TW200831100A - MAPK/ERK kinase inhibitors - Google Patents

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TW200831100A
TW200831100A TW096139723A TW96139723A TW200831100A TW 200831100 A TW200831100 A TW 200831100A TW 096139723 A TW096139723 A TW 096139723A TW 96139723 A TW96139723 A TW 96139723A TW 200831100 A TW200831100 A TW 200831100A
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TW
Taiwan
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alkyl
group
hetero
aryl
cycloalkyl
Prior art date
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TW096139723A
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English (en)
Inventor
Qing Dong
Victoria Feher
Stephen W Kaldor
Naoki Tomida
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
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Description

200831100 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用於抑制有絲分裂原活化蛋白激酶（亦 稱作MEK及MAPK/ERK激酶），諸如有絲分裂原活化蛋白 激酶激酶1(亦稱作MAPKK1、MAPK/ERK激酶1及MEK1)及 有絲分裂原活化蛋白激酶激酶2(亦稱為MAPKK2、 MAPK/ERK激酶2及MEK2)之化合物，以及包含此等化合 物之相關組合物、套組及製造物件。本發明亦係關於抑制 # MEK及/或ERK活性之方法，及使用本發明化合物之處理 方法。此外，本發明係關於製備本發明化合物之方法，以 及適用於該等方法之中間物。 【先前技術】 在諸如生長、分化及應激反應之細胞事件中涉及有絲分 裂原活化蛋白激酶（MAPK)信號轉導路徑（J. C/zem· (1993) 268，145 53-145 56)。迄今已鑑別出四條平行ΜΑΡΚ 路徑·· ERK1/ERK2、JNK、ρ38及 ERK5。因為 ΜΑΡΚΚΚ磷 • 酸化且活化ΜΑΡΚΚ，及ΜΑΡΚΚ磷酸化且活化ΜΑΡΚ，所 以此等路徑為線性激酶級聯。迄今，已鑑別出七種 ΜΑΡΚΚ 同系物（ΜΕΚ1、ΜΕΚ2、ΜΚΚ3、MKK4/SEK、 ΜΕΚ5、ΜΚΚ6 及 ΜΚΚ7)及四種 ΜΑΡΚ 家族（ERK1/2、 JNK、ρ38及ERK5)。此等路徑之活化經麟酸化調節多種受 質之活性。此等受質包括：轉錄因子，諸如TCF、c-myc、ATF2及ΑΡ-1組份（fos及Jun);細胞表面組份EGF-R ;胞内組份，包括 PHAS-I、p90rsk、cPLA2及 c-Raf-Ι ;及 125852.doc 200831100 細胞骨架組份，諸如tau及MAP2。MAPK信號轉導級聯涉 及包括增殖、分化、細胞凋亡及應激反應之控制細胞過 程。 在已知ΜΑΡΚ信號轉導路徑中，RAF-MEK-ERK路徑介 導促進腫瘤生長、進展及轉移之生長因子及致癌因子（諸 如Ras及Raf突變表型）的增生及抗細胞凋亡信號轉導。由 於RAF_MEK-ERK路徑在介導自多生長因子受體轉移生長 促進信號中的重要作用，RAF-MEK-ERK路徑提供分子靶 • 標用於（例如）癌性及非癌性過度增生病症、免疫調節及發 炎之潛在地廣泛治療。 MEK佔據催化其MAPK受質（ERK1及ERK2)之磷酸化的 RAF-MEK-ERK路徑中之關鍵下游位置。Anderson等人 ’’Requirement for integration of signals from two distinct phosphorylation pathways for activation of MAP kinase.?, Nature 1990，第 343 卷，第 651-653 頁。在 ERK路徑中， MAPKK對應於MEK(MAP激酶ERK激酶）且ΜAPK對應於 • ERK(胞外調節激酶）。除ERK1及ERK2外，未鑑別出ΜΕΚ 之受質。Seger 等人"Purification and characterization of mitogen-activated protein kinase activator(s) from epidermal growth factor-stimulated A431 cells.M J. Biol. Chem·，1992，第 267卷，第 14373-14381 頁。除了用作雙特 異性激酶之獨特能力外，此緊密選擇性與MEK在將信號整 合於MAPK路徑中之重要作用一致。MEK在磷酸化MAP激 酶之前似乎亦與其極其相關，表明MAP激酶被MEK磷酸化 125852.doc 200831100 可能會需要事先介於兩種蛋白質之間的強相互作用。此需 要及MEK之不尋常特異性兩者皆表明，其作用機制與選擇 性抑制MEK之其他蛋白激酶之作用機制相當不同，可發現 經別位機制而非經ATP結合部位之一般阻斷的可能性操 作。 30%以上原發性腫瘤細胞系中報導MAPK之構成性作 用，該等細胞系包括由結腸、肺、乳房、胰腺、卵巢及腎 產生之細胞系。Hoshino 等人 ’’Constitutive activation of the 41-/43-kDa mitogen-activated protein kinase signaling pathway in human tumors.M Oncogene, 1999，第 18卷，第 8 13-822頁。與正常相鄰組織相比，在腫瘤組織中已偵測 到較高濃度之活性 MAPK/ERK(pMAPK/pERK)。Sivaraman 等人’’Hyperexpression of mitogen-activated protein kinase in human breast cancer·” J· C7M· /πναί·，1997，第 99卷， 第 1478-1483 頁。 持續需要發現新穎治療劑以治療人類疾病。特定為（但 不限於）ΜΕΚ 1及ΜΕΚ2之MAPK/ERK激酶尤其為發現新穎 治療劑之誘人目標，此係因為其在以下疾病中之重要作 用：癌性過度增生性病症（例如，腦癌、肺癌、鱗狀細胞 癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳癌、頭癌、頸癌、腎癌 (renal cancer、kidney cancer)、卵巢癌、前列腺癌、結腸 直腸癌、前列腺癌、結腸癌、表皮樣癌、食道癌、睾丸 癌、婦科癌或甲狀腺癌）；非癌性過度增生性病症（例如， 良性皮膚增生（例如，牛皮癖）、再狹窄及良性前列腺肥大 125852.doc 200831100 (BPH))，·胰腺炎；腎病；疼痛；預防胚細胞植入，·治療與 血管發生或血管生成有關之疾病（例％，腫瘤血管生成、 急性及慢性發炎疾病（諸如類風濕性關節炎、動脈粥樣硬 化、發炎性腸病）、皮膚病(諸如’牛皮癣、濕疹及硬皮 病、糖尿病、糖尿病性視網膜病變、早產兒視.網膜病變、 年齡相關之黃斑部病變、血管瘤、神經膠質瘤、黑素瘤、 卡波西肉瘤及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、 結腸癌及表皮樣癌）；哮喘；喷中性白血球趨化性·敗血 休克；免疫抑制為有價值之τ細胞介導之疾病(例如，器 官移植排斤反應之預防、移植物抗宿主疾病、紅斑性狼瘡 症、多發性硬化症及類風濕性關節炎）；冑中性白血 入使組織受到破壞之病況(例如，心機梗塞及中風中之： 灌注損傷及發炎性關節炎）；動脈粥樣硬化；抑制角質化 細胞對生長因子混合物之反應；及其他疾病。 【發明内容】 _ 本發明係關於具有抑制MAPK/ERK激酶活性之化合物。 本發明亦提供包含此等化合物之組合物、製造物件及套 組，以及抑制ΜΕΚ之方法及使用本發明化合物的治療方 法。此外，本發明係關於製備本發明化合物之方法，以及 適用於該等方法之中間物。 在-實施例中’提供包含本發明之ΜΕΚ抑制劑作為活性 成份之醫藥組合物。本發明之醫藥組合物可視情況包含 〇.〇〇1%-1〇〇%之一或多種本發明之抑制劑。此等醫藥組： 物可藉由多種途徑投與或共投與’包括(例如)經口、非： 125852.doc 200831100 、動脈内、經皮、舌下、肌肉内、經 經脂質、經吸入、經陰道、晶狀體 腸、腹膜内、靜脈内 直腸、經頰、鼻内、 内二經局部傳遞（例如藉由導管或支架）、皮下、脂肪内、 哥1内或鞘内。β亥專組合物亦可經緩慢釋放劑型投與或共 投與。 本發明亦係針對用於治療與ΜΕΚ有關之疾病狀態之套組 及其他製造物件。 在一實施例中提供-包含組合物之套組，該組合物包含 ^少一種本發明之ΜΕΚ抑制劑以及說明書。該等說明書可 才曰不待投與組合物之疾病狀態，儲存資訊、給藥資訊及/ 或如何投與組合物之說明。該套組可包含封裝材料。該封 裝材料可包含容納組合物之容器。該套組亦可視情況包含 ，他組件’諸如用於投與組合物之注射器。該套組可包含 單劑量形式或多倍劑量形式之組合物。 在另-實_中提供-包含組合物之製造物件，該組合 物包含至少-種本發明之ΜΕΚ抑制劑以及封裝材料。該封 裝材料可包含容納組合物之容器。該容器可視情況包含一 指示以下資訊之標冑：待投與該組合物之疾病狀態、儲存 資訊、給藥資訊及/或如何投與該組合物之說明。該套組 亦可視情況包含其他組件，諸如投與組合物之注射器。該 套組可包含單劑量形式或多倍劑量形式之組合物。 亦提供製備本發明化合物、組合物及套組之方法。舉例 而言，本文提供若干合成流程用於合成本發明化合物。 亦提供使用本發明之化合物、組合物、套組及製造物件 125852.doc -10- 200831100 之方法。 在一實施例中，將化合物、組合物、套組及製造物件用 於抑制MEK及/或ERK之活性。特定言之，化合物、組合 物、套組及製造物件可用於抑制MEK1之活性。此外，化 合物、組合物、套組及製造物件可用於抑制MEK2之活 性。此外，化合物、組合物、套組及製造物件可用於抑制 ERK1之活性。同樣，化合物、組合物、套組及製造物件 可用於抑制ERK2之活性。 在另一實施例中，化合物、組合物、套組及製造物件係 用於治療MEK及/或ERK具有造成疾病狀態之病變及/或症 狀之活性的疾病狀態。 在另一實施例中，將本發明化合物投與個體，其中該個 體體内之MEK及/或ERK活性得以改變，較佳降低。 在另一實施例中，將本發明化合物之前藥投與個體，其 活體内轉化為化合物且此時抑制MEK及/或ERK。 在另一實施例中，提供治療患者體内已知由MEK及/或 ERK介導或已知由MEK抑制劑治療之病況之方法，該方法 包含向患者投與治療有效量之本發明化合物。 在另一實施例中，提供使用本發明化合物製造用於治療 已知由MEK及/或ERK介導或已知由MEK抑制劑治療之疾 病狀態之藥物的方法。 關於上述所有實施例應注意，本發明意欲涵蓋化合物之 所有醫藥學上可接受之離子化形式（例如鹽）及溶劑合物（例 如水合物），而不管是否說明該等離子化形式及溶劑合 125852.doc -11 - 200831100 物，因為此項技術中熟知將醫藥劑以離子化或溶劑化形式 投與。亦應注意，除非說明為特定立體化學，否則所列舉 之化合物意欲涵蓋所有可能之立體異構體（例％，視對掌 性中心數而定之對映異構體或非對映異構體），而不管化 合物疋否以個體異構體或異構體之混合物存在。此外，除 非另外說明，否則化合物之列舉意欲涵蓋所有可能共振形 式及互變異構體。關於申請專利範圍，除非特定申請專利 範时另外特定說明，否則表述”包含化學式之化合物”意 奴涵盍化合物及所有醫藥學上可接受之離子化形式及溶劑 σ物、所有可能立體異構體、及所有可能共振形式及互變 異構體。 另外應注意，亦可投與活體内改變且變為本發明化合物 之刖藥。不管是否說明前藥傳遞，使用本發明化合物之各 種方法思欲涵蓋活體内轉化為本發明化合物之前藥的投 八亦應’主思，本發明之某些化合物可在抑制MEK之前活 φ 體内改堯且因此其自身為另一化合物之前藥。該等另一化 一勿之幻某可自身獨立地具有或可自身獨立地不具有MEK 及/或ERIC抑制劑活性。 定義 除非另外說明，否則以下說明書及申請專利範圍中所用 之術語為本申請案之目的應具有以下含義。 月曰衣無意謂包含非芳族環結構之部分。脂環部分可為 f和的或經—個、兩個或多個雙鍵❹鍵部分不飽和。脂 班P刀亦可視情況包含諸如氮、氧及硫之雜原子。氮原子 125852.doc -12- 200831100 可視情況經季銨化或氧化且硫原子可視情況經氧化。脂環 部分之實例包括（但不限於）具有c3 8環之部分，諸如環丙 基、壞己烷、裱戊烷、環戊烯、環戊二烯、環已烷、環己 烯、環己二烯、環庚烷、環庚烯、環庚二烯、環辛烷、環 辛烯及環辛二烯。 ’’脂族”意謂特徵為組成碳原子直鏈或支鏈排列且可為飽 和的或經一個、兩個或多個雙鍵或參鍵部分不飽和之部 分。 "烷氧基"意謂具有另一烷基取代基之氧部分。本發明之 烧氧基可視情況經取代。 ”烷基”本身意謂具有碳原子鏈之直鏈或支鏈、飽和或不 飽和脂族基團，其視情況在碳原子之間具有氧（參見”氧雜 烷基”）或氮原子（參見"胺基烷基”）。通常使用Cx烷基及Cx y 烷基，其中X及Y表示鏈中碳原子數。舉例而言，ci6烷基 包括具有介於1與6個之間碳的鏈之烷基（例如，甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁 基、乙烯基、烯丙基、丨_丙烯基、異丙烯基、丨-丁烯基、 2-丁烯基、3_ 丁烯基、2-曱基烯丙基、乙炔基、丙炔 基、2-丙炔基及其類似基團）。連同另一基團表示之烷基 (例如，以芳基烷基、雜芳基烷基形式）意謂具有所指示原 子數之直鏈或支鏈、飽和或不飽和脂族二價基團，或當指 示無原子時，意謂一鍵結（例如，（Cm)芳基（Ci3)烷基， 包括苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3_笨基丙基、2_噻吩基 曱基、2-吡啶基甲基及其類似基團）。 125852.doc -13- 200831100 ”烯基η意謂含有至少一個碳_碳雙鍵之直鏈或支鏈碳鏈。 烯基之實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己 烯基、庚烯基、1-丙浠基、2_丁烯基、2_甲基丁烯基及 其類似基團。 快基思谓含有至少一個碳-礙參鍵之直鏈或支鏈碳鏈。 炔基之實例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚 炔基及其類似基團。 除非另外說明，否則”伸烷基，，意謂直鏈或支鏈、飽和或 不飽和脂族二價基團。通常使用（^伸烷基及Cxy伸烷基， 其中X及γ表示鏈中碳原子數。舉例而言，6伸烷基包括 亞甲基（-CH2_)、伸乙基（_ch2ch2-)、三亞甲基（-ch2ch2ch2·) 、四亞甲基（-ch2ch2ch2ch2-)、2-伸 丁烯基〇ch2ch=chch2-) 、2-甲基四亞甲基)、五亞甲基 (-CH2CH2CH2CH2CH2-)及其類似基團。 ’’伸烯基"意謂具有一或多個碳_碳雙鍵之直鏈或支鏈二價 φ 碳鏈。伸烯基之實例包括乙烯_1，2·二基、丙烯二基、 亞曱-1，1-二基及其類似基團。 伸炔基意謂具有一或多個碳-碳參鍵之直鏈或支鏈二價 碳鍵。伸快基之實例包括乙炔·1ί2-二基、丙快·&二基及 其類似基團。 ’’亞烷基"意謂經雙鍵與母分子連接之直鏈或支鏈、飽和 或不飽和脂族基團。通常使用匕亞烷基及CXY亞烷基，其 中X及Y表示鏈中碳原子數。舉例而言，Ci-6亞烷基包括亞 甲基（CH2)、亞乙基（=CHCH3)、亞異丙基卜c(c%)2)、亞 125852.doc -14- 200831100 丙基（=CHCH2CH3)、亞烯丙基（=CH_Ch=CH2)及其類似基 團。
fee基思謂具有兩個其他取代基之氮部分，其中（例如） 氯或碳原子與氮連接。舉例而言，代表性胺基包括_NH2、 -丽CH3、-N(CH3)2、_NHCl-l(r 烧基、_n(Ci ig_烧基、_NH 芳基、-NH雜芳基、-N(芳基）2、-N(雜芳基）2及其類似基 團。視情況而言，兩個取代基連同氮一起亦可形成一環。 除非另外說明’否則含有胺基部分之本發明化合物可包括 其經保護之衍生物。胺基部分之合適保護基包括乙醯基、 第二丁氧羰基、苄氧基羰基及其類似基團。 π胺基烷基”意謂如上文所定義之烷基，其中例外為在烷 基之碳原子之間安置有一或多個經取代或未經取代之氮原 子（·Ν_)者。舉例而言，（C2·6)胺基烷基係指包含介於2與6 個之間的碳及在碳原子之間安置有一或多個氮原子的鏈。 動物包括人類、非人類哺乳動物（例如，犬類、貓類、 兔類、牛_、馬類、綿羊類、山羊類、豬、鹿及其類似動 物）及非哺乳動物（例如，鳥類及其類似動物）。 ’’芳族’’意謂組成原子組成不飽和環系統之部分，環系統 中之所有原子經sp2雜化且π電子總數等於4n+2。芳族環 中，％原子可僅為碳原子或可包括碳及非碳原子 雜芳基）。 ^ "芳基”意謂單環或多環組合，|中各環為芳族的或當與 一或多個環調合時形成芳族環組合。若_或多個環原子不 為碳（例如，N、S)，則芳基為雜芳基。通常使…芳基及 125852.doc -15 - 200831100
Cx.Y芳基’其中x及γ表示環中原子數。 雙環炫基”意㈣和或部分不飽 組合。 巧σ雙J衣或橋式多環 雙環务基"意謂各環經星、 合之至少-個環為芳族的雙产=或稠合’且構成雙環組 及&雙環芳基，其中使叫雙環芳基 之碳原子數。 ^雙衣、、且&中直接與環連接 本文所用之"橋式環"係指與另一環 構之化合物的環，其中兩 L有雙u 直接結合。具有橋式環 化物續共用·1•彼此不 冰片、非獨佔式實例包括 [2.2.1]歧及其類似物。雙環 糸、，先中之-或兩個環亦可包含雜原子。 幻也胺甲醯基”意謂基團_oc(0)NRaRb，其中u Rb各自獨 立地^個其他取代基，其中氫或碳原子係與氮連接。 π碳環π意謂由碳原子組成之環。 Ζ環明衍生物"意謂環中含有_co_部分之碳環衍生物。 叛基忍明基團-CO-。應注意，幾基可進一步經多個取 代基取代形成包括酸、酸齒化物、搭、醯胺、醋及酮之不 同幾基。 "缓基”意謂基團·〇)2·β應、注意，含有竣基部分之本發 明化合物可包括其經保護之衍生物，亦即其巾氧經保護基 取代。羧基部分之合適保護基包括节基、第三丁基及其類 似基團。 π氰基"意謂基團-CN。 125852.doc -16- 200831100 ”環烷基"意謂非关& ^ 非方無、飽和或部分不 雙環或橋式多環組合。通常 #早％稠口 ^ΨΧΆ Y# - » 吏用Cx核烷基及CX4烷基， 八中X及丫表不裱組合中 .^ ^ ^ ^ 舉例而言，c3·〗。環烷 基I括％丙基、環丁基、環戍 0 ς ^ 戌暴J衣己基、環己烯基、 己一稀基、雙環『2 2 * 一 又衣u·2·2]辛基、金剛烷-1-基、十氫萘 土、側氧基壞己基、二制董其 ^ ^ 一 iJ乳基％己基、硫代環己基、2-側 氧基雙環[2.2」]庚]•基及其類似基團。
伸％&基"意謂二價齡或部分不飽和、單環或多環組 ::通常使用匕伸環烷基及Cx“_環烷基，其中MY表 示環組合中之碳原子數。 "疾病"特定包括動物或其部分之任何不健康狀況，且包 括可由向動物施用之醫學或獸醫療法而引起或易於發生之 不健康狀況，亦即該療法的”副作用，，。 本文所用之稠合裱”係指與另一環鍵結形成具有雙環結 構之化合物的環，其中為兩環所共用之環原子彼此直接結 ^吊見稠合環之非獨佔式實例包括十氫萘、萘、蒽、 菲Hn苯幷㈣、㈣及其類似物。具有祠環 系統之化合物可為飽和、部分飽和、碳環、雜環、芳族化 物、雜芳族化物及其類似物。 鹵基M意謂敗、氣、漠或峨。 單獨基團或較大基團之部分形式的"經鹵基取代之烷基，， 意謂經一或多個"鹵”原子（該等術語係如本申請案中所定 義）取代之"烷基"。經ii基取代之烷基包括函烷基、二鹵烷 基、三i烷基、全鹵烷基及其類似基團（例如，經齒基取 125852.doc •17· 200831100 代之（Cm)烷基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟 甲基、2,2,2-三氟乙基、全4乙基、2,2,2•三敗二氯乙 基及其類似基團）。 ”雜原子"係指並非碳原子之原+。雜原子之特定實例包 括（但不限於）氮、氧及硫。 "雜原子部分’’包括與部分所連接之原子不為碳之部分。 雜原子部分之實例包括-N=、_NRe…_n+(q.)=、_q_、_s_ 或-S(〇)2·，其中Rc為另一取代基。 雜雙環烧基”意謂如本申請幸中 T月茶肀所疋義之雙環烷基，其 限制條件為環中之一或多 二 人夕II原于為雜原子。舉例而言，如 本申請案中利之雜（C912)雙環燒基包括（但不限 =卵圳庚m氮雜.雙環[3.1G]己_2_基、3•氮 ”雙％[3·1·〇]己-3_基及其類似基團。 ”伸雜環烷基”意謂如本申請幸 舻& a μ、 Τ月荼中所疋義之伸環烷基，其 限制條件為一或多個環成昌石山店2 衣烕貝石反原子經雜原子置換。 Π雜芳基’’意謂具有五個 < 彳 幻次/、個蜋原子之環芳族基團，其 中至v—個裱原子為雜原 好m 料且其餘壤原子為碳。氮原子可 視h況經季銨化且硫眉 一 A# ’、 視&況經氧化。本發明之雜芳 基包括（但不限於）彼等 万 . 下何生者·吱喃、咪嗤、里嘆 唑、異噁唑、噁二 /、塞 唑、噠呋 ^ 心唑、1，2,3-噁二唑、吡嗪、吡 ! 遂豢、°比咬、旅# · - ^ * 、吡咯啶、噻唑、1，3,4-噻二唑、 二唑及四唑。”雜芸Α ” 王 + 土亦包括（但不限於）雙環或三環，其 中雜方基％與一或兩個 ^八· 人 # 询立地選自由以下組成之群之搢細 合··芳環、環烷基環、環煤^ b e成之群之}衣稿 衣烯基％，及另一單環雜芳基或雜 125852.doc • 18- 200831100 環燒基環。此等等援 _ 生自以下者:苯幷環 唑幷[4,5-C]吡啶、咗 ]土力、本幷咪唑、咪 [3柳㈣、切扣rbl、r吩幷[2,3·。]^、嗓吩幷 噻唑、咪唑幷n S η #v"坐本幷吡唑、苯幷 r I幷[1，5-4吡啶、 ⑴2刪、，唾幷[12# [’小比咬、味唾幷 唾幷H，5-c⑷定、対 幷[M-ah'咬、咪 啶、吡咯幷「32 !> ， ]°比啶、吡咯幷〇c]吡 各幷[3,2·心咬、_ 物，幷[3,2_y定、 比各幷[2,3· Π，5-啦啶、吼咯幷[”，_b]比嗪、°比。坐幷 略幷[u.a]^n幷『12 ] 口幷[，2.，咬…比 咬、哗…人4幷[1，2·小比嗪、三嗤幷U，5-小比 ,.^ 定、啡嗪、啡噻嗪、啡噁嗪、 丄，2_二虱吼咯幷[3,2，υ 啐及2nm 引°木嗪、吡啶幷[l，2-a]吲 =0㈣酮。雙環或三環雜芳基環可經雜芳基自身 A其所稠合之芳基、淨、除苴 义土、展烯基或雜環烧基與母分子 連接。本發明之雜芳基可經取代或未經取代。 雜雙壤芳基”意謂如本中請案中所^義之雙環芳基，盆 限制條件為環中之-或多個原子為雜原子。舉例而言，= 申請案所用之雜（c4.12)雙環芳基包括（但不限於）2•胺基_4_ 側乳基-3,4-二氫嗓咬·6_基、四I異啥琳基及其類似基 團。 "雜環烷基"意謂如本申請案所定義之環烷基，其限制條 125852.doc -19- 200831100 件為一或多個形成環之原子為獨立地選自N、Q«之雜原 子基之非獨佔性實例包括㈣基、4·嗎琳基、心 娘嗓基、料録、全氫^巾基、1>4_二氮全氫呼基、 1，3-一噁烷基、M_二噁烷基及其類似基團。 "羥基”意謂基團-OH。 nIC5Gn意謂產生50%目標_如也丨^』 曰知軛抑制之抑制劑莫耳濃度。 "亞胺基酮衍生物”意謂包含 匕3邛分-C(NR)-之衍生物，其
中R包含與氮連接之氫或碳原子。 "異構體”意謂具有相同分子彳 刀于式但其原子鍵結之種類或順 序不同或其原子空間排列；^ ρη 工门辨夕j不R之任何化合物。原子空間排 列不同之異構體稱作，，立體異構體"。彼此不互為鏡像之立 體異構體稱作"非對映異構體"，且為不可重疊鏡像之立體 ”構體私作對映異構體"或有時稱作，，光學異構體”。與四 個不70王相同取代基鍵結之碳原子稱作"對掌性中心"。具 有個對莩性中心之化合物具有兩種相反對掌性之非對映 異構形式。兩種非對映異構形式之混合物稱作，·外消旋混 口物具有_以上對掌性中心之化合物具有2“個對映 異構對，纟中η為對掌性中心數。具有一個以上對掌性中 Μ化合物可以個別非對映異構體或稱作”非對映異構混 :物”之非對映異構體之混合物形式存在。當存在一個對 掌性中心時，立體異構體可表徵為彼對掌性巾d絕對構 型。絕對構型係指與對掌性巾心、連接之取代基的空間排 列對映異構體表徵為其對掌性中心之絕對構型，且由 Cahn’ Ingold and Prei〇giRjS_定序規則描述。此項技術 125852.doc -20 - 200831100 中熟知立體化學命名法規則（Conventions for stereochemical nomenclature)、立體化學之判定方法及立 體異構體之分離（例如，參見"Advanced Organic Chemistry”， 第 4 版，March，Jerry，John Wiley & Sons，New York， 1992) 〇 ”硝基”意謂基團-N02。 ”氧雜烷基”意謂如上文所定義之烷基，其中例外為烷基 之碳原子之間安置有一或多個氧原子（-〇-)。舉例而言， ® (C2-6)氧雜烷基係指包含介於2與6個之間的碳原子且碳原 子之間安置有一或多個氧原子之鏈。 ”側氧基烷基”意謂經羰基進一步取代之烷基。羰基可為 醛、酮、酯、醯胺、酸或酸氯化物。”氧基”意謂基團-〇-。應注意，氧基可經多種取代基進一步取代形成不同氧 基，包括羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或羰氧基。 ”醫藥學上可接受”意謂適用於製備一般為安全、無毒且 既非生物學的又非不良的醫藥組合物之彼等，且包括獸醫 用途以及人類醫藥用途中可接受之彼等。 ”醫藥學上可接受之鹽”意謂如上文所定義之醫藥學上可 接受且具有所要藥理活性的本發明化合物之鹽。該等鹽包 括與無機酸（諸如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及 其類似酸）形成之酸加成鹽；或與有機酸（諸如，乙酸、丙 酸、已酸、庚酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、 丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒 石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥基苄醯基）苯甲酸、肉桂 125852.doc -21- 200831100 酸、扁桃酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙燒二磺酸、2· 羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、2-萘磺酸、對曱笨 磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2·2·2]辛-2-烯_：1•曱酸、葡糖 庚酸、4,4’·亞甲基雙（3-羥基-2-烯-1-甲酸）' 3-笨基丙酸、 三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩 胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似 酸）形成之酸加成鹽。 醫藥學上可接受之鹽亦包括鹼加成鹽，其係在所存在之 酸性質子能夠與無機或有機鹼反應時形成。可接受之無機 鹼包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁及氫氧化 妈。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、 缓血酸胺、Ν-甲基葡糖胺及其類似物。 "前藥”意謂可活體内代謝轉化為本發明之抑制劑的化合 物。前藥本身可具有或可不具有ΜΕΚ抑制劑活性。舉例而 言，可將包含羥基之抑制劑以酯形式投與，該酯可藉由水 解活體内轉化為羥基化合物。可活體内轉化為經基化合物 之合適S旨包括乙酸酯、擰檬酸酯、乳酸酯、酒石酸_、丙 二酸酯、草酸酯、水揚酸酯、丙酸酯、丁二酸酯、反丁浠 二酸酯、順丁烯二酸酯、亞甲基-雙_b_羥基萘甲酸酯、龍 膽酸酯、羥乙基磺酸酯、二對甲苯甲醯基酒石酸酯、甲烷 磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、環己基 胺基磺酸酯、奎尼酸酯（quinate)、胺基酸酯及其類似酯。 類似地，可將包含胺基之抑制劑以醯胺形式投與，該醯胺 可藉由水解活體内轉化為胺化合物。 125852.doc -22- 200831100 n經保護之衍生物”意謂反應性部位被保護基阻斷之抑制 劑衍生物。經保護衍生物適用於製備抑制劑或其本身可作 為抑制劑起作用。合適保護基之全面清單可見於T w.
Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，第 3版，
John Wiley & Sons，Inc. 1999 中。 ”環”意謂碳環或雜環系統。 ’’可活體内轉化為氫之取代基’’意謂任何可藉由酶或化學 方式（包括（但不限於）水解及氫解）轉化為氫原子之基團。 實例包括可水解基團，諸如醯基、具有氧基羰基之基團、 胺基酸殘基、肽殘基、鄰硝基苯基次磺醯基、三甲基矽烧 基、四氫哌喃基、二苯基膦基及其類似基團。醯基之實例 包括曱醯基、乙醯基、三氟乙醯基及其類似基團。具有氧 基羰基之基團之實例包括乙氧羰基、第三丁氧羰基 [(CH3)3C_OCO-]、苄氧羰基、對甲氧基苄氧幾基、乙稀氧 基羰基、β-(對甲苯磺醯基）乙氧羰基及其類似基團。合適 胺基酸殘基之實例包括胺基酸殘基本身及經保護基保護之 胺基酸殘基。合適胺基酸殘基包括（但不限於）殘基Gly(甘 胺酸）、Ala(丙胺酸；CH3CH(NH2)CO-)、Arg(精胺酸）、 Asn(天冬醯胺）、Asp(天冬胺酸）、Cys(半胱胺酸）、Glu(麩 胺酸）、His(組胺酸）、lie(異白胺酸）、Leu(白胺酸； (CH3)2CHCH2CH(NH2)CO·)、Lys(離胺酸）、Met(甲硫胺 酸）、Phe(苯丙胺酸）、Pro(脯胺酸）、Ser*(絲胺酸）、Thr(蘇 胺酸）、Trp(色胺酸）、Tyr(酪胺酸）、Val(纈胺酸）、Nva(正 顯胺酸）、Hse(高絲胺酸）、4-Hyp(4-經基脯胺酸）、5- 125852.doc -23· 200831100
Hyl(5-羥基離胺酸)、〇rn(鳥胺酸）及β-Ala。合適保護基之 實例包括彼等通常用於肽合成中者，包括醯基（諸如甲醯 基及乙醯基）、醯基甲基氧基羰基（諸如，苄氧基羰基及對 硝基苄氧基羰基）、第三丁氧基羰基[(CH3)3C-OCO-]及其類 似基團。合適肽殘基包括包含2至5個，且視情況2至3個前 述胺基酸殘基之肽殘基。該等肽殘基之實例包括（但不限 於）諸如人1狂-八1&[(：113(：11(>^2)(：0-：^11(：11((：113)(：0-]、〇17·
Phe、Nva-Nva、Ala_Phe、Gly-Gly、Gly-Gly-Gly、Ala_
Met、Met-Met、Leu-Met及Ala-Leu之肽殘基。此等胺基酸 或肽之殘基可以D型、L型或其混合物之立體化學構型存 在。此外，胺基酸或肽殘基可具有不對稱碳原子。具有不 對稱碳原子之合適胺基酸殘基之實例包括殘基Ala、Leu、
Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr及 Tyr。具有 不對稱碳原子之肽殘基包括具有一或多個具有不對稱碳原 子之組成胺基酸殘基之肽殘基。合適胺基酸保護基之實例 包括彼4通常用於肽合成中者，包括酸基（諸如甲酿基及 乙醯基）、芳基甲基氧基羰基（諸如苄氧基羰基及對硝基苄 氧羰基）、第三丁氧羰基[(cj^hc-oco-]及其類似基團。，, 可活體内轉化為氫"之取代基之其他實例包括可還原性消 除之可氫解基團。合適可還原性消除之可氫解基團之實例 包括（但不限於）芳基磺醯基（諸如鄰甲苯磺醯基）；經苯基 或苄氧基取代之甲基（諸如，苄基、三苯甲基及苄氧基甲 基），芳基曱氧羰基（諸如，苄氧羰基及鄰甲氧苄氧羰基” 及鹵乙氧羰基（諸如，β，β，β-三氯乙氧羰基及β-碘乙氧羰 125852.doc -24- 200831100 基）。 ’’經取代或未經取代”意謂給定部分可僅由可用價數之氫 取代基組成（未經取代）或可另外包含一或多個可用價數之 非氫取代基（經取代），該等非氫取代基未由給定部分之命 名另外說明。舉例而言，異丙基為經_CH3取代之伸乙基^ 分之實例。一般而言，非氫取代基為可與說明待取代之給 定部分之原子鍵結之任何取代基。取代基之實例包括（但 不限於）醛、脂環基、脂族基、（Ciig)烷基、伸烷基、亞烷 基、醯胺、胺基、胺基烷基、芳族基、芳基、雙環烷基、 雙環芳基、胺甲醯基、碳環基、羧基、羰基、環烷基、伸 %烷基、酯、_基、雜雙環烷基、伸雜環烷基、雜芳基、 雜雙環芳基、雜環烷基、側氧基、羥基、亞胺基酮、酮、 硝基、氧雜燒基及側氧基烧基部分，其各自亦可視情況經 取代或未經取代。在一特特定實施例中，取代基之實例包 括（但不限於）氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥 基、％氧基、（Cuo)烧氧基、（C4_!2)芳氧基、雜（Cii〇)芳氧 基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C11G)烷基胺 基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cm)烷 基、自基（Cm)烷基、羥基（Cl_1G)烷基、羰基（Ci iG)烷基、 硫羰基（C^io)燒基、績醯基（c1-1())烧基、亞續酿基烧 基、（c^o)氮雜烷基、亞胺基（Cl l())烷基、（C312)環烷基 (Cw)烷基、雜（c3-12)環烷基（CiiG)烷基、芳基烷 基雜（Cl-1G)方基（Ci-5)烧基、（C9-12)雙環芳基（Ci-5)烧基、 雜（C8-12)雙環芳基（Cl_5)烷基、(C3-12)環烷基、雜（C312)環 125852.doc -25- 200831100 烧基、（c9_12)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷基、（c4-12)芳基、 雜（Cm)芳基、（c9-12)雙環芳基及雜（c412)雙環芳基。此 外，取代基本身視情況經另一取代基取代。在一特定實施 例中’另一取代基之實例包括（但不限於）氫、鹵基、硝 基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、（C^o)烷氧基、 (Cm)芳氧基、雜（c^o)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基 羰基、胺基、（Cmo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞石黃醯基、（Cl-ίο)烧基、鹵基（Cno)烧基、經基（C^o) 烷基、羰基（Cho)烷基、硫羰基（C^o)烷基、磺醯基（Cmo) 烷基、亞磺醯基（Cmo)烷基、（Cmo)氮雜烷基、亞胺基（c^o) 烧基、（〇3-12)$衣烧基（Ci-5)焼基、雜（C3-12)環烧基（Cug)烧 基、方基（Cl-ίο)烧基、雜（Cl-ίο)方基（C 1 _ 5 )烧基、（〇9、12)雙 環芳基（Cw)烷基、雜（C^2)雙環芳基（Cl-5)烷基、（c3-12)環 烧基、雜（C3_i2)環烧基、（Csi.u)雙環烧基、雜（c3_12)雙環烧 基、（C4-12)芳基、雜（Cm)芳基、（c9-12)雙環芳基及雜（c4.12) 雙環芳基。 "亞磺醯基，’意謂基團-so-。應注意，亞磺醯基可經多種 取代基進一步取代以形成不同亞續醯基，包括亞續酸、亞 磺醯胺、亞磺醯酯及亞颯。 ，，磺醯基”意謂基團-S〇2_。應注意，磺醯基可經多種取代 基進一步取代以形成不同磺醯基，包括磺酸、磺醯胺、綠 酸酉旨及硬。 ，，治療有效量，，意謂在向動物投與以治療疾病時足以治療 該疾病之量。 125852.doc -26- 200831100 ，、'硫幾基"意謂基團-cs-應注意，额基可經多種取代 基進#取代以形成不同硫幾基，包括硫代酸、硫代酸 胺、硫代酯及硫代酮。 ”治療"意謂本發明化合物之任何投藥，且包括： ⑴防止傾向於患病但仍未經歷或呈現該疾病之病變或 症狀的動物體内出現疾病， ⑺抑制經歷$呈現疾病之病㈣症㈣㈣體内之疾 病（亦即，防止病變及/或症狀進一步發展），或 、 (3)改善經歷或呈現疾病之病變或症狀之動物體内的疾 病（亦即，使病變及/或症狀逆轉）。 、 關於本文提供之所有定義應注意，在可包括彼等所說明 者X外之/、他取代基思義上應將該等定義解釋為可擴展 的。因此，4烷基表示存在一個碳原子但不表示該碳原子 上存在何種取代基。因此，Ci烷基包含甲基（亦即，_c%) 以及-CRaRbRe，其中Ra、心及Rc各自可獨立地為氫或與碳 連接之原子為雜原子或氰基之任何其他取代基。因此， CF3、CH2OH 及 CH2CN，例如均 &Cl烷基。 【實施方式】 本發明係關於可用於抑制有絲分裂原活化蛋白激酶（本 文稱作MEK)且尤其MAPK/ERK激酶1(本文稱作MEK1)及/ 或MAPK/ERK激酶2(本文稱作MEK2)之化合物、組合物、 套組及製造物件。 MEK屬於酶之蛋白激酶家族。有絲分裂原活化蛋白激酶 (MAPK)路徑自酵母至人類進化保守且對多種胞外信號起 125852.doc -27- 200831100 反應以誘發細胞分化及增殖。胞外調節激酶（ERK)級聯為 三種主要MAPK信號轉導路徑中之一者且為控制細胞增 殖、遷移、分裂及分化之主要級聯（Schaeffer, H. J·及 Weber，M_ J. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 2435-2444)。在此 路徑中，GTP與Ras蛋白質之結合引發三蛋白激酶級聯， 此藉由介入蛋白激酶Raf-Ι及MEK1/2導致ERK活化。 MEK1/2激酶為藉由使特異性ERK蘇胺酸及酪胺酸殘基磷 酸化而活化下游ERK激酶之雙特異性蘇胺酸/酪胺酸激酶， ® 且其自身因藉由上游RAF激酶使MEK蘇胺酸殘基磷酸化而 活化。MEK1與MEK2尤其在其激酶域中具有高度相似之胺 基酸序列，且皆能使ERK磷酸化（Zheng，C-F.及Guan，K. (1993) 价〇/· C/zem. 268, 1 1435-1 1439)。 多個研究已將RAF/MEK/ERK信號轉導路徑與許多不同 的人類腫瘤（包括（但不限於）結腸癌、胰腺癌、卵巢癌及非 小細胞肺癌）之生長及存活相關聯（評論於：Sebolt-Leopold, J.S.^.Herrera R. (2004) Nature Reviews: Cancer, • 4，937-947)。由於此等原因，對此路徑之小分子醫藥抑制 劑的研發相當關注。 應注意，本發明化合物亦可對其他蛋白激酶家族成員具 有抑制劑活性且因此可用於解決與此等其他家族成員有關 之疾病狀態。 MEK2之晶體結構
Takeda San Diego，Inc_解釋了 MEK2之晶體結構。使用 晶體結構之知識指導設計本文所提供之抑制劑。 125852.doc • 28 - 200831100 MEK蛋白之總架構類似於由主要包含α螺旋結構域之大 c末端及主要包含β薄片之較小Ν末端凸起組成之保守兩域 蛋白激酶摺疊。Ν凸起通常含有稱為控制（c〇ntr〇1)之單一 α 螺％或影響活化區（位於兩結構域之間的間隙處）之核苷酸 的§有成效的結合之c螺旋。此外，核苷酸與受質之富有 成效的結合可視活化環或Α環而定，該環當活化時為經延 伸之構型’但通常為至少部分阻塞活化區之回折失活構 型。内之特異性殘基之磷酸化可幫助使活化、經延伸 構型穩定。常見之激酶抑制劑機制目標在於改變c螺旋或 A環内之結構。 MEK1及/或]MEK2抑制劑 在一實施例中’本發明之MEK1及/或MEK2抑制劑包 含：
其中 Q係選自CR7r8、co及cs ; I係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之（C3-12)環烷基、雜（C312)環烷基、（Cwj雙環烷 基、雜（C3.12)雙環烷基、（(：4·12)芳基、雜（Ci iG)芳 基、（C9-12)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基； R2為氫或可活體内轉化為氫之取代基； 125852.doc -29- 200831100 R3係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之基、（C1-1G)烧基胺基、烧氧基胺基、確醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C2-10)烷基、鹵 基（Ci-io)烷基、羰基（Ch)烷基、硫羰基（Ci3)烷 基、（C!·6)氧雜烷基、（Cl_4)氧基烷基（Ci4)氧雜烷 基、磺醯基（Ci—3)烷基、亞磺醯基（Cu)烷基、胺基 (Cm)烷基、亞胺基（Cu)烷基、（c3-12)環烷基（Ci5) 烧基、雜（C3]2)環烷基（Cl·5)烷基、芳基（Ci-i0)烷 基、雜芳基（Ci-5)烧基、（C9-12)雙環芳基（Ci.5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cw)烷基、（c3_12)環烷基、 雜（Cm)環烧基、（Cm2)雙環烧基、雜（c3.12)雙環烧 基、（C4-12)芳基、雜（Cuq)芳基、（C9_12)雙環芳基及 雜（C4-12)雙環芳基； R4及Rs係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、魏氧基、烷氧 基、方基乳基、雜方基氧基、幾基、氧基幾基、胺 基、（Ci-1G)烧基胺基、績酸胺基、亞胺基、績酸 基、亞磺醯基、（C^o)烷基、鹵基（Cl-1〇)烷基、羰 基（Ci-3)烷基、硫羰基（Cw)烷基、磺醯基（c1-3)烷 基、亞續醯基（Ci·3)烧基、胺基（c1-1())燒基、亞胺基 (Ci-3)烷基、（C3-12)環烷基（c1-5)烷基、雜（c3-12)環烷 基（Cw)烷基、芳基（C^o)烷基、雜芳基（c1-5)烷 基、（C9·!2)雙環芳基（C!-5)烷基、雜（C8-12)雙環芳基 (Ci-5)烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9_12) 125852.doc •30· 200831100 雙環烧基、雜m雙環烧基、（c4.12)芳基、雜（Cl_10) 芳基、（C^2)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，其限 制條件為當R4及Rs所結合之原子形成雙鍵之部分 時，R4及I各自獨立地為不存在； R6係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之氫、雜芳基氧基、胺基、（Cl iQ)烷基胺基、磺醯 胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci i())烷基、 烷基、羰基（Cw)烷基、硫羰基（Ci3)烷 基、％醯基（Ci·3)燒基、亞續醯基（Ci3)烧基、胺基 (C^o)烷基、亞胺基（Cw)烷基、（C312)環烷基（Ci5) 烧基、雜（c3_12)環烷基（(：1·5)烷基、芳基（Cii())烷 基、雜芳基（Cw)烷基、（c9_12)雙環芳基（Ci5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（C1-5)烷基、（c3_12)環烷基' 雜（C3-〗2)環烷基、（C4-U)芳基及雜（Cl-1G)芳基，其限 制條件為當R6所結合之原子形成雙鍵之部分時，尺6 不存在；且 R7及R8係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳基氧基、羰基、 氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C^o)烷基胺基、績 醯胺基、亞胺基、續醯基、亞確醢基、（C1-1G)烧 基、鹵基（Cmo)烷基、羰基（Ci-3)烷基、硫羰基（c^) 烧基、續醢基（C1-3)院基、亞續醯基（C!_3)烧基、胺 基（Ci-i〇)烧基、亞胺基（C1-3)烧基、（C3-12)環燒基 (Cw)烧基、雜（C3-12)環烧基（Ci_5)烧基、芳基（C^o) 125852.doc -31- 200831100 烷基、雜芳基（Cl·5)烷基、（c^2)雙環芳基（Ci5)烷 基、雜（c8.12)雙環芳基（Cl5)烧基、（C3七）環烷基、 雜（c^2)環烷基、（Cq2)雙環烷基、雜（C312)雙環烷 基、（C4·!2)芳基、雜芳基、（Cm)雙環芳基及 雜（Cm)雙環芳基，或心與尺5 一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當Rs所結合之原子形成 雙鍵之部分時，仏8不存在。 在上述實施例之一特定變體中，當心不存在，q為c〇， I為未經取代之苯基，且R2為氫時，則r3不為_CH2CN。 在上述實施例之另一變體中，當&不存在，（^為(：〇，&為 三乙酸四氫-2Η-哌喃-3,4,5-三基酯，且化為氫時，則心不 為-CHei。在上述實施例之另一變體中，當心不存在，Q 為〇0，义1為2,2,6,6-四甲基哌啶_1_醇，且1為氫時，則1 不為-CH=CH-Ph。在上述實施例之另一變體中，當心不存 在，Q為CO，&為經取代或未經取代之苯基，&為氫，且 R4及R5各自獨立地為氫或甲基時，則I不為❹，其 中1^()為吼啶-2-基或經取代或未經取代之苯基。 在一實施例中，本發明之MEK1及/或MEK2抑制劑包 含：
125852.doc 200831100 其中 R9為氫或可活體内轉化為氫之取代基；且
Ri〇係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取 代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、羧基、胺基、（c1-1G)燒基胺基、 磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（CHQ)燒 基、函基（Cm)烷基、羰基（Cw)烷基、硫羰基（Ch) 烷基、磺醯基（C!·3)烷基、亞磺醯基（Ci_3)燒基、胺 基（Cm)烧基、亞胺基（c!_3)烧基、（csi2)環院基 (Cw)烷基、雜（c3-12)環烷基（Cl5)烷基、芳基（Ci,) 烷基、雜芳基（Cw)烷基、（c^2)雙環芳基（Ci5)烷 基、雜（C8-U)雙環芳基（Cl_5)烷基、（C312)環烷基、 雜（C3-!2)環烷基、（C^2)雙環烷基、雜（C312)雙環烷 基、（c4-12)芳基、雜（Cl-1G)芳基、（C912)雙環芳基及 雜（Cm)雙環芳基，或心與汉⑺一起形成經取代或未 經取代之環。 ❿ 在上述實施例之一變體中，當I不存在，Q為CO，1為 ^取代或未經取代之苯基，R2為氫，&及&各自獨立地為 風或甲基，且r9為氣時，則Ri。不為吼嗓_2_基或經取代或 未經取代之苯基。 在貝％例中，本發明之MEK1及/或MEK2抑制劑包 含： 125852.doc -33- 200831100
其中 R9為氫或可活體内轉化為氫之取代基；且 Rll係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取 代之氫、(C^o)烷基、鹵基（c1-10)烷基、羰基（Cu) 烧基、硫羰基（Cu)烧基、續醯基（Cu)烧基、亞磺 醯基（Ci.3)烷基、胺基（c1-1G)烷基、亞胺基（c1-3)烷 基、（c3-12)環烷基（Cw)烷基、雜（C3.12)環烷基（cle5) 烷基、芳基（C^o)烷基、雜芳基（Cw)烷基、（c9.12) 雙環芳基（Cm)烷基、雜（C8_12)雙環芳基（Cw)烷 基、（c3.12)環烷基、雜（C3.12)環烷基、（c9_12)雙環烷 基、雜（C3-12)雙環烷基、（C4-12)芳基、雜（C^G)芳 基、（c9-12)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基。 在一實施例中，本發明之MEK1及/或MEK2抑制劑包 含：
其中 L不存在或為在L所連接之原子之間提供1個、2個、3 125852.doc -34- 200831100 個、4個、5個或6個原子間隔之連接基，其中該提 供間隔之連接基之該等原子係選自由碳、氧、氣及 硫組成之群；且 &為氫或可活體内轉化為氫之取代基；且 Ru係選自/以下基團組成之群：各自經取代或未經取 代之氫、_基、硝基'氰基、硫基、氧基、羥基、 羰氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、 氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Ci-ig)烷基胺基、磺 醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷 基、鹵基（Cmo)烷基、羰基（Cl3)烷基、硫羰基（Cu) 烧基、磺醯基（Ci·3)烷基、亞磺醯基（Cl 3)烷基、胺 基（Ci-1G)烧基、亞胺基（Cw)烧基、（c3-12)環烧基 (Cw)烷基、雜（c3_12)環烷基（Cl-5)烷基、芳基（Cll0) 烷基、雜芳基（C〗.5)烷基、（c9-12)雙環芳基（Ci5)烷 基、雜（〇9-12)雙壤方基（Ci_5)烧基、（C3-12)環烧基、 雜（C3·!2)環烧基、（C9·12)雙環烧基、雜（c3-12)雙環烧 基、（Cm)芳基、雜（Cbio)芳基、（C9-12)雙環芳基及 雜（C4_12)雙環芳基。 在一實施例中，本發明之MEK1及/或MEK2抑制劑包
125852.doc -35- 200831100 其中 L不存在或為在L所連接之原子之間提供丨個、2個、3 個、4個、5個或6個原子間隔之連接基，其中該提 供間隔之連接基之該等原子係選自由碳、氧、氮及 硫組成之群； R9為氫或可活體内轉化為氫之取代基；且 Ru係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取 代之氫、（Cuo)烷基、鹵基（Cuo)烷基、羰基（Cl3) 烧基、硫羰基（Cu)烷基、績醯基（Cw)烧基、亞石黃 醢基（Ci·3)烷基、胺基（(：1·1())烷基、亞胺基（Ci3)烷 基、（C3-12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3.12)環烷基（Cw) 烧基、芳基（c^o)烷基、雜芳基（Cl_5)烷基、（c9_12) 雙環芳基（Ci-5)烷基、雜（C9-12)雙環芳基（c^)烷 基、（C3.12)環烷基、雜（c3.12)環烷基、（c9_12)雙環烷 基、雜（C3.12)雙環烷基、（c4_12)芳基、雜（C^G)芳 基' (C9-12)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基。 在一實施例中，本發明之MEK1及/或MEK2抑制劑包 含：
其中 125852.doc -36- 200831100 η係選自由ι、〇 r竹广 、 2、3、4、5及6組成之群；且
