PT2074120E - Compostos de tropano - Google Patents

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PT2074120E
PT2074120E PT08832769T PT08832769T PT2074120E PT 2074120 E PT2074120 E PT 2074120E PT 08832769 T PT08832769 T PT 08832769T PT 08832769 T PT08832769 T PT 08832769T PT 2074120 E PT2074120 E PT 2074120E
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Kenneth D Rice
Naing Aay
Arlyn Arcalas
Tae-Gon Baik
Charles M Blazey
Owen Joseph Bowles
Chris A Buhr
Joerg Bussenius
Simona Costanzo
Jeffry Kimo Curtis
Steven Charles Defina
Larisa Dubenko
Abigail R Kennedy
Angie Inyoung Kim
Katherine Lara
Sunghoon Ma
Jean-Claire Limun Manalo
Csaba J Peto
Tsze H Tsang
Longcheng Wang
Neel Kumar Anand
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Exelixis Inc
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Description

Descrição
Compostos de tropano
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta divulgação refere-se a determinados compostos de tropano. Em particular, esta divulgação refere-se a certos compostos de tropano úteis como inibidores de HSP90.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO A HSP90 (proteína de choque térmico 90) é uma das proteínas celulares mais abundantes. Há pelo menos quatro membros da família HSP90 no genoma humano: a HSP90 induzida pelo stresse (HSP90a ou HSP90AA1), a HSP90P citosólica constitutiva (HSP90AB1), a GRP94 localizada no retículo endoplasmático (HSP90B), e a [2JTRAP1 mitocondrial. A HSP90 contém aproximadamente 730 aminoácidos, dispostos como três domínios principais: um domínio de ligação de ATP N-terminal, um domínio central e um domínio de dimerização C-terminal. A HSP90 actua principalmente como chaperona molecular, promovendo o enovelamento e estabilização de muitas proteínas celulares lábeis. Em geral, a HSP90 age em concentração com o maquinário de chaperona HSP70, e ainda com recrutas múltiplas proteínas co-chaperonas para regular a sua actividade. Mais de 100 substratos HSP90 (“proteínas cliente&quot;) foram descritos na técnica. A HSP90 constitui ~ 1 a 2% do total de proteínas em células normais e esta concentração pode dobrar em condições de stresse, 1/678 reflectindo a sua importância na manutenção da homeostase celular. A expressão e a actividade de HSP90 é frequentemente sobreregulada em células tumorais e está particularmente associada a um mau prognóstico no cancro de mama. Além disso, a HSP90 em células tumorais parece existir num estado hiperactivado com actividade de ATPase elevada que é altamente sensível à inibição de HSP90, em comparação com a forma latente muito encontrada em células normais. Este estado hiperactivado sugere que os inibidores de HSP90 podem atingir células tumorais de forma selectiva, com um impacto relativamente baixo em tecidos normais. Muitas proteínas-clientes HSP90 estão envolvidas em vários aspectos do crescimento e progressão tumoral. A HSP90 promove o enovelamento e/ou estabilização de muitas proteínas oncogénicas que conferem crescimento autónomo em células (por exemplo, EGFR e ErbB2, B-Raf e receptores hormonais esteróides, e também regula múltiplas proteínas que promovem a sobrevivência de células tumorais (por exemplo, um receptor IGF-1, PDK1 e Akt, RIP, IkB e survivina. A HSP90 também pode promover a progressão do ciclo celular aberrante, estabilizando Cdk4, CDK6 e ciclina D, CDK2 e Plkl. Em contrapartida, os inibidores da HSP90 podem sub-regular a quinase Chkl do ponto de verificação do ciclo celular e sensibilizar tumores para várias formas de quimioterapia. A inibição de HSP90 também pode enfraquecer a angiogénese do tumor, desde que as quinases tirosina do receptor do factor induzível por hipoxia (HIF-Ια) e o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) sejam HSP90 clientes. 0 receptor de quinase tirosina Met, que estimula a motilidade celular, migração e invasão, também é subregulado em resposta à inibição de HSP90, quer directamente, quer através da inibição do HIF-Ια. Além do seu papel como uma chaperona celular, a HSP90a também tem 2/678 sido implicada na degradação da matriz extracelular e invasão das células tumorais, através da activação (e possivelmente estabilização) da matriz de metaloproteinase MMP2. 0 esgotamento ou inibição da HSP90 promove a erosão e apoptose dos telómeros, e também podem permitir a evolução do heterogéneo, fenótipos metastáticos e resistente aos medicamentos, permitindo a propagação de mutações metastáveis. A HSP90 tem sido implicada na activação da resposta de proteínas desdobradas (UPR). 0 fracasso da UPR (por exemplo, através da inibição de HSP90) conduz a um sinal de esforço ER e apoptose. Portanto, os inibidores da HSP90 podem promover a morte das células tumorais indirectamente por perturbar a UPR, bem como por factores que visam directamente a pró-sobrevivência.
Assim, há uma necessidade de novos compostos que podem inibir a HSP90.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um aspecto da divulgação refere-se a um composto de acordo com a Fórmula I ou II:
ou 3/678
I
em que Ri, Rib, R2, Li, e L2 e L2b são definidos na especificação.
Outro aspecto desta divulgação refere-se a um método de inibição de HSP90 numa célula, compreendendo colocar em contacto a célula, na qual a inibição de HSP90 é desejada, com um composto representado pela Fórmula I ou II.
Outro aspecto desta divulgação refere-se a um método de inibição de HSP90 numa célula, compreendendo colocar em contacto uma célula na qual se deseja a inibição de HSP90 com uma composição farmacêutica, compreendendo o composto representado pela Fórmula I ou II, e um veiculo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto desta divulgação refere-se a um método de tratamento de doenças ou condições aqui divulgadas que envolvem HSP90, compreendendo a administração a um animal, na necessidade do tratamento referido, do composto representado pela Fórmula I ou II, opcionalmente, em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais ou terapias aqui descritas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Existem muitos aspectos diferentes da divulgação que descrevemos abaixo, e cada aspecto não é limitador em relação ao âmbito da divulgação. Os termos &quot;aspectos&quot; e &quot;modalidades&quot; são compreendidos por não serem limitadores, 4/678 independentemente do local onde os termos &quot;aspecto&quot; ou &quot;modalidade&quot; aparecem nesta especificação. 0 termo transicional &quot;compreendendo&quot; como usado aqui, que é sinónimo de &quot;incluindo,&quot; &quot;contendo,&quot; ou &quot;caracterizado por, &quot; é inclusivo ou aberto e não exclui etapas do método ou elementos adicionais não citados.
Um aspecto da divulgação refere-se a um composto representado pela Fórmula I:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Ri é seleccionado a partir de
and
t +(R4)f
(Ri 7)θ-£ I (E)
CH2OH R3 é seleccionado de hidrogénio, -CF3, -NH2, -OH, alquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R5, 5/678 alcóxi, dialquilaminoalquila, cicloalquila, opcionalmente substituída por Arilalcoxi, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogéneo, alquila, alcóxi, dialquilaminoalcoxi e heterocicloalquila, opcionalmente substituída por alquila ou arila, alquenila, alquinila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por um grupo seleccionado de alquila, -C(0)O-alquila e arilalquila, arilalquila, opcionalmente substituída por Alquilheterocicloalquila em qualquer posição do anel do grupo arila, e heteroarila; R4, R7f R8, Rg e Rn são, cada um, independentemente seleccionados de hidrogénio, -0Ri6, -SRi6, -N(H)Ri6, hidróxi, alquenila, alquinila, hidroxialquinila, halogénio, hidroxialquila, dihidroxialquila, -0-C (0)-NH2, amino(imino)alquila, -C(0)-NH2, -N(H)C(0)alquila, alquilaminoalquila, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquila, dialquilaminoalquila, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénio, dialquilamino, N(H)alquilheterocicloalquila, alquilsulfonilhetero cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalcoxi, NH2, -O-alquil-heterocicloalquila, dialquilaminoalcoxi, alquilsulfonilalquilamino e -N(H)heterocicloalquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de alquila, alcóxi e halogénio; R5 é seleccionado de halogénio, cicloalquila, cicloalquilalquilamino, heteroarila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquila e alcóxi, alquiltio, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 grupos seleccionados de alquila, halogénio, fenila e oxo, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquila, alcóxi, dialquilaminoalcoxi, e heterocicloalquila, opcionalmente 6/678 substituída por alquila, alcóxi, dialquilamino, -OH, -C(0)-NH2, -C(0)-0-CH3, -C (O)-N(H) (C1-C3) alquila, heteroarilamino, opcionalmente substituído por halogénio, e -OCF3; R6 e Rio são, cada um seleccionados de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, alquiltio, alquenila, alquinila, hidroxialquinila, halogénio, hidroxialquila, dihidroxialquila, amino(imino)alquila, -C(0)-NH2, -N(H)C(0)alquila, alquilaminoalquila, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquila, dialquilaminoalquila, alquilamino, opcionalmente substituído por 1-8 halogénios, dialquilamino, alcoxialquilamino, -N(H)alquilheterocicloalquila, cicloalquilalquilamino, alquilsulfonilhetero cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalquilamino, opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de -OH, alquila, -CF3 e heterocicloalquila, -N(H)cicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH2, -NH2, -N(H)-heteroarila, -N(H)-arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de alcóxi, heterocicloalquilalcoxi e dialquilaminoalcoxi, alquilsulfonilalquilamino e -N(H)heterocicloalquila;
Ri6 é seleccionado de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleccionados de -OH, —NH2, alquila, heterocicloalquila, e -CF3, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH2, alcoxialquila, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, heterocicloalquilalquila, heteroarila, gem- dicicloalquilalquila e dialquilaminoalquila; R17, quando presente, é -CH2- ou -CH(OH)-; cada um de Ai ou A2 é N ou C(H), em que Ai e A2 pode ser o mesmo ou diferente, visto que Ai pode ser 7/678 substituído por R4 apenas quando Ai é C(H), e visto que A2 pode ser substituído por R4 apenas quando A2 for C(H);
Li é seleccionado de -C(0)0-, -C(0)NH-, C(0)NHS02-, - (CH2) nC (0) NH-, - (CH2) nNHC (0) -, - (CH2) mNH-, - (CH2) nS02NH-, - (CH2) nNHS02-, - (CH2) mC (0) - , -(CH2)m0-, e - (CH2) mNH- (CH2) n-; L2 é -C(0)-NH-R3 , -CN, -C(0) -N(CH3) -0CH3, ou - C (0) -R3; n é 0 ou 1; m é 0, 1 ou 2; e cada p é, independentemente, 0, 1, 2, 3 ou 4. Noutra modalidade, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula IB:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L4, Ri e R3 são como definidos na Fórmula I. Noutra modalidade, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula IC:
ÍT '
O ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri e R3 são como definidos na Fórmula I. 8/678
Outra modalidade da Fórmula I é o composto de Fórmula ID:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri, R3 e Li são como definidos na Fórmula I. Outra modalidade da Fórmula I é o composto de Fórmula IE:
O ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri e R3 são como definidos na Fórmula I.
Outra modalidade refere-se a qualquer um de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE como acima definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Outra modalidade refere-se a um composto de Fórmula I, em que Ri é seleccionado a partir de 9/678 νΛΛΑΛ *ΛΛΛΛ
νη2
' (R4)p α2 and
R3 é seleccionado de hidrogénio, -CF3, -NH2, -OH, alquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 Rs, alcóxi, dialquilaminoalquila, cicloalquila, opcionalmente substituída por Arilalcóxi, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquila, alcóxi, dialquilaminoalcoxi e heterocicloalquila, opcionalmente substituída por alquila ou arila, alquenila, alquinila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por um grupo seleccionado de alquila, -C(0)O-alquila e arilalquila, arilalquila, opcionalmente substituída por alquilhetero cicloalquil em qualquer posição do anel do grupo arila, e heteroarila; r4 , R7, R8 , Rg e Rn são, cada um, independentemente, seleccionados de hidrogénio, -0Ri6, SRie, -N(H)Ri6, hidróxi, alquenila, alquinila, hidroxialquinila, alcóxi, halogénio, hidroxialquila, dihidroxialquila, -0-C(0)-NH2, amino(imino)alquila, -C(0)-NH2, -N(H)C(0)alquila, alquilaminoalquila, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquila, dialquilaminoalquila, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénio, dialquilamino, -N(H)alquilhetero cicloalquila, alquilsulfonilhetero 10/678 cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalcóxi, -NH2, -O-alquil-heterocicloalquila, dialquilaminoalcóxi, alquilsulfonilalquilamino e -N(H)heterocicloalquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de alquila, alcóxi e halogénio; R5 é seleccionado de halogénio, cicloalquila, cicloalquilalquilamino, heteroarila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquila e alcóxi, alquiltio, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 grupos seleccionados de alquila, halogénio, fenila e oxo, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquila, alcóxi, dialquilaminoalcóxi, e heterocicloalquila (opcionalmente substituída por alquila) , alcóxi, dialquilamino, -OH, C(0)-NH2, -C(0)-0-CH3, -C (0)-N(H) (Ci-C3) alquila, heteroarilamino, opcionalmente substituído por halogénio, e -OCF3; Rç e Rio são, cada um, seleccionados de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, alquiltio, alquenila, alquinila, hidroxialquinila, halogénio, hidroxialquila, dihidroxialquila, amino(imino)alquila, -C(0)-NH2, N(H)C(0)alquila, alquilaminoalquila, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquila, dialquilaminoalquila, alquilamino, opcionalmente substituído por 1-8 halogénios, dialquilamino, alcoxialquilamino, N(H)alquilheterocicloalquila, cicloalquilalquilamino, alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalquilamino, opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de -OH, alquila, -CF3 e heterocicloalquila, -N(H)cicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH2) , -NH2, -N(H)-heteroarila, 11/678 N(H)-arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de alcóxi, heterocicloalquilalcoxi e dialquilaminoalcoxi, alquilsulfonilalquilamino e N(H)heterocicloalquila; R16 é seleccionado de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2, alquila, heterocicloalquila, e -CF3, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH2, alcoxialquila, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, heterocicloalquilalcoxi, heteroarila, gem- dicicloalquilalquila e dialquilaminoalcoxi; cada um de Ai ou A2 é -N= ou -CH=, em que Ai e A2 pode ser o mesmo ou diferente;
Li é seleccionado de -NHC(O)-, -NHS02-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -C(0)NHS02-, -C(0)-, - (CH2)nC(0)NH-, (CH2) nNHC (0)-, - (CH2) nS02NH-, - (CH2) nNHS02-, - (CH2) mC (0)-, - (CH2) m0—, e - (CH2) mNH-; L2 é -C(0)-NH-R3 , -CN ou -C (0) -R3; n é 0 ou 1; méO, lou2;e cada p é, independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4.
Outra modalidade refere-se a um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Ri é seleccionado a partir de 12/678 νΛΛΛΛ ΛΑΛΛ
ΛΛΛΛ
R3 é seleccionado de CF3, ciclopropila, ciclobutila, ciclohexila, opcionalmente substituída por hidroxila, ciclopropilmetila, N-propila, 3-metilbutila, (IS)-2-hidroxi-l-metiletila, (2S)-2-hidroxipropila, metoxietila, etoxietila, metilfenila, fenila, dimetilfenila, metoxifenila, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, dietilaminoetila, dietilaminopropila, ciclopentila, halofenila, fenilmetila, feniletila, opcionalmente substituída por hidroxila na posição etila de feniletila, fenilpropila, fenilpiperidinila, dietilaminoetiloxifenilmetila, dietilaminoetiloxifeniletila, pirrolidinilfenilmetila, dietilaminoetiloxi-2-fluorfeniletila, fenil(Ci-C3)alquila, opcionalmente substituída na posição fenila de fenil(Cq-C3)alquil com 1-3 grupos seleccionados de metoxi, halo e metila, metilf enil (C1-C4) alquilaem que a porção (Ci— C4) alquila de metilfenil (C1-C4) alquila é, opcionalmente substituída por -C(0)NH2, -C(0)NHCH3 ou -C(0)NHCH2CH3, tienilmetila, furanoilmetila, piridiniletila, piridinilmetila, metilpirazinilmetila, metila, etila, metilpropila, 2-metilpropila, 2,3-dihidroxipropila, (IS)-1-metilpropila, 13/678 (IS)-1,2-dimetilpropila, (IR)-1,2-dimetilpropila, metiloxipropila, etiloxipropila, (IS)-l-metil-2-(metiloxi)etila, 1,3-benzodioxolila, 1,3-benzodioxolilmet ila, N-prop-2-in-l-ila, ΊΝΓ— [3— (4 — metilpiperazina-l-il)propila, N-[2-(etiltio)etil], (1S,2S)-2-[(fenilmetil)oxi]ciclopentila, 6-cloropiridinilmetila, 2-cloro-6-fluorfenilmetila, metiltioetila, N-butila, 1-metiletiloxietila, 1-metiletiloxipropila, 4,4-bismetiloxibutila, metilpirazinilmetila, propiloxipropila, trifluormetiloxifenilmetila, metiloxifeniletila, (2,2— dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila, fenilmetilpirrolidinila, oxopirrolidinilpropila, pirrolidiniletila, metilpirrolidiniletila, etilpirrolidinilmetila, N-(IR,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ila, 3,3-dimetilbutila, etiloxifenilmetila, fenilmetilpiperidinila, etoxicarbonilpiperidinila, trifluormetilfenilmetila, imidazolilpropila, (3R)-pirrolidina-3-ila, morfoliniletila, morfolinilpropila, piperidiniletila, pirrolidinila, piperidinila, pirrolidinilmetila, 1-metiletilpirrolidinila, etilpirrolidinila, metilpirrolidinila, metiletilpiperidinila, metilpiperidinila, etilpiperidinila, etilazetidinila, azetidinila, metilazetidinila, 1-metiletilazetidinila, metilpiperazinilfenilmetila, piperazinilfenilmetila, metilpiperazinilfenila, metilpiperidinilfenila, piperidinilfenil(C1-C3)alquila, opcionalmente substituída por 1-4 halo, metilpiperazinilfenil(halo)metila, metilpiperidinilfenilmetila, metilpiperazinilfeniletila, 2-metilpropilpiperazinilfenilmetila, morfolinilfenilmetila, piperazinilpiridiniletila, -CH(CH3) C (0) -NH2, dimetilaminoetiloxifenila, isopropila, (C1-C5)alquila, opcionalmente substituída por 1-7 halo,-OH, -NH2, ciclohexil(C1-C5)alquila, opcionalmente substituída por grupos 1-2 hidroxila, fenilaminoetila, opcionalmente 14/678 halo, morfoliniletila, substituída por fenilpiperaziniletila, e metilpiperaziniletila; cada R4, quando presente, é independentemente seleccionado de halo, 1-etilpropilamino, metila, etila, ciclohexilamino, opcionalmente substituído por hidroxila, ciclobutilamino, 1-metilpropiloxi, metoxietoxi, -CF3, piperidinila ou amino, morfolinilamino, dimetilaminobutila, metiletilaminopropila, metiletilaminopropilamino, ciclopentilamino, piperidinilamino, metiletilamino, etilamino, 2-metilpropilamino, tetrahidropiranilamino, etilpiperidinilamino, 2,2-dimetilpropilamino, pirrolidinilamino, 1-metilpropilamino, 2-metilpropilamino, amino, 1,1 dimetiletilamino, tetrahidropiranilmetilamino, piperidinilamino, opcionalmente substituído por metilsulfonila, fenilamino, opcionalmente substituído por 1-3 grupos seleccionados de metóxi e dimetilaminoetiloxi, metilsulfoniletilamino, metoxietilamino, morfoliniletiloxi, -N(H)C(0)CH3, ciclobutilamino, metoxi, ciclobutiloxi, ciclobutilamino, piridinilamino, etilamino, 1-metilciclopropiletilamino, metiletiloxietilamino, butilamino, piperidinila, pentilamino, azetinila, 1,2-dimetilpropilamino, 1-metiletilpropilamino, propilamino, 1-ciclopropilpropilamino, 1-propilbutilamino, 1-ciclopropiletilamino, diciclopropilmetilamino, 1,2,2-trimetilpropilamino, tetrahidrofuranoilamino, (Ci-C5)alquilamino substituído por 1-7 halo, morfoliniletiloxi e ciclopropilmetilamino; R6 é seleccionado de hidrogénio, (C1-C4)alquila, opcionalmente substituída por hidróxi, (C1-C3) alquilamino ou dimetilamino, (C1-C4) alquinila, opcionalmente substituída por hidroxila, e halo; R7 é seleccionado de hidrogénio, -OH, -0(Ci-C3) alquila, -S (C1-C3) alquila, -N (H) (C1-C3) alquila, (C5-Cç)cic1oalqui1amino, opcionalmente substituído por 15/678 hidroxila, (C1-C3) alquilamino ou dimetilamino, -C(0)NH2, e -0-C(0)NH2;
Rg é seleccionado de hidrogénio, -0(C1-C3)alquila, -0-C(0)NH2, e -C(=NH)-NH2;
Li é -N (H) C (0) -; L2 é -C(0)-NH-R3 ou -C (0) -R3; e cada p é, independentemente,0, 1, 2 ou 3.
Outra modalidade refere-se a um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Ri é seleccionado a partir de νΛΛΛΛ *ΑΛΑΛ Áf TR? ^8 C2 Ύ ’ 0=(p ΛΛΛΛ nh2 and -(R.?_ V ( Ri 7) 0-2 E2 -(R4)f
I ch2oh R3 é seleccionado de hidrogénio, -CF3, -NH2, -OH, alquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R5, alcóxi, dietilaminoetoxi, etilmetilaminoetoxi, dimetilaminoetoxi, ciclopentila, opcionalmente substituída por arilalcóxi, ciclobutila, opcionalmente substituída por arilalcóxi, ciclopropila, opcionalmente substituída por arilalcóxi, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquila, alcóxi, dialquilaminoalcóxi, piperazinila, opcionalmente substituída por alquila ou fenila, morfolinila, opcionalmente substituída por alquila ou fenila, azetidinila e piperidinila, opcionalmente substituída por 16/678 alquila ou fenila, alquenila, alquinila, heterocicloalquila seleccionada de piperidinila, pirrolidinila, morfolinila e piperizinila,em que a heterocicloalquila é opcionalmente substituída por um grupo seleccionado de alquila, -C(0)0-alquil e arilalquila, arilalquila, opcionalmente substituída por alquilheterocicloalquila em qualquer posição do anel do grupo arila, e heteroarila;
Rg é seleccionado de hidrogénio, (C1-C4)alquila, opcionalmente substituída por hidróxi, (C1-C3) alquilamino ou dimetilamino, (C1-C4)alquinila, opcionalmente substituída por hidroxila, e halo; R7 é seleccionado de hidrogénio, -OH, -0(Ci-C3) alquila, -S (C1-C3) alquila, -N(H) (C1-C3) alquila, (C5-Ce)cicloalquilamino, opcionalmente substituído por hidroxila, (C1-C3)alquilamino ou dimetilamino, -C(0)NH2, e -0-C (0)NH2; R8 é seleccionado de hidrogénio, -0(C1-C3)alquila, —0—C (0) nh2 , e -C(=NH)-NH2; cada R4, quando presente, é independentemente seleccionado de metila, 1-metiletilamino, etilamino, 1-etilpropilamino, 2-metilpropilamino, (2,2— dimetilpropil)amino, (2-aminoetil)amino, (2,2,3,3,3-pentafluorpropil)amino, 1-metilpropilamino, (1S)-1-metilpropilamino, (2,2,2-trifluoretil)amino, 1-propilbutilamino, propilamino, 1,2-dimetilpropilamino, (3,3,3-trifluorpropil)amino, (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutil)amino, butilamino, 1,2,2-trimetilpropilamino, 1-[(metiloxi)metil]propilamino, 1-metiletiloxietilamino, 1-metilpropilamino, pentilamino, (2,2,3,3,3-pentafluorpropil)amino, butilamino, 2 —[(1 — metiletil)oxi]etilamino, (IS)-1-metilpropilamino, (1R)-1-metilpropilamino, (IS)-1,2-dimetilpropilamino, 1-ciclopropiletilamino, (IR)-1,2-dimetilpropilamino, 1-etil-2-metilpropilamino, e 3-[(1-metiletil)amino]propilamino; 17/678
Li é -N (H) C (0) -; L2 é -C(0)-NH-R3 ou -C (0) -R3; e cada p é, independentemente, 0, 1, 2 ou 3.
Outra modalidade refere-se a um composto de Fórmula IB ou ID, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Ri é seleccionado a partir de v/wvr *ΛΛΛΛ ίΛγΒ6 Γί TR7 Re C2 y (R4)f
NHC and
•(F=L,. (Ri 7) 0-2 Ich2oh E2 R3 é seleccionado de CF3, ciclopropila, ciclobutila, ciclohexila, opcionalmente substituída por hidroxila, ciclopropilmetila, N-propila, 3-metilbutila, (IS)-2-hidroxi-l-metiletila, (2 S)-2-hidroxipropila, metoxietila, etoxietila, metilfenila, fenila, dimetilfenila, metoxifenila, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, dietilaminoetila, dietilaminopropila, ciclopentila, halofenila, fenilmetila, feniletila, opcionalmente substituída por hidroxila na posição etila de feniletila, fenilpropila, fenilpiperidinila, dietilaminoetiloxifenilmetila, dietilaminoetiloxifeniletila, pirrolidinilfenilmetila, dietilaminoetiloxi-2-fluorfeniletila, fenil(C1-C3)alquila, opcionalmente substituída na posição fenila de fenil(Ci-C3)alquila com 1-3 grupos seleccionados de metoxi, halo e 18/678 metila, metilfenil (C1-C4) alquilem que a porção (Ci-C4) alquila da metilfenil (C1-C4) alquila é opcionalmente substituída por -C(0)NH2, -C(0)NHCH3 ou -C (0) NHCH2CH3, tienilmetila, furanoilmetila, piridiniletila, piridinilmetila, metilpirazinilmetila, metila, etila, metilpropila, 2-metilpropila, 2,3-dihidroxipropila, (1S)-1-metilpropila, (IS)-1,2-dimetilpropila, (1R)-1^2-dimetilpropila, metiloxipropila, etiloxipropila, (1S)-1-metil-2-(metiloxi)etila, 1,3-benzodioxolila, 1,3-benzodioxolilmetila, N-prop-2-in-l-ila, N-[3-(4-metilpiperazina-l-il)propila, N-[2-(etiltio)etil], (1S,2S)- 2-[(fenilmetil)oxi]ciclopentila, 6-cloropiridinilmetila, 2-cloro-6-fluorfenilmetila, metiltioetila, N-butila, 1-metiletiloxietila, 1-metiletiloxipropila, 4,4- bismetiloxibutila, metilpirazinilmetila, propiloxipropila, trifluormetiloxifenilmetila, metiloxifeniletila, (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila, fenilmetilpirrolidinila, oxopirrolidinilpropila, pirrolidiniletila, metilpirrolidiniletila, etilpirrolidinilmetila, N- (1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ila, 3,3-dimetilbutila, etiloxifenilmetila, fenilmetilpiperidinila, etoxicarbonilpiperidinila, trifluormetilfenilmetila, imidazolilpropila, (3R)-pirrolidina-3-ila, morfoliniletila, morfolinilpropila, piperidiniletila, pirrolidinila, piperidinila, pirrolidinilmetila, 1-metiletilpirrolidinila, etilpirrolidinila, metilpirrolidinila, metiletilpiperidinila, metilpiperidinila, etilpiperidinila, etilazetidinila, azetidinila, metilazetidinila, 1-metiletilazetidinila, metilpiperazinilfenilmetila, piperazinilfenilmetila, metilpiperazinilfenila, metilpiperidinilfenila, piperidinilfenil(Ci-C3)alquila, opcionalmente substituída por 1-4 halo, metilpiperazinilfenil(halo)metila, metilpiperidinilfenilmetila, metilpiperazinilfeniletila, 19/678 2-metilpropilpiperazinilfenilmetila, morfolinilfenilmetila, piperazinilpiridiniletila, -CH (CH3)C(0)-NH2, dimetilaminoetiloxifenila, isopropila, (C1-C5)alquila, opcionalmente substituída por 1-7 halo,-OH, -NH2, ciclohexil(C1-C5)alquila, opcionalmente substituída por grupos 1-2 hidroxila, fenilaminoetila, opcionalmente substituída por halo, morfoliniletila, fenilpiperaziniletila, e metilpiperaziniletil; cada R4, quando presente, é independentemente seleccionado de halo, 1-etilpropilamino, metila, etila, ciclohexilamino, opcionalmente substituído por hidroxila, ciclobutilamino, 1-metilpropiloxi, metoxietoxi, -CF3, piperidinila ou amino, morfolinilamino, dimetilaminobutila, metiletilaminopropila, metiletilaminopropilamino, ciclopentilamino, piperidinilamino, metiletilamino, etilamino, 2-metilpropilamino, tetrahidropiranilamino, etilpiperidinilamino, 2,2-dimetilpropilamino, pirrolidinilamino, 1-metilpropilamino, 2-metilpropilamino, amino, 1,1 dimetiletilamino, tetrahidropiranilmetilamino, piperidinilamino, opcionalmente substituído por metilsulfonila, fenilamino, opcionalmente substituído por 1-3 grupos seleccionados de metoxi e dimetilaminoetiloxi, metilsulfoniletilamino, metoxietilamino, morfoliniletiloxi, -N(H)C(0)CH3, ciclobutilamino, metoxi, ciclobutiloxi, ciclobutilamino, piridinilamino, etilamino, 1-metilciclopropiletilamino, metiletiloxietilamino, butilamino, piperidinila, pentilamino, azetinila, 1,2-dimetilpropilamino, 1-metiletilpropilamino, propilamino, 1-ciclopropilpropilamino, 1-propilbutilamino, 1-ciclopropiletilamino, diciclopropilmetilamino, 1,2,2-trimetilpropilamino, tetrahidrofuranoilamino, (Ci-C5)alquilamino substituído por 1-7 halo, morfoliniletiloxi e ciclopropilmetilamino; 20/678 R-6 é seleccionado de hidrogénio, (C1-C4) alquila, opcionalmente substituída por hidróxi, (C1-C3)alquilamino ou dimetilamino, (C1-C4)alquinila, opcionalmente substituída por hidroxila, e halo; R7 é seleccionado de hidrogénio, -OH, -0(Ci-C3) alquila, -S (C1-C3) alquila, -N(H) (C1-C3) alquila, (C5- C6)cicloalquilamino, opcionalmente substituído por hidroxila, (C1-C3)alquilamino ou dimetilamino, -C(0)NH2, e -0-C(0)NH2; R8 é seleccionado de hidrogénio, -0(C1-C3)alquila, -0-C(0)NH2, e -C(=NH)-NH2;
Li é -N (H) C (0) -; L2 é -C(0)-NH-R3 ou -C (0) -R3; e cada p é, independentemente, 0, 1, 2 ou 3.
Outra modalidade refere-se a um composto de Fórmula IC ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Ri é seleccionado a partir de νΛΛΛΛ '(FU), R7
R 8 C2 D2 0=9 NH. and
(Ri 7) 0-2 E2 ch2oh
Ri é seleccionado a partir de 21/678 «ΛΛΛΛ ΛΛΛΛ
and
(RJ
rS
( Ri 7) 0-2 E2 ch2oh r3 ciclobutila, é seleccionado de CF3, ciclopropila, ciclohexila, opcionalmente substituída por hidroxila, ciclopropilmetila, N-propila, 3-metilbutila, (IS)-2-hidroxi-l-metiletila, (2 S)-2-hidroxipropila, metoxietila, etoxietila, metilfenila, fenila, dimetilfenila, metoxifenila, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, dietilaminoetila, dietilaminopropila, ciclopentila, halofenila, fenilmetila, feniletila, opcionalmente substituída por hidroxila na posição etila de feniletila, fenilpropila, fenilpiperidinila, dietilaminoetiloxifenilmetila, dietilaminoetiloxifeniletila, pirrolidinilfenilmetila, dietilaminoetiloxi-2-fluorfeniletila, fenil(C1-C3)alquila, opcionalmente substituída na posição fenila de fenil(Ci-C3)alquil com 1-3 grupos seleccionados de metoxi, halo e metila, metilfenil (C1-C4) alquil em que a porção (Ci-C4) alquila de demetilfenil (C1-C4) alquil é opcionalmente substituída por -C(0)NH2, -C(0)NHCH3 ou -C (0)NHCH2CH3, tienilmetila, furanoilmetila, piridiniletila, piridinilmetila, metilpirazinilmetila, metila, etila, metilpropila, 2-metilpropila, 2,3-dihidroxipropila, (IS)-1-metilpropila, 22/678 (IS)-1,2-dimetilpropila, (IR)-1,2-dimetilpropila, metiloxipropila, etiloxipropila, (IS)-l-metil-2-(metiloxi)etila, 1,3-benzodioxolila, 1,3-benzodioxolilmet ila, N-prop-2-in-l-ila, ΊΝΓ— [3— (4 — metilpiperazina-l-il)propila, N-[2-(etiltio)etil], (1S,2S)-2-[(fenilmetil)oxi]ciclopentila, 6-cloropiridinilmetila, 2-cloro-6-fluorfenilmetila, metiltioetila, N-butila, 1-metiletiloxietila, 1-metiletiloxipropila, 4,4-bismetiloxibutila, metilpirazinilmetila, propiloxipropila, trifluormetiloxifenilmetila, metiloxifeniletila, (2,2— dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila, fenilmetilpirrolidinila, oxopirrolidinilpropila, pirrolidiniletila, metilpirrolidiniletila, etilpirrolidinilmetila, N-(IR,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ila, 3,3-dimetilbutila, etiloxifenilmetila, fenilmetilpiperidinila, etoxicarbonilpiperidinila, trifluormetilfenilmetila, imidazolilpropila, (3R)-pirrolidina-3-ila, morfoliniletila, morfolinilpropila, piperidiniletila, pirrolidinila, piperidinila, pirrolidinilmetila, 1-metiletilpirrolidinila, etilpirrolidinila, metilpirrolidinila, metiletilpiperidinila, metilpiperidinila, etilpiperidinila, etilazetidinila, azetidinila, metilazetidinila, 1-metiletilazetidinila, metilpiperazinilfenilmetila, piperazinilfenilmetila, metilpiperazinilfenila, metilpiperidinilfenila, piperidinilfenil(C1-C3)alquila, opcionalmente substituída por 1-4 halo, metilpiperazinilfenil(halo)metila, metilpiperidinilfenilmetila, metilpiperazinilfeniletila, 2-metilpropilpiperazinilfenilmetila, morfolinilfenilmetila, piperazinilpiridiniletila, -CH(CH3) C (0) -NH2, dimetilaminoetiloxifenila, isopropila, (C1-C5)alquila, opcionalmente substituída por 1-7 halo,-OH, -NH2, ciclohexil(C1-C5)alquila, opcionalmente substituída por grupos 1-2 hidroxila, fenilaminoetila, opcionalmente 23/678 halo, morfoliniletila, substituída por fenilpiperaziniletila, e metilpiperaziniletil; cada R4, quando presente, é independentemente seleccionado de halo, 1-etilpropilamino, metila, etila, ciclohexilamino, opcionalmente substituído por hidroxila, ciclobutilamino, 1-metilpropiloxi, metoxietoxi, -CF3, piperidinila ou amino, morfolinilamino, dimetilaminobutila, metiletilaminopropila, metiletilaminopropilamino, ciclopentilamino, piperidinilamino, metiletilamino, etilamino, 2-metilpropilamino, tetrahidropiranilamino, etilpiperidinilamino, 2,2-dimetilpropilamino, pirrolidinilamino, 1-metilpropilamino, 2-metilpropilamino, amino, 1,1 dimetiletilamino, tetrahidropiranilmetilamino, piperidinilamino, opcionalmente substituído por metilsulfonila, fenilamino, opcionalmente substituído por 1-3 grupos seleccionados de metoxi e dimetilaminoetiloxi, metilsulfoniletilamino, metoxietilamino, morfoliniletiloxi, -N(H)C(0)CH3, ciclobutilamino, metoxi, ciclobutiloxi, ciclobutilamino, piridinilamino, etilamino, 1-metilciclopropiletilamino, metiletiloxietilamino, butilamino, piperidinila, pentilamino, azetinila, 1,2-dimetilpropilamino, 1-metiletilpropilamino, propilamino, 1-ciclopropilpropilamino, 1-propilbutilamino, 1-ciclopropiletilamino, diciclopropilmetilamino, 1,2,2-trimetilpropilamino, tetrahidrofuranoilamino, (Ci-C5)alquilamino substituído por 1-7 halo, morfoliniletiloxi e ciclopropilmetilamino; R6 é seleccionado de hidrogénio, (C1-C4)alquila, opcionalmente substituída por hidróxi, (C1-C3) alquilamino ou dimetilamino, (C1-C4) alquinila, opcionalmente substituída por hidroxila, e halo; R7 é seleccionado de hidrogénio, -OH, -0(Ci-C3) alquila, -S (C1-C3) alquila, -N (H) (C1-C3) alquila, (C5-Cç)cic1oalqui1amino, opcionalmente substituído por 24/678 hidroxila, (C1-C3) alquilamino ou dimetilamino, -C(0)NH2, e -0-C(0)NH2; R8 é seleccionado de hidrogénio, -0(C1-C3)alquila, -0-C(0)NH2, e -C(=NH)-NH2;
Li é -N (H) C (0) -; L2 é -C(0)-nh-r3 ou -C (0) -R3; e cada p é, independentemente, 0, 1, 2 ou 3.
Noutras modalidades, Ri do composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente seleccionados de (1) -C(0)NH2, (2) metoxi, (3) alquila, tal como a metila como um exemplo não limitador, (4) alquilamino, tal como etilpropilamino, metilpropilamino ou ciclopropil propilpropilamino como exemplos não limitadores, (5) cicloalquilamino, opcionalmente substituído por OH, tal como ciclohexilamino ou ciclopentilamino como exemplos não limitadores, e (6) heterocicloalquilamino, tal como furanoila ou tetrahidro-2H-pirano como exemplos não limitadores.
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Li é -NHC(O)-.
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Li é seleccionado de -NHC(O)-, -NHS02-, -NHC(0)0-, -C(0)0-, —C(0)NH-, -C(0)NHS02-, -C(0)-, - (CH2)C(0)NH-, -(CH2)NHC(0)-, - (CH2) NH-, -(CH2)nS02NH-, - (CH2) NHS02-, -(CH2) C(0)-, -(CH2)0-, e -NH- (CH2) - .
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, L2 é -C(0)-NH-ciclopropilaa, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-ciclopropila, ou -C(0)-CH3. 25/678
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, L2 é -C(0)-NH-ciclopropilaa ou -C(0)-NH-CH3.
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, L2 é -C(0)-NH-CH3.
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, L2 é -C(0)-NH-ciclopropilaa.
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, L2 é -C(0)-ciclopropila ou -C(0)-CH3.
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, L2 é -C(0)-ciclopropila.
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, L2 é -C(0)-CH3.
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, IB, IC, ID, e IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ri é seleccionado a partir de: 26/678
ΛΛΛΛ «ΑΛΛΓ R
RíJ Rj
(D) nh2
and em que Alr A2, R4, R6, R7, Rs, Rg, Rio, R17, e p sao como acima definido.
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, IB, IC, ID, e IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ri é seleccionado de:
nh2 and
(Ri 7) 0-2 E2
27/678 em que Ra, R6,
Ri, Rs,
Rit, e p sao como acima definidos
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE, Ri é seleccionado a partir de um do seguinte do Grupo Z:
Grupo Z
ΛΛΛΛ R4tT&quot; Alquil α O-alquil 4a NH2 (H) and %ΛΛΛΛ
ch2oh (Γ) em que R4a é seleccionado de hidrogénio, -ORi6, -SRie, -N(H)Ri6, hidróxi, alquenila, alquinila, hidroxialquinila, alcóxi, halogénio, hidroxialquila, dihidroxialquila, -0-C(0)-NH2, amino(imino)alquila, -C(0)-NH2, -N(H)C(0)alquila, alquilaminoalquila, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquila, dialquilaminoalquila, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, dialquilamino, -N(H)alquilheterocicloalquila, alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalcóxi, -NH2, -0-alquil-heterocicloalquila, dialquilaminoalcoxi, alquilsulfonilalquilamino e -N(H)heterocicloalquila, 28/678 opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de alquila, alcóxi e halogénio; R4b é seleccionado de H, halogénio e metila, opcionalmente substituída por 1-3 halogénios;
Ri6 é seleccionado de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2, alquila, heterocicloalquila, e -CF3, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH2, alcoxialquila, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, heterocicloalquilalquila, heteroarila, gem- dicicloalquilalquila e dialquilaminoalquila; e
Ri7, quando presente, é -CH2- ou -CH(OH)-.
Outro aspecto da divulgação refere-se a um composto representado pela Fórmula I:
H
R
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que:
Ri é seleccionado a partir de: 29/678
(Ri 7)0-2 I ch2oh (E) R3 é seleccionado de hidrogénio, -CF3, -NH2, -OH, alquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R5, alcóxi, dialquilaminoalquila, cicloalquila, opcionalmente substituída por arilalcóxi, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquila, alcóxi, dialquilaminoalcoxi e heterocicloalquila, opcionalmente substituída por alquil ou arila, alquenila, alquinila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por um grupo seleccionado de alquila, -C(0)O-alquil e arilalquila, arilalquila, opcionalmente substituída por alquilheterocicloalquil em qualquer posição do anel do grupo arila, e heteroarila; R4, R7, R8, R9 e Rn são, cada um, independentemente seleccionados de hidrogénio, -OR16, -SR16, -N(H)Ri6, hidróxi, alquenila, alquinila, hidroxialquinila, alcóxi, halogénio, hidroxialquila, dihidroxialquila, -0-C(0)-NH2, amino(imino)alquila, -C(0)-NH2, -N(H)C(0)alquila, alquilaminoalquila, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquila, dialquilaminoalquila, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénio, dialquilamino, N(H)alquilheterocicloalquila, 30/678 alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalcóxi, -NH2, -O-alquil- heterocicloalquila, dialquilaminoalcóxi, alquilsulfonilalquilamino e -N(H)heterocicloalquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de alquila, alcóxi e halogénio; R5 é seleccionado de halogénio, cicloalquila, cicloalquilalquilamino, heteroarila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquil e alcóxi, alquiltio, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 grupos seleccionados de alquila, halogénio, fenil e oxo, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquila, alcóxi, dialquilaminoalcóxi, e heterocicloalquila, opcionalmente substituída por alquila, alcóxi, dialquilamino, -OH, -C(0)-NH2, -C(0)-0-CH3, -C (0) -N (H) (C1-C3) alquila, heteroarilamino, opcionalmente substituído por halogénio, e -0CF3;
Rg e Rio são, cada um, seleccionados de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, alquiltio, alquenila, alquinila, hidroxialquinila, halogénio, hidroxialquila, dihidroxialquila, amino(imino)alquila, -C(0)-NH2, - N(H)C(0)alquila, alquilaminoalquila, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquila, dialquilaminoalquila, alquilamino, opcionalmente substituído por 1-8 halogénios, dialquilamino, alcoxialquilamino, N(H)alquilheterocicloalquila, cicloalquilalquilamino, alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalquilamino, opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de -OH, alquila, -CF3 e heterocicloalquila, -N(H)cicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH2, -NH2, -N(H)-heteroarila, 31/678 N(H)-arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de alcóxi, heterocicloalquilalcóxi e dialquilaminoalcóxi, alquilsulfonilalquilamino e N(H)heterocicloalquila;
Ri6 é seleccionado de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2, alquila, heterocicloalquila, e -CF3, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH2, alcoxialquila, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, heterocicloalquilalquila, heteroarila, gem- dicicloalquilalquila e dialquilaminoalquila; R17, quando presente, é -CH2- ou -CH(OH)-; cada um de Ai ou A2 é N ou C(H) , em que A4 e A2 pode ser o mesmo ou diferente, visto que Ai pode ser substituído por R4 apenas quando Ai for C(H), e visto que A2 pode ser substituído por R4 apenas quando A2 for C(H);
Li é seleccionado de -NHC(O)-, -NHS02-, NHC(0)0-, -C(0)0-, —C(0)NH-, -C(0)NHS02-, -C(0)-, (CH2)C(0)NH-, -(CH2)NHC(0)-, -(CH2)NH-, - (CH2) nS02NH-, - (CH2)NHS02-, -(CH2)C(0)-, -(CH2)0-, e - NH- (CH2) -; L2 é -C(0)-NH-ciclopropila ou -NH-C(0)-CH3; n é 0 ou 1; m é 0, 1 ou 2; e cada p é, independentemente, 0, 1, 2, 3 ou 4. Outro aspecto da divulgação refere-se a um composto representado pela Fórmula I: 32/678
em que: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ri é seleccionado de:
Alkyl R/ik&quot;v
4b Alquil I O-Alkyl (G) O-alquilu=yNH, 4a (H) and ΛΛΛΛ
ch2oh0) em que R4a é seleccionado de hidrogénio, -ORi6, -SRie, -N(H)Ri6, hidróxi, alquenila, alquinila, hidroxialquinila, alcóxi, halogénio, hidroxialquila, dihidroxialquila, -0-C(0)-NH2, amino(imino)alquila, -C(0)-NH2, -N(H)C(0)alquila, alquilaminoalquila, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquila, dialquilaminoalquila, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, dialquilamino, -N(H)alquilheterocicloalquila, alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalcóxi, -NH2, -0-alquil- 33/678 heterocicloalquila, dialquilaminoalcóxi, alquilsulfonilalquilamino e -N(H)heterocicloalquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de alquila, alcóxi e halogénio; R4b é seleccionado de H, halogénio e metila, opcionalmente substituída por 1-3 halogénios;
Ri6 é seleccionado de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2, alquila, heterocicloalquila, e -CF3, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH2, alcoxialquila, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, heterocicloalquilalquila, heteroarila, gem- dicicloalquilalquila e dialquilaminoalquila;
Ri7, quando presente, é -CH2- ou -CH(OH)-;
Li é seleccionado de -NHC(O)-, -NHS02-, -C(0)0- , -C(0)NH-, -C(0)NHS02-, -C(0)-, - (CH2)C(0)NH-, (CH2)NHC(0)-, -(CH2)NH-, - (CH2) nS02NH-, - (CH2) NHS02-, (CH2)C(0)-, -(CH2)0-, e -NH- (CH2) -; e L2 é -C(0)-NH-ciclopropila ou -NH-C(0)-CH3 .
Outro aspecto da divulgação refere-se a um composto representado pela Fórmula I:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Ri é seleccionado de: 34/678
«ΛΛΛΛ v/WVA
Alquil and O-alquil I - ? nh2 ^4a (H) em que R4a é seleccionado de hidrogénio, -ORi6, -SRie, -N(H)Ri6, hidróxi, alquenila, alquinila, hidroxialquinila, alcóxi, halogénio, hidroxialquila, dihidroxialquila, -0-C(0)-NH2, amino(imino)alquila, -C(0)-NH2, -N(H)C(0)alquila, alquilaminoalquila, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquila, dialquilaminoalquila, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, dialquilamino, -N(H)alquilheterocicloalquila, alqui1sulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalcóxi, -NH2, -0-alquil-heterocicloalquila, dialquilaminoalcóxi, alquilsulfonilalquilamino e -N(H)heterocicloalquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de alquila, alcóxi e halogénio; R4b é seleccionado de H, halogénio e metila, opcionalmente substituída por 1-3 halogénios;
Riê é seleccionado de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2, alquila, heterocicloalquila, e -CF3, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH2, alcoxialquila, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, heterocicloalquilalquila, heteroarila, gem-dicicloalquilalquila e dialquilaminoalquila; 35/678
Li é seleccionado de -NHC(O)-, -NHS02-, -C(0)0-, -C (0) NH-, -C(0)NHS02-, -C(O)-, - (CH2) C (O) NH-, - (CH2) NHC (O) -, -(CH2)NH-, - (CH2) nS02NH-, -(CH2)NHS02-, -(CH2)C(0)-, -(CH2)0- , e -NH-(CH2) -; e L2 é -C(O)-NH-ciclopropila ou -NH-C(O)-CH3.
Para os fins desta especificação, a linguagem para a definição de Ri6, como definido na Fórmula I, é compreendida por significar que R26 pode ser hidrogénio, ou Ri6 pode ser alquila, opcionalmente substituída por grupos 1-8 halogénio, ou R26 pode ser cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2, alquila, heterocicloalquila, e -CF3, ou Ri6 pode ser cicloalquilalquila, ou R26 pode ser heterocicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH, ou Ri6 pode ser alcoxialquila, ou R26 pode ser arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, ou
Ri6 pode ser heterocicloalquilalquila, ou R26 pode ser heteroarila, ou R26 pode ser gem-dicicloalquilalquila, ou Ri6 pode ser dialquilaminoalquila. Esta interpretação da linguagem para Ri6 é é compreendida por ser exemplar para a interpretação da linguagem nas definições para outras variáveis listadas nesta especificação.
Quando qualquer uma das modalidades nesta especificação se referir a um composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, compreende-se que significa que esta modalidade inclui cada da Fórmula I, IB, IC, ID ou IE individualmente ou em qualquer combinação umas com as outras. Por exemplo, quando qualquer uma das modalidades nesta especificação se referir a um composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, pode interpretar-se como incluindo apenas compostos com a Fórmula I, ou apenas compostos com a Fórmula IB, ou apenas compostos com a Fórmula IC, ou apenas compostos com a Fórmula ID, ou apenas compostos com a Fórmula IE, ou com uma combinação de qualquer das duas 36/678 Fórmulas I, IB, IC, ID ou IE, (tal como, por exemplo, um composto da Fórmula IB ou IC, ou um composto da Fórmula ID ou IE, onde todas as variáveis L4, Ri e R3 são tal como definidos na Fórmula I) ou uma combinação de quaisquer três da Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou uma combinação de quaisquer quatro da Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou todas as Fórmulas I, IB, IC, ID e IE.
