KR20070085370A - 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 길항물질로서의2,6-치환된-4-일치환된 아미노-피리미딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 약제학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 포함하는 약제학적 조성물, 및 알러지성 질환(예: 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식 또는 음식 알러지), 전신성 비만세포증(systemic mastocytosis), 전신성 비만세포 활성에 수반되는 질환들, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 기관지염, 두드러기, 습진, 가려움을 수반하는 질환(예: 아토피성 피부염 및 두드러기), 가려움증에 의해 수반되는 행동(예: 긁기 또는 때리기)의 결과로 2차로 발생되는 질환(예: 백내장, 망막 박리, 염증, 감염 및 수면 질환), 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관사고, 만성 류마티스성 관절염, 늑막염 및 궤양성 대장염 등을 포함하나 이로 한정되지 않는 PGD-2 매개된 질환으로 고통을 받는 환자에게 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 PGD-2 매개된 질환으로 고통을 받는 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007035782220-PCT00364
위의 화학식 I에서,
Cy1, Cy2, L1, L2 및 R1은 명세서에서 정의한 바와 같다.
PGD-2 매개된 질환, 알러지성 질환, 만성 폐쇄성 질환, 항히스타민제, 기관지 천식

Description

프로스타글란딘 Ｄ2 수용체 길항물질로서의 2,6-치환된-4-일치환된 아미노-피리미딘{2,6-Substituted-4-monosubstituted amino-pyrimidine as prostaglandin D2 receptor antagonists}
본 발명은 피리미딘 화합물, 이들 화합물의 제조, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 프로스타글란딘 D2 수용체의 억제에 의해 조절될 수 있는 질병 상태의 치료에서 이의 약제학적 용도에 관한 것이다.
알러지성 비염, 기관지 천식, 알러지성 결막염 및 아토피성 피부염이 있는 환자에서 국소 알러지를 일으키는 물질(알레르겐)의 공격으로 비강 및 기관지 세척 유체, 눈물 및 피부 유체에 프로스타글란딘 D2 "(PGD2)" 수준이 급격히 상승하는 것으로 보였다. PGD2는 결막 및 피부에서 맥관 침투성을 증가시키고, 비강 기도 저항성을 증가시키고, 기도를 좁히고, 결막 및 기관으로 호산 백혈구의 침윤을 증가시키는 등의 많은 염증 활성을 가진다.
면역학적 공격이 있을 때 PGD2는 비만 세포로부터 생산되는 아라키돈산의 주요 사이클로옥시게나제 산물이다[참조: Lewis, RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol 129, 1627-1631, 1982]. 활 성화된 비만 세포들(PGD2의 주요 원천)은 천식, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 알러지성 피부염 및 유사 질환과 같은 질환에서 알러지 반응을 유도하는데 주요 역할을 하는 것 중에 하나이다[참조: Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin Exp Allergy 33, 550-556, 2003].
PGD2 작용들중 대부분이 상피 및 평활근상에서 발현되는 D-타입 프로스타글란딘("DP") 수용체인 G 단백질-결합된 수용체 상에서 이들의 작용을 통하여 매개된다.
천식의 경우에, 호흡기 상피는 질병의 진행을 유도하는 염증성 사이토킨 및 케모킨의 주요 원천으로 인식되어 왔다[참조: Holgate S, Lackie P, Wilson S, Roche W, Davies D, Bronchial Epithelium as a Key Regulator of Airway Allergen Sensitization and Remodelling in Asthma, Am J Respir Crit Care Med. 162, 113-117, 2000]. 천식 실험용 뮤린 모델에서, 항원 공격시에 기도 상피에서 DP 수용체가 급격하게 상향 조절된다[참조: Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000]. 녹아웃(knockout) 생쥐(DP 수용체가 결핍된)의 경우에, 사람 천식에서 주요 특징중에 두 가지인, 기도 과반응성 및 만성 염증이 상당히 감소된다[참조: Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000].
DP 수용체는 사람의 알러지 비염에 관계하는 것으로 간주되는데, 이는 재채기, 가려움, 비루 및 비강 울혈 등의 증상을 특징으로 하는 흔한 알러지성 질환이다[참조: Doyle W J, Boehm S, Skoner DP, Physiologic responses to intranasal dose-response challenges with histamine, methacholine, bradykinin, and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy, J Allergy Clin Immunol. 86(6 Pt 1), 924-35, 1990].
기니아 피그 실험용 천식 모델에서 DP 수용체 길항물질이 기도 염증을 감소시키는 것으로 나타났다[참조: Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H (2001), Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751, J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001]. 따라서, PGD2는 DP 수용체상에서 작용하는 것으로 보이며, 알러지성 천식의 특정 주요 특징을 유도하는데 주요한 역할을 한다.
DP 길항물질은 다양한 종에서 알러지성 비염 증상을 경감시키는데 효과가 있는 것으로 나타났으며, 좀더 특별하게는 항원-유도된 비강 울혈(알러지성 비염의 가장 분명한 증상)[참조: Jones, T. R., Savoie, C., Robichaud, A., Sturino, C., Scheigetz, J., Lachance, N., Roy, B., Boyd, M., Abraham, W., Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of allergic rhinitis, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 167, A218, 2003; and Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001]을 억제시키는 것으로 나타났다.
DP 길항물질은 알러지성 결막염 및 알러지성 피부염의 실험 모델에서도 효과가 있다[참조: Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001; and Torisu K, Kobayashi K, Iwahashi M, Nakai Y, Onoda T, Nagase T, Sugimoto I, Okada Y, Matsumoto R, Nanbu F, Ohuchida S, Nakai H, Toda M, Discovery of a new class of potent, selective, and orally active prostaglandin D2 receptor antagonists, Bioorg. & Med. Chem. 12, 5361-5378, 2004].
출원인은 여기에서 가치있는 약리학적 특성을 가진, 특히 DP 수용체와 연합하여 이를 조절할 수 있는 능력이 있는 신규한 2,6-치환된-4-모노치환된아미노피리미딘 화합물에 대해 설명한다.
발명의 요약
본원 발명은 화학식 I의 2,6-치환된-4-모노치환된아미노-피리미딘 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물에 관한 것이다.
Figure 112007035782220-PCT00001
위의 화학식 I에서,
(A) Cy1은 각각 아실, 시아노, 할로겐, 니트로, 카복시, 하이드록시, 알킬티오, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, 멀티사이클릭 알크아릴, 아로일, 아릴알콕시카보닐, 아릴알킬티오, 아릴옥시, 아릴옥시카보닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알콕시카보닐, N-메톡시설파모일, R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2N-, Y1Y2NC(=O)-, Y1Y2NC(=O)-O-, Y1Y2NSO2-, 알킬-O-C(=O)-(C2-C6)-알킬렌-Z1-, Y1Y2N-C(=O)-(C1-C6)-알킬렌-Z1-, Y1Y2N-(C2-C6)알킬렌-Z1-, 알킬-C(=O)-N(R5)-SO2-, 알킬-O-C(=O)-N(R5)-, 알킬-O-C(=O)-N(R5)-SO2-, 알킬-O-N(R5)-SO2-, 알킬-O-N(R5)- C(=O)-, 알킬-SO2-N(R5)-C(=O)-, 아릴-SO2-N(R5)-C(=O)-, 알킬-SO2-N(R5)-, R6-C(=O)-N(R5)- 또는 R7-NH-C(=O)-NH-;
알콕시 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 알케닐;
Y1Y2N-에 의해 임의로 치환된 알콕시카보닐;
하이드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환된 알키닐;
동일하거나 상이한 1 내지 3개의 할로겐, 카복시, 시아노, 하이드록시, Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=O)-, H2N-C(=NH)-NH-O-, R6-C(=O)-N(R5)-, 알킬-O-C(=O)-N(R5)-, 알킬-SO2-N(R5)-, R8-SO2-N(R5)-C(=O)-, 아릴-N(R5)-C(=O)-, 헤테로아릴-N(R5)-C(=O)-, 헤테로사이클릴-N(R5)-C(=O)-, 알콕시카보닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, 멀티사이클릭 알크아릴; 카복시, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 알콕시; 또는 Y1Y2N-에 의해 임의로 치환된 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 알킬; 및
동일하거나 상이한 1 내지 3개의 카복시, 알콕시카보닐, 시아노, 할로겐, -NY1Y2, Y1Y2N-C(=O)-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 멀티사이클릭 알크아릴에 의해 임의로 치환된 알콕 시로 이루어진 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 Cy1 치환체 기에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, 아릴 또는 멀티사이클릭 알크아릴이고, 여기서, Cy1 치환체 기에서 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐 또는 R8-SO2-N(R5)-C(=O)-에 의해 임의로 치환되며, Cy1 치환체 기에서 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴 잔기는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬, 알콕시, 옥소, 카복시, 알콕시카보닐 또는 R8-SO2-N(R5)-C(=O)-에 의해 임의로 치환되며;
단, Cy1이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴인 경우, 이들은 각각 독립적으로 옥소에 의해 치환될 수도 있고,
(B) Cy2는 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 알콕시, (C1-C3)-알킬, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 니트로, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 멀티사이클릭 알크아릴이며, 여기서, 아릴은 알 킬 또는 하이드록시알킬에 의해 임의로 치환되며, 헤테로아릴은 알킬에 의해 임의로 치환되며;
(C) L1은 카복시 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되고 탄소수가 1 내지 약 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이거나,
L1은 -CH2-(C1-C5)할로알킬렌이거나,
L1은 하이드록시에 의해 임의로 치환되고 탄소수가 1 내지 약 7인 사이클로알킬렌이거나,
L1 및 Cy2는 함께 아릴사이클로알킬 또는 사이클로알킬아릴이며,
(D) R1은 (C1-C4)-알킬티오, Y4Y5N-; 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)-알콕시; 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬이며,
(E) L2는 결합, -O- 또는 -CH2-O-이며, 여기서,
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이며,
R6은 하이드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환된 알킬이며,
R7은 H 또는 알킬이며,
R8은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 할로겐에 의해 임의로 치환되며,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 또는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 카복시, 알콕시카보닐, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 멀티사이클릭 알크아릴에 의해 임의로 치환된 알킬이고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐 및 멀티사이클릭 알크아릴은 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬, 알콕시 또는 옥소에 의해 임의로 치환되거나,
Y1 및 Y2는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 O, S 및 NY3로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 질소-포함 3 내지 7-원 포화 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서, Y3은 수소 또는 알킬이며, 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 카복시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
Y4 및 Y5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C4)-알킬이고,
Z1은 C(=O)-N(R4), NR4 또는 S(O)n이며;
n은 0, 1 또는 2이며;
단, R1이 메톡시이고, L1이 -CH2-CH2-이며, L2가 결합이고, Cy2가 2,4-디클로로페닐인 경우, Cy1은 1-메틸-2-에틸옥시카보닐-인돌-5-일이 아니다.
본 발명의 다른 측면은 약리학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 알러지성 질환(예: 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식 또는 음식 알러지), 전신성 비만세포증(systemic mastocytosis), 전신성 비만세포 활성에 수반되는 질환들, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 기관지염, 두드러기, 습진, 가려움을 수반하는 질환(예: 아토피성 피부염 및 두드러기), 가려움증에 의해 수반되는 행동(예: 긁기 또는 때리기)의 결과로 2차로 발생되는 질환(예: 백내장, 망막 박리, 염증, 감염 및 수면 질환), 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관사고, 만성 류마티스성 관절염, 늑막염 및 궤양성 대장염 등을 포함하나 이로 한정되지 않는 PGD2-매개된 질환으로 고통을 받는 환자에게 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
위에서 사용되고, 본 발명의 설명을 통해서 사용된 바와 같이, 다른 언급이 없는 한 다음의 용어는 다음의 의미를 가지는 것으로 이해한다.
"아실"은 H-CO- 또는 (지방족 또는 사이클릴)-CO-를 의미한다. 선호되는 아실에는 저급 알킬을 포함하는 저급 알카노일을 포함한다. 아실의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일, 팔미토일, 아크릴로일, 프로피노일 및 사이클로헥실카보노일이 포함된다.
"지방족"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미한다.
"알케닐"은 탄소-탄소 이중결합을 가지고 2 내지 약 15개 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 의미한다. 선호되는 알케닐은 2 내지 약 12개 탄소원자를 가진다. 가장 선호되는 알케닐은 2 내지 약 4개 탄소원자를 가진다. 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 기가 선형 알케닐 쇄에 부착된 것을 분지쇄라고 한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄가 될 수 있는 약 2 내지 약 4개 탄소원자를 말한다. 알케닐의 예로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 사이클로헥실부테닐 및 데세닐이 포함된다.
"알콕시"는 알킬-O-를 의미한다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시가 포함된다.
"알콕시알킬렌"은 알킬-O-알킬렌을 말한다. 알콕시알킬렌의 예로는 메톡시메틸렌 및 에톡시메틸렌이 포함된다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO-를 말한다. 알콕시카보닐의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 t-부틸옥시카보닐이 포함된다.
"알킬"은 1 내지 약 20개 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 의미한다. 바람직한 알킬은 탄소수가 1 내지 약 12이다. 더욱 적절한 것은 저급 알킬이다. 분지쇄란 선형 알킬 쇄에 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 기가 부착된 것을 말한다. "저급 알킬"이란 직쇄 또는 분지쇄가 될 수 있는 선형 알킬 쇄에 1 내지 4개 탄소 원자를 말한다.
"알킬아미노"는 알킬-NH-를 말한다. 선호되는 알킬아미노는 (C1-C6)-알킬아미노이다. 알킬아미노의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다.
"알킬렌"은 1 내지 약 15개 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소를 의미한다. 선호되는 알킬렌은 1 내지 약 6개 탄소 원자를 가지는 저급 알킬렌이 된다. 알케닐렌의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌이 포함된다.
"알킬설피닐"은 알킬-SO-을 말한다. 선호되는 알킬설피닐은 (C1-C6)-알킬설피닐이다. 알킬설피닐기의 예로는 CH3-SO-가 포함된다.
"알킬설포닐"은 알킬-SO2-을 말한다. 선호되는 알킬설포닐은 (C1-C6)-알킬설포닐이다. 알킬설포닐의 예로는 CH3-SO2- 및 CH3CH2-SO2-이 포함된다.
"알킬티오"는 알킬-S-를 말한다. 알킬티오의 예로는 CH3-S-가 포함된다.
"알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고, 2 내지 약 15개 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 의미한다. 선호되는 알키닐은 2 내지 약 12개 탄소 원자를 가진다. 좀더 선호되는 알키닐은 2 내지 약 6개 탄소 원자를 가진다. 분지쇄는 선형 알키닐 쇄에 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬이 부착된 것을 말한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄가 될 수 있는 2 내지 약 4개의 탄소 원자의 선형 알키닐 쇄를 의미한다. 알키닐의 예로는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐, 헵티닐, 옥티닐 및 데시닐이 포함된다.
"아로일"은 아릴-CO-을 의미한다. 아로일의 예로는 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일이 포함된다.
"아릴"은 탄소수 약 6 내지 약 14의 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 말한다. 선호되는 아릴에는 탄소수가 약 6 내지 약 10이다. 아릴의 예로는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
"아릴알킬"은 아릴-알킬-을 의미한다. 선호되는 아릴알킬에는 (C1-C6)-알킬 잔기가 포함된다. 아릴알킬의 예로는 벤질, 2-펜에틸 및 나프틸렌메틸이 포함된다.
"아릴알콕시"는 아릴알킬-O-을 의미한다. 아릴알콕시의 예로는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시가 포함된다.
"아릴알콕시카보닐"은 아릴알킬-O-CO-을 의미한다. 아릴알콕시카보닐의 예로는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐이 포함된다.
"아릴알킬티오"는 아릴알킬-S-를 의미한다. 아릴알킬티오의 예로는 벤질티오가 포함된다.
"아릴사이클로알케닐"는 융합된 아릴 및 사이클로알케닐을 의미한다. 선호되는 아릴사이클로알케닐은 아릴이 페닐이고, 사이클로알케닐은 약 5 내지 약 7개의 고리 원자로 구성된 것이다. 아릴사이클로알케닐은 이러한 결합을 할 수 있는 사이클로알케닐 잔기의 임의 원자를 통하여 결합된다. 아릴사이클로알케닐의 예로는 1,2-디하이드로나프틸렌 및 인덴이 포함된다.
"아릴사이클로알킬"은 융합된 아릴 및 사이클로알킬을 말한다. 선호되는 아릴사이클로알킬은 아릴이 페닐이며, 사이클로알킬은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성된 것이다. 아릴사이클로알킬은 이러한 결합을 할 수 있는 사이클로알킬 잔기의 임의 원자를 통하여 결합된다. 아릴사이클로알킬의 예로는 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸렌이 포함된다.
"아릴헤테로사이클레닐"은 융합된 아릴 및 헤테로사이클레닐을 말한다. 선호되는 아릴헤테로사이클레닐은 아릴이 페닐이며, 헤테로사이클레닐은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성된 것이다. 아릴헤테로사이클레닐은 이러한 결합을 할 수 있는 헤테로사이클레닐 잔기의 임의 원자를 통하여 결합된다. 아릴헤테로사이클레닐의 헤테로사이클레닐 부분 앞에 붙는 접두사로서 아자, 옥사 또는 티오는 고리 원자로서 적어도 질소, 산소 또는 황원자가 있다는 것을 각각 나타낸다. 아릴헤테로사이클레닐의 질소 원자는 염기성 질소 원자가 될 수 있다. 아릴헤테로사이클레닐의 헤테로사이클레닐 부분의 질소 또는 황원자는 임의로 산화되어 이에 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드가 될 수 있다. 아릴헤테로사이클레닐의 예로는 3H-인돌리닐, 1H-2-옥소퀴놀릴, 2H-1-옥소이소퀴놀릴, 1,2-디-하이드로퀴놀리닐, 3,4-디하이드로퀴놀리닐, 1,2-디하이드로이소퀴놀리닐 및 3,4-디하이드로이소퀴놀리닐이 포함된다.
"아릴헤테로사이클릴"은 융합된 아릴 및 헤테로사이클릴을 말한다. 선호되는 헤테로사이클릴아릴은 아릴이 페놀이며, 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성된다. 아릴헤테로사이클릴은 이러한 결합을 할 수 있는 헤테로사이클릴 잔기의 임의 원자를 통하여 결합된다. 아릴헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 부분의 앞에 붙는 접두사로서 아자, 옥사 또는 티오는 고리 원자로서 적어도 질소, 산소 또는 황원자가 존재한다는 것을 말한다. 아릴헤테로사이클릴의 질소 원자는 염기성 질소원자가 될 수도 있다. 아릴헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 부분의 질소 또는 황원자는 임의로 산화되어 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드가 될 수 있다. 아릴헤테로사이클릴의 예로는 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1H-2,3-디하이드로이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로벤즈[f]이소인돌-2-일 및 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[g]-이소퀴놀린-2-일이 포함된다.
"아릴옥시"는 아릴-O-을 의미한다. 아릴옥시의 예로는 페녹시 및 나프톡시가 포함된다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-CO-을 의미한다. 아릴옥시카보닐의 예로는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐이 포함된다.
"아릴설피닐"은 아릴-SO-을 말한다. 아릴설피닐의 예로는 페닐설피닐 및 나프틸설피닐이 포함된다.
"아릴설포닐"은 아릴-SO2-을 의미한다. 아릴설포닐의 예로는 페닐설포닐 및 나프틸설포닐이 포함된다.
"아릴티오"는 아릴-S-를 말한다. 아릴티오의 예로는 페닐티오 및 나프틸티오가 포함된다.
"본 발명의 화합물" 및 등가의 표현은 여기에서 설명하는 화학식 I의 화합물을 포함하는데, 이들 표현에는 에스테르 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 및 용매 화합물, 예를 들면, 본원의 맥락에서 허용되는 수화물이 포함된다. 유사하게, 중간 생성물을 말할 때에는 이들의 청구 유무에 관계없이 이들의 염 및 용매화합물도 포함된다는 것을 의미한다.
"사이클로알케닐"은 약 3 내지 약 10개의 탄소원자, 적절하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소원자의 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 고리 시스템으로, 이때 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함한다. 이 고리 시스템의 적절한 고리에는 약 5 내지 약 6개의 고리 원자가 포함되는데, 이와 같은 적절한 고리 크기를 또한 "저급"이라 한다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알케닐에는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐이 포함된다. 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 예로 노르보르닐레닐이 있다.
"사이클로알케닐아릴"은 융합된 아릴 및 사이클로알케닐을 말한다. 선호되는 사이클로알케닐아릴은 아릴이 페닐이며, 사이클로알케닐은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성된 것이다. 사이클로알케닐아릴은 이와 같은 결합을 할 수 있는 아릴 잔기의 임의 원자를 통하여 결합을 한다. 사이클로알케닐아릴의 예로는 1,2-디하이드로나프틸렌 및 인덴이 포함된다.
"사이클로알케닐헤테로아릴"은 융합된 헤테로아릴 및 사이클로알케닐을 말한다. 선호되는 사이클로알케닐헤테로아릴은 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성되며, 사이클로알케닐은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성된 것이다. 사이클로알케닐헤테로아릴은 이와 같은 결합을 할 수 있는 헤테로아릴의 임의 원자를 통하여 결합을 이룬다. 사이클로알케닐헤테로아릴의 헤테로아릴 부분 앞에 붙는 접두사로서 아자, 옥사 또는 티오는 고리 원자로서 적어도 질소, 산소 또는 황원자가 존재한다는 것을 말한다. 사이클로알케닐헤테로아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자가 될 수도 있다. 사이클로알케닐헤테로아릴의 헤테로아릴 부분의 질소 원자가 임의로 산화되어 이에 상응하는 N-옥시드가 될 수 있다. 사이클로알케닐헤테로아릴의 예로는 5,6-디하이드로퀴놀릴, 5,6-디하이드로이소퀴놀릴, 5,6-디하이드로퀴녹살리닐, 5,6-디하이드로퀴나졸리닐, 4,5-디하이드로-1H-벤즈이미다졸릴 및 4,5-디-하이드로벤조옥사졸릴이 포함된다.
"사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소원자, 적절하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소원자의 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 포화된 고리 시스템이다. 선호되는 고리 시스템에는 약 5 내지 약 7개의 고리 원자가 포함되고, 이와 같은 선호되는 고리 시스템을 또한 "저급"이라 한다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다. 멀티사이클릭 사이클로알킬의 예로는 1-데칼린, 노르보르닐 및 아다만트-(1- 또는 2-)일이 포함된다.
"사이클로알킬아릴"은 융합된 아릴 및 사이클로알킬을 말한다. 선호되는 사이클로알킬아릴은 아릴이 페닐이며, 사이클로알킬은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성된 것이다. 사이클로알킬아릴은 이와 같은 결합을 할 수 있는 사이클로알킬 잔기의 임의 원자에 의해 결합된다. 사이클로알킬아릴의 예로는 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸렌이 포함된다.
"사이클로알킬렌"은 약 4 내지 약 8개의 탄소원자를 가지는 2가 사이클로알킬을 말한다. 선호되는 사이클로알킬렌은 고리 원자가 약 5 내지 약 7개이고, 이와 같은 선호되는 고리 시스템을 "저급"이라 한다. 사이클로알킬렌기 상의 결합 점에는 1,1-, 1,2-, 1,3- 또는 1,4-결합 패턴이 포함되고, 결합 점의 입체화학적 상관관계는 시스 또는 트란스가 된다. 모노사이클릭 사이클로알킬렌의 예로는 (1,1-, 1,2- 또는 1,3-)사이클로헥실렌 및 (1,1- 또는 1,2-)사이클로펜틸렌을 포함한다.
"사이클로알킬헤테로아릴"은 융합된 헤테로아릴 및 사이클로알킬을 말한다. 선호되는 사이클로알킬헤테로아릴은 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성되고, 사이클로알킬은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성된 것이다. 사이클로알킬헤테로아릴은 그러한 결합을 할 수 있는 헤테로아릴의 임의 원자를 통하여 결합을 하고 있다. 융합된 사이클로알킬헤테로아릴의 헤테로아릴 부분 앞에 붙는 접두사로서 아자, 옥사 또는 티오는 고리 원자로서 적어도 질소, 산소 또는 황원자가 각각 존재한다는 것을 나타낸다. 사이클로알킬헤테로아릴의 질소 원자는 염기성 질소원자가 될 수 있다. 사이클로알킬헤테로아릴의 헤테로아릴 부분의 질소 원자는 임의로 산화되어 이에 상응하는 N-옥시드가 될 수 있다. 사이클로알킬헤테로아릴의 예로는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸릴 및 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈옥사졸릴이 포함된다.
"사이클릴"는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐을 의미한다.
"디알킬아미노"는 (알킬)2-N-를 말한다. 선호되는 디알킬아미노는 (C1-C6알킬)2-N-이다. 디알킬아미노기의 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노가 포함된다.
"할로" 또는 "할로겐"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 말한다. 선호되는 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다.
"할로알콕시"는 1 내지 3개의 할로 기에 의해 치환된 알콕시를 말한다. 선호되는 것은 1 내지 3개의 할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시이다. 가장 선호되는 것은 하나의 할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시이다.
"할로알킬"은 1 내지 3개의 할로 기에 의해 치환된 알킬을 말한다. 선호되는 할로알킬은 1 내지 3개의 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬이다. 가장 선호되는 것으로는 하나의 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬이다.
"할로알킬렌"은 1 내지 3개의 할로 기에 의해 치환된 알킬렌을 말한다. 선호되는 할로알킬렌은 1 내지 3개의 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬렌이다. 가장 선호되는 것은 하나의 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬이다. 할로알킬렌의 예로는 -CHF-, -CF2-, -CH2-CHF- 및 -CH2-CF2-가 포함된다.
"헤테로아로일"는 헤테로아릴-CO-을 말한다. 헤테로아로일의 예로는 티오페노일, 니코티노일, 피롤-2-일카보닐, 1-나프토일, 2-나프토일 및 피리디노일이 포함된다.
"헤테로아릴"는 약 5 내지 약 14개 탄소 원자의 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리 시스템으로, 이때 고리 시스템의 하나 이상 탄소 원자는 탄소가 아닌 다른 헤테로 원자(들), 예를 들면, 질소, 산소 또는 황이다. 적절하게는 방향족 고리 시스템에는 탄소수가 약 5 내지 약 10이고, 헤테로 원자가 1 내지 3개이다. 고리 시스템의 고리 크기로 가장 선호되는 것은 고리 원자가 약 5 내지 약 6개이다. 헤테로아릴의 앞에 붙는 접두사로서 아자, 옥사 또는 티오는 고리 원자로서 적어도 질소, 산소 또는 황원자가 존재한다는 것을 나타낸다. 헤테로아릴의 질소원자는 염기성 질소 원자가 될 수 있고, 이들은 임의로 산화되어 상응하는 N-옥시드가 될 수 있다. 헤테로아릴이 하이드록시기에 의해 치환되는 경우에, 여기에는 상응하는 호변체가 포함될 수 있는데, 이때 하이드록시 치환된 헤테로아릴이 이와 같은 능력을 가진다. 헤테로아릴의 예로는 피라지닐, 티에닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 퓨라자닐, 피롤릴, 1,2,4-티아다아졸릴, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조퓨라자닐, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 티에노피리딜, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤즈티아졸릴, 퓨라닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴이 포함된다.
"헤테로아릴알킬"는 헤테로아릴-알킬-을 의미한다. 선호되는 헤테로아릴알킬에는 C1-4알킬 잔기가 포함된다. 헤테로아릴알킬의 예로는 테트라졸-5-일메틸이 포함된다.
"헤테로아릴알콕시"은 헤테로아릴-알킬-O-를 말한다.
"헤테로아릴알콕시카보닐"은 헤테로아릴알킬-O-CO-을 말한다.
"헤테로아릴사이클로알케닐"는 융합된 헤테로아릴 및 사이클로알케닐을 말한다. 선호되는 헤테로아릴사이클로알케닐은 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자들로 구성되고, 사이클로알케닐이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자들로 구성된 것이다. 헤테로아릴사이클로알케닐은 그러한 결합이 가능한 사이클로알케닐의 임의 원자를 통하여 결합을 형성한다. 헤테로아릴사이클로알케닐의 헤테로아릴 부분 앞에 붙는 접두사로서 아자, 옥사 또는 티오는 고리 원자로서 적어도 질소, 산소 또는 황원자가 존재한다는 것을 말한다. 헤테로아릴사이클로알케닐의 질소원자는 염기성 질소 원자가 될 수 있다. 헤테로아릴사이클로알케닐의 헤테로아릴 부분의 질소 원자는 임의로 산화되어 이에 상응하는 N-옥시드가 될 수 있다. 헤테로아릴사이클로알케닐에는 5,6-디하이드로퀴놀릴, 5,6-디하이드로이소퀴놀릴, 5,6-디하이드로퀴녹살리닐, 5,6-디하이드로퀴나졸리닐, 4,5-디하이드로-1H-벤즈이미다졸릴 및 4,5-디하이드로벤즈옥사졸릴이 포함된다.
"헤테로아릴사이클로알킬"은 융합된 헤테로아릴과 사이클로알킬을 말한다. 적절한 헤테로아릴사이클로알킬은 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성되며, 사이클로알킬은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성된 것이다. 헤테로아릴사이클로알킬은 그러한 결합을 형성할 수 있는 사이클로알킬의 임의 원자를 통하여 결합을 형성한다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부분 앞에 붙는 접두사로서 아자, 옥사 또는 티오는 고리 원자로서 적어도 질소, 산소 또는 황이 존재한다는 것을 말한다. 헤테로아릴사이클로알킬의 질소 원자는 염기성 질소 원자가 될 수 있다. 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부분의 질소 원자는 임의로 산화되어 이에 상응하는 N-옥시드가 될 수 있다. 헤테로아릴사이클로알킬의 예로는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라-하이드로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸릴 및 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈옥사졸릴이 포함된다.
"헤테로아릴헤테로사이클레닐"은 융합된 헤테로아릴 및 헤테로사이클레닐을 말한다. 적절한 헤테로아릴헤테로사이클레닐은 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성되고, 헤테로사이클레닐은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성된다. 헤테로아릴헤테로사이클레닐은 그러한 결합을 할 수 있는 헤테로사이클레닐의 원자를 통하여 결합을 형성한다. 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클레닐의 앞부분에 붙는 접두사로서 아자, 옥사 또는 티오는 고리 원자로서 적어도 질소, 산소 또는 황원자가 존재한다는 것을 의미한다. 헤테로아릴아자헤테로사이클레닐의 질소 원자는 염기성 질소 원자가 될 수 있다. 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴 부분의 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 이에 상응하는 N-옥시드가 될 수 있다. 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 질소 또는 황원자는 임의로 산화되어 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드가 될 수 있다. 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 예로는 7,8-디하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2-디하이드로[2,7]-나프티리디닐, 6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 1,2-디하이드로-1,5-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,6-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,7-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,8-나프티리디닐 및 1,2-디하이드로-2,6-나프티리디닐이 포함된다.
"헤테로아릴헤테로사이클릴"은 융합된 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴을 말한다. 선호되는 헤테로아릴헤테로사이클릴은 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성되고, 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성된다. 헤테로아릴헤테로사이클릴은 그러한 결합을 할 수 있는 헤테로사이클릴의 원자를 통하여 결합을 이룬다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 일부 앞에 붙는 접두사로서 아자, 옥사 또는 티오는 고리원자로서 적어도 질소, 산소 또는 황원자가 존재한다는 것을 말한다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자가 될 수 있다. 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴의 질소 또는 황원자는 임의로 산화되어 이에 상응하는 N-옥시드가 될 수 있다. 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 질소 또는 황원자는 임의로 산화되어 이에 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드가 될 수 있다. 헤테로아릴헤테로사이클릴의 예로는 2,3-디하이드로-1H-피롤[3,4-b]퀴놀린-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,7]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,6]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라-하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[4,3-b]인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라-하이드로아제피노[4,3-b]인돌-3-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-2-일, 5,6,7,8-테트라-하이드로[1,7]나프티리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로[2,7]나프티리딜, 2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 3,4-디하이드로-2H-1-옥사[4,6]디아자나프탈레닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 6,7-디하이드로[5,8]디아자나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,5]-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,6]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,8]나프티리디닐 및 1,2,3,4-테트라-하이드로[2,6]나프티리디닐이 포함된다.
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O-을 의미한다. 헤테로아릴옥시의 예로는 피리딜옥시가 포함된다.
"헤테로사이클레닐"는 탄소수 약 3 내지 약 10의 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 말하는데, 이때 고리 시스템의 탄소원자중 하나 이상은 탄소 이외의 헤테로 원자(들)이며, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황원자가 될 수 있고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 포함한다. 바람직하게는 비-방향족 고리 시스템에는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자와 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 고리 시스템의 고리들의 가장 적절한 고리 크기는 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 포함하고, 이와 같은 선호되는 고리 크기를 "저급"이라고 한다. 헤테로사이클레닐 앞에 붙는 접두사로서 아자, 옥사 또는 티오는 고리 원자로서 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 존재한다는 것을 말한다. 헤테로사이클레닐의 질소 원자는 염기성 질소 원자가 될 수 있다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황원자는 임의로 산화되어 이에 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드가 될 수 있다. 모노사이클릭 아자헤테로사이클레닐에는 1,2,3,4-테트라하이드로하이드로피리딘, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라-하이드로피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐 및 2-피라졸리닐이 포함된다. 옥사헤테로사이클레닐에는 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로퓨라닐 및 플루오로디하이드로-퓨라닐이 포함된다. 멀티사이클릭 옥사헤테로사이클레닐은 7-옥사바이사이클로[2.2.1]펩테닐이다. 모노사이클릭 티오헤테로사이클레닐의 예에는 디하이드로티오페닐 및 디하이드로티오피라닐이 포함된다.
"헤테로사이클레닐아릴"는 융합된 아릴 및 헤테로사이클레닐을 의미한다. 선호되는 헤테로사이클레닐아릴은 아릴이 페닐이며, 헤테로사이클레닐은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성된 것이다. 헤테로사이클레닐아릴은 그러한 결합을 형성할 수 있는 아릴의 임의 원자를 통하여 결합을 형성한다. 융합된 헤테로사이클레닐아릴의 헤테로사이클레닐 앞에 붙는 접두사로서 아자, 옥사 또는 티오는 고리 원자로서 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 존재한다는 것을 의미한다. 헤테로사이클레닐아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자가 될 수 있다. 헤테로사이클레닐아릴의 헤테로사이클레닐 부분의 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 이에 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드가 될 수 있다. 헤테로사이클레닐아릴의 예로는 3H-인돌리닐, 1H-2-옥소퀴놀릴, 2H-1-옥소이소퀴놀릴, 1,2-디-하이드로퀴놀리닐, 3,4-디하이드로퀴놀리닐, 1,2-디하이드로이소퀴놀리닐 및 3,4-디하이드로이소퀴놀리닐이 포함된다.
"헤테로사이클레닐헤테로아릴"은 융합된 헤테로아릴 및 헤테로사이클레닐을 말한다. 선호되는 헤테로사이클레닐헤테로아릴은 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성되고, 헤테로사이클레닐은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성된다. 헤테로사이클레닐헤테로아릴은 그러한 결합을 할 수 있는 헤테로아릴의 임의 원자를 통하여 결합을 형성한다. 헤테로사이클레닐헤테로아릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클레닐 앞에 붙는 접두사로서 아자, 옥사 또는 티오는 고리 원자로서 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 존재한다는 것을 의미한다. 아자헤테로사이클레닐헤테로아릴의 질소는 염기성 질소원자가 될 수 있다. 헤테로사이클레닐헤테로아릴의 헤테로아릴 부분의 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 상응하는 N-옥시드가 될 수 있다. 헤테로사이클레닐헤테로아릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부분의 질소 또는 황원자는 임의로 산화되어 이에 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드가 된다. 헤테로사이클레닐헤테로아릴의 예로는 7,8-디하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2-디하이드로[2,7]-나프티리디닐, 6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 1,2-디하이드로-1,5-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,6-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,7-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,8-나프티리디닐 및 1,2-디하이드로-2,6-나프티리디닐이 포함된다.
"헤테로사이클릴"는 약 3 내지 약 10개 탄소원자로 된 비-방향족 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리 시스템으로, 고리 시스템의 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 헤테로 원자(들), 예를 들면, 질소, 산소 또는 황이다. 적절하게는 고리 시스템에는 탄소수가 약 5 내지 약 10이고, 헤테로 원자가 약 1 내지 3개이다. 고리 시스템의 선호되는 고리 크기는 고리 원자가 약 5 내지 약 6개이고, 이러한 선호되는 고리 크기를 "저급"이라고 한다. 헤테로사이클릴 앞에 붙는 접두사로서 아자, 옥사 또는 티오는 고리 원자로서 적어도 질소, 산소 또는 황원자가 존재한다는 것을 말한다. 헤테로사이클릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자가 될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황원자는 임의로 산화되어 이에 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드가 된다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 예로는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, THF-일, 테트라하이드로티오페닐 및 테트라하이드로티오피라닐이 포함된다.
"헤테로사이클릴아릴"은 융합된 아릴 및 헤테로사이클릴을 말한다. 선호되는 헤테로사이클릴아릴은 아릴이 페닐이며, 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성된다. 헤테로사이클릴아릴은 그러한 결합을 형성할 수 있는 아릴 잔기의 임의 원자를 통하여 결합을 형성한다. 헤테로사이클릴아릴의 헤테로사이클릴 부분 앞에 접두사로서 붙는 아자, 옥사 또는 티오는 고리 원자로서 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 존재한다는 것을 말한다. 헤테로사이클릴아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자가 될 수 있다. 헤테로사이클릴아릴의 헤테로사이클릴 부분의 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 이에 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드가 될 수 있다. 헤테로사이클릴아릴의 예로는 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1H-2,3-디하이드로이소인돌-2-일 및 2,3-디하이드로벤즈[f]이소인돌-2-일 및 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[g]-이소퀴놀린-2-일을 포함한다.
"헤테로사이클릴헤테로아릴"는 융합된 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴을 의미한다. 선호되는 헤테로사이클릴헤테로아릴은 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성되고, 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성된 것이다. 헤테로사이클릴헤테로아릴은 그러한 결합을 할 수 있는 헤테로사이클릴의 임의 원자를 통하여 결합된다. 헤테로사이클릴헤테로아릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 앞에 붙는 접두사로서 아자, 옥사 또는 티오는 고리 원자로서 적어도 질소, 산소 또는 황원자가 존재한다는 것을 정의한다. 헤테로사이클릴헤테로아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자가 될 수 있다. 헤테로사이클릴헤테로아릴의 헤테로아릴 부분의 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 이에 상응하는 N-옥시드가 될 수 있다. 헤테로사이클릴헤테로아릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 부분에 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 이에 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드가 될 수 있다. 헤테로사이클릴헤테로아릴의 예로는 2,3-디하이드로-1H-피롤[3,4-b]퀴놀린-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,7]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,6]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라-하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[4,3-b]인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라-하이드로아제피노[4,3-b]인돌-3-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-2-일, 5,6,7,8-테트라-하이드로[1,7]나프티리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로[2,7]나프티리딜, 2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 3,4-디하이드로-2H-1-옥사[4,6]디아자나프탈레닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 6,7-디하이드로[5,8]디아자나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,5]-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,6]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,8]나프티리디닐 및 1,2,3,4-테트라-하이드로[2,6]나프티리디닐이 포함된다.
"하이드록시알킬"은 HO-알킬렌-을 말한다. 하이드록시알킬의 예로는 HO-CH2- 및 HO-CH2-CH2-가 포함된다.
"멀티사이클릭 알크아릴"은 포화 또는 불포화될 수 있는 하나 이상의 비-방향족 고리에 융합된 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 멀티사이클릭 고리 시스템을 의미하는 것으로, 이때 고리 시스템에는 질소, 산소 또는 황과 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다. 멀티사이클릭 알크아릴의 예로는 아릴사이클로알케닐, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클레닐, 아릴헤테로사이클릴, 사이클로알케닐아릴, 사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클레닐, 헤테로아릴헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐아릴, 헤테로사이클레닐헤테로아릴, 헤테로사이클릴아릴 및 헤테로사이클릴헤테로아릴이 포함된다. 선호되는 멀티사이클릭 알크아릴 기는 하나의 비-방향족 고리에 융합된 하나의 방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭 고리로, 고리 시스템에는 질소, 산소 또는 황과 같은 하나 이상의 헤테로 원자가 포함된다.
"환자"에는 사람과 다른 포유류가 포함된다.
여기에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 본 발명의 화합물의 프로드럭을 말하는 것으로, 의학적 판단 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 적절한 이익/위험 비율의 알러지성 반응을 가진 환자의 조직과 접촉하는데 사용하기에 적절하고, 본 발명 화합물의 의도된 용도에 효과적인 것을 말한다. "프로드럭"은 예를 들면 생체내에서 혈액 중 가수분해에 의해 본원 발명의 모 화합물로 전환되는 화합물을 말한다. 생체내에서 대사적 절단에 의해 신속하게 변형될 수 있는 작용 기는 본원 발명의 화합물의 카복실기와 반응성인 일군을 형성한다. 여기에는 알카노일(예: 아세틸, 프로파노일, 부타노일 등)와 같은 기, 비치환된 및 치환된 아로일(예: 벤조일 및 치환된 벤조일), 알콕시카보닐(예: 에톡시카보닐), 트리알킬실릴(예: 트리메틸 및 트리에틸실릴) 및 디카복실산과 형성된 모노에스테르(예: 숙시닐)가 포함되나 이에 국한시키지는 않는다. 본 발명의 화합물의 대사적으로 절단가능한 기는 생체내 절단되는 것이 용이하기 때문에, 이와 같은 기들을 가진 화합물은 프로드럭으로 작용한다. 대사적으로 절단가능한 기를 가진 화합물은 대사적으로 절단가능한 기의 존재로 인하여 모 화합물에 부여되는 흡수율 및(또는) 용해도의 증가 결과로서 생체 이용성이 개선될 수 있다는 장점을 가진다. 심도있는 내용은 본 명세서 내에서 참조문헌으로 인용되는 문헌에 기술되어 있다[참조: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K. Widder et al., ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged, ed., Chapter 5; "Design and Applications of Prodrugs" 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, 1-38, (1992); J. Pharm. Sci., 77, 285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, 14 A. C. S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987].
"에스테르 프로드럭"이란 생체에서 대사적 수단(예: 가수분해)에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 하이드록시기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 에스테르는 생체내에서 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다. 대안으로 카복시기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 에스테르는 생체내에서 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다. 에스테르 프로드럭의 예는 다음과 같다:
Figure 112007035782220-PCT00002
3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산, 1-에톡시카보닐옥시-에틸 에스테르 및 이의 거울상이성체;
Figure 112007035782220-PCT00003
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산, 1-에톡시카보닐옥시-에틸 에스테르 및 이의 거울상이성체;
Figure 112007035782220-PCT00004
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산, 2-디메틸아미노-에틸 에스테르; 및
Figure 112007035782220-PCT00005
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산, 메틸 에스테르.
"약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명 화합물의 비-독성, 무기 및 유기 산 첨가염 또는 염기 첨가 염을 말한다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 동일 반응계 내에서 제조할 수 있다.
N-옥시드의 예는 다음과 같다":
Figure 112007035782220-PCT00006
[2-메톡시-6-(1-옥시-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민.
"용매화합물"이란 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적인 연합을 의미한다. 이와 같은 물리적인 연합에는 수소 결합이 포함된다. 특정 경우에, 용매화합물은 결정형 고체의 결정 격자내에 하나 이상의 용매 분자가 결합되어 있을 때 분리될 수도 있다. "용매화합물"에는 용액-상 및 분리가능한 용매화물이 모두 포함된다. 대표적인 용매화합물에는 수화물, 에탄올화물 및 메탄올화물이 포함된다.
하이드록시기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 적절한 에스테르는 예를 들면, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 퓨마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-b-하이드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 사이클로헥실술파메이트 및 퀴네이트가 있다.
카복시기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 적절한 에스테르는 예를 들면 문헌[참조: F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379]에서 설명하는 것이 될 수 있다.
하이드록시기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 에스테르의 특별하게 유용한 종류는 문헌[참조: Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, pages 2503-2507]에서 설명하는 것에서 선택된 산 잔기로부터 형성될 수 있으며, 치환된 (아미노메틸)-벤조에이트, 예를 들면, 2개의 알킬 기가 서로 연결되고/되거나 산소 원자 또는 임의로 치환된 질소 원자, 예를 들면, 알킬화된 질소 원자에 의해 차단될 수 있는 디알킬아미노-메틸벤조에이트, 좀더 특이적으로 (모르폴리노-메틸)벤조에이트, 예를 들면, 3- 또는 4-(모르폴리노메틸)-벤조에이트 및 (4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트, 예를 들면, 3- 또는 4-(4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트가 있다.
본 발명의 화합물 중 일부는 염기성으로, 이들 화합물은 유리 염기 형태 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 첨가염으로 유용하게 사용된다.
산 첨가 염은 사용에 좀더 편리한 형태이고, 실제로 이와 같은 염 형태의 사용은 유리 염기 형태와 같다. 산 첨가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산에는 유리 염기와 배합하는 경우, 약제학적으로 허용되는 염을 만드는 것이 적절한데, 즉, 염의 음이온이 염의 약리학적 약량에서 환자에 비-독성이어야 하고, 유리 염기의 고유의 유익한 억제 효과가 음이온에 의해 기인되는 부작용에 의해 방해받지 않아야 한다. 이와 같은 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하기는 하지만, 염이 정제 또는 동정을 위한 목적으로만 만들어지거나 이온 교환 과정에 의해 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 있어서, 중간생성물로서만 사용되는 경우에 특정 염이 중간생성물로서만 바람직한 경우에도 모든 산 첨가 염이 유리 염기 형의 공급원으로 유용하다. 특히, 산 첨가 염은 유리 염기 형의 정제된 화합물과 적절한 유기 또는 무기 산과 별도 반응시키고, 형성된 염을 분리하는 방법으로 만들 수도 있다. 본 발명의 범위내에 약제학적으로 허용되는 염에는 무기 산 및 유기 산에서 유도된 것들도 포함된다. 예를 들면, 산 첨가 염에는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세테이트, 옥살레이트, 발레이트, 올레이트, 팔미테이트, 퀴네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 붕산염, 벤조산염, 락테이트, 인산염, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 퓨마레이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 술파메이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루일타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 사이클로헥실술파메이트 및 라우릴술포네이트가 포함된다[참조: S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical salts," J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977), 본 명세서 내에서 참조문헌으로 인용됨].
본 발명의 화합물이 산 잔기에 의해 치환된 경우에, 염기 첨가 염이 형성될 수 있고, 이는 단순히 사용에 더 편리할 수 있으며 실제로 이 염을 사용하는 것과 유리 산 형태를 사용하는 것은 실제 동일하다. 염기 첨가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 염기는 유리 산과 배합되는 경우 약제학적으로 허용되는 염을 만드는 것으로 즉, 염의 양이온이 염의 약리학적 약량 범위내에서 환자에 비독성이며, 유리 염기의 고유의 유익한 억제 효과가 양이온에 의한 부작용에 의해 방해받지 않는 것들이 된다. 염기 첨가 염은 산 형태의 정제된 화합물을 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염에서 유도된 적절한 유기 또는 무기 염기와 별도로 반응시키고, 형성된 염을 분리하는 과정으로 만들 수 있다. 염기 첨가 염은 약제학적으로 허용되는 금속 및 아민염을 포함한다. 적절한 금속 염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네숨 및 알루미늄 염이 포함된다. 나트륨 및 칼륨 염이 선호된다. 적절한 무기 염기 첨가 염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘 또는 수산화아연 등을 포함하는 금속 염기로부터 만든다. 적절한 아민 염기 첨가 염은 안정적인 염을 형성하는데 충분한 염기성을 가지는 아민으로부터 만들 수 있는데, 아민에는 독성이 낮고 의료용으로 사용가능성 때문에 의학에서 흔히 사용되는 아민이 포함된다. 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록시드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에페나민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산 예를 들면, 리신, 아르기닌 및 디사이클로헥실아민.
활성 화합물 자체가 유용할 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 염도 화합물의 정제 목적에 유용한데, 예를 들면, 당분야의 숙련자들에게 공지된 기술을 사용하여 모 화합물, 부산물 및(또는) 출발 물질과 염 사이에 용해도 차이를 연구하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물에는 비대칭 중심이 포함될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이와 같은 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 배위가 될 수 있다. 당업자는 본 발명의 특정 화합물이 기하학적 이성체를 나타낼 수 있다는 것을 인지할 것이다. 본 발명에는 상기 화학식 I의 화합물의 기하 이성제, 입체이성체 및 라세믹 혼합물을 포함하는 이의 혼합물이 포함된다는 것으로 이해해야 한다. 이와 같은 이성체는 공지의 방법을 사용 또는 채택하여 혼합물로부터 분리될 수 있다. 키랄 크로마토그래피 기술은 혼합물로부터 이성체를 분리하는 한 가지 수단이 된다. 키랄 재결정화 기술은 혼합물로부터 이성체를 분리하는 또 다른 수단으로서 시도될 수 있다. 개별 이성체 혼합물은 경우에 따라 키랄 전구물질을 사용하여 만들 수도 있다.
