失則可能报嚴重。確實，已有報導，儘管AMD患老中 只有ίο%患有濕性黃斑變性，66%有顯著視力喪失的Αμρ 患者的視力喪失均可直接歸因於濕性黃斑變性。 由於黃斑變性的病因尚屬未知，在確定該疾病的病因方 面僅取得了有限的成功。此外，黃斑變性的治療也僅僅取得 了有限的成功。到目前為止，尚無FDA批准的治療乾性黃 斑憂性的方法，僅用營養干預來防止濕性黃斑變性的進展。 於酸（尼克酸）是一種常用來治療高血脂病的藥物。於 酸對脂質特徵的有益效應包括能夠降低人血漿中膽固醇，甘 油二酯，游離脂肪酸和脂蛋白的水平。與其他降血脂藥物相 比，菸酸具有增加血漿中HDL膽固醇同時降低LDL和vldl 醇的特殊益處。結果，在治療低HDL水平患者方面， A、s^作為種對斯達、汀療法的辅助治療可能是有益的。 、與菸酸相關的常見副作用為潮紅。潮紅包括一些不舒服 的症狀，如伴有發熱感的皮膚發紅，發癢或主要影響上體和 、、P的刺激。這些症狀對患者遵從醫囑有負面影響，嚴重情 况下’造成了终酸治療的中止。柊酸的潮紅效 服藥後持續大約-小時。此外，患者在幾天内即可對=引 201200133 起的潮紅產生耐受性，而菸酸改善血脂特徵的效應卻長期穩 定。 菸酸引起的潮紅是皮膚血管舒張的結果（Turenne，SD; Seeman, M; Ross，B. Schizophrenia Research 2001. 50:19M97)。最新研究表明，菸酸引起的潮紅可能是由一種 稱為GPR109A之與G蛋白偶聯的受體（人類為HM74A， 小白鼠為 PUMA-G)所媒介(Benyo, Z; Gille，A，et al. The Journal of Clinical Investigation 2005. 115:3634-3640)。 GPR109A的鼠直系同源在巨噬細胞和其他免疫細胞中高度 表現（Lorenzen, A, Stannek, C, et al. Biochemical

Pharmacology 2002. 64:645-648)。GPR109A 被菸酸活化引發 可能是來自皮膚免疫細胞的前列腺素，尤其是前列腺素D2 (PGD2)的釋放。PGD2接著作用於其質膜受體dp (PGD2受 體）’從而刺激腺苷醯環化酶的激活並導致血管舒張/潮紅。 DP涉及到菸酸引起的潮紅進一步為利用一個缺乏Dp受體 的基因鼠模型的研究所支持(Benyo, Z; Gille，A，et al. The

Journal of Clinical Investigation 2005. 115:3634-3640)。最 近，已經證明，特定的DP拮抗劑抑制PGD2和菸酸介導的 齧齒動物的血管舒張（美國專利公開案第20040229844號）。 【發明内容】 本發明之概述 本發明係針對一種式(I)之經取代的嘧啶化合物： 201200133

F

其中，彼此獨立的m和n選自整數0，1，2或3 ; 彼此獨立的X和Υ選自CR1R2，NR1或Ο，其中X和 Υ不得兩者都為0。 或者，X和Υ與兩者之間的鍵一起形成一個可選地為一 個到四個R3基團取代的苯基基團； 每個彼此獨立的Ζ為CR1R2 ; 彼此獨立的IU，R2和R3選自以下基團：Η，鹵素，芳 基，胺基，可選地取代的烷基，可選地取代的烷氧基和羧基； 其中，可選地取代的烷基可為一到三個相同或不同鹵 素，叛基^氰基’經基，胺基或芳基取代； 其中，可選地取代的烷氧基可為一到三個相同或不同鹵 素，羧基，氰基，胺基或芳基取代； 其中，彼此獨立的芳基部分，可選地為羥基，胺基，烷 基，烧氧基，缓基或烧氧基数基取代； 前提是，鹵素不能結合到Ν原子上，且 前提是，該化合物不是（1-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基 苯基)-乙基胺基]-°密σ定-4-基} - σ底。定-3-基）乙酸， 201200133 或其對映異構體，或前體藥物或其藥學上可接受的鹽。 如上所述，本發明化合物均為自PCT專利申&案 W02006/044732中揭示廣泛範圍之化合物内之選擇。儘管該 申請案中揭示的許多化合物為前列腺素D2受體的具有口服 活，的強效、選擇性拮抗劑，但已發現它們提高cYp3A酶 的直，适可能對它們作為口服療法的研發潛力有負面影響。

現已發現，本發明遴選的化合物沒有那些不希望的CYp3A 誘導含量。 本發明的另一個方面是一種醫藥組成物，其包含一種或 多種藥學上有效量的式（I)的化合物和一種藥學上可接受的 載體混合。 本發明的另一方面是一種藉由對患者投與藥學上有效量 的式⑴之化合物，為患者治療由PGD2媒介的疾病之方法， 該疾病包括但不限於過敏性疾病（如過敏性鼻炎，過敏性結 膜炎，遺傳過敏性皮膚炎，支氣管哮喘和食物過敏），全身 性肥大細胞增多症，伴隨全身性肥大細胞活化的各種疾病， 過敏反應休克，支氣管狹窄’支氣管炎，蓴麻疹，濕疹，伴 隨瘙癢的各種疾病（如遺傳過敏性皮膚炎和蓴麻疹），以伴 隨瘙癢的行為（如搔癢和打擊）作為次要原因而引起的各種 疾病（如白内障，視網膜脫離，發炎，感染和睡眠障礙）， 發炎，慢性阻塞性肺炎，缺血性再灌注損傷，腦血管意外， 慢性風濕性關節炎，胸膜炎，潰瘍性結腸炎，黃斑變性，急 性黃斑變性，乾性黃斑變性等。 本發明進一步係關於治療或改善患者視網膜黃斑變性的 201200133 方法。 此外，在本發明的一個方法中，對患有黃斑變性的串者 投與一種化合物可調控患者免疫細胞的活性。本發明的二 方法可調控無數種類型的免疫細胞。這些免疫細胞的實例= 括—種自然殺傷細胞（NK細胞）’ 一種自然殺傷τ細胞（ 細胞），一種肥大細胞，一種樹突細胞，一種選自嗜酸性砬 細胞，嗜鹼性粒細胞和中性粒細胞的粒細胞。报自然粒 細胞組合的活性也可用本發明的方法調控。 、二 ，外’本發明的-個方法還可用來治療錢善脈絡以 s斤生，於是也可治療或改善患者的濕性黃斑變性。 本發明的另一個方面係關於一種醫藥組成物，复勺人# 上可接受的鹽、或其氛氧化物、或-種； :激動劑和一種前列腺素D2受體抑制劑，及其 ： 石化症’異常脂血症或糖尿病而不引起潮紅副作藥!：、 途。本發明的另一個方面係關於一種醫藥組成物，立=用 酉文或-種藥學上可接受的鹽、溶劑合物或於 =咖激動劑和一種前列腺素Μ受體;物及:； 症’異崎或糖尿病而不引起湖二ΐ: 本發明之詳述 如上文所用及貫穿本發明之說明 具有以下含義，除非另行說明： 佝°。應破理解為 「烧氧基」意魏基办。代表性的絲 乙氧基’正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基和庚氧基甲乳基’ 13 201200133 「烷基」意指具有1到大約20個碳原子，尤其是1到大 約12個碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴，更佳的是低碳烷基。 “支鏈”意指一個或數個低碳烷基如甲基，乙基或丙基與一 個線性的炫基鏈相連。「低碳烧基」意指該線性的烧基鏈含 有1至約4個碳原子，可為直鍵或支鍵。 「芳基」意為一種芳香族單環或多環體系，含有約6至 約14個碳原子，較佳的是約6至10個碳原子。代表性的 芳基包括苯基和萘基。 「鹵基」或「鹵素」意指氟，氯’溴，或蛾，尤其是氟 或氯。 「患者」包括人類和其他哺乳動物。 本文所述的「藥學上可接受的前體藥物」，係指本發明之 化合物的這樣一些前體藥物：在合理的醫學判斷範圍内，對 於那些易出現過度的毒性，刺激和過敏性反應的患者，它們 適合於與身體組織接觸的用途，且具有合理的受益/風險 比；而且，它們在本發明之化合物的預期用途方面是有效 的。「前體藥物」係指在體内轉化例如在血液中水解而生成 本發明之母體化合物的那些化合物。可透過代謝裂解迅速地 轉化的官能團，在體内形成了一類能與本發明之化合物的魏 基反應的基團。它們包括但不限於這樣一類基團：烷醯基（如 乙醯基，丙醯基，丁酿基等）’未取代的和取代的芳醯基（如 苯曱醯基和取代的苯甲醯基），烷氧基羰基（如乙氧基羰 基），三烷基甲矽烷基（如三曱基曱矽烷基和三乙基曱矽坑 基），與二羧酸（如丁二醯基）形成的單酯。由於本發明之

S 14 201200133 化合物的可代謝裂解基團易於在體内裂解，含有這類基團的 化合物可像前體藥那樣起作用。含有可代謝裂解基團的化合 物的優點在於，由於該可代謝裂解基團之存在，提高了母體 化合物的溶解性和/或吸收速率，故可顯示出更好的生物效 應。以下文獻提供了詳盡的討論：Design of Prodrugs (前體 藥物的設計），H. Bundgaard，ed·，Elsevier (1985); Methods in Enzymology (酵素化學之方法）；K. Widder et al，Ed.， Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development (藥物設計和開發教程）， Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged, ed., Chapter 5; Design and Applications of Prodrugs (「前體藥物的設計和應用」） 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H.

