JP2009528362A - 治療化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、非仮特許出願37 C.F.R. §1.53(b)であり、米国仮特許出願の2006年2月28日に出願された第60/777,332号および2007年2月16日に出願された第60/890,455号に対する37 C.F.R. §119(e)の優先権を主張し、その全開示は本明細書に参照によって明白に援用される。
モノアミンオキシダーゼ(MAO,EC 1.4.3.4)は、内在性のアミン性神経伝達物質および異種間アミンの両方の酸化的脱アミノ化に重要なフラビン依存性代謝酵素である。報告されたMAOの2つのアイソフォームの、MAO-AおよびMAO-Bがあり、2つの独立した遺伝子から生じる(Bach, et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1988, 85, 4934-4938)。MAOの両形態は体中の様々な組織に様々な量で分布する;ヒトの脳において、MAO-BはMAO-Aよりも多く存在する(Saura, et. al., Neuroscience, 1996, 70, 755-774)。
本発明は例えば、動物(例えばヒト)において認知機能を増強するために有用なMAO-B阻害化合物を提供する。従って、本発明は、式Iの化合物のMAO阻害有効量を動物に投与する工程を含む、動物において1つ以上のMAO酵素を阻害する方法を提供する。
本発明は以下の列挙される態様を提供する:
1. 式I:
(式中:
R1は(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、またはアリールであり、1つ以上のReで非置換または置換される;
R2およびR3の1つは非存在であり、他は水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アミノ(C2〜C6)アルキル、またはアリールであり、それぞれはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはニトロ、Het、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)またはHet(C1〜C6)アルキルから選択される1つ以上の基で非置換または置換される;
Bはアリールまたはヘテロアリールである;
Xは-C(=O)、-C(=S)、-C(R4)2、-C(OH)-、または-S(O)Zである;
各zは独立して、0、1、または2である;
YはR4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3である;
各R4は独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキチオ(C2〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ(C2〜C6)アルキル、ハロ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、NRaRb、Het、またはHet(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され、1つ以上のRdで非置換または置換される;あるいは
結合している原子と共に2つのR4基は、アリール、Het、または炭素原子および任意にO、S(O)z、およびNRcから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含む飽和または不飽和の3〜8員単環式環系または8〜12員二環式環系を形成し、各環系は任意に1つ以上のRdで置換される;
各RaおよびRbは独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである;
各Rcは独立して、水素、アリール、S(O)2、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、Het、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたは(C1〜C6)アルキルであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Rdは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミド、(C1〜C6)アルキアミド、アリールアミド、カルボン酸、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、Het、アリール、Het(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのRdはケトンまたはスピロ環式炭素環式環または複素環式環を形成する、あるいは結合している原子と共に2つのRdは二環式炭素環式環または複素環式環を形成する、ここで各スピロ環式環または二環式環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRfRg、RfRgNC(=O)-、フェニル、またはフェニル(C1〜C6)アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートの1つ以上で非置換または置換され、結合している窒素と共にRfおよびRgはピペリジノ環、ピロリジノ環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Reは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、Het、アリール、(C1〜C6)アルキルHet、(C1〜C6)アルキルアリール、(C1〜C6)アルキルHet(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;
R5はH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニル、アリール(C1〜C6)アルキルである;ならびに
各R6はH、(C1〜C6)アルキル、アミノ、アミド、ケト(keto)、またはアリール(C1〜C6)アルキルである;
Xが-C(=O)である場合、YがHでないことを条件とする)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩のMAO阻害有効量を動物に投与する工程を含む、動物において1つ以上のMAO酵素を阻害する方法。
zは0、1、または2である;
各Rcは独立して、水素、アリール、アミド、S(O)2、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、Het、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたは(C1〜C6)アルキルであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Rdは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、NRfRg、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;ならびに
各RfおよびRgは独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである;あるいは結合している窒素と共にRfおよびRgはピペリジノ環、ピロリジノ環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成する、前記態様いずれかのいずれか記載の方法。
(式中:
R1は(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、またはアリールであり、1つ以上のReで非置換または置換される;
R2およびR3の1つは非存在であり、他は水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アミノ(C2〜C6)アルキル、またはアリールであり、それぞれはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはニトロ、Het、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)またはHet(C1〜C6)アルキルから選択される1つ以上の基で非置換または置換される;
Bはアリールまたはヘテロアリールである;
Xは-C(=O)、-C(=S)、-C(R4)2、または-S(O)zである;
各zは独立して、0、1、または2である;
YはR4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3である;
各R4は独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキチオ(C2〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ(C2〜C6)アルキル、ハロ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、NRaRb、Het、またはHet(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され、各アルキル、アリール、またはHetは1つ以上のRdで非置換または置換される;あるいは結合している原子と共に2つのR4基はアリール、Het、または炭素原子および任意にO、S(O)z、およびNRcから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含む飽和または不飽和の3〜8員単環式環系または8〜12員二環式環系を形成し、各環系は任意に1つ以上のRdで置換される;
各RaおよびRbは独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである;
各Rcは独立して、水素、アリール、S(O)2、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、Het、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(cabonyl)または(C1〜C6)アルキルであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Rdは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミド、(C1〜C6)アルキアミド、アリールアミド、カルボン酸、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、Het、アリール、Het(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのRdは、ケトンまたはスピロ環式炭素環式環または複素環式環を形成する、あるいは結合している原子と共に2つのRdは二環式炭素環式環または複素環式環を形成する、ここで各スピロ環式環または二環式環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(CI〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRfRg、RfRgNC(=O)-、フェニル、またはフェニル(C1〜C6)アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートの1つ以上で非置換または置換され、結合している窒素と共にRfおよびRgはピペリジノ環、ピロリジノ環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Reは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、Het、アリール、(C1〜C6)アルキルHet、(C1〜C6)アルキルアリール、(C1〜C6)アルキルHet(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;
R5はH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニル、アリール(C1〜C6)アルキルである;ならびに
各R6はH、(C1〜C6)アルキル、アミノ、アミド、ケト、またはアリール(C1〜C6)アルキルである;
Bがチオフェンであり、R1がトリフルオロメチルであり、R2がメチルであり、R3およびR6が非存在であり、R5がHであり、XがC(=O)であり、YがN(R4)2である場合、両方のR4がメチルでないことを条件とする)
の化合物。
からなる群より選択される、前記態様いずれか記載の化合物。
(式中:
R1は(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、またはアリールであり、1つ以上のReで非置換または置換される;
R2およびR3の1つは非存在であり、他は水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アミノ(C2〜C6)アルキル、またはアリールであり、それぞれはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはニトロ、Het、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)またはHet(C1〜C6)アルキルから選択される1つ以上の基で非置換または置換される;
