CN105439964B - 一种阿伐那非中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿伐那非中间体的制备方法，包括以下步骤：将4‑羟基‑2‑甲硫基‑5‑嘧啶甲酸乙酯和碳酸钾溶解于DMF中得混合溶液，在搅拌状态下向混合溶液中加入甲基磺酰氯，加毕，继续搅拌至反应结束，向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机相经减压浓缩，制得4‑甲基磺酸酯基‑2‑甲硫基‑5‑嘧啶甲酸乙酯；将所得4‑甲基磺酸酯基‑2‑甲硫基‑5‑嘧啶甲酸乙酯溶解于DMF中，加入(3‑氯‑4‑甲氧基)苯甲胺盐酸盐得混合液，在搅拌状态下向混合液中加入三乙胺，加毕，继续搅拌至反应结束，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机相经减压浓缩、重结晶，制得4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苄基氨基)‑5‑乙氧基羰基‑2‑甲硫基嘧啶。本发明环境污染小，产品收率高，且后处理过程安全，操作简单。

Description

一种阿伐那非中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及一种阿伐那非中间体的制备方法。
背景技术
4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶是制备阿伐那非的关键中间体，其传统制备方法是：以4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯为原料，先经氯代反应生成4-氯-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯，再与(3-氯-4-甲氧基)苯甲胺发生胺基取代反应，得到产物4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶，反应式为：
。
该方法中的氯代反应是整个制备过程的关键环节，其以具有强腐蚀性的三氯氧磷作为氯代试剂，为了提高氯代反应的收率，三氯氧磷的加入量通常很高（5当量），这就导致反应结束后反应液中三氯氧磷的残留量较大，为后处理带来很大麻烦。例如，后处理过程放热剧烈，并会释放出大量的盐酸气体，产生大量的含磷酸废水，污染程度大，危险系数高等。而且，即使增大三氯氧磷的加入量，氯代反应的收率依然不尽如人意，产品总收率依然偏低。
发明内容
本发明的目的就是提供一种阿伐那非中间体的制备方法，以解决现有制备方法污染大、收率低的问题。
本发明的目的是这样实现的，一种阿伐那非中间体的制备方法，包括以下步骤：
a. 将4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯和碳酸钾溶解于DMF中得混合溶液，在搅拌状态下向混合溶液中加入甲基磺酰氯，加毕，继续搅拌至反应结束，向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机相经减压浓缩，制得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯；
b. 将所得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯溶解于DMF中，加入(3-氯-4-甲氧基)苯甲胺盐酸盐得到混合液，在搅拌状态下向混合液中加入三乙胺，加毕，继续搅拌至反应结束，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机相经减压浓缩、重结晶，制得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶。
反应式如下：
。
所述步骤a中4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯与甲基磺酰氯的摩尔比是1∶1.1~3，优选的摩尔比是1∶1.1。
所述步骤a中4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯与碳酸钾的摩尔比为1∶1~3。
所述步骤b中4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯与(3-氯-4-甲氧基)苯甲胺盐酸盐的摩尔比为1∶1~2。
所述步骤b中4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯与三乙胺的摩尔比为1∶1~3。
本发明提供了一种制备阿伐那非中间体4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶的新方法。本方法是以4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯为原料，先使其与甲基磺酰氯发生成磺酸酯反应，该反应过程中甲基磺酰氯的用量少，反应液的后处理过程安全，操作简单，对环境的污染程度大大降低，由此避免了成本高、污染大的氯代试剂（三氯氧磷）的大量使用，降低了生产成本，最重要的是，成磺酸酯反应的收率远大于传统方法中的氯代反应的收率，这是传统制备方法无法企及的。而且，本方法中的胺基取代反应所需反应时间明显缩短，由此可大大提高4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶的制备效率，且其收率与传统方法中的胺基取代反应收率相比更高一些。因此，本发明方法大幅度提高了阿伐那非中间体的收率，并大大缩短了总反应时间，为阿伐那非中间体的制备提供了一条高效、绿色环保的新途径。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，在以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法，所用试剂为市售分析纯或化学纯。
实施例1
称取2g的4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入10mLDMF，将反应瓶置于-10℃低温浴槽中，称取0.94g碳酸钾加到反应瓶中；称取1.18g甲基磺酰氯，将其溶于DMF中，搅拌状态下将该溶液缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕，将反应温度升至0℃，0℃下搅拌4小时，反应完毕，向反应液中缓慢加入水，加入乙酸乙酯，萃取分液，有机相加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯2.05g，收率：75%，纯度：99%（HPLC，面积归一）。1H NMR (d6-DMSO)：δ 1.41 (t, J = 6.0 Hz, 3H)，2.62 (s,3H)，3.54 (s, 3H)，4.41 (q, J = 6.0 Hz, 2H)，9.06 (s, 1H)。
称取1.90g的4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入10mLDMF，称取1.64g的(3-氯-4-甲氧基)苯甲胺盐酸盐，加到反应瓶中，将反应瓶置于0℃低温浴槽中，称取1.39g三乙胺，搅拌状态下缓慢滴入反应瓶中，加毕，室温搅拌2小时，反应完毕，向反应瓶中加入15mL水和30mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶2.06g，收率：86%，纯度：99%（HPLC，面积归一）。1H NMR (d6-DMSO)：δ 1.30 (t,J = 6.0 Hz, 3H)，2.44 (s, 3H)，3.82 (s, 3H)，4.29 (q, J = 6.0 Hz, 2H)，7.10 (d, J= 12.0 Hz, 1H)，7.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H)，7.43 (s, 1H)，8.55 (s, 1H)，8.79 (t, J= 6.0 Hz, 1H)。
实施例2
称取2g的4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入10mLDMF，将反应瓶置于-10℃低温浴槽中，称取0.94g碳酸钾加到反应瓶中；称取1.60g甲基磺酰氯，将其溶于DMF中，搅拌状态下将该溶液缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕，将反应温度升至0℃，0℃下搅拌4小时，反应完毕，向反应液中缓慢加入水，加入乙酸乙酯，萃取分液，有机相加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯2.05g，收率：75%，纯度：99%（HPLC，面积归一）。
称取1.90g的4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入10mLDMF，称取1.33g的(3-氯-4-甲氧基)苯甲胺盐酸盐，加到反应瓶中，将反应瓶置于0℃低温浴槽中，称取1.39g三乙胺，搅拌状态下缓慢滴入反应瓶中，加毕，室温搅拌2小时，反应完毕，向反应瓶中加入15mL水和30mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶2.06g，收率：87.5%，纯度：99%（HPLC，面积归一）。
实施例3
称取2g的4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入10mLDMF，将反应瓶置于-10℃低温浴槽中，称取0.94g碳酸钾加到反应瓶中；称取3.21g甲基磺酰氯，将其溶于DMF中，搅拌状态下将该溶液缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕，将反应温度升至0℃，0℃下搅拌4小时，反应完毕，向反应液中缓慢加入水，加入乙酸乙酯，萃取分液，有机相加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯2.05g，收率：75%，纯度：99%（HPLC，面积归一）。
称取1.90g的4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入10mLDMF，称取2.65g的(3-氯-4-甲氧基)苯甲胺盐酸盐，加到反应瓶中，将反应瓶置于0℃低温浴槽中，称取1.39g三乙胺，搅拌状态下缓慢滴入反应瓶中，加毕，室温搅拌2小时，反应完毕，向反应瓶中加入15mL水和30mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶2.06g，收率：86%，纯度：99%（HPLC，面积归一）。
实施例4
称取2g的4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入10mLDMF，将反应瓶置于-10℃低温浴槽中，称取0.94g碳酸钾加到反应瓶中；称取5.35g甲基磺酰氯，将其溶于DMF中，搅拌状态下将该溶液缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕，将反应温度升至0℃，0℃下搅拌4小时，反应完毕，向反应液中缓慢加入水，加入乙酸乙酯，萃取分液，有机相加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯2.05g，收率：75%，纯度：99%（HPLC，面积归一）。
称取1.90g的4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入10mLDMF，称取1.64g的(3-氯-4-甲氧基)苯甲胺盐酸盐，加到反应瓶中，将反应瓶置于0℃低温浴槽中，称取1.97g三乙胺，搅拌状态下缓慢滴入反应瓶中，加毕，室温搅拌2小时，反应完毕，向反应瓶中加入15mL水和30mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶2.06g，收率：86%，纯度：99%（HPLC，面积归一）。
实施例5
