JP5249939B2 - Ｍａｐｋ／ｅｒｋキナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

発明の属する技術分野
本発明は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼ１（Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 1）（ＭＡＰＫＫ１、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ１、及びＭＥＫ１としても知られる）及び分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼ２（Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 2）（ＭＡＰＫＫ２、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ２、及びＭＥＫ２としても知られる）等の分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Mitogen-Activated Protein Kinases）（ＭＥＫおよびＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼとしても知られる）を阻害するのに使用され得る化合物、並びに当該化合物を含む組成物、キット及び製品に関する。本発明は、またＭＥＫ及び／又はＥＲＫ活性を阻害する方法、並びに本発明に係る化合物を使用する治療方法に関する。さらに本発明は、本発明の化合物を製造する方法、及び当該方法に有用な中間体に関する。
発明の背景
分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路は、細胞の成長、分化、ストレス応答等に関連している（J. Biol. Chem. (1993) 268, 14553-14556）。現在までに、４つの並行したＭＡＰＫ経路が確認されている。すなわち、ERK1/ERK2, JNK, p38 及びERK5である。これらの経路は、その中でＭＡＰＫＫＫがＭＡＰＫＫをリン酸化し、活性化し、そして、ＭＡＰＫＫがＭＡＰＫをリン酸化し、活性化する直線的なキナーゼカスケードである。現在までに、７つのＭＡＰＫＫ同族体（MEK1, MEK2, MKK3, MKK4/SEK, MEK5, MKK6, 及びMKK7）、および４つのＭＡＰＫファミリー（ERK1/2, JNK, p38, 及び ERK5）が確認されている。これらの経路の活性化により、リン酸化を通して多くの基質の活性が制御されている。これらの基質としては、TCF, c-myc, ATF2 及び AP-1 成分、fos 及び Junのような転写因子、細胞表面成分であるEGF-R、PHAS-I, p90rsk, cPLA2 及び c-Raf-1を含む細胞質ゾル成分、並びにtau 及び MAP2のような細胞骨格成分が含まれる。ＭＡＰＫシグナル伝達カスケードは、増殖、分化、アポトーシス、及びストレス応答を含む細胞プロセスの調節に関わっている。
公知のＭＡＰＫシグナル伝達経路の中で、RAF-MEK-ERK 経路は、成長因子、並びに、腫瘍の成長、進行、及び転移を促進させるＲａｓ及びＲａｆ変異体表現型等の腫瘍形成因子からの増殖及び抗アポトーシスシグナル伝達を媒介する。多重成長因子受容体からの成長促進シグナルの伝達を媒介するその中心的役割のおかげで、RAF-MEK-ERK 経路は、潜在的に広範な治療上の適用、例えば、癌および絶頂期の癌の過度な増殖性障害、免疫調節、及び炎症における適用、を有する分子標的を提供している。
ＭＥＫは、そのＭＡＰＫ基質であるＥＲＫ１及びＥＲＫ２のリン酸化を触媒するRAF-MEK-ERK 経路の戦略的下流の位置を占める（Andersonら、「MAPキナーゼ活性化のための２つの別個のリン酸化経路からのシグナル統合のための必要条件」、Nature 1990, v.343, pp. 651-653. ）。ＥＲＫ経路において、ＭＡＰＫＫはＭＥＫ（MAP キナーゼ ERK キナーゼ）に対応し、ＭＡＰＫはERK (細胞外調節されたキナーゼ)に対応している。 ＥＲＫ１及びＥＲＫ２以外にＭＥＫに対する基質は確認されていない（Segerら、「表皮成長因子により刺激されたＡ４３１細胞からの分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼアクチベータの精製と同定」、 J. Biol. Chem., 1992, v. 267, pp. 14373-14381. ）。二重特異性を有するキナーゼとして作用する特有の能力に加えて、この堅固な選択性は、ＭＡＰＫ経路へのシグナルの統合におけるＭＥＫの中心的役割と一致している。ＭＥＫはまた、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化が２つのタンパク質間における事前の強い相互作用を必要とし得ることを示唆していることから、ＭＡＰキナーゼのリン酸化に先立ってＭＡＰキナーゼに強く結合していることが分かる。この必要条件及びＭＥＫの異常な特異性の両方は、選択的なＭＥＫ阻害剤、すなわち、該阻害剤は、おそらくＡＴＰ結合部位の通常の遮断によるより、むしろアロステリックメカニズムにより機能している、が見出され得ることは、他のタンパク質キナーゼに対するその作用メカニズムにおいて十分な差異があり得ることを、示唆している。
ＭＡＰＫの構成的作用は、結腸、肺、乳房、膵臓、卵巣、及び腎臓由来の細胞株を含む原発性の腫瘍細胞株の＞３０％において報告されている（Hoshino ら、「ヒトの腫瘍における41-/43-kDa の分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼシグナリング経路の構成的活性化」、Oncogene, 1999, v. 18, pp.813-822）。 正常な隣接組織と比較して腫瘍組織において、より高濃度の活性なMAPK/ERK (pMAPK/pERK)が検出されている（Sivaraman ら、「ヒト乳癌における分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼの過剰発現」、 J. Clin. Invest., 1997, v. 99, pp. 1478-1483）。
ヒトの疾患を治療するための新規な治療剤を発見することが引き続き求められている。MAPK/ERK キナーゼ（特に、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２に限定されないが）は、癌性過剰増殖性傷害（例えば、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、胸、頭、首、腎臓部、腎臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、前立腺、結腸、類表皮、食道、睾丸、婦人科医学又は甲状腺癌）；非癌の過剰増殖性障害(例えば皮膚(例えば乾癬)、再狭窄および良性の前立腺肥大症(BPH)の良性の過形成）；膵臓炎；腎臓病；苦痛；未分化胚芽細胞の注入を防ぐこと；脈管形成あるいは血管形成に関連する疾患(例えば腫瘍血管形成、関節リウマチのような急性・慢性の炎症性の疾病、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹および硬皮症のような皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、早熟の網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、そして、卵巣、胸、肺、膵臓、前立腺、結腸と類表皮癌)；喘息；好中球化学走性；敗血症性ショック；免疫抑制が重要であるＴ細胞が媒介する疾患（例えば移植臓器拒絶、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、及び慢性関節リウマチの予防）；好中球の流入が組織破壊を引き起こす状況（例えば心筋梗塞と脳卒中中の再潅流傷害および炎症性の関節炎）；アテローム性動脈硬化症；成長因子カクテルに応答するケラチノサイトの阻害；及び他の疾患におけるその重要な役割により、新規な治療剤を発見するための特に魅力的な標的となっている。
発明の要旨
本発明は、MAPK/ERKキナーゼを阻害する活性を有する化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む、組成物、製品及びキット、並びにＭＥＫを阻害する方法及び本発明の化合物を使用する治療方法を提供する。さらに、本発明は、当該発明の化合物を製造する方法及び当該方法において有用な中間体に関する。
一実施態様では、本発明に係るＭＥＫ阻害剤を活性成分として含む医薬組成物が提供される。本発明に係る医薬組成物は、0.001%-100%の１種以上の本発明の阻害剤を含んでいてもよい。これらの医薬組成物は、例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経口腔、鼻内、リポソーム、経吸入、膣、眼内、経局所送達（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、又は髄腔内を含む多種多様な経路により、投与又は同時投与されうる。該組成物はまた、徐放剤形で投与又は同時投与されうる。
本発明はまた、ＭＥＫと関連する疾患状態を治療するためのキット及び他の製品に関する。
一実施態様では、少なくとも１種の本発明のＭＥＫ阻害剤を含む組成物を説明書とともに含むキットが提供される。該説明書は、該組成物を投与すべき疾患状態、保管情報、投与量情報及び／又は該組成物を投与する方法に関する指示を示しうる。該キットはまた、包装材料を含みうる。該包装材料は、該組成物を収容するための容器を含みうる。該キットはまた、該組成物の投与用の注射器などの追加の構成要素を含んでいてもよい。該キットは単回又は反復投与形態の該組成物を含みうる。
別の実施態様では、少なくとも１種の本発明のＭＥＫ阻害剤を含む組成物を包装材料とともに含む製品が提供される。該包装材料は、該組成物を収容するための容器を含みうる。該容器は、該組成物を投与すべき疾患状態、保管情報、投与量情報及び／又は該組成物を投与する方法に関する指示を示すラベルを含んでいてもよい。該キットはまた、該組成物の投与用の注射器などの追加の構成要素を含んでいてもよい。該キットは、単回又は反復投与形態の該化合物を含みうる。
本発明に係る化合物、組成物及びキットを調製するための方法もまた提供される。例えば、本発明に係る化合物を合成するためのいくつかの合成スキームが本明細書中に提供される。
本発明に係る化合物、組成物、キット及び製品を使用するための方法もまた提供される。
一実施態様において、該化合物、組成物、キット及び製品は、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫの活性を阻害するために使用される。特に、該化合物、組成物、キット及び製品は、ＭＥＫ１の活性を阻害するために使用され得る。また、該化合物、組成物、キット及び製品は、ＭＥＫ２の活性を阻害するために使用され得る。さらに、該化合物、組成物、キット及び製品は、ＥＲＫ１の活性を阻害するために使用され得る。また、該化合物、組成物、キット及び製品は、ＥＲＫ２の活性を阻害するために使用され得る。
別の実施態様において、該化合物、組成物、キット及び製品は、疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をＭＥＫ及び／又はＥＲＫが有する疾患状態を治療するために使用される。
別の実施態様において、本発明に係る化合物が対象に投与される。ここで、対象の体内でＭＥＫ活性及び／又はＥＲＫ活性は変化し、好ましくは減少する。
別の実施態様において、本発明に係る化合物のプロドラッグが対象に投与される。該プロドラッグは、インビボで当該化合物に変換され、そこでＭＥＫ及び／又はＥＲＫを阻害する。
別の実施態様において、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫにより媒介することが公知であるか、又はＭＥＫ阻害剤により治療されることが公知である患者の状態を治療する方法が提供される。
別の実施態様において、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫにより媒介されることが公知であるか、又はＭＥＫ阻害剤により治療されることが公知である疾患状態の治療において使用するための医薬を製造するために、本発明に係る化合物を使用する方法が提供される。
上記実施態様のすべてに関して、イオン化又は溶媒和された形態の医薬を投与することは当該分野で周知であるので、当該化合物の医薬上許容されるイオン化形態（例えば、塩）及び溶媒和物（例えば、水和物）のすべてを、そのようなイオン化形態及び溶媒和物が明記されているかどうかに関わらず、本発明が包含することが意図されることに留意する。特定の立体化学が明記されていない場合、化合物の列挙は、該化合物が別々の異性体又は異性体の混合物として存在しているかどうかに関わらず、すべての可能な立体異性体（例えば、キラル中心の数に依存して、エナンチオマー又はジアステレオマー）を包含することが意図されることにも留意する。さらに、他に明記されていない限り、化合物の列挙は、すべての可能な共鳴形態及び互変異性体を包含することが意図される。特許請求の範囲に関して、「式を含む化合物」との用語は、特定の請求項において他に明記されない限り、該化合物、並びに、すべての医薬上許容されるイオン化形態及び溶媒和物、すべての可能な立体異性体、並びに、すべての可能な共鳴形態及び互変異性体を包含することが意図される。
さらに、インビボで改変され本発明に係る化合物になるプロドラッグも投与され得ることに留意する。本発明の化合物を使用する様々な方法は、プロドラッグ送達が明記されているかどうかに関わらず、本発明に係る化合物にインビボで変換されるプロドラッグの投与を包含することが意図される。本発明の特定の化合物は、ＭＥＫを阻害する前にインビボで改変されうるので、それ自体が別の化合物のプロドラッグでありうることにも留意する。そのような別の化合物のプロドラッグは、それ自体独立して、ＭＥＫ阻害活性及び／又はＥＲＫ阻害活性を持っていてもよいし、持っていなくてもよい。
図１は、本願に関連する配列番号１−６を示す。 図１は、本願に関連する配列番号１−６を示す。 図１は、本願に関連する配列番号１−６を示す。 図１は、本願に関連する配列番号１−６を示す。 図１は、本願に関連する配列番号１−６を示す。 図１は、本願に関連する配列番号１−６を示す。 図１は、本願に関連する配列番号１−６を示す。 図１は、本願に関連する配列番号１−６を示す。 図１は、本願に関連する配列番号１−６を示す。 図１は、本願に関連する配列番号１−６を示す。 図１は、本願に関連する配列番号１−６を示す。
定義
他で記載されない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本願の目的のために、以下の意味を有する。
明細書及び添付された特許請求の範囲で使用されるように、単数形である「a」、「an」及び「the」は、他に明確な指図がない限り、複数の対象物を包含することに留意する。さらに、標準的な化学用語の定義は、Carey と SundbergのAdvanced Organic Chemistry 4th Ed.Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New Yorkを含む参考資料に見出されうる。また、他で記載されない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学に関する当業者における慣用方法が採用される。
「脂環式」は、非芳香環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は、飽和であってもよいし、１個、２個又はそれ以上の二重又は三重結合で部分的に不飽和であってもよい。脂環式部分はまた、任意に、窒素、酸素及びイオウなどのヘテロ原子を含んでいてもよい。窒素原子は、任意に、四級化又は酸化されていてもよく、イオウ原子は、任意に酸化されていてもよい。脂環式部分の例としては、（Ｃ３−８）環を有する部分、例えば、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン、及びシクロオクタジエンが挙げられるが、これらに限定されない。
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状の配列によって特徴付けられる部分を意味し、飽和であっても、１個、２個又はそれ以上の二重結合又は三重結合で部分的に不飽和であってもよい。
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合（-CR=CR'- 又は -CR=CR'R''（式中、R, R' 及びR'' は、それぞれ独立して水素又はさらなる置換基を示す。））を含む直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。特定の態様において、「アルケニル」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C2-20)アルケニル、(C2-15)アルケニル、(C2-10)アルケニル、(C2-5)アルケニル 又は (C2-3)アルケニルでありうる。また、「アルケニル」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C2)アルケニル、(C3)アルケニル又は (C4)アルケニルでありうる。
「アルケニレン」は、１個又はそれ以上の炭素−炭素二重結合（-CR=CR'-（式中、R及びR'は、それぞれ独立して水素又はさらなる置換基を示す。））を含む直鎖又は分枝鎖の２価の炭素鎖を意味する。アルケニレンの例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイルなどが挙げられる。特定の態様において、「アルケニレン」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C2-20)アルケニレン、(C2-15)アルケニレン、(C2-10)アルケニレン、(C2-5)アルケニレン 又は (C2-3)アルケニレンでありうる。また、「アルケニレン」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C2)アルケニレン、(C3)アルケニレン又は (C4)アルケニレンでありうる。
「アルコキシ」は、さらなるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は、任意に置換されうる。
単独で示される「アルキル」は、炭素原子鎖を有する直鎖又は分枝鎖で飽和又は不飽和の脂肪族基を意味し、１個又はそれ以上の炭素原子が酸素原子（「オキサアルキル」を参照）、カルボニル基（「オキソアルキル」を参照）、イオウ（「チオアルキル」を参照）、及び／又は窒素（「アザアルキル」を参照）で任意に置換されていてもよい。Ｘ及びＹが鎖中の炭素原子数を示す（ＣＸ）アルキル及び（ＣＸ−Ｙ）アルキルが典型的に使用される。例えば、（C1-6）アルキルとしては、１〜６個の炭素の鎖を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなど）が挙げられる。別の基とともに表されるアルキル（例えば、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルなど）は、示された原子数を有する直鎖又は分枝鎖で飽和又は不飽和の脂肪族の二価の基を意味するか、原子が示されていない場合には、結合を意味する（例えば、（C6-10）アリール（C1-3）アルキルとしては、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチルなどが挙げられる。）。特定の態様において、「アルキル」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C1-20)アルキル、(C1-15)アルキル、(C1-10)アルキル、(C1-5)アルキル 又は (C1-3)アルキルでありうる。また、「アルキル」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C1)アルキル、(C2)アルキル又は (C3)アルキルでありうる。
「アルキレン」は、他に示されない限り、直鎖又は分枝鎖で、飽和又は不飽和の脂肪族の二価の基を意味する。Ｘ及びＹが鎖中の炭素原子数を示す（ＣＸ）アルキレン及び（ＣＸ−Ｙ）アルキレンが典型的に使用される。例えば、（C1-6）アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−） ２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。特定の態様において、「アルキレン」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C1-20)アルキレン、(C1-15)アルキレン、(C1-10)アルキレン、(C1-5)アルキレン 又は (C1-3)アルキレンでありうる。また、「アルキレン」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C1)アルキレン、 (C2)アルキレン又は (C3)アルキレンでありうる。
「アルキリデン」は、二重結合により親分子に結合した、直鎖又は分枝鎖で、飽和又は不飽和の脂肪族基を意味する。Ｘ及びＹが鎖中の炭素原子数を示す（ＣＸ）アルキリデン及び（ＣＸ−Ｙ）アルキリデンが典型的に使用される。例えば、（C1-6）アルキリデンとしては、メチレン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。特定の態様において、「アルキリデン」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C1-20)アルキリデン、(C1-15)アルキリデン、(C1-10)アルキリデン、(C1-5)アルキリデン又は (C1-3)アルキリデンでありうる。また、「アルキリデン」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C1)アルキリデン、(C2)アルキリデン又は (C3)アルキリデンでありうる。
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（-C≡C- 又は-C≡CR（式中、Rは、水素又はさらなる置換基を示す。））を含む直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。特定の態様において、「アルキニル」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C2-20)アルキニル、(C2-15)アルキニル、(C2-10)アルキニル、(C2-5)アルキニル又は(C2-3)アルキニルでありうる。また、「アルキニル」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C2)アルキニル、 (C3)アルキニル又は (C4)アルキニルでありうる。
「アルキニレン」は、１個又はそれ以上の炭素−炭素三重結合（-CR≡CR'-（式中、R及びR' は、それぞれ独立して水素又はさらなる置換基を示す。））を含む直鎖又は分枝鎖の２価の炭素鎖を意味する。アルキニレンの例としては、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイルなどが挙げられる。特定の態様において、「アルキニレン」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C2-20)アルキニレン、(C2-15)アルキニレン、(C2-10)アルキニレン、(C2-5)アルキニレン 又は (C2-3)アルキニレンでありうる。また、「アルキニレン」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C2)アルキニレン、(C3)アルキニレン又は (C4)アルキニレンでありうる。
「アミド」は、基-C(=O)-NR-、-C(=O)-NRR′、-NR-C(=O)- 及び／又は -NR-C(=O)R′（式中、R及びR' は、それぞれ独立して水素又はさらなる置換基を示す。）を意味する。
「アミノ」は、例えば、水素又は炭素原子が窒素に結合した、２個のさらなる置換基を有する窒素部分を意味する。例えば、代表的なアミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（（Ｃ１−１０）−アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−１０）−アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２などが挙げられる。２個の置換基は、窒素と一緒になって環を形成してもよい。他で示されない限り、アミノ部分を含む本発明の化合物は、その保護された誘導体を含みうる。アミノ部分の適切な保護基としては、アセチル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
「動物」としては、ヒト、非ヒト哺乳類（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）及び非哺乳類（例えば、トリなど）が挙げられる。
「芳香族」は、構成原子が不飽和の環系を形成し、環系中のすべての原子がｓｐ２混成であり、π電子の総数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香環は、環原子が炭素原子のみであるか、又は、炭素と非炭素原子を含みうる（「ヘテロアリール」を参照）ようなものでありうる。
「アリール」は、各環が芳香族であるか、又は、１個以上の環と縮合している場合には、芳香族環集合を形成している単環式又は多環式環集合を意味する。１個以上の環原子が炭素ではない場合（例えば、Ｎ、Ｓ）、アリールはヘテロアリールである。Ｘ及びＹが環中の炭素原子数を示す（ＣＸ）アリール及び（ＣＸ−Ｙ）アリールが典型的に使用される。特定の態様において、「アリール」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C3-14)アリール、(C3-10)アリール、(C3-7)アリール、(C8-10)アリール又は (C5-7)アリールでありうる。また、「アリール」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C5)アリール、(C6)アリール、(C7)アリール、(C8)アリール、(C9)アリール又は (C10)アリールでありうる。
「アザアルキル」は、アルキル鎖を形成する１個以上の炭素原子が置換又は非置換の窒素原子（-NR-又は-NRR'（式中、R及びR'は、それぞれ独立して、水素又はさらなる置換基を示す。））で置換されている以外は、上で定義したようなアルキルを意味する。例えば、（C1-10)アザアルキルは、1〜10個の炭素間に配置された１個以上の窒素原子を含む鎖のことをいう。
「ビシクロアルキル」は、飽和又は部分的に不飽和の縮合、スピロ又は架橋二環式環集合を意味する。特定の態様において、「ビシクロアルキル」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C4-15)ビシクロアルキル、(C4-10)ビシクロアルキル、(C6-10)ビシクロアルキル又は (C8-10)ビシクロアルキルでありうる。また、「ビシクロアルキル」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C8)ビシクロアルキル、(C9)ビシクロアルキル又は (C10)ビシクロアルキルでありうる。
「ビシクロアリール」は、集合を構成する環の少なくとも１個が芳香族である、縮合、スピロ、又は架橋二環式環集合を意味する。Ｘ及びＹが二環式環集合中の炭素原子及び環に直接結合した炭素原子の数を示す（ＣＸ）ビシクロアリール及び（ＣＸ−Ｙ）ビシクロアリールが典型的に使用される。特定の態様において、「ビシクロアリール」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C4-15)ビシクロアリール、 (C4-10)ビシクロアリール、(C6-10)ビシクロアリール又は (C8-10)ビシクロアリールでありうる。また、「ビシクロアリール」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C8)ビシクロアリール、(C9)ビシクロアリール又は (C10)ビシクロアリールでありうる。
本明細書中で使用されるとき、「架橋環」及び「架橋された環」は、別の環に結合して二環式又は多環式構造を持つ化合物を形成しており、両方の環に共通している２個の環原子が互いに直接的には結合していない環のことをいう。架橋環を持つ一般的な化合物の非排他的な例としては、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが挙げられる。二環式系の一方又は両方の環がヘテロ原子を含んでいてもよい。
「カルバモイル」は、基-OC(O)NRR'（式中、R及びR'は、それぞれ独立して、水素又はさらなる置換基を示す。）を意味する。
「炭素環」は、炭素原子からなる環を意味する。
「カルボニル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−及び／又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Rは、水素又はさらなる置換基を示す。）を意味する。カルボニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、酸、酸ハライド、アルデヒド、アミド、エステル、及びケトンを含む異なるカルボニル基を形成してもよいことに留意する。
「カルボキシ」は、基-C(=O)-O- 及び／又は -C(=O)-OR（式中、Ｒは、水素又はさらなる置換基を示す。）を意味する。カルボキシ部分を含む本発明の化合物は、その保護された誘導体（すなわち、そこで、酸素が保護基で置換されている）を含んでいてもよいことが留意される。カルボキシ部分の適切な保護基としては、ベンジル、tert−ブチルなどが挙げられる。
「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和又は部分的に不飽和で、単環式、二環式又は多環式環集合を意味する。Ｘ及びＹが環集合中の炭素原子数を示す（ＣＸ）シクロアルキル及び（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキルが典型的に使用される。例えば、（C3-10）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルなどが挙げられる。特定の態様において、「シクロアルキル」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C3-14)シクロアルキル、(C3-10)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C8-10) シクロアルキル又は (C5-7)シクロアルキルでありうる。また、「シクロアルキル」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C5)シクロアルキル、(C6)シクロアルキル、(C7)シクロアルキル、(C8)シクロアルキル、(C9)シクロアルキル又は (C10)シクロアルキルでありうる。
「シクロアルキレン」は、二価の飽和又は部分的に不飽和の単環式、二環式又は多環式環集合を意味する。Ｘ及びＹが環集合中の炭素原子数を示す（ＣＸ）シクロアルキレン及び（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキレンが典型的に使用される。特定の態様において、「シクロアルキレン」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C3-14)シクロアルキレン、 (C3-10)シクロアルキレン、(C3-7)シクロアルキレン、(C8-10)シクロアルキレン又は (C5-7)シクロアルキレンでありうる。また、「シクロアルキレン」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、(C5) シクロアルキレン、(C6)シクロアルキレン、(C7)シクロアルキレン、(C8)シクロアルキレン、(C9)シクロアルキレン又は (C10)シクロアルキレンでありうる。
「疾患」は、具体的には、動物又はその一部の任意の健康的でない状態を含み、その動物に適用された医学的又は獣医学的療法によって引き起こされうるか又は医学的又は獣医学的療法から生じうる健康的でない状態（すなわち、そのような療法の「副作用」）を含む。
本明細書中で使用されるとき、「縮合環」は、別の環に結合して、両方の環に共通している環原子がお互いに直接結合している二環式構造を持つ化合物を形成する環のことをいう。一般的な縮合環の非排他的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリンなどが挙げられる。縮合環系を持つ化合物は、飽和、部分的に飽和の、炭素環、複素環、芳香族、複素芳香族などでありうる。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
「ヘテロアルキル」は、本願において定義したようなアルキルを意味するが、但し、アルキル鎖中の１個以上の原子がヘテロ原子である。特定の態様において、「ヘテロアルキル」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、ヘテロ(C1-20)アルキル、ヘテロ(C1-15)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-5) アルキル、ヘテロ(C1-3)アルキル又は ヘテロ(C1-2)アルキルでありうる。また、「ヘテロアルキル」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、ヘテロ(C1) アルキル、ヘテロ(C2)アルキル又はヘテロ(C3)アルキルでありうる。
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、単環式、二環式又は多環式の芳香族基を意味する。単環式のヘテロアリール基としては、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である５個又は６個の環原子を持つ環状芳香族基が挙げられるが、これらに限定されない。窒素原子は、任意に四級化されてもよく、イオウ原子は、任意に酸化されてもよい。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール及びテトラゾールに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」としてはまた、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、及び別の単環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環からなる群から独立して選択される１個又は２個の環にヘテロアリール環が縮合している二環式又は三環式の環が挙げられるが、これらに限定されない。これらの二環式又は三環式ヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンズオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドール及び２（１Ｈ）−ピリジノンに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。二環式又は三環式ヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自身、又は、それが縮合しているアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキル基のいずれかを介して親分子に結合することができる。本発明のヘテロアリール基は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。特定の態様において、「ヘテロアリール」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、ヘテロ(C1-13)アリール、ヘテロ(C2-13)アリール、ヘテロ(C2-6)アリール、ヘテロ(C3-9)アリール又はヘテロ(C5-9)アリールでありうる。また、「ヘテロアリール」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、ヘテロ(C3)アリール、ヘテロ(C4)アリール、ヘテロ(C5)アリール、ヘテロ(C6)アリール、ヘテロ(C7)アリール、ヘテロ(C8)アリール又はヘテロ(C9)アリールでありうる。
「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子のことをいう。ヘテロ原子の特定の例としては、窒素、酸素、及びイオウが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロ原子部分」としては、それにより部分が結合される原子が炭素ではない部分が挙げられる。ヘテロ原子部分の例としては、、−ＮＲ−、-N+(O-)=、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒは水素又はさらなる置換基である。）が挙げられる。