Salvo se especificado em contrário, compreende-se que os compostos aqui divulgados incluem sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos, onde é explicitamente definido ou não as modalidades alternativas às formas de base livre dos compostos nesta divulgação.
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4a é seleccionado de -N(H)Ri6, -ORi6, e -SRi6; R4b é seleccionado de H, alquila, opcionalmente substituída por um ou vários halogénios, e halogénio; e
Ri6 é seleccionado de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2, -CH3 e -CF3, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por alquila, -OH ou -NH2, alcoxialquila, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, heterocicloalquilalquila, heteroarila, gem-dicicloalquilalquila e dialquilaminoalquila.
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4a é ciclohexilamino, opcionalmente substituído por -OH. 37/678
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4b é alquila, opcionalmente substituída por 1-8 fluor.
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ri6 é ciclopropila, ciclopentil ou ciclohexila, em que cada ciclopropila, ciclopentila ou ciclohexila pode ser opcionalmente substituída por 1 ou 2 -OH.
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ri é
FUa o=9 NH2 (K) em que R4a é seleccionado de -N(H)R16, -ORi6, e -SRi6; e Rl6 é seleccionado de hidrogénio, alquila opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleccionados de -OH, —NH2, -CH3 e —CF3, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH2, alcoxialquila, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, heteroarila, gem-dicicloalquilalquila e dialquilaminoalquila.
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ri é 38/678 ΛΛΛΛ H3
ΛΛΛΛyTvlHR 16
or NH2 (N)
16 OH (P) em que Ri6 é seleccionado de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2, -CH3 e -CF3, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH2, alcoxialquila, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, heteroarila, gem-dicicloalquilalquila e dialquilaminoalquila.
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ri é
OH (L) em que R4a é seleccionado de -N(H)Ri6, -ORi6, e -SRi6; e Ri6 é seleccionado de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleccionados e de -OH, -NH2, -CH3 -CF3, cicloalquilalquila heterocicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH2, alcoxialquila, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, heteroarila, gem-dicicloalquilalquila e dialquilaminoalquila. 39/678
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4 e H3C^k ^4a (K) o=ç nh2 em que R4a é seleccionado de -N(H)Ri6, -0Ri6, e -SRiê; e Ri6 é seleccionado de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2, -CH3 e —CF3, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH2, alcoxialquila, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, heteroarila, gem-dicicloalquilalquila e dialquilaminoalquila.
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ri é
Noutra modalidade do composto de Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, os substituintes heterocicloalquila de arila em R3 são piperazinila, morfolinila, azetidinila ou piperidinila. Noutra modalidade, os substituintes heterocicloalquila de arila em R3 para a Fórmula I, IB, IC, ID e IE são piperazinila, morfolinila ou piperidinila, em que a piperazinila, morfolinila ou piperidinila é N-substituída por alquil ou fenila. Noutras modalidades, os substituintes 40/678 heterocicloalquila de arila em R3 para a Fórmula I, IB, IC, ID ou IE são piperazinila, morfolinila, azetidinila ou piperidinila, e Ri é de Fórmula (G) , (Η) , (I), (K) , (L), (N) ou (P) .
Quando qualquer uma das modalidades nesta especificação se referir a um composto de Fórmula (G), (Η), (I), (K) , (L), (N) ou (P) , compreende-se que significa que esta modalidade inclui cada de Fórmula (G) , (Η) , (I), (K) , (L), (N) ou (P) individualmente ou em qualquer combinação umas com as outras. Por exemplo, quando qualquer uma das modalidades nesta especificação se referir a um composto de Fórmula (G) , (Η) , (I), (K) , (L) , (N) ou (P) , pode interpretar-se que esta inclui apenas compostos tendo Fórmula (G) , ou apenas compostos com a Fórmula (Η) , ou apenas compostos tendo Fórmula (I), ou apenas compostos com a Fórmula (K) , ou apenas compostos com a Fórmula (L) , ou apenas compostos com a Fórmula (N), ou apenas compostos com a Fórmula (P) i , ou uma combinação de quaisquer duas das Fórmulas (G), (Η), (I) , (K) , (L), (N) ou (P), ou uma combinação de quaisquer três das Fórmulas (G), (H), (I) , (K), (L), (N) ou (P), ou uma combinação de quaisquer quatro das Fórmulas (G), (H), (I) , (K), (L), (N) ou (P) , ou uma combinação de quaisquer cinco das Fórmulas (G), (H), (I) , (K), (L), (N) ou (P) , ou uma combinação de quaisquer seis das Fórmulas (G), (H), (I) , (K), (L), (N) ou (P) , ou de todas das Fórmulas (G) , (Η) , (I), (K), (L), (N) e (P) .
Exemplos não limitadores de heterocicloalquila para a Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, quando R3 é heterocicloalquila, incluem piperidinila, pirrolidinila, morfolinila e piperizinila. Noutra modalidade, este grupo heterocicloalquila é piperidinila ou pirrolidinila. Noutra modalidade, este grupo heterocicloalquila é piperidinila. 41/678
Noutra modalidade, este grupo heterocicloalquila é pirrolidinila. Noutras modalidades, heterocicloalquila para a Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, quando R3 é heterocicloalquila, inclui piperidinila, pirrolidinila, morfolinil e piperizinila, e Ri é de Fórmula (G), (Η), (I), (K) , (L) , (N) ou (P) .
Exemplos não limitadores de dialquilaminoalcóxi em R3 para a Fórmula I, IB, IC, ID e IE incluem dietilaminoetoxi, etilmetilaminoetoxi e dimetilaminoetoxi.
Noutras modalidades, dialquilaminoalcóxi em R3 para a Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é dietilaminoetoxi, etilmetilaminoetoxi ou dimetilaminoetoxi, e Ri é de Fórmula (G), (Η), (I), (K) , (L) , (N) ou (P) .
Exemplos não limitadores de heterocicloalquila para a Fórmula I, IB, IC, ID e IE, ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, quando R5 é heterocicloalquila, inclui piperidinila ou piperizinila, noutra modalidade, piperidinila ou piperizinila é N-substituida por metila. Noutras modalidades, heterocicloalquila para a Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, quando R5 é heterocicloalquila, é piperidinila ou piperizinila, e Ri é de Fórmula (G) , (Η) , (I), (K) , (L) , (N) ou (P) .
Exemplos não limitadores dos substituintes heterocicloalquila de arila em R5 para a Fórmula I, IB, IC, ID e IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluem piperazinila, morfolinila e piperidinila. Noutras modalidades, o substituinte de heterocicloalquila de arila em R5 para a Fórmula I, IB, IC, ID e IE, ou um sal 42/678 farmaceuticamente aceitável do mesmo, é piperazinila, morfolinila ou piperidinila, e Ri é de Fórmula (G) , (H) , (I) , (K) , (L) , (N) ou (P) .
Noutras modalidades, R3 para o composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cicloalquila, tal como ciclopentila, ciclobutila ou ciclopropila como exemplos não limitadores. Noutras modalidades, R3 para o composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE é ciclopentila, ciclobutila ou ciclopropila, e Ri é de Fórmula (G) , (Η) , (I), (K) , (L) , (N) ou (P) .
Noutras modalidades, R3 para o composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é heterocicloalquila, tal como pirrolidinila, piperidinila ou azetidinila como exemplos não limitadores. Noutras modalidades, R3 para o composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, é ciclopentila, ciclobutila ou ciclopropila, e Ri é de Fórmula (G) , (Η) , (I), (K) , (L) , (N) ou (P) .
Noutras modalidades, R3 para o composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é heteroarila. Noutras modalidades, R3 para o composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é heteroarila, e Ri é de Fórmula (G) , (Η) , (I), (K) , (L) , (N) ou (P) .
Noutras modalidades, R3 para o composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é H. Noutras modalidades, R3 para o composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é H, e Ri é de Fórmula (G) , (Η) , (I), (K) , (L) , (N) ou (P) . 43/678
Noutras modalidades, R3 para o composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é arilalquila, tal como fenilmetila como um exemplo não limitador. Noutras modalidades, R3 para o composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE é arilalquila, e R4 é de Fórmula (G) , (Η) , (I), (K) , (L) , (N) ou (P) .
Noutras modalidades do composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ri e
R^Ti
OU 4a or (R17 ) ' | 1 7 /02 (I)
CH2OH em que R4a é cicloalquilamino, opcionalmente substituído por -OH, alquila, -CF3, ou heterocicloalquila; R4b é seleccionado de H, halo e metila, opcionalmente substituída por 1-3 halogénios; e R17, quando presente, é -CH2- ou -CH(OH)-. Nesta modalidade, Li pode ser -N(H)C(0)-.
Exemplos não limitadores de R4a para qualquer das modalidades acima inclui trans-4-hidroxiciclohexilamino, ciclohexilamino, ciclopentilamino, ciclopropilamino, cis-4-hidroxi-4-metilciclohexilamino, 4-(trifluormetil)ciclohexilamino e trans-4-piperidina-l-ilciclohexilamino.
Noutras modalidades do composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, Ri é 44/678 vfwvr ΛΛΛΛ vfwvr ΛΛΛΛ
or (Ri? ) M17/0-2 (I)
CH20H em que R4a é trans-4-hidroxiciclohexilamino, ciclohexilamino, ciclopentilamino, ciclopropilamino, cis-4-hidroxi-4-metilciclohexilamino, 4- (trifluormetil)ciclohexilamino ou trans-4-piperidina-l- ilciclohexilamino; R4b é seleccionado de H, halo e metila, opcionalmente substituída por 1-3 halogénios; e
RiT, quando presente, é -CH2- ou -CH(OH)-.
Noutras modalidades do composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ri ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é »ΛΛΛΛ
or
(Rl7 ' I 1 / /0-2 (I) CH2OH /0-2 ) em que R4a é cicloalquilalquilamino; metila, Nesta R4b é seleccionado de H, halo e opcionalmente substituída por 1-3 halogénios. modalidade, L4 pode ser -N(H)C(0)-; e
Ri7, quando presente, é -CH2- ou -CH(OH)-
Um exemplo não limitador de R4a para qualquer uma das modalidades acima inclui ciclopropilmetilamino. 45/678
Noutras modalidades do composto de Fórmula I, IB, IC ID ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Ri é
or
(D CH2OH alquilamino, opcionalmente em que R4a e substituído por 1-8 halo; R4b é seleccionado de H, halo e metila, opcionalmente substituída por 1-3 halogénios; e R17, quando presente, é -CH2- ou -CH(OH)-. Nesta modalidade, L4 pode ser -N(H)C(0)-.
Exemplos não limitadores de R4a para qualquer uma das modalidades acima inclui 1-metiletilamino, etilamino, 1-etilpropilamino, 2-metilpropilamino, (2,2— dimetilpropil)amino, (2-aminoetil)amino, (2,2,3,3,3-pentafluorpropil)amino, 1-metilpropilamino, (1S)-1-metilpropilamino, (2,2,2-trifluoretil)amino, 1-propilbutilamino, propilamino, 1,2-dimetilpropilamino, (3,3,3-trifluorpropil)amino, (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutil)amino, butilamino, 1,2,2-trimetilpropilamino, 1-[(metiloxi)metil]propilamino, 1-metiletiloxietilamino, 1-metilpropilamino, pentilamino, (2,2,3,3,3-pentafluorpropil)amino, butilamino, 2 —[(1 — metiletil)oxi]etilamino, (IS)-1-metilpropilamino, (1R)-1-metilpropilamino, (IS)-1,2-dimetilpropilamino, 1-ciclopropiletilamino, (IR)-1,2-dimetilpropilamino, 1-etil-2-metilpropilamino, e 3-[(1-metiletil)amino]propilamino.
Noutras modalidades do composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, Ri é 46/678 νΛΛΛΓ νΛΛΛΛ
ΟΓ
ch2oh
(D em que R4a é heterocicloalquilamino, opcionalmente substituído por alquila; R4b é seleccionado de H, halogénio e metila, opcionalmente substituída por 1-3 halogénios; e R17, quando presente, é -CH2- ou -CH(OH)-. Nesta modalidade, L4 pode ser -N(H)C(0)-.
Exemplos não limitadores de R4a para qualquer das modalidades acima inclui tetrahidrofurano-3-ilamino, piperidina-4-ilamino, tetrahidro-2H-pirano-4-ilamino, (1-etilpiperidina-4-il)amino, (tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino, pirrolidina-3-ilamino, (piperidina-3-ilmetil)amino, (pirrolidina-3-ilmetil)amino, (3S)-tetrahidrofurano-3-ilamino, (3R)-tetrahidrofurano-3-ilamino, azetidin-l-ila, piperidina-l-ilamino, e (3S)-tetrahidrofurano-3-ilamino.
Noutras modalidades do composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, Ri é ιΛΑΛΛ s/vw R4b\^k) 0=9 nh2 ^ II J or °U , &quot;R4a (Ri? ) vl17/μ o ch2oh em que R4a é -N(H)-arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, heterocicloalquilalcóxi ou dialquilaminoalcóxi; 47/678 R4b é seleccionado de H, halogénio e metila, opcionalmente substituída por 1-3 halogénios; e R17, quando presente, é -CH2- ou -CH(OH)-.
Nesta modalidade, Li pode ser -N(H)C(0)-.
Exemplos não limitadores de R4a para qualquer uma das modalidades acima inclui fenilamino, (fenilmetil)amino, (3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}fenil)amino, 3-{[2- (dimetilamino)-4-(metiloxi)etil]oxi}fenil)amino e {4-(metiloxi)-3-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]fenil}amino.
Noutra modalidade, R4 na Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é seleccionado de um do Grupo Z; R4a é (2,2,3,3,3-pentafluorpropil)amino, butilamino, 2 —[(1 — metiletil)oxi]etilamino, (IS)-1-metilpropil]amino, (1-metilpropil)amino, (IR)-1-metilpropil]amino, 2-(propilamino), (IS)-1,2-dimetilpropil]amino, (1-ciclopropiletil)amino, (IR)-1,2-dimetilpropil]amino ou 2,2-dimetilpropilamino; e R4b é H.
Noutra modalidade, R4 na Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é seleccionado de um do Grupo Z; R4a é 1-etilpropilamino; e R4b é cloro, fluor, bromo, ou metila.
Noutras modalidades, R4 na Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é seleccionado de um do Grupo Z; R4a é l-etil-2-metilpropil)amino, (IR)-1-metilpropilamino, 1-ciclopropiletilamino, 1-ciclopropilpropilamino, (IR)-1,2,2-trimetilpropilamino, (IR)-1,2-dimetilpropilamino, 3,3,3-trifluor-1-metilpropilamino, 2-meti1-1-48/678 trifluormetilpropilamino metiletil)propilamino, diciclopropilmetilamino, trifluormetilpropilamino ciclopentilmetilamino, 1-metiletilamino, ciclopentilamino, 2-metilpropilamino, ciclobutilamino, (1S)-1 metilpropilamino, 3,3,3-trifluorpropilamino, propilamino ou 2-fluor-1-(fluormetil)etilamino; e R4b é metila.
Noutras modalidades, Ri na Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é seleccionado de um do Grupo Z; R4a é 1-etilpropilamino ou (IR)-1-metilpropilamino; e R4b é CF3 .
Noutras modalidades, R4 na Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é seleccionado de um do Grupo Z; R4a é (1R)-1-metilpropilamino, 1-metiletilamino, ciclopentilamino, 2-metilpropilamino, 2,2-dimetilpropilamino, (1R)-1,2- dimetilpropilamino, propilamino, (3,3,3- trifluorpropil)amino ou ciclobutilamino; e R4b é Br.
Noutras modalidades, R4 na Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é seleccionado de um do Grupo Z; R4a é (ciclopropilmetil)amino, (1-etilpropil)amino, (cis-4- hidroxi-4-metilciclohexil)amino ou (trans-4-piperidina-l-ilciclohexil) amino; e R4b é H.
Noutras modalidades, R4 na Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE é seleccionado de um do Grupo Z; R4a é ciclopropilmetilamino ou 1-(1-metilciclopropil)etilamino; e R4b é metila.
Noutras modalidades, R4 na Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é 49/678 seleccionado de um do Grupo Z; R4a é piridina-4-ilamino; e R4b é H.
Noutra modalidade, R4 na Fórmula I, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é seleccionado de um do Grupo Z; R4a é (3S)-tetrahidrofurano-3-ilamino; e R4b é metila.
Noutra modalidade, o composto de Fórmula I é seleccionado de um dos seguintes compostos da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos na Tabela I:
TABELA I
50/678
51/678
52/678
53/678
54/678
55/678
56/678
57/678
58/678
59/678
60/678
61/678
62/678
63/678
64/678
65/678
66/678
67/678
68/678
69/678
70/678
71/678
72/678
73/678
74/678
75/678
76/678
77/678
78/678
79/678
80/678
81/678
82/678
83/678
84/678
85/678
ESTRUTURA Η .0
F
NOME &amp; ACTIVIDADE N- (4- fluorfenil)-6-[3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carb onil}amino) -8-azabiciclo[3.2.1]oct -8-il]piridina-3-carboxamida
ACTIVIDADE = C 6- [3-endo-({ [2 — metil-3- (metiloxi)fenil]carb onil}amino) -8-azabiciclo[3.2.1]oct — 8 — 11]-N-{ (IS)-1-[3-(metiloxi)fenil]etil }piridina-3-carboxamida
ACTIVIDADE = A 86/678
87/678
NOME &amp; ESTRUTURA ACTIVIDADE Oh 6-[3-endo-({ [2 — metil-3- A. (metiloxi)fenil]carb onil}amino)-8- N azabiciclo[3.2.1]oct — 8 — i1]-N-piperidina- I HN 3-ilpiridina-3- carboxamida fY 1 ACTIVIDADE = B H 0 6- [3-endo-({ [2 — metil-3- O^NH (metiloxi)fenil]carb ίΊ onil}amino)-8- 1!γΝ azabiciclo[3.2.1]oct N 2½ — 8 — i1]-N-piperidina- y-H 4-ilpiridina-3- HN r° carboxamida rY %A0 1 ACTIVIDADE = A 88/678
NOME &amp; ESTRUTURA ACTIVIDADE Η r-N 6- [3-endo-({ [2 — metil-3- Λ (metiloxi)fenil]carb onil}amino)-8- N /V azabiciclo[3.2.1]oct — 8 — i1]-N- HN y° (pirrolidina-3- rV ilmetil)piridina-3- kX0 1 carboxamida ACTIVIDADE = A H 6- [3-endo-({ [2- XXX metil-3- ίγΝ (metiloxi)fenil]carb N onil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct HN n — 8 — i1]-N-(1- metilpiperidina-4- Ι&lt;ί?ίΓ OQ 1 il)piridina-3- carboxamida ACTIVIDADE = B 89/678
90/678
91/678
92/678
93/678
94/678
95/678
96/678
97/678
ESTRUTURA
Ο V
ΝΟΜΕ &amp; ACTIVIDADE N-{ [ 2-fluor-4-(metiloxi)fenil]meti 1}-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carb onil}amino) -8-azabiciclo[3.2.1]oct -8-il]piridina-3-carboxamida ACTIVIDADE = A N- [ (2-cloro-3,6- difluorfenil)metil]-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carb onil}amino) -8-azabiciclo[3.2.1]oct -8-il]piridina-3-carboxamida
ACTIVIDADE = A 98/678
99/678
ESTRUTURA
F
ΝΟΜΕ &amp; ACTIVIDADE N- [ (3-{ [2-(dietilamino)etil]ox i}fenil)metil]-6-[3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carb onil}amino) -8-azabiciclo[3.2.1]oct -8-il]piridina-3-carboxamida
ACTIVIDADE = A N-{ [ 4-fluor-3-(metiloxi)fenil]meti 1}-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carb onil}amino) -8-azabiciclo[3.2.1]oct -8-il]piridina-3-carboxamida
ACTIVIDADE = B 100/678
101/678
102/678
ESTRUTURA
ΝΟΜΕ ACTIVIDADE N—{ [2,6-difluor-4-(metiloxi)fenil]meti 1}-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carb onil}amino) -8-azabiciclo[3.2.1]oct -8-il]piridina-3-carboxamida ACTIVIDADE = A N- [ (2-cloro-6-fluor-3- metilfenil)metil]-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carb onil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct -8-il]piridina-3-carboxamida
ACTIVIDADE = B 103/678
104/678
105/678
106/678
107/678
108/678
109/678
110/678
111/678
112/678
113/678
114/678
115/678
116/678
NOME &amp; ESTRUTURA ACTIVIDADE HQ N-f° N- [ (IS,2S)-2- 0¾. hidroxiciclohexil] -6-[3-endo-({ [2- N H-N metil-3- (metiloxi)fenil]carb onil}amino)-8- fV azabiciclo[3.2.1]oct M 0 / -8-il]piridina-3- carboxamida ACTIVIDADE = D /—OH Λ .O N- [ (IS)-2-hidroxi-1-metiletil]-6-[3-endo-({[2-metil-3- N H-N (metiloxi)fenil]carb onil}amino) -8-azabiciclo[3.2.1]oct Q- -8-il]piridina-3- o / carboxamida ACTIVIDADE = C 117/678
118/678
ESTRUTURA
ΝΟΜΕ &amp; ACTIVIDADE 2-[ (1- etilpropil)amino]-N4-{8-[5-({[(3R)-1-(1- metiletil)pirrolidin a-3- il]amino}carbonil)pi ridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct -3-endo-il}benzeno-1,4-dicarboxamida
O
NH NH2 o ACTIVIDADE = A 2-[ (1- etilpropil)amino]-N4-{8-[5-({ [ (3S)-1-(1- metiletil)pirrolidin a-3- i1]amino}carbonil)pi ridina-2-il]-δη zabi ciclo [3.2.1]oct -3-endo-il}benzeno-1,4-dicarboxamida
ACTIVIDADE = A 119/678
120/678
121/678
122/678
123/678
124/678
125/678
126/678
127/678
NOME &amp; ESTRUTURA ACTIVIDADE P 6- [3-endo-({ [3 — (metiloxi)-2- ( 0 N—^ H Q propilfenil]carbonil }amino) -8- azabiciclo[3.2.1]oct N u cfcxPp / H VY — 8 — i1]-N- (fenilmetil)piridina -3-carboxamida ACTIVIDADE = D P 6-[3-endo-({[3-(metiloxi)-2-prop-2- N—^ H Q en-1- ilfenil]carbonil}ami no)-8- PP azabiciclo[3.2.1]oct — 8 — i1]-N- (fenilmetil)piridina -3-carboxamida ACTIVIDADE = B Q 6-[3-endo-({ [2 — bromo-3- ) HN (metiloxi)fenil]carb onil}amino) -8-azabiciclo[3.2.1]oct u N H — 8 — i1]-N- (fenilmetil)piridina -3-carboxamida ACTIVIDADE = C 128/678
129/678
130/678
131/678
132/678
133/678
134/678
135/678
NOME &amp; ESTRUTURA ACTIVIDADE &quot;'&quot;L 6- [3-endo-({ [4-(hidroximetil)-3-(metiloxi)fenil]carb N μ H cr onil}amino) -8- azabiciclo[3.2.1]oct -8-il]piridina-3- / HO carboxamida ACTIVIDADE = B nh2 o V 6- [3-endo-({ [2 — (4-hidroxibut-l-in-1-il)-3- IZ i O / (metiloxi)fenil]carb onil}amino) -8-azabiciclo[3.2.1]oct -8-il]piridina-3-carboxamida ACTIVIDADE = D -'-L N4-{8-[5- (aminocarbonil)pirid Cf ina-2-il]-8- ns o &quot;V h2n azabiciclo[3.2.1]oct -3-endo-il}-2-{[2-(metiloxi)etil]amino }benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 136/678
NOME &amp; ESTRUTURA ACTIVIDADE N4-{8-[5- (aminocarbonil)pirid &lt;Lf ina-2-il]-8- Ns J^kHJ r° azabiciclo[3.2.1]oct -3-endo-il}—2—[(2 — morfolin-4-iletil)oxibenzeno- ^NH, O 2 1,4-dicarboxilato ACTIVIDADE = C N4-{8-[5- (aminocarbonil)pirid ina-2-il]-8- H;¥ azabiciclo[3.2.1]oct -3-endo-il}—2—[(4— hidroxiciclohexil)am ino]benzeno-l,4- 0 2 dicarboxamida ACTIVIDADE = A 2- (acetilamino)-N4-{8- &lt;Lf [5- Ns_ V &quot; h2n (aminocarbonil)pirid ina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct -3-endo-il}benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = C 137/678
138/678
139/678
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2,5-dimetil-N-{8-[5-({[(3R)-1-(1-metiletil)piperidin a-3- il]amino}carbonil)p iridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo- il}benzeno-1,4- dicarboxamida ACTIVIDADE = A N-{8- [5-({[(3S)-1-etilpiperidina-3-il]amino}carbonil)p iridina-2-il]-δη zabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il} - 2,5-dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = B 152/678
2,5-dimetil-N-{8-[5-({ [ (3S)-1-(1-metiletil)piperidin a-3- il]amino}carbonil)p iridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo- il}benzeno-1,4- dicarboxamida
ACTIVIDADE = B 2,5-dimetil-N- {8-[5-({ [ (3S)-1- metilpirrolidina-3- il]amino}carbonil)p iridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oc nh2 t-3-endo- il}benzeno-1,4- dicarboxamida
f nh2 ACTIVIDADE = A N-{8-[5-({ [ (3R)-1- etilpirrolidina-3-il]amino}carbonil)p iridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2,5-dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida
ACTIVIDADE = A 153/678
154/678 \
ο Ν Ν ~SLh
Etanoato de metil (2S)-[({6-[3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]car bonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oc t-8-il]piridina-3-il}carbonil)amino][ 4-(metiloxi)fenil]
HO
ACTIVIDADE = C Ácido (2S)- [({6-[3-endo-({ [2-metil-3- (metiloxi)fenil]car bonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oc t-8-il]piridina-3-il}carbonil)amino][ 4- (metiloxi)fenil]eta nóico
ACTIVIDADE = C 155/678
Ν—{(IS)-2-amino-1-[4-(metiloxi)fenil]-2-oxoetil}-6-[ 3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]car bonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oc t-8-il]piridina-3-carboxamida Η H y~H HN O /
ACTIVIDADE = B N—{(IS)-2-(metilamino)-1-[4-(metiloxi)fenil]-2-oxoetil}-6-[3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]car bonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-8-il]piridina-3-carboxamida
ACTIVIDADE = B 156/678
&gt; ΗΝ ο-(~Λ—^=°ο / &lt;Q Ns_ ^\Η ο Ν-{(1S)-2-(etilamino)-1-[4-(metiloxi)fenil]-2-oxoetil}-6-[ 3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]car bonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oc t-8-il]piridina-3-carboxamida ACTIVIDADE = B η Ρ 1 LO 1 00 1 3 —Ν\ ^Ν——( /=\ [({ (IS)-1-[4-(4- w Υ-( metilpiperazina-1- Νν j?=^LH il)fenil]etil}amino r γ ΗΝ^Ο )carbonil]piridina- 1 OD 1 1-1 -H 1 C\l υι azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endoil)-2-[(2- cr^N morfolin-4- iletil)amino]benzen o-l,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 157/678
158/678
159/678
160/678
6-{3-endo-[({2-[4- (dimetilamino)butil ] -3- (metiloxi)fenil}car bonil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-8-il}piridina-3-carboxamida ACTIVIDADE = C 6-[3-endo-({ [2-(2,3-dihidroxipropil)-3-(metiloxi)fenil]car bonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oc t-8-il]piridina-3-carboxamida
ACTIVIDADE = D
6-[3-endo-({ [4-(1,2-dihidroxietil)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-8-il]-N-(fenilmetil)piridin a-3-carboxamida
ACTIVIDADE = C 161/678
N4-[8- (5- Q acetilpiridina-2-il)-8- Nn_ 0 \-4 ' Ch0 ^ NH2 0 azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-2-[ (trans-4-hidroxiciclohexil)a mino]benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A N-[8-(5- Q1 acetilpiridina-2-il)-8- nn o azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-2-metil-3- (metiloxi)benzamida ACTIVIDADE = B o N4- [8-(5- Q acetilpiridina-2-il)-8- Nv 0 J\f&lt; ymz o azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-2-[(ciclopropilmetil) amino]benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 162/678
163/678
Ν4-[8- (5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-2-[(1-metiletil)amino]ben zeno-1,4-dicarboxamida
OH ACTIVIDADE = A N- [8- (5- acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-5-[ (trans-4-hidroxiciclohexil)a mino]-2- metilbenzeno-1,4-dicarboxamida
ACTIVIDADE = A N4- [8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-2-(etilamino)benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 164/678
165/678
ο Ν4-[8- (5- Q acetilpiridina-2-il)-8- Ns ο azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-2-(tetrahidrofurano-3-ilamino)benzeno- ^~ΝΗ2 Ο 1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 2- [(ciclopropilmetil) Ο amino]—N 4—{8—[5—(3 — Ν ΗΝ y° metilbutanoil)pirid ina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo- Γιΐ W^7 /=° η2ν il}benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = C X 2- [(ciclopropilmetil) Q amino]-N4-[8-(5- \ Ν _ ·1&gt;/ propanoilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo- ^νη2 il]benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 166/678
167/678
ο Ν4-[8- (5- acetilpiridina-2-il)-8- Ns_ azabiciclo[3.2.1]oc y \ ΝΗ “&quot;b-a^3 t-3-endo-il]-2-[ (tetrahidrofurano-2- &gt;-ΝΗ2 0 ilmetil)amino]benze no-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A ο -J/ N4- [8-(5- QN acetilpiridina-2-il)-8- Νν 0 4^&quot; azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-2-(pirrolidina-3-ilamino)benzeno- ^~ΝΗ2 ο 1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 2- [(ciclopropilmetil) amino]-N4-{8-[5- Ν ΗΝ yo (4,4,4- trifluorbutanoil)pi ridina-2-il]-8- Λ azabiciclo[3.2.1]oc ΧΊΤ^ r° η2ν t-3-endo- il}benzeno-1,4- dicarboxamida ACTIVIDADE = D 168/678
ο N4-[8-(5- Cf acetilpiridina-2-il)-8- N _ azabiciclo[3.2.1]oc r \ NH r,—íi °K p t-3-endo-il]-2-(fenilamino)benzeno P~íí -1,4-dicarboxamida )^nh2 0 ACTIVIDADE = A 0 N4- [8-(5- Q acetilpiridina-2-il)-8- nn_ NH r.—λ °κ p azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-2-[(2-aminoetil)amino]ben Cp zeno-1,4- )^nh2 o dicarboxamida ACTIVIDADE = A o N4- [8-(5- C&gt; acetilpiridina-2-il)-8- Ns_ azabiciclo[3.2.1]oc ^ \ NH F t-3-endo-il]-2-[ (2,2,3,3,3-pentafluorpropil)am &gt;-nh2 o ino]benzeno-l,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 169/678
v 2- ° 7-Λ [(ciclopropilmetil) Q amino]—Ν4—{8—[5—(2— Ν_ metilpropanoil)piri dina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo- ^Vnh2 il}benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = C \^ο N4- [8-(5- Αι acetilpiridina-2- il)-8- Ν_ &gt;ΗΗΡ Η ί&gt;ΓΟΗ )-νη2 ο azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-2-[ (piperidina-3-ilmetil)amino]benze no-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A N4- [8-(5- Α acetilpiridina-2- il)-8- Ns ο Ν—^ Η' O-aTj&quot;&quot; azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-2-[(pirrolidina-3-ilmetil)amino]benze ^~ΝΗ2 Ο no-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 170/678
171/678
172/678
ο Ν4-[8-(5- Q acetilpiridina-2-il)-8- Νν ο ηΝ^λ Ρ ΗΓη azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-2-[ (3R) - tetrahidrofurano-3- ΝΗ2 ο ilamino]benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A ο N4-[8-(5-acetilpiridina-2- Μ Ν. 1 ΗηΛ HN^nD kQ Γιΐ Υ°χ il)-8- azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-2-{[3-{ [2- Çw 1 Η ο^νη2 (dimetilamino)etil] oxi}-4- (metiloxi)fenil]ami no}benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A rv?° N4-{8- [5- °Q (ciclopentilcarboni l)piridina-2-il]-8- Νν ο η'ν1&gt;γ^ )-νη2 ο azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2-[(ciclopropilmetil) amino]benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = D 173/678
174/678
ο N4-[8-(5- Q acetilpiridina-2-il)-8- Ns 'V azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-2-(propilamino)benzen o-l,4-dicarboxamida ^~NH2 O ACTIVIDADE = A 0 -J/ N4- [8-(5- Q acetilpiridina-2-il)-8- Ns_ q-o azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-2-azetidin-1-ilbenzeno-1,4- ^“NH2 O dicarboxamida ACTIVIDADE = D O N4- [8-(5- Q acetilpiridina-2-il)-8- Nv 0 N-^ H# Q^Br azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-2-bromobenzeno-1,4-dicarboxamida ^-nh2 O ACTIVIDADE = A 175/678
ο -J/ N4-[8-(5- Cf acetilpiridina-2-il)-8- Ns_ azabiciclo[3.2.1]oc r \ NH / t-3-endo-il]-2-[ (1,2- Q-Γ dimetilpropil)amino )^NH2 0 ]benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A o c N-[8 —(5 — acetilpiridina-2- M il)-8- Mv / azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-5-[(1-etilpropil)amino]-2-fluorbenzeno-1,4- ^~NH2 O dicarboxamida ACTIVIDADE = A O N-[8-(5- acetilpiridina-2-il)-8- Mr&quot; Jw -&lt;Lçy azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-2-metil-5-{ [ 4- (trifluormetil)cicl &gt;-nh2 o ohexil]aminojbenzen o-l,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 176/678
Ο N4-[8- (5- Cf acetilpiridina-2-il)-8- Ns_ azabiciclo[3.2.1]oc &quot; \ NH FF t-3-endo-il]-2-[ (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutil)ami &gt;-nh2 0 no]benzeno-l,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = B N4- [8-(5- Cf acetilpiridina-2-il)-8- N _ )F\&quot; O F F Λμ*' azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-2-[ (3,3,3- trifluorpropil)amin —NH2 O o]benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A o —1/ N4- [8-(5- Q acetilpiridina-2-il)-8- Nn ^,v _ ”Q-Γ azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il]-2-(butilamino)benzeno -1,4-dicarboxamida ^~NH2 O ACTIVIDADE = A 177/678
178/678
179/678
180/678
ο
ο Ν4-{8-[5- (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2-[(ciclopropilmetil) amino]benzeno-l,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A N4-{8- [5- (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}—2—[(1 — etilpropil)amino]be nzeno-1,4-dicarboxamida
N H ACTIVIDADE = A N-{8- [5- (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}— 5 —[(1 — etilpropil)amino]-2-metilbenzeno-1,4-dicarboxamida
ACTIVIDADE = A 181/678
O-f0 1 LO 1 00 1 3 Q (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8- N _ r\ H'&gt;r )-nh2 0 azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2-(piridina-4-ilamino)benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A t&gt;-f° 1 LO 1 00 1 3 Q (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8- Nn i&gt;a&gt;* azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2-[ (2,2,3,3,3-pentafluorpropil)am Vnh2 o ino]benzeno-l,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A o 2-cloro-N-{8- [5- (ciclopropilcarboni j?=XH l)piridina-2-il] - 8- μ X 0=C (y-/ azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-5-[(1- CI_0_H etilpropil)amino]be )=° h2n nzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 182/678
2- (ciclopentilamino)- íy N4-{8- [5- N (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc NH °Vr&quot; t-3-endo- il}benzeno-1,4- ^,ΝΗ NH2 dicarboxamida ACTIVIDADE = A ο-?° 1 LO 1 00 1 3 Q (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il] - 8- Ns_ .0 azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2-metil-5-[(3S) -tetrahidrofurano-3- ^~NH2 o ilamino]benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A o o,_ú 2- Q (butilamino)-N4-{8-[5- Nn_ (ciclopropilcarboni r \ NH 0=C, ,-T l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc Q-fl t-3-endo- &gt;-NH2 0 il}benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 183/678
ΊΝΓ4—{ 8— [5 — (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}—2—({2 — [ (1- metiletil)oxi]etil} amino)benzeno-l, 4-dicarboxamida
nh2 ACTIVIDADE = A N4-{8- [5- (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il} - 2-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)ami no]benzeno-l,4-dicarboxamida ACTIVIDADE N4-{8- [5-
A
O
(ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2-{ [(1S)-1- metilpropil]amino}b enzeno-1,4-dicarboxamida
ACTIVIDADE = A 184/678
ο r%_ϋ I LO 1 00 1 3 Q (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8- Νχ_ Jt^Lh azabiciclo[3.2.1]oc r \ ΝΗ / t-3-endo-il}—2—[(1 — metilpropil)amino]b Q-b enzeno-1,4- &gt;-νη2 0 dicarboxamida ACTIVIDADE = A c&gt;-?0 1 LO 1 00 1 3 Q (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8- Νν_ ΜΗ ° -V azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2-(propilamino)benzen o-l,4-dicarboxamida ^“ΝΗ2 Ο ACTIVIDADE = A Ο—/3 1 LO 1 00 1 3 (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oc ΗΝχ^Ο t-3-endo-il}-5-[(1- η2ν ο etilpropil)amino]-2-fluorbenzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 185/678
186/678
0-f° 1 LO 1 00 1 3 (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8- N HN azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}—2—[(1 — ciclopropiletil)ami d v no]benzeno-l,4- °=\ n—( nh2h \ dicarboxamida ACTIVIDADE = A t&gt;~f 1 LO 1 00 1 3 d (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8- N HN V^O azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2-{[(1R)-1,2- OOC o= H nh2 dimetilpropil]amino }benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A o 5-amino-N-{8- [5- &lt;Lf (ciclopropilcarboni Nn j?=^VH l)piridina-2-il] - 8- r \ NH azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2- -Q~mz metilbenzeno-1,4- Vnh2 o dicarboxamida ACTIVIDADE = A 187/678
188/678
ο γν—ϋ I LO 1 00 1 3 νν_ )τ si^H (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc ΗΝ^Ο t-3-endo-il}-5-[(1- Ύιΐ Γ&quot; ciclopropilpropil)a Η2Ν 0 mino]-2- metilbenzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A ο Χκ N-{8 —[5 — (ciclopropilcarboni Μ Ns j/^,Η ΗΝ^Ο vi vj_ l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2-metil-5-{[(IR)- Χ^Η η2ν^ο 1,2,2- trimetilpropil]amin o}benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A o~f 1 LO 1 00 1 3 (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8- Ν Χ2γη azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-5-{ [ (1R)-1,2- W 0=5 Η νη2 dimetilpropil]amino }-2-metilbenzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 189/678
Ν-{8 —[5 — (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2-metil-5-[(3,3,3-trifluor-1-metilpropil)amino]b enzeno-1,4-dicarboxamida
NH F
ACTIVIDADE = A N-{8- [5- (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2-metil-5-{[2-metil-1- (trifluormetil)prop il]amino}benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 190/678
0-4° 1 LO I 00 1 3 (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8- Ν \ azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2-metil-5-{[2-metil- 1-(1- &gt;- ΖΙ ( Μ ο metiletil)propil]am ino}benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 2-bromo-N-{8- [5- U Ns ΗΝ^Ο (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc TÇC η2ν^ο t-3-endo-il}— 5 —[(1 — etilpropil)amino]be nzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A ο Ι\_(J 1 LO 1 00 1 3 Q (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8- Ν _ β^,Η ΝΗ 7b-sv azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2-metil-5- [ (1-metiletil)amino]ben )-ΝΗ2 ο zeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 191/678
Ο-/ 1 LO 1 00 1 3 (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8- N J£ri azabiciclo[3.2.1]oc °·γΝΗ t-3-endo-il}-5-[(diciclopropilmeti li ^1 1 Y^N^Y 0¾ Η V nh2 1)amino]-2- metilbenzeno-1,4- dicarboxamida ACTIVIDADE = A o N&gt;_^ 5- Q (ciclopentilamino)-N-{8- [5- Nv_ i^VH (ciclopropilcarboni \ NH ^ P l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc P&gt;H t-3-endo-il}-2- )-nh2 0 metilbenzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A o-?0 1 LO 1 00 1 3 Q (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il] - 8- Nn_ azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2-metil-5-{[1— (trifluormetil)prop ^-NH2 O il]amino}benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 192/678 ο
ο
ο Ν-{8 —[5 — (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2-metil-5-[(2-metilpropil)amino]b enzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 5- [(ciclopentilmetil) amino]-N-{8 —[5 — (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2-metilbenzeno-1,4-dicarboxamida
ACTIVIDADE = A
5- (ciclobutilamino)-N—{8— [5 — (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2-metilbenzeno-1,4-dicarboxamida
ACTIVIDADE = A 193/678
r&gt;-f° 1 LO 1 00 1 3 (ciclopropilcarboni Lf l)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oc &lt; N &lt;_ t-3-endo-il}-2- 0= c metil-5-{ [ (IS)-1- f\ —n metilpropil]amino}b M H y -nh2 enzeno-1,4- 0 dicarboxamida ACTIVIDADE = A o i\_(/ 1 LO 1 00 1 3 )=\ (ciclopropilcarboni Y_( l)piridina-2-il] - 8- azabiciclo[3.2.1]oc }F^ \ NH / t-3-endo-il}-5-[(1- 0= p W etilpropil)amino]- F F \V / -N H 2- —nh2 (trifluormetil)benz 0 eno-1,4- dicarboxamida ACTIVIDADE = A 194/678
195/678
196/678
197/678
2-bromo-N-{8- [5- (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-5-[ (2,2- dimetilpropil)amino ]benzeno-1,4-dicarboxamida
ACTIVIDADE = A 2-bromo-N-{8- [5- (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-5- { [ (1R)-1,2-dimetilpropil]amino }benzeno-1,4-dicarboxamida
ACTIVIDADE = A 198/678
N-{8 —[5 — (ciclopropilcarboni U l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc /ΓΤ- Η ΗΝ \ )=0 t-3-endo-il}-5-{[2-fluor-1- LL LL V C, Λ5 ο (fluormetil)etil]am ino}-2- metilbenzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A ο rs_ϋ 2-bromo-N-{8- Q [5- (ciclopropilcarboni Νν_ i^VH l)piridina-2-il]-8- r \ ΝΗ 0=C rJ azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-5- Br—f y—N \=&lt; H (propilamino)benzen )-nh2 O o-l,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 199/678
Ν-{8 —[5 — (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-5-{[(IR)—1— metilpropil]amino}-2- (trifluormetil)benz eno-1,4-dicarboxamida
nh2
ACTIVIDADE = A 2-bromo-N-{8- [5- (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-5-[ (3,3,3- trifluorpropil)amin o]benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 200/678
201/678 2-
ΝΗ
[(ciclopropilmetil) amino] —ΚΓ4—{ 8 — [5 — (3 — hidroxi-4- metilpentanoil)piri dina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo- il}benzeno-1,4- dicarboxamida
ACTIVIDADE = A 2- [(ciclopropilmetil) amino]—N 4—{8—[5—(3 — fenilpropanoil)piri dina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}benzeno-1,4-dicarboxamida
ACTIVIDADE = D 202/678
^Λ/ΟΗ \ /—\ Ρ 2- [(ciclopropilmetil) Qn amino] —ΚΓ4—{ 8 — [5 — (3 — hidroxi-3- Ν fenilpropanoil)piri dina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo- &gt;-νη2 Ο il}benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = B /—\ ° 2- [(ciclopropilmetil) QN Ν. amino]—N 4—{8—[5—(4 — metilpentanoil)piri dina-2-il]-8- %-f4 azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo- il}benzeno-1,4- Νπ2 0 dicarboxamida ACTIVIDADE = A N4-{8-[5-(3-ciclohexilpropanoil &lt;QN Ns_ )piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc //^VH t-3-endo-il}-2- ΝΗ Vnh2 ο [(ciclopropilmetil) amino]benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = C 203/678
Ο 5-[ (1- etilpropil)amino]-2-metil-N-(8-{5-[3- Νν_ (1-metilpiperidina- r \ ΝΗ / °&quot;(1 ^ 4- il)propanoil]piridi -¾-η na-2-il}-8- &gt;-νη2 0 azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endoil)benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A ο 2- hnO^V!? [(ciclopropilmetil) n^Vh amino]—N 4—{8—[5—(3 — / ΗΝ^Ο piperidina-4- X ilpropanoil)piridin ^Λν^ 1 Η Η2Ν&quot;Χ5 a-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo- il}benzeno-1,4- dicarboxamida ACTIVIDADE = A 204/678 2-
'—&lt;3
[(ciclopropilmetil) amino]-N4-{8-[5-(N,N-dimetil-beta-alanil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo- il}benzeno-1,4- dicarboxamida ACTIVIDADE = A
2- [(ciclopropilmetil) amino]—N 4—(8—{5—[3 — (metiloxi)propanoil ]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endoil)benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A
NH -NA \=&lt; H &gt; -NH o
2- [(ciclopropilmetil) amino]—N4—{8—[5—(3— piperidina-1- ilpropanoil)piridin a-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo- il}benzeno-1,4- dicarboxamida ACTIVIDADE = A 205/678
206/678
207/678
208/678
209/678
210/678
5-amino-2-bromo-N-{8 —[5 — (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo- il}benzeno-1,4- dicarboxamida
ACTIVIDADE = A
2-bromo-N-{8- [5- (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-5-{ [ (1S)-1,2-dimetilpropil]amino }benzeno-1,4-dicarboxamida
ACTIVIDADE = A 211/678
212/678
213/678
214/678
ο Γ&gt;—tf' 3-cloro-N4-{8- Q [5- (ciclopropilcarboni Ns NH / °=( Cl ( l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc &gt;-NH2 o t-3-endo-il}-5-metil-2-{[(IR)-1-metilpropil]amino}b enzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A 0 ΓΝ_1/ S 1 co 1 Cn 1 Q (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8- Nn_ azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}tiofeno-2,5-dicarboxamida nh2 ACTIVIDADE = C 215/678
216/678
Ο 1 LO I 00 1 3 ΗΝ^Ο (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2- &quot;Til &lt; etil-5-{[(IR)-1- ΙΊη η2ν^ο metilpropil]amino}b enzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = A ο 1 LO 1 00 1 3 Νν_ β=\·Η ΗΝ^Ο (ciclopropilcarboni l)piridina-2-il] - 8-azabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-5- -Λ etil-2- metilbenzeno-1,4- ^1¾. η2ν^ο dicarboxamida ACTIVIDADE = A &lt; jT° N-{8 —[5 — (ciclopropilcarboni N-f Ν. ΗΝ^Ο l)piridina-2-il]-δη zabiciclo[3.2.1]oc t-3-endo-il}-2- UL metil-5-{ [2- (metiloxi)etil]oxi} Η2Ν Ο ] benzeno-1,4-dicarboxamida ACTIVIDADE = B 217/678 -Outro aspecto da divulgação refere-se a um composto representado pela Fórmula II:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Rib é seleccionado de heteroarila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de -NH2, halogénio, fenil e alquila; R2 é uma fenila ou uma heteroarila que pode conter 1, 2 ou 3 heteroátomos,em que a arila ou heteroarila pode ser substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de alquila, -OH, alcóxi, e halogénio; R3b é seleccionado de hidrogénio, -CF3, -NH2, -OH, alquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 Rsb, alcóxi, dialquilaminoalquila, cicloalquila, opcionalmente substituída por arilalcóxi, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquila, alcóxi, dialquilaminoalcóxi e heterocicloalquila, opcionalmente substituída por alquil ou arila, alquenila, alquinila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por um grupo seleccionado de alquila, -C(0)O-alquila e arilalquila, arilalquila, opcionalmente substituída por alquilheterocicloalquila em qualquer posição do anel do grupo arila, e heteroarila; R5b é seleccionado de halogénio, cicloalquila, heteroarila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquil e alcóxi, alquiltio, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por 1, 2, ou 218/678 3 grupos seleccionados de alquila, halogénio, fenil e oxo, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquila, alcóxi, dialquilaminoalcóxi e heterocicloalquila, opcionalmente substituída por alquila, alcóxi, dialquilamino, -OH, -C(0)-NH2, -C(0)-0-CH3, -C(0)-N(H) (C1-C3)alquila, heteroarilamino, opcionalmente substituído por halogénio e -0CF3; L2b é -C (0) -NH-R3b, -CN ou -C(0)-R3b; e X é 0 ou S.
Outra modalidade do composto de Fórmula II é um composto representado pela Fórmula IIB ou IIC:
em que Rib é como definido no composto de Fórmula II; e R3b é seleccionado de alquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 halogénios, cicloalquila e hidrogénio.
Noutra modalidade do composto de Fórmula II, R3b é seleccionado de H, cicloalquila, e (Ci-C6) alquila, opcionalmente substituída por um ou vários halogénios.
Noutra modalidade de Fórmula II, IIB ou IIC, R3b é metila. 219/678
Noutra modalidade de Fórmula II, IIB ou IIC, R3b é ciclopropila.
Noutra modalidade do composto de Fórmula II, IIB ou IIC, R3b é -CH2CF3.
Noutra modalidade do composto de Fórmula II, IIB ou IIC, R3b é 1-metiletila.
Noutra modalidade do composto de Fórmula II, IIB ou IIC, Rib é
em que: A3 é =N- OU =CH-; cada Ris é independentemente seleccionado de -NH2, halogénio e alquila; o anel (H) é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros fundidos à dois átomos de carbono aos quais o anel (H) é anexado, em que o anel (H) contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S; e c é 0, 1 ou 2.
Noutras modalidades do composto de Fórmula II, IIB ou IIC, Rib é de Fórmula (O) e é seleccionado de 1H- benzimidazol, opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos metila, lH-indol, opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos metila, benzofurano, 3,4-dihidro-2H-cromenila, 220/678 opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos metila, 2,3-dihidrobenzofuranoila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos metila, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il, opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos metila, 1H-1,2,3-benzotriazol, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos metila, 9H-purina-9-il, opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de halogénio e amino, 1,3-benzotiazol, opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos metila, e 2,3-dihidro-l-benzofurano, opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos metila.