Bは6〜12員単環式または二環式ヘテロアリールである;
Xは-C(=O)、-C(=S)、-C(R4)2、または-S(O)zである;
各zは独立して、0、1、または2である;
YはR4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3である;
各R4は独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキチオ(C2〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ(C2〜C6)アルキル、ハロ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、NRaRb、Het、またはHet(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され、1つ以上のRdで非置換または置換される;あるいは結合している原子と共に2つのR4基は、アリール、Het、または炭素原子および任意にO、S(O)z、およびNRcから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の3〜8員単環式環系または8〜12員二環式環系を形成し、各環系は任意に1つ以上のRdで置換される;
各RaおよびRbは独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである;
各Rcは独立して、水素、アリール、S(O)2、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、Het、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたは(C1〜C6)アルキルであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Rdは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミド、(C1〜C6)アルキアミド、アリールアミド、カルボン酸、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、Het、アリール、Het(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのRdはケトンまたはスピロ環式炭素環式環または複素環式環を形成する、あるいは結合している原子と共に2つのRdは二環式炭素環式環または複素環式環を形成する、ここで各スピロ環式または二環式環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRfRg、RfRgNC(=O)-、フェニル、またはフェニル(C1〜C6)アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートの1つ以上で非置換または置換され、結合している窒素と共にRfおよびRgはピペリジノ環、ピロリジノ環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Reは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、Het、アリール、(C1〜C6)アルキルHet、(C1〜C6)アルキルアリール、(C1〜C6)アルキルHet(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;
R5はH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニル、アリール(C1〜C6)アルキルである;
各R6はH、(C1〜C6)アルキル、アミノ、アミド、ケト、またはアリール(C1〜C6)アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
からなる群より選択される、前記態様いずれか記載の化合物。
(式中:
R1は(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、またはアリールであり、1つ以上のReで非置換または置換される;
R2およびR3の1つは非存在であり、他は水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アミノ(C2〜C6)アルキル、またはアリールであり、それぞれはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはニトロ、Het、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)またはHet(C1〜C6)アルキルから選択される1つ以上の基で非置換または置換される;
Bはチオフェン、フラン、またはピロールである;
Xは-C(=O)、-C(=S)、-C(R4)2、または-S(O)zである;
各zは独立して、0、1、または2である;
Yは-N(R4)2である;
結合しているNと共に両方のR4基は、炭素原子および任意にO、S(O)z、およびNRcから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含む飽和または不飽和の3〜8員単環式環系または8〜12員二環式環系を形成し、1つ以上のRdで非置換または置換される、ただし両方のR4基は2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンを形成するように結合しないことを条件とし、環系が単環式5〜7員環系である場合、ハロまたはアルキル以外の1つ以上のRdで置換される;
各Rcは独立して、水素、アリール、S(O)2、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、Het、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたは(C1〜C6)アルキルであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Rdは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミド、(C1〜C6)アルキアミド、アリールアミド、カルボン酸、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、Het、アリール、Het(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのRdはケトンまたはスピロ環式炭素環式環または複素環式環を形成する、あるいは結合している原子と共に2つのRdは二環式炭素環式環または複素環式環を形成する、ここで各スピロ環式環または二環式環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRfRg、RfRgNC(=O)-、フェニル、またはフェニル(C1〜C6)アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートの1つ以上で非置換または置換され、結合している窒素と共にRfおよびRgはピペリジノ環、ピロリジノ環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Reは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、Het、アリール、(C1〜C6)アルキルHet、(C1〜C6)アルキルアリール、(C1〜C6)アルキルHet(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;
R5はH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニル、アリール(C1〜C6)アルキルである;
各R6はH、(C1〜C6)アルキル、アミノ、アミド、ケト、またはアリール(C1〜C6)アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
からなる群より選択される、前記態様いずれか記載の化合物。
(式中:
R1は(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、またはアリールであり、1つ以上のReで非置換または置換される;
R2およびR3の1つは非存在であり、他は水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アミノ(C2〜C6)アルキル、またはアリールであり、それぞれはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはニトロ、Het、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)またはHet(C1〜C6)アルキルから選択される1つ以上の基で非置換または置換される;
Bはチオフェン、フランまたはピロールである;
Xは-C(=O)、-C(=S)、-C(R4)2、または-S(O)zである;
各zは独立して、O、1、または2である;
YはR4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3である;
各R4は独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、アミノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキチオ(C2〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ(C2〜C6)アルキル、ハロ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、NRbRc、Het、またはHet(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され、それぞれは1つ以上のRdで非置換または置換される;少なくとも1つのR4はアルケニル、アルキニル、またはアミノであることを条件とする;
各RbおよびRcは独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである;
各Rdは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミド、(C1〜C6)アルキアミド、アリールアミド、カルボン酸、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、Het、アリール、Het(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのRdはケトンまたはスピロ環式炭素環式環または複素環式環を形成する、あるいは結合している原子と共に2つのRdは二環式炭素環式環または複素環式環を形成する、ここで各スピロ環式環または二環式環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRfRg、RfRgNC(=O)-、フェニル、またはフェニル(C1〜C6)アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートの1つ以上で非置換または置換され、結合している窒素と共にRfおよびRgはピペリジノ環、ピロリジノ環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Reは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、Het、アリール、(C1〜C6)アルキルHet、(C1〜C6)アルキルアリール、(C1〜C6)アルキルHet(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;
R5はH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニル、アリール(C1〜C6)アルキルである;ならびに
各R6はH、(C1〜C6)アルキル、アミノ、アミド、ケト、またはアリール(C1〜C6)アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(式中:
R1は(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、またはアリールであり、1つ以上のReで非置換または置換される;
R2およびR3の1つは非存在であり、他は水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アミノ(C2〜C6)アルキル、またはアリールであり、それぞれはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはニトロ、Het、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)またはHet(C1〜C6)アルキルから選択される1つ以上の基で非置換または置換される;
Bはチオフェン、フラン、またはピロールである;
Xは-C(=S)または-C(R4)2である;
YはR4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3である;ここでXは-C(R4)2である場合、Yは-SR4である;