「ヘテロビシクロアルキル」は、本願で定義したようなビシクロアルキルを意味するが、但し、環内の１個以上の原子がヘテロ原子である。例えば、本願で使用されるヘテロ（Ｃ９−１２）ビシクロアルキルとしては、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様において、「ヘテロビシクロアルキル」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、ヘテロ(C1-14)ビシクロアルキル、ヘテロ(C4-14)ビシクロアルキル、ヘテロ(C4-9)ビシクロアルキル又はヘテロ(C5-9) ビシクロアルキルでありうる。また、「ヘテロビシクロアルキル」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、ヘテロ(C5)ビシクロアルキル、ヘテロ(C6)ビシクロアルキル、ヘテロ(C7)ビシクロアルキル、ヘテロ(C8)ビシクロアルキル又はヘテロ(C9)ビシクロアルキルでありうる。
「ヘテロビシクロアリール」は、本願で定義したようなビシクロアリールを意味するが、但し、環内の１個以上の原子はヘテロ原子である。例えば、本願において使用されるヘテロ（C4-12）ビシクロアリールとしては、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様において、「ヘテロビシクロアリール」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、ヘテロ(C1-14) ビシクロアリール、ヘテロ(C4-14)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-9)ビシクロアリール又はヘテロ(C5-9)ビシクロアリールでありうる。また、「ヘテロビシクロアリール」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、ヘテロ(C5)ビシクロアリール、ヘテロ(C6)ビシクロアリール、ヘテロ(C7)ビシクロアリール、ヘテロ(C8)ビシクロアリール又はヘテロ(C9)ビシクロアリールでありうる。
「ヘテロシクロアルキル」は、本願において定義したようなシクロアルキルを意味するが、但し、環を形成する１個以上の原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキルの非排他的な例としては、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、パーヒドロピロリジニル（perhydropyrrolizinyl）、１，４−ジアザパーヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニルなどが挙げられる。特定の態様において、「ヘテロシクロアルキル」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、ヘテロ(C1-13)シクロアルキル、ヘテロ(C1-9)シクロアルキル、ヘテロ(C1-6)シクロアルキル、ヘテロ(C5-9)シクロアルキル又はヘテロ(C2-6)シクロアルキルでありうる。また、「ヘテロシクロアルキル」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、ヘテロ(C2)シクロアルキル、ヘテロ(C3)シクロアルキル、ヘテロ(C4)シクロアルキル、ヘテロ(C5)シクロアルキル、ヘテロ(C6)シクロアルキル、ヘテロ(C7)シクロアルキル、ヘテロ(C8)シクロアルキル又はヘテロ(C9)シクロアルキルでありうる。
「ヘテロシクロアルキレン」は、本願で定義したようなシクロアルキレンを意味するが、但し、環のメンバーの１個以上の炭素原子がヘテロ原子と入れ替わっている。特定の態様において、「ヘテロシクロアルキレン」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、ヘテロ(C1-13)シクロアルキレン、ヘテロ(C1-9)シクロアルキレン、ヘテロ(C1-6)シクロアルキレン、ヘテロ(C5-9)シクロアルキレン又はヘテロ(C2-6)シクロアルキレンでありうる。また、「ヘテロシクロアルキレン」は、単独であるか、又は他の基を伴って表され、ヘテロ(C2)シクロアルキレン、ヘテロ(C3)シクロアルキレン、ヘテロ(C4)シクロアルキレン、ヘテロ(C5)シクロアルキレン、ヘテロ(C6)シクロアルキレン、ヘテロ(C7)シクロアルキレン、ヘテロ(C8) シクロアルキレン又はヘテロ(C9)シクロアルキレンでありうる。
「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを意味する。
「IC50」は、標的酵素の５０％阻害を引き起こす阻害剤のモル濃度を意味する。
「イミノ」は、基-CR(=NR') 及び／又は-C(=NR')-（式中、Ｒ及びR'は、それぞれ独立して、水素又はさらなる置換基を示す。）を意味する。
「異性体」は、同一の分子式を持つが、それらの原子の結合の性質又は配列あるいはそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」又は時に「光学異性体」と呼ばれる。４個の非同一の置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。１個のキラル中心を持つ化合物は、反対のキラリティーの２個のエナンチオマー形態を持つ。２個のエナンチオマー形態の混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。１個よりも多いキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個のエナンチオマー対（ここで、ｎはキラル中心の数である。）を有する。１個よりも多いキラル中心を持つ化合物は、個々のジアステレオマーとして又はジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）として存在しうる。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置により特徴付けられうる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間配置のことをいう。エナンチオマーは、そのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ、Cahn、Ingold及びPrelogのＲ−及びＳ−順位法則により記載される。立体化学命名法についての慣習、立体化学の決定方法及び立体異性体の分離は、当該分野で周知である（例えば、Advanced Organic Chemistry, 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992を参照）。
「脱離基」は、有機合成化学において、それと慣習的に関連する意味を持つ基、すなわち、反応（例えば、アルキル化）条件下において、置換可能な原子又は基、を意味する。脱離基の例としては、ハロ（例えば、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，及びＩ）、アルキル（例えば、メチル及びエチル）、並びにスルホニルオキシ（例えば、メシロキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、及びトシロキシ）、チオメチル、チエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、テトラハロホスホキシ、ベンジルオキシ、イソプロピロキシ、アシロキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「X原子分離を提供する部分」、および2つの他の部分間の「X原子分離を提供する連結基」は、直接2つの他の部分を結合する原子鎖が長さにおいてX原子であることを意味する。Ｘが範囲（例えば、X1-X2）として記載される場合、原子鎖は長さにおいて、少なくともＸ１であり、Ｘ２原子以下である。原子鎖は、例えば、炭素、窒素、イオウ及び酸素原子を含む原子の組み合わせから形成されうる。さらに、それぞれの原子は、任意に原子価の許す範囲で１以上の置換基に結合し得る。また、原子鎖は環の部分を形成し得る。従って、一実施態様において、2つの他の部分（R 及び R'）間のX原子分離を提供する部分は、R-(L)X-R'（式中、それぞれのＬは、独立してCR''R'''、NR''''、O、S、CO、CS、C=NR'''''、SO、SO2,などからなる群から選択され、式中、R''、R'''、R'''' 及び R'''''の任意の２以上の基は、一緒になって、置換又は非置換の環を形成し得る）により表され得る。
「ニトロ」は、基−ＮＯ２を意味する。
「オキサアルキル」は、アルキル鎖を形成する１個以上の炭素原子が酸素原子（−Ｏ−又は-OR、ここで、Ｒは、水素又はさらなる置換基を示す。）に入れ替わる以外は、上で定義したようなアルキルを意味する。例えば、オキサ（C1-10）アルキルとは、1〜10個の炭素間に１個以上の酸素原子を含む鎖のことをいう。
「オキソアルキル」は、アルキル鎖を形成する１個以上の炭素原子がカルボニル基（-C(=O)-又は -C(=O)-R、式中Ｒは、水素又はさらなる置換基を示す。）で置換される以外は、上で定義したようなアルキルを意味する。カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸又は酸ハライドでありうる。例えば、オキソ（C1-10）アルキルとは、1〜10個の炭素原子間に１個以上のカルボニル基を含む鎖のことをいう。
「オキシ」は、基-O- 又は -OR（式中、Ｒは、水素又はさらなる置換基を示す。）を意味する。従って、オキシ基は、様々な置換基でさらに置換されて、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はカルボニルオキシを含む異なるオキシ基を形成し得ることに留意する。
「医薬上許容される」は、概して安全で非毒性で、生物学的だけでなくその他にも望ましい医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、獣医学的用途及びヒトの医薬用途のために許容されることを含む。
「医薬上許容される塩」は、上で定義されたように医薬上許容され、所望の薬理学的活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。そのような塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）；又は有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）で形成された酸付加塩が挙げられる。
医薬上許容される塩としてはまた、存在する酸性プロトンが無機又は有機の塩基と反応しうる場合に形成されうる塩基付加塩も挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどが挙げられる。
「多環式環」は、二環式環及び多重環式環を包含する。多環式環を構成する個々の環は、縮合環、スピロ環、又は架橋環でありうる。
「プロドラッグ」は、インビボで本発明に係る阻害剤へと代謝的に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグ自身は、与えられた標的タンパク質に対して活性を有していてもよいし、有していなくてもよい。例えば、水酸基を含む化合物は、インビボでの加水分解によりヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与されうる。ヒドロキシ化合物へとインビボで変換されうる適切なエステルとしては、アセテート、シトレート、ラクテート、ホスフェート、タートレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイルタートレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、キネート、アミノ酸のエステルなどが挙げられる。同様に、アミン基を含む化合物は、インビボでの加水分解によりアミン化合物に変換されるアミドとして投与されうる。
「保護された誘導体」は、反応性部位（単数又は複数）が保護基でブロックされている阻害剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、阻害剤の調製に有用であるか、又は、それ自体で、阻害剤として活性でありうる。適切な保護基の包括的なリストは、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999中に見出すことができる。
「環」及び「環集合」は、炭素環系又は複素環系を意味し、芳香族及び非芳香族系を含む。該系は、単環式、二環式、又は多環式でありうる。さらに、二環式及び多環式系において、多環式環を構成する個別の環は、縮合環、スピロ環、又は架橋環でありうる。
「対象」及び「患者」には、ヒト、非ヒト哺乳類（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）及び非哺乳類（例えば、トリなど）が含まれる。
「インビボで水素に変換されうる置換基」は、加水分解及び水素化分解を含むが、それらに限定されない酵素学的又は化学的手段により、水素原子に変換されうる任意の基を意味する。 該基の例としては、アシル基、オキシカルボニル基を持つ基、アミノ酸残基、ペプチド残基、o-ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロ−ピラニル、ジフェニルホスフィニルなどの加水分解されうる基が挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルなどが挙げられる。オキシカルボニル基を持つ基の例としては、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル[(CH3)3C-OCO-]、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、β-(p-トルエンスルホニル)エトキシカルボニルなどが挙げられる。適切なアミノ酸残基の例としては、アミノ酸残基それ自体及び保護基で保護されたアミノ酸残基が含まれる。適切なアミノ酸残基としては、Gly (グリシン), Ala (アラニン; CH3CH(NH2)CO-), Arg (アルギニン), Asn (アスパラギン), Asp (アスパラギン酸), Cys (システイン), Glu (グルタミン酸), His (ヒスチジン), Ile (イソロイシン), Leu (ロイシン; (CH3)2CHCH2CH(NH2)CO-), Lys (リシン), Met (メチオニン), Phe (フェニルアラニン), Pro (プロリン), Ser (セリン), Thr (トレオニン), Trp (トリプトファン), Tyr (チロシン), Val (バリン), Nva (ノルバリン), Hse (ホモセリン), 4-Hyp (4-ヒドロキシプロリン), 5-Hyl (5-ヒドロキシリシン), Orn (オルニチン) 及び β-Alaの残基が含まれるが、これらに限定されない。適切な保護基の例としては、アシル基（例えば、ホルミル及びアセチルなど）、アリールメチルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど）、ｔ−ブトキシカルボニル基[(CH3)3C-OCO-]などを含むペプチド合成において典型的に採用される基が挙げられる。適切なペプチド残基には、前述のアミノ酸残基を２から５個及び任意に２から３個含むペプチド残基が含まれる。そのようなペプチド残基の例としては、Ala-Ala [CH3CH(NH2)CO-NHCH(CH3)CO-]、 Gly-Phe、Nva-Nva、Ala-Phe、Gly-Gly、Gly-Gly-Gly、Ala-Met、Met-Met、Leu-Met 及び Ala-Leu が挙げられるが、これらに限定されない。これらアミノ酸又はペプチドの残基は、Ｄ−体、Ｌ−体、又はそれらの混合物の立体化学的配置で存在しうる。さらに、当該アミノ酸又はペプチド残基は、不斉炭素原子を有していてもよい。不斉炭素原子を持つ適切なアミノ酸残基の例には、Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr 及び Tyrの残基が含まれる。不斉炭素原子を持つペプチド残基には、不斉炭素原子を持つ１以上のアミノ酸残基成分を有するペプチド残基が含まれる。適切なアミノ酸保護基の例としては、アシル基 (例えば、ホルミル及びアセチル)、アリールメチルオキシカルボニル基 (例えば、ベンジルオキシカルボニル及びp-ニトロベンジルオキシカルボニル)、t-ブトキシカルボニル基 [(CH3)3C-OCO-],などを含むペプチド合成において典型的に採用される保護基が挙げられる。他の「インビボで水素に変換されうる」置換基の例としては、還元的に脱離しうる水素化分解可能な基が含まれる。適切な還元的に脱離しうる水素化分解可能な基の例としては、アリールスルホニル基（例えば、o-トルエンスルホニル); フェニル又はベンジルオキシで置換されたメチル基(例えば、ベンジル、トリチル及びベンジルオキシメチル); アリールメトキシカルボニル基 (例えば、ベンジルオキシカルボニル及びo-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル); 及びハロゲノエトキシカルボニル基 (例えば、 β,β,β-トリクロロエトキシカルボニル及びβ-ヨードエトキシカルボニル)が含まれるが、これらに限定されない。
「置換又は非置換」とは、所定の部分が、利用可能な価数を介した水素置換基のみからなりうる（非置換）か、又は、所定の部分の名称によって特定される以外には他に特定されていない利用可能な価数を介した１個以上の非水素置換基をさらに含みうる（置換）ことを意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ３によって置換されているエチレン部分の例である。一般に、非水素置換基は、置換されていることが特定されている所定の部分の原子に結合しうる任意の置換基でありうる。置換基の例としては、アルデヒド、脂環式、脂肪族、（C1-10）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、カルボシクリル、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル、及びオキソアルキル部分が挙げられるが、これらに限定されず、それぞれはまた、置換されていてもよいし、非置換であってもよい。１つの特定の態様において、置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、(C1-10)アザアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールが含まれるが、これらに限定されない。さらに、置換基は、それ自体任意にさらなる置換基により置換されていてもよい。１つの特定の態様において、さらなる置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、(C1-10)アザアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールが含まれるが、これらに限定されない。
「スルフィニル」は、基−SO−及び／又は-SO-R（式中、Ｒは、水素又はさらなる置換基を示す。）を意味する。スルフィニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、及びスルホキシドを含む異なるスルフィニル基を形成しうることに留意する。
「スルホニル」は、基−SO２−及び／又は-SO２-R（式中、Ｒは、水素又はさらなる置換基を示す。）を意味する。スルホニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル、及びスルホンを含む異なるスルホニル基を形成しうることに留意する。
「治療有効量」は、疾患を治療するために動物に投与する場合に、疾患に対してそのような治療をもたらすのに十分な量を意味する。
「チオ」は、酸素がイオウに入れ替わることを示し、−ＳＲ、−Ｓ−又は ＝Ｓを含む基を包含するが、これらに限定されない。
「チオアルキル」は、アルキル鎖を形成する１個以上の炭素原子がイオウ原子（−Ｓ−又は-Ｓ−R、ここで、Ｒは、水素又はさらなる置換基を示す。）に入れ替わる以外は、上で定義したようなアルキルを意味する。例えば、チオ（C1-10）アルキルとは、1〜10個の炭素間に１個以上のイオウ原子を含む鎖のことをいう。
「チオカルボニル」は、基-C(=S)- 及び／又は -C(=S)-R（ここで、Ｒは、水素又はさらなる置換基を示す。）を意味する。チオカルボニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステル、及びチオケトンを含む異なるチオカルボニル基を形成してもよいことに留意する。
「治療」又は「治療する」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、以下を含む：（１）疾患にかかりやすくなっていてもよいが未だ疾患の病変又は症候を経験していないか呈示していない動物において、疾患が生じるのを予防すること、（２）疾患の病変又は症候を経験または呈示している動物において疾患を阻害すること（すなわち、病変及び／又は症候のさらなる進行を阻むこと）、あるいは（３）疾患の病変又は症候を経験しているかまたは呈示している動物において疾患を改善すること（すなわち、病変及び／又は症候を反転させること）。
本明細書中に提示した定義のすべてに関して、定義は、特定されたものを超えるさらなる置換基を含みうるという点で制限がない（open ended）ものとして解釈されるべきである。従って、Ｃ１アルキルは、１個の炭素原子が存在することを示しているが、当該炭素原子上の置換基が何であるかは示していない。従って、（Ｃ１）アルキルは、メチル（すなわち、−ＣＨ３）及び−ＣＲＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ、Ｒ’、及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素、あるいは、炭素に結合した原子がヘテロ原子であるさらなる置換基又はシアノでありうる。）を含む。従って、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＮは、すべて（Ｃ１）アルキルである。同様に、アルキルアミノなどのような用語は、ジアルキルアミノなどを含む。
破線で表される化学式を有する化合物は、以下に例示されるように０、若しくは１以上の二重結合を任意に有する化学式のものを含むことを意図する：
Figure 0005249939
は、
Figure 0005249939
などを表す。
さらに本発明の化合物を構成する原子には、該原子のすべての同位体が含まれることを意図している。ここで使用される同位体には、同じ原子番号を持つが、異なる質量数を持つ原子が含まれる。一般例として、水素の同位体はトリチウム及びジュウテリウムを含み、炭素の同位体は、13C及び 14C を含むが、それらに限定されない。
発明の詳細な説明
本発明は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Mitogen-Activated Protein Kinases）（明細書中ではＭＥＫという）並びに、特に、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ１（明細書中ではＭＥＫ１という）及び／又はＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ２（明細書中ではＭＥＫ２という）を阻害するのに使用され得る化合物、組成物、キット及び製品に関する。
ＭＥＫは、酵素のタンパク質キナーゼファミリーに属する。分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Mitogen-Activated Protein Kinases）(ＭＡＰＫ)経路は、進化学的に酵母からヒトまで維持されており、細胞分化や細胞増殖を誘発する種々の細胞外シグナルに応答する。細胞外調節キナーゼ（extracellular-regulated kinase） (ERK)カスケードは、３つの主要なＭＡＰＫシグナル伝達経路の１つであり、細胞増殖、遊走、分裂、及び分化を制御する支配的なカスケードである(Schaeffer, H. J., and Weber, M. J. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 2435-2444)。この経路においては、Rasタンパク質へのＧＴＰの結合により、タンパク質キナーゼであるRaf-1及びＭＥＫ１／２を阻害することを通してＥＲＫの活性化に導く、３つのタンパク質キナーゼカスケードが開始される。ＭＥＫ１／２キナーゼは、ＥＲＫトレオニン及びチロシン残基を特異的にリン酸化することにより下流のＥＲＫキナーゼを活性化する二重特異性のトレオニン／チロシンキナーゼであり、また、それら自体、上流のＲＡＦキナーゼによりＭＥＫセリン残基のリン酸化により活性化される。ＭＥＫ１とＭＥＫ２の間、特に、それらキナーゼドメインにおいて、高程度のアミノ酸配列相同性があり、また、双方がＥＲＫをリン酸化することができる(Zheng, C-F., and Guan, K. (1993) J. Biol. Chem. 268, 11435-11439)。
複数の研究は、RAF/MEK/ERK シグナル伝達経路と、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、及び非小細胞肺癌を含むが、それらに限定されない、多くの多様なヒトの腫瘍の成長と生存とを関連づけている(Sebolt-Leopold, J.S. and Herrera R. (2004) Nature Reviews: Cancer, 4, 937-947に概説されている。)。 これらの理由から、この経路の小分子の薬学的阻害剤を開発することに、かなりの関心がもたれてきた。
本発明の化合物は、また他のタンパク質キナーゼファミリーメンバーに対する阻害活性も有し、従って、これら他のファミリーメンバーに関連する疾患状態を処置するのにも使用し得ることに留意する。
ＭＥＫ２の結晶構造
タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッドは、ＭＥＫ２の結晶構造を解いた。該結晶構造の知見は、明細書中に記載された阻害剤のデザインの指針に使用された。
ＭＥＫタンパク質の全体構造は、大部分がα-ヘリックスドメインからなる大きなＣ末端と、主としてβ−シートからなるより小さなＮ末端ローブから構成される、保存された２つのドメインタンパク質キナーゼ折り畳み構造に類似している。 そのＮ−ローブは、典型的には、２つのドメイン間の裂溝に位置する活性領域において、ヌクレオチド間の生産的な結合に影響を及ぼす、コントロール又はＣ−ヘリックスと称される、単一のα−ヘリックス構造を含む。さらに、ヌクレオチドと基質との生産的な結合は、活性な場合には伸展したコンホメーションをとるが、しばしば、活性領域を少なくとも部分的に閉塞する折り畳まれた不活性なコンホメーションをとる活性ループ又はＡ−ループに依存し得る。Ａ−ループ内の特定の残基のリン酸化は、活性な伸展したコンホメーションを安定化するのに役立ち得る。共通のキナーゼ阻害メカニズムは、典型的に、Ｃ−ヘリックス又はＡ−ループ内の構造的変質を標的とする。
ＭＥＫ１及び／又はＭＥＫ２阻害剤
一実施態様では、本発明のMEK1 及び／又はMEK2阻害剤は、下記式:
Figure 0005249939
（式中、
Ｑは、CR7R8, CO 及びCSから選択され；
Ｒ１は、それぞれが置換又は非置換の、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12) ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基であり；
Ｒ３は、それぞれが置換又は非置換の、アミノ、 (C1-10)アルキルアミノ、アルコキシアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C2-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、(C1-6)オキサアルキル、(C1-4)オキシアルキル(C1-4)オキサアルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、 ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それらが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には存在せず；
Ｒ６は、それぞれ置換又は非置換の水素、ヘテロアリールオキシ、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C4-12)アリール及びヘテロ(C1-10)アリールからなる群から選択され、但し、Ｒ６が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ６は存在せず；及び
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、 ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又はＲ７及びＲ５は、一緒になって置換若しくは非置換の環を形成し、但し、Ｒ８が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ８は存在しない。）を含む。
上記実施態様の一つ特定の変形では、Ｒ６が存在せず、ＱがＣＯであり、Ｒ１が非置換のフェニルであり、及びＲ２が水素である場合、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＮでない。上記実施態様の別の変形では、Ｒ６が存在せず、ＱがＣＯであり、Ｒ１がテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートであり、及びＲ２が水素である場合、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃｌでない。上記実施態様のさらに別の変形では、Ｒ６が存在せず、ＱがＣＯであり、Ｒ１が2,2,6,6-テトラメチルピペリジンン-1-オールであり、及びＲ２が水素である場合、Ｒ３は-CH=CH-Phでない。上記実施態様のまた別の変形では、Ｒ６が存在せず、ＱがＣＯであり、Ｒ１が置換又は非置換のフェニルであり、Ｒ２が水素であり、並びにＲ４及びＲ５が、それぞれ独立して水素又はメチルである場合、Ｒ３は-NH-R10−（ここで、Ｒ１０はピリジン−２−イル又は置換若しくは非置換のフェニル）でない。
一実施態様では、本発明のMEK1 及び／又はMEK2阻害剤は、下記式：
Figure 0005249939
（式中、
Ｒ９は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基であり；及び
Ｒ10は、それぞれが置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又はＲ９及びＲ10は、一緒になって、置換若しくは非置換の環を形成する。）を含む。
上記実施態様の一つの変形では、Ｒ６が存在せず、ＱがＣＯ、Ｒ１が置換又は非置換のフェニル、Ｒ２が水素、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して水素又はメチル、及びＲ９が水素である場合、Ｒ１０はピリジン−２−イル又は置換若しくは非置換のフェニルでない。
一実施態様では、本発明のMEK1 及び／又はMEK2阻害剤は、下記式：
Figure 0005249939
（式中、
Ｒ９は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基であり；及び
Ｒ１１は、それぞれが置換又は非置換の、水素、 (C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、 (C4-12)アリール、 ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及び ヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される。）を含む。
一実施態様では、本発明のMEK1 及び／又はMEK2阻害剤は、下記式：
Figure 0005249939
（式中、
Ｌは、存在しないか、又はＬが結合している原子間に１，２，３，４，５又は６個の原子分離を提供する連結基であって、該分離を提供する連結基の原子は、炭素、酸素、窒素及びイオウからなる群より選択され；及び
Ｒ９は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基であり；及び
Ｒ１２は、それぞれが置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール 及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される。）を含む。
一実施態様では、本発明のMEK1 及び／又はMEK2阻害剤は、下記式：
Figure 0005249939
（式中、
Ｌは、存在しないか、又はＬが結合している原子間に１，２，３，４，５又は６個の原子分離を提供する連結基であって、該分離を提供する連結基の原子は、炭素、酸素、窒素及びイオウからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基であり；及び
Ｒ１３は、それぞれが置換又は非置換の、水素、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される。）を含む。
一実施態様では、本発明のMEK1 及び／又はMEK2阻害剤は、下記式：
Figure 0005249939
（式中、
nは、１，２，３，４，５，及び６からなる群から選択され、及び
Ｒ９は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基であり；
Ｒ１３は、それぞれが置換又は非置換の、水素、(C1-10)アルキル、 ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；及び
それぞれのＲ１４及びＲ１５は、独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合する原子と一緒になって、C=O若しくはC=Sを形成するか、又は、いずれか２つのR13, R14 及び R15は、一緒になって置換又は非置換の環を形成する。）を含む。
一実施態様では、本発明のMEK1 及び／又はMEK2阻害剤は、下記式：
Figure 0005249939
（式中、
nは、１，２，３，４，５，及び６からなる群から選択され、及び
Ｒ９は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基であり；
Ｒ１３は、それぞれが置換又は非置換の、水素、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；及び
それぞれのＲ１４及びＲ１５は、独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、 (C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合する原子と一緒になって、C=O若しくはC=Sを形成するか、または、いずれか２つのR13, R14 及び R15は、一緒になって置換又は非置換の環を形成する。）を含む。
一実施態様では、本発明のMEK1 及び／又はMEK2阻害剤は、下記式：
Figure 0005249939
を含む。
一実施態様では、本発明のMEK1 及び／又はMEK2阻害剤は、下記式：
Figure 0005249939
を含む。
一実施態様では、本発明のMEK1 及び／又はMEK2阻害剤は、下記式：
Figure 0005249939
（式中、
ｍは、０，１，２，３，４及び５からなる群から選択され、及び
Ｒ１６は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、 (C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ (C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又は２個のＲ１６は、一緒になって、置換若しくは非置換環を形成する。）を含む。
一実施態様では、本発明のMEK1 及び／又はMEK2阻害剤は、下記式：
Figure 0005249939
（式中、
Ｒ１６a及びＲ１６ｃは、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される。）を含む。
一実施態様では、本発明のMEK1 及び／又はMEK2阻害剤は、下記式：
Figure 0005249939
（式中、
ｍは、０，１，２，３，４及び５からなる群から選択され；
Ｒ９は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基であり；
Ｒ10は、それぞれが置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、 イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又はＲ９及びＲ10は、一緒になって置換若しくは非置換の環を形成し；及び
それぞれのＲ１６は、独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ (C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又は２個のＲ１６は、一緒になって、置換若しくは非置換環を形成する。）を含む。
