EA018999B1 - Соединения тропана - Google Patents

Соединения тропана Download PDF

Info

Publication number
EA018999B1
EA018999B1 EA201070519A EA201070519A EA018999B1 EA 018999 B1 EA018999 B1 EA 018999B1 EA 201070519 A EA201070519 A EA 201070519A EA 201070519 A EA201070519 A EA 201070519A EA 018999 B1 EA018999 B1 EA 018999B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
oct
endo
pyridin
methyl
Prior art date
Application number
EA201070519A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070519A1 (ru
Inventor
Кеннет Д. Райс
Наинг Аай
Нил Кумар Ананд
Арлин Аркалас
Тае-Гон Байк
Чарльз М. Блейзи
Оуэн Джозеф Боулз
Крис А. Бур
Йорг Буссениус
Симона Костанцо
Джеффри Кимо Кертис
Стивен Чарльз Дефина
Лариса Дубенко
Эбигейл Р. Кеннеди
Энджи Инянг Ким
Кэтрин Лара
Сунгхун Ма
Жан-Клэр Лимун Манало
Ксаба Дж. Пето
Тзе Х. Тсан
Лунчэн Ван
Original Assignee
Экселиксис, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Экселиксис, Инк. filed Critical Экселиксис, Инк.
Publication of EA201070519A1 publication Critical patent/EA201070519A1/ru
Publication of EA018999B1 publication Critical patent/EA018999B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Соединение формулы Iили IIгде R, R, R, Lи L, Lи Х такие, как определено в описании изобретения, их фармацевтические композиции и способы их применения.

Description

Настоящее описание относится к некоторым соединениям тропана. В частности, настоящее описание относится к некоторым соединениям тропана, подходящим для применения в качестве ингибиторов НБР90.
Уровень техники
НБР90 (белок теплового шока 90) представляет собой один из наиболее распространенных клеточных белков. Существуют по меньшей мере четыре члена семейства НБР90 в геноме человека: индуцируемый стрессом НБР90 (НБР90а или НБР90АА1), конститутивный цитозольный Η8Ρ90β (Н8Р90ЛБ1), локализованный в эндоплазматическом ретикулуме ОКР94 (НБР90В) и митохондриальный ТКАР1 [2]. НБР90 включает приблизительно 730 аминокислот, располагающихся в виде 3 основных доменов: Νконцевого АТФ-связывающего домена, центрального домена и С-концевого домена димеризации. НБР90 действует, главным образом, как молекулярный шаперон, способствуя укладке и стабилизации многих неустойчивых клеточных белков. Обычно НБР90 действует согласованно с системой шаперона НБР70, а также привлекает множество белков-кошаперонов для регулирования его активности. Свыше 100 субстратов НБР90 (белков-клиентов) было описано в данной области. НБР90 составляет ~1-2% общего белка в нормальных клетках, и эта концентрация может удваиваться в условиях стресса, что отражает его значимость для поддержания клеточного гомеостаза.
Экспрессия и активность НБР90 часто повышены в опухолевых клетках и, в частности, связаны с неблагоприятным прогнозом при раке молочной железы. Более того, оказывается, что НБР90 в опухолевых клетках находится в гиперактивированном состоянии с повышенной АТФазной активностью, которая очень чувствительна к ингибированию НБР90, по сравнению с преимущественно латентной формой, обнаруживаемой в нормальных клетках. Наличие такого гиперактивированного состояния позволяет предположить, что ингибиторы НБР90 обладают способностью к селективному воздействию на опухолевые клетки, при этом воздействие на нормальные ткани будет относительно невелико. Многие белки, с которыми взаимодействует НБР90, задействованы в различных аспектах роста и прогрессирования опухоли. НБР90 стимулирует укладку и/или стабилизацию многих онкогенных белков, которые обеспечивают способность клеток к независимому росту (например, БОБК, и ЕгЬВ2, В-Ва! и рецепторы стероидных гормонов), а также регулирует множество белков, которые вызывают выживаемость опухолевой клетки (например, рецептор ЮБ-1, РЭК1 и Ак1. К1Р, 1кВ и сурвивин). НБР90 также может вызывать неправильное продвижение по клеточному циклу путем стабилизирования Сбк4, Сбкб и циклина Ό, Сбк2, и Р1к1. Наоборот, ингибиторы НБР90 могут ослаблять регуляцию контрольной точки клеточного цикла киназы С11к1 и сенсибилизировать опухоли к различным формам химиотерапии. Ингибирование НБР90 также может снизить ангиогенез опухоли, поскольку рецепторы с тирозинкиназной активностью индуцируемого гипоксией фактора (Н1Б-1а) и фактора роста эндотелия сосудов (УЕОБ) являются клиентами НБР90. Регуляция рецептора с тирозинкиназной активностью Мс1, который стимулирует клеточную подвижность, перемещение и инвазию, также снижалась в ответ на ингибирование НБР90 как непосредственно, так и посредством ингибирования Н1Б-1а. Помимо роли в качестве клеточного шаперона, НБР90а также вовлечен в разрушение внеклеточного матрикса и инвазию опухолевых клеток посредством активации (и, возможно, стабилизации) матриксной металлопротеиназы ММР2. Снижение количества или ингибирование НБР90 вызывает разрушение теломер и апоптоз, а также может привести к развитию гетерогенных, метастатических и устойчивых к лекарственным средствам фенотипов, позволяя распространение неустойчивых мутаций. НБР90 вовлечен в активацию реакции несвернутых белков (РНБ). Отсутствие РНБ (например, вследствие ингибирования НБР90) приводит к стрессовому сигналу эндоплазматического ретикулума (ЭР) и апоптозу. Вследствие этого, ингибиторы НБР90 могут вызывать гибель опухолевых клеток опосредованно путем нарушения РНБ, а также путем непосредственного нацеливания на способствующие выживаемости факторы.
Соответственно существует потребность в новых соединениях, которые могут ингибировать НБР90.
Краткое описание изобретения
Один аспект настоящего описания относится к соединению формулы I или II
- 1 018999 или
где К1, К1Ь, К2, Ь1, Ь2 и Ь2Ь такие, как определено в описании изобретения.
Другой аспект настоящего описания относится к способу ингибирования Н8Р90 в клетке, включающему приведение во взаимодействие клетки, в которой необходимо ингибирование Н8Р90, с соединением формулы I или II.
Другой аспект настоящего описания относится к способу ингибирования Н8Р90 в клетке, включающему приведение во взаимодействие клетки, в которой необходимо ингибирование Н8Р90, с фармацевтической композицией, содержащей соединение формулы I или II и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель.
Другой аспект настоящего описания относится к способу лечения одного из заболеваний или состояний, описанных в данном изобретении, которые связаны с Н8Р90, включающему введение животному, нуждающемуся в указанном лечении, соединения формулы I или II, возможно в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими средствами или способами лечения, описанными в данном изобретении.
Подробное описание изобретения
Существует много различных аспектов изобретения, описанного ниже, и каждый аспект является неограничивающим в отношении объема изобретения. Подразумевают, что термины аспекты и варианты осуществления являются неограничивающими независимо от того, где в настоящем описании встречаются термины аспект или вариант осуществления. В настоящем документе не устоявшийся термин состоящий из, являющийся синонимом терминов включающий, содержащий или характеризующийся, имеет охватывающий характер или допускает различные толкования и не исключает существования дополнительных, неупомянутых элементов или стадий осуществления способа.
В одном из аспектов изобретения предложено соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где Κι выбран из
К3 выбран из водорода, -СР3, -ΝΉ2, -ОН, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 К5, алкокси, диалкиламиноалкила, циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя арилалкокси, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, алкила, алкокси, диалкиламиноалкокси и гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил или арил, алкенила, алкинила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя группу, выбранную из алкила, -С(О)О-алкила и арилалкила, арилалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкилгетероциклоалкил в любом кольцевом положении арильной группы, и гетероарила;
каждый из Кд, К7, К8, К9 и К11 независимо выбран из водорода, -ОК16, -8К16, -Ы(Н)К16, гидрокси, алкенила, алкинила, гидроксиалкинила, галогена, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, -О-С(О)-ЫН2, ами- 2 018999 но(имино)алкила, -0(0)-ΝΗ2, -Ы(Н)С(О)алкила, алкиламиноалкила, алкиламиноалкиламино, аминоалкиламино, арилалкиламино, гетероциклоалкила, диалкиламиноалкила, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, диалкиламино, ^(Н)алкилгетероциклоалкила, алкилсульфо нилгетероциклоалкиламино, циклоалкилалкиламино, циклоалкокси, -ΝΗ2, -0-алкилгетероциклоалкила, диалкиламиноалкокси, алкилсульфонилалкиламино и ^Н)гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из алкила, алкокси и галогена;
К5 выбран из галогена, циклоалкила, циклоалкилалкиламино, гетероарила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, алкила и алкокси, алкилтио, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из алкила, галогена, фенила и оксо, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, алкила, алкокси, диалкиламиноалкокси и гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил, алкокси, диалкиламино, -ОН, -ί.’(0)-ΝΗ2. -С(О)-О-СН3, -С(О)-^Н)(С1-С3)алкила, гетероариламино, необязательно содержащего в качестве заместителя галоген, и -ОСЕз;
каждый из Кб и К10 выбран из водорода, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, алкилтио, алкенила, алкинила, гидроксиалкинила, галогена, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, амино(имино)алкила, -С(О)-NΗ2, ^Н)С(О)алкила, алкиламиноалкила, алкиламиноалкиламино, аминоалкиламино, арилалкиламино, гетероциклоалкила, диалкиламиноалкила, алкиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, диалкиламино, алкоксиалкиламино, -^Н)алкилгетероциклоалкила, циклоалкилалкиламино, алкилсульфонилгетероциклоалкиламино, циклоалкилалкиламино, циклоалкиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя группу, выбранную из -ОН, алкила, -СЕ3 и гетероциклоалкила, ^(Н)циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -ОН или -№Н2, -№Н2, ^(Н)гетероарила, ^(Н)арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из алкокси, гетероциклоалкилалкокси и диалкиламиноалкокси, алкилсульфонилалкиламино и ^(Н)гетероциклоалкила;
К16 выбран из водорода, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -ОН, -ЯН2, алкила, гетероциклоалкила и -СЕ3, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -ОН или -№Н2, алкоксиалкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 алкокси, гетероциклоалкилалкила, гетероарила, гем-дициклоалкилалкила и диалкиламиноалкила;
К17, если присутствует, представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-;
каждый из А1 или А2 представляет собой N или С(Н), при этом А1 и А2 могут быть одинаковыми или различными при условии, что А1 может содержать в качестве заместителя Кд, только если А1 представляет собой С(Н), и при условии, что А2 может содержать в качестве заместителя Кд, только если А2 представляет собой С(Н);
Ь1 представляет собой -(СН2)ПЯНС(О)-;
Ь2 представляет собой -С(О)^Н-К3, -ΟΝ, -С(О)-МСН3)-ОСН3 или -С(О)-К3;
η равен 0 и каждый р независимо равен 0, 1, 2, 3 или 4.
Согласно другому варианту осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы ΙΒ
или его фармацевтически приемлемую соль, где Ь1, К! и К3 такие, как определено в описании формулы I.
Согласно другому варианту осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1С
или его фармацевтически приемлемую соль, где К1 и К3 такие, как определено в описании формулы I.
- 3 018999
Еще один вариант осуществления формулы I представляет собой соединение формулы ГО
ί,-κ, или его фармацевтически приемлемую соль, где Κι, Из и Ь1 такие, как определено в описании формулы I.
Еще один вариант осуществления формулы I представляет собой соединение формулы ΙΕ
или его фармацевтически приемлемую соль, где К1 и К3 такие, как определено в описании формулы I.
Еще один вариант осуществления изобретения относится к любому соединению формулы I, ГВ, Ю ГО или ΣΕ, определенному выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, при этом
К1 выбран из
вв (С) · ο=φ (ϋ) νη2
К3 выбран из водорода, -СЕ3, -ΝΗ2, -ОН, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 К5, алкокси, диалкиламиноалкила, циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя арилалкокси, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, алкила, алкокси, диалкиламиноалкокси и гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил или арил, алкенила, алкинила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя группу, выбранную из алкила, -С(О)О-алкила и арилалкила, арилалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкилгетероциклоалкил в любом кольцевом положении арильной группы, и гетероарила;
каждый из Кд, Κ7, Κ8, К9 и Κ11 независимо выбран из водорода, -ОК16, -8Κ16, -Ν(Η)Κ16, гидрокси, алкенила, алкинила, гидроксиалкинила, алкокси, галогена, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, -О-С(О)ΝΗ2, амино(имино)алкила, -С(О)-NΗ2, -^Н)С(О)алкила, алкиламиноалкила, алкиламиноалкиламино, аминоалкиламино, арилалкиламино, гетероциклоалкила, диалкиламиноалкила, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, диалкиламино, ^(Н)алкилгетероциклоалкила, алкилсульфонилгетероциклоалкиламино, циклоалкилалкиламино, циклоалкокси, -ΝΗ2, -О-алкилгетероциклоалкила, диалкиламиноалкокси, алкилсульфонилалкиламино и ^Н)гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из алкила, алкокси и галогена;
К5 выбран из галогена, циклоалкила, циклоалкилалкиламино, гетероарила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, алкила и алкокси, алкилтио, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2, или 3 группы, выбранные из алкила, галогена, фенила и оксо, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, алкила, алкокси, диалкиламиноалкокси и гетероциклоалкила (необязательно содержащего в качестве заместителя алкил), алкокси, диалкиламино, -ОН, -С(О)-№Н2, -С(О)-ОСН3, -С(О)^(Н)(С1-С3)алкила, гетероариламино, необязательно содержащего в качестве заместителя галоген, и -ОСЕ3;
- 4 018999 каждый из Кб и К.Ю выбран из галогена, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, алкилтио, алкенила, алкинила, гидроксиалкинила, галогена, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, амино(имино)алкила, -Ο(Θ)-ΝΗ2, -Ы(Н)С(О)алкила, алкиламиноалкила, алкиламиноалкиламино, аминоалкиламино, арилалкиламино, гетероциклоалкила, диалкиламиноалкила, алкиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, диалкиламино, алкоксиалкиламино, -^Н)алкилгетероциклоалкила, циклоалкилалкиламино, алкилсульфонилгетероциклоалкиламино, циклоалкилалкиламино, циклоалкиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя группу, выбранную из -ОН, алкила, -СР3 и гетероциклоалкила, ^(Н)циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -ОН или -ΝΗ2, -ΝΗ2, ^(Н)гетероарила, ^(Н)арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из алкокси, гетероциклоалкилалкокси и диалкиламиноалкокси, алкилсульфонилалкиламино и ^(Н)гетероциклоалкила;
К16 выбран из водорода, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -ОН, -Ν42, алкила, гетероциклоалкила и -СР3, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -ОН или -ΝΥ. алкоксиалкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 алкокси, гетероциклоалкилалкокси, гетероарила, гем-дициклоалкилалкила и диалкиламиноалкокси;
каждый из А1 или А2 представляет собой -Ν= или -СН=, при этом А1 и А2 могут быть одинаковыми или различными;
Ь1 представляет собой -(СН2)ПХНС(О)-;
Ь2 представляет собой -С(О)-№Н-К3, -ΟΝ или -С(О)-К3;
η равен 0 и каждый р независимо равен 0, 1, 2, 3 или 4.
Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, при этом
К1 выбран из
ΝΗ2
(^17)0-2 вг
I и СН2ОН .
К3 выбран из СР3, циклопропила, циклобутила, циклогексила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, циклопропилметила, Ν-пропила, 3-метилбутила, (18)-2-гидрокси-1метилэтила, (28)-2-гидроксипропила, метоксиэтила, этоксиэтила, метилфенила, фенила, диметилфенила, метоксифенила, диметиламиноэтила, диметиламинопропила, диэтиламиноэтила, диэтиламинопропила, циклопентила, галофенила, фенилметила, фенилэтила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил при этильной группе фенилэтила, фенилпропила, фенилпиперидинила, диэтиламиноэтилоксифенилметила, диэтиламиноэтилоксифенилэтила, пирролидинилфенилметила, диэтиламиноэтилокси-2-фторфенилэтила, фенил(С1-С3)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя при фенильной группе фенил(С1-С3)алкила 1-3 группы, выбранные из метокси, галогена и метила, метилфенил(С1-С4)алкила, при этом (С1-С4)алкильная часть метилфенил(С1-С4)алкила необязательно содержит в качестве заместителя -С(О)ЯН2, -С(О)ЯНСН3 или С(О)КНСН2СН3, тиенилметила, фуранилметила, пиридинилэтила, пиридинилметила, метилпиразинилметила, метила, этила, метилпропила, 2метилпропила, 2,3-дигидроксипропила, (18)-1-метилпропила, (18)-1,2-диметилпропила, (1К)-1,2диметилпропила, метилоксипропила, этилоксипропила, (18)-1-метил-2-(метилокси)этила, 1,3бензодиоксолила, 1,3-бензодиоксолилметила, №проп-2-ин-1-ила, N-[3-(4-метилпиперазин-1ил)пропила], N-[2-(этилтио)этила], (18,28)-2-[(фенилметил)окси]циклопентила, 6-хлорпиридинилметила,
2-хлор-6-фторфенилметила, метилтиоэтила, Ν-бутила, 1-метилэтилоксиэтила, 1-метилэтилоксипропила,
4,4-бис-метилоксибутила, метилпиразинилметила, пропилоксипропила, трифторметилоксифенилметила, метилоксифенилэтила, (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метила, фенилметилпирролидинила, оксопирролидинилпропила, пирролидинилэтила, метилпирролидинилэтила, этилпирролидинилметила, Ν(1К,2К,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ила, 3,3-диметилбутила, этилоксифенилметила, фенилметилпиперидинила, этоксикарбонилпиперидинила, трифторметилфенилметила, имидазолилпропила, (3К)-пирролидин- 5 018999
3-ила, морфолинилэтила, морфолинилпропила, пиперидинилэтила, пирролидинила, пиперидинила, пирролидинилметила, 1-метилэтилпирролидинила, этилпирролидинила, метилпирролидинила, метилэтилпиперидинила, метилпиперидинила, этилпиперидинила, этилазетидинила, азетидинила, метилазетидинила, 1-метилэтилазетидинила, метилпиперазинилфенилметила, пиперазинилфенилметила, метилпиперазинилфенила, метилпиперидинилфенила, пиперидинилфенил(С1-С3)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-4 гало, метилпиперазинилфенил(гало)метила, метилпиперидинилфенилметила, метилпиперазинилфенилэтила, 2-метилпропилпиперазинилфенилметила, морфолинилфенилметила, пиперазинилпиридинилэтила, -СН(СН3)С(О)-№Н2, диметиламиноэтилоксифенила, изопропила, (С1С5)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-7 гало, -ОН, -ΝΗ2, циклогексил(С1С5)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-2 гидроксильные группы, фениламиноэтила, необязательно содержащего в качестве заместителя гало, морфолинилэтила, фенилпиперазинилэтила и метилпиперазинилэтила;
каждый Я4, если присутствует, независимо выбран из гало, 1-этилпропиламино, метила, этила, циклогексиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, циклобутиламино, 1метилпропилокси, метоксиэтокси, -СЕ3, пиперидинил или амино, морфолиниламино, диметиламинобутила, метилэтиламинопропила, метилэтиламинопропиламино, циклопентиламино, пиперидиниламино, метилэтиламино, этиламино, 2-метилпропиламино, тетрагидропираниламино, этилпиперидиниламино,
2,2-диметилпропиламино, пирролидиниламино, 1-метилпропиламино, 2-метилпропиламино, амино, 1,1 диметилэтиламино, тетрагидропиранилметиламино, пиперидиниламино, необязательно содержащего в качестве заместителя метилсульфонил, фениламино, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 группы, выбранные из метокси и диметиламиноэтилокси, метилсульфонилэтиламино, метоксиэтиламино, морфолинилэтилокси, -^Н)С(О)СН3, циклобутиламино, метокси, циклобутилокси, циклобутиламино, пиридиниламино, этиламино, 1-метилциклопропилэтиламино, метилэтилоксиэтиламино, бутиламино, пиперидинила, пентиламино, азетинила, 1,2-диметилпропиламино, 1-метилэтилпропиламино, пропиламино, 1-циклопропилпропиламино, 1-пропилбутиламино, 1-циклопропилэтиламино, дициклопропилметиламино, 1,2,2-триметилпропиламино, тетрагидрофураниламино, (С1-С5)алкиламино, содержащего в качестве заместителя 1-7 гало, морфолинилэтилокси и циклопропилметиламино;
Ю выбран из водорода, (С1-С4)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидрокси, (С1-С3)алкиламино или диметиламино, (С1-С4)алкинила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, и гало;
Я7 выбран из водорода, -ОН, -О(С1-С3)алкила, -8(С1-С3)алкила, -МН)(С’|-С’3)алкила. (С5Сб)циклоалкиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, (С1-С3)алкиламино или диметиламино, -Ο^Ν^ и Ό^^ΝΉ^
Я выбран из водорода, -О(С1-С3)алкила, -О-С(О)NН2 и -С(=NН)-NН2;
Ь1 представляет собой -^Н)С(О)-;
Ь2 представляет собой -С(О)^Н-К3 или -С(О)-Я3 и каждый р независимо равен 0, 1, 2 или 3.
Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, при этом
Я! выбран из
(•^17)θ-2 Е2 „ сн,он .
И 4 Г
Я3 выбран из водорода, -СЕ3, -Ν42, -ОН, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 Я5, алкокси, диэтиламиноэтокси, этилметиламиноэтокси, диметиламиноэтокси, цикло пентила, необязательно содержащего в качестве заместителя арилалкокси, циклобутила, необязательно содержащего в качестве заместителя арилалкокси, циклопропила, необязательно содержащего в качестве заместителя арилалкокси, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, алкила, алкокси, диалкиламиноалкокси, пиперазинила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил или фенил, морфолинила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил или фенил, азетидинила и пиперидинила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил или фенил, алкенила, алкинила, гетероциклоалкила, выбранного из пиперидинила, пирролидинила,
- 6 018999 морфолинила и пиперизинила, при этом гетероциклоалкил необязательно содержит в качестве заместителя группу, выбранную из алкила, -С(О)О-алкила и арилалкила, арилалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкилгетероциклоалкил в любом положении кольца арильной группы, и гетероарила;
Кб выбран из водорода, (С1-С4)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидрокси, (С1-С3)алкиламино или диметиламино, (С1-С4)алкинила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, и гало;
К7 выбран из водорода, -ОН, -О(С1-С3)алкила, -8(С1-С3)алкила, -Ы(Н)(С1-С3)алкила, (С5С6)циклоалкиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, (С1-С3)алкиламино или диметиламино, -ί.’(Ό)ΝΗ2 и -О-С(О)НН2;
К выбран из водорода, -О(С1-С3)алкила, -О-С(О):ИН2 и -ί.’(=ΝΗ)-ΝΗ2;
каждый К4, если присутствует, независимо выбран из метила, 1-метилэтиламино, этиламино, 1этилпропиламино, 2-метилпропиламино, (2,2-диметилпропил)амино, (2-аминоэтил)амино, (2,2,3,3,3пентафторпропил)амино, 1-метилпропиламино, (18)-1-метилпропиламино, (2,2,2-трифторэтил)амино, 1пропилбутиламино, пропиламино, 1,2-диметилпропиламино, (3,3,3-трифторпропил)амино, (2,2,3,3,4,4,4гептафторбутил)амино, бутиламино, 1,2,2-триметилпропиламино, 1-[(метилокси)метил]пропиламино, 1метилэтилоксиэтиламино, 1-метилпропиламино, пентиламино, (2,2,3,3,3-пентафторпропил)амино, бутиламино, 2-[(1-метилэтил)окси]этиламино, (18)-1-метилпропиламино, (1К)-1-метилпропиламино, (18)-1,2диметилпропиламино, 1-циклопропилэтиламино, (1К)-1,2-диметилпропиламино, 1-этил-2метилпропиламино и 3-[(1-метилэтил)амино]пропиламино;
Ь1 представляет собой Ж(Н)С(О)-;
Ь2 представляет собой -ί.’(Ό)-ΝΗ-Κ3 или -С(О)-К3 и каждый р независимо равен 0, 1, 2 или 3.
Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы ΙΒ или ΙΌ или его фармацевтически приемлемой соли, при этом
К| выбран из
К3 выбран из СЕ3, циклопропила, циклобутила, циклогексила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, циклопропилметила, Ν-пропила, 3-метилбутила, (18)-2-гидрокси-1метилэтила, (28)-2-гидроксипропила, метоксиэтила, этоксиэтила, метилфенила, фенила, диметилфенила, метоксифенила, диметиламиноэтила, диметиламинопропила, диэтиламиноэтила, диэтиламинопропила, циклопентила, галофенила, фенилметила, фенилэтила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил при этильной группе фенилэтила, фенилпропила, фенилпиперидинила, диэтиламиноэтилоксифенилметила, диэтиламиноэтилоксифенилэтила, пирролидинилфенилметила, диэтиламиноэтилокси-2-фторфенилэтила, фенил(С1-С3)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя при фенильной группе фенил(С1-С3)алкила 1-3 группы, выбранные из метокси, галогена и метила, метилфенил(С1-С4)алкила, при этом (С1-С4)алкильная часть метилфенил(С1-С4)алкила необязательно содержит в качестве заместителя -С(О):№Н2, -С(О)NНСН3 или С(О)NНСН2СН3, тиенилметила, фуранилметила, пиридинилэтила, пиридинилметила, метилпиразинилметила, метила, этила, метилпропила, 2-метилпропила,
2,3-дигидроксипропила, (18)-1-метилпропила, (18)-1,2-диметилпропила, (1К)-1,2-диметилпропила, метилоксипропила, этилоксипропила, (18)-1-метил-2-(метилокси)этила, 1,3-бензодиоксолила, 1,3бензодиоксолилметила, №проп-2-ин-1-ила, №[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропила], Ν-[2- (этилтио)этила], (18,28)-2-[(фенилметил)окси]циклопентила, 6-хлорпиридинилметила, 2-хлор-бфторфенилметила, метилтиоэтила, Ν-бутила, 1-метилэтилоксиэтила, 1-метилэтилоксипропила, 4,4-бисметилоксибутила, метилпиразинилметила, пропилоксипропила, трифторметилоксифенилметила, метилоксифенилэтила, (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метила, фенилметилпирролидинила, оксопирролидинилпропила, пирролидинилэтила, метилпирролидинилэтила, этилпирролидинилметила, Ν-(1Κ2Κ48)бицикло[2.2.1]гепт-2-ила, 3,3-диметилбутила, этилоксифенилметила, фенилметилпиперидинила, этоксикарбонилпиперидинила, трифторметилфенилметила, имидазолилпропила, (3К)-пирролидин-3-ила, морфолинилэтила, морфолинилпропила, пиперидинилэтила, пирролидинила, пиперидинила, пирролидинил
- 7 018999 метила, 1-метилэтилпирролидинила, этилпирролидинила, метилпирролидинила, метилэтилпиперидинила, метилпиперидинила, этилпиперидинила, этилазетидинила, азетидинила, метилазетидинила, 1метилэтилазетидинила, метилпиперазинилфенилметила, пиперазинилфенилметила, метилпиперазинилфенила, метилпиперидинилфенила, пиперидинилфенил(С1-С3)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-4 галогена, метилпиперазинилфенил(гало)метила, метилпиперидинилфенилметила, метилпиперазинилфенилэтила, 2-метилпропилпиперазинилфенилметила, морфолинилфенилметила, пиперазинилпиридинилэтила, -СН(СН3)С(О)-№Н2, диметиламиноэтилоксифенила, изопропила, (С1С5)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-7 галогена, -ОН, -ΝΗ2, циклогексил(С1С5)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-2 гидроксильные группы, фениламиноэтила, необязательно содержащего в качестве заместителя галоген, морфолинилэтила, фенилпиперазинилэтила и метилпиперазинилэтила;
каждый Κ4, если присутствует, независимо выбран из галогена, 1-этилпропиламино, метила, этила, циклогексиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, циклобутиламино, 1метилпропилокси, метоксиэтокси, -СЕ3, пиперидинил или амино, морфолиниламино, диметиламинобутила, метилэтиламинопропила, метилэтиламинопропиламино, циклопентиламино, пиперидиниламино, метилэтиламино, этиламино, 2-метилпропиламино, тетрагидропираниламино, этилпиперидиниламино, 2,2-диметилпропиламино, пирролидиниламино, 1-метилпропиламино, 2-метилпропиламино, амино, 1,1диметилэтиламино, тетрагидропиранилметиламино, пиперидиниламино, необязательно содержащего в качестве заместителя метилсульфонил, фениламино, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 группы, выбранные из метокси и диметиламиноэтилокси, метилсульфонилэтиламино, метоксиэтиламино, морфолинилэтилокси, -^Н)С(О)СН3, циклобутиламино, метокси, циклобутилокси, циклобутиламино, пиридиниламино, этиламино, 1-метилциклопропилэтиламино, метилэтилоксиэтиламино, бутиламино, пиперидинила, пентиламино, азетинила, 1,2-диметилпропиламино, 1-метилэтилпропиламино, пропиламино, 1-циклопропилпропиламино, 1-пропилбутиламино, 1-циклопропилэтиламино, дициклопропилметиламино, 1,2,2-триметилпропиламино, тетрагидрофураниламино, (С1-С5)алкиламино, содержащего в качестве заместителя 1-7 галогенов, морфолинилэтилокси и циклопропилметиламино;
ГО, выбран из водорода, (С1-С4)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидрокси, (С1-С3)алкиламино или диметиламино, (С1-С4)алкинила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, и галогена;
Κ- выбран из водорода, -ОН, -О(С1-С3)алкила, -8(С1-С3)алкила, -^Н)(С1-С3)алкила, (С5С6)циклоалкиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, (С1-С3)алкиламино или диметиламино, -Ο^Ν^ и Ό^^ΝΉ^
ГО выбран из водорода, -О(С1-С3)алкила, -О-С(О)NН2 и -С(=NН)-NН2;
Ь1 представляет собой -^Н)С(О)-;
Ь2 представляет собой -С(О)^Н-ГО или -С(О)-ГО и каждый р независимо равен 0, 1, 2 или 3.
Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы 1С или ΙΕ или его фармацевтически приемлемой соли, где
Κι выбран из
(Я,)р (Βι 7)о-2 В2
СН,ОН и * ;
ГО выбран из СЕ3, циклопропила, циклобутила, циклогексила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, циклопропилметила, Ν-пропила, 3-метилбутила, (18)-2-гидрокси-1метилэтила, (28)-2-гидроксипропила, метоксиэтила, этоксиэтила, метилфенила, фенила, диметилфенила, метоксифенила, диметиламиноэтила, диметиламинопропила, диэтиламиноэтила, диэтиламинопропила, циклопентила, галофенила, фенилметила, фенилэтила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил при этильной группе фенилэтила, фенилпропила, фенилпиперидинила, диэтиламиноэтилоксифенилметила, диэтиламиноэтилоксифенилэтила, пирролидинилфенилметила, диэтиламиноэтилокси-2-фторфенилэтила, фенил(С1-С3)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя при фе- 8 018999 нильной группе фенил(С1-Сз)алкила 1-3 группы, выбранные из метокси, галогена и метила, метилфенил(С1-С4)алкила, при этом (С1-С4)алкильная часть метилфенил(С1-С4)алкила необязательно содержит в качестве заместителя -ί.’(Ο)ΝΗ;. -С(О)ХНСН3 или С(О)ХНСН2СН3, тиенилметила, фуранилметила, пиридинилэтила, пиридинилметила, метилпиразинилметила, метила, этила, метилпропила, 2-метилпропила,
2,3-дигидроксипропила, (18)-1-метилпропила, (18)-1,2-диметилпропила, (1К)-1,2-диметилпропила, метилоксипропила, этилоксипропила, (18)-1-метил-2-(метилокси)этила, 1,3-бензодиоксолила, 1,3бензодиоксолилметила, №проп-2-ин-1-ила, №[3-(4-метилпиперазин-1-ил)]пропила, N-[2- (этилтио)этила], (18,28)-2-[(фенилметил)окси]циклопентила, 6-хлорпиридинилметила, 2-хлор-6фторфенилметила, метилтиоэтила, Ν-бутила, 1-метилэтилоксиэтила, 1-метилэтилоксипропила, 4,4-бисметилоксибутила, метилпиразинилметила, пропилоксипропила, трифторметилоксифенилметила, метилоксифенилэтила, (2,2-диметил-1,3-диоксалан-4-ил)метила, фенилметилпирролидинила, оксопирролидинилпропила, пирролидинилэтила, метилпирролидинилэтила, этилпирролидинилметила, Ν-(1Κ,2Κ,48)бицикло[2.2.1]гепт-2-ила, 3,3-диметилбутила, этилоксифенилметила, фенилметилпиперидинила, этоксикарбонилпиперидинила, трифторметилфенилметила, имидазолилпропила, (3К)-пирролидин-3-ила, морфолинилэтила, морфолинилпропила, пиперидинилэтила, пирролидинила, пиперидинила, пирролидинилметила, 1-метилэтилпирролидинила, этилпирролидинила, метилпирролидинила, метилэтилпиперидинила, метилпиперидинила, этилпиперидинила, этилазетидинила, азетидинила, метилазетидинила, 1метилэтилазетидинила, метилпиперазинилфенилметила, пиперазинилфенилметила, метилпиперазинилфенила, метилпиперидинилфенила, пиперидинилфенил(С1-С3)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-4 галогена, метилпиперазинилфенил(гало)метила, метилпиперидинилфенилметила, метилпиперазинилфенилэтила, 2-метилпропилпиперазинилфенилметила, морфолинилфенилметила, пиперазинилпиридинилэтила, -СН(СН3)С(Ο)-NН2, диметиламиноэтилоксифенила, изопропила, (С1С5)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-7 галогенов, -ОН, -ΝΉ2, циклогексил(С1С5)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-2 гидроксильные группы, фениламиноэтила, необязательно содержащего в качестве заместителя галоген, морфолинилэтила, фенилпиперазинилэтила и метилпиперазинилэтила;
каждый К4, если присутствует, независимо выбран из галогена, 1-этилпропиламино, метила, этила, циклогексиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, циклобутиламино, 1метилпропилокси, метоксиэтокси, -СР3, пиперидинил или амино, морфолиниламино, диметиламинобутила, метилэтиламинопропила, метилэтиламинопропиламино, циклопентиламино, пиперидиниламино, метилэтиламино, этиламино, 2-метилпропиламино, тетрагидропираниламино, этилпиперидиниламино, 2,2-диметилпропиламино, пирролидиниламино, 1-метилпропиламино, 2-метилпропиламино, амино, 1,1диметилэтиламино, тетрагидропиранилметиламино, пиперидиниламино, необязательно содержащего в качестве заместителя метилсульфонил, фениламино, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 группы, выбранные из метокси и диметиламиноэтилокси, метилсульфонилэтиламино, метоксиэтиламино, морфолинилэтилокси, -^Н)С(О)СН3, циклобутиламино, метокси, циклобутилокси, циклобутиламино, пиридиниламино, этиламино, 1-метилциклопропилэтиламино, метилэтилоксиэтиламино, бутиламино, пиперидинила, пентиламино, азетинила, 1,2-диметилпропиламино, 1-метилэтилпропиламино, пропиламино, 1-циклопропилпропиламино, 1-пропилбутиламино, 1-циклопропилэтиламино, дициклопропилметиламино, 1,2,2-триметилпропиламино, тетрагидрофураниламино, (С1-С5)алкиламино, содержащего в качестве заместителя 1-7 галогенов, морфолинилэтилокси и циклопропилметиламино;
К6 выбран из водорода, (С1-С4)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидрокси, (С1-С3)алкиламино или диметиламино, (С1-С4)алкинила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, и галогена;
К7 выбран из водорода, -ОН, -О(С1-С3)алкила, -8(С1-С3)алкила, -^Н)(С1-С3)алкила, (С5С6)циклоалкиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, (С1-С3)алкиламино или диметиламино, -Ο^Ν^, и -Ο-С(Ο)NН2;
выбран из водорода, -О(С1-С3)алкила, -Ο-С(Ο)NН2 и -С(=NН)-NН2;
Ь1 представляет собой -^Н)С(О)-;
Ь2 представляет собой -С(О)^Н-К3 или -С(О)-К3 и каждый р независимо равен 0, 1, 2 или 3.
Согласно другим вариантам осуществления изобретения К! в соединении формулы I или в его фармацевтически приемлемой соли представляет собой арил, необязательно содержащий в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, независимо выбранные из (1) -С(Ο)NН2, (2) метокси, (3) алкила, такого как метил в качестве неограничивающего примера, (4) алкиламино, такого как этилпропиламино, метилпропиламино или циклопропилпропилпропиламино в качестве неограничивающих примеров, (5) циклоалкиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя ОН, такого как циклогексиламино или циклопентиламино в качестве неограничивающих примеров, и (6) гетероциклоалкиламино, такого как фуранил или тетрагидро-2Н-пиран в качестве неограничивающих примеров.
Согласно другому варианту осуществления соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли Ц представляет собой -№НС(О)-.
Согласно другому варианту осуществления соединения формулы I или его фармацевтически при
- 9 018999 емлемой соли Ь2 представляет собой -С(О)^Н-циклопропил, -С(О)^Н-СН3, -С(О)циклопропил или -С(О)-СН3.
Согласно другому варианту осуществления соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли Ь2 представляет собой -С(О)^Н-циклопропил или -С(О)-NΗ-СΗ3.
Согласно другому варианту осуществления соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, Ь2 представляет собой -С(О)-NΗ-СΗ3.
Согласно другому варианту осуществления соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли Ь2 представляет собой -С(О)-ИН-циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли Ь2 представляет собой -С(О)циклопропил или -С(О)-СН3.
Согласно другому варианту осуществления соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли Ь2 представляет собой -С(О)циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли Ь2 представляет собой -С(О)-СН3.
Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, ΣΒ, ГО, ГО и ΣΕ или его фармацевтически приемлемой соли К1 выбран из
где Ά1, А2, К4, К6, К7, К8, К9, К10, К17 и р определены выше.
Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, ΙΒ, 1С, ГО и ΙΕ или его фармацевтически приемлемой соли К1 выбран из
при этом К4, К6, К7, К8, К|7 и р определены выше.
Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, ΣΒ, ГО, ГО или ΣΕ К| выбран из одного из следующих значений группы Ζ:
при этом К4а выбран из водорода, -ОК16, -8Кд6, -Ν(Η)Κι6, гидрокси, алкенила, алкинила, гидроксиал
- 10 018999 кинила, алкокси, галогена, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, -О-С(О)-ПН2, амино(имино)алкила, -С(О)-ПН2, -Ы(Н)С(О)алкила, алкиламиноалкила, алкиламиноалкиламино, аминоалкиламино, арилалкиламино, гетероциклоалкила, диалкиламиноалкила, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, диалкиламино, -Ы(Н)алкилгетероциклоалкила, алкилсульфонилгетероциклоалкиламино, циклоалкилалкиламино, циклоалкокси, -ΝΉ2, -О-алкилгетероциклоалкила, диалкиламиноалкокси, алкилсульфонилалкиламино и ^Н)гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из алкила, алкокси и галогена;
К..-И, выбран из Н, галогена и метила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 галогена;
Κι6 выбран из водорода, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -ОН, -ΝΉ2, алкила, гетероциклоалкила и -СР3, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -ОН или -ΝΉ2, алкоксиалкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 алкокси, гетероциклоалкилалкила, гетероарила, гем-дициклоалкилалкила и диалкиламиноалкила; и
К17, если присутствует, представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-.
Другой аспект изобретения относится к соединению формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли, где К1 выбран из
К3 выбран из водорода, -СР3, -ΝΉ2, -ОН, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 К5, алкокси, диалкиламиноалкила, циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя арилалкокси, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, алкила, алкокси, диалкиламиноалкокси и гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил или арил, алкенила, алкинила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя группу, выбранную из алкила, -С(О)О-алкила и арилалкила, арилалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкилгетероциклоалкил в любом кольцевом положении арильной группы, и гетероарила;
каждый из Кд, К7, К8, К9 и Кп независимо выбран из водорода, -ОК16, -8Κι6, -К(Н)К16, гидрокси, алкенила, алкинила, гидроксиалкинила, алкокси, галогена, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, -О-С(О)ΝΉ2, амино(имино)алкила, -С(О)-№Н2, -^Н)С(О)алкила, алкиламиноалкила, алкиламиноалкиламино, аминоалкиламино, арилалкиламино, гетероциклоалкила, диалкиламиноалкила, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, диалкиламино, ^Н)алкилгетероциклоалкила, алкилсульфонилгетероциклоалкиламино, циклоалкилалкиламино, циклоалкокси, -ΝΉ2, -О-алкилгетероциклоалкила, диалкиламиноалкокси, алкилсульфонилалкиламино и ^Н)гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из алкила, алкокси и галогена;
К5 выбран из галогена, циклоалкила, циклоалкилалкиламино, гетероарила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, алкила и алкокси, алкилтио, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2, или 3 группы, выбранные из алкила, галогена, фенила и оксо, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, алкила, алкокси, диалкиламиноалкокси и гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил, алкокси, диалкиламино, -ОН, -С(О)-№Н2, -С(О)-О-СН3, -С(О)АН)(С1-С3)алкила, гетероариламино, необязательно содержащего в качестве замес
- 11 018999 тителя галоген, и -ОСЕ3;
каждый из Кб и Кю выбран из водорода, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, алкилтио, алкенила, алкинила, гидроксиалкинила, галогена, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, амино(имино)алкила, -С(О)-НН2, -И(Н)С(О)алкила, алкиламиноалкила, алкиламиноалкиламино, аминоалкиламино, арилалкиламино, гетероциклоалкила, диалкиламиноалкила, алкиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, диалкиламино, алкоксиалкиламино, -Ы(Н)алкилгетероциклоалкила, циклоалкилалкиламино, алкилсульфонилгетероциклоалкиламино, циклоалкилалкиламино, циклоалкиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя группу, выбранную из -ОН, алкила, -СЕ3 и гетероциклоалкила, -Ы(Н)циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -ОН или -ΝΗ2, -ΝΗ2, -Ы(Н)гетероарила, -Ы(Н)арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из алкокси, гетероциклоалкилалкокси и диалкиламиноалкокси, алкилсульфонилалкиламино и ^(Н)гетероциклоалкила;
К16 выбран из водорода, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -ОН, -№Н2, алкила, гетероциклоалкила и -СЕ3, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -ОН или -№Н2, алкоксиалкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 алкокси, гетероциклоалкилалкила, гетероарила, гем-дициклоалкилалкила и диалкиламиноалкила;
К17, если присутствует, представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-;
каждый из А1 или А2 представляет собой N или С(Н), при этом А1 и А2 могут быть одинаковыми или различными при условии, что А1 может содержать в качестве заместителя Кд, только если А1 представляет собой С(Н), и при условии, что А2 может содержать в качестве заместителя Кд, только если А2 представляет собой С(Н);
Ь1 представляет собой -(СΗ2)NΗС(О)-;
Ь2 представляет собой -С(О)^Н-циклопропил или -NΗ-С(О)-СН3;
η равен 0 и каждый р независимо равен 0, 1, 2, 3 или 4.
Другой аспект изобретения относится к соединению формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли, где К1 выбран из
СН,ОН (9 где К4: выбран из водорода, -ОК16, -8К16, -№(Н)К16, гидрокси, алкенила, алкинила, гидроксиалкинила, алкокси, галогена, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, -О-С(О)-NΗ2, амино(имино)алкила, -С(О)-МН2, -^Н)С(О)алкила, алкиламиноалкила, алкиламиноалкиламино, аминоалкиламино, арилалкиламино, гетероциклоалкила, диалкиламиноалкила, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, диалкиламино, ^(Н)алкилгетероциклоалкила, алкилсульфонилгетероциклоалкиламино, циклоалкилалкиламино, циклоалкокси, -Ν^, -О-алкилгетероциклоалкила, диалкиламиноалкокси, алкилсульфонилалкиламино и ^Н)гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из алкила, алкокси и галогена;
К4Ь выбран из Н, галогена и метила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 галоге на;
К16 выбран из водорода, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -ОН,
- 12 018999
-ΝΗ2, алкила, гетероциклоалкила и -СР3, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -ОН или -ΝΗ2, алкоксиалкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 алкокси, гетероциклоалкилалкила, гетероарила, гем-дициклоалкилалкила и диалкиламиноалкила;
К17, если присутствует, представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-;
Ь1 представляет собой -ΝΗί,’(Ό)- и
Ь2 представляет собой -С(О)-ИН-циклопропил или -ЛН-С(О)-СН3.
Другой аспект изобретения относится к соединению формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли, при этом К1 выбран из
о=с (σ) νη2 <н>
где К4а выбран из водорода, -ОК16, -8К16, -Ν(Η)Κ16, гидрокси, алкенила, алкинила, гидроксиалкинила, алкокси, галогена, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, -О-С(О)-ЛН2, амино(имино)алкила, -0(Θ)-ΝΗ2, -И(Н)С(О)алкила, алкиламиноалкила, алкиламиноалкиламино, аминоалкиламино, арилалкиламино, гетероциклоалкила, диалкиламиноалкила, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, диалкиламино, -Н(Н)алкилгетероциклоалкила, алкилсульфонилгетероциклоалкиламино, циклоалкилалкиламино, циклоалкокси, -ΝΗ2, -О-алкилгетероциклоалкила, диалкиламиноалкокси, алкилсульфонилалкиламино и М(Н)гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из алкила, алкокси и галогена;
Кдь выбран из Н, галогена и метила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 атома галогена;
К16 выбран из водорода, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -ОН, -ΝΗ2, алкила, гетероциклоалкила и -СР3, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -ОН или -ΝΗ2, алкоксиалкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 алкокси, гетероциклоалкилалкила, гетероарила, гем-дициклоалкилалкила и диалкиламиноалкила;
Ь1 представляет собой -ΝΗί,’(Ό)- и
Ь2 представляет собой -С(О)-ЫН-циклопропил или -ЛН-С(О)-СН3.
При описании данного изобретения подразумевают, что формулировка для определения К16, которая приведена при описании формулы I, означает, что К16 может представлять собой водород, или К16 может представлять собой алкил, необязательно содержащий в качестве заместителя 1-8 галогеновых групп, или К16 может представлять собой циклоалкил, необязательно содержащий в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -ОН, -ΝΗ2, алкила, гетероциклоалкила и -СР3, или К16 может представлять собой циклоалкилалкил, или К16 может представлять собой гетероциклоалкил, необязательно содержащий в качестве заместителя -ОН или -ΝΗ, или К16 может представлять собой алкоксиалкил, или К16 может представлять собой арил, необязательно содержащий в качестве заместителя 1, 2 или 3 алкокси, или К16 может представлять собой гетероциклоалкилалкил, или К16 может представлять собой гетероарил, или К16 может представлять собой гем-дициклоалкилалкил, или К16 может представлять собой диалкиламиноалкил. Подразумевают, что это объяснение формулировки К16 является иллюстративным и позволяет интерпретировать другие формулировки при определении варьируемых группировок, перечисленных в настоящем описании изобретения.
Если в настоящем описании какой-либо из вариантов осуществления относится к соединению формул I, ГО, I', ГО или Ш, это означает, что этот вариант осуществления включает каждую из формул I, ГО, I', ГО или ГО по отдельности или в любой комбинации друг с другом. Например, если в настоящем описании какой-либо из вариантов осуществления относится к соединению формул I, ГО, I', ГО или ГО, это можно интерпретировать таким образом, что этот вариант включает только соединения формулы I, или только соединения формулы ГО, или только соединения формулы I', или только соединения формулы ГО, или только соединения формулы ГО, или комбинацию из любых двух соединений формул I, ГО, I', ГО или ГО (такую как, например, соединение формулы !В или !С, или соединение формулы ГО или !Е, при
- 13 018999 этом все варьируемые группировки и К3 определены при описании формулы I) или комбинацию из любых трех соединений формул I, ГВ, Κ.'. ГО или ГЕ, или комбинацию из любых четырех соединений формул I, 1В, 1С, ГО или 1Е, или все соединения формул I, 1В, 1С, ГО и 1Е.
Если не указано иначе, подразумевают, что описанные в настоящем документе соединения включают фармацевтически приемлемые соли этих соединений, независимо от того, являются ли они однозначно указаны или нет, в качестве альтернативных вариантов осуществления свободных основных форм соединений согласно этому изобретению.
Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, ΣΒ, ГО, ГО или ΣΕ или его фармацевтически приемлемой соли К.4,, выбран из -Ν(Η)Κι6, -ОК46 и -8К46;
Кдь выбран из Η, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя один или более атомов галогена, и галогена;
К16 выбран из водорода, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -ОН, -ΝΗ2, -СН3 и -СЕ3, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил, -ОН или -ΝΗ2, алкоксиалкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 алкокси, гетероциклоалкилалкила, гетероарила, гем-дициклоалкилалкила и диалкиламиноалкила.
Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, ΣΒ, Ю ГО или ΣΕ или его фармацевтически приемлемой соли В4а представляет собой циклогексиламино, необязательно содержащий в качестве заместителя -ОН.
Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, ΣΒ, ГО, ГО или ΣΕ или его фармацевтически приемлемой соли К.41:1 представляет собой алкил, необязательно содержащий в качестве заместителя 1-8 атомов фтора.
Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, ΣΒ, ГО, ГО или ΣΕ или его фармацевтически приемлемой соли К16 представляет собой циклопропил, циклопентил или циклогексил, при этом каждый циклопропил, циклопентил или циклогексил может содержать в качестве заместителя 1 или 2 -ОН.
Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, ΣΒ, Ю ГО или ΣΕ или его фармацевтически приемлемой соли К1 представляет собой
где В4„ выбран из -Ν(Η)Κ16, -ОК16 и -8К16;
К16 выбран из водорода, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -ОН, -ΝΗ2, -СН3 и -СЕ3, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -ОН или -Ν42, алкоксиалкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 алкокси, гетероарила, гем-дициклоалкилалкила и диалкиламиноалкила.
Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, ΣΒ, ГО, ГО или ΣΕ или его фармацевтически приемлемой соли К! представляет собой
где К16 выбран из водорода, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из ОН, -N4^ -СН3 и -СЕ3, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -ОН или -N4^ алкоксиалкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 алкокси, гетероарила, гем-дициклоалкилалкила и диалкиламиноалкила.
Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, ΣΒ, ГО, ГО или ΣΕ или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой
- 14 018999
ТУЛА
где Κ.·ι,, выбран из -Ν(Η)Κι6, -ОВ|6 и -8Κι6;
Κ.ι6 выбран из водорода, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -ОН, -ΝΗ2, -СН3 и -СР3, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -ОН или -ΝΗ2, алкоксиалкил, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 алкокси, гетероарила, гем-дициклоалкилалкила и диалкиламиноалкила.
Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, ΙΒ, 1С, ГО или ΙΕ или его фармацевтически приемлемой соли В1 представляет собой
о=9 νη2 где К..1а выбран из -Ν(Η)Β16, -ОВ16 и -8В16;
Р.16 выбран из водорода, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -ОН, -ΝΗ2, -СН3 и -СР3, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -ОН или -ΝΗ2, алкоксиалкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 алкокси, гетероарила, гем-дициклоалкилалкила и диалкиламиноалкила.
Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, ΙΒ, 1С, ГО или ΙΕ или его фармацевтически приемлемой соли Κι представляет собой
Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, ΙΒ, 1С, ГО или ΙΕ или его фармацевтически приемлемой соли гетероциклоалкильные заместители арила при В3 представляют собой пиперазинил, морфолинил, азетидинил или пиперидинил. Согласно другому варианту осуществления гетероциклоалкильные заместители арила при В3 в формулах Ι, ΙΒ, Ι0. ГО и ΙΕ представляют собой пиперазинил, морфолинил или пиперидинил, при этом пиперазинил, морфолинил или пиперидинил содержит при Ν заместитель в виде алкила или фенила. Согласно другим вариантам осуществления изобретения гетероциклоалкильные заместители арила при В3 в формулах Ι, ΙΒ, Ю ГО или ΙΕ представляют собой пиперазинил, морфолинил, азетидинил или пиперидинил, при этом В! имеет формулы (С), (Н), (Ι), (К), (Ь), (Ν) или (Р).
Если в настоящем описании какой-либо из вариантов осуществления относится к соединению формул (С), (Н), (Ι), (К), (Ь), (Ν) или (Р), это означает, что этот вариант осуществления включает каждую из формул (С), (Н), (Ι), (К), (Ь), (Ν) или (Р) по отдельности или в любой комбинации друг с другом. Например, если в настоящем описании какой-либо из вариантов осуществления относится к соединению формул (С), (Н), (Ι), (К), (Ь), (Ν) или (Р), это можно интерпретировать таким образом, что указанный вариант включает только соединения формулы (С), или только соединения формулы (Н), или только соединения формулы (Ι), или только соединения формулы (К), или только соединения формулы (Ь), или только соединения формулы (Ν), или только соединения формулы (Р), или комбинацию из любых двух соединений формул (С), (Н), (Ι), (К), (Ь), (Ν) или (Р), или комбинацию из любых трех соединений формулы (С), (Н), (Ι), (К), (Ь), (Ν) или (Р), или комбинацию из любых четырех соединений формул (С), (Н), (Ι), (К), (Ь), (Ν) или (Р), или комбинацию из любых пяти соединений формул (С), (Н), (Ι), (К), (Ь), (Ν) или (Р), или комбинацию из любых шести соединений формул (С), (Н), (Ι), (К), (Ь), (Ν) или (Р), или все соединения формул (С), (Н), (Ι), (К), (Ь), (Ν) и (Р).
Неограничивающие примеры гетероциклоалкила в формулах Ι, ΙΒ, Ю ГО или ΙΕ, если В3 представляет собой гетероциклоалкил, включают пиперидинил, пирролидинил, морфолинил и пиперизинил. Согласно другому варианту осуществления эта гетероциклоалкильная группа представляет собой пиперидинил или пирролидинил. Согласно другому варианту осуществления эта гетероциклоалкильная группа представляет собой пиперидинил. Согласно другому варианту осуществления эта гетероциклоалкильная группа представляет собой пирролидинил. Согласно другим вариантам осуществления изобретения гетероциклоалкил в формулах Ι, ΙΒ, ГО, ГО или ΙΕ, если В3 представляет собой гетероциклоалкил, включает
- 15 018999 пиперидинил, пирролидинил, морфолинил и пиперизинил, при этом Κι имеет формулы (С), (Η), (I), (К), (Ь), (Ν) или (Р).
Неограничивающие примеры диалкиламиноалкокси при К3 для соединения формул I, ΙΒ, 1С, ГО и ΙΕ включают диэтиламиноэтокси, этилметиламиноэтокси и диметиламиноэтокси.
Согласно другим вариантам осуществления изобретения диалкиламиноалкокси при К3 для соединения формул I, ΙΒ, 1С, ГО или ΙΕ или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой диэтиламиноэтокси, этилметиламиноэтокси или диметиламиноэтокси, при этом К! имеет формулы (С), (Η), (I), (К), (Ь), (Ν) или (Р).
Неограничивающие примеры гетероциклоалкила для соединения формул I, ΣΒ, I', ГО и ΣΕ или его фармацевтически приемлемой соли, когда К5 представляет собой гетероциклоалкил, включают пиперидинил или пиперизинил. Согласно другому варианту осуществления пиперидинил или пиперизинил содержит при N заместитель в виде метила. Согласно другим вариантам осуществления изобретения гетероциклоалкил для соединения формул I, ΓΒ, I', ГО или ΓΕ или его фармацевтически приемлемой соли, когда К5 представляет собой гетероциклоалкил, представляет собой пиперидинил или пиперизинил, при этом К! имеет формулы (С), (Η), (I), (К), (Ь), (Ν) или (Р).
Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных заместителей арила при К5 для соединения формул I, ΞΒ, I', ГО и ΞΕ или его фармацевтически приемлемой соли включают пиперазинил, морфолинил и пиперидинил. Согласно другим вариантам осуществления изобретения гетероциклоалкильный заместитель арила при К5 для соединения формул I, ГО, I', ГО и ГО или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой пиперазинил, морфолинил или пиперидинил, при этом К! имеет формулы (С), (Η), (I), (К), (Ь), (Ν) или (Р).
Согласно другим вариантам осуществления К3 для соединения формул I, ГО, I', ГО или ГО или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой циклоалкил, такой как циклопентил, циклобутил или циклопропил в качестве неограничивающих примеров. Согласно другим вариантам осуществления изобретения К3 для соединения формул I, ГО, I', ГО или ГО представляет собой циклопентил, циклобутил или циклопропил, при этом К! имеет формулы (С), (Η), (I), (К), (Ь), (Ν) или (Р).
Согласно другим вариантам осуществления изобретения К3 для соединения формул I, Ш, I', ГО или ГО, или его фармацевтически приемлемой соли, представляет собой гетероциклоалкил, такой как пирролидинил, пиперидинил или азетидинил в качестве неограничивающих примеров. Согласно другим вариантам осуществления изобретения К3 для соединения формул I, ГО, I', ГО или ГО или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой циклопентил, циклобутил или циклопропил, при этом К! имеет формулы (С), (Η), (I), (К), (Ь), (Ν) или (Р).
Согласно другим вариантам осуществления изобретения К3 для соединения формул I, Ш, I', ГО или ГО или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой гетероарил. Согласно другим вариантам осуществления изобретения К3 для соединения формул I, ГО, I', ГО или ГО или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой гетероарил, при этом К! имеет формулы (С), (Η), (I), (К), (Ь), (Ν) или (Р).
Согласно другим вариантам осуществления изобретения К3 для соединения формул I, ГО, I', ГО или ГО или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой Н. Согласно другим вариантам осуществления изобретения К3 для соединения формул I, ГО, I', ГО или ГО или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой Н, при этом К! имеет формулы (С), (Η), (I), (К), (Ь), (Ν) или (Р).
Согласно другим вариантам осуществления изобретения К3 для соединения формул I, Ш, I', ГО или ГО или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой арилалкил, такой как фенилметил в качестве неограничивающего примера. Согласно другим вариантам осуществления изобретения К3 для соединения формул I, ГО, I', ГО или ГО представляет собой арилалкил, при этом К! имеет формулы (С), (Η), (I), (К), (Ь), (Ν) или (Р).
Согласно другим вариантам осуществления соединения формул I, ГО, I', ГО или ГО или его фармацевтически приемлемой соли К! представляет собой
где К4а представляет собой циклоалкиламино, необязательно содержащий в качестве заместителя -ΟΗ, алкил, -'Е3 или гетероциклоалкил;
К4Ь выбран из Η, галогена и метила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 атома галогена; и К17, если присутствует, представляет собой -'Η2- или -'Η(ΟΗ)-. Согласно этому варианту осуществления изобретения Ь1 может представлять собой -Ν(Η)'(Ο)-.
Неограничивающие примеры К4а для любого из вышеперечисленных вариантов осуществления включают транс-4-гидроксициклогексиламино, циклогексиламино, циклопентиламино, циклопропиламино, цис-4-гидрокси-4-метилциклогексиламино, 4-(трифторметил)циклогексиламино и транс-4
- 16 018999 пиперидин-1-илциклогексиламино.
- 17 018999
Согласно другим вариантам осуществления соединения формул I, ΣΒ, ГС, ГО или ΣΕ или его фармацевтически приемлемой соли К1 представляет собой
ЛПЛ+ Λ/νν
где Кда представляет собой транс-4-гидроксициклогексиламино, циклогексиламино, циклопентиламино, циклопропиламино, цис-4-гидрокси-4-метилциклогексиламино, 4-(трифторметил)циклогексиламино или транс-4-пиперидин-1-илциклогексиламино;
Кдь выбран из Н, галогена и метила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 атома галогена;
К17, если присутствует, представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-.
Согласно другим вариантам осуществления соединения формул I, ΣΒ, ГС, ГО или ΣΕ или его фармацевтически приемлемой соли К! представляет собой
где К4а представляет собой циклоалкилалкиламино;
Кдь выбран из Н, галогена и метила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 атома галогена. Согласно этому варианту осуществления изобретения Ц может представлять собой -^Н)С(О); К17, если присутствует, представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-.
Неограничивающий пример ГСа для любого из вышеуказанных вариантов осуществления включает циклопропилметиламино.
Согласно другим вариантам осуществления соединения формул I, ΣΒ, ГС, ГО или ΣΕ или его фармацевтически приемлемой соли ГС представляет собой
ЛУУ ЛЛЛЛ
где ГСа представляет собой алкиламино, необязательно содержащий в качестве заместителя 1-8 га ло;
ГСь выбран из Н, галогена и метила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 атома галогена;
К17, если присутствует, представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-. Согласно этому варианту осуществления изобретения Ц может представлять собой -№(Н)С(О)-.
Неограничивающие примеры К4а для любого из вышеуказанных вариантов осуществления включают 1-метилэтиламино, этиламино, 1-этилпропиламино, 2-метилпропиламино, (2,2диметилпропил)амино, (2-аминоэтил)амино, (2,2,3,3,3-пентафторпропил)амино, 1-метилпропиламино, (18)-1-метилпропиламино, (2,2,2-трифторэтил)амино, 1-пропилбутиламино, пропиламино, 1,2диметилпропиламино, (3,3,3-трифторпропил)амино, (2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)амино, бутиламино, 1,2,2-триметилпропиламино, 1-[(метилокси)метил]пропиламино, 1-метилэтилоксиэтиламино, 1метилпропиламино, пентиламино, (2,2,3,3,3-пентафторпропил)амино, бутиламино, 2-[(1метилэтил)окси]этиламино, (18)-1-метилпропиламино, (1К)-1-метилпропиламино, (18)-1,2диметилпропиламино, 1-циклопропилэтиламино, (1К)-1,2-диметилпропиламино, 1-этил-2метилпропиламино и 3-[(1-метилэтил)амино]пропиламино.
Согласно другим вариантам осуществления соединения формул I, ΣΒ, ГС, ГО или ΣΕ или его фармацевтически приемлемой соли К! представляет собой
- 18 018999 где Я-ι,, представляет собой гетероциклоалкиламино, необязательно содержащий в качестве заместителя алкил;
Я4Ь выбран из Н, галогена и метила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 атома галогена; и Я17, если присутствует, представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-. Согласно этому варианту осуществления изобретения может представлять собой -^Н)С(О)-.
Неограничивающие примеры Я4а для любого из вышеуказанных вариантов осуществления включают тетрагидрофуран-3-иламино, пиперидин-4-иламино, тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино, (1этилпиперидин-4-ил)амино, (тетрагидрофуран-2-илметил)амино, пирролидин-3-иламино, (пиперидин-3илметил)амино, (пирролидин-3-илметил)амино, (38)-тетрагидрофуран-3-иламино, (3Я)тетрагидрофуран-3-иламино, азетидин-1-ил, пиперидин-1-иламино и (38)-тетрагидрофуран-3-иламино.
Согласно другим вариантам осуществления соединения формул I, ΙΒ, 1С, ГО или ΙΕ Κι представляет собой νννν* ЛЛЛЛ
где Я4а представляет собой -^Н)арил, необязательно содержащий в качестве заместителя 1, 2 или 3 алкокси, гетероциклоалкилалкокси или диалкиламиноалкокси;
К..-Ц, выбран из Н, галогена и метила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 атома галогена;
Κι7, если присутствует, представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-.
Согласно данному варианту осуществления изобретения может представлять собой -^Н)С(О)-.
Неограничивающие примеры Я4а для любого из вышеуказанных вариантов осуществления включают фениламино, (фенилметил)амино, (3-{[2-(диметиламино)этил]окси}фенил)амино, 3-{[2(диметиламино)-4-(метилокси)этил]окси}фенил)амино и {4-(метилокси)-3-[(2-морфолин-4илэтил)окси]фенил}амино.
Согласно другому варианту осуществления Я! в соединении формул I, ΙΒ, 1С, ГО или ΙΕ или его фармацевтически приемлемой соли выбран из группировки, входящей в группу Ζ; Я4а представляет собой (2,2,3,3,3-пентафторпропил)амино, бутиламино, 2-[(1-метилэтил)окси]этиламино, (18)-1метилпропил]амино, (1-метилпропил)амино, (1Я)-1-метилпропиламино, 2-(пропиламино), (18)-1,2диметилпропиламино, (1-циклопропилэтил)амино, (1Я)-1,2-диметилпропиламино или 2,2диметилпропиламино и Я-ц:, представляет собой Н.
Согласно другому варианту осуществления Я1 в соединении формул I, ΙΒ, 1С, ГО или ΙΕ или его фармацевтически приемлемой соли выбран из группировки, входящей в группу Ζ; Я4а представляет собой 1-этилпропиламино и Я4Ь представляет собой хлор, фтор, бром или метил.
Согласно другим вариантам осуществления изобретения Я! в соединении формул I, ΙΒ, Ю, ГО или ΙΕ или его фармацевтически приемлемой соли выбран из группировки, входящей в группу Ζ; Я4а представляет собой (1-этил-2-метилпропил)амино, (1Я)-1-метилпропиламино, 1-циклопропилэтиламино, 1циклопропилпропиламино, (1Я)-1,2,2-триметилпропиламино, (1Я)-1,2-диметилпропиламино, 3,3,3трифтор-1-метилпропиламино, 2-метил-1-трифторметилпропиламино, 2-метил-1-(1-метилэтил)пропиламино, 1-метилэтиламино, дициклопропилметиламино, циклопентиламино, трифторметилпропиламино, 2-метилпропиламино, циклопентилметиламино, циклобутиламино, (18)-1-метилпропиламино, 3,3,3трифторпропиламино, пропиламино или 2-фтор-1-(фторметил)этиламино и Я4ь представляет собой метил.
Согласно другим вариантам осуществления изобретения Я1 в соединении формул I, ΙΒ, Ю, ГО или ΙΕ или его фармацевтически приемлемой соли выбран из группировки, входящей в группу Ζ; Я4а представляет собой 1-этилпропиламино или (1Я)-1-метилпропиламино и Я4Ь представляет собой СЕ3.
Согласно другим вариантам осуществления изобретения Я1 в соединении формул I, ΙΒ, Ю, ГО или ΙΕ или его фармацевтически приемлемой соли выбран из группировки, входящей в группу Ζ; Я4а представляет собой (1Я)-1-метилпропиламино, 1-метилэтиламино, циклопентиламино, 2-метилпропиламино, 2,2-диметилпропиламино, (1Я)-1,2-диметилпропиламино, пропиламино, (3,3,3-трифторпропил)амино или циклобутиламино и Я4ь представляет собой Βγ.
Согласно другим вариантам осуществления изобретения Я1 в соединении формул I, ΙΒ, Ю, ГО или ΙΕ или его фармацевтически приемлемой соли выбран из группировки, входящей в группу Ζ; Я4а представляет собой (циклопропилметил)амино, (1-этилпропил)амино, (цис-4-гидрокси-4метилциклогексил)амино или (транс-4-пиперидин-1-илциклогексил)амино и Я4ь представляет собой Н.
Согласно другим вариантам осуществления изобретения Я1 в соединении формул I, ΙΒ, Ю, ГО или ΙΕ выбран из группировки, входящей в группу Ζ; Я4а представляет собой циклопропилметиламино или 1(1-метилциклопропил)этиламино и Я4Ь представляет собой метил.
- 19 018999
Согласно другим вариантам осуществления изобретения Кд в соединении формул I, ГО, Ю ГО или ГЕ или его фармацевтически приемлемой соли выбран из группировки, входящей в группу Ζ; К4а представляет собой пиридин-4-иламино и К4Ь представляет собой Н.
Согласно другому варианту осуществления К! в соединении формул I, ГО, Κ.', ГО или ГО или его фармацевтически приемлемой соли выбран из группировки, входящей в группу Ζ; К4а представляет собой (3§)-тетрагидрофуран-3-иламино и К4Ь представляет собой метил.
Согласно другому варианту осуществления соединение формулы I выбрано из одного из следующих соединений, перечисленных в табл. I, или фармацевтически приемлемой соли любого из соединений из табл. I.
Таблица I
Структура НАЗВАНИЕ И АКТИВНОСТЬ
ХУ4 о / Ν-циклопропил-б-[3-эндо-({[2-метил3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридинЗ-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
-+Ь б-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[2(метилокси)этил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ν-[2-(диметиламино)этил]-6-[3-эндо({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоксамид активностью
м У-Ν О ъ 6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-(2морфолин-4-илэтил)пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν(пиридин-3-илметил)пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ν-циклопентил-б-[3-эндо-({[2-метил- 3-(метилокси)фенил]карбонил}амино) 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин3-карбоксамид АКТИВНОСТЬ-В
Ν-[(2-хлорфенил)метил]-6-[3-эндо({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 20 018999
Ν-[(4-хлорфенил)метил]-6-[3-эндо- (([2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоксамид АК'1ИВНССТЬ-Е
/ 0 0- γ Ν-{2-[3,4-бис(метилокси)фенил]этил}б- [3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2*1]окт-8-ил]лиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ν-(фуран-2-илметил)-6-[3-эндо-({[2метил-3- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬ=А
X η4 τ ΧΖΧ 3~ ο / 6-(3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-(2метилпропил)пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
'оД} б-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-Ν-{[4(метилокси)фенил]метил)пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬ=А
Η 7° ,°4^ Δ\χ 6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил(амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[3(метилокси)пропил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬ=В
м\у 6- [3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[(4метилфенил)метил]пиридин-3карбоксамид активиость=а
- 21 018999
м° γ Ν- (1, З-бензодиоксол-5-илметил) -6- [3эндо-(([2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬ=А
Η Ρ γ 6- [3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8” азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-προπ-2ин-1-илпиридин-З-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
<ζ_ Н_л° Ν-([ 3,4-бис(метилокси)фенил]метил}- 6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬ =
-о>Ь УЛУ 6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[3-(4метилпиперазин-1-ил)пропил]пиридин3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
хЪ Ч,___ Η О 1 Ν- [2-(этилтио)этил]-6-[3-эндо-({[2метил-3- (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)пиридин-3карбсксамид
γ? г ъ $ о / 6-[3-эндо-{{[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-{(Ю 25) -2- [(фенилметил)окси]циклопентил}пириди н-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 22 018999
Ν-[(6-хлорпиридин-З-ил)метил]-6-[3эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ν-\ ό ,-ю
α 0 Ν-[(2-хлор-6-фторфенил)метил]-б-[3-
/ \_ эндо-({[2-метил-З-
/Г (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-
р Ν=( азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3-
ьа А -°х карбоксамид
Н АКТИВНОСТЬЮ
Ν- с 6- [3-эндо-({[2-метил-З-
Г~ —δ Р N Мп (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[2(метилтио)этил]пиридин-3-карбоксамид
А 0.
АКТИВНОСТЬЮ
Н Ν— с Ν-бутил-б-[3-эндо-({[2-метил-З-
(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-
М азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3-
ДЛ><МА А .<4 карбоксамид
й I А АКТИВНОСТЬЮ
м ,0 6-[3-эндо-({[2-метил-З-
А (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-
Γ)Ζ Ν- У~ азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-(3-
морфолин-4-илпропил)пиридин-3-
Л -<ч карбоксамид
и АКТИВНОСТЬЮ
о. н У б- [3-эндо-({[2-метил-З-
Ν- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-
о азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-(2-
А пиридин-4-илэтил)пиридин-3-
мх карбоксамид
А -<ч
й 1 3 АКТИВНОСТЬЮ
Н Ν-{2-[(1-метилэтил)окси]этил )-6-(3-
У Ъ эндо- ({ [2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-
азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3-
А -<ч карбоксамид
и АКТИВНОСТЬЮ
- 23 018999
/ о и ί 6- [ 3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил[амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-(2пиридин-3-илэтил)пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ν-[4 г4-бис(метилокси)бутил]-6-[3эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил]амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
б-[3-эндо-({[2-метил-3- (метилокси)фенил]карбонил[амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[(5метилпиразин-2-ил)метил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬ=А
б-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил[амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[3эндо-(пропилокси)пропил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
ν^ Η-^° °—\_/ '° Μν- б-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино) -8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν- ( [3,4,5трис(метилокси)фенил]метил[пиридин3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
° 9¾. Ν-{ [3,5-бис(метилокси)фенил]метил]- 6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино) -8азабицикло[3,2,1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид активностью
·,<°9 Ч\у- б- [3-эндо-({[2-метил-З- {метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-({4- [(трифторметил)окси]фенил[метил)пири дин-3-карбоксамид активностью
- 24 018999
Η л° СЦ Ν- (циклопролилметил) - 6- [3-эндо- (( [ 2метил-3- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабииикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬ=В
5
\ 0 Η 0 Ν- {[2,4-бис(метилокси)фенил]метил}-
б-[3-эндо-({[2-метил-3-
0 χΖ/^ (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-
\=( азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3-
Μχ Μγ ,0., карбоксамид
и активность=в
Η 7 Ν-[(4-бромфенил)метил]-6-[3-эндо-
Ζ \_ ({[2-метил-З-
Вг\_/ (Γ\ (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-
Ν-( азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-
1ΙΊ карбоксамид
и АКТИВНОСТЬ=В
\ η Й !? Ν- [ (2г2-диметил-1,З-диоксолан-4-
ил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З-
0-7 Α (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-
Μ азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-
Μα А ,0^ карбоксамид
Н и АКТИВНОСТЬ=В
Н? 6-[3-эндо-({[2-метил-З-
(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-
С<И О азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[(35)-
'“Λ 1-(фенилметил)пирролидин-3-
Μα Аг ил]пиридин-3-карбоксамид
и АКТИВНОСТЬ=В
Η / 6-[3-эндо-({[2-метил-З-
ГГн к (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-
СУ-У (У азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[(ЗЯ)-
1- (фенилметил)пирролидин-3-
Ма А- А-. ил]пиридин-3-карбоксамид
и АКТИВНОСТЬ=А
йА Ν-[3-(диэтиламино)пропил]-6-[3-эндо-
— /-> ({[2-метил-З-
Ν—V N (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-
-7 А азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-
чх А 'Оч карбоксамид
и АКТИВНОСТЬ-В
- 25 018999
Η г л ъ N н л Л сУ Ν-{3-[(1-метилэтил)окси]пропил]-б[3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
л 6-[3-эндо-({[2-метил-З-
1 л (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-
\= < азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-
ую ί I пропилпиридин-3-карбоксамид
-Οχ АКТИВНОСТЬЮ
Η || Ί Л
й / Ν-[2-(диэтиламино)этил]-6-[3-эндо-
л о ({[2-метил-З-
гл (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1)οκτ-8-ил]пиридин-3-
Μχ
А -°х карбоксамид
Η 1 ХУ АКТИВНОСТЬЮ
N—4 ? Ν- (3-метилбутил)-б-[3-эндо-({[2-
/ А метил-3-
-С о (метилокси)фенил]карбонил}амино) -8-
м азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3-
Ь<НД А -<>Х карбоксамид
Н [ а АКТИВНОСТЬЮ
Н Ν- б 6-[3-эндо-({[2-метил-З-
г\- гл (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-
азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[(3-
ыл метилфенил)метил]пиридин-3-
л -°х карбоксамид
л АКТИВНОСТЬЮ
Н Ν-[ (3-фторфенил)метил]-6-[3-эндо-
ГЛ- ΓΛ ({ [2-метил-З-
УЮ (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-
Р N ц АхЕ азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3-
л карбоксамид
ΓΊ РГ
Н и АКТИВНОСТЬЮ
Н Ν- 0 6- [ 3-эндо-({[2-метил-З-
<гл_ (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-
\^а/ азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[(2-
Ν μι АА метилфенил)метил]пиридин-3-
л -Οχ карбоксамид
Л АКТИВНОСТЬЮ
- 26 018999
Η οι ν=( Ν μι Ν-[(3-хлорфенил)метил]-б-[3-эндо- ({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
χ. 6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амико)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν- (тетрагидрофуран-2-илметил)пиридин3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
° 6-[3-эндо-{{[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[3-(2оксопирролидин-1-ил)пропил]пиридин- 3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[2-(1метилпирролидин-2-ил)этил)пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ю X Ν Η Ю- 6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-(2пиперидин-1-илэтил)пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
\ Ρ Η ζθ Чу 6-[3-эндо-(([2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)- 8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-{[2(метилокси)фенил]метил}пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 27 018999
/ о у н АП 0 6- [3-ЭНДО- ( { [2’МёТИЛ-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-{[3(метилокси)фенил]метил}пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Му
6
- И- 0 Ν- [ (2-фторфенил)метил]-6-[3-эндо-
({[2-метил-З-
V о (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-
Е Ν—( Ν μ МА азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3-
А -ч карбоксамид
Н А АКТИВНОСТЬЮ
Нл° Ν- [ (4-фторфенил)метил]-б-[3-эндо-
/=?\ о ({[2-метил-З-
(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3-
Ν—( N н л <МЛ
А карбоксамид
и АКТИВНОСТЬЮ
Н- Ν- [ (1.К, 2К, 45)-бициклО[2.2.1]гепт-2-
Ь ил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З-
(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-
Ή азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3-
А~>/н ? 1 карбоксамид
я .0^
н 1 А АКТИВНОСТЬЮ
Ν- <° Ν-(3,3-диметилбутил)-б-[3-эндо-({[2-
/-7 ь метил-3-
η- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-
Мл
А -0- карбоксамид
К А АКТИВНОСТЬЮ
н “0 --- Ν-{[2,3-бис(метилокси)фенил]метил}-
у о 6-[3-эндо-({[2-метил-З-
(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-
О \ о— Мл азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3-
Л ,СМ карбоксамид
Н и АКТИВНОСТЬЮ
- 28 018999
Υγ Ν-{ [2-(этилокси)фенил1 метил}-6-(3эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил]амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬ-В
с+х Α 6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[1(фенилметил)пиперидин-4-ил]пиридин- 3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
/ ο Α °Ί этил 4-(((6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил}пиридин-3ил}карбонил)амино]пиперидин-1карбоксилат АКТИВНОСТЬЮ
№\ 4*γ 6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил1-Ν-(2тиенилметил)пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
4Ν / ъ Ν-циклобутил-б-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 29 018999
-У Н /О А Ν-[3-(этилокси)пропил]-6-[3-эндо({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабициклс[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
N И η ό -°ч
й т Ν-[3-(диметиламино)пропил]-6-[3-
-т О эндо-({[2-метил-З-
(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3-
М % ,Н 0 £=4¼
А °ч карбоксамид
Н 1 чД АКТИВНОСТЬ=В
н ί б-[3-эндо-({[2-метил-З-
ΗΌ~ X Ъу. (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8аэабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-{[4- (трифторметил)фенил]метил}лиридин-3-
А -<А карбоксамид
м АКТИВНОСТЬЮ
Ν- [ (2,4-дифторфенил)метил]-6-[3-
эндо-({[2-метил-З-
Ч. о (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-
Е Ν”\ ь<1 азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3-
А А карбоксамид
и АКТИВНОСТЬЮ
\, я 7 Ν- [ (2,5-дифторфенил)метил]-6-[3-
А Ъ эндо-({ [2-метил-З-
(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-
Р Ьа азабицикло[3.2,1]οκτ-8-ил]пиридин-3-
А ,о^ карбоксамид
Η 1 чД активность=в
/ н ό Ν- [ (2,6-дифторфенил)метил]-6-[3-
кЛ эндо-({[2-метил-З-
(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-
Р Ν л азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3-
ь<ил А ох карбоксамид
н чД АКТИВНОСТЬЮ
₽ А Р Ν- [ (3г4-дифторфенил)метил]-б-[3-
эндо-({[2-метил-З-
<л №=\ На (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3-
А -°ч карбоксамид
и и АКТИВНОСТЬЮ
- 30 018999
ΥΥ' Ν-[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]-б-[3эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
η4 I ο / 6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-(2метилфенил)пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
/ ο ί Ν-(3,5-диметилфенил)-6-[3-эндо-({[2метил-3- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Υ. Ν-1,3-бензодиоксол-5-ил-6-[3-эндо- ({[2-метил-3- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
ъ,« й_Ь δ- [3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-(4метилфенил) гтиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 31 018999
ι „а η4 I + о / 6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил}карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-(3метилфенил)пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
0 γ α: 1 6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[2(метилокси)фенил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
с Λ б-[3-эндо-({[2-метил-3- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[3(метилокси)фенил]пиридин-3карбоксамид активностью
Л 6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[ 4(метилокси)фенил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ν-(3-хлорфенил)-б-[3-эндо-({[2метил-3- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]лиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 32 018999
Ν- (4-фторфенил)-6-[3-эндо-({ [ 2метил-3- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
' 0,° -А. 6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.11οκτ-8-ил]-Ν-{(15) 1- [3- (метилокси)фенил]этил}пиридин3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
<χ>Α к 6- [3-эндо-({[2-метил™3- (метилокси)фенил]карбонил)амино) -8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[(4морфолин-4-илфе нил)метил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
ΗΝ ά? 6-[3-эндо-({[2-метил-3— (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло [3.2.1] οκτ-8-ил] -Ν- [ (31?) гшрролидин-3-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Он Ο^ΝΗ ф А & 6- [3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Νпиперидин-3-илпиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 33 018999
б- [3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил]амино)-8азабицикло[3.2.1]скт-З-ил]-Νпиперидин-4-илпиридин-З-карбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
6-[З-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν(пирролидин-3-илметил)пиридин-3карбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
6- [3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-(1метилпиперидин-4-ил)пиридин-3карбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
6-[3-эндо-([[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-{[4-(4метилпиперазин-1ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
- 34 018999
Ν- (1-метилэтил) -6- [ 3-эндо- ( Ц2метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
Ν-циклогексил-б-[3-эндо-({[2-метил3-(метилокси)фенил]карбонил]амино)8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин3-карбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
Ν-метил-б-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
- 35 018999
Η °γΝ4/ φ ΗΝ &. 1 Ν-этил—6~[3-эндо- ({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил]амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Η У -к Ν-[(15)-Ι,2-диметилпропил]-6-[3эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
% 'Ъ-л Ν- [ (1/?) -1,2-диметилпропил] -6-(3эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ύ I Ν-[(15)-1-метил-2-(метилокси)этил]6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабииикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 36 018999
°тД Αν ΗΝ &. 1 Ν-азетидин-З-ил-б-[3-эндо- ({[2метил-3- (метилокои)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Н //° хЪ Ν __ I V -к, 6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Н-{[4-(1метилпиперидин-4- ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Д Л б-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-{(15) 1- [4-(метилокси)фенил]этил}пиридин- 3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ау о XX 6~ [ 3-эндо-(( [2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-{(1Я)1-[4-(метилокси)фенил]этил}пиридин- 3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
А- Ή·. 6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло [3.2.1] οκτ-8-ил ] -Ν- [ (11?) 1-фенилэтил]пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 37 018999
Η ,9 к 6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[(15)- 1-фенилэтил]пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
ΓΧ-ί к Ν4__ ΛΛ-ο У
Η //°
\ —/ λ /—“X 6-[3-эндо-({[2-метил-З-
V1 (метилокси)фенил]карбонил]амино)-8-
Ν, азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[(15)-
Λν'° 1-фенилпропил]пиридин-3-карбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
<У -о
\=/ \
„ Й-/
У-(
/=\ б-[3-эндо-(([2-метил-3-
(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-
Ν азабицикло[3,2.1]οκτ-8-ил]-Ν-((1-
Λν.ο фенилэтил)пиридин-3-карбоксамид
М/ АКТИВНОСТЬ=А
Ο- о
Η /° /Ю /7-^ Ν-^ 6-[3-эндо-({[2-метил-З-
—ν ν-κ' / \ /=\ \__ί \=/ \ / \. (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-
Υ_Α” азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-{(15) -
“ΰ-, Η 1-[4-(4-метилпиперазин-1-
ΛΥ,» ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид
Ο А АКТИВНОСТЬ=А
Μ° Ν- [ (15)-1-(4-хлорфенил)этил]-6-[3-
эндо—(·( [2-метил-З-
Ху //* (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-
Ю и азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3-
Ан.р Ν—К / карбоксамид
О- А АКТИВНОСТЬ=А
Ν-{(15)-1-[2-фтор-4-
/%ΐ (метилокси)фенил]этил}-6-[3-эндо-
4 Н ({[2-метил-З-
Ν-\ (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-
-У р азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3-
о— карбоксамид
сг АКТИВНОСТЬ=А
- 38 018999
Ν- ί [2-фтор-4- (метилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Юск. УЛо ЛУ1 . ' АА Ν-[(2-хлор-З,б-дифторфенил)метил]-б(3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
'й-/ н ό ( ,° м~^ н О >=ХН 0 К/ <гу°- Ν-[ (4-([2(диэтиламино)этил]окси}фенил)метил]6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
.+0 н> К Ν-[(15)-2-амино-1-метил-2-оксоэтил]б-[3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил]амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
τζ^α> у Υ° ' V ΓΊ о 1 Ы-[(3-{[2(диэтиламино)этил]окси}фенил)метил]6- [3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино) -8азабицикло[3.2,1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 39 018999
'° Ν-([4-φτορ-3- (метилокси)фенил]метил)-6-[3-эндо({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
'° ' ΑΑ Ν-([З-фтор-4- (метилокси)фенил]метил]-6-[3-эндо(([2-ыетил-З- (метилокси)фенил]карбонил]амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
“ЮСС Μ ΑΑΗ Λ° , ° Ά' Ν-([2-хлор-4- (метилокси)фенил]метил)-6-[3-эндо({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Υ ΝΗ к! 6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν[(2,4,6-трифторфенил)метил]пиридин3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
0 0 ' ^Л-с Η θ'0 6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил]амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-{[3-(4метилпиперазин-1- ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
(Υί^Ο-Ν^ '° Аг Ν-{ [2,б-дифтор-4- (метилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо{{[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 40 018999
ЕЛ-С1 я , Ν-[(2-хлор-6-фтор-3метилфенил)метил]-6-[3-эндо-({[2метил-3- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Η_^> Μ»« Ху Ν- [1— (4-хлорфенил) этил] -б- [3-эндо( { [2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Η _ζ° Ν \ Ο Ο 0 Μ» ο X, 6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-(1фенилпиперидин-4-ил)пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
4”» к 6-[3-эндо-(([2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[(4нирролидин-1-илфенил)метил]пиридин3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
у ΥτΗθ -Ά 6-[3-эндо-({[2-метил-3- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν- ί (2,3,β-трифторфенил)метил]пиридин- 3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 41 018999
Ν-{(2-фтор-6- (метилокси)фенил]метил}-6-[ 3-эндо({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Рр ” О'0 Ν-( [4-фтор-2- (метилокси)фенил]метил} -6- [3-эндо({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
с> % б-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-{[2 - (4метилпиперазин-1- ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
'РГ/ ' Р 4¾... 6- [ 3-эндо-(([2-метил-3- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν- [ (2,4,5-трифторфенил)метил]пиридин- 3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
а, ЮС м М-р 4Г Ν-{[З-фтор-4-(4-метилпилеразин-1ил)фенил]метил}-6-[3-эндо-({[2метил-3- (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 42 018999
ό ό Μ Ά,° 9 Χνη2 0 2 Ν- (8-{5-[({[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]метил}амино)карбонил]пириди н-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ά» Ν-[ (15)-1-(4-( [2- (диэтиламино)этил]окси}-2фторфенил)этил]-6-[3-эндо-({ [2метил-3- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
ό ¢, Мд Αά 6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8аэабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 43 018999
1 _,Ν. К А,· -К б-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[4-<1метилпиперидин-4-ил)фенил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
1 Ν— ί. ю Ν- (4-{ [2- (диметиламино)этил]окси]фенил)-6-[3эндо-({[2-метил-3- (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Н //° Ηθ'Ν_ζ=\ V/ X 'К Ν-гидрокси-б-[3-эндо-{((2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Н А° η-νΝ /=\ Н о» М» Ν-(8-[5-(гидразинокарбонил)пиридин2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил) -2-метил-З-(метилокси)бензамид АКТИВНОСТЬ=О
- 44 018999
Ю Ν-[¢13)-1-(4-([2(диэтиламино)этил]окси}фенил)этил]6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Η-Ο-ΟήX н 4 ο 6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[1- (βπиπеρазин-1-ил^ΊиρI4Дин-3- ил)этил]пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
-сЮф 'Ύ 6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[(4пиперазин-1-илфенил)метил]лиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
<οοφ. Χν Ύ 6-[3-эндо-({[2-метил-3- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-((4-(4(2-метилпролил)пиперазин-1- ил]фенил}метил)пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
вг~СЛй7 0* Ν-[1-(4-бром-2-фторфенил)этил]-6-[3эндо-({[2-метил-З(метилскси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ю« Κ Ν-{1-[3,4-бис(метилокси)фенил]этил}б-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 45 018999
Δ ° О1 К- 6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[(15)1-метилпролил]пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
йЪ 6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[(ЗА)1-метилпирролидин-З-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬ=А
/ /—Ν М,° Ч 6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил)карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-((33) 1-метилпирролидин-3-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
НР< но-ν^ V N ί 0 / Ν-(2,3-дигидроксипропил)-б-[3-эндо- ({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 4б 018999
Р< НОчЮ Ю 4“ ν А ί О / Ν-[(1С, 23)-2-гидроксициклопентил]6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
н9 ГСХм Η-Ν 0 о / Ν-[(10, 23)-2-гидроксициклогексил]- 6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
у^он 84° Р А о / Ν-[(15)-2-гидрокси-1-метилэтил]-б- [3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
у й4° р Η-Ν ί° о / Ν-[(25)-2-гидроксипропил]-б-[3-эндо({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
н А но <ЦМ 'К Ν-(2-гидроксиэтил)-6-[3-эндо-({[2метил-3- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
ГС А У-иНг ______________Ω________ 2-[ (1-этилпропил)амино]-Ν4-[8-(5{[(ЗК)-пирролидин-3иламино]карбонил}пиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 47 018999
о= 2-[(1-этилпропил)амино]—N4—{8—[5— ({ [(31?) — 1— ( 1-метил этил) пирролидин-3ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3,2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
г Р —ΝΗ
> 0 -νη2
о=
(О Ю йн ° \ о 2-[(1-этилпропил)амино]-Ν4-{8-[5({[(35)-1-(1-метилэтил)пирролидин-3ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
(У -ΝΗ
о -ИНг
о-
О' Μ- кн / 2-[ (1-этилпропил)амино]-Ν4-{8-[5({[(ЗК)-1-этилпирролидин-З- ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил)бензол-1,4-дикарбоксамид
° \ <У V -ΝΗ АКТИВНОСТЬЮ
о -ИНг
- 48 018999
“Μ νγ4 Πν ΜΝΗζ ο 5- [ (1-этилпропил) амино] -2-метил-Ы{8-[5- ({[(3Κ)-1-(1метилэтил)пирролидин-3- ил]амино]карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2,1]οκτ-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Η Ν-Υ 0ς· Η Хр Ρ Ρλ 0 2-[(1-этилпропил)амино]-Ν4-[8- (5{[(33)-пиперидин-3иламино]карбонил}пиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.11окт-3-эндоил]бензол-1г 4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬ=А
μ Ω » Ω Μ» , _ΧΥ ΩΩ 0 5-[(1-этилпропил)амино]-2-метил-М{8-[5-({[(ЗК)-1-(1метилэтил)пиперидин-3- ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил }бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Α Ν μ л 6- (3-эндо-{[(2,3- диметилфенил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 49 018999
Μ 6-[3-эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν- (фенилметил)пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Μ 6-(3-эндо-{[(З-гидрокси-2метилфенил)карбонил]амино} -8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-Ν- (фенилметил)пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Μ 6- (3-эндо-{[(З-амино-2метилфенил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν(фенилметил)лиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
\ «° Χ'ΟΎ 0 Ν-[8- (5- {[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин -2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]бензол-1 г4-дикарбоксамид активностью
Μ ЧЮ ЧАуАН, 0 2-метил-111- [8 - (5- {[(фенилметил)амино]карбонил)пиридин -2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Μ 4,- б- [3-эндо-({ [4- (гидроксиметил)фенил]карбонил}амино) -8-азабииикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Μ М+Дкн2 2-метил-Ы-[8-(5- {[(фенилметил)амино]карбонил]пиридин -2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]бензол-1,3-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 50 018999
Я к 0 Ал о-^нн2 З-метил-4- ({ [8- (5- ([(фенилметил)амино]карбонил}пиридин -2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]амино}карбонил)фенил карбамат АКТИВНОСТЬЮ
р «</ Н2М 2-метил-З-({[8-(5- {[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин -2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]амино}карбонил)фенил карбамат АКТИВНОСТЬЮ
я А Αν.» А ''-он б-[3-эндо-({ [ 4-(гидроксиметил)-2метилфенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Νί фенилметил) пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
я ,Ν< о· м< А ^Юон б-[3-эндо-({[4- (гидроксиметил)фенил]карбонил}амино) -8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν(пиридин-3-илметил)пиридин-3карбоксамид активностью
- 51 018999
Ν-л Ρο ς» Ν и V. νη2 Ν- [8- (5-{[(пиридин-3илметил)амино]карбонил}пиридин-2ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Й 9 % 6-[3-ЭНДО-({[4- (гидроксиметил)фенил]карбонил}амино) -8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[(5метилпиразин-2-ил)метил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
N”4 Ο >=Ν Η·νη2 ο Ν-{8-[5-({[(5-метилпиразин-2ил)метил]амино}карбонил)пиридин-2ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
ο <Κ_ Η χ 0 6-[3-эндо-({[4 - (гидроксиметил)-2метилфенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν(пиридин-3-илметил)пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 52 018999
Р ч О N А Η;Ν 6-{3-эндо-[({4- {амино (имино)метил]фенил}карбонил) ам ино]-8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил}-Ν(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
9 ΝΗ Μα н СГ ? 6-[3-эндо-({[2-метил-З,4- бис(метилокси)фенил]карбонил)амино)8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Я н: н Ц» / Ох 6-[3-эндо-({[3-(метилокси)-2пропилфенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Р р Мр, б-[3-эндо-({[3-(метилокси)-2-проп-2ен-1-илфенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 53 018999
N
Ту
6-[3-эндо-({[2-бром-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Νί фенилметил)пиридин-3-карбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
6-[3-эндо-({[2-иод-З(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Νί фенилметил) пиридин-3-карбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
2, б-диметил-ΝΙ- [8 - (5{[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин -2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]бензол-1,4-дикарбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
N4- (8-{5[ (циклопентиламино)карбонил]пиридин2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил)-2-{[3-{[2(диметиламино)этил]окси}-4(метилокси)фенил]амино}бензол-1,4дикарбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
- 54 018999
Δ Η” 0 Ο.., Ν-ί 8. Ο-+° 7*ΝΗ, Ο 2 N4-ΐ8-{5- [(циклопентиламино)карбонил]пиридин2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил) -2-{[2- (метилсульфонил)этил]амино}бензол- 1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Η ? ΜΗθ 4>χτ 0 N4- (8-(5- [(циклопентиламино)карбонил]пиридин2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил) -2- [ (4-трансгидроксициклогексил)амино]бензол- 1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Μ γ1^ Ο ΗΝγθ Χ-Ο 2-[(4-трансгидроксициклогексил) амино]-Ν4-{8-[5(’ [1-(1-метилотил)пирролидин-Зил ] амино)карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
-0 0 Μ Μ“Ο >-»η ο 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-[8(5- {[метил(метилокси)амино]карбонил}пир идин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 55 018999
(у4 ΝΗ ίγ }γ-ΝΗ2 0 N4-(8-{5- [(циклопентиламино)карбонил]пиридин2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил)-2- [(циклопропилметил)амино]бензол-1,4 дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
η 0 ΑΗ° Ά 0 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8[5-({[(ЗН>-1-(1метилэтил)пирролидин-3 - ил]амино)карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил }бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Мн γ )-νη2 ,_ ___________________ο_________ 5-[(1-этилпропил)амино!-Ν-{8-[5({ [ (1-этилпирролидин-2ил)метил]амино}карбонил)пиридин-2 ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил)-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
6- [3-эндо-({ [2-метил-3- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
,χ *ζ ίΥ ΙΖΥ ο / 6- [3-эндо-({[2-фтор-3- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 56 018999
0 Η,Ν-/ ч 6-[3-эндо-(([2-хлор-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
,ό Η2νΑ^ ч я νη2 6- (3-эндо-{[(4-амино-2метилфенил}карбонил]амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
.0 η2ν-< 0- н ц но 6- [3-эндо-({[4- (гидроксиметил)фенил]карбонил}амино) -8-азабицикло[3.2.1]окт-8- ил]пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
0 н2м-Ч О' Юу Ч η2ν Ν-{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 57 018999
о С 0 Ь'Х Оо но 6-[3-эндо-({ [4~(гидроксиметил)-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-Зкарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
νη2 “Сг / ЬУ О'0' 6-[3-эндо-({[2-(4-гидроксибут-1-ин1-ил)-3- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
-< о 4γ η2ν N4-{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}-2-{[2- (метилокси)этил]амино}бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
0 Η’Ν< γ Ν4___ 0 η ^ΝΗ, Ο 2 N4-{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}-2-[(2-морфолин-4илэтил)оксибензол-1/4-дикарбоксилат АКТИВНОСТЬЮ
- 58 018999
ю 0“ Ъэ У-ын, 0 2 N4-{8-[5- (аминокарбе·нил) пиридин-2ил ]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}-2-[(4гидроксициклогексил)амино]бензол1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
НЗ Ν-\ 0, н чг η2ν 2- (ацетиламино)-Ν4-{8-[5(аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
0 Η2Ν-ν Μ Μ,» Ο.ζ нЪю Ενη2 0 2 N4-{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}-2-{[2(метилсульфонил)этил]амино}бензол- 1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
μ Ю,о -ν Ενη, ............0.....2 N4-{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}-2-(циклобутиламино)бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 59 018999
Μ- 2,б-диметил-Ν-{8-(5-((((35)-1-(1метилэтил)пирролидин-3- ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло(3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
-οογ Υ 6- (3-эндо-{[(З-гидрокси-2метилфенил)карбонил]амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-Ν-{(15)- 1-[4-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]этил)пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Η „0 —Ν* N“4/—(, /=λ \-™У \=У » Ζ μ 0 Υ- Ονη, 2-(метилокси)-Ν4-(8-{5-[({ (13)-1-(4(4-метилпипера зин-1- ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин -2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ип)бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ν Η-Ν γ ΝΗ / 6-[3-эндо-({[2-метил-З(метиламино)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-{(15)- 1-[4-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]этил}пиридин—3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
>% Г й Η ο ^\Ν~Χ-\ Ν ί Ν— / 6-[3-эндо-({[3-(диметиламино)-2метилфенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-( (15) - 1-[4-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]этил)пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 60 018999
Η /? -О-ОЧА 0 'К 6- [3-эндо-({[2-метил-З- (метилтио)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-{(15) - 1-[4-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]этил} пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
н ? —Ν Ν—<; у—< Ь=\ ν-' \=/ \ θ| Акеру Ρ-ΝΗ> 2- (циклобутилскси)-Ν4-(8-{5-[({ (15)- 1-[4-(4-метилпип$раЗин-1- ил)фенил]этил)амино)карбонил]пиридин -2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил)бензол-1г4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ο,^Λ ίΎΓ °γΜ Α 0 1 2-метил-З-(метилокси)-Ν-(8-{5[({(15)-1-(4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин -2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Η,° _,Г\-Гу-СР <ρΝ пгу-р Чл ο 2-(циклобутиламино)-Ν4-(8-{5- [ ({(18)-1-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин -2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил)бензол-1, 4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
-<χΡ^ 0 ’ Ν4-(8-{5-[ ({ (15)-1-[4-(4- метилпиперазин-1- ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин -2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил)-2-{[3,4,5- трис (метилокси)фенил]амино}бензол1г4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
η !? _Г1р\Р2р('^=., 'V Η,Ν N4- (8-{5-[ ({ (15)-1-[4- (4метилпиперазин-1- ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин -2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил)-2-(фениламино)бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 61 018999
-о-оМ. Ч А о Чс О 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-(8(5-[ ({ (13)-1-(4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин -2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид активностью
н ? /Ч УЧ /=^ 4=7 4 о* ^-мнг 0 Ν4-(8-{5-[({ (15)-1-[4-(4метилпиперазин-1- ил)фенил]этил]амино)карбонил]пиридин -2-ил} - 8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил)-2-(пиридин-4иламино)бензол-1,4-дикарбоксилат АКТИВНОСТЬЮ
-О<А М.Н %ζ ^-*<г 0 N4-(8-{5- [ [{ (15)-1-[4-(4- метилпиперазин-1- ил)фенил]этил]амино)карбонил]пиридин -2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил)-2-{[1(метилсульфонил)пиперидин-4- ил]амино}бензол-1г4-дикарбокоамид АКТИВНОСТЬЮ
н о -чч—^Рч ¢=4 -4”.° 'Ч Ι^Ν 3-(этиламино)-2,5-диметил-М1-(8-(5- [({(13)-1-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин -2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
-эч>М N..____ Д«,о 4ч Υνη, о 2-[(4-гидроксициклогексил)амино]-Ν4(8-(5-(({ (13)-1-[4-(4ме тилпиперазин-1- ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин -2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ю _ρΝΛ/< О4 χ^ν 0 Ά н-Ч ίΆ н' \_. Г о Λ-ΝΗ, 0 N4-(8-{5- [ ({ ¢13)-1-[4-(4- метилпиперазин-1- ил)фенил]этил)амино)карбонил]пиридин -2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3Эндо-ил)-2-{(2(метилсульфонил)этил]амино}бензол- 1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 62 018999
-νζ-СК К <\н 0 он ЛР 6-{3-эндо-[ ({3-[(4гидроксициклогексил)амино]фенил}карб онил)амино]-8-азабицикло[3.2.11окт8-ил}-Ы-1(18)-1-[4-(4метилпиперазин-1- ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
<- О 2,5-диметил-1Я- [ 8- (5- {((фенилметил)амино]карбонил}пиридин -2-ил)-8-азабицикло[3.2,1]окт-3эндо-ил]бензол-1г4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ол<° ъ Ν~<ϋ &° С1^у 0 ин2 2,5-дихлор-М-[8-(5- {[ (фенилметил)амино]карбонил}пиридин -2-ил)-8-азабицикло[3.2,1]окт-3эндо-ил]бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
'о Г) н ,,° N н~Т 0 νη2 2Г5-диметил-И-(8-{5-[({ (18)-1-[4-(4метилпиперазин-1- ил)фенил]э тил}амино)карбонил]пиридин -2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил)бензол-1г4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 63 018999
% Ν А-н Η-Ν Τ η2ν-+ Ν-{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил } -2 , 5-диметилбензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
η ,9 -Α Χ Ν ___ ΛΑ” 0 4 Η?Ν 2,5-диметил-М-{8-[5- ({ [(ЗВ)-1-(1метилэтил)пирролидин-3ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Η ,ο ΟΝ> у Τ Η.ο % η2ν 2,5-диметил-И-{8-[5-({[(35)-1метилпиперидин-3- ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
η ζΡ στ у Τ Ν __ % η2ν Ν-(8-[5- ({[(ЗЯ)-1-этилпиперидин-З- ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2,5диметилбензол-1,4-дикарбоксамид активностью
- 64 018999
-ν ΖΖ А' О 2,5-диметил-Ν-{8-[5-({[(ЗК>-1метилпиперидин-3- ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
н N -Ϊ ν О 1 X η2ν 2 г 5-диметил-М-{8-[5-({[(ЗВ)-1метилпирролидин-3- ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1, 4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
н /? Ν \ О О* Ν_ν ° V н2ы 2,5-диметил-И-[ 8 - (5-{[ίίметил пип ери дин -4 - ил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]бензол-1г4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
н Я 0 0 V» -¾ η2ν Ν-[8-(5-{[(1-этиллиперидин-4- ил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2,5диметилбензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 65 018999
η2ν
2,5-диметил-Ы-{8 - [ 5-({[1-(1метилэтил)пиперидик-4ил]амино)карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил)бензол-1,4-дикарбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
Ν-{8-[5-({[(35)-1-этиллирролидин-Зил]амино)карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2,5диметилбензол-1г 4-дикарбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
АКТИВНОСТЬЮ
2,5-диметил-Ν-{8-[5-({[(ЗВ)-1-(1- метилэтил)пиперидин-3ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8-ЭНДОссамид
N-{8-[5-({[(35)-1-этилпиперидин-Зил]амино]карбонил)пиридин-2-ил]-8забицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2,5диметилбензол-1,4-дикарбоксамид
- 66 018999
Н л° Нг Ν-ϊ / хУ1 % >-ΝΗ2 0 2Г 5-диметил-И-{8-[5-({ [ (33)-1- (1метилэтил)пиперидин-3- ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Н 0 --%· ю 1 νη2 2, 5-диметил-М-{8-[5-({[(38)-1метилпирролидин- 3 - ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
I νη2 Ν-{8-[5-({[(ЗЕ)-1-этилпирролидин-Зил ]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2,5диметилбензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
/— Υ Ν- [8- (5-{[(1-этилазетидин-З- ил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2,5диметилбензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 67 018999
2,5-диметил-М-(8-[5-({[1-(1метилэтил)азетидин-З- ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1г4-дикарбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
2,5-диметил-И-[8-(5-{[(1метилазетидин-3- ил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]бензол-1,4-дикарбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ метил (25)-[({б-[3-эндо-({[2-метил3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин3-ил}карбонил)амино][4(метилокси)фенил]этаноат
АКТИВНОСТЬЮ (25) - [ ({ 6- [3-эндо- (( [2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3ил}карбонил)амино][4(метилокси)фенил]этановая кислота
АКТИВНОСТЬЮ
- 68 018999
η2ν ο-ΖΛ<% м Мо XX Ν-{ (13)-2-амино-1-[ 4- (метилокси)фенил!-2-оксоэтил}-6-[3эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Η Η А ΗΝ А Χο К Ν-( (13)-2-(метиламино)-1-[4- (метилокси)фенил]-2-оксоэтил}-6-[3эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
> ην' о* XX Ν-( (13)-2-(этиламино)-1-[4- (метилокси)фенил]-2-оксоэтил}-6-[3эндо-({[2-метил-З- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
—Ν,_/м \__/Х /=4^ ыч Лу ΗΝ^Ο ГУ О ΝΗΡ| 0 N4- (8-(5-[({ (15)-1-[4-(4метилпиперазин-1- ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин -2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил)-2-[(2-морфолин-4илэтил)амино]бензол-1г4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 69 018999
о η2ν-? Я ΗΝχ^Ο Ж Д н к о—ын2 η N4-{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил)-2-{[3-{[2(диметиламино)этил)окси)-4- (метилокси)фенил]амино}бензол-1г4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
ю ν X’ ΗΝ^Ο άχτ 1 н Ο^*ΝΗΖ Ν4-{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}-2-[ (транс-4аминоциклогексил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Η V х^у- Ν-[1-(2-фтор-4-пиперидин-4илфенил)этил]-6-[3-эндо-({[2-метил3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
окч/ ' 0· Ν-[1-(2,6-дифтор-4-пиперидин-4илфенил)этил]-6-[3-эндо-({[2-метил3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
лон 6-[3-эндо-(([2-(3-гидроксипропил)-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν(фенилметил)лиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 70 018999
мн2 Δ-·. 6-[3-эндо-({ [2-(3-гидроксипропил)-3- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
М” о N-4 у—' Н н УЧ_0 6-[3-эндо-(( [2-{3-[¢1- метилэтил)амино]пропил}-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-Ν(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
νη2 Δ г ь<:г? н /А_о М 4 6-[3-эндо-({[2-(4-гидроксибутил)-3- (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
/ >-<0 ч о 6-{3-Эндо-[({2-[4{диметиламино)бутил]-3- (метилокси)фенил}карбонил)амино]-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил}пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
А £=хя ζ υ но ОН 6- [3-эндо-(ί[2-(2,3дигидроксипропил)-ίί метилокси) фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 71 018999
9 он 6- [3-эндо- Н 14- (1,2дигидроксиэтил)фенил]карбонил}амино} -8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
С 0 ю О N4-[8-(5-ацетилпирндин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2[(транс-4гидроксициклогексил)амино]бензол1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
М,о в'^5а Ν-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2метил-3-(метилокси)бензамид АКТИВНОСТЬЮ
У м >Ъ Αχ >Х О N4-[8 - (5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2[(циклопропилметил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 72 018999
Ν. Лу ΗΝ-^Ο СХО 1 Η N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2(циклогексиламино)бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
$ ίν ΝΗ -¾. θ,ΝΗ ΝΗ, N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2(циклопентиламино)бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
νγ* ο Α: η2ν N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2- (пиперидин-4-иламино)бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
ъ Μο 4ьУ >-инг 0 N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2- [(1-метилэтил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 73 018999
- 74 018999
ъ 0 ΝΗ ? У-ΝΗ ' /— ΝΗζ Ο N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2(циклопропиламино)бензол-1,4дикарбоксамид активностью
0 Η-- Λ -Ρ, 0 N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил] -2[(2-метилпропил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
у Ν ΗΝ 4^0 УЮ /=О Η Η?Ν N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2(тетрагидрофуран—3-иламино)бензол1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
<- V/ γ Ш (Λ+ 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8[5-(3-метилбутаноил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 75 018999
X А У”* «чръ Η λο ^-0 2-[[циклопропилметил)амино]-Ν4~[8(5-пропаноилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬ=А
Α Νχ___ 0 η2ν N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2,1]окт-3-эндо-ил]-2(тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬ=А
я Цм Νν__ Λν Ο N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2[(1-зтилпиперидин-4-ил)амино]бензол1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
< ν^Ν Α=^Η ΝΗ 0=Κ^ Чн. ο N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2[(2,2-диметилпропил)амино]бензол1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬ=А
- 76 018999
А Μ кН Чл 0 N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил]-2[(тетрагидрофуран-2илметил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
ю. ' ς« N М-Н ΗΝ уо т Р7 /=ок н5ы N4- [8- (5-ацетиллиридин-2-ил) -8азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил]-2(пирролидин-3-иламино)бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
ч Ν. А ΝΗ г.—ь V О 2-((циклопропилметил)амино]-Ν4-{8[5-(4,4,4-трифторбутаноил)пиридин-2- ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
А Цм Мн ЪР ,чх 0 N4- [ 8- (5-ацетилпиридин-2-ил) -8азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил]-2(фениламино)бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 77 018999
Ά Ν4___ ΤΑ ΝΗ /Γ~“\ ΧΡ 0 N4- [8-(5-ацетиллиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2- [(2-аминоэтил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ν4__ ΝΗ Ε 0=ΑνΑ Чд ο N4-[8- (5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2[(2,2,3,3,3пентафторпропил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Д 4/ Τνη* 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8- (5-(2-метилпропаноил)пиридин-2-ил] 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 78 018999
ί Η» чус? ^”ΝΗ2 Ο N4-[8-(5-ацесилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2[(пиперидин-3-илметил)амино]бензол1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЕЙ
φ Ъ-т )“ΝΗί ο N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2[(пирролидин-3-илметил)амино]бензол1, 4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
4- Ν ΗΝ \^0 το /=0 Η η2ν N4- [8- (5-бутаноилпиридин-2-ил) -8аэабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил]-2- [(циклопропилметил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ь Ζ^Η ’Ф-Ю ί“ΝΗ2 0 N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил]-2- [ (фенилметил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 79 018999
Ь Ю 0 N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2[ (33)-тетрагидрофуран-3иламино]бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
А м н- У-мн2 0 N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2[(1-метилпропил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
0 V η2ν Ν-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-5- [(1-этилпропил)амино]-2-метилбензол- 1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
0 м> р 0ν )-ΝΗ2 0 N4-[8- (5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2- [(2,2,2-трифторэтил)амино]бензол- 1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 80 018999
γ >-νη2 о N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8аэабицикло[3.2.1]οκτ-3-эндо-ил]-2[(ЗН)-тетрагидрофуран-3иламино]бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
ъ Ν4____ ι Υ-н Ύ ΗΝ^Ο к αΛ0' 1 η ο^νη2 N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2{ [3-{[2-(диметиламино)этил]окси}-4(метилокси)фенил]амино}бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
% X» >«% 0 Ν4-{8~ [5- (циклопентилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил} -2[(циклопропилметил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид активностью
Α Ν,___ Λν °ί>Α 0 М4-{8-[5(диклобутилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]οκτ-3-эндо-ил}-2[(циклопропилметил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 81 018999
N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2аминобензол-1,4-дикарбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2[(1-пропилбутил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
N4-[8- (5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2(пропиламино)бензол-1,4дик арб оке амид
АКТИВНОСТЬЮ
N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикдо[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2азетидин-1-илбензол-1,4дикарбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
- 82 018999
с Μ γ >-νη2 0 N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2бромбензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Υ V/ Ν4___ ΝΗ / ъг ^^-νη2 0 N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло(3.2.1]окт-З-эндо-ил]-2- [ (1,2-диметилпропил)амино]бензол- 1, 4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
ъ 0 Ν-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-5[(1-этилпропил)амино]-2-фторбензол1, 4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
< Μ Μ >Γ °κΡ γ; 0 Ν-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2метил-5-{[4- (трифторметил)циклогексил]амино}бенз ол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 83 018999
ъ Ν4__ Λν ΝΗ Ρ Ρ 0=Κ^ ю ο N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2[¢2,2,3,3,4,4,4- гептафторбутил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Α γ ою >-ΝΗ, 0 N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2[(3,3,З-трифторпропил)амино]бензол1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Α о* >Ъ> 4>ю Чд О N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2,1]окт-3-эндо-ил]-2(бутиламино)бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Мо , Аа Η,Ν N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2[ (3-{ [2- (диметиламино)этил]окси}фенил)амино] бензол-1, 4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 84 018999
Ν __ ΝΗ ч / τ- N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8- азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2[ (1,2,2-триметилпропил)амино]бензол- 1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ν. ΝΗ /—\ к: Η?Ν N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2- (пиперидин-1-иламино)бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ν__ Λν ΝΗ 0 °κ»ν \=/ Η Умн2 0 N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2((1- [(метилокси)метил]пропил}амино)бензо л-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
4 4Ν •Ю >-νη2 0 N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил]-2- (¢2-((1- метилэтил)окси]этил)амино)бензол- 1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 85 018999
ъ N __ Λν >-ΝΗ2 0 N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2{[(1$)-1-метилпропил]амино}бензол1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ν__ ΗΝ^Ο У— 0¾ И- [8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2метил-5-(пентиламино)бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Δ Цм Ύ )-ΝΗ; 0 N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2({4“(метилокси)-3-[(2-морфолин-4илэтил)окси]фенил}амино)бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Δ <ЦМ Ν.__ ΛΔΗ \ ΝΗ )— ίνΧ8 )-ΝΗ? 0 N4-[8-(5-ацетиллиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-3-эндо-ил]-2НЗ-[ (1- метилэтил)амино]пропил}амино)бензол1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 8б 018999
Юо Хю 0 N4-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эмдо-ил}-2[ (циклопролилметил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
к” М 0 / уь У-кнг 0 Ν4-{8-[5- (циклопропилкарбонил)лиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2[(1-этиллропил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид активностью
Ν4___ ΗΝ^Ο ул Н-,ΐΛθ N-(8- [5- (циклопропилкарбонил)лиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5[(1-этиллропил)амино]-2-метилбензол1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ъ Чя Чн2 О И4-{8-[5- (циклопропилкарбонил)лиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2(пиридин-4-иламино)бензол-1,4дикарбоксамид активностью
- 87 018999
А ΝΗ °κ~ν+4' Ча 0 Ν4-{8-[5(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2- [ (2,2,3,3,3пентафторпропил)амино]бензол-1, 4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
А Νν /Н η2ν 2-хлор-М-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5- [(1-этилпропил)амино]бензол-1, 4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
/\.о р А» г оХ\,° уумн ΝΗ* 2-(циклопентиламино)-Ν4-{8-[5(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1, 4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
4 V/ Ну ύ ВЪ-Я ^ΝΗ2 0 Ν-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2метил-5-[(33)-тетрагидрофуран-3иламино]бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 88 018999
Ν __ °С 0- УШг О 2- (бутиламино)-Ν4-{8-[5(циклопрсшилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил }бензол-1, 4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
ю ________________9 Ν4-{8- [5(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2(ί2-[ (1- метилэтил)окси]этил}амино)бензол1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ζ\^Λ,0 0 А- у ”Х= νη2 Ν4-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]- 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2- [(цис-4-гидрокси-4- метилциклогексил)амино]бензол-1,4- дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
0 ΝΗ у ЪУ >-νη2 0 Ν4-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил1 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2- {[(15)-1-метилпропил]амино}бензол- 1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 89 018999
0 Ν4___ Λν ΝΗ ! Άβ~ XX 0 N4™{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил)8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2[ (1-метилпролил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
0 09 >-νη2 0 N4-{8-[5- (циклопропилкарбонил)лиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2- (пропиламино)бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
ο Νχ__ ΗΝγΌ 00 X Η ΗζΝ^Ο Ν-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5- [(1-этилпропил)амино]-2-фторбензол- 1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
0 Ν ο~„ ΗΝ 05° 0γΟΟ η2ν Ν4-{8- [5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2((транс-4-пиперидин-1илциклогексил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 90 018999
к ^-νη2 0 N4-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.11 окт-3-эндо-ил}-2{[(1К)-1-метилпропил]амино}бензол1,4-дикарбоксамид активностью
Ν ΗΝ о=| н ын2 Ν4-{8-{5- (циклопролилкарбонил)лиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2{ [ (15)-1,2диметилпропил]амино}бензол-1,4дикар бс к с а мид АКТИВНОСТЬЮ
+ Уи ΗΝ ^0 0=/ Ν—( нн2 н Ν4-{8-[5- (циклопропилкарбонил)лиридин-2-ил]8-азабицикло[3,2.1]окт-3-эндо-ил}-2[(1-циклопролилэтил)амино]бензол1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
+ N ΗΝ &л о4 н мн2 Ν4-{8- [5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил] 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2{ [ (1Ю-1,2- диметилпропил]амино}бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 91 018999
Ά А» ΝΗ рх. >νη2 0 5-амино-Ν-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2метилбензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
X? Μ ΗΝ^Ο 3α Ν-{8-[5- (циклолропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5[(1-этил-2-метиллропил)амино]-2метилбензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Μ» Л- Μ. 0 Ν-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2метил-5-{[(1К)— 1 — метилпропил]амино}бензол-1, 4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Νχ__ °ί-Γ Χνη2 ο Ν-{8-[5- (циклолропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5[ (1-циклопропилэтил)амино]-2метилбензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 92 018999
Ν-{8-[5(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил}-5[ (1-циклопролилпропил)амино]-2метилбензол-1,4-дикарбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
N-{8-[5(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил]-2метил-5- { [ (1В.) -1,2,2триметилпропил] амино}бензол-1, 4дикарбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
Ν-{8-[5(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил}-5{ [ (1Р.) -1,2-диметилпропил] амино} -2метилбензол-1,4-дикарбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
Ν-{8-[5(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил}-2метил-5-[(3,3,З-трифтор-1метилпропил}амино]бе нзол-1,4дикарбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
- 93 018999
о N-(8-[5-
Ν—у Ά (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]- 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-
ΜΗ метил-5-{[2-метил-1-
ΝΗ Ρ (трифторметил)пропил]амино}бензол-
Ο=Ϋ ρ~Υ / 1,4-дикарбоксамид
-ЧУа АКТИВНОСТЬЮ
/=0
Η;Ν
Μ°
Ν-(8-[5-
Αν
π (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-
ι>—. 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-
Ο^ΝΗ метил-5-{[2-метил-1-(1-
метилэтил)пропил]амино)бензол-1,4-
Ύ ζ дикарбоксамид
ΎωΎ
ум АКТИВНОСТЬЮ
ΝΗ2
Α
Μ 2-бром-Ы-(8- [5-
Μ-» (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]- 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-
[(1-этилпропил)амино]бензол-1,4-
ΗΝ^Ο дикарбоксамид
ΜΜ АКТИВНОСТЬЮ
X й
Η2νΉ
О-С
ο N-{8- [5-
Νχ___ (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2метил-5-[(1-метилэтил)амино]бензол-
ΝΗ 1,4-дикарбоксамид
4+ АКТИВНОСТЬЮ
\=< й
>-νη2
0
- 94 018999
Ν А ΟγΝΗ νη2 N-{8- [5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]- 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5[(дициклопропилметил)амино]-2метилбензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
τ ν__ Αν ΝΗ ~ Т-Я Ю. 0 5-(циклопентиламино)-Ν-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]- 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2метилбензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
τ <ку Ал О Ν-{8- [5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2метил-5-{[1 — (трифторметил)пропил]амино}бензол1г4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
О' Мч___ Αν ΐ-Ρ ^-νη2 0 Ν-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2метил-5-[(2метилпропил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 95 018999
ι< ζν 0 5-[(циклопентилметил)амино]-Ν-{8-[5(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил}-2метилбензол-1г4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ν __ ΗΝ^Ο Λ йЛ7 η2Λ 5- (циклобутиламино)-N-{8-[5(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил}-2метилбензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
фу Ν4__ >-мнг 0 Ν-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил}-2ме тил-5 - ([(18)-1- метилпропил]амино}бензол-1г4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
фу Ν4___ ΝΗ / у% Α—Ύ 7—Ν Ε еФ=^ Η ^-νη2 0 Ν-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил}-5[(1-этилпропил)амино]-2(трифторметил)бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 96 018999
Λ N..____ ΝΗ , ΧΥ Υλ 0 2-6ροΜ-Ν-{8-[5- (циклолролилкарбонил)лиридин-2-ил] 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-5{[(ΙΕ)-1-метилпролил]амино}бензол1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ν __ ΗΝ^Ο Υ/. Η,Ν'^Ο 2-6ρθΜ-Ν-{8-[5- (циклолролилкарбонил)пиридин-2-ил]- 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5[(1-метилэтил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Λ Ν4___ Λν ΝΗ °ХуА X. 0 N-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5[ (2,2-диметилпропил)амино]-2метилбензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Λ Ν4___ )-νη2 0 Ν-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5((циклопропилметил)амино]-2метилбензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 97 018999
°п Ν.___ 0 Ν X ,Вг н' н Ο~Ν Υ° ч 2-бром-5-(циклопентиламино)-и-{8-[5(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ίο Ν4 ΝΗ Β'ΥΥίΓ-^ ΊΑ 0 2-бром-И-{8-[5- (циклопропилкарбонкл)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]οκτ-3-эндо-ил}-5[ (2-метилпропил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
А 4“ 0 к-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2метил-5-[(3,3,3трифторпропил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
0=4 Ύ Хо Ж. н Ч N-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2метил-5-(пропиламино)бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 98 018999
Ν__ Ун АД 0 Ν-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил )-2метил-5-{[1-(1метилциклопропил)этил]амино}бензол1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
А Μ» ΗΝ Вг У=0 О Η,Ν-^Ν-^ 0 Η Λ- 2-όρθΜ-Ν-{8-[5- (циклолропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил) -5[(2 г2-диметилпропил)амино]бензол1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Μ,0 ОуМ 0 2-ΟροΜ-Ν-{8 —[5 — (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5{[(1К)-1,2- диметилпропил]амино}бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ν. Λ ΝΗ2 η Ε Ν-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5{[2-фтор-1-(фторметил)этил]амино}-2метилбензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 99 018999
0
0- 2-бром-Ы-(8-(5-
Νχ___ (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]- 8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил}-5-
(пропиламино)бензол-1, 4-
ΝΗ дикарбоксамид
вг— -Ν АКТИВНОСТЬЮ
н
-νη2
О
О Ν-(8-[5-
Ν4___ (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]- 8-азабицикло[3.2,1]окт-3-эндо-ил}-5-
{[(1Я)-1-метиллропил]амино}-2-
ΝΗ / (трифторметил)бензол-1,4-
\_ дикарбоксамид
—N АКТИВНОСТЬЮ
Р Р ^=/ н
—ΝΗ?