9 $ κ可活體内轉化為氫之取代基； π係k自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取 代之氫、（Cl.10)烷基、鹵基（Ci-10)烷基、羰基（Cl 3) 烷基、硫羰基（Cw)烷基、磺醯基（Ci·3)烷基、亞磺 醯基（ci·3)烷基、胺基（Cmg)烷基、亞胺基（Ci3)烷 基（cm)環烷基（c^)烷基、雜（c3-12)環烷基（Ci 5) 烷基、芳基（C^o)烷基、雜芳基（Cl-5)烷基、（C9i2) 雙晨方基（C1-5)烧基、雜（c；8」2)雙環芳基（c15)烧 土 （〇3·12)ί衣烧基、雜（C312)環烧基、（C912)雙環烧 基、雜（C3-12)雙環烷基、（c4.12)芳基、雜芳 基、（C9]2)雙環芳基及雜（C4_12)雙環芳基；且 各1114及1115係獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、齒基、硝基、氰基、硫基、 氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基 氧基、幾基、氧基幾基、胺基羧基、胺基、（C110) 烧基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯 基、（Cl-ίο)烧基、鹵基（C卜10)烧基、幾基（C1-3)烧 基、硫羰基（C〗·3)烷基、磺醯基（Ci·3)烷基、亞確醯 基（Cl-3)烷基、胺基（Cug)烷基、亞胺基（Ci_3)烷 基、（C3-12)環烧基（Ci-5)烧基、雜（C3-12)環烧基（Cw) 烷基、芳基（Cuo)烷基、雜芳基（Ci-5)烷基、（C9_12) 雙環芳基（Cm)烷基、雜（C^2)雙環芳基（Cl.5)烷 基、（c3.12)環烷基、雜（C3-n)環烷基、（c9.12)雙環烷 125852.doc -37- 200831100 基、雜（c3-12)雙環烷基、（C4i2)芳基、雜（Ci ig)芳 基（C9-12)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基，或Rl4及
Rl5與其所連接之原子一起形成c=o或c=s，或
Ru R14&Rls中之任何兩者一起形成經取代或未經 取代之環。 在一只施例中’本發明之MEK i及/或MEK2抑制劑包 含：
其中 η係選自由1、2、3、4、5及6組成之群；且 R9為氮或可活體内轉化為氫之取代基；
R13係达自由以下基團組成之群··各自經取代或未經取 代之氣、（Cl-i〇)烷基、鹵基（Ci-10)烷基、羰基（cy 烧基、硫羰基（Ci·3)烷基、磺醯基（c1-3)烷基、亞磺 酿基（C!·3)烷基、胺基（(：1-1〇)烷基、亞胺基（Ci3)烷 基、（C3.12)環烷基（<^_5)烷基、雜（c3.12)環烷基（cy 烷基、芳基（C^o)烷基、雜芳基（Cl_5)烷基、（C9 ω 雙1衣芳基（C〗_5)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Ci-5)烷 基、(c3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（C9-12)雙環烷 基、雜（c3.12)雙環烷基、（C4-12)芳基、雜（Cmg)芳 125852.doc -38- 200831100
各R 在一 含： 基、（C9]2)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基；且 4及1^5係獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、 氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基 氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C11Q) 烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞續醯 基、（C^o)烷基、鹵基（c1-10)烷基、羰基（c1-3)烷 基、硫羰基（C^)烷基、磺醯基（CrO烷基、亞磺醯 基（Ci-3)烷基、胺基（Cl-1())烷基、亞胺基（Ci3)烷 基、（c3_12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3_12)環烷基（Cl.5) 烧基 '芳基·10)烷基、雜芳基（Cl-5)烷基、（c9.i2) 雙環芳基（C!·5)烧基、雜（C：8」2)雙環芳基（Ci-5)烧 基、（C3.12)環烧基、雜（C3-12)環烧基、（C9-12)雙環燒 基、雜（C3-12)雙環烷基、（C4-12)芳基、雜（Cwo)芳 基、（C9」2)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，或r14及 Ri5與其所連接之原子一起形成c=o或c=s，或 R13、R14及R15中之任何兩者一起形成經取代或未經 取代之環。 實施例中，本發明之MEK1及/或MEK2抑制劑包 125852.doc
•39· 200831100 在一實施例中，本發明之MEK1及/或MEK2抑制劑包 含：
Rs 在一實施例中，本發明之MEK1及/或MEK2抑制劑包 含：
其中 瓜係選自由〇、1、2、3、4及5組成之群；且 各Ru係獨立地選自由以下基團組成之群··各自經取代 或未經取代之氫、自基、硝基、氰基、硫基、氧 基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧 基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Ci ig)烷 基胺基、續醯胺、亞胺基、續醯基、亞績醯基、 (Cmo)烧基、函基（C^o)烧基、羰基（ci3)烧基、硫 羰基（C!·3)烷基、磺醯基（Ci·3)烷基、亞磺醯基（Ci3) 烷基、胺基（C^o)烷基、亞胺基（Ci3)烷基、（Cm) 125852.doc •40· 200831100 環烧基（C!·5)烧基、雜（C3-12)環烧基（Cu)烧基、芳 基（<^-1{))烷基、雜芳基（Cw)烷基、（C9_12)雙環芳基 (Cw)烷基、雜（C8-12)雙環芳基（Cw)烷基、（c3.12)環 烷基、雜（C3-12)環烷基、（C9_12)雙環烷基、雜（C3.12) 雙環烧基、（C4-I2)芳基、雜（C^o)芳基、（C9-I2)雙環 芳基及雜（C4]2)雙環芳基，或兩個r16—起形成經取 代或未經取代之環。 在一實施例中，本發明之MEK1及/或MEK2抑制劑包 •含：
其中
Rl6a及反16。係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各 自經取代或未經取代之氫、鹵基、硝基、氰基、硫 基、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳基氧基、雜 芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、 (Ci-io)烧基胺基、續酿胺基、亞胺基、續酿基、亞 績醯基、（Cm)烷基、鹵基（Cuo)烷基、羰基（c1〇) 燒基、硫羰基（C!·3)烷基、磺醯基（C^3)烷基、亞績 醯基（C!·3)烷基、胺基（Cl_1G)烷基、亞胺基（Ci3)焼 基、（C3.12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3_12)環烷基（Ci 5) 125852.doc -41- 200831100 烧基、芳基（Cuo)烷基、雜芳基（Cw)烷基、(c9.12) 雙環芳基（(^_5)烷基、雜（C8-12)雙環芳基（Cw)烷 基 （C3-12)%烧基、雜（C3-I2)環烧基、（C9-I2)雙環烧 基、雜（C3-12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（Cm)芳 基、（C9-U)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基。 在一實施例中，本發明之MEK1及/或MEK2抑制劑包 含：
其中 m係選自由0、1、2、3、4及5組成之群； R9為氫或可活體内轉化為氫之取代基；
Ri〇係選自由以下基團組成之群··各自經取代或未經取 代之氫、氧基、羥基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基 氧基、羰基、胺基、（C^o)烷基胺基、磺醯胺基、 亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci-i〇)烷基、鹵基 (Cwo)烧基、羰基（Cl_3)烷基、硫羰基（Ci3)烷基、 磺醯基（c^)烷基、亞磺醯基（Cl-3)烷基、胺基（Ci i〇) 燒基、亞胺基（C!·3)烷基、（c3七）環烷基烷 基、雜（C3-12)環烷基（c1-5)烷基、芳基烷基、 雜芳基（Cw)烷基、（CVl2)雙環芳基（Ci5)烷基、雜 125852.doc -42- 200831100 (C8-12)雙環芳基（Cw)烷基、（c3_12)環烷基、雜（C3i2) 環烷基、（c^2)雙環烷基、雜（c：3^2)雙環烷基、（c4_ 12)芳基、雜（Cm❹）芳基、（c9-12)雙環芳基及雜（C4i2) 雙環芳基，或R9與R!G —起形成經取代或未經取代 之環；且 各R!6係獨立地選自由以下基團組成之群：各自經取代 或未經取代之氫、！I基、硝基、氰基、硫基、氧 基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧 基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Ci iQ)烷 基fe基、％醯胺基、亞胺基、確醯基、亞績醯基、 (C^o)烷基、鹵基（Cl l〇)烷基、羰基（Ci3)烷基、硫 羰基（C!·3)烷基、磺醯基（Cl_3)烷基、亞磺醯基（Ci3) 烧基、胺基（Cm)烧基、亞胺基（Ci3)烧基、（C312) 環烧基（Ci.5)烷基、雜（c：3」2)環烷基（Ci5)烷基、芳 基（c^o)烷基、雜芳基（Cl-5)烷基、（C912)雙環芳基 (Cw)烷基、雜（c812)雙環芳基（Ci_5)烷基、（C312)環 烧基、雜（C3.12)環烷基、（(：9·12)雙環烷基、雜（C312) 雙環烧基、（C4-12)芳基、雜（Cm❹）芳基、（c9-12)雙環 芳基及雜（Ch2)雙環芳基，或兩個R16一起形成經取 代或未經取代之環。 在一實施例中，本發明之MEK1及/或MEK2抑制劑包 含·· 125852.doc -43- 200831100
其中 η係選自由1、2、3、4、5及6組成之群； m係選自由〇、1、2、3、4及5組成之群； 鲁 R9為氫或可活體内轉化為氫之取代基；
Ru係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取 代之氫、（c^o)烷基、鹵基（Cl_10)烷基、羰基（Cu) 烧基、硫羰基（Ci·3)烷基、磺醯基烷基、亞磺 酿基（C!·3)烷基、胺基（Cm)烷基、亞胺基（Ci_3)烧 基、（c3.12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3_12)環烷基（Ci5) 烧基、芳基（Cm)烷基、雜芳基（Cw)烷基、（C912) 雙環芳基（Ci·5)烷基、雜（C8]2)雙環芳基（C15)烷 • 基、（C3-i2)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（C912)雙環烧 基、雜（C3_12)雙環烧基、（C4-12)芳基、雜（C^o)芳 基、（cv12)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基； 各Ri4及R15係獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、 氧基 '羥基、羰氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基 氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C^o) 燒基胺基、續醢胺基、亞胺基、績酸基、亞績醯 125852.doc -44- 200831100 基、（c^o)烷基、鹵基（c^o)烷基、羰基（Cl-3)烧 基、硫幾基（Cu)烧基、績贐基（Ci·3)燒基、亞磺酿 基（C!-3)烷基、胺基（Cm)烷基、亞胺基（Cl3)烧 基、（C3.12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3.12)環烷基（Ci 5：) 烧基 '芳基（Cwo)烷基、雜芳基（Cw)烷基、(C912：| 雙環芳基（c^)烷基、雜（c^2)雙環芳基（Cl-5)烧 基、（c3_12)環烷基、雜（c3_12)環烷基' (c9.12)雙環燒 基、雜（C3-12)雙環烧基、（C4-12)芳基、雜（c1-1G)芳 基、（C9」2)雙環芳基及雜（C4·!2)雙環芳基，或R14及 Ri5與其所連接之原子一起形成c = 0或C = s，或 R13、Ri4及Ris中之任何兩者一起形成經取代或未經 取代之環；且 各Ri6係獨立地選自由以下基團組成之群：各自經取代 或未經取代之氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧 基、每基、幾氧基、烧氧基、芳基氧基、雜芳基氧 基、幾基、氧基魏基、胺基羧基' 胺基、（c1-1G)燒 基胺基、續醯胺基、亞胺基、磺醢基、亞績醯基、 (Cmo)烷基、鹵基（Cmo)烷基、羰基（Cw)烷基、硫 _反基（Cl·3)烧基、續酿基（Ci-3)烧基、亞續酿基（Cj 3) 烧基、胺基（Cno)烧基、亞胺基（c1-3)烧基、（c3_12) 環烷基（Ci-5)烷基、雜（Cm)環烷基（Cw)烷基、芳 基（Ci-1G)烧基、雜芳基（C〗·5)烧基、（c9-!2)雙環芳基 (Ci-5)烧基、雜（C8_12)雙環芳基（Ci-5)烧基、（c3.12)環 烧基、雜（C3_12)環烧基、（C9、12)雙環烧基、雜（c3.12) 125852.doc -45- 200831100 又曩燒基（C4-12)务基、雜（Cl-l〇)芳基、（C9-i2)雙環 芳基及雜（C4·12)雙環芳基，或兩個Rl6—起形成經取 代或未經取代之環。 在只％例中，本發明係關於具有下式之化合物：
η係選自由1、2、3、4、5及6組成之群； m係選自由〇、i、2、3、4及5組成之群； 其中
Ru係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取 代之氫、（c^o)烷基、鹵基（Cni〇)烷基、羰基（Ci 3) 烧基、硫羰基（Ci·3)烷基、磺醯基（cle3)烷基、亞石黃 酿基（Ci.3)烷基、胺基（Cl_1G)烷基、亞胺基（Ci3)烷 基、（C3-12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3_12)環烷基（cK5) 烧基、芳基（(^·1())烷基、雜芳基（Cl-5)烷基、（C912) 雙環芳基（Cw)烷基、雜（c8·12)雙環芳基（c1-5)燒 基、（C3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（c9-12)雙環燒 基、雜（C3.12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（clMG)芳 基、（C9·〗2)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基； 各尺^及！^5係獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、 -46- 125852.doc 200831100 氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基 氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Cl iQ) 燒基胺基、磺酸胺基、亞胺基、續酿基、亞續酸 基、（Cm)烷基、鹵基（c^o)烷基、羰基（c1-3)烷 基、硫羰基（Ci·3)烷基、磺醯基（Cu)烷基、亞磺醯 基（Cl-3)烧基、胺基（C^o)烧基、亞胺基（Cw)烧 基、（C3-12)環烷基（Ci.5)烷基、雜（c3_12)環烷基（Cl.5) 烧基、芳基（Ci-io)烧基、雜芳基（Ci-5)烧基、（C9.12) 雙環芳基（Cw)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Cl_5)烷 基、（C3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（C9-12)雙環燒 基、雜（c3_12)雙環烷基、（C4-12)芳基、雜（Cm)芳 基、（C^2)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，或Rl4及 Ri5與其所連接之原子一起形成c = 0或C = S，或 Ri3、尺^及！^5中之任何兩者一起形成經取代或未經 取代之環； 各Ru係獨立地選自由以下基團組成之群：各自經取代 或未經取代之氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧 基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧 基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C^G)烷 基胺基、續酿胺基、亞胺基、續酿基、亞續酿基、 (C^o)烷基、鹵基（Cmo)烷基、羰基（Cw)烷基、硫 羰基（Ci-3)烷基、磺醯基（Cw)烷基、亞磺醯基（Cm) 烷基、胺基（Cmo)烷基、亞胺基（Cu)烷基、（c3.12) 玉衣烧基（C1-5)烧基、雜（Cm)i展烧基（Cu)院基、芳 125852.doc • 47· 200831100 基（C^o)烷基、雜芳基（Cw)烷基、（C9_u)雙環芳基 (Cb5)烷基、雜（CV12)雙環芳基（Ci5)烷基、（C312)環 烷基、雜（C3-12)環烷基、（c912)二環烷基、雜（C3_u) 雙環烷基、（C4_12)芳基、雜芳基、（C912)雙環 务基及雜（Cw2)雙環芳基，或兩個^^6一起形成經取 代或未經取代之環；且
Rih及Rue係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各 自經取代或未經取代之氫、鹵基、硝基、氰基、硫 基、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳基氧基、雜 芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、 (Cwo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞 磺醯基、（C^o)烷基、鹵基（ClM〇)烷基、羰基（Ci3) 烧基、硫羰基（C】-3)烷基、磺醯基（c^)烷基、亞磺 酿基（Ci·3)烧基、胺基（c11())烧基、亞联基（c13)烧 基、（c3-12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3_12)環烷基（Cw) 烧基、芳基（Cmo)烷基、雜芳基（Ci-5)烷基、（c9_12) 雙環芳基（Ci-5)烷基、雜（c8_12)雙環芳基（Cl.5)烷 基、（c3.12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（c9_12)雙環烷 基 '雜（C3_12)雙環烷基、（c4.12)芳基、雜（c^o)芳 基、（Cm)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基。 在一實施例中，本發明之MEK1及/或MEK2抑制劑包 含： 125852.doc -48 - 200831100
其中
Rn及Ru係各自獨立地選自由以下基團組成之群··各自 、鹵基、硝基、氰基、硫 、、二取代或未經取代之氫 基、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳基氧基、雜 芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、 (Cl-ίο)烧基胺基、確醯胺基、亞胺基、績醯基、亞 石貝酿基、（Cm)烷基、鹵基（c1-10)烷基、羥基（Cll〇) 烧基、羰基（Ci·3)烷基、硫羰基（Cbd烷基、磺醯基 (C】·3)烷基、亞磺醯基（Cl3)烷基、胺基烷 基、亞胺基（C!-3)烷基、（C3-12)環烷基（Cw)烷基、 雜（C3-U)環烷基（Ci-5)烷基、芳基（Cl-1G)烷基、雜芳 基（Cw)烧基、（CV12)雙環芳基（Cw)烷基、雜（C8-12) 雙環芳基（Cw)烷基、（c3-12)環烷基、雜（c^12)環烷 基、（C9-12)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷基、（c4_12)芳 基、雜（Cwo)芳基、（C9_12)雙環芳基及雜（c4.12)雙環 芳基。 在一實施例中，本發明之MEK1及/或MEK2抑制劑包
125852.doc -49- 200831100
Rn係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取 代之氫、齒基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、 羰氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、 氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Cnig)烷基胺基、磺 醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci ig)烷 基、鹵基（Cho)烧基、經基（c1-10)燒基、羰基（q 烷基、硫羰基（Cw)烷基、磺醯基（Cw)烷基、亞磺 醯基（Cw)烷基、胺基（CMG)烷基、亞胺基（Cw)烷 基、（C3.12)環烷基（Cl-5)烷基、雜（C312)環烷基（Cw) 烷基、芳基（C1.1())烷基、雜芳基（cl-5)烷基、（Cq2) 雙環芳基（Cw)烷基、雜（c^2)雙環芳基（Ci 5)烷 基、（c3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（C912)雙環燒 基、雜（c3-12)雙環烷基、（c4_12)芳基、雜（Ci i〇)芳 基、（C9-u)雙環芳基及雜（c^2)雙環芳基。 在一實施例中，本發明係關於包含以下步驟之方法： 使具有下式之化合物 9·4γΧι r5"nyn^ 與具有式NHR^R2之化合物在形成具有下式之第一反麻 產物
R1 ο 125852.doc -50- 200831100 的條件下反應； 使該第一反應產物與具有式X2C〇〇Ph之化合物在形成具 有下式之第二反應產物
JyV1 Ο 的條件下反應；及
使該第二反應產物與具有式NHR9R1G之化合物在形成具 有下式之產物··
的條件下反應， 其中 Χι及X2各自獨立地為離去基； Q係選自CR7Rs、CO及CS ;
Ri係選自由以下基團組成之群：各自經取代或為經取代 之（C3-12)環烷基、雜（(：3·12)環烷基、（c9.12)雙環烷 基、雜（c3-12)雙環烷基、（c4_12)芳基、雜（c^o)芳 基、（C9-u)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基； R2為氫或可活體内轉化為氫之取代基； R4及R5係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 125852.doc -51. 200831100 基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺 基、（Cl-ίο)烧基胺基、續醯胺基、亞胺基、續醯 基、亞磺醯基、（C^o)烷基、鹵基（Cl-1〇)烷基、羰 基（Cl·3)烷基、硫羰基（c1-3)烷基、磺醯基（Ci3)烷 基、亞磺酸基（C〗·3)烷基、胺基（Cmg)烷基、亞胺基 (Ci-3)烷基、（C3-12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3_12)環烷 基（Ci-5)烷基、芳基（Cm❹）烷基、雜芳基（Ci5)烷 基、（C9-U)雙環芳基（Cw)烷基、雜（c8-12)雙環芳基 (Cw)烷基、（(：3·12)環烷基、雜（c312)環烷基、（C912) 雙環燒基、雜（Cm)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（Cuo) 芳基、（C9-!2)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基，其限 制條件為當R4及Rs所結合之原子形成雙鍵之部分 時’ R4及R5各自獨立不存在； R6係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之氫 '雜芳基氧基、胺基、（Cmo)烷基胺基、磺醯 胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（c1-1G)烷基、 函基（Ci-io)烧基、幾基（C1-3)烧基、硫幾基（Cu)烧 基、磺醯基（C!·3)烷基、亞磺醯基（cu3)烷基、胺基 (Cmo)烷基、亞胺基（(：1·3)烷基、（c3-12)環烷基（Ci5) 烧基、雜（C3_12)環烷基（Cw)烷基、芳基（Cmg)烷 基、雜芳基（C!-5)烧基、（C9-12)雙環芳基（Ci-5)烧 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cw)烧基、（c3-12)環燒基、 雜（Cm)環烷基、（C4-12)芳基及雜（Cwo)芳基，其限 制條件為當R6所結合之原子形成雙鍵之部分時，R6 125852.doc -52- 200831100 不存在； R7及R8係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳基氧基、羰基、 氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C11())烷基胺基、磺 醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷 基、鹵基（Cho)烧基、羰基（Cw)烧基、硫幾基（c^) 烷基、磺醯基（c^)烷基、亞磺醯基（Ci 3)烷基、胺 基（Cwo)烷基、亞胺基（Ci_3)烷基、（c3_i2)環烷基 (Cw)烧基、雜（cv12)環烷基（Ci_5)烷基、芳基（Ci,) 烷基、雜芳基（Cw)烷基、（C9」2)雙環芳基烷 基、雜（C8-U)雙環芳基（C〗-5)烷基、（c3-l2)環烷基、 雜（Cm)環烷基、（C9-n)雙環烷基、雜（C312)雙環烷 基、（C4-12)芳基、雜（C^Q)芳基、（(：9·12)雙環芳基及 雜（C^2)雙環芳基，或R7與Rs 一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當所結合之原子形成 雙鍵之部分時，118不存在； R9為氫或可活體内轉化為氫之取代基；且 R10係選自由以下基團組成之群··各自經取代或未經取 代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cm)烷基胺基、 石黃醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C11Q)燒 基、鹵基（Cwo)烷基、羰基（Cl-3)烷基、硫羰基（Ci3) 烧基、續醯基（C!·3)烧基、亞續醯基（C^3)烧基、胺 基（Ci-1G)烷基、亞胺基（Ci·3)烷基、（c^2)環烷基 125852.doc -53- 200831100 (Ci-5)烧基、雜（C3.12)環烧基（Ci-5)烧基、芳基（Cuo) 院基、雜芳基（Ci·5)烷基、（C9·!2)雙環芳基（Cl-5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cw)烷基、（C3-12)環烷基、 雜（Cm)環燒基、（Cw2)雙環烧基、雜（c3-i2)雙環燒 基、（c4_12)芳基、雜（Cl-1G)芳基、（CVl2)雙環芳基及 雜（CU-!2)雙環务基，或Kg與R1()一起形成經取代或未 經取代之環。
在一實施例中，本發明係關於包含以下步驟之方法 使具有下式之化合物
0 丫' 下式之第一反應 與具有式NHR^R2之化合物在形成具有 產物
之條件下反應；
R5 R4 Ο 化合物在形成具 使該第一反應產物與具有式X3C〇R3之 有下式之產物
•VNYNX 的條件下反應， 其中 125852.d〇c 0 200831100 Χι及X3各自獨立地為離去基； Q係選自cr7r8、co及cs ;
Ri係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之（c3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（c9_12)雙環烷 基、雜（C3-12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（Ci 1())芳 基、（C9]2)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基； R2為氫或可活體内轉化為氫之取代基； R3係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之取基、（Cmo)烧基胺基、烧氧基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C210)烷基、鹵 基（C^o)烷基、羰基（Cl3)烷基、硫羰基（Ci3)烷 基、氧雜烷基、（Ci-4)氧基烷基（Cl-4)氧雜烷 基、石頁醯基（C!·3)烧基、亞石黃醯基（c1-3)烧基、胺基 (C^o)烷基、亞胺基（Cl-3)烷基、（C312)環烷基（Ci5) 燒基、雜（C3-12)環烷基（c!-5)烷基、芳基（(^·1())烷 基、雜芳基（Cu)烷基、（C9」2)雙環芳基（Cl-5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（c1-5)烷基、（c3_12)環烷基、 雜（Cm)環烷基、（CVu)雙環烷基、雜（C312)雙環烷 基、（Cm)芳基、雜芳基、（c9_12)雙環芳基及 雜（c4el2)雙環芳基； R4及R5係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 基务基氧基、雜芳基氧基、幾基、氧基戴基、胺 基、（Ci_1G)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺驢 125852.doc -55- 200831100 基、亞磺醯基、（Cl_10)烷基、鹵基（c^o)烷基、羰 基（Cu)烷基、硫羰基（Ci-3)烷基、磺醯基（(：1-3)烷 基、亞磺隨基（Cu)烷基、胺基（Cwo)烧基、亞胺基 (Cb3)烷基、（C3_12)環烷基（Cl-5)烷基、雜（c3l2)環烷 基（c^)烷基、芳基（CliG)烷基、雜芳基（Ci5)烷 基、（C9-U)雙環芳基（c1-5)烷基、雜（c8_12)雙環芳基 (Cu5)燒基、（c3.12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（C912) 雙環烧基、雜（c3-12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（Ci i0) 芳基、（C9-i2)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基，其限 制條件為當R4及Rs所結合之原子形成雙鍵之部分 時’ R4及Rs各自獨立地不存在； R6係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之氫、雜芳基氧基、胺基、（Cl_1G)烷基胺基、磺醯 胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cl lG)烷基、 _基（<^1())烷基、羰基（Cl3)烷基、硫羰基（Ci3)烷 基、橫醯基（Cw)烷基、亞磺醯基（Cl-3)烷基、胺基 (c^o)烷基、亞胺基（Ci-3)烷基、（C312)環烷基（Ci 5) 烧基、雜（c3-12)環烷基（Cl_5)烷基、芳基（CliG)烷 基、雜芳基（c^)烷基、（C9_12)雙環芳基（Cl 5)烷 基、雜（c8-12)雙環芳基（Cl_5)烷基、（c3_12)環烷基、 雜（C3-!2)環烷基、（c4_12)芳基及雜（Ci-1G)芳基，其限 制條件為當R0所結合之原子形成雙鍵之部分時， 不存在；且 R7及Rs係各自獨立地選自由以下基團組成之群··各自經 125852.doc -56- 200831100 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳基氧基、羰基' 氧基羰基、胺基羰基、胺基、（c^o)烷基胺基、磺 醯胺基、亞胺基、續醢基、亞績醯基、（Cm^)烧 基、鹵基（C^o)烷基、羰基（cle3)烷基、硫羰基（Ci3：) 烧基、續酿基（C!_3)烧基、亞績醯基（CN3)烧基、胺 基（Cl-1Q)烧基、亞胺基（C1-3)烧基、（C3-12)環烧基 (Ci-5)烷基、雜（c3_12)環烷基（Cw)烷基、芳基（Ci.w) 烧基、雜芳基（Ci-5)烷基、（c^2)雙環芳基（Cl-5)烷 基、雜（c8-12)雙環芳基（Cw)烷基、（C3-12)環烷基、 雜（C3]2)環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷 基、（c4-12)芳基、雜（c^o)芳基、（c9-12)雙環芳基及 雜（^4-!2)雙環芳基，或化7與化5一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當R8所結合之原子形成 雙鍵之部分時，118不存在。 在上述各方法之一變體中，該方法進一步包含： 使具有下式之化合物
R, If r4 與具有式ΡΟ(Χ!)3之化合物在形成具有下式之反應產物
的條件下反應。 在—實施例中，本發明係關於包含以下步雜之方法： 125852.doc -57· 200831100 使具有下式之化合物
與酸在形成具有下式之反應產物：
R5 ][ R4 的條件下反應；及使該反應產物與具有式NHRil之化合 物在形成具有下式之產物
r5 I R4 的條件下反應， 其中 X4為離去基； Q係選自CR7R8、CO及cs ; I係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之（C3-12)環燒基、雜（c3-12)環烧基、（c9七）雙環烧 基、雜（c3-12)雙環烷基、（C412)芳基、雜（Cm)芳 基、（Cm)雙環芳基及雜（ChJ雙環芳基； R2為氮或可活體内轉化為氫之取代基； rar5係各自獨立地選自由以下基團組成之群··各自經 羰氧基、烷氧 取代或未經取代之氬、氧基、羥基、 125852.doc -58- 200831100 基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺 基、（c^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、（C^o)烷基、鹵基（Cl-1〇)烷基、羰 基（Ci·3)烷基、硫羰基（Clo)烷基、磺醯基（Ci3)烷 基、亞磺醯基（(:^3)烷基、胺基（Cm)烷基、亞胺基 (Ci-3)烧基、（c3.12)環烧基（c1-5)烧基、雜（c3-12)環烧 基（Ci·5)烧基、芳基（Cw❹)烷基、雜芳基（Cl5)烷 基、（C：9·〗2)雙環芳基（c^)烷基、雜（c8-12)雙環芳基 (Ck5)烧基、（C3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（C912) 雙環烧基、雜（Cw)雙環烷基、（CVl2)芳基、雜（Ci 10) 茅基、(C9-u)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，其限 制條件為當R4及Rs所結合之原子形成雙鍵之部分 時，R4及R5各自獨立地不存在； R6係選自由以下基團組成之群··各自經取代或未經取代 之氫、雜芳基氧基、胺基、（Cmg)烷基胺基、磺醯 胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C1-1G)烷基、 i基（Cuo)烷基、羰基（Ci·3)烷基、硫羰基（(：1-3)烷 基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Cl-3)烷基、胺基 (Cwo)烷基、亞胺基（Cu)烷基、（c3_12)環烷基（Ci5) 燒基、雜（c^2)環烷基（Cl.s)烷基、芳基（c 11〇)烷 基、雜芳基（Cw)烷基、（c9-12)雙環芳基（Ci 5)烷 基、雜（C8.12)雙環芳基（c1-5)烷基、（c3_12)環烷基、 雜（Cm)環烷基、（C442)芳基及雜（Cwc)芳基，其限 制條件為當R6所結合之原子形成雙鍵之部分時，R6 125852.doc -59- 200831100 不存在；且 R7及Rs係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳基氧基、羰基、 氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Cm)烷基胺基、磺 醢胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C11G)烷 基、_基（(^-1())烷基、羰基（C1.3)烷基、硫羰基（c13) 炫基、磺醯基（C^3)烷基、亞磺醯基（Ci_3)烷基、胺 基（Cm)烷基、亞胺基（Cl-3)烷基、（C3-i2)環烷基 (cv5)烷基、雜（c3.12)環烷基（Cl_5)烷基、芳基（Ci i〇) 烧基、雜芳基（Cw)烷基、（c9_12)雙環芳基（Ci5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（c1-5)烷基、（c3-12)環烷基、 雜（Cm)環烷基、（C9·!2)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷 基、（C4-12)芳基、雜（C1-1())芳基、（c9_12)雙環芳基及 雜（C^2)雙環芳基，或心與心一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當R8所結合之原子形成 雙鍵之部分時，118不存在。 在一實施例中，本發明係關於包含以下步驟之方法： 使具有下式之化合物
0 與具有式NHR!R2之化合物在形成具有下式之反應產物 125852.doc -60- 200831100
Ο 的條件下反應；及 使該反應產物與酸在形成具有下式之產物
的條件下反應， 其中 Χ5為離去基， Q係選自cr7r8、co及cs ; R1係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之（匚3-12)彡哀烧基、雜（C3-I2)環烧基、（C9-12)雙環烧 基、雜（C3-12)雙環烧基、（C4-I2)芳基、雜（C1-1())芳 • 基、（C9-12)雙環芳基及雜（C4.12)雙環芳基； R2為氫或可活體内轉化為氫之取代基； R3係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之胺基、（Ci-io)烧基胺基、烧氧基胺基、續醯胺、 亞胺基、石黃醯基、亞石黃醯基、（C2-1〇)烧基、鹵基 (ci-ig)烧基、幾基（Cw)烧基' 硫幾基（Cu)烧基、 (Cl·6)氡雜烷基、（Cm)氧基烷基（Cw)氧雜烷基、石黃 醯基（Ci-3)燒基、亞石黃醯基（C1-3)烧基、胺基（Cii〇) 125852.doc -61 - 200831100 燒基、亞胺基（Cu)烷基、（c3-12)環烷基（Cl-5)烷 基、雜（c3-12)環烷基（Cl_5)烷基、芳基（Cl-lG)烷基、 雜芳基（Cw)烷基、（c9-12)雙環芳基（Cl-5)烷基、雜 (C8-12)雙環芳基（Cw)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3-12) 環垸基、（C9-12)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷基、（c4_12) 芳基、雜（Cm)芳基、（c9-12)雙環芳基及雜（c412)雙 環芳基； R4及Rs係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 基、务基氧基、雜芳基氧基、黢基、氧基幾基、胺 基、（Cl_lG)烧基胺基、績醯胺基、亞胺基、磧醯 基、亞石黃醯基、（c1-10)烷基、鹵基（c1-10)烷基、羰 基（CU3)烷基、硫羰基（Ci3)烷基、磺醯基（Ci3)烷 基、亞磺醯基（Ci·3)烷基、胺基烷基、亞胺基 (Ci-3)烷基、（c3_12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3_12)環烷 基（C!-5)烧基、芳基（Ci iG)烧基、雜芳基（Ci 5)烧 基、（C9-!2)雙環芳基（Cl·5)烷基、雜（c8-i2)雙環芳基 (Cw)烷基、（c3.12)環烷基、雜（C312)環烷基、（C912) 雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、（c4 12)芳基、雜（Cii〇) 芳基、（C9·!2)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基，其限 制條件為當R4及Rs所結合之原子形成雙鍵之部分 時’ R4及R5各自獨立地不存在；且 化7及R8係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳基氧基、羰基、 I25852.doc -62- 200831100 氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Ciig)烷基胺基、磺 醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ciig)烷 基、鹵基（c^o)烷基、羰基（Ci3)烷基、硫羰基（Cy) 烷基、磺醯基（Ci·3)烷基、亞磺醯基（Ci」）烷基 '胺 基（Cmo)烷基、亞胺基（Ci·3)烷基、（Cm)環烷基 (Cw)烷基、雜（c3_12)環烷基（Ci-5)烷基、芳基（Ci,) 烷基、雜芳基（Cw)烷基、（c：9」2)雙環芳基（Ci5)烷 基、雜（c8-12)雙環芳基（Cl-5)烷基、（c3-i2)環烷基、 雜（c^2)環烷基、（cvu)雙環烷基、雜（C312)雙環烷 基、（C4-12)芳基、雜（c1-1())芳基、（C912)雙環芳基及 雜（C^2)雙環芳基，或心與尺5 一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當所結合之原子形成 雙鍵之部分時，118不存在。 在一實施例中’本發明係關於具有下式之化合物：
^ΝγΝΧ 其中 Q係選自CR7R8、C0及CS ; R4及R5係各自獨立地選自由以下基團組成之群··各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺 基、（Cl-ίο)烧基胺基、續醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、（C^o)烷基、鹵基（Cl-1〇)烷基、羰 125852.doc • 63 - 200831100 基（Cw)烧基、硫羰基（Cl 3)烷基、磺醯基（Ci3)烷 基、亞磺酸基（C!·3)烷基、胺基（Cil())烷基、亞胺基 (Cw)烧基、（c3.12)環烷基（Ci 5)烷基、雜（C312)環烷 基（Ci-5)烧基、芳基（Cl-1G)烷基、雜芳基（Ci5)烷 基、（C9.〗2)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜（C812)雙環芳基 (Cb5)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C312)環烷基 ' (C9.12) 雙環烷基、雜（Cw)雙環烷基、（C4-12)芳基、雜（Ci i〇) 芳基、（C9」2)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，其限 制條件為當R4及Rs所結合之原子形成雙鍵之部分 時’ R4及R5各自獨立地不存在； R6係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之氫、雜芳基氧基、胺基、（C^g)烷基胺基、磺醯 胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（ChG)烷基、 函基（c^o)烷基、羰基（Cw)烷基、硫羰基（Cl-3)烷 基、續醯基（Ci·3)烧基、亞續醯基（(^·3)烧基、胺基 (C!-^)烷基、亞胺基（Cw)烷基、（c3.12)環烷基（Cl5) 燒基、雜（C3_12)環烷基（C!_5)烷基、芳基（CiiG)烷 基、雜芳基（Cu)烷基、（C：9-〗2)雙環芳基（Ci 5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Ci-5)烷基、（c3_12)環烷基、 雜（C3_u)環烧基、（C：4·!2)芳基及雜（c1-1())芳基，其限 制條件為當IU所結合之原子形成雙鍵之部分時， 不存在；且 R?及Rs係各自獨立地選自由以下基團組成之群··各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳基氧基、幾基、 125852.doc -64- 200831100 氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C^o)烷基胺基、磺 醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cm)燒 基、鹵基（Cm)烷基、羰基（Cw)烷基、硫羰基（Cw) 烧基、確醯基（Ci_3)烧基、亞績醯基（c1-3)烧基、胺 基（C^o)烷基、亞胺基（Ci-3)烷基、（c3_12)環烷基 (Cw)烷基、雜（c3-12)環烷基（Cw)烷基、芳基（c^o) 烧基、雜方基（C1-5)烧基、（C9_i2)雙環芳基（c1-5)烧 基、雜（c8-12)雙環芳基（cv5)烷基、（c3-12)環烷基、 雜（C3_n)環烧基、（C：9·!2)雙環院基、雜（c3-12)雙環院 基、（C4-12)芳基、雜（Cno)芳基、（c9-12)雙環芳基及 雜（CU-12)雙環芳基，或尺7與Rs一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當R8所結合之原子形成 雙鍵之部分，R8不存在時。 在一實施例中，本發明係關於具有下式之化合物·· ^ I2 r5，Vn、r4 ο 其中 Q係選自CR7R8、CO及CS ; IM系選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之（C3-12)環烷基、雜（C312)環烷基、 基、雜〜2)雙環烧基、（C4.12)芳基、雜（C1_2 基、（C9-12)雙環芳基及雜（c^2)雙環芳基； R2為氫或可活體内轉化為氫之取代基； 125852.doc -65 - 200831100 R4及I係各自獨立地選自由以下基團組成之群··各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺 基、（Cwo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、(c1-10)烷基、鹵基（Cl l0)烷基、羰 基烷基、硫羰基（Cl3)烷基、磺醯基（Ci3)烷 基 '亞磺醯基（C^)烷基、胺基（Cl_1G)烧基' 亞胺基 (Ci-3)烷基、（c3_12)環烷基烷基、雜（C312)環烷 基（C!-5)烷基、芳基烷基、雜芳基（C15)烷 基、（C9·!2)雙環芳基（Cw)烷基、雜（c8-12)雙環芳基 (Ci-5)烧基、（c3.12)環烷基、雜（Cm)環烷基、（C912) 雙環烷基、雜（c3.12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（Cl 1〇) 芳基、（C9-u)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基，其限 制條件為當R4及Rs與其所結合之原子形成雙鍵之部 分時，R4及r5各自獨立地不存在； R6係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之氫、雜芳基氧基、胺基、（Cwo)烷基胺基、磺醯 胺基、亞胺基、項醯基、亞確醯基、（c1-1G)烧基、 鹵基（C^o)烷基 '羰基（Ci·3)烷基、硫羰基（cN3)烷 基、磺醯基（Ci·3)烷基、亞磺醯基（c^3)烷基、胺基 (Cuo)烧基、亞胺基（Ci-3)烧基、（C3_12)環烧基（C15) 烷基、雜（C3-12)環烷基（Cw)烷基、芳基（Cl_1G)烷 基、雜芳基（Cw)烷基、（c9-12)雙環芳基（Cl 5)烧 基、雜（Cs-丨2)雙環芳基（C!-5)烷基、（Ch12)環烷基、 125852.doc -66- 200831100 雜（C3-u)環烷基、（Cm)芳基及雜（Cl i())芳基，其限 制條件為當R6所結合之原子形成雙鍵之部分時，& 不存在；且 R7及係各自獨立地選自由以下基團組成之群··各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳基氧基、幾基、 氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Cmq)烷基胺基、石黃 醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ciiq)烧 基、鹵基（Cm)烧基、窥基（Cw)烧基、硫幾基（〇13) 烧基、石黃醯基（C!·3)烧基、亞續醯基（Ci3)烧基、胺 基（C^o)烧基、亞胺基（Cw)烧基、（c3_12)環烧基 (Cw)烧基、雜（C3-12)環烷基（(^_5)烷基、芳基（Cwo) 烧基、雜芳基（Cu)烷基、（c：9.〗2)雙環芳基（Cl 5)烷 基、雜（c8-12)雙環芳基（cle5)烷基、（C312)環烷基、 雜（C3·!2)環烷基、（C9·!2)雙環烷基、雜（C3 12)雙環烷 基、（c4-12)芳基、雜（C^o)芳基、（c9-12)雙環芳基及 雜（C4·!2)雙環芳基，或R7與R5一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當h所結合之原子形成 雙鍵之部分時，118不存在。 在一實施例中，本發明係關於具有下式之化合物：