본 발명의 적절한 화합물의 좀더 상세한 설명에 대해서, 본 발명의 한 구체예는 R1이 아미노, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, 에틸, 메틸티오, 메틸아미노 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시인 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy1이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 Cy1 치환체 기에 의해 임의로 치환된 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조티아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 1H-벤조트리아졸릴, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥사닐, 2,3-디하이드로-벤조퓨라닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 2-옥소-1H-피리디닐, 페닐, 피라졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 티에닐 또는 피페리디닐인 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy1이 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 Cy1 치환체 기에 의해 임의로 치환된 페닐, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 1H-벤조트리아졸-6-일, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 이미다졸-1-일, 1H-인다졸-6-일, 인돌린-5-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 이소퀴놀린-5-일, 이속사졸-4-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 옥사졸-5-일, 2-옥소-1H-피리딘-5-일, 페닐, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 티아졸-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-8-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일 또는 피페리딘-1-일인 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy2가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 알콕시, (C1-C3)-알킬, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 니트로, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 페닐, 사이클로헥세닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 2,3-디하이드로-벤조퓨라닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 벤조[b]티오페닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소크로마닐, 페닐, 나프탈레닐, 피리딜 또는 티에닐이고, 여기서, 아릴이 알킬 또는 하이드록시알킬에 의해 임의로 치환되며, 헤테로아릴이 알킬에 의해 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy2가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 알콕시, (C1-C3)-알킬, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 니트로, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 페닐, 사이클로헥스-1-에닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조퓨란-6-일, 2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 이미다졸-4-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-5-일, 나프탈렌-2-일, 이소크로만-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 또는 티엔-2-일이며, 여기서, 아릴이 알킬 또는 하이드록시알킬에 의해 임의로 치환되며, 헤테로아릴이 알킬에 의해 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 L1이 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(OH)-, -CH(CO2H)-CH2-, -CH2-CF2-,
Figure 112007035782220-PCT00007
,
Figure 112007035782220-PCT00008
또는
Figure 112007035782220-PCT00009
인 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 L1 및 Cy2가 함께 인단-1-일 또는 인단-2-일인 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 L1이 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 L1이 -CH2-CF2-인 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy1이 비치환된 페닐, 또는 아실, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시, 시아노, 할로, 헤테로아로일, 헤테로사이클레닐, 하이드록시, 니트로, R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2N-, Y1Y2NC(=O)-, Y1Y2NC(=O)-O-, Y1Y2NSO2-, Y1Y2N-C(=O)-(C1-C6)-알킬렌-Z1-, 알킬-C(=O)-N(R5)-SO2-, 알킬-O-C(=O)-N(R5)-, 알킬-O-C(=O)-N(R5)-SO2-, 알킬-O-N(R5)-C(=O)-, 알킬-O-N(R5)-SO2-, 알킬-SO2-N(R5)-C(=O)-, 아릴-SO2-N(R5)-C(=O)-, 알킬-SO2-N(R5)-, R6-C(=O)-N(R5)- 또는 알킬-NH-C(=O)-NH-;
동일하거나 상이한 1 내지 3개의 카복시 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 알콕시; 또는
동일하거나 상이한 1 내지 3개의 할로겐, 카복시, 아릴, 헤테로아릴, 멀티사이클릭 알크아릴, 시아노, 하이드록시, Y1Y2N-, H2N-C(=NH)-NH-O-, R6-C(=O)-N(R5)-, R6-N(R5)-C=O)-, 알킬-O-C(=O)-N(R5)-, 알킬-SO2-N(R5)-, R8-SO2-N(R5)-C(=O)-, H2N-C(=NH)-NH-O-; 또는 카복시 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 알콕시에 의해 임의로 치환된 알킬로 이루어진 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체 기에 의해 치환된 페닐이고, 여기서, 치환체 기에서 아릴 또는 헤테로아릴 잔기가 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐 또는 R8-SO2-N(R5)-C(=O)-에 의해 임의로 치환되며, 치환체 기에서 헤테로사이클레닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴 잔기가 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐, R8-SO2-N(R5)-C(=O)- 또는 옥소에 의해 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy1이 각각 저급 알카노일, 저급 알콕시, 카복시, 시아노, 할로겐, R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2N-, Y1Y2NC(=O)-, 헤테로아릴; 또는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 할로겐, 카복시, 헤테로아릴, 하이드록시 또는 Y1Y2N-에 의해 임의로 치환된 저급 알킬로 이루어진 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체 기에 의해 임의로 치환된 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 1H-벤조트리아졸-6-일, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 이미다졸-1-일, 1H-인다졸-6-일, 인돌린-5-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 이소퀴놀린-5-일, 이속사졸-4-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 옥사졸-5-일, 2-옥소-1H-피리딘-5-일, 페닐, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 티아졸-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-8-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일 또는 피페리딘-1-일이며, 여기서, 치환체 기에서 헤테로아릴 잔기가 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy1이 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 포르밀, 아세틸, 메톡시, 카복시, 시아노, 클로로, 메틸, -CHF2-, 옥사졸-5-일, 테트라졸-5-일, HO2C-CH2-, HOCH2-, HO-CH(CH3)-, H-C(=N-OH)-, H-C(=N-OCH3)-, CH3-C(=N-OH)-, CH3-C(=N-OCH3)-, H2N-CH2-, CH3NHCH2-, CH3OCH2CH2NHCH2-, CH3NH-C(=O)-,
Figure 112007035782220-PCT00010
,
Figure 112007035782220-PCT00011
,
Figure 112007035782220-PCT00012
,
Figure 112007035782220-PCT00013
,
Figure 112007035782220-PCT00014
또는
Figure 112007035782220-PCT00015
에 의해 임의로 치환된 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 1H-벤조트리아졸-6-일, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 이미다졸-1-일, 1H-인다졸-6-일, 인돌린-5-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 이소퀴놀린-5-일, 이속사졸-4-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 옥사졸-5-일, 2-옥소-1H-피리딘-5-일, 페닐, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 티아졸-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-8-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일 또는 피페리딘-1-일인 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy1이 페닐, 또는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 포르밀, 아세틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복시, CH3O-CH=CH-, CH3-SO-, CH3SO2-, CH3CH2SO2-, HO2C-CH2-O-, HO2C-C(CH3)2-O-,
Figure 112007035782220-PCT00016
, 5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 3-메틸-이소옥사졸-5-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-온, 옥사졸-5-일, 테트라졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일메틸, 1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸,
Figure 112007035782220-PCT00017
,
Figure 112007035782220-PCT00018
, 3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-온, H-C(=N-OH)-, CH3-C(=N-OH)-, H2N-, (CH3)2N-,
Figure 112007035782220-PCT00019
,
Figure 112007035782220-PCT00020
, CH3OCH2CH2NH-,
Figure 112007035782220-PCT00021
, HOCH2CH2NH-,
Figure 112007035782220-PCT00022
,
Figure 112007035782220-PCT00023
,
Figure 112007035782220-PCT00024
,
Figure 112007035782220-PCT00025
, HO2C-CF2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-C(CH3)2-, PhCH2SO2NHC(=O)-C(CH3)2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-CF2-, H2N-C(=O)-, CH3NHC(=O)-, (CH3)2NC(=O)-, (CH3)2NCH2CH2NH-C(=O)-, HO2CCH2NH-C(=O)-, HO2CCH(CH3)NH-C(=O)-, HO2CCH(CH{CH3}2)NH-C(=O)-, HO2CCH(CH2CH{CH3}2)NH-C(=O)-,
Figure 112007035782220-PCT00026
,
Figure 112007035782220-PCT00027
,
Figure 112007035782220-PCT00028
,
Figure 112007035782220-PCT00029
,
Figure 112007035782220-PCT00030
, CH3CH2NH-C(=O)-O-, H2N-SO2-, CH3NHSO2-, CH3CH2NHSO2-, (CH3)2CHNH-SO2-, CH3CH2NH-C(=O)-CH2-O-, (CH3)2CHNH-C(=O)-CH2-O-, (CH3)2NCH2CH2NH-C(=O)-C(CH3)2-O-, CH3-C(=O)-NH-SO2-, CH3CH2-O-C(=O)-NH-, CH3-O-C(=O)-NH-SO2-, CH3-O-N(CH3)-C(=O)-, CH3-O-NH-SO2-, CH3-SO2-NH-C(=O)-, CH3-SO2-N(CH3)-C(=O)-,
Figure 112007035782220-PCT00031
, CH3-SO2-NH-, CH3-C(=O)-NH-, CH3O-CH2-C(=O)-NH-, CH3CH2NH-C(=O)-NH-, HO2C-CH2CH2-, HO2C-CH(CH3)-, HO2C-C(CH3)2-, HO2C-CH2-O-CH2-, 벤질, NC-CH2-,
Figure 112007035782220-PCT00032
,
Figure 112007035782220-PCT00033
,
Figure 112007035782220-PCT00034
, HOCH2-, HOCH2CH2-, HO-CH(CH3)-, HO-C(CH3)2-, H2NCH2-, (CH3)2NCH2CH2NHCH2-, HO2C-CH(CH2Ph)-NHCH2-, HO2C-CH(CH2OH)-NHCH2-,
Figure 112007035782220-PCT00035
,
Figure 112007035782220-PCT00036
,
Figure 112007035782220-PCT00037
,
Figure 112007035782220-PCT00038
,
Figure 112007035782220-PCT00039
,
Figure 112007035782220-PCT00040
, H2N-C(=NH)-NH-O-CH2-, CH3OCH2-C(=O)-NH-CH2-, HOCH2-NH-C(=O)-CH2-, CH3-C(=O)-NH-CH2-, CH3-C(=O)-NH-CH2CH2-, HOCH2CH2-NH-C(=O)-CH2CH2-, CH3-O-C(=O)-NH-CH2-, CH3SO2-NH-CH2-, H2N-C(=NH)-NH-O-CH2-,
Figure 112007035782220-PCT00041
또는
Figure 112007035782220-PCT00042
에 의해 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy2가 사이클로헥스-1-에닐인 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy2가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 알콕시, (C1-C3)-알킬, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 니트로, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐이고, 여기서, 아릴이 알킬 또는 하이드록시알킬에 의해 임의로 치환되며, 헤테로아릴이 알킬에 의해 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy2가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, F2HCO-, F3CO-, F3C-, 아미노, H2N-SO2-, 시아노, 하이드록시, 니트로 또는 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일에 의해 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐인 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy2가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 알콕시, 할로 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-5-일, 이미다졸-4-일, 1H-인돌-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 또는 티엔-2-일인 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 L2가 결합인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 화학식 II의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
Figure 112007035782220-PCT00043
위의 화학식 II에서,
Cy1 및 Cy2는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy1이 페닐, 또는 아실, 알킬설포닐, 카복시, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 하이드록시, 헤테로사이클릴, R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2N-, Y1Y2NC(=O)-, Y1Y2NC(=O)-O-, Y1Y2N-SO2-, Y1Y2N-C(=O)-(C1-C6)-알킬렌-Z1-, 알킬-C(=O)-N(R5)-SO2-, 알킬-O-C(=O)-N(R5)-SO2-, 알킬-O-N(R5)-SO2-, 알킬-SO2-N(R5)-C(=O)-, 알킬-SO2-N(R5)-, R6-C(=O)-N(R5)- 또는 알킬-NH-C(=O)-NH-;
알콕시에 의해 임의로 치환된 알케닐;
카복시 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 알콕시; 또는
할로겐, 카복시, 시아노, 헤테로아릴, 하이드록시, R6-C(=O)-N(R5)-, R8-SO2-N(R5)-C(=O)-; 또는 카복시에 의해 임의로 치환된 알콕시에 의해 임의로 치환된 알킬로 이루어진 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체 기에 의해 치환된 페닐이 며, 여기서, 치환체 기에서 헤테로사이클릴 잔기가 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬, 알콕시, 옥소, 카복시, 알콕시카보닐 또는 R8-SO2-N(R5)-C(=O)-에 의해 임의로 치환되며, 치환체 기에서 헤테로아릴 잔기가 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐 또는 R8-SO2-N(R5)-C(=O)-에 의해 임의로 치환되는 화학식 II의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy1이 페닐, 또는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 포르밀, 아세틸, 시아노, 메톡시, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 카복시, 5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 3-메틸-이소옥사졸-5-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 옥사졸-5-일, 테트라졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일메틸, 1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸, H2N-, CH3-NHC(=O)-, CH3CH2NH-C(=O)-O-CH3O-CH=CH-, CH3SO2-, CH3CH2SO2-, HO2C-CH2-O-, HO2C-C(CH3)2-O-, H-C(=N-OH)-, CH3-C(=N-OH)-, CH3OCH2CH2NH-, H2N-SO2-, CH3NHSO2-, CH3CH2NHSO2-, (CH3)2CHNH-SO2-, CH3CH2NH-C(=O)-CH2-O-, (CH3)2CHNH-C(=O)-CH2-O-, CH3-C(=O)-NH-SO2-, CH3-O-C(=O)-NH-SO2-, CH3-O-NH-SO2-, CH3-SO2-NH-C(=O)-, CH3-SO2-N(CH3)-C(=O)-, CH3-SO2-NH-, CH3-C(=O)-NH-, CH3O-CH2-C(=O)-NH-, CH3CH2NH-C(=O)-NH-, HO2C-CH2CH2-, HO2C-CH(CH3)-, HO2C- C(CH3)2-, HO2C-CH2-O-CH2-, HOCH2-, HO-CH(CH3)-, HO-C(CH3)2-, NC-CH2-, CH3OCH2-C(=O)-NH-CH2-,
Figure 112007035782220-PCT00044
,
Figure 112007035782220-PCT00045
,
Figure 112007035782220-PCT00046
, HO2C-CF2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-C(CH3)2-, PhCH2SO2NHC(=O)-C(CH3)2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-CF2-,
Figure 112007035782220-PCT00047
,
Figure 112007035782220-PCT00048
,
Figure 112007035782220-PCT00049
,
Figure 112007035782220-PCT00050
,
Figure 112007035782220-PCT00051
,
Figure 112007035782220-PCT00052
,
Figure 112007035782220-PCT00053
또는
Figure 112007035782220-PCT00054
에 의해 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy1이 각각 아실, 카복시, 헤테로아릴, R2-C(=N-OR3), Y1Y2NC(=O); 또는 카복시, 헤테로아릴 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 알킬로 이루어진 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체 기에 의해 임의로 치환된 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 1H-벤조트리아졸-6-일, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 이미다졸-1-일, 1H-인다졸-6-일, 인돌린-5-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소옥사졸-4-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 옥사졸-5-일, 2-옥소-1H-피리딘-5-일, 페닐, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 티아졸-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-8-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일 또는 피페리딘-1-일이며, 여기서, 치환체 기에서 헤테로아릴 잔기가 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되는 화학식 II의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy1이 각각 포르밀, 아세틸, 메틸, 메톡시, 카복시, 옥사졸-5-일, 테트라졸-5-일, HO2C-CH2-, HOCH2-, HO-CH(CH3)-H-C(=N-OH)-, H-C(=N-OCH3)-, CH3-C(=N-OH)-, CH3-C(=N-OCH3)-, CH3NH-C(=O)-,
Figure 112007035782220-PCT00055
또는
Figure 112007035782220-PCT00056
로 이루어진 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체 기에 의해 치환된 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 1H-벤조트리아졸-6-일, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 이미다졸-1-일, 1H-인다졸-6-일, 인돌린-5-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 이소퀴놀린-5-일, 이속사졸-4-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 옥사졸-5-일, 2-옥소-1H-피리딘-5-일, 페닐, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 티아졸-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-8-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일 또는 피페리딘-1-일인 화학식 II의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy2가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 알콕시, (C1-C3)-알킬, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 니트로, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 나프틸 또는 페닐이고, 여기서, 아릴이 알킬 또는 하이드록시알킬에 의해 임의로 치환되고, 헤테로아릴이 알킬에 의해 임의로 치환되는 화학식 II의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy2가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 메톡시, 메틸, 에틸, 시아노, 브로모, 클로로, 플루오로, F2HCO-, F3CO-, F3C-, 니트로 또는 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일에 의해 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐인 화학식 II의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy2가 사이클로헥스-1-에닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조퓨란-6-일, 2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 이미다졸-4-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌- 5-일, 나프탈렌-2-일, 이소크로만-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 또는 티엔-2-일인 화학식 II의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy2가 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일, 피리딘-4-일 또는 티엔-2-일인 화학식 II의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy1이 각각 아실, 카복시, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2NC(=O)-, Y1Y2NC(=O)-O-, 알킬-O-C(=O)-N(R5)-SO2-, 알킬-SO2-N(R5)-C(=O)-;
카복시 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 알콕시; 또는
할로겐, 카복시, 헤테로아릴, 하이드록시, R6-C(=O)-N(R5)-, R8-SO2-N(R5)-C(=O)-; 또는 카복시에 의해 임의로 치환된 알콕시에 의해 임의로 치환된 알킬로 이루어진 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체 기에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 여기서, 치환체 기에서 헤테로사이클릴 잔기가 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬, 알콕시, 옥소, 카복시, 알콕시카보닐 또는 R8-SO2-N(R5)-C(=O)-에 의해 임의로 치환되며, 치환체 기에서 헤테로아릴 잔기가 독립적으로 하이드록시, 아미 노, 알킬, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐 또는 R8-SO2-N(R5)-C(=O)-에 의해 임의로 치환되는 화학식 II의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy1이 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 포르밀, 메톡시, 카복시, 클로로, 플루오로, 시아노, 테트라졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일메틸, HO2C-CH2-O-, HO2C-C(CH3)2-O-, H-C(=N-OH)-, CH3NHC(=O)-, CH3CH2NH-C(=O)-O-, CH3-O-C(=O)-NH-SO2-, CH3-SO2-NH-C(=O)-, HO2C-CH(CH3)-, HO2C-C(CH3)2-, HO2C-CH2-O-CH2-, HOCH2-,
Figure 112007035782220-PCT00057
,
Figure 112007035782220-PCT00058
,
Figure 112007035782220-PCT00059
, HO2C-CF2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-C(CH3)2-, PhCH2SO2NHC(=O)-C(CH3)2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-CF2-,
Figure 112007035782220-PCT00060
또는
Figure 112007035782220-PCT00061
에 의해 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy1이
Figure 112007035782220-PCT00062
Figure 112007035782220-PCT00063
인 화학식 II의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy1이 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개 의 아실, 카복시, 테트라졸-5-일; R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2NC(=O)-; 또는 카복시 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 알킬에 의해 임의로 치환된 1H-벤조트리아졸-6-일, 1H-인다졸-6-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 2-옥소-1H-피리딘-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일 또는 1-피페리딘-1-일인 화학식 II의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy1이 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 포르밀, 카복시, 테트라졸-5-일, H-C(=N-OH)-, CH3-C(=N-OH)-, CH3-NH-C(=O)-, HO2C-CH2- 또는 HO-CH2-에 의해 치환된 1H-벤조트리아졸-6-일, 1H-인다졸-6-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 2-옥소-1H-피리딘-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일 또는 1-피페리딘-1-일인 화학식 II의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy1이
Figure 112007035782220-PCT00064
인 화학식 II의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 Cy2가 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-플루오로-6-클로로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-니트로페닐, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일 또는 4-트리플루오로메톡시페닐인 화학식 II의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는
3-{6-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}- 벤조니트릴,
[6-(3-아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]아민,
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰아미드,
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-메틸-벤젠술폰아미드,
N-에틸-3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰아미드,
N-메톡시카보닐-3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰아미드,
6-(3-아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민,
N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세트아미드,
N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세트아미드,
(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-카밤산 에틸 에스테르,
3-{6-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조 산,
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산,
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드,
4-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드,
[6-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
[2-메톡시-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-아민,
(6-이소퀴놀린-5-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
(5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-메탄올,
(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-메탄올,
(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄 올,
(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올,
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-퀴놀린-6-일-피리미딘-4-일)-아민,
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-퀴놀린-3-일-피리미딘-4-일)-아민,
[6-(1H-인돌-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
N-(2-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄술폰아미드,
4-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드,
[2-메톡시-6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
(6-벤조[b]티오펜-2-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
1-(4-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-에타논,
[6-(3-메탄설포닐-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
[6-(2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시- 페닐)-에틸]-아민,
[2-메톡시-6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
[6-(4-디메틸아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
2,2'-디메톡시-N*6*,N*6'*-비스-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[4,4']바이피리미디닐-6,6'-디아민,
[2-메톡시-6-(5-옥사졸-5-일-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
2-메톡시-6-(3-옥사졸-5-일-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
[6-(5-디플루오로메틸-티오펜-2-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(5-피롤리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-아민,
6-{4-플루오로-3-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
4-[2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤질아미노)-에틸]-페놀,
N-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4- 일}-벤질)-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민,
[6-(1H-벤조이미다졸-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
[6-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
6-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3H-벤조옥사졸-2-온,
[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민,
3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일}-벤조산,
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3-메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민,
[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-이소프로폭시-피리미딘-4-일]-아민,
[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-에톡시-피리미딘-4-일]-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민,
[2-에틸-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
6-(3-메톡시-페닐)-N*4*-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-N*2*,N*2*-디메틸-피리미 딘-2,4-디아민,
2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산,
3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산,
2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산,
[2-메톡시-6-(1-옥시-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(1-옥시-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-아민,
2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르,
(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르,
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르,
(5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 메틸 에스테르,
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹 시)-아세토니트릴,
(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세토니트릴,
2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산,
(5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산,
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
2-클로로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산,
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민,
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민,
{2-메톡시-6-[4-메톡시-3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조일)- 메탄술폰아미드,
3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드,
2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심,
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심,
2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심,
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드 옥심,
1-(5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-에타논 옥심,
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드 옥심,
[6-(3-아미노메틸-4-플루오로-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
N-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤질)-2-메톡시-아세트아미드,
[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프 로필]-아민,
[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸]-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민,
5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일}-1H-피리딘-2-온,
5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1H-피리딘-2-온,
5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-1H-피리딘-2-온,
3-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
3-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤질)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
3-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산,
3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산,
[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-티오펜-2-일-피리미딘-4-일)아 민,
[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-(6-퓨란-2-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-아민,
(6-바이페닐-4-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민,
3-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산,
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드,
1-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-에타논,
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀,
2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드,
3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산,
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드,
1-(5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-에타논,
3-{6-[2-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산,
[2-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에 틸]-아민,
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀,
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-일)-아민,
2-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀,
(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세토니트릴,
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴,
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드,
3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드,
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산,
[2-메톡시-6-(피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드,
2-클로로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산 에틸 에스테르,
{2-메톡시-6-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
{2-메톡시-6-[3-(5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}- [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
{2-메톡시-6-[3-(3-메틸-이소옥사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
{2-메톡시-6-[3-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민,
1-에틸-3-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-우레아,
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르,
[2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-아민,
[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아민,
[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민,
[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미 딘-4-일]-아민,
[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(2-티오펜-2-일-에틸)-아민,
3-{2-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-5-올,
[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민,
[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민,
[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민,
[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민,
(4-메톡시-벤질)-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민,
[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(3-페닐-프로필)-아민,
[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민,
(2S)-2-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산,
[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
[2-메톡시-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시 -페닐)-에틸]-아민,
(2-메톡시-6-옥사졸-5-일-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(실시예 45)
3-{6-[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산,
[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸]-(2-메톡시-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-아민,
N-(3-{6-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-아세트아미드,
[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3-메탄설포닐-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-아민,
3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀,
[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(2-메틸-6-{3-[1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-페닐}-피리미딘-4-일)-아민,
[2-메톡시-6-(2-메톡시-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산,
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페 닐)-2-메틸-프로피온산,
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 1-에톡시카보닐옥시-에틸 에스테르,
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르,
(5-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1H-인돌-3-일)-아세트산,
[6-(1H-인돌-6-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-암모늄,
[6-(1H-인다졸-6-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
3-{6-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산,
2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴,
(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤질옥시)-아세트산,
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조일아미노)-아세트산 에틸 에스테르,
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조일 아미노)-아세트산,
에틸-카밤산 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐 에스테르,
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산,
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산 메틸아미드,
(3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-벤조산 메틸 에스테르,
N-[2-(3-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-에틸]-2-메톡시-아세트아미드,
N-[2-(3-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-에틸]-아세트아미드,
[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-옥시라닐메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민,
2-{3-[6-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸아미노)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-페닐}-2-메틸-프로피온산,
2-[3-(2-메톡시-6-{2-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-에틸아미노}-피리미딘-4-일)-페닐]-2-메틸-프로피온산,
5-(3-{6-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페 녹시메틸)-1-에틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온,
2-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
2-(3-{2-메톡시-6-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
2-(3-{6-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산,
1-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-사이클로펜탄카복실산,
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르,
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸 에스테르,
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 에틸 에스테르,
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올,
(3'-클로로-4'-{2-[6-(3-하이드록시메틸-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일아미 노]-에틸}-바이페닐-3-일)-메탄올,
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르,
4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산,
N-[4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보닐]-메탄술폰아미드,
4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 에틸 에스테르;
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세트산.
에탄술폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2,2-디플루오로-아세틸]-아미드,
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세트산 에틸 에스테르,
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-아세토니트릴,
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세토니트릴,
[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(6-{3-[디플루오로-(1H-테트라졸-5-일)-메틸] -페닐}-2-메톡시-피리미딘-4-일)-아민,
2-{3-[6-(인단-1-일아미노)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-페닐}-2-메틸-프로피온산,
2-{3-[6-(인단-2-일아미노)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-페닐}-2-메틸-프로피온산,
N-[4-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보닐]-메탄술폰아미드,
4-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르,
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시메틸-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산,
5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-카복실산,
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 2,3-디하이드록시-프로필 에스테르,
2-(3-{6-[(2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-일메틸)-아미노]-2-메톡시-피리미딘- 4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
2-(3-{6-[(이소크로만-1-일메틸)-아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
2-(3-{2-메톡시-6-[(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
2-(3-{6-[(벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
N-(6-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드,
에탄술폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드,
N-[2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-C-페닐-메탄술폰아미드,
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-1-모르폴린-4-일-프로판-1-온,
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-이소부티르아미드,
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N-(1H-테트라졸-5-일)-이소부티르아미드,
[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(2H-테트라졸-5-일)-피페리딘 -1-일]-피리미딘-4-일}-아민,
1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카복실산,
2-(2-클로로-5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-프로판-2-올 또는
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산 산인 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는
3-{6-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조니트릴(실시예 1);
[6-(3-아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]아민(실시예 2);
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰아미드(실시예 3);
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-메틸-벤젠술폰아미드[실시예 4(a)];
N-에틸-3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠 술폰아미드[실시예 4(b)];
N-메톡시카보닐-3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰아미드[실시예 4(c)];
6-(3-아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 5];
N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세트아미드[실시예 6(a)];
N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세트아미드[실시예 6(b)];
(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-카밤산 에틸 에스테르[실시예 6(c)];
3-{6-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산[실시예 7];
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산 트리플루오로아세테이트[실시예 8(a)];
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드[실시예 8(b)];
4-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드[실시예 8(c)];
[6-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페 닐)-에틸]-아민[실시예 8(d)];
[2-메톡시-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 8(e)];
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-아민[실시예 8(f)];
(6-이소퀴놀린-5-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 8(g)];
(5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-메탄올[실시예 (9a)];
(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-메탄올[실시예 9(b)];
(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올[실시예 9(c)];
(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올[실시예 9(d)];
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-퀴놀린-6-일-피리미딘-4-일)-아민[실시예 10(a)];
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-퀴놀린-3-일-피리미딘-4-일)-아민[실시예 10(b)];
[6-(1H-인돌-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아 민[실시예 10(c)];
N-(2-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄술폰아미드[실시예 10(d)];
4-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드[실시예 10(e)];
[2-메톡시-6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 10(f)];
(6-벤조[b]티오펜-2-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 10(g)];
1-(4-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-에타논[실시예 10(h)];
[6-(3-메탄설포닐-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 10(i)];
[6-(2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 10(j)];
[2-메톡시-6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 10(k)];
[6-(4-디메틸아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 10(l)];
2,2'-디메톡시-N*6*,N*6'*-비스-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[4,4']바이피리미 디닐-6,6'-디아민[실시예 10(m)];
[2-메톡시-6-(5-옥사졸-5-일-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 11(a)];
2-메톡시-6-(3-옥사졸-5-일-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 11(b)];
[6-(5-디플루오로메틸-티오펜-2-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 12];
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(5-피롤리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-아민[실시예 13(a)];
6-{4-플루오로-3-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 하이드로클로라이드[실시예 13(b)];
4-[2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤질아미노)-에틸]-페놀 하이드로클로라이드[실시예 13(c)];
N-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤질)-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 하이드로클로라이드[실시예 13(d)];
[6-(1H-벤조이미다졸-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 14(a)];
[6-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 14(b)];
6-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3H-벤조옥사 졸-2-온[실시예 14(c)];
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀 하이드로클로라이드[실시예 15(a)];
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드[실시예 15(b)];
3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드[실시예 15(c)];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 하이드로클로라이드[실시예 15(d)];
[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민[실시예 16(a)];
3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일}-벤조산[실시예 16(b)];
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3-메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민[실시예 16(c)];
[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-이소프로폭시-피리미딘-4-일]-아민[실시예 17(a)];
[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-에톡시-피리미딘-4-일]-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 17(b)];
[2-에틸-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 [실시예 18];
6-(3-메톡시-페닐)-N*4*-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-N*2*,N*2*-디메틸-피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드[실시예 19];
2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산[실시예 20(a)];
3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산[실시예 20(b)];
2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산[실시예 20(c)];
[2-메톡시-6-(1-옥시-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 21(a)];
[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(1-옥시-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-아민[실시예 21(b)];
2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르[실시예 22(a)];
(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르[실시예 22(b)];
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르[실시예 22(c)];
(5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일} -2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 메틸 에스테르[실시예 22(d)];
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세토니트릴[실시예 22(e)];
(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세토니트릴[실시예 22(f)];
2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산[실시예 23(a)];
(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산[실시예 23(b)];
(5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산[실시예 23(c)];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산[실시예 23(d)];
2-클로로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드 염[실시예 23(e)];
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민[실시예 24(a)];
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민 하이드로클로라이드[실시예 24(b)];
{2-메톡시-6-[4-메톡시-3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4- 메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 24(c)];
N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조일)-메탄술폰아미드[실시예 25(a)];
3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드[실시예 25(b)];
2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심[실시예 26(a)];
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심[실시예 26(b)];
2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심[실시예 26(c)];
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드 옥심[실시예 26(d)];
1-(5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-에타논 옥심[실시예 26(e)];
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드 옥심[실시예 26(f)];
[6-(3-아미노메틸-4-플루오로-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 하이드로클로라이드[실시예 27];
N-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4- 일}-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드[실시예 28];
[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로필]-아민[실시예 29];
[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸]-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민[실시예 30];
5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일}-1H-피리딘-2-온[실시예 31];
5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1H-피리딘-2-온[실시예 32];
5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-1H-피리딘-2-온[실시예 33];
3-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 하이드로클로라이드[실시예 34(a)];
3-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤질)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 하이드로클로라이드[실시예 34(b)];
3-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 하이드로클로라이드[실시예 34(c)];
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산[실시 예 35(a)];
3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산[실시예 35(b)];
[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-티오펜-2-일-피리미딘-4-일)아민[실시예 35(c)];
[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-(6-퓨란-2-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-아민[실시예 35(d)];
(6-바이페닐-4-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 35(e)];
3-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드[실시예 35(f)];
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드[실시예 35(g)];
1-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-에타논[실시예 35(h)];
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀[실시예 35(i)];
2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드[실시예 35(j)];
3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 [실시예 35(k)];
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드[실시예 35(l)];
1-(5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-에타논[실시예 35(m)];
3-{6-[2-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드[실시예 35(n)];
[2-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 35(o)];
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀[실시예 35(p)];
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-일)-아민[실시예 35(q)];
2-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀[실시예 35(r)];
(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세토니트릴[실시예 35(s)];
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴[실시예 35(t)];
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히 드[실시예 35(u)];
3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드[실시예 35(v)];
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산[실시예 35(w)];
[2-메톡시-6-(피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 35(x)];
2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드[실시예 35(y)];
2-클로로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산 에틸 에스테르[실시예 35(z)];
{2-메톡시-6-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 36];
{2-메톡시-6-[3-(5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 37];
{2-메톡시-6-[3-(3-메틸-이소옥사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 38];
{2-메톡시-6-[3-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 39];
[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(2H-테트라졸-5-일)- 페닐]-피리미딘-4-일}-아민[실시예 40];
1-에틸-3-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-우레아[실시예 41];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르[실시예 42];
[2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-아민[실시예 43(a)];
[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아민[실시예 43(b)];
[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 43(c)];
[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드[실시예 43(d)];
[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(2-티오펜-2-일-에틸)-아민 하이드로클로라이드[실시예 43(e)];
3-{2-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-5-올[실시예 43(f)];
[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드[실시예 43(g)];
[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘- 4-일]-아민 하이드로클로라이드[실시예 43(h)];
[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민 하이드로클로라이드[실시예 43(i)];
[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드[실시예 43(j)];
(4-메톡시-벤질)-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드[실시예 43(k)];
[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(3-페닐-프로필)-아민 하이드로클로라이드[실시예 43(l)];
[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민[실시예 43(m)];
(2S)-2-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산[실시예 43(n)];
[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 43(o)];
[2-메톡시-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 44];
(2-메톡시-6-옥사졸-5-일-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 45];
3-{6-[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸아미노]-2-메톡시-피리 미딘-4-일}-벤조산[실시예 46(a)];
[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸]-(2-메톡시-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-아민 하이드로클로라이드[실시예 46(b)];
N-(3-{6-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드[실시예 46(c)];
[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3-메탄설포닐-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드[실시예 46(d)];
3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀[실시예 46(e)];
[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(2-메틸-6-{3-[1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-페닐}-피리미딘-4-일)-아민 하이드로클로라이드[실시예 47];
[2-메톡시-6-(2-메톡시-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 하이드로클로라이드[실시예 48];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 하이드로클로라이드[실시예 49(a)];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[실시예 49(b)];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 1-에톡시카보닐옥시-에틸 에스테르 하이드로클로라이드[실 시예 50];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르 디하이드로클로라이드[실시예 51];
(5-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1H-인돌-3-일)-아세트산[실시예 52];
[6-(1H-인돌-6-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-암모늄 트리플루오로아세테이트[실시예 53(a)];
[6-(1H-인다졸-6-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 53(b)];
3-{6-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산[실시예 53(c)];
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민, 나트륨 염[실시예 54];
2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴[실시예 55];
(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤질옥시)-아세트산[실시예 56];
나트륨 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4- 일}-페닐)-2-메틸-프로피오네이트[실시예 57];
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조일아미노)-아세트산 에틸 에스테르[실시예 58];
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조일아미노)-아세트산[실시예 59];
에틸-카밤산 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐 에스테르[실시예 60];
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산[실시예 61];
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산 메틸아미드 트리플루오로아세테이트[실시예 62];
(3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-벤조산 메틸 에스테르[실시예 63];
N-[2-(3-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-에틸]-2-메톡시-아세트아미드[실시예 64];
N-[2-(3-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-에틸]-아세트아미드 하이드로클로라이드[실시예 65];
[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-옥시라닐메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민[실시예 66];
2-{3-[6-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸아미노)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-페 닐}-2-메틸-프로피온산[실시예 67];
2-[3-(2-메톡시-6-{2-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-에틸아미노}-피리미딘-4-일)-페닐]-2-메틸-프로피온산[실시예 68];
5-(3-{6-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시메틸)-1-에틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온[실시예 69];
2-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[실시예 70];
2-(3-{2-메톡시-6-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[실시예 71];
2-(3-{6-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[실시예 72];
1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산[실시예 73];
1-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-사이클로펜탄카복실산 하이드로클로라이드[실시예 74];
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르[실시예 75];
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸 에스테르[실시예 76];
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 에틸 에스테르[실시예 77];
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올[실시예 78(a)];
(3'-클로로-4'-{2-[6-(3-하이드록시메틸-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-바이페닐-3-일)-메탄올[실시예 78(b)];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르[실시예 79];
4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산[실시예 80(a)];
N-[4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보닐]-메탄술폰아미드[실시예 80(b)];
4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 에틸 에스테르[실시예 80(c)];
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세트산[실시예 81(a)];
에탄술폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2,2-디플루오로-아세틸]-아미드[실시예 81(b)];
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세트산 에틸 에스테르[실시예 81(c)];
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)- 아세토니트릴[실시예 82(a)];
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세토니트릴[실시예 82(b)];
[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(6-{3-[디플루오로-(1H-테트라졸-5-일)-메틸]-페닐}-2-메톡시-피리미딘-4-일)-아민[실시예 82(c)];
2-{3-[6-(인단-1-일아미노)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-페닐}-2-메틸-프로피온산[실시예 83(a)];
2-{3-[6-(인단-2-일아미노)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-페닐}-2-메틸-프로피온산[실시예 83(b)];
N-[4-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보닐]-메탄술폰아미드[실시예 84(a)];
4-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르[실시예 84(b)];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시메틸-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[실시예 85];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[실시예 86];
5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산[실시예 87];
5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일} -2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-카복실산 하이드로클로라이드[실시예 88];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 2,3-디하이드록시-프로필 에스테르[실시예 89];
2-(3-{6-[(2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-일메틸)-아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[실시예 90];
2-(3-{6-[(이소크로만-1-일메틸)-아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[실시예 91];
2-(3-{2-메톡시-6-[(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[실시예 92];
2-(3-{6-[(벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[실시예 93];
N-(6-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드[실시예 94];
에탄술폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드[실시예 95(a)];
N-[2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-C-페닐-메탄술폰아미드[실시예 95(b)];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-1-모르폴린-4-일-프로판-1-온[실시예 95(c)];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페 닐)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-이소부티르아미드[실시예 95(d)];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N-(1H-테트라졸-5-일)-이소부티르아미드[실시예 95(e)];
[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(2H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민[실시예 96];
1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카복실산[실시예 97];
2-(2-클로로-5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-프로판-2-올[실시예 98]; 또는
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산 하이드로클로라이드[실시예 99]인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는
N-메톡시카보닐-3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰아미드[실시예 4(c)];
3-{6-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산[실시예 7];
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산 트리플루오로아세테이트[실시예 8(a)];
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카 브알데히드[실시예 8(b)];
(5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-메탄올[실시예 9(a)];
(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올[실시예 9(c)];
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-퀴놀린-6-일-피리미딘-4-일)-아민[실시예 10(a)];
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-퀴놀린-3-일-피리미딘-4-일)-아민[실시예 10(b)];
[6-(1H-인돌-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 10(c)];
[6-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 14(b)];
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀 하이드로클로라이드[실시예 15(a)];
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드[실시예 15(b)];
3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드[실시예 15(c)];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페 닐)-2-메틸-프로피온산 하이드로클로라이드[실시예 15(d)];
2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산[실시예 20(a)];
3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산[실시예 20(b)];
2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산[실시예 20(c)];
(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르[실시예 22(b)];
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르[실시예 22(c)];
(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산[실시예 23(b)];
(5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산[실시예 23(c)];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산[실시예 23(d)];
2-클로로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드 염[실시예 23(e)];
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미 딘-4-일}-아민[실시예 24(a)];
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민 하이드로클로라이드[실시예 24(b)];
{2-메톡시-6-[4-메톡시-3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 24(c)];
N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조일)-메탄술폰아미드[실시예 25(a)];
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심[실시예 26(b)];
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드 옥심[실시예 26(d)];
1-(5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-에타논 옥심[실시예 26(e)];
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드 옥심[실시예 26(f)];
3-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 하이드로클로라이드[실시예 34(a)];
3-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤질)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 하이드로클로라이드[실시예 34(b)];
3-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4- 일}-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 하이드로클로라이드[실시예 34(c)];
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산[실시예 35(a)];
3-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드[실시예 35(f)];
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀[실시예 35(i)];
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드[실시예 35(l)];
3-{6-[2-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드[실시예 35(n)];
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴[실시예 35(t)];
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드[실시예 35(u)];
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드[실시예 35(w)];
[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민[실시예 40];
[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아 민[실시예 43(b)];
[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 43(o)];
[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(2-메틸-6-{3-[1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-페닐}-피리미딘-4-일)-아민 하이드로클로라이드[실시예 47];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 하이드로클로라이드[실시예 49(a)];
(5-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1H-인돌-3-일)-아세트산[실시예 52];
[6-(1H-인돌-6-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-암모늄 트리플루오로아세테이트[실시예 53(a)];
[6-(1H-인다졸-6-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 53(b)];
3-{6-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산[실시예 53(c)];
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민, 나트륨 염(실시예 54);
(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤질옥시)-아세트산[실시예 56];
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조일 아미노)-아세트산[실시예 59];
에틸-카밤산 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐 에스테르[실시예 60];
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산 메틸아미드 트리플루오로아세테이트[실시예 62];
1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산[실시예 73];
4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산[실시예 80(a)];
N-[4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보닐]-메탄술폰아미드[실시예 80(b)];
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세트산[실시예 81(a)];
에탄술폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2,2-디플루오로-아세틸]-아미드[실시예 81(b)];
[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(6-{3-[디플루오로-(1H-테트라졸-5-일)-메틸]-페닐}-2-메톡시-피리미딘-4-일)-아민[실시예 82(c)];
N-[4-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보닐]-메탄술폰아미드[실시예 84(a)];
에탄술폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미 딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드[실시예 95(a)];
N-[2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-C-페닐-메탄술폰아미드[실시예 95(b)];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-1-모르폴린-4-일-프로판-1-온[실시예 95(c)];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-이소부티르아미드[실시예 95(d)];
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N-(1H-테트라졸-5-일)-이소부티르아미드[실시예 95(e)]; 또는
[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(2H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민(실시예 96)인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물, 이의 제조에 사용되는 중간생성물 및 출발물질은 IUPAC 명명법 규정을 준수하여 명명되었으며, 특정 기들은 다음과 같이 주요 기로서 우선 순위가 낮아진다: 산, 에스테르, 아미드 등. 또는, 화합물은 AutoNom 4 (Beilstein Information Systems, Inc.)에 따라 명명되기도 하였다[예: R1이 메톡시이며, L1이 에틸렌이고, L2가 결합이며, Cy1이 3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐이며, Cy2가 3-플루오로-4-메톡시-페닐인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식
Figure 112007035782220-PCT00065
의 화합물은 [2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민으로 명명된다].
그러나, 구조식 및 명명법에 의한 특정 화합물의 경우, 구조식과 명명법이 서로 불일치하는 경우에, 구조식이 명명법에 의한 명칭에 우위한다.
본 발명의 화합물은 프로스타글란딘 D2 수용체 길항물질 활성을 가지며, 약리학적 활성 물질로서 유용하다. 따라서, 이들을 약제학적 조성물에 포함되어 특정 질환으로 고통을 받는 환자 치료에 유용된다.
본 발명의 범주내에서 화합물은 문헌에서 설명되고 아래 약리학적 시험 섹션에 설명된 시험에 따라 프로스타글란딘 D2 수용체의 길항물질이며, 이때 시험 결과는 사람 및 다른 포유류에서 약리학적 활성과 연관이 있는 것으로 간주되고 있다. 따라서, 특정 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 PGD2 길항물질의 투여에 의해 완화될 수 있는 질환으로 고통을 받는 환자의 치료에 사용되는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 알러지성 질환(예: 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식 또는 음식 알러지), 전신성 비만세포증(systemic mastocytosis), 전신성 비만세포 활성에 수반되는 질환들, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 기관지염, 두드러기, 습진, 가려움을 수반하는 질환(예: 아토피성 피부염 및 두드러기), 가려움증에 의해 수반되는 행동(예: 긁기 또는 때리기)의 결과로 2차로 발생되는 질환(예: 백내장, 망막 박리, 염증, 감염 및 수면 질환), 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관사고, 만성 류마티스성 관절염, 늑막염 및 궤양성 대장염 등을 포함하나 이로 한정되지 않는 다양한 PGD2-매개 질환 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 다음의 배합 치료를 포함하는 치료에 유용하다.
(i) 알러지성 비염 치료용 항히스타민제, 예를 들면, 펙소페나딘, 로라타딘 및 시티리진;
(ii) 알러지성 비염, COPD, 알러지성 피부염, 알러지성 결막염 치료용 루코트리엔 길항물질, 예를 들면, 몬텔루카스트 및 카피룰라스트(참조: WO 01/78697 A2의 청구항);
(iii) 천식, COPD, 알러지성 피부염, 알러지성 결막염 치료용 베타 항진제, 예를 들면, 알부테롤, 살부테롤 및 테르부탈린;
(iv) 천식, COPD, 알러지성 피부염, 알러지성 결막염 치료용 항히스타민제, 예를 들면, 펙소페나딘, 로라타딘 및 시티리진;
(v) 천식, COPD, 알러지성 피부염, 알러지성 결막염 치료용 PDE4 (포스포디에스테라제 4) 억제제, 예를 들면, 로플루밀라스트 및 칠로밀라스트 또는
(vi) COPD, 알러지성 피부염, 알러지성 결막염 치료용 TP (트롬복산 A2 수용체) 또는 CrTh2 (Th2 세포에서 발현하는 화학적 유인물질 수용체-상동성 분자) 길 항물질, 예를 들면, 라마트로브란(BAY-u3405).
본 발명의 치료요법적 방법의 특정 구체예는 알러지성 비염 치료용이다.
본 발명의 치료요법적 방법의 특정 구체예는 기관지 천식 치료용이다.
본 발명의 추가 특징에 따르면 프로스타글란딘 D2 수용체 길항물질의 투여에 의해 경감될 수 있는 질환으로 고통을 받고 있는 사람 또는 동물 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 질환이 치료 방법을 제공한다. 이때, '유효량'은 프로스타글란딘 D2 수용체 길항물질로서 효과가 있어 원하는 치료요법적 효과를 나타내는 본 발명의 화합물의 양을말한다.
여기에서 언급하는 치료는 예방 요법과 이미 정립된 치료 방법을 모두 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 포함하는 약제학적 조성물이 발명의 범위에 포함된다.
실제, 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 약형을 사람 및 다른 동물에 경구, 흡입, 직장, 비강, 볼, 혀밑, 질, 결장, 장관외(예: 피하, 근육내, 정맥내, 경피내, 포막내 및 경막외), 조내 및 복막내 투여를 포함하는 국소 또는 전신 투여할 수 있다. 수용자의 상태에 따라 최적의 경로는 다양할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
"약제학적으로 허용되는 약형"은 본 발명 화합물의 약형을 말하는 것으로서, 예를 들면, 정제, 당의정(drages), 분말, 엘르시르, 시럽, 현탁액을 포함하는 액체 제제, 스프레이, 흡입 정제, 마름모꼴 정제, 에멀전, 용액, 과립, 캡슐 및 좌약 뿐만 아니라 리포좀 제제를 포함하는 주사용 액체 제제를 포함한다. 일반적 기술 및 제형화에 대한 정보는 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition]에서 찾아볼 수 있을 것이다.
본 발명의 또 다른 특징은 본 발명에 따른 화합물을 약제학적 조성물의 형태로 투여하는 것이다. 본 발명에 따르면 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체로 구성된다.
약제학적으로 허용되는 담체에는 투여 방법 및 약형의 특징에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 코팅제, 어쥬번트, 부형제 또는 비이클로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 성분이 포함되는데, 예를 들면, 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 에멀전화제, 에멀전 안정화제, 현탁제, 등장제, 감미제, 향료제, 발향제, 발색제, 항균제, 항진균제, 다른 치료제, 윤활제, 흡수 지연 또는 촉진제, 분산제 등이 포함된다.
현탁제의 예로는 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 소르비탄 에스테르, 미소결정 셀룰로오즈, 알루미늄 메타하이드로옥시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스 또는 이들 물질의 혼합물이 포함된다.
미생물의 작용을 방지하기 위한 항균제 및 항진균제에는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 및 소르브산 등이 포함된다.
등장제에는 설탕 및 염화나트륨 등이 포함된다.
흡수를 지연시키기 위한 흡수 지연제로는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤 라틴이 포함된다.
흡수를 강화시키는 흡수 촉진제에는 디메틸설폭시드 및 관련 유사체가 포함된다.
희석제, 용매, 비이클, 용해제, 에멀전화제 및 에멀전 안정화제에는 물, 클로로포름, 슈크로즈, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 테트라하이드로퓨르퓨릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 폴리올, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, Tween
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60, Span
Figure 112007035782220-PCT00067
60, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 식물성 오일(예: 면실유, 땅콩 오일, 옥수수 배아유, 올리브 오일, 피마자유 또는 참깨유) 및 주사용 유기 에스테르 예를 들면, 에틸 올레에이트 등 또는 이들의 적절한 혼합물이 포함된다.
부형제의 예로는 락토즈, 유당, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘이 포함된다.
붕해제의 예로는 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트가 포함된다.
윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 활석 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
약제학적으로 허용되는 담체의 선택은 일반적으로 활성 화합물의 화학적 성질 예를 들면, 용해도, 특정 투여 방식 및 약리학적 실시에서 관찰되는 사항에 따 라 결정된다.
경구 투여에 적합한 본원 발명의 약제학적 조성물은 캡슐, 교갑(cachet) 또는 정제와 같은 고형 약형과 같은 별개 단위에 제공될 수 있으며, 각 단위에는 예정된 양의 활성 성분을 포함할 수 있으며, 분말 또는 과립형으로 또는 수성 또는 비-수성 액체내 용액 또는 현탁액 또는 유중수 액체 에멀전 또는 수중유 액체 에멀전의 형태로 제공될 수 있다. 활성 성분은 큰 환약, 연약 또는 반죽 형태로 제공될 수 있다.
"고형 약형"이란 본 발명의 화합물이 캡슐, 정제, 알약, 분말, 당의정 또는 과립과 같은 고형이라는 것을 말한다. 이와 같은 고형 약형의 경우에 본 발명의 화합물은 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 통상의 비활성 부형제(또는 담체)와 혼합하여, (a)전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (b) 카복시메틸셀룰로오즈, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아와 같은 결합제; (c) 글리세롤과 같은 보습제; (d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 실리케이트 및 Na2CO3와 같은 붕해제; (e) 파라핀과 같은 용해 지연제; (f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속제; (g) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (h) 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제, (i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리 에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 윤활제; (j) 불투명제, (k) 완충제 및 지연된 방식으로 내장의 특정 부위에서 본 발명의 화합물(들)의 방출을 지연시키는 물질들과 혼합된다.
정제는 하나 이상의 보조 성분들과 함께 압착 또는 성형을 통하여 만들어진다. 압착된 정제는 적절한 기계에서 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 계면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 이동 형으로 압착되어 만들어 질 수 있다. 락토즈, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 전분, 알긴산과 같은 붕해제 및 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제와 복합된 특정 복합 실리케이트와 같은 부형제가 사용될 수 있다. 비활성 액체 희석제에 젖은 분말형 화합물 혼합물이 적절한 기계에서 성형되어 성형 정제로 만들어진다. 정제는 안에 포함된 활성 성분의 방출을 지연 또는 조절 방출할 수 있도록 임의로 피복되거나 스코어링되어 제형화될 수 있다.
고형 조성물은 연질 또는 경질의 충전된 젤라틴 캡슐에 락토즈 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리 에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 충전제로 사용할 수 있다.
원하는 경우, 및 좀더 효과적인 분포를 위해, 화합물을 생체 적합성이 있고, 생분해가능한 중합체 매트릭스(예: 폴리(d,l-락티드 코글리콜리드), 리포좀, 미소구와 같은 서방형 또는 표적 운반 시스템에 포집시키거나 부착시키거나 2주 이상 동안 화합물(들)의 지연 방출을 위해 기술적으로 피하 또는 근육내 데포우를 사용하여 피하 또는 근육으로 주사할 수 있다. 화합물은 세균-거름 필터를 통하여 여과시켜 멸균시키거나 멸균수에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물에 살균제를 결합하여 살균시킬 수도 있고, 사용직전에 다른 멸균 주사 매체를 사용하여 살균할 수 도 있다.
"액체 약형"은 액상형, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 중의 환자로 투여되는 활성 화합물의 용량을 말한다. 활성 화합물에 추가하여, 액체 약형에는 당분야에 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들면, 용매, 용해제 및 에멀전화제가 포함될 수도 있다.
수성 현탁액을 사용하는 경우에, 에멀전제 또는 현탁을 촉진하는 물질이 포함된다.
국소 투여용 약제학적 조성물은 환자에 국소적으로 투여하기에 적합한 형태의 제형을 의미한다. 제형은 국소 연고, 살브스(salves), 분말, 스프레이 또는 흡입체, 겔(물 또는 알코올계), 크림으로 제공될 수 있고, 이들은 당분야에 공지된 것들이며, 또는 경피 막을 통하여 화합물의 방출을 제어할 수 있는 패취에 사용되는 매트릭스 베이스에 결합시킬 수도 있다. 연고로 제형화되는 경우에 활성 성분을 파라핀 또는 물에 혼합될 수 있는 연고 베이스로 사용될 수 있다. 또는, 활성 성분은 수중유(oil-in-water) 크림형 베이스와 같은 크림으로 제형화될 수 있다. 눈에 국소 투여용으로 적합한 제형은 안약이 포함되는데, 활성 성분은 활성 성분에 맞는 수성 용매와 같은 적절한 담체에 용해 또는 현탁된다. 입으로 국소 투여에 적합한 제형은 로젠지제, 향정(pastilles) 및 국강세척제가 포함되는데, 로젠지제는 보통 슈크로즈, 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 향을 내는 베이스에 활성 성분을 포함하는 것으로 구성되며, 향정은 젤라틴, 글리세린 또는 슈크로즈 및 아카시아와 같은 비활성 베이스에 활성 성분을 포함하는 것으로 구성되며, 구강세척제 는 적절한 액체 담체에 활성 성분이 포함된 것으로 구성된다.
에멀전 약제학적 조성물의 오일상(phase)은 공지의 방법으로 공지의 성분들로 구성될 수 있다. 상이 단순히 에멀전화제(유화제로도 공지됨)로 구성되는 경우에 하나 이상의 에멀전화제와 지방 또는 오일 또는 지방과 오일의 혼합물로 구성되는 것이 바람직하다. 특정 구체예에서, 친수성 에멀전화제는 안정화제로 작용할 수 있는 친지성 에멀전화제와 함께 포함된다. 안정화제(들) 유무에 상관없이 에멀전화제(들)는 에멀전 왁스를 만들고, 오일 및 지방과 함께 만드는 방식은 크림 제형에 오일이 분산된 상을 형성하는 에멀전화된 연고 베이스를 만든다.
원하는 경우, 크림 베이스의 수용상에는 예를 들면, 30% w/w 이상의 다가 알코올, 즉, 프로필렌글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 솔비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌글리콜(PEG 400 포함) 또는 이의 혼합물과 같이 2 이상의 하이드록실기를 가지는 알코올을 포함한다. 국소 제형에는 피부 또는 다른 질병이 있는 부분을 통하여 활성 성분의 흡수 또는 침투를 강화시키는 화합물이 포함되는 것이 바람직할 수도 있다.
조성물에 적절한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 성질을 얻는데 근거한다. 따라서, 크림은 적절하게는 기름이 없어야 하며, 번들거리지 않아야 하고 튜브 또는 다른 용기로부터 누수되는 것을 피하기 위한 일정한 농도를 가지는 세척가능한 산물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 모노- 또는 이염기 알킬 에스테르, 예를 들면 디-이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로 알려진 분지쇄 에스테 르 혼합물이 사용될 수도 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 원하는 성질에 따라서 복합되어 사용될 수도 있다. 또는, 백색 연질 파라핀 및(또는) 액상 파라핀 또는 다른 미네랄 오일과 같은 높은 융점의 액체가 사용될 수 있다.
직장 또는 질 투여에 적합한 약제학적 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하고, 직장 또는 질을 통하여 환자에 투여하기에 적합한 형태의 제형을 의미한다. 좌약은 본원 발명의 화합물과 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적절한 비-자극성 부형제 또는 담체를 혼합하여 만드는데 이때 일상의 온도에서는 고형이나 체온에서는 액체가 될 수 있어 직장 또는 질 강에서 용융되어 활성 성분을 방출한다.
주사를 통하여 투여되는 약제학적 조성물은 근육을 통하여, 정맥내, 복막내 및(또는) 피하 주사를 사용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 핸크(Hank) 용액 또는 링거 용액과 같은 생리학적으로 적합한 완충액과 같은 액체 용액으로 제형화될 수 있다. 또한, 조성물은 고형으로 제형화되거나 사용 직전에 재용해 또는 현탁될 수 있다. 동결건조된 형태가 포함될 수도 있다. 제형은 멸균된 것이고, 에멀전, 현탁액 및 수성 및 비-수성 주사 용액이 되는데, 이들에는 현탁제, 농후제 및 항산화제, 완충액, 정균제 및 제형의 등장성을 부여하고 수용자의 혈액에 맞게 적절히 조절된 pH를 갖는 용질이 포함될 수 있다.
비강 또는 흡입 투여에 적절한 본원 발명의 약제학적 조성물은 환자의 비강 또는 흡입을 통하여 투여하기에 적절한 형태의 조성물을 말한다. 조성물은 분말 형태의 담체를 포함할 수 있는데, 예를 들면, 1 내지 500㎛ 범위의 크기 (20 내지 500㎛ 범위에서 5㎛ 씩 증가되는 크기, 예를 들면, 30㎛, 35㎛ 등의 크기 범위를 포함한다)를 가진다. 예를 들면, 비강 스프레이 또는 비강 드롭 형태로 투여하기 위해서는 담체가 액체인 적절한 조성물에는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 투여에 적절한 조성물은 통상의 방법으로 제조될 수 있지만 다른 치료제와 함께 운반될 수도 있다. 흡입 치료용으로 발명에 따른 조성물을 투여하기 위해 계량된 용량의 흡입기가 유용할 수도 있다.