Bundgard，8，1-38，（1992); J. Pharm.Sci·, 77，285 (1988);

Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, 692 (1984)； Pro-drugs as Novel Delivery Systems (「作為新穎給藥系統的 前體藥物」），T. Higuchi and V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series，以及 Bioreversible Carriers in Drug Design (「藥物言史 計中的生物可逆性載體」），E.B. Roche，ed.，American

Pharmaceutical Associatioii and Pergamon Press，1987，上述文 獻均透過引用納入本文。 「酉旨類前體藥」意指一種可在生物體内透過新陳代謝（例 如透過水解）轉化為式(I)之化合物的化合物。例如，含有罗呈 基的式⑴化合物的酷可能在體内轉換成母體分子。另外，含 有羧基的式⑴化合物的酯也可能在體内轉換成母體分子。酉旨 15 201200133 質前體藥物的代表性實例為曱氧基甲基酯，1_乙氧基幾爲氧 基乙酯，2·二曱基胺基乙酯，乙酯和甲酯。 土 「藥學上可接受的鹽」是指無毒性的本發明之化合物的 無機酸和有機酸加成鹽以及驗加成鹽。這些鹽可在該化入物 最終分離和純化期間在現場製備。 含有羥基的式(I)的化合物的適當的酯為，例如乙酸g旨， 檸檬酸酯，乳酸酯，酒石酸酯’丙二酸酯，草酸醋，水揚酸 S旨’丙酸醋，號拍酸醋，富馬酸醋’馬來酸g旨，亞曱基-雙 經基奈曱酸醋，龍膽酸醋’經乙基績酸酿，二·•對曱苯醯酒 石酸自旨，曱基石黃酸S旨’乙基績酸S旨’苯續酸g旨，對甲苯續酸 醋’環己續酸S旨以及奎尼酸酿。 含有羧基的式⑴的化合物的適當的酯有如F. J. Leinweber， Drug Metab. Res” 1987, 18, page 379 所描述的那些酯。 一類特別有用的含有經基的式（1)的化合物可從 Bundgaard et. al., J* Med· Chem., 1989, 32, pages 2503-2507 所述的那些酯中選擇的酸性部分來形成，包括取代的（胺基 曱基)-苯曱酸酯，如二烧胺基_曱基笨曱酸酯，其中兩個烧 基基團可由一個氧原子或由一個可選地取代的氮原子結合 到一起及/或打斷，如一個烷基化的氮原子，更首選的是(嗎 啉-曱基）苯甲酸酯’如3·或4_(嗎啉曱基)-苯甲酸酯，以及(4-烷基哌嗪-1-基）苯甲酸酯，如3·或4_(4_烷基哌嗪-1-基)苯曱 酸酯。 本發明之某些化合物是鹼性的，而且這些化合物以其游 離鹼的形式或以其藥學上可接受的酸加成鹽的形式存在時 201200133 是很有用的。 酸加成鹽是更便於使用的形式；實際上，以鹽的形式使 用在本質上相當於以游離鹼的形式使用。用於製備酸加成鹽 的酸最好是這樣一些酸，當它們與游離鹼結合時，將形成藥 學上可接受的鹽，換言之，在藥用劑量條件下該鹽的陰離子 對患者無毒性，使得該游離鹼内在的有益抑制作用不會因陰 離子的副作用而受到損害。雖然上述鹼性化合物之藥學上可 接受的鹽是首選的，但所有的酸加成鹽作為游離鹼形式的來 源都是有用的，即使是某種特定的鹽本身只是作為中間產 品，例如，當僅僅是出於純化和鑒別的目的而製備該鹽時， 或當使用該鹽作為中間體以離子交換步驟製備一種藥學上 可接受的鹽時。尤其是，酸加成鹽可透過讓游離鹼形式的純 化後化合物與適當的有機或無機酸分別反應，然後分離所形 成的鹽來製備。屬於本發明範圍内的藥學上可接受的鹽包括 從無機酸和有機酸衍生的各種鹽。代表性的酸式加成鹽包括 氳溴酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，硝酸鹽， 乙酸鹽，草酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，硬脂酸鹽， 月桂酸鹽，硼酸鹽，苯曱酸鹽，乳酸鹽，曱苯磺酸鹽，檸檬 酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，萘酸鹽， 曱磺酸鹽，葡庚酸鹽，乳糖酸鹽，胺基磺酸鹽，丙二酸鹽， 水楊酸鹽，丙酸鹽，亞曱基-雙-β-羥基萘曱酸鹽，龍膽酸鹽， 羥乙基磺酸鹽，二對曱苯醯基酒石酸鹽，乙基磺酸鹽，苯磺 酸鹽，環己基胺基磺酸鹽和月桂基磺酸鹽。參閱如S. M. B e r g e， et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci.，66，1-19 17 201200133 (1977)，該文獻此處透過引用納入本文。 當本發明之化合物被一個酸性基團取代時’可形成鹼加 成鹽，而且該鹽是更便於使用的形式；實際上’以鹽的形式 使用在本質上相當於以游離酸的形式使用。最佳的用於製備 驗加成鹽的驗是這樣的驗，當它們與游離酸結合時，將形成 藥學上可接受的鹽，換言之，在藥用劑量條件下該鹽的陽離 子對患者無毒性，使得該游離驗内在的有益抑制作用不會因 陽離子的副作用而受到損害。鹼加成鹽的製備，可透過讓游 離酸形式純化後的化合物與從驗金屬鹽和驗土金屬鹽衍生 的適當的有機驗或無機驗分別反應’然後分離所形成的鹽來 實現。鹼加成鹽包括藥學上可接受的金屬鹽和胺鹽。適當的 金屬鹽包括鈉，鉀，鈣，鋇，鋅，鎂以及鋁的鹽。鈉鹽和鉀 鹽是首選的。適當的無機鹼加成鹽是從金屬鹼製備的，金屬 驗包括氫化鈉’氫氧化納，氫氧化鉀，氫氧蝴，氫氧化紹， 氫氧化鐘’氫氧傾，氫氧化鋅等。適當的胺⑽加成鹽是 從某些胺製得的，這些胺具奴_錄㈣彡成—種穩定的 鹽，最佳的是醫藥化學中經常使用的那些胺，由於它們具有 適合於醫學用途的低毒性和可接受性。氨，乙二胺，N_甲基 葡糖胺，賴胺酸，精胺酸，鳥胺酸，膽鹼，N，N，-二苯曱基乙 二胺，氣普魯卡因’二乙醇胺，普魯卡因，N_苯曱基苯乙基 胺’二乙基胺’哌嗪，三(羥基甲基)姻甲⑦，四甲基氫氧 化銨，三乙基胺，二苯曱胺，苯丙胺，二氣松香胺，Ν·乙基 口辰咬，苯曱胺，四曱基敍，四乙基錢，？胺，二甲胺，三甲 胺’乙基胺’基本的胺基酸如賴賊和精胺酸，以及二環己 201200133 基胺。 本發明之化合物的鹽不但其本身作為活性化合物是很有 用的’從純化該化合物的目的來說，它們也是很有用的，例 如’以本領域專業人士熟知的技術，利用該鹽，副產物和/ 或初始材料與母體化合物之間在溶解性上的差別可純化該 化合物。 應該理解’本發明之化合物可含有不對稱中心。這些不 對稱中心可以分別是R構型或s構型。對於本領域專業人士 顯而易見的是’本發明的某些化合物也可顯示幾何異構現 象。應該理解’本發明的範圍包括上述式⑴之化合物的各種 幾何異構體和立體異構體及其混合物，包括外消旋混合物。 這些異構體可透過採用已知方法從其混合物中分離。手性層 析法技術是一個從其混合物中分離異構體的方法。也可試用 手性再結晶技術作為從其混合物中分離異構體的另一種方 法。單個異構化合物在適用的情況下可透過採用手性前體來 製備。 本發明之化合物以及用於其製備的中間體和初始材料係 按照IUPAC命名規則命名，其中特性基團作為主要基團而 引述的優先次序遞減如下：酸，醋，S藍胺等。另外，這些化 合物是用 AutoNom 4 (Beilstein Information Systems, Inc.)命 名。 但是’應該理解，對於某一同時以結構式和命名法名稱 提及的特定的化合物’如果結構式和命名法名稱互相不·一 致，則以結構式為準。 19 201200133 本發明之化合物展示了前列腺素D2受體拮抗活性，可用 作藥理學活性藥劑。因此，它們被納入醫藥組成物並用於治 療患有某些醫學症狀的患者。 根據文獻中和下文藥理學試驗部分所述的試驗，而且據 k該試驗結果是與人和其他哺乳動物的藥理學活性相關 的，故可認為本發明範圍内的化合物是前列腺素D2受體的 扰抗劑。因此，在另一實施例中，本發明提供本發明之化合 物和包含本發明之化合物的醫藥組成物，用於治療患有或易 患某些症狀，但經過服用PGD2拮抗劑可獲得改善的患者。 例如，本發明之化合物因此可用於治療各種由pGD2媒介的 疾病，包括但不限於，過敏性疾病（如過敏性鼻炎，過敏性 ，膜炎’遺傳過敏性皮膚炎，支氣管哮喘和食物過敏），全 ί1生肥大細胞增多症’伴隨全身性肥大細胞活化的各種疾 =過敏反應休克，支氣管狹窄，支氣管炎，薄麻療，濕療， ^痕癢的錄疾病（如遺傳過敏性皮膚炎和蓴祕），以 k瘙癢的仃為(如搔鉢峰)作為:欠要朋而引㈣各種 =(如㈣障’本發日月還進_步涉及―㈣療或改善黃斑 =阻=，，感染和睡眠障礙的方法)，發炎， 二St 性再灌注損傷，黃斑變性，急性黃斑

Hs思外’慢性風濕、性關節炎，胸膜炎，潰瘍性結 可用於涉及用以下藥物之組合治 本發明之化合物進—步 療的治療中：

S 20 201200133 疋（loratadine)，左西替利嗪（iev〇cetirizine )和西替利嗪 (cetirizine)，用於治療過敏性鼻炎； (ii) 白二烯拮抗劑，例如孟魯司特（m〇ntelukast)和紮魯 司特（zafirlukast)，用於治療過敏性鼻炎，c〇pD，過敏性皮 膚炎’過敏性結膜炎等。請參考WO 01/78697 ; (iii) 点激動劑，例如舒喘寧（albuterol)，沙丁胺醇 (salbuterol)和特布他林（terbutaline)，用於治療哮喘， COPD ’過敏性皮膚炎，過敏性結膜炎等； (iv) 抗組織胺藥’例如非索非那定（fexofenadine)，氣雷 他定（loratadine) ’西替利嗪（cetirizine)和左西替利嗪 (levocetirizine)，用於治療哮喘，COPD，過敏性皮膚炎， 過敏性結膜炎等； (v) PDE4 (磷酸二酯酶4 )抑制劑，例如羅氟司特 (roflumilast)和西洛司特（cilomilast)，用於治療哮喘， COPD，過敏性皮膚炎，過敏性結膜炎等；或 (vi) TP (血栓烷A2受體）或CrTh2 (表達在Th2細胞上 的化學引誘物受體-同源分子）拮抗劑，例如雷馬曲班 (ramatrobran) (BAY-u3405)，用於治療 COPD，過敏性皮膚炎， 過敏性結膜炎等。 本發明的治療方法的一個首選實施例是過敏性鼻炎的治 療。 本發明的治療方法的另一首選實施例是支氣管哮喘的治 療。 本發明之治療方法的另一個特定的實施例是治療乾性黃 21 201200133 斑變性。 本發明之治療方法的另一個特定的實施例是治療濕性黃 斑變性。 本發明之治療方法的另一個特殊的實施例是改善菸酸誘 發的潮紅。 依照本發明的另一特點，提供了一種方法，可用於治療 患有或易患某些症狀，例如上文所述的一些病症，但經過服 用前列腺素D2受體拮抗劑可獲得改善的人類或動物患者。 該方法包括投與患者有效量的本發明之化合物或含有本發 明之化合物的組成物。「有效量」意在說明作為一種前列腺 素D2受體拮抗劑起作用，從而產生預期療效的本發明之化 合物的量。 本文中提及的治療應被理解為包括預防性治療和已確診 病症的治療。 本發明在其範圍内還包括各種醫藥組成物，由至少一種 本發明之化合物與一種藥學上可接受的載體混合組成。 實際上，本發明之化合物可以藥學上可接受的劑型，透 過局部或全身給藥方式施用於人和其他動物，包括口服，吸 入，直腸，鼻腔，口腔，眼内，舌下，陰道，結腸，注射（包 括皮下，肌内，靜脈，皮内，鞘内和硬膜外），腦池内，以 及腹腔内給藥。應該理解，首選的途徑可隨諸如受藥者的身 體狀況而改變。 「藥學上可接受的劑型」係指本發明之化合物的劑型， 包括例如片劑，糖衣丸，粉劑，酏劑，糖漿，包括懸浮液在