PhO Re 9, r，nYn、r4 ο 其中 Q係選自CR7R8、CO及CS ; 125852.doc -67- 200831100
Ri係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之（C3-12)環烷基、雜（C3.12)環烷基、（C9-12)雙環烷 基、雜（C3-12)雙環烷基、（c4_12)芳基、雜（C^G)芳 基、（C9-12)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基； R2為氫或可活體内轉化為氫之取代基； R4及R5係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氧基、經基、幾氧基、统氧 基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺 基、（Cm)烷基胺基、磺醯胺、亞胺基、磺醯基、 亞石K酿基、（Cl-ίο)烧基、鹵基（Cl-ίο)烧基、魏基（Ci.3) 烧基、硫羰基（Ci·3)烷基、磺醯基（Chd烷基、亞磺 醯基（Cw)烷基、胺基（C^o)烷基、亞胺基（(^3)烷 基、（C3-12)環烷基（Cw)烷基、雜（C3_12)環烷基（c^5) 烧基、芳基（Cmo)烷基、雜芳基（Cu)烷基、（c9.12) 雙環芳基（C^)烷基、雜（C8-12)雙環芳基（(^·5)烷 基、（c3.12)環烷基、雜（c3.12)環烷基、（c9-12)雙環烷 基、雜（C3.12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（C^G)芳 基、（c：9」2)雙環芳基及雜（c^2)雙環芳基，其限制 條件為當1及R5所結合之原子形成雙鍵之部分時， 1^4及115各自獨立不存在； R6係選自由以下基團組成之群··各自經取代或未經取代 之氫、雜芳基氧基、胺基、（C^o)烷基胺基、磺醯 胺、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C^o)烷基、_ 基（Cl-ίο)烧基、幾基（Ci-3)烧基、硫幾基（Cw)燒 125852.doc -68- 200831100 基、磺醯基（C!·3)烷基、亞磺醯基（C^-3)烷基、胺基 (Ci-1G)烧基、亞胺基（Cw)烧基、（C3-12)環烧基（c1-5) 烷基、雜（c3-12)環烷基（Ci-5)烷基、芳基（CllG)燒 基、雜芳基（Ci-5)烷基、（C9-12)雙環芳基（Cl-5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cw)烷基、(c3_12)環烷基、 雜（C3-12)環烧基、（C：4·!2)芳基及雜（C^Q)芳基，其限 制條件為當R6所結合之原子形成雙鍵之部分時，r6 不存在；且 R?及R8係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳基氧基、羰基、 氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C1-1())烷基胺基、石黃 酿lie基、亞胺基、續酿基、亞續酿基、（Clio)烧 基、齒基（C^o)烧基、幾基（Ci-3)烧基、硫幾基（Ci3) 烧基、續醯基（C^3)烧基、亞續醯基（cle3)烧基、胺 基（Cmo)烷基、亞胺基（Cl.3)烷基、（C312)環烷基 (Ci-5)烧基、雜（c3_12)環烧基（c1-5)烧基、芳基（ci i〇) 燒基、雜芳基（Cu)烷基、（C9]2)雙環芳基（Ci5)烧 基、雜（c8_12)雙環芳基（Cl-5)烷基、（C312)環烷基、 雜（c^2)環烷基、（c^2)雙環烷基、雜（C312)雙環烷 基（C4-12)芳基、雜（Ci_1{))芳基、（C9-12)雙環芳基及 雜（C^2)雙環芳基，或心與汉5一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當Rs所結合原子形成雙 鍵之部分時，化8不存在。 在實^例中，本發明係關於具有下式之化合物·· 125852.doc -69- 200831100
其中 X!為離去基； Q係選自cr7r8、co及cs ;
R4及Rs係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺 基、（Cmo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞續醯基、(C^o)烷基、鹵基（Cl-1〇)烷基、羰 基（C!.3)烷基、硫羰基（Cl3)烷基、磺醯基（Ci3)烷 基、亞磺酿基（Cw)烷基、胺基（c1-1G)烷基、亞胺基 (ci-3)燒基、（C3-12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3-12)環烷 基（Cm)烷基、芳基（c^o)烷基、雜芳基（Cw)烷 基、(CVu)雙環芳基（c^)烷基、雜（c8-12)雙環芳基 (Ci-5)烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（C9_12) 雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、（C4-12)芳基、雜（C^o) 芳基、（c9-12)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基，其限 制條件為當114及R5所結合之碳原子形成雙鍵之部分 時，r4及r5各自獨立地不存在； R6係選自由以下基團組成之群··各自經取代或未經取代 之氫、雜芳基氧基、胺基、（C^o)烷基胺基、磺醯 胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cwo)烷基、 125852.doc -70- 200831100 鹵基（Ci-io)燒基、羰基（Cl·3)烧基、硫幾基（cU3)烧 基、續醯基（C!.3)院基、亞績醯基（C!·3)燒基、胺基 (Ci-1G)烷基、亞胺基（Ci-3)烧基、（C3-12)環烧基（Cw) 烷基、雜（c3-12)環烷基（Ci-5)烷基、芳基（Cl-1G)烷 基、雜芳基（C!-5)烷基、（C：9-!2)雙環芳基（Cl5)烷 基、雜（c8_12)雙環芳基（Cw)烷基、(c3-12)環烷基、 雜（C3·〗2)環烧基、（CU-u)芳基及雜（Ci.1G)芳基，其限 制條件為當R6所結合之原子形成雙鍵之部分時，r6 不存在；且 尺7及R8係各自獨立地選自由以下基團組成之群··各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳基氧基、羰基、 氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Cmo)烷基胺基、磺 醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C11G)烧 基、鹵基（C^o)烷基、羰基（Cu)烷基、硫羰基（Cl3) 烷基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Ci-3)烷基、胺 基（Ci-io)烷基、亞胺基（Ci·3)烷基、（c3-12)環烷基 (Cw)烷基、雜（c3_12)環烷基（Cw)烷基、芳基（Cm) 烧基、雜芳基（Ci·5)烷基、（C9-12)雙環芳基（(：1_5)烷 基、雜（c8.12)雙環芳基（c1-5)烷基、（c3_12)環烷基、 雜（C3·!2)環烷基、（C9.u)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烧 基、（c4-12)芳基、雜（Cl_1())芳基、（c9-12)雙環芳基及 雜（Cm)雙環芳基，或心與心一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當Rg所結合之原子形成 雙鍵之部分時，118不存在。 125852.doc -71- 200831100 在一實施例中，本發明係關於具有下式之化合物： ☆ R，N 丫％4 0 其中 X4為離去基； Q係選自CR7r8、CO及CS ;
R4及R5係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺 基、（C^o)烧基胺基、確醯胺基、亞胺基、續醯 基、亞磺醯基、（C^o)烷基、鹵基（Cl-1〇)烷基、羰 基（Cw)烷基、硫羰基（Ch3)烷基、磺醯基（Cw)烷 基、亞磺醯基（C^3)烷基、胺基（Cl-1G)烷基、亞胺基 (Cl-3)烷基、（C3-12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3-12)環烷 基（cK5)烷基、芳基（Cl-1G)烷基、雜芳基（Ci 5)烷 基、（CV!2)雙環芳基（(^·5)烷基、雜（C8_12)雙環芳基 (ci-5)烷基、（C3.12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（C912) 雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（Cii〇) 芳基、（C9-〗2)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，其限 制條件為當R4及Rs所結合之原子形成雙鍵之部分 時，R4及R5各自獨立地不存在； 以係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之氫、雜芳基氧基、胺基、（CmG)烷基胺基、磺醯 125852.doc -72- 200831100 胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cm❹）烷基、 鹵基（C^o)烷基、羰基（Cw)烷基、硫羰基（CN3)烷 基、確醯基（Cl·3)烧基、亞確醢基（Cl ·3)院基、胺基 (Cwo)烧基、亞胺基（Cu)烧基、（C3-12)環烧基（Cw) 烧基、雜（Cm)環烧基（Cw)烧基、芳基（C^o)烧 基、雜芳基（Cw)烷基、（C9-12)雙環芳基（Cw)烷 基、雜（C8_12)雙環芳基（Cw)烷基、（C3_12)環烷基、 雜（〇3_ΐ2)環烧基、（Cm)芳基及雜（Ci-1G)芳基，其限 制條件為當R6所結合之原子形成雙鍵之部分，心不 存在；且 R7及Re係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳基氧基、羰基、 氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C^o)烷基胺基、石黃 醯胺基、亞胺基、確醯基、亞績醯基、烧 基、鹵基（C^o)烷基、羰基（Cl·3)烷基、硫羰基（Gy) 烧基、磺醯基（C!-3)烷基、亞磺醯基（Ci 3)烷基、胺 基（Ci_i〇)烧基、亞胺基（Cw)烧基、（c312)環烧基 (Ci_5)烷基、雜（c3-12)環烷基（Cl5)烷基、芳基（c^〇) 烷基、雜芳基（C〗-5)烷基、（C9^2)雙環芳基（Ci5)烷 基、雜（c8-12)雙環芳基（Cu)烷基、（C312)環烷基、 雜（C3·!2)環烷基、（C9^2)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷 基、（c4-12)芳基、雜（Cl_1())芳基、（c9-12)雙環芳基及 雜（C4-U)雙環芳基，或R7與一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當Rs所結合之原子形成 125852.doc •73- 200831100 雙鍵之部分時，R8f存在。 在一實施例中，本發明係關於具有下式之化合物：
H2N Re 9 其中 為離去基；
Q係選自cr7r8、co及cs ; R4及R5係各自獨立地選自由以下基團組成之群··各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺 基、（Cno)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞石買醢基、（C^o)烧基、鹵基（Cno)烧基、羰 基（Cl·3)烷基、硫羰基（q·3)烷基、績醯基（Ci3)烷 基、亞磺醯基（c^3)烷基、胺基（Cl-iG)烷基、亞胺基 (C!-3)烷基、（c3.12)環烷基（Cl_5)烷基、雜（C312)環烷 基（C^)烷基、芳基（Cl-1G)烷基、雜芳基（Ci-5)烷 基、（C9·!2)雙環芳基（C!-5)烷基、雜（c8-12)雙環芳基 (Ci-5)烷基、（c3.12)環烷基、雜（c3 12)環烷基、（C912) 雙環烷基、雜（C3·!2)雙環烷基、（c412)芳基、雜（Cii〇) 芳基、（C9·!2)雙環芳基及雜（C4_12)雙環芳基，其限 制條件為當R4及Rs所結合之原子形成雙鍵之部分 時’ R4及R5各自獨立地不存在； &係選自由以下基圈組成之群：各自經取代或未經取代 125852.doc -74- 200831100 之IL、雜方基氧基、胺基、（Ci_1())烧基胺基、項酿 胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cmg)烷基、 鹵基（C^o)烷基、羰基（Cl·3)烷基、硫羰基（Ci3)烷 基、磺醯基（C〗-3)烷基、亞磺醯基（C!-3)烷基、胺基 (Cm)烷基、亞胺基（c^)烷基、（c3_12)環烷基（Ci 5) 烧基、雜（C3_12)環烷基（Cw)烷基、芳基（c1-1G)烧 基、雜芳基（C^)烷基、（c9-12)雙環芳基（Cl-5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（(:^5)烷基、（c3.12)環烷基、 雜（C3-U)環烧基、（C4·!2)芳基及雜（Cho)芳基，其限 制條件為當R6所結合之原子形成雙鍵之部分時， 不存在；且 R7及R8係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳基氧基、羰基、 氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C^o)烷基胺基、確 醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci ig)烧 基、鹵基（(：〗-!〇)烷基、羰基（Cw)烷基、硫羰基（Ci3) 烷基、磺醯基（c〗·3)烷基、亞磺醯基（Cl 3)烷基、胺 基（C^o)烧基、亞胺基（C〗·3)烧基、（C3-12)環燒基 (Ci_5)烧基、雜（C3-12)環燒基（Ci-5)烧基、芳基（q 1〇) 烷基、雜芳基（Cu)烷基、（C9·】2)雙環芳基（Ci5)烷 基、雜（C8_12 )雙環芳基（Ci·5)烷基、（(：3-12)環烷基、 雜（C3-12)%>烧基、（。9-12)雙壤烧基、雜（C3-12)雙環燒 基、（C4-12)芳基、雜（Cl-io)芳基、（C9.12)雙環芳基及 雜（CU^2)雙壞方基’或R?與—起形成經取代或未 125852.doc -75- 200831100 經取代之％，其限制條件為當&所結合之原子形成 雙鍵之部分時，尺8不存在。 在一實施例中’本發明係、關於具有下式之化合物：
FV H R4 其中 χ5為離去基； Q係選自CR7R8、CO及CS ; R3係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之胺基、（Cm)烷基胺基、烷氧基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C2 i〇)烷基、鹵 基（Cwo)烷基、羰基（c!·3)烷基、硫羰基（Ci3)烷 基、（C^6)氧雜烷基、（(^4)氧基烷基（Cl4)氧雜烷 基、石頁醯基（Cu)烧基、亞石黃醯基（Cu)院基、胺基 (Ci-1G)烧基、亞胺基（Ci.3)烧基、（C3-12)環烧基（C!_5) 烧基、雜（¢3-12)¾烧基（Ci_5)烧基、芳基（C11())烧 基、雜芳基（Cu)烷基、(C9·!2)雙環芳基（(：1-5)烷 基、雜（C8-12)雙壞方基（Ci-5)烧基、（C3-12)環燒基、 雜（Chi2)環烧基、（Cgui2)雙環烧基、雜（c3-12)雙環燒 基、（C4-12)芳基、雜（Cl-H))芳基、（C9-12)雙環芳基及 雜（c4.12)雙環芳基； R4及R5係各自獨立地選自由以下基團組成之群··各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 125852.doc -76- 200831100 基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺 基、（C1-1G)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、（C^o)烷基、鹵基（C^o)烷基、羰 基（Ci·3)烷基、硫羰基（Cl3)烷基、磺醯基（Ci3)烷 基、亞磺醯基（CP3)烷基、胺基（Cmg)烷基、亞胺基 (Ci-3)燒基、（C3-12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3_12)環烷 基（C^)烷基、芳基（Cl_1G)烷基、雜芳基（Ci-5)烷 基、（CVu)雙環芳基（Cn)烷基、雜（C8-12)雙環芳基 (Cw)烷基、（c3_12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（CVi2) 雙環烧基、雜（c3-12)雙環烷基、（4_12)芳基、雜（Cl.10) 芳基、（C^2)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基，其限 制條件為當IU及Rs所結合之原子形成雙鍵之部分 時，反4及115各自獨立地不存在；且 R7及係各自獨立地選自由以下基團組成之群··各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳基氧基、羰基、 氧基幾基、胺基羰基、胺基、（C1-1())烧基胺基、績 醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（CliG)烷 基、鹵基（C^o)烷基、羰基（Cl-3)烷基、硫羰基（Ci3) 烷基、磺醯基（C^3)烷基、亞磺醯基（Ci-3)烷基、胺 基（Cmo)烷基、亞胺基（Cb3)烷基、（C3-12)環烷基 (Cb5)烷基、雜（C3-12)環烷基（Ci-5)烧基、芳基（c^o) 烷基、雜芳基（C^)烷基、（c9-12)雙環芳基（Cw)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Ci-5)烷基、（C3-12)環烷基、 雜（Cm)環烧基、（Csm2)雙環烧基、雜（C3-12)雙環烧 125852.doc -77- 200831100 基、（Q-u)芳基、雜（Cl-10)芳基、（C9_i2)雙環芳基及 雜雙環芳基，或心與汉5一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當Rs所結合之原子形成 雙鍵之部分時，R8不存在。 在一實施例中，本發明係關於具有下式之化合物：
R5 Y r4 o 其中 Q係選自CR7R8、CO及CS ;
Ri係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之（C3-12)環烷基、雜（CVl2)環烷基、（C912)雙環烷 基、雜（C3-12)雙環烷基、（c4_12)芳基、雜（CiB)芳 基、（C9-U)雙環芳基及雜（C4」2)雙環芳基； R2為氫或可活體内轉化為氫之取代基； R3係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之胺基、（Cm)烷基胺基、烷氧基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基 '亞磺醯基、（C2_10)烷基、鹵 基（C^o)烧基、羰基（Cw)烷基、硫羰基（c^)烷 基、（Cw)氧雜烷基、（Cl·4)氧基烷基（Ci4)氧雜烷 基、磺醯基（Cw)烷基、亞磺醯基（Ci3)烷基、胺基 (Cwo)烷基、亞胺基（Cl3)烷基、（C312)環烷基（Cl」） 烷基、雜（C：3-!2)環烷基（Cl_s)烷基、芳基（Cii必烷 125852.doc -78- 200831100 基、雜芳基（c^)烷基、（c9_12)雙環芳基（Ci 5)烷 基、雜（c8_12)雙環芳基（Ci-5)烷基、（C312)環烷基、 雜（Cm)環烷基、（c：9」2)雙環烷基、雜（C312)雙環烷 基、（C4-12)芳基、雜（Cm❶）芳基、（c9-i2)雙環芳基及 雜（C4-12)雙環芳基； IU及R5係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺 基、（Ci-1G)烧基胺基、磺醯胺基、亞胺基、續醯 基、亞磺醯基、（Cuo)烷基、鹵基（c1-10)烷基、羰 基（Cl.3)烷基、硫羰基（c1-3)烷基、磺醯基（Ci3)烷 基、亞磺醯基（Cu)烷基、胺基（Cl-1G)烧基、亞胺基 (C!-3)烷基、（c3.12)環烷基（Ci-5)烷基、雜（C3.12)環烷 基（C!-5)烷基、芳基（c1-10)烷基、雜芳基（Ci5)烷 基、（C^2)雙環芳基（Cw)烷基、雜（c8_12)雙環芳基 (Ci-5)烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（CVi2) 雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（Ci i〇) 芳基、（c^2)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，其限 制條件為當R4及R5所結合之原子形成雙鍵之部分 時’ R4及R5係各自獨立地不存在；且 R7及Rs係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳基氧基、羰基、 氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C^o)烷基胺基、磺 醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cmg)烷 125852.doc -79· 200831100 基、鹵基（Cuo)烧基、爹炭基（cy貌基、硫幾基（c13) 烧基、磺醯基（C!·3)烷基、亞績醯基（Cw)烷基、胺 基（C^o)烷基、亞胺基（Cl·3)烷基、（CW2)環烷基 (Ci-5)烷基、雜（C3-12)環烷基（c1-5)烷基、芳基（Cii〇) 烧基，雜芳基（Cu)烧基、（c^2)雙環芳基（c1-5)烧 基、雜（c8_12)雙環芳基（Ci-5)烷基、（c3_12)環烷基、 雜（C^2)環烷基、（C942)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷 基、（C4-12)^基、雜（Cmo)芳基、（C9-I2)雙環芳基及 雜（Cm)雙環芳基，或R7與R5一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當Rs所結合之原子形成 雙鍵之部分時，118不存在。 在上述各實施例及變體之一變體中，Q為CO。在上述各 實施例及變體之另一變體中，Q為_CR7=。 在上述各實施例及變體之一變體中，L為經取代或未經 取代之（Cmo)伸烷基。在上述各實施例及變體之另一變體 中’ L為經取代或未經取代之（Ci3)伸烧基。 在上述各實施例及變體之一變體中，I係選自由以下基 團組成之群：各自經取代或未經取代之（C312)環烷基、雜 (Cm)環燒基、（C4-12)芳基及雜（CiiG)芳基。在上述各實施 例及變體之另一變體中，R!係選自由以下基團組成之群： 各自經取代或未經取代之（c4 i2)芳基及雜（Ci ig)芳基。在 上述各實施例及變體之另一變體中，Ri為經取代或未經取 代之（C4-U)芳基。在上述各實施例及變體之另一變體中， Ri為經取代或未經取代之苯基。在上述實施例及變體之另 125852.doc 200831100 一變體中，1^為經取代或未經取代之雙環芳基。在 上述各實施例及變體之另一變體中，Ri為經取代或未經取 代之奈基。在上述各實施例及變體之另一變體中，&為經 取代或未經取代之雜（C4-12)雙環芳基。 在上述各實施例及變體之一變體中，1經一或多個選自 由以下基團組成之群之取代基取代··各自經取代或未經取 代之氫、鹵基、氰基、硫基、烷氧基、烷基、羥基 烷基及（C3-8)環烷基。在上述各實施例及變體之另一 修變體中，Rl經-或多個選自由以下基團組成之群之取代基 取代·氫、氟、氯、漠、蛾、氰基、甲硫基、甲氧基、三 氣甲氧基、甲基、乙基、三氟甲基、乙炔基、正丙醯基及 環丙基。 在上述各實施例及變體之一變體中，&包含：
其中
Rl6a、R16b、R16e、尺⑹及Rl6e係各自獨立地選自由以下 基團組成之群：各自經取代或未經取代之氫、鹵 基、氰基、硫基、烷氧基、烷基及羥基（c^) 燒基。 在上述各實施例及變體之一變體中，R2為氫。 在上述各實施例及變體之一變體中，Ri係選自由以下基 125852.doc -81 - 200831100 團組成之群：氫及經取代或未經取代之（Ci5)烷基。在上 述各實施例及變體之另一變體中，I為經取代或未經取代 之（Cl·3)烷基。在上述各實施例及變體之一變體中，&為 曱基。 在上述各實施例及變體之一變體中，1係選自由以下基 團組成之群··各自經取代或未經取代之氫、（Ci-5)烷基、 胺基（Cmo)烷基、羥基（C〗·^)烷基及（c^2)環烷基。在上述 各實施例及變體之另一變體中，Rs係選自由以下基團組成 之群：各自經取代或未經取代之（C1_5)烷基、胺基（C15)烷 基、羰基（C〗-5)烷基、羥基（Ci.5)烷基烷氧基（Cl-5)烷基、雜 (C^i2)環烷基（C!·5)烷基及（Cw)環烷基。在上述各實施例 及變體之另一變體中，Rs係選自由以下基團組成之群··各 自經取代或未經取代之（C〗·3)烷基、（c^)烷基胺基（Cl-3)烷 基、一（ci·3)烧基胺基（Ci·3)烧基、四氫σ夫喃（c1-3)烧基、σ比 咯啶酮基（C〗·3)烷基、噻唑啶基（c1-3)烷基、羥基_((313)烷_ _-基、（Cu)烧氧基-(Cu)烧-酮-基、（Cl-5)烯基、經基（Ci 3) 烧基、N^Cu)烧氧基-乙醯胺基（Cu)烧基、四氫_2Η-1，2· 噁嗪-酮-基-(C!.3)烧基、NKCu)娱:基亞績醯基（Cl3)烷氧 基）-胺基（Cw)烷基、N-iXC!·3)烷基亞磺醯基（Cl 3)烷基 > 胺 基（Cu)烧基、.（Cu)烧基磺醯基（(^_3)烷氧基（Cl-3)烷基、 咪嗤啶-酮·基-(C!·3)烷基、二羥基_(Cl-5)烷基及異噁唑啶_ _ -基-(Cl-3)烧基。在上述各實施例及變體之另一變體中， Rs係選自由以下基團組成之群：乙基、丙基、正丁基、環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲基胺基甲基、二甲基 125852.doc -82 - 200831100 胺基曱基、四氫呋喃基甲基、四氫呋喃基乙基、吡咯啶酮 基曱基、噻唑啶基甲基、噻唑啶基乙基、羥基-丙-酮-基、 甲氧基-丙·酮-基、丁烯基、羥基丁烷基、N-甲氧基-乙醯 胺基甲基、四氫-2H-1，2-噁嗪-酮-基-甲基、N-(甲基亞磺醯 基乙氧基）-胺基甲基、N-(甲基亞磺醯基丙基）-胺基曱基、 曱基磺醯基乙氧基甲基、咪唑啶-酮_基-乙基、二羥基_ 丁 烷基及異噁唑啶-酮-基-甲基。 在上述各實施例及變體之一變體中，r5係選自由以下基 團組成之群：氫及經取代或未經取代之（Ci 5)烷基。在上 述各實施例及變體之另一變體中，r5為經取代或未經取代 之（Cu)烷基。在上述各實施例及變體之另一變體中，& 為曱基。 在上述各實施例及變體之一變體中，&係選自由以下基 團組成之群：氫及經取代或未經取代之（Gw)烷基。在上 述各實施例及變體之另一變體中，R6為氫。
在上述各實施例及變體之一變體中，R7係選自由以下基 團組成之群：氫及經取代或未經取代之（Cw)烷基。 在上述各實施例及變體之一變體中，仏8係選自由以下基 團組成之群·氫及經取代或未經取代之（CM)烷基。 在上述各實施例及變體之一變體中，R9為氫。 在上述各實施例及變體之一變體中，Rio係選自由以下 基團組成之群：各自經取代或未經取代之氫、m基、燒氧 ^ ^ . (C3.12)jf . #(C3.12) 環烧基及雜（C一芳基。在上述各實施例及變體之另一 125852.doc * 83 - 200831100 變體中’ R1〇不與r9—起形成環。 在上述各實施例及變體之一變體中，Rn係選自由以下 基團、、且成之群：各自經取代或未經取代之氫、烧氧基、 (C^G)燒基、經基（Ciig)烷基及雜（CM〗）環烷基（Ciiq)烷 基。 在上述各實施例及變體之一變體中，R12係選自由以下 基團組成之群：各自經取代或未經取代之羥基、（C312)環 烧基及雜（c3_12)環烷基。 在上述各實施例及變體之一變體中，R13係選自由以下 基團組成之群：氫及經取代或未經取代之（C15)烷基。 在上述各實施例及變體之一變體中，η係選自由1、2及3 組成之群。在上述各實施例及變體之另一變體中，η為2。 在上述各實施例及變體之一變體中，各R14係獨立地選 自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代之氫、羥 基、（Cl-5)垸基及經基（Cw)烧基。 在上述各實施例及變體之一變體中，各R15係獨立地選 自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代之氫、羥 基、（C!-5)烷基及羥基（Cl_5)烷基。 在上述各實施例及變體之一變體中，r16係選自由以下 基團组成之群··各自經取代或未經取代之氫、鹵基、氰 基、羧基、（C〗·5)烧基及（C3-u)環烧基。在上述各實施例及 變體之另一變體中，Rl6為鹵基。 在上述各實施例及變體之另一變體中，R16a.係選自由以 下基團組成之群：氫、鹵基及經取代或未經取代之（ci 5) 125852.doc -84 - 200831100 烷基。在上述各實施例及變體之另一變體中，r…為鹵 基。 在上述各K施例及變體之另一變體中，係選自由以 下基團組成之群·· |自經取代或未經取代之氫、鹵基、幾 土亡烷氧基、（c^)烷基及（C3]2)環烷基。在上述各實施例 及變體之另-變體中，U選自由以下基團組成之群·· 各自經取代或未經取代之氫H、氰基、硫基、（Cl-3) 烷基及羥基（Cw)烷基。在上述各實施例及變體之另一變 體中，R16c為鹵基。 在上述各實施例及變體之一變體中，各Χι、χ2、χ3、& 及/或X5獨立地為鹵基。 本叙明化合物之特定實例包括（但不限於）·· (R)善（2,3-二經基丙氧基）_6·(2_氟|碘笨基胺基）」，3· 一甲基-2,4-二侧氧基_ι，2,3,4_四氫嘧啶_5_曱醯胺； 6-(2-氟-4-礙笨基胺基）-Ν_(2_羥基乙氧基）_丨，3_二甲基_ 2,4-二側氧基_1，2,3,‘四氫嘧啶_5_甲醯胺·， Ν·(環丙基曱氧基）-6-(2-氟-4-碘苯基胺基），3_二甲基_ 2,4_二側氧基_1，2,3,4·四氫嘧啶_5_甲醯胺； 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）·Ν_甲氧基山％二甲基_2,4_二侧氧 基·1，2,3,4-四氫嘧啶_5_曱醯胺； 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-羥基_ι，3_二甲基_2,4-二侧氧 基-1，2,3,4-四氫嘴ϋ定-5-甲酿胺； 2-(6-(2-氟_4_碘苯基胺基）]，3_二甲基_2,4_二側氧基· 1，2,3,4-四氫哺咬-5-曱醯胺基）乙酸甲酯； 125852.doc -85- 200831100 2 - (6 - ( 2 -氣-4 -埃苯基胺基）-1，3 -二甲基-2，4 -二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺基）乙酸； 6-(2-氣-4-碳苯基胺基）-1，3-二甲基-2,4-二側氧基_ 1，2，3，4 -四氮♦唆-5 -碳酿朋1， 5- 乙酸基-6-(2-氣-4 -埃苯基胺基）-1，3-二曱基續唆- 2,4(1Η，3Η)-二酮； 6- (2-氣-4 -蛾苯基胺基）-5-(°夫喃-2-魏基）-1，3-二曱基♦ 啶·2,4(1Η，3Η)_ 二酮； 6-(2-敦-4 -破苯基胺基）-5-(2-曱氧基乙酿基）-1，3-二甲基 嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮； 6-(2-敗-4-埃苯基胺基）-5-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙酿基）_ 1，3-二甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮； 乙酸2-(6-(2-氣-4-埃苯基胺基）-1，3-二甲基-2,4-二側氧 基-1，2，3，4 ·四氮嘴。定-5 -基)-2 侧氧基乙醋； 6-(2 -氣-4 -填苯基胺基）-5-(2-經基乙酿基）-1，3 -二甲基嘴 啶-2,4(1H，3H)-二酮； 6-(2-氣-4·埃苯基胺基）·1，3-二甲基-2,4-二侧氧基_ 1，2,3,4-四氫嘧啶-5·甲醯胺； 6-(4-蛾-2-甲基苯基胺基）-1，3-二甲基-2,4_二侧氧基· 1，2,3,4-四氫喊咬-5-甲醯胺； 6-(4->臭-2-氯苯基胺基）-1，3-二甲基-2,4-二側氧基_ 1，2,3,4-四氫嘧啶-5·曱醯胺； 6-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1，3-二曱基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫。密咬-5-甲醯胺； 125852.doc -86 - 200831100 6-(2-氣-4-蛾苯基胺基）-l，3-二曱基·2,4-二侧氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-曱酸乙酯； 6-(2 -氣苯基胺基）-1，3-二甲基-2,4-二侧氧基-1，2,3,4-四氮 嘧啶-5-甲酸乙酯； 6-(4-溪-2-氯苯基胺基）-1，3-二甲基-2,4-二側氧基_ 1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯； 6-(2-氣-4-鐵苯基胺基）-1，3-二曱基-2,4-二側氧基_ 1，2,3,4·四氫嘧啶-5-曱酸苯酯； N-(2-第三丁氧基乙氧基）-6-(2-氯-4-碘苯基胺基）·1，3_二 曱基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺； 6-(2-氯-4-碘苯基胺基）-Ν-(2-羥基乙氧基）·1，3-二甲基- 2.4- 二侧氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺； (R)-6-(2-氣-4-碘苯基胺基）-Ν-((2,2·二甲基-1，3-二氧戊 環-4-基）曱氧基）-1，3-二曱基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫，唆-5-甲醯胺； (R)-6-(2·氣-4·碘苯基胺基）-Ν-(2,3·二羥基丙氧基）-1，3-二甲基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺； N-(l，3-二經基丙-2-基氧基）-6-(2 -氣-4-埃苯基胺基）-1，3_ 二甲基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5·甲醯胺； 6-(2 -亂-4 -埃苯基胺基）-N-(3 -經基丙氧基）·1，3·二甲基_ 2.4- 二侧氧基-1，2,3,4·四氫嘧啶-5-甲醯胺； 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1，3-二甲基-5-(5-甲基異噁唑-3-羰基)嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮； 2-(6-(2-氣-4-埃苯基胺基）-1，3-二甲基-2,4-二側氧基_ 125852.doc -87 - 200831100 1，2,3,4-四氫。密咬-5-基）-2-乙酸:酸； 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-5-(4_羥基異噁唑啶羰基）_丨，3一 二曱基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮； 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-；ι，3_二甲基_2,4·二侧氧基·n_(2_ (σ比洛啶-1-基）乙基）-l，2,3,4-四氫嘧啶_5·甲醯胺； 甲基2,4_一側氧基-1，2,3,4-四氮嘴咬_5-甲酿胺； N-(2-羥基乙氧基）-6-(4-碘-2-甲基苯基胺基）-13-二甲基· 2.4- 一侧氧基-1，2,3,4-四氫,唆-5-甲醯胺； (R) -6-(2,3-二氟-4-碘苯基胺基）-N-(2,3-二羥基丙氧基）_ 1，3-—曱基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫。密咬_5_甲醯 胺； (S) -N-(2,3-一基丙氣基）-6-(2 -氟-4-峨苯基胺基）-i，3-二 甲基- 2,4-二側氧基-1，2,3,4 -四氫。密咬-5-甲醯胺； (R) -N-(2,3-二羥基丙氧基）_6-(4-碘-2-甲基苯基胺基）_ 1，3-二曱基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫續咬_5-甲醯 胺； (S) -6-(2 -氯-4-填苯基胺基）-N-(2,3 _二經基丙氧基）-1，3 -二 曱基-2,4·二側氧基·1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺； (R)-6-(2,5 -二氟·4-蛾苯基胺基）-Ν-(2,3_二經基丙氧基）_ 1，3-二曱基-2,4_二側氧基-1，2,3,4_四氮喷咬_5-曱醯 胺； 6-(3-乙基-4-碘苯基胺基）-Ν-(2-羥基乙氧基）-；ι，3_二曱基_ 2.4- 二側氧基·1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺； 125852.doc -88 - 200831100 N-(2 -胺基乙基）-6-(2-氟-4-破苯基胺基）-1，3 -二甲基-2,4-二侧氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺； 6-(2-氟-4-蛾苯基胺基）·1，3-二甲基- 5-(旅嗪-1-幾基）口密 啶·2,4(1Η，3Η)_ 二酮； 6-(2-氣-4-蛾苯基胺基）-5-(4-(2-經基乙基）旅嗓-1-幾基）_ 1，3·二甲基嘧啶-2,4(1H，3H)_二酮； 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N，，N，，l，3-四甲基·2,4-二側氧基_ l，2,3,4·四氫嘧啶-5-碳醯肼； 3-乙基-6-(2 -氟-4 -峨苯基胺基）-1-甲基-2,4 -二側氧基· 1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸苯酯； Ν-(2·第三丁氧基乙氧基）_3_乙基_6·(2-氟-4·碘苯基胺 基）-1-曱基-2,4_二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶·5_甲醯 胺； 3-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(2-羥基乙氧基）_：[··甲 基-2,4-二側氧基·1，2,3,4-四氫嘧啶-5_甲醯胺； 1-乙基·6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-3-甲基-2,4-二側氧基· 1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸苯酯； Ν-(2-第三丁氧基乙氧基乙基-6-(2-氟-4-碘苯基胺 基）-3 -曱基·2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶·5·曱醯 胺； 1-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(2·羥基乙氧基）-3-甲 基-2,4-二側氧基·1，2,3,4-四氫嘧啶_5·甲醯胺； 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1-(氟曱基）-3-曱基-2,4-二側氧 基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5·甲酸苯酯； 125852.doc -89 - 200831100 (R)-N-((2,2-:甲基-1，3-二氧戊環_4_基）甲氧基）_6_(2_氟_ 4·碘苯基胺基）-1-(氟甲基）_3_甲基-2,4_二侧氧基_ 1，2,3,4_四氫哺咬-5-甲酸胺； (R)-N-(2,3_二羥基丙氧基）_6_(2_氟-4_碘苯基胺基(氟 曱基）-3-曱基-2,4-二側氧基-^扣四氫嘧啶_5_甲醯 胺； 6-(2-氟_4-硤苯基胺基）_n_(2-羥基乙基）_i，3_二甲基-2,4-一側氧基-1，2,3,4-四氫嘧咬_5_甲醢胺； 6-(2-氟|碘-苯基胺基m，3_二甲基_2,4_二侧氧基- 1，2,3,4-四氫-嘧啶-5_甲酸（(尺）-2,4_二羥基_丁氧基> 醯胺； 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）_1，3_二甲基-2,4_二侧氧基_ 1，2,3,4_四氫咬-5-甲酸（（s)_2,4 -二經基_ 丁氧基）一 醯胺； 6-(2·氟_4-破-苯基胺基）·5-(3_經基·。丫丁 ti定小幾基）_1，3_ 二甲基-1H-嘧啶_2,4_二酮； 6-(4-溴-2-氯苯基胺基）·ν·(2-羥基乙氧基）_!，3_二甲基_ 2.4- 一側氧基-1，2,3，4 -四氫哺咬甲醢胺； 6-(4-溴-2-氟苯基胺基）-Ν-(2-羥基乙氧基H，3_二甲基_ 2.4- 二側氧基_1，2,3,4_四氫嘧啶-5·曱醯胺； 6-(4-溴-2-甲基苯基胺基）-N-(2-羥基乙氧基二甲基_ 2.4- 二側氧基-i,2,3,4-四氫嘧咬_5_甲醯胺； 6-(4-乙炔基-2-氟苯基胺基）-N-(2-羥基乙氧基卜丨，％二甲 基·2,4-二側氧基-1，2,3,4·四氫嘧啶-5-曱醯胺； 125852.doc -90- 200831100 6-(4-環丙基-2-氟苯基胺基）-N-(2-羥基乙氧基）-1，3-二甲 基-2,4-二侧氧基· 1，2,3,4·四氫喊°定_5·甲醯胺； 6-(2-氟·4-(甲基胺甲醯基）苯基胺基）-N-(2-經基乙氧基）_ 1，3·'—甲基-2,4 -二側氧基·1，2,3,4 -四氫定-5-曱酿 胺； 3-ί衣丙基- 6-(2 -亂-4-破苯基胺基）-Ν-(2·經基乙氧基）_ι_甲 基-2,4->一側氧基-1，2,3,4 -四氮嘴咬-5-甲酿胺； 6-(2-氟-4-破苯基胺基）->^-(2-經基乙氧基）-3-(2-經基乙 基）-1-甲基_2,4-二側氧基·1，2,3,4·四氫口密σ定-5-甲醢 胺； 3-(2-(二曱基胺基）乙基）-6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(2-經 基乙氧基）-1-曱基-2,4-二侧氧基-1，2,3,4_四氫嘴淀_5_ 甲醯胺； 6-(2-氟-4·碘苯基胺基）-l，3-二曱基-N_((l-甲基旅淀·4-基）甲氧基）-2,4 -二側氧基·1，2,3,4·四氫嘯唆_5_曱醯 胺； 5- (2-(2-(二甲基胺基）乙氧基）乙醯基）-6-(2-氟埃苯基 胺基）-1，3_二甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮； N-環丙基-6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1，3-二甲基_2,4_二側氧 基·1，2,3,4-四氫癌咬-5-甲醯胺； 6- (2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(3-羥基環丁基）-；ι，3_二甲基_ 2,4-二侧氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；及 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1，3-二甲基-Ν-(氧雜環丁烧_3· 基）-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶_5-甲酿胺。 125852.doc •91- 200831100 在另-實施例中’本發明化合物之特定實例包括（但不 限於）： (R)-N-(2,3-二經基丙氧基）冬(2-氟_木破苯基胺基）]，％ 二甲基-2,4-二侧氧基-1，2,3,4·四氫嘧咬_5_甲醯胺； 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(2-羥基乙氧基）―丨士二甲基· 2.4- 二側氧基·1，2,3,4-四氫嘧啶·5·甲醯胺； 6-(2-氯-4-碘苯基胺基）-Ν-(2-羥基乙氧基Μ，％二甲基_ 2.4- 二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶_5-甲醯胺； • (R)-6-(2-氣-4-碘苯基胺基)_N_(2,3_二羥基丙氧基h，3· 二甲基-2,4-二側氧基四氫嘧啶_5_曱醯胺； N_( 1，3-二毯基丙-2_基氧基）-6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-!，3-二甲基-2,4-二側氧基_1，2,3,‘四氫嘧啶甲醯胺；及 Ν-(2-·基乙氧基）-6-(4-碟-2-甲基笨基胺基）4,3-二甲基_ 2.4- 一側氧基-1，2,3,4-四氫。密咬-5-曱醯胺。 應注意本發明化合物可為其醫藥學上可接受之鹽、可生 φ 物水解之酯、可生物水解之醯胺、可生物水解之胺基甲酸 酯、溶劑合物、水合物或前藥。舉例而言，化合物視情況 包含可活體内轉化為諸如氫之不同取代基的取代基。 另外應注意，化合物可以立體異構體之混合物存在，或 化合物可包含單獨之立體異構體。 本發明亦提供包含上述實施例及變體中之任一者的化合 乍為✓舌性成伤之醫樂組合物。在一特定變體中，該組合 物為適於經口投與之固體調配物。在另一特定變體中，該 、、且〇物為適於經口投與之液體調配物。在另一特定變體 125852.doc -92- 200831100 中’該組合物為錠劑。在另一特定變體中，該組合物為適 於非經腸投與之液體調配物。 在另一態樣中，提供包含上述實施例及變體中之任一者 的化合物的醫藥組合物，其中該組合物適於藉由選自由以 下組成之群的途徑投與：經口、非經腸、腹膜内、靜脈 内、動脈内、經皮、舌下、肌肉内、經直腸、經頰、鼻 内、經脂質、經吸入、經陰道、晶狀體内、經局部傳： •(例如藉由，支架)、皮下、脂肪内、關節内或鞘内。 在另怨樣中，提供包含上述實施例及變體中之任一者 2化合物之套組；及包含-或多種選自由以下組成之群的 貝訊形式之說明書··指示待投與該組合物之疾病狀態、組 口物之儲存賁訊、給藥資訊及如何投與該組合物之說明。 在一特定變體中，該套組包含多劑型之化合物。 在另恶樣中，提供包含上述實施例及變體中之任一者 的化口物之製造物件；及封裝材料。在一變體中，封裝材 •料3合納化合物之谷器。在一特定變體中，該容器包含 #曰不由以下組成之群中之_或多者的標籤：待投與該化 合物之疾病狀態、儲存資訊、給藥資訊及/或如何投與該 化合物之說明。在另一變體中，該製造物件包含多劑型之 化合物。 在另产樣中’提供一治療方法，其包含向個體投與上 述實施例及變體中之任一者的化合物。 在另㉟樣中’提供—種抑制有絲分裂原活化蛋白激酶 (ΜΕΚ)之方法’其包含使該Μεκ與上述實施例及變體中之 125852.doc -93- 200831100 任一者的化合物接觸。 在另一態樣中’提供抑制有絲分裂原活化蛋白激酶 (MEK)之方法，其包含使上述實施例及變體中之任一者的 化口物存在於個體體内從而活體内抑制。 在另悲樣中’提供抑制有絲分裂原活化蛋白激酶 (ΜΕΚ)之方法’其包含向個體投與活體内轉化為第二化合 物的第—化合物’其中該第二化合物活體内抑制ΜΕΚ，該 第二化合物為上述實施例及變體中之任一者的化合物。 在另κ施例中，提供用於治療有絲分裂原活化蛋白激 酶（ΜΕΚ)具有造成疾病狀態之病變及/或症狀之活性的疾病 狀L之方法，該方法包含使上述實施例及變體中之任一者 的化e物以有效治療該疾病狀態之量存在於個體體内。 在另1樣中，提供用於治療有絲分裂原活化蛋白激酶 ^ )/、有以成疾病狀態之病變及/或症狀之活性的疾病狀 〜之方法，孩方法包含向個體投與上述實施例及變體中之 者的化5物，其中該化合物以有效治療該疾病狀態之 量存在於個體體内。 在另怨樣中·，提供用於治療有絲分裂原活化蛋白激酶 (嫌K)具有造成錢狀態之病變及/或症狀之活性的疾病狀 悲之方法’該方法包含向個體投與活體内轉化為第二化合 物:第-化合物，其中該第二化合物活體内抑制mek。應 注意，本發明化合物可為第一或第二化合物。 在上述各方法之一變體中，該疾病狀態係選自由以下疾 病組成之群：癌性過度增生性病症（例如，腦癌、肺癌、 125852.doc -94- 200831100 鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳癌、頭癌、頸 癌、腎癌（削al cancer，kidney cancer)、即巢癌、前列 腺、結腸直腸癌、表皮樣癌、食道癌、睾丸癌、婦科癌或 甲狀腺癌），·非癌性過度增生性病症（例如，良性皮膚增生 (例如，牛皮癖）、再狹窄及良性前列腺肥大⑺ρΉ));胰腺 炎；腎病；疼痛；預防胚細胞植入；治療與血管發生或血 官生成有關之疾病（例如，腫瘤血管生成、急性及慢性發 义疾病（諸如類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、發炎性腸 病）、皮膚病（諸如，牛皮癣、濕疹及硬皮病、糖尿病、糖 尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、年齡相關之黃斑 部病變、血管瘤、神經膠質瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤及卵 巢癌、乳癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌及表皮樣 癌），哮喘；嗜中性白血球趨化性（例如，心機梗塞及中風 中之再灌注損傷及發炎性關節炎）；敗血性休克；免疫抑 制為有價值之τ細胞介導之疾病（例如，器官移植排斥反應 之預防、移植物抗宿主疾病、紅斑性狼瘡症、多發性硬化 症及類風濕性關節炎）；動脈粥樣硬化；抑制角質化細胞 對生長因子混合物之反應及其他疾病。 在上述各方法之另一變體中，有絲分裂原活化蛋白激酶 (MEK)為MEK1。在上述各方法之另一變體中，有絲分裂 原活化蛋白激酶（MEK)為MEK2。 在另一態樣中，提供抑制胞外調節激酶（ERK)之方法， 其包含使ERK與上述實施例及變體中任一者之化合物接 觸0 125852.doc -95- 200831100 在另一態樣中，提供抑制胞外調節激酶（erk)之方法， 其包含使上述實施例及變體中之任一者的化合物存在於個 體體内從而活體内抑制ERK。 在另一態樣中，提供抑制胞外調節激酶（ERK)之方法， 其包含向個體投與活體内轉化為第二化合物的第一化合 物’其中該第二化合物活體内抑制ERK，該第二化合物為 上述實施例及變體中之任一者的化合物。 在上述方法之一變體中，胞外調節激酶（ERK)為ERK1。 在上述方法之另一變體中，胞外調節激酶（ERK)為ERK2。 在另一態樣中，提供治療B_Raf基因突變造成疾病狀態 之病變及/或症狀之疾病狀態的方法，該疾病狀態包括（例 如）黑素瘤、肺癌、結腸癌及其他類型之腫瘤。 在另一態樣中，本發明係關於上述實施例及變體中之任 一者的化合物用作藥物之用途。 在另一態樣中，本發明係關於上述實施例及變體中之任 一者的化合物用於製造供抑制有絲分裂原活化蛋白激酶 (MEK)之藥物中的用途。 在另一態樣中，本發明係關於上述實施例及變體中之任 者的化a物用於製造供治療有絲分裂原活化蛋白激酶 (MEK)具有仏成疾病狀態之病變及/或症狀之活性的疾病狀 態之藥物中的用途。 在另一悲樣中，本發明係關於上述實施例及變體中之任 一者的化合物用於製造供A底 衣H /口療U下疾病之藥物中的用途： 過度增生性病症；胰腺姿·跃产· * — w 脲人，月病，疼痛；涉及胚細胞植入 125852.doc •96- 200831100 之疾病；與血管發生或血管生成有關之疾病；哮喘；嗜中 性白血球趨化性及敗血性休克。 MEK抑制劑之鹽、水合物及前藥 應瞭解本發明化合物可以活體内轉化為本發明化合物 鹽、水合物及前藥形式存在且視情況以鹽、水合物及前: 形式投與。舉例而言，將本發明化合物轉化為其醫藥學I :接受之鹽或以其醫藥學上可接受之鹽使用亦在本發明範 疇内，該等醫藥學上可接受之鹽係根據此項技術中熟知之 程序衍生自各種有機與無機酸及有機與無機鹼。 當本發明化合物具有游離鹼形式時，可藉由使該化合物 之游離鹼形式與醫藥學上可接受之無機或有機酸（例如， 氫_化物，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸）；其他無機酸及 其相應鹽（諸如硫酸、硝酸、磷酸等）；及烷基磺酸鹽及單 芳基磺酸鹽（諸如乙烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽； 及其他有機酸及其相應鹽，諸如乙酸鹽、酒石酸鹽、順丁 烯二酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽及 抗壞血酸鹽）反應將該等化合物製備為醫藥學上可接受之 酸加成鹽。本發明之其他酸加成鹽包括（但不限於）：己二 酸鹽、海藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、硫酸氫鹽、亞 硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛 酸鹽、氯化物、氯苯曱酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸 鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、反 丁烯一酸鹽、半乳糖二酸鹽（來自半乳糖二酸酸）、半乳糖 醛酸鹽、葡糖庚酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸 125852.doc -97· 200831100 鹽、半丁二酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸 鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基乙烷磺酸鹽、 蛾化物乙基石黃酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸:、 蘋果ι鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸 鹽：甲基笨甲酸鹽、磷酸氫鹽、2萘石黃酸鹽、於驗酸鹽、文 硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧 & 、笨基乙酸酯、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽及 鄰本二甲酸鹽。應理解，游離鹼形式與其各別鹽形式之略 谷品別通《在於其物理特性（諸如在極性溶劑中之溶解 度），但就本發明之目的而言，冑等效於其各別游離驗形 式。 少 當本發明化合物具有游離酸形式時，可藉 =酸形式與醫藥學上可接受之無機或有機驗反 二子了接父之驗加成鹽。該等驗之實例為驗金屬氫氧化 物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰；鹼土金屬氫氧 化物諸如氫氧化鋇及氫氧化約；鹼金屬醇鹽，例如乙醇 鉀及丙醇鈉；及各種有機鹼，諸如氫氧化銨、哌啶、二2 醇胺及N-甲基麵胺酸胺。亦包括本發明化合物之！呂鹽。此 外’本發明之鹼式鹽包括（但不限於）：鋼鹽、鐵鹽、亞鐵 鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。有 機鹼式鹽包括（但不限於）第一、第二及第三胺鹽、經取代 之胺（包括天然存在之經取代之胺）、環胺及鹼離子交換樹 脂（例如，精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、氯普魯卡囡、除 r 口 、膽 鹼、N，N、二苄基乙二胺（苄星黴素）、二環己胺、二 125852.doc -98- 200831100 胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙 二胺、N-乙基嗎琳、N-乙基旅淀、葡糠胺（giucainine)、葡 糖胺（glucosamine)、組胺酸、海卓胺、異丙胺、利多卡因 (lidocaine)、離胺酸、葡曱胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、 旅嗓、略σ定、多元胺樹脂、普魯卡因、嗓呤、可可豆驗、 三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺及參（羥基曱基曱基 胺（緩血酸胺））。應理解，游離酸形式與其各別鹽形式之略