各R4は独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキチオ(C2〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ(C2〜C6)アルキル、ハロ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、NRaRb、Het、またはHet(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され、1つ以上のRdで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのR4基は、アリール、Hetまたは炭素原子および任意にO、S(O)z、およびNRcから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の3〜8員単環式環系または8〜12員二環式環系を形成し、各環系は任意に1つ以上のRdで置換される;
各zは独立して、0、1、または2である;
各RaおよびRbは独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである;
各Rcは独立して、水素、アリール、S(O)2、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、Het、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたは(C1〜C6)アルキルであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Rdは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミド、(C1〜C6)アルキアミド、アリールアミド、カルボン酸、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、Het、アリール、Het(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのRdはケトンまたはスピロ環式炭素環式環または複素環式環を形成する、あるいは結合している原子と共に2つのRdは二環式炭素環式環または複素環式環を形成する、ここで各スピロ環式または二環式環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRfRg、RfRgNC(=O)-、フェニル、またはフェニル(C1〜C6)アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートの1つ以上で非置換または置換され、結合している窒素と共にRfおよびRgはピペリジノ環、ピロリジノ環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Reは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、Het、アリール、(C1〜C6)アルキルHet、(C1〜C6)アルキルアリール、(C1〜C6)アルキルHet(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;
R5はH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニル、アリール(C1〜C6)アルキルである;
各R6はH、(C1〜C6)アルキル、アミノ、アミド、ケト、またはアリール(C1〜C6)アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(式中:
R1は(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、またはアリールであり、1つ以上のReで非置換または置換される;
R2およびR3の1つは非存在であり、他は水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アミノ(C2〜C6)アルキル、またはアリールであり、それぞれはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはニトロ、Het、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)またはHet(C1〜C6)アルキルから選択される1つ以上の基で非置換または置換される;
各Z1、Z2、およびZ3は独立してC(R6)p、N(R6)q、O、またはSであり、Z1はN(R6)q、O、またはSである場合、少なくとも1つのZ1またはZ2はN(R6)q、O、またはSでなければならない;
各pは独立して、0、1、または2である;
各qは独立して、0または1である;
Xは-C(=O)、-C(=S)、-C(R4)2、または-S(O)zである;
各zは独立して、0、1、または2である;
YはR4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3である;
各R4は独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキチオ(C2〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ(C2〜C6)アルキル、ハロ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、NRaRb、Het、またはHet(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され、各アルキル、アリール、またはHetは1つ以上のRdで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのR4基はアリール、Het、または炭素原子および任意にO、S(O)z、およびNRcから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含む飽和または不飽和の3〜8員単環式環系または8〜12員二環式環系を形成し、各環系は任意に1つ以上のRdで置換される;
各RaおよびRbは独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである;
各Rcは独立して水素、アリール、S(O)2、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、Het、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたは(C1〜C6)アルキルであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Rdは独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミド、(C1〜C6)アルキアミド、アリールアミド、カルボン酸、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、Het、アリール、Het(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのRdはケトンまたはスピロ環式炭素環式環または複素環式環を形成する、あるいは結合している原子と共に2つのRdは二環式炭素環式環または複素環式環を形成する、ここで各スピロ環式環または二環式環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRfRg、RfRgNC(=O)-、フェニル、またはフェニル(C1〜C6)アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートの1つ以上で非置換または置換され、結合している窒素と共にRfおよびRgはピペリジノ環、ピロリジノ環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Reは独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、Het、アリール、(C1〜C6)アルキルHet、(C1〜C6)アルキルアリール、(C1〜C6)アルキルHet(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;
R5はH、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキルである;ならびに
各R6はH、(C1〜C6)アルキル、アミノ、アミド、ケト、またはアリール(C1〜C6)アルキルである;
Xは-C(=O)であり、Yは-N(R4)2であり、Z1はOであり、Z2はNであり、Z3はCHである場合、Yの両方のR4はHでないことを条件とする)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
b)式Iの化合物から薬学的に許容され得る塩を形成する工程;
c) Xが-C(=O)-である式Iの化合物について、式100の中間体酸を式iのアミンと反応させて
式Iの化合物を得る工程;または
d) R2が非存在である式Iの化合物について、式102の中間体ジケトンを式iiのヒドラジンと反応させて
式Iの化合物を得る工程
を含む、前記態様いずれかのいずれか記載の式Iの化合物またはその塩を製造する方法。
からなる群より選択される化合物。
(式中:
R1は(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、またはアリールであり、1つ以上のReで非置換または置換される;
R2およびR3の一つは非存在であり、他は水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アミノ(C2〜C6)アルキル、またはアリールであり、それぞれはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはニトロ、Het、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)またはHet(C1〜C6)アルキルから選択される1つ以上の基で非置換または置換される;
Bは5〜12員の単環式または二環式Hetである;
Xは-C(=O)である;
Yは-OR4である;
R4は炭素原子および任意にO、S、およびNRcから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む8〜12員の二環式環系であり、各環系は任意に1つ以上のRdで置換される;
各Rcは独立して、水素、アリール、S(O)2、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、Het、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたは(C1〜C6)アルキルであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Rdは独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミド、(C1〜C6)アルキアミド、アリールアミド、カルボン酸、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、Het、アリール、Het(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのRdはケトンまたはスピロ環式炭素環式またはヘテロ環式環を形成する、あるいは結合している原子と共に2つのRdは二環式炭素環式環またはヘテロ環式環を形成する、ここで各スピロ環式環または二環式環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRfRg、RfRgNC(=O)-、フェニル、またはフェニル(C1〜C6)アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートの1つ以上で非置換または置換され、結合している窒素と共にRfおよびRgはピペリジノ環、ピロリジノ環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Reは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、Het、アリール、(C1〜C6)アルキルHet、(C1〜C6)アルキルアリール、(C1〜C6)アルキルHet(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;
R5はH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニル、アリール(C1〜C6)アルキルである;ならびに
各R6はH、(C1〜C6)アルキル、アミノ、アミド、ケト、またはアリール(C1〜C6)アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
からなる群より選択される、前記態様いずれか記載の化合物。
何らかの説明がない限り、以下の定義が使用される:ハロは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等は、直鎖および分枝鎖の基の両方を示すが、プロピルなどの個々の基についての参照は、具体的に言及される直鎖基、イソプロピルなどの分枝鎖アイソマーのみを包含する。アリールは、少なくとも1つの環が芳香族である約9〜10個の環原子を有するフェニル基またはオルト融合二環式炭素環基を示す;Hetは、炭素原子および酸素、硫黄、およびN(X)から選択される1つ以上のヘテロ原子などの合計で3〜20の原子を含む、単環式、二環式または三環式環系の基を包含し、ここでXは非存在であるか、またはH、O、(C1〜C4)アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Hetの1つ以上の環炭素は必要に応じてオキソ(=O)で置換することができる;ヘテロアリールは、炭素および各々が非ペルオキシドの酸素、硫黄、およびN(X)からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子からなる5または6の環原子を含む単環式芳香族環の基、ここでXは非存在であるか、またはH、O、(C1〜C4)アルキル、フェニルまたはベンジルである、ならびにオルト融合二環式へテロサイクルの基に由来する約8〜10個の環原子のオルト融合二環式へテロサイクルの基、具体的にはベンズ誘導体またはプロピレン、トリメチレン、もしくはテトラメチレン二端遊離基をそれに融合して派生したものを包含する。用語Hetはヘテロアリールを包含する。