S 22 201200133 内的液體製劑，噴霧劑’吸入片劑，錠劑，乳液，溶液，顆 粒，膠囊和栓劑’以及用於注射的液體製劑，包括脂質體製 劑。其技術和配方通常可在雷氏藥學大全（Remington，s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition )中找到。

朴本發明的一個特別方面提供了一種以醫藥組成物形式給 藥的本發明之化合物。依照本發明的醫藥組成物係包含本^ 明之化合物和藥學上可接受的載體。 X 包衣，佐 潤濕劑， 調味劑， 潤滑劑， 一取決於給藥方式和劑型，藥學上可接受的载體包括至,卜 一種以下的助劑：藥學上可接受的載體，稀釋劑 少 ^形劑或媒介，如防腐劑，填充劑，崩散劑 ，孔液穩定劑，懸浮劑，等滲劑，甜味劑 #炤著色劑，抗菌劑，抗真菌劑，其他治療 吸附延緩或促進劑，以及分配劑。 、 糖:二乙氧基化異硬脂醇’聚氧乙烯山梨 土，Ji t梨糖_，微晶纖維素’偏氫氧她，膨潤 3和汽耆膠，或這些物質的混合物。 基的預防微生物作用的抗菌劑和抗真_包括_ 、次知，氣丁醇，苯酚，山梨酸等。 代表性的等滲劑包括糖，氣化鈉等。 明^表性的用於延缓吸收的吸附延緩劑包括單硬脂酸紹和 代表性的 相關類似物 用於增加吸收的吸附促進劑包括二曱基亞砜和 23 201200133 代表性的稀釋劑，溶劑，媒介，增溶劑，乳化劑和乳液 穩定劑包括水，氣仿，蔗糖，乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙 酸乙酯，苯甲醇，四氫糠醇，苯甲酸苯曱酯，多元醇，丙二 醇，1，3-丁二醇，甘油，聚乙二醇，二曱基曱醯胺，Tween® 60， Span® 60，錄堪醇/硬脂醇混合物，肉豆謹醇，單硬脂酸甘油 酉旨和月桂烧基硫酸鈉，失水山梨糖醇脂肪酸S旨，植物油（如 棉籽油，花生油，玉米胚芽油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油） 以及可注射的有機酯如油酸乙酯等，或這些助劑的適當混合 物。 代表性的賦形劑包括乳糖，檸檬酸鈉，碳酸鈣和磷酸二 妈。 代表性的崩散劑包括澱粉，藻酸以及某些絡合矽酸鹽類。 代表性的潤滑劑包括硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉，滑石粉， 以及高分子量聚乙二醇。 藥學上可接受的載體的選擇通常取決於活性化合物的化 學性質（如可溶性），給藥的特定方式和用藥過程中須遵守 的規定。 適合於口服的本發明的醫藥組成物可製成獨立的單元如 固體劑型，如每劑含有預定劑量活性成分的膠囊，扁囊劑或 片劑，或粉末或顆粒；也可製成液體劑型如溶液或水基或非 水基懸浮液，或者水包油乳液或油包水乳液。活性成分也可 製成大丸劑，藥糖劑或糊劑。 「固體劑型」意為本發明之化合物的劑型是固態形式， 例如膠囊，片劑，丸劑，粉末，糖衣丸或顆粒。這種固體劑

S 24 201200133 型中’本發明之化合物與至少一種常用的惰性賦形劑（或戴 體）混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或（a)填充劑或增量劑， 例如澱粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和矽酸，（b)粘人 劑，例如羧曱基纖維素，藻酸鹽類，明膠，聚乙烯吡咯烷酮， 蔗糖和阿拉伯樹膠’（c)保濕劑’例如甘油，（d)崩散劑， 例如瓊脂’竣酸約，馬鈴薯粉或木薯殺粉，藻酸，某此纟夂人 的矽酸鹽類和碳酸鈉’（e)溶液阻滯劑，例如石嘴，（f)二 收促進劑’例如季銨化合物’（g)潤濕劑，例如鯨織醇和單 硬脂酸甘油酯’（h)吸附劑’例如高嶺土和膨潤土，乃 滑齊彳，例如滑石粉’硬脂酸約’硬脂酸鎂’固體聚乙_㊉ 月才圭基硫酸納’（j )遮光劑’（k )緩衝劑，以及可在腸、首某 一部分以缓釋方式釋放本發明之化合物的藥物。 片劑可以壓製或模製的方式製備，還可任選地含有一 或多種輔助成分。壓製片劑可透過將活性成分以散粒形式^ 粉末或顆粒，任選地與粘合劑，潤滑劑，惰性稀釋劑; 劑，表面活性劑或分散劑混合，再在適當的機器中壓制 成。賦形劑如乳糖，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣，崩散= 如藏粉，藻酸以及某些與硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉及滑3 等潤滑劑相结合的複雜矽酸鹽類都可以使用。用惰性液體= 釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物可在適當的機器中模 而製成模製片劑。片劑可任選地包覆或刻痕，也可配製成你 所含活性成分付以缓慢地或控制性釋放。 固體組成物也^可作為軟膠囊和硬膠囊的填充劑，以 糖，牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等為賦形劑。 子 25 201200133 如果需要，並為了更有效地分佈，該化合物可用微膠囊 达、封或附著於一種緩釋或乾向給藥的體系，例如生物^ ^ 的，可生物降解的聚合物基質（如聚d，l_乳酸/聚甘醇醆共= 物），脂質體和微球體，並透過一種被稱為皮下或肌内貯^ 的技術進行皮下注射或肌内注射，使該化合物在兩周^ 時間内得以持續緩慢地釋放。該化合物可以各種方式消主又 例如，用除輯檢程序顧，或將除_加人無^體二 物，在使用前立即溶於無菌水或其他無菌注射介質。、’ 「液體劑型」意為欲給患者施用的活性化合 '，例如藥學上可接受的乳液，溶液，懸浮液，糠::’、文 C之外’液體劑型可含有本領域内常用的惰性稀 釋蜊，例如溶劑，增溶劑和乳化劑等。 生稀 試I使用水基料㈣’它們可含有乳化劑岐進懸浮的 用的適形合mm㈣組成物意指以適合於患者局部使 知的局部使用二將此藥劑配製成本領域内眾所周 m 孔，或者，加入一種基晳，、，, 敷用，使得化合物可缚土為从貼片形式 晴裏局部給㈣藥晚括魏s，丨，Α^合於在眼 劑。適合於細腔内二於該活性成分的水性溶 内局。P給樂的樂劑包括調味基質中含有活 26 201200133 性成分的錠劑，該基質通當a 吊疋庶糖和阿拉伯膠或音荖8¾ .叆 包括惰性基質中含有活〜退 成刀的方香錠劑，該惰性基質的例 ㈣，或庶糖和阿拉伯膠;還 體中含有活性成分的漱D劑。 、田夜體戟 ，液狀«組成物㈣相相已知的方Μ已 j成。雖然該油相可僅由-種乳化劑組成，但它最好含有由 =乳，與:種月旨肪或油，或與脂肪和油兩者㈣ ° 項首選的實施例中，一種親水乳化劑與一種 ^為毅綱親脂乳化劑—起制。該乳化鮮獨或與穩定 起構舰㈣’與油和㈣—起職成·軟膏基質， 後者形成乳膏藥劑的油性分散相。 ' 夕如果需要’乳膏基質的水相可包括例如至少3〇% 的 夕元醇，即含有兩個或兩個以上羥基的醇，如丙二醇，1，3_ 丁一·醇，甘絡醇，山梨糖醇，甘油和聚乙二醇（包括pEG 4〇〇 ) 及其混合物。局部用的調配物可理想地含有一種能促進吸收 或促進活性成分穿透皮膚或其他受影響部位的化合物。 適合於醫藥組成物的油類或脂肪的選擇是基於能否獲得 所需的性質。因此，乳膏最佳的應是非油脂，不著色及容易 洗去的產品，並具有適當的稠度以避免從軟管或其他容器中 >漏出來。直鏈或支鍵，一元或二元的烧基醋如豆棻酸二異 丙§旨’油酸癸酯，棕櫚酸異丙酯，硬脂酸丁酯，棕櫚酸2_ 乙基已酯或被稱為Crodamol CAP的支鏈酯混合物均可使 用。取決於所需的性質，這些助劑可單獨使用或結合使用。 或者’也可使用高溶點脂質如白色軟石蝶和/或液體石蝶或 27 201200133 其他礦物油。 適合於直腸或陰道給藥的醫藥組成物，意指以適合於患 者經由直腸或陰道使用的形式而存在的藥劑，並且含有至少 一種本發明之化合物。栓劑是這類藥劑的一種首選形式，可 將本發明之化合物與適當的無刺激性賦形劑或載體如可可 脂，聚乙二醇或某種栓劑用蠟混合的方式來製備。這些賦 形劑或載體在常溫下是固體但在體溫下成為液體，因此可在 直腸或陰道腔中融化並釋放活性組分。 以注射方式給藥的醫藥組成物可經由肌肉，靜脈内，腹 腔内和/或皮下進行注射。本發明的醫藥組成物可配製在液 體溶液中，尤其是生理上相容的緩衝液如Hank溶液或 Ringer溶液中。此外，該醫藥組成物可配製成固態形式並在 使用之前再重新溶解或懸浮。凍乾的形式也包括在内。此調 配物是無菌的，且包括乳液，懸浮液，水基與非水基注射溶 液，可含有懸浮劑和增稠劑以及抗氧劑，緩衝液，抑菌劑， 以及使該藥劑與預期受藥者的血液等滲，並調節至適當pH 值的溶質。 適合於經鼻腔或吸入途徑給藥的本發明的醫藥組成物， 意指以適合於患者經鼻腔或吸入途徑使用的形式而存在的 醫藥組成物。此醫藥組成物可含有粉末狀載體，其粒徑為例 如1至500微米的範圍（包括20和500微米之間的範圍， 以5微米為增量，例如30微米丨35微米等）。其載體為液體 的適當組成物，例如作為鼻腔喷劑或滴劑而給藥的組成物， 包括活性成分的水溶液或油溶液。適合於以氣霧劑方式給藥