一実施態様では、本発明のMEK1 及び／又はMEK2阻害剤は、下記式：
Figure 0005249939
（式中、
nは、１，２，３，４，５，及び６からなる群から選択され、
ｍは、０，１，２，３，４及び５からなる群から選択され；
Ｒ９は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基であり；
Ｒ１３は、それぞれが置換又は非置換の、水素、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；及び
それぞれのＲ１４及びＲ１５は、独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合する原子と一緒になって、C=O又はC=Sを形成するか、または、いずれか２つのR13、R14及び R15は、一緒になって置換又は非置換の環を形成し；及び
それぞれのＲ１６は、独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ (C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又は２個のＲ１６は、一緒になって、置換若しくは非置換環を形成する。）を含む。
一実施態様では、本発明は、下記式：
Figure 0005249939
（式中、
nは、１，２，３，４，５，及び６からなる群から選択され、
ｍは、０，１，２，３，４及び５からなる群から選択され；
Ｒ１３は、それぞれが置換又は非置換の、水素、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；及び
それぞれのＲ１４及びＲ１５は、独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、 ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合する原子と一緒になって、C=O若しくはC=Sを形成するか、又は、いずれか２つのR13、R14及び R15は、一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
それぞれのＲ１６は、独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、 ヘテロ (C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、 (C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又は２個のＲ１６は、一緒になって、置換若しくは非置換環を形成し；及び
Ｒ１６a及びＲ１６ｃは、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ (C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、 (C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、 (C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される。）を有する化合物に関する。
一実施態様では、本発明のMEK1 及び／又はMEK2阻害剤は、下記式：
Figure 0005249939
（式中、
Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル (C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、 ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される。）を含む。
一実施態様では、本発明のMEK1 及び／又はMEK2阻害剤は、下記式：
Figure 0005249939
（式中、
Ｒ１７は、それぞれが置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ (C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される。）を含む。
一実施態様において、本発明は、下記式を有する化合物を、
Figure 0005249939
式：NHR1R2を有する化合物と、下記式を有する第１反応生成物が生成される条件下で反応させ、
Figure 0005249939
前記第１反応生成物を、式X2COOPhを有する化合物と、下記式を有する第２反応生成物が生成される条件下で反応させ、
Figure 0005249939
そして、前記第２反応生成物を、式NHR9R10を有する化合物と、下記式を有する生成物が生成される条件下で反応させることを含むプロセスに関する。
Figure 0005249939
（式中、
X1 及び X2は、それぞれ独立して脱離基であり;
Q は、CR7R8、CO 及びCSから選択され;
R1 は、それぞれが置換又は非置換の、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12) ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、 ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それらが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には存在せず；
Ｒ６は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヘテロアリールオキシ、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、 ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C4-12)アリール及びヘテロ(C1-10)アリールからなる群から選択され、但し、Ｒ６が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ６は存在せず；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、 ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又はＲ７及びＲ５は、一緒になって置換若しくは非置換の環を形成し、但し、Ｒ８が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ８は存在せず；
Ｒ９は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基であり；及び
Ｒ10は、それぞれが置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、 (C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル (C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ (C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、 ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、 ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又はＲ９及びＲ10は、一緒になって置換若しくは非置換の環を形成する。）
一実施態様において、本発明は、下記式を有する化合物を、
Figure 0005249939
式：NHR1R2を有する化合物と、下記式を有する第１反応生成物が生成される条件下で反応させ、
Figure 0005249939
前記第１反応生成物を、式X3COＲ３を有する化合物と、下記式を有する生成物が生成される条件下で反応させることを含むプロセスに関する。
Figure 0005249939
（式中、
X1 及び X3は、それぞれ独立して脱離基であり;
Q は、CR7R8、CO 及びCSから選択され;
R1 は、それぞれが置換又は非置換の、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基であり；
Ｒ3は、それぞれが置換又は非置換の、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、アルコキシアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C2-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、(C1-6)オキサアルキル、(C1-4)オキシアルキル(C1-4)オキサアルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル, (C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それらが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には存在せず；
Ｒ６は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヘテロアリールオキシ、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C4-12)アリール及びヘテロ(C1-10)アリールからなる群から選択され、但し、Ｒ６が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ６は存在せず；及び
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、 ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又はＲ７及びＲ５は、一緒になって置換若しくは非置換の環を形成し、但し、Ｒ８が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ８は存在しない。）
上記プロセスのそれぞれの１つの変形において、該プロセスは、さらに、下記式を有する化合物を、
Figure 0005249939
式PO(X1)3を有する化合物と、下記式を有する反応生成物が生成される条件下で反応させることを含む。
Figure 0005249939
一実施態様において、本発明は、下記式を有する化合物を、
Figure 0005249939
酸と、下記式を有する反応生成物が生成される条件下で反応させ、
Figure 0005249939
そして、当該反応生成物を式NHR1R2を有する化合物と、下記式を有する生成物が生成される条件下で反応させることを含むプロセスに関する。
Figure 0005249939
（式中、
X４は、脱離基であり;
Q は、CR7R8、CO 及びCSから選択され;
R1 は、それぞれが置換又は非置換の、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、 ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それらが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には存在せず；
Ｒ６は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヘテロアリールオキシ、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C4-12)アリール及びヘテロ(C1-10)アリールからなる群から選択され、但し、Ｒ６が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ６は存在せず；及び
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又はＲ７及びＲ５は、一緒になって置換若しくは非置換の環を形成し、但し、Ｒ８が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ８は存在しない。）
一実施態様において、本発明は、下記式を有する化合物を、
Figure 0005249939
式NHR1R2を有する化合物と、下記式を有する反応生成物が生成される条件下で反応させること；
Figure 0005249939
そして、当該反応生成物を下記式を有する生成物が生成される条件下で酸と反応させることを含むプロセスに関する。
Figure 0005249939
（式中、
X５は、脱離基であり;
Q は、CR7R8、CO 及びCSから選択され;
R1 は、それぞれが置換又は非置換の、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12) ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基であり；
Ｒ3は、それぞれが置換又は非置換の、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、アルコキシアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C2-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、(C1-6)オキサアルキル、(C1-4)オキシアルキル(C1-4)オキサアルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、 ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それらが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には存在せず；及び
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又はＲ７及びＲ５は、一緒になって置換若しくは非置換の環を形成し、但し、Ｒ８が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ８は存在しない。）
一実施態様において、本発明は、式：
Figure 0005249939
（式中、
Q は、CR7R8、CO 及びCSから選択され;
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、 (C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、 (C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、 イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それらが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には存在せず；
Ｒ６は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヘテロアリールオキシ、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、 ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C4-12)アリール及びヘテロ(C1-10)アリールからなる群から選択され、但し、Ｒ６が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ６は存在せず；及び
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、 ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又はＲ７及びＲ５は、一緒になって置換若しくは非置換の環を形成し、但し、Ｒ８が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ８は存在しない。）を有する化合物に関する。
一実施態様において、本発明は、式：
Figure 0005249939
（式中、
Q は、CR7R8、CO 及びCSから選択され;
R1 は、それぞれが置換又は非置換の、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、 (C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それらが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には存在せず；
Ｒ６は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヘテロアリールオキシ、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、 ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C4-12)アリール及びヘテロ(C1-10)アリールからなる群から選択され、但し、Ｒ６が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ６は存在せず；及び
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、 ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又はＲ７及びＲ５は、一緒になって置換若しくは非置換の環を形成し、但し、Ｒ８が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ８は存在しない。）を有する化合物に関する。
一実施態様において、本発明は、式：
Figure 0005249939
（式中、
Q は、CR7R8、CO 及びCSから選択され;
R1 は、それぞれが置換又は非置換の、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それそれが置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、 ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それらが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には存在せず；
Ｒ６は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヘテロアリールオキシ、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、 ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C4-12)アリール及びヘテロ(C1-10)アリールからなる群から選択され、但し、Ｒ６が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ６は存在せず；及び
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、 ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又はＲ７及びＲ５は、一緒になって置換若しくは非置換の環を形成し、但し、Ｒ８が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ８は存在しない。）を有する化合物に関する。
一実施態様において、本発明は、式：
Figure 0005249939
（式中、
X１は、脱離基であり;
Q は、CR7R8、CO 及びCSから選択され;
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それらが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には存在せず；
Ｒ６は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヘテロアリールオキシ、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C4-12)アリール及びヘテロ(C1-10)アリールからなる群から選択され、但し、Ｒ６が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ６は存在せず；及び
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、 ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又はＲ７及びＲ５は、一緒になって置換若しくは非置換の環を形成し、但し、Ｒ８が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ８は存在しない。）を有する化合物に関する。
一実施態様において、本発明は、式：
Figure 0005249939
（式中、
X４は、脱離基であり;
Q は、CR7R8、CO 及びCSから選択され;
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それらが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には存在せず；
Ｒ６は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヘテロアリールオキシ、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C4-12)アリール及びヘテロ(C1-10)アリールからなる群から選択され、但し、Ｒ６が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ６は存在せず；及び
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又はＲ７及びＲ５は、一緒になって置換若しくは非置換の環を形成し、但し、Ｒ８が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ８は存在しない。）を有する化合物に関する。
一実施態様において、本発明は、式：
Figure 0005249939
（式中、
X５は、脱離基であり;
Q は、CR7R8、CO 及びCSから選択され;
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、 ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それらが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には存在せず；
Ｒ６は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヘテロアリールオキシ、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、 ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、 ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C4-12)アリール及びヘテロ(C1-10)アリールからなる群から選択され、但し、Ｒ６が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ６は存在せず；及び
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、 (C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又はＲ７及びＲ５は、一緒になって置換若しくは非置換の環を形成し、但し、Ｒ８が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ８は存在しない。）を有する化合物に関する。
一実施態様において、本発明は、式：
Figure 0005249939
（式中、
X５は、脱離基であり;
Q は、CR7R8、CO 及びCSから選択され;
Ｒ3は、それぞれが置換又は非置換の、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、アルコキシアミノ、スルホンアミド、イミノ、 スルホニル、スルフィニル、(C2-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、(C1-6)オキサアルキル、(C1-4)オキシアルキル(C1-4)オキサアルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12) シクロアルキル、 ヘテロ(C3-12) シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、 ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ (C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それらが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には存在せず；及び
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又はＲ７及びＲ５は、一緒になって置換若しくは非置換の環を形成し、但し、Ｒ８が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ８は存在しない。）を有する化合物に関する。
一実施態様において、本発明は、式：
Figure 0005249939
（式中、
Q は、CR7R8、CO 及びCSから選択され;
R1 は、それぞれが置換又は非置換の、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基であり；
Ｒ3は、それぞれが置換又は非置換の、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、アルコキシアミノ、スルホンアミド、イミノ、 スルホニル、スルフィニル、(C2-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、(C1-6)オキサアルキル、(C1-4)オキシアルキル(C1-4)オキサアルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ (C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、それらが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には存在せず；及び
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、 ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、又はＲ７及びＲ５は、一緒になって置換若しくは非置換の環を形成し、但し、Ｒ８が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合には、Ｒ８は存在しない。）を有する化合物に関する。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、ＱはＣＯである。上記各実施形態及びその変形の別の変形において、Ｑは-CR7=である。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、Ｌは置換又は非置換の(C1-10)アルキレンである。上記各実施形態及びその変形の別の変形において、Ｌは置換又は非置換の(C1-3)アルキレンである。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、R1 は、それぞれが置換又は非置換の、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、 (C4-12)アリール、及びヘテロ(C1-10)アリールからなる群から選択される。上記各実施形態及びその変形の別の変形において、R1は、それぞれが置換又は非置換の、 (C4-12)アリール、及びヘテロ(C1-10)アリールからなる群から選択される。上記各実施形態及びその変形のまた別の変形において、R1は、置換又は非置換の (C4-12)アリールである。上記各実施形態及びその変形のさらに別の変形において、R1 は、置換又は非置換のフェニルである。上記各実施形態及びその変形のさらなる変形において、R1は、置換又は非置換の(C9-12)ビシクロアリールである。上記各実施形態及びその変形のなおさらなる変形において、R1は、置換又は非置換のナフチルである。上記各実施形態及びその変形のなおさらなる変形において、R1 は、置換又は非置換のヘテロ(C4-12)ビシクロアリールである。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、R1 は、それぞれが置換又は非置換の、水素、ハロ、シアノ、チオ、アルコキシ、（C1-3)アルキル、ヒドロキシ(C1-3)アルキル、及び (C3-8)シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されている。上記各実施形態及びその変形の別の変形において、R1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチルチオ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エチニル、ｎ−プロパノイル、及びシクロプロピルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されている。
上記各実施形態及びその変形のさらに別の変形において、Ｒ１は：
Figure 0005249939
（式中、R16a、R16b、R16c、R16d 及び R16eは、それぞれ独立して、それぞれが置換又は非置換の、水素、ハロ、シアノ、チオ、アルコキシ、(C1-3)アルキル、及びヒドロキシ(C1-3)アルキルからなる群から選択される。）を含む。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、Ｒ２は水素である。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、Ｒ４は、水素、及び置換又は非置換の(C1-5)アルキルからなる群から選択される。上記各実施形態及びその変形の別の変形において、Ｒ４は、置換又は非置換の(C1-3)アルキルである。上記各実施形態及びその変形のさらに別の変形において、Ｒ４は、メチルである。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、Ｒ５は、それぞれが置換又は非置換の、水素、(C1-5)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、及び(C3-12)シクロアルキルからなる群から選択される。上記各実施形態及びその変形の別の変形において、Ｒ５は、それぞれが置換又は非置換の、(C1-5)アルキル、アミノ(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-5)アルキル、ヒドロキシ(C1-5)アルキルアルコキシ(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、及び(C3-8)シクロアルキルからなる群から選択される。上記各実施形態及びその変形のさらに別の変形において、Ｒ５は、それぞれが置換又は非置換の、(C1-3)アルキル、(C1-3)アルキルアミノ(C1-3)アルキル、ジ(C1-3)アルキルアミノ(C1-3)アルキル、テトラヒドロフラニル(C1-3)アルキル、ピロリジノリル(C1-3)アルキル、チアゾリジニル(C1-3)アルキル、ヒドロキシル-(C1-3)アルカン-オン-イル、(C1-3)アルコキシ-(C1-3)アルカン-オン-イル、(C1-5)アルケニル、ヒドロキシ(C1-3)アルキル、 N-(C1-3)アルコキシ-アセトアミド(C1-3)アルキル、テトラヒドロ-2H-1,2-オキサジン-オン-イル-(C1-3)アルキル、N-((C1-3)アルキルスルフィニル(C1-3)アルコキシ)-アミノ(C1-3)アルキル、N-((C1-3)アルキルスルフィニル(C1-3)アルキル)-アミノ(C1-3)アルキル、(C1-3)アルキルスルホニル(C1-3)アルコキシ(C1-3)アルキル、イミダゾリジン-オン-イル-(C1-3)アルキル、ジヒドロキシ-(C1-5)アルキル、及びイソキサゾリジン-オン-イル-(C1-3)アルキルからなる群から選択される。上記各実施形態及びその変形のさらに別の変形において、Ｒ５は、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロフラニルエチル、ピロリジノリルメチル、チアゾリジニルメチル、チアゾリジニルエチル、ヒドロキシ−プロパン−オン−イル、メトキシ−プロパン−オン−イル、ブテニル、ヒドロキシブタニル、Ｎ−メトキシ−アセトアミドメチル、テトラヒドロ-2H-1,2-オキサジン-オン−イル-メチル、N-(メチルスルフィニルエトキシ)-アミノメチル、N-(メチルスルフィニルプロピル)-アミノメチル、メチルスルホニルエトキシメチル、イミダゾリジン-オン-イル-エチル、ジヒドロキシ-ブタニル及びイソキサゾリジン-オン-イル-メチルからなる群から選択される。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、Ｒ５は、水素、及び置換又は非置換の(C1-5)アルキルからなる群から選択される。上記各実施形態及びその変形の別の変形において、Ｒ５は、置換又は非置換の(C1-3)アルキルである。上記各実施形態及びその変形のさらに別の変形において、Ｒ５は、メチルである。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、Ｒ６は、水素、及び置換又は非置換の(C1-5)アルキルからなる群から選択される。上記各実施形態及びその変形の別の変形において、Ｒ６は、水素である。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、Ｒ７は、水素、及び置換又は非置換の(C1-5)アルキルからなる群から選択される。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、Ｒ８は、水素、及び置換又は非置換の(C1-5)アルキルからなる群から選択される。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、Ｒ９は、水素である。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、Ｒ10は、それぞれが置換又は非置換の、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、及び ヘテロ(C1-10)アリールからなる群から選択される。上記各実施形態及びその変形の別の変形において、Ｒ10は、Ｒ９と一緒になって、環を形成しない。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、Ｒ11は、それぞれが置換又は非置換の、水素、アルコキシ、(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、及び ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキルからなる群から選択される。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、Ｒ12は、それぞれが置換又は非置換の、ヒドロキシル、(C3-12)シクロアルキル、及び ヘテロ(C3-12)シクロアルキルからなる群から選択される。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、Ｒ13は、水素、及び置換又は非置換の(C1-5)アルキルからなる群から選択される。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、ｎは、１，２及び３からなる群から選択される。上記各実施形態及びその変形の別の変形において、ｎは２である。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、それぞれのＲ14は、独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシル、(C1-5)アルキル、及びヒドロキシ(C1-5)アルキルからなる群から選択される。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、それぞれのＲ15は、独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシル、(C1-5)アルキル、及びヒドロキシ(C1-5)アルキルからなる群から選択される。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、Ｒ16は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、シアノ、カルボニル、(C1-5)アルキル及び(C3-12)シクロアルキルからなる群から選択される。上記各実施形態及びその変形の別の変形において、Ｒ16はハロである。