0
м°
\_ ζΝ
2-бром-И-[8-[5-
N /41 (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]- 8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил}-5-
О 7Н [(3,3,3-трифторпропил)амино]бензол-
0<5_ΝΗ 1,4-дикарбоксамид
чЛ АКТИВНОСТЬЮ
Н ^СР3
νη2
- 100 018999
¥ Ν Δ» Χδ Η νη2 2-бром-5-(циклобутиламино)-Ν-{8-[5(циклопропилкарбонил) пиридин.-2-ил) 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил }бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
νγ* Ν,___ Δν ΝΗ °ΚΑ 0 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-(8{5-[3-(Х-метилпиперидин-4ил)пропаноил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил)бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
\ он % Ν __ ΝΗ °ί>γ Чк 0 2-[(циклопропилметил)амино)-Ν4-{8[5-(З-гидрокси-4метилпентаноил)пиридин-2-ил]-8азабицикло(3.2.1)οκτ-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ο^ο ο* Ν>___ ΖΔ-Η ΝΗ 4». 0 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-(8[5- (3-фенилпропаноил)пиридин-2-ил]- 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил }бензол-1г4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 101 018999
О-Чо 0* Ν4___ Λν ΝΗ ЧА О 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8[5-(З-гидрокси-Зфенидпропаноил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ач >-ΝΗ2 О 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8[5-(4-метилпентаноил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид активностью
ч Μ» ΝΗ ъ«н ч^ О N4-{8-[5-(3циклогексилпропаноил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2[(циклопропилметил)амино]бензол-1, 4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ν4___ /Чн ΝΗ / АЯ 5-[(1-этилпропил)амино]-2-метил-К(8-{5-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропаноил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил)бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 102 018999
νν- Г ΗΝ^Ο н2ьюо 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8[5 - (3-пиперидин-4илпропаноил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.11окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
ю. ν_^Ν N__ Х=А-н ΝΗ ХЮ* Ха 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8- [ 5- (Ν, Ν-диметил-бета·-аланил) пиридин- 2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
4;» К,___ Лх ΝΗ ХЮ<1 Ха 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-(8- {5-[3-(метилокси)пропаноил]пиридин2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил)бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
О'Уу чу ΝΗ Х>У <ΓΝΗ> 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8[5-(З-пиперидин-1илпропаноил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил }бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Мн >-ын2 о 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-(8{5-[3-(этилокси)пропаноил]пиридин-2- ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо- ил)бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 103 018999
Р 0 Ю ьг >-ΝΗ? 0 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-(8{5-[Ν-(4-фторфенил)-бетаала нил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил)бенэол-1, 4-дикарбоксамид активностью
/—\ Ο Ν—\ 0 Ν4___ >-νη2 0 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8[5-(З-морфолин-4илпропаноил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1г 4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Γ~\ 4Ν ΝΗ Мм >-ΝΗ? 0 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-(8{5- [3- (4-метилпиперазин-1ил)пропаноил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2,1]окт-3-эндоил) бензол-1, 4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
°Ά 4Ν ΝΗ У-ΝΗ, Ο 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-(8[5- (З-пирролидин-1илпропаноил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 104 018999
ч Μ ΝΗ Βη У-ΝΗ, 0 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-(8(5-(3-(4-фенилпиперазин-1ил)пропаноил]пиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-З-эндоил ) бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Μ Ν ΗΝ ΟΛ ^=0 Η η2ν 2-[(1-этилпролил)амино)-Ν4-(8-[5-(3пиперидин-1-илпропаноил)пиридин-2ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндоил }бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
сГЬ Νχ___ ΝΗ ν >-νη2 0 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8[5-(пиперидин-1-илацетил)пиридин-2ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндоил }бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
< νγ Ν4___ Λν к Умн2 ο Ν-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил]-2,5диметилбензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 105 018999
ГО Р ζγ Хо “Х-М Ча 0 2- [ (циклопропилметил)амино]-Ν4-(8[5-(трифторацетил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]οκτ-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
о/ О Ху-А· η Ν-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5[ (2,2-’Дифтор-1-метилэтил) амино] -2метилбензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
N А ΗΝ_Ο УЛ η2ν^ο 2—бром-Ν-{8-[5- (циклолропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5- [(1,1-диметилэтил)амино]бензол-1, 4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
N __ /Р=УН О иЧХ Вг—/ Ю, >“МНг О 5-амино-2-бром-Ν-{8-[5(циклолропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1, 4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 106 018999
>9
2-бром-Ы-{8-[5-
Ю (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-
\ N 8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил}-5-
Юу { [ (18)-1,2- диметилпропил]амино]бензол-1,4-
БЮХ м дикарбоксамид
\=/ АКТИВНОСТЬЮ
У νη2
0
Οβ
Пк
\ N
^==( 2-бром-К-{8-[5-
N ю ΗΝ (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил] 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-5[(циклопропилметил)амино]бензол-1,4-
К дикарбоксамид
АКТИВНОСТЬЮ
о=0у
М°
0 Ν-{8-[5-
Ν. ю (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]- 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-
[(1,1-диметилэтил)амино]-2-
ΗΝ \ 0° метилбензол-1,4-дикарбоксамид
К АКТИВНОСТЬЮ
О=\Ν“Γ“ νη2 η ι
Ν-{8-[5-
О-и (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]- 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-
метил-5-(2-метилпропил)бензол-1,4-
у>° дикарбоксамид
σ, АКТИВНОСТЬ—А
Η,Ν-Ч Х-/
0 '
- 107 018999
о=/ ф N__ 0 С1 Н М н [> ын2 2-хлор-М-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]- 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-3[(1-циклопропилэтил)амино]бензол- 1, 4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
% Ν4___ Х=ХН Υ-ΝΗ2 0 N-{8- [5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил} -2метил-5-(метилокси)бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
’^Αζχ ζ ^ж° г=тА ° * 5-бром-3-хлор-К4-(8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил] 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2{[(1К)-1-метилпронил]амино}бензол1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
ч N АЧн ™ □ лфг оЦ Н νη2 Ν-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2(метилокси) -5- { [ (1В.) -1метилпропил]амино}бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 108 018999
Ν,___ Λν 3-хлор-И4-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-5метил-2-{[(ΙΕ)-1метилпропил}амино}бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Ν4___ ΝΗ ч νη2 Ν-{8- [5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндоил}тиофен-2,5-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
4 Ν н иХ 1 η ο^νη2 Ν-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2- (этиламино)-5-{[(ΙΕ)-1метилпропил]амино}бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
- 109 018999
N ю ΗΝ Л У ο^νη2 Ν-{8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2метил-5-[(1-метилпропил)окси]бензол1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
т Ν4___ Αν ΗΝ^Ο гД η2ν·^Ό N-(8-[5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2этил-5-{[(1К)-1метилпропил]амино}бензол-1,4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Λ Ν4___ Αν НИуО V η2Αο N-{8- [5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5этил-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
τ Ν. ΗΝ^Ο ν» η2ν% к, Оч N-(8- [5- (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2метил-5-{[2- (метилокси)этил]окси}бензол-1, 4дикарбоксамид АКТИВНОСТЬЮ
Другой аспект изобретения относится к соединению формулы II
или его фармацевтически приемлемой соли, где
ГСь выбран из гетероарила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из -№Н2, галогена, фенила и алкила;
К2 представляет собой фенил или гетероарил, который может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, при этом арил или гетероарил может содержать в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из алкила, -ОН, алкокси и галогена;
Кзь выбран из водорода, -СР3, -№Н2, -ОН, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 К5ь, алкокси, диалкиламиноалкила, циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя арилалкокси, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, алкила, алкокси, диалкиламиноалкокси и гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил или арил, алкенила, алкинила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя группу, выбранную из алкила, -С(О)О-алкила и арилалкила, арилалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкилгетероциклоалкил в любом кольцевом положении арильной группы, и гетероарила;
- 110 018999
К5Ь выбран из галогена, циклоалкила, гетероарила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, алкила и алкокси, алкилтио, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2, или 3 группы, выбранные из алкила, галогена, фенила и оксо, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, алкила, алкокси, диалкиламиноалкокси и гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил, алкокси, диалкиламино, -ОН, -С(О)-№Н2, -С(О)-О-СН3, -С(О)-Ы(Н)(С1-С3)алкила, гетероариламино, необязательно содержащего в качестве заместителя галоген и -ОСР3;
Ь2Ь представляет собой -С(О)-№Н-К3Ь, -'Ν или -С(О)-К3Ь;
X представляет собой О.
Еще один вариант осуществления соединения формулы II представляет собой соединение формулы ИВ или II'
где К1Ь определен при описании соединения формулы II и К3Ь выбран из алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 атома галогена, циклоалкила и водорода.
Согласно другому варианту осуществления соединения формулы II К3Ь выбран из Н, циклоалкила и (С1-С6)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя один или более галогенов.
Согласно другому варианту осуществления соединения формул II, ИВ или II' К38 представляет собой метил.
Согласно другому варианту осуществления соединения формул II, ИВ или II' К38 представляет собой циклопропил.
Согласно другому варианту осуществления соединения формул II, ИВ или II' К38 представляет собой -СН2СР3.
Согласно другому варианту осуществления соединения формул II, ИВ или II' К3Ь представляет собой 1-метилэтил.
Согласно другому варианту осуществления соединения формул II, ИВ или II' К1Ь представляет собой
(О) где А3 представляет собой =Ν- или =СН-;
каждый К18 независимо выбран из -ΝΗ2, галогена и алкила;
кольцо (Н) представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, сконденсированное с двумя атомами углерода, к которым кольцо (Н) присоединено, при этом кольцо (Н) содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8;
с равен 0, 1 или 2.
Согласно другим вариантам осуществления соединения формул II, ИВ или II' К.ц, имеет формулу (О) и выбран из 1Н-бензимидазола, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 метильные группы, 1Н-индола, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 метильные группы, бензофурана, 3,4-дигидро-2Н-хроменила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 метильные группы, 2,3-дигидробензофуранила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 метильные группы, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 метильные группы, 1Н-1,2,3-бензотриазола, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 метильные группы, 9Н-пурин-9-ила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из галогена и амино, 1,3-бензотиазола, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 метильные группы, и 2,3-дигидро-1-бензофурана, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 метильные группы.
Согласно другим вариантам осуществления соединения формул II, ИВ или II' К.ц, представляет со
- 111 018999 бой
или
Согласно другому варианту осуществления соединение формулы II выбрано из одного из следующих соединений, перечисленных в табл. II, или фармацевтически приемлемой соли любого из соединений из табл. II.
Таблица II
Структура НАЗВАНИЕ
Н А° % 1, 4-диметил-И-(8-{5-[({(15)-1-[4-(4- метилпиперазин-1- ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин- 2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндоил) -ΊΗ-бензимидазол-5-карбоксамид
Ν-\ Н'Ъ Ν- (8-{ 5- [ ({ (15)-1-(4-(4метилпиперазин-1- ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндоил) -1,З-бензотиазол-5-карбоксамид
N Н 4-метил-М-(8-(5-[{{(15)-1-[4-(4метилпилеразин-1- ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндоил) -1Н-1,2,З-бензотриазол-5карбоксамид
н /Р % 6- (3-эндо-{[(8-метил-З,4-дигидро-2Нхромен-7-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3*2.1]окт-8-ил)-Ν-{(15)-1- [4-(4-метиллиперазин-1- ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид
- 112 018999
о Μ А 6- (3-эндо-{[(7-метил-1-бензофуран-6ил)карбонил}амино}-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)пиридин-3карбоксамид
нА <μ ν % 6- (3-эндо-{[(7-метил-1-бензофуран-6ил)карбонил)амино} -8азабицикло[3.2.11οκτ-8-ил)-Ν-{(15)-1- [4- (4-метилпиперазин-1- ил)фенил]этил)пиридин-3-карбоксамид
А ΙΖ 1 б- (3-эндо-{[(7-метил-1-бензофуран-б- ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-Ν-{[4-(1метилпиперидин-4- ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид
0 /Αχ, Р μ Ά 6-(3-эндо-{[(7-метил-1-бензофуран-6ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-{[4-(4метилпиперазин-1- ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид
€4¾ н Ν-[8-<5- {[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин- 2-ил)-8-азабицикло[3.2,1]οκτ-3-эндоил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
<>А~ Ν-[8-(5- {[(фенилметил}амино]карбонил}пиридин- 2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо- ил]-1Н-индол-4-карбоксамид
- 113 018999
9 ΝΗ X <νυ-ν Ν-/ νΝΗ2 ^=Ν С1 6-(3-эндо-{[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин9-ил)ацетил]амино } -8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-Ν(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид
V Х^‘Я/ * СО 6-(3-эндо-{[(7-метил-1-бензофуран-бил)карбонил]амино} - 8 азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-Ν(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид
юМ. Ο ρ , Η Οα 6- (3-эндо-{ [(7-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-6-ил)карбонил}амино}-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил}-Ν(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид
αΧ Ο ΛΑ-γ / οχ 0-^ 6- (3-эндо-{[(5-метил-2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-6-ил)карбонил]амино} -8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-Ν(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид
Ο , б- (3-эндо-{[(4-метил-1,3бензодиоксол-5-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-Ν(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид
О н ч-О 8-метил-Ы-[8-(5- {[ (фенилметил)амино]карбонил}пиридин- 2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]хинолин-7-карбоксамид
- 114 018999
Μι?· % 6-(3-эндо-{[(8-метил-З,4-дигидро-2Нхромен-7-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-Ν(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид
о-у У ‘Ή, ί*Γ Η 4-метил-М-[8-(5- {[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин- 2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]-1н-бензимидазол-5-карбоксамид
4-метил-Ы- (8-{5-[({[4-(4метилпиперазин-1- ил)фенил]метил}амино)карбонил]пиридин -2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
ζΧ~Κ^Ο~>κ Μ ЯЯН? , 0 кк ο-^ 6-(3-эндо-{[(5-метил-2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-Ν-{[4-(4 метиллилеразин-1- ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид
я >4ο “Ъ Ν-[8-(5- {[(фенилметил)амино]карбонил)пиридин- 2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо- ил] -1Н-индол-6-карбоксамид
- 115 018999
Μ Αν,» 1-метил-М-[8-(5- {[(фенилметил)амино]карбонил)пиридин2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]-1Н-индол-4-карбоксамид
А А μΝ срн >-νη2 О N4-{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2ил ]-8-азабицикло[3.2.11окт-3-эндоил}-1Н-индол-4,7-дикарбоксамид
% 6- (3-эндо-{[(7-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-б-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-Ν-{(15)-1- [3- (метилокси)фенил)этил}пиридин-3карбоксамид
Аа 6- (3-эндо-{[(7-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-б-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-{[4-(4метилпиперазин-1- ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид
0 м” Мо Я б- (3-эндо-{[(7-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3карбоксамид
- 116 018999
-- —ν\Ζ/μ— у 6-(3-эндо-{[(7-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-б-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-Μ-{(15)-1[4-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]этил}пиридин-З-карбоксамид
1 .ί/'” Аг Ά 6-(3-эндо-{[(7-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-6-ил)карбонил]амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-Ν-][4-(1метилпиперидин-4- ил)фенил]метил}пиридин-З-карбоксамид
й ν~/ 0 А А. Ν-[ (4-{ [2(диэтиламино)этил]окси}фенил)метил]б - (3-эндо-{[(7-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)пиридин-Зкарбоксамид
Н /,° / Ν. Ή« Η-Ν >=Ο Ο %0 Ν-(циклопропилметил)-6-(3-эндо-{ [ (7метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)пиридин-Зкарбоксамид
УХО-. ^Я-Ι “ 03 Ν-[2-(диэтиламино)этил]-6-(3-эндо{ [ (7-метил-2,З-дигидро-1-бензофуран6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)пиридин-Зкарбоксамид
- 117 018999
8 О1 % 6- (3-эндо-{[(7-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2,11 окт-8-ил)-Ν-[(ЗЯ)-1метилпирролидин-З-ил]пиридин-3карбоксамид
/ г-Ν Я 6-(3-эндо-{[(7-м$тил-2,3-дигидро-1бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.11οκτ-8-ил)-Ν-[(35)-1метилпирролидин-3-ил]пиридин-3карбоксамид
н /> N ч» Η-Ν \=о €г~ <^0 6-(3-эндо-{[(7-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-(1метилпиперидин-4-ил)пиридин-3карбоксамид
н° г^° ~\=/~\ Гу ' ^·> Ν-[ (15)-1-(4-( [2- (диэтиламино)этил]окси}фенил)этил]-6(3-эндо-{[(7-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)пиридин-3карбоксамид
-о< м Χ»» ·% 7-метил-К-(8-{5-[(4-метилпиперазин-1ил)карбонил)пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2,3дигидро-1-бензофуран-6-карбоксамид
- 118 018999
н ,9 Оу у чу Ц,___ УА с Ν-(1-этилпиперидин-З-ил)-6-(3-эндо{[ (7-метил-2,З-дигидро-1-бензофуран6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)пиридин-3карбоксамид
А Му % 6-(3-эндо-{[(7-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-б-ил)карбонил]амино} - 8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-Ν-[(ЗЯ)-1(1-метилэтил)пирролидин-3-ил]пиридин- 3-карбоксамид
9'Ъ ’ Ν.____ М-у 6-(3-эндо~{[(7-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-б-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-[ (35)-1метилпиперидин-3-ил]пиридин-3карбоксамид
ίο Ν-^ ς- С-ί» 6-(3-эндо-{[(7-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-Ν-[(35)-1(1-метилэтил)пирролидин-3-ил]пиридин- 3-карбоксамид
С А у Ν-[ (35)-1-этилпирролидин-З-ил]-б-(3эндо-{[(7-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-б-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)лиридин-3карбоксамид
- 119 018999
Η 0 у°Ъ ю 6- (3-эндо-{[(7-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-Ν-[1-(1метилэтил)пиперидин-4-ил]пиридин-3карбоксамид
Ν- (1-этилпиперидин-4-ил)-6- (3-эндо{[{7-метил~2,З-дигидро-1-бензофуран6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3карбоксамид
οΎ у Ц” у_ ΛΥ 0 % Ν-[(ЗЯ)-1-этилпиперидин-З-ил]-6-(3эндо-{[(7-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)пиридин-3карбоксамид
,Γ +· Ν- (1-этилазетидин-3-ил)-6-(3-эндо- {[(7-метил-2,З-дигидро-1-бензофуранб-ил)карбонил]амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)пиридин-3карбоксамид
Υ 4,0 Λ % б- (3-эндо-([(7-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-[1-(1метилэтил)азетидин-3-ил]пиридин-3карбоксамид
- 120 018999
бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло ГЗ.2.1 ]οκτ-8-ил)-Ν-[(ЗЕ)-1метилпиперидин-3-ил1 пиридин-3-
-< X/ % Ν-(1-метилазетидин-З-ил)-6-(3-эндо{[(7-метил-2{З-дигидро-1-бензофуран6-ил)карбонил]амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)пиридин-3карбоксамид
Ν-[(ЗВ)-1-этилпирролидин-З-ил]-6-(3эндо-{[(7-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-б-ил)карбонил]амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)пиридин-3карбоксамид
н О б-(3-эндо-{[(7-метил-2 гЗ-дигидро-1бензофуран-б-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-[(ЗВ)-1(1-метилэтил)пиперидин-3-ил]пиридин3-карбоксамид
н о ?+ Ν-[(35)-1-этилпиперидин-З-ил]-б-(3эндо-{[(7-метил-2, З-дигидро-1бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3карбоксамид
6- (3-эндо-)[(7-МОТИЛ-2,З-дигидро-1бензофуран-6-ил)карбонил]амино(-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-Ν-[(35)-1(1-метилэтил)пиперидин-3-ил]пиридин3-карбоксамид
5-(3-эндо-{[(7-метил-2, З-дигидро-1Соединения в табл. I и II названы согласно принципу систематической номенклатуры, установленному Международным союзом теоретической и прикладной химии (ГОРАС), Международным союзом биохимии и молекулярной биологии (ΐυΒΜΒ) и Химической реферативной службой (САБ). Названия были сгенерированы с помощью программного обеспечения для составления названий АСЭ/Ьа шир.с, выпуск 8.00, версия продукта 8.08.
Активность для каждого из соединений в табл. I представлена буквами А, В, С и Ό. Указанные буквы приводятся рядом с каждым из соединений в табл. I в том же ряду, что и каждое из соединений. Активность, обозначаемая каждой из этих букв, приведена ниже:
А представляет значения ГО50 НБР90 меньше чем 500 нМ.
В представляет значения ГО50 НБР90 в диапазоне от 500 до 999 нМ.
С представляет значения ГО50 НБР90 в диапазоне от 1000 до 1999 нМ.
Ό представляет значения ГО50 НБР90 в диапазоне от 2000 до 10000 нМ.
Экспрессия и активность НБР90 часто повышены в опухолевых клетках [5-8] и часто связаны с неблагоприятным прогнозом при раке молочной железы [9, 10]. Более того, оказывается, что НБР90 в опухолевых клетках находится в гиперактивированном состоянии с повышенной АТФазной активностью, которая высокочувствительна к ингибированию НБР90, по сравнению с преимущественно латентной формой, обнаруживаемой в нормальных клетках [11]. Наличие такого гиперактивированного состояния
- 121 018999 предполагает избирательное нацеливание ингибиторов НБР90 на опухолевые клетки, при этом воздействие на нормальные ткани относительно невелико. Многие белки-клиенты НБР90 вовлечены в различные аспекты роста и распространения опухоли [6, 7, 12, 13]. НБР90 вызывает сворачивание и/или стабилизацию многих онкогенных белков, которые придают клеткам способность независимого роста (например, ЕСЕК и ЕтЬВ2 [14-17], В-КаЕ [18, 19] и рецепторы стероидных гормонов [20]), а также регулирует множество белков, которые вызывают выживаемость опухолевой клетки (например, рецептор 1СЕ-1 [21], ΡΌΚ1 и Лк1 [22, 23], К1Р [24], 1кВ [24, 25] и сурвивин [26]). НБР90 также может вызывать неправильное продвижение по клеточному циклу путем стабилизирования Сбк4. Сбк6 и циклина Ό [27], Сбк2 и Р1к1 [28, 29]. Наоборот, ингибиторы НБР90 могут снижать регуляцию киназы контрольной точки клеточного цикла С11к1 и сенсибилизировать опухоли к различным формам химиотерапии [30, 31]. Ингибирование НБР90 также может снизить ангиогенез опухоли, поскольку рецепторы с тирозинкиназной активностью индуцируемого гипоксией фактора (Н1Е-1а) и фактора роста эндотелия сосудов (УЕСЕ) являются клиентами НБР90 [32]. Регуляция рецептора с тирозинкиназной активностью Мск который стимулирует клеточную подвижность, перемещение и инвазию, также снижалась в ответ на ингибирование НБР90 как непосредствено, так и посредством ингибирования Н1Е-1а [33, 34]. Помимо его роли в качестве клеточного шаперона, НБР90а также вовлечен в разрушение внеклеточного матрикса и инвазию опухолевых клеток посредством активации (и возможно, стабилизации) матриксной металлопротеиназы ММР2 [35, 36]. Снижение количества или ингибирование НБР90 вызывает разрушение теломер и апоптоз [37], а также может привести к развитию гетерогенных, метастатических и устойчивых к лекарственным средствам фенотипов, позволяя распространение неустойчивых мутаций [38, 39]. НБР90 вовлечен в активацию реакции несвернутых белков (РНБ) [40, 41]. Отсутствие РНБ (например, вследствие ингибирования НБР90) приводит к стрессовому сигналу эндоплазматического ретикулума (ЭР) и апоптозу. Вследствие этого, ингибиторы НБР90 могут вызывать гибель опухолевых клеток опосредованно путем нарушения РНБ, а также путем непосредственного нацеливания на способствующие выживаемости факторы.
Помимо рака, некоторые другие заболевания могут поддаваться лечению ингибиторами НБР90. Накоплены существенные данные, подкрепляющие роль ингибиторов НБР90 при лечении нейродегенеративных и инфекционных заболеваний. Другие возможные неонкологические показания для НБР90 включают воспалительные заболевания, аутоиммунные расстройства, инсульт, ишемию, расстройства сердечной деятельности, сепсис, расстройства фиброгенеза (например, склеродермия, полимиозит, системная волчанка, ревматоидный артрит, цирроз печени, келоидное образование, интерстициальный нефрит, кистозный фиброз и фиброз легких) и метаболические заболевания.
Некоторые нейродегенеративные заболевания (таупатии), включая болезнь Альцгеймера (БА) и лобно-височную деменцию, описываются накоплением гиперфосфорилированных или мутированных форм ассоциированного с микротрубочками белка Таи [42]. Ингибиторы НБР90 могут разрушать неправильные белки Таи посредством двух комплементарных механизмов. Во-первых, НБР90, как оказывается, стабилизирует р35 (нейрональный белок, участвующий в неправильном фосфорилировании Таи) и мутантный (но не дикого типа) белок Таи [43]. Во-вторых, ингибирование НБР90 индуцирует экспрессию НБР70, который может вызывать эффективное сворачивание Таи [44] и/или избирательную деградацию неправильных белков Таи [45]. Более того, НБР90, выделенный из ткани мозга, пораженной БА, проявил заметно более высокую аффинность к ингибитору НБР90 по сравнению с НБР90 из нормальной ткани мозга [45], что согласуется с аналогичным наблюдением в опухолевых клетках [11].
Экспрессия НБР90 в организме хозяина вовлечена в опосредование как инфекции, так и репликации широкого спектра вирусных патогенов, включая вирусы с отрицательным РНК-геномом и вирус гриппа [46-48], гепатит В [49], гепатит С [50, 51] и вирус простого герпеса типа 1 [52]. Важно отметить, что было обнаружено, что фармакологическое ингибирование НБР90 нарушает репликацию РНК без селекции выявленных устойчивых к лекарственным средствам мутантов [53]. НБР90 также вызывает рост и выживаемость патогенных дрожжей, хотя в этом случае вовлечен эндогенный грибковый фермент. Гелданамицин повышает чувствительность видов СаиФба и АкретдШик к другим антибиотикам [54], и недавно было показано, что антитело, направленное против дрожжевого НБР90 (МусодгаЬ), значительно увеличивало активность амфотерицина В в рандомизированном, двойном слепом клиническом исследовании [55]. Грибковый НБР90 также может способствовать устойчивости к лекарственному препарату [54]. Также недавно было показано, что ингибирование НБР90 снижает выраженность повреждения легких и воспаления в модели на мышах острого сепсиса [56], позволяя предложить более обширную роль ингибиторов НБР90 при лечении инфекционных и воспалительных заболеваний.
Было обнаружено, что бензохиноновый ансамицин гелданамицин является ингибитором НБР90 [57], и несколько аналогов гелданамицина апробировано в качестве противораковых средств в клинических испытаниях, которые доказали их активность. Тем не менее, лекарственная форма и введение этих средств остаются затруднительными. Доступный для перорального применения ингибитор НБР90 будет иметь обширную применимость для лечения широкого диапазона злокачественных новообразований и, возможно, других заболеваний.
Сообщалось, что ингибиторы НБР90 оказывают синергическое действие, если их объединить с раз- 122 018999 личными химиотерапевтическими веществами, на рост и выживаемость опухолевых клеток. Примеры включают ингибиторы НБР90 в комбинации с ингибиторами протеасом (например, бортезомибом) при множественной миеломе, ингибиторами ЕСЕК (например, пресса) или Р13К (например, БУ294002) при злокачественной глиоме, повреждающими ДНК агентами (например, этопозидом или цисплатином) при лейкемии и педиатрических опухолях, и облучением при различных опухолях, включая рак шейки матки, предстательной железы, глиому и рак поджелудочной железы. Хотя можно предположить, что наблюдаемый синергизм может возникать вследствие потери стабильности конкретных белков-клиентов НБР90, он также может возникать вследствие потери основной способности защиты от воздействия стресса на клетку.
Дополнительно было показано, что стабилизация и активность некоторых устойчивых к лекарственным средствам мутантных белков зависит от НБР90, что прокладывает путь к доказательству ίη νίνο концептуальных исследований и дизайна клинических испытаний для применения ингибиторов НБР90 против некоторых устойчивых к лекарственным средствам опухолей. Примеры включают устойчивую к иматинибу СОЖКТ (стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта) при мутациях с-К1Т, устойчивых к гефитинибу и эрлотинибу мутантов по ЕСЕК (Б858К/Т790М) при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), и устойчивых к иматинибу мутантов по ВСЯ-АВЬ (Т3151) при хроническом миелолейкозе (СМЬ). В действительности, родственный 17-ААС ингибитор НБР90 1Р1-504 недавно получил статус лекарственного препарата для лечения редкого заболевания СОЖКТ после выявления высокого показателя ответа у устойчивых к гливеку пациентов с СОЖКТ, участвующих в I фазе клинических испытаний.
Дополнительно ингибирование НБР90 может отчасти отвечать за противоопухолевую активность недавно одобренного Управлением по надзору за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (ЕЭА) ингибитора гистоновых дезацетилаз вориностата (субероиланилид гидроксамовой кислоты, или БАНА). Сообщалось, что активность НБР90 подвержена негативной регуляции путем непосредственного ацетилирования шаперона, и было показано, что ингибиторы НЭАС приводят к накоплению неактивного, ацетилированного белка НБР90 и повышенной деградации белков-клиентов НБР90, подразумевая, что НЭАС положительно контролируют функцию НБР90. Следовательно, клинический механизм действия ингибиторов НЭАС отдельно или в комбинации может, в некоторых случаях, быть вследствие ингибирования функции НБР90.
Было показано, что экспрессия НБР90 в организме хозяина вовлечена в опосредование как инфекции, так и репликации широкого спектра вирусных патогенов. Ингибиторы НБР90 гелданамицин и радицикол нарушают репликацию вирусов с отрицательным РНК-геномом и вируса гриппа путем дестабилизирования вирусной РНК-полимеразы, и гелданамицин также может ингибировать репликацию вируса гепатита С. НБР90 также направляет сворачивание и внутриклеточную локализацию ДНК-полимеразы вируса простого герпеса типа 1 и необходим для активности обратной транскриптазы гепатита В. Было обнаружено, что фармакологическое ингибирование НБР90 нарушает репликацию РНК-вирусов в культуре клеток и инфицированных животных, без селекции выявленных устойчивых к лекарственным средствам мутантов. В действительности, НБР90 может быть широко вовлечен в развитие устойчивости к лекарственным препаратам у микроорганизмов, что обсуждается ниже.
НБР90 также вызывает рост и выживаемость патогенных дрожжей, хотя в этом случае вовлечен эндогенный грибковый фермент. Г елданамицин повышает чувствительность видов Сапй1йа и АкретдШик к другим антибиотикам, и недавно было показано, что антитело, направленное против дрожжевого НБР90 (МусодгаЬ), значительно увеличивало активность амфотерицина В в рандомизированном, двойном слепом клиническом исследовании. В случае опухолевых клеток НБР90 может действовать по множеству механизмов, но, возможно, наиболее поразительной является способность грибкового НБР90 вызывать устойчивость к лекарственным препаратам. Эндогенный НБР90 может поддерживать экспрессию мутантных белков, которые придают устойчивость к лекарственным препаратам, и ингибиторы НБР90, повидимому, ингибируют устойчивость к лекарственным препаратам при условиях быстрой селекции, но имеют меньший эффект на устойчивость, которая приобретается при постепенной селекции в присутствии антибиотиков. Таким образом, ингибиторы НБР90 можно применять при раннем лечении грибковых инфекций, перед тем, как возникли мутации, приводящие к устойчивости. Интересно, что эффект устойчивости к лекарственным препаратам, вызываемый НБР90, опосредован кальциневрином, который также вовлечен как в устойчивость к циклоспорину А, так и в активность гелданамицина в малярийном паразите Р1а8шойшш £а1с1ратиш.
Также недавно было показано, что ингибирование НБР90 снижает выраженность повреждения легких и воспаления в модели острого сепсиса на мышах, позволяя предложить более обширную роль ингибиторов НБР90 при лечении инфекционных и воспалительных заболеваний.
Кроме рака, некоторые другие заболевания могут поддаваться лечению ингибиторами НБР90. Они включают нейродегенеративные расстройства и инфекционные заболевания. Некоторые нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера (БА) и лобно-височную деменцию, описываются накоплением гиперфосфорилированных или мутированных форм ассоциированного с микротрубочками белка Таи. Эти патогенные белки Таи из внутриклеточных агрегатов известны как нейрофибриллярные клубки, которые предположительно являются причиной заболевания, но могут, в качестве альтернативы,
- 123 018999 представлять клеточный защитный механизм против токсичной, растворимой формы Таи. Избирательная деградация неправильных белков Таи может, следовательно, представлять собой новую терапевтическую стратегию. Ингибиторы НБР90 могут осуществлять эту деградацию посредством двух комплементарных механизмов. Во-первых, НБР90, как оказывается, стабилизирует р35 (нейрональный белок, вовлеченный в неправильное фосфорилирование Таи) и мутантный (но не дикого типа) белок Таи: активность этих патогенных белков по этой причине снизится в результате ингибирования НБР90. Во-вторых, ингибирование НБР90 индуцирует экспрессию Н8Р70, который может вызывать эффективное сворачивание Таи и/или избирательную деградацию неправильных белков Таи. Более того, НБР90 выделенный из ткани мозга, пораженной БА, проявил заметно более высокую аффинность к ингибитору НБР90, по сравнению с НБР90 из нормальной ткани мозга, что согласуется с аналогичным наблюдением в опухолевых клетках.
Ссылки.
1. Ъах, В. Т. , ек а1. (1984) (Эиапкхкакхоп апй 1лкгасе11и1ах
1оса11гакхоп о£ кИе 85К Ьеак зЬоск ргокехп Ьу ιΐ3ίης топос1опа1 апй ро1ус1опа1 апкгЬойхез. Мо1 Се11 ΒίοΙ 4, 2802-2810
2. Скеп, В., ек а1. (2005) ТЬе ΗΞΡ90 £агпх1у о£ депез ίη кке Ъитап депоте: хпзхдкЬз хпко ккехг йхуегдепсе апй βνοίυοίοη.
Сепотхсз 86, 627-637
3. Вгаскег, А., апй Нагк.1, Е.и. (2005) Тонагйз а сотркеке зкгискиге о£ Нзр90. Зкгискиге 13, 501-502
4. Иеде1е, Н., ек а1. (2004) Нзр70 апй НзрЭО - а хе1ау кеат £ог ргокехп £о1йхпд. Ββν Рйуз1о1 Вхосйет Ркагтасок 151, 1-44
5. Ыескегс, Ь. (2007) Неак зНоск ргокекп 90: кке сапсег скарехопе. й Вхозсх 32, 517-530
6. Роиегс, Μ.ν,, апй Иогктап, Р. (2006) Тагдеккпд о£ ти1кхр1е зхдпаШпд раккнауз Ьу кеак зкоск рхокехп 90 то1еси1ах скарегопе хпЫЫкогз. Епйосг Ее1ак Сапсег 13 Зирр1 1, 3125-135
7. ИкккезеИ, Ь., апй Ыпйдигзк, З.Ь. (2005) Н5Р90 апй кке скарегопхпд о£ сапсег. Ыак Εβν Сапсег 5, 761-772
8. Згеейкаг, А.З., ек ак . (2004) НзрЭО 1зо£огтз:
£ипск1опс, ехргеззхоп апй с11п!са1 кгпрогкапсе. ГЕВЗ Ъекк 562,
11-15
9. Сопгоу, 5.Е., ек а1. (1998) АикоапкхЬойтез ко кке ЭОкОа кеак зкоск ргокекп апй роог Ξυτνίνθΐ ίη Ьгеазк сапсег рак1епкз.
Енг й Сапсег 34, 942-943
10. Рлск, Е., ек а1. (2007) Нхдк НЗР90 ехргеззкоп ίε аззосхакей тдгхкк йесгеазей ευΓνίν31 ίη Ьгеазк сапсег. Сапсег Рез
67, 2932-2937
11. Ката1, А., ек а1. (2003) А Ыдк-а££1п1ку соп£охтак!оп о£ НзрЭО соп£егз китоиг зе1ескхухку оп НзрЭО 1пк1Ыкогз. Иакиге
425, 407-410
12. Хи, И., апй Ыескегс, Ь. (2007) Тахдекхпд кке то1еси1аг скарегопе кеак зкоск ргоке1п 90 ρτονίάβε а ши1к1£асекей е££еск оп άίνθΓ3β се11 81дпа11пд раккздауз о£ сапсег се11з. СИп Сапсег
Рез 13, 1625-1629
13. ВадакеИ, Е., апй ИЫкезеИ, Ь. (2004) А1кегей НзрЭО £ипскхоп ίη сапсег: а ипхцие ккегареиЫс оррогкипкку. Мо1
Сапсег Ткег 3, 1021-1030
14. С1кг1, А., ек а1. (2004) ТЬе асЬШез кее! о£ ЕгЬВ-
2/НЕЕ2: хеди1акхоп Ьу кке НзрЭО скарехопе шасМпе апй рокепкха1 £ог ркагтасо1одхса1 хпкегуепкхоп. Се11 Сус1е 3, 51-60
15. Вкхтатига, Т., ек ак. (2005) Ер1йегтак дгомкк £аскох гесеркогз ИагЬог1пд кхпазе йотахп тикак1опз аззосхаке »1кк кке
Ьеак зкоск ргоке1п 90 скарегопе апй аге йезкаЬШгей £о11о^1пд ехрозиге ко де1йапатусхпз. Сапсех Рез 65, 6401-6408
- 124 018999
16. Уапд, Ξ., е£ а1. (2006) АззосбаЫоп ибкк НЗРЭО ίηΙιίΜΐί СЫ-теб1акеб боип-геди1аЫоп о£ тикапк ер1бегта1 дгоикк £аског гесеркогз. Сапсег Кез 66, 6990-6997
17. Хи, И., ек а1. (2007) Зепзбккубку о£ ер1бегта1 дгоикк £аског гесерког апй ЕгЬВ2 ехоп 20 бпзегкаоп тикапкз Со НврЭО бпкбЫкбоп. Вг 7 Сапсег
18. ба Коска Охае, 5., ек а1. (2005) Аск^акеб Β-ΚΆΓ 15 ап
НзрЭО сИепР ргокебп ккак ίβ кагдекеб Ьу кке апЫсапсег бгид 17-а11у1ат1ПО-17-бетеккохуде1бапатус1п. Сапсег Кез 65, 1068610691
19. СгЬоухс, О.И., ек а1. (2006) ν600Ε В-Еа£ гечибгез кке
НзрЭО скарегопе £ог зкаЬШку апб 13 бедгабеб ιη гезропзе Со НзрЭО хпМЫЬогз. Ргос Ыак1 Асаб 3οί О 3 А 103, 57-62
20. Гапд, У., ек а1. (1996) НзрЭО геди1акез апбгодеп гесерког Иогтопе Ыпббпд а££1п1£у ίη νίνο. 7 Βίοι СНет 271, 286Э7-28702
21. Νίβίεεη, Т.О., ек а1. (2004) Ехргеззбоп о£ к Не бпзиНп-Ике дгоикк £аског I гесерког апб игокбпазе рХазтбподеп асЫуаког ίη Ьгеазк сапсег бз аззосгакеб ибкк роог 3υτνίν31: рокепЫа1 £ог бпкегуепЫоп ибкк 17-а11у1ат1по де1бапатусбп. Сапсег Кез 64, 286-291
22. Ваззо, Α.Ό., ек а1. (2002) Акк £огтз ап 1пкгасе11и1аг сотрбех Λ'ίίίι кеак зкоск ргокебп 90 (НзрЭО) апб Сбс37 апб 1з безкаЬШгеб Ьу гпкбЫкогз о£ НзрЭО кипсЫоп. б ΒίοΙ СНет 277, 39858-39866
23. Зо11к, ϋ.Β., ек а1. (2003) 1пЫЫЫоп о£ Ъеак зЬоск ргокегп 90 £ипскбоп бо«п-геди1акез Акк кбпазе апб зепзбкбгез китогз £о Тахо1. Сапсег Кез 63, 2139-2144
24. Ьеитс, б., ек а1. (2000) Ббзгирсбоп о£ НзрЭО £ипсЫоп гези1кз ίη бедгабакбоп о£ кке беакк ботабп кбпазе, гесерког1п£егас£1пд ргокебп (ΚΙΡ), апб Ь1оскаде о£ китог песгозбз £аског-бпбисеб пис1еаг £аског-карраВ аск^акбоп. б ΒίοΙ Скет 275, 10519-10526
25. Капд, X., ек а1. (2006) 17-а11у1ат1по-17бетеккохудеббапатусбп зупегдбзкбсаНу рокепкбакез китог песгозбз £аског-1пбисеб 1ипд сапсег се11 беакк Ьу Ыоскбпд кке
- 125 018999 пас1еаг ЕасСог-карраВ раСИиау. Сапсег Кез 66, 1089-1095
26. ГогСидпо, Р., еЬ а1. (2003) Кеди1аЪ1оп о£ Βυτνίνίη ЕипсМоп Ьу НзрЭО. Ргос ИаС1 Асаб Зег ϋ 3 А 100, 13791-13796
27. ЗгеЫгаракбг, М,, еС а1. (2000) ХпЫЫЫоп о£ Нвр90 ГипсЫоп Ьу апзатус1пз саизез геСгпоЫавСота депе ргобисЬберепбепб С1 аггезС. Сапсег Кез 60, 3940-3946
28. бе Сапсег, С. (2004) Неас зНоск ргобегп 90 геди1а£ез РЬе теСарАазе-апарЬазе ггапзШсг. ίη а ро1о-11ке кппазеберепбепк таппег. Сапсег Кез 64, 5106-5112
29. Ргппсе, Т., οί а1. (2005) Сбк2: а депигпе ргоСегп кппазе сНепк о£ Нзр90 апб Сбс37, ВгосНетгзСгу 44, 15287-15295
30. Аг1апбег, З.О., еС а1. (2003) НзрЭО 1пЫЫЬ1оп бер1есез СЪк1 апб зепзШгез Ситог се11з Со герНсаЫоп з£гезз. Ц ΒίοΙ СЬет 278, 52572-52577
31. Меза, К.А., еС а1. (2005) НеаС зЬоск ргоСегп 90 1пЬ1ЫЫоп зепз1С1гез асиСе туе1одепоиз 1еикет1а се11з Со суСагаЫпе. Βίοοά 106, 318-327
32. Запбепзоп, 3., еС а1. (2006) Βεηζοςυίηοηε апзатуспп ИеаС зЬоск ргоСепп 90 гпЫЫСогз тоби1а£е ти1С1р1е £ипсС1опз гедиагеб £ог Ситог апд1одепезгз. Мо1 Сапсег ТЬег 5, 522-532
33. Кода, Г., е£ а1. (2007) Ьои бозе де1бапатус1п ппЬгЫСв ЬераСосуСе дгоиСН £асСог апб Ьурохга-з£1ти1аСеб ίηνθβίοη о£ сапсег се11з. Се11 Сус1е 6, 1393-1402
34. НеЬЬ, С.Р., еС а1. (2000) ТЬе де1бапатус1пз аге роСепк гпЫЫСогз о£ СЬе ЬераСосуСе дгоиСА ГасСог/зсаССег £асСог-теСигок1пазе р1азт1подеп ас£^аСог-р1азт1п ргоСеоХуЫс пеСиогк. Сапсег Кез 60, 342-349
35. ЕизСасе, В.К., еС а1. (2004) ГипсЫопа1 ргоСеотгс гсгеепз τενεβΐ ап еззепС1а1 ехСгасе11и1аг го1е £ог Ъзр90 а1рка ίη сапсег се11 ίηνβΒίνβηβββ ИаС Се11 ΒίοΙ 6, 507-514
36. ТзиСзитг, 3., апб Иескегс, Ь. (2007) ЕхСгасе11и1аг
ЬеаС зпоск ргоСегп 90: А го1е Еог а то1еси1аг сЬарегопе ίη се11 люШ1Су апб сапсег тесаз£аз1з.
37. СотрСоп, З.А., еС а1. зупСИазе-берепбепк Се1отеге ίηίιίΒίίίοη о£ Нзр90 ίη Ъитап
Сапсег Зсп 98, 1536-1539 (2006) 1пбисС1оп о£ ппСг1с охпбе збогкепгпд аЕСег Еипс£1опа1 Ситог се11з. Мо1 Се11 ΒίοΙ 26,
- 126 018999
1452-1462
38. ОиедЛзсН, С., е£ а1. (2002) Нзр90 аз а сарасиког οί рНепоЪурд-С уагааЫоп. ЫаЬиге 417, 618-624
39. КиЬЬег£огд, З.Ь., апй Ь1п<1ди1з£, 3. (1998) НзрЭО аз а сарасдЛог £ог тогрко1од1са1 θνοίυίίοη. ИаРиге 396, 336-342
40. Магси, М.С., е£ а1. (2002) НеаЬ зЬоск ргокеип 90 то<4и1а£ез Ы1е ип£о1с(ес) ргобеип гезропзе Ьу зЬаЫИг1пд 1КЕ1а1р11а. Мо1 Се11 ΒίοΙ 22, 8506-8513
41. РауепрогЬ, Е.Ъ., еЬ а1. (2007) Неа£ зкоск ргобеап
1пЪ1ЫЫоп 1з аззосхакей ινίίΐι асЫуаЫоп о£ Ьке ип£о1бес( рго£ед.п гезропзе (ОРК) раРЬиау ίη туе1ота р1азта се11з. Βίοοά
42. РегтаиЬ, В., еЬ а1. (2005) Таи 13 сеп£га1 ίη ЬПе депеЫс А12Ье1тег-£гоп£о£етрога1 Йетепкиа зрескгит. Тгепс)з СепеЬ 21, 664-672
43. Ьио, И., е1, а1. (2007) Ко1ез о£ ЬеаЬ-зЬоск ρτοίείη 90 ίη тахпраипапд апс! ТасШЬаЪхпд ЬИе пеигосОедепегаЬ^е рЬепоЬуре ίη ЬаиораСЫез. Ргос Νβ£1 Асай δοί и 3 А 104, 9511-9516
44. Рои, Е., е£ а1. (2003) СЬарегопез 1псгеазе аззосааЫоп о£ Раи ргокехп ихЬН тйсго£иЬи1ез. Ргос На£1 Асас! ЗС1 V 3 А 100, 721-726
45. Р1скеу, С.А., еЬ а1. (2007) ТЬе ЫдН-а££1П1Ьу НЗР90-
СН1Р сотр1ех гесодпигез апб зе1ес£1уе1у бедгадез рЬозрЬогу1а£ей Раи с11еп£ ргоРехпз. О СИп Ιηνβδί 117, 648-658
46. Соппог, Э.Н., е£ а1. (2007) ΑηίϊνΐΓθΙ ас£»у апй ΚΝΑ ро1утегазе <1едгабаЫоп £о11ои£пд Нзр90 ίηΗίόίίίοη ίη а гапде о£ педаЫуе збгапб У1гизез. У1го1оду 362, 109-119
47. ИаиРо, Т., е£ а1. (2007) Ιηνοίνεπιεηί о£ НзрЭО ίη аззетЫу апй пис1еаг дтрогб о£ 1п£1иепга У1гиз ΚΝΑ ро1утегазе зиЬипхЬз. Л νίτοί 81, 1339-1349
48. Момозе, Г., е£ а1. (2002) 1<1еп(;1£1саЫоп о£ НзрЭО аз а з£1пш1а£огу ЬозЬ £ас£ог ίηνοίνεά ίη 1п£1иепга νίτυ3 ΚΝΑ зуп£Ъез13. δ Βίοι СИет 277, 45306-45314
49. Ни, У., ей а1. (2004) Кедиигетепр о£ Ьеа£ зкоск ρΐΌίβίη 90 Еог Ьитап ЬераЫЫз В νίηΐδ геуегзе Ьгапзсг1р5азе РипсЫоп. νίτοί 78, 13122-13131
50. Окатоио, Т., е£ а1. (2006) НераЫЬаз С '.иг·;/·: ΚΝΑ
- 127 018999 гер11сабюп хз геди1абеб Ьу ЕКВР8 апб Н$р90. ЕтЬо 5 25, 50155025
51. Макадама, Ξ., еб а1. (2007) НзрЭО хпН1Ь1богз зирргезз
НСУ гер1хсабюп ιη гер1хсоп се11з апб Ьитапхгеб ΙινβΓ ппсе.
ВюсНет ВхорНуз Вез Соттип 353, 882-888
52. ВигсН, Α.Ό., апб Ие11ег, Ξ.Κ. (2005) Негрез 31тр1ех νιτυο буре 1 ОМА ро1утегазе геди1гез бНе татта1хап сЬарегопе
Ьзр90 £ог ргорег 1оса11габ1оп бо бНе пис1еи$. Л νιτοί 79,
10740-10749
53. Се11ег, К., еб а1. (2007) ΕνοΙπΗιοηβΓγ сопзбгатбз оп сНарегопе-тебхабеб £о1бхпд ρχονχάθ ап апбюхга1 арргоасИ ге£гасбогу ио 6θνθ1οριηθη6 о£ бгид гезхзбапсе. Сепез ϋβν 21,
195-205
54. Сомеп, Б.Е., апб Ьхпбдиюб, 3. (2005) Нзр90 робепбюбез бНе гар1б «νοίυϋιοη о£ пем бгахбз: бгид гезюбапсе хл 6χν£Γ3θ £ипд1. 5с1епсе 309, 2185-2189
55. РасЫ, СГ., еб а1. (2006) А гапбопигед, Ы1лбед, ти1бхсепбег бг1а1 о£ 11р1б-аззос1абеб атрНобепсхп В а1опе νе^зиз ιη сотЬхлабхоп μι6Η ап апб1Ьобу-Ьазеб хпЫЬ1бог о£ Иеаб зНоск ргобехп 90 ιη рабюпбз мхбН ιηνδδίνβ сапбхб1аз13. С11П
1п£есб 013 42, 1404-1413
56. СНаббег^ее, А., еб а1. (2007) Нзр90 1пЬ1Ь1богз Рго1опд
5игУ1Уа1, Аббепиабе 1п£1аттабхоп апб Вебисе Ъипд Гп^игу хп
Мигхпе Зер51з. Ат 5 Кезрхг Сгхб Саге Меб
57. ИГЫЪезеИ, Ь., еб а1. (1994) 1пЫЬ1бюп о£ Неаб зНоск ргобею НЗР90-рр60у-згс Иебегоргобеш сотр1ех Гогтабюп Ьу
Ьепходихпопе апзатусхпз: еззепбха1 го1е £ог збгезз рюбехпз ιη опсодепхс бгапз£огтабюп. Ргос Иаб! Асаб 5с1 и 5 А 91, 83248328
58. 5ο1ι6, Э.В., апб Возеп, N. (2006) Нзр90: а ηονοί багдеб £ог сапсег бНегару. Сигг Тор Меб СЬет 6, 1205-1214
Другой вариант осуществления согласно настоящему описанию относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формул I, ΙΒ, 1С, ΙΌ, ΙΕ или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель.
Другой вариант осуществления согласно настоящему описанию относится к способу ингибирования Н8Р90 в клетке, включающему приведение во взаимодействие клетки, в которой желательно ингибирование Н8Р90, с соединением формул I, ΙΒ, 1С, ГО или ΙΕ или его фармацевтически приемлемой солью.
Другой вариант осуществления согласно настоящему описанию относится к способу ингибирования Н8Р90 в клетке, включающему приведение во взаимодействие клетки, в которой необходимо ингибирование Н8Р90, с фармацевтической композицией, содержащей соединение формул Ι, ΙΒ, Ю ГО или Ι, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель.
Другой вариант осуществления согласно настоящему описанию относится к способу лечения заболевания или состояния, которое связано с Н8Р90, включающему введение животному, нуждающемуся в указанном лечении, соединения формул Ι, ΙΒ, Ιί.'. ГО или ΙΕ или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления согласно настоящему описанию относится к способу лечения заболевания или состояния, которое связано с Н8Р90, включающему введение животному, нуждающемуся в указанном лечении, фармацевтической композиции, включающей соединение формул Ι, ΙΒ, Ιί, ГО или ΙΕ или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель. В дополнительном варианте осуществления указанное заболевание или состояние, от которого лечат, представляет собой рак.
В другом варианте осуществления предполагается, что ингибирующие Н8Р90 соединения формул Ι, ΙΒ, Ιί, ГО или ΙΕ или их фармацевтически приемлемые соли можно применять для лечения одного или более заболеваний или состояний, выбранных из рака молочной железы, хронического миелолейкоза (СМЬ), колоректальной карциномы, глиомы, меланомы, множественной миеломы, немелкоклеточного рака легкого, рака яичников, рака предстательной железы, почечно-клеточной карциномы, мелкоклеточ
- 128 018999 ной карциномы легкого и РНБ (реакции несвернутых белков).
В другом варианте осуществления предполагается, что ингибирующие НБР90 соединения формул I, ΙΒ, 1С, ГО или ΙΕ или их фармацевтически приемлемую соль можно применять для лечения одного или более заболеваний или состояний, выбранных из нейродегенеративных заболеваний, инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных расстройств, инсульта, ишемии, расстройств сердечной деятельности, сепсиса, расстройств фиброгенеза (например, склеродермии, полимиозита, системной волчанки, ревматоидного артрита, цирроза печени, келоидного образования, интерстициального нефрита, кистозного фиброза и фиброза легких) и метаболических заболеваний.
Другой вариант осуществления согласно настоящему описанию относится к фармацевтической композиции, включающей одно или более соединений из табл. I или их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель.
Другой вариант осуществления согласно настоящему описанию относится к способу ингибирования НБР90 в клетке, включающему приведение во взаимодействие клетки, в которой желательно ингибирование НБР90, с одним или более соединениями из табл. I или их фармацевтически приемлемой солью.
Другой вариант осуществления согласно настоящему описанию относится к способу ингибирования НБР90 в клетке, включающему приведение во взаимодействие клетки, в которой желательно ингибирование НБР90, с фармацевтической композицией, включающей одно или более соединений из табл. I или их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель.
Другой вариант осуществления согласно настоящему описанию относится к способу лечения заболевания или состояния, которое связано с НБР90, включающему введение животному, нуждающемуся в указанном лечении, одного или более соединений из табл. I или их фармацевтически приемлемых солей.
Другой вариант осуществления согласно настоящему описанию относится к способу лечения заболевания или состояния, которое связано с НБР90, включающему введение животному, нуждающемуся в указанном лечении, фармацевтической композиции, включающей одно или более соединений из табл. I или их фармацевтически приемлемых солей, и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель. В дополнительном варианте осуществления указанное заболевание или состояние, от которого лечат, представляет собой рак.
В другом варианте осуществления предполагается, что ингибирующими НБР90 соединениями из табл. I, или их фармацевтически приемлемыми солями, можно лечить одно или более заболеваний, выбранных из рака молочной железы, хронического миелолейкоза (СМЬ), колоректальной карциномы, глиомы, меланомы, множественной миеломы, немелкоклеточной карциномы легкого, рака яичников, рака предстательной железы, почечно-клеточной карциномы, мелкоклеточной карциномы легкого и РНБ (реакции несвернутых белков).
Ингибирующие НБР90 соединения, выбранные из одного или более соединений из табл. I или их фармацевтически приемлемых солей, также предполагают полезными для лечения одного или более заболеваний или состояний, выбранных из нейродегенеративных заболеваний, инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных расстройств, инсульта, ишемии, расстройств сердечной деятельности, сепсиса, расстройств фиброгенеза (например, склеродермии, полимиозита, системной волчанки, ревматоидного артрита, цирроза печени, келоидного образования, интерстициального нефрита, кистозного фиброза и фиброза легких) и метаболических заболеваний.
Некоторые нейродегенеративные заболевания (таупатии), включая болезнь Альцгеймера (БА) и лобно-височную деменцию, описываются накоплением гиперфосфорилированных или мутированных форм ассоциированного с микротрубочками белка Таи. Предполагается, что ингибирующие НБР90 соединения, описанные в данном изобретении, могут разрушать неправильные белки Таи посредством двух комплементарных механизмов. Во-первых, НБР90, как оказывается, стабилизирует р35 (нейрональный белок, вовлеченный в неправильное фосфорилирование Таи) и мутантный (но не дикого типа) белок Таи. Во-вторых, ингибирование НБР90 индуцирует экспрессию НБР70, который может вызывать эффективное сворачивание Таи и/или избирательную деградацию неправильных белков Таи.
Также предполагается, что ингибирующие НБР90 соединения, описанные в данном изобретении, могут опосредовать и лечить заражение широким спектром вирусных патогенов, включая вирусы с отрицательным РНК-геномом и вирус гриппа, гепатита В, гепатита С и вирус простого герпеса типа 1.
В другом варианте осуществления предполагается, что ингибирующие НБР90 соединения формул I, ΣΒ, Ю ГО или ΣΕ или их фармацевтически приемлемые соли можно применять для лечения нейродегенеративных заболеваний, описываемых накоплением гиперфосфорилированных или мутированных форм ассоциированного с микротрубочками белка Таи.
В другом варианте осуществления предполагается, что ингибирующие НБР90 соединения формул I, ΣΒ, Ю ГО, ΣΕ или их фармацевтически приемлемые соли можно применять в способе разрушения неправильных белков Таи у животных, включающем введение соединения согласно п.1 указанному животному.
В другом варианте осуществления предполагается, что одно или более из ингибирующих НБР90
- 129 018999 соединений из табл. I или их фармацевтически приемлемых солей можно применять для лечения нейродегенеративных заболеваний, описываемых накоплением гиперфосфорилированных или мутированных форм ассоциированного с микротрубочками белка Таи.
В другом варианте осуществления предполагается, что одно или более из ингибирующих Н8Р90 соединений из табл. I или их фармацевтически приемлемых солей можно применять в способе разрушения неправильных белков Таи у животного, включающем введение соединения согласно п.1 указанному животному.
В других вариантах осуществления любой из описанных выше способов лечения любого из заболеваний или состояний, описанных в данном изобретении, дополнительно включает лечение облучением или введением одного или более терапевтических средств, выбранных из камптотецина, топотекана, 9нитрокамптотецина, 9-аминокамптотецина, каренитецина, иринотекана, этопозида, этопозида фосфата, тенипозида, амсакрина, разоксана, дексразоксана, мехлоретамина, циклофосфамида, ифосфамида, хлорамбуцила, мелфалана, тиотепа, тренимона, триэтиленмеламина, диангидрогалактитола, дибромдулцитола, бусульфана, диметилсульфата, хлорэтилнитрозомочевины, кармустина, ломустина, метилломустина, стрептозотоцина, хлорзотоцина, преднимустина, эстрамустина, прокарбазина, дакарбазина, гексаметилмеламина, пентаметилмеламина, темозоломида, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, блеомицина, дактиномицина, митрамицина, рапамицина, митомицина С, даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, идарубицина, метотрексата, эдатрексата, триметоприма, нолатрексида, ралтитрексида, гидроксимочевины, 5-фторурацила, фторафура, капецитабина, фуртулона, энилурацила, ара-С, 5-азацитидина, гемцитабина, меркаптопурина, тиогуанина, пентостатина, антисмысловой ДНК, антисмысловой РНК, гибрида антисмысловых ДНК/РНК, рибозима, ультрафиолетового облучения, винкристина, винбластина, паклитаксела, доцетаксела, Ь-аспарагиназы, ингибитора киназы, иматиниба, митотана, аминоглутетимида, диэтилстильбэстрола, этинилэстрадиола, тамоксифена, анастрозола, тестостерона пропионата, флуоксиместерона, флутамида, лейпролида, преднизона, гидроксипрогестерона капроата, медроксипрогестерона ацетата, мегестрола ацетата, интерферона-альфа и интерлейкина.
Сокращения и определения
Следующие сокращения и термины имеют значения, указанные ниже.
Сокращение Значение
- 130 018999
ЭЬ дуплет триплета
ДИПЭА Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ДМФ Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ΕΙ ионизация электронным ударом
ЕЕ этил
г грамм (граммы)
ГХ газовая хроматография
ч или час час (часы)
НОАс уксусная кислота
НОВЕ гидроксибензотриазол
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
л литр (литры)
м молярный или молярность
м мультиплет
Ме метил
мезил метансульфонил
мг миллиграмм (миллиграммы)
МГц мегагерц (частота)
мин минута (минуты)
мл миллилитр (миллилитр)
мМ миллимолярный
Ммоль миллимоль (миллимоли)
моль моль (моли)
мс масс-спектральный анализ
МТБЭ Бутил-трет-метиловый эфир
N нормальный или нормальность
ΝΒ5 АГ-бромсукцинимид
ысз Ν-хлорсукцинимид
нМ наномолярный
ΝΜΟ Ν-метилморфолин оксид
ЯМР спектроскопия ядерного магнитного резонанса
- 131 018999
пэг полиэтиленгликоль
ρΕΥ Поли-глютамин, тирозин
РН фенил
РНОН фенол
РЕР пентафторфенол
РЕРу пентафторпиридин
РРТ5 л-толуолсульфонат пиридиния
Ру пиридин
РуВгоР гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфониия
О квартет
кт комнатная температура
насыщ. насыщенный
3 синглет
втор- вторичный
трет- третичный
1: или Ъг триплет
твомз тре т-бут илдиме тилсилил
ТЕ5 триэтилсилил
ТЕА трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ТМОФ триметил-ортоформиат
тмс триме тил с илил
Тозил л-т ол у о л с ул ь фо ни л
Тг± трифенилметил
мкл микролитр (микролитры)
мкм микромоль (микромоли) или микромолярный
Применяемые в настоящем изобретении следующие формулировки и фразы, в общем, имеют значения, приведенные ниже, кроме тех случаев, когда контекст, в котором они применяются, указывает на другое, или им при определении специально придают другое значение.
Символ означает одинарную связь, = означает двойную связь, =' означает тройную связь, ---- означает одинарную или двойную связь. Если группу изображают на некотором удалении от ее исходной формулы, символ •-гт/л применяют на конце связи, которая теоретически разрывается, чтобы отделить группу от ее исходной структурной формулы.
При изображении или описании химических структур, если специально не указано иное, предполагают, что все атомы углерода имеют водородное замещение, соответствующее валентности четыре. Например, в структуре с левой стороны схемы, приведенной ниже, имеется девять подразумеваемых атомов водорода. Девять атомов водорода изображены на структуре справа. Иногда в текстовой формуле при описании отдельного атома в структуре указывают, что он имеет атом или атомы водорода в качестве замещения (специально определенный атом водорода), например -СН2СН2-. Специалисту в данной области следует иметь в виду, что вышеупомянутые описательные методы являются общепринятыми в химии и обеспечивают краткое и простое описание различных сложных структур.
н н н
Если группу К изображают как плавающую на кольцевой системе, как, например, в формуле
то, если не указано иначе, заместитель К может принадлежать любому атому кольцевой системы, при этом допускается замена изображенного, подразумеваемого или специально определенного атома водорода при одном из кольцевых атомов на К, при условии, что образуется стабильная структура.
Если группу К изображают как плавающую на конденсированной кольцевой системе, как, например, в формуле
- 132 018999
то, если не указано иначе, заместитель К может принадлежать любому атому конденсированной кольцевой системы, при этом допускается замена изображенного атома водорода (например, -ΝΗ- в приведенной выше формуле), подразумеваемого атома водорода (например, как в приведенной выше формуле, в которой атомы водорода не показаны, но понятно, что они присутствуют) или специально определенного атома водорода (например, в приведенной выше формуле X равен =СН-) при одном из кольцевых атомов на К, при условии, что образуется стабильная структура. В изображенном примере К группа может принадлежать 5-членному или 6-членному кольцу конденсированной кольцевой системы. В формуле, изображенной выше, если, например, у равен 2, то два К могут принадлежать любым двум атомам кольцевой системы, при этом опять допускается, что каждый К заменяет изображенный, подразумеваемый или специально определенный атом водорода в кольце.
Если, будучи изображенной, группа К существует при кольцевой системе, содержащей насыщенные атомы углерода, как, например, в формуле
где в этом примере у может составлять более чем 1, при предположении, что каждый К замещает изображенный, подразумеваемый или специально определенный атом водорода в кольце; то, если не указано иначе, при условии, что образовавшаяся структура является стабильной, два К' могут принадлежать одному и тому же атому углерода. Простым примером является пример, когда К представляет собой метильную группу; атом углерода изображенного кольца (кольцевом углероде) может содержать геминальный диметил. В еще одном примере два К при одном и том же атоме углерода, в том числе при том атоме углерода могут образовать кольцо, создавая, таким образом, с изображенным кольцом спироциклическую кольцевую (спироциклильную группу) структуру, как, например, в формуле
Введение и его вариации (например, введение соединения) в отношении соединения согласно этому изобретению (т.е. соединения формул I, II или III, описанного в настоящем документе) означает внесение соединения или пролекарства соединения в организм животного, нуждающегося в лечении. Если соединение согласно изобретению или его пролекарство применяют в комбинации с одним или более других активных препаратов (например, препаратов, применяемых при хирургической операции, облучении и химиотерапии и т.п.), подразумевают, что введение и его вариации включают параллельное и последовательное введение соединения или его пролекарства и других препаратов.
Подразумевают, что алкил включает молекулы, имеющие 1-12 атомов углерода в виде (С-С12)алкила, который может представлять собой прямую или разветвленную цепь. Например, алкил может относиться к н-гексилу, изогексилу, циклобутилэтилу и т.п. Подразумевают, что алкил включает низшие алкильные группы из 1-6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил и т.п. Указывают алкильный остаток, имеющий определенное количество атомов углерода, при этом подразумевают, что изобретение включает все геометрические изомеры, имеющие это же количество атомов углерода; таким образом, например, подразумевают, что бутил или С4алкил включает н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил; и, например, каждый пропил или С3алкил включает н-пропил и изопропил.
-(С1-С6)алкил представляет собой подгруппу из алкильных групп, которая содержит от одного до шести углеродных атомов по длине и может представлять собой прямую или разветвленную цепь.
-(С1-С3)алкил представляет собой подгруппу из алкильных групп, которая содержит от одного до трех углеродных атомов по длине и может представлять собой прямую или разветвленную цепь.
Циклоалкил означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, содержащую примерно от 3 до примерно 14 углеродных атомов, в том числе, от 5 до 10 углеродных атомов, или от 5 до 7 углеродных кольцевых атомов. Неограничивающие примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Неограничивающие примеры полициклических циклоалкилов включают 1-декалин, норборнил, адамантил и т.п. Циклоалкилы могут представлять собой конденсированные или мостиковые кольцевые системы или спироциклические сис темы.
Циклоалкилалкил означает циклоалкильную группу, определенную в настоящем документе, присоединенную к алкильной группе, определенной в настоящем документе, при этом алкильная группа присоединена к исходной группировке.
Алкил, содержащий в качестве заместителя один или более галогена и гидрокси означает алкильную группу, замещенную 1, 2 или 3 гидрокси или 1, 2 или 3 гало.
Алкилен относится к двухвалентной группе в виде прямой или разветвленной цепи, состоящей
- 133 018999 исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенности и включающей от одного до десяти углеродных атомов, например метилену, этилену, пропилену, н-бутилену и т.п. Алкилен представляет собой подгруппу алкила, относится к тем же группам, что и алкил, но содержит две точки присоединения и, в частности, является полностью насыщенным. Примеры алкилена включают этилен (-СН2СН2-), пропилен (-СН2СН2СН2-), диметилпропилен (-СН2С(СН3)2СН2-) и циклогексилпропилен (-СН2СН2СН(СбН13)).
Алкенилен относится к ненасыщенной двухвалентной группе в виде прямой или разветвленной цепи, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, включающей от двух до десяти углеродных атомов. Алкенилен представляет собой подгруппу алкила, относится к тем же группам, что и алкил, но содержит две точки присоединения и, в частности, является ненасыщенным за счет двойной связи. Имеющаяся ненасыщенность включает по меньшей мере одну двойную связь.
Алкинилен относится к ненасыщенной двухвалентной группе в виде прямой или разветвленной цепи, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, включающей от двух до десяти углеродных атомов, например пропилид-2-унилу, н-бутилид-1-унилу и т.п. Алкилидин представляет собой подгруппу алкила, относится к тем же группам, что и алкил, но содержит две точки присоединения и, в частности, является ненасыщенным за счет тройной связи. Имеющаяся ненасыщенность включает по меньшей мере одну тройную связь.
Любая из вышеуказанных групп, алкилен, алкенилен и алкинилен, если она является необязательно замещенной, может содержать алкильный заместитель, который сам содержит ненасыщенность. Например, 2-(2-фенилэтинил-бут-3-енил)нафталин (название ИЮПАК) содержит н-бутилид-3-унильную группу с винильным заместителем в 2-м положении указанной группы.
Оба алкокси или алкоксил относятся к группе -О-алкил, при этом термин алкил определен в настоящем документе выше. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси и т.п.
Арил означает моновалентное б-14-членное моно- или полициклическое кольцо, при этом моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в полициклическом кольце является ароматическим. Подразумевают, что полициклическое кольцо, которое содержит только одно арильное кольцо, включено в определение арила. Арил может также содержать от шести до десяти членов или шесть членов. Типичные неограничивающие примеры арила включают фенил, нафтил и т.п.
Арилалкил означает группу, в которой арильная группировка, определенная выше, присоединена к исходной структуре через один из алкилов (т.е. алкилен, алкенилен или алкинилен). Примеры включают бензил, фенетил, фенилвинил, фенилаллил и т.п. Алкильная часть группы может содержать от одного до десяти атомов углерода и согласно другому варианту осуществления, от одного до шести атомов углерода; последнюю также могут именовать С1-барилалкилом. Если группу называют -(С1-Сб)алкиларилом, арильная группировка присоединена к исходной структуре через алкиленовую группу. Примеры включают бензил, фенетил и т.п.
В некоторых примерах, как понятно специалистам, опытным в данной области, две соседние группы в ароматической системе могут конденсироваться вместе с образованием кольцевой структуры. Конденсированная кольцевая структура может содержать гетероатомы и может содержать в качестве заместителя одну или более групп. Дополнительно следует отметить, что насыщенные атомы углерода таких конденсированных групп (т.е. насыщенных кольцевых структур) могут содержать две замещающие группы.
Конденсированная полициклическая или конденсированная кольцевая система относится к полициклической кольцевой системе, которая содержит мостиковые или конденсированные кольца; т.е. где два кольца содержат более чем один совместный атом в их кольцевых структурах. В этом изобретении конденсированные полициклические и конденсированные кольцевые системы включают неароматические и ароматические системы. Как правило, но не обязательно, конденсированные полициклические системы совместно владеют соседней группой атомов, например нафталином или 1,2,3,4тетрагидронафталином. Спирокольцевая система не является конденсированной полициклической системой по определению, но конденсированные полициклические кольцевые системы соединений, описанных в настоящем документе, сами могут содержать спирокольца, присоединенные к ним через любой кольцевой атом конденсированной полициклической системы.
Галоген или гало относятся к фтору, хлор, брому или йоду.
Галоалкил (который включает алкил, необязательно содержащий в качестве заместителя до 8 атомов галогена) и галоарил, в общем, относятся к алкильным и арильным группам, которые содержат в качестве заместителя один или более атомов галогена соответственно. Неограничивающие примеры галоалкила включают 3,3,3-трифтор-1-метилпропил, 2-метил-1-(трифторметил)пропил, -СН2Е, -СНС12 и -СЕ3.
Гетероатом относится к О, С, Ν, или Р. В еще одном примере гетероатом представляет собой О или Ν. В еще одном примере гетероатом представляет собой О. В еще одном примере гетероатом представляет собой Ν.
Гетероциклил относится к стабильному 3-15-членному кольцевому заместителю, который состоит из углеродных атомов и от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, фосфор, ки- 134 018999 слород и серу. Для целей настоящего изобретения гетероциклильный заместитель может представлять собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, а также спироциклические системы. Термины гетероциклоалкил и гетероарил представляют собой группы, которые входят в более широкий термин гетероциклил. Атомы азота, фосфора, углерода или серы в гетероциклильной группе могут быть окислены до различных состояний окисления. В конкретном примере группа -8(О)0-2 относится к 8-(сульфиду), -8(О)-(сульфоксиду) и -8О2-(сульфону) соответственно. Для удобства подразумевают, что атомы азота, в том числе, но не исключительно, атомы, определенные как кольцевые ароматические атомы азота, включают их соответствующую Ν-оксидную форму, хотя явно и не определенную как таковую в отдельном примере. Таким образом, для соединения согласно изобретению, содержащему, например, пиридильные кольца, подразумевают, что соответствующий пиридил-№оксид является еще одним соединением согласно изобретению. Кроме того, кольцевые атомы азота могут быть четвертичными; и кольцевой заместитель может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Примеры гетероциклильных групп включают, помимо прочего, азетидинил, акридинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуранил, карбазоил, циннолинил, диоксаланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетразоил, тетрагидроизохинолил, пиперидинил, пиперазинил, 2оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4пиперидонил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолинил, оксазолидинил, триазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, хинолил, изохинолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, диоксафосфоланил, оксадиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил и тетрагидрохинолинил.
Гетероциклоалкил относится к стабильному 4-12-членному моноциклическому или полициклическому кольцу, в котором по меньшей мере одно из колец содержит по меньшей мере один гетероатом и в котором не имеется ароматических колец. Подразумевают, что гетероциклоалкил включает полициклические кольца, в которых одно кольцо содержит гетероатом и другое кольцо не содержит гетероатом.
Гетероциклоалкилалкил относится к гетероциклоалкилу, определенному в настоящем документе, присоединенному к исходной группировке через алкил, определенный в настоящем документе. Один неограничивающий пример гетероциклоалкила включает пиперидинил. Еще один неограничивающий пример гетероциклоалкила включает пиперазинил. Другой неограничивающий пример гетероциклоалкила включает фуранил. Еще один неограничивающий пример гетероциклоалкила включает пирролидинил. Другой неограничивающий пример гетероциклоалкила включает морфолинил.
Амино относится к -ΝΗ2.
Алкиламино относится к -NΗ(алкилу), в котором алкил определен выше и в котором исходная группировка присоединена к атому азота. В одном примере алкиламино представляет собой (1К)-1,2диметилпропиламино. В еще одном примере алкиламино представляет собой (18)-1,2диметилпропиламино. В другом примере алкиламино представляет собой пропиламино. В еще одном примере алкиламино представляет собой (1К)-1-метилпропиламино. В другом примере алкиламино представляет собой (18)-1-метилпропиламино. В еще одном примере алкиламино представляет собой (1Я)-1,2,2-триметилпропиламино. В другом примере алкиламино представляет собой (18)-1,2,2триметилпропиламино. В еще одном примере алкиламино представляет собой 2-метил-1-(1метилэтил)пропиламино.
Гем-дициклоалкилалкил относится к группе, в которой две циклоалкильные группы присоединены к одному и тому же атому углерода в алкильной группе и алкильная группа присоединена к исходной группировке. Один неограничивающий пример гем-дициклоалкила представляет собой дициклопропилметил, имеющий следующую структуру:
Диалкиламино относится к -Малкилу)2. в котором алкил определен выше и в котором исходная группировка присоединена к атому азота.
Диалкиламиноалкил относится к -(алкил)^алкилу)2, в котором алкил определен выше. Один такой неограничивающий пример диалкиламиноалкила включает -ΟΗ2Ο(ΟΗ3)2ΟΗ2Ν(ΟΗ3)2.
Аминоалкил относится к -(алкил)NΗ2, в котором алкил определен выше и в котором исходная группировка присоединена алкильной группе. Аминогруппа может быть присоединена в любой точке вдоль алкильной группы. Неограничивающие примеры аминоалкила включают -ΟΗ(ΝΗ2)ΟΗ3.
- 135 018999
Гетероарил означает 5-12-членный моноциклический ароматический гетероциклил (в котором гетероциклил определен в настоящем документе) или бициклическую гетероциклильную кольцевую систему (в которой по меньшей мере одно из колец в бициклической системе является ароматическим), в которой моноциклическое кольцо и по меньшей мере одно из колец в бициклической кольцевой системе содержит 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, фосфора и серы. Кольцо, содержащее гетероатом, может быть ароматическим или неароматическим. Типичные примеры включают пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бенздиоксолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Конденсированные, мостиковые и спирогруппировки также включены в рамки этого определения.
Карбонил относится к группе -С(О)-, которая является двухвалентной.
Аминокарбонил относится к группе -С(О)-ИН2, при этом исходная группировка присоединена к карбонильной группе.
Алкоксикарбонил относится к группе -С(О)алкокси, в которой алкокси определен выше и исходная группировка присоединена к карбонилу. Неограничивающий пример включает С(О)-ОС(СН3)3.
Гидроксиалкинил относится к группе, в которой исходная группировка присоединена к алкинильной группе и гидроксильная группа присоединена к алкинилу. Неограничивающий пример включает 4-гидроксибут-1-ин-1-ил.
Гидроксиалкил относится к группе, в которой исходная группировка присоединена алкильной группе, и гидроксильная группа присоединена к алкилу, при этом алкильная часть определена в настоящем документе.
Амино(имино)алкил относится к группе, обозначенной как -алкил-С(=НН)-ЫН2. в которой алкил определен выше.
Неограничивающий пример включает амино(имино)метил.
Дигидроксиалкил относится к группе, в которой исходная группировка присоединена к алкильной группе и две гидроксильные группы присоединены к алкилу, при этом алкильная часть определена в настоящем документе.
Алкиламиноалкил относится к -(алкил)НН(алкилу), при этом алкильные части определены выше.
Алкиламиноалкиламино относится к -Ы(Н)(алкил)НН(алкилу), при этом алкил определен выше. Аминоалкиламино относится к -Ы(Н)(алкил)НН2, при этом алкил определен выше. Арилалкиламино относится к -Н(Н)(алкил)арилу, при этом алкил и арил определены выше. Алкилсульфонилгетероциклоалкиламино относится к -Н(Н)алкилгетероциклоалкил-8(О)2-алкилу, в котором амино присоединен к исходной группировке.
Циклоалкилалкиламино относится к -Н(Н)алкилциклоалкилу, в котором амино присоединен к исходной группировке.
Циклоалкокси относится к -О-циклоалкилу, при этом циклоалкил определен выше и кислород присоединен к исходной группировке.
Диалкиламиноалкокси относится к -(алкокси)Ы(алкилу)2, при этом оба алкокси и алкил определены выше. Один такой неограничивающий пример диалкиламиноалкокси включает диметиламиноэтилокси, обозначенный как -О-(СН2)2Ы(СН3)2.
Алкилсульфонилалкиламино относится к -НН2-8(О)2-алкилу, при этом амино часть этой группы присоединена к исходной группировке, и в которой алкил определен выше. Неограничивающий пример включает метилсульфонилэтиламино.
Когда упоминают, что часть термина (такая как алкильная часть арилалкила) определена выше или определена в настоящем документе, это означает, что эта часть имеет это же значение, что и определение этого термина в настоящем описании изобретения.
Подразумевают, что фразы соединения согласно этому изобретению, соединения согласно изобретению, соединения, описанные в настоящем документе и аналогичные фразы, которые содержат слова соединения и изобретение, означают соединения формул I, II или III и все варианты осуществления для каждого из этих трех соединений.
В случае если имеется точка присоединения для одновалентного заместителя, такого как -СН3, -ΝΉ2 или -ОН, необязательно указывать, где находится эта точка присоединения. То есть -СН3 имеет то же значение, что и СН3, -ЫН2 имеет то же значение, что и ЫН2, и -ОН имеет то же значение, что и ОН.
В табл. I и II, там, где кажется, что имеется вакантная валентность для кислорода или азота для любого из соединений, перечисленных в этой таблице, где наименование структуры требует, чтобы вакантная валентность была заполнена водородом, предполагают, что недостающая валентность заполнена водородом для каждого из этих случаев.
Когда группу называют -(С1-С6)алкил гетероциклил, гетероциклил присоединен к исходной
- 136 018999 структуре через алкильную группу.
Гидроксиалкил означает -алкил-ОН, при этом алкил определен в настоящем документе выше.
Возможный или возможно означает, что впоследствии описанное событие или обстоятельство может произойти или не произойти и что описание включает случаи, при которых указанное событие или обстоятельство происходит, и случаи, при которых оно не происходит. Специалист в данной области понимает, что в отношении любой молекулы, которая, как описано, содержит один или более возможных заместителей, изобретение включает только стерически осуществимые и/или синтетически реализуемые соединения. Необязательно замещенный относится ко всем последующим модификациям термина. Так, например, в термине необязательно замещенный арилалкил как алкильная группировка, так и арильная группировка молекулы может содержать заместитель или не содержать заместитель.
Если не указано иначе, термин необязательно замещенный применяют к химической группировке, непосредственно предшествующей этому термину. Например, если варьируемая группа (такая как К) определена как арил, необязательно замещенный алкил или циклоалкил, то только алкильная группа, необязательно, содержит заместитель.
Насыщенная мостиковая кольцевая система относится к бициклической или полициклической кольцевой системе, которая не является ароматической. Такая система может содержать изолированную или сопряженную ненасыщенность, но не ароматические или гетероароматические кольца в своей центральной структуре (но может иметь при ней ароматические заместители). Например, гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран, 2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1Н-инден, 7-аза-бицикло[2.2.1]гептан и 1,2,3,4,4а,5,8,8аоктагидро-нафталин все включены в класс насыщенная мостиковая кольцевая система.
Спироциклильное или спироциклическое кольцо относится к кольцу, образующемуся из отдельного кольцевого атома углерода другого кольца. Например, как изображено ниже, кольцевой атом насыщенной мостиковой кольцевой системы (кольца В и В'), но не атом в голове моста, может представлять собой атом, совместно принадлежащий насыщенной мостиковой кольцевой системе и спироциклилу (кольцу А), присоединенному к ней. Спироциклил может быть карбоциклическим или гетероалициклическим.
Некоторые из соединений согласно изобретению могут содержать имино-, амино-, оксо- или гидроксизаместители, расположенные на некотором удалении от ароматических гетероциклильных систем. Для целей настоящего изобретения подразумевают, что такие имино-, амино-, оксо- или гидроксизаместители могут существовать в их соответствующей таутомерной форме, т.е. амино, имино, гидрокси или оксо соответственно.
Для целей настоящего изобретения животное включает людей (в том числе пациентов, подвергаемых лечению) и других животных, в частности млекопитающих и другие организмы. Таким образом, указанные способы применимы как для терапии человека, так и в ветеринарии. Согласно предпочтительному варианту осуществления пациент представляет собой млекопитающее и согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления пациент представляет собой человека.
Зависимые от киназ заболевания или патологические состояния относятся к патологическим состояниям, которые зависят от активности одной или более протеинкиназ. Киназы либо непосредственно, либо опосредованно участвуют в путях передачи сигнала целого ряда клеточных активностей, включая пролиферацию, адгезию, перемещение, дифференцировку и инвазию. Заболевания, связанные с киназными активностями, включают рост опухоли, патологическую реваскуляризацию, которая поддерживает рост солидной опухоли, и связаны с другими заболеваниями, в которых участвует избыточная локальная васкуляризация, такими как глазные болезни (диабетическая ретинопатия, возрастная дистрофия желтого пятна и т.п.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.п.).
Без необходимости привязки к какой-либо теории, фосфатазы также могут играть роль в зависимых от киназ заболеваниях или патологических состояниях, так как они имеют функции, противоположные киназам; т.е. киназы фосфорилируют и фосфатазы дефосфорилируют, например, белковые субстраты. Вследствие этого соединения согласно настоящему описанию, модулируя киназную активность, описанную в данном изобретении, также могут модулировать либо непосредственно, либо опосредованно фосфатазную активность. Эта дополнительная модуляция, если она происходит, может быть синергична (или нет) с активностью соединений согласно настоящему описанию, направленной на родственные или в противном случае взаимно зависимые киназы или семейства киназ. В любом случае, ранее указано, что соединения согласно настоящему описанию полезны для лечения заболеваний, описываемых отчасти аномальными уровнями пролиферации клеток (т.е. опухолевым ростом), программированной клеточной гибелью (апоптозом), перемещением и инвазией клеток и ангиогенезом, связанным с опухолевым ростом.