본 발명의 조성물에서 활성 성분(들)의 실제 약량 수준은 환자에 투여되는 방법 및 특정 조성물의 원하는 치료 반응을 얻기 위한 효과적인 활성 성분(들)의 양에 따라 다양해질 수 있다. 임의 특정 환자에서 선택된 약량 수준은 원하는 치료요법적 효과, 투여 경로, 치료 기간, 병인학 및 질병의 중증도, 환자의 상태, 체중, 성별, 섭생, 나이, 각 활성 성분의 타입 및 성능, 흡수율, 다른 인자들의 대사 및(또는) 분비 등의 다양한 인자에 따라 달라진다.
단일 또는 분할된 약량으로 환자에 투여되는 본 발명의 화합물의 1일 총 약량은, 예를 들면, 환자 체중 kg당 1일 약 0.001 내지 100mg/kg이 되며, 적절하게는 0.01 내지 10mg/kg/day이 된다. 예를 들면, 성인의 경우에, 흡입을 할 경우 약량은 일반적으로 약 0.01 내지 약 100mg/kg/day이 되며, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10mg/kg/day이 되며, 경구 투여의 경우에 1일 약 0.01 내지 약 100mg/kg, 적절하게는 0.1 내지 70mg/kg/day, 좀더 특별하게는 0.5 내지 10mg/kg/day의 양이 되며, 정맥 투여의 경우에는 약 0.01 내지 약 50mg/kg/day, 적절하게는 0.01 내지 10mg/kg/day이 된다. 적절한 약량을 수득하기 위한 비율로 구성되기는 하지만, 조 성물에서 활성 성분의 비율은 가변적이다. 약량 단위 조성물에는 매일 약량을 만드는데 사용될 수 있는 서브멀티플(submultiples) 양이 포함될 수 있다. 분명한 것은 몇몇 단위 약형이 거의 동시에 투여될 수도 있다. 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요한 정도의 빈도로 약형이 투여될 수 있다. 일부 환자는 저 약량에 또는 고 약량에 반응할 수도 있고, 훨씬 약한 유지 약량을 가질 수도 있다. 다른 환자들의 경우에, 각 특정 환자의 생리학적 요구에 따라 하루에 1 내지 4 약량의 비율로 장기 치료가 필요할 수도 있다. 또한 말할 것도 없이 다른 환자의 경우에 1일 1회 또는 2회 약량 정도만 처방해야할 경우도 있다.
제형은 약학 분야에 공지된 임의 방법으로 단위 약형으로 만들어 질 수 있다. 이와 같은 방법에는 하나 이상의 보조 성분들을 포함하는 담체와 활성 성분을 연합시키는 단계가 포함된다. 일반적으로 제형은 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 이들 둘 다를 활성 성분과 우선 균질하고 친밀하게 연합시키고 필요한 경우에 생성물을 성형화하는 단계로 제조할 수 있다.
제형은 단위 약형 또는 멀티 약형 용기내에 제공될 수 있는데, 예를 들면, 밀봉된 앰플 및 탄성 마개가 있는 바이얼이 될 수 있으며, 예를 들면, 냉동-건조된(동결 건조) 상태로 만들어 사용하기 직전에 주사용 물과 같은 멸균 액체 담체를 첨가하면 된다. 앞서 설명한 것과 같은 증류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 즉석 주사 용액 및 현탁액을 만들 수도 있다.
본 발명의 화합물은 공지의 방법을 사용 또는 채용하여 만들 수 있는데, 문헌들에서 설명하는 방법을 사용할 수 있다는 것이다[참조: R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989].
이하에서 설명하는 반응들에서, 반응성 작용 기, 예를 들면, 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시기를 보호할 필요가 있는데, 이들이 최종 산물에 필요한 경우에는 반응에서 원하지 않은 반응 참여를 피하기 위해 보호해야 한다. 표준 실시 방법에 따라 통상적인 보호기를 사용할 수 있다[참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999]. 적절한 아민 보호기에는 설포닐(예: 토실), 아실(예: 벤질옥시카보닐 또는 t-부톡시카보닐) 및 아릴알킬(예: 벤질)이 포함되는데, 이들은 적절한 가수분해 또는 수소화분해를 사용하여 제거될 수 있다. 다른 적절한 아민 보호기에는 염기 촉매된 가수분해에 의해 제거되는 트리플루오로아세틸[-C(=O)CF3], 또는 트리플루오로아세트산으로 산 촉매된 가수분해에 의해 제거될 수 있는 고형상 수지에 결합된 벤질 기, 예를 들면, Merrifield 수지 결합된 2,6-디메톡시벤질기(Ellman linker) 또는 2,6-디메톡시-4-[2-(폴리스티릴메톡시)에톡시]벤질이 있다.
화학식 I의 화합물(여기서, R1, Cy1, Cy2, L1 및 L2는 위에서 정의된 바와 같다)은 하기에서 화학식 III의 화합물(여기서, L2, R1 및 Cy1은 위에서 정의한 바와 같고, X1은 할로겐, 적절하게는 염소 또는 트리플레이트 기이다)과 화학식 IV의 아 민(여기서, L1 및 Cy2는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure 112007035782220-PCT00068
반응은 편리하게는 160℃에서 비활성 용매, 예를 들면, 1-메틸-2-피롤리디논에서 중탄산나트륨과 같은 적절한 염기 존재하에 실행할 수 있다.
화학식 I의 화합물(여기서, L2는 결합이고, R1, Cy1, Cy2 및 L1은 위에서 정의한 바와 같다)은 화학식 V의 화합물(여기서, R1, L1 및 Cy2는 위에서 정의한 바와 같고, X2는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 트리플레이트기이다)을 화학식 VI의 보론산 또는 화학식 XVII의 보론산 피나콜 에스테르(여기서, Cy1은 위에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure 112007035782220-PCT00069
커플링 반응은 약 100℃ 온도에서 수성 에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 비활성 용매에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 Cs2CO3의 착화합물 금속 촉 매의 존재하에 실시할 수 있다. 이 반응은 편의상 마이크로웨이브 오븐에서 약 140℃에서 실시한다. 커플링 반응은 대략 환류 온도 이하의 온도에서 수성 아세토니트릴과 같은 비활성 용매에서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 DCM 착화합물 및 Cs2CO3의 존재 하에서 실행할 수 있다.
화학식 I의 화합물(여기서, L2는 -CH2-O-이고, R1, Cy1, Cy2 및 L1은 위에서 정의한 바과 같다)은 화학식 V의 화합물(여기서, R1, L1 및 Cy2는 위에서 정의한 바와 같고, X3은 할로겐, 적절하게는 염소 또는 트리플레이트기이다)을 화학식 XIV의 화합물(여기서, Cy1은 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 제조할 수도 있다. 반응은 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매에서 수소화나트륨의 존재하에 환류 온도 이하의 온도에서 실시할 수 있다.
Figure 112007035782220-PCT00070
화학식 I의 화합물(여기서, L2는 -O-이고, R1은 (C1-C4)-알킬티오, 또는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬이며, Cy1, Cy2 및 L1은 위에서 정의한 바와 같다)는 화학식 XV의 화 합물(여기서, Cy1은 위에서 정의한 바와 같고, X4는 할로겐, 적절하게는 염소 또는 트리플레이트 기이다)을 화학식 XVI의 화합물(여기서, Cy1은 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 제조할 수도 있다. 반응은 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매에서 중탄산나트륨 또는 Cs2CO3와 같은 적절한 염기 존재하에 환류 온도 이하의 온도에서 통상적으로 실시할 수 있다.
Figure 112007035782220-PCT00071
화학식 I의 화합물(여기서, L2는 -O-이고, R1은 -NY4Y5, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)-알콕시이며, Cy1, Cy2 및 L1은 위에서 정의한 바와 같다)은 화학식 I의 상응하는 화합물(여기서, R1은 메틸티오이다)을 DCM과 같은 비활성 용매에서 대략 실온에서 3-클로로-퍼옥시벤조산과 같은 산화제를 사용하여 산화시키고, 다음으로 (ii) 비활성 용매에서 나트륨 알콕시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드 또는 HN4Y5와 반응시켜 만들 수 있다.
화학식 I의 화합물(여기서, L2는 결합, 질소 고리 원자를 통하여 피리미딘 고리에 연결된 Cy1 질소-함유 헤테로사이클릴이며, 여기서, Cy1은 위에서 정의된 바 와 같은 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 Cy1 치환체 기에 의해 임의로 치환되며, L1, Cy2 및 R1은 위에서 정의된 바와 같다)은 이에 상응하는 화학식 V의 화합물(여기서, R1, L1 및 Cy2는 위에서 정의한 바와 같고, X2는 할로겐, 적절하게는 염소이다)을 상응하는 화학식 XVIII의 화합물(여기서, Cy1은 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 만들 수 있다.
Figure 112007035782220-PCT00072
반응은 약 140℃의 온도에서 비활성 용매, 예를 들면, 1-메틸-2-피롤리디논에서 중탄산나트륨 또는 K2CO3와 같은 적절한 염기 존재하에 통상적으로 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 다른 화합물의 상호전환에 의해 만들 수도 있다.
따라서, 예를 들면, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 카복시기에 의해 치환된다)은 상응하는 에스테르를 가수분해하여 만들 수 있다. 가수분해는 주위 온도 내지 환류 온도에서 디옥산, THF 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물 존재하여 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화리튬 또는 K2CO3와 같은 알칼리 금속 탄산염과 같은 염기를 사용하여 알칼리 가수분해를 사용하여 실시할 수 있다. 에스테르의 가수분해는 약 50 내지 약 80℃에서 디옥산 또는 THF와 같은 유기 용매를 사용하여 수성/비활성 유기 용매 혼합물 존재하에 염산과 같은 무기산을 사용한 산 가수분해를 통하여 실행할 수도 있다.
또 다른 예시적 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 카복시기에 의해 치환된다)은 대략 실온에서 표준 반응 조건을 사용하여 트리플루오르아세트산과 반응하여 이에 상응하는 3급-부틸 에스테르의 3급-부틸기를 산 촉매를 사용하여 제거하여 만들어질 수도 있다.
또 다른 예시적인 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 카복시기에 의해 치환된다)을 상응하는 벤질 에스테르의 수소제공반응에 의해 만들수 있다. 반응은 바람직하게는 대략 환류 온도에서 MeOH 또는 EtOH와 같은 용매에서 탄소와 같은 비활성 담체상에 지지된 팔라듐 또는 백금과 같은 적절한 금속 촉매 및 암모늄 포르메이트 존재하에서 실행할 수 있다. 반응은 대안으로 바람직하게는 MeOH 또는 EtOH와 같은 용매 존재하에 탄소와 같은 비활성 담체상에 지지된 팔라듐 또는 백금과 같은 적절한 금속 촉매 존재하에 실행할 수도 있다.
또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 카복시기에 의해 치환된다)은 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 포르밀기에 의해 치환된다)의 산화에 의해 만들 수 있다. 반응은 대략 실온에서 인산이수소나트륨 일수화물과 아염소산나트륨을 사용하여 실행할 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 Y1Y2N-C(=O)-기에 의해 치환된다)은 아미드 결합을 얻기 위해 표준 펩티드 커플링 과정을 사용하여 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 카복시기에 의해 치환된다)을 화학식 Y1Y2NH의 아민과 반응시켜, 만들 수 있다. 예는 (i) 실온에서 THF(또는 디메틸포름아미드)내에서O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트과 트리에틸아민 (또는 디이소프로필에틸아민) 존재하에서 커플링시키고, (ii) 트리에틸아민 존재하에 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드 존재하에 커플링시키고, (iii) 대략 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매에서 1-하이드록시벤조트리아졸과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드와 같은 카보디이미드로 처리하는 것이 포함된다. 커플링은 대략 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매에서 디이소프로필에틸아민과 같은 적절한 염기 존재하에, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 카복시기에 의해 치환된다)와 N-{(디메틸아미노)(1H-1,2,3-트리아자올로[4,5-b]피리딘-1-일)메틸렌}-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드와 반응시키고, 화학식 Y1Y2NH의 아민(염화암모늄은 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 H2N-C(=O)-기에 의해 치환된다)의 제조를 위해 사용될 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 알킬-SO2-NH-C(=O)-에 의해 치환된다)은 아미드 결합을 얻기 위해 표준 펩티드 커플링 과정을 사용하여 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 카복시기에 의해 치환된다)과 화학식 알킬-SO2-NH2의 알킬 설폰아미드를 커플링하여 얻을 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 R6-C(=O)-N(R5)-기에 의해 치환된다)은 약 0℃ 온도에서 트리에틸아민과 같은 적절한 염기 존재하에 DCM과 같은 비활성 용매에서 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 HN(R5)-기에 의해 치환된다)을 화학식 R6-C(=O)-Cl의 산 클로라이드와 반응시켜 만들 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 Y1Y2NSO2-기에 의해 치환된다)은 (i) 약 0℃ 온도에서 염산 존재하에 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 H2N-에 의해 치환된다)을 아질산나트륨과 반응시키고, 염화구리 존재하에 생성된 디아조늄염을 이산화황과 반응시키고, (ii) 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 Cl-SO2-에 의해 치환된다)을 약 0℃ 온도에서 화학식 Y1Y2NH의 아민으로 처리하여 제조할 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 알콕시-C(=O)-NH-SO2- 기에 의해 치환된다)은 약 0℃ 온도에서 THF와 같은 비활성 용매하에 수소화나트륨 존재하에 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 H2N-SO2-에 의해 치환된다)과 알킬 클로로포르메이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 HOCH2-기에 의해 치환된다)은 이에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 C1-4알킬O-C(=O)- 기에 의해 치환된다)을 환원시켜 제조할 수 있다. 환원은 편의상 대략 실온 내지 환류 온도에서 THF와 같은 비활성 용매하에 수소화알루미늄리튬과 반응을 통하여 실시할 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 HOCH2-기에 의해 치환된다)은 이에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 H-C(=O)- 기에 의해 치환된다)을 환원시켜 제조할 수 있다. 환원은 약 0℃ 내지 대략 실온에서 THF와 같은 비활성 용매하에 수소화붕소나트륨과 반응을 통하여 실시할 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 F2CH- 기에 의해 치환된다)은 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 H-C(=O)- 기에 의해 치환된다)을 DCM과 같은 비활성 용매하에, 환류 온도에서 디에틸아미도설퍼 트리플루오라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 R2-C(=N-OR3)- 기에 의해 치환되고, R2 및 R3은 둘 다 H이다)은 이에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 포르밀기에 의해 치환된다)을 대략 실온에서 피리딘과 같은 적절한 염기 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 만들 수 있다. 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 R2-C(=N-OR3)- 기에 의해 치환되고, R3은 H이고, R2는 알킬이다)은 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 알킬-CO-기에 의해 치환된다)으로부터 유사하게 만들 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 R7-NH-C(=O)-NH-기에 의해 치환되고, R7은 위에서 정의한 바와 같다)은 이에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 아미노기에 의해 치환된다)을 대략 실온에서 THF와 같은 비활성 용매하에 R7N=C=O의 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은
Figure 112007035782220-PCT00073
에 의해 치환된다)은 이에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 H-C(=O)- 기에 의해 치환된다)을 대략 환류 온도에서 MeOH와 같은 비활성 용매하에 K2CO3존재하에서, 토실메틸이소시아니드와 반응시켜 제조할 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은
Figure 112007035782220-PCT00074
에 의해 치환된다)은 이에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 CH3O-C(=O)-CH2- 기에 의해 치환된다)을 대략 실온에서 MeOH와 DCM의 혼합물과 같은 비활성 용매하에 하이드라진과 반응시키고, 실온에서 N-메틸 피롤리딘과 같은 비활성 용매에서 트리에틸아민 존재하에 생성된 하이드라지드를 1,1-카보닐디이미다졸과 반응시켜 얻을 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서,
Figure 112007035782220-PCT00075
을 포함하는 화학식 I의 화합물은 NC-CH2- 기를 보유하는 이에 상응하는 화학식 I의 화합물을 (i) 실온에서 MeOH와 DCM의 혼합물과 같은 비활성 용매 중의 나트륨 메톡시드의 존재 하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키고, (ii) 실온에서 N-메틸피롤리딘 등의 비활성 용매에서 1,8-티아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재 하에 생성된 N-하이드록시-아세트아미딘과 1,1-카보닐디이미다졸과 반응시켜 얻을 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은
Figure 112007035782220-PCT00076
기에 의해 치환되고, Ra은 알킬이다)은 TBTU 존재하에 이에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 카복시기에 의해 치환된다)과 화학식 Ra-C(=NH)-NHOH의 화합물과 반응시킨 후에, 140℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 조사하여 만들 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은
Figure 112007035782220-PCT00077
기에 의해 치환되고, Ra은 알킬이다)은 110℃에서 이에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 H2N-C(=O)-에 의해 치환된다)과 화학식 Ra-C(OCH3)2-N(CH3)2의 화합물과 반응시킨 후에, 하이드라진과 반응시켜 만들 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은
Figure 112007035782220-PCT00078
기에 의해 치환되고, Ra은 알킬이다)은 약 90℃에서 이에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, Cy은 CH3-C(=O)-에 의해 치환된다)과 화학식 Ra-C(OCH3)2-N(CH3)2의 화합물과 반응시킨 후에, 하이드록실아민과 반응시켜 만들 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 설폭시드 결합을 가지는 화학식 I의 화합물은 -S-연결을 가지는 이에 상응하는 화합물을 산화시켜 만들 수 있다. 예를 들면, 산화는, 예를 들면, 비활성 용매, 예를 들면, DCM하에서 바람직하게는 실온 또는 실온에 가까운 온도에서 3-클로로퍼벤조산과 같은 퍼옥시산과 반응시켜 실행할 수도 있으며, 또는 약 0℃ 내지 실온의 범위에서 pH 약 5로 완충된 수성 메탄올과 같은 매질에서 칼륨 하이드로겐 퍼옥소모노설페이트를 사용하여 실행할 수도 있다. 후자 방법은 산-민감성 기를 포함하는 화합물에 적합하다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 설폰 결합을 가지는 화학식 I의 화합물은 -S- 또는 설폭시드 연결을 가지는 이에 상응하는 화합물을 산화시켜 만들 수 있다. 예를 들면, 산화는, 예를 들면, DCM과 같은 비활성 용매하에서 실온 또는 실온에 가까운 온도에서 3-클로로퍼벤조산과 같은 퍼옥시산과 반응시켜 실행할 수도 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, N-옥시드기를 가지는 화학식 I의 화합물은 적절한 3급 질소원자를 포함하는 이에 상응하는 화합물을 산화시켜 만들 수 있다. 예를 들면, 산화는, 예를 들면, DCM과 같은 비활성 용매하에서 바람직하게는 실온 또는 실온에 가까운 온도에서 3-클로로퍼벤조산과 같은 퍼옥시산과 반응시켜 실행할 수도 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 시아노기를 가지는 화학식 I의 화합물은 -C(=O)-NH2 기를 가지는 이에 상응하는 화학식 I의 화합물을 트리에틸아민 존재하에서 오염화인을 반응시켜 만들 수 있다. 반응은 대략 환류 온도에서 THF와 같은 비활성 용매에서 통상적으로 실행할 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 테트라졸릴기를 가지는 화학식 I의 화합물은 사아노기를 가지는 이에 상응하는 화학식 I의 화합물을 아지도트리부틸틴 과 반응시켜 만들 수 있다. 반응은 대략 환류 온도에서 톨루엔과 같은 비활성 용매에서 통상적으로 실행할 수 있다. 또는 반응은 약 95℃ 온도에서 톨루엔과 같은 비활성 용매하에 트리메틸실릴아지드 및 디부틸틴옥시드를 사용하여 실행할 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 하이드록시기에 의해 치환된다)은 약 0℃ 내지 대략 실온에서 DCM과 같은 비활성 용매하에 이에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 메톡시기에 의해 치환된다)과 루이스 산, 예를 들면, 삼브롬화붕소와 반응시켜 제조할 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 -ORa에 의해 치환되고, Ra는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 멀티사이클릭 알크아릴에 의해 임의로 치환된 알킬이다)은 이에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 하이드록시에 의해 치환된다)을 표준 알킬화 반응 조건을 사용하여 화학식 VII의 화합물로 알킬화시켜 만들 수 있다.
Ra-X3
위의 화학식 VII에서,
Ra는 위에서 정의한 바와 같고,
X3은 할로겐, 적절하게는 브롬 원자 또는 토실기이다.
알킬화반응은 약 0℃ 내지 약 100℃ 온도에서 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭시드에서 알칼리 금속 탄산염(예: K2CO3 또는 Cs2CO3), 알칼리 금속 알콕시드(예: 3급 칼륨 부톡시드) 또는 알칼리 금속 수소화물(예: 수소화나트륨)과 같은 염기 존재하에서 실시할 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은
Figure 112007035782220-PCT00079
이며, Ra는 아릴, 멀티사이클릭 알크아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 멀티사이클릭 알크아릴에 의해 임의로 치환된 알킬이다)은 이에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은
Figure 112007035782220-PCT00080
이다)을 표준 알킬화 반응 조건을 사용하여 화학식 VII의 화합물(여기서, Ra는 위에서 정의한 바와 같고, X3는 할로겐, 적절하게는 브롬 원자 또는 토실기이다)로 알킬화시켜 만들 수 있다. 알킬화반응은 약 0℃ 내지 약 100℃ 온도에서 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭시드에서 알칼리 금속 탄산염(예: K2CO3 또는 Cs2CO3), 알칼리 금속 알콕시드(예: 3급 칼륨 부톡시드) 또는 알칼리 금속 수소화물(예: 수소화나트륨)과 같은 염 기 존재하에서 실시할 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 Y1Y2N-CH2-에 의해 치환된다)은 이에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 H-C(=O)-에 의해 치환된다)을 대략 실온에서 MeOH 및 1,2-디클로로에탄의 혼합물과 같은 비활성 용매에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 아세트산 존재하에 화학식 Y1Y2NH의 아민과 환원성 아민반응시켜 제조할 수 있다. 환원성 아민 반응은 대략 실온에서 메탄올 내에 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 리튬 시아노보로하이드라이드 존재하에 실행할 수도 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 H2N-CH2-에 의해 치환된다)은 이에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, Cy1은 H-C(=N-OH)-에 의해 치환된다)을 환원시켜 만들 수 있다. 환원은 실온에서 아세트산 존재하에 실행할 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 알콕시이다)은 이에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 메탄설포닐이다)을 수소화나트륨의 존재하에 적절한 알코올과 반응시켜 얻을 수 있다. 반응은 편리하게는 약 0 내지 약 20℃의 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매에서 수행할 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 알킬이다)은 이에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 메탄설포닐이다)을 적절한 알킬 마그네슘 브로마이드와 반응시켜 얻을 수 있다. 반응은 약 -50 내지 약 20℃의 온도에서 THF와 같은 비활성 용매에서 실시할 수 있다.
상호 전환 과정의 또 다른 실시예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 디알킬아미노이다)은 이에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 메탄설포닐이다)을 적절한 디알킬아미노와 반응시켜 얻을 수 있다. 반응은 마이크로웨이브 오븐안에서 약 150℃ 온도로 메탄올과 같은 비활성 용매에서 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물에는 비대칭 중심이 포함될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이와 같은 비대칭 중심은 각각 독립적으로 R 또는 S 배위가 될 수 있다. 본 발명의 화합물은 기하학적 이성체를 보일 수도 있음이 당업계의 숙련자들에게 명백할 것이다. 본 발명에는 화학식 I의 화합물의 기하학적 이성체, 입체 이성체와 라세믹 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물이 포함된다는 것도 이해할 것이다. 이와 같은 이성체는 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술과 같은 공지의 방법을 사용하여 혼합물로부터 분리하거나 중간생성물의 이성체로부터 별도로 만들 수도 있다.
화학식 II의 중간생성물(여기서, Cy1은 위에서 정의한 바와 같으며, R1은 알킬티오이며, X1은 염소 원자이다)은 화학식 IX의 디클로로피리미딘(여기서, R은 (C1-C4)-알킬이다)과 화학식 VI의 보론산(여기서, Cy1은 위에서 정의한 바와 같다)을 위에서 설명한 조건들을 사용하여 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 Cs2CO3와 같은 착화합물 금속 촉매 존재하에서 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure 112007035782220-PCT00081
화학식 II의 중간생성물(여기서, Cy1은 위에서 정의한 바와 같고, R1은 (C1-C4)-알콕시이며, X1은 염소원자이다)은 상응하는 화학식 II의 중간생성물(여기서, R1은 (C1-C4)-알킬티오이다)을 (i) 대략 실온에서 DCM과 같은 비활성 용매에서 메타-클로로퍼옥시벤조산으로 처리하고, (ii) 에틸렌글리콜디메틸에테스와 같은 비활성용매에서 나트륨 알콕시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드와 반응시켜 얻을 수 있다.
화학식 V의 중간생성물(여기서, L1 및 Cy2는 위에서 정의한 것과 같고, R1은 (C1-C4)-알콕시이고, X2는 염소 원자이다)은 상응하는 화학식 V의 중간생성물(여기서, R1은 (C1-C4)-알킬티오이다)으로부터 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 V의 중간생성물(여기서, L1 및 Cy2는 위에서 정의한 바와 같고, R1은 (C1-C4)-알킬티오 또는 (C1-C4)-알콕시이다)은 화학식 X의 디클로로피리미딘(여기서, R은 알킬이다)을 화학식 IV의 아민(여기서, L1 및 Cy2는 위에서 정의한 바와 같다)과 환류 온도 이하의 온도에서 에탄올과 같은 비활성 용매에서 중탄산나트륨과 같은 적절한 염기 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007035782220-PCT00082
화학식 IV의 아속(subgenus) 중간생성물(여기서, Cy2는 위에서 정의한 바와 같고, L1은 에틸렌이다), 예를 들면, 화학식 IV'의 중간생성물은 (i) 화학식 XI의 아릴- 또는 헤테로아릴 알데히드(여기서, Cy2는 위에서 정의한 바와 같다)를 약 110℃ 온도에서 빙초산에서 암모늄 아세테이트와 반응시키고, (ii) 생성된 화학식 XII의 2-니트로 비닐 유도체를 약 40℃ 온도에서 에테르와 같은 비활성 용매내 수소화알루미늄리튬과 반응시켜, 얻을 수 있다.
Figure 112007035782220-PCT00083
화학식 IV의 중간생성물(여기서, Cy2는 위에서 정의한 바와 같고, L1은 에틸렌이다)은 라니 니켈 및 암모니아를 사용하여 화학식 XIII의 아세토니트릴을 환원 시켜 제조할 수 있다. 환원은 통상적으로 50Psi에서 파르 진탕기 안에서 약 50℃의 물에서 실행한다.
Figure 112007035782220-PCT00084
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명의 화합물의 산 첨가 염은 공지된 방법을 응용 또는 채택하여 유리 염기를 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 산 첨가염은 유리 염기를 물 또는 수성 알코올 용액 또는 적절한 산을 포함하는 다른 적절한 용매에 용해시키고, 염은 용액을 증발시켜 분리하거나 유기 용매에서 산과 유리 염기를 반응시키고, 이때 염을 직접적으로 분리하거나 용액을 농축하여 수득할 수도 있다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물의 콜린 염(특히, 여기에서 설명하는 종류)는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물(0.283mmol)의 MeOH(10ml) 용액에 50%(w/w) 수성 콜린 용액(67㎕)을 첨가하고 혼합물은 몇 분간 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물은 아세토니트릴(2ml)에 용해시킨다. 필요한 경우, 용액을 여과시켜 임의 불용성 고체를 제거한다. 여과물은 진공에서 결정이 나타나기 시작할 때까지 농축시킨다. EtOAc(약 2ml)를 첨가하고, 혼합물은 50 내지 60℃의 온도로 따뜻하게 한 다음 실온으로 냉각시킨다. 결정을 여과시키고, EtOAc로 세척시키고, 실온에서 진공하에 건조시켜 원하는 화합물의 목적하는 콜린 염을 얻는다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물의 인산염(특히 여기에서 설명하는 종류)는 다 음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
인산(3.21ml, 1.49N 수용액)을 화학식 I의 화합물(4.56mmol)의 THF(45ml) 용액에 첨가한다. 혼합물이 혼탁해지고, 10분 동안 교반한다. 필요하다면, 혼합물이 맑은 용액으로 바뀔 때까지 물을 일정 간격으로 적가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 둔다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물은 아세톤으로부터 재결정화시켜 화합물의 원하는 인산 염을 얻는다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물의 황산염(특히 여기에서 설명하는 종류)는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물(0.122mmol)은 열을 가하면서 아세톤(2ml)에 용해시킨다. 표준 1N H2SO4(1252㎕)을 용액에 첨가한다. 혼합물을 교반시키면서 가열하고, 뜨거운 상태에서 맑은 용액을 제공하도록 물을 적가한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매는 질소 기체 기류하에서 증발시킨다. 잔류물을 실온에서 진공 하에 하룻밤동안 건조시켜 화합물의 원하는 황산염을 수득한다.
본 발명의 화합물의 산 첨가 염은 공지의 방법을 응용 또는 적용시켜 염으로부터 생성될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 모 화합물은 알칼리, 예를 들면, 수성 중탄산나트륨 용액 또는 수성 암모늄 용액으로 처리하여 산 첨가 염으로부터 생성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지의 방법을 응용 또는 적용하여 이들의 염기 첨가 염으로부터 생성될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 모화합물은 염산과 같은 산으로 처리하여 이들의 염기 첨가 염으로부터 만들 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 공정 동안에 용매화합물(예: 수화물)로 형성되거나 만들어 질 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥산, THF 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 통상적으로 재결정화를 통하여 얻을 수 있다.
본 발명의 추가 특정이 따르면, 본 발명 화합물의 염기 첨가 염은 공지의 방법을 응용 또는 적용시켜 유리 산을 적절한 염기와 반응시켜 만들 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 염기 첨가 염은 유리 산을 물 또는 수성 알코올 용액 또는 다른 적절한 염기를 포함하는 용매에 용해시키고, 용액을 증발시켜 염을 분리하거나 유리 산과 염기를 유기 용매에서 반응시키고, 이때 염은 직접 분리하거나 용액을 농축시켜 얻을 수 있다.
출발 물질들과 중간 생성물은 참고 실시예에서 설명하는 방법 또는 이들의 화학적 등가법을 응용 또는 적용시켜 만들 수 있다.
본 발명은 다음으로 예시화되는데 다음의 설명하는 실시예와 중간생성물에 국한시키지는 않는다.
고압 액체 크로마토그래피 - 질량 분광(LCMS) 실험은 다음의 방법들중 한 가지를 사용하여 지연 시간(RT) 및 관련 질량 이온을 측정하기 위해 실시한다.
방법 A: 실험은 포지티브 및 네가티브 이온 전자스프레이, ELS/다이오드 배열 감지기가 있는 Micromass Platform LC 스펙트로메터상에서 실시한다-Phenomenex Luna C18(2) 30 x 4.6mm 컬럼, 유속 2ml/min. 용매 시스템은 처음 0.5분 동안 95% 용매 A와 5% 용매 B, 이어서 그 다음 4분 동안 5% 용매 A와 95% 용매 B 구배가 되 도록 한다. 최종 용매계는 추가 0.5분 동안 일정하게 유지한다.
400MHz 1H 핵자기공명스펙트럼(NMR)은 Varian Unity Inova(400MHz) 스펙트로메터(트리플 공명 5mm 프로브가 있음)를 사용하여 주위 온도에서 기록하였다. NMR 화학 전이(δ)는 테트라메틸실란에 대해 ppm으로 나타낸다. 화학적 전이 값은 내부 표준으로 테트라메틸실란(TMS)에 근거하여 ppm으로 나타낸다.
방법 A는 실시예 8(a)-(g), 9(a)-(b), 10(a)-(m), 11(a), 12, 13(a), 14(a)-(c), 26(d)-(f), 35(l)-(m), 61 및 62에 사용하여 상대적인 분석학적 데이터를 제공한다.
방법 B: 질량 스펙트럼(MS)은 Micromass LCT 질량 스펙트로미터를 사용하여 기록한다. 이 방법은 포지티브 전자스프레이 이온화방법이고, 100부터 1000까지 질량 m/z를 스캐닝한다. 액체 크로마토그래피는 Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasser; 정지상: Phenomenex Synergi 2μ 하이드로-RP 20 X 4.0mm 컬럼, 이동상: A = 0.1% 포름산(FA)/물, B = 0.1% FA의 아세토니트릴. CTC 분석 PAL 시스템을 사용하여 5㎕ 주사 용액. 유속은 분당 1mL. 구배는 3분 동안 10% B 내지 90% B 및 2분 동안 90% B 내지 100% B. 보조 감지기: Hewlett Packard 1100 Series UV 감지기, 파장=220nm, Sedere SEDEX 75 Evaporative Light Scattering(ELS) 감지기 온도 = 46℃, 질소 압력 = 4bar.
300MHz 1H 핵 자기 공명 스펙트럼(NMR)은 ASW 5 mm 프로브가 있는 Varian Mercury(300 MHz) 스펙트로메터를 사용하여 주위 온도에서 기록한다. NMR에서 화 학 전이(δ)는 테트라메틸실란에 대해 ppm으로 나타낸다. 화학적 전이 값은 내부 표준으로 테트라메틸실란(TMS)에 근거하여 ppm으로 나타낸다.
방법 B는 나머지 실시예들에 적용하여 이에 상응하는 분석 데이터를 제공한다.
실시예들 및 다음의 제조법에서 사용된 것과 같이 사용된 용어는 다음과 같이 정의한다: "kg"은 킬로그램, "g"은 그램, "mg"는 밀리그램, "㎍"는 마이크로그램, "mol"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "M"은 몰랄, "mM"은 밀리몰랄, "μM"은 마이크로몰랄, "nM"은 나노몰랄, "ℓ"은 리터, "mL" 또는 "ml"는 밀리리터, "㎕"는 마이크로리터, "℃"는 섭씨 온도, "mp" 또는 "m.p."는 융점, "bp" 또는 "b.p."는 비점, "mm of Hg"는 수은 밀리리터에서 압력, "cm"는 센티미터, "nm"는 나노미터, "abs"는 절대(순수), "conc."는 농축, "c"는 g/mL에서의 농도, "rt"는 실온, "TLC"는 박층 크로마토그래피, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피, "i.p."는 복막내, "i.v."는 정맥내, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "dd"는 이중선의 이중선, "br"은 넓음, "LC"는 액체 크로마토그래피, "MS"는 질량 분광사진, "ESI/MS"는 전자분사 이온화/질량 분광사진, "RT"는 지체 시간, "M"은 분자 이온, "PSI"는 평방인치당 파운드, "DMSO"는 디메틸 설폭시드, "DMF"는 디메틸포름아미드, "CDI"는 1,1'-카보닐디이미다졸, "DCM"은 디클로로메탄, "HCl"은 염산, "TBTU"는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, "PS-TBD"는 1,5,7-트리아자바이사이클로[4.4.0]덱-5-엔 폴리스티렌, "PS-BEMP"는 2-3급-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼하이드로 -1,3,2-디아자포스포린 폴리스티렌; "MP-카보네이트"는 다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 카보네이트, "SPA"는 섬광 근접 검사, "ATTC"는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection), "FBS"는 태아 송아지 혈청, "MEM"은 최소 필수 배지, "CPM"은 분당 카운트, "EtOAc"는 에틸 아세테이트, "THF"는 테트라하이드로퓨란, "MeOH"는 메탄올, "EtOH"는 에탄올, "PBS"는 인산 완충염, "TMD"는 막 통과 도메인, "IBMX"는 3-이소부틸-1-메틸크산틴, "cAMP"는 사이클릭 아데노신 모노포스페이트, "pddf"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 DCM 착화합물, "비스-(피나콜레이토)-디보론"은 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐]이다.
실시예 1
3-{6-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조니트릴
Figure 112007035782220-PCT00085
단계 1. 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드[5.05g, 중간생성물(1)], 니트로메탄(5.3ml) 및 암모늄 아세테이트(6.3g)의 빙초산(60ml) 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 물(300ml)에 붓는다. 수용액을 EtOAc(200ml)로 2회 추출한다. 합한 추출물을 중탄산나트륨 용액(10%), 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 2-플루오로-1-메톡시-4-(2-니트로-비닐)벤젠[4.2g, 중간생성물(2)]을 얻는다. MS: 198 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 7.9 (1H, d, J = 10 Hz); 7.5 (1H, d, 10 Hz); 7.3 (2H, m); 6.95-7.15 (1H, m); 4 (3H, s).
단계 2. 2-플루오로-1-메톡시-4-(2-니트로-비닐)벤젠(1.5g, 중간생성물(2)]의 THF(50ml) 용액을 수소화알루미늄리튬의 에테르 용액(23ml, 1M)로 적가 처리한다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 에테르로 희석시키고, Na2SO4·10 H2O(104g)로 급냉한다. 실온에서 하룻밤 방치한 후에, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 EtOAc로 용출시키면서 크로마토그래피하여 오일로서 2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아민[0.81g, 중간생성물(3)]을 얻는다. MS: 170 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 6.9-7 (3H, m); 3.85 (3H, s); 2.95 (2H, t); 2.7 (2H, t).
단계 3. 4,6-디클로로-2-메톡시피리미딘[0.7g, 중간생성물(4)], 2-(3-플루오 로-4-메톡시-페닐)-에틸아민[0.66g, 중간생성물(3)]과 중탄산나트륨(0.88g)의 EtOH(25ml) 용액을 80℃에서 3시간 동안 가열하고, 물(400ml)에 붓는다. 생성된 고체를 여과시키고, 공기 건조시켜 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-에틸]아민[1.1g, 중간생성물(5)]을 얻는다. MS: 312 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 6.9-7 (3H, m); 6.05 (1H, s); 3.95 (3H, s); 3.85 (3H, s); 3.6-3.7 (2H, m); 2.95 (2H, t).
단계 4. 물(8ml)과 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(32ml)의 용액 중의 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-에틸]아민[1.6g, 중간생성물(5)], 3-시아노-페닐보론산[1.5g, 중간생성물(6)], Cs2CO3(8.3g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(45mg)을 90℃에서 16시간 동안 가열한다. 용액을 물에 붓고 EtOAc(200ml)로 2회 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 EtOAc로 용출하면서 크로마토그래피하여, 3-{6-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조니트릴[1.1g, 실시예 1]을 얻는다. MS: 379 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.3 (1H, s); 8.2 (1H, d (J = 5.1 Hz)); 7.9 (1H, d (J = 5.1 Hz)); 7.6 (1H, t); 7-7.2 (4H, m); 6.4 (1H, s); 5 (1H, m); 3.95 (3H, s); 3.8 (3H, s); 3.7 (2H, t); 3 (2H, t).
실시예 2
[6-(3-아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]아민
Figure 112007035782220-PCT00086
단계 1. 실시예 1의 단계 3과 유사한 과정이지만, 4,6-디클로로-2-메톡시피리미딘[3.1g, 중간생성물(4)], 2-(4-메톡시-페닐)-에틸아민[0.66g, 중간생성물(7)] 및 중탄산나트륨(0.88g)을 사용하여, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시)-페닐]-아민[5g, 중간생성물(8)]을 만든다. MS: 294 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 7.1 (2H, d, J = 7); 6.8 (2H, d, J = 7); 6 (1H, s); 3.95 (3H, s); 3.8 (3H, s); 3.5-3.6 (2H, m); 2.8 (2H, t).
단계 2. 실시예 1의 단계 4와 유사한 과정이지만, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]아민[0.26g, 중간생성물(8)], 3-아미노-페닐보론산[0.27g, 중간생성물(9)], Cs2CO3(1.43g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(6mg)를 사용하여, 90℃에서 16시간 동안 반응시켜, [6-(3-아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]아민[0.22g, 실시예 2]을 얻는다. MS: 351 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 7.2 (1H, s); 7-7.1 (4H, m); 6.8 (2H, d, J=7.0); 6 (1H, s); 3.95 (3H, s); 3.75 (3H, s); 3.5-3.6 (2H, m); 2.8 (2H, t).
실시예 3
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰아미드
Figure 112007035782220-PCT00087
단계 1. 디메틸포름아미드(4ml) 중의 [6-(3-아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]아민[1.46g, 실시예 2]에 농축 염산과 잘게부순 얼름(8ml)을 첨가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(3ml) 중의 아질산나트륨(0.32g)으로 적가 처리한다. 0℃에서 15분 동안 교반시키고, 혼합물을 미리 0℃로 냉각시킨 아세트산 중의 이산화황 포화 용액(15ml) 중의 염화구리(36g) 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 30분 이상 실온이 되도록 방치한 후 물에 붓는다. 생성된 침전물을 여과시키고, 공기 건조시켜 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠설포닐클로라이드[0.4g, 중간생성물(10)]을 얻는다. 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8 (1H, s); 7.7-7.8 (1H, m); 7.5 (1H, m); 7.2 (1H, s); 7.1 (2H, d, J = 7.0); 6.8 (2H, d, J = 7.0); 6.6 (1H, s); 4 (3H, s); 3.85 (3H, s); 3.7-3.8 (2H, m); 2.8 (2H, t).
단계 2. 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠설포닐클로라이드[0.2g, 중간생성물(10)]과 트리에틸아민(0.3ml)의 디메틸포름아미드(5ml) 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 암모니아 1,4-디옥산(5ml, 0.5M) 용액으로 처리한다. 용액을 실온이 되도록 하룻밤 방치하고, 물(100ml)에 붓는다. 혼합물을 EtOAc(100ml)로 2회 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 EtOAc로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰아미드[140mg, 실시예 3]을 얻는다. MS: 415 (M+H). 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.4 (1H, s); 8.2 (1H, m); 7.9 (1H, d, J = 3 Hz); 7.7 (1H, m); 7.4 (2H, m); 7.1 (2H, d, J = 7 Hz); 6.8 (2H, d, J = 7 Hz); 6.6 (1H, s); 3.9 (3H, s); 3.7 (3H, s); 3.5-3.6 (2H, m); 2.8 (2H, t). IC50 = 2.9 nM.
실시예 4
(a) 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-메틸-벤젠술폰아미드
Figure 112007035782220-PCT00088
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠설포닐클로라이드[0.05g, 중간생성물(10)] 및 트리에틸아민(0.064ml)의 디메틸포름아미드(5ml) 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸아민의 THF(5ml, 2M) 용액으로 처리한다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 가온하고, 물(100ml)에 붓는다. 혼합물을 EtOAc(100ml)로 2회 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 EtOAc로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-메틸-벤젠술폰아미드[21.5mg, 실시예 4(a)]을 얻는다. MS: 429 (M+H). 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.4 (1H, s); 8.2 (1H, m); 7.85(1H, d, J = 3 Hz); 7.75-7.8 (1H, m); 7.5-7.6 (2H, m); 7.2 (2H, d, J = 7 Hz); 6.95 (2H, d, J = 7 Hz); 6.6 (1H, s); 3.9 (3H, s); 3.7 (3H, s); 3.5-3.6 (2H, m); 2.8 (2H, t); 2.45 (3H, d, J = 2 Hz).
(b) N-에틸-3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰아미드
Figure 112007035782220-PCT00089
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠설포닐클로라이드[0.065g, 중간생성물(10)]와 트리에틸아민(0.25ml)의 디메틸포름아미드(3ml) 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸아민의 MeOH(3ml, 2M) 용액으로 처리한다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 가온하고, 물(100ml)에 붓는다. 혼합물을 EtOAc(100ml)로 2회 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 EtOAc로 용출시키면서 크로마토그래피하여, N-에틸-3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰아미드[20mg, 실시예 4(b)]를 얻는다. MS: 443 (M+H). 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.4 (1H, s); 8.2 (1H, m); 7.85(1H, d, J = 3 Hz); 7.75-7.8 (1H, m); 7.5-7.6 (2H, m); 7.2 (2H, d, J = 7 Hz); 6.95 (2H, d, J = 7 Hz); 6.6 (1H, s); 3.9 (3H, s); 3.7 (3H, s); 3.5-3.6 (2H, m); 2.8 (4H, m); 1 (3H, t). IC50 = 6.6 nM.
(c) N-메톡시카보닐-3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰아미드
Figure 112007035782220-PCT00090
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰아미드[100mg, 실시예 3]의 THF(10ml) 용액을 수소화나트륨(20mg)으로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반시키고, 메틸 클로로포르메이트(1ml)로 처리하고, 추가 60분 동안 0℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(50ml)로 2회 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 EtOAc:헵탄(1:1 v/v)으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 고체 로서 N-메톡시카보닐-3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰아미드[41mg, 실시예 4(c)]을 얻는다. MS: 473 (M+H). 1H NMR [(CD3)2SO] δ 12.2 (1H, s); 8.4 (1H, s); 8.15 (1H, m); 8 (1H, d, J = 3 Hz); 7.65-7.8 (1H, m); 7.2 (2H, d, J = 7 Hz); 6.9 (2H, d, J = 7 Hz); 6.7 (1H, s); 3.9 (3H, s); 3.7 (3H, s); 3.5-3.6 (2H, m); 3.6 (3H, s); 2.8 (2H, t).
실시예 5
[6-(3-아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00091
단계 1.
방법 A. (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세토니트릴[5.05g, 중간생성물(11)]의 MeOH(75ml) 용액을 암모니아 기체로 포화시키고, 라니 니켈/물(2ml, 50%)로 처리한다. 현탁액을 파르 진탕기 내에서 50 PSI 및 50℃로 3시간 동안 둔 다음 셀라이트를 통하여 여과시킨다. 여과물을 증발시키고, 잔유 오일을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시킨다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 농축 염산(1ml)으로 처리된 용액을 첨가한다. 용액을 진공에서 증발시켜 고체를 만들고 고체를 에테르로 연화시키고 공기 건조시켜 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드[5.15g, 중간생성물(12)]을 얻는다. MS: 206 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.2 (2H, m); 7.4 (2H, d, J = 5 Hz); 7.3 (2H, d, J = 5 Hz); 3-3.1 (2H, m); 2.9-3 (2H, m).
방법 B. 4-트리플루오로메톡시 벤즈알데히드(1g, 5.26mmol) 및 니트로메탄(0.96g, 15.8mmol)의 아세트산(10.6ml) 용액을 암모늄 아세테이트(1.01g, 13.2mmol)로 처리하고, 마이크로웨이브하에서 15분 동안 150℃로 가열한다. 반응혼합물을 물로 희석시키고, DCM(50ml)으로 3회 추출한다. 합한 추출물을 연속하여 2N 수산화나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 고형의 4-트리플루오로메톡시-(2-니트로-비닐)-벤젠(1.23g)을 얻는다. 4-트리플루오로메톡시-(2-니트로-비닐)-벤젠(0.504g, 2.16mmol)의 일부를 기구에서 수소로 농축 염산(0.27ml)을 포함하는 10% Pd/C(115mg, 5mol%)의 MeOH(22ml)에서 실온에서 15시간 동안 수소화한다. 혼합물을 여과시키고, 여과물을 농축시켜 고체로 만들고, 다시 디에틸 에테르로 세척하여 고체로서 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드[0.3g, 57%, 중간생성물(12)]를 얻는다. LC/MS: MS: 206 (M+H).
단계 2. 실시예 1의 단계 3과 유사하나, 4,6-디클로로-2-메톡시피리미딘[0.39g, 중간생성물(4)], 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드[0.38g, 중간생성물(12)] 및 중탄산나트륨(0.74g)을 사용하여, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민[0.61g, 중간생성물(13)]을 얻는다. MS: 360 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 7.4 (2H, d, J = 7 Hz); 7.3 (2H, d, J = 7 Hz); 6.2 (1H, s); 3.8 (3H, s); 3.5-3.6 (2H, m); 2.8 (2H, t).
단계 3. 실시예 1의 단계 4와 유사하나, 물(20ml) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(80ml)의 용액 중의 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-에틸]아민[3.26g, 중간생성물(13)], 3-아미노-페닐보론산[2.9g, 중간생성물(9)], Cs2CO3(12.43g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(21mg)을 사용하여, [6-(3-아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민[3.5g, 실시예 5]을 얻는다. MS: 405 (M+H). 1H NMR [(CD3)2SO] δ 9.6 (2H, m); 8.2 (1H, s); 7.8 (1H, m); 7.6-7.7 (3H, m); 7.3-7.4 (3H, m); 7.2 (2H, d, J = 3 Hz); 6.8 (1H, s); 4 (3H, s); 3.7-3.7 (2H, m); 2.9 (2H, t). IC50 = 9.6 nM.
실시예 6
(a) N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세트아미드
Figure 112007035782220-PCT00092
6-(3-아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민[850mg, 실시예 5] 및 트리에틸아민(0.32ml)의 DCM(10ml) 용액을 0℃에서 아세틸 클로라이드(0.17ml)로 처리한다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(50ml)로 2회 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 EtOAc/헵탄(1:1, v/v)으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 고체로서 N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세트아미드[550mg, 실시예 6(a)]을 얻는다. MS: 447 (M+H). 1H NMR [(CD3)2SO] δ 10.4 (1H, s); 9.6 (1H, m); 8.2 (1H, s); 7.8 (1H, m); 7.7-7.8 (3H, m); 7.4-7.5 (3H, m); 7.2 (2H, d, J = 3 Hz); 6.6 (1H, s); 4.05 (3H, s); 3.7-3.8 (2H, m); 3 (2H, t); 2.05 (3H, s). IC50 = 4.8 nM.
(b) N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세트아미드
Figure 112007035782220-PCT00093
[6-(3-아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 아세테이트[156mg, 0.38mmol, 실시예 2]의 피리딘(1.3ml) 용액에 아세틸 클로라이드(32㎕, 0.45mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 물(20ml)을 첨가하여 급냉하고, EtOAc(20ml)로 3회 추출한다. 합한 추출물을 황산구리 수용액(10ml)으로 4회, 물(10ml), 염수(10mL)로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기로 농축시킨다. 생성된 고체를 실리카 겔(4.5g)상에서 3% MeOH/DCM으로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세트아미드[51mg, 34%, 실시예 6(b)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.3 분. MS: 393 (M+H).
(c) (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-카밤산 에틸 에스테르
Figure 112007035782220-PCT00094
실시예 6(b)과 유사한 과정을 사용하나, [6-(3-아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[169mg, 실시예 2] 및 에틸 클로로포르메이트(47㎕)를 사용하고, 반응 생성물을 실리카 겔(10g) 상에서 20 내지 40% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-카밤산 에틸 에스테르[40.1mg, 23%, 실시예 6(c)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.84 분. MS: 423 (M+H).
실시예 7
3-{6-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산
Figure 112007035782220-PCT00095
단계 1. 실시예 5의 단계 1과 유사한 과정을 사용하나, (2,4-디플루오로페닐)-아세토니트릴[5.05g, 중간생성물(17)]을 사용하여, 2-(2,4-디플루오로페닐)-에 틸아민 하이드로클로라이드[4.8g, 중간생성물(18)]을 얻는다. MS: 158 (M+H). 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.8 (1H, m); 7.3 (1H, s); 7.3 (1H, t); 6.9 (1H, t); 3.5-3.6 (2H, m); 2.8 (2H, t).
단계 2. 실시예 1의 단계 3과 유사한 과정을 사용하나, 4,6-디클로로-2-메톡시피리미딘[1.03g, 중간생성물(4)], 2-(2,4-디플루오로페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드[1.4g, 중간생성물(18)]과 중탄산나트륨(2.44g)을 사용하여, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸]-아민[1.4g, 중간생성물(19)]을 얻는다. MS: 300 (M+H). 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.8 (1H, m); 7.3-7.4 (1H, m); 7.3 (1H, t); 6.9 (1H, t); 6.2 (1H, s); 3.8 (3H, s); 3.5-3.6 (2H, m); 2.8 (2H, t).
단계 3. 실시예 1의 단계 3과 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-에틸]아민[220mg, 중간생성물(19)], 3-카복시페닐보론산[240mg, 중간생성물(20)], Cs2CO3(1.2g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.4mg)을 사용하여, 3-{6-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산[93mg, 실시예 7]을 얻는다. MS: 386 (M+H). 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.45 (2H, m); 8-8.1 (3H, m); 7.6 (1H, d, J = 3 Hz); 6.2 (1H, s); 4 (3H, s); 3.5-3.6 (2H, m); 2.9 (2H, t). IC50 = 0.8 nM.
실시예 8
(a) 5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112007035782220-PCT00096
(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[250mg, 0.85mmol, 중간생성물(8), 실시예 2의 단계 1에서와 같이 제조], 5-(디하이드록실보릴)-2-티오펜카복실산[200mg, 1.16mmol, 중간생성물(21)], Cs2CO3(760mg, 1.87mmol) 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 DCM 착화합물(54mg, 0.066mmol)의 아세토니트릴(4ml) 및 물(4ml) 혼합물을 수차례 진공하에 질소로 탈기시키고, 90℃에서 4.5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배되고, 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 고체를 얻는데, 이를 실리카 겔상에서 EtOAc와 헵탄 혼합물로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피한다. 물질을 MeOH로 재결정시켜, HPLC(물/아세토니트릴 구배)로 정제하여, 5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산 트리플루오로아세테이트[34mg, 수율 10.4%, 실시예 8(a)]을 얻는다. LCMS: RT = 7.44 분. MS: 386 (M+H). IC50 = 0.33 nM.
(b) 5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드
Figure 112007035782220-PCT00097
실시예 8(a)와 유사한 과정을 사용하나, 5-포르밀-2-티오펜보론산을 5-(디하이드록실보릴)-2-티오펜카복실산 대신에 사용하여, 5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드[실시예 8(b)]을 얻는다. IC50 = 0.6 nM.
(c) 4-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드
Figure 112007035782220-PCT00098
실시예 8(a)와 유사한 과정을 사용하나, 5-포르밀-3-티오펜보론산을 5-(디하 이드록실보릴)-2-티오펜카복실산 대신에 사용하여, 4-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드[실시예 8(c)]을 얻는다.