Noutras modalidades do composto de Fórmula II, IIB ou IIC, Rib é
or
Noutra modalidade, o composto de Fórmula II é seleccionado de um dos seguintes compostos da Tabela II, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos na Tabela II: 221/678
TABELA II ESTRUTURA NOME IZ^ 0 1 1,4-dimetil-N-(8-{5- [ ({ (1S)-1-[4-(4- metilpiperazina-1-il)fenil]etil}amin o)carbonil]piridin a-2-il}-8-azabiciclo[3.2.1]o ct-3-endoil)-1H-benzimidazol-5-carboxamida H _P —r/ /N~*\~~/)—^ N &lt; ,N \ H &lt; N-(8 —{5 — [ ({ (IS)-1-[4-(4-metilpiperazina-1-il)fenil]etil}amin o)carbonil]piridin a-2-il}-8-azabiciclo[3.2.1]o ct-3-endoil)-1,3-benzotiazol-5-carboxamida 222/678 ESTRUTURA NOME 6 V^° .JT 4-metil-N-(8-{5-[({(IS)—1—[4— (4- metilpiperazina-1-il)fenil]etil}amin o)carbonil]piridin a-2-il}-8-azabiciclo[3.2.1]o ct-3-endoil)-1H-1,2,3- benzotriazol-5- carboxamida = T Γ1 IZ^ 0 1 6-(3-endo-{[(8-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-7il)carbonil]amino }-8- azabiciclo[3.2.1]o ct-8-il)-N-{(IS)- 1-[4-(4- metilpiperazina-1-il)fenil]etil}piri dina-3-carboxamida 223/678
224/678
225/678
226/678 ESTRUTURA NOME O /¾ j h'Q: c 6-(3-endo-{ [ (5-metil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)carbonil]amino} -8- azabiciclo[3.2.1]o ct-8-il)-N-(fenilmetil)piridi na-3-carboxamida O , &quot; U ( 6-(3-endo-{[(4-metil-1,3-benzodioxol-5il)carbonil]amino }-8- azabiciclo[3.2.1]o ct-8-il)-N-(fenilmetil)piridi na-3-carboxamida rT^O-. Ο ^-w , 8-metil-N-[8- (5- {[(fenilmetil)amin o]carboniljpiridin a-2-il)-8- azabiciclo[3.2.1]o ct-3-endo- il]quinolina-7- carboxamida 227/678 ESTRUTURA NOME Nn β=\Η O % 6-(3-endo-{ [ (8-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-7il)carbonil]amino }-8- azabiciclo[3.2.1]o ct-8-il)-N-(fenilmetil)piridi na-3-carboxamida nn 0 N H 4-metil-N-[8- (5- {[(fenilmetil)amin o]carboniljpiridin a-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]o ct-3-endo-il]-1H-benzimidazol-5-carboxamida N μ ^ ΝΓ H 4-metil-N-(8-{5-[ ( { [4-(4-metilpiperazina-1-il)fenil]metil}ami no)carbonil]piridi na-2-il} -8-azabiciclo[3.2.1]o ct-3-endoil)-1H-benzimidazol-5-carboxamida 228/678
229/678 NOME ESTRUTURA Ο h2n^. N4-{8-[5- Cf N._ (aminocarbonil)pir idina-2-il]-8- ^VH 0 hN“W^I ^ ^NH azabiciclo[3.2.1]o ct-3-endo-il}-1H-indol-4,7- ^ NH2 o dicarboxamida Nv O % 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-1-benzofurano-6-il)carbonil]amino} -8- azabiciclo[3.2.1]o ct-8-il)-N-{(IS)-1- [3- (metiloxi)fenil]et il}piridina-3- carboxamida 230/678
231/678
232/678
233/678
234/678
235/678
236/678
237/678 ESTRUTURA NOME H ° 6-(3-endo- /^í' y=\ {[(7-metil-2,3- V / í , N ' &gt; dihidro-1- T\fH o benzofurano-6- ΝΛ/ il)carbonil]amino} -¾ -8- azabiciclo[3.2.1]o ct-8-il)-N- [ (3S)-1-metilpiperidina-3-il]piridina-3-carboxamida V 6-(3-endo- Q o {[(7-metil-2,3- dihidro-1- HΛ benzofurano-6- V il)carbonil]amino} \ N -8- 1V-1 H Ο I V^n Vr°&gt; azabiciclo[3.2.1]o H ct-8-il)-N- [ (3S)-1- (1- metiletil)pirrolid ina-3-il]piridina- 3-carboxamida 238/678
239/678
240/678
241/678
242/678
243/678
Os compostos nas Tabelas I e II são nomeados de acordo com a aplicação sistemática das regras de nemenclatura acordadas pelo International Union de Pure e Applied Chemistry (IUPAC), International Union de Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB), e Chemical Abstracts Service 244/678 (CAS) . Os nomes foram gerados através da utilização do &quot;ACD/Labs Naming Software - 8.00 release&quot;, versão do produto 8.08. A actividade para cada um dos compostos na Tabela I é representada pelas letras A, B, C e D. Estas letras são listadas ao lado de cada um dos compostos na Tabela I na mesma fila de cada um dos compostos. A actividade associada a cada uma destas letras define-se da seguinte forma: A corresponde a valores de IC50 de HSP90 menores que 500 nM. B corresponde a valores de IC50 de HSP90 que variam entre 500 nM e 999 nM. C corresponde a valores de IC50 de HSP90 que variam entre 1000 nM e 1999 nM. D corresponde a valores de IC50 de HSP90 que variam entre 2000 nM e 10,000 nM. A expressão e a actividade de HSP90 é frequentemente sobre-regulada em células tumorais [5-8], e é particularmente associada com ao mau prognóstico no cancro de mama [9, 10] . Além disso, a HSP90 em células tumorais parece existir num estado hiperactivado, com actividade de ATPase elevada, que é altamente sensível à inibição de HSP90, em comparação com a forma latente muito encontrada em células normais [11]. Este estado hiperactivado sugere que os inibidores de HSP90 podem atingir as células tumorais selectivamente, com impacto relativamente baixo em tecidos normais. Muitas proteínas-clientes HSP90 estão envolvidas em vários aspectos do crescimento e progressão tumoral [6, 7, 12, 13]. A HSP90 promove o enovelamento e/ou 245/678 estabilização de muitas proteínas oncogénicas que conferem crescimento autónomo em células (por exemplo, EGFR e [ErbB2 14-17], B-Raf [18, 19] e receptores hormonais esteróides [20]) e também regula várias proteínas que promovem a sobrevivência de células tumorais (por exemplo, um receptor IGF 1 [21], PDK1 e Akt [22, 23], RIP [24], IkB [24, 25] e [survivian 26]). A HSP90 também pode promover a progressão do ciclo celular aberrante, estabilizando Cdk4, CDK6 e ciclina D [27], CDK2 e Plkl [28, 29]. Em contrapartida, os inibidores da HSP90 podem subregular a quinase Chkl do ponto de verificação do ciclo celular e sensibilizar tumores com vários tipos de quimioterapia [30, 31]. A inibição de HSP90 também pode enfraquecer a angiogénese do tumor, desde que as quinases tirosinas do receptor do factor induzível por hipoxia (HIF-Ια) e do factor de crescimento vascular endotelial (VEGF) sejam clientes HSP90 [32] . O receptor quinase tirosina Met, que estimula a motilidade celular, migração e invasão, também é subregulado em resposta à inibição de HSP90, quer directamente, quer através da inibição do HIF-la [33, 34] . Além do seu papel como chaperona celular, a HSP90a também tem sido implicada na degradação da matriz extracelular e na invasão das células tumorais, através da activação (e possivelmente, estabilização) da matriz da metaloproteinase MMP2 [35, 36]. O esgotamento ou inibição da HSP90 promove a erosão e a apoptose dos telómeros [37], e também pode permitir a evolução dos fenótipos heterogéneo e metastático resistentes aos medicamentos, permitindo a propagação de mutações metastáveis [38, 39] . A HSP90 tem sido implicada na activação da resposta de proteínas desdobradas (UPR, [40, 41]). O fracasso da UPR (por exemplo, através da inibição de HSP90) conduz a um sinal de esforço ER e apoptose. Portanto, os inibidores da HSP90 podem promover a morte das células tumorais indirectamente por perturbar a 246/678 UPR, bem como por factores que visam directamente a pró-sobrevivência .
Além do cancro, várias outras doenças podem ser passíveis de tratamento com inibidores de HSP90. Não há dados suficientes para fundamentar um papel para os inibidores de HSP90 no tratamento de doenças neurodegenerativas e infecciosas. Outras indicações não-oncológicas possíveis da HSP90 incluem as doenças inflamatórias, doenças autoimunes, derrames, isquemia, doença cardíaca, sepse, distúrbios fibrogenéticos (por exemplo, esclerodermia, polimiosite, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatóide, cirrose hepática e formação de quelóide, nefrite intersticial, fibrose cística e fibrose pulmonar) e doenças metabólicas. Várias doenças neurodegenerativas (&quot;tauopatias&quot;) , incluindo a doença de Alzheimer (AD) e a demência lobal frontotemporal, são caracterizadas pela acumulação de formas hiperfosforiladas ou mutadas da proteína Tau associada a microtúbulos [42]. Os inibidores de HSP90 podem ser capazes de degradar as proteínas Tau aberrantes através de dois mecanismos complementares. Primeiro, a HSP90 parece estabilizar p35 (uma proteína neuronal envolvida na fosforilação de Tau aberrante) e proteína Tau mutante (mas não do tipo selvagem) [43] . Por outro lado, a inibição da HSP90 induz a expressão da HSP70, que pode promover o enovelamento produtivo do Tau [44] e/ou degradação selectiva das proteínas Tau aberrantes [45]. Além disso, a HSP90 isolada do tecido do cérebral afetado pela AD mostrou afinidade acentuadamente maior para um inibidor de HSP90 em comparação com a HSP90 do tecido do cérebro normal [45], concordante com uma observação similar em células tumorais [11] . 247/678 A expressão de HSP90 no organismo hospedeiro tem sido implicada na mediação entre a infecção e a replicação de uma ampla gama de patógenos virais, incluindo vírus RNA de filamento negativo e vírus da gripe [46-48], hepatite B [49], hepatite C [50, 51] e vírus da herpes simples tipo 1 [52]. Foi detectada de forma relevante a inibição farmacológica de HSP90 para prejudicar a replicação do RNA sem selecionar para o surgimento de mutantes resistentes aos medicamentos [53]. A HSP90 também promove o crescimento e a sobrevivência da levedura patogênica, embora neste caso a enzima fúngica endógena esteja envolvida. A geldanamicina aumenta a suscetibilidade de espécies de Candida e Aspergillus a outros antibióticos [54], e demonstrou-se recentemente que um anticorpo direcionado contra a levedura da HSP90 (Mycograb) melhorava significativamente a actividade de anfotericina B num estudo clínico cego duplo e randomizado [55] . A HSP90 fúngica também pode ajudar a promover a resistência a drogas [54] . A inibição de HSP90 também foi recentemente indicada por amenizar os danos pulmonares e a inflamação num modelo do rato de sepse aguda [56], sugerindo um papel mais vasto para os inibidores de HSP90 no tratamento de doenças infecciosas e inflamatórias. A geldanamicina ansamicina benzoquinona foi identificada como um inibidor da HSP90 [57], e vários análogos de geldanamicina foram avaliados como agentes anticancerígenos nos ensaios clínicos, com alguma evidência de actividade. No entanto, a formulação e a administração desses agentes permanece desafiadora. Um inibidor oral disponível de HSP90 teria uma grande utilidade no tratamento de uma vasta gama de malignidades e potencialmente de outras doenças. 248/678 Há relatos dos inibidores de HSP90 como tendo evidenciado efeitos sinergisticos sobre o crescimento de células tumorais e sobrevivência quando combinados com quimioterápicos diferentes. Os exemplos incluem inibidores da HSP90, em combinação com inibidores de proteossomo (por exemplo, bortezomib) no mieloma múltiplo, inibidores EGFR (por exemplo, Iressa) ou PI3K (eg LY294002) no glioma maligno, agentes de danificação do DNA (por exemplo, etoposídeo e cisplatina) em leucemias e os tumores pediátricos, e a radiação em vários tumores, incluindo cervicais, de próstata, glioma e pancreáticos. Embora se possa supor que a sinergia observada se deva à perda da estabilidade das proteínas cliente HSP90 específicas, pode também dever-se à perda de capacidade de tamponamento do stresse geral da célula.
Além disso, demonstrou-se que várias proteínas mutantes resistentes são dependentes de HSP90 para a sua estabilização e actividade, abrindo o caminho para a prova in vivo de estudos de conceito e projecto de ensaios clínicos para o uso de inibidores de HSP90 contra certos tumores resistentes aos medicamentos. Exemplos incluem mutações de c-KIT resistentes a imatinib no GIST (tumor do estroma gastrointestinal), mutantes EGFR (L858R/T790M) resitentes a gefitinib-erlotinib em NSCL e mutante BCR-ABL (T315I) resistente a imatinib no CML. Na verdade, concedeu-se recentemente ao IPI-504 do inibidor de HSP90 relacionado a 17-AAG o estatuto de medicamento órfão para GIST, após uma elevada taxa de resposta ser observada em doentes com GIST resistente ao Gleevec envolvidos num teste de Fase I.
Além disso, a inibição de HSP90 pode ser em parte responsável pela actividade anti-tumoral do inibidor da deacetilase histona Vorinostat (ácido suberoilanilida hidroxâmico ou SAHA) recém-aprovado pela FDA . Relatou-se a 249/678 actividade de HSP90 com sendo negativamente regulada por acetilação directa da chaperona, e mostrou-se que os inibidores de HDAC resultam na acumulação de proteínas HSP90 inactivas, acetiladas e aumento da degradação das proteínas cliente HSP90, implicando na função HDAC do controlo positivo da função de HSP90. Assim, o mecanismo clínico de ação dos inibidores HDAC sozinho ou em combinação, em certos casos pode ser devido à inibição da função da HSP90. A expressão de HSP90 no organismo hospedeiro tem sido implicada na mediação entre ambas infecção e replicação de uma ampla gama de patógenos virais. Os inibidores de HSP90 geldanamicina radicicol impedem a replicação de vírus RNA de filamento negativo e o vírus da gripe por desestabilizar a polimerase de RNA virai, e a geldanamicina também pode inibir a replicação do vírus da hepatite C. A HSP90 também direciona o enovelamento e localização intracelular da polimerase do DNA do vírus da herpes simples tipo 1 e é necessária para a actividade da transcriptase reversa da hepatite B. Verificou-se que a inibição farmacológica de HSP90 compromete a replicação dos virus RNA em cultura de células e animais infectados, sem a selecção para o surgimento de mutantes resistentes aos medicamentos. Na verdade, a HSP90 pode ser amplamente implicada no desenvolvimento de resistência a drogas em microorganismos, conforme se descreve abaixo. A HSP90 também promove o crescimento e a sobrevivência da levedura patogênica, embora neste caso a enzima fúngica endógena seja envolvida. A geldanamicina aumenta a suscetibilidade de espécies de Candida e Aspergillus a outros antibióticos, e demontrou-se recentement que um anticorpo direcionado contra a levedura da HSP90 (Mycograb) 250/678 melhora significativamente a actividade de anfotericina B num estudo clinico cego duplo e randomizado. Como no caso de HSP90 de células tumorais podem agir através de vários mecanismos, mas talvez o mais impressionante seja o potencial de HSP90 de fungos para promover a resistência às drogas. A HSP90 endógena pode apoiar a expressão de proteínas mutantes que conferem resistência às drogas, os inibidores de HSP90 parecem inibir a resistência à droga em condições de selecção aguda, mas tem menos efeito sobre a resistência adquirida por seleção mais gradual, na presença de antibióticos. Assim, os inibidores de HSP90 podem ter utilidade no início do tratamento de infecções fúngicas, antes das mutações de resistência terem uma oportunidade de emergir. Curiosamente os efeitos de indução de resistência às drogas da HSP90 são mediados pela calcineurina, que também é implicada na resistência à ciclosporina A e à actividade da geldanamicina no parasita da malária Plasmodium falciparum.
Também se indicou recemente a inibição de HSP90 como amenizando os danos pulmonares e a inflamação num modelo de rato com sepse aguda, sugerindo um papel mais amplo para os inibidores de HSP90 no tratamento de doenças infecciosas e inflamatórias.
Além do cancro, várias outras doenças podem ser passíveis de tratamento com inibidores de HSP90. Estas incluem doenças neurodegenerativas e doenças infecciosas. Várias doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer (AD) e a demência lobal frontotemporal, são caracterizadas pela acumulação de formas hiperfosforiladas ou mutadas da proteína Tau associada a microtúbulos. Estas proteínas Tau patogênicas formam agregados intracelulares conhecidos como emaranhados neurofibrilares, que têm sido 251/678 propostos por ter um papel causal na doença, mas poderão, alternativamente, representar um mecanismo de protecção celular contra a forma de Tau tóxica e solúvel. A degradação selectiva de proteínas aberrantes Tau pode, portanto, representar uma nova estratégia terapêutica. Os inibidores de HSP90 podem alcançar essa degradação através de dois mecanismos complementares. Por um lado, a HSP90 parece estabilizar p35 (uma proteína neuronal envolvida na fosforilação do Tau aberrante) e a proteína Tau mutante (mas não do tipo selvagem): a actividade dessas proteínas patogênicas, portanto, seria reduzida pela inibição da HSP90. Por outro, a inibição da HSP90 induz a expressão de HSP70, que pode promover o enovelamento produtivo do Tau e/ou degradação selectiva de proteínas Tau aberrantes. Além disso, a HSP90 isolada do tecido do cérebro afetadas pela AD mostrou uma afinidade acentuadamente maior para um inibidor HSP90 em comparação com a HSP90 do tecido cerebral normal, o que concorda com uma observação semelhante nas células tumorais.
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Outra modalidade da divulgação refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula I, IB, IC, ID, IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Outra modalidade da divulgação refere-se a um método de inibição de HSP90 numa célula, compreendendo colocar em contato a célula, na qual se deseja a inibição de HSP90, com o composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 259/678
Outra modalidade da divulgação refere-se a um método de inibição de HSP90 numa célula, compreendendo colocar em contato uma célula na qual se deseja a inibição de HSP90 com uma composição farmacêutica, compreendendo o composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Outra modalidade da divulgação refere-se a um método de tratamento de uma doença ou condição que envolva HSP90, compreendendo a administração a um animal, na necessidade do tratamento referido, do composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Outra modalidade da divulgação refere-se a um método de tratamento de uma doença ou estado que envolva HSP90, compreendendo a administração a um animal, na necessidade do tratamento referido, de uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Numa modalidade adicional, a doença ou estado a ser tratada é o cancro.
Noutra modalidade, considera-se que os compostos de inibição de HSP90 de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser usados para tratar uma ou várias doenças ou patologias seleccionadas de cancro de mama, CML, carcinoma colorectal, glioma, melanoma, mieloma múltiplo, cancro de pulmão de célula não pequena, cancro ovariano, cancro de próstata, carcinoma da célula renal, carcinoma de pulmão de célula pequena, e UPR (resposta de proteína não dobrada). 260/678
Noutra modalidade, considera-se que os compostos de inibição de HSP90 de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser usados para tratar uma ou várias doenças ou patologias seleccionadas de doenças neurodegenerativas, doenças infecciosas, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, derrame, isquemia, desordens cardíacas, sépse, desordens fibrogenéticas (por exemplo, escleroderma, polimiosite, lúpus sistémico, artrite reumatóide, cirrose hepática, formação de quelóide, nefrite intersticial, fibrose cística e fibrose pulmonar) e doenças metabólicas.
Outra modalidade da divulgação refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um ou vários compostos da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Outra modalidade da divulgação refere-se a um método de inibição de HSP90 numa célula, compreendendo colocar em contato a célula, na qual se deseja a inibição de HSP90, com um ou vários compostos da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Outra modalidade da divulgação refere-se a um método de inibição de HSP90 numa célula, compreendendo colocar em contato uma célula na qual se deseja a inibição de HSP90 com uma composição farmacêutica, compreendendo um ou vários compostos da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Outra modalidade da divulgação refere-se a um método de tratamento de uma doença ou condição que envolva HSP90, 261/678 compreendendo a administração a um animal, na necessidade do tratamento referido, de um ou vários compostos da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Outra modalidade da divulgação refere-se a um método de tratamento de uma doença ou condição que envolva HSP90, compreendendo a administração a um animal, na necessidade do tratamento referido, de uma composição farmacêutica compreendendo um ou vários compostos da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Numa modalidade adicional, a doença ou condição que está a ser tratada é cancro.
Noutra modalidade, considera-se que os compostos de inibição de HSP90 da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem tratar uma ou várias indicações seleccionadas de cancro de mama, CML, carcinoma colorectal, glioma, melanoma, mieloma múltiplo, cancro de pulmão de célula não pequena, cancro ovariano, cancro de próstata, carcinoma da célula renal, carcinoma de pulmão de célula pequena, e UPR (resposta de proteína não dobrada).
Os compostos de inibição de HSP90 de um ou vários compostos da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também se consideram como úteis, sendo capazes de tratar uma ou várias doenças ou patologias seleccionadas de doenças neurodegenerativas, doenças infecciosas, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, derrame, isquemia, desordens cardíacas, sépse, desordens fibrogenéticas (por exemplo, scleroderma, polimiosite, lúpus sistémico, artrite reumatóide, cirrose hepática, formação de quelóide, nefrite intersticial, fibrose cística e fibrose pulmonar) e doenças metabólicas. 262/678
Diversas doenças neurodegenerativas (&quot;tauopatias&quot;) , incluindo doença de Alzheimer (AD) e demência lobal frontotemporal são caracterizadas pela acumulação de formas hiperfosforiladas ou mutadas da proteína Tau associada a microtúbulo. Considera-se que os compostos de inibição de HSP90 divulgados aqui podem degradar proteínas Tau aberrantes através de dois mecanismos complementares. Primeiro, a HSP90 aparece para estabilizar p35 (uma proteína neuronal envolvida na fosforilação Tau aberrante) e proteína Tau mutante (mas não do tipo selvagem). Segundo, a inibição de HSP90 induz a expressão deHSP70, que pode promover o enovelamento produtivo de Tau e/ou degradação selectiva de proteínas Tau aberrantes.
Considera-se também que os compostos inibidores de HSP90 divulgados neste podem mediar e tratar infecção de uma ampla faixa de patógenos virais, incluindo vírus de RNA de filamento negativo e vírus de influenza, hepatite B, hepatite C e vírus de herpes simplex tipo 1.
Noutra modalidade, considera-se que os compostos de inibição de HSP90 de Fórmula I, IB, IC, ID ou IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser usados para tratar uma doença neurodegenerativa caracterizada pela acumulação de formas hiperfosforiladas ou mutadas da proteína Tau associada a microtúbulo.
Noutra modalidade, considera-se que os compostos de inibição de HSP90 de Fórmula I, IB, IC, ID, IE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser usados num método de degradação de proteínas Tau aberrantes num animal, compreendendo a administração de um composto de acordo com a reivindicação 1 ao animal referido. 263/678
Noutra modalidade, considera-se que um ou vários dos compostos de inibição de HSP90 da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser usados para tratar a doença neurodegenerativa caracterizada pela acumulação de formas hiperfosforiladas ou mutadas da proteína Tau associada a microtúbulo.
Noutra modalidade, considera-se que um ou vários dos compostos de inibição de HSP90 da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser usados num método de degradar proteínas Tau aberrantes num animal, compreendendo a administração de um composto de acordo com a reivindicação 1 ao animal referido.
Noutras modalidades, qualaquer um dos métodos acima referidos de tratamento de qualquer uma das doenças ou condições aqui descritas compreende ainda a administração de tratamento de radiação ou um ou vários agentes terapêuticos seleccionados de Camptotecina, Topotecano, 9-Nitrocamptotecina, 9-aminocamptotecina, Karenitecina, Irinotecano, Etoposídeo, Fosfato de Etoposídeo, Teniposídeo, Amsacrina, Razoxano, Dexrazoxano, Mecloretamina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Clorambucila, Melfalan, Tiotepa, Trenimon, Trietilenemelamina, Dianhidrogalactitol, Dibromodulcitol, Busulfan, dimetilsulfato, Cloroetilnitrosourea, Carmustina, Lomustina, Metil-Lomustina, Estreptozotocina, Clorozotocina, Prednimustina, Estramustina, Procarbazina, Dacarbazina, Hexametilmelamina, Pentametilmelamina, Temozolomida, Cisplatina, Carboplatina, Oxaliplatina, Bleomicina, Dactinomicina, Mitramicina, Rapamicina, Mitomicina C, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Metotrexato, Edatrexato, Trimetoprim, Nolatrexed, Raltitrexed, Hidroxiurea, 5-fluoruracila, 264/678
Ftorafur, Capecitabina, Furtulon, Eniluracila, ara-C,5-azacitidina, Gemcitabina, Mercaptopurina, Tioguanina,
PentostatinaDNA antisenso, RNA antisenso, um híbrido antisenso DNA/RNA, uma ribozima, radiação ultravioleta, Vincristina, Vinblastina, Paclitaxel, Docetaxel, L-
Asparaginase, um inibidor de quinase, Imatinib, Mitotano, Aminoglutetimida, Dietilstilbestrol, Etinil estradiol, Tamoxifeno, Anastrozol, propionate de Testosterona, Fluoximesterona, Flutamida, Leuprolida, Prednisona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, Interferon-alfa, e Interleucina.
Abreviações e Definições
As seguintes abreviações e termos têm os significados indicados ao longo de todo o documento:
Abreviaçã Significado o
Ac Acetila Br Amplo °C graus Celsius c- Ciclo CBZ CarboBenZoxi = benziloxicarbonila D Duplete Dd Duplete de duplete Dt Duplete de triplete DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetila EI Ionização de Impacto de Elétron Et Etila G grama(s) GC Cromatografia gasosa 265/678
Abreviaça
Significado o h ou hr hora(s) HOAc Ácido acético HOBt Hidroxibenzotriazol HPLC cromatografia liquida de alta pressão L litro(s) M molar ou molaridade M Multiplete Me Metila Mesil Metanosulfonila Mg milligrama(s) MHz megahertz (frequência) Min minuto(s) mL millilitro(s) mM Millimolar Mmol millimol(s) Mol mol(s) MS análise espectral de massa MTBE metil t-butil éter N normal ou normalidade NBS N-bromosuccinimida NCS N-clorosuccinimida nM Nanomolar NMO Óxido de N-metilmorfolina NMR espectroscopia de ressonância magnética nuclear PEG polietileno glicol pEY poli-glutamina, tirosina Ph Fenila PhOH Fenol 266/678
Abreviaça
Significado o
PfP Pentafluorfenol PfPy Pentafluorpiridina PPTS Piridinio p-toluenosulfonato Py Piridina PyBroP bromo-tris-pirrolidino-fosfonio hexafluorfosfato Q Quarteto RT Temperatura ambiente Sat 'd Saturado S Singleto s- Secondário t- Terciário t ou tr Tripleto TBDMS t-butildimetilsilila TES Trietilsilila TFA Ácido trifluoracético THF Tetrahidrofurano TMOF trimetil ortoformato TMS Trimetilsilila Tosil p-toluenosulfonila Trt Trifenilmetila uL microlitro(s) uM Micromol(s) ou micromolar
Conforme se utiliza na presente especificação, as seguintes palavras e frases destinam-se, de maneira geral, a terem o significado conforme descrito abaixo, excepto na medida em que o contexto em que são utilizadas indique o contrário ou quando o significado diferente for expressamente definido. 267/678 0 símbolo significa uma ligação única, &quot;=&quot; significa uma ligação dupla, uma tripla ligação, &quot;---- &quot; significa uma ligação única ou dupla. Quando um grupo é representado fora da sua fórmula mãe, o símbolo será utilizado no final da ligação que teoricamente foi clivada para separar o grupo de sua fórmula estrutural mãe.
Quando estão ilustradas ou descritas estruturas químicas, salvo indicação em contrário, supõe-se que todos os carbonos têm a substituição de hidrogénio para se conformar com uma valência de quatro. Por exemplo, na estrutura do lado esquerdo do diagrama abaixo há nove hidrogénios implícitos. Os nove hidrogéneos são representados na estrutura do lado direito. Por vezes, um determinado átomo numa estrutura é descrito na fórmula textual como tendo um hidrogénio ou hidrogénios como substituição (expressamente definida de hidrogénio), por exemplo, -CH2CH2. Um técnico compreenderá que as técnicas descritivas acima são comuns nas artes químicas para descrever de forma concisa e simples estruturas complexas.
Η Η H
Se um grupo &quot;R&quot; é descrito como &quot;flutuante&quot; num sistema de anéis, como, por exemplo, na fórmula:
então, salvo se definido em contrário, um substituinte &quot;R&quot; pode residir em qualquer átomo do sistema de anéis, admitindo a substituição de um hidrogénio retratado, implícita ou explicitamente definido a partir de um dos átomos de anel, enquanto se forma uma estrutura estável. 268/678 num
Se um grupo &quot;R&quot; for descrito como &quot;flutuante&quot; sistema de anéis fundidos, como, por exemplo, nas fórmulas: (R)y
H 2-6-di-terc-butil-alfa-dimetilamino-p-
cresol, ou então, salvo se definido em contrário, um substituinte &quot;R&quot; pode residir em qualquer átomo do sistema de anéis fundidos, admitindo a substituição de um hidrogénio ilustrado (por exemplo,-NH-na fórmula acima), hidrogénio implícito (por exemplo, como na fórmula acima, onde os hidrogénios não são mostrados, mas consideram-se presentes), ou hidrogénio definido expressamente (por exemplo, se na fórmula acima, &quot;X&quot; for igual a =CH-) de um dos átomos de anel, enquanto se forma uma estrutura estável. No exemplo descrito, o grupo &quot;R&quot; pode residir em ambos os anéis de 5 membros ou de 6 membros do sistema de anéis fundidos. Na fórmula descrita acima, quando y for 2, por exemplo, os dois &quot;R's&quot; podem residir em qualquer dos dois átomos do sistema de anéis, assumido outra vez que cada um substitui o hidrogénio representado, implícito ou definido explicitamente no anel.
Quando um grupo &quot;R&quot; for ilustrado como existente num sistema de anel contendo átomos de carbono saturados, como, por exemplo, na fórmula:
em que, neste exemplo, &quot;y&quot; pode ser mais do que um, assumindo que cada um substitui um hidrogénio ilustrado, definido actualmente de forma implícita ou explícita no 269/678 anel e, então, salvo disposição em contrário, onde a estrutura resultante é estável, dois &quot;R's &quot;podem residir no mesmo carbono. Um exemplo simples é quando R é um grupo metila; pode existir uma dimetila geminai num carbono do anel ilustrado (um carbono &quot;anular&quot;). Noutro exemplo, dois R's no mesmo carbono, incluindo o carbono, podem formar um anel, criando assim um anel espirocíclico (um grupo &quot;espirociclila&quot;) com estrutura de anel ilustrada como, por exemplo, na fórmula:
&quot;Administração&quot; e suas variantes (por exemplo, &quot;administrando&quot; um composto), em referência a um composto desta divulgação (ou seja, um composto de fórmula I, II ou III, conforme aqui descrito) significa introduzir o composto, ou uma prodroga do composto no sistema do animal em necessidade de tratamento. Quando um composto da divulgação ou prodroga é fornecido em combinação com um ou mais agentes activos (por exemplo, cirurgia, radiação e quimioterapia, etc), &quot;administração&quot; e suas variantes compreende-se que cada um inclui a introdução simultânea e sequencial do composto ou prodroga do mesmo e outros agentes. &quot;Alquila&quot; destina-se a incluir moléculas tendo 1-12 átomos de carbono no tamanho (C-C12) alquila, que pode ser cadeia recta ou ramificada. Por exemplo, alquila pode se referir a uma n-hexila, iso-hexila, ciclobutiletila, e assim por diante. A alquila destina-se a incluir grupos de alquila inferior de 1-6 carbonos em tamanho, tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, s-butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila e assim por diante. Um resíduo de alquila com um número específico de carbonos é nomeado, todos os isómeros geométricos tendo aquele número 270/678 de carbonos se destinam a ser abrangidos, assim, por exemplo, quer &quot;butila&quot; ou &quot;C4-alquila&quot; destina-se a incluir n-butila, sec- butila, isobutila, t-butila, e, por exemplo, &quot;propila&quot; ou &quot;C3 alquila&quot; incluem cada n-propila e isopropila. -(Ci-C6) alquila é um subconjunto de grupos alquila que são de um a seis átomos de carbono em comprimento, e podem ser de cadeia recta ou ramificada. -(C1-C3) alquila é um subconjunto de grupos alquila que são de um a três átomos de carbono em comprimento, e podem ser de cadeia recta ou ramificada. &quot;Cicloalquila&quot; significa um sistema de anéis mono ou multiciclico não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 14 átomos de carbono, incluindo 5-10 átomos de carbono, ou 5 a 7 átomos de anel de carbono. Exemplos não limitadores de cicloalquilas monocíclicas incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e similares. Exemplos não limitadores de cicloalquilas multiciclicas incluem 1-decalina, norbornila, adamantila e assim por diante. Cicloalquilas podem ser fundidas ou sistemas de anéis de ponte ou sistemas espirociclicos. &quot;Cicloalquilalquila&quot; significa um grupo &quot;cicloalquila&quot;, tal como definido neste documento, anexado a um grupo &quot;alquila&quot;, tal como aqui definido,em que o grupo alquila é ligado à fração mãe. &quot;Alquila substituída por um ou mais halo e hidróxi&quot; significa um grupo alquila substituída com 1, 2 ou 3 hidroxi ou 1, 2 ou 3 halo. 271/678 &quot;Alquileno&quot; refere-se ao grupo bivalente de cadeia linear ou ramificada constituído exclusivamente por átomos de carbono e hidrogénio, que não contêm insaturação, e tendo de um a dez átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno e assim por diante. Alquileno é um subconjunto de alquila, que se refere aos mesmos resíduos, como alquila, mas tendo dois pontos de fixação e, especificamente, completamente saturado. Exemplos de alquileno incluem etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2) , dimetilpropileno (-CH2C (CH3) 2CH2) ciclohexilpropileno, e (-CH2CH2CH (CêHi3) ) . &quot;Alquenileno&quot; refere-se a um grupo bivalente insaturado de cadeia linear ou ramificada constituído exclusivamente por átomos de carbono e hidrogénio, tendo de dois a dez átomos de carbono. Alquileno é um subconjunto de alquila, referindo-se aos mesmos resíduos, como alquila, mas tendo dois pontos de fixação e, especificamente, insaturação da ligação dupla. A presente insaturação inclui pelo menos uma ligação dupla. &quot;Alquenileno&quot; refere-se a um grupo bivalente insaturado de cadeia linear ou ramificada constituído exclusivamente por átomos de carbono e hidrogénio, tendo de dois a dez átomos de carbono, por exemplo, propilid-2-inil, n-butilid-l-inil, e semelhantes. Alquileno é um subconjunto de alquila, referindo-se aos mesmos resíduos, como alquila, mas tendo dois pontos de fixação e, especificamente, insaturação da ligação tripla. A presente insaturação inclui pelo menos uma ligação tripla.
Qualquer um dos grupos acima, &quot;alquileno&quot;, &quot;alquenileno&quot; e &quot;alquinileno&quot;, quando opcionalmente substituído, pode conter substituição de alquila que contém 272/678 em si a insaturação. Por exemplo, 2-(2-feniletinil-but-3-enil)-naftaleno (nome IUPAC) contém um grupo n-butilid-3-inil com um substituinte de vinila na posição 2 do referido grupo. &quot;Alcóxi&quot; ou &quot;alcoxila&quot; referem-se ambos ao grupo 0-alquila, de acordo com a definição acima do termo &quot;alquila&quot;. Exemplos incluem metoxi, etoxi, propoxi, isopropóxi, e assim por diante. &quot;Arila&quot; significa um anel mono- ou multiciclico de vacina seis a quatorze-membros monovalente,em que o anel monociclico é aromático e pelo menos um dos anéis do anel multiciclico é aromático. Um anel multiciclio que contém apenas um anel arila destina-se a ser incluído na definição de arila. Uma arila também pode ser de seis a dez membros ou seis membros. Exemplos não limitadores representativos de arila incluem fenila, naftila, e assim por diante. &quot;Arilalquila&quot; significa um resíduo em que uma fração de arila, tal como acima definido, é ligada a uma estrutura mãe através de uma alquila (ou seja, alquila, alquileno, alquenileno ou alquinileno). Exemplos incluem benzila, fenetila, fenilvinila, fenilalila e similares. A porção &quot;alquila&quot; do grupo pode ser um a dez carbonos, e noutra modalidade, um a seis carbonos, os quais podem também ser referidos como Ci_6 arilalquila. Quando um grupo é referido como ou (Ci-C6) alquilarila&quot;, uma fração arila é ligada a uma estrutura mãe através de um grupo alquileno. Exemplos incluem benzila, fenetila e similares.
Em alguns exemplos, como um especialista poderá constatar, dois grupos adjacentes num sistema aromático podem fundir-se para formar uma estrutura em anel. A 273/678 estrutura de anel fundido pode conter heteroátomos e pode ser opcionalmente substituída por um ou mais grupos. Deve, além disso, notar-se que os carbonos saturados desses grupos fundidos (ou seja, estruturas do anel saturado) podem conter dois grupos de substituição. &quot;Fundidos-policíclicos&quot; ou &quot;sistema de anéis fundidos&quot; referem-se a um sistema de anel policíclico que contém anéis ponteados ou fundidos, isto é, quando dois anéis têm mais de um átomo comum nas suas estruturas de anel. Nesta aplicação, sistemas fundidos policíclicos e sistemas de anéis fundidos incluem sistemas não-aromáticos e aromáticos. Normalmente, mas não necessariamente, fundidos-policíclicos compartilham um conjunto de átomos, por exemplo, naftaleno ou 1,2,3, 4-tetraidro-naftaleno . Um sistema de anéis espiro não é fundido-policíclico por esta definição, mas sistemas de anel policíclicos fundidos dos compostos aqui divulgados podem, eles próprios, ter anéis spiro anexados a ele por meio de um único átomo do anel do fundido policíclico. &quot;Halogénio&quot; ou &quot;halo&quot; referem-se ambos a flúor, cloro, bromo ou iodo. &quot;Haloalquila&quot; (que inclui alquila, opcionalmente substituída por até 8 halogénios) e &quot;haloarila&quot; referem-se genericamente a grupos alquila e arila que são substituídos por um ou mais halogénios, respectivamente. Exemplos não limitadores de &quot;haloalquila&quot; incluem 3,3,3-trifluoro-1-metilpropil, 2-metil-l-(trifluorometil)propila, CH2F-,-CHC12 e-CF3. 274/678 &quot;Heteroátomo&quot; refere-se a 0, S, N, ou P. Noutro exemplo, o heteroátomo é 0 ou N. Noutro exemplo, o heteroátomo é 0. Noutro exemplo, o heteroátomo é N. &quot;Heterociclila&quot; refere-se a um substituinte do anel estável com três a quinze membros, composto por átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos seleccionados do grupo compostos por nitrogénio, fósforo, oxigénio e enxofre. Para os fins desta divulgação, o substituinte heterociclila pode ser sistema de anel monociclico, biciclico ou triciclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos ou ponteados, bem como sistemas espirocíclicos. Os termos &quot;heterocicloalquila&quot; e &quot;heteroarila&quot; são grupos que são abrangidos pelo termo mais amplo &quot;heterociclila&quot;. 0 átomos de nitrogénio, fósforo, carbono ou enxofre do grupo heterociclila, opcionalmente, podem ser oxidados em vários estados de oxidação. Num exemplo especifico, o grupo-S(O)0-2-, refere-se a -S (sulfeto), -S (0)-(sulfóxido) , e-S02-(sulfona), respectivamente. Para sua conveniência, nitrogénios, particularmente, mas não exclusivamente, aqueles definidos como nitrogénios aromáticos anulares, destinam-se a incluir a sua forma de N-óxido correspondente, embora não explicitamente definido como tal num exemplo particular. Assim, por um composto desta divulgação tendo, por exemplo, um anel piridila, considera-se o piridila-N-óxido correspondente incluído como outro composto da divulgação. Além disso, os átomos de nitrogénio do anel podem ser opcionalmente quaternizados, e o substituinte do anel pode ser parcial ou totalmente saturado ou aromático. Exemplos de grupos heterociclila incluem, entre outros, azetidinila, acridinila, benzodioxolila, benzodioxanila, benzofuranoila, carbazoila, cinnolinila, dioxolanila, indolizinila, nafthiridinila, perhidroazepinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, 275/678 ftalazinila, pteridinila, purinila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, tetrazoila, tetrahidroisoquinolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxoazepinila, azepinila, pirrolila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolila, pirazolidinila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, dihidropiridinila, tetrahidropiridinila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, oxazolinila, oxazolidinila, triazolila, isoxazolila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolila, tiazolinila, tiazolidinila, isotiazolila, quinuclidinila, isotiazolidinila, indolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, octahidroindolila, octahidroisoindolila, quinolila, isoquinolila, decahidroisoquinolila, benzimidazolila, tiadiazolila, benzopiranoila, benzotiazolila, benzoxazolila, furila, tetrahidrofurila, tetrahidropiranoila, tienila, benzotienila, tiamorfolinila, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, dioxafosfolanila, oxadiazolila, tetrahidrofuranoila, tetrahidroisoquinolinila, e tetrahidroquinolinila. &quot;Heterocicloalquila&quot; refere-se a um anel monocíclico ou multicíclico de 4 a 12 membros estável, em que pelo menos um dos anéis contém pelo menos um heteroátomo e onde não há anéis aromáticos. Heterocicloalquila, deve incluir anéis multiciclicosem que um anel contém um heteroátomo e outro anel não contém um heteroátomo. &quot;Heterocicloalquilalquila&quot; refere-se a uma heterocicloalquila, tal como aqui definido, anexada à fração mãe através de uma &quot;alquila&quot;, como aqui definido. Um exemplo não-limitador de heterocicloalquila inclui piperadinila. Outro exemplo não-limitador de heterocicloalquila inclui piperazinila. Outro exemplo não-limitador de heterocicloalquila inclui furanila. Outro 276/678 exemplo não-limitador de heterocicloalquila inclui pirrolidinila. Outro exemplo não-limitador de heterocicloalquila inclui morfolinila. &quot;Amino&quot; refere-se a -NH2. &quot;Alquilamino&quot; refere-se a -NH(alquila), em que &quot;alquila&quot; é como acima definido, e no qual a fracção mãe é ligada ao átomo de nitrogénio. Num exemplo, alquilamino é (IR) -1,2-dimetilpropilamino. Noutro exemplo, alquilamino é (IS) -1,2-dimetilpropilamino. . Noutro exemplo, alquilamino é propilamino. Noutro exemplo, alquilamino é (IR) -1-metilpropil]amino. Noutro exemplo, alquilamino é (IS) -1-metilpropil]amino. Noutro exemplo, alquilamino é (IR)-1,2,2-dimetilpropilamino. Noutro exemplo, alquilamino é (IS)-1,2,2-trimetilpropilamino. Noutro exemplo, alquilamino é 2-metil-l-(1-metiletil)propilamino. &quot;Gem-dicicloalquilalquila&quot; refere-se a um grupoem que dois grupos cicloalquila estão ligados ao mesmo átomo de carbono num grupo alquila, e o grupo alquila está ligado à fração mãe. Um exemplo não limitador gem-dicicloalquila é diciclopropilmetila, tendo a seguinte estrutura: &quot;Dialquilamino&quot; refere-se a -N(alquila)2, em que &quot;alquila&quot; é como acima definido, e no qual a fracção mãe é ligada ao átomo de nitrogénio. &quot;Dialquilaminoalquila&quot; refere-se a (alquila) N (alquila) 2, em que &quot;alquila&quot; é como acima definido. Um exemplo não-limitador da &quot;dialquilaminoalquila&quot; inclui -CH2C(CH3)2CH2N(CH3)2. 277/678 &quot;Aminoalquila&quot; refere-se a -(alquil)ΝΗ2, em que &quot;alquila&quot; é como acima definido, e no qual a fração mãe é ligada ao grupo alquila. 0 grupo amino pode ser conectado em qualquer ponto ao longo do grupo alquila. Exemplos não limitadores de aminoalquila incluem -CH(NH2)CH3. &quot;Heteroarila&quot; significa um sistema de anel biciclico ou heterocíclico ou monociclico aromático (em que heterociclila é como aqui definido) de 5 a 12 membros (em que pelo menos um dos anéis no sistema biciclico é aromático) , em que o anel monociclico e pelo menos um dos anéis no sistema de anel biciclico contém um, dois, três, quatro ou cinco heteroátomo(s) seleccionados a partir do nitrogénio, oxigénio, fósforo e enxofre. 0 anel contendo o heteroátomo pode ser aromático ou não aromático. Exemplos representativos incluem piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzdioxolila, benzofuranoila, cinnolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, e furopiridinila. Fracções fundidas, ponteadas, e espiro também são incluídas dentro do âmbito desta definição. &quot;Carbonila&quot; refere-se ao grupo &quot;-C(O)-&quot;, que é bivalente. &quot;Aminocarbonila&quot; refere-se ao grupo &quot;-C(0)-NH2,&quot; em que a fração mãe é anexada ao grupo carbonila. 278/678 &quot;Alcoxicarbonila&quot; refere-se ao grupo &quot;-C(0)alcóxi,&quot; em que alcóxi é como acima definido, e a fração mãe é anexada à carbonila. Um exemplo não limitador inclui -C(0)-OC(CH3)3. &quot;Hidroxialquinila&quot; refere-se a um grupo em que a fração mãe é anexada ao grupo alquinila, e um grupo hidroxila é anexado à alquinila. Um exemplo não limitador inclui 4-hidroxibut-l-in-l-il. &quot;Hidroxialquila&quot; refere-se a um grupo em que a fração mãe é anexada ao grupo alquila, e um grupo hidroxila é anexado à alquila, e em que a porção alquila é como aqui definido. &quot;Amino(imino)alquila&quot; refere-se a um grupo representado por -alquil-C(=NH)-NH2, em que alquila é como acima definido . Um exemplo não limitador inclui amino(imino)metila. &quot;Dihidroxialquila&quot; refere-se a um grupo em que a fração mãe é anexada ao grupo alquila, e dois grupos hidroxila são anexados à alquila, e em que a porção alquila é como aqui definido. &quot;Alquilaminoalquila&quot; refere-se a -(alquil)NH(alquil) , em que as porções &quot;alquila&quot; são como acima definidas. &quot;Alquilaminoalquilamino&quot; refere-se a N(H)(alquil)NH(alquil), em que &quot;alquila&quot; é como acima definido . &quot;Aminoalquilamino&quot; refere-se a -N(H)(alquil)NH2, em que &quot;alquila&quot; é como acima definido. 279/678 &quot;Arilalquilamino&quot; refere-se a -N(H)(alquil)arila, em que “alquila&quot; e arila são como acima definido. &quot;Alquilsulfonilheterocicloalquilamino&quot; refere-se a N(H)-alquilheterocicloalquil-S (0)2-alquila, em que o amino é anexado à uma fração mãe. &quot;Cicloalquilalquilamino&quot; refere-se a -N(H)- alquilcicloalquila, em que o amino é anexado à uma fração mãe. &quot;Cicloalcoxi&quot; refere-se a -O-cicloalquila, em que cicloalquila é como acima definido e o oxigénio é anexado a uma fração mãe. &quot;Dialquilaminoalcoxi&quot; refere-se a - (alcoxi) N (alquil) 2»· em que &quot;alcóxi&quot; e “alquila&quot; são ambos acima definidos. Um exemplo não limitador de “dialquilaminoalcoxi&quot; inclui dimetilaminoetiloxi representado por -0-(CH2) 2N (CH3)2 . &quot;Alquilsulfonilalquilamino&quot; refere-se a -NH2-S(0)2_ alquila, em que a porção amino deste grupo é anexada à fração mãe, e em que &quot;alquila&quot; é como acima definido. Um exemplo não limitador inclui metilsulfoniletilamino.
Quando uma porção do termo (tal como a porção &quot;alquila&quot; de &quot;arilalquila&quot;) é referida como acima definida ou aqui definida, significa que esta porção tem o mesmo significado que a definição deste termo nesta especificação.
As frases &quot;os compostos nesta divulgação&quot;, os compostos na divulgação, os compostos aqui divulgados, compostos desta divulgação, e frases similares que contém 280/678 ambas as palavras &quot;compostos&quot; e &quot;divulgação&quot; significam compostos de Fórmula I, II ou III, e todas as modalidades para cada um destes três compostos.
No caso em que exista um ponto de fixação para um substituinte monovalente, tal como -CH3, -NH2, ou -OH, a indicação de onde é o ponto de fixação não é necessária. Isto é, -CH3 tem o mesmo significado que CH3, -NH2 tem o mesmo significado que NH2, e -OH tem o mesmo significado que OH.
Nas Tabelas 1 e II, em que parece ser uma valência vazia para oxigénio ou nitrogénio para qualquer um dos compostos listados nesta Tabela, em que o nome da estrutura requer que a valência vazia seja preenchida com hidrogénio, assume-se que a valência em falta seja preenchida com hidrogénio para cada um destes casos.
Quando um grupo é referido como &quot;-(C1-C6) alquil heterociclila&quot; a heterociclila é anexada a uma estrutura mãe através de um grupo alquila. &quot;Hidroxialquila&quot; significa -alquil-OH, em que alquila é como acima definido. &quot;Opcional&quot; ou &quot;opcionalmente&quot; significa que o evento ou condição descritos subsequentemente pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento ou condição referidos ocorrem e casos onde não ocorrem. Um técnico compreenderia que com respeito a qualquer molécula descrita como contendo um ou vários substituintes opcionais, apenas compostos estericamente práticos e/ou sinteticamente viáveis se destinam a ser incluídos. &quot;Opcionalmente substituído&quot; refere-se a todos os modificadores 281/678 subsequentes num termo. Então, por exemplo, no termo &quot;arilalquila opcionalmente substituída&quot; ambas a porção &quot;alquila&quot; e a porção &quot;arila&quot; da molécula pode ou não ser substituída.