Matsumotoおよび共同研究者により記載された蛍光測定法(Matsumoto, et. al., Clin. Biochem., 1985 18, 126-129)に従って、以下の変更を加え、MAO酵素アッセイを実行した。昆虫細胞におけるヒトの組換え体MAO-AおよびMAO-B発現を使用した。両アッセイについて、試験化合物および/またはビヒクルをリン酸バッファpH 7.4中の精製酵素と37℃で15分間プレインキュベートした。50μMのキヌラミンを添加して反応を開始させた。60分のインキュベーション後、6NのNaOHを添加して反応を終結させた。形成された4-ヒドロキシキノリンの量は、325nm/465nmで分光蛍光的に測定した。結果を阻害%に変換し、IDBS(ID Business Solutions Ltd., 2 Occam Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey, GU2 7QB UK)のXLfitプログラムを使用してIC50を測定した。このアッセイにおいて本発明の代表的な化合物を評価した。典型的に、本発明の化合物は、0.1〜10μMで通常5〜100%のMAO-B阻害特性を示した。好ましい化合物はMAO-Aに対するMAO-Bについての選択性も示した。
以下のCRE-Luciアッセイは、CREB経路の機能を増大することで認知を高める化合物を同定するための高出力で良好な方法である。該アッセイでは、CREB経路機能単独に作用するのではなく、CREB機能刺激因子と組み合わせてCREB経路機能を増大する(高める)ように作用する認知エンハンサーの同定が可能である。
状況記憶は、ナイーブマウスを、明白な視覚的、嗅覚的および触覚的合図を含む新しいチャンバー(状況)に置く、パブロフの恐怖条件付けの一形態である。数分間の順応の後に、マウスの足に、短く軽い電気ショックを与える。このネガティブ実験により、マウスはこのチャンバーは危険であるということを数ヶ月間で覚える。訓練の少し後にマウスを同じ状況に戻した場合、マウスの本能的な危険に対する応答は「フリーズ」して、数秒間も石のように座り込むというものである。これは、ヒトが恐怖を経験したときに起こることと類似している。観察の際にマウスがフリーズに費やした時間の割合は、状況の記憶の定量的な測定(記憶スコア)を示す。
げっ歯類について、物体認識は行動生物学的に関連のある課題であり、これはネガティブ強化(足ショック)では生じない。この課題は、げっ歯類がその環境下においてなじみのものよりも新規の物体を探求するという本能的な好奇心に依存する。明白なように、「なじみ」である物体について、動物はそれを以前のものであると注意を払いその経験を思い出すはずであった。そのため、良好な記憶を有する動物は、自身に対してなじみである物体よりも新規の物体に注意を払い探求する。試験の際、動物は訓練物体および第2の新規の物体と共に存在する。訓練物体の記憶はこれを動物にとってなじみのものにし、その後動物はなじみの物体よりも新しい新規の物体を探求することにより多くの時間を費やす(Bourtchouladze, R., et. al., Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100, 10518-10522)。最近のヒトにおける神経画像化研究により、物体認識の記憶は前頭葉前部の皮質(PFC)に依拠することが示された(Deibert, et. al., Neurology, 1999, 52, 1413-1417)。これらの発見に一致して、PFC欠損ラットは、なじみの物体と新規の物体を識別することが必要である場合に、乏しい作業記憶を示す(Mitchell, J.B., Laiacona, J., Behav Brain Res, 1998, 97, 107-113)。サルおよびげっ歯類における他の研究により、新規の物体の認識に海馬が重要であることが示唆されている(Teng, E., et. al., J. Neurosci, 2000, 20, 3853-3863;およびMumby, D. G., Brain Res, 2001, 127, 159-181)。そのため、物体認識は、海馬および皮質の機能に関する認知課題における薬物-化合物の効果を評価するための優れた行動モデルを提供する。
市販の酸の溶液をDMF中で混合した。この溶液に、EDC-HCl、HOBT水和物およびHunig塩基を添加し、酸を活性化した。活性化された酸に、所望のアミンを添加し、最終生成物を得た。反応物は、標準的な水性調製を受け、続いて、粗生成物を順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。LC/MSにより最終生成物を純度および実体について確認した。
塩化オキサリルをジクロロメタン中の3-アセチル安息香酸(112)に20℃未満で添加した。反応終了後、混合物を濃縮し、過剰の試薬を除去した。残渣を新鮮なジクロロメタンに溶解し、20℃未満に冷却した後、次いで、第2級アミンおよびトリエチルアミンを添加した。1時間攪拌した反応物を水でクエンチし、次いで、5%HClで洗浄して過剰のトリエチルアミンを除去した。続いて、有機層を5%重炭酸ナトリウムで洗浄して未反応出発物質を除去し、次いで、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して3-アセチル-N,N-ジアルキルベンズアミド(113)を75〜80%の収率で得た。
塩化オキサリルを、ジクロロメタンおよびDMF中の4-アセチル-安息香酸に20℃未満で添加し、反応物質を濃縮して過剰の試薬を除去した。残渣を新鮮なジクロロメタンに溶解し、次いで第2級アミンを添加した。さらに20℃未満で、トリエチルアミンを添加し、1時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、5%HClで洗浄して過剰のトリエチルアミンを除去し、次いで、5%重炭酸ナトリウムで洗浄して未反応出発物質を除去した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して4-アセチル-ジアルキルベンズアミド116を85〜90%の収率で得た。
2,4二置換ピリジン化合物の合成には、2つの方法(AおよびB)を使用した。
方法A:(R3 = 2,2,2 トリフルオロエチル、フェニル、2-ヒドロキシエチル、ベンジル、2-ピリジル)
過酸化水素水溶液(30%、130mL、1.2mmol)をピルビン酸エチル(216g、1.9mol)に、-5℃〜5℃で攪拌しながら滴下した。得られた溶液を、4-アセチルピリジン(15.0g、0.12mmol)の混合物、ジクロロメタン(1.5L)および水 (100mL)中濃硫酸(12.4g、0.12mmol)および硫酸鉄7水和物(345g、0.12mmol)の混合物に、2時間で室温にて滴下した。混合物をさらに30分間攪拌した後、有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、5%亜硫酸ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄した後、乾燥し、精製して119(5.79g、24%)を得た。
化合物119を水中1.5当量のNaOHに溶解し、室温で2時間攪拌した。溶液を20%クエン酸溶液でpH=2に酸性化し、酢酸エチル中に抽出した。溶媒の濃縮により、生成物124を45〜50%の収率で得た。
30mLのメタノール中の8gの化合物130に、11.8mlの塩化チオニルをゆっくりと5℃で添加した。混合物を30分間室温で攪拌し、一晩還流した。反応混合物を高真空下で濃縮し、次いで、重炭酸ナトリウム溶液中に溶解した。次いで、化合物をジクロロメタン中に抽出し、次いで乾燥し、濃縮し、70%の収率の化合物131を得た。
-70℃に冷却したTHF (60mL)中のジイソプロピルエチルアミン(3.69g、36.51mmol)の攪拌溶液に、n-BuLi (2.33g、36.51mmol)を40分間で添加した。混合物を-70℃で2時間攪拌した。最小量のTHFに溶解したアミド137を、反応混合物にゆっくりと添加し、攪拌を-70℃で2時間継続した。反応物を-30℃まで加温し、さらに30分間攪拌した。混合物を-70℃に冷却し戻した後、塩化ベンゾイル(5.13g、36.51mmol)の添加を20分間でゆっくりと添加した。反応物を3時間70℃で攪拌し、23mLの1.5N HClでクエンチした。生成物をジクロロメタン(dichoromethane)で抽出し、次いで濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物138を20〜25%の収率で得た。
塩化第2スズ(1.32g、5.07mmol)を、20℃に予め冷却しておいた、アミド137 (0.5g、2.53mmol)および無水酢酸(1.03g、10.14mmol)の攪拌混合物に50分間で滴下した。添加中、温度は100℃を超えなかった。一晩室温で放置後、反応混合物を再度、0〜20℃に冷却し、30%HCl (1mL)とともに7時間攪拌することにより加水分解した。水(20mL)を混合物に添加し、さらに30分間室温で攪拌した。固体を濾過して分離し、クロロホルムおよびメタノールを用いて粗黄褐色固体をカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物139を40〜45%の収率で単離した。
B環がチオフェンである場合のピラゾール部分の構築には以下の方法(1〜4)を使用した。
置換ヒドラジンでの環化
骨格141とモノ置換ヒドラジンの等モル混合物を、数滴の酢酸を含有するエタノール中で一緒に混合した。反応物質を室温で12時間以上攪拌し、TLCによってモニターした。
ある場合において、アルキル化を補助するマイクロ波使用は、所望の生成物の完全な変換を妨げるヨウ化メチルおよびヨウ化エチルなどのある種のヨウ化アルキルの揮発性のために制限された。かかる場合は、以下の手順を使用した。
ピラゾールは、非塩基性条件下で硫酸ジアルキルを用いて、良好な位置選択的に有利な生成物111にアルキル化され得る。一般的に、>9:1(111:111a)の比が得られる。
アシル化方法
骨格152のホルミル化および続く0〜10℃での2〜4当量のグリニャール試薬での生成物153の処理後、得られたアルコール154のケトン155への酸化。
DMF(5mL/g NaH)中NaH (1.1当量)の溶液を、ジケトン149で段階的に処理し、ガスの発生がおさまるまで攪拌した。次いで、反応物をアルキルハライド(2.0当量)で処理し、さらなる量のアルキルハライドとともに50〜60℃で16時間加熱し、反応が完了しない場合は加熱した。終了時、反応混合物をEtOAc (50mL/g NaH)と5%硫酸溶液 (50mL/g NaH)に分配した。有機層を水およびブラインでさらに洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、生成物150を得た。粗生成物は、一般的に使用に充分な純度であるが、EtOAc/ヘキサンを溶離剤として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製してもよい。
5〜10℃のDMF(10ml/gの152)の溶液を、オキシ塩化リン(10当量)で処理し、室温まで加温した後、チオフェン152を添加した。得られた溶液を反応が終了に達するまで80〜100℃で16〜24時間加熱した。次いで、反応物を0〜5℃に冷却し、K2CO3の飽和水溶液およびEtOAcで慎重に処理した。有機層を水およびブラインでさらに洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、生成物153を得た。粗生成物は、EtOAc/ヘキサンを溶離剤として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製され得る。
THF (20mL/g)中アルデヒド153の溶液を、グリニャール試薬(1.5当量)の1M THF溶液で処理し、1時間攪拌した。次いで、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液およびEtOAcで処理した。有機層をブラインでさらに洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、生成物154を得た。粗生成物は、EtOAc/ヘキサンを溶離剤として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製され得る。
ジクロロメタン(20mL/g)中カルビノール154の溶液を、ジクロロクロム酸ピリジニウム(1.5当量)で処理し、3時間攪拌した。次いで、反応物を1/4容量に蒸発させ、EtOAcで希釈し、セライトプラグによって濾過した。次いで、有機層を、真空下で蒸発させ、粗生成物155を得た。粗生成物は、EtOAc/ヘキサンを溶離剤として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製され得る。
2.