S 28 201200133 ί 方妙備，対與其他㈣劑一起給 很有2。 治療的本發_組成物的給藥是 =發_㈣㈣物所含活性成分的 ㊁雜成分的療效量，使得患者對某二二的 和給时法產生理想的治療反應。因此，為任何 =患者選擇的劑量水平取決於各種因素，包括所希望的治 ’ ίί途徑’所希望的治療持續時間，疾病的病因和 文重f生’心者的病情，體重，性別，飲食和年齡，每種活性 f分的類型和效價’吸收’代謝和/或排泄的速率及其他因 素。 患曰者每曰單次或分次服用的本發明之化合物的曰總劑量 可以疋，例如，每天按每公斤體重計約0 001至loo mg/kg， 更仏的疋0.01至10 mg/kg。例如，一個成年人每日按每公 體重計的吸入劑量通常是約_至議mg/kg，更佳的是 、、勺〇·〇1至10 mg/kg，每日按每公斤體重計的口服劑量是約 0.01至100 mg/kg，更佳的是約〇」至7〇 mg/kg ;尤佳的是 0_5至10 mg/kg ;每日按每公斤體重計的靜脈内給藥劑量是 約〇.〇1至5〇1^細’更佳的是〇〇1至1〇111_。醫藥組成 物中活性組分的百>比可以改變，但它仍應構成—定的比 例，以獲得某一適當的劑量。單位劑量醫藥組成物的含量可 以是每日劑量的H由若干單_量組成每日劑量。顯 然’幾種單位劑量形式可在幾乎同g寺給藥。為了獲得理想的 冶療效果，可以根攄需要而儘量頻繁地施用某一劑量。某些 29 201200133 患者可能會對較高或較低_量迅速地作岐A，也可能合 發現低得多的維持劑量就已經足夠。對於另一些患者，可二 有必要按照每個具體患者的生理要求，行每^至4劑^ 長期治療。自不待言’對於另-些患者，將有必要開具每日 不超過一劑或兩劑的處方。 5亥樂劑可用樂劑學領域中眾所周知的任何方法製備成單 位劑量形式。這些方法包括將活性成分與構成一種或多種辅 助成分的載體相結合的步驟。通常，這些藥劑將活性組分與 液體載體或磨得很細的固體載體或這兩者一起均勻和密切 地結合，然後，若有必要，使產品成形。 這些藥劑可置於單位劑量或多劑量容器内，例如密封的 安瓿劑和帶膠塞的管形瓶’並可在凍乾（冷;東乾燥）條件下 儲存，只需在即將使用之前加入無菌液狀載體如注射用水。 即時準備的注射溶液和懸浮液可從前述的那類無菌粉末，顆 粒和片劑製備。 本發明之化合物可透過應用或改進已知的方法來製備， 所謂已知的方法是指此前使用的方法或文獻中敍述的方法， 例如 R.C. Larock 在 Comprehensive Organic Transformations (VCH publishers，1989)中所述的那些方法。 在以下所述的反應中，可能有必要保護最終產物中需要 的某些反應性官能團，例如羥基’胺基’亚胺基’硫基或羧 基，以免它們不必要地參加這些反應。傳統的保護基可按照 標準的做法使用，例如，可參閱T.W. Greene and P. G. M· Wuts，

Protecting Groups in Organic Synthesis (有機合成中的保護 201200133 基），3rd edition，John Wiley & Sons, Inc.，1999。適當的胺保 護基團包括磺醯基（如曱苯磺醯基），醯基（如苄氧羰基或未、 丁氧基羰基）以及芳基烷基（如苯甲基），這些保護基可= 據情況透過水解或氫解作用而除去。其他適宜的胺保護基勺 括可經鹼催化水解除去的三氟乙醯基卜c(=〇)CF3]，或與固= =脂結合的节基，如與Merrifidd樹脂結合的2,6_二甲氧基 苄基（ Ellmanlmker)或2,6_二曱氧基_4_[2_(聚苯乙烯基曱氣 基）乙氧基]节基’它們可經例如使用三氟乙酸的酸催化水 除去。 本發明之化合物的酸加成鹽可透過應用或改進已知的方 法攸•再生例如，透過用一種驗例如碳酸氫納水溶液或氨 水心液處理’本發明的母體化合物可從它們的酸加成鹽再 生。 本發明之化合物可透過應用或改進已知的方法從它們的 鹼加成鹽再生。例如，透過用一種酸例如鹽酸處理，本發明 的母體化合物可從它們的鹼加成鹽再生。 依照本發明的另—個特點，本發明之化合物鹼加成鹽可 透過應用或改進已知的方法藉由游離酸與適當的鹼進行反 應來製備。例如’本發明之化合物的鹼加成鹽可透過以下任 一步驟製備.或者是將該游離酸溶于水或醇的水溶液，或其 他έ有適*驗的適當溶劑，並透過蒸發該溶液而分離出該 鹽，或者是讓该游離酸在一種有機溶劑中與鹼反應，在此情 況下可直接分離出該鹽或可透過濃縮該溶液的方式而獲得 該鹽。 31 201200133 初始材料和中間體可籍由應用或改進已知的方法來製 備’例如對照實例中所述的方法或明顯與它們相當的化學方 法。 測定保留時間（RT)和相關的質量離子的高壓液相層析_ 質譜（LCMS)實驗是採用以下方法進行的。 質5晋(MS)是用Micromass LCT質譜儀記錄的。此方法的 原理是正電喷灑離子化，掃描質量m/z為1〇〇至1〇〇〇。液 相層析是在Hewlett Packard 1100系列二元泵及脫氣器上進 行的，固定相：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP 20 X 4.0 mm 柱，流動相：A = 0.1%甲酸(FA)水溶液，B = 0.1%甲酸的乙 腈溶液。注入體積為5pL，用CTC Analytical公司的PAL系 統注入。流速為1 mL/分鐘。梯度為3分鐘内從1〇% B增至 90% B，2分鐘内從90% B增至100〇/〇 B。辅助檢測器為：

Hewlett Packard 1100系列UV檢測器，波長=220 nm以及 Sedere SEDEX 75蒸發光散射檢測器（ELS)，溫度=460C， 氮壓=4巴。 300MHz 1H核磁共振光譜（NMR)係用配有asw 5mm 探頭的Varian Mercury (300 MHz)型光譜儀於環境溫度下記 錄。在NMR中’化學位移（<5)表達為相對於四曱基石夕烧的 ppm值。化學位移值以百萬分之一（ppm)表示，以四曱基 矽烷（TMS)作為内標。 在以下貫施例和製備方法中’本文所用的術語將且有下 列含義：“kg”係指千克，“g”係指克，“mg”係指 毫克，Vg”係指微克，“mol”係指莫耳，“mm〇1 ”係 32 201200133 指毫莫耳，“Μ” 係指莫耳/升，“mM” 係指毫莫耳/升， “μΜ” 係指微莫耳/升，“ηΜ” 係指奈莫耳/升，“L” 係 指升，“mL”或“ml” 係指毫升，>L” 係指微升， “2C” 係指攝氏度，“mp” 或 “m.p.” 係指炫點， “bp”或“b.p.” 係指沸點，“mm of Hg” 係指以毫米汞 柱計的壓強，“cm” 係指釐米，“nm” 係指奈米，“abs.” 係指絕對的，“cone.” 係指濃縮的，“c” 係指以g/mL 計的濃度，“rt” 係指室溫，“TLC” 係指薄層層析， “HPLC” 係指高效液相層析，“RP-HPLC” 係指反相高 效液相層析，“i.p.” 係指腹腔内的，“i.v.” 係指靜脈内 的，“S” =單峰，“d” =雙峰；“t” =三重峰；“q” =四重峰；“m” =多重峰，“dd” =雙重雙锋；“br” = 寬峰，“LC” =液相層析，“MS” =質譜法，“ESI/MS” =電噴霧離子化/質譜法，“Rt” =保留時間，“Μ” =分 子離子，“PSI” =磅/平方英寸， “DMSO” =二曱基 亞砜，“DMF” = Ν,Ν-二曱基曱醯胺， “DCM” =二 氯曱烷，“HC1” =鹽酸，“SPA” = 閃爍標記測定法， “ATTC” =美國菌種中心，“EtOAc” =乙酸乙酯， “THF” =四氫呋喃，“MeOH “=曱醇，“EtOH” =乙 醇，“PBS” = 磷酸鹽緩衝鹽水，“ TMD” =跨膜結構 域，“1BMX” = 3-異丁基-1-曱基黃嘌呤，“cAMP” =腺 苷環磷酸酯。 本發明經由以下作為例證的實例和中間體得以進一步說 明，但不受其限制。 33 201200133 【實施方式】 實例 中間體： A.三氟曱磺酸2-曱氧基-6-三氟曱磺醯_嘧啶_4-基酯 F^F o=s=o I ο

於室溫下授拌2_曱氧基冬定十6_二醇（3〇 g，211 mm〇1) 和 TEA (11.8 mL，84.5 mm〇1)在 CH2cl2 (5〇 mL)中的混合物 lh。讓混合物在冰冷上冷卻，並在5min鐘的時間内滴加三 氟曱續ISf (14.3 mL’ 84.5 。將混合物在室溫下檀拌

ih並在真空下濃縮。將殘餘物在矽膠上純化，以Et〇Ac/庚 烷（30%)洗脫，即得標題產物（2_〇7g，24%)為黃色液體。 'H NMR (300 MHz, CDC13)5 6.58 (s, 1H), 4.08 (s, 3H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -71.96 (s, 6F); LC Rt 1.12 min; MS 407 (M+l). B. 2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙胺鹽酸鹽

cf3/〇 向一 500 ml氫化反應器中加入(4-三氟曱氧基笨基)_乙腈 34 201200133 (25.0 g，124,28 mmol)，鹽酸（12N，25.89 mL，310.70 mmol)的 200 ml曱醇溶液和鈀碳（5wt%, 13.00 g)。將反應器置於帕爾 •振動器中，於室溫在55PSI氫氣壓下氫化過夜（17小時）。 催化劑透遁過濾用一矽藻土濾墊除去，並在·減壓下濃縮濾 液。將固體殘餘物溶於乙酸乙酯/二氣曱烷（300 mL，1:1 Wv) 中，並在劇烈攪拌下緩慢地用200 mL·庚烧稀釋。透過過濾 收集沉殿的胺鹽，即得標題化合物（25.50 g，85%)。LC/MS: 1.96 分鐘，MSm/z = 2〇6 三氟甲磺酸2-曱氧基_6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)_乙基胺基卜 嘧啶-4_基酯