试&別通常在於物理特性（諸如在極性溶劑中之溶解度）， 但就本發明之目的而言，鹽等效於其各別游離酸形式。 包含驗性含氮基團之本發明化合物可經諸如以下各物之 試劑季銨化：（C^4)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙 基及弟二丁基氯化物、溴化物及蛾化物；二（Ci·4)烧基硫 酸鹽，例如二甲基、二乙基及二戊基硫酸鹽；（Ci〇i8)烷基 鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆寇基及十八 烷基氯化物、溴化物及碘化物；及芳基（Ci 4)烷基鹵化 物，例如苄基氯及苯乙基溴。該等鹽允許製備水溶性及油 溶性之本發明化合物。 本發明化合物之N_氧化物可藉由一般熟習此項技術者已 知之方法製備。舉例而t ’可藉由在約〇。。下在合適惰性 有機溶劑(例如’鹵化烴，諸如二氯甲烷)中以氧化謂 :’三氟過乙酸、過順丁烯二酸、過苯甲酸、㉟乙酸、間 氣過氧苯甲酸或其類似物）處理化合物之未氧化形式而製 備N-氧化物4者，可由適#起始物f ^•氧、 合物之N-氧化物。 表備化 125852.doc -99- 200831100 可藉由改質隨後活體内轉化為不同取代基的本發明化合 物之取代基製備本發明化合物之前藥衍生物。應注意在許 夕狀況下，鈾樂本身亦在本發明化合物範圍之範轉内。舉 例而了藉由使化合物與胺基甲酿化劑（例如，氯甲酸 ι，ι-醯氧基烷基酯、對硝基苯基碳酸酯或其類似物）或醯化 劑反應製備前藥。製備前藥之方法的其他實例描述於 Sauhder 等人（1994)，Bi〇〇rganic and Medicinai chemistg
Letters，第4卷，第1985頁中。 參 亦可製備本發明化合物之經保護衍生物。可用於保護基 之形成及其移除之技術的實例可見於T w. ⑽㈣如8 Gr〇Ups in Organic Synthesis，第 3 版，J〇hn
Wiley & Sons，Inc. 1999 中。 亦可在本發明之加工期間便利地製備或形成呈溶劑合物 (^列如，水合物）之本發明化合物。可藉由使用諸如二氧雜 2己烯、四氫呋喃或甲醇之有機溶劑自水性/有機溶劑混 φ 合物再結晶而便利地製備本發明化合物之水合物。 本文所用之”醫藥學上可接受之鹽，，意欲涵蓋本發明之任 何化合物’該等化合物以其鹽形式使用，尤其為相較於與 化合物之游離形式或化合物之不同鹽形式，冑賦予化合物 改良之藥物動力學特性。醫藥學上可接受之鹽形式亦可最 、賦予化合物其先前不曾具有之所要藥物動力學特性，且 甚^可積極影響化合物在體内治療活性方面之藥效。可有 2衫響之藥物動力學特性之實例為將化合物跨細胞膜運輸 之方式，此又可直接且正面影響化合物之吸收、分布、生 125852.doc -100- 200831100 物轉化及分泌。儘管醫藥組合物之投藥途徑為重要的，且 各種解剖學、生理學及病理學因素可決定性地影響生物可 用性，但化合物之溶解性一般視其所用之特定鹽形式之特 徵而定。熟習此項技術者將瞭解化合物之水溶液將提供所 治療個體身體對化合物之最迅速吸收，而脂質溶液及懸浮 液以及固體劑型將導致較不迅速之化合物吸收。 MEK抑制劑之製備 可研發各種方法用於合成本發明之化合物。合成此等化 攀合物之代表性方法提供於實例中。然而應注意，本發明化 合物亦可藉由其他人可能設計之其他合成途徑合成。 應谷易地理解，本發明之某些化合物具有與其他原子鍵 聯之原子’此賦予化合物(例如，對掌性中心)特定立體化 予性。應瞭解，本發明化合物之合成可導致形成不同立體 異構體（亦即，對映異構體及非對映異構體）之混合物。除 非說明特定立體化學性，否則化合物之引用意欲涵蓋所有 _ 可能之不同立體異構體。 、、此項技術中已知各種分離不同立體異構體之混合物的方 、、牛幻而σ可使化合物之外消旋混合物與光學活性拆 分劑反應形成-對非對映異構體化合物。接著可使非對映 〃構體刀離以回收光學純對映異構體。亦可使用可分離錯 口物以拆刀對映異構體（例如，結晶非對映異構體鹽）。非 對映異構體通常具有充分獨特之物理特性（例如，溶點、 办解度、反應性等），因此其可藉由利用此等不同 之處谷易地分離。舉例而言，非對映異構體通常可由基於 125852.doc 200831100 溶解度差異之層析或分離/拆分技術而分離。可用於自外 消旋混合物拆分出化合物之立體異構體之技術的更詳細說 明可見於Jean Jacques Andre Collet, Samuel H· Wilen，
Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc· (198 1)中。 包含MEK抑制劑之組合物 可將多種組合物及投藥方法與本發明化合物結合使用。 除本發明化合物外，該等組合物可包括習知醫藥賦形劑及 其他習知醫藥學惰性試劑。此外，組合物除本發明化合物 外可包括活性劑。此等額外活性劑可包括本發明之其他化 合物及/或一或多種其他醫藥活性劑。 該等組合物可為以適於待使用之投藥途徑的方式調配之 氣態、液態、半液態或固態形式。對於經口投藥而言，通 常使用膠囊及鼓劑。對於非經腸投藥而言，通常使用如本 文所述製備之復水凍乾粉末。 包含本發明化合物之組合物可藉由以下方
物亦可以緩釋劑型投與或共投與。 MEK抑制劑及包含其之組合物可以任何
成改良之臨床結果之過程中投與一 知劑型投與或 欲意謂在協同治療以達 種以上治療劑，其中一 125852.doc 200831100 者包括MEK抑制劑。該共投與亦可為共同擴張的，亦即在 交疊時期發生。 用於非經腸、皮内、皮下或局部施用之溶液或懸浮液可 視情況包括一或多種以下組份：無菌稀釋劑，諸如注射用 水、生理食鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙 二醇或其他合成溶劑；抗微生物劑，諸如苯甲醇及對羥基 苯甲酸甲S旨，·抗氧化劑，諸如抗壞Α酸及亞硫酸氫納；養 合劑，諸如乙二胺四乙酸（EDTA);緩衝劑，諸如乙酸 鹽、擰檬酸鹽及磷酸鹽；用於調整張力之試劑，諸如氯化 鈉或右旋糖，及調整組合物之酸度或鹼度之試劑，諸如鹼 性試劑或酸化劑或緩衝液（如碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸 鹽、鹽酸及有機酸（如乙酸及檸檬酸））。非經腸製劑可視情 況包封於由玻璃、塑膠或其他合適材料製成之安瓶、拋= 式針筒或單劑量或多劑量管瓶中。 μ 當本發明化合物展示不足溶解度時，可使用使化合物增 溶之方法。該等方法為彼等熟習此項技術者已知且包括 (但不限於）使用共溶劑，諸如二甲亞砜（DMS〇);使用界面 活性劑，諸如TWEEN;或溶解於碳酸氫鈉水溶液中。1亦 3將諸如化合物之前藥的化合物之衍生物用於調配有效醫 樂組合物。 當混合或向組合物中添加本發明化合物時，可形成溶 液、懸浮液、乳液或其類似物。所得組合物之形式將視I 種因素而定，包括所欲的投藥模式及化合物在所選載劑： 媒劑中之溶解度。可根據經驗判斷改善所治療疾病所需之 125852.doc -103- 200831100 有效濃度。 視h况提供本發明組合物用於以單位劑型向人類及動物 投藥，該等單位劑型諸如錠劑、膠囊、丸劑、散劑、供吸 入之無水散劑'顆粒、無菌非經腸溶液或懸浮液及口服溶 液或懸浮液，及含有合適量化合物之油·水乳液，尤其其 醫藥學上可接受之鹽，較佳鈉鹽。醫藥治療活性化合物及 其衍,物通常以單位劑型或多倍劑型調配及投與。本文所 用之單位剤型係指適於人類及動物個體且如此項技術中已 知經各別封裝之物理離散單元。各單位劑量含有足以產生 所要治療效果之預定量的治療活性化合物以及所要之醫藥 載劑、媒劑或稀釋劑。單位劑型之實例包括安瓶及針筒個 別封裝之錠劑或膠囊。單位劑型可以其部分或投與或多份 投與。多倍劑型為封裝於單個容器中待以分隔單位劑型投 與之複數個相同單位劑型。多倍劑型之實例包括錠劑或膠 囊之官瓶、小瓶或品脫或加侖小瓶。因此，多倍劑型為未 分隔封裝之多倍單位劑量。 組合物除一或多種本發明化合物外可包含：稀釋劑，諸 如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或羧甲基纖維素；潤滑劑，諸如 硬脂酸鎮、硬脂酸約及滑石粉；及黏合劑，諸如殿粉、天 然膠（諸如阿拉伯凝膠（gum acaciagelatin))、葡萄糖、糖 蜜、聚乙烯基吡咯啶、纖維素及其衍生物、聚乙烯吼洛 酮、交聯聚乙烯吡咯酮及彼等熟習此項技術者已知之其他 該等黏合劑。舉例而言，液態醫藥學上可投與之組合物可 藉由將如上文所定義之活性化合物與可選之醫藥佐劑在載 125852.doc -104- 200831100 ^ ^生理食鹽水、右旋糖水溶液、甘油、二醇、 、醇U似物）中溶解 '分散或混合以形成溶液或懸浮 ，而侍以製備。若需要，待投與之醫藥組合物亦可含有微 里辅助物質’諸如濕潤劑、乳化劑或增溶劑、pH值緩衝劑 及其類似物，例如乙酸鹽、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、脫 水山梨糖醇單月桂酸g旨、三乙醇胺乙義、油酸三乙醇胺 及其他該等試劑。製備該等劑型之實際方法為此項技術中 已知，或為彼等熟習此項技術者顯而易見；例如參見 Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company，East〇n，pa·，第15版，1975。待投與之組合物或 調配物無論如何將含有足夠量之本發明抑制劑以降低活體 内MEK活性，藉此治療個體之疾病狀態。 劑型或組合物可視情況包含0 〇〇5%至1〇〇%(重量/重量） 範圍内的一或多種本發明化合物，其餘包含諸如彼等本文 所述之其他物質。對於經口投與而言，醫藥學上可接受之 組合物可視情況包含任何一或多種常用賦形劑，諸如醫藥 級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉、纖維素衍 生物、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂、糖 精鈉、滑石粉。該等組合物包括溶液、懸浮液、錠劑、膠 囊、散劑、用於吸入之無水散劑及持續釋放調配物（諸如 (但不限於)植入物及微囊封式傳遞系統），及可生物降解、 生物相容聚合物，諸如膠原蛋白、乙烯醋酸乙稀_、聚酸 Sf、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸及其他。製備此等調配 物之方法為彼等熟習此項技術者已知。該等組合物可視情 125852.doc -105 - 200831100 況含有〇.〇1%-1〇〇%(重量/重量）之—或多種mek抑制劑， 視情況0 · 1 · 9 5 %及視情況1 · 9 5 〇/。。 抑制劑之鹽（較佳鈉鹽）可與保護化合物免於自身體迅速 排出之载劑（諸如延時釋放調配物或塗層）一起製備。該等 调配物可進一步包括其他活性化合物以獲得所要特性組 合。 經口投與之調配物 經口醫藥劑型可為固體、凝膠或液體。固體劑型之實例 參包括（但不限於）錠劑、膠囊、顆粒及散裝粉末。經口錠劑 之更特定實例包括腸衣、糖衣或膜衣之經壓實、可咀嘴口 含劑及錠劑。膠囊之實例包括硬膠囊或軟膠囊。膠囊及散 劑可以非發泡或發泡形式提供。各自可與彼等此項技術中 已知之其他成份組合。 在某些實施例中’本發明化合物係以固體劑型提供，較 佳為膠囊或鍵;劑。該等錠劑、丸劑、膠囊、片劑及其類似 ^ 物可視情況含有一或多種以下成份或具有類似性質之化合 物：黏合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑及調味 劑。 可使用之黏合劑之實例包括（但不限於）微晶纖維素、黃 蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠（aca&a mucilage)、明膠溶 液、蔗糖及澱粉糊劑。 可使用之潤滑劑之實例包括（但不限於）滑石粉、澱粉、 硬脂酸鎂或鈣、石鬆及硬脂酸。 可使用之稀釋劑之實例包括（但不限於）乳糖、蔗糠、澱 125852.doc •106- 200831100 粉、高嶺土、鹽、甘露糖醇及碟酸二^ 可使用之助流劑之誉^ ^ t 彳匕括（但不限於）膠態二氧化石夕。 可使用之崩解劑之眚初—Λ Λ例包括（但不限於）交聯羧甲基纖維 f鈉、羥基乙酸渾5 知 、 ” 4、’ 、褐藻酸、玉米殿粉、馬鈴澱 粉、膨潤土、甲其總☆▲主 甲基纖維素、瓊脂及羧甲基纖維素。 可使用之者色齋| ^ j之只例包括（但不限於）任何經核可認證 之水溶性FD及C举魏、甘、w人 ，、枓其化合物；及懸浮於水合氧化鋁上 之水溶性FD及C染料。
可使用之甜味劑之實例包括（但不限於）蔗糖、乳糖、甘 露糖醇及人I甜㈣丨（諸如環己Μ㈣及糖精）及任何數 目之噴霧乾燥調味劑。 可使用之調味劑之實例包括（但不限於）自諸如水果之植 物萃取之天然香料及產生愉悅感覺之化合物的合成摻合物 (諸如（但不限於）胡椒薄荷及水楊酸曱酯）。 可使用之濕潤劑之實例包括（但不限於）丙二醇單硬脂酸 酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧 伸乙基月桂基醚。 可使用之鎮吐塗層之實例包括（但不限於）脂肪酸、脂 肪、壞、蟲膠、氨化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。 可使用之膜塗層之實例包括（但不限於）羥乙基纖維素、 幾甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維 素。 、 若需要經口投與，可在組合物中視情況提供化合物之_ 以保護其免於胃部之酸性環境。舉例而言，可將組合物含周 125852.doc • 107- 200831100 配於腸衣中’㈣衣保持組合物在胃部中之完整性且在腸 内釋放活性化合物。亦可將組合物與抗酸劑或其他該成份 一起調配。 當皁位劑型為膠囊時’其可視情況另外包含液體載劑， 諸如脂肪油。此外’單位劑型可視情況另外包含各種其他 修飾劑量單位之外形的材料，例如糖及其他腸衣劑之塗 層。 本發明化合物亦可以醜劑、懸浮液、糖聚、儒米紙囊 劑、灑劑、口嚼錠或其類似物之組份形式投與。糖漿除活 性化合物外可視情況包含作為甜味劑之蔗糠及某些防腐 劑、染料及著色劑及香料。 本發明化合物亦可與其他不會削弱所要作用之活性物質 或與補充所要作用之物質（諸如抗酸劑、H2阻斷劑及利尿 劑）混合。舉例而言，若使用化合物治療哮喘或高血壓， 則其可分別與其他支氣管擴張劑及抗高血壓劑一起使用。 包含本發明化合物之錠劑中可包括之醫藥學上可接受之 載劑的實例包括（但不限於）黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩 解劑、著色劑、調味劑及濕潤劑。腸衣錠劑因為腸衣而抵 抗月&L作用且在中性或鹼性腸部溶解或崩解。糖衣錠劑可 為不同醫藥學上可接受之物質層施用於其上的壓實錠劑。 膜衣錠劑可為塗有聚合物或其他合適塗層之壓實錠劑。多 壓實錠劑可為利用先前所述之醫藥學上可接受之物質藉由 個以上壓實循環製成之壓實旋劑。旋劑中亦可使用著色 劑。調味劑及甜味劑可用於錠劑中，且尤其適用於形成可 125852.doc -108- 200831100 吸嚼錄：劑及口含劑。 可使用之液體口服劑型之昝 ^之實例包括（但不限於）水溶液、 乳液、懸浮液、由非發泊κ 、 ^ /包顆粒復水之溶液及/或懸浮液及 由發泡顆粒復水之發泡製劑。 可使用之水溶液之實例白 貝列包括（但不限於）酏劑及糖漿。如 本文所用，㈣1係指清澈、甜味、氫醇製劑。_中可使 用之醫藥學上可接受之載劑的實例包括（但不限於）溶劑。 可使用之溶劑之特定實例句 ^ 、 匕括甘油、山梨糖醇、乙醇及糖 漿。如本文所用，糖漿伤拉 X係心糖（例如蔗糖）之濃縮水溶液。 糖漿可視情況進一步包含防腐劑。 乳液係指一種液體以小玻 衣幵> 式遍布於另一液體中之兩相 系統。乳液可視情況為水中 ^ γ油或油中水乳液。乳液中可使 用之醫藥學上可接受之卷_ α虫 載J的實例包括（但不限於）非水液 體、乳化劑及防腐劑。 待復水為液體口服劑型$ n i之非發泡顆粒中可使用之醫藥學 上可接受之物質的實例句拓絲經w y、 j匕括稀釋劑、甜味劑及濕潤劑。 待復X為液體口服劑型之發泡顆粒中可使用之醫藥學上 可接受之物f的實例包括有機酸及二氧化碳源。 著色劑及調味，視情況用於所有上述劑型中。 可使用之防腐劑之特宏杳& ^ t 、疋實例包括甘油、對經基苯甲酸甲 醋及對經基苯甲酸丙輯、苯甲酸、苯甲酸納及醇。 乳液中可使用之非水液體之特定實例包括鑛物油及棉轩 油。 可使用之乳㈣之特定實例包括㈣、阿拉伯膠、黃著 125852.doc 200831100 膠、膨潤土及界面活性劑（諸如，聚氧伸乙基脫水山梨糖 醇單油酸酯）。 > 可使用之懸浮劑之特定實例包括幾甲基纖維素納、果 膠、黃蓍膠、維膠（Veegum)及阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖 及蔬糖。甜味劑包括蔗糖、糖漿、甘油及人工甜味劑（諸 如，環己胺基磺酸鈉及糖精）。 可使用之甜味劑之特定實例包括丙：醇單硬脂酸酿、脫 水山梨糖醇單油酸醋、二乙二醇單月桂酸醋及聚 擊月桂基醚。 Φ 可使用之有機酸之特定實例包括檸檬酸及酒石酸。 發泡組合物中可使用之二氧化碳源包括碳酸氫鈉及碳酸 納。著色劑包括經核可紐之水溶性叩及㈢料 a 合物。 /、此 可使用之調味劑之特定實例包括自諸如水果之植物萃取 之天然香料’及產生愉悅味覺之化合物的合成摻合物。
對於固體劑型而言，較佳將（例如）碳酸丙二醋、植物、、由 =油三6旨中之溶液或懸浮液囊封於膠囊中。該等溶液: ，、製備及囊封揭示於美國專利第4,328,245號；第4彻⑽ 遽及第4,41〇,545號中。對於液體劑型而言，可以足夠量之 _上可接受之液體載劑(例如，水)稀釋(例如)聚乙二 醇中之溶液以容易地量測以供投藥。 溶解或分散於植物油、 ^碳酸丙二酯）及其他該 封於硬膠囊或軟膠囊殼 或者，可藉由將活性化合物或鹽 二醇、甘油三酯、丙二醇酯（例如 等载劑中且將此等溶液或懸浮液囊 125852.doc -110- 200831100 中從而製備液體或半液體口服調配物。其他適用調配物包 括彼等美國專利第Re 28,819號及第4,358,603號中所述 者。 可注射溶液及乳液 本發明亦係針對經設計以藉由非經腸投藥投與本發明化 口物之組合物’其特徵一般在於皮下、肌肉内或靜脈内注 射可’主射剤可製備為任何習知形式，例如液體溶液或懸 浮液適於在注射前溶解或懸浮於液體中之固體形式或 乳液。 可〃本發明之可〉主射劑一起使用之賦形劑的實例包括 (C不限於)水、生理食鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。可注 射組合物亦可視情況包含微量無毒辅助物質，諸如濕潤劑 或礼化劑、pH值緩衝劑、穩定劑、溶解增強劑、及其他該 等试劑’諸如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸醋、油酸三 =醇胺及環糊精。植人緩釋或持續釋放系統以保持劑量怪 定（參見’例如美國專利第3,71〇,795號）亦涵蓋於本文中。 該等非經腸組合物中所含有之活性成份的百分比極其取決 於其特定性質以及化合物之活性及個體之需要。 調配物之非經腸投藥包括靜脈内、皮下及肌肉内投藥。 供非經腸投與之製劑包括準備用於注射之無菌溶液；準備 在即將使用前與溶劑組合之無菌無水可溶產物(諸如本文 所述之隸粉末），包括皮下注射用錠劑；準備用於注射 之無菌懸浮液；準備在即將使用前與媒劑組合之無菌無水 不可溶產物。溶液可為水性或非水性的。 …、 125852.doc -111- 200831100
增溶劑（諸如葡萄糖 溶液。 例包括（但不限於）水性媒劑 劑、緩衝劑、抗氧化劑、局 可視情況用於非經腸製劑之醫藥學上可接受之載劑的實 劑、非水性媒劑、抗菌劑、等張 局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、 乳化劑、鉗合劑或螯合劑及其他醫藥學上可接受之物質。 可視情況使用之水性媒劑之實例包括氯化鈉注射劑、林 袼注射劑（Ringers Injection)、等張右旋糖注射劑、無菌水 注射劑、右旋糖及乳酸化林袼注射劑。 可視情況使用之非水性非經腸媒劑的實例包括植物來源 之不揮發性油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。 了將抑細囟或抑真菌濃度之抗菌劑添加至非經腸製劑中 (尤其當製劑係封裝於多倍劑量容器中時）且因此經設計以 供儲存及多份等分試樣被移除。可使用之抗菌劑之實例包 括苯酚或甲酚、汞劑、苯甲醇、氣丁醇、對羥基苯甲酸甲 酉旨及對經基苯甲酸丙酯、硫柳汞、氯化苯甲烴銨及节索氯 可使用之等張劑的實例包括氯化納及右旋糖。可使用之 緩衝劑之實例包括磷酸鹽及檸檬酸鹽。可使用之抗氧化_ 之實例包括硫酸氫鈉。可使用之局部麻醉劑之.實例包括聰 酸普魯卡因（procaine hydrochloride)。可使用之懸浮劑及 分散劑之實例包括叛甲基纖維素納、經丙基甲基纖維素及 125852.doc -112- 200831100 聚乙烯吡咯啶酮。可使用之乳化劑的實例包括聚山梨醇酯 80(TWEEN 80)。金屬離子之鉗合劑或螯合劑包括edta。 醫藥載劑亦可視情況包括用於可與水混溶之媒劑的乙 醇、聚乙二醇及丙二醇及用於pH值調整之氳氧化鈉、鹽 酸、檸檬酸或乳酸。 可調整非經腸調配物中抑制劑之濃度從而注射可投與足 以產生所要醫藥作用之醫藥學上之有效量。如此項技術中 已知’待使用t抑制劑及/或劑量之確切濃度最終將視患 者或動物之年齡、體重及病況而定。 單位劑量非經腸製劑可封裝於安瓶、管瓶或具有針頭之 針筒中。如此項技财已知且實踐，所有詩非經腸投與 之製劑應為無菌的。 可設計可注射劑用於局部及全身投藥。通f，治療有效 劑量經調配以含有至少約0.1%至多約9〇%或更高，較佳大 於1%的霞抑制劑比所治療組織重量比之濃度。抑制劑 可立即投與’或分為多個較小劑量以間隔時間投與。應理 解精確劑量及治療持續時間將隨非經腸投與組合物之位 置、載劑及可使用已知測試方案根據經驗所確定或經活體 :或活體外測試數據推斷所教的其他變數而變。應注 意’濃度及劑量值亦可隨所治療個體之年齡而變化。應進 一步理解，對於任何特定㈣而言，可能會需要根據個體 :要及進行或監督調配物投藥者之專業判斷隨時間調整特 定劑量方案。因此，太女所诫夕增命》 枣文所述之，辰度範圍意欲為例示性的 且不欲限制所申請之調配物的範疇及實踐。 125852.doc -113- 200831100 MEK抑制劑可視情況以微粉化形式_他合適形式懸浮 或可、'讀生以產生更可溶活性產物或產生前藥。所得混合 物之形式視多種因素而定’該等因素包括所欲投藥模式及 化合物於所選擇之載劑或媒劑令的溶解度。有效濃度足以 改善疾病狀態之症狀且可根據經驗判斷。 滚乾粉末 本發月化口物亦可製備為;東乾粉末，其可經復水用於以 溶液、乳液及其他混合物形式投藥。束乾粉末亦可調配為 胃固體或凝膠。 可藉由將化合物溶解於含有右旋糖或其他合適賦形劑之 碟酸納緩衝溶液中從而製備無菌'束乾粉末。隨後在彼等 熟習此項技術者已知之標準條件下將溶液無菌過渡，接著 康乾，產生所要調配物。簡言之，可藉由將右旋糖、山梨 糖醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、嚴糖或 其他合適試劑以約1-20%，較佳約5至15%溶解於約中性pH φ 值的合適緩衝劑（諸如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀或彼等 熟習此項技術者已知之其他該緩衝劑）中，從而視情況製 備凍乾粉末。接著，較佳在室溫以上，更佳在約3〇_35。〇 下，將MEK抑制劑添加至所得混合物中且攪拌直至溶解。 藉由添加更多緩衝劑將所得混合物稀釋到所要濃度。將所 得混合物無菌過濾或處理以移除微粒且確保無菌，且分配 於官瓶中以供凍乾。各管瓶可含有單劑量或多倍劑量之抑 制劑。 局部投藥 125852.doc .114- 200831100 本發明化合物亦可以局部混合物形式投藥。局部混合物 可用於局部及全身投藥。所得混合物可為溶液、懸浮液、 乳液或其類似物且調配為乳膏、凝膠、軟膏、乳液、溶 液、酏劑、洗劑、懸浮液、釘劑、糊劑、泡珠、氣溶膠、 沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼片或適於局部投與 之任何其他調配物。 MEK抑制劑可調配為氣溶膠用於（諸如）藉由吸入局部施 用（參見’美國專利第4,044，126號、第4,414,2〇9號及第 4,364,923號’其描述用於傳遞適於治療發炎疾病，尤其哮 喘之類固醇的氣溶膠)。此等用於投與至呼吸道之調配物 可為單獨或與諸如乳糖之惰性載劑組合的用於喷霧器之氣 溶膠或溶液形式，或為用於吹人之超微粉末。在該狀況 下，調配物顆粒將通常具有小於顺米，較佳小於1〇微米 之直徑。
抑制劑亦可經調西己以供局部（1〇calsiu〇picai)_，諸如 以凝膠、乳膏及洗劑形式施用於皮膚及軸（諸如眼睛）及 施用於目”或腦池内或純⑽用。職局部投藥經皮傳 遞且亦用以向眼睛或黏膜投與，或用於吸入療法。亦可投 與單獨或與其他醫藥學上可接受之賦形劑組合之祖抑制 劑的鼻用溶液。 其他投藥途徑之調配物 視所治療之疾病狀態而定’亦可使用諸如局部施用、皮 膚貼片及直腸投藥之其他投藥途徑。舉例 之醫藥劑型為用於全身作用之直腸检劑、膠囊及= 125852.doc -115- 200831100 文所用之直腸栓劑意謂插入直腸中之固態體，其在體溫下 熔融或軟化以釋放一或多種藥理學或治療學活性成份。直 腸栓劑中所用之醫藥學上可接受之物質為使熔點升高之基 劑或媒劑及試劑。基劑之實例包括可可脂（可可油）、甘、、由_ 明膠、卡波蠟（carbowax)、（聚乙二醇）及脂肪酸之甘油單 酯、甘油二酯及甘油三酯的適當混合物。可使用各種鹼之 組合。升高栓劑熔點之試劑包括鯨蠟及蠟。直腸栓劑可藉 由壓縮方法或模製來製備。直腸栓劑之典型重量為約2至3 籲 gm。經直腸投與之錠劑及膠囊可使用與經口投與之調配物 相同之醫藥學上可接受的物質並且由相同方法製造。 調配物實例 以下為可視情況使用本發明化合物之口服、靜脈内及錠 劑調配物的特定實例。應注意，此等調配物可視所使用之 特定化合物及擬使用該調配物之適應症而變化。 本發明之化合物 單水合擰檬酸 氫氡化鈉 調味劑 水 口服調配物 10-100 mg 105 mg 18 mg
補足至100 mL 靜脈内調配物 本發明之化合物 單水合右旋糖 單水合檸檬酸 氫氧化鈉 注射用水 0.1-10 mg
補足以使溶液等張 1.05 mg 0.18 mg 補足至1.0 mL 125852.doc -116- 200831100 錠劑調配物 本發明之化合物 1% 微晶纖維素 73% 硬脂酸 25% 膠狀二氧化石夕 1% 包含MEK抑制劑之套組 本卷月還針對用於治療與MEK相關之疾病之套組及其他 製造物件。應注意，疾病意欲涵蓋MEK具有造成病況之病 變及/或症狀之活性的所有病況。 在貝轭例中’提供一種包含組合物的套組，該組合物 包含本發明之至少一種抑制劑及說明書。該等說明書可指 不需投與該組合物的疾病狀態、儲存資訊、給藥資訊及/ 或有關如何投與該組合物的說明。該套組還可包含包裝材 料。包裝材料可包含用於容納組合物之容器。該套組還可 視情況包含其他組分，諸如用於投與組合物之注射器。該 套組可包含單一或多倍劑量形式之組合物。 在另貝施例中，提供一種包含組合物之製造物件，所 述組合物包含本發明之至少一種抑制劑及包裝材料。該包 裝材料可包合用於容納組合物之容器。該容器可視情況包 含指不需投與該組合物的疾病狀態、儲存資訊、給藥資訊 及/或有關如何投與該組合物之說明的標籤。該套組還可 視情況包含其他組分，諸如用於投與組合物的注射器。該 套組可包含單一或多倍劑量形式之組合物。 應注意，本發明之套組及製造物件中所使用之包裝材料 可形成複數個分開的容器，諸如分開的瓶子或分開的羯包 125852.doc -117- 200831100 裝。該谷器可為如此項技術已知之任何習知形狀或形式， 其係由醫藥學上可接受之材料製成，例如，紙盒或硬紙 盒、玻璃或塑料瓶或廣口瓶、可重新密封之袋（例如，用 於保存放入不同容器中之錠劑"再填充物，，）或具有個別劑量 以根㈣療時程壓出包裝之發泡包裝。所使用之容器將視 所涉及之確切劑型而定，例如一般不使用習知硬紙盒來保 存液體懸浮。在單-包裝中同時使用
售單-劑型係可行的。舉例而言，瓶中可含有鍵劑= 述瓶又包含於盒子中。通常，該套組包括有關投與單獨組 分的說明書。當較佳以不同劑型(例如，經口、經局部、 經皮及非經腸劑型)投與獨立組分、以不同劑量間隔投盥 獨立組分時或當處方醫師需滴定該組合中的個別組分日卜、 套組形式將特別有利。 根據本發日狀套組之-特定實料所謂的㈣包裝。發 泡包裝已為包裝工業所熟知，並且將其廣泛用於醫攀單： =(鍵劑、膠囊等)之包裝。發泡包裝—般係由覆蓋有較 仏透明塑料刪的相對堅硬材料的薄片組 程中，塑料箱中形成凹槽。該等凹 裝“ 劑或膠囊之尺寸及形狀，或可具有固別待包裝之錠 或膝囊之尺寸及形狀。接下來，將錠劑切囊相岸地放入 凹槽中，並且在面向塑料箔（與形成凹 對該荡密封該相對堅硬材料之薄片。二向相對)處相 或膠囊獨立地密封或整體地密封：外，視需要將錠劑 槽中。該薄片之強度較佳為可藉由：與薄片之間的凹 入工向凹槽施壓由此在 125852.doc -118- 200831100 2片中之凹槽位置處形成開口從而將錠劑或膠囊自發泡包 衣中移出的強度。隨後可經由該開口將鍵劑或膠囊移出。 &套組之另—特定實施例為經設計成以預定使用之次序一 人刀配一劑每日劑量的分配器。該分配器較佳裝備有 ㈣加―id)，從而進一步促進與方案相符。該： u輔助物之實例為指示已分配之每日劑量數的機械計數 =:該記憶辅助物之另一實例為與液晶讀出器或聽得到之 提：信號耦合之電池供電微晶片記憶體，該液晶讀出器或 聽侍到之提示信號例如會讀出已服用最後一次每日劑量之 曰期及/或對何時服用下一劑作出提示。 劑量、主體及安全性 本發明之化合物穩定並且可安全使用。具體而言，本發 明之化合物可用作MEK抑制劑用於各種個體（例如，I 類、非人類哺乳動物及非哺乳動物類）。最 如個體之類型、個體之體重、投藥途徑及所使用== 合物之特定特性等條件而變化。一般而言，經口投與成人 (約60 kg體重）之每日劑量為約丨至⑺⑼mg、約3至3⑽ 或約10至200 mg。應瞭解，一天可以單次投藥或分多（例 如2或3)份給與每日劑量。 組合療法 多種治療劑可與根據本發明之MEK抑制劑具有治療累加 作用或協同作用。該等治療劑可與MEK抑制劑累加或協同 組合以抑制非所需之細胞生長，諸如導致非所需之良性病 況或腫瘤生長之不適當細胞生長。 125852.doc -119- 200831100 在一實施例中，提供一種治療細胞增殖性疾病狀態的方 法，其包含用根據本發明之化合物與抗增殖劑之組合治療 細胞，其中在用該抗增殖劑治療該等細胞之前、同時及/ 或之後用根據本發明之化合物對該等細胞進行治療，此在 本文中稱為組合療法。應注意，一種藥劑在另一種藥劑之 前進行治療在本文中稱為序貫療法，即使同時投與該等藥 劑亦然。應注意，組合療法意欲涵蓋藥劑彼此先後投與 (序貫療法）之情形以及該等藥劑同時投與之情形。
可與MEK抑制劑組合使用之治療劑的實例包括（但不限 於）抗癌劑、烷化劑、抗生物藥劑、抗代謝藥劑、激素藥 劑、植物來源之藥劑及生物藥劑。 烷化劑為具有以烷基取代氫離子之能力之多功能化合 物。烷化劑之實例包括（但不限於）雙氯乙胺 (bischloroethylamine)(氮芥子氣（nitrogen mustards)，例如 苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、環填醯胺（cyclophosphamide)、 異環填醯胺（ifosfamide)、氮芥（mechlorethamine)、美法侖 (melphalan)、尿。密咬芥（uracil mustard))、氮丙咬 (aziridine)(例如，塞替派（thiotepa))、烧酮績酸鹽（例如， 白消安（busulfan))、亞硝基脲（nitrosourea)(例如，卡莫司 汀（carmustine)、洛莫司汀（lomustine)、鏈佐星（streptozocin)) 、非典型烧化劑（六甲密胺（altretamine)、達卡巴喚 (dacarbazine)及丙卡巴嗪（procarbazine))、舶化合物（卡銘 (carboplastin)及順始（cisplatin))。此等化合物與填酸酉旨 基、胺基、羥基、巯基、羧基及咪唑基反應。在生理條件 125852.doc -120- 200831100 下’此等藥物離子化並且產生易與核酸及蛋白質連接之正 電離子，從而導致細胞週期之停滯及/或細胞死亡。包括 MEK抑制劑及烷化劑之組合療法可對癌症具有協同治療作 用並且可降低與此等治療劑相關之副作用。 抗生物藥劑為以與作為天然產物變體之抗生素類似之方 式產生的一組藥物。抗生物藥劑之實例包括（但不限於）蒽
環黴素（anthracycline)(例如，多柔比星（d〇x〇rubicin)、柔 紅黴素（daimorubicin)、表柔比星（epirubicin)、伊達比星 (idarubicin)及葱一酉同（anthracenedione))、絲裂徽素 c (mitomycin C)、博來黴素（bie〇myCin)、更生黴素 (dactmomycin)、普克多黴素（plicat〇mycin)。此等抗生物 藥劑通過靶向不同細胞組分來干擾細胞生長。舉例而言， 通常咸信恩環黴素會干擾轉錄活性DNA區域中dna拓撲異 構酶II之作肖，此將導致⑽八鏈斷裂。料咸信博來徽素 έ螯口鐵並且形成活性錯合物，隨後該錯合物與鹼基 結合，從而引起鏈斷裂及細胞死亡。包括μεκ抑制劑及抗 生物藥劑之組合療法可對癌症具有協同治療作用並且可降 低與此等化療劑相關之副作用。 抗代身蕖诏為一組干擾對於癌細胞之生理學及增殖所不 可缺夕之代谢過程的藥物。活躍增殖之癌細胞需要連續合 成大量核酸、蛋白暂、所η # 貧臼貝月曰負及其他至關重要細胞成分。許 夕抗代㈣會抑制嗓呤或_核苦之合成，或抑制Ο·複 裝之酶些抗代謝劑還會干擾核糖核苦及㈣a之合成及/ 或胺土酉夂代謝亦及蛋白質合成。藉由干擾至關重要細胞成 125852.doc -121 - 200831100 分之合成，抗代謝劑可延遲或停滯癌細胞之生長。抗代謝 劑之實例包括（但不限於）氟尿癌唆（fluorouracil)(5-FU)、 氟展皆（fl〇xuridine)(5，FUdR)、曱胺 σ粟吟（methotrexate)、 曱醯四氫葉酸（leucovorin)、經基脲（hydroxyurea)、硫鳥嘌 呤（thioguanine)(6-TG)、Μ σ票呤（mercaptopurine)(6-MP)、 阿糖胞苷（cytarabine)、噴司他丁（pentostatin)、填酸氟達 拉濱（fludarabine phosphate)、克拉屈濱（cladribine)(2-CDA)、天門冬醯胺酶（asparaginase)及吉西他濱 (gemcitabine)。包括MEK抑制劑及抗代謝藥劑之組合療法 可對癌症具有協同治療作用並且可降低與此等化療劑相關 之副作用。 激素藥劑為一組調控其目標器官之生長及發育的藥物。 大部分激素藥劑為性類固醇及其衍生物及其類似物，諸如 雌激素、雄激素及孕激素。此等激素藥劑可用作性類固醇 之受體拮抗劑從而下調受體表現及至關重要基因之轉錄。 此等激素藥劑之實例為合成雌激素（例如，己浠雌紛 (diethylstibestrol))、抗雌激素類（例如，他莫昔芬 (tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、氟氧晦司醇 (fluoxymesterol)及雷洛昔芬（raloxifene))、抗雄激素類（比 卡魯胺（bicalutamide)、尼魯米特（nilutamide)、氟他胺 (flutamide))、芳香酶抑制劑（例如，胺魯米特 (aminoglutethimide)、阿那曲嗤（anastrozole)及四嗤 (tetrazole))、酮康嗤（ketoconazole)、乙酸戈舍瑞林 (goserelin acetate)、亮丙瑞林（leuprolide)、乙酸曱地孕酮 125852.doc -122 - 200831100 (megestrol acetate)及米非司酮（mifepristone)。包括 MEK抑 制劑及激素藥劑之組合療法可對癌症具有協同治療作用並 且可降低與此等化療劑相關之副作用。 植物來源之藥劑為一組源自植物或基於藥劑之分子結構 進行改質之藥物。植物來源之藥劑之實例包括（但不限於） 長春花生物驗類（vinca alkaloids)(例如，長春新驗
(vincristine)、長春鹼（vinblastine)、長春地辛（vindesine)、 長春利定（vinzolidine)及長春瑞濱（vinorelbine))、鬼臼毒 素（podophyllotoxin)(例如，依託泊苷（et0p0side)(vp-i6)及 替尼泊苷（teniposide)(VM-26))、紫杉烧類（taxanes)(例如， 紫杉酚（paclitaxel)及多烯紫杉醇（docetaxel)。此等植物來 源之藥劑通常充當與微管蛋白結合並且抑制有絲分裂之抗 有絲分裂劑。咸信，鬼臼毒素（諸如依託泊苷）通過與拓撲 異構酶II相互作用導致DNA鏈斷裂來干擾DNA之合成。包 括MEK抑制劑及植物來源之藥劑之組合療法可對癌症具有 協同治療作用並且可降低與此等化療劑相關之副作用。 生物藥劑為一組當單獨使用或與化療法及/或放射療法 組合使用時引起癌症/腫瘤消退的生物分子。生物藥劑之 實例包括(但不限於)免疫調節蛋白，諸如細胞因子二抗 腫瘤抗原之單株抗體、腫瘤抑制基因及癌症疫苗。包括 MEK抑制劑及生物藥劑之組合療法可對癌症具有協同治療 作用’增強患者對致腫瘤信號之免疫反應並且降低斑此等 化療劑相關之潛在副作用。 一些細胞因子（諸 細胞因子具有㈣之免疫調節活性 125852.doc -123- 200831100 如，介白素-2(IL-2，阿地白介素（aldesleukin)及干擾素）) 已證實具有抗腫瘤活性，並且已批准用於治療患轉移性腎 細胞癌及轉移性惡性黑素瘤之患者。IL_2為一種對於τ細 胞介導之免疫反應極為重要的T細胞生長因子。咸信， 2對一些患者之選擇性抗腫瘤作用係區別自身與非自身細 胞之細胞介導之免疫反應的結果。可與MEK抑制劑組合使 用之介白素的實例包括（但不限於）介白素2(IL-2)及介白素 4(IL-4)、介白素 12(IL_12)。 干擾素包括23種以上具有重疊活性之相關亞型，所有 IFN亞型均在本發明之範圍内。經證實，IFN具有針對許多 實體及血液科惡性疾病之活性，而針對血液科惡性疾病之 活性似乎特別敏感。 可與MEK抑制劑組合使用之其他細胞因子包括對血細胞 生成及免疫功能發揮極強作用的細胞因子。此等細胞因子 之貝例包括（但不限於）紅血球生成素、粒細胞_CSF(非爾司 π (filgrastm))及粒細胞、巨噬細胞_CSF(沙格司亭 (sargramostim))。此等細胞因子可與MEK抑制劑組合使用 以降低化療誘導之髓細胞生成毒性。 除細胞因子外之其他免疫調節劑亦可與MEK抑制劑組合 使用以抑制異常細胞生長。此等免疫調節劑之實例包括 (但不限於）卡介苗BCG(bacillus Calmette_G職⑷、左旋咪 唑（levamisole)及奥曲肽（oetre〇tide)(即，一種模擬天然存 在之激素生長抑素之作用的長效八肽）。 對抗腫瘤抗原之單株抗體為所引出之對抗腫瘤表現之抗 125852.doc -124- 200831100 原、較佳腫瘤特異性抗原的抗體。舉例而言，單株抗體 HERCEPTIN®(Ti:astruzumab)係對抗在一些乳腺腫瘤（包括 轉移性乳腺癌）中過度表現之人表皮生長因子受體2(HER2) 而引起。HER2蛋白之過度表現與更具侵襲性之疾病以及 臨床預後較差有關。HERCEPTIN®係用作治療腫瘤過度表 現HER2蛋白之轉移性乳腺癌患者的單一藥劑。包括MEK 抑制劑及HERCEPTIN⑧之組合療法可對腫瘤、尤其轉移性 癌症具有協同治療作用。 對抗腫瘤抗原之單株抗體的另一實例為RITUXAN®(利 妥昔單抗（Rituximab))，其係對抗淋巴瘤細胞上之CD20而 引起，並且選擇性消耗正常及惡性CD20+前B細胞及成熟B 細胞。RITUXAN⑧係用作治療復發或難愈性低級或濾泡性 CD20+B細胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma)患 者之單一藥劑。包括MEK抑制劑及RITUXAN®之組合療法 可不僅對淋巴瘤且亦對其他形式或類型之惡性腫瘤具有協 同治療作用。 腫瘤抑制基因為用於抑制細胞生長及分裂週期，從而防 止瘤形成發展的基因。腫瘤抑制基因突變將使細胞忽視抑 制信號網路中之一或多種組分，從而克服細胞週期檢查點 並且導致較高之受控細胞生長速率（癌症）。腫瘤抑制基因 之實例包括（但不限於）DPC-4、NF-1、NF-2、RB、p53、 WT1、BRCA1 及 BRCA2 〇 DPC-4涉及胰腺癌並且參與抑制細胞分裂之細胞質路 徑。NF-1編碼抑制Ras(—種細胞質抑制蛋白）之蛋白質。 125852.doc -125- 200831100 NF-1涉及神經系統之神經纖維瘤及嗜鉻細胞瘤以及骨髓白 血病。NF-2編碼涉及腦膜瘤、許旺氏細胞瘤（schwa_a) 及神經系統室管膜瘤之核内蛋白。RB編碼pRB蛋白，即一 種作為細胞週期之主要抑制劑的核内蛋白。RB$及視網 膜母細胞瘤以及骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌及乳腺癌。 P53編碼調控細胞分裂並且能夠誘導細胞凋亡的p53蛋白。 已在多種癌症中發現p53突變及/或失活。WT1涉及腎臟中 之維爾姆斯腫瘤（Wilms tumor)。BRCA1涉及乳腺癌及卵巢 癌，而BRCA2涉及乳腺癌。可將腫瘤抑制基因轉移到發揮 其腫瘤抑制功能的腫瘤細胞中。包括MEK抑制劑及腫瘤抑 制因子的組合療法可對罹患各種形式癌症之患者具有協同 治療作用。 癌症疫苗為一組誘導身體對腫瘤之特異性免疫反應之藥 劑。處於研究及研發以及臨床試驗階段的大部分癌症疫苗 為腫瘤相關抗原（TAA)。TAA為存在於腫瘤細胞上並且在 正常細胞上相對缺乏或減少的結構（即，蛋白質、酶或碳 水化合物）。由於對於腫瘤細胞相當專一，TAA提供免疫 系統之目標以識別並導致其破壞。TAA之實例包括（但不 限於）神經節苷脂（GM2)、前列腺特異性抗原（psA)、ex胎蛋 白（AFP)、癌胚抗原（CEA)(由結腸癌及例如乳腺癌、肺 癌、胃癌及胰腺癌之其他腺癌產生）、黑素瘤相關抗原 (MART-1、gpi〇〇、MAGE 1，3酪胺酸酶）、乳頭瘤病毒E6及 E7片段、自體腫瘤細胞及異體腫瘤細胞的全細胞或部分/ 溶胞產物。 125852.doc -126- 200831100 可使用佐劑以增強對TAA之免疫反應。佐劑之實例包括 (但不限於）卡介苗BCG(BCG)、内毒素脂多醣、匙孔螺血 氰蛋白（GKLH)、介白素-2(IL-2)、粒細胞-巨噬細胞群落刺 激因子（GM-CSF)及環磷醯胺（Cytoxan)(—種當以低劑量給 與時咸信會降低腫瘤誘導之抑制作用的化療劑）。 可與MEK抑制劑組合使用之化療劑的其他實例包括（但 不限於）P13/Akt信號轉導抑制劑。可與MEK抑制劑組合使 用之P13/Akt的實例包括（但不限於）人表皮生長因子受體 ® (HER2)抑制劑。HER2抑制劑的實例包括（但不限於） Herceptin®(Trastruzumab)及 Tykerb®(Lapatinib)。Tykerb® (一種可經口投與之小分子）可抑制ErbBl及ErbB2受體之酪 胺酸激酶組分。ErbBl及ErbB2之刺激與細胞增殖及涉及腫 瘤進展、侵入及轉移之多個過程相關。在多種人類腫瘤中 均已報導此等受體之過度表現並且其與預後不良及總存活 數降低有關。 可與MEK抑制劑組合使用之化療劑的其他實例包括（但 不限於）組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)抑制劑。可與MEK抑制 劑組合使用之HDAC抑制劑之實例包括（但不限於）辛二醯 基苯胺異羥肟酸（SAHA)。 實例 MEK抑制劑之製備 可研發多種方法用於合成本發明之化合物。用於合成此 等化合物之代表性方法提供於實例中。然而，應注意，本 發明之化合物還可藉由其他人可設計之其他合成途徑合 125852.doc -127 - 200831100 成0 :各易地理解，本發明之某些化合物具有與其他原子鍵 :原子，此賦予化合物特定立體化學性（例#，對掌性 :)。應瞭解，本發明化合物之合成可導致形成不同立 /、構體(亦即，對映異構體及非對映異構體)之混合物。 以說明特定立體化學，否則化合物之列舉意欲涵蓋所有 可能之不同立體異構體。
、、此項技術中已知分離不同立體異構體之混合物的各種方 、、舉例而θ，可使化合物之外消旋混合物與光學活性拆 分劑反應形成一對非對映異構體化合物。接著可使非對映 異構體分離以回收光學純對映異構體。亦可使用可分離錯 合物以拆分對映異構體(例如，結晶非對映異構體鹽）。非 對映異構體通常具有極其不同之物理特性（例如，熔點、 沸點、溶解度、反應性等），因此可容易地利用此等不同 之處將其分離。舉例而言，非對映異構體通常可由基於溶 解度差異進行之層析或分離/拆分技術來分離。有關可用 於自外消旋混合物拆分出化合物之立體異構體之技術的更 石羊細説明可見於 jean jaCqUes Andre Collet，Samuel Η.
Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons，Inc· (1981)中。 還可通過使游離鹼形式之本發明之化合物與醫藥學上可 接受之無機酸或有機酸反應來製備醫藥學上可接受之酸加 成鹽形式的本發明化合物。或者，可通過使游離酸形式之 化合物與醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼反應來製備醫 125852.doc -128 - 200831100 藥學上可接受之化合物的鹼加成鹽。適於製備化合物之醫 藥學上可接受之鹽的無機與有機酸及無機與有機鹼已於本 申請案之定義部分中進行闡述。或者，可使用起始材料或 中間物的鹽來製備化合物之鹽形式。 游離酸或游離鹼形式的化合物可由相應之鹼加成鹽或酸 加成鹽形式來製備。舉例而言，可藉由用適當的鹼（例 如，氫氧化銨溶液、氫氧化鈉及其類似物）處理來將酸加 成鹽形式之化合物轉化成相應的游離鹼。可藉由用適當的 酸（例如’鹽酸等）處理來將鹼加成鹽形式之化合物轉化成 相應的游離酸。 本發明化合物之N-氧化物可藉由熟習此項技術者已知之 方法製備。舉例而言，可藉由在約〇。〇下，在適當惰性有 機溶劑（例如，_化烴，諸如二氯甲烷）中用氧化劑（例如， 三氟過乙酸、過順丁烯二酸、過苯甲酸、過乙酸、間氯過 乳苯甲酸或其類似物）處理未經氧化形式之化合物來製備 N-虱化物。或者，可由適當起始材料之斗氧化物來製備化 合物之N-氧化物。 可藉由在0至80°C下，在適當惰性有機溶劑（例如，乙 腈乙醇、二噁烷水溶液或其類似物）中用還原劑（例如， ^、一氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化 秘二溴化磷或其類似物）進行處理而由化合物之N_氧化 物來製備未經氧化之形式的化合物。 該等化合物之前藥衍生物可由一般熟習此項技術者已知 之方法來製備（例如，更多細節參看8仙lnia等人（1^4)， 125852.doc -129- 200831100
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第 4卷，第 1985頁）。舉例而言，可藉由使未衍生化合物與適當之胺 基甲醯化試劑（例如，氯甲酸1，1 -醯氧基烧酯、碳酸對硝基 苯醋或其類似物）反應來製備適當前藥。 該等化合物之經保護衍生物可由一般熟習此項技術者已 知之方法製得。有關適用於產生保護基及其移除技術之詳 細說明可見於Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，第 3版，J〇hn wiley & s〇ns，Inc· 1999 中。 在本發明之方法中可便利地製備或形成溶劑合物（水合 物）形式之本發明之化合物。可便利地藉由使用諸如戴奥 辛（dioxin)、四氫呋喃或甲醇之有機溶劑由水性/有機溶劑 混合物再結晶來製備本發明之化合物之水合物。 還可藉由使化合物之外消旋混合物與光學活性拆分劑反 應形成一對非對映異構體化合物，分離該等非對映異構體 並且回收光學純對映異構體，來製備個別立體異構體形式 之本發明化合物。儘管可使用化合物之共價非對映異構體 衍生物來進行對映異構體的拆分，但較佳為可分離之錯合 物（例如，結晶非對映異構體鹽）。非對映異構體通常具有 ^同之物理特性（例如’炼點、沸點、溶解度、反應性 等）’並且可容易地利用此等不同之處進行分離。非對映 異構體可由基於溶解度^進行之層析或較佳由分離/拆 分技術來進行分離。隨後藉由不會導致外消旋化之任何實 用方式來时光學純對映異構體以及拆分劑。有關適用於 自外消旋混合物拆分出化合物之立體異構體之技術的更詳 125852.doc 200831100 細說明可見於Jean Jacques Andre Collet，Samuel H. Wilen，
Enantiomers，Racemates and Resolutions，John Wiley & Sons，Inc· (1981)中。 如本文所使用，在此等方法、流程及實例中所使用之標 諸及慣例均與當代的科技文獻（例如，Journal of the American Chemical Society 或 the Journal of Biological Chemistry)中所使用者一致。通常使用標準的單字母或三 字母縮寫來表示胺基酸殘基，除非另作說明，否則假定該 等胺基酸殘基均為L構型。除非另作說明，否則所有起始 材料均自商品供應商獲得並且不經進一步純化立即使用。 具體而言’以下縮寫可用於實例及本說明書全文中。 KL(微升） Ac(乙醯基） atm(大氣壓） ATP(三磷酸腺苷酶） BOC(第三丁氧羰基） BOP(氣化雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)次膦酸） BSA(牛血清白蛋白) CBZ(苯甲氧羰基） CDI(1，1-魏基二喷唾） DCC(二環己基碳化二醯亞胺） DCE(二氣乙烷） DCM(二氯甲烷） DMAP(4-二甲基胺基吡唆） DME(1，2-二甲氧基乙烷） DMF(N，N-二甲基甲醯胺） DMPl^HN1-二甲基伸丙基脲） DMSO(二甲亞石風） EDCI(乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽） EDTA(乙二胺四乙酸） Et(乙基） Et20(乙醚） EtOAc(乙酸乙酯） FMOC(9-蕹基曱氧基羰基） g(公克） h(小時） HOAc 或 AcOH(乙酸） ΗΟΒΤ(1-羥基苯幷三唑） HOSu(N-羥基琥珀醯亞胺） HPLC(高壓液相層折） Hz(赫茲） i.v.(靜脈内） IBCF(氣甲酸異丁酯） i-PrOH(異丙醇） L(公升） Μ(莫耳濃度)~ mCPBA(間氯過苯甲酸） Me(甲基) — MeOH(甲醇） 125852.doc -131- 200831100 mg(毫克） MHz(兆赫） min(分鐘） mL(毫升） mM(毫莫耳濃度） mmol(毫莫耳） mol(莫耳） MOPS(嗎啉丙磺酸） mp(溶點） Na〇Ac(乙酸鈉） OMe(甲氧基） psi(每平方吋之磅數） RP(逆向） RT(環境溫度） SPA(閃爍親近檢定） TB AF(氟化四正丁基銨） TBS(第三丁基二甲基矽烷基） tBu(第三丁基） TEA(三乙胺） TFA(三氟乙酸） TFAA(三氟乙酸酐） THF(四氫呋喃） TIPS(三異丙基矽烷基） TLC(薄層層析) TMS(三甲基矽烷基） TMSE(2-$甲基矽烷基)乙基） Tr(滯留時間） 有關醚或Et20之所有參考物均為乙醚；且鹽冰係指NaCl 的飽和水溶液。除非另作說明，否則所有溫度都以。C表示 (攝氏度）。除非另作說明。否則所有反應均係在RT下於惰 性氣氛中進行。 iH NMR光譜係記錄於Bruker Avance 400上。化學位移 係以百萬分率（ppm)表示。耦合常數係以赫茲（Hz)為單 位。分裂方式描述表觀多樣性並且稱為s(單重峰）、d(兩重 峰）、t(三重峰）、q(四重峰）、m(多重峰）、br(寬峰）。 低解析度質譜（MS)及化合物純度數據均係於裝備有電喷 霧電離（ESI)源、UV偵測器（220及254 nm)及蒸發光散射偵 測器（ELSD)之Waters ZQ LC/MS單一四極系統上獲取。薄 層層析係於0.25 mm E· Merck矽膠板（60F-254)上進行，用 UV光、5%乙醇磷鉬酸、茚三酮或對茴香醛溶液顯影。急 驟管柱層析係於矽膠（230-400網目，Merck)上進行。 用於製備此等化合物之起始材料及試劑均購自商品供應 125852.doc -132- 200831100 商，諸如 Aldrich Chemical Comp any (Milwaukee, WI)、 Bachem(Torrance，CA)、Sigma(St· Louis，MO);或可遵循 諸如以下標準文獻中所述之程序由一般熟習此項技術者熟 知之方法製備：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，第 1-17卷，John Wiley and Sons，New York， NY，1991 ; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，第 1-5 卷及增補版，Elsevier Science Publishers，1989 ; Organic Reactions，第 1-40卷，John Wiley and Sons，New York， NY，1991 ; March J·: Advanced Organic Chemistry，第 4 版，John Wiley and Sons，New York，NY ;及 Larock:
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York，1989 o 本申請案全文所引用之所有文獻的全部揭示内容均係以 引用之方式併入本文。 本發明化合物之合成流程 可根據下文所示之反應流程合成本發明化合物。彼等熟 習此項技術者可容易地設計出其他反應流程。亦應瞭解， 多種不同溶劑、溫度及其他反應條件可變以使反應產率最 佳化。 在下文所述之反應中必須保護反應性官能基，例如羥 基、胺基、亞胺基、硫基或羧基（此等基團為最終產物中 所要的）以避免其在反應中之不當參與。可根據標準實踐 使用習知保護基，例如參見T.W. Greene及P. G. M. Wuts in nProtective Groups in Organic Chemistry1'John Wiley and 125852.doc -133- 200831100
Sons，1991。 製造本發明化合物之一般合成途徑展示於流程1中。使 化合物A與其中&為_基（例如，c⑴在回流條件 下反應產生化合物B。在-78-〇〇c下或在微波加熱條件下在 50-200 C下使用（例如）LDA或BuLi將化合物B與苯胺偶合產 生化合物C。接著將化合物C以氣甲酸苯酯及鹼（諸如Et3N 或吡啶）處理產生化合物D。最終，在習知加熱或微波加熱 條件下（兩者皆為5〇-15(rc)以胺置換苯酚基產生本發明化 合物（化合物E)。 流程1 :
〇 A r，nY%4
_nhr1r2 LDA’THF/HMPA(-780C -室涵或 EtOH.微波 150〇c Ρ〇(Χι)3 k鹵基(例如· ςη 回流
Rt 在特定實施例中，結合流程1描述之途徑可用於製造流 程la及lb中所述之化合物。 125852.doc -134- 200831100 流程la :
流程lb :
Me Ο
Ο α2
製造其他本發明化合物之合成途徑係展示於流程2中。 以醯化劑使化合物C醯化產生本發明化合物（化合物ρ)。 流程2 ·
Q
Ri R2 N、 X3COR3 r，nYn、r4 ο c
Q
O R4 在特定實施例中，結合流程2所述之途經可用 於製造流 125852.doc -135- 200831100 程2a中所述之化合物。 流程2a :
Fi 流程3展示製造其他本發明化合物之合成途徑。化合物
G之酸解產生化合物H，錢著與苯胺偶合產生本發明化 合物（化合物I)。 流程3 :
R，N 丫％4 0 G 酸 h2o 》ίγΧ5 NH^Rg ^ntnx 0 1 Rs T «4 0 G LDA THF/HMPA F •78°C·室溫 在特定實施例中 ’結合流程3所述之途經 可用於製造流 程3a中所述之化合物。 流程3a: "IL私4中展示製造其他本發明化合物之合成途徑。化合 物J與苯胺偶合產生化合物K，其接著水解產生本發明化合 125852.doc •136- 200831100 物（化合物L)。 流程4 : ?1 h ιί NHRiR2 R3\j^N r2 A 乂 丫 \ 0 Et3N ch2ci2 室溫-40eC κ 酸 t THF，室溫
Ri R5 II ο
L 在特定實施例中，結合流程4所述之途徑可用於製造流 程4a中所述之化合物。 流程4a :
可使用彼等熟習此項技術者已知之多種技術分離且純化 φ 對掌性組份。舉例而言，可使用超臨界流體層析（SFC)純 化對掌性組份。在一特定變體中，使用Berger分析型SFC 系統（AutoChem，Newark，DE)進行對掌性分析型SFC/MS分 析，該系統係由具有Berger FCM 1100/1200超臨界流體果 及FCM 1200改質劑流體泵之Berger SFC雙泵流體控制模 組、Berger TCM 2000烘箱及Alcott 718自動取樣器組成。 整合系統可經ΒΙ-SFC Chemstation軟體第3.4版控制。可使 用在正性模式下以ESI介面及200-800 Da之掃描範圍以每 125852.doc -137- 200831100 次掃描0.5秒操作之Waters ZQ 2000偵測器完成偵測。可在 ChiralPak AD-H、ChiralPak AS-H、ChiralCel OD-H 或 ChiralCel OJ-H 管柱（5μ ， 4.6x250 mm ; Chiral
Technologies，Inc· West Chester，PA)上以 10至 40% 甲醇作 為改質劑且使用或不使用乙酸銨（10 mM)進行層析分離。 可利用多種流動速率中之任一者，包括（例如）在入口壓力 設定為100巴下之1.5或3·5 mL/min。此外，可使用多種樣 品注射條件，包括以在（例如）甲醇中0.1 mg/mL之濃度注射 ® 5或10 pL樣品。 在另一變體中，使用Berger MultiGram II SFC純化系統 進行製備型對掌性分離。舉例而言，可將樣品裝載於 ChiralPak AD管柱（21 X25 0 mm，10 μ)上。在特定變體中， 分離之流動速率可為70 mL/min，注射體積至多2 mL，且 入口壓力設定為130巴。可應用疊層式注射以增加效率。 在上述各反應程序或流程中，各種取代基可選自本文其 他處所教示之各種取代基。 ® 本文描述基於以上反應流程之特定本發明化合物的合 成。 MEK抑制劑之實例 本發明進一步例示為（但不限於）描述特定本發明化合物 之合成的以下實例。 實例1 : 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1，3-二甲基嘧啶-2,4(1丑，3切-二酮 125852.doc -138- 200831100
〇 丙基胺（12.0 mL，85.8 mmol)於 THF(150 mL)中之 中添加正丁基鋰（己烷中16 μ溶液，53.6 mL， 向二異 冰冷溶液 85.8 mmol)且將混合物在〇它下在氮氣氛下攪拌15分鐘。將 混合物在-78°C下冷卻且添加2_氟-4-碘苯胺（13.6 g，57.3 mmol)及THF(50 mL)。將混合物在_78°c下攪拌3〇分鐘。向 φ 懸浮液中添加6-氯二甲基嘧啶-2,4(17/，3Λ>二酮於 THF/HMPA(1/1，50 mL)中之溶液且將混合物在-以它下攪 拌45分鐘。移除乾冰浴且將混合物在室溫下攪拌3小時， 藉由蒸發移除THF且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將有機 層以水洗滌四次，以鹽水洗滌，經NhSO4乾燥且蒸發。將 所得深紫色漿液懸浮於CHWh中且藉由過濾收集不溶性固
體產生呈白色固體狀之實例1(6.31 g，59%)。4 NMR0OO MHz，氣仿-(1)δ ppm 3·34 (s，3 Η)，3·57 (s，3 H)，5.12 (s，1 # Η)，5.64 (s，1 Η)，7·07 (t，J=8.21 Ηζ，1 Η)，7.49-7.58 (m 2 Η)。C12H"FIN302 之[Μ+Η]計算值，376 ;實驗值，376。 實例2·(及）-1^-(2,3-一姓基丙氧基）·6-(2 -氟-4_蛾苯基胺基）_ 1，3-二曱基-2,4-二側乳基-1，2,3,4_四氫嘴咬_5>_甲醯胺 125852.doc -139- 200831100
實例2 向實例1(2.00 g，5.33 mmol)於0比°定（20 mL)中之冰冷溶 液中添加氯甲酸苯酯（0.802 mL，6 ·39 mmol)且將混合物在 室溫下攪拌2小時。藉由蒸發移除吡啶且藉由與二異丙醚 混合使殘餘物固化。將固體藉由過濾收集，以二異丙醚洗 滌且真空乾燥產生呈白色固體狀之化合物2A(2.46 g， 93%)。C19H15FIN304 之[M+H]計算值，496 ;實驗值， 496 〇 將化合物 2A(100 mg，0.202 mmol)及（；〇-0-((2,2·二甲 基-1，3-二氧戍壞-4-基）甲基）罗里基胺（149 mg ’ 1.01 mmol)於 THF (1.0 mL)中之混合物在80°C下加熱15小時。冷卻後， 將混合物真空濃縮產生微黃色白色固體。將此固體懸浮於 DMSO(l mL)/CH3CN(2 mL)/H2O(10 mL)之混合物中且藉由 過濾收集不溶性固體產生呈白色固體狀之化合物2B(53.2 mg)。NMR(400 MHz，氯仿-(1)δ ppm 1·38 (s，3 H)，1.46 (s，3 Η)，3·09 (s，3 Η)，3.37 (s，3 Η)，3·86 (dd，J=8.34, 6.32 Ηζ，1 Η)，4.03 (d，J=5.31 Ηζ，2 Η)，4·11 (dd，J=8.46, 6.44 Ηζ，1 Η)，4.41 (t，J=5.94 Ηζ，1 Η)，6·82 (t，J=8.46 Ηζ，1 Η)， 125852.doc -140- 200831100 7.46-7·54 (m，2 H)，12.08 (s，1 H)，12.80 (s，1 Η) 〇 C19H22FIN406 之[M+H]計算值，549;實驗值 549。 向化合物 2B(119 mg，0.202 mmol)於 Me〇H/H2O(10/l， 2·2 mL)中之懸浮液中添加p-TsOH單水合物（4 mg，〇 〇2 mmol)且將混合物在室溫下攪拌。15小時後，添加thf(2〇 mL)及1 N HC1(0.4 mL)且將混合物在室溫下攪拌。9小時 後，添加 THF(2.0 mL)、MeOH(2.0 mL)及 1 N HC1(0.4 mL)
且在室溫下攪拌混合物。24小時後，將混合物以飽和 NaHC〇3水溶液（ΐ·〇 mL)中和且真空濃縮。向殘餘物中添加 水且將混合物以CHC13萃取。將有機層以鹽水洗滌、經 NaJCU乾燥且蒸發。藉由LC_MS將實例2分離為白色固 體。H NMR(400 MHz，氯仿-(^)δ ppm 3.09 (s，3 H)，3.38 (s5 3 H)5 3.59-3.78 (m? 2 H), 3.94-4.06 (m5 3 H), 6.86 (t5 J=8.34 HZ，1 H)，7.50-7.56 (m，2 H)，12.11 (s，1 H)，12·48 (s，1 H)。C16H18FIN406《[M+H]計算值，509 ;實驗值， 509 〇
實例3 : 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(2-羥基乙氧基）4,3-二甲 基_2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向化合物 2A(l〇〇 mg，〇·2,〇2 mm〇l)於 THF(1.0 mL)與 DMF(5滴）之混合溶劑中之懸浮液中添加小（2_(乙醯基氧 125852.doc 200831100 基）乙基）羥基胺之溶液（乙酸乙酯中31重量。/〇，269 mg， 0.808 mmol)且將混合物在5(rc下加熱12小時且在8(Γ(：下加 熱12小時。冷卻後，藉由蒸發移除溶劑且將殘餘物溶解於 CH/l2中。將此溶液以飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌， 經NazSO4乾燥且蒸發。經二氧化矽管柱純化產生呈無色膠 狀之化合物3B。C17H18FIN405之[M+H]計算值，505 ;實驗 值，505 〇 向化合物 3B(60 mg，0.119 mmol)於 EtOH(1.6 mL)中之懸 浮液中添加IN HC 1(0.32 mL，0.32 mmol)且在室溫下擾摔 混合物。1小時後，藉由蒸發移除溶劑且以Cjj2ci2溶解殘 餘物。將此溶液以飽和NaHC〇3水溶液及食鹽水洗務，經 NazSCU乾燥且蒸發。使用LC-MS純化產生呈無色膠狀之實 例 3(3.4 mg)。4 NMR(400 MHz，氣仿ppm 3 〇9 (s，3 H)，3·38 (s，3 H)，3·72-3·76 (m，2 H)，4.00-4.05 (m，2 η) 5_45 (br· s·，1 H)，6.86 (t，J=8.34 Hz，1 h)，7_52 (dd J=8.08, 4.04 Hz，2 H)，11·99 (s，1 H)，12.57 (s，1 H)。
Ci5H16FIN405 之[M+H]計算值，479;實驗值，479。 實例4 : N-(環丙基甲氧基）-6-(2-氟-4-碘笨基胺基卜匕弘二 曱基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶_5_甲醯胺
向化合物2A(132 mg，0.267 mmol)及(環丙基曱基）經 125852.doc -142- 200831100 基胺鹽酸鹽（99 mg，0.801 mmol)於THF(1.0 mL)中之懸浮 液中添加三乙胺（〇·112 mL，0.801 mmol)且將混合物在密 封管瓶中在50°C下加熱30分鐘且在80°C下加熱30分鐘。向 混合物中添加〇_(環丙基甲基）羥基胺鹽酸鹽（231 mg，1.87 mmol)、三乙胺（0.261 mL，1.87 mmol)及 THF(1.0 mL)且將 混合物在801下攪拌1小時。真空濃縮後，將殘餘物溶解 於CH2C12中，以1 M NaHS04及鹽水洗滌，經Na2S04乾燥 且蒸發。經二氧化石夕管柱純化產生呈白色固體狀之實例 4(45.2 mg)。NMR(400 MHz，氯仿-ά)δ ppm 0.29-0.35 (m，2 Η)，0.58_0·65 (m，2 Η)，1·15·1·23 (m，1 Η)，3·1〇 (s，3 Η)，3.38 (s，3 Η)，3.79 (d，J=7.33 Ηζ，2 Η)，6.82 (t，J=8.46 Ηζ，1 Η)，7.45-7.54 (m，2 Η)，11.95 (s，1 Η)，12·93 (s，1 Η)。C17H18FIN404 之[Μ+Η]計算值，489 ;實驗值，489。 實例5 : 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-甲氧基-1，3-二甲基_2,4-二侧氧基-1,2,3，4-四氫嘧啶-5-曱醯胺
向化合物2Α(100 mg，0.202 mmol)及〇-曱基羥基胺鹽酸 鹽（84 mg，1.01 mmol)於THF( 1.0 mL)中之懸浮液中添加二 乙胺（0.140 mL，1.00 mmol)且將混合物在80。(：下在密封管 瓶中加熱3小時。真空濃縮後，將殘餘物溶解於CHC13中， 以1 M NaHSCU及鹽水洗務，經NaJO4乾燥且蒸發。使用 125852.doc -143- 200831100 LC-MS純化產生呈白色固體狀之實例5(19.9 mg)。 NMR(400 MHz，氣仿-(1)δ ppm 3.12 (s，3 Η)，3·40 (s，3 H)， 3·85 (s，3 H)，6.85 (t，J=8.34 Hz，1 H)，7.48-7.58 (m5 2 H)， 11.98 (s，1 H)，12·87 (s，1 H)。C14H14FIN404之[M+H]計算 值，449 ;實驗值，449 ° 實例6 : 6-(2-氟-4-碘笨基胺基）-Ν·羥基-1，3-二甲基-2,4-二 側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
?H
向化合物 2A(50 mg，0.101 mmol)於 THF(0.5 mL)中之懸 浮液中添加羥基胺水溶液（50重量％，0.0619 mL，1.01 mmol)且在室溫下授拌混合物。1小時後，添加水且將混合 物以CHAh萃取兩次。將經合併有機層以水及鹽水洗滌， 經NazSCU乾燥且蒸發。使用LC_ms純化產生呈白色固體狀 之實例 6(15.8 mg)。4 NMR(400 MHz，氣仿-ά)δ ppm 3·11 (s，3 Η)，3·38 (s，3 Η)，6.83 (t，J=8.21 Ηζ，1 Η)，7·48-7·56 (m，2 Η)，11.87 (br. s·，1 Η)，12·26 (br. s·，1 Η)。 C13H12FIN404 之[Μ+Η]計算值，435 ;實驗值，435。 實例7 : 2-(6-(2-氟-4-碘苯基胺基二甲基-2,4-二侧氧 基-1，2,3,4-四氫嘧啶甲醯胺基）乙酸甲酯 125852.doc -144- 200831100 〇 Μ、'
根據實例S之合成中所述之類似程序自甘胺酸甲酯鹽酸 鹽合成標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)s ppm 3·〇9 (s，3 H)，3·4〇 (s，3 H)，3 77 (s，3 H)，4 13 (d，卜5 56
Hz3 2 H)5 6.80 (t5 J=8.21 Hz, 1 H)5 7.44-7.55 (m, 2 H), 1〇·36 (br· S·，1 H)，13·09 (s，1 H)。C16H16FIN4〇5之[M+H] 計算值，491 ;實驗值，491。 實例8 · 氟-4-碘苯基胺基）-l，3-二甲基-2,4-二側氧 基-1，2,3,4-四氫嘧啶_5_甲醯胺基）乙酸 〇 HO^
向實例7(56 mg， 0·114 mmol)於 THF/MeOH(l/l，2.0 mL)中之溶液中添加1 n NaOH水溶液（1·0 mL)且將混合物 在室溫下攪拌3小時。添加1 M NaHS04水溶液且將混合物 以CHCh萃取兩次。將經合併之有機層以鹽水洗滌，經 NazSCh乾燥且蒸發。使用LC-MS純化產生呈白色固體狀之 實例 8(13.6 mg)。4 NMR (400 MHz，DMSO-dW δ ppm 2·94 (s，3 H)，3.23 (s，3 H)，3·99 (d，J=5.31 Hz，2 H)，7·15 125852.doc -145 200831100 (t，J=8.59 Hz，1 H)，7.56 (s，1 Η)，7·8〇 (dd，J=1(M1，m
Hz，1 H)，10.14 (br. s·，i H)，l3.〇l 扣· s·，i H)。 C15H14FIN4〇5 之[M+H]計算值，477 ;實驗值，477。 實例9 : 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）^-二甲基_2,4_二側氧基_ 1，2,3,4-四氫嘧啶-5-碳醯肼
根據實例6之合成中所述之類似程序自肼合成標題化合 物。H NMR(400 MHz，氯仿-d)5 ppm 3 n (s，3 H)，3.38 (s? 3 Η), 4.00 (br. s.5 2 H), 6.81 (t? J-8.21 Hz5 1 H), 7.45- 7.55 (m，2 H)，10.65 (br. s·，1 H)，12.93 (s，1 H)。
Ci3Hi3FIN5〇32 [M+H]計算值，434;實驗值，434。 實例10 · 5 -乙醯基-6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-i，3-二甲基嘴 啶-2,4(1H，3H)-二酮
根據化合物2 A之合成中所述之類似程序自乙酸酐及實例 1合成標題化合物。1H NMR(400 MHz，氣仿-(1)δ ppm 2.71 (s，3 H)，3·07 (s，3 H)，3·38 (s，3 H)，6.86 (t5 J=8.4 Hz，1 H)，7.50-7.55 (m，2 H)，13.40 (s，1H)。C14H13FIN303 之 125852.doc -146- 200831100 [M+H]計算值，418 ;實驗值，418。 實例11: 6-(2 -氟-4-換苯基胺基）-5-(吱喃-2 -幾基）-1，3 -二甲 基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
向實例 1(100 mg，0.267 mmol)於 CH2C12(1 ·0 mL)中之懸 鲁浮液中添加三乙胺（0.0446 mL，0.320 mmol)及2·σ夫喃甲醢 基氣（0.0315 mL，0.320 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌 1小時。將反應以飽和NaHC03水溶液中止且將水層以 CH2C12萃取。將經合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2S04乾 燥且蒸發。經二氧化矽管柱純化產生呈淺黃色固體狀之實 例 11(73.7 mg)。4 NMR (400 MHz，氯仿-ά)δ ppm 3.32 (s， 3 H)，3·53 (s，3 H)，5.44(d，J=1.52 Hz，1 H)，6·59 -6.69 (m， 2 H)，7.33-7.45 (m，3 H)，7.72 (d，J=1.01 Hz，1 H)。 鲁 C17H13FIN3〇4 之[M+H]計算值，470 ;實驗值，470。 實例12 : 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-5_(2-甲氧基乙醯基）-1，3-二甲基嘧啶·2,4(1Η，3Η)-:_
向實例 1(100 mg，0·267 mmol)於 CH2Cl2(l.〇 mL)中之懸 125852.doc -147- 200831100 浮液中添加三乙胺（0.0446 mL，0.320 mmol)及2-甲氧基乙 醯氯（0.0293 mL，0.320 mmol)且在室溫下攪拌所得溶液。 1小時後，添加兄7V-二甲基胺基吡啶（6.5 mg，0.053 mmol) 且將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物以1 M NaHS04 水溶液中止且將水層以CH2C12萃取。將經合併之有機層以 鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且蒸發。經二氧化矽管柱純化產 生呈白色固體狀之實例12(105 mg)。4 NMR(400 MHz， 氯仿-d)3 ppm 3·08 (s，3 Η)，3·37 (s，3 H)，3.50 (s，3 H)， 4.81 (s5 2 H)，6.88 (t，J=8.34 Hz, 1 H)，7.49-7.60 (m，2 H)， 13.30 (s，1 H)。C15H15FIN304 之[M+H]計算值，448 ;實驗 值，448 〇 實例13 : 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）_5-(2-(2-曱氧基乙氧基）乙 醯基）-1，3-二甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
根據實例12之合成中所述之類似程序自2-(2-甲氧基乙氧 基）乙醯氯合成標題化合物。1H NMR(400 MHz，氣仿-(1)δ ppm 3.07 (s，3 Η)，3·36 (s，3 Η)，3·41 (s，3 Η)，3.63 (dd， J=5.56，3.54 Ηζ，2 Η), 3.72-3.78 (m，2 Η)，4.91 (s，2 Η)， 6·87 (t，J=8.34 Ηζ，1 Η)，7.49-7.56 (m，2 Η)，13·27 (s，1 Η)。Ci7Hi9FIN3〇5 之[μ+Η]計算值，492 ;實驗值，492。 實例I4 ··乙酸2-(6_(2·氟_4·碘苯基胺基)一^-二甲基-2,4-: 125852.doc -148- 200831100 側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-基）-2-侧氧基乙酯
根據實例12之合成中所述之類似程序自乙酸2-氣-2-側氧 基乙酯合成標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿·〇1)δ • ppm 2.22 (s，3 Η)，3·09 (s，3 Η)，3.39 (s5 3 Η)，5.40 (s，2 Η)，6.89 (t，J=8.34 Ηζ，1 Η)，7.50-7.60 (m，2 Η)，13.06 (s，1 Η)。之[Μ+Η]計算值，476 ;實驗值，476。 實例15 ·· 6-(2•氟-4-蛾苯基胺基）-5-(2-經基乙疏基）-l，3-二 曱基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
向實例 14(95 mg，0.200 mmol)於 Me0H/THF/H20 (5/5/1，4·4 mL)中之懸浮液中添加 K2C03(276 mg，2.00 mmol)且在室溫下攪拌混合物。1小時後，添加MeOH(2.0 mL)、THF(2.0 mL)及Η2Ο(0·4 mL)且將混合物在室溫下再 攪拌5小時。以1 N HC1水溶液酸化後，將混合物以MeOH 及水稀釋且真空濃縮。將殘餘物以水稀釋且以CH2C12萃 取。將有機層以鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥且蒸發。使用 LC-MS純化產生呈無色非晶型固體狀之實例15(14 mg)。4 125852.doc -149- 200831100 NMR(400 MHz，氯仿-d)5 ppm 3.09 (s，3 H)，3.37 (s，3 H)， 4.88 (s，2 H)，6·91 (t，J=8.34 Hz，1 H)，7.54-7.59 (m，2 H)， 12.95 (s，1 H)。C14H13FIN304 之[M+H]計算值，434 ;實驗 值，434 ° 實例16 · 6 - (2 -氣-4 ·蛾苯基胺基）-1，3 -二曱基-2，4 -二側氧基_ 1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Cl
h2nv^o 0
ο 16Θ
CN °yVc, Μβ"ΝγΝνΜβ Ο 16Α 將化合物16Α(120 mg，0·60 mmol)懸浮於濃硫酸（1 ml) 中。將混合物在80°C下加熱2小時，冷卻至室溫且接著倒 至冰上。將所得混合物以HPLC純化產生呈白色固體狀之 化合物 16B(70 mg)。 向二異丙基胺（0.105 mL，0.750 mmol)於 THF( 1.5 mL)中 之冰冷溶液中添加正丁基鋰（己烷中1.6 Μ溶液，0.469 mL，0.750 mmol)且將混合物在0°C下在氮氣氛下攪拌15分 鐘。將混合物冷卻至-78°C且添加2-氟-4-碘苯胺（8 8.9 mg， 0.375 mmol)於THF(0.5 mL)中之溶液。將混合物在-78〇C下 攪拌15分鐘。向混合物中添加化合物16B(16.3 mg，0.075 mmol)於HMPA(0.5 mL)中之溶液且將混合物在-78°C下搜 拌30分鐘。移除乾冰浴且將混合物在室溫下攪拌14小時。 將混合物在冰上冷卻，與1 M NaHS04水溶液混合且以乙 酸乙酯萃取。將有機層以水洗滌三次，經Na2S04乾燥且蒸 125852.doc -150- 200831100 發。經二氧化矽管柱純化產决 化產生呈白色固體狀之實例16(18 mg)。4 NMR(400 MHz，負仿 ppm 3.09 (s? 3 Η), 3.39 (S，3H)，5.54(br.s.，lH)，6 84 (w==8 46 Hz iH) 7 46- 7.55 (m，2 H)，9.59 (br. s，i H)，i3义（s，丄 h)。 c13h12丽4〇3之[M+H]計算值，419 ;實驗值，4i9。 實例17 : 6_(4·破·2·甲基苯基胺基）·1，3_二甲基-2,4-二側氧 基-1，2,3,4 -四氯。密咬_5 -甲醯胺
根據實例16之合成中所述之類似程序自4_碘_2_甲基苯胺 合成標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿_〇ΐ)δ ppm 2.31 (s，3 H)，2·99 (s，3 H)，3_39 (s，3 H)，5·50 (br· s·，1 H)，6·60 (d，J=8.34 Hz，1 H)，7.49 (dd，J=8.〇8, ι·77 Hz，1 H)，7.62 (d，J=1.77 Hz，1 H)，9.60 (br· s·，1 H)，ΐ3·〇4 (br· s·，1 H)。 C14H15IN403 之[M+H]計算值，415 ;實驗值，415。 實例18 ·· 6-(4_漠·2_氯苯基胺基）-i >二甲基_2,4_二侧氧基-1，2,3,4·四氫癌咬-5·甲醯胺
根據實例16之合成中所述之類似程序自4-溴-2-氯苯胺合 成標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿 _(1)δ ρρπι 3.04 (s， 3 Η)，3.40 (s，3 Η)，5·53 (br· s·，1 Η)，6.88 (d，J=8.34 Hz, 1 125852.doc -151 - 200831100 Η), 7.39 (dd, 1=8.59, 2.27 Ηζ5 1 Η)5 7.64 (d, 1=2.27 Ηζ5 1 Η)，9·58 (br· s·，1 Η)，13·27 (s，ι η)。Cl3Hl2BrciN403之 [Μ+Η]計算值 ’ 389.0 ’ 387.0 ’ 實驗值 3890，387.0。 實例19:6-(4->臭-2-氟本基胺基）-1，3、二甲基_2,4-二侧氧基_ 1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
根據實例16之合成中所述之類似程序自4_溴·2_氟苯胺合 成標題化合物。1H NMR(400 ΜΗΖ，氯仿 _ά)δ ppm 3 〇9 二 3 H)，3.39 (s，3 H)，5.53 (br. s.，i H)，6 99 (t，J=8 34 心 j H)，7.28-7.37 (m，2 H)，9.60 (br. s.，i H)，13 25 (s，i h)’。 C13H12BrFN403 之[M+H]計算值，371，373 ;者 ’貝驗值， 371 ， 373 〇 -甲基-2,4·二側氧基_ 甲基·2,4-二側氧基· 實例20 : 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-ΐ，3_ 1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯 實例21 : 6-(2-氟苯基胺基）-1，3-二 1，2,3,4-四氫嘧啶-5-曱酸乙酯
在loot：下加熱I，3-二甲基_2,4,6-三側氧基六氣 嘧啶 .5、 甲 酸乙酯（190 mg，0.833 mmol)於 POC13(2.0 mL)中 125852.doc •152- 200831100 液3】、時後，藉由蒸發移除過量p〇Ci3且在冰上冷卻的情 況下將殘餘物以飽和NaHC〇3水溶液中和。將混合物以 CHCI3萃取兩次且將經合併之有機層以鹽水洗滌，經
NaJCU乾燥且蒸發產生呈黃色固體狀之化合物 mg)。C9HUC1N204 之[M+H]計算值，247，249 ;實驗值， 247 ， 249 ° 在微波照射下在150°C下將化合物20B(122 mg，0.495 mmol)與 2-氟-4-蛾苯胺（234 mg，0.989 mmol)於 EtOH(2.0 mL)中之混合物加熱1小時。冷卻後，將混合物以(^私⑶稀 釋’裝填至二氧化矽管柱上且以CH2C12稀釋獲得粗產物。 使用LC-MS純化產生實例21(26 mg)及敗-4-礙苯胺與實例 20之混合物。使混合物經二氧化石夕管柱進一步純化產生實 例 20(38 mg)。實例 20 : 4 NMR(400 MHz，氣仿-ί!)δ ppm 1·40 (t，J=7.20 Hz，3 Η)，3·11 (s，3 Η)，3·37 (s，3 H)，4.36 (q，J=7.16 Hz，2 H)，6.77 (t，J=8.21 Hz，1 H)，7.43-7.56 (m， 2 H)，11.04 (s，1 H)。C15H15FIN304 之[M+H]計算值， 448 ;實驗值，448。實例21 : 4 NMR(400 MHz，氣仿· (1)δ ppm 1.40 (t，J=7.07 Hz，3 H)，3.10 (s，3 H)，3.39 (s，3 H)，4.36(q，J=7.07Hz，2H)，7.07(t，J=7.96Hz，lH)，7.13-7.20 (m，2 H)，7.21-7.26 (m，1 H)，11.17 (s，1 H)。 C15H16FN3〇4 之[M+H]計算值，322;實驗值 322。 實例22 ·· 6-(4-溴-2-氯苯基胺基）-l，3-二曱基-2,4-二側氧基_ 1，2,3,4-四氫喊淀-5-甲酸乙酯 125852.doc •153· 200831100
Me
根據實例20之合成中所述之類似程序自4-溴-2-氯苯胺合 成標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿 _(1)δ ppm 1.40 (t， J=7.07 Hz, 3 H)，3.07 (s，3 H)，3·38 (s，3 H)，4.37 (q， J=7.07 Hz，2 H)，6.81 (d，J=8.59 Hz，1 H)，7.39 (dd，J=8.59, 2.27 Hz，1 H)，7.65 (d，J=2.27 Hz，1 H)，10.97 (s，1 H)。 C15H15BrClN304 之[M+H]計算值，418，416 ;實驗值， 418 ， 416 〇 實例23 : 6-(2-氣-4-碘苯基胺基）-1，3-二曱基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸苯酯
將 6-氣-1，3-二曱基尿嘧啶（30.0 g，0.172 mol)及 2-氣-4-碘苯胺（44.4 g，0.175 mol)溶解於THF(600 mL)中且在氮氣 下冷卻至0°C。經20分鐘添加LiHMDS(THF中1.0 Μ，360 mL，0.360 mol)且在0-5°C下再攪拌30分鐘。添加飽和氯化 銨（400 mL)且將各層分離。將有機層以鹽水（3〇〇 mL)洗 >條，經硫酸鎮乾燥，過濾且濃縮產生產生粗產物（67.73 g)。將粗產物懸浮於MTBE(200 mL)中且攪拌10分鐘。將 固體藉由過濾收集且以MTBE洗滌（2x50 mL)產生化合物 125852.doc -154- 200831100 23Α(61·ΐ g，91%)。lH NMR (4〇〇 MHz，cdci〇 δ ppm 3·33 (s，3 Η) 3·57 (s，3 η) 5.08 (s，1 Η) 6.09 (br.s. Γ Η) 7·09 (d， J=8·4 Ηζ，i Η) 7 62 (dd，J=8 4, i 9 Ηζ，ι Η) 7 82 (d，J=1.9
Hz’ 1 Η)。Cl2HiiC1IN3〇2t[M+Hm算值，392;實驗值， 392 〇 在〇 C下’將化合物23Α(2 g，5· 1 mmol，1當量）、三乙 胺（1 ·14 mi , 8 2 mm〇1，i6當量）及4·二曱基胺基吡啶（1〇 mg’催化劑）在THF(10 ml)中混合。逐滴添加氯甲酸苯酯 (771 μΐ ’ 6·1 mm〇i，1.2當量），接著將反應混合物攪拌"、 時’同時使其溫至室溫。藉由LCMS監測得知反應完成。 濾出固體且將濾液以DCM稀釋，且以水，接著鹽水洗滌。 經硫酸鎂乾燥後，真空移除溶劑以留下淺黃色固體，接著 將其藉由石夕膠層析法純化產生呈白色固體狀之標題化合物 (2.6 g，5·1 mmo卜 100%) 〇 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 3.21 (s，3 Η) 3·25 (s，3 Η) 6.80 (d，J=8.59 Hz，1 Η) 7·〇9-7·16 (m，1 Η) 7·22 (t，J=6.95 Ηζ，1 Η) 7.31-7.41 (m，1 Η) 7.42-7.51 (m，1 Η) 7·70 (d，J=8.34 Ηζ，1 Η) 7·91 (s，1 Η) 9.47 (s，1 Η)。C19H15C1IN3042[M+H]計算值，512 ;實驗 值，512 〇 實例24 : N-(2-第三丁氧基乙氧基）-6-(2-氯-4-換苯基胺基）-1，3-—甲基- 2,4·二侧氧基-1，2,3,4 -四氫喂咬-5-甲醯胺 125852.doc • 155 - 200831100
將6-(2-氯-4·碘苯基胺基）-1，3·二甲基-2,4-二側氧基_ 1，2,3,4·四氫嘧啶-5-甲酸苯酯（實例23 ; 100 mg，0.195 mmol，1當量）與〇-(2-第三丁氧基乙基）羥基胺（參見 W005/110410 ; 260 mg，1 ·95 mmol，10 當量）在無水 THF(3 ml)中混合且在微波反應器中在i〇〇°c下加熱5〇分 鐘。將經保護產物實例24藉由HPLC分離。C19H24C1IN405 之[M+H]計算值，551 ;實驗值551。 實例25 : 6-(2·氣-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基乙氧基）-i，3-二 甲基_2,4_二側氧基_1，2,3,4_四氫嘴。定-5-甲醯胺
向實例24添加3 ml TFA，使化合物在5分鐘内去保護。 將最終產物藉由HPLC分離產生呈白色固體狀之實例25(26 mg，27%)。h NMR(400 MHz，氯仿 4)δ ppm 3 〇5 (s，4 Η) 3.39 (s5 4 Η) 3.71-3.78 (m, 2 Η) 4.00-4.08 (m5 2 Η) 6.75 (d，J=8.08 Ηζ，1 Η) 7.60 (dd，J=8.34, 2·02 Ηζ，1 Η) 7·84 (d， J - 2·02 Ηζ，1 Η)。Ci5H16C1IN4〇5之計算值，495 ;實驗 125852.doc -156- 200831100 值，495 ° 實例 26 : (R)-6-(2-氯-4-峨苯基胺基）-N-((2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基）甲氧基）-l，3-二甲基-2，4-二側氧基-1，2,3，4-四氳ϋ密咬-5-甲酸胺 ^0 ΛΧ°ν ΝΗ〇
23
26 將6-(2-氣-4 -峨苯基胺基）-1，3-二甲基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸苯酯（實例23，300 mg，0.588 mmol，1當量）與（R)-0-((2,2-二曱基-1，3-二氧戊環-4·基）甲 基）羥基胺（260 mg，1.826 mmol，3當量）在無水THF( 1.5 ml)中混合。在100°C下，使混合物經受微波照射歷時50分 鐘。將所欲產物藉由HPLC純化分離產生140 mg白色固體 (42%) ° 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s，3 H) 1.46 (s，3 Η) 3.04 (s，3H) 3.38 (s，3H) 3.85-3.8758 (m，J=8 Hz? 1 H) 4.03-4.05 (d5 J=8 Hz5 2 H) 4.10-4.11 (t? J=4 Hz5 1 Η) 6.70-6.72 (d，J=8 Hz，1H) 7.56-7.58 (d，J=8 Hz，l H) 7.82 (s，1 H) 12.07 (s，1 H) 12.79 (s，1 H)。C19H22C1IN406 之[M+H]計算值，565 ;實驗值，565。 實例27 : (R)-6-(2·氯碘苯基胺基）-N-(2,3-二羥基丙氧 基）-1，3-二甲基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 125852.doc -157- 200831100
將（R)-6-(2-氯-4 -蛾苯基胺基）-N-((2,2-二甲基_ι -氧 戊環·4-基）甲氧基）-1，3-二甲基-2,4-二側氧基4,2,3,‘四氫 定-5-甲醯胺（實例26，140 mg，0.24 mm〇i，1當量）溶解 於3 ml MeOH及3 ml THF中，接著添加對曱苯石黃酸（24 mg，0.5當量）。在室溫下攪拌6小時後，反應完成。真空 蒸發，隨後HPLC純化產生呈白色固體狀之標題化合物。 (31 mg，24%)。NMR (400 MHz，DMSO· W δ ppm 2.89 (s，3 Η) 3.21 (s，3 Η) 3.28-3.40 (m，2 Η) 3·65-3·74 (m，2 Η) 3/93 (dd，J=14.15, 6.82 Hz，1 Η) 4·61 (t，J=5.68 Hz，1 Η) 4·99 (d，J=4.04 Hz，1 H) 7.14 (d，J=8.34 Hz，1 Η) 7·70 (dd5 J=8.34，1·77 Hz，1 H) 7.98 (d，J=1.77 Hz，1 Η)12·03 (s，1 H) 12.50 (s，1 HPC16H18C1IN406之[M+H]計算值，525; 實驗值，525。 實例28 : 二羥基丙-2-基氧基）-6-(2-氟-4-碘苯基胺 基）-1，3-二甲基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 125852.doc 158- 200831100
使6-(2-氟-4·碘苯基胺基）-1，3·二甲基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸苯酯（化合物2A，100 mg，0·2 mmol，1當量）與〇·(2-苯基-1，3-二噁烷-5-基）羥基胺(79 mg，0.404 mmol，2當量）（參見 Vonhoff等人，Helv· Chim. Acta，81(9)， 1998; 1710-1725 ;歐洲專利申請案第 EP1666485號）在THF中混合且在100°C下經受微波照射歷時 45分鐘。藉由LCMS監測得知反應完成。冷卻後，所欲產 物沈澱為棕褐色固體。62 mg(51%)。接著將此固體與乙二 醇（100 μΐ) —起溶解於甲醇（2 ml)及THF(2 ml)中。添加對 甲苯磺酸（18 mg，1當量）且將混合物50°C下加熱30分鐘。 藉由HPLC層析純化產生呈白色固體狀之標題化合物。28 mg(53%)。4 NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ ppm 2.96 (s，3 Η) 3·22 (s，3 Η) 3.42-3.58 (m，4 H) 4.00-4.08 (m，J=1.67, 125852.doc -159- 200831100 〇·78，0.78，0·78，0·78 Hz，2 Η) 4.75 (t，J=5.94 Hz，2 Π) 5·76 (s，1 Η) 7.53-7.62 (m，1 η) 7·80 (dd，J=9.73, 1·39 Hz, 1 Η) 11.99 (s，1 Η) 12·23 (s，1 Η)。C16H18FIN406之[Μ+Η] 計算值509 ;實驗值，509。· 實例29 : 6-(2-氟-4-碘苯基胺基•羥基丙氧基>丨，3_二 甲基-2,4_二侧氧基-1，2,3,4·四氫嘧啶-5-曱醯胺
2Α 29Β 實例29 0-(3-第三丁氧基-丙基羥基胺（29Α):在〇°c下，將偶 氮二甲酸二異丙酯（13.4 mL，68 mmol)逐滴添加至3-第三 丁氧基-丙-1-醇（9.0 g，68 mmol)、三苯基膦（17.8 g，68
mmol)及Ν·羥基鄰苯二甲醯亞胺（11·ι g，68 mm〇1)於 THF(150 mL)中之經攪拌懸浮液中，且將反應物在室溫下 攪拌16小時。將溶液真空濃縮且藉由矽膠層析（2〇% Et2〇/ 己烷）純化產生15·5 g(82%)呈灰黃色固體狀之2-(3-第三丁 氧基-丙氧基）-異吲哚-1，3-二酮。4 NMR (400 MHz， CDC13): δ 7.72-7.84 (m，4H)，4.30 (t，2H，J=4.8 Ηζ)，3·58 (t, 2H, J=4.8 Hz), 1.94-2.00 (m，2H)，1.20 (s，9H)。 C15H19N04之MS (ES) [m+H]計算值，278 ;實驗值，278。 將水合肼（1.36 mL，43.3 mmol)與 MeOH(5 mL) —起添加 至2-(3-第三丁氧基·丙氧基）_異吲哚·ι，3_二酮（6.0 g，21.7 125852.doc -160- 200831100 mmol)於CH2C12(50 mL)中之溶液中，且將反應物在室溫下 攪拌1小時。藉由過濾移除沈澱物，且將濾液藉由矽膠層 析法純化（6% MeOH/CI^Ch)產生2.4 g(75%)呈澄清油狀物 之化合物 29A。4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 4.94 (br s， 2H)，3.71(t，2H，J=6.4Hz)，3.38(t，2H，J=6.4Hz)，1.70- 1·79 (m，2H)，1.15 (s，9H)。 6-(2_氟_4-块苯基胺基）_Ν_(3·羥基丙氧基）-i，3_二甲基_ 2,4-二侧氧基1，2,3,4-四氫,咬_5-甲酿胺：將實例2八（100 mg，0.2 mmol)及 3-第三丁 氧基丙-1-胺（29A，148 mg，1
mmol)於二噁烷（2 ml)中之混合物以微波加熱H、時。將混 合物冷卻至室溫且以HPLC純化產生呈白色固體狀之29B， 將其以TFA(1 ml)處理10分鐘。蒸發揮發物，且將殘餘物 以HPLC純化產生標題化合物（實例29，5.1 mg)。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 1·87(五重峰，j=6.25 Hz，3 Η)3·09 (s，3 Η) 3.70 (t，J=6.19 Hz，2 Η) 4·〇2 (t，J=6.32 Hz， 3 Η) 7·54-7·61 (m，1 H) 7.66 (dd, J=1(K11，ι·77 hz，1 H)。 C16H18FIN4O5 之[M+H]計鼻值，493 ;實驗值，493。 實例30 : 6-(2-氟-4-碘苯基胺基，弘二甲基_5-(5_曱基異噁 唑基-3-羰基）嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