- 137 018999
Терапевтически эффективное количество представляет собой такое количество соединения согласно настоящему описанию, которое при введении пациенту снижает выраженность симптома заболевания. Количество соединения согласно настоящему описанию, которое составляет терапевтически эффективное количество, будет варьировать в зависимости от соединения, болезненного состояния и его тяжести, возраста пациента, которого лечат и т.п. Терапевтически эффективное количество может определить обычным способом средний специалист в данной области, принимая во внимание его опыт и настоящее описание.
Рак, упоминаемый в настоящем описании и формуле изобретения, относится к клеточнопролиферативным болезненным состояниям, включая, но не ограничиваясь перечисленными: сердце: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; легкое: бронхогенная карцинома (плоскоклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; желудочно-кишечный тракт: пищевод (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (аденокарцинома эпителия протоков, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкая кишка (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстая кишка (аденокарцинома, тубулярная аценома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома); мочеполовой тракт: почка (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома, лейкемия), мочевой пузырь и уретра (плоскоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), предстательная железа (аденокарцинома, саркома), семенник (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, карцинома из интерстициальных клеток, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); печень: гепатома (печеночно-клеточная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, печеночно-клеточная аденома, гемангиома; кость: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулоклеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная опухоль хордома, остеохондрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли; нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), мягкие мозговые оболочки (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], многоформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома; гинекологические: матка (карцинома эндометрия), шейка матки (карцинома шейки матки, предопухолевая дисплазия шейки матки), яичники (карцинома яичника [серозная цистаденокарцинома, мукоидная цистаденокарцинома, недифференцированная карцинома], гранулезотекаклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (плоскоклеточная карцинома, внутриэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома, фаллопиевы трубы (карцинома); гематологические: кровь (миелоидная лейкемия [острая и хроническая], острая лимфобластная лейкемия, хроническая лимфоцитарная лейкемия, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома [злокачественная лимфома]; кожа: злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, диспластический невус родимых пятен, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; и надпочечная железа: нейробластома. Таким образом, термин раковая клетка в данном изобретении включает клетку, пораженную любым из определенных выше состояний.
Фармацевтически приемлемая соль соединения означает такую соль, которая фармацевтически приемлема и которая обладает желательной фармакологической активностью родительского соединения. Должно быть очевидно, что фармацевтически приемлемые соли нетоксичны. Дополнительные сведения о подходящих фармацевтически приемлемых солях можно найти в Кеш1пд1оп'8 Рйагтасеийса1 Баепсес, 17-е изд., Маск РиЬйкЫпд Сотрапу, Истон, Пенсильвания, 1985, который включен в данное изобретение посредством ссылки, или Б.М. Вегде, и др., Рйагтасеийса1 Байс, 1. Рйагт. Бск, 1977, 66:1-19, все из которых включены в данное изобретение посредством ссылки.
Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают такие соли, которые образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; а также с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая
- 138 018999 кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота, и т.п.
Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения основания включают такие соли, которые образуются, когда кислый протон, присутствующий в исходном соединении, замещают на ион металла, как, например, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Предпочтительные соли представляют собой соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают, но не ограничены перечисленными, соли первичных, вторичных и третичных аминов, содержащих заместители аминов, включая встречающиеся в природе содержащие заместители амины, циклические амины и основные ионообменные смолы. Примеры органических оснований включают изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин, трометамин, Ν-метилглюкамин, полиаминовые смолы и т.п. Типичные органические основания представляют собой изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Пролекарство относится к соединениям, которые превращаются (обычно быстро) ίη νίνο в родительское соединение согласно приведенным выше формулам, например, путем гидролиза в крови. Обычные примеры включают, но не ограничены перечисленными: эфирные и амидные формы соединения, имеющего активную форму, несущую молекулу карбоновой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых эфиров соединений согласно настоящему описанию включают, но не ограничены перечисленными, алкиловые эфиры (например, включающие от приблизительно одного до приблизительно шести атомов углерода), алкильная группа представляет собой прямую или разветвленную цепь. Приемлемые эфиры также включают циклоалкиловые эфиры и арилалкиловые эфиры, такие как, но не ограниченные им, бензил. Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединений согласно настоящему описанию включают, но не ограничены перечисленными, первичные амиды и вторичные и третичные алкиламиды (например, включающие от приблизительно одного до приблизительно шести атомов углерода). Амиды и эфиры соединений согласно настоящему описанию можно получить с помощью обычных способов. Полные сведения о пролекарствах приведены в Т. Ηφιιοίιί и V. 81с11а. Рго-йгидк ак Νονοί ОеНуету 8ук1етк, том. 14 А.С.8. 8ушро8шш 8ейес и в Вюгеуег81Ые Сагпегк ίη Эгид Ое81дп, изд. Ей\\агй В. Косйе, Ашейсап РНагтасеи11са1 ΑδδοΟαΙίοη и Регдатоп Ргекс, 1987, оба из которых включены в данное изобретение посредством ссылки во всех отношениях.
Метаболит относится к продукту распада или конечному продукту соединения или его соли, полученному путем метаболизма или биотрансформации в организме животного или человека; например биотрансформации в более полярную молекулу, например, путем окисления, восстановления или гидролиза, или в конъюгат (см. Оοοάтаη и Ойтап, ТНе Рйа^тасο1οд^са1 Вак18 οί ТНегареийск, 8-е дополн. изд., Регдапюп Ргекс, Ойтап и др. (ред.), 1990 для получения сведений о биотрансформации). В данном изобретении метаболит соединения согласно настоящему описанию или его соль может представлять собой биологически активную форму указанного соединения в организме. В одном примере можно применять такое пролекарство, что его биологически активная форма, метаболит, высвобождается ш νίνο. В другом примере биологически активный метаболит обнаруживается случайно, т.е. когда не предпринимались попытки разработать пролекарство рег ке. Анализ активности метаболита соединения согласно настоящему описанию известен специалисту в данной области в свете настоящего описания.
Соединения согласно настоящему описанию также включают производные Ν-оксида и защищенные производные соединений формул I, II или III. Например, если соединения формулы I включают окисляемый атом азота, указанный атом азота может быть превращен в Ν-оксид с помощью способов, хорошо известных в данной области. Если соединения формулы I включают такие группы, как гидроксил, карбоксил, тиол или любая группа, включающая атом(ы) азота, эти группы можно защитить с помощью подходящей защищающей группы или защитной группы. Подробный список подходящих защитных групп можно найти в Т.^. Отеепе, РгсНесЕуе Огоирк ш Огдашс 8уп(Не81с, Ιο1ιπ \Уйеу & δοικο Нчс. 1991, содержание которой полностью включено в данное изобретение посредством ссылки. Защищенные производные соединений формулы I можно получить с помощью способов, хорошо известных в данной области.
Терапия или лечение заболевания, расстройства или синдрома в данном изобретении включает (ί) предотвращение возникновения заболевания, расстройства или синдрома у человека, т.е. предотвращение развития клинических симптомов заболевания, расстройства или синдрома у животного, которое может подвергнуться или может быть предрасположено к заболеванию, расстройству или синдрому, но еще не испытывает или не проявляет симптомов заболевания, расстройства или синдрома; (ίί) сдерживание заболевания, расстройства или синдрома, т.е. купирование его развития; и (ш) облегчение заболева
- 139 018999 ния, расстройства или синдрома, т.е. вызывание ремиссии заболевания, расстройства или синдрома. В данной области известно, что может быть необходима корректировка по системной против локализованной доставки, по возрасту, массе тела, общему состоянию здоровья, полу, режиму питания, времени введения, взаимодействию лекарственных препаратов и тяжести состояния, и будет установлена путем проведения обычного исследования средним специалистом в данной области.
Для среднего специалиста в данной области должно быть очевидно, что некоторые кристаллизованные комплексы белок-лиганд, а именно комплексы Н8Р90-лиганд, и координаты соответствующих рентгеновских структур можно применять для выявления новых сведений о структуре, полезных для понимания биологической активности киназ, описанных в данном изобретении. Кроме того, ключевые структурные особенности упомянутых выше белков, особенно геометрия сайта связывания лиганда, полезны в способах разработки или идентификации избирательных модуляторов киназ и при разрешении структур других белков с аналогичными особенностями. Такие комплексы белок-лиганд, включающие соединения согласно настоящему описанию в качестве лиганда, представляют собой аспект настоящего описания.
Кроме того, для среднего специалиста в данной области должно быть очевидно, что такие подходящие кристаллы качества, определяемого рентгенографическим методом, можно применять в способе идентификации кандидатного агента, способного связывать и модулировать активность киназ. Такие способы можно описать в следующих аспектах: а) введение в подходящую компьютерную программу сведений, позволяющих определить лигандсвязывающий домен киназы в конформации (например, определенный по координатам рентгеновской структуры, полученным из подходящих кристаллов качества, определяемого рентгенографическим методом, описанных выше), при этом компьютерная программа создает модель трехмерных структур лигандсвязывающего домена, Ь) введение модели трехмерной структуры кандидатного агента в компьютерную программу, с) наложение модели кандидатного агента на модель лигандсвязывающего домена, б) оценка, подходит ли пространственно модель кандидатного агента лигандсвязывающему домену. Аспекты а)-б) не обязательно осуществляются в упомянутом выше порядке. Такие способы могут дополнительно включать осуществление рациональной разработки лекарственного препарата с помощью модели трехмерной структуры и выбор потенциального кандидатного агента в сочетании с компьютерным моделированием.
Дополнительно, для специалиста в данной области должно быть очевидно, что такие способы могут дополнительно включать использование кандидатного агента, определенного таким образом, что он пространственно подходит лигандсвязывающему домену, в анализе на биологическую активность модуляции киназы, и определение, модулирует ли указанный кандидатный агент активность киназы в этом анализе. Такие способы также могут включать введение кандидатного агента, для которого определили, что он модулирует киназную активность, млекопитающему, страдающему от патологического состояния, которое можно лечить путем модуляции киназы, такого как описано выше.
Также для специалиста в данной области должно быть очевидно, что соединения, описанные в данном изобретении, можно применять в способе оценки способности тестируемого агента ассоциироваться с молекулой или молекулярным комплексом, включающим лигандсвязывающий домен киназы. Такой способ может описываться следующими аспектами: а) создание компьютерной модели связывающего кармана киназы с применением структурных координат, полученных из подходящих кристаллов киназы качества, определяемого рентгенографическим методом, Ь) использование вычислительных алгоритмов для осуществления процесса подгонки между тестируемым агентом и компьютерной моделью связывающего кармана, с) анализирование результатов процесса подгонки для количественного определения связывания между тестируемым агентом и компьютерной моделью связывающего кармана.
Основные способы введения
В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления введение может осуществляться предпочтительно пероральным путем. Введение соединений согласно настоящему описанию или их фармацевтически приемлемых солей, в чистом виде или в подходящей фармацевтической композиции, можно осуществить с помощью любого из общепринятых путей введения или средств для аналогичного применения. Таким образом, введение можно осуществлять, например, перорально, назально, парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно), топически, трансдермально, интравагинально, внутрипузырно, интрацистернально или ректально, в виде твердого, полутвердого, лиофилизированного порошка или жидких лекарственных форм, как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные и твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли или т.п., предпочтительно в виде лекарственных форм, содержащих одну дозу, подходящих для простого введения точных дозировок.
Композиции, как правило, включают обычный фармацевтический носитель или вспомогательное вещество и соединение согласно настоящему описанию в качестве активного агента и, кроме того, могут включать носители и адъюванты и т.д.
Адъюванты включают консервирующие, смачивающие, суспендирующие, подслащивающие, ароматизирующие, отдушивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов можно обеспечить с помощью различных антибактериальных и противогрибковых
- 140 018999 агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательным включение изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия и т.п. Пролонгированное всасывание инъецируемой фармацевтической формы можно осуществить путем применения агентов, отсрочивающих всасывание, например моностеарата алюминия и желатина.
При необходимости, фармацевтическая композиция соединений согласно настоящему описанию также может включать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, рН-буферные вещества, антиоксиданты и т.п., такие как, например, лимонная кислота, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, бутилированный гидрокситолуол и т.д.
Выбор лекарственной формы зависит от различных факторов, таких как путь введения лекарственного препарата (например, для перорального введения предпочтительны лекарственные формы в виде таблеток, пилюль или капсул) и бйодоступность лекарственного вещества. Недавно были разработаны фармацевтические лекарственные формы специально для лекарственных препаратов, которые проявили низкую бйодоступность, на основании принципа, состоящего в том, что бйодоступность можно повысить путем увеличения площади поверхности, т.е. уменьшения размера частиц. Например, в патенте И8 № 4107288 описана фармацевтическая лекарственная форма, включающая частицы размером в диапазоне от 10 до 1000 нм, в которых активный материал нанесен на сшитую матрицу макромолекул. В патенте И8 № 5145684 описано получение фармацевтической лекарственной формы, в которой лекарственное вещество пульверизируется в наночастицы (средний размер частиц 400 нм) в присутствии модификатора поверхности, а затем диспергируется в жидкую среду с получением фармацевтической лекарственной формы, которая проявляет поразительно высокую бйодоступность.
Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут включать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для восстановления влагосодержания с помощью стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), подходящие их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические эфиры, такие как этилолеат. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, с помощью применения покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и с помощью применения поверхностно-активных веществ.
Одним предпочтительным способом введения является пероральный с использованием удобной ежедневной схемы приема лекарственного средства, которую можно подогнать согласно степени тяжести болезненного состояния, от которого лечат.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным обычным вспомогательным веществом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или (а) наполнителями или разбавителями, как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (Ь) связующими веществами, как, например, производные целлюлозы, крахмал, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик, (с) увлажнителями, как, например, глицерин, (ά) дезинтегрирующими агентами, как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, кроскармеллоза натрия, сложные силикаты и карбонат натрия, (е) замедлителями растворения, как, например, парафин, (ί) ускорителями всасывания, как, например, соединения четвертичного аммония, (д) смачивающими агентами, как, например, цетиловый спирт, глицеринмоностеарат, стеарат магния и т.п., (11) адсорбентами, как, например, каолин и бентонит, и (ί) лубрикантами, как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, или их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут включать буферные вещества.
Твердые лекарственные формы, описанные выше, можно получить имеющими покрытия и оболочки, как, например, энтеросолюбильные покрытия и другие хорошо известные в данной области. Они могут включать успокаивающие агенты и также могут иметь такую композицию, что они высвобождают активное соединение или соединения в определенной части кишечника отсроченным способом. Примеры заключенных в оболочку композиций, которые можно применять, представляют собой полимерные вещества и воски. Активные соединения также могут находиться в микроинкапсулированной форме, при необходимости, вместе с одним или более из приведенных выше вспомогательных веществ.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы получают, например, путем растворения, диспергирования и т.д. соединения(й) согласно настоящему описанию или его фармацевтически приемлемой соли и возможно фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода, солевой раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и т.п.; в солюбилизирующих агентах и эмульгаторах, как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид; в маслах, а именно хлопковом масле, арахисовом масле, масле из зародышей кукурузы, оливковом масле, касторовом масле и кунжутном масле, глицерине, тетрагидрофурфуриловом спирте, полиэтиленгликолях и
- 141 018999 сложных эфирах жирных кислот и сорбитана; или смеси этих веществ и т.п., с получением раствора или суспензии.
Суспензии, помимо активных соединений, могут включать суспендирующие агенты, как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ и т.п.
Композиции для ректального введения представляют собой, например, суппозитории, которые можно получить путем смешивания соединений согласно настоящему описанию, например, с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при комнатной температуре, но становятся жидкими при температуре тела и, вследствие этого, тают при нахождении в подходящей полости тела и высвобождают туда активный компонент.
Лекарственные формы для топического введения соединения согласно настоящему описанию включают мази, порошки, спреи и ингаляторы. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться. Офтальмические лекарственные формы, глазные мази, порошки и растворы также предполагают для соединений согласно настоящему описанию.
Сжатые газы можно применять для распыления соединения согласно настоящему описанию в виде аэрозоля. Инертные газы, подходящие для этой цели, представляют собой азот, диоксид углерода и т.д.
Как правило, в зависимости от предполагаемого способа введения фармацевтически приемлемые композиции будут включать от приблизительно 1 до приблизительно 99 вес.% соединения(й) согласно настоящему описанию или его фармацевтически приемлемой соли и от 99 до 1 вес.% подходящего фармацевтического вспомогательного вещества. В одном примере указанная композиция будет включать между приблизительно 5 и приблизительно 75 вес.% соединения(й) согласно настоящему описанию или его фармацевтически приемлемой соли, а остальной частью будут подходящие фармацевтические вспомогательные вещества.
Фактические способы получения таких лекарственных форм известны или должны быть очевидны для специалистов в данной области; например, см. КетшдФп'к Рйагтасеи11са1 8с1еисес, 18-е изд. (Маск РиЫЫчпд Сотрапу, Истон, Пенсильвания, 1990). Композиция для введения будет, так или иначе, включать терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему описанию или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезненного состояния в соответствии с идеей согласно настоящему описанию.
Соединения согласно настоящему описанию или их фармацевтически приемлемые соли вводят в терапевтически эффективном количестве, которое будет изменяться в зависимости от целого ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, способ и время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных препаратов, тяжесть конкретных болезненных состояний и хозяина, подвергающегося терапии. Соединения согласно настоящему описанию можно вводить пациенту при уровнях дозировки в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,000 мг в день. Для обычного взрослого человека, имеющего вес тела приблизительно 70 кг, примером является дозировка в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг на 1 кг веса тела в день. Конкретная используемая дозировка, тем не менее, может изменяться. Например, дозировка может зависеть от множества факторов, включая потребность пациента, тяжесть состояния, от которого лечат, и фармакологическую активность используемого соединения. Определение оптимальных дозировок для конкретного пациента хорошо известно среднему специалисту в данной области.
Композиции будут включать обычный фармацевтический носитель или вспомогательное вещество и соединение согласно настоящему описанию в качестве активного агента и, кроме того, могут включать другие медицинские агенты и фармацевтические агенты. Композиции, включающие соединения согласно настоящему описанию, можно применять в комбинации с противораковыми и/или другими агентами, которые обычно вводят пациенту, которого лечат от рака, например в комбинации с хирургическим вмешательством, облучением и/или химиотерапевтическим средством(ами). Химиотерапевтические средства, которые могут быть применены для введения в комбинации с соединениями формулы I при лечении рака, включают алкилирующие агенты, агенты, включающие платину.
Если они входят в состав лекарственной формы в виде фиксированной дозы, в таких комбинациях используют соединения согласно настоящему описанию в диапазоне дозировок, описанном выше, и другой фармацевтически активный агент(ы) в одобренном для него диапазоне дозировок. Соединения согласно настоящему описанию можно в качестве альтернативы использовать последовательно с известным фармацевтически приемлемым агентом(ами), если комбинированная лекарственная форма не приемлема.
Типичные фармацевтические лекарственные формы, включающие соединения, описанные в данном изобретении, приведены ниже.
- 142 018999
Способы синтеза.
Соединения, описанные в данном изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли могут иметь в структуре асимметрические атомы углерода, окисленные атомы серы или кватернизированные атомы азота.
Соединения, описанные в данном изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли могут присутствовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Соединения, описанные в данном изобретении, также могут присутствовать в виде геометрических изомеров. Такие отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси и геометрические изомеры предполагают входящими в объем соединений, описанных в данном изобретении.
Принято считать, что при рассмотрении обобщенного описания соединений, описанных в данном изобретении, с целью получения некоторого соединения, такое получение приведет к созданию стабильной структуры. То есть для среднего специалиста в данной области должно быть очевидно, что теоретически некоторые конструкции не будут обычно рассматриваться как стабильные соединения (т.е. стерически целесообразные и/или синтетически осуществимые, см. выше).
Способы получения и/или разделения и выделения отдельных стереоизомеров из рацемических смесей или нерацемических смесей стереоизомеров хорошо известны в данной области. Например, оптически активные (Я)- и (8)-изомеры можно получить, применяя хиральные синтоны или хиральные реагенты, или разделить, применяя обычные методики. Энантиомеры (Я- и 8-изомеры) можно разделить с помощью способов, известных среднему специалисту в данной области, например способом образования диастереоизомерных солей или комплексов, которые можно разделить, например, путем кристаллизации; способом образования диастереоизомерных производных, которые можно разделить, например, способом кристаллизации, избирательной реакции одного энантиомера с энантиомер-специфичным реагентом, например ферментативного окисления или восстановления, а затем разделения модифицированных и немодифицированных энантиомеров; или с помощью газожидкостной или жидкостной хроматографии в хиральном окружении, например на хиральной подложке, такой как кремний со связанным хиральным лигандом, или в присутствии хирального растворителя. Должно быть очевидно, что если желательный энантиомер превращен в другое химическое вещество с помощью одной из методик разделения, описанных выше, может потребоваться дополнительный этап выделения желательной энантиомерной формы. В качестве альтернативы конкретный энантиомер можно синтезировать с помощью асимметрического синтеза, используя оптически активные реагенты, субстраты, катализаторы или растворители, или с помощью превращения одного энантиомера в другой путем асимметрического превращения. Для смеси энантиомеров, обогащенной конкретным энантиомером, смесь может быть дополнительно обогащена основным составляющим энантиомером (с сопутствующей потерей выхода) путем перекристаллизации.
Кроме того, соединения согласно настоящему описанию могут присутствовать в несольватированной, а также сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Обычно сольватированные формы рассматривают как эквивалентные несольватированным формам в контексте соединений согласно настоящему описанию.
Кроме того, предполагается, что в настоящее описание входят соединения, полученные либо с помощью стандартных методик органического синтеза, включая комбинаторную химию, либо с помощью таких биологических способов, как бактериальное переваривание, метаболизм, ферментативное превращение и т.п.
В примерах и схемах ниже представлен основной метод синтеза соединений, описанных в данном изобретении. Синтез соединений, описанных в данном изобретении, не ограничен этими примерами и схемами. Для специалиста в данной области должно быть очевидно, что можно применять другие методики синтеза соединений, описанных в данном изобретении, и что методики, описанные в примерах и схемах, представляют собой лишь одну из таких методик. Для среднего специалиста в данной области должно быть очевидно, что в описании, приведенном ниже, конкретные условия реакций, добавляемые реагенты, растворители и температуры реакций могут быть модифицированы для синтеза конкретных соединений, которые входят в объем настоящего описания.
- 143 018999
Схема синтеза 1
МНВОС ΝΗ^
К,СООН
КНСОЯ, МНСОК, ΝΗΟΟΡ,
На схеме 1 представлено описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 1, причем К1 и К3 такие, как определено в описании изобретения.
Согласно схеме 1 реакция ароматического нуклеофильного замещения между соединением А и соединением В в подходящих условиях приводит к образованию соединения С. Затем для удаления ВОС (трет-бутилоксикарбонильной группы) с получением соединения Ό снимают защитную группу у соединения С в условиях присутствия кислоты, такой как НС1. К соединению Ό в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего реагента, такого как НАТи (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат), добавляют К1'ООН, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения Е. Затем карбоксилатную группировку соединения Е под воздействием основания гидролизуют с получением соединения Р в форме карбоновой кислоты. К соединению Р добавляют Κ3ΝΗ2 в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего реагента, такого как НАТИ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения (С).
Пример 1. 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил] -Ы-({4-[4-(2-метилпропил)пиперазин-1 -ил] фенил}метил)пиридин-3 -карбоксамид.
Стадия 1. 1,1-Диметилэтил 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-илкарбамата гидрохлорид (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 1) (10,44 г, 40 ммоль), этил 6-хлорникотинат (7,4 г, 40 ммоль) и триэтиламин (22,4 мл, 160 ммоль) добавляли к 1,2-диметоксиэтану (40 мл) и полученную суспензию нагревали при 125°' в течение 24 ч в герметично закрытой пробирке. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и затем промывали водой (200 мл). Органический слой дважды промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (2x100 мл), солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали, концентрировали и полученный твердый остаток суспендировали в диэтиловом эфире. Твердое вещество собирали фильтрованием и затем дополнительно промывали диэтиловым эфиром с получением этил 6-[3-эндо-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксилата (6,78 г, выход 45%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,63 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 6,90 (шир. с, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 4,53 (шир. с, 2Н), 4,24 (кв., 2Н), 3,43 (шир. с, 1Н), 2,14-2,10 (м, 2Н), 2,00-1,90 (м, 4Н), 1,75 (шир. д, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,28 (тр, 3Н).
Стадия 2. К раствору этил 6-[3-эндо-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксилата (2,83 г, 7,54 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 4н. раствор соляной кислоты в диоксане (20 мл) и данную реакционную смесь подвергали дефлегмации в течение 2 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, пока рН водного слоя не достигал 10. Слои разделяли, водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2x50 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением этил 6-(3-эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксилата (1,88 г, выход 90%). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,65 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 5,59 (шир. с, 2Н), 4,30 (кв., 2Н), 3,00 (м, 1Н), 2,30-2,05 (м, 6Н), 1,58 (д, 2Н), 1,35 (т, 3Н); МС (ИЭ) '15Н21М3О2: 276 (МН+).
Стадия 3. Раствор этил 6-(3-эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксилата (2,63 г, 9,55 ммоль), 3-метокси-2-метилбензойной кислоты (1,59 г, 9,55 ммоль), НАТИ (3,63 г, 9,55 ммоль) и диизопропилэтиламина (3,70 г, 28,65 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), 5% водным раствором хлорида лития (2x50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия с получением неочищенного этил 6-[3-эндо-({[(2метил-3-метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксилата (4,73 г); МС (ИЭ) С24Н29Ы3О4: 424 (МН+).
Стадия 4. Суспензию неочищенного этил 6-[3-эндо-({[(2-метил-3метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксилата (4,72 г, тах. 9,55 ммоль) и гидроксида калия (1,07 г, 19,10 ммоль) в метаноле (90 мл) и воде (30 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры часть метанола выпаривали, к по- 144 018999 лученной смеси добавляли воду и рН доводили до 5 добавлением 1н. водного раствора соляной кислоты. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 6-[3-эндо-({[(2-метил-3метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (3,14 г, выход 83% после двух стадий). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,45 (с, 1Н), 6,83 (шир. с, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,91 (дд, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 4,60 (шир. с, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,21 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,07 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,87 (д, 2Н); МС (ИЭ) С22Н25Ы3О4: 396 (МН+).
Стадия 5. Раствор трет-бутил 4-[4-(аминометил)фенил]пиперазин-1-карбоксилата (223 мг, 0,77 ммоль), 6-[3-эндо-({[(2-метил-3-метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (324 мг, 0,77 ммоль), НАТИ (291 мг, 0,77 ммоль) и диизопропилэтиламина (302 мг, 2,34 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл), 5% водным раствором хлорида лития (2x25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом натрия и сушили с получением 1,1-диметилэтил 4-(4-{[({6-[3-эндо-({[2метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]метил}фенил)пиперазин-1-карбоксилата (498 мг, выход 97%). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,58 (д, 1Н), 7,90 (дд, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,92 (м, 4Н), 6,53 (д, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 6,13 (т, 1Н), 4,61 (шир. с, 2Н), 4,55 (д, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,57 (м, 4Н), 3,12 (м, 4Н), 2,34 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,21 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,82 (д, 2Н), 1,48 (с, 9Н); МС (ИЭ) С38Н48Ы6О5: 669 (МН+).
Стадия 6. К раствору 1,1-диметилэтил 4-(4-{[({6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]метил}фенил)пиперазин-1-карбоксилата (495 мг, 0,74 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 4н. раствор соляной кислоты в диоксане (5 мл) и данную реакционную смесь подвергали дефлегмации в течение 2 мин. В результате концентрирования и очистки методом препаративной ВЭЖХ (0,1% водный аммоний ацетат-ацетонитрил) получали 6[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы-[(4-пиперазин1-илфенил)метил]пиридин-3-карбоксамид в виде соли уксусной кислоты (45 мг, выход 9%). 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,60 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,27 (д, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 6,99 (м, 3Н), 6,90 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 4,60 (шир. с, 2Н), 4,47 (с, 3Н), 3,99 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,25 (м, 4Н), 2,29 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,19 (м, 2Н), 1,92 (с, 6Н), 1,90 (м, 2Н); МС (ИЭ) С33Н40Ы6О3: 569 (МН+).
Стадия 7. Смесь 6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы-[(4-пиперазин-1-илфенил)метил]пиридин-3-карбоксамида (276 мг, 0,30 ммоль), 1йод-2-метилпропана (62 мг, 0,34 ммоль) и карбоната цезия (500 мг, 1,50 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. В результате очистки методом препаративной ВЭЖХ (0,1% водный аммоний ацетат-ацетонитрил) получали 6-[3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы-({4-[4-(2-метилпропил)пиперазин-1ил]фенил}метил)пиридин-3-карбоксамид в виде соли уксусной кислоты (17 мг, выход 8%). 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,60 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,23 (м, 3Н), 7,00 (д, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 4,59 (шир. с, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 3,99 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,17 (м, 4Н), 2,62 (м, 4Н), 2,29 (м, 2Н), 2,23 (м, 5Н), 2,12 (м, 2Н), 1,90 (м, 4Н), 0,94 (д, 6Н); МС (ИЭ) С37Н48Ы6О3: 625 (МН+).
Описанные ниже соединения [1(А)-1(РС)] получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали альтернативные коммерчески доступные исходные вещества.
1(В). Ы-Циклопропил-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали циклопропиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С25Н30М4О3: 435 (МН+).
1(С). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-П[2-(метилокси)этил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-метоксиэтиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С25Н32М4О4: 453 (МН+).
1(Ό). Ы-[2-(Диметиламино)этил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-(диметиламино)этиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С26Н35П5О3: 466 (МН+).
1(Е). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-П(2-морфолин-4-илэтил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-(морфолин-4-ил)этиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С28Н37М5О4: 507,99 (МН+).
1(Е). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-П(пиридин-3-илметил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-аминометилпиридин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ)
- 145 018999
028Η31Ν503: 485,97 (ΜΗ+).
1(0). №Циклопентил-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали циклопентиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) 027Η34Ν403: 463,02 (ΜΗ+).
1(Η). №[(2-Хлорфенил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-хлорбензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) 029Η3101Ν403: 519,99 (ΜΗ+).
1(1). №[(4-Хлорфенил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 4-хлорбензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) 029Η3101Ν403: 519,93 (ΜΗ+).
1(1). №{2-[3,4-бис-(Метилокси)фенил]этил}-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3,4-диметоксифенетиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) 032Η38Ν405: 558,94 (ΜΗ+).
1(К). №(Фуран-2-илметил)-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали фурфуриламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) Ο27Η30Ν404: 474,97 (ΜΗ+).
1(Ь). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы(2-метилпропил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали изобутиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) 026Η34Ν403: 451,01 (ΜΗ+).
1(М). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы{[4-(метилокси)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 4-метоксибензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) Ο30Η34Ν404: 514,97 (ΜΗ+).
1(Ν). 6-[3-Эдо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы-[3(метилокси)пропил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-метоксипропиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) Ο26Η34Ν404: 497,00 (ΜΗ+).
1(0). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы[(4-метилфенил)метил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 4-метилбензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) Ο30Η34Ν403: 498,98 (ΜΗ+).
1(Р). №(1,3-Бензодиоксол-5-илметил)-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали пиперониламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) Ο30Η32Ν405: 528,94 (ΜΗ+).
1(0). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ыпроп-2-ин-1-илпиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали пропаргиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) 025Η28Ν403: 432,98 (ΜΗ+).
1(К). №{[3,4-бис-(Метилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3,4-диметоксибензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) 031Η36Ν405: 544,96 (ΜΗ+).
1(8). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) Ο30Η42Ν603: 535,03 (ΜΗ+).
1(Т). №[2-(Этилтио)этил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-(этилтио)этиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) Ο26Η34Ν4038: 482,97 (ΜΗ+).
1(И). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы{(18,28)-2-[(фенилметил)окси]циклопентил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (18,28)-2(бензилокси)циклопентиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) Ο34Η40Ν404: 568,98 (ΜΗ+).
1(Υ). №[(6-Хлорпиридин-3-ил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)
- 146 018999
8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (б-хлорпиридин-3-ил)метиламин и опускали стадии б и 7. МС (ИЭ) С28Н30СШ5О3: 520,92 (МН+).
1(\М). №[(2-Хлор-б-фторфенил)метил]-б-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-хлор-б-фторбензиламин и опускали стадии б и 7. МС (ИЭ) С29Н30С1Б^О3: 537,90 (МН+).
1(Х). б-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-А [2-(метилтио)этил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-(метилтио)этиламин и опускали стадии б и 7. МС (ИЭ) С25Н32^О38: 4б9,45 (МН+).
1(Υ). №Бутил-б-[3-эндо-({ [2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали бутиламин и опускали стадии б и 7. МС (ИЭ) С2бН34^О3: 451,08 (МН+).
1(Ζ). б-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-А (3-морфолин-4-илпропил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-(морфолин-4-ил)пропиламин и опускали стадии б и 7. МС (ИЭ) С·· II, Ν..(): 522,08 (МН+).
1(АА). б-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-А (2-пиридин-4-илэтил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-(пиридин-4-ил)этиламин и опускали стадии б и 7. МС (ИЭ) С29Н33^О3: 500,45 (МН+).
1(АВ). №{2-[(1-Метилэтил)окси]этил}-б-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-[(1-метилэтил)окси]этиламин и опускали стадии б и 7. МС (ИЭ) С27Н3(^4О4: 481,07 (МН+).
1(АС). б-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-А (2-пиридин-3-илэтил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-(пиридин-3-ил)этиламин и опускали стадии б и 7. МС (ИЭ) С29Н33^О3: 499,99 (МН+).
1(АИ). №[4,4-бис-(Метилокси)бутил]-б-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 4,4-бис-(метилокси)бутиламин и опускали стадии б и 7. МС (ИЭ) С28Н38^О5: 511,04 (МН+).
1(АЕ). б-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-А [(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (5-метилпиразин-2-ил)метиламин и опускали стадии б и 7. МС (ИЭ) С28Н32Н5О3: 501,57 (МН+).
1(АБ). б-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-А [3-(пропилокси)пропил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-(пропилокси)пропиламин и опускали стадии б и 7. МС (ИЭ) С28Н3^4О4: 495,05 (МН+).
1(АС). б-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-А {[3,4,5-трис-(метилокси)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3,4,5-трис-(метилокси)бензиламин и опускали стадии б и 7. МС (ИЭ) С32Н3!МОб: 575,32 (МН+).
1(АН). №{[3,5-бис-(Метилокси)фенил]метил}-б-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3,5-бис-(метилокси)бензиламин и опускали стадии б и 7. МС (ИЭ) СяВДО5: 544,97 (МН+).
1(А1). №[(18)-1-(4-{[2-(Диэтиламино)этил]окси}фенил)этил]-б-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-({4-[(15)-1-аминоэтил]фенил}окси)-^№диэтилэтанамин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 4) и опускали стадии б и 7. 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,59 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 7,23 (т, 1Н), б,99 (д, 1Н), б,90 (м, 3Н), б,74 (д, 1Н), 5,18 (кв., 1Н), 4,59 (шир. с, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 3,99 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 2,90 (т, 2Н), 2,б7 (кв., 4Н), 2,29 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,19 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 1,90 (д, 2Н), 1,53 (д, 3Н), 1,09 (т, бН); МС (ИЭ) С3бН47^О4: б14 (МН+).
1(А1). б-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-А ({4-[(трифторметил)окси]фенил}метил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 4-трифторметоксибензиламин и опускали стадии б и 7. МС (ИЭ) С30Н31Б3^О4: 5б9,59 (МН+).
- 147 018999
1(АК). Ы-(Циклопропилметил)-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали циклопропилметиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С26Н32ЩО3: 499,39 (МН+).
1(АЬ). Ы-{[2,4-бис-(Метилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2,4-бис-(метилокси)бензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С31Н36Ы4О5: 545,66 (МН+).
1(АМ). Ы-[(4-Бромфенил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 4-бромбензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С29Н31ВгЫ4О3: 564 (МН+).
1(ΑΝ). Ы-[(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)метиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С28Н36ЩО5: 509 (МН+).
1(АО). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ [(3Б)-1-(фенилметил)пирролидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (Б)-1-бензилпирролидин-3-амин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С33Н39ЩО3: 554 (МН+).
1(АР). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ [(3К)-1-(фенилметил)пирролидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (К)-1-бензилпирролидин-3-амин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С33Н39ЩО3: 554 (МН+).
1(АО). №[3-(Диэтиламино)пропил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-(диэтиламино)пропиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С29Н4Щ5О3: 508 (МН+).
1(АК). №{3-[(1-Метилэтил)окси]пропил}-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-(1-метилэтилокси)пропиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С28Н38ЩО4: 495 (МН+).
1(АБ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ пропилпиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали пропиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С25Н32ЩО3: 437 (МН+).
1(АТ). №[2-(Диэтиламино)этил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-(диэтиламино)этиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С28Н39ЩО3: 494 (МН+).
1(Аи). №(3-Метилбутил)-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-метилбутиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С27Н36ЩО3: 465 (МН+).
1(АУ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ [(3-метилфенил)метил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-метилбензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С30Н34ЩО3: 499 (МН+).
1(А\У). №[(3-Фторфенил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-фторбензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С29Н31ЕЩО3: 503 (МН+).
1(АХ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ [(2-метилфенил)метил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-метилбензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С30Н34ЩО3: 499 (МН+).
1(АУ). №[(3-Хлорфенил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-хлорбензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ)
С29Н31СШ4О3: 520 (МН+).
1(А2). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ (тетрагидрофуран-2-илметил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали тетрагидрофуриламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ)
- 148 018999
027Η34Ν404: 479 (ΜΗ+).
1(ΒΑ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) 029Η37Ν504: 520 (ΜΗ+).
1(ΒΒ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) 029Η39Ν503: 506 (ΜΗ+).
1(ВС). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы(2-пиперидин-1-илэтил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-(пиперидин-1-ил)этиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С29И39Щ03: 506 (ΜΗ+).
1(ΒΌ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы{[2-(метилокси)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-метоксибензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С30Щ4ЩО4: 515 (ΜΗ+).
1(ΒΕ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы{[3-(метилокси)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-метоксибензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С30Щ4ЩО4: 515 (ΜΗ+).
1(ΒΕ). №[(2-Фторфенил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-фторбензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С29И31ЕЩ03: 503 (ΜΗ+).
1(Β6). №[(4-Фторфенил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 4-фторбензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) ^9Η31ΕΝ403: 503 (ΜΗ+).
1(ΒΗ). №[(1К,2К,48)-Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-амино-(1Я,2К,48)-бицикло[2.2.1]гептан и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С29И3&Н403: 489 (ΜΗ+).
1(Β^. №(3,3-Диметилбутил)-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3,3-диметилбутиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С28Щ8Щ03: 479 (ΜΗ+).
1(ΒΊ). №{[2,3-бис-(Метилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2,3-диметоксибензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) СаИ^Д: 545 (ΜΗ+).
1(ΒΚ). №{[2-(Этилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-этоксибензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С31Щ6Щ04: 529 (ΜΗ+).
1(ΒΕ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы[1-(фенилметил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 1-бензил-4-аминопиперидин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) σ!4Η41Ν503: 463 (ΜΗ+).
1(ΒΜ). Этил 4-[({6-[3-эндо-({ [2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]пиперидин-1-карбоксилат. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали этил 4аминопиперидин-1-карбоксилат и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) ^^9^05: 550 (ΜΗ+).
1(ΒΝ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы(2-тиенилметил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-аминометилтиофен и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С27Ы30Щ038: 491 (ΜΗ+).
1(Β0). №Циклобутил-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали циклобутиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С26Щ2Щ03: 449 (ΜΗ+).
1(ΒΡ). №[3-(Этилокси)пропил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8
- 149 018999 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-(этилокси)пропиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С27Н36Ы4О4: 481 (МН+).
1(В0). Ы-[3-(Диметиламино)пропил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-(диметиламино)пропиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С27Н37Ы5О3: 480 (МН+).
1(ВЯ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы{[4-(трифторметил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 4-трифторметилбензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С30Н31Р3Ы4О3: 553 (МН+).
1(В8). Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2,4-дифторбензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С29Н30Р2Ы4О3: 521 (МН+).
1(ВТ). Ы-[(2,5-Дифторфенил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2,5-дифторбензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С29Н30Р2Ы4О3: 521 (МН+).
1(Ви). Ы-[(2,6-Дифторфенил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2,6-дифторбензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С29Н30Р2Ы4О3: 521 (МН+).
1(ВУ). Ы-[(3,4-Дифторфенил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3,4-дифторбензиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С29Н30Р2Ы4О3: 521 (МН+).
1(В\У). Ы-[3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропиламин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С28Н34Ы6О3: 503 (МН+).
1(ВХ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы(2-метилфенил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-метиланилин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6): δ 9,61 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,21 (м, 3Н), 7,02 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 3,87 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,32 (с, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,21 (м, 1Н), 2,14 (с, 3Н),
2,10 (м, 1Н), 1,99 (м, 2Н), 1,86 (д, 2Н); МС (ИЭ) С29Н32Ы4О3: 485,6 (МН+).
1(ВУ). Ы-(3,5-Диметилфенил)-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3,5-диметиланилин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,83 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 4,59 (с, шир., 1Н), 3,86 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,26 (с, 6Н), 2,21 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,10 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 1,86 (д, 2Н); МС (ИЭ) С30Н34Ы4О3: 499,4 (МН+).
1(ΈΖ). Ы-1,3-Бензодиоксол-5-ил-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали бензо[б] [1.3]диоксол-5-амин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,90 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,02 (дд, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,24 (т, 1Н),
7,14 (дд, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,88 (т, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 6,00 (с, 2Н), 4,59 (с, шир., 2Н), 3,87 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,21 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,11 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 1,87 (д, 2Н); МС (ИЭ) С29Н30Ы4О5: 515,5 (МН+).
1(СА). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы(4-метилфенил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 4-метиланилин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6): δ 9,90 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 7,13 (д, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 3,87 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,27 (м, 5Н), 2,12 (м, 5Н), 1,99 (м, 2Н), 1,87 (д, 2Н); МС (ИЭ) С29Н32Ы4О3: 485,8 (МН+).
1(СВ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы[(3-метилфенил)метил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-метиланилин и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С30Н34Ы4О3: 499 (МН+).
1(СС). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы[2-(метилокси)фенил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в при
- 150 018999 мере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-метоксианилин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,22 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,03 (дд, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,57 (с, шир., 2Н), 3,83 (м, 4Н), 3,81 (с, 3Н), 2,17 (м, 2Н), 2,15 (м, 3Н), 2,11 (м, 1Н), 1,99 (м, 2Н), 1,87 (м, 3Н); МС (ИЭ) С29Н32^О4: 501 (МН+).
1(ί.Ό). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ [3-(метилокси)фенил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-метоксианилин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,93 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,03 (дд, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,64 (дд, 1Н), 4,57 (с, шир., 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 2,20 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,85 (д, 2Н); МС (ИЭ) С29Н32^О4: 501 (МН+).
1(СЕ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ [4-(метилокси)фенил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 4-метоксианилин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,87 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,89 (м, 3Н),
6,80 (д, 1Н), 4,58 (с, шир., 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 2,24 (м, 2Н), 2,11 (м, 5Н), 1,99 (м, 2Н), 1,86 (д, 2Н); МС (ИЭ) С29Н32^О4: 501 (МН+).
1(СБ). №(3-Хлорфенил)-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-хлоранилин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,14 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н),
7,24 (т, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,02 (1Н), 6,85 (м, 2Н), 4,60 (с, шир., 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,22 (м, 2Н),
2,15 (с, 3Н), 2,11 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 1,87 (д, 2Н); МС (ИЭ) С28Н29СШ4О3: 506 (МН+).
1(СС). №(4-Фторфенил)-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 4-фторанилин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,04 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 7,75 (м, 2Н), 7,18 (м, 3Н), 7,02 (д, 1Н), 6,83 (м, 2Н), 4,59 (с, шир., 2Н), 3,83 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,21 (м, 2Н), 2,14 (м, 5Н), 1,99 (м, 2Н), 1,87 (д, 2Н); МС (ИЭ) С28Н29Р^О3: 489 (МН+).
1(СН). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ [1-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)этил]пиридин-3-карбоксамид. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ δ 9,76 (шир. с, 2Н), 9,46 (д, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,44-7,38 (м, 2Н),
7,24 (тр, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 5,20-5,10 (шир. м, 1Н), 4,01 (шир., 4Н), 3,92 (шир., 2Н), 3,81 (с, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 3,24 (шир., 4Н), 2,35-2,28 (шир. м, 2Н), 2,20-2,00 (шир. м, 6Н), 2,15 (с, 3Н), 1,52 (д, 3Н). Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали третбутил 4-(5-(1-аминоэтил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 7) и опускали стадию 6.
1(0). №[1-(4-Бром-2-фторфенил)этил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 1-(4-бром-2-фторфенил)этанамин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 8) и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,59 (д, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 7,24-7,19 (м, 4Н), 6,92 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,41 (д, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 5,38 (м, 1Н), 4,61 (шир., 2Н), 4,25 (кв., 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,36-2,31 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,21, (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,84 (д, 2Н), 1,64 (шир., 1Н), 1,57 (д, 3Н); МС (ИЭ) (7.11;;В1ГХО;: 696 (МН+).
1(С1). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ {[4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензиламин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 2) и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,81 (дд, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,21 (м, 3Н), 7,01 (д, 2Н), 6,86 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 4,61 (м, 4Н), 4,23 (д, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,47 (кв., 2Н), 3,08 (д, 2Н), 2,51 (м, 1Н), 2,42 (м, 8Н), 2,19 (м, 4Н), 1,99 (д, 2Н), 1,92-1,80 (шир. м, 6Н), 1,21 (м, 4Н); МС (ИЭ) С35Н43^О3: 582 (МН+).
1(СК). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ [(3К)-пирролидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 1,1-диметилэтил (3К)-пирролидин-3-илкарбамат и опускали стадию 7. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,48 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,33-8,38 (м, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 4,86 (шир. с, 2Н), 4,52-4,57 (м, 2Н), 3,91 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,34-3,42 (м, 2Н), 3,19-3,29 (м, 2Н), 2,30 (д, 2Н), 2,16-2,23 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,98-2,06 (м, 4Н); МС (ИЭ) С26Н33^О3: 464 (МН+).
1(СЬ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ пиперидин-3-илпиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 1,1-диметилэтил-3-аминопиперидин-1-карбоксилат и опускали ста- 151 018999 дию 7. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,43 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,61 (д, 1Н),
8,39 (д, 1Н), 8,34 (д, 1Н0, 7,31 (с, 1Н), 7,24 (т, 2Н), 7,03 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 4,88 (шир. с, 2Н), 4,19-4,27 (м,
1Н), 3,88-3,93 (с, 1Н), 3,81 (с, 1Н), 3,27 (д, 1Н), 3,12 (д, 1Н), 2,87-2,96 (м, 2Н), 2,30 (д, 2Н), 2,15 (с, 4Н),
1,98-2,06 (м, 3Н), 1,87-1,92 (м, 2Н), 1,61-1,76 (м, 2Н); МС (ИЭ) С2 11;,\,О;: 478 (МН+).
1(СМ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]Ы-пиперидин-4-илпиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 1,1-диметилэтил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат и опускали стадию 7. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,02 (с, 2Н), 8,82 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,35 (с, 2Н), 7,30 (с, 1Н),
7.24 (т, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 4,89 (шир. с, 1Н), 4,04-4,09 (м, 1Н), 3,91 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,653,74 (м, 1Н), 3,47-3,52 (м, 1Н), 3,31 (д, 2Н), 3,00 (с, 2Н), 2,30 (д, 2Н), 2,15 (с, 4Н), 1,94-2,10 (м, 5Н), 1,80 (кв., 2Н); МС (ИЭ) С2 11;,\,О;: 478 (МН+).
1(СЫ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы(пирролидин-3-илметил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 1,1-диметилэтил-3-(аминометил)пирролидин-1карбоксилат и опускали стадию 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,31 (т, 2Н), 9,14 (т, 1Н), 8,77 (шир. с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,35-8,40 (м, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 3,92 (с, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 3,65-3,74 (м, 2Н), 3,45-3,52 (м, 2Н), 3,32-3,37 (м, 2Н), 3,18-3,28 (м, 2Н), 3,07-3,13 (м, 1Н), 2,89 (с, 4Н), 2,73 (с, 3Н), 2,31 (д, 2Н), 2,15 (с, 4Н), 1,98-2,05 (м, 4Н), 1,63-1,70 (м, 1Н); МС (ИЭ) С2 11;,\,О;: 478 (МН+).
1(СО). Ы-Циклогексил-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали циклогексиламин и опускали стадии 6 и 7. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,59 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 3,80 (с, 4Н), 3,73 (с, 1Н), 3,34 (с, 3Н), 2,19 (д, 2Н), 2,14 (с, 2Н), 2,06-2,12 (м, 2Н), 1,96-1,99 (м, 2Н), 1,72-1,85 (м, 5Н), 1,60 (д, 1Н), 1,29 (т, 3Н), 1,01-1,19 (м, 1Н); МС (ИЭ) С28Н36Ы4О3: 477 (МН+).
1(СР). Ы-Метил-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали метиламин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,47 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,86-3,92 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,78 (д, 2Н), 2,23-2,28 (м, 2Н), 2,11-2,16 (м, 5Н), 1,99-2,02 (м, 2Н), 1,97 (с, 1Н), 1,93 (с, 1Н); МС (ИЭ) С23Н28Ы4О3: 409 (МН+).
1(С.'О). Ы-Этил-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали этиламин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,59 (д, 1Н), 8,21 (т, 2Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 3,82 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,22-3,29 (м, 2Н), 2,17-2,22 (м, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 2,07-2,12 (м, 2Н), 1,96-1,99 (м, 2Н), 1,86 (с, 1Н), 1,82 (с, 1Н), 1,10 (т, 3Н); МС (ИЭ) С24Н30Ы4О3: 423 (МН+).
1(СК). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы[(1К)-1-фенилэтил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (1К)-1-фенилэтанамин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,72 (д, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,31-7,39 (м, 4Н), 7,20-7,25 (м, 2Н), 7,007,04 (м, 2Н), 6,87 (д, 1Н), 5,12-5,19 (м, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 3,85-3,90 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,24 (д, 2Н), 2,14 (с, 4Н), 2,11 (с, 1Н), 2,00-2,03 (м, 2Н), 1,94 (с, 1Н), 1,91 (с, 1Н), 1,47 (д, 3Н); МС (ИЭ) С30Н34Ы4О3: 499 (МН+).
1(СБ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы[(1Б)-1-фенилэтил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (1Б)-1-фенилэтанамин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,74 (д, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 7,31-7,38 (м, 4Н), 7,21-7,25 (м, 2Н), 7,027,05 (м, 2Н), 6,87 (д, 1Н), 5,12-5,19 (м, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 3,84-3,91 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,25 (д, 2Н), 2,14 (с, 4Н), 2,11 (с, 1Н), 2,00-2,03 (м, 2Н), 1,96 (с, 1Н), 1,92 (с, 1Н), 1,47 (д, 3Н); МС (ИЭ) С30Н34Ы4О3: 499 (МН+).
1(СТ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы[(1Б)-1-фенилпропил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (1К)-1-фенилпропан-1-амин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,61 (д, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,38 (д, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,20-
7,25 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 4,86-4,92 (м, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 3,86 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н),
2.24 (д, 2Н), 2,14 (с, 4Н), 2,10 (с, 1Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 1,93 (с, 1Н), 1,89 (с, 1Н), 1,75-1,86 (м, 2Н), 0,90 (т, 3Н); МС (ИЭ) С31Н36Ы4О3: 513 (МН+).
1(Си). Ы-[(1Б)-1-(4-Хлорфенил)этил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (1К)-1-(4-хлорфенил)этанамин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,71 (д, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,39 (с, 4Н), 7,23 (т, 1Н),
- 152 018999
7,02 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 5,09-5,17 (м, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 3,85-3,90 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,22-
2,27 (м, 2Н), 2,14 (с, 2Н), 2,08-2,12 (м, 2Н), 2,00-2,02 (м, 2Н), 1,94 (с, 1Н), 1,90 (с, 1Н), 1,46 (д, 3Н); МС (ИЭ) С30Н33СШ4О3: 533 (МН+).
1(СУ). Ы-[(18)-2-амино-1-метил-2-оксоэтил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали Ь-аланинамида гидрохлорид и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,56 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,04-7,07 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,37-4,44 (м, 1Н), 3,87-3,91 (м, 1Н),
3,81 (с, 3Н), 2,89 (с, 1Н), 2,73 (с, 1Н), 2,24-2,29 (м, 2Н), 2,15 (с, 4Н), 2,09-2,13 (м, 1Н), 2,01-2,04 (м, 2Н),
1,96 (с, 1Н), 1,93 (с, 1Н), 1,32 (д, 3Н); МС (ИЭ) С25Н3^5О4: 466 (МН+).
1(С\У). Ы-Гидрокси-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали гидроксиламина гидрохлорид и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,18 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 4,56 (шир. с, 2Н), 3,85 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,34 (с, 6Н), 2,20 (д, 1Н), 2,14 (с, 1Н), 2,07-
2,11 (м, 1Н), 1,98 (с, 2Н), 1,84-1,87 (м, 2Н); МС (ИЭ) С22Н26Ы4О4: 410 (МН+).
1(СХ). Ы-{8-[5-(Гидразинокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил-3(метилокси)бензамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали гидразина гидрохлорид и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 11,11 (шир. с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 3,87 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,21-2,26 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,07-2,12 (м, 1Н), 1,98-2,00 (м, 2Н), 1,93 (с, 1Н), 1,89 (с, 1Н); МС (ИЭ) С -Н; \,О;: 411 (МН+).
1(СУ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 1-метилпиперидин-4-амин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,47 (шир. с, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 7,20-
7,26 (м, 2Н), 1,03 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 4,81 (шир. с, 2Н), 3,86-3,94 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,43 (д, 2Н), 3,303,36 (м, 1Н), 2,98-3,11 (м, 3Н), 2,76 (т, 1Н), 2,71-2,74 (м, 3Н), 2,28 (д, 2Н), 2,15 (с, 4Н), 1,84-2,05 (м, 6Н); МС (ИЭ) С28Н3^5О3: 492 (МН+).
(С2). N-(1 -Метилэтил)-6-[3 -эндо-({ [2-метил-3 -(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали пропан-2-амин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,59 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,05-4,10 (м, 1Н), 3,84 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,34 (с, 4Н), 2,17-2,22 (м, 2Н), 2,14 (с, 2Н), 2,06-2,12 (м, 1Н), 1,96-1,99 (м, 2Н), 1,85 (с, 1Н), 1,82 (с, 1Н), 1,14 (д, 6Н); МС (ИЭ) С25Н32^О3: 437 (МН+).
(ΌΑ). 2-[(1-Этилпропил)амино]-№-[8-(5-{[3Я]-пирролидин-3-иламинокарбонил}пиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 3 использовали 4-(аминокарбонил)-3-[(1этилпропил)амино]бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39), на стадии 5 - 1,1-диметилэтил (3Я)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат и опускали стадию 7. МС (ИЭ) С30Н4^7О3: 548,4 (МН+).
1(ΌΒ). 2-[(1-Этилпропил)амино]-№-{8-[5-({[(3Я)-1-(1-метилэтил)пирролидин-3ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 3 использовали 4(аминокарбонил)-3-[(1-этилпропил)амино]бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39), на стадии 5 - (3Я)-1-(1-метилэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорид (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 9) и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С33Н47^О3: 590,4 (МН+).
1(Ό0). 2-[(1-Этилпропил)амино]-№-{8-[5-({[(38)-1-(1-метилэтил)пирролидин-3ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 3 использовали 4(аминокарбонил)-3-[(1-этилпропил)амино]бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39), на стадии 5 - (38)-1-(1-метилэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорид (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 9) и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С33Н47^О3: 590,4 (МН+).
1(ΌΌ). 2-[(1-Этилпропил)амино]-№-{8-[5-({[(3Я)-1-этилпирролидин-3-ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 3 использовали 4-(аминокарбонил)-3-[(1этилпропил)амино]бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39), на стадии 5 - (3Я)-1-этилпирролидин-3-амин (синтезированный в соответствии с методикой полу
- 153 018999 чения реагента 9) и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С33Н47Ы7О3: 590,4 (МН+).
1(ΌΕ). 2-[(1-Этилпропил)амино]-2-метил-Ы4-{8-[5-({[(3К)-1-(1-метилэтил)пирролидин-3ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 3 использовали 4(аминокарбонил)-5-[(1-этилпропил)амино]-2-метилбензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 42), на стадии 5 - (3К)-1-(1-метилэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорид (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 9) и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С34Н49Ы7О3: 604,4 (МН+).
1(ΌΕ). 2-[(1-Этилпропил)амино]-Ы4-{8-(5-{[(38)-пирролидин-3-иламино]карбонил}пиридин-2-ил)8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 3 использовали 4-(аминокарбонил)-5-[(1-этилпропил)амино]2-метилбензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 42), на стадии 5 - 1,1-диметилэтил (3§)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат и опускали стадию 7. МС (ИЭ) С34Н49Ы7О3: 562,2 (МН+).
1(Ό6). 5-[(1 -Этилпропил)амино] -2-метил-Ы4-{8-(5-({ [(3К)-1 -(1 -метилэтил)пиперидин-3 ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 3 использовали 4(аминокарбонил)-5-[(1-этилпропил)амино]-2-метилбензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 42), на стадии 5 - (3К)-1-(1-метилэтил)пиперидин-3-амин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 9) и опускали стадии 6 и 7. МС (ИЭ) С33Н31Н-О3: 618,3 (МН+).
1(ЭН). Ν-[(4-{ [2-(Диэтиламино)этил]окси}фенил)метил]-6-[3-эндо-({ [2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-{4-(аминометил)фенил]окси}Ν,Ν-диэтилэтанамин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 4) и опускали стадии 6 и 7. 1Н-ЯМР (СП3ОП): δ 8,50 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,35-7,33 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,02-6,98 (м, 3Н), 6,89 (д, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 4,33 (т, 3Н), 4,21-4,18 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,61 (т, 2Н), 3,38-3,36 (м, 2Н), 3,30-3,29 (м, 4Н), 2,10 (с, 3Н), 2,03 (с, 2Н), 2,00 (с, 2Н), 1,36 (т, 6Н); МС (ИЭ) С35Н45^О4: 601 (МН+).
1(Ό[). Ν-[(3-{ [2-(Диэтиламино)этил]окси}фенил)метил]-6-[3-эндо-({ [2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2-{[3-(аминометил)фенил]окси}Ν,Ν-диэтилэтанамин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 4) и опускали стадии 6 и 7. 1Н-ЯМР (СП3ОП): δ 8,50 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,21 (дд, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,01-6,94 (м, 3Н), 6,93-6,90 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 4,34 (т, 2Н), 4,06-4,05 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,59 (т, 2Н), 3,37-3,35 (м, 2Н), 3,35-2,33 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н), 2,28 (с, 2Н), 2,21 (с, 2Н), 1,38 (т, 6Н); МС (ИЭ) С35Н45^О4: 601 (МН+).
1(ΌΓ). №(8-{5-[({[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]метил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 3 использовали моноамид терефталевой кислоты, на стадии 5 - 4(4-метилпиперазин-1-ил)бензиламин и опускали стадии 6 и 7. 1Н-ЯМР (СО3ОЭ): δ 8,60 (с, 1Н), 8,00-7,95 (м, 3Н), 7,83 (д, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 6,95 (д, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 4,00-4,01 (м, 1Н), 3,28-3,21 (м, 4Н), 2,87-2,82 (м, 4Н), 2,51 (с, 3Н), 2,31-2,16 (м, 8Н); МС (ИЭ) (\;1Ι;Ν О3: 583 (МН+).
1(ΌΚ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин и опускали стадии 6 и 7. Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 9,79 (с, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,58 (д, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,92-6,90 (м, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 3,82 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,09-2,98 (м, 4Н), 2,46-2,23 (м, 4Н), 2,25 (с, 3Н), 2,20 (с, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,11-1,98 (м, 4Н), 1,86 (д, 2Н); МС (ИЭ) С,:11А'.(к 569 (МН+).
1(ОЬ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы[4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 4-(1-метилпиперидин-4-ил)анилин и опускали стадии 6 и 7. Ή-ЯМР (СП3ОП): δ 8,59 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 7,64 (д, 2Н), 7,28-7,23 (м, 3Н), 7,02 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 3,85-3,82 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,31 (с, 1Н), 3,30 (с, 1Н), 3,15 (т, 2Н), 2,99 (с, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 2,85 (с, 1Н), 2,36-2,34 (м, 4Н), 2,26 (с, 3Н), 2,15-2,09 (м, 2Н), 1,96-1,93 (м, 2Н); МС (ИЭ) С34Н4ГС5О3: 569 (МН+).
1(ЭМ). Ν-(4-{ [2-(Диметиламино)этил]окси}фенил)-6-[3-эндо-({ [2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 4-[2-(диэтиламино)этокси]анилин и опускали стадии 6 и 7. Ή-ЯМР (СП3ОП): δ 8,57 (д, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н),
- 154 018999
7,24 (т, 2Н), 7,07-7,03 (м, 3Н), 6,91 (д, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 4,36 (т, 2Н), 4,04-4,02 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,60 (т, 2Н), 2,99 (с, 6Н), 2,35-2,33 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н), 2,13-2,12 (м, 4Н); МС (ИЭ) С32Н3<ЛО4: 559 (МН+).
1(ΌΝ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы[(18)-1-метилпропил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (8)-( +)-2-бутиламин и опускали стадии 6 и 7. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 8,49 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,27-8,24 (м, 1Н), 7,22 (т, 2Н), 7,04 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 3,92-3,91 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,27-2,15 (м, 4Н), 2,06 (с, 3Н), 2,01-1,99 (м, 4Н), 1,52-1,47 (м, 2Н), 1,14 (д, 2Н), 0,88 (т, 2Н); МС (ИЭ) С26Н34КО3: 451 (МН+).
1(ΌΟ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы[(3К)-1-метилпирролидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (3К)-1-метилпирролидин-3-амин и опускали стадии 6 и 7. !Н-ЯМР (СО3ОП): δ 8,51-8,50 (м, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 4,70 (с, 1Н), 4,11-4,07 (м, 1Н), 3,92-3,90 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,81-3,78 (м, 1Н), 3,51-3,49 (м, 2Н), 3,21-3,19 (м, 1Н), 3,04 (с, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 2,42-2,40 (м, 1Н), 2,37-2,34 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н), 2,19-
2,15 (м, 4Н); МС (ИЭ) С2 11;,Ν,Ο;: 479 (МН+).
1(ЭР). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы[(38)-1-метилпирролидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (38)-1-метилпирролидин-3-амин и опускали стадии 6 и 7. Ή-ЯМР (СО3ОП): δ 8,47 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,65-4,60 (м, 1Н), 4,11-4,01 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,81-3,78 (м, 1Н), 3,45-3,40 (м, 1Н), 3,22-3,20 (м, 1Н), 3,11 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,65-2,60 (м, 1Н), 2,44-2,40 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 2,18-2,16 (м, 4Н); МС (ИЭ) С27Н35^О3: 479 (МН+).
1(ΌΟ). №[(2-Хлор-3,6-дифторфенил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2хлор-3,6-дифторбензиламин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,71 (шир. с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,50-7,42 (м, 1Н), 7,35-7,29 (м, 2Н), 7,03-6,85 (м, 3Н), 4,62-4,56 (м, 4Н), 3,89-3,83 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,26-2,20 (м, 2Н), 2,15-1,86 (м, 9Н); МС (ИЭ) С29Н29С1Г2^О3: 556 (МН+).
1(ΌΚ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы{(18)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (18)-1[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этанамина дигидрохлорид (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 3) и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,99 (шир. с, 1Н),
9,11 (д, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,38-8,33 (м, 2Н), 7,38-7,22 (м, 4Н), 7,04-6,87 (м, 4Н), 5,13-5,05 (м, 1Н), 3,94-3,89 (м, 1Н), 3,82-3,73 (м, 5Н), 3,49-3,43 (м, 2Н), 3,16-3,04 (м, 4Н), 2,79 (д, 3Н), 2,34-1,98 (м, 8Н), 1,45 (д, 3Н); МС (ИЭ) С35Н44^О3: 597 (МН+).
1(Ό8). №{[4-Фтор-3-(метилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 4фтор-3-метоксибензиламин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 6) и опускали стадии 6 и 7. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,95 (шир. с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,25-7,11 (м, 3Н), 7,08-7,01 (м, 2Н), 6,89-6,83 (м, 2Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 4,44 (д, 2Н), 3,91-3,86 (м, 1Н), 3,83-3,79 (м, 6Н), 2,28-2,22 (м, 2Н), 2,17-2,09 (м, 5Н), 2,05-1,90 (м, 4Н); МС (ИЭ) С30Н33Г^О4: 533 (МН+).
1(ЭТ). Ν-{ [3-Фтор-4-(метилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо-({ [2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3фтор-4-метоксибензиламин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 6) и опускали стадии 6 и 7. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,93 (шир. с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 7,17-7,00 (м, 5Н), 6,87 (д, 1Н), 4,61 (шир. с, 2Н), 4,40 (д, 2Н), 3,91-3,85 (м, 1Н), 3,82-3,78 (м, 6Н), 2,28-2,20 (м, 2Н), 2,17-1,89 (м, 9Н); МС (ИЭ) С30Н33Г^О4: 533 (МН+).
1(ϋϋ). Ν-{ [2-Хлор-4-(метилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо-({ [2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2хлор-4-метоксибензиламин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 6) и опускали стадии 6 и 7. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,89 (шир. с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,30-7,21 (м, 2Н), 7,06-7,00 (м, 3Н), 6,93-6,85 (м, 2Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 4,47 (д, 2Н), 3,92-3,85 (м, 1Н),
3,81 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,28-2,25 (м, 2Н), 2,17-2,09 (м, 5Н), 2,04-1,90 (м, 4Н); МС (ИЭ) С30Н33СШ4О4: 549 (МН+).
1(Όν). Ν-{[2,6-Дифтор-4-(метилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли трифторук
- 155 018999 сусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2,6-дифтор-4-метоксибензиламин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 6) и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,78 (шир. с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 7,10-7,01 (м, 2Н), 6,87 (д, 1Н), 6,77-6,71 (м, 2Н), 4,64 (шир. с, 2Н), 4,42 (д, 2Н),
3.92- 3,85 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 2,28-2,22 (м, 2Н), 2,17-2,08 (м, 5Н), 2,04-1,91 (м, 4Н); МС (ИЭ) СЕЕГЛСк 551 (МН+).
1(Ό\ν). Ν-{ [2-Фтор-6-(метилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо-({ [2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2фтор-6-метоксибензиламин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 6) и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,52 (шир. с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,36-7,21 (м, 2Н), 7,10-7,00 (м, 2Н), 6,90-6,78 (м, 3Н), 4,64 (шир. с, 2Н), 4,46 (д, 2Н), 3,91-3,85 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 2,28-2,20 (м, 2Н), 2,16-2,08 (м, 5Н), 2,04-1,90 (м, 4Н); МС (ИЭ) СзоНззЕЩ04: 533 (МН+).
1(ΌΧ). Ν-{ [4-Фтор-2-(метилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо-({ [2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 4фтор-2-метоксибензиламин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 6) и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,82 (шир. с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 7,26-7,17 (м, 2Н), 7,11-7,01 (м, 2Н), 6,94-6,86 (м, 2Н), 6,76-6,70 (м, 1Н), 4,65 (шир. с, 2Н), 4,38 (д, 2Н),
3.92- 3,87 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 2,28-2,23 (м, 2Н), 2,17-2,10 (м, 5Н), 2,05-1,92 (м, 4Н); МС (ИЭ) С30Н33Р^О4: 533 (МН+).
(ΌΥ). №[(2-Хлор-6-фтор-3 -метилфенил)метил] -6-[3 -эндо-({ [2-метил-3 -(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 1(2-хлор-6-фтор-3-метилфенил)метанамин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 6) и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,68 (шир. с, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,40-7,35 (м, 1Н), 7,25-7,14 (м, 2Н), 7,03-7,00 (м, 2Н), 6,86 (д, 1Н), 4,62 (шир. с, 2Н), 4,57 (д, 2Н), 3,90-3,84 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,28-2,21 (м, 2Н), 2,15-2,08 (м, 5Н), 2,04-1,90 (м, 4Н); МС (ИЭ) С30Н32С1Р^О3: 551 (МН+).
1(ΌΖ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]Ж[(2,3,6-трифторфенил)метил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2,3,6-трифторбензиламин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,73-8,67 (м, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,95-7,90 (д, 1Н), 7,50-7,40 (м, 1Н), 7,25-7,19 (м, 1Н), 7,17-7,09 (м, 1Н), 7,03-6,99 (д, 1Н), 6,88-6,84 (д, 1Н), 6,75-6,71 (д, 1Н), 4,57-4,47 (м, 4Н), 3,87-3,77 (м, 4Н), 2,23-2,16 (д, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,11-2,03 (м, 2Н), 2,01-1,93 (м, 2Н), 1,88-1,79 (д, 2Н); МС (ИЭ) С29Н29Р3КО3: 539 (МН+).
1(ЕА). №{[3-Фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]метил}-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1ил)бензиламин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 5) и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,79-8,73 (м, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,24-8,20 (м, 1Н), 7,99-7,90 (м, 2Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 7,10-6,98 (м, 3Н), 6,88-6,84 (д, 1Н), 6,78-6,72 (д, 1Н), 4,61-4,50 (м, 2Н), 4,40-4,35 (д, 2Н), 3,88-3,78 (м, 4Н), 3,32-3,30 (м, 4Н), 3,11-2,96 (шир. с, 4Н), 2,59 (с, 3Н), 2,24-2,16 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,132,04 (м, 2Н), 2,01-1,94 (м, 2Н), 1,89-1,79 (д, 2Н); МС (ИЭ) С34Н41Р^О3: 601 (МН+).
1(ΕΒ). №(2,3-Дигидроксипропил)-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 3-аминопропан-1,2-диол и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,61 (с, 1Н), 8,23-8,18 (м, 2Н), 7,97-7,92 (д, 1Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 7,04-6,99 (д, 1Н), 6,88-6,84 (д, 1Н), 6,76-6,72 (д, 1Н), 4,84-4,81 (д, 2Н), 4,60-4,50 (м, 4Н), 3,88-3,78 (м, 4Н), 3,63-3,57 (м, 1Н), 3,21-3,11 (м, 2Н), 2,24-2,16 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,10-2,04 (м, 2Н), 2,01-1,94 (м, 2Н), 1,89-1,79 (д, 2Н); МС (ИЭ) С25Н3^4О5: 469 (МН+).
1(ΕΟ). №[(1§,2§)-2-Гидроксициклопентил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (1§,2§)-2-аминоциклопентанол и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,60 (с, 1Н), 8,24-8,20 (д, 1Н), 8,00-7,90 (м, 2Н), 7,27-7,19 (м, 1Н), 7,04-6,99 (д, 1Н), 6,88-6,84 (д, 1Н), 6,77-6,71 (д, 1Н), 4,80-4,76 (д, 2Н), 4,60-4,50 (шир. с, 2Н), 4,013,90 (м, 2Н), 3,87-3,78 (м, 4Н), 2,24-2,16 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,10-2,04 (м, 2Н), 2,01-1,94 (м, 2Н), 1,89-1,79 (д, 2Н), 1,70-1,60 (м, 4Н), 1,51-1,40 (м, 2Н); МС (ИЭ) С27Н34^О4: 479 (МН+).
1(ΕΌ). №[(1§,2§)-2-Гидроксициклогексил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой,
- 156 018999 описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (18,28)-2-аминоциклогексанол и опускали стадии 6 и 7. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,60 (с, 1Н), 8,24-8,20 (д, 1Н), 7,98-7,93 (д, 1Н), 7,88-7,84 (д, 1Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 7,04-6,99 (д, 1Н), 6,88-6,84 (д, 1Н), 6,77-6,71 (д, 1Н), 4,64-4,59 (м, 1Н), 4,58-4,50 (шир. с, 2Н), 3,87-3,78 (м, 4Н), 3,66-3,54 (м, 1Н), 2,24-2,16 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,10-2,04 (м, 2Н), 2,01-1,94 (м, 2Н), 1,90-1,78 (м, 3Н), 1,69-1,59 (м, 4Н), 1,27-1,16 (м, 4Н); МС (ИЭ) С28Н36Ы4О4: 493 (МН+).
1(ЕЕ). Ы-Азетидин-3-ил-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 1,1-диметилэтил-3-аминоазетидин-1-карбоксилат и опускали стадию 7. ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 9,25 (с, 1Н), 8,98 (с, 2Н), 8,61 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 4,75-4,84 (м, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 4,07-4,19 (м, 4Н),
3,87 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,25 (д, 2Н), 2,08-2,14 (м, 4Н), 2,00-2,03 (м, 2Н), 1,95 (с, 1Н), 1,92 (с, 1Н); МС (ИЭ) С;,Н;1 \,О;: 450 (МН+).
(ЕЕ). N-[(18)-2-Г идрокси-1 -метилэтил] -6-[3 -эндо-({ [2-метил-3 -(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (8)-2-аминопропан-1-ол и опускали стадии 6 и 7. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,60 (с, 1Н), 8,25-8,20 (д, 1Н), 7,97-7,92 (д, 1Н), 7,87-7,81 (д, 1Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 7,04-6,99 (д, 1Н), 6,88-6,84 (д, 1Н), 6,76-6,72 (д, 1Н), 4,75-4,67 (м, 1Н), 4,60-4,50 (шир. с, 2Н), 4,05-3,94 (м, 2Н), 3,87-3,78 (м, 4Н), 3,48-3,40 (м, 1Н), 2,24-2,16 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,10-2,04 (м, 2Н), 2,01-1,94 (м, 2Н), 1,89-1,79 (д, 2Н), 1,14-1,08 (д, 3Н); МС (ИЭ) С25Н32ЩО4: 453 (МН+).
1(ЕС). №[(28)-2-Гидроксипропил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (8)-1-аминопропан-2-ол и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,60 (с, 1Н), 8,24-8,16 (м, 2Н), 7,97-7,92 (д, 1Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 7,04-6,99 (д, 1Н), 6,88-6,84 (д, 1Н), 6,76-6,72 (д, 1Н), 4,76-4,73 (д, 1Н), 4,57-4,52 (шир. с, 2Н), 3,87-3,79 (м, 4Н), 3,783,72 (м, 1Н), 3,21-3,13 (м, 2Н), 2,24-2,16 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,10-2,04 (м, 2Н), 2,01-1,94 (м, 2Н), 1,89-1,79 (д, 2Н), 1,07-1,03 (д, 3Н); МС (ИЭ) С25Н32ЩО4: 453 (МН+).
1(ЕН). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы{(18)-1-[3-(метилокси)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (8)-1-(3-метоксифенил)этанамин и опускали стадии 6 и 7. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,64 (д, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,22 (т, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 6,94 (м, 2Н), 6,86 (д, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 5,12 (м, 1Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 2,20 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,44 (д, 3Н); МС (ИЭ) С31Н3&Ы4О4: 529 (МН+).
1(Е1). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы[(4-морфолин-4-илфенил)метил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (4-морфолинофенил)метанамин и опускали стадии 6 и 7. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,70 (т, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,18 (д, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 6,89 (д, 2Н), 6,86 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 4,32 (д, 2Н), 3,83 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,72 (м, 4Н), 3,02 (м, 4Н), 2,20 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н), 1,84 (д, 2Н); МС (ИЭ) С33Н39ЩО4: 570 (МН+).
1(Е1). №[(18)-1,2-Диметилпропил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (8)-3-метилбутан-2-амин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,61 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,86 (д, 2Н), 6,74 (д, 1Н), 4,52 (шир. с, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,20 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,09 (м, 2Н),
1.96 (м, 2Н), 1,84 (д, 2Н), 1,74 (м, 1Н), 1,08 (д, 3Н), 0,88 (д, 3Н), 0,86 (д, 3Н); МС (ИЭ) С27Н3&Ы4О3: 465 (МН+).
1(ЕК). №[(1К)-1,2-Диметилпропил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (К)-3-метилбутан-2-амин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,60 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,86 (д, 2Н), 6,74 (д, 1Н), 4,53 (шир. с, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,20 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,10 (м, 2Н),
1.97 (м, 2Н), 1,84 (д, 2Н), 1,74 (м, 1Н), 1,08 (д, 3Н), 0,88 (д, 3Н), 0,86 (д, 3Н); МС (ИЭ) С27Н3&Ы4О3: 465 (МН+).
(ЕЬ). Ν-[(18)-1 -Метил-2-(метилокси)этил] -6-[3 -эндо-({ [2-метил-3 -(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (8)-1-метоксипропан-2-амин и опускали стадии 6 и 7. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,59 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,94 (м, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н),
6,86 (д, 2Н), 6,74 (д, 1Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 4,17 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,39 (д, 0,5Н), 3,37 (д,
0,5Н), 3,26 (д, 0,5Н), 3,26 (с, 3Н), 3,24 (д, 0,5Н), 2,19 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,09 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,84 (д, 2Н), 1,07 (д, 3Н); МС (ИЭ) С26Н34^О4: 467 (МН+).
- 157 018999
1(ЕМ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]№{(18)-1-[4-(метилокси)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (8)-1-(4-метоксифенил)этанамин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,63 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,29 (д, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,87 (м, 3Н), 6,74 (д, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 4,52 (шир. с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 3,81 (м, 1Н), 2,20 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,06 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,83 (д, 2Н), 1,42 (д, 3Н); МС (ИЭ) Сз1Нз6^О4: 528 (М).
1(ΕΝ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ {(1Я)-1-[4-(метилокси)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (К)-1-(4-метоксифенил)этанамин и опускали стадии 6 и 7. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,63 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,29 (д, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,86 (м, 3Н), 6,74 (д, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 4,53 (шир. с, 2Н), 3,82 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 2,19 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,83 (д, 2Н), 1,43 (д, 3Н); МС (ИЭ) С31Н36ЩО4: 529 (МН+).
1(ЕО). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ ((1-фенилэтил)пиридин)-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 1-фенилэтанамин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОй6): δ 8,65 (д, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,32 (м, 2Н), 7,22 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 5,12 (м, 1Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 3,82 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,20 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,84 (д, 2Н), 1,45 (д, 3Н); МС (ИЭ) С30Н34^О3: 499 (МН+).
(ЕР). N-[1 -(4-Хлорфенил)этил] -6-[3 -эндо-({ [2-метил-3 -(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 1-(4-хлорфенил)этанамин и опускали стадии 6 и 7. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,63 (д, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,39 (м, 4Н), 7,23 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 5,12 (м, 1Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 3,84 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,20 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н), 1,84 (д, 2Н), 1,44 (д, 3Н); МС (ИЭ) С30Н33СШ4О3: 535 (МН+).
1(ЕО). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ (1-фенилпиперидин-4-ил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 1-фенилпиперидин-4-амин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,61 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,21 (м, 3Н), 7,02 (д, 1Н), 6,96 (м, 2Н), 6,86 (д, 1Н), 6,74 (м, 2Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 3,94 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,72 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н), 1,84 (д, 4Н), 1,64 (м, 2Н); МС (ИЭ) СЯ 1;.\,О;: 554 (МН+).
1(ЕК). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ [(4-пирролидин-1-илфенил)метил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (4-(пирролидин-1-ил)фенил)метанамин и опускали стадии 6 и 7. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,62 (м, 2Н), 8,21 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,22 (т, 1Н),
7,11 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 6,47 (м, 2Н), 4,52 (шир. с, 2Н), 4,32 (д, 2Н), 3,83 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,17 (м, 4Н), 2,19 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,92-1,98 (м, 6Н), 1,84 (д, 2Н); МС (ИЭ) СП 1;.\,О;: 553 (М).
1(Е8). №[(18)-1-(4-{[2-(Диэтиламино)этил]окси}-2-фторфенил)этил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (8)-2-(4-(1аминоэтил)-3-фторфенокси)-Н№диэтилэтанамин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 4) и опускали стадии 6 и 7. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,64 (д, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,73-6,79 (м, 3Н), 5,30 (м, 1Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 3,83 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,74 (т, 2Н), 2,52 (дд, 4Н), 2,20 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н), 1,84 (д, 2Н) 1,41 (д, 3Н), 0,96 (т, 6Н); МС (ИЭ) С36Н46Е^О3: 633 (МН+).
1(ЕТ). №{1-[3,4-бис-(Метилокси)фенил]этил}-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид, 6-[3-эндо-({ [2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 1-(3,4-диметоксифенил)этанамин и опускали стадии 6 и 7. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,63 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,02 (д, с, 2Н), 6,86 (м, 3Н), 6,74 (д, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 3,83 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 2,19 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,84 (д, 2Н), 1,43 (д, 3Н); МС (ИЭ) С32Н38ЩО5: 559 (МН+).
1(ЕИ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ {[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)метанамин и опускали стадии 6 и 7. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,68 (т, 1Н), 8,63 (д, 1Н),
- 158 018999
8,21 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 6,87 (м, 3Н), 6,74 (д, 1Н), 4,53 (шир. с, 2Н), 4,33 (д, 2Н), 3,82 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,06 (м, 4Н), 2,42 (м, 4Н), 2,20 (с, м, 5Н), 2,14 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н), 1,84 (д, 2Н); МС (ИЭ) С34Н42Ы6О3: 583 (МН+).
1(ЕУ). Ы-{(18)-1-[2-Фтор-4-(метилокси)фенил]этил}-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (18)-1-(2фтор-4-метоксифенил)этанамина гидрохлорид и опускали стадии 6 и 7. 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,60 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,77-6,64 (м, 3Н), 5,43-5,35 (м, 1Н), 4,60 (шир. с, 2Н), 4,03-3,96 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 2,35-2,06 (м, 9Н), 1,90 (д, 2Н), 1,52 (д, 3Н); МС (ИЭ) С31Н35РМ4О4: 547 (МН+).
1(Е\М). Ν-{ [2-Фтор-4-(метилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо-({ [2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (2-фтор-4метоксифенил)метанамин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,60 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,77-6,66 (м, 3Н), 4,60 (шир. с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 4,04-3,95 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 2,35-2,07 (м, 9Н), 1,91 (д, 2Н); МС (ИЭ) С30Н33РМ4О4: 533 (МН+).
1(ЕХ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы[(2,4,6-трифторфенил)метил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали (2,4,6-трифторфенил)метанамин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,60 (т, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 7,90 (дд, 1Н), 7,23-7,11 (м, 3Н), 6,99 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 4,51 (шир. с, 2Н), 4,41 (д, 2Н), 3,85-3,74 (м, 4Н), 2,23-1,99 (м, 7Н), 1,98-1,88 (м, 2Н), 1,81 (д, 2Н); МС (ИЭ) С29Н29Р3Ы4О3: 537 (М-Н).
1(ΕΥ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 1-[3-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]метанамин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,61 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,26-7,20 (м, 2Н), 7,02-6,97 (м, 2Н), 6,93-6,85 (м, 3Н), 6,76 (д, 1Н), 4,60 (шир. с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 4,04-3,96 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,39-3,22 (м, 4Н), 2,89-2,81 (м, 4Н), 2,54-2,51 (м, 3Н), 2,34-2,25 (м, 2Н), 2,23-2,08 (м, 7Н), 1,96 (с, 3Н), 1,90 (д, 2Н); МС (ИЭ) С34Н42Ы6О3: 583 (МН+).
1(ΕΖ). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы{[2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] метанамин и опускали стадии 6 и 7. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,65-8,58 (м, 2Н), 8,16 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,19-7,12 (м, 3Н), 7,07-6,93 (м, 3Н), 6,79 (д, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 4,53-4,41 (м, 4Н), 3,82-3,75 (м, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 2,89-2,81 (м, 4Н), 2,68-2,56 (м, 4Н), 2,31 (шир. с, 3Н), 2,18-1,98 (м, 7Н), 1,95-1,86 (м, 2Н), 1,78 (д, 2Н); МС (ИЭ) С34Н42Ы6О3: 583 (МН+).
1(РА). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2,1]окт-8-ил]-Ы[(2,4,5-трифторфенил)метил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали 2,4,5-трифторбензиламин и опускали стадии 6 и 7. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,77 (т, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,57-7,48 (м, 1Н), 7,447,34 (м, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 4,53 (шир. с, 2Н), 4,41 (д, 2Н), 3,87-3,74 (м, 4Н), 2,25-1,75 (м, 11Н); МС (ИЭ) С29Н29Р3Ы4О3: 537 (М-Н).
1(РВ). Ы-(2-Гидроксиэтил)-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при этом на стадии 5 использовали этаноламин и опускали стадии 6 и 7. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолб4): δ 8,46 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,31 (дд, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,91(д, 1Н), 4,71 (шир. с, 2Н), 4,13-4,07 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,71 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 32,41-2,18 (м, 9Н), 2,14 (д, 2Н); МС (ИЭ) С24Н30Ы4О4: 439 (МН+).
1(РС). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы[(4-пиперазин-1-илфенил)метил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 1, стадия 5. ’Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,60 (д, 1Н),
7,97 (дд, 1Н), 7,27 (д, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 6,99 (м, 3Н), 6,90 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 4,60 (шир. с, 2Н), 4,47 (с, 3Н), 3,99 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,25 (м, 4Н), 2,29 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,19 (м, 2Н), 1,92 (с, 6Н), 1,90 (м, 2Н); МС (ИЭ) С33Н40Ы6О3: 569 (МН+).
- 159 018999
Схема синтеза 2
На схеме 2 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 2, причем К1 и К-3 такие, как определено в описании изобретения.
Согласно схеме 2 карбоксилатную группировку соединения А подвергают гидролизу в кислых условиях, таких как с применением КОН, что приводит к образованию соединения В. К соединению В затем добавляют Κ^Ν^ в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего реагента, такого как НАТИ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения С. Затем снимают защитную группу у соединения С в присутствии кислоты, такой как НС1, для удаления ВОС и получения соединения Ώ. К соединению Ώ добавляют К1СООН в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего реагента, такого как НАТИ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения Е.
Пример 2. 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил] -№(фенилметил)пиридин-3 -карбоксамид.
Стадия 1. Смесь этил 6-[3-эндо-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил]пиридин-3-карбоксилата (полученного, согласно примеру 1) (13,56 г, 36,12 ммоль) и гидроксида калия (4,05 г, 72,23 ммоль) в метаноле (120 мл) и воде (40 мл) перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и затем подкисляли до рН 5 1н. водным раствором соляной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением 6-[3-эндо({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (11,69 г, выход 93%). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ): δ 12,46 (шир. с, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 6,90 (шир. с, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 4,52 (шир. с, 2Н), 3,44 (м, 1Н), 2,12 (м, 2Н), 1,94 (м, 4Н), 1,75 (д, 2Н), 1,39 (с, 9Н); МС (ИЭ) С18Ш^О4: 348 (МН+).
Стадия 2. Смесь 6-[3-эндо-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (643 мг, 1,85 ммоль), бензиламина (198 мг, 1,85 ммоль), НАТИ (704 мг, 1,85 ммоль) и диизопропилэтиламина (598 мг, 4,63 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (50 мл), 5% хлоридом лития (2x50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия и затем фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с этилацетатом (10 мл), затем сушили с получением 1,1-диметилэтил [8-(5-{[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]карбамата (612 мг, выход 76%). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ 8,79 (т, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,31 (м, 5Н), 7,23 (м, 1Н), 6,87 (шир. с, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 4,49 (шир. с, 2Н), 4,45 (д, 2Н), 3,42 (м, 1Н), 2,11 (м, 2Н), 1,95 (м, 4Н), 1,72 (д, 2Н), 1,39 (с, 9Н); МС (ИЭ) С25Н32КО3: 437 (МН+).
Стадия 3. Раствор 1,1-диметилэтил [8-(5-{[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]карбамата (13,49 г, 30,90 ммоль) в метаноле (75 мл) и 4 М НС1 в диоксане (75 мл) подвергали дефлегмации в течение 2 мин. Реакционную смесь концентрировали и добавляли воду (500 мл). Полученный водный раствор промывали этилацетатом (2x150 мл) и затем подщелачивали до рН 11 50% раствором гидроксида натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x250 мл) и органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл). Органический раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 6-(3-эндо-амино-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-№(фенилметил)пиридин-3-карбоксамида (9,40 г, выход 90%). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ): δ 8,76 (т, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,30 (м, 5Н), 7,23 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 4,49 (шир. с, 2Н), 4,45 (д, 2Н), 3,14 (м, 1Н), 2,34 (м, 2Н), 1,92 (м, 4Н), 1,57 (шир. с, 2Н), 1,42 (д, 2Н).
Стадия 4. Смесь 3-(метилокси)-2-метилбензойной кислоты (22 мг, 0,13 ммоль), 6-(3-эндо-амино-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-№(фенилметил)пиридин-3-карбоксамида (44 мг, 0,13 ммоль), НАТИ (50 мг, 0,13 ммоль) и диизопропилэтиламина (52 мг, 0,4 0 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x30 мл), 5% хлоридом лития (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в ацетонитриле, нерастворимый продукт собирали фильтрованием и затем промывали метанолом ^) с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, выход 22%). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 8,80 (т, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,31 (м, 4Н), 7,23 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н),
- 160 018999
6,86 (д, 1Η), 6,76 (д, 1Η), 4,55 (шир. с, 2Η), 4,46 (д, 2Η), 3,84 (м, 1Η), 3,80 (с, 3Η), 2,26 (м, 2Η), 2,14 (с, 3Η), 2,09 (м, 2Η), 1,97 (м, 2Η), 1,85 (д, 2Η); МС (ИЭ) 4Η32Ν403: 485 (ΜΗ+).
Описанные ниже соединения [2(Л)-2(ЛИ)] получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали альтернативные коммерчески доступные исходные вещества.
(2В). №[8-(5-{[(Фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]Ш-индол-4-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 индол-4-карбоновой кислоты. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 11,31 (с, 1Η), 8,87 (с, 1Η), 8,64 (с, 1Η), 8,12-8,03 (м, 2Η), 7,54 (д, 2Η), 7,45 (т, 1Η), 7,35-7,30 (м, 4Η), 7,24-7,19 (м, 1Η), 7,15 (т, 1Η), 6,85 (шир. с, 1Η), 6,78 (т, 1Η), 4,62 (шир. с, 2Η), 4,47 (д, 2Η), 3,94 (шир. с, 1Η), 2,33-2,31 (м, 2Η), 2,08-1,96 (м, 6Η); МС (ИЭ) 029Η29Ν502: 478 (М-).
(2С). 6-(3-Эндо-{[(3-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ы(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,50 (шир. с, 1Η), 8,95 (шир. с, 1Η), 8,57 (с, 1Η), 8,22 (д, 1Η), 8,10 (с, 1Η), 7,35-7,26 (м, 2Η), 7,25-7,07 (м, 1Η), 7,01 (т, 1Η), 6,84 (д, 1Η), 6,72 (д, 1Η), 4,62 (шир. с, 2Η), 4,47 (д, 2Η), 3,86 (шир. с, 1Η), 2,26-2,24 (м, 2Η), 2,11 (с, 3Η), 2,08-1,99 (м, 2Η), 1,94-1,90 (м, 4Η); МС (ИЭ) 4Η30Ν403: 471 (ΜΗ+).
(2Ό). 6-(3-Эндо-{[(3-амино-2-метилфенил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ы(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 3-амино-2-метилбензойной кислоты. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,80 (т, 1Η), 8,65 (шир. с, 1Η), 8,09 (д, 1Η), 7,99-7,96 (м, 1Η), 7,33-7,31 (м, 3Η), 7,25-7,24 (м, 1Η), 6,91 (т, 1Η), 6,75 (д, 1Η), 6,67 (д, 1Η), 6,48 (д, 1Η), 4,97 (шир. с, 2Η), 4,55 (с, 1Η), 4,46 (д, 2Η), 3,82 (с, 1Η), 2,21-2,08 (м, 2Η), 2,07-1,98 (м, 7Η), 1,97-1,84 (м, 2Η); МС (ИЭ) ^8Η31Ν502: 468 (М-).
(2Е). №[8-(5-{[(Фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 моноамида терефталевой кислоты. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,80 (т, 1Η),
8,66 (с, 1Η), 8,32 (д, 1Η), 8,10 (с, 1Η), 8,00-7,95 (м, 2Η), 7,84-7,82 (м, 2Η), 7,53 (с, 1Η), 7,33-7,31 (м, 2Η), 6,78 (д, 1Η), 4,58 (с, 2Η), 4,46 (д, 2Η), 3,86 (с, 1Η), 2,23-2,21 (м, 2Η), 2,11-1,90 (м, 6Η); МС (ИЭ) ^8Η29Ν503: 484 (ΜΗ+).
(2Е). 2-Метил-Ы1-[8-(5-{[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 4-(аминокарбонил)-2-метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 11). 1Η-ΗΜΡ (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,82 (т, 1Η), 8,66 (с, 1Η), 8,34 (д, 1Η), 8,01-7,98 (м, 2Η), 7,75-7,72 (м, 2Η), 7,43 (с, 1Η), 7,43-7,31 (м, 3Η), 7,29-7,14 (м, 2Η), 6,77 (д, 1Η), 6,59 (с, 1Η), 4,56 (с, 2Η), 4,46 (д, 2Η), 3,87 (с, 1Η), 2,37 (с, 3Η), 2,22-2,20 (м, 2Η), 2,12-2,08 (м, 2Η), 1,99-
1,87 (м, 4Η); МС (ИЭ) Ο,ίΗηΝ^: 496 (Μ-).
(20) . 2-Метил-Ы-[8-(5-{[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3- эндо-ил]бензол-1,3-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 3-(аминокарбонил)-2-метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 10). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,87 (т, 1Η), 8,62 (д, 1Η), 8,35 (д, 1Η), 8,03 (дд, 1Η), 7,76 (с, 1Н), 7,46 (с, 2Η), 7,32-7,30 (м, 4Η), 7,27 (с, 2Η), 7,12 (с, 2Η), 6,99 (д, 1Η), 4,58 (с, 2Η), 4,46 (д, 2Η), 3,87 (с, 1Η), 2,32 (с, 3Η), 2,23-2,20 (м, 2Η), 2,11-1,99 (м, 4Η), 1,97-1,86 (м, 2Η); МС (ИЭ) С29И31^03: 498 (ΜΗ+).
(2Η). 6-[3-Эндо-({[4-(гидроксиметил)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы(пиридин-3-илметил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 2 3-(аминометил)пиридина и на стадии 4 - 4(гидроксиметил)бензойной кислоты. 1Н-ЯМР (400 МГц, СО30О): δ 8,61 (с, 1Η), 8,58 (с, 1Η), 8,47 (с, 1Η),
8,21 (д, 1Η), 8,02 (д, 1Η), 7,99 (д, 1Η), 7,93-7,91 (м, 2Η), 7,50-7,45 (м, 3Η), 6,81 (д, 1Η), 4,67 (с, 2Η), 4,64 (с, 2Η), 4,60 (с, 2Η), 4,02 (с, 1Η), 2,30-2,18 (м, 6Η), 2,00-1,96 (м, 2Η); МС (ИЭ) 4Η29Ν503: 472 (ΜΗ+).
(21) . №[8-(5-{[(Пиридин-3-илметил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 2 3-(аминометил)пиридина и на стадии 4 - моноамида терефталевой кислоты. 1НЯМР (400 МГц, С1);01)): δ 8,53 (д, 1Η), 8,46 (с, 1Η), 8,35 (д, 1Η), 8,27 (д, 1Η), 7,91-7,86 (м, 3Η), 7,77-7,75 (м, 2Η), 7,32 (т, 1Η), 6,71 (д, 1Η), 4,54 (шир. с, 2Η), 4,49 (с, 2Η), 3,92 (шир. с, 1Η), 2,19-2,2,10 (м, 6Η), 1,891,83 (м, 2Η); МС (ИЭ) 4Η28Ν603: 485 (ΜΗ+).
(21). 6-[3-Эндо-({[4-(гидроксиметил)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы-[(5метилпиразин-2-ил)метил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием 2-(аминометил)-5-метилпиразина на стадии 2 и 4(гидроксиметил)бензойной кислоты на стадии 4. 1Н-ЯМР (400 МГц, ί.Ό300): δ 8,55 (с, 1Η), 8,40-8,39 (м, 2Η), 7,91 (дд, 1Η), 7,68-7,65 (м, 2Η), 7,37 (д, 2Η), 6,68 (д, 1Η), 4,58 (с, 2Η), 4,57 (с, 2Η), 4,54 (с, 2Η), 3,92 (шир. с, 1Η), 2,45 (с, 3Η), 2,21-2,17 (м, 6Η), 1,89-1,83 (м, 2Η); МС (ИЭ) 4Η30Ν603: 487 (ΜΗ+).
- 161 018999 (2К). №{8-[5-({[(5-Метилпиразин-2-ил)метил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 2 2-(аминометил)-5-метилпиразина и на стадии 4 - моноамида терефталевой кислоты. !Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,51-8,45 (м, 4Н), 8,25 (д, 1Н), 7,98-7,96 (м, 2Н),
7,88-7,85 (м, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 4,10 (шир. с, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 2,38-2,24 (м, 6Н), 2,16-2,12 (м, 2Н); МС (ИЭ) С27Н29ЩО3: 500 (МН+).
(2Ь). 6-(3-Эндо-{[(5-метил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-№(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 5 5-метил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоновой кислоты (см.: 1. Мей. СНеш. 1997, 40, 18-23). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,82-8,77 (м, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,35-7,28 (м, 4Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 6,81-6,74 (м, 3Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 4,45 (д, 2Н), 4,30-4,22 (м, 4Н), 3,84-3,78 (м, 1Н), 3,34 (с, 3Н), 2,22-1,94 (м, 9Н), 1,87-1,80 (м, 2Н); МС (ИЭ) С30Н32ЩО4: 513 (МН+).
(2М). 6-(3-Эндо-{[(4-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)№(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 5 4-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (см. 1. Мей. СНет. 1997, 40, 18-23), синтезированной с использованием бромхлорметана вместо дибромэтана. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,82-8,77 (м, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,35-7,28 (м, 4Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 4,45 (д, 2Н), 3,84-3,78 (м, 1Н), 3,34 (с, 3Н), 2,24-2,17 (м, 5Н), 2,11-1,95 (м, 4Н), 1,88-1,81 (м, 2Н); МС (ИЭ) С29Н30ЩО4: 499 (МН+).
(2Ν). 6-(3 -Эндо-{ [(5-метил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)карбонил]амино }-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-№{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 2 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензиламина и на стадии 5 - 5-метил-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбоновой кислоты (1. Мей. СНеш. 1997, 40, р. 18-23). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 8,72-8,66 (м, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 6,88 (д, 2Н), 6,81-6,72 (м, 3Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 4,37-4,21 (м, 6Н), 3,84-3,78 (м, 1Н), 3,10-3,06 (м, 4Н), 2,45-2,41 (м, 4Н), 2,23-2,13 (м, 8Н), 2,10-1,94 (м, 4Н), 1,90-1,80 (м, 7Н); МС (ИЭ) С35Н42^О4: 611 (МН+).
(2О). 6-(3-Эндо-{[(7-метил-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-№ (фенилметил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 5 7-метил-1-бензофуран-6-карбоновой кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 15). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,82-8,78 (м, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,26-8,24 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,00-7,97 (м, 1Н), 7,56-7,53 (м, 1Н), 7,35-7,22 (м, 5Н), 7,00 (с, 1Н), 6,79-6,75 (м, 1Н), 4,57 (шир. с, 2Н), 4,46 (д, 2Н), 3,98 (м, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,65-2,20 (м, 2Н), 2,15-2,07 (м, 2Н), 2,03-
1,98 (м, 2Н), 1,91-1,85 (м, 2Н); МС (ИЭ) 495 (МН+).
(2Р). 8-Метил-№[8-(5-{[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]хинолин-7-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 5 8-метилхинолин-7-карбоновой кислоты (см. и8 А 2006069144). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,99 (дд, 1Н), 8,85-8,80 (м, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,00 (дд, 1Н),
7,88 (д, 1Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,35-7,30 (м, 4Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 6,82-6,77 (м, 1Н), 4,59 (шир. с, 2Н), 4,46 (д, 2Н), 3,99-3,93 (м, 1Н), 2,76 (с, 3Н), 2,28-2,13 (м, 4Н), 2,03-1,98 (м, 2Н), 1,92-1,86 (м, 2Н); МС (ИЭ) С31Н31ЩО2: 506 (МН+).
(20). 3-Метил-4-({[8-(5-{[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]амино}карбонил)фенил карбамат. Синтезировали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 4-[(аминокарбонил)окси]-2метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 12). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,00-8,93 (шир. с, 1Н), 8,59-8,56 (с, 1Н), 8,33-8,29 (с, 1Н), 8,15-8,10 (д, 1Н), 7,37-
7,21 (м, 6Н), 7,05-6,90 (м, 3Н), 4,67-4,59 (шир. с, 2Н), 4,50-4,45 (д, 2Н), 4,40-4,00 (шир. с, 2Н), 3,91-3,84 (шир. с, 2Н), 2,36-2,32 (с, 3Н), 2,31-2,23 (м, 2Н), 2,18-2,08 (м, 2Н), 2,05-1,99 (м, 2Н), 1,97-1,89 (д, 2Н); МС (ИЭ) С29Н31ЩО4, С2Н!О2Г3: 514 (МН+).
(2К). 2-Метил-3-({[8-(5-{[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]амино}карбонил)фенил карбамат. Синтезировали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 3-[(аминокарбонил)окси]-2метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 12). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,51-8,48 (д, 1Н), 8,48-8,46 (с, 1Н), 8,28-8,23 (д, 1Н), 7,38-7,12 (м, 8Н), 4,72-4,67 (шир. с, 2Н), 4,58-4,56 (с, 2Н), 2,39-2,05 (м, 11Н); МС (ИЭ) С29Н31ЩО4, С2Н!О2Г3: 514 (МН+).
(28). 6-[3-Эндо-({[4-(гидроксиметил)-2-метилфенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]№(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид. Синтезировали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 4-(гидроксиметил)-2метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 13). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,37-8,33 (д, 2Н), 8,25-8,20 (д, 1Н), 7,28-7,13 (м, 8Н), 4,64-4,60 (шир. с, 2Н), 4,52- 162 018999
4,50 (с, 2Н), 4,49-4,47 (с, 2Н), 4,03-3,97 (м, 1Н), 2,33-2,30 (с, 3Н), 2,29-2,00 (м, 8Н); МС (ИЭ) С29Н3^5О4, С2Н1О2Е3: 485 (МН+).
(2Т). 6-[3-Эндо-({[4-(гидроксиметил)-2-метилфенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ (пиридин-3-илметил)пиридин-3-карбоксамид. Синтезировали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 2 (пиперидин-3-ил)метиламина и на стадии 4 - 4-(гидроксиметил)-2-метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 13). 1Н ЯМР (400 МГц, С1ИЮ): δ 8,86-8,81 (д, 1Н), 8,76-8,70 (д, 1Н), 8,52-8,47 (м, 2Н), 8,29-8,23 (д, 1Н), 7,99-7,93 (м, 1Н), 7,36-7,30 (д, 2Н), 7,27-7,21 (м, 3Н), 4,76-4,69 (шир. с, 4Н), 4,62-4,59 (с, 2Н), 4,49-4,47 (с, 2Н), 4,12-4,04 (м, 1Н), 2,83-2,80 (с, 3Н), 2,45-2,07 (м, 8Н); МС (ИЭ) С\11;Л',О;. С2Н1О2Р3: 486 (МН+).