於至/孤下將二氟曱石黃酸2-曱氧基-6-三氟曱石黃酿密咬_4_基酉旨 (2.07 g，5.10 mm〇i)，2-(4-三氟曱氧基苯基)_乙胺（L23 g， 5.10 mmol)和 DIEA (1.78 mL，10.20 mmol)的 CH2C12 (30

mL)浴液撥拌2 h。反應混合物在水和CH2CI2之間分配。兩 層分離’有機層用水和濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過渡 並真空浪縮。將殘餘物在石夕膠上純化，以EtOAc/庚（10-50〇/〇) 洗脫’即得標題產物（1.83 g, 77%)為白色固體。1HNMR (300 MHz, CDC13)5 'H NMR (300 MHz, CDC13)5 7.20 (dd, J s 35 201200133 -8.7, 15.6 Hz, 4H), 5.75 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (bs, 2H)； 19F NMR (300 MHz，CDC13) δ -57.51 (s，3F)，-72 38 (s，3F).’ LC Rt 1.18 min; MS 462 (M+l). D.三氟曱磺酸6-{叔丁氧基羰基-[2-(4-三氟曱氧基笨基)_ 乙基】-胺基卜2-甲氧基，啶-4-基酯

於至溫下將二氟曱續酸2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基笨其） 乙基胺基]-°密°疋-4-基醋（1.83 g，3.96 mmol)，二碳酸二叔丁 m (4 mL，4.00 麵〇1，THF 溶液）和 DMAP (催化劑） 的THF (20 mL)溶液擾拌3 h。反應混合物在水和jgt〇Ac之 間分配。兩層分離，有機層用水和濃鹽水洗滌，以Na2S〇4 乾燥，過渡並真空濃縮。將殘餘物在石夕膠上純化，以Et〇Ac/ 庚烧（10-50%)洗脫，即得標題產物（I.% g，μ%)為白色 固體。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 4 NMR (300 ΜΗζ， CDC13) δ 7.60 (s, 1Η), 7.18 (dd, J= 8.6, 20.4 Hz, 4H), 4.25 (t, / = 7.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.92 (t, Hz? 2H), 1.50 (s, 9H); F NMR (300 MHz，CDCI3) δ -57.53 (s，3F)，-72.48 (s, 3F); LC Rt 1.25 min; MS 562 (M+l).

36 201200133 Ε· (6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基]- 胺

於90°C將2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙胺鹽酸鹽（24.50 g， 101.39 mmol)，4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶（18.15 g，101.39 mmol) 和碳酸氫鉀（21.29 g, 253.47 mmol)在300 mL乙醇中的懸 浮液回流17小時。冷卻到室溫後，用450 mL水稀釋反應並 繼續攪拌1.5小時。過濾形成的沉澱並風乾，即得標題化合 物（34.25 g，97%)。LC/MS: Rt = 3.37 分鐘，MS m/z = 348· 實例1 4-P-甲氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-嗎啉-2-羧酸三氟乙酯

1A. 三氟曱磺酸2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基 37 201200133 胺基]_。密β定-4-基酉旨

於室溫下，將三氟曱磺酸2-曱氧基-6-三氟曱磺醯-嘧啶-4-基 酯（105 mg, 0.26 mol)和2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙胺（53 mg, 0.26 mmol)的CH2CI2 (3 mL)溶液揽拌過夜。再加入一些 2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙胺（〜10〇11^)。211後，1^/]^8表 明反應已完全。真空下濃縮反應混合物，粗產物未經進一步 純化直接用於下一步。LC Rt: 1.19 min; MS 462 (M+1)· IB. 4-{2-曱氧基-6-[2-(4-二鼠曱氧基苯基)-乙基胺基]-。密 咬-4-基}-嗎淋-2-竣酸乙酉旨

於95 °C，將三氟甲磺酸2-甲氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基胺基]_11密°定-4-基醋（得自貫例1A)和嗎°林-2-竣酸乙酉旨 (82 mg，0.51 mmol)在DMF (2 mL)中的混合物加熱過夜。 38 201200133 真空下除去溶劑，殘餘物在矽膠上純化，以Et〇Ac/庚烷 (33%)洗脫，即得標題產物（79mg，65%兩步），為淺黃色 泡珠。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.20 (dd,«/ = 8.4, 22.4

Hz, 4H), 5.14 (s, 1H), 4.62 (t, 7 = 6.5 Hz, 1H), 4.36-4.14 (m, 4H), 4.09 (dt, 7 = 3.1, 11.5 Hz, 2H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (dt,J= 2.9, 11.2 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.25-3.11 (m, 2H), 2.91 (t,/= 6.6 Hz, 2H), 1.32 (t,/=7.1 Hz, 3H); LC Rt 2.88 min; MS 471 (M+l). 1C. 4-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基胺基]-嘧 啶-4-基}-嗎啉-2-羧酸三氟乙酯

於70 °C將4-{2_曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)_乙基胺 基]-。密^定_4_基}-嗎琳-2-叛酸乙g旨（70 mg, 0.15 mmol)和 NaOH(100mg，2.50mmol)在 MeOH(4mL)/水（2mL)中 的混合物加熱2h。真空下除去溶劑，用RP-HPLC純化，即 得標題產物（12.8 mg，15%) ’為白色固體。bNMRQOO MHz, CDC13) δ 7.34-7.27 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.29-4.02 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.75 t, 7 = 10.5 Hz, 1H), 3.47-3.25 (m, 5H), 3.00 (t, 7.1 Hz, 2H); 19F NMR (300 39 201200133

MHz, CDC13) δ -57.44 (s, 3F), -75.35 (s, 3F); LC Rt 2.53 min; MS 443 (M+l). hPRP IC5〇 = 10 nM 實例2 (4-{2 -曱氧基-6-[2-(4-二鼠曱氧基苯基)-乙基胺基]-。密11 定-4_ 基}-哌嗪-1-基)-乙酸三（三氟醋酸）醋

Λ

2A. [4-(6-{叔丁氧基羰基-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]-胺 基} -2-曱氧基-。密咬-4-基)-旅σ秦-1 -基]-乙酸乙酉旨

於40°C將三氟曱磺酸6-{叔丁氧基羰基-[2-(4-三氟曱氧基苯 基)_乙基]_胺基曱氧基-。密17定-4-基酉旨（100 mg, 0.18 mmol) 和派嗓-1-基-乙酸乙 g旨（61mg, 0.35mmol)的 CH2Cl2(5mL) 201200133 溶液加熱過夜。在真空下濃縮反應混合物，殘餘物在碎膠上 純化，以MeOH/CH2Cl2(2-3%)洗脫’即得標題產物（37=g， 36%)。 LC Rt: 3.59 min; MS 584 (M+1). ’ 2Β· (4-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)_乙基胺基]_。密 啶-4-基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯鹽酸鹽

Λ

於室溫下’將[4-(6-{叔丁氧基羰基-[2-(4-三氟曱氧基苯基)_ 乙基]-胺基}-2-曱氧基密σ定-4-基)-略嗪-1-基]-乙酸乙g旨（6〇 mg，0.10mmol)的 4MHC1 二噁烷（lmL)溶液擾拌 2h。在 真空下漠縮反應混合物，粗產物在石夕膠上純化，以 MeOH/CH2Cl2 (0-50%加 NH4OH)洗脫，即得標題產物（43 mg， 80%)，為黃色泡珠。19F NMR (300 MHz，CDC13) δ -57.38 (s， 3F); LC Rt 2.68 min; MS 484 (M+l). 2C. (4-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基苯基)_乙基胺基]-嘧 0定-4-基}-*1辰β秦-1-基)-乙酸三（三氣醋酸)酉旨 201200133

於70 °C將(4-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基苯基)_乙基胺 基]密咬-4-基}-°底。秦-1-基)-乙酸乙醋鹽酸鹽（40 mg，0.08 111111〇1)和价0：^(10〇111呂，2.5〇111111〇1)在]\^011(1.6 111£)/水 (0·4 mL)中的混合物加熱2 h。在真空中除去溶劑並將殘餘物 重新溶于水中。用3MHC1將得到的溶液的pH調節到7,然 後在真空下濃縮至乾。用RP-HPLC純化殘餘物，即得產物 (38 mg，57%)，為白色固體。4 NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 7.33 (dd, J= 9.1, 25.8 Hz, 4H), 7.17 (bs, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.12-3.83 (m> 7H), 3.79 (s, 3H), 3.55-3.07 (m, 6H), 2.85(t, J = 7.9 Hz, 2H)； 19F NMR (300 MHz, DMSO-^) δ -56.37 (s, 3F), -73.96 (s, 9F); LC Rt 2.40 min; MS 456 (M+l). hPRP IC50 = 368 nM 實例3 曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-°底啶-2-羧酸三氟乙酯

S 42 201200133

tF 3A. l-(6-{叔丁氧基羰基_[2_(4-三氟曱氧基苯基)-乙基]-胺 基}-2-曱氧基·嘧啶-4-基)-哌啶_2·羧酸乙酯

Λ

於85°C將三氟曱磺酸6-·[叔丁氧基羰基-[2-(4-三氟甲氧基苯 基)-乙基]-胺基}-2-曱氧基-嘧啶-4-基酯（144 mg，0.26 mmol) 和0底咬-2-叛酸乙酯鹽酸鹽（99 mg，0.51 mmol) ’和DIEA (89 pL，0.51 mmol)的DMF (3 mL)溶液加熱過夜。將反應混合 物在真空中濃縮，殘餘物在CH2C12和水之間分配。兩層分 離，並將有機層用10%擰檬酸，飽和NaHC03，水和濃鹽水 洗滌，以NajO4乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物在石夕膠 上純化，以EtOAc/庚烧(5到10%)洗脫，即得標題產物（134 43 201200133 mg，92%)為無色膠質。]ΗΝΜΙΙ(300 ΜΗζ，0〇α3)δ 7.17 (dd, 7 = 8.5, 28.5 Hz, 4H), 6.99 (s, 1H), 5.84 (bs, 1H), 4.29-4.06 (m, 5H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.20 (dt, J =2.7, 12.7 Hz, 1H) 2.96 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.30 (d,J= 13.0 Hz, 1H), 1.86-1.66 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.43-1.31 (m, 1H), 1.24 (t, 6.9 Hz, 3H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -57.45 (s, 3F); LC Rt: 4.59 min; MS 569 (M+l). 3B. l-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基胺基]嘧 啶_ 4 -基}_哌啶-2 -羧酸乙酯鹽酸鹽