上記各実施形態及びその変形の別の変形において、Ｒ16aは、水素、ハロ、及び置換又は非置換の(C1-5)アルキルからなる群から選択される。上記各実施形態及びその変形のまた別の変形において、Ｒ16aはハロである。
上記各実施形態及びその変形のまた別の変形において、Ｒ16ｂは、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、カルボニル、アルコキシ、(C1-3)アルキル、及び (C3-12)シクロアルキルからなる群から選択される。上記各実施形態及びその変形のさらに別の変形において、Ｒ16ｃは、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、シアノ、チオ、(C1-3)アルキル、及びヒドロキシ(C1-3)アルキルからなる群から選択される。上記各実施形態及びその変形のさらなる変形において、Ｒ16ｃはハロである。
上記各実施形態及びその変形の１つの変形において、X1, X2, X3, X4 及び／又はX5は、それぞれ独立して、ハロである。
特に、本発明に係る化合物の例として、以下の物が挙げられるが、本発明はこれらに限定されるものではない：
(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
N-(シクロプロピルメトキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-メトキシ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
メチル 2-(6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)アセテート;
2-(6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)酢酸;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボヒドラジド;
5-アセチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-5-(フラン-2-カルボニル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-5-(2-メトキシアセチル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-5-2-(2-メトキシエトキシ)アセチル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン;
2-(6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-2-オキソエチル アセテート;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-5-(2-ヒドロキシアセチル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(4-ヨード-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
エチル 6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート;
エチル 6-(2-フルオロフェニルアミノ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート；
エチル 6-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート;
フェニル 6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート;
N-(2-tert-ブトキシエトキシ)-6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
(R)-6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
(R)-6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(3-ヒドロキシプロポキシ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-5-(5-メチルイソキサゾール-3-カルボニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン;
2-(6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-2-オキソ酢酸;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-5-(4-ヒドロキシイソキサゾリジン-2-カルボニル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ- N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)- 1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-N-(3,4-ジヒドロキシブトキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-(4-ヨード-2-メチルフェニルアミノ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
(R)-6-(2,3-ジフルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-6-(4-ヨード-2-メチルフェニルアミノ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
(R)-6-(2,5-ジフルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(3-エチル-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
N-(2-アミノエチル)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-5-(ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-5-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N',N',1,3-テトラメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボヒドラジド;
フェニル 3-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート;
N-(2-tert-ブトキシエトキシ)-3-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
3-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)- 1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
フェニル 1-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート;
N-(2-tert-ブトキシエトキシ)-1-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)- 3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
1-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
フェニル 6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-(フルオロメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート;
(R)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-(フルオロメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)- 1-(フルオロメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸 ((R)-2,4-ジヒドロキシブトキシ)-アミド;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸 ((S)-2,4-ジヒドロキシブトキシ)-アミド;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-5-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-1,3-ジメチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
6-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(4-ブロモ-2-メチルフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(4-エチニル-2-フルオロフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(2-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
3-シクロプロピル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)- 1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-(2-ヒドロキシエチル)- 1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)- 1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-N-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
5-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)アセチル)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン;
N-シクロプロピル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(3-ヒドロキシシクロブチル) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド; 及び
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-N-(オキセタン-3-イル)- 2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド。
別の態様において、特に、本発明に係る化合物の例として、以下の物が挙げられるが、本発明はこれらに限定されるものではない：
(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ) -1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
(R)-6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド; 及び
N-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-(4-ヨード-2-メチルフェニルアミノ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド。
本発明に係る化合物は、医薬上許容されるその塩、生物内で加水分解され得るそのエステル、生物内で加水分解され得るそのアミド、生物内で加水分解され得るそのカルバメイト、その溶媒和物、その水和物又はそのプロドラッグの形態をとり得ることが注目される。たとえば、前記化合物には、インビボで水素のような異なる置換基に変換され得る置換基が含まれる。
さらに当該化合物は、立体異性体の混合物で存在してもよく、もしくは単一の立体異性体を含んでもよいことに注意すべきである。
また本発明は、上記実施態様及びそれらの変形のいずれか１つによる化合物を活性成分として含有する医薬組成物を提供するものである。１つの特定の変形において、前記組成物は、経口投与に適する固形剤形である。別の特定の変形において、前記組成物は、経口投与に適する液剤である。さらに別の特定の変形において、前記組成物は錠剤である。なお別の特定の変形において、前記組成物は、非経口投与に適する液状処方である。
実施の別の態様として、上記実施態様及びそれらの変形のいずれか１つの化合物を含有する医薬組成物が提供され、該組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内、鼻腔内、リポソーム、吸入、経膣、眼内、局所送達（たとえばカテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、及びくも膜下腔内からなる群より選択される経路により投与するのに適している。
なお別の態様では、上記実施態様及びそれらの変形のいずれか１つの化合物；および説明書を含むキットが提供され、該説明書は、前記組成物が投与される疾患状態の指示、前記組成物の保存情報、投与量についての情報及び前記組成物の投与方法に関する説明からなる群から選択される１つ以上の情報形態を含む。１つの特定の変形において、該キットは、前記化合物を複数回投与形態で含む。
さらに別の態様において、上記実施態様及びそれらの変形のいずれか１つの化合物及び包装材料を含む製品が提供される。一変形において、前記包装材料は、化合物を収容する容器を含む。１つの特定の変形において、前記容器には、該化合物が投与される疾患状態、保存情報、投与量についての情報及び／又は該化合物の投与方法に関する説明からなる群の１以上のメンバーを示すラベルを包含する。別の変形において、前記製品は上記化合物を複数回投与形態で含む。
さらなる実施態様において、上記実施態様及びそれらの変形のいずれか１つの化合物を対象に投与することを含む治療方法が提供される。
他の実施態様において、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Mitogen-Activated Protein Kinases）（ＭＥＫ）を上記実施態様及びそれらの変形のいずれか１つの化合物と接触させることを含むＭＥＫの阻害方法が提供される。
また他の実施態様において、上記実施態様及びそれらの変形のいずれか１つの化合物を、インビボでＭＥＫを阻害するために対象内に存在させることを含む、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Mitogen-Activated Protein Kinases）（ＭＥＫ）を阻害する方法が提供される。
さらなる実施態様において、インビボで第２の化合物に変換される第1の化合物を対象に投与することを含み、該第２の化合物がインビボでＭＥＫを阻害し、該第２の化合物が上記実施態様及びそれらの変形のいずれか１つの化合物である、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Mitogen-Activated Protein Kinases）（ＭＥＫ）の阻害方法が提供される。
他の実施態様において、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Mitogen-Activated Protein Kinases）（ＭＥＫ）がその疾患状態の病状及び／又は兆候に寄与する活性を有する疾患状態を治療する方法が提供され、当該方法は、上記実施態様及びそれらの変形のいずれか１つの化合物を該疾患状態の治療に有効な量で対象内に存在させることを含む。
また他の実施態様において、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Mitogen-Activated Protein Kinases）（ＭＥＫ）がその疾患状態の病状及び／又は兆候に寄与する活性有する疾患状態を治療する方法が提供され、当該方法は、上記実施態様及びそれらの変形のいずれか１つの化合物を対象に投与することを含み、該化合物が該疾患状態の治療に有効な量で対象内に存在する。
さらに他の実施態様において、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Mitogen-Activated Protein Kinases）（ＭＥＫ）がその疾患状態の病状及び／又は兆候に寄与する活性を有する疾患状態を治療する方法が提供され、当該方法は、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、該第２の化合物はインビボでＭＥＫを阻害する。ここで、本発明の化合物は、第１の化合物又は第２の化合物であってもよいことに留意する。
上記各方法の一変形において、病状は、癌性過剰増殖性傷害（例えば、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、胸、頭、首、腎臓部、腎臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、類表皮、食道、睾丸、婦人科医学あるいは甲状腺癌）; 非癌の過剰増殖性障害(例えば皮膚の良性の過形成(例えば乾癬)、再狭窄および良性の前立腺肥大症(BPH)）；膵臓炎; 腎臓病; 苦痛; 未分化胚芽細胞の注入を防ぐこと; 脈管形成あるいは血管形成(例えば腫瘍血管形成、関節リウマチのような急性・慢性の炎症性の疾病、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹および硬皮症のような皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、早熟の網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、そして卵巣、胸、肺、膵臓、前立腺、結腸と類表皮癌)と関係する疾病の治療；喘息；好中球化学走性（例えば心筋梗塞と脳卒中中の再潅流傷害および炎症性の関節炎）；敗血症性ショック；免疫抑制が重要であるＴ細胞が媒介する疾患（例えば移植臓器拒絶、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症および慢性関節リウマチの予防）；アテローム性動脈硬化症；成長因子カクテルに応答するケラチノサイトの阻害、及び他の疾患からなる群から選択される。
上記各方法の他の変形において、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Mitogen-Activated Protein Kinases）（ＭＥＫ）はＭＥＫ１である。上記各方法のさらに他の変形において、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Mitogen-Activated Protein Kinases）（ＭＥＫ）はＭＥＫ２である。
他の実施態様において、ＥＲＫを上記実施態様及びそれらの変形のいずれかの化合物と接触させることを含む細胞外調節キナーゼ（Extracellular Regulated Kinase ）（ＥＲＫ）の阻害方法が提供される。
また他の実施態様において、インビボでＥＲＫを阻害するために上記実施態様及びそれらの変形のいずれかの化合物を対象内に存在させることを含む細胞外調節キナーゼ（Extracellular Regulated Kinase ）（ＥＲＫ）の阻害方法が提供される。
また他の実施態様において、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、該第２の化合物がインビボでＥＲＫを阻害し、該第２の化合物が上記実施態様及びそれらの変形のいずれかの化合物である、細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の阻害方法が提供される。
上記方法の一変形において、細胞外調節キナーゼ（Extracellular Regulated Kinase ）（ＥＲＫ）はＥＲＫ１である。上記方法の他の変形において、細胞外調節キナーゼ（Extracellular Regulated Kinase ）（ＥＲＫ）はＥＲＫ２である。
他の実施態様において、B-Raf遺伝子における変異が疾患状態の病状及び／又は兆候に寄与する、例えば、黒色腫、肺癌、結腸癌、及び他の腫瘍型を含む疾患状態を治療する方法が提供される。
また他の実施態様において、本発明は、上記実施態様及びそれらの変形のいずれかの化合物の薬剤としての使用に関する。
また他の実施態様において、本発明は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Mitogen-Activated Protein Kinases）（ＭＥＫ）を阻害するための医薬品の製造における上記実施態様及びそれらの変形のいずれか１つの化合物の使用に関する。
さらなる実施態様において、本発明は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Mitogen-Activated Protein Kinases）（ＭＥＫ）がその疾患状態の病状及び／又は兆候に寄与する活性を有する疾患状態を治療するための医薬品の製造における上記実施態様及びそれらの変形のいずれか１つの化合物の使用に関する。
また、さらなる実施態様において、本発明は、過剰増殖性傷害、膵臓炎、腎臓病、苦痛、未分化胚芽細胞の着床を含む疾患、脈管形成あるいは血管形成に関連する疾患、喘息、好中球化学走性、及び敗血症性ショックを治療するための医薬品の製造における上記実施態様及びそれらの変形のいずれか１つの化合物の使用に関する。
MEK阻害剤の塩、水和物、及びプロドラッグ
本発明に係る化合物は、塩、水和物及びインビボで本発明に係る化合物に変換されるプロドラッグの形で存在し、任意に投与されてもよいことが認識されるべきである。たとえば、本発明に係る化合物を、当該分野で既知の方法に従って種々の有機及び無機の酸及び塩基に由来する医薬上許容される塩の形態に変換し、それらを使用することは、本発明の範囲内に含まれる。
本発明に係る化合物が遊離の塩基の形態を有する場合、前記化合物の遊離塩基の形態と医薬上許容される無機もしくは有機酸とを反応させることにより、該化合物を医薬上許容される酸付加塩として調製することができる。前記無機もしくは有機酸としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の他の鉱酸及びそれらの対応する塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩のようなアルキル及びモノアリールスルホン酸塩；酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びアスコルビン酸塩などの他の有機酸及びそれらの対応する塩が挙げられる。さらに本発明に係る酸付加塩には次の物が含まれるが、これらに限定されるわけではない：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクテレート（ムチン酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、及びフタル酸塩。ここで、遊離塩基の形態は、典型的には極性溶媒中での溶解性等の物理的性質においてそれらの対応する塩の形態と多少は相違するが、その他は、本発明の目的のために、塩はそれらの対応する遊離塩基形態と等価であることが認識されるべきである。
本発明に係る化合物が遊離の酸の形態を有する場合、前記化合物の遊離酸の形態と医薬上許容される無機もしくは有機塩基とを反応させることにより、医薬上許容される塩基付加塩を調製することができる。前記塩基の例は、カリウム、ナトリウム、リチウムの水酸化物のようなアルカリ金属水酸化物、バリウム及びカルシウムの水酸化物のようなアルカリ土類金属水酸化物、カリウムエタノレート及びナトリウムプロパノレートのようなアルカリ金属アルコキシド、水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン及びN-メチルグルタミンのような種々の有機塩基である。また、本発明に係る化合物のアルミニウム塩も含まれる。本発明に係るさらなる塩基塩には以下の物が含まれるが、これらに限定されるわけではない：銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩。有機塩基塩には次の物が含まれるが、これらに限定されるわけではない：１級、２級及び３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン類、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂の塩、たとえば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノメタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、N-メチル-D-グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン（トロメタミン）である。ここで、遊離酸の形態は、典型的には極性溶媒中での溶解性等の物理的性質においてそれらの対応する塩の形態と多少は相違するが、その他は、本発明の目的のために、塩はそれらの対応する遊離酸形態と等価であることが認識されるべきである。
本発明に係る化合物で塩基性窒素含有基を有するものは、メチル、エチル、イソプロピル及びtert-ブチルクロライド、ブロミド、ヨージドなどの（Ｃ１−４）アルキルハライド、ジメチル、ジエチル及びジアミル硫酸などのジ（Ｃ１−４）アルキル硫酸、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロミド、ヨージドなどの（Ｃ１０−１８）アルキルハライド、及び塩化ベンジル、臭化フェネチルなどのアリール（Ｃ１−４）アルキルハライドのような試薬により４級化され得る。かかる塩は、本発明に係る水及び油の両溶性化合物の調製を可能とする。
本発明に係る化合物のN-オキシドは、当業者に公知の方法により調製することができる。たとえば、N-オキシドは、酸化されていない形態の化合物を酸化剤（トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ-クロロパーオキシ安息香酸など）と適切な不活性有機溶媒（ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素など）中でほぼ０℃にて処理することにより調製することができる。また、前記化合物のN-オキシドは、適切な出発物質のN-オキシドから調製することもできる。
本発明に係る化合物のプロドラッグ誘導体は、本発明に係る化合物の置換基をインビボで異なる置換基に変換されるよう修飾することによって調製することができる。多くの場合において、それらプロドラッグ自体も本発明に係る化合物の範囲内に含まれることに留意する。たとえば、化合物をカルバミル化剤（1,1-アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、パラ-ニトロフェニルカーボネートなど）又はアシル化剤と反応させることにより、プロドラッグを調製することができる。プロドラッグの調製方法のさらなる例は、Saulnierら(1994)、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, p.1985に述べられている。
本発明に係る化合物の保護誘導体も作成することができる。保護基の生成およびそれらの除去に適用可能な方法の例は、T.W.Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rdedition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出され得る。
本発明に係る化合物はまた、本発明に係る生成過程において溶媒和物（水和物など）として都合よく調製され又は生成され得る。本発明に係る化合物の水和物は、水性／有機溶媒混合物から再結晶によって都合よく調製することができる。有機溶媒としては、ジオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノールなどが用いられる。
ここで「医薬上許容される塩」とは、それらの塩の形態で用いられる本発明に係る任意の化合物を包含することを意図する。特に該塩は、当該化合物の遊離の形態又は異なる塩の形態に比べて改善された薬物速度論的性質を当該化合物に与える。医薬上許容される塩の形態はまた、初めに当該化合物に以前には有していなかった好ましい薬物速度論的性質を与えることがあり、生体内における治療活性の面から見て当該化合物の薬物力学にプラスの影響を与え得る。好ましい影響を受け得る薬物速度論的性質の例は、当該化合物が細胞膜を透過し、このことが当該化合物の吸収、分布、生物変換及び排泄に直接的及びプラスに影響し得る方法である。医薬組成物の投与経路は重要で、種々の解剖学的，生理学的及び病理学的因子がバイオアベイラビリティに非常に影響し得るが、化合物の溶解性は通常、使用されるその特定の塩の形態の性質に依存する。当業者であれば、化合物の水性溶液は、処置される対象の体内への該化合物の最も速い吸収を提供し、一方、脂質溶液及び懸濁物は固体剤形と同様に該化合物のより遅い吸収を生じることを理解するであろう。
ＭＥＫ阻害剤の調製
本発明に係る化合物を合成する種々の方法が開発され得る。かかる化合物を合成する代表的な方法は実施例に示されている。しかしながら、本発明に係る化合物は、他者が考案し得る他の合成ルートによっても合成され得ることに留意する。
ある本発明の化合物が、特定の立体化学を該化合物に付与する他の原子と結合した原子（例えば、キラル中心）を有することは容易に認識されよう。本発明の化合物の合成は、異なる立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）の混合物の製造をもたらし得ることを認識すべきである。特定の立体化学が指定されていない限り、化合物の列挙は、異なる可能な全ての立体異性体を包含することを意図している。
異なる立体異性体の混合物を分離する様々な方法が、当分野において公知である。例えば、ある化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を製造することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを回収するために該ジアステレオマーを分離することができる。解離可能な錯体を利用して、エナンチオマーの分割を行うことも可能である（例えば、結晶性のジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、十分に異なる物性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）を典型的に有しており、従ってこれらの非類似性を利用して、容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または溶解度の違いに基づく分離／分割技術により典型的に分離できる。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するのに利用できる技術のより詳細な説明は、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H.Wilen, Enantiomer, Racemate and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981) 中に見出され得る。
MEK阻害剤を含有する組成物
本発明に係る化合物に関しては、広範な組成物と投与方法が用いられうる。かかる組成物は、本発明に係る化合物に加えて、汎用される医薬品賦形剤や、他の汎用される薬学的に不活性な成分を含み得る。さらに、該組成物は本発明に係る化合物に加えて活性成分を含有し得る。これらの追加の活性成分は、さらなる本発明に係る化合物、及び／又は１以上の他の薬学的に活性な成分を含有し得る。
本組成物は、気体、液体、半液体又は固形状とすることができ、用いる投与経路に適する方法で作成される。経口投与には、カプセル及び錠剤が通常用いられる。非経口投与には、本明細書で述べた方法で調製した凍結乾燥粉体の再構成が一般に用いられる。
本発明に係る化合物を含有する組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内、鼻腔内、リポソーム、吸入、経膣、眼内、局所送達（たとえばカテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、またはくも膜下腔内により投与又は同時投与され得る。本発明に係る化合物及び／又は組成物は徐放系剤型においても投与又は同時投与することができる。
ＭＥＫ阻害剤及びそれらを含有する組成物は、汎用される調剤形態のいずれかにより投与又は同時投与され得る。本発明において同時投与とは、１より多い治療剤を投与し、それらの一つがＭＥＫ阻害剤を含有し、協調的な処置の間に改善された臨床結果を達成することを意味することを意図する。かかる同時投与はまた同一の広がりを持ち得る、すなわち、重複する時間中に行われてもよい。
非経口，皮内、皮下又は局所投与に用いる溶液又は懸濁物は、以下の成分の一以上を任意に含有し得る：注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒といった滅菌希釈液；ベンジルアルコール及びメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤；酢酸、クエン酸及びリン酸のような緩衝液；塩化ナトリウムやデキストロースのような等張性の調製のための剤；及び炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、塩酸、酢酸やクエン酸などの有機酸といったアルカリ剤または酸性化剤あるいは緩衝剤のような、組成物の酸性またはアルカリ性を調製するための剤。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジ又は単回又は複数回投与用のガラス，プラスティック又は他の適切な材質のバイアルに任意に封入され得る。
本発明に係る化合物が十分な溶解性を示さない場合には、当該化合物を溶解する方法が用いられ得る。かかる方法は当業者に公知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮのような界面活性剤の使用又は重炭酸ナトリウム水溶液への溶解が挙げられるが、これらに限定されない。本化合物の誘導体、例えば本化合物のプロドラッグもまた、有効な医薬組成物を作成する上で用いることができる。
本発明に係る化合物を組成物に混合し又は添加するに際し、溶液、懸濁物、乳化物などが形成され得る。得られる組成物の形態は、所望される投与形態、選択された担体又は賦形剤中における該化合物の溶解性を含む多数の因子に依存することになる。治療する疾患の改善に必要な有効濃度は、経験的に決定され得る。
本発明に係る組成物は、適量の化合物、特に医薬上許容される塩、好ましくはそのナトリウム塩を含有する、錠剤、カプセル、丸薬、散剤、吸入器用乾燥粉体，顆粒、滅菌された非経口溶液又は懸濁物、経口用溶液又は懸濁物、および油−水乳化物のような単位投与形態でヒト及び動物に投与するために、任意に提供される。薬学的治療的に活性な化合物及びその誘導体は、通常単回投与形態又は複数投与形態で作成され、投与される。ここで単回投与形態とは、当該分野で公知の通り、ヒト及び動物対象に適し、個々に包装された物理的に分離した単位をいう。各単回投与は、所望の治療効果を達成するのに十分なあらかじめ定められた量の治療活性化合物を、必要な医薬品担体、賦形剤又は希釈剤とともに含有する。単回投与形態の例としては、アンプル、シリンジ、別個に包装された錠剤又はカプセルが挙げられる。単回投与形態は、その一部分または複数個が投与され得る。複数投与形態は、分離された単回投与形態で投与されるべく、単一の容器に包装された複数の同一の単回投与形態である。複数投与形態の例としては、錠剤又はカプセルのバイアル又はボトル、１パイント又はガロンのボトルが挙げられる。それゆえ、複数投与形態は、複数の分離されずに包装された単回投与形態である。
本発明に係る化合物の一又は二以上に加えて、本願組成物は以下を含有し得る：乳糖、ショ糖、リン酸ジカルシウム又はカルボキシメチルセルロースのような希釈剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルクのような滑沢剤；デンプン、アカシアジェラティンガムなどの天然ガム、ブドウ糖、糖蜜、ポリビニルピロリジン、セルロース及びその誘導体、ポビドン、架橋ポビドン及び他の当業者に周知の結合剤等の結合剤。液状の医薬的に投与し得る組成物は、たとえば、上記の活性化合物を、場合により医薬品アジュバントとともに、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、グリコール類、エタノールなどの担体中に溶解，分散又は混合して、溶液又は懸濁液を生成することにより調製され得る。必要であれば、投与される医薬組成物はまた、湿潤化剤，乳化剤，可溶化剤などの補助剤や、ｐＨ緩衝剤などを少量含有していてもよい。かかる補助剤等としては、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート、および他のそのような剤などが挙げられる。かかる投与形態の実際の調製方法は当該分野で公知であり、又は当業者には明らかであろう；たとえばRemingtonのPharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975を参照されたい。投与される組成物又は製剤は、いずれにせよ、インビボでＭＥＫ活性を減少させるのに十分な量の本発明に係る阻害剤を含有し、それにより、対象の病態を治療する。