(2ϋ). 6-{3-Эндо-[({4-[амино(имино)метил]фенил}карбонил)амино]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-№ (фенилметил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 4-амидинобензойной кислоты гидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 8,53 (д, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,22 (дд, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 7,33 (м, 5Н), 7,26 (м, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 4,71 (шир. с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 2,30 (м, 6Н), 2,11 (д, 2Н); МС (ИЭ) СА1Г ХО.·: 407 (МН+).
(2У). 6-[3-Эндо-({[3-(метилокси)-2-пропилфенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ (фенилметил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 3-метокси-2-пропилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 18). 1Н ЯМР (400 МГц, метанола4): δ 8,47 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,27-7,16 (м, 3Н), 7,02 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 4,68 (шир. с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,06 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 2,67 (м, 2Н), 2,33 (м, 4Н), 2,20 (м, 2Н), 2,06 (д, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 0,92 (т, 3Н); МС (ИЭ) С31Н3(^4О3: 513 (МН+).
(2\У). 6-[3-Эндо-({[3-(метилокси)-2-проп-2-ен-1-илфенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил]-№(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 3-(метилокси)-2-проп-2-ен-1-илбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 19). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): 8,46 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 7,37-7,23 (м, 6Н), 7,19 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 5,90 (м, 1Н), 4,94 (м, 2Н), 4,68 (шир. с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,51 (д, 2Н), 2,31 (м, 4Н), 2,18 (м, 2Н), 2,07 (д, 2Н); МС (ИЭ) С3Й4^О3: 511 (МН+).
(2Х). №-(8-{5-[(Циклопентиламино)карбонил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2{[2-(метилсульфонил)этил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 2 циклопентиламина и на стадии 4 - 4(аминокарбонил)-3-{[2-(метилсульфонил)этил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): 8,57 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,01 (дд, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 4,62 (шир. с, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 4,00 (м, 1Н),
3.81 (т, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 2,24 (м, 6Н), 1,97 (м, 4Н), 1,78 (м, 2Н), 1,60 (м, 4Н); МС (ИЭ) С29Н38^О5§: 538 (МН+).
(2Υ). №-(8-{5-[(Циклопентиламино)карбонил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2[(4-транс-гидроксициклогексил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 2 циклопентиламина и на стадии 4 4(аминокарбонил)-3-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 8,57 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,41 (м, 1Н), 2,20 (м, 8Н), 1,99 (м, 6Н), 1,78 (м, 2Н), 1,60 (м, 4Н), 1,38 (м, 4Н); МС (ИЭ) С32Н42^О4: 575 (МН+).
(2Ζ). №[8-(5-{[(Фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-1Ниндол-6-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 1Н-индол-6-карбоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 11,39 (с, 1Н), 8,81 (т, 1Н),
8,67 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,32 (м, 4,5Н), 7,24 (м, 0,5Н), 6,78 (д, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 4,60 (шир. с, 2Н), 4,46 (д, 2Н), 3,84 (м, 1Н), 2,30 (м, 2Н), 2,06 (м, 4Н), 1,94 (д, 2Н); МС (ИЭ) С112Ν,Ο< 480 (МН+).
(2АА). 1-Метил-№[8-(5-{[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]-1Н-индол-4-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 1-метил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ
8.81 (т, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 7,61 (д, 1Н) 7,42 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,32 (м, 4Н), 7,24 (м, 2Н), 6,78 (м, 2Н), 4,60 (шир. с, 2Н), 4,46 (д, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,28 (м, 2Н), 2,06 (м, 4Н),
1,94 (д, 2Н); МС (ИЭ) С30Н3^5О2: 494 (МН+).
(2ΑΒ). 6-(3-Эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-№(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид. Выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 3 7метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-карбоновой кислоты (синтезированной в соответствии с методикой
- 163 018999 получения реагента 16). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,02 (м, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,18 (м, 2Н), 7,32 (м, 4Н), 7,25 (м, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 6,81 (д, 1Н), 4,65 (шир. с, 2Н), 4,53 (т, 2Н), 4,47 (д, 2Н), 3,87 (м, 1Н), 3,20 (т, 2Н), 2,27 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,11 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 1,97 (д, 2Н); МС (ИЭ) С30Н32^О3: 497 (МН+).
(2АС). 6-(3-Эндо-{[(8-метил-3,4-дигидро-2Н-хромен-7-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил)-Ы-(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 3 8-метил-3,4-дигидро-2Н-хромен-7-карбоновой кислоты (Батайа, Υ. е! а1., Рек! Мала^ешеи! §с1еисе, 2003, 59 (1), 36-48). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,79 (т, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,91 (дд, 1Н), 7,28 (м, 4Н), 7,21 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,72 (т, 2Н), 4,52 (шир. с, 2Н), 4,44 (д, 2Н), 4,16 (т, 2Н), 3,81 (м, 1Н), 2,72 (т, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 2,07 (с, 3Н), 2,04 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н), 1,84 (д, 2Н); МС (ИЭ) СХНГСГС: 511 (МН+).
(2АЭ). 4-Метил-Ы-[8-(5-{[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 3 7-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 23). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,81 (м, 1Н), 8,66 (дд, 1Н), 8,23 (м, 1Н), 8,14 (шир. с, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,31 (м, 4Н), 7,23 (м, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 4,57 (шир. с, 2Н), 4,46 (т, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 2,62 (м, 2Н), 2,27 (м, 1Н), 2,14 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,64 (д, 2Н); МС (ИЭ) С-А \.О7: 495 (МН+).
(2АЕ). №[8-(5-{[(Фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]1Н-бензимидазол-5-карбоксамид. Выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 3 1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,07 (м, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 8,21 (м, 2Н), 7,96 (м, 2Н), 7,34 (м, 4Н), 7,26 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 4,71 (шир. с, 2Н), 4,49 (д, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 2,79 (м, 2Н), 2,35 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 2,08 (м, 4Н); МС (ИЭ) С28Н28^О2: 481 (МН+).
(2АГ). 2-[(Циклопропилметил)амино]-Ы4-{8-[5-({[(3К)-1-(1-метилэтил)пирролидин-3ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 2 (К)-1изопропилпирролидин-3-амина (синтезированного в соответствии с методикой получения реагента 9) и на стадии 4 - 4-(аминокарбонил)-3-[(циклопропилметил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,62 (д, 1Н), 8,32-8,24 (м, 2Н), 8,17 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,93 (шир. с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,30 (шир. с, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 4,58 (шир. с, 2Н), 4,48-4,35 (м, 1Н), 3,85-3,78 (м, 1Н), 3,65-2,55 (м, 7Н), 3,03 (дд, 2Н), 2,25-2,12 (м, 2Н), 2,12-1,97 (м, 4Н), 1,95-1,86 (м, 2Н), 1,29-1,04 (м, 7Н), 0,54-0,49 (м, 2Н), 0,27-0,22 (м, 2Н); МС (ИЭ) С32Н43Е3Ы7О3: 574 (МН+).
(2АС). 5-[(1 -Этилпропил)амино]-Ν-{8-[5-({[(1 -этилпирролидин-2-ил)метил]амино}карбонил)пиридин-2-ил] -8-азабицикло [3.2.1]окт-3 -эндо-ил}-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 2 1-(этилпирролидин-2ил)метанамина и на стадии 4-4-(аминокарбонил)-2-метил-5-[(1-этилпропил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 42). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,58 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,16 (т, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,84 (шир. с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,16 (шир. с, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 3,82 (шир. с, 1Н), 3,28-3,18 (м, 1Н), 3,06-2,96 (м, 2Н),
2,88-2,77 (м, 1Н), 2,58-2,50 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,16-1,94 (м, 5Н), 1,92-1,83 (м, 3Н), 1,82-1,72 (м, 1Н), 1,68-1,42 (м, 7Н), 1,04 (т, 3Н), 0,88 (т, 6Н); МС (ИЭ) С34Н49ГСО3: 604 (МН+).
(2АН). №-(8-{5-[(Циклопентиламино)карбонил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-
2-{ [3-{ [2-(диметиламино)этил]окси}-4-(метилокси)фенил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 2 циклопентиламина и на стадии 4 - 4-(аминокарбонил)-3-{[3-{[2-(диметиламино)этил]окси}-4-(метилокси)фенил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 40). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,56 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,05-7,02 (м, 2Н), 6,98-6,93 (м, 2Н), 6,72 (д, 1Н), 4,57 (шир. с, 2Н), 4,36 (м, 3Н), 3,93 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,42 (м, 2Н), 2,89 (с, 6Н), 2,21 (м, 2Н), 2,09 (шир. с, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,94 (с, 3Н), 1,88 (д, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,67-1,52 (м, 4Н); МС (ИЭ) С37Н4ГС7О5: 670 (МН+).
(2АЦ. 6-[3-Эндо-({[2-йод-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы(фенилметил)пиридин-З-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 2-йод-З-метоксибензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 21). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,95 (шир. с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,38-8,34 (д, 1Н), 8,16-8,09 (д, 1Н), 7,42-7,22 (м, 4Н), 7,05-6,97 (м, 2Н), 6,88-6,84 (д, 2Н), 4,66-4,59 (м, 2Н), 4,50-4,45 (д, 2Н), 3,92-3,83 (м, 4Н), 2,36-2,28 (м, 2Н), 2,19-2,10 (м, 2Н), 2,02-1,89 (м, 4Н); МС (ИЭ) С28Н29Ш4О3: 597 (МН+).
(2А1). 2,6-Диметил-Ы 1 -[8-(5-{ [(фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 4-(аминокарбонил)-2,6-диметилбензойной кислоты. 1Н ЯМР
- 164 018999 (400 МГц, ДМСО-аб): 8,83-8,77 (м, 1Н), 8,бб (с, 1Н), 8,41-8,37 (д, 1Н), 8,01-7,9б (д, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,5б (с, 2Н), 7,3б-7,21 (м, бН), б,78-б,74 (д, 1Н), 4,59-4,53 (м, 2Н), 4,48-4,44 (д, 2Н), 3,9б-3,91 (м, 1Н), 2,2б (с, бН), 2,21-2,11 (м, 4Н), 2,00-1,91 (м, 2Н), 1,83-1,75 (м, 2Н); МС (ИЭ) С30Н33^О3: 512 (МН+).
(2АК). 2-[(4-Транс-гидроксициклогексил)амино] -Ν4-{8-[5-({ [1-(1 -метилэтил)пирролидин-3 ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 2 (3К)-1-(1метилэтил)пирролидин-3-амина (синтезированного в соответствии с методикой получения реагента 9) и на стадии 4 - 4-(аминокарбонил)-3-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ 8,б3-8,б0 (д, 1Н), 8,24-8,1б (м, 3Н), 8,00-7,87 (м, 2Н), 7,б8-7,б3 (д, 1Н), 7,31-7,25 (шир. с, 1Н), б,9б (с, 1Н), б,85-б,80 (д, 1Н), б,78-б,73 (д, 1Н), 4,б4-4,51 (м, 3Н), 4,39-4,29 (м, 2Н), 3,8б-3,80 (м, 1Н), 2,84-2,87 (м, 2Н), 2,70-2,б1 (м, 2Н), 2,47-2,40 (м, 2Н), 2,38-2,30 (м, 2Н), 2,28-2,20 (м, 2Н), 2,12-1,92 (м, 4Н), 1,79-1,б9 (м, 2Н), 1,371,17 (м, бН), 1,0б-0,99 (м, бН), 0,97-0,93 (м, 2Н); МС (ИЭ) С34Н47^О4: б18 (МН+).
(2АЬ). б-[3-Эндо-({[4-(гидроксиметил)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-А (фенилметил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 4-(гидроксиметил)бензойной кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 8,б2 (д, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 7,79-7,74 (м, 2Н), 7,48-7,44 (м, 2Н), 7,37-7,28 (м, 4Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), б,77 (д, 1Н),
4,б7 (с, 2Н), 4,б2 (шир. с, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 4,05-3,97 (м, 1Н), 2,35-2,09 (м, бН), 1,9б (д, 2Н); МС (ИЭ) С28Н3(ЛО3: 471 (МН+).
(2АО). б-(3-Эндо-{[(2-амино-б-хлор-9Н-пурин-9-ил)ацетил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-А (фенилметил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 2-амино-б-хлор-9Н-пурин-9-уксусной кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 8,45 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 4,б7 (шир. с, 2Н), 3,99-3,91 (м, 1Н), 3,33-3,28 (с, 2Н), 2,38-2,1б (м, бН), 1,99 (д, 2Н); МС (ИЭ) С27Н28СШ9О2: 45б (МН+).
(2АР). б-[3-Эндо-({[2-метил-3,4-бис-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-А(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 3,4-диметокси-2метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 17). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 8,42 (д, 1Н), 8,3б-8,29 (м, 2Н), 7,38-7,23 (м, 5Н), б,94 (с, 1Н), б,84 (с, 1Н), 4,72 (шир. с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,12-4,05 (м, 1Н), 3,85-3,83 (м, бН), 2,45-2,20 (м, 9Н), 2,14 (д, 2Н); МС (ИЭ) С30Н34^О4: 515 (МН+).
(2АО). б-[3-Эндо-({[2-бром-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-А (фенилметил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 2-бром-3-метоксибензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 20). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ 8,80 (т, 1Н), 8,б5 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н),
7.98 (дд, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,3б-7,28 (м, 4Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), б,91 (дд, 1Н), б,7б (д, 1Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 4,4б (д, 2Н), 3,90-3,80 (м, 4Н), 2,30-2,20 (м, 2Н), 2,15-2,04 (м, 2Н), 2,00-1,89 (м, 2Н), 1,83 (д, 2Н); МС (ИЭ) СА 1;.ΒιΝΌ;: 547 (М-Н).
(2АВ). 4-Метил-А(8-{5-[({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]метил}амино)карбонил]пиридин-2ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид. Получали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 7метил-1Н-бензимидазол-б-карбоновой кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 23). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 9,38 (с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,22 (дд, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,32-7,28 (м, 2Н), 7,1б (д, 1Н), 7,02-б,98 (м, 2Н), 4,71 (шир. с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,204,09 (м, 1Н), 3,87-3,78 (м, 2Н), 3,б4-3,55 (м, 2Н), 3,29-3,20 (м, 2Н), 3,07-2,94 (м, 5Н), 2,б9 (с, 3Н), 2,43-2,1б (м, бН), 2,09 (д, 2Н); МС (ИЭ) С34Н4(МО2: 593 (МН+).
(2А8). №-(8-{5-[(Циклопентиламино)карбонил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-
2-[(циклопропилметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 4-аминокарбонил-3-(циклопропилметил)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОаб): δ 8,59 (д, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,9б-7,90 (м, 2Н), 7,б7 (д, 1Н), 7,28 (шир. с, 1Н),
6.98 (с, 1Н), б,88 (дд, 1Н), б,75 (д, 1Н), 4,55 (шир. с, 2Н), 4,23-4,1б (м, 1Н), 3,85-3,78 (м, 1Н), 3,04 (т, 2Н), 2,25-1,79 (м, 10Н), 1,7б-1,43 (м, бН), 1,17-1,05 (м, 1Н), 0,54-0,48 (м, 2Н), 0,27-0,22 (м, 2Н); МС (ИЭ) С30Н38^О3: 531 (МН+).
(2АТ). б-(3-Эндо-{[(2,3-диметилфенил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-А (фенилметил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 4 2,3-диметилбензойной кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ 8,81-8,79 (м, 1Н), 8,б5 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,33-7,24 (м, 3Н), 7,23-7,07 (м, 3Н), б,7б (д, 1Н), 4,55 (шир. с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 3,85 (шир. с, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,20 (с, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 2,09-2,08 (м, 2Н), 1,98-1,97 (м, 2Н), 1,87-1,84 (м, 2Н); МС (ИЭ) С29Н32^О2: 4б9 (МН+).
- 1б5 018999 (2Αϋ). 2-[(Циклопропилметил)амино]-Ы4-[8-(5-{[метил(метилокси)амино]карбонил}пиридин-2ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием на стадии 2 Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорида и на стадии 4 - 4-(аминокарбонил)-3-[(циклопропилметил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,55 (д, 1Η), 7,93 (дд, 1Η), 7,63 (д, 1Η), 7,05 (д, 1Η), 6,91 (дд, 1Η), 6,75 (д, 1Η), 4,63 (шир. с, 2Η), 4,00 (м, 1Η), 3,64 (с, 3Η), 3,35 (с, 3Η), 3,08 (д, 2Η), 2,24 (м, 6Η), 1,97 (д, 2Η), 1,15 (м, 1Η), 0,58 (м, 2Η), 0,29 (м, 2Η); МС (ИЭ) С27ЩХ604: 507 (ΜΗ+).
Схема синтеза 3
ΝΗΟΟΡίι
На схеме 3 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 3, причем К! такой, как определено в описании изобретения.
Согласно схеме 3 к соединению А добавляют аммиак, в подходящих условиях приводит к образованию соединения В. Затем у соединения В снимают защитную группу в присутствии кислоты, такой как ΗΠ, для удаления ВОС и получения соединения С. К соединению С добавляют К1С00И в подходящих условиях и присутствии подходящего соединяющего агента, такого как ΗΑΤυ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения Ό.
Пример 3. 6-[3-Эндо-({[2-фтор-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил] пиридин-3 -карбоксамид.
Стадия 1. К 6-(3-эндо-(трет-бутоксикарбониламино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)никотиновой кислоте (полученной согласно примеру 2) (4,43 г, 12,8 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли триэтиламин (2,69 мл, 19,2 ммоль) и хлормуравьиной кислоты изобутиловый эфир (1,67 мл, 13,4 ммоль). Данную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли 28% раствор концентрированного водного аммиака (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем концентрировали под вакуумом. Полученную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением трет-бутил 8-(5-карбамоилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-эндо-илкарбамата (1,85 г, выход 42%), который использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,60 (с, 1Η), 7,94-7,88 (д, 1Η), 7,71 (с, 1Η), 7,09 (с, 1Η), 6,86 (с, 1Η), 6,72-6,67 (д, 1Η), 4,52-4,40 (м, 2Η), 3,45-3,39 (м, 1Η), 2,15-2,07 (м, 2Η), 2,02-1,87 (м, 2Η), 1,86-1,87 (м, 2Η), 1,75-1,66 (м, 2Η), 1,39 (с, 9Η); МС (ИЭ) СЩ^^: 347 (ΜΗ+).
Стадия 2. К трет-бутил 8-(5-карбамоилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-эндо-илкарбамату (1,85 г, 5,3 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 4н. раствор хлористого водорода в диоксане (2,65 мл) и данную реакционную смесь подвергали дефлегмации в течение 5 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и сушили с получением 6-(3-эндо-амино-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)никотинамида в виде гидрохлоридной соли (1,31 г, выход 100%); МС (ИЭ) ϋ13Η18Ν40: 247 (ΜΗ+).
Стадия 3. Смесь трет-бутил 8-(5-карбамоилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-эндоилкарбамата гидрохлоридной соли (0,050 г, 0,157 ммоль), 2-фтор-3-метоксибензойной кислоты (0,027 г, 0,157 ммоль), Η0Αΐ (1-гидрокси-7-азабензотриазола) (0,314 мл, 0,5 М раствор в диметилформамиде, 0,157 ммоль), ΗΑΤυ (0,060 г, 0,157 ммоль) и Ν-метилморфолина (0,069 мл, 0,628 ммоль) в диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в воду (2 мл) и полученный осадок собирали фильтрованием. Осадок на фильтре промывали водой (2х 1 мл) и сушили с получением 6-[3-эндо-({[2-фтор-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамида (0,038 г, выход 61%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,62 (д, 1Η), 8,41 (д, 1Η), 7,94 (дд, 1Η), 7,74 (шир. с, 1Η), 7,36 (т, 1Η), 7,20 (дд, 1Η), 7,12 (шир. с, 1Η),
6,95 (дд, 1Η), 6,73 (д, 1Η), 4,54 (шир. с, 2Η), 3,90-3,82 (м, 4Η), 2,28-2,18 (м, 2Η), 2,14-2,03 (м, 2Η), 2,00-
1,88 (м, 2Η), 1,83 (д, 2Η); МС (ИЭ) С^ЩСШ^: 415 (ΜΗ+).
Описанные ниже соединения |(3Β)-(3Ο)| получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали коммерчески доступные альтернативные исходные вещества.
(3Β). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, с использо- 166 018999 ванием на стадии 3 2-метил-3-метоксибензойной кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,62 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,74 (шир. с, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,12 (шир. с, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 3,84 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,20 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н), 1,84 (д, 2Н); МС (ИЭ) С22Н26^О3: 395 (МН+).
(3С). 6-[3-Эндо-({[2-хлор-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, с использованием на стадии 3 2-хлор-3-метоксибензойной кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,62 (д, 1Н), 8,38-8,34 (м, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,74 (шир. с, 1Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 7,23-7,16 (м, 1Н), 7,12 (шир. с, 1Н), 7,09-7,03 (м, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 4,55 (шир. с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 2,28-2,17 (м, 2Н), 2,12-1,90 (м, 4Н), 1,84 (д, 2Н); МС (ИЭ) С21Н23Е^О3: 399 (МН+).
(3Ό). 6-(3-Эндо-{[(4-амино-2-метилфенил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-
3-карбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 3, с использованием на стадии 3 4-амино-2-метилбензойной кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): 8,62 (с, 1Н), 8,01-7,96 (д, 1Н), 7,18-7,14 (д, 1Н), 6,77-6,73 (д, 1Н), 6,55-6,50 (м, 2Н), 4,64-4,58 (шир. с, 2Н), 4,00-3,93 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,31-2,11 (м, 6Н), 1,91 (с, 3Н), 1,90-1,88 (м, 2Н); МС (ИЭ) СНЛ/Ох 380 (МН+).
(3Е). 6-[3-Эндо-({[4-(гидроксиметил)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-
3- карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, с использованием на стадии 3 4-(гидроксиметил)бензойной кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,62 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н),
7,95 (дд, 1Н), 7,79-7,70 (м, 3Н), 7,41 (д, 2Н), 7,12 (шир. с, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 5,32 (т, 1Н), 4,62-4,52 (м, 4Н),
3,88-3,82 (м, 1Н), 2,26-2,16 (м, 2Н), 2,13-1,86 (м, 6Н); МС (ИЭ) С21Н24^О3: 379 (М-Н).
(3Е). №{8-[5-(Аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, с использованием на стадии 3 моноамида терефталевой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,54 (шир. с, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,12-8,04 (м, 1Н), 7,90 (шир. с, 1Н), 7,47 (д, 2Н), 7,41 (д, 2Н), 7,38-7,26 (м, 2Н), 6,99 (шир. с, 1Н), 4,64 (шир. с, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 3,92-3,85 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 2,30-2,20 (м, 2Н), 2,18-1,92 (м, 6Н); МС (ИЭ) С22Н26^О4: 409 (М-Н).
(3С). 6-[3-Эндо-({[4-(гидроксиметил)-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 3, с использованием на стадии 3 4-(гидроксиметил)-3метоксибензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 24). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,62 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,10 (шир. с, 1Н), 7,98-7,92 (м, 3Н), 7,86-7,80 (м, 2Н), 7,75 (шир. с, 1Н), 7,53 (шир. с, 1Н), 7,13 (шир. с, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 4,57 (шир. с, 2Н), 3,91-3,83 (м, 1Н), 2,28-2,17 (м, 2Н), 2,14-1,96 (м, 4Н), 1,91 (д, 2Н); МС (ИЭ) С22Н23^О3: 392 (М-Н).
(31). 6-[3-Эндо-({[2-(4-гидроксибут-1-ин-1-ил)-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, с использованием на стадии 3 2-(4-гидроксибут-1-инил)-3-метоксибензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 28). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,61 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,74 (шир. с, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,15-7,06 (м, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 4,83 (шир. с, 1Н), 4,55 (шир. с, 2Н), 3,89-3,84 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,58-3,52 (м, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 2,26-2,20 (м, 2Н), 2,15-2,05 (м, 2Н), 1,97-1,92 (м, 2Н), 1,83 (д, 2Н); МС (ИЭ) С25Н28^О4: 449 (МН+).
(3К). №-{8-[5-(Аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-{[2(метилокси)этил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, с использованием на стадии 3 4-аминокарбонил-3-(2-метоксиэтиламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, б4-МеОН):
8,53 (д, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 4,54 (шир., 2Н), 3,91 (тр, 1Н), 2,55 (тр, 2Н), 3,30 (тр, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 2,20-2,09 (м, 7Н), 1,89 (м, 2Н); МС (ИЭ) С24Н3(^6О4: 467 (МН+).
(3Ь). №-{8-[5-(Аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-[(2-морфолин-
4- илэтил)окси]бензол-1,4-дикарбоксилат. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, с использованием на стадии 3 4-аминокарбонил-3-(2-морфолиноэтокси)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 27). 1Н ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): δ 8,50 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,23 (дд, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,09-3,99 (м, 4Н), 3,62-3,60 (м, 4Н), 2,37-2,26 (м, 6Н), 2,15 (д, 2Н); МС (ИЭ) С2 1 ЬХ.О,: 523 (МН+).
(3М). №-{8-[5-(Аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-[(4-гидроксициклогексил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, с использованием на стадии 3 4-(аминокарбонил)-3-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,62 (д, 1Н), 8,20 (м, 2Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,91 (шир. с, 1Н), 7,75 (шир. с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,27 (шир. с, 1Н), 7,12 (шир. с, 1Н), 7,06 (шир. с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,83 (д, 1Н),
6,75 (д, 1Н), 4,60 (д, 1Н), 4,57 (шир. с, 2Н), 3,83 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 2,24 (м, 2Н), 2,10-1,81 (м, 10Н), 1,25
- 167 018999 (м, 4Н); МС (ИЭ) С27Н34Ы6О4: 507 (МН+).
(3Ν). 2-(Ацетиламино)-Ы4-{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, с использованием на стадии 3 3-(ацетиламино)-4-(аминокарбонил)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 29). 1Н ЯМР (400 МГц, й4-МеОН): δ 8,68 (д, 1Н), 8,53 (д, 1Н),
7,89 (дд, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 4,54 (шир., 2Н), 3,93 (тр, 1Н), 2,18 (м, 5Н), 2,10 (с, 3Н), 2,08 (м, 3Н), 1,86 (м, 2Н); МС (ИЭ) С23Н2&Ы6О4: 451 (МН+).
(3О). №-{8-[5-(Аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-1Н-индол-4,7дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, с использованием на стадии 3 7-карбамоил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 30). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 11,28 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,18 (шир. с, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,52 (шир. с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 6,78 (шир. с, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 3,84 (м, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 2,08 (м, 4Н), 1,96 (м, 2Н); МС (ИЭ) С23Н24ЩЭ3: 432 (МН+).
(3Р). №-{8-[5-(Аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-{[2(метилсульфонил)этил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, с использованием на стадии 3 4-(аминокарбонил)-3-{[2(метилсульфонил)этил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,64 (д, 1Н), 8,32 (т, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 7,75 (шир. с, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,36 (шир. с, 1Н), 7,12 (шир. с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 4,57 (шир. с, 2Н), 3,84 (м, 1Н), 3,66 (м, 2Н), 3,46 (т, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 2,21 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,90 (д, 2Н); МС (ИЭ) С24Н3(^6О5Б: 515 (МН+).
(30). №-{8-[5-(Аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-(циклобутиламино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, с использованием на стадии 3 4-(аминокарбонил)-3-[(циклобутил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,62 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,98-7,92 (м, 2Н), 7,74 (шир. с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,32 (шир. с, 1Н), 7,12 (шир. с, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 4,57 (шир. с, 2Н), 4,01-3,91 (м, 1Н), 3,86-3,79 (м, 1Н), 2,44-2,33 (м, 2Н), 2,26-2,16 (м, 2Н), 2,13-1,70 (м, 10Н); МС (ИЭ) С25Н3(^6О3: 463 (МН+).
На схеме 4 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 4, причем К3 такой, как определено в описании изобретения.
Согласно схеме 4 к соединению А добавляют соединение В в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как НАТИ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения С. Карбоксилатную группировку соединения С подвергают гидролизу под воздействием основания, такого как ООН, что приводит к образованию соединения Ό. К соединению Ό добавляют Κ3ΝΉ2 в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как НОВТ (гидроксибензотриазол) и ΕΩΟΊ Щ-этил-Ы'-(3диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид), что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения Е.
Пример 4. Ν-( 1 -Этилазетидин-3 -ил)-6-(3 -эндо-{ [(7-метил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-6ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксамид.
Стадия 1. К раствору 7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-карбоновой кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 16) (1,72 г, 9,63 ммоль), НАТИ (3,66 г, 9,63 ммоль) и Э1ЕА (Ν,Ν-диизопропилэтиламина) (6,70 мл, 38,5 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляли этил 6-(3-эндо-амино-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксилат (синтезированный согласно примеру 1) (2,68 г, 9,63 ммоль). Данную смесь перемешивали при 30°С в течение 22 ч, затем смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и промывали хлоридом лития и затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали под вакуумом с получением этил 6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3- 168 018999 дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксилата (5,39 г, 129%), который использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,67-8,64 (с, 1Н), 8,18-8,13 (с, 1Н), 7,98-7,89 (д, 1Н), 7,13-7,07 (д, 1Н), 6,83-6,73 (м, 2Н), 4,64-4,50 (м, 4Н), 4,29-4,21 (м, 2Н), 3,88-3,81 (м, 1Н), 3,25-3,15 (м, 2Н), 2,26-2,18 (д, 2Н), 2,16-2,12 (с, 3Н), 2,10-1,85 (м, 6Н), 1,32-1,26 (м, 3Н); МС (ИЭ) С25Н2<^3О4: 436 (МН+).
Стадия 2. К раствору этил 6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксилата (4,19 г, 9,63 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 2 М гидроксид лития (24,0 мл, 48,0 ммоль). Данную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч, затем концентрировали под вакуумом, рН доводили до 5 добавлением 1н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (3,27 г, 83%), которую использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,65-12,34 (шир. с, 1Н), 8,64-8,61 (с, 1Н), 8,16-8,12 (д, 1Н), 7,93-7,89 (д, 1Н), 7,13-7,07 (д, 1Н), 6,82-6,79 (д, 1Н), 6,76-6,72 (д, 1Н), 4,62-4,50 (м, 4Н), 3,88-3,81 (м, 1Н), 3,25-3,15 (м, 2Н), 2,26-2,18 (д, 2Н), 2,15-2,12 (с, 3Н), 2,10-1,85 (м, 6Н); МС (ИЭ) С23Н25МзО4: 408 (МН+).
Стадия 3. К раствору 6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (236 мг, 0,580 ммоль), НОВТ (94 мг, 0,696 ммоль), Ν-метилморфолина (127 мкл, 1,16 ммоль) и ΕΌΟ (133 мг, 0,696 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли трет-бутил 3-аминоазетидин-1-карбоксилат (120 мг, 0,696 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем смесь концентрировали под вакуумом и затем очищали флэш-хроматографией (элюент: 5% метанол в дихлорметане) с получением 1,1-диметилэтил 3-({[6(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3ил]карбонил}амино)азетидин-1-карбоксилата (270 мг, 83%) в виде белого порошка. МС (ИЭ) С31Н3^5О5: 560 (М-Н).
Стадия 4. К раствору 1,1-диметилэтил 3-({[6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-ил]карбонил}амино)азетидин-1-карбоксилата (270 мг, 0,480 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли раствор хлористого водорода (4,0 М в диоксане, 500 мкл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 15 ч. Полученную белую суспензию фильтровали и продукт промывали диэтиловым эфиром с выходом №азетидин-3-ил-6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксамида в виде гидрохлоридной соли (233 мг, 97%); МС (ИЭ) С26Н31^О3: 462 (МН+).
Стадия 5. К раствору №азетидин-3-ил-6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксамида гидрохлоридной соли (50 мг, 0,100 ммоль) в метаноле (1 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) при 0°С добавляли ацетальдегид (11 мкл, 0,200 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем добавляли цианоборгидрид натрия (13 мг, 0,200 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 1н. водного раствора соляной кислоты, затем разбавляли водой. Полученный раствор очищали методом препаративной ВЭЖХ (0,1% водный ацетат аммония ацетонитрил) с выходом указанного в заголовке соединения (11,7 мг) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,59 (д, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 4,55-4,51 (м, 4Н), 4,45-4,40 (м, 1Н), 3,85-3,79 (шир. м, 1Н), 3,51 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 2,87 (т, 2Н), 2,42-2,37 (м, 2Н), 2,22-2,17 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 2,10-2,04 (м, 2Н), 1,99-1,96 (м, 2Н), 1,86-1,83 (м, 2Н), 0,87 (т, 3Н); МС (ИЭ) С28Н35^О3: 490 (МН+).
Описанные ниже соединения [(4А)-(4АС)] получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали коммерчески доступные альтернативные исходные вещества.
(4В). 6-(3-Эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил)-№{(18)-1-[3-(метилокси)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали (8)-1-(3-метоксифенил)этанамин и опускали стадии 5 и 6. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,72 (м, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,13 (м, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,94 (м, 2Н), 6,80 (м, 2Н), 5,12 (м, 1Н), 4,66 (шир. с, 2Н), 4,52 (м, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,20 (м, 2Н), 2,24 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 2,09 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 1,46 (д, 3Н); МС (ИЭ) С32Н36^О4: 541 (МН+).
(4С). 6-(3-Эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)№{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали (4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)метанамин и опускали стадии 5 и 6. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,70 (т, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н),
7,15 (д, 2Н), 7,11 (д, 1Н), 6,88 (м, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 4,58 (м, 4Н), 4,34 (д, 2Н), 3,82 (м, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 3,08 (м, 4Н), 2,43 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 2,20 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 2,07 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,84 (д,
2Н); МС (ИЭ) С35Н42^О3: 595 (МН+).
- 169 018999 (4Ό). 6-(3 -Эндо-{ [(7-метил-2,3 -дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло [3.2.1]окт-8ил)пиридин-3-карбоксамид. Выделяли в виде гидрохлоридной соли. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали аммиак и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, СЖОЭ): δ 8,44 (д, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,32 (дд, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 4,71 (шир. с, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,07 (м, 1Н), 3,23 (т, 2Н), 2,34 (м, 4Н), 2,23 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,13 (д, 2Н); МС (ИЭ) С23Н2(Ж4О3: 407 (МН+).
(4Е). 6-(3-Эндо-{ [(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)№{(1§)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали (§)-1-(4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)этанамин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 3) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13/10 мас.% СП3ОП): δ 8,59 (д, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,83 (дд, 4Н), 6,57 (д, 1Н), 5,18 (м, 1Н), 4,57 (т, 3Н), 4,06 (м, 1Н), 3,26 (т, 2Н), 3,12 (дд, 4Н), 2,70 (с, 4Н), 2,55 (дд, 4Н), 2,35-2,20 (шир. м, 8Н), 2,19-2,04 (шир. м, 4Н), 1,83 (шир. д, 2Н), 1,51 (д, 3Н), 1,41 (с, 2Н); МС (ИЭ) С36Н44^О3: 609 (МН+).
(4Р). 6-(3-Эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)Ж-{4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилметил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали 4-(1-метилпиперидин-
4-ил)бензиламин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 2) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,41 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,31 (дд, 4Н), 7,10 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 4,75 (шир. с, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 4,09 (т, 1Н), 3,60 (шир. д, 2Н), 3,21 (шир. м, 6Н), 2,91 (с, 4Н), 2,88 (с, 2Н), 2,40-1,85 (шир. м, 11Н); МС (ИЭ) С3.11Ж,О;: 593 (МН+).
(40) . №[(4-{[2-(Диэтиламино)этил]окси}фенил)метил]-6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1- бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали 2-[4(аминометил)фенокси]-Ц№диэтилэтиламин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 4) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 8,40 (д, 1Н), 8,39 (дд, 1Н), 7,39-7,33 (м, 3Н), 7,11 (д, 1Н), 7,01-6,99 (м, 2Н), 6,86 (д, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,56-4,36 (м, 4Н), 4,34-4,33 (м, 2Н), 4,09 (т, 1Н), 3,60 (кв., 2Н), 3,32-3,31 (м, 3Н), 3,23 (т, 2Н), 2,38-2,33 (м, 4Н), 2,32-2,24 (м, 8Н), 1,38 (с, 2Н), 1,37 (с, 2Н), 1,35 (с, 2Н); МС (ИЭ) С36Н45^О4: 612 (МН+).
(4Н). №(Циклопропилметил)-6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксамида гидрохлорид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали циклопропилметанамин и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,70-8,60 (шир. с, 1Н), 8,52-8,47 (с, 1Н), 8,27-8,16 (д, 2Н), 7,22-7,09 (м, 2Н), 6,84-6,79 (д, 1Н), 4,78-4,65 (шир. с, 2Н), 4,59-4,49 (м, 2Н), 3,93-3,88 (м, 1Н), 3,25-3,10 (м, 4Н), 2,32-2,24 (д, 2Н), 2,18-1,97 (м, 9Н), 1,07-0,97 (м, 1Н), 0,47-0,40 (м, 2Н), 0,26-0,19 (м, 2Н); МС (ИЭ) С27Н32КО3: 461 (МН+).
(4Ι). №[2-(Диэтиламино)этил]-6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксамид. Выделяли в виде гидрохлоридной соли. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали Ν,Νдиэтилэтан-1,2-диамин и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 9,08 (шир. с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,30-8,20 (м, 2Н), 7,25-7,10 (м, 2Н), 6,81 (д, 1Н), 4,77 (шир. с, 2Н), 4,54 (т, 2Н), 3,87 (шир. с, 1Н), 3,66-3,61 (м, 2Н), 3,25-3,15 (м, 8Н), 2,30-1,95 (м, 11Н), 1,25-1,21 (т, 6Н); МС (ИЭ) С29Н3<МО3: 506 (МН+).
(41) . 6-(3-Эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)№[(3К)-1-метилпирролидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали (К)-1-метилпирролидин-3-амин и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 8,50 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 4,65 (с, 1Н), 4,55 (т, 2Н), 4,08-4,03 (м, 2Н), 3,98-3,88 (м, 1Н), 3,77-3,75 (м, 2Н), 3,49-3,41 (м, 2Н), 3,34 (т, 4Н), 3,05 (с, 1Н), 2,98 (с, 2Н), 2,72-2,61 (м, 1Н), 2,38-2,19 (м, 8Н), 2,18 (с, 3Н); МС (ИЭ) СО Ι;,Ν,();: 490 (МН+).
(4К). 6-(3-Эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)№[(3§)-1-метилпирролидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали (§)-1-метилпирролидин-3-амин и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОП): δ 8,50 (с, 1Н), 8, 40 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,66-
4,60 (м, 1Н), 4,57 (т, 3Н), 4,10-4,08 (м, 2Н), 3,80-3,77 (м, 2Н), 3,46-3,40 (м, 1Н), 3,23 (т, 3Н), 3,18 (с, 2Н), 3,05 (с, 2Н), 2,70-2,60 (м, 1Н), 2,38-2,19 (м, 8Н), 2,26 (с, 3Н); МС (ИЭ) СО 1;,\',О;: 490 (МН+).
(4Ь). 6-(3-Эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)Ж-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали 1-метилпиперидин-4-амин и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,62-8,58 (с, 1Н), 8,15-8,11 (д, 1Н), 8,05-8,00 (д,
1Н), 7,95-7,90 (д, 1Н), 7,13-7,09 (д, 1Н), 6,82-6,78 (д, 1Н), 6,76-6,72 (д, 1Н), 4,58-4,48 (м, 4Н), 3,87-3,78 (м,
1Н), 3,24-3,15 (м, 2Н), 3,00-2,91 (м, 1Н), 2,39-2,30 (шир. с, 4Н), 2,25-2,17 (д, 2Н), 2,15-2,12 (с, 3Н), 2,112,03 (м, 2Н), 2,01-1,95 (м, 2Н), 1,93-1,90 (с, 3Н), 1,87-1,77 (м, 4Н), 1,68-1,55 (м, 2Н); МС (ИЭ) С27Н37^О3:
- 170 018999
504 (МН+).
(4М). №[(18)-1-(4-{[2-(Диэтиламино)этил]окси}фенил)этил]-6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали (8)-2-[4-(1аминоэтил)фенокси]-Ы,№диэтилэтиламин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 4) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,59 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,09 (д, 1Н), 6,97 (д, 2Н), 6,84 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 5,22-5,14 (м, 1Н), 4,64-4,52 (м, 4Н), 4,30-4,26 (м, 2Н), 4,01-3,94 (м, 1Н), 3,51-3,43 (м, 2Н), 3,27-3,15 (м, 6Н), 2,33-2,09 (м, 9Н), 1,89 (д, 2Н), 1,53 (д, 3Н), 1,31 (т, 6Н); МС (ИЭ) С37Н47^О4: 626 (МН+).
(4Ν). 7-Метил-Ы-(8-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали 1-метилпиперазин и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,29 (д, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 4,60 (м, 4Н), 4,24 (кв., 1Н), 3,39 (шир. с, 3Н), 3,24 (т, 2Н), 2,45 (шир. с, 3Н), 2,37-2,12 (шир. м, 7Н), 2,05-1,95 (шир. м, 3Н), 1,81 (шир. д, 2Н), 1,25 (с, 3Н); МС (ИЭ) С28Н35^О3: 490 (МН+).
(4О). Ν-(1 -Этилпиперидин-3 -ил)-6-(3 -эндо-{ [(7 -метил-2,3 -дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали 1-этилпиперидин-3-амин и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,64 (шир. с, 1Н), 7,96 (шир. с, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,23 (д, 1Н), 4,58 (м, 2Н), 4,36-4,22 (шир. м, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 2,75-2,15 (шир. м, 11Н), 2,07-1,95 (шир. м, 2Н), 1,80 (шир. д, 4Н),
1,60 (шир. с, 2Н), 1,25 (с, 1Н), 1,09 (шир. с, 2Н); МС (ИЭ) С^Н^Оу 518 (МН+).
(4Р). 6-(3-Эдо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил)-Ы-[(3К)-1-(1-метилэтил)пирролидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали (К)-1-изопропилпирролидин-3-амин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 9) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,61 (д, 1Н), 8,27 (шир. с, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 4,56-4,51 (м, 4Н), 4,41 (шир. м, 1Н), 3,82 (шир. м, 1Н), 3,20 (т, 2Н), 2,23-2,17 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 2,11-2,04 (м, 2Н), 2,01-1,96 (м, 2Н), 1,87-1,82 (м, 2Н), 1,13 (шир. м, 6Н); МС (ИЭ) С30Н3<ЛО3: 518 (МН+).
(40). 6-(3-Эдо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил)-Ы-[(38)-1-метилпиперидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали (8)-1-метилпиперидин-3-амин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 9) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,60 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 4,56-4,51 (м, 4Н), 3,84-3,79 (шир. м, 2Н), 3,20 (т, 4Н), 2,22-2,17 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 2,10-2,04 (м, 2Н), 2,01-1,96 (м, 2Н), 1,87-1,81 (м, 4Н); МС (ИЭ) С11; \,О;: 504 (МН+).
(4К). 6-(3-Эндо-{ [(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)№[(38)-1-(1-метилэтил)пирролидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали (8)-1-изопропилпирролидин-3-амин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 9) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,64 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,23 (д, 1Н), 4,74 (шир. с, 1Н), 4,60 (шир. с, 1Н), 4,59 (т, 3Н), 4,23 (кв., 1Н), 3,24 (т, 2Н), 3,18 (шир. с, 1Н), 2,98 (шир. д, 1Н), 2,73 (дд, 1Н), 2,59 м, 1Н), 2,472,32 (шир. м, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,25-2,19 (шир. м, 2Н), 2,01 (кв., 2Н), 1,82 (д, 3Н), 1,19 (т, 6Н); МС (ИЭ) С30Н39^О3: 518 (МН+).
(48). Ν-[(38)-1 -этилпирролидин-3 -ил] -6-(3 -эндо-{ [(7-метил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-6ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали (8)-1-этилпирролидин-3-амин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 9) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,60 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 4,62 (м, 4Н), 4,23 (кв., 1Н), 3,24 (т, 2Н), 2,97 (м, 1Н), 2,76 (шир. м, 1Н), 2,55-2,45 (шир. м, 3Н), 2,432,26 (шир. м, 6Н), 2,25-2,18 (шир. м, 2Н), 2,02 (м, 3Н), 1,82 (шир. д, 2Н), 1,72 (м, 1Н), 1,12 (т, 3Н); МС (ИЭ) С29Н37^О3: 504 (МН+).
(4Т). 6-(3-Эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ы-[1-(1-метилэтил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали 1-(1метилэтил)пиперидин-4-амин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 9) и опускали стадии 5 и 6. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,53 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н),
6,53 (д, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 5,77 (д, д, 1Н), 4,60 (м, 4Н), 4,22 (кв., 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,24 (т, 2Н), 2,81 (д, 2Н), 2,74 (м, 1Н), 2,32 (м, 8Н), 2,22 (м, 2Н), 2,11-1,98 (шир. м, 4Н), 1,82 (шир. м, 4Н), 1,67 (шир. с, 2Н), 1,52 (м, 2Н), 1,05 (д, 6Н); МС (ИЭ) 114\,О;: 532 (МН+).
(4ϋ). №[1-Этилпиперидин-4-ил]-6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6
- 171 018999 ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали 1-этилпиперидин-4-амин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 9) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, 'Ό'13): δ 8,56 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 5,86 (д, 1Н),
4,60 (м, 4Н), 4,22 (кв., 1Н), 4,01 (м, 1Н), 3,24 (т, 2Н), 2,93 (шир. д, 2Н), 2,47 (кв., 2Н), 2,37-2,28 (шир. м, 5Н), 2,27-1,96 (шир. м, 6Н), 1,81 (шир. д, 2Н), 1,61 (м, 2Н), 1,11 (т, 3Н); МС (ИЭ) С3 ,Н;.\,О;: 518 (МН+).
(4У). Ы-[(3К)-1-Этилпиперидин-3-ил]-6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали (К)-1-метилпиперидин-3-амин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 9) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,60 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 4,56-4,51 (м, 4Н), 3,82 (шир. м, 1Н), 3,20 (т, 2Н), 2,22-2,17 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,10-2,04 (м, 2Н), 2,00-1,96 (м, 2Н), 1,87-1,81 (м, 4Н), 1,07 (шир. м, 3Н); МС (ИЭ) ';.Н;.\,О;: 516 (М-Н).
(4ЭД). 6-(3-Эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ы-[1-(1-метилэтил)азетидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, с использованием на стадии 6 ацетона. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,60 (д, 1Н), 8,50 (шир. с, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 4,56-4,51 (м, 4Н), 4,40 (шир. м, 1Н), 3,82 (шир. м, 1Н), 3,61 (шир. с, 1Н), 3,22-3,18 (м, 2Н), 2,21-2,19 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,11-2,04 (м, 2Н), 2,00-1,96 (м, 2Н), 1,87-1,82 (м, 2Н), 0,91 (д, 6Н); МС (ИЭ) ';Н; \,О;: 504 (МН+).
(4Х). Ν-(1 -Метилазетидин-3 -ил)-6-(3 -эндо-{ [(7-метил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали 1-метилазетидин-3-амин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 9) и опускали стадии 5 и 6. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,60 (д, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 4,56-4,51 (м, 4Н), 4,43-4,38 (м, 1Н), 3,82 (шир. м, 1Н), 3,56-3,52 (м, 2Н), 3,22-3,18 (м, 4Н), 2,94-2,91 (м, 2Н), 2,34-2,32 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,10-2,05 (м, 2Н), 1,99-1,95 (м, 2Н); МС (ИЭ) '2 Н;;\,О;: 476 (МН+).
(4Υ). Ы-[(3К)-1-Этилпирролидин-3 -ил] -6-(3 -эндо-{ [(7-метил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-6ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали (К)-1-этилпирролидин-3-амин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 9) и опускали стадии 5 и 6. МС (ИЭ) '113 \,О;: 504 (МН+).
(4Ζ). 6-(3-Эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ы-[(3К)-1-(1-метилэтил)пиперидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали (К)-1изопропилпиперидин-3-амин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 9) и опускали стадии 5 и 6. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,60 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н),
6,54 (д, 1Н), 6,31 (д, 1Н), 4,59 (м, 4Н), 4,21 (м, 2Н), 3,23 (т, 2Н), 2,75 (м, 1Н), 2,70-2,50 (шир. м, 3Н), 2,401,45 (шир. м, 8Н), 1,01 (дд, 6Н); МС (ИЭ) С3’Н4’М5О3: 532 (МН+).
(4АА). Ы-[(38)-1-Этилпиперидин-3-ил]-6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали (8)-1-этилпиперидин-3-амин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 9) и опускали стадии 5 и 6. МС (ИЭ) '30Н39КО3: 518 (МН+).
(4АВ). 6-(3-Эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ы-[(38)-1-(1-метилэтил)пиперидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали (8)-1изопропилпиперидин-3-амин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 9) и опускали стадии 5 и 6. ’Н ЯМР (400 МГц, 'Ό'13): δ 8,60 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н),
6,54 (д, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 4,59 (м, 4Н), 4,21 (м, 2Н), 3,23 (т, 2Н), 2,79-2,42 (шир. м, 4Н), 2,39-2,30 (шир. м, 6Н), 2,28-2,11 (шир. м, 2Н), 2,03 (м, 2Н), 1,92-1,44 (шир. м, 6Н), 1,01 (дд, 6Н). МС (ИЭ) С3’Н4’М5О3: 532 (МН+).
(4АС). 6-(3-Эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ы-[(3К)-1-метилпиперидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4, при этом на стадии 4 использовали (К)-1-метилпиперидин-3-амин (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 9) и опускали стадии 5 и 6. МС (ИЭ) '113 \,О3: 504 (МН+).
- 172 018999
На схеме 5 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 5.
Согласно схеме 5 соединение А2 добавляют к соединению А1 в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как НАТИ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения В. Карбоксилатную группировку соединения В подвергают гидролизу под воздействием основания, такого как КОН, для получения соединения С. К соединению С добавляют ИН3, в подходящих условиях приводит для получения соединения Ό.
Пример 5. 6-(3-Эндо-{[(7-метил-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил)пиридин-3 -карбоксамид.
Стадия 1. Раствор этил 6-(3-эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксилата (синтезированного согласно примеру 1, стадия 2) (191 мг, 0,69 ммоль), 7-метил-1-бензофуран-6-карбоновой кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 15) (122 мг, 0,69 ммоль), НАТИ (262 мг, 0,69 ммоль) и диизопропилэтиламина (267 мг, 2,07 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), 5% водным раствором хлорида лития (2x20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и сушили с получением этил 6-(3-эндо-{[(7-метил-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3карбоксилата (329 мг). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,66 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 4,61 (шир. с, 2Н), 4,25 (кв., 2Н), 3,91 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,26 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,91 (д, 2Н), 1,29 (т, 3Н); МС (ИЭ) С25Н27№,О4: 434 (МН+).
Стадия 2. Суспензию этил 6-(3-эндо-{[(7-метил-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксилата (324 мг, 0,75 ммоль) и гидроксида калия (84 мг, 1,50 ммоль) в метаноле (9 мл) и воде (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры часть метанола выпаривали, к полученной смеси добавляли воду и рН доводили до 5 добавлением 1н. водного раствора соляной кислоты. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением 6-(3-эндо-{[(7-метил-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (204 мг, выход 67%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,47 (шир. с, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 4,60 (шир. с, 2Н), 3,91 (м, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,90 (д, 2Н); МС (ИЭ) С23Н23ЩО4: 406 (МН+).
Стадия 3. Через раствор 6-(3-эндо-{[(7-метил-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (70 мг, 0,17 ммоль) и НАТИ (66 мг, 0,17 ммоль) в ДМФА (3 мл) в течение 15 мин барботировали аммиак и данную реакционную смесь перемешивали в течение 80 мин при комнатной температуре. Затем смесь повторно барботировали аммиаком в течение 15 мин и перемешивание продолжали в течение 22 ч при комнатной температуре. Смесь вливали в воду, выпавший в осадок продукт собирали фильтрованием и затем дополнительно очищали методом препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (элюент: 0,1% водный раствор трифторуксусной кислотыацетонитрил). Чистые фракции концентрировали и остаток лиофилизировали из 1н. водного раствора соляной кислоты с получением 6-(3-эндо-{[(7-метил-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксамида гидрохлорида (28 мг, выход 37%). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 8,47 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 4,75 (шир. с, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 2,59 (с, 3Н), 2,38 (м, 4Н), 2,26 (м, 2Н), 2,19 (д, 2Н); МС (ИЭ) С23Н2ФЫ4О3: 405 (МН+).
Описанные ниже соединения [(5Β)-(5Ό)] получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали альтернативные коммерчески доступные исходные вещества.
(5В). 6-(3-Эндо-{[(7-метил-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ы{(18)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 5, с использованием на стадии 3 (18)-1-[4-(4-метилпиперизин-1ил)фенил]этанамина (синтезированного в соответствии с методикой получения реагента 3). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,56 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 6,90 (д, 2Н), 6,78 (д, 1Н),
- 173 018999
6,51 (д, 1Н), 6,32 (д, 1Н), 6,14 (1Н), 5,25 (м, 1Н), 4,61 (шир. с, 2Н), 4,25 (кв., 1Н), 3,47 (с, 2Н), 3,21 (м, 4Н), 2,41-2,29 (шир. м, 5Н), 2,27-2,18 (шир. м, 2Н), 2,09-1,98 (шир. м, 2Н), 1,56 (д, 3Н); МС (ИЭ) С36Н42^О3: 606 (МН+).
(5С). 6-(3-Эндо-{[(7-метил-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-№ {[4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 5, с использованием на стадии 3 4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензиламина (синтезированного в соответствии с методикой получения реагента 2). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,25 (д, 1Н), 8,82 (т, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,38-7,17 (шир. м, 5Н), 7,00 (д, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,42 (д, 2Н), 4,11 (шир. с, 1Н), 3,88 (шир. с, 1Н), 3,47 (д, 2Н), 3,17 (с, 3Н), 3,04 (шир. с, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,25 (д, 1Н), 2,16-1,81 (шир. м, 6Н). МС (ИЭ) С36Н4'ЩО3: 592 (МН+).
(5Ό). 6-(3-Эндо-{[(7-метил-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-№ {[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 5, с использованием на стадии 3 4-(4метилпиперазин-1-ил) бензиламина. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,95 (шир. с, 1Н), 9,32 (шир. с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,38-8,32 (м, 2Н), 8,10 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,36 (д, 1Н), 7,27-7,21 (м, 3Н), 7,00-6,95 (м, 3Н), 4,56 (шир. с, 2Н), 3,96 (шир. с, 1Н), 3,77 (д, 2Н), 3,45 (д, 2Н), 3,17-3,02 (м, 4Н), 2,79 (с, 3Н), 2,53 (2, 3Н), 2,36-2,32 (м, 2Н), 2,24-2,01 (м, 6Н). МС (ИЭ) С35Н4(Ч6О3: 593 (МН+).
На схеме 6 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 6, причем Κ' такой, как определено в описании изобретения.
К соединению А добавляют соединение В в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как НАТИ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения С. Снимают защитную группу соединения С для получения соединения Ό в присутствии кислоты, такой как НС1. К соединению И добавляют К'СООН в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как НАТИ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения Е.
Пример 6. 6-(3-Эндо-{[(3-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)№{(1§)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид.
Стадия 1. Раствор 6-[3-эндо-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (полученной согласно примеру 2) (164 мг, 0,47 ммоль), (1§)-1-[4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]этанамина дигидрохлорида (синтезированного в соответствии с методикой получения реагента 3) (140 мг, 0,47 ммоль), НАТИ (180 мг, 0,4 7 ммоль) и Ν-метилморфолина (516 мкл, 4,7 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) нагревали при 40°С в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляли этилацетатом, затем промывали 5% водным раствором хлорида лития, 0,5н. водным раствором гидроксида натрия, солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали, концентрировали и полученный оранжевый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя для элюирования 5-10% раствор метанола в дихлорметане. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 1,1-диметилэтил (8-{5-[({(1§)-1-[4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)карбамата (192 мг, 0,35 ммоль, 74%) в виде желтой пены. МС (ИЭ) С3'Н44Ц5О3: 549 (МН+).
Стадия 2. К раствору 1,1-диметилэтил (8-{5-[({(1§)-1-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)карбамата (192 мг, 0,35 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 4н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и данную реакционную смесь подвергали дефлегмации в течение 2 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом и подщелачивали, используя 1н. водный раствор гидроксида натрия, до получения рН 10. Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали, концентрировали и полученный бесцветный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя для элюирования градиент 5-10% (10%-ного концентрированного водного раствора аммиака в метаноле) в хлороформе. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 6-(3-эндо-[амино]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-№{(18)-1-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамида в виде белой пены. 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,53 (д, 1Н),
- 174 018999
7,84 (дд, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 6,90 (д, 2Н), 6,47 (д, 1Н), 6,01 (д, 1Н), 5,28-5,21 (м, 1Н), 4,51 (шир. с, 2Н), 3,263,18 (м, 5Н), 2,58-2,55 (м, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 2,33-2,28 (м, 2Н), 2,19-2,13 (м, 2Н), 2,09-2,04 (м, 2Н), 1,56 (д, 3Н), 1,48-1,44 (м, 2Н); МС (ИЭ) С26Н3(^6О’: 449 (МН+).
Стадия 3. Раствор 6-(3-эндо-[амино]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-№{(18)-1-[4-(4-метилпиперазин1-ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамида, 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (8,5 мг, 0,06 ммоль), НАТи (22 мг, 0,06 ммоль) и Ν-метилморфолина (18 мкл, 0,17 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) перемешивали при 40°С в течение 15 ч. Реакционную смесь очищали методом препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (элюент: водный ацетонитрил, забуференный ацетатом аммония) с получением 6-(3-эндо-{[(3гидрокси-2-метилфенил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-№{(18)-1-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамида (17 мг, 0,03 ммоль 50%) в виде соли уксусной кислоты. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,48 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 7,96 (дд 1Н), 7,22 (д, 2Н), 7,067,02 (м, 1Н), 6,91-6,83 (м, 3Н), 6,75-6,70 (м, 2Н), 5,11-5,04 (м, 1Н), 4,53 (шир. с, 2Н), 4,53 (д, 2Н), 3,81 (шир. с, 1Н), 3,71-3,10 (м, 4Н), 2,67-2,56 (м, 2Н), 2,37-2,31 (м, 2Н), 2,25-2,17 (м, 2Н), 2,11-1,82 (м, 12Н),
1,42 (д, 3Н); МС (ИЭ) С34Н42НЦ3: 583 (МН+).
Описанные ниже соединения [(6В-6И)] получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали альтернативные коммерчески доступные исходные вещества.
(6В). №(8-{5-[({(18)-1-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-1,3-бензотиазол-5-карбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 бензотиазол-5карбоновой кислоты. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,51 (с, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 7,91 (дд, 1Н), 7,22 (д, 2Н), 6,88 (д, 2Н), 6,77 (д, 1Н), 5,05-5,12 (м, 1Н), 4,59 (шир. с, 2Н), 3,90 (шир. с, 1Н), 3,08 (т, 4Н), 2,43 (т, 4Н), 2,24-2,29 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,10-2,15 (м, 2Н), 2,03-2,05 (м, 2Н), 1,98 (с, 1Н), 1,94 (с, 1Н), 1,43 (д, 3Н); МС (ИЭ) С34Н39^О28: 610 (МН+).
(6С). 6-(3-Эндо-{[(8-метил-3,4-дигидро-2Н-хромен-7-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил)-№{(18)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 8метил-3,4-дигидро-2Н-хромен-7-карбоновой кислоты (8а\\айа, Υ. е! а1., Рек! Мападетеп! 8с1епсе, 2003, 59 (1), 36-48). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,62 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 6,94-6,86 (м, 1Н), 6,73 (д, 2Н), 5,10-5,04 (м, 1Н), 4,53 (шир. с, 2Н), 4,20-4,16 (м, 2Н), 3,80 (шир. с, 1Н), 3,10-3,06 (м, 4Н), 2,76-2,73 (м, 2Н), 2,44-2,41 (м, 4Н), 2,20-2,02 (м, 10Н), 2,00-1,81 (м, 9Н), 1,41 (д, 3Н); МС (ИЭ) С37Н4(^6О3: 623 (МН+).
(6Ό). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилтио)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-№ {(18)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 2метил-3-(метилтио)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 33). ’Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,56 (д, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,32-7,27 (м, 3Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 7,137,11 (м, 1Н), 6,93 (д, 2Н), 6,52 (д, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 6,06 (д, 1Н), 5,30-5,22 (м, 1Н), 4,60 (шир. с, 2Н), 4,274,22 (м, 1Н), 3,22-2,96 (м, 4Н), 2,66 (с, 3Н), 2,60-2,55 (м, 4Н), 2,42 (с, 3Н), 2,35-2,30 (м, 5Н), 2,24-2,18 (м, 2Н), 2,02-1,94 (м, 2Н), 1,84-1,78 (м, 2Н), 1,56 (д, 3Н); МС (ИЭ) С35Н44^О28: 613 (МН+).
(6Е). 2-Метил-3-(метилокси)-№(8-{5-[({(18)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 4-(аминокарбонил)-2-метил-3-(метилокси)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 34). ’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,71 (д, 1Н), 8,56-8,48 (м, 2Н), 8,17 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,33 (д, 2Н), 7,19 (д, 1Н), 7,08-7,00 (м, 3Н), 5,19-5,13 (м, 1Н), 4,66 (шир. с, 2Н), 4,10-4,03 (м, 1Н), 3,87-3,78 (м, 4Н), 3,63-3,55 (м, 2Н), 3,04-2,94 (м, 4Н), 2,38-2,15 (м, 8Н), 2,06-1,99 (м, 2Н), 1,54 (д, 3Н), 1,34-1,26 (м, 2Н); МС (ИЭ) С36Н45^О4: 640 (МН+).
(6Е). 6-{3 -Эндо-[({3-[(4-гидроксициклогексил)амино] фенил}карбонил)амино] -8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-№{(18)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 3-[(транс-4гидроксициклогексил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 37). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,63 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,21 (д, 2Н), 7,13 (т, 1Н), 6,84-6,89 (м, 4Н), 6,75 (д, 1Н), 6,67-6,70 (м, 1Н), 5,64 (д, 1Н), 5,04-5,11 (м, 1Н), 4,56 (шир. с, 2Н), 3,81 (шир. с, 1Н), 3,34 (с, 5Н), 3,08 (т, 4Н), 2,49-2,51 (м, 6Н), 2,21 (с, 5Н), 1,82-2,02 (м, 6Н), 1,62 (с, 1Н), 1,42 (д, 3Н), 1,12-1,31 (м, 3Н); МС (ИЭ) С39Н5^7О3: 666 (МН+).
(6О). №-(8-{5-[({(18)-1-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2-(фениламино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 4-(аминокарбонил)-3(фениламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39); МС (ИЭ) С’4Н12^О3: 257 (МН+); ’Н ЯМР (400 МГц, й4-метанол): δ 8,49, (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,63 (дд,
- 175 018999
1Η), 7,55 (д, 1Η), 7,25-7,15 (м, 6Η), 6,97 (м, 2Η), 6,86 (д, 2Η), 6,61 (д, 1Η), 5,06 (кв., 1Η), 4,47 (шир., 2Η), 3,85 (тр, 1Η), 3,14 (шир., 4Η), 2,73 (шир., 4Η), 2,41 (с, 3Η), 2,13-1,97 (м, 6Η), 1,81 (д, 2Η), 1,42 (д, 3Η); МС (ИЭ) ^Η^Ν^: 689 (ΜΗ+).
(6Η). 1,4-Диметил-И-(8-{5-[({(1§)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-Ш-бензимидазол-5-карбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 1,4диметил-Ш-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 35). 1Н ЯМР (400 МГц, й4-метанол): δ 8,60 (д, 1Η), 8,18 (с, 1Η), 7,96 (дд, 1Η), 7,45 (д, 1Η), 7,35 (д, 1Η), 7,29 (д, 2Η), 6,95 (д, 2Η), 6,74 (д, 1Η), 5,17 (кв., 1Η), 4,61 (шир., 2Η), 4,04 (тр, 1Η), 3,90 (с, 3Η), 3,22 (шир., 4Η), 2,78 (шир., 4Η), 2,68 (с, 3Η), 2,47 (с, 3Η), 2,35-2,10 (м, 5Η), 1,95 (шир., 1Η), 1,93 (с, 3Η), 1,92 (шир., 1Η), 1,52 (д, 3Η); МС (ИЭ) СЩ^^: 621 (ΜΗ+).
(6Ц. 4-Метил-И-(8-{5-[({(18)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-1Η-1,2,3-бензотриазол-5-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 4-метил-Ш-бензотриазол-5карбоновой кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 22). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 8,63 (д, 1Η), 8,43 (д, 1Η), 8,26 (д, 1Η), 7,97 (дд, 1Η), 7,71 (д, 1Η), 7,31 (д, 1Η), 7,21 (д, 2Η), 6,88 (д, 2Η), 6,75 (д, 1Η), 5,08 (м, 1Η), 4,56 (шир. с, 2Η), 3,90 (м, 1Η), 3,08 (м, 4Η), 2,69 (с, 3Η), 2,43 (м, 4Η), 2,24 (д, 2Η), 2,21 (с, 3Η), 2,13 (м, 2Η), 2,01 (м, 2Η), 1,84 (м, 6Η), 1,42 (д, 3Η); МС (ИЭ) С34И41К902: 608 (ΜΗ+).
(61). 2-(Метилокси)-Ы4-(8-{5-[({(18)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 4-(аминокарбонил)-3(метилокси)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 26). 1Н ЯМР (СП30И): δ 8,60 (с, 1Η), 8,46 (д, 1Η), 8,03-7,96 (м, 2Η), 7,52 (с, 1Η), 7,44 (д, 1Η), 7,40 (д, 1Η), 6,996,97 (м, 2Η), 6,78 (д, 1Η), 5,18-5,16 (м, 1Η), 4,04 (с, 2Η), 4,03-4,00 (м, 4 Η), 3,05 (с, 3Η), 2,31-2,16 (м, 6Η), 1,97-1,93 (м, 2Η), 1,53 (д, 3Η); МС (ИЭ) 626 (ΜΗ+).
(6Κ). 2-(Циклобутилокси)-Ы4-(8-{5-[({(18)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 4-(аминокарбонил)-3-(циклобутилокси)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 25). 1Н ЯМР (СП30П): δ 8,46 (д, 1Η), 8,23 (д, 1Η), 8,28 (д, 1Η), 8,04 (д, 1Η),
7,43 (д, 1Η), 7,34-7,32 (м, 3Η), 7,23 (д, 1Η), 7,01-6,99 (м, 1Η), 5,18-5,17 (м, 1Η), 4,73 (с, 2Η), 4,08 (с, 1Η), 3,84 (д, 2Η), 3,58 (д, 2Η), 3,29-3,25 (м, 4Η), 3,06-2,98 (м, 4Η), 2,58-2,54 (м, 2Η), 2,37-2,26 (м, 4Η), 2,17 (д, 2Η), 1,95-1,93 (м, 1Η), 1,92-1,81 (м, 1Η), 1,78-1,53 (м, 3Η); МС (ИЭ) α,8Η47Ν704: 666 (ΜΗ+).
(6Ь). 6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метиламино)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы{(18)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 2-метил-3(метиламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 31). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,63 (с, 1Η), 8,44-8,40 (д, 1Η), 8,10 (с, 1Η), 7,99-7,94 (д, 1Η), 7,24-7,18 (д, 2Η), 7,09-7,04 (м, 1Η), 6,91-6,85 (д, 2Η), 6,76-6,71 (д, 1Η), 6,55-6,49 (м, 2Η), 5,19-5,16 (шир. с, 1Η), 5,115,02 (м, 1Η), 4,58-4,50 (шир. с, 2Η), 3,85-3,77 (м, 1Η), 3,16 (с, 3Η), 3,11-3,05 (м, 4Η), 2,75-2,71 (м, 2Η), 2,46-2,40 (м, 2Η), 2,23-2,16 (м, 5Η), 2,12-2,00 (м, 5Η), 1,99-1,94 (м, 2Η), 1,89-1,81 (м, 5Η), 1,44-1,39 (д, 3Η); МС (ИЭ) СЩ^^: 596 (ΜΗ+).
(6М). 6-[3-Эндо-({[3-(диметиламино)-2-метилфенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-И-{(18)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 3(диметиламино)-2-метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 32). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,63 (с, 1Η), 8,44-8,40 (д, 1Η), 8,21 (с, 1Η), 7,99-7,94 (д, 1Η), 7,25-7,17 (м, 3Η), 7,13-7,09 (д, 1Η), 6,95-6,91 (д, 1Η), 6,91-6,85 (д, 2Η), 6,76-6,71 (д, 1Η), 5,11-5,02 (м, 1Η), 4,58-4,50 (шир. с, 2Η), 3,87-3,80 (м, 1Η), 3,16 (с, 3Η), 3,11-3,05 (м, 4Η), 2,63 (с, 6Η), 2,46-2,40 (м, 4Η), 2,262,18 (м, 5Η), 2,15-2,05 (м, 2Η), 2,02-1,93 (м, 2Η), 1,89-1,81 (м, 5Η), 1,44-1,39 (д, 3Η). МС (ИЭ) α,6Η47Ν702: 610 (ΜΗ+).
(6Ν). №-(8-{5-[({(18)-1-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2-(пиридин-4-иламино)бензол-1,4-дикарбоксилат. Получали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 4-аминокарбонил-3-(пиридин-4-иламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, й4-метанол): δ 8,42 (д, 1Η), 8,38 (д, 1Η), 8,18-8,10 (м, 3Η), 7,81-7,71 (м, 3Η), 7,26-7,22 (м, 2Η), 7,11-7,06 (м, 3Η), 6,94-6,88 (м, 2Η), 5,11-5,04 (м, 1Η), 4,64 (шир. с, 2Η), 4,00 (шир. с, 2Η), 3,77-3,68 (м, 2Η), 3,55-3,46 (м, 2Η), 3,21-3,12 (м, 2Η), 2,99-2,85 (м, 5Η), 2,31-1,98 (м, 8Η), 1,45 (д, 3Η); МС (ИЭ) α,9Η45Ν903: 688 (ΜΗ+).
(60). №-(8-{5-[({(18)-1-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8
- 176 018999 азабицикло [3.2.1]окт-3 -эндо-ил)-2-{ [ 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 4аминокарбонил-3-(1-метилсульфонил)пиперидин-4-иламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, й4-метанол): δ 8,50 (д, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,22-7,17 (м, 2Н), 7,02 (шир. с, 1Н), 6,89-6,82 (м, 3Н), 6,66 (д, 1Н), 5,11-5,04 (м, 1Н), 4,53 (шир. с, 2Н), 3,93-3,86 (м, 1Н), 3,61-3,47 (м, 2Н), 3,16-3,09 (м, 4Н), 3,02-2,92 (м, 2Н), 2,76 (с, 3Н), 2,70-2,63 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 2,25-1,99 (м, 8Н), 1,91-1,79 (м, 3Н), 1,63-1,46 (м, 2Н), 1,43 (д, 3Н); МС (ИЭ) С40Н53^О5Б: 772 (МН+).
(6Р). 2-(Циклобутиламино)-Ы4-(8-{5-[({(1Б)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 4-аминокарбонил-3-(циклобутиламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, й4-метанол): δ 8,45 (д, 1Н), 8,34-8,28 (м, 2Н), 7,64 (д, 1Н), 7,35-7,31 (м, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,03-6,98 (м, 2Н), 6,96-6,93 (м, 1Н), 6,92-6,90 (м, 1Н), 5,20-5,14 (м, 1Н), 4,73 (шир. с, 2Н), 4,11-3,98 (м, 2Н), 3,86-3,78 (м, 2Н), 3,64-3,54 (м, 2Н), 3,29-3,21 (м, 2Н), 3,07-
2,94 (м, 5Н), 2,54-2,11 (м, 8Н), 2,00-1,80 (м, 4Н), 1,54 (д, 3Н); МС (ИЭ) С38Н4!МО3: 665 (МН+).
(60). №-(8-{5-[({(1Б)-1-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2-{[3,4,5-трис-(метилокси)фенил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 4-аминокарбонил-3-(3,4,5-триметоксифениламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, й4-метанол): δ 8,58 (д, 1Н),
7.95 (дд, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 7,54 (д, 2Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,08 (дд, 2Н), 6,98-6,93 (м, 2Н), 6,72 (д, 1Н), 6,55 (с, 2Н), 5,19-5,12 (м, 1Н), 4,57 (шир. с, 2Н), 3,97-3,90 (м, 1Н), 3,81 (с, 6Н), 3,74 (с, 3Н), 3,27-3,21 (м, 4Н), 2,89-2,82 (м, 4Н), 2,52 (с, 3Н), 2,26-2,16 (м, 2Н), 2,09 (шир. с, 4Н), 1,96 (с, 3Н), 1,89 (д, 2Н), 1,52 (д, 3Н); МС (ИЭ) С43Н32^О6: 777 (МН+).
(6К). 3-(Этиламино)-2,5-диметил-Ы1-(8-{5-[({(1Б)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 4-(аминокарбонил)-3-(этиламино)-2,5-диметилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 36). 1Н ЯМР (400 МГц, СЩОЭ): δ 8,59 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,29 (д, 2Н), 6,96 (д, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 5,17 (кв., 1Н), 4,60 (шир., 2Н), 3,99 (т, 1Н), 3,28-3,19 (м, 4Н), 3,11 (кв., 2Н), 2,79-2,74 (м, 4Н), 2,45 (с, 3Н), 2,34-2,26 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,23-2,09 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н), 1,93-1,86 (м, 2Н), 1,52 (д, 3Н), 1,17 (т, 3Н); МС (ИЭ) С38Н5(МО3: 667 (МН+).
(6Б). 2-[(4-Гидроксициклогексил)амино]-Ы4-(8-{5-[({(1Б)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 4-(аминокарбонил)-3-[(транс-4гидроксициклогексил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). !Н ЯМР (400 МГц, й4-метанол): δ 8,60 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,31 (д, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 6,98 (д, 2Н), 6,89 (дд, 2Н), 6,75 (д, 1Н), 5,16 (м, 1Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 3,99 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,41 (м, 1Н), 3,03 (м, 4Н), 2,70 (с, 3Н), 2,30-2,12 (м, 8Н), 1,98 (м, 4Н), 1,53 (д, 3Н), 1,50-1,26 (м, 4Н); МС (ИЭ) 709 (МН+).
(6Т). №-(8-{5-[({(1Б)-1-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2,1]окт-3-эндо-ил)-2-{[2-(метилсульфонил)этил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 4-(аминокарбонил)-3-{[2-(метилсульфонил)этил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,63 (д, 1Н),
8,43 (д, 1Н), 8,32 (м, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 7,98 (м, 2Н), 7,69 (д, 1Н), 7,36 (шир. с, 1Н), 7,21 (д, 2Н), 7,01 (с, 1Н),
6.95 (д, 1Н), 6,88 (д, 2Н), 6,76 (д, 1Н), 5,08 (м, 1Н), 4,57 (шир. с, 2Н), 3,83 (шир. с, 1Н), 3,66 (м, 2Н), 3,46 (т, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 3,03 (с, 3Н), 2,43 (м, 4Н), 2,22 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,91 (с, 3Н), 1,87 (м, 2Н), 1,42 (д, 3Н); МС (ИЭ) Щ7НЛО5Б: 717 (МН+).
(6ϋ). 2-[(Циклопропилметил)амино]-Ы4-(8-{5-[({(1Б)-1-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием на стадии 3 4-(аминокарбонил)-3-[(циклопропилметил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, й4метанол): δ 8,59, (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,29 (д, 2Н), 7,05 (шир. с, 1Н), 6,98-6,89 (м, 3Н), 6,75 (д, 1Н), 5,20-5,14 (м, 1Н), 4,62 (шир. с, 2Н), 4,01-3,95 (м, 1Н), 3,28-3,22 (м, 4Н), 3,08 (д, 2Н), 2,92-2,87 (м, 4Н), 2,56 (с, 3Н), 2,30-2,14 (м, 6Н), 1,98-1,92 (м, 3Н), 1,52 (д, 3Н), 1,20-1,11 (м, 1Н), 0,60-0,55 (м, 2Н), 0,310,26 (м, 2Н); МС (ИЭ) С38Н4!МО3: 665 (МН+).
- 177 018999
На схеме 7 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 7, причем К3, и К..-Ц, такие, как определено в описании изобретения. Данную схему используют в том случае, когда К4а и К..-Ц, одинаковые.
Согласно схеме 7 к соединению А добавляют соединение В в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего реагента, такого как НАТИ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения С. К соединению С добавляют ΝΉ3 в подходящих условиях, что приводит к образованию соединения Ό. Затем карбоксилатную группировку соединения Ό подвергают гидролизу под воздействием основания, такого как ЫОН, что приводит к образованию соединения Е. К соединению Е добавляют Κ3ΝΉ2 в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего реагента, такого как НОВТ и ЕОС1, что приводит к образованию соединения (Е).
Пример 7. 2,5-Диметил-Ы-{8-[5-({ [(3К)-1-(1-метилэтил)пирролидин-3-ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид.
Стадия 1. Раствор 2,5-диметилбензол-1,4-дикарбоновой кислоты (1,14 г, 5,86 ммоль), 2-(7-аза-1Нбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата (2,23 г, 5,86 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (4,7 мл, 27 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли этил 6-(3-эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил)пиридин-3-карбоксилата гидрохлорид (полученный, согласно примеру 1) (1,66 г, 5,32 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 50°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали под вакуумом. Остаток разделяли на две порции, каждую порцию переносили в Ν,Ν-диметилформамид (10 мл) и в каждую добавляли 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат (1,11 г, 2,93 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,3 мл, 13 ммоль). Растворы нагревали до 50°С и барботировали газообразным аммиаком в течение 20 мин. Растворы объединяли и затем удаляли под вакуумом растворитель. Полученное неочищенное вещество распределяли между водой и 10% метанолом в дихлорметане. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Объединенные органические слои высушивали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное неочищенное твердое вещество растирали в смеси метанол/гексаны/этилацетат и твердое вещество собирали фильтрованием с получением этил 6-[3-эндо-({[4-(аминокарбонил)-2,5диметилфенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксилата (1,79 г, выход 75%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,58 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 7,70 (шир. с, 1Н), 7,40 (шир. с, 1Н),
7,24 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 4,64 (шир. с, 2Н), 4,27 (кв., 2Н), 3,88 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,24 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,93 (д, 2Н), 1,30 (т, 3Н); МС (ИЭ) С25Н38ЩО4: 451 (МН+).
Стадия 2. К раствору этил 6-[3-эндо-({[4-(аминокарбонил)-2,5-диметилфенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксилата (1,00 г, 2,21 ммоль) в метаноле (6,0 мл) и тетрагидрофуране (6,0 мл) добавляли 3,0 мл 2,0 М водного раствора гидроксида лития и полученный раствор нагревали до 50°С в течение 1 ч. Органические растворители удаляли под вакуумом и оставшийся водный раствор доводили до рН 2 добавлением концентрированного водного раствора соляной кислоты. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрования и высушивали под вакуумом с получением желаемой 6[3-эндо-({[4-(аминокарбонил)-2,5-диметилфенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоновой кислоты (1,18 г, выход 70%), которую использовали без дополнительной очистки на стадии 3.
Стадия 3. Раствор 6-[3-эндо-({[4-(аминокарбонил)-2,5-диметилфенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,050 г, 0,12 ммоль), (3К)-1-(1метилэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорида (синтезированного в соответствии с методикой получения реагента 9) (0,14 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,019 г, 0,14 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорида (0,027 г, 0,14 ммоль) и 4-метилморфолина (0,05 мл, 0,5 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем раствор разбавляли водой и очищали методом обратно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/вода с 0,1% ацетатом аммо- 178 018999 ния). В результате концентрации под вакуумом и лиофилизации из воды получали желаемый 2,5-диметил-Ы-{8[5-({ [(3К)-1-(1 -метилэтил)пирролидин-3 -ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил] -8-азабицикло [3.2.1]окт-3 -эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид в виде соли уксусной кислоты (0,034 г, выход 54%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6): δ 8,61 (д, 1Η), 8,22 (дд, 1Η), 7,98 (дд, 1Η), 7,70 (шир. с, 1Η), 7,40 (шир. с, 1Η), 7,24 (с, 1Η), 7,12 (с, 1Η), 6,74 (д, 1Η), 4,55 (шир. с, 2Η), 4,35 (м, 1Η), 3,84 (м, 1Η), 2,81 (т, 1Η), 2,67 (т, 1Η), 2,44 (м, 1Η), 2,34 (с, 3Η),
2,30 (с, 3Η), 2,19 (м, 2Η), 2,10 (м, 4Η), 1,98 (м, 2Η), 1,91 (с, 3Η), 1,83 (м, 2Η), 1,73 (м, 2Η), 1,02 (т, 6Η); МС (ИЭ) С30Η40N6О3: 533 (ΜΗ+).
Описанные ниже соединения [(7В)-(78)] получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали альтернативные коммерчески доступные исходные вещества.
(7В). 2,5-Диметил-Ы-[8-(5-{[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 7, при этом на стадии 1 использовали 6-(3-эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ы-(фенилметил)пиридин-3карбоксамид (синтезированный согласно примеру 2) и опускали стадии 2 и 3. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6): δ 8,90 (с, 1Η), 8,71 (с, 1Η), 8,31 (д, 1Η), 8,07 (д, 1Η), 7,76 (с, 1Η), 7,46 (с, 1Η), 7,41-7,28 (м, 6Η), 7,19 (с, 1Η), 6,86 (д, 1Η), 4,64 (шир. с, 2Η), 4,53 (д, 2Η), 3,92 (шир. с, 1Η), 2,41 (с, 3Η), 2,36 (с, 3Η), 2,30-1,90 (м, 8Η); МС (ИЭ) ^0Η33Ν503: 512 (ΜΗ+).
(7С). 2,5-Дихлор-Ы-[8-(5-{[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 7, при этом на стадии 1 использовали 2,5-дихлортерефталевую кислоту и 6-(3-эндоамино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ы-(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид (синтезированный согласно примеру 2) и опускали стадии 2 и 3. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,83-8,78 (м, 1Η), 8,67-8,64 (д, 1Η), 8,57-8,54 (д, 1Η), 8,03-7,96 (м, 2Η), 7,80-7,77 (с, 1Η), 7,59 (с, 1Η), 7,53 (с, 1Η), 7,36-7,29 (м, 4Η), 7,26-7,21 (м, 1Η), 6,26-6,21 (м, 1Η), 4,59-4,53 (шир. с, 2Η), 4,48-4,44 (д, 2Η), 3,92-3,84 (м, 1Η), 2,26-2,18 (м, 2Η), 2,15-2,07 (м, 2Η), 2,01-1,93 (м, 2Η), 1,86-1,78 (д, 2Η); МС (ИЭ) 4Η27Ο2Ν503: 553 (ΜΗ+).
(7Ό). 2,5-Диметил-Ы-(8-{5-[({(18)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 7, при этом на стадии 1 использовали 6-(3эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ы-{(18)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}пиридин-3карбоксамид (синтезированный согласно примеру 6) и опускали стадии 2 и 3. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6): δ 8,66-8,61 (с, 1Η), 8,47-8,41 (д, 1Η), 8,25 (с, 1Η), 8,01-7,94 (д, 1Η), 7,70 (с, 1Η), 7,40 (с, 1Η), 7,27-7,21 (м, 3Η), 7,12 (с, 1Η), 6,95-6,88 (д, 2Η), 6,79-6,71 (д, 1Η), 5,13-5,03 (м, 1Η), 4,59-4,53 (шир. с, 2Η), 3,86-3,79 (м, 1Η), 3,27-3,15 (шир. с, 4Η), 2,93-2,81 (шир. с, 4Η), 2,52 (с, 3Η), 2,35 (с, 3Η), 2,30 (с, 3Η), 2,24-2,16-(д, 2Η), 2,15-2,07 (м, 2Η), 2,02-1,95 (м, 2Η), 1,87-1,80 (д, 2Η), 1,46-1,39 (д, 3Η); МС (ИЭ) ^6Η45Ν703: 624 (ΜΗ+).
(7Е). №{8-[5-(Аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2,5-диметилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 7, при этом на стадии 1 использовали 6-(3-эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3карбоксамид (синтезированный согласно примеру 3) и опускали стадии 2 и 3. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6): δ 8,51 (с, 1Η), 8,26 (с, 1Η), 8,06 (д, 1Η), 7,90-7,83 (шир. с, 1Η), 7,68 (с, 1Η), 7,38 (с, 1Η), 7,33-7,26 (шир. с, 1Η), 7,25-7,17 (д, 1Η), 7,13-7,04 (д, 1Η), 6,93 (с, 1Η), 4,66-4,55 (шир. с, 2Η), 3,89-3,82 (м, 1Η), 2,33 (с, 3Η), 2,28 (с, 3Η), 2,26-2,19 (м, 2Η), 2,15-2,07 (м, 2Η), 2,03-1,96 (м, 2Η), 1,93-1,86 (д, 2Η); МС (ИЭ) ^8Η27Ν503: 422 (ΜΗ+).
(7Р). 2,5-Диметил-Ы-{8-[5-({[(38)-1-метилпиперидин-3-ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 7, с использованием на стадии 3 (38)-1метилпиперидин-3-амина гидрохлорида (синтезированного в соответствии с методикой получения реагента 9). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,59 (д, 1Η), 8,24 (д, 1Η), 7,93 (м, 2Η), 7,70 (шир. с, 1Η), 7,40 (шир. с, 1Η), 7,24 (с, 1Η), 7,12 (с, 1Η), 6,74 (д, 1Η), 4,55 (шир. с, 2Η), 3,90 (м, 2Η), 2,82 (м, 1Η), 2,68 (м, 1Η), 2,34 (с, 3Η), 2,30 (с, 3Η), 2,19 (м, 4Η), 2,12 (м, 2Η), 1,99 (м, 2Η), 1,91 (с, 3Η), 1,83 (м, 4Η), 1,78 (м, 2Η), 1,71 (м, 2Η), 1,53 (м, 1Η), 1,27 (м, 2Η); МС (ИЭ) С^^Цу 519 (ΜΗ+).
(70). Ν-{8-[5-({[(3Κ)-1 -Этилпиперидин-3 -ил] амино}карбонил)пиридин-2-ил] -8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2,5-диметилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 7, с использованием на стадии 3 (3К)-1этилпиперидин-3-амина гидрохлорида (синтезированного в соответствии с методикой получения реагента 9). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,60 (д, 1Η), 8,23 (д, 1Η), 7,92 (м, 2Η), 7,70 (шир. с, 1Η), 7,40 (шир. с, 1Η), 7,24 (с, 1Η), 7,12 (с, 1Η), 6,74 (д, 1Η), 4,55 (шир. с, 2Η), 3,88 (м, 3Η), 2,88 (м, 1Η), 2,76 (м, 1Η), 2,35 (с, 3Η), 2,30 (с, 3Η), 2,19 (м, 2Η), 2,10 (м, 2Η), 1,99 (м, 1Η), 1,91 (с, 3Η), 1,80 (м, 4Η), 1,68 (м, 2Η), 1,49 (м, 2Η), 1,32 (м, 2Η), 1,01 (т, 3Η); МС (ИЭ) ^0Η40Ν603: 533 (ΜΗ+).
(7Η). 2,5-Диметил-Ы-{8-[5-({[(3К)-1-метилпиперидин-3-ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в
- 179 018999 соответствии с методикой, описанной в примере 7, с использованием на стадии 3 (3Κ)-1метилпиперидин-3-амина гидрохлорида (синтезированного в соответствии с методикой получения реагента 9). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,59 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,93 (м, 2Н), 7,70 (шир. с, 1Н), 7,40 (шир. с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 4,55 (шир. с, 2Н), 3,89 (м, 3Н), 2,79 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,18 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 1,91 (с, 3Н), 1,80 (м, 4Н), 1,68 (м, 2Н), 1,50 (м, 2Н), 1,27 (м, 2Н); МС (ИЭ) С29Н3!МО3: 519 (МН+).
(71). 2,5-Диметил-№{8-[5-({[(3К)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 7, с использованием на стадии 3 (3Κ)-1метилпирролидин-3-амина. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,60 (д, 1Н), 8,23 (дд, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,70 (шир. с, 1Н), 7,40 (шир. с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 4,37 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,39 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,21 (м, 2Н), 2,12 (м, 4Н), 1,98 (м, 2Н), 1,91 (с, 3Н), 1,83 (м, 2Н), 1,72 (м, 1Н); МС (ИЭ) С28Н3(Ч6О3: 505 (МН+).
(71). 2,5-Диметил-№[8-(5-{[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 7, с использованием на стадии 3 1-метилпиперидин-4-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,59 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,94 (м, 2Н), 7,69 (шир. с, 1Н), 7,39 (шир. с, 1Н),
7,24 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 4,55 (шир. с, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 2,76 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,19 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,92 (м, 4Н), 1,91 (с, 3Н), 1,72 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н); МС (ИЭ) С29Н38Н5О3: 519 (МН+).
(7К). №[8-(5-{[(1-Этилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]-2,5-диметилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 7, с использованием на стадии 3 1-этилпиперидин-4-амина (синтезированного в соответствии с методикой получения реагента 9). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,59 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,94 (м, 2Н), 7,70 (шир. с, 1Н), 7,40 (шир. с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 4,55 (шир. с, 2Н), 3,83 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 2,86 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,19 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 1,91 (с, 3Н), 1,90 (м, 4Н), 1,75 (м, 2Н), 1,52 (м, 2Н), 1,00 (т, 3Н); МС (ИЭ) С30Н4(Ч6О3: 533 (МН+).
(7Ь). 2,5-Диметил-№{8-[5-({[1-(1-метилэтил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 7, с использованием на стадии 3 1-(1метилэтил)пиперидин-4-амина гидрохлорида (синтезированного в соответствии с методикой получения реагента 9). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,59 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,93 (м, 2Н), 7,70 (шир. с, 1Н), 7,40 (шир. с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 3,84 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 2,79 (м, 2Н), 2,69 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,13 (м, 6Н), 2,00 (м, 2Н), 1,91 (с, 3Н), 1,82 (м, 2Н), 1,49 (м, 2Н), 0,96 (д, 6Н); МС (ИЭ) С31Н42^О3: 547 (МН+).
(7М). Ν-{8-[5-({[(38)-1 -Этилпирролидин-3 -ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил] -8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2,5-диметилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 7, с использованием на стадии 3 (38)-1этилпирролидин-3-амина гидрохлорида (синтезированного в соответствии с методикой получения реагента 9). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13/10 мас.% СП3ОП): δ 8,68 (д, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 4,84 (шир. с, 1Н), 4,61 (шир. с, 1Н), 3,66 (шир. с, 1Н), 3,51 (д, 1Н), 3,12-2,94 (м, 3Н), 2,85 (кв., 1Н), 2,53-2,42 (м, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,35-2,24 (м, 2Н), 2,22-2,07 (м, 4Н), 1,91 (шир. д, 2Н), 1,33 (т, 3Н). МС (ИЭ) С29Н38Н5О4: 519 (МН+).
(7Ν). 2,5-Диметил-№{8-[5-({[(3К)-1-(1-метилэтил)пиперидин-3-ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 7, с использованием на стадии 3 (3Κ)-1-(1метилэтил)пиперидин-3-амина гидрохлорида (синтезированного в соответствии с методикой получения реагента 9). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,59 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 4,55 (шир. с, 2Н), 3,84 (шир. с, 2Н), 2,81 (дд, 1Н),
2.65- 2,75 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,17-2,22 (м, 2Н), 1,97-2,13 (м, 7Н), 1,76-1,82 (м, 2Н), 1,66-1,69 (м, 1Н), 1,41-1,51 (м, 1Н), 1,24-1,34 (м, 1Н), 0,96 (д, 6Н); МС (ИЭ) С31Н42^О3: 547 (МН+).
(7О). №{8-[5-({[(38)-1-Этилпиперидин-3-ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2,5-диметилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 7, с использованием на стадии 3 (3Κ)-1этилпиперидин-3-амина гидрохлорида (синтезированного в соответствии с методикой получения реагента 9). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,59 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,90-7,95 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н),
7,24 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 4,55 (шир. с, 2Н), 3,83-3,92 (м, 2Н), 2,87 (дд, 1Н), 2,75 (дд, 1Н), 2,35 (с, 4Н), 2,32 (д, 1Н), 2,30 (с, 4Н), 2,17-2,22 (м, 2Н), 2,08-2,13 (м, 2Н), 1,98-2,00 (м, 2Н), 1,76-1,82 (м, 5Н),
1.66- 1,70 (м, 1Н), 1,44-1,53 (м, 1Н), 1,25-1,35 (м, 1Н), 0,99 (т, 3Н); МС (ИЭ) С30Н40^О3: 533 (МН+).
(7Р). 2,5-Диметил-№{8-[5-({[(3К)-1-(1-метилэтил)пиперидин-3-ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]
- 180 018999
8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 7, с использованием на стадии 3 (38)-1-(1метилэтил)пиперидин-3-амина гидрохлорида (синтезированного в соответствии с методикой получения реагента 9). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,59 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 4,55 (шир. с, 2Н), 3,84 (шир. с, 2Н), 2,81 (д, 1Н), 2,65-2,75 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,17-2,22 (м, 2Н), 2,07-2,13 (м, 3Н), 1,97-2,04 (м, 3Н), 1,76-1,82 (м, 2Н), 1,66-1,70 (м, 1Н), 1,41-1,50 (м, 1Н), 1,24-1,34 (м, 1Н), 0,96 (д, 6Н); МС (ИЭ) С31Н42^О3: 547 (МН+).
(70). 2,5-Диметил-№{8-[5-({[(3К)-1-(1-метилэтил)пирролидин-3-ил]амино}карбонил)пиридин-2ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 7, с использованием на стадии 3 (8)-1изопропилпирролидин-3-амина (синтезированного в соответствии с методикой получения реагента 9). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13/10 мас.% СП3ОП): δ 8,64 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 4,69-6,60 (шир. м, 3Н), 4,13 (м, 1Н), 3,13 (д, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 2,92 (д, 1Н), 2,68 (т, 2Н), 2,58-2,03 (шир. м, 10Н), 1,92 (д, 2Н), 1,09 (дд, 6Н); МС (ИЭ) С30Н^бО3: 533 (МН+).
(7К). 2,5-Диметил-№{8-[5-({[(38)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 7, с использованием на стадии 3 (38)-1-метилпирролидин3-амина. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,63 (с, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 3,36 (м, 3Н), 3,15 (кв., 1Н), 2,85 (шир. д, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 2,49-2,27 (шир. м, 12Н), 2,25-2,05 (шир. м, 3Н), 1,93-1,75 (шир. м, 3Н), 1,72 (м, 1Н), 1,11 (т, 1Н); МС (ИЭ) С28Н3(^6О3: 505 (МН+).
(78). Ν-{8-[5-({[(3Κ)-1 -Этилпирролидин-3 -ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил] -8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2,5-диметилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 7, с использованием на стадии 3 (3К)-1этилпирролидин-3-амина гидрохлорида (синтезированного в соответствии с методикой получения реагента 9). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 11,60 (шир. д, 1Н), 8,63 (дд, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 4,78 (шир. с, 1Н), 4,65 (шир. с, 1Н), 3,95-3,05 (шир. м, 9Н), 2,45-1,90 (шир. м, 14Н), 1,25 (дт, 3Н); МС (ИЭ) С29Н3!МО3: 519 (МН+).
Схема синтеза 9
На схеме 9 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 9, причем Х2, К4а и К4ь такие, как определено в описании изобретения.
Согласно схеме 9 к соединению А добавляют соединение В в подходящих условиях и применяя подходящие растворители, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения С. Затем снимают защитную группу соединения С под воздействием кислоты, такой как НС1, что приводит к удалению ВОС с получением соединения Ό. Затем соединение Ό превращают в соединение Е путем обработки Х2 в условиях восстановительного алкилирования, при этом Х2 представляет собой альдегидный или кетонный реагент, который может взаимодействовать с соединением Ό в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия, и в результате этого взаимодействия превращается либо в метильную группу, либо в алкильную группу, присоединенную к азетидинильной группе через метиленовый линкер.
- 181 018999
Согласно схеме 10 к соединению А добавляют соединение В с использованием подходящих условий и в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как ЕОС.Ч и НОВТ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения С. Затем сложноэфирную группировку соединения С подвергают гидролизу под действием основания, такого как КОН, что приводит к образованию соединения Ό. К соединению Ό добавляют К.^Н2 в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как ЕОС.Ч и НОВТ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения Е.
Пример 10. №{(1§)-2-Амино-1-[4-(метилокси)фенил]-2-оксоэтил}-6-[3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид.
Стадия 1. Раствор (8)-метил-2-амино-2-(4-метоксифенил)ацетата в виде соли трифторуксусной кислоты (синтезированного в соответствии с методикой получения реагента 38) (0,30 г, 1,00 ммоль), 6-[3-эндо-({[2-метил3-метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (полученной согласно примеру 1, стадия 4) (0,43 г, 1,00 ммоль), НОВ! (0,16 г, 1,20 ммоль), ЕЭСЛ (0,23 г, 1,20 ммоль) и 4метилморфолина (0,88 мл, 8,00 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой отделяли и промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат 4:1-3:2) с получением метил (28)-[({6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-ил}карбонил)амино][4-(метилокси)фенил]этаноата (0,51 г, выход 89%); МС (ИЭ) Сэ2Нэ6^О6: 573 (МН4).
Стадия 2. Раствор метил (28)-[({6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-ил}карбонил)амино][4-(метилокси)фенил]этаноата (0,48 г, 0,84 ммоль) и 4 М водного раствора гидроксида калия (0,42 мл, 1,68 ммоль) в метаноле (10 мл), тетрагидрофуране (5 мл) и воде (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин.
После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали и рН доводили до 2 концентрированным водным раствором соляной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением (28)-[({6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-ил}карбонил)амино][4-(метилокси)фенил]этановой кислоты (0,42 г, 89%); МС (ИЭ) С31Н34Ы4О6: 557 (М-Н).
Стадия 3. Раствор (28)-[({6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-ил}карбонил)амино] [4-(метилокси)фенил]этановой кислоты (0,10 г, 0,18 ммоль), 2 М раствора аммиака в метаноле (0,18 мл, 0,36 ммоль), НОВ! (0,027 г, 0,20 ммоль), ΕΌΟ (0,042 г, 0,22 ммоль) и 4-метилморфолина (0,10 мл, 0,90 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель концентрировали под вакуумом и остаток очищали методом препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (подвижная фаза: 0,1% ацетат аммония в водном ацетонитриле) с получением №{(18)-2-амино-1-[4-(метилокси)фенил]-2-оксоэтил}-6-[3-эндо-({[2метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамида (17 мг, выход 11%); МС (ИЭ) С31Н35^О5: 558 (МН+).
Описанные ниже соединения [(10В)-(10Е)] получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали коммерчески доступные альтернативные исходные вещества.
(IOB) . Метил (28)-[({6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-ил}карбонил)амино][4-(метилокси)фенил]этаноат. Получали согласно примеру 10, стадия 1. МС (ИЭ) С32Н3^4О6: 573 (МН+).
(IOC) . (28)-[({6-[3-Эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил]пиридин-3-ил}карбонил)амино][4-(метилокси)фенил]этановая кислота. Получали согласно примеру 10, стадия 2. МС (ИЭ) С31Н34^О6: 557 (М-Н).
(10Ό). №{(18)-2-(Метиламино)-1-[4-(метилокси)фенил]-2-оксоэтил}-6-[3-эндо-({[2-метил-3
- 182 018999 (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 10, с использованием на стадии 3 метиламина. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,65 (д, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,11 (м, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 6,86 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 5,54 (д, 1Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 3,82 (м, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 2,60 (д, ЗН), 2,20 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,08 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н), 1,84 (д, 2Н); МС (ИЭ) С32Н37^О5: 572 (МН+).
(10Е). №{(1§)-2-(Этиламино)-1-[4-(метилокси)фенил]-2-оксоэтил}-6-[3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 10, с использованием на стадии 3 этиламина. МС (ИЭ) С33Н3^5О5: 586 (МН+).
Схема синтеза 11
На схеме 11 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 11, причем К3 и Κι6 такие, как определено в описании изобретения.
Согласно схеме 11 к соединению А добавляют соединение В в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как НОВТ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения С. Затем соединение С превращают в ароматический карбоксамид (соединение Ό) путем гидролиза группировки ароматического нитрила под воздействием основания, такого как карбонат калия, в присутствии подходящего окислителя, такого как перекись водорода.
Пример 11. №-{8-[5-(Аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-[(транс4-аминоциклогексил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид.
Стадия 1. К раствору метил З-бром-4-цианобензоата (200 мг, 0,83 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) и метаноле (1,5) добавляли 1,0н. водный раствор гидроксида натрия (1,7 мл, 1,7 ммоль). Данную смесь интенсивно перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем летучие растворители удаляли под вакуумом. Водный остаток подкисляли добавлением 1н. водного раствора соляной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением З-бром-4-цианобензойной кислоты (190 мг, 0,83 ммоль, количественный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,42 (д, 1Н), 8,15 (дд, 1Н), 7,80 (д, 1Н).
Стадия 2. К раствору З-бром-4-цианобензойной кислоты (1,51 г, 6,69 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли карбонат цезия (4,4 г, 13,4 ммоль) и бензилбромид (790 мкл, 6,69 ммоль). Данную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 15 ч, затем добавляли дополнительную порцию бензилбромида (200 мкл, 1,68 ммоль). Смесь перемешивали при температуре дефлегмации еще в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и этилацетат и данные слои разделяли. Затем водную фазу насыщали хлоридом лития и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (4:1 гексаны:этилацетат) с получением фенилметил З-бром-4-цианобензоата (957 мг, 3,03 ммоль, выход 45%) в виде желто-оранжевого масла, которое со временем медленно отвердевало. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,35 (д, 1Н), 8,09 (дд, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,46-7,35 (м, 5Н), 5,35 (с, 2Н).
Стадия 3. В сосуд высокого давления, оснащенный магнитной мешалкой, вносили фенилметил 3бром-4-цианобензоат (100 мг, 0,32 ммоль), 1,1-диметилэтил(транс-4-аминоциклогексил)карбамат (69 мг, 0,32 ммоль), карбонат цезия (125 мг, 0,38 ммоль), хАыТРНОБ (19 мг, 0,032 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (15 мг, 0,016 ммоль) и диоксан (1,5 мл). Затем сосуд герметично закрывали и нагревали до 95°С. Суспензию перемешивали в течение приблизительно 24 ч при этой температуре и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Суспензию вливали в воду и полученную водную смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (4:1 гексаны:этилацетат) с получением неочищенного фенилметил 4-циано-3{[транс-4-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)циклогексил]амино}бензоата (71,8 мг, 0,16 ммоль) в виде желтого порошка. Данное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,45-7,28 (м, 8Н), 5,37 (с, 2Н), 4,47 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 2,12 (м, 4Н), 1,46 (с, 9Н), 1,31 (м, 4Н).
Стадия 4. К раствору фенилметил 4-циано-3-{[транс-А-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)циклогексил]амино}бензоата (71,8 мг, 0,16 ммоль) в этилацетате (3 мл) и метаноле (400 мкл) добавляли 10 мас.% палладий-на-углероде (Оедикка; 50 мг). Данную смесь обрабатывали водородом под давлением 1 атм в течение 70 мин. Затем катализатор удаляли фильтрованием через целит. Фильтрат концентрировали с получением 4-циано-3-{[транс-4-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)цикло
- 183 018999 гексил]амино}бензойной кислоты (55,8 мг, 0,16 ммоль), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. !Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 7,47 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 3,47-3,21 (м, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,24 (м, 2Н); МС (ИЭ) Οι^Ν^: 304 (МН+трет-бутил).