於室溫下，將1-(6-{叔丁氧基羰基_[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基]-胺基}-2-曱氧基-嘧啶-4-基)-哌啶-2-羧酸乙酯（Π0 mg， 0.21mmol)的4MHC1二噁烷（2mL)溶液攪拌1.5h。在真 空下濃縮反應混合物，即得標題產物(93 mg，87%)，為一泡 沫。這一產物未經進一步純化直接用於下一步。

44 201200133 3C. l-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)_乙基胺基]-嘴 σ定-4-基底π定-2-叛酸三氣乙酉旨

於70 °C將1-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)_乙基胺 基]-嘧啶-4-基}-哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽（93 mg，〇 2〇 mm〇i) 和他011(10〇11^，2.5〇111111〇1)在施〇11(16111]1)/水（〇411117) 中的混合物加熱2h。在真空中除去溶劑並將殘餘物重新溶 于水中。用RP-HPLC純化殘餘物，即得產物（π mg, 79%)， 為白色固體。ipl NMR (300 MHz，CDC1J δ 9.74 (bs，1H)， 7.30-7.00 (m，4H)，5.58 (bs，1H)，5.00 (s，1H)，3.90 (s，3H)， 3.75-3.47 (m, 1H), 3.45-3.28 (m, 2H), 3.20 (t, J- 12.8 Hz, 1H), 2.98 (t，·/= 6.2 Hz, 2H), 2.38 (d，《/= 12.1 Hz，1H)，1.95-1.69 (m, 3H), 1.68-1.38 (m, 2H), 1.37-1.20 (m, 1H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -57.44 (s, 3F), -75.35 (s, 9F); LC Rt 2.97 min; MS 441 (M+l). hPRP IC5〇 = 885 nM (為 HC1 鹽）。 45 201200133 實例4 (l-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-哌啶-2-基)-乙酸三氟乙酯

4A. [1-(6-{叔丁氧基羰基-[2·(4-三氟曱氧基苯基)-乙基]-胺 基}-2-曱氧基-°¾咬-4-基)-派°定-2-基]-乙酸乙酉旨

於室溫下，將三氟曱磺酸6-·[叔丁氧基羰基-[2-(4-三氟甲氧 基苯基)-乙基]-胺基}-2-甲氧基密咬-4-基g旨（180 mg, 0.32 mmol)和旅咬-2-乙酸乙酯鹽酸鹽（133 mg，0.64 mmol)的 DMF (3 mL)溶液攪拌過夜。在真空下濃縮反應混合物，殘 餘物在矽膠上純化，以Et〇Ac/庚烷（1〇%)洗脫，即得標題 46 201200133 產物（133 mg，71%)，為無色膠質。iHNMR (300 MHz， CDC13) δ 7.25-7.08 (m, 4Η), 6.89 (s, 1H), 4.30-4.12 (m, 3H), 4.07 (d,J= 7.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.03-2.86 (m, 3H), 2.62 (d,J= 7.5 Hz, 2H), 1.82-1.62 (m, 5H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (300 MHz, CDCI3) δ -57.45 (s, 3F); LC Rt: 4.53 min; MS 483 (M+l). 4B. (l-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)·乙基胺基]_嘧 α定-4-基}-α底σ定-2-基)-乙酸乙g旨鹽酸鹽

於室溫下，將[1-(6-{叔丁氧基羰基_[2-(4-三氟曱氧基苯基)· 乙基]-胺基}-2-曱氧基-鳴咬-4-基)-派咬-2-基]-乙酸乙酉旨 (125 mg，0_21 mmol)的 4M HC1 二噁烷(2 mL)溶液攪拌！ h。在真空下濃縮反應混合物，殘餘物在矽膠上純化，先後 以EtOAc/庚烷(50%)和MeOH/CH2Cl2(2%)洗脫，即得標題 產物(84 mg, 80%) ’為一泡沫。該產物未經進一步純化直接 用於下一步。 47 201200133 4C. (l-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基笨基)_乙基胺基]密 0定-4-基}-。辰咬-2-基)-乙酸三氟乙酉旨

ΗΟ^Ο 於70 °C將（1-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)_乙基胺 基]-嘧啶-4-基}-哌啶-2-基)-乙酸乙酯鹽酸鹽（84 mg，0.16 mmol)和 NaOH (100 mg，2.50 mmol)在 MeOH (1.6 mL)/水 (0.4 mL)中的混合物加熱2 h。在真空中除去溶劑並將殘餘物 重新溶于水中。用RP-HPLC純化得到的溶液，即得產物（54 mg，55%) ’ 為白色固體。】η NMR (300 MHz，CDC13) δ 9.44 (bs 1Η), 7.30-7.07 (m, 4H), 5.87-4.17 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.43 (m, 3H), 3.41-3.24 (m, 3H), 2.94 (t, J = 6.9 Hz, 3^ 2.82-2.50 (m, 2H), 1.89-1.59 (m, 4H), 1.58-1.40 (m, 1H), ’ 1.39-1.21 (m, 1H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -57.43 (s 3F), -75.30 (s, 3F); LC Rt 2.92 min; MS 455 (M+l). hPRP IC5〇 = 32 nM 實例5 (2-曱氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶·4·基)_[2-(4-三氟甲氧基笨基) 48 201200133 乙基]-胺

Λ

於110°C將(6-氯-2-曱氧基，啶-4-基)-[2-(4-三氟甲氧基笨 基)-乙基]-胺（348 mg, 1 mmol)和嗎琳（174 mg，2 mmol)在 10 ml曱苯中的混合物加熱12h。真空濃縮反應混合物。在 Si02上快速層析，以75%乙酸乙酯/庚烷洗脫，即得0.39 g (97%)標題化合物。4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.2-7.1 (m, 4H), 5.1 (s, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.7 (m, 4H), 3.5 (m, 6H), 2.9 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+= 399. hPRP IC5Q = 1176 nM (作為 HC1 鹽）. 實例6 4-(l-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟f氧基苯基)-乙基胺基>嘧啶-4_ 基}-哌嗪-1-羧酸乙酯

49 201200133 於140oC將派嗓曱酸乙酯（1.06 g，6.51 mmol)，（6-氣-2-甲氧 基-口密啶基)-[2-(4-三氟曱氧基苯基)_乙基]_胺（1 〇1 g，2 91 mmol)和碳酸鉀（i.26g，9.09mmol)在1-曱基_2_吼嘻酉同 (70 mL)中的混合物加熱過夜。將該混合物冷卻至室溫，並 在Ηθ和EtOAc之間分配。兩相分離，用濃鹽水洗滌有機 相，以MgS〇4乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物在矽膠上 純化，以庚烷/EtOAc (40/60)洗脫，即得一淺橙色固體（13〇 g，95%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.25-7.22 (m，2H),

7.16-7.14 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.75 (br s, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (br s, 6H), 2.91 (t, 2H), 2.07-2.04 (m, 3H), 1.28 (t, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDC13) δ -58.4 (s, 3F). MS m/z: [M+H]+ = 470 hPRP IC5〇 = 609 nM 實例7 1J2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基-苯基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-甲基-吡咯烷-3:羧酸

於 140。(：將 3-曱基吡咯烷-3-羧酸(〇.26 g，2 mmo1) ’（6-氣-2- 201200133 甲氧基_σ密°定'4_基)-[2~(4.三 1 mmol)和碳酸鉀

三氟甲氧基苯基)-乙基]-胺(0.35 g， (0-55g，4mmol)在 1-曱基-2-。比洛酮（5 ，過夜。反應混合物用EtOAc稀釋’並用 '有機相用MgS04乾燥，過濾並真空濃 拿析法純化，以100% EtOAc洗脫，即得 才示題化合物(0.145 g，33%)。NMR (300 MHz，DMSO-A): δ 12.6 (bs，1H)，7.4 (d, 2H), 7.3 (d，2H), 6.7 (bs，1H)，5.8 (s， 1H)，5.0 (s，1H)，3·7 (s, 3H)，3.4 (m, 4H)，3.2 (m，1H)，2.8 (m， 2H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m，1H)，ι·3 (s, 3H). MS m/z: [M+H]+ =441. hPRP IC5〇 = 317 nM 實例8 (3<S，4S)-4-異丙基曱氧基_6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙 基胺基]-嘧啶-4-基}•吡咯烷-3-羧酸

8A· (35^43)-4-異丙基曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基笨 基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-。比咯烷-3-羧酸曱酯 51 201200133

使用（35,4^-4-異丙基-吡咯烷-3-羧酸曱酯作為初始材料，以 類似於實例7的方式製得標題化合物。4 NMR (300 MHz， CDC13)： δ 7.3-7.1 (m, 5H), 4.8 (s, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (m, 3H), 3.2 (m, 1H), 2.9 (m, 3H), 2.5 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 0.9 (m, 6H). MS m/z: [M+H]+ = 483 8B. (35*，4S)-4-異丙基-l-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯 基)-乙基胺基]-^密°定-4-基} 比11 各烧-3-竣酸

向（314^-4-異丙基曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-吡咯烷-3-羧酸曱酯（0.14g，0.29 mmol) 52 201200133 的 (15 ml)溶液中加入 in NaOH (3 mL，3 mmol)。將反 應混合物在室溫下攪拌i h，然後在5〇〇c攪拌2h。再將混 =物冷卻到0〇C，並用1NHC1酸化至pH = 6。收集生成的 沉澱，即得標題化合物（〇12g，88%)。lHNMR(3〇〇MHz，

DMSO-c/6): δ 12.6 (bs，1H)，7.4 (d，2H)，7.3 (d，2H)，6.8 (bs， 1H)，5.1 (s，1H)，3.8 (s，3H)，3.7 (m，1H)，3.4 (m，4H), 3.1 (m， 1H)，2.8 (m，3H)，2.3 (m, 1H)，1.7 (m，1H)，0.9 (m，6H)· MS

m/z: [M+H]+ = 469. hPRP IC5〇 = 376 nM 實例9 l-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基-苯基乙基胺基]_嘧啶_4_ 基}-吡咯烷-3-羧酸

以類似於實例7的程序’用吡咯烷-3-羧酸作為起始材料势得 標題化合物。bNMROOOMHz’DMSO-cyjQ^bs ;H) 7.4 (d，2H)，7·3 (d，2H)，6.7 (bs，1H)，5.8 (s, 1H)，(s 1H) 3.7 (s, 3H)，3.6-3.3 (m, 5H)，3.1 (m，1H)，2.8 (m，2H)，2’.1 (m 53 201200133