Salvo disposição em contrário, o termo &quot;opcionalmente substituído&quot; aplica-se à molécula química imediatamente anterior. Por exemplo, se um grupo variável (como R) é definido como arila, alquila, opcionalmente substituída, ou cicloalquila, então, apenas o grupo alquila é opcionalmente substituído. &quot;Sistema de anel ponteado saturado&quot; refere-se a um sistema de anel bicíclico e policíclico que não é aromático. Esse sistema pode conter insaturação isolada ou conjugada, mas não anéis aromáticos ou heteroaromáticos em sua estrutura núcleo (mas pode ter substituição aromática). Por exemplo, hexahidro-furo [3,2-b]furano, 2,3,3 a, 4,7,7 a-hexahidro-lH-indeno, 7-aza-biciclo[2.2.1]-heptano, e 1,2,3,4,4 a, 5,8,8 a-octa-naftaleno estão todos incluídos na classe &quot;sistema de anel ponteado saturado&quot;. &quot;Espirociclila&quot; ou &quot;anel espirocíclico&quot; refere-se a um anel proveniente de um carbono anular particular de outro anel. Por exemplo, como descrito abaixo, um átomo de anel de um sistema de anel ponteado saturado (anéis B e B') , mas não um átomo cabeça-de-ponte, pode ser um átomo compartilhado entre o sistema de anel saturado ponteado e uma espirociclila (anel A) ligada à mesma. Uma espirociclila pode ser carbocíclica ou heteroalicíclica.
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Alguns dos compostos da divulgação podem ter substituintes imino, amino, oxo ou hidróxi dos sistemas de heterociclila aromática. Para os fins desta divulgação, entende-se que substituintes imino, amino, oxo ou hidróxi podem existir na sua forma tautomérica correspondente, ou seja, amino, imino, hidróxi ou oxo, respectivamente. &quot;Animal&quot; para os fins da presente divulgação inclui os seres humanos (incluindo pacientes em tratamento) e outros animais, especialmente mamíferos e outros organismos. Assim, os métodos são aplicáveis tanto para uso humano como para uso veterinário. Numa modalidade preferida, o paciente é um mamífero, e numa modalidade ainda mais preferida, o paciente é humano. &quot;As doenças ou condições dependentes de quinase&quot; referem-se a condições patológicas que dependem da actividade de uma ou mais proteínas quinase. As quinases participam directa ou indirectamente nos caminhos de transdução de sinal de uma variedade de actividades celulares, incluindo proliferação, adesão, migração, diferenciação e invasão. Doenças associadas com actividades da quinase, incluem o crescimento do tumor, a neovascularização patológica que suporta o crescimento de tumores sólidos, e associada a outras doenças onde a vascularização local excessiva está envolvida, tais como doenças oculares (retinopatia diabética, degeneração macular relacionada com a idade, e assim por diante) e inflamação (psoríase, artrite reumatóide, e assim por diante).
Embora não pretenda ser limitado pela teoria, as fosfatases também podem desempenhar um papel em &quot;doenças ou condições dependentes da quinase&quot; como cognatos de 283/678 quinases, isto é, fosforilato de quinases e fosfatases desfosforiladas, por exemplo, substratos de proteínas. Portanto, os compostos desta divulgação, enquanto modulam a actividade da quinase como descrito aqui, também podem modular, directa ou indirectamente a actividade da fosfatase. Esta modulação adicional, se houver, pode ser sinergística (ou não) para a actividade dos compostos desta divulgação para uma quinase relacionada ou de outra forma interdependente ou família de quinases. Em qualquer caso, como já referido, os compostos da presente divulgação são úteis para tratar doenças que se caracterizam, em parte, por níveis anormais de proliferação celular (ou seja, o crescimento do tumor), morte celular programada (apoptose), migração e invasão celular e angiogênese associada com o crescimento do tumor &quot;Quantidade terapeuticamente efectiva&quot; é uma quantidade de um composto desta divulgação que, quando administrado a um paciente, melhora um sintoma da doença. A quantidade de um composto desta divulgação que constitui uma &quot;quantidade terapeuticamente efectiva&quot; irá variar dependendo do composto, estado da doença e sua gravidade, a idade do paciente a ser tratado, e assim por diante. A quantidade terapeuticamente efectiva pode ser determinada rotineiramente por um técnico, tendo em conta os seus conhecimentos e esta divulgação. &quot;Cancro&quot;, tal como referido na especificação e nas reivindicações refere-se a estados de doença celular proliferativa, incluindo, mas não limitados a: Cardíacas: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmonares: carcinoma broncogênico (células escamosas, pequenas células indiferenciadas, grandes células indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma 284/678 alveolares (bronquíolos), adenoma brônquico, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma, Gastrointestinais: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinorna, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinóides, vipoma), intestino delgado, (adenocarcinoma, linfomas, tumores carcinóides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, mioma), Trato geniturinário: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilms [nefroblastoma], linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionais, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumor adenomatóide, lipoma), Figado: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Ossos: sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de células gigantes maligno, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteóide e tumor de células gigantes, Sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteite deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma da medula espinhal, meningioma, 285/678 glioma, sarcoma); Ginecológica: útero (carcinoma endometrial), colo do útero (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumoral), ovários ([carcinoma ovariano [cistadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores de células da granulosa-tecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intra-epitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células renais, carcinoma de células escamosas, botrióide [sarcoma embrionário] rabdomiossarcoma, carcinoma das trompas de falópio); Hematológicas: sangue (leucemia mielóide [aguda e crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocitica crónica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, sindrome mielodisplásica e similares), doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin [linfoma maligno]; Pele: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, nevo displástico mole, lipoma, angioma, dermatofibroma, quelóides, psoríase; e Glândulas Adrenais: neuroblastoma. Assim, o termo &quot;célula cancerosa&quot; conforme aqui fornecido, inclui uma célula atingida por qualquer uma das condições acima identificadas.
Um &quot;sal farmaceuticamente aceitável&quot; de um composto significa um sal farmaceuticamente aceitável e que possui a actividade farmacológica desejada do composto mãe. Entende-se que os sais farmaceuticamente aceitáveis são não-tóxicos. Informações adicionais sobre sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, que é aqui incorporado por referência ou S. M. Berge, et al., 286/678 &quot;Pharmaceutical Salts,&quot; J. Pharm. Sei., 1977; 66:1-19 ambos os quais são incorporados por referência.
Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os formados com ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, e semelhantes; assim como os ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanepropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido 3 — (4 — hidroxibenzoil)benzóico, ácido mandélico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido 1,2-etanodisulfônico, ácido 2-hidroxietanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido 4-clorobenzenosulfônico, ácido 2-naftalenesulfônico, ácido 4-toluenosulfônico, ácido camforsulfônico, ácido glucoheptônico, ácido 4,4'-metilenebis-(3-hidroxi-2-ene-l-carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, ácido p-toluenosulfônico, e ácido salicílico e semelhantes.
Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem os formados quando um protão ácido presente no composto mãe é substituído por um ião de metal, como sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. Os sais preferidos são os sais de amónio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis 287/678 incluem, entre outros, os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, bem como as aminas substituídas, como as aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iónica básicas. Exemplos de bases orgânicas incluem isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, trometamina, N-metilglucamina, resinas de poliaminas, e assim por diante. Bases orgânicas exemplares são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina, e cafeína. &quot;Prodroga&quot; refere-se aos compostos que são transformados (geralmente rapidamente) in vivo para produzir o composto mãe das fórmulas acima, por exemplo, pela hidrólise no sangue. Exemplos comuns incluem, mas não se limitam a formas de éster e amida de um composto tendo uma forma activa com uma fração de ácido carboxílico. Exemplos de ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente divulgação incluem, mas não se limitam a alquil ésteres (por exemplo, entre cerca de um e cerca de seis carbonos), o grupo é uma alquila de cadeia linear ou ramificada. Ésteres aceitável também incluem os cicloalquil ésteres e arilalquil ésteres tais como, mas não se limitam a benzila. Exemplos de amidas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente divulgação incluem, mas não se limitam a, amidas primárias, secundárias e terciárias e amidas de alquila (por exemplo, entre cerca de um e cerca de seis carbonos). Amidas e ésteres dos compostos da presente divulgação podem ser preparados de 288/678 acordo com os métodos convencionais. Uma discussão aprofundada das prodrogas é fornecida em T. Higuchi and V. Stella, &quot;Pro-drugs as Novel Delivery Systems,&quot; Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos incorporados por referência para todos os efeitos. &quot;Metabolizar&quot; refere-se à quebra ou produto final de um composto ou seu sal produzido pelo metabolismo ou biotransformação no corpo humano ou animal, por exemplo, biotransformação para uma molécula mais polar, como pela oxidação, redução ou hidrólise, ou para um conjugado (ver Goodman and Gilman, &quot;The Pharmacological Basis of Therapeutics&quot; 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. . (eds), 1990 para uma discussão de biotransformação). Conforme aqui utilizado, o metabólito de um composto da divulgação ou seu sal pode ser a forma biologicamente activa do composto no organismo. Num exemplo, uma prodroga pode ser usada de tal forma que a forma biologicamente activa, um metabólito, seja liberado in vivo. Noutro exemplo, um metabólito biologicamente activo é descoberto por acaso, ou seja, nenhum projecto de prodroga, por si só, foi realizado. Um ensaio para a actividade de um metabólito de um composto desta divulgação é conhecido por um técnico, à luz da presente divulgação.
Os compostos da presente divulgação também incluem derivados de N-óxido e derivados protegidos dos compostos de Fórmula I, II ou III. Por exemplo, quando os compostos de Fórmula I contêm um átomo de nitrogénio oxidável, o átomo de nitrogénio pode ser convertido num N-óxido por métodos conhecidos na técnica. Quando os compostos de Fórmula I contêm grupos, tais como hidroxi, carboxi, tiol 289/678 ou qualquer grupo que contenha um átomo de nitrogénio, estes grupos podem ser protegidos com um &quot;grupo de protecção&quot; ou &quot;grupo protector&quot; adequado. A lista completa dos grupos de protecção adequados pode ser encontrada em T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &amp; Sons, Inc. 1991, cuja divulgação é aqui incorporada para referência na integra. Os derivados protegidos dos compostos de Fórmula I podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica. &quot;Tratar&quot; ou &quot;tratamento&quot; de uma doença, distúrbio ou sindrome, conforme aqui utilizado, inclui (i) prevenção da ocorrência da doença, distúrbio ou sindrome num ser humano, ou seja, fazer com que os sintomas clínicos da doença, distúrbio ou sindrome não se desenvolvam num animal que pode ser exposto ou predisposto à doença, distúrbio ou sindrome, mas não experimentou ainda ou não apresentou sintomas da doença, distúrbio ou sindrome, (ii) inibição da doença, distúrbio ou sindrome, isto é, parar o seu desenvolvimento, e (iii) alívio da doença, distúrbio ou sindrome, ou seja, causar a regressão da doença, distúrbio ou sindrome. Como é conhecido na técnica, os ajustes para a libertação sistémica versus localizada, idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, interação medicamentosa e gravidade do estado podem ser necessários, e será determinável por experimentação rotineira por um técnico.
Um técnico compreenderia que certos complexos de proteína ligante, cristalizados, nomeadamente complexos ligantes de HSP90, e as suas coordenadas de estrutura de raio-x correspondentes podem ser usadas para revelar novas informações estruturais úteis para a compreensão da actividade biológica de quinases como aqui descrito. Além 290/678 disso, as principais caracteristicas estruturais das proteínas acima referidas, particularmente o formato do sítio de ligação do ligante, são úteis em métodos para projectar ou identificar moduladores seletivos de quinases e na resolução de estruturas de outras proteínas com características semelhantes. Tais complexos ligantes de proteína, tendo compostos desta divulgação como o seu componente ligante, são um aspecto dessa divulgação.
Assim, um técnico verificaria que tais cristais de qualidade de raio-X adequado podem ser usados como fazendo parte de um método de identificação de um agente candidato capaz de se ligar a e modular a actividade de quinases. Tais métodos podem ser caracterizados pelos seguintes aspectos: a) introdução num programa de computador apropriado, informações que definem um domínio de ligação do ligante de uma quinase numa conformação (por exemplo, conforme definido pelas coordenadas da estrutura de raio X obtidas a partir de cristais de qualidade de raio X apropriada, como acima descrito) em que o programa de computador cria um modelo das estruturas tridimensionais do domínio de ligação do ligante, b) introdução de um modelo da estrutura tridimensional de um agente candidato no programa de computador, c) sobreposição do modelo do agente candidato do modelo do domínio de ligação do ligante, e d), avaliação se o modelo do agente candidato se enquadra espacialmente no domínio de ligação do ligante. Os aspectos a-d não são, necessariamente, efectuados pela ordem acima mencionada. Tais métodos podem ainda implicar: na execução do projecto da droga racional com o modelo da estrutura tridimensional, e selecção de um agente potencial candidato em conjunto com a modelagem do computador. 291/678
Além disso, um técnico verificaria que esses métodos podem implicar também: empregar um agente candidato, determinado de forma a caber espacialmente no dominio de ligação do ligante, num ensaio de actividade biológica para modulação da quinase, e determinação se o agente candidato referido modula a actividade da quinase no ensaio. Tais métodos podem incluir também a administração do agente candidato, determinado para modular a actividade de quinase, a um mamífero que sofra de uma patologia tratável pela modulação de quinase, tais como os acima descritos.
Além disso, um técnico verificaria que os compostos aqui divulgados podem ser usados num método para avaliar a capacidade de um agente de teste se associar a uma molécula ou complexo molecular que inclui um domínio de ligação de ligante de uma quinase. Tal método pode ser caracterizado pelos seguintes aspectos: a) criação de um modelo de computador de um bolsão de ligação de quinase utilizando coordenadas da estrutura obtidas a partir de cristais de qualidade de raio X adequada da quinase, b) emprego de algoritmos computacionais para realizar uma operação de ajuste entre o agente de teste e o modelo de computador do bolsão de ligação e c) análise dos resultados da operação de ajustamento para quantificar a associação entre o agente de teste e o modelo de computador do bolsão de ligação.
Administração Geral
Em algumas outras modalidades preferidas, a administração pode ser preferencialmente por via oral. A administração dos compostos da presente divulgação, ou seus 292/678 sais farmaceuticamente aceitáveis, na forma pura ou numa composição farmacêutica adequada, pode ser realizada por qualquer dos modos de administração ou aqentes aceitáveis para servir utilidades semelhantes. Assim, a administração pode ser, por exemplo, por via oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular ou subcutânea), por via tópica, transdérmica, intravaginal, intravesicalmente, intracistemalmente, ou rectal, na forma de sólidos, semi-sólido, pó liofilizado, ou formas de dosagem liquidas, como por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de gelatina elástica moles e dura, pós, soluções, suspensões ou aerossóis, ou similares, preferencialmente em formas de unidade de dosagem adequada para a administração simples de dosagens precisas.
As composições incluem um veículo farmacêutico convencional ou excipiente e um composto desta divulgação como o/um agente activo, e, além disso, pode incluir veículos e adjuvantes, etc.
Os adjuvantes incluem agentes de preservação, umectação, suspensão, adoçamento, flavorização, perfumação, emulsificação e agentes distribuidores. A prevenção da acção de microorganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Pode ser igualmente desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser causada pelo uso de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Se desejado, uma composição farmacêutica dos compostos nesta divulgação também pode conter pequenas quantidades de 293/678 substâncias auxiliares, tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH, antioxidantes, e similares, como, por exemplo, ácido citrico, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc. A escolha da formulação depende de vários factores, tais como o modo de administração da droga (por exemplo, para a administração oral, as formulações em forma de comprimidos, pílulas ou cápsulas são preferenciais) e da biodisponibilidade do fármaco. Recentemente, as formulações farmacêuticas foram desenvolvidas especialmente para drogas que apresentam baixa biodisponibilidade baseada no princípio de que a biodisponibilidade pode ser aumentada através do aumento da área de superfície, ou seja, diminuindo o tamanho das partículas. Por exemplo, a Patente US N° 4107288 descreve uma formulação farmacêutica tendo partículas na faixa de tamanho de 10 a 1000 nm, em que o material activo é suportado numa matriz reticulada de macromoléculas. A Pat US. N°. 5145684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica em que o fármaco é pulverizado para as nanopartículas (tamanho médio de partícula de 400 nm) na presença de um modificador de superfície e, em seguida, disperso num meio líquido para resultar numa formulação farmacêutica que apresenta biodisponibilidade extremamente elevada.
Composições apropriadas para a injecção parenteral podem incluir soluções aquosas ou não aquosas, dispersões, suspensões ou emulsões estéreis aceitáveis fisiologicamente e pós estéreis para a reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos de transportadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados, incluem água, etanol, polióis 294/678 (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol e similares), misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais (como o azeite) e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões e pelo uso de surfactantes.
Uma via de administração preferida é oral, através de um regime de dosagem conveniente diário que pode ser ajustado de acordo com o grau de severidade da doença, estado a ser tratado.
As formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nessas formas de dosagem, o composto activo é misturado com pelo menos um excipiente inerte habitual (ou transportador), como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio ou (a) enchedores ou extensores, como por exemplo, amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, (b) aglutinantes, como por exemplo, derivados de celulose, amido, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e goma de acácia, (c) umectantes, como por exemplo, glicerol, (d) agentes desintegradores, como, por exemplo, agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, croscarmelose sódica, silicatos complexos, e carbonato de sódio, (e) retardadores de solução, como por exemplo a parafina, (f) aceleradores de absorção, como por exemplo compostos de amónio quaternários, (g) agentes umectantes, como por exemplo álcool cetílico, monoestearato de glicerol e, estearato de magnésio e outros (h) adsorventes, como por exemplo, caulim e bentonita, e (i) lubrificantes, como por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, glicóis de 295/678 polietileno sólidos, sulfato de lauril sódio ou suas misturas. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tamponamento.
As formas de dosagem sólidas, conforme acima descrito, podem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros bem conhecidos na técnica. Elas podem conter agentes de pacificação, e também podem ser de tal composição de forma a linertar o composto activo ou compostos numa determinada parte do trato intestinal de uma forma atrasada. Exemplos de composições embutidas que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Os compostos activos também podem estar na forma microencapsulada, se necessário, com um ou mais dos excipientes acima mencionados.
As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, mas não se limitam a emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Essas formas de dosagem são preparadas, por exemplo, pela dissolução, dispersão, etc, de um(ns) composto(s) desta divulgação, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e adjuvantes farmacêuticos opcionais num transportador, como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol, e assim por diante; agentes solubilizantes e emulsificantes, como por exemplo, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos, em particular, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, azeite, óleo de rícino e óleo de gergelim, glicerol, tetrahidrofurfuril álcool, polietilenoglióis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, 296/678 ou misturas destas substâncias, e assim por diante, para assim formar uma solução ou suspensão.
Suspensões, além dos compostos activos, podem conter agentes de suspensão, como, por exemplo, álcoois de isostearil etoxilados, sorbitol de polioxietileno e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, ou misturas destas substâncias, e semelhantes.
As composições para administração rectal, por exemplo supositórios, que podem ser obtidas através da mistura de compostos dessa divulgação, por exemplo, excipientes não irritantes adequados ou transportadores, como a manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório, que são sólidas a temperaturas normais, mas líquidas à temperatura do corpo e, portanto, derretem quando numa cavidade corporal adequada e libertam o componente activo.
Formas de dosagem para administração tópica de um composto da presente divulgação incluem pomadas, pós, sprays, e inalantes. 0 componente activo é misturado em condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões, ou propelentes que possam ser requeridos. Formulações oftálmicas, pomadas de olho, pós, e soluções também são contempladas pelos compostos nesta divulgação.
Os gases comprimidos podem ser utilizados para dispersar um composto da divulgação em forma de aerosol. Gases inertes adequados para este fim são nitrogénio, dióxido de carbono, etc 297/678
Geralmente, dependendo do modo de administraçao pretendido, as composições farmaceuticamente aceitáveis irão conter cerca de 1% a cerca de 99% em peso de um composto(s) desta divulgação, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e 99% a 1%, em peso de um excipiente farmacêutico adequado. Num exemplo, a composição estará entre aproximadamente 5% e aproximadamente 75% em peso de um composto(s) desta divulgação, ou um sal farmaceuticamente aceitáve do mesmo, com o resto sendo excipientes farmacêuticos adequados.
Os verdadeiros métodos de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidente para os técnicos; ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990). A composição a ser administrada irá, em qualquer caso, conter uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto desta divulgação, ou um sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de um estado patológico, de acordo com os ensinamentos desta divulgação.
Os compostos desta divulgação, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados numa quantidade terapeuticamente efectiva, que irá variar dependendo de uma variedade de factores, incluindo a actividade do composto especifico utilizado, estabilidade metabólica e a duração da acção do composto, idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação da droga, gravidade do estado patológico especifico, e do hospedeiro em terapia. Os compostos da presente divulgação podem ser administrados a um paciente em níveis de dosagem na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 1.000 mg por dia. Para um adulto humano normal tendo um peso de cerca de 70 kg, a dosagem na 298/678 faixa de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg por quilo de peso corporal por dia é um exemplo. A dosagem especifica utilizada, no entanto, pode variar. Por exemplo, a dose pode depender de uma série de factores, incluindo as condições do paciente, gravidade da condição a ser tratada, e actividade farmacológica do composto a ser utilizado. A determinação da dose ideal para um paciente em particular é bem conhecida por um técnico.
As composições incluirão um transportador farmacêutico convencional ou excipiente e um composto desta divulgação como o/um agente activo, e, além disso, podem incluir outros agentes medicionais e farmacêuticos. As composições dos compostos nesta divulgação podem ser usadas em combinação com agentes anticancerigenos e/ou outros agentes que são são geralmente administrados a um paciente sendo tratado de cancro, por exemplo, cirurgia, radioterapia e/ou agente(s) quimioterápico(s). Agentes quimioterápicos que podem ser úteis para a administração em combinação com compostos de Fórmula I no tratamento de cancro incluem agentes alquilantes, agentes contendo platina.
Se formulado como uma dose fixa, tal combinação de produtos emprega os compostos da presente divulgação dentro da faixa de dosagem acima descrita e outro agente farmaceuticamente activo(s) dentro da sua faixa de dosagem aprovada. Os compostos da presente divulgação podem ser utilizados, alternativamente sequencialmente com agentes farmaceuticamente aceitáveis conhecidos, quando uma formulação de combinação for inadequada.
Descrevem-se de seguida formulações farmacêuticas representativas contendo os compostos aqui divulgados. 299/678
Procedimentos Sintéticos
Os compostos aqui divulgados, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem conter átomos de carbono assimétricos, átomos de enxofre oxidados ou átomos de nitrogénio quaternizados nas suas estruturas.
Os compostos divulgados aqui e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem existir como estereoisómeros únicos, racematos, e as misturas de enantiômeros e diastereômeros. Os compostos divulgados aqui também podem existir como isómeros geométricos. Todos estes estereoisómeros únicos, racematos e misturas dos mesmos, e isómeros geométricos são destinados a estarem dentro do âmbito dos compostos aqui divulgados.
Assumimos que quando consideramos descrições genéricas dos compostos aqui divulgados para fins de construção de um composto, tal construção resulta na criação de uma estrutura estável, ou seja, um técnico reconheceria que teoricamente algumas construções que não seriam normalmente considerados como compostos estáveis (isto é, estericamente prático e/ou sinteticamente viável, supra).
Os métodos para a preparação e/ou separação e isolação de estereoisómeros únicos de misturas racémicas ou misturas não racémicas de estereoisómeros são conhecidos na técnica. Por exemplo, isómeros (R)- e (S)- opticamente activos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais, ou ser resolvidos usando técnicas convencionais. Os enantiômeros (isómeros R- e S-) podem ser resolvidos por métodos conhecidos pelos técnicos, por exemplo, por: formação de sais ou complexos diastereoisoméricos que podem 300/678 ser separados, por exemplo, por cristalização; através de formação de derivados diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, pela cristalização, reacção selectiva de um enantiômero com um reagente especifico de enantiômero, por exemplo, oxidação ou redução enzimática, seguida pela separação dos enantiômeros modificados e não modificados; ou cromatografia gás-líquido ou líquida num ambiente quiral, por exemplo, num suporte quiral, tal como sílica com um ligando quiral de ligação ou na presença de um solvente quiral. Apreciar-se-á que onde um enantiômero desejado se converte noutra entidade química por um dos procedimentos de separação acima descritos, poderá exigir-se uma etapa adicional para libertar a forma enantiomérica desejada. Alternativamente, o enantiômero específico pode ser sintetizado por síntese assimétrica usando reagentes, substratos, catalisadores ou solventes opticamente activos ou convertendo um enantiômero no outro por transformação assimétrica. Para uma mistura de enantiômeros, enriquecida num enantiômero particular, o enantiômero componente principal pode ainda ser enriquecido (com perda concomitante no rendimento) por recristalização.
Além disso, os compostos desta divulgação podem existir tanto em formas não solvatadas como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e semelhantes. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os fins dos compostos desta divulgação.
Além disso, pretende-se que a presente divulgação cubra compostos feitos usando tanto técnicas sintéticas orgânicas padrão, incluindo química combinatorial como métodos biológicos, tais como digestão bacteriana, metabolismo, conversão enzimática, e semelhantes. 301/678
Os exemplos e esquemas abaixo ilustram o procedimento sintético geral para os compostos aqui divulgados. A síntese dos compostos aqui divulgados não se limita a estes exemplos e esquemas. Um técnico saberá que outros procedimentos podem ser usados para sintetizar os compostos aqui divulgados, e que os procedimentos descritos nos exemplos e esquemas são apenas um procedimento referido. Nas descrições abaixo, um técnico reconheceria que condições de reacção específicas, reagentes, solventes adicionados, e temperaturas da reacção podem ser modificados para a síntese de compostos específicos que se encontrem no âmbito desta divulgação.
ESQUEMA SINTÉTICO 1: EtO
NHBOC
R1COOH NH2
NHCOR-i NHCOR-i NHCOR, 0 Esquema 1 descreve a síntese de todos os compostos listados no Exemplo 1 onde Ri e R3 são como definidos no relatório.
No Esquema 1, o composto (B) é adicionado ao composto (A) sob condições apropriadas de reacção para sofrer uma reacção de substituição nucleofílica aromática para chegar 302/678 ao composto (C) . 0 composto (C) é, então, desprotegido sob condições acidicas, tal como HC1, para remover BOC e chegar ao composto (D) . Ao composto (D) , RiCOOH é adicionado sob condições apropriadas de reacção e com um reagente apropriado de acoplamento, tal como HATU, para condensar e formar a ligação amida no composto (E). 0 carboxilato do composto (E) é, então, hidrolisado sob circunstâncias básicas para render o ácido carboxilico do composto (F) . R3NH2 é, então, adicionada ao composto F sob condições apropriadas de reacção e com um reagente apropriado de acoplamento, tal como HATU, para condensar e formar a ligação amida no composto (G). EXEMPLO 1: 6-[3-endo-({[(2-metil-3- metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-({4-[4-(2-metilpropil)piperazina-1-il]fenil}metil)piridina-3-carboxamida. ETAPA 1: 1,1-Dimetiletil 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-ilcarbamato cloridrato (sintetizado de acordo com o método da preparação de reagente 1) (10,44 g, 40 mmol), etil 6-cloronicotinato (7,4 g, 40 mmol) e trietilamina (22,4 mL, 160 mmol) foram adicionados a 1,2-dimetoxietano (40 mL) e a suspensão resultante foi aquecida a 125°C por 24 horas num vaso tubular selado. Ao arrefecer à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) lavada, então, com água (200 mL) . A camada orgânica foi lavada duas vezes com ácido cítrico aquoso a 10% (2x 100 mL) , salmoura, então seca sobre sulfato de sódio anidro. Filtração e concentração permitiram um resíduo sólido que foi, então, suspenso em éter etílico. O sólido foi colectado por filtragem, então lavado com éter etílico adicional para dar etil 6-[3-endo-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 303/678 il]piridina-3-carboxilato (6.78 g, rendimento de 45%). NMR (400 MHz, d6- -DMSO) : 8 . 63 (s, 1H), 7.90 (d, 1H) , 6.90 (br s, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.53 (br s, 2H) , 4.24 (q, 2H) , 3.43 (br s, 1H) , 2.14-2.10 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 4H) , 1.75 (br d, 2H), 1.39 (s, 9H), 1 .28 (tr, 3H). ETAPA 2: A uma solução de etil 6-[3-endo- ({ [ (1,1- dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxilato (2.83 g, 7.54 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico 4N em dioxano (20 mL), e a mistura de reacção foi recirculada por 2 min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL), e carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado até a camada aquosa alcançar pH 10. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etila (2 x 50 mL) , as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para dar etil 6-(3-endo-amino-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)piridina-3-carboxilato (1.88 g, 90% de rendimento ) · ΧΗ NMR (40 0 MHz, metanol-d 4) : 8.65 (d, 1H) , 7.98 (dd, 1H) ( . 6.69 (d, 1H), 5 .59 (br s, 2H) , 4.30 (q, 2H) , 3.00 (m, 1H) , 2.30-2.05 (m, 6H), 1.58 (d, 2H) , 1.35 (t , 3H) ; MS (EI) para C15H21N3O2: 2 76 (MH+) . ETAPA 3: Uma solução de etil 6-(3-endo-amino-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)piridina-3-carboxilato (2.63 g, 9.55 mmol), ácido 3-metóxi-2-metilbenzóico (1.59 g, 9.55 mmol), HATU (3.63 g, 9.55 mmol) e diisopropiletilamina (3.70 g, 28.65 mmol) em dimetilformamida (20 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 4 dias. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etila (150 mL) , lavada com bicarbonato de sódio saturado (50 mL), cloreto de lítio aquoso a 5% (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL) , seca sobre 304/678 sulfato de sódio e seca para proporcionar etil 6-[3-endo-({[2-metil-3-metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxilato cru (4.73 g) . MS (EI) para C24H29N3O4: 424 (MH+) . ETAPA 4: Uma suspensão de etil 6-[3-endo-({[2-metil-3-metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxilato cru (4.72 g, max. 9.55 mmol) e hidróxido de potássio (1.07 g, 19.10 mmol) em metanol (90 mL) e água (30 mL) foi agitada a 60°C por 2 horas. Após arrefecer até à temperatura ambiente parte do metanol foi evaporado, água foi adicionada à mistura resultante e o pH ajustado para 5 com ácido clorídrico aquoso IN. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para dar ácido 6-[3-endo-({[2-metil-3- metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxílico (3.14 g, 83% de rendimento em
duas etapas) • ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de ) : 12, .45 (s, V t—1 6 . 83 (br s, 1H) , 8 .64 (d, 1H), 8. 24 (d, 1H) , 7. 91 (dd, 1—1 7 .23 (t, 1H ) , 7.02 (d, 1H), 6.86 (d, 1H) , 6. 75 (d, m 1—1 4 .60 (br s, 2H) , 3 .86 (m, 1H), 3 .80 (s, 3H) , 2 .21 (m, 2H) , 2 .14 (s, 3H) , 2 * O (m, 2H), 1.97 (m, 2H) , 1. 87 (d, 2H) ; ; MS (EI) for C22H25N3O4: 396 (MH+) . ETAPA 5: Uma solução de tert-butil 4— [ 4 — (aminometil)fenil]piperazina-l-carboxilato (223 mg, 0.77 mmol), ácido 6-[3-endo-({[2-metil-3-metiloxi)fenil]- carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxilico (324 mg, 0.77 mmol), HATU (291 mg, 0.77 mmol) e diisopropiletilamina (302 mg, 2.34 mmol) em dimetilformamida (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etila (50 mL), lavada com bicarbonato de sódio saturado (25 mL), cloreto de lítio aquoso a 5% (2 x 25 mL), e 305/678 salmoura (25 mL) , seca sobre sulfato de sódio e seca para fornecer 1,1-dimetiletil 4-(4-{ [ ({6-[3-endo-({ [2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-il}carbonil)amino]metil}fenil)piperazina-1-carboxilato (498 mg, 97% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDC1 3) : 8 .58 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H) , 7 .28 (m, 1H) , 7.21 (t, 1H), 6 .92 (m, 4H), 6.53 (d, 1H) , 6.19 (d, 1H) , 6. .13 (t, 1H) , 4.61 (br s, 2H), 4.55 i (d, 2H), , 4.25 (m, 1H) , 3. ,85 (s, 3H) , 3.57 (m, 4H) , 3.12 (m , 4H) , 2.34 (m, 2H) , 2 . 29 (s, 3H) , 2.21 (m, 2H) , 2.00 (m , 2H) , 1.82 (d, 2H) , 1. 48 (s, 9H) ; MS (EI) for C38H48N6C&gt;5 : 669 (MH + ) · ETAPA 6 : A uma solução de 1,1 -dimet ilet il 4- (4- -{[ 1 :í6- [3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-
il}carbonil)amino]metil}fenil)piperazina-l-carboxilato (495 mg, 0.74 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico 4N em dioxano (5 mL) , e a mistura de reacção foi recirculada por 2 min. A concentração e purificação por HPLC preparatória (acetato de amônio-acetonitrila aquoso 0.1%) forneceu sal de acetato de 6 — [3 — endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(4-piperazina-l-ilfenil)metil]piridina-3-carboxamida (45 mg, 9% yield). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8.60 (d, 1H) , 7.97 (dd, 1H) , 7.27 (d, 2H) , 7.23 (t, 1H), 6.99 (m, 3H) , 6.90 (d, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 4.60 (br s, 2H) , 4.47 (s , 3H) , 3.99 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.25 (m, 4H) , 2.29 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.19 (m, 2H) , 1.92 (s, 6H) , 1.90 (m, 2H) ; MS (EI) para C33H4oN603: 569 (MH+) . ETAPA 7: Uma mistura de 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(4-piperazina-l-ilfenil)metil]piridina-3-carboxamida 306/678 (276 mg, 0.30 mmol), l-iodo-2-met ilpropano (62 mg, 0.34 mmol) e carbonato de césio (500 mg, 1.50 mmol) em dimetilformamida (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Purificação por HPLC preparatória (acetato de amônio-acetonitrila aquoso 0,1%) forneceu sal de acetato de 6-[3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)- 8-azabici cio [3.2 . 1]oct-8 -il] -N-({4- - [4-(2 metilprop il) pipe: razina-1 -il] fenilJmetil) pirid .ina-3 - carboxamida (17 mg, 8% de rendimento). ΧΗ NMR (400 MHz, metanol-d 4) : 8 . 60 (d, 1H) , 7.97 (dd, 1H) , 7.23 (m, 3 H) , 7.00 (d, 1H ) , 6 . 95 (m, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 4.59 (br S, 2H) , 4 . 46 (e ;, 2H), 3.9 9 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.17 (m, 4H ) , 2 .62 (m, 4H) , 2.29 (m, 2H) , 2.23 (m, 5H) , 2.12 (m, 2H ), 1 .90 (m, 4H) , 0.94 (d, 6 H) ; MS (EI) para C37H48 N603 : 62 5 (MH+).