ジクロロメタン(1mL/g)およびDMF(0.1mL/g)中の酸157、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2当量)、トリエチルアミン(1.2当量)、およびDMAP (触媒量)の0〜5℃の混合物を、DCC (1.2当量) で処理した。反応混合物を室温まで加温し、16時間攪拌した後、反応物をEtOAcの補助とともにセライトによって濾過し、真空下で蒸発させ、粗生成物158を得た。粗生成物は、EtOAc/ヘキサンを溶離剤として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製され得る。
THF (20mL/g)中Weinreb アミド158の溶液を、グリニャール試薬(4.0当量)の1M THF溶液で処理し、2時間攪拌した。次いで、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液およびEtOAcで処理した。有機層をブラインでさらに洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、粗生成物159を得た。粗生成物は、EtOAc/ヘキサンを溶離剤として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製され得る。
本発明の化合物の調製
上記に特定した一般手順を使用し、以下の本発明の化合物を調製した。
以下は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式Iの化合物(「化合物X」)を含有する代表的な医薬投薬形態を例示する。
上記の製剤は、医薬分野で周知の従来の手順によって得られ得る。
Claims (88)
- 式I:
(式中:
R1は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、またはアリールであり、1つ以上のReで非置換または置換される;
R2およびR3の1つは非存在であり、他は水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アミノ(C2〜C6)アルキル、またはアリールであり、それぞれはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはニトロ、Het、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)またはHet(C1〜C6)アルキルから選択される1つ以上の基で非置換または置換される;
Bはアリールまたはヘテロアリールである;
Xは、-C(=O)、-C(=S)、-C(R4)2、-C(OH)-、またはS(O)zである;
各zは独立して、0、1、または2である;
Yは、R4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3である;
各R4は独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキチオ(C2〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ(C2〜C6)アルキル、ハロ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、NRaRb、Het、またはHet(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され、1つ以上のRdで非置換または置換される;あるいは結合している原子と共に2つのR4基は、アリール、Het、または炭素原子および任意にO、S(O)z、およびNRcから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含む飽和または不飽和の3〜8員単環式環系または8〜12員二環式環系を形成し、各環系は任意に1つ以上のRdで置換される;
各RaおよびRbは独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである;
各Rcは独立して、水素、アリール、S(O)2、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、Het、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたは(C1〜C6)アルキルであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Rdは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミド、(C1〜C6)アルキアミド、アリールアミド、カルボン酸、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、Het、アリール、Het(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのRdはケトンまたはスピロ環式炭素環式環または複素環式環を形成する、あるいは結合している原子と共に2つのRdは二環式炭素環式環または複素環式環を形成する、ここで各スピロ環式環または二環式環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRfRg、RfRgNC(=O)-、フェニル、またはフェニル(C1〜C6)アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートの1つ以上で非置換または置換され、結合している窒素と共にRfおよびRgはピペリジノ環、ピロリジノ環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Reは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、Het、アリール、(C1〜C6)アルキルHet、(C1〜C6)アルキルアリール、(C1〜C6)アルキルHet(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;
R5はH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニル、アリール(C1〜C6)アルキルである;ならびに
各R6はH、(C1〜C6)アルキル、アミノ、アミド、ケト、またはアリール(C1〜C6)アルキルである;
Xが-C(=O)である場合、YがHでないことを条件とする)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩のMAO阻害有効量を動物に投与する工程を含む、動物において1つ以上のMAO酵素を阻害する方法。 - Bが6〜12員の単環式または二環式へテロアリールである、請求項1記載の方法。
- Bが1つより多くのヘテロ原子を有するヘテロアリールである、請求項1記載の方法。
- Bがアリールである、請求項1記載の方法。
- 請求項1記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、動物に投与する工程を含む、治療を必要とする動物において認知機能を改善する方法。
- 動物が健常動物である、請求項5記載の方法。
- 動物が老化動物である、請求項5記載の方法。
- 請求項1記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩のCREB経路活性化有効量を、動物に投与する工程を含む、治療を必要とする動物においてCREB経路を活性化する方法。
- 請求項1記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、動物に投与する工程を含む、治療を必要とする動物において加齢性記憶障害、認知障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病を治療する方法。
- 動物が精神障害を有する、請求項5記載の方法。
- 動物が精神病性障害、神経学的障害、または神経性障害を有する、請求項5記載の方法。
- 動物が中枢神経系の障害を有する、請求項5記載の方法。
- 動物が頭部外傷、脳外傷、または脳血管疾患を有する、請求項5記載の方法。
- 動物が注意欠陥障害を有する、請求項5記載の方法。
- 精神病性障害が統合失調症である、請求項11記載の方法。
- 動物が情動障害を有する、請求項5記載の方法。
- 脳血管疾患が血管性痴呆である、請求項13記載の方法。
- 認知障害が鬱と関連する、請求項9記載の方法。
- 請求項1記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、治療の必要がある動物に投与する工程を含む、動物において精神障害を治療する方法。
- 精神障害が精神病性障害、神経学的障害、または神経性障害である、請求項19記載の方法。
- 精神障害が中枢神経系の障害である、請求項19記載の方法。
- 中枢神経系の障害が加齢性記憶障害、軽度認知障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項21記載の方法。
- 精神障害が頭部外傷、脳外傷または脳血管疾患と関連する、請求項19記載の方法。
- 精神障害が注意欠陥障害である、請求項19記載の方法。
- 精神病性障害が統合失調症である、請求項20記載の方法。
- 精神障害が情動障害である、請求項19記載の方法。
- 脳血管疾患が血管性痴呆である、請求項23記載の方法。
- 精神障害が鬱である、請求項19記載の方法。
- 動物が健常動物である、請求項1記載の方法。
- 動物が老化動物である、請求項1記載の方法。
- R1が(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)ハロアルキル、またはフェニルであり、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、請求項1〜30いずれか記載の方法。
- R1がトリフルオロメチル、フェニル、メチル、またはイソプロピルである、請求項1〜31いずれか記載の方法。
- R2が非存在である、請求項1〜31いずれか記載の方法。
- R3が非存在である、請求項1〜31いずれか記載の方法。
- R2が(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、Het、またはHet(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜32および34いずれか記載の方法。
- R2が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、シクロペンチル、2-ピリジル、2-モルホリノエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、または2-ヒドロキシエチルである、請求項1〜32および34〜35いずれか記載の方法。
- R3が水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、Het、アリール(C1〜C6)アルキル、またはHet(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜33いずれか記載の方法。
- R3が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-ピリジル、シクロペンチル、フェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、4-クロロフェニル、ベンジル、4-ニトロフェニル、2-モルホリノエチル、またはシクロヘキシルである、請求項1〜33および37いずれか記載の方法。
- Bがベンゼン環、チオフェン環、またはピリジン環である、請求項1〜38いずれか記載の方法。
- Bがチオフェン環である、請求項1〜39いずれか記載の方法。
- Xが-C(=O)である、請求項1〜40いずれか記載の方法。
- 各R4が独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキチオ(C2〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ(C2〜C6)アルキル、ハロ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、NRbRc、Het、またはHet(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜41いずれか記載の方法。
- 各R4が独立して、水素、メチル、エチル、ブチル、プロピル、イソプロピル、2-フルオロフェネチル、2-ピロリジノエチル、2-フリルメチル、4-メチルベンジル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、4-メトキシベンジル、4-フルオロベンジル、4-ピリジルメチル、4-クロロベンジル、シクロヘキシル、ベンジル、4-メチルフェニル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、3-クロロベンジル、3,5-ジメチルベンジル、2-(エチルチオ)エチル、イソブチル、アリル、2-ヒドロキシエチル、フェニル、3-フルオロ-6-メチルベンジル、3-ピリジルメチル、4-フルオロフェネチル、2-フェノキシエチル、5-メチル-フル-2-イルメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-メトキシエチル、2-メチルブチル、2-イミダゾール-4-イルエチル、フェネチル、2-モルホリノエチル、3-メチルブチル、2-ピペリジノエチル、3-メトキシプロピル、3-クロロベンジル、2-フリルメチル、3,5-ジフルオロベンジル、2-(2-フリル)エチル、3-イミダゾール-1-イルプロピル、2-シアノエチル、2-エチルブチル、2-ピリド-3-イルエチル、S-α-ヒドロキシ-β-メチルフェネチル、S-α-メチルフェネチル、4,4-ジメトキシブチル、3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル、2,2-ジメトキシエチル、4-メチルフェネチル、シアノメチル、3-エトキシプロピル、3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル、3-モルホリノプロピル、2-ヒドロキシプロピル、2-メチルプロピル、エトキシカルボニルメチル、2-メチルフェニル、2-ヒドロキシフェニル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、R-テトラヒドロフラン-2-イルメチル、S-テトラヒドロフラン-2-イルメチル、2-アミノエチル、5-アミノペンチル、4-(4-クロロフェニル)ピペラジン、またはN-ピペリジニルである、請求項1〜42いずれか記載の方法。