(d) [6-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00099
실시예 8(a)와 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(250mg), 3,5-디메틸이소옥사졸-4-보론산(120mg), Cs2CO3(985mg) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 DCM 착화합물(70mg)를 사용하여, [6-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 8(d)]를 얻는다. LCMS: RT = 6.49 분. MS: 355 (M+H). IC50 = 1.9 nM.
(e) [2-메톡시-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00100
실시예 8(a)와 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(293.76mg), 5-메틸티오펜-2-보론산(290mg), Cs2CO3(1.181g) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 DCM 착화합물(75mg)를 사용하고, 생성 혼합물을 환류 온도에서 하룻밤동안 가열하고, 정제안된 반응 산물을 실리카 겔상에서 EtOAc 및 사이클로헥산 혼합물로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, [2-메톡시-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[252mg, 70%, 실시예 8(e)]을 얻는다. LCMS: RT = 7.87 분. MS: 356 (M+H). IC50 = 8.2 nM.
(f) [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-아민
Figure 112007035782220-PCT00101
실시예 8(a)와 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(250mg), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(329mg), Cs2CO3(985mg) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 DCM 착화합물(70mg)를 사용하고, 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하고, 정제안된 반응 산물을 실리카 겔상에서 EtOAc와 사이클로헥산의 혼합물로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, [2-(4-메톡시-페 닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-아민[50mg, 18%, 실시예 8(f)]을 얻는다. LCMS: RT = 5.04 분. MS: 326 (M+H). IC50 = 26 nM.
(g) (6-이소퀴놀린-5-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00102
실시예 8(a)와 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(250mg), 5-이소퀴놀린보론산(249mg), Cs2CO3(985mg) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 DCM 착화합물(70mg)를 사용하고, 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하고, 정제안된 산물을 실리카 겔에서 EtOAc 및 사이클로헥산 혼합물로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, (6-이소퀴놀린-5-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[163mg, 50%, 실시예 8(g)]을 얻을 수 있다. LCMS: RT = 5.05 분. MS: 387 (M+H). IC50 = 64 nM.
실시예 9
(a) (5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-메탄올
Figure 112007035782220-PCT00103
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드[200mg, 0.54mmol, 실시예 8(b)]의 MeOH(5ml) 및 THF(5ml) 혼합물을 0℃에서 수소화붕소나트륨(41mg, 1.08mmol)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 회전 증발기로 농축시켜 용매를 제거한다. 잔류 고체를 물에 용해시키고, 용액을 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 고체를 얻고, 고체를 실리카 겔상에서 EtOAc 및 사이클로헥산 혼합물로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 고체로서 (5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-메탄올[75mg, 37%, 실시예 9(a)]을 얻는다. LCMS: RT = 6.09 분. MS: 372 (M+H). IC50 = 0.55 nM.
(b) (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-메탄올
Figure 112007035782220-PCT00104
실시예 9(a)와 유사한 과정을 사용하나, 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드[110mg, 0.298mmol, 실시예 35(l)]를 5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드산 대신에 사용하고, 정제안된 산물을 SCX 컬럼상에서 MeOH 및 에틸 아세테이트 중의 암모니아(2M)로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 고체로서 (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-메탄올[45mg, 41%, 실시예 9(b)]을 얻는다. LCMS: RT = 5.87 분. MS: 372 (M+H). 1H NMR [400 MHz, (CD3)2SO] δ 7.48 (1H, s), 7.4 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.35 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.4 (1H, s), 5.9 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.85 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.45 (2H, m), 2.8 (2H, t, J = 6.8 Hz). IC50 = 1.7 nM.
(c) (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올
Figure 112007035782220-PCT00105
DCM(3ml) 및 MeOH(1ml) 혼합물 중의 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드[33mg, 0.08mmol, 실시예 35(u)]의 용액을 수소화붕소나트륨(100mg)으로 처리한다. 20℃에서 10분 후에, 혼합물을 농축시키고, EtOAc(10ml)로 2회 추출한다. 합한 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 실리카 겔 프러그를 통하여 여과시켜, (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올[32mg, 100%, 실시예 9(c)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.18 분. MS: 366 (M+H).
(d) (3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올
Figure 112007035782220-PCT00106
3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드[150mg, 0.39mmol, 실시예 35(v)]의 DCM(4ml) 및 MeOH(1mL) 용액을 수소화붕소나트륨(74mg, 1.95mmol)으로 0℃에서 처리한다. 20℃에서 1시간 후에, 혼합물을 농축시키고, EtOAc(10ml)로 2회 추출한다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 실리카 플러그를 통하여 여과시켜 (3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올[110mg, 73%, 실시예 9(d)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.79 분. MS: 388 (M+H). IC50 = 2.4 nM.
실시예 10
(a) [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-퀴놀린-6-일-피리미딘-4-일)-아민
Figure 112007035782220-PCT00107
(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(150mg, 0.51mmol, 중간생성물(8), 실시예 2의 단계 1에서와 같이 제조), 퀴놀린-6-보론산[176mg, 1.02mmol, 중간생성물(22)], Cs2CO3(590mg, 1.81mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(59mg, 0.051mmol), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4ml) 및 물(1mL) 혼합물을 마이크로웨이브 튜브에 두고, 밀봉한 후 증발시키고, 아르곤으로 3회 플러쉬시키고, 140℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 조사한다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배한다. 유기 상을 분리하고, 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔류 고체를 실리카 겔상에서 EtOAc 및 헵탄 혼합물로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피한다. 물질을 MeOH로부터 재결정화되어 [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-퀴놀린-6-일-피리미딘-4-일)-아민[140mg, 71%, 실시예 10(a)]을 얻는다. LCMS: RT = 5.97 분. MS: 387 (M+H). IC50 = 0.6 nM.
(b) [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-퀴놀린-3-일-피리미딘-4-일)-아민
Figure 112007035782220-PCT00108
실시예 10(a)와 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(200mg), 3-퀴놀린보론산(235mg), Cs2CO3(787mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(79mg)을 사용하고 140℃에서 6분 동안 마이크로파 오븐에서 반응시켜, [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-퀴놀린-3-일-피리미딘-4-일)-아민[156mg, 59%, 실시예 10(b)]을 얻는다. LCMS: RT = 7.44 분. MS: 387 (M+H). IC50 = 0.7 nM.
(c) [6-(1H-인돌-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00109
실시예 10(a)와 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(150mg), 5-인돌릴보론산(165mg), Cs2CO3(590mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(58mg)을 사용하여, [6-(1H-인돌-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[실시예 10(c)]을 얻는다. LCMS: RT = 6.3 분. MS: 375 (M+H). 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.22 (1H, s), 7.73 (1H, m), 7.45 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.39 (2H, m), 7.19 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.6 (1H, s), 6.55 (1H, s), 3.9 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.55 (2H, m), 2.8 (2H, t, J = 6.8 Hz). IC50 = 0.7 nM.
(d) N-(2-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄술폰아미드
Figure 112007035782220-PCT00110
실시예 10(a)와 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(150mg), 2-(메틸설포닐아미노)페닐보론산(219mg), Cs2CO3(590mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(59mg)을 사용하고, 정제안된 산물을 실리카 겔상에서 EtOAc 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, N-(2-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄술폰아미드[115mg, 53%, 실시예 10(d)]을 얻는다. LCMS: RT = 8.17 분. MS: 429 (M+H). IC50 = 2 nM.
(e) 4-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드
Figure 112007035782220-PCT00111
실시예 10(a)와 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(150mg), (4-아미노카보닐페닐)보론산(168mg), Cs2CO3(590mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(58mg)을 사용하고, 정제안된 산물을 실리카 겔상에서 20 내지 100% EtOAc 및 사이클로헥산 혼합물로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, 4-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드[30mg, 15.5%, 실시예 10(e)]을 얻는다. LCMS: RT = 5.32 분. MS: 379 (M+H). IC50 = 2.3 nM.
(f) [2-메톡시-6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00112
실시예 10(a)와 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(150mg), N-메틸인돌-5-보론산(178.5mg), Cs2CO3(590mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(58mg)을 사용하고, 정제안된 생성물을 실리카 겔상에서 20 내지 100% EtOAc 및 사이클로헥산 혼합물로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, [2-메톡시-6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[70mg, 35%, 실시예 10(f)]을 얻는다. LCMS: RT = 6.75 분. MS: 389 (M+H). 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.25 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.5 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.62 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 3.9 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.45 (2H, m), 2.8 (2H, t, J = 6.8 Hz).
(g) (6-벤조[b]티오펜-2-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00113
실시예 10(a)와 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(150mg), 벤조[b]티오펜-2-보론산(182mg), Cs2CO3(590mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(58mg)을 사용하여, 정제안된 산물을 실리카 겔상에서 20 내지 100% EtOAc 및 사이클로헥산 혼합물로 용출시 키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, (6-벤조[b]티오펜-2-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[85mg, 42% 수율, 실시예 10(g)]을 얻는다. LCMS: RT = 10.39 분. MS: 392 (M+H). IC50 = 5.1 nM.
(h) 1-(4-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-에타논
Figure 112007035782220-PCT00114
실시예 10(a)와 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(200mg), 4-아세틸페닐보론산(223mg), Cs2CO3(787mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(79mg)을 사용하고, 140℃ 마이크로웨이브 오븐에서 6분 동안 반응시키고, 정제안된 산물을 실리카 겔상에서 EtOAc 및 사이클로헥산 혼합물로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, 1-(4-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-에타논[160mg, 62%, 실시예 10(h)]를 얻는다. LCMS: RT = 6.2 분. MS: 378 (M+H). 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.1 (4H, m), 7.78 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.7 (1H, s), 3.9 (3H, s), 3.7 (3H, s), 3.55 (2H, m), 2.8 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.6 (3H, s). IC50 = 6.3 nM.
(i) [6-(3-메탄설포닐-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00115
실시예 10(a)와 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(150mg), 3-(메탄설포닐)페닐보론산(204mg), Cs2CO3(590mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(59mg)을 사용하고, 정제안된 산물을 실리카 겔상에서 EtOAc 및 사이클로헥산으로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, [6-(3-메탄설포닐-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[142mg, 67%, 실시예 10(i)]을 얻는다. LCMS: RT = 6.74 분. MS: 414 (M+H). 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.45 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.9 (3H, s), 3.7 (3H, s), 3.55 (2H, m), 3.25 (3H, s), 2.8 (2H, t, J = 6.8 Hz). IC50 = 7.3 nM.
(j) [6-(2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00116
실시예 10(a)와 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(200mg), 2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-일보론산(223mg), Cs2CO3(787mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(79mg)을 사용하고, 140℃ 마이크로웨이브 오븐에서 35분 동안 반응시키고, 정제안된 산물을 실리카 겔상에서 EtOAc 및 사이클로헥산 혼합물로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, [6-(2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[165mg, 64%, 실시예 10(j)]을 얻는다. LCMS: RT = 5.56 분. MS: 378 (M+H). 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.9 (1H, s), 8.79 (1H, s), 7.4 (1H, s), 7.2 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.85 (1H, t, J = 9.2 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.5 (1H, s), 4.6 (2H, t, J = 8 Hz), 3.85 (3H, s), 3.7 (3H, s), 3.55 (2H, m), 3.22 (2H, t, J = 8 Hz), 2.8 (2H, t, J = 6.8 Hz). IC50 = 13 nM.
(k) [2-메톡시-6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00117
실시예 10(a)와 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(150mg), 4-(모르폴리노)-페닐보론산(211mg), Cs2CO3(590mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(59mg)를 사용하고, 140℃ 마이크로웨이브 오븐에서 10분 동안 및 165℃에서 10분 동안 반응시키고, 정제안된 산물을 실리카 겔상에서 EtOAc 및 사이클로헥산 혼합물로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, [2-메톡시-6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[130mg, 61%, 실시예 10(k)]을 얻는다. LCMS: RT = 6.28 분. MS: 421 (M+H). IC50 = 13 nM.
(l) [6-(4-디메틸아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00118
실시예 10(a)와 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(200mg), 4-(N,N-디메틸아미노)페닐보론 산(224.4mg), Cs2CO3(787mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(79mg)을 사용하고, 정제안된 반응 산물을 실리카 겔상에서 EtOAc 및 사이클로헥산 혼합물로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하고, 메탄올로 연화시켜, [6-(4-디메틸아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[50mg, 19%, 실시예 10(l)]을 얻는다. LCMS: RT = 5.77 분. MS: 379 (M+H). IC50 = 42 nM.
(m) 2,2'-디메톡시-N*6*,N*6'*-비스-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[4,4']바이피리미디닐-6,6'-디아민
Figure 112007035782220-PCT00119
실시예 10(a)와 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(150mg), (4-아미노카보닐페닐)-보론산(168mg), Cs2CO3(590mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(58mg)을 사용하고, 정제안된 반응 산물을 실리카 겔상에서 20 내지 100% EtOAc/사이클로헥산으로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하고, 메탄올로부터 재결정하여, 부산물로서 2,2'-디메톡시-N*6*,N*6'*-비스-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[4,4']바이피리미디닐-6,6'-디아민[20mg, 15%, 실시예 10(m)]을 얻는다. LCMS: RT = 8.13 분. MS: 517 (M+H).
실시예 11
(a) [2-메톡시-6-(5-옥사졸-5-일-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00120
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드[300mg, 0.81mmol, 실시예 8(b)], 토실메틸이소시아나이드(174mg, 0.89mmol), K2CO3(246mg 1.78mmol) 및 MeOH(30ml)의 교반된 혼합물을 환류하면서 4시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발기로 농축시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배한다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔류 고체를 실리카 겔상에서 EtOAc 및 사이클로헥산으로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, [2-메톡시-6-(5-옥사졸-5-일-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[240mg, 73%, 실시예 11(a)]을 얻는다. LCMS: RT = 8.99 분. MS: 409 (M+H). IC50 = 2.3 nM.
(b) [2-메톡시-6-(3-옥사졸-5-일-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00121
튜브내에 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드(200mg, 0.55mmol), 토실메틸이소시아나이드(119mg, 0.61mmol), Ambersep 900 OH 수지(1g), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(3.5ml) 및 물(3.5ml)을 합한다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 85℃로 가열하고, 18시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켜 수지를 제거하고, 수지를 10ml 메탄올로 세척한다. 합한 여과물과 세척물을 회전 증발기를 통하여 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔상에서 10 내지 40% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 [2-메톡시-6-(3-옥사졸-5-일-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[65mg, 29.4%, 실시예 11(b)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.59 분. MS: 403 (M+H). IC50 = 2.6 nM.
실시예 12
[6-(5-디플루오로메틸-티오펜-2-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)- 에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00122
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드[300mg, 0.81mmol, 실시예 8(b)] 및 디에틸아미노설퍼 트리플로라이드(213㎕, 1.62mmol)의 DCM 교반 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한다. 추가 디에틸아미노설퍼 트리플로라이드(106㎕, 0.81mmol)를 첨가하고 환류 상태에서 하룻밤 동안 다시 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔류 고체를 실리카 겔상에서 EtOAc와 사이클로헥산의 혼합물로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, [6-(5-디플루오로메틸-티오펜-2-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[65mg, 17%, 실시예 12]를 얻는다. LCMS: RT = 10.03 분. MS: 406 (M+H). IC50 = 11 nM.
실시예 13
(a) [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(5-피롤리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-아민
Figure 112007035782220-PCT00123
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드[250mg, 0.68mmol, 실시예 8(b)], 피롤리딘(170㎕, 2.03mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(502mg, 2.37mmol)의 MeOH(10ml) 및 1,2-디클로로에탄(10ml) 혼합물을 아세트산(116ml, 2.03mmol)으로 처리하여 pH가 6.0이 되게 하고, 주위 온도에서 6시간 동안 교반하고, 피롤리딘(170㎕, 2.03mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(502mg, 2.37mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반시키고, 회전 증발기로 농축시킨다. 잔류 검(gum)을 EtOAc 및 포화된 중탄산나트륨 용액 사이에 분배된다. 유기상을 분리되고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 고체로 만들고, 이를 실리카 겔상에서 EtOAc 및 사이클로헥산 혼합물로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(5-피롤리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-아민[202mg, 70%, 실시예 13(a)]을 얻는다. LCMS: RT = 5.37 분. MS: 425 (M+H). IC50 = 44 nM.
(b) (6-{4-플루오로-3-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00124
2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드[300mg, 0.787mmol, 실시예 35(j)], 2-메톡시에틸아민(170㎕, 1.97mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(500mg, 2.36mmol) 및 3Å 체(sieves)(500mg)의 DCM(7ml) 혼합물을 5시간 동안 질소 대기하에서 실온상태로 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 DCM(50ml)으로 세척한다. 합한 여과물과 세척물을 물(50ml)로 추출한다. 수성 추출물을 DCM(50ml)으로 추출한다. 새로운 유기 추출물을 물(30ml)과 염수(30ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기로 농축시킨다. 생성된 고체를 실리카 (4.5g)상에서 0 내지 8% MeOH/DCM으로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 고체를 얻는다. 이 물질을 염화수소/EtOAc로 처리하고 농축시켜, 고체로서 (6-{4-플루오로-3-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 하이드로클로라이드[260mg, 75%, 실시예 13(b)]을 얻는다. LCMS: RT = 1.98 분. MS: 441 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.65 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.47 (1H, t, J = 0.03 Hz), 7.21 (2H, d, J = 0.027 Hz), 6.85 (2H, d, J = 0.027 Hz), 4.26 (2H, s), 4.03 (2H, s), 3.72 (6H, s), 3.31 (3H, s), 3.17 (2H, m), 2 (2H, t, J = 0.024), 2.5 (2H, s).
(c) 4-[2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤질아미노)-에틸]-페놀 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00125
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드[80mg, 0.22mmol, 실시예 35(u)], 2-(4-하이드록시-페닐)-에틸아민(45mg, 0.33mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(16.6mg, 0.264mmol) 및 아세트산(15㎕, 0.264mmol)의 EtOH(2ml) 혼합물을 17시간 동안 질소기체하에서 실온상태로 교반한다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(10ml)에 붓고, EtOAc(15ml)로 추출한다. 추출물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔상에서 5% 암모니아/메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 물질을 염화수소/EtOAc로 처리하고, 농축시켜 고체로서 4-[2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤질아미노)-에틸]-페놀 하이드로클로라이드[55mg, 51.5%, 실시예 13(c)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.63 분. MS: 485 (M+H). IC50 = 10 nM.
(d) N-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤질)-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00126
2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드[275mg, 072mmol, 실시예 35(j)], 비대칭(unsym)-디메틸에틸렌디아민(217㎕, 1.97mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(500mg, 2.36mmol) 및 3Å 체(500mg)의 DCM(7ml) 혼합물을 5시간 동안 질소 대기하에서 실온상태로 교반한다. 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 DCM(50ml)로 세척한다. 합한 여과물 및 세척물을 물(50ml)로 추출하고, 수성 부분을 DCM(50ml)으로 추출한다. 새로운 유기 추출물을 물(30ml)과 염수(30ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기로 농축시킨다. 생성된 고체를 실리카(4.5g)상에서 0 내지 7% MeOH/DCM 구배로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 고체를 얻고, 메탄올에 용해시킨다. 이 용액을 염화수소/EtOAc로 처리하고, 농축시켜 N-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤질)-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 하이드로클로라이드[300mg, 92%, 실시예 13(d)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.04 분. MS: 454 (M+H). IC50 = 56 nM.
실시예 14
(a) [6-(1H-벤조이미다졸-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에 틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00127
단계 1. 5-브로모-1-트리틸-1H-벤조이미다졸[439mg, 1mmol, 중간생성물(26)(문헌[참조: Tetrahedron 56, 3245-3253, 2000]에서와 같이 제조], 비스(피나콜라토)디보론(280mg, 1.1mmol), 칼륨 아세테이트(393mg, 4mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 DCM 착화합물(82mg, 0.1mmol) 및 디메틸설폭시드(8ml) 혼합물을 수차례 진공하에 질소로 탈기시키고, 85℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물사이에 분배된다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추가 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 고체를 만들고, 이를 실리카 겔상에서 EtOAc 및 사이클로헥산으로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, 1-트리틸-1H-벤조이미다졸-5-일보론산[500mg, 중간생성물(27)]을 얻는다.
단계 2. 실시예 1과 유사한 과정을 사용하나, 1-트리틸-1H-벤조이미다졸-5- 일보론산[중간생성물(27)]을 5-(디하이드록실보릴)-2-티오펜카복실산 대신에 사용하여, [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(1-트리틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-피리미딘-4-일]-아민[중간생성물(28)]을 얻는다.
단계 3. [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(1-트리틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-피리미딘-4-일]-아민[300mg, 0.485mmol, 중간생성물(28)], DCM(5ml), 트리플루오로아세트산(2ml) 및 물(5%)의 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 회전 증발기를 통하여 농축시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액에 용해시키고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 고체를 제공하고, 이를 실리카 겔상에서 5% MeOH/DCM으로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 [6-(1H-벤조이미다졸-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[90mg, 49%, 실시예 14(a)]을 얻는다. LCMS: RT = 4.73 분. MS: 376 (M+H). IC50 = 2.7 nM.
(b) [6-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00128
실시예 14(a)와 유사한 과정을 사용하나, (i) 단계 1에서 1-트리틸-1H-벤조 트리아졸-5-일보론산을 얻기 위해, 5-브로모-1-트리틸-1H-벤조트리아졸을 5-브로모-1-트리틸-1H-벤조이미다졸 대신에 사용하고 (ii) 단계 2에서 [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(1-트리틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-피리미딘-4-일]-아민(130mg, 0.21mmol)을 얻기 위해, 1-트리틸-1H-벤조트리아졸-5-일보론산을 1-트리틸-1H-벤조이미다졸-5-일보론산 대신에 사용하고, (iii) 단계 3에서, [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(1-트리틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-피리미딘-4-일]-아민을 [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(1-트리틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-피리미딘-4-일]-아민 대신에 사용하여, [6-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[25mg, 32%, 실시예 14(b)]을 얻는다. LCMS: RT = 5.65 분. MS: 377 (M+H). 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.55 (1H, s), 7 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.75 (1H, s), 3.95 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.55 (2H, m), 2.8 (2H, t, J = 6.8 Hz).
(c) 6-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure 112007035782220-PCT00129
실시예 14(a)와 유사한 과정을 사용하나, (i) 단계 1에서 2-옥소-2,3-디하이 드로-벤조옥사졸-6-보론산을 얻기 위해, 5-브로모-1-트리틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온을 5-브로모-1-트리틸-1H-벤조이미다졸 대신에 사용하고 (ii) 단계 2에서 6-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리틸-3H-벤조옥사졸-2-온을 얻기 위해; 2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-보론산을 1-트리틸-1H-벤조이미다졸-5-일보론산 대신에 사용하고, (iii) 단계 3에서, 6-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리틸-3H-벤조옥사졸-2-온(52mg)을 [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(1-트리틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-피리미딘-4-일]-아민 대신에 사용하고, 정제안된 산물을 실리카 겔상에서 EtOAc 및 사이클로헥산 혼합물로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, 6-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3H-벤조옥사졸-2-온[19mg, 59%, 실시예 14(c)]을 얻는다. LCMS: RT = 5.84 분. MS: 393 (M+H). 1H NMR [(CD3)2SO] δ 11.8 (1H, s), 7.8 (1H, s), 7.5 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.6 (1H, s), 3.9 (3H, s), 3.7 (3H, s), 3.55 (2H, m), 2.8 (2H, t, J = 6.8 Hz). IC50 = 7 nM.
실시예 15
(a) 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00130
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀[0.3g, 실시예 35(p)]의 EtOAc 용액에 염화수소/EtOAc(3mL) 포화 용액을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과시키고, 건조시켜, 고체로서 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀 하이드로클로라이드[0.31g, 실시예 15(a)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.55 분. MS: 352 (M+H). 1H NMR [(CD3)2SO] δ 10.1 (1H, brs), 9.6 (1H, brs), 7.64-7.54 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.21-7.12 (4H, m), 7.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.67 (1H, s), 4.06 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.7-3.6 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.2 Hz). IC50 = 0.1 nM.
(b) 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산[ 0.2g, 실시예 35(w)]의 DCM 및 MeOH 현탁액을 염화수소/EtOAc(0.5mL) 포화 용액으로 처리하고, 실리카 겔상에서 10% MeOH/DCM으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 산물을 얻는데 이를 아세토니트릴/물/염산에 용해시키고, 동결건조시켜 고체로서 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드[172mg, 실시예 15(b)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.72 분. MS: 417 (M+H).
(c) 3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00132
3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산[0.1g, 실시예 20(b)]의 DCM 및 MeOH 용액을 포화 염화수소/EtOAc(2ml) 용액으로 처리하고, 혼합물을 농축시키고, 아세토니트릴과 물에 용해시키고, 동결건조시켜, 고체로서 3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드[83mg, 실시예 15(c)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.85 분. MS: 402 (M+H).
(d) 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00133
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[4.3g, 9.35mmol, 실시예 49(b)]의 MeOH 용액을 1M 염화수소/에테르(18ml)로 처리한다. 혼합물을 증발시키고, 생성된 오일을 아세톤(10ml)에 용해시킨다. 2분 후에, 고체가 침전된다. 이를 여과시켜, 고체로서 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 하이드로클로라이드[4.043g, 87%, 실시예 15(d)]을 얻는다. LC/MS: RT = 2.42 분. MS: 460 (M+H). 1H NMR [(CD3)2SO] δ 12.4 (1H, br s), 7.36-7.8 (7H, m), 6.6 (1H, s), 4 (3H, s), 3.7 (2H, m), 3.02 (2H, m), 1.54 (6H, s). IC50 = 0.3 nM.
실시예 16
(a) [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민
Figure 112007035782220-PCT00134
단계 1. 4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘[1g, 5.1mmol, 중간생성물(29)], 3,4-디메톡시-페닐에틸아민[0.98g, 5.4mmol, 중간생성물(30)] 및 중탄산나트륨(0.86g, 10mmol)의 EtOH(5ml) 혼합물을 환류까지 가열한다. 85℃에서 4시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 물로 희석시키고, 여과시킨다. 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 (6-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민[1.8g, 중간생성물(31)]을 얻는다. LCMS: RT = 3.25 분. MS: 340 (M+H).
단계 2. 상기 실시예 35(o)의 과정과 유사한 과정을 사용하나, 2-메톡시-5-피리딜-보론산 대신에 시판되는 3,4-디메톡시-페닐-보론산[중간생성물(32)]을 사용하고, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 대신에 (6-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민[0.57g, 중간생성물(31)]을 사용하고, 정제안된 반응 산물을 실리카 겔상에서 50% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민[0.73g, 실시예 16(a)]를 얻는다. LCMS: RT = 2.72 분. MS: 442 (M+H).
(b) 3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일}-벤조산
상기 실시예 16(a)의 과정과 유사한 과정을 사용하나, 단계 2에서 시판되는 3-카복시-페닐-보론산 및 (6-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민(0.57g)을 사용하고, 반응 혼합물(pH 2로 조정함)을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 증발시켜, 3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일}-벤조산[0.48g, 실시예 16(b)]을 얻을 수 있다. LCMS: RT = 2.75 분. MS: 426 (M+H). IC50 = 243 nM.
(c) [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3-메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민
Figure 112007035782220-PCT00136
상기 실시예 16(a)의 과정과 유사한 과정을 사용하나, (i) 단계 1에서, (6-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[3g, MS: 310 (M+H)]을 수득하기 위해, 3,4-디메톡시-페닐에틸아민 대신 4-메톡시-페닐에틸아민을 사용하고, (ii) 단계 2에서, (6-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(1g)을 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 대신에 사용하고, 3-메톡시페닐-보론산을 2-메톡시-5-피리딜-보론산 대신에 사용하고, 정제안된 산물을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 숏-패스(short-path) 실리카 크로마토그래피하여, [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3-메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민[1.5g, 실시예 16(c)]을 수득한다. MS: 382 (M+H).
실시예 17
(a) [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-이소프로폭시-피리미딘-4-일]-아민
Figure 112007035782220-PCT00137
단계 1. [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민[0.73g, 1.68mmol, 실시예 16(a)]의 DCM(12ml) 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(70%, 0.9g, 3.6mmol)으로 처리한다. 20℃에서 3시간 후에, 혼합물을 1M 수산화나트륨 용액(10ml)으로 급냉하고, DCM(50ml)으로 2회 추출한다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔상에서 70% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메탄설포닐-피리미딘-4-일]-아민[0.51g, 64%, 중간생성물(33)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.97 분. MS: 474 (M+H).
단계 2. [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메탄설포닐-피리미딘-4-일]-아민[200mg, 0.42mmol, 중간생성물(33)]와 이소프로필 알코올(1ml)의 N,N'-디메틸포름아미드(2ml) 용액을 0℃에서 수소화나트륨(60%, 102mg, 12.7mmol)으로 처리한다. 20℃에서 1시간 후에, 혼합물을 농축시키고, EtOAc(50ml)로 2회 추출한다. 합한 추출물을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 60% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-이소프로폭시-피리미딘-4-일]-아민[0.15g, 79%, 실시예 17(a)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.57 분. MS: 454 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.86-6.76 (3H, m), 6.3 (1H, s), 5.43-5.34 (1H, m), 4.83 (1H, brs), 3.99 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.75-3.65 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.45 (6H, d, J = 6 Hz). IC50 = 6728 nM.
(b) [6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-에톡시-피리미딘-4-일]-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00138
상기 실시예 17(a)과 유사한 방법을 사용하나, 단계 2에서 EtOH을 이소프로필 알코올 대신에 사용하고, 1,2-디메톡시에탄을 N,N'-디메틸포름아미드 대신 사용 하고, 정제안된 산물을 숏 패스 실리카 겔 여과시켜, [6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-에톡시-피리미딘-4-일]-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민[54mg, 실시예 17(b)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.62 분. MS: 440 (M+H). IC50 = 655 nM.
실시예 18
[2-에틸-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00139
단계 1. [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3-메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민[1.5g, 3.9mmol, 실시예 16(c)]의 DCM(30ml) 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(70%, 2.1g, 8.6mmol)으로 처리한다. 20℃에서 3시간 후에, 혼합물을 염기성 알루미나를 통하여 에틸 아세테이트로 용출시키면서 여과시키고, 용액을 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 50% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, [2-메탄설포닐-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에 틸]-아민[1g, 62%, 중간생성물(34)]을 얻는다. MS: 414 (M+H).
단계 2. [2-메탄설포닐-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[0.14g, 0.34mmol, 중간생성물(34)]의 THF(5ml) 용액을 1M 에틸 마그네슘 브로마이드(5ml, 5mmol) 용액으로 -50℃에서 처리한다. 반응 혼합물을 2시간 이상에 걸쳐 실온으로 되게 한 후, MeOH(0.5ml)로 처리하고, 농축시키고, EtOAc 및 물 사이에서 분배한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추가 추출한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 40% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, [2-에틸-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[89mg, 72%, 실시예 18]을 얻는다. LCMS: RT = 2.38 분. MS: 364 (M+H). IC50 = 219 nM.
실시예 19
6-(3-메톡시-페닐)-N*4*-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-N*2*,N*2*-디메틸-피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00140
[2-메탄설포닐-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[200mg, 0.42mmol, 중간생성물(34), 실시예 18의 단계 1에서와 같이 제조]의 2M 디메틸아민/MeOH(2ml, 4mmol) 용액을 마이크로웨이브내에서 20분 동안 150℃로 가열한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔상에서 70% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 6-(3-메톡시-페닐)-N*4*-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-N*2*,N*2*-디메틸-피리미딘-2,4-디아민을 얻는데, 이를 포화 염화수소/EtOAc(1ml) 용액으로 처리한다. 생성된 침전물을 여과시키고 건조시켜, 고체로서 6-(3-메톡시-페닐)-N*4*-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-N*2*,N*2*-디메틸-피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드[0.11g, 70%, 실시예 19]을 얻는다. LCMS: RT = 2.85 분. MS: 379 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.46 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.26-7.1 (5H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.27 (1H, s), 4.85 (1H, brs), 3.87 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.71 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.28 (6H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.2 Hz). IC50 = 4652 nM.
실시예 20
(a) 2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산
Figure 112007035782220-PCT00141
2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드[120mg, 0.31mmol, 실시예 35(j)]와 2-메틸-2-부텐(2.93ml, 28mmol)의 t-부탄올(4mL) 및 THF(2ml) 용액을 인산이수소나트륨 일수화물(303mg, 2.2mmol)과 아염소산나트륨(0.28g, 3.2mmol)의 물(2ml) 용액으로 실온에서 처리한다. 20℃에서 15시간 후에, 혼합물을 농축시키고, 물로 희석한다. 혼합물을 pH 3으로 조절하고, 생성된 고체를 여과시키고, 건조시켜 2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산[118mg, 96%, 실시예 20(a)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.38 분. MS: 398 (M+H). IC50 = 0.4 nM.
(b) 3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산
Figure 112007035782220-PCT00142
실시예 20(a)와 유사한 방법을 사용하나, 2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 대신에 3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드[실시예 35(v)]를 사용하여, 3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산[1g, 실시예 20(b)]을 수득한다. LCMS: RT = 2.92 분. MS: 402 (M+H).
(c) 2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산
Figure 112007035782220-PCT00143
실시예 20(a)와 유사한 방법을 사용하나, 2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 대신에, 2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드[120mg, 실시예 35(y)]을 사용하여, 2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산[150mg, 실시예 20(c)]을 사용한다. LCMS: RT = 2.22 분. MS: 410 (M+H).
실시예 21
(a) [2-메톡시-6-(1-옥시-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00144
[2-메톡시-(6-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[ 0.24g, 0.71mmol, 실시예 35(x)]의 DCM(10ml) 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(70%, 0.21g, 0.85mmol)으로 처리한다. 20℃에서 15시간 후에, 혼합물을 2M 수산화나트륨 용액(10ml)으로 급냉하고, DCM(50ml)으로 2회 추출한다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨 후 실리카 겔상에서 5% MeOH/DCM으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, [2-메톡시-6-(1-옥시-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[0.14g, 56%, 실시예 21(a)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.69 분. MS: 353 (M+H). IC50 = 149 nM.
(b) [2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(1-옥시-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-아민
Figure 112007035782220-PCT00145
실시예 21(a)와 유사한 과정을 사용하나, 용매로서 클로로포름을 사용하여 [2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸]-(2-메톡시-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-아민[21mg, 0.0544mmol, 실시예 46(b) 참조]을 [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-아민 대신에 사용하고, 산물을 0 내지 10% MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여, 고체로서 [2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(1-옥시-피리딘-3-일)- 피리미딘-4-일]-아민[20mg, 실시예 21(b)]을 얻는다. LC/MS: RT = 2.85 분. MS: 403 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.8 (1H, s), 8.2 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.34 (1H, m), 6.86-7 (3H, m), 6.36 (1H, s), 5.36 (1H, br m), 3.99 (3H, s), 3.69 (2H, m), 2.96 (2H, m). IC50 = 2155 nM.
실시예 22
(a) 2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112007035782220-PCT00146
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀(400mg, 1.14mmol, 실시예 35(p)], Cs2CO3(1.1g, 3.41mmol) 및 에틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트(0.5ml, 3.41mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드(4ml) 혼합물을 15시간 동안 60℃로 가열한다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 50% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온 산 에틸 에스테르[0.33g, 62%, 실시예 22(a)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.95 분. MS: 466 (M+H). IC50 = 60 nM.
(b) (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112007035782220-PCT00147
실시예 22(a)와 유사한 과정을 사용하나, 메틸 브로모아세테이트를 에틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트 대신에 사용하고, 실온에서 반응시켜, (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르[430mg, 실시예 22(b)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.52 분. MS: 424 (M+H).
(c) (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112007035782220-PCT00148
실시예 22(a)와 유사한 과정을 사용하나, 메틸 브로모아세테이트를 에틸 2- 브로모-2-메틸프로피오네이트 대신에 사용하고, 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀[실시예 35(i)]을 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀 대신에 사용하며, 실온에서 반응시켜, (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르[430mg, 실시예 22(c)]를 수득한다. LCMS: RT = 2.88 분. MS: 462 (M+H). IC50 = 0.6 nM.
(d) (5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112007035782220-PCT00149
실시예 22(a)와 유사한 과정을 사용하나, 메틸 브로모아세테이트를 에틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트 대신에 사용하고, 5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1H-피리딘-2-온[실시예 32]을 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀 대신에 사용하며, 실온에서 반응시켜, (5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 메틸 에스테르[400mg, 실시예 22(d)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.89 분. MS: 447 (M+H). IC50 = 14 nM.
(e) (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세토니트릴
Figure 112007035782220-PCT00150
실시예 22(a)와 유사한 과정을 사용하나, 브로모아세토니트릴(0.11ml, 1.5mmol) 및 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀(400mg, 1.02mmol, 실시예 35(i)], Cs2CO3(0.98g, 3mmol) 및 N,N'-디메틸포름아미드(2ml)을 사용하고, 실온에서 반응시켜, (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세토니트릴[실시예 22(e)]을 얻는다. MS: 429 (M+H). IC50 = 0.4 nM.
(f) (3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세토니트릴
Figure 112007035782220-PCT00151
실시예 22(a)와 유사한 과정을 사용하나, 브로모아세토니트릴(0.11ml, 1.5mmol), 3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4- 일}-페놀[300mg, 실시예 46(e)], Cs2CO3(0.785g) 및 N,N'-디메틸포름아미드(2.7ml)을 사용하고, 실온에서 반응시켜, 고체로서 (3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세토니트릴[300mg, 실시예 22(f)]을 얻는다. LC/MS: 413 (M+H).
실시예 23
(a) 2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
Figure 112007035782220-PCT00152
MeOH(4ml), THF(2ml) 및 물(4ml) 중의 2M 수산화나트륨 용액(5ml, 10mmol) 중의 2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르[330mg, 0.7mmol, 실시예 22(a)]의 용액을 30분 동안 60℃로 가열한다. 실온에서 5시간 동안 추가 방치한 후에, 혼합물을 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 용액을 희석된 염산으로 pH가 2.0으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산[0.21g, 72%, 실시예 23(a)]을 얻는 다. LCMS: RT = 2.47 분. MS: 438 (M+H).
(b) (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산
Figure 112007035782220-PCT00153
실시예 23(a)의 과정과 유사하나, (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르[실시예 22(b)]을 2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 대신에 사용하고, 실온에서 반응시켜, (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산[297mg, 실시예 23(b)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.22 분. MS: 410 (M+H).
(c) (5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산
Figure 112007035782220-PCT00154
실시예 23(a)의 과정과 유사하나, (5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 메틸 에스테르[실시예 22(d)]을 2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 대신에 사용하고, 실온에서 반응시켜, (5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산[79mg, 실시예 23(c)]을 수득한다. LCMS: RT = 2.28 분. MS: 433 (M+H). IC50 = 0.3 nM.
(d) 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
Figure 112007035782220-PCT00155
실시예 23(a)의 과정과 유사하나, 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르[410mg, 0.81mmol, 실시예 42]를 2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 대신에 사용하여, 고체로서 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산[386mg, 100%, 실시예 23(d)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.63 분. MS: 476 (M+H).
(e) 2-클로로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드 염
Figure 112007035782220-PCT00156
2-클로로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산 에틸 에스테르[120mg, 0.27mmol, 실시예 35(z)] 및 수산화나트륨(2ml, 4mmol, 2M)의 MeOH(8ml)과 물(2ml) 용액을 15시간 동안 60℃에서 교반시킨다. 혼합물을 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 혼합물을 묽은 염산으로 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔류물을 포화된 염화수소/EtOAc로 처리하고, 농축시켜 2-클로로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드 염[101mg, 82%, 실시예 23(e)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.47 분. MS: 414 (M+H).
실시예 24
(a) [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민
Figure 112007035782220-PCT00157
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴[0.12g, 0.33mmol, 실시예 35(t)], 트리메틸실릴아지드(0.22ml, 1.65mmol) 및 디부틸틴옥시드(41mg, 0.16mmol)의 톨루엔(5ml) 용액을 6시간 동안 95℃로 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배된다. 수성 상 용액을 묽은 염산으로 pH 3.0으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 5% MeOH/DCM으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민[60mg, 45%, 실시예 24(a)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.65 분. MS: 404 (M+H).
(b) [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00158
실시예 24(a)와 유사한 과정을 사용하나, (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페 닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세토니트릴[실시예 35(s)]을 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 대신에 사용하여, [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민을 얻는다. 이 물질을 염산/EtOAc 용액으로 처리하고, 동결건조시켜, [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민 하이드로클로라이드[134mg, 실시예 24(b)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.62 분. MS: 418 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 9.65 (1H, brs), 7.7-7.5 (4H, m), 7.2 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.68 (1H, s), 4.4 (2H, s), 4.08 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.6 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.2 Hz). IC50 = 0.1 nM.
(c) {2-메톡시-6-[4-메톡시-3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00159
실시예 24(a)와 유사한 과정을 사용하나, 2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴[실시예 55]을 3-{2-메톡시-6- [2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴 대신에 사용하여, {2-메톡시-6-[4-메톡시-3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[310mg, 실시예 24(c)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.43 분. MS: 434 (M+H). IC50 = 0.5 nM.
실시예 25
(a) N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조일)-메탄술폰아미드
Figure 112007035782220-PCT00160
3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산[100mg, 0.26mmol, 실시예 35(a)], 메탄술폰아미드(38mg, 0.4mmol) 및 디메틸-피리딘-4-일-아민(64mg, 0.53mmol)의 DCM(5ml) 용액을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(101mg, 0.53mmol)로 처리한다. 20℃에서 8시간 후에, 혼합물을 물로 희석시키고, 구연산으로 pH 2로 산성화시키고, DCM으로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 10% MeOH/DCM으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조일)-메탄술폰아미 드[53mg, 45%, 실시예 25(a)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.35 분. MS: 457 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.3 (1H, s), 8.08 (1H, brs), 7.9 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.34 (1H, brs), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.46 (1H, brs), 6 (1H, brs), 3.91 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.61 (2H, brs), 3.31 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.9 Hz).
(b) 3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
Figure 112007035782220-PCT00161
3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산[0.15mmol, 실시예 35(k)], 하이드록시벤조트리아졸(41mg, 0.3mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(58mg, 0.3mmol), N-(2-아미노에틸)피롤리딘(38㎕, 0.3mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(105㎕, 0.6mmol)의 DCM(3ml) 용액을 18시간 동안 질소 대기하에 주위 온도에서 교반시킨다. 반응물을 물(20ml)에 붓고, EtOAc(25ml)로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기에 의해 농축된다. 생성된 고체를 실리카 겔 상에서 10 내지 60% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마 토그래피하여 3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드[18mg, 24%, 실시예 25(b)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.1 분. MS: 506 (M+H). IC50 = 30 nM.
실시예 26
(a) 2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심
Figure 112007035782220-PCT00162
2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드[700mg, 1.84mmol, 실시예 35(j)], 나트륨 아세테이트(2.5g, 18.4mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.3g, 18.4mmol)의 EtOH(95%, 20ml) 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 플러그를 통하여 여과시키고, 농축시켜, 2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심[0.86g, 실시예 26]을 얻는다. LCMS: RT = 2.53 분. MS: 397 (M+H). IC50 = 4.5 nM.
(b) 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심
Figure 112007035782220-PCT00163
실시예 26(a)과 유사한 과정을 사용하나, (i) 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드[25mg, 실시예 35(u)]을 2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 대신에 사용하고, 20℃에서 6시간 동안 반응시켜, 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심[15.2mg, 58%, 실시예 26(b)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.27 분. MS: 379 (M+H).
(c) 2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심
Figure 112007035782220-PCT00164
실시예 26(a)과 유사한 과정을 사용하나, 2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메 톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드[510mg, 실시예 35(y)]을 2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 대신에 사용하고, 20℃에서 15시간 동안 반응시켜, 2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심[0.54g, 100%, 실시예 26(c)]을 제공한다. LCMS: RT = 3.37 분. MS: 409 (M+H).
(d) 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드 옥심
Figure 112007035782220-PCT00165
실시예 26(a)과 유사한 과정을 사용하나, 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드[105mg, 실시예 35(l)]을 2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 대신에 사용하고, 환류에서 반응시키고, 반응 산물을 EtOAc를 로딩하고, 2M 암모니아/메탄올로 플러싱하면서 크로마토그래피하여, 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드 옥심[45mg, 41%, 실시예 26(d)]을 얻는다. LCMS: RT = 6.28 분. MS: 385 (M+H). IC50 = 0.4 nM.
(e) 1-(5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-에타논 옥심
Figure 112007035782220-PCT00166
실시예 26(a)과 유사한 과정을 사용하나, 1-(5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-에타논[실시예 35(m)]을 2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 대신에 사용하고, 환류하면서 4시간 동안 반응시켜, 1-(5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-에타논 옥심[88mg, 85%, 실시예 26(e)]을 얻는다. LCMS: RT = 7.77 분. MS: 399 (M+H). IC50 = 0.8 nM.
(f) 5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드 옥심
Figure 112007035782220-PCT00167
실시예 26(a)과 유사한 과정을 사용하나, 5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드[200mg, 실시예 8(b)]을 2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데 히드 대신에 사용하고, 환류에서 2시간 동안 반응시키고, 반응 산물을 실리카 겔상에서 EtOAc 및 사이클로헥산 혼합물로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드 옥심[121mg, 58%, 실시예 26(f)]을 수득한다. LCMS: RT = 7.2 분. MS: 385 (M+H).
실시예 27
[6-(3-아미노메틸-4-플루오로-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00168
2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심[860mg, 실시예 26(a)]의 아세트산(10ml) 혼합물을 아연 분말(0.6g, 9.2mmol)로 처리한다. 20℃에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 1M 수산화나트륨 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카 겔 상에서 10% MeOH/DCM으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 유리 염기를 얻고, 이를 포화된 HCl/EtOAc로 처리하여, [6-(3-아미노메틸-4-플루오로-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 하이드로클로라이드[720mg, 실시예 27]을 얻는다. LCMS: RT = 1.88 분. MS: 383 (M+H). IC50 = 41 nM.
실시예 28
N-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00169
[6-(3-아미노메틸-4-플루오로-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[200mg, 0.52mmol, 실시예 27 참조]과 트리에틸아민(264mg, 2.61mmol)의 DCM(5ml) 용액을 메톡시아세틸 클로라이드(114mg, 1.1mmol)로 0℃에서 처리한다. 냉장고내 4℃에서 15시간 후에, 혼합물을 물(10ml)로 급냉하고, Chem-Elut로 여과시킨다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔상에서 10% MeOH/DCM으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 N-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 얻고, 이를 염화수소/EtOAc 용액으로 처리하고, 동결건조시켜 N-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드[190mg, 74%, 실시예 28]를 얻는다. LCMS: RT = 2.35 분. MS: 455 (M+H). IC50 = 9 nM.
실시예 29
[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로필]-아민
Figure 112007035782220-PCT00170
단계 1. (4-메톡시-페닐)-아세토니트릴[5g, 34mmol]의 THF(40ml) 용액에 1.5M 리튬 디이소프로필아미드/사이클로헥산(36ml, 54mmol) 용액을 -78℃에서 첨가한다. -78℃에서 2시간 후에, 요오드화메틸(3.4g, 54mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 20℃에서 추가 12시간 후에, 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 40% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 2-(4-에톡시-페닐)-프로피오니트릴 및 2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴의 혼합물을 얻는다. 상기 혼합 물(5g)의 THF(20ml)에 2M 수소화알루미늄리튬(35ml, 70mmol) 용액을 0℃에서 첨가한다. 20℃에서 12시간 후에, 혼합물을 10% 수산화나트륨 용액으로 조심스레 급냉하고, 백색 슬러리를 에테르로 희석시킨다. 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여 2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로필아민[2g, 33%, 중간생성물(35)]을 얻는다. MS: 180 (M+H).
단계 2. 2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로필아민[172mg, 0.96mmol, 중간생성물(35)], 중탄산나트륨(0.12g)과 4-클로로-2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘[120mg, 0.48mmol, 중간생성물(53)]의 N-메틸피롤리딘(3ml) 혼합물을 3시간 동안 175℃로 가열한다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 30% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로필]-아민[131mg, 69%, 실시예 29]을 얻는다. LCMS: RT = 2.73 분. MS: 394 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35-7.27 (3H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 6.31 (1H, s), 4.02 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.62 (2H, brs), 1.4 (6H, s). IC50 = 792 nM.
실시예 30
[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸]-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민
Figure 112007035782220-PCT00171
단계 1. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(8ml)와 물(2ml)의 용액 중의 2-메톡시-5-피리딜-보론산(600mg, 2.04mmol, 중간생성물(37)(문헌[참조: J. Org. Chem., 67, 7541, 2002]에서와 같이 제조), 4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘[700mg, 3.59mmol, 중간생성물(29)] 및 Cs2CO3(2.9g, 8.97mmol)의 혼합물에 5분 동안 아르곤 기체로 버블링하여 탈기시키고, 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(207mg, 0.18mmol)으로 처리한다. 85℃에서 3시간 후에, 혼합물을 물(50ml)로 희석시키고, EtOAc(50ml)로 2회 추출한다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 오일로서 4-클로로-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-메 틸설파닐-피리미딘[1.1g, 중간생성물(38)]을 얻는다. LCMS: RT = 3.72 분. MS: 268 (M+H).
단계 2. 2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아민[1.02g, 5.88mmol, 중간생성물(23)], Na2CO3(1.65g, 19.6mmol)과 4-클로로-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸설파닐-피리미딘[1.05g, 3.92mmol, 중간생성물(38)]의 N-메틸 피롤리딘(10ml) 혼합물을 3시간 동안 175℃로 가열한다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 EtOAc로 용출시키면서 숏-패스 크로마토그래피하여 [2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸]-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민[1.5g, 실시예 30]을 얻는다. LCMS: RT = 3.37 분. MS: 405 (M+H).
실시예 31
5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일}-1H-피리딘-2-온
Figure 112007035782220-PCT00172
[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸]-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민[1.5g, 3.7mmol, 실시예 30]과 농축 염산(5ml)의 EtOH(95%, 30ml) 용액을 15시간 동안 90℃로 가열하고, 농축시킨다. 잔류물을 물로 희석시키고, 용액의 pH를 7로 조절한다. 생성된 고체를 여과시키고, 건조시켜, 5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일}-1H-피리딘-2-온[1.1g, 76%, 실시예 31]을 얻는다. LCMS: RT = 3.12 분. MS: 391 (M+H).
실시예 32
5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1H-피리딘-2-온
Figure 112007035782220-PCT00173
MeOH(30ml) 및 DCM(20ml) 혼합물 중의 상기 5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로- 페닐)-에틸아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일}-1H-피리딘-2-온[1g, 2.56mmol, 실시예 31]의 혼합물에 3-클로로-퍼옥시벤조산(70%, 1.32g, 7.68mmol)을 실온에서 첨가한다. 20℃에서 3시간 후에, 25% 나트륨 메톡시드/MeOH(12ml) 용액을 0℃에서 첨가한다. 추가 1시간 후에, 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 3M 염산(pH 7)으로 중화시킨다. 생성된 고체를 여과시키고, 염기성 용액(pH 12)에 다시 용해시킨다. pH 3으로 산성화시킨 후에, 침전물을 여과시키고, 건조시켜, 고체로서 5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1H-피리딘-2-온[0.92g, 96%, 실시예 32]을 얻는다. LCMS: RT = 2.23 분. MS: 375 (M+H).
실시예 33
5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-1H-피리딘-2-온
Figure 112007035782220-PCT00174
단계 1. MeOH(5ml) 및 DCM(2ml) 혼합물 중의 (5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 메틸 에스테르[220mg, 0.49mmol, 실시예 22(d)]의 용액을 하이드라진 수화물(0.18ml, 5.8mmol)로 처리한다. 20℃에서 15시간 후에, 혼합물을 농축시켜, (5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라지드를 얻는다. MS: 447 (M+H). 이 물질을 추가 정제없이 사용한다.
단계 2. (5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라지드, 트리에틸아민(0.33ml, 2.35mmol)의 N-메틸 피롤리딘(2ml)의 혼합물에 실온에서 1,1-카보닐디이미다졸(0.29g, 1.76mmol)을 첨가한다. 24시간 동안 20℃에 둔 후에, 혼합물을 물로 희석시키고, 1M 염화수소(pH 5.5)로 산성화시킨다. 생성된 고체를 여과시키고, 물과 에테르로 세척하고, 건조시켜 고체로서 5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-1H-피리딘-2-온[108mg, 47%, 실시예 33]을 얻는다. LCMS: RT = 2.76 분. MS: 473 (M+H). IC50 = 1.2 nM.
실시예 34
(a) 3-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00175
단계 1. (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세토니트릴[실시예 22(e)] 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.4g, 20mmol)의 MeOH(35ml) 및 DCM(15ml) 혼합물을 실온에서 25% 나트륨 메톡시드/MeOH(3.4ml, 15mmol) 용액으로 처리한다. 24시간 동안 20℃에 둔 후, 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고, 여과시켜, 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일-페녹시)-N-하이드록시-아세트아미딘[중간생성물(39)]을 얻는다. [MS: 462 (M+H)].
단계 2. 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일-페녹시)-N-하이드록시-아세트아미딘[중간생성물(39)] 및 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운덱-7-엔(0.61ml, 4.1mmol)의 N-메틸 피롤리딘(2ml) 용액을 실온에서 1,1-카보닐디이미다졸(0.5g, 3.1mmol)로 처리한다. 20시간 동안 20℃에 둔 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1M 염산(pH 3.0)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이 트로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 3-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 얻고, 이를 포화된 염화수소/에틸 아세테이트로 처리하고, 동결건조시켜, 고체로서 3-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 하이드로클로라이드[200mg, 실시예 34(a)]를 얻는다. LCMS: RT = 2.73 분. MS: 488 (M+H).
(b) 3-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤질)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00176
실시예 34(a)의 과정과 유사한 과정을 실시하나, (i) 단계 1에서 (3-{2-메톡시-6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세토니 트릴을 (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세토니트릴 대신에 사용하고, 실온에서 2일 동안 반응시켜(전환률 40%), 2-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N-하이드록시-아세트아미딘[중간생성물(40), MS: 430 (M+H)]을 얻고; (ii) 단계 2에서, 2-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N-하이드록시-아세트아미딘[중간생성물(40)]을 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일-페녹시)-N-하이드록시-아세트아미딘 대신에 사용하여, 3-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤질)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 하이드로클로라이드[실시예 34(b)]를 얻는다. LCMS: RT = 2.32 분. MS: 456 (M+H). IC50 = 1 nM.
(c) 3-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00177
실시예 34(a)의 과정과 유사한 과정을 실시하나, (i) (3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세토니트릴[164mg, 실시예 22(f)]을 (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세토니트릴 대신에 사용하여, 2-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로- 페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-N-하이드록시-아세트아미딘(166mg, 94%)을 얻고, (ii) 2-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-N-하이드록시-아세트아미딘을 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일-페녹시)-N-하이드록시-아세트아미딘 대신에 사용하고, (iii) 생성물을 0 내지 7% MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여, 고체로서 3-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 하이드로클로라이드[실시예 34(c)]를 얻는다. LC/MS: RT = 2.4 분. MS: 472 (M+H). 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 12.82 (1H, br s), 7.18-7.55 (7H, m), 6.6 (1H, s), 5.18 (2H, s), 4 (3H, s), 3.68 (2H, m), 3.08 (2H, m). IC50 = 0.3 nM.
실시예 35
(a) 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산
Figure 112007035782220-PCT00178
(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[300mg, 1.02mmol, 중간생성물(8)], 3-카복시페닐보론산[339mg, 2.04mmol, 중간생성물(20)] 및 Cs2CO3(1.66g, 5.1mmol)의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(8ml)와 물(2ml) 혼합물을 통해 5분 동안 아르곤을 버블링시킨다. 이 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(59mg, 0.051mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 90℃로 가열한다. 17시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물(50ml)로 희석시키고, EtOAc(50mL)로 추출한다. 수성 층을 10% 염산으로 pH 6으로 산성화시키고, EtOAc(50ml)로 2회 추출한다. 산성 용액으로부터 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 고체로서 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산[350mg, 90.4%, 실시예 35(a)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.69 분. MS: 380 (M+H). 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.52 (1H, s), 8.28 (3H, m), 8 (2H, m), 7.61 (2H, t, J = 0.027 Hz), 7.47 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 0.027 Hz), 6.85 (2H, d, J = 0.027 Hz), 6.69 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.71 (3H, s), 2.8 (2H, t, J = 0.024 Hz).
(b) 3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산
Figure 112007035782220-PCT00179
실시예 35(a)와 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4- 일)-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민[503mg, 1.45mmol, 중간생성물(13)]을 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 대신에 사용하고, EtOH로부터 재결정하여, 3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산[95mg, 15%, 실시예 35(b)]을 수득한다. LCMS: RT = 2.93 분. MS: 434 (M+H).
(c) [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-티오펜-2-일-피리미딘-4-일)아민
Figure 112007035782220-PCT00180
단계 1. 실시예 1의 단계 3과 유사한 과정을 사용하나, 2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아민[중간생성물(41)]을 2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 사용하여, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민[중간생성물(42)]을 제조한다.
단계 2. 실시예 35(a)와 유사한 과정을 사용하나, (i) (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민[132mg, 0.41mmol, 중간생성물(42)]을 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 대 신에 사용하고, (ii) 2-티오펜보론산(63mg, 0.49mmol)을 3-카복시페닐보론산 대신에 사용하고, (iii) 정제안된 반응 산물을 실리카 겔상에서 0 내지 30% EtOAc/헵탄 구배로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-티오펜-2-일-피리미딘-4-일)아민[9.1mg, 6%, 실시예 35(c)]를 얻는다. LCMS: RT = 2.56 분. MS: 372 (M+H).
(d) [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-(6-퓨란-2-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-아민
Figure 112007035782220-PCT00181
실시예 35(a)와 유사한 과정을 사용하나, (i) (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민[100mg, 중간생성물(42)]를 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 대신에 사용하고, (ii) 2-퓨란보론산(69mg)을 3-카복시페닐보론산 대신에 사용하고, (iii) 정제안된 반응 산물을 실리카 겔상에서 0 내지 30% EtOAc/헵탄 구배로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-(6-퓨란-2-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-아민[32.4mg, 30%, 실시예 35(d)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.18 분. MS: 356 (M+H). IC50 = 256 nM.
(e) (6-바이페닐-4-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아 민
Figure 112007035782220-PCT00182
실시예 35(a)와 유사한 과정을 사용하나, (i) (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민[100mg, 중간생성물(42)]을 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 대신에 사용하고, (ii) 4-바이페닐보론산(122mg)을 3-카복시페닐보론산 대신에 사용하고, (iii) 정제안된 반응 산물을 실리카(10g) 상에서 20 내지 60% EtOAc/헵탄 구배로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, (6-바이페닐-4-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민[79.7mg, 58.6%, 실시예 35(e)]을 얻는다. LCMS: RT = 3.05 분. MS: 442 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (1H, d, J = 0.027 Hz), 8.09 (2H, d, J = 0.027 Hz), 7.84 (1H, d, J = 0.027 Hz), 7.78 (1H, d, J = 0.027 Hz), 7.68 (9H, m), 7.45 (4H, m), 6.84 (1H, t, J = 0.027 Hz), 6.79 (2H, m), 6.44 (1H, s), 4.93 (1H, s), 4.77 (1H, s), 4.07 (3H, s), 3.9 (6H, s), 3.72 (2H, m), 2.94 (2H, t, J = 0.022 Hz). IC50 = 369 nM.
(f) 3-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00183
단계 1. 실시예 1의 단계 3과 유사한 과정을 사용하나, 2-(4-플루오로-페닐)-에틸아민을 2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 사용하여, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민[중간생성물(43)]을 얻는다. LCMS: RT = 3.22 분. MS: 282 (M+H).
단계 2. 실시예 35(a)와 유사한 과정을 사용하나, (i) (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민[132mg, 0.41mmol, 중간생성물(43)]을 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 대신에 사용하고, (ii) 산물을 염화수소/에틸 아세테이트로 처리하여, 3-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드[54mg, 16.5%, 실시예 35(f)]을 수득한다. LCMS: RT = 2.47 분. MS: 368 (M+H).
(g) 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드
Figure 112007035782220-PCT00184
실시예 35(a)와 유사한 과정을 사용하나, (3-아미노카보닐페닐)보론산을 3-카복시페닐보론산 대신에 사용하여, 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드[실시예 35(g)]을 수득한다.
(h) 1-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-에타논
Figure 112007035782220-PCT00185
실시예 35(a)와 유사한 과정을 사용하나, 3-아세틸페닐보론산을 3-카복시페닐보론산 대신에 사용하여, 1-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-에타논[실시예 35(h)]을 수득한다. LCMS: RT = 2.57 분. MS: 378 (M+H). IC50 = 5 nM.
(i) 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀
Figure 112007035782220-PCT00186
단계 1. 실시예 1의 단계 3과 유사한 과정을 사용하나, 2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아민을 2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 사용하여, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민[중간생성물(44)]을 수득한다.
단계 2. 실시예 35(a)와 유사한 과정을 사용하나, (i) (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민[중간생성물(44)]을 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 대신에 사용하고, (ii) 3-하이드록시페닐보론산을 3-카복시페닐보론산 대신에 사용하여, 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀[실시예 35(i)]를 수득한다. LCMS: RT = 2.57 분. MS: 390 (M+H).
(j) 2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤 즈알데히드
Figure 112007035782220-PCT00187
실시예 35(a)와 유사한 과정을 사용하나, 4-플루오로-3-포르밀벤젠보론산을 3-카복시페닐보론산 대신에 사용하여, 2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드[실시예 35(j)]를 수득한다. LCMS: RT = 2.77 분. MS: 382 (M+H).
(k) 3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산
Figure 112007035782220-PCT00188
실시예 35(a)와 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민을 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 대신에 사용하여, 3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산[실시예 35(k)]을 수득한다. LCMS: RT = 2.39 분. MS: 410 (M+H).
(l) 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브 알데히드
Figure 112007035782220-PCT00189
실시예 35(a)와 유사한 과정을 사용하나, 2-포르밀-3-티오펜보론산(797mg)을 3-카복시페닐보론산 대신에 사용하여, 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드[450mg(36%, 실시예 35(l)]을 수득한다. LCMS: RT = 7.42 분. MS: 370 (M+H).
(m) 1-(5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-에타논
Figure 112007035782220-PCT00190
실시예 35(a)와 유사한 과정을 사용하나, 5-아세틸-2-티오펜보론산을 3-카복시페닐보론산 대신에 사용하여, 1-(5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-에타논[200mg, 51%, 실시예 35(m)]을 수득한다. IC50 = 3.8 nM.
(n) 3-{6-[2-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드 로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00191
단계 1. 4,6-디클로로-2-메톡시피리미딘[0.7g, 중간생성물(4)], 2-(4-클로로페닐)-에틸아민(0.66g) 및 중탄산나트륨(0.88g)의 EtOH(25ml) 용액을 80℃에서 3시간 동안 가열하고, 물(400ml)에 붓고, 고체를 여과시키고, 공기 건조시켜 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-클로로페닐)-에틸]아민[1.1g, 중간생성물(14)]을 수득한다. MS: 299 (M+H). 1H NMR (CD3)2SO] δ 8 (d, 2H, J = 3 Hz); 7.4 (2H, d, J = 3 Hz); 6.05 (1H, s); 4 (3H, s): 3.6-3.7 (2H, m); 2.95 (2H, t).
단계 2. 실시예 35(a)와 유사한 과정을 사용하나, 6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-클로로페닐)-에틸]아민[중간생성물(14)]을 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 대신에 사용하고, 반응 산물을 1.2 당량의 염화수소/에테르(1M)로 처리하고, 증발시키고, 에테르로 연화시켜, 고체로서 3-{6-[2-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드[1.1g, 실시예 35(n)]를 수득한다. MS: 384 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.5 (1H, s); 8 (2H, d, J = 5.1 Hz); 7.9 (1H, m); 7.6 (1H, t); 7.2-7.4 (4H, m); 6.6 (1H, s); 3.95 (3H, s); 3.7 (2H, t); 3 (2H, t). IC50 = 0.6 nM.
(o) [2-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00192
(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민(600mg, 2.04mmol), 2-메톡시-5-피리딜-보론산(469mg, 3.06mmol, 문헌[참조: J. Org. Chem., 2002, 67, 7541]에서와 같이 제조) 및 Cs2CO3(1.66g, 5.11mmol)의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(8ml) 및 물(2ml)의 혼합물을 실온에서 아르곤 기체로 5분 동안 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(118mg, 0.1mmol)으로 처리한다. 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 가열하고, 물(50ml)로 희석시키고, EtOAc(50ml)로 2회 추출한다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 EtOAc 및 헵탄(1:1, v/v) 혼합물로 용출시키면 서 크로마토그래피하여, 오일로서 [2-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[0.75g, 100%, 실시예 35(o)]을 수득한다. LCMS: RT = 2.74 분. MS: 367 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.3 (1H, s), 4.95 (1H, brs), 4.03 (3H, s), 4.02 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.72-3.63 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 6.9 Hz). IC50 = 1.7 nM.
(p) 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀
Figure 112007035782220-PCT00193
실시예 35(o)와 유사한 과정을 사용하나, 시판되는 3-하이드록시-페닐-보론산을 2-메톡시-5-피리딜-보론산 대신에 사용하고, 정제안된 반응 산물을 숏 패스 실리카 여과시켜, 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀[1.1g, 실시예 35(p)]을 수득한다.
(q) [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-일)-아민
Figure 112007035782220-PCT00194
실시예 35(o)와 유사한 과정을 사용하나, 시판되는 4-피리딜-보론산을 2-메톡시-5-피리딜-보론산 대신에 사용하고, 정제안된 산물을 실리카 겔상에서 MeOH/DCM(5:95, v/v)으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-일)-아민[129mg, 실시예 35(q)]을 수득한다. LCMS: RT = 2.35 분. MS: 337 (M+H). IC50 = 8 nM.
(r) 2-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀
Figure 112007035782220-PCT00195
실시예 35(o)와 유사한 과정을 사용하나, 시판되는 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 2-메톡시-5-피리딜-보론산 대신에 사용하고, 정제안된 반응 산물을 에테르로 연화시켜, 고체로서 2-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀(143mg, 실시예 35(r)]을 수득한다. LCMS: RT = 3.08 분. MS: 352 (M+H). IC50 = 17 nM.
(s) (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세토니트릴
Figure 112007035782220-PCT00196
실시예 35(o)와 유사한 과정을 사용하나, 시판되는 (3-시아노메틸-페닐)-보론산, 피나콜 에스테르를 2-메톡시-5-피리딜-보론산 대신에 사용하고, 젱제안된 산물을 실리카 겔상에서 60% EtOAc/헵탄 혼합물로 용출시키면서 크로마토그래피하여, (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세토니트릴[350mg, 실시예 35(s)]을 수득한다. LCMS: RT = 2.48 분. MS: 375 (M+H). IC50 = 6 nM.
(t) 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴
Figure 112007035782220-PCT00197
실시예 35(o)와 유사한 과정을 사용하나, 시판되는 3-시아노-페닐-보론산을 2-메톡시-5-피리딜-보론산 대신에 사용하고, 정제안된 산물을 실리카 겔상에서 40% EtOAc/헵탄 혼합물로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡 시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴[220mg, 실시예 35(t)]을 수득한다. LCMS: RT = 3.15 분. MS: 361 (M+H). IC50 = 0.9 nM.
(u) 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드
Figure 112007035782220-PCT00198
실시예 35(o)와 유사한 과정을 사용하나, 시판되는 3-포르밀-페닐-보론산을 2-메톡시-5-피리딜-보론산 대신에 사용하고, 정제안된 생성물을 실리카 겔상에서 460% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드[12.4mg, 실시예 35(u)]을 수득한다. LCMS: RT = 3.05 분. MS: 364 (M+H).
(v) 3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드
Figure 112007035782220-PCT00199
단계 1. 실시예 1의 단계 3과 유사한 과정을 사용하나, 4,6-디클로로-2-메톡 시피리미딘[3.1g, 중간생성물(4)], 2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아민(1.84g, 중간생성물(23)] 및 중탄산나트륨(2.02g)을 사용하여, 백색 고체로서 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸]-아민[3.2g, 중간생성물(24)]을 수득한다. LCMS: RT = 3.63 분. MS: 317 (M+H).
단계 2. 실시예 35(o)와 유사한 과정을 사용하나, 시판되는 3-포르밀-페닐-보론산[중간생성물(25)]을 2-메톡시-5-피리딜-보론산 대신에 사용하고, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸]-아민[2g, 중간생성물(24), 단계 1에서와 같이 제조]을 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 대신에 사용하여, 3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드[2.76g, 실시예 35(v)]를 수득한다. LCMS: RT = 3.2 분. MS: 386 (M+H). IC50 = 3.6 nM.
(w) 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산
Figure 112007035782220-PCT00200
실시예 35(o)와 유사한 과정을 사용하나, 시판되는 3-카복시-페닐-보론산을 2-메톡시-5-피리딜-보론산 대신에 사용하고, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)- [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민[2g, 중간생성물(44)]을 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 대신에 사용하며, 정제안된 반응 혼합물을 추출하고, EtOAc로 pH를 2로 조정하여, 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산[2.5g, 실시예 35(w)]을 수득한다. IC50 = 0.3 nM.
(x) [2-메톡시-6-(피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00201
실시예 35(o)와 유사한 과정을 사용하나, 시판되는 3-피리딜-보론산을 2-메톡시-5-피리딜-보론산 대신에 사용하고, 정제안된 산물을 실리카 겔상에서 5% MeOH/DCM으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, [2-메톡시-6-(피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[45mg, 실시예 35(x)]을 수득한다. LCMS: RT = 2.33 분. MS: 337 (M+H). IC50 = 10 nM.
(y) 2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드
Figure 112007035782220-PCT00202
실시예 35(o)와 유사한 과정을 사용하나, 시판되는 3-포르밀-4-메톡시-보론산을 2-메톡시-5-피리딜-보론산 대신에 사용하고, 생성물을 에테르로 연화시켜, 2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드[780mg, 실시예 35(y)]을 수득한다. LCMS: RT = 2.55 분. MS: 394 (M+H).
(z) 2-클로로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산 에틸 에스테르
Figure 112007035782220-PCT00203
단계 1. 질소 대기하에, 50ml 밑둥근 플라스크에 비스(피나콜라토)디보란(1.16g, 4.55mmol), 칼륨 아세테이트(1.11g, 11.4mmol) 및 5-브로모-2-클로로-벤조산 에틸 에스테르(1g, 3.79mmol)을 채운다. 혼합물에 5분 동안 질소 기체를 버블링한 후에, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 DCM 부가물[PdCl2(dppf), 93mg, 0.11mmol]을 첨가한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50ml)에 붓는다. 이 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 에틸 에스테르[LCMS: RT = 5.1 분, MS: 311 (M+H)]와 이량체의 부산물인, 4,3'-디클로로-바이페닐-3,4'-디카복실산디에틸 에스테르(2:1 비율(총 0.65g))를 얻는다. 정제안된 혼합물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다.
단계 2. 실시예 35(o)와 유사한 과정을 사용하나, 상기 단계 1에서와 같이 제조한 정제안된 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 에틸 에스테르를 2-메톡시-5-피리딜-보론산 대신에 사용하고, 정제안된 산물을 숏-패스 실리카 겔 여과시켜, 2-클로로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산 에틸 에스테르[0.21g, 실시예 35(z)]을 수득한다. LCMS: RT = 3.28 분. MS: 442 (M+H). IC50 = 32 nM.
실시예 36
{2-메톡시-6-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
단계 1. 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산(200mg, 0.53mmol, 실시예 35(a)]의 디메틸포름아미드(1.75ml) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.23ml, 1.33mmol)과 차례로 TBTU(205mg, 0.64mmol)을 첨가한다. 용액을 15분 동안 교반시키고, 아세트아미드 옥심(59mg, 0.8mmol)을 첨가한다. 주위 온도에서 4시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 물(20ml)로 희석시키고, EtOAc(20ml)로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 물(20ml)로 3회, 염수(20ml)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기로 증발시켜, N-(1-이미노-에틸)-3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드[60mg, 69%, 중간생성물(45)]를 얻는다.
단계 2. N-(1-이미노-에틸)-3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드[160mg, 0.367mmol, 중간생성물(45)]의 THF(2ml) 용액을 4분 동안 마이크로웨이브안에서 140℃로 2회 조사한다. 반응 혼합물을 실리카 겔상에서 흡수되고, 실리카 겔(9g)상에서 0 내지 50% EtOAc/헵탄 구배로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, {2-메톡시-6-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[41mg, 27%, 실시예 36]을 수득한다. LCMS: RT = 2.9 분. MS: 418 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, s), 8.26 (1H, dt, J = 0.027, 0.0044 Hz), 8.15 (1H, dt, J = 0.027, 0.0044 Hz), 7.59 (1H, t, J = 0.026 Hz), 7.14 (2H, d, J = 0.029 Hz), 6.86 (2H, d, J = 0.029 Hz), 6.43 (1H, s), 4.94 (1H, s), 4.04 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.69 (2H, m), 2.9 (2H, t, J = 0.022 Hz), 2.49 (3H, s). IC50 = 2.6 nM.
실시예 37
{2-메톡시-6-[3-(5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00205
단계 1. 3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드[50mg, 0.132mmol, 실시예 35(g)] 및 디메틸아세트아미드 디메틸아세탈(2ml) 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고, 45분 동안 110℃로 가열한다. 혼합물을 회전 증발기를 통하여 농축시키고, 정량적 수율의 N-(1-디메틸아미노-에틸리덴)-3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드[중간생성물(46)]을 얻는다.
단계 2. N-(1-디메틸아미노-에틸리덴)-3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드[0.132mmol, 중간생성물(46)] 및 하이드라진 수화물(15㎕, 0.48mmol)의 아세트산(1ml) 용액을 90℃로 가열한다. 열기로부터 벗어나 30분 동안 교반시키고, 중탄산나트륨 포화 용액(20ml)으로 급냉하고, EtOAc(20ml)로 2회 추출한다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기로 농축시킨다. 생성된 오일을 실리카 겔상에서 40% EtOAc/ 헵탄 구배로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 {2-메톡시-6-[3-(5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[38mg, 69%, 실시예 37]을 얻는다. LCMS: RT = 2.59 분. MS: 417 (M+H). IC50 = 3.7 nM.
실시예 38
{2-메톡시-6-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00206
단계 1. 1-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-에타논[125mg, 0.33mmol, 실시예 35(h)] 및 디메틸아세트아미드 디메틸아세탈(2ml) 혼합물을 밑둥근 플라스크에 넣고, 4시간 동안 90℃로 가열한다. 반응 혼합물을 물(20ml)로 처리하고, EtOAc(20ml)로 3회 추출한다. 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기로 농축시켜, 정량적 수율의 3-디메틸아미노-1-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-부트-2-엔-1-온[중간생성물(47)]을 얻는다.
단계 2. 밀봉된 튜브에서 3-디메틸아미노-1-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-부트-2-엔-1-온[60mg, 0.134mmol, 중간생성물(47)], 하이드록실아민 수화물(40mg) 및 EtOH(3ml)를 합한다. 혼합물을 95℃에서 6시간 동안 교반시키면서 가열하여 농축시킨다. 생성된 오일을 실리카 겔상에서 40% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, 고체로서 {2-메톡시-6-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[56mg, 100%, 실시예 38]을 수득한다. LCMS: RT = 2.82 분. MS: 417 (M+H). IC50 = 6 nM.
실시예 39
{2-메톡시-6-[3-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00207
밀봉된 튜브에서 3-디메틸아미노-1-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸 아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-부트-2-엔-1-온[147mg, 0.33mmol, 중간생성물(47)-실시예 38의 단계 1에서와 같이 제조], 하이드라진 수화물(200㎕) 및 EtOH(3ml)을 합한다. 혼합물을 85℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축하여 오일을 얻는데, 이 오일을 실리카 겔 상에서 20 내지 60% EtOAc/헵탄 구배로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, {2-메톡시-6-[3-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[136mg, 99%, 실시예 39]을 얻는다. LCMS: RT = 2.79 분. MS: 416 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (1H, s), 7.9 (1H, d, J = 0.027 Hz), 7.72 (1H, d, J = 0.025 Hz), 7.4 (1H, t, J = 0.026Hz), 7.09 (2H, d, J = 0.028 Hz), 6.82 (2H, d, J = 0.028 Hz), 6.35 (2H, d, J = 0.024 Hz), 5.18 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.59 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 0.023), 2.3 (3H, s).
실시예 40
[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민
Figure 112007035782220-PCT00208
3-{6-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}- 벤조니트릴[1.5g, 실시예 1] 및 트리부틸 틴아지드(1.66ml)의 톨루엔(80ml) 용액을 115℃에서 20시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 빙초산(20ml)으로 처리하여 백색 침전물을 얻는다. 혼합물을 EtOAc(200ml)로 2회 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 EtOAc로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 고체로서 [2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민(0.31g, 실시예 40)을 얻는다. MS: 422 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.6 (1H, s); 8.1 (1H, d (J = 5.1 Hz)); 7.9 (2H, m); 7.6 (1H, t); 7-7.2 (4H, m); 6.7 (1H, s); 3.95 (3H, s); 3.8 (3H, s); 3.6 (2H, t); 2.8 (2H, t); 1.6 (1H, m); 1.3 (1H, m). IC50 = 0.4 nM.
실시예 41
1-에틸-3-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-우레아
Figure 112007035782220-PCT00209
[6-(3-아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아 민(184mg, 0.45mmol, 실시예 2)의 피리딘(1.5ml) 용액에 에틸 이소시아네이트(43㎕, 0.54mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시키고, 물(25ml)을 첨가하여 급냉하고, EtOAc(25ml)로 4회 추출한다. 합한 추출물을 황산구리 수용액(25ml)으로 4회, 물(25ml), 염수(25ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기로 농축시킨다. 생성된 고체를 실리카(4.5g) 상에서 20 내지 40% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, 1-에틸-3-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-우레아[98.3mg, 52%, 실시예 41]을 수득한다. LCMS: RT = 2.68 분. MS: 422 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (1H, d, J = 0.17 Hz), 7.88 (2H, s), 7.62 (1H, d, J = 0.026 Hz), 7.49 (1H, d, J = 0.026 Hz), 7.18 (4H, m), 6.81 (2H, m), 6.22 (1H, d, J = 0.08 Hz), 5.83 (1H, s), 5.35 (1H, s), 3.93 (3H, d, J = 0.04 Hz), 3.73 (3H, d, J = 0.012 Hz), 3.55 (2H, m), 3.19 (2H, q, J = 0.022 Hz), 2.81 (2H, m), 2.13 (1H, s), 1.04 (2H, t, J = 0.022 Hz). IC50 = 7.6 nM.
실시예 42
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112007035782220-PCT00210
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀[945mg, 2.42mmol, 실시예 35(i)], PS-TBD(3.38g, 5mmol), 에틸 2-브롬이소부티레이트(888ml, 605mmol) 및 아세토니트릴(20ml)의 혼합물을 환류 가열하고 2시간 동안 교반시킨다. 가열을 중단시키고, 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시켜 수지를 제거하고, 수지를 MeOH(20ml)와 아세토니트릴(20ml)로 세척한다. 합한 여과물과 세척물을 회전 증발기로 농축시킨다. 잔류물을 실리카(40g) 상에서 20 내지 50% EtOAc/헵탄 구배로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, 고체로서 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르[450mg, 37%, 실시예 42]을 얻는다. LCMS: RT = 2.9 분. MS: 504 (M+H).
실시예 43
(a) [2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-아민
Figure 112007035782220-PCT00211
단계 1. 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘[4.98g, 25.55mmol, 중간생성물(29)], 3,4-디메톡시페닐보론산[3.874g, 21.29mmol, 중간생성물(32)] 및 Cs2CO3(17.34g, 53.23mmol)의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(56ml)와 물(14ml)의 혼합물을 통해 15분 동안 아르곤을 버블링시킨다. 이 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.22g, 1.06mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 100℃로 가열한다. 하룻밤동안 교반시킨 후에, 혼합물을 물(250ml)로 희석시키고, EtOAc(100ml)로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 염수(100ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 고체를 얻는데, 이 고체를 끓는 이소프로필 알코올(40ml)에 용해시키고, 주위 온도로 냉각한다. 24시간 방치한 후에, 고체를 여과하여 수거하고, 차가운 이소프로필 알코올로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 4-클로로-6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘[5.28g, 83.5%, 중간생성물(48)]을 수득한다.
단계 2. 4-클로로-6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘[5.28g, 0.0178mol, 중간생성물(48)]의 DCM(120ml) 용액을 0℃로 냉각시킨다. 차가워진 용액에 3-클로로-퍼옥시벤조산(9.66g, 0.0392mol)을 첨가한다. 30분후에, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반시킨다. 형성된 침전물을 여과 수거하고, DCM(50ml)으로 세척한다. 유기 여과물을 수산화나트륨 수용액(150ml, 2N)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 고체로서 4-클로로-6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메탄설포닐-피리미딘[5.05g, 86%, 중간생성물(49)]를 얻는다.
단계 3. 4-클로로-6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메탄설포닐-피리미딘[5.05g, 0.0154mol, 중간생성물(49)]의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(100ml) 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 25중량% 나트륨 메톡시드/MeOH(1.32ml, 0.0231mol)을 첨가한다. 15분후에, 반응물을 주위 온도로 가온하고, 하룻밤동안 교반시킨다. 혼합물을 농축시켜, 4-클로로-6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메톡시-피리미딘[4.3g, 100%, 중간생성물(50)]를 얻는다.
단계 4. 4-클로로-6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메톡시-피리미딘[140mg, 0.5mmol, 중간생성물(50)] 및 N,N-디이소프로필에틸아민(392㎕, 2.25mmol)의 THF(1.7ml) 용액에 DL-p-클로로암페타민 하이드로클로라이드(154.6mg, 0.75mmol, 중간생성물(51)]을 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하고, 물(20ml)로 급냉하고, EtOAc(20ml)로 2회 추출한다. 합한 추출물을 농축시키고, 잔류물을 실리 카 겔상에서 0 내지 50% EtOAc/헵탄 구배로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 [2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-아민[52.7mg, 25.5%, 실시예 43(a)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.66 분. MS: 414 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (1H, d, J = 0.066 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 0.066, 0.028), 7.28 (2H, d, J = 0.028 Hz), 7.14 (2H, d, J = 0.028 Hz), 6.93 (1H, d, J = 0.028 Hz), 6.31 (1H, s), 4.72 (1H, s), 4.34 (1H, s), 4.04 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.95 (3H, s), 2.89 (2H, qd, J = 0.045, 0.022 Hz), 1.79 (1H, s), 1.24 (3H, d, J = 0.22 Hz). IC50 = 1726 nM.
(b) [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00212
단계 1. 4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘[4.9g, 25.12mmol, 중간생성물(29)] 및 3-메톡시페닐보론산[3.47g, 22.84mmol]의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테 르(40ml) 및 물(10ml) 혼합물에 Cs2CO3(18.6g, 57.1mmol)을 첨가한다. 5분 동안 혼합물에 질소 기체를 버블링시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.32g, 1.14mmol)을 첨가한다. 반응 용기를 밀봉하고, 22시간 동안 90℃로 가열한다. 반응 혼합물을 30ml의 물로 급냉한다. 검은 침전물을 여과시키고, 여과물을 진공하에서 농축시키고, EtOAc(100ml)로 3회 추출한다. 유기 층을 합하고, 20mL의 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 혼합물을 농축시켜 오일을 얻고, 이 오일을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 0 내지 7% 에틸 아세테이트/헵탄)하여 고체로서 4-클로로-6-(3-메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘[3.92g, 64%, 중간생성물(52)]을 얻는다. LC/MS: RT = 4.14 분. MS: 267 (M+H).
단계 2. 4-클로로-6-(3-메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘(3.63g, 13.61mmol, 중간생성물(52)]의 DCM(70ml) 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(10.06g, 40.83mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 2N 수산화나트륨 용액으로 pH 9로 급냉하고, DCM(3 x 100ml)으로 추출한다. 유기 층을 합하고, 10mL 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 혼합물을 농축시켜 고체로서 4-클로로-2-메탄설포닐-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘[4.35g, LC/MS: RT = 3.3 분, MS: 299 (M+H)]을 얻는다. 4.25g의 이 물질을 MeOH(70ml) 및 DCM(40ml)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 나트륨 메톡시드(25중량%/메탄올, 3.58ml, 15.64mmol)으로 적가 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 물(20ml)로 급냉하고, 농축시켜, MeOH 및 DCM을 제거하고, EtOAc(100ml)로 3회 추출한다. 합한 추출물을 10mL 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 혼합물을 농축시켜 고체를 얻고, 이 고체를 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 2 내지 20% 에틸 아세테이트/헵탄)하여 고체로서 4-클로로-2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘[2.73g, 2 단계의 수율 80%, 중간생성물(53)]을 얻는다. LC/MS: RT = 3.84 분. MS: 251 (M+H).
단계 3. 4-클로로-2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘[80mg, 0.32mmol, 중간생성물(53)] 및 2-(4-니트로-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드(77.6mg, 0.38mmol)의 EtOH(1.1ml) 용액에 디이소프로필-에틸아민(0.139ml, 0.80mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 170℃에서 마이크로웨이브하에 45분 동안 가열한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄)하여 고체로서 [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아민[62mg, 51%, 실시예 43(b)]을 수득한다. LC/MS: RT = 2.57 분. MS: 381 (M+H). 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 8.14 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.52 (3H, m), 7.38 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, m), 6.58 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.6 (2H, m), 2.99 (2H, m). IC50 = 0.9 nM.
(c) [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00213
실시예 43(b)와 유사한 과정을 사용하나, 단계 3에서 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아민[중간생성물 12]을 2-(4-니트로-페닐)-에틸아민 대신에 사용하고, 용매로서 아세토니트릴을 EtOH 대신에 사용하며, 170℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 45분 동안 반응시켜, 고체로서 [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민[88mg, 44%, 실시예 43(c)]을 수득한다. LC/MS: RT = 2.92 분. MS: 420 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 9 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.8 Hz), 6.99 (1H, m), 6.36 (1H, s), 4.86 (1H, br s), 4.01 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.7 (2H, m), 2.96 (2H, m).
(d) [2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00214
실시예 43(b)와 유사한 과정을 사용하나, (i) 단계 3에서 2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아민을 2-(4-니트로-페닐)-에틸아민 대신에 사용하고, 용매로서 아세토니트릴을 EtOH 대신에 사용하여, [2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민을 수득하고, 에테르에 용해시키고, 1M 염화수소/에테르로 처리하여 고체로서 [2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드[51mg, 60%, 실시예 43(d)]를 얻는다. LC/MS: RT = 2.82 분. MS: 388 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 7.12-7.48 (7H, m), 6.6 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.67 (2H, m), 3.07 (2H, m).
(e) [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(2-티오펜-2-일-에틸)-아민 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00215
실시예 43(b)와 유사한 과정을 사용하나, 단계 3에서 2-티오펜-2-일-에틸아 민을 2-(4-니트로-페닐)-에틸아민 대신에 사용하고, 용매로서 아세토니트릴을 EtOH 대신에 사용하여, [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(2-티오펜-2-일-에틸)-아민을 수득하고, 에테르에 용해시키고, 1M 염화수소/에테르로 처리하여 고체로서 [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(2-티오펜-2-일-에틸)-아민 하이드로클로라이드[33.7mg, 45%, 실시예 43(e)]을 수득한다. LC/MS: RT = 2.52 분. MS: 342 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 7.32-7.5 (4H, m), 7.13 (1H, m), 6.96 (2H, m), 6.64 (1H, s), 4 (3H, s), 3.8 (3H, s), 3.7 (2H, m), 3.12 (2H, m). IC50 = 9.7 nM.
(f) 3-{2-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-5-올
Figure 112007035782220-PCT00216
실시예 1(a)와 유사한 과정을 사용하나, 단계 3에서 3-(2-아미노-에틸)-1H-인돌-5-올 하이드로클로라이드를 2-(4-니트로-페닐)-에틸아민 대신에 사용하고, 용매로서 아세토니트릴을 EtOH 대신에 사용하여 고체로서 3-{2-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-5-올[19.5mg, 25%, 실시예 43(f)]을 수득한다. LC/MS: RT = 2.13 분. MS: 391 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 10.46 (1H, s), 8.56 (1H, s), 7.48 (2H, m), 7.38 (1H, m), 6.99-7.12 (3H, m), 6.81 (1H, s), 6.58 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.57 (2H, m), 2.84 (2H, m).
(g) [2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00217
실시예 43(b)의 과정과 유사한 과정을 사용하나, 단계 3에서 2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸아민을 2-(4-니트로-페닐)-에틸아민 대신에 사용하고, 용매로서 아세토니트릴을 EtOH 대신에 사용하여, [2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민을 수득하고, 에테르에 용해시키고, 1M 염화수소/에테르로 처리하여, 고체로서 [2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드[58.6mg, 66%, 실시예 43(g)]을 수득한다. LC/MS: RT = 2.48 분. MS: 405 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 10.6 (1H, s), 7.30-7.5 (4H, m), 7.12 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.8 (1H, s), 6.61 (2H, m), 3.99 (3H, s), 3.8 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.58 (2H, m), 2.94 (2H, m). IC50 = 104 nM.
(h) [2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00218
실시예 43(b)의 과정과 유사한 과정을 사용하나, 단계 3에서 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸아민을 2-(4-니트로-페닐)-에틸아민 대신에 사용하고, 용매로서 아세토니트릴을 EtOH 대신에 사용하여, [2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민을 얻고, 에테르에 용해시키고, 1M 염화수소/에테르로 처리하여, 고체로서 [2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드[52.1mg, 59%, 실시예 43(h)]을 수득한다. LC/MS: RT = 2.45 분. MS: 405 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 10.65 (1H, s), 7.41 (1H, m), 7.36 (2H, m), 7.2 (1H, m), 7.13 (2H, m), 7.01 (1H, m), 6.7 (1H, dd, J = 9.6, 1.2 Hz), 6.6 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.8 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.56 (2H, m), 2.97 (2H, m).
(i) [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00219
실시예 43(b)의 과정과 유사한 과정을 사용하나, 단계 3에서 2-피리딘-3-일-에틸아민을 2-(4-니트로-페닐)-에틸아민 대신에 사용하고, 용매로서 아세토니트릴을 EtOH 대신에 사용하여, [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민을 수득하고, 에테르에 용해시키고 1M 염화수소/에테르로 처리하여, 고체로서 [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민 하이드로클로라이드[33.2mg, 45%, 실시예 43(i)]을 수득한다. LC/MS: RT = 1.53 분. MS: 337 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 8.82 (1H, s), 8.76 (1H, m), 8.43 (1H, m), 7.95 (1H, m), 7.32-7.45 (3H, m), 7.11 (1H, m), 6.64 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.76 (2H, m), 3.09 (2H, m). IC50 = 248 nM.
(j) [2-(4-아미노-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00220
실시예 43(b)의 과정과 유사한 과정을 사용하나, 단계 3에서 2-(4-아미노-페닐)-에틸아민을 2-(4-니트로-페닐)-에틸아민 대신에 사용하고, 용매로서 아세토니트릴을 EtOH 대신에 사용하여, [2-(4-아미노-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민을 수득하고, 에테르에 용해시키고, 1M 염화수소/에테르로 처리하여, 고체로서 [2-(4-아미노-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드[52.4mg, 68%, 실시예 43(j)]을 수득한다. LC/MS: RT = 1.72 분. MS: 351 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 7.24-7.5 (7H, m), 7.08 (1H, m), 6.65 (1H, s), 4 (3H, s), 3.8 (3H, s), 3.64 (2H, m), 2.92 (2H, m).
(k) (4-메톡시-벤질)-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00221
실시예 43(b)의 과정과 유사한 과정을 사용하나, 단계 3에서 4-메톡시-벤질아민을 2-(4-니트로-페닐)-에틸아민 대신에 사용하고, 용매로서 아세토니트릴을 EtOH 대신에 사용하여, (4-메톡시-벤질)-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민을 수득하고, 에테르에 용해시키고 1M 염화수소/에테르로 처리하여, 고체로서 (4-메톡시-벤질)-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 하이드로 클로라이드[56.3mg, 73%, 실시예 43(k)]을 수득한다. LC/MS: RT = 2.5 분. MS: 352 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 7.36-7.5 (3H, m), 7.28 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.1 (1H, m), 6.9 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.65 (1H, s), 4.57 (2H, d, J = 5 Hz), 4 (3H, s), 3.8 (3H, s), 3.72 (3H, s). IC50 = 1073 nM.
(l) [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(3-페닐-프로필)-아민 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00222
실시예 43(b)의 과정과 유사한 과정을 사용하나, 단계 3에서 3-페닐-프로필아민을 2-(4-니트로-페닐)-에틸아민 대신에 사용하고, 용매로서 아세토니트릴을 EtOH 대신에 사용하여, [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(3-페닐-프로필)-아민을 수득하고, 에테르에 용해시키고, 1M 염화수소/에테르로 처리하여, 고체로서 [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(3-페닐-프로필)-아민 하이드로클로라이드[60.6mg, 79%, 실시예 43(l)]을 수득한다. LC/MS: RT = 2.65 분. MS: 350 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 7.1-7.5 (9H, m), 6.62 (1H, s), 3.95 (3H, s), 3.8 (3H, s), 3.42 (2H, m), 2.64 (2H, m), 1.88 (2H, m). IC50 = 1686 nM.
(m) [2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민
Figure 112007035782220-PCT00223
실시예 43(b)의 과정과 유사한 과정을 사용하나, 단계 3에서 2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아민을 2-(4-니트로-페닐)-에틸아민 대신에 사용하고, 용매로서 아세토니트릴을 EtOH 대신에 사용하여, 고체로서 [2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민[39.2mg, 54%, 실시예 43(m)]을 수득한다. LC/MS: RT = 1.45 분. MS: 326 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 7.8 (1H, s), 7.52 (2H, m), 7.37 (1H, m), 7.01 (1H, m), 6.94 (1H, s), 6.6 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.56 (2H, m), 2.79 (2H, m).
(n) (2S)-2-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산
Figure 112007035782220-PCT00224
실시예 43(b)의 과정과 유사한 과정을 사용하나, 단계 3에서 L-O-메틸 티로신을 2-(4-니트로-페닐)-에틸아민 대신에 사용하여, 고체로서 (2S)-2-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산[40.2mg, 45%, 실시예 43(n)]을 수득한다. LC/MS: RT = 2.38 분. MS: 410 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 12 (1H, br s), 7.62 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.18 (2H, m), 7 (1H, m), 6.8 (2H, m), 6.73 (1H, s), 4.59 (1H, m), 3.8 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.1 (1H, m), 2.94 (1H, m). IC50 = 548 nM.
(o) 2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00225
실시예 43(b)의 과정과 유사한 과정을 사용하나, 단계 3에서 4-메톡시페닐-에틸아민을 2-(4-니트로-페닐)-에틸아민 대신에 사용하고, 용매로서 아세토니트릴을 EtOH 대신에 사용하여, [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메 톡시-페닐)-에틸]-아민[58mg, 실시예 43(o)]을 수득한다.
실시예 44
[2-메톡시-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00226
단계 1. 2,6-디클로로-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스테르[1g, 4.83mmol, 중간생성물(54)] 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.27ml, 7.25mmol)의 THF(16ml) 혼합물에 2-(4-메톡시페닐)-에틸아민(707㎕, 4.83mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 주위 온도에서 교반시키고, 50ml 물에 붓고, 40ml 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 20ml 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 고체를 얻는데, 이 고체를 실리카 겔(35g)상에서 5 내지 50% EtOAc/헵탄 구배로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 2-클로로-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스테르[1g, 64.5%, 중간생성물(55)]을 수득한다. LCMS: RT = 2.9 분. MS: 322 (M+H).
단계 2. MeOH(10ml) 중의 2-클로로-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스테르[650mg, 2.02mmol, 중간생성물(55)]와 5M 나트륨 메톡시드/MeOH(20ml, 10.1mmol)의 혼합물을 환류하도록 가열하고 5시간 동안 교반시킨다. 가열을 중단하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 회전 증발기로 농축시켜 용매를 제거한다. 고체를 물에 용해시키고, 용액을 1N 염산을 첨가하여 pH 2로 산성화시키고, 75ml EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 농축시켜 고체로서 2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-카복실산[390mg, 64%, 중간생성물(56)]을 수득한다. LCMS: RT = 1.99 분. MS: 304 (M+H).
단계 3. 2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-카복실산[100mg, 0.33mmol, 중간생성물(56)]의 디메틸포름아미드(1ml) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(145㎕, 0.83mmol)을 첨가한 후 TBTU(128mg, 0.4mmol)를 첨가한다. 5분 동안 반응 혼합물을 교반시키고, 아세트산 하이드라지드(37mg, 0.5mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 하룻밤동안 반응 혼합물을 교반한다. 반응 혼합물을 물(25ml)에 붓고, 연속하여 25ml 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 25ml 물로 3회, 25ml 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기로 농축시킨다. 수득된 물질을 실리카(10g) 상에서 0 내지 5% MeOH/DCM 구배로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, 2-메톡시-6- [2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-카복실산N'-아세틸-하이드라지드(42mg)을 수득한다. 2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-카복실산 N'-아세틸-하이드라지드(42mg, 0.12mmol), p-톨루엔설포닐클로라이드(34mg, 0.18mmol) 및 PS-BEMP(218mg, 0.48mmol)의 THF(1.5ml) 혼합물을 마이크로웨이브에서 6분 동안 140℃로 조사한다. 물질을 여과시키고, 실리카 겔상에서 흡수시키고, 실리카 겔상에서 10 내지 50% EtOAc/헵탄 구배로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 [2-메톡시-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[25.1mg, 63%, 실시예 44]을 수득한다. LCMS: RT = 2.64 분. MS: 342 (M+H). IC50 = 55 nM.
실시예 45
(2-메톡시-6-옥사졸-5-일-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00227
단계 1. 2-클로로-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스테르[7.43g, 23.09mmol, 중간생성물(55)]의 디메톡시에탄(100ml) 혼합물을 얼음/물조에서 3℃로 냉각시키고, 주사기를 통하여 2M 수소화붕소리튬의 THF(17.3ml, 34.6mmol) 용액을 적가하나 반응 온도는 7℃를 넘어가지 않도록 한다. 첨가가 완료된 후에도 5℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음/물(250ml)에 붓고, EtOAc(100ml)로 4회 추출한다. 합한 유기 추출물을 물(100ml)로 세척하고, 염수(100ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기로 농축시켜 {2-클로로-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-메탄올[6.51g, 96%, 중간생성물(57)]을 수득한다.
단계 2. {2-클로로-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-메탄올(6.5gmg, 22.1mmol, 중간생성물(57)]와 25중량% 메톡시드 나트륨의 MeOH(15.2ml, 66.3mmol)의 MeOH(20ml) 혼합물을 90℃로 가열하고, 3시간 동안 교반시키고, 회전 증발기로 농축시켜 용매를 제거한다. 고체를 물에 용해시키고, 용액을 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 pH 8로 산성화시키고, 150ml 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 고체로서 {2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-메탄올[5.6g, 88%, 중간생성물(58)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.35 분. MS: 290 (M+H).
단계 3. 옥살릴 클로라이드(305㎕, 3.55mmol)의 DCM(10ml) 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 냉각된 용액에 디메틸설폭시드(492㎕, 6.92mmol)를 적가한다. 10분 교반 후에, {2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-메탄올[500mg, 1.73mmol, 중간생성물(58)]의 DCM(7ml) 용액을 주사기로 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반시키고, 주사기를 통하여 트리에틸아민(1.95ml, 13.84mmol)을 첨가한다. 추가 40분 동안 -78℃에서 교반시키고, 반응물을 물(30ml)에 붓고, 이 혼합물을 30ml DCM으로 2회 추출한다. 합한 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기로 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 재농축시키고, 고진공하에서 건조시켜 2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-카브알데히드[450mg, 90.5%, 중간생성물(59)]을 얻는다.
단계 4. 튜브내에서 2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-카브알데히드[120mg, 0.42mmol, 중간생성물(59)], 토실메틸이소시아나이드(90mg, 0.46mmol), Ambersep 900 OH 수지(800mg), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(3.5ml)와 물(3.5ml)을 합한다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 90℃로 가열하고, 18시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 주위 온도로 급냉하고, 여과시켜 수지를 제거하고, 수지를 MeOH(10ml)로 세척한다. 합한 여과물과 세척물을 회전 증발기로 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔상에서 0 내지 40% EtOAc/헵탄 구배로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 (2-메톡시-6-옥사졸-5-일-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[11.6mg, 8.5%, 실시예 45]을 얻는다. LCMS: RT = 2.57 분. MS: 327 (M+H). IC50 = 7.8 nM.
실시예 46
(a) 3-{6-[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산
Figure 112007035782220-PCT00228
단계 1. 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카브알데히드[5.48g, 29.44mmol, 중간생성물(60)] 및 니트로메탄(4.78ml, 88.32mmol)의 아세트산(90ml) 용액에 암모늄 아세테이트(5.67g, 73.6mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 5.5시간 동안 환류 가열한다. 아세트산을 진공에서 제거하고, 잔류물을 물(20ml)에 첨가하고, DCM(3 x 50ml)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 2N 수산화나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하여 농축시킨다. 수득된 고체를 메탄올/DCM(1:1)에서 결정화하여 고체로서 중간생성물 2,2-디플루오로-5-(2-니트로-비닐)-벤조[1,3]디옥솔[3.83g, 중간생성물(61)]을 얻는다.
단계 2. 2,2-디플루오로-5-(2-니트로-비닐)-벤조[1,3]디옥솔(2g, 8.73mmol)을 THF(50ml)에 용해시키고, 수화알루미늄리튬(44ml, 26.2mmol, THF 중 1M 용액)을 0℃에서 20분에 걸쳐 적가 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하고, 물(2ml)과 2N 수산화나트륨(4ml)으로 급냉한다. 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시킨다. 여과물을 농축시키고, 물로 처리하고, EtOAc(50ml)로 3회 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 에테르에 용해시키며, 1M 염화수소/에테르로 처리하여 고체로서 2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸아민 하이드로클로라이드[1.04g, 50%, 중간생성물(62)]을 수득한다. LC/MS: MS: 202 (M+H).
단계 3. 4,6-디클로로-2-메톡시-피리미딘(0.606g, 3.38mmol, 중간생성물(4)] 및 2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸아민 하이드로클로라이드(0.884g, 3.72mmol, 중간생성물(62)])의 EtOH(11ml) 용액에 중탄산나트륨(0.85g, 10.14mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 농축시키고, 잔류 고체를 소량의 EtOH로 세척하여, 고체로서 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸]-아민[0.918g, 79%, 중간생성물(63)]을 수득한다. LC/MS: MS: 344 (M+H).
단계 4. 아세토니트릴(2ml) 및 Na2CO3 수용액(0.4M, 2ml) 중의 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸]-아민[150 mg, 0.437mmol, 중간생성물(63)] 및 3-카복시페닐보론산[87mg, 0.524mmol, 중간생성물(20)]의 용액을 5분 동안 질소로 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(25.2mg, 5mol%)을 첨가한다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브하에서 20분 동안 130℃로 가열한다. 반응 혼합물에 2ml 물을 첨가하고, 6N 수성 염산으로 pH를 약 6으로 조절한다. 이 혼합물을 EtOAc(50ml)로 3회 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 고체를 얻는데, 이를 MeOH 에 재용해시키고, DCM을 첨가하여, 고체로서 3-{6-[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산[166mg, 88%, 실시예 46(a)]을 침전시킨다. LC/MS: RT = 2.67 분. MS: 430 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 13.2 (1H, br s), 8.4 (1H, s), 8.06 (2H, m), 7.61 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.36 (1H, s), 7.31 (1H, m), 7.06 (1H, m), 6.68 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.64 (2H, m), 2.9 (2H, m).
(b) [2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸]-(2-메톡시-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-아민 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00229
실시예 46(a)과 유사한 과정을 사용하나, 단계 4에서 3-피리딜보론산을 3-카 복시페닐보론산 대신에 사용하고, 정제안된 반응 산물을 1M 염화수소/에테르로 처리하여 고체로서 [2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸]-(2-메톡시-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-아민 하이드로클로라이드[132mg, 실시예 46(b)]을 얻는다. LC/MS: RT = 2.72 분. MS: 387 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 9.2 (1H, s), 8.84 (1H, m), 8.6 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.4 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.78 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.62 (2H, m), 2.96 (2H, m). IC50 = 212 nM.
(c) N-(3-{6-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00230
실시예 46(a)의 단계 3과 4의 과정과 유사하나, (i) 단계 3에서, 2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드[LC/MS: MS: 188, 실시예 5의 단계 1에서 방법 B와 유사한 방법으로 제조하나, 4-디플루오로메톡시 벤즈알데히드를 4-트리플루오로메톡시 벤즈알데히드 대신에 사용함]를 2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸아민 하이드로클로라이드 대신에 사용하고; (ii) 단계 4에서, 3-아세트아미도페닐보론산을 3-카복시페닐보론산 대신에 사용하고, 마이크로 웨이브 오븐내 130℃ 온도에서 23분 동안 반응시키고, (iv) 반응 산물을 1M 염화수소/에테르로 처리하여, 고체로서 N-(3-{6-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드[195mg, 실시예 46(c)]를 얻는다. LC/MS: RT = 2.45 분. MS: 429 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 10.22 (1H, br s), 8.18 (1H, s), 7.64 (1H, br s), 7.44 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.19 (1H, t, J = 67.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.59 (1H, s), 4.01 (3H, s), 3.64 (2H, m), 2.9 (2H, m), 2.08 (3H, s). IC50 = 4 nM.
(d) [2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3-메탄설포닐-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00231
단계 1. 실시예 43(b)의 단계 1과 유사한 과정을 사용하나, (i) 3-메탄설포 닐-페닐보론산을 3-아세트아미도페닐보론산 대신에 사용하고, (ii) 4,6-디클로로-2-메톡시-피리미딘을 4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘 대신에 사용하여, 4-클로로-6-(3-메탄설포닐-페닐)-2-메톡시-피리미딘[중간생성물(64)]을 얻는다.
단계 2. 실시예 46(a)의 단계 3과 유사한 과정을 사용하나, (i) 4-클로로-6-(3-메탄설포닐-페닐)-2-메톡시-피리미딘을 4,6-디클로로-2-메톡시-피리미딘 대신에 사용하고, (ii) 2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드를 2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸아민 하이드로클로라이드 대신에 사용하고, (iii) 산물을 1M 염화수소/에테르로 처리하여, 고체로서 [2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3-메탄설포닐-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드[188mg, 실시예 46(d)])를 얻는다. LC/MS: RT = 2.73 분. MS: 450 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 8.39 (1H, br s), 8.21 (1H, br d, J = 9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.81 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.35 (2H, d, J = 9.6 Hz), 7.18 (1H, t, J = 74.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.6 Hz), 6.76 (1H, s), 4.01 (3H, s), 3.64 (2H, m), 3.28 (3H, s), 2.9 (2H, m). IC50 = 17 nM.