Стадия 5. К раствору 4-циано-3-{[транс-4-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)циклогексил]амино}бензойной кислоты (55,8 мг, 0,16 ммоль) добавляли НАТИ (59 мг, 0,16 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем добавляли дополнительную порцию НАТИ (60 мг, 0,16 ммоль) и смесь перемешивали еще в течение 40 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 6-(3-эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксамид (синтезированный согласно примеру 3) (45 мг, 0,16 ммоль) и затем диизопропилэтиламин (167 мкл, 0,96 ммоль). Данный раствор перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре и затем добавляли воду. Полученную водную смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали 10% водным раствором хлорида лития, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (5% метанол в дихлорметане) с получением 1,1-диметилэтил [транс-4-({5-[({8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}амино)карбонил]2-цианофенил}амино)циклогексил]карбамата (50,8 мг, 0,061 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,62 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 4,65 (шир. с, 2Н), 4,53 (д, 1Н), 4,47 (шир. д, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 3,55-3,36 (м, 2Н), 2,39-2,25 (м, 4Н), 2,18-2,02 (м, 6Н), 1,86 (д, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,37-1,22 (м, 4Н); МС (ИЭ) С32Н41Ц7О4: 588 (МН+).
Стадия 6: К раствору 1,1-диметилэтил [транс-4-({5-[({8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}амино)карбонил]-2-цианофенил}амино)циклогексил]карбамата (40,7 мг, 0,069 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли карбонат калия (19 мг, 0,138 ммоль) и затем водный раствор перекиси водорода (30%, 2 капли). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли еще одну порцию перекиси водорода (4 капли) и смесь дополнительно перемешивали в течение 35 мин при 45°С. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляли смесью ацетонитрил:вода (2,5:1) до объема 2 мл и данную смесь очищали методом препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ с получением 1,1-диметилэтил [транс-4-({2-(аминокарбонил)-5-[({8-[5-(аминокарбонил)пиридин2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}амино)карбонил]фенил}амино)циклогексил]карбамата (17,6 мг, 0,029 ммоль, выход 42%). !Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,64 (д, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 4,64 (шир. с, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 3,37 (м, 2Н), 2,30-2,12 (м, 8Н), 2,02-1,93 (м, 4Н), 1,43 (с, 9Н), 1,35 (м, 4Н).
Стадия 7. В колбу, содержащую 1,1-диметилэтил [транс-4-({2-(аминокарбонил)-5-[({8-[5(аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}амино)карбонил]фенил}амино)циклогексил]карбамат (17,6 мг, 0,029 ммоль), добавляли 2,0 М водный раствор соляной кислоты (2 мл, 4 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем полученный раствор лиофилизировали с выходом Ц4-{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2[(транс-4-аминоциклогексил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамида в виде гидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,45 (д, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 4,82 (шир. с, 2Н), 4,15 (шир. с, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,49 (м, 2Н), 2,43-2,24 (м, 6Н), 2,17 (м, 4Н), 1,71 (м, 2Н), 1,56 (м, 2Н); МС (ИЭ) С27Н35Ц7О3: 506 (МН+).
Описанные ниже соединения [(11В)-(11С)] получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали альтернативные коммерчески доступные исходные вещества.
(IIB) . Ц4-{8-[5-(Аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-{[3-{[2(диметиламино)этил]окси}-4-(метилокси)фенил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 11, при этом на стадии 3 использовали 3-{[2(диметиламино)этил]окси}-4-(метилокси)анилин (Сайег с1 а1. I. Меб СНст., 1998, 41, 1218-1235) и опускали стадию 7. !Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,42 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,08-6,99 (м, 3Н), 6,95 (д, 1Н), 4,75 (шир. с, 2Н), 4,34 (м, 2Н), 4,06 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,58 (м, 2Н), 3,02 (с, 6Н), 2,33-2,15 (м, 8Н); МС (ИЭ) С32Н39Ц7О5: 602 (МН+).
(IIC) . Ц4-(8-{5-[({(18)-1-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 11, за тем исключением, что синтез начинали сразу со стадии 5, при этом использовали 6-(3-эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ц-{(18)-1-[4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид (синтезированный согласно примеру 6) и 3бром-4-цианобензойную кислоту (синтезированную ранее на стадии 1), и затем выполняли стадию 3 с использованием 2-морфолин-4-илэтанамина и стадию 6. 1Н ЯМР (400 МГц, САОЭ): δ 8,60 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,29 (д, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 6,96 (д, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 5,17 (кв., 1Н), 4,62 (шир. с, 2Н), 3,98 (м, 1Н), 3,73 (м, 4Н), 3,35 (т, 2Н), 3,24 (м, 4Н), 2,84 (м, 4Н), 2,68 (т, 2Н), 2,54 (м, 4Н), 2,51 (с, 3Н), 2,30-2,12 (м, 6Н), 1,97 (м, 2Н), 1,94 (с, 6Н), 1,52 (д, 3Н); (ΕΣ) С40Н53Ц9О4: 724,6 (МН+).
- 184 018999
На схеме 12 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 12, причем Х1, Я1 и (ί) такие, как определено в описании изобретения.
Согласно схеме 12 к соединению А добавляют соединение В в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как ΕΌΟ и НОВТ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения С. Полученный арилбромид С обрабатывают сложным боронатным эфиром Ό в подходящих условиях реакции в присутствии подходящего палладиевого катализатора для получения соединения Е. Соединение Е восстанавливают восстанавливающим агентом, таким как 10%-ный палладий на активированном угле, что приводит к образованию соединения Е. Затем снимают защитную группу соединения Е в присутствии кислоты, такой как НС1, что приводит к удалению ВОС и получению соединения С.
Пример 12. №[1-(2,6-Дифтор-4-пиперидин-4-илфенил)этил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид.
Стадия 1. К смеси 1-(4-бром-2,6-дифторфенил)этанона (450 мг, 0,91 ммоль), изопропоксида титана (1,14 мл, 4,61 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли 2 М раствор аммиака в этаноле (4,8 мл, 9,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 18 ч добавляли боргидрид натрия (115 мг, 3,48 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционную смесь вливали в 2 М водный раствор гидроксида аммония (100 мл) и затем фильтровали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и объединенный экстракт промывали водой (100 мл), затем солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-(4-бром-2,6-дифторфенил)этанамина (236 мг, выход 62%), МС (ИЭ) С8Н8ВгЕ2№ 237 (МН+).
Стадия 2. Смесь 6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (синтезированной согласно примеру 1) (276 мг, 0,70 ммоль), ΕΌΟ (95 мг, 0,70 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (95 мг, 0,70 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,37 мл, 2,1 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К смеси добавляли раствор 1-(4-бром-2,6-дифторфенил)этанамина (165 мг, 0,70 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали 5% водным раствором хлорида лития (2x10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Данный неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (65-95% этилацетат-гексаны) с получением №[1-(4-бром-2,6-дифторфенил)этил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамида (348 мг, выход 81%). Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,58 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,20-7,17 (дд, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,95 (дд, 2Н), 6,70 (шир., 1Н), 6,36-6,35 (шир., 1Н), 6,69-6,67 (м, 1Н), 4,50 (шир., 2Н), 4,22-4,20 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,29-2,27 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,20-2,17 (м, 2Н), 2,00 (д, 2Н), 1,85-1,81 (д, 2Н), 1,58-1,57 (д, 3Н); МС (ИЭ) С3 1 ЕВгЕЛХОх 614 (МН+).
Стадия 3. Смесь №[1-(4-бром-2,6-дифторфенил)этил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамида (34 8 мг, 0,57 ммоль), 3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-трет-бутоксикарбонил-4-бороновой кислоты пинаколового эфира (228 мг, 0,74 ммоль), комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (28 мг, 5 мол.%), карбоната калия (234 мг, 1,7 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (4,5 мл) дегазировали азотом в течение 10 мин и затем перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (45 мл), промывали 5% водным раствором хлорида лития (2x20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Данный не- 185 018999 очищенный продукт очищали флэш-хроматографией (б5-95% этилацетат в гексанах) с получением 1,1диметилэтил 4-(3,5-дифтор-4-{1-[({б-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}фенил)-3,б-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (290 мг, выход 71%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,59 (д, 1Н), 7,90 (дд, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), б,94-б,88 (м, 4Н), б,б0 (д, 1Н), б,53 (д, 1Н), б,20 (д, 1Н), б,0б (шир., 1Н), 5,78-5,74 (м, 1Н), 4,б1 (шир., 2Н), 4,27 (кв., 1Н), 4,07 (шир., 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,б2 (тр, 2Н), 2,42 (шир., 2Н), 2,3б-2,31 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,22-2,20 (м, 2Н), 2,03-1,97 (м, 2Н), 1,85 (шир., 1Н), 1,81 (шир., 1Н), 1,б2 (д, 3Н), 1,49 (8 9Н); МС (ИЭ) С40Н47Б2^О5: 71б (МН+).
Стадия 4. Смесь 1,1-диметилэтил 4-(3,5-дифтор-4-{1-[({б-[3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}фенил)3,б-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (133 мг, 0,19 ммоль), 10%-ного палладия на активированном угле (Эеди88а; 100 мг), уксусной кислоты (100 мкл, 1,0 ммоль) и метанола (20 мл) встряхивали в аппарате Парра для гидрогенизации под давлением 30 р81 (20б,85х103 Па) в течение б ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали, перерастворяли в смеси метанола и 4 М хлористого водорода в диоксане (1:1, б мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подщелачивали 2 М раствором аммиака в метаноле, концентрировали и очищали методом препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (элюент: водный ацетонитрил, забуференный ацетатом аммония). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и лиофилизировали. Полученное твердое вещество (58 мг, 0,094 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), содержащем 4 М хлористый водород в диоксане (49 мкл, 0,20 ммоль). Данный раствор упаривали досуха с получением №[1-(2,б-дифтор-4-пиперидин-4-илфенил)этил]-б-[3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамида гидрохлорида (б5 мг, выход 51%). 1Н ЯМР (400 МГц, а4-метанол): δ 8,40 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,23 (дд, Н), 7,01 (д, 1Н), б,94-б,90 (м, 3Н), 5,48 (кв., 1Н), 4,80 (шир., 2Н), 4,10 (тр, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,47 (шир., 2Н), 3,1б (м, 2Н), 3,93 (м, 2Н), 2,37-2,33 (м, 4Н), 2,24-2,15 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,0б (д, 2Н), 1,94-1,89 (м, 2Н), 1,б5 (д, 2Н); МС (ИЭ) С35Н41Б2^О3: б18 (МН+).
Соединение (12В) получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали альтернативные коммерчески доступные исходные вещества.
(12В). №[1-(2-Фтор-4-пиперидин-4-илфенил)этил]-б-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 12, с использованием на стадии 1 в качестве исходного вещества 4-бром-2-фторацетофенона. 1Н-ЯМР (400 МГц, а4-метанол): δ 8,44 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,02 (дд, 2Н), б,91 (д, 1Н), 5,41 (кв., 1Н), 4,79 (шир., 2Н), 4,11 (тр, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,48 (д, 2Н) 3,14 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 2,38-2,35 (м, 4Н), 2,24-2,15 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 2,102,20 (м, 2Н), 1,92-1,87 (м, 2Н), 1,57 (д, 3Н); МС (ИЭ) С35Н42Б^О3: б00 (МН+).
На схеме 13 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 13, причем К3 такой, как определено в описании изобретения.
Согласно схеме 13 к соединению А добавляют соединение В в подходящих условиях реакции и в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как НАТИ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения С. Затем соединение С превращают в промежуточное соединение Ό путем гидроборирования. С этой целью соединение С сначала обрабатывают боргидридом в ТГФ и затем пероксидом водорода в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид натрия. Затем карбоксилатную группировку соединения Ό подвергают гидролизу под действием основания, такого как КОН, что приводит к образованию соединения Е. Затем к соединению Е добавляют Κ3ΝΉ2 в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как НАТИ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения Б.
Пример 13. б-[3-Эндо-({[2-(3-гидроксипропил)-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-А(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид.
Стадия 1. Раствор этил б-(3-эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксилата гид
- 18б 018999 рохлорида (синтезированного согласно примеру 1) (2,60 г, 6,69 ммоль), 3-(метилокси)-2-проп-2-ен-1илбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 19) (1,28 г, 6,69 ммоль), НАТИ (2,54 г, 6,69 ммоль) и диизопропилэтиламина (3,46 г, 26,76 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), 5% раствором хлорида лития (2x100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного этил 6-[3-эндо-({[3-(метилокси)-2-проп-2-ен-1илфенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксилата (3,52 г) в виде коричневого масла. МС (ИЭ) С26Н3’Ы3О4: 450 (МН+).
Стадия 2. К раствору этил 6-[3-эндо-({[3-(метилокси)-2-проп-2-ен-1-илфенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксилата (213 мг, 0,40 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 1,0 М раствор комплекса боргидрид-тетрагидрофуран в ТГФ (0,40 мл, 0,40 ммоль) при 0°С. После удаления ледяной бани смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли еще одну порцию 1,0 М раствора комплекса боргидрид-тетрагидрофуран в ТГФ (0,40 мл, 0,40 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Еще раз добавляли 1,0 М раствор комплекса боргидрид-тетрагидрофуран в ТГФ (0,40 мл, 0,40 ммоль) и смесь перемешивали дополнительно в течение 24 ч. Затем добавляли воду (1,0 мл) и затем 10% гидроксид натрия (1,0 мл) и 30% перекись водорода (2,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 90 мин, затем охлаждали до 0°С, и осторожно добавляли тиосульфат натрия (3,40 г, 21,5 ммоль). Ледяную баню удаляли и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь подкисляли до рН 3 1н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного этил 6-[3эндо-({[2-(3-гидроксипропил)-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоксилата (258 мг). МС (ИЭ) С26Н33Х3О5: 468 (МН+).
Стадия 3. Суспензию этил 6-[3-эндо-({[2-(3-гидроксипропил)-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксилата (240 мг, 0,51 ммоль) и гидроксида калия (58 мг, 1,02 ммоль) в метаноле (6 мл) и воде (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры в смесь добавляли воду и рН доводили до 5 добавлением 1н. водного раствора соляной кислоты. Экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением неочищенной 6-[3-эндо-({[2(3-гидроксипропил)-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (120 мг, выход 53%); МС (ИЭ) С24Н29Х3О5: 440 (МН+).
Стадия 4. Раствор 6-[3-эндо-({[2-(3-гидроксипропил)-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (35 мг, 0,08 ммоль), Ν-метилморфолина (26 мкл, 0,24 ммоль), бензиламина (10 мкл, 0,08 ммоль) и НАТИ (30 мг, 0,08 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) перемешивали при 40°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали 5% водным раствором хлорида лития, 20% водным раствором лимонной кислоты, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали. В результате очистки методом препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (элюент: водный ацетонитрил забуференный 0,1% трифторуксусной кислотой) получали 6-[3-эндо-({[2-(3-гидроксипропил)-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы-(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид в виде соли трифторуксусной кислоты (17 мг, выход 38%). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,98 (шир. с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,35-7,31 (м, 5Н), 7,26-7,21 (м, 2Н), 7,05-7,02 (м, 2Н), 6,85 (д, 1Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 4,47 (д, 2Н), 3,90-3,83 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,35 (т, 2Н), 2,64-2,59 (м, 2Н), 2,28-1,90 (м, 8Н), 1,68-1,60 (м, 2Н); МС (ИЭ) С3’Н36Ы4О4: 529 (МН+).
Соединение (13В) получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали коммерчески доступные альтернативные исходные вещества.
(13В). 6-[3-Эндо-({[2-(3-гидроксипропил)-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 13, с использованием на стадии 4 аммиака. ’Н ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): δ 8,62 (д, 1Н), 8,34-8,31 (м, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 4,61 (шир. с, 2Н), 4,04-3,97 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,51 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 2,35-2,07 (м, 6Н), 1,92 (д, 2Н), 1,85-1,76 (м, 2Н); МС (ИЭ) С24Н30Ы4О4: 439 (МН+).
- 187 018999
На схеме 14 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 14, причем К3 такой, как определено в описании изобретения, и Кх представляет собой алкил.
Согласно схеме 14 к соединению А добавляют М§С1 в подходящих условиях, что приводит к образованию соединения В. К соединению В добавляют КХИН2 в подходящих условиях, что приводит к образованию соединения С. Затем карбоксилатную группировку соединения С подвергают гидролизу под воздействием основания, что приводит к образованию соединения Ό. К соединению Ό добавляют Κ3ΝΉ2 в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как НАТИ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения Е.
Пример 14. 6-[3 -Эндо-({ [2-{3-[(1 -метилэтил)амино]пропил} -3 -(метилокси)фенил]карбонил}амино)8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы-(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид.
Стадия 1. Раствор этил 6-[3-эндо-({[2-(3-гидроксипропил)-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксилата (синтезированного согласно примеру 13) (90 мг, 0,19 ммоль, пример 13, стадия 2), триэтиламина (51 мг, 0,50 ммоль) и мезилхлорида (29 мг, 0,26 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и добавляли изопропиламин (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 17 ч и затем концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением неочищенного этил 6-[3-эндо-({ [2-{3-[(1-метилэтил)амино]пропил}-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксилата (87 мг, выход 8 9%) в виде желтого масла. МС (ИЭ) С29Н4^4О4: 509 (МН+).
Стадия 2. Суспензию этил 6-[3-эндо-({[2-{3-[(1-метилэтил)амино]пропил}-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксилата (83 мг, 0,16 ммоль) и гидроксида калия (18 мг, 0,32 ммоль) в метаноле (3 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры часть метанола выпаривали, к полученной смеси добавляли воду и рН доводили до 7 добавлением 1н. водного раствора соляной кислоты. Данную смесь концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислотаводный ацетонитрил) с получением 6-[3-эндо-({[2-{3-[(1-метилэтил)амино]пропил}-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты в виде соли трифторуксусной кислоты (39 мг, выход 41%; бесцветное масло); МС (ИЭ) С27Н3&Ы4О4: 481 (МН+).
Стадия 3. Раствор 6-[3-эндо-({[2-{3-[(1-метилэтил)амино]пропил}-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты в виде соли трифторуксусной кислоты (39 мг, 0,08 ммоль), бензиламина (10 мг, 0,09 ммоль), НАТИ (31 мг, 0,08 ммоль) и диизопропилэтиламина (26 мг, 0,20 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь очищали методом препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота-водный ацетонитрил) с получением 6-[3-эндо-({[2-{3-[(1-метилэтил)амино]пропил}-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы-(фенилметил)пиридин-3-карбоксамида в виде соли трифторуксусной кислоты (25 мг, выход 45%). Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,57 (д, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 7,35 (м, 5Н), 7,26 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 4,70 (шир. с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,25 (м, 1Н), 2,88 (т, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 2,39-2,20 (м, 6Н), 2,10 (м, 2Н), 1,26 (д, 6Н); МС (ИЭ) С34Н43^О3: 570 (МН+).
Схема синтеза 15
- 188 018999
На схеме 15 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 15, причем К1 такой, как определено в описании изобретения.
Согласно схеме 15 соединение В получают в результате гидрогенизации соединения А, которую выполняют в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий-на-углероде, с использованием баллона с водородом или в сосуде высокого давления в атмосфере водорода.
Пример 15. 6-[3-Эндо-({ [2-(4-гидроксибутил)-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] пиридин-3 -карбоксамид.
Стадия 1. 6-[3-Эндо-({[2-(4-гидроксибут-1-ин-1-ил)-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид (синтезированный согласно примеру 3) (0,069 г, 0,152 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода (используя баллон с водородом) в течение ночи при комнатной температуре. Данную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали этилацетатом (2x10 мл). Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и полученный раствор концентрировали. Остаток в виде твердого вещества очищали методом препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (подвижная фаза: водный ацетонитрил эабуференный 0,1% ацетатом аммония) и объединенные фракции, содержащие очищенный продукт, лиофилизировали с получением 6-[3-эндо({[2-(4-гидроксибутил)-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоксамида в виде белого порошка (0,047 г; выход 68%). 1Н ЯМР (400 МГц, а4-МеОН): δ 8,56 (д, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,96-6,88 (м, 2Н), 4,65 (шир. с, 2Н), 4,06-3,99 (м, 1Н), 3,53 (т, 2Н), 2,73 (т, 2Н), 2,37-2,10 (м, 6Н), 1,98 (д, 2Н), 1,66-1,50 (м, 4Н); МС (ИЭ) СзНзгЩОд: 453 (МН+).
Схема синтеза 16
На схеме 16 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 16, причем К3 такой, как определено в описании изобретения, и каждый из Х3 и Х4 независимо представляет собой Н или алкил.
Согласно схеме 16 к соединению А добавляют М§С1 в подходящих условиях, что приводит к образованию соединения В. К соединению В добавляют ΝΉΧ3Χ4 в подходящих условиях, что приводит к образованию соединения С.
Пример 16. 6-{3-Эндо-[({2-[4-(диметиламино)бутил]-3-(метилокси)фенил}карбонил)амино]-8азабицикло [3.2.1] окт-8-ил} пиридин-3 -карбоксамид.
Стадия 1. К перемешиваемому раствору 6-[3-эндо-({[2-(4-гидроксибутил)-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамида (синтезированного согласно примеру 15) (0,038 г, 0,0823 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли триэтиламин (0,034 мл, 0,250 ммоль) и затем метансульфохлорид (0,008 мл; 0,110 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К раствору добавляли еще одну порцию триэтиламина (0,034 мл, 0,250 ммоль) и метансульфохлорида (0,008 мл; 0,110 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 2 ч. Смесь упаривали на роторном испарителе и к остатку добавляли 2 М раствор диметиламина в тетрагидрофуране (4 мл, 2 ммоль). Полученный раствор перемешивали в герметично закрытой пробирке при 60°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (подвижная фаза: 0,1% ацетат аммония в водном ацетонитриле) и объединенные фракции, содержащие очищенный продукт, лиофилизировали с получением 6-{3-эндо-[({2-[4-(диметиламино)бутил]-3(метилокси)фенил}карбонил)амино]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}пиридин-3-карбоксамида (0,006 г; выход 15%). Ίί ЯМР (400 МГц, а4-МеОН): δ 8,62 (д, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 4,62 (шир. с, 2Н), 4,05-3,95 (м, 1Н), 3,24-3,17 (м, 2Н), 3,11 (т, 2Н), 2,85 (с, 6Н), 2,37-2,08 (м, 6Н), 1,91 (д, 2Н), 1,80-1,60 (м, 4Н); МС (ИЭ) С27Н37ЩО3: 480 (МН+).
- 189 018999
Схема синтеза 17
θ-»·
На схеме 17 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 17, причем К3 такой, как определено в описании изобретения.
Согласно схеме 17 соединение А гидроксилируют окисляющим агентом, таким как тетраоксид осмия, в подходящих условиях, что приводит к получению соединения В. Затем карбоксилатную группировку соединения В подвергают гидролизу под действием основания, такого как КОН, что приводит к образованию соединения С. Полученную карбоновую кислоту превращают в карбоксамид Ό путем обработки амином Κ3ΝΉ2 или аммиаком (в том случае, когда К3 представляет собой атом водорода) в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как НАТИ.
Пример 17. 6-[3-Эндо-({ [2-(2,3-дигидроксипропил)-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид.
Стадия 1. К перемешиваемому раствору этил 6-[3-эндо-({[3-(метилокси)-2-проп-2-ен-1илфенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксилата (синтезированного согласно примеру 13) (0,210 г, 0,470 ммоль) и Ν-оксида 4-метилморфолина (0,137 г; 1,17 ммоль) в смеси ацетона (0,8 мл) и воды (0,2 мл) добавляли каталитическое количество тетраоксида осмия (0,020 мл, 4 мас.% раствор в воде). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 5 ч и затем гасили добавлением 10% водного раствора бисульфита натрия (0,5 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x2 мл), органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением этил 6-[3-эндо({[2-(2,3-дигидроксипропил)-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксилата (0,191 г; выход 85%); МС (ИЭ) С26Н33ЖО6: 484 (МН+).
Стадия 2. К перемешиваемому раствору этил 6-[3-эндо({[2-(2,3-дигидроксипропил)-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксилата (0,191 г, 0,395 ммоль) в метаноле (4,5 мл) добавляли гидроксид калия (0,044 г; 0,79 ммоль) в воде (1,5 мл) и данную реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Растворитель частично выпаривали и оставшийся раствор подкисляли до рН 4 добавлением 1,5 М водного раствора соляной кислоты. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x5 мл), объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 6-[3-({[2-(2,3-дигидроксипропил)-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,117 г; выход 65%); МС (ИЭ) С24Н29№,О6: 454 (М-Н).
Стадия 3. Перемешиваемый раствор 6-[3-({[2-(2,3-дигидроксипропил)-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,117 г, 0,257 ммоль) и НАТИ в диметилформамиде в течение 0,5 ч насыщали газообразным ΝΉ3 и данную реакционную смесь перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение ночи при комнатной температуре. Полученную неочищенную смесь очищали методом препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (элюент: водный ацетонитрил, забуференный 0,1% ацетатом аммония) и объединенные фракции, содержащие очищенный продукт, лиофилизировали с получением 6-[3-эндо-({[2-(2,3-дигидроксипропил)-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамида (0,047 г, выход 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, а4-МеОН): δ 8,89-8,85 (м, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 4,60 (шир. с, 2Н), 4,07-3,94 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,56-3,52 (м, 2Н), 3,03 (дд, 1Н), 2,71-2,63 (м, 1Н), 2,36-1,92 (м, 8Н); МС (ИЭ) С24Н3(Ж4О5: 454 (МН+).
На схеме 18 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 18, К3 является таким, как определено в описании изобретения.
Согласно схеме 18 к соединению А добавляют соединение В в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как НАТИ, что приводит к конденсированию соединений
- 190 018999 с образованием амидной связи и получением соединения С. Затем соединение С подвергают гидролизу окисляющим агентом, таким как тетраоксид осмия, в подходящих условиях, что приводит к получению соединения Ό.
Пример 18. 6-[3-Эндо-({[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил] -И-(фенилметил)пиридин-3 -карбоксамид.
Стадия 1. К перемешиваемому раствору 4-винилбензойной кислоты (0,036 мг; 0,244 ммоль) и Νметилморфолина (0,098 г, 0,976 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) добавляли НОА1 (0,490 мл; 0,5 М раствор в диметилформамиде, 0,244 ммоль), НАТи (0,093 г, 0,244 ммоль) и 6-(3-эндо-амино-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-И-(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид (синтезированный согласно примеру 2) (0,100 г, 0,244 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем добавляли воду (3 мл) и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали под вакуумом с получением 6-(3-эндо{[(4-этенилфенил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-И-(фенилметил)пиридин-3-карбоксамида (0,081; выход 71%); МС (ИЭ) С29Н30ЩО2: 467 (МН+).
Стадия 2. К перемешиваемому раствору 6-(3-эндо{[(4-этенилфенил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-И-(фенилметил)пиридин-3-карбоксамида (0,081 г, 0,174 ммоль) и Ν-оксида 4метилморфолина (0,053 г; 0,4 52 ммоль) в смеси ацетона (0,5 мл) и воды (0,13 мл) добавляли каталитическое количество тетраоксида осмия (0,010 мл, 4 мас.% раствор в воде). Данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 40°С и затем гасили добавлением 10% водного раствора бисульфита натрия (0,5 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x2 мл), органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (подвижная фаза: водный ацетонитрил, забуференный 0,05% трифторуксусной кислотой), и объединенные фракции, содержащие очищенный продукт, лиофилизировали с получением 6-[3-эндо-({[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы(фенилметил)пиридин-3-карбоксамида (0,052 г; выход 49%) в виде соли трифторуксусной кислоты. МС (ИЭ) С29Н32ЩО4: 499 (М-Н).
На схеме 19 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 19, причем К3 и Κι такие, как определено в описании изобретения.
Согласно схеме 19 к соединению А добавляют СН3ОМНСН3-НС1 Щ,О-диметилгидроксиламина гидрохлорид) в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как НАТи, что приводит к конденсированию соединений с получением соединения В. К соединению В добавляют К3МдХ (реагент Гриньяра), при этом Х представляет собой атом галогена, в результате чего в подходящих условиях получают соединение С. Затем снимают защитную группу соединения С в присутствии кислоты, такой как НС1, что приводит к удалению ВОС с получением соединения Ό. К соединению Ό добавляют КЩООН в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего реагента, такого как НАТи, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения Е.
Пример 19. №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(1-этилпиперидин4-ил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид.
Стадия 1. Смесь 6-[3-эндо-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (7,96 г, 22,91 ммоль, пример 2, стадия 1), ΝΌдиметилгидроксиламина гидрохлорида (2,23 г, 22,91 ммоль), НАТи (8,71 г, 22,91 ммоль) и диизопропилэтиламина (11,84 г, 91,64 ммоль) в ДМФА (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в воду (250 мл), фильтровали, осадок на фильтре промывали водой (2x100 мл) и затем сушили с получением 1,1-диметилэтил [8-(5{[метил(метилокси)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]карбамата (8,55 г, выход 96%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,46 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 6,88 (шир. с, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 4,49 (шир. с, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,44 (м, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 2,12 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,74 (д, 2Н), 1,39 (с, 9Н); МС (ИЭ) С20Н30ЩО4: 391 (МН+).
Стадия 2. К суспензии 1,1-диметилэтил [8-(5-{[метил(метилокси)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8
- 191 018999 азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]карбамата (3,97 г, 10,17 ммоль) в ТГФ (70 мл) добавляли по каплям 3 М раствор бромида метилмагния в диэтиловом эфире (17 мл, 51,00 ммоль) при 0°С. Ледяную баню удаляли и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Раствор вливали в насыщенный хлорид аммония (200 мл), экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны:этилацетат 1:1) получали 1,1-диметилэтил [8-(5ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]карбамат (2,55 г, выход 73%). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ГС): δ 8,71 (д, 1Н), 8,03 (дд, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 4,60 (шир. с, 2Н), 3,59 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 2,20-2,04 (м, 6Н), 1,81 (д, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
Стадия 3. К раствору 1,1-диметилэтил [8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]карбамата (2,00 г, 5,79 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 4н. раствор соляной кислоты в диоксане (5 мл) и данную реакционную смесь подвергали дефлегмации в течение 2 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали, нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом (7x50 мл), сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением 1-[6-(3-эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин3-ил]этанона (1,11 г, выход 78%). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,70 (д, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 4,62 (шир. с, 2Н), 3,01 (м, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 2,29-2,06 (м, 6Н), 1,60 (д, 2Н); МС (ИЭ) СЩ^О: 246 (МН+).
Стадия 4. К раствору 1-[6-(3-эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-ил]этанона (135 мг, 0,55 ммоль) и 4-(аминокарбонил)-3-[(1-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}пиперидин-4ил)амино]бензойной кислоты (200 мг, 0,55 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли НАТИ (418 мг, 1,1 ммоль) и диизопропилэтиламин (142 мг, 1,1 ммоль) при комнатной температуре. Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученный раствор вливали в насыщенный водный раствор хлорида натрия (30 мл), экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением 1,1-диметилэтил (4-{[5-({[8-(5ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]амино}карбонил)-2-(аминокарбонил)фенил]амино})пиперидин-1-карбоксилата (285 мг, выход 87%). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,70 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,96 (с, ЗН), 7,65 (д, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 4,65 (с, 1Н), 4,0 (м, ЗН), 3,65 (м, 1Н), 3,1 (шир. с, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 2,39-2,0 (м, 10Н), 1,50 (с, 9Н); МС (ИЭ) СкНА/О.: 591 (МН+).
Стадия 5. К раствору 1,1-диметилэтил (4-{[5-({[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]аминокарбонил)-2-(аминокарбонил)фенил]амино}пиперидин-1-карбоксилата (285 мг, 0,483 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли 2 М раствор хлористого водорода в диоксане (0,6 мл) при комнатной температуре. Данную реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали. Остаток растирали с этилацетатом, затем сушили с получением №-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-(пиперидин-4иламино)бензол-1,4-дикарбоксамида в виде гидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,55 (с, 1Н), 8,30 (м, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 4,06 (с, 1Н), 3,92 (с, 1Н), 3,48 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 2,39-2,18 (м, 12Н), 1,70 (м, 2Н); МС (ИЭ) С27Н34^О3: 491 (МН+).
Стадия 6. К раствору ^-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2(пиперидин-4-иламино)бензол-1,4-дикарбоксамида (130 мг, 0,28 ммоль) в метаноле добавляли ацетальдегид (12 мг, 0,28 ммоль), цианоборгидрид натрия (18 мг, 0,28 ммоль) и уксусную кислоту (17 мг, 0,28 ммоль) при комнатной температуре. Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь вливали в воду (250 мл), экстрагировали этилацетатом (2x50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до объема 10 мл. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием с получением №-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамида (16 мг, выход 12%). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,70 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,70 (шир. с, 2Н), 4,02 (м, 1Н), 3,82-3,45 (м, 2Н), 3,20-3,05 (м, 6Н), 3,00 (с, 6Н), 2,53 (с, ЗН), 2,40-2,1 (м, 10Н), 2,05 (м, 2Н), 1,34 (т, 1=7,2 Гц, ЗН); МС (ИЭ) С29Нз8^Оз: 519 (МН+).
Описанные ниже соединения [(19В)-(19(ВЕ)] получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали альтернативные коммерчески доступные исходные вещества.
(19В). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-(пиперидин-4иламино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали согласно примеру 19, стадия 5. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,55 (с, 1Н), 8,30 (м, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 4,06 (с, 1Н), 3,92 (с, 1Н), 3,48 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 2,39-2,18 (м, 12Н), 1,70 (м, 2Н); МС (ИЭ) С27Н34^О3: 491 (МН+).
(19С). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-({2-[(1-метилэтил)окси]этил}амино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-({2-[(1
- 192 018999 метилэтил)окси]этил}амино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) 8,73 (д, 1Н), 8,32 (т, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,91 (шир. с, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,32 (шир. с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 4,65 (шир. с, 2Н), 3,82 (шир. к 1Н), 3,58 (м, 3Н), 3,25 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,20 (м, 2Н), 2,18 (м, 6Н), 1,08 (д, 6Н); МС (ИЭ) С2 11;,\,О4: 494 (МН+).
(19Ό). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(1-метилэтил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-[(1-метилэтил)амино]бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,75 (с, 1Н), 8,20 (дд, 1Н), 8,14 (дд, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,92 (шир. с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 4,64 (шир. с, 2Н), 3,85 (шир. с, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 2,46 (с, 3Н),
2.23 (д, 2Н), 2,09-1,95 (м, 6Н), 1,20 (д, 6Н); МС (ИЭ) С25Н3^5О3: 450 (МН+).
(19Е). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(1-этилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-[(1-этилпропил)амино]бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,74 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,92 (шир. с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,26 (шир. с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,81 (дд, 2Н), 4,63 (шир. с, 1Н), 3,85 (шир. с, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,25 (дд, 2Н), 2,04 (м, 6Н), 1,97 (м, 1Н), 1,54 (м, 4Н), 0,90 (т, 6Н); МС (ИЭ) С2 11;,\,О;: 478 (МН+).
(19Е). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(2-метилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-[(2-метилпропил)амино]бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,74 (д, 1Н), 8,39 (т, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,95 (шир. с, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 7,30 (шир. с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 4,64 (шир. с, 1Н), 3,85 (шир. с, 1Н), 2,99 (т, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 2,25 (д, 2Н), 2,04 (м, 4Н), 1,97 (м, 4Н), 0,95 (д, 6Н); МС (ИЭ) С26Н33^О3: 464 (МН+).
(190) . №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(2,2- диметилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-[(2,2диметилпропил)амино]бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,73 (с, 1Н), 8,51 (шир. с, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 7,98 (м, 2Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,31 (шир. с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,83 (дд, 1Н), 4,65 (шир. с, 2Н), 3,84 (шир. с, 1Н), 2,95 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 2,23 (д, 2Н), 2,02 (м, 6Н), 0,98 (с, 9Н); МС (ИЭ) С2 11;,\,О;: 478 (МН+).
(19Н). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(тетрагидрофуран-2илметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,49 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,95 (шир. с, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3,91 (шир. с, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,34 (д, 2Н), 2,13 (м, 6Н), 1,99 (м, 1Н), 1,85 (м, 2Н), 1,65 (м, 1Н); МС (ИЭ) С2 11;;\,О4: 492 (МН+).
(19^. №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(2-аминоэтил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде НС1-соли в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-{[2-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}амино)этил]амино}бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадию 6. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,74 (д, 1Н),
8.23 (м, 2Н), 7,96 (дд, 2Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,32 (шир. с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,91 (дд, 1Н), 6,80 (дд, 1Н), 4,65 (шир. с, 2Н), 3,90 (шир. с, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,22 (д, 2Н), 2,05 (м, 4Н), 1,96 (м, 2Н); МС (ИЭ) С24Н30Н5О3: 451 (МН+).
(191) . №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(1-метилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-[(1-метилпропил)амино]бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,74 (д, 1Н), 8,21 (м, 2Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,92 (шир. с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,27 (шир. с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 4,64 (шир. с, 2Н), 3,85 (шир. с, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,25 (д, 2Н), 2,04 (м, 4Н), 1,96 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н), 1,16 (д, 3Н), 0,98 (т, 3Н); МС (ИЭ) С26Н33^О3: 464 (МН+).
(19К). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(1-пропилбутил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде НС1-соли в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-[(1-пропилбутил)амино]бензойную
- 193 018999 кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 8,48 (д, 1 ч), 8,40 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 4,81 (шир. с, 2Н), 4,13 (м, 1Н), 3,62 (кв., 1Н), 2,57 (с, 3Н), 2,43 (м, 2Н), 2,31 (м, 6Н), 1,60 (м, 4Н), 1,43 (м, 4Н), 0,94 (т, 6Н); МС (ИЭ) С29Н3<ЛО3: 506 (МН+).
(19Ь). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(1,2-диметилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде НС1-соли в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-[(1,2диметилпропил)амино]бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): 8,51 (д, 1Н), 8,39 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н), 2,44 (м, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 2,31 (м, 4Н), 2,21 (м, 1Н), 1,11 (м, 9Н); МС (ИЭ) С2 Н;Л',О;: 478 (МН+).
(19М). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(1,2,2-триметилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-[(1,2,2-триметилпропил)амино]бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 8,74 (д, 1Н), 8,06 (дд, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 4,70 (шир. с, 2Н), 4,01 (т, 1Н), 3,45 (диаг. 1Н), 2,51 (с, 3Н), 2,26 (м, 4Н), 2,19 (м, 2Н), 2,01 (д, 2Н), 1,15 (д, 3Н), 1,00 (с, 9Н); МС (ИЭ) С28Н37^О3: 492 (МН+).
(19Ν). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-({1-[(метилокси)метил]пропил}амино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-({1-[(метилокси)метил]пропил}амино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 8,74 (д, 1Н), 8,06 (дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 4,70 (шир. с, 2Н), 4,01 (т, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,42 (дд, 1Н), 3,36 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,26 (м, 4Н), 2,18 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,76 (м, 1Н), 1,59 (м, 1Н), 1,00 (т, 3Н); МС (ИЭ) С2 11;,Ν,(λ: 494 (МН+).
(19О). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-{[(18)-1-метилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-{[(18)-1-метилпропил]амино}бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 8,74 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,06 (дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 4,69 (шир. с, 2Н), 4,01 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 2,26 (м, 4Н), 2,19 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,61 (м, 2Н), 1,22 (м, 3Н), 0,98 (т, 3Н); МС (ИЭ) С2.11;Д',О;: 464 (МН+).
(19Р). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-({3-[(1-метилэтил)амино]пропил}амино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-({3-[(1метилэтил)амино]пропил}амино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 8,74 (д, 1Н), 8,06 (дд, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 4,70 (шир. с, 2Н), 4,01 (м, 1Н), 3,38 (т, 2Н), 3,08 (т, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,23 (м, 6Н), 1,99 (м, 4Н), 1,89 (с, 3Н), 1,31 (д, 6Н); МС (ИЭ) С28Н3!МО3: 507 (МН+).
(190). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,74 (д, 1Н), 8,27 (м, 2Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,91 (шир. с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,27 (шир. с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 4,64 (шир. с, 2Н), 4,60 (д, 1Н), 3,85 (шир. с, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,26 (м, 2Н), 2,02 (м, 9Н), 1,84 (м, 2Н), 1,25 (м, 4Н); МС (ИЭ) С28Н35^О4: 506 (МН+).
(19Я). №[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-метил-3-(метилокси)бензамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 2-метил-3-метоксибензойную кислоту и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,74 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 4,62 (шир. с, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,22 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,89 (д, 2Н); МС (ИЭ) С23Н2^3О3: 394 (МН+).
(198). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(циклопропилметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-[(циклопропилметил)амино]бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,74 (д, 1Н), 8,26 (т, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,93 (шир. с, 1Н), 7,67 (д, 1Н),
7,29 (шир. с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 4,64 (шир. с, 2Н), 3,84 (м, 1Н), 3,03 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,22 (м, 2Н), 2,11-1,92 (м, 6Н), 1,11 (м, 1Н), 0,52 (м, 2Н), 0,24 (м, 2Н); МС (ИЭ) С26Н3^5О3: 462
- 194 018999 (МН+).
(19Т). №-{8-[5-(Циклопентилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2[(циклопропилметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 2 использовали хлорид циклопентилмагния, на стадии 4 - 4(аминокарбонил)-3-[(циклопропилметил)амино]бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,77 (д, 1Н), 8,26 (т, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 7,94 (шир. с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,30 (шир. с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 4,64 (шир. с, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,03 (м, 2Н), 2,22 (м, 2Н), 2,12-1,92 (м, 6Н), 1,85 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 1,60 (м, 4Н), 1,11 (м, 1Н), 0,51 (м, 2Н), 0,24 (м, 2Н); МС (ИЭ) С30Н37ЩО3: 516 (МН+).
(19ϋ). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-(бутиламино)бензол-1,4дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 3-(бутиламино)-4-(аминокарбонил)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,74 (с, 1Н), 8,27-8,20 (м, 2Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,94 (шир. с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 3,87-3,81 (м, 1Н), 3,16 (кв., 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,27-2,20 (м, 2Н), 2,10-1,92 (м, 6Н), 1,62-1,54 (м, 2Н), 1,44-1,33 (м, 2Н), 0,93 (т, 3Н); МС (ИЭ) С26Н33ЩО3: 464 (МН+).
(19У). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2,1]окт-3-эндо-ил]-2-({4-(метилокси)-3-[(2морфолин-4-илэтил)окси]фенил}амино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-({4-(метилокси)3-[(2-морфолин-4-илэтил)окси]фенил}амино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 40) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 9,93 (с, 1Н),
8.73 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,13 (шир. с, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,56 (шир. с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,00 (дд, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,85-6,81 (м, 2Н), 6,76 (д, 1Н), 4,59 (шир. с, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 3,83-3,77 (м, м, 1Н),
3.74 (с, 3Н), 3,56 (т, 4Н), 3,50 (с, 1Н), 2,68 (т, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,34-2,31 (м, 1Н), 2,14-2,07 (м, 2Н), 2,041,85 (м, 7Н), 1,23 (шир. с, 1Н); МС (ИЭ) С35Н4Ж6О6: 643 (МН+).
(19^). 2-[(Циклопропилметил)амино] -Ν4-{8-[5-(3 -метилбутаноил)пиридин-2-ил] -8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 2 использовали бромид изобутилмагния, на стадии 4 - 4(аминокарбонил)-3-(циклопропилметиламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,75 (с, 1Н),
8,29-8,24 (м, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,01-7,91 (м, 2Н), 7,70-7,65 (д, 1Н), 7,35-7,26 (шир. с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,926,86 (д, 1Н), 6,81-6,76 (д, 1Н), 4,71-4,53 (шир. с, 2Н), 3,88-3,81 (м, 1Н), 3,06-3,00 (м, 2Н), 2,77-2,71 (д, 2Н), 2,26-2,19 (м, 2Н), 2,17-1,91 (м, 7Н), 1,15-1,06 (м, 1Н), 0,95-0,90 (д, 6Н), 0,55-0,48 (м, 2Н), 0,28-0,21 (м, 2Н); МС (ИЭ) С29Н37ЩО3: 504 (МН+).
(19Х). 2-[(Циклопропилметил)амино]-Ы4-{8-[5-(4,4,4-трифторбутаноил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 2 использовали бромид трифторпропилмагния, на стадии 4 - 4(аминокарбонил)-3-(циклопропилметиламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,78 (с, 1Н),
8,29-8,24 (м, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,04-8,00 (д, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,69-7,65 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,91-6,87 (д, 1Н), 6,82-6,78 (д, 1Н), 4,73-4,55 (шир. с, 2Н), 3,88-3,81 (м, 1Н), 3,23-3,16 (м, 2Н), 3,06-3,01 (м, 2Н), 2,68-2,55 (м, 2Н), 2,27-2,19 (м, 2Н), 2,11-1,93 (м, 6Н), 1,15-1,06 (м, 1Н), 0,55-0,48 (м, 2Н), 0,27-0,21 (м, 2Н); МС (ИЭ) С28Н32Е3ЩО3: 544 (МН+).
(19Υ). №-[8-(5-Бутаноилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(циклопропилметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 2 использовали бромид пропилмагния, на стадии 4 - 4(аминокарбонил)-3-(циклопропилметиламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,53 (с, 1Н),
8,29-8,24 (м, 1Н), 7,74-7,70 (д, 1Н), 7,33-7,27 (д, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,02-6,97 (д, 1Н), 4,86-4,75 (шир. с, 2Н), 3,98-3,92 (м, 1Н), 3,09-3,06 (д, 2Н), 2,97-2,92 (м, 2Н), 2,39-2,32 (м, 2Н), 2,24-2,09 (м, 6Н), 1,71-1,61 (м, 2Н),
1,18-1,06 (м, 1Н), 0,99-0,92 (м, 3Н), 0,58-0,51 (м, 2Н), 0,31-0,24 (м, 2Н); МС (ИЭ) С28Н35ЩО3: 490 (МН+).
(19Ζ). №-{8-[5-(Циклобутилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2[(циклопропилметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 2 использовали бромид циклобутилмагния, на стадии 4 - 4-(аминокарбонил)-3-(циклопропилметиламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОа6): δ 8,64 (с, 1Н), 8,28-8,23 (м, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,95-7,81 (м, 2Н), 7,70-7,65 (д, 1Н), 7,33-7,26 (шир. с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,90-6,87 (д, 1Н), 6,81-6,76 (д, 1Н), 4,70-4,55 (шир. с, 2Н), 4,05-3,95 (м, 1Н), 3,89-3,81 (м, 1Н), 3,06-3,00 (м, 2Н), 2,27-2,15 (м, 6Н), 2,12-1,91 (м, 6Н), 1,83-1,73 (м, 2Н), 1,14-1,06 (м, 1Н), 0,55-0,48 (м, 2Н), 0,28-0,21 (м, 2Н); МС (ИЭ) С29Н35ЩО3: 502 (МН+).
- 195 018999 (19АА). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-(циклогексиламино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-(циклогексиламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 40) и опускали стадии 5 и 6. 1Η ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,74 (д, 1Η), 8,05 (дд, 1Η), 7,62 (д, 1Η), 7,07 (д, 1Η), 6,87 (дд, 1Η), 6,75 (д, 1Η), 4,69 (шир. с, 2Η), 4,01 (м, 1Η), 3,44 (м, 1Η), 2,50 (с, 3Η), 2,30-2,14 (м, 6Η), 2,09-1,96 (м, 1Η), 1,82-1,75 (м, 2Η), 1,68-1,61 (м, 1Η), 1,50-1,26 (м, 5Η); МС (ИЭ) С28Щ5Щ03: 490 (ΜΗ+).
(19АВ). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-(циклопентиламино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-(циклопентиламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Η ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,74 (д, 1Η), 8,06 (дд, 1Η), 7,63 (д, 1Η), 7,09 (д, 1Η), 6,89 (дд, 1Η), 6,76 (д, 1Η), 4,69 (шир. с, 2Η), 4,01 (м, 1Η), 3,91 (м, 1Η), 2,51 (с, 3Η), 2,30-2,15 (м, 6Η), 2,10-1,96 (м, 4Η), 1,81-1,52 (м, 6Η); МС (ИЭ) ^7^^50/,: 476 (ΜΗ+).
(19АС). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-(этиламино)бензол-1,4дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-(этиламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 40) и опускали стадии 5 и 6. 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,74 (д, 1Η), 8,17 (д, 1Η), 8,09 (т, 1Η), 7,96 (дд, 1Η), 7,91 (шир. с, 1Η), 7,67 (д, 1Η), 7,28 (шир. с, 1Η), 6,98 (д, 1Η), 6,89 (дд, 1Η), 6,79 (д, 1Η), 4,64 (шир. с, 2Η), 3,85 (м, 1Η), 3,18 (м, 2Η), 2,45 (с, 3Η), 2,25-2,20 (м, 2Η), 2,11-1,94 (м, 6Η), 1,21 (т, 3Η); МС (ИЭ) С24Η29N5О3: 436 (ΜΗ+).
(19ΑΌ). №[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-5-[(1-этилпропил)амино]-
2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-2-метил-5-(пентан-3-иламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 42) и опускали стадии 5 и 6. 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,57 (шир. с, 1Η), 8,37 (д, 1Η), 8,16 (д, 1Η), 7,88 (шир. с, 1Η), 7,51 (с, 1Η), 7,18 (м, 2Η), 6,59 (с, 1Η), 4,42 (м, 2Η), 3,89 (м, 1Η), 3,23 (м, 1Η), 2,52 (м, 2Η), 2,36-2,31 (м, 2Η), 2,19 (с, 3Η), 2,152,01 (м, 4Η), 2,08 (с, 3Η), 1,52 (м, 4Η), 0,88 (т, 6Η); МС (ИЭ) С28ЩХ503: 492 (ΜΗ+).
(19АЕ). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-{[3-{[2-(диметиламино)этил]окси}-4-(метилокси)фенил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-{[3-{[2(диметиламино)этил]окси}-4-(метилокси)фенил]амино}бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 40) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ
8,49 (д, 0,5Η), 8,37 (дд, 0,5Η), 7,97 (дд, 0,5Η), 7,87 (д, 0,5Η), 7,74 (д, 1Η), 7,45 (с, 1Η), 7,34 (дд, 1Η), 7,096,96 (м, 4Η), 4,81 (шир. с, 1Η), 4,70 (шир. с, 1Η), 4,34 (м, 2Η), 4,05 (м, 1Η), 3,88 (с, 3Η), 3,58 (м, 3Η), 3,02 (с, 6Η), 2,56 (с, 1,5Η), 2,32-2,12 (м, 8Η), 1,54 (с, 1,5Η); МС (ИЭ) СЩ^^: 601 (ΜΗ+).
(19ΑΡ). №[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-5-[(1-этилпропил)амино]2-фторбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-2-фтор-5-(пентан-3-иламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 45) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,54 (м, 1Η), 8,47 (д, 1Η), 8,39 (дд, 1Η), 7,59 (д, 1Η), 7,37 (д, 1Η), 7,15 (д, 1Η), 4,79 (шир. с, 2Η), 4,18 (м, 1Η), 3,37 (м, 1Η), 2,57 (с, 3Η), 2,46-2,18 (м, 8Η), 1,72-1,51 (м, 4Η), 0,95 (т, 6Η); МС (ИЭ) ^7^^50/,: 496 (ΜΗ+).
(19Α6). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-(пиперидин-1иламино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-(пиперидин-1-иламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,79 (д, 1Η), 8,33 (д, 1Η), 8,05 (дд, 1Η), 7,80 (д, 1Η), 7,42 (д, 1Η), 6,99 (дд, 1Η), 6,72 (д, 1Η), 6,55 (д, 1Η), 4,71 (шир. с, 2Η), 4,28 (кв., 1Η), 2,74 (шир. с, 4Η), 2,52 (с, 3Η), 2,38-2,25 (м, 4Η), 2,22-2,15 (м, 2Η), 1,95-1,87 (м, 2Η), 1,73-1,63 (м, 6Η). МС (ИЭ) С27ЩХ603: 491 (ΜΗ+).
(19ΑΗ). №[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-метил-5-(пентиламино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-2-метил-5-(пентиламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,64 (д, 1Η), 8,49 (д, 1Η), 8,39 (дд, 1Η), 7,74 (с, 1Η), 7,36 (д, 1Η), 7,16 (с, 1Η), 4,79 (шир. с, 2Η), 4,15 (кв., 1Η), 3,30 (м, 2Н маскирован растворителем), 2,57 (с, 3Η), 2,43-2,33 (м, 7Η), 2,30-2,17 (м, 4Η), 1,77-1,70 (м, 2Η), 1,46-1,36 (м, 4Η), 0,95 (т, 3Η); МС (ИЭ) С28ЩХ503: 492 (ΜΗ+).
(19ΑΙ). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(пирролидин-3-иламино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-[(1-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}пирролидин-3-ил)амино]бензойную кислоту (синтезированную в соответ- 196 018999 ствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадию 6. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,74 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 1=2,0, 9,2 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,05 (дд, 1=1,2, 8,0 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 4,02 (с, 1Н), 3,58-3,40 (м, 4Н), 2,51 (с, 3Н), 2,40 (м, 1Н), 2,12-2,36 (м, 4Н), 2,10-1,98 (м, 2Н); МС (ИЭ) С26Н32^О3: 479 (МН+).
(19А1). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-[(пиперидин-3-илметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде НС1-соли в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-{[(1-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}пиперидин-3-ил)метил]амино}бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадию 6. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ
8,50 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 4,80 (шир. с, 1Н), 4,10 (шир. с, 1Н), 3,72 (м, 2Н), 3,50-3,10 (м, 6Н), 2,99-2,76 (м, 4Н), 2,43-2,0 (м, 4Н); МС (ИЭ) 505 (МН+).
(19АК). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-[(пирролидин-3-илметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде НС1-соли в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-{[(1-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}пирролидин-3-ил)метил]амино}бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадию 6. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ
8,50 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 4,82 (шир. с, 1Н), 4,07 (шир. с, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,50-3,30 (м, 6Н), 3,05 (м, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 2,42-2,20 (м, 8Н), 1,85 (м, 1Н), 1,40 (м, 2Н); МС (ИЭ) С27Н34^О3: 491 (МН+).
(19АЬ). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-[(3-{[2-(диметиламино)этил]окси}фенил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде соли уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3[(3-{[(2-диметиламино)этил]окси}фенил)амино]бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,70 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 7,38-6,6 (м, 6Н), 4,70 (шир. с, 2Н), 4,46 (шир. с, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 3,82-3,45 (м, 3Н), 3,05 (м, 2Н), 3,00 (с, 6Н), 2,86 (м, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,20 (м, 4Н), 2,05 (м, 2Н); МС (ИЭ) С+1КХСГ: 571 (МН+).
(19АМ). 2-[(Циклопропилметил)амино]-Ы4-[8-(5-пропаноилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-
3- эндо-ил]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 2 использовали хлорид этилмагния, на стадии 4 - 4-(аминокарбонил)-3(циклопропилметиламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,76 (с, 1Н), 8,27-8,18 (м, 1Н), 7,997,93 (м, 1Н), 7,68-7,66 (д, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,84 (с, 1Н), 3,05 (т, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 2,22-2,21 (м, 2Н), 2,08-1,97 (м, 6Н), 1,11-1,04 (м, 5Н), 0,53-0,49 (м, 2Н), 0,26-0,24 (м, 2Н); МС (ИЭ) С27Н33Ы5О3: 476 (МН+).
(19АЫ). 2-[(Циклопропилметил)амино]-Ы4-{8-[5-(2-метилпропаноил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде НС1-соли в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 2 использовали хлорид изопропилмагния, на стадии 4 -
4- (аминокарбонил)-3-(циклопропилметиламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,63 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,70-7,68 (м, 1Н), 7,32-7,30 (м, 1Н), 7,12-7,10 (м, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 3,89 (с, 1Н), 3,16-3,01 (м, 2Н), 2,28 (с, 6Н), 2,11-2,07 (м, 2Н), 2,05-2,04 (м, 6Н), 1,12 (с, 1Н), 1,08-1,06 (м, 4Н), 0,53-0,51 (м, 2Н), 0,27-0,24 (м, 2Н). МС (ИЭ) С28Н35^О3: 490 (МН+).
(19АО). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-(этиламино)бензол-1,4дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, с использованием на стадии 3 4-циано-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-2-метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 41), последующий гидролиз нитрила выполняли в соответствии с методикой, описанной в примере 11, стадия 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,74 (д, 1Н),
8,28 (д, 1Н), 7,98-7,95 (м, 2Н), 7,83 (шир. с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,16 (шир. с, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 4,64 (шир. с, 2Н), 4,57 (д, 1Н), 3,87-3,82 (м, 1Н), 3,51-3,42 (м, 1Н), 3,26-3,17 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,32-2,26 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,08-1,91 (м, 8Н), 1,86-1,80 (м, 2Н), 1,32-1,15 (м, 4Н); МС (ИЭ) С;.Н; \,О4: 520 (МН+).
(19АР). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-(циклопропиламино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-(циклопропиламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 40) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-й6): δ 8,74 (д, 1Н), 8,32 (шир., 1Н), 8,25 (д, 1Н), 7,97 (дд, 2Н), 7,68 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,34 (шир.,
1Н), 6,93 (дд, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 4,64 (шир., 2Н), 3,87 (шир., 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,32-2,23 (м, 2Н), 2,12-1,92 (м, 7Н), 0,79-0,73 (м, 2Н), 0,50-0,43 (м, 2Н); МС (ИЭ) 448 (МН+).
(19А0). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3,2.1]окт-3-эндо-ил]-2-(тетрагидрофуран-3- 197 018999 иламино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-(тетрагидрофуран-3-иламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и б. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ 8,75 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,01-7,94 (м, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,3б (шир. с, 1Н), б,97 (с, 1Н), б,92 (дд, 1Н), б,80 (д, 1Н), 4,б4 (шир. с, 2Н), 4,18-4,10 (м, 1Н), 3,94-3,72 (м, 4Н), 3,5б (дд, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,30-2,19 (м, 3Н), 2,12-1,92 (м, бН), 1,82-1,72 (м, 1Н). МС (ИЭ) С2бН31\5О4: 478 (МН+).
(19АК). \4-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(2,2,3,3,3-пентафторпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-(2,2,3,3,3пентафторпропиламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и б. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ 8,72-8,б0 (м, 2Н), 8,28 (д, 1Н), 8,148,07 (м, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 7,51 (шир. с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,12-7,03 (м, 1Н), 7,03 (дд, 1Н), 4,78 (шир. с, 2Н),
4,28 (шир. т, 2Н), 3,90 (шир. с, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 2,35-2,24 (м, 2Н), 2,18-1,97 (м, бН). МС (ИЭ) СА Б..Б,\,О;: 540 (МН+).
(19А8). \-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-метил-5-{[4-(трифторметил)циклогексил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-2-метил-5-(4(трифторметил)циклогексиламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 42) и опускали стадии 5 и б. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ 8,74 (д, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 7,9б (дд, 1Н), 7,90 (шир. с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,25 (шир. с, 1Н), б,78 (д, 1Н), б,б0 (с, 1Н), 4,б2 (шир. с, 2Н), 3,88-3,81 (м, 1Н), 3,77-3,70 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,40-2,30 (м, 1Н), 2,29-2,21 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,12-1,95 (м, 4Н), 1,95-1,85 (м, 4Н), 1,77-1,57 (м, 4Н), 1,54-1,40 (м, 2Н); МС (ИЭ) С30Н3бБ3\5О3: 572 (МН+).
(19АТ). \4-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(2,2,3,3,4,4,4гептафторбутил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-(2,2,3,3,4,4,4гептафторбутиламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и б. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ 8,74 (д, 1Н), 8,б7 (т, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,09 (шир. с, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,03 (дд, 1Н), б,79 (д, 1Н), 4,б5 (шир. с, 2Н), 4,32 (тд, 2Н), 3,87 (шир. с, 1Н), 2,4б (с, 3Н), 2,29-2,20 (м, 2Н), 2,13-1,90 (м, бН); МС (ИЭ) С2бН2бБ7^О3: 588 (МН+).
(19Άϋ). \4-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-аминобензол-1,4дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-аминобензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 43) и опускали стадии 5 и б. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ 8,74 (д, 1Н), 8,1б (д, 1Н), 7,9б (дд, 1Н), 7,84 (шир. с, 1Н), 7,б0 (д, 1Н), 7,22 (шир. с, 1Н), 7,07 (д, 1Н), б,80 (м, 4Н), 4,б3 (шир. с, 2Н), 3,84 (с, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,24 (м, 2Н), 2,09-1,91 (м, бН); МС (ИЭ) С22Н25\5О3: 408 (МН+).
(19АУ). \4-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-
4-иламино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и б. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ 8,74 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,98-7,95 (м, 2Н), 7,б9 (д, 1Н), 7,32 (шир. с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), б,87 (дд, 1Н), б,79 (д, 1Н), 4,б3 (шир. с, 2Н), 3,88-3,8б (м, 3Н), 3,бб-3,5б (м, 1Н), 3,45 (т, 2Н), 2,4б (с, 3Н), 2,24 (д, 2Н), 2,07-1,92 (м, 8Н), 1,4б-1,3б (м, 2Н); МС (ИЭ) С27Н33\5О: 492 (МН+).
(19А\У). \4-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-(фениламино)бензол-
1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-(фениламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и б. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ 10,13 (шир. с, 1Н), 8,б4 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,б5 (с, 1Н), 7,б4 (с, 1Н), 7,35-7,31 (м, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 7,11 (дд, 1Н), 7,04-7,00 (м, 2Н), 4,71 (шир. с, 2Н), 3,84 (шир. с, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,22 (д, 2Н), 2,09-2,00 (м, бН); МС (ИЭ) САБ \Α· 484 (МН+).
(19АХ). \4-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(фенилметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 3-(фенилметил)-4-(аминокарбонил)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и б. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ 10,13 (шир. с, 1Н), 8,72-8,б8 (м, 2Н), 8,13 (шир. с, 1Н), 7,99-7,94 (м, 2Н), 7,б9 (д, 1Н), 7,37 (шир. с, 1Н), 7,32 (шир. с, 4Н), 7,24 (шир. с, 1Н), б,91-б,88 (м, 2Н), б,77 (д, 1Н), 4,59 (шир. с, 2Н), 4,48 (д, 2Н), 3,79 (шир. с, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,09 (д, 2Н), 2,02-1,88 (м, бН); МС (ИЭ) С29Н31\5О3: 498 (МН+).
(19ΆΥ). \4-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(38)-тетрагидрофуран-3-иламино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали (8)-4-(аминокарбонил)-3
- 198 018999 (тетрагидрофуран-3-иламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,59 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 8,00 (шир. с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,37 (шир. с, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 4,81 (шир. с, 2Н), 4,16 (шир. с, 1Н), 3,90-3,75 (м, 4Н), 3,57 (д, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,35-2,19 (м, 4Н), 2,09 (шир. с, 6Н), 1,76 (м, 1Н); МС (ИЭ) С26Н31^О4: 478 (МН+).
(19ΑΖ). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(2,2,2трифторэтил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-(2,2,2трифторэтиламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,64 (с, 2Н), 8,24 (д, 1Н), 8,12-8,05 (м, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,51 (шир. с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 4,74 (шир. с, 2Н), 4,26-4,15 (м, 2Н), 3,89 (шир. с, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 2,31-2,22 (м, 2Н), 2,16-1,99 (м, 6Н); МС (ИЭ) С- 11;;\,О: 490 (МН+).
(19ВА). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(3К)-тетрагидрофуран-3-иламино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали (К)-4-(аминокарбонил)-3(тетрагидрофуран-3-иламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,50 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,02 (шир. с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,36 (шир. с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 4,87 (шир. с, 2Н), 4,19-4,13 (м, 1Н), 3,92-3,87 (м, 2Н), 3,86-3,73 (м, 2Н), 3,59 (дд, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,38-2,21 (м, 4Н),
2,18-2,07 (м, 6Н), 1,82-1,73 (м, 1Н); МС (ИЭ) С26Н31^О4: 478 (МН+).
(19ВВ). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-(пропиламино)бензол-
1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-(пропиламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,62 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,22-8,15 (м, 1Н), 7,98 (шир. с, 1Н), 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,34 (шир. с, 1Н), 7,25 (шир. с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,94-6,88 (м, 1Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 3,90 (с, 1Н), 3,18-3,10 (м, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,35-2,27 (м, 2Н), 2,15-2,06 (м, 6Н), 1,65-1,56 (м, 2Н), 0,99-0,92 (м, 3Н); МС (ИЭ) С25Н31^О3: 450 (МН+).
(19ВС). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-азетидин-1-илбензол-
1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 3-(азетидин-1-ил)-4-(аминокарбонил)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,62 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,22-8,15 (м, 1Н), 7,98 (шир. с, 1Н), 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,34 (шир. с, 1Н), 7,25 (шир. с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,94-6,88 (м, 1Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 3,90 (с, 1Н), 3,18-3,10 (м, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,35-2,27 (м, 2Н), 2,15-2,06 (м, 6Н), 1,65-1,56 (м, 2Н), 0,99-0,92 (м, 3Н); МС (ИЭ) С^Н^Оу 448 (МН+).
(19ΒΌ). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-бромбензол-1,4дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 3-бром-4-(аминокарбонил)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 44) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,74 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,98-7,95 (м, 2Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,70 (шир. с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,65 (шир. с, 2Н), 3,89-3,83 (м, 1Н), 2,46 (с, 3Н), 2,20-2,19 (м, 2Н), 2,14-1,92 (м, 6Н); МС (ИЭ) С22Н23Вг^О3: 471, 473 (МН+).
(19ВЕ). №-[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(3,3,3-трифторпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 19, при этом на стадии 4 использовали 4-(аминокарбонил)-3-(3,3,3-трифторпропиламино)бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) и опускали стадии 5 и 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,74 (д, 1Н), 8,38-8,34 (м, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 7,99-7,95 (м, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,36 (шир. с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,93 (дд, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 4,64 (шир. с, 2Н), 3,89-3,83 (м, 1Н), 3,48 (кв., 2Н), 2,68-2,58 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,28-2,21 (м, 2Н), 2,11-1,91 (м, 6Н); МС (ИЭ) С25Н28Р;№Оу 504 (МН+).
- 199 018999
Схема синтеза 20
Л В
1ЦСООН
Ύ.
о мнсок1
На схеме 20 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 20, причем К3 и К1 такие, как определено в описании изобретения.
Согласно схеме 20 к соединению А добавляют СН3ОИНСН3-НС1 (Ы,О-диметилгидроксиламина гидрохлорид) в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как НАТИ, что приводит к конденсированию соединений с получением соединения В. К соединению В добавляют К3Ь1 в подходящих условиях, что приводит к образованию соединения С. К соединению Ό добавляют соединение С в присутствии слабого основания, такого как ортофосфат калия, в подходящих условиях, что приводит к образованию соединения Е в результате реакции ароматического нуклеофильного замещения. Затем снимают защитную группу соединения Е в присутствии кислоты, такой как НС1, что приводит к удалению ВОС с получением соединения Р. К соединению Р добавляют К’СООН в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как НАТИ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения С.
Пример 20. Ы-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2метил-5 -{[(1К)-1-метилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид.
Стадия 1. К раствору 6-хлорникотиноилхлорида (2 г, 11,4 ммоль) и диэтилизопропиламина (5 мл, 28,5 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли Ы,О-диметилгидроксиламина гидрохлорид (1,22 г, 12,5 ммоль) при 0°С. Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем перемешивали в течение 48 ч. Данную смесь промывали 20% водным раствором лимонной кислоты (2x100 мл), 1н. водным раствором гидроксида натрия (2x100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 6-хлор-Ы-метил-Ы-(метилокси)пиридин-3карбоксамида (2,05 г, выход 92%) в виде желтого масла. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,65 (д, 1Н), 8,08 (дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 3,30 (с, 3Н); МС (ИЭ) С8Н9СШ2О2: 201 (МН+).
Стадия 2. К раствору циклопропилбромида (1,24 г, 10,24 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям 2,5 М раствор н-бутиллития в гексанах (4,0 мл, 10,00 ммоль) при -78°С и данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при этой же температуре. Затем при -78°С быстро добавляли раствор 6хлор-Ы-метил-Ы-(метилокси)пиридин-3-карбоксамида (1,00 г, 4,98 ммоль) в ТГФ (5 мл) и охлаждающую баню удаляли. Перемешивание продолжали в течение 1 ч, затем полученный раствор вливали в насыщенный хлорид аммония (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны:этилацетат 9:1-8:2) получали (6-хлорпиридин-3-ил)(циклопропил)метанон (0,62 г, выход 68%). ’Н ЯМР (400 МГц, 'Ό'13): δ 9,04 (д, 1Н), 8,22 (дд, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 1,32 (м, 2Н), 1,15 (м, 2Н).
Стадия 3. К раствору 1,1-диметилэтил 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-илкарбамата гидрохлорида (синтезированного в соответствии с методикой получения реагента 1) (795 мг, 3,03 ммоль) и (6хлорпиридин-3-ил)(циклопропил)метанона (500 мг, 2,75 ммоль) в диметиловом эфире диэтиленгликоля (5 мл) добавляли водный раствор ортофосфата калия (1,75 г, 8,25 ммоль в 5 мл воды). Полученную двухфазную смесь перемешивали при 125°С в течение 60 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (25 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали несколько раз водой и затем теплым гексаном и сушили с получением 1,1-диметилэтил{8-[5(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}карбамата (943 мг, выход 96%). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,85 (д, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 6,89 (шир. с, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 4,53 (шир. с, 2Н), 3,44-3,40 (м, 1Н), 2,80-2,73 (м, 1Н), 2,15-2,08 (м, 2Н), 2,00-1,87 (м, 4Н), 1,78-1,71 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 0,94-0,88 (м, 4Н); МС (ИЭ) С2’Н29Ы3О3: 372 (МН+).
Стадия 4. К раствору 1,1-диметилэтил{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}карбамата (1,00 г, 2,69 ммоль) в диоксане (18 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (2,0 мл) и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь осторожно вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (300 мл) и экстра
- 200 018999 гировали 10% раствором метанола в хлороформе (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением [6-(3-эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-ил](циклопропил)метанона (0,71 г, выход 97%). 1Н ЯМР (400 МГц, а4-метанол): δ 8,80 (д, 1Н), 8,07 (дд, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,30-2,06 (м, 7Н), 1,60 (д, 2Н), 1,08 (м, 2Н), 1,02 (м, 2Н).
Стадия 5. Раствор [6-(3-эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-ил](циклопропил)метанона (100 мг, 0,37 ммоль), НАТИ (210 мг, 0,55 ммоль), 4-(аминокарбонил)-2-метил-5-{[(1К)-1метилпропил]амино}бензойной кислоты (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 41) (138 мг, 0,55 ммоль) и диизопропилэтиламина (256 мкл, 1,47 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол 100:0, затем 95:5). Затем фракции, содержащие очищенный продукт, объединяли и концентрировали и остаток растирали с этилацетатом с получением №{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил-5{[(1Я)-1-метилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамида (179 мг, выход 96%) в виде бледно-желтого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 8,84 (д, 1Н), 8,11 (дд, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 4,68 (шир. с, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 3,77-3,67 (м, 1Н), 3,25-3,19 (м, 2Н), 2,76-2,70 (м, 1Н), 2,32-2,25 (м, 7Н),
2,18-2,14 (м, 2Н), 1,97 (шир. с, 1Н), 1,70-1,59 (м, 1Н), 1,60-1,50 (м, 1Н), 1,25-1,18 (м, 4Н), 1,12-1,09 (м, 2Н), 1,06-1,01 (м, 2Н), 0,97 (т, 3Н); МС (ИЭ) С29Н37^О3: 504 (МН+).
Описанные ниже соединения [(20В)-(20ΒΡ)] получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали коммерчески доступные альтернативные исходные вещества.
(20В). №-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2[(циклопропилметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-3[(циклопропилметил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,89 (д, 1Н), 8,26 (т, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 7,93 (шир. с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,29 (шир. с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 4,64 (шир. с, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,03 (м, 2Н), 2,80 (м, 1Н), 2,22 (м, 2Н), 2,12-1,93 (м, 6Н), 1,11 (м, 1Н), 0,95 (м, 4Н), 0,51 (м, 2Н), 0,24 (м, 2Н); МС (ИЭ) С28Н37Ц5О3: 588 (МН+).
(20С). №-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-[(1этилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-3-[(1этилпропил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 8,61 (д, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 4,81 (шир. с, 2Н), 4,12 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,46-2,23 (м, 8Н), 1,741,53 (м, 4Н), 1,16 (м, 4Н), 0,97 (т, 6Н); МС (ИЭ) С29Н3Ж5О3: 504 (МН+).
(20Ό). №-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2(пиридин-4-иламино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-3-(пиридин-4иламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 8,64 (д, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 8,22 (д, 2Н), 7,88 (м, 3Н), 7,32 (д, 1Н), 7,18 (д, 2Н), 4,81 (шир. с, 2Н), 4,14 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,43-2,20 (м, 8Н), 1,15 (м, 4Н); МС (ИЭ) С29Н30^О3: 511 (МН+).
(20Е). 2-(Циклопентиламино)Ж4-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-3(циклопентиламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,76 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,96 (шир. с, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,31 (шир. с, 1Н), 7,15 (шир. д, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 4,80 (шир. с, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 2,31 (м, 2Н), 2,09 (м, 6Н), 1,98 (м, 2Н), 1,65 (м, 4Н), 1,46 (м, 2Н), 1,02 (д, 4Н); МС (ИЭ) С29Н35^О3: 502 (МН+).
(20Р). №-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-[(цис4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-3-[(цис-4-гидрокси-4метилциклогексил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,88 (д, 1Н), 8,23 (д, 2Н), 8,06 (дд, 1Н), 7,92 (шир. с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,29 (шир. с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,83 (д, 2Н), 4,66 (шир. с, 2Н), 3,85 (шир. с, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,03 (м, 7Н), 1,77 (м, 2Н), 1,57 (м, 4Н), 1,39 (м, 2Н), 1,13 (с, 3Н), 0,96 (м, 4Н); МС (ИЭ) С311;.\,О4: 546 (МН+).
(20С). №-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-{[(1К)1,2-диметилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной
- 201 018999 в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-3-{[(1К)-1,2диметилпропил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,85 (д, 1Н), 8,11 (дд, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 4,70 (шир. с, 2Н), 4,02 (м, 1Н), 3,53 (м, 1Н), 2,73 (м, 1Н), 2,31-2,16 (м, 6Н), 2,02 (м, 2Н), 1,90 (м, 1Н), 1,16 (д, 3Н), 1,10 (м, 2Н), 1,04 (м, 2Н), 1,01 (д, 3Н), 0,96 (д, 3Н); МС (ИЭ) С113 Ν,();: 504 (МН+).
(20Н). №-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-({2[(1-метилэтил)окси]этил}амино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-3-({2-[(1метилэтил)окси]этил}амино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39); МС (ИЭ) С29Н37^О4: 520,6 (МН+).
(20^. №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил-5{[1-(трифторметил)пропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-метил-5-{[1(трифторметил)пропил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39); МС (ИЭ) С29Н34Е3^О3: 558 (МН+).
(201). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил-5[(3,3,3-трифтор-1-метилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-метил-5-[(3,3,3-трифтор-1метилпропил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 42); МС (ИЭ) С29Н34Е3^О3: 558 (МН+).
(20К). 2-Бром-№{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окг-3-эндо-ил}-5[(2-метилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-бром-5-[(2метилпропил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 50); МС (ИЭ) С28Н34Вг^О3: 568 (МН+).
(20Ь). 5-(Циклобутиламино)-№{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт3-эндо-ил}-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-5-[(циклобутиламино)-2-метил]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 41). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОб6): δ 8,90 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 8,04 (м, 1Н), 7,84 (шир. с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 6,80 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,64 (шир. с, 2Н), 3,89 (м, 2Н), 2,80 (м, 1Н), 2,30 (м, 4Н), 2,10-1,90 (м, 10Н); МС (ИЭ) С29Н35^О3: 502 (МН+).
(20М). №-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-3-[(1этилпропил)амино]-6-метилпиридин-2,5-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 6-(аминокарбонил)-5-[(1-этилпропил)амино]-2метилпиридин-3-карбоновой кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 49). !Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,84 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=8,80 Гц), 7,97 (с, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 6,78 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 4,69 (шир. с, 2Н), 4,04 (шир. с, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 2,73 (м, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,30-2,06 (м, 6Н), 2,03-1,98 (м, 2Н), 1,80-1,50 (м, 4Н), 1,30 (м, 2Н), 1,12-1,01(м, 4Н), 0,96 (т, 1=7,2 Гц, 6Н); МС (ИЭ) С29Н38^О3: 519 (МН+).
(20Ν). №-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-{[(1К)-
1-метилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-3-{[(18)-1-метилпропил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,84 (д, 1Н), 8,11 (дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 4,69 (шир. с, 2Н), 4,02 (т, 1Н), 3,55 (кв., 1Н), 2,73 (м, 1Н), 2,27 (м, 4Н), 2,20 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,62 (м, 2Н), 1,23 (д, 3Н),
1,10 (м, 2Н), 1,04 (м, 2Н), 0,99 (т, 3Н); МС (ИЭ) С28Н35^О3: 490 (МН+).
(20О). №-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-[(1метилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-3-[(1-метилпропил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,84 (д, 1Н), 8,11 (дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 4,71 (шир. с, 2Н), 4,03 (т, 1Н), 3,56 (кв., 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,27 (м, 4Н), 2,20 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,62 (м, 2Н), 1,23 (д, 3Н),
1,10 (м, 2Н), 1,04 (м, 2Н), 0,99 (т, 3Н); МС (ИЭ) С28Н35^О3: 490 (МН+).
(20Р). №-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-{[(1К)1-метилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-3-{[(1К)-1-метилпропил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,84 (д, 1Н), 8,11 (дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 4,71 (шир. с, 2Н),
4,02 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 2,73 (м, 1Н), 2,27 (м, 4Н), 2,20 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,62 (м, 2Н), 1,23 (д, 3Н),
- 202 018999
1,10 (м, 2Η), 1,04 (м, 2Η), 0,99 (т, 3Η); МС (ИЭ) 4Η35Ν503: 490 (ΜΗ+).
(200). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил5-[(2-метилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-метил-5-[(2метилпропил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 42). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,89 (с, 1Η), 8,27 (д, 1Η), 8,19 (т, 1Η), 8,04 (дд, 1Η), 7,86 (шир. с, 1Η), 7,49 (с, 1Η), 7,19 (шир. с, 1Η), 6,79 (д, 1Η), 6,57 (с, 1Η), 4,63 (шир. с, 2Η), 3,85 (м, 1Η), 3,32 (м, 1Η), 2,93 (т, 2Η), 2,80 (м, 1Η), 2,27 (м, 2Η), 2,19 (с, 3Η), 2,04 (м, 4Η), 1,93 (м, 2Η), 0,94 (м, 10Η); МС (ИЭ) ^9Η37Ν503: 504 (ΜΗ+).
(20К). 5 - [(Циклопентилметил)амино] -Ν-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2 -ил] -8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-5[(циклопентилметил)амино]-2-метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 42). !Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,89 (д, 1Η), 8,26 (д, 1Η), 8,12 (т, 1Η), 8,04 (дд, 1Η), 7,84 (шир. с, 1Η), 7,48 (с, 1Η), 7,17 (шир. с, 1Η), 6,79 (д, 1Η), 6,58 (с, 1Η), 4,64 (шир. с, 2Η), 3,85 (м, 1Η), 3,32 (м, 1Η), 3,02 (м, 2Η), 2,26 (м, 2Η), 2,19 (с, 3Η), 2,04 (м, 4Η), 1,92 (м, 2Η), 1,73 (м, 2Η), 1,60 (м, 2Η), 1,52 (м, 2Η), 1,24 (м, 2Η), 0,95 (м, 4Η); МС (ИЭ) С31И39К503: 530 (ΜΗ+).
(208). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил-5{[1-(1-метилциклопропил)этил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-метил-5-{[1-(1метилциклопропил)этил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 42). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,89 (д, 1Η), 8,27 (д, 1Η), 8,17 (д, 1Η), 8,04 (дд, 1Η),
7,85 (с, 1Η), 7,47 (с, 1Η), 7,17 (шир. с, 1Η), 6,79 (д, 1Η), 6,56 (с, 1Η), 4,63 (шир. с, 1Η), 3,85 (м, 1Η), 3,09 (т, 1Η), 2,81 (м, 1Η), 2,27 (м, 2Η), 2,18 (с, 3Η), 2,03 (м, 4Η), 1,93 (м, 2Η), 1,15 (д, 3Η), 1,07 (с, 3Η), 0,95 (м, 4Η), 0,37 (м, 2Η), 0,26 (м, 2Η); МС (ИЭ) Ο,ιΗ39Ν503: 530 (ΜΗ+).
(20Т). 2-Хлор-Ы-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5[(1-этилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-хлор-5-[(1-этилпропил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 46). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 8,71 (д, 1Η), 8,59 (д, 1Η), 8,45 (дд, 1Η), 7,68 (с, 1Η), 7,38 (д, 1Η), 6,76 (с, 1Η), 4,77 (шир. с, 2Η), 4,17-4,12 (м, 1Η), 2,77-2,71 (м, 1Η), 2,50-2,17 (м, 8Η), 1,70-1,48 (м, 4Η), 1,21-1,10 (м, 4Η), 0,94 (т, 6Η); МС (ИЭ) ^9Η36ΟΝ503: 538 (ΜΗ+).
(20ϋ). 2-Бром-Ы-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5(пропиламино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-бром-5-(пропиламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 50). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,89 (д, 1Η), 8,42 (д, 1Η), 8,33-8,28 (м, 1Η), 8,04 (дд, 2Η), 7,84 (с, 1Η), 7,35 (шир. с, 1Η), 6,79 (д, 1Η), 6,59 (с, 1Η),
4,63 (шир. с, 2Η), 3,90-3,83 (м, 1Η), 3,12-3,05 (м, 2Η), 2,84-2,76 (м, 1Η), 2,34-2,26 (м, 2Η), 2,15-2,05 (м, 2Η), 2,02-1,87 (м, 4Η), 1,64-1,52 (м, 2Η), 1,00-0,90 (м, 2Η); МС (ИЭ) ^9Η34Ρ3Ν503: 554, 556 (ΜΗ+).
(20У). 2-(Бутиламино)-Ы4-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-3-(бутиламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,89 (д, 1Η), 8,25-8,20 (м, 2Η), 8,05 (дд, 1Η), 7,94 (шир. с, 1Η), 7,68 (д, 1Η), 7,30 (шир. с, 1Η), 6,97 (д, 1Η), 6,87 (дд, 1Η), 6,81 (д, 1Η), 4,65 (шир. с, 2Η), 3,86 (шир. с, 1Η), 3,17 (кв., 2Η), 2,85-2,76 (м, 1Η), 2,28-2,20 (м, 2Η), 2,13-1,92 (м, 6Η), 1,63-1,53 (м, 2Η), 1,45-1,34 (м, 2Η), 0,99-0,90 (м, 7Η); МС (ИЭ) 4Η35Ν503: 490 (ΜΗ+).
(20\У). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил5-{[2-метил-1-(трифторметил)пропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-метил-5-{[2метил-1-(трифторметил)пропил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 41). ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 8,84 (д, 1Η), 8,30 (д, 1Η), 8,11 (дд, 1Η), 7,53 (с, 1Η), 6,87 (с, 1Η), 6,78 (д, 1Η), 4,69 (шир. с, 2Η), 4,14-4,00 (м, 2Η), 2,76-2,69 (м, 1Η), 2,34-2,12 (м, 9Η), 2,01-1,93 (м, 2Η), 1,12-1,01 (м, 10Η); МС (ИЭ) 572 (ΜΗ+).
(20Х). 2-Бром-Ы-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5[(2,2-диметилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-бром-5-[(2,2диметилпропил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 50). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,90 (д, 1Η), 8,58 (т, 1Η), 8,40 (д, 1Η), 8,04 (м, 2Η), 7,85 (с, 1Η), 7,35 (с, 1Η), 6,79 (д, 1Η), 6,63 (с, 1Η), 4,62 (шир. с, 2Η), 3,89-3,84 (м, 1Η), 3,17 (д, 1Η), 2,90 (д, 1Η), 2,842,77 (м, 1Η), 2,34-2,28 (м, 2Η), 2,14-1,87 (м, 6Η), 0,99-0,92 (м, 13Η); МС (ИЭ) ^9Η36ΒτΝ503: 582, 584 (ΜΗ+).
- 203 018999 (20Υ). Ц-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-{[2фтор-1-(фторметил)этил]амино}-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-5-{[2-фтор-1(фторметил)этил]амино}-2-метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 42). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,90 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 4,69-4,48 (м, 6Н), 4,15-3,99 (м, 1Н), 3,90-3,84 (м, 1Н),
2,83-2,77 (м, 1Н), 2,30-2,19 (м, 5Н), 2,14-1,87 (м, 6Н); МС (ИЭ) С28Н33Р2Ц5О3: 526 (МН+).
(20Ζ). Ц4-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2[(транс-4-пиперидин-1-илциклогексил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-3-[(транс-4пиперидин-1-илциклогексил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 47). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,78 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,24-8,20 (д, 1Н), 7,697,65 (д, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,00-6,91 (м, 1Н), 4,77-4,70 (шир. с, 2Н), 4,10-4,02 (м, 1Н), 3,54-3,44 (м, 4Н), 3,273,24 (м, 1Н), 3,09-3,01 (м, 1Н), 2,76-2,69 (м, 1Н), 2,37-2,26 (м, 4Н), 2,26-2,14 (м, 2Н), 2,14-2,04 (д, 2Н), 2,03-1,96 (д, 2Н), 1,88-1,66 (м, 4Н), 1,58-1,47 (м, 2Н), 1,44-1,32 (м, 4Н), 1,17-1,10 (м, 4Н), 1,09-1,03 (м, 2Н); МС (ИЭ) С35Н46МО3: 599 (МН+).
(20АА). Ц4-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2{[(18)-1,2-диметилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-3-{[(18)-1,2диметилпропил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,90 (с, 1Н), 8,40-8,34 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,07-8,02 (д, 1Н), 7,96-7,89 (с, 1Н), 7,70-7,63 (д, 1Н), 7,31-7,24 (шир. с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,85-6,78 (м, 2Н), 4,72-4,53 (шир. с, 2Н), 3,88-3,81 (м, 1Н), 3,52-3,43 (м, 1Н), 2,85-2,77 (м, 1Н), 2,31-2,19 (м, 4Н), 2,12-1,92 (м, 6Н), 1,91-1,82 (м, 1Н), 1,12-1,05 (д, 3Н), 0,99-0,92 (м, 5Н), 0,91-0,85 (д, 2Н); МС (ИЭ) С29Н37Ц5О3: 504 (МН+).
(20АВ). Ц4-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-[(1циклопропилэтил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-3-(1-циклопропилэтиламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,84 (с, 1Н), 8,14-8,09 (д, 1Н), 7,65-7,60 (д, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,92-6,86 (д, 1Н), 6,81-6,75 (д, 1Н), 4,76-4,64 (шир. с, 2Н), 4,05-3,98 (м, 1Н), 3,28-3,20 (м, 1Н), 2,77-2,68 (м, 1Н), 2,33-2,15 (м, 6Н), 2,05-1,96 (д, 2Н), 1,30-1,26 (д, 3Н), 1,14-1,07 (м, 2Н), 1,06-0,95 (м, 3Н), 0,55-0,45 (м, 2Н), 0,37-0,22 (м, 2Н); МС (ИЭ) С29Н35Ц5О3: 502 (МН+).
(20АС). Ц4-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2{[(1Я)-1,2-диметилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-3-{[(1Я)-1,2диметилпропил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,84 (с, 1Н), 8,14-8,09 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6,80-6,75 (д, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 6,81-6,75 (д, 1Н), 4,75-4,63 (шир. с, 2Н), 4,05-3,98 (м, 1Н), 3,47-3,40 (м, 1Н), 2,77-2,68 (м, 1Н), 2,34-2,21 (м, 7Н), 2,20-2,11 (м, 2Н), 2,04-1,86 (м, 3), 1,17-1,12 (д, 3Н), 1,11-1,08 (м, 2Н), 1,06-1,02 (м, 2Н), 1,01-0,98 (д, 3Н), 0,96-0,92 (д, 2Н); МС (ИЭ) С30Н39Ц5О3: 518 (МН+).
(20АЭ). Ц-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил5-{[2-метил-1-(1-метилэтил)пропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-метил-5-{[2-метил-1(1-метилэтил)пропил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 42). !Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,84 (с, 1Н), 8,15-8,07 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6,82-6,73 (м, 2Н), 4,75-4,63 (шир. с, 2Н), 4,05-3,98 (м, 1Н), 3,38-3,34 (м, 3Н), 3,12-3,05 (м, 1Н), 2,74-2,67 (м, 1Н), 2,35-2,11 (м, 6Н), 2,04-1,86 (м, 2), 1,14-1,00 (м, 7Н), 0,99-0,85 (м, 12Н); МС (ИЭ) С32Н45Ц5О3: 546 (МН+).
(20АЕ). Ц-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5[(дициклопропилметил)амино]-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-5(дициклопропилметиламино)-2-метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 42). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,90 (с, 1Н), 8,31-8,26 (д, 1Н), 8,09-7,95 (м, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,82-6,76 (д, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 5,54-5,44 (м, 1Н), 5,13-5,03 (м, 1Н), 4,73-4,53 (м, 2Н), 3,89-3,81 (м, 1Н), 3,14-3,08 (м, 1Н), 2,85-2,77 (м, 1Н), 2,31-2,23 (м, 4Н), 2,19 (с, 3Н), 2,13-1,98 (м, 6Н), 1,96-1,88 (м, 2Н), 1,40-1,31 (м, 1Н), 0,99-0,92 (м, 4Н), 0,66-0,59 (м, 2Н), 0,35-0,28 (м, 2Н); МС (ИЭ) С32Н39Ц5О3: 542 (МН+).
(20АР). 2-Бром-Ц-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}5-[(3,3,3-трифторпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-бром-5-(3,3,3трифторпропиламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 50). Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,84 (с, 1Н), 8,15-8,07 (д, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 6,82-6,75 (д, 2Н),
- 204 018999
6,73 (с, 1Н), 4,74-4,61 (шир. с, 2Н), 4,08-4,00 (м, 1Н), 3,53-3,46 (м, 2Н), 2,76-2,68 (м, 1Н), 2,61-2,47 (м, 2Н), 2,37-2,25 (м, 4Н), 2,17-2,07 (м, 2Н), 2,03-1,94 (д, 2Н), 1,14-1,07 (м, 2Н), 1,06-0,99 (м, 2Н); МС (ИЭ) С27Н29ВгЩО3: 609 (МН+).
(20АС). 2-Бром-5 -(циклобутиламино) -Ν-{8-[5 -(циклопропилкарбонил)пиридин-2 -ил] -8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-бром-5(циклобутиламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 50). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,90 (с, 1Н), 8,46-8,43 (д, 1Н), 8,40-8,36 (д, 1Н), 8,07-8,02 (д, 2Н),
7,85 (с, 1Н), 7,42-7,37 (шир. с, 1Н), 6,82-6,77 (д, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,72-4,54 (шир. с, 2Н), 3,95-3,83 (м, 2Н),
2,84-2,76 (м, 1Н), 2,43-2,26 (м, 4Н), 2,13-2,04 (м, 2Н), 2,03-1,96 (м, 2Н), 1,93-1,87 (д, 2Н), 1,85-1,71 (м, 4Н), 1,00-0,91 (м, 4Н); МС (ИЭ) С28Н32ВгЩО3: 567 (МН+).
(20АН). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил5-{[(1К)-1,2,2-триметилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-метил-5-{[(1К)-1,2,2триметилпропил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 41). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,90 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,30 (т, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 4,63 (шир. с, 1Н), 3,82-3,88 (м, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 3,22-3,28 (м, 1Н), 2,77-2,84 (м, 1Н), 2,28 (д, 2Н), 2,19 (т, 3Н), 2,00-2,10 (м, 4Н), 1,90-1,95 (м, 2Н), 1,05 (д, 3Н), 0,94 (с, 12Н); МС (ИЭ) С3'Н41ЩО3: 532 (МН+).
(20А1). 2-Бром-Ы-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5[(1-метилэтил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-бром-5-[(1-метилэтил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 50). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,90 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,04 (дд, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 3,85-3,88 (м, 1Н), 3,60-3,64 (м, 2Н), 2,78-2,82 (м, 1Н), 2,31 (д, 2Н), 1,88-2,11 (м, 6Н), 1,12-1,18 (м, 7Н), 0,93-0,97 (м, 4Н); МС (ИЭ) С27Н32ВгЩО3: 555 (МН+).
(20А1). 2-Бром-Ы-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5[(1-этилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-бром-5-[(1-этилпропил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 50). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,89 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,04 (дд, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 7,33 (шир. с, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,60 (шир. с, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,28 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,30 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 1,93 (д, 2Н), 1,50 (м, 4Н), 0,95 (м, 4Н), 0,89 (т, 6Н); МС (ИЭ) С29Н36ЩО3Вг: 584 (МН+).
(20АК). 2-Бром-Ы-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}5-{[(1К)-1-метилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-бром-5-{[(1К)-1метилпропил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 50). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,90 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,04 (дд, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 7,34 (шир. с, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,60 (шир. с, 2Н), 3,87 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 2,32 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 1,93 (д, 2Н), 1,50 (м, 2Н), 1,12 (д, 3Н), 0,89 (м, 7Н); МС (ИЭ) С28Н34ЩО3: 570 (МН+).
(20АЬ). 2-Бром-Ы-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}5-{[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-бром-5-{[(1К)-1,2диметилпропил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 50). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,85 (д, 1Н), 8,42 (м, 2Н), 8,06 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,31 (шир. с, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 4,62 (шир. с, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 2,32 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,83 (м, 1Н), 1,06 (д, 3Н), 0,94 (м, 7Н), 0,87 (м, 3Н); МС (ИЭ) С29Н36ВгЩО3: 584 (МН+).
(20АМ). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(1этилпропил)амино]-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-аминокарбонил-2-метил-5-[(1этилпропил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 42). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,89 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,07-8,02 (м, 2Н), 7,85 (шир. с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,17 (шир. с, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,62 (шир. с, 2Н), 3,88-3,82 (м, 1Н), 3,27-3,18 (м, 1Н),
2,84-2,76 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,13-1,88 (м, 6Н), 1,62-1,41 (м, 4Н), 0,99-0,92 (м, 4Н), 0,88 (т, 6Н); МС (ИЭ) С30Н39ЩО3: 518 (МН+).
(20ΛΝ). №-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2[(2,2,3,3,3-пентафторпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-3(2,2,3,3,3-пентафторпропиламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой по- 205 018999 лучения реагента 39). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,65 (шир. с, 1Н), 8,41-8,34 (м, 2Н), 7,72 (д, 1Н),
7,28 (шир. с, 1Н), 7,25 (шир. с, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 4,78 (шир. с, 2Н), 4,19-4,08 (м, 3Н), 2,78-2,70 (м, 1Н), 2,44-2,16 (м, 8Н), 1,20-1,08 (м, 4Н); МС (ИЭ) С27Н28Г5^О3: 566 (МН+).
(20АО). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(1этилпропил)амино]-2-фторбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-аминокарбонил-2-фтор-5-[(1-этилпропил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 45). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,89 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,07-8,01 (м, 2Н), 7,98 (шир. с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,40 (шир. с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 3,93-3,86 (м, 1Н), 3,29-3,20 (м, 1Н), 2,84-2,76 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 2Н), 2,12-1,86 (м, 6Н), 1,61-1,37 (м, 4Н), 0,99-0,91 (м, 4Н), 0,87 (т, 6Н); МС (ИЭ) С29Н36ГЩО3: 522 (МН+).
(20АР). 5-Амино-И-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-
2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 5-амино-4-(аминокарбонил)-2-метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 43). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,87 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,07 (дд, 1Н), 7,79 (шир. с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,16 (шир. с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 4,65 (шир. с, 2Н), 3,88-3,81 (м, 1Н), 2,85-2,77 (м, 1Н), 2,29-2,22 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,14-1,86 (м, 6Н), 0,99-0,93 (м, 4Н); МС (ИЭ) С25Н29ЩО3: 448 (МН+).
(20А0). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил5-{[(18)-1-метилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-метил-3-{[(18)-1метилпропил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 41). !Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,85 (д, 1Н), 8,12 (дд, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 4,69 (шир. с, 2Н), 4,02 (т, 1Н), 3,51-3,43 (м, 1Н), 2,76-2,70 (м, 1Н), 2,33-2,25 (м, 7Н), 2,19-2,14 (м, 2Н), 2,01-1,95 (м, 3Н), 1,69-1,62 (м, 1Н), 1,59-1,52 (м, 1Н), 1,22 (д, 3Н), 1,13-1,09 (м, 2Н), 1,06-1,02 (м, 2Н), 0,98 (т, 3Н); МС (ИЭ) С29Н37ЩО3: 504 (МН+).
(20АК). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(1циклопропилэтил)амино]-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-5-(1-циклопропилэтиламино)-2метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 41). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,85 (д, 1Н), 8,12 (дд, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 4,69 (шир. с, 2Н), 4,02 (т, 1Н), 3,20-3,13 (м, 1Н), 2,77-2,70 (м, 1Н), 2,33-2,13 (м, 9Н), 2,01-1,95 (м, 3Н), 1,27 (д, 3Н), 1,120,95 (м, 5Н), 0,52-0,47 (м, 2Н), 0,33-0,24 (м, 2Н); МС (ИЭ) С30Н37ЩО3: 515 (МН+).
(20А8). 2-Бром-5-(циклопентиламино)-И-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-бром-5(циклопентиламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 50). !Н ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,89 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,06-8,05 (м, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 3,88 (с, 1Н), 3,88-3,77 (м, 1Н), 2,95-2,93 (м, 1Н), 2,41 (д, 2Н), 2,21-1,98 (м, 8Н), 1,66-1,59 (м, 4Н), 1,46-1,41 (м, 2Н), 0,95-0,93 (м, 4Н); МС (ИЭ) С29Н34ВгЩО3: 581 (МН+).
(20АТ). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил5-(пропиламино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-метил-5-(пропиламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 41). 1Н ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,89 (с, 1Н),
8,30 (д, 1Н), 8,07 (т, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,86-
3,85 (м, 1Н), 3,09 (т, 2Н), 2,83-2,82 (м, 1Н), 2,20-2,18 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 2,09-1,94 (м, 6Н), 1,62-1,57 (м, 2Н), 0,98-0,91 (м, 7Н); МС (ИЭ) С28Н35ЩО3: 490 (МН+).
(20Аи). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(1этилпропил)амино]-2-(трифторметил)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-5-[(1-этилпропил)амино]-2(трифторметил)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 51). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,90 (д, 1Н), 8,82 (д, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,20 (шир. с, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,40 (шир. с, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 3,89-3,81 (м, 1Н), 3,45-3,33 (м, 1Н), 2,84-2,76 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 2Н), 2,14-1,92 (м, 4Н), 1,88 (д, 2Н), 1,66-1,43 (м, 4Н), 0,99-0,92 (м, 4Н), 0,89 (т, 6Н); МС (ИЭ) С30Н36Г3ЩО3: 572 (МН+).
(20АУ). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил5-[(3,3,3-трифторпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-метил-5-(3,3,3трифторпропиламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 41). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,90 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,16 (т, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 7,89 (шир.
- 206 018999 с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,26 (шир. с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,62 (шир. с, 2Н), 3,91-3,83 (м, 1Н), 3,43 (кв., 2Н), 2,85-2,76 (м, 1Н), 2,69-2,53 (м, 2Н), 2,32-2,23 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,15-1,96 (м, 4Н), 1,91 (д, 2Н), 1,00-0,91 (м, 4Н); МС (ИЭ) С28Н32Р3М5О3: 544 (МН+).
(20А\У). Ы-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5{[(1К)-1-метилпропил]амино}-2-(трифторметил)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-5-{[(1К)-1метилпропил]амино}-2-(трифторметил)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 52). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,90 (д, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,19 (шир. с, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,41 (шир. с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 3,893,82 (м, 1Н), 3,58-3,49 (м, 1Н), 2,85-2,76 (м, 1Н), 2,28-2,20 (м, 2Н), 2,14-2,03 (м, 2Н), 2,03-1,95 (м, 2Н), 1,88 (д, 2Н), 1,63-1,47 (м, 2Н), 1,17 (д, 3Н), 0,99-0,88 (м, 7Н); МС (ИЭ) С29Н34Р3М5О3: 558 (МН+).
(20АХ). Ы-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(1этил-2-метилпропил)амино]-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-5-[(1-этил-2метилпропил)амино]-2-метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 42). ’Н ЯМР (400 МГц, 'Ό'13 20 мас.% метанол-б4): δ 8,87 (д, 1Н), 8,09 (дд, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 4,67 (шир. с, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,40-
2,10 (шир. м, 8Н), 1,92 (шир. д, 2Н), 1,63 (м, 1Н), 1,45 (м, 1Н), 1,21 (м, 2Н), 1,06 (м, 2Н), 0,95 (м, 9Н); МС (ИЭ) С3’Н4’М5О3: 554 (М+Να).
(20АΥ). Ы-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(1циклопропилпропил)амино]-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-5-[(1циклопропилпропил)амино]-2-метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 42). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,89 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,04 (м, 2Н), 7,83 (шир. с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,30 (шир. с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 3,88 (с, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 22,228 (д, 2), 2,13-1,97 (шир. м, 4Н), 1,92 (шир. д, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 0,98-0,85 (шир. м, 5Н), 0,44-0,35 (шир. м, 2Н), 0,20 (м, 2Н); МС (ИЭ) С3’Н39М5О3: 530 (МН+).
(20ΛΖ). Ы-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил5-[(38)-тетрагидрофуран-3-иламино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2метил-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-иламино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 41). ’Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,89 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 7,90 (шир. с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,25 (шир. с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 4,09-4,02 (м, 1Н), 3,89-3,71 (м, 4Н), 3,58 (дд, 1Н), 2,84-2,77 (м, 1Н), 2,30-2,15 (м, 6Н), 2,12-1,98 (м, 4Н), 1,96-1,88 (м, 2Н), 1,83-1,74 (м, 1Н), 0,99-0,91 (м, 4Н); МС (ИЭ) '11;,\,О4: 518 (МН+).
(20ВА). Ы4-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2(пропиламино)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-3(пропиламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,83 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,12 (дд, 1Н), 7,94 (шир. с, 1Н), 7,68 (д, 1Н),
7,31 (шир. с, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,95 (шир. с, 2Н), 6,88 (дд, 1Н), 4,71 (шир. с, 2Н), 3,90-3,84 (м, 1Н), 3,13 (с, 1Н), 2,88-2,80 (м, 2Н), 2,30-2,23 (м, 2Н), 2,12-1,99 (м, 6Н), 1,66-1,56 (м, 2Н), 1,00-0,93 (м, 2Н); МС (ИЭ) ' Н;;\,О;: 476 (МН+).
(20ВВ). 5-Амино-Ы-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 5-амино-4-(аминокарбонил)-2-метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 48). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,89 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 7,75 (шир. с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,11 (шир. с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,52 (с, 2Н),
4,63 (шир. с, 2Н), 3,87-3,80 (м, 1Н), 2,84-2,76 (м, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 2,12-1,97 (м, 4Н), 1,93-1,85 (м, 2Н), 0,98-0,89 (м, 4Н); МС (ИЭ) ';4Н\,О;: 448 (МН+).
(20ВС). Ы-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил5-[(1-метилэтил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-5-[(1-метилэтил)амино]-2-метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 42). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,90 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,84 (шир. с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,18 (шир. с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 3,89-3,82 (м, 1Н), 3,64-3,56 (м, 1Н), 2,84-2,76 (м, 1Н), 2,30-2,23 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,12-1,98 (м, 4Н), 1,98-1,89 (м, 2Н), 1,18 (с, 1Н), 1,17 (с, 1Н), 1,00-0,91 (м, 4Н); МС (ИЭ) ';8Н;,\,О;: 490 (МН+).