2H). MS m/z: [M+H]+= 427. hPRP IC5〇 = 575 nM 實例10 (3足45>l-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基胺基]-嘧 。定-4-基}·-4-苯基-π比洛烧-3-魏酸

10Α. (3足4S)-l-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基胺 基]密υ定_4_基]·_4-苯基-σ比17各烧-3-缓酸曱酉旨

使用（3尺4^-4-苯基比咯烷-3-羧酸曱酯作為初始材料，以類 似於實例7的方式製得標題化合物。]H NMR (300 MHz , CDCI3)： δ 7.4-7.1 (m, 10H), 4.9 (s, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.8 (s, 54 201200133 3H), 3.7 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.5 (m, 3H), 3.3 (m, 1H), 2.9 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+= 517. 10B. (3兄45>l-{2-曱氧基-6-[2·(4-三氟曱氧基苯基)-乙基胺 基]_ β密π定_4 -基}-4 -苯基-α比嘻烧-3 -叛酸

使用（3R，4S)-l-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基胺 基]-嘧啶-4-基}-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸曱酯作為初始材料，以 類似於實例7的方式製得標題化合物。1HNMR (300 MHz， DMSO-c/6): δ 12.6 (bs, 1H), 7.4-7.2 (m, 10H), 7.0 (bs, 1H), 5.2 (s, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.8(s, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 2.8 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+= 503. hPRP IC5〇 = 28 nM 實例11 (3兄4S)-4-(4-曱氧基苯基甲氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基 苯基)-乙基胺基]_°密°定_4.，基}-σ比σ各烧-3-竣酸 55 201200133

11A. (3足4^-4-(4-曱氧基苯基)-l-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱 氧基苯基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-°比咯烷-3-羧酸曱酯

使用（3π，4θ-4-(4-曱氧基苯基)-吡咯烷-3-羧酸曱酯作為初始 材料，以類似於實例7的方式製得標題化合物。1H NMR (300 MHz , CDC13)： δ 7.3-7.1 (m, 6H), 6.9 (d, 2H), 4.9 (s, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.5 (m, 3H), 3.2 (m, 1H), 2.9 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+= 547 11B. (3足4习-4-(4-曱氧基苯基)-l-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱 氧基苯基)-乙基胺基]-*1密σ定-4-基}-。比σ各烧-3-竣酸

S 56 201200133

F F

使用（3^45)-4-(4-曱氧基苯基)_l-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱 氧基苯基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-。比咯烷-3-羧酸甲酯作為初 始材料，以類似於實例7的方式製得標題化合物。1H NMR (300 MHz , DMSO-J6): δ 12.5 (bs, 1Η), 7.4 -7.2 (m, 7H), 6.9 (d, 2H), 6.7 (bs, 1H), 5.1 (s, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.6-3.4 (m, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+= 533. hPRP IC5〇 = 409 nM 實例12 [6-(3,4-二氫-1//-異喹啉-2-基)-2-曱氧基-嘧啶-4-基]-P-(4-三 氟曱氧基苯基)-乙基]-胺三氟乙酸鹽

57 201200133 使用1，2, 3, 4·四氫異料作為初始材料，以類似於實例7 的方式製得標題化合物。巾NMR 000 MHz, DMSO-Α；) δ 7.56 (br s，1Η)，7.40 (d，2Η)，7.29 (d，2Η)，7.24-7.21 (m，4Η)， 5.53 (s，1H)，4.73 (s，2H)，3.93 (s，3H)，3.82 (br s，2H)，3.52

(br s, 2H), 2.92-2.87 (m, 4H). 19f NMR (282 MHz, DMSO-J6) δ -57.5 (s, 3F), -74.8 (s, 3F). MS m/z： [M+H]+= 445 hPRP IC5〇 = 1220 nM 實例13 [2-曱氧基-6-(4-苯基-哌嗪―丨-基分嘧啶_4_基]_[2_(4_三氟曱氧 基苯基)-乙基]-胺

使用1-苯基哌嗪作為初始材料，以類似於實例7的方式製得 標題化合物。NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 7.38 (d，2H)， 7.28 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (br s, 4H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.18 (br s, 4H), 2.85 (t, 2H). I9F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -57.2 (s, 3F). MS m/z: [M+H]+= 474. s 58 201200133 hPRP IC50 = 397 nM 實例14 ((π)-1·{2-曱氧基_6-[2-(4-三氟甲氧基苯基)_乙基胺基]-嘧啶 基比咯烷-3-基)-乙酸

14Α.[⑻]_(6_{叔丁氧基羰基_[2_(4-三氟甲氧基苯基)_乙 基]-月女基}-2-曱氧基密咬-4-基)-。比洛烧_3_基]-乙酸

於85°C將三氟曱磺酸6_{叔丁氧基羰基_[2_(4_三氟曱氧基笨 基）乙基]~胺基}_2_曱氧基密。定-4-基醋（213 mg, 0.38 mmol) 和吡咯烷_3-(R)-基-乙酸（126 mg, 0.76 mmol)在 DMF (6 mL) 中加熱5 h。讓反應混合物冷卻到室溫，然後真空濃縮。將 殘餘物溶於CH2C12並用層析純化，以5%MeOH/CH2Cl2洗 脫，即得產物(200 mg，98%)，為白色固體。WNMROOO MHz, CDC13) δ 7.21 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.20 (t, 59 201200133 2H)，3.97 (s，3H)，2.99 (t，2H)，2.98 (s，2H)，2.90 (s, 2H)， 2.75-2.65 (m, 1H), 2.50 (d, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); MS m/z: [M+H]+= 541. 14B.((抝曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基胺 基]-嘧啶-4-基}-吡咯烷-3-基)-乙酸

將[(^-1-(6-[叔丁氧基羰基-0(4-三氟曱氧基苯基)-乙基]-胺 基}-2-曱氧基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-乙酸(200 mg，0.37 mmol)的 Et20 (2 mL)溶液用 2M HC1 的乙醚(2 mL，4 mmol) 溶液處理並於30°C加熱4.5h。反應混合物在真空中濃縮至 乾，殘餘物用反相HPLC純化，以10-70% CH3CN/(0.1% TFA/ 水)洗脫。將洗脫液為62% CH3CN/(0.1% TFA/水）時收集的餾 分凍乾，即得標題產物，為白色固體（l〇mg，6%)。 bNMR

(300 MHz, DMSO-A) δ 7.38 (d，2H)，7.29 (d，2H)，5.16 (s，1H)， 3.90 (s，3H)，3.70-3.60 (br m，2H)，3.19-3.00 (br m，2H)，2.87 (t，2H)，2.58-2.53 (m，1H)，2.40 (d, 2H)，2.05-2.18 (m，2H)， 1.70-1.60 (m, 2H); MS m/z: [M+H]+= 441. hPRP IC5〇 = 713nM 201200133 實例15 (士)-反式-4-(2-甲氧基苯基)-1-{2-曱氧基-6-[2-(4-二氟甲氧基 苯基)-乙基胺基]-a密σ定-4-基}-ntb洛烧-3-竣酸

15A. 1-(6-{叔丁氧基羰基-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基]-胺 基}_2_曱氧基-。密。定-4-基)-(±)-反式-4-(2-曱氧基苯基)-°比咯 烷-3-羧酸

於85°C將三氟曱磺酸6-{叔丁氧基羰基-[2-(4-三氟曱氧基苯 基)_乙基]-胺基}_2_曱氧基基自旨（111 mg，0.20 mmol)，（±)-反式-4-(2-曱氧基苯基)-0比口各烧-3。叛酸鹽酸鹽 (102 mg, 0.40 mmol)和 iPr2EtN (0.07 mL, 0.41 mmol)在 DMF (4 mL)中加熱過夜。讓反應混合物冷卻到室溫，並真空濃 61 201200133 縮。將殘餘物以Si02柱層析純化，以5%MeOH/CH2Cl2洗 脫’即得產物（1〇6 mg，85%)，為白色固體。bNMRQOO MHz, CDC13) δ 7.20-7.11 (m, 6H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.71 (s, 1H)，4.19 (t，2H)，4.13-4.03 (m，1H)，3.94 (s, 3H), 3.84 (s，3H)， 3.52-3.45 (m, 4H), 2.96 (t, 2H), 1.47 (s, 9H); MS m/z: [M+H]+ =633. 15B. (±)_反式_4_(2_曱氧基苯基)小曱氧基各三氟 曱氧基苯基)-乙基胺基]密咬-4-基}-。比π各烧_3 -魏酸

用TFA(2mL)處理叔丁氧基羰基三氟曱氧基 苯基)-乙基]-胺基}-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-(±)-反式-4-(2-甲氧 基苯基)-吡咯烷·3-羧酸(1〇6 mg，0.17 mmol)的 CH2C12 (5 mL) 溶液並在室溫下攪拌5.5 h。反應混合物在真空下濃縮至乾 並用Si〇2柱層析純化，以5〇/〇MeOH/CH2Cl2洗脫，即得產 物（80 mg，91%) ’ 為灰白色固體。1H NMR (300 MHz， DMSO-^) δ 12.60 (br s, 1H), 7.58-7.38 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 4H), 7.01-6.92 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.00-3.68 (m, 4H), 3.92 s 62 201200133

(s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 4H), 2.90-2.86 (b, 2H); MS m/z: [M+H]+= 533. hPRP IC5〇 = 436 nM 藥理學試驗 利用HTRF cAMP分析評估人富血小板血漿(hPRP)中化 合物對BW245C-誘導的cAMP聚積的拮抗活性。 該分析的目的是評估化合物在血漿蛋白質存在的情況下 對人前列腺素D2受體(DP) (DPI)的拮抗活性。DP是一種Gs 蛋白偶聯的受體，其活化誘發cAMP的聚積。BW245C是一 種DP選擇性激動劑。因此，透過測量人富血小板血漿(pRp) 中BW245C誘發的3’-5'-環腺苷磷酸酯（cAMP)的聚積，該方 法使我們能夠識別並確認人DP和/或IP受體中的拮抗化合 物。 該方法的原理基於HTRF (均相時間分辨螢光分析）技 術。該方法是由細胞產生的cAMP和用染料d2標記的示蹤 cAMP之間的競爭性免疫分析。示縱劑是透過一個用穴狀化 合物標記的單克隆抗體抗cAMP可視化的。特定的信號（如 能量轉移）與標準或樣品中的cAMP成反比關係。分析是用 Cisbio公司的camP HiRange HTRF試劑盒（目錄號 62AM6PEB，888-963-4567)進行的。 人富血小板血漿(hPRP)的製備：人血得自赛諾菲_安萬特 的一組現場供血者。輕輕地將血液從血袋轉移到一個5〇 mi 的離心管中’並在223xg(1000 rpm)下不停地離心ι5分鐘。 63 201200133 =杈地抽吸出上層（PRP)並轉移到250 ml離心管中。使用 前，將PRP放置在細胞培養罩中大約3〇分鐘。 节IB^IX的製備：ΙΒΜχ是—種填酸二醋酶（咖）抑制 劑，分析中用它來防止cAMP的分解。用DMSO中配製了 1ΝΠΒΜΧ儲備液。然後將2()❿⑽ΐΒΜχ儲備液加入到 3〇 的DMS〇中，以獲得400 mM IBMX DMSO溶液。進 一步將故一溶液用〇 9%氯化鈉按1:5〇倍稀釋，得到8mM IBMX工作溶液。該溶液在使用前，用超聲波處理6〇分鐘。 於BW245C的製備：用DMs〇製備1〇mMBW245(：，並將 等分〉谷液儲存於_80〇c。分析的當天將1〇mMBW245c儲 備液用DMSC^ !比400稀釋，製備2S_溶液。將1〇〇卟 25 _BW245C溶液加入到49〇〇叫的〇 9%氣化納溶液中， 製備500 ηΜ工作溶液。