- 各R4が独立して水素または(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜43いずれか記載の方法。
- 結合している原子と共に両方のR4は、炭素原子および任意にO、S(O)z、およびNRcから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の3〜8員単環式環系または8〜12員二環式環系またはスピロ環式環系を形成し、環系は任意に1つ以上のRdで置換される;
zは0、1、または2である;
各Rcは独立して、水素、アリール、S(O)2、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、Het、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたは(C1〜C6)アルキルであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Rdは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、NRfRg、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;ならびに
各RfおよびRgは独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである;あるいは結合している窒素と共にRfおよびRgはピペリジノ環、ピロリジノ環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成する、請求項1〜41いずれか記載の方法。 - 結合している原子と共に両方のR4は、アジリジン、モルホリン、ピペリジン、4-メチルピペリジン、2-ヒドロキシメチルピロリジン、ピロリジン、アゼチジン、3-ピロリン、4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン、3,5-ジメチルモルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン、3,5-ジメチルピペリジン、インドリン、R-3-ヒドロキシピロリジン、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロアゼピン、4-ヒドロキシメチルピペリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピペリジン、4-(1-ピロリジニル)ピペリジン、4-フェニルピペリジン、4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン、4-(カルボキサミド)ピペリジン、4-ヒドロキシピペリジン、4-フェニルピペラジン、4-アセチルピペラジン、3-カルボキサミドピペリジン、2-カルボキシピペリジン、4-トリフルオロメチルピペリジン、3-トリフルオロメチルピペリジン、パーヒドロアゾチン、3,6-ジメチルピペラジン、4-アミノピペリジン、4-ヒドロキシ4-トリフルオロメチルピペリジン、4-メチルホモピペリジン、チオモルホリン1,1ジオキシド、4-(2'-ピリジル)ピペラジン、4-(2'-メトキシ)エチルピペラジン、4-t-ブトキシカルボニルアミノピペリジン、パーヒドロ-1,2-チアジン1,1-ジオキシド、3-アミノピペリジン、ヘキサヒドロ-ピリダジン、4-ジフルオロメチレン-ピペリジン、3-ヒドロキシピペリジン、4-エチルピペラジン、4-フルオロピペリジン、4,4-ジフルオロピペリジン、3-フルオロピペリジン、3,3-ジフルオロピペリジン、4-イソプロピルピペラジン、4-t-ブトキシカルボニルピペラジン、または4-ベンジルピペリジンを形成する、請求項1〜41いずれか記載の方法。
- 結合している原子と共に両方のR4は、ピペリジン環を形成し、任意にハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRfRg、RfRgNC(=O)-、フェニル、またはフェニル(C1〜C6)アルキルの1つ以上で置換され、任意のフェニルは任意に1つ以上のRdで置換される; 各Rdは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;ならびに各RfおよびRgは独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである;あるいは結合している窒素と共にRfおよびRgはピペリジノ環、ピロリジノ環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成する、請求項1〜41いずれか記載の方法。
- 結合している原子と共に両方のR4がピペリジン環を形成する、請求項1〜41いずれか記載の方法。
- 式Iの化合物が式IIの化合物である、請求項1〜33および37〜38いずれか記載の方法。
- 式Iの化合物が式IIIの化合物である、請求項1〜32および34〜36いずれか記載の方法。
- 式Iの化合物が式IIIaの化合物である、請求項1〜32、34〜36および50いずれか記載の方法。
- 式Iの化合物が式IVの化合物である、請求項1〜33、37〜38および49いずれか記載の方法。
- 式Iの化合物が式IVaの化合物である、請求項1〜33、37〜38、49および52いずれか記載の方法。
- 式Iの化合物が式Vの化合物である、請求項1〜33、37〜38、49および52〜53いずれか記載の方法。
- 式Iの化合物が式Vaの化合物である、請求項1〜33、37〜38、49および52〜54いずれか記載の方法。
- 式Iの化合物が式Vbの化合物である、請求項1〜33、37〜38、52および54いずれか記載の方法。
- 式Iの化合物が式VIの化合物である、請求項1〜32、34〜36、および50〜51いずれか記載の方法。
- 式Iの化合物が式VIaの化合物である、請求項1〜32、34〜36、50〜51、55および57いずれか記載の方法。
- 式Iの化合物が式VIbの化合物である、請求項1〜32、34〜36、50〜51、55および57〜58いずれか記載の方法。
- 式Iの化合物が式VIIの化合物である、請求項1〜32、34〜36、50〜51および57いずれか記載の方法。
- 式Iの化合物が式VIIaの化合物である、請求項1〜32、34〜36、50〜51、57および59いずれか記載の方法。
- 式Iの化合物が式VIIIaの化合物である、請求項1〜33および37〜38いずれか記載の方法。
- 式Iの化合物が式VIIIbの化合物である、請求項1〜32および34〜36いずれか記載の方法。
- 式I:
(式中:
R1は(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、またはアリールであり、1つ以上のReで非置換または置換される;
R2およびR3の1つは非存在であり、他は水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アミノ(C2〜C6)アルキル、またはアリールであり、それぞれはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはニトロ、Het、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)またはHet(C1〜C6)アルキルから選択される1つ以上の基で非置換または置換される;
Bはアリールまたはヘテロアリールである;
Xは-C(=O)、-C(=S)、-C(R4)2、または-S(O)zである;
各zは独立して、0、1、または2である;
YはR4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3である;
各R4は独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキチオ(C2〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ(C2〜C6)アルキル、ハロ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、NRaRb、Het、またはHet(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され、各アルキル、アリール、またはHetは1つ以上のRdで非置換または置換される;あるいは結合している原子と共に2つのR4基はアリール、Het、または炭素原子および任意にO、S(O)z、およびNRcから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含む飽和または不飽和の3〜8員単環式環系または8〜12員二環式環系を形成し、各環系は任意に1つ以上のRdで置換される;
各RaおよびRbは独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである;
各Rcは独立して、水素、アリール、S(O)2、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、Het、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたは(C1〜C6)アルキルであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Rdは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミド、(C1〜C6)アルキアミド、アリールアミド、カルボン酸、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、Het、アリール、Het(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのRdは、ケトンまたはスピロ環式炭素環式環または複素環式環を形成する、あるいは結合している原子と共に2つのRdは二環式炭素環式環または複素環式環を形成する、ここで各スピロ環式環または二環式環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(CI〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRfRg、RfRgNC(=O)-、フェニル、またはフェニル(C1〜C6)アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートの1つ以上で非置換または置換され、結合している窒素と共にRfおよびRgはピペリジノ環、ピロリジノ環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Reは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、Het、アリール、(C1〜C6)アルキルHet、(C1〜C6)アルキルアリール、(C1〜C6)アルキルHet(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;
R5はH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニル、アリール(C1〜C6)アルキルである;ならびに
各R6はH、(C1〜C6)アルキル、アミノ、アミド、ケト、またはアリール(C1〜C6)アルキルである;
Bがチオフェンであり、R1がトリフルオロメチルであり、R2がメチルであり、R3およびR6が非存在であり、R5がHであり、XがC(=O)であり、YがN(R4)2である場合、両方のR4がメチルでないことを条件とする)
の化合物。 -
からなる群より選択される、請求項64記載の化合物。 - 式I:
(式中:
R1は(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、またはアリールであり、1つ以上のReで非置換または置換される;
R2およびR3の1つは非存在であり、他は水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アミノ(C2〜C6)アルキル、またはアリールであり、それぞれはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはニトロ、Het、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)またはHet(C1〜C6)アルキルから選択される1つ以上の基で非置換または置換される;
Bは6〜12員単環式または二環式ヘテロアリールである;
Xは-C(=O)、-C(=S)、-C(R4)2、または-S(O)zである;
各zは独立して、0、1、または2である;
YはR4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3である;
各R4は独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキチオ(C2〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ(C2〜C6)アルキル、ハロ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、NRaRb、Het、またはHet(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され、1つ以上のRdで非置換または置換される; あるいは結合している原子と共に2つのR4基は、アリール、Het、または炭素原子および任意にO、S(O)z、およびNRcから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の3〜8員単環式環系または8〜12員二環式環系を形成し、各環系は任意に1つ以上のRdで置換される;