(20ВИ). 5-(Циклопентиламино)-Ы-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, опи
- 207 018999 санной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-5-(циклопентиламино)-2метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 42). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,89 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,05-8,02 (м, 2Н), 7,85 (шир. с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,18 (шир. с, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 3,88-3,83 (м, 1Н), 3,78-3,71 (м, 1Н), 2,84-2,24 (м, 1Н), 2,32-2,24 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,11-1,90 (м, 8Н), 1,73-1,53 (м, 4Н), 1,50-1,41 (м, 2Н), 0,99-0,92 (м, 4Н); МС (ИЭ) С3 11; \,О;: 516 (МН+).
(20ВЕ). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(2,2диметилпропил)амино]-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-5-[(2,2-диметилпропил)амино]-2метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 42). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,89 (д, 1Н), 8,29 (т, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 7,87 (шир. с, 1Н), 7,49 (с, 1Н),
7.18 (шир. с, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 3,88-3,82 (м, 1Н), 2,89 (д, 2Н), 2,84-2,77 (м, 1Н), 2,29-2,22 (м, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 2,14-1,97 (м, 4Н), 1,95-1,88 (м, 2Н), 1,98-0,90 (м, 13Н); МС (ИЭ) С30Н3^5О3: 518 (МН+).
(20ВЕ). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5[(циклопропилметил)амино]-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-5-(циклопропилметиламино)2-метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 42). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,89 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,05-8,03 (м, 2Н), 7,85 (шир. с, 1Н), 7,48 (с, 1Н),
7.19 (шир. с, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 3,88-3,82 (м, 1Н), 2,89 (т, 2Н), 2,84-2,74 (м, 1Н), 2,28-2,21 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,13-1,98 (м, 4Н), 1,95-1,87 (м, 2Н), 1,15-1,06 (м, 1Н), 0,98-0,90 (м, 4Н), 0,52-0,46 (м, 4Н), 0,24-0,19 (м, 2Н); МС (ИЭ) С Н3,\,О3: 502 (МН+).
(20ВС). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(2,2дифтор-1-метилэтил)амино]-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-5-[(2,2-дифтор-1метилэтил)амино]-2-метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 42). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,90 (с, 1Н), 8,24 (м, 2Н), 8,06 (м, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,11 (т, 1Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 4,01 (м, 1Н), 3,86 (с, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 2,08 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н), 1,21 (м, ЗН), 0,96 (м, 5Н); МС (ИЭ) С28Н33Р2^О3: 526,3 (МН+).
(20ВН). 2-Бром-Ы-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}5-[(1,1-диметилэтил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-бром-5-[(1,1диметилэтил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 50). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,90 (д, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,03-8,06 (м, 2Н), 7,82 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 6,78-6,80 (м, 2Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 3,82-3,85 (м, 1Н), 3,34 (с, ЗН), 2,77-2,83 (м, 1Н), 2,31 (д, 2Н), 1,92-2,09 (м, 6Н), 1,35 (с, 9Н), 0,94-0,97 (м, ЗН); МС (ИЭ) С28Н34Вг^О3: 569 (МН+).
(20ВЦ. 5-Амино-2-бром-Ы-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 5-амино-4-(аминокарбонил)-2-бромбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 50). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,85 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,26 (шир. с, 1Н), 6,85 (шир. с, 2Н), 6,79 (д, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 4,62 (шир. с, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,30 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 0,96 (м, 4Н); МС (ИЭ) С24Н26Вг^О3: 514 (МН+).
(20В1). 2-Бром-Ы-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5{[(18)-1,2-диметилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-бром-5-{[(18)-1,2диметилпропил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 50). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,85 (д, 1Н), 8,42 (м, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 7,30 (шир. с, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 4,60 (шир. с, 2Н), 3,87 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,31 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,82 (м, 1Н), 1,06 (д, ЗН), 0,94 (м, 7Н), 0,87 (д, ЗН); МС (ИЭ) С1136Вг\,О3: 584 (МН+).
(20ВК). 2-Бром-Ы-{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}5-[(циклопропилметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-бром-5[(циклопропилметил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 50). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,95-8,88 (с, 1Н), 8,45-8,38 (д, 1Н), 8,35-8,28 (м, 1Н), 8,128,00 (д, 1Н), 7,88-7,81 (с, 1Н), 7,40-7,31 (с, 1Н), 6,83-6,77 (д, 1Н), 6,63-6,58 (с, 1Н), 4,77-4,53 (шир. с, 2Н), 3,93-3,83 (м, 1Н), 3,05-2,95 (м, 2Н), 2,85-2,76 (м, 1Н), 2,38-2,26 (д, 2Н), 2,20-1,84 (м, 6Н), 1,18-1,04 (м, 1Н), 1,03-0,91 (м, 4Н), 0,57-0,46 (м, 2Н), 0,29-0,19 (м, 2Н); МС (ИЭ) С28Н32Вг^О3: 567 (МН+).
(20ВЬ). №{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(1,1
- 208 018999 диметилэтил)амино]-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-5-[(1,1-диметилэтил)амино]-2метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 41). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,88-8,83 (с, 1Н), 8,17-8,08 (д, 1Н), 7,47-7,44 (с, 1Н), 6,98-6,95 (с, 1Н), 6,83-6,76 (д, 1Н), 4,66-4,59 (м, 2Н), 4,07-4,00 (м, 1Н), 2,77-2,70 (м, 1Н), 2,34-2,24 (м, 5Н), 2,22-2,09 (м, 2Н), 2,07-1,86 (м, 4Н), 2,85-2,76 (м, 4Н), 1,43-1,37 (с, 9Н), 1,30-1,00 (м, 4Н); МС (ИЭ) С29Н37^О3: 504 (МН+).
(20ВМ). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2метил-5-(2-метилпропил)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-метил-5-(2-метилпропил)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 41). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОά6): δ 8,89 (с, 1Н), 8,26-8,25 (д, 1Н), 8,06-8,03 (м, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,62 (шир. с, 2Н), 3,87-3,82 (м, 1Н), 3,32-3,33 (м, 3Н), 2,85-2,77 (м, 1Н), 2,63-2,62 (д, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,23-2,21 (м, 2Н), 2,15-1,89 (м, 7Н), 0,97-0,94 (м, 4Н), 0,86-0,82 (д, 2Н); МС (ИЭ) С29Н3&Ы4О3: 489 (МН+).
(20ΒΝ). 2-Хлор-Ы-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-
3-[(1-циклопропилэтил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-хлор-3-[(1циклопропилэтил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 46). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,87 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,04-8,01 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 3,84 (с, 1Н), 2,75-2,70 (м, 1Н), 2,42 (д, 2Н), 2,01-
1,91 (м, 4), 1,80 (д, 2Н), 1,06 (д, 3Н), 0,93-0,91 (м, 4Н), 0,79-0,74 (м, 2Н), 0,28-0,25 (м, 2Н), 0,03-0,02 (м, 2Н); МС (ИЭ) С29Н34СШ5О3: 537 (МН+).
(20ВО). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил5-(метилокси)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-метил-5-(метилокси)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 41). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,62 (с, 1Н),
8,32 (с, 1Н), 8,03-8,02 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,80-6,76 (д, 1Н), 4,63 (шир., 2Н), 4,04 (с, 2Н), 3,88 (шир., 4Н), 3,80-2,75 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,24-2,20 (кв., 1Н), 2,15-1,95 (м, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,89 (с, 1Н), 1,86 (с, 1Н), 0,96-0,89 (м, 4Н); МС (ИЭ) С26Н3(№О4: 463 (МН+).
(20ВР). 5-Бром-3-хлор-Ы4-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил}-2-{[(1К)-1-метилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-6-бром-2-хлор-3-{[(1К)1-метилпропил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 50). Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,96 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,40 (дд, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н),
4.77 (с, 2Н), 4,16 (т, 1Н), 3,57-3,37 (м, 1Н), 2,74-2,67 (м, 1Н), 2,54-2,34 (м, 3Н), 2,19-2,09 (м, 6Н), 1,66-1,57 (м, 1Н), 1,54-1,44 (м, 1Н), 1,32-1,21 (м, 1Н), 1,26-1,11 (м, 6Н), 1,00 (т, 2Н); МС (ИЭ) С28Н33ВгСШ5О3: 603 (МН+).
(20В0). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2(метилокси)-5-{[(1К)-1-метилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-(метилокси)-5{[(1Я)-1-метилпропил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 50). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,92-8,89 (с, 1Н), 8,68-8,63 (д, 1Н), 8,08-8,02 (м, 2Н), 7,67-7,62 (д, 1Н), 7,38-7,33 (с, 2Н), 7,13-7,10 (с, 1Н), 6,82-6,77 (д, 1Н), 4,77-4,55 (шир. с, 2Н), 4,08-4,01 (м, 1Н), 3,91-3,88 (с, 3Н), 3,42-3,32 (м, 1Н), 2,84-2,77 (м, 1Н), 2,22-2,06 (м, 6Н), 1,87-1,78 (д, 2Н), 1,55-1,42 (м, 2Н), 1,13-1,09 (д, 3Н), 0,98-0,93 (м, 4Н), 0,91-0,86 (м, 3Н); МС (ИЭ) С29Н37^О4: 520 (МН+).
(20ВК). 3-Хлор-Ы4-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}5-метил-2-{[(1К)-1-метилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-хлор-6-метил-3-{[(1К)-
1-метилпропил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 41). Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,49 (д, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,32 (дд, 1Н),
4.78 (с, 2Н), 4,22 (т, 1Н), 3,62 (кв., 1Н), 2,71-2,60 (м, 1Н), 2,50-2,37 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 2,25-2,08 (м, 6Н), 1,75-1,61 (м, 2Н), 1,57-1,47 (м, 1Н), 1,22-1,08 (м, 6Н), 1,00-0,9 (м, 2Н); МС (ИЭ) С29Н36СШ53 : 5 3 9 (МН+).
(20В8). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}тиофен2,5-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 5-(аминокарбонил)тиофен-2-карбоновой кислоты. Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): δ 8,83 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,22-8,12 (м, 2Н), 7,73-7,69 (м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 3,88 (с, 1Н), 2,82-
2,78 (м, 1Н), 2,31-1,97 (м, 8Н), 1,00-0,95 (м, 4Н); МС (ИЭ) СаВДО^: 425 (МН+).
(20ВТ). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2(этиламино)-5-{[(1К)-1-метилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-(этиламино)-5{[(1Я)-1-метилпропил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получе
- 209 018999 ния реагента 50). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,92-8,89 (с, 1Н), 8,45-8,41 (с, 1Н), 8,08-8,02 (д, 2Н), 7,95-7,90 (с, 1Н), 7,26-7,15 (м, 2Н), 6,91-6,90 (с, 1Н), 6,82-6,77 (д, 1Н), 6,76-6,75 (с, 1Н), 6,70-6,66 (с, 1Н), 5,98-5,92 (м, 1Н), 4,72-4,57 (м, 2Н), 3,92-3,84 (м, 1Н), 3,09-3,01 (м, 2Н), 2,85-2,77 (м, 1Н), 2,30-2,24 (м, 1Н), 2,09-1,99 (м, 2Н), 1,97-1,90 (м, 2Н), 1,77-1,71 (м, 2Н), 1,63-1,53 (м, 2Н), 1,48-1,39 (м, 2Н), 1,18-1,11 (м, 6Н), 0,98-0,87 (м, 5Н); МС (ИЭ) С30Н4(0М6О3: 533 (МН+).
(20Ви). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил5-[(1-метилпропил)окси]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-метил-5-[(1метилпропил)окси]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 41). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,89-8,87 (с, 1Н), 8,36-8,33 (с, 1Н), 8,04-8,00 (д, 1Н), 7,69-7,67 (с, 1Н), 7,66-7,54 (д, 2Н), 6,98-6,96 (с, 1Н), 6,80-6,76 (д, 1Н), 4,69-4,49 (м, 3Н), 3,91-3,84 (м, 1Н), 2,81-2,74 (м, 1Н), 2,28-2,20 (м, 5Н), 2,13-1,95 (м, 4Н), 1,92-1,85 (д, 2Н), 1,79-1,60 (м, 4Н), 1,32-1,27 (д, 3Н), 0,96-0,88 (м, 5Н); МС (ИЭ) С29Н3&Ы4О4: 505 (МН+).
(20ВУ). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-этил5-{[(1К)-1-метилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-этил-5-{[(1К)-1метилпропил]амино}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 50). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,90 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,01-8,06 (м, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 3,86 (с, 1Н), 3,39-3,42 (м, 1Н), 2,77-2,83 (м, 1Н), 2,55 (д, 2Н), 2,27 (д, 2Н), 2,02-2,09 (м, 4Н), 1,93 (д, 2Н), 1,46-1,61 (м, 2Н), 1,09-1,16 (м, 6Н), 0,88-0,97 (м, 7Н); МС (ИЭ) С30Н39ЩО3: 518 (МН+).
(20В\У). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-этил2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-5-этил-2-метилбензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 41). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,90 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,03 (дд, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 3,85-
3,91 (м, 1Н), 3,35 (с, 5Н), 2,77-2,84 (м, 1Н), 2,73 (кв., 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,24 (д, 2Н), 2,08-2,14 (м, 2Н), 2,002,04 (м, 2Н), 1,91 (д, 2), 1,16 (т, 3Н), 0,93-0,98 (м, 4Н); МС (ИЭ) С27Н32ЩО3: 461 (МН+).
(20ВХ). №{8-[5-(Циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил5-{[2-(метилокси)этил]окси}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 20, с использованием на стадии 5 4-(аминокарбонил)-2-метил-5-{[2(метилокси)этил]окси}бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 41). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,90 (д, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,03 (дд, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,63 (шир. с, 2Н), 4,26-4,28 (м, 2Н), 3,89-3,91 (м, 1Н), 3,72-3,74 (м, 2Н), 3,33 (д, 10Н), 2,77-2,84 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,21-2,27 (м, 2Н), 2,10-2,16 (м, 2Н), 2,00-2,02 (м, 2Н),
1,91 (с, 1Н), 1,87 (с, 1Н), 0,93-0,98 (м, 4Н); МС (ИЭ) С28Н34ЩО5: 507 (МН+).
Схема синтеза 21
На схеме 21 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 21, причем К5 и К! такие, как определено в описании изобретения.
Согласно схеме 21 к соединению А добавляют К5СНО и сильное основание, такое как диизопропиламид лития в подходящих условиях, что приводит к образованию соединения В. К соединению В добавляют М§С1 в подходящих условиях, что приводит к образованию соединения С. К соединению С добавляют ΌΒυ в подходящих условиях, что приводит к образованию соединения Ό. Соединения Ό восстанавливают подходящим восстанавливающим агентом, таким как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящих условиях реакции, что приводит к получению соединения Е. Снимают защитную группу соединения Е в присутствии кислоты, такой как НС1, что приводит к удалению ВОС с получением соединения Е. К соединению Е добавляют К1СООН в подходящих условиях реакции и в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как НАТи, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения С.
Пример 21. 2-[(Циклопропилметил)амино]-Ν4-(8-{5-[3-(1 -метилпиперидин-4-ил)пропаноил]пиридин-2 -ил} -8-азабицикло [3.2.1]окт-3 -эндо-ил)бензол- 1,4-дикарбоксамида ацетат.
Стадия 1. К смеси 1,1-диметилэтил [8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]карбамата (300 мг, 0,87 ммоль) и тетрагидрофурана при -78°С добавляли по каплям 2,0 М раствор
- 210 018999 диизопропиламида лития (0,87 мл, 1,74 ммоль) в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 10 мин добавляли по каплям раствор фенилметил 4-формилпиперидин-1-карбоксилата (322 мг, 1,30 ммоль) в тетрагидрофуране и перемешивали в течение 2 ч при -78°С. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл), экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и объединенный экстракт промывали водой (50 мл), затем солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (55-75% этилацетат в гексанах) с получением фенилметила 4-(3-{6-[3-эндо-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-ил}-1-гидрокси-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата (360 мг, выход 70%). ’Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,75 (д, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 7,37-7,30 (м, 5Н), 6,49 (дд, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,97 (шир., 1Н), 4,63 (шир., 1Н), 4,26 (шир., 2Н), 3,96 (шир., 1Н), 3,79 (шир., 1Н), 3,56 (шир., 1Н), 3,08 (д, 1Н), 2,89 (дд, 1Н), 2,77 (2Н), 2,26-2,02 (м, 6Н), 1,93 (м, 1Н), 1,79 (шир., 1Н), 1,76 (шир., 1Н), 1,731,59 (м, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 1,34 (м, 2Н); МС (ИЭ) С33Н44Н4О6: 593 (МН+).
Стадия 2. К смеси фенилметил 4-(3-{6-[3-эндо-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-ил}-1-гидрокси-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата (213 мг, 0,36 ммоль) и триэтиламина (51 мкл, 0,72 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли метансульфохлорид (29 мкл, 0,72 ммоль). Данную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 18 ч смесь промывали водой (20 мл), затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл), сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (25-55% этилацетат в гексанах) с получением фенилметил 4-(3-{6-[3-эндо-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3ил}-1-[(метилсульфонил)окси]-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата (212 мг, выход 89%). ’Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,75 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,37-7,33 (м, 5Н), 6,49 (дд, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 5,13 (шир., 2Н), 4,97 (шир., 1Н), 4,26 (шир., 2Н), 3,79 (шир., 1Н), 3,36 (дд, 1Н), 3,04 (д, 1Н), 3,00 (с, 3Н), 2,77 (шир., 2Н), 2,25-2,04 (м, 9Н), 1,78 (м, 2Н), 1,73-1,59 (м, 3Н), 1,69 (шир., 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,34 (м, 2Н); МС (ИЭ) С34Н46ЩО88: 671 (МН+).
Стадия 3. К раствору фенилметил 4-(3-{6-[3-эндо-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-8азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] пиридин-3 -ил} -1 -[(метилсульфонил)окси] -3 -оксопропил)пиперидин-1 -карбоксилата (183 мг, 0,27 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4,0]ундец-7-ен (82 мкл, 0,27 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (2x20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (25-55% этилацетат в гексанах) с получением фенилметил 4-[(1Е,2)-3-{6-[3-эндо-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-ил}-3-оксопроп-1-ен-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (147 мг, выход 94%); МС (ИЭ) С33Н42И4О5: 575 (МН4).
Стадия 4. Смесь фенилметил 4-[(1Е,2)-3-{6-[3-эндо-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-ил}-3-оксопроп-1-ен-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (107 мг, 0,19 ммоль), 10%-ного палладия на активированном угле (Иедикка; 110 мг) и уксусной кислоты (23 мкл, 0,37 ммоль) в этилацетате (50 мл) гидрогенизировали под давлением 1 атм в течение 18 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением желаемого 1,1-диметилэтил {8-[5-(3-пиперидин-4илпропаноил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}карбамата в виде соли уксусной кислоты (91 мг, выход 97%); МС (ИЭ) С25Н38ЩО3: 443 (МН+).
Стадия 5. К смеси 1,1-диметилэтил {8-[5-(3-пиперидин-4-илпропаноил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}карбамата в виде соли уксусной кислоты (91 мг, 0,18 ммоль), формальдегида (73 мкл, 37% водный раствор, 0,91 ммоль) и уксусной кислоты (55 мкл, 0,92 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия (96 мг, 0,4 5 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл), экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и объединенный экстракт промывали водой (50 мл), затем солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали с получением 1,1-диметилэтил (8{5-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропаноил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)карбамата (68 мг, выход 82%). ’Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,76 (д, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 4,99 (шир., 1Н),
4,63 (шир., 2Н), 3,78 (шир., 1Н), 3,53 (д, 2Н), 2,89 (т, 2Н), 2,76 (с, 3Н), 2,66 (тр, 2Н), 2,25-2,04 (м, 6Н), 2,00-1,87 (м, 4Н), 1,83-1,71 (м, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 1,28 (м, 2Н); МС (ИЭ) С26Н40ЩО3: 457 (МН+).
Стадия 6. Смесь 1,1-диметилэтил (8-{5-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропаноил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)карбамата (60 мг, 0,13 ммоль), метанола (1 мл) и хлористого водорода в диоксане (4 М, 1 мл) перемешивали при 60°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали. Полученное белое твердое вещество промывали гексаном и сушили с получением 1-[6-(3-эндо-амино-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-ил]-3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропан-1-она в виде гидрохлоридной соли (51 мг, выход 39%); МС (ИЭ) С^Н^О: 357 (МН+).
Стадия 7. К смеси О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилурония гексафторфосфата (53 мг, 0,14 ммоль) и 4-(аминокарбонил)-3-[(циклопропилметил)амино]бензойной кислоты (синтезирован
- 211 018999 ной в соответствии с методикой получения реагента 39) (31 мг, 0,13 ммоль) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (101 мкл, 0,66 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли раствор 1-[6-(3-эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3ил]-3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропан-1-она гидрохлоридной соли (51 мг, 0,13 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (0,5 мл) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (1,5 мл) и очищали методом препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (элюент: водный ацетонитрил, забуференный ацетатом аммония) с получением 2-[(циклопропилметил)амино]-№-(8-{5-[3-(1-метилпиперидин-
4-ил)пропаноил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамида в виде соли уксусной кислоты (54 мг, выход 66%). 1Н ЯМР (400 МГц, а4-метанол): δ 8,65 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 4,57, (шир., 2Н), 3,89 (тр, 1Н), 3,04 (м, 2Н), 2,95 (д, 2Н), 2,87 (тр, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,37 (тр, 2Н), 2,21-2,01 (м, 6Н), 1,91 (шир., 1Н), 1,88 (шир., 1Н), 1,80 (с, 3Н), 1,78 (м, 1Н), 1,58 (кв., 4Н), 1,38 (шир., 1Н), 1,22 (м, 2Н), 1,02 (м, 1Н), 0,47 (м, 2Н), 0,20 (м, 2Н); МС (ИЭ) С33Н44^О3: 573 (МН+).
Описанные ниже соединения [(21В)-(21Н)] получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали коммерчески доступные альтернативные исходные вещества.
(21В). 2-[(Циклопропилметил)амино]-№-{8-[5-(3-гидрокси-4-метилпентаноил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 21, при этом на стадии 1 использовали 2-метилпропаналь и опускали стадии 2-5. 1Н ЯМР (400 МГц, а4-метанол): δ 8,67 (д, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 4,60, (шир., 2Н), 3,90 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 2,95 (д, 2Н), 2,93 (м, 1Н), 2,82 (дд, 1Н), 2,21-2,01 (м, 6Н), 1,93 (шир., 1Н), 1,89 (шир., 1Н), 1,66 (м, 1Н), 1,07 (м, 1Н), 0,90 (д, 6Н), 0,49 (м, 2Н), 0,20 (м, 2Н); МС (ИЭ) СЛ3 ХО: 534 (МН+).
(21С). 2-[(Циклопропилметил)амино]-№-{8-[5-(3-фенилпропаноил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 21, при этом на стадии 1 использовали бензальдегид и опускали стадию 5. 1Н ЯМР (400 МГц, а4-метанол): δ 8,67 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,08 (м, 5Н), 6,98 (д, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 4,59, (шир., 2Н), 3,90 (м, 1Н), 3,93 (тр, 1Н), 3,15 (тр, 2Н), 3,00 (д, 2Н), 2,92 (тр, 2Н), 2,18-2,11 (м, 6Н), 1,93 (шир., 1Н), 1,90 (шир., 1Н), 1,66 (м, 1Н), 1,07 (м, 1Н), 0,51 (м, 2Н), 0,22 (м, 2Н); МС (ИЭ) С33Н37^О3: 552 (МН+).
(21Ό). 2-[(Циклопропилметил)амино]-№-{8-[5-(3-гидрокси-3-фенилпропаноил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 21, при этом на стадии 1 использовали бензальдегид и опускали стадии 2-5. 1Н ЯМР (400 МГц, а4-метанол): δ 8,64 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 5,18 (дд, 1Н), 4,60, (шир., 2Н), 3,92 (м, 1Н), 3,31 (дд, 1Н), 3,06 (дд, 1Н), 3,00 (д, 2Н), 2,18-2,09 (м, 6Н), 1,93 (шир., 1Н), 1,90 (шир., 1Н), 1,86 (шир., 1Н), 1,66 (м, 1Н), 1,04 (м, 1Н), 0,48 (м, 2Н), 0,19 (м, 2Н); МС (ИЭ) С33Н37^О4: 568 (МН+).
(21Ε). 2-[(Циклопропилметил)амино]-№-{8-[5-(4-метилпентаноил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 21, при этом на стадии 1 использовали 2-метилпропаналь и опускали стадию 5. 1Н ЯМР (400 МГц, а4-метанол): δ 8,67 (д, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,83 (дд, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 4,60, (шир., 2Н), 3,93 (м, 1Н), 3,00 (д, 2Н), 2,83 (дд, 1Н), 2,18-2,05 (м, 7Н), 1,93 (шир., 1Н), 1,90 (шир., 1Н), 1,591,46 (м, 3Н), 1,05 (м, 1Н), 0,87 (д, 6Н), 0,49 (м, 2Н), 0,20 (м, 2Н); МС (ИЭ) С30Н3<МО3: 518 (МН+).
(21Е). №-{8-[5-(3-Циклогексилпропаноил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2[(циклопропилметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 21, при этом на стадии 1 использовали циклогексанкарбальдегид и опускали стадию 5. 1Н ЯМР (400 МГц, а4-метанол): δ 8,67 (д, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 4,61, (шир., 2Н), 3,91 (м, 1Н), 3,01 (д, 2Н), 2,83 (дд, 1Н), 2,12-2,10 (м, 6Н), 1,95 (шир., 1Н), 1,91 (шир., 1Н), 1,76-1,59 (м, 5Н), 1,51 (кв., 2Н), 1,05 (м, 5Н), 0,87 (д, 2Н), 0,51 (м, 2Н), 0,23 (м, 2Н); МС (ИЭ) С33Н43^О3: 558 (МН+).
(21С). 5-[(1 -Этилпропил)амино] -2-метил-№(8-{ 5-[3-(1 -метилпиперидин-4-ил)пропаноил] пиридин-
2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в виде гидрохлоридной соли в соответствии с методикой, описанной в примере 21, с использованием на стадии 7 4аминокарбонил-2-метил-5-(пентан-3-иламино)бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 42). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 8,56 (д, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 4,88-4,81 (м, 2Н), 4,21-4,12 (м, 1Н), 3,60-3,48 (м, 3Н), 3,15-2,93 (м, 4Н), 2,86 (с, 3Н), 2,53-2,16 (м, 9Н), 2,06 (д, 2Н), 1,88-1,61 (м, 7Н), 1,55-1,39 (м, 2Н), 1,01 (т, 6Н); МС (ИЭ) С33Н30^О3: 604 (МН+).
(21Н). 2-[(Циклопропилметил)амино]-№-{8-[5-(3-пиперидин-4-илпропаноил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 21, при этом на стадии 1 использовали фенилметил 4-формилпиперидин-1-карбоксилат
- 212 018999 и опускали стадию 5. 1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ 8,б5 (с, 1Н), 8,33-8,29 (с, 1Н), 8,2б-8,19 (д, 1Н), 7,б87,б3 (д, 1Н), 7,10-7,03 (д, 1Н), б,97-б,92 (д, 1Н), 4,77-4,70 (м, 2Н), 4,08-4,02 (м, 1Н), 3,45-3,35 (м, 2Н), 3,113,07 (д, 2Н), 3,05-2,92 (м, 4Н), 2,35-2,19 (м, бН), 2,14-2,07 (д, 2Н), 2,05-1,9б (д, 2Н), 1,75-1,бб (м, 2Н), 1,45-
1,32 (м, 2Н), 1,21-1,09 (м, 1Н), 0,б2-0,55 (м, 2Н), 0,32-0,2б (м, 2Н), 0,11-0,08 (м, 1Н); МС (ИЭ) С32Н|2\Г1( )3: 559 (МН+).
Схема синтеза 22
На схеме 22 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 22, причем IX и 1<1 такие, как определено в описании изобретения.
Согласно схеме 22 к соединению А добавляют подходящий реагент Гриньяра, такой как бромид винилмагния, в подходящих условиях, что приводит к образованию соединения В. К соединению В добавляют Ι4ΝΙ12 в подходящих условиях, что приводит к образованию соединения С. Снимают защитную группу соединения С в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, в дихлорметане, что приводит к получению соединения Б. К соединению Б добавляют К1СООН в подходящих условиях реакции и в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как НАТИ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения Е.
Пример 22. 2-[(Циклопропилметил)амино]-\4-{8-[5-(3-пиперидин-1-илпропаноил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид.
Стадия 1. К раствору 1,1-диметилэтил [8-(5-{[метил(метилокси)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]карбамата (синтезированного в соответствии с примером 19, стадия 1) (0,5 г, 1,3 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С добавляли 1,0 М раствора бромида винилмагния (б,5 мл) в тетрагидрофуране и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл), экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и объединенный экстракт промывали водой (50 мл), солевым раствором (20 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (50-б5% этилацетат в гексанах) с получением 1,1-диметилэтил [8-(5-акрилоилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]карбамата (180 мг, выход 39%). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,81 (д, 1Н), 8,09 (дд, 1Н), 7,13 (дд, 1Н), б,55 (д, 1Н), б,43 (д, 1Н), 5,85 (дд, 1Н), 4,97 (шир., 1Н), 4,б3 (шир., 2Н), 3,93 (м, 1Н), 2,28-2,05 (м, бН),
1,78 (д, 2Н), 1,45 (с, 9Н); МС (ИЭ) ^^(93: 358 (МН+).
Стадия 2. К раствору 1,1-диметилэтил [8-(5-акрилоилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]карбамата (45 мг, 13 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли пиперидин (13 мкл, 13 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией (10% метанол в дихлорметане) с получением 1,1-диметилэтил {8-[5-(3-пиперидин-1-илпропаноил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}карбамата (41 мг, выход 74%); МС (ИЭ) С25Н38\4О3: 443 (МН^).
Стадия 3. Раствор 1,1-диметилэтил {8-[5-(3-пиперидин-1-илпропаноил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}карбамата (41 мг, 0,093 ммоль) в смеси трифторуксусная кислота/дихлорметан (1:1, 1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали, остаток растирали с гексанами (3x2 мл) и высушивали под вакуумом с получением желаемого 1-[б-(3-эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-ил]-3-пиперидин-1илпропан-1-она в виде соли трифторуксусной кислоты (42 мг, выход 100%); МС (ИЭ) С20Н30\4О: 343 (МН+).
Стадия 4. К смеси О-(7-азабензотриазол-1-ил)-\,\,\',\'-тетраметилурония гексафторфосфата (38 мг, 0,10 ммоль) и 4-(аминокарбонил)-3-[(циклопропилметил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39) (22 мг, 0,093 ммоль) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (192 мкл, 0,4 б ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли раствор 1-[б-(3-эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3ил]-3-пиперидин-1-илпропан-1-она соли трифторуксусной кислоты (42 мг, 0,093 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (0,5 мл) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (1,5 мл) и очищали методом препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (элюент: водный ацетонитрил, забуференный ацетатом аммония) с получением 2-[(циклопропилметил)амино]-N4-{8-[5-(3пиперидин-1 -илпропаноил)пиридин-2-ил] -8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамида в виде соли уксусной кислоты (4,б мг, выход 12%). 1Н ЯМР (400 МГц, а4-метанол): δ 8,б7 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,54 (д, 1Н), б,9б (д, 1Н), б,82 (дд, 1Н), б,б7 (д, 1Н), 4,б0 (шир., 2Н), 3,89 (тр, 1Н), 3,07 (тр, 3Н),
- 213 018999
2,98 (д, 2Н), 2,84 (шир., 3Н), 2,16-2,10 (м, 6Н), 1,84 (м, 3Н), 1,67 (м, 4Н), 1,50 (м, 2Н), 1,07 (м, 1Н), 0,48 (м, 2Н), 0,18 (м, 2Н); МС (ИЭ) С32Н42^О3: 559 (МН+).
Описанные ниже соединения [(22В)-(221)] получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали коммерчески доступные альтернативные исходные вещества.
(22В). 2-[(Циклопропилметил)амино] -Ν4-{8-[5 -(^№диметил-бета-аланил)пиридин-2-ил] -8 азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 22, с использованием на стадии 2 диметиламина. 1Н ЯМР (400 МГц, й4-метанол): δ 8,67 (д, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 4,61 (шир., 2Н), 3,90 (тр, 1Н), 3,43-3,38 (м, 4Н), 2,98 (д, 2Н), 2,84 (с, 6Н), 2,17-2,10 (м, 6Н), 1,92 (м, 3Н), 1,09 (м, 1Н), 0,47 (м, 2Н), 0,19 (м, 2Н); МС (ИЭ) С29Н3^6О3: 519 (МН+).
(22С). 2-[(Циклопропилметил)амино]-Ы4-(8-{5-[3-(метилокси)пропаноил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 22, с использованием на стадии 2 метанола. 1Н ЯМР (400 МГц, й4-метанол): δ 8,67 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,83 (дд, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 4,61 (шир., 2Н), 3,90 (тр, 1Н), 3,69 (тр, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 3,06 (тр, 2Н), 3,00 (д, 2Н), 2,21-2,02 (м, 6Н), 1,91 (м, 2Н), 1,04 (м, 1Н), 0,49 (м, 2Н), 0,20 (м, 2Н); МС (ИЭ) С28Н35^О4: 506 (МН+).
(22Ό). 2-[(Циклопропилметил)амино]-Ы4-(8-{5-[3-(этилокси)пропаноил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 22, с использованием на стадии 2 этанола. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,81 (д, 1Н), 8,06 (дд, 1Н), 7,93 (шир., 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 5,70 (шир., 1Н), 4,70 (шир., 2Н), 4,23 (кв., 1Н), 3,86 (тр, 1Н), 3,54 (кв., 2Н), 3,14 (тр, 2Н), 3,07 (тр, 2Н), 2,39-2,23 (м, 4Н), 2,09 (м, 2Н), 1,89 (д, 2Н), 1,20 (тр, 3Н), 1,13 (м, 1Н), 0,59 (м, 2Н), 0,28 (м, 2Н); МС (ИЭ) С113 \,О4: 520 (МН+).
(22Е). 2-[(Циклопропилметил)амино]-Ы4-(8-{5-Щ-(4-фторфенил)-бета-аланил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 22, с использованием на стадии 2 4-фторанилина. 1Н ЯМР (400 МГц, й4-метанол): δ 8,74 (д, 1Н), 8,06 (дд, 1Н), 7,63 (шир., 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 6,86 (м, 21Н), 6,75 (д, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 4,57 (шир., 2Н), 3,90 (тр, 1Н), 3,34 (м, 2Н), 3,07 (тр, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 2,98 (д, 2Н), 2,21-2,02 (м, 5Н),
1,91 (м, 3Н), 1,03 (м, 1Н), 0,57 (м, 2Н), 0,29 (м, 2Н); МС (ИЭ) С33Н37Е^О3: 585 (МН+).
(22Е). 2-[(Циклопропилметил)амино]-Ы4-{8-[5-(3-морфолин-4-илпропаноил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 22, с использованием на стадии 2 морфолина. 1Н ЯМР (400 МГц, й4-метанол): δ 8,67 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 4,60 (шир., 2Н), 3,90 (тр, 1Н), 3,61 (тр, 4Н), 3,05 (тр, 2Н), 3,00 (д, 2Н), 2,71 (тр, 2Н), 2,47 (шир., 4Н), 2,22-2,04 (м, 6Н), 1,91 (д, 2Н), 1,06 (м, 1Н), 0,48 (м, 2Н), 0,19 (м, 2Н); МС (ИЭ) С31Н4(^6О4: 561 (МН+).
(22С). 2-[(Циклопропилметил)амино] -Ν4-(8-{5-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропаноил] пиридин-2ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 22, с использованием на стадии 2 1-метилпиперазина. 1Н ЯМР (400 МГц, й4метанол): δ 8,69 (д, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 4,63 (шир., 2Н), 3,93 (тр, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 3,09 (тр, 2Н), 3,02 (д, 2Н), 2,71 (тр, 2Н), 2,47 (шир., 4Н), 2,42 (с, 3Н), 2,26-2,04 (м, 7Н), 1,98-1,84 (м, 4Н), 1,08 (м, 1Н), 0,51 (м, 2Н), 0,22 (м, 2Н); МС (ИЭ) С32Н43^О3: 574 (МН+).
(22Н). 2-[(Циклопропилметил)амино] -Ν4-{8-[5-(3 -пирролидин-1 -илпропаноил)пиридин-2-ил] -8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 22, с использованием на стадии 2 пирролидина. 1Н ЯМР (400 МГц, й4-метанол): 8,69 (д, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 4,61 (шир., 2Н), 3,90 (тр, 1Н), 3,06-2,97 (м, 6Н), 2,71 (тр, 2Н), 2,47 (шир., 4Н), 2,42 (с, 3Н), 2,19-2,08 (м, 6Н), 1,82 (шир., 2Н), 1,06 (м, 1Н), 0,48 (м, 2Н), 0,20 (м, 2Н); МС (ИЭ) С31Н4(^6О3: 545 (МН+).
(221). 2-[(Циклопропилметил)амино] -Ν4-(8-{ 5-[3 -(4-фенилпиперазин-1 -ил)пропаноил]пиридин-2ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид. Получали в соответствии с методикой, описанной в примере 22, с использованием на стадии 2 1-фенилпиперазина. 1Н ЯМР (400 МГц, й4метанол): δ 8,80 (д, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 7,02 (д, 2Н), 6,91 (м, 2Н),
6,79 (д, 1Н), 4,72 (шир., 2Н), 4,00 (тр, 1Н), 3,47-3,32 (м, 11Н), 3,08 (д, 2Н), 2,32-2,15 (м, 6Н), 2,02 (м, 3Н), 1,14 (м, 1Н), 0,58 (м, 2Н), 0,29 (м, 2Н); МС (ИЭ) С37Н45^О3: 636 (МН+).
- 214 018999
Схема синтеза 23
Е ЫНСОЙ-, νη2
На схеме 23 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 23, причем К5 и Κι такие, как определено в описании изобретения.
Согласно схеме 23 к соединению А добавляют хлорйодметан в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития, в подходящих условиях, что приводит к образованию соединения В. К соединению В добавляют Κ5ΝΗ2 в подходящих условиях, что приводит к образованию соединения С. Снимают защитную группу соединения С в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, в дихлорметане, что приводит к получению соединения Ό. К соединению Ό добавляют Κ1СООΗ в подходящих условиях реакции и в присутствии подходящего соединяющего агента, такого как ΗΑΤυ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения Е.
Пример 23. 2-[(Циклопропилметил)амино]-Ы4-{8-[5-(пиперидин-1-илацетил)пиридин-2-ил]-8азабицикло [3.2.1]окт-3 -эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид.
Стадия 1. К смеси метил 6-[3-эндо-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксилата (синтезированного в соответствии с методикой, описанной в примере 1) (52 мг, 0,14 ммоль) и хлорйодметана (42 мкл, 0,56 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при -78°С добавляли по каплям 2,0 М раствор диизопропиламида лития (0,36 мл, 0,72 ммоль) в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл), экстрагировали этилацетатом (3х10 мл) и объединенный экстракт промывали водой (15 мл), затем солевым раствором (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (25-65% этилацетат в гексанах) с получением желаемого 1,1-диметилэтил {8[5-(хлорацетил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}карбамата (45 мг, выход 82%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,78 (д, 1Η), 8,01 (дд, 1Η), 6,53 (д, 1Η), 4,95 (шир., 1Η), 4,85 (шир., 1Η), 4,55 (с, 2Η),
3,80 (шир., 1Η), 2,27-2,04 (м, 6Η), 1,85-1,75 (м, 2Η), 1,43 (с, 9Η); МС (ИЭ) С19Η26С1NО3: 380 (ΜΗ+).
Стадия 2. К раствору {8-[5-(хлорацетил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}карбамата (44 мг, 0,12 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли пиперидин (13 мкл, 13 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали водой (10 мл), затем солевым раствором (10 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органический раствор фильтровали и концентрировали, затем высушивали под вакуумом с получением 1,1диметилэтил {8-[5-(пиперидин-1-илацетил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}карбамата (50 мг, выход 100%); МС (ИЭ) С24Щ6Щ03: 429 (ΜΗ+).
Стадия 3. Раствор 1,1-диметилэтил {8-[5-(пиперидин-1-илацетил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}карбамата (50 мг, 0,12 ммоль) в смеси трифторуксусная кислота/дихлорметан (1:1, 1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали, остаток растирали с гексанами (3х2 мл) и затем высушивали под вакуумом с получением 1-[6-(3-эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-ил]-2-пиперидин-1-илэтанона в виде соли трифторуксусной кислоты (51 мг, выход 99%); МС (ИЭ) С19ЩЩ0: 329 (ΜΗ+).
Стадия 4. К смеси О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,Ц№Ц'-тетраметилурония гексафторфосфата (47 мг, 0,12 ммоль) и 4-(аминокарбонил)-3-[(циклопропилметил)амино]бензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 39) (22 мг, 0,093 ммоль) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (78 мкл, 0,58 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли раствор 1-[6-(3-эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3ил]-2-пиперидин-1-илэтанона соли трифторуксусной кислоты (42 мг, 0,093 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (0,5 мл), и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (1,5 мл) и очищали методом препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (элюент: водный ацетонитрил, забуференный ацетатом аммония) с получением 2-[(циклопропилметил)амино]-Ы4-{8-[5(пиперидин-1-илацетил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамида в виде соли уксусной кислоты (24,4 мг, выход 39%). 1Н ЯМР (400 МГц, й4-метанол): δ 8,69 (д, 1Η), 7,98 (дд, 1Η), 7,54 (д, 1Η), 6,96 (д, 1Η), 6,83 (дд, 1Η), 6,67 (д, 1Η), 4,55 (шир., 2Η), 3,90 (шир., 3Η), 2,98 (д, 2Η), 2,62 (м, 4Η), 2,20-2,07 (м, 6Η), 1,92 (м, 2Η), 1,61 (м, 4Η), 1,45.
- 215 018999
Схема синтеза 24
На схеме 24 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 24, причем К] такой, как определено в описании изобретения.
Согласно схеме 24 добавляют ЫА1Н4 к соединению А в подходящих условиях, что приводит к получению соединения В. Соединение В подвергают окислению по первичной спиртовой группировке до альдегида путем обработки подходящим окисляющим агентом, таким как перйодинан Десса-Мартина, что приводит к получению соединения С. Затем к соединению С добавляют ТМ8-СР3 в подходящих условиях, что приводит к образованию соединения И. Соединение И подвергают окислению по вторичной спиртовой группировке до кетона путем обработки подходящим окисляющим агентом, таким как перйодинан Десса-Мартина, что приводит к получению соединения Е. Снимают защитную группу соединения Е в присутствии кислоты, такой как НС1, что приводит к получению соединения К К соединению Е добавляют КцСООН в подходящих условиях и в присутствии подходящего соединяющего реагента, такого как НАТИ, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения С.
Пример 24. 2-[(Циклопропилметил)амино]-№-{8-[5-(трифторацетил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид.
Стадия 1. К суспензии этил 6-[3-эндо-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксилата (синтезированного согласно примеру 1) (1,47 г, 3,92 ммоль) в ТГФ (25 мл) медленно добавляли 2 М раствор алюмогидрида лития (1,96 мл, 3,92 ммоль) в ТГФ при 0°С. Данную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч и затем гасили добавлением воды (0,15 мл), затем 15% водного раствора гидроксида натрия (0,15 мл) и затем снова воды (0,45 мл). После перемешивания в течение 0,5 ч при комнатной температуре данную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали этилацетатом и концентрировали. В результате очистки колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол 30:1-15:1) получали 1,1-диметилэтил {8-[5(гидроксиметил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}карбамат (0,72 г, выход 55%); МС (ИЭ) С1зН27^О3: 334 (МН+).
Стадия 2. Суспензию 1,1-диметилэтил {8-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-
3-эндо-ил}карбамата (105 мг, 0,31 ммоль) и перйодинана Десса-Мартина (147 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Добавляли 10% раствор тиосульфата натрия (5 мл), затем насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного 1,1-диметилэтил [8-(5-формилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]карбамата (100 мг, выход 96%) в виде бесцветной пены. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,76 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 4,97 (д, 1Н), 4,60 (шир. с, 2Н), 3,81 (м, 1Н), 2,20 (м, 4Н), 2,08 (д, 2Н), 1,80 (д, 2Н).
Стадия 3. К раствору 1,1-диметилэтил [8-(5-формилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]карбамата (72 мг, 0,22 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли триметил(трифторметил)силан (154 мг, 1,09 ммоль) и карбонат цезия (85 мг, 0,26 моль) и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли этилацетат (30 мл) и данную смесь промывали водой (3x10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. В результате очистки колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол 95:5) получали 1,1-диметилэтил {8[5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}карбамат (45 мг, выход 52%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС^): δ 8,17 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 4,98 (шир. с, 1Н), 4,91 (м, 1Н), 4,51 (шир. с, 2Н), 3,78 (м, 1Н), 2,51 (д, 1Н), 2,24 (м, 2Н), 2,16 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н), 1,70 (д, 2Н), 1,45 (с, 9Н); МС (ИЭ) С19Н26Т3^О3: 402 (МН+).
Стадия 4. Суспензию 1,1-диметилэтил {8-[5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}карбамата (41 мг, 0,10 ммоль) и перйодинана Десса-Мартина (52 мг, 0,12
- 216 018999 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Добавляли 10% раствор тиосульфата натрия (2 мл), затем насыщенный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного 1,1-диметилэтил {8-[5(трифторацетил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}карбамата (40 мг, выход 98%) в виде бесцветного вещества. МС (ИЭ) С19Н24Е3^О3: 400 (МН+).
Стадия 5. К раствору 1,1-диметилэтил {8-[5-(трифторацетил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт3-эндо-ил}карбамата (38 г, 0,10 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли 4н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и данную реакционную смесь подвергали дефлегмации в течение 2 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и высушивали под вакуумом. К остатку добавляли 4-(аминокарбонил)-3-[(циклопропилметил)амино]бензойную кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 39) (23 мг, 0,10 ммоль), НЛТИ (38 мг, 0,10 ммоль), ДМФА (1 мл) и диизопропилэтиламин (76 мг, 0,58 ммоль) и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. В результате очистки методом препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: водный ацетонитрил, забуференный 0,1% ацетатом аммония) получали 2-[(циклопропилметил)амино]-Ы4-{8-[5(трифторацетил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид (18 мг, выход 37%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,77 (с, 1Н), 8,26 (т, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 7,94 (шир. с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,30 (шир. с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,91 (м, 2Н), 4,96 (шир. с, 1Н), 4,56 (шир. с, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 3,03 (т, 2Н), 2,26 (м, 2Н), 2,06 (м, 6Н), 1,11 (м, 1Н), 0,52 (м, 2Н), 0,25 (м, 2Н); МС (ИЭ) С26Н28?3ДО3: 516 (МН+).
На схеме 25 представлено общее описание синтеза всех соединений, приведенных в примере 25, причем К4а и К4Ь такие, как определено в описании изобретения.
Согласно схеме 25 к соединению А добавляют соединение В в присутствии подходящего соединяющего реагента, такого как НАТи, что приводит к конденсированию соединений с образованием амидной связи и получением соединения С. Данная схема синтеза применима в том случае, когда К4а и К4Ь одинаковы. К соединению С добавляют ИН3 (в газообразной форме) в подходящих условиях, что приводит к образованию соединения Ό.
Пример 25. №[8-(5-Ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2,5-диметилбензол1,4-дикарбоксамид.
Стадия 1. 2,5-Диметилгерефталевую кислоту (200 мг, 1,03 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл) и добавляли НАТИ (392 мг, 1,03 ммоль), данную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,7 мл, 3,99 ммоль), через 5 мин добавляли 1-[6(3-эндо-амино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-ил]этанон (полученный согласно примеру 19, стадия 3) (250 мг, 1,02 ммоль) и данную смесь перемешивали при 50°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли НАТИ (392 мг, 1,03 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,14 ммоль) и данную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Через полученный раствор барботировали газообразный аммиак, что приводило к образованию густого осадка. Смесь перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч и затем охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаток обрабатывали 1н. водным раствором соляной кислоты (~2 мл) и ДМСО. Добавляли воду, осадок собирали фильтрованием и затем дополнительно очищали методом обратно-фазовой ВЭЖХ. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали. Полученный водный остаток подщелачивали добавлением бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, затем фильтровали и концентрировали с получением №[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2,5-диметилбензол-1,4-дикарбоксамида (77 мг, 0,183 ммоль, выход 18%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,74 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,71 (шир. с, 1Н), 7,41 (шир. с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 4,62 (шир. с, 2Н), 3,87 (шир. с, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,27-2,18 (м, 2Н), 2,15-1,94 (м, 4Н), 1,89 (д, 2Н); МС (ИЭ) С24Н28^О3: 421 (МН+).
Получение реагентов.
Далее описано получение реагентов, использованных в приведенных выше примерах. Номера описанных ниже реагентов соответствуют номерам реагентов в разделе Примеры.
Получение реагента 1. трет-Бутил 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-эндо-илкарбамат
- 217 018999
ΝΗΒΟΟ
Стадия 1. В круглодонную колбу объемом 5 л вносили 432 г (3,1 моль) 8-метил-8азабицикло[3.2.1]октан-3-эндо-амина, 2 л сухого 1,4-диоксана, 675 мл деионизированной воды и 468 г сухого триэтиламина. К перемешиваемому раствору при комнатной температуре добавляли по каплям в течение 16 ч ди-трет-бутил дикарбонат (растворенный в 1,2 л диоксана). Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток суспендировали в 2,5 л метиленхлорида, затем дважды промывали 1 л воды, высушивали безводным сульфатом магния, фильтровали и летучие органические соединения удаляли ротационным выпариванием с получением трет-бутил 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3илкарбамата (617 г, 83%). Т.пл.: 79-81°С.
Стадия 2. В круглодонную колбу объемом 5 л вносили 480 г (2,0 моль) трет-бутил 8-метил-8азабицикло[3.2.1]октан-3-эндо-илкарбамата, 2 л толуола и 69 г (0,5 моль) карбоната калия. Добавляли по каплям при комнатной температуре в течение 6 ч 2,2,2-трихлорэтил хлорформиат (347 мл, 2,4 моль) и данную реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 8 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли 1,2 л воды и перемешивали в течение 0,5 ч. Органический слой отделяли и промывали 1 л солевого раствора, высушивали безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением мутного масла. Данное масло растирали с раствором диэтиловый эфир/гексаны (3:2, 700 мл) с получением 2,2,2-трихлорэтил 3-эндо-(третбутоксикарбониламино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (280 г; т.пл.: 131-135°С), который собирали фильтрованием. Маточный раствор концентрировали и снова растирали с получением менее чистой порции ТГОС (Ц-трихлорэтоксикарбонил)-защищенного диамина (129 г; т.пл.: 116-118°С).
Стадия 3. В круглодонную колбу объемом 5 л вносили 360 г (0,9 моль) 2,2,2-трихлорэтил 3-эндо(трет-бутоксикарбониламино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата, 2,8 л метанола и 675 г (12,6 моль) хлорида аммония. Данный раствор нагревали до температуры дефлегмации и осторожно маленькими порциями в течение 0,5 ч добавляли 387 г (7,5 моль) цинковой пыли. После завершения добавления цинковой пыли реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через тонкую подушку целита (СеШе 545) и удаляли метанол путем ротационного выпаривания. Полученное твердое вещество растворяли в 800 мл метиленхлорида, добавляли 600 мл концентрированного гидроксида аммония и перемешивали в течение 0,5 ч. Органический слой отделяли, промывали 600 мл воды, высушивали безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением масла. Данный остаток расаворяли в 200 мл метиленхлорида и 1 л диэтилового эфира и затем фильтровали. Полученный раствор охлаждали до 0°С и медленно, по каплям, в течение 0,5 ч добавляли 215 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане, поддерживая температуру реакционной смеси около 0°С. После завершения добавления к холодному раствору добавляли 200 мл метиленхлорида и 1,4 л диэтилового эфира, что приводило к образованию бледно-белого осадка. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием с получением третбутил 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-эндо-илкарбамата в виде гидрохлоридной соли (173 г, 85%).
Получение реагента 2. 4-(1-Метилпиперидин-4-ил)бензиламин
Стадия 1. К раствору 4-пиперидин-4-илбензамида (200 мг, 1,00 ммоль), 37% водного раствора формальдегида (162 мкл, 2,00 ммоль) и уксусной кислоты (86 мкл, 1,5 ммоль) в смеси дихлорметана и метанола (2:1, 6 мл) добавляли порциями в течение 15 мин триацетоксиборгидрид натрия (318 мг, 1,5 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь гасили добавлением воды и подводили до рН 9 добавлением 2н. водного раствора гидроксида натрия, затем экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Органические экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида (190 мг, 87%); МС (ИЭ) С13Н18Ц2О: 218 (МН+).
Стадия 2. К охлажденному до 0°С раствору 4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида (190 мг, 0,87 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1,0 М раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (1,79 мл, 1,79 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением десятиводного сульфата натрия, пока не прекращалось выделение газа. Данную суспензию фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали смесью этилацетата и хлороформа (2:1, 50 мл). Полученный фильтрат концентрировали с выходом 4-(1-метилпиперидин-4ил)бензиламина (130 мг, 71%) в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,23 (дд, 4Н), 3,86 (с, 3Н), 2,98 (м, 2Н), 2,49 (м, 1Н), 2,11 (м, 2Н), 1,83 (м, 4Н).
- 218 018999
Получение реагента 3. (8)-1-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]этиламин
ГАнНг
Стадия 1. Раствор (18)-1-(4-бромфенил)этиламина (10 г, 50 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (13 г, 60 ммоль) в дихлорметане (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток в виде твердого вещества суспендировали в диэтиловом эфире (100 мл). Данную смесь разбавляли гексаном (100 мл), твердое вещество выделяли фильтрованием и затем промывали гексаном и сушили с получением 1,1-диметилэтил [(18)-1-(4бромфенил)этил]карбамата (14,4 г, 48 ммоль, 96%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,46-7,42 (м, 2Η), 7,191,76 (м, 2Η), 5,29 (с, 1Η), 4,71 (шир. с, 1Η), 1,43-1,39 (м, 12Η); МС (ИЭ) ^3Η18ΒγΝ02: 301 (ΜΗ+).
Стадия 2. Смесь 1,1-диметилэтил [(18)-1-(4-бромфенил)этил]карбамата (14,4 г, 48 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (4,6 г, 4,8 ммоль), Ν-метилпиперазина (22 мл, 200 ммоль), ΒΙΝΑΡ (2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталина) (1,4 г, 4,8 ммоль) и ортофосфата калия в диметиловом эфире этиленгликоля (120 мл) подвергали дефлегмации в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (100 мл). Данную органическую смесь экстрагировали с использованием 1н. водного раствора соляной кислоты (3x100 мл). Объединенные водные фракции подводили до рН 10 и затем экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором затем сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали, концентрировали и полученный коричневый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Элюировали 0-20% метанолом в этилацетате, фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением 1,1-диметилэтил {(18)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}карбамата (12,9 г, 40,5 ммоль, 84%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,16 (д, 2Η), 6,84 (д, 2Η), 4,54 (м, 1Η), 3,07 (м, 4Η), 2,42 (м, 4Η) 2,21 (с, 3Η), 1,38 (с, 9Η), 1,25 (д, 3Η); МС (ИЭ) ^8Η29Ν302: 320 (ΜΗ+).
Стадия 3. 1,1-Диметилэтил {(18)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}карбамат (2 г, 6,3 ммоль) и 4н. хлористый водород в диоксане (5 мл) растворяли в метаноле (5 мл) и полученный раствор подвергали дефлегмации в течение 2 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали, добавляли бензол и упаривали на роторном испарителе, затем высушивали под вакуумом с получением (8)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этиламина дигидрохлорида (1,7 г, 5,9 ммоль, 95%); МС (ИЭ) Ο13Η21Ν3: 220 (ΜΗ+).
Получение реагента 4. (8)-2-[4-(1-Аминоэтил)фенокси]-N,N-диэтилэтиламин
Стадия 1. Раствор (8)-1-(4-метоксифенил)этанамина (3,10 г, 20,5 ммоль) в дихлорметане (30 мл) охлаждали до -78°С и добавляли по каплям раствор бромида бора (3,88 мл, 41 ммоль) в дихлорметане (15 мл). Данную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем раствор охлаждали до 0°С, добавляли воду (15 мл) и затем насыщенный водный раствор карбоната натрия до получения рН 8. Данную смесь частично концентрировали упариванием на роторном испарителе, добавляли тетрагидрофуран (50 мл), затем ди-трет-бутилдикарбонат (4,47 г, 20,5 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x150 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексаны:этилацетат (4:1-3:1), с получением 1,1-диметилэтил [(18)-1-(4-гидроксифенил)этил]карбамата (2,90 г, выход 60%). !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,10 (шир. с, 2Η), 6,73 (д, 2Η), 6,07 (шир. с, 1Η), 4,91-4,51 (м, 2Η), 1,56-1,25 (м, 12Η).
Стадия 2. К раствору 1,1-диметилэтил [(18)-1-(4-гидроксифенил)этил]карбамата (2,90 г, 12,2 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) добавляли карбонат цезия (11,9 г, 36,6 ммоль) и 2-бром-N,N-диэтиламина гидробромид (3,18 г, 12,2 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Смесь распределяли между этилацетатом (150 мл) и водой (75 мл) и органическую фазу промывали 1 М водным раствором гидроксида натрия (50 мл), 5% водным раствором хлорида лития (50 мл), сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением 1,1-диметилэтил [(18)-1-(4-{[2(диэтиламино)этил]окси}фенил)этил]карбамата (0,920 г, выход 22%) в виде желтого масла. МС (ИЭ) ^9Η32Ν203: 337 (ΜΗ+).
Стадия 3. Раствор 1,1-диметилэтил [(18)-1-(4-{[2-(диэтиламино)этил]окси}фенил)этил]карбамата (0,912 г, 2,7 ммоль) в 4н. растворе хлористого водорода в диоксане (5 мл) и метаноле (5 мл) подвергали дефлегмации в течение 2 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали с получением (8)-2-[4-(1-аминоэтил)фенокси]-N,N-диэтилэтиламина в виде гидрохлоридной соли (0,830 г, выход 99%); МС (ИЭ) ^4Η24Ν20: 237 (ΜΗ+).
- 219 018999
Описанные ниже реагенты получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали альтернативные коммерчески доступ ные исходные вещества.
2-[4-(Аминометил)фенокси]-\Щ-диэтилэтиламин
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 4, с использованием на стадии 1 4(аминометил)фенола. !Н ЯМР (СП3ОП): δ 7,45 (д, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 4,40 (т, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 3,32 (т, 2Н), 1,39-1,36 (м, 6Н); МС (ИЭ) С13Н22^О: 223.
(8)-2-[4-( 1 -Аминоэтил)-3 -фторфенокси] -Ν,Ν-диэтилэтиламин
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 4 с использованием на стадии 1 (8)-
4-(1-аминоэтил)-3-фторфенола. МС (ИЭ) С14Н23Е^О: 255 (МН+).
2-[3-(Аминометил)фенокси]-\Щ-диэтилэтиламин
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 4, с использованием на стадии 1 3(аминометил)фенола. !Н ЯМР (ДМСО-й6): δ 6,05 (т, 2Н), 5,85 (с, 2Н), 5,75-5,72 (м, 2Н), 3,05-3,03 (м, 2Н),
2,28 (с, 2Н), 2,28-2,01 (м, 2Н), 1,95-1,93 (м, 10Н); МС (ИЭ) СПН2^2О: 223.
Получение реагента 5. [3-Фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензиламин
Стадия 1. К 4-бром-3-фторбензойной кислоте (2,00 г, 9,13 ммоль) в метаноле (12 мл) добавляли серную кислоту (500 мкл) и нагревали до 80°С в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали с получением метил 4-бром-3-фторбензоата (2,07 г, 97%), который использовали без дополнительной очистки. !Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 7,80-7,73 (м, 3Н), 3,91 (с, 3Н). МС (ИЭ) С8Н6ВгЕО2: 234 (МН+).
Стадия 2. К 1-метилпиперазину (980 мкл, 8,80 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (201 мг, 0,22 ммоль), ВГЫАР (550 мг, 0,88 ммоль) и карбонат цезия (4,30 г, 13,2 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли метил 4-бром-3фторбензоат (2,05 г, 8,80 ммоль), затем температуру повышали до 105°С и перемешивали дополнительно в течение 18 ч. Смесь охлаждали и фильтровали через целит, промывали этилацетатом и полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток, полученный в виде оранжевого масла, очищали колоночной хроматографией, используя для элюирования 5% метанол в дихлорметане. Фракции, содержащие чистый продукт, концентрировали с получением метил 3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоата (1,80 г, 81%) в виде бесцветного масла. !Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 7,78-7,73 (д, 1Н), 7,64-7,59 (д, 1Н), 7,09-7,03 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,26-3,20 (м, 4Н), 2,65-2,59 (м, 4Н), 2,35 (с, 3Н); МС (ИЭ) С13Н17Е^О2: 253 (МН+).
Стадия 3. К метил 3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоату (1,80 г, 7,13 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли 1 М гидроксид натрия (25 мл, 25,0 ммоль). Данный раствор перемешивали при 50°С в течение 3 ч, затем смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой (10 мл) и рН доводили до 6 добавлением 1н. раствора соляной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и высушивали под вакуумом с получением 3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты (733 мг, 43%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 7,73-7,68 (д, 1Н), 7,62-7,57 (д, 1Н), 7,03-6,97 (м, 1Н), 3,26-3,20 (м, 4Н), 2,83-2,76 (м, 4Н), 2,47 (с, 3Н); МС (ИЭ) С12Н15Е^О2: 239 (МН+).
Стадия 4. К 3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоте (250 мг, 1,05 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли триэтиламин (221 мкл, 1,58 ммоль) и хлормуравьиной кислоты изобутиловый эфир (145 мкл, 1,10 ммоль). Данную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли концентрированный водный раствор аммиака (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали с получением 3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида (30,0 мг, 12%), который использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭ) С12Н16ЕИ3О: 238 (МН+).
Стадия 5. К 3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамиду (300 мг, 1,33 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли боргидрид натрия (252 мг, 6,67 ммоль), затем добавляли по каплям в течение 5 мин эфират трифто
- 220 018999 рида бора (2,28 мл, 8,65 ммоль). Данную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч, затем смесь охлаждали и гасили добавлением 1н. водного раствора соляной кислоты, затем удаляли ТГФ путем ротационного выпаривания. Данную смесь разбавляли водой (10 мл) и рН доводили до 10 добавлением 1н. гидроксида натрия, экстрагировали этилацетатом и органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением [3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензиламина (221 мг, 75%). 'Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 7,23-7,11 (м, 3Н), 4,05 (с, 2Н), 3,49-3,40 (м, 2Н), 3,26-3,20 (м, 2Н), 3,17-3,08 (м, 2Н), 2,99-2,91 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Н); МС (ИЭ) С'2Н'8ТЩ: 224 (МН+).
Получение реагента 6. 3-Фтор-4-метоксибензиламин
АГ
Р
Стадия 1. Смесь 3-фтор-4-гидроксибензойной кислоты (500 мг, 3,2 ммоль), карбоната цезия (3,1 г, 9,6 ммоль) и йодметана (440 мкл, 7,0 ммоль) в диметилформамиде (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 5% водным раствором хлорида лития, 1н. водным раствором гидроксида натрия, солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали с получением метил 3-фтор-4-(метилокси)бензоата (534 мг, 2,9 ммоль, 92%); МС (ИЭ) С9Н9ТО3: 185 (МН+).
Стадия 2. Раствор метил 3-фтор-4-(метилокси)бензоата (534 мг, 2,9 ммоль) в смеси 35% водного раствора гидроксида калия и метанола (1:4, 10 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выпаривали метанол. рН водной фазы доводили до 2 с использованием концентрированной соляной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали водой с получением 3-фтор-4-метоксибензойной кислоты (400 мг, 2,4 ммоль, 83%); МС (ИЭ) С8Н7ТО3: 169 (М-Н).
Стадия 3. К раствору 3-фтор-4-метоксибензойной кислоты (400 мг, 2,4 ммоль) и триэтиламина (560 мкл, 3,5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), охлажденному до 0°С, добавляли хлормуравьиной кислоты изобутиловый эфир (320 мкл, 2,4 ммоль) и данную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и насыщали газообразным аммиаком, затем перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Данную смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали 20% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали с получением 3-фтор-4-(метилокси)бензамида (280 мг, 1,7 ммоль, 70%); МС (ИЭ) С8Н8ΕNО2: 170 (МН+).
Стадия 4. К раствору 3-фтор-4-(метилокси)бензамида (100 мг, 0,60 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли боргидрид натрия (115 мг, 3,0 ммоль) и затем по каплям добавляли раствор эфирата трифторида бора (приблизительно 48% ВЕ3, 475 мкл, 3,8 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). Данную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 15 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу экстрагировали 20% водным раствором лимонной кислоты. Водную фазу подводили до рН 8 добавлением твердого бикарбоната натрия и затем несколько раз экстрагировали с использованием этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали, концентрировали и полученный желтый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 10% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением (3-фтор-4-метоксибензиламина в виде бесцветного остатка (56 мг, 0,36 ммоль, 61%); МС (ИЭ) Ο^οΕΝΘ: 156 (МН+).
Описанные ниже промежуточные соединения получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали альтернативные коммерчески доступные исходные вещества.
4-Фтор-3 -метоксибензиламин
Получали в соответствии с методикой получения реагента 6, при этом опускали стадии 1 и 2 и на стадии 3 использовали 2-фтор-6-метоксибензойную кислоту. МС (ИЭ) С8Н'0ΕNО: 156 (МН+).
2-Хлор-6 -фтор-3 -метилбензиламин
Получали в соответствии с методикой получения реагента 6, при этом опускали стадии 1 и 2 и на стадии 3 использовали 2-хлор-6-фтор-3-метилбензойную кислоту. МС (ИЭ) С8Н9.С1Ж: 178 (МН+).
- 221 018999
2-Фтор-6-метоксибензиламин
Получали в соответствии с методикой получения реагента 6, при этом опускали стадии 1 и 2 и на стадии 3 использовали 2-фтор-6-метоксибензойную кислоту. МС (ИЭ) СзН10ЕХО: 156 (МН+).
2,6-Дифтор-4-метоксибензиламин
Получали в соответствии с методикой получения реагента 6, при этом опускали стадии 1 и 2 и на стадии 3 использовали 2,6-дифтор-4-метоксибензойную кислоту. МС (ИЭ) С8Н9Е^О: 174 (МН+).
2-Хлор-4-метоксибензиламин
Получали в соответствии с методикой получения реагента 6, с использованием на стадии 1 2-хлор4-гидроксибензойной кислоты. МС (ИЭ) С8Н10СШО: 173 (МН+).
4-Фтор-2-метоксибензиламин
Получали в соответствии с методикой получения реагента 6, с использованием на стадии 1 4-фтор2-гидроксибензойной кислоты. МС (ИЭ) С8Н10ЕNО: 156 (МН+).
Получение реагента 7. трет-Бутил 4-(5-(1-аминоэтил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Стадия 1. Смесь этил 6-хлорникотината (2,67 г, 14,4 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (2,5 г, 13,4 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (3,5 мл, 20 ммоль) в ДМЭ (1,2-диметоксиэтане) (15 мл) нагревали при 120°С в течение 12 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и 10% водным раствором лимонной кислоты. Органический слой дважды промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, затем солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали, концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя для элюирования градиент гексаны:этилацетат (3:1) - 100% этилацетат, с получением третбутил 4-(5-(этоксикарбонил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3,65 г). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,81 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 4,33 (кв., 2Н), 3,70-3,67 (м, 4Н), 3,56-3,53 (м, 4Н), 1,49 (с, 9Н), 1,37 (тр, 3Н).
Стадия 2. трет-Бутил 4-(5-(этоксикарбонил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (3,65 г, 10,9 ммоль) переносили в метанол (40 мл), затем добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (15 мл) и ТГФ (15 мл) и данную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Затем добавляли еще одну порцию 1 М водного раствора гидроксид натрия (10 мл) и нагревание продолжали дополнительно в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с удалением органических растворителей. Водный остаток экстрагировали диэтиловым эфиром и органический слой удаляли. Водную фазу осторожно подводили до рН 5-6 добавлением 1 М водного раствора соляной кислоты с получением густой белой суспензии. Твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали с получением 6-(4-(третбутоксикарбонил)пиперазин-1-ил) никотиновой кислоты (2,0 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,57 (шир. с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 3,67-3,62 (м, 4Н), 3,45-3,40 (м, 4Н), 1,43 (с, 9Н).
Стадия 3. 6-(4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)никотиновую кислоту (2,0 г, 6,5 ммоль) переносили в ДМФА (10 мл), затем добавляли НАТи (2,48 г, 6,5 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,5 мл, 14,1 ммоль) и ^О-диметилгидроксиламина гидрохлорид (652 мг, 6,7 ммоль), данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученный раствор распределяли между этилацетатом и водой, органическую фазу промывали водой (3х), 10% водным раствором лимонной кислоты (2х), затем 0,5 М водным раствором гидроксида натрия и солевым раствором. Полученный органический раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, затем очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента диэтиловый эфир, с выходом трет-бутил 4(5-(метокси(метил)карбамоил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,45 г); МС (ИЭ) С17Н2&Ы4О4:
- 222 018999
351 (МН+).
Стадия 4. трет-Бутил 4-(5-(метокси(метил)карбамоил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (1,45 г, 4,1 ммоль) переносили в ТГФ (20 мл) и данный раствор охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли 3,0 М раствор бромида метилмагния в диэтиловом эфире (3,5 мл) и данную смесь оставляли перемешиваться в течение 10 мин, затем добавляли вторую порцию 3,0 М раствора бромида метилмагния в диэтиловом эфире (1,5 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры. Данный раствор распределяли между диэтиловым эфиром и водой и органическую фазу промывали солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток переносили в метанол (25 мл), и затем добавляли порциями в течение 10 мин твердый боргидрид натрия (250 мг). Данную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 10 мин, затем концентрировали. Остаток распределяли между диэтиловым эфиром и водой и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (2х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил 4-(5-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-ил)пиперазин-1карбоксилата (1,48 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5. трет-Бутил 4-(5-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (1,48 г), полученный на стадии 4, переносили в ДМФА (10 мл), затем добавляли азид натрия (580 мг, 8,9 ммоль), ΌΡΡΑ (дифенилфосфоразидат) (1,6 г, 5,7 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,72 мл, 4,2 ммоль) и данную смесь нагревали до 60°С в течение 12 ч. Затем к реакционной смеси добавляли еще одну порцию азида натрия и ΌΡΡΑ и нагревали до 75°С дополнительно в течение 12 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой промывали водой (2х), 0,5 М водным раствором гидроксида натрия (2х) и затем 10% водным раствором лимонной кислоты, рН доводили до 11 М водным раствором соляной кислоты. Органическую фазу удаляли и кислую водную фазу быстро подщелачивали до рН 7 добавлением порций твердого бикарбоната натрия и 50% водного раствора гидроксида натрия.
Нейтрализованную водную фазу один раз экстрагировали диэтиловым эфиром и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил 4(5-(1-азидоэтил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,21 г).
Стадия 6. трет-Бутил 4-(5-(1-азидоэтил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (1,21 г), полученный на стадии 5, гидрогенизировали в метаноле (50 мл) в присутствии 10%-ного палладия-на-углероде (390 мг) в атмосфере водорода (1 атм) в течение 6 ч. Затем смесь фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил 4-(5-(1-аминоэтил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,1 г).
Получение реагента 8. 1-(4-Бромфенил)этиламин
Синтезировали в соответствии с методикой, описанной в примере 12 (стадия 1), с использованием 1-(4-бром-2-фторфенил)этанона. МС (ИЭ) С8Н9ВгРЦ: 219 (МН+).
Получение реагента 9. (38)-1-(1-Метилэтил)пирролидин-3-иламин
К раствору 1,1-диметилэтил (38)-пирролидин-3-илкарбамата (500 мг, 2,68 ммоль) в ацетоне (0,5 мл, 6,80 ммоль) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,50 г, 7,07 ммоль). Перемешивали в течение 15 мин, добавляли дополнительную порцию триацетоксиборгидрида натрия (750 мг, 3,53 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат (15 мл) и органический слой промывали 0,5 М водным раствором гидроксида натрия (10 мл) и солевым раствором, высушивали безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали. Остаток разбавляли ацетонитрилом (15 мл) и добавляли 4 М раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при 40°С, затем концентрировали и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли (384 мг, 72,0%). 1Н ЯМР (400 МГц, б4-метанол): δ 4,00-4,30 (м, 1Н), 3,50-3,90 (м, 4Н), 3,30 (м, 1Н), 2,50-2,70 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,45 (д, 6Н).
Описанные ниже реагенты получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали альтернативные коммерчески доступные исходные вещества.
(3Я)-1-(1 -Метилэтил) пирролидин-3 -амин
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 9, с использованием 1,1диметилэтил (3Я)-пирролидин-3-ил карбамата. МС (ИЭ) С-Н16Ц;: 129 (МН+).
- 223 018999 (38)-1 -Этилпирролидин-3 -амин
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 9, с использованием ацетальдегида. МС (ИЭ) СЩ^Х: 115 (ΜΗ+).
(3К)-1 -Этилпирролидин-3 -амин
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 9, с использованием ацетальдегида и 1,1-диметилэтил (3К)-пирролидин-3-илкарбамата. МС (ИЭ) СЩ^^: 115 (ΜΗ+).
(3К)-1 -Метилпиперидин-3 -амин
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 9, с использованием водного формальдегида и 1,1-диметилэтил (3К)-пиперидин-3-илкарбамата. МС (ИЭ) СЩ^^: 115 (ΜΗ+).
(3К)-1 -Этилпиперидин-3 -амин
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 9, с использованием ацетальдегида и 1,1-диметилэтил (3К)-пиперидин-3-илкарбамата. МС (ИЭ) С7Ы16И2: 129 (ΜΗ+).
(3К)-1-(1 -Метилэтил)пиперидин-3 -амин
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 9, с использованием 1,1диметилэтил (3К)-пиперидин-3-илкарбамата. МС (ИЭ) СЩ^Х: 143 (ΜΗ+).
(38)-1 -Метилпиперидин-3 -амин
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 9, с использованием водного формальдегида и 1,1-диметилэтил (38)-пиперидин-3-илкарбамата. МС (ИЭ) ^Η^Νμ 113 (Μ-Η).
(38)-1 -Этилпиперидин-3 -амин
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 9, с использованием ацетальдегида и 1,1-диметилэтил (3К)-пиперидин-3-илкарбамата. МС (ИЭ) С7Ы16К2: 131 (ΜΗ+).
(38)-1-(1 -Метилэтил)пиперидин-3 -амин
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 9, с использованием 1,1диметилэтил (38)-пиперидин-3-илкарбамата. МС (ИЭ) СЩ^Х: 143 (ΜΗ+).
1-Метилазетидин-3-амин
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 9, с использованием формальдегида и 1,1-диметилэтил азетидин-3-илкарбамата.
1-(1 -Метилэтил)пиперидин-4-амин
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 9, с использованием ацетона и 1,1диметилэтил пиперидин-4-илкарбамата. МС (ИЭ) ^Η^Νμ 143 (ΜΗ+).
1-Этилпиперидин-4-амин
- 224 018999
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 9, с использованием ацетальдегида и 1,1-диметилэтил пиперидин-4-илкарбамата. МС (ИЭ) С-НИЦ2: 131 (МН+).
Получение реагента 10. 3-(Аминокарбонил)-2-метилбензойная кислота
Стадия 1. К раствору метил 3-бром-2-метилбензоата (0,646 г, 2,8 ммоль) в диметиламине (4 мл) добавляли Ра(ОАс)2 (0,5 мол.%), карбонат натрия (0,3 г, 2,8 ммоль), КДЕе(СЦ)6]-3Н2О (0,262 г, 0,62 ммоль). Данную смесь нагревали до 120°С и перемешивали при этой же температуре в течение 4 ч, затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и полученную суспензию фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой (2x15 мл), затем 5% водным раствором гидроксида аммония (1x15 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением метил 3-циано-2-метилбензоата (0,248 г, выход 50%) (§.'Ме188таи, Ό. Ζ^'\\μ^\ С. Сйеи, I. Огд. Сйет. 2005, 70, 1508-1510). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,09 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н).
Стадия 2. К раствору метил 3-циано-2-метилбензоата (0,111 г, 0,63 ммоль) в трет-бутаноле (3 мл) добавляли гидроксид калия (0,29 г, 5,1 ммоль). Данную смесь подвергали дефлегмации в течение 6 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь досуха упаривали на роторном испарителе, остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Водный слой подкисляли до рН 1-2 добавлением концентрированного водного раствора соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением 3-(аминокарбонил)-2-метилбензойной кислоты (86 мг).
Получение реагента 11. 4-(Аминокарбонил)-2-метилбензойная кислота
Стадия 1. К раствору 4-бром-3-метилбензонитрила (0,48 г, 2,43 ммоль) в толуоле (1 мл) при -78°С добавляли 2,6 М раствор н-Βιιυ в толуоле (1 мл), затем смесь гасили сухим льдом (0,5 г, 12,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, затем переносили в воду и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Водный слой подкисляли до рН 1-2 добавлением концентрированного водного раствора соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением 4-циано-2метилбензойной кислоты (0,08 г, выход 20%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 13,10 (шир. с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 2,53 (с, 3Н).
Стадия 2. К 4-циано-2-метилбензойной кислоте (0,071 г, 0,44 ммоль) в трет-бутаноле (2 мл) добавляли гидроксид калия (0,13 г, 2,15 ммоль). Данную реакционную смесь подвергали дефлегмации в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли 10 мл солевого раствора и данную смесь экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Водный слой подкисляли до рН 1-2 добавлением концентрированного водного раствора соляной кислоты, что приводило к образованию белого осадка. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали несколько раз водой (3x15 мл) и высушивали под вакуумом с получением 4-(аминокарбонил)-2-метилбензойной кислоты (0,038 г, выход 49%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 13,10 (шир. с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,78-7,72 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 2,54 (с, 3Н).
Получение реагента 12. 4-[(Аминокарбонил)окси]-2-метилбензойная кислота соон
ο^νη2
Т о
Стадия 1. Раствор 4-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (550 мг, 3,60 ммоль), бензилхлорида (458 мг, 3,60 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (465 мг, 3,6 ммоль) перемешивали при 70°С в течение 22 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и данную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (81О2, гексаны/этилацетат) с получением фенилметил 4-гидрокси-2-метилбензоата (687 мг, 79%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,21-10,18
- 225 018999 (шир. с, 1Н), 7,84-7,77 (д, 1Н), 7,48-7,31 (м, 5Н), б,71-б,б4 (шир. с, 2Н), 5,2б (с, 2Н), 2,47 (с, 3Н); МС (ИЭ) С15Н14О3: 243 (МН+).
Стадия 2. К раствору фенилметил 4-гидрокси-2-метилбензоата (б87 мг, 2,82 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при 0°С добавляли хлорсульфонилизоцианат (1,20 г, 8,50 ммоль). Данную реакционную смесь оставляли нагреваться до 25°С и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем переносили в этилацетат и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (§1О2, гексаны/этилацетат) с получением фенилметил 4-[(аминокарбонил)окси]-2метилбензоата (35б мг, 89%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ 7,91-7,87 (д, 1Н), 7,49-7,29 (м, 5Н), 7,117,00 (м, 4Н), 5,31 (с, 2Н), 2,52 (с, 3Н); МС (ИЭ) СЩ^О^ 28б (МН+).
Стадия 3. Смесь фенилметил 4-[(аминокарбонил)окси]-2-метилбензоата (35б мг, 1,25 ммоль), 5%ного палладия-на-углероде (50 мг) и этанола (10 мл) гидрогенизировали в атмосфере водорода под давлением 10 р81 (68,95x1000 Па) с использованием аппарата Парра. После завершения гидрогенизации смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученную неочищенную 4[(аминокарбонил)окси]-2-метилбензойную кислоту (14 мг, б%) использовали без дополнительной очистки. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ 12,86-12,69 (шир. с, 1Н), 7,87-7,81 (д, 1Н), 7,34-7,27 (шир. с, 1Н), 7,07-6,98 (м, 3Н), 2,52 (с, 3Н); МС (ИЭ) СдН^О^ 196 (МН+).
Описанные ниже реагенты получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали альтернативные коммерчески доступ ные исходные вещества.
3-[(Аминокарбонил)окси] -2-метилбензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 12, с использованием в качестве исходного вещества 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ 12,87-12,70 (шир. с, 1Н), 7,б5-7,б0 (д, 1Н), 7,35-7,19 (м, 3Н), 7,00-6,93 (шир. с, 1Н), 2,30 (с, 3Н); МС (ИЭ) СдН^О^ 196 (МН+).
Получение реагента 13. 4-(Гидроксиметил)-2-метилбензойная кислота
Стадия 1. К 4-бром-2-метилбензойной кислоте (2,50 г, 11,6 ммоль), суспендированной в безводном ТГФ (90 мл) при -78°С, добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития в гексане (9,8 мл,) и диметилформамид (2,0 мл). Данную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем нагревали до 25°С и реакцию проводили еще в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 1н. водного раствора соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали 1н. водным раствором гидроксида натрия, водный слой отделяли и рН доводили 1н. водным раствором соляной кислоты. Данную водную фазу экстрагировали этилацетатом, затем промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученную неочищенную 4-формил-2метилбензойную кислоту (900 мг, 47%) использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 10,02-10,00 (с, 1Н), 8,04-8,01 (д, 1Н), 7,81-7,76 (м, 2Н), 2,бб-2,б3 (с, 3Н); МС (ИЭ) С9Н8О3: 163 (М-).
Стадия 2. К 4-формил-2-метилбензойной кислоте (75 мг, 0,4б ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли боргидрид натрия (2б мг, 0,б9 ммоль). Данный раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и рН доводили до 2 добавлением 2н. водного раствора соляной кислоты, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученную неочищенную 4-(гидроксиметил)-2-метилбензойную кислоту (37 мг, 7б%) использовали без дополнительной очистки. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ 12,73-12,68 (с, 1Н), 7,82-7,77 (д, 1Н), 7,24-7,19 (м, 2Н), 5,32-5,27 (м, 1Н), 4,53-4,48 (д, 2Н), 2,53-2,49 (с, 3Н); МС (ИЭ) С9Н10О3: 167 (МН+).
Получение реагента 14. 2-[3-(Аминокарбонил)фенил]уксусная кислота
Раствор 3-цианофенилуксусной кислоты (0,2 г, 1,24 ммоль) в смеси трифторуксусной кислоты (1 мл) и концентрированной серной кислоты (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч. Затем реакционную смесь вливали в охлажденную до 0°С воду и образовавшееся твердое вещество
- 22б 018999 отфильтровывали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением 2-[3(аминокарбонил)фенил]уксусной кислоты (0,167 г, выход 75%); МС (ИЭ) С9Н9ХО3: 178 (М-Н).
Получение реагента 15. 7-Метил-1-бензофуран-6-карбоновая кислота
Стадия 1. Раствор 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (5 г, 33 ммоль) и серной кислоты (500 мкл) в метаноле (20 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 15 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и распределяли между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором и затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 3-гидрокси-2-метилбензоата (5,46 г, 100%). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,71 (с, 1Н), 7,20-7,17 (м, 1Н), 7,11-7,07 (м, 1Н), 7,01-6,97 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н); МС (ИЭ) С9Н10О3: 166 (МН+).
Стадия 2. Смесь 3-гидрокси-2-метилбензоата (5,46 г, 33 ммоль), аллилбромида (4,33 мл, 50 ммоль) и карбоната цезия (21,5 г, 66 ммоль) в диметилформамиде (60 мл) перемешивали при 60°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем распределяли между водой и этилацетатом. Водную фазу дважды экстрагировали с использованием этилацетата и объединенные органические слои промывали 5% водным раствором хлорида лития, 1н. водным раствором гидроксида натрия, солевым раствором и затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением метил 2-метил-3-(проп-2-ен-1-илокси)бензоата (6,85 г, 100%) в виде бесцветного масла. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 7,18-7,15 (м, 1Н), 6,13-6,02 (м, 1Н), 5,35 (дд, 2Н), 4,61 (д, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н); МС (ИЭ) С’2Н14О3: 207 (МН+).
Стадия 3. Метил 2-метил-3-(проп-2-ен-1-илокси)бензоат, полученный на предыдущей стадии, нагревали при 180°С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем очищали колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента 10-20% этилацетата в гексанах. Объединенные фракции, содержащие чистый продукт, концентрировали и высушивали под вакуумом с получением метил 3-гидрокси-2-метил-4-проп-2-ен-1-илбензоата (1,64 г, 24%). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,62 (шир. с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,00-5,89 (м, 1Н), 5,07-5,02 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,40-3,35 (м, 2Н), 2,35 (3Н); МС (ИЭ) С12Н14О3: 207 (МН+).
Стадия 4. Раствор метил 3-гидрокси-2-метил-4-проп-2-ен-1-илбензоата (1,64 г, 8,0 ммоль) в метаноле (20 мл) охлаждали до -78°С. Поддерживая температуру реакционной смеси на уровне 78°С, реакционную смесь барботировали озоном в течение 30 мин и затем добавляли диметилсульфид (5 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали дополнительно в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и разбавляли диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением метил 7-метил-2-(метилокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-карбоксилата (1,59 г, 90%) в виде желтого масла. МС (ИЭ) С’2Н14О4: 223 (МН+).
Стадия 5. Раствор метил 7-метил-2-(метилокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-карбоксилата в фосфорной кислоте (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем перемешивали при 100°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Водную фазу три раза экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали три раза водой и дважды 10% водным раствором карбоната калия. Основную фазу три раза экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом, полученный коричневый остаток очищали колоночной хроматографией, используя для элюирования 5% раствор этилацетата в гексанах. Фракции, содержащие чистый продукт, концентрировали под вакуумом с получением метил 7-метил-1-бензофуран-6-карбоксилата (371 мг, 54%) в виде бесцветного масла. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,21-8,18 (м, 1Н), 7,80-7,77 (м, 1Н), 7,60-7,56 (м, 1Н), 7,07-7,04 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н); МС (ИЭ) СПН’0О3: 191 (МН+).
Стадия 6. Раствор метил 7-метил-1-бензофуран-6-карбоксилата (370 мг, 1,95 ммоль) в смеси 35% водного раствора гидроксида калия и метанола (1:3, 4 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 30 мин. Метанол удаляли при пониженном давлении и рН полученной водной фазы доводили до 2, используя 6н. водный раствор соляной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и высушивали под вакуумом с получением 7-метил-1-бензофуран-6-карбоновой кислоты (258 мг, 75%). ’Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,17 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 2,72 (с, 3Н); МС (ИЭ) СцНД: 177 (МН+).
- 227 018999
Получение реагента 16. 7-Метил-2,3-дигидробензофуран-6-карбоновая кислота
7-Метил-1-бензофуран-6-карбоновую кислоту (синтезированную в соответствии с методикой получения реагента 15) (0,050 г, 0,28 ммоль) растворяли в безводном этаноле (2,0 мл) и добавляли 20% гидроксид палладия(11) (0,050 г). Данную смесь встряхивали в течение 3 ч в атмосфере газообразного водорода под давлением 35 ρκί (241,325x1000 Па) с использованием гидрогенизатора Парра. Смесь фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом с получением неочищенной 7-метил-2,3-дигидро-1бензофуран-6-карбоновой кислоты (0,049 г, выход 97%), которую использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,67 (шир. с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 4,55 (т, 2Н), 3,23 (т, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
Получение реагента 17. 3,4-Диметокси-2-метилбензойная кислота
ОМе
К смеси магниевой стружки (0,059 г, 2,40 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли раствор 6бром-2,3-диметокситолуола (0,660 г, 2,3 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). Реакцию запускали добавлением бромида метилмагния и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Затем к смеси добавляли избыток сухого льда. После добавления сухого льда добавляли воду (2 мл) и затем 1,5 М соляную кислоту до получения рН 2. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x5 мл), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3,4-диметокси-2-метилбензойной кислоты (0,315 г, выход 70%); МС (ИЭ) С10Н12О4: 195 (М-Н).
Получение реагента 18. 3-(Метилокси)-2-пропилбензойная кислота
Стадия 1. К метил 3-гидрокси-2-проп-2-ен-1-илбензоату (10,3 г, 53,6 ммоль; М.А. Ещкеийа! е! а1., 1. Мей. СЬет. 1995, 38, 3094-3105) и карбонату цезия (26,2 г, 80,4 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли йодистый метил (15,2 г, 102,2 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем фильтровали и концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом (250 мл) и водой (100 мл). Слои разделяли, органический слой промывали 5% раствором хлорида лития (2x100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением метил 3-(метилокси)-2-проп-2-ен-1-илбензоата (10,3 г, выход 93%) в виде бледно-желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,41 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 4,97 (м, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,85 (с, 3Н), 3,73 (м, 2Н).
Стадия 2. Метил 3-(метилокси)-2-проп-2-ен-1-илбензоат (100 мг, 0,4 8 ммоль) в метаноле (2 мл) гидрогенизировали в присутствии 5%-ного палладия-на-углероде в течение 15 ч при атмосферном давлении. Реакционную смесь фильтровали и добавляли 35% водный раствор гидроксида калия (1 мл). Данную смесь подвергали дефлегмации в течение 1 ч и затем концентрировали. рН доводили до 2 добавлением 6н. раствора НС1. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 3(метилокси)-2-пропилбензойной кислоты (35 мг, выход 38%); МС (ИЭ) СцН14О3: 193 (М-Н).
Получение реагента 19. 3-(Метилокси)-2-проп-2-ен-1-илбензойная кислота
3-(Метилокси)-2-проп-2-ен-1-илбензойную кислоту получали в соответствии с методикой получения реагента 18, за тем исключением, что пропускали стадию гидрогенизации (стадия 2).
Получение реагента 20. 2-Бром-3-(метилокси)бензойная кислота
К 2-амино-3-(метилокси)бензойной кислоте (4,00 г, 23,9 ммоль) в 10% водном растворе бромистоводородной кислоты (54 мл) при 0°С добавляли нитрит натрия (1,65 г, 23,9 ммоль) в воде (17 мл). К дан
- 228 018999 ному раствору добавляли по каплям раствор бромида меди(1) (3,78 г, 26,3 ммоль) в 48% растворе бромисто-водородной кислоты (22 мл) и нагревали до 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С и образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали холодной водой и перекристаллизовывали из воды с получением чистой 2-бром-3-(метилокси)бензойной кислоты (4,07 г, 74%); МС (ИЭ) С8Н7ВгО3: 232 (МН+).
Получение реагента 21. 2-Йод-3-(метилокси)бензойная кислота
К 2-амино-3-метоксибензойной кислоте (1,00 г, 5,98 ммоль) в 25% водном растворе соляной кислоты (8 мл) при 0°С добавляли нитрит натрия (0,45 г, 6,50 ммоль) в воде (3 мл). Данный раствор добавляли по каплям к раствору йодида калия (15,8 г, 59,3 ммоль) в воде (60 мл), оставляли нагреваться до 25°С и затем перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 1н. водного раствора бикарбоната натрия до получения щелочного рН. Данный раствор экстрагировали метиленхлоридом и органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением пурпурного масла. Данный остаток очищали колоночной хроматографией, используя для элюирования 10% раствор метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие чистый продукт, концентрировали с получением 2-йод-3-метоксибензойной кислоты (0,623 г, 38%); МС (ИЭ) С8Н71О3: 279 (МН+).
Получение реагента 22. 7-Метил-1Н-бензотриазол-6-карбоновая кислота
Стадия 1. 4-(Ацетиламино)-2-метилбензойную кислоту (3,93 г, 20,3 ммоль) добавляли к концентрированной серной кислоте (20 мл) и нагревали до полного растворения. Затем полученный раствор охлаждали с помощью ледяной бани. Добавляли по каплям дымящую азотную кислоту (0,86 мл) в серной кислоте (2,0 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Затем раствор разбавляли водой, желтое твердое вещество собирали фильтрованием и выбрасывали. Со временем в фильтрате образовывалось оранжевое твердое вещество, которое собирали фильтрованием с получением 4-амино-2-метил-3нитробензойной кислоты (0,61 г). Затем водный фильтрат экстрагировали 10% метанолом в этилацетате (3x100 мл), объединенные органические слои высушивали (сульфат магния), фильтровали и концентрировали с получением дополнительной порции 4-амино-2-метил-3-нитробензойной кислоты (0,90 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,75 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 2,41 (с, 3Н); МС (ИЭ) СИДОт 195 (МН+).
Стадия 2. 4-Амино-2-метил-3-нитробензойную кислоту (1,87 г, 9,54 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл) и тетрагидрофуране (100 мл) и обрабатывали 2,0 М раствором (триметилсилил)диазометана в диэтиловом эфире (5,3 мл, 10,5 ммоль). После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны/этилацетат (5:1)) с получением метил 4-амино-2-метил-3-нитробензоата (1,10 г, выход 55%). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,73 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,51 (шир. с, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н); МС (ИЭ) С9Н1(Ч2О4: 210 (МН+).
Стадия 3. К раствору метил 4-амино-2-метил-3-нитробензоата (1,10 г, 5,22 ммоль) в тетрагидрофуране (75 мл) и воде (25 мл) добавляли формиат аммония (6,6 г, 104 ммоль) и железный порошок (2,92 г, 52,2 ммоль). Данную смесь подвергали дефлегмации в течение 12 ч, затем фильтровали и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Слои фильтрата разделяли и органический слой высушивали (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного метил 3,4-диамино-2метилбензоата (0,92 г, выход 98%), который использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,05 (д, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н); МС (ИЭ) С9Н'^2О2: 181 (МН+).
Стадия 4. Метил 3,4-диамино-2-метилбензоат (0,27 г, 1,5 ммоль) добавляли к концентрированной серной кислоте (30 мл), нагревали до полного растворения и затем охлаждали с помощью ледяной бани. Одновременно в концентрированной серной кислоте (8,4 мл) при нагревании растворяли нитрит натрия (0,14 г, 2,1 ммоль). Затем полученный раствор нитрита натрия охлаждали и добавляли по каплям в охлажденный раствор диамина. Данную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем нагревали до 60°С в течение 15 мин. Затем данный раствор выливали на лед и экстрагировали 10% раствором метанола в этилацетате (2x100 мл). Объединенные органические слои высушивали (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного метил 7-метил-1Н-бензотриазол-6-карбоксилата (0,3 г), который переносили в смесь метанола (5 мл) и тетрагидрофурана (10 мл), обрабатывали 2 М водным раствором гидроксида лития (5 мл) и затем нагревали до 70°С в течение 1 ч. Данный раствор подкисляли добавлением концентрированного водного раствора соляной кислоты и затем экстрагировали 10% раствором метанола в этилацетате (2x50 мл). Объединенные органические слои высушивали (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали с получением 7-метил-1Н-бензотриазол-6-карбоновой
- 229 018999 кислоты (0,26 г). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,94 (д, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 2,95 (с, 3Н); МС (ИЭ) С8Н7№,О2: 178 (МН+).
Получение реагента 23. 7-Метил-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота
Метил 3,4-диамино-2-метилбензоат (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 22) (0,18 г, 1,0 ммоль) добавляли к муравьиной кислоте (8,0 мл) и подвергали дефлегмации в течение 4 ч. Затем данный раствор концентрировали под вакуумом. Полученное вещество переносили в смесь метанола (2,5 мл) и тетрагидрофурана (5,0 мл), обрабатывали 2 М водным раствором гидроксида лития (2,5 мл) и нагревали до 70°С в течение 12 ч. Данный раствор подкисляли добавлением концентрированного водного раствора соляной кислоты и затем экстрагировали 10% раствором метанола в этилацетате (2x50 мл). Объединенные органические слои высушивали (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали с получением 7-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты (0,055 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,34 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 2,85 (с, 3Н); МС (ИЭ) СД№О2: 177 (МН+).
Получение реагента 24. 4-(Гидроксиметил)-3-(метилокси)бензойная кислота
оме
Стадия 1. Смесь метил 4-метил-3-(метилокси)бензоата (1,00 г, 5,55 ммоль), Ν-бромсукцинимида (1,09 г, 6,10 ммоль) и каталитического количества 2,2'-азо-бис-(изобутиронитрила) (ΑΙΒΝ) подвергали дефлегмации в четыреххлористом углероде (40 мл) в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и полученный раствор промывали солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением метил 4-(бромметил)-3-(метилокси)бензоата (1,4 г, выход 97%).
Стадия 2. Метил 4-(бромметил)-3-(метилокси)бензоат (300 мг, 1,15 ммоль) суспендировали в воде (3 мл) и добавляли концентрированный водный раствор соляной кислоты (380 мкл). Данную реакционную смесь подвергали дефлегмации в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол 95:5) с получением 4-(гидроксиметил)-3-(метилокси)бензойной кислоты (74 мг, выход 35%); МС (ИЭ) С9Н10О4: 181 (М-Н).
Получение реагента 25. 4-(Аминокарбонил)-3-(циклобутилокси)бензойная кислота
Стадия 1. К раствору метил 4-бром-3-гидроксибензоата (1,01 г, 4,4 ммоль) в диметиламине (7 мл) добавляли Рб(ОАс)2 (15 мг, 0,5 мол.%), карбонат натрия (0,47 г, 4,4 ммоль) и феррицианид калия (0,41 г, 0,97 ммоль). Данную смесь нагревали до 120°С и перемешивали при этой же температуре в течение 4 ч и при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и полученную суспензию фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой (2x15 мл) и 5% водным раствором гидроксида аммония (1x15 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением метил 4-циано-3-гидроксибензоата (0,26 г, выход 33,5%) (8. ХУейхтап, Ό. /е\\де. С. СКеп; 1. Огд. СКет. 2005, 70, 1508-1510). !Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 7,65 (д, 1Н), 7,56-7,54 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н); МС (ИЭ) С9Н^О3: 178 (МН+).
Стадия 2. К раствору метил 4-циано-3-гидроксибензоата (0,067 г, 0,38 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли карбонат цезия (0,2 г, 0,62 ммоль), бромциклобутан (0,051 г, 0,38 ммоль) и данную реакционную смесь нагревали при 60°С и перемешивали при этой же температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в ледяную воду и несколько раз экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органический раствор сушили над №28О4, фильтровали, досуха упаривали на роторном испарителе и затем высушивали под вакуумом с получением метил 4-циано-3-(циклобутилокси)бензоата (0,055 г, 63%). !Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 7,74 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 2,57-2,52 (м, 2Н), 2,26-2,21 (м, 2Н), 1,94-1,90 (м, 1Н), 1,94-1,78 (м, 2Н); МС (ИЭ) ΙΆΌ.: 232 (МН+).
Стадия 3. К раствору метил 4-циано-3-(циклобутилокси)бензоата (0,051 г, 0,23 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли ДМСО (0,5 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл), 30% водный раствор перекиси водорода (1 мл) и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и полученный водный раствор три раза экстрагирова
- 230 018999 ли этилацетатом (20 мл). Водный слой подкисляли до рН 3-4 добавлением порциями водной соляной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органический раствор досуха упаривали на роторном испарителе и высушивали под вакуумом с получением 4-(аминокарбонил)-3(циклобутилокси)бензойной кислоты (0,026 г, 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 13,25 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 4,88-4,85 (м, 1Н), 2,44-2,43 (м, 2Н), 2,18-2,14 (м, 2Н), 1,99-1,73 (м, 2Н); МС (ИЭ) С12Н13да4: 236 (МН+).
Получение реагента 26. 4-(Аминокарбонил)-3-(метокси)бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 25, с использованием на стадии 2 йодметана. !Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 13,21 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 2,49 (с, 3Н); МС (ИЭ) С9Н^О4: 196 (МН+).
Получение реагента 27. 4-(Аминокарбонил)-3-[(2-морфолин-4-илэтил)окси]бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 25, с использованием на стадии 2 4(2-хлорэтил)морфолина гидрохлорида. МС (ИЭ) С14Н18^О5: 295 (МН+).
Получение реагента 28. 4-(Аминокарбонил)-2-(4-гидроксибут-1-инил)-3-метоксибензойная кислота
Стадия 1. К раствору 2-бром-3-метоксибензойной кислоты (718 мг, 3,11 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли каталитическое количество концентрированной серной кислоты и данную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали, остаток переносили в этилацетат и промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х) и солевым раствором и затем сушили над сульфатом натрия. Затем данный раствор фильтровали и концентрировали с получением метил 2-бром-3-метоксибензоата (610 мг, 80%); МС (ИЭ) С9Н9ВгО3: 245 (МН+).
Стадия 2. Смесь метил 2-бром-3-метоксибензоата (0,4 г, 1,63 ммоль), Рй(РРН3)2С12 (0,057 г, 0,082 ммоль), йодида меди(1) (0,031 г, 0,16 ммоль) и 3-бутин-1-ола (0,173 мл, 2,28 ммоль) перемешивали в триэтиламине (5 мл) при 80°С в течение 20 ч. Растворитель концентрировали под вакуумом и остаток распределяли между этилацетатом (15 мл) и водой (5 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексаны:этилацетат (2:1), с получением метил 2-(4-гидроксибут-1ин-1-ил)-3-(метилокси)бензоата (0,056 г; выход 15%); МС (ИЭ) С13Н1.1О.1: 235 (МН+).
Стадия 3. Метил 2-(4-гидроксибут-1-ин-1-ил)-3-(метилокси)бензоат (0,056 г, 0,24 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли раствор гидроксида калия (0,027 г, 0,48 ммоль) в воде (0,5 мл). Данную реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1,5 М соляную кислоту до получения рН 4. Водную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали солевым раствором и затем сушили над сульфатом натрия. Затем данную смесь фильтровали и концентрировали с получением 2-(4-гидроксибут-1-ин-1-ил)-3(метилокси)бензойной кислоты (0,052 г, выход 99%); МС (ИЭ) С!2Н12О4: 219 (М-Н).
Получение реагента 29. 3-(Ацетиламино)-4-(аминокарбонил)бензойная кислота
Стадия 1. К смеси О-(7-азабензотриазол-1-ил)-И,^№,№-тетраметилурония гексафторфосфата (321 мг, 0,84 ммоль) и 4-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-нитробензойной кислоты (полученной в соответствии с методикой, описанной Сао, Υ. е1 а1. \¥О 2001070737) (205 мг, 0,7 7 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (2 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,41 мл, 2,30 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь барботировали аммиаком и перемешивание продолжали в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили добавле
- 231 018999 нием 0,5 М водного раствора соляной кислоты (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), объединенный экстракт промывали водой (20 мл), затем солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (2575% этилацетат в гексанах) с получением 1,1-диметилэтил 4-(аминокарбонил)-3-нитробензоата (160 мг, выход 78%). ’Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,55 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 6,51 (шир., 1Н), 6,26 (шир., 1Н), 1,61 (с, 9Н); МС (ИЭ) С12Н14^>О5: 267 (МН+).
Стадия 2. Смесь 1,1-диметилэтил 4-(аминокарбонил)-3-нитробензоата (213 мг, 0,80 ммоль), 10%ного палладия на активированном угле (Иедикка; 200 мг) в этилацетате (20 мл) встряхивали в аппарате Парра для гидрогенизации под давлением 35 рк1 (241,325x1000 Па) в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением 1,1-диметилэтил 3-амино-4-(аминокарбонил)бензоата (180 мг, выход 95%); МС (ИЭ) С12Н1(№О3: 237 (МН+).