Usando técnicas sintéticas análogas e substituindo por reagentes de partida alternativos, os seguintes compostos [1(A)-1(FC)] foram preparados. Materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. 1(B): N-ciclopropil-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando ciclopropilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C25H30N4O3: 435 (MH+) . 1(C): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[2-(metiloxi)etil]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-metoxietilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C25H32N4O4: 453 (MH+) . 307/678 1(D): N-[2-(dimetilamino)etil]-6-[3-endo-({[2-metil- 3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-(dimetilamino)etilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C26H35N5O3: 466 (MH+) . 1(E): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2- (morfolin-4il)etilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C28H37N5O4: 507.99 (MH+) . 1(F): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(piridina-3-ilmetil)piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3- aminometilpiridina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C28H31N5O3: 485.97 (MH+) . 1(G): N-ciclopentil-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando ciclopentilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C27H34N4O3: 463.02 (MH+) . 1(Η): N-[(2-clorofenil)metil]-6-[3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-clorobenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C29H31CIN4O3: 519.99 (MH+) . 308/678 1(1): N-[(4-clorofenil)metil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 4-clorobenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C29H31CIN4O3: 519.93 (MH+) . 1(J): N-{2-[3,4-bis(metiloxi)fenil]etil}-6-[ 3-endo- ({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3,4-dimetoxifenetilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C32H38N4O5: 558.94 (MH+) . 1(K): N-(furan-2-ilmetil)-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando furfurilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C27H30N4O4: 474.97 (MH+). 1(L): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(2-metilpropil)piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando isobutilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C26H34N4O3: 451.01 (MH+) . 1(M): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{[4-(metiloxi)fenil]metil}piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 4-metoxibenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C30H34N4O4: 514.97 (MH+) . 309/678 MN) : 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[3-(metiloxi)propil]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3- metoxipropilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C26H34N4O4: 497.00 (MH+) . 1(0): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(4-metilfenil)metil]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 4- metilbenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C30H34N4O3: 498.98 (MH+) . 1(P) : N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-6-[3-endo-({[2 — meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando piperonilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C30H32N4O5: 528.94 (MH+) . 1(Q): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-prop-2-in-l-ilpiridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando propargilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C25H28N4O3: 432.98 (MH+) . 1(R): N-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-6-[3-endo- ({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. 310/678
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3,4-dimetoxibenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C31H36N4O5: 544.96 (MH+) . 1(S): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[3-(4-metilpiperazina-l-il)propil]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3-(4-metilpiperazina-l-il)propilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C30H42N6O3: 535.03 (MH+) . 1(T): N-[2-(etiltio)etil]-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-(etiltio)etilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C26H34N4O3S: 482.97 (MH+) . 1(U): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{(IS,2S)-2-[(fenilmetil)oxi]ciclopentil}piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando (IS,2S)-2-(benziloxi)ciclopentilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C34H40N4O4: 568.98 (MH+) . 1(V): N-[(6-cloropiridina-3-il)metil]-6-[3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando (6-cloropiridina-3-il)metilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C28H30CIN5O3: 520.92 (MH+) . 311/678 1(W): N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-6-[3-endo-({ [2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-cloro-6-fluorobenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C29H30CIFN4O3: 537.90 (MH+) . 1(X): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[2-(metiltio)etil]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-(metiltio)etilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C25H32N5O3S: 469.45 (MH+) . 1(Y): N-butil-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]-carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando butilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C26H34N4O3: 451.08 (MH+) . 1(Z): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(3-morfolin-4-ilpropil)piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3-(morfolin-4-il)propilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C29H39N5O4: 522.08 (MH+) . 1(AA): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(2-piridina-4-iletil)piridina-3-carboxamida. 312/678
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-(piridina-4-il)etilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C29H33N503: 500.45 (MH+) . 1(AB) : N-{2-[(1-metiletil)oxi]eti1}-6-[3-endo- ({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-[(1-metiletil)oxi]etilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C27H36N404 i 481.07 (MH+) . 1(AC) : 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(2-piridina-3-iletil)piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-(piridina-3-il)etilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C29H33N503: 499.99 (MH+) . 1(AD) : N-[4,4-bis(metiloxi)butil]-6-[3-endo-({[2- metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 4,4-bis(metiloxi)butilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C28H38N405: 511.04 (MH+) . 1(AE) : 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(5-metilpirazina-2-il)metil]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando (5-metilpirazina-2-il)metilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C28H32N603 : 501.57 (MH+) . 313/678 1(AF) : 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[3-(propiloxi)propil]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3-(propiloxi)propilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C28H38N4O4: 495.05 (MH+) . 1(AG): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{[3,4,5-tris(metiloxi)fenil]metil}piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3,4,5-tris(metiloxi)benzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C32H38N4O6: 575.32 (MH+) . 1(AH): N-{[3,5-bis(metiloxi)fenil]metil}—6—[3— endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3,5-bis(metiloxi)benzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C3iH36N405: 544.97 (MH+) . 1(AI) : N-[(IS)—1—(4 —{ [2- (dietilamino)etil]oxi}fenil)etil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado como o sal de acetato de acordo com o método do exemplo 1 usando 2—({4—[(IS)—1— aminoetil]fenil}oxi)-N,N-dietiletanamina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 4) na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7 . NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8.59 (d, 1H) , 7.97 (dd, ih; ), 7.31 (m, 2H), 7.23 (t, IH), 6.99 (d, ih; \ , 6.90 (m, 3H) , 6.74 (d, IH), 5.18 (q, IH), 314/678 4.59 (br s, 2H), 4. 08 (t, 2H) , 3.99 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 2.90 (t, 2H) , 2.67 (q* 4H) , 2.29 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.19 (m, 2H) , 2.12 (m, 2H) , 1.90 (d, 2H) , 1.53 (d, 3H) , 1.09 (t, 6H); MS (EI) para C36H47N5O4: 614 (MH+) . 1(AJ): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-({4-[(trifluorometil)oxi]feniljmetil)piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 4-trifluorometoxibenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C30H31F3N4O4: 569.59 (MH+) . 1(AK): N-(ciclopropilmetil)-6-[3-endo-({[2-metil- 3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando ciclopropilmetilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C26H32N4O3: 499.39 (MH+) . 1(AL): N-{[2,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-6-[3- endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2,4-bis(metiloxi)benzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C3iH36N405: 545.66 (MH+) . 1(AM) : N-[(4-bromofenil)metil]-6-[3-endo-({[2 — meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 4- bromobenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 315/678 7. MS (EI) para C29H3iBrN403: 564 (MH+) . 1(AN): N-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil]-6- [3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C28H36N4O5: 509 (MH+) . 1(AO): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(3S)—1—(fenilmetil)pirrolidina-3-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando (S)-l-benzilpirrolidina-3-amina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C33H39N5O3: 554 (MH+). 1(AP): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(3R)-1-(fenilmetil)pirrolidina-3-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando (R)-l-benzilpirrolidina-3-amina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C33H39N5O3: 554 (MH+) . 1(AQ): N-[3-(dietilamino)propil]-6-[3-endo-({ [2- metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3-(dietilamino)propilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C29H41N5O3: 508 (MH+) . 316/678 1(AR): N-{3-[(1-metiletil)oxi]propil}-6-[3-endo- ({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3-(1-metiletiloxi)propilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C28H38N4O4: 495 (MH+) . 1(AS): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-propilpiridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando propilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C25H32N4O3: 437 (MH+) . 1(AT) : N-[2-(dietilamino)etil]-6-[3-endo-({[2 — meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-(dietilamino)etilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C28H39N5O3: 494 (MH+) . 1(AU): N-(3-metilbutil)-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3-metilbutilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C27H36N403 : 465 (MH+) . 1(AV): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(3-metilfenil)metil]piridina-3-carboxamida. 317/678
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3-metilbenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C30H34N4O3: 499 (MH+) . 1(AW) : N-[(3 — fluorofenil)metil]-6-[3-endo-({ [2 — metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3-fluorobenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C29H31FN4O3: 503 (MH+) . 1(AX): 6-[ 3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(2-metilfenil)metil]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2- metilbenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C30H34N4O3: 499 (MH+) . 1(AY): N-[(3-clorofenil)metil]-6-[3-endo-({[2- metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3- clorobenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C29H31CIN4O3: 520 (MH+) . 1(AZ): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(tetrahydrofuran-2-ilmetil)piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando tetrahidrofurfurilamina na etapa 5, então omissão das 318/678 etapas 6 e 7. MS (EI) para C27H34N4O4: 479 (MH+) . 1(BA): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[3-(2-oxopirrolidina-l-il)propil]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3-(2-oxopirrolidina-l-il)propilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C29H37N5O4: 520 (MH+) . 1(BB): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[2-(l-metilpirrolidina-2-il)etil]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-(l-metilpirrolidina-2-il)etilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C29H39N5O3: 506 (MH+) . 1(BC): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(2-piperidina-l-iletil)piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-(piperidina-l-il)etilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C29H39N5O3: 506 (MH+) . 1(BD): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]—N—{[2-(metiloxi)fenil]metil}piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-metoxibenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C3oH34N404 t 515 (MH+) . 1(BE): 6-[3-endo-({[2-metil-3- 319/678 (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]—N—{[3-(metiloxi)fenil]metil}piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3- metoxibenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C30H34N4O4; 515 (MH ) . 1(BF): N-[(2-fluorofenil)metil]-6-[3-endo-({[2- metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-fluorobenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C29H3iFN403: 503 (MH+) . 1(BG) : N-[(4-fluorofenil)metil]-6-[3-endo-({ [2 — meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 4- fluorobenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C29H31FN4O3: 503 (MH+) . 1(BH): N-[(IR,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-6- [3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-amino-(IR,2R,4S)-biciclo[2.2.1]heptano na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C29H36N4O3: 489 (MH+). 1(BI): N-(3,3-dimetilbutil)-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o 320/678 método do exemplo 1 usando 3,3-dimetilbutilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C28H38N4O3: 479 (MH+) . 1(BJ): N-{[2,3-bis(metiloxi)fenil]metil}-6-[3- endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2,3-dimetoxibenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C3iH36N405: 545 (MH+) . 1(BK): N-{[2-(etiloxi)fenil]metil}-6-[3-endo- ({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-etoxibenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C31H36N4O4: 529 (MH+) . 1(BL): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[1-(fenilmetil)piperidina-4-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando l-benzil-4-aminopiperidina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C34H4iN503: 463 (MH+) . 1 (BM) : etil 4-[({6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-il]carbonil)amino]piperidina-l-carboxilato. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando etil 4-aminopiperidina-l-carboxilato na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C3oH39N505: 550 (MH+) . 321/678 1(ΒΝ) : 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il] -N-(2-tienilmetil)piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-aminometiltiofeno na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C27H30N4O3S : 491 (MH+) . 1(B0): N-ciclobutil-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando ciclobutilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C26H32N4O3: 449 (MH+) . 1(BP): N-[3-(etiloxi)propil]-6-[3-endo-({[2-metil- 3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3-(etiloxi)propilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C27H36N4O4: 481 (MH+) . 1(BQ) : N-[3-(dimetilamino)propil]-6-[3-endo-({ [2 — meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3-(dimetilamino)propilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C27H37N5O3: 480 (MH+) . 1(BR): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 4-trifluorometilbenzilamina na etapa 5, então 322/678 omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C30H31F3N4O3: 553 (MH+). 1(BS): N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-[3-endo-({[2- metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2.4- difluorobenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C29H30F2N4O3: 521 (MH+) . 1(BT): N-[(2,5-difluorofenil)metil]-6-[3-endo- ({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2.5- difluorobenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C29H30F2N4O3: 521 (MH+) . 1(BU): N-[(2,6-difluorofenil)metil]-6-[3-endo- ({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2,β-difluorobenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C29H30F2N4O3: 521 (MH+) . 1(BV): N-[(3,4-difluorofenil)metil]-6-[3-endo- ({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3,4-difluorobenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C29H30F2N4O3: 521 (MH+) . 323/678 1(BW) : N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-6-[3-endo- ({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3-(ΙΗ-imidazol-l-il)propilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C28H34N6O3: 503 (MH+) . 1(BX): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(2-metilfenil)piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-metilanilina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H NMR (400 MHz, d6- DMSO): 9.61 (S, 1H), 8. 75 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.05 (dd , 1H) , 7.32 (d, 1H), 7.; 21 (m, 3H) , 7 .02 (d, 1H) , 6.86 (d, 1H), 6 .81 (d, 1H), 4 .58 (s, 2H) 1 , 3.8 7 (s, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.32 (s, 1H), 2.23 (s , 3H) , 2.21 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 2.10 (m, 1H), 1.99 (m, 2H) , 1. . 86 (d r 2H) . MS (EI) para C29H32N4O3: 485 .6 (MH+) . 1(BY): N-(3,5-dimetilfenil)-6-[3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3,5-dimetilanilina na etapa 5, então omi ssão das etapas 6 e 7 . ΧΗ NMR (400 MHz, d6- DMSO) : 9 . 83 ( s, 1H) , 8.72 (s,1H), 8.2 !5 (s, 1H) , 8.04 (dd, 1H) , 7 .38 (s, 1H) , , 7.24 (t, 1H) , 7 . 02 (d, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 6 .80 (d, 1H) , 6.72 (s , 1H ), 4. .59 (s , br , 1H) , 3.86 (m, 1H) , 3 .81 (s, 3H) , , 2.26 (s, 6H) , 2 . 21 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2 .10 (m, 2H) , 1.99 (m , 2H ), 1 . 86 (d , 2H ) . MS (EI) para C30H34N4O3: 499.4 (MH+) . 1 (BZ) N-l,3-benzodioxol-5-il-6-[3-endo-({[2- 324/678 metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando benzo[d] [ 1,3]dioxol-5-amina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 9.90 (s, 1H), 8 . 70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.42 ( f s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.14 (dd, 1H) , 7.02 (d, 1H), 6.88 (t,2H), 6.80 (d, 1H), 6.00 (s, 2H), 4 .59 (s, br, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.87 (d, 2H) . MS (EI) para C29H30N4O5 : 515.5 (MH+). 1(CA): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(4-metilfenil)piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 4-metilanilina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. ΧΗ NMR (400 MHz, d6- DMSO): 9.90 (s. \—1 8.72 (s, lh) , 8 .25 (s, 1H) , 8 .04 (dd , 1H) , 7.63 (m , 2H) , 7.23 (t, 1H) , 7 .13 (d, 2H) , 7 .02 (d, 1H), 6 .86 (d, 1H), 6. 80 (d , 1H ), 4.58 (s, 2H) , 3. .87 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.27 (m, 5H) , 2.12 (m, 5H) , 1. 99 (m, 2H) , 1.87 (d, 2H). MS (EI ) para C29 H32N4O3: 485.8 (MH+ ) · 1(CB): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(3-metilfenil)metil]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3-metilanilina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C30H34N4O3: 499 (MH+) . 1(CC): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[2-(metiloxi)fenil]piridina-3-carboxamida. Preparado 325/678 de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-metoxianilina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7 NMR (400 MH z, d6- DMSO) : 9.22 (s, 1H), 8. . 72 (s, 1H) , 8. 25 (s, 1H) , 8. 03 (dd , 1H) , 7.75 (dd, , 1H) , 7.23 (t, 1H) , 7 .15 (t, 1H) , 7. 08 (d, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 6 .95 (t, 1H) , 6. 87 (d, 1H) , 6. 80 (d, 1H) , 4.57 (s, br, 2H) , 3.83 (m, 4H) , 3 .81 (s, 3H) , 2. 17 (m, 2H) , 2.15 (m, 3H) , 2 .11 (m, 1H) , 1. 99 (m, 2H) , 1.87 (m, 3H) . MS (EI) para C29H32N4O4: 501 (MH+) . 1(CD): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[3-(metiloxi)fenil]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3-metoxianiline na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO; ) : 9.93 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) 8.03 (dd, 1H ), 7.44 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.21 (m, 2H) 7.00 (d, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 6.64 (dd, 1H) 4.57 (s, br, 2H), 3. 85 (m, IR; ), 3.79 (s , 3H), 3.72 (s, 3H) 2.20 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.08 (m, 2H) , 1.98 (m, 2H) 1.85 (d, 2H) . MS (EI) para C29H32N4O4: 501 (MH+) . MCE): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[4-(metiloxi)fenil]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 4-metoxianilina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. M NMR (400 MH :z, d6- DMSO) : 9 .87 (s, 1H), 8 . 71 (s, 1H), 8. 05 (dd, 1H) 7. 63 (m, 2H) , 7 .23 (t, 1H), 7 .02 (d, 1H) , 6 .89 (m, 3H) 6. 80 (d, 1H) , 4.58 (s, br, 2H) t 3.86 (m. , 1H), 3.81 (s, 3H) 3. 74 (s, 3H) , 2 .24 (m, 2H), 2 .11 (m, 5H) , 1 .99 (m, 2H) 1. 86 (d, 2H) . MS (EI) 1 para C29H32N4O4 : 501 (MH+) 1(CF): N-(3-clorofenil)-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-326/678 il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3-cloroanilina na etapa 5, então omi ssão da£ &gt; etapas 6 e : 7 . ΧΗ NMR (40 0 MH z, d6-DMS0): 10 .14 (s, 1H) , 8 . 73 (s, 1H) r 8.25 (s, 1H) , 8. 05 (dd, 1H) , 7 .95 (s, 1H) , 7. 67 (d, 1H) , 7 .37 ( t, 1H), 7.24 (t , 1H), 7. .13 (d, 1H) , 7. 02 (1H) , 6 . 85 (m , 2H) , 4. 60 (s, br, 2H), 3. 86 (m, 1H) , 3. 81 (s, 3H) , 2, .22 (m, 2H) , 2 . 15 (s, 3H), 2. 11 (m, 2H) , 1. 99 (m, 2H) , , 1 . 87 (d, 2H) . MS (ei: ) para C28H29 C1N, i03: 506 (MH+) . 1(CG): N—(4-fluorofenil)-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 4-fluoroanilina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.04 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.25 (S, 1H) , 8.05 (dd, 1H) , 7 . 75 (m, 2H) , . 7.18 (m, 3H) , 7.02 (d, 1H) , 6.83 (m, 2H) , 4.59 (s, br, 2H), 3. 83 (m 1H) , 3.80 (s, 3H) , 2.21 (m, 2H) , 2.14 (m, 5H) , 1.99 (m, 2H) , 1.87 (d, 2H) . MS (EI) para C28H29FN4O3: 489 (MH+) . 1(CH): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- il]-N-[1-(6-piperazina-l-ilpiridina-3-il)etil]piridina-3- carboxamida. NMR (400 MHz, d6- DMSO) • 9.76 (br s, 2H) , 9.46 (d, 1H) , 8 .60 (s, 1H) , 8 . 42 (d, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 8 .08 (s, 1H) , 7 . 44- -7.38 (m, . 2H) , 7.24 (tr, 1H) , 7.03 (d, : 1H ), 6 .88 (d, 1H) , 5 .20-5 .10 (br m, 1H) , 4.01 (br, 4H) , 3.92 (br, 2H) , 3. ,81 (s, 2H) , 3 . 58 (s, 3H) , 3.24 (br, 4H) , 2.35 -2 .28 (br m, 2H) , 2 . 20-2 . 00 (br m, 6H) , 2.15 (s, 3H), 1.52 (d, 3H). Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando tert-butil 4-(5-(1-aminoetil)piridina-2-il)piperazina-l-carboxilato na etapa 5 (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 7) , então omissão da 327/678 etapa 6. 1(CI): N-[1-(4-bromo-2-fluorofenil)etil]-6-[3- endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3- carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando l—(4— bromo-2-fluorofenil)etanamina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 8) na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1HNMR (400MHz, CDC13 ): 8.59 (d, 1H) , 7.88 (dd, 1H) , 7.24 -7 .19 (m , 4H), 6.92 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H) 6.41 (d, 1H) , 6 . 20 (d, 1H) , 5.38 (m, 1H), 4.61 (br, 2H) 4.25 (q, 1H) , 3. .86 (s , 3H) , 2.36- -2.31 (m, 2H), 2.29 (s 3H) , 2.21 , (m, 2H) , 2. 01 (m, 2H) , 1.84 (d, 2H), 1.64 (br 1H) , 1.57 (d, 3H) f MS (EI) para C3 oH32BrFN403: 696 (MH+ ) · 1 (cj: ) : 6- [3 -endo-({[2 -meti .1-3 (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{[4-(1-metilpiperidina-4-il)fenil]metil}piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 4-(1-metilpiperidina-4-il)benzilamina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 2) na etapa 5, então omis são da s etapas 6 e 7 . ΧΗ NMR (400 MHz, de-DMSO) 1 · 8.81 (dd, 1H) , 8.63 (d, 1H) f 8.22 (d, 1H) , 7.96 (dd, 1H) r 7.21 (m, 3H) , 7 .01 (d, 2H), 6 . 86 (d , 1H ), 6.74 (d, . 1H) , 4 .61 (m, 4H) , 4.23 (d, 1H), 3. 83 (s, 3H) , 3.47 (q, 2H) , 3 . 08 (d, 2H) , 2.51 (m, 1H), 2. 42 (m, 8H) , 2.19 (m, 4H) , 1. 99 (d, 2H) , 1.92- -1.80 (br m, 6H) , 1.21 (m, 4H) . MS (EI ) para C35H43N5O3: 582 (MH+) . 1(CK): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(3R)-pirrolidina-3-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 1,1-dimetiletil (3R)-pirrolidina-3-ilcarbamato na etapa 5, 328/678 então omissão da etapa 7. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.48 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8 .33- 8.38 (m, 2H) , 7.29 (d, 1H) , 7.24 (t, 1H), 7.03 (d, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 4.86 (br s , 2H) , 4. 52-4.57 (m, 2H), 3.91 (s, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.34 -3.42 (m, 2H) , 3.19 -3.29 (m, 2H) , 2.30 (d, 2H) , 2.16 -2.23 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H), 1.98- 2.06 (m, 4H) . MS (EI) para C26H33N5O3: 464 (MH+) . 1(CL): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-piperidina-3-ilpiridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 1,1-dimetiletil-3-aminopiperidina-l-carboxilato na etapa 5, então omissão da etapa 7. NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.43 (s, 1H), 9.17 (s,
1H) , 8 .98 (s, 1H) , 8 . 78 (s, 1H) , 8 . 61 (d, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 8 .34 (d, 1H0, 7 . 31 (s, 1H) , 7 . 24 (t, 2H) , 7.03 (d, 1H) , 6 .88 (d, 1H) , 4 .88 (br s, 2H) r 4.19- -4.27 (m, 1H) , 3.88- -3 . , 93 (s, 1H) , 3. 81 (s, 1H) , 3. 27 (d, 1H) , 3.12 (d, 1H) , 2 .87- -2.96 (m, 2H) , 2 .30 (d, 2H) t 2.15 (s, 1—1 .98- 2.06 (m, 3H) , 1.87 -1. 92 (m, 2H) , 1. 61 -1.76 (m, 2H) . MS (EI) para C27H35N5O3: 478 (MH+) . 1(CM): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-piperidina-4-ilpiridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 1,l-dimetiletil-4-aminopiperidina-l-carboxilato na etapa 5, então omissão da etapa 7. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.02 (s, 2H), 8.82 (s,
1H) , 8. 55 (s, 1H) , , 8.35 (s, 2H), 7.30 (s, 1H) , 7.24 (t, 1H) , 7. 03 (d, 1H) , 6.88 1 (d, 1H), 4 .89 (br s, 1H) , 4.04- 4.09 (m, 1H) r 3.91 (s, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.65- -3.74 (m, 1H) , 3.47' -3. 52 (m, 1H) , 3.31 (d, 2H), 3.00 (s, 2H) , 2.30 (d, 2H) , 2 . 15 (s, 4H) ( . 1.94 -2.10 (m, 5H) , 1.80 (q, 2H) . MS (EI) para C27H35N5O3: 478 (MH+) . 329/678 1(CN) : 6-[3-endo-({[2-metil-3 (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(pirrolidina-3-ilmetil)piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 1,1-dimetiletil-3-(aminometil)pirrolidina-l-carboxilato na etapa 5, então omissão da etapa 7. 1H NMR (400 MHz, d6- DMSO): 9. ,31 (t r 2H) , 9. 14 (t , 1H) , 8. 77 (br s , 1H) , 8.54 (d, 1H) , 8.35- 8 . 40 (m, 2H) , 7.96 (s, 1H) , 7 . 38 (d, 1H) , 7.24 (t, 1H) , 7. 03 (d, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 3. 92 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3 . 65- 3.74 (m, 2H) , 3.45- -3.52 (m, 2H) , 3.32- 3.37 (m, 2H) , 3 . 18- -3.28 (m, 2H) , 3.07 -3.13 (m , 1H), 2.89 (s, 4H) , 2.73 (s , 3H) , 2.31 (d, 2H), 2.15 (s, 4H) , 1.98- 2.05 (m, 4H0 r 1 .63-1 . 70 (m, 1H) . MS (EI) para C27H35N5O3: 478 (MH+) . 1(CO): N-cyclohexyl-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando cyclohexylamine na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. NMR (400 MHz, de-DMSO): 8.59 (d, 1H) , 8.21 (d, 1H), 7.94 (d, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 7.23 (t, 1H) , 7.02 (d, 1H), 6.86 (d, 1H) , 6.73 (d, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.80 (s, 4H), 3.73 (s, 1H) , 3.34 (s, 3H) , 2.19 (d, 2H0, 2.14 (s, 2H), 2.06- 2.12 (m, 2H) , 1.96- -1.99 (m, 2H) , 1 . 72 -1 . 85 (m, 5H), 1.60 (d, 1H) , 1.29 (t, 3H) , 1.01- -1.19 (m, 1H) . MS (EI) para C2g h36n4 03: 477 (MH + ) . 1(CP): N-metil-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando metilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.47 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.28 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.23 (t, 330/678 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.03 (d, 1H) , r 6.87 (d, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 3.86- -3.92 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H), 2. 78 (d, 2H), 2.23- 2.28 (m, 2H) , 2.11- -2.16 (m, 5H0, 1.99-2 . 02 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.93 (s, 1H) . MS (EI) para C23H28N4O3: 409 (MH+) . 1(CQ): N-etil-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando etilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.59 (d, 1H), 8.21 (t, 2H) , 7.92 (dd, 1H) , 7.23 (t, 1H) , 7.01 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6 . 74 (d, 1H) , 4. 54 (s, 2H) , 3.82 (s, 1H) , 3.80 (s, 3H) , , 3.34 (s, 3H) , 3.22- -3.29 (m, 2H) , 2 .17- 2.22 (m, 1H), 2.14 (s, 3H) , 2. 07- 2.12 (m, 2H) , 1.96- 1.99 (m, 2H), 1.86 (s, 1H), 1 .82 (s, 1H) , 1. 10 (t, 3H) MS (EI) para C24H30N4O3: 423 (MH+) . 1(CR): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(lR)-l-feniletil]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando (1R)-1-feniletanamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.72 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.27 (d, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 7.31 -7.39 (m, 4H), 7.20 -7.25 (m, 2H) , 7.00- -7.04 (m, 2H) , 6.87 (d, 1H), 5.12- -5.19 (m, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 3.85- -3.90 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.24 (d, 2H) , 2.14 (s, 4H) , 2.11 (s, 1H) , 2.00-2.03 (m, 2H) , 1.94 (s, 1H) , 1.91 (s, 1H) , , 1. 47 (d , 3 H) . MS (EI) para C30H34N4O3: 499 (MH+) . 1(CS): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N- [ (lS)-l-feniletil]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando (1S)-1-331/678 feniletanamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H NMR (400 MHz , d6- -DMSO) : 8.74 (d, 1H) , 8.55 (d, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.31-7.38 (m, 4H) , 7.21 -7.25 (m, 2H) , 7.02· -7.05 (m, 2H) , 6.87 (d, 1H) , 5.12- -5.19 (m, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 3.84 -3.91 (m, 1H), 3.81 (s, 3H) , 2.25 (d, 2H) , 2.14 (s, 4H) , 2.11 (s, 1H), 2.00- -2.03 (m, 2H) , 1.96 (s, 1H) , 1.92 (s, 1H) , . 1.47 (d , 3H) . MS (EI) para C30H34N4O3: 499 (MH+) . 1(CT): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(IS)-1-fenilpropil]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando (IR)-1-fenilpropan-l-amina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. XH NMR (400 MHz, de-DMSO): 8.61 (d, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8 . 26 (d, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 7.38 (d, 2H) , 7.32 (t, 2H) , 7 . 20- -7.25 (m, 2H) , 7.02 (d, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.87 (d, 1H ) , 4.86- -4.92 (m, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 3.86 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2. .24 (d, 2H ), 2. 14 (s, 4H) , 2.10 (s, 1H) , 1.97- -2.02 (m, 2H) , 1.93 (s, 1H) , 1.89 (s, 1H), 1 . 75- 1.86 (m, 2H) , 0. 90 (t, 3H) . MS (EI) para C31H36N4O3: 513 (MH+). 1(CU): N-[(lS)-l-(4-clorofenil)etil]-6-[3-endo- ({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando (IR)-1-(4-clorofenil)etanamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.71 (d, 1H), 8.57 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.39 (s, 4H) , 7.23 (t, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 5.09- -5.17 (m, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 3.85-3.90 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.22-2.27 (m, 2H) , 2.14 (s, 2H) , 2.08 -2.12 (m, 332/678 2Η), 2.00-2.02 (m, 2H) , 1.94 (s, 1H) , 1.90 (s, 1H) , 1.46 (d, 3H) . MS (EI) para C30H33CIN4O3: 533 (MH+) . 1(CV): N-[(IS)-2-amino-l-metil-2-oxoetil]-6-[3- endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando Cloridrato de L-alaninamida na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. NMR (400 MHz, de-DMSO): 8.56 (d, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.23 (t, 1H) , 7.04- -7.07 (m, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 4.37-4.44 (m, 1H) , 3.87- -3.91 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.89 (S, 1H) , 2.73 (S, 1H) , 2.24 -2.29 (m, 2H) , 2.15 (s, 4H) , 2.09-2.13 (m, 1H) , 2.01- -2.04 (m, 2H) , 1.96 (s, 1H) , 1.93 (s, 1H) , 1.32 (d, 3H) . MS (EI) para C25H31N5O4: 466 (MH+) . 1(CW): N-hidroxi-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando cloridrato de hidroxilamina na etapa 5, então omis sao das etapas 6 e 7 • NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10.18 (s, 1H) , 8 .60 (d, 1H) , 8. 23 (d, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 7.23 (t, 1H) , 7 .02 (d, 1H) , 6. 86 (d, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 4.56 1 (br s , 2H) r 3.85 (s, 1H) , 3 .80 (s, 3H) , 3.34 (s, 6H) , 2.20 (d, 1H) , 2. ,14 (s, 1H) , 2 . 07- 2.11 (m, 1H) , 1.98 (S, r 2H) , 1 .84-1 .8' 7 (m, 2H) . MS 1 :ed para C22H26N4O4: 410 (MH+) . 1(CX): N-{8-[5-(hidrazinocarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-meti1-3-(metiloxi)benzamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando cloridrato de hidrazina na etapa 5, então 333/678 omissão das etapas 6 e 7. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 11.11 (br s, 1H), 8.42 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.23 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 3.87 (s, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.21-2.26 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.07- -2.12 (m, 1H), 1.98- -2.00 (m, 2H) , 1.93 (s, 1H), 1.89 (s, 1H) . MS (EI) para C22H27N5O3: 411 (MH+) . 1(CY): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(1-metilpiperidina-4-il)piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 1-metilpiperidina-4-amina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. XH NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.47 (br s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.54 (d, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 7.20-7.26 (m, 2H) , 1.03 (d, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 4.81 (br s, 2H), 3.86-3.94 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H), 3.43 (d, 2H), 3.30-3.36 (m, 1H), 2.98-3.11 (m, 3H) , 2.76 (t, 1H) , 2.71-2.74 (m, 3H), 2.28 (d, 2H), 2.15 (s, 4H), 1.84-2.05 (m, 6H) . MS (EI) para C28H37N5O3: 492 (MH+) . 1(CZ): N-(1-metiletil)-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando propan-2-amina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7 . XH NMR (400 MHz, dg-DMSO): 8 .59 (d, 1H) , 8.22 (d, 1H), 7. 95 (t , 1H) , 7.93 (d, 1H), 7.23 (t, 1H) , 7 . 02 (d, 1H), 6.86 (d, 1H) , 6.73 (d, 1H), 4.54 (s, 2H) , 4 . 05-4.10 (m, 1H) , 3.84 (s, 1H) , 3.80 (s, 3H), 3 .34 (s, 4H) , 2.17-2.22 (m, 2H) , 2.14 (s, 2H) , 2.06-2.12 (m, 1H) , 1 . 96-1.99 (m, 2H) , 1.85 (s, 1H) , 1.82 (s, 1H), 1 .14 (d, 6H) . MS (EI) para C25H32N4O3: 437 (MH+) . 1(DA) : 2-[(1-etilpropil)amino]—N 4—[8—(5—{[3R]- 334/678 pirrolidina-3-ilaminocarbonil}piridina-2-il) - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il]benzeno-1,4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(1-etilpropil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 3 e 1,1-dimetiletil (3R)-3-aminopirrolidina-l-carboxilato na etapa 5, então omissão da etapa 7. MS (EI) para C30H47N7O3: 548.4 (MH ) . 1(DB): 2-[(1-etilpropil)amino]-N4-{8-[5-({[(3R)-1- (1-metiletil)pirrolidina-3-il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}benzeno-1, 4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(1- etilpropil)amino]benzóico na etapa 3 (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) e cloridrato de (3R)-1-(1-metiletil)pirrolidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C33H47N7O3: 590.4 (MH+) . 1(DC) : 2-[(1-etilpropil)amino]—N4—{8—[5—({ [ (3S) — 1-(1-metiletil)pirrolidina-3-il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}benzeno-1, 4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(1- etilpropil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 3 e cloridrato de (3S) — 1-(1-metiletil)pirrolidinae-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C33H47N7O3: 590.4 (MH+) . 1(DD): 2-[(1-etilpropil)amino]-N4-{8-[5-({[(3R)-1- etilpirrolidina-3-il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8- 335/678 azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}benzeno-l,4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(1-etilpropil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 3 e (3R)-l-etilpirrolidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C33H47N7O3: 590.4 (MH+) . 1(DE): 2-[(1-etilpropil)amino]-2-metil-N4-{8—[5— ({[(3R)-1-(1-metiletil)pirrolidina-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}benzeno-l,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando ácido 4-(aminocarbonil)-5-[(1-etilpropil)amino]-2-metil benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 42) na etapa 3 e cloridrato de (3R)-1-(1-metiletil)pirrolidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C34H49N7O3: 604.4 (MH+). 1(DF) : 2-[(1-etilpropil)amino]-N4-{8-(5-{ [ (3S) — pirrolidina-3-ilamino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}benzeno-l,4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando ácido 4-(aminocarbonil)-5-[(1-etilpropil)amino]-2-metil benzóico na etapa 3 (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 42) e 1,1-dimetiletil (3S)-3-aminopiperidina-1-carboxilato na etapa 5, então omissão da etapa 7. MS (EI) para C34H49N7O3: 562.2 (MH+) . 1(DG) : 5-[(1-etilpropil)amino]-2-metÍ1-N4-{8 —(5 — 336/678 ({[(3R)—1—(1-metiletil)piperidina-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando ácido 4-(aminocarbonil)-5-[(1-etilpropil)amino]-2-metil benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 42) na etapa 3 e (3R)-1-(1-metiletil)piperidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. MS (EI) para C35H51N7O3: 618.3 (MH+) . 1(DH): N-[(4-{[2- (dietilamino)etil]oxi}fenil)metil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-{4-(aminometil)fenil]oxi}-N,N-dietiletanamina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 4) na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H-NMR (CD3OD) : 8. 50 (d, 1H) , 8.35(d, 1H) , 7 . 35 ( s, 1H) , 7.35- -7.33 (m , 1H) , 7.32 ( s, 1H) , 7.23 (t , 1H) , 7 . 02 -6 . 98 (m, 3H) , 6.89(d, 1H) , , 4.83 (s , 2H) , 4.51(s, 2H) , 4, .33 ( :t, 3H) , 4.21· -418(m, 1H) , 3.85 (s , 3 H) , 3.61(t, 2 H) , 3 .38· -3. 36 (m, 2H) , 3.30-3. 29 (m, 4H) , 2 • 10 (s, 3H), 2. 03 (s, - 2H) , 2. 00 (s, 2H) , 1.36(t, 6H) . MS (EI) para C35H45N5O4: 601 (MH + ) · 1(Dl) : N- [ (3 -{ [2- (dietilamino ) etil ]oxi}fenil)metil]-6-[3- endo- -({ [ 2-meti 1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-{3-(aminometil)fenil]oxi}-N,N- dietiletanamina (sintetizado de acordo com a preparaçao de reagente 4) na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H-NMR (CD3OD): 8.50(s, 1H), 8. 49 (s, 1H) , 8.21(dd, 1H) , 7.32 (t, 1H), 7. 26(t, 1H), 7.16 (d, 1H), . 7.01 -6.94 (m, 3H) , 6.93-6.90 (m, 2H) , 4.6 8 (s, 2H), 4.55 (s, 2H) , 4.34 (t, 2H) , 337/678 4.06-4.05 (m,1H), 3.84(s, 3H), 3.59(t, 2H) , 3.37-3.35 (m, 2H), 3.35-2.33 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.28(s, 2H), 2.21 (s, 2H) , 1.38 (t, 6H) . MS (EI) para C35H45N5O4: 601 (MH+) . 1(DJ): N-(8—{5—[({[4—(4-metilpiperazina-l- il)fenil]metil}amino)-carbonil]piridina-2-il} - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il)benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando monoamida de ácido tereftálico na etapa 3 e 4—(4— metilpiperazina-l-il)benzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H-NMR (CD3OD) : 8.6 0 (s, 1H) , 8.00-7.95 (m, 3H), 7.83(d, 2H) , 7.25(d, 2H), 6.95(d, 2H) , 6.75(s, 1H) , 4.62(s, 2H) , 4.4 7 (s, 2H), 4.0 0-4.01(m, 1H) , 3.28- 3.21 (m, 4H) , 2.87- 2.82 (m, 4), 2.51(s, 3H), 2.31-2.16(m, 8H) . MS (EI) para C33H39N7O3: 583 (MH+). 1(DK): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 4-(4-metilpiperazina-l-il)anilina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H-NMR (DMSO-d6) : 9.79(s, 1H) , 8.71 (d, k·. 1—1 8.23(d, 1H), 8.03(d, 1—1 7.58(d, 2H), 7. 23 (t, 1—1 7. 02 (d, 1H), 6.92-6. .90(m, 2H) , 6.80(d, 1H) , 4. 58 (s, 2H) , 3. 82 (s, 1H), 3.81 (s, 3H) , 3 . 09-2 .98(m, 4H) , 2 . 46 -2 .23 (m, 4H) , 2. 25(s, 3H), 2. .20 (s, 2H) , 2.15 (s, 3H) t 2. 11- 1.98 (m, 4H) , , 1.86(d, 2H) MS (EI) para C33H40N6O3: 569 (MH+) . 1(DL): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[4-(1-metilpiperidina-4-il)fenil]piridina-3- 338/678 carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 4-(1-metilpiperidina-4-il)anilina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H-NMR (CD3OD): 8.59(s, \—1 8.45(d, 1H) , 8.35(dd, 1H) , 7.64(d, 2H), 7.28-7.23(m, 3H) , 7.02(d, 1H) , 6.91(d, 1H) , 4.73(s, 2H), 3.85-3.82 (m, t—1 3.62 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 3.30(s, 1H), 3.15(t, 2H), 2.99(s, 1H), 2.92(s, 3H), 2.85(s, 1H) , 2.36-2.34(m, 4H) , 2.26(s, 3H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H) . MS (EI) para C34H41N5O3: 569 (MH+) . 1(DM): N-(4-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}fenil)-6- [3-endo-({ [2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 4-[2-(dietilamino)ethoxi]anilina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H-NMR (CD3OD): 8.57(d, 1H), 8. 46 (d, 1H), 8.34(d, 1H) , 7.64(s, 1H) , 7.62 (s, 1H), 7.24(t, 2H) , 7.07-7.03(m, 3H) , 6.91(d, 2H) , 4.73(s, 2H), 4.36(t, 2H) , 4.04-4.02(m, 1H) , 3.85(s, 3H) , 3.60(t,2H) , 2.99(s, 6H) , 2.35-2.33(m, 4H) , 2.22(s, 3H) , 2.13-2.12 (m, 4H). MS (EI) para C32H39N5O4 : 559 (MH+). 1(DN): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(IS)-1-metilpropil]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando (S)-(+)-2-butilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H-NMR (DMSO-de) : 8.49(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.27- 8.2 4(m, 1H), 7.22(t, 2H), 7.04(d, 1H), 6.88(d, 1H), 4.72(s, 2H), 3.92-3.91(m, 1H), 3.81(s, 3H) , 2.27-2.15(m, 4H), 339/678 2.06 (s, 3H), 2.01-1.99 (m, 4H), 1.52-147(m, 2H), 1.14(d, 2H) , 0.88 (t, 2H) . MS (EI) para C26H34N4O3: 451 (MH+) . 1(DO): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(3R)-l-metilpirrolidina-3-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando (3R)-l-metilpirrolidina-3-amina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H-NMR (CD3OD):8.51-8.50(m, 1H), 8.39(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.24 (t, 1H) , 7.03(d, 1H) , 6.91(d, 1H) , 4.7 7 (s, 2H), 4.70(s, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.92- 3.90(m,1H0, 3.85(s,3H), 3.81-3.78(m, 1H) , 3.51-3.49 (m, 2H) , 3.21-3.19(m, 1H) , 3.04(s, 2H) , 2.98(s, 3H) , 2.42-2.40(m,
1H), 2.37-2.34 (m, 4H), 2.22(s, 3H) , 2.19-2.15(m, 4H) . MS (EI) para C27H35N5O3: 479 (MH+) . 1(DP): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(3S)-1-metilpirrolidina-3-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando (3S)-1-metilpirrolidina-3-amina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H-NMR (CD3OD) : 8.47(s,lH), 8.38(d, 1H) , 7.39 (d, 1H), 7.25 (t, 1H) , 7.03(d, 1H) , 6.91(d, 1H) , 4.75 (s, 2H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.11-4.01(m, 2H), 3.84(s, 3H) , 3.81-3.78(m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.22-3.20 (m, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.2 8 (s, 3H) , 2.65-2.60(m, 1H) , 2.44-2.40 (m, 4H) , 2.21 (s, 3H) , 2.18-2.16 (m, 4H) . MS (EI) para C27H35N5O3: 479 (MH+) . 1(DQ): N-[(2-cloro-3,6-difluorofenil)metil]-6-[3- endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado como o sal trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-cloro-3,6-difluorobenzilamina 340/678 na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 8.71 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.04 (d, 1H) , 7.50-7.42 (m, 1H) , 7.35-7.29 (m, 2H), 7.03- 6.85 (m, 3H) , 4.62-4.56 (m, 4H) , 3.89-3.83 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H) , 2.15-1.86 (m, 9H) . MS (EI) para C29H29CIF2N4O3: 556 (MH+) . 1(DR): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{(IS)—1—[4—(4-metilpiperazina-l- il)fenil]etil}piridina-3-carboxamida. Preparado como o sal cloridrato de acordo com o método do exemplo 1 usando (1S)— 1-[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]etanamina dicloridrato (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 3) na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H NMR (400 MHz, d6 -DMSO): 10 . 9 9 (br s, 1H) , 9.11 (d, 1H) , 8. 56 (s, t—1 8. .38- -8.33 (m, 2H) , 7.38- -7.22 (m, 4H) , 7.04- -6. 87 (m, 4H) , 5. , 13- -5.05 (m, 1H) , 3.94· -3.89 (m, 1H) , 3.82- -3. 73 (m, 5H) , 3 . , 49- -3.43 (m, 2H) , 3.16- -3.04 (m, 4H) , 2.79 (d, • 3H) , 2.34- 1. ,98 (m, 8H) , 1.45 (d, 3H) . MS (EI) para C 35H44N6O3 : 597 (MH+). 1(DS): N-{[ 4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}-6-[3- endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado como o sal trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 1 usando 4-fluoro-3-metoxibenzilamina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 6) na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. NMR (400 MHz, de-DMSO): 8.95 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.25-7.11 (m, 3H) , 7.08-7.01 (m, 2H) , 6.89-6.83 (m, 2H), 4.63 (br s, 2H), 4.44 (d, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 6H) , 2.28-2.22 (m, 2H) , 2.17-2.09 (m, 5H) , 2.05-1.90 (m, 4H) . MS (EI) para C30H33FN4O4: 533 (MH+) . 341/678 1(DT): N-{[3-fluoro-4-(metiloxi)fenil]metil}-6-[3- endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado como o sal trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 1 usando 3-fluoro-4-metoxibenzilamina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 6) na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 8.93 (br s, 1H) , 8. 55 (s, 1H), 8.27 (d, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 7.26- -7.21 (m, 1H) , 7.17 -7.00 (m, 5H) , 6.87 (d, 1H) , 4.61 (br s, 2H), 4.40 (d, 2H) , 3.91-3.85 (m, 1H) , 3.82 -3.78 (m, 6H) , 2.28- -2.20 (m, 2H) , 2.17-1.89 (m, 9H) . MS (EI) para C30H33FN4O4: 533 (MH+) . 1(DU): N-{[2-cloro-4-(metiloxi)fenil]metil}-6-[3- endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado como o sal trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-cloro-4-metoxibenzilamina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 6) na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 8.89 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.14 (d, 1H) , 7.30-7.21 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 3H), 6.93-6.85 (m, 2H) , 4.63 (br s , 2H) , 4.47 (d, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 2.28-2.25 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 5H) , 2.04-1.90 (m, 4H) . MS (EI) para C3oH33C1N404: 549 (MH+) . 1(DV): N-{[2,6-difluoro-4-(metiloxi)fenil]metil}- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado como o sal trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 1 usando 2,6-Difluoro-4-metoxibenzilamina 342/678 (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 6) na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H NMR (400 MHz, de-DMSO ) : 8 . 78 (br s , 1H) , 8. 49 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 8.13 (d, 1H) 1 f 7.26- -7.21 (m, 1H) , 7 .10- -7.01 (m, 2H) , 6.87 (d, 1H) , 6 .77 -6.71 (m, 2H) , 4.6 i 4 (br s, 2H), 4.42 (d, 2H) , 3.92· -3 . 85 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 2.28- 2.22 (m, 2H) r 2.17- 2.08 (m, 5H) , 2 .04- 1.91 (m, 4H) . MS (EI) para c3. DH32 F2N4O4 : 551 (MH+ ) · 1 (DW) • N-{ [ 2-fluoro- -6- (met iloxi ) feni .1 ] metil} -6 -[3- endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado como o sal trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 1 usando 2-fluoro-6-metoxibenzilamina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 6) na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8 .52 (br s , ih; 1, 8. 47 (s, \—1 8.27 (d, 1H) , 8 .15 (d, 1H) , 7 .36- -7.21 (m, 2H) , 7 .10- -7.00 (m, 2H), 6.90- -6 . 78 (m, 3H) , 4 . 64 (br s, , 2H) , 4. 46 (d, 2H) , 3.91-3.85 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 2 .28- -2.20 (m, 2H), 2.16- -2 .08 (m, 5H) , 2 .04- -1.90 (m, 4H) . MS (EI) para C30H33FN4O4; 533 (MH+) . 1(DX): N—{[4-fluoro-2-(metiloxi)fenil]metil}-6-[3- endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado como o sal trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 1 usando 4-fluoro-2-metoxibenzilamina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 6) na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.82 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H) , 7.11-7.01 (m, 2H) , 6.94-6.86 343/678 (m, 2H), 6.76-6.70 (m, 1H) , 3.92-3.87 (m, 1H), 3.84 (s, (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 5H) , para C30H33FN4O4: 533 (MH+) . 4.65 (br s, 2H) , 4.38 (d, 2H) , 3H), 3.81 (s, 3H) , 2 .28 -2.23 2.05-1.92 (m, 4H) . MS (EI) 1(DY): N-[(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenil)metil]-6- [3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado como o sal trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 1 usando 1-(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenil)metanamina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 6) na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.68 (br s, 1H), 8 . 49 (d, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 7.40- -7.35 (m, 1H ) , 7.25 -7.14 (m, 2H) , 7.03- -7.00 (m, 2H) , 6.86 (d, 1H) , 4 . 62 (br : 3, 2h; &gt;, 4. 57 (d, r 2H) , 3.9 0-3. 84 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H ) , 2.32 (s, 3H) , 2.28- -2.21 (m, 2H) , 2.15- -2.08 (m, 5H) , 2.04-1.90 (m, 4H) . MS (EI) para C3oH32C1FN403 : 551 (MH+). 1(DZ): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(2,3,6-trifluorofenil)metil]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 2,3,6-trifluorobenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6
e 7 . NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8.73 1 co CTi (m, 1H) , 8.58 (s , 1H 0 , 8 .22 I [s, 1H) r 7. 95-7. 90 (d , 1H), 7.50 -7.40 (m, 1H) , 7. 25- 7. 19 (m, 1H) , 1 .17 -7.09 (m, 1H) , 7.03- 6.99 (d, 1H) , 6. 88- 6. 84 (d, 1H) , 6 . 75 -6.71 (d, 1H) , 4.57- 4.47 (m, 4H) , 3. 87- 3. 77 (m, 4H) , 2. 23- -2.16 (d, 2H) , 2 .14 1 (s, 3H), 2.11- 2 . 03 (m, 2H) , 2.01- -1 .93 (m, 2H) , 1.88- 1.79 (d, 2H). MS (EI) para C29H2gF3N403: 539 (MH+) . 1(EA): N-{[3-fluoro-4-(4-metilpiperazina-l- 344/678 il)fenil]metil}-6-[ 3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3-fluoro-4-(4-metilpiperazina-l-il)benzilamina (sintetizado de acordo com o método de preparação de reagente 5) na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7. 1h NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.79-8.73 (m,1H), 8. 64 (s, 1H) , 8.2 4-8 .20 (m, 1—1 7.99-7. .90 (m, 2H) r 7.26- 7. 20 (m, 1H) , 7 . 10- 6.98 (m, 3H) , 6.88-6 .84 (d, 1H) r 6.78- 6. 72 (d, 1H) , 4. 61- 4.50 (m, 2H) , 4.40-4 .35 (d, 2H) r 3.88- 3. 78 (m, 4H) , 3 .32- -3.30 (m, 4H) , 3.11- 2.96 (br. S, 4H) , 2. 59 (s, 3H) , 2. .24- -2.16 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2. .13 -2.04 (m tr 2H) , 2.01 -1. 94 (m, 2H) , 1.89 -1.79 (d, 2H) MS (EI) para CsAiFNgCh: 601 (MH+) . 1(EB): N-(2,3-dihidroxipropil)-6-[3-endo-( { [2- metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 usando 3' -aminopropano- -1, 2- diol na etapa 5, então omis O CG da etapas 6 e 7. : NMR (4 00 MHz, d6- DMSO) : 8.61 (s , 1H) 8 .23· -8 . 18 (m, 2H ) , 7.97- -7 . 92 (d, 1H) , 7.26- 7 .20 (m, 1H) 7 .04· -6 . 99 (d, 1H ) , OO OO -6 . 84 (d, 1H) , 6.76- 6 . 72 (d, 1H) 4 .84· -4 . 81 (d, 2H ) , 4.60- -4 . 50 (m, 4H) , 3.88- 3 . 78 (m, 4H) 3 .63· -3 . 57 (m, 1H ) , 3.21- -3 . 11 (m, 2H) , 2.24- 2 . 16 (m, 2H) 2 .14 (ε 3H) , 2 . 10- -2.04 (m f 2H) , 2.01- -1.94 (m 2H :), Oi OO 1—1 1.79 (d, 2H) . MS (EI) para C25H32N4O5: 469 (MH+) . 1(EC) : N—[(1S,2 S)-2-hidróxiciclopentil]-6-[ 3-endo- ({[2-metil-3-(metilóxi) fenil] carbonil} amino)-8-azabiciclo [3,2,1] oct-8-il] piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de (IS,2S)-2-aminociclopentanol na etapa 5, então omissão das 345/678 etapas 6 e 7, XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8,60 (s, 1H) , 8,24-8,20 (d, 1H) , 8,00-7,90 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 1H) , 7,04-6,99 (d, 1H) , 6,88-6,84 (d, 1H), 6,77-6,71 (d, 1H) , 4,80-4,76 (d, 2H) , 4,60-4,50 (br. s, 2H), 4,01- 3, 90 (m, 2H), 3,87- -3, 78 (m, 4H) , 2,24- 2,16 (m, 2H), 2,14 (s, 3H) , 2,10-2,04 (m, 2H) , 2,01-1,94 (m, 2H), 1,89-1,79 (d, 2H) , 1,70-1,60 (m, 4H) , 1,51-1,40 (m , 2H). MS (EI) para C27H34N4O4: 479 (MH+) 1(ED) : N-[(IS,2 S)-2-hidróxiciclohexil]-6-[3-endo- ({[2-meti1-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]piridino-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de (IS,2S)-2-aminociclohexanol na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, NMR (400 MHz , d6- -DMSO) : 8,6C l (S,1H), 8,24-8,20 (d, 1H) , 7,98-7,93 (d, 1H) , 7,88-7,84 (d, 1H) , 7,26-7,20 (m, 1H) , 7,04-6,99 (d, 1H) , 6,88-6,84 (d, 1H) , 6,77-6,71 (d, 1H) , 4,64-4,59 (m, 1H) , 4,58-4,50 (br. s, 2H) , 3,87- 3, 78 (m, 4H) , 3,66- 3,54 (m, 1H), 2,24- 2,16 (m, 2H) , 2,14 (s, 3 H) , 2,10-2,04 (m, 2H) , 2,01-1,94 (m, 2 H) , 1,90-1,78 (m, 3H) , 1,69-1,59 (m, 4H) , 1,27-1,16 (m, 4H) . MS (EI) para C28H36N4O4: 493 (MH+) . 1(EE): N-azetidin-3-il-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de 1,l-dimetiletil-3-aminoazetidino-l-carboxilato na etapa 5, então omissão da etapa 7, ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,25 (s, 1H), 8,98 (s, 2H) , 8,61 (d, 1H) , 8,29 (d, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 7,24 (t, 1H) , 7, 05 (s, 1H) , 7, 03 (d, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 4,75-4,84 (m, 2H) , 4, 70 (s, 2H) , 4, 07- -4, 19 (m, 4H) , 3,87 (s, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 2,25 (d, 2H) , 2,08- -2, 14 (m, 4H) , 2,00-2,03 346/678 (m, 2H), 1,95 (s, 1H), 1,92 (s, 1H). MS (EI) para C25H31N5O3: 450 (MH+) . 1(EF): N-[(IS)-2-hidróxi-l-metiletil]-6-[3-endo- ({[2-metil-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de (S)-2-aminopropan-l-ol na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, NMR (400 MHz, d6- DMSO) : 8,60 (s,1H), 8,25-8,20 (d, 1H) , 7,97-7,92 (d, 1H) , 7,87-7,81 (d, 1H) , 7,26-7,20 (m, 1H) , 7,04-6,99 (d, 1H) , 6,88-6,84 (d, 1H) , 6,76-6,72 (d, 1H) , 4,75-4,67 (m, 1H) , , 4,60-4,50 (br. s, 2H) , 4, 05· -3,94 (m, 2H) , 3,87- -3, 78 (m, 4H) , 3,48- 3, 40 (m, 1H) , 2,24- -2,16 (m, 2H) , 2, 14 (s, 3H) , 2,10-2,04 (m, 2H) , 2,01-1,94 (m, 2H) , 1,89-1,79 (d, 2H) , 1,14-1,08 (d, 3H) . MS (EI) para C25H32N4O4: 453 (MH+) . 1(EG) : N—[(2 S)-2-hidroxipropil]-6-[3-endo-({ [2- metil-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de (S)-1- aminopropan-2-ol na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, NMR (400 MHz, d6- DMSO): 8,60 (s, 1H) , \—1 OO 1 'nF CM OO (m, 2H) , 7,97-7,92 (d, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H) , 7, 04-6,99 (d, 1H) , 6,88-6,84 (d, 1H), 6,76-6,72 (d, 1H) , 4,76-4,73 (d, 1H) , 4,57-4,52 (br. s, 2H), 3,87- 3, 79 (m, 4H), 3,78 -3, 72 (m, 1H), 3,21- 3,13 (m, 2H), 2,24- 2,16 (m, 2H), 2,14 (s, 3H) , 2,10-2,04 (m, 2H) , 2,01-1,94 (m, 2H) , CT&gt; r- \—1 1 cr&gt; OO \—1 (d, 2H) , 1,07-1,03 1 (d, 3H). MS (EI) para C25H32N4O4: 453 (MH+) e 347/678 1(EH): 6-[3-endo-({[2-metil-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-N-{(IS)—1—[3— (metilóxi)fenil ]etil}piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com 0 método do exemplo 1 pelo uso de (S)-1 -(3- metoxifenil )etanamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, 1 H NMR (40 0 MHz, DMSO-de): 8,6 4 (d, 1H) , 8,52 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,22 (t, 2 H) , 7, 02 (d, 1H), 6,94 (m, 2H) , 6,86 (d, 1H), 6,80 (m, 1H) , 6, 76 (d, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,54 (bs, 2H), 3,85 (m, 1H) , 3,82 (s, 3 H), 3,74 (s, 3H), 2,20 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 2,08 (m, 2H), 1,98 C31H36N4O4: (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,44 (d, 529 (MH+) . 3H ) . MS (EI) para 1 (EI) : 6- [3- -endo-({[2-metil -3- (metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-N-[ (4-morfolin-4-ilfenil)metil]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de (4-morfolinofenil)metanamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO -d6) : 8, 70 (t, 1H) r 8,63 (d, 1H) , 8 , 22 (d, 1H), 7, , 96 (dd, 1H) , 7, 22 (t, 1H) r 7, 18 (d, 2H) , 7 , 02 (d, 1H), 6, 89 (d , 2H) , 6,86 (d, 1H) # 6, 74 (d, 1H) , 4, 54 (bs , 2H), 4,32 (d, 2H) , 3,83 (m, 1H) , 3, 80 (s, 3H) , 3, 72 (m, 4H) , 3, 02 (m, 4H) , 2,20 (m, 2H) , 2, 15 (s, 3H) , 2, 08 (m, 2H) , 1,96 (: m, 2H), 1, 84 (d , 2H) . MS (EI) para C33H39N5O4: 570 (MH+) . 1(EJ) : N-[(IS)-1,2-dimetilpropil]-6-[3-endo-({ [2 — metil-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de (S)-3-metilbutan-2-amina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de): 8,61 (d, t—1 8,21 (d, 1H) 7, 94 (dd, 1H) , 7,84 (d, 1H), 7,22 (t, 1H) , 7, 02 (d, 1H) 6, 86 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 4,52 (bs, 2H) , 3,82 (m, 2H) 348/678 3,80 (s, 3H) , 2,20 (m, 2H) , 2, 14 (s, 3H) , 2,09 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H) , 1,84 (d, 2H) , 1, 74 (m, 1H) , 1,08 (d, 3H) , 0,88 (d, 3H) , 0,86 (d, 3H) . MS (EI) para C27H36N4O3: 465 (ΜΗ+). 1(ΕΚ): Ν-[(1R)-1,2-dimetílpropil]-6-[3-endo-( { [2-metil-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de (R) -3- metilbutan-2-amina na etapa 7, ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7, 94 (dd , 1H) , 7,85 (d , 1H) 6, 86 (d, 2H) , 6, 74 (d, 1H) , 3, 80 (s, 3 H) , 2,20 (m, 2H) , 1, 97 (m, 2H) , 1,84 (d, 2H) , 0, 88 (d, 3H) , 0,86 (d, 3H) (MH+). , então omissão das etapas 6 e : 8,60 (d, 1H) , 8,21 (d, 1H) , , 7,23 (t, 1H) , 7, 02 (d, 1H) , 4, 53 (bs, 2H) , 3,82 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 2,10 (m, 2H) , 1, 74 (m, 1H) , 1,08 (d, 3H) , . MS (EI) para C27H36 N4O3: 465 1(EL): N-[(1S)-1-meti1-2-(metilóxi)etil]-6-[3-endo-({[2-metil-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de (S) — 1 — metóxipropan-2-amina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, ΧΗ NMR (400 MHz , DMSO-de) : 8,59 (d, 1H), \—1 CM OO (d, 1H) 7, 94 (m, 2H), 7,22 (t, 1H) , 7, 02 (d, 1H), OO (d, 2H) 6, 74 (d, 1H), 4,54 (bs, 2H) , 4,17 (m, 1H) , 3,84 (m, 1H) 3, 80 (s, 3H), 3,39 (d, 0,5H) , 3, 37 (d, 0, 5H) , 3,26 (d 0, 5H) , 3,26 (s, 3 H) , 3,24 (d, 0,5H) , 2,19 (m, 2 H) , 2,14 (s 3H) , 2,09 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H) , 1,84 (d, 2H) , 1,07 (d 3H) . MS (EI) para C26H34N4O4: 467 (MH+) . 1(EM): 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]-N-{(IS)-1-[4-(metilóxi)fenil]etil}piridino-3-carboxamida. Preparado de 349/678 acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, XH NMR (400 MHz, DMSO -d6) : 8,63 (d, 1H) , 8, 45 (d, 1H) , 8, 21 (d, 1H) , 7, 96 (dd, 1H) , 7,29 (d, 2H) , 7, , 23 (t, 1H) , 7, , 02 (d, 1H) , 6,87 (m, 3H) , 6, 74 (d, 1H) , 5, 10 (m, 1H) , 4, . 52 (bs, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3, 71 (s, 3H) , 3, . 81 (m, 1H) , 2, r 2 0 (m, 2H) , 2, 14 (s, 3 H) , 2,06 (m, 2H) , 1, 97 (m, 2H) , 1, 83 (d, 2H) , 1 ,42 (d, 3H). MS (EI) para C31H 36N4 :04: 528 (M) . 1(EN): 6-[3-endo-({[2-metil-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-N-{(IR)-1-[4-(metilóxi)fenil ]etil }piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com 0 método do exemplo 1 pelo uso de (R)-l- _(4_ metoxifenil )etanamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO· -d6) : 8,63 (d, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,21 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H) , 7, 29 (d, 2H) , 7,23 (t, 1H) , 7, 01 (d, 1H), 6,86 (m, 3H) , 6, 74 (d, 1H) , 5,10 (m, 1H) , 4,53 (bs, 2H), 3, 82 (m, 1H) , 3, 80 (s, 3H) , 3,71 (s, 3H) , 2,19 (m, 2H), 2,14 (s, 3H) , 2, 08 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H) , 1,83 (d, 2H), 1,43 (d, 3H). MS (EI) para C31H36N4O4: 529 (MH+). 1(EO): 6-[3-endo-({[2-metil-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-N-((1-fenil etil)piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de 1-fenil etanamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) : 8, 65 (d, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 8,21 (d, 1H) , co (dd 1H) , 7, ,38 (m, 2H) , 7,32 (m, 2H) , 7,22 (m, 2H) , 7, 02 (d 1H) , 6, . 86 (d, 1H) , 6, 75 (d, 1H) , 5, 12 (m, 1H) , 4,54 (bs 2 H) , 3, . 82 (m , 1H) , 3,80 (s , 3H) , . 2,20 (m , 2H) , 2, 14 (s 3H) , 2, , 08 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H) , 1,84 (d, 2H) , 1, 45 (d 3H) . MS (EI) para C30H34N4O3: 499 (MH+) . 350/678 1(ΕΡ): Ν-[1-(4-clorofenil )etil]-6-[3-endo-({[2- metil-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de 1 — (4 — clorofenil)etanamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) : 8,63 (d, 1H) , 8 , 55 (d, 1H) 8, 21 (d, 1H) , 7, 96 (dd, 1H) , 7,39 (m, 4H) , 7, , 23 (t, 1H) 7, 02 (d, 1H) , 6, , 86 (d, 1H) , 6, 75 (d, 1H) , 5, 12 (m, 1H) 4, 54 (bs, 2H) , 3 , 84 (m, 1H) , 3, 80 (s, 3H) , 2, ,20 (m, 2H) 2, 13 (s, 3H) , 2, , 08 (m, 2H) , &lt;0 CT&gt; 1-1 (m, 2H) , 1, 84 (d, 2 H) 1,44 (d, 3H) . MS (EI) para C30H33CIN4O3: 535 (MH+) . 1(EQ): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-N-(1-fenil piperidina-4-il)piridino-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de 1-fenil piperidina-4-amina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 ,61 (d, \—1 8, 21 (d, 1H) , 8,03 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H) , 7, ,21 (m, 3H) , 7, 02 (d, 1H) , 6,96 (m, 2H), 6,86 (d, 1H) , 6, 74 (m, 2H) , 4, 54 (bs, 2 H) , 3,94 (m, 1H), 3, 83 (m, 1H) , 3, , 80 (s, 3H) , 3, 72 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,14 (s, 3H) , 2,08 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,84 (d, 4H), 1,64 (m, 2H). MS (EI) para C33H39N5O3: 554 (MH+) . 1(ER): 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-N- [ (4-pirrolidina-l-ilfenil)metil]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de (4-(pirrolidina-l-il)fenil)metanamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) : 8,62 (m, 2H) , 8,21 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H) , , 7,22 (t 1H) , 7, 11 (m, 2H) , 7,01 (d, 1H), 6,85 (d, 1H) , 6, 73 (d 1H) , 6, 47 (m, 2H) , 4,52 (bs, 2H), 4,32 (d, 2H) , 3, 83 (m 351/678 1Η), 3,79 (s, 3H), 3,17 (m, 4H) , 2,19 (m, 2H) , 2,13 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,92-1,98 (m, 6H), 1,84 (d, 2H). MS (EI) para C33H39N5O3: 553 (M) . 1(ES): N-[(lS)-l-(4-{[2-(dietilamino)etil]oxi}-2- fluorofenil )etil]-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de (S)-2-(4-(1-aminoetil)-3-fluorofenóxi)-N,N-dietiletanamina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 4) na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, 1 H NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : 8,64 (d, 1H) , 8,52 (d, 1H) , 8,21 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H) , 7,34 (t, 1H) , 7, 23 (t, 1H) , 7, 01 (d, 1H) , 6, 86 (d, 1H) , 6,73-6,79 (m, 3H) , 5,30 (m, 1H) , 4, 54 (bs , 2H), 4, 00 (t, 2H), 3, 83 (m, 1—1 3,80 (s, 3H) , 2, 74 (t, . 2H) , 2,52 (dd, 4H) , 2,20 (m, 2H) , 2,13 (s, 3H) , : 2, 08 ( m, 2H), 1, 96 (m , 2 H) 1,84 (d, 2H) \—1 \—1 (d, 3H) , 0, 96 (t, 6H) . MS (EI) para C36H46FN5O3: 633 (MH+) 1 # 1 (et; ) : N- -{1-[3 ,4-: bis(met ilóxi) 1 feni 1 ]etil}-6 -[3- endo-({[2-meti1-3-(metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. 6 —[3 — endo-({[2-metil-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-N-{[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]metil}piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com 0 método do exemplo 1 pelo uso de 1- (3, 4- dimetoxifenil)etanamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) : 8,63 (d, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,21 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7, 23 (t, 1H) , 7, 02 (d, s, 2H) , 6,86 (m, 3H) , 6,74 (d, 1H), 5, 10 (m, 1H) , 4, 54 (bs, 2H) , 3,83 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3, 75 (s, 3H) , 3, 71 (s, 3H) , 2,19 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (m, 2H) , 1,97 (m, 352/678 2Η), 1,84 (d, 2H), 1,43 (d, 3H) . MS (EI) para C32H38N4O5: 559 (MH+) . 1(EU): 6-[3-endo-({[2-metil-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]-N-{ [4— (4 — metilpiperazina-l-il)fenil]metil}piridino-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de (4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil )metanamina na etapa 5, então omi ssao das etapas 6 e 7, ΧΗ NMR (400 MH z, DMSO- -d6) : 8, 68 (t, 1H) , 8,63 (d, 1H) , 8,21 (d, 1H), 7 , 96 (dd, 1H) , 7, 22 (t, 1H) , 7, 15 (m, 2H) , 7,02 (d, 1H), 6, 87 (m, 3H) , 6, 74 (d, 1H) , 4,53 (bs , 2H ), 4,33 (d, 2H), 3, 82 (m, 1H) , 3, 79 (s, 3H) , 3,06 (m, 4H) , CM CM CM 20 (s , m, 5H) , 2, 14 (s, 3H) , 2,08 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H), 1, 84 (d , 2H) . MS (E D para C34H, : 583 (MH+ ) · 1(EV): N—{(1S)-1—[2—fluoro—4— (metilóxi)fenil]etil}-6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. Preparado como o sal de cloridrato de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de cloridrato de (IS)-1-(2-fluoro-4-metoxifenil)etanamina na etapa 5, e então omissão das etapas 6 e 7, ΧΗ NMR (400
Metanol-d4) : 8,60 (d, 1H) , 7,97 (dd, 1H), 7,31 (t, 7,23 (t, 1H), 6,99 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H), 6,77-6,64 3H) , 5,43-5,35 (m, 1H) , 4, 60 (br s, 2H) , 4,03-3,96 (m, 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 3H) , 2,35-2,06 (m, 9H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (d, 3H); MS (EI) para C31H35FN4O4: 547 (MH+) . 1 (EW) : N-{[2-fluoro-4-(metilóxi)fenil ]metil}-6- [3-endo-({[2-meti1-3-(metilóxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de (2-fluoro- 353/678 4-metoxifenil)metanamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, 1R NMR (400 MHz, Metanol-d4) : 8,60 (d, 1H) , 7,96 (dd, 1H), 7,29 (t, 1H) , 7,22 (t, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H), 6, 77-6,66 (m, 3H), 4,60 (br s, 2H) , 4,52 (s, 2H), 4, 04-3,95 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,35- 2,07 (m, 9H), 1,91 (d, 2H) ; MS (EI) para C30H33FN4O4: 533 (MH+) . 1(EX): 6-[3-endo-({[2-metil-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]-N-[(2,4,6-trifluorofenil)metil]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de (2,4,6-trifluorofenil)metanamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8,60 (t, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 8,19 (d, 1H) , 7, 90 (dd, 1H), 7,23· -7, 11 (m, 3H) , 6,99 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6, 70 (d, 1H), 4, 51 (br s, 2H) , 4, 41 (d, 2H) , 3,85- -3, 74 (m, 4H) , 2,23-1,99 (m, 7H) , 1, 98- 1,88 (m, 2H) , 1,81 (d, 2H) ; MS (EI) para C29H 29F 3N4O3 : 537 (M-H) . 1(EY): 6-[3-endo-({[2-metil-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-N-{ [3 —(4 — metilpiperazina-l-il)fenil]metil}piridino-3-carboxamida.