化合物的稀釋：l〇mM化合物dms〇儲備液用dms〇 杈1.3系列稀釋到96孔板中，以獲得從1〇111河到〇 〇〇〇17 mM 的11種不同的濃度。接著對每個濃度用0·9%氣化鈉溶液進 订1.20倍稀釋，以獲得每種化合物濃度範圍為5〇〇卜]^[至 0.0085 μΜ (11點）的工作濃度。對於陽性和陰性對照，用〇 9% 氣化納溶液對DMSO (無化合物）進行1:2()倍稀釋。 cAMP標準’ CAMP-d2和抗cAMp穴狀化合物（都在分 析試劑盒中）的製備：透過按製造商的說明加人蒸镏水(通常 為456 pL水）重新配製cAMp標準。然後用〇 9%氣化鈉溶 液對重新配製的cAMP標準按1:4倍系列稀釋，以獲得U 種不同的濃度。透過加入2mL蒸顧水重新配製cAMP_d2，

S 64 201200133 然後再用8 mL溶胞緩衝液（包含在試劑盒中）進一步稀 釋。透過加入1.1 mL蒸餾水重新配製抗cAMP穴狀化合物， 然後再用4.4 mL溶胞緩衝液進一步稀釋。 分析步驟：分析中’每個化合物分析兩個重複樣品。每孔最 終分析體積為50 μΐ。 分析板中，每孔加入42 μΙ>富血小板血漿(PRP)。接著每 孔加入2.5 pL 8 mM ΙΒΜΧ (最終濃度400 μΜ)和3 稀釋 的不同濃度的化合物（最終濃度範圍為從3〇,〇〇〇 ηΜ到〇_51 ηΜ’每個化合物η個點）。陽性和陰性對照孔中加入 稀釋的DMSO溶液，而不是化合物。輕輕敲擊培養板，並 在37°C培養2〇分鐘。接著加入2.5 pL的500 nM BW245C (最 終濃度25 ηΜ) ’而在陰性對照孔中，則加入2.5 μ]：稀釋的 DMSO溶液。分析板在室溫和無振動情況下再培養2〇分鐘。 在另一個cAMP標準板上，每孔中加入了 25 pLPRP。 接著在每孔中加入25 pL不同濃度的稀釋cAMP標準（最終 濃度範圍為2800 ηΜ到0.0027 ηΜ，11個點，重複分析）。 為了檢測cAMP，在分析板和cAMp標準板上每孔加入 25 μί cAMP-d2 ’然後加入25 μΐ抗cAMP穴狀化合物。在 一台相谷的HTRF讀板儀-LGL analyst AD上進行讀數之 前，於室溫和無振動的條件下培養分析板至少丨小時（至少 24小時内信號穩定）。記錄了 665 nm* 62〇nm處的螢光計 數並計算了 665 nm/620 nm比值。 65 201200133 資料分析. 在Graphpad Prism 4.03版中利用非線性回歸（曲線擬合）產 生了 cAMP標準曲線（X軸：caMP標準的log [cAMP] (M); Y 軸：得自 LGL analyst 的 665 nm/620 nm 比值 * 10000 )。在

Graphpad Prism 4.03版中利用標準曲線計算了每孔的 665nm/620nm*10000資料，以獲得每孔的cAMp濃度。 對陽性對照孔中（即僅含BW245C，不含化合物）的cAMP 濃度取平均值，並用來對所有其他孔的值進行歸一化： %BW245C-誘發的cAMP聚積=(各孔中的cAMP濃度/陽 性對照孔中的平均cAMP濃度)*ι〇〇。 在Graphpad Prism 4.03版中利用非線性回歸（曲線擬合）產 生了每個化合物濃度響應曲線。（χ為化合物濃度的對數；γ 為％3\¥245(：-誘發的cAMP聚積）。用於非線性回歸—具有 可變斜率的S形劑量相應的方程為： γ=底 +(頂-底)/(1+1 〇A((L〇gEC5〇 _χ)*斜率》 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無

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Claims (1)

1. 201200133 七、申請專利範圍·· 1. 一種式(I)的化合物 F

   (I) 其中彼此獨立的m和η選自整數0，1，2或3; 彼此獨立的X和Υ為選自CRiK，NR!或Ο，其中X和Υ 不得兩者都為0 ; 或者，X和Y與兩者之間的鍵一起形成一個可選地為一個到 四個R3基團取代的苯基基團； 母個彼此獨立的Z為CR]R_2， 彼此獨立的Ri，R2和R3選自由以下組成之群組：Η，鹵素， 芳基，胺基，可選地取代的烷基，可選地取代的烷氧基和羧 基； 其中，可選地取代的芳基可為一到三個相同或不同之鹵素， 叛基，氰基，經基，胺基或芳基取代； 其中，可選地取代的烷氧基可為一到三個相同或不同ii素， 魏基，氰基，胺基或芳基取代； 其中，彼此獨立的芳基部分，可選地為羥基，胺基，烷基， 67 201200133 院氧基，錄姐氧基縣取代； 前提是’鹵素不能結合到N原子上，且 前提是，該化合物不是(H2_甲氧基各[2_(4_三氟曱氧基苯 基)-乙基胺基;μ密咬-4-基卜派咬冬基）乙酸； 或其對映異構體’或前體藥物或錢學上可接受的鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，該化合物選自由以下 組成之群組： 4-Ρ-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)·乙基胺基]_嘧啶_4_基 嗎琳-2-叛酸， (4_{2-曱氧基_6_[2_(4·三氣甲氧基苯基)_乙基胺基卜密咬冬 基Η底嗓_1_基)-乙酸， Η2-曱氧基-卜|>(4-三氣曱氧基苯基)_乙基胺基]，咬_4_ 基}-派咬-2-¾酸， (1-{2-甲氧基-6、[2_(4_三氟甲氧基苯基)乙基胺基]_嘧啶_4_ 基}-旅咬-2-基)_乙酸， (2_甲氧基_6·嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-[2-(4-三氟曱氧基苯基)_ 乙基]-胺* 4-(1-{2-曱氧基_6_[2(4三氟曱氧基苯基)·乙基胺基]_嘧啶_4_ 基卜哌嗪-1-羧酸乙酯， 1-{2-曱氧基-6-[2_(4_三氟曱氧基苯基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基卜3_曱基。比咯烷-3-羧酸， (3lS，4lS)-4·異汚基-l-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙 基胺基]·嘧啶-4-基}_吡咯烷-3-羧酸， S 68 201200133 l-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)_乙基胺基]_。密咬_4_ 基}-吡咯烷-3-羧酸， (3及，4Χ)-1-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基胺基]-嘧 啶-4-基}-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸， (3i?，4<S)-4-(4-曱氧基苯基甲氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基 苯基)-乙基胺基]-β密咬-4-基}·β比η各烧-3-缓酸， [6-(3,4-二氫-Ι/f-異喹啉-2-基)-2-甲氧基-嘴啶-4-基]-[2-(4-三 氟曱氧基苯基)-乙基]-胺， [2-曱氧基-6-(4-苯基辰嗪-1-基)_。密α定_4_基]-[2-(4-三I曱氧 基本基)-乙基]•胺， ((幻-1-{2-曱氧基-6-[2-(4·三氟曱氧基苯基)-乙基胺基]-嘧啶 -4-基}-吡咯烷-3-基)-乙酸，以及 (士)_反式-4-(2-曱氧基笨基)-1-·ί2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基 苯基)-乙基胺基]-嘧啶_4_基卜吡咯烷-3-羧酸。 3_ —種醫藥組成物，其包含藥學上有效量的申請專利範圍 第1項之化合物和一種藥學上可接受的載體混合。 4. 一種如申請專利範圍第丨項之化合物之用途，其用於製 備供治療患有過敏性疾病、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、過敏 性皮膚炎、黃斑變性、濕性黃斑變性、乾性黃斑變性、過敏 性結膜炎、或慢性阻塞性肺病之患者的藥劑。 5. —種醫藥組成物，其包含藥學上有效量的如申請專利範 69 201200133 圍第1項之化合物，及一種選自由抗組織胺、白三烯拮抗劑、 β-激動劑、PDE4抑制劑、TP拮抗劑和CrTh2拮抗劑組成之 群組的化合物’與一種藥學上可接受的載體混合。 6·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該抗組織胺 為非索非那定（fexofenadine)，氣雷他定(loratadine)，西替利 嗪(cetirizine)或左西替利唤(ievocetirizjne);白三稀结抗劑 為孟魯司特(montelukast)或紮魯司特(zafirlukast); β-激動劑 是舒喘寧（albuterol)，沙丁胺醇(salbuter〇1)和特布他林 (terbutaline) ; I»DE4抑制劑是羅氟司特(r〇flumiiast)或西洛 司特(cilomilast) ; TP拮抗劑是雷馬曲班(ramatr〇bran);且 CrTh2拮抗劑是雷馬曲班(ramatr〇bran)。 7. —種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第丨項之化合 物和菸酸(niacin)’或其藥學上可接受鹽，或一種菸酸受體激 動劑。 8. —種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第丨項之化合物 和终酸’或其藥學上可接受鹽’或—種柊酸受體激動劑以及 斯達、;丁 (statin)。 9. —種如申請專利範圍第7項之醫藥組成物之用途，其用於 製備供需要治療的患者治療動脈硬化症、異常血脂症、糖尿 病和相關疾病、同時降低顯著潮紅症狀的藥劑。 201200133 10. —種如申請專利範圍第8項之醫藥組成物之用途，其用於 製備供需要治療的患者治療動脈硬化症、異常血脂症、糖尿 病和相關疾病、同時降低顯著潮紅症狀的藥劑。 71 201200133 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式： F

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