Стадия 3. К раствору 1,1-диметилэтил 3-амино-4-(аминокарбонил)бензоата (126 мг, 0,53 ммоль) и пиридина (52 мкл, 0,64 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) при 0°С добавляли ацетилхлорид (50 мкл, 0,32 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь гасили добавлением ледяной воды (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенный экстракт промывали 5% водным раствором лимонной кислоты (15 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и солевым раствором (15 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1,1-диметилэтил 3-(ацетиламино)-4-(аминокарбонил)бензоата (140 мг, выход 94%); МС (ИЭ) СИН’8^О4: 279 (МН+).
Стадия 4. Раствор 1,1-диметилэтил 3-(ацетиламино)-4-(аминокарбонил)бензоата (110 мг, 0,47 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, концентрировали, остаток промывали гексаном (3x3 мл) и высушивали под вакуумом с получением 3(ацетиламино)-4-(аминокарбонил)бензойной кислоты (100 мг, выход 97%), МС (ИЭ) С10Н10^О4: 223 (МН+).
Получение реагента 30. 7-(Аминокарбонил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
Стадия 1. К раствору 4-трет-бутил 1-метил 2-нитротерефталата (полученного в соответствии с методикой, описанной Оаο, Υ. е! а1. \УО 2001070737) (2,15 г, 7,64 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли 1 М раствор бромида винилмагния в тетрагидрофуране (23,0 мл) при -40°С и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 1 М водного раствора хлорида аммония и выпаривали органический компонент растворителя. Оставшееся вещество эксрагировали этилацетатом (300 мл), органический слой отделяли и затем промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (100 мл) и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали растворитель. Полученное неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (элюент: гексан:этилацетат 9:1-7:3) с выходом 4-трет-бутил 7-метил 1Н-индол-4,7-дикарбоксилата (0,58 г, 27%). ’Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 10,00 (шир. с, 1Н), 7,88 (дд, 2Н), 7,43 (м, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 1,66 (с, 9Н). МС (ИЭ) С’5Н^О4: 274 (М-Н).
Стадия 2. К раствору 4-трет-бутил 7-метил 1Н-индол-4,7-дикарбоксилата (0,58 г, 2,10 ммоль) в смеси метанола (20 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и воды (10 мл) добавляли 2 М водный раствор гидроксида лития (2,1 мл, 4,20 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали при 40°С до тех пор, пока исходное вещество не было полностью израсходовано. Органические компоненты растворителя выпаривали и рН водного раствора доводили до 3-4 добавлением 1 М водного раствора соляной кислоты. Кислую водную фазу экстрагировали этилацетатом (150 мл), органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 4-(третбутоксикарбонил)-1Н-индол-7-карбоновой кислоты (0,36 г, 67%); МС (ИЭ) С14Н^О4: 260 (М-Н).
Стадия 3. 4-(трет-Бутоксикарбонил)-1Н-индол-7-карбоновую кислоту (0,36 г, 1,38 ммоль), НАТИ (0,30 г, 1,60 ммоль), 4-метилморфолин (0,75 мл, 6,89 ммоль) и 2 М раствор аммиака в метаноле (1,80 мл, 3,45 ммоль) растворяли в диметилформамиде (5 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл) и органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси хлороформ:(10% раствор гидроксида аммония в метаноле) (9:1) получали трет-бутил 7-карбамоил-1Н-индол-4карбоксилат (0,18 г, 50%). ’Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 10,50 (шир. с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 6,30 (бд, 2Н), 1,62 (с, 9Н); МС (ИЭ) С14Н1(№О3: 259 (М-Н).
Стадия 4. К раствору трет-бутил 7-карбамоил-1Н-индол-4-карбоксилата (0,15 г, 0,58 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) и данную смесь нагревали до температуры дефлегмации до тех пор, пока исходное вещество не было полностью израсходовано. Выпаривали
- 232 018999 растворитель и затем остаток упаривали на роторном испарителе из смеси этилацетата (50 мл) и толуола (50 мл). Данную процедуру повторяли три раза и остаток высушивали под вакуумом с получением 7(аминокарбонил)-Ш-индол-4-карбоновой кислоты (0,16 г, 89%); МС (ИЭ) ^^8Ν203: 205 (ΜΗ+).
Получение реагента 31. 2-Метил-3-(метиламино)бензойная кислота
Стадия 1. К 3-амино-2-метилбензойной кислоте (500 мг, 3,3 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли серную кислоту (500 мкл) и нагревали до 70°С в течение 22 ч, затем концентрировали путем ротационного выпаривания. Остаток разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали с получением метил 3-амино-2-метилбензоата (125 мг, 23%) в виде желто-коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,99-6,93 (м, 1Η), 6,89-6,86 (д, 1Η), 6,81-6,78 (д, 1Η), 5,12-5,07 (шир. с, 2Η), 3,78 (с, 3Η), 2,16 (с, 3Η). МС (ИЭ) С9Η11NО2: 166 (ΜΗ+).
Стадия 2. К метил 3-амино-2-метилбензоату (125 мг, 0,758 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (291 мкл, 1,67 ммоль) и йодистый метил (104 мкл, 1,67 ммоль) и данную смесь нагревали до 70°С в течение 6 ч в герметично закрытом сосуде. Смесь разбавляли 1н. водным раствором гидроксида калия (3 мл) и сразу экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, коричневый остаток очищали колоночной хроматографией, используя для элюирования 15% раствор этилацетата в гексанах. Фракции, содержащие чистый продукт, концентрировали с получением метил 3-(диметиламино)-2-метилбензоата (30 мг; быстро элюирующийся продукт) и метил 2-метил-3-(метиламино)бензоата (125 мг; медленно элюирующийся продукт). 1Н ЯМР (метил 2-метил-3-(метиламино)бензоат) (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,14-7,08 (м, 1Η), 6,91-6,87 (д, 1Η), 6,676,62 (д, 1Η), 5,34-5,27 (шир. с, 1Η), 3,78 (с, 3Η), 2,76-2,71 (д, 3Η), 2,17 (с, 3Η); МС (ИЭ) ^0Η13Ν02: 180 (ΜΗ+). ЯМР (метил 3-(диметиламино)-2-метилбензоат) (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,40-7,36 (д, 1Η), 7,287,22 (м, 2Η), 3,81 (с, 3Η), 2,63 (с, 6Η), 2,39 (с, 3Η); МС (ИЭ) ^Η15Ν02: 194 (ΜΗ+).
Стадия 3. К метил 2-метил-3-(метиламино)бензоату (125 мг, 0,698 ммоль) в метаноле (7 мл) добавляли 2 М водный раствор гидроксида лития (1,8 мл, 3,63 ммоль), полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 3 ч и затем концентрировали путем ротационного выпаривания. Оставшуюся водную смесь разбавляли водой (3 мл) и рН доводили до 5 добавлением 1н. раствора соляной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и высушивали под вакуумом с получением 2-метил-3(метиламино)бензойной кислоты (50 мг, 42%); МС (ИЭ) С9Η11NО2: 166 (ΜΗ+).
Получение реагента 32. 3-(Диметиламино)-2-метилбензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 31, с использованием на стадии 3 метил 3-(диметиламино)-2-метилбензоата (полученного в соответствии с методикой получения реагента 31, стадия 2); МС (ИЭ) ^οΗ13Ν02: 180 (ΜΗ+).
Получение реагента 33. 2-Метил-3-(метилтио)бензойная кислота
Стадия 1. К раствору 3-амино-2-метилбензойной кислоты (500 мг, 3,3 ммоль) в метаноле (5 мл), охлажденному до 0°С, добавляли концентрированную соляную кислоту (1 мл) и затем раствор нитрита натрия (275 мг, 4,0 ммоль) в воде (2 мл). Данную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали дополнительно в течение 30 мин. Данный раствор разбавляли диэтиловым эфиром, образовавшийся твердый остаток собирали фильтрованием и затем промывали дополнительной порцией диэтилового эфира с получением в виде промежуточного соединения соли диазония (700 мг). Затем соль диазония переносили в теплый (55°С) раствор этилксантогената калия (635 мг, 4,0 ммоль) в воде (5 мл), поддерживая рН 8 добавлением порциями твердого карбоната натрия. Полученный раствор перемешивали при 55°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и вливали в 6н. водный раствор соляной кислоты (30 мл). Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и затем диэтиловым эфиром с получением 3{[(этилокси)карбонотиоил]тио}-2-метилбензойной кислоты (270 мг, 1,05 ммоль, 32%); МС (ИЭ) ^Η128203: 257 (ΜΗ+).
- 233 018999
Стадия 2. 3-{[(Этилокси)карбонотиоил]тио}-2-метилбензойную кислоту (270 мг, 1,05 ммоль) в 1н. водном растворе гидроксида натрия (3 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и рН доводили до 2 добавлением концентрированного водного раствора соляной кислоты. Полученную водную смесь дважды экстрагировали с использованием дихлорметана и объединенные органические фракции промывали солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали с получением 3-меркапто-2метилбензойной кислоты (180 мг, 1,05 ммоль, 99%). 1Η ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,87 (д, 1Η), 7,47 (д, 1Η), 7,16-7,11 (м, 1Η), 3,43 (с, 1Η), 2,62 (с, 3Η).
Стадия 3. Смесь 3-меркапто-2-метилбензойной кислоты (180 мг, 1,05 ммоль), карбоната цезия (690 мг, 2,1 ммоль) и йодметана (132 мкл, 2,10 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали 5% водным раствором хлорида лития, 1н. водным раствором гидроксида натрия и солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали с получением метил 2-метил-3(метилтио)бензоата (138 мг, 0,62 ммоль, 58%). 1Η ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,58 (д, 1Η), 7,41 (д, 1Η), 7,21-7,16 (м, 1Η), 4,09 (с, 3Η), 2,83 (с, 3Η), 2,58 (с, 3Η); МС (ИЭ) ^0^80^ 197 (ΜΗ+).
Стадия 4. Раствор метил 2-метил-3-(метилтио)бензоата (138 мг, 0,62 ммоль) в смеси 35% водного раствора гидроксида калия и метанола (1:3, 4 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры метанол выпаривали. Добавляли воду (4 мл) и рН полученной смеси доводили до 2 добавлением концентрированного водного раствора соляной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и затем диэтиловым эфиром с получением 2-метил-3(метилтио)бензойной кислоты (85 мг, 0,43 ммоль, 70%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,76 (д, 1Η), 7,37 (д, 1Η), 7,29-7,25 (м, 1Η), 2,65 (с, 3Η), 2,49 (с, 3Η); МС (ИЭ) СДо^: 181 (Μ-Η).
Получение реагента 34. 4-(Аминокарбонил)-2-метил-3-(метилокси)бензойная кислота
Стадия 1. Раствор 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (5 г, 33 ммоль) и концентрированной серной кислоты (3 мл) в метаноле (300 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 48 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и рН доводили до 7 добавлением твердого бикарбоната натрия. Часть метанола выпаривали и остаток распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органическую фазу промывали солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали с получением метил 3-гидрокси-2метилбензоата (5,3 г, 32 ммоль, 97%). 1Η ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,41 (д, 1Η), 7,13-7,09 (м, 1Η), 6,94 (д, 1Η), 3,89 (с, 3Η), 2,46 (с, 3Η); МС (ИЭ) СйсА: 167 (ΜΗ+).
Стадия 2. К раствору трет-бутиламина (1,6 мл, 15 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при -78°С добавляли по каплям в течение 30 мин раствор брома (773 мкл, 15 ммоль) в дихлорметане (15 мл). Данный раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. К реакционной смеси, поддерживая температуру при -78°С, добавляли по каплям в течение 30 мин раствор метил 3-гидрокси-2-метилбензоата (2,5 г, 15 ммоль) в дихлорметане (15 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Смесь промывали 20% водным раствором лимонной кислоты, затем солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали, концентрировали и полученный коричневый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. После элюирования 10% диэтиловым эфиром в гексане фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением метил 4-бром-3-гидрокси-2-метилбензоата (612 мг, 2,5 ммоль, 17%) в виде бесцветного масла. 1Η ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,37-7,29 (м, 2Η), 5,71 (с, 1Η), 3,81 (с, 3Η), 2,53 (с, 3Η); МС (ИЭ) СЩ^Ю;,: 245 (ΜΗ+).
Стадия 3. Раствор метил 4-бром-3-гидрокси-2-метилбензоата (610 мг, 2,5 ммоль), карбоната цезия (1,22 г, 3,7 ммоль) и йодметана (162 мкл, 2,6 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором хлорида лития, затем солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали, концентрировали и полученный оранжевый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. После элюирования 15% диэтиловым эфиром в гексане фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением метил 4-бром-2-метил-3-(метилокси)бензоата (455 мг, 1,76 ммоль, 71%) в виде бесцветного остатка. 1Η ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,52 (д, 1Η), 7,43 (д, 1Η), 3,88 (с, 3Η), 3,80 (с, 3Η), 2,55 (с, 3Η); МС (ИЭ) СюЩ^Ю;,: 260 (ΜΗ+).
Стадия 4. В герметично закрываемую пробирку добавляли метил 4-бром-2-метил-3(метилокси)бензоат (280 мг, 1,08 ммоль), цианид меди(1) (97 мг, 1,08 ммоль) и диметилформамид (2 мл). Данную смесь нагревали при 150°С в течение 24 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через подушку целита. Целит промывали этилацетатом и объединенный фильтрат промывали 5%
- 234 018999 водным раствором хлорида лития и солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали, концентрировали и полученный коричневый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. После элюирования 10% этилацетатом в гексане, фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением метил 4-циано-2-метил-3-(метилокси)бензоата (150 мг, 0,73 ммоль, 68%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,61 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н); МС (ИЭ) СпНпда3: 206 (МН+).
Стадия 5. Раствор метил 4-циано-2-метил-3-(метилокси)бензоата (150 мг, 0,73 ммоль) в смеси 35% водного раствора гидроксида калия и метанола (1:3, 4 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и метанол удаляли путем ротационного выпаривания. К смеси добавляли воду (4 мл) и рН доводили до 2 добавлением концентрированного водного раствора соляной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и затем гексанами с получением 4-циано-2-метил-3-(метилокси)бензойной кислоты (86 мг, 0,45 ммоль, 62%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,72 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н); МС (ИЭ) С10Н<^О3: 190 (М-Н).
Стадия 6. К раствору 4-циано-2-метил-3-(метилокси)бензойной кислоты (80 мг, 0,42 ммоль) в смеси ДМСО и этанола (1:4, 1 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и 30 мас.% раствор перекиси водорода в воде (1 мл). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, затем распределяли между 1н. водным гидроксидом натрия и этилацетатом и органический слой отбрасывали. рН водной фазы доводили до 7 с использованием 1н. водного раствора соляной кислоты. Водную фазу несколько раз экстрагировали с использованием этилацетата и объединенные органические фазы промывали солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали с получением 4-(аминокарбонил)-2-метил-3-(метилокси)бензойной кислоты (55 мг, 0,26 ммоль, 63%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,77 (шир. с, 1Н), 7,60 (шир. с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,41 (Д, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н); МС (ИЭ) С10Н<^О3: 190 (М-Н).
Получение реагента 35. 1,4-Диметил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновая кислота
Стадия 1. Смесь 4-амино-2-метил-3-нитробензойной кислоты (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 22, стадия 1) (500 мг, 2,6 ммоль), метанола (25 мл) и концентрированной серной кислоты (1,25 мл) перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением метил 4-амино-2-метил-3-нитробензоата (400 мг, выход 75%), МС (ИЭ) СдЦ^О^ 211 (МН+).
Стадия 2. К смеси метил 4-амино-2-метил-3-нитробензоата (400 мг, 1,9 ммоль) и гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 84 мг, 2,1 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли йодметан (125 мкл, 2,0 ммоль). Данную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенный экстракт промывали водой (2x30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем очищали флэш-хроматографией (25% этилацетат в гексанах) с получением метил 2-метил-4-(метиламино)-3нитробензоата (308 мг, выход 72%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,94 (д, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 5,68 (шир., 1Н), 3,86 (д, 2Н), 2,58 (с, 3Н); МС (ИЭ) СкНЛ 225 (МН+).
Стадия 3. Смесь метил 2-метил-4-(метиламино)-3-нитробензоата (90 мг, 0,4 ммоль), 10%-ного палладия на активированном угле (Иедизза; 90 мг), уксусной кислоты (124 мкл, 1,5 ммоль) и этилацетата (20 мл) встряхивали в аппарате Парра для гидрогенизации под давлением 40 ρκί (275,8x1000 Па) в течение 18 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в муравьиной кислоте и перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, гасили добавлением ледяной воды (15 мл), подщелачивали добавлением порциями бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенный экстракт промывали водой (2x30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением метил 1,4-диметил-1Нбензимидазол-5-карбоксилата (78 мг, выход 95%); МС (ИЭ) СПН12^О2: 205 (МН+).
Стадия 4. Смесь метил 1,4-диметил-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата (78 мг, 0,38 ммоль) в метаноле (2 мл) и 5% водном растворе гидроксиде натрия (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой (10 мл), рН доводили до 4 и затем насыщали твердым хлоридом натрия. Данную водную смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл) и объединенный экстракт промывали водой (15 мл), солевым раствором (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1,4-диметил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (46 мг, выход
63%), МС (ИЭ) С!οН!οN2Ο2: 191 (МН+).
- 235 018999
Получение реагента 36. 4-(Аминокарбонил)-3-(этиламино)-2,5-диметилбензойная кислота
Стадия 1. 2,5-Диметилтерефталевую кислоту (3 г, 15,5 ммоль) суспендировали в диэтиловом эфире (30 мл) и метаноле (10 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям 2 М раствор (триметилсилил)диазометана в гексанах (16 мл). Данную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч, затем гасили добавлением уксусной кислоты (2 мл) и концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением диметил 2,5-диметилтерефталата (3,18 г, 14,3 ммоль, выход 93%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,76 (с, 2Н), 3,91 (с, 6Н), 2,57 (с, 6Н); МС (ИЭ) С12Н14О4: 223 (МН+).
Стадия 2. Диметил 2,5-диметилтерефталат (3,14 г, 14,1 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и охлаждали в ледяной бане. Осторожно добавляли дымящую азотную кислоту (7,6 мл) и концентрированную серную кислоту (0,92 мл) и смесь перемешивали в течение 1,75 ч. Затем смесь гасили добавлением воды и разбавляли дихлорметаном. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением желтого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10-20% этилацетат в гексанах) с выходом диметил 2,5-диметил-3-нитротерефталата (2,78 г, 10,4 ммоль, выход 74%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,85 (с, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н); ГХ/МС (газовая хроматография/масс-спектрометрия) С12Н13НО6: 267 (М+).
Стадия 3. Диметил 2,5-диметил-3-нитротерефталат (2,27 г, 8,50 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям 1н. гидроксид натрия (8,5 мл) и данную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,25 ч. Добавляли по каплям еще одну порцию 1н. гидроксида натрия (0,5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды дополнительно в течение 1 ч, затем добавляли еще одну порцию 1н. водного раствора гидроксида натрия (0,5 мл) и перемешивание продолжали дополнительно в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли до рН ~2 добавлением 1н. раствора соляной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением 4-(метоксикарбонил)-2,5диметил-3-нитробензойной кислоты (количественный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 13,8 (шир. с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н); МС (ИЭ) СцНЖО6: 252 (М-Н).
Стадия 4. 4-(Метоксикарбонил)-2,5-диметил-3-нитробензойную кислоту (9,5 ммоль) суспендировали в дихлорметане (30 мл) и добавляли №(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимида гидрохлорид (1,82 г, 9,5 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,16 г, 9,5 ммоль). Данную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Добавляли трет-бутанол (6 мл, 64 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15,5 ч. Снова добавляли трет-бутанол (20 мл, 213 ммоль) и смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Удаляли дихлорметан и смесь перемешивали при 75°С в течение 21 ч. Добавляли триэтиламин (1,3 мл, 9,3 ммоль) и дифенилфосфорилхлорид (1,96 мл, 9,5 ммоль) и смесь перемешивали при 75°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и 1н. соляной кислотой. Органическую фазу промывали 1н. раствором гидроксида натрия, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением оранжевого полутвердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-15% этилацетат в гексанах) с выходом неочищенного 1-трет-бутил 4-метил 2,5-диметил-3-нитротерефталата (1,98 г, 6,4 ммоль, выход 68%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,69 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 1,60 (с, 9Н); ГХ/МС СЩ^О^ 309 (М+).
Стадия 5. 1-трет-Бутил 4-метил 2,5-диметил-3-нитротерефталат (0,5 г, 1,62 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл). К данному раствору добавляли 10 мас.% палладий-на-углероде (Цедизза; 50 мг) и полученную смесь обрабатывали водородом при температуре окружающей среды в течение 3 ч. К данному раствору добавляли 10 мас.% палладий-на-углероде (Эедизза; 50 мг) и смесь обрабатывали водородом при температуре окружающей среды дополнительно в течение 2 ч. К раствору снова добавляли 10 мас.% палладий-на-углероде (Цедизза; 100 мг) и смесь обрабатывали водородом при температуре окружающей среды дополнительно в течение 5 ч. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 1-трет-бутил 4-метил 3-амино-2,5-диметилтерефталата (0,444 г, 1,59 ммоль, выход 98%) в виде коричневого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ 6,78 (с, 1Н), 5,20 (шир. с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 1,59 (с, 9Н); МС (ИЭ) С15Н2ЩО4: 280 (МН+).
Стадия 6. 1-трет-Бутил 4-метил 3-амино-2,5-диметилтерефталат (0,444 г, 1,59 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и данную смесь барботировали азотом в течение 10 мин. Добавляли йодид меди(1) (302 мг,
- 236 018999
1,59 ммоль), дийодметан (0,64 мл, 7,93 ммоль) и затем изоамилнитрит (0,63 мл, 4,74 ммоль) и смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 20 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем распределяли между этилацетатом и 1н. соляной кислотой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, 2-10% этилацетат в гексанах). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и смесью насыщенного раствора бикарбоната натрия и 1 М тиосульфата натрия (1:1). Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением 1-трет-бутил 4-метил 3-йод-2,5-диметилтерефталата (300 мг, 0,769 ммоль, выход 48%) в виде желтого масла. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,42 (с, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 1,59 (с, 9Н); ГХ/МС С15Н19Ю4: 359 ([М-ОСН3]+).
Стадия 7. 1-трет-Бутил 4-метил 3-йод-2,5-диметилтерефталат (300 мг, 0,769 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл) и барботировали азотом в течение 15 мин. Добавляли ХАЧТРНО8 (18 мг, 0,031 ммоль), карбонат цезия (326 мг, 1,00 ммоль), этиламин (0,1 мл) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (14 мг, 0,015 ммоль) и данную смесь перемешивали в герметично закрытой пробирке при 95°С в течение 19 ч. Добавляли ХАЫТРНО8 (36 мг, 0,062 ммоль), этиламин (0,1 мл) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (28 мг, 0,030 ммоль) и смесь перемешивали в герметично закрытой пробирке при 95°С дополнительно в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали с получением оранжевого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, 2-10% этилацетат в гексанах) с выходом 1-трет-бутил 4-метил 3-(этиламино)-2,5-диметилтерефталата (158 мг, 0,515 ммоль, выход 67%) в виде желтого масла. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,08 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,83 (шир. с, 1Н), 3,00 (кв., 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,59 (с, 9Н), 1,14 (т, 3Н); МС (ИЭ) С11;,\О4: 308 (МН+).
Стадия 8. 1-трет-Бутил 4-метил 3-(этиламино)-2,5-диметилтерефталат (142 мг, 0,463 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли 2н. гидроксид лития (0,25 мл), данную смесь перемешивали в течение 16 ч, затем добавляли метанол (0,5 мл) и 2н. гидроксид лития (0,25 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали в ледяной бане, добавляли 1н. гидроксид натрия (0,5 мл) и данную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали дополнительно в течение 1 ч. Смесь перемешивали при 50-55°С еще в течение 16 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды и подкисляли до рН ~4,5 добавлением 1н. раствора соляной кислоты. Данную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением 4-(трет-бутоксикарбонил)-2-(этиламино)-3,6-диметилбензойной кислоты (115 мг, 0,392 ммоль, выход 85%) в виде коричневого масла. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,45 (с, 1Н), 2,97 (кв., 2Н), 2,67 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 1,61 (с, 9Н), 1,34 (т, 3Н); МС (ИЭ) С16Н2^О4: 294 (МН+).
Стадия 9. 4-(трет-Бутоксикарбонил)-2-(этиламино)-3,6-диметилбензойную кислоту (115 мг, 0,392 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и затем охлаждали в ледяной бане. Добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,07 мл, 0,403 ммоль) и трифосген (40 мг, 0,135 ммоль) и данную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Смесь гасили добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил 1-этил-5,8-диметил-2,4-диоксо-2,4-дигидро1Н-бензо[б][1.3]оксазин-7-карбоксилата (109 мг, 0,342 ммоль, выход 87%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,35 (с, 1Н), 4,06 (кв., 2Н), 2,70 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 1,62 (с, 9Н), 1,28 (т, 3Н); МС (ИЭ) С17Н21КО5: 320 (МН+).
Стадия 10. трет-Бутил 1-этил-5,8-диметил-2,4-диоксо-2,4-дигидро-1Н-бензо[б][1.3]оксазин-7карбоксилат (90 мг, 0,282 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл), обрабатывали аммиаком в течение 15 мин и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь концентрировали и остаток суспендировали в 20% растворе лимонной кислоты (3 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Данную смесь экстрагировали этилацетатом. Водную фазу подщелачивали добавлением бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением оранжевой пленки, которую обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Данную смесь концентрировали, остаток обрабатывали 1н. раствором соляной кислоты и концентрировали. Остаток растворяли в смеси 1н. соляной кислоты и ацетонитрила и затем лиофилизировали с получением 4-аминокарбонил-3-(этиламино)-2,5диметилбензойной кислоты в виде гидрохлоридной соли (количественный выход); МС (ИЭ) С12Н16К2О3: 237 (МН+).
- 237 018999
Получение реагента 37. 3-[(транс-4-Гидроксициклогексил)амино]бензойная кислота
Стадия 1. Суспензию метил 3-бромбензоата (0,43 г, 2,00 ммоль), транс-4-аминоциклогексанола (0,35 г, 3,00 ммоль), карбоната цезия (1,63 г, 5,00 ммоль), ХАШАКОВ (9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена) (0,024 г, 0,02 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,010 г, 0,01 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере Ν2 в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через подушку целлита, промывали этилацетатом (200 мл) и объединенный фильтрат экстрагировали водой. Органический слой отделяли и промывали 1 М водным раствором соляной кислоты и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и полученный раствор концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат 4:1-3:2) с получением метил 3-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]бензоата (0,28 г, 56%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,18 (м, 2Н), 7,08 (м, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 5,82 (д, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,34 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 1,85 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,58 (м, 2Н), 1,46 (м, 2Н); МС (ИЭ) С14Н19ЦО3: 250 (МН+).
Стадия 2. К раствору метил 3-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]бензоата (0,25 г, 1,00 ммоль) в смеси метанола (20 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и воды (10 мл) добавляли 4 М водный раствор гидроксида калия (0,5 мл, 2,00 ммоль) и данную реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 5 мин. Органические компоненты растворителя выпаривали и рН водного раствора доводили до 2 добавлением 2 М водного раствора соляной кислоты. Данную водную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой отделяли и промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и полученный раствор концентрировали с выходом 3-[(транс-4гидроксициклогексил)амино]бензойной кислоты (40 мг, 17%); МС (ИЭ) С13Н17ЦО3: 234 (М-Н).
Получение реагента 38. (8)-Метил 2-амино-2-(4-метоксифенил)ацетат
Стадия 1. К раствору Ь-4-гидроксифенилглицина (1,00 г, 5,98 ммоль) и гидрокарбоната натрия (2,50 г, 29,11 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (20 мл) и воды (20 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,40 г, 6,58 ммоль) при 0°С и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Органический компонент растворителя выпаривали и реакционную смесь распределяли между этилацетатом (300 мл) и 0,5 М водным раствором соляной кислоты (50 мл). Органический слой отделяли и промывали 0,5 М водным раствором соляной кислоты, водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель концентрировали с получением (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4гидроксифенил)уксусной кислоты (1,6 г, количественный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,80 (шир. с, 1Н), 7,12 (д, 2Н), 6,62 (д, 2Н), 5,80 (д, 1Н), 5,00 (д, 1Н), 1,22 (с, 9Н); МС (ИЭ) С13Н17ЦО5: 266 (М-Н).
Стадия 2. К раствору (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-гидроксифенил)уксусной кислоты (1,60 г, 5,98 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат калия (1,85 г, 13,42 ммоль) и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляли йодистый метил (0,76 мл, 12,20 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом (250 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором гидродкарбоната натрия, водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель концентрировали с получением (8)-метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-метоксифенил)ацетата (1,8 г, количественный выход). !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,16 (д, 2Н), 6,72 (д, 2Н), 5,68 (д, 1Н), 5,14 (д, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 1,24 (с, 9Н); МС (ИЭ) С15Н21ЦО5: 294 (МН-).
Стадия 3. К раствору (8)-метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-метоксифенил) ацетата (0,30 г, 1,00 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и данную смесь нагревали до 40°С в течение 30 мин. Растворитель выпаривали, остаток упаривали на роторном испарителе из толуола и высушивали под вакуумом с получением (8)-метил 2-амино-2-(4-метоксифенил)ацетата в виде соли трифторуксусной кислоты (0,30 г, количественный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,18 (д, 2Н), 6,82 (д, 2Н), 5,68 (д, 1Н), 4,82 (д, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,64 (с, 3Н); МС (ИЭ) С10Н13ЦО3: 196 (МН+).
- 238 018999
Получение реагента 39. 4-(Аминокарбонил)-3-(циклопентиламино)бензойная кислота
Стадия 1. Смесь этил З-бром-4-цианобензоата (500 мг, 1,97 ммоль), ХАКГРНО8 (228 мг, 0,39 ммоль), карбоната цезия (1,282 г, 3,94 ммоль), циклопентиламина (233 мг, 2,75 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия (180 мг, 0,20 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 17 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл), органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны:этилацетат 9:1) получали этил 4-циано-3-(циклопентиламино)бензоат (366 мг, выход 72%) в виде коричневого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,43 (м, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 4,62 (д, 1Н), 4,38 (кв., 2Н), 3,93 (м, 1Н), 2,10 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 1,67 (м, 2Н), 1,53 (м, 2Н), 1,39 (т, ЗН); МС (ИЭ) С15Н1!8М2О2: 259 (МН+).
Стадия 2. Раствор этил 4-циано-3-(циклопентиламино)бензоата (363 мг, 1,41 ммоль), карбоната калия (50 мг, 0,36 ммоль) и 30% водной перекиси водорода (0,25 мл) в ДМСО (1,5 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением этил 4(аминокарбонил)-3-(циклопентиламино)бензоата (333 мг, выход 86%); МС (ИЭ) С15Н2аЫ2О3: 277 (МН+).
Стадия 3. Суспензию этил 4-(аминокарбонил)-3-(циклопентиламино)бензоата (333 мг, 1,21 ммоль) и гидроксид калия (135 мг, 2,41 ммоль) в метаноле (6 мл) и воде (2 мл) перемешивали при 55°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и рН доводили до 4 добавлением 1н. водного раствора соляной кислоты.
Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением 4(аминокарбонил)-3-(циклопентиламино)бензойной кислоты (260 мг, выход 87%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 13,02 (шир. с, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 7,97 (шир. с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,34 (шир. с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,04 (дд, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 1,99 (м, 2Н), 1,64 (м, 4Н), 1,42 (м, 2Н); МС (ИЭ) С13Н1(ТС2О3: 249 (МН+).
Описанные ниже соединения получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответ ствующих исходных веществ.
Если не указано иное, использовали альтернативные коммерчески доступные исходные вещества. 4-(Аминокарбонил)-3-[{транс-4-гидроксициклогексил}амино]бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 транс 4-аминоциклогексанола. МС (ИЭ) С14Н18^О4: 279 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3 -{[2-(метилсульфонил)этил]амино}бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 2аминоэтилметилсульфона гидрохлорида. МС (ИЭ) СцН1^2О58: 287 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3 -[(циклопропилметил)амино]бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 аминометилциклопропана. МС (ИЭ) С12Н1дЫ2О3: 235 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3 -(пиридин-4-иламино)бензойная кислота
- 239 018999
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 4аминопиридина. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,82 (с, 1Н), 8,30 (д, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,03 (д, 2Н); МС (ИЭ) С13НпЦ>О3: 258 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино]бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 цис-4гидрокси-4-метилциклогексиламина (синтезированного в соответствии с \¥О 2005009966); МС (ИЭ) С15Н2(^2О4: 293 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3-{[(1К)-1-метилпропил]амино}бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 (К)-(-)3-метил-2-бутиламина. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 13,03 (шир. с, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 7,97 (шир. с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,33 (шир. с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,00 (дд, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 1,79 (м, 1Н), 1,07 (д, 3Н), 0,94 (д, 3Н), 0,88 (д, 3Н); МС (ИЭ) С13Н18^О3: 249 (М-Н).
4-(Аминокарбонил)-3-({2-[(1-метилэтил)окси]этил}амино)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 2-{(1метилэтил)окси}этанамина. МС (ИЭ) С13Н18^О4: 267 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3 -(тетрагидрофуран-3 -иламино)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 (+)тетрагидрофуран-3-амина гидрохлорида. МС (ИЭ) С12Н14^О4: 251 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3 -(2,2,3,3,3-пентафторпропиламино)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 2,2,3,3,3-пентафторпропиламина. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 13,1 (шир. с, 1Н), 8,54 (т, 1Н), 8,11 (шир. с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,54 (шир. с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,19 (дд, 1Н), 4,23 (тд, 2Н); МС (ИЭ) СцНдЕ^ЫА: 311 (М-Н).
4-(Аминокарбонил)-3-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутиламино)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутиламина. МС (ИЭ) С^НдЕ^А: 363 (МН+).
- 240 018999
4-(Аминокарбонил)-3-(пиперидин-1-иламино)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 пиперидин-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,00 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 2,71 (шир. с, 4Н), 1,75-1,69 (м, 4Н), 1,47 (шир. с, 2Н); МС (ИЭ) С13Н17№,О3: 264 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3 -[(1-{[(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил}пиперидин-4-ил)амино]бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 1-третбутоксикарбонил-4-аминопиперидина. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 7,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,93 (м, 2Н), 3,67 (м, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,40 (м, 2Н); МС (ИЭ) С18Н25№,О5: 364 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3 -[(1-{[(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил}пирролидин-3 -ил)амино]бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 1-третбутоксикарбонил-3-аминопирролидина. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 7,65 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 2,26 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н); МС (ИЭ) СО 1;;\;О, 250 (МН+-Вос).
4-(Аминокарбонил)-3 -{[(1-{[(1,1 -диметилэтил)окси] карбонил}пиперидин-3 -ил)метил]амино}бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 4аминометил-1-Ы-(трет-бутоксикарбонил)пиперидина. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол- а4): δ 7,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,80 (шир. с, 1Н), 3,14 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 1,95-1,60 (м, 3Н), 1,44 (м, 3Н), 1,40 (с, 9Н); МС (ИЭ) С112 \;О, 378 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3 -{[(1-{[(1,1 -диметилэтил)окси] карбонил}пирролидин-3 -ил)метил]амино}бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 третбутил 3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 7,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 3,09 (м, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,74 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н); МС (ИЭ) С18Н25№О5 364 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3-[(3-{[(2-диметиламино)этил]окси}фенил)амино]бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 3-[2(диметиламино)этокси]анилина (Βιοογ§. & Меа. СНет. Ьей. 2005, 15 (22), 4989-4993). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 13,18 (шир. с, 1Н), 9,96 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,79 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 6,82 (м, 2Н), 6,69 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,34 (м, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 2,84 (с, 6Н); МС (ИЭ)
- 241 018999
С18Н21NзО4 344 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 4аминотетрагидропирана. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 7,б4 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 3,9б (дт, 2Н), 3,73-3,65 (м, 1Н), 3,б0 (тд, 2Н), 2,08-2,00 (м, 2Н), 1,58-1,48 (м, 2Н); МС (ИЭ) СЩ^А: 2б5 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3 -(фениламино)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 анилина. !Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 7,91 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,39-7,32 (м, 3Н), 3,19 (д, 2Н), 7,04 (т, 1Н); МС (ИЭ) С^Н^А: 257 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3 -(бензиламино)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 бензиламина. !Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 7,б3 (д, 1Н), 7,40-7,36 (м, 2Н), 7,34-7,30 (м, 3Н), 7,24 (д, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 4,43 (с, 2Н); МС (ИЭ) С^Н^Оу 271 (МН+).
(8)-4-(Аминокарбонил)-3 -(тетрагидрофуран-3 -иламино)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 (8)тетрагидрофуран-3-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 7,69-7,63 (м, 1Н), 7,40-7,36 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 1Н), 4,24-4,18 (м, 1Н), 4,04-3,91 (м, 2Н), 3,90-3,83 (м, 1Н), 3,73-3,67 (м, 1Н), 2,382,27 (м, 1Н), 1,94-1,85 (м, 1Н); МС (ИЭ) С^Н^^А: 251 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3 -(2,2,2-трифторэтиламино)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 2,2,2трифторэтиламина. МС (ИЭ) СЩдБ^А: 2б1 (М-Н).
(К)-4-(Аминокарбонил)-3 -(тетрагидрофуран-3 -иламино)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 (К)тетрагидрофуран-3-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ 13,04 (шир. с, 1Н), 8,27 (шир. с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,б9 (д, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 4,16-4,09 (шир. с, 1Н), 3,92-3,86 (м, 1Н), 3,84-3,72 (м, 2Н), 3,56-3,49 (м, 1Н), 2,32-2,20 (м, 1Н), 1,77-1,68 (м, 1Н); МС (ИЭ) С^Н^А: 251 (МН+).
- 242 018999
4-(Аминокарбонил)-3 -(пропиламино)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 нпропиламина. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 13,01 (шир. с, 1Н), 8,12 (т, 1Н), 7,98 (шир. с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,36 (шир. с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 3,12-3,07 (м, 2Н), 1,64-1,56 (м, 2Н), 0,96 (т, 3Н); МС (ИЭ) СцН14^О3: 221 (М-Н).
4-(Аминокарбонил)-3 -(азетидин-1 -ил)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 азетидина. МС (ИЭ) СцН12^О3: 221 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3 -(3,3,3-трифторпропиламино)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 3,3,3трифторпропиламина. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 13,06 (шир. с, 1Н), 8,23 (т, 1Н), 8,01 (шир. с, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,41 (шир. с, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 3,46-3,41 (м, 2Н), 2,66-2,54 (м, 3Н); МС (ИЭ) СпНпЕ3К2О3: 277 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3 -(бутиламино)бензол
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 нбутиламина. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 13,02 (шир. с, 1Н), 8,09 (т, 1Н), 7,98 (шир. с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,35 (шир. с, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 3,15-3,10 (м, 2Н), 1,59-1,54 (м, 2Н), 1,42-1,37 (м, 2Н), 0,95-0,91 (м, 3Н); МС (ИЭ) С12Н16Н2О3: 237 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3-[(1-метилэтил)амино]бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 изопропиламина. МС (ИЭ) СПН14^О3: 223 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3 -[(2-метилпропил)амино]бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 изобутиламина. МС (ИЭ) С12Н16Н2О3: 237 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 2
- 243 018999 тетрагидрофуранамина. МС (ИЭ) ^3Η!6Ν204: 265 (ΜΗ+).
4-(Аминокарбонил)-3 -{[2-({[(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил}амино)этил]амино}бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 Ν-Восэтилендиамина. МС (ИЭ) ^5Η2ιΝ305: 324 (ΜΗ+).
4-(Аминокарбонил)-3-[(1-пропилбутил)амино]бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 4гептиламина. МС (ИЭ) 4Η22Ν203: 279 (ΜΗ+).
4-(Аминокарбонил)-3-[(1,2-диметилпропил)амино]бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 1,2диметилпропиламина. МС (ИЭ) ^3Η!8Ν203: 251 (ΜΗ+).
4-(Аминокарбонил)-3-[(1,2,2-триметилпропил)амино]бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 1,2,2триметилпропиламина. МС (ИЭ) ^4Η20Ν203: 265 (ΜΗ+).
4-(Аминокарбонил)-3-({1-[(метилокси)метил]пропил}амино)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 2амино-1-метилоксибутана. МС (ИЭ) ^3Η!8Ν204: 267 (ΜΗ+).
4-(Аминокарбонил)-3 -{[(18)-1 -метилпропил]амино}бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 (8)-(+)2-бутиламина. МС (ИЭ) ^2Η16Ν203: 237 (ΜΗ+).
4-(Аминокарбонил)-3-{[(1К)-1-метилпропил]амино}бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 (К)-(-)2-бутиламина. МС (ИЭ) ϋ12Η16Ν203: 237 (ΜΗ+).
4-(Аминокарбонил)-3-({3-[(1-метилэтил)амино]пропил}амино)бензойная кислота
- 244 018999
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии изопропил-1,3-пропандиамина. МС (ИЭ) С14Н21ЩО3: 507,2 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3 -[(2,2-диметилпропил)амино]бензойная кислота
Ν-
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 пентиламина. МС (ИЭ) С^Н'^О^ 251 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3-[(1-этилпропил)амино]бензойная кислота нео-
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии аминопентана. МС (ИЭ) С^Н^^О^ 251 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3-[(1-метилпропил)амино]бензойная кислота
3-
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии аминобутана. МС (ИЭ) С12Н1(Д2О3: 251 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3-{[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}бензойная кислота
2-
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 (2Κ)-3метилбутан-2-амина. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 13,02 (с, 1Н), 8,30-8,24 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,697,64 (д, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,03-6,98 (д, 1Н), 3,46-3,39 (м, 1Н), 1,85-1,75 (м, 1Н), 1,09-1,04 (д, 3Н), 0,97-0,93 (д, 3Н), 0,91-0,87 (д, 3Н); МС (ИЭ) С'Д^О;,: 251 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3-[(1-циклопропилэтил)амино]бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 1циклопропилэтанамина. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 13,02 (шир. с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,01 (дд, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 1,18 (д, 3Н), 0,95 (м, 1Н), 0,44 (м, 2Н), 0,24 (м, 2Н); МС (ИЭ) С'3Н'6^О3: 247 (М-Н).
4-(Аминокарбонил)-3-{[3,4,5-трис-(метилокси)фенил]амино}бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 3,4,5триметоксианилина. МС (ИЭ) СпН'^О^ 345 (М-Н).
- 245 018999
4-(Аминокарбонил)-3 -(циклобутиламино)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 циклобутиламина. МС (ИЭ) С-11\О;: 233 (М-Н).
4-(Аминокарбонил)-3-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 39, с использованием на стадии 1 метилсульфонилпиперидин-4-иламина гидрохлорида. МС (ИЭ) С14Н19Ы3О58: 340 (М-Н).
Получение реагента 40. 4-(Аминокарбонил)-3-(циклогексиламино)бензойная кислота
Стадия 1. В сосуд высокого давления вносили бензил 3-бром-4-цианобензоат (150 мг, 0,47 ммоль), полученный согласно примеру 11 (стадии 1, 2), карбонат цезия (310 мг, 0,95 ммоль), циклогексиламин (108 мкл, 0,95 ммоль), ХАЭТРНО8 (27 мг, 0,047 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (21 мг, 0,023 ммоль) и диоксан (3 мл). Сосуд герметично закрывали и нагревали до 95°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (10% этилацетат в гексанах) с получением бензил 4-циано-3-(циклогексиламино)бензоата (118 мг, 0,35 ммоль, выход 75%) в виде желтого сиропа. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,45-7,30 (м, 7Н), 7,27 (дд, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 4,56 (д, 1Н), 3,48-3,38 (м, 1Н), 2,08-2,01 (м, 2Н), 1,83-1,75 (м, 2Н), 1,71-1,64 (м, 1Н), 1,46-1,35 (м, 2Н), 1,31-1,20 (м, 3Н); МС (ИЭ) С21Н22Ы2О2: 333 (М-Н).
Стадия 2. К раствору бензил 4-циано-3-(циклогексиламино)бензоата (66,2 мг, 0,198 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли карбонат калия (27,4 мг, 0,198 ммоль) и затем 30% водный раствор перекиси водорода (5 капель). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин и затем разбавляли этилацетатом. Добавляли воду и затем разделяли слои. Затем водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (40% этилацетат в гексанах) с получением бензил 4-(аминокарбонил)-3-(циклогексиламино)бензоата (45,0 мг, 0,128 ммоль, выход 64%) в виде желтой пленки. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,81 (д, 1Н), 7,46-7,32 (м, 7Н), 7,16 (дд, 1Н), 5,77 (шир. с, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 3,48-3,38 (м, 1Н), 2,05-1,98 (м, 2Н), 1,80-1,72 (м, 2Н), 1,66-1,59 (м, 1Н), 1,45-1,23 (м, 4Н); МС (ИЭ) С21Н24^О3: 353 (МН+).
Стадия 3. К раствору бензил 4-(аминокарбонил)-3-(циклогексиламино)бензоата (45 мг, 0,128 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли 10 мас.% палладий-на-углероде (Эеди^а; 45 мг). Данную смесь интенсивно перемешивали в атмосфере водорода под давлением 1 атм в течение 50 мин. Катализатор удаляли фильтрованием через целит и фильтрат концентрировали с получением 4-(аминокарбонил)-3(циклогексиламино)бензойной кислоты (25 мг, 0,095 ммоль, выход 74%) в виде желтого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7,59 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), 3,47-3,39 (м, 1Н), 2,05-1,98 (м, 2Н), 1,81-1,73 (м, 2Н), 1,68-1,60 (м, 1Н), 1,52-1,41 (м, 2Н), 1,38-1,25 (м, 3Н).
Описанные ниже реагенты получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали альтернативные коммерчески доступ ные исходные вещества.
4-(Аминокарбонил)-3-(этиламино)бензойная кислота
- 246 018999
Получали в соответствии методикой получения реагента 40, с использованием на стадии 1 этиламина. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,99-7,95 (м, 2Н), 7,66 (д, 1Н), 7,34 (шир. с, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,06 (дд, 1Н), 3,19-3,12 (м, 2Н), 1,20 (т, 3Н); МС (ИЭ) С’0Н’2Ы2О3: 209 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-3-{[3-{[2-(диметиламино)этил]окси}-4-(метилокси)фенил]амино}бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 40, с использованием на стадии 1 3-{[2(диметиламино)этил]окси}-4-(метилокси)фениламина (Сайег е1 а1. 1. Меб. 'Нет. 1998, 41(8), 1218-1235). ’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7,74 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,02-6,97 (м, 2Н), 6,87 (дд, 1Н), 4,344,30 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,55-3,51 (м, 2Н), 2,99 (с, 6Н).
4-(Аминокарбонил)-3 -(циклопропиламино)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 40, с использованием на стадии 1 циклопропиламина. МС (ИЭ) ' Н Л С': 221 (МН+).
4-(Аминокарбонил-3-[4-метокси-3-(2-морфолиноэтокси)фениламино]бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 40, с использованием на стадии 1 4метокси-3-(2-морфолиноэтокси)анилина (\МШу е1 а1. Вюогд. Меб. 'Нет. Ьей. 2006, 16, 4865-4871); МС (ИЭ) СаВД^: 414 (М-Н).
Получение реагента 41. (К)-5-(втор-Бутиламино)-4-(аминокарбонил)-2-метилбензойная кислота
Стадия 1. К охлажденному (0°С) раствору 4-бром-2-метилбензойной кислоты (15,1 г, 0,070 моль) в тетрагидрофуране (180 мл) и метаноле (45 мл) медленно добавляли 2,0 М раствор (триметилсилил)диазометана в гексанах (42 мл, 0,084 моль). Данную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, затем смесь концентрировали под вакуумом с получением метил 4-бром-2-метилбензоата (16 г, 100%) в виде желтого масла. Полученный остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ’Н ЯМР (400 МГц, 'Ό'13): δ 7,78 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н); МС (ИЭ) С9Н9ВгО2: 230 (МН+).
Стадия 2. К раствору метил 4-бром-2-метилбензоата (26,6 г, 0,116 моль) в ДМФА (300 мл) добавляли цианид цинка (8,1 г, 0,07 моль) и затем тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (6,7 г, 0,0058 моль). Данную реакционную смесь помещали в масляную баню (100°) и перемешивали в течение 2 ч, затем смесь фильтровали через слой целлита и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали под вакуумом и остаток очищали флэш-хроматографией (10% этилацетат в гексанах) с получением метил 4-циано-2-метилбензоата (18,1 г, 89%) в виде белого порошка. ’Н ЯМР (400 МГц, 'Ό'13): δ 7,97 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,53 (шир. м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н).
Стадия 3. Раствор метил 4-циано-2-метилбензоата (18,1 г, 0,103 моль) в концентрированной серной кислоте (130 мл) охлаждали до -10°С. Медленно, в течение 30 мин, добавляли дымящую азотную кислоту (15,6 мл), поддерживая температуру внутри смеси -10°С. Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 2,5 ч при 0°С, затем смесь выливали на лед (1,0 л) и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с 10% этилацетатом в гексанах с получением метил 4-циано-2-метил-5-нитробензоата (14,8 г, 65%) в виде белого порошка. Указанное в заголовке соединение выделяли как основной изомер в смеси региоизомеров (9:1). ’Н ЯМР (400 МГц, 'Ό'13), Основной изомер: 8,85 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н); Минорный изомер: 8,07 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н); МС (ИЭ) С’0Н8Ы2О4: 238 (М+Н2О).
Стадия 4. К раствору метил 4-циано-2-метил-5-нитробензоата (14,8 г, 0,0672 моль) в уксусной ки
- 247 018999 слоте (250 мл) добавляли железный порошок (22,5 г, 0,40 моль). Данную реакционную смесь нагревали до 45°С и перемешивали в течение 1 ч, затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Объем фильтрата уменьшали в два раза и затем фильтрат распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали 10% раствором хлорида лития и затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой дополнительно промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с гексанами с получением метил 5-амино-4циано-2-метилбензоата (11,7 г, 91%) в виде ярко-желтого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,28 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 4,35 (шир. с, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН); МС (ИЭ) С10Н1(ГС2О2: 191 (МН+).
Стадия 5. К раствору метил 5-амино-4-циано-2-метилбензоата (5,0 г, 0,0262 моль) в ТГФ (100 мл) добавляли йодид меди (5,0 г, 0,0262 моль), дийодметан (10,5 мл, 0,131 моль) и изоамилнитрит (10,5 мл, 0,0786 моль). Данную реакционную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 3 ч, затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученную гетерогенную смесь фильтровали через слой целлита и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и остаток очищали флэшхроматографией (100% гексаны - 2% диэтиловый эфир в гексанах) и затем растирали с гексанами с получением метил 4-циано-5-йод-2-метилбензоата (3,7 г, 76%) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,39 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН).
Стадия 6. К раствору метил 4-циано-5-йод-2-метилбензоата (500 мг, 1,66 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли 9,9-диметил-4,5-(бис-(дифенилфосфино))ксантен (96 мг, 0,166 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (76 мг, 0,083 ммоль), карбонат цезия (1,08 г, 3,32 ммоль) и (К)-бутан-2амин (506 мкл, 4,98 ммоль). Данную реакционную смесь нагревали до 95°С и перемешивали в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную гетерогенную смесь фильтровали через слой целита и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией (100% гексаны-5% этилацетат в гексанах) с получением (К)-метил 5-(вторбутиламино)-4-циано-2-метилбензоата (300 мг, 73%) в виде ярко-желтого масла. МС (ИЭ) С14Н18МОг: 247 (МН+).
Стадия 7. К охлажденному (0°С) раствору (К)-метил 5-(втор-бутиламино)-4-циано-2-метилбензоата (300 мг, 1,22 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) добавляли 30% раствор перекиси водорода (258 мкл, 8,96 ммоль) и карбонат калия (56 мг, 0,402 ммоль). Данную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч, затем смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией (100% гексаны-10% этилацетат в гексанах) с получением (К)-метил 5-(вторбутиламино)-4-(аминокарбонил)-2-метилбензоата (300 мг, 93%) в виде желтых кристаллов. МС (ИЭ) С113 \3О;: 265 (МН+).
Стадия 8. К раствору (К)-метил 5-(втор-бутиламино)-4-(аминокарбонил)-2-метилбензоата (300 мг, 1,13 ммоль) в метаноле (2,0 мл) и дихлорметане (1,0 мл) добавляли 2,0 М водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл, 4,0 ммоль). Данную реакционную смесь нагревали до 45°С и перемешивали в течение 2 ч, затем смесь охлаждали до комнатной температуры и все летучие компоненты удаляли путем ротационного выпаривания. В оставшийся раствор медленно добавляли 1,0 М водный раствор соляной кислоты до получения рН <2. Образовавшийся желтый осадок собирали фильтрованием и промывали водой с получением (К)-5-(втор-бутиламино)-4-(аминокарбонил)-2-метилбензойной кислоты (210 мг, 65%); МС (ИЭ) С13Н18^О3: 251 (МН+).
Описанные ниже реагенты получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали альтернативные коммерчески доступные исходные вещества.
(К)-4-(Аминокарбонил)-5-(3,3-диметилбутан-2-иламино)-2-метилбензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 41, с использованием на стадии 6 (К)-3,3-диметилбутан-2-амина. МС (ИЭ) С15Н2ГС2О3: 279 (МН+).
(8)-5-(втор-Бутиламино)-4-(аминокарбонил)-2-метилбензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 41, с использованием на стадии 6 (8)-бутан-2-амина. МС (ИЭ) СизНиМА 251 (МН+).
- 248 018999
4-(Аминокарбонил)-5 -(1 -циклопропилэтиламино)-2-метилбензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 41, с использованием на стадии 6 1циклопропилэтанамина. МС (ИЭ) С’4Н18^О3: 263 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2-метил-5-( 1,1,1 -трифтор-3 -метилбутан-2-иламино)бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 41, с использованием на стадии 6 1,1,1-трифтор-3-метилбутан-2-амина. ’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 7,53 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 4,12-4,05 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,30-2,22 (м, 1Н), 1,07 (д, 3Н), 1,02 (д, 3Н); МС (ИЭ) С’4Н17Е^2О3: 319 (МН+).
(8)-4-(Аминокарбонил)-2-метил-5-(тетрагидрофуран-3-иламино)бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 41, с использованием на стадии 6 (8)-тетрагидрофуран-3-амина. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,95 (шир. с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,94 (шир. с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,36 (шир. с, 1Н), 7,06 (шир. с, 1Н), 4,11-4,04 (м, 1Н), 3,90-3,70 (м, 1Н), 3,50 (дд, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,27-2,17 (м, 1Н), 1,75-1,66 (м, 1Н); МС (ИЭ) С’3Н16^О4: 265 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2-метил-5-(пропиламино)бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 41, с использованием на стадии 6 пропан-1-амина. ’Н ЯМР (400 МГц, С1ЛО1)): δ 7,45 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 3,12 (т, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 1,69 (кв., 2Н), 1,03 (т, 3Н); МС (ИЭ) С12Н1(№О3: 237 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-5 -(циклобутиламино)-2-метилбензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 41, с использованием на стадии 6 циклобутанамина. ’Н ЯМР (400 МГц, С1ЛО1)): δ 7,43 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 2,46 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 1,85 (м, 4Н); МС (ИЭ) С13Н1(№О3: 249 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2-метил-5-(3,3,3-трифторпропиламино)бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 41, с использованием на стадии 6
3,3,3-трифторпропан-1-амина. МС (ИЭ) С12Н13ЕА2О3: 291 (МН+).
(К)-4-(Аминокарбонил)-2-метил-5-(3-метилбутан-2-иламино)бензойная кислота
- 249 018999
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 41, с использованием на стадии 6 (К)-3-метилбутан-2-амина. МС (ИЭ) С14Н20^О3: 265 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2-метил-5-(1,1,1-трифторбутан-2-иламино)бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 41, с использованием на стадии 6 1,1,1 трифторбутан-2-амина в виде гидрохлоридной соли (синтезированной в соответствии с методикой получения реагента 53); МС (ИЭ) С13Н15Р3Ы2О3: 305 (МН+).
4-Циано-5-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-2-метилбензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 41, при этом на стадии 6 использовали транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексанамин с последующим снятием силильной защитной группы (в соответствии с методикой, описанной в Сгеепе, Т.^. апй \Уи15. Р.С.М, Рго1ес1|уе Сгоирк ίη Огдашс БупШешк 1999, Йо11п \Уйеу апй Бопс, 1пс., Νον Уогк, ΝΥ) и опускали стадию 7. МС (ИЭ) С13Н18^О3: 273 (М-Н).
4-(Аминокарбонил)-5-[( 1,1 -диметилэтил)амино] -2-метилбензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 41, с использованием на стадии 6 1,1-диметилэтиламина. МС (ИЭ) С13Н18Н2О3: 251 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2-метил-5-(2-метилпропил)бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 41, с использованием на стадии 6 изобутилбороновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7,84 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 2,80-2,78 (д, 2Н), 2,66 (с, 3Н), 2,03-1,99 (м, 1Н), 1,00-0,99 (д, 6Н); МС (ИЭ) С13Н17да3: 236 (М-Н).
4-(Аминокарбонил)-2-метил-5-(метилокси)бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 41, при этом вместо стадии 6 осуществляли превращение метил 4-циано-5-йод-2-метилбензоата в метил 4-циано-5-гидрокси-2метилбензоат (в соответствии с методикой, описанной в С11е1шса1 & Рйагтасеийса1 Ви11ейп 2007, 55 (9), 1361-1364) с последующим алкилированием фенола йодметаном и затем переходили к выполнению стадий 7 и 8. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7,69 (шир., 1Н), 7,63 (шир., 2Н), 7,45 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н); МС (ИЭ) С10Н^О4: 210 (МН+).
- 250 018999
4-(Аминокарбонил)-2-хлор-б-метил-3-{ [(1К)-1 -метилпропил]амино}бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 41, при этом на стадии б использовали (К)-1-метилпропиламин, затем полученный анилин хлорировали с использованием Νхлорсукцинимида и затем переходили к выполнению стадий 7 и 8. МС (ИЭ) СнНи^ОЮР 285 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2 -метил-5 -[(1 -метилпропил)окси] бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 41, при этом вместо стадии б осуществляли превращение метил 4-циано-5-йод-2-метилбензоата в метил 4-циано-5-гидрокси-2метилбензоат (в соответствии с методикой, описанной в С11еписа1 & Рйагтасеийса1 Ви11ейи 2007, 55 (9), 13б1-13б4) с последующим алкилированием фенола 2-бромбутаном и затем переходили к выполнению стадий 7 и 8. МС (ИЭ) ϋ^πΝΘΤ 252 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-5 -этил-2-метилбензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 41, при этом на стадии б использовали хлорид этилмагния (в соответствии с методикой, описанной в 8уи1ей 199б, 5, 473-474) и затем переходили к выполнению стадий 7 и 8. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ 7,84 (с, 1Н), 7,б9 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 3,00 (с, 3Н), 2,71 (кв., 2Н), 1,14 (т, 3Н); МС (ИЭ) СпН^Оу 208 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2-метил-5-{[2-(метилокси)этил]окси}бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 41, при этом вместо стадии б осуществляли превращение метил 4-циано-5-йод-2-метилбензоата в метил 4-циано-5-гидрокси-2метилбензоат (в соответствии с методикой, описанной в С11еписа1 & Рйагтасеийса1 Ви11ейи 2007, 55 (9), 13б1-13б4) с последующим алкилированием фенола 2-бромэтилметиловым эфиром и затем переходили к выполнению стадий 7 и 8. МС (ИЭ) С12Н15NО5: 254 (МН+).
Получение реагента 42. 4-(Аминокарбонил)-5-(изопропиламино)-2-метилбензойная кислота
Стадия 1. Метил 5-амино-4-циано-2-метилбензоат (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 41, стадия 4) (240 мг, 1,2б ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (7 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,б мл, 7,57 ммоль), ацетоном (0,28 мл, 3,79 ммоль) и триацетоксиборгидридом натрия (802 мг, 3,78 ммоль) при 45°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением желтого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10% дихлорметан в гексанах) с выходом метил 4-циано-5-(изопропиламино)-2-метилбензоата (224 мг, 0,9б ммоль, выход 7б%) в виде бледно-желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,25 (с, 1Н), 7,1б (с, 1Н),
4,28 (д, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,77-3,74 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н); МС (ИЭ) СЩ^А: 233 (МН+).
- 251 018999
Стадия 2. Метил 4-циано-5-(изопропиламино)-2-метилбензоат (224 мг, 0,96 ммоль) растворяли в ДМСО (2 мл) и охлаждали в бане с холодной водой. Добавляли 30% водный раствор перекиси водорода (0,2 мл) и карбонат калия (42,6 мг, 0,31 ммоль) и данную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 10% водным раствором хлорида лития. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением желтого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, 15-30% этилацетат в гексанах) с выходом метил 4-аминокарбонил-5-(изопропиламино)-2-метилбензоата (202 мг, 0,81 ммоль, выход 83%) в виде желтого масла. 1Η ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,35 (д, 1Η), 7,26 (д, 1Η), 7,24-7,22 (м, 2Η), 5,70 (шир. с, 1Η), 3,90 (с, 3Η), 3,75-3,68 (м, 1Η), 2,42 (с, 3Η), 1,26-1,24 (м, 6Η); МС (ИЭ) 251 (ΜΗ+).
Стадия 3. Метил 4-аминокарбонил-5-(изопропиламино)-2-метилбензоат (202 мг, 0,81 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и обрабатывали 1 М раствором гидроксида натрия (3 мл, 3 ммоль) при 45°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали, полученный водный остаток подкисляли до ρΗ ~3 добавлением 1н. раствора соляной кислоты. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением 4-аминокарбонил-5(изопропиламино)-2-метилбензойной кислоты (99,5 мг, 0,42 ммоль, выход 52%). 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,95 (шир. с, 1Η), 7,90 (шир. с, 1Η), 7,72 (д, 1Η), 7,49 (с, 1Η), 7,28 (шир. с, 1Η), 7,06 (с, 1Η), 3,64-3,54 (м, 1Η), 2,33 (с, 3Η), 1,15 (с, 3Η), 1,14 (с, 3Η); МС (ИЭ) С12Η16N2О3: 237 (ΜΗ+).
Описанные ниже исходные вещества получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Там, при этом в качестве субстрата на стадии 1 использовали альдегид, вместо трифторуксусной кислоты обычно использовали уксусную кислоту. Если не указано иное, использовали альтернативные коммерчески доступные исходные вещества.
4-(Аминокарбонил)-5-(циклопентиламино)-2-метилбензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 42, с использованием на стадии 1 циклопентанона. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,90 (шир. с, 1Η), 7,92 (шир. с, 1Η), 7,87 (д, 1Η), 7,49 (с, 1Η), 7,28 (шир. с, 1Η), 7,08 (с, 1Η), 3,78-3,73 (м, 1Η), 2,34 (с, 3Η), 2,02-1,90 (м, 2Η), 1,70-1,53 (м, 4Η), 1,43-1,33 (м, 2Η); МС (ИЭ) С14Η18N2О3: 263 (ΜΗ+).
4-(Аминокарбонил)-2-метил-5-(неопентиламино)бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 42, с использованием на стадии 1 триметилацетальдегида. ’Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,94 (шир. с, 1Η), 8,12 (т, 1Η), 7,93 (шир. с, 1Η), 7,51 (с, 1Η), 7,28 (шир. с, 1Η), 7,04 (с, 1Η), 2,87 (д, 2Η), 2,34 (с, 3Η), 0,97 (м, 9Η); МС (ИЭ) С14Η20N2О3: 265 (ΜΗ+).
4-(Аминокарбонил)-5-(циклопропилметиламино)-2-метилбензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 42, с использованием на стадии 1 циклопропанкарбальдегида. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,89 (шир. с, 1Η), 7,92 (шир. с, 1Η), 7,85 (т, 1Η), 7,50 (с, 1Η), 7,29 (шир. с, 1Η), 7,07 (с, 1Η), 2,95 (т, 2Η), 2,35 (т, 3Η), 1,07-1,04 (м, 1Η), 0,52-0,47 (м, 2Η), 0,25-0,21 (м, 2Η); МС (ИЭ) С13Η16N2О3: 249 (ΜΗ+).
4-Аминокарбонил-2-метил-5-[4-(трифторметил)циклогексиламино]бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 42, с использованием на стадии 1 4(трифторметил)циклогексанона. МС (ИЭ) С16И19Р3К203: 345 (ΜΗ+).
- 252 018999
4-Аминокарбонил-2-метил-5-(пентан-3-иламино)бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 42, с использованием на стадии 1 пентан-3-она. Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 7,44 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 3,35-3,29 (м, 1Н шир.), 2,41 (с, 3Н), 1,68-1,46 (м, 4Н), 0,94 (т, 6Н); МС (ИЭ) С14Н20Ц2О3: 265 (МН+).
4-Аминокарбонил-2-метил-5-(пентиламино)бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 42, с использованием на стадии 1 нпентанала. Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 7,45 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 3,15 (т, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 1,70-1,62 (м, 2Н), 1,47-1,34 (м, 4Н), 0,94 (т, 6Н).
4-Аминокарбонил-5-(1,3-дифторпропан-2-иламино)-2-метилбензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 42, с использованием на стадии 1
1,3-дифторпропанона. !Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 7,50 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 4,67-4,58 (м, 2Н), 4,56-4,46 (м, 2Н), 4,11-3,97 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н); МС (ИЭ) С12Н14Р2Ц2О3: 265 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2 -метил-5 -[(3,3,3 -трифтор-1 -метилпропил)амино] бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 42, с использованием на стадии 1 4,4,4-трифторбутан-2-она. МС (ИЭ) С13Н15Р3Ц2О3: 305 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2-метил-5-{[2-метил-1-(1-метилэтил)пропил]амино}бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 42, с использованием на стадии 1
2,4-диметилпентан-3-она. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,85 (шир. с, 1Н), 8,05-7,99 (д, 1Н), 7,90 (шир. с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,26 (шир. с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 3,09-3,00 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 1,89-1,77 (м, 2Н), 0,910,79 (м, 12Н); МС (ИЭ) С16Н24Ц2О3: 293 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-5-[(дициклопропилметил)амино]-2-метилбензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 42, с использованием на стадии 1 дициклопропилметанона. МС (ИЭ) С16Н20Ц2О3: 293 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2-метил-5-[(2-метилпропил)амино]бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 42, с использованием на стадии 1 изобутиральдегида. МС (ИЭ) С!3Н18Ц2О3: 251 (МН+).
- 253 018999
4-(Аминокарбонил)-5-[(циклопентилметил)амино] -2-метилбензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 42, с использованием на стадии 1 циклопентанкарбоксальдегида. МС (ИЭ) С15Н2(№О3: 277 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2-метил-5-{[1-(1-метилциклопропил)этил]амино}бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 42, с использованием на стадии 1 метил 1-метилциклопропилкетона. МС (ИЭ) С15Н2(^2О3: 277 (МН+).
4-Аминокарбонил-2-метил-5-(2-метилпентан-3-иламино)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 42, с использованием на стадии 1 2метилпентан-3 -она.
4-Аминокарбонил-5-(1-циклопропилпропиламино)-2-метилбензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 42, с использованием на стадии 1 1циклопропилпропан-1-она.
Получение реагента 43. 3-Амино-4-(аминокарбонил)бензойная кислота
Стадия 1. 4-(Метоксикарбонил)-3-нитробензойную кислоту (100 г, 0,44 моль) добавляли к концентрированному водному раствору аммиака (37 мас.%, 500 мл) и полученный желтый раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем раствор концентрировали до приблизительно 300 мл путем ротационного выпаривания и подкисляли до рН 2 добавлением порциями концентрированного водного раствора соляной кислоты. Образовавшийся густой осадок собирали фильтрованием и высушивали под вакуумом с получением 4-(аминокарбонил)-3-нитробензойной кислоты (51 г, выход 60%). 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 8,42 (д, 1Н), 8,27 (дд, 1Н), 8,26 (шир. с, 1Н), 7,86 (шир. с, 1Н), 7,76 (д, 1Н).
Стадия 2. 4-(Аминокарбонил)-3-нитробензойную кислоту (2,00 г, 9,52 ммоль) суспендировали в воде (50 мл) и добавляли бикарбонат натрия (0,80 г, 9,52 ммоль). Полученный раствор гидрогенизировали в присутствии 10%-ного палладия-на-углероде (300 мг) под давлением 30 ρκί (206,85x1000 Па) в течение 16 ч. Затем смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли добавлением концентрированной соляной кислоты, образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали под вакуумом с получением 3-амино-4-(аминокарбонил)бензойной кислоты (1,70 г, выход 99%); МС (ИЭ) С8Н^2О3: 179 (М-Н).
Получение реагента 44. 3-Бром-4-(аминокарбонил)бензойная кислота
Стадия 1. Метил 3-бром-4-цианобензоат (полученный способом, описаным в \Уапд, С.Т. е1 а1. Βίοогд. Меа. Сйет. Ьей. 2005, 15 (1), 153) растворяли в ДМСО (1,5 мл) и охлаждали в бане с холодной водой. Добавляли 30% водный раствор перекиси водорода (0,1 мл) и карбонат калия (23,90 мг, 0,17 ммоль) и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18,5 ч. Реакционную смесь распре
- 254 018999 деляли между этилацетатом и 10% водным раствором хлорида лития. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением метил 3-бром-4-(аминокарбонил)бензоата (количественный выход) в виде желтого масла. ГХ/МС С.Н8Вг\О;: 257, 259 (М+).
Стадия 2. Метил 3-бром-4-(аминокарбонил)бензоат (0,54 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл) и обрабатывали 1 М водным раствором гидроксида натрия (1 мл) при 45°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали, полученный водный остаток подкисляли до рН ~3 добавлением 1н. водного раствора соляной кислоты. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением 3-бром-4-(аминокарбонил)бензойной кислоты (69,4 мг, 0,28 ммоль, в целом 53%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 13,47 (шир. с, 1Н), 8,08 (дд, 1Н), 8,00 (шир. с, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,73 (шир. с, 1Н), 7,51 (д, 1Н); МС (ИЭ) С8Н6ВГОО3: 242, 244 (М-Н).
Получение реагента 45. 4-(Аминокарбонил)-2-фтор-5-(пентан-3-иламино)бензойная кислота о ын2
Стадия 1. К раствору 4-бром-2-фторбензойной кислоты (2,0 г, 9,1 ммоль) в ТГФ (24 мл) и метаноле (6 мл) при 0°С добавляли 2,0 М раствор (триметилсилил)диазометана в гексанах (5,46 мл, 10,9 ммоль). Полученный желтый раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли и остаток обрабатывали 1 М водным раствором соляной кислоты. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного метил 4-бром-2-фторбензоата (2,7 г, количественный выход). Данное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,85-7,81 (м, 1Н), 7,38-7,33 (м, 2Н), 3,93 (с, 3Н); МС (ИЭ) С8Н6ВгРО2: 232, 234 (МН+).
Стадия 2. К раствору метил 4-бром-2-фторбензоата (9,1 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли цианид цинка (641 мг, 5,5 ммоль) и затем тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,05 г, 0,91 ммоль). Данную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли еще одну порцию тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (500 мг, 0,43 ммоль). Смесь перемешивали дополнительно в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и этилацетат и нерастворенное твердое вещество удаляли фильтрованием через целит. Затем слои разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали 10% водным раствором хлорида лития, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (10% этилацетат в гексанах) с получением метил 4-циано-2-фторбензоата (1,36 г, 7,6 ммоль, выход 84%). !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,06 (дд, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,47 (дд, 1Н), 3,98 (с, 3Н); МС (ИЭ) С9Н6РNО2: 179 (М+).
Стадия 3. В колбу, содержащую метил 4-циано-2-фторбензоат (1,61 г, 9,0 ммоль), добавляли дымящую азотную кислоту (15 мл) и затем концентрированную серную кислоту (4 мл). Смесь нагревали до 45°С в течение 15 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор вливали в ледяную воду и данную смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением метил 4-циано-2-фтор-5-нитробензоата (859 мг, 3,83 ммоль, выход 43%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,95 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 4,04 (с, 3Н); МС (ИЭ) С.11,Р\О4: 224 (М+).
Стадия 4. К раствору метил 4-циано-2-фтор-5-нитробензоата (785 мг, 3,5 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) добавляли железный порошок (1,17 г, 21,0 ммоль). Данную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем нерастворенное твердое вещество удаляли фильтрованием через целит. В фильтрат добавляли воду и полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (30% этилацетат в гексанах) с получением метил 5-амино-4-циано-2-фторбензоата (463 мг, 2,38 ммоль, выход 68%). !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,30 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 4,41 (шир. с, 2Н), 3,94 (с, 3Н); МС (ИЭ) С.11 Р\ О< 193 (М-Н).
Стадия 5. К раствору метил 5-амино-4-циано-2-фторбензоата (4 37 мг, 2,2 ммоль) в ТГФ (13 мл) добавляли йодид меди(1) (419 мг, 2,2 ммоль), дийодметан (890 мкл, 11 ммоль) и изоамилнитрит (890 мкл, 6,6 ммоль). Раствор нагревали до температуры дефлегмации в течение 4 ч и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Разбавляли этилацетатом, добавляли воду и данную смесь фильтровали через целит. Слои двухфазного фильтрата разделяли. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением неочищенного метил 4-циано-2-фтор-5-йодбензоата (452 мг, чистота ~63%, ~0,93 ммоль), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки от примеси, состоящей в основном из метил 4циано-2-фторбензоата. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,44 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 3,97 (с, 3Н); МС (ИЭ)
- 255 018999
С9Н5ЕШО2: 305 (М+).
Стадия 6. В сосуд высокого давления вносили полученный на предыдущей стадии метил 4-циано-2фтор-5-йодбензоат (~0,93 ммоль), карбонат цезия (606 мг, 1,86 ммоль), пентан-3-амин (325 мкл, 2,79 ммоль), ХАЫТРНОЗ (54 мг, 0,093 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (43 мг, 0,047 ммоль) и диоксан (4 мл). Сосуд герметично закрывали и нагревали до 95°С в течение ~17 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Полученный фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (10% этилацетат в гексанах). Элюент, содержащий желаемое вещество, собирали и концентрировали. Полученный неочищенный остаток растворяли в ДМСО (6 мл) и обрабатывали карбонатом калия (111 мг, 0,8 ммоль) и 30% водным раствором перекиси водорода (150 мкл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин смесь разбавляли этилацетатом. Полученный органический раствор промывали смесью воды и 10% водного раствора хлорида лития. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали 10% водным раствором хлорида лития, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя для элюирования градиент 30-50% этилацетат в гексанах, с получением метил 4-(аминокарбонил)-2фтор-5-(пентан-3-иламино)бензоата (73,7 мг, 0,26 ммоль, выход 28%). 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,42 (д, 1Н), 7,18-7,15 (м, 2Н), 5,86 (шир. с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,37-3,29 (м, 1Н), 1,67-1,47 (м, 4Н), 0,93 (т, 6Н).
Стадия 7. К раствору метил 4-(аминокарбонил)-2-фтор-5-(пентан-3-иламино)бензоата (73,7 мг, 0,26 ммоль) в метаноле (1 мл) при 0°С добавляли 1н. гидроксид натрия (520 мкл, 0,52 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и затем нагревали до комнатной температуры. Для улучшения растворимости добавляли дихлорметан (500 мкл) и полученный гомогенный раствор перемешивали в течение 3,5 ч при комнатной температуре. Подкисляли 1н. раствором соляной кислоты (500 мкл) и путем ротационного выпаривания удаляли летучие растворители. Затем из водного остатка отфильтровывали нерастворенное твердое вещество. Твердое вещество сушили с получением 4-(аминокарбонил)-2-фтор-5(пентан-3-иламино)бензойной кислоты (61,7 мг, 0,23 ммоль, выход 88%). 'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): δ 7,41 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 3,43-3,28 (м, 1Н спрятанный), 1,68-1,46 (м, 4Н), 0,95 (т, 6Н).
Получение реагента 46. 4-(Аминокарбонил)-2-хлор-5-(пентан-3-иламино)бензойная кислота а
Стадия 1. В сосуд высокого давления вносили этил 3-бром-4-цианобензоат (500 мг, 1,97 ммоль), карбонат цезия (1,28 г, 3,94 ммоль), пентан-3-амин (688 мкл, 5,90 ммоль), ХАЫТРНОЗ (114 мг, 0,20 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (90 мг, 0,10 ммоль) и диоксан (3 мл). Сосуд герметично закрывали и нагревали до 95°С в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Полученный фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (10% этилацетат в гексанах) с получением этил 4-циано-3-(пентан-3-иламино)бензоата (315 мг, 1,21 ммоль, выход 61%) в виде желтого сиропа. 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,43 (д, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 4,44-4,35 (м, 3Н), 3,48-3,40 (м, 1Н), 1,721,48 (м, 4Н), 1,40 (т, 3Н), 0,96 (т, 6Н); МС (ИЭ) СЩ^О^ 261 (МН+).
Стадия 2. К раствору этил 4-циано-3-(пентан-3-иламино)бензоата (315 мг, 1,21 ммоль) в ДМФА добавляли Ν-хлорсукцинимид (162 мг, 1,21 ммоль) и раствор нагревали до 45°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом. Полученный органический раствор промывали смесью воды и 10% водного хлорида лития. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали.
Стадия 3. Полученный на предыдущей стадии остаток растворяли в ДМСО (6 мл) и обрабатывали карбонатом калия (167 мг, 1,21 ммоль) и 30% водным раствором перекиси водорода (150 мкл) при комнатной температуре в течение 5,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и добавляли воду. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали 10% водным раствором хлорида лития, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (30% этилацетат в гексанах) с получением этил 4-(аминокарбонил)-2-хлор-5-(пентан-3-иламино)бензоата (126,5 мг, 0,40 ммоль, выход 33%) в виде желтой пленки. 'Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,73 (д, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 5,86 (шир. с, 2Н), 4,40
Стадия 4. К раствору этил 4-(аминокарбонил)-2-хлор-5-(пентан-3-иламино)бензоата (126,5 мг, 0,40 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (400 мкл, 0,80 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 4,5 ч при комнатной температуре. Подкисляли 1н. раствором соляной кислоты (800 мкл) и удаляли летучий растворитель. Затем из водного остатка отфильтровывали нерастворенное твердое вещество. Твердое вещество сушили с получением 4-(аминокарбонил)-2-хлор-5(пентан-3-иламино)бензойной кислоты (73 мг, 0,26 ммоль, выход 64%). 'Н ЯМР (400 МГц, СЩОЭ): δ
- 256 018999
7,65 (с, 1Η), 7,07 (с, 1Η), 3,35-3,29 (м, 1Н спрятанный), 1,69-1,47 (м, 4Η), 0,94 (т, 6Η).
Описанные ниже реагенты получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали альтернативные коммерчески доступ ные исходные вещества.
4-(Аминокарбонил)-2-хлор-3-[(1-циклопропилэтил)амино]бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 46, за тем исключением, что сначала выполняли стадию 2 с получением смеси этил 3-бром-2-хлор-4-цианобензоата и этил 5-бром-2-хлор-4цианобензоата, затем переходили к выполнению стадии 1 с использованием 1-циклопропилэтиламина и затем выполняли стадии 3 и 4. ЯМР (400 МГц, СО30П): δ 7,49 (д, 1Η), 7,22 (д, 1Η), 2,84 (кв., 2Η), 1,17 (д, 3Η), 0,9-0,76 (м, 1Η), 0,3-0,26 (м, 2Η), 0,04-0,00 (м, 2Η); МС (ИЭ) ^3Η15ΟΝ203: 284 (ΜΗ+).
Получение реагента 47. 4-(Аминокарбонил)-3-[транс-4-(пиперидин-1-
Стадия 1. Смесь этил 3-бром-4-цианобензоата (0,82 г, 3,24 ммоль), 1,1-диметилэтил (транс-4аминоциклогексил)карбамата (0,69 г, 3,24 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,148 г, 0,16 ммоль), ΧΑΝΤΡΗ08 (0,19 г, 0,32 ммоль) и карбоната цезия (1,48 г, 4,54 ммоль) в диоксане (13 мл) подвергали дефлегмации в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент гексаны:этилацетат (5:1-4:1), с получением этил 4-циано-3-{[транс-4-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}амино)циклогексил]амино}бензоата (0,370 г, выход 30%). ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,59 (д, 1Η), 7,28 (с, 1Η), 7,13 (дд, 1Η), 6,82 (д, 1Η), 6,05 (д, 1Η), 4,31 (кв., 2Η), 3,463,37 (м, 1Η), 3,28-3,17 (м, 1Η), 1,95-1,85 (м, 2Η), 1,84-1,76 (м, 2Η), 1,46, 1,22 (м, 16Η).
Стадия 2. К смеси дихлорметана (2 мл) и трифторуксусной кислоты (2 мл) добавляли этил 4-циано3-{[транс-4-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)циклогексил]амино}бензоат (0,37 г, 0,97 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали на роторном испарителе и остаток высушивали под вакуумом с получением этил 3-[(транс-4-аминоциклогексил)амино]-4цианобензоата (0,490 г, выход 99%) в виде соли трифторуксусной кислоты. МС (ИЭ) 4Η21Ν302: 288 (ΜΗ+).
Стадия 3. Смесь этил 3-[(транс-4-аминоциклогексил)амино]-4-цианобензоата (0,490 г, 0,96 ммоль), карбоната калия (0,66 г, 4,78 ммоль) и 1,5-дибромпентана (0,130 мл, 0,96 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем к смеси добавляли воду (20 мл) и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя метанол в дихлорметане (5-10%), с получением этил 4-циано-3-[(транс-4пиперидин-1-илциклогексил)амино]бензоата (0,145 г, выход 43%); МС (ИЭ) 4Η29Ν302: 356 (ΜΗ+).
Стадия 4. К раствору этил 4-циано-3-[(транс-4-пиперидин-1-илциклогексил)амино]бензоата (0,145 г, 0,41 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) добавляли 30% раствор перекиси водорода (0,078 мл, 0,81 ммоль) и карбонат калия (0,014 г, 0,10 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Затем добавляли смесь метанола (1,5 мл) и воды (0,5 мл), затем гидроксид калия (0,046 г, 0,81 ммоль) и данный раствор перемешивали при 55°С в течение 2 ч. Смесь подкисляли до рН 5 добавлением 1н. водного раствора соляной кислоты и лиофилизировали с получением неочищенной 4-(аминокарбонил)-3(транс-4-(пиперидин-1-ил)циклогексиламино]бензойной кислоты, которую использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭ) ^9Η27Ν303: 346 (ΜΗ+).
Получение реагента 48. 5-Амино-4-(аминокарбонил)-2-метилбензойная кислота
Стадия 1. Метил 5-амино-4-циано-2-метилбензоат (151 мг, 0,79 ммоль) (синтезированный в соответствии с методикой получения реагента 41) растворяли в ДМСО (1,5 мл). Добавляли 30% водный раствор перекиси водорода (0,3 мл) и карбонат калия (35 мг, 0,25 ммоль) и данную смесь перемешивали при
- 257 018999 температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2Ж). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла, которое очищали методом препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ с выходом метил 5-амино-4-(аминокарбонил)-2метилбензоата (108 мг, 0,52 ммоль, выход 66%). ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,85 (с, 1Н), 7,45 (шир. с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,19 (шир. с, 1Н), 6,48 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н); МС (ИЭ) С10Н12^О3: 209 (МН+).
Стадия 2. Метил 5-амино-4-(аминокарбонил)-2-метилбензоат (108 мг, 0,52 ммоль) растворяли в метаноле (1,5 мл) и в течение 1 ч обрабатывали 1 М раствором гидроксида натрия (1,5 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь концентрировали, полученный водный остаток подкисляли до рН ~3 добавлением 1н. соляной кислоты. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением 5-амино-4-карбамоил-2-метилбензойной кислоты (60,8 мг, 0,31 ммоль, выход 61%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,95 (шир. с, 1Н), 7,99 (шир. с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,42 (шир. с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 4,75 (шир. с, 2Н), 2,33 (с, 3Н).
Получение реагента 49. 6-(Аминокарбонил)-2-метил-5-(пентан-3-иламино)никотиновая кислота
Стадия 1. К раствору этил 5-амино-2-метилникотината (Еайа, Р.Е. I. Ат. СНет 8ос. 1953, 75, 737) (4,1 г, 22,78 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли ΝΒ8 (4,46 г, 25,06 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Остаток, полученный после выпаривания растворителя, растирали с этанолом с получением этил 5-амино-6-бром-2-метилникотината (5,2 г, выход 88%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,56 (с, 1Н), 4,40 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 4,05 (шир. с, 2Н), 2,75 (с, 3Н), 1,39 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (ИЭ) Ο^ΒίΝ^: 259,1 (МН+).
Стадия 2. К раствору этил 5-амино-6-бром-2-метилникотината (1,267 г, 4,89 ммоль) в этилацетате (30 мл) добавляли 3-пентанон (0,463 г, 5,38 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (1,244 г, 5,868 ммоль) и трифторуксусную кислоту (1,15 г, 9,78 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли еще одну порцию триацетоксиборгидрида натрия (0,6 г, 2,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (20 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Этил 6-бром-2-метил-5-(пентан-3-иламино)никотинат (1,20 г, выход 74,6%), полученный после выпаривания растворителя, очищали колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента 7% этилацетат в гексане. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,35 (с, 1Н), 4,40 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 4,10 (шир. с, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 2,68 (с, 3Н), 1,8-1,5 (м, 4Н), 1,42 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,0 (т, 1=7,2 Гц, 6Н); МС (ИЭ) С1 ΙΒιΝ-Ο·: 329,1 (МН+).
Стадия 3. К раствору этил 6-бром-2-метил-5-(пентан-3-иламино)никотината (1,202 г,3,65 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли цианид натрия (0,357 г, 7,3 ммоль), хлорид трибутилолова (1,306 г, 4,015 ммоль) и Ра(аррр£)3 (0,298 г, 0,365 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при 88°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Остаток, полученный после выпаривания растворителя, очищали колоночной хроматографией с получением этил 6-циано-2-метил-5-(пентан-3-иламино)никотината (0,59 г, выход 59%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,56 (с, 1Н), 4,50 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 4,35 (шир. с, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 1,80-1,50 (м, 4Н), 1,42 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,0 (т, 6Н); МС (ИЭ) С15Н21№О2: 276,2 (МН+).
Стадия 4. К раствору 6-циано-2-метил-5-(пентан-3-иламино)никотината (0,543 г, 1,97 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли 50% водный раствор перекиси водорода (0,2441 г, 3,55 ммоль) и карбонат калия (0,068 г, 0,49 ммоль) при 10°С. Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем к реакционной смеси добавляли раствор гидроксида калия (0,22 г, 3,94 ммоль) в воде (2 мл) и метаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 2 ч при 45°С, охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали до рН 7. Фильтровали и сушили с получением 6-(аминокарбонил)-2-метил-5-(пентан-3-иламино)никотиновой кислоты (0,453 г, 87%). 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ 7,62 (с, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 1,65 (м, 2Н), 1,52 (м, 2Н), 0,95 (т, 1=7,20 Гц, 6Н); МС (ИЭ) С13Н20№О3: 267,2 (МН+).
- 258 018999
Получение реагента 50. 4-(Аминокарбонил)-2-бром-5-[(2-метилпропил)амино]бензойная кислота
Стадия 1. Смесь этил 3-бром-4-цианобензоата (500 мг, 2,08 ммоль), 2-метилпропан-1-амина (250 мкл, 4,16 ммоль), Ра2(аЬа)3 (96 мг, 5 мол.%), ХАЭТРНО8 (120 мг, 10 мол.%) и фосфата калия (959 мг, 4,16 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали в течение ночи при 95°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной хроматографией (10% этилацетат в гексанах) получали этил 4-циано-3-[(2-метилпропиламино)]бензоат (393 мг, 76,7%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭ) С^Н^^Оу 247,1 (МН+).
Стадия 2. К раствору этил 4-циано-3-[(2-метилпропиламино)]бензоата (393 мг, 1,60 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (284 мг, 1,60 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение ночи при 45°С, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (10% этилацетат в гексанах) с получением этил 2-бром-4-циано-5-[(2-метилпропил)амино]бензоата (374 мг, 72,0%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭ) С14Н17ВгЦ2О2: 324 (М+).
Стадия 3. К раствору этил 2-бром 4-циано-5[(2-метилпропил)амино]бензоата (374 мг, 1,15 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли последовательно карбонат калия (51 мг, 0,37 ммоль) и водный раствор перекиси водорода (645 мкл, 6,31 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением этил 4(амино)-2-бром-5-[(2-метилпропил)амино]бензоата (315 мг, 85,0%) в виде кристаллического твердого вещества. МС (ИЭ) С11Вг\О;: 342,1 (М+).
Стадия 4. К раствору этил 2-бром-4-(аминокарбонил)-5-[(2-метилпропил)амино]бензоата (315 мг, 0,91 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (15 мл) и данную смесь перемешивали в течение 2 ч при 45°С. Затем смесь концентрировали на роторном испарителе и разбавляли водой, затем подводили до рН 2 добавлением 1н. водного раствора соляной кислоты и выдерживали в течение 1 ч при комнатной температуре. Образовавшееся кристаллическое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и затем высушивали с получением 4-(аминокарбонил)-2-бром-5-[(2метилпропил)амино]бензойной кислоты (250 мг, 87,1%); МС (ИЭ) С12Н15ВгН2О3: 315,1 (МН+).
Описанные ниже реагенты получали с использованием аналогичных методик синтеза и соответствующих исходных веществ. Если не указано иное, использовали альтернативные коммерчески доступ ные исходные вещества.
4-(Аминокарбонил)-2-бром-5-[(1-этилпропил)амино]бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 50, с использованием на стадии 1 пентан3-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 13,40 (шир. с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,06 (шир. с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,40 (шир. с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 1,55 (м, 2Н), 1,44 (м, 2Н), 0,86 (т, 3Н); МС (ИЭ) С13Н17Вг^О3: 330 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2-бром-5-{[(1К)-1-метилпропил]амино}бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 50, с использованием на стадии 1 (2К)бутан-2-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 13,42 (шир. с, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,06 (шир. с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,40 (шир. с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 1,49 (м, 2Н), 1,10 (д, 3Н), 0,87 (т, 3Н); МС (ИЭ) С12Н15Вг^О3: 317 (МН+).
- 259 018999
4-(Аминокарбонил)-2-бром-5-[(2,2-диметилпропил)амино]бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 50, с использованием на стадии 1 2,2диметилпропан-1-амина. !Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 7,83 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 2,94 (с, 2Н), 1,03 (с, 9Н); МС (ИЭ) С13Н17Вг^О3: 329, 331 (МН+, Вг изотопы).
4-(Аминокарбонил)-2-бром-5-{[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 50, с использованием на стадии 1 (2К)-3метилбутан-2-амина. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 13,36 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,04 (шир. с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,38 (шир. с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 3,43 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н), 1,05 (д, 3Н), 0,92 (д, 3Н), 0,87 (д, 3Н); МС (ИЭ) С13Н17Вг^О3: 330 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2 -бром-5 -[(1 -метилэтил)амино] бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 50, с использованием на стадии 1 пропан-2-амина. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,07 (д, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 3,61-3,69 (м, 1Н), 1,15 (д, 6Н); МС (ИЭ) СцН13Вг^О3: 303 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2-бром-5-(бутиламино)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 50, с использованием на стадии 1 пропан-1-амина. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 13,43 (шир. с, 1Н), 8,18 (м, 1Н), 8,07 (шир. с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,42 (шир. с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 3,09-3,05 (м, 2Н), 1,60-1,54 (м, 3Н), 0,94 (т, 2Н); МС (ИЭ) СцН13Вг^О3: 299, 301 (МН+) (изотопы брома).
4-(Аминокарбонил)-2-бром-5-(циклопентиламино)бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 50, с использованием на стадии 1 циклопентанамина. !Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 7,81 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 3,83-3,82 (м, 1Н), 2,06-2,01 (м, 2Н), 1,77-1,65 (м, 4Н), 1,54-1,50 (м, 2Н); МС (ИЭ) С13Н15Вг^О3: 328 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2 -бром-5 -[(3,3,3 -трифторпропил)амино] бензойная кислота
Получали в соответствии с методикой получения реагента 50, с использованием на стадии 1 3,3,3трифторпропан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 13,47 (шир. с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 3,47-3,39 (м, 2Н), 2,66-2,53 (м, 2Н); МС (ИЭ) С11Н10ВгВДО3: 356 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2-бром-5-(циклобутиламино)бензойная кислота
- 260 018999
Получали в соответствии с методикой получения реагента 50, с использованием на стадии 1 циклобутанамина. Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 7,82 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 4,00-3,89 (м, 1Н), 2,50-2,41 (м, 2Н), 1,95-1,80 (м, 4Н); МС (ИЭ) С12Н13Вг^О3: 314 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2 -бром-5 -[(1,1 -диметилэтил)амино] бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 50, с использованием на стадии 1 1,1-диметилэтиламина. МС (ИЭ) С12Н15В^2О3: 315 (МН+).
5-Амино-4-(аминокарбонил)-2-бромбензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 50, при этом выполняли только стадию 2 с использованием 1,1-диметилэтил 3-амино-4-(аминокарбонил)бензоата (полученного в соответствии с методикой получения реагента 29, стадия 2) с последующим гидролизом сложного трет-бутилового эфира в стандартных условиях в присутствии кислотного катализатора (Сгееп аиб ^ийк Рго1сс11ус Сгоирк ίη Огдашс 8уп111С81С. ^11еу-1йегкс1еисе Еб.) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 13,14 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,00 (шир. с, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,28 (шир. с, 2Н); МС (ИЭ) С811 Вг\ О;: 260 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2-бром-5-{[(18)-1,2-диметилпропил]амино}бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 50, с использованием на стадии 1 (18)-1,2-диметилпропиламина. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 13,36 (с, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,04 (шир. с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,38 (шир. с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 1,74 (м, 1Н), 1,05 (д, 3Н), 0,93 (д, 3Н), 0,88 (д, 3Н); МС (ИЭ) С13Н17Вг^О3: 330 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2-бром-5-[(циклопропилметил)амино]бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 50, с использованием на стадии 1 циклопропилметиламина. МС (ИЭ) С12Н13Вг^О3: 314 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-6-бром-2-хлор-3-{[(1К)-1-метилпропил]амино}бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 50, при этом на стадии 1 использовали (1К)-1-метилпропиламин, затем дважды выполняли стадию 2, сначала с использованием Νбромсукцинимида, затем с использованием Ν-хлорсукцинимида, и переходили к выполнению стадий 3 и 4. МС (ИЭ) С12Н14ВгСШ2О3: 350 (МН+).
- 261 018999
4-(Аминокарбонил)-2-(метилокси)-5-{[(1К)-1-метилпропил]амино}бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 50, при этом на стадии 1 использовали (1К)-1-метилпропиламин, на стадии 2 осуществляли превращение этил 2-бром-4-циано-5-{[(1К)-1метилпропил]амино}бензоата в этил 4-циано-2-гидрокси-5-{[(1К)-1-метилпропил]амино}бензоат (в соответствии с методикой, описанной в Сйет1са1 & Рйагтасеийса1 Ви11е1т 2007, 55 (9), 1361-1364), с последующим метилированием под действием йодметана в стандартных условиях, и затем переходили к выполнению стадий 3 и 4. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,79-12,74 (с, 1Н), 8,03-7,95 (с, 1Н), 7,60-7,52 (д, 1Н), 7,35-7,28 (с, 1Н), 7,26-7,24 (с, 1Н), 6,85-6,81 (с, 1Н), 3,72-3,70 (с, 3Н), 3,31-3,29 (с, 1Н), 1,49-1,40 (м, 2Н), 1,08-1,05 (д, 3Н), 0,89-0,83 (м, 3Н); МС (ИЭ) С13Н18^О4: 267 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2-(этиламино)-5-{[(1К)-1-метилпропил]амино}бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 50, при этом на стадии 1 использовали (1К)-1-метилпропиламин, на стадии 2 осуществляли превращение этил 2-бром-4-циано-5-{[(1К)-1метилпропил]амино}бензоата в этил 4-циано-2-(этиламино)-5-{[(1К)-1-метилпропил]амино}бензоат (в соответствии с методикой, описанной на стадии 1) и затем переходили к выполнению стадий 3 и 4. МС (ИЭ) С14Н21№,О3: 280 (МН+).
4-(Аминокарбонил)-2-этил-5-{[(1К)-1-метилпропил]амино}бензойная кислота
Синтезировали в соответствии с методикой получения реагента 50, при этом на стадии 1 использовали (1К)-1-метилпропиламин, на стадии 2 осуществляли превращение этил 2-бром-4-циано-5-{[(1К)-1метилпропил]амино}бензоата в этил 4-циано-2-этил-5-{[(1К)-1-метилпропил]амино}бензоат путем обработки хлоридом этилмагния (в соответствии с методикой, описанной в Буп1ей 1996, 5, 473-474) и затем переходили к выполнению стадий 3 и 4. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7,94 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 2,67-2,75 (м, 2Н), 1,44-1,53 (м, 2Н), 1,06-1,15 (м, 6Н), 0,89 (т, 3Н). МС (ИЭ) СиН2(№О3: 265 (МН+).
Получение реагента 51. 4-(Аминокарбонил)-5-[(1-этилпропил)амино]-2-(трифторметил)бензойная кислота
Стадия 1. 4-Амино-2-(трифторметил)бензойную кислоту (10 г, 48,8 ммоль) суспендировали в ТГФ (100 мл) и метаноле (30 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям 2 М раствор (триметилсилил)диазометана в гексанах (32 мл). Данную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем концентрировали с получением метил 4-амино-2-(трифторметил)бензоата (количественный выход) в виде коричневого масла. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,78 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 4,18 (шир. с, 2Н), 3,88 (с, 3Н); ГХ/МС С9Н8Е3НО2: 219 (М+).
Стадия 2. Метил 4-амино-2-(трифторметил)бензоат (~22 ммоль) растворяли в ТГФ (100 мл) и данную смесь барботировали азотом в течение 15 мин. Добавляли йодид меди(1) (4,14 г, 21,8 ммоль) и дийодметан (8,8 мл, 109 ммоль), затем изоамилнитрит (8,8 мл, 66,2 ммоль) и данную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 4 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем распределяли между этилацетатом и 1н. соляной кислотой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои промывали сначала смесью (1:1) насыщенного раствора бикарбоната натрия и 1 М тиосульфата натрия (2х) и затем солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали коло
- 262 018999 ночной хроматографией (силикагель, 2-40% дихлорметан в гексанах) с выходом метил 4-йод-2(трифторметил)бензоата (5,42 г, 16,4 ммоль, выход ~75% за 2 стадии) в виде бледно-желтого масла. ’Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,08 (с, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 3,93 (с, 3Н); ГХ/МС С9Н6Е31О2: 330 (М4).
Стадия 3. Метил 4-йод-2-(трифторметил)бензоат (1,65 г, 5,0 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (6 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям дымящую азотную кислоту (4 мл) и данную смесь перемешивали при 70°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем выливали на лед (~100 мл). Полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом (2Ж). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2ж), солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением смеси двух региоизомеров (1,7 г, 4,53 ммоль, выход 91%, соотношении 4:1): метил 4-йод-5нитро-2-(трифторметил)бензоата (основного) и метил 4-йод-3-нитро-2-(трифторметил)бензоата (минорного). ’Н ЯМР желаемого (основного) изомера: (400 МГц, СИС13): δ 8,42 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 3,98 (с, 3Н); ГХ/МС С9Н5Е3ШО4: 375 (М4).
Стадия 4. Полученную на стадии 3 смесь метил 4-йод-5-нитро-2-(трифторметил)бензоата (желаемого изомера) и метил 4-йод-3-нитро-2-(трифторметил)бензоата (1,7 г, 4,53 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) обрабатывали железным порошком (1,5 г, 26,8 ммоль) при 45°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали этилацетатом и полученный фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10-30% этилацетат в гексанах) с получением двух региоизомеров: метил 5амино-4-йод-2-(трифторметил)бензоата (основного) и метил 3-амино-4-йод-2-(трифторметил)бензоата (минорного) - в соотношении 4:1 (1,484 г, 4,30 ммоль, выход 95%). ’Н ЯМР желаемого (основного) изомера: (400 МГц, СЭС13): δ 7,96 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 4,55 (шир. с, 2Н), 3,90 (с, 3Н); ГХ/МС С11 Ы\О2: 345 (М4).
Стадия 5. Полученную на стадии 4 смесь метил 5-амино-4-йод-2-(трифторметил)бензоата (желаемого изомера) и метил 3-амино-4-йод-2-(трифторметил)бензоата (392 мг, 1,14 ммоль) растворяли в 1,2дихлорэтане (12 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,5 мл, 6,73 ммоль), 3-пентаноном (0,36 мл, 3,40 ммоль) и триацетоксиборгидридом натрия (724 мг, 3,42 ммоль) при 45°С в течение 0,5 ч. Согласно ГХ/МС-анализу происходило полное превращении желаемого изомера в требуемый продукт. Реакционную смесь дополнительно выдерживали в течение 0,5 ч при 45°С, охлаждали до температуры окружающей среды, гасили добавлением 1н. раствора гидроксида натрия (5 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, затем фильтровали и концентрировали с получением желтого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10-40% дихлорметан в гексанах) с выходом чистого метил 4-йод-5-(пентан-3иламино)-2-(трифторметил)бензоата (330 мг, 0,795 ммоль, выход 70%) в виде бледно-желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,95 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,44 (д, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,44-3,34 (м, 1Н), 1,73-1,48 (м, 4Н), 0,95 (т, 6Н); ГХ/МС С’4Н17Е3ШО2: 415 (М4).
Стадия 6. Метил 4-йод-5-(пентан-3-иламино)-2-(трифторметил)бензоат (401 мг, 0,966 ммоль) растворяли в ДМФА (9 мл), и данную смесь барботировали азотом в течение 15 мин. Добавляли цианид цинка (79 мг, 0,673 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (100 мг, 0,086 ммоль) и данную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали этилацетатом и полученный фильтрат промывали 5% раствором хлорида лития (2Ж). Выполняли обратную экстракцию объединенных водных фаз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением коричневого полутвердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, 30-50% дихлорметан в гексанах) с выходом метил 4-циано-5-(пентан-3-иламино)-2-(трифторметил)бензоата (262 мг, 0,834 ммоль, выход 86%) в виде бесцветных кристаллов. ’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,71 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 4,76 (д, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,49-3,38 (м, 1Н), 1,75-1,63 (м, 2Н), 1,61-1,49 (м, 2Н), 0,96 (т, 6Н); ГХ/МС С’5Н’7Е^2О2: 314 (М4).
Стадия 7. Метил 4-циано-5-(пентан-3-иламино)-2-(трифторметил)бензоат (257 мг, 0,818 ммоль) растворяли в ДМСО (2 мл) и охлаждали в бане с холодной водой. Добавляли 30% водный раствор перекиси водорода (0,2 мл) и карбонат калия (38 мг, 0,275 ммоль) и данную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением метил 4-аминокарбонил-5-(пентан-3иламино)-2-(трифторметил)бензоата (количественный выход) в виде желтого масла. МС (ИЭ) С.111;ЛО;: 333 (МН4).