(e) 3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀
Figure 112007035782220-PCT00232
실시예 46(a)의 단계 4와 유사한 과정을 사용하나, (i) [2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸]-(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-아민[500mg, 1.58mmol, 중간생성물(24)]을 4,6-디클로로-2-메톡시-피리미딘 대신에 사용하고, (ii) 3-하이드록시페닐보론산(240mg, 1.74mmol)을 3-카복시페닐보론산 대신에 사용하여, 고체로서 3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀[390mg, 66%, 실시예 46(e)]을 얻는다.
실시예 47
[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(2-메틸-6-{3-[1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-페닐}-피리미딘-4-일)-아민 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00233
단계 1. (3-브로모-페닐)-아세토니트릴(2.3g, 11.77mmol)의 무수 THF(30ml) 용액에 칼륨 3급-부톡시드(2.92g, 25.89mmol)을 -40℃에서 첨가한다. 요오드화메틸(1.95ml, 29.43mmol)을 부분 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15시간 동안 교반시키고, 2N 염산(10ml)으로 급냉하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 0 내지 50% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피 정제하여, 오일로서 2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴(1.7g)[중간생성물(65)]을 얻는다. MS: 225 (M+H).
단계 2. 2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴[0.5g, 2.2mmol, 중간생성물(65)]의 톨루엔(8ml) 및 THF(2ml) 용액에 트리이소프로필 보레이트(0.61ml, 2.68mmol)를 -78℃에서 첨가한다. 3급-부틸 리튬(펜탄 중 1.7M, 1.55ml, 2.68mmol)을 15분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 -78℃에서 교반시키고, -20℃로 가온한 후에, 2N 염산(10ml)으로 급냉한다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하고, 합한 에테르 층을 염수로 세척하고, 농축시켜, 오일로서 3-(시아노-디메틸-메틸)-페닐보론산(0.5g)[중간생성물(66)]을 얻는다.
단계 3. 실시예 49(a)의 단계 3과 유사한 과정을 사용하나, 3-(시아노-디메틸-메틸)-페닐보론산[중간생성물(66)]을 3-(1-카복시-에틸)-페닐보론산 대신에 사용하여, 고체로서 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴[100mg, 중간생성물(67)]을 수득한다. LC/MS: RT = 2.74 분. MS: 441 (M+H).
단계 4. 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴[50mg, 0.11mmol, 중간생성물(67)]의 α,α,α-트리플루오로톨루엔(2ml) 용액에 아지도트리부틸틴(0.251ml, 0.88mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 오븐에서 180℃로 1.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 20 내지 100% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피 정제하여 고체로서 [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(2-메틸-6-{3-[1-메틸-1-(2H-테트라졸-5-일)-에틸]-페닐}-피리미딘-4-일)-아민을 수득하고, 이를 1M 염화수소/에테르로 처리하여 고체로서 [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(2-메틸-6-{3-[1-메틸-1-(2H-테트라졸-5-일)-에틸]-페닐}-피리미딘-4-일)-아민 하이드로클로라이드[47mg, 80%, 실시예 47]을 얻는다. LC/MS: RT = 2.47 분. MS: 484 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 8.64 (1H, br s), 7.3-7.8 (7H, m), 6.56 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.64 (2H, m), 3 (2H, m), 1.8 (6H, s). IC50 = 0.4 nM.
실시예 48
[2-메톡시-6-(2-메톡시-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00234
(2-메톡시-페닐)-메탄올(860mg, 6.22mmol) 및 수소화나트륨(60%, 0.3g)의 DMF(10ml) 현탁액에 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[0.54g, 1.8mmol, 중간생성물(8)]을 10℃에서 첨가한다. 60℃에서 1시간후에, 혼합물을 H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(SiO2, 40% EtOAc/헵탄)하여, 분리가 불가능한 생성 혼합물인 [2-메톡시-6-(2-메톡시-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민과 이중 치환된 부산물 [2,6-비스-(2-메톡시-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민을 얻는다. 상기 혼합물의 CH2Cl2 내에 HCl의 EtOAc 용액을 첨가하고, 혼합물을 농축시키고, 연화시키고(에테르), 여과시켜 고체로서 141mg(19%)의 4-(2-메톡시-벤질옥시)-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-2-올 하이드로클로라이드를 얻는다. LCMS: RT = 2.07 분. MS: 382 (M+H). 여과물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(실리카 겔, 40% EtOAc/헵탄), 오일로서 [2-메톡시-6-(2-메톡시-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 하이드로클로라이드[39mg, 5%, 실시예(48)]을 얻는다. LCMS: RT = 3.3 분. MS: 396 (M+H). IC50 = 12 nM.
실시예 49
(a) 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00235
단계 1. LDA의 THF/n-헵탄/에틸벤젠(1.8M, 23.25ml, 41.85mmol) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 3-브롬페닐아세트산[3g, 13.95mmol, 중간생성물(68)]의 THF(7ml) 용액을 15분 동안에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시키고, 요오드화메틸(6.34g, 44.64mmol)을 15분에 걸쳐 적가 처리한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 하룻밤동안 교반시킨 후에, 혼합물을 2N 염산으로 급냉하고, 농축시켜 THF를 제거한다. 잔류물을 에테르로 희석시키고, 2N 염산(20ml)으로 2회 세척하고, 10% 수산화나트륨(20ml)으로 2회 추출한다. 합한 수산화나트륨 추출물 을 6N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 에테르(50ml)로 3회 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체로서 2-(3-브로모-페닐)-프로피온산[3g, 100%, 중간생성물(69)]을 수득할 수 있는데, 이는 추가 정제없이 사용한다. LC/MS: 229 (M+H).
단계 2. 2-(3-브로모-페닐)-프로피온산[500mg, 2.18mmol, 중간생성물(69)]의 무수 에테르(20ml) 용액에 3급-부틸 리튬(펜탄 중 1.7M, 5.4ml, 9.16mmol)을 -78℃에서 적가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 트리부틸 보레이트(2.34ml, 8.72mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15시간 동안 교반시키고, 에테르로 희석시키고, 1M H3PO4으로 급냉한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 에테르 층을 분리하고, 2N 수산화나트륨(20ml)으로 3회 추출한다. 합한 수산화나트륨 추출물을 6N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 에테르(50ml)로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체로서 3-(1-카복시-에틸)-페닐보론산[중간생성물(70)]을 수득하고, 이는 추가 정제없이 사용한다.
단계 3. (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민[170mg, 0.51mmol, 중간생성물(44)] 및 3-(1-카복시-에틸)-페닐보론산[119mg, 0.61mmol, 중간생성물(70)]의 아세토니트릴(2.5ml) 및 Na2CO3 수용액(0.4M, 2.5ml) 용액을 5분 동안 질소로 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(29.5mg, 5mol%)을 첨가한다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브하에서 30분 동안 130℃로 가열한다. 반응 혼합물에 2ml의 물을 첨가하고, pH를 2N 수성 염산으로 pH가 약 7로 조절하고, 이 혼합물을 EtOAc(30ml)로 3회 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 생성 오일을 0 내지 7% MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여, 고체로서 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산을 수득하고, 이를 1M 염화수소/에테르로 처리하여, 고체로서 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 하이드로클로라이드[122mg, 50%, 실시예 49(a)]를 얻는다. LC/MS: RT = 2.47 분. MS: 446 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 12.4 (1H, br s), 7.36-7.8 (7H, m), 6.6 (1H, s), 4 (3H, s), 3.78 (1H, q), 3.68 (2H, m), 3.02 (2H, m), 1.42 (3H, d). IC50 = 1 nM.
(b) 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산
Figure 112007035782220-PCT00236
단계 1. LDA의 THF/n-헵탄/에틸벤젠(1.8M, 17ml) 용액에 0℃에서 2-(3-브로모-페닐)-프로피온산[3g, 13.9mmol, 중간생성물(69)]의 THF(5ml) 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 1시간 동안 교반후에, 요오드화메틸(4.93g, 34.8mmol)의 THF(5ml)를 10분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 2N 염산으로 급냉하고, 진공에서 농축시키고, 에테르(150ml)로 희석시킨다. 에테르 층을 2N 염산으로 세척하고, 2N 수산화나트륨(50ml)으로 3회 추출하고, 합한 수산화나트륨 층을 6N 염산으로 pH 1로 산성화하고, 에테르(75ml)로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 고체로서 2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-프로피온산(3.08g, 수득율 91%)을 얻는데, 추가 정제없이 사용한다. LC/MS: 243 (M+H).
단계 2. 실시예 49(a)의 단계 2과 유사한 과정을 사용하나, 2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-프로피온산을 2-(3-브로모-페닐)-프로피온산 대신에 사용한다. 반 고체로서 3-(1-카복시-1-메틸-에틸)-페닐보론산을 수득하는데, 추가 정제없이 사용한다. LC/MS: 209 (M+H).
단계 3. 실시예 49(a)의 단계 3과 유사한 과정을 사용하나, 3-(1-카복시-1-메틸-에틸)-페닐보론산을 3-(1-카복시-에틸)-페닐보론산 대신에 사용하여, 고체로서 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[205mg, 75%, 실시예 49(b)]을 수득한다. LC/MS: RT = 2.39 분. MS: 460.2 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 12.38 (1H, s), 7.36-8 (7H, m), 6.58 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.58 (2H, m), 2.98 (2H, m), 1.54 (6H, s).
실시예 50
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 1-에톡시카보닐옥시-에틸 에스테르 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00237
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[100mg, 0.218mmol, 실시예 49(b)]의 디메틸포름아미드(2ml) 용액에 1-클로로에틸 에틸카보네이트(0.053ml, 0.392mmol) 및 Cs2CO3(142mg, 0.436mmol)을 첨가한다. 혼합물을 110℃ 마이크로웨이브하에서 10분 동안 가열하고, 물로 급냉하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 0 내지 40% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 오일로서 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 1-에톡시카보닐옥시-에틸 에스테르를 수득하는데, 이를 1M 염화수소/에테르로 처리하여, 고체로서 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}- 페닐)-2-메틸-프로피온산 1-에톡시카보닐옥시-에틸 에스테르 하이드로클로라이드[80mg, 64%, 실시예 50]을 수득한다. LC/MS: RT = 2.94 분. MS: 576 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 7.36-7.8 (7H, m), 6.64 (1H, q), 6.6 (1H, s), 4.05 (2H, q), 3.96 (3H, s), 3.68 (2H, m), 3 (2H, m), 1.57 (6H, s), 1.38 (3H, d), 1.15 (3H, t). IC50 = 4 nM.
실시예 51
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르 디하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00238
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[100mg, 0.218mmol, 실시예 49(b)]의 DCM(2ml) 용액을 HBTU(515.2mg, 1.35mmol)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 2-디메틸아미노-에탄올(0.154ml, 1.53mmol)로 처리한다. 하룻밤동안 교반시킨 후에, 혼합물을 물로 급냉하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 0 내지 7.5% MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여, 오일로서 2-(3-{6-[2- (2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르를 얻는데, 이를 1M 염화수소/에테르로 처리하여 고체로서 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르 디하이드로클로라이드[88mg, 67%, 실시예 51]을 얻는다. LC/MS: RT = 2.1 분. MS: 531 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 10.16 (1H, br s), 7.3-7.82 (7H, m), 6.62 (1H, s), 4.37 (2H, m), 3.96 (3H, s), 3.68 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3 (2H, m), 2.63 (6H, s), 1.6 (6H, s).
실시예 52
(5-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1H-인돌-3-일)-아세트산
Figure 112007035782220-PCT00239
단계 1
(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00240
2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐 아세토니트릴(2g, 9.85mmol)를 실온에서 15시간 동안 기구에서 농축 염산(1.64mL)을 포함하는 10% Pd/C(522mg, 5mol%)/95% EtOH(50ml) 중에서 H2로 수소화한다. 혼합물을 여과시키고, 여과물을 농축시켜 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르로 세척하여, 고체로서 2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드(1.88g, 78%)를 얻는다. LC/MS: 208 (M+H). 화합물(1.8g, 8.7mmol)을 EtOH(25ml)에 용해시키고, 4,6-디클로로-2-메톡시-피리미딘[1.3g, 7.25mmol, 중간생성물(4)] 및 중탄산나트륨(1.52g, 18.13mmol)으로 처리한다. 혼합물을 5시간 동안 환류 가열한다. 고체를 여과시키고, 진공에서 EtOH를 제거한다. 잔류물을 소량의 DCM으로 세척하여 고체로서 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(2.59g, 76%)을 얻는다. LC/MS: 350 (M+H).
단계 2
3-카복시메틸-1H-인돌-5-일보론산
Figure 112007035782220-PCT00241
(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아세트산(1g, 3.94mmol)의 THF(66ml) 용액에 -78℃에서 3급-부틸 리튬(펜탄 중 1.7M, 11.6ml, 19.7mmol)을 적가하고, 30분 동안 -78℃에서, 1시간 동안 -30℃에서 교반시킨다. 다시 -78℃로 냉각시키고, 트리이소프로필 보레이트(4.53ml, 19.7mmol)로 적가 처리한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온하고, 2N 염산으로 급냉한다. 이 혼합물을 에테르로 추출한다. 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 오일을 수득하는데 이를 실리카 겔 크로마토그래피하여 고체로서 3-카복시메틸-1H-인돌-5-일보론산(185mg, 20%)을 수득한다.
단계 3
(5-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1H-인돌-3-일)-아세트산
Figure 112007035782220-PCT00242
(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(493mg, 1.408mmol) 및 3-카복시메틸-1H-인돌-5-일보론산(370mg, 1.689mmol)의 톨루엔(9ml), EtOH(4.5ml) 및 물(1ml) 용액에 Cs2CO3(1.146g, 3.52mmol)을 첨가하고, 5분 동안 질소로 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(81.3mg, 5mol%)를 첨가한다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브하 에 15분 동안 130℃로 가열한다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하여 pH를 약 2로 조절한다. 이 혼합물을 EtOAc(40ml)로 3회 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 고체로서 (5-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1H-인돌-3-일)-아세트산[116mg, 17%, 실시예 52]을 얻는다. LC/MS: RT = 2.57 분. MS: 489 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 12.18 (1H, s), 11.05 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.24-7.76 (7H, m), 6.6 (1H, s), 3.87 (3H, s), 3.7 (2H, s), 3.6 (2H, m), 3 (2H, m). IC50 = 0.4 nM.
실시예 53
(a) [6-(1H-인돌-6-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-암모늄 트리플루오로아세테이트
Figure 112007035782220-PCT00243
단계 1. 6-브로모인돌(200mg, 1.02mmol)의 무수 에테르(4ml) 용액에 -78℃에서 3급-부틸리튬(펜탄 중 1.7M 용액, 2ml, 3.4mmol)을 적가 처리한다. 30분 동안 교반후에, 혼합물에 트리부틸 보레이트(0.822ml, 3.06mmol)를 적가 처리하고, 실온으로 가온한다. 하룻밤동안 교반 후에, 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 이 혼합물을 인산(15ml, 1M)에 부분 첨가하고, 30분 동안 교반시키고, 에테르(20ml)로 3회 추출한다. 합한 추출물을 수산화나트륨 용액(20ml, 1N)로 3회 추출한다. 합한 수산화나트륨 추출물을 인산(1M)으로 pH 2로 산성화시키고, 에테르로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체로서 1H-인돌-6-일-보론산[중간생성물(77)]을 얻는데, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다.
단계 2. (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[205.3mg, 0.698mmol, 중간생성물(8)] 및 1H-인돌-6-일-보론산[135mg, 0.84mmol, 중간생성물(77)])의 아세토니트릴(3.5ml) 및 Na2CO3 용액(3.7ml, 0.4M) 혼합물을 5분 동안 질소로 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(40.5mg, 0.035mmol)으로 처리한다. 혼합물을 마이크로웨이브하에 130℃에서 20분 동안 가열하고, EtOAc(30ml)로 3회 추출한다. 합한 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 잔류물을 얻는데, 이를 길슨(Gilson) 분취 HPLC(C18 컬럼, 5 내지 100% 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)하여, 오일로서 [6-(1H-인돌-6-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-암모늄 트리플루오로아세테이트[87mg, 33%, 실시예 53(a)]을 얻는다. LC/MS: RT = 2.47 분. MS: 375 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10 (1H, br s), 8.14-6.2 (10H, m), 3.78 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.5 (2H, m), 2.8 (2H, m).
(b) [6-(1H-인다졸-6-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112007035782220-PCT00244
단계 1. 실시예 53(a)와 유사한 방법을 사용하나, 단계 1에서 6-브로모-1H-인다졸을 6-브로모인돌 대신에 사용하여 고체로서 1H-인다졸-6-일-보론산[150mg, 중간생성물(79)]을 얻는다. 이 물질을 다음 단계에 추가 정제없이 사용한다.
단계 2. 실시예 53(a)와 유사한 방법을 사용하나, 단계 2에서 1H-인다졸-6-일-보론산[중간생성물(79)]을 1H-인돌-6-일-보론산 대신에 사용하고, 톨루엔:EtOH:물(2.5ml:1.3ml:0.2ml)에서 반응시켜, 고체로서 [6-(1H-인다졸-6-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민[60mg, 실시예 53(b)]을 얻는다. LC/MS: RT = 2.33 분. MS: 376 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 13.2 (1H, s), 8.2 (1H, m), 8.1 (1H, s), 7.82 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.2 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.7 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.7 (3H, s), 3.5 (2H, m), 2.8 (2H, m). IC50 = 0.95 nM.
(c) 3-{6-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산
Figure 112007035782220-PCT00245
실시예 53(a)의 단계 2와 유사한 방법을 사용하나, 3-카복시보론산을 1H-인돌-6-일-보론산 대신에 사용하고, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-아민[중간생성물(44)]을 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 대신에 사용하여, 고체로서 3-{6-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산[110mg, 실시예 53(c)]을 얻는다. LC/MS: RT = 2.64 분. MS: 418 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 13.2 (1H, br s), 8.54 (1H, s), 8.1 (1H, m), 8 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.6 (1H, m), 7.44 (2H, m), 7.26 (1H, m), 6.62 (1H, s), 3.86 (3H, s), 3.6 (2H, m), 3.22 (2H, m).
실시예 54
[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4- 일}-아민 나트륨 염
Figure 112007035782220-PCT00246
0.5M 나트륨 메톡시드(10ml, 5mmol)/MeOH 용액에 [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민[1.2g, 2.97mmol, 실시예 24(a)]을 첨가한다. 실온에서 1시간 후에, 혼합물을 농축시키고, 실리카 숏 패드를 통하여 MeOH 및 DCM(1:4, v/v) 혼합물로 용출시키면서 여과하고, 헵탄 및 에테르 혼합물로 연화시켜 고체로서 [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민 나트륨 염[1.13g, 89%, 실시예 54]을 얻는다. LCMS: RT = 2.37 분. MS: 404 (M+H). IC50 = 0.4 nM.
실시예 55
2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴
Figure 112007035782220-PCT00247
2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤 즈알데히드 옥심[0.49g, 1.2mmol, 실시예 26(c)]와 트리페닐포스핀(0.63g, 2.4mmol)의 DCM(20ml) 용액에 N-클로로-숙신이미드(0.32g, 2.4mmol)를 10℃에서 첨가한다. 20℃에서 2시간 후에, 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔상에서 5 내지 10% MeOH/DCM으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴[0.4g, 85%, 실시예 55]을 얻는다. LCMS: RT = 2.75 분. MS: 391 (M+H).
실시예 56
(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤질옥시)-아세트산
Figure 112007035782220-PCT00248
(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올(640mg, 1.65mmol)와 브로모-아세트산(0.25g, 1.82mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드(5ml) 용액을 수소화 나트륨(60%, 0.28g, 6.94mmol)으로 -30℃에서 처리한다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 추가 1시간 동안 교반하고, 물로 급냉한다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에테르로 세척한다. 수성 상을 pH 3.8으로 산성화시키고, 생성된 고체를 여과시키고, 건조시켜, (3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤질옥시)-아세트산[3.9g, 53%, 실시예 56]을 얻는다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜, 추가의 (3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤질옥시)-아세트산(0.43g, 실시예 56)을 얻는다. LCMS: RT = 2.43 분. MS: 446 (M+H). IC50 = 0.6 nM.
실시예 57
나트륨 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오네이트
Figure 112007035782220-PCT00249
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[540mg, 1.17mmol, 실시예 49(b)]의 MeOH(60ml) 용액을 Na2CO3(187mg, 1.78mmol)로 처리하고, 혼합물을 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 농축시켜 건조한다. 잔류물에 메탄올, EtOAc 및 아세톤의 혼합물을 첨가한다. 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 잔류물을 다시 메탄올, EtOAc 및 아세톤 혼합물로 처리하고, 불용성 물질을 여과하고 여과물을 증발시킨다. 잔류물을 다시 메탄올, EtOAc 및 아세톤 혼합물로 처리하고, 불용성 물질을 여과하고 여과물을 증발시킨다. 잔류물에 MeOH(1ml) 및 EtOAc(5ml)을 첨가하고, 용액이 흐려질 때 까지 헵탄을 첨가하면 고체가 서서히 형성된다. 헵탄을 용액이 맑아질 때까지 반복적으로 첨가한다. 혼합물을 여과시켜, 결정으로서 나트륨 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오네이트를 얻는다. LC/MS: RT = 2.34 분. MS: 460 (M-Na+2H)+. 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 7.97 (1H, br s), 7.24-7.7 (7H, m), 6.57 (1H, s), 3.86 (3H, s), 3.58 (2H, m), 2.98 (2H, m), 1.4 (6H, s).
실시예 58
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조일아미노)-아세트산 에틸 에스테르
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산[127mg, 0.3mmol, 실시예 35(w)], O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(116mg, 0.36mmol), 디이소프로필에틸아민(131㎕, 0.75mmol) 및 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(63mg, 0.45mmol)의 디메틸포름아미드(3ml) 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(20ml)로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 물(20ml)로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기로 농축시켜 고체를 얻는다. 고체를 실리카상에 흡수되고, 실리카(40g)상에서 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조일아미노)-아세트산 에틸 에스테르[120mg, 79%, 실시예 58]를 얻는다. MS: 503 (M+H).
실시예 59
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조일아미노)-아세트산
Figure 112007035782220-PCT00251
(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조일아미노)-아세트산 에틸 에스테르[120mg, 0.24mmol, 실시예 58] 및 수산화리튬(20mg, 0.48mmol)의 THF(1ml), MeOH(1ml) 및 물(1ml) 혼합물을 20시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 혼합물을 10% 염산으로 pH를 1로 산성화하고, EtOAc(25ml)로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기로 농축시켜, (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조일아미노)-아세트산[49mg, 43%, 실시예 59]을 얻는다. LCMS: RT = 2.77 분. MS: 475 (M+H). IC50 = 0.8 nM.
실시예 60
에틸-카밤산 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐 에스테르
Figure 112007035782220-PCT00252
단계 1. 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀[220mg, 0.51mmol, 실시예 35(i)], 디이소프로필에틸아민(178㎕, 0.75mmol) 및 4-니트로페닐클로로포르메이트(123mg, 0.61mmol)의 DCM(3ml) 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반시킨다. 혼합물을 물(25ml)에 붓고, EtOAc(25ml)로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 물(25ml)로 2회 세척하고, 염수(25ml)로 1회 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기로 농축시켜 카본산 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피 리미딘-4-일}-페닐 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르[291mg, 102%, 중간생성물(80)]을 얻는다. MS: 555 (M+H).
단계 2. DCM 중의 카본산 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르[291mg, 0.52mmol, 중간생성물 (80)] 및 MeOH 중의 2M 에틸아민(0.65ml, 1.3mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시킨다. 형성된 침전물을 여과 수거하고, DCM으로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 에틸-카밤산 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐 에스테르[80mg, 33.3%, 실시예 60]을 얻는다. LCMS: RT = 1.31 분. MS: 461 (M+H). IC50 = 0.5 nM.
실시예 61
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산
Figure 112007035782220-PCT00253
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드[700mg, 1.895mmol, 실시예 8(b)]의 아세톤(20ml) 용액에 과망간산칼 륨(898mg, 5.684mmol) 및 NaH2PO4·H2O(79mg, 0.568mmol)의 물(20ml) 용액을 첨가하고, 이어서 실리카 겔(4g)을 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반시키고, 하룻밤 방치한 후, 증발시켜 아세톤을 제거하고, 에틸 아세테이트로 수차례 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 정제안된 잔류 생성물을 환류되는 아세토니트릴에 용해시키고, 냉각시 형성되는 고체를 여과 수거하여, 5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산[362mg, 50%, 실시예 61]을 얻는다.
실시예 62
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산 메틸아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007035782220-PCT00254
5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산[168mg, 0.45mmol, 실시예 61]의 디메틸포름아미드(15ml) 및 DCM(15ml) 용액에 2.0M 메틸아민의 THF(275ml, 0.55mmol)을 첨가하고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(224mg, 0.59mmol) 및 디이소프로필에틸아민(254ml, 1.46mmol)을 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반시키고, DCM으로 희석시키고, 물로 수회 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 정제안된 산물을 수득한다. 물질을 HPLC로 2회 정제하여 5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산 메틸아미드 트리플루오로아세테이트[29mg, 13%, 실시예 62]을 얻는다. LCMS: RT = 6.96 분. MS: 399 (M+H). IC50 = 0.3 nM.
실시예 63
(3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007035782220-PCT00255
단계 1. (6-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민[250mg, 0.74mmol, 중간생성물(31)], 3-하이드록시-벤조산 에틸 에스테르(0.18g, 1.1mmol) 및 Cs2CO3(0.48g, 1.48mmol)의 DMF(4ml) 혼합물을 15시간 동안 90℃로 가열한다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 크로마토그래피하여(실리카 겔, 30% EtOAc/헵탄), 3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일옥시}-벤조산 에틸 에스테르[0.29g, 83%, 중간생성물(71)]을 얻는다. LCMS: RT = 3.7 분. MS: 470 (M+H).
단계 2. 상기 3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일옥시}-벤조산 메틸 에스테르[0.25g, 0.53mmol, 중간생성물(71)]의 CH2Cl2(5ml) 혼합물에 3-클로로-퍼옥시벤조산(70%, 0.26g, 1.06mmol)을 첨가한다. 20℃에서 2시간 후에, 혼합물을 수지에 결합된 카보네이트(MP 카보네이트, 3mmol/g, 1g, 3mmol)로 처리하고, 20℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 숏 패스 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc)하여, 3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메탄설포닐-피리미딘-4-일옥시}-벤조산 에틸 에스테르[0.2g, 75%, 중간생성물(72)]을 얻는다. LCMS: RT = 3.2 분. MS: 502 (M+H).
단계 3
상기 3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메탄설포닐-피리미딘-4-일옥시}-벤조산 에틸 에스테르[180mg, 0.36mmol, 중간생성물(72)]의 1,2-디메톡시에탄(5ml) 용액에 25% 나트륨 메톡시드 용액(3ml)을 첨가한다. 20℃에서 1시간 후에, 혼합물을 SiO2(EtOAc) 플러그를 통하여 여과시킨다. 여과물을 농축시켜 3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-벤조산 메틸 에스테르[70mg, 44%, 실시예(63)]을 얻는다. LCMS: RT = 3.34 분. MS: 440 (M+H). IC50 = 6254 nM.
실시예 64
N-[2-(3-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-에틸]-2-메톡시-아세트아미드
Figure 112007035782220-PCT00256
단계 1. (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민[800mg, 2.29mmol, 실시예 52의 단계 1 참조], (3-시아노메틸-페닐)-보론산, 피나콜 에스테르(563mg, 3.43mmol) 및 Cs2CO3(1.86g, 5.72mmol)의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(15ml) 및 물(4ml) 혼합물을 통해 5분 동안 아르곤 기체를 버블링시켜 탈기시키고, 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(132mg, 0.11mmol)으로 처리한다. 85℃에서 1시간 후에, 혼합물을 물(50ml)로 희석시키고, EtOAc(2 x 50ml)로 추출한다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), SiO2 패드를 통하여 여과시키고, 농축시켜 (3-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-아세토니트릴(1.2g)을 얻는다. LCMS: RT = 2.47 분. 92% 순도. MS: 431 (M+H).
단계 2. (3-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-아세토니트릴(660mg, 1.53mmol)의 MeOH(20ml) 및 농축 HCl(2ml) 용액을 통해 5분 동안 아르곤 기체를 버블링시켜 탈기시키고, 실온에서 탄소(0.4g)상에 수산화팔라듐으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 수소 기구하에서 15시간 동안 수소제공하고, 셀라이트를 통하여 여과시키고, 로타뱁에서 농축시킨다. 잔류물을 물로 희석시키고, NaOH 용액으로 염기화하고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 {6-[3-(2-아미노-에틸)-페닐]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(0.55g)을 얻는다. LCMS: RT = 1.85 분. MS: 435 (M+H).
단계 3. {6-[3-(2-아미노-에틸)-페닐]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(150mg, 0.35mmol) 및 트리에틸아민(0.24ml, 1.73mmol)의 DCM(5ml) 용액을 메톡시아세틸 클로라이드(75mg, 0.69mmol)로 10℃에서 처리한다. 10℃에서 10분후에, 혼합물을 NaHCO3 수용액(8ml)으로 급냉하고, CH2Cl2(10ml)로 세척하면서 Chem-Elut을 통하여 여과시킨다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔상에서 80% EtOAc/헵탄 내지 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 크로마토그래피하여, N-[2-(3-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-에틸]-2-메톡시-아세트아미드를 얻는 데, 이를 포화 염화수소/EtOAc 용액으로 처리하고, 동결건조시켜, N-[2-(3-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-에틸]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드[76mg, 실시예 64]을 얻는다. LCMS: RT = 2.24 분. MS: 507 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.35 (1H, s), 7.9 (1H, brs), 7.6-7.4 (7H, m), 6.65 (1H, s), 4 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.8-3.7 (2H, m), 3.4 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.25 (2H, s), 3.06 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.5 Hz). IC50 = 56 nM.
실시예 65
N-[2-(3-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-에틸]-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00257
{6-[3-(2-아미노-에틸)-페닐]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민[150mg, 0.35mmol, 실시예 64의 단계 2 참조] 및 트리에틸아민(0.24ml, 1.73mmol)의 DCM(5ml) 용액을 아세틸 클로라이드(54mg, 0.69mmol)로 10℃에서 처리한다. 10℃에서 10분 후에, 혼합물을 NaHCO3 수용 액(8ml)으로 급냉하고, CH2Cl2(10ml)로 세척하면서 Chem-Elut을 통하여 여과시킨다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔상에서 80% EtOAc/헵탄 내지 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 크로마토그래피하여, N-[2-(3-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-에틸]-아세트아미드를 얻는데, 이를 포화 염화수소/EtOAc로 처리하고, 동결건조시켜, N-[2-(3-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-에틸]-아세트아미드 하이드로클로라이드[70mg, 실시예 65]을 얻는다. LCMS: RT = 2.2 분. MS: 477 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.1 (1H, s), 7.95 (1H, brs), 7.7-7.4 (7H, m), 6.65 (1H, s), 4 (3H, s), 3.8-3.75 (2H, m), 3.3 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.04 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.49 (3H, s). IC50 = 37 nM.
실시예 66
[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-옥시라닐메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민
Figure 112007035782220-PCT00258
단계 1. (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민[1.47g, 4.2mmol, 실시예 52의 단계 1 참조], (3-하이드록시-페닐)-보론산(637mg, 4.62mmol) 및 Cs2CO3(3.4g, 10.5mmol)의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(20ml) 및 물(4ml) 혼합물을 5분 동안 아르곤 기체를 버블링시켜 탈기시키고, 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(243mg, 0.21mmol)으로 처리한다. 85℃에서 15시간 후에, 혼합물을 물(50ml)로 희석하고, EtOAc(2 x 50ml)로 추출한다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), SiO2 패드를 통하여 여과시키고, 농축시키고, 3-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀(2g)을 얻는다. LCMS: RT = 2.32 분. MS: 408 (M+H).
단계 2. 3-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀(280mg, 0.68mmol)와 Cs2CO3(0.44g, 1.36mmol)의 DMF(2ml) 현탁액에 실온에서 에피클로로히드린(80㎕, 1.02mmol)을 첨가한다. 20℃에서 4시간 후에, 혼합물을 물(10ml)로 희석하고, EtOAc(2 x 10ml)로 추출한다. 추출물을 물(2 x 20ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 잔류물을 SiO2 상에서 50% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 [2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-옥시라닐메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민[0.16g, 실시예 66]을 얻는다. LCMS: RT = 2.62 분. MS: 464 (M+H).
실시예 67
2-{3-[6-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸아미노)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-페닐}-2-메틸-프로피온산
Figure 112007035782220-PCT00259
단계 1. 에틸 벤조일포르메이트(0.36g, 2mmol)의 CH2Cl2(10ml) 용액에 데옥소-플루오르(1.1ml, 6mmol)를 10℃에서 첨가한다. 20℃에서 20시간 후에, 혼합물을 물(10ml)로 급냉하고, CH2Cl2(10ml)로 세척하면서 Chem-Elut에 붓는다. 여과물을 농축시켜, 디플루오로-페닐-아세트산 에틸 에스테르를 얻는데, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다.
단계 2. 상기 디플루오로-페닐-아세트산 에틸 에스테르 및 NH3의 MeOH(7M, 10ml) 용액을 압력튜브내에서 2시간 동안 60℃로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 2,2-디플루오로-2-페닐-아세트아미드(0.33g)을 얻는다. LCMS: RT = 1.7 분. MS: 172 (M+H).
단계 3. 2,2-디플루오로-2-페닐-아세트아미드(0.76g, 4.4mmol)의 THF(5ml) 용액에 보란/THF(1M, 20ml, 20mmol)를 10℃에서 첨가한다. 70℃에서 20시간 후에, 혼합물을 물(10ml)로 급냉하고, 농축시키고, SiO2 상에서 90% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 2,2-디플루오로-2-페닐-에틸아민(0.58g)를 얻는다. LCMS: RT = 0.92 분. MS: 158 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.45 (5H, m), 3.2 (2H, t).
단계 4. 4,6-디클로로-2-메톡시-피리미딘(0.66g, 3.69mmol), 2,2-디플루오로-2-페닐-에틸아민(0.58g, 3.69mmol) 및 NaHCO3(0.93g, 11.1mmol)의 95% EtOH(10ml) 혼합물을 환류 가열한다. 85℃에서 5시간 후에, 혼합물을 물로 희석시키고, 여과시키고, 세척하고(물), 건조시켜, 고체로서 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸)-아민을 얻는다(0.58g). LCMS: RT = 3.17 분. MS: 300 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.45 (5H, m), 6.1 (1H, s), 5.2 (1H, s), 4.2-4 (2H, m), 3.92 (3H, s).
단계 5. (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸)-아민(0.19g, 0.62mmol), 3-(1-카복시-1-메틸-에틸)-페닐보론산[190mg, 0.94mmol, 실시예 49(b)의 단계 2 참조] 및 Cs2CO3(0.51g, 1.6mmol)의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10ml) 및 물(2ml) 혼합물을 5분 동안 아르곤 기체를 버블링시켜 탈기시키 고, 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(36mg, 0.03mmol)으로 처리한다. 85℃에서 6시간 후에, 혼합물을 물(15ml)로 희석시키고, EtOAc(2 x 20ml)로 추출한다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 잔류물을 SiO2 상에서 70% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 2-{3-[6-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸아미노)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-페닐}-2-메틸-프로피온산[0.28g, 실시예 67]을 얻는다. LCMS: RT = 2.82 분. MS: 428 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.6 (1H, s), 8 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.5-7.4 (7H, m), 6.4 (1H, s), 4.2-4 (2H, m), 3.96 (3H, s), 1.65 (6H, s). IC50 = 38 nM.
실시예 68
2-[3-(2-메톡시-6-{2-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-에틸아미노}-피리미딘-4-일)-페닐]-2-메틸-프로피온산
Figure 112007035782220-PCT00260
단계 1. 4-[2-(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-벤조산(0.41g, 1.33mmol), 아세트산 하이드라지드(0.14g, 2mmol) 및 트리에틸아민(0.7ml, 3.99mmol)의 DMF(3ml) 용액에 [(벤조트리아졸-1-일옥시)-디메틸아미노- 메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트(0.51g, 1.6mmol)를 실온에서 첨가한다. 15시간 동안 20℃에서 고체를 여과시키고, 물로 세척하여, 4-[2-(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-벤조산 N'-아세틸-하이드라지드(267mg)을 얻는다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 농축시켜 추가량의 4-[2-(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-벤조산 N'-아세틸-하이드라지드(100mg)을 얻는다. LCMS: RT = 2 분. MS: 364 (M+H).
단계 2. 4-[2-(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-벤조산 N'-아세틸-하이드라지드(0.2g, 0.55mmol) 및 Burgess 시약(0.39g, 1.65mmol)의 THF(6ml) 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에 둔다. 130℃에서 5분 후에, 혼합물을 로타뱁에서 농축시키고, 10% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 크로마토그래피하여, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-{2-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-에틸}-아민(160mg)을 얻는다. LCMS: RT = 2.29 분. MS: 346 (M+H).
단계 3. (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-{2-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-에틸}-아민(0.16g, 0.46mmol), 3-(1-카복시-1-메틸-에틸)-페닐보론산[125mg, 0.6mmol, 실시예 49(b)의 단계 2 참조] 및 Cs2CO3(0.37g, 1.15mmol)의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(8ml), 아세토니트릴(10ml) 및 물(2ml) 혼합물을 5분 동안 아르곤 기체를 버블링시켜 탈기시키고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라 듐(II) 클로라이드(20mg)로 실온에서 처리한다. 85℃에서 3시간 후에, 혼합물을 물(15ml)로 희석시키고, EtOAc(2 x 15ml)로 추출한다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 잔류물을 SiO2 상에서 80% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 2-[3-(2-메톡시-6-{2-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-에틸아미노}-피리미딘-4-일)-페닐]-2-메틸-프로피온산[55mg, 실시예 68]을 얻는다. LCMS: RT = 1.82 분. MS: 474 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98-7.81 (4H, m), 7.5-7.27 (4H, m), 6.33 (1H, s), 3.97 (3H, s), 3.72-3.6 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.6 (3H, s), 1.6 (6H, s).
실시예 69
5-(3-{6-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시메틸)-1-에틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온
Figure 112007035782220-PCT00261
단계 1. 3,4-디플루오로벤즈알데히드(5.05g), 니트로메탄(5.3ml) 및 암모늄 아세테이트(6.3g)의 빙초산(60ml) 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열하고, 냉각한 후, 물(300ml)에 붓는다. 용액을 EtOAc(2 x 200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 10% NaHCO3 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜, 1,2-디플루오로-4-(2-니트로-비닐)벤젠(4.2g)을 얻는다. MS: 198 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.9 (1H, d, J = 10 Hz); 7.5 (1H, d, 10Hz); 7.3 (2H, m); 6.95-7.15 (1H, m).
단계 2. 1,2-디플루오로-4-(2-니트로-비닐)벤젠(1.5g)의 THF(50ml) 용액에 수소화알루미늄리튬(23ml, 에테르 중 1M)을 적가하고, 용액을 40℃에서 3시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 에테르로 희석시키고, Na2SO4·10 H2O(104g)로 하룻밤 동안 급냉한다. 고체를 여과시키고, 용액을 진공에서 증발시키고, 실리카 겔상에서 EtOAc로 용출시키면서 크로마토그래피하여 2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸아민(0.81g)을 수득한다. MS: 170 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.9-7 (3H, m); 2.95 (2H, t); 2.7 (2H, t).
단계 3. 4,6-디클로로-2-메톡시피리미딘(0.7g), 2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸아민(0.66g) 및 중탄산나트륨(0.88g)의 EtOH(25ml) 용액을 3시간 동안 80℃에서 가열하고, 물(400ml)에 붓고, 고체를 여과시키고, 공기 건조시켜 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-아민(1.1g)을 얻는다. MS: 312 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.9-7 (3H, m); 6.05 (1H, s); 3.95 (3H, s); 3.6-3.7 (2H, m); 2.95 (2H, t).
단계 4: (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-아민(1.6g), 3-시아노-페닐보론산(1.5g), Cs2CO3(8.3g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(45mg)의 물(8ml) 및 DME(32ml) 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열한다. 용액을 물에 붓고, EtOAc(2 x 200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔상에서 EtOAc로 용출시키면서 크로마토그래피하여 3-{6-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀(1.1g)을 얻는다. MS: 379 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.3 (1H, s); 8.2 (1H, d, J = 5.1 Hz); 7.9 (1H, d ( J = 5.1 Hz)); 7.6 (1H, t); 7-7.2 (4H, m); 6.4 (1H, s); 5 (1H, m); 3.95 (3H, s); 3.7 (2H, t); 3 (2H, t).
단계 5. 메틸글리옥실레이트(11g) 및 하이드라진 수화물(4.7g)의 MeOH(10ml) 용액을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 용액을 농축시키고, 3시간 동안 고 진공하에 둔다. 잔류물을 THF(200mL)에 현탁시키고, 에틸이소시아네이트(8.5ml)를 첨가한다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 고체를 여과시키고 디에틸 에 테르로 세척하여, N-(2-하이드록시아세틸)-N-에틸카바이미도세미카바지드(19g)를 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.2 (m, 1H); 8.6 (s, 1H); 6.3 (m, 1H); 3.9 (d, 2H, J = 0.3); 3 (q, 2H); 1 (d, 3H, J = 0.4).
단계 6. N-(2-하이드록시아세틸)-N-에틸카바이미도세미카바지드(19g)를 NaOH(5.32g)의 물(60ml) 및 EtOH(240ml) 용액에 현탁시킨다. 현탁액을 82℃에서 20시간 동안 가열한다. 용액을 농축 HCl(22mL)으로 pH 6으로 산성화시키고 농축시켜 오일을 얻는다. 일부 오일(1.51g)을 아세토니트릴(60ml)에 현탁시키고, 티오닐 클로라이드(0.94ml)를 적가한다. 용액을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 농축시켜 고체를 얻는데, 이를 질소하에서 Et2O/헵탄으로 연화시키고 질소하에 여과하여, 5-클로로메틸-4-에틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(1.52g)을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.9 (m, 1H); 4.5 (s, 2H); 3.8 (t, 3H); 1.4 (d, 3H, J = 0.3).
단계 7. 3-{6-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀(0.4g) 및 K2CO3(0.46g)의 MeOH(25ml) 혼합물을 30분 동안 환류 가열한다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 5-클로로메틸-4-에틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(0.12g)을 첨가하고, 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 용액을 빙초산으로 pH 6으로 산성화시키고, EtOAc(3 x 100ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 5% MeOH/EtOAc로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 5-(3-{6-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시메틸)-1-에틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온(185mg, 실시예 69)을 얻는다. MS: 483 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H); 7.5-7.8 (m, 3H); 7.2-7.4 (m, 2H); 7-7.2 (m, 2H); 6.6 (s, 1H); 5.1 (s, 2H); 3.9 (s, 3H); 3.7 (q, 2H); 3.5 (m, 2H); 2.9 (t, 2H); 1.2 (d, 3H). IC50 = 143 nM.
실시예 70
2-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산
Figure 112007035782220-PCT00262
단계 1. 5-브로모-2-플루오로페닐아세트산(5g)의 MeOH(200ml) 용액에 농축 황산(2ml)을 첨가하고, 용액을 64℃에서 16시간 동안 가열한다. 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 10% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용액을 여과시키고, 진공에서 증발시켜, (5-브로모-2-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.1g)를 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.3-7.5 (m, 2H); 6.9 (m, 1H); 3.9 (s, 3H).
단계 2. (5-브로모-2-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(3.5g)의 THF(50ml) 용액을 -70℃로 냉각시키고, KOtBu(36ml, THF 중 1M)를 온도를 -65℃ 이하로 유지시키면서 적가한다. -78℃에서 요오도메탄(2.5ml)을 한번에 첨가하고, 18-크라운(crown)-6(0.45g)를 첨가한다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 16시간 동안 실온으로 가온한다. 용액을 물(300ml)에 붓고, EtOAc(2 x 150ml)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 20% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(3.7g)을 얻는다. MS: 276 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl-3) δ 7.3-7.5 (m, 2H); 6.9 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 1.6 (s, 6H).
단계 3. 2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(5.15g), 비스-(피나콜라토)-디보론(5.24g), Pd dppf(0.3g) 및 KOAc(3.67g)의 DMSO(2ml) 및 THF(200ml)의 용액을 84℃에서 16시간 동안 가열한다. 용액을 5℃로 냉각시키고, 수산화칼륨(16.6g)의 물(150ml) 용액을 첨가한다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 여과시킨다. 여과물을 빙초산(19mL)으로 pH 6으로 산성화시키고, EtOAc(2 x 200mL)로 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜, 2-[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(5.3g)을 얻는다. MS: 323 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 7.3-7.5 (m, 2H); 6.9 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 1.6 (s, 6H); 1.4 (s, 12H).
단계 4. (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-에틸]아민(1.6g), 2-[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(0.63g), Cs2CO3(11.6g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(33mg)의 물(8ml) 및 DME(32ml)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열한다. 용액을 물에 붓고, EtOAc(2 x 200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔상에서 EtOAc로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 2-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(300mg)을 얻는다. MS: 508 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.8, (d, 1H, J = 0.3 Hz); 7.7 (m, 1H); 7.4 (d, 2H, J = 0.4 Hz); 7.2-7.3 (m, 4H); 6.6 (s, 1H); 4.2 (s, 3H); 4 (s, 3H); 3.9 (m, 2H); 3.05 (t, 2H); 1.65 (s, 6H).
단계 5: 2-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(이 물질이 출발 물질이 되어야 하는가? 1.9g) 및 수산화나트륨(2.46g)의 물(19ml), MeOH(19ml) 및 THF(19ml)의 혼합물을 40℃에서 40시간 동안 교반한다. 용액을 진공에서 증발시키고, 농축 염산(1.6mL)으로 pH 6으로 산성화시킨다. 고체를 여과시키고, 공기 건조시키고, 실리카 겔상에서 50% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 2-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산(1.12g, 실시예 70)을 얻는다. MS: 494 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.8, (d, 1H, J = 0.3 Hz); 7.7 (m, 1H); 7.4 (d, 2H, J = 0.4 Hz); 7.2-7.3 (m, 4H); 6.6 (s, 1H); 4.2 (s, 3H); 3.9 (m, 2H); 3.05 (t, 2H); 1.65 (s, 6H). IC50 = 193 nM.
실시예 71
2-(3-{2-메톡시-6-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산
Figure 112007035782220-PCT00263
단계 1. 실시예 1의 단계 3과 유사한 과정을 실시하나, C-티오펜-3-일-메틸아민을 2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 사용하여, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-티오펜-3-일메틸-아민을 얻는다.
단계 2. (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-티오펜-3-일메틸-아민(216mg, 0.84mmol), 3-(1-카복시-1-메틸-에틸)-페닐보론산[312mg, 1.5mmol, 실시예 49(b)의 단계 2 참조], Cs2CO3(821mg, 2.52mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(92mg, 0.08mmol)의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(2.5ml) 및 물(0.5ml)의 혼합물을 통해 아르곤을 10분 동안 버블링시킨다. 반응 용기를 밀봉하고, 90℃로 가열한다. 6시간 동안 교반시킨 후에, 가열을 중단하고, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 24시간 방치한다. 혼합물을 물(40ml)로 희석시키고, EtOAc(25ml)로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 고체로서 2-(3-{2-메톡시-6-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[15mg, 4.6%, 실시예 71]을 얻는다. LCMS RT = 1.94 분. MS: 384 (M+H). IC50 = 393 nM.
실시예 72
2-(3-{6-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산
Figure 112007035782220-PCT00264
단계 1. 실시예 1의 단계 3과 유사한 과정을 사용하나, 벤조[b]티오펜-2-일-메틸아민을 2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 사용하여 벤조[b]티오펜-2-일메틸-(6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일)-아민을 수득한다.
단계 2. 벤조[b]티오펜-2-일메틸-(6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일)-아민[247mg, 0.81mmol], 3-(1-카복시-1-메틸-에틸)-페닐보론산[304mg, 1.46mmol, 실시예 49(b)의 단계 2 참조], Cs2CO3(792mg, 2.43mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(92mg, 0.08mmol)의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(2.5ml)와 물(0.5ml)의 혼합물을 통해 아르곤을 10분 동안 버블링시킨다. 반응 용기를 밀봉하고, 90℃로 가열한다. 6시간 동안 교반시킨 후에, 가열을 중단하고, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 24시간 동안 방치한다. 혼합물을 물(20ml)로 희석시키고, EtOAc(30ml)로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 고체로서 2-(3-{6-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[51.6mg, 14.7%, 실시예 72]을 수득한다. LCMS RT = 2.27 분. MS: 434 (M+H).
실시예 73
1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산
Figure 112007035782220-PCT00265
튜브내에서 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민[200mg, 0.6mmol, 중간생성물(44)], 니페코트산(194mg, 1.5mmol), K2CO3(249mg, 1.8mmol) 및 1-메틸-2-피롤리디논(2.5ml)을 합한다. 튜브를 밀봉하고, 140℃로 가열하고, 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 12시간 동안 방치한 후, 물(20ml)로 희석시키고, 3M HCl로 산성화시킨다. 침전물이 형성되면, 여과 수거하고, 고 진공하에서 건조시켜, 고체로서 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산[121mg, 47%, 실시예 73]을 수득한다. LCMS RT = 2.15 분. MS: 425 (M+H). IC50 = 0.8 nM.
실시예 74
1-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-사이클로펜탄카복실산 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00266
단계 1. 5분 동안 0℃에서 냉각된 3-브로모페닐 아세트산(10.5g, 46.5mmol)의 EtOH(70ml) 용액에 HCl를 버블링한다. 플라스크에 마개를 씌우고, 5시간 동안 주위 온도에서 교반시킨다. 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 물(80ml)에 용해시키고, EtOAc(70ml)로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 오일로서 (3-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르[10.55g, 93.4%]을 얻는데, 이는 추가 정제없이 사용한다.
단계 2. 수소화나트륨(오일 중 60%, 1.07g, 26.8mmol)을 (3-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르[2.59g, 10.7mmol] 및 18-크라운-6(촉매량)의 N,N'-디메틸포름아미드(50ml) 용액에 첨가한다. 혼합물을 25분 동안 교반시키고, 1,4-디브로모부탄(1.41ml, 11.8mmol)을 주사기를 통하여 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시키고, 물(100ml)로 희석시키고, EtOAc(60mL)로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 오일로서 1-(3-브로모-페닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스테르[2.9g, 91%]을 수득하는데, 추가 정제없이 사용한다.
단계 3. 1-(3-브로모-페닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스테르[3.42g, 11.51mmol], 수산화리튬(579mg, 13.81mmol), THF(13ml), MeOH(13ml)와 물(13ml)의 혼합물을 18시간 동안 활발하게 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(50mL)로 희석한다. 수성 혼합물을 농축 HCl로 pH 1로 산성화시키고, EtOAc(50ml)로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 고체로서 1-(3-브로모-페닐)-사이클로펜탄카복실산[2.5g, 80.6%]을 수득하는데, 이를 추가 정제없이 사용한다.
단계 4. n-부틸 리튬(헥산 중 2.5M, 5ml, 12.48mmol)의 THF(30ml) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 1-(3-브로모-페닐)-사이클로펜탄카복실산[1.05g, 3.9mmol]의 THF(10ml) 용액을 주사기로 적가한다. 용액을 45분 동안 온도에서 교반시키고, 트리부틸 보레이트(3.2ml, 11.7mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반시키고, 그 다음 물(60mL)로 희석시키고, 3M HCl로 산성화시키고, EtOAc(50mL)로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 고체로서 3-(1-카복시-사이클로펜틸)-페닐보론산을 얻는데, 추가 정제없이 사용한다.
단계 5. (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민[330mg, 0.99mmol], 3-(1-카복시-사이클로펜틸)-페닐보론산[580mg, 2.48mmol] 및 Cs2CO3(808mg, 2.48mmol)의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4ml) 및 물(1ml)의 혼합물을 통해 5분 동안 아르곤을 버블링시킨다. 이 혼합물에 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0)(116mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 90℃로 가열한다. 8시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 물(30ml)로 세척하고, 농축 HCl로 pH 1로 산성화시키고, EtOAc(30ml)로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 고체로서 1-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-사이클로펜탄카복실산을 수득하는데, 이를 HCl/에틸 아세테이트로 처리한다. 그 다음 이 물질을 아세톤(5mL)에 용해시키고, 헵탄(15ml)을 첨가하고, 16시간 동안 주위 온도에서 방치한다. 결정으로부터 용매를 따라 버리고, 고 진공하에서 건조시켜, 고체로서 1-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-사이클로펜탄카복실산 하이드로클로라이드[48mg, 9%, 실시예 74]을 얻는다. LCMS RT = 2.54 분. MS: 486 (M+H). IC50 = 0.5 nM.
실시예 75
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르
Figure 112007035782220-PCT00267
4-디메틸아미노피리딘(4.4mg, 0.036mmol)을 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에 틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산(100mg, 0.24mmol), N-(2-하이드록시에틸) 모르폴린(29.07㎕, 0.24mmol) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(0.31ml, DCM 중 1M 용액)의 무수 THF/DCM(6ml, 1:1)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 대기하에 5.5시간 동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드상에서 여과시키고, 여과물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc(30ml)에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시킨다. 정제안된 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출하면서 크로마토그래피(SiO2 채워진 컬럼)하여, 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르(56mg, 실시예 75)을 얻는다. LCMS: RT = 2.07 분. MS: 534 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (1H, s), 8.3 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.1 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.55 (1H, t, J = 3.5 Hz), 7.42 (1H, s), 7.2 (2H, s), 6.48 (1H, s), 5.04 (1H, b), 4.5 (2H, t, J = 2 Hz), 4.05 (3H, s), 3.72 (6H, t, J = 2 Hz), 3.1 (2H, t, J = 2 Hz), 2.8 (2H, t, 2 Hz), 2.6 (4H, t, 2 Hz).