称取2g的4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入10mLDMF，将反应瓶置于-10℃低温浴槽中，称取0.94g碳酸钾加到反应瓶中；称取1.07g甲基磺酰氯，将其溶于DMF中，搅拌状态下将该溶液缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕，将反应温度升至0℃，0℃下搅拌4小时，反应完毕，向反应液中缓慢加入水，加入乙酸乙酯，萃取分液，有机相加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯1.86g，收率：68%，纯度：99%（HPLC，面积归一）。
称取1.90g的4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入10mLDMF，称取1.64g的(3-氯-4-甲氧基)苯甲胺盐酸盐，加到反应瓶中，将反应瓶置于0℃低温浴槽中，称取0.66g三乙胺，搅拌状态下缓慢滴入反应瓶中，加毕，室温搅拌2小时，反应完毕，向反应瓶中加入15mL水和30mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶2.06g，收率：86%，纯度：99%（HPLC，面积归一）。
对比例
以传统方法制备4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶。
氯代反应：
称取21.8g的三氯氧磷置于反应瓶中，在室温搅拌下，将6g的4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯缓慢加入反应瓶中，在50℃条件下搅拌12h，反应完毕，将反应液冷却至室温，缓慢滴入冰水中，有白色固体析出，抽滤，40℃真空干燥，得到4-氯-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯3.0g，收率：45%，纯度: 97%（HPLC，面积归一）。1H NMR (d6-DMSO)：δ 2.97 (t, J = 6.0Hz, 3H)，2.59 (s, 3H)，4.34 (q, J = 6.0 Hz, 2H)，9.00 (s, 1H)。
胺基取代反应：
称取6.97g的4-氯-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯和7.84的(3-氯-4-甲氧基)苯甲胺盐酸盐置于反应瓶中，加入35mLDMF，冰水浴降温。称取三乙胺6.38g，逐滴加入反应瓶，室温搅拌20h，反应完毕，加水和乙酸乙酯，萃取分液，有机相加无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得粗品，用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到产品8.81g，收率：80%，纯度：99%（HPLC，面积归一）。1H NMR (d6-DMSO)：δ 1.30 (t, J = 6.0 Hz, 3H)，2.44 (s, 3H)，3.82 (s, 3H)，4.29 (q, J = 6.0 Hz, 2H)，7.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H)，7.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H)，7.43 (s, 1H)，8.55 (s, 1H)，8.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H)。

Claims (6)

1.一种阿伐那非中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a. 将4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯和碳酸钾溶解于DMF中得混合溶液，在搅拌状态下向混合溶液中加入甲基磺酰氯，加毕，继续搅拌至反应结束，向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机相经减压浓缩，制得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯；
b. 将所得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯溶解于DMF中，加入(3-氯-4-甲氧基)苯甲胺盐酸盐得到混合液，在搅拌状态下向混合液中加入三乙胺，加毕，继续搅拌至反应结束，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机相经减压浓缩、重结晶，制得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶。
2.根据权利要求1所述的阿伐那非中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯与甲基磺酰氯的摩尔比是1∶1.1~3。
3.根据权利要求2所述的阿伐那非中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯与甲基磺酰氯的摩尔比是1∶1.1。
4.根据权利要求1所述的阿伐那非中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯与碳酸钾的摩尔比为1∶1~3。
5.根据权利要求1所述的阿伐那非中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤b中4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯与(3-氯-4-甲氧基)苯甲胺盐酸盐的摩尔比为1∶1~2。
6.根据权利要求1所述的阿伐那非中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤b中4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯与三乙胺的摩尔比为1∶1~3。
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