- 263 018999
Стадия 8. Метил 4-аминокарбонил-5-(пентан-3-иламино)-2-(трифторметил)бензоат (0,818 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и обрабатывали 2 М гидроксидом натрия (1 мл, 2 ммоль) при 45°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали, полученный водный остаток промывали диэтиловым эфиром, затем охлаждали в ледяной бане и подкисляли до рН ~3 добавлением 1н. раствора соляной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали ведой и затем сушили с получением 4-аминокарбонил-5-(пентан-3-иламино)-2(трифторметил)бензойной кислоты (233 мг, 0,733 ммоль, выход 90% за 2 стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 13,5 (шир. с, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 8,21 (шир. с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,46 (шир. с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 3,51-3,43 (м, 1Н), 1,63-1,51 (м, 2Н), 1,51-1,39 (м, 2Н), 0,87 (т, 6Н); МС (ИЭ) С^Е^А: 319 (МН+).
Получение реагента 52. 4-(Аминокарбонил)-5-{[(1Я)-1-метилпропил]амино}-2(трифторметил)бензойная кислота соон
Стадия 1. Смесь метил 5-амино-4-йод-2-(трифторметил)бензоата (основного изомера) и метил 3амино-4-йод-2-(трифторметил)бензоата (минорного изомера) в соотношении 4:1 (полученную, согласно примеру 51, стадия 4) (1,08 г, 3,13 ммоль) растворяли в ДМФА (17 мл) и барботировали азотом в течение 15 мин. Добавляли цианид цинка (257 мг, 2,19 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (362 мг, 0,313 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали этилацетатом и полученный фильтрат промывали 5% раствором хлорида лития. Выполняли обратную экстракцию водной фазы этилацетатом (2к). Объединенные органические фазы промывали 10% раствором хлорида лития и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали, полученный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 30-50% этилацетат в гексанах) с выходом чистого метил 5-амино-4-циано-2-(трифторметил)бензоата (556 мг, 2,28 ммоль, выход 73%). Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,76 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 4,88 (шир. с, 2Н), 3,93 (с, 3Н); ГХ/МС С^ЩЕ^А: 244 (М*).
Стадия 2. Метил 5-амино-4-циано-2-(трифторметил)бензоат (250 мг, 1,02 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл) и данную смесь барботировали азотом в течение 15 мин. Добавляли йодид меди(1) (195 мг, 1,02 ммоль) и дийодметан (0,4 мл, 4,95 ммоль), затем изоамилнитрит (0,4 мл, 3,01 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем распределяли между этилацетатом и 1н. соляной кислотой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2к). Объединенные органические слои промывали сначала смесью (1:1) насыщенного раствора бикарбоната натрия и 1 М тиосульфата натрия (2ж) и затем солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением полутвердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, 20-50% дихлорметан в гексанах) с выходом метил 4-циано-5-йод-2-(трифторметил)бензоата (174 мг, 0,49 ммоль, выход 48%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,33 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 3,98 (с, 3Н); ГХ/МС С^Е^Оу 355 (М*).
Стадия 3. Метил 4-циано-5-йод-2-(трифторметил)бензоат (174 мг, 0,49 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл) и барботировали азотом в течение 15 мин. Добавляли ХАКТРНО8 (57 мг, 0,098 ммоль), карбонат цезия (350 мг, 1,07 ммоль), (Я)-втор-бутиламин (0,1 мл, 0,986 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (45 мг, 0,049 ммоль) и данную смесь перемешивали в герметично закрытой пробирке при 95°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали этилацетатом и полученный фильтрат концентрировали с получением оранжевого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-15% этилацетат в гексанах) с выходом (Я)-метил 5-(втор-бутиламино)-4-циано-2(трифторметил)бензоата (45 мг, 0,150 ммоль, выход 31%) в виде желтого масла. ГХ/МС С^Н^Е^Оу 300 (М*).
Стадия 4. (Я)-Метил 5-(втор-бутиламино)-4-циано-2-(трифторметил)бензоат (45 мг, 0,150 ммоль) растворяли в ДМСО (1 мл) и обрабатывали 30% водным раствором перекиси водорода (0,05 мл) и карбонатом калия (6 мг, 0,04 3 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением желтого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10-40% этилацетат в гексанах) с выходом (Я)-метил 5-(втор-бутиламино)-4-аминокарбонил-2-(трифторметил)бензоата (27 мг, 0,085 ммоль, выход 57%). (Я)-Метил 5-(втор-бутиламино)-4-аминокарбонил-2-(трифторметил)бензоат (27 мг, 0,085 ммоль) суспендировали в метаноле (1 мл) и обрабатывали 1 М гидроксидом натрия (0,2 мл, 0,2 ммоль) при 45°С в течение 1 ч. Добавляли дихлорметан (0,5 мл) и 1 М гидроксид натрия (0,2 мл, 0,2 ммоль) и смесь перемешивали при 45°С дополнительно в течение 1,5 ч. Добавляли дихлорметан (0,5 мл)
- 264 018999 и 1 М гидроксид натрия (0,2 мл, 0,2 ммоль) и смесь перемешивали при 45°С дополнительно в течение 1 ч и затем при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный водный остаток охлаждали в ледяной бане, подкисляли до рН ~2 добавлением 1н. раствора соляной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом (2ж). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением 4-(аминокарбонил)-5-{[(1К)-1метилпропил]амино}-2-(трифторметил)бензойной кислоты (23 мг, 0,076 ммоль, выход 89%); МС (ИЭ) С’3Н’5Р3М2О3: 305 (МН+).
Получение реагента 53. 1,1,1-Трифторбутан-2-амин.
Стадия 1. К раствору 1,1,1-трифторбутан-2-она (5,0 г, 39,9 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (3,22 г, 46,3 ммоль) в воде (28 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (1,84 г, 46,0 ммоль) в воде (14 мл) и данную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл), объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали, затем выполняли дистилляцию с использованием колонки Ущгеих длиной 10 см (т.к. 123-124°') с получением оксима (Е)-1,1,1-трифторбутан-2-она (2,50 г, выход 44,5%) в виде прозрачной жидкости. ’Н ЯМР (400 МГц, 'Ό'13): δ 9,18 (шир. с, 1Н), 2,52 (кв., 2Н), 1,21 (т, 3Н).
Стадия 2. К 1 М раствору алюмогидрида лития в диэтиловом эфир (40 мл) добавляли оксим (Е)1,1,1-трифторбутан-2-она (2,50 г, 17,7 ммоль), растворенный в диэтиловом эфире (25 мл) при комнатной температуре. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем осторожно гасили добавлением воды, полученный водный раствор экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации добавляли 4,0 М раствор хлористого водорода в диоксане (10 мл). Полученный раствор упаривали на роторном испарителе (приблизительно 80% от исходного объема) и добавляли диэтиловый эфир (30 мл), что приводило к образованию осадка. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 1,1,1-трифторбутан-2-амина в виде гидрохлоридной соли (2,46 г, выход 85,6%). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,30 (шир. с, 2Н), 4,18 (м, 1Н), 1,81 (кв., 2Н), 1,02 (т, 3Н).
Анализ Н8Р90.
Протокол теста Н8Р90 с помощью разрешенного во времени резонансного переноса энергии флуоресценции (ТК-РКЕТ).
Определение значений 1'50 для ингибиторов Н8Р90 осуществляли с применением вытеснительного анализа связывания с помощью разрешенного во времени резонансного переноса энергии флуоресценции (ТК-РКЕТ). В этом анализе используются биотинилированный гелданамициновый зонд (биотинСМ) и Н186-меченый Ν-концевой АТФ-связывающий домен Н8Р90 человека (Η8Ρ90Ν). Тестируемые соединения подвергали серийному разведению в ДМСО и аликвоты по 0,5 мкл переносили в 384луночные черные микротитрационные планшеты со средним прилипанием (Стешет). Реагент 1 получали смешиванием 80 нМ биотин-СМ, 1 нМ анти-Нй-Еи хелата и 100 нМ стрептавидин-аллофикоцианина (8А-АРС) в буфере для связывания (50 мМ ТП5-НС1, рН 7,5, 1 мМ ЕИТА, 150 мМ Να'1, 0,1% Ттйои X100, 0,05% бычий сывороточный альбумин (БСА) и 1 мМ дитиотреитол (ИТТ)) и 10 мкл переносили в планшет для анализа. Реагент 2 получали смешиванием 80 нМ Н8Р90Ы в буфере для связывания и 10 мкл переносили в колонки 3-24 планшета для анализа. Буфер для связывания (10 мкл) добавляли в колонки 1-2 в качестве контроля 100% ингибирования. Планшет инкубировали в течение 180 мин при комнатной температуре. Сигналы ТК-РКЕТ измеряли на планшет-ридере Εηνίδίοη (Регкш Е1етег), применяя протокол обнаружения в тесте ЕАИСЕ®. Значения 1'50 рассчитывали как процент вытеснения биотинСМ из Н8Р90Ы соединениями при различных молярных концентрациях.
Соединения из обеих табл. I и II тестировали на активность ингибирования Н8Р90 (значения 1'50) и эти соединения имели значения 1'50 Н8Р90 меньше чем 10000 нМ. Предпочтительная группа соединений из табл. I имела значения 1'50 Н8Р90 меньше чем 5000 нМ. Другая предпочтительная группа соединений из табл. I имела значения КА, Н8Р90 меньше чем 2000 нМ. Другая предпочтительная группа соединений из табл. 1 имела значения КА, Н8Р90 меньше чем 1000 нМ. Другая предпочтительная группа соединений из табл. I имела значения КА, Н8Р90 меньше чем 500 нМ. Другая предпочтительная группа соединений из табл. I имела значения КА, Н8Р90 меньше чем 200 нМ. Другая предпочтительная группа соединений из табл. I имела значения КА, Н8Р90 меньше чем 100 нМ. Другая предпочтительная группа соединений из табл. I имела значения КА, Н8Р90 меньше чем 50 нМ. Другая предпочтительная группа соединений из табл. I имела значения Κ\0 Н8Р90 меньше чем 25 нМ.
Примеры фармацевтической композиции.
Далее приведены типичные фармацевтические лекарственные формы, включающие соединение формул I, II или III.
Лекарственная форма таблетки.
Следующие ингредиенты непосредственно смешивали и прессовали в таблетки с одной бороздкой.
- 265 018999
Ингредиент Количество на таблетку, мг
Формула I, II или III 400
Кукурузный крахмал 50
Кроскармеллоза натрия 25
Лактоза 120
Стеарат магния 5
Лекарственная форма капсулы.
Следующие ингредиенты непосредственно смешивали и помещали в желатиновую капсулу с твердой оболочкой.
Количество на
Ингредиент таблетку, мг
Формула I, II или III 200
Лактоза, высушенная 148
распылением
Стеарат магния 2
Лекарственная форма суспензии.
Следующие ингредиенты смешивали с получением суспензии для перорального введения. Ингредиент Количество
Формула I, II или III 1,0 г
Фумаровая кислота 0, 5 г
Хлорид натрия 2,0 г
Метилпарабен 0, 15 г
Пропилпарабен 0,05 г
Гранулированный сахар 25,5 г
Сорбит (70% раствор) 12,85 г
Вигум К (\7апс1егЫ15 Со.) 1,0 г
Ароматизатор 0,035 мл
Красители 0,5 мг
от достаточного
Дистиллированная вода количества доЮО мл
Инъецируемая лекарственная форма.
Следующие ингредиенты смешивали с получением инъецируемой лекарственной формы. Ингредиент Количество
Формула I, II или III 1,2 г
Буферный раствор ацетата
0,4 М 2,0 мл
натрия
от достаточного
НС1 (1 Ν) или ИаОН (1 М) количества до
подходящего рН
Вода (дистиллированная, от достаточного
стерильная) количества до 20 мл
Все описанные выше ингредиенты, за исключением воды, объединяют и нагревают до 60-70° при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды при 60°С при интенсивном перемешивании, чтобы эмульгировать ингредиенты, и затем добавляют воду от достаточного количества до 100 г.
Лекарственная форма суппозитория.
Суппозиторий суммарным весом 2,5 г получали смешиванием соединения, описанного в данном изобретении (соединения формул I, II или III), с \УПер5о1® Н-15 (триглицериды насыщенных растительных жирных кислот; ГОсйек-ЦеНоп, Шс., Нью-Йорк), и он имел следующую композицию:
- 266 018999
Ингредиент Количество на таблетку, мг
Формула I, II или III 500
ИдЛерзо!® Н-15 остальная часть
Предшествующее описание было описано более подробно с помощью иллюстрирования и примера с целью ясности и понимания. Настоящее изобретение было описано на основании различных конкретных и предпочтительных вариантов осуществления и методик. Тем не менее, должно быть очевидно, что можно осуществить множество изменений и модификаций, не выходя за рамки сущности и объема настоящего изобретения. Для специалиста в данной области должно быть очевидно, что изменения и модификации могут применяться в рамках объема прилагаемой формулы изобретения. Вследствие этого, должно быть очевидно, что приведенное выше описание предполагается пояснительным, но не ограничивающим. Объем настоящего изобретения, вследствие этого, не следует определять на основании приведенного выше описания, вместо этого он должен определяться на основании следующей прилагаемой формулы изобретения, наряду с полным объемом эквивалентов, которые описываются формулой изобретения.

Claims (36)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где К выбран из
    К3 выбран из водорода, -СБ3, -ΝΗ2, -0Η, (С1-С12)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 К5, (С1-С12)алкокси, ди(С1-С12)алкиламино(С1-С12)алкила, (С3-С14)циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя арил(С1-С12)алкокси, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, (С1-С12)алкила, (С1-С12)алкокси, ди(С1-С12)алкиламино(С1-С12)алкокси и гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя (С1-С12)алкил или арил, (С2-С10)алкенила, (С2-Сю)алкинила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя группу, выбранную из (С1-С12)алкила, -С(0)О-(С1-С12)алкила и арил(С1-С12)алкила, арил(С1-С12)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя (С1С12)алкилгетероциклоалкил в любом кольцевом положении арильной группы, и гетероарила;
    каждый из К4, К7, К8, К9 и Кп независимо выбран из водорода, -0К16, -8К16, -Ν(Η)Κ16, гидрокси, (С2Сю)алкенила, (С2-Сю)алкинила, гидрокси(С2-С10)алкинила, галогена, гидрокси(С1-С12)алкила, дигидрокси(С1-С12)алкила, -0-С(0)-ИИ2, амино(имино)(С1-С12)алкила, -С(0)-ИИ2, -И(И)С(0)(С1-С12)алкила, (ЦС12)алкиламино(С1 -С12)алкила, (С1 -С12)алкиламино(С1 -С12)алкиламино, амино(С1 -С12)алкиламино, арил(С1-С12)алкиламино, гетероциклоалкила, ди(С1-С12)алкиламино(С1-С12)алкила, (С1-С12)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, ди(С1-С12)алкиламино, -ИЩУС’С12)алкилгетероциклоалкила, (С1-С12)алкилсульфонилгетероциклоалкиламино, (С3-С14)циклоалкил(С1С12)алкиламино, (С3-С14)циклоалкокси, -ΝΗ2, -0-(С1-С12)алкилгетероциклоалкила, ди(С1С12)алкиламино(С1-С12)алкокси, (С1-С12)алкилсульфонил(С1-С12)алкиламино и -ЫЩ^етероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из (С1-С12)алкила, (С1С12)алкокси и галогена;
    К5 выбран из галогена, (С3-С14)циклоалкила, (С3-С14)циклоалкил(С1-С12)алкиламино, гетероарила,
    - 267 018999 необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, (С1С12)алкила и (С1-С12)алкокси, (С1-С12)алкилтио; гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2, или 3 группы, выбранные из (С1-С12)алкила, галогена, фенила и оксо, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, (С1-С12)алкила, (С1-С12)алкокси, ди(С1-С12)алкиламино(С1-С12)алкокси и гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя (С1-С12)алкил, (С1-С!2)алкокси, ди(С1-С12)алкиламино, -ОН, -С(О)-ОСН3, -СА-^НХО-СДалкила, гетероариламино, необязательно содержащего в качестве заместителя галоген, и -ОСЕ3;
    каждый из Кб и К10 выбран из водорода, (С1-С12)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, (С1-С12)алкилтио, (С2-Сю)алкенила, (С2-Сю)алкинила, гидрокси(С2Сю)алкинила, галогена, гидрокси(С1-С12)алкила, дигидрокси(С1-С12)алкила, амино(имино)(С1-С12)алкила, -ОД-ОД, -^АЩОКО-С^алкила, (С1-С12)алкиламино(С1-С12)алкила, (С1-С12)алкиламино(С1С12)алкиламино, амино(С1-С12)алкиламино, арил(С1-С12)алкиламино, гетероциклоалкила, ди(С1С12)алкиламино(С1-С12)алкила, (С1-С12)алкиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, ди(С1-С12)алкиламино, (С1-С12)алкокси(С1-С12)алкиламино, -ΝΉΧΟС12)алкилгетероциклоалкила, (С3-С14)циклоалкил(С1-С12)алкиламино, (С1-С12)алкилсульфонилгетероциклоалкиламино, (С3-С14)циклоалкил(С1-С12)алкиламино, (С3-С14)циклоалкиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя группу, выбранную из -ОН, (С1-С12)алкила, -СЕ3 и гетероциклоалкила, -^НХС^САциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -ОН или -ΝΑ, -ΝΑ, АНДетероарила. -^НЦрила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из (С1-С12)алкокси, гетероциклоалкил(С1-С12)алкокси, и ди(С1-С12)алкиламино(С1-С12)алкокси, (С1-С12)алкилсульфонил(С1-С12)алкиламино и -^НДетероциклоалкила;
    К1б выбран из водорода, (С1-С12)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, (С3-С14)циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -ОН, -ΝΉ2, (С1-С12)алкила, гетероциклоалкила и -СЕ3, (С3-С14)циклоалкил(С1-С12)алкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -ОН или -ΝΉ^ (С1-С!2)алкокси(С1С12)алкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 (С1-С!2)алкокси, гетероциклоалкил(С1-С12)алкила, гетероарила, гем-ди(С3-С14)циклоалкил(С1-С12)алкила и ди(С1С12)алкиламино(С1-С12)алкила;
    К17, если присутствует, представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-;
    каждый из А1 или А2 представляет собой Ν или С(Н), при этом А1 и А2 могут быть одинаковыми или различными при условии, что А может содержать в качестве заместителя К4, только если А представляет собой С(Н), и при условии, что А2 может содержать в качестве заместителя К4, только если А2 представляет собой С(Н);
    Ь1 выбран из -(СН2)ηNНС(О)-;
    Ь2 представляет собой -С(О)-NН-К3, ΑΝ, -СОХ^СН^-ОСН или -С(О)-К3;
    η равен 0;
    каждый из р независимо равен 0, 1, 2, 3 или 4, где каждый гетероциклоалкил независимо относится к 4-12-членному моно- или полициклическому кольцу, который состоит из углеродных атомов и от 1 до 5 гетероатомов по меньшей мере в одном из колец, выбранных из группы, включающей азот, фосфор, кислород и серу, и в котором не имеется ароматических колец;
    каждый арил независимо означает б-14-членное моно- или полициклическое кольцо, при этом моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в полициклическом кольце является ароматическим;
    каждый гетероарил означает 5-12-членный моноциклический ароматический гетероциклил или бициклическую гетероциклильную кольцевую систему (в которой по меньшей мере одно из колец в бициклической системе является ароматическим), в которой моноциклическое кольцо и по меньшей мере одно из колец в бициклической кольцевой системе содержит 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, фосфора и серы.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
    К! выбран из
    - 2б8 018999 каждый из А1 или А2 представляет собой -Ν= или -СН=, при этом А1 и А2 могут быть одинаковыми или различными;
    Ь1 означает -ЫНС(О)- и
    Ь2 представляет собой -С(О)-ЫН-ГС, -СМ или -С(О)-К3.
  3. 3. Соединение по п.1, выбранное из или его фармацевтически приемлемой соли, где Ь1, Κι и К3 такие, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, где Кд и К3 такие, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, где
    К1, К3 и такие, как определено в п.1, и или его фармацевтически приемлемой соли, где Кд и К3 такие, как определено в п.1.
  4. 4. Соединение по п.1, имеющее формулу I или его фармацевтически приемлемая соль, где ГС выбран из
    - 269 018999
    Λνν
    СН2ОН (ί) где К4а выбран из водорода, -0К16, -8К16, -Ν(Η)Κ16, гидрокси, (С2-Сю)алкенила, (С2-Сю)алкинила, гидрокси(С2-Сю)алкинила, галогена, гидрокси(С]-С12)алкила, дигидрокси(С]-С12)алкила, -0^(0)-ΝΗ2, амино(имино)(С]-С12)алкила, ^(Ό)-ΝΗ2, -ИСЩС^ХС^С^алкила, (С]-С12)алкиламино(С1-С12)алкила, (С1-С12)алкиламино(С]-С12)алкиламино, амино(С]-С12)алкиламино, арил(СгС12)алкиламино, гетероциклоалкила, ди(С]-С12)алкиламино(С1-С12)алкила, (С]-С12)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 -8 галогенов, ди(СгС12)алкиламино, -N(И)(С1-С12)алкилгетероциклоалкила, (Сг С12)алкилсульфонилгетероциклоалкиламино, (С3-С14)циклоалкил(С]-С12)алкиламино, (С3-Си)циклоалкокси, -ΝΗ2, -0-(С1-С12)алкилгетероциклоалкила, ди(С1-С12)алкиламино(С1-С12)алкокси, (Сг С12)алкилсульфонил(С]-С12)алкиламино и -Ы^Щгетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из (С]-С12)алкила, (С]-С12)алкокси и галогена;
    Кц, выбран из Η, галогена и метила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 атома галогена;
    К16 выбран из водорода, (С]-С12)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, (С3-С!4)циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -0Η, -ΝΗ2, (С]-С12)алкила, гетероциклоалкила и -СЕ3, (С3-С14)циклоалкил(С]-С12)алкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -0Η или -ΝΗ2, (С]-С12)алкокси(С1С12)алкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 (С]-С12)алкокси, гетероциклоалкил(С]-С12)алкила, гетероарила, гем-ди(С3-С14)циклоалкил(С]-С12)алкила и ди(Сг
    С12)алкиламино (С1-С12)алкила;
    К17, если присутствует, представляет собой -С^- или -0Η(0Η)-;
    представляет собой -ΝΗΰ(0)- и
    Ь2 представляет собой -С(О)-NИ-циклопропил или -NИ-С(О)-СΗз.
  5. 5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К] выбран из
  6. 6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь2 представляет собой -С(0)ΝΗ-циклопропил, -С(О)-NΗ-СΗз, -С(0)циклопропил или -^0)-0¾.
  7. 7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 выбран из где К4а выбран из водорода, -0К16, -8К16, -Ν(Η)Κ16, гидрокси, (С2-Сю)алкенила, (С2-Сю)алкинила, гидрокси(С2-Сю)алкинила, галогена, гидрокси(С1-С12)алкила, дигидрокси(С1-С12)алкила, Ю-С^ХИ^,
    - 270 018999 амино(имино)(С1-С12)алкила, -С(О)-ХН2, -Ы(Н)С(О)(С1-С12)алкила, (С1-С12)алкиламино(С1-С12)алкила, (С1-С12)алкиламино(С1-С12)алкиламино, амино(С1-С12)алкиламино, арил(С1-С12)алкиламино, гетероциклоалкила, ди(С1-С12)алкиламино(С1-С12)алкила, (С1-С12)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, ди(С1-С12)алкиламино, -И(Н)(С1-С12)алкилгетероциклоалкила, (С1С12)алкилсульфонилгетероциклоалкиламино, (С3-С14)циклоалкил(С1-С12)алкиламино, (С3С14)циклоалкокси, -ΝΉ2, -О-(С1-С12)алкилгетероциклоалкила, ди(С1-С12)алкиламино(С1-С12)алкокси, (С1С12)алкилсульфонил(С1-С12)алкиламино и -Ы(Н)гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из (С1-С12)алкила, (С1-С12)алкокси и галогена;
    К4Ь выбран из Н, галогена и метила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 галоге на;
    К16 выбран из водорода, (С1-С12)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, (С3-С14)циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -ОН, -ΝΉ2, (С1-С12)алкила, гетероциклоалкила и -СР3, (С3-С14)циклоалкил(С1-С12)алкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -ОН или -ΝΉ2, (С1-С12)алкокси(С1С12)алкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 (С1-С12)алкокси, гетероциклоалкил(С1-С12)алкила, гетероарила, гем-ди(С3-С14)циклоалкил(С1-С12)алкила и ди(С1С12)алкиламино(С1-С12)алкила;
    К17, если присутствует, представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-.
  8. 8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К! представляет собой где К4а выбран из -Ы(Н)К16, -ОК16 и -8К16;
    К16 выбран из водорода, (С1-С12)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, (С3-С14)циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -ОН, -ЫН2, -СН3 и -СР3, (С3-С14)циклоалкил(С1-С12)алкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -ОН или -ΝΉ2, (С1-С12)алкокси(С1-С12)алкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 (С1-С12)алкокси, гетероарила, гем-ди(С3С14)циклоалкил(С1-С12)алкила и ди(С1-С12)алкиламино(С1-С12)алкила.
  9. 9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К! представляет собой
    0=9 νη2 <к’ где К4а выбран из -Ы(Н)К16, -ОК16 и -8К16;
    К16 выбран из водорода, (С1-С12)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, (С3-С14)циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -ОН, -ЫН2, -СН3 и -СР3, (С3-С14)циклоалкил(С1-С12)алкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -ОН или -ΝΉ2, (С1-С12)алкокси(С1-С12)алкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 (С1-С12)алкокси, гетероарила, гем-ди(С3С14)циклоалкил(С1-С12)алкила и ди(С1-С12)алкиламино(С1-С12)алкила.
  10. 10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К! представляет собой
  11. 11. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой •ζννν* </ννν·
    - 271 018999 где ГСа представляет собой (С1-С12)алкиламино, необязательно содержащий в качестве заместителя 1-8 галогенов;
    ГСь выбран из Н, галогена и метила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 галоге на;
    К17, если присутствует, представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-.
  12. 12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К! означает
    -АЛЛ/· АЛЛА где ГСа представляет собой 1-метилэтиламино, этиламино, 1-этилпропиламино, 2метилпропиламино, (2,2-диметилпропил)амино, (2-аминоэтил)амино, (2,2,3,3,3-пентафторпропил)амино, 1-метилпропиламино, (18)-1-метилпропиламино, (2,2,2-трифторэтил)амино, 1-пропилбутиламино, пропиламино, 1,2-диметилпропиламино, (3,3,3-трифторпропил)амино, (2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)амино, бутиламино, 1,2,2-триметилпропиламино, 1-[(метилокси)метил]пропиламино, 1метилэтилоксиэтиламино, пентиламино, (2,2,3,3,3-пентафторпропил)амино, 2-[(1метилэтил)окси]этиламино, (1К)-1-метилпропиламино, (18)-1,2-диметилпропиламино, 1циклопропилэтиламино, (1К)-1,2-диметилпропиламино, 1-этил-2-метилпропиламино или 3-[(1метилэтил)амино]пропиламино;
    ГСь выбран из Н, галогена и метила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 галогена;
    К17, если присутствует, представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-.
  13. 13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где ГС представляет собой где ГСа представляет собой гетероциклоалкиламино, необязательно содержащий в качестве заместителя (С1-С!2)алкил;
    ГСь выбран из Н, галогена и метила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 галоге на;
    К17, если присутствует, представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-.
  14. 14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 означает •АЛА'' 4ХП4ХГ· где ГСа представляет собой тетрагидрофуран-3-иламино, пиперидин-4-иламино, тетрагидро-2Нпиран-4-иламино, (1-этилпиперидин-4-ил)амино, (тетрагидрофуран-2-илметил)амино, пирролидин-3иламино, (пиперидин-3-илметил)амино, (пирролидин-3-илметил)амино, (38)-тетрагидрофуран-3иламино, (3К)-тетрагидрофуран-3-иламино, азетидин-1-ил, пиперидин-1-иламино или (38)тетрагидрофуран-3-иламино;
    ГСь выбран из Н, галогена и метила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 галогена;
    К17, если присутствует, представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-.
  15. 15. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой одно из следующих соединений:
    М-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}тиофен-2,5дикарбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы(тетрагидрофуран-2-илметил)пиридин-3-карбоксамид;
    - 272 018999
    6-[3-эндо-({[3-(метилокси)-2-проп-2-ен-1-илфенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]№(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид;
    2-[(циклопропилметил)амино]-Ы4-[8-(5-{[метил(метилокси)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8азабицикло [3.2.1] окт-3 -эндо-ил] бензол- 1,4-дикарбоксамид;
    6-(3-эндо-{[(4-амино-2-метилфенил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[4-(гидроксиметил)-3-(метокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил] пиридин-3 -карбоксамид;
    №-{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-{[2(метилокси)этил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид;
    №-{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-[(2-морфолин-4илэтил)окси] бензол-1,4-дикарбоксилат;
    №-{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-[(4гидроксициклогексил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-(ацетиламино)-Ы4-{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид;
    №-{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-{[2(метилсульфонил)этил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид;
    №-{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2(циклобутиламино)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    №-(8-{5-[({(18)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    №-{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-[(транс-4аминоциклогексил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-(3-гидроксипропил)-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил] пиридин-3 -карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-(2,3-дигидроксипропил)-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] пиридин-3 -карбоксамид;
    №-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-(циклопропиламино)бензол-1,4дикарбоксамид;
    №-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(те1рагидрофуран-2-илметил)амино] бензол-1,4-дикарбоксамид;
    №-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(пиперидин-3-илметил)амино]бензол1,4-дикарбоксамид;
    №-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(пирролидин-3-илметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    №-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-[(фенилметил)амино]бензол1,4-дикарбоксамид;
    №{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил-5-{[2метил-1-(1 -метилэтил)пропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид;
    5-[(циклопентилметил)амино]-Ы-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил}-2-метилбензол-1;4-дикарбоксамид;
    2-[(циклопропилметил)амино]-Ы4-{8-[5-(3-гидрокси-4-метилпентаноил)пиридин-2-ил]-8азабицикло [3.2.1]окт-3 -эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-[(циклопропилметил)амино]-Ы4-{8-[5-(пиперидин-1-илацетил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеуказанных соединений.
  16. 16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы I где Κι выбран из
    - 273 018999 лп/ν ΛΑΛΑ и СН2ОН .
    К3 выбран из СЕ3, циклопропила, циклобутила, циклогексила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, циклопропилметила, Ν-пропила, 3-метилбутила, (18)-2-гидрокси-1метилэтила, (28)-2-гидроксипропила, метоксиэтила, этоксиэтила, метилфенила, фенила, диметилфенила, метоксифенила, диметиламиноэтила, диметиламинопропила, диэтиламиноэтила, диэтиламинопропила, циклопентила, галофенила, фенилметила, фенилэтила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил при этильной группе фенилэтила, фенилпропила, фенилпиперидинила, диэтиламиноэтилоксифенилметила, диэтиламиноэтилоксифенилэтила, пирролидинилфенилметила, диэтиламиноэтилокси-2-фторфенилэтила, фенил(С1-С3)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя при фенильной группе фенил(С1-С3)алкила 1-3 группы, выбранные из метокси, галогена и метила, метилфенил(С1-С4)алкила, причем (С1-С4)алкильная часть метилфенил(С1-С4)алкила необязательно содержит в качестве заместителя -Ο^Ν^, -С(О)^ЖСН3 или -С(О)NНСН2СН3, тиенилметила, фуранилметила, пиридинилэтила, пиридинилметила, метилпиразинилметила, метила, этила, метилпропила, 2метилпропила, 2,3-дигидроксипропила, (18)-1-метилпропила, (18)-1,2-диметилпропила, (1К)-1,2диметилпропила, метилоксипропила, этилоксипропила, (18)-1-метил-2-(метилокси)этила, 1,3бензодиоксолила, 1,3-бензодиоксолилметила, №проп-2-ин-1 -ила, N-[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропила, №[2-(этилтио)этил], (18,28)-2-[(фенилметил)окси]циклопентила, 6-хлорпиридинилметила, 2-хлор-6фторфенилметила, метилтиоэтила, н-бутила, 1-метилэтилоксиэтила, 1-метилэтилоксипропила, 4,4-бисметилоксибутила, метилпиразинилметила, пропилоксипропила, трифторметилоксифенилметила, метилоксифенилэтила, (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метила, фенилметилпирролидинила, оксопирролидинилпропила, пирролидинилэтила, метилпирролидинилэтила, этилпирролидинилметила, Ν-(1Κ,2Κ,48)бицикло[2.2.1]гепт-2-ила, 3,3-диметилбутила, этилоксифенилметила, фенилметилпиперидинила, этоксикарбонилпиперидинила, трифторметилфенилметила, имидазолилпропила, (3К)-пирролидин-3-ила, морфолинилэтила, морфолинилпропила, пиперидинилэтила, пирролидинила, пиперидинила, пирролидинилметила, 1-метилэтилпирролидинила, этилпирролидинила, метилпирролидинила, метилэтилпиперидинила, метилпиперидинила, этилпиперидинила, этилазетидинила, азетидинила, метилазетидинила, 1метилэтилазетидинила, метилпиперазинилфенилметила, пиперазинилфенилметила, метилпиперазинилфенила, метилпиперидинилфенила, пиперидинилфенил(С1-С3)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-4 галогена, метилпиперазинилфенил(гало)метила, метилпиперидинилфенилметила, метилпиперазинилфенилэтила, 2-метилпропилпиперазинилфенилметила, морфолинилфенилметила, пиперазинилпиридинилэтила, -СН(СН3)С(О)-NН2, диметиламиноэтилоксифенила, изопропила, (С1-С5)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-7 галогенов, -ОН, -№Н2, циклогексил(С1С5)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-2 гидроксильные группы, фениламиноэтила, необязательно содержащего в качестве заместителя галоген, морфолинилэтила, фенилпиперазинилэтила и метилпиперазинилэтила;
    каждый К4, если присутствует, независимо выбран из галогена, 1-этилпропиламино, метила, этила, циклогексиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, циклобутиламино, 1метилпропилокси, метоксиэтокси, -СЕ3, пиперидинил или амино, морфолиниламино, диметиламинобутила, метилэтиламинопропила, метилэтиламинопропиламино, циклопентиламино, пиперидиниламино, метилэтиламино, этиламино, 2-метилпропиламино, тетрагидропираниламино, этилпиперидиниламино, 2,2-диметилпропиламино, пирролидиниламино, 1-метилпропиламино, 2-метилпропиламино, амино, 1,1диметилэтиламино, тетрагидропиранилметиламино, пиперидиниламино, необязательно содержащего в качестве заместителя метилсульфонил, фениламино, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 группы, выбранные из метокси и диметиламиноэтилокси, метилсульфонилэтиламино, метоксиэтиламино, морфолинилэтилокси, Ж(Н)С(О)СН3, циклобутиламино, метокси, циклобутилокси, циклобутиламино, пиридиниламино, этиламино, 1-метилциклопропилэтиламино, метилэтилоксиэтиламино, бутиламино, пиперидинила, пентиламино, азетинила, 1,2-диметилпропиламино, 1-метилэтилпропиламино, пропиламино, 1-циклопропилпропиламино, 1-пропилбутиламино, 1-циклопропилэтиламино, дициклопропилметиламино, 1,2,2-триметилпропиламино, тетрагидрофураниламино, (С1-С5)алкиламино, содержащего в качестве заместителя 1-7 галогенов, морфолинилэтилокси и циклопропилметиламино;
    - 274 018999
    Кб выбран из водорода, (С1-С4)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидрокси, (С1-С3)алкиламино или диметиламино, (С1-С4)алкинила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, и галогена;
    К7 выбран из водорода, -ОН, -О(С1-С3)алкила, -8(С1-С3)алкила, -Ц(Н)(С1-С3)алкила, (С5С6)циклоалкиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, (С1-С3)алкиламино или диметиламино, -С(О)ЦН2 и -О-С(О)ЦН2;
    К17, если присутствует, означает -СН2- или -СН(ОН)-;
    К8 выбран из водорода, -О(СгС3)алкила, -О-С(О)ЦН2 и -С(=ЦН)-ЦН2;
    Ь1 представляет собой -Ц(Н)С(О)-;
    Ь2 представляет собой -С(О)-ЦН-К3 или -С(О)-К3;
    каждый из р независимо равен 0, 1, 2 или 3.
  17. 17. Соединение по п.16, где соединение формулы I представляет собой одно из следующих соединений:
    НАЗВАНИЕ СОЕДИНЕНИЯ
    Ν-циклопропил-б-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[2-(метилокси)этил]пиридин-3карбоксамид;
    Ν-[2-(диметиламино)этил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-(2-морфолин-4-илэтил)пиридин-3 карбоксамид;
    б-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-(пиридин-3-илметил)пиридин-3 карбоксамид;
    Ν-циклопентил-6- [3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид
    Ν-[(2-хлорфенил)метил)-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-[(4-хлорфенил)метил]-6-[3-энло-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил)пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-{2-[3,4-бис{метилокси}фенил]этил]-6-[3-эндо-({[2-метил3-(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-(фуран-2-илметил)-б-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил)карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    - 275 018999
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8 азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Н-(2-метилпропил)пиридин-3карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-И-{[4(метилокси)фе нил]ме тил)пиридин-3 -карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8 азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[3-(метилокси)пропил)пиридин-3карбоксамид;
    б-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[(4-метилфенил)метил]пиридин-3 карбоксамид;
    Ν-(1,З-бензодиоксол-5-илметил)-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({(2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ц-проп-2-ин-1-илпиридин-3карбоксамид;
    Ν-{[3,4-бис(метилокси)фенил]метил|-б-[3-эндо-({(2-метил-З (метилокси)фенил]карбонил(амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин- 3 -карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[3-(4-метилпиперазин-1ил)пропил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-[2-(этилтио)этил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-{(13, 25)-2 [(фенилметил)окси]циклопентил}пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-[(6-хлорпиридин-З-ил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил]амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    - 276 018999
    Ν-[(2-хлор-6-фторфенил)метил]-6-[3-эндо-({ [2-метил-3 (метилокси)фенил]карбонил|амино)-е-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин- 3 -карбоксамид;
    6-[3-эндо-({ [2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[2-(метилтио)этил]пиридин-3карбоксамид;;
    Ν-бутил-б-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил[амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-вил] пиридин-3 -карбоксамидΐ
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-(З-морфолин-4-илпропил)пиридин-3карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-(2-пиридин-4-илэтил)пиридин-3 карбоксамид;
    Ν-{2-[(1-метилэтил)окси]этил)-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил[амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-вил] пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-3 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-(2-пиридин-3-илэтил)пиридин-3 карбоксамид;
    Ν-[4,4-бис(метилокси)бутил]-6 -[3-эндо-({ [2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил|амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[(5-метилпиразин-2ил)метил]пиридин-3 - карбо ксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2,1]окт-8-ил]-Ν-[3-эндо(пропилокси)пропил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил[амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-{ [3,4,5трис(метилокси)фенил]метил[пиридин-3-карбоксамид;
    - 277 018999
    Ν-{[3 ,5-бис(метилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо-({[2-метил-3 (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил]амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-({4[(трифторметил)окси]фенил)метил)пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-(циклопропилметил)-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-{[2,4-бис(метилокси)фенил]метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З (метилокси)фенил]карбонил(амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-[(4-бромфенил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8 ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-[ (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил]-6-[3-эндо-({[2метил-3-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид;
    б-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8 азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[(33)-1-(фенилметил)пирролидин-3ил]пиридин-3-карбоксамид;
    б-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[(ЗЯ)-1-(фенилметил)пирролидин-3 ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-[3-(диэтиламино)пропил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8 ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-{3-[(1-метилэтил)окси]пропил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    б-[3-эндо-{{[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-пропилпиридин-З-карбоксамид;
    Ν-[2-(диэтиламино)этил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил 1 амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8 ил]пиридин-3-карбоксамид;
    - 278 018999
    Ν-(3-метилбутил)-6-[3-эндо-{{[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил]амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-бил ]пиридин-3 -карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил]амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-В-[(3-метилфенил)метил]пиридин-3 карбоксамид;
    Ν-[(3-фторфенил)метил]-6-[3-эндо-({ [2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил]амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({ [2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил]амино)-8 азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[(2-метилфенил)метил]пиридин-3карбоксамид;
    Ν-[(3-хлорфенил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[3-(2-оксопирролидин-1ил)пропил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино) -8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[2-(1-метилпирролидин-2ил)этил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-(2-пиперидин-1-илэтил)пиридин-3карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8 азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-{[2(метилокси)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-з азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-{[3(метилокси)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-[(2-фторфенил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    - 279 018999
    Ν-[(4-фторфенил)метил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    К-[ (ΙΑ, 2К, 4 5)-бицикло[2,2.1]гепт-2-ил]-6-[3-эндо-({[2метил-3-(метилокси)фенил]карбонил[амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-(3,3-диметилбутил)-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3 -карбоксамид;
    Ν-{[2,3-бис(метилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо-({[2-метил-3 (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3 -карбоксамид;
    Ν-{[2-(этилокси)фенил]метил[ - 6-[3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({ [2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил[амино)-8 азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[1-(фенилметил)пиперидин-4ил]пиридин-3 -карбоксамид;
    этил 4-[({б-[3-эндо-({[2-метил-З (метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]пиперидин-1-карбоксилат;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-(2-тиенилметил)пиридин-3карбоксамид;
    Ν-циклобутил-б-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил)пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-[3-(этилокси)пропил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил[амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-[3-(диметиламино)пропил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    - 280 018999
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил]амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-{[4(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3 -карбоксамид;
    Ν-[(2,4 -дифторфенил)метил]- б -[3-эндо-({[2-метил-3 (метилокси)фенил]карбонил]амино)-8-азабицикло(3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-[(2,5-дифторфенил)метил]-б-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3 -карбоксамид;
    Ν- [ (2,6-дифторфенил)метил]-б-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил[амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3 -карбоксамид;
    Ν-[(3,4-дифторфенил)метил]-б-[3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил]амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-(2-метилфенил)пиридин-3 карбоксамид;
    Ν-(3,5-диметилфенил)-б-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил[амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-1,3-бензодиоксол-5-ил-б-[3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил 1 амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8 ил]пиридин-3-карбоксамид;
    5-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-(4-метилфенил)пиридин-3карбоксамид;
    6 -[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)- 8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-(3-метилфенил)пиридин-3карбоксамид;
    - 281 018999 б-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси}фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[2-(метилокси)фенил]пиридин-3 карбоксамид;
    б-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[3 -(метилокси)фенил]пиридин-3карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[4-(метилокси}фенил]пиридин-3карбоксамид;
    Ν-(3-хлорфенил)-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил(амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил)пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-(4-фторфенил)-б-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин- 3 -карбоксамид;
    б-СЗ -эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 а за бицикло [3.2.1] окт - 8-ил] -Ν- { (13) -1- [3 (метилокси)фенил]этил|пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8 азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[(4-морфолин-4илфенил)метил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[(ЗК)-пирролидин-3-ил]пиридин-3карбоксамид;
    6-[3-эндо-(([2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил]амино)-8 азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-пиперидин-З-илпиридин-Зкарбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-пиперидин-4-илпиридин-3 карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-(пирролидин-3-илметил)пиридин-3карбоксамид,- 282 018999
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-Зкарбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Н-{[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)метил(пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-(1-метилэтил)-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-З-карбоксамид;
    Ν-циклогексил-6 -[3-эндо-({ [2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-бил] пиридин- 3 -карбоксамид ;
    Ν-метил-б- [3-эндо-({[2-метил-3 (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-вил] пиридин-З-карбоксамид;
    Ν-этил-б-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-бил] пиридин-З-карбоксамид;
    Ν-[(15)-1,2-диметилпропил]-б-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил[амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-З-карбоксамид;
    Ν-[(1Λ)-1,2-диметилпропил]-б-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3 -карбоксамид;
    Ν-[(15)-1-метил-2-(метилокси)этил]-б-[3-эндо-({[2-метил-З (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-вил] пиридин-З-карбоксамид;
    Ν-азетидин-З-ил-б-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    б-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-{[4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил]метил]пиридин-3-карбоксамид;
    - 283 018999
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-{(15)-1-[4(метилокси)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-{(1К}-1-[4(метилокси)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8 азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[(1К)-1-фенилэтил]пиридин-3карбоксамид;
    6-[3-эндо-({ [2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[(15)-1-фенилэтил]пиридин-3карбоксамид;
    6-[3 -эндо- ({ [ 2-метил- 3 -(метилокси)фенил]карбонил}амино)- 8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[(15)-1-фенилпропил)пиридин-3карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8 азабицикло[3,2.1]окт-8-ил]-Ν-((1-фенилэтил)пиридин-3карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν- {(15)-1-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-[(15)-1-(4-хлорфенил)этил]-6-[3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2,1]окт-8 ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-{(15}-1-[2-фтор-4-(метилокси)фенил]этил}-6-[3-эндо-({[2 метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8аэабицикло[3,2,1]окт-8-ил]пиридин-3 -карбоксамид;
    Ν-{[2-фтор-4-(метилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо-({[2-метил
    3-(метилокси)фенил]карбонил}амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-[(2-хлор-З,6-дифторфенил)метил]-б-[3-эндо-({ [2-метил-3 (метилокси)фенил]карбонил(амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    - 284 018999
    Ν-[(4-{[2-(диэтиламино)этил]окси)фенил)метил]-6-[3-эндо({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν- [ (15)-2-амино-1-метил-2-оксоэтил]-6-[3-эндо-({[2-метил3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-бил] пиридин-3-карбоксамид;
    Ν- [ (3-{ [2-(диэтиламино)этил]окси[фенил)метил]-6-[3-эндо({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-{[4-фтор-3 -(метилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо-({[2-метил 3-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-азабицикло[3.2.1)окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-{[З-фтор-4-(метилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо-({[2-метил 3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-{ [2-хлор-4 -(метилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо-({[2-метил 3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    б-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[(2,4,6трифторфенил)метил]пиридин-3-карбоксамид;
    б-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8 аэабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-{ [3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-{[2,6-дифтор-4-(метилокси)фенил]метил}-6-[3-эндо-({[2метил-3-(метилокси}фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν- [ (2-хлор-6-фтор-3-метилфенил)метил]-6-[3-эндо-({[2метил-3-(метилокси}фенил]карбонил}амино}- 8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-[1-(4-хлорфенил)этил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    - 285 018999
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2,1]окт-8-ил]-Ν-(1-фенилпиперидин-4-ил)пиридин-3 карбоксамид;
    5- [3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[(4-пирролидин-1- илфенил)метил]пиридин-3-карбоксамид;
    6- [3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[(2,3,6- трифторфенил)метил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-{[2-фтор-6-(метилокси)фенил]метил)-6-[3-эндо-({[2-метил 3 -(метилокси)фенил]карбонил}амино)- 8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-{[4-фтор-2-(метилокси)фенил]метил)-6-[3-эндо-({[2-метил
    3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({ [2-метил-3 -(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы-{[2-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]метил(пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[(2,4,5трифторфенил)метил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-{[З-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]метил]-6-[3эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3,2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-(8-{5-[({ [4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]метил)амино)карбонил]пиридин-2-ил} -8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    Ν-[(15)-1-(4-{[2-(диэтиламино)этил]окси]-2 фторфенил)этил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-азабицикло[3,2.1]окт-8ил]пиридин-3 - карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]пиридин- 3 -карбоксамид;
    - 28б 018999
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил]амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν- (4- { (2-(диметиламино)этил]окси(фенил)-6-[3-эндо-({[2метил-3-(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-гидрокси-б -[3-эндо-({[2-метил-3 (метилокси)фенил]карбонил(амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-{8-[5-(гидразинокарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил-З-(метилокси)бензамид;
    Ν-[(13)-1-(4-{[2-(диэтиламино)этил]окси}фенил)этил]-6-[3эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8 азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[1-(6-пиперазин-1-илпиридин-3ил)этил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо - ({ [2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино}-8 азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[(4-пиперазин-1илфенил)метил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил]амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-({4-[4-(2-метилпропил)пиперазин-
    1-ил]фенил(метил)пиридин-3 - карбоксамид;
    Ν-[1-(4-бром-2-фторфенил}этил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-{1-[3,4-бис(метилокси)фенил]этил}-6-[3-эндо-({[2-метил3 -(метилокси)фенил]карбонил)амино)- 8 -азабицикло[3.2.1]окт- 8 ил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-[(13)-1-метилпропил]пиридин-3карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8 азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-[(ЗД)-1-метилпирролидин-Зил]пиридин-3-карбоксамид;
    - 287 018999
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-И-[(35)-1-метилпирролидин-Зил]пиридин-3 - карбоксамид;
    Ν-(2,3-дигидроксипропил)-6-[3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин- 3 -карбоксамид;
    Ν-[(13, 25)-2-гидроксициклопентил]-б-[3-эндо-({[2-метил-З (метилокси)фенил)карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3 -карбоксамид;
    Ν-[(
  18. 18, 25)-2-гидроксициклогексил]-б-[3-эндо-({[2-метил-З (метилокси)фенил]карбонил(амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    И-[(15)-2-гидрокси-1-метилэтил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-[(25)-2-гидроксипропил]-6-[3-эндо-({[2-метил-З(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-вил) пиридин-3-карбоксамид;
    2-[(1-этилпропил)амино]-Ν4-[8-(5-{[(ЗЯ)-пирролидин-3иламино]карбонил)пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2 - [ (1-этилпропил) амино] -Ν4 -{8-[5-({[(ЗЯ)-1-(1метилэтил)пирролидин-З-ил]амино(карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил(бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-[(1-этилпропил)амино]-Ν4-{8-[5-({[(35)-1-(1метилэтил)пирролидин-З-ил]амино)карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил[бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-[(1-этилпропил)амино]-Ν4-{8-[5-({[(ЗЯ)-1-этилпирролидин
    3-ил]амино)карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3,2.1]окт-3 эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид;
    5- [ (1-этилпропил) амино] -2 - метил-Ν- {в - [5 - ({ [ (ЗЯ) -1 - (1 метилэтил)пирролидин-3-ил]амино(карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил(бензол-1,4-дикарбоксамид;
    - 288 018999
    2-[(1-этилпропил)амино]-М4-[8-(5-([(35)-пиперидин-3иламино]карбонил)пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил] бензол- 1, 4-дикарбоксамид;
    5- [(1-этилпропил)амино]-2-метил-Ы-{8-[5-({[(3К)-1-(1метилэтил)пиперидин-3-ил]амино)карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид;
    6- (3-эндо-{[(2,3-диметилфенил)карбонил)амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-(фенилметил)пиридин-3 карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-З-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-(фенилметил)пиридин-3 карбоксамид;
    6-(3-эндо-{[(3-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]амино]-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-(фенилметил)пиридин-3 карбоксамид;
    6-(3-эндо-{[(3-амино-2-метилфенил)карбонил]амино]-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-Ν-(фенилметил)пиридин-3карбоксамил;
    Ν- [8-(5-( [(фенилметил)амино]карбонил)пиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-метил-К1-[8-(5-{[(фенилметил)амино]карбонил[пиридин-2ил)-8-аэабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    6-[3-эндо-({[4 -(гидроксиметил)фенил]карбонил}амино)-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы-(фенилметил)пиридин-3 карбоксамид;
    2- метил-Ц-[8-(5-{[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]бензол-1,3-дикарбоксамид;
    3- метил-4-({ [8-(5-[[(фенилметил)амино]карбонил)пиридин-2 ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]амино)карбонил)фенил карбамат;
    2-метил-3-({ [8-(5-([(фенилметил)амино]карбонил)пиридин-2ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]амино)карбонил)фенил карбамат;
    - 289 018999
    6-[3-эндо-({[4-(гидроксиметил)-2метилфенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν(фенилметил)пиридин-3 -карбоксамид;
    6-[3-эндо-({ [4-(гидроксиметил)фенил]карбонил)амино) - 8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-(пиридин-3-илметил)пиридин-3карбоксамид;
    Ν-[8-(5 -{[(пиридин-3-илметил)амино]карбонил)пиридин-2 -ил) 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    6- [3-эндо-({ [4-(гидроксиметил)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1)окт-8-ил]-Ν-[(5-метилпиразин-2ил)метил]пиридин-3 -карбоксамид;
    Ν-{8-[5-({[(5-метилпиразин-2ил)метил]амино(карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    6-[3-эндо-{{[4-(гидроксиметил)-2метилфенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν(пиридин-3 -илметил)пиридин-3 -карбоксамид;
    6-{3-эндо-[({4-[амино(имино)метил]фенил(карбонил)амино]-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-(фенилметил)пиридин-3 карбоксамид;
    6-[3-эндо-({ [2-метил-З,4бис(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-Ν-(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-ΐ{[3-(метилокси)-2-пропилфенил]карбонил]амино)8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-(фенилметил)пиридин-3карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-бром-3-(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-(фенилметил)пиридин-3карбоксамид;
    6-[3-эндо-{{[2-иод-З-(метилокси)фенил]карбонил(амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-(фенилметил)пиридин-3карбоксамид;
    - 290 018999
    2,6-диметил-ΝΙ-[8-(5-([(фенилметил)амино]карбонил(пиридин
    2- ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]бензол-1,4 дикарбоксамид;
    N4-(8-{5-[(циклопентиламино)карбонил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2-{[3-{[2(диметиламино)этил]окси(-4-(метилокси)фенил]амино}бензол-1,4дикарбоксамил;
    N4-(8-{5-[(циклопентиламино)карбонил]пиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2-{[2(метилсульфонил)этил]амино)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    N4-(8-{5-[(циклопентиламино)карбонил]пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2-[(А-трансгидроксициклогексил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-[(4-транс-гидроксициклогексил)амино]-Ν4-(8- [5-({[1-(1метилэтил)пирролидин-3-ил]амино(карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид;
    N4-(8-{5-[(циклопентиламино)карбонил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2,1]окт-3-эндо-ил)- 2 [(циклопропилметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8-[5-({[(ЗЯ)-1-(1метилэтил)пирролидин-3-ил]амино(карбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид;
    5-[(1-этилпропил)амино]-N-{8-[5-({[(1-этилпирролидин-2ил)метил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-
    3- эндо-ил)-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид;
    - 291 018999
    2,5-диметил-М-(8-[5-({[(33)-1-(1-метилэтил)пирролидин-3ил]амино)карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо ил}бензол-1,4-дикарбоксамид;
    6-(3-эндо-{ [ (З-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]амино]-8азабицикло(3.2.1]окт-8-ил)-Ν-{(15)-1-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид;
    4-метил-Ν-(8-{5-[({(15)-1-[4-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]этил)амино)карбонил)пиридин-2-ил} -8азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил)-1Н-1,2,З-бензотриаэол-5карбоксамид;
    2-(метилокси)-Ν4-(8-{5 -[({(15)-1-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]этил(амино)карбонил]пиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    б-[3-эндо-({[2-метил-З-(метиламино)фенил]карбонил)амино) 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ν-{(15)-1-[4-(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({ [3-(диметиламино)-2ме тилфенил]карбонил)амино)-8-азабицикло[3,2.1]окт-8-ил]-Ν{(15)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}пиридин-3карбоксамид;
    6- [3-эндо-({ [2-метил-З-(метилтио)фенил]карбонил(амино)-8· азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-{(15)-1-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид;
    2- (циклобутилокси) -Ν4- (8 - {5 - [ ({ (15) -1- [4 - (4метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}- 8 азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-метил-З-(метилокси}-Ν-(8-{5-[({(15)-1-[4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил)-8 азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    - 292 018999
    2-(циклобутиламино)-Ν4-(8-{5-[({(15)-1-[4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]а кт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    N4-(8-{5 -[({(15)-1-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]этил)амино)карбонил]пиридин-2-ил)-8аэабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2-{[3,4,5трис(метилокси)фенил]амино)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    N4-(8-{5 -[({(15)-1-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]этил)амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2-(фениламино)бензол-1,4дикарбоксамид;
    2- [(циклопропилметил)амино]-Ν4-(8-{5-[({(15)-1-[4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    N4-(8-{5 -[({(15)-1-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]этил]амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2-(пиридин-4-иламино)бензол1,4-дикарбоксилат;
    N4-(8-{5- [ ({(15)-1- [4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2-{[1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    3- (этиламино)-2,Б-диметил-ΝΙ-(8-{5-[({(15)-1-[4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-[(4-гидроксициклогексил)амино]-Ν4-(8-{5 -[({(13)-1-[4-(4 метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]пиридин-2-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    N4-(8-{5-[({(15)-1-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]этил(амино)карбонил]пиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2-{[2(метилсульфонил)этил]амино)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    - 293 018999
    6-{3-эндо-[({3-[(4гидроксициклогексил)амино]фенил)карбонил)амино]-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-Ν-{(15)-1-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]этил)пиридин-3-карбоксамид,·
    2.5- диметил-И-[8-(5-([(фенилметил)амино]карбонил}пиридин-
    2-ил)-8-аэабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]бензол-1,4цикарбоксамид;
    2.5- дихлор-И-[8-(5-{[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2 ил)-8-аэабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2.5- диметил-Ы-(8-{5-[({(15)-1-[4-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]этил]амино)карбонил]пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2.5- диметил-Ν-{8-[5-({[(ЗЯ)-1-(1-метилэтил)пирролидин-3ил]амино)карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил ] бензол- 1, 4-дикарбоксамид;
    2.5- диметил-В-(8-[5-({[(35)-1-метилпиперидин-3 - ил]амино]карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    N-{8- [5 - ({ [(3К)-1-этилпиперидин-3 ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил) -2, 5-диметилбензол-1,4-дикарбоксамид;
    2,5 -диметил-Ν-{8-[5-({[(ЗЙ)-1-метилпиперидин-3 ил]амино(карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2.5- диметил-Ν-(8-[5-({[(ЗК)-1-метилпирролидин-З- ил]амино)карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил (бензол- 1, 4-дикарбоксамид;
    2.5- диметил-Ы-[8-(5-{[(1-метилпиперидин-4- ил)амино]карбонил]пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    Ν-[8-(5-{[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]карбонил[пиридин-2ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2,5-диметилбензол-1,4дикарбоксамид;
    - 294 018999
    2.5- диметил-Ν-{8-[5 - ({[1-(1-метилэтил)пиперидин-4- ил ]амино)карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил) бензол- 1, 4-дикарбоксамид;
    Ν-{8-[5-({{(35)-1-этилпирролидин-Зил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил } -2 , 5-диметилбензол-1,4-дикарбоксамид;
    2.5- диметил-Ν-{8-[5-({[(ЗЙ)-1-(1-метилэтил)пиперидин-3 ил]амино)карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил) бензол- 1, 4-дикарбоксамид;
    Ν-{8-[5-({[(35) -1-этилпиперидин-Зил]амино)карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил)-2,Б-диметилбензол-1,4-дикарбоксамид;
    2.5- диметил-Ν-{8 - [5-({[(35)-1-(1-метилэтил)пиперидин-3ил]амино]карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил )бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2.5- диметил-И-{8-[5-({[(35)-1-метилпирролидин-З- ил]амино)карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил |бензол-1,4-дикарбоксамид;
    Ν- (8- [5- ( { [ (ЗК)-1-этилпирролидин-Зил]амино]карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил)-2,5-диметилбензол-1,4-дикарбоксамид;
    Ν- [8 - (5-{ [ (1-этилазетидин-З-ил)амино]карбонил]пиридин-2ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2,5-диметилбензол-1,4дикарбоксамид;
    2.5- диметил-Ν-{8-[5-({[1-(1-метилэтил)азетидин-3- ил]амино}карбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2,Б-диметил-Ν- [8-(5-{[(1-метилазетидин-3ил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    метил (25) - [ ({ 6- [3-эндо- ( { [2-метил-З (метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-3-ил}карбонил)амино] [4 -(метилокси)фенил]этаноат;
    Ν-[1-(2-фтор-4-пиперидин-4-илфенил)этил]-6-[3-эндо-({[2метил-3-(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-[1-(2,6-дифтор-4-пиперидин-4-илфенил)этил]-б-[З-Эндо({[2-метил-3 -(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-(3-гидроксипропил)-3(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]Ν-(фенилметил)пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-{3-[(1-метилэтил)амино]пропил)-3(метилокси)фенил]карбонил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]Ν- (фенилметил)пиридин-3-карбоксамид;
    - 295 018999
    N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-Зэндо-ил] -2-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид;
    Ν-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо ил]-2-метил-З-(метилокси)бензамид;
    N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-Зэндо-ил] -2-[(циклопропилметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-Зэндо-ил] -2-(циклогексиламино)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]-2-(циклопентиламино)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-Зэндо-ил] -2-(пиперидин-4-иламино)бенэол-1,4-дикарбоксамид;
    N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-Зэндо-ил] -2-[(1-метилэтил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид; Ν-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2*1]окт-З-эндоил] -5- [ (транс-4-гидроксициклогексил) амино] -2-метилбензол--1,4дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-Зэндо-ил] -2-(этиламино)бензол-1,4-дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-Зэндо-ил] -2-[(1-этилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-Зэндо-ил] -2 -[(2-метилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-Зэндо-ил] -2-(тетрагидрофуран-3-иламино)бензол-1,4дикарбоксамид; 2 - [ (циклопропилметил) амино] -Ν4-{8- [5 - (3- метилбутаноил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо- ил) бензол-1,4-дикарбоксамид; 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-[8-(5-пропаноилпиридин-2- ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил]бензол-1,4-дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-Зэндо-ил] -2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензол-1,4дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-Зэндо-ил] -2-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-Зэндо-ил ] -2-[(2,2-диметилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3 эндо-ил]-2-(пирролидин-3-иламино)бензол-1,4-дикарбоксамид; 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8-[5-(4,4,4трифторбутаноил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндоил) бензол-1,4-дикарбоксамид;
    - 296 018999
    N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]-2-(фениламино)бензол-1,4-дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]-2-[(2-аминоэтил)амино]бензол-1,4-дикарВоксамид; N4 -[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3 эндо-ил]-2-[(2,2,3,3,3-пентафторпропил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид; 2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8-[5-(2- метилпропаноил)пиридин-2-ил]-8-аэабицикло[3.2.1]окт-3-эндо- ил)бензол-1,4-дикарбоксамид; N4-[8-(5-бутаноилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]-2-[(циклопропилметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3 эндо-ил]-2-[(35)-тетрагидрофуран-3-иламино]бензол-1,4дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3 эндо-ил]-2-[(1-метилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид; Ν-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил] -5-[(1-этилпропил)амино]-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[З.2.1]окт-3эндо-ил]-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3 эндо-ил]-2-[(ЗЯ)-тетрагидрофуран-3-иламино]бензол-1,4дикарбоксамид; N4-[3-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3 эндо-ил]-2-{ [3-{ [2-(диметиламино)этил]окси)-4- (метилокси)фенил]амино)бензол-1,4-дикарбоксамид; N4-{з-[5-(циклопентилкарбонил)пиридин-2-ил]-8- азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2- [(циклопропилметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    - 297 018999
    N4-{8-[5-(циклобутилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2- [(циклопропилметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]-2-аминобензол-1,4-дикарбоксамид; N4 -[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]-2-[(1-пропилбутил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]-2-(пропиламино)бензол-1,4-дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3,2.1]окт-3эндо-ил]-2 -азетидин-1-илбензол-1,4-дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]-2-бромбензол-1,4-дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-В-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]-2-[(1,2-диметилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид; Ν-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил] -5-[(1-этилпропил)амино]-2-фторбензол-1,4-дикарбоксамид; Ν-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил] -2-метил-5-{[4-(трифторметил)циклогексил]амино}бензол-1,4дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]-2- [(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)амино]бензол-1,4цикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]-2-[(3,3,3-трифторпропил)амино]бензол-1,4дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]-2-(бутиламино)бензол-!,4-дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]-2-[(3-{[2-(диметиламино)этил]окси(фенил)амино]бензол1,4-дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]-2-[(1,2,2-триметилпропил)амино]бензол-1,4дикарбо ксамид;
    - 298 018999
    N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2,1]окт-3эндо-ил]-2-(пиперидин-1-иламино)бензол-1,4-дикарбоксамид; Ν- [8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил] -2-метил-5-(пентиламино)бензол-1,4-дикарбоксамид; N4-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]-2-({3 -[(1-метилэтил)амино]пропил}амино)бензол-1,4 дикарбоксамид; Ν4-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2- [(циклопропилметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид,· Ν4-{8- [5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8- азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-[(1-этилпропил)амино]бензол - 1,4-ДИкарбоксамид; N-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(1-этилпропил)амино]-2метилбензол-1,4-дикарбОксамид; N4-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8- азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил}-2-(пиридин-4-иламино)бензол- 1,4-дикарбоксамид; N4-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил}-2-((2,2,3,3,3пентафторпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид; 2-хлор-Ν-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил}-5-[(1-этилпропил)амино]бензол1,4-дикарбоксамид; 2 -(циклопентиламино)-Ν4-{8-[ 5 - (циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-Зэндо-ил) бензол-1,4-дикарбоксамид; Ν-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил}-2-метил-5-[(35)тетрагидрофуран-3-иламино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    - 299 018999
    2-{бутиламино)-Ν4-{β-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2ил]- 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    N4-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-({2-[ (1 метилэтил)окси]этил}амино)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    N4-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-[(цис-4-гидрОкси-4иетилциклогексил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    N4-(8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил} -2- {[(15)-1метилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид;
    N4-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-[(1метилпропил)амино]бензол-1,4 -дикарбоксамид;
    N4-(8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-(пропиламино)бензол-1,4дикарбоксамид;
    Ν-{8 -[5 -(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(1-этилпропил)амино]-2фторбенэол-1,4-дикарбоксамид;
    N4-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-[(транс-4-пиперидин-1илциклогексил)амино]бенэол-1,4-дикарбоксамид;
    N4-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил} -2 - { [ (1К) -1метилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид;
    Н4-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-{[(15)-1,2диметилпропил]амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    N4-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2 -[(1циклопропилэтил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    N4-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-{[(1В)-1,2диметилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид;
    - 300 018999
    Ν-{δ-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(1-этил-2метилпропил)амино]-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид;
    N-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло [3.2.1] окт-3 -эндо-ил] -2-метил-5- { [ (11?) -1метилпропил)амино)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    Ν-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил} - 5- [(1-циклопропилэтил)амино]2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид;
    Ν-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(1циклопропилпропил)амино]-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид;
    Ν-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло [3.2.1] окт - 3 - эндо-ил} -2 -метил - 5 - { [ (11?) -1,2,2триметилпропил]амино)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    N-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло [3.2.1] окт-3-эндо-ил )-5-( [(11?)-1,2диметилпропил]амино)-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид;
    Ν-{8 -[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]- 8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил-5-[(3,3,3-трифтор-1метилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    N-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2-метил-5 -{ [2 - метил-1 (трифторметил)пропил]амино}бензол-1,4 -дикарбоксамид;
    2-бром-Ы-(8-[5 -(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]- 8 азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(1-этилпропил)амино]бензол
    1,4-дикарбоксамид;
    Ν-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2-метил-5-[(1метилэтил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    Ν-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(дициклопропилметил)амино] 2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид;
    - 301 018999
    5-(циклопентиламино)-N-{3-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин
    2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метилбензол-1,4дикарбоксамид;
    Ν-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2-метил-5-{[1(трифторметил)пропил]амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    N-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2-метил-5- [ (2метилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамил;
    5-(циклобутиламино)-N-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-2-метилбензол-1,4дикарбоксамид;
    N-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2,1]окт-3-эндо-ил]-2-метил-5 -{[(15)-1метилпропил]амино)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    Ν-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-5-[(1-этилпропил)амино]-2(трифторметил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-6ρθΜ-Ν-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8аэабицикло [3.2.1] окт-3-эндо-ил) - 5-{ [ (1Я) -1метилпропил]амино)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-бром-И-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(1-метилатил)амино]бензол-
    1,4-дикарбоксамид;
    N-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-5-[(2,2 -диметилпропил)амино]2 -метилбензол-1,4-дикарбоксамид;
    Ν-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-5-[(циклопропилметил)амино]-2метилбензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-бром-5-(циклопентиламино)-Ν-{8-[5(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-аэабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    - 302 018999
    2-бром-Ы-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(2метилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    Ν-(8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил-5-[(3,3,3трифторпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    Ν-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил-5-(пропиламино)бензол
    1,4-дикарбоксамид;
    N-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил-5-{[1-(1метилциклопропил)этил]амино(бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-бром-Ы-{8 -[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(2,2диметилпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-бром-Ы-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-{[(1λ)-1,2диме тилпропил]амино)бензол-1,4-дикарбоксаыид;
    Ы- {8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-{[2-фтор-1(фторметил)этил]амино}-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-бром-Ы-{8 -[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-(пропиламино)бензол-1,4дикарбоксамид;
    Ν- {8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил] -8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-{[(1К)-1-метилпропил]амино( 2-(трифторметил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-бром-Ы-{8 -[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-5-[(3,3,3трифторпропил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-бром-5-(циклобутиламино)-Ы-{8-[5(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид;
    - 303 018999
    2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-(8-{5-[3-(1-метилпиперидин
    4-ил)пропаноил]пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8-[5-(3фенилпропаноил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8-[5-(3-гидрокси-3фенилпропаноил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил ) бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2 -[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8 -[5-(4 метилпентаноил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил) бензол- 1, 4-дикарбоксамид;
    N4-(8-[5-(3-циклогексилпропаноил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]о кт- 3 -эндо-ил)-2 [(циклопропилметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    5-[(1-этилпропил)амино]-2-метил-Ы-(8-(5-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропаноил]пиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид,
    2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8-[5-(З-пиперидин-4илпропаноил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил) бензол- 1, 4-дикарбоксамид;
    2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8-[5-(Ν,Ν-диметил-бетааланил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3 -эндо-ил}бензол-
    1,4-дикарбоксамид;
    2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-(8-{5-[3(метилокси)пропаноил]пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2 -[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8-[5 -(3-пиперидин-1илпропаноил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2 -[(циклопропилметил)амино]-Ν4-(8 - {5 -[3 (этилокси)пропаноил]пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3эндо-ил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    - 304 018999
    2 - [ (циклопропилметил)амино]-Ν4-(8 - {5 -[Ν-(4 -фторфенил)бета-аланил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8-[5-(З-морфолин-4ияпропаноил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил}бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-(8-{5-[3-(4-метилпиперазин 1-ил)пропаноил]пиридин-2-ил}-8-аэабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил) бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8-[5-(3-пирролидин-1илпропаноил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил [бензол- 1, 4-дикарбоксамид;
    2-[(циклопропилметил)амино]-Ν4-(8-{5-[3-(4-фенилпиперазин 1-ил)пропаноил]пиридин-2-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-[(1-этилпропил)амино]-Ν4-{8-[5-(З-пиперидин-1илпропаноил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    Ν-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо ил]-2,5-диметилбензол-1,4-дикарбоксамид и
    2 -[(циклопропилметил)амино]-Ν4-{8 -[5(трифторацетил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндоил [бензол- 1, 4-дикарбоксамид;
    Б-амино-Ν-{8- [5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метилбензол-1,4I дикарбоксамид;
    Ν-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(2,2-дифтор-1метилэтил)амино]-2-метилбензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-бром-Ы-{8- [5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(1,1диметилэтил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид;
    5-амино-2-бром-Ы-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]
    - 305 018999
    8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4-дикарбоксамид;
    2-бром-Ы-{8- [5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-{[(15)-1,2диме тил пропил ] амино}бензол-1,4-дикарбоксамид; 2-бром-Ы-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8- азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5- [(циклопропилметил)амино]бензол-1,4-дикарбоксамид' N-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8- азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-[(1,1-диметилэтил)амино]-2метилбензол-1,4-дикарбоксамид; N-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил-5-(2метилпропил)бензол-1,4-дикарбоксамид; 2-хлор-Ы-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-3-[(1-циклопропилэтил)амино] бензол-1,4-дикарбоксамид; Ν-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8- азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил-5-(метилокси)бензол- 1,4 - дикарбоксамид; 5-бром-3-хлор-Ы4-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-{[(1К)-1метилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид; N-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-(метилокси)-5-{[(1Н)-1метилпропил]амино)бензол-1,4-дикарбоксамид; 3-хлор-Ы4-{8 - [5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-метил-2-{[(1Е)-1метилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид; Ν-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-(этиламино)-5-{[(1К)-1метилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид; Ν-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил-5-[ (1 метилпропил)окси]бензол-1,4-дикарбоксамид; N-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8- азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-этил-5-{[(1К)-1- метилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид; ; Ν-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8- азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-5-этил-2-метилбензол-1,4- дикарбоксамид' N-{8-[5-(циклопропилкарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2-метил-5-{[2(метилокси)этил]окси}бензол-1,4-дикарбоксамид
    или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеуказанных соединений. '8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы I где К! выбран из
    - 306 018999
    К3 выбран из водорода, -СР3, -ЦН2, -ОН, (С1-С12)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 К5, (С1-С12)алкокси, диэтиламиноэтокси, этилметиламиноэтокси, диметиламиноэтокси, циклопентила, необязательно содержащего в качестве заместителя арил(С1-С12)алкокси, циклобутила, необязательно содержащего в качестве заместителя арил(С1-С12)алкокси, циклопропила, необязательно содержащего в качестве заместителя арил(С1-С!2)алкокси, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, (С1-С12)алкила, (С1-С!2)алкокси, ди(С1С12)алкиламино(С1-С12)алкокси, пиперазинила, необязательно содержащего в качестве заместителя (С1С12)алкил или фенил, морфолинила, необязательно содержащего в качестве заместителя (С1-С12)алкил или фенил, азетидинила и пиперидинила, необязательно содержащего в качестве заместителя (С1С12)алкил или фенил, (С2-Сю)алкенила, (С2-С10)алкинила, гетероциклоалкила, выбранного из пиперидинила, пирролидинила, морфолинила и пиперизинила, при этом гетероциклоалкил необязательно содержит в качестве заместителя группу, выбранную из (С1-С12)алкила, С(О)О-(С1-С12)алкила и арил(С1С12)алкила, арил(С1-С12)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя (С1С12)алкилгетероциклоалкил в любом кольцевом положении арильной группы, и гетероарила;
    каждый Кд, если присутствует, независимо выбран из метила, 1-метилэтиламино, этиламино, 1этилпропиламино, 2-метилпропиламино, (2,2-диметилпропил)амино, (2-аминоэтил)амино, (2,2,3,3,3пентафторпропил)амино, 1-метилпропиламино, (18)-1-метилпропиламино, (2,2,2-трифторэтил)амино, 1пропилбутиламино, пропиламино, 1,2-диметилпропиламино, (3,3,3-трифторпропил)амино, (2,2,3,3,4,4,4гептафторбутил)амино, бутиламино, 1,2,2-триметилпропиламино, 1-[(метилокси)метил]пропиламино, 1метилэтилоксиэтиламино, 1-метилпропиламино, пентиламино, (2,2,3,3,3-пентафторпропил)амино, бутиламино, 2-[(1-метилэтил)окси]этиламино, (18)-1-метилпропиламино, (1К)-1-метилпропиламино, (18)-1,2диметилпропиламино, 1-циклопропилэтиламино, (1К)-1,2-диметилпропиламино, 1-этил-2метилпропиламино и 3-[(1-метилэтил)амино]пропиламино;
    К5 выбран из галогена, (С3-С14)циклоалкила, (С3-С14)циклоалкил(С1-С12)алкиламино, гетероарила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, (С1-С12)алкила и (С1-С12)алкокси, (С1-С12)алкилтио, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2, или 3 группы, выбранные из (С1-С12)алкила, галогена, фенила и оксо, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, (С1-С12)алкила, (С1-С12)алкокси, ди(С1-С12)алкиламино(С1-С12)алкокси и гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя (С1-С12)алкил, (С1-С!2)алкокси, ди(С1-С12)алкиламино, -ОН, -С(О)-ЦН2, -С(О)-ОСН3, -С(О)-Ц(Н)(С1-С3)алкила, гетероариламино, необязательно содержащего в качестве заместителя галоген, и -ОСР3;
    Кб выбран из водорода, (С1-С4)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидрокси, (С1-С3)алкиламино или диметиламино, (С1-С4)алкинила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, и галогена;
    К7 выбран из водорода, -ОН, -О(С1-С3)алкила, -8(С1-С3)алкила, -Ц(Н)(С1-С3)алкила, (С5-С6)циклоалкиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, (С1-С3)алкиламино или диметиламино, -С(О)ЦН2 и -О-С(О)ЦН2;
    К17, если присутствует, означает -СН2- или -СН(ОН)-;
    К8 выбран из водорода, -О(СгС3)алкила, -О-С(О)ЦН2 и -С(=ЦН)-ЦН2;
    Ь1 представляет собой -Ц(Н)С(О)-;
    Ь2 представляет собой -С(О)-ЦН-К3 или -С(О)-К3;
    каждый р независимо равен 0, 1, 2 или 3, где каждый гетероциклоалкил независимо относится к 4-12-членному моно- или полициклическому кольцу, который состоит из углеродных атомов и от 1 до 5 гетероатомов по меньшей мере в одном из колец, выбранных из группы, включающей азот, фосфор, кислород и серу, и в котором не имеется ароматических колец;
    каждый арил независимо означает 6-14-членное моно- или полициклическое кольцо, при этом моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в полициклическом кольце является ароматическим;
    - 307 018999 каждый гетероарил означает 5-12-членный, моноциклический ароматический гетероциклил или бициклическую гетероциклильную кольцевую систему (в которой по меньшей мере одно из колец в бициклической системе является ароматическим), в которой моноциклическое кольцо и по меньшей мере одно из колец в бициклической кольцевой системе содержит 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, фосфора и серы.
  19. 19. Соединение по п.18, где соединение формулы I представляет собой одно из следующих соединений:
    №(2-гидроксиэтил)-6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] пиридин-3 -карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-метил-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-фтор-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-хлор-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[4-(гидроксиметил)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3карбоксамид;
    №{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}бензол-1,4дикарбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-(4-гидроксибут-1-ин-1-ил)-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] пиридин-3 -карбоксамид;
    №{8-[5-(аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил}-2,5-диметилбензол-1,4дикарбоксамид;
    №{(1Б)-2-амино-1-[4-(метилокси)фенил]-2-оксоэтил}-6-[3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид;
    №{(1Б)-2-(метиламино)-1-[4-(метилокси)фенил]-2-оксоэтил}-6-[3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид;
    №{(1Б)-2-(этиламино)-1-[4-(метилокси)фенил]-2-оксоэтил}-6-[3-эндо-({[2-метил-3(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[2-(4-гидроксибутил)-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил] пиридин-3 -карбоксамид;
    6-{3-эндо-[({2-[4-(диметиламино)бутил]-3-(метилокси)фенил}карбонил)амино]-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}пиридин-3-карбоксамид;
    6-[3-эндо-({[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]карбонил}амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-Ы(фенилметил)пиридин-3 -карбоксамид;
    №-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-({1-[(метилокси)метил]пропил}амино)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    №-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-({2-[(1-метилэтил)окси]этил}амино)бензол-1,4-дикарбоксамид;
    №-[8-(5-ацетилпиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-2-{[(1Б)-1-метилпропил]амино}бензол-1,4-дикарбоксамид или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеуказанных соединений.
  20. 20. Соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Κ.Ί, выбран из гетероарила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, фенила и (С1-С12)алкила;
    К2 представляет собой фенил или гетероарил, который может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, при этом арил или гетероарил может содержать в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из (С1С12)алкила, -ОН, (С1-С12)алкокси и галогена;
    К3Ь выбран из водорода, -СЕ3, -ΝΉ2, -ОН, (С1-С12)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 К5Ь, (С1-С12)алкокси, ди(С1-С12)алкиламино(С1-С12)алкила, (С3-С14)циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя арил(С1-С12)алкокси, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, (С1-С12)алкила, (С1-С12)алкокси, ди(С1-С12)алкиламино(С1-С12)алкокси и гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя (С1-С12)алкил или арил, (С2-С!0)алкенила, (С2-Сю)алкинила, гетероциклоалкила, необязательно
    - 308 018999 содержащего в качестве заместителя группу, выбранную из (С’-С12)алкила, -С(О)О-(С’-С12)алкила и арил(С’-С’2)алкила; арил(С’-С12)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя (С’С12)алкилгетероциклоалкил в любом положении кольца арильной группы, и гетероарила;
    К5Ь выбран из галогена, (С3-С14)циклоалкила, гетероарила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, (С’-С12)алкила и (С’-С12)алкокси, (С’С12)алкилтио, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2, или 3 группы, выбранные из (С1-С12)алкила, галогена, фенила и оксо, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, (С1-С12)алкила, (С1-С12)алкокси, ди(С1С12)алкиламино(С1-С12)алкокси и гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя (С’-С’2)алкил, (С’-С’2)алкокси, ди(С’-С12)алкиламино, -ОН, -С(О)-ЫН2, -С(О)-О-СН3, -С(О)-Ы(Н)(С’С3)алкила; гетероариламино, необязательно содержащего в качестве заместителя галоген и -ОСЕ3;
    Ь2Ь представляет собой -С(О)-ЫН-К3Ь, -СЫ или -С(О)-К3Ь;
    X представляет собой О, где каждый гетероциклоалкил независимо относится к 4-12-членному моно- или полициклическому кольцу, который состоит из углеродных атомов и от 1 до 5 гетероатомов по меньшей мере в одном из колец, выбранных из группы, включающей азот, фосфор, кислород и серу, и в котором не имеется ароматических колец;
    каждый арил независимо означает 6-14-членное моно- или полициклическое кольцо, при этом моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в полициклическом кольце является ароматическим;
    каждый гетероарил означает 5-12-членный, моноциклический ароматический гетероциклил или бициклическую гетероциклильную кольцевую систему (в которой по меньшей мере одно из колец в бициклической системе является ароматическим), в которой моноциклическое кольцо и по меньшей мере одно из колец в бициклической кольцевой системе содержит 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, фосфора и серы.
  21. 21. Соединение по п.20, отличающееся тем, что представляет собой (О) где А3 представляет собой =Ν- или =СН-;
    каждый К18 независимо выбран из -ЫН2, галогена и (С’-С12)алкила;
    кольцо (Н) представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, конденсированное с двумя атомами углерода, к которым присоединено кольцо (Н), при этом кольцо (Н) содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8;
    с равен 0, 1 или 2.
  22. 22. Соединение по п.21, отличающееся тем, что формула (О) выбрана из 1Н-бензимидазола, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 метильные группы, 1Н-индолила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 метильные группы, бензофуранила, 3,4-дигидро-2Нхроменила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 метильные группы, 2,3дигидробензофуранила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 метильные группы, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 метильные группы, 1Н-1,2,3-бензотриазолила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 метильные группы, 9Н-пурин-9-ила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из галогена и амино, 1,3-бензотиазолила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 метильные группы, и 2,3-дигидро-1-бензофурана, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 метильные группы.
  23. 23. Соединение по п.20, где соединение формулы II представляет собой одно из следующих соединений:
    - 309 018999
    1,4 -диметил-Ν-(8-{5-[({(15)-1- [4-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]этил]амино)карбонил]пиридин-2-ил)-8- азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид; Ν-(8-{5-[({(15)-1-[4-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]этил(амино)карбонил]пиридин-2-ил)-8- азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил)-1,3-бензотиазол-5-карбоксамид; 4-метил-Ы-(8-(5-[({(15)-1-[4-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]этил)амино)карбонил)пиридин-2-ил)-8- азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил)-1Н-1,2,3-бензотриазол-5карбоксамид; 8-(3-эндо-{[(8-метил-З,4-дигидро-2Н-хромен-7- ил)карбонил]амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-{(15)-1-[4- (4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил)пиридин-3-карбоксамид; 6-(3-эндо-{ [ (7-метил-1-бензофуран-б-ил)карбонил]амино)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксамид; 6-(3-эндо-{ [ (7-метил-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино) -8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-{(15)-1-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)этил)пиридин-3-карбоксамид; б-(3-эндо-{[(7-метил-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-{[4-(1-метилпиперидин-4- ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид; 6-(3-эндо-{ [ (7-метил-1-бензофуран-б-ил)карбонил]амино]-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-{[4 -(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]метил}пиридин-3 -карбоксамид; Ν-[8-(5-{[(фенилметил)амино]карбонил(пиридин-2-ил)-8- азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид; Ν-[8-(5-{[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8- азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(3-эндо-{[(7-метил-1-бензофуран-б-ил)карбонил)амино}-8 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-(фенилметил)пиридин-3карбоксамид; 6-(3-эндо-{ [ (7-метил-2,З-дигидро-1-бензофуран-б- ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3,2.1]окт-8-ил)-Ν- (фенилметил)пиридин-3 -карбоксамид; б -(3-эндо-{ [ (5-метил-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-6- ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν- (фенилметил)пиридин-3 -карбоксамид; б -(3-эндо-{[(4-метил-1,3-бензодиоксол-5 - ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν- (фенилметил)пиридин- 3-карбоксамид; З-метил-Ν-[8-(5-([(фенилметил)амино]карбонил)пиридин-2 - ил)-8-аэабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил]хинолин-7-карбоксамид;
    - 310 018999
    6-(3-эндо-{[(8-метил-З,4-дигидро-2Н-хромен-7ил)карбонил!амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Νί фенилметил)пиридин-3-карбоксамид;
    4-метил-И-[8-(5-{[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2дл)-8-азабицикло13.2.1]окт-3-эндо-ил]-1Н-бензимидазол-5карбоксамид;
    4-метил-И-(8-{5- [({[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]метил}амино)карбонил]пиридин-2-ил)- 8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;
    6-(3-эндо-{ [ (5-метил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-{[4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-[8-(5-{[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-1Н-индол-6-карбоксамид;
    1-метил-И-[8-(5-{[(фенилметил)амино]карбонил}пиридин-2ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-эндо-ил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    N4 -{8-[5 -(аминокарбонил)пиридин-2-ил]-8азабицикло[3*2.1]окт-3-эндо-ил}-1Н-индол-4,7-дикарбоксамид;
    6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-{(15)-1-[3 (метилокси)фенил]этил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-{ [4-(4иетилпиперазин-1-ил)фенил]метил)пиридин-3-карбоксамид;
    6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3 -дигидро-1-бензофуран-б ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3карбоксамид;
    б-(3-эндо-{[(7-метил-2,З-дигидро-1-бензофуран-бил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-9-ил)-Ν-{(15)-1-[4(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}пиридин-3-карбоксамид;
    - 311 018999
    6-(3-эндо-{ [ (7-метил-2,З-дигидро-1-бенвофуран-бил)карбонил]амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-{ [4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил]метил)пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-[(4 - {[2-(диэтиламино)этил]окси)фенил)метил]-6-(3-эндо{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-б-ил)карбонил]амино}- 8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-(циклопропилметил)-б-(3-эндо-{[(7-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-6-ил)карбонил]амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил)пиридин-3 - карбоксамид;
    Ν- [2-(диэтиламино)этил]- б -(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-
    1- бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2*1]окт-8ил)пиридин-3-карбоксамид;
    б-(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-б ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2*1]окт-8-ил)-и-[(3^)-1метилпирролидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид;
    6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-[(35)-1иетилпирролидин-З-ил]пиридин-3-карбоксамид;
    6- (3-эндо-{[(7-метил-2,З-дигидро-1-бензофуран-б- ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-(1метилпиперидин-4-ил)пиридин-3-карбоксамид;
    Ν-[(15)-1-(4-{ [2-(диэтиламино)этил]окси}фенил)этил]-б-(3эндо-{[(7-метил-2,З-дитидро-1-бензофуран-б-ил)карбонил]амино)8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксамид;
    7- метил-£1- (8- (5- [ (4-метилпиперазин-1-ил) карбонил] пиридин-
    2- ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-эндо-ил)-2,3-дигидро-1бензофуран-б-карбоксамид;
    Ν-(1-этилпиперидин-з-ил)-6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро 1-бензофуран-б-ил)карбонил]амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил)пиридин-3-карбоксамид;
    - 312 018999
    6-(3-эндо-{ I (7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-б- ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν- [ (ЗВ)-1-(1- метилэтил)пирролидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид; 6- (3-эндо- { [ (7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6- ил)карбонил]амино}-8-азабицикло(3.2.1]окт-8-ил)-Ν-[(35)-1метилпиперидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид; 6 -(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-€- ил)карбонил]амино]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-[(35)-1-(1метилэтил)пирролидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид; Ν-[(35)-1-этилпирролидин-З-ил]-б-(3-эндо-{[(7-метил-2,3дигидро-1-бензофуран-б-ил)карбонил]амино}- 8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)пиридин-3-карбоксамид; 6-(3-эндо-{ [ (7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6- ил)карбонил]амино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν- [1-(1- метилэтил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-карбоксамид; Ν-(1-этилпиперидин-4-ил)-б-(3-эндо-{[(7-метил-2, 3-дигидро- 1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-б- ил )пиридин- 3 -карбоксамид; Ν-[(ЗВ)-1-этилпиперидин-З-ил]-б-(3-эндо-{[(7-метил-2,3дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}пиридин-3-карбоксамид; Ν-(1-этилазетидин-3-ил)-б-(3-эндо-{[(7-метил-2, 3-дигидро- 1-бензофуран-б-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8- ил)пиридин-3 -карбоксамид; 6-(3-эндо-{[(7-метил-2,З-дигидро-1-бенвофуран-б- ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν- [1-(1- метилэтил)азетидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид; Ν-(1-метилазетидин-3-ил)- б-(3-эндо-{[(7-метил-2,3-дигидро- 1-бензофуран-б-ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8- ил}пиридин-3 -карбоксамид; Ν-[(ЭК)-1-этилпирролидин-З-ил]-6-(3-эндо-{[(7-метил-2,3дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-карбоксамид; 6-(3-эндо-{ [ (7-метил-2,З-дигидро-1-бензофуран-б- ил)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-[(ЗВ)-1-(1- метилэтил)пиперидин-3-ил}пиридин-3 -карбоксамид; Ν-[(35)-1-этилпиперидин-З-ил]-б-(3-эндо-{[(7-метил-2,3дигидро-1-бенэофуран-б-ил)карбонил]амино}-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)пиридин-3-карбоксамид; б-(3-эндо-{ [ (7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-б - ил)карбонил]амино}-8-азабицикло(3.2.1]οκτ-8-ил)-Ν-[(35)-1-(1- метилэтил)пиперидин-3-ил]пиридин-3-карбоксамид и б-(3-эндо-{ [ (7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6- ил)карбонил]амино]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-Ν-[(ЗВ)-1метилпиперидин-3-ил]пиридин-3 -карбоксамид; или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеуказанных соединений.
  24. 24. Фармацевтическая композиция для ингибирования Н8Р90, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемый носитель,
    - 313 018999 вспомогательное вещество или разбавитель.
  25. 25. Способ ингибирования белка теплового шока 90 (Н8Р90) в клетке, включающий проведение взаимодействия клетки, в которой желательно ингибирование Н8Р90, с соединением согласно любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой солью.
  26. 26. Способ лечения заболевания или состояния, связанного с Н8Р90, включающий введение животному, нуждающемуся в указанном лечении, соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли.
  27. 27. Способ по п.26, отличающийся тем, что заболевание, подлежащее лечению, выбрано из рака молочной железы, хронического миелолейкоза (СМЬ), колоректальной карциномы, глиомы, меланомы, множественной миеломы, немелкоклеточного рака легкого, рака яичников, рака предстательной железы, почечно-клеточной карциномы, мелкоклеточной карциномы легкого и реакции несвернутых белков.
  28. 28. Способ по п.26, отличающийся тем, что заболевание, подлежащее лечению, выбрано из нейродегенеративных заболеваний, инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных расстройств, инсульта, ишемии, расстройств сердечной деятельности, сепсиса, расстройств фиброгенеза и метаболических заболеваний.
  29. 29. Способ по п.26, отличающийся тем, что заболевание, подлежащее лечению, представляет собой нейродегенеративное заболевание, характеризующееся накоплением гиперфосфорилированных или мутированных форм ассоциированного с микротрубочками белка Таи.
  30. 30. Способ по п.26, отличающийся тем, что заболевание, подлежащее лечению, представляет собой инфекцию, вызванную вирусами с отрицательным РНК-геномом, вирусом гриппа, гепатита В, гепатита С или вирусом простого герпеса типа 1.
  31. 31. Способ по п.26, дополнительно включающий введение одного или более терапевтических средств, выбранных из эрлотиниба и темозоломида.
  32. 32. Способ по п.26, дополнительно включающий лечение облучением или одним или более терапевтическими средствами, выбранными из ингибиторов ЕСЕК и ДНК алкилирующих агентов.
  33. 33. Способ устранения нарушенных белков Таи, включающий введение указанному животному соединения по любому из пп.1-19.
  34. 34. Фармацевтическая композиция для ингибирования Н8Р90, содержащая соединение по пп.20-23 или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель.
  35. 35. Способ лечения заболевания или состояния, связанного с Н8Р90, включающий введение животному, нуждающемуся в указанном лечении, соединения по любому из пп.20-23 или его фармацевтически приемлемой соли.
  36. 36. Способ по п.35, отличающийся тем, что заболевание, подлежащее лечению, выбрано из рака молочной железы, хронического миелолейкоза (СМЬ), колоректальной карциномы, глиомы, меланомы, множественной миеломы, немелкоклеточной карциномы легкого, рака яичников, рака предстательной железы, почечно-клеточной карциномы, мелкоклеточной карциномы легкого, реакции несвернутых белков, нейродегенеративного заболевания, инфекционного заболевания, воспалительного заболевания, аутоиммунного расстройства, инсульта, ишемии, расстройства сердечной деятельности, сепсиса, расстройства фиброгенеза, метаболического заболевания, инфекции, вызванной вирусами с отрицательным РНКгеномом, вирусом гриппа, гепатита В, гепатита С и вирусом простого герпеса типа 1.
EA201070519A 2007-10-25 2008-10-27 Соединения тропана EA018999B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68707P 2007-10-25 2007-10-25
PCT/US2008/012221 WO2009055077A1 (en) 2007-10-25 2008-10-27 Tropane compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070519A1 EA201070519A1 (ru) 2010-12-30
EA018999B1 true EA018999B1 (ru) 2013-12-30

Family

ID=40287869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070519A EA018999B1 (ru) 2007-10-25 2008-10-27 Соединения тропана

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8012956B2 (ru)
EP (1) EP2074120B1 (ru)
JP (2) JP5476307B2 (ru)
KR (1) KR101578792B1 (ru)
CN (1) CN101910168B (ru)
AT (1) ATE459622T1 (ru)
AU (1) AU2008317262B2 (ru)
BR (1) BRPI0818893B8 (ru)
CA (1) CA2703477C (ru)
CO (1) CO6321232A2 (ru)
CY (1) CY1110648T1 (ru)
DE (1) DE602008000754D1 (ru)
DK (1) DK2074120T3 (ru)
EA (1) EA018999B1 (ru)
ES (1) ES2342348T3 (ru)
HK (1) HK1129390A1 (ru)
HR (1) HRP20100292T1 (ru)
IL (1) IL205202A0 (ru)
MX (1) MX2010004493A (ru)
NZ (1) NZ585137A (ru)
PL (1) PL2074120T3 (ru)
PT (1) PT2074120E (ru)
RS (1) RS51346B (ru)
SG (1) SG2012079653A (ru)
SI (1) SI2074120T1 (ru)
WO (1) WO2009055077A1 (ru)
ZA (1) ZA201002987B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2553340T3 (es) * 2007-12-12 2015-12-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de carboxamida, sulfonamida y amina para trastornos metabólicos
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
UY32940A (es) 2009-10-27 2011-05-31 Bayer Cropscience Ag Amidas sustituidas con halogenoalquilo como insecticidas y acaricidas
MX2012011521A (es) 2010-04-05 2013-03-08 Shionogi & Co Compuestos cefem que tienen un grupo catecol.
WO2012068096A2 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
EP2740474A1 (en) 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
US20150352086A1 (en) * 2013-01-07 2015-12-10 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Heat shock protein (hsp) inhibition and monitoring effectiveness thereof
CN105636936B (zh) 2013-08-21 2022-04-05 詹森生物制药有限公司 抗病毒化合物
MX2016006457A (es) * 2013-11-18 2017-01-06 Del Mar Pharmaceuticals Analisis de cromatografia liquida de alto rendimiento (hplc) de impurezas en dianhidrogalactitol.
AU2015265820C1 (en) 2014-05-30 2020-01-16 Ieo - Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. Cyclopropylamine compounds as histone demethylase inhibitors
EP2949648A1 (en) 2014-05-30 2015-12-02 IEO - Istituto Europeo di Oncologia Srl Cyclopropylamine derivatives as histone demethylase inhibitors
WO2016061253A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Exelixis, Inc. Drug combination to treat melanoma
CA2989507A1 (en) * 2015-07-16 2017-01-19 Akuru Pharma Ab Detection and treatment of renal cell carcinoma with a slc6a3 ligand linked to a label, cytotoxic or immunomodulatory group
CN110291383B (zh) * 2017-02-23 2021-12-28 株式会社Ihi Oh自由基检测探测器、oh自由基测定装置以及oh自由基测定方法
CN108164529B (zh) * 2017-12-25 2020-04-24 三峡大学 一种小分子抑制剂sld9059及其在制药中的应用
JP2021510699A (ja) 2018-01-10 2021-04-30 アリンキー バイオファーマＡｌｌｉｎｋｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ テトラヒドロイソキノリン化合物
CN111825702A (zh) * 2019-04-22 2020-10-27 成都科岭源医药技术有限公司 一种氮杂*并吲唑类衍生物及其制备方法和用途
CN110698395B (zh) * 2019-10-22 2021-05-25 杭州百诚医药科技股份有限公司 一种托吡司特的中间体的制备方法
CN112920078A (zh) * 2019-12-05 2021-06-08 武汉珈汇精化科技有限公司 一种制备4-氰基苯甲酸甲酯的方法和一种制备4-氰基苯甲酸的方法
TW202136238A (zh) * 2020-01-06 2021-10-01 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 RORγt抑制劑及其製備方法和用途
KR20230088763A (ko) * 2020-10-14 2023-06-20 라녹 테라퓨틱스 (항저우) 컴퍼니, 리미티드 표적 단백질 분해를 위한 방법 및 조성물
CN114591192B (zh) * 2020-12-04 2024-06-21 江西仰立新材料有限公司 一种n-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法
EP4262797A4 (en) * 2020-12-18 2024-10-02 Merck Sharp & Dohme Llc AMIDOSUBSTITUTED PYRIDYL COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF HERPESVIRUSES
CN112707809B (zh) * 2020-12-30 2023-08-29 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种制备噁唑啉杀虫剂氟雷拉纳中间体的方法
JP2024527976A (ja) * 2021-07-26 2024-07-26 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー セロトニン５－ｈｔ２ｂ阻害化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004113334A1 (en) * 2003-06-24 2004-12-29 Neurosearch A/S Novel 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2005033107A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Pfizer Limited Imidazopyridine substituted tropane derivatives with ccr5 receptor antagonist activity for the treatment of hiv and inflammation

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0101641A3 (en) 1982-07-22 1984-03-28 Beecham Group Plc Sulfonylamino-aza-bicyclo-alkyl derivatives
FR2738569B1 (fr) * 1995-09-12 1997-11-28 Pf Medicament Nouveaux derives naphtamide de 3 beta-amino azabicyclo octane ou nonane, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament antipsychotique
NZ326354A (en) * 1996-01-15 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(substituted-1-piperazinyl)-6-(substituted-1,2,4-thiadiazol-5 -yl)-pyridazine derivatives and medicaments
HUP0202001A2 (hu) * 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
US7358244B2 (en) * 2003-05-28 2008-04-15 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds
GB0323236D0 (en) * 2003-10-03 2003-11-05 Pfizer Ltd Chemical compounds
EP2650290A1 (en) * 2004-03-31 2013-10-16 Nippon Soda Co., Ltd. Cyclic amine compound and pest control agent
FR2873693B1 (fr) * 2004-07-29 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-tropane, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006075004A2 (en) 2005-01-13 2006-07-20 Neurosearch A/S 3, 8 - substituted 8-aza-bicyclo[3.2.1] octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP2251341A1 (en) * 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
EA014057B1 (ru) * 2005-10-06 2010-08-30 Ниппон Сода Ко., Лтд. Поперечно связанные соединения циклических аминов и средства для борьбы с вредителями
ATE550334T1 (de) * 2006-09-01 2012-04-15 Otsuka Agritechno Co Ltd N-pyridylpiperidinverbindung, verfahren zu ihrer herstellung und schädlingsbekämpfungsmittel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004113334A1 (en) * 2003-06-24 2004-12-29 Neurosearch A/S Novel 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2005033107A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Pfizer Limited Imidazopyridine substituted tropane derivatives with ccr5 receptor antagonist activity for the treatment of hiv and inflammation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARRIL ET AL.: "4-Amino derivatives of the Hsp90 inhibitor CCT018159", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 16, no. 9, 16 March 2006 (2006-03-16), pages 2543-2548, XP005932896, ISSN: 0960-894X, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
DE602008000754D1 (de) 2010-04-15
AU2008317262A1 (en) 2009-04-30
CO6321232A2 (es) 2011-09-20
IL205202A0 (en) 2010-12-30
KR101578792B1 (ko) 2015-12-21
ZA201002987B (en) 2011-02-23
CA2703477C (en) 2016-10-11
MX2010004493A (es) 2010-06-11
US20090163471A1 (en) 2009-06-25
EA201070519A1 (ru) 2010-12-30
BRPI0818893B8 (pt) 2021-05-25
SI2074120T1 (sl) 2010-06-30
JP5745021B2 (ja) 2015-07-08
PL2074120T3 (pl) 2010-08-31
AU2008317262B2 (en) 2013-12-19
EP2074120B1 (en) 2010-03-03
PT2074120E (pt) 2010-06-15
HK1129390A1 (en) 2009-11-27
CY1110648T1 (el) 2015-06-10
ATE459622T1 (de) 2010-03-15
JP2014070077A (ja) 2014-04-21
BRPI0818893B1 (pt) 2021-02-02
CA2703477A1 (en) 2009-04-30
EP2074120A1 (en) 2009-07-01
NZ585137A (en) 2012-07-27
SG2012079653A (en) 2014-05-29
RS51346B (en) 2011-02-28
KR20100090782A (ko) 2010-08-17
BRPI0818893A2 (pt) 2015-05-05
CN101910168B (zh) 2014-07-30
US8012956B2 (en) 2011-09-06
ES2342348T3 (es) 2010-07-05
JP2011500815A (ja) 2011-01-06
WO2009055077A1 (en) 2009-04-30
JP5476307B2 (ja) 2014-04-23
CN101910168A (zh) 2010-12-08
HRP20100292T1 (hr) 2010-06-30
DK2074120T3 (da) 2010-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018999B1 (ru) Соединения тропана
US11339130B1 (en) Calpain modulators and therapeutic uses thereof
CA3175436A1 (en) Biaryl derivatives as yap/taz-tead protein-protein interaction inhibitors
JP6611358B2 (ja) 癌治療のためのｆａｓｎ阻害剤として有用なベンズアミド誘導体
EA032488B1 (ru) Соединения 5-хлор-дифторметоксифенилпиразолопиримидина, представляющие собой ингибиторы янус-киназы
JP2014526523A (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのシクロアルキルニトリルピラゾールカルボキサミド
EP2976338B1 (en) N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
WO2014146493A1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
WO2016061751A1 (en) Ethyl n-boc piperidinyl pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
TW201028395A (en) Biologically active amides
JP2023500263A (ja) アドレナリン受容体ａｄｒａｃ２の阻害剤
TW513425B (en) 7a-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
CA2713412C (en) Amide derivative and pharmaceutical composition containing the same
CA3116506A1 (en) Pyrrolo-pyridazine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
TW202430512A (zh) 類木瓜蛋白酶(PLpro)抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM