ES2425578T3 - Compuestos terapéuticos - Google Patents

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ES2425578T3 ES07751888T ES07751888T ES2425578T3 ES 2425578 T3 ES2425578 T3 ES 2425578T3 ES 07751888 T ES07751888 T ES 07751888T ES 07751888 T ES07751888 T ES 07751888T ES 2425578 T3 ES2425578 T3 ES 2425578T3
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Xianbo Zhou
Roderick E.M. Scott
Rusiko Bourtchouladze
Alan P. Kaplan
Terence P. Keenan
Andrew Mcriner
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Helicon Therapeutics Inc
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Dart Neuroscience Cayman Ltd
Helicon Therapeutics Inc
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: **Fórmulas**

Description

Compuestos terapéuticos.
Antecedentes de la invención
La monoamina oxidasa (MAO, EC 1.4.3.4) es una enzima metabólica dependiente de flavina responsable de la desaminación oxidativa tanto de neurotransmisores aminérgicos endógenos como de aminas xenobióticas. Existen dos isoformas presentadas de la MAO, MAO-A y MAO-B, que surgen de dos genes independientes (Bach, y col., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85, 4934-4938). Ambas formas de la MAO están distribuidas en diversos tejidos en cantidades variables en todo el organismo; en el cerebro humano, la MAO-B está presente a un grado mayor que la MAO-A (Saura, y col., Neuroscience, 1996, 70, 755-774).
La MAO-A tiene mayor selectividad por serotonina y adrenalina mientras que la MAO-B es selectiva para tiramina y fenetilamina aunque ambas isoformas metabolizarán la dopamina. Estudios han demostrado que el nivel de actividad MAO-B en el cerebro aumenta con la edad (Fowler, y col., J. Neural Transm., 1980, 49, 1-20). El proceso de desaminación oxidativa, que produce tanto peróxido como aldehídos como subproductos, también se ha asociado con un aumento en el daño oxidativo en el cerebro, especialmente a neuronas dopaminérgicas, exacerbando potencialmente la degeneración neuronal asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. También existen informes de que el nivel de actividad MAO-B presente es mayor en pacientes con enfermedad de Alzheimer que puede estar ligado a la alteración cognitiva aumentada de pacientes de Alzheimer (Dostert, y col., Biochem. Pharmacol., 1989, 38, 555-561; y Emilsson, y col., Neuroscience Letters, 2002, 326, 56-60). Esta vinculación entre el estrés oxidativo y el progreso del daño neuronal sugiere que la inhibición de la MAO-B minimizará los efectos degenerativos de estas dos enfermedades, presumiblemente evitando el metabolismo de monoaminas en el cerebro. Además, el aumento relativo en los niveles de dopamina, debido a la inhibición de su metabolismo, puede tener efectos sobre la regulación corriente debajo de la función cognitiva asociada a la plasticidad, que puede ayudar a reparar, no simplemente impedir, el progreso de estas enfermedades.
El uso de inhibidores selectivos de la MAO-B para enfermedades neurológicas se conoce desde hace algún tiempo (Bentue-Ferrer, y col., CNS Drugs, 1996, 6,217-236). Los antiguos inhibidores de la MAO para el tratamiento de la depresión eran inhibidores irreversibles con selectividad mínima por la MAO-B frente a la MAO-A. Esto puede ser problemático debido a los potenciales efectos secundarios asociados tanto con la posterior incapacidad de la enzima inhibida de forma irreversible de metabolizar eficazmente las aminas ingeridas asociada con eventos cardiovasculares (el "efecto queso") como con el potencial de interacciones fármaco-fármaco con otros fármacos que se metabolizan por la MAO-B. Los fármacos más recientes, incluyendo selegilina y rasagilina, aunque aún son inhibidores irreversibles, tienen mayor selectividad por la MAO-B, y tienen mejores perfiles de efectos secundarios (Chen y Swope, J Clin Pharmacol. 2005 45, 878-94). Actualmente existe la necesidad de compuestos que sean útiles para potenciar la función cognitiva y para tratar el deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, así como compuestos que puedan mejorar en líneas generales la cognición en sujetos normal, enfermos, y ancianos. Preferentemente, dichos agentes tendrán mayor potencia y/o menos efectos secundarios que las terapias actuales.
Sumario de la invención
La invención proporciona compuestos inhibidores de la MAO-B de la reivindicación 1 que son útiles, por ejemplo, para potenciar la función cognitiva en animales (por ejemplo, seres humanos). Por consiguiente, la invención proporciona los compuestos de la reivindicación 1 para su uso en terapia como se expone en las reivindicaciones 2, 3 y 4.
Realizaciones enumeradas
Se desvelan las siguientes realizaciones enumeradas:
1. Un procedimiento para inhibir una o más enzimas MAO en un animal que comprende administrar al animal una cantidad eficaz inhibidora de la MAO de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I:
en la que:
R1 es alquilo (C1-C6), haloalquilo(C1-C6) o arilo, sin sustituir o sustituido con uno o más Rc; uno de R2 y R3 está ausente y el otro es hidrógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), aminoalquilo (C2-C6) o arilo, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo, halo, haloalquilo o nitro, Het, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6), (C1-C6) o Het-alquilo (C1-C6); B es arilo o heteroarilo; X es -C(=O), -C(=S), -C(R4)2, -C(OH)- o -S(O)z; cada z es independientemente 0, 1 o 2; Y es R4, -N(R4)2, -OR4, -SR4 o -C(R4)3; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C2-C6), hidroxialquilo (C2-C6), cianoalquilo (C1-C6), alquiltio (C1-C6)alquilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (C1-C6), ariloxialquilo (C2-C6), haloalquilo (C2-C6), alcoxicarbonil (C1-C6)-alquilo (C1-C6), NRaRb, Het, o Het-alquilo (C1-C6), sin sustituir o sustituido con uno o más Rd;
o dos grupos R4 se toman junto con el átomo al que están unidos para formar arilo, Het o un sistema de anillos saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 8-12 miembros que comprende átomos de carbono y que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S(O)z y NRc, en el que cada sistema de anillos está opcionalmente sustituido con uno o más Rd; cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6); cada Rc es independientemente hidrógeno, arilo, S(O)2, alcanoílo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxialquilo (C1-C6), Het, alcoxicabonilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6), sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re; cada Rd es independientemente halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, amino, alquilamino (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), amido, alquilamido (C1-C6), arilamido, ácido carboxílico, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi, alcanoiloxi (C1-C6), Het, arilo, Het-alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C1-C6), alquilarilo (C1-C6), sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re o dos Rd se juntan con el átomo al que están unidos para formar una cetona o anillo espirocíclico carbocíclico o heterocíclico, o dos Rd se juntan con los átomos a los que están unidos para formar un anillo bicíclico carbocíclico o heterocíclico, en el que cada anillo espirocíclico o bicíclico está sin sustituir o sustituido con uno o más halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi, alcanoiloxi (C1-C6), NRfRg, RfRgNC (=O)-, fenilo o fenilalquilo (C1-C6), sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, en los que Rf y Rg junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidino, pirrolidino, morfolino o tiomorfolino, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re; cada Rc se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6), Het, arilo, alquil (C1-C6)-Het, alquilarilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-Het-alquilo (C1-C6), alquilaril (C1-C6)-alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi y alcanoiloxi (C1-C6); R5 es H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6); y cada R6 es H, alquilo (C1-C6), amino, amido, ceto o arilalquilo (C1-C6);
con la condición de que cuando X sea -C(=O), Y no sea H.
2.
El procedimiento de la realización 1, en el que B es heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6-12 miembros.
3.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores en el que B es heteroarilo con más de un heteroátomo.
4.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que B es arilo.
5.
Un procedimiento para mejorar la función cognitiva en un animal en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las realizaciones anteriores.
6.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores en el que el animal es un animal sano.
7.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores en el que el animal es un animal envejecido.
8.
Un procedimiento para activar la vía CREB en un animal en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad eficaz activadora de la vía CREB del compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las realizaciones anteriores.
9.
Un procedimiento para tratar la alteración de la memoria asociada con la edad, la alteración cognitiva, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson en un animal en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las realizaciones anteriores.
10.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el animal tiene un trastorno psiquiátrico.
11.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el animal tiene un trastorno psicótico,
un trastorno neurológico, o un trastorno neurótico.
12.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el animal tiene un trastorno del sistema nervioso central.
13.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el animal tiene traumatismo craneal, traumatismo cerebral o enfermedad cerebrovascular.
14.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el animal tiene trastorno de déficit de atención.
15.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el trastorno psicótico es esquizofrenia.
16.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el animal tiene un trastorno afectivo.
17.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que la enfermedad cerebrovascular es demencia vascular.
18.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que la alteración cognitiva está asociada con depresión.
19.
Un procedimiento para tratar un trastorno psiquiátrico en un animal que comprende administrar a un animal que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las realizaciones anteriores.
20.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el trastorno psiquiátrico es un trastorno psicótico, un trastorno neurológico, o un trastorno neurótico.
21.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el trastorno psiquiátrico es un trastorno del sistema nervioso central.
22.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el trastorno del sistema nervioso central es alteración de la memoria asociada con la edad, alteración cognitiva leve, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.
23.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el trastorno psiquiátrico está asociado con traumatismo craneal, traumatismo cerebral o enfermedad cerebrovascular.
24.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el trastorno psiquiátrico es trastorno de déficit de atención.
25.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el trastorno psicótico es esquizofrenia.
26.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el trastorno psiquiátrico es un trastorno afectivo.
27.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que la enfermedad cerebrovascular es demencia vascular.
28.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el trastorno psiquiátrico es depresión.
29.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores en el que el animal es un animal sano.
30.
El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores en el que el animal es un animal envejecido.
31.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que R1 es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) o fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi y alcanoiloxi (C1-C6).
32.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que R1 es trifluorometilo, fenilo, metilo o isopropilo.
33.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que R2 está ausente.
34.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que R3 está ausente.
35.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que R2 es alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo, Het o Het-alquilo (C1-C6).
36.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que R2 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, ciclopentilo, 2-piridilo, 2-morfolinoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 2-hidroxietilo.
37.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo, Het, arilalquilo (C1-C6) o Het-alquilo (C1-C6).
38.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-piridilo, ciclopentilo, fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2,2,2trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, 4-clorofenilo, bencilo, 4-nitrofenilo, 2-morfolinoetilo o ciclohexilo.
39.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que B es un anillo benceno, tiofeno o piridina.
40.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que B es un anillo tiofeno.
41.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que X es -C(=O).
42.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que cada R4 es independientemente H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinil (C2-C6)-alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C2-C6), hidroxialquilo (C2-C6), cianoalquilo (C1-C6), alquiltio (C1-C6)-alquilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (C1-C6), ariloxialquilo (C2-C6), haloalquilo (C2-C6), alcoxicarbonil (C1C6)-alquilo (C1-C6), NRbRc, Het o Het-alquilo (C1-C6).
43.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que cada R4 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, butilo, propilo, isopropilo, 2-fluorofenetilo, 2-pirrolidinoetilo, 2-furilmetilo, 4-metilbencilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, 4-metoxibencilo, 4-fluorobencilo, 4-piridilmetilo, 4-clorobencilo, ciclohexilo, bencilo, 4-metilfenilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 3-clorobencilo, 3,5-dimetilbencilo, 2-(etiltio)etilo, isobutilo, alilo, 2-hidroxietilo, fenilo, 3-fluoro-6-metilbencilo, 3-piridilmetilo, 4-fluorofenetilo, 2-fenoxietilo, 5-metil-fur-2-ilmetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2metoxietilo, 2-metilbutilo, 2-imidazol-4-iletilo, fenetilo, 2-morfolinoetilo, 3-metilbutilo, 2-piperidinoetilo, 3-metoxipropilo, 3-clorobencilo, 2-furilmetilo, 3,5-difluorobencilo, 2-(2-furil)etilo, 3-imidazol-1-ilpropilo, 2-cianoetilo, 2-etilbutilo, 2-pirid3-iletilo, S-α-hidroxi-β-metilfenetilo, S-α-metilfenetilo, 4,4-dimetoxibutilo, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)propilo, 2,2dimetoxietilo, 4-metilfenetilo, cianometilo, 3-etoxipropilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilo, 3-morfolinopropilo, 2hidroxipropilo, 2-metilpropilo, etoxicarbonilmetilo, 2-metilfenilo, 2-hidroxifenilo, tetrahidrofurano-2-ilmetilo, Rtetrahidrofurano-2-ilmetilo, S-tetrahidrofurano-2-ilmetilo, 2-aminoetilo, 5-aminopentilo, 4-(4-clorofenil)piperazina o Npiperidinilo.
44.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6).
45.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que ambos R4 se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 8-12 miembros o espirocíclico que comprende átomos de carbono y que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S(O)z y NRc, estando dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido con uno o más Rd;
z es 0, 1 o 2; cada Rc es independientemente hidrógeno, arilo, amida, S(O)2, alcanoílo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxialquilo (C1-C6), Het, alcoxicabonilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6), sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re; cada Rd se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi, NRfRg y alcanoiloxi (C1-C6); y cada Rf y Rg es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6); o Rf y Rg junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidino, pirrolidino, morfolino o tiomorfolino.
46.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que ambos R4 se toman junto con el átomo al que están unidos para formar aziridina, morfolina, piperidina, 4-metilpiperidina, 2-hidroximetilpirrolidina, pirrolidina, azetidina, 3-pirrolina, 4-(4-fluorofenil)piperazina, 3,5-dimetilmorfolina, 4-(2-hidroxietil)piperazina, 3,5dimetilpiperidina, indolina, R-3-hidroxipirrolidina, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 2,3,4,5,6,7-hexahidroazepina, 4-hidroximetilpiperidina, 4-(N,N-dimetilamino)piperidina, 4-(1-pirrolidinil)piperidina, 4fenilpiperidina, 4-hidroxi-4-fenilpiperidina, 4-(carboxamida)piperidina, 4-hidroxipiperidina, 4-fenilpiperazina, 4acetilpiperazina, 3-carboxamidapiperidina, 2-carboxipiperidina, 4-trifluorometilpiperidina, 3-trifluorometilpiperidina, perhidroazocina, 3,6-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, 4-hidroxi-4-trifluorometilpiperidina, 4-metilhomopiperizina, 1,1-dióxido de tiomorfolina, 4-(2'-piridil)piperazina, 4-(2'-metoxi)etilpiperazina, 4-t-butoxicarbonilaminopiperidina, 1,1dióxido de perhidro-1,2-tiazina, 3-aminopiperidina, hexahidro-piridazina, 4-difluorometileno-piperidina, 3hidroxipiperidina, 4-etilpiperazina, 4-fluoropiperidina, 4,4-difluoropiperidina, 3-fluoropiperidina, 3,3-difluoropiperidina, 4-isopropilpiperazina, 4-t-butoxicarbonilpiperazina o 4-bencilpiperidina.
47.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que ambos R4 se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de piperidina, que está opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi, alcanoiloxi (C1-C6), NRfRg, RfRgNC(=O)-, fenilo, o
5 fenilalquilo (C1-C6), en los que cualquier fenilo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más Rd; cada Rd se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi y alcanoiloxi (C1-C6); y cada Rf y Rg es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6); o Rf y Rg junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidino, pirrolidino, morfolino o tiomorfolino.
10 48. El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que ambos R4 se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo piperidina.
49. El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula II:
15 50. El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula III:
51.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula IIIa:
52.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula IV:
53.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula IVa:
54.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula V:
10 55. El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula Va:
56.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula Vb:
57.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula VI:
58.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula VIa:
10 59. El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula VIb:
60.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula VII:
61.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula VIIa:
62.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula VIIIa:
10 63. El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula VIIIb:
40 64. Un compuesto de fórmula I:
en la que:
R1 es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) o arilo, sin sustituir o sustituido con uno o más Re; uno de R2 y R3 está ausente y el otro es hidrógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), aminoalquilo (C2-C6) o arilo, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo, halo, haloalquilo o nitro, Het, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6), (C1-C6) o Het-alquilo(C1-C6); B es arilo o heteroarilo; X es -C(=O), -C(=S), -C(R4)2 o -S(O)z; cada z es independientemente 0, 1 o 2; Y es R4, -N(R4)2, -OR4, -SR4 o -C(R4)3; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C2-C6), hidroxialquilo (C2-C6), cianoalquilo(C1-C6), alquiltio (C1-C6)- alquilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (C1-C6), ariloxialquilo (C2-C6), haloalquilo (C2-C6), alcoxicarbonil (C1-C6)-alquilo (C1-C6), NRaRb, Het o Hetalquilo (C1-C6), en el que cada alquilo, arilo o Het está sin sustituir o sustituido con uno
o más Rd; o dos grupos R4 se toman junto con el átomo al que están unidos para formar arilo, Het o un sistema de anillos saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 8-12 miembros que comprende átomos de carbono y que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S(O)z y NRc, en el que cada sistema de anillos está opcionalmente sustituido con uno o más Rd; cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6); cada Rc es independientemente hidrógeno, arilo, S(O)2, alcanoílo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxialquilo (C1-C6), Het, alcoxicabonilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6), sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re; cada Rd es independientemente halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, amino, alquilamino (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), amido, alquilamido (C1-C6), arilamido, ácido carboxílico, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi, alcanoiloxi (C1-C6), Het, arilo, Het-alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C1-C6), alquilarilo (C1-C6), sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Rc, o dos Rd se juntan con el átomo al que están unidos para formar un cetona o un anillo carbocíclico espirocíclico o heterocíclico, o dos Rd se juntan con los átomos a los que están unidos para formar un anillo bicíclico carbocíclico o heterocíclico, en el que cada anillo espirocíclico o bicíclico está sin sustituir o sustituido con uno o más halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi, alcanoiloxi (C1-C6), NRfRg, RfRgNC (=O)-, fenilo o fenilalquilo (C1-C6), sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, en los que Rf y Rg junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidino, pirrolidino, morfolino o tiomorfolino, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re; cada Re se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6), Het, arilo, alquil (C1-C6)-Het, alquilarilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-Het-alquilo (C1-C6), alquilaril (C1-C6)-alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi y alcanoiloxi (C1-C6); R5 es H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), aril-alquilo (C1-C6); y cada R6 es H, alquilo (C1-C6), amino, amido, ceto o arilalquilo (C1-C6);
con la condición de que cuando Bis tiofeno, R1 es trifluorometilo, R2 es metilo, R3 y R6 están ausentes, R5 es H, X es C(=O) e Y es N(R4)2, ninguno de R4 son metilo.
65. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones anteriores que se selecciona entre el grupo que consiste en
35 66. Un compuesto de fórmula I:
en la que:
R1 es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) o arilo, sin sustituir o sustituido con uno o más Re; uno de R2 y R3 está ausente y el otro es hidrógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), aminoalquilo (C2-C6) o arilo, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo, halo, haloalquilo o nitro, Het, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6), (C1-C6) o Hetalquilo (C1-C6); B es heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6-12 miembros; X es -C(=O), -C(=S), -C(R4)2 o -S(O)z; cada z es independientemente 0, 1 o 2; Y es R4, -N(R4)2, -OR4, -SR4 o -C(R4)3; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C2-C6), hidroxialquilo (C2-C6), cianoalquilo (C1-C6), alquiltio (C1-C6)alquilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (C1-C6), ariloxialquilo (C2-C6), haloalquilo (C2-C6), alcoxicarbonil (C1-C6)-alquilo (C1-C6), NRaRb, Het o Het-alquilo (C1-C6), sin sustituir o sustituido con uno o más Rd; o dos grupos R4 se toman junto con el átomo al que están unidos para formar arilo, Het o un sistema de anillos saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 8-12 miembros que comprende átomos de carbono y que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S(O)z y NRc, en el que cada sistema de anillos está opcionalmente sustituido con uno o más Rd; cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6); cada Rc es independientemente hidrógeno, arilo, S(O)2, alcanoílo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxialquilo (C1-C6), Het, alcoxicabonilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6), sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re; cada Rd es independientemente halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, amino, alquilamino (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), amido, alquilamido (C1-C6), arilo amido, ácido carboxílico, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi, alcanoiloxi (C1-C6), Het, arilo, Het-alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C1-C6), alquilarilo (C1-C6), sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re, o dos Rd se juntan con el átomo al que están unidos para formar un cetona o un anillo carbocíclico espirocíclico o heterocíclico, o dos Rd se juntan con los átomos a los que están unidos para formar un anillo bicíclico carbocíclico o heterocíclico, en el que cada anillo espirocíclico o bicíclico está sin sustituir o sustituido con uno o más halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi, alcanoiloxi (C1-C6), NRfRg, RfRgNC (=O)-, fenilo o fenilalquilo (C1-C6), sulfonilo, sulfonamido, urea,
carbamato, en los que Rf y Rg junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidino, pirrolidino, morfolino o tiomorfolino, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re; cada Re se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6), Het, arilo, alquil (C1-C6)-Het, alquilarilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-Het-alquilo (C1-C6), alquilaril (C1-C6)-alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1- C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi y alcanoiloxi (C1-C6); R5 es H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6); cada R6 es H, alquilo (C1-C6), amino, amido, ceto o arilalquilo (C1-C6);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
67. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones anteriores que se selecciona entre el grupo que consiste en
68. Un compuesto de fórmula I:
en la que:
10 B es tiofeno, furano o pirrol; X es -C(=O), -C(=S), -C(R4)2 o -S(O)z; cada z es independientemente 0, 1 o 2; Y es -N(R4)2; ambos R4 se toman junto con el N al que están unidos para formar un sistema de anillos saturado o insaturado
15 monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 8-12 miembros que comprende átomos de carbono y que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S(O)z y NRc, sin sustituir o sustituidos con uno o más Rd, con la condición de que ninguno de los grupos R4 se combine para formar 2Hbenzo[b][1,4]oxazina, en la que si el sistema de anillos es un anillo monocíclico de 5-7 miembros, está sustituido con uno o más Rd distintos de halo o alquilo;
20 cada Rc es independientemente hidrógeno, arilo, S(O)2, alcanoílo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxialquilo (C1-C6), Het, alcoxicabonilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6), sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re;
cada Rd es independientemente halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, amino, alquilamino (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), amido, alquilamido (C1-C6), arilo amido, ácido carboxílico, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi, alcanoiloxi (C1-C6), Het, arilo, Het-alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C1-C6), alquilarilo (C1-C6), sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, sin 5 sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re, o dos Rd se juntan con el átomo al que están unidos para formar un cetona o un anillo carbocíclico espirocíclico o heterocíclico, o dos Rd se juntan con los átomos a los que están unidos para formar un anillo bicíclico carbocíclico o heterocíclico, en el que cada anillo espirocíclico o bicíclico está sin sustituir o sustituido con uno o más halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1
10 C6), carboxi, alcanoiloxi (C1-C6), NRfRg, RfRgNC(=O)-, fenilo o fenilalquilo (C1-C6), sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, donde Rf y Rg junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidino, pirrolidino, morfolino o tiomorfolino, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re; cada Re se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6), Het, arilo, alquil (C1-C6)-Het, alquilarilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-Het-alquilo (C1-C6), alquilaril (C1-C6)-alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1
15 C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi y alcanoiloxi (C1-C6); R5 es H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6); cada R6 es H, alquilo (C1-C6), amino, amido, ceto o arilalquilo (C1-C6);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
69. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones anteriores que se selecciona entre el grupo que consiste en
70. Un compuesto de fórmula I:
en la que:
10 B es tiofeno, furano o pirrol; X es -C(=O), -C(=S), -C(R4)2 o -S(O)z; cada z es independientemente 0, 1 o 2; Y es R4, N(R4)2, -OR4, -SR4 o -C(R4)3; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo
15 (C2-C6), alquinilo (C2-C6), amino, alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C2-C6), hidroxialquilo (C2-C6), cianoalquilo (C1-C6), alquiltio (C1-C6)-alquilo (C2-C6), arilo, arilo alquilo (C1-C6), ariloxialquilo (C2-C6), haloalquilo (C2-C6), alcoxicarbonil (C1-C6)-alquilo (C1-C6), NRbRc, Het o Het-alquilo (C1-C6), cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más Rd; con la condición de que al menos un R4 sea alquenilo, alquinilo o amino;
cada Rb y Rc es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6); cada Rd es independientemente halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, amino, alquilamino (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), amido, alquilamido (C1-C6), arilo amido, ácido carboxílico, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi, alcanoiloxi (C1-C6), Het, arilo, Het-alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C1-C6), alquilarilo (C1-C6), sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re, o dos Rd se juntan con el átomo al que están unidos para formar un cetona o un anillo carbocíclico espirocíclico o heterocíclico, o dos Rd se juntan con los átomos a los que están unidos para formar un anillo bicíclico carbocíclico o heterocíclico, en el que cada anillo espirocíclico o bicíclico está sin sustituir o sustituido con uno o más halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloxalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi, alcanoiloxi (C1-C6), NRfRg, RfRgNC (=O)-, fenilo o fenilalquilo (C1-C6), sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, en los que Rf y Rg junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidino, pirrolidino, morfolino o tiomorfolino, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re; cada Rc se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6), Het, arilo, alquil (C1-C6)-Het, alquilarilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-Het-alquilo (C1-C6), alquilaril (C1-C6)-alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi y alcanoiloxi (C1-C6); R5 es H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6); y cada R6 es H, alquilo (C1-C6), amino, amido, ceto, o arilalquilo (C1-C6);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
71. Un compuesto de fórmula I:
en la que:
R1 es haloalquilo (C1-C6) o arilo, sin sustituir o sustituido con uno o más Re; uno de R2 y R3 está ausente y el otro es hidrógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), aminoalquilo (C2-C6) o arilo, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo, halo, haloalquilo o nitro, Het, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6), (C1-C6) o Het-alquilo (C1-C6); B es tiofeno, furano o pirrol; X es -C(=S) o -C(R4)2; Y es R4, -N(R4)2, -OR4, -SR4 o -C(R4)3; en el que cuando X es -C(R4)2, Y es -SR4; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C8), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C2-C6), hidroxialquilo (C2-C6), cianoalquilo (C1-C6), alquiltio (C1-C6)alquilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (C1-C6), ariloxialquilo (C2-C6), haloalquilo (C2-C6), alcoxicarbonil (C1-C6)alquilo(C1-C6), NRaRb, Het o Het-alquilo (C1-C6), sin sustituir o sustituido con uno o más Rd, o dos grupos R4 se toman junto con el átomo al que están unidos para formar arilo, Het o un sistema de anillos saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 8-12 miembros que comprende átomos de carbono y que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S(O)2 y NRc, en el que cada sistema de anillos está opcionalmente sustituido con uno o más Rd; cada z es independientemente 0, 1 o 2; cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6); cada Rc es independientemente hidrógeno, arilo, S(O)2, alcanoílo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxialquilo (C1-C6), Het, alcoxicabonilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6), sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Rc; cada Rd es independientemente halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, amino, alquilamino (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), amido, alquilamido (C1-C6), arilo amido, ácido carboxílico, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi, alcanoiloxi (C1-C6), Het, arilo, Het-alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C1-C6), alquilarilo (C1-C6), sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Rc, o dos Rd se juntan con el átomo al que están unidos para formar un cetona o un anillo carbocíclico espirocíclico o heterocíclico, o dos Rd se juntan con los átomos a los que están unidos para formar un anillo bicíclico carbocíclico o heterocíclico, en el que cada anillo espirocíclico o bicíclico está sin sustituir o sustituido con uno o más halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6),
hidroxialquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1- C6), carboxi, alcanoiloxi (C1-C6), NRfRg, RfRgNC (=O)-, fenilo o fenilalquilo (C1-C6), sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, donde Rf y Rg junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidino, pirrolidino, morfolino o tiomorfolino, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re; cada Re se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6), Het, arilo, alquil (C1-C6)-Het, alquilarilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-Het-alquilo (C1-C6), alquilaril (C1-C6)-alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1- C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi y alcanoiloxi (C1-C6); R5 es H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6); cada R6 es H, alquilo (C1-C6), amino, amido, ceto o arilalquilo (C1-C6);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
72. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula II
en la que:
R1 es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) o arilo, sin sustituir o sustituido con uno o más Re; uno de R2 y R3 está ausente y el otro es hidrógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), aminoalquilo (C2-C6) o arilo, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo, halo, haloalquilo o nitro, Het, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6), (C1-C6) o Het-alquilo (C1-C6); cada uno de Z1, Z2 y Z3 es independientemente C(R6)p, N(R6)q, O o S, en el que Z1 es N(R6)q, O o S; al menos uno de Z1 o Z2 debe ser N(R6)q, O o S; cada p es independientemente 0, 1 o 2; cada q es independientemente 0 o 1; X es -C(=O), -C(=S), -C(R4)2 o -S(O)z; cada z es independientemente 0, 1 o 2; Y es R4, N(R4)2, -OR4, -SR4 o -C(R4)3; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C2-C6), hidroxialquilo (C2-C6), cianoalquilo (C1-C6), alquiltio (C1-C6)alquilo (C2-C6), arilo, arilo (C1-C6) alquilo, ariloxialquilo (C2-C6), haloalquilo (C2-C6), alcoxicarbonil (C1-C6)-alquilo (C1-C6), NRaRb, Het o Het-alquilo (C1-C6), en el que cada alquilo, arilo o Het está sin sustituir o sustituido con uno
o más Rd, o dos grupos R4 se toman junto con el átomo al que están unidos para formar arilo, Het o un sistema de anillos saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 8-12 miembros que comprende átomos de carbono y que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S(O)z y NRc, en el que cada sistema de anillos está opcionalmente sustituido con uno o más Rd; cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6); cada Rc es independientemente hidrógeno, arilo, S(O)2, alcanoílo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxialquilo (C1-C6), Het, alcoxicabonilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6), sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Rc; cada Rd es independientemente halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, amino, alquilamino (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), amido, (C1-C6)alquilamido, arilo amido, ácido carboxílico, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi, alcanoiloxi (C1-C6), Het, arilo, Hetalquilo (C1-C6) o arilalquilo (C1-C6), alquilarilo (C1-C6), sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Rc, o dos Rd se juntan con el átomo al que están unidos para formar un cetona o un anillo carbocíclico espirocíclico o heterocíclico, o dos Rd se juntan con los átomos a los que están unidos para formar un anillo bicíclico carbocíclico o heterocíclico, en el que cada anillo espirocíclico o bicíclico está sin sustituir o sustituido con uno o más halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi, alcanoiloxi (C1-C6), NRfRg, RfRgNC(=O)-, fenilo o fenilalquilo (C1-C6), sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, en los que Rf y Rg junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidino, pirrolidino, morfolino o tiomorfolino, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re; cada Re se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6), Het, arilo, alquil (C1-C6)-Het, alquilarilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-Het-alquilo (C1-C6), alquilaril (C1-C6)-alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi y alcanoiloxi (C1-C6);
R5 es H, alquilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6); y cada R6 es H, alquilo (C1-C6), amino, amido, ceto o arilalquilo (C1-C6);
con la condición de que cuando X sea -C(=O), Y sea N(R4)2, Z1 sea O, Z2 sea N y Z3 sea CH, ninguno R4 de Y sea
H.
5 73. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
74. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I o una sal del mismo como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores que comprende:
a) desproteger un compuesto correspondiente que comprende uno o más grupos protectores para proporcionar
10 el compuesto de fórmula I; b) formar una sal farmacéuticamente aceptable a partir de un compuesto de fórmula I; c) para un compuesto de fórmula I, en la que X es -C(=O)-, hacer reaccionar un ácido intermedio de fórmula 100 con una amina de fórmula i:
para proporcionar el compuesto de fórmula I; o d) para un compuesto de fórmula I en la que R2 está ausente, hacer reaccionar un intermedio dicetona de fórmula 102 con una hidrazina de fórmula ii:
para proporcionar el compuesto de fórmula I.
20 75. Un compuesto descrito en una cualquiera de cualquiera de las realizaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso terapia médica.
76. El uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en una cualquiera de cualquiera de las realizaciones anteriores para la fabricación de un medicamento útil para mejorar la función cognitiva en un animal.
25 77. El uso de cualquiera de las realizaciones anteriores en el que el animal es un animal sano.
78.
El uso de cualquiera de las realizaciones anteriores en el que el animal es un animal envejecido.
79.
El uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en una cualquiera de cualquiera de las realizaciones anteriores para la fabricación de un medicamento útil para inhibir enzimas MAO en un animal.
30 80. El uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en una cualquiera de cualquiera de las realizaciones anteriores para la fabricación de un medicamento útil para activar la vía CREB en un animal.
81. El uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en una
cualquiera de cualquiera de las realizaciones anteriores para la fabricación de un medicamento útil para tratar un 35 trastorno psiquiátrico en un animal.
82.
El uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en una cualquiera de cualquiera de las realizaciones anteriores para la fabricación de un medicamento útil para tratar la
enfermedad de Alzheimer en un animal.
83.
El uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en una cualquiera de cualquiera de las realizaciones anteriores para la fabricación de un medicamento útil para tratar la enfermedad de Parkinson en un animal.
84.
Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en
85.
El procedimiento de una cualquiera de las realizaciones anteriores en el que el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I es el compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores.
86.
Un compuesto de fórmula I
en la que:
R1 es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) o arilo, sin sustituir o sustituido con uno o más Rc; uno de R2 y R3 está ausente y el otro es hidrógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6),
cicloalquilo (C3-C8), aminoalquilo (C2-C6) o arilo, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo, halo, haloalquilo o nitro, Het, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6), (C1-C6) o Het-alquilo (C1-C6); B es Het monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros; X es -C(=O); Y es -OR4; R4 es un sistema de anillos bicíclico de 8-12 miembros que comprende átomos de carbono y que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S y NRc, en el que cada sistema de anillos está opcionalmente sustituido con uno o más Rd; cada Rc es independientemente hidrógeno, arilo, S(O)2, alcanoílo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxialquilo (C1- C6), Het, alcoxicabonilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6), sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re; cada Rd es independientemente halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, amino, alquilamino (C1-C6), aminoalquilo (C1- C6), amido, alquilamido (C1-C6), arilo amido, ácido carboxílico, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi, alcanoiloxi (C1-C6), Het, arilo, Hetalquilo (C1-C6) o arilalquilo (C1-C6), alquilarilo (C1-C6), sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Rc, o dos Rd se juntan con el átomo al que están unidos para formar un cetona o un anillo carbocíclico espirocíclico o heterocíclico, o dos Rd se juntan con los átomos a los que están unidos para formar un anillo bicíclico carbocíclico o heterocíclico, en el que cada anillo espirocíclico o bicíclico está sin sustituir o sustituido con uno o más halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1- C6), carboxi, alcanoiloxi (C1-C6), NRfRg, RfRgNC (=O)-, fenilo o fenilalquilo (C1-C6), sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, en los que Rf y Rg junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidino, pirrolidino, morfolino o tiomorfolino, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Rc; cada Rc se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6), Het, arilo, alquil (C1-C6)-Het, alquilarilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-Het-alquilo (C1-C6), alquilaril (C1-C6)-alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1- C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), carboxi y alcanoiloxi (C1-C6); R5 es H alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6); y cada R6 es H, alquilo (C1-C6), amino, amido, ceto o arilalquilo (C1-C6);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
87.
El compuesto de una cualquiera de las realizaciones anteriores que se selecciona entre el grupo que consiste en
88.
El compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores en el que Y=R4.
Breve descripción de las Figuras
FIGURA 1 La Figura 1 muestra los datos para dos compuestos representativos de la invención en el ensayo de memoria contextual descrito a continuación en el presente documento. Específicamente, los compuestos 162 y 177, inyectados 20 minutos antes del entrenamiento, potenciaron significativamente la memoria contextual en ratones ("N" indica la cantidad de sujetos usados en los experimentos).
Descripción Detallada
Se usan las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario: halo es flúor, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, etc. indican grupos lineales o ramificados; pero la referencia a un radical individual, tal como propilo abarca únicamente el radical de cadena lineal, haciéndose referencia específicamente a un isómero de cadena ramificada, tal como isopropilo. Arilo representa un radical fenilo o un radical bicíclico orto-condensado que tiene aproximadamente de nueve a diez átomos en el anillo en el que al menos un anillo es aromático; Het abarca un radical de un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene un total 3-20 átomos, incluyendo átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y N(X), en el que X está ausente
o es H, O, alquilo (C1-C4), fenilo o bencilo, en el que uno o más de los carbonos de anillo de Het puede estar
opcionalmente sustituido con (=O); Heteroarilo abarca un radical de un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos en el anillo que consiste en carbono y de uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno distinto de peróxido, azufre y N(X), en el que X está ausente o es H, O, alquilo (C1-C4), fenilo o bencilo, así como un radical de un heterociclo bicíclico orto-condensado de aproximadamente ocho a diez átomos en el anillo obtenidos del mismo, particularmente un derivado benzo o uno obtenido condensando un dirradical propileno, trimetileno o tetrametileno del mismo. El término Het abarca Heteroarilo.
El término "animal" como se usa en el presente documento incluye aves, reptiles y mamíferos (por ejemplo, mamíferos domesticados y seres humanos).
La expresión "inhibición selectiva" como se usa en el presente documento significa que un compuesto inhibe la actividad de la MAO-B a un grado mayor al que inhibe la actividad de la MAO-A (in vitro o in vivo). En una realización descrita, el compuesto de fórmula I inhibe la actividad de la MAO-B dos veces más que la actividad de la MAO-A. En otra realización, el compuesto de fórmula I inhibe la actividad de la MAO-B cinco veces más que la actividad de la MAO-A. En otra realización, el compuesto de fórmula I inhibe la actividad de la MAO-B diez veces más que la actividad de la MAO-A. En otra realización, el compuesto de fórmula I inhibe la actividad de la MAO-B cien veces más que la actividad de la MAO-A.
La expresión "trastorno psiquiátrico" como se usa en el presente documento incluye trastornos psicóticos, trastornos neurológicos y trastornos neuróticos. La expresión incluye esquizofrenia, alteración de la memoria asociada con la edad (AAMI); alteración cognitiva leve (MCI), delirio (estado agudo de confusión); depresión, demencia (a veces clasificada adicionalmente como demencia tipo Alzheimer o no tipo Alzheimer); enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington (corea); retraso mental; (por ejemplo, síndrome de Rubenstein-Taybi y de Down); enfermedad cerebrovascular (por ejemplo, demencia vascular, cirugía post-cardiaca); trastornos afectivos; trastornos psicóticos; autismo (síndrome de Kanner); trastornos neuróticos; trastorno de déficit de atención (ADD); hematoma subdural; hidrocefalia de presión normal; tumor cerebral; traumatismo craneal (trastorno de post-conmoción cerebral) o traumatismo cerebral.
Los especialistas en la técnica apreciarán que los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden existir en y aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Debe apreciarse que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, estereoisomérica, o regioisomérica, o mezclas de las mismas, de un compuesto de la invención, que tenga las propiedades útiles descritas en el presente documento, siendo bien conocido en la técnica el modo de preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesis de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral, o por separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral) y el modo de determinar la actividad inhibidora de la MAO-B usando los ensayos convencionales descritos en el presente documento, o usando otros ensayos similares que son bien conocidos en la técnica.
Los valores específicos y preferidos enumerados más adelante para radicales, sustituyentes e intervalos, son solo a modo de ilustración; éstos no excluyen otros valores definidos u otros valores definidos dentro de intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.
Específicamente, alquilo (C1-C6) puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, 3pentilo o hexilo; alquenilo (C2-C6) puede ser vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo o 5-hexenilo; alquinilo (C2-C6) puede ser etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo o 5-hexinilo; cicloalquilo (C3-C8) puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6) puede ser ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, cicloalquil (C8)-alquilo (C1-C6) puede ser ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-ciclopentiletilo o 2-ciclohexiletilo; alcoxi (C1-C6) puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi o hexiloxi; cianoalquilo (C2-C6) puede ser 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 2-cuanopropilo o 4-cianobutilo; alcanoílo (C1-C6) puede ser acetilo, propanoílo o butanoilo; haloalquilo (C1-C6) puede ser yodometilo, bromometilo, clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo, 2cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o pentafluoroetilo; hidroxialquilo (C1-C6) puede ser hidroximetilo, 2hidroxietilo, 2-hidroxipropilo o 2,4-hidroxibutilo; alcoxicarbonilo (C1-C6) puede ser metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo o hexiloxicarbonilo; alcanoiloxi (C2-C6) puede ser acetoxi, propanoiloxi, butanoiloxi, isobutanoiloxi, pentanoiloxi o hexanoiloxi; alcoxi (C1-C6)-alquilo (C2-C6) puede ser 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2,2-dimetoxietilo, 3-etoxipropilo, 4,4- dimetoxibutilo; cianoalquilo (C1-C6) puede ser cianometilo o cianoetilo; alcoxicarbonil (C1-C6)-alquilo (C1-C6) puede ser metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo o etoxicarboniletilo; arilo puede ser fenilo, indenilo o naftilo; y heteroarilo puede ser furilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazoilo, isoxazoilo, tiazolilo, isotiazoilo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo, (o su N-óxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo, isoquinolilo (o su N-óxido) o quinolilo (o su Nóxido).
Un valor específico para R1 es trifluorometilo, fenilo, metilo, isopropilo, difluorometilo, cloro-difluorometilo o pentafluoroetilo.
Un valor específico para R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, ciclopentilo, 2-piridilo, 2-morfolinoetilo, o 2hidroxietilo.
Un valor específico para R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-piridilo, ciclopentilo, fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, 4-clorofenilo, bencilo, 4-nitrofenilo, hidrógeno, 2-morfolinoetilo o ciclohexilo.
En una realización preferida, R3 está ausente.
Un valor específico para B es 2,5-tiofenodiilo, 1,4-bencenodiilo, 1,3-bencenodiilo, 2,4-piridinadiilo o 2,6-piridinadiilo.
Un valor específico para X es -C(=O)Y, -C(=S)Y, -C(R4)2Y o -S(O)2Y.
Un valor específico para Y es R4, -N(R4)2, -OR4, -SR4 o -C(R4)3.
Un valor específico para R4 es hidrógeno, metilo, etilo, butilo, propilo, isopropilo, 2-fluorofenetilo, 2-pirrolidinoetilo, 2furilmetilo, 4-metilbencilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, 4-metoxibencilo, 4-fluorobencilo, 4-piridilmetilo, 4clorobencilo, ciclohexilo, bencilo, 4-metilfenilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 3-clorobencilo, 3,5-dimetilbencilo, 2-(etiltio)etilo, isobutilo, alilo, 2-hidroxietilo, fenilo, 3-fluoro-6-metilbencilo, 3-piridilmetilo, 4-fluorofenetilo, 2-fenoxietilo, 5-metil-fur-2ilmetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-metoxietilo, 2-metilbutilo, 2-imidazol-4-iletilo, fenetilo, 2- morfolinoetilo, 3-metilbutilo, 2piperidinoetilo, 3-metoxipropilo, 3-clorobencilo, 2-furilmetilo, 3,5-difluorobencilo, 2-(2-furil)etilo, 3-imidazol-1-ilpropilo, 2-cianoetilo, 2-etilbutilo, 2-pirid-3-iletilo, S-a-hidroxi-�-metilfenetilo, S-a-metilfenetilo, 4,4-dimetoxibutilo, 3-(2oxopirrolidin-1-il)propilo, 2,2-dimetoxietilo, 4-metilfenetilo, cianometilo, 3-etoxipropilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilo, 3morfolinopropilo, 2-hidroxipropilo, 2-metilpropilo, etoxicarbonilmetilo, 2-metilfenilo, 2-hidroxifenilo, tetrahidrofurano-2ilmetilo, R-tetrahidrofurano-2-ilmetilo, S-tetrahidrofurano-2-ilmetilo, 2-aminoetilo, 5-aminopentilo, 4-(4clorofenil)piperazina o N-piperdinilo.
Un valor específico para ambos R4 tomados junto con Y al que están unidos es morfolina, piperidina, 4metilpiperidina, 2,6-dimetilmorfolina, 2-hidroximetilpirrolidina, pirrolidina, azetidina, 3-pirrolina, 4-(4fluorofenil)piperazina, 3,5-dimetilmorfolina, 4-(2-hidroxietil)piperazina, 3,5-dimetilpiperidina, indolina, R-3hidroxipirrolidina, 1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 2,3,4,5,6,7-hexahidroazepina, 4hidroximetilpiperidina, 4-(N,N-dimetilamino)piperidina, 4-(1-pirrolidinil)piperidina, 4-fenilpiperidina, 4-hidroxi-4fenilpiperidina, 4-(carboxamida)piperidina, 4-hidroxipiperidino, 4-fenilpiperazina, 4-acetilpiperazina, 4bencilpiperidina, 4-trifluorometilpiperidina, 3-trifluorometil piperidina, 3-fluoropiperidina, 4-fluoropiperidina, 4,4 difluoropiperidina, 3,3-difluoropiperidina, 4-isopropilpiperizina, 4-tbutoxicarbonil-piperizina, 4-metoxipiperidina, pirrolidina o 3-fluoropirrolidina.
Un valor específico para ambos R4 tomados junto con Y = carbono al que están unidos es ciclohexilo, fenilo, 4fluorofenilo o 4-trifluorometilfenilo.
Un grupo específico de compuestos son compuestos en los que un R4 es hidrógeno y el otro es hidrógeno, metilo, etilo, butilo, propilo, isopropilo, 2-fluorofenetilo, 2-pirrolidinoetilo, 2-furilmetilo, 4-metilbencilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, 4-metoxibencilo, 4-fluorobencilo, 4-piridilmetilo, 4-clorobencilo, ciclohexilo, bencilo, 4-metilfenilo, 3pirrolidin-1-ilpropilo, 3-clorobencilo, 2-furilmetilo, 3,5-dimetilbencilo, 2-(etiltio)etilo, isobutilo, alilo, 2-hidroxietilo, fenilo, 3-fluoro-6-metilbencilo, 3-piridilmetilo, 4-fluorofenetilo, 2-fenoxietilo, 5-metil-fur-2-ilmetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2metoxietilo, 2-metilbutilo, 2-imidazol-4-iletilo, fenetilo, 2-morfolinoetilo, 3-metilbutilo, 2-piperidinoetilo, 3-metoxipropilo, 3-clorobencilo, 2-furilmetilo, 2-etiltioetilo, 3,5-difluorobencilo, 2-(2-furil)etilo, 3-imidazol-1-iletilo, 2-cianoetilo, 2etilbutilo, 2-pirid-3-iletilo, S-α-hidroxi-β-metilfenetilo, S-α-metilfenetilo, 4,4-dimetoxibutilo, 3-(2-oxopirrolidin-1il)propilo, 2,2-dimetoxietilo, 4-metilfenetilo, cianometilo, 3-etoxipropilo, 3-(N,N-dimetil)propilo, 3-morfolinopropilo, 2hidroxipropilo, 2-metilpropilo, etoxicarbonilmetilo, 2-metilfenilo, 2-hidroxifenilo, tetrahidrofurano-2-ilmetilo, Rtetrahidrofurano-2-ilmetilo, S-tetrahidrofurano-2-ilmetilo, 2-aminoetilo, 5-aminopentilo, 4-(4-clorofenil)piperazina o Npiperdinilo.
Un valor específico para R5 es metilo, etilo, bencilo, propilo y alilo.
Un valor específico para R6 es metilo.
Un valor específico para Het es un radical de un sistema de anillos monocíclico o bicíclico que contiene un total de 312 átomos, incluyendo uno o más átomos de carbono, y uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y N(X), en el que X está ausente o es H, O, alquilo (C1-C4), fenilo o bencilo. Los valores específicos para Het incluyen piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, imidazol, furano, piridina, 2-oxopirrolidina, furano, tetrahidrofurano, piperazina y azetidina.
Se proporcionan procedimiento para preparar compuestos de fórmula I y se ilustran mediante los siguientes procedimientos en los que los significados de los radicales genéricos son como se han dado anteriormente a menos que se califique de otra manera.
Un compuesto de fórmula I puede prepararse usando los esquemas sintéticos generales que se ilustran más adelante. Bis arilo o Het. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I, en la que X es -C(=O)- puede prepararse haciendo reaccionar un ácido intermedio de fórmula 100 con una amina de fórmula 101.
Una solución del ácido 100 en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF) se trata con EDC-HCl, hidrato de HOBT y base de Hunig para activar el ácido; la amina necesaria se añade al ácido activado para proporcionar una amida de fórmula 101. El tratamiento acuoso convencional, seguido de cromatografía ultrarrápida de fase normal proporciona la amida purificada. La amina también puede acoplarse al ácido 100 mediante activación con cloruro de oxalilo o
10 cloruro de tionilo.
Un compuesto de fórmula 103a/b puede prepararse haciendo reaccionar un intermedio dicetona de fórmula 102 con una hidrazina de fórmula ii, como se ilustra más adelante.
Se entenderá que la reacción anterior, así como otras reacciones que son útiles para preparar o modificar anillos de
15 pirazol pueden proporcionar un sólo regioisómero o una mezcla de regioisómeros (por ejemplo, una mezcla de compuestos de fórmula I, en la que R2 está ausente y los compuestos de fórmula I en la que R3 está ausente). Cuando se origina una mezcla, los regioisómeros pueden separarse usando diversas técnicas convencionales (por ejemplo, cromatografía) que son bien conocidas.
Los ácido intermedio de fórmula 100a y 100b pueden prepararse como se ilustra a continuación.
Un ácido de fórmula 104 puede convertirse en el éster correspondiente usando cualquiera de las condiciones adecuadas (por ejemplo, por tratamiento con cloruro de oxalilo en un disolvente adecuado seguido de tratamiento con un alcohol). La conversión del éster 105 en la dicetona 106, seguido de tratamiento con la hidrazina necesaria proporciona los pirazoles 107a/b. La posterior hidrólisis del éster en condiciones convencionales proporciona los ácidos de fórmula 100a/b. Un intermedio dicetona de fórmula 102 puede prepararse a partir de un ceto-ácido de fórmula 108 como se ilustra más adelante.
10 La funcionalidad de ácido de 108 pueden convertirse en el grupo -XN(R4)2 del compuesto 109 en condiciones convencionales. La cetona 109 puede convertirse en la dicetona 102 en condiciones convencionales, por ejemplo, por tratamiento con un éster de fórmula R1COOEt.
En casos en que los compuestos son suficientemente básicos o ácidos para formar sales ácidas o básicas no tóxicas estables, puede ser apropiada la administración de los compuestos en forma de sales. Ejemplos de sales
15 farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos que forman un anión fisiológico aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato, y α-glicerofosfato. También pueden formarse sales inorgánicas adecuadas, incluyendo sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, y carbonato.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos convencionales bien conocidos
20 en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado produciendo un anión fisiológicamente aceptable. También pueden prepararse sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metales alcalino-térreos (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxílicos.
Los compuestos de fórmula I pueden formularse en forma de composiciones farmacéuticas y administrarse a un huésped mamífero, tal como un paciente humano en diversas formas adaptadas para la vía elegida de
25 administración, es decir, oral o parenteral, por vía intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea.
Por tanto, los presentes compuestos pueden administrarse de forma sistémica, por ejemplo, por vía oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse en comprimidos, o pueden incorporarse directamente con el alimento de la dieta del paciente. Para administración 30 terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y
similares. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos el 0,1 % de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede variarse, por supuesto, y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2 a aproximadamente el 60 % del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosificación eficaz.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas, y similares también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o puede añadirse un agente aromatizante tal como menta, aceite de gaulteria, o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Otros materiales diversos pueden estar presentes en forma de recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras, o cápsulas pueden recubrirse con gelatina, cera, goma-laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y aromatizante tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado para preparar cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparativos y dispositivos de liberación sostenida.
El compuesto activo también puede administrarse por vía intravenosa o intraperitoneal por infusión o inyección. Pueden prepararse soluciones del compuesto activo o sus sales en agua, opcionalmente mezclado con un tensioactivo no tóxico. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas de dosificación adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que están adaptados para la preparación improvisada de soluciones o dispersiones estériles inyectables o infundibles, opcionalmente encapsulados en liposomas. En todos los casos, la forma final de dosificación debe ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El medio o vehículo líquido puede ser un disolvente o medio líquido de dispersión que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos, y similares), aceites vegetales, ésteres no tóxicos de glicerilo, y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por la formación de liposomas, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o por el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede conseguirse mediante el uso en las composiciones de agentes retardadores de la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con otros diversos ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos preferidos de preparación son secado al vacío y las técnicas de secado por congelación, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones previamente filtradas a esterilidad.
Para administración tópica, los presentes compuestos pueden aplicarse en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente será deseable administrarlos a la piel en forma de composiciones o formulaciones, en combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido.
Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de aguaalcohol/glicol, en que los presentes compuestos pueden disolverse o dispersarse a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Pueden añadirse adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones liquidas resultantes pueden aplicarse desde almohadillas absorbentes, usadas para impregnar vendas y otros vendajes, o pulverizarse sobre el área afectada usando pulverizadores de tipo bomba o de aerosol.
También pueden emplearse espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales de ácidos grasos y ésteres, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con vehículos líquidos para formar pastas extendibles, geles, pomadas, jabones, y similares, para su aplicación directamente a la piel del usuario.
Las dosificaciones útiles de los compuestos de fórmula I pueden determinarse comparando su actividad in vitro, y su actividad in vivo en modelos animales. Los procedimientos para la extrapolación de las dosificaciones eficaces en ratones, y otros animales, a seres humanos son conocidos en la técnica; por ejemplo véase la patente de Estados Unidos Nº 4.938.949.
La cantidad del compuesto, o una sal o derivado activo del mismo, requerida para su uso en el tratamiento variará no solamente con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección a tratar y la edad y estado del paciente y finalmente será a juicio del médico o clínico encargado.
En general, sin embargo, una dosis adecuada estará en el intervalo de aproximadamente 0,15 a aproximadamente 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por día, tal como de 0,75 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal del destinatario por día, preferentemente en el intervalo de 1 a 90 mg/kg/día, más preferentemente en el intervalo de 1 a 60 mg/kg/día.
El compuesto se administra convenientemente en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contiene de 1 a 1000 mg, convenientemente de 10 a 750 mg, más convenientemente, de 5 a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
De forma ideal, el ingrediente activo debe administrarse para conseguir concentraciones plasmáticas máximas del compuesto activo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 75 μM, preferentemente, de aproximadamente 1 a 50 μM, más preferentemente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 30 μM. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una solución del 0,05 al 5 % del ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o la administración oral en forma de un bolo que contiene aproximadamente 1-100 mg del ingrediente activo. Los niveles sanguíneos deseables pueden mantenerse por infusión continua para proporcionar aproximadamente 0,01-5,0 mg/kg/h o por infusiones intermitentes que contienen aproximadamente 0,4-15 mg/kg del ingrediente o ingredientes activos.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis única o en forma de dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, en forma de dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. La propia sub-dosis puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en varias administraciones diferentes libremente espaciadas.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes que son eficaces para mejorar la cognición y/o uno o más agentes terapéuticos que son eficaces para tratar la esquizofrenia, alteración de la memoria asociada con la edad (AAMI); alteración cognitiva leve (MCI), delirio (estado agudo de confusión); depresión, demencia (a veces clasificada adicionalmente como demencia tipo Alzheimer o no tipo Alzheimer); enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington (corea); retraso mental; (por ejemplo, síndrome de Rubenstein-Taybi y de Down); enfermedad cerebrovascular (por ejemplo, demencia vascular, cirugía post-cardiaca); trastornos afectivos; trastornos psicóticos; autismo (síndrome de Kanner); trastornos neuróticos; trastorno de déficit de atención (ADD); hematoma subdural; hidrocefalia de presión normal; tumor cerebral; traumatismo craneal (trastorno de post-conmoción cerebral) o traumatismo cerebral (véase DSM-IV, APA 1994).
La capacidad de un compuesto de la invención de actuar como inhibidor de la MAO-B puede determinarse usando modelos farmacológicos que son bien conocidos en la técnica, o usando el siguiente ensayo.
Ensayo de inhibición de la MAO
El ensayo enzimático de la MAO se realizó de acuerdo con el procedimiento fluorométrico descrito por Matsumoto y colaboradores (Matsumoto, y col., Clin. Biochem., 1985 18, 126-129) con las siguientes modificaciones. Se usaron MAO-A y MAO-B recombinantes humanas expresadas en células de insecto. Para ambos ensayos, se preincubó el compuesto de ensayo y/o el vehículo con la enzima purificada en tampón fosfato pH 7,4 durante 15 minutos a 37 ºC. La reacción se inició mediante la adición de quinuramina 50 μM. Tras un periodo de incubación de 60 minutos, la reacción se terminó mediante la adición de NaOH 6 N. La cantidad de 4-hidroxiquinolina formada se determinó espectrofluorimétricamente a 325 nm/465 nm. Los resultados se convirtieron a porcentaje de inhibición y las CI50 se determinaron usando el programa XLfit de IDBS (ID Business Solutions Ltd., 2 Occam Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey, GU2 7QB RU). Los compuestos de la invención representativos se evaluaron en este ensayo. Normalmente, los compuestos de la invención mostraron propiedades inhibidoras de la MAO-B a 0,1-10 μM, normalmente al 5-100 %. Los compuestos preferidos también demostraron selectividad para la MAO-B sobre la MAO-A.
La capacidad de un compuesto de activar CREB puede determinarse usando el siguiente ensayo (véase el documento WO 2004/016227).
Ensayo de activación de CREB
El siguiente ensayo de CRE-Luci es un procedimiento bien fundado de alto rendimiento para identificar compuestos que potencian la cognición aumentando la función de la vía CREB. El ensayo posibilita la identificación de potenciadores cognitivos que no afectan a la función de la vía CREB solamente, sino que actúan aumentando
(potenciando) la función de la vía CREB en combinación con un agente estimulador de la función CREB.
El ensayo se realiza (a) poniendo en contacto células huésped (particularmente células de origen neural (por ejemplo, células SK-N-MC de neuroblastoma humano) que tienen un gen de luciferasa unido de forma funcional a un promotor CRE con un compuesto de ensayo y una dosis subóptima de un agente estimulador de la función CREB (por ejemplo, forscolina); (b) determinando la actividad luciferasa en las células huésped que se han puesto en contacto con el compuesto de ensayo y con el agente estimulador de la función CREB; y (c) comparando la actividad luciferasa determinada en la etapa (b) con la actividad luciferasa en células de control que se han puesto en contacto con el agente estimulador de la función CREB y que no se han puesto en contacto con el compuesto de ensayo (es decir, células de control que se han puesto en contacto con el agente estimulador de la función CREB solamente).
Las células huésped que comprenden el gen de luciferasa unido de forma funcional a un promotor CRE pueden prepararse introduciendo en las células una construcción de ADN que comprende un gen de luciferasa unido de forma funcional a un promotor CRE. Las construcciones de ADN pueden introducirse en las células de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica (por ejemplo, transformación, captación directa, precipitación con fosfato cálcico, electroporación, bombardeo con proyectiles, uso de liposomas). Dichos procedimientos se describen en más detalle, por ejemplo, en Sambrooke y col., Molecular cloning: A laboratory Manual, 2ª edición (Nueva York: Cold Spring Harbor University Press) (1989); y Ausubel, y col., Current Protocols in Molecular Biology (Nueva York: John Wiley & Sons) (1998).
Las células SK-N-MC transfectadas de forma estable con la construcción CRE-luc se siembran en placas de ensayo blancas de 96 pocillos (PerkinElmer) a una concentración de 20.000 células/pocillo en 100 μl de medio completo MEM. Estas células se incuban en una incubadora de CO2 en condiciones convencionales de cultivo celular. Después de 18 a 24 horas de incubación, las células se tratan con un control de vehículo (DMSO, Sigma), los compuestos de ensayo (concentración final 5 μM), o un control positivo (HT-0712, concentración final 5 μM) (16 pocillos para cada tratamiento) durante 2 horas. Después se añade forscolina (concentración final 5 μM, Sigma) a 8 pocillos de cada grupo de tratamiento y se añade una cantidad equivalente de DMSO a los otros 8 pocillos. Seis horas después de la adición de forscolina, se mide la actividad luciferasa añadiendo 25 μl de reactivo de ensayo (kit BriteLite, PerkinElmer) a cada pocillo. Después de incubación a temperatura ambiente durante 3 minutos, se detecta la luminescencia usando un lector de placa Wallac Victor5 (PerkinElmer). La proporción de inducción de la transcripción se obtiene normalizando la actividad luciferasa del compuesto o control positivo en presencia de forscolina sobre el tratamiento con forscolina solamente. El tratamiento con compuesto solamente sirve como control para determinar si el compuesto puede activar el promotor CRE por sí mismo.
Se descubrió que los compuestos representativos de la invención aumentaba la función de la vía CREB usando este ensayo.
La capacidad de un compuesto de modular el comportamiento cognitivo puede evaluarse usando el siguiente ensayo para medir la memoria después de condicionamiento por miedo contextual.
Ensayo de memoria contextual: condicionamiento por miedo
La memoria contextual es una forma de condicionamiento pauloviano por miedo en que un ratón virgen se sitúa en una nueva cámara (contexto) que contiene distintas señales visuales, olfatorias y táctiles. Después de un par de minutos de aclimatación, el ratón recibe un breve choque eléctrico leve en sus patas. A partir de esta experiencia negativa, el ratón recordará durante meses que esa cámara es peligrosa. Cuando se sitúa de nuevo en el mismo contexto algún tiempo después del entrenamiento, la respuesta natural del ratón al peligro es "congelarse", quedarse de piedra inmóvil durante muchos segundos. Esto es similar a lo que sucede a los seres humanos cuando experimentan miedo. El porcentaje de tiempo durante un periodo de observación que el ratón pasa congelado representa una medición cuantitativa (valor de memoria) de su memoria del contexto.
El condicionamiento contextual se ha usado extensivamente para investigar los sustratos neurales que median el aprendizaje motivado por miedo (Phillips, R. G., LeDoux, J. E., Behav Neurosci, 1992, 106, 274-285; Kim, J. J., y col., Behav Neurosci, 1993, 107, 1093-1098; Bourtchouladze, R., y col., Learn Mem, 1998, 5, 365-374; y Bourtchouladze, R y col., Cell, 1994, 79, 59-68). El condicionamiento contextual también se ha usado para estudiar el impacto de diversas mutaciones sobre la memoria dependiente del hipocampo (Bourtchouladze, R., y col., Learn Mem, 1998, 5, 365-374; Bourtchouladze, R., y col., Cell, 1994, 79, 59-68,; Silva, A. J., y col., Curr Biol, 1996, 6, 1509-1518; Kogan J. L. y col., Curr Biol, 1997, 7, 1-11; Abel, T., y col., Cell, 1997, 88, 615-626; y Giese K.P., y col., Science, 1998, 279, 870-873); y las diferencias de estirpe y fondo genético en ratones (Logue, S. F., y col., Behav Neurosci, 1997, 111, 104-113; y Nguyen, P. V., y col., Learn Mem, 2000, 7, 170-179). Como una memoria robusta puede activarse con una sesión de entrenamiento de pocos minutos, el condicionamiento contextual ha sido especialmente útil para estudiar la biología de los procesos temporalmente distintos de memoria a corto y largo plazo (Kim, J.J., y col., Behav Neurosci, 1993, 107, 1093-1098; Bourtchouladze, R., y col., Learn Mem. 1998, 5, 365-374; Bourtchouladze, R., y col., Cell, 1994, 79, 59-68; y Abel, T., y col., Cell, 1997, 88, 615-626). Por tanto, el condicionamiento contextual es un excelente modelo para evaluar el papel de diversos compuestos de fármaco nuevos en la memoria dependiente del hipocampo.
Se usaron ratones macho C57BL/6 adultos jóvenes (10-12 semanas de edad) y ratas macho Sprague Dawley de 250-300 g (Taconic, NY). Los ratones se alojaron en grupos (5 ratones) en jaulas convencionales de laboratorio mientras que las ratas se alojaron en parejas y se mantuvieron en un ciclo de luz-oscuridad 12:12. Los experimentos se realizaron siembre durante la fase de luz del ciclo. Con la excepción de los momentos de ensayo, los ratones tuvieron acceso ad lib a alimento y agua. Los experimentos se realizaron de acuerdo con la garantía de bienestar animal nº A3280-01 y los animales se mantuvieron de acuerdo con las directrices del acta de bienestar animal y el departamento de salud y servicios humanos.
Para evaluar la memoria contextual, se usó una tarea de condicionamiento por miedo contextual modificada originalmente desarrollada para la evaluación de la memoria en ratones CREB knock-out (Bourtchouladze, R., y col., Cell, 1994, 79, 59-68). En el día de entrenamiento, se situó al ratón en la cámara de condicionamiento (Med Associates, Inc., VA) durante 2 minutos antes del inicio del estímulo incondicionado (US), 0,5 mA, de 2 segundos de choque en la pata. El US se repitió dos veces con un intervalo inter-ensayo de 1 min. entre choques. El entrenamiento se realizó mediante el paquete de software automatizado (Med Associates, Inc., VA). Después del último ensayo de entrenamiento, los ratones se dejaron en la cámara de condicionamiento durante otros 30 segundos y después se situaron de nuevo en sus jaulas de alojamiento. A las 24 horas después del entrenamiento, el ratón se situó en la misma cámara de entrenamiento y se evaluó la memoria contextual valorando el comportamiento de congelación ('congelación' sirve como valor de memoria). La congelación se definió como la ausencia completa de movimiento en intervalos de 5 segundos (Kim, J. J., y col., Behav Neurosci, 1993, 107, 10931098; Phillips, R. G., LeDoux, J. E., Behav Neurosci, 1992, 106, 274-285; Bourtchouladze, R., y col., Learn Mem, 1998, 5, 365-374; Bourtchouladze, R., y col., Cell, 1994, 79, 59-68; y Abel, T., y col., Cell, 1997, 88, 615-626). El tiempo de ensayo total duró 3 minutos. Después de cada sujeto experimental, se limpió minuciosamente el aparato experimental con etanol al 75 %, agua, se secó, y se ventiló durante unos minutos.
Todos los experimentos se diseñaron y realizaron de un modo equilibrado, lo que significa que (i) para cada condición experimental (por ejemplo, un efecto de dosis específico) se usó una cantidad igual de ratones experimentales y de control; y (ii) cada condición experimental se repitió 2-3 veces independientes, y se añadieron días de repetición para generar una cantidad final de sujetos. Se grabó el procedimiento de cada experimento. En cada experimento, el experimentador era inconsciente (ciego) del tratamiento de los sujetos durante el entrenamiento y el ensayo. Los datos se analizaron por ensayo t de Student para muestras independientes usando un paquete de software (Statview 5.0.1; SAS Institute, Inc). Todos los valores en el texto y las figuras se expresan como la media ± ETM.
Los compuestos se disolvieron en DMSO al 1 %/PBS y se administraron por vía intraperitoneal (I.P.) en un volumen de 8 ml/kg 20 min. antes del entrenamiento. Los animales de control recibieron vehículo solamente (DMSO al 1 %/PBS). Para administración oral, los compuestos se disolvieron en DMSO al 30 %/CMC al 70 %. Por consiguiente, los animales de control recibieron DMSO al 30 %/CMC al 70 %. Para cada procedimiento de entrenamiento e inyección de fármaco, se usó un grupo experimentalmente virgen de animales.
Para evaluar los efectos del compuesto 162 y el compuesto 177 sobre la memoria contextual, se inyectó a los ratones un compuesto o vehículo 20 minutos antes del entrenamiento y se les entrenó con 2 ensayos de entrenamiento (US). Los ratones después se ensayaron en el mismo contexto 24 horas después del entrenamiento (Figura 1). La administración I.P. de 0,01 mg/kg de cada compuesto facilitó significativamente la congelación al contexto 24 h después del entrenamiento. También se ensayaron compuestos representativos de la invención y se descubrió que producían efectos de comportamiento cuando se administraban por vía oral.