실시예 76
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸 에스테르
Figure 112007035782220-PCT00268
실시예 75와 유사한 방법을 사용하나, 1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-피페라진을 N-(2-하이드록시에틸) 모르폴린 대신에 사용하여, 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸 에스테르(47mg, 실시예 76)을 수득한다. LCMS: RT = 2.04 분. MS: 545 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6 (1H, s), 8.3 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.1 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.55 (1H, t, J = 3.5 Hz), 7.42 (1H, s), 7.2 (2H, s), 6.48 (1H, s), 5.15 (1H, b), 4.5 (2H, t, J = 2 Hz), 4.05 (3H, s), 3.72 (2H, b), 3.1 (2H, t, J = 2 Hz), 2.85 (2H, t, 2 Hz), 2.7 (4H, b), 2.5 (4H, b), 2.3 (3H, s). IC50 = 7 nM.
실시예 77
3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 에틸 에스테르
Figure 112007035782220-PCT00269
Cs2CO3 용액(407mg, 1.25mmol, 2ml 물 중)을 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민(166mg, 0.5mmol) 및 에틸카보닐페닐보론산(135.8mg, 0.7mmol)의 1,2-디메톡시에탄(5ml)의 교반 용액에 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 질소하에서 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(23mg, 0.02mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 90℃에서 환류시킨다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물(10mL)로 희석시키고, 셀라이트 패드상에서 여과시키고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거한다. 수성 pH를 0.1N HCl로 중성으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 추출물을 염수과 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시킨다. 정제안된 잔류물을 5 내지 15% 에틸 아세테이트/DCM으로 용출하면서 크로마토그래피(SiO2 채워진 컬럼)하여, 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 에틸 에스테르(48mg, 실시예 77)을 수득한다. LCMS: RT = 2.95 분. MS: 447 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (1H, s), 8.3 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.55 (1H, t, J = 3.5 Hz), 7.45 (1H, s), 7.25 (2H, s), 6.5 (1H, s), 4.95 (1H, b), 4.45 (2H, q, J = 3.5 Hz), 4.05 (3H, s), 3.75 (2H, b), 3.1 (2H, t, J = 3.5 Hz), 1.45 (3H, t, 3.5 Hz). IC50 = 149 nM.
실시예 78
(a) (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올
Figure 112007035782220-PCT00270
(b) (3'-클로로-4'-{2-[6-(3-하이드록시메틸-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-바이페닐-3-일)-메탄올
Figure 112007035782220-PCT00271
경질 벽을 가진 유리 튜브내에서 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민(250mg, 0.75mmol), 3-(하이드록시메틸)페닐보론산(137mg, 0.9mmol) 및 Na2CO3(79.7mg, 0.75mmol)의 아세토니트릴/물(6ml, 2:1) 용액에서 10분 동안 질소하에 탈기시킨다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(43.5mg, 0.04mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 25분 동안 130℃의 마이크로웨이브내에 둔다. 반응물을 25ml의 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc/DCM으로 용출시키면서 크로마 토그래피(SiO2 채워진 컬럼) 정제하여 (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올[165mg, 실시예 78(a), LCMS: RT = 2.24 분, MS: 405 (M+H), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (1H, s), 7.95 (1H, b)), 7.48 (3H, b), 7.42 (1H, s), 7.2 (1H, s), 6.45 (1H, s), 4.95 (1H, b), 4.78 (2H, b), 4.05 (3H, s), 3.72 (2H, b), 3.1 (2H, t, J = 3.5 Hz)]과 (3'-클로로-4'-{2-[6-(3-하이드록시메틸-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-바이페닐-3-일)-메탄올[110mg, 실시예 78(b), LCMS: RT = 2.12 분, MS: 477 (M+H)]를 수득한다.
실시예 79
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007035782220-PCT00272
염산(81.46㎕, 1,4-디옥산 중의 4M 용액, 0.33mmol)을 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[100mg, 0.22mmol, 실시예 49(b)]의 MeOH(8ml)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 하룻밤동안 교반시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축 시킨다. 잔류물 크로마토그래피 정제하여 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(34mg, 실시예 79)을 수득한다. LCMS: RT = 2.79 분. MS: 475 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (1H, s), 7.88 (1H, b), 7.42 (3H, d, J = 2 Hz), 7.2 (2H, s), 6.4 (1H, s), 5.08 (1H, b), 4.05 (3H, s), 3.7 (2H, b), 3.65 (3H, s), 3.1 (2H, t, J = 2 Hz), 1.65 (6H, s).
실시예 80
(a) 4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산
Figure 112007035782220-PCT00273
단계 1. MeOH(80ml)를 통해 염화수소를 버블링시키고, 용액을 0℃에서 10분 동안 교반시킨다. (3-브로모-페닐)-아세트산(30g, 139.5mmol)을 부분 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하면서 하룻밤동안 교반시킨다. 용액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(200ml)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 다음 단계에서 추가 정제없이 사용되는 (3-브로모-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(32g)을 얻 는다. MS: 230 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (2H, m), 7.25 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.6 (2H, s).
단계 2. (3-브로모-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(0.6g, 2.62mmol)의 무수 N,N'-디메틸포름아미드 용액을 수소화나트륨(무기 오일 중 60%, 0.26g, 6.55mmol)의 무수 N,N'-디메틸포름아미드의 교반된 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 20분 동안 교반한다. 비스(2-브로모에틸)에테르(0.39ml, 3.14mmol)의 N,N-디메틸포름아미드의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 하룻밤동안 교반시킨다. 반응물을 물로 급냉하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 추출물을 염수와 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 다음 단계에서 추가 정제없이 사용되는 4-(3-브로모-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르(610mg)을 얻는다. LCMS: RT = 2.81 분. MS: 299, 301 (M+H).
단계 3. 수산화리튬(0.21g, 5.01mmol)을 4-(3-브로모-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르(0.5g, 1.67mmol)의 메탄올/물(8ml, 3:1) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 물로 희석시키고, 휘발성 물질을 진공에서 제거한다. 수성 물질을 디에틸 에테르로 1회 추출하고, pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 추출물을 황 산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 다음 단계에서 추가 정제없이 사용되는 4-(3-브로모-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산(445mg)을 수득한다. LCMS: RT = 1.9 분. MS: 283 (M-H).
단계 4. n-부틸 리튬(펜탄 중 2M, 3.18ml)을 -78℃에서 질소 대기하에 무수 펜탄(25ml)에 첨가하고, 4-(3-브로모-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산(0.7g, 2.45mmol)의 THF 용액을 적가하고, -78℃에서 2시간 동안 혼합물을 교반시킨다. 반응물을 트리부틸 보레이트(1.97ml, 7.35mmol)로 급냉하고, -20℃로 가온하면서 1.5시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 희석시키고, 휘발성 물질을 진공에서 제거한다. 수성 부분을 디에틸 에테르로 1회 추출하고, 1N HCl로 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 DCM(15ml)에 용해시키고, 헵탄(200ml)을 적가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반시킨다. 침전물을 흡인 여과시키고, 공기 건조시켜 3-(4-테트라하이드로-피란-4-카복실산)-페닐보론산(420mg)을 얻는다. LCMS: RT = 1.16 분, MS: 249 (M-H).
단계 5. Cs2CO3 용액(1.5g, 4.6mmol, 15ml 물 중)을 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민(0.61g, 1.84mmol) 및 3-(4-테트라하이드로-피란-4-카복실산)-페닐보론산(0.6g, 2.4mmol)의 1,2-디메톡시에 탄(45ml)의 교반된 용액에 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 질소상에서 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(64mg, 0.03mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤동안 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(150ml)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 휘발성 물질을 진공에서 제거한다. 수용액을 활발하게 교반시키면서 2시간에 걸쳐 서서히 산성화시킨다(pH 4-5, 0.1N HCl). 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 공기 건조시켜, 4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산[605mg, 실시예 80(a)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.26 분. MS: 502, 504 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3SO)2SO] δ 12.75 (1H, b), 8 (1H, s), 7.8 (1H, b), 7.55 (2H, b), 7.45 (2H, s), 7.35 (2H, s), 6.55 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.82 (2H, m), 3.5 (4H, m), 2.95 (2H, t, J = 2 Hz), 2.4 (2H, m), 1.85 (2H, m). IC50 = 0.05 nM.
(b) N-[4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보닐]-메탄술폰아미드
Figure 112007035782220-PCT00274
N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(60.4mg, 0.31mmol)을 4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산[150mg, 0.3mmol, 실시예 80(a)], 메탄술폰아미드(30mg, 0.31mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(38.5mg, 0.3mmol)의 무수 DCM의 교반된 얼음 냉각 용액에 질소하에 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 하룻밤동안 교반시킨다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1N HCl, 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피(SiO2 채워진 컬럼)하여 N-[4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보닐]-메탄술폰아미드[65mg, 실시예 80(b)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.54 분. MS: 579, 581 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.45 (3H, m), 7.2 (2H, s), 6.4 (1H, s), 5.38 (1H, b), 4 (3H, s), 3.65-3.9 (6H, m), 3.2 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 3.5 Hz), 2.45 (2H, b), 2.18 (2H, m). IC50 < 1 nM.
(c) 4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 에틸 에스테르
Figure 112007035782220-PCT00275
염화수소(1,4-디옥산 중 4M, 20㎕, 0.08mmol)를 4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산[20mg, 0.04mmol, 실시예 80(a)]의 에틸 알코올(4ml) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 하룻밤동안 교반시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 급냉하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피(SiO2 채워진 컬럼)하여, 4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 에틸 에스테르[16mg, 실시예 80(c)]을 수득한다. LCMS: RT = 2.74 분. MS: 530, 532 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (1H, s), 7.9 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.4-7.55 (3H, m), 7.2 (2H, s), 6.4 (1H, s), 5 (1H, b), 4.18 (2H, q, J = 2 Hz), 4.05 (3H, s), 3.98 (2H, m), 3.75 (2H, b), 3.65 (2H, t, J = 3.5 Hz), 3.1 (2H, t, J = 2 Hz), 2.6 (2H, d, J = 4 Hz), 2.1 (2H, m), 1.2 (3H, t, J = 2 Hz). IC50 = 223 nM.
실시예 81
(a) (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세트산
Figure 112007035782220-PCT00276
단계 1. 실시예 80(a)의 단계 1의 과정과 유사하나, 에틸 알코올을 메틸 알코올 대신에 사용하여, (3-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르을 수득한다. LCMS: RT = 1.82 분. MS: 243, 245 (M+H).
단계 2. 비스(트리메틸실릴)-아미드 나트륨(THF 중 1M, 27.14ml, 27.14mmol)를 -78℃에서 질소하에 (3-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(3g, 12.34mmol)/무수 THF 용액에 적가한다. 용액을 20분 동안 교반시킨다. N-플루오로벤젠설폰이미드(8.56g, 27.14mmol)의 THF 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 3.5시간 동안 교반시킨다. 반응을 HCl(0.02N, 150ml)으로 급냉하고, DCM으로 2회 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되는 (3-브로모-페닐)-디플루오로-아세트산 에틸 에스테르(2.7g)을 수득한다. LCMS: RT = 3.07 분. MS: 279, 281 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.35 (1H, t, J = 3.5 Hz), 4.35 (2H, q, J = 2.5 Hz), 1.32 (3H, t, J = 2.5 Hz).
단계 3. 수산화리튬(0.13g, 3.12mmol)을 (3-브로모-페닐)-디플루오로-아세트산 에틸 에스테르(0.29g, 1.04mmol)의 메탄올/물(8ml, 3:1) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석시키고, 진공에서 휘발성 물질을 제거한다. 수성 부분을 디에틸 에테르로 1회 추출하고, pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하는 (3-브로모-페닐)-디플루오로-아세트산(250mg)을 수득한다. LCMS: RT = 2.26 분. MS: 249, 251(M-H).
단계 4. n-부틸 리튬(펜탄 중 2M, 5.18ml, 10.35mmol)을 -78℃에서 질소하에 무수 펜탄(30ml)에 첨가하고, (3-브로모-페닐)-디플루오로-아세트산(1g, 3.98mmol)의 THF 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응물을 트리부틸 보레이트(3.2ml, 11.94mmol)로 급냉하고, -20℃로 가온하면서 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응물을 물로 희석시키고, 진공에서 휘발성 물질을 제거한다. 수성 부분을 디에틸 에테르로 1회 추출하고, 1N HCl로 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 DCM(15ml)에 용해시키고, 헵탄(200ml)을 적가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반시킨다. 침전물을 흡인 여과시키고, 공기 건조시켜, 3-(디플루오로-아세트산)페닐보론산(310mg)을 얻는다. LCMS: RT = 0.68 분. MS: 215 (M-H).
단계 5. Cs2CO3 용액(0.41g, 1.25mmol, 4ml 물 중)을 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민(0.17g, 0.5mmol) 및 3-(디플루오로-아세트산)페닐보론산(0.13g, 0.6mmol)의 1,2-디메톡시에탄(20ml)의 교반된 용액에 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 질소하에서 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(23mg, 0.02mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(150ml)로 희석시키고, 셀라이트 패드상에서 여과시키고, 진공에서 휘발성물질을 제거한다. 수성 부분을 서서히 산성화시키고(pH 4-5, 0.1N HCl), 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 공기 건조시켜, (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세트산[160mg, 실시예 81(a)]를 얻는다. LCMS: RT = 2.19 분. MS: 468, 470 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 8.08 (2H, b), 7.7 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.35 (2H, s), 6.65 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.65 (2H, b), 3 (2H, t, J = 2 Hz). IC50 = 0.02 nM.
(b) 에탄술폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2,2-디플루오로-아세틸]-아미드
Figure 112007035782220-PCT00277
N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(43mg, 0.22mmol)를 질소하에 (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세트산[100mg, 0.21mmol, 실시예 81(a)], 에탄술폰아미드(24.5mg, 0.22mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(26.1mg, 0.21mmol)의 무수 DCM의 교반된 얼음 냉각 용액에 첨가한다. 반응 혼합물 실온에서 하룻밤동안 60℃에서 교반시킨다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1N HCl, 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피 정제하여, 에탄술폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2,2-디플루오로-아세틸]-아미드[35mg, 실시예 81(b)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.31 분. MS: 559, 561 (M+H). 1H NMR [300 MHz, CD3OD] δ 8.18 (1H, b), 8.05 (1H, b), 7.75 (1H, d, J = 4 Hz), 7.5 (1H, t, J = 4 Hz), 7.42 (1H, s), 7.28 (2H, q, J = 4 Hz), 6.55 (1H, s), 3.95 (3H, s), 3.7 (2H, b), 3.18 (2H, q, J = 4 Hz), 3.08 (2H, t, J = 3.5 Hz), 1.15 (3H, t, J = 4 Hz). IC50 = 0.1 nM.
(c) (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112007035782220-PCT00278
염화수소(1,4-디옥산 중 4M, 52㎕, 2.1mmol)을 (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세트산[65mg, 0.14mmol, 실시예 81(a)]의 에틸 알코올(6ml)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 하룻밤동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 급냉하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피 정제하여, (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세트산 에틸 에스테르[18mg, 실시예 81(c)]을 수득한다. LCMS: RT = 3.19 분. MS: 496, 498 (M+H). 1H NMR [300 MHz, CDCl3] δ 8.18 (2H, d, J = 3.5 Hz), 7.7 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.55 (1H, t, J = 3.5 Hz), 7.4 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.18 (2H, s), 6.45 (1H, s), 5.08 (1H, b), 4.3 (2H, q, J = 4 Hz), 4.05 (3H, s), 3.72 (2H, b), 3.08 (2H, t, J = 3.5 Hz), 1.3 (3H, t, J = 4 Hz).
실시예 82
(a) (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-아세토니트릴
Figure 112007035782220-PCT00279
Cs2CO3 용액(1.63g, 5mmol, 4ml 물 중)을 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민(0.66g, 2mmol) 및 시아노메틸페닐보론산(0.68g, 2.8mmol)의 1,2-디메톡시에탄(8ml)의 교반된 용액에 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 질소하에 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(46mg, 0.04mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤동안 90℃에서 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(100ml)로 희석시키고, 45분 동안 교반시킨다. 형성된 침전물을 여과시킨다. 고체를 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피(SiO2 채워진 컬럼) 정제하여, (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-아세토니트릴[585mg, 실시예 82(a)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.47 분. MS: 413,415 (M+H).
(b) (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세토니트릴
Figure 112007035782220-PCT00280
나트륨 비스(트리메틸실릴)-아미드(THF 중 1M, 0.53ml, 0.53mmol)을 (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-아세토니트릴(0.1g, 0.24mmol)의 무수 THF의 교반된 용액에 -78℃에서 질소 대기하에서 적가하고, 20분 동안 교반한다. N-플루오로벤젠설폰이미드(0.17g, 0.53mmol)의 THF 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피(SiO2 채워진 컬럼) 정제하여, (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세토니트릴[15mg, 실시예 82(b)]을 수득한다. LCMS: RT = 3.34 분. MS: 449, 451 (M+H).
(c) [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(6-{3-[디플루오로-(1H-테트라졸-5-일)-메틸]- 페닐}-2-메톡시-피리미딘-4-일)-아민
Figure 112007035782220-PCT00281
나트륨 아지드(10mg, 0.15mmol)을 (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세토니트릴(50mg, 0.11mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드(4ml)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 급냉하고, pH 2(0.05N HCl)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔으로 희석시키고, 진공에서 농축시켜, [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(6-{3-[디플루오로-(1H-테트라졸-5-일)-메틸]-페닐}-2-메톡시-피리미딘-4-일)-아민[45mg, 실시예 82(c)]을 수득한다. LCMS: RT = 2.29 분, LCMS: 492, 494 (M+H). IC50 = 0.1 nM.
실시예 83
(a) 2-{3-[6-(인단-1-일아미노)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-페닐}-2-메틸-프로피온산
Figure 112007035782220-PCT00282
단계 1. 4,6-디클로로-2-메톡시피리미딘(1g, 5.59mmol), 2-아미노인단(0.72ml, 5.59mmol) 및 중탄산나트륨(0.7g, 8.38mmol)의 EtOH(25ml) 용액을 하룻밤동안 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(100ml)로 급냉하고, 1시간 동안 교반한다. 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 공기 건조시켜 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-인단-1-일-아민(1.5g)을 수득한다. LCMS: RT = 3.35 분, LCMS: 276, 278 (M+H).
단계 2. Cs2CO3 용액(0.32g, 1mmol, 2ml 물 중)을 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-인단-1-일-아민(0.11g, 0.4mmol) 및 3-(2-메틸프로피온산)페닐보론산(0.1g, 0.48mmol)의 1,2-디메톡시에탄(8ml) 교반된 용액에 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 질소하에 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(18.49mg, 0.02mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(60ml)로 희석시키고, 셀라이트 패드 상에서 여과시키고, 진공에서 휘발성 물질을 제거한다. 수성 부분을 산성화시키고(pH 4-5, 0.1N HCl), 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/DCM으로 용출시키면 서 크로마토그래피(SiO2 채워진 컬럼) 정제시켜, 2-{3-[6-(인단-1-일아미노)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-페닐}-2-메틸-프로피온산[74mg, 실시예 83(a)]을 수득한다. LCMS: RT = 2.27 분; LCMS: 404 (M+H). IC50 = 83 nM.
(b) 2-{3-[6-(인단-2-일아미노)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-페닐}-2-메틸-프로피온산
Figure 112007035782220-PCT00283
단계 1. 실시예 83(a)의 단계 1과 유사한 과정을 사용하나, 1-아미노인단을 2-아미노인단 대신에 사용하여, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-인단-2-일-아민을 수득한다. LCMS: RT = 3.35 분. MS: 276, 278 (M+H).
단계 2. 실시예 83(a)의 단계 2와 유사한 과정을 사용하나, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-인단-2-일-아민을 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-인단-1-일-아민 대신에 사용하여, 2-{3-[6-(인단-2-일아미노)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-페닐}-2-메틸-프로피온산을 수득한다. LCMS: RT = 2.53 분. MS: 404 (M+H).
실시예 84
(a) N-[4-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘- 4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보닐]-메탄술폰아미드
Figure 112007035782220-PCT00284
N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(39mg, 0.2mmol)를 질소하에 N-[4-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산(100mg, 0.19mmol), 메탄술폰아미드(19.3mg, 0.2mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(23.6mg, 0.19mmol)의 무수 DCM의 교반된 얼음 냉각 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1N HCl, 염수 및 물로 세척시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피(SiO2 채워진 컬럼) 정제시켜, N-[4-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보닐]-메탄술폰아미드[86mg, 실시예 84(a)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.52 분, LCMS: 595 (M+H). IC50 = 0.7 nM.
(b) 4-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르
Figure 112007035782220-PCT00285
염화수소(1,4-디옥산 중 4M, 43.5㎕, 0.17mmol)을 N-[4-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산(45mg, 0.09mmol)의 메틸 알코올(4ml)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 교반시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 급냉한다. 진공에서 휘발성 물질을 제거한다. 수성 물질을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피(SiO2 채워진 컬럼) 정제하여, 4-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르[86mg, 실시예 84(b)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.48 분. MS: 532 (M+H). IC50 = 70 nM.
실시예 85
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시메틸-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산
Figure 112007035782220-PCT00286
단계 1. 메톡시아세토니트릴(26g, 0.37mol)의 EtOH(22ml) 및 디에틸 에테르(118ml) 용액을 통해 염산 기체를 버블링시키고, 20분 동안 -10℃로 냉각시킨다. 반응 용기에 마개를 씌우고, 주위 온도에서 17시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 -10℃로 냉각시킨다. 형성된 고체를 여과 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜, 고체로서 2-메톡시-아세티이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(49.3g, 87%)을 얻는다.
단계 2. 2-메톡시-아세티이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(49.3g, 0.32mol)의 EtOH(240ml) 용액을 통해 암모니아 기체를 버블링시키고, 20분 동안 -10℃로 냉각시킨다. 반응 용기에 마개를 씌우고, 주위 온도에서 17시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 진공에서 농축시켜, 고체로서 2-메톡시-아세트아미딘하이드로클로라이드(35g, 88%)을 얻는다.
단계 3. 2-메톡시-아세트아미딘하이드로클로라이드(20.18g, 0.16mol) 및 디에틸말로네이트(24.6ml, 0.16mol)의 EtOH(150ml) 용액에 60% 수소화나트륨의 오일 분산액(14.3g, 0.36mol)을 첨가한다. 혼합물을 환류 가열하고, 16시간 동안 교반시킨다. 혼합물운 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물(100ml)로 희석시키고, EtOAc(75ml)로 추출한다. 수성 층을 염산으로 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(75ml)로 3회 추출한다. 산성 용액으로부터 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 고체로서 2-메톡시메틸-피리미딘-4,6-디올(20g, 80%)을 얻는다.
단계 4. 2-메톡시메틸-피리미딘-4,6-디올(2.3g, 14.7mmol), 트리에틸아민(2.9ml, 20.58mmol) 및 옥시염화인(8.8ml, 94.08mmol)의 용액을 1.5시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 얼름(100ml)에 붓고, EtOAc(75ml)로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 오일로서 4,6-디클로로-2-메톡시메틸-피리미딘(2g, 70%)을 얻는다.
단계 5. 4,6-디클로로-2-메톡시메틸-피리미딘(250mg, 1.3mmol), 2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아민(196㎕, 1.3mmol) 및 중탄산나트륨(218mg, 2.6mmol)의 EtOH(5ml) 용액을 3시간 동안 80℃에서 가열하고, 물(20ml)에 붓고, EtOAc(30ml)로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 30% 에틸 아세테이트:헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 고체로서 (6-클로로-2-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민(200mg, 44%)을 얻는다.
단계 6. (6-클로로-2-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민(200mg, 0.58mmol), 3-(1-카복시-1-메틸-에틸)-페닐보론산[266mg, 1.28mmol, 실시예 49(b)의 단계 2 참조], Cs2CO3(1.56g, 2.52mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(69mg, 0.06mmol)의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4ml) 및 물(1ml)의 혼합물을 통해 10분 동안 아르곤을 버블링시킨다. 반응 용기를 밀봉하고, 90℃로 가열한다. 16시간 동안 교반시키고, 혼합물을 물(40ml)로 희석시키고, EtOAc(25ml)로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 40% 에틸 아세테이트:헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 고체로서 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시메틸-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[165mg, 60%, 실시예 85]을 수득한다. LCMS RT = 2.59 분. MS: 474 (M+H). IC50 = 2.7 nM.
실시예 86
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산
Figure 112007035782220-PCT00287
단계 1. 4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘(2.66g, 13.6mmol), 2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아민(2.26ml, 15mmol) 및 중탄산나트륨(2.29g, 27.2mmol)의 EtOH(35ml) 혼합물을 1시간 동안 85℃로 가열하고, 물(100ml)에 붓는다. 고체 침전물을 여과 수거하고, 뜨거운 EtOH(75ml)에 용해시킨다. 하룻밤동안 냉각시킨 후, 형성된 결정을 여과 수거하고, 건조시켜, 고체로서 (6-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민(3.43g, 72%)을 수득한다.
단계 2. (6-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민(3.36g, 9.64mmol)의 DCM(100ml) 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 70% 3-클로로퍼옥시벤조산(5.99g, 24.29mmol)을 부분 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반시키고, 15시간 동안 주위 온도로 가온한다. 혼합물을 여과시켜 침전물을 제거하고, DCM(100ml)으로 세척한다. 여과물을 3N NaOH(40ml)으로 2회 세척시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 고체로서 (6-클로로-2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민(3.04g, 83%)을 수득한다.
단계 3. (6-클로로-2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민(821mg, 2.16mmol)의 THF(15ml) 용액을 0℃로 냉각시킨다. 1M 비닐 마그네슘 브로마이드/THF(5.4ml, 5.4mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 물(30ml)을 첨가하고, EtOAc(50ml)로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하 고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 30% 에틸 아세테이트:헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 고체로서 (6-클로로-2-비닐-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민(600mg)을 얻는다.
단계 4. (6-클로로-2-비닐-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민(240mg, 0.73mmol)의 THF(2ml), 아세톤(2ml) 및 물(2ml) 용액에 4-메틸모르폴린 N-옥시드(342mg, 2.92mmol)를 첨가하고, 사산화오스뮴(153㎕, 0.015mmol)을 첨가한다. 실온에서 17시간 동안 혼합물을 교반시킨 후에, 중아황산나트륨염(728mg, 7mmol)의 물(15ml) 용액을 첨가하고, EtOAc(25ml)로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 고체로서 1-{4-클로로-6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-2-일}-에탄-1,2-디올(320mg)를 얻는다.
단계 5. 1-{4-클로로-6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-2-일}-에탄-1,2-디올(320mg, 0.88mmol)의 MeOH(5ml) 및 물(5ml) 혼합물에 나트륨 메타-페리오데이트(567mg, 2.65mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 교반시키고, 물(50mL)을 첨가한 후, EtOAc(30ml)로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 고체로서 4-클로로-6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-2-카브알데히드(270mg, 93%)을 얻는다.
단계 6. 4-클로로-6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-2-카브알데히드(70mg, 0.21mmol)의 MeOH(4ml) 용액에 수소화붕소나트륨(24mg, 0.63mmol)을 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반시킨다. 물(20ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트(25ml)로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 고체로서 {4-클로로-6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-2-일}-메탄올(67mg)을 얻는다.
단계 7. {4-클로로-6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-2-일}-메탄올(67mg, 0.2mmol), 3-(1-카복시-1-메틸-에틸)-페닐보론산[92mg, 0.44mmol, 실시예 49(b)의 단계 2 참조], Cs2CO3(197mg, 0.6mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(16.3mg, 0.014mmol)의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(1.6ml)과 물(0.4ml)의 혼합물을 통해 10분 동안 아르곤을 버블링시킨다. 반응 용기를 밀봉하고, 90℃로 가열한다. 16시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 물(25ml)로 희석시키고, 염산으로 pH 4로 만들고, EtOAc(25ml)로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 고체로서 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[16.5mg, 18%, 실시예 86]를 얻는다. LCMS RT = 2.47 분. MS: 460 (M+H). IC50 = 71 nM.
실시예 87
5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산
Figure 112007035782220-PCT00288
단계 1. 5-(디하이드록시보릴)-2-티오펜카복실산(527mg, 3.1mmol) 및 2,2-디메틸-프로판-1,3-디올(361mg, 3.4mmol)을 THF(10ml)에서 19시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시켜, 고체로서 5-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-티오펜-2-카복실산(748mg)을 얻는다. LCMS: RT = 1.15 분. 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 13.15 (1H, s); 7.7 (1H, m); 7.45 (1H, m); 3.75 (4H, s); 0.95 (6H, s).
단계 2. (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민[277mg, 0.83mmol, 중간생성물(44)], 5-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-티오펜-2-카복실산(300mg, 1.25mmol), 불화세슘(378mg, 2.5mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(77mg, 0.07mmol)의 물(2ml) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(8ml) 혼합물에 5분 동안 질소를 버블링시켜 탈기시키고, 85℃에서 16시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(150ml) 및 염수(50ml)로 희석시키 고, EtOAc(150ml)로 3회 추출시키고, 추출물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카(10g) 상에서 0 내지 15% MeOH/에틸 아세테이트로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피한다. 생성물을 헵탄(5ml)로 2회 연화시키고, 에테르(5ml)로 2회 연화시키고, 건조시켜, 고체로서 5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산(189mg, 실시예 87)을 얻는다. MS: 424 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 13.2 (1H, s); 7.7 (3H, m); 7.6 (1H, s); 7.35 (2H, s); 6.6 (1H, s); 4.85 (3H, s); 3.6 (2H, m); 3 (2H, t). IC50 = 0.16 nM.
실시예 88
5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-카복실산 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00289
단계 1. 2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-카복실산(510mg, 3.11mmol)의 빙초산(4ml) 용액에 브롬(497mg, 3.11mmol)을 적가한다. 16시간 후에, 반응물을 물(100ml)과 중아황산나트륨(1g, 9.6mmol)으로 급냉하고, EtOAc(100ml)로 2회 추출한다. 추출물을 진공에서 농축시키고, 고진공하에서 건조시켜, 고체로서 5-브로모 -2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-카복실산(811mg)을 수득한다. MS: 241 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 13.05 (1H, s); 7.4 (1H, s); 7.25 (1H, d); 6.8 (1H, m); 5.25 (1H, q), 3.55 (1H, dd); 3.25 (1H, m).
단계 2. 5-브로모-2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-카복실산(0.74g, 2.83mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.51g, 5.94mmol), 칼륨 아세테이트(1.47g, 15mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 DCM 착화합물(115mg, 0.14mmol)의 디메틸설폭시드(10ml) 혼합물에 5분 동안 질소를 버블링시켜 탈기시킨다. 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(200ml) 및 염수(25ml)로 희석시키고, 셀라이트를 통하여 여과시키고, 물(200ml) 및 EtOAc(200ml)로 여과시킨다. 여과물을 EtOAc(200ml)로 2회 추출시키고, 추출물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카(4g) 상에서 80 내지 100% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여, 오일로서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-카복실산(715mg)을 얻는다. MS: 289 (M-H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 13.05 (1H, s); 7.5 (2H, m); 6.8 (1H, m); 5.2 (1H, m); 3.6 (1H, m); 3.3 (1H, m); 1.05 (12H, s).
단계 3. (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-에틸]아민[475mg, 1.36mmol, 중간생성물(13)], 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-카복실산(266mg, 0.91mmol), Cs2CO3(1.19g, 3.6mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(146mg, 0.13mmol)의 물(2mL) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(8ml) 혼합물에 5분 동안 질소를 버블링시켜 탈기시키고, 60℃에서 23시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(200ml)과 염수(50ml)로 희석시키고, 1N 염산으로 pH 5로 산성화시킨다. 혼합물을 EtOAc(150ml)로 3회 추출하고, 추출물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카(5g)상에서 0 내지 20% MeOH/에틸 아세테이트로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피한다. 산물을 에테르에 용해시키고, 1M 염화수소/에테르로 처리하여, 고체로서 5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-카복실산 하이드로클로라이드(148mg, 실시예 88)을 수득한다. MS: 476 (M+H). LCMS: RT = 2.78 분. MS: 474 (M-H). IC50 = 3.1 nM.
실시예 89
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 2,3-디하이드록시-프로필 에스테르
Figure 112007035782220-PCT00290
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페 닐)-2-메틸-프로피온산[145mg, 0.315mmol, 실시예 49(b)]의 N,N'-디메틸포름아미드(4ml) 용액에 (2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올[62mg, 0.472mmol] 및 TBTU(151mg, 0.472mmol)을 첨가하고, 트리에틸아민(1ml)을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시키고, 물(200ml)과 염수(25ml)을 첨가하여 급냉하고, EtOAc(200ml)로 2회 추출한다. 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 MeOH(4ml)에서 교반시킨다. 1N 염산을 첨가한다(4ml). 1시간 후에, 반응물을 물(150ml)에 붓고, EtOAc(150ml)로 2회 추출한다. 추출물을 농축시키고, 잔류물을 실리카(4g) 상에서 60 내지 80% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 오일로서 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 2,3-디하이드록시-프로필 에스테르(135mg, 실시예 89)을 수득한다. MS: 534 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 7.9 (1H, s); 7.8 (1H, s); 7.6 (2H, s); 7.45 (2H, m); 7.35 (2H, s); 6.6 (1H, s); 4.8 (1H, d); 4.55 (1H, t); 4.05 (1H, m); 3.9 (1H, m); 3.85 (3H, s); 3.6 (3H, m); 3.25 (2H, t); 2.95 (2H, t), 1.5 (6H, s). IC50 = 18 nM.
실시예 90
2-(3-{6-[(2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-일메틸)-아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산
Figure 112007035782220-PCT00291
단계 1. (2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-일)-메탄올(1.65g, 11mmol), 프탈이미드(3.24g, 22mmol) 및 트리페닐포스핀(5.77g, 22mmol)의 THF(40ml) 혼합물에 디에틸아조디카복실레이트(3.46ml, 22mmol)를 -10℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온한다. 실온에서 20시간 후에, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 SiO2(40% EtOAc/헵탄) 상에서 크로마토그래피하여, 2-(2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온(3.58g)을 수득한다. LCMS: RT = 2.64 분. MS: 280 (M+H).
단계 2. 2-(2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온(0.97g, 3.47mmol)의 MeOH(15ml) 및 CH2Cl2(5ml) 용액에 하이드라진(0.55ml, 17.4mmol)을 첨가한다. 실온에서 20시간 후에, 혼합물을 여과시켜 걸러내고, 여과물을 농축시킨다. 잔류물을 물(50ml)로 희석시키고, CH2Cl2(2 x 50ml)로 추출한다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, C-(2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-일)-메틸아민을 얻고, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용한다. LCMS: RT = 1.25 분. MS: 150 (M+H).
단계 3. 4,6-디클로로-2-메톡시-피리미딘(0.41g, 2.3mmol), C-(2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-일)-메틸아민(0.52g, 3.47mmol) 및 NaHCO3(0.97g, 12mmol)의 EtOH(7ml) 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 물(8ml)로 희석시키고, 여과시키고, 세척시킨다(물). 고체를 EtOAc에 용해시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 고체로서 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-(2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-일메틸)-아민(0.5g)을 얻는다. LCMS: RT = 2.59 분. MS: 292 (M+H).
단계 4. (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-(2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-일메틸)-아민(167mg, 0.57mmol), 3-(1-카복시-1-메틸-에틸)-페닐-보론산(155mg, 0.75mmol) 및 Cs2CO3(0.46g, 1.43mmol)의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(8ml) 및 물(2ml) 혼합물에 5분 동안 아르곤 기체를 버블링시켜 탈기시키고, 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(33mg, 0.03mmol)으로 처리한다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 H2O(20mL)로 희석시키고, EtOAc(10mL)로 추출한다. 수성 층을 분리시키고, 1M HCl 용액으로 pH 2.5로 산성화시키고, EtOAc(2 x 10ml)로 추출한다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), SiO2 숏 패드를 통하여 여과시켜, 2-(3-{6-[(2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-일메틸)-아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산(139mg, 실시예 90)을 수득한다. LCMS: RT = 2.05 분. MS: 420 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.4 (1H, s), 8.05-7.8 (2H, m), 7.5-7.1 (5H, m), 6.8-6.75 (2H, m), 5 (1H, s), 4 (3H, brs), 3.65 (2H, brs), 3.4-2.95 (2H, m), 1.48 (6H, s).
실시예 91
2-(3-{6-[(이소크로만-1-일메틸)-아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산
Figure 112007035782220-PCT00292
단계 1: 4,6-디클로로-2-메톡시-피리미딘(0.45g, 2.5mmol), C-이소크로만-1-일-메틸아민(0.53g, 3.2mmol) 및 NaHCO3(0.63g, 7.5mmol)의 EtOH(5ml) 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 물로 희석시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc과 물 사이에 분배되고, EtOAc로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-이소크로만-1-일메틸-아민(0.84g)을 얻는다. LCMS: RT = 2.94 분. MS: 306 (M+H).
단계 2. (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-이소크로만-1-일메틸-아민(141mg, 0.46mmol), 3-(1-카복시-1-메틸-에틸)-페닐-보론산(125mg, 0.6mmol) 및 Cs2CO3(0.37g, 1.15mmol)의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(8ml) 및 물(2ml)의 혼합물에 5분 동안 아르곤 기체로 버블링하여 탈기시키고, 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(27mg, 0.023mmol)으로 처리한다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 H2O(20ml)로 희석시키고, EtOAc(20ml)로 추출한다. 수성 층을 분리하고, 1M HCl 용액으로 pH 2.5로 산성화시키고, EtOAc(2 x 30ml)로 추출한다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), SiO2 숏 패드를 통하여 여과시켜, 2-(3-{6-[(이소크로만-1-일메틸)-아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산(189mg, 실시예 91)을 얻는다. LCMS: RT = 2.03 분. MS: 434 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.8 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 6 Hz), 7.5-7.1 (6H, m), 6.43 (1H, s) 5 (1H), 4 (3H, s), 3.85-3.75 (1H, m), 3.65-3.55 (1H, m), 3.04-2.95 (1H, m), 2.75 (1H), 1.8 (6H, s). IC50 = 23 nM.
실시예 92
2-(3-{2-메톡시-6-[(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산
Figure 112007035782220-PCT00293
단계 1. 4,6-디클로로-2-메톡시-피리미딘(0.27g, 1.48mmol), C-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-일)-메틸아민(0.22g, 1.23mmol) 및 NaHCO3(0.62g, 7.4mmol)의 EtOH(7ml) 혼합물을 5시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, EtOAc로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜, (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-일메틸)-아민(0.39g)을 얻는다. LCMS: RT = 3.27 분. MS: 321 (M+H).
단계 2. (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-일메틸)-아민(200mg, 0.62mmol), 3-(1-카복시-1-메틸-에틸)-페닐-보론산(190mg, 0.94mmol) 및 Cs2CO3(0.51g, 1.6mmol)의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10ml) 및 물(2ml) 혼합물에 5분 동안 아르곤 기체로 버블링시켜 탈기시키고, 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(36mg, 0.03mmol)으로 처리한다. 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 가열한다. 혼합물을 H2O(20ml)로 희석시키고, EtOAc(20ml)로 추출한다. 수성 층을 분리하고, 1M HCl 용액으로 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(2 x 30ml)로 추출한다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 잔류물을 SiO2(70% EtOAc/헵탄) 상에서 크로마토그래피하여 2-(3-{2-메톡시-6-[(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-일메틸)-아미노]-피리미 딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산(190mg, 실시예 92)을 수득한다. LCMS: RT = 2.59 분. MS: 449 (M+H). IC50 = 278 nM.
실시예 93
2-(3-{6-[(벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산
Figure 112007035782220-PCT00294
단계 1. 실시예 1의 단계 3에서 설명하는 것과 유사한 과정을 실시하나, C-벤조퓨란-5-일-메틸아민을 2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 사용하여, 벤조퓨란-5-일메틸-(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-아민을 얻는다.
단계 2. 벤조퓨란-5-일메틸-(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-아민(100mg, 0.35mmol), 3-(1-카복시-1-메틸-에틸)-페닐보론산[131mg, 0.63mmol, 실시예 49(b)의 단계 2 참조], Cs2CO3(342mg, 1.05mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(46mg, 0.04mmol)의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(1.7ml) 및 물(0.3ml)의 혼합물을 통해 10분 동안 아르곤으로 버블링시킨다. 반응 용기를 밀봉하고, 90℃로 가열시킨다. 6시간 동안 교반 후에, 가열을 중단하고, 혼합물을 24시간 방치하면서 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 물(20ml)로 희석시키고, EtOAc(30mL)로 2회 추 출시킨다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 고체로서 2-(3-{6-[(벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산[50mg, 34%, 실시예 93]를 얻는다. LCMS RT = 2.05 분. MS: 418 (M+H).
실시예 94
N-(6-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드
Figure 112007035782220-PCT00295
단계 1: 2-아미노-6-브로모벤조티아졸(10g, 43.65mmol), 트리에틸아민(12.2ml, 87.3mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(269mg)의 THF(100ml) 용액에 염화아세틸(4.7ml)을 첨가한다. 17시간 동안 교반시킨 후에, 물(100ml)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(75ml)로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 고체로서 N-(6-브로모-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드(8.79g, 74%)을 수득한다.
단계 2: N-(6-브로모-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드(5g, 0.018mol), 비스 (피나콜라토)디보론(9.6g, 0.038mol), 칼륨 아세테이트(9.3g, 0.095mol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드(816mg, 1mmol)의 디메틸설폭시드(60ml) 혼합물에 10분 동안 아르곤을 버블링시킨다. 반응 용기를 밀봉하고, 90℃로 가열시킨다. 18시간 동안 교반 후에, 혼합물을 물(200ml)로 희석시키고, EtOAc(100mL)로 2회 추출시킨다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 70% 에틸 아세테이트:헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 고체로서 N-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드(5.06g, 88.3%)를 수득한다.
단계 3: N-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드(1.12g, 3.52mmol), 2-메톡시-4,6-디클로로피리미딘(700mg, 3.91mmol), Na2CO3(625mg, 5.9mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(280mg, 0.4mmol)의 디메톡시에탄(8ml), 물(3.4ml) 및 EtOH(2.2ml)의 혼합물에 아르곤을 10분 동안 버블링한다. 160℃의 마이크로웨이브에서 혼합물에 10분 동안 조사한 다음 물(20ml)을 첨가하고, EtOAc(40ml)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 고체로서 N-[6-(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드(160mg)를 얻는다.
단계 4: N-[6-(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아세트 아미드(160mg, 0.48mmol), 2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아민(362㎕, 2.4mmol) 및 K2CO3(359mg, 2.6mmol)의 N-메틸피롤리디논(2.6ml) 혼합물을 140℃로 가열한다. 1시간 동안 가열후에 물(20ml)을 첨가하고, EtOAc(20ml)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 이 잔류물을 실리카 겔상에서 90% 에틸 아세테이트:헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 고체를 얻는데, 이를 1:1 메탄올:에틸 아세테이트로 연화시킨다. 고체를 수집하여, N-(6-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드[31mg, 13%, 실시예 94]을 얻는다. LCMS RT = 2.49 분. MS: 488 (M+H). IC50 = 11 nM.
실시예 95
(a) 에탄술폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산(100mg, 0.22mmol), 에탄술폰아미드(25mg, 0.23mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(27mg, 0.22mmol)의 무수 DCM의 교반된 얼음 냉각 용액에 질소 대기하에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(44mg, 0.23mmol)를 첨가한다. 얼음조를 치우고, 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤동안 교반시킨다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 0.1N HCl, 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시킨다. 정제안된 잔류물을 EtOAc/DCM으로 용출시키면서 크로마토그래피(SiO2 채워진 컬럼)하여, 에탄술폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드[67mg, 실시예95(a)]를 수득한다. LCMS: RT = 2.49 분. MS: 551, 553 (M+H).
(b) N-[2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-C-페닐-메탄술폰아미드
Figure 112007035782220-PCT00297
실시예 95(a)와 유사한 방식으로 실시하나, 페닐-메탄술폰아미드를 에탄술폰아미드 대신에 사용하여, N-[2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-C-페닐-메탄술폰아미드[105mg, 실시예 95(b)]을 얻는다. LCMS: RT = 2.83 분. MS: 613, 615 (M+H). IC50 = 2 nM.
(c) 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-1-모르폴린-4-일-프로판-1-온
Figure 112007035782220-PCT00298
실시예 95(a)와 유사한 방식으로 실시하나, 모르폴린을 에탄술폰아미드 대신에 사용하여, 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-1-모르폴린-4-일-프로판-1-온[93mg, 실시예 95(c)]을 수득한다. LCMS: RT = 2.35 분. MS: 529, 531 (M+H). IC50 = 281 nM.
(d) 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-이소부티르아미드
Figure 112007035782220-PCT00299
실시예 95(a)와 유사한 방식으로 실시하나, 테트라하이드로-피란-4-일아민을 에탄술폰아미드 대신에 사용하여, 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-이소부티르아미드[55mg, 실시예 95(d)]을 수득한다. LCMS: RT = 2.3 분. MS: 543, 545 (M+H). IC50 = 278 nM.
(e) 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N-(1H-테트라졸-5-일)-이소부티르아미드
Figure 112007035782220-PCT00300
실시예 95(a)와 유사한 방식으로 실시하나, 1H-테트라졸-5-일아민을 에탄술폰아미드 대신에 사용하여, 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N-(1H-테트라졸-5-일)-이소부티르아미드[106mg, 실시예 95(e)]을 수득한다. LCMS: RT = 2.02 분. MS: 527, 529 (M+H). IC50 < 1 nM.
실시예 96
[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(2H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민
Figure 112007035782220-PCT00301
단계 1. 3-시아노-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(1g, 4.1mmol) 및 디부틸틴옥시드(153mg, 0.6mmol)의 톨루엔(8ml) 혼합물에 실온에서 트리메틸실릴아지 드(1.1ml, 8.2mmol)를 첨가한다. 혼합물을 95℃에서 15시간 동안 가열한 후, 트리메틸실릴아지드(2ml, 15mmol)를 추가 첨가하고, 95℃에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 고체를 헵탄(30ml)으로 연화시키고, 여과시켜 3-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(1g)을 수득한다. LCMS: RT = 2.31 분. MS: 288(M+H).
단계 2. 3-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(1g, 3.5mmol)의 MeOH(20ml) 용액에 탄소상 Pd(10%, 150mg)를 실온에서 첨가한다. 혼합물에 수차례 Ar 기체를 가하고, 수소 기체 기구를 부착한다. 20℃에서 30시간 후에, 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 3-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘을 얻는다. LCMS: RT = 0.54 분. MS: 154 (M+H).
단계 3: (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민[300mg, 0.9mmol], 3-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘[383mg, 2.25mmol] 및 K2CO3(373mg, 2.7mmol)의 N-메틸피롤리디논(5ml)의 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 물(50ml)로 희석시키고, 10% 염산으로 pH 3으로 산성화시키고 EtOAc(40ml)로 3회 추출한다. 산성 층으로부터 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 15% 에틸 메탄올:DCM으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 오일을 수득하는데, 이를 물(20ml)로 희석시킨다. 고체가 형성되면 여과 수집하여, 고체로서 [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(2H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민[303mg, 75%, 실시예 96]를 얻는다. LCMS: RT = 1.95 분. MS: 449 (M+H). IC50 = 5 nM.
실시예 97
1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카복실산
Figure 112007035782220-PCT00302
단계 1: 2-메톡시-3,6-디클로로피리미딘(635mg, 3.55mmol), 이소니페코틱 하이드로클로라이드(706mg, 4.26mmol) 및 중탄산나트륨(895mg, 10.65mmol)의 EtOH(12ml) 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 가열한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(30mL)에 용해시키고, EtOAc(25ml)로 3회 추출한다. 수용액을 10% 구연산으로 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(25ml)로 3회 추출한다. 산성 층으로부터 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 고체로서 1-(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-카복실산[680mg, 70%]을 얻는다.
단계 2: 1-(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-카복실산[131mg, 0.48mmol]의 MeOH(1ml) 및 톨루엔(1ml) 용액에 2M 디아조메탄/디에틸에테르(0.48ml, 0.96mmol) 용액을 첨가한다. 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 40% 에틸 아세테이트:헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 고체로서 1-(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르[103mg, 75%]을 얻는다.
단계 3: 튜브내에서 1-(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르[103mg, 0.36mmol], 2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아민(0.163ml, 1.08mmol), 중탄산나트륨(181mg, 2.16mmol) 및 N-메틸피롤리디논(2ml)을 합한다. 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 가열한다. 2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아민(0.2ml, 1.33mmol)을 추가로 첨가하고, 추가 12시간 동안 140℃에서 가열한다. 혼합물을 물(30ml)로 희석시키고, EtOAc(30ml)로 2회 추출한다. 유기 추출물을 물(40ml)로 2회 세척하고, 염수(30ml)로 1회 세척하고, 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 40% 에틸 아세테이트:헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 고체로서 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르[70mg, 44%]를 수득한다.
단계 4: 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르[70mg, 0.16mmol]와 2M 수산화리튬(1ml, 2mmol)의 MeOH(1ml) 및 THF(1ml) 용액을 주위 온도에서 15시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 물에 용해시키고, 10% HCl을 첨가하여 pH를 2로 산성화하고, EtOAc(20ml)로 2회 추출한다. 산성 층으로부터 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 고체로서 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카복실산[26mg, 38%, 실시예 97]를 수득한다. LCMS RT = 2.02 분. MS: 425 (M+H). IC50 = 7 nM.
실시예 98
2-(2-클로로-5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-프로판-2-올
Figure 112007035782220-PCT00303
단계 1. 5-브로모-2-클로로벤조산(5g)의 MeOH(200ml) 현탁액에 농축 황산(2ml)을 첨가하고, 혼합물을 64℃에서 16시간 동안 가열한다. 용액을 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 10% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용액을 여과시키고 진공에서 증발시켜, 5-브 로모-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르(5.1g)를 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.3-7.5 (m, 2H); 6.9 (m, 1H); 3.9 (s, 3H).
단계 2. -70℃로 냉각시킨 5-브로모-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르(5g)의 디에틸 에테르(200ml) 용액에 3M 메틸 마그네슘 브로마이드의 THF(20ml)를 적가한다. 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반시키고, 16시간 동안 실온으로 가온한다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl(100ml)을 적가한다. 혼합물을 EtOAc(2 x 150ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 20% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 2-(5-브로모-2-클로로-페닐)-프로판-2-올(4.56g)을 수득한다. MS: 250 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.8 (m, 1H); 7.5 (m, 1H); 7.2 (m, 1H); 4.4 (s, 1H); 1.6 (s, 6H).
단계 3. 2-(5-브로모-2-클로로-페닐)-프로판-2-올(1.72g), 비스-(피나콜라토)-디보론(1.94g), Pd dppf(10g) 및 KOAc(1.33g)의 DMSO(30ml) 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열한다. 용액을 5℃로 냉각시키고, KOH(16.6g)의 물(150ml) 용액을 첨가한다. 용액을 30분 동안 실온에서 교반시키고, 여과시킨다. 용액을 물(200ml)로 희석시키고, EtOAc(2 x 200ml)로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켜, 2-[2-클로로-5- (4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로판-2-올을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.8 (m, 1H); 7.5 (m, 1H); 7.2 (m, 1H); 4.4 (s, 1H); 1.6 (s, 6H); 1.4 (s, 12H).
단계 4. (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]아민(0.58g), 2-[2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로판-2-올(0.63g), Cs2CO3(1.36g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(50mg)의 물(8ml)/DME(32ml) 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열시킨다. 용액을 물에 붓고, EtOAc(2 x 200ml)로 추출한다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 EtOAc로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 2-(2-클로로-5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-프로판-2-올(162mg, 실시예 98)을 수득한다. MS: 466 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.2 (m, 1H); 7.8, (d, 1H, J = 0.3 Hz); 7.5-7.7 (m, 2H); 7.4 (d, 2H, J = 0.4 Hz); 7.3 (m, 1H); 7.3 (s, 1H); 6.6 (s, 1H); 4.2 (s, 3H); 4 (s, 3H); 3.8 (m, 2H); 3.05 (t, 2H); 1.55 (s, 6H). IC50 = 110 nM.
실시예 99
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-4-플루오로 -페닐)-2-메틸-프로피온산 하이드로클로라이드
Figure 112007035782220-PCT00304
(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]아민(0.24g), 2-[4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2-메틸-프로피온산(0.4g), Cs2CO3(1.01g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(100mg)의 물(20ml)/DME(80ml) 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열시킨다. 용액을 물에 붓고, EtOAc(2 x 200ml)로 추출한다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 EtOAc로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산(100mg)을 수득하고, 이를 THF(4ml)에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4N HCl(1ml)으로 처리한다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에테르(25ml)에 현탁시킨다. 고체가 형성되고, 질소하에 여과시켜, 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산 하이드로클로라이드(67mg, 실시예 99)을 얻는다. MS: 478 (M+H). 1H NMR (300 MHz, NMR, CD3OD) δ 7.8, (d, 1H, J = 0.3 Hz); 7.4 (m, 2H); 7.35 (s, 1H); 7-7.15 (m, 4H); 6.6 (s, 1H); 4.2 (s, 3H); 3.6 (m, 2H); 3.05 (t, 2H); 1.65 (s, 6H). IC50 = 0.5 nM.