Preparado como o sal de acetato de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de 1-[3-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]metanamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, 1 H NMR (400 MHz, Metanol -d4) : 8,61 (d, 1H) 1 f 7, 98 (dd, 1H) , 7, 26 -7, 2 0 (m, 2H) , 7,02- -6,97 (m, 2H) , 6, 93- -6 , 85 (m, 3 H) , 6, 76 (d , 1H), 4,60 (br s, 2 H) , 4,51 (s, 2h; ) , 4, 04- •3, 96 (m, 1H) r 3,! 84 (s, 3H) , 3,39- 3,22 (m, 4H) , 2, 89- -2 ,81 (m, 4H) , 2, 54· -2, 51 (m, 3H) , 2,34- -2,25 (m, 2H) , 2, 23 -2 , 08 (m, 354/678 7Η), 1,96 (s, 3H), 1,90 (d, 2H) ; MS (EI) para C34H42N6O3: 583 (MH+) . 1(EZ): 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-N-{ [2 —(4 — metilpiperazina-l-il)fenil]metil}piridino-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de 1- [2- (4-metilp iperazina-1 -il) fenil]metanamina na etapa . 5 r então omií ssao das etapas 6 e 7, ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO- d6: ) : 8,65- -8,58 (m, 2H), 8,16 (d, 1H) , 7 ', 92 (dd, 1H) , 1 cr&gt; \—1 r- 7, 12 (m, 3H), 7, 07- 6, 93 (m, 3H) , 6, 79 (d, 1H) , 6,69 (d, 1H) , 4, 53 -4, 41 (m, 4H) , 3,82-3,75 (m, 1H) , 3, 73 (s, 3H) , 1 cr&gt; 00 CM 2, 81 (m, 4H) , 2,6 8-2,56 (m, 4H) , 2,31 (br s, 3H) , 1 OO \—1 CM 1, 98 (m, 7H) , 1,95 -1,86 (m, 2H) , 1, 78 (d, 2H); MS (EI) para C34H42N6O3: 583 (MH+). 1(FA): 6-[3-endo-({[2-metil-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-N-[(2,4,5-trifluorofenil)metil]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de 2,4,5-trifluorobenzilamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,77 (t, 1H) , 8,62 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,57-7,48 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,53 (br s, 2H) , 4,41 (d, 2H) , 3,87-3, 74 (m, 4H) , 2,25-1, 75 (m, 11H) ; MS (EI) para C29H29F3N4O3: 537 (M-H) . 1(FB): N-(2-hidróxietil)-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 1 pelo uso de etanolamina na etapa 5, então omissão das etapas 6 e 7, ΧΗ NMR (400 MHz, Metanol-d4) : 8,46 (d, 1H) , 8,41 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H) , 7,24 (t, 1H) , 7,01 (d, 1H), 6,91(d, 1H) , 4,71 (br s, 2H) , 355/678 4,13-4,07 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,71 (t, 2H) , 3,50 (t, 2H), 32,41-2,18 (m, 9H) , 2,14 (d, 2H) ; MS (EI) para C24H30N4O4: 439 (MH+) . 1(FC): 6-[3-endo-({[2-metil-3-(metilóxi)fenil]- carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-N-[(4-piperazina-l-ilfenil)metil]piridino-3-carboxamida.
Preparado como o sal de acetato no exemplo 1 etapa 5, NMR (400 MH Z, metanol- -d4) : 8,60 (d, Ê \—1 7,97 (dd, E 1—1 7, 27 (d, 2H) , 7 , 23 (t, 1H) , 6, 99 (m, 3H) , 6,90 (d, 1H) , 6, 75 (d, 1H) , 4, 60 (br s , 2H) , 4,47 (s, . 3H), 3,99 (m, 1H) , 3, 84 (s, 3H) , 3 , 25 (m, 4H) , 2,29 (m, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 2, 19 (m, 2H) , 1 ,92 (s, 6H) , 1, 90 (m, 2H) ; MS (EI) para C33H40N6O3: 569 (MH+) . ESQUEMA SINTÉTICO 2:
356/678 ESQUEMA SINTÉTICO 2:
0 esquema 2 geralmente descreve a síntese de todos os compostos listados no Exemplo 2, em que Ri e R3 são como definido na descrição.
No esquema 2, o carboxilato do composto (A) é hidrolizado para formar o composto (B) mediante condições acídicas, tal como com o uso de KOH. 0 R3NH2 é então adicionado ao composto (B) mediante condições reacionais apropriadas e com um reagente de acoplamento adequado, tal como HATU, para condensar e formar a ligação de amida no composto (C). 0 composto (C) é então desprotegido mediante condições acídicas, tal como com o uso de HC1, para remover BOC e formar o composto (D). Ao composto (D) é adicionado RiCOOH mediante condições reacionais apropriadas e com um reagente de acoplamento adequado, tal como HATU, para condensar e formar aligação de amida no composto (E). EXEMPLO 2: 6-[3-endo-({[2-metil-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}-amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-N-(fenil metil)piridino-3-carboxamida. 357/678 ETAPA 1: Uma mistura de etil 6-[3-endo-({ [ (1,1- dimetiletil)oxi]carbonil}-amino)-8-azabiciclo[3,2, 1]oct-8-il]piridino-3-carboxilato (preparada no exemplo 1) (13,56 g, 36,12 mmol) e hidróxido de potássio (4,05 g, 72,23 mmol) em metanol (120 mL) e água (40 mL) foi agitada a 70 °C por 1 h. A mistura reacional foi concentrada e então acidoificada para pH 5 com ácido clorídrico aquosolN. O precipitado foi colhido por filtração, lavado com água e seco para dar ácido 6-[3-endo-({[(1, 1- dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2, 1]oct-8-il]piridino-3-carboxílico (11,69 g, 93% de rendimento). NMR (400 MHz, d6- DMSO): □ 12,46 (br s, 1H) , 8, 61 (d, 1H) , 7, 89 (dd, 1H) , 6, 90 (br s , 1H) , 6,71 (d, 1H), 4,52 (br s, 2H) , 3,44 (m, 1H ), 2,12 (m, 2H; ), 1,94 (m, 4H ), 1,75 (d, 2H) , 1,39 (s, 9H) ; MS (EI) para C18H25N3O4: 348 (MH+). ETAPA 2: Uma mistura de 6-[ 3-endo-({[(1,1- dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]piridino-3-carboxílico ácido (643 mg, 1,85 mmol), benzilamina (198 mg, 1,85 mmol), HATU (704 mg, 1,85 mmol), e diisopropiletilamina (598 mg, 4,63 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com água (50 mL), cloreto de lítio 5% (2 x 50 mL) , e salmoura (50 mL), foi seca sobre sulfato de sódio e, a seguir, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi triturado com acetato de etila (10 mL) e então foi seco para fornecer 1,1-dimetiletil [8-(5-{[(fenil metil)- amino]carbonil}piridino-2-il)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-3-endo-il]carbamato (612 mg, 76% de rendimento). ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO): □ 8,79 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,31 (m, 5H) , 7,23 (m, 1H), 6,87 (br s, 1H), 6,72 (d, 1H) , 4,49 (br s, 2H), 4,45 (d, 2H), 3,42 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 358/678 1,95 (m, 4H) , 1,72 (d, 2H) , 1,39 (s, 9H) ; MS (EI) para C25H32N4O3: 43 7 (MH+) . ETAPA 3: Uma solução de 1,1-dimetiletil [8—(5 — { [ (fenil metil)amino]carbonil}piridino-2-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il]carbamato (13,49 g, 30,90 mmol) em metanol (75 mL) e HC1 4M em dioxano (75 mL) foi refluxada por 2 min. A mistura reacional foi concentrada, e água (500 mL) foi adicionada. A solução aquosa foi lavada com acetato de etila (2 x 150 mL) , e então foi basifiçada para pH 11 com hidróxido de sódio 50%. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 250 mL), e os extractos orgânicos foram lavados com salmoura (50 mL). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar 6-(3-endo-amino-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il)-N-(fenil metil)piridino-3-carboxamida (9,40 g, 90% de rendimento). ΧΗ NMR (400 MHz, de-DMSODDDD 8,76 (t, 1H) , 8,62 (d, 1H) , 7,94 (dd, 1H) , 7,30 (m, 5H) , 7 , 23 (m, 1H) , 6,63 (d, 1H) , 4, 49 (br s, 2H), 4,45 (d, 2H) , 3 ,14 (m, 1H) , 2,34 (m, 2H) , 1,92 (m, 4H) , 1,57 (br s, 2H), 1, 42 (d, 2H) . ETAPA 4 • Uma mistura de ácido 3- (metilóxi) -2- metilbenzóico (22 mg, 0,13 mmol), 6-(3-endo-amino-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-8-il)-N-(fenilmetil)piridino-3-carboxamida (44 mg, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol), e diisopropiletilamina (52 mg, 0,40 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (50 mL) , lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x 30 mL) , cloreto de lítio 5% (20 mL) , e salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio e, a seguir, foi filtrada e concentrada. O sólido resultante foi suspenso em acetonitrila e o produto insolúvel foi colectado por 359/678 filtraçao e então lavado com metanol (3x) para fornecer o composto do título (19 mg, 22% de rendimento). 1H NMR (400 MH :z, ds-DMSO): □ 8, 80 (t , 1H), , 8,65 (s, 1H) , 8, , 23 (d, 1H) , 7, 98 (m, 1H) , 7 ,31 (m, 4H) , 7,23 (m, 2H) , 7, 02 (d, 1H) , 6, 86 (d, 1H) , 6, 76 (d, 1H), 4 ,55 (br s, 2H) , . 4 , 46 (d, 2H) , 3, 84 (m, 1H) , 3 , 80 (s, 3H) , 2,26 (m, 2H) , 2, 14 (s, 3H) , 2, 09 (m, 2H) , 1 ,97 (m, 2H) , 1,85 (d, 2 H) ; MS (EI) para C29H32N4O3: 485 (MH+) .
Usando técnicas sintéticas análogas e substituindo com reagentes de partida alternativos, prepararam-se os seguintes compostos [2(A)-2(AU)]. Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. (2B) : N-[8 —(5 —{ [(fenil metil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3,2, 1 ] oct-3-endo-il]-lH-indol-4-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de indol-4-carboxílico ácido na etapa 4, 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): ll,31(s, 1H) , 8,87 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,12-8,03 (m, 2H) , 7,54(d, 2H) , 7,45(t, 1H), 7,35-7,30 (m, 4H), 7,24-7,19 (m,1H) , 7,15 (t, 1H), 6,85 (br s, 1H), 6,78 (t, 1H), 4,62 (br s, 2H) , 4,47 (d, 2H), 3,94 (br s, 1H), 2,33-2,31 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 6H) . MS (EI) para C29H29N5O2: 478 (M~) . (2C): 6-(3-endo-{[(3-hidróxi-2- metilfenil)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-(fenil metil)piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 3-hidróxi-2-metilbenzóico na etapa 4, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 9,50 (br s, 1H) , 8,95 (br s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 8,10 (s, 1H), 7,35- 7,26 (m, 2H), 7,25-7,07 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,62 (br s, 2H), 4,47 360/678 (d, 2H), 3,86 (br s, 1H), 2,26-2,24 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,08- 1,99 (m, 2H), 1,94-1,90 (m, 4H). MS(EI) para C28H30N4O3: 471 (ΜΗ+) . (2 D) : 6-(3-endo-{[(3-amino-2- metilfenil)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-(fenil metil)piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com 0 método do exemplo 2 pelo uso de ácido 3-amino-2- metilbenzóico na etapa 4, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8,80 (t, 1H) , 8,65 (br s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,99-7,96 (m, 1H) , 7,33-7, 31 (m, 3H) , 7,25-7 ,24 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 6, 75 (d, 1H) , 6,67 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,97 (br s, 2H) , 4,55 (s, ih; ), 4,46 (d , 2H), 3 ,82 (s, 1H), 2,21-2,08 (m, 2H) , 2, 07-1, 98 (m, 7H) , 1, 97-1, 84 (m, 2H) . MS(EI) para C28H31N5O2: 468 (M“) . (2E): N-[8-(5-{[(fenil metil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il]benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido tereftálico monoamida na etapa 4, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : 8,80 (t, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,32 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H) , 7,84-7,82 (m, 2H) , 7,53 (s, 1H) , 7,33-7,31 (m, 2H) , 6, 78 (d, 1H) , 4, 58 (s, 2H), 4,46 (d, 2H) , 3,86 (s, 1H) , 2,23 -2,21 (m, 2H) , 2, 11-1,90 (m, 6H) . MS(EI) para C28H29N5O3: 484 (MH+) . (2F): 2-metil-Nl-[8-(5-{[(fenil metil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il]benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 11) na etapa 4, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8,82 (t, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 8,01- 361/678 7, 98 (m, 2H) , 7, 75- 7, 72 (m, 2H) , 7, 43 (s, 1H) , 7, 43- -7,31 (m, 3H) , 7,29-7,14 (m, 2H) , 6, 77 (d, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 4,56 (S, 2H) , 4, 46 (d, 2H) , 3,87 (s, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 2,22 -2,20 (m, 2H) , 2, 12- -2,08 (m, 2H) , 1,99-1,87 (m, 4H) . MS (EI) para C29H31N5O3: 496 (M&quot;) . (2G): 2-metil-N-[8—(5—{[(fenil metil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il]benzeno-1,3-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 3-(aminocarbonil)- 2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 10) na etapa 4, 1H-NMR(400 MHz, DMSO- -de) : 8, 87 (t, 1H) , 8,62 t—1 V b 8,35 (d r 1H) , 8,03 (dd, 1H) , 7, 76 (s, 1H0, 7, 46 (s, 2H), 7,32- -7, 30 (m, 4H) , 7,27 (s, 2H) , 7, 12 (s, 2H) , 6,99 (d, 1H) , 4, 58 (s, 2H0, 4, 46 (d, 2H) , 3, 87 (s, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 2, 23 -2,20 (m, 2H) , 2,11 -1,99 (m, 4H) , r 1,97-1,86 (m, 2H) ♦ MS (EI) para C29H31N5O3: 498 (MH+) . (2H): 6-[3-endo-({[4-(hidróximetil)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1] oct-8 — i1]-N-(piridina-3-ilmetil)piridino-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de 3-(aminometil)piridino na etapa 2 e ácido 4- (hidróximetil)benzóico na etapa 4, lH-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ,61(s, 1H), 8, 58 (s, 1H), 8,47 (s , 1H), 8,21(d, 1H) , 8,02 (d, 1H), 7 ', 99 (d, 1H), 7,93-7,91 (m, 2H), 7,50- 7, 45 (m, 3H) , 6,81 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,64 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 4,02 (s, 1H), 2,30-2,18 (m, 6H), 2,00-1,96 (m, 2H) . MS (EI) para C27H29N5O3: 472 (MH+) . (21): N—[8—(5—{ [ (piridina-3- ilmetil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il]benzeno-1,4-dicarboxamida. 362/678
Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de 3-(aminometil)piridino na etapa 2 e ácido tereftálico monoamida na etapa 4, 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) : 8,53 (d, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,35 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H), 7,91 1 OO (m, 3H), 7,77- 7, 75 (m, 2H) , 7,32 (t, 1H) , 6,71 (d, 1H) , 4, 54 ( brs, 2H) , 4, 49 (s, 2H), , 3,92 (br s, 1H), 2,19-2 ,2,10 (m, 6H), 1,89- -1,83 (m, 2H) . MS(EI) para C27H28N603 : 485 (MH+) 1 . (2J) : 6- [3- -endo- ({ [4- -(hidróximetil) f enil ]carbonil}amino ) -8- azabiciclo [3,2,1 ] oct- — 8—i 1 ] -N-[(5- metilpirazina-2-il)metil]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de 2-(aminometil)-5-metilpirazinao na etapa 2 e ácido 4-(hidróximetil)benzóico na etapa 4, ^-NMR (400 MHz, CD3OD) : 8,55 (s, 1H), 8, 40- 8, 39 (m, 2H) , 7,91 (dd, 1H) , 7,68-7,65 (m, 2H) , 7,37 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 4,58 (s, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 4,54(s, 2H), 3, 92 (br s, 1H), 2,45 (s, 3H) , 2,21- -2,17 (m, 6H) , 189-1,83 (m, 2H) . MS (EI) para C27H3oN603 : 487 (MH+) . (2K): N-{8-[5-({[(5-metilpirazina-2- il)metil]amino}carbonil)piridina-2-il] -8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}benzeno-l,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de 2-(aminometil)-5-metilpirazinao na etapa 2 e ácido tereftálico monoamida na etapa 4, 1H-NMR(400 MHz, CD30D): 8,51-8,45 (m, 4H) , 8,25 (d, 1H) , 7, 98-7, 96 (m, 2H) , 7,88-7,85 (m, 2H) , 7,18 (d, 1H) , 4,72 (s, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 4,10 (br s, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,38-2,24 (m, 6H), 2,16-2,12 (m, 2H) . MS (EI) para C27H29N703: 500 (MH+) . (2L): 6-(3-endo-{[(5-metil-2,3-dihidro-l,4- benzodioxin-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- 363/678 il)-N-(fenil metil)piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 5-metil-2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6-carboxílico (vide: J. Med. Chem. 1997, 40, 18-23) na etapa 5, NMR (400 MHz, d6- DMSO ) : 8, 82-8,77 (m, 1H) , 8, 65 (s, 1H) , 8,08 (d , 1H) , 7, 98 (dd, 1H) , 7,35-7, 28 (m, 4H) , 7, 26- -7,21 (m, 1H) , 6,81 -6, 74 (m, 3H) , 4,54 (br s, 2 H) , 4, 45 (d, 2 H) , 4,30 -4, 22 (m, 4H) , 3,84 -3, 78 (m, 1H) , 3 ,34 (s, 3H) , 2 2,22-1 , 94 (m, 9H) , 1,87- 1,80 (m, 2H) . MS (EI) para C30H32N4O4: 513 (MH+) . (2M) : 6-(3-endo-{ [(4-metil-1,3-benzodioxol-5- il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-(fenil metil)piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 4-metil-l,3-benzodioxol-5-carboxílico (vide: J. Med. Chem. 1997, 40, 18-23, Preparado usando bromoclorometano em vez de dibromoetano) na etapa 5, ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,82- 8, 77 (m, 1H) , 8,65 (d, 1H) , 8,12 (d, 1H), 7,98 (dd, \—1 7,35 -7,28 (m, 4H) , 7,26- -7,2 !1 (m, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 6, 82 (d, 1H) , 6,76 (d, 1H), 6 , 05 (s, 2H), 4 ,54 (br s, 2H) , 4, 45 (d, 2H) , 3,84- -3, 78 (m, 1H) , 3,34 (S, 3H), 2,24 -2, 17 (m, 5H) , 2, 11 -1,95 (m, 4H) , 1, 88-1,81 (m, 2H). MS (EI) para C29H3 0N4O4: 499 (MH+) (2N) : 6-(3-endo-{[(5-metil-2,3-dihidro-l,4- benzodioxin-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-{[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil ]metil}piridino-3-carboxamida. Preparado como o sal de acetato de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de 4-(4-metilpiperazina-l-il ) benzilamina na etapa 2 e ácido 5-metil-2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6-carboxílico (J. Med. Chem. 1997, 40, ppl8- 23) na etapa 5, ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8, 72-8,66 (m, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,09 (d, 1H) , 7,96 (dd, 1H) , 7,15 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,81-6,72 (m, 3H) , 4,54 (br s, 2H) , 364/678 4,37-4,21 (m, 6H) , 3,84-3,78 (m, 1H) , 3,10-3,06 (m, 4H) 2,45-2,41 (m, 4H) , 2,23-2,13 (m, 8H) , 2,10-1,94 (m, 4H) 1, 90-1, 80 (m, 7H) . MS (EI) para C35H42N6O4: 611 (MH+) . (20): 6-(3-endo-{[(7-metil-l-benzofuran-6- il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-(fenil metil)piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 7-metil-l-benzofuran-6-carboxílico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 15) na etapa 5, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,82- 8, 78 (m, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8, 26-8,24 (m, 1H) , 8, 10 (s, 1H) , 8,00 -7,97 (m, 1H) , 7,56 -7, 53 (m, 1H) , 7,35- -7, 22 (m, 5H) , 7, 00 (s, 1H) , 6, 79- 6, 75 (m, 1H), 4, 57 (br s, 2H) , 4, 46 (d, 2H) , 3,98 (m, 1H) , 2,52 (s , 3H) , 2,65- -2,20 (m, 2H) , 2,15· -2,07 (m, 2H) , 2,03- 1,98 (m, 2H), 1, 91-1, 85 (m , 2H) . MS (EI) para C30H30N4O3: 495 (MH+) φ (2P): 8-metil-N-[8-(5-{[(fenil metil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3,2,1] oct-3-endo-il]quinolina-7-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 8-metilquinolina-7-carboxilico (ver: US2006069144) na etapa 5, 1H NMR (400 MHz, d6· -DMSO): 8,99 (dd, 1H) , 8,85 O OD OO 1 (m, 1—1 8,66 (d, 1H) , 8, 43 (d, 1H) , 8,38 (dd, 1H) , 8,00 (dd, 1H) , 7, 88 (d, 1H) , 7, 61- -7,57 (m, 1H) , 7, 47 (d, 1H) , 7,35- -7,30 (m, 4H) , 7,26- -7, 21 (m, 1H), 6,82- 6,77 (m, 1H) , 4, 59 (br s, 2H) , 4, 46 (d, 2H) r 3,99- -3,93 (m, 1H) , 2, 76 (s, 3H) , 2,28 -2,13 (m, 4H) , 2, 03 -1,98 (m, 2 H) , 1,92 -1,86 (m, 2H) . MS (EI) para C31H31N5O2: 506 (MH+) . (2Q): 3-metil-4-({[8-(5-{[(fenil metil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il]amino}carbonil)fenil carbamato. Sintetizado como o sal de trifluoroacetato de acordo com o método do 365/678 exemplo 2 usando ácido 4-[(aminocarbonil)oxi]-2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 12) na etapa 4, ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO) : 9 O O 1 8, 93 (br s, 1H) , 8,59-8 :, 56 (s, 1H), 8,33 -8,29 (s f 1H) , 1 LD 1—1 00 -8,10 (d, 1H) , 7,37- 7, 21 (m, 6H), 7, 05 O cn 1 (m r 3H) , 4,67- -4,59 (br s, 2H), 4, 50-4, 45 (d, 2H; ) , 4, 0 1 0 0 (br s, 2H) , 3,91 -3,8' i (br s, 2 H) , 2,3 i6-2,3 2 (s, 3H) , 2,31- -2, 23 (m, 2H) , 2,18 -2,0 8 (m, 2H) , 2,05- -1,99 (m, 2H) , 1,97- 1, 89 (d, 2H) . MS (EI) para C29H3IN 5O4 C2H402F3: 514 (MH+) . (2R) ♦ 2-metil --3-( { [8-(5- -{ [ ; (fenil metil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il]amino}carbonil)fenil carbamato. Sintetizado como o sal de trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 2 usando ácido 3-[(aminocarbonil)oxi]-2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 12) na etapa 4, ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : 8,51- 8,48 (d, 1H), 8,48-8,46 (s, 1H), 8,28-8,23 (d, 1H), 7,38-7,12 (m, 8H), 4, 72-4, 67 (br s, 2H) , 4, 58-4, 56 (s, 2H) , 2,39-2,05 (m, 11H) . MS (EI) para C29H31N5O4 ' C2Hi02F3: 514 (MH+) . (2S): 6-[3-endo-({[4-(hidróximetil)-2-
metilfenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]-N-(fenil metil)piridino-3-carboxamida. Sintetizado como o sal de trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 2 usando ácido 4-(hidróximetil)-2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 13) na etapa 4, 1E NMR (40 0 MHz, CD3OD) : 8,37-8,33 (d, 2H) , 8,25-8,20 (d, 1H), 7,28-7,13 (m, 8H) , 4,64-4,60 (br s, 2H) , 4,52,4,50 (s, 2H), 4,49-4,47 (s, 2H) , 4,03-3,97 (m, 1H) , 2,33-2,30 (s, 3 H), 2,29-2,00 (m, 8 H) . MS (EI) para C29H31N5O4 ' C2HiO 2F3: 485 (MH+) . 366/678 (2Τ) : 6-[3-endo-({ [4-(hidróximetil)-2- metilfenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]-N-(piridina-3-ilmetil)piridino-3-carboxamida. Sintetizado como o sal de trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 2 usando (piperidina-3-il)metilamina na etapa 2 e ácido 4-(hidróximetil)-2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 13) na etapa 4, 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,86-8,81 (d, 1H), 8, 76-8,70 (d, 1H) , 8,52-8,47 (m, 2H), 8,29-8,23 (d, 1H) , 7, 99-7,93 (m, 1H) , 7,36-7,30 (d, 2H), 7,27-7,21 (m, 3H) , 4, 76 -4,69 (br s, 4H) , 4,62-4,59 (s, 2H), 4,49-4,47 (s, 2H), 4, 12-4,04 (m, 1H) , 2,83-2,80 (s, 3H) , 2,45-2,07 (m, 8H) • MS (EI) para C28H31N5O3 ' C2Hi02F 3: 486 (MH+) . (2U): 6-{3-endo-[({4- [amino(imino)metil]fenil}carbonil)amino]-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-N-(fenil metil)piridino-3- carboxamida. Preparado como o sal de trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 4- aminobenzóico cloridrato na etapa 4, XH NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8,53 (d, 1H), 8,50 (d, 1H) , 8,22 (dd, 1H) , 8,00 (d, 2H), 7, 90 (d, 2H), 7,33 (m, 5H) , 7,26 (m, 1H) , 7, 13 (d, 1H), 4, 71 (br s, 2H) , 4,57 (s , 2H) , 4,10 (m, 1H) , 2,30 (m, 6H) , 2,11 (d, 2H); MS (EI) para C28H3oN602 : 407 (MH+). (2V): 6-[3-endo-({[3-(metilóxi)-2-propilfenil
]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]-N-(fenil metil)piridino-3-carboxamida. Preparado como o sal de trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 3-metóxi-2-propilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 18) na etapa 4, NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8,47 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 8,25 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H) , 7,27-7,16 (m, 3H) , 7,02 (d, 1H) , 367/678 6, 90 (d, 1H) , 4, 68 (br s, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 4, 06 (m, 1H) , 3, 83 (s, 3H) , 2,67 (m, 2H) , 2,33 (m, 4H) , 2,20 (m, 2H) , 2, 06 (d, 2H) , 1,57 (m, 2H) , 0,92 (t, 3H) ; MS (EI) para c3 iH36 N403: 513 (MH+) . (2W) : 6-[3-endo-({[3-(metilóxi)-2-prop-2-en-l-ilfenil ]carboniljamino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-N-(fenil metil)piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 3-(metilóxi)-2- prop-2-en- 1-ilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 19) na etapa 4, NMR (400 MHz, metanol-d4; ) : 8,46 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H) , 7,37-7,23 (m, 6H) , 7,19 (d, 1H), 7,05 (d, 1H) , 6, 94 (d, 1H), 5,90 (m, 1H) , 4,94 (m, 2H), 4 ,68 (br s , 2H), 4, 57 (s, 2H), 4,05 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H), 3,51 (d, 2H) , 2,31 (m, 4H), 2,18 (m, 2H) , 2,07 (d, 2H); MS (EI) para C31H34N403: 511 (MH+) . (2X) : N4- (8 -{5- [(ciclopentilamino)carbonil]piridina-2-il}-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)-2-{[2- (metilsulfonil)etil]amino}benzeno-l,4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ciclopentilamina na etapa 2 e ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[2-(metilsulfonil)etil]aminoIbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) : 8,57 (d, 1H) , 8, 14 (d, 1H) , 7 ,95 (dd, 1H) , 7,67 (d , 1H) , 7,13 (d, 1H) , 7,1 01 (dd, 1H) , 6 , 75 (d, 1H), 4 , 62 (br S, 2H) , 4,30 (m, 1H) , 4 , 00 (m, 1H) , 3 ,81 (t, 2H) , 3 ,47 (t, 2H), 3, 01 (s, 3H ), 2, 24 (m, 6H) , i, 97 (m, 4H) , 1, 78 (m, 2H) , 1,60 (m, 4H) ; MS (EI ) para C29H38N60sS : 538 (MH+) . 368/678 (2Υ): ΊΝΓ4— (8—{5— [ (ciclopent i lamino) carbonil ] piridina-2-il}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)-2-[(4-trans-hidróxiciclohexil)amino]benzeno-l,4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ciclopentilamina na etapa 2 e ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(trans-4-hidróxiciclohexil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) : 8,57 (d, 1H) , 7, 96 (dd, 1H) , 7 , 62 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 6,89 (dd, 1H) , 6, 75 (d, 1H) , 4 , 63 (br s, 2H ), 4, 30 (m, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H) , 3 , 41 (m, 1H) , 2,20 (m, 8H) , 1 ,99 (m, 6H ), 1, . 78 (m, 2H) , 1, .60 (m, 4H) , 1,38 (m, 4H) ; MS (EI) para C32H42N6O4: 575 (MH+) . (2Z) : N-[8-(5-{ [(fenil metil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3,2, 1]oct-3-endo-il]-lH-indol-6-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido lH-indol-6- carboxílico na etapa 4, ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) : 11, 39 (s, 1H) , 8,81 (t, 1H) , 8,67 (d, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 7, 99 (dd, 1H) , 7, 88 (s, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7,50 (dd, 1H) , 7, 45 (dd, 1H) , 7,32 (m, 4,5H ) , 7 ,24 (m, 0 , 5H) , 6, 78 (d, 1H) , 6, 49 (m, : 1H) , 4,60 (bs, 2H) , 4,46 (d, 2H) , 3, 84 (m, 1H) , 2,30 (m, 2H) , 2,06 (m, 4H) , 1, 94 (d, 2H) . MS (EI) para 029η2&lt; 3N5O2: 480 (MH+). (2AA) • 1-me :til-N -[8-(5 -{ [ (fenil metil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3,2, 1]oct-3-endo-il]-lH-indol-4-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 1-metil-lH-indol-4-carboxílico na etapa 4, ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) : 8,81 (t, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,10 (d, 1H) , 7,99 (dd, 1H) , 7,61 (d, 1H) 7,42 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,24 (m, 2H) , 6,78 (m, 2H) , 4,60 (bs, 2H) , 4,46 (d, 2H) , 3, 86 (m, 369/678 1Η), 3,81 (s, 3H) , 2,28 (m, 2H) , 2,06 (m, 4H) , 1,94 (d, 2H) . MS (EI) para C30H31N5O2: 494 (MH+) . (2AB): 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l- benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-(fenil metil)piridino-3-carboxamida. Isolado na forma de sal de trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 7-metil-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-carboxílico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 16) na etapa 3 NMR (400 MHz, de-DMSO) : 9,02 (m, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 8,18 (m, 2H) , 7, 32 (m, 4H) , 7,25 (m, 1H) , 7, 10 (m, 2H) , 6,81 (d, 1H) , 4, 65 (amplo s, 2H) , 4,53 (t, 2H) , 4,47 (d, 2H) , 3, 87 (m, 1H) , 3,20 (t, 2H) , 2,27 (m, 2H) , 2,14 (s, 3H) , 2, 11 (m, 2H) , 2,02 (m, 2H) , 1,97 (d, 2H) . MS (EI) para C30H32N4O3: 497 (MH+).
(2AC): 6-(3-endo-{[(8-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-(fenil metil)piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 8-metil-3,4-dihidro-2H-cromeno-7-carboxílico (Sawada, Y. et al, Pest Management Science, 2003, 59(1), 36-48,) na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO) : 8, 79 (t, 1H) , 8,63 (d, 1H) , 8, 10 (d, 1H) , 7, 91 (dd, 1H) , 7,28 (m, 4H) , 7,21 (m, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 6, 72 (t, 2H), 4, 52 (ampl O S , 2H) , 4, 44 (d, 2H) , 4, 16 (t, 2H) , 3,81 (m , 1H) , 2, 72 (t , 2H) , 2,18 (m, 2H) , 2,07 (s, 3H) , 2,04 (m , 2 H) , 1,96 (m , 2H) , 1,92 (m, 2H) , 1, 84 (d, 2H) . MS (EI) para C3 1H34N4 03: 511 (MH+) . (2AD ) : 4-metil-N- [ 8-(5 -{[(fenil meti 1)amino]carbonil}pi .ridina- - 2 — i 1) 1 -8- azabici cio [3 ,2,i; I oct- 3-endo-il]-lH-benzimidazol -5-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 7-metil- 370/678 lH-benzimidazol-6-carboxilico (sintetizado de acordo com a preparaçao de reagente 23) na . etapa 3, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 8, 81 (m, 1H), 8,66 (dd, 1H), 8,23 (m, 1H) , 8,14 (amplo s, 1H) , 7,98 (m, 1H) , 7,31 (m, 4H) , 7,23 (m, 1H) , 6, 76 (dd, 1H) , 4,57 (amplo s, 2H) , 4,46 (t, 2H) , 3,88 (m, 1H) , 2,62 (m, 2H) , 2,27 (m, 1H) , 2,14 (m, 2H) , 2,07 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H), 1,64 (d, 2H) . MS (EI) para C29H30N6O2: 495 (MH+) . (2AE): N-[8-(5-{[(fenil metil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3,2, 1]oct-3-endo-il]-lH-benzimidazol-5-carboxamida. Isolado como o sal detrifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido lH-benzimidazol-5-carboxílico na etapa 3, XH NMR (400 MHz, de-DMSO) : 9 ,07 (m, 1H) , 8 ,60 (m, 1H) , 8,21 (m, 2H) , 7,96 (m, 2H), 7, 34 (m, 4H) , 7, 26 (m, 1H) , r 7,15 (m, 1H) , 4, , 71 (amplo s, 2H), 4, 49 (d, 2H) , 3, . 95 (m, 1H) , 2, 79 (m, 2H) , 2,35 (m, 1H), 2, 15 (m, 1H) , 2, 08 (m, 4H) MS (EI) para C28H28N6O2: 481 (MH+) . (2AF): 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5- ({[(3R)-1-(1-metiletil)pirrolidina-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,l]oct-3-endo-il}benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de (R) -1-isopropilpirrolidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 2 e ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(ciclopropilmeti)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, ΧΗ NMR (400 MHz, de-DMSO) : 8,62 (d, 1H), 8,32- 8,24 (m, 2H) , 8,17 (d, 1H), 7,96 (dd , 1H), 7, 93 (br s, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7, 30 (br s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H) , 6, 78 (d, 1H) , 4, 58 (br s, 2H), 4,48- 4,35 (m, 1H), 3,85 -3, 78 (m, 1H), 3,65-2,55 (m, 7H) , 3,03 (dd, 2H) , 2,25-2,12 (m, 371/678 2H) , 2,12- -1,97 (m, 4H) , 1,95- -1, 86 (m, 2H) , 1,29-1,04 (m, 7H) , 0,54- -0,49 (m, 2H) , 0,27- -0,22 (m, 2H) ; MS (EI) para C32H43F3N7O3: 574 (ΜΗ+) . (2AG): 5-[(1-etilpropil)amino]-N-{8—[5—({[ (1- etilpirrolidina-2-il)metil]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il]-2-metilbenzeno-l, 4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de 1-(etilpirrolidina-2-il)metanamina na etapa 2 e ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-[(1- etilpropil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 42) na etapa 4, NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8,58 (d, 1H) , 8,2* 3 (d , 1H) , 8,16 (t, 1H) , 8, 04 (d, 1H) , 7, 92 (dd, 1H), 7 ,84 (br S, 1H), 7,48 (s, 1H) , 7, 16 (br s, 1H), 6 ,74 (d, 1H) , 6, 56 (s, 1H) , 4, 54 (br s, 2H) , 3,82 (br s, 1H) , 3,28-3 ,18 (m, 1H) , 3,06- -2,96 (m, 2H) , 2,88 -2, 77 (m, 1H) , 2,58- 2,50 (m, 1H) , 2,30 -2,20 (m, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 2,16- -1,94 (m, 5H) , 1,92-1,83 (m, 3H), 1 ,82- 1, 72 (m, 1H) , 1,68 -1, 42 (m, 7H) , 1,04 (t, 3H) , 0,88 (t, 6H) ; MS (EI) para C34H49N7O3: 604 (MH+) . (2AH): N4-(8—{5— [(ciclopentilamino)carbonil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)-2-{ [3 —{ [2- (dimetilamino)etil]oxi}-4-(metilóxi)fenil ]aminojbenzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do
exemplo 2 pelo uso de ciclopentilamina na etapa 2 e ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}-4-(metilóxi)fenil]amino}benzóico (preparado de acordo com os métodos de preparação de reagente 40) na etapa 4, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 8,56 (d, 1H), 7, 94 (dd, 1H ) , 7, 72 (d, 1H) , 7, 43 (d, 1H), 7, 05· -7,02 (m, 2H) , 6,98- -6, 93 (m, 2H) , 6, 72 (d, 1H), 4,57 (br s, 2H), 4, 36 (m, 3H) , 3 ,93 (m, 1H) , 3, 86 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,89 (s, 6H) , 2, 21 (m, 2H) , 372/678 2,09 (br s, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,88 (d, 2H), 1,77 (m, 2H) , 1,67-1,52 (m, 4H) ; MS (EI) para C37H47N7O5: 670 (MH+) . (2AI): 6-[3-endo-({[2-iodo-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]-N-(fenil metil)piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 2-iodo-3-metóxibenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 21) na etapa 4, ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8,95 (br. s, 1H ) , 8,· 57 (s, ih; 8 OO 00 -8 ,34 : (d, 1H) , 8, 16- -8, 09 (d 1H) , 7, 42 -7, 22 (m, 4H) , 7, 05- 6, 97 (m, 2H) , 6, 88- -6, 84 (d 2H) , 4, 66 -4, 59 (m, 2H) , 4, 50- 4, 45 (d, 2H) , 3, 92- -3, 83 (m 4H) , 2, 36 -2, 28 (m, 2H) , 2, 19- 2, 10 (m, 2H) , 2, 02- -1, 89 (m 4H) . MS (EI ) para C 28H29 IN40 3: 5) 57 (MH+) φ (2AJ) : 2,6-dimetil-Nl-[8 —(5 —{ [(fenil metil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-3-endo-il]benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com 0 método do exemplo 2 pelo uso de ácido 4- (aminocarbonil) -2,6- dimetilbenzóico na etapa 4, NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,83-8,77 (m,1H), 8,66 (s, 1H), 8 ,41- 8,37 (d, 1H), 8,01- -7,96 (d, 1H), 7,92 (s, 1H) , 7, 56 (s, 2H) , 7,36-7,21 (m, 6H), 6,78-6,74 (d, 1H) , 4,59 -4, 53 (m, 2H) , 4,48-4,44 (d, 2H), 3,96-3,91 (m, 1H) , 2,26 (s, 6H) , 2,21- -2,11 (m, 4H) , 2,00-1,91 (m, 2H), 1,83- -1, 75 (m, 2H) . MS (EI) para C30H33N5O3: 512 (MH+) . (2AK): 2-[(4-trans-hidróxiciclohexil)amino]-N4-{8- [5-({[1-(1-metiletil)pirrolidina-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}benzeno-l,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de (3R)-1-(1-metiletil)pirrolidina-3-amina na etapa 2 (sintetizado de 373/678 acordo com a preparação de reagente 9) e ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(trans-4-hidróxiciclohexil)amino]- benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente - 9) na etapa 4, NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,63-8,60 (d, 1H) , 8,24-8,16 (m, 3H), 8,00-7,87 (m, 2H) , 7,68-7,63 (d, 1H) , 7,31-7,25 (br. . s, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 6,85-6,80 (d, 1H) , 6,78-6,73 (d, 1H), 4,64-4,51 (m, 3H) , 4,39-4,29 (m, 2H) , 3,86-3,80 (m, 1H), 2,84-2,87 (m, 2H) , 2,70-2,61 (m, 2H) , 2,47-2,40 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 2H) , 2,28-2,20 (m, 2H) , 2,12-1,92 (m, 4H), 1,79-1,69 (m, 2H) , 1,37-1,17 (m, 6H) , 1,06-0,99 (m, 6H), 0,97-0,93 (m, 2H) . MS (EI) para C34H47N7O4: 618 (MH+) . (2AL): 6-[3-endo-({[4-(hidróximetil)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]-N-(fenil metil)piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o
método do exemplo 2 pelo uso de ácido 4- (hidróximetil)benzóico na etapa 4, ΧΗ NMR (400 MHz, Metanol-d4) : 8,62 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H) , 7,79-7,74 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 2H) , 7,37-7,28 (m, 4H ), 7,27-7,20 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,67 (s, 2H) , 4 ,62 (br s, 2H) , 4,55 (s, 2H), 4, 05-3,97 (m, 1H) , 2,35-2,09 (m, 6H), 1,96 (d, 2H) ; MS (EI) para C28H30N4O3: 471 (MH+) . (2A0): 6-(3-endo-{[(2-amino-6-cloro-9H-purina-9- il)acetil]amino}-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il)-N-(fenil metil)piridino-3-carboxamida. Preparado como o sal de trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 2-amino-6-cloro-9H-purina -9-acético na etapa 4, NMR (400 MHz, Metahnol-d4) : 8,45 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 8,25 (dd, 1H), 8, 07 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,67 (br s, 2H) , 3,99- -3,91 (m, 1H ) , 3,33-3,28 (s, 2H) , 2,38-2, 16 (m, 6H) , 1, 99 (d, 2H); MS (EI ) pcL]TcL C27H28CIN9O2 · 456 (MH+) φ 374/678 (2ΑΡ): 6-[3-endo-({[2-metil-3,4-bis(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-N-(fenil metil)piridino-3-carboxamida. Preparado como o sal detrifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 3,4-dimetóxi-2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparaçao de reagente 17) na etapa 4, 1H NMR (400 MHz, Metanol- -d4) : 8,42 (d, 1H), 8,36-8,29 (m, 2H), 7,38-7,23 (m, 5H), 6, 94 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,72 (br s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,12-4,05 (m, 1H) , 3,85-3,83 (m, 6H) , 2,45-2,20 (m, 9H) , 2, 14 (d, 2H); MS (EI ) para C30H34N4O4: 515 (MH+). (2AQ) • 6- [ ^3-endo-({[2-bromo-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-N-(fenil metil)piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 2-bromo-3-metóxibenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 20) na etapa 4 , NMR (400 MHz, DMSO -d6) : 8,80 (t, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,38 (d, 1H) , 7, 98 (dd, 1H) , 7,39 (t, 1H), 7,36-7,28 (m, 4H), 7,27 -7,20 (m, 1H) , 7, 14 (dd, 1H) , 6,91 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,54 (br s , 2H) , 4,46 (d, 2H) , 3,90-3,80 (m, 4H), 2,30-2,20 (m, 2H) , 2,15-2,04 (m, 2H) , 2, 00-1, 89 (m, 2h; ), 1,83 (d, 2H) ; MS (EI) para C28H29BrN403: 547 (M-H) . (2AR) : 4-metil-N-(8 —{5 —[({ [4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil ]metil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)-lH-benzimidazol -5-carboxamida. Preparado como o sal de trifluoroacetato, de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 7-metil-lH-benzimidazol -6-carboxílico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 23) na etapa 4, NMR (400 MHz, Metanol-d4) : 9, 38 (s, ih; ), 8,58 (d, 1H ), 8,49 (d, 1H) , 8,22 (dd, 1H) , 7, 72 (d, 1H), 7,59 (d, 1H) , 7,32-7,28 (m, 2H) , 375/678 7, 16 (d, 1H), 7,02-6,98 (m, 2H), 4, 71 (br s, 2H), 4,49 (s, 2H) , 4,20-4,09 (m, 1H), 3,87-3,78 (m, 2H), 3,64-3,55 (m, 2H) , 3,29-3,20 (m, 2H), 3,07-2,94 (m, 5H) , 2,69 (s, 3 H) , 2,43- 2,16 (m, 6H), 2,09 (d, 2H); MS (EI ) para C34H40N8O2: 593 (ΜΗ+). (2AS): Ν4-(8—{5— [(ciclopentilamino)carbonil]piridina-2-il} - 8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)-2- [(ciclopropilmetil)amino]benzeno-1,4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de ácido 4-aminocarbonil-3-(ciclopropilmetil)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na
etapa 4, 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8,59 (d, 1H) , 8,25 (t, 1H), 8, , 15 (d, 1H) , 8 :, 01 (d, 1H), 7,96- -7, 90 (m, ; 2H) , 7,67 (d, 1H) , v , 28 (br s, 1H) , 6,98 (s, 1H), 6, 88 (dd, 1H) , 6, 75 (d, 1H) , 4 , 55 (br s, 2H) , 4,23-4,16 (m, 1H) , 3,85 -3, 78 (m, 1H), 3, . 04 (t, 2H) , 2 , 25-1 ,79 (m, 10H), 1, 76- -1,43 (m, 6H) , 1,17-1, 05 (m, 1H), 0, 54-0, 48 (m, 2H), 0, 27-0, 22 (m , 2H) ; MS (EI) para CsoHssNgOs: 531 (MH+) . 2(AT): 6-(3-endo-{ [ (2,3 — dimetilfenil)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-(fenil metil)piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com 0 método do exemplo 2 pelo uso de ácido 2,3- dimetilbenzóico na etapa 4, 1H NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : 8,81-8,79 (m, 1H) , 8,65 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,33-7,24 (m, 3H), 7, 23-7, 07 (m, 3H) , 6,76 (d, 1H) , 4,55 (br s, 2H) , 4,47 (s, 2H) , 3,85 (br s, 1H) , 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,09-2,08 (m, 2H), 1,98- 1,97 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 2H) . MS (EI) para C29H32N4O2: 469 (MH+) . 376/678 2(AU) : 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-[8-(5-{[metil(metilóxi)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il]benzeno-1,4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 2 pelo uso de cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina na etapa 2 e ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(ciclopropilmetil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, ΧΗ NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8,55 (d, 1H) , 7,93 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 6,91 (dd, 1H) , 6,75 (d, 1H), 4,63 (br s, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,64 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H), 3,08 (d, 2H), 2,24 (m, 6H), 1,97 (d, 2H), 1,15 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,29 (m, 2H) ; MS (EI) para C27H34N604: 507 (MH+) . ESQUEMA SINTÉTICO 3:
NHCOR-i O Esquema 3 descreve em geral a sintese de todos o(s composto (s) listados no Exemplo 3, em que Ri é é como definido na especificação.