投与形態又は組成物は、本発明に係る化合物の一種又は二種以上を、０．００５％から１００％（重量／重量）の範囲で、本明細書に記載した添加物質を含有するバランスとともに任意に含有し得る。経口投与には、医薬上許容される組成物は、医薬品グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、架橋カルメロースナトリウム、ブドウ糖、ショ糖、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカムといった汎用される任意の１種以上の賦形剤を含有し得る。かかる組成物は、溶液、懸濁物、錠剤、カプセル、粉体、吸入用乾燥粉体及び徐放剤を含み、インプラント、マイクロカプセル化された送達システム、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸等の生分解性及び生体適合性ポリマーなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの剤型の調製方法は、当業者に公知である。本願組成物は、一種又は二種以上のＭＥＫ阻害剤を、任意に０．０１％から１００％（重量／重量）、任意に０．１％から９５量％、および任意に１％から９５％で含有し得る。
当該阻害剤の塩、好ましくはナトリウム塩は、徐放剤型又は被覆のような、当該化合物を生体からの速やかな消失から保護する担体とともに調製される。該製剤は、諸特性の所望の組み合わせを得るために、他の活性化合物をさらに含み得る。
経口投与用の製剤
経口医薬的投与形態は、固体、ゲルまたは液体としてであり得る。固体投与形態の例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒、およびバルク粉末剤が挙げられるが、これらに限定されない。経口錠剤のより具体的な例としては、圧縮成型したチュワブルロゼンジおよび錠剤が挙げられ、これらは腸溶性コーティング、糖衣コーティングまたはフィルムコーティングされ得る。カプセル剤の例としては、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤が挙げられる。顆粒および粉末剤は、非発泡型または発泡型で提供され得る。各々は、当業者に公知の他の成分と併用され得る。
ある実施態様において、本発明に係る化合物は、固体投与形態、好ましくはカプセル剤または錠剤として提供される。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、１以上の以下の成分：結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑沢剤；流動促進剤（glidant）；甘味剤；および香料添加剤、または同様の特性を持つ化合物を任意で含み得る。
使用可能な結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、ブドウ糖溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、ショ糖，およびデンプンペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
使用し得る滑沢剤の例としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、石松子及びステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
使用し得る希釈剤の例としては、乳糖、ショ糖、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸ジカルシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
使用し得る流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されるものではない。
使用し得る崩壊剤の例としては、架橋カルメロースナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
使用し得る着色剤の例としては、承認認可された水溶性のＦＤ＆Ｃ染料、これらの混合物、及び承認認可された非水溶性のＦＤ＆Ｃ染料のアルミナ水和物への懸濁物のいずれかが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
使用し得る甘味剤の例としては、ショ糖、乳糖、マンニトール及びシクラミン酸ナトリウム及びサッカリン等の人工甘味料や、多くの噴霧乾燥されたフレーバーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
使用し得る香味料の例としては、果物などの植物から抽出された天然フレーバー及び、ペパーミント、サリチル酸メチルなど（これらに限定されない）の好ましい感覚を惹起する化合物の合成ブレンドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
使用し得る湿潤化剤の例としては、プロピレングリコールモノスエテアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
使用し得る制吐コーティング剤の例としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア処理シェラック及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
使用し得るフィルムコーティング剤の例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
経口投与が望まれる場合、本化合物の塩は、胃の酸性環境からそれを保護する組成物の形態で提供され得る。たとえば当該組成物は、胃の中ではそのままの状態を保ち、腸内で活性な化合物を放出する腸溶コーティング剤に処方され得る。また当該組成物は、制酸剤又は他のそのような成分と組み合わせて処方され得る。
単回投与剤形がカプセルである場合、脂肪油のような液状担体をさらに含有させることができる。さらに、該単回投与剤形は、剤形の物理的形態を修飾する種々の他の物質、たとえば糖衣及び他の腸溶剤のコーティングを必要に応じてさらに含有してもよい。
本発明に係る化合物は、エリキシル、懸濁物、シロップ剤、ウエハース、粉砂糖、チューイングガムなどの成分として投与することもできる。シロップ剤には、活性化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖と、特定の防腐剤、染料、着色剤及び香料を含有させることができる。
本発明に係る化合物は、所望の作用を損なわない他の活性物質や、所望の作用を補う物質、たとえば制酸剤、Ｈ2ブロッカー、利尿薬など、と混合することもできる。たとえば、当該化合物が喘息又は高血圧の治療に用いられるとすれば、他の気管支拡張剤及び降圧剤がそれぞれともに用いられ得る。
本発明に係る化合物を含有する錠剤に含まれ得る医薬上許容される担体の例としては、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤及び湿潤化剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。腸溶錠は、腸溶コーティングにより、胃酸の作用に抗して中性又はアルカリ性の腸内で溶解又は崩壊する。糖衣錠は、医薬上許容される物質の異なる層が付与された圧縮錠であり得る。フィルムコーティング錠は、ポリマー又は他の適切な被覆剤で被覆された圧縮錠であり得る。多層圧縮錠は、すでに述べた医薬上許容される物質を用いた一回より多い圧縮サイクルによって製造される圧縮錠であり得る。錠剤には着色剤も用いられ得る。香味剤及び甘味剤を錠剤に用いることもでき、それらの使用はチュアブル錠やトローチ剤を作成する上で特に有用である。
使用し得る液状の経口投与剤形の例としては、水溶液、乳化物、懸濁物、非発泡性顆粒から再構成された溶液及び／又は懸濁物，及び発泡性顆粒から再構成された発泡性製剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
使用し得る水溶液の例としては、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ここでエリキシル剤とは、透明で甘味のある含水アルコール製剤をいう。エリキシル剤に使用され得る医薬上許容される担体の例としては溶剤があるが、これに限定されるものではない。特に、使用され得る溶剤の例としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。ここでシロップ剤とは、ショ糖などの糖の濃縮された水溶液をいう。シロップ剤にはさらに防腐剤を含有させ得る。
乳化物とは、一の液体が小球状で他の液体の中に分散された２相系をいう。乳化物は、任意に水中油型乳化物であっても油中水型乳化物であってもよい。乳化物において使用得る医薬上許容される担体の例としては、非水性液体，乳化剤及び防腐剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
液状の経口投与剤形に再構成される非発泡性顆粒に用いられ得る医薬上許容される物質の例としては、希釈剤、甘味剤及び湿潤化剤が挙げられる。
液状の経口投与剤形に再構成される発泡性顆粒に用いられ得る医薬上許容される物質の例としては、有機酸及び二酸化炭素源が挙げられる。
着色剤及び香味剤が任意に上記のすべての投与剤形に用いられ得る。
使用され得る防腐剤の例としては特に、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールが挙げられる。
乳化物に用いられ得る非水性液体の例としては特に、鉱物油及び綿実油が挙げられる。
使用され得る乳化剤の例としては特に、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような界面活性剤が挙げられる。
使用され得る懸濁剤の例としては特に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム及びアカシアが挙げられる。希釈剤としては、乳糖及びショ糖が挙げられる。甘味剤としては、ショ糖、シロップ、グリセリン及びシクラミン酸ナトリウム及びサッカリンのような人工甘味料が挙げられる。
使用され得る湿潤化剤の例としては特に、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキオシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
使用され得る有機酸の例としては特に、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。
発泡性組成物に使用され得る二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、承認認可された水溶性のＦＤ＆Ｃ染料及びこれらの混合物のいずれかが挙げられる。
使用され得る香味剤の例としては特に、果物のような植物から抽出された天然香料、及び好ましい味覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。
固形状の投与剤形として好ましくは、たとえばプロピレンカーボネート、植物油又はトリグリセリド中の溶液又は懸濁液がゼラチンカプセルにカプセル化される。かかる溶液や、それらの調製及びカプセル化については、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号及び第４，４１０，５４５号に開示されている。液状の投与剤形としては、投与する際の計量を容易にするべく、たとえばポリエチレングリコール中の溶液が十分量の医薬上許容される液状担体、たとえば、水、で希釈され得る。
さらに、液状又は半固形状の経口投与剤形は、活性化合物又はその塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（たとえばプロピレンカーボネート）やその他の担体に溶解又は分散し、次いでこれら溶液又は懸濁液をハード又はソフトゼラチンカプセル殻内にカプセル化して調製され得る。他の有用な処方としては、米国特許Ｒｅ２８，８１９号及び第４，３５８，６０３号に記載のものが挙げられる。
注射剤，溶液及び乳化物
本発明はまた、本発明に係る化合物を、一般的には皮下，筋肉内又は静脈内注射により特徴付けられる非経口投与により投与するべく設計された組成物に関する。注射剤は、任意の従来の形態で、たとえば液状の溶液又は懸濁液として、注射前の液体中の溶液又は懸濁液に適する固体形態、または乳化物として、調製することができる。
本発明に係る注射剤とともに用い得る賦形剤の例としては、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。注射剤組成物はまた、湿潤化剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解助剤、および他のこのような剤といった非毒性の補助物質を少量任意に含有していてもよい。かかる補助剤等としては、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、シクロデキストリンなどが挙げられる。ここで、一定量の投与量が維持される（米国特許第３，７１０７９５号参照）徐放システム又は持続放出システムのインプラントも考えられる。かかる非経口組成物に含有される活性化合物の割合は、該化合物の活性及び対象の要請と同様に、それら自体の特性に大きく依存する。
処方物の非経口投与としては、静脈内，皮下及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用の製剤には、注射用の滅菌溶液、使用直前に溶媒と混合すべき本明細書で述べた凍結乾燥粉末のような滅菌乾燥可溶性製品（皮下注射錠剤を含む）、注射用滅菌懸濁物、使用直前に賦形剤と混合すべき滅菌乾燥不溶性製品、及び滅菌乳化物が含まれる。溶液としては、水溶液もしくは非水溶液のいずれでもよい。
静脈内投与される場合、適切な担体の例としては、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、およびブドウ糖、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール及びこれらの混合物といった増粘剤及び可溶化剤を含有する溶液が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
非経口製剤に任意に用いられ得る医薬上許容される担体の例としては、水性賦形剤、非水性賦形剤、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁又は分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖又はキレート剤及び他の医薬上許容される物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
任意に使用され得る水性賦形剤の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロースおよび乳酸リンゲル液が挙げられる。
任意に使用され得る非水性非経口賦形剤の例としては、植物由来の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油及びピーナッツ油が挙げられる。
特に、製剤が多数回投与用容器に包装され、保存された上、複数回一定分量が取り出されるように設計されている場合には、静菌又は静真菌作用を示す濃度の抗菌剤を非経口製剤に添加することもできる。使用され得る抗菌剤の例としては、フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p-ヒドロキシ安息香酸のメチル及びプロピルエステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
使用され得る等張化剤の例としては、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。使用され得る緩衝剤の例としては、リン酸及びクエン酸が挙げられる。使用され得る抗酸化剤の例としては、重炭酸ナトリウムが挙げられる。使用され得る局所麻酔剤の例としては、塩酸プロカインが挙げられる。使用され得る懸濁剤及び分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。使用され得る乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤又はキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。
医薬品担体はまた、水混和性賦形剤としてエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを、ｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸を任意に含み得る。
非経口製剤における阻害剤の濃度は、注射剤が所望の薬理的効果を得るのに十分な薬学的有効量を投与するように調整され得る。用いられる阻害剤の正確な濃度及び／又は投与量は、当該分野において公知であるように、結局は患者又は動物の年齢、体重及び状態に依存する。
単一投与用非経口製剤は、アンプル、バイアル又は針付きシリンジにパッケージされる。当該分野において公知であり実施されているように、非経口投与用製剤はすべて滅菌されるべきである。
注射剤は、局所および全身投与用に設計され得る。通常、製剤的な有効投与量は、治療される組織に対して少なくとも約０．１(w/w)％から約９０(w/w)％以上、好ましくは１(w/w)％を超える濃度のＭＥＫ阻害剤が含まれるように処方される。阻害剤は一度に投与され得るか、又は間隔をあけて投与するべく多数のより少量の用量に分割され得る。正確な投与量と治療期間は、組成物が非経口的に投与される部位、担体及び、既知の試験プロトコルを用いて又はインビボ或はインビトロの試験データから外挿することにより経験的に定められ得る他の変数の関数であることが理解される。濃度及び投与量は、治療される個体の年齢によっても変わることに注意すべきである。さらに、どのような特殊な対象についても、特殊な投与計画は、個々の要請、および処方物を投与するまたは処方物の投与を管理する人物の専門的な判断に応じて終始調整する必要があり得ることが理解されるべきである。それゆえ、ここで記載した濃度の範囲は、例示的であることが意図され、クレームされた処方の範囲又は実施を限定することは意図されない。
ＭＥＫ阻害剤は、任意に微粉化された形態又は他の適切な形態で懸濁され得、又はより溶けやすく活性な製品もしくはプロドラッグを形成するように任意に誘導化することができる。得られる混合物の形態は、所望の投与方法及び選択した担体又は賦形剤中における化合物の溶解性を含む多くの因子に依存する。有効濃度は、疾患状態の兆候を改善するのに十分であり、経験的に決定され得る。
凍結乾燥粉体
本発明に係る化合物は、凍結乾燥粉体としても調製することができ、該凍結乾燥粉体は、投与のために、溶液，乳化物及び他の混合物として再構成され得る。凍結乾燥粉体はまた、固体又はゲルとして処方することができる。
滅菌された凍結乾燥粉体は、本化合物をデキストロース又は他の適切な賦形剤を含むリン酸ナトリウム緩衝液に溶解することによって調製され得る。次いで溶液を滅菌ろ過し、続いて当業者に知られた標準的な条件下で凍結乾燥し、目的とする処方物を得る。簡潔にいえば、凍結乾燥粉体は、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、ブドウ糖、ショ糖又は他の適切な試薬を約１〜２０％、好ましくは約５〜１５％となるように、典型的にはほぼ中性のpＨにて、クエン酸、リン酸ナトリウム又はカリウムなどの適切な緩衝液、もしくは当業者に知られた他のこのような緩衝液に溶解することによって任意に調製され得る。その後、ＭＥＫ阻害剤を好ましくは室温以上、より好ましくは３０〜３５℃で、得られた混合物に添加し、溶解するまで撹拌する。得られた混合物は、所望の濃度となるよう、さらに緩衝液を加えることによって希釈される。次いで、粒状物を除去し、滅菌性を確保するべく、得られた混合物を滅菌ろ過又は処理し、凍結乾燥用バイアルに注入する。各バイアルは、単回投与量又は複数回投与量の当該阻害剤を含有し得る。
局所投与
本発明に係る化合物は、局所用混合物としても投与され得る。局所用混合物は局所及び全身投与に用い得る。得られる混合物は、溶液、懸濁物、乳化物等とすることができ、クリーム、ゲル、軟膏、乳化物、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁物、チンキ剤、ペースト、フォーム、エアゾール、洗浄液、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチ又は局所投与に適する任意の他の処方物として処方される。
ＭＥＫ阻害剤は、例えば吸入（炎症性疾患、特に喘息の治療に有効なステロイドの送達用エアゾールを記載する米国特許第４，０４４，１２６号、第４，４１４，２０９号及び第４，３６４，９２３号を参照のこと）による局所適用用のエアゾール剤としても処方され得る。気道に投与するためのこれらの処方は、単独又は乳糖のような不活性担体とともに、噴霧器用のエアゾール又は溶液、又は吸入用微粒子粉体の形態であり得る。かかる場合、前記処方の粒子は、一般に５０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有する。
当該阻害剤は、局部または局所適用、例えば、ゲル、クリーム及びローションの形態で皮膚や粘膜（眼の中など）に対する局所適用、および眼への適用または嚢内もしくは髄腔内適用、のために処方することができる。局所投与には、経皮送達及び眼又は粘膜への投与、或は吸入療法が考慮される。ＭＥＫ阻害剤単独又は他の医薬上許容される賦形剤と組み合わせた点鼻液もまた、投与され得る。
他の投与経路用の処方
治療される疾患の状態により、局所適用，経皮パッチ及び直腸投与といった他の投与経路も用いられ得る。たとえば、直腸投与用の製剤投与剤形は、全身的作用のための肛門坐剤，カプセル及び錠剤である。ここで、肛門坐剤は、直腸に挿入するための固形体で、体温で融解又は軟化して、１種又はそれ以上の医薬品的もしくは治療的に活性な成分を放出するものを意味する。肛門坐剤に用いられる医薬上許容される物質には、基剤又は賦形剤及び融点上昇剤がある。基剤の例としては、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン-ゼラチン、カルボワックス、（ポリオキシエチレングリコール）及び脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。種々の基剤の組み合わせが用いられ得る。坐剤の融点上昇剤としては、鯨ロウ及びロウがある。肛門坐剤は、圧縮法又は成型のいずれかによって調製され得る。肛門坐剤の一般的な重量は、約２〜３グラムである。直腸投与用の錠剤及びカプセルは、経口投与用処方と同様の医薬上許容される物質を用いて、同様の方法により製造され得る。
処方例
以下は、本発明に係る化合物と共に任意に使用され得る経口用，静脈内用及び錠剤の処方の特定の例である。これらの処方は、用いる特定の化合物および処方の用いられる適応症によって変形され得る点に注意すべきである。
経口用処方
本発明に係る化合物 10-100 mg
クエン酸一水和物 105 mg
水酸化ナトリウム 18 mg
香料
水 全体が100 mLとなるよう適量

静脈内用処方
本発明に係る化合物 0.1-10 mg
デキストロース一水和物 等張とする適量
クエン酸一水和物 1.05 mg
水酸化ナトリウム 0.18 mg
注射用水 全体が1.0 mLとなるよう適量

錠剤処方
本発明に係る化合物 1%
微結晶性セルロース 73%
ステアリン酸 25%
コロイド状シリカ 1%
ＭＥＫ阻害剤を含有するキット
本発明はまた、ＭＥＫに関連する疾患の治療用キット及び他の製品に関する。疾患は、ＭＥＫが病態の病理及び／又は兆候に寄与する活性を有するすべての状態をカバーするよう意図される点に留意すべきである。
一実施態様において、少なくとも１種の本発明の阻害剤を含む組成物を、説明書と共に含むキットが提供される。説明書は、組成物を投与すべき疾患状態、保存情報、投薬情報および／または組成物を投与する方法に関する指示を示すものであり得る。キットはまた、包装材料を含み得る。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。キットはまた、組成物の投与のためのシリンジなどの追加の要素を任意で含み得る。キットは、組成物を単回投与または複数回投与形態で含み得る。
他の実施態様において、製品が提供され、これは少なくとも１種の本発明の阻害剤を含む組成物を、包装材料との組合せで含むものである。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。容器は、組成物を投与すべき疾患状態、保存情報、投薬情報および／または組成物を投与する方法に関する指示を示すラベルを任意で含み得る。キットはまた、組成物の投与のためのシリンジなどの追加の要素を任意で含み得る。キットは、組成物を単回投与または複数回投与形態で含み得る。
本発明のキットおよび製品において使用する包装材料は、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットのような複数の分割された容器を形成し得ることに注意すべきである。容器は、当該分野において公知であるような、あらゆる従来の型または形状であり得、これは医薬上許容される材料で作られており、例えば、紙もしくはボール紙製の箱、ガラスまたはプラスチックのボトルまたはジャー、再封入可能なバッグ（例えば、別の容器に移すために、錠剤の「詰替え」を保持する）、あるいは治療のスケジュールに従ってパックから押し出すための、個々の服用量を含むブリスターパックであり得る。使用する容器は、収容される正確な投与形態に依存し、例えば従来のボール紙製の箱は、一般に液体懸濁剤を保持するためには使用されない。１より多い容器を単一の包装内で一緒に使用して、単回投与形態を販売することも可能である。例えば、錠剤をボトルに収容し、このボトルを次いで箱に収納することができる。典型的には、キットは別々の成分を投与するための指示を含む。このキット型は、別々の成分が、好ましくは異なる投与形態（例えば、経口、局所、経皮および非経口）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、または組合せの個々の成分の滴定が処方する医師に望まれる場合に、特に有利である。
本発明のキットの一具体例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、医薬的な単位投与形態（錠剤、カプセル剤など）の包装のために広く利用されている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで被覆された、比較的堅い物質のシートからなる。包装工程中に、プラスチックホイルに窪みが形成される。窪みは、包装される個々の錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有するか、あるいは包装される多数の錠剤および／またはカプセル剤を収容するサイズおよび形状を有し得る。次に、錠剤またはカプセル剤を窪みに然るべく配置し、比較的堅い材料のシートを、プラスチックホイルの、窪みが形成された方向と逆の面に対して封入する。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の窪み中に、所望により個々に封入されるか、集合的に封入される。シートの強度は、好ましくは、窪みに手動で圧をかけることによりその窪み部分におけるシートに開口が形成されて、ブリスターパックから錠剤またはカプセル剤が取り出せるような強度である。錠剤またはカプセル剤は次いで、該開口を介して取り出すことができる。
キットのもう１つの具体的な実施態様は、意図した使用の順に１回に１つずつ毎日の服用量を分配するように設計された、ディスペンサーである。好ましくは、このディスペンサーは、このレジメンへの従順をさらに得やすくするために、メモリー補助具（ｍｅｍｏｒｙ−ａｉｄ）を備えている。このようなメモリー補助具の例は、分配された毎日の服用量の数を示す、機械的な計数器である。このようなメモリー補助具のもう一つの例は、例えば最後に毎日の用量を取り出した日付を読み出しそして／または次の用量を摂取する時期を思い起こさせる、液晶読み出し装置と組み合わされた電池駆動式のマイクロチップメモリーまたは音声合図信号である。
投与量、宿主、及び安全性
本発明の化合物は、安定で、かつ、安全に使用され得る。特に、本発明の化合物は、種々の対象（例えば、ヒト、非ヒト哺乳動物、及び非哺乳動物）に対し、ＭＥＫ阻害剤として有用である。最適な投与量は、例えば、対象の種類、対象の体重、投与経路、及び使用される特定の化合物の特異的性質などの条件に応じて変化し得る。一般に、成人（体重約６０ｋｇ）への経口投与のための1日当りの投与量は、約１〜１０００ｍｇ、約３〜３００ｍｇ、又は約１０〜２００ｍｇである。1日当りの投与量は、単回投与で又は1日につき複数（例えば、２若しくは３）回で与えられ得ると認められるであろう。
併用療法
広範な治療剤が、本発明に係るＭＥＫ阻害剤との治療上の相加効果又は相乗効果を有し得る。かかる治療剤は、ＭＥＫ阻害剤と相加的又は相乗的に組み合わされることにより、望ましくない良性の状態若しくは腫瘍増殖を生じさせる不適切な細胞成長などの望ましくない細胞成長を阻害し得る。
一実施態様において、細胞を、抗増殖剤と組み合わせて本発明に係る化合物で処置することを含む細胞増殖性疾患状態を治療するための方法（明細書中では併用療法という）が提供される。ここで、細胞は、抗増殖剤で処置される前、処置されると同時に、及び／又は処置された後に、本発明に係る化合物で処置される。他剤よりも前の薬剤処置は、たとえ複数の薬剤が一緒に投与されるとしても、本明細書中では、逐次療法ということに留意する。併用療法とは、薬剤が同時投与される場合だけでなく、互い（逐次療法）の前後に投与される場合にも及ぶことを意図することに留意する。
ＭＥＫ阻害剤と併用され得る治療剤の例としては、抗癌剤、アルキル化剤、抗生剤、代謝拮抗剤、ホルモン療法剤、植物由来剤、及び生物学的薬剤が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
アルキル化剤は、水素イオンをアルキル基に置換する能力を有する多官能性化合物である。アルキル化剤の例としては、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブチル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード), アジリジン (例えば、チオテパ), アルキルアルコンスルホネート(例えば、ブスルファン), ニトロソ尿素 (例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン), 非古典的アルキル化剤(アルトレタミン, ダカルバジン、及びプロカルバジン), 白金化合物 (カルボプラチン及びシスプラチン)が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。これらの化合物は、リン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフィヒドリル基、カルボキシル基、及びイミダゾール基と反応する。生理学的条件下で、これらの薬剤は、イオン化し、影響を受けやすい核酸及びタンパク質に結合する正電荷イオンを生成し、細胞周期停止及び／又は細胞死へと導く。ＭＥＫ阻害剤及びアルキル化剤を含む併用療法は、癌に対する治療的相乗効果を有すると共にこれら化学療法剤に関連する副作用を低減させ得る。
抗生剤は、天然産物の修飾物として抗生物質と類似の手法により産生される一群の薬剤である。抗生剤の例としては、アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びアントヘリックスジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。これら抗生剤は、異なる細胞成分を標的にすることにより細胞成長を妨げる。例えば、アントラサイクリン類は、一般に、転写的に活性なＤＮＡの領域において、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用を妨げ、ＤＮＡ鎖切断に導くと信じられている。ブレオマイシンは、一般に、鉄にキレートし、その後、ＤＮＡの塩基に結合し、鎖の切断、及び細胞死を引き起こす、活性な錯体を形成すると信じられている。ＭＥＫ阻害剤と抗生剤を含む併用療法は、癌に対する治療的相乗効果を有すると共にこれら化学療法剤に関連する副作用を低減させ得る。
代謝拮抗剤は、癌細胞の生理学及び増殖にきわめて重要な代謝過程を妨げる一群の薬剤である。活発に増殖している癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質、及び他の重要な細胞成分の絶え間ない合成が求められる。代謝拮抗剤の多くは、プリン又はピリミジンヌクレオシドの合成を阻害するか、またはＤＮＡ複製酵素を阻害する。 いくつかの代謝拮抗剤は、リボヌクレオシド及びＲＮＡの合成、及び／又はアミノ酸代謝、及びタンパク質合成も阻害する。生命維持に必要な細胞成分の合成を阻害することにより、代謝拮抗剤は、癌細胞の成長を遅延、又は停止することができる。代謝拮抗剤の例としては、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクリジン(5-FUdR)、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン(6-TG)、メルカプトプリン(6-MP)、シタラビン、ペントスタチン、フルダラビンホスフェート、クラドリビン(2-CDA)、アスパラギナーゼ、及びゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。ＭＥＫ阻害剤及び代謝拮抗剤を含む併用療法は、癌に対する治療的相乗効果を有すると共にこれら化学療法剤に関連する副作用を低減させ得る。
ホルモン療法剤は、その標的器官の成長及び発育を調整する一群の薬剤である。ホルモン療法剤の多くは、性ステロイド及びその誘導体、及びそれらの類縁体であり、例えば、エストロゲン、アンドロゲン、及びプロゲスチンである。これらホルモン療法剤は、受容体発現や生命維持に必要な遺伝子の転写を下方制御するための性ステロイド受容体の拮抗剤として有用であり得る。そのようなホルモン療法剤の例は、合成エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール）、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール、及びラロキシフェン）、抗アンドロゲン剤（ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、及びテトラゾール）、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロイド、メゲストロールアセテート、及びミフェプリストンである。ＭＥＫ阻害剤とホルモン療法剤を含む併用療法は、癌に対する治療的相乗効果を有すると共にこれら化学療法剤に関連する副作用を低減させ得る。
植物由来薬剤は、植物に由来する薬剤、又は該剤の分子構造に基づき修飾された一群の薬剤である。植物由来薬剤の例としては、ビンカアルカロイド類 (例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、及びビノレルビン)、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６））、タキサン（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。これら植物由来薬剤は、一般にチューブリンに結合し、有糸分裂を阻害する抗有糸分裂剤として作用する。エトポシドなどのポドフィロトキシン類は、トポイソメラーゼＩＩと相互作用することによりＤＮＡ合成を阻害し、ＤＮＡ鎖切断に導くと信じられている。ＭＥＫ阻害剤と植物由来薬剤を含む併用療法は、癌に対する治療的相乗効果を有すると共にこれら化学療法剤に関連する副作用を低減させ得る。
生物学的薬剤は、単独で、或いは化学療法、及び／又は放射線療法との組み合わせにより用いられた場合に、癌／腫瘍の後退を顕在化させる一群の生体分子である。生物学的薬剤の例としては、サイトカイン類、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子、及び癌ワクチンなどの免疫調節タンパク質が含まれるが、これらに限定されるわけではない。ＭＥＫ阻害剤と生物学的薬剤を含む併用療法は、癌に対する治療的相乗効果を有し、患者の腫瘍形成シグナルに対する免疫応答を高め、そして、これら化学療法剤に関連する潜在的な副作用を低減させ得る。
サイトカイン類は、強い免疫調節活性を有する。インターロイキン-２（IL-2, アルデスロイキン）及びインターフェロンなどのいくつかのサイトカイン類は、抗腫瘍活性を示し、転移性の腎臓細胞癌及び転移性の悪性黒色腫をもつ患者の治療に認可されている。IL-2は、Ｔ細胞媒介型免疫応答の中心であるT-細胞成長因子である。ある患者群におけるIL-2の選択的な抗腫瘍効果は、自他間を識別する細胞媒介型免疫応答の結果であると信じられている。ＭＥＫ阻害剤と共に使用され得るインターロイキン類の例としては、インターロイキン２（IL-2）、及びインターロイキン４（IL-4）、インターロイキン１２（IL-12）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