La capacidad de un compuesto de modular el comportamiento cognitivo también se evaluó usando el siguiente ensayo de reconocimiento de objetos.
Ensayo de reconocimiento de objetos
El reconocimiento de objetos es una tarea etológicamente relevante para roedores, que no resulta del refuerzo negativo (choque en las patas). Esta tarea se basa en la curiosidad natural de los roedores por explorar nuevos objetos en sus entornos más allá de los familiares. Obviamente, para que un objeto sea "familiar," el animal debe haberlo presenciado anteriormente y recordar esa experiencia. Por tanto, los animales con mejor memoria prestarán atención y explorarán un nuevo objeto más que un objeto familiar para ellos. Durante el ensayo, se le presenta al animal el objeto de entrenamiento y un segundo objeto nuevo. El recuerdo del objeto de entrenamiento lo convierte en familiar para el animal, y después usa más tiempo explorando el nuevo objeto reciente en lugar del familiar (Bourtchouladze, R., y col., Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100, 10518-10522). Los recientes estudios de formación de neuroimágenes en seres humanos demostraron que la memoria en reconocimiento de objetos depende de la corteza prefrontal (PFC) (Deibert, y col., Neurology, 1999, 52, 1413-1417). Coherente con estos hallazgos, ratas con las lesiones PFC muestran mala memoria de trabajo cuando se les requiere discriminar entre objetos familiares y nuevos (Mitchell, J.B. Laiacona, J., Behav Brain Res, 1998, 97, 107-113). Otros estudios sobre monos y roedores sugieren que el hipocampo es importante para el reconocimiento de nuevos objetos (Teng, E., y col., J. Neurosci, 2000, 20, 3853-3863; y Mumby, D. G., Brain Res 2001, 127, 159-181). Por tanto, el reconocimiento de objetos proporciona un excelente modelo de comportamiento para evaluar los efectos de compuestos de fármaco sobre la tarea cognitiva asociada con la función del hipocampo y la corteza.
Antes del inicio del entrenamiento, se manipuló a los animales durante 3-5 minutos durante 5 días. El entrenamiento y el ensayo se realizaron de forma idéntica para ratones y ratas con una excepción de dimensiones del aparato de entrenamiento (para ratones: una caja de Plexiglás de Long=48 cm; Anch=38 cm y Alt=20 cm; para ratas: una caja de Plexiglás de Long=70 cm; Anch=60 cm y Alt=35 cm). El día antes del entrenamiento, se situó un animal individual en un aparato de entrenamiento localizado en una habitación escasamente iluminada y se permitió que se habituaran al entorno durante 15 minutos (véase también Pittenger, C., y col., Neuron, 2002, 34, 447-462; y Bourtchouladze, R., y col., Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100, 10518-10522). El entrenamiento se inició 24 horas después de la habituación. Se situó de nuevo un animal en la caja de entrenamiento, que contenía dos objetos idénticos (por ejemplo, un pequeño objeto con forma de cono), y se dejó que explorara estos objetos. Los objetos se colocaron en el área central de la caja y la posición espacial de los objetos (lados izquierdo-derecho) se compensó entre sujetos. Los animales se entrenaron durante 15 minutos. Para ensayar la retención de memoria, se observó a los animales durante 10 minutos 24 horas después del entrenamiento. Se presentó a un roedor dos objetos, uno de los cuales se usó durante el entrenamiento, y por tanto era 'familiar' y el otro de los cuales era nuevo (por ejemplo, un objeto pequeño con forma de pirámide). Para asegurar que los objetivos de discriminación no difieren en olor, después de cada sujeto experimental, se limpiaban minuciosamente el aparato y los objetos con etanol al 90 %, se secaban y se ventilaban durante unos minutos.
Los experimentos se grabaron en video mediante un sistema de videocámara suspendida. Después un observador independiente revisó las cintas y se determinaron los siguientes parámetros de comportamiento: tiempo de exploración de cada objeto; tiempo total de exploración de los objetos; cantidad de aproximaciones a los objetos; y tiempo (latencia) hasta el primer acercamiento a un objeto. El índice de discriminación - valor de memoria - se determinó como se ha descrito previamente (Ennaceur, A., Aggleton, J.P., Behav Brain Res, 1997, 88, 181-193; y Bourtchouladze, R., y col., Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100, 10518-10522). Estos datos se analizaron por ensayo t de Student para muestras independientes usando un paquete de software (Statview 5.0.1; SAS Institute, Inc). Todos los valores en el texto y las figuras se expresan como media ± ETM.
Los siguientes Ejemplos ilustran procedimientos que generalmente son útiles para preparar compuestos de la invención.
Ejemplos
Los compuestos que no entran dentro del alcance de la reivindicación 1 son compuestos comparativos.
Ejemplo 1 Preparación de un compuesto en el que R1 es CF3, X es -C(=O)- y B es un Anillo Tiofeno.
Una solución del ácido disponible en el mercado se mezcló en DMF. A la solución se le añadieron EDC-HCl, hidrato de HOBT y base de Hunig para activar el ácido; al ácido activado se le añadió la amina deseada para producir el producto final. Las reacciones experimentaron tratamiento acuoso convencional y posteriormente los productos en bruto se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida de fase normal. Se confirmaron la pureza e identidad de los productos finales por CL/EM.
Ejemplo 2 Preparación de un Compuesto en el que R1 es CF3, X es -C(=O)- y B es un anillo Fenilo
Se añadió cloruro de oxalilo a ácido 3-acetil-benzoico (112) en diclorometano por debajo de 20 ºC. Después de que se completara la reacción, la mezcla se concentró para retirar el exceso de reactivo. El residuo se disolvió en 5 diclorometano recién preparado, se enfrió por debajo de 20 ºC, después se siguió de la adición de amina secundaria y trietilamina. La reacción se agitó durante 1 hora, se detuvo con agua, después se lavó con HCl al 5 % para retirar el exceso de trietilamina. Posteriormente, la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico al 5 % para retirar material de partida sin reaccionar, después se lavó con agua, se secó y se concentró para dar 3-acetil-N,N-dialquilbenzamida
(113) con un rendimiento del 75-80 %.
10 El tratamiento de la 3-acetil-benzamida 113 con una solución preformada de etil metil-orto-trifluoroacetato sódico, preparado por la mezcla de NaOMe y trifluoroacetato de etilo en benceno, convirtió eficazmente el material en compuesto diceto. La acidificación posterior de la reacción en bruto seguido de la extracción en un disolvente orgánico dio el compuesto 114 con rendimientos del 85-90 %
Los compuestos de pirazol finales (115a/b) se sintetizaron mediante la adición de la hidrazina sustituida adecuada al 15 compuesto 114 en etanol, etanol acidificado o ácido acético, dependiendo de la hidrazina específica utilizada.
Ejemplo 3 Preparación de un Compuesto en el que R1 es CF3, X es -C(=O)- y B es un Anillo Fenilo
Se añadió Cloruro de oxalilo a ácido 4-acetil-benzoico en diclorometano y DMF por debajo de 20 ºC, y la masa de reacción se concentró para retirar el exceso de reactivo. El residuo se disolvió en diclorometano recién preparado y
20 después se añadió la amina secundaria. Todavía por debajo de 20 ºC, se añadió trietilamina y se agitó durante una hora. La reacción se interrumpió con agua, se lavó con HCl al 5 % para retirar el exceso de trietilamina, y después se lavó con bicarbonato sódico al 5 % para retirar el material de partida sin reaccionar. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró para dar 4-acetildialquil benzamida 116 con rendimientos del 85-90 %.
El tratamiento de la benzamida con etil metil-orto-trifluoroacetato sódico preformado a partir de NaOMe y trifluoroacetato de etilo en benceno y la reacción del orto-alcóxido preformado con 4-acetil-N,N-dialquil benzamida y posterior acidificación, seguido de la extracción dio los compuestos 117 con rendimientos del 50-55 %.
Los compuestos de pirazol finales 118a/b se sintetizaron mediante la adición de la hidrazina adecuadamente sustituida al compuesto 117 en etanol, etanol acidificado o ácido acético, dependiendo de la hidrazina específica usada.
Ejemplo 4 Preparación de un Compuesto en el que R1 es CF3, X es -C(=O)- y B es un Anillo Piridina
Dos procedimientos (A y B) se usaron para la síntesis de compuestos de piridina 2,4-disustituidos. Procedimiento A: (R3 = 2,2,2-Trifluoroetilo, fenilo, 2-hidroxietilo, bencilo, 2-piridilo)
Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno acuoso (30 %, 130 ml, 1,2 mmol) a piruvato de etilo (216 g, 1,9 mol) de -5 ºC a 5 ºC con agitación. La solución resultante se añadió gota a gota a una mezcla de 4-acetilpiridina (15,0 g, 0,12 mmol) a una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (12,4 g, 0,12 mmol) y sulfato ferroso heptahidrato (345 g, 0,12 mmol) en diclorometano (1,5 l) y agua (100 ml) durante un periodo de 2 horas a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante 30 min más, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La fases orgánicas se combinaron y se lavaron con sulfito sódico acuoso al 5 %, seguido de agua, se secaron y se purificaron para dar 119 (5,79 g, 24 %).
Una solución preformada de etil metil-orto-trifluoroacetato sódico a partir de NaOMe y trifluoroacetato de etilo se hizo reaccionar con éster etílico del ácido 4-acetil-piridin-2-carboxílico en benceno. Después de someter a reflujo la reacción durante una noche, la mezcla se acidificó y se extrajo con un disolvente orgánico para dar 120 con rendimientos del 65-70 %
A 1 equivalente de del compuesto diceto 120, se le añadieron 1,2 equiv. de la hidrazina monosustituida en un medio de ácido acético. La reacción se controló por TLC. Se realizó tratamiento añadiendo una solución saturada de NaHCO3 a pH = 8-9, seguido de la extracción con cloruro de metileno. El disolvente se retiró y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto 121a/b con un rendimiento del 40-50 %.
El Compuesto 121a/b se disolvió en 1,5 equiv. de NaOH en agua y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla se le añadió una solución al 20 % de ácido cítrico a aproximadamente pH 2. El producto se extrajo en acetato de etilo y se concentró. Al intermedio de ácido en DMF se le añadieron 1,5 equiv. de EDCI, 1,3 equiv. de HOBT, 1,3 equiv. de dialquilamina y 4 equiv. de diisopropiletilamina y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La conclusión de la reacción se controló por TLC. A la mezcla se le añadieron agua y etilo, la fase de acetato de etilo se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para producir compuestos de la estructura general de 122a/b.
E Compuesto 119 se disolvió en 1,5 equiv. de NaOH en agua y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se acidificó con una solución al 20 % de ácido cítrico a pH = 2 y se extrajo en acetato de etilo. La 5 concentración del disolvente dio el producto 124 con un rendimiento del 45-50 %.
El Compuesto 124 se disolvió en 5 volúmenes de THF y 5 volúmenes de diclorometano. A la solución se le añadió 1,1 equiv. de pentafluorofenol, seguido de 1,1 equiv. de DCC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2
h. Después, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con THF y diclorometano. El filtrado se
concentró al vacío para obtener un sólido de color pardo, que se recristalizó en acetato de etilo/Hexano para dar el 10 éster de pentafluorofenilo 125.
A una solución del éster de pentafluorofenilo 125 en diclorometano se le añadieron 1,2 equiv. de dialquilamina y 1,5 equiv. de N-metil morfolina; esta solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de confirmar la conclusión de la reacción por TLC, se añadió a la reacción y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo una vez más con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución de salmuera,
15 después se concentraron para dar el compuesto 126 con un rendimiento del 45-50 %.
Se hicieron reaccionar metil-metil-orto-trifluoroacetato sódico, formado por la mezcla de NaOMe y trifluoroacetato de etilo en benceno, con el compuesto 126 en benceno a reflujo durante una noche. La mezcla resultante se acidificó y se extrajo en un disolvente orgánico para dar el compuesto 127 con buenos rendimientos (65-70 %).
Al compuesto 127, en 10 volúmenes de etanol, se le añadieron unas gotas de ácido acético, seguido de 6-7 equiv.
20 de hidrato de hidrazina (80 %). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 horas mientras se supervisaba la reacción por TLC. Después de que se completara la reacción, el etanol se retiró por completo al vacío, se añadió y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente para precipitar el producto en forma de un sólido. El material se filtró y se lavó con cantidades abundantes de agua, después se secó para dar el compuesto 128.
A una muestra de 200 mg del compuesto 128 en 2-3 ml de THF se le añadieron yoduro de alquilo y 1 ml de KOH 6
25 N, seguido de bromuro de tetrabutilamonio (25 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 h. Después de la conclusión de la reacción según se determinó por TLC, las fases se separaron. La fase de THF se concentró y se ubicó en una placa de TLC Prep. Se realizó elusión con acetato de etilo al 30 % en hexano. Después de 10-15 elusiones, los dos isómeros geométricos (uno en el que R2 estaba ausente y uno en el que R3 estaba ausente) pudieron separarse. El gel de sílice se desechó y se extrajo con acetato de etilo y diclorometano, después
30 se concentró para dar los regioisómeros puros del compuesto 129 (en el que R2 o R3 = Metilo o Etilo).
Ejemplo 5 Preparación de un Compuesto en el que R1 es CF3, X es -C(=O)- y B es un Anillo Piridina
A 8 g del compuesto 130 en 30 ml de metanol se le añadieron lentamente 11,8 ml de cloruro de tionilo a 5 ºC. La mezcla se dejó en agitación durante 30 min a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante una noche. La
5 mezcla de reacción se concentró a alto vacío, después se disolvió en una solución de bicarbonato sódico. Después, el compuesto se extrajo en diclorometano, después se secó y se concentró para dar un rendimiento del 70 % del compuesto 131.
A 6 g del compuesto 131 en 100 ml de benceno, se le añadieron 2,6 g de NaOMe. La masa de reacción se calentó a 80 ºC y se añadieron 5 ml de acetato de etilo a la reacción y se sometió a reflujo adicionalmente durante una hora
10 más. La reacción se neutralizó con ácido cítrico y se extrajo con diclorometano. La retirada del disolvente proporcionó un rendimiento del 60 % del compuesto 132.
A 4 g del compuesto 132 se le añadieron 40 ml de ácido sulfúrico al 20 %, que después se sometieron a reflujo durante dos horas. Después, la mezcla de reacción se neutralizó con el hidróxido sódico, se extrajo en diclorometano y se concentró para dar un rendimiento del 60 % del compuesto deseado 133.
15 En un matraz de fondo redondo de 1 litro con 150 ml de DMF se añadió el compuesto 133, añadido a 0 ºC. A la mezcla de reacción se le añadieron simultáneamente peróxido de hidrógeno y sulfato ferroso heptahidrato a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en el agua, después se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 2 % del compuesto deseado 134.
20 A 1 g del compuesto 134 en 10 ml benceno se le añadieron 0,8 g de metóxido sódico. La mezcla de reacción se calentó cuidadosamente a reflujo y se dejó en agitación durante dos horas. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido cítrico y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró para dar un rendimiento del 80 % del compuesto 135.
A 200 mg del compuesto 135 de etanol se le añadió metilhidrazina. La mezcla se dejó en agitación durante seis
25 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se neutralizó con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Después, la fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar un rendimiento del 50 % del compuesto final 136.
Ejemplo 6 Preparación de un Compuesto en el que R1 es Fenilo, X es -C(=O)- Y = N, y B es un Anillo Tiofeno
30 A la solución en agitación de diisopropiletilamina (3,69 g, 36,51 mmol) en THF (60 ml) enfriada a -70 ºC se le añadió n-BuLi (2,33 g, 36,51 mmol) durante 40 minutos. La mezcla se agitó a -70 ºC durante 2 horas. La amida 137, se
disolvió en una cantidad mínima de THF, se añadió lentamente a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 2 horas a -70 ºC. La reacción se calentó a -30 ºC y se agitó durante 30 min más. La mezcla se enfrió de nuevo a -70 ºC, seguido de la adición de cloruro de benzoílo (5,13 g, 36,51 mmoles), añadido lentamente durante 20 min. La reacción se agitó durante 3 horas a 70 ºC y se detuvo con 23 ml de HCl 1,5 N. El producto se extrajo con diclorometano, después se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el producto deseado 138 con un rendimiento del 20-25 %.
La dicetona 138 se convirtió en un compuesto de fórmula I usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 9 más adelante.
Ejemplo 7 Preparación de un Compuesto en el que R1 es Metilo, X es -C(=O)- Y = N y B es un anillo Tiofeno
Se añadió gota a gota cloruro estánico (1,32 g, 5,07 mmol) durante un periodo de 50 min a una mezcla agitada de la amida 137 (0,5 g, 2,53 mmol) y anhídrido acético (1,03 g, 10,14 mmol), que se preenfrió a 20 ºC. Durante la adición, la temperatura no excedió 100 ºC. Después de reposar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0-20 ºC y se hidrolizó agitando durante 7 horas con HCl al 30 % (1 ml). Se añadió agua (20 ml) en la mezcla y se agitó durante 30 min más a temperatura ambiente. El sólido se retiró por filtración y el sólido en bruto de color amarillo parduzco se purificó por cromatografía en columna usando cloroformo y metanol. El producto 139 se aisló con un rendimiento del 40-45 %.
La dicetona 139 se convirtió en un compuesto de fórmula I usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 9 más adelante.
Ejemplo 8 Preparación de un Compuesto en el que R1 es Isopropilo, X es -C(=O)-, Y = N y B es un Anillo Tiofeno
Se añadió gota a gota cloruro estánico (19,8 g, 76,06 mmol) durante un periodo de 1 hora, a una mezcla agitada de la amida 139 (5 g, 25,35 mmol) y anhídrido isobutírico (24,06 g 152,12 mmol) que se enfrió por debajo de 20 ºC. Durante esta adición, la temperatura nunca excedió 100 ºC. Después de reposar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0-20 ºC y se hidrolizó agitando durante 7 h con HCl al 30 % (25 ml). Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración y un sólido de color amarillo parduzco se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando cloroformo y metanol para dar un rendimiento del 45-50 % del producto 140.
La dicetona 140 se convirtió en un compuesto de fórmula I usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 10 más adelante.
El agente de acilación, anhídrido isobutírico, se preparó de la siguiente manera. Se añadió lentamente cloruro de tionilo (85 g, 703,03 mmoles) a ácido isobutírico (50 g, 562,4 mmol) durante 45 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min y el cloruro de ácido se aisló por destilación. A una mezcla de piridina (40 g, 506 mmol) y benceno seco (50 ml), se le añadió cloruro de isobutirilo (27 g, 253 mmol). Después, se añadió lentamente ácido isobutírico (22,32 g, 253 mmol) durante 10 minutos y la reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron con benceno seco. El filtrado se concentró para dar un producto en bruto de color rojizo.
Ejemplo 9 Preparación de un Compuesto en el que R1 es Fenilo, Metilo, Trifluorometilo, Cloro-difluorometilo, Pentafluoroetilo o Isopropilo; X es -C(=O)-; Y = N; y B es un Anillo Tiofeno
Los siguientes procedimientos (1-4) se usaron para la construcción del resto pirazol cuando el anillo B fue un tiofeno Ciclación con hidrazinas sustituidas
Procedimientos de Ciclación:
Una mezcla equimolar del armazón 141 e hidrazina mono sustituida se mezclaron juntas en etanol que contenía unas pocas gotas de ácido acético. La masa de reacción se agitó durante más de 12 h a temperatura ambiente y se supervisó por TLC.
10 Se mezclaron juntas cantidades equimolares del armazón 141 y clorhidrato de hidrazina monosustiuida (para bencil, ciclopentil y 4-clorofenil hidrazinas que estaban presentes en forma de sales de HCl) en etanol y la masa de reacción se agitó a temperatura ambiente y se supervisó por TLC.
Se mezclaron juntas cantidades equimolares del armazón 141 y 2-hidrazino piridina en ácido acético. La reacción se agitó a la temperatura de reflujo y el progreso de la reacción se controló por TLC.
15 Se mezclaron juntas la mezcla equimolar del armazón 141 y mono alquil hidrazinas en ácido acético. La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente se supervisó por TLC.
N-alquilación de 1-H Pirazoles Usando Microondas
Las síntesis se realizaron mezclando el compuesto 144 con exceso de yoduro de alquilo y una cantidad catalítica de
20 bromuro de tetrabutilamonio (TBAB). Las mezclas se adsorbieron sobre carbonato potásico y se irradiaron en un frasco de cristal abierto (15 ml) en un horno microondas doméstico durante 2-3 min para proporcionar compuestos 145a/b.
Procedimiento de Transferencia de fase para N-alquilación de 1-H-Pirazoles
En determinados casos, la utilidad de la alquilación asistida por microondas se limitó debido a la volatilidad de determinados yoduros de alquilo, tales como yoduros de metilo y etilo, que previnieron la conversión completa en el producto deseado. El siguiente procedimiento se usó en dichos casos.
A una solución de 1 ml de THF y 1 ml de una solución 6 N de KOH se le añadieron 200 mg de N-1-H pirazol 144 y una cantidad catalítica de bromuro de tetrabutilamonio (TBAB). La mezcla se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadieron 2 equivalentes del haluro de alquilo necesario, que posteriormente se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción estuvo completa según se determinó por TLC.
10 Procedimiento de Dialquil Sulfato para N-alquilación de 1-H-Pirazoles
Pueden alquilarse pirazoles con favoreciendo bien regioespecíficamente el producto 111 en condiciones no básicas usando sulfatos de dialquilo. Generalmente, se obtuvieron proporciones >9:1 (111:111a).
Una suspensión del pirazol 146 en tolueno (~10 ml/g) se trató con sulfato de dimetilo (1,5 equiv.) y se calentó a 90
15 100 ºC durante 24 h, momento en el que se añadieron 0,125 equiv. más de sulfato de dimetilo, seguido de 10 h de calentamiento. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, una solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar un sólido en bruto. Los dos productos regioisóméricos, 111 y 111a prodrían purificarse y separarse por cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos como eluyente o recristalizarse en EtOAc/hexanos.
Ejemplo 10 Preparación de un Compuesto en el que R1 es Trifluorometilo; X es -CH2-; Y = N; y B es un Anillo Tiofeno
Una solución del aldehído 147 en diclorometano (~20 ml/g) se trató con amina (1,1 equiv.) seguido de
5 triacetoxiborohidruro y se agitó durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se trató con una solución saturada de NaHCO3 y se dejó en agitación durante 15 min, momento después del cual, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó adicionalmente con una solución de salmuera y se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El producto en bruto podría purificarse por cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos como eluyente.
10 Ejemplo 11 Preparación de un Compuesto en el que R1 es Trifluorometilo; X es - C(O)-; Y = C; y B es un Tiofeno o Anillo Fenilo;
Procedimientos de Acilación:-Formilación del armazón 152 y el posterior tratamiento del producto 153 con 2-4 equiv. de reactivo de Grignard a 010 ºC, seguido de oxidación del alcohol resultante 154 en la cetona 155. 15 Tratamiento del armazón de amida de Weinreb 158 y 2-4 equiv. de reactivo de Grignard a 0-10 ºC. Acilación Friedel-Crafts del armazón 160 con un exceso de haluro de acilo.
1.
Procedimiento General para Alquilación del Armazón 149
20 Una solución de NaH (1,1 equiv.) en DMF (5 ml/g de NaH) se trató en porciones con la dicetona 149 y se agitó hasta que se controló el desprendimiento de gas. Después, la reacción se trató con haluro de alquilo (2,0 equiv.) y se calentó a 50-60 ºC durante 16 h con cantidades adicionales de haluro de alquilo y calentamiento si la reacción no estaba completa. Cuando se completó, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (50 ml/g de NaH) y una solución al 5 % de ácido sulfúrico (50 ml/g de NaH). La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua y salmuera,
25 después se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar el producto 150. El producto en bruto fue generalmente de pureza suficiente para su uso, pero puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos como eluyente.
Procedimiento General para Carbonilación del Armazón 152
Una solución de DMF (10 ml/g de 152) a 5-10 ºC se trató con oxicloruro de fósforo (10 equiv.) y se dejó calentar a temperatura ambiente, momento después del cual se añadió el tiofeno 152. La solución resultante se calentó a 80100 ºC durante 16-24 h hasta que la reacción alcanzó la conclusión. Después, la reacción se enfrió a 0-5 ºC y se trató cuidadosamente con una solución acuosa saturada de K2CO3 y EtOAc. La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua y salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar el producto 153. El producto en bruto puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos como eluyente.
Procedimiento General para Adición de Grignard del Armazón 153
Una solución del aldehído 153 en THF (20 ml/g) se trató con una solución 1 M en THF de reactivo de Grignard (1,5 equiv.) y se agitó durante 1 h. Después, la reacción se trató con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y EtOAc. La fase orgánica se lavó adicionalmente con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar el producto 154. El producto en bruto puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos como eluyente.
Procedimiento General para la oxidación del Armazón 154
Una solución del carbinol 154 en diclorometano (20 ml/g) se trató con diclorocromato de piridinio (1,5 equiv.) y se agitó durante 3 h. Después, la reacción se evaporó a ¼ de volumen, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho de Celite. Después, la fase orgánica se evaporó al vacío para proporcionar el producto en bruto 155. El producto en bruto puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos como eluyente.
2.
Procedimiento General para el Acoplamiento de 157 con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina para Proporcionar el Armazón 158
Una mezcla del ácido 157, clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,2 equiv.), trietilamina (1,2 equiv.) y DMAP (cat.), en diclorometano (1 ml/g) y DMF (0,1 ml/g) a 0-5 ºC, se trató con DCC (1,2 equiv.). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h, tiempo después del cual, la reacción se filtró a través de Celite con la ayuda de EtOAc y se evaporó al vacío para proporcionar el producto en bruto 158. El producto en bruto puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos como eluyente.
Procedimiento General para Adición de Grignard a 158 para Proporcionar el Armazón 159
Una solución de la amida de Weinreb 158 en THF (20 ml/g) se trató con una solución 1 M en THF de reactivo de Grignard (4,0 equiv.) y se agitó durante 2 h. Después, la reacción se trató con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y EtOAc. La fase orgánica se lavó adicionalmente con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar el producto en bruto 159. El producto en bruto puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos como eluyente.
3.
Una solución de 160 en diclorometano (100 ml/g) se trató con FeCl3 (1,6 equiv.) seguido de cloruro de ácido carboxílico (1,6 equiv.). La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas, seguido de reparto con agua. Después, la
5 porción de diclorometano se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto 161. El producto en bruto puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos como eluyente:
Usando los procedimientos generales identificados anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos de la 10 invención.

Ejemplo 12 Preparación de Compuestos de la Invención
Comp. Nº
Estructura Nombre de Compuesto PM CL/EM (EN+)
162
Dimetilamida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 303,30 304,5
163
Hexilamida del ácido 5-(1-metil-5-trifluorometil1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-carboxílico 359,41 360,5
164
Hexil-metil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 373,44 374,5
165
[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 5-(1metil-5-triftuorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 397,39 398,5
166
(2-Pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido 5-(1-metil5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 372,41 373,1
167
(Tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amida del ácido 5-(1metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 359,37 360,5
168
4-Metil-bencilamida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 379,40 380,5
169
Ciclopropilmetil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 329,34 330,5
170
Ciclohexilmetil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 371,42 372,5
171
4-Metoxi-bencilamida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 395,40 396,5
172
4-Fluoro-bencilamida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 383,36 384,5
173
(Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 366,36 367,4
174
(Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 399,82 400,5
175
Propilamida del ácido 5-(1-metil-5-trifluorometil1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-carboxílico 317,33 318,5
176
[5-(1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-il]-morfolin- 4-il-metanona 345,34 346,5
177
[5-( 1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-il]-piperidin-1-il-metanona 343,37 344,6
178
Butil-metil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 345,38 346,5
179
Ciclohexil-etil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 385,45 386,6
180
Bencil-metil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 379,40 380,5
181
Metil-p-tolil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 379,40 380,5
182
Metil-propil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 331,36 332,5
183
[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1- il]-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen-2-il]metanona 454,90 455,6
184
(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-[5-(1-metil- 5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 359,37 360,5
185
Ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 5-(1metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 371,42 372,5
186
[5-( 1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-il]-(4-fenil- piperazin-1-il)-metanona 420,45 421,5
187
Etil- piridin-4-ilmetil-amida del ácido 5-(1-metil5-trifluometil-1H-pirazol- 3-il)-tiofeno-2carboxílico 394,42 395,5
188
1-{4-[5-(1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)tiofeno-2- carbonil]-piperazin-1-il}-etanona 386,39 387,5
189
Isobutil-metil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 345,38 346,5
190
5-Fluoro-2-metil-bencilamida del ácido 5-(1metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 397,39 398,5
191
(Piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 366,36 367,4
192
Isobutil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 331,36 332
193
[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 5-(1metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 397,39 398
194
(2-Fenoxi-etil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 395,40 396
195
(Metil-furan-2-ilmetil)-amida del ácido 5-(1-metil3-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 369,36 370,5
196
(2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del ácido 5-(1-metil5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 357,28 358,1
197
(2-Metoxi-etil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 333,33 334
198
Bencilamida del ácido 5-(1-metil-5-trifluorometil1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-carboxílico 365,37 366,1
199
(2-Metil-butil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 345,38 346,1
200
[2-(1H-Imidazol-4-il)-etil]-amida del ácido 5-(1metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 369,37 370,1
201
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 388,41 389,5
202
(3-Metil-butil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 345,38 346,5
203
(2-Piperidin-1-il-etil)-amida del ácido 5-(1-metil5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 386,44 387
204
(3-Metoxi-propil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 347,36 348
205
(4-Metil-piperidin-1-il)-[5-(1-metil-5-trifluorometil1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]-metanona 357,39 358,1
206
Alil-ciclobecilamida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 397,46 398
207
Etil-propil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 345,38 346,5
208
Fenil-propil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 393,43 394,5
209
(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 373,39 374,6
210
Ciclohexil-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 5-(1metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 401,45 402,3
211
Metil-fenetil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 393,43 394,1
212
(2-Hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 359,37 360,4
213
Azetidin-1-il[5-(1-metil-5-trifluorometil-1Hpirazol-3-il)-tiofen-2-il]-metanona 315,32 316,5
214
(2,5-Dihidro-pirrol-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 327,33 328,6
215
(2-Etilsulfanil-etil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 363,42 364,3
216
3,5-Dimetil-bencilamida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 393,43 394,5
217
(3-Pirrolidin-1-il-propil)-amida del ácido 5-(1metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 386,44 387
218
3-Cloro-bencilamida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 399,82 400,5
219
(Furan-2-ilmetil)-amida del ácido 5-(1-metil-3trifluometil-1H-pirazol- 3-il)-tiofeno-2-carboxílico 355,54 356,5
220
3,5-Difluoro-bencilamida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 401,35 402
221
(2-Tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 5-(1-metil-3trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 385,43 386,3
222
(3-Imidazol-1-il-propil)-amida del ácido 5-(1metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 383,39 384,5
223
(2-Ciano-etil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofenil-2carboxílico 328,31 329
224
(2-Etil-butil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 359,41 360,3
225
(Tiofen-2-ilmetil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 371,40 372
226
(2-Piridin-3-il-etil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 380,39 381,5
227
((S)-2-Hidroxi-1-metil-2-fenil- etil)-metil-amida del ácido 5-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3il)-tiofeno-2-carboxílico 423,45 424,5
228
Etil-fenil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 379,40 380,5
229
((R)-3-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 345,34 346,6
230
[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-1- il]-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen-2-]-metanona 388,41 389,6
231
(3,5-Dimetil-piperidin-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 371,42 372,6
232
(2,3-Dihidro-indol-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 377,38 378,6
233
Bencil-isopropilamida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 407,45 408
234
Bencil-etil-amida del ácido 5-(1-metil-5triftuorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 393,43 394
235
(2-Hidroxi-etil)-fenil-amida del ácido 5-(1-metil5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 395,40 396
236
[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-1- il]-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen-2-il]metanona 438,44 439,6
237
Bencil-(2-ciano-etil)-amida del ácido 5-(1-metil5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 418,44 419
238
(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8- il)-[5-(1metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen-2-il]metanona 401,40 402,6
239
(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 391,41 392,6
240
((S)-2-Fenil-propil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 393,43 394,4
241
(4,4-Dimetoxi-butil)-amida del ácido 5-(1-metil5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 391,41 392,4
242
[3-(2-Oxo-pirrolidin-1- il)-propil]-amida del ácido 5-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno2-carboxílico 400,42 401,6
243
(2,2-Dimetoxi-etil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 363,36 364,3
244
(2-p-Tolil-etil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 393,43 394
245
Cianometil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 314,29 315,1
246
Butilamida del ácido 5-(1-metil-5-trifluorometil1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-carboxílico 331,36 332,5
247
(3-Etoxi-propil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 361,38 362,1
248
(3-Dimetilaminopropil)-amida del ácido 5-(1metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 360,40 361
249
(3-Morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-(1metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 402,44 403
250
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 319,30 320,3
251
Diciclohexilamida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 439,54 440,6
252
Bis-(2-hidroxi-propil)-amida del ácido 5-(1-metil5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 391,41 392,5
253
Dipropilamida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 359,41 360,5
254
Diisobutilamida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 387,46 388
255
bis-(2-Metoxi-etil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluometil-1H-pirazol- 3-il)-tiofeno-2-carboxílico 391,41 392,5
256
Dibencilamida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 455,50 456,5
257
Butil-fenil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 407,45 408,6
258
Butil-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 375,41 376
259
Bencil-butil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 421,48 422,6
260
Éster etílico del ácido {bencil-[5-(1-metil-3trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2- carbonil]amino}-acético 451,46 452,6
261
(2-Ciano-etil)-metil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirozol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 342,34 343,5
262
Bencil-fenetil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 469,52 470,6
263
[5-(1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-il]-perhidroazepin-1-il-metanona 357,39 358,4
264
(4-Hidroximetil-piperidin-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 373,39 374,5
265
Fenilamida del ácido 5-(1-metil-5-trifluorometil1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-carboxílico 351,35 352,5
266
o-Tolilamida del ácido 5-(1-metil-5-trifluorometil1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-carboxílico 365,37 366
267
(2-Cloro-fenil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 385,79 386
268
Amida del ácido 5-(1-metil-5-trifluorometil-1Hpirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfónico 311,31 312,5
269
Dimetilamida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfónico 339,36 340,5
270
Dimetilamida del ácido 5-(1-metil-3trifluorometil-1H-pirazol-5-il)-tiofeno-2-sulfónico 339,36 340,5
271
(Tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amida del ácido 5-(1metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2sulfónico 395,42 396,5
272
(Tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amida del ácido 5-(1metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)-tiofeno-2sulfónico 395,42 396,5
273
[(R)-1-(Tetrahidrofurano-2-il) metil]-amida del ácido 5-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)tiofeno-2-carboxílico 359,37 360,6
274
[(S)-1-(Tetrahidrofurano-2-il) metil]-amida del ácido 5-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)tiofeno-2-carboxílico 359,37 360,4
275
Ciclopropilmetil-amida del ácido 5-(1-metil-3trifluorometil-1H-pirazol-5-il)-tiofeno-2-sulfónico 365,40 366,5
276
Ciclopropilmetil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfónico 365,40 366,5
277
Dimetil-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3il)-tiofen-2-ilmetil]-amina 289,32 290,5
278
Ciclopropilmetil-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1Hpirazol-3- il)-tiofen-2-ilmetil]-amina 315,36 316,6
279
Dimetilamida del ácido 5-(1-fenil-3-trifluorometil1H-pirazol-5-il)-tiofeno-2-carboxílico 365,37 366
280
Dimetilamida del ácido 5-[1-(4-nitro-fenil)-3trifluorometil-1H-pirazol-5-il]-tiofeno-2carboxílico 410,37 411
281
Dimetilamida del ácido 5-[3-trifluorometil-1-(4trifluorometil-fenil)-1H-pirazol-5- il]-tiofeno-2carboxílico 433,37 434
282
Dimetilamida del ácido 5-[3-trifluorometil-1-(3trifluorometil-fenil)-1H-pirazol-5- il]-tiofeno-2carboxílico 433,37 434
283
Dimetilamida del ácido 5-[3-trifluorometil-1-(2trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-5- il]-tiofeno-2carboxílico 433,37 434,5
284
Dimetilamida del ácido 5-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)5-trifluorometil-1H-pirazol-3- il]-tiofeno-2carboxílico 371,30 372
285
Dimetilamida del ácido 5-[2-(2-hidroxi-etil)-5trifluorometil- 2H-pirazol-3-il]-tiofeno-2carboxílico 333,33 334,5
286
Dimetilamida del ácido 5-[1-(4-cloro-fenil)-3trifluorometil-1H-pirazol-5- il]-tiofeno-2carboxílico 399,82 400,5
287
Dimetilamida del ácido 5-(1-bencil-3trifluorometil-1H-pirazol-5-il)-tiofeno-2carboxílico 379,40 380
288
Dimetilamida del ácido 5-(1-etil-5-trifluorometil1H-pirazol- 3-il)-tiofeno-2-carboxílico 317,33 318,5
289
Dimetilamida del ácido 5-(1-etil-3-trifluorometil1H-pirazol- 5-il)-tiofeno-2-carboxílico 317,33 318,5
290
Dimetilamida del ácido 5-(1-propil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 331,36 332,5
291
Dimetilamida del ácido 5-(1-propil-3trifluorometil-1H-pirazol-5-il)-tiofeno-2carboxílico 331,36 332,1
292
Dimetilamida del ácido 5-(1-ciclopentil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 357,39 358,6
293
N,N-Dimetil-4-(1-metil-5-trifluorometil-1Hpirazol-3-il)-benzamida 297,28 298,9
294
N,N-Dimetil-4-( 1-metil-3-trifluorometil-1Hpirazol-5-il)-benzamida 297,28 298,5
295
4-(1-Etil-5-trifluorometil-1H-pirazol- 3-il)-N,Ndimetil-benzamida 311,30 312,9
296
4-(1-Etil-3-trifluorometil-1H-pirazol- 5-il)-N,Ndimetil-benzamida 311,30 312,5
297
N,N-Dimetil-4-( 1-propil-5-trifluorometil-1Hpirazol-3-il)-benzamida 325,33 326,6
298
N,N-Dimetil-4-(1-propil-3-trifluorometil-1Hpirazol-5-il)-benzamida 325,33 326,9
299
4-(1-Ciclopentil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)N,N-dimetil-benzamida 351,37 352,5
300
4-[1 -(2-Hidroxi-etil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5il]-N,N-dimetil-benzamida 327,30 328,1
301
N,N-Dimetil-4-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 3trifluorometil-1H-pirazol-5- il]-benzamida 365,27 366,4
302
4-(1-Bencil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)-N,Ndimetil-benzamida 373,37 374,5
303
N,N-Dimetil-4-(1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol5-il)-benzamida 359,35 360,6
304
N,N-Dimetil-4-[5-trifluorometil-2-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il]-benzamida 427,34 428,4
305
Dimetilamida del ácido 5-(2-etil-5-fenil-2Hpirazol-3-il)-tiofeno-2-carboxílico 325,43 326,6
306
Dimetilamida del ácido 5-(1-etil-5-fenil-1Hpirazol-3-il)-tiofeno-2-carboxílico 325,43 326,6
307
Dimetilamida del ácido 5-(3-fenil-1-propil-1Hpirazol-5- il)-tiofeno-2-carboxílico 339,46 340,5
308
Dimetilamida del ácido 5-(5-fenil-1-propil-1Hpirazol-3-il)-tiofeno-2-carboxílico 339,46 340
309
Dimetilamida del ácido 5-(1-ciclopentil-3-fenil1H-pirazol-5-il)-tiofeno-2-carboxílico 365,49 366,5
310
Dimetilamida del ácido 5-[3-fenil-1-(2,2,2trifluoro-etil)-1H-pirazol-5-il]-tiofeno-2-carboxílico 379,40 380,5
311
Dimetilamida del ácido 5-[1-(4-nitro-fenil)-3-fenil1H-pirazol-5-il]-tiofeno-2-carboxílico 418,47 419
312
Dimetilamida del ácido 5-[3-fenil-1-(2trifluorometil- fenil)-1H-pirazol-5-il]-tiofeno-2carboxílico 441,47 442,5
313
Dimetilamida del ácido 5-[3-fenil-1-(4trifluorometil- fenil)-1H-pirazol-5-il]-tiofeno-2carboxílico 441,47 442,5
314
N,N-Dimetil-3-( 1-metil-5-trifluorometil-1Hpirazol-3- il)-benzamida 297,28 298,5
315
N,N-Dimetil-3-( 1-metil-3-trifluorometil-1Hpirazol-5- il)-benzamida 297,28 298,4
316
3-(1-Etil-5-trifluorometil-1H-pirazol- 3-il)-N,Ndimetil-benzamida 311,30 312,5
317
3-(1-Etil-3-trifluorometil-1H-pirazol- 5-il)-N,Ndimetil-benzamida 311,30 312,5
318
3-(1-Isopropil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)N,N-dimetil-benzamida 325,33 326,5
319
3-(1-Ciclopentil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)N,N-dimetil-benzamida 351,37 352,6
320
N, N-Dimetil-3-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 3trifluorometil-1H-pirazol-5- il]-benzamida 365,27 366
321
N,N-Dimetil-3-( 1-fenil-3-trifluorometil-1Hpirazol-5- il)-benzamida 359,35 360,1
322
3-(1-Bencil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il-N,Ndimetil-benzamida 373,37 374,2
323
Dimetilamida del ácido 5-(1,3-dimetil-1H-pirazol5- il)-tiofeno-2-carboxílico 249,33 250,5
324
Dimetilamida del ácido 5-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-il)-tiofeno-2-carboxílico 263,36 264,6
325
Dimetilamida del ácido 5-(1-etil-5-metil-1Hpirazol-3-il)-tiofeno-2-carboxílico 263,36 264,5
326
Dimetilamida del ácido 5-(1-isopropil-3-metil-1Hpirazol-5-il)-tiofeno-2-carboxílico 277,39 278,6
327
Dimetilamida del ácido 5-(1-isopropil-5-metil-1Hpirazol-3- il)-tiofeno-2-carboxílico 277,39 278,1
328
Dimetilamida del ácido 5-(1-ciclopentil-3-metil1H-pirazol- 5-il)-tiofeno-2-carboxílico 303,42 304,6
329
Dimetilamida del ácido 5-(1-ciclopentil-5-metil1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-carboxílico 303,42 304,2
330
Dimetilamida del ácido 5-(3-metil-1-fenil-1Hpirazol-5- il)-tiofeno-2-carboxílico 311,40 312
331
Dimetilamida del ácido 5-[3-metil-1-(2,2,2trifluoro-etil)-1H-pirazol-5-il]-tiofeno-2-carboxílico 317,33 318,1
332
Dimetilantida del ácido 5-(3-metil-1-piridin-2-il1H-pirazol-5-il)-tiofeno-2-carboxílico 312,39 313,9
333
Dimetilamida del ácido 5-(1-ciclopentil-3trifluorometil-1H-pirazol-5-il)-tiofeno-2carboxílico 357,39 358,5
334
Dimetilamida del ácido 5-(1-piridin-2-il-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 366,36 367,5
335
Dimetilamida del ácido 5-(1-piridin-2-il-3trifluorometil-1H-pirazol-5-il)-tiofeno-2carboxílico 366,36 367,5
336
N,N-Dimetil-4-(1-piridin-2-il-5-trifluorometil-1Hpirazol-3- il)-benzamida 360,33 361,6
337
[5-(1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-ilmetil]-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]amina 345,38 346,6
338
[5-( 1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-ilmetil]-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]amina 345,38 346,6
339
Dimetilamida del ácido 5-(5-trifluorometil-2Hpirazol-3- il)-tiofeno-2-carboxílico 289,28 290,5
340
Dimetilamida del ácido 5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)3-trifluorometil-1H-pirazol-5- il]-tiofeno-2carboxílico 402,44 403,5
341
N,N-Dimetil-4-(5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)benzamida 283,25 284,5
342
N,N-Dimetil-4-[1-(2-morfolin-4-il- etil)-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il]-benzamida 396,41 397,6
343
N,N-Dimetil-4-[1-(2-morfolin-4-il- etil)-3trifluorometil-1H-pirazol-5- il]-benzamida 396,41 397,2
344
N,N-Dimetil-3-(5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)benzamida 283,25 284,9
345
3-[1-(2-Hidroxi-etil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5il]-N,N-dimetil- benzamida 327,30 328,9
346
Dimetilamida del ácido 5-(5-metil-2H-pirazol-3il)-tiofeno- 2-carboxílico 235,31 236,6
347
Dimetilamida del ácido 5-(1-bencil-3-metil-1Hpirazol-5-il)-tiofeno-2-carboxílico 325,43 326,5
348
Dimetilamida del ácido 5-(3-isopropil-1-metil-1Hpirazol-3-il)-tiofeno-2-carboxílico 277,39 278,5
349
Dimetilamida del ácido 5-(5-isopropil-1-metil-1Hpirazol-3-il)-tiofeno-2-carboxílico 277,39 278,6
350
Dimetilamida del ácido 5-(1-etil-3-isopropil-1Hpirazol-5-il)-tiofeno-2-carboxílico 291,41 292,5
351
Dimetilamida del ácido 5-(1-etil-5-isopropil-1Hpirazol-3-il)-tiofeno-2-carboxílico 291,41 292,5
352
Dimetilamida del ácido 5-(1-ciclopentil-3isopropil-1H-pirazol-5-il)-tiofeno-2-carboxílico 331,48 332,5
353
Dimetilamida del ácido 5-[3-isopropil-1-(2,2,2trifluoro-etil)-1H-pirazol-5-il]-tiofeno-2-carboxílico 345,38 346,9
354
Dimetilamida del ácido 5-[1-(2-hidroxi-etil)-3isopropil-1H-pirazol-5-il]-tiofeno-2-carboxílico 307,41 308,6
355
Dimetilamida del ácido 5-(3-isopropil-5-fenil-1Hpirazol-5-il)-tiofeno-2-carboxílico 339,46 340,5
356
Dimetilamida del ácido 5-(5-isopropil-2H-pirazol3-il)-tiofeno-2-carboxílico 263,36 264,6
357
Dimetilamida del ácido 5-(3-isopropil-1-propil1H-pirazol-5-il)-tiofeno-2-carboxílico 305,44 306,2
358
Dimetilamida del ácido 5-(5-isopropil-1-propil1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-carboxílico 305,44 306
359
Dimetilamida del ácido 5-(1,5-dimetil-1H-pirazol3-il)-tiofeno-2-carboxílico 249,33 250,2
360
Dimetilamida del ácido 4-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-piridin-2-carboxílico 298,26 299,2
361
Dimetilamida del ácido 4-(1-propil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-piridin-2-carboxílico 326,32 327,5
362
Dimetilamida del ácido 4-(1-piridin-2-il-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-piridin-2-carboxílico 361,32 362,1
363
Dimetilamida del ácido 4-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)3-trifluorometil-1H-pirozol-5- il]-piridin-2carboxílico 366,26 367,2
364
Dimetilamida del ácido 4-[1-(2-hidroxi-etil)-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-piridin-2-carboxílico 328,29 329,2
365
Dimetilamida del ácido 4-[1-(2-hidroxi-etil)-3trifluorometil-1H-pirazol-5-il]-piridin-2-carboxílico 328,29 329,3
366
Dimetilamida del ácido 4-(1-bencil-3trifluorometil-1H-pirazol-5-il)-piridin-2-carboxílico 374,36 375
367
Dimetilamida del ácido 4-(1-fenil-5-trifluorometil1H-pirazol-3-il)-piridin-2-carboxílico 360,33 361,1
368
Dimetilamida del ácido 4-(1-fenil-3-trifluorometil1H-pirazol-5-il)-piridin-2-carboxílico 360,33 361
369
Dimetilamida del ácido 5-(1-metil-3-fenil-1Hpirazol-5-il)-tiofeno-2-carboxílico 311,40 312,1
370
Dimetilamida del ácido 4-(1-etil-3-trifluorometil1H-pirazol- 5-il)-piridin-2-carboxílico 312,29 313,5
371
Dimetilamida del ácido 6-(1-fenil-5-trifluorometil1H-pirazol-3-il)-piridin-2-carboxílico 360,33 361,6
372
Dimetilamida del ácido 6-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-5- il]-piridin-2carboxílico 366,26 367,5
373
Dimetilamida del ácido 6-[2-(2-hidroxi-etil)-3trifluorometil-1H-pirazol-5-il]-piridin-2-carboxílico 328,29 329,5
374
Dimetilamida del ácido 6-(1-bencil-3trifluorometil-1H-pirazol-5-il)-piridin-2-carboxílico 374,36 375,6
375
(2-Amino-etil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 318,32 319,3
376
(5-Amino-pentil)-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 360,40 361,4
377
Etil-metil-amida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 317,33 318,4
378
Metilamida del ácido 5-(1-metil-5-trifluorometil1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-carboxílico 289,28 290,3
379
Dietilamida del ácido 5-(1-metil-5-trifluorometil1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-carboxílico 331,36 332,3
380
N',N'-dimetil-hidrazida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 318,32 319,5
381
Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 358,38 359,6
382
(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 386,44 387,6
383
[5(1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-il]-(4- pirrolidin-1-il-piperidin-1- il)-metanona 412,47 413,7
384
[5-( 1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-il]-(4-fenil- piperidin-1-il)-metanona 419,46 420,6
385
(4-Hidroxi-4-fenil-piperidin-1- il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen-2-il]metanona 435,46 436,6
386
Amida del ácido 1-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1Hpirazol-3-il)-tiofeno-2- carbonil]-piperidin-4carboxílico 386,39 387,5
387
(4-Bencil-piperidin-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 433,49 434,7
388
Amida del ácido 1-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1Hpirazol-3-il)-tiofeno-2- carbonil]-piperidin-3carboxílico 386,39 387,7
389
1-[5-(1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)tiofeno-2- sulfonil]-piperidina 379,42 380,5
391
[5-(1-Metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)-tiofen2-il]-piperidin-1-il-metanona 343,37 344,6
392
[4-( 1-Metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-fenil]piperidin-1-il-metanona 337,34 338,6
393
[3-(1-Metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-fenil]piperidin-1-il-metanona 337,34 338,6
394
[3-Metil-5-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3il)-tiofen-2- il]-piperidin-1-il-metanona 357,39 358,6
395
Ácido 1-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3il)-tiofeno-2- carbonil]-piperidin-2-carboxílico 387,38 388,6
396
[4-Metil-5-( 1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3il)-tiofen-2- il]-piperidin-1-il-metanona 357,39 358,5
397
Piperidin-1-il-[5-(5-trifluorometil-1H- pirazal-3-il)tiofen-2-il]-metanona 329,34 330,4
398
[5-(5-Difluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]piperidin-1-il-metenona 311,36 312,4
399
{5-[5-(Cloro-difluoro-metil)-1H-pirazol-3-il]-tiofen2-il}-piperidin-1-il-metanona 345,80 346,3
400
[5-(5-Pentafluoroetil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]piperidin-1-il-metanona 379,35 380,3
401
[5-(4-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-il]-piperidin-1-il-metanona 343,37 344,4
402
[5-(4-Alil-5-trifluorometil-1H-pirazol- 3-il)-tiofen2-il]-piperidin-1-il-metanona 369,41 370,3
403
[5-(4-Bencil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)tiofen-2-il]-piperidin-1-il-metanona 419,47 420,3
404
Piperidin-1-il-[3-(5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)fenil]-metanona 323,32 324,4
405
Piperidin-1-il-[4-(5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)fenil]-metanona 323,32 324,4
406
[5-(5-Difluorometil-1-metil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-il]-piperidin-1-il-metanona 325,38 326,4
407
{5-[5-(Cloro-difluoro-metil)-1-metil-1H-pirazol-3il]-tiofen-2- il}-piperidin-1-il-metanona 359,82 360,4
408
[5-(1-Metil-5-pentafluoroetil-1H-pirazol-3-il)tiofen-2-il]-piperidin-1-il-metanona 393,78 394,3
409
[5-(1,4-Dimetil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)tiofen-2-il]-piperidin-1-il-metanona 357,39 358,4
410
[5-(4-Alil-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)tiofen-2- il]-piperidin-1-il-metanona 383,43 384,4
411
[5-(4-Bencil-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3il)-tiofen-2- il]-piperidin-1-il-metanona 433,49 434,4
412
[5-(1-Metil-4-propil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3il)-tiofen-2- il]-piperidin-1-il-metanona 385,45 386,4
413
[5-(1-Etil-5-trifluorometil-1H-pirazol- 3-il)-tiofen2-il]-piperidin-1-il-metanona 357,39 358,5
414
Piperidin-1-il-[5-(1-propil-5-trifluorometil-1Hpirazol-3-il)-tiofen-2-il]-metanona 371,42 372,4
415
Piperidin-1-il-{5-[1-(2,2,2-trifluoro- etil)-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il]-tiofen-2-il}metanona 411,37 412,4
416
Ciclohexil-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol3-il)-tiofen-2-il]-metanona 342,38 343,5
417
2,2-Dimetil-1-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1Hpirazol-3-il)-tiofen-2-il]-propan-1-ona 316,34 317,5
418
Ciclohexil-[5-(1,4-dimetil- 5trifluorometil-1Hpirazol-3-il)-tiofen-2-il]-metanona 356,41 357,6
419
Ciclohexil-[5-(1,4-dimetil-5-trifluorometil-1Hpirazol-3-il)-tiofen-2-il]-metanol 358,43 359,6
420
4-Fluoro-1-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol3-il)-tiofen-2-ilmetil]-piperidina 347,38 348,6
421
4,4-Difluoro-1-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1Hpirazol-3-il)-tiofen- 2-ilmetil]-piperidina 365,37 366,6
422
[3-( 1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-fenil]piperidin-1-il-metanona 337,34 338,4
423
[4-( 1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-fenil]piperidin-1-il-metanona 337,34 338,4
424
Ciclohexil-[4-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol3-il)-fenil]-metanona 336,35 337,6
425
[5-( 1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-il]-fenil-metanona 336,34 337,6
426
(4-Fluoro-fenil)-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1Hpirazol-3-il)-tiofen-2-il]-metanona 354,33 355,6
427
[5-(1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-il]-(4-trifluorometil-piperidin-1- il)-metanona 411,37 412,6
428
[5-(1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-il]-(3-trifluorometil-piperidin-1- il)-metanona 411,37 412,6
429
(3-Fluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 361,36 362,6
430
(4-Fluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 361,36 362,6
431
(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 379,35 380,5
432
(3,3-Difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 379,35 380,7
433
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 386,44 387,6
434
terc-Butil éster del ácido 4-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H -pirazol-3-il)-tiofeno-2- carbonil]-piperazina-1-carboxílico 444,48 445,6
435
(4-Metoxi-piperidin-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 373,39 374,5
436
[5-(1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-il]-pirrolidin-1-il-metanona 329,34 330,5
437
((S)-3-Fluoro-pirrolidin-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 347,33 348,6
438
((R)-3-Fluoro-pirrolidin-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 347,33 348,6
439
[5-(1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-il]-(4-trifluorometilfenil)-metanona 404,34 405,5
440
(4-Metil-piperazin-1-il)-[5-(1-metil- 5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 358,38 359,6
441
(4-Etil-piperazin-1-il)-[5-(1-metil-5-trifluorometil1H-pirazol-3-il)-tiofen-2-il]-metanona 372,41 373,6
442
(3-Hidroxi-piperidin-1-il)-[5-(1-metil- 5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 359,37 360,5
443
(3-Fluoro-fenil)-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1Hpirazol-3-il)-tiofen-2-il]-metanona 354,32 355,5
444
Tiazol-2-ilamida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 358,36 359,5
445
[5-( 1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-il]-piperazin-1-il-metanona 344,36 345,5
446
(2-Fluoro-fenil)-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1Hpirazol-3- il)-tiofen-2-il]-metanona 354,32 355,5
447
[5-(1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-il]-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-metanona 421,44 422,6
448
[4-(2-Metoxi-etil)-piperazin-1- il]-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen-2-il]metanona 402,44 403,5
449
[5-(1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-il]-perhidroazocin-1-il-metanona 371,42 372,5
450
2-Hidroxi-etil éster del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 320,29 321,5
451
8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il éster del ácido 5-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)tiofeno-2-carboxílico 399,43 400,5
452
1-Aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il éster del ácido 5-(1metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 385,41 386,5
453
Aziridin-1-il-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1Hpirazol-3-il)-tiofen-2-il]-metanona 301,29 302,4
454
Ácido 5-{[5-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3il)-tiofeno-2-carbonil]-amino}-pentanoico 375,37 376,5
455
Éster metílico del ácido 5-{[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-carbonil]amino}-pentanoico 389,39 390,5
456
(4-Dimetilamino-fenil)-[5-(1-metil- 5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen-2-il]metanona 379,40 380,5
457
(4-Metoxi-fenil)-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1Hpirazol-3-il)-tiofen-2-il]-metanona 366,36 367,5
458
(4-Amino-piperidin-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen-2-il]metanona 358,39 359,5
459
(4-Difluorometileno-piperidin-1-il )-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen-2-il]metanona 391,36 392,5
460
((S)-3-Amino-piperidin-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen-2-il]metanona, clorhidrato 358,38 359,5
461
((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen-2-il]metanona, clorhidrato 358,38 359,5
462
Cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 372,41 373,6
463
terc-Butil éster del ácido {1-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-carbonil]piperidin-4-il)-carbámico 458,51 459,6
464
(4-Hidroxi-4-trifluorometil-piperidin-1-il)-[5-(1metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen-2-il]metanona 427,37 428,4
465
(4-Metil-[1,4]diazepan-1-il)-[5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3- il)-tiofen-2-il]metanona 372,41 373,5
466
Adamantan-1-ilamida del ácido 5-(1-metil-5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2carboxílico 409,47 410,6
467
(1,1-Dioxo-1-lambda*6*-tiomorfolin -4-il)-[5-(1metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen-2-il]metanona 393,41 394,4
468
(1,1-Dioxo-1lambda*6*-[1,2]tiazina n- 2-il)-[5-(1metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen-2-il]metanona 393,41 394,4
469
[5-(1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-il]-(tetrahidropiridazin-1-il)-metanona 344,36 345,4
470
Ciclohexil-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol3-il)-tiofen-2-il]-metanol 344,40 345,4
471
1-[5-(1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)tiofeno-2- carbonil]-piperidin-4-nitrilo 368,38 369,4
472
(4-Fluoro-fenil)-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1Hpirazol-3- il)-tiofen-2-il]-metanona 354,32 355,5
473
1-[5-(1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)tiofeno-2- carbonil]-piperidin-4-ona 357,35 358,5
474
[5-(1-Metil-5-trifluorametil-1H-pirazol-3-il)-tiofen2-il]-tiofen-2-il-metanona 342,36 343,4
475
1-Metil-4-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol3- il)-tiofen-2-ilmetil]-piperazina 344,40 345,5
476
1-[5-(1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)tiofen-2-ilmetil]-piperidin-4-ol 345,39 346,4
Ejemplo 13.
Lo siguiente ilustra formas farmacéuticas de dosificación representativas, que contienen un compuesto de fórmula I ('Compuesto X'), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos.
(i) Comprimido 1 mg/comprimido Compuesto X= 100,0 Lactosa 77,5 Povidona 15,0 Croscarmelosa sódica 12,0 Celulosa microcristalina92,5 Estearato de magnesio 3,0
300,0
(ii) Comprimido 2 mg/comprimido
Compuesto X= 20,0 Celulosa microcristalina 410,0 Almidón 50,0 Almidón glicolato sódico15,0 Estearato de magnesio 5,0
500,0
(iii) Cápsula mg/cápsula
Compuesto X= 10,0
Dióxido de silicio coloidal1,5
Lactosa 465,5
Almidón pregelatinizado 120,0
Estearato de magnesio 3,0
600,0
(iv) Inyección 1 (1 mg/ ml) mg/ml
Compuesto X= (forma de ácido libre) 1,0 Fosfato sódico dibásico 12,0 Fosfato sódico monobásico 0,7 Cloruro sódico 4,5 Solución de hidróxido sódico 1,0 N (ajuste de pH a 7,0-7,5)c.s. Agua para inyección c.s. hasta 1 ml
(v) Inyección 2 (10 mg/ml) mg/ml
Compuesto X= (forma de ácido libre)
10,0
Fosfato sódico monobásico
0,3
Fosfato sódico dibásico
1,1
Polietilenglicol 400
200,0
Solución de hidróxido sódico 1,0 N (ajuste de pH a 7,0-7,5) c.s. Agua para inyección c.s. hasta 1 ml
(vi) Aerosol mg/lata
Compuesto X= 20,0
Ácido oleico 10,0 Tricloromonofluorometano5.000,0 Diclorodifluorometano 10.000,0 Diclorotetrafluoroetano 5.000,0
Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para terapia médica en animales incluyendo seres humanos.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en animales
    5 incluyendo seres humanos, en un procedimiento para mejorar la función cognitiva, para activar la vía CREB, para tratar la enfermedad de Alzheimer, para tratar la enfermedad de Parkinson o para tratar un trastorno psiquiátrico.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en animales incluyendo seres humanos, en un procedimiento para tratar un trastorno psiquiátrico, en donde el trastorno psiquiátrico es alteración de la memoria asociada con la edad (AAMI), un trastorno afectivo, un trastorno psicótico,
    10 un trastorno neurológico o un trastorno neurótico, preferentemente seleccionado entre trastorno de déficit de atención, esquizofrenia, demencia vascular, depresión, traumatismo craneal y traumatismo cerebral.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7919626B2 (en) * 2006-02-28 2011-04-05 Helicon Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
US8653262B2 (en) 2007-05-31 2014-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists and uses thereof
AU2008293542B9 (en) 2007-08-27 2014-08-07 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic isoxazole compounds
PL2379525T3 (pl) 2008-12-19 2016-01-29 Centrexion Therapeutics Corp Cykliczne pirymidyno-4-karboksamidy jako antagoniści receptora CCR2 do leczenia stanów zapalnych, astmy oraz COPD
EP4242206A1 (en) * 2009-01-30 2023-09-13 Novartis AG Crystalline n-{(1-s)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
WO2011009484A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Novartis Ag Arylpyrazoles and arylisoxazoles and their use as pkd modulators
EP2477983B1 (en) * 2009-09-16 2015-04-15 The University Of Edinburgh (4-phenyl-piperidin-1-yl)-[5-1h-pyrazol-4yl)-thiophen-3-yl]-methanone compounds and their use
JP5632014B2 (ja) 2009-12-17 2014-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト及びこれらの使用
JP5899202B2 (ja) 2010-04-29 2016-04-06 ザ ユニバーシティ オブ エディンバラ １１β−ＨＳＤ１の阻害剤としての３，３−二置換−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−３−イル］−メタノン類
EP2569298B1 (en) 2010-05-12 2015-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2569295B1 (en) 2010-05-12 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP5647339B2 (ja) 2010-05-17 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２アンタゴニスト及びこれらの使用
EP2576542B1 (en) 2010-05-25 2015-04-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic amide derivatives of pyridazine-3-carboxylic acids and their use in the treatment of pulmonary, pain, immune related and cardiovascular diseases
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
EP2763673B1 (en) * 2011-09-15 2018-08-01 Taipei Medical University Use of indolyl hydroxamates for treating heart failure or neuronal injury
KR20150127172A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 다트 뉴로사이언스 (케이만) 엘티디. Mao 억제제로서 치환된 나프티리딘 및 퀴놀린 화합물
CN108299400B (zh) 2013-03-14 2021-02-19 达特神经科学(开曼)有限公司 作为pde4抑制剂的取代的吡啶和取代的吡嗪化合物
CN103800681A (zh) * 2014-01-09 2014-05-21 周忠梅 一种治疗水瘀互结型小儿脑积水的中药制剂
CN104398797A (zh) * 2014-11-10 2015-03-11 李玉刚 治疗小儿脑积水的中药组合物及制备方法
CN104725317B (zh) * 2015-01-12 2017-12-29 陕西科技大学 一种具抗肿瘤活性的吡唑羧酸类化合物及其合成方法
WO2016179434A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Dart Neuroscience, Llc Systems and methods for cognitive testing
WO2016201426A1 (en) * 2015-06-12 2016-12-15 Vettore, LLC Mct4 inhibitors for treating disease
WO2017004537A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3r,4r)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2r,6s)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate
JP7123929B2 (ja) 2016-12-12 2022-08-23 ベットーレ リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｍｃｔ４の複素環阻害剤
WO2018175670A1 (en) 2017-03-22 2018-09-27 The Research Foundation For The State University Of New York Matrix metalloproteinase-9 hemopexin domain inhibitors and methods of treatment using same
CN109503469B (zh) * 2018-11-16 2020-08-04 浙江理工大学 一种2-乙酰基吡啶的制备方法
CN110790700B (zh) * 2019-11-13 2023-06-20 怀化金鑫新材料有限公司 一种2-乙酰基吡啶的合成方法
WO2023139248A1 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Inhibitors of acyl protein thioesterases against microbial infections
WO2023141648A1 (en) * 2022-01-24 2023-07-27 Yale University 2-fluoroethyl procarbazine compounds

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5204482A (en) * 1988-07-28 1993-04-20 Hoffman-Laroche Inc. Compounds for treating and preventing cognitive diseases and depression and methods of making same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
DE19744026A1 (de) * 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
AU751139B2 (en) * 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
JP4385414B2 (ja) * 1997-10-13 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 アミド若しくはアミン誘導体
AR025884A1 (es) * 1999-10-01 2002-12-18 Takeda Pharmaceutical Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
US6727264B1 (en) * 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
HUP0401880A2 (hu) * 2001-07-05 2005-01-28 Synaptic Pharmaceutical Corporation Helyettesített anilin-piperidinek mint MCH-szelektív antagonisták, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
MXPA05001334A (es) * 2002-08-02 2005-09-08 Argenta Discovery Ltd Acidos tienil-hidroxamicos sustituidos como inhibidores de la desacetilasa de histona.
WO2004016227A2 (en) 2002-08-19 2004-02-26 Helicon Therapeutics, Inc. Screening methods for cognitive enhancers
DE10251137A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-13 Basf Ag Ultradünne Materialien aus Faser und Superabsorber
SE0300010D0 (sv) * 2003-01-07 2003-01-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
EP1599447A1 (en) * 2003-02-28 2005-11-30 Galderma Research & Development, S.N.C. Ligands that modulate lxr-type receptors
DE10315571A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrazolverbindungen
US6890942B2 (en) * 2003-05-16 2005-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Acyl sulfonamides as inhibitors of HIV integrase
TW200538098A (en) * 2004-03-22 2005-12-01 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2565965A1 (en) * 2004-05-06 2006-07-27 Plexxikon, Inc. Pde4b inhibitors and uses therefor
KR20070068432A (ko) * 2004-10-29 2007-06-29 아스트라제네카 아베 염증 질환의 치료를 위한 글루코코르티코이드 수용체조절제로서의 신규 술폰아미드 유도체
AU2006261845C1 (en) * 2005-06-27 2013-05-16 Exelixis Patent Company Llc Imidazole based LXR modulators
AU2006287528A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. 1 , 4 and 1 , 5-disubstituted indole derivatives for use as PPAR active compounds
US7919626B2 (en) * 2006-02-28 2011-04-05 Helicon Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof

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