各RaおよびRbは独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである;
各Rcは独立して、水素、アリール、S(O)2、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、Het、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたは(C1〜C6)アルキルであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Rdは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミド、(C1〜C6)アルキアミド、アリールアミド、カルボン酸、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、Het、アリール、Het(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのRdはケトンまたはスピロ環式炭素環式環または複素環式環を形成する、あるいは結合している原子と共に2つのRdは二環式炭素環式環または複素環式環を形成する、ここで各スピロ環式環または二環式環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRfRg、RfRgNC(=O)-、フェニル、またはフェニル(C1〜C6)アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートの1つ以上で非置換または置換され、結合している窒素と共にRfおよびRgはピペリジノ環、ピロリジノ環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Reは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、Het、アリール、(C1〜C6)アルキルHet、(C1〜C6)アルキルアリール、(C1〜C6)アルキルHet(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;
R5はH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニル、アリール(C1〜C6)アルキルである;
各R6はH、(C1〜C6)アルキル、アミノ、アミド、ケト、またはアリール(C1〜C6)アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 -
からなる群より選択される、請求項66記載の化合物。 - 式I:
(式中:
R1は(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、またはアリールであり、1つ以上のReで非置換または置換される;
R2およびR3の1つは非存在であり、他は水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アミノ(C2〜C6)アルキル、またはアリールであり、それぞれはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはニトロ、Het、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)またはHet(C1〜C6)アルキルから選択される1つ以上の基で非置換または置換される;
Bはチオフェン、フラン、またはピロールである;
Xは-C(=O)、-C(=S)、-C(R4)2、または-S(O)zである;
各zは独立して、0、1、または2である;
Yは-N(R4)2である;
結合しているNと共に両方のR4基は、炭素原子および任意にO、S(O)z、およびNRcから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含む飽和または不飽和の3〜8員単環式環系または8〜12員二環式環系を形成し、1つ以上のRdで非置換または置換される、ただし両方のR4基は2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンを形成するように結合しないことを条件とし、環系が単環式5〜7員環系である場合、ハロまたはアルキル以外の1つ以上のRdで置換される;
各Rcは独立して、水素、アリール、S(O)2、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、Het、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたは(C1〜C6)アルキルであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Rdは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミド、(C1〜C6)アルキアミド、アリールアミド、カルボン酸、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、Het、アリール、Het(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのRdはケトンまたはスピロ環式炭素環式環または複素環式環を形成する、あるいは結合している原子と共に2つのRdは二環式炭素環式環または複素環式環を形成する、ここで各スピロ環式環または二環式環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRfRg、RfRgNC(=O)-、フェニル、またはフェニル(C1〜C6)アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートの1つ以上で非置換または置換され、結合している窒素と共にRfおよびRgはピペリジノ環、ピロリジノ環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Reは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、Het、アリール、(C1〜C6)アルキルHet、(C1〜C6)アルキルアリール、(C1〜C6)アルキルHet(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;
R5はH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニル、アリール(C1〜C6)アルキルである;
各R6はH、(C1〜C6)アルキル、アミノ、アミド、ケト、またはアリール(C1〜C6)アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 -
からなる群より選択される、請求項68記載の化合物。 - 式I:
(式中:
R1は(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、またはアリールであり、1つ以上のReで非置換または置換される;
R2およびR3の1つは非存在であり、他は水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アミノ(C2〜C6)アルキル、またはアリールであり、それぞれはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはニトロ、Het、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)またはHet(C1〜C6)アルキルから選択される1つ以上の基で非置換または置換される;
Bはチオフェン、フランまたはピロールである;
Xは-C(=O)、-C(=S)、-C(R4)2、または-S(O)zである;
zはO、1、または2である;
YはR4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3である;
各R4は独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、アミノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキチオ(C2〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ(C2〜C6)アルキル、ハロ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、NRbRc、Het、またはHet(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され、それぞれは1つ以上のRdで非置換または置換される;少なくとも1つのR4はアルケニル、アルキニル、またはアミノであることを条件とする;
各RbおよびRcは独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである;
各Rdは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミド、(C1〜C6)アルキアミド、アリールアミド、カルボン酸、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、Het、アリール、Het(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのRdはケトンまたはスピロ環式炭素環式環または複素環式環を形成する、あるいは結合している原子と共に2つのRdは二環式炭素環式環または複素環式環を形成する、ここで各スピロ環式環または二環式環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRfRg、RfRgNC(=O)-、フェニル、またはフェニル(C1〜C6)アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートの1つ以上で非置換または置換され、結合している窒素と共にRfおよびRgはピペリジノ環、ピロリジノ環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Reは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、Het、アリール、(C1〜C6)アルキルHet、(C1〜C6)アルキルアリール、(C1〜C6)アルキルHet(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;
R5はH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニル、アリール(C1〜C6)アルキルである;ならびに
各R6はH、(C1〜C6)アルキル、アミノ、アミド、ケト、またはアリール(C1〜C6)アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 式I:
(式中:
R1は(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、またはアリールであり、1つ以上のReで非置換または置換される;
R2およびR3の1つは非存在であり、他は水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アミノ(C2〜C6)アルキル、またはアリールであり、それぞれはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはニトロ、Het、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)またはHet(C1〜C6)アルキルから選択される1つ以上の基で非置換または置換される;
Bはチオフェン、フラン、またはピロールである;
Xは-C(=S)または-C(R4)2である;
YはR4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3である; ここでXは-C(R4)2である場合、Yは-SR4である;
各R4は独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキチオ(C2〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ(C2〜C6)アルキル、ハロ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、NRaRb、Het、またはHet(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され、1つ以上のRdで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのR4基は、炭素原子および任意にO、S(O)z、およびNRcから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の3〜8員単環式環系または8〜12員二環式環系を形成し、各環系は任意に1つ以上のRdで置換される;
zは0、1、または2である;
各RaおよびRbは独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである;
各Rcは独立して、水素、アリール、S(O)2、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、Het、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたは(C1〜C6)アルキルであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Rdは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミド、(C1〜C6)アルキアミド、アリールアミド、カルボン酸、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、Het、アリール、Het(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのRdはケトンまたはスピロ環式炭素環式環または複素環式環を形成する、あるいは結合している原子と共に2つのRdは二環式炭素環式環または複素環式環を形成する、ここで各スピロ環式環または二環式環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRfRg、RfRgNC(=O)-、フェニル、またはフェニル(C1〜C6)アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートの1つ以上で非置換または置換され、結合している窒素と共にRfおよびRgはピペリジノ環、ピロリジノ環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Reは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、Het、アリール、(C1〜C6)アルキルHet、(C1〜C6)アルキルアリール、(C1〜C6)アルキルHet(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;
R5はH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニル、アリール(C1〜C6)アルキルである;
各R6はH、(C1〜C6)アルキル、アミノ、アミド、ケト、またはアリール(C1〜C6)アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 式II:
(式中:
R1は(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、またはアリールであり、1つ以上のReで非置換または置換される;
R2およびR3の1つは非存在であり、他は水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アミノ(C2〜C6)アルキル、またはアリールであり、それぞれはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはニトロ、Het、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)またはHet(C1〜C6)アルキルから選択される1つ以上の基で非置換または置換される;
各Z1、Z2、およびZ3は独立してC(R6)p、N(R6)q、O、またはSであり、Z1はN(R6)q、O、またはSである場合、少なくとも1つのZ1またはZ2はN(R6)q、O、またはSでなければならない;
各pは独立して、0、1、または2である;
各qは独立して、0または1である;
Xは-C(=O)、-C(=S)、-C(R4)2、または-S(O)zである;
各zは独立して、0、1、または2である;
YはR4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3である;
各R4は独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキチオ(C2〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ(C2〜C6)アルキル、ハロ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、NRaRb、Het、またはHet(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され、各アルキル、アリール、またはHetは1つ以上のRdで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのR4基はアリール、Het、または炭素原子および任意にO、S(O)z、およびNRcから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含む飽和または不飽和の3〜8員単環式環系または8〜12員二環式環系を形成し、各環系は任意に1つ以上のRdで置換される;
各RaおよびRbは独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである;
各Rcは独立して水素、アリール、S(O)2、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、Het、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたは(C1〜C6)アルキルであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Rdは独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミド、(C1〜C6)アルキアミド、アリールアミド、カルボン酸、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、Het、アリール、Het(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのRdはケトンまたはスピロ環式炭素環式環または複素環式環を形成する、あるいは結合している原子と共に2つのRdは二環式炭素環式環または複素環式環を形成する、ここで各スピロ環式環または二環式環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRfRg、RfRgNC(=O)-、フェニル、またはフェニル(C1〜C6)アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートの1つ以上で非置換または置換され、結合している窒素と共にRfおよびRgはピペリジノ環、ピロリジノ環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Reは独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、Het、アリール、(C1〜C6)アルキルHet、(C1〜C6)アルキルアリール、(C1〜C6)アルキルHet(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;
R5はH、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキルである; ならびに
各R6はH、(C1〜C6)アルキル、アミノ、アミド、ケト、またはアリール(C1〜C6)アルキルである;
Xは-C(=O)であり、Yは-N(R4)2であり、Z1はOであり、Z2はNであり、Z3はCHである場合、Yの両方のR4はHでないことを条件とする)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項64〜72いずれか記載の化合物、および薬学的に許容され得る希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- a)1つ以上の保護基を含む対応化合物を脱保護して式Iの化合物を得る工程;
b)式Iの化合物から薬学的に許容され得る塩を形成する工程;
c)Xが-C(=O)-である式Iの化合物について、式100の中間体酸を式iのアミンと反応させて
式Iの化合物を得る工程;または
d)R2が非存在である式Iの化合物について、式102の中間体ジケトンを式iiのヒドラジンと反応させて
式Iの化合物を得る工程
を含む、請求項64〜72いずれか記載の式Iの化合物またはその塩を製造する方法。 - 医学治療における使用のための、請求項64〜72いずれか記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 動物において認知機能を改善するために有用な医薬の製造のための、請求項1、または64〜72いずれか記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- 動物が健常動物である、請求項76記載の使用。
- 動物が老化動物である、請求項76記載の使用。
- 動物においてMAO酵素を阻害するために有用な医薬の製造のための、請求項1または64〜72いずれか記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- 動物においてCREB経路を活性化するために有用な医薬の製造のための、請求項1または64〜72いずれか記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- 動物において精神障害を治療するために有用な医薬の製造のための、請求項1または64〜72いずれか記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- 動物においてアルツハイマー病を治療するために有用な医薬の製造のための、請求項1または64〜72いずれか記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- 動物においてパーキンソン病を治療するために有用な医薬の製造のための、請求項1または64〜72いずれか記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
-
からなる群より選択される化合物。 - 式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が請求項84記載の化合物である、請求項1記載の方法。
- 式I:
(式中:
R1は(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、またはアリールであり、1つ以上のReで非置換または置換される;
R2およびR3の一つは非存在であり、他は水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アミノ(C2〜C6)アルキル、またはアリールであり、それぞれはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはニトロ、Het、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)またはHet(C1〜C6)アルキルから選択される1つ以上の基で非置換または置換される;
Bは5〜12員の単環式または二環式Hetである;
Xは-C(=O)である;
Yは-OR4である;
R4は炭素原子および任意にO、S(O)z、およびNRcから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む8〜12員の二環式環系であり、各環系は任意に1つ以上のRdで置換される;
zは0、1、または2である;
各Rcは独立して、水素、アリール、S(O)2、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、Het、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたは(C1〜C6)アルキルであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Rdは独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミド、(C1〜C6)アルキアミド、アリールアミド、カルボン酸、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、Het、アリール、Het(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートであり、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される、あるいは結合している原子と共に2つのRdはケトンまたはスピロ環式炭素環式環または複素環式環を形成する、あるいは結合している原子と共に2つのRdは二環式炭素環式環または複素環式環を形成する、ここで各スピロ環式環または二環式環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRfRg、RfRgNC(=O)-、フェニル、またはフェニル(C1〜C6)アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カーバメートの1つ以上で非置換または置換され、結合している窒素と共にRfおよびRgはピペリジノ環、ピロリジノ環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、1つ以上の置換基Reで非置換または置換される;
各Reは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、Het、アリール、(C1〜C6)アルキルHet、(C1〜C6)アルキルアリール、(C1〜C6)アルキルHet(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、および(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;
R5はH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニル、アリール(C1〜C6)アルキルである;ならびに
各R6はH、(C1〜C6)アルキル、アミノ、アミド、ケト、またはアリール(C1〜C6)アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 -
からなる群より選択される、請求項86記載の化合物。 - Y=R4である、請求項64記載の化合物。
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