インターフェロンは、重複する活性をもつ２３以上の関連するサブタイプを含み、すべてのIFNサブタイプは、本発明の範囲内に含まれる。IFNは、多くの固形腫瘍及び血液学的悪性腫瘍に対して活性を示し、後者に対しては、特に鋭敏に現れる。
ＭＥＫ阻害剤と共に使用され得る他のサイトカイン類としては、造血及び免疫機能に強い影響を発揮するサイトカイン類を含む。そのようなサイトカイン類の例としては、エリスロポエチン、顆粒球-CSF (フィルグラスチン（filgrastin)）及び顆粒球、 マクロファージ-CSF (サルグラモスチム（sargramostim))を含むが、これらに限定されるわけではない。これらサイトカイン類は、化学療法により誘発される骨髄造血毒性を低減させるために、ＭＥＫ阻害剤と併用され得る。
サイトカイン類以外の他の免疫調節剤もまた、異常な細胞成長を阻害するために、ＭＥＫ阻害剤と共に使用され得る。そのような免疫調節剤の例としては、バチルス属のカルメット-ゲラン、レバミゾール、及び、天然由来のホルモンであるソマトスタチンの効果を擬態する長時間作用型のオクタペプチドである、オクトレオチドが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍により発現された抗原、好ましくは腫瘍特異的抗原に対して誘発される抗体である。例えば、モノクローナル抗体ハーセプチン（登録商標）（HERCEPTIN）(トラスツズマブ（Trastruzumab）) は、転移性の乳癌を含むいくつかの乳房の腫瘍において過剰発現されるヒト上皮増殖因子受容体２(HER2) に対して、使用される。HER2タンパク質の過剰発現は、臨床において、より進行性の疾患及びより悪い予後に関連する。ハーセプチン（登録商標）（HERCEPTIN）は、その腫瘍がHER2タンパク質を過剰発現する転移性の乳癌に罹患した患者の治療のための単一の薬剤として使用される。ＭＥＫ阻害剤とハーセプチン（登録商標）（HERCEPTIN）を含む併用療法は、腫瘍、特に、転移性の癌に対し、治療的相乗効果を有し得る。
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の他の例は、リンパ腫細胞のＣＤ２０に対して使用され、通常及び悪性のCD20+ preＢ細胞及び成熟したＢ細胞を選択的に除去するリツキサン（登録商標）（RITUXAN）(リツキシマブ)である。リツキサン（登録商標）は、再発した若しくは難治性の、低分化型又は小胞性の、CD20+、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫に罹患している患者の治療のために単一の薬剤として使用される。.ＭＥＫ阻害剤とリツキサン（登録商標）（RITUXAN）を含む併用療法は、リンパ腫だけでなく、他の形態又はタイプの悪性腫瘍に対し、治療的相乗効果を有し得る。
腫瘍抑制遺伝子は、細胞の成長と分裂の周期を阻害するために機能する遺伝子であり、従って、新形成の発達を妨げるものである。腫瘍抑制遺伝子における変異は、細胞が、細胞周期チェックポイントに打ち勝ち、そして結果的により高速の制御された細胞成長、すなわち、癌、を生じさせる１以上の阻害シグナルネットワークの構成成分を無視する原因となる。腫瘍抑制遺伝子の例としては、DPC-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1及びBRCA2が挙げられるが、これらに限定されない。
DPC-4 は、膵臓癌に含まれ、細胞分裂を阻害する細胞形質の経路に関係する。NF-1 は、細胞形質阻害タンパク質であるRasを阻害するタンパク質をコードする。NF-1は、神経線維腫及び神経系の褐色細胞腫、並びに骨髄性白血病に含まれる。NF-2 は、髄膜腫、神経鞘腫、及び神経系の上衣腫に含まれる核タンパク質をコードする。RBは、細胞周期の主要な阻害剤である核タンパク質である、pRB タンパク質をコードする。RBは、骨癌、嚢癌、小細胞肺癌、及び乳癌だけでなく網膜芽腫にも含まれる。P53 は、細胞分裂を調節し、アポトーシスを引き起こしうるp53タンパク質をコードする。p53の変異及び／又は反応低下は、広範囲の癌において見られる。WT1は、腎臓のウィルムス腫に含まれる。 BRCA1は、乳癌及び卵巣癌に含まれ、そして、BRCA2は、乳癌に含まれる。腫瘍抑制遺伝子は、腫瘍細胞に転移し得る。該腫瘍細胞中で、腫瘍抑制遺伝子は、その腫瘍抑制機能を発揮する。ＭＥＫ阻害剤と腫瘍抑制遺伝子を含む併用療法は、様々な形態の癌に罹患している患者に対し、治療的相乗効果を有し得る。
癌ワクチンは、身体の腫瘍への特異的な免疫応答を引き起こす一群の薬剤である。研究開発と臨床試験下にあるほとんどの癌ワクチンは、腫瘍関連抗原(TAAｓ)である。TAA は、腫瘍細胞に存在し、通常細胞には相対的に存在しないか、減少している構造(すなわち、タンパク質、酵素又は炭水化物)である。腫瘍細胞にかなり特有であることにより、ＴＡＡは、それらの破壊を認識し引き起こすための免疫系の標的を提供している。ＴＡＡの例として、ガングリオシド (GM2)、前立腺特異的抗原(PSA)、α−フェトプロテイン(AFP)、癌胎児性抗原(CEA) (結腸癌及び他の腺癌、例えば、乳癌、肺癌、胃癌、及び膵臓癌、により産生される)、黒色種関連抗原(MART-1、gp100、MAGE 1,3 チロシナーゼ)、自己腫瘍細胞（antologous tumor cells）及び同種異系の腫瘍細胞の細胞全体又は部分／溶解産物である、乳頭種ウイルスE6 及びE7断片が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
アジュバントは、ＴＡＡへの免疫応答を増強するのに使用され得る。アジュバントの例として、バチルス カルメット−ゲラン（bacillus Calmette-Guerin） (BCG)、エンドトキシンリポ多糖類、鍵穴吸着ヘモシアニン（keyhole limpet hemocyanin） (GKLH)、インターロイキン-2 (IL-2)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF) 、及び 低用量で与えられる場合に腫瘍誘発抑制を減じると信じられている化学療法剤である、シトキサン（cytoxan）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
ＭＥＫ阻害剤と併用され得る治療剤の更なる例としては、Pl3/Akt シグナル阻害剤が含まれるが、それに限定されるわけではない。ＭＥＫ阻害剤と併用され得る、Pl3/Akt シグナル阻害剤の例として、ヒト上皮増殖因子受容体(HER2)阻害剤が含まれるが、これに限定されるわけではない。HER2阻害剤の例として、ハーセプチン（登録商標）(トラスツズマブ) 及びタイカーブ（登録商標）(ラパチニブ)が含まれるが、これらに限定されるわけではない。経口投与され得る小分子である、タイカーブ（登録商標）は、ErbB1 及び ErbB2受容体のチロシンキナーゼ成分を阻害する。ErbB1 及びErbB2の刺激は、細胞増殖、並びに、腫瘍の進行、浸潤、及び転移を含む多重プロセスに関連している。これら受容体の過剰発現は、様々なヒトの腫瘍において報告されており、そして、悪い予後及び減少した全体の生存者に関連している。
ＭＥＫ阻害剤と併用され得る治療剤のなお更なる例としては、ヒストン脱アセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤が含まれるが、それに限定されるわけではない。ＭＥＫ阻害剤と併用され得る、ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれるが、これに限定されるわけではない。
ＭＥＫ阻害剤の調製
本発明に係る化合物を合成するための種々の方法が開発され得る。該化合物を生成する代表的な方法を実施例に示す。しかしながら、本発明に係る化合物は、他者が考案し得る他の生成経路によっても合成することができる点に留意すべきである。
本発明に係るある化合物は、特定の立体化学を該化合物に付与する他の原子と結合した原子（例えば、キラル中心）を有することは容易に認識されよう。本発明の化合物の合成は、異なる立体異性体（すなわち、エナンチオマーおよびジアステレオマー）の混合物の製造をもたらし得ることを認識すべきである。特定の立体化学が指定されていない限り、化合物の列挙は、異なる可能な全ての立体異性体を包含することを意図している。
異なる立体異性体の混合物を分離する種々の方法が当該分野で知られている。一例として、化合物のラセミ体混合物を光学活性な分割剤と反応させ、一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ得る。次いで、前記ジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収し得る。解離性複合体もまたエナンチオマー（結晶性のジアステレオ異性体の塩など）を分割するのに用いられ得る。ジアステレオマーは一般的に十分異なる物理的性質（融点、沸点、溶解性、反応性等）を有しており、これらの相違点を利用することにより容易に分離することができる。たとえば、ジアステレオマーは通常、クロマトグラフィー又は溶解性の相違に基づく分離／分割方法により分離することができる。化合物の立体異性体をそれらのラセミ混合物から分割するために用いられ得る方法のより詳細な説明については、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H.Wilen, Enantiomer, Racemate and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)に見出すことができる。
本発明に係る化合物は、遊離塩基型の該化合物と医薬上許容される無機又は有機酸とを反応させることにより、医薬上許容される酸付加塩としても調製することができる。また、化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、遊離酸型の該化合物と医薬上許容される無機又は有機塩基とを反応させることにより調製することができる。化合物の医薬上許容される塩を調製するために適する無機及び有機酸及び塩基は、本出願の定義の項において述べられている。さらにまた、該化合物の塩形態は出発物質又は中間体の塩を用いても調製することができる。
遊離酸又は遊離塩基型の当該化合物は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩の形態から調製され得る。たとえば、酸付加塩型の化合物は、適切な塩基（水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換され得る。塩基付加塩型の化合物は、適切な酸（塩酸など）で処理することにより、対応する遊離酸に変換され得る。
本発明に係る化合物のN-オキシドは、当業者に知られた方法により調製され得る。たとえば、非酸化型の該化合物を酸化剤（トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ-クロロ過安息香酸など）と適切な不活性有機溶媒（ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素など）中でほぼ０℃にて処理することにより調製することができる。また、前記化合物のN-オキシドは、適切な出発物質のN-オキシドから調製することもできる。
非酸化型の化合物は、該化合物のN-オキシドから、還元剤（イオウ、二酸化イオウ、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）と適切な不活性有機溶媒（アセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液など）中で０〜８０℃で処理することにより調製することができる。
該化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に知られた方法により調製され得る（例えば、さらなる詳細については、Saulnierら(1994)、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,Vol.4, p.1985を参照されたい）。たとえば、非誘導体型の化合物を適切なカルバミル化剤（1,1-アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、パラ-ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることにより、適当なプロドラッグが調製され得る。
該化合物の保護誘導体は、当業者に知られた方法で作成することができる。保護基の生成とそれらの除去に適用可能な方法の詳細な記述は、T.W.Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rdedition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出され得る。
本発明に係る化合物は、本発明の過程において、溶媒和物（たとえば水和物）として便利に調製又は生成され得る。本発明に係る化合物の水和物は、水性／有機溶媒混合物から再結晶によって便利に調製することができる。有機溶媒としては、ジオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノールなどが用いられる。
本発明に係る化合物はまた、該化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ、前記ジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製することができる。エナンチオマーの分割は、該化合物の共有結合的なジアステレオマー誘導体を用いても行われ得るが、解離しうる複合体（結晶性のジアステレオ異性体塩など）が好ましい。ジアステレオマーは異なる物理的性質（融点、沸点、溶解性、反応性等）を有しており、これらの相違点を利用することにより容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、また好ましくは溶解性の相違に基づき分離／分割方法により分離することができる。その後、光学的に純粋なエナンチオマーが分割剤とともに、ラセミ化を生じない任意の実用的手段により、回収される。化合物の立体異性体のそれらのラセミ混合物からの分割に適用可能な方法のより詳細な説明は、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H.Wilen, Enantiomer, Racemate and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)に見出され得る。
本願におけるこれら反応過程，スキーム及び実施例において用いられる記号や表現方法は、当時の科学文献、たとえばJournal of the American Chemical Society 又はJournal ofBiological Chemistryにおいて使用されているものと一致する。アミノ酸残基を表現するには、標準的な一文字又は三文字の略語が一般的に用いられ、他の記載がなければ、それらはＬ配置であると考えられる。特に記載されていなければ、すべての出発物質は商業的な供給者から得、さらに精製することなく用いた。特に、実施例及び記述を通じて以下の略語が用いられ得る：
Figure 0005249939
エーテル又はEt2Oについての言及はすべてジエチルエーテルについての言及であり、食塩水はNaClの飽和水溶液を指す。他に示さなければ、温度はすべて℃（セ氏温度）で表される。他に記載されていなければ、すべての反応は、不活性雰囲気下にRTにて行われる。
１ＨＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400で測定した。ケミカルシフトは、百万分率（ｐｐｍ）で表現される。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位で示す。分裂パターンは見かけの多重度を表し、ｓ（一重）、ｄ（二重）、ｔ（三重）、ｑ（四重）、ｍ（多重）、ｂｒ（ブロード）として示される。
低分解能マススペクトル（ＭＳ）及び化合物の純度のデータは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源，UV検出器（２２０及び２５４ｎｍ）及び蒸発光散乱検出器(ELSD)を備えたWaters ZQ LC/MSシングル四重極システムにおいて得られた。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍ E. Merckシリカゲルプレート（６０F-２５４）で行い、UV光、５％のホスホモリブデン酸エタノール溶液、ニンヒドリン又はp-アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０-４００メッシュ、Merck）にて行った。
これら化合物の調製に用いた出発物質及び試薬は、Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO)のような供給業者から入手してもよく、あるいは、Fieser and FieserのReagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, John Wiley and sons, New York, NY, 1991; Roddの Chemistry of Carbon Compounds, vols.1-5 and supps., Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and sons, NewYork, NY, 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley and sons, New York, NY; 及びLaurock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989のような標準的な文献に記載の手順に従って、当業者によく知られた方法により調製してもよい。
本出願にて引用した全文献の開示全体は、本明細書中で参考として援用される。
本発明に係る化合物の合成スキーム
本発明に係る化合物は、以下に示す反応スキームに従って生成され得る。他の反応スキームも、当業者により容易に考案され得るであろう。反応収率を最適化するべく、種々の異なる溶媒，温度及び他の反応条件を変化させることができることも理解されるべきである。
ここから述べる反応においては、たとえばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基のような反応性の官能基が最終生成物においても望まれる場合、これらを保護して、反応における望ましくない関与を避ける必要があり得る。従来の保護基を標準的技法に従って用いることができ、例としては、Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and sons, 1991.における T. W. Greene及びP. G. M. Wutsを参照されたい。
本発明に係る化合物を製造する一般的な合成経路は、スキーム１に示した。化合物ＡをＰＯ（Ｘ１）３（式中、Ｘ１はハロ（例えば、Cl）と還流下、反応させるにより、化合物Ｂを得る。化合物Ｂとアニリンとを、例えば、-78 - 0°CにてＬＤＡ又はBuLiを使用して、又は、50 - 200°C、マイクロ波加熱条件下にて、カップリングすることにより、化合物Ｃを得る。その後、化合物Ｃをフェニルクロロホルメート及び塩基、例えば、Et3N又はピリジン、で処理することにより、化合物Ｄを得る。最後に、従来の加熱条件下又はマイクロ波加熱条件下（両方とも50 - 150°C）でフェノール基をアミンにより置換することにより本発明の化合物（化合物Ｅ）を得る。
Figure 0005249939
特定の実施態様において、スキーム１に関連して記載された経路は、スキーム１a及び1bに記載の化合物を製造する際に使用され得る。
Figure 0005249939
Figure 0005249939
本発明の他の化合物を製造する合成経路は、スキーム２に示される。化合物Ｃをアシル化剤によりアシル化することにより、本発明の化合物（化合物Ｆ）が得られる。
Figure 0005249939
特定の実施態様において、スキーム２に関連して記載された経路は、スキーム２aに記載の化合物を製造する際に使用され得る。
Figure 0005249939
本発明の他の化合物を製造する合成経路は、スキーム３に示される。化合物Ｇの酸加水分解により化合物Ｈを得、その後、化合物Ｈをアニリンとカップリングすることにより本発明の化合物（化合物Ｉ）を得る。
Figure 0005249939
特定の実施態様において、スキーム３に関連して記載された経路は、スキーム３aに記載の化合物を製造する際に使用され得る。
Figure 0005249939
本発明の他の化合物を製造する合成経路は、スキーム４に示される。化合物Ｊとアニリンとのカップリング反応により化合物Ｋを得、その後、化合物Ｋを加水分解することにより本発明の化合物（化合物Ｌ）が得られる。
Figure 0005249939
特定の実施態様において、スキーム４に関連して記載された経路は、スキーム４aに記載の化合物を製造する際に使用され得る。
Figure 0005249939
キラル成分は、当業者に公知の種々の技術のいずれかを用いて、分離、精製され得る。例えば、キラル成分は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用して、精製され得る。１つの特定の変形において、キラル解析的SFC/MS 分析は、バーガー FCM 1100/1200 超臨界流体ポンプ及びFCM 1200 変形液体ポンプを備えたバーガーSFC二重ポンプ液体制御モジュール, バーガー TCM 2000 オーブン, 及び アルコット718 オートサンプラーからなるバーガーＳＦＣ分析システム（オートケム、ニューアーク、DE)を使用して行われる。統合システムは、BI-SFC ケムステーションソフトウェアバージョン3.4により制御され得る。検出は、ＥＳＩインターフェース及び１スキャン当り０．５秒で２００〜８００Ｄａのスキャン範囲を有するポジティブモードで操作されるWaters ZQ 2000検出器を用いて行われ得る。クロマトグラフィー分離は、修飾剤として１０〜４０％メタノールを使用し、酢酸アンモニウムの存在下(10mM)又は非存在下でキラルパックAD-H, キラルパックAS-H, キラルセルOD-H, 又はキラルセル OJ-H カラム (5μ、4.6 x 250 mm; キラルテクノロジー、ウェストチェスター, PA)により行われ得る。任意の種々の流速、例えば、１００barに設定された入口圧力で1.5 又は 3.5 mL/minを含む、が利用され得る。さらに、例えば、メタノール中、0.1 mg/mL の濃度で5 又は10μLのいずれかのサンプル注入を含む種々のサンプル注入条件が用いられ得る。
他の変形において、分取キラル分離は、バーガーマルチグラムII SFC精製システムを使用して行われる。例えば、サンプルは、キラルパックＡＤカラム(21 x 250 mm, 10 μ)に載せられ得る。特定の変形において、分離の流速は70 mL/min であり得、注入容積は最大２ｍＬであり得、かつ、入口圧は１３０barに設定され得る。積み重ねられた注入は、効率を向上させるのに適用され得る。
上記各反応手順又は反応スキームにおいては、種々の置換基は、本願で述べた以外の種々の置換基の中から選ばれ得る。
本発明に係る特定の化合物の上記反応スキームに基づく合成の説明は、本明細書中に述べている。
ＭＥＫ阻害剤の実施例
本発明は、本発明に係る特定の化合物の製造を記載している下記の実施例によりさらに例示されるが、これらに限定されるものではない。
実施例１：6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1 H, 3 H)-ジオン
Figure 0005249939
氷冷したジイソプロピルアミン(12.0 mL, 85.8 mmol)のＴＨＦ(150 mL)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液, 53.6 mL, 85.8 mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下、０℃で１５分間撹拌した。混合物を-78°C に冷却し、２−フルオロ−４−ヨードアニリン(13.6 g, 57.3 mmol)及びＴＨＦ(50 mL)を添加した。該混合物を-78°C 下で３０分間撹拌した。その懸濁液に、6-クロロ−1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1 H, 3 H)-ジオンのTHF/HMPA (1/1, 50 mL)溶液を添加し、その混合物を-78°C 下で４５分間撹拌した。ドライアイス浴を取り除き、その混合物を周囲温度で３時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で４回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮した。それにより生じた暗紫色のスラリーをCH2Cl2に懸濁させ、不溶性の固体を濾取することにより、実施例１を白色固体(6.31 g, 59%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.34 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 5.12 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 7.07 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 2 H). C12H11FIN3O2についての[M+H]の計算値, 376;実測値, 376.
実施例２：(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
氷冷した実施例１(2.00 g, 5.33 mmol)のピリジン(20 mL)溶液に、フェニルクロロホルメート(0.802 mL, 6.39 mmol)を添加し、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ピリジンを留去し、残渣をジイソプロピルエーテルと混合することにより固化した。固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、真空乾燥させることにより、化合物２Ａ（2.46g,93%）を白色固体として得た。C19H15FIN3O4についての[M+H]の計算値, 496; 実測値, 496.
化合物２Ａ(100 mg, 0.202 mmol)と(R)-O-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ヒドロキシルアミン (149 mg, 1.01 mmol)のＴＨＦ(1.0 mL)中の混合物を８０℃で１５時間加熱した。冷却後、混合物を真空下で濃縮することにより、黄白色固体を得た。この固体をDMSO (1 mL) / CH3CN (2 mL) / H2O (10 mL) の混合液中で懸濁させ、不溶性の固体を濾取することにより、化合物２Ｂを白色固体(53.2 mg)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 3.86 (dd, J=8.34, 6.32 Hz, 1 H), 4.03 (d, J=5.31 Hz, 2 H), 4.11 (dd, J=8.46, 6.44 Hz, 1 H), 4.41 (t, J=5.94 Hz, 1 H), 6.82 (t, J=8.46 Hz, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 12.08 (s, 1 H), 12.80 (s, 1 H). C19H22FIN4O6についての[M+H]の計算値, 549; 実測値, 549.
化合物２Ｂ(119 mg, 0.202 mmol)のMeOH/H2O (10/1, 2.2 mL)懸濁液に、p-TsOH 一水和物(4 mg, 0.02 mmol) を添加し、該混合物を周囲温度で撹拌した。１５時間後、ＴＨＦ(2.0 mL)及び1 N HCl (0.4 mL) を添加し、該混合物を周囲温度で撹拌した。９時間後、THF (2.0 mL), MeOH (2.0 mL)及び1 N HCl (0.4 mL) を添加し、該混合液を周囲温度で撹拌した。２４時間後、その混合物を飽和NaHCO3 水(1.0 mL)で中和し、真空下で濃縮した。残渣に水を添加し、混合液をCHCl3で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮した。ＬＣ−ＭＳにより実施例２を白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.09 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 3.59 - 3.78 (m, 2 H), 3.94 - 4.06 (m, 3 H), 6.86 (t, J=8.34 Hz, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 2 H), 12.11 (s, 1 H), 12.48 (s, 1 H). C16H18FIN4O6についての[M+H]の計算値, 509; 実測値, 509.
実施例３：6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
化合物２Ａ(100 mg, 0.202 mmol)のTHF (1.0 mL)及びDMF (5 滴)の混合溶媒懸濁液に、O-(2-(ビニロキシ)エチル)ヒドロキシルアミン (酢酸エチル中31% w/w, 269 mg, 0.808 mmol)溶液を添加し、該混合物を50°C で１２時間、８０℃で１２時間加熱した。冷却後、溶媒を留去し、残渣をCH2Cl2に溶解させた。この溶液を飽和NaHCO3水及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濃縮した。シリカカラムにより精製し、化合物３Ｂを無色ガム状物として得た。C17H18FIN4O5,についての[M+H]の計算値, 505; 実測値, 505.
化合物３Ｂ(60 mg, 0.119 mmol)のEtOH (1.6 mL)懸濁液に、１Ｎ HCl (0.32 mL, 0.32 mmol)を添加し、その混合液を周囲温度で撹拌した。１時間後、溶媒を留去し、残渣をCH2Cl2に溶解させた。この溶液を飽和NaHCO3水及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濃縮した。ＬＣ−ＭＳにより精製し、実施例３を無色ガム状物(3.4 mg)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.09 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 3.72 - 3.76 (m, 2 H), 4.00 - 4.05 (m, 2 H), 5.45 (br. s., 1 H), 6.86 (t, J=8.34 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=8.08, 4.04 Hz, 2 H), 11.99 (s, 1 H), 12.57 (s, 1 H). C15H16FIN4O5についての[M+H]の計算値, 479; 実測値, 479.
実施例４：N-(シクロプロピルメトキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
化合物２Ａ(132 mg, 0.267 mmol)及びO- (シクロプロピルメチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩 (99 mg, 0.801 mmol)のＴＨＦ(1.0 mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.112 mL, 0.801 mmol)を添加し、その混合液を密封されたバイアル中、５０℃で３０分間、８０℃で３０分間加熱した。該混合物に、O- (シクロプロピルメチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(231 mg, 1.87 mmol)、トリエチルアミン(0.261 mL, 1.87 mmol)、及びTHF (1.0 mL)を添加し、該混合物を８０℃で１時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮後、残渣をCH2Cl2に溶解させ、１Ｍ NaHSO4及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濃縮した。シリカカラムにより精製し、実施例４を白色固体(45.2 mg)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.29 - 0.35 (m, 2 H), 0.58 - 0.65 (m, 2 H), 1.15 - 1.23 (m, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 3.79 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 6.82 (t, J=8.46 Hz, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 2 H), 11.95 (s, 1 H), 12.93 (s, 1 H). C17H18FIN4O4についての[M+H]の計算値, 489; 実測値, 489.
実施例５：6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-メトキシ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
化合物２Ａ(100 mg, 0.202 mmol)及びO- メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (84 mg, 1.01 mmol)のＴＨＦ(1.0 mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.140 mL, 1.00 mmol)を添加し、該混合物を密封されたバイアル中、８０℃で３時間加熱した。真空下で濃縮後、残渣をCHCl3に溶解させ、１Ｍ NaHSO4及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濃縮した。ＬＣ−ＭＳにより精製し、実施例５を白色固体(19.9 mg)として得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.12 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.85 (t, J=8.34 Hz, 1 H), 7.48 - 7.58 (m, 2 H), 11.98 (s, 1 H), 12.87 (s, 1 H). C14H14FIN4O4についての[M+H]の計算値, 449; 実測値, 449.
実施例６：6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
化合物２Ａ(50 mg, 0.101 mmol)のＴＨＦ(0.5 mL)懸濁液に、ヒドロキシルアミンの水溶液 (50% w/w, 0.0619 mL, 1.01 mmol)を添加し、該混合物を周囲温度で撹拌した。１時間後、水を添加し、該混合物をCH2Cl2で２回抽出した。有機層を合わせて水、及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濃縮した。ＬＣ−ＭＳにより精製し、実施例６を白色固体(15.8 mg)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 3.11 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 6.83 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 11.87 (br. s., 1 H), 12.26 (br. s., 1 H). C13H12FIN4O4についての[M+H]の計算値, 435; 実測値, 435.
実施例７：メチル 2-(6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)アセテート
Figure 0005249939
表題化合物は、グリシンメチルエステル塩酸塩から、実施例５の合成で記載したものと類似の手順に従って合成した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.09 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.13 (d, J=5.56 Hz, 2 H), 6.80 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 7.44 - 7.55 (m, 2 H), 10.36 (br. s., 1 H), 13.09 (s, 1 H). C16H16FIN4O5についての[M+H]の計算値, 491; 実測値, 491.