根據化合物2A之合成所述之類似程序藉由使實例丨與5· 125852.doc -161 - 200831100 甲基異噁唑-3-羰醯氯反應合成標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 (s，2 Η) 3.13 (s，2 Η) 3·19 (s，2 Η) 6.13-6.29 (m，1 Η) 7·08 (t，J=8.59 Hz，1 Η) 7·47 (dd， J=8.46, 1.89 Hz, 1 H) 7.68 (dd, 1=9.98, 1.89 Hz, 1 H) 10.47 (s, 1 H)。C7H14FIN4〇4之[M+H]計算值 ’ 485 ;實驗值， 485 〇 實例31 : 2-(6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1，3-二甲基-2,4-二側氧 基-1，2,3,4 -四氫嘴唆-5-基）-2-乙酸:酸
根據化合物2A之合成所述之類似程序由實例1與2·氯-2-乙酚酸甲酯反應合成標題化合物（管柱層析後粗產物水解 產生實例 31)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2·95 (s，3 Η) 3·17 (s，3 Η) 7.28 (s，1 Η) 7.61 (m，1 Η) 7.84 (m，1 • Η)。c“HuFIN305 之[Μ+Η]計算值，448 ;實驗值，448。 實例32 : 6_(2_氟-4-碘苯基胺基）-5_(4_羥基異噁唑啶_2_羰 基）-1，3-二甲基嘧啶-2,4(lH，3H)-:gig
(裎序以異°惡σ坐咬-4-H NMR (400 MHz, 藉由根據實例5之合成中所述之類似 醇處理實例2A合成標題化合物。w 125S52.doc -162- 200831100
MeOD) δ ppm 3·19 (s，3 Η) 3.37 (s，3 H) 3.50-3.90 (m，4 Η) 4.56 (m，1 Η) 6.82-6.86 (m，1 Η) 7·37·7 44 (m，2 η)。
C16Hi6FIN4〇5 之[Μ+Η]计异值，491 ;實驗值，491。 實例33 : 6-(2·氟-4-碘苯基胺基，弘二甲基_2,4•二側氧基_ Ν-(2十比洛咬-1-基）乙基Η，2,3,4•四氫嘧啶_5_曱醯胺 Η
藉由根據實例5之合成中 基）乙胺處理實例2Α^迷之類似程序以2柳各咬-1· [Μ+Η]計算值，5 16 . 成襟題化合物。〜H23FIN5〇3之 ，只驗值，516。 實例34:⑻七_(3,4_二1 基）-1，3-二甲義 反基丁氧基）-6-(2·氟-4-碘苯基胺 ’ 側氣基_1，2,3,4-四氫嘧啶-5-曱醯胺
HO
藉由根據實例2之入、 (2,2·二甲| , Q成中所述之類似程序以（S)-0-(2- 基-1)3 -二氣六迎 隨後使所P t 基）乙基）羥基胺處理實例2A， f物質水艇 MHz，甲龄」 开 < 而合成實例34。NMR(400 ^ ^-d4)5 7.7 J==8.05 4 a tj 己，J=8.〇，4·0 Hz，1 Η) 7·67 (dd， HZ，1 H) 7 …
Hz, 2 H) 4 (t, J=8.〇 Hz, 1 H) 4.02 (d3 J=4.0 夂Gy (m，4 J 3·35 (s，3 H) 3.12 (s，3 H) 2.06 (m， 125852.doc '163- 200831100 1 H)。C17H2GFIN406 之[M+H]計算值，523 ;實驗值， 523。 實例35 ·· N-(2-羥基乙氧基）·6_(4_碘_2_甲基苯基胺基η，3-二甲基-2,4-二側氧基-l，2,3,4-四氫嘴唆甲醯胺
根據實例25之合成中所述之類似程序由4-碘_2_甲基苯胺 代替2-氣-4-碘苯胺開始合成實例35。4 NMR(400 MHz， 曱醇-d4)5 7·73 (d，J=8、0, 1 Η) 7.58 (d，J=8.0 Hz，1 Η) 6.80 (t，J=8.0 Hz，1 Η) 4·00 (d，J=4.0 Hz，2 Η) 3·76 (d，J=4.0 Hz，2 Η) 3·35 (s，3 H) 3.00 (s，3 Η) 2·36 (s，3 H) 〇 C16H19IN405 之[M+H]計算值，475 ;實驗值，475。 實例36 : (R)-6-(2,3-二氟-4-碘苯基胺基）-N-(2,3-二羥基丙 氧基）-1，3-二甲基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫喷唆-5-曱醢胺
根據實例2之合成中所述之類似程序由2,3-二氟-4-碘苯 胺代替2-氯_4_碘苯胺開始合成實例36。4 NMR(4〇0 MHz，甲醇-d4)S 7.64 (m，1 Η) 6.90 (m，1 Η) 4.04 (m，1 Η) 3·91 (m，2 Η) 3·59 (m，2 Η) 3·36 (s，3 Η) 3·15 (s，3 Η) 〇 C16H17F2IN4〇6 之[Μ+Η]計算值，527;實驗值，527。 125852.doc .164- 200831100 實例 37 : (S)|(2,3一 !基丙氧基氟-4-碘苯基胺 基）-1，3-—甲基 _2，“二#| _ 甘 虱基·1，2,3,4-四氫喷咬_5_甲醯胺
根據實例2之合成中 一 ^ 斤述之類似程序藉由以（S)-0-((2,2_ 一甲基-1，3_ 一氧戊環 土）甲基）經基胺（參見，Bailey等
、J · d. C hcffi 〇 λ Λ •’ ，1991，51-65)處理化合物2Α，然後 酸解所得物質從而合成實例37jhnmr (糊， CDC13) δ 7.46 (m, 2 H) 6.79 (t} J=8 〇 HZj 1 H) 3 89 (mj 3 H) 3.66 (m, 1 H) 3.55 (m，i h) 3.31 (s, 3 H) 3.02 (s，3 H)。 C16H18FIN406 之[M+H]計算值，5〇9;實驗值，5〇9。 實例38 (R)-N-(2,3_一髮基丙氧基）_6_(4_換_2_甲基苯基胺 基）-1,3-二甲基_2,4-二側氧基·四氫嘧啶·5_甲醯胺
Η
〇 根據實例2之合成中所述之類似程序由4-碘-2-曱基苯胺 代替2-氟_4-碘苯胺開始合成實例38。4 NMR(400 MHz， 曱醇·1)δ 7·68 (m，1 Η) 7·54 (d，J=8』Hz，1 Η) 6·78 (d， J=8.0 Hz，1 Η) 4.01 (m，1 Η) 3.86 (m，2 Η) 3·55 (m，2 Η) 3·3〇 (s，3 Η) 2·95 (s，3 Η) 2.31 (s，3 H)。C17H21IN406之 [Μ+Η]計算值，505 ;實驗值，505。 125852.doc -165- 200831100 實例39 · (S)-6-(2-氯-4-碘苯基胺基）_Ν_(2,3·二羥基丙氧 基）-1，3_二甲基_2,4-二側氧基·1，2,3,4_四氫嘧啶_5_甲醯胺 Η
根據實例26及實例27之合成中所述之類似程序藉由使用 (S)-0-((2,2-一甲基二氧戊環_4_基）甲基）羥基胺（參 見，Bailey 事人，乂施j c/zem , 34，1991，51-65)代替⑻_ 0·((2,2-一甲基·ι，3·二氧戍環冰基）甲基）經基胺合成實例 39 〇 ^ NMR (400 MHz, DMS〇.d6) δ 7.99 (s? 1 Η) 7.69 (d, J=8.3 Hz，1 Η) 7.15 (d，J=8.3 Hz，1 Η) 3.93 (m，1 Η) 3.69 (m，2 Η) 3.40 (m，2 Η) 3·21 (s，3 Η) 2.89 (s，3 H)。 Ci6H18ClIN406i[M+H]計算值，525 ;實驗值，525。 實例4〇 : (r)_6_(2,5_二氟_4_碘苯基胺基）卞_(2,3_二羥基丙 氧基）-1，3-二甲基-2,4·二侧氧基-i，2,3,4_四氫嘧啶_5_曱醯胺
根據實例2之合成中所述之類似程序由使用2,5•二氣_4· 埃苯胺代替2-氟-4-蛾苯胺開始合成實例40。NMR (^00 MHz, CDCls) δ 7.73 (m, 1 Η) 7.15 (m5 1 Η) 4.44 (m, 1 Η) 3·99 (m，3 Η) 3·56 (m，1 Η) 3·32 (s，3 Η) 3·ΐ3 (s，3 Η)。 C16H17F2IN4062[M+H]計算值，527;實驗值，527。 125852.doc -166 - 200831100 實例41 : 6-(3 -乙基-4-換苯基胺基）·Ν-(2·經基乙氧基）-1，3_ 二曱基-2,4-二側氧基_1，2,3,4·四氫嘧啶-5_甲醯胺
根據實例25之合成中所述之類似程序由3-乙基-4-碘苯胺 代替2-氯-4-碘苯胺開始合成實例41。4 NMR(400 MHz， 甲醇-d4)S 7·86 (d，J=8.08，1 Η) 7.11 (s，1 Η) 6.76 (d， J = 8.08 Hz, 1 H) 4.01 (d, J=4.0 Hz? 2 H) 3.75 (d? J=4.0 Hz, 2 H) 3.30 (s，3 H) 3.04 (s，3 H) 2.71 (q，卜8.0 Hz，2 H) 1.20 (t，J=8.〇 Hz，3 H)。C17H21IN405 之[M+H]計算值，489 ;實 驗值，489。 實例42 : Ν·(2-胺基乙基）-6-(2_氟_4-碘苯基胺基^，弘二甲 基二側氧基-i，2,3,4-四氫嘴咬-5-甲醯胺
根據實例S之合成中所述之類似程序藉由使化合物2八與 乙-1，2-二胺反應合成實例 42。！H NMR (4〇〇 MHz，cdci〇 δ 7.67 (d, J=8.〇Hz5 1 Η) 7.62 (d? J=8.〇Hz? 1 H) 7.01 (t5 J=8·0 HZ，1 H) 3·63 (t，J=4.〇 Hz，2 H) 3.27 (s，3 H) 3.15 (t， J-4.0 Hz, 2 H) 3.11 (s，3 H)。C15H17FIN5〇3之[M+H]計算 值’ 462 ;實驗值，462。 125852.doc •167- 200831100 實例43 · 6-(2·氟-4-碘苯基胺基）-I%二甲基_5气哌嗪·丨_羰 基）嘧啶-2,4(1Η，3Η)·二嗣
根據實例5之合成中所述之類似程序藉由使化合物2Α與 旅嗓反應合成實例 43。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.61 ⑩（d，J=8.0Hz，1 Η) 7·56 (d，卜8.0Hz，1 Η) 6.99 (t，J=8.0 Ηζ， 1 Η) 3.93 (m, 1 Η) 3.77 (m, 1 Η) 3.51 (s, 3 Η) 3.25 (s, 3 Η) 3·17 (m，4 Η) 2·98 (m，1 Η) 2·52 (m，1 Η)。C17H19FIN503之 [Μ+Η]計算值，488 ;實驗值，488。 實例44 : 6-(2·氟-4-碘苯基胺基）-5-(4-(2-羥基乙基）哌嗪-1-羰基）-1，3-二曱基嘧啶-2,4(1Η，3Η)-:_
根據實例S之合成中所述之類似程序藉由使化合物2A與 2-(哌嗪-1-基）乙醇反應合成實例44。NMR (400 MHz， CDCls) δ 7.55 (m5 2 Η) 6.95 (t5 J=8.0 Hz? 1 H) 4.17 (br, 1 H) 3.86 (br5 3 H) 3.54 (br, 5 H) 3.33 (br5 1 H) 3.28 (br, 5 H) 3.10 (br，2 H) 2.37 (br，1 H)。C9H23FIN504之[M+H]計 算值，532 ;實驗值，532。 實例45 : 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-!^，1^，1，3_四甲基-2,4-二侧 125852.doc -168- 200831100 氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-碳醯肼
Ο 根據實例5之合成中所述之類似程序藉由使化合物2八與
1，1_二曱基肼反應合成實例45。4 NMR(40〇 MHz，CDC13) δ 7.66 (d，J=8.0 Hz，1 Η) 7·58 (d，J=8.0 Hz，1 Η) 6.99 (t， J=8.0 Hz, 1 H) 3.33 (s，3 Η) 3·08 (s，3 H) 2.60 (s，6 H)。 C15H17FIN5〇3 之[m+H]計算值，462 ;實驗值，462。 實例46 · 3 -乙基_6-(2-|t-4·蛾苯基胺基）-1-甲基_2,4_二側氧 基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-曱酸苯酯
6·氣-3·乙基_1_曱基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮：將6-氯-3-乙 基嘴咬-2,4(1H，3H)-二酮（化合物 46A; 1·5 g，8·62 mmol)溶 解於 10 ml DMF中。將CH3I(4 ml 2 M溶液，8 mmol)及 κΑ〇3添加至溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由 旋轉蒸發器移除DMF。藉由HPLC純化獲得〇·24 g(14.8%) 125852.doc -169- 200831100 化合物46B。C7H9ClN2〇2之[M+H]計算值，189 ;實驗值， 189。 3-乙基-6·(2·氟-4-碘苯基胺基）-1-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮：將化合物46Β(0·24 g，1·27 mmol)及2-襄-4-蛾苯胺 (0.3 g，1.27 mmol)於20 ml無水THF中之溶液冷卻至-78°C， 隨後緩慢添加LDA(2.12 m卜3.8 mmol)。將反應物在-78°C 下保持1小時，隨後將其溫至室温且攪拌隔夜。藉由矽膠 層析（95% CH2C12/曱醇）獲得0.4 g(80%)化合物46C。 C3H13FIN302 之[M+H]計算值，390 ;實驗值，390。 3-乙基-6-(2-氣-4 -破苯基胺基）-1-甲基-2,4 -二側氧基_ 1，2,3,4_四氫嘧啶-5-曱酸苯酯：向化合物46C(0.4 g，1.03 mmol)於2 ml吡啶中之混合物中緩慢添加ClCOOPh(190 μΐ)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。且接著藉由HPLC 純化產生 55 mg(10.5%)實例 46。C2〇HnFIN304 之[Μ+Η]計 算值，510 ;實驗值，510。 實例47 ·· N-(2-第三丁氧基乙氧基）-3-乙基-6-(2-氟-4-碘苯 基胺基）-1-甲基-2,4-二侧氧基·1，2,3,4·四氫嘧啶-5-甲醯胺
在 100°C 下將實例 46(55 mg，0.108 mmol)及 〇-(2·第三丁 氧基乙基）羥基胺（參見，W005/110410 ; 72 mg，0.54 mmol)於1 ml THF中之混合物微波加熱45分鐘。藉由HPLC 125852.doc -170 - 200831100 純化獲得實例47。CmHmFIN4。5之[M+H]計算值，549 ;實 驗值，549。 實例48 : 3-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基乙氧 基）-1-甲基-2,4_二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
將實例47溶解於1 ml TFA中。在室溫下在20分鐘内完成 反應。藉由HPLC分離獲得2.6mg(兩步驟4.9%)實例48。 4 NMR(400 MHz，甲醇-(14)δ 7.66 (dd，J=9.84，2·0 Hz，1 H) 7.59 (dd，J=9.84，2·0 Hz，1 H) 7.05 (t，J=8.6 Hz，1 H) 4·02 (m，4 H) 3.76 (q，J=7.08 Hz，2 H) 3.11 (s，3 H) 1.24 (t， J = 7.08 Hz，3 H)。C16H18FIN405之[M+H]計算值，493 ;實 驗值，493。 實例49 ·· 1-乙基- 6-(2 -氟-4-碘苯基胺基）-3 -甲基-2,4-二側氧 基-1，2,3,4-四氫嘴咬-5-甲酸苯酯
6·氣-1-乙基_3_甲基嘧啶_2,4(m，3H)-二酮：向6-氣-3-甲 125852.doc -171- 200831100 基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（化合物 49A; 5 g，31.3 mmol)於 100 ml DMF 中之混合物中添加 CH3CH2Br(10 g，92.6 mmol)及 K2CO3(10 g，72·9 mmol)。將混合物在 12〇。〇下加 熱1小時。移除DMF且使化合物49B自乙醇結晶。獲得2.9 g(50°/〇)化合物 49B。C7H9CIN202 之[M+H]計算值，189;實 驗值，189。 1-乙基-6-(2氟-4-破苯基胺基）_3_甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-
二酮：將化合物49B(1 g，5.32 mmol)及2-氟_4_碘苯胺（1.26 g，5·32 mmol)於50 ml無水THF中之溶液冷卻至_78。〇，隨 後緩慢添加LDA(8.86 ml，16 mmol)。將反應物保持於_78。0 下歷時1小時，且接著溫至室溫且攪拌隔夜。藉由矽膠層 析（95% CH2C12/甲醇）獲得化合物 49C(150 mg，7.2%)。 C13H13FIN302 之[M+H]計算值，390 ;實驗值，390。 1-乙基-6·(2·氟-4-碘苯基胺基）-3_甲基-2,4_二側氧基· 1，2,3,4-四氫嘧啶-5·甲酸苯酯·•向化合物49C(5〇 mg , 0.128 mmol)於1 ml吡啶中之溶液中緩慢添加clc〇〇ph(21 mg)。將反應物在室溫下攪拌1小時。移除THF且添加乙醚 以使產物沈澱。獲得IS mg(23❶/。）實例49。C2gH”FIN3〇4之 [M+H]計算值，510;實驗值，51〇。 實例50 : N-(2-第三丁氧基乙氧基）〇•乙基_6-(2_氟_4_碘苯 基胺基）-3-曱基-2,4-二側氧基四氫嘧啶_5_曱醯胺
50 125852.doc -172- 200831100 在 loot：，將實例 49(15 mg ’ 0.029 mmol)、〇-(2-第三丁 氧基乙基）羥基胺（# 名，W005/11〇410 ; 20 mg，〇·15 mmol)於0.3 ml THF中之混合物微波加熱2小時。藉由將反 應混合物 HPLC純化獲得 1〇 mg(62.5°/c))實例 5〇。，C20H26FIN4〇5 之[M+H]計算值，549 ;實驗值，549。 實例SI: 1-乙基氟破苯基胺基）-N-(2_輕基乙氧 基）-3-甲基-2,4_二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5_甲醯胺
將實例 50(10 mg，0.0182 mmol)以 1 ml TFA處理。將反 應物在室溫下攪拌30分鐘。移除揮發物且藉由HPLC純化 使粗產物純化產生實例51(1.5 mg，16.7%)。4 NMR (400 MHz? CDCI3) δ 7.54 (m? 2 Η) 6.91 (t5 J=8.0 Hz5 1 H) 4.06 (q，J=8.0 Hz，2 H) 3.80 (m，4 H) 3.40 (s，3 H) 1.06 (t，J=8.0 鲁 Hz，3 H)。C16H18FIN405之[M+H]計算值，493 ;實驗值， 493 〇 實例52 : 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1-(氟甲基）_3_曱基-2,4-二 側氧基_1，2,3,4_四氫嘧啶-5-甲酸苯酯
52C 125852.doc •173· 200831100
CICOOPh
THF，TEA DMAP 室溫 6·氣-1-(敗甲基）-3 -甲基，咬- 2,4(1H，3H)_二嗣：向6 -氯_ 3-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（化合物 49A ; 2 g，12.5 mmol)於 15 ml DMF 中之溶液中添加 CH2FBr(4.2 g，37.5 mmol)及 K2C03(1 g，7·29 mmol)。將混合物在 120°C下微波 加熱30分鐘。移除DMF且將殘餘物藉由矽膠層析（95% _ CH2C12/甲醇）純化產生化合物52B(0.6 g ， 25%)。 NMR(400 MHz，甲醇-(14)δ 6·17 (d，J = 52 Ηζ，2 Η) 6·11 (s， 1 Η) 3·29 (s，3 Η)。C6H6C1FN202 之[Μ+Η]計算值，193 ; 實驗值，193。 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）·1·(氟曱基）-3_甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮：將化合物 52B(0.27 g ， 1.41 mmol) 及 2-氟-4-碘苯胺（0.358 g，1.40 mmol)在4 ml無水THF中混合。 將混合物冷卻至-78°C。接著逐滴添加LDA(2.5 ml，4.53 mmol)溶液。將反應物保持於-78°c下歷時3〇分鐘，接著溫 至室温且擾拌2小時。藉由HPLC純化獲得化合物52C(80 mg，14·50/〇)。1h NMR(40〇 MHz，曱醇-(14)δ 7·69 (d，J=8.0 Hz，1 Η) 7·64 (d，J=8.0 Hz，1 Η) 7.13 (t，J=8.G Hz，1 Η) 6·21 (d，J=52 Hz，2 H) 3.25 (s，3 H)。C12H10F2IN3〇2i [M+H]計算值，393 ;實驗值，393。 6-(2_氟-4-碘苯基胺基）-1-(氟甲基）-3-甲基-2,4-二侧氧 基-1，2,3,4-四氮嘧啶-5-甲酸苯酯：向THF(1 ml)中之化合 125852.doc -174- 200831100 物52C(37 mg，0.094 mmol)中添加催化量之DMAP。將溶 液冷卻至0°C，且接著添加1滴TEA。接著將THF中之 ClCOOPh(17 mg)逐滴引入反應混合物中。將反應物保持於 〇 °C下歷時1小時，接著溫至室溫且攪拌隔夜。移除THF且 將粗產物溶解於CHAh中。將有機相以水及鹽水洗滌，經 MgS04乾燥。移除溶劑產生40 mg(83%)化合物52 〇 C19H14F2IN3〇4 之[M+H]計算值，514 ;實驗值，.514。 實例53 : (R)-N-((2,2_二曱基-l，3-二氧戊環-4-基）甲氧基）-6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1-(氟甲基）-3_甲基_2,‘二側氧基_ 1，2,3,4_四氫嘧啶-5-甲醯胺
53 將實例 52(48 mg，0.094 mmol)及（R)-0-((2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基）甲基）羥基胺（68 mg，0.466 mmol)於 THF(2 ml)中混合。將混合物在100°c下微波加熱歷時i小 時。將反應混合物冷卻至室溫後，獲得實例53。 Ci9H21F2IN4〇6i[M+H]計算值，567 ;實驗值，567。 實例54 : (R)-N-(2,3-二羥基丙氧基）-6-(2-氟-4-碘苯基胺 基）-1-(氟甲基）-3-甲基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫癌咬-5-曱醯胺 125852.doc -175- 200831100
Ο 53 iNHCI水溶參 THF 室溫
向實例53中添加1 ml IN HC1。將混合物在室溫下攪；拌2 小時’隨後將其藉由HPLC純化產生實例54(7.5 mg， 15.2%)。A NMR(400 MHz，甲醇-(14)δ 7·60 (d，J=8.0 Hz，1 H) 7.56 (d，J=8.0 Hz，1 H) 7.15 (t5 J=8.0 Hz，1 Η) 5·63 (d， J=52 Hz，2 H) 3.99 (m，1 H) 3.86 (m，2 H) 3.57 (m，2 H) 3.32 (s，3 H)。Ci6H17F2IN406 之[M+H]計算值，527;實驗 值，527 〇 實例55 : 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）_ν-(2-羥基乙基）-ΐ，3-二甲 基-2,4-一側氧基- ΐ，2,3,4-四氫嘴咬-5-甲醯胺
根據實例5之合成中所述之類似程序藉由使化合物2α與 2-胺基乙醇反應合成標題化合物。iH nmr (400 ΜΗζ， CDCls) δ ppm 3.10 (Sj 3 Η) 3.39 (s, 3 Η) 3.53-3.57 (m5 2 Η) 3.78-3.81 (m，2 Η) 6·81 (t，J=8.0 Hz，1 Η) 7·47-7·52 (m，2 Η)。C15H16FIN404 之[Μ+Η]計算值，463 ;實驗值，463。 實例56 · 6-(2-1-4-碘_苯基胺基）_1，3_二甲基_2,4-二側氧 基-1，2,3,4-四氫-嘧啶曱酸（(R)_2,4•二羥基-丁氧基 >醯胺 125852.doc ** 176 - 200831100
根據實例2之合成中所述之類似程序藉由以〇-((11)_2-苯 基-[1，3]二嚼烧-4-基甲基）_羥基胺處理化合物2A，隨後使 所得物質酸解從而合成標題化合物（總產率6〇%)。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 12.32 (s，1 Η) 11.97 (s，1 Η) 7.80 (dd，J=l〇.ll，ι·77 Ηζ，1 η) 7·58 (d，J=8/84 Ηζ，1 Η) 7.15 (t，J=8.59 Ηζ，1 Η) 4·9〇 (d，J=4.29 Ηζ，1 Η) 4·38 (t， J=5.05 Hz, 1 Η) 3.71-3.90 (m, 2 Η) 3.56-3.67 (m5 1 Η) 3·44-3·53 (m，2 Η) 3·21 (s，3 Η) 2.96 (s，3 Η) 1.30-1.59 (m， 2 Η)。C17H2GFIN4〇6 之[Μ+Η]計算值，523 ;實驗值， 523 ° 實例57 · 6-(2-氟-4-破-苯基胺基η，％二甲基_2,4_二側氧 基-1，2,3,4-四氫-嘧啶-5·甲酸（（s>2,4_二羥基_ 丁氧基）_醯胺
根據實例2之合成中所述之類似程序，藉由以〇_((s)_2_ 苯基-[1，3]二噁烷-4-基甲基）·羥基胺處理化合物2A，隨後 使所得物質酸解從而合成標題化合物（總產率87%)。巾 NMR (400 MHz5 DMS〇.d6) δ ppm 12.32 (s> ! Η) H.97 (s5 1 125852.doc -177- 200831100 Η) 7.80 (dd? 1.77 Πζ5 1 H) 7.58 (d5 1=8.84 Hz? 1 H) 7.15 (t5 J=8.59 Hz? 1 H) 4.90 (d5 J=4>29 Hz? 1 H) 4.38 (t, 1=5.05 Hz5 1 H) 3.74-3.86 (m, 2 H) 3.56-3.66 (m? 1 H) 3.45-3.53 (m，2 H) 3.21 (s，3 H) 2.96 (s，3 η) 1.35-1.56 (m， 2 H)。CnHaFINA 之[M+H]計算值，523 ;實驗值， 523 〇 -羰 實例58 : 6·(2_氟碘-苯基胺基）_5_(3·羥基-吖丁啶d 基）-l，3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二調
根據實例5之合成中所述之類似程序，由化合物2人及3-沒基°丫 丁咬鹽酸鹽以52%之產率合成標題化合物。NMR (400 MHz, DMS〇.d4) δ ppm 8.83 (s5 1 H) 7.65 (d5 J=9.85 Hz，1 Η) 7·52 (d，J=9.60 Hz，1 Η) 6.90-6.99 (m，1 H) 5.64 (d，J 5.31 Hz，1 H) 4.25-4.34 (m，i H) 3 96·4 〇4 (m，！ H) 3.69-3 r 3.23 (m5 值，475 •(m，lH) 3.39-3.47 (m，1H)335(s，3H)3.17-1 Η) 3·16 (s，3 H)。c16H16FIN404之[M+H]計算 ;實驗值，475 除前迷外 物 卜，上述反應流程及其變體可用於製備以下各 125852.doc -178- 200831100
6-(4->臭-2-氣苯基胺基)-1^-(2-經基乙 氧基)-1，3-二甲基-2,4-二侧氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
6-(4->臭-2-甲基苯基胺基基 乙氧基)-1，3-二曱基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
6-(4-環丙基-2-氟苯基胺基)·Ν_(2-羥 基乙氧基)-1，3-二甲基-2,4-二側氧 基-1，2,3,4·四氫嘧啶-5-甲醯胺
3-¾丙基-6-(2-氣-4-峨苯基胺基)_N-(2-經基乙氧基)-1-甲基·2,4·二側氧 基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Br 6-(4->臭-2-氣苯基胺基)-N-(2-經基乙 氧基)-1，3-二甲基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
6-(4-乙炔基-2·氟苯基胺基)-N-(2-羥 基乙乳基)-1，3-二曱基-2,4·二侧氧 基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
6-(2-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基胺 基)-N-(2-羥基乙氧基)-1，3-二曱基-2,4-二側氧基· 1，2,3,4-四氫痛咬-5-曱醯胺
6-(2-氣-4-蛾苯基胺基)-Ν-(2-經基乙 乳基)-3-(2-經基乙基)-1-甲基-2,4-二 侧氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-曱醯胺 125852.doc -179 - 200831100 TY X 〇入 /N\ 3-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-(2-敦-4-碘苯基胺基)-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫哺 啶-5-曱醯胺 Ό 〇入γ人。 6-(2-氟斗碘苯基胺基)-l，3-二曱基-N-((l-甲基t定-4-基)甲氧基)-2,4-二 侧氧基-1，2,3,4·四氫嘧啶-5-甲醯胺 5-(2_(2-(二甲基胺基)乙氧基)乙醯 基)-6-(2-敦-4-埃苯基胺基)-1，3-二甲 基嘧啶-2,4(1Η，3Η)-:_ FYY' "Wr H 〇工?人。 環丙基-6-(2-氟-4-硪苯基胺基)-1，3_ 二甲基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四 氫嘴。定-5_甲醯胺 ho^nw h。\人。 6-(2·氟冬蛾苯基胺基)-N-(3 _經基環 丁基)-1，3·二甲基·2,4_二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 ΡχΎ! 6-(2-氟-4-蛾苯基胺基)-1，3-二甲基-N-(氧雜環丁烷；基)-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 生物測試 可活體外、活體内或在細胞系内檢定化合物作為mek抑 制劑之活性。此外，可篩選本發明化合物對抗一或多種 MEK之活性。下文提供對抗MEK1及ERK1之活性的檢定。 可如下獲得經純化MEK1、MEK2及ERK1。
對於MEK1而言，編碼人類酶全長序列的殘基2-239(del aa 32-51、S218E/S222D)的DNA可藉由PCR擴增且選殖入 125852.doc -180- 200831100 在N末端併入有6-組胺酸標記的pFastbac(Invitrogen)之 BamHI/Xbal位點。可藉由快速改變PCR獲得殘基32_51之 缺失及兩個突變（S218E及S222D)。SEQ ID ΝΟ··1對應於殘 基2-393，其具有殘基32-51之缺失及突變S218E/S222D且 具有Ν·末端6-組胺酸標記。SEQ ID ΝΟ:2為用於編碼SEQ ID NO: 1 之DNA序列。 對於MEK2而言，編碼人類酶全長序列之殘基1-400(S222E/S226D)的DNA可藉由PCR擴增且選殖入在N末 端併入有6-組胺酸標記的pFastbac(Invitrogen)中。可藉由 迅速改變PCR獲得兩個突變（S222E及S226D)。SEQ ID NO:3對應於殘基1_400，其具有突變S222E/S226D，且具有 N-末端6-組胺酸標記，且SEQ ID NO: 4為用於編碼SEQ ID NO: 3之DNA序列。 對於ERK1而言，編碼人類酶全長序列之殘基1-379的 DNA可藉由PCR擴增且選殖入在N末端併入有GST標記之 pGEX-6p-3(GE Healthcare)的 Small/Sall 位點中。SEQ ID NO:5對應於具有N末端GST標記之殘基1-379。SEQ ID NO:6為用於編碼SEQIDNO:5之DNA序列。 可藉由使用Bac-to-Bac系統（Invitrogen)之移位產生併入 有MEK1及MEK2構造之重組桿狀病毒。可藉由感染草地貪 夜蛾（Spodoptera frugiperda Sf9)細胞產生高效價病毒儲備 物；可藉由在5 L波動生物反應器（Wave Biotech)中感染草 地貪夜蛾（Invitrogen)進行重組蛋白之表現。 可藉由通過ProBond樹脂（Invitrogen)自細胞萃取物分離 125852.doc -181 - 200831100 重組蛋白。所有MEK1之經部分純化之萃取物接著可進一 步在SEC2000凝膠過濾樹脂上經高壓液相層析純化。 MEK1及MEK2蛋白之純度可在變性SDS-PAGE凝膠上測 定。接著可將經純化MEK1及MEK2分別濃縮至3,4 mg/ ml 及5,4 mg/ ml之最終濃度。該等蛋白質可在-78°C下儲存於 含有 50 mM TRIS-HC1 pH 7.6、250 mM NaCn、0·1 mM EDTA及0·125mMTCEP之緩衝液中或在-20°C下在甘油（最 終甘油濃度為50%)存在下儲存。 ® 可藉由將表現載體轉型為大腸桿菌（E. coli)菌株 HD5a(Invitrogen)產生併入有ERK1構造之重組蛋白。為表 現ERK1蛋白，可將經轉型大腸桿菌菌株在37°C下培養直 至OD0.6，且接著藉由添加IPTG至最終濃度0.5 mM而誘 發，且在25 °C下繼續培養細胞隔夜。 可藉由通過麵胱甘肽（Amersham)將重組ERK1蛋白自細 胞萃取物分離。ERK1之經部分純化之萃取物接著可進一 步在BioSep SEC3000凝膠過濾樹脂上經高壓液相層析純 ^ 化。可在變性SDS-PAGE凝膠上測定ERK1蛋白之純度。接 著可將經純化ERK1濃縮至最終濃度1.9 mg/ ml。該等蛋白 質可在-78°C下儲存於含有25 mM TRIS-HC1 pH 7.6、150 mM NaCl > 1 mM EDTA及 0.25 mM TCEP之緩衝液中或 在-20°C下在甘油（甘油最終濃度為50%)存在下儲存。 應注意，如熟習此項技術者將容易地瞭解，多種其他表 現系統及宿主亦適於表現MEK1及ERK1。 可使用黑色384孔培養盤格式在以下反應條件下測定化 125852.doc -182- 200831100 合物相對於MEK1或MEK2之抑制劑特性·· 50 mM HEPES pH 7·3、10 mM NaC卜 10 mM MgCl2、0.01% Brij35、1 nM MEK1 或 4 nM MEK2、25 nM ERK1、400 μΜ ATP、 500 nM IPTTPITTYFFFK-5FAM-COOH(FI-Erktide)及 1% DMSO。藉由螢光偏振使用來自Molecular Devices之漸進 性IMAP珠粒定量測定反應產物。 可如下起始檢定反應：向培養盤之各孔中添加1.5 μΜ FI-Erktide及75 nM ERK與含有3% DMSO之2 μΐ抑制劑（每 ® 種抑制劑11個數據點之2倍連續稀釋液）的2 μΐ混合物，隨 後添加 3 nM ΜΕΚ1 或 12 nM ΜΕΚ2 與 1200 μΜ ΑΤΡ 之 2 μΐ 混 合物以起始反應（最終酶濃度為對ΜΕΚ1為1 nM或對ΜΕΚ2 為4 nM)。接著可將反應混合物在室溫下培育22分鐘，且 藉由添加漸進性IMAP珠粒（Molecular Devices)於80%緩衝 液A、20% 緩衝液 B 及 0.003 % Tween 20 中 20 μΐ 的 1:200 稀釋 液以中止及顯現。在室溫下培育1小時後，可量測所得反 應混合物之螢光偏振。 ® 可藉由使化合物濃度及螢光偏振信號與標準IC5〇等式非 線性曲線擬合從而計算IC5G值。所選化合物之ic5G值列於 表1中。 表1 :例示性化合物對抗MEK2之IC50 實例 IC5〇(nM) 2 <500 3 <500 4 501-2500 5 501 -2500 6 <500 125852.doc -183- 200831100
125852.doc 實例 IC50(_ 9 <500 10 501-2500 11 2501-25000 12 2501-25000 13 2501-25000 14 > 25000 15 501-2500 16 <500 17 501-2500 18 2501-25000 19 2501-25000 20 >25000 21 >25000 22 >25000 25 <500 27 <500 28 <500 29 501-2500 30 >25000 31 >25000 32 2501-25000 33 2501-25000 34 2501-25000 35 <500 36 501-2500 37 <500 38 <500 39 <500 40 >25000 41 >25000 42 501-2500 43 >25000 44 >25000 45 501-2500 48 >25000 51 >25000 54 501-2500 55 501-2500 56 501-2500 57 <500 58 2501-25000 •184- 200831100 彼等熟習此項技術者應瞭解，可對本發明之化合物、組 a物套組及方法作出各種修正及變化而不丨孛離本發明之 精神或範疇。因此，本發明意欲涵蓋本發明之修正及變 化’其限制條件為該等修正及變化在所附申請專利範圍及 其等效物之範_内。 【圖式簡單說明】 圖1說明本申請案提及之SEQ ID NOS: 1-6。
125852.doc

Claims (1)

  1. 200831100 十、申請專利範圍： 1. 一種具有下式之化合物：
    其中 Q係選自cr7r8、co及cs ; Ri係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之（c3.12)環烧基、雜（c3_12)環烷基、（C912)雙環燒 基、雜（C3-12)雙環烧基、（c4-12)芳基、雜芳 基、（C9、〗2)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基； R2為氫或可活體内轉換為氫之取代基； R3係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之胺基、（Cm)烧基胺基、烧氧基胺基、續醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（(^·10)烷基、鹵 基（c^o)烷基、羰基（Ch)烷基、硫羰基（Cl3)烷 基、（Cl·6)氧雜烧基、（(^·4)氧基烧基（Ci-4)氧雜烧 基、磺醯基（C〗_3)烷基、亞磺醯基（C!·3)烷基、胺基 (c^o)烷基、亞胺基（Cl_3)烷基、（c3.12)環烷基（Ci 5) 烷基、雜（C3-12)環烷基（Cw)烷基、芳基（Cmg)烷 基、雜芳基（CN5)烷基、（c9-12)雙環芳基（Cu)烷 基、雜（C8_12)雙環芳基（(^_5)烧基、（c3_12)環燒基、 雜（C3-u)環烷基、（c9.12)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷 125852.doc 200831100 基、（C4-12)芳基、雜（Cuo)芳基、（C9-12)雙環芳基及 雜（C4-U)雙環芳基； R4及R5係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、 (Ci-io)烧基胺基、續酿胺基、亞胺基、續酿基、亞 磺醯基、（Cm)烷基、鹵基（Cuo)烷基、羰基（Ci.3) 烷基、硫羰基（Ci·3)烷基、磺醯基（c^3)烷基、亞石黃 醯基（Cu)烷基、胺基（Cl」0)烷基、亞胺基（(：13)烷 基、（C3.12)環烷基（Ci.5)烷基、雜（C3_12)環烷基（Cw) 烧基、芳基（Ci_1())烧基、雜芳基（Cw)烧基、（c9_12) 雙環芳基（Cm)烷基、雜（C8-!2)雙環芳基（C1-5)烷 基、（c3.12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（c9_12)雙環烷 基、雜（c3-12)雙環烷基、（c4_12)芳基、雜（Cl-1G)芳 基、（C9·!2)雙環芳基及雜（C4·!2)雙環芳基，其限制 條件為當R4及R5所結合之原子形成雙鍵之部分時， R4及R5各自獨立地不存在； R6係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之H、雜方氧基、胺基、（Cl.10)烧基胺基、續醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C^o)烷基、鹵 基（Ci-H))烷基、羰基（C10)烷基、硫羰基（CV3)烷 基、磺醯基（Cu3)烷基、亞磺醯基（C13)烷基、胺基 (C^o)烧基、亞胺基（Cb3)烧基、（C3_12)環烧基（c1-5) 烷基、雜（C3_12)環烷基（Cw)烷基、芳基（Cm)烷 125852.doc 200831100 基、雜芳基（Cm)烷基、(C9-12)雙環芳基（Cl_5)烷 基、雜务基（Cw)烧基、（C3-12)環燒基、 雜（C3-u)環烷基、（C^2)芳基及雜（CN1())芳基，其限 制條件為當R6所結合之原子形成雙鍵之部分時，r6 不存在；且 R7及係各自獨立地選自由以下基團組成之群··各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳氧基、羰基、氧 基幾基、胺基羰基、胺基、（C^o)烷基胺基、磺醯 胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C^q)烷基、 鹵基（cN10)烧基、羰基（Cw)烧基、硫幾基（Ci3)烧 基、續醯基（C!·3)烧基、亞續醯基（Cw)烧基、胺基 (Cm)烧基、亞胺基（Cb3)烧基、（C3_12)環燒基（C15) 烧基、雜（C3_12)環烷基（Cl-5)烷基、芳基（CVi())烷 基、雜芳基（C!_5)烷基、（C9_12)雙環芳基（C1-5)烷 基、雜（CVi2)雙環芳基（Cu)烧基、（(：3·12)環烷基、 雜（C3-u)環烷基、（C9·!2)雙環烷基、雜（c3-12)雙環燒 基、（C4-12)芳基、雜（Ci-w)芳基、（C9-12)雙環芳基及 雜（C^U)雙環芳基，或R7與一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當Rs所結合之原子形成 雙鍵之部分時，1^8不存在， 其限制條件為： (a) 當R0不存在，q為c〇 ’ Rl為未經取代之苯基，且 R2為氫時，則r3不為-Ch2Cn ; (b) 當心不存在，Q為CO，R!為三乙酸四氫哌喃- 125852.doc 200831100 3,4,5-三基醋，且R2為氫時，則&不為偶ci; ⑷當R6不存在，Q為⑶…為^从四甲基派# 醇，且R2為氫時，則R3不為_CH：=CH_ph;且 苯基，I為氫，且R4及Rs各自獨立地為氫或曱基 時，則R3不為-NH-R10，其中Ri〇為吡咬_2_基或= 取代或未經取代之苯基。 (句當〜不存在’ Q為⑺，〜為經取代或未經取代之
    如請求項1之化合物，其具有下式··
    其中 R9為氫或可活體内轉換為氫之取代基；且 Ri〇係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 Φ 之氫、氧基、羥基、羰氧基、烧氧基、芳氧基、雜 芳氧基、羰基、胺基、（C^o)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（c1-10)烷基、鹵 基（C^o)烷基、羰基（Cu)烷基、硫羰基（Ci3)烧 基、磺醯基（Ci·3)烷基、亞磺醯基（c10)烷基、胺基 (Cl-ίο)烧基、亞胺基（Ci_3)烧基、（C3-12)環烷》基（Ci 5) 烷基、雜（c3-12)環烷基（Cu)烷基、芳基（CliG)燒 基、雜芳基（Ci-5)烷基、（C9、12)雙環芳基（(^_5)烧 125852.doc 200831100 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cl_5)烷基、（C3_i2)環烷基、 雜（Cn2)^烷基、（C9-u)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷 基（C4-12)芳基、雜（C^o)芳基、（C912)雙環芳基及 雜（〇4-12)雙％芳基，或R9與R1G一起形成經取代或未 經取代之環， 其限制條件為當尺6不存在，q為c〇，^為經取代或未 、、、二取代之笨基，R2為氫，R4及尺5各自獨立地為氫 或甲基，且R9為氫時，則Rl❶不為吡啶·2_基或經 取代或未經取代之苯基。 3 ·如明求項1之化合物，其具有下式：
    _ R9為氫或可活體内轉換為氫之取代基；且 Rl1係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之氣、（C!-10)烷基、鹵基（c1-10)烷基、羰基（Cu)烷 基、硫羰基（C!·3)烷基、磺醯基（Cl-3)烷基、亞磺醯 基（C!-3)烷基、胺基（C^o)烷基、亞胺基（Cw)烷 基、（c3-12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3_12)環烷基（c!.5) 燒基、芳基（Cmo)烷基、雜芳基（Cl.5)烷基、（C9.12) 雙環芳基（C!-5)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Cl_5)烷 基、（C3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（C9-12)雙環烷 125852.doc 200831100 基、雜仏12)雙環烧基、（C4i2)芳基、雜（Cii〇)芳 基、（c^2)雙環芳基及雜雙環芳基。 4. 如請求項1之化合物，其具有下式：
    | 其中 L不存在或為在L所連接之原子之間提供丨個、2個、3 個、4個、5個或6個原子間隔之連接基，其中該提 供間隔之連接基之該等原子係選自由碳、氧、氮及 硫組成之群；且 R9為氫或可活體内轉換為氫之取代基；且 Ru係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之氫、幽基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰 參 氧基、烧乳基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羧 基、胺基羰基、胺基、（Cm)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C1-10)烷基、鹵 基（C^o)烷基、羰基（c1-3)烷基、硫羰基（Ci3)烷 基、磺醯基（C〗·3)烷基、亞磺醯基（ChO烷基、胺基 (C^o)烷基、亞胺基（Cl-3)烷基、（c3-12)環烷基（Ci5) 烧基、雜（C3-12)環烷基（Cw)烷基、芳基（Cm)烷 基、雜芳基（Cw)烷基、（C9-12)雙環芳基（c^)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cw)烷基、（c3-12)環烷基、 125852.doc 200831100 雜（C3_12)環烧基、（C9-i2)雙環统美、雜π 衣况丞雜（C3·!2)雙環烷 基、（C4-I2)方基、雜芳美、X ^ 叫方I、（c9_12)雙環芳基及 雜（C4.12)雙環芳基。 5. 如請求項1之化合物，其具有下式：
    L不存在或為在L所連接之原子之間提供丨個、2個、3 個、4個、5個或6個原子間隔之連接基，其中該提 供間隔之連接基之該等原子係選自由碳、氧、氮及 硫組成之群； R9為氫或可活體内轉換為氫之取代基；且 R!3係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 φ 之氫、（Cl-10)烷基、鹵基（Ci-10)烷基、羰基（Ci 3)烷 基、硫羰基（c〗-3)烷基' 磺醯基（Cl·3)烷基、亞磺醯 基（ci·3)烧基、胺基（Cho)烧基、亞胺基（Ci3)烧 基、（C3-12)環烷基（Ci.5)烷基、雜（C3-12)環烷基（Cl5) 烧基、芳基（Cm)烷基、雜芳基（c^)烷基、（C912) 雙環芳基（c^)烷基、雜（c^2)雙環芳基（Cl-5)烷 基、（C3-12)環烷基、雜（c3.12)環烷基、（c9_12)雙環烷 基、雜（c3-12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（Cl-1G)芳 基' (C9-12)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基。 125852.doc 200831100 6· 如請求項1之化合物，其具有下式：
    其中 η係選自由1、2、3、4、5及6組成之群；且 φ R9為氫或可活體内轉換為氫之取代基； Ru係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之氫、（C^o)烷基、鹵基（Cl_i〇)烷基、羰基（Ci-3)烷 基、硫羰基（Cw)烷基、磺醯基（Ci·3)烷基、亞磺醯 基（Cm)烷基、胺基（Cl-1G)烷基、亞胺基（Ci3)烷 基（C3_12)^烷基（Ci-5)烷基、雜（C3.12)環烷基 烷基、芳基（C^g)烷基、雜芳基（Ci-5)烷基、（C9i2) 雙％芳基（C^5)烷基、雜（c^2)雙環芳基（Ci-5)烷 • 基、（C3·12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（cv12)雙環烷 基、雜（C3-12)雙環烷基、（c412)芳基、雜（CiiG)芳 基、（C9-U)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基；且 各係獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、 氧基、經基、羰氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧 基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Ciig)烷 基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、 (Ci-i〇)燒基、鹵基（Cl l〇)烷基、羰基（Ci 3)烷基、硫 I25852.doc 200831100 羰基（Cw)烷基、磺醯基（(:^3)烷基、亞磺醯基（Cm) 烷基、胺基（Ci-io)烷基、亞胺基（Cl-3)烷基、（c3-12) 環烷基（C!·5)烷基、雜（C3]2)環烷基（c1-5)烷基、芳 基（Cno)烷基、雜芳基（Ci-5)烷基、（c9-12)雙環芳基 (Cw)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Cl 5)烷基、κ3 ΐ2μ裒 烷基、雜（C3.12)環烷基、（c9.12)雙環烷基、雜（c3-12) 雙環烷基、（C4-12)芳基、雜（Cl-1G)芳基、（C912)雙環 芳基及雜（Cm)雙環芳基，或R14及R15與其所連接 之原子一起形成〇〇或c=s，或尺13、Rl4及Rl5中之 任何兩者一起形成經取代或未經取代之環。 7 · 如請求項1之化合物，其具有下式·· r13o