약리학적 시험
본 발명에 따른 화합물의 억제 효과는 사람 DP 기능 검정을 통하여 평가한다. 내생성 DP 수용체를 발현시키는 사람 세포주 LS174T를 사용한 cAMP 검사를 사용한다. 프로토콜을 문헌[참조: Wright DH, Ford-Hutchinson AW, Chadee K, Chadee K, Metters KM, The human prostanoid DP receptor stimulates mucin secretion in LS174T cells, Br J Pharmacol. 131(8): 1537-45 (2000)]에서 설명하는 것과 유사하다.
사람 LS174T 세포에서 SPA cAMP 검사용 프로토콜
재료
●PGD2 (Cayman Chemical Cat#12010)
●IBMX (Sigma Cat# 5879)
●cAMP SPA 다이렉트 스크리닝 검정 시스템(Amersham code RPA 559)
●96-웰 세포 플레이트 (Wallac Cat# 1450-516)
●웰락(Wallac) 1450 마이크로플레이트 트리플럭스 섬광 카운터(PerkinElmer)
●플레이트 밀봉제
●에펜도르프(Eppendorf) 튜브
●둘베코(Dulbecco) 인산 완충염수 (PBS) (Invitrogen Cat#14040-133)
●증류수
●볼텍스
●자석 교반기 및 교반 막대
시약 제조:
모든 시약들은 재구성하기 전에 실온에서 균형을 유지시키도록 한다.
1X 검정 완충액
병의 내용물을 500ml 눈금의 실린더에 옮기는데, 증류수로 반복하여 씻어내면서 시행한다. 최종 용적을 증류수로 500ml으로 조정하고 철저하게 혼합한다.
용해 시약 1 및 2
200ml 검정 완충액에 용해 시약 1과 2를 각각 용해시키고 내용물을 20분 동안 용해되도록 실온에 둔다.
SPA 항-토끼 비드
용해 완충액 2 30ml를 병에 첨가한다. 5분 동안 병을 부드럽게 흔든다.
항혈청
15ml의 용해 완충액 2를 각 바이알에 첨가하고, 부드럽게 혼합하여 내용물이 완전하게 용해되도록 한다.
트레이서(Tracer:I125-cAMP)
14mL의 용해 완충액 2를 각 바이알에 첨가하고, 내용물이 완전하게 용해될 때까지 부드럽게 혼합한다.
면역시약 제조
1) 트레이서, 항혈청 및 SPA 항-토끼 시약 동 용적을 병에 첨가하고, 이 혼합물의 충분한 양을 원하는 수의 웰에 충분할 수 있도록 한다(150㎕/웰).
2) 철저하게 혼합한다.
3) 이와 같은 면역시약 용액은 각 검정 직전에 바로 제조하여 사용하고, 재사용하지 않는다.
표준물
1) 1ml의 용해 완충액 1을 첨가하고, 내용물이 완전하게 용해될 때까지 부드럽게 혼합시킨다.
2) 최종 용액에는 cAMP가 512pmol/mL의 농도로 포함된다.
3) 7개 폴리프로필렌 또는 폴리스티렌 튜브에, 0.2pmol, 0.4pmol, 0.8pmol, 1.6pmol, 3.2pmol, 6.4pmol 또는 12.8pmol으로 라벨한다.
4) 500㎕의 용해 완충액 1을 모든 튜브에 피펫팅한다.
5) 12.8pmol 튜브에 500㎕의 원액 표준물(512pmol/mL)을 첨가시키고 철저하게 혼합시킨다. 500㎕를 12.8pmol 튜브에서 빼내어 6.4pmol 튜브로 옮기고, 철저하게 혼합시킨다. 이와 같은 이중 희석을 나머지 튜브에도 반복시킨다.
6) 각 연속 희석으로부터 50㎕ 분취량 2회와 원액 표준물을 0.2 내지 25.6pmol 표준 범위의 8개 표준 수준으로 만든다.
화합물 희석 완충액
50㎕의 1mM IBMX를 100ml PBS에 첨가하여 최종 농도가 100μM이 되게 하고, 30℃에서 20분 동안 초음파처리한다.
PGD2 제조
1mg PGD2 (FW, 352.5)를 284㎕ DMSO에 용해시켜 10mM 원액 용액을 만들고, 20℃에 보관시킨다. 각 검정전에, 이를 새로 제조한다. 3㎕의 10mM 원액 용액을 20ml DMSO에 첨가하고, 이를 철저하게 혼합하고, 10ml을 40ml PBS으로 옮긴다.
화합물 희석
화합물 희석은 Biomex 2000 (Beckman)에서 Method 1 cAMP DP 11 포인트를 사용하여 실행한다.
10mM 원액 화합물 플레이트에서 각 화합물 5㎕를 다음과 같이 96-웰 플레이 트의 웰로 옮긴다.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A 1
B 2
C 3
D 4
E 5
F 6
G 7
H 참조
플레이트에 45㎕ DMSO을 채우는데, 단 컬럼 7은 28㎕ DMSO으로 채운다. 컬럼 1에 완전하게 피펫하고, 12㎕를 컬럼 7로 옮긴다. 컬럼 1에서 6까지 및 컬럼 7에서 컬럼 11까지 5 내지 45㎕ DMSO를 옮겨서 다음의 농도가 되도록 1:10 연속 희석을 실시한다.
제1 플레이트 최종 농도
컬럼 12 0
컬럼 11 0.03 μM
컬럼 10 0.3 μM
컬럼 9 3 μM
컬럼 8 0.03 mM
컬럼 7 0.3 mM
컬럼 6 0.01 μM
컬럼 5 0.1 μM
컬럼 4 1 μM
컬럼 3 0.01 mM
컬럼 2 0.1 mM
컬럼 1 1 mM
새로운 96-웰 플레이트에 247.5㎕의 화합물 희석 완충액을 채운다. 상기 플레이트에서 2.5㎕의 연속적으로 희석된 화합물을 다음과 같이 새로운 플레이트(1:100 희석)로 옮긴다.
제1 플레이트 제2 플레이트 최종 농도
컬럼 12 컬럼 1 0
컬럼 6 컬럼 2 0.1 nM
컬럼 11 컬럼 3 0.3 nM
컬럼 5 컬럼 4 1 nM
컬럼 10 컬럼 5 3 nM
컬럼 4 컬럼 6 0.01 μM
컬럼 9 컬럼 7 0.03 μM
컬럼 3 컬럼 8 0.1 μM
컬럼 8 컬럼 9 0.3 μM
컬럼 2 컬럼 10 1 μM
컬럼 7 컬럼 11 3 μM
컬럼 1 컬럼 12 10 μM
세포 생장
1. LS174T는 항상 MEM (ATCC Cat# 30-2003), 10% FBS (ATCC Cat# 30-2020) 및 추가 2 mM L-글루타민에서 37℃ 및 5% CO2에서 생장한다.
2. 0.05% 트립신 및 베르신(Invitrogen Cat# 25300-054)을 37℃ 수조에서 데운다.
3. 세포로부터 생장 배지를 제거한다. T165 플라스크내 세포를 4ml 트립신으로 2회 세척시키고, 37℃ 및 5% CO2 에서 3분 동안 항온처리한다.
4. 10ml 배지를 첨가하고, 피펫팅하여 완전하게 세포를 분리시키고, 세포를 카운트한다.
5. 세포 밀도를 2.25 x 105개의 세포/ml이 되도록 하고, 검정 하루 전에 96-웰 플레이트에 200㎕ 세포/웰(45,000개의 세포/웰)을 접종시킨다.
검정 과정
1일
200㎕ 배지에 45,000개의 세포/웰을 96 웰 플레이트내 접종시킨다. 세포 플레이트를 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 하룻밤동안 항온처리한다.
2일
1. 화합물 희석을 실행한다.
2. 검사 완충액, 용해 완충액 1 및 2, PGD2 및 표준물을 제조한다.
3. 세포들로부터 배지를 흡출시키고, Zymark Sciclone-ALH/FD 프로토콜 cAMP DP을 사용하여, 100㎕의 화합물 용액을 첨가한다.
4. 세포를 15분 동안 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 항온처리한다.
5. 300nM PGD2 (20 x 15 nM 최종 농도) 5㎕를 각 웰에 Zymark 프로토콜 cAMP DP PGD2을 사용하여 첨가하고, 세포를 추가 15분 동안 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 항온처리한다.
6. 세포로부터 배지를 흡출시키고, Zymark 프로토콜 cAMP DP 용해를 사용하여, 50㎕의 용해 완충액 1을 첨가하고, 30분 동안 진탕시키면서 실온에서 항온처리한다.
7. 모든 웰에 150㎕ 면역시약(총 용적 200㎕/웰)을 첨가한다.
8. 플레이트를 밀봉하고, 2분 동안 흔든후에, 웰락 미량적정 플레이트 μ 섬광 카운터의 챔버에 16시간 동안 둔다.
3일
1450 트리플럭스 섬광 카운터에서 2분 동안 [125I] cAMP의 양을 카운트한다.
데이터 처리
cAMP 대 CPM의 표준 곡선 설정
표준용 전형적인 검정 데이터
cAMP(pmol/ml) CPM 평균 CPM
0.2 5725 5769 5530
0.4 5367 5259 6317
0.8 4695 4796 6507
1.6 4251 4178 6581
3.2 3434 3429 6601
6.4 2758 2716 6711
12.8 2094 2054 6680
25.6 1531 1573 6653
미지 샘플의 cAMP 농도(pmol/mL)는 cAMP대 CPM의 표준 곡선으로부터 계산한다. 억제 %는 다음의 식으로 계산된다:
(대조 pmol - 샘플 pmol )
억제 % = ------------------------------- X 100
대조 pmol(세포 + 단독 PGD2)
결과
본 발명의 범위내에 화합물은 약 0.1 내지 약 10 nM 범위 농도의 사람 LS174T 세포에서 SPA cAMP 검정시 50% 억제를 나타낸다. 본 발명의 범주내에 바람직한 화합물은 약 0.1 내지 약 100 nM 범위 농도의 사람 LS174T 세포에서 SPA cAMP 검정시 50% 억제를 나타낸다. 본 발명의 범주내에 더욱 바람직한 화합물은 약 0.1내지 약 30 nM 범위 농도의 사람 LS174T 세포에서 SPA cAMP 검정시 50% 억제를 나타낸다.

Claims (47)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
    화학식 I
    Figure 112007035782220-PCT00305
    위의 화학식 I에서,
    (A) Cy1은 각각 아실, 시아노, 할로겐, 니트로, 카복시, 하이드록시, 알킬티오, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, 멀티사이클릭 알크아릴, 아로일, 아릴알콕시카보닐, 아릴알킬티오, 아릴옥시, 아릴옥시카보닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알콕시카보닐, N-메톡시설파모일, R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2N-, Y1Y2NC(=O)-, Y1Y2NC(=O)-O-, Y1Y2NSO2-, 알킬-O-C(=O)-(C2-C6)-알킬렌-Z1-, Y1Y2N-C(=O)-(C1-C6)-알킬렌-Z1-, Y1Y2N-(C2-C6)알킬렌-Z1-, 알킬-C(=O)-N(R5)-SO2-, 알킬-O-C(=O)-N(R5)-, 알킬-O-C(=O)-N(R5)-SO2-, 알킬-O-N(R5)-SO2-, 알킬-O-N(R5)- C(=O)-, 알킬-SO2-N(R5)-C(=O)-, 아릴-SO2-N(R5)-C(=O)-, 알킬-SO2-N(R5)-, R6-C(=O)-N(R5)- 또는 R7-NH-C(=O)-NH-;
    알콕시 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 알케닐;
    Y1Y2N-에 의해 임의로 치환된 알콕시카보닐;
    하이드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환된 알키닐;
    동일하거나 상이한 1 내지 3개의 할로겐, 카복시, 시아노, 하이드록시, Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=O)-, H2N-C(=NH)-NH-O-, R6-C(=O)-N(R5)-, 알킬-O-C(=O)-N(R5)-, 알킬-SO2-N(R5)-, R8-SO2-N(R5)-C(=O)-, 아릴-N(R5)-C(=O)-, 헤테로아릴-N(R5)-C(=O)-, 헤테로사이클릴-N(R5)-C(=O)-, 알콕시카보닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, 멀티사이클릭 알크아릴; 카복시, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 알콕시; 또는 Y1Y2N-에 의해 임의로 치환된 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 알킬; 및
    동일하거나 상이한 1 내지 3개의 카복시, 알콕시카보닐, 시아노, 할로겐, -NY1Y2, Y1Y2N-C(=O)-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 멀티사이클릭 알크아릴에 의해 임의로 치환된 알콕 시로 이루어진 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 Cy1 치환체 기에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, 아릴 또는 멀티사이클릭 알크아릴이고, 여기서, Cy1 치환체 기에서 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐 또는 R8-SO2-N(R5)-C(=O)-에 의해 임의로 치환되며, Cy1 치환체 기에서 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴 잔기는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬, 알콕시, 옥소, 카복시, 알콕시카보닐 또는 R8-SO2-N(R5)-C(=O)-에 의해 임의로 치환되며;
    단, Cy1이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴인 경우, 이들은 각각 독립적으로 옥소에 의해 치환될 수도 있고,
    (B) Cy2는 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 알콕시, (C1-C3)-알킬, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 니트로, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 멀티사이클릭 알크아릴이며, 여기서, 아릴은 알 킬 또는 하이드록시알킬에 의해 임의로 치환되며, 헤테로아릴은 알킬에 의해 임의로 치환되며;
    (C) L1은 카복시 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되고 탄소수가 1 내지 약 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이거나,
    L1은 -CH2-(C1-C5)할로알킬렌이거나,
    L1은 하이드록시에 의해 임의로 치환되고 탄소수가 1 내지 약 7인 사이클로알킬렌이거나,
    L1 및 Cy2는 함께 아릴사이클로알킬 또는 사이클로알킬아릴이며,
    (D) R1은 (C1-C4)-알킬티오, Y4Y5N-; 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)-알콕시; 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬이며,
    (E) L2는 결합, -O- 또는 -CH2-O-이며, 여기서,
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이며,
    R6은 하이드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환된 알킬이며,
    R7은 H 또는 알킬이며,
    R8은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 할로겐에 의해 임의로 치환되며,
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 또는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 카복시, 알콕시카보닐, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 멀티사이클릭 알크아릴에 의해 임의로 치환된 알킬이고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐 및 멀티사이클릭 알크아릴은 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬, 알콕시 또는 옥소에 의해 임의로 치환되거나,
    Y1 및 Y2는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 O, S 및 NY3로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 질소-포함 3 내지 7-원 포화 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서, Y3은 수소 또는 알킬이며, 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 카복시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
    Y4 및 Y5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C4)-알킬이고,
    Z1은 C(=O)-N(R4), NR4 또는 S(O)n이며;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    단, R1이 메톡시이고, L1이 -CH2-CH2-이며, L2가 결합이고, Cy2가 2,4-디클로로페닐인 경우, Cy1은 1-메틸-2-에틸옥시카보닐-인돌-5-일이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 아미노, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, 에틸, 메틸티오, 메틸아미노 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  3. 제1항에 있어서, Cy1이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 Cy1 치환체 기에 의해 임의로 치환된 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조티아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 1H-벤조트리아졸릴, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥사닐, 2,3-디하이드로-벤조퓨라닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 2-옥소-1H-피리디닐, 페닐, 피라졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 티에닐 또는 피페리디닐인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  4. 제1항에 있어서, Cy1이 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 Cy1 치환체 기에 의해 임의로 치환된 페닐, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 1H-벤조트리아졸-6-일, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 이미다졸-1-일, 1H-인다졸-6-일, 인돌린-5-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 이소퀴놀린-5-일, 이속사졸-4-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 옥사졸-5-일, 2-옥소-1H-피리딘-5-일, 페닐, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 티아졸-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-8-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일 또는 피페리딘-1-일인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  5. 제1항에 있어서, Cy2가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 알콕시, (C1-C3)-알킬, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 니트로, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 페닐, 사이클로헥세닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 2,3-디하이드로-벤조퓨라닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 벤조[b]티오페닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소크로마닐, 페닐, 나프탈레 닐, 피리딜 또는 티에닐이고, 여기서, 아릴이 알킬 또는 하이드록시알킬에 의해 임의로 치환되며, 헤테로아릴이 알킬에 의해 임의로 치환되는 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  6. 제1항에 있어서, Cy2가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 알콕시, (C1-C3)-알킬, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 니트로, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 페닐, 사이클로헥스-1-에닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조퓨란-6-일, 2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 이미다졸-4-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-5-일, 나프탈렌-2-일, 이소크로만-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 또는 티엔-2-일이며, 여기서, 아릴이 알킬 또는 하이드록시알킬에 의해 임의로 치환되며, 헤테로아릴이 알킬에 의해 임의로 치환되는 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  7. 제1항에 있어서, L1이 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(OH)-, -CH(CO2H)-CH2-, -CH2-CF2-,
    Figure 112007035782220-PCT00306
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00307
    또는
    Figure 112007035782220-PCT00308
    인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  8. 제1항에 있어서, L1 및 Cy2가 함께 인단-1-일 또는 인단-2-일인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  9. 제1항에 있어서, L1이 -CH2-CH2-인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  10. 제1항에 있어서, L1이 -CH2-CF2-인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  11. 제1항에 있어서, Cy1이 비치환된 페닐, 또는 아실, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시, 시아노, 할로, 헤테로아로일, 헤테로사이클레닐, 하이드록시, 니트로, R2- C(=N-OR3)-, Y1Y2N-, Y1Y2NC(=O)-, Y1Y2NC(=O)-O-, Y1Y2NSO2-, Y1Y2N-C(=O)-(C1-C6)-알킬렌-Z1-, 알킬-C(=O)-N(R5)-SO2-, 알킬-O-C(=O)-N(R5)-, 알킬-O-C(=O)-N(R5)-SO2-, 알킬-O-N(R5)-C(=O)-, 알킬-O-N(R5)-SO2-, 알킬-SO2-N(R5)-C(=O)-, 아릴-SO2-N(R5)-C(=O)-, 알킬-SO2-N(R5)-, R6-C(=O)-N(R5)- 또는 알킬-NH-C(=O)-NH-;
    동일하거나 상이한 1 내지 3개의 카복시 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 알콕시; 또는
    동일하거나 상이한 1 내지 3개의 할로겐, 카복시, 아릴, 헤테로아릴, 멀티사이클릭 알크아릴, 시아노, 하이드록시, Y1Y2N-, H2N-C(=NH)-NH-O-, R6-C(=O)-N(R5)-, R6-N(R5)-C=O)-, 알킬-O-C(=O)-N(R5)-, 알킬-SO2-N(R5)-, R8-SO2-N(R5)-C(=O)-, H2N-C(=NH)-NH-O-; 또는 카복시 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 알콕시에 의해 임의로 치환된 알킬로 이루어진 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체 기에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 여기서, 치환체 기에서 아릴 또는 헤테로아릴 잔기가 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐 또는 R8-SO2-N(R5)-C(=O)-에 의해 임의로 치환되며, 치환체 기에서 헤테로사이클레닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴 잔기가 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐, R8-SO2-N(R5)-C(=O)- 또는 옥소에 의해 임의로 치환되는 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  12. 제1항에 있어서, Cy1이 각각 저급 알카노일, 저급 알콕시, 카복시, 시아노, 할로겐, R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2N-, Y1Y2NC(=O)-, 헤테로아릴; 또는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 할로겐, 카복시, 헤테로아릴, 하이드록시 또는 Y1Y2N-에 의해 임의로 치환된 저급 알킬로 이루어진 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체 기에 의해 임의로 치환된 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 1H-벤조트리아졸-6-일, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 이미다졸-1-일, 1H-인다졸-6-일, 인돌린-5-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 이소퀴놀린-5-일, 이속사졸-4-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 옥사졸-5-일, 2-옥소-1H-피리딘-5-일, 페닐, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 티아졸-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-8-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일 또는 피페리딘-1-일이고, 여기서, 치환체 기에서 헤테로아릴 잔기가 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되는 화합물, 이 의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  13. 제1항에 있어서, Cy1이 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 포르밀, 아세틸, 메톡시, 카복시, 시아노, 클로로, 메틸, -CHF2-, 옥사졸-5-일, 테트라졸-5-일, HO2C-CH2-, HOCH2-, HO-CH(CH3)-, H-C(=N-OH)-, H-C(=N-OCH3)-, CH3-C(=N-OH)-, CH3-C(=N-OCH3)-, H2N-CH2-, CH3NHCH2-, CH3OCH2CH2NHCH2-, CH3NH-C(=O)-,
    Figure 112007035782220-PCT00309
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00310
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00311
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00312
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00313
    또는
    Figure 112007035782220-PCT00314
    에 의해 임의로 치환된 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 1H-벤조트리아졸-6-일, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 이미다졸-1-일, 1H-인다졸-6-일, 인돌린-5-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 이소퀴놀린-5-일, 이속사졸-4-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 옥사졸-5-일, 2-옥소-1H-피리딘-5-일, 페닐, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 티아졸-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-8-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일 또는 피페리딘-1-일인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  14. 제1항에 있어서, Cy1이 페닐, 또는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 포르밀, 아세틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복시, CH3O-CH=CH-, CH3-SO-, CH3SO2-, CH3CH2SO2-, HO2C-CH2-O-, HO2C-C(CH3)2-O-,
    Figure 112007035782220-PCT00315
    , 5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-온, 옥사졸-5-일, 테트라졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일메틸, 1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸,
    Figure 112007035782220-PCT00316
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00317
    , 3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-온, H-C(=N-OH)-, CH3-C(=N-OH)-, H2N-, (CH3)2N-,
    Figure 112007035782220-PCT00318
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00319
    , CH3OCH2CH2NH-,
    Figure 112007035782220-PCT00320
    , HOCH2CH2NH-,
    Figure 112007035782220-PCT00321
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00322
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00323
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00324
    , HO2C-CF2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-C(CH3)2-, PhCH2SO2NHC(=O)-C(CH3)2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-CF2-, H2N-C(=O)-, CH3NHC(=O)-, (CH3)2NC(=O)-, (CH3)2NCH2CH2NH-C(=O)-, HO2CCH2NH-C(=O)-, HO2CCH(CH3)NH-C(=O)-, HO2CCH(CH{CH3}2)NH-C(=O)-, HO2CCH(CH2CH{CH3}2)NH-C(=O)-,
    Figure 112007035782220-PCT00325
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00326
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00327
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00328
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00329
    , CH3CH2NH-C(=O)-O-, H2N-SO2-, CH3NHSO2-, CH3CH2NHSO2-, (CH3)2CHNH-SO2-, CH3CH2NH-C(=O)-CH2-O-, (CH3)2CHNH-C(=O)-CH2-O-, (CH3)2NCH2CH2NH-C(=O)-C(CH3)2-O-, CH3-C(=O)-NH-SO2-, CH3CH2-O-C(=O)-NH-, CH3-O-C(=O)-NH-SO2-, CH3-O-N(CH3)-C(=O)-, CH3-O-NH-SO2-, CH3-SO2-NH-C(=O)-, CH3-SO2-N(CH3)-C(=O)-,
    Figure 112007035782220-PCT00330
    , CH3-SO2-NH-, CH3-C(=O)-NH-, CH3O-CH2-C(=O)-NH-, CH3CH2NH-C(=O)-NH-, HO2C-CH2CH2-, HO2C-CH(CH3)-, HO2C-C(CH3)2-, HO2C-CH2-O-CH2-, 벤질, NC-CH2-,
    Figure 112007035782220-PCT00331
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00332
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00333
    , HOCH2-, HOCH2CH2-, HO-CH(CH3)-, HO-C(CH3)2-, H2NCH2-, (CH3)2NCH2CH2NHCH2-, HO2C-CH(CH2Ph)-NHCH2-, HO2C-CH(CH2OH)-NHCH2-,
    Figure 112007035782220-PCT00334
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00335
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00336
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00337
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00338
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00339
    , H2N-C(=NH)-NH-O-CH2-, CH3OCH2-C(=O)-NH-CH2-, HOCH2-NH-C(=O)-CH2-, CH3-C(=O)-NH-CH2-, CH3-C(=O)-NH-CH2CH2-, HOCH2CH2-NH-C(=O)-CH2CH2-, CH3-O-C(=O)-NH-CH2-, CH3SO2-NH-CH2-, H2N- C(=NH)-NH-O-CH2-,
    Figure 112007035782220-PCT00340
    또는
    Figure 112007035782220-PCT00341
    에 의해 치환된 페닐인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  15. 제1항에 있어서, Cy2가 사이클로헥스-1-에닐인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  16. 제1항에 있어서, Cy2가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 알콕시, (C1-C3)-알킬, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 니트로, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐이며, 여기서, 아릴이 알킬 또는 하이드록시알킬에 의해 임의로 치환되며, 헤테로아릴이 알킬에 의해 임의로 치환되는 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  17. 제1항에 있어서, Cy2가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 메톡시, 에톡 시, 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, F2HCO-, F3CO-, F3C-, 아미노, H2N-SO2-, 시아노, 하이드록시, 니트로 또는 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일에 의해 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  18. 제1항에 있어서, Cy2가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 알콕시, 할로 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-5-일, 이미다졸-4-일, 1H-인돌-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 또는 티엔-2-일인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  19. 제1항에 있어서, L2가 결합인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  20. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
    화학식 II
    Figure 112007035782220-PCT00342
  21. 제20항에 있어서, Cy1이 페닐, 또는 아실, 알킬설포닐, 카복시, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 하이드록시, 헤테로사이클릴, R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2N-, Y1Y2NC(=O)-, Y1Y2NC(=O)-O-, Y1Y2N-SO2-, Y1Y2N-C(=O)-(C1-C6)-알킬렌-Z1-, 알킬-C(=O)-N(R5)-SO2-, 알킬-O-C(=O)-N(R5)-SO2-, 알킬-O-N(R5)-SO2-, 알킬-SO2-N(R5)-C(=O)-, 알킬-SO2-N(R5)-, R6-C(=O)-N(R5)- 또는 알킬-NH-C(=O)-NH-;
    알콕시에 의해 임의로 치환된 알케닐;
    카복시 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 알콕시; 또는
    할로겐, 카복시, 시아노, 헤테로아릴, 하이드록시, R6-C(=O)-N(R5)-, R8-SO2-N(R5)-C(=O)-; 또는 카복시에 의해 임의로 치환된 알콕시에 의해 임의로 치환된 알킬로 이루어진 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체 기에 의해 치환된 페닐이고, 여기서, 치환체 기에서 헤테로사이클릴 잔기가 독립적으로 하이드록시, 아미 노, 알킬, 알콕시, 옥소, 카복시, 알콕시카보닐 또는 R8-SO2-N(R5)-C(=O)-에 의해 임의로 치환되며, 치환체 기에서 헤테로아릴 잔기가 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐 또는 R8-SO2-N(R5)-C(=O)-에 의해 임의로 치환되는 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  22. 제20항에 있어서, Cy1이 페닐, 또는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 포르밀, 아세틸, 시아노, 메톡시, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 카복시, 5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 옥사졸-5-일, 테트라졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일메틸, 1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸, H2N-, CH3-NHC(=O)-, CH3CH2NH-C(=O)-O-CH3O-CH=CH-, CH3SO2-, CH3CH2SO2-, HO2C-CH2-O-, HO2C-C(CH3)2-O-, H-C(=N-OH)-, CH3-C(=N-OH)-, CH3OCH2CH2NH-, H2N-SO2-, CH3NHSO2-, CH3CH2NHSO2-, (CH3)2CHNH-SO2-, CH3CH2NH-C(=O)-CH2-O-, (CH3)2CHNH-C(=O)-CH2-O-, CH3-C(=O)-NH-SO2-, CH3-O-C(=O)-NH-SO2-, CH3-O-NH-SO2-, CH3-SO2-NH-C(=O)-, CH3-SO2-N(CH3)-C(=O)-, CH3-SO2-NH-, CH3-C(=O)-NH-, CH3O-CH2-C(=O)-NH-, CH3CH2NH-C(=O)-NH-, HO2C-CH2CH2-, HO2C-CH(CH3)-, HO2C- C(CH3)2-, HO2C-CH2-O-CH2-, HOCH2-, HO-CH(CH3)-, HO-C(CH3)2-, NC-CH2-, CH3OCH2-C(=O)-NH-CH2-,
    Figure 112007035782220-PCT00343
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00344
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00345
    , HO2C-CF2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-C(CH3)2-, PhCH2SO2NHC(=O)-C(CH3)2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-CF2-,
    Figure 112007035782220-PCT00346
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00347
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00348
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00349
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00350
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00351
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00352
    또는
    Figure 112007035782220-PCT00353
    에 의해 치환된 페닐인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  23. 제20항에 있어서, Cy1이 각각 아실, 카복시, 헤테로아릴, R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2NC(=O)-; 또는 카복시, 헤테로아릴 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 알킬로 이루어진 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체 기에 의해 임의로 치환된 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 1H-벤조트리아졸-6-일, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 이미다졸-1-일, 1H-인다졸-6-일, 인돌린-5-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 이소퀴놀린-5-일, 이속사졸-4-일, [1,2,4] 옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 옥사졸-5-일, 2-옥소-1H-피리딘-5-일, 페닐, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 티아졸-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-8-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일 또는 피페리딘-1-일이며, 여기서, 치환체 기에서 헤테로아릴 잔기가 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되는 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  24. 제20항에 있어서, Cy1이 각각 포르밀, 아세틸, 메틸, 메톡시, 카복시, 옥사졸-5-일, 테트라졸-5-일, HO2C-CH2-, HOCH2-, HO-CH(CH3)-H-C(=N-OH)-, H-C(=N-OCH3)-, CH3-C(=N-OH)-, CH3-C(=N-OCH3)-, CH3NH-C(=O)-,
    Figure 112007035782220-PCT00354
    또는
    Figure 112007035782220-PCT00355
    로 이루어진 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체 기에 의해 치환된 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 1H-벤조트리아졸-6-일, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 이미다졸-1-일, 1H-인다졸-6-일, 인돌린-5-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 이소퀴놀린-5-일, 이속사졸-4-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 옥사졸-5-일, 2-옥소-1H-피리딘-5-일, 페닐, 피라졸-1- 일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 티아졸-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-8-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일 또는 피페리딘-1-일인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  25. 제20항에 있어서, Cy2가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 알콕시, (C1-C3)-알킬, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 니트로, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐이며, 여기서, 아릴이 알킬 또는 하이드록시알킬에 의해 임의로 치환되며, 헤테로아릴이 알킬에 의해 임의로 치환되는 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  26. 제20항에 있어서, Cy2가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 메톡시, 메틸, 에틸, 시아노, 브로모, 클로로, 플루오로, F2HCO-, F3CO-, F3C-, 니트로 또는 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일에 의해 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  27. 제20항에 있어서, Cy2가 사이클로헥스-1-에닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조퓨란-6-일, 2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 이미다졸-4-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-5-일, 나프탈렌-2-일, 이소크로만-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 또는 티엔-2-일인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  28. 제20항에 있어서, Cy2가 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일, 피리딘-4-일 또는 티엔-2-일인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  29. 제20항에 있어서, Cy1이 각각 아실, 카복시, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2NC(=O)-, Y1Y2NC(=O)-O-, 알킬-O-C(=O)-N(R5)-SO2- 또는 알킬-SO2-N(R5)-C(=O)-;
    카복시 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 알콕시; 또는
    할로겐, 카복시, 헤테로아릴, 하이드록시, R6-C(=O)-N(R5)-, R8-SO2-N(R5)- C(=O)-; 또는 카복시에 의해 임의로 치환된 알콕시에 의해 임의로 치환된 알킬로 이루어진 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체 기에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 여기서, 치환체 기에서 헤테로사이클릴 잔기가 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬, 알콕시, 옥소, 카복시, 알콕시카보닐 또는 R8-SO2-N(R5)-C(=O)-에 의해 임의로 치환되며, 치환체 기에서 헤테로아릴 잔기가 독립적으로 하이드록시, 아미노, 알킬, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐 또는 R8-SO2-N(R5)-C(=O)-에 의해 임의로 치환되는 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  30. 제20항에 있어서, Cy1이 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 포르밀, 메톡시, 카복시, 클로로, 플루오로, 시아노, 테트라졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일메틸, HO2C-CH2-O-, HO2C-C(CH3)2-O-, H-C(=N-OH)-, CH3NHC(=O)-, CH3CH2NH-C(=O)-O-, CH3-O-C(=O)-NH-SO2-, CH3-SO2-NH-C(=O)-, HO2C-CH(CH3)-, HO2C-C(CH3)2-, HO2C-CH2-O-CH2-, HOCH2-,
    Figure 112007035782220-PCT00356
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00357
    ,
    Figure 112007035782220-PCT00358
    , HO2C-CF2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-C(CH3)2-, PhCH2SO2NHC(=O)-C(CH3)2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-CF2-,
    Figure 112007035782220-PCT00359
    또는
    Figure 112007035782220-PCT00360
    에 의 해 임의로 치환된 페닐인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  31. 제20항에 있어서, Cy1이
    Figure 112007035782220-PCT00361
    Figure 112007035782220-PCT00362
    인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  32. 제20항에 있어서, Cy1이 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 아실, 카복시, 테트라졸-5-일; R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2NC(=O)-; 또는 카복시 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 알킬에 의해 임의로 치환된 1H-벤조트리아졸-6-일, 1H-인다졸-6-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 2-옥소-1H-피리딘-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일 또는 1-피페리딘-1-일인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  33. 제20항에 있어서, Cy1이 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 포르밀, 카복시, 테트라졸-5-일, H-C(=N-OH)-, CH3-C(=N-OH)-, CH3-NH-C(=O)-, HO2C-CH2- 또는 HO-CH2-에 의해 임의로 치환된 1H-벤조트리아졸-6-일, 1H-인다졸-6-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 2-옥소-1H-피리딘-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일 또는 1-피페리딘-1-일인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  34. 제20항에 있어서, Cy1이
    Figure 112007035782220-PCT00363
    인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  35. 제20항에 있어서, Cy2가 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-플루오로-6-클로로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-니트로페닐, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일 또는 4-트리플루오로메톡시페닐인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  36. 제1항에 있어서,
    3-{6-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조니트릴,
    [6-(3-아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]아민,
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰아미드,
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-메틸-벤젠술폰아미드,
    N-에틸-3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰아미드,
    N-메톡시카보닐-3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4- 일}-벤젠술폰아미드,
    6-(3-아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세트아미드,
    N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세트아미드,
    (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-카밤산 에틸 에스테르,
    3-{6-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산,
    5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산,
    5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드,
    4-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드,
    [6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    [2-메톡시-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에 틸]-아민,
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-아민,
    (6-이소퀴놀린-5-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    (5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-메탄올,
    (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-메탄올,
    (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올,
    (3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올,
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-퀴놀린-6-일-피리미딘-4-일)-아민,
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-퀴놀린-3-일-피리미딘-4-일)-아민,
    [6-(1H-인돌-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    N-(2-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메 탄술폰아미드,
    4-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드,
    [2-메톡시-6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    (6-벤조[b]티오펜-2-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    1-(4-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-에타논,
    [6-(3-메탄설포닐-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    [6-(2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    [2-메톡시-6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    [6-(4-디메틸아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    2,2'-디메톡시-N*6*,N*6'*-비스-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[4,4']-바이피리미디닐-6,6'-디아민,
    [2-메톡시-6-(5-옥사졸-5-일-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페 닐)-에틸]-아민,
    2-메톡시-6-(3-옥사졸-5-일-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    [6-(5-디플루오로메틸-티오펜-2-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(5-피롤리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-아민,
    6-{4-플루오로-3-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    4-[2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤질아미노)-에틸]-페놀,
    N-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤질)-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민,
    [6-(1H-벤조이미다졸-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    [6-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    6-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3H-벤조옥사졸-2-온,
    [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미 딘-4-일]-아민,
    3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일}-벤조산,
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3-메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민,
    [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-이소프로폭시-피리미딘-4-일]-아민,
    [6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-에톡시-피리미딘-4-일]-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    [2-에틸-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    6-(3-메톡시-페닐)-N*4*-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-N*2*,N*2*-디메틸-피리미딘-2,4-디아민,
    2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산,
    3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산,
    2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산,
    [2-메톡시-6-(1-옥시-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에 틸]-아민,
    [2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(1-옥시-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-아민,
    2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르,
    (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르,
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르,
    (5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 메틸 에스테르,
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세토니트릴,
    (3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세토니트릴,
    2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
    (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산,
    (5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일} -2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
    2-클로로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산,
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민,
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민,
    {2-메톡시-6-[4-메톡시-3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조일)-메탄술폰아미드,
    3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드,
    2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심,
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심,
    2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤 즈알데히드 옥심,
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드 옥심,
    1-(5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-에타논 옥심,
    5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드 옥심,
    [6-(3-아미노메틸-4-플루오로-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    N-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤질)-2-메톡시-아세트아미드,
    [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로필]-아민,
    [2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸]-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민,
    5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일}-1H-피리딘-2-온,
    5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1H-피리딘-2-온,
    5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}- 1-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-1H-피리딘-2-온,
    3-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    3-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤질)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    3-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산,
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산,
    [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-티오펜-2-일-피리미딘-4-일)아민,
    [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-(6-퓨란-2-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-아민,
    (6-바이페닐-4-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    3-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산,
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드,
    1-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-에 타논,
    3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀,
    2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드,
    3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산,
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드,
    1-(5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-에타논,
    3-{6-[2-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산,
    [2-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀,
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-일)-아민,
    2-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀,
    (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세토니트릴,
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴,
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히 드,
    3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드,
    3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산,
    [2-메톡시-6-(피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드,
    2-클로로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산 에틸 에스테르,
    {2-메톡시-6-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    {2-메톡시-6-[3-(5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    {2-메톡시-6-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    {2-메톡시-6-[3-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    [2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민,
    1-에틸-3-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}- 페닐)-우레아,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르,
    [2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-아민,
    [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아민,
    [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    [2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민,
    [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(2-티오펜-2-일-에틸)-아민,
    3-{2-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-5-올,
    [2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민,
    [2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민,
    [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민,
    [2-(4-아미노-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아 민,
    (4-메톡시-벤질)-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민,
    [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(3-페닐-프로필)-아민,
    [2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민,
    (2S)-2-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산,
    [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    [2-메톡시-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    (2-메톡시-6-옥사졸-5-일-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    3-{6-[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산,
    [2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸]-(2-메톡시-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-아민,
    N-(3-{6-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-아세트아미드,
    [2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3-메탄설포닐-페닐)-2-메톡시-피리 미딘-4-일]-아민,
    3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀,
    [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(2-메틸-6-{3-[1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-페닐}-피리미딘-4-일)-아민,
    [2-메톡시-6-(2-메톡시-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 1-에톡시카보닐옥시-에틸 에스테르,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르,
    (5-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1H-인돌-3-일)-아세트산,
    [6-(1H-인돌-6-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-암모늄,
    [6-(1H-인다졸-6-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아 민,
    3-{6-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산,
    2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴,
    (3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤질옥시)-아세트산,
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조일아미노)-아세트산 에틸 에스테르,
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조일아미노)-아세트산,
    에틸-카밤산 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐 에스테르,
    5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산,
    5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산 메틸아미드,
    (3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-벤조산 메틸 에스테르,
    N-[2-(3-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시 -피리미딘-4-일}-페닐)-에틸]-2-메톡시-아세트아미드,
    N-[2-(3-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-에틸]-아세트아미드,
    [2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-옥시라닐메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민,
    2-{3-[6-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸아미노)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-페닐}-2-메틸-프로피온산,
    2-[3-(2-메톡시-6-{2-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-에틸아미노}-피리미딘-4-일)-페닐]-2-메틸-프로피온산,
    5-(3-{6-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시메틸)-1-에틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온,
    2-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    2-(3-{2-메톡시-6-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    2-(3-{6-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산,
    1-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페 닐)-사이클로펜탄카복실산,
    3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르,
    3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸 에스테르,
    3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 에틸 에스테르,
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올,
    (3'-클로로-4'-{2-[6-(3-하이드록시메틸-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-바이페닐-3-일)-메탄올,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르,
    4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산,
    N-[4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보닐]-메탄술폰아미드,
    4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 에틸 에스테르,
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)- 디플루오로-아세트산,
    에탄술폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2,2-디플루오로-아세틸]-아미드,
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세트산 에틸 에스테르,
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-아세토니트릴,
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세토니트릴,
    [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(6-{3-[디플루오로-(1H-테트라졸-5-일)-메틸]-페닐}-2-메톡시-피리미딘-4-일)-아민,
    2-{3-[6-(인단-1-일아미노)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-페닐}-2-메틸-프로피온산,
    2-{3-[6-(인단-2-일아미노)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-페닐}-2-메틸-프로피온산,
    N-[4-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보닐]-메탄술폰아미드,
    4-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시메틸-피리미딘-4-일}- 페닐)-2-메틸-프로피온산,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산,
    5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-카복실산,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 2,3-디하이드록시-프로필 에스테르,
    2-(3-{6-[(2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-일메틸)-아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    2-(3-{6-[(이소크로만-1-일메틸)-아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    2-(3-{2-메톡시-6-[(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    2-(3-{6-[(벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    N-(6-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드,
    에탄술폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미 딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드,
    N-[2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-C-페닐-메탄술폰아미드,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-1-모르폴린-4-일-프로판-1-온,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-이소부티르아미드,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N-(1H-테트라졸-5-일)-이소부티르아미드,
    1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카복실산,
    2-(2-클로로-5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-프로판-2-올 또는
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산인 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물.
  37. 제1항에 있어서,
    3-{6-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조니트릴;
    [6-(3-아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]아민;
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰아미드;
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    N-에틸-3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰아미드;
    N-메톡시카보닐-3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰아미드;
    6-(3-아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세트아미드;
    N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세트아미드;
    (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-카밤산 에틸 에스테르;
    3-{6-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산;
    5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산 트리플루오로아세테이트;
    5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드;
    4-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드;
    [6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    [2-메톡시-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-아민;
    (6-이소퀴놀린-5-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    (5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-메탄올;
    (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-메탄올;
    (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올;
    (3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올;
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-퀴놀린-6-일-피리미딘-4-일)-아민;
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-퀴놀린-3-일-피리미딘-4-일)-아민;
    [6-(1H-인돌-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    N-(2-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄술폰아미드;
    4-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드;
    [2-메톡시-6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    (6-벤조[b]티오펜-2-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    1-(4-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-에타논;
    [6-(3-메탄설포닐-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    [6-(2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    [2-메톡시-6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에 틸]-아민;
    [6-(4-디메틸아미노-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    2,2'-디메톡시-N*6*,N*6'*-비스-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[4,4']-바이피리미디닐-6,6'-디아민;
    [2-메톡시-6-(5-옥사졸-5-일-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    2-메톡시-6-(3-옥사졸-5-일-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    [6-(5-디플루오로메틸-티오펜-2-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(5-피롤리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-아민;
    6-{4-플루오로-3-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 하이드로클로라이드;
    4-[2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤질아미노)-에틸]-페놀 하이드로클로라이드;
    N-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤질)-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 하이드로클로라이드;
    [6-(1H-벤조이미다졸-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에 틸]-아민;
    [6-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    6-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀 하이드로클로라이드;
    3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산;
    3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드;
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 하이드로클로라이드;
    [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민;
    3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일}-벤조산;
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3-메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민;
    [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-이소프로폭시-피리미딘-4-일]-아민;
    [6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-에톡시-피리미딘-4-일]-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    [2-에틸-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민, 1;
    6-(3-메톡시-페닐)-N*4*-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-N*2*,N*2*-디메틸-피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드;
    2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산;
    2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    [2-메톡시-6-(1-옥시-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    [2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(1-옥시-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-아민;
    2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르;
    (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르;
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르;
    (5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 메틸 에스테르;
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세토니트릴;
    (3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세토니트릴;
    2-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산;
    (5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산;
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    2-클로로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드 염;
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민 하이드로클로라이드;
    {2-메톡시-6-[4-메톡시-3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조일)-메탄술폰아미드;
    3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심;
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심;
    2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심;
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드 옥심;
    1-(5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-에타논 옥심;
    5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드 옥심;
    [6-(3-아미노메틸-4-플루오로-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 하이드로클로라이드;
    N-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드;
    [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로필]-아민;
    [2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸]-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민;
    5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일}-1H-피리딘-2-온;
    5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1H-피리딘-2-온;
    5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-1H-피리딘-2-온;
    3-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 하이드로클로라이드;
    3-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤질)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 하이드로클로라이드;
    3-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 하이드로클로라이드;
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-티오펜-2-일-피리미딘-4-일)아민;
    [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-(6-퓨란-2-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-아민;
    (6-바이페닐-4-일-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    3-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드;
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드;
    1-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-에타논;
    3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀 하이드로클로라이드;
    2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드;
    3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산;
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드;
    1-(5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-에타논;
    3-{6-[2-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드;
    [2-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀;
    3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀;
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-일)-아민;
    2-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀;
    (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-아세토니트릴;
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴;
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드;
    3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드;
    3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산;
    [2-메톡시-6-(피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤 즈알데히드;
    2-클로로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산 에틸 에스테르;
    {2-메톡시-6-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    {2-메톡시-6-[3-(5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    {2-메톡시-6-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    {2-메톡시-6-[3-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    [2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    1-에틸-3-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-우레아;
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르;
    [2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-아민;
    [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아 민;
    [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    [2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드;
    [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(2-티오펜-2-일-에틸)-아민 하이드로클로라이드;
    3-{2-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-5-올;
    [2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드;
    [2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드;
    [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민 하이드로클로라이드;
    [2-(4-아미노-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드;
    (4-메톡시-벤질)-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드;
    [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(3-페닐-프로필)-아민 하이드 로클로라이드;
    [2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
    (2S)-2-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산;
    [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    [2-메톡시-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    (2-메톡시-6-옥사졸-5-일-피리미딘-4-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    3-{6-[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산;
    [2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸]-(2-메톡시-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-아민 하이드로클로라이드;
    N-(3-{6-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드;
    [2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-[6-(3-메탄설포닐-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-아민 하이드로클로라이드;
    3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀;
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 하이드로클로라이드;
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산;
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 1-에톡시카보닐옥시-에틸 에스테르 하이드로클로라이드;
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르 디하이드로클로라이드;
    (5-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1H-인돌-3-일)-아세트산;
    [6-(1H-인돌-6-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-암모늄 트리플루오로아세테이트;
    [6-(1H-인다졸-6-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    3-{6-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산;
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민, 나트륨 염;
    2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴;
    (3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일} -벤질옥시)-아세트산;
    나트륨 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오네이트;
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조일아미노)-아세트산 에틸 에스테르;
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조일아미노)-아세트산;
    에틸-카밤산 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐 에스테르;
    5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산;
    5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산 메틸아미드 트리플루오로아세테이트,
    [2-메톡시-6-(2-메톡시-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 하이드로클로라이드,
    [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(2-메틸-6-{3-[1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-페닐}-피리미딘-4-일)-아민 하이드로클로라이드,
    (3-{6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-벤조산 메틸 에스테르,
    N-[2-(3-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시 -피리미딘-4-일}-페닐)-에틸]-2-메톡시-아세트아미드,
    N-[2-(3-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-에틸]-아세트아미드 하이드로클로라이드,
    [2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-[2-메톡시-6-(3-옥시라닐메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민,
    2-{3-[6-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸아미노)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-페닐}-2-메틸-프로피온산,
    2-[3-(2-메톡시-6-{2-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-에틸아미노}-피리미딘-4-일)-페닐]-2-메틸-프로피온산,
    5-(3-{6-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시메틸)-1-에틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온,
    2-(2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    2-(3-{2-메톡시-6-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    2-(3-{6-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산,
    1-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페 닐)-사이클로펜탄카복실산 하이드로클로라이드,
    3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르,
    3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸 에스테르,
    3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 에틸 에스테르,
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올,
    (3'-클로로-4'-{2-[6-(3-하이드록시메틸-페닐)-2-메톡시-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-바이페닐-3-일)-메탄올,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르,
    4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산,
    N-[4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보닐]-메탄술폰아미드,
    4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 에틸 에스테르,
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)- 디플루오로-아세트산, 에탄술폰산;
    [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2,2-디플루오로-아세틸]-아미드,
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세트산 에틸 에스테르,
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-아세토니트릴,
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세토니트릴,
    [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(6-{3-[디플루오로-(1H-테트라졸-5-일)-메틸]-페닐}-2-메톡시-피리미딘-4-일)-아민,
    2-{3-[6-(인단-1-일아미노)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-페닐}-2-메틸-프로피온산,
    2-{3-[6-(인단-2-일아미노)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-페닐}-2-메틸-프로피온산,
    N-[4-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보닐]-메탄술폰아미드,
    4-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시메틸-피리미딘-4-일}- 페닐)-2-메틸-프로피온산,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산,
    5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-카복실산 하이드로클로라이드,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 2,3-디하이드록시-프로필 에스테르,
    2-(3-{6-[(2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-일메틸)-아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    2-(3-{6-[(이소크로만-1-일메틸)-아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    2-(3-{2-메톡시-6-[(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    2-(3-{6-[(벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    N-(6-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드,
    에탄술폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미 딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드,
    N-[2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-C-페닐-메탄술폰아미드,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-1-모르폴린-4-일-프로판-1-온,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-이소부티르아미드,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N-(1H-테트라졸-5-일)-이소부티르아미드,
    1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카복실산,
    2-(2-클로로-5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-프로판-2-올 또는
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산 하이드로클로라이드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제1항에 있어서,
    N-메톡시카보닐-3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4- 일}-벤젠술폰아미드;
    3-{6-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산;
    5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산 트리플루오로아세테이트;
    5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드;
    (5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-메탄올;
    (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올;
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-퀴놀린-6-일-피리미딘-4-일)-아민;
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-(2-메톡시-6-퀴놀린-3-일-피리미딘-4-일)-아민;
    [6-(1H-인돌-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    [6-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀 하이드 로클로라이드;
    3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산;
    3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드;
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 하이드로클로라이드;
    2-플루오로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산;
    2-메톡시-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르;
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르;
    (3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산;
    (5-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일} -2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산;
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    2-클로로-5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드 염;
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민 하이드로클로라이드;
    {2-메톡시-6-[4-메톡시-3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    N-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조일)-메탄술폰아미드;
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드 옥심;
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드 옥심;
    1-(5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-에타논 옥심;
    5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카 브알데히드 옥심;
    3-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 하이드로클로라이드;
    3-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤질)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 하이드로클로라이드;
    3-(3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 하이드로클로라이드;
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    3-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드;
    3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페놀;
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카브알데히드;
    3-{6-[2-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산 하이드로클로라이드;
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조니트릴;
    3-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈알데히드;
    3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산;
    [2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(2H-테트라졸-5-일)- 페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아민;
    [2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 하이드로클로라이드;
    (5-{6-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1H-인돌-3-일)-아세트산;
    [6-(1H-인돌-6-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-암모늄 트리플루오로아세테이트;
    [6-(1H-인다졸-6-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민;
    3-{6-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조산;
    [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-{2-메톡시-6-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민, 나트륨 염;
    (3-{6-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤질옥시)-아세트산;
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-벤조일 아미노)-아세트산;
    에틸-카밤산 3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐 에스테르;
    [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(2-메틸-6-{3-[1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-페닐}-피리미딘-4-일)-아민 하이드로클로라이드,
    5-{2-메톡시-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산 메틸아미드 트리플루오로아세테이트,
    1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산,
    4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산,
    N-[4-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보닐]-메탄술폰아미드,
    (3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-디플루오로-아세트산,
    에탄술폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2,2-디플루오로-아세틸]-아미드,
    [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(6-{3-[디플루오로-(1H-테트라졸-5-일)-메틸]-페닐}-2-메톡시-피리미딘-4-일)-아민,
    N-[4-(3-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘 -4-일}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보닐]-메탄술폰아미드,
    에탄술폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드,
    N-[2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-C-페닐-메탄술폰아미드,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-1-모르폴린-4-일-프로판-1-온,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-이소부티르아미드 또는
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N-(1H-테트라졸-5-일)-이소부티르아미드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 포함하는 약제학적 조성물.
  40. 알러지성 질환을 앓고 있는 환자에게 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물을 투여함을 포함하는, 알러지성 질환을 앓고 있 는 환자의 치료 방법.
  41. 기관지 천식을 앓고 있는 환자에게 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물을 투여함을 포함하는, 기관지 천식을 앓고 있는 환자의 치료 방법.
  42. 알러지성 비염을 앓고 있는 환자에게 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물을 투여함을 포함하는, 알러지성 비염을 앓고 있는 환자의 치료 방법.
  43. 알러지성 피부염을 앓고 있는 환자에게 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물을 투여함을 포함하는, 알러지성 피부염을 앓고 있는 환자의 치료 방법.
  44. 알러지성 결막염을 앓고 있는 환자에게 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물을 투여함을 포함하는, 알러지성 결막염을 앓고 있는 환자의 치료 방법.
  45. 만성 폐쇄성 폐 질환을 앓고 있는 환자에게 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물을 투여함을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환을 앓고 있는 환자의 치료 방법.
  46. 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 에스테르 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물, 및 항히스타민제, 루코트리엔 길항물질, 베타 항진제, PDE4 억제제, TP 길항물질 및 CrTh2 길항물질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 포함하는 약제학적 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 항히스타민제가 펙소페나딘, 로라타딘 또는 시티리진이며, 루코트리엔 길항물질이 몬텔루카스트 또는 자피룰라스트이며, 베타 항진제가 알부테롤, 살부테롤 또는 테르부탈린이며, PDE4 억제제가 로플루밀라스트 또는 칠로밀라스트이며, TP 길항물질이 라마트로브란이며, CrTh2 길항물질이 라마트로브란인 약제학적 조성물.
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