実施例８：2-(6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)酢酸
Figure 0005249939
実施例７(56 mg, 0.114 mmol) のTHF/MeOH (1/1, 2.0 mL)溶液に、１Ｎ NaOH水溶液(1.0 mL) を添加し、その混合液を周囲温度で３時間撹拌した。１ＭNaHSO4水溶液を添加し、該混合液をCHCl3で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濃縮した。ＬＣ−ＭＳにより精製し、実施例８を白色固体(13.6 mg)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.94 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 3.99 (d, J=5.31 Hz, 2 H), 7.15 (t, J=8.59 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.80 (dd, J=10.11, 1.77 Hz, 1 H), 10.14 (br. s., 1 H), 13.01 (br. s., 1 H). C15H14FIN4O5についての[M+H]の計算値, 477; 実測値, 477.
実施例９：6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボヒドラジド
Figure 0005249939
表題化合物は、ヒドラジンから、実施例６の合成で記載したものと類似の手順に従って合成した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.11 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 4.00 (br. s., 2 H), 6.81 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 7.45 - 7.55 (m, 2 H), 10.65 (br. s., 1 H), 12.93 (s, 1 H). C13H13FIN5O3についての[M+H]の計算値, 434; 実測値, 434.
実施例１０：5-アセチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 0005249939
表題化合物は、無水酢酸及び実施例１から、化合物２Ａの合成で記載したものと類似の手順に従って合成した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.71 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 6.86 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 2 H), 13.40 (s, 1H). C14H13FIN3O3についての[M+H]の計算値, 418; 実測値, 418.
実施例１１：6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-5-(フラン-2-カルボニル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 0005249939
実施例１(100 mg, 0.267 mmol)のCH2Cl2(1.0 mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.0446 mL, 0.320 mmol)及び２−フロイルクロリド(0.0315 mL, 0.320 mmol) を添加した。生じた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3水により停止させ、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濃縮した。シリカカラムにより精製し、実施例１１を薄黄色固体(73.7 mg)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.32 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 5.44 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 6.59 - 6.69 (m, 2 H), 7.33 - 7.45 (m, 3 H), 7.72 (d, J=1.01 Hz, 1 H). C17H13FIN3O4についての[M+H]の計算値, 470;実測値, 470.
実施例１２：6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-5-(2-メトキシアセチル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 0005249939
実施例１(100 mg, 0.267 mmol)のCH2Cl2 (1.0 mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.0446 mL, 0.320 mmol)及び２−メトキシアセチルクロリド(0.0293 mL, 0.320 mmol)を添加し、生じた溶液を周囲温度で撹拌した。１時間後、N,N-ジメチルアミノピリジン (6.5 mg, 0.053 mmol)を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応を1M NaHSO4水により停止させ、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濃縮した。シリカカラムにより精製し、実施例１２を白色固体(105 mg)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.08 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 3.50 (s, 3 H), 4.81 (s, 2 H), 6.88 (t, J=8.34 Hz, 1 H), 7.49 - 7.60 (m, 2 H), 13.30 (s, 1 H). C15H15FIN3O4についての[M+H]の計算値, 448; 実測値, 448.
実施例１３：6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-5-(2-(2-メトキシエトキシ)アセチル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 0005249939
表題化合物は、2-(2-メトキシエトキシ)アセチルクロリドから、実施例１２の合成で記載したものと類似の手順に従って合成した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.07 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 3.63 (dd, J=5.56, 3.54 Hz, 2 H), 3.72 - 3.78 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 6.87 (t, J=8.34 Hz, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 13.27 (s, 1 H). C17H19FIN3O5についての[M+H]の計算値, 492; 実測値, 492.
実施例１４：2-(6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-2-オキソエチル アセテート
Figure 0005249939
表題化合物は、2-クロロ-2-オキソエチル アセテートから、実施例１２の合成で記載したものと類似の手順に従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 5.40 (s, 2 H), 6.89 (t, J=8.34 Hz, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H), 13.06 (s, 1 H). C16H15FIN3O5についての[M+H]の計算値, 476; 実測値, 476.
実施例１５：6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-5-(2-ヒドロキシアセチル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 0005249939
実施例１４(95 mg, 0.200 mmol) のMeOH/THF/H2O (5/5/1, 4.4 mL)懸濁液に、K2CO3 (276 mg, 2.00 mmol) を添加し、混合物を周囲温度で撹拌した。１時間後、MeOH (2.0 mL)、THF (2.0 mL) 、及び水(0.4 mL) を添加し、該混合物を周囲温度でさらに５時間撹拌した。１Ｎ HCl水で酸性にした後、混合物をMeOHおよび水で希釈し、真空下で濃縮した。残渣を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濃縮した。ＬＣ−ＭＳにより精製し、実施例１５を無色アモルファス固体(14 mg)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.09 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 4.88 (s, 2 H), 6.91 (t, J=8.34 Hz, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 2 H), 12.95 (s, 1 H). C14H13FIN3O4についての[M+H]の計算値, 434; 実測値, 434.
実施例１６：6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
化合物１６Ａ(120 mg, 0.60 mmol)を、濃硫酸（１ｍＬ）中に懸濁させた。該混合物を８０℃下で２時間加熱し、室温まで冷却し、その後、氷中に注いだ。得られた混合物をＨＰＬＣにより精製することにより化合物１６Ｂを白色固体(70 mg)として得た。
氷冷したジイソプロピルアミン(0.105 mL, 0.750 mmol)のＴＨＦ(1.5 mL)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液, 0.469 mL, 0.750 mmol)を添加し、その混合物を窒素雰囲気下、０℃で１５分間撹拌した。該混合物を-78°C に冷却し、２−フルオロ−４−ヨードアニリン(88.9 mg, 0.375 mmol)のＴＨＦ(０．５ mL)溶液を添加した。該混合物を-78°C 下で１５分間撹拌した。その混合物に、化合物１６Ｂ (16.3 mg, 0.075 mmol)のHMPA （0.5 mL)溶液を添加し、該混合物を-78°C 下で３０分間撹拌した。ドライアイス浴を取り除き、該混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。該混合物を氷冷し、1 M NaHSO4と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮した。シリカカラムにより精製し、実施例１６を白色固体(18 mg)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.09 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 5.54 (br. s., 1 H), 6.84 (t, J=8.46 Hz, 1 H), 7.46 - 7.55 (m, 2 H), 9.59 (br. s., 1 H), 13.25 (s, 1 H). C13H12FIN4O3についての[M+H]の計算値, 419; 実測値, 419.
実施例１７：6-(4-ヨード-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
表題化合物は、4-ヨード-2-メチルアニリンから、実施例１６の合成で記載したものと類似の手順に従って合成した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.31 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 5.50 (br. s., 1 H), 6.60 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 9.60 (br. s., 1 H), 13.04 (br. s., 1 H). C14H15IN4O3についての[M+H]の計算値, 415; 実測値, 415.
実施例１８：6-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
表題化合物は、4-ブロモ-2-クロロアニリンから、実施例１６の合成で記載したものと類似の手順に従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.04 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 5.53 (br. s., 1 H), 6.88 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 9.58 (br. s., 1 H), 13.27 (s, 1 H). C13H12BrClN4O3についての[M+H]の計算値, 389.0, 387.0; 実測値, 389.0, 387.0.
実施例１９：6-(4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
表題化合物は、4-ブロモ-2-フルオロアニリンから、実施例１６の合成で記載したものと類似の手順に従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 3.09 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 5.53 (br. s., 1 H), 6.99 (t, J=8.34 Hz, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H), 9.60 (br. s., 1 H), 13.25 (s, 1 H). C13H12BrFN4O3についての[M+H]の計算値, 371, 373; 実測値, 371, 373.
実施例２０：エチル 6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
実施例２１：エチル 6-(2-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 0005249939
エチル 1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサヒドロピリミジン-5-カルボキシレート (190 mg, 0.833 mmol)のPOCl3(2.0 mL)懸濁液を１００℃で加熱した。３時間後、過剰のPOCl3 を留去し、残渣を氷冷しながら飽和NaHCO3水で中和した。該混合物をCHCl3で２回抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濃縮することにより、化合物２０Ｂを黄色固体 (132 mg)として得た。C9H11ClN2O4についての[M+H]の計算値, 247, 249; 実測値, 247, 249.
化合物２０Ｂ(122 mg, 0.495 mmol) 及び 2-フルオロ-4-ヨードアニリン (234 mg, 0.989 mmol) のEtOH (2.0 mL) 中の混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。冷却後、該混合物をCH2Cl2で希釈し、シリカカラムに載せ、CH2Cl2で溶出させることにより、粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにより精製し、実施例２１(26 mg)並びにフルオロ−４−ヨードアニリン及び実施例２０の混合物を得た。シリカカラムによる混合物のさらなる精製により実施例２０(38 mg)を得た。 実施例２０: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.20 Hz, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 4.36 (q, J=7.16 Hz, 2 H), 6.77 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 7.43 - 7.56 (m, 2 H), 11.04 (s, 1 H). C15H15FIN3O4についての[M+H]の計算値, 448; 実測値, 448. 実施例２１: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 4.36 (q, J=7.07 Hz, 2 H), 7.07 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 11.17 (s, 1 H). C15H16FN3O4についての[M+H]の計算値, 322; 実測値, 322.
実施例２２：エチル 6-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 0005249939
表題化合物は、4-ブロモ-2-クロロアニリンから、実施例２０の合成で記載したものと類似の手順に従って合成した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 4.37 (q, J=7.07 Hz, 2 H), 6.81 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 10.97 (s, 1 H). C15H15BrClN3O4についての[M+H]の計算値, 418, 416; 実測値, 418, 416.
実施例２３：フェニル 6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 0005249939
6-クロロ-1,3-ジメチルウラシル(30.0 g, 0.172 mol) 及び2-クロロ-4-ヨードアニリン (44.4 g, 0.175 mol) をＴＨＦ(600 mL) に溶解させ、窒素下で０℃まで冷却した。LiHMDS (ＴＨＦ中1.0 M, 360 mL, 0.360 mol)を２０分以上かけて添加し、０〜５℃でさらに３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム(400 mL)を添加し、層を分離させた。有機層を飽和食塩水(300 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗生成物(67.73 g)を得た。粗生成物をMTBE (200 mL) に懸濁させ、１０分間撹拌した。固体を濾取し、MTBE (2 x 50 mL)で洗浄することにより、化合物２３Ａ(61.1 g, 91%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 3.33 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 5.08 (s, 1 H) 6.09 (br.s. 1 H) 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=1.9 Hz, 1 H) C12H11ClIN3O2についての[M+H]の計算値, 392; 実測値, 392.
化合物２３Ａ(2g, 5.1mmol, 1当量),トリエチルアミン(1.14ml, 8.2mmol, 1.6当量) 及び4-ジメチルアミノピリジン (10mg, 触媒量) を０℃下、ＴＨＦ(10ml) 中で混合した。フェニルクロロホルメート(771μl, 6.1mmol, 1.2当量)を滴下して添加し、その後、反応混合物を周囲温度まで加温しつつ１時間撹拌した。反応はＬＣＭＳにより完結していた。固体を濾別し、濾液をDCMで希釈し、水、その後、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムにより乾燥後、溶媒を真空留去することにより、薄黄色固体が残り、その後、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物を白色固体(2.6g, 5.1mmol, 100%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.21 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 6.80 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.09 - 7.16 (m, 1 H) 7.22 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 7.31 - 7.41 (m, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 1 H) 7.70 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 9.47 (s, 1 H). C19H15ClIN3O4についての[M+H]の計算値, 512; 実測値, 512.
実施例２４：N-(2-tert-ブトキシエトキシ)-6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
フェニル 6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート (実施例２３; 100mg, 0.195mmol, 1当量) 及び O-(2-tert-ブトキシエチル)ヒドロキシルアミン (WO05/110410参照; 260mg, 1.95mmol, 10当量)を無水ＴＨＦ(3ml)中で混合し、マイクロ波反応装置中、１００℃下で５０分間加熱した。保護化生成物である実施例２４をＨＰＬＣにより単離した。C19H24ClIN4O5についての[M+H]の計算値, 551; 実測値, 551.
実施例２５：6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
実施例２４に３ｍＬのＴＦＡを添加することにより、５分以内に化合物を脱保護した。最終生成物をＨＰＬＣにより単離し、実施例２５(26mg, 27%) を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 3.05 (s, 4 H) 3.39 (s, 4 H) 3.71 - 3.78 (m, 2 H) 4.00 - 4.08 (m, 2 H) 6.75 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.34, 2.02 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=2.02 Hz, 1 H). C15H16ClIN4O5についての[M+H]の計算値, 495; 実測値, 495.
実施例２６：(R)-6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
フェニル 6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート (実施例２３, 300mg, 0.588mmol, 1当量) 及び (R)-O-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ヒドロキシルアミン (260mg, 1.826mmol, 3当量) を無水THF (1.5ml)中で混合した。該混合物を100oC 下で５０分間マイクロ波照射した。所望の生成物をＨＰＬＣ精製により単離し、白色固体(42%)１４０ｍｇを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 3 H) 1.46 (s, 3 H) 3.04 (s, 3H) 3.38 (s, 3H) 3.85 - 3.8758 (m, J=8 Hz, 1 H) 4.03 - 4.05 (d, J=8 Hz, 2 H) 4.10-4.11 (t, J=4 Hz, 1 H) 6.70-6.72 (d, J=8 Hz, 1H) 7.56 - 7.58 (d, J=8 Hz,1 H) 7.82 (s, 1 H) 12.07 (s, 1 H) 12.79 (s, 1 H).C19H22ClIN4O6についての[M+H]の計算値, 565; 実測値, 565.
実施例２７：(R)-6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
(R)-6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (実施例26, 140mg, 0.24mmol, 1当量) を３ｍＬのMeOH及び３ｍＬのＴＨＦに溶解させ、その後、ｐ−トルエンスルホン酸(24mg, 0.5当量)を添加した。周囲温度で６時間撹拌後、反応は完結した。減圧濃縮し、続くＨＰＬＣ精製により表題化合物を白色固体(31mg, 24%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) d ppm 2.89 (s, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 3.28-3.40 (m, 2 H) 3.65 - 3.74 (m, 2 H) 3.93 (dd, J=14.15, 6.82 Hz, 1 H) 4.61 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.34, 1.77 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=1.77 Hz, 1 H)12.03 (s, 1 H) 12.50 (s, 1 H). C16H18ClIN4O6についての[M+H]の計算値, 525; 実測値, 525.
実施例２８：N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
フェニル 6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(化合物2A, 100mg, 0.2mmol, 1当量) 及び O-(2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)ヒドロキシルアミン (79mg, 0.404mmol, 2当量) (Vonhoff et al., Helv. Chim. Acta, 81(9), 1998; 1710-1725; 欧州特許出願No. EP1666485を参照) をＴＨＦ中で混合し、１００℃下で４５分間マイクロ波照射した。反応はＬＣＭＳにより完結していた。冷却中に、所望の生成物が褐色固体（62mg (51%)）として沈殿した。該固体をその後エチレングリコール(100μl)と共にメタノール(2ml)及びＴＨＦ(2ml)に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸(18mg, 1当量)を添加し、該混合物を５０℃で３０分間加熱した。ＨＰＬＣクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を白色固体（28mg (53%)）として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.96 (s, 3 H) 3.22 (s, 3 H) 3.42 - 3.58 (m, 4 H) 4.00 - 4.08 (m, J=1.67, 0.78, 0.78, 0.78, 0.78 Hz, 2 H) 4.75 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 5.76 (s, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 1 H) 7.80 (dd, J=9.73, 1.39 Hz, 1 H) 11.99 (s, 1 H) 12.23 (s, 1 H). C16H18FIN4O6についての[M+H]の計算値, 509; 実測値, 509.
実施例２９：6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
O-(3-tert-ブトキシ-プロピル)-ヒドロキシルアミン (29A): ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(13.4 mL, 68 mmol)を０℃下で、3-tert-ブトキシ-プロパン-1-オール (9.0 g, 68 mmol), トリフェニルホスフィン (17.8 g, 68 mmol), 及びN-ヒドロキシフタルイミド(11.1 g, 68 mmol) のTHF (150 mL) の撹拌された懸濁液に滴下して添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。該溶液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(20% Et2O/ヘキサン)により精製し、2-(3-tert-ブトキシ-プロポキシ)-イソインドール-1,3-ジオン（15.5 g (82%)）を微黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72-7.84 (m, 4H), 4.30 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 1.94-2.00 (m, 2H), 1.20 (s, 9H). MS (ES) C15H19NO4についての[m+H]の計算値, 278; 実測値 278.
ヒドラジン水和物(1.36 mL, 43.3 mmol)を2-(3-tert-ブトキシ-プロポキシ)-イソインドール-1,3-ジオン (6.0 g, 21.7 mmol)のMeOH (5 mL)入りCH2Cl2 (50 mL)溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー(6% MeOH/CH2Cl2) により精製し、化合物２９Ａ（2.4 g (75%)）を透明油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.94 (br s, 2H), 3.71 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.38 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.15 (s, 9H).
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド: 実施例２Ａ(100 mg, 0.2 mmol) 及び3-tert-ブトキシプロパン-1-アミン (29A, 148 mg, 1 mmol)のジオキサン(2 ml)中混合物を１時間マイクロ波により加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＨＰＬＣにより精製し、２９Ｂを白色固体として得、これをＴＦＡ(1ml)で１０分間処理した。揮発性成分を留去し、残渣をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物(実施例２９, 5.1 mg)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.87 (quin, J=6.25 Hz, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.70 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 4.02 (t, J=6.32 Hz, 3 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.66 (dd, J=10.11, 1.77 Hz, 1 H). C16H18FIN4O5についての[M+H]の計算値, 493; 実測値, 493.
実施例３０：6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-5-(5-メチルイソキサゾール-3-カルボニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 0005249939
表題化合物は、実施例１と５−メチルイソキサゾール−３−カルボニルクロリドとの反応により、化合物２Ａの合成で記載したものと類似の手順に従って合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 (s, 2 H) 3.13 (s, 2 H) 3.19 (s, 2 H) 6.13 - 6.29 (m, 1 H) 7.08 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.46, 1.89 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=9.98, 1.89 Hz, 1 H) 10.47 (s, 1 H). C17H14FIN4O4についての[M+H]の計算値, 485; 実測値, 485.
実施例３１：2-(6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-2-オキソ酢酸
Figure 0005249939
表題化合物は、実施例１とメチル ２−クロロ−２−オキソアセテートとの反応から、化合物２Ａの合成で記載したものと類似の手順に従って合成した（カラムクロマトグラフィー時の粗製物の加水分解により実施例３１を得た）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.95 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H) 7.28 (s, 1 H) 7.61 (m, 1 H) 7.84 (m, 1 H) C14H11FIN3O5についての[M+H]の計算値, 448; 実測値, 448.
実施例３２：6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-5-(4-ヒドロキシイソキサゾリジン-2-カルボニル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 0005249939
表題化合物は、実施例５の合成で記載したものと類似の手順に従い、実施例２Ａをイソキサゾリジン-4-オールで処理することにより合成した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.19 (s, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 3.50-3.90 (m, 4 H) 4.56 (m, 1 H) 6.82-6.86 (m, 1 H) 7.37-7.44 (m, 2 H). C16H16FIN4O5についての[M+H]の計算値, 491; 実測値, 491
実施例３３：6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
表題化合物は、実施例５の合成で記載したものと類似の手順に従い、実施例２Ａを2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミンで処理することにより合成した。 C19H23FIN5O3についての[M+H]の計算値, 516; 実測値, 516
実施例３４：(S)-N-(3,4-ジヒドロキシブトキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
実施例３４は、実施例２の合成で記載したものと類似の手順に従い、実施例２Ａを(S)-O-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル)ヒドロキシルアミンで処理し、その結果生成した物質を加水分解することにより合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.7 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1 H) 7.04 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 4.02 (d, J = 4.0 Hz, 2 H) 3.69 (m, 4 H) 3.35 (s, 3 H) 3.12 (s, 3 H) 2.06 (m, 1 H). C17H20FIN4O6についての[M+H]の計算値, 523; 実測値, 523.
実施例３５：N-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-(4-ヨード-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
実施例３５は、実施例２５の合成で記載したものと類似の手順に従い、２−クロロ−４−ヨードアニリンの代わりに４−ヨード−２−メチルアニリンを出発物質として、合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.0, 1 H) 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 6.80 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 4.00 (d, J = 4.0 Hz, 2 H) 3.76 (d, J = 4.0 Hz, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 3.00 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H). C16H19IN4O5についての[M+H]の計算値, 475; 実測値, 475.
実施例３６：(R)-6-(2,3-ジフルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
実施例３６は、実施例２の合成で記載したものと類似の手順に従い、２−クロロ−４−ヨードアニリンの代わりに２，３−ジフルオロ−４−ヨードアニリンを出発物質として、合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.64 (m, 1 H) 6.90 (m, 1 H) 4.04 (m, 1 H) 3.91 (m, 2 H) 3.59 (m, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 3.15 (s, 3 H). C16H17F2IN4O6についての[M+H]の計算値, 527; 実測値, 527.
実施例３７：(S)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
実施例３７は、実施例２の合成で記載したものと類似の手順に従い、化合物２Ａを(S)-O-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ヒドロキシルアミン (Bailey et al., J. Med. Chem., 34, 1991, 51-65を参照)で処理し、続いて、その結果生成した物質を酸加水分解することにより、合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.46 (m, 2 H) 6.79 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 3.89 (m, 3 H) 3.66 (m, 1 H) 3.55 (m, 1 H) 3.31 (s, 3 H) 3.02 (s, 3 H). C16H18FIN4O6についての[M+H]の計算値, 509; 実測値, 509.
実施例３８：(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-6-(4-ヨード-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
実施例３８は、実施例２の合成で記載したものと類似の手順に従い、２−フルオロ−４−ヨードアニリンの代わりに４−ヨード−２−メチルアニリンを出発物質として、合成した。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.68 (m, 1 H) 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 6.78 (d, J= 8.0 Hz, 1 H) 4.01 (m, 1 H) 3.86 (m, 2 H) 3.55 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 2.95 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H). C17H21IN4O6についての[M+H]の計算値, 505; 実測値, 505.
実施例３９：(S)-6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
実施例３９は、実施例２６及び実施例２７の合成で記載したものと類似の手順に従い、(R)-O-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ヒドロキシルアミン)の代わりに(S)-O-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ヒドロキシルアミン (Bailey et al., J. Med. Chem., 34, 1991, 51-65を参照)を使用することにより、合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.99 (s, 1 H) 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.15 (d, J= 8.3 Hz, 1 H) 3.93 (m, 1 H) 3.69 (m, 2 H) 3.40 (m, 2 H) 3.21 (s, 3 H) 2.89 (s, 3 H). C16H18ClIN4O6についての[M+H]の計算値, 525; 実測値, 525.
実施例４０：(R)-6-(2,5-ジフルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
実施例４０は、実施例２の合成で記載したものと類似の手順に従い、２−フルオロ−４−ヨードアニリンの代わりに２，５−ジフルオロ−４−ヨードアニリンを出発物質として、合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.73 (m, 1 H) 7.15 (m, 1 H) 4.44 (m, 1 H) 3.99 (m, 3 H) 3.56 (m, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 3.13 (s, 3 H). C16H17F2IN4O6についての[M+H]の計算値, 527; 実測値, 527.
実施例４１：6-(3-エチル-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
実施例４１は、実施例２５の合成で記載したものと類似の手順に従い、２−クロロ−４−ヨードアニリンの代わりに３−エチル−４−ヨードアニリンを出発物として、合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール- d4)δ 7.86 (d, J = 8.08, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 6.76 (d, J= 8.08 Hz, 1 H) 4.01 (d, J = 4.0 Hz, 2 H) 3.75 (d, J = 4.0 Hz, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 2.71 (q, J = 8.0 Hz, 2 H) 1.20 (t, J = 8.0 Hz, 3 H). C17H21IN4O5についての[M+H]の計算値, 489; 実測値, 489.
実施例４２：N-(2-アミノエチル)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
実施例４２は、実施例５の合成で記載したものと類似の手順に従い、化合物２Ａとエタン−１，２−ジアミンとの反応により、合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.67 (d, J = 8.0Hz, 1 H) 7.62 (d, J = 8.0Hz, 1 H) 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 3.63 (t, J = 4.0 Hz, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.15 (t, J = 4.0 Hz, 2 H) 3.11 (s, 3 H). C15H17FIN5O3についての[M+H]の計算値, 462; 実測値, 462.
実施例４３：6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-5-(ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 0005249939
実施例４３は、実施例５の合成で記載したものと類似の手順に従い、化合物２Ａとピペラジンとの反応により、合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61 (d, J = 8.0Hz, 1 H) 7.56 (d, J = 8.0Hz, 1 H) 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 3.93 (m, 1 H) 3.77 (m, 1 H) 3.51 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.17 (m, 4 H) 2.98 (m, 1 H) 2.52 (m, 1 H). C17H19FIN5O3についての[M+H]の計算値, 488; 実測値, 488.
実施例４４：6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-5-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 0005249939
実施例４４は、実施例５の合成で記載したものと類似の手順に従い、化合物２Ａと２−（ピペラジン−１−イル）エタノールとの反応により、合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.55 (m, 2 H) 6.95 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 4.17 (br, 1 H) 3.86 (br, 3 H) 3.54 (br, 5 H) 3.33 (br, 1 H) 3.28 (br, 5 H) 3.10 (br, 2 H) 2.37 (br, 1 H). C19H23FIN5O4についての[M+H]の計算値, 532; 実測値, 532.