    其中 η係選自由1、2、3、4、5及6組成之群；且 R9為氫或可活體内轉換為氫之取代基； 〜係選^由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之氫、（Cm。）燒基、鹵基（Cki〇)炫基1基烧 基、硫幾基D烧基、續醯基（Μ烧基、亞續醯 土（C丨·3)燒基、胺基（c丨丨〇)烷基、亞胺基3)烧 基、U環垸基（Cl.5)燒基、雜（C312)環燒基（Ci5) 烷基、芳基（C“10)燒基、雜芳基（Ci5)烧基、（cw 125852.doc 200831100 雙環芳基（Ci-5)烷基、雜（(：8-12)雙環芳基（(：1_5)烷 基、（C3-12)環烧基、雜（C3-12)環烧基、（C9.12)雙環燒 基、雜（c3_12)雙環烷基、（C4-12)芳基、雜（Cl-1G)芳 基、（C9-12)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基；且 各Ri4&Ri5係獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、 氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧 基、羧基、氧基魏基、胺基幾基、胺基、燒 基胺基、績酿胺基、亞胺基、績酿基、亞續酿基、 (Cwo)烷基、鹵基（c^o)烷基、羰基（Cl-3)烷基、硫 罗厌基（Cl-3)烧基、石頁酸基（Cu)烧基、亞石黃酸基（c^ 3) 烷基、胺基（Cmo)烷基、亞胺基（c1-3)烷基、（c3 環烷基（Cw)烷基、雜（Cm)環烷基（Cl_5)烷基、芳 基（C^o)烷基、雜芳基（Cw)烷基、（C9·!2)雙環芳基 (Cw)烧基、雜（c8-12)雙環芳基（c1-5)烧基、（c3 i2)環 烷基、雜（C3_12)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（c3 雙環烷基、（C4_12)芳基、雜（Cl-1())芳基、（C912)雙環 芳基及雜（c^2)雙環芳基，或化“及汉㈠與其所連接 之原子一起形成〇〇或OS，或化13、Rl4及Ri5中之 任何兩者一起形成經取代或未經取代之環。 8· 如請求項1之化合物，其具有下式： 125852.doc -10- 200831100
    9 ·如请求項1之化合物’其具有下式： R2\
    10·如請求項1之化合物，其具有下式：
    其中 則系選自由〇、1、2、3、4及5組成之群；且 各係獨立地選自由以下基團組成之群：各自經取代或 未經取代之氫、函基、硝基、氰基 '硫基、氧基、 知基、羰氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰 基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、(C^o)烷基胺 基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C^o) 燒基、鹵基（Cwo)烷基、羰基烷基、硫基羰基 (C 1-3)烧基、續酿基（Ci-3)烧基、亞續酿基（C 1-3)烧 125852.doc 200831100 基、fe基（Cl.lQ)烧基、亞胺基（C 1 · 3 )烧基、（C3-I2)環 烧基（Ci·5)烧基、雜（Cm)環烧基（Ci-5)烧基、芳基 (Ci-1())烧基、雜芳基（Ci-5)烷基、（C9-12)雙環芳基（Ci.5) 烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Cl-5)烷基、（C312)環烷 基、雜（C3-12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜（<：3-12)雙 環烷基、（C4-12)芳基、雜（c1-1G)芳基、（c9-12)雙環芳 基及雜（C：4·〗2)雙環芳基，或兩個Ri 6 一起形成經取代 或未經取代之環。 ® 11 ·如請求項1之化合物，其具有下式··
    其中 Rih及RUc係各自獨立地選自由以下基團組成之群··各自 經取代或未經取代之氫、齒基、硝基、氰基、硫 基、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Ciiq) 烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯 基、（Cm)烷基、鹵基（Ci i〇)烷基、羰基（Ci 3)烷 基、硫m基（c^)烷基、磺醯基（Cl·3)烷基、亞磺醯 基（Cu)烧基、胺基（Cii〇)烷基、亞胺基（Ci3)烷 基、（c3_12)環烷基（Cl 5)烷基、雜（c3-12)環烷基（Ci 5) 125852.doc • 12 - 200831100 烷基、芳基（c^o)烷基、雜芳基（Cl-5)烷基、(c^2) 雙環芳基（Cw)烷基、雜（CVu)雙環芳基（Ci5)炫 基（Cs-12)%^烧基、雜（〇3-12)壤烧基、（C9 l2)雙環烧 基雜（C3-12)雙環烧基、（c4_12)芳基、雜（C! !❶）芳 基、（C9-u)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基。 如請求項1之化合物，其具有下式··
    其中 削系選自由0、1、2、3、4及5組成之群； R9為氫或可活體内轉換為氫之取代基； Rio係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之氫、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、 罗炭基、胺基、（Cmo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺 基、磺醯基、亞磺醯基、（c1-10)烷基、_基（Cl l0) 烧基、羰基（C!-3)烷基、硫羰基（cle3)烷基、磺醯基 (cle3)烷基、亞磺醯基（c1-3)烷基、胺基（Cii())烷 基、亞胺基（C^)烷基、（C3_12)環烷基（c!_5)烷基、 雜（Cm)環烷基（Cw)烷基、芳基（c1-1G)烷基、雜芳 基（Cw)烷基、（C9.12)雙環芳基（Ci 5)烷基、雜（C812) 雙環芳基（Cu)烷基、（c3.12)環烷基、雜（c3-12)環烷 125852.doc -13- 200831100 基、（C9-12)雙環烧基、雜（c3」2)雙環烧基、（c4芳 基、雜（C^o)芳基、（CV!2)雙環芳基及雜（Cm)雙環 芳基，或心與^^一起形成經取代或未經取代之環；且 各&!6係獨立地選自由以下基團組成之群··各自經取代或 未經取代之氫、函基、硝基、氰基、硫基、氧基、 經基、羰氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、幾 基、氧基幾基、胺基Μ基、胺基、（Cl-lG)烷基胺 基、磺醯胺基、亞胺基、績酸基、亞磺醯基、（Ci μ) 烧基、鹵基（C^o)烧基、幾基（C!·3)烧基、硫幾基 (Ci·3)烧基、>5頁酿基（Cl.3)烧基、亞績酿基（c13)烧 基、胺基（C^o)烷基、亞胺基（c1-3)烧基、（c3-12)環 烷基（Cl-5)烷基、雜（C^2)環烷基（Ci-5)烧基、芳基 (Cl-l〇)炫基、雜芳基（Ci-5)烷基、（c9-12)雙環芳基（Cw) 燒基、雜（C8-12)雙環芳基（c〗_5)烷基、（c3_12)環烷 基、雜（c3-12)環烷基、（c9.12)雙環烷基、雜（cv12)雙 環烷基、（C4-12)芳基、雜（Cl_1G)芳基、（c9-12)雙環芳 基及雜（CU-i2)雙環芳基，或兩個r16 —起形成經取代 或未經取代之環。 13 ·如請求項1之化合物，其具有下式：
    125852.doc -14- 200831100 其中 η係選自由1 、2、 m係選自由〇 '1、 R9為氫或可, 活體1 Rl3係選自由 以下 之氫、 (C^ 2 4及5組成之群； 土、硫羰基（Cw)烷基、磺醯基（Ci〇)烷基、亞磺醯 (1-3)烷基、胺基（Cii())烷基、亞胺基（Cl」）烷 基（C3·12)^烷基（C^)烷基、雜（C3-12)環烷基（Ci5) 烷基、芳基（Cl-1G)烷基、雜芳基（Ci·5)烷基、（CVi2) 雙％芳基（Cl-5)烷基、雜（Clu)雙環芳基（c1-5)烷 土 （匸3·12)環烧基、雜（c3-12)環烧基、（c9-12)雙環燒 基、雜（c3-12)雙環烷基、（CVi2)芳基、雜（Ci七）芳 基、（C9-u)雙環芳基及雜（C412)雙環芳基， 各尺“及汉!5係獨立地選自由以下基團組成之群··各自經 取代或未經取代之氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、 氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧 基、Ik基、氧基幾基、胺基幾基、胺基、（C^心燒 基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、 (C^o)烷基、鹵基（Cl l〇)烷基、羰基（Ci 3)烷基、硫 k基（Ci_3)烧基、續酿基（Ch)烧基、亞續酿基（q 3) 烧基、胺基（Cmq)燒基、亞胺基（c1-3)烧基、（c3.12) 環烷基（C!·5)烷基、雜（C3·!2)環烷基（Cl-5)烷基、芳 基（C^o)烷基、雜芳基（Cw)烷基、（c9.12)雙環芳基 125852.doc -15- 200831100 (Cw)烷基、雜（c8.12)雙環芳基（Ci5)烷基、（Cm)環 烷基、雜（C3_12)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（C312) 雙環烷基、（C^2)芳基、雜（Cl.1())芳基、(C912)雙環 芳基及雜（Cm)雙環芳基，或及Ri5與其所連接 之原子一起形成c=o或OS，或尺13、Rl4及Ri5中之 任何兩者一起形成經取代或未經取代之環；且 各尺!6係獨立地選自由以下基團組成之群··各自經取代或 未經取代之氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、 經基、羧氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰 基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C11G)烷基胺 基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cmo) 烷基、_基（Cno)烷基、羰基（Cl_3)烷基、硫羰基 (C!·3)烷基、磺醯基（Cu)烷基、亞磺醯基（Ci3)燒 基、胺基（C^G)烷基、亞胺基（Ci3)烷基、（Cm)環 垸基（Cu)烷基、雜（C：3·〗2)環烷基（Cu)烷基、芳基 (c^o)烷基、雜芳基（cv5)烷基、（C912)雙環芳基（Ci 5) 烧基、雜（c8_12)雙環芳基（Cl-5)烷基、（C312)環烧 基、雜（C3-12)環烧基、（C9-12)雙環烧基、雜（C3_12)雙 環燒基、（c4-12)芳基、雜（Cm)芳基、（c9.12)雙環芳 基及雜（C4-u)雙環芳基，或兩個尺10 一起形成經取代 或未經取代之環。 14 ·如請求項1之化合物，其具有下式·· 125852.doc -16- 200831100
    η係選自由1、2、3、4、5及6組成之群； 讀、選自由〇、卜2、3、4及5組成之群；
    〜係選^自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之氫、（Cm。）烧基、鹵基（Ci i〇)烧基、幾基m院 基、硫羰基（Cw)烷基、磺醯基（(：1·3)烷基、亞磺醯 基（Cw)烷基、胺基（Cl-1〇)烷基、亞胺基（Ci_f)烷 基、（C3.12)環烷基（Cw)烷基、雜（C312)環烷基（Ci 5) 烷基、芳基（C^o)烷基、雜芳基（Cl 5)烷基、（C912) 雙環芳基（Ci-5)烷基、雜（C8]2)雙環芳基（Ci 5)烷 基、（c3.12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（cv12)雙環烷 基、雜（C3-12)雙環烧基、（C4-I2)芳基、雜（C^o)芳 基、(c9-12)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基； 各R14及r15係獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、_基、硝基、氰基、硫基、 氧基 '輕基、戴氧基、烧氧基、芳氧基、雜芳氧 基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Cwo)烷 基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、 (Cmo)烷基、isccwo)烷基、羰基（Cw)烷基、硫 125852.doc • 17- 200831100 幾基（C!·3)烷基、磺醯基（C!·3)烷基、亞磺醯基（Ci ο 烧基、胺基（c^o)烷基、亞胺基（(^_3)烧基、（C3 環烧基（Ci·5)烷基、雜（C3-!2)環烷基（Cw)烷基、芳 基（Ci-H)烷基、雜芳基（Ci·5)烷基、（c^2)雙環芳基 (Cu)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Cl_5)烷基、（C312)環 烧基、雜（C3_12)環烷基、（c9.12)雙環烷基、雜（c3 i2) 雙環烷基、（C4-12)芳基、雜（c^o)芳基、（c9-12)雙環 芳基及雜（CU-i2)雙環芳基，或1^4及Rls與其所連接 之原子一起形成c=o或c=s，或1113、r14及Rl5中之 任何兩者可一起形成經取代或未經取代之環； 各R】6係獨立地選自由以下基團組成之群：各自經取代或 未經取代之氫、鹵基、梢基、氰基、硫基、氧基、 經基、羰氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、幾 基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（c1-1Q)烷基胺 基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞續醯基、（CnQ) 烷基、鹵基（Cmo)烷基、羰基（C〗·3)烷基、硫幾基 (Cl·3)焼基、~醢基（C!·3)烧基、亞續醯基（Cl 3)燒 基、胺基（Cmo)烷基、亞胺基（Cw)烷基、（(：3-12)環 烧基（Ci_5)烧基、雜（C；3·〗2)環烧基（Ci·5)烧基、芳基 (Cwo)烷基、雜芳基（Cl-5)烷基、（C9-12)雙環芳基（Cl.5) 烧基、雜（C8_12)雙環芳基（Ci-5)烧基、（c3-12)環烧 基、雜（c3-12)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（C3_12)雙 環烧基、（C4-12)芳基、雜（C^o)芳基、（C9-12)雙環芳 基及雜（Cm)雙J哀芳基’或兩個6 —起形成經取代 125852.doc •18· 200831100 或未經取代之環；且 Ri“及Ri6。係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自 經取代或未經取代之氫、_基、硝基、氰基、硫 基、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Ci_i〇) 烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯 基、（C^o)烷基、鹵基（c1-10)烷基、羰基（Ci3)烷
    基、硫羰基（C!·3)烷基、磺醯基（Cl_3)烷基、亞磺醯 基（Cw)烷基、胺基（CllG)烷基、亞胺基（Ci3)烷 基、（C3_12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3_12)環烷基（Cl-5) 烧基、芳基（c^o)烷基、雜芳基（Cl-5)烷基、（C912) 雙$辰芳基（Ci·5)烷基、雜（cs·!2)雙環芳基（Cl5)烷 基、（c3.12)環烷基、雜（c3.12)環烷基、（c912)雙環烷 基、雜（C3-12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（Ci iG)芳 基、（C9-u)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基。
    15·如請求項〗之化合物，其具有下式：
    其中 及Ru係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自 經取代或未經取代之氫、_基、硝基、氰基、硫 基、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳 125852.doc -19- 200831100 氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、 烧基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯 基、（Ci-10)烧基、鹵基（c1-10)烧基、經基（(^_10)烧 基、羰基（C〗·3)烷基、硫羰基（Cw)烷基、磺醯基（Ci_3) 烷基、亞磺醯基（C!·3)烷基、胺基（Cl-1G)烷基、亞胺 基（Ci-3)烧基、（c3_12)環烧基（c1-5)烧基、雜（c3.12)環 烧基（C〗·5)烷基、芳基（c1-1())烷基、雜芳基（Ci-5)烷 基、（C^2)雙環芳基（Cw)烷基、雜（c8.12)雙環芳基 (CV5)烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（C912) 雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷基、（(：4·12)芳基、雜（Ci 1〇) 芳基、（C^2)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基。 1 6 ·如請求項1之化合物，其具有下式： r2 j VRi n^n^o nK r17 其中 R17係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰 氧基、烧乳基、芳氧基、雜芳氧基、魏基、氧基幾 基、胺基羰基、胺基、（C^o)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（c1-10)烷基、鹵 基（Cwo)烷基、羥基（Cwo)烷基、羰基（Cl3)烷基、 硫羰基（Cu)烷基、磺醯基（C!.3)烷基、亞磺醯基（Ci 3、 125852.doc -20- 200831100 烷基、胺基（Cm)烷基、亞胺基（C^)烷基、（C3_12) 環烷基（Ci-5)烷基、雜（C3_12)環烷基（Cu)烷基、芳 基（C^o)烷基、雜芳基（Cw)烷基、（c9_12)雙環芳基 (Cu)烷基、雜（C8_12)雙環芳基（Ci_5)烷基、（c3_12)環 烷基、雜（C3.12)環烷基、（C9_12)雙環烷基、雜（c3_12) 雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（C^o)芳基、（c9-12)雙環 芳基及雜（c4_12)雙環芳基。 17.
    一種方法，其包含： 使具有下式之化合物
    與具有式NHIR2之化合物在形成具有下式之第一反應 產物
    之條件下反應； 使該第一反應產物與具有式XiCOOPh之化合物在形成 具有下式之第二反應產物
    之條件下反應；及 使該第二反應產物與具有式NHR9R1G之化合物在形成 125852.doc -21- 200831100 具有下式之產物
    之條件下反應， 其中 Χι及X2各自獨立地為離去基； Q係選自cr7r8、co及cs ; R1係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之（c3_12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（C9-12)雙環烷 基、雜（C3-12)雙環烷基、（c4_12)芳基、雜（Cwo)芳 基、（C9^2)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基； R2為氫或可活體内轉換為氫之取代基； R4及R5係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、 (Cmo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞 石只I基、（Cl-ίο)烧基、鹵基（Cl-ίο)烧基、魏基（Cu) 烧基、硫羰基（C1·3)烧基、績醯基（C!_3)烧基、亞石黃 龜基（Cl·3)烧基、胺基（Cl-ίο)烧基、亞胺基（Cu)烧 基、（c3-12)環烷基（(：1·5)烷基、雜（c3.12)環烷基（Ci 5) 烧基、芳基（Cm)烷基、雜芳基（c^)烷基、（c9.12) 雙環芳基（C!·5)烷基、雜（Cm)雙環芳基（(：1-5)燒 基、（C3-12)環烧基、雜（C3-12)環烧基、（C9-12)雙環燒 125852.doc -22- 200831100 基、雜（c3-12)雙環烷基、（c4i2)芳基、雜（Ci^)芳 基、（c^2)雙環芳基及雜（c^2)雙環芳基，其限制 條件為當R4及Rs所結合之原子形成雙鍵之部分時， R4及R5係各自獨立地不存在； R6係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之氫、雜芳氧基、胺基、（Cl_1G)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci i〇)烷基、鹵 基（Ci-1Q)烷基、羰基（Cw)烷基、硫羰基（Ci3)烷 基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Cl-3)烷基、胺基 (Ci-io)烧基、亞胺基（Cw)烧基、（c3_12)環统基（c1-5) 烧基、雜（C3.12)環烧基（Ci-5)烧基、芳基（c1-1G)烷 基、雜芳基（Ci-5)烧基、（C9-12)雙環芳基（Cw)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cw)烷基、（C3-12)環烷基、 雜（Cm)環烷基、（CU-u)芳基及雜（c^o)芳基，其限 制條件為當R6所結合之原子形成雙鍵之部分時，r6 不存在， R?及R8係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳氧基、羰基、氧 基搂基、胺基^基、胺基、（Cl-IQ)烧基胺基、續酿 胺基、亞胺基、績醯基、亞績醯基、（Cmo)燒基、 鹵基（Cl-ίο)烧基、多厌基（Cl.3)院基、硫緩基（C1-3)烧 基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Ci-3)烷基、胺基 (Cm。）烷基、亞胺基（Ci-3)烷基、（C3.12)環烷基（Cl 5) 燒基、雜（C3-12)壞烧基（Cl-5)烧基、芳基（Ci.1())燒 I25852.doc -23- 200831100 基、雜芳基（C^)烷基、（CVi2)雙環芳基（Ci 5)烷 基、雜（c8_12)雙環芳基（Ci5)烷基、（c3 i2)環烷基、 雜（Cm)環烧基、（c^2)雙環烷基、雜（c3 i2)雙環烷 基、（c4_12)芳基、雜（Cl-1{))芳基、（CVi2)雙環芳基及 雜（Cm)雙環芳基，或1^與115一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當所結合之原子形成 雙鍵之部分時，1^8不存在； R9為氫或可活體内轉換為氫之取代基；且 Rio係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳氧基、雜 芳氧基、羰基、胺基、（Cmg)烧基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cl l〇)烷基、鹵 基（C^g)烷基、羰基（c^)烷基、硫羰基（Ci3)烷 基、磺醯基（C!·3)烷基、亞磺醯基（Cl-3)烷基、胺基 (Cmo)烷基、亞胺基（Cl-3)烷基、（C312)環烷基（Ci5) 烧基、雜（C3_12)環烷基（Cl-5)烷基、芳基（Cl_1())烷 基、雜芳基（Cw)烷基、（c9_12)雙環芳基（Cl5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cl_5)烷基、（C3_12)環烷基、 雜（C^2)環烷基、（CV〗2)雙環烷基、雜（(：3_12)雙環院 基、（C4-12)芳基、雜（C^c)芳基、（C9-12)雙環芳基及 雜（CU^2)雙環芳基，或&與r1q一起形成經取代或未 經取代之環。 18. —種方法，其包含： 使具有下式之化合物 125852.doc -24- 200831100 or Xi ο 與具有式NHR!R2之化合物在形成具有下式 〜弟一反應 產物
    Ri 'NvNk Y R4 Ο 之條件下反應；
    使該第一反應產物與具有式XfOR3之化合物在形成具 有下式之產物
    之條件下反應， 其中
    Χι及x3各自獨立地為離去基；Q係選自cr7r8、co及cs ; Ri係 選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之（C3-12)環烧基、雜（c3.12)環烷基、（C912)雙環烷 基、雜（C3-12)雙環烷基、（c4.12)芳基 雜（Cmg)芳 基、（Csui2)雙環芳基及雜（C4_1:z)雙環芳基· R2為氫或可活體内轉換為氫之取代基； R 3 4系選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之胺基、（Cmo)烷基胺基、 燒氧基胺基、續醯胺 125852.doc •25- 200831100 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（c2 i〇)烷基、鹵 基（C^o)烷基、羰基（Cl_3)烷基' 硫羰基（Ci j烷 基、（q·6)氧雜烷基、（Cw)氧基烷基（C14)氧雜烷 基、磺醯基（c^3)烷基、亞磺醯基（Cl 3)烷基、胺基 (Cmo)烷基、亞胺基（Cw)烷基、（C312)環烷基（Ci5) 烧基、雜（C3-〗2)環烷基（Cl_5)烷基、芳基（Cii〇)烷 基、雜芳基（c^)烷基、（c9-12)雙環芳基（Ci-5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（c1-5)烷基、（c3-12)環烷基、 雜（C^u)環烷基、（C9]2)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷 基、（C4-12)芳基、雜（C^o)芳基、（C9-12)雙環芳基及 雜（C4-12)雙環芳基； R4及R5係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、 (Cl-1G)燒基胺基、績醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞 石黃酿基、（C1-10)烷基、鹵基（C110)烷基、羰基（C13) 烧基、硫羰基（Cw)烷基、磺醯基（Cw)烷基、亞石黃 酿基（C!·3)烷基、胺基（CmO烷基、亞胺基（Cl-3)烧 基、（C3-12)環烧基（Ci-5)烧基、雜（C3_12)環烧基（Cle5) 烧基、芳基（Cwo)烷基、雜芳基（Cw)烷基、（c9ld 雙環芳基（C^)烷基、雜（Cs-u)雙環芳基（CV5)燒 基、（C3_12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（C9-12)雙環燒 基、雜（C3-12)雙環烷基、（c4_12)芳基、雜（Cl_1G)芳 基' (c^2)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，其限制 125852.doc -26- 200831100 條件為當r4及r5所結合之原子形成雙鍵之部分時， R4及R5各自獨立地不存在； r6係選：由以：基團組成之群：各自經取代或未經取代 氫雜芳氧基胺基、（C^o)烧基胺基、續醯胺 基、亞胺基、績基、亞續醢基、（C11。）燒基、鹵 基（C^G)烷基、羰基（Cid烷基、硫羰基（Ciy烷 基、磺醯基（Cw)烷基、亞磺醯基（Ci3)烷基、胺基 (Cl-1G)烷基、亞胺基（Ci-3)烷基、（c3-12)環烷基（Cl-5) 烷基、雜（c^2)環烷基（Ci-s)烷基、芳基（CiiQ)烷 基、雜芳基（Cl-5)烷基、（C9-!2)雙環芳基（Cl_5)烷 基、雜（c8-12)雙環芳基（Ci5)烷基、（C312)環烷基、 雜（Cm)環烷基、（c^2)芳基及雜（CiiG)芳基，其限 制條件為當R6所結合之原子形成雙鍵之部分時，I 不存在；且 R7及Re係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳氧基、羰基、氧 基羰基、胺基羰基、胺基、（Cl lG)烷基胺基、磺醯 胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ciig)烷基、 鹵基（Ci-io)烷基、羰基（Cly烷基、硫羰基（Ci j烷 基、磺醯基（Ci_3)烷基、亞磺醯基（Cl 3)烷基、胺基 (Cm)烷基、亞胺基（CN3)烷基、（(：3·12)環烷基（Ci5) 烷基、雜（c3_12)環烷基（Cl_5)烷基、芳基（CiiG)烷 基、雜芳基（Ci_5)烷基、（c：942)雙環芳基（Ci 5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cl-5)烷基、（C3-12)環烷基、 125852.doc -27- 200831100 雜（c>12)環烷基、（C9·12)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷 基、（c4-12)芳基、雜（C^o)芳基、（C912)雙環芳基及 雜（Cm)雙環芳基，或心與反5一起形成經取代或未 19. 經取代之環，其限制條件為當Rs所結合之原子形成 雙鍵之部分時，118不存在。 如請求項17之方法，其包含： 使具有下式之化合物
    R，N 丫、 〇 與具有式pckx〗）3之化合物在形成具有下式之反應產物 cr
    Xi R，NYN'R4 〇 之條件下反應。 20.
    如請求項18之方法，其包含： 使具有下式之化合物 Q
    r5 Y r4 ο 與具有式PO(Xi)3之化合物在形成具有下式之反應產物
    Xi ΝΥΝΧ Ο 21. 之條件下反應。 一種方法，其包含： 125852.doc -28 - 200831100 使具有下式之化合物
    R5^nynx ο x4 與酸在形成具有下式之反應產物
    〇 9·，Τ r，nYn、r4
    之條件下反應；及 使該反應產物與具有式NHIR2之化合物在 式之產物 形成具有 下
    ο 9 …Y Ri R5"NYkR4 之條件下反應， 其中
    Χ4為離去基； Q係選自cr7r8、co及cs ; Ri係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之（C3-12)環烧基、雜（C3-12)環烧基、（C912)雙環垸 基、雜（c3-12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（Ci i〇) = 基、（CV!2)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基； 尺2為氫或可活體内轉換為氫之取代基； R4及R5係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 125852.doc -29- 200831100 基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、 (c^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞 石只®^基、(Cl-ίο)烧基、鹵基（Cl-ίο)烧基、幾基（Ci.3) 烧基、硫羰基（ChD烷基、磺醯基（C〗·3)烷基、亞磺 隨基（Ci·3)烷基、胺基（c卜10)烷基、亞胺基（Ci-3)烷 基、（C3-12)環烷基（Cl-5)烷基、雜（c3-12)環烷基（Cl5) 烧基、芳基（C^o)烷基、雜芳基（Cw)烷基、（c9.12) 雙環芳基（C!·5)烷基、雜（C8-U)雙環芳基（Cm)烷 基、（c3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（cv12)雙環烷 基、雜（c3-12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（Cwo)芳 基、（C^2)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，其限制 條件為當R4及Rs所結合之原子形成雙鍵之部分時， R4及Rs各自獨立地不存在； R6係選自由以下基團組成之群··各自經取代或未經取代 之氫、雜芳氧基、胺基、（C^o)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cl-1〇)烷基、鹵 基（Ci-1G)烷基、羰基（Ci·3)烧基、硫基羰基（Ci3)烷 基、磺醯基（Ci·3)烷基、亞磺醯基（c^3)烷基、胺基 烧基、雜（C3-12)環烧基（Cw)烧基、芳基（Cm)烧 基、雜芳基（C!·5)烧基、（C9-i2)雙環芳基（cle5)烧 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cw)烧基、（C3_12)環燒基、 雜（C3-!2)環烧基、（Cm)芳基及雜（(!；!·!〇)芳基，其限 制條件為當R6所結合之原子形成雙鍵之部分時，R6 125852.doc -30- 200831100 不存在；且 R7及Rs係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳氧基、羰基、氧 基戴基、胺基羰基、胺基、（C^q)烷基胺基、磺醯 胺基、亞胺基、續醯基、亞績醯基、（C1-1G)烧基、 鹵基（C^o)烷基、羰基（Cw)烷基、硫羰基（Cl3)烷 基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（c1-3)烷基、胺基 (C^o)烷基、亞胺基（Cl3)烷基、（C3-12)環烷基（Ci5) • 烧基、雜（Cm)環烷基（Cu)烷基、芳基（CmG)烷 基、雜芳基（Cw)烷基、（c9-12)雙環芳基（Cl-5)烷 基、雜（c8_12)雙環芳基（c1-5)烷基、（C3-12)環烷基、 雜（C3-!2)環烷基、（C：9」2)雙環烷基、雜（c3q2)雙環烷 基、（C4-12)芳基、雜（C^o)芳基、（c9_12)雙環芳基及 雜（C4_u)雙環芳基，或R7與R5一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當Rs所結合之原子形成 雙鍵之部分時，118不存在。 一種方法，其包含： 使具有下式之化合物
    與具有式NHRiR2之化合物在形成具有下式之反應產物
    125852.doc -31- 200831100 之條件下反應；及 使該反應產物與酸在形成具有下式之產物
    Ri 之條件下反應， 其中
    X5為離去基； Q係選自cr7r8、co及cs ; Ri係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之（c3.12)環烷基、雜（c3.12)環烷基、（C9i2)雙環烷 基、雜（c3-12)雙環烧基、（c4_12)芳基、雜（ci i〇)芳 基、（Cp-i2)雙環芳基及雜（C4_12)雙環芳基； R2為氫或可活體内轉換為氫之取代基； R3係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之胺基、（Cmo)烷基胺基、烷氧基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（c2i〇)烷基、鹵 基（Ci-io)烧基、幾基（Ci_3)烧基、硫羧基（匚13)烧 基、（C!·6)氧雜烧基、（C!·4)氧基焼基（Ci 4)氧雜烧 基、石黃醯基（Cw)烷基、亞績醯基（c1〇)烷基、胺基 (C^o)烧基、亞胺基（(：〗·3)烷基、（C3-12)環烷基（Ci-5) 烷基、雜（C3_12)環烷基（Cw)烷基、芳基（CiiG)烧 基、雜芳基（Ci-5)烷基、（C9-12)雙環芳基（c1-5)烧 基、雜（c8-12)雙環芳基（Cl_5)烷基、（c3-12)環烷基、 125852.doc -32- 200831100 雜（C^u)環烧基、（C9.u)雙環烧基、雜（cs i2)雙環燒 基（C4-12)芳基、雜（Cuo)芳基、（C9-12)雙環芳基及 雜（C4-12)雙環芳基； R4及R5係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、 (Ci-1G)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞 石尹、1基、（Cuo)院基、鹵基（c1-10)烧基、羰基（Cu) 烷基、硫羰基（Cy)烷基、磺醯基（Cl_3)烷基、亞磺 醯基（C!-3)烷基、胺基（Cl-i〇)烷基、亞胺基（Cij烷 基、（C3-12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3-12)環烷基（Ci5) 烷基、芳基（C^o)烷基、雜芳基（Ci-5)烷基、（c9、i2) 雙環芳基（Cw)烷基、雜（c^2)雙環芳基（Ci5)烷 基、（Cm)環烧基、雜（Cm)環烷基、（C912)雙環烷 基、雜（C3_12)雙環烷基、（C4-12)芳基、雜（Ci iG)芳 基、（c^2)雙環芳基及雜（c^2)雙環芳基，其限制 條件為當R4及Rs所結合之原子形成雙鍵之部分時， R4及R5各自獨立地不存在；且 尺7及R8係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳氧基、羰基、氧 基羰基、胺基羰基、胺基、（(：ι·ΐ{))烷基胺基、磺醯 胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci ig)烷基、 鹵基（Cwo)烧基、羰基（Ci-3)烷基、硫羰基（Cid烷 基、磺醯基（Cw)烷基、亞磺醯基（Ci-3)烷基、胺基 125852.doc •33· 200831100 (Cmo)烷基、亞胺基（Cw)烷基、（c3-12)環烷基（Cl 5) 烧基、雜（C3-12)環烧基（Cu)烧基、芳基（Cuq)燒 基、雜芳基（Cw)烷基、（c9_12)雙環芳基（Ci5)烷 基、雜（c8_12)雙環芳基（Cl-5)烷基、（€：3_12)環烷基、 雜（Cm)環烷基、（c^2)雙環烷基、雜（C3 12)雙環烷 基、（C4-12)芳基、雜（Cmo)芳基、（c9-12)雙環芳基及 雜（Cm)雙環芳基，或心與化5一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當所結合之原子形成 雙鍵之部分時，118不存在。 23. 種具有下式之化合物： Q
    Ό R5 Π R4 ο 其中 Q係選自CR7R8、CO及cs ; R4及Rs係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、 (C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞 石黃醯基、（Cuo)烷基、函基（Cuo)烷基、羰基（Ci 3) 烧基、硫羰基（C1·3)烷基、磺醯基（C1_3)烷基、亞確 醯基（C!·3)烷基、胺基（C^o)烷基、亞胺基（Cl-3)烷 基、（C3-12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3-12)環烷基（(^5) 烧基、芳基（Ci-io)烧基、雜芳基（Cw)燒基、(c9_12) 雙環务基（C1-5)烧基、雜（Cs-丨2)雙環芳基（c1-5)烧 125852.doc •34- 200831100 基、（C3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c912)雙環燒 基、雜（c3-12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（Cl-i❶）芳 基、（c^2)雙環芳基及雜（c^2)雙環芳基，其限制 條件為當R4及Rs所結合之原子形成雙鍵之部分時， 汉4及115各自獨立地不存在； R6係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之氫、雜芳氧基、胺基、（Cmq)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cl-1〇)烷基、鹵 基（Cm)烷基、羰基（Cw)烷基、硫羰基（Ci3)烷 基、績醯基（C!·3)烧基、亞磺醯基（C1-3)烧基、胺基 (Ci-1())烧基、亞胺基（Ci — 3)烧基、（c3_12)環烧基（c1-5) 烧基、雜（C3-12)環烧基（Ci-5)烧基、芳基（c1-1G)烧 基、雜芳基（C!_5)烷基、（c9-12)雙環芳基（Cl5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Ch)烷基、（c3-12)環烷基、 雜（Cm)環烷基、（C4_u)芳基及雜（c^o)芳基，其限 制條件為當R6所結合之原子形成雙鍵之部分時，尺6 不存在；且 R7及Rs係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳氧基、羰基、氧 基羰基、胺基羰基、胺基、（C^o)烷基胺基、磺醯 胺基、亞胺基、續醯基、亞績醯基、（C11Q)烧基、 鹵基（C^o)烷基、羰基（Cu)烷基、硫羰基（c1-3)烷 基、磺醯基（C!.3)烷基、亞磺醯基烷基、胺基 (C^o)烷基、亞胺基（c1-3)烷基、（c3_12)環烷基（Cl-5) 125852.doc -35 · 200831100 烷基、雜（ον〗2)環烷基（Cl·5)烷基、芳基（CM。）烷 基、雜芳基（C^)烷基、（c^2)雙環芳基（C1_5)烷 基、雜（c^2)雙環芳基（Cl·5)烷基、（Cm)環烷基、 雜（c^2)環烷基、（c^2)雙環烷基、雜（C3_12)雙環烷 基、（c4-12)芳基、雜（Cl-1G)芳基、（C912)雙環芳基及 雜（CU.U)雙環芳基，或心與]^一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當Rs所結合之原子形成 雙鍵之部分時，118不存在。 籲24· —種具有下式之化合物·· ^ΝγΝχ 〇 其中 Q係選自CR7R8、CO及CS ; R〗係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之（C3-12)環燒基、雜（C3.12)環烧基、（C9-12)雙環燒 ❿ 基、雜（C3-12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（Cl-l())芳 基、（C9·!2)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基； R2為氫或可活體内轉換為氫之取代基； R4及R5各自獨立地係選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、 (Cl-ίο)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞 磺醯基、（C卜10)烷基、鹵基（clel0)烷基、羰基（Cu) 125852.doc -36 - 200831100 烧基、硫幾基（Ci.3)烧基、績醯基（Ci-3)烧基、亞石黃 醯基（C^)烷基、胺基（C^o)烷基、亞胺基（Cr3)烷 基、（C3.12)環烧基（Ci.5)烧基、雜（C3-12)^ 烧基（Ci_5) 燒基、芳基（Cm)烷基、雜芳基（Cw)烷基、（c9.12) 雙環芳基（Cw)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（C^.5)烷 基、（C3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（C9-12)雙環烷 基、雜（c3-12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（C^G)芳 基、（c^2)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，其限制 條件為當R4及R5所結合之原子形成雙鍵之部分時， R4及R 5各自獨立地不存在； R6係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之氫、雜方乳基、胺基、（Cmo)烧基胺基、續醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞石黃醯基、（c1-10)烧基、鹵 基（Cl-ίο)烧基、幾基（Cu)烧基、硫羰基（C1-3)烧 基、磺醯基（Cu)烷基、亞磺醯基（Cu)烷基、胺基 (C^o)烷基、亞胺基（c1-3)烷基、（c3-12)環烷基 燒基、雜（c3_12)環烷基（Cl.5)烷基、芳基（Cl-1G)烷 基、雜芳基（Ci·5)烷基、（c9-12)雙環芳基（Ci-5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Ci-5)烷基、（C3_12)環烷基、 雜（C3-!2)環烷基、（C：4·!2)芳基及雜（Cho)芳基，其限 制條件為當R6所結合之原子形成雙鍵之部分時，h 不存在；且 R7及Rs係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳氧基、羰基、氧 125852.doc -37- 200831100
    基獄基、胺基幾基、胺基、（Ci_i〇)烧基胺基、續醯 胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cwo)烷基、 鹵基（C^o)烷基、羰基（Cw)烷基、硫羰基（C!-3)烷 基、磺醯基（Cw)烷基、亞磺醯基（Ci-3)烷基、胺基 (Cwo)烷基、亞胺基（Cw)烷基、（c3_12)環烷基（Cm) 烧基、雜（C3_12)環烧基（Cle5)烧基、芳基（Cm)烧 基、雜芳基（Ci-5)烧基、（C9-12)雙環芳基（Ci-5)烧 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cw)烷基、（c3.12)環烷基、 雜（C3]2)環烷基、（C：9」2)雙環烷基、雜（c3.12)雙環烷 基、（C4-12)芳基、雜（C^o)芳基、（c9-12)雙環芳基及 雜（C4.u)雙環芳基，或心與以5一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當R8所結合之原子形成 雙鍵之部分時，心不存在。 種具有下式之化合物：
    其中 Q係選自cr7r8、co及cs ; K係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之（Cm)環院基、雜（Cw)環烧基、（C9y雙環烷 基、雜U雙環烧基、（C4.12)芳*、雜（Ci i〇)芳 基、（C9-U)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基； R2為氫或可活體内轉換為氫之取代基； 125852.doc -38- 200831100 R4及R5係各自獨立地選自由以下基團組成之群··各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、燒氧 基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、 (Cmo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞 石黃酿基、（Cl-ίο)烧基、鹵基（Cl-ίο)烧基、羧基（Cl3) 烷基、硫羰基（Cw)烷基、磺醯基（C〗·3)烷基、亞石黃 醯基（Ci-3)烷基、胺基（Cuo)烷基、亞胺基（cK3)燒 基、（C3-12)環烧基（Ci_5)烧基、雜（c3.12)環院基（Cl5) 鲁 烷基、芳基（Cl-ίο)烷基、雜芳基（Cu)烷基、（c9 i2) 雙環芳基（Ci·5)烧基、雜（C^2)雙環芳基（。1-5)燒 基、（C3-12)%烧基、雜（〇3_12)環院基、（C9-12)雙環燒 基、雜（C3-12)雙環烧基、（C4-12)芳基、雜（C^q)芳 基、(Cm)雙ί衣方基及雜（c；4」2)雙環芳基，其限制 條件為當R4及Rs所結合之原子形成雙鍵之部分時， 114及115各自獨立地不存在； 修 以係選自由以下基團組成之群··各自經取代或未經取代 之氫、雜芳氧基、胺基、（C^o)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci ig)烷基、_ 基（Cm)烷基、羰基（Cw)烷基、硫羰基（Ci.3)烷 基、磺醯基（Ci·3)烷基、亞磺醯基（Ci_3)烷基、胺基 (Cm)烷基、亞胺基（Cw)烷基、（C312)環烷基（Cw) 烧基、雜（Cm)環烷基（Cu)烷基、芳基（Cl 烧 基、雜芳基（Ci-5)烷基、（c^2)雙環芳基烷 基、雜（c8-12)雙環芳基（Cl-5)烷基、（C312)環烷基、 125852.doc -39- 200831100 雜（C3-u)環烷基、（C^2)芳基及雜（Cwq)芳基，其限 制條件為當R6所結合之原子形成雙鍵之部分時， 不存在；且 R7及R8係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳氧基、羰基、氧 基羰基、胺基羰基、胺基、(C^o)烧基胺基、磺醯 胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（c1-1G)烷基、 A基（C^o)烷基、羰基烷基、硫羰基（Cij烷 基、磺酸基（C〗-3)烷基、亞磺醯基（c^3)烷基、胺基 (Cho)烧基、亞胺基（Cl3)烧基、（C312)環燒基 燒基、雜（C3-12)環烧基（C1-5)烧基、芳基（clelG)烧 基、雜芳基（Cw)烷基、（c9-12)雙環芳基（c15)烷 基、雜（C8_12)雙環芳基（c1-5)烷基、（c3-12)環烷基、 雜（C^2)環烷基、(C9·!2)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷 基、（c4_12)芳基、雜（Cwo)芳基、（c9-12)雙環芳基及 雜（^4·η)雙環芳基，或反7與115一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當Rs所結合之原子形成 雙鍵之部分時，r8不存在。 26. 一種具有下式之化合物··
    r5 H R4 ο 其中 Xl為離去基； 125852.doc -40- 200831100 Q係選自CR7R8、CO及CS ; R4及Rs係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基 '羰.氧基、燒氧 基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、 (C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞 磺醯基、（C^o)烷基、函基（Cho)烷基、魏基（Ci3) 烧基、硫緩基（Ci_3)院基、績醯基（Cw)燒基、亞石黃 醢基烷基、胺基（Cl-1())烷基、亞胺基（Ci_3)垸 基、（C3-12)環烷基（Cl-5)烷基、雜（c3_12)環烷基（Ci5) 烧基、芳基（C^G)烷基、雜芳基（CV5)烷基、（C912) 雙環芳基（C!·5)烧基、雜（Cm)雙環芳基（c15)燒 基、（匚3-12)壤燒基、雜（C3-12)環烧基、（C9-12)雙環烧 基、雜（c3-12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（Ci i❹）芳 基 （C、i2)雙方基及雜（Cm)雙環芳基，其限制 條件為當R4及Rs所結合之原子形成雙鍵之部分時， R4及Rs各自獨立地不存在； R6係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之氫、雜芳氧基、胺基、（Cl_1G)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cii〇)烷基、鹵 基（C^o)烷基、羰基（Cl_3)烷基、硫羰基（Ci3)烷 基、磺醯基（c^)烷基、亞磺醯基（Cl_3)烷基、胺基 (C^o)烷基、亞胺基（Cl3)烷基、（C3i2)環烷基（c^) 烷基、雜（Cm)環烷基（Cl·5)烷基、芳基（Ci i❹）烷 基、雜芳基（Cm)烷基、（c9-12)雙環芳基（Ci 5)烷 125852.doc -41- 200831100 基、雜（c8-12)雙環芳基（(^·5)烷基、（c3.12)環烷基、 雜（C3-12)環烷基、（C4-12)芳基及雜（Cwo)芳基，其限 制條件為當R6所結合之原子形成雙鍵之部分時，R6 不存在；且 化7及R8係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳氧基、羰基、氧 基羰基、胺基羰基、胺基、（Cmo)烷基胺基、磺醯 胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C^G)烷基、 鹵基（C^o)烷基、羰基（Ci-3)烷基、硫羰基（Cu)烷 基、磺醯基（C!-3)烷基、亞磺醯基（Ci-3)烷基、胺基 (Ciuo)烧基、亞胺基（Ci-3)烧基、（c3_12)環烧基（Cw) 烧基、雜（C3-12)環烷基（C^-5)烷基、芳基（Cl i〇)烷 基、雜芳基（C!.5)烷基、（C9-12)雙環芳基（cK5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cw)烷基、（c3_12)環烷基、 雜（C3·!2)環烷基、（C9-〗2)雙環烷基、雜（C312)雙環烧 基、（C4-12)芳基、雜（C^o)芳基、（C9-12)雙環芳基及 雜（C4·!2)雙環芳基，或R7與Rs一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當R8所結合之原子形成 雙鍵之部分時，r8不存在。 27· —種具有下式之化合物：
    Re 9, r，n" ο 其中 125852.doc -42 - 200831100 χ4為離去基； Q係選自CR7R8、co及cs ; R4及R5係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、 (Ci-io)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞 石夤酿基、（C^o)烷基、鹵基（Cl_1〇)烷基、羰基（Ci3) 烧基、硫羰基（C^3)烷基、磺醯基（Cl-3)烷基 '亞磺 酿基（C!-3)烷基、胺基（Cmg)烷基、亞胺基（Ci3)烷 基、（c3-12)環烷基（Cl.5)烷基、雜（C3-12)環烷基（Ci 5) 烧基、芳基（c^o)烷基、雜芳基（Cl-5)烷基、（C9i2) 雙環芳基（Cw)烷基、雜（Cm)雙環芳基（Cl 5)烷 基、（C3-12)環烧基、雜（C3-12)環烧基、（C9-l2)雙環烧 基、雜（C3-12)雙環烧基、（c4-12)芳基、雜（c1-i())芳 基、（C9-U)雙環芳基及雜（C^2)雙環芳基，其限制 條件為當R4及R5所結合之原子形成雙鍵之部分時， 汉4及R5各自獨立地不存在； R6係選自由以下基團組成之群··各自經取代或未經取代 之氫、雜芳氧基、胺基、（Cwo)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（(^_1〇)烷基、鹵 基（Ci-10)烧基、羰基（Cl.3)烧基、硫基幾基（q 3)烧 基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Cl_3)烷基、胺基 (C1-1G)烷基、亞胺基（C〗-3)烷基、（C3-12)環烷基（Ci5) 燒基、雜（C3-12)環烷基（Cw)烷基、芳基燒 125852.doc -43- 200831100 基、雜芳基（c^)烷基、（eve雙環芳基（Ci5)烷 基雜（C8·12)雙環芳基（Ci·5)烷基、（C3-12)環烷基、 雜（C3-U)環烷基、（Cm)芳基及雜（CiiG)芳基，其限 制條件為當R6所結合之原子形成雙鍵之部分時，R6 不存在；且 R7及Rs係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳氧基、羰基、氧 基羰基、胺基羰基、胺基、(Ciig)烷基胺基、磺醯 胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cm❶）烷基、 鹵基（Cl-10)烷基、羰基（ci·3)烷基、硫羰基（Cw)烷 基、磺醯基（c^)烷基、亞磺醯基（Ci-3)烷基、胺基 (c^o)烷基、亞胺基（Ci-3)烷基、（C3 i2)環烷基（Cu) 烧基、雜（c3-12)環烷基（Cl-5)烷基、芳基（Ciig)烷 基、雜芳基（Cw)烷基、（CV12)雙環芳基（Ci-5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（c1-5)烷基、（c3-12)環烷基、 雜（C3-U)環烷基、（C9^2)雙環烷基、雜（C312)雙環烷 基、（c4-12)芳基、雜（C^o)芳基、（c9-12)雙環芳基及 雜（C4_u)雙環芳基，或尺7與反5一起形成經取代或未 經取代之環’其限制條件為當r8所結合之原子形成 雙鍵之部分時，118不存在。 28. —種具有下式之化合物： h2n Re
    r，nYn、r4 Ο 125852.doc -44- 200831100 其中 χ5為離去基； Q係選自CR7R8、CO及CS ; R4及R5係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、燒氧 基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、 (C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞 磺醯基、（(^·10)烷基、鹵基（Cl l〇)烷基、羰基（Ci 3) 烧基、硫羰基（Ci·3)烷基、磺醯基（Cl·3)烷基、亞石黃 醯基（Ci·3)烷基、胺基（Cll())烷基、亞胺基烷 基、（c3_12)環烷基（Cw)烷基、雜（c3-12)環烷基（Cl5) 烧基、芳基（C^o)烷基、雜芳基（Cl_5)烷基、（C912) 雙環芳基（C!·5)烷基、雜（Cw2)雙環芳基（Ci 5)烷 基、（C3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（C9-12)雙環烷 基、雜（C3_12)雙環烷基、（c4_12)芳基、雜（Ci_i())芳 基、（C^2)雙環芳基及雜（c^2)雙環芳基，其限制 條件為當R4及Rs所結合之原子形成雙鍵之部分時， R4及R5各自獨立地不存在； R6係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之氮、雜方氧基、胺基、（Ci _ig)烧基胺基、續酿胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C^o)烷基、鹵 基（C^o)烷基、羰基（<^·3)烷基、硫羰基（cle3)烷 基、續醯基（Cl·3)烧基、亞續醯基（Ci-3)烧基、胺基 (C^o)烷基、亞胺基（Cw)烷基、（c3_12)環烷基（Cw) 125852.doc -45- 200831100 烧基、雜（C3-i2)環烧基（Cle5)烧基、芳基（q ig)烧 基、雜务基（Ci-5)烧基、（C9-I2)雙環著基（Ci 5)烧 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cw)烷基、（c3-12)環烷基、 雜（C3-U)環烧基、（Cm)芳基及雜（c1-10)芳基，其限 制條件為當R6所結合之原子形成雙鍵之部分時，汉6 不存在；且 R7及R8係各自獨立地選自由以下基團組成之群··各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳氧基、羰基、氧 基羰基、胺基羰基、胺基、（Cl_1G)烷基胺基、磺醯 胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci-iQ)烷基、 鹵基（c^o)烷基、羰基（Cl·3)烷基、硫羰基烷 基、磺醯基（Cw)烷基、亞磺醯基（c“3)烷基、胺基 (c^o)烷基、亞胺基（Cl 3)烷基、（C312)環烷基（Ci-5) 烷基、雜（c^2)環烷基（c^5)烷基、芳基（Cii〇)烷 基、雜芳基（Cw)烷基、（C912)雙環芳基（Ci5)烷 基、雜（c^2)雙環芳基（Cl 5)烧基、（C312)環烷基、 雜（C^u)環烧基、（C9^2)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷 基、（C4_12)芳基、雜（Cl-1G)芳基、（C912)雙環芳基及 雜（C4-!2)雙環芳基，或心與心一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當R8所結合之原子形成 雙鍵之部分時，118不存在。 29. —種具有下式之化合物： 125852.doc -46- 200831100 r3^〇 ,x5 R5"nYn^ o 其中 X5為離去基； Q係選自CR7R8、CO及cs ;
    R3係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之胺基、（Cmg)烷基胺基、烷氧基胺基、續醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C2_l〇)烷基、鹵 基（C^o)烧基、魏基（C〗·3)烧基、硫羧基（ci3)烧 基、（Cw)氧雜烷基、（C!·4)氧基烷基（Cu4)氧雜烧 基、磺醯基（C^3)烷基、亞磺醯基（c1-3)烷基、胺基 (C^o)烷基、亞胺基（C!-3)烷基、（c3_12)環烷基（Cl5) 烧基、雜（C3·!2)環烧基（C!.5)烧基、芳基（C1-1())烧 基、雜芳基（Ci·5)烷基、（C9」2)雙環芳基（Cl-5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cw)烷基、（(：3·12)環烷基、 雜（C3-!2)環烧基、（C^2)雙環烧基、雜（c3-12)雙環烧 基、（C4-12)芳基、雜（Cuo)芳基、（c9-12)雙環芳基及 雜（c4-12)雙環芳基； R4及R5係各自獨立地選自由以下基團組成之群··各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、 (Ci-1G)烧基胺基、續酿胺基、亞胺基、續酿基、亞 磺醯基、（Cm)烷基、鹵基（Cl-10)烷基、羰基（Cl 3) 125852.doc -47- 200831100 烧基、硫羰基（CiG)烷基、磺醯基（Ch;)烷基、亞磺 醯基（C〗·3)烷基、胺基（Cl-10)烷基、亞胺基（Cl3)烷 基、（c3.12)環烷基（Cw)烷基、雜（C3.12)環烷基（Cm) 烧基、方基（Cl-10)烧基、雜芳基（C 1-5)烧基、（C9.12) 雙環芳基（Cle5)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（c^)烷 基、（C3-12)環烷基、雜（c3.12)環烷基、（C9-12)雙環烷 基、雜（C3-12)雙環烧基、（C4-12)芳基、雜（c1-1())芳 基、（C9-U)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，其限制 條件為當R4及Rs所結合之原子形成雙鍵之部分時， R4及Rs各自獨立地不存在；且 R7及係各自獨立地選自由以下基團組成之群··各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳氧基、羰基、氧 基羰基、胺基羰基、胺基、(ClelG)烷基胺基、磺醯 胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cl-1Q)烷基、 齒基（c^o)烷基、羰基（q·3)烷基、硫羰基（Ci3)烷 基、績醯基（C!·3)烷基、亞績醯基(c^)烷基、胺基 (c^o)烷基、亞胺基（Cl 3)烷基、（C3 i2)環烷基（c^) 烧基、雜（c3_12)環烷基（Cl_5)烷基、芳基（CiiG)烷 基、雜芳基（Cw)烷基、（CVl2)雙環芳基（Ci5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（Cf-5)烷基、（c3_12)環烷基、 雜（C^u)環烷基、（c^2)雙環烷基、雜（C312)雙環烷 基、（C4-12)芳基、雜（c^。）芳基、（(：9·12)雙環芳基及 雜（CU-12)雙環^•基，或R7與R5 一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當Rs所結合之原子形成 125852.doc -48- 200831100 雙鍵之部分時，化8不存在。 3〇· —種具有下式之化合物： R3丫 N r2 A、 Rs Y r4 ο 其中 Q係選自cr7r8、co及cs ; 春 Ri係選自由以下基團組成之群··各自經取代或未經取代 之（c3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9_12)雙環烷 基、雜（C3-12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜芳 基、（C^2)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基； R2為氫或可活體内轉換為氫之取代基； R3係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之胺基、(C^o)烧基胺基、烧氧基胺基、續醯胺 基、亞胺基、石黃醯基、亞石黃醯基、（c2-10)燒基、鹵 φ 基烷基、羰基（Ci-3)烷基、硫羰基（Cu)烷 基、（Ci·6)氧雜烧基、（Cw)氧基烧基（Ch4)氧雜烧 基、磺醯基（C〗·3)烷基、亞磺醯基（Cl-3)烷基、胺基 (Cuo)烧基、亞胺基（Cw)烧基、（c3_12)環烧基（cle5) 烷基、雜（c3_12)環烷基（c1-5)烷基、芳基（Cl-l())烷 基、雜芳基（<^-5)烷基、（c9-12)雙環芳基（Cl-5)烷 基、雜（C8-12)雙環芳基（cu5)烷基、（C3-12)環烷基、 雜（C3.u)環烧基、（C9^2)雙環烧基、雜（C3_12)雙環烧 基、（C4_12)芳基、雜（Cm)芳基、（c9-12)雙環芳基及 125852.doc -49- 200831100 雜（Cq2)雙環芳基； IU及R5係各自獨立地選自由以下基團組成之群··各自經 取代或未經取代之氫、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、 (C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞 磺醯基、（C^o)烷基、鹵基（Ci i〇)烷基、羰基（Ci3) 烷基、硫羰基（C!·3)烷基、磺醯基（Ci_3)烷基、亞磺 醯基（c^)烷基、胺基（Ci-iG)烷基、亞胺基烷 基、（C3_12)環烷基（Cl-5)烷基、雜（C312)環烷基（Ci 5) 烷基、芳基（C^o)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、（C912) 雙環芳基（c〗·5)烷基、雜（c^2)雙環芳基（Ci 5)烷 基、（Cm)環烧基、雜（Cw2)環烷基、（C9i2)雙環烷 基、雜（c3-12)雙環烷基、（C4l2)芳基、雜（Ci i〇)芳 基、（C^2)雙環芳基及雜（c^2)雙環芳基，其限制 條件為當R4及Rs所結合之原子形成雙鍵之部分時， IU及R5各自獨立地不存在；且 R7及R8係各自獨立地選自由以下基團組成之群：各自經 取代或未經取代之氫、氰基、雜芳氧基、羰基、氧 基羧基、胺基羰基、胺基、（Cl_1G)烷基胺基、磺醯 胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（CllQ)烷基、 鹵基（Ci-uO烷基、羰基（c1-3)烷基、硫羰基（Cl3)烷 基、磺醯基（(^_3)烷基、亞磺醯基（Cl-3)烷基、胺基 (Cmc)烷基、亞胺基（Cw)烷基、（C3-12)環烷基（Cl_5) 烧基、雜（C3-12)%燒基（C1-5)烧基、芳基（C1-1())烧 125852.doc -50· 200831100 基、雜芳基（C!·5)烷基、（c^2)雙環芳基（Ci ^烷 基、雜（(：8_12)雙環芳基（Cl-5)烷基、（C312)環烷基、 雜（c^2)環烷基、（c^2)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷 基、（C4-12)芳基、雜（Cuo)芳基、（C912)雙環芳基及 雜（C4_u)雙環芳基，或汉?與1一起形成經取代或未 經取代之環，其限制條件為當所結合之原子形成 雙鍵之部分時，118不存在。 31.如請求項1-6、10-13及17-3〇中任一項之化合物或方法， 其中Q為co。 32·如睛求項丨_6、1〇-13及17-3〇中任一項之化合物或方法， 其中Q為-CR7=。 33·如巧求項4及5中任一項之化合物或方法，其中Ε為經取 代或未經取代之（Cl-1G)伸烷基。 34·如清求項4及5中任一項之化合物或方法，其中l為經取 代或未經取代之（Cl3)伸烷基。 35·如句求項1-9、15-22、24、25及30中任一項之化合物或 方法’其中Rl係選自由以下基團組成之群··各自經取代 或未經取代之（C3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（C4_12)芳 基及雜（C^o)芳基。 36·如請求項1·9、15-22、24、25及30中任一項之化合物或 方法’其中Rl係選自由以下基團組成之群：各自經取代 或未經取代之（C4_12)芳基及雜（Cuo)芳基。 37·如請求項^9、ι5·22、24、25及30中任一項之化合物或 #法’其中1^為經取代或未經取代之（C4-12)芳基。 125852.doc -51- 200831100 38.如請求項丨_9、15_2 方法，复中R炎- 4、25及30中任一項之化合物或 39如、取代或未經取代之苯基。 如 ％ 未項 1·9、。 方沐 、24、25及30中任一項之化合物或 其中R1為^ + 4〇 、取代或未經取代之（C9-12)雙環芳基。 4υ•如凊求項丨_9、ls 〜 方法， 5·22、24、25及30中任一項之化合物或 其中Rl為經取代或未經取代之萘基。 41.=求項1_9、15·22、24、25及3〇中任一項之化合物或
    法其中Rl為經取代或未經取代之雜（c4_12)雙環芳 基。 42·如請求項U、B-22、24、25及30中任一項之化合物， 其中Rl經一或多個選自由以下基團組成之群之取代基取 代：各自經取代或未經取代之氫、_基、氰基、硫基、 燒氧基、（Cu)烷基、羥基（Ci·3)烷基及（c3.8)環烷基。 43·如請求項1-9、15-22、24、25及30中任一項之化合物或 方法，其中R!經一或多個選自由以下基團組成之群之取 代基取代：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、甲硫基、甲氧 基、三氤甲氧基、甲基、乙基、三氟甲基、乙炔基 '正 丙醇基及環丙基。 44_如請求項1-9、15-22、24、25及30中任一項之化合物咬 方法，其中Ri包含：
    Rl6d 125852.doc -52 - 200831100 其中 16a、::6b、Ri6c、Ri“Ri_ :成之群：各自經取代或未經取代之氣、，基、 :基、硫基、烧氧基、(Cl_3)燒基及經基(Ci3)烧 45. 46.
    47. 如口月求項1-13、15-22、24、25及30中杯石 卞年^^ 久刈中任一項之化合物或 方法’其中R2為氫。 如請求項^“中任一之 ,.a z 奶及方去，其中R4係選自 由風及經取代或未經取代之（Cl.5)燒基組成之群。 如請求項⑷及㈣中任一項之化合物或方法… μ選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代 之虱、（Cl5)燒基、胺基（Cl.1(>m基、經基心。）烧基及 (C3-12)環烷基。 48.如請求項中任一項之化合物或方法，其中& 係選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代之 _ ( 1 5)燒基、胺基（Cl-5)烧基、幾基（Ci-5)院基、經基（C15) 烷基烷氧基（Cw)烷基、雜（Cw2)環烷基（Ci5)烷基及（C3_8) $哀烧基。 49.如請求項丨_14及17-3〇中任一項之化合物或方法，其中^ 係選自由以下基團組成之群··各自經取代或未經取代之 (Cl·3)烷基、（Ci-3)烷基胺基（<^·3)烷基、二（C1-3)烷基胺基 (c〗·3)烷基、四氫呋喃基（Ci j烷基、吼咯啶酮基（Cw)烷 基、σ塞唾咬基（Cb3)焼基、經基-(Cu)烧-酮-基、（c13)燒 氧基-(Ci-3)烷-酮·基、（Cl-5)烯基、羥基（Cl3)烷基、N- 125852.doc •53- 200831100 (Ci-3)烷氧基-乙醯胺基（Cu)烷基、四氫-2H-1，2-噁嗪-酮-基-(C^)烷基、N-UCu)烷基亞磺醯基（Cw)烷氧基）-胺 基（Cw)烷基、N-((C!-3)烷基亞磺醯基（C^)烷基）-胺基 (Cm)烷基、（Cw)烷基磺醯基（Cw)烷氧基（Cw)烷基、咪 唾啶-酮-基-((^-3)烷基、二羥基-(Cls)烷基及異噁唑啶-酮·基-(Cl_3)烷基。 5〇·如請求項ι·ΐ4及17-30中任一項之化合物或方法，其中R5 係選自由以下基團組成之群：乙基、丙基、正丁基、環 丙基 '環丁基、環戊基、環己基、甲基胺基甲基、二甲 基胺基甲基、四氫呋喃基甲基、四氫呋喃基乙基、咄咯 咬S同基甲基、噻唑啶基甲基、噻唑啶基乙基、羥基_丙-酮-基、甲氧基-丙-酮-基、丁烯基、羥基丁烷基、N—曱 氧基-乙醯胺基甲基、四氫-2H-1,2-噁嗪-酮-基·甲基、N-(甲基亞磺醯基乙氧基）_胺基甲基、N-(甲基亞磺醯基丙 基）_胺基甲基、曱基磺醯基乙氧基曱基、咪唑啶-酮-基一 乙基、二經基_丁烧基及異噁σ坐咬_酮_基-甲基。 51·如凊求項Π 10·13、15-21及23-28中任一項之化合物 或方法’其中I係選自由氫及經取代或未經取代之（Cb5) 燒基組成之群。
    或方法，其中R6為氫。 53·如請求項1-6、ιο-ηβ 、10-13、15-21及23-28中任一項之化合物 HR7係選自由氫及 之群。 10-13及17-30中任一項之化合物或方法， 由氫及經取代或未經取代之（C!·5)烷基組成 125852.doc -54· 200831100 54·如請求項丨-6、10_13及17-3〇中任一項之化合物或方法， 其中R8係選自由氫及經取代或未經取代之（Ci·5)烷基組成 之群。 55. 如請求項2-7、12、13、17、19及20中任一項之化合物或 方法，其中r9為氫。 56. 57. 如請求項2、12、17、19及20中任一項之化合物或方 法，其中R10係選自由以下基團組成之群：各自經取代或 未經取代之氫、羥基、烷氧基、（Ci i())烷基、羥基（Ci 烷基、（Cm)環烷基、雜（C3_u)環烷基及雜（Ci iQ)芳基。 58. 59. 如請求項2、12、17、19及2〇中任一項之化合物或方 法’其中R1〇不與R9一起形成環。 如請求項3之化合物或方法，其中Rn係選自由以下基團 組成之群：各自經取代或未經取代之氫、烷氧基、（A,)烷=、羥基（Cl-10)烷基及雜（Cw2)環烷基（Cm。）烷基。 如β求項4之化合物或方法，其中Riz係選自由以下基團 組成之群：各自經取代或未經取代之録、（(：3.12)^燒 基及雜（c3七）環烷基。 又70 0、V、13及14中任一項之化合物或方法， 其中R!3係選自由氫及經取代或未經取代之 成之群。 沉基組 61.如請求項6、7、13及14中卜項之化合物或方法，其中 η係選自由1、2及3組成之群。 ” 62·如請求項6、7、13及14中任—項之化合物或方法 η 為 2 〇 ’、τ 125852.doc 55- 200831100 63·如請求項6、7、13及14中任一項之化合物或方法，其中 各Ru係獨立地選自由以下基團組成之群··各自經取代或 未經取代之氫、羥基、（Ci-s)烷基及羥基（Ci5)烷基。 64. 如請求項6、7、13及14中任一項之化合物或方法，其中 各係獨立地選自由以下基團組成之群··各自經取代或 未經取代之氫、羥基、（Cl d烷基及羥基（Ci5)烷基。 65. 如請求項10及12-14中任一項之化合物或方法，其中KM 係選自由以下基團組成之群··各自經取代或未經取代之 風、鹵基、氰基、羰基、(Cm)烷基及（C3_12)環烷基。 66·如請求項“及^中任一項之化合物或方法，其中仏心係 k自由以下基團組成之群：氫、鹵基及經取代或未經取 代之（C!-5)烷基。
    如請求項^及^中任一項之化合物或方法，其中以…係 選自由以下基團組成之群：各自經取代或未經取代之 氫、鹵基、氰基、硫基、（C^3)烷基及羥基（Ci3)烷基。 如請求項17-20及26中任一項之化合物或方法，其中1為 _基。 69. 如請求項17、19及20中任-項之方法，其中又2為齒基。 70. 如請求項18、19及2〇中任一項之方法，其中&為齒基。 71. 如請求項21及27中任一項之方法，其中\為鹵基。 72. 如請求項22、28及29中任—項之方法，其仏為_基。 73. —種化合物，其係選自由以下各物組成之群： W-N-(2,3-二減丙氧基）_6_(2•氟_4_蛾苯隸基）_u_ 二甲基-2,4-二侧氧基]，2,3，‘四氫嘧啶_5_甲醯 胺； 125852.doc -56- 200831100 6·(2-氟-4-碘苯基胺基）·Ν·(2_羥基乙氧基分込弘二曱基_ 2.4- 二側氧基_1，2,3,4-四氫嘧咬-5-甲醯胺； N-(環丙基甲氧基）-6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-i，3-二曱基_ 2.4- 二側氧基四氫嘧啶甲醯胺； 6-(2-氟-4_蛾苯基胺基曱氧基- i，3-二曱基_2,4·二侧 氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-曱醯胺； 6_(2_氟-4-碘苯基胺基）-Ν-羥基-1,3-二甲基-2,4-二側氧 基_1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺； 2-(6-(2-氟-4-碘苯基胺基）_ι，3·二甲基_2,4_二侧氧基_ 1，2,3,4-四氫嘧啶-5·甲醯胺基）乙酸曱酯； 2-(6-(2-氟碘苯基胺基）_ι，3-二曱基_2,4-二側氧基· 1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺基）乙酸； 6-(2-氟-4-埃苯基胺基）-i，3 -二甲基_2,4-二側氧基_ 1，2,3,4-四氫嘧啶-5-石炭醯肼； 5- 乙醯基-6-(2 -氟-4_礙苯基胺基）-1，3 -二甲基哺咬_ 2,4(1H，3H)-二酮； 6- (2-氟-4-填苯基胺基）-5-(吱喃-2-艘基）_1，3·二甲基喷 啶-2,4(1H，3H)-二酮； 6-(2-敗-4-蛾苯基胺基）_5-(2-甲氧基乙醢基）_1，3_二甲 基嘧啶·2,4(1Η，3Η)_ 二酮； 6-(2-氟-4-換苯基胺基）-5-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙醯 基）-1，3-二甲基嘧啶-2,4(1H，3H)·二酮； 乙酸2-(6-(2-氟-4-蛾苯基胺基）·1，3-二甲基-2,4-二側氧 基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5·基）_2_侧氧基乙酯； 125852.doc -57- 200831100 6-(2 -氟-4 -埃苯基胺基）-5_(2-經基乙酿基）-1，3-二曱基 嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮； 6·(2-氟-4-埃苯基胺基）-1，3-二曱基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘴咬-5-甲醯胺； 6-(4 -填-2-甲基苯基胺基）-1，3-二甲基-2,4 -二側氧基· 1，2,3,4-四氫嘧啶-5-曱醯胺； 6-(4-溴-2-氯苯基胺基）-1，3-二甲基-2,4-二侧氧基-1，2,3,4-四氫嘴唆-5-甲龜胺； 6-(4-演-2-說苯基胺基）-1，3-二甲基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺； 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1，3·二甲基-2,4-二側氧基-1，2,3,4·四氫口密°定-5-甲酸乙酯； 6-(2 -氣苯基胺基）-1，3-二曱基-2,4 -二側氧基-1，2,3,4·四 氫嘧啶-5-甲酸乙酯； 6-(4-溴-2-氣苯基胺基）-1，3-二甲基-2,4-二側氧基-1，2,3,4_四氫嘴咬-5-甲酸乙醋； 6-(2-氣-4-碘苯基胺基）-1，3-二甲基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸苯酯； Ν-(2-第三丁氧基乙氧基）-6-(2-氯-4-碘苯基胺基）-1，3-二曱基-2,4-二侧氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯 胺； 6-(2 -氯_4_蛾苯基胺基）-N-(2-經基乙氧基）-1，3·二甲基_ 2,4-二側氧基·1，2,3,4-四氫嘧啶-5-曱醯胺； (R)-6-(2-氯-4-碘苯基胺基）-Ν-((2,2-二甲基-1，3-二氧戊 125852.doc -58- 200831100 二側氧基-1，2,3,4- 環-4-基）甲氧基二曱基_2,4 四A,啶-5-甲醯胺； 甲基-2,4. 胺； 氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶·5•甲醯 iV-(l，3-—經基丙-2-基氧基）«2-氟-4-碘苯基胺基）· ，甲基2,4· 一侧氧基β1，2,3,4-四氫嘧咬-5-曱醯 胺；
    6-(2-氟-4-碘苯基胺基）^-(3_羥基丙氧基）U·二甲基_ 2,4-二側氧基d’2,3,4·四氫嘧啶·5_甲醯胺； 6-(2-氟-4-碘苯基胺基二甲基_5_(5_甲基異噁唑_ 3-羰基）嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮； 2-(6-(2-氟-4-蛾苯基胺基）-1，3-二曱基_2,4_二側氧基_ 1，2,3,4_四氫嘧啶-5-基）-2-乙酴酸； 6-(2·氟-4-埃苯基胺基）-5-(4-經基異嚼唾χτ定_2_羰基）_ 1，3·二甲基嘧啶-2,4(1H，3H)·二酮；
    6-(2 -氟-4·蛾苯基胺基）-1，3-二甲基- 2,4-二侧氧基-]Sί-(2- (口比咯啶-l-基）乙基）-l，2,3,4-四氫嘧。定_5-甲醯胺； (S)-N-(3,4-二羥基丁氧基）-6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1，3· 二曱基-2,4-二侧氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5·甲醯 胺； Ν-(2·羥基乙氧基）-6-(4-碘-2-甲基苯基胺基）-1,3-二曱 基-2,4_二側氧基-1，2,3,4_四氫嘧啶-5_甲醯胺； (R)-6-(2,3-二氟-4-碘苯基胺基）-N-(2,3-二羥基丙氧基）- 125852.doc -59- 200831100 1，3-二甲基_2,4_二側氧基-1，2,3,4_四氫嘧啶-5·甲醯 胺； (S)-N-(2,3-二羥基丙氧基）-6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-ΐ，3-二甲基-2,4-二側氧基·ι，2,3,4-四氫嘧啶-5·甲醯 胺； (R)-N-(2,3-二羥基丙氧基）-6-(4-碘-2·甲基苯基胺基）_ 1，3-二甲基-2,4_二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯 胺； (8)-6-(2-氯-4-礙苯基胺基）_]^-(2,3-二經基丙氧基）-1，3-二甲基-2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯 胺； (R)-6-(2,5-二氟-4-碘苯基胺基）-N-(2,3-二羥基丙氧基）-1，3_二甲基-2,4-二側氧基-1，2,3,4·四氫嘧啶-5-甲醯 胺； 6-(3-乙基-4-碘苯基胺基）-Ν_(2-羥基乙氧基）-1，3-二甲 基-2,4-二侧氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺； Ν-(2-胺基乙基）-6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1，3-二甲基-2,4-二側氧基-1，2,3,4·四氫嘧啶-5-甲醯胺； 6-(2 -氟-4-蛾苯基胺基）-1，3-二甲基- 5- (略嗓-1-魏基）嘴 啶-2,4(1H，3H)-二酮； 6-(2-氣-4·埃苯基胺基）-5-(4-(2-經基乙基）派噪-1-魏 基）-1，3-二甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮； 6-(2-氣-4 -埃苯基胺基，Ν’，1，3-四甲基-2，4-二側氧 基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-碳醯肼； 125852.doc -60- 200831100 3 -乙基-6-(2-1-4-破苯基胺基）-1-甲基-2,4-二侧氧基_ 1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸苯酯； N-(2-第三丁氧基乙氧基）-3-乙基-6-(2-氟-4-破苯基胺 基）·1·"甲基-2,4_ 一侧乳基-1，2,3,4 -四氣哺咬_5_甲酿 胺； 3_乙基-6-(2-敗-4_蛾苯基胺基）-N-(2 -經基乙氧基）_ι·甲 基二側氧基-1，2,3,4-四氫嘴。定-甲酿胺； 1-乙基-6-(2-氟_4_礙苯基胺基）-3 -甲基·2,4_二側氧基· 1，2,3,4_四氫嘧啶-5-甲酸苯酯； Ν-(2-第三丁氧基乙氧基）-1-乙基-6_(孓氟_本碘苯基胺 基）-3-甲基_2,4·二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5·甲醯 胺； 1-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N_(2_羥基乙氧基）_3_甲 基-2,4·二侧氧基-1，2,3，‘四氫嘧啶_5_甲醯胺； 6_(2_氟-4-碘苯基胺基）-1-(氟甲基）_3·甲基_2,4_二侧氧 基-1，2,3,4 -四氮哺-5·甲酸苯酉旨· (R)-N-((2,2-一甲基·1，3-二氧戊環_4_基）曱氧基卜6-(2_ 氟-4-碘苯基胺基）-1_(氟甲基）·3_甲基_2,4_二側氧 基-1，2,3,4·四氮〇定-5-甲酿胺； (R)-N-(2,3-二羥基丙氧基）_6_(2_氟·本碘苯基胺基）_卜 (氟甲基）-3-甲基-2,4-二侧氧基·四氫嘧啶一 5-甲醯胺； 6-(2-氟-4-碘苯基胺基羥基乙基μ，％二曱基_ 2,4-^一側氧基-1，2,3,4-四氫哺咬_5-甲醯胺； 125852.doc • 61 - 200831100 6-(2·敦-4-碘-苯基胺基）4，弘二甲基_2,4_二側氧基-1，2,3,4_四氫·σ密咬-5 -曱酸（(R)_2,4_二經基·丁氧基）_ 醯胺； 6-(2-敦碘-苯基胺基H，3_二曱基_2,4_二側氧基_ 1，2,3,4-四氫-鳴咬-5-甲酸（（S)-2,4-二經基-丁氧基）_ 醯胺； 6-(2-氟-4-碘-苯基胺基）_5_(3_羥基-吖丁啶4•羰基）_ 1，3-二甲基-1H-。密唆-2,4-二酮； 6-(4-溴_2-氯苯基胺基）_Ν_(2·羥基乙氧基）4,3-二甲基_ 2,心二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧咬_5_甲醯胺； 6-(4-溴-2-氟苯基胺基）_n-(2-羥基乙氧基）-1，3_二甲基_ 2,4-二側氧基_i，2,3,4-四氫嘧咬-5-曱醯胺； 6-(4-溴-2-甲基苯基胺基）_n-(2-羥基乙氧基）_l53_二曱 基_2,4-二侧氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶·5_甲醯胺； 6-(4-乙炔基_2_氟苯基胺基）-Ν·(2_羥基乙氧基•二 甲基- 2,4-一侧氧基·1，2,3,4·四氫喂咬_5_甲酿胺； 6-(4-環丙基·2_氟苯基胺基）_ν_(2_羥基乙氧基）el，3_: 甲基_2,4-二侧氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺； 6-(2-氟-4-(甲基胺曱醯基）苯基胺基）-N-(2-羥基乙氧 基）_1，3-二甲基_2,4_二側氧基四氫嘧啶_5-甲醯胺； 3-環丙基-6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基乙氧基）小 甲基-2，本一侧氧基-1，2,3,4·四氫哺唆_5_甲醢胺； 6·(2-氟·4·蛾笨基胺基）_Ν-(2_羥基乙氧基）_3_(2_羥基乙 125852.doc -62- 200831100 基）-1-甲基-2,4-二側氧基-1，2,3,4·四氫嘧啶-5-甲醯 胺； 3-(2-(二甲基胺基）乙基）-6-(2-氣-4-峨苯基胺基）-Ν-(2_ 羥基乙氧基）-1-甲基-2,4-二侧氧基-1,2,3,4-四氫嘧 啶-5-甲醯胺； 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1，3-二甲基-N-((l-甲基哌啶-4-基）甲氧基）-2,4·二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯 胺； 5- (2-(2-(二曱基胺基）乙氧基）乙醯基）-6-(2-氟-4·碘苯 基胺基）-1，3-二甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮； N-壞丙基-6-(2-氣-4-礎苯基胺基）-1，3-二甲基-2,4-二側 氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺； 6- (2 -亂-4-峨苯基胺基）-N-(3-經基環丁基）-1，3-二甲基_ 2.4- 二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；及 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1，3-二甲基-N-(氧雜環丁 -3- 基）-2,4-二侧氧基-1，2,3,4·四氫嘧啶-5-甲醯胺。 74. —種化合物，其係選自由以下各物組成之群： (R)-N-(2,3-二羥基丙氧基）-6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1，3-二甲基-2,4-二侧氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯 胺； 6-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基乙氧基）-1，3-二甲基- 2.4- 二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-曱醯胺； 6-(2-氯-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基乙氧基）-1，3-二曱基- 2.4- 二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺； 125852.doc -63- 200831100 (R)-6-(2-氯_4_碘苯基胺基）_队(2,3_二羥基丙氧基 一甲基_2,4·二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶·5_甲醯 胺； (H 一經基丙_2·基氧基）«2·氟-4-碘苯基胺基 。一甲基^^-二側氧基-:^^‘四氫嘧啶^-甲醯 胺；及 (21基乙氧基）_6_(4_填I甲基苯基胺基）]，3_二甲 ^基_2,4_二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶巧·甲醯胺。 75. 如請求項+ 學上、_ 項之化合物’其中該化合物係醫藥 子上了接受之鹽形式。 其中該化合物係以立 其中該化合物包含單 76. 如請求項!，中任—項之化合物 體異構體之混合物形式存在。 77. 如請求们七中任一項之化合物 一立體異構體。 78. -種醫藥組合 項之化合 物作為活性成份。 …Μ中任 其中該組合物為適於經口投 其中該組合物為適於經口投 其中該組合物為錠劑。 其中該組合物為適於非經腸 79. 如請求項78之醫藥組合物 與之固體調配物。 8〇·如明求項78之醫藥組合物 與之液體調配物。 81·如請求，78之醫藥組合物 82·如明求項78之醫藥組合物 技與之液體調配物。 83·種醫藥組合物 ，、匕各如靖求項Μ6&31·77_任一項 125852.doc 64- 200831100 之化合物，发中兮&人 群之途徑投與二藉:選“下途徑組成之 ..., 、、二腸、腹膜内、靜脈内、動脈 左皮、舌下、肌肉内、妳 、、二直％、經頰、鼻内、經脂 貝、、、、雙吸入 '經陰道、 一 日日狀體内、經局部傳遞、皮下、 脂肪内、關節内及鞘内。 84. —種套組，其包含： 項之化合物；及 如請求項M6及31-77中任
    85. ^ θ _其包含一或多種選自由以下組成之群之資訊 、㈢示待杈與該化合物之疾病狀態、化合物之儲存 資訊、、給藥資訊及如何投與該化合物之說明。 如”月求項84之套組’其中該套組包含多倍劑量形式之化 合物。 86· —種製造物件，其包含·· 如請求項1-16及31-77中任-項之化合物；及 封裝材料。 鲁87.如請求項86之製造物件，其中該封裝材料包含一容納該 化合物之容器。 88·如請求項87之製造物件，其中該容器包含一指示由以下 組成之群中之一或多個要素的標籤··待投與該化合物之 疾病狀恶、儲存資訊、給藥資訊及/或如何投與該化合物 之§兄明。 89·如明求項86之製造物件，其中該製造物件包含多倍劑量 形式之化合物。 90· 種抑制有絲分裂原活化蛋白激酶（MEK)之方法，其包 125852.doc -65- 200831100 a使MEK與如請求項1β16及3i_77中任一項之化合物接 觸。 一種抑制有絲分裂原活化蛋白激酶（MEK)之方法，其包 3使如哨求項η 6及3卜77中任一項之化合物存在於個體 體内從而於活體内抑制ΜΕΚ。 92·種抑制有絲分裂原活化蛋白激酶（μεκ)之方法，其包 3向個體投與第一化合物，該第一化合物於活體内會轉 # 化為第二化合物，其中該第二化合物於活體内抑制 ΜΕΚ該第一化合物為如請求項1_16及3卜77中任一項之 化合物。 93. -種醫藥組合物，其係用於治療有絲分裂原活化蛋白激 (ΜΕΚ)具有造成疾病狀態之病變及/或症狀之活性的疾 病狀態，該醫藥組合物包含如請求項^16及31_77中任一 項之化合物作為活性組份。 94·如明求項93之醫藥組合物，其中該疾病狀態係選自由以 _ 下疾病組成之群··癌性過度增生性病症；非癌性過度增 生性病症；胰腺炎；腎病；疼痛；預防胚細胞植入；治 療與血管發生或血管生成有關之疾病；哮喘；嗜中性白 血球趨化性；敗血性休克；免疫抑制為有價值之τ細胞 ;| ‘之疾病；動脈粥樣硬化；及抑制角質化細胞對生長 因子混合物之反應。 95.如請求項94之醫藥組合物，其中該過度増生性病症為癌 症0 如明求項9 5之醫藥組合物，其中該癌症係選自由以下癌 125852.doc • 66- 200831100 症組成之群：腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃 癌、胰腺癌、乳癌 '頭癌、頸癌、腎癌（renal咖㈣， kidney cancer)、卵巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌、前列 腺癌、結腸癌、表皮樣癌、食道癌、睾丸癌、婦科癌或 甲狀腺癌。 97·如清求項94之醫藥組合物，其中該過度增生性病症係選 自由以下疾病組成之群：良性皮膚增生、再狹窄及良性 前列腺肥大（BPH)。 98. 如請求項97之醫藥組合物，其中該良性皮膚增生為牛皮 癬。 99. 如請求項94之醫藥組合物，其中該與企管發生或血管生 成有關之疾病係選自由腫瘤血管生成及慢性發炎性疾病 組成之群。 HH).如請求項99之醫藥組合物，其中該慢性發炎性疾病係選 自由乂下疾病，且成之群.類風濕性關節炎、動脈粥樣硬 化、發炎性腸病、皮膚病、糖尿病、糖尿病性視網膜病 變、早產兒視網膜病變、年齡相關之黃斑部病變、金管 瘤、神…瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤(Kapoks 纖〇舰）及㈣癌、乳癌、肺癌、騰腺癌、前列腺癌、 結腸癌及表皮樣癌。 101·如請求項93-100中任-項之醫藥組合物#中該職為 MEK卜 說如請求項90-92中任-項之方法，其中mek_eki。 103.如請求項93-100中任-項之醫藥組合物，丨中該職為 125852.doc -67- 200831100 MEK2。 104. 如請求項90-92中任一項之方法，其中MEK為MEK2。 105. —種抑制細胞外信號調節激酶（ERK)之方法，其包含使 ERK與如請求項1-16及31-77中任一項之化合物接觸。 106. —種抑制細胞外信號調節激酶（ERK)之方法，其包含使 如請求項1-16及3 1-77中任一項之化合物存在於個體體内 從而於活體内抑制ERK。 107· —種抑制細胞外信號調節激酶（ERK)之方法，其包含向 個體投與第一化合物，該第一化合物於活體内會轉化為 第二化合物，其中該第二化合物於活體内抑制ERK，該 第二化合物為如請求項1 -16及3 1-77中任一項之化合物。 108·如請求項101之醫藥組合物，其中該ERK為ERK1。 109·如請求項103之醫藥組合物，其中該ERK為ERK1。 110·如請求項102之方法，其中該ERK為ERK1。 111·如請求項104之方法，其中該ERK為ERK1。 112.如請求項105-107中任一項之方法，其中該ERK為 ERK1。 113·如請求項101之醫藥組合物，其中該ERK為ERK2。 114·如請求項103之醫藥組合物，其中該ERK為ERK2。 115.如請求項102之方法，其中該ERK為ERK2。 116•如請求項104之方法，其中該ERK為ERK2。 117·如請求項105-107中任一項之方法，其中該ERK為 ERK2 〇 118·如請求項1-16及31-77中任一項之化合物，其係用作藥 125852.doc -68- 200831100 物。 119. 120. 鲁 121. /種如口月求項^16及31-77中任一項之化合物之用途，其 係用於製k供抑制有絲分裂原活化蛋白激酶（MEK)之藥 物0 ^種如#求項1β16及31 ·77中任一項之化合物之用途，其 係用於製造供治療有絲分裂原活化蛋白激酶（ΜΕΚ)具有 造成疾病狀_ ^►、法> 〜、之病k及/或症狀之活性的疾病狀態之藥 物。 ^ 明求項1-16及31 _77中任一項之化合物之用途，其 二用於製乂供治療以下疾病之藥物：癌性過度增生性病 症；非癌性過度增生性病症；胰腺炎；腎病；疼痛；預 防胚細胞植入；治療與血管發生或血管生成有關之疾 病：哮喘；嗜中性白血球趨化性；敗血性休克；免疫抑 ，為有饧值之Τ細胞介導之疾病；動脈粥樣硬化；及抑 制角質化細胞對生長因子混合物之反應。
    125852.doc •69-
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009004269A (es) * 2006-10-23 2009-08-12 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cinasa mapk/erk.
JO2985B1 (ar) * 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
CA2705452C (en) * 2007-11-12 2016-05-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
ES2616231T3 (es) * 2008-08-21 2017-06-12 Immunogenics Llc Formulación para administración oral de proteínas
WO2013151877A1 (en) * 2012-04-03 2013-10-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinedione carboxamide inhibitors of endothelial lipase
MX2015009952A (es) * 2013-02-08 2015-10-05 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de cinasas reguladas por señales extracelulares (erk) y sus usos.
EP3179858B1 (en) 2014-08-13 2019-05-15 Celgene Car Llc Forms and compositions of an erk inhibitor
DE102015117207A1 (de) 2015-10-08 2017-04-13 Silas Mehmet Aslan Verfahren zur Herstellung von polythiophenhaltigen Fluiden
IL259810A (en) 2018-06-04 2018-07-31 Yeda Res & Dev Mitogen-activated protein kinase kinase 7 inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58152890A (ja) * 1982-03-08 1983-09-10 Takeda Chem Ind Ltd イソキサゾロピリミジン誘導体
US6251943B1 (en) 1997-02-28 2001-06-26 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a MEK inhibitor
WO1999001426A1 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors
CA2290509A1 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
EP1150950A2 (en) 1999-01-13 2001-11-07 Warner-Lambert Company Anthranilic acid derivatives
WO2000075118A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK)
EP1301472B1 (en) 2000-07-19 2014-03-26 Warner-Lambert Company LLC Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
WO2005000818A1 (en) * 2003-06-27 2005-01-06 Warner-Lambert Company Llc 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7598383B2 (en) * 2003-11-19 2009-10-06 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2006056427A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Laboratoires Serono S.A. Novel 4-arylamino pyridone derivatives as mek inhibitors for the treatment of hyperproliferative disorders
US20060223807A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
CN102942522A (zh) 2005-05-18 2013-02-27 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
MX2009004269A (es) * 2006-10-23 2009-08-12 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cinasa mapk/erk.
JO2985B1 (ar) * 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
CA2705452C (en) 2007-11-12 2016-05-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
WO2009146034A2 (en) * 2008-03-31 2009-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof

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Publication number Publication date
WO2008140553A3 (en) 2009-02-26
US8088783B2 (en) 2012-01-03
MX2009004269A (es) 2009-08-12
CA2667447A1 (en) 2008-11-20
WO2008140553A2 (en) 2008-11-20
PE20081468A1 (es) 2008-12-03
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