実施例４５：6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N',N',1,3-テトラメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボヒドラジド
Figure 0005249939
実施例４５は、実施例５の合成で記載したものと類似の手順に従い、化合物２Ａと１，１−ジメチルヒドラジンとの反応により、合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 3.33 (s, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 2.60 (s, 6 H). C15H17FIN5O3についての[M+H]の計算値, 462; 実測値, 462.
実施例４６：フェニル 3-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 0005249939
６−クロロ−３−エチル−１−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：6-クロロ-3-エチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (化合物 46A; 1.5g, 8.62mmol) を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。該溶液にCH3I (4ml 2M 溶液, 8mmol) 及びK2CO3 を添加した。その混合物を室温で終夜撹拌した。ＤＭＦをロータバップ(rotavap)を用いて除去した。ＨＰＬＣ精製により化合物４６Ｂ（0.24g (14.8%)）を得た。C7H9ClN2O2についての[M+H]の計算値, 189; 実測値, 189.
3-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン: 化合物４６Ｂ(0.24g, 1.27mmol)及び2-フルオロ-4-ヨードアニリン(0.3g, 1.27mmol)の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、続いて、ＬＤＡ(2.12ml, 3.8mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃で１時間保ち、室温まで加温し、終夜撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(95% CH2Cl2/メタノール)により化合物４６Ｃ（0.4g (80%)）を得た。C13H13FIN3O2についての[M+H]の計算値, 390; 実測値, 390.
フェニル 3-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート:ピリジン（２ｍＬ）中の化合物４６Ｃ(0.4 g, 1.03 mmol)の混合物にClCOOPh (190ul) をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ＨＰＬＣにより精製し、実施例４６（55mg (10.5%)）を得た。 C20H17FIN3O4についての[M+H]の計算値, 510; 実測値, 510.
実施例４７：N-(2-tert-ブトキシエトキシ)-3-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
実施例４６(55mg, 0.108mmol) とO-(2-tert-ブトキシエチル)ヒドロキシルアミン (WO05/110410を参照; 72mg, 0.54mmol)のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物をマイクロ波により１００℃で４５分間加熱した。ＨＰＬＣ精製により実施例４７を得た。C20H26FIN4O5についての[M+H]の計算値, 549; 実測値, 549.
実施例４８：3-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
実施例４７を１ｍＬのＴＦＡに溶解させた。反応は、周囲温度下、２０分で完結した。ＨＰＬＣ分離により2.6mg（２工程で4.9%）の実施例４８を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.66 (dd, J = 9.84, 2.0 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J = 9.84, 2.0 Hz, 1 H) 7.05 (t, J= 8.6 Hz, 1 H) 4.02 (m, 4 H) 3.76 (q, J = 7.08 Hz, 2 H) 3.11 (s, 3 H) 1.24 (t, J= 7.08 Hz, 3 H). C16H18FIN4O5についての[M+H]の計算値, 493; 実測値, 493.
実施例４９：フェニル 1-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 0005249939
６−クロロ-1-エチル-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン: 6-クロロ-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (化合物49A; 5g, 31.3mmol)のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、CH3CH2Br (10g, 92.6mmol) 及び K2CO3 (10g, 72.9mmol)を添加した。その混合物を120oC で１時間加熱した。ＤＭＦを留去し、化合物４９Ｂをエタノールから結晶化した。化合物４９Ｂ（2.9g (50%)）が得られた。C7H9ClN2O2についての[M+H]の計算値, 189; 実測値, 189.
1-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン:化合物４９Ｂ(1g, 5.32mmol)及び2-フルオロ-4-ヨードアニリン (1.26g, 5.32mmol)の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、続いて、ＬＤＡ(8.86ml, 16mmol)をゆっくり添加した。反応液を−７８℃で１時間保ち、その後、室温まで上昇させ、終夜撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(95% CH2Cl2/メタノール)により化合物４９Ｃ(150mg, 7.2%)を得た。 C13H13FIN3O2についての[M+H]の計算値, 390; 実測値, 390.
フェニル 1-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート: 化合物４９Ｃ(50mg, 0.128mmol)のピリジン（１ｍＬ）溶液に、ClCOOPh (21mg)をゆっくり添加した。反応液を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、エーテルを添加して、生成物を沈殿させた。実施例４９（15mg (23%)）を得た。C20H17FIN3O4についての[M+H]の計算値, 510; 実測値, 510.
実施例５０：N-(2-tert-ブトキシエトキシ)-1-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
実施例４９ (15mg, 0.029mmol)、及びO-(2-tert-ブトキシエチル)ヒドロキシルアミン (WO05/110410を参照; 20mg, 0.15mmol)のＴＨＦ（0.3ml）中の混合物を、１００℃で２時間マイクロ波により加熱した。反応混合物をＨＰＬＣ精製することにより、実施例５０（10mg (62.5%)）を得た。C20H26FIN4O5についての[M+H]の計算値, 549; 実測値, 549.
実施例５１：1-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
実施例５０(10mg, 0.0182mmol)を１ｍＬのＴＦＡで処理した。反応物を室温で３０分間撹拌した。揮発性成分を除去し、粗生成物をＨＰＬＣ精製することにより実施例５１(1.5mg, 16.7%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54 (m, 2 H) 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 4.06 (q, J = 8.0 Hz, 2 H) 3.80 (m, 4 H) 3.40 (s, 3 H) 1.06 (t, J= 8.0 Hz, 3 H). C16H18FIN4O5についての[M+H]の計算値, 493; 実測値, 493.
実施例５２：フェニル 6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-(フルオロメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 0005249939
6- クロロ-1-(フルオロメチル)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン : 6-クロロ-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (化合物49A; 2g, 12.5mmol)のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、CH2FBr (4.2g, 37.5mmol) 及び K2CO3 (1g, 7.29mmol)を添加した。混合物を、１２０℃で３０分間マイクロ波により加熱した。ＤＭＦを留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(95% CH2Cl2/メタノール)により精製することにより、化合物５２Ｂ(0.6g, 25%)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.17 (d, J = 52 Hz, 2 H) 6.11 (s, 1 H) 3.29 (s, 3 H). C6H6ClFN2O2についての[M+H]の計算値;193, 実測値, 193.
6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-(フルオロメチル)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン: 化合物52B(0.27g, 1.41mmol) 及び 2-フルオロ-4-ヨードアニリン (0.358g, 1.40mmol)を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中で混合した。その混合物を−７８℃まで冷却した。その後、ＬＤＡ(2.5ml, 4.53mmol) 溶液を滴下して添加した。反応物を−７８℃で３０分間保ち、その後、室温まで上昇させ、２時間撹拌した。ＨＰＬＣ精製により化合物５２Ｃ(80mg, 14.5%)を得た。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.13 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 6.21 (d, J = 52 Hz, 2 H) 3.25 (s, 3 H). C12H10F2IN3O2についての[M+H]の計算値; 393, 実測値, 393.
フェニル 6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-(フルオロメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート: ＴＨＦ(1ml)中の化合物52C(37mg, 0.094mmol)に触媒量のＤＭＡＰを添加した。該溶液を０℃まで冷却し、その後、ＴＥＡを１滴添加した。その後、該反応混合物にＴＨＦ中のClCOOPh (17mg)を１滴ずつ注入した。反応物を０℃下で１時間保ち、その後、室温まで上昇させ、終夜撹拌した。ＴＨＦを留去し、粗生成物をCH2Cl2に溶解させた。有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、MgSO4により乾燥した。溶媒を留去することにより、化合物５２ (40mg (83%))を得た。C19H14F2IN3O4についての[M+H]の計算値, 514; 実測値, 514.
実施例５３：(R)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-(フルオロメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
実施例５２(48mg, 0.094mmol) 及び (R)-O-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ヒドロキシルアミン (68mg, 0.466mmol)をＴＨＦ(2ml)中で混合した。該混合物を１００℃で１時間マイクロ波により加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、実施例５３を得た。C19H21F2IN4O6についての[M+H]の計算値, 567; 実測値, 567.
実施例５４：(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-(フルオロメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン5-カルボキサミド
Figure 0005249939
実施例５３に、１ｍＬの１ＮHClを添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、ＨＰＬＣにより精製し、実施例５４(7.5mg, 15.2%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.15 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 5.63 (d, J = 52 Hz, 2 H) 3.99 (m, 1 H) 3.86 (m, 2 H) 3.57 (m, 2 H) 3.32 (s, 3 H). C16H17F2IN4O6についての[M+H]の計算値, 527; 実測値, 527.
実施例５５：6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0005249939
表題化合物は、実施例５の合成で記載したものと類似の手順に従い、化合物２Ａと２−アミノエタノールとの反応により、合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.10 (s, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 3.53-3.57 (m, 2 H) 3.78-3.81 (m, 2 H) 6.81 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47-7.52 (m, 2 H). C15H16FIN4O4についての[M+H]の計算値, 463; 実測値, 463.
実施例５６：6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸 ((R)-2,4-ジヒドロキシブトキシ)-アミド
Figure 0005249939
表題化合物は、実施例２の合成で記載したものと類似の手順に従い、化合物２ＡをO-((R)-2-フェニル-[1,3]ジオキサン-4-イルメチル)-ヒドロキシルアミンで処理し、続いて、その結果生成した物質を酸加水分解することにより、合成した（総収率６０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.32 (s, 1 H) 11.97 (s, 1 H) 7.80 (dd, J=10.11, 1.77 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 4.38 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 3.71 - 3.90 (m, 2 H) 3.56 - 3.67 (m, 1 H) 3.44 - 3.53 (m, 2 H) 3.21 (s, 3 H) 2.96 (s, 3 H) 1.30 - 1.59 (m, 2 H). C17H20FIN4O6についての[M+H]の計算値, 523; 実測値, 523.
実施例５７：6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸((S)-2,4-ジヒドロキシブトキシ)アミド
Figure 0005249939
表題化合物は、実施例２の合成で記載したものと類似の手順に従い、化合物２ＡをO-((Ｓ)-2-フェニル-[1,3]ジオキサン-4-イルメチル)-ヒドロキシルアミンで処理し、続いて、その結果生成した物質を酸加水分解することにより、合成した（総収率８７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.32 (s, 1 H) 11.97 (s, 1 H) 7.80 (dd, J=10.11, 1.77 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 4.38 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 3.74 - 3.86 (m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.45 - 3.53 (m, 2 H) 3.21 (s, 3 H) 2.96 (s, 3 H) 1.35 - 1.56 (m, 2 H). C17H20FIN4O6についての[M+H]の計算値, 523; 実測値, 523
実施例５８：6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-1,3-ジメチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
Figure 0005249939
表題化合物は、実施例５の合成で記載したものと類似の手順に従い、化合物２Ａと3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩から５２％の収率で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (s, 1 H) 7.65 (d, J=9.85 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 1 H) 5.64 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 3.96 - 4.04 (m, 1 H) 3.69 - 3.75 (m, 1 H) 3.39 - 3.47 (m, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 3.17 - 3.23 (m, 1 H) 3.16 (s, 3 H). C16H16FIN4O4についての[M+H]の計算値, 475; 実測値, 475.
前述のものに加えて、上記反応スキーム、及びその変形は、以下の化合物の調製に使用され得る:
Figure 0005249939
Figure 0005249939
Figure 0005249939
生物学的試験
ＭＥＫ阻害剤としての化合物の活性は、インビトロで、インビボで又は細胞株中でアッセイされ得る。さらに、本発明に係る化合物は、１以上のＭＥＫに対する活性を評価され得る。以下にＭＥＫ１及びＥＲＫ１に対する活性のアッセイを示す。
精製されたＭＥＫ１、ＭＥＫ２及びＥＲＫ１は、後述のようにして得られうる。
ＭＥＫ１に関して、ヒトの酵素の完全長配列の残基２−３９３(del aa 32-51, S218E/S222D)をコードするＤＮＡは、ＰＣＲにより増幅され、Ｎ末端に６−ヒスチジンタグを組み込んだpFastbac (Invitrogen)のBamHI/XbaI部位へとクローン化され得る。残基３２−５１の欠失、並びに２つの変異、S218E 及びS222Dは、クイックチェンジＰＣＲ法により得られうる。配列番号1 は、残基３２−５１の欠失、変異S218E 及びS222D、並びにＮ−末端６−ヒスチジンタグをもつ残基２−３９３に対応する。配列番号2は、配列番号1をコードするのに使用されたＤＮＡ配列である。
ＭＥＫ２に関して、ヒトの酵素の完全長配列の残基１−４００(S222E/S226D)をコードするＤＮＡは、ＰＣＲにより増幅され、Ｎ末端に６−ヒスチジンタグを組み込んだpFastbac (Invitrogen)へとクローン化され得る。２つの変異、S222E 及びS226D、は、クイックチェンジＰＣＲ法により得られうる。配列番号3 は、変異S222E/S226Dをもつ残基１−４００に対応する。配列番号4は、配列番号3をコードするのに使用されたＤＮＡ配列である。
ＥＲＫ１に関して、ヒトの酵素の完全長配列の残基１−３７９をコードするＤＮＡは、ＰＣＲにより増幅され、Ｎ末端にＧＳＴタグを組み込んだpGEX-6p-3 (GE Healthcare)のSmalI/SalI 部位へとクローン化され得る。配列番号5 は、Ｎ末端にＧＳＴタグをもつ残基１−３７９に対応する。配列番号6は、配列番号5をコードするのに使用されたＤＮＡ配列である。
ＭＥＫ１及びＭＥＫ２構築物を組み込んだ組換え型バキュロウイルスは、Bac-to-Bacシステム (Invitrogen)を使用して転移することにより生じ得る。高力価ウイルスストックは、Spodoptera frugiperda Sf9細胞の感染によりにより産生され得る。すなわち、組換え型タンパク質の発現は、5LのWave バイオリアクター (Wave Biotech)中でSpodoptera frugiperda Sf9 (Invitrogen)の感染により行われ得る。
組換え型タンパク質は、ProBond樹脂（Invitrogen）を通過させることにより細胞抽出物から単離され得る。部分的に精製されたすべてのＭＥＫ１の抽出物は、その後、SEC2000ゲル濾過樹脂を用いた高圧液体クロマトグラフィーによりさらに精製され得る。ＭＥＫ１及びＭＥＫ２タンパク質の純度は、変性SDS-PAGE ゲルにより決定され得る。精製されたＭＥＫ１及びＭＥＫ２は、その後、最終濃度がそれぞれ3.4 mg/ml及び5.4 mg/mlになるまで濃縮され得る。該タンパク質は、50 mM TRIS-HCl pH 7.6, 250mM NaCl, 0.1mM EDTA及び0.125 mM TCEPを含む緩衝液中-78℃で、又はグリセロール（グリセロールの最終濃度は５０％）の存在下-20℃で、保存され得る。
ＥＲＫ１構築物を組み込んだ組換え型タンパク質は、発現ベクターをE. coli 菌株 HD5α (Invitrogen)に形質転換することにより生じ得る。ＥＲＫ１タンパク質を発現させるためには、形質転換されたE. coli 菌株をＯＤ０．６まで３７℃で培養し、その後、０．５ｍＭの最終濃度になるまでＩＰＴＧを添加することにより誘発し、そして、該細胞を２５℃下、終夜、培養し続けてもよい。
組換え型ＥＲＫ１タンパク質は、グルタチオン（Amersham）を通過させることにより細胞抽出物から単離され得る。部分的に精製されたＥＲＫ１の抽出物は、その後、BioSep SEC3000ゲル濾過樹脂を用いた高圧液体クロマトグラフィーによりさらに精製され得る。ＥＲＫ１タンパク質の純度は、変性SDS-PAGE ゲルにより決定され得る。精製されたＥＲＫ１は、その後、最終濃度が1.9 mg/ml になるまで濃縮され得る。該タンパク質は、25mM TRIS-HCl pH 7.6, 150mM NaCl, 1mM EDTA 及び0.25 mM TCEPを含む緩衝液中-78℃で、又はグリセロール（グリセロールの最終濃度は５０％）の存在下-20℃で、保存され得る。
当業者により容易に評価されるであろうように、種々の他の発現系や宿主もまた、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２の発現に適当であることに注意すべきである。
ＭＥＫ１又はＭＥＫ２に対する化合物の阻害特性を、ブラック３８４ウェルプレートフォーマットを用いて、以下の反応条件下で測定してもよい：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３、１０ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、１ｎＭ ＭＥＫ１又は４ｎＭ ＭＥＫ２、２５ｎＭ ＥＲＫ１、４００μＭ ＡＴＰ、５００ｎＭ IPTTPITTYFFFK-5FAM-COOH (FI-Erktide)、及び１％ ＤＭＳＯ。反応生成物は、プログレッシブＩＭＡＰビーズ（Molecular Devices）を使用する蛍光偏光により定量的に検出される。
上記アッセイ反応は、以下の通りに開始され得る：1.5 μM FI-Erktideと75 nM ERK の２μｌの混合物を、３％のＤＭＳＯを含有する２μｌの阻害剤（各阻害剤の１１のデータ点に関して、２倍の段階希釈）ともに、上記プレートの各ウェルに添加し、続いて、２μｌの3 nM MEK1 若しくは12 nM MEK2、及び1200 μM ATPの混合物を添加し、上記反応を開始させた（最終酵素濃度はＭＥＫ１に関して1 nM 、またはＭＥＫ２に関して4 nMであった）。次いで、この反応混合物を室温で２２分間インキュベートし、80% 緩衝液 A、20% 緩衝液B、及び0.003% Tween 20中、プログレッシブＩＭＡＰビーズ（Molecular Devices）の１：２００希釈物を２０μｌ添加することにより、クエンチ及び展開した。得られた反応混合物の蛍光偏光は、室温で１時間のインキュベーションの後、測定され得る。
ICB50B値は、化合物濃度及び蛍光偏光シグナルを、標準的なICB50B式に非線形曲線フィッティングすることにより、算出され得る。選択化合物のICB50値を表１に記載する。
Figure 0005249939
Figure 0005249939
当業者にとって、本発明の化合物、組成物、キット及び方法の種々の修飾及び変形が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく作製され得ることは明らかである。従って、本発明の修飾及び変形が、添付の特許請求の範囲の範囲内及びそれらの均等物の範囲内に入るならば、本発明は、これらを網羅することが意図される。

Claims (25)

  1. 式:
    Figure 0005249939
     （式中、
    R1 は、それぞれ置換又は非置換の(C4-12)アリール及びヘテロ(C1-10)アリールからなる群から選択され;
    R2 は、水素であり;
    R4 及びR5は、それぞれ独立して、水素、及び置換又は非置換の(C1-5)アルキルからなる群から選択され;
    R9 は、水素であり; 及び
    R11 は、それぞれ置換又は非置換の水素, (C1-10)アルキル, ハロ(C1-10)アルキル, カルボニル(C1-3)アルキル, チオカルボニル(C1-3)アルキル, スルホニル(C1-3)アルキル, スルフィニル(C1-3)アルキル, アミノ(C1-10)アルキル, イミノ(C1-3)アルキル, (C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル, ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル, アリール(C1-10)アルキル, ヘテロアリール(C1-5)アルキル, (C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル, ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル, (C3-12)シクロアルキル, ヘテロ(C3-12)シクロアルキル, (C9-12)ビシクロアルキル, ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル, (C4-12)アリール, ヘテロ(C1-10)アリール, (C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される）を有する化合物; 及び医薬上許容されるその塩。
  2. 式:
    Figure 0005249939
     （式中、
    L は、置換又は非置換の(C1-10)アルキレンであり; 及び
    R12 は、それぞれ置換又は非置換のヒドロキシル, (C3-12)シクロアルキル及びヘテロ(C3-12)シクロアルキルからなる群から選択される）を有する請求項１記載の化合物。
  3. 式:
    Figure 0005249939
     （式中、
    Lは、置換又は非置換の(C1-10)アルキレンであり; 及び
    R13 は、水素、及び置換又は非置換の(C1-5)アルキルからなる群から選択される）を有する請求項１記載の化合物。
  4. 式:
    Figure 0005249939
     （式中、
    n は、1, 2, 3, 4, 5及び6からなる群から選択され;
    R13 は、水素、及び置換又は非置換の(C1-5)アルキルからなる群から選択され; 及び
    それぞれのR14 及び R15 は、独立して、それぞれ置換又は非置換の水素, ヒドロキシル, (C1-5)アルキル及びヒドロキシ(C1-5)アルキルからなる群から選択される）を有する請求項１記載の化合物。
  5. 式:
    Figure 0005249939
     （式中、
    n は、1, 2, 3, 4, 5及び6からなる群から選択され;
    m は、0, 1, 2, 3, 4及び5からなる群から選択され;
    R13 は、水素、及び置換又は非置換の(C1-5)アルキルからなる群から選択され; 及び
    それぞれのR14 及び R15 は、独立して、それぞれ置換又は非置換の水素, ヒドロキシル, (C1-5)アルキル及びヒドロキシ(C1-5)アルキルからなる群から選択され; 及び
    それぞれの R16は、独立して、それぞれ置換又は非置換の水素, ハロ, シアノ, カルボニル, (C1-5)アルキル 及び (C3-12)シクロアルキルからなる群から選択される）を有する請求項１記載の化合物。
  6. 式:
    Figure 0005249939
     （式中、
    n は、1, 2, 3, 4, 5及び6からなる群から選択され;
    m-2 は、 0, 1, 2, 及び3からなる群から選択され,
    R13 は、水素、及び置換又は非置換の(C1-5)アルキルからなる群から選択され; 及び
    それぞれのR14 及び R15 は、独立して、それぞれ置換又は非置換の水素, ヒドロキシル, (C1-5)アルキル及びヒドロキシ(C1-5)アルキルからなる群から選択され; 及び
    それぞれの R16は、独立して、それぞれ置換又は非置換の水素, ハロ, シアノ, カルボニル, (C1-5)アルキル 及び (C3-12)シクロアルキルからなる群から選択され;
    R16a は、水素, ハロ, 及び置換又は非置換の (C1-5)アルキルからなる群から選択され; 及び
    R16c は、それぞれ置換又は非置換の水素, ハロ, シアノ, チオ, (C1-3)アルキル 及びヒドロキシ(C1-3)アルキルからなる群から選択される）を有する請求項１記載の化合物。
  7. R1 が、置換又は非置換の (C4-12)アリールである、請求項1-3のいずれか１項に記載の化合物。
  8. R1 が、置換又は非置換のフェニルである、請求項1及び2のいずれか１項に記載の化合物。
  9. R1が、それぞれ置換又は非置換の水素, ハロ, シアノ, チオ, アルコキシ, (C1-3)アルキル, ヒドロキシ(C1-3)アルキル及び(C3-8)シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されている、請求項1-4のいずれか１項に記載の化合物。
  10. R16a が、ハロである、請求項6記載の化合物。
  11. R16c が、ハロである、請求項6又は10のいずれか１項に記載の化合物。
  12. N-(シクロプロピルメトキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-メトキシ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    N-(2-tert-ブトキシエトキシ)-6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    (R)-6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(3-ヒドロキシプロポキシ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(3,4-ジヒドロキシブトキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    (R)-6-(2,3-ジフルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-6-(4-ヨード-2-メチルフェニルアミノ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    (S)-6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    (R)-6-(2,5-ジフルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    6-(3-エチル-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    N-(2-tert-ブトキシエトキシ)-3-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    3-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)- 1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    N-(2-tert-ブトキシエトキシ)-1-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)- 3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    1-エチル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸 ((R)-2,4-ジヒドロキシブトキシ)-アミド;
    6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)- 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸 ((S)-2,4-ジヒドロキシブトキシ)-アミド;
    6-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    6-(4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ) -1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    6-(4-ブロモ-2-メチルフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    6-(4-エチニル-2-フルオロフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ) -1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    6-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ) -1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    6-(2-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ) - 1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    3-シクロプロピル-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)- 1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-(2-ヒドロキシエチル)- 1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;
    3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)- 1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド;及び
    6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-N-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
    からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  13. 化合物が、(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドである、請求項１記載の化合物。
  14. 化合物が、6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドである、請求項１記載の化合物。
  15. 化合物が、6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドである、請求項１記載の化合物。
  16. 化合物が、(R)-6-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドである、請求項１記載の化合物。
  17. 化合物が、N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドである、請求項１記載の化合物。
  18. 化合物が、N-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-(4-ヨード-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドである、請求項１記載の化合物。
  19. 化合物が立体異性体の混合物として存在する、請求項1-18のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 化合物が単一の立体異性体を含む、請求項1-18のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 活性成分として、請求項1-20のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  22. 経口投与に適する固体製剤である、請求項21に記載の医薬組成物。
  23. 非経口投与に適する液体製剤である、請求項21に記載の医薬組成物。
  24. 医薬として使用するための、請求項1-20のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 癌性過剰増殖性傷害; 非癌の過剰増殖性障害；膵臓炎; 腎臓病; 苦痛; 未分化胚芽細胞の注入を防ぐこと; 脈管形成あるいは血管形成と関係する疾病の治療；喘息；好中球化学走性；敗血症性ショック；免疫抑制が重要であるＴ細胞が媒介する疾患；アテローム性動脈硬化症；及び成長因子カクテルに応答するケラチノサイトの阻害を治療するための医薬の製造における、請求項1-20のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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