No Esquema 3, amoníaco é adicionado ao composto (A) mediante condições reacionais adequadas para formar o composto (B) . O composto B é então desprotegido mediante condições acídicas, tal como com uso de HC1, para remover BOC e formar o composto (C). 377/678
Ao composto (C) é adicionado RiCOOH, mediante condições reacionais apropriadas e com um reagente de acoplamento adequado, tal como HATU, para condensar e formar a ligação de amida no composto (D). EXEMPLO 3: 6-[3-endo-({[2-fluoro-3- (metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. ETAPA 1: Ao ácido 6-(3-endo-(terc- butoxicarbonilamino)-8-azabiciclo[3,2, 1]octan-8-il)nicotínico (preparado no exemplo 2) (4,43 g, 12,8 mmol) em THF (100 ml) foi adicionada trietilamina (2,69 ml, 19,2 mmol) e isobutil cloroformato (1,67 ml, 13,4 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, tempo em que uma solução aquosa concentrada de amoniaco 28% (20 ml) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada por 3 horas e então o volume foi reduzido em vácuo. A mistura resultante foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada em vácuo para fornecer (1,85 g, 42% de rendimento) de terc-butil 8-(5-carbamoilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-endo-ilcarbamato, que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8,60 (S, 1H) , 7, 94 -7 co co (d, 1H) , 7, 71 (S, 1H) , 7,C '9 (s, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6 , 72- -6,67 (d, 1H) , 4, 52- 4, 40 (m, 2H) , 3, 45- 3,39 (m, 1H) , 2 ,15- -2, 07 (m, 2H) , 2, 02- 1,87 (m, 2H) , 1, 86- 1,87 (m, 2H) , 1 , 75- -1,66 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H) MS (EI) para Ci8H 26N4O3: 347 (MH+) φ ETAPA 2: Ao terc-butil 8-(5-carbamoilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-endo-ilcarbamato (1,85 g, 5,3 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4N em dioxano (2,65 ml) e a mistura 378/678 reacional foi refluxada por 5 minutos. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada e seca para fornecer 6-(3-endo-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)nicotinamida como o sal de cloridrato (1,31 g, 100% de rendimento). MS (EI) para Ci3Hi8N40: 247 (MH+) . ETAPA 3: Uma mistura de sal de terc-butil 8 — (5 — carbamoilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-endo-ilcarbamato cloridrato (0,050 g, 0,157 mmol), ácido 2-fluoro-3-metóxibenzóico (0,027 g, 0,157 mmol), HOAt (0,314 ml, 0,5 M solução de dimetilformamida, 0,157 mmol), HATU (0,060 g, 0,157 mmol), e N-metilmorfolino (0,069 ml, 0,628 mmol) em dimetilf ormamida (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura reacional foi vertida em água (2 ml) e o precipitado resultante foi colhido por filtação. A massa do filtro foi lavada com água (2x1 mL) , e seca para dar 6-[3-endo- ({ [2—f luoro-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]piridino-3-carboxamida (0,038 g, 61% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8,62 (d, 1H) , 8,41 (d, 1H) , 7,94 (dd, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7, 12 (br s, 1H) , . 6,95 (dd, 1H), 6 ,73 (d, 1H), 4,54 (br s, 2H) , 3,90-3,82 (m, 4H) , 2,28-2,18 (m, 2H), 2,14-2,03 (m, 2H) , 2,00-1,88 (m, 2H), 1,83 (d, 2H); MS (EI) para C2iH23 C1N403: 415 (MH+) .
Usando técnicas sintéticas análogas e substituindo com reagentes de partida alternativos, prepararam-se os seguintes compostos [(3B)—(3Q)]. Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. 379/678 (3Β) : 6-[3-endo-({[2-metil-3- (metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2, 1]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 3 pelo uso de ácido 2-metil-3-metóxibenzóico na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): 8, 62 (d, 1H) , 8,22 (d, 1H), 7, 94 (dd, 1H )r 7, 74 (br s, 1H) 7, 23 (t, 1H) , 7, 12 (br s, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 6 , 86 (d, 1H) 6, 73 (d, 1H) , 4,54 (br s, 2H) , 3,84 (m, 1H) , 3 , 80 (s, 3H) 2, 20 (m, 2H) , 2,14 (s , 3H) , 2,08 (m, 2H) , 1, 96 (m, 2H) 1, 84 (d, 2H) ; MS C EI) para C22H26N4O3: 395 (MH + ) (3C) • 6- [3 -endo -( { [2- cloro-3 (metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 3 pelo uso de ácido 2 -cloro-3-metóxibenzóico na etapa 3, ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,62 (d, 1H), 8,38-8,34 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H) , 7,74 (br s, 1H) , 7,31-7,25 (m, 1H), 7,23-7,16 (m, 1H), 7,12 (br s, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,55 (br s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,28-2,17 (m, 2H), 2,12-1,90 (m, 4H), 1,84 (d, 2H); MS (EI) para C21H23FN4O3: 399 (MH+) . (3D): 6-(3-endo-{[(4-amino-2- metilfenil)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxamida. Preparado como o sal de acetato de acordo com o método do exemplo 3 pelo uso de 4-amino-2-metilbenzóico ácido na etapa 3, ΧΗ NMR (400 MHz, CD30D) : 8, 62 (s, 1—1 1 i—1 o 00 7, 96 (d, 1—1 7,18-7,14 (d, 1H), 6, 77- 6, 73 (d, 1H) , 6,55 O LD 1 (m, 2H) , , 4,64-4,58 (br. s, 2H) , 4, 00· -3,93 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 2,31-2,11 (m, 6H), 1,91 (S f 3 H) , O 1—1 OO 00 ι—1 (m, 2H) . MS (EI) para C21H25N5O2: 380 (MH+). 380/678 (3Ε): 6-[3-endo-({[4-(hidróximetil)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2, 1]oct-8-il]piridino-3-carboxamida . Preparado de acordo com o método do exemplo 3 pelo uso de ácido 4-(hidróximetil) benzóico na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, d6- DMSO ): 8,62 (d, 1H), 8, 15 (d , 1H) , 7,95 (dd, 1H), 7, 79-7,70 (m, 3H), 7,41 (d, 2H), 7, 12 (br s, 1H), 6,75 (d, 1H ), 5,32 (t, 1H), 4,62-4,52 (m, 4H) , 3,88-3 ,82 (m, 1H), 2, 26-2,16 (m, 2H), 2,13-1,86 (m, 6H) ; MS (EI) para C21H24N4O3 : 379 (M- H) . (3F): N-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}benzeno-l,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 3 pelo uso de ácido tereftálico monoamida na etapa 3, ΧΗ NMR (400 MHz, ds-DMSO): 8,54 (br s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,12-8,04 (m, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,38-7,26 (m, 2H), 6,99 (br s, 1H), 4,64 (br s, 2H), 4,53 (s, 2H) , 3,92-3,85 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,18-1,92 (m, 6H) ; MS (EI) para C22H26N4O4: 409 (M-H) . (3G): 6-[3-endo-({[4-(hidróximetil)-3- (metilóxi)fenil ]carbonil}-amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. Preparado como o sal de trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 3 pelo uso de ácido 4-(hidróximetil)-3-metóxibenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 24) na etapa 3, ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,62 (d , 1H) , 8,32 (d, 1H), 8,10 (br s, 1H), 7,98-7,92 (m, 3H) , 7 ,86-7, 80 (m, 2H) , 7,75 (br s, 1H) , 7,53 (br s, 1H) , 7, 13 (br s, 1H) , 6, 75 (d, 1H), 4,57 (br s, 2H) , 3,91-3,83 (m, 1H) , 2,28 -2,17 (m, 2H), 2,14-1,96 (m, 4H) , 1,91 (d, 2h; ) ; MS (EI) para C22H23N5O3: 392 (M-H). 381/678 (3J) : 6-[3-endo-({ [2-(4-hidróxibut-l-yn-l-il)-3- (metilóxi)fenil]-carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 3 pelo uso de ácido 2-(4-hidróxibut-l-ynil)-3-metoxibenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 28) na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO: 8,61 (d, 1H) , 8,21 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H) , 7, 74 ( br s, 1H) , 7,33 (t, 1H), 7,15-7,06 (m, 2H) , 6, 94 (d, 1H) , 6,73 (d, 1H) , 4, 83 (br s, 1H) , 4 ,55 (br s, 2H) , 3,89-3, 84 (m, 1H), 3,82 (s, 3H) , 3,58-3,52 (m, 2H), 2,55 (t, 2H ), 2,26-2,20 (m, 2H) , 2,15-2,05 (m, 2H), 1,97-1 ,92 (m, 2H), 1,83 (d, 2H) ; MS (EI) para C25H28N4O4: 449 (MH+) φ (3K): N4-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}-2-{[2- (metilóxi)etil]amino}benzeno-l,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 3 pelo uso de ácido 4-aminocarbonil-3-(2-metoxietilamino)benzóico (sintetizado
de acordo com a preparação de reagente 39 ) na etapa 3 . 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 8,53 (d, 1H) , 7, 89 (dd, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 6,84 (dd, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 4,54 (br, 2H) , 3,91 (tr, 1H) , 2,55 (tr, 2H) , 3,30 (tr, 2H) , 3,29 (s, 3H) , 2,20-2,09 (m, 7H) , 1,89 (m, 2H) ; MS (EI) para C24H30N6O4: 467 (MH+) . (3L): N4-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}-2-[(2-morfolin-4-iletil)oxibenzeno-1,4-dicarboxilato. Preparado de acordo com o método do exemplo 3 pelo uso de ácido 4-aminocarbonil-3-(2-morfolinoetóxi)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 27 ) na etapa 3, 1HNMR (400 MHz, d4-MeOH): 8,50(d, 1H), 8,40(d, 1H), 8,23(dd, 1H), 7,6 8(d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55(d, 1H), 7,15(d, 1H), 4,72(s, 382/678 2Η), 4,61 (s, 2H), 4, 09-3, 99 (m, 4H), 3,62-3,60(m, 4H), 2,37-2,26 (m, 6H) , 2,15 (d, 2H) . MS (EI) para C27H34N6O5: 523 (MH+) . (3M): N4-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}—2—[(4 — hidróxiciclohexil)amino]benzeno-l,4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 3 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(trans-4-hidróxiciclohexil)- amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de re agente 39) na etapa 3, ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO -d6: ) : 8,62 (d r 1H) , 8,20 (m , 2H) , 7, 95 (dd, 1H) , r 7, 91 (br s , IH) , 7, 75 (br s, 1H ), 7 , 66 (d, 1H), 7,27 (br s, r 1H ) , 7, 12 (br Sr IH) , 7, 06 (br s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6, 83 (d, ih; ) , 6, 75 (d, IH) , 4, 60 (d, 1H) , 4, 57 (br S, 2H), 3, 83 (m, ih; &gt;, 3, 48 (m, IH) , 2, 24 (m, 2H) , 2, ,10-1,£ SI (m, 10H) , 1 .,25 (m , 4H) r MS (EI) para C27H34N6O4: 507 (MH+) . (3N): 2-(acetilamino)-N4-{8-[5- (aminocarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,l]oct-3-endo-il}benzeno-l,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 3 pelo uso de ácido 3-(acetilamino)-4-(aminocarbonil)benzóico (sintetizado de acordo com a preparaçao de reagente 29) na . etapa 3, 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 8,68 (d, IH), 8,53 (d, IH), 7,89 (dd, IH) , 7, 73 (d, IH), 7, 42 (dd, IH) 6,67 (d, IH),4,54 (br, 2H) , 3,93 (tr, IH), 2, 18 (m, 5H) , 2,10 (s, 3H), 2,08 (m, 3H) , 1,86 (m, 2H);MS (EI) para C23 Η26Νβ04: 451 (MH+) . (30): N4-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2-il ]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}-lH-indol-4,7-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 3 pelo uso de ácido 7-carbamoil-lH-indol-4-carboxílico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 30) na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) : 11,28 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H), 8,59 (d, 383/678 1H) , 8, 22 (d, 1H) , 8,18 (bs, 1H) , 8,00 (dd, 1H) , 7, 74 (d 1H) , 7, 52 (bs, 1H) , 7, 42 (s, 1H) , 7,32 (m, 2H) , &gt; co (bs 1H) , 6, 76 (d, 1H) , 4,54 (bs, 2H) , r 3,84 (m, 1H) , 2,28 (m 2H) , 2, 08 (m, 4H) , . 1,96 (m, 2H) . , MS (EI) para C23H24N6O3 432 (ΜΗ+) . (3Ρ): Ν4-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}-2-{[2-(metilsulfonil)etil]amino}benzeno-1,4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 3 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[2-(metilsulfonil)etil]-amino}benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 3, NMR (400 MHz, DMSO-dê) : 8,64 (d r 1H) , 8,32 (t, 1H) , 8,19 (d, 1H), 7, 95 (m, 2H), 7, 75 (br s, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,36 (br s, 1H), 7,12 (br s, 1H) , 7, 01 (s, 1H) , 7, 01 (s , 1H) , 6,95 (d, 1H), 6, 75 (d, 1H) , 4, 57 (br s, 2H ) , 3,84 (m, 1H), 3,66 (m , 2H), 3 , 46 (t, 2H) , 3, 03 (s, 3H) , 2, 21 (m , 2H) , 2,08 (m, 2H), 2, 00 (m, 2H) , 1, 90 (d, 2H) ; MS (EI) para C24H30N6O: ;S : 515 (MH+; 1 . (3Q): N4-{8-[ 5-(aminocarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}-2-(ciclobutilamino)benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 3 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(ciclobutil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, d6- DMSO : 8,62 (d , 1H) , , 8,31 (d, 1H) , 8, 18 (d, 1H), 7,98 -7, 92 (m, 2H) , 7 , 74 ( br s, 1H) , 7, .67 (d, 1H ), 7, 32 (br s, 1H) , 7, 12 (br s , 1H), 6, 89 (d, 1H) , 6, - 85 (s, 1H) , , 6,75 (d, 1H) , 4, 57 (br s, 2H) , 4,01-3, 91 (m, 1H) t 3, 86- -3,79 (m, 1H) , 2, 44 -2,33 (m, 2H) , 2,26-2 ,16 (m, 2H) r 2, 13- -1,70 (m, 10H) ; MS (EI) para C25H30N6O3: 463 (MH+) . 384/678
SYNTH
ESQUEMA SINTÉTICO 4: EtO
B
HN C
0 esquema 4 em geral descreve a síntese de todos os composto (s) listados no Exemplo 4, em que R3 é é como definido na especificação.
No Esquema 4, o composto (B) é adicionado ao composto (A) mediante condições reacionais apropriadas e com um reagente de acoplamento adequado, tal como HATU, para condensar e formar a ligação de amida no composto (C). 0 carboxilato do composto C é hidrolizado com uma base, tal como LiOH, para formar o composto (D) . Ao composto (D) é adicionado R3NH2 mediante condições reacionais apropriadas e com um reagente de acoplamento adequado, tal como HOBT e EDCI, para condensar e formar a ligação de amida no composto (E). EXEMPLO 4: N-(l-etilazetidin-3-il)-6-(3-endo-{[(7- metil-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxamida. ETAPA 1: Para uma solução de ácido 7-metil-2,3- dihidro-l-benzofuran-6-carboxílico (sintetizada na preparação de reagente 16) (1,72 g, 9,63 mmol), HATU (3,66 g, 9,63 mmol), e DIEA (6,70 ml, 38,5 mmol) em DMF (25 mL) 385/678 foi adicionado etil 6-(3-endo-amino-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxilato (sintetizado no exemplo 1) (2,68 g, 9,63 mmol). A mistura foi agitada a 30°C por 22 horas, e durante este período a mesma foi separada entre acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi separada e lavada com cloreto de lítio e, a seguir, com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e então concentrada em vácuo para fornecer (5,39 g, 129%) de etil 6-(3-endo-{ [ (7-metil-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8- azabi ciclo [3,2, 1]oct-8- il)piridino- 3-carboxilato que foi usado sem pur i ficação adicional • XH NMR (400 MHz, DMSO- d6) : 8, ,67- 8,64 (s, 1H) , 8,18-8, 13 (S, ih; ) , 7, 98- -7, 89 (d, 1H) , 7 ,13- -7,07 (d, 1H) , 6,83-6, 73 (m, 2h; ) , 4, 64- -4, 50 (m, 4H) , 4 ,29- -4,21 (m, 2H) , 3,88-3, 81 (m, ih; ) , 3, 25- -3, 15 (m, 2H) , 2 , 26- -2,18 (d, 2H) , 2,16-2, 12 (s, 3h; ) , 2, 10- -1, 85 (m, 6H) , 1, ,32- 1,26 (m, 3H) . MS (EI) para C 25H29 N3O4: 436 (MH + ) · ETAPA 2: Para uma solução de etil 6-(3-endo-{[(7-
metil-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxilato (4,19 g, 9,63 mmol) em metanol (100 ml) foi adicionado hidróxido de lítio 2M (24,0 ml, 48,0 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 24 horas, período em que o volume foi reduzido em vácuo, o pH foi ajustado para 5 com ácido clorídrico IN, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada em vácuo para fornecer (3,27 g, 83%) de ácido 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il)piridino-3-carboxílico, que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : 12,65-12,34 (br . s, \—1 8,64-8,61 (s, IH) , 8,16-8,12 (d, IH), 7,93-7,89 (d, IH) , 7,13-7,07 (d, IH) , 6,82-6,79 (d, IH), 6,76-6,72 (d, IH) , 4,62-4,50 (m, 4H) , 3,88-3,81 (m, IH), 3,25-3,15 (m, 2H) , 2,26-2,18 386/678 (d, 2H), 2,15-2,12 (s, 3H) , 2,10-1,85 (m, 6H) . MS (EI) para C23H25N3O4: 408 (MH+) . ETAPA 3: Para uma solução de ácido 6-(3-endo-{ [(7- metil-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxílico (236 mg, 0,580 mmol), HOBT (94 mg, 0,696 mmol), N-metilmorfolino (127 DL, 1,16 mmol) e EDCI (133 mg, 0,696 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado terc-butil 3-aminoazetidino-l-carboxilato (120 mg, 0,696 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 5 h, período em que a mistura foi concentrada em vácuo e então purificada por cromatografia flash (metanol 5% em eluente de diclorometano) para fornecer 1,1-dimetiletil 3—({[6—(3— endo-{[( 7-metil-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il)piridina-3-il]carbonil}amino)azetidino-l-carboxilato (270 mg, 83%) como um pó branco. MS (EI) para C31H39N5O5: 560 (M-H) . ETAPA 4: Para uma solução de 1,1-dimetiletil 3 — ({[6 — (3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il)piridina-3-il]carbonil}amino)azetidino-l-carboxilato (270 mg, 0,480 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio (em dioxano4,0M, 500 DL) à temperatura ambiente e agitada por 15 h. A suspensão branca foi filtrada e o produto foi lavado com dietil éter para dar sal de N-azetidin-3-il-6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxamida cloridrato (233 mg, 97%). MS (EI) para C26H31N5O3: 462 (MH+) . ETAPA 5: Para uma solução de sal de N-azetidin-3-il-6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofuran-6- 387/678 il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxamida cloridrato (50 mg, 0,100 mmol) em metanol (1 mL) e tetrahidrofurano (1 mL) a 0°C foi adicionado acetaldeido (11 DL, 0,200 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0°C por 20 min, tempo no qual cianoborohidreto de sódio (13 mg, 0,200 mmol) foi adicionado e então agitado à temperatura ambiente por 5 h. A mistura reacional foi arrefecida bruscamente com ácido clorídrico aquoso IN e então foi diluída com água. A solução foi purificada por HPLC preparatória (0,1% aquoso acetato de amónio aquoso-acetonitrila) para fornecer o composto do título (11,7 mg) como um pó branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,59 (d, 1H) , 8,47 (d, 1H) , 8, r 12 (d, 1H) , 7, 94 (dd, 1H) O \—1 Γ' (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6, 74 (d, 1H) , 4,55- -4,51 (m, 4H) , 4 ,45- 4, 40 (m, 1H) , 3,85- 3, 79 (br m, 1H) , 3, 51 (t, 2H ), 3,20 (t, 2H) , 2,87 (t, 2H) , 2 ,42 -2,3 7 (m, 2H) , 2,22- -2,1 7 (m, 2H) , 2,13 (s, 3H) , 2,10- -2, 04 (m, 2H) , 1,99- -1,96 (m, 2H) , 1 , 86- 1,83 (m, 2H) , 0,87 ( t, 3H) MS (EI) para C28· H35N5O3: 490 (MH+).
Usando técnicas sintéticas análogas e substituindo com reagentes de partida alternativos, os seguintes compostos [(4A)—(4AC)] foram. Os reagentes de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. (4B): 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofuran- 6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-{(IS) -1-[3-(metilóxi)fenil]etil}piridino-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de (S)-1-(3-metoxifenil)etanamina na etapa 4, e então omissão das etapas 5 e 6, 1h NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8,72 (m, 1H) , 8,60 (d, 1H) , 8,18 (d, 1H), 8,13 (m, 1H) , 7, 22 (t, 1H) , 7, 11 (d, 1H) , 6,98 (m, 1H), 6,94 (m, 2H) , 6, 80 (m, 2H) , 388/678 5,12 (m, 1H) , 4,66 (bs , 2H) , 4,52 (m, 2H) , 3,86 \—1 e 3, 74 (s, 3H) , 3,20 (m, 2H), 2,24 (m, 2H) , 2,16 (s, 3H), 2,09 (m, 2H) , 2,02 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,46 (d, 3H). MS (EI) para C32H36N4O4: 541 (MH+). (4 C) : 6-(3-endo-{ [(7-metil-2,3-dihidro-l- benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-{[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]metil}piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de (4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil )metanamina na etapa 4, e então omissão das etapas 5 e 6 NMR (400 MHz, DMSO-de) : 8, 70 (t, 1H), 8,63 (d, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 7, 96 (dd, 1H) , 7,15 (d, 2H), 7,11 (d, 1H) , 6,88 (m, 2H) , 6,80 (d, 1H), 6, 74 (d, 1H), 4,58 (m, 4H) , 4,34 (d, 2H) , 3,82 (m, 1H) , 3,20 (m, 2H), 3,08 (m, 4H) , 2,43 (m, 4H) , 2,21 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,13 (s, 3H) , 2,07 (m, 2H) , 1,97 (MH+). (m, 2H) , 1,84 (d, 2H). MS (EI) para C35H42N6O3: 595 (4D): 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofuran- 6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxamida. Isolado como sal de cloridrato. Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de amoníaco na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 8,44 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,32 (dd, k·. t—1 7, 29 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (d, 1H) , 4, 71 (br s, 2H) , 4, 56 (t, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,23 (t, 2H), 2,34 (m, 4H) , 2,23 (m, 2 H) , 2,21 (s, 3H) , 2,13 (d, 2H); MS (EI) para C23H26N4O3: 407 (MH+) . (4E): 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l- benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-{(IS)-1-[4-(4-metilpiperazina-l- il ) fenil ] etil }piridino-3-carboxamida . Preparado de acordo 389/678 com o método do exemplo 4 pelo uso de (S)-1-(4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil)etanamina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 3) na etapa 4, então omissão das etapas 5 e i 1 6, ΧΗ NMR ( 400 MHz, CDC13 w/ 10 % CD 3OD) 8, 59 (d, 1H) , 7, 88 (dd, 1H) , . 7,27 (d, 1H) , 7, 06 (d, 1H) 6, 83 (dd, 4H) , 6, 57 (d, 1H) , 5,18 (m, 1H) , 4, 57 (t, 3H) 4, 06 (m, 1H) , 3, 26 (t, 2H) , 3,12 (dd, 4H) , 2, 70 (s, 4H) 2, 55 (dd, 4H) , 2 , 35 -2,20 (br m, 8H) , 2 CM 1 CT&gt; \—1 04 (br m, 4H) 1, 83 (br d, 2h: ) , 1, 51 (d , 3h; co \—1 'nF 1-1 , 2H) . MS (EI) par C36H44N603 : 609 (MH+) . ( 4F) : 6-(3-endo-{ [(7-metil-2,3-dihidro-l- benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-{4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil metil}piridino-3- carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de 4-(1-metilpiperidina-4-il)benzilamina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 2) na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8, 41 \—1 P , 8,37 (dd, ih; i, 7,38 (d, IH), 7,31 (dd, 4H ), 7,10 (d, ih; i , 6,85 (d, IH), 4,75 (br s, 2H), 4,57 (t, 2 H) , 4,55 (s, 2 H) , 4,09 (t, IH), 3,60 (br d, 2H),3,21 (br m, 6H), 2, 91 (s, 4H), 2, 88 (s, 2H), 2,40-1, 85 (br m, 11H) . ). MS (EI) para C36H43N503: 593 (MH+) . (4G): N-[(4-{[2-(dietilamino)etil]oxi}fenil )metil]-6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de 2-[4-(aminometil)fenóxi]-N,N-dietiletilamina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 4) na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8 ,40 (d, ih; 1 , 8,39 (dd, IH ), 7,39- 7,33 (m, 7,11 (d, IH) , 7, 01- 6, 99 (m, 2H) r 6,86 (d, IH), 4,59 2H), 4,56 - 4, . 36 (m, 4h; ), 4,34- 4, 33 (m, 2H) , 4,09 (t, 390/678 3,60 (q, 2H), 3,32-3,31(m, 3H), 3,23 (t, 2H), 2,38-2,33 (m, 4H), 2,32- 2,24 (m, 8H), l,38(s, 2H), l,37(s, 2H), 1,35 (s, 2H); MS (EI) para C36H45N5O4: 612 (MH+) . (4H): cloridrato de N-(ciclopropilmetil)-6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxamida.
Preparado de acordo com 0 método do exemplo 4 pelo uso de ciclopropilmetanamina na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, 1H NMR (400 MHz, DMSO-de ) : 8,70-8,60 (br. s, 1H), 8,52-8,47 (s, 1H) , 8, 27-8,16 (d, 2H) , 7,22-7,09 (m, 2H) , 6, 84-6, 79 (d, 1H) , 4,78-4,65 (br. s, 2H), 4,59-4,49 (m, 2H) , 3,93-3,88 (m, 1H) , 3,25-3,10 (m, 4H), 2,32-2,24 (d, 2H) , 2,18-1,97 (m, 9H) , 1,07-0,97 (m, 1H), 0,47-0,40 (m, 2H), 0,26-0,19 (m, 2H) . MS (EI) para C27H32N4O3: 461 (MH + ) · (41): N-[2-(dietilamino)etil]-6-(3-endo-{[(7-metil- 2,3-dihidro-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il)piridino-3-carboxamida. Isolado como sal de cloridrato. Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de N,N-dietiletano-1,2-diamina na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 9,08 (br s, 1H) , 8,60 (s, 1H), 8,30-8,20 (m, 2H), 7,25-7,10 (m, 2H), 6,81 (d, 1H) , 4,77 (br s, 2H) , 4,54 (t, 2H), 3,87 (br s, 1H), 3,66-3,61 (m, 2H), 3,25-3,15 (m, 8H), 2,30-1,95 (m, 11H), 1,25-1,21 (t, 6H) . MS (EI) para C29H39N5O3: 506 (MH+) . (4J): 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofuran- 6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-[(3R)-1-metilpirrolidina-3-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de (R) -1- 391/678 metilpirrolidina-3-amina na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, XH NMR(400 MHz, CD3OD) : 8,50 (s, 1H) 8, 40(s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,08 (d, 1H) 4,80( s , 2H), 4,65 (s, 1H), 4,55(t cn 0 1 00 0 E CN (m, 2H) 3,98-3, 8 8 (m, 1H), 3, 77-3, 75 (m, 2H), 3,49-3,41 (m, 2H) 3,34 (t, 4H), 3, 05(s, 1H), 2,9 8 (s, 2H), 2,72-2,61 (m, 1H) 2,38- 2, 19 (m, 8H) , 2,18 (s, 3H) ; MS(EI) para C28H35N5O3: 490 (MH+). (4K): 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l- benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-[(3S)-1-metilpirrolidina-3-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de (S)-l-metilpirrolidina-3-amina na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, NMR (400 MHz, CD3OD) : 8,50(s, 1H) , 8,40 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,66-4,60 (m, 1H) , 4,57(t, 3H) , 4, 10-4, 08 (m, 2H) , 3,80-3,77 (m, 2H), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,23(t, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,70-2,60(m, 1H), 2,38-2,19(m, 8H), 2,26 (s, 3H) ; MS (EI) para C28H35N5O3: 490 (MH+) . (4L): 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofuran- 6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il)-N-(1-metilpiperidina-4-il)piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de 1-metilpiperidina-4-amina na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, NMR (400 MHz , DMSO- -de) : 8, 62 -8 , 58 (s, 1H) , 8, 15 -8 ,11 (d, 1H) , 8, 05- -8, 00 (d, 1H) , 7, 95 -7 , 90 (d, 11 1—1 7, 13 -7 , 09 (d, 1H) , 6, 82 -6, 78 (d, 1H) , 6, 76 -6 , 72 (d, t—1 4, 58 -4 ,48 (m, 4H) , 3, 87- -3, 78 (m, 1H) , 3, 24 -3 ,15 (m, 2H) , 3, 00 -2 ,91 (m, 1H) , 2, 39 -2, 30 (br . S, 4H) t 2, 25- 2 ,17 (d, 2H) f 2, 15- 2,12 (s, 3H) r 2,11-2 , 03 (m, 2H) r 2, 01- 1 ,95 (m, 2H) t 1, 93- 1,90 (s, 3H) , , 1,87-1, 77 (m, 4H) , 1, 68- 1 , 55 (m, 2H) . MS (EI) para C27H37N5O3: 504 (MH+) . 392/678 (4Μ) : Ν- [ (IS)—1—(4—{ [2-(dietilamino)etil]oxi}fenil )etil]-6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de (S)-2-[4-(1-aminoetil)fenóxi]-N,N- dietiletilamina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 4) na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : 8,59 (d, 1H), 7, 97 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H) , 7,09 (d, 1H) , 6,97 (d, 2H), 6, 84 (d, 1H), 6,75 (d, 1H) , 5,22-5,14 (m, 1H) , 4,64-4,52 (m, 4H) , 4,30-4,26 (m, 2H) , 4,01-3,94 (m, 1H) , 3,51-3,43 (m, 2H) , 3,27-3,15 (m, 6H) , 2,33-2,09 (m, 9H) , 1,89 (d, 2H) , 1,53 (d, 3H), 1 ,31 (t, 6H); MS (EI) para C37H47N5O4: 626 (MH+) . (4N): 7-metil-N-(8-{5-[(4-metilpiperazina-l- il)carbonil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de 1-metilpiperazinae na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, ΧΗ NMR (400 MHz , CDCI3) : 8,29 a 1—1 7,61 (dd, 1H) , 7, 05 (d, 1H), 6 ,81 (d, 1H) , 6,54 (d, 1H), 6,22 (d, 1H) , 4, 60 (m, 4H) , 4, 24 (q, 1H) , 3,39 (br s, 3H) , 3,2· 4 (t, 2H) , 2, 45 (br s, 3H) , 2 ,37- -2, 12 (br m, 7H), 2, 05-1, 95 (br m, 3H ) , 1,81 (br d, 2H) , 1, 25 (s, 3H) . MS (EI) para C28H35N5O3: 490 (MH+) . (40): N-(l-etilpiperidina-3-il)-6-(3-endo-{[ (7- metil-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de l-etilpiperidina-3-amina na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, NMR (400 MHz, CDC13) : 8,64 (br s, 1H) , 7,96 (br s, 1H) , 7,05 (d, 1H) 6,87 (d, 1H) , 6,54 (d, 1H) , 393/678 6,23 (d, 1H), 4,58 (m, 2H), 4, 36-4, 22 (br m, 2H) , 3,24 (t, 2H), 2,75-2,15 (br m, 11H), 2, 07-1,95 (br m, 2H) , 1,80 (br d, 4H) , 1,60 (br s, 2H) , 1,25 (s, 1H) , 1,09 (br s, 2H) ). MS (EI) para C30H39N5O3: 518 (MH+) . (4P): 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l- benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-[(3R)-1-(1-metiletil)pirrolidina-3-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de (R)-l-isopropilpirrolidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 4, então omis são das etapas 5 e 6 r NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : 8 ,61 (d, 1H) , , 8,2 !7 (br s , 1H), 8 ,13 (d, 1H) , 7, 95 (dd, 1H) , 7 ,11 (d, 1H) , 6, 80 (d, 1H) , 6, 76 (d, 1H) , 4, 56- -4, 51 (m, 4H) , 4, 41 (br m, 1H) , 3, , 82 (br m, 1H) , 3,20 1 (t, 2H) , 2,23- -2 ,17 (m, 2H) , 2, 13 (s, 3H) , 2, 11- 2, 04 (m, 2H) , 2, 01 -1, 96 (m, 2H) , 1, 87-1 , 82 (m, 2H) , 1 ,13 (br m, 6H) . MS (EI) para C30H39N5O3: 518 (MH+) . (4Q): 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l- benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-[(3S)-1-metilpiperidina-3-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de (S)-1-metilpiperidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : 8,60 (S, 1H) , 8, 13 (d, 1H) , 7, 93 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6, 76 (d, 1H), 4,56- 4, 51 (m, 4H) , 3,84-3, 79 (br m, 2H), 3,20 (t, 4H) , 2,22-2,17 (m, 2H), 2,13 (s, 3H) , 2,10 -2,04 (m, 2H) , 2,01 -1,96 (m, 2H) , 1,87-1,81 (m, 4H) MS (EI) para C29H37N5O3: 504 (MH+) . (4R): 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l- benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- 394/678 il)-N-[(3S)—1—(1-metiletil)pirrolidina-3-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de (S)-l-isopropilpirrolidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 8,64 (d, 1H) , 7, 95 (dd, 1H) , 7, 05 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H), 6,52 (d, 1H) , 6,23 (d, 1H), 4, 7 4 (br S, 1H ), 4, 6 0 (br s, 1H) , 4, 59 (t, 3H) , 4,23 (q, 1H) , 3 ,24 (t, 2H), 3, 18 (br s, 1H) , 2, 98 (br d, 1H), 2,73 (dd, 1H), 2 ,59 m, 1H) , . 2,47-2,32 (br m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,25- -2, 19 (br m, 2H) , 2,01 (q, 2H) , 1, 82 (d, 3H) , 1,19 (t, 6H) MS (EI) para C3oH39N503 : 518 (MH+) . (4S) : N-[(3S)-l-etilpirrolidina-3-il]-6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino} - 8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il)piridino-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de (S)-1-etilpirrolidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, XH NMR (400 MHz, CDC13) : 8,60 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,62 (m, 4H) , 4,23 (q, 1H) , 3,24 (t, 2H) , 2,97 (m, 1H) , 2,76 (br m, 1H) , 2,55-2,45 (br m, 3H) , 2,43-2,26 (br m, 6H), 2,25-2,18 (br m, 2H), 2,02 (m, 3H) , 1,82 br d, 2H) , 1,72 (m, 1H) , 1,12 (t, 3H) . MS (EI) para C29H37N503: 504 (MH+) . ( 4T) : 6-(3-endo-{ [(7-metil-2,3-dihidro-l- benzofuran-6-il)carbonil]-amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-[1-(1-metiletil)piperidina-4-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de 1-(1-metiletil)piperidina-4-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 4, então 395/678 omissão das etapas 5 e 6, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 8,53 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,77 (d, d, 1H), 4,60 (m, 4H), 4,22 (q, 1H), 3,98(m, 1H), 3,24 (t, 2H), 2,81 (d, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,32 (m, 8H), 2,22 (m, 2H), 2,11-1,98 (br m, 4H) , 1,82 (br
m, 4H) , 1,67 (br s, 2H) , 1,52 (m, 2H) , 1,05 (d, 6H) . MS (EI) para C31H41N5O3: 532 (MH+) . (4U): N-[l-etilpiperidina-4-il]-6-(3-endo-{[(7— meti1-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino} - 8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il)piridino-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de l-etilpiperidina-4-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, NMR (4 C 10 MHz, CDCI3 ;) : 8,56 (d, : LH) , 7,9 (d, ih ; &gt;, 7, 04 (d, IH), 6, 86 (d, IH) , 6,53 (d, IH), 6,22 (d 1H) , 5 , 86 (d, , ih; ), 4,60 (m, . 4H :), 4 ,22 (q, IH), 4, 01 (m 1H) , 3 ,24 (t, 2H) , 2,93 (br d, 2H) , 2,47 (q, 2H) , 2 ,37- 2,28 (br m r 5H) , 2,27-1, , 96 (br m, 6H), 1,81 (br d, 2H) 1,61 (m, 2H), 1,11 (t, 3H) . MS (EI) para C30H39N5O3: 518 (MH+). (4V): N—[(3R)-1-etilpiperidina-3-il]-6-(3-endo-{[(7— meti1-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de (R)-1-metilpiperidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8,60 (s, 1H) , 8,13 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H), 4,56-4,51 (m, 4H), 3,82 (br m, 1H), 3,20 (t, 2H), 2,22-2,17 (m, 2H) , 2,14 (s, 3H) , 2,10-2,04 (m, 2H) , 396/678 2,00-1,96 (m, 2H), 1,87-1,81 (m, 4H) , 1,07 (br m, 3H) . MS (EI) para C30H39N5O3: 516 (M-H) . (4W): 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofuran- 6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il)-N-[1—(1— metiletil)azetidin-3-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de acetona na etapa 6, 1R NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8,60 (d, 1H) , 8,50 (br s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,56-4,51 (m, 4H), 4,40 (brm, 1H), 3,82 (br m, 1H), 3,61 (br s, 1H), 3,22-3,18 (m, 2H), 2,21-2,19 (m, 2H) , 2,14 (s, 3H) , 2,11-2,04 (m, 2H) , 2, 00-1, 96 (m, 2H), 1, 87-1, 82 (m, 2H) , 0,91 (d, 6H) . MS (EI) para C29H37N5O3: 504 (MH+) . (4X): N-(l-metilazetidin-3-il)-6-(3-endo-{[(7— metil-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de l-metilazetidin-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, NMR (400 MHz, DMSO- -de) : 8, 60 (d, 1H) , 8,48 (d, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 7, 94 (dd, 1H) , 7, 11 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6, 74 (d, 1H) , 4, 56- 4, 51 (m, 4H) r 4, 43- 4,38 (m, 1H) , 3, 82 (br m , 1H) , 3,56-3,52 (m, 2H) , 3, , 22 -3, 18 (m, 4H) , 2, 94 -2,91 (m, 2H) , 2,34 -2,32 (m, 1H) , 2, 24 (s, 3H) , 2,14 (S, 3H) , 2,10- -2, 05 (m, 2H) , 1, 99- -1,95 (m, 2H) . MS (EI) para C27H33N5O3: 476 (MH+) . (4Y): N-[(3R)-l-etilpirrolidina-3-il]-6-(3-endo- {[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de 397/678 (R)-l-etilpirrolidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, MS (EI) para C29H37N5O3: 504 (MH+) . (4Z): 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofuran- 6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-[(3R)-1-(1-metiletil)piperidina-3-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de (R)-l-isopropilpiperidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8,60 (s, 11 1—1 7, 93 (d, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 6,86 (d, 1H), 6,54 (d, 1H) , 6,31 (d, 1H) , 4,59 (m, 4H) , 4,21 (m, 2H), 3,23 (t, 2H) , 2, 75 (m, 1H) , 2,70-2,50 (br m, 3H) , 2,40-1, 45 (br m, 8H) , 1, 01 (dd, 6H) . MS (EI) para C31H41N5O3: 532 (MH+) . (4AA) : N—[(3 S)—1—etilpiperidina—3 —il]—6—(3—endo— {[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino} - 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de (S)-1-etilpiperidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, MS (EI) para C30H39N5O3: 518 (MH+) . (4AB): 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l- benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2, 1]oct-8-il)-N-[(3S)—1—(1-metiletil)piperidina-3-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de (S)-l-isopropilpiperidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 8,60 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,88 (d, 1H) , 6,54 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,59 (m, 4H) , 4,21 (m, 2H) , 3,23 (t, 398/678 2H) , 2, 79-2, 42 (br m, 4H) , 2,39- -2,30 (br m, 6H) , 2,28-2,11 (br m, 2H) , 2, 03 (m, 2H) , 1,92- 1,44 (br m, 6H) , 1,01 (dd, 6H) . MS (EI) para C31H 41N5O3: 532 (MH+) 1 . (4AC) : 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l- benzofuran-6-il)carbonil]-amino}-8-azabiciclo[3,2, 1]oct-8- il)-N-[(3R)-l-metilpiperidina-3-il]piridino-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 4 pelo uso de (R)-l-metilpiperidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 4, então omissão das etapas 5 e 6, MS (EI) para C29H37N5O3: 504 (MH+) . ESQUEMA SINTÉTICO 5:
Esquema 5 em geral descreve a sintese de todos os composto(s) listados no Exemplo 5,
No Esquema 5, composto (A2) é adicionado ao composto (Al) mediante condições reacionais apropriadas e com um reagente de acoplamento adequado, tal como HATU, para condensar e formar a ligação de amida no composto (B). O carboxilato do composto B é hidrolizado com uma base, tal como KOH, para formar o composto (C) . Ao composto (C) é adicionada NH3 mediante condições reacionais apropriadas para formar o composto (D). 399/678 EXEMPLO 5: 6-(3-endo-{[(7-metil-l-benzofuran-6- il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxamida. ETAPA 1: Uma solução de etil 6-(3-endo-amino-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxilato (191 mg, 0,69 mmol, sintetizado no exemplo 1, etapa 2, ácido 7-metil-l-benzofuran-6-carboxílico (sintetizado na preparação de reagente 15) (122 mg, 0,6 9 mmol), HATU (262 mg, 0,69 mmol), e diisopropiletilamina (267 mg, 2,07 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 23 h. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (100 mL) , lavada com bicarbonato de sódio saturado (50 mL) , cloreto de lítio aquoso 5% (2 x 20 mL), e salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e seca para dar etil 6-(3-endo-{[(7-metil-l-benzofuran-6- il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxilato (329 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8,66 (d, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 8,09 (d, 1H) , , 7,93 (dd, 1H), 7,54 (d t—1 7, 25 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,78 (d, 1H), 4,61 (br s 2H) , 4, 25 (q, 2H) , 3,91 (m, 1H) , 2,53 (s, 3H) , 2,26 (m 2H) , 2,10 (m, 2H) , 2,01 (m, 2H) , 1,91 (d, 2H), 1,29 (t 3H) ; MS (EI) para C25H27N3O4: 434 (MH+) . ETAPA 2: Uma suspensão de etil 6- (3-endo-{ [ (7-metil- l-benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2, 1]oct-8-il)piridino-3-carboxilato (324 mg, 0,75 mmol) e hidróxido de potássio (84 mg, 1,50 mmol) em metanol (9 mL) e água (3 mL) foi agitada a 60 °C durante 3 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente um pouco do metanol foi evaporado, água foi adicionada à mistura resultante, e o pH foi ajustado para 5 com ácido clorídrico aquoso IN. O precipitado foi colhido por filtração, lavado com água, e seco para fornecer ácido 6-(3-endo-{[(7-metil-l-benzofuran- 400/678 6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il)piridino-3-carboxí lico (204 mg, 67% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) : 12 ,47 (br s, , 1H) , 8, 6 4 (d, m 1—1 8, 26 (d, 1H) , 8,09 (d, 1H) , 7,92 (dd , 1H) , 7, 55 (d, 1H) , 7, 25 (d, 1H) , 7, 00 (d, 1H) , 6,77 (d, 1H) , 4, 60 (br s, 2H) , 3, 91 (m, 1H) , 2,25 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 2, 01 (m, 2H) , 1, 90 (d, 2H) ; MS (EI) para C23H23N3O4: 406 (MH+) ETAPA 3: Amoníaco foi borbulhado através de uma solução de ácido 6-(3-endo-{[(7-metil-l-benzofuran-6-il)-carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)piridino-3-carboxilico (70 mg, 0,17 mmol) e HATU (66 mg, 0,17 mmol) in DMF (3 mL) para 15 min, e a mistura reacional foi agitada durante 80 min à temperatura ambiente. A introdução de amoníaco foi então repetida por mais 15 min, e a agitação à temperatura ambiente foi continuada por 22 h. A mistura foi vertida em água, o produto precipitado foi colhido por filtração e, a seguir, foi ainda purificado por HPLC de fase reversa preparatória (eluente de ácido trifluoroacético-acetonitrila a 0,1%). As fracções puras foram concentradas e o resíduo foi liofilizado a partir do ácido clorídrico aquoso IN para fornecer 6-(3-endo-{[(7-metil-l-benzofuran-6-il)carbonil]amino}-8- azabiciclo[3,2,l]oct-8-il)piridino-3-carboxamida cloridrato (28 mg, 37% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8, 47 (d, 1H) , 8,44 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H) , 7, 86 (d, 1H) , 7, 53 (d, 1H) , 7,35 (d , 1H), 7,27 (d, 1H) , 6, 87 (d, 1H) , 4, 75 (br s, 2H), 4, 15 (m, 1H), 2,59 (s, 3H) , 2,38 (m, 4H) , 2, 26 (m, 2H) , 2,19 (d , 2H); MS (EI) para C23H24 N4O3: 405 (MH+) .
Usando técnicas sintéticas análogas e substituindo com reagentes de partida alternativos, os seguintes compostos [(5B)-(5D)] foram preparados. Os reagentes de partida 401/678 alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. (5B): 6-(3-endo-{[(7-metil-l-benzofuran-6- il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-{(IS)-1-[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]etil}piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 5 pelo uso de (IS)-1-[4-(4-metilpiperizin-l-il)- fenil]etanamina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 3) na etapa 3, 1H NMR ( 400 MHz, CDCI3) : 8,56 (d, 1H) , 7,86 (d, 1H) f 7,71 (d, 1H), 7, 45 (d,1H) , 7,27 (m, 1H) , 6,90 (d, 2H), 6, 78 (d, 1H) , 6,51 (d, 1HH) , 6,32 (d, 1H) , \—1 (1H), 5, 25 (m ., 1H), 4,61 (br s , 2H) , 4,25 (q, 1H) , 3,47 (s, 2H) , 3,2 1 (m, 4H) , 2,41-2, 29 (br m, 5H) , 2,27 -2,18 (br m, 2H) , 2 ,09 -1 ,98 (br m, 2H), 1, 56 (d, 3H) . MS (EI) para C36H42N6O3: 6 06 (MH+) . (5C) : 6- (3 -endo-{[ (7- -metil- 1-benz ofuran-6- il)carbonil]amino }- 8-azabiciclo[3,2 ,1] oct-8- il)-N- { [4- d- metilpiperidina-4-il)fenil]metil}piridino-3-carboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 5 pelo uso de 4-(l-metilpiperidina-4-il)benzilamina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 2) na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO) : 10,25 (d, 1H) , 8,82 (t, 1H), 8,65 (d, 1H) , 8, 25 (d, 1H) , 8,09 (d, 1H) , 7, 98 (d, 1H), 7,54 (m, 1H) , 7, 54 (d, 1H) , 7,38-7 ,17 (br m, 5H) , 7,00 (d, 1H), 6, 76 (d, 1H) , 4,56 (s, 2H), 4, 42 (d, 2H) , 4, 11 (br s, 1H) , 3,88 (br s, 1H) , 3 ,47 (d, 2H) , 3 ,17 (s, 3H) , 3,04 (br s, 2H) , 2,52 (s , 3H), 2,25 (d, 1H), 2,16-1, , 81 (br m, 6H) . MS (EI) para C36H41N5O3: 592 (MH+) . (5D): 6-(3-endo-{[(7-metil-l-benzofuran-6- il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il)-N-{[4—(4— 402/678 metilpiperazina-l-il)feniljmetil}piridino-3-carboxamida. Preparado como o sal de cloridrato de acordo com o método do exemplo 5 pelo uso de 4-(4-metilpiperazina-l- il)benzilamina na etapa 3, NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,95 (br s, 1H), 9,32 (br s, 1H) , 8, 53 (s, 1H) , 8,38-8,32 (m, 2H), 8,10 (s, 1H) , 7, 55 (d, 2H) , 7, 36 (d, 1H), 7,27- 7,21 (m, 3H), 7, 00-6,95 (m, 3H) , 4,56 (br s, 2H), 3,96 (br s, 1H), 3,77 (d, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,17-3,02 (m, 4H) , 2,79 (s, 3H), 2,53 (2, 3H), 2,36-2,32 (m, 2H) , 2,24-2,01 (m, 6H) . MS (EI) para C35H4oN603: 593 (MH+) . ESQUEMA SINTÉTICO 6:
6, em que Ri é como O Esquema 6 em geral descreve composto (s) listados no Exemplo definido na especificação.
Ao composto (A) é adicionado o composto (B) mediante condições reacionais apropriadas e com um reagente de acoplamento adequado, tal como HATU, para condensar e formar a ligação de amida no composto (C). O composto (C) é desprotegido para formar o composto (D) mediante condições acidicas, tal como com o uso de HC1. Ao composto (D) é adicionado RiCOOH mediante condições reacionais apropriadas e com um reagente de acoplamento adequado, tal como HATU, para condensar e formar a ligação de amida no composto (E) . 403/678 6-(3-endo-{[(3-hidróxi-2-
EXEMPLO 6 : metilfenil)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-{(IS)—1—[4—(4-metilpiperazina-l-il)fenil]etil}piridino-3-carboxamida. ETAPA 1: Uma solução de ácido 6-[3-endo-({ [ (1, 1- dimetiletil)oxi]carbonil}-amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxilico (preparada no exemplo 2) (164 mg, 0,47 mmol), dicloridrato de (IS)-1-[4-(4-metilpiperazinae-1-il)fenil]etanamina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 3) (140 mg, 0,47 mmol), HATU (180 mg, 0,47 mmol) e N-metilmorf olino (516 μΐ, 4,7 mmol) em dimetilformamida (3 mL) foi aquecida a 40°C por 15 horas. No arrefecimento a temperatura ambiente, a solução foi diluída com acetato de etila, então foi lavada com cloreto de lítio aquoso 5%, hidróxido de sódio aquoso 0,5N, salmoura, e então foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A filtração e a concentração forneceu um resíduo alaranjado que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 5-10% metanol em diclorometano. As fracções puras foram agrupadas e concentradas para fornecer 192 mg, 0,35 mmol (74%) de 1,1-dimetiletil (8-{5-[({(IS)-ΙΕ 4- ( 4-metilpiperazinae-l- il)fenil]etil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)carbamato como uma espuma amarela. MS (EI) para C31H44N6O3: 549 (MH+) . ETAPA 2: Para uma solução de 1,1-dimetiletil (8—{5— [({(IS)—1—[4—(4-metilpiperazinae-l-il)fenil ]etillamino)carbonil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il) carbamato (192 mg, 0,35 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4N em dioxano (2 mL) , e a mistura reacional foi refluxada por 2 min. Após arrefecimento à temperatura ambiente a mistura 404/678 foi diluída com acetato de etila e basificada usando hidróxido de sódio aquoso IN até à leitura do pH ser igual a 10. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi adicionalmente extraída usando acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e então secas sulfato de sódio anidro. A filtração e a concentração foneceram um resíduo indolor que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 5-10% de um (solução aquosa de amoníaco concentrada 10% em metanol) em clorofórmio. As fracções puras foram agrupadas e concentradas para dar 6-(3-endo-[amino]-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il)-N-{(IS)—1—[4—(4— metilpiperazina-l-il)fenil ]etil}piridino-3-carboxamida como uma espuma branca. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 8,53 (d, 1H) , 7, 84 (dd, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 6,90 (d, 2H), 6, 47 (d, 1H) , 6, 01 (d, 1H) , 5,28-5,21 (m , 1H) , 4,51 (br s , 2H) , 3,26 -3, 18 (m, 5H) , 2,58-2,55 (m, 4H), 2, 35 (s, 3H), 2,33- 2,28 (m, 2H) , 2,19- -2,13 (m, 2H) , 2,09-2 ,04 (m, 2H) , 1,56 (d, 3H) r 1, 48- -1, 44 (m, 2H) . MS (EI) para C26H36N6O1 : 449 (MH+). ETAPA 3: Uma solução de 6-(3-endo-[amino]-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-{(IS)—1—[4—(4-metilpiperazina-1-il)fenil]etil}piridino-3-carboxamida, ácido 3-Hidróxi-2-metilbenzóico (8,5 mg, 0,06 mmol), HATU (22 mg, 0,06 mmol), e N-metilmorfolino (18 μΐ, 0,17 mmol) em dimetilformamida (1 mL) foi agitada a 40°C durante 15 horas. A mistura reacional foi purificada por HPLC de fase reversa preparativa (eluente de acetonitrila aquosa tamponada com acetato de amónio) para fornecer 17 mg, 0,03 mmol (50%) de sal de acetato de 6-(3-endo-{[(3-hidróxi-2- metilfenil)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-{(IS)—1—[4—(4-metilpiperazina-l-il)fenil]etil}piridino-3-carboxamida. NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,48 (s, 1H), 8,62 405/678 (S, 1H) , 8,43 (d, 1H), 8,16 (d, 1H ), 7, 96 (dd 1H), 7, 22 (d, 2H) , 7, 06-7, 02 (m, 1H) , 6, 91-6, 83 (m, 3H ), 6,75- -6, 70 (m, 2H) , 5, 11-5, 04 (m, 1H), 4,53 (br s , 2H) , 4 ,53 (d, 2H) , 3 ,81 (br s, 1H) , 3,71-3,10 (m, 4H) , 2 ,67-2 , 56 (m, 2H) 1 , 2, 37- 2,31 (m, 2H) , 2,25-2,1 7 (m, , 2H) f 2, 11- -1,8 2 (m, 1 2H) , 1 ,42 (d, 3H) . MS (EI) para C34H42N6O3: 583 (MH+) φ
Usando técnicas sintéticas análogas e substituindo com reagentes de partida alternativos, foram preparados os seguintes compostos [(6B-6U)]. Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. (6B): N—(8—{5—[({(IS)—1—[4—(4-metilpiperazina-l- il)fenil]etil}amino)- carbonil]piridina-2-il} - 8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)-1,3-benzotiazol-5-carboxamida. Preparado como o sal de acetato de acordo com 0 método do exemplo 6 pelo uso de ácido benzotiazol-5- carboxilico na etapa 3, ΧΗ NMR (400 MHz, de-DMSO) : 9,51 (s, 1H), 8 ,64 (d, 1H), 8, 52 (d, 1H), 8,44 (d , 1H), 8,41 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,88 (d, 2H) , 6,77 (d, 1H), 5,05-5,12 (m, 1H), 4,59 (br s, 2H; ), 3 ,90 (br s, 1H) , 3,08 (t, 4H) , 2,43 (t, 4H) , 2,24-2,29 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,10-2,15 (m, 2H), 2,03- 2,05 (m, 2H), 1,98 (s, 1H), 1 ,94 (s, 1H), 1, 43 (d, 3H) . MS (EI) para C34H; 39N7O2S: 610 (mh+; ) . (6C): 6-(3-endo-{[(8-meti1-3,4-dihidro-2H-
cromen-7-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-{(IS)-1-[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]etil}piridino-3-carboxamida. Preparado como o sal de acetato de acordo com o método do exemplo 6 pelo uso de ácido 8-metil-3,4-dihidro-2H-cromeno-7-carboxílico (Sawada, Y. et al, Pest Management Science, 2003, 59(1), 36-48,) na etapa 3, 1H 406/678 NMR (400 MHz, de-DMSO): 8, 62 (d, , 1H) , , 8,42 (d, , : 1H) , 8,11 (d, 1H) , 7, 96 (dd, 1H), 7 , 20 (d ·, 2H) , 6,94- -6,í 36 (m, 1H) , 6, 73 (d, 2H) , 5,10-5,04 (m, 1H) r 4,53 (br s, 2H) t 4, 20- 4, 16 (m, 2H) , 3, 80 (br s, 1H) r 3,10 -3 , 06 (m, 4H) , 2, 76 -2, 73 (m, 2H) , 2,44-2,41 (m, 4H), 2 , 20- 2, 02 (m, r 10H), 2, 00 -1,81 (m, 9H) , 1, 41 (d, 3H). MS (EI) para C37H46N6O3: 623 (MH+) . (6 D) • 6- [3-endo -({ [2 -meti 1-3- (metiltio)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]-N-{(IS)—1—[4—(4-metilpiperazina-l-
il)fenil]etil}piridino-3-carboxamida. Preparado como o sal de trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 6 pelo uso de ácido 2-metil-3-(metiltio)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 33) na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, CDC1 3) : 8, ,56 (d, 1H) , 7, 87 (dd, 1H) , 7, 32- 7, 27 (m, 3H) , 7,22 -7, 18 (m, 1H), 7,13- 7, 11 (m, 1H) , 6, 93 (d f 2H) , 6,52 (d, 1H) , 6,18 (d, 1H), 6 ,06 (d, 1H) , 5, 30- 5, 22 (m, 1H) , 4, 60 (br s, , 2H), 4,27-4, 22 (: m, 1H) , 3,22 -2,96 (m r 4H) , 2,66 (s, 3H) , 2,60-2,55 (m, r 4H ), 2,42 (s, 3H) , 2, 35 -2,30 (m, 5H) , 2,24- -2,18 (m, 2H) f 2, 02-1,S )4 (m, 2H) , 1, 84 -1, 78 (m, 2H) , 1,56 (d, 3H). MS (EI) para C35H44N6O2S: 613 (MH+) (6E) • 2- met il- -3-(metilóxi)- -N- (8 -{5-[( { (IS)- 1- [4- (4-metilpiperazina-l-il)fenil ]etil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado como o sal de trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 6 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-3-(metilóxi)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 34) na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 8,71 (d, K t—1 8,56- OO OO 1 (m, 2H), 8,17 (d, 1—1 7,69 (d, 1H), 7,33 (d, 2H) , 7, 19 (d, 1H), 7,08-7,00 (m, 3H), 5,19-5,13 (m, 1H) , 4,66 (br s, 2H) , 4,10-4,03 (m, 1H) , 3,87-3,78 (m, 407/678 4H) , 3,63-3, 55 (m, 2H) , 3,04-2,94 (m, 4H), 2,38-2,15 (m, 8H) , 2,06-1, 99 (m, 2H) , 1,54 (d, 3H) , 1,34-1,26 (m, 2H) . MS (EI) para C36H45N7O4: 640 (MH+) .
(6F): 6-{3-endo-[({3-[(4-hidróxiciclohexil)amino]fenil }-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-N-{(IS)-1-[4-(4-metilpiperazina-1-il)fenil]etil}piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 6 pelo uso de ácido 3-[(trans-4-hidróxiciclohexil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 37) na etapa 3, NMR (400 MHz, de-DMSO): 8,63 1—1 P 8,43 (d, 1—1 8, 02 (d, 1H) , 7, 97 (dd, 1H) , 7, 21 (d, 2H), 7, 13 (t, 1H) , 6,84-6,8 9 (m, 4H) , 6, 75 (d, 1H) , 6,67-6,70 (m, 1H) , 5, 64 (d, 1H) , 5,04-5,11 (m, 1H) , 4, 56 (br s, 2H) , 3,! 31 (br s, 1H), 3,34 (s, 5H) , 3,08 (t, 4H) , 2,49-2,51 (m, 6H) , 2,21 (s, 5H) , 1,82-2,02 (m, 6H) , 1,62 (s, 1H), 1,42 (d, 3H) , 1,12-1,31 (m, 3H) . MS (EI) para C39H51N7O3: 666 (MH+) . (6G): ΊΝΓ4—(8—{5 — [ ({ (IS)—1— [4—( 4-metilpiperazina-l- il)fenil ]etiljamino)carbonil]piridina-2-il}-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)-2-(fenil amino)benzeno-l,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 6 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(fenil amino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 3, MS (EI) para C14H12N2O3: 257 (MH+) ; 1HNMR (400MHz, d4-metanol): 8,49, (d, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 7,63 (dd, \—1 7,55 (d, 1H) , 7,25-7,15 (m, 6H) , 6, 97 (m, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 6,61 (d, 1H), 5,06 (q, 1H) , 4, 47 (br, 2H) , 3,85 (tr, 1H), 3,14 (br, 4H) , 2,73 (br, 4H) , 2, 41
(s, 3H), 2,13-1,97 (m, 6H), 1,81 (d, 2H), 1,42 (d, 3H); MS (EI) para C40H46N8O3: 689 (MH+) . 408/678 (6Η): 1,4-dimetil-N-(8-{5-[({(lS)-l-[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil ]etil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-lH-benzimidazol -5-carboxamida. Preparado como o sal de acetato de acordo com o método do exemplo 6 pelo uso de ácido 1,4-dimetil-lH-benzimidazol-5-carboxílico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 35) na etapa 3, 1HNMR (400MHz, d-j- metanol): 8,60 (d, 1H ) , 8,18 (s, 1H) , 7, 96 (dd, 1H) , 7 , 45 (d, 1H) , 7 , 35 (d, 1H) , 7, 29 (d, 2H ) , 6,95 (d, , 2H) , 6, , 74 (d, 1H) , 5,17 (q, 1H) , 4, 61 (br, 2H) , 4, 04 (tr, 1H) , 3, 90 (s, 3H) , 3,22 (br, 4H) , 2 , 78 (br, 4H) , 2 ,68 (s, 3H) , 2, 47 (s, 3H) , 2,35- 2,10 (m, 5H ) , 1,95 (br, 1H ), 1,93 (s, 3H) , 1 ,92 (br, 1H) , 1,52 (d, 3H) r MS (EI) para C36H44N8 02: 621 (MH + ) · (61) : 4-metil -N- ( 8-{5-[ ({(is )-i- -[4- (4- metilpiperazina-l-il)fenil ]etil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 6 pelo uso de ácido 4-metil-lH-benzotriazol-5-carboxílico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 22) na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 8, 63 (d, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 7, 97 (dd, 1H) , 7, , 71 (d, 1H) , 7,31 (d, 1H) , 7,21 (d, 2H) , 6, 88 (d, 2H) , 6, ' 75 (d, 1H) , 5, 08 (m, 1H) , 4,56 (ampl 0 s, 2H ) , 3,90 (m, 1H ) , 3,08 (m, 4H) , 2,69 (s, 3H) , 2,43 (m, 4H ) , 2,24 (d, 2H ) , 2,21 (s, 3H) , 2,13 (m, 2H) , 2,01 (m, 2H ) , 1, 84 (m, 6H ) , 1, 42 (d, 3H) . MS (EI) para C34H41N9O2: 6 08 (MH+). (6J): 2-(metilóxi)-N4-(8-{5-[({(lS)-l-[4-(4- metilpiperazina-l-il)fenil ]etil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)benzeno-1, 4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 6 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(metilóxi)benzóico 409/678 (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 26) na etapa 3, ΧΗ NMR (CD3OD): 8,60 (s, 1H) , 8,46 (d, 1H) , 8,03- -7, 96 (m, 2H) , 7,52 (s, 1H) , 7, 44 (d, 1H) , 7, 40 (d, 1H) , 6,99 -6,97 (m, 2H) , 6, 78 (d, 1H) , 5, 18 -5, 16 (m, 1H) , 4, 04 (s, 2H) , 4, 03 -4, 00 (m, 4 H) , 3,05 (s, 3H) , 2,31- -2, 16 (m, 6H) , 1,97- -1,93 (m, 2H) , 1,53 (d, 3H) . MS (EI) para C35H43N7O4: 626 (MH+) . (6K): 2-(ciclobutiloxi)-N4-(8-{5-[({(lS)-l-[4-(4-
metilpiperazina-l-il)fenil ]etil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado como o sal de trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 6 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(ciclobutiloxi)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 25) na etapa 3, ^ NMR (CD3OD): 8 , 46 (d, 1H ) , 8, 23 (d, 1H ), 8,28 (d , 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7, 43 (d, 1H ) , 7, 34- 7,32 (m, 3H) , 7, 23 (d, 1H), 7, 01- 6,99 (m, 1H) , 5, 18- -5, . 17 (m, 1H) , 4, 73 (s, 2H) , 4, 08 (s, 1H) , 3,84 (d, 2H) , 3, 58 (d, 2H) , 3,29- 3, 25 (m, 4H), 3, 06- 2,98 (m, 4H) , 2, 58- 2, 54 (m, 2H) , 2,37- -2 , 26 (m, 4H) , 2 ,17 (d, 2H) , 1,95 -1, 93 (m, 1H) , 1,92 -1,81 ( m, 1H) , 1,78-1 , 53 (m, 3H) . MS (EI) para C38H47N7O4: 666 (MH+). (6L): 6-[3-endo-({[2-metil-3-(metilamino)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]-N-{(IS)—1—[4—(4-metilpiperazina-l- il)fenil]etil}piridino-3-carboxamida. Preparado como o sal de acetato de acordo com o método do exemplo 6 pelo uso de ácido 2-metil-3-(metilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 31) na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 8,63 (s, 1H O 'nF OO 1 'nF 00 (d, \—1 O \—1 OO (s, \—1 7,99-7,94 (d, 1H) , 7, 24-7,18 (d, 2H) , O r-~ 1 0 (m, \—1 6,91-6,85 (d, 2H) , 6, 76-6,71 (d, 1H) , 6,55-6,49 (m, 2H) , 5,19-5,16 (br. s, 1H) , 5,11-5,02 (m, 1H) , 4,58- 4,50 410/678 (br. s, 2H), 3, 85-3,77 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,11-3,05 (m, 4H) , 2,75-2,71 (m, 2H) , 2, 46-2, 40 (m, 2H) , 2,23-2,16 (m, 5H) , 2,12-2,00 (m, 5H) , 1, 99-1,94 (m, 2H), 1—1 00 \—1 1 cr&gt; 00 1 1 (m, 5H) , 1,44-1,39 (d, 3H) . MS (EI) para C35H45N7O 2: 596 (MH + ) · (βΜ): 6-[3-endo-({[3-(dimetilamino)-2- metilfenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-N-{(IS)-1-[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]etil}piridino-3-carboxamida. Preparado como o sal de acetato de acordo com o método do exemplo 6 pelo uso de ácido 3-(dimetilamino)-2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente : 32) na etapa 3 t NMR (400 MHz, dg-DMSO): 8,63 (s, 1H) , 8,44- -8,40 (d, 1H D , 8,21 (s, 1H) , 7, 99- -7, 94 (d, t—1 7, 25 -7, 17 (m, 3H) , 7 ,13- -7,09 (d, 1H) , 6, 95- -6, 91 (d, 1H) , 6,91 -6, 85 (d, 2H) , 6 ,76- -6, 71 (d, 1H) , 5, 11- -5, 02 (m, 1H) , 4, 58 -4, 50 (br • s, 2H l) , 3,87- -3,80 (m, 1H) , 3, 16 (s, 3H) , 3,11' -3,05 (m, 4H) , 2 , 63 (s, 6H) , 2, 46- -2, 40 (m, 4H) , 2,26 -2,18 (m, 5H) , 2,15- -2, 05 (m, 2H) , 2,02 -1,93 (m, 2H) , 1,89 -1,81 (m, 5H) , 1, 44- -1,3 9 (d 3H ) · MS ( EI) para C36H4 7N7O2: 610 (MH+ ) . (6N) : N4- (8- {5 -[ &lt; :í (is)-i- [4-(4 -meti .lpipe razina-1- il)fenil]etil}-amino)carbonil]piridina-2-il} - 8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)-2-(piridina-4-ilamino)benzeno-1,4-dicarboxilato. Preparado como o sal de trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 6 pelo uso de ácido 4-aminocarbonil-3-(piridino-4-ilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 3, ’-Η NMR (400 MHz, d4 -metanol): 8, 42 (d, k·. 1—1 8,38 (d, 1H) , 8, 18- 8,10 (m, 3H) r 7, 81-7 ,71 (m, 3H) , 7, 26- 7, 22 (m, 2H) , 7, 11- 7,06 (m, 3H) r 6, 94-6 , 88 (m, 2H) , 5, 11- 5,04 (m, 1H) , 4,64 (br s, 2H ) , 4, 00 (br s, 2H) , 3, 77 -3,68 (m, 2H) , 3,55 -3,46 (m, 2H) , 3, 21 -3 ,12 (m, 2H) , 2, 99 -2,85 (m, 411/678 5Η), 2,31-1,98 (m, 8H), 1,45 (d, 3H); MS (EI) para C39H45N9O3: 688 (MH+) . (60): N4—(8—{5—[({(IS)—1—[4—(4-metilpiperazina-l- il)fenil ]etil}-amino)carbonil]piridina-2-il} - 8-
azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)-2-{[1-(metilsulfonil)piperidina-4-il]amino}benzeno-l, 4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 6 pelo uso de ácido 4-aminocarbonil-3-(1-metilsulfonil)piperidina-4-ilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, d4-metanc Ί) : 8,50 (d, 1H), , 7 , 88 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7, , 22- 7, 17 (m, 2H), 7 ,02 (br s, 1H) ( . 6,89-6,82 (m, 3H) , 6,66 (d, 1H) , 5 ,11-5,0' 1 (m, 1H), 4,53 (br s, 2H) , 3,93 -3,86 (m, 1H) , 3, 61-3,47 (m, 2H ) , 3,16 -3,09 (m, 4H) , 3,02 -2,92 (m, 2H) , 2, 76 (s, 3H), 2, 70- 2,63 (m, 4H) , 2,36 (s, 3H) , 2 ,25- -1,99 (m , 8H) , 1,91-1, 79 (m, 3H), 1,63- 1,46 (m, 2H), 1, . 43 (d, 3H); MS (Ei; ) para C 40H53N9O5: S: 772 (MH + ) . (6P) : 2- (ci clobuti! Lamino)- N4- (8-{ 5-[({(1S)-1 -[4- (4-metilpiperazina-l-il)fenil ]etil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado como o sal de trifluoroacetato de acordo com o método do exemplo 6 pelo uso de ácido 4-aminocarbonil-3- (ciclobutilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparaçao de reagente 39) na etapa 3, XH NMR (400 MHz, d4-metanol ] 1 : 8 ,45 (d, 1H), 8,34-8 ,28 (m, 2H), 7,64 (d, 1H) , 7,35-7,31 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, - 1H) , 7,03-6,98 (m, 2H) , 6,96-6,93 (m, 1H), 6,92-6,90 (m, - 1H) , 5,20-5,14 (m, 1H) , 4,73 (br s, 2H), 4,11-3,98 (m, 2H) , 3,86-3,78 (m, 2H) , 3,64-3,54 (m, 2H), 3,29-3,21 (m, - 2H) , 3,07-2,94 (m, 5H) , 2,54-2,11 (m, 8H), 2,00-1,80 — — _ . ____-L . (m, 4H), 1, 54 (d, 3H) ; MS (EI) para CsstbsNsCb: 665 (MH+) . 412/678 (6 Q) : N4-(8-{5-[({(lS)-l-[4-(4-metilpiperazina-l- il)fenil ]etil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)-2-{[3,4,5-tris(metilóxi)fenil]amino}benzeno-1,4-dicarboxamida.
Preparado como o sal de acetato de acordo com o método do exemplo 6 pelo uso de ácido 4-aminocarbonil-3-(3,4,5-trimetoxifenil amino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, d4-metanol -) : 8,58 (d, 1H) , 7, 95 (dd, 2h; 1 , 7, 72 (d, 1H) , 7,54 (d, 2H) , 7,31 -7, 27 (m , 1H) , 7, 08 (dd, 2H) , 6,98- 6,93 (m, 2H) , 6, ' 72 (d, 1H ) , 6, 55 (s, 2H) , 5, 19- -5, 12 (m, 1H) , 4,57 (br s, 2H), 3, ,97- -3, 90 (m, 1H) , 3, 81 (s, 6H) , 3, 74 (s, 3H) , 3,27 -3, 21 (m, 4H) , 2, 89-2,82 (m, 4H ) , 2,52 (s, 3H) , 2,26· -2,16 (m , 2H) , 2,( 09 (br s, 4H) , 1, 96 (S, 3H) , 1,89 (d, 2H) , 1,52 (d , 3H) ; MS (e: I) para C43 h52n8( 06: 77 7 (MH Ί . (6R) • 3- (et .ilamino) -2,5-dimetil-Nl -(8 -{5- [ ({(is )-i- [ 4-(4-metilpiperazina-1- il)fenil]etil}amino)carbonil]piridina-2-il} - 8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado como o sal de acetato de acordo com o método do exemplo 6 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(etilamino)-2,5-dimetilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 36) na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 8,59 (d, 1H) , 7,97 (dd, 1H) , 7, 29 (d, 2H) , 6, 96 (d, 2H) , 6, 76 (s, 1H) , 6, 75 (d, 1H) , 5, 17 (q* 1H) , 4, 60 (br, 2H) , 3,99 (t, 1H) , 3,28 -3,19 (m, 4H) , 3,11 (q* 2H) , 2, 79 -2, 74 (m, 4H) , 2,45 (s, 3H) , 2,34- 2,26 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,23 -2, 09 (m, 4H) , 2,22 (s, 3H) , 1,93 -1,86 (m, 2H) , 1,52 (d, 3H) , 1,17 (t, 3H); MS (EI) para c38h; 50N8O3: 66 7 (MH+) . 413/678 (6 S) : 2-[(4-hidróxiciclohexil)amino]-N4-(8-{5- [({(IS)—1—[4—(4-metilpiperazina-l-il)fenil ] - etiljamino)carbonil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 6 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(trans-4-hidróxiciclohexil)amino]-benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 3, 1 H NMR (40C 1 MHz , d4- metanol): 8,60 (d, 1H) , 7,97 (dd, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,31 (d, 2H) , 7,07 (s, 1H) , 6,98 (d, 2H) , 6,89 (dd, 2H) , 6, 75 (d, 1H) , 5, 16 (m, 1H) , 4,63 (br s , 2H) , 3,99 ) (m, 1H) , 3,63 (m, 1H) , 3,41 (m, 1H) , 3,03 (m, 4H) , 2, 70 (s, 3H) , 2,30- -2, 12 (m, 8H) , 1,98 (m, 4H) , 1,53 (d, 3H) , 1,50- -1,26 (m, 4H) ; MS (EI) para C40H52N8O4: 709 (MH+). (6T) : N4- (8-{5- -[({(: LS)-1- [4-(4 -meti lpipe razina-1- il)fenil]etil}-amino)carbonil]piridina-2-il}-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)-2-{[2- (metilsulfonil)etil]amino}benzeno-1,4-dicarboxamida.
Preparado como o sal de acetato de acordo com o método do exemplo 6 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[2- (metilsulfonil)etil]aminojbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) : 8,63 (d, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,32 (m r 1H) 8, 19 (d, 1H) , 7, 98 (m, 2H) , 7 , 69 1 (d, 1H), 7, 36 (br s 1H) 7, 21 (d, 2H) , 7, 01 (s, 1H) , 6, 95 (d, 1H) , 6,88 (d r 2H) 6, 76 (d, 1H) , 5, 08 (m, 1H) , 4, 57 (br s , 2H) , 3, 83 (br s 1H) , 3,66 (m, 2H) , 3,46 (t, 2H) , 3, 07 (m, 4H) , 3, 03 (s 3H) , 2,43 (m, 4H) , 2,22 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 2, 08 (m 2H) , 2,01 (m, 2H) , 1,91 (s, 3H) , 1, 87 (m, 2H) , 1, 42 (d 3H) ; MS (EI) para C37H48N8O5S: 717 (MH+) . (6U) : 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-(8-{5- [({(IS)—1—[4—(4-metilpiperazina-l-il)fenil 414/678 ]etil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado como o sal de acetato de acordo com o método do exemplo 6 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(ciclopropilmetil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 3, 1HNMR (400MHz, d4-metanol): 8,59, (d, 1H) , 7,96 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H) , 7,29 (d, 2H) , 7,05 (br s, 1H) , 6,98-6,89 (m, 3H), 6,75 (d, 1H), 5,20-5,14 (m, 1H),4,62 (br s, 2H), 4,01-3,95 (m, 1H), 3,28-3,22 (m, 4H), 3,08 (d, 2H), 2,92-2,87 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,30-2,14 (m, 6H), 1,98- 1,92 (m, 3H), 1,52 (d, 3H), l,20-l,ll(m, 1H), 0,60-.055 (m, 2H), 0,31-0,26 (m, 2H) ; MS (EI) para CsstbsNgCb: 665 (MH+) . ESQUEMA SINTÉTICO 7:
O Esquema 7 em geral descreve a síntese de todos os composto (s) listados no Exemplo 7, em que R3, R4a, e R4b são como definido na especificação. Este esquema é aplicável quando R4a e R4b são os mesmos.
No Esquema 7, ao composto (A) é adicionado o composto (B) mediante condições reacionais apropriadas e com um reagente de acoplamento adequado, tal como HATU, para condensar e formar a ligação de amida no composto (C). Ao 415/678 composto (C) é adicionada NH3 mediante condições reacionais apropriadas para formar o composto (D) . 0 carboxilato do composto (D) é então hidrolizado com uma base, tal como LiOH, para formar o composto (E) . Ao composto (E) é adicionado R3NH2 e um agente de acoplamento adequado, tal como HOBT e EDCI, mediante condições reacionais apropriadas para formar o composto (F). EXEMPLO 7: 2,5-dimetil-N-{8-[5-({[(3R)-1-(1-metiletil)pirrolidina-3-il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}benzeno-l,4-dicarboxamida ETAPA 1: Uma solução de ácido 2,5-Dimetilbenzeno-1,4-dicarboxílico (1,14 g, 5,86 mmol), 2-(7-aza-lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio hexafluorofosfato (2,23 g, 5,86 mmol) e N,N-diisopropilet ilamina (4,7 mL, 27 mmol) em N, N-dimetilformamida (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A seguir, etil 6-(3-endo-amino-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il)piridino-3-carboxilato cloridrato (preparada no exemplo 1) (1,66 g, 5,32 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada a 50°C durante 12 horas. No arrefecimento a temperatura ambiente, a solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dividido em duas porções e ambas as porções foram absorvidas em 10 mL de N, N-dimetilformamida, e hexafluorofosfato de 2-(7-aza-lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (1,11 g, 2,93 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (2,3 mL, 13 mmol) foram adicionados a cada. As soluções foram aquecidas a 50°C e amoníaco (gas) foi borbulhado através das soluções durante 20 minutos. As soluções foram combinadas, e então o solvente foi removido em vácuo. O material bruto foi separado entre águar e metanol 10% em diclorometano. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída (2 x 100 mL diclorometano). As camadas orgânicas combinadas 416/678
foram secas (sulfato de magnésio) , filtradas e concentradas. 0 sólido bruto foi triturado com metanol/hexanos/acetato de etila e o sólido foi coletado por filtração para dar etil 6-[3-endo-({[4-(aminocarbonil)-2,5-dimetilfenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]piridino-3-carboxilato (1,79 g, 75% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, de-DMSO) : 8 , 58 (d, 1H) , 8,28 (d, 1H) r 8, 01 (dd, 1H) , 7, 70 (br s, 1H) , 7, , 40 (br s, 1H) , 7, 24 (s u 1H) , 7, 13 (s, 1H) , 6,93 (d, r 1H) , 4,64 (ampl 0 s, 2H) , 4, 27 (q, 2H) , 3,88 (m, 1H) , 2, 32 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2, 24 (m, 2H) , 2,13 (m, 2H) , 2, 01 (m, 2H) , 1,93 (d, 2H) , 1, 30 (t, 3H) . MS (EI) para C25H38N4O4: 451 (MH+) . ETAPA 2: Para uma solução de etil 6-[3-endo- ({ [ 4- (aminocarbonil)-2,5-dimetilfenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxilato (1,00 g, 2,21 mmol) em metanol (6,0 mL) e tetrahidrofurano (6,0 mL) foi adicionado 3,0 mL de hidróxido de litio 2,0 M (aquoso) e a solução resultante foi aquecida a 50°C por uma hora. Os solventes orgânicos foram removidos em vácuo, e a solução aquosa remanescente foi levada para pH 2 usando ácido clorídrico aquoso concentrado. O sólido assim formado foi colectado por filtração e seco em vácuo para dar 1,18 g (70% de rendimento) do ácido 6-[ 3-endo- ({ [ 4-(aminocarbonil)-2,5-dimetilfenil ]carbonil}amino) - 8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxílico desejado, que foi usado sem purificação adicional na etapa 3. ETAPA 3: Uma solução de ácido 6-[ 3-endo- ({ [ 4- (aminocarbonil)-2,5-dimetilfenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxílico (0,050 g, 0,12 mmol), cloridrato de (3R)-1-(1-metiletil)pirrolidina-3-amina (sintetizada na preparação de reagente 9) (0,14 mmol), 1-hidróxibenzotriazol (0,019 g, 0,14 mmol), 417/678
cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0, 027 g, 0,14 iranol) , e 4-metilmorfolino (0,05 mL, 0,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A solução foi então diluída com água e purificada por HPLC (fase-reversa, acetonitrila/água com acetato de amónio 0,1%). A concentração em vácuo e a liofilização a partir da água forneceu 0,034 g (54% de rendimento) do 2,5-dimetil-N-{8-[5 —({ [(3R)—1—(1-metiletil)pirrolidina-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,l]oct-3-endo-il}benzeno-1,4-dicarboxamida desejado como o sal de acetato. ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8,61 (d, 1H) , 8,22 (dd , 1H) , 7, 98 (dd, 1H) , 7,70 (amplo s, 1H) , 7, 40 (amplo s, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7, 12 (s, 1H), 6, 74 (d, 1H), 4, 55 (amplo s, 2H), 4, 35 (m, 1H), 3, 84 (m, 1H), 2,81 (t, 1H) , 2,67 (t, 1H) , 2,44 (m, 1H) , 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) , 2,19 (m, 2H) , 2,10 (m, 4H) , 1,98 (m, 2H) , 1,91 (s, 3H) , 1,83 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 1,02 (t, 6H). MS (EI) para C30H40N6O3: 533 (MH+) .
Usando técnicas sintéticas análogas e substituindo com reagentes de partida alternativos, foram preparados os seguintes compostos [ (7B) — (7S)] . Os reagentes de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. ( 7B) : 2,5-dimetil-N-[8 —(5 —{ [(fenil metil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il]benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 7 pelo uso de 6-(3-endo-amino-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il)-N-(fenil metil)piridino-3-carboxamida (sintetizado no exemplo 2) na etapa 1 e omitindo as etapas 2 e 3, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8,90 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,07 (d, 1H) , 7,76 (s, 418/678 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,41-7,28 (m, 6H) , 7,19 (s, 1H), 6, 86 (d, 1H), 4,64 (br s , 2H), 4, 53 (d, 2H), 3, 92 (br s, 1H) , 2,41 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,30-1,90 (m, 8H). MS (EI) para C30H33N5O3: 512 (MH+) . (7C) : 2,5-dicloro-N —[8—(5—{[(fenil metil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il]benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 7 como um sal de acetato pelo uso de ácido 2,5-diclorotereftálico e 6-(3-endo-amino-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il)-N-(fenil metil)piridino-3- carboxamida (sintetizado no exemplo 2) na etapa 1 e omitindo as etapas 2 e 3, NMR (400 MHz, de-DMSO): 8,83- 8, 78 (m, 1H) , 8,67-8,64 1—1 b 8,57- -8,54 (d, 1H), 8,03- 7, 96 (m, 2H) , 7, 80- -7, 77 (s, 1H) , 7, 59 (s, r 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,36 -7, 29 (m, 4H) , 7, 26 -7,21 (m, 1H) , 6,26 -6,21 (m, 1H) , 4,59 -4, 53 (br. s, 2H) , 4, 48- 4, 44 (d, 2H) , 3,92-3,84 (m, 1H) , 2,26- 2,18 (m, 2H) , 2, 15- 2,07 (m, 2H) , 2,01-1,93 (m, 2H) , 1,86- 1, 78 (d, 2H) . MS (EI) para C28H27CI2N5O3: 553 (MH+). ( 7D) : 2 ,5-dimetil- -N- (8- -{5- [({(IS) -1-[4-(4- metilpiperazina-l-il)fenil ]etil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)benzeno-1, 4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 7 como um sal de acetato pelo uso de 6-(3-endo-amino-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-{(IS)—1—[4—(4-metilpiperazina-l-il )fenil]etil}piridino-3-carboxamida (sintetizada no
exemplo 6) na etapa 1 e omitindo as etapas 2 e 3, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 8,66 \—1 kO OO 1 (s, 1H) , 8,47-8,41 (d, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 8,01- -7, 94 (d, 1H) , 7, 70 (s, 1H), 7, 40 (s, 1H) , 7,27- -7,21 (m, 3H) , 7, 12 (S, 1H) , 6,95-6,88 (d, 2H) , 6, 79- -6, 71 (d, 1H) , 5, 13- -5, 03 (m, 1H) , 4,59-4,53 (br. s, 2H) , 3,86 -3, 79 (m, 1H) , 3,27- -3,15 (br. s, 4H) , 2,93-2,81 419/678 (br. s, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) , 2, 30 (s, 3H) , 2,24-2,16-(d, 2H) , 2,15-2,07 (m, 2H) , 2,02-1, 95 (m, 2H) , 1, 87-1,80 (d, 2H) , 1,46-1, 39 (d, 3H). MS (EI) para C36H45N7O3: 624 (ΜΗ+) . (7Ε): Ν-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}-2,5-dimetilbenzeno-l,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 7 como um sal de acetato pelo uso de 6-(3-endo-amino-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il)piridino-3-carboxamida (sintetizada no exemplo 3) na etapa 1 e omitindo as etapas 2 e 3, 1 H NMR (400 MHz, dg-DMSO): 1—1 LD 00 (s, 1—1 8,26 (s, 1H ) , 8, . 06 (d, 1H) , 7, 90- -7, 83 (br, • s, 1H) , 7, 68 (s, 1H) , 7, 38 (s, 1H) , 7,33- -7,26 (br. s, 1H) , 7, 25- -7,17 (d, 1H) , 7, 13 -7, 04 (d, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 4, 66- -4, 55 (br. s, 2H) , 3, 89 -3, 82 (m, 1H) , 2,33 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,26- 2, 19 (m r 2H) r 2,15 -2,07 (m, 2H) , 2,03 -1,96 (m, 2H) , 1, 93- 1, 86 (d, 2H) . MS (EI) para C28H27N5O3: 422 (MH+) .
(7F): 2,5-dimetil-N-{8—[5—({[(3S)-1-metilpiperidina-3-il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado como o sal de acetato de acordo com o método do exemplo 7 pelo uso de cloridrato de (3 S)-1-metilpiperidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 8,59 (d, \—1 8,24 (d, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,70 (amplo s, 1H) , 7, 40 (amplo s, 1H), 7,24 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 6, 74 (d, 1H) , 4,55 (amplc ) s, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2, 68 (m, 1H ), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) , 2,19 (m, 4H) , 2,12 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H), 1,91 (s, 3H) , 1,83 (m, 4H) , 1, 78 (m, 2H) , 1, 71 (m, 2H) , 1,53 (m, 1H), 1,27 (m, 2H) . MS (EI) para C30H40N6O3: 519 (MH+) . (7G): N-{8-[5-({[(3R)-l-etilpiperidina-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,l]oct-3-420/678 endo-il} - 2,5-dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado como o sal de acetato de acordo com o método do exemplo 7 pelo uso de cloridrato de (3R)-l-etilpiperidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 3, XH NMR (400 MHz, d6-DMSO ): 8,60 (d, 1H), 8,23 (d, 1H) , 7, 92 (m, 2H) , 7,70 (amplo s, 1H), 7, 40 (amplo s, 1H) , 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6, 74 (d, 1H), 4, 55 (amplo s, 2H) , 3 , 88 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,76 (m, r 1H), 2,35 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 2,10 (m, 2H) , 1,99 (m, 1H) , 1,91 (s, 3H), 1,80 (m, 4H) , 1,68 (m, 2H) , 1,49 (m, 2H) , 1,32 (m, 2H) , 1, 01 (t, 3H) . MS (EI) para C30H40N6O3: 533 (MH+) . (7H): 2,5-dimetil-N-{8-[5-({[(3R)-1- metilpiperidina-3-il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}benzeno-l,4-dicarboxamida. Preparado como o sal de acetato de acordo com o método do exemplo 7 pelo uso de cloridrato de (3R)-1-metilpiperidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 3 , ^ NMR (400 MHz, de-DMSO): 8,59 (d, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 7, 93 (m, 2H) , 7, 70 (amplo S, 1H), 7, 40 (amplo s, 1H), 7,24 (s, 1H) , 7, 12 (s, 1H), 6, 74 (d, 1H) , 4, 55 (amplo s , 2H) , r 3,89 (m, 3H) , 2,79 (m, 1H) , 2,64 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,18 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H) , 1,91 (S, 3H) , 1,80 (m, 4H) , 1,68 (m, 2H) , 1,50 (m, 2H) , 1,27 (m, 2H) . MS (EI) para C29H38N6O3: 519 (MH+). (71) : 2,5-dimetil-N-{8-[5-({ [(3R)-1- metilpirrolidina-3-il]amino}carbonil)piridina-2-il] - 8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}benzeno-l,4-dicarboxamida. Preparado como o sal de acetato de acordo com o método do exemplo 7 pelo uso de (3R)-1-metilpirrolidina-3-amina na etapa 3, ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8,60 (d, 1H) , 8,23 421/678 (dd , 1H), 7,96 (d, 1H) , 7,70 (amplo s, 1H) , 7, 40 (amplo s, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7, 12 (s, 1H), 6, 73 (d, 1H), 4, 54 (amplo s, 2H), 4, 37 (m, 11 0, 3, 83 (m, 1H), 2, 68 (m, 1H) , 2,57 (m, 1H) , 2,39 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H), 2,3 0 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,21 (m, 2H) , 2, 12 (m, 4H) , 1,9 8 (m, 2H) , 1, 91 (s, 3H) , 1, 83 (m, 2H) , 1, 72 (m, 1H) . MS (EI) para CzsHseNgOs: 505 (MH+) . (7J): 2,5-dimetil-N-[8-(5-{[(l-metilpiperidina-4- il)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il]benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado como o sal de acetato de acordo com o método do exemplo 7 pelo uso de 1-metilpiperidina-4-amina na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, d6- DMSO) : 8,59 (d, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 7,94 (m, 2H) , 7,69 (amplo s, 1H) , 7,39 (amplo s, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H), 6,74 (d, 1H) , 4,55 (amplo s, 2H), 3,85 (m, 1H) , 3 ,70 (m, 1H), 2 ,76 (m, 2H), 2, 35 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2,19 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H), 1,92 (m, 4H) , 1, 91 (s, 3H) , 1, 72 (m, 2H) , 1,54 (m, 2H) . MS (EI) para C29H38N6O3: 519 (MH+) . (7K): N-[8-(5-{[(1-etilpiperidina-4- il)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-3-endo-il]-2,5-dimetilbenzeno-l,4-dicarboxamida. Preparado como o sal de acetato de acordo com o método do exemplo 7
pelo uso de 1- etilpiperidina-4 -amina (sintetizado de acordo com a preparaçao de reagente 9) na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 8,59 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,94 (m, 2H) , 7, 70 (amplo s, 1H), 7,40 (amplo s, 1H), 7,24 (s, 1H) , 7, 12 (s, 1H) , 6, 74 (d, 1H) , 4,55 (amplo s, 2H), 3,83 (m, 1H) , 3, 71 (m, 1H) , 2,86 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) , 2, 19 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,91 (s, 3H) , 1, 90 (m, 4H) , 1,75 (m, 2H) , 1, 52 (m, 2H), 1,00 (t, 3H) . MS (EI) para C3oH4oN603: 533 (MH+) . 422/678 (7L): 2,5-dimetil-N-{8-[5-({[1-(1- metiletil)piperidina-4-il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}benzeno-l,4-dicarboxamida. Preparado como o sal de acetato de acordo com o método do exemplo 7 pelo uso de cloridrato de 1 — (1 — metiletil)piperidina-4-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 3, ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8,59 (d, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 7,93 (m, 2H) , 7,70 (amplo s, 1H) , 7,40 (amplo s, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,12 (s, ffi i—1 6, 74 (d, 1H) , 4,54 (amplo s, 2H) , 3,84 (m, 1H), 3 ,67 (m, 1H), 2 , 79 (m, 2H), 2, 69 (m, 1H ), 2, 34 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,13 (m, 6H) , 2, 00 (m, 2H) , 1, 9: 1 (s, 3H), 1, 82 (m, 2H) , 1,49 (m, 2H) , 0,96 (d, 6H) . MS (EI) para C3iH42N603 : 547 (MH+) . (7M) : N- {8-[5-({[ (3S) - 1-etilpirr olidina -3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,l]oct-3-endo-il}-2,5-dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 7 como sal de cloridrato pelo uso de cloridrato de (3S)-l-etilpirrolidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 3 r NMR (400 MH: z, CDCls 10 % p/p CD3OD ) : 8, 68 (d, 1H) , 8, 00 (dd, 1H ) , 7, 28 (s, 1H) r 7, 16 (s, 1H ) , 6, 58 (d, 1H) , 4, 84 (br S, 1H) , 4, 61 (br S, 1H) , 3, 66 (br s r 1H) , 3,51 d, 1H ), 3 ,12- 2,94 (m , 3H ), 2 , 85 (q, 1H) , 2, 53-2, 42 (m, 1H) , 2, 43 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 2, 35-2 ,24 (m, 2H) , 2 , 22- 2,07 (m , 4H) , 1, 9: L (br d, 2H) , 1, 33 (t, 3H) MS (EI :) para C29H38N604 : 519 (MH+) . ( 7N) : 2,5-dimetil-N-{8-[5-({ [(3R)-1-(1- metiletil)piperidina-3-il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}benzeno-l,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 7 como um sal de acetato pelo uso de cloridrato de (3R)-1-(1- 423/678 metiletil)piperidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparaçao de : reagente 9) na etapa 3, 1ti NMR (400 MHz, d6- DMSO) : 8,59 (d , 1H), , 8,24 (d, 1H) , 7, 94 (dd, 1H) , 7, 89 (d, 1H) , 7, 70 (s, 1H) , 7, 40 (s, 1H) , 7, 24 (s, 1H) , 7, 12 (s, 1H) , 6, 74 (d, 1H) , 4, 55 (br s, 2H) , 3, 8 4 (br s, 2H) , 2, 81 (dd, 1H) , 2,65 -2, 75 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,17- 2, 22 (m, 2H) , 1,97- 2,13 (m, 7H) , 1, 76- 1,82 (m, 2H) , 1,66- 1, 69 (m, 1H) , 1, 41- 1,51 (m, 1H) , 1,24- 1,34 (m, 1H) , 0,96 (d, 6H) . MS (EI) para C31H42N6O3: 547 (MH+) . (70): N-{8-[5-({[(3S)-1-etilpiperidina-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,l]oct-3-endo-il}-2,5-dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 7 como um sal de acetato pelo uso de cloridrato de (3S)-l-etilpiperidinao-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 3, ΧΗ NMR (400 MH N Q- 1 -DMSO) : 8,! 59 (d, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 7, 90 -7, 95 ( m, 2H) , 7, 70 (S, 1H ) , 7, 40 (s, 1H) , 7, 24 (s, 1H) , 7, 12 (S, 1H) , 6 ,74 (d, 1H) , 4, 55 (br s, 2H) , 3 , 83- 3,92 (m, 2H) , 2, 87 (dd, 1H) , 2, 75 (dd, 1H) , 2,35 (s, 4H) , 2,32 (d, 1H) , 2, 30 (s, 4H) , 2, 17- •2, 22 (m, 2H) , 1 OO 0 CM 2, 13 (m, 2H) , 1,98- -2, 00 (m, 2H) , 1, 76- 1, 82 (m, 5H) , 1,66— 1, 70 (m, 1H) , 1,44- -1, 53 (m, 1H) , 1,25- -1, 35 (m, 1H) , 0, 99 (t, 3H) . MS (EI) para C30H40N6O3: 533 (MH+) . ( 7P) : 2,5-dimetil-N-{8-[5-({ [ (3S)-1-(1- metiletil)piperidina-3-il]amino}carbonil)piridina-2-il]-δη zabi ciclo [3,2,1]oct-3-endo-il}benzeno-l,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 7 como um sal de acetato pelo uso de cloridrato de (3S)—1— (1 — metiletil)piperidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 3, ΧΗ NMR (400 MHz, d6 DMSO): 8,59 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H) , 7, 89 (d 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7, 24 (s, 1H) , 7, 12 (s 424/678 1H) , 6, 74 (d, 1H) , 4,55 (br s, 2H) , 3, , 84 (br s, 2H) , 2,81 (d, 1H) , 2,65 -2, 75 (m, 2H), 2,35 (s, 3H) , 2 , 30 (s, 3H) , 2,17 -2, 22 (m, 2H) , 2,07- -2,13 (m, 3H) , 1, 97-2 ,04 (m, 3H) , 1, 76 -i, 82 (m, 2H) , 1,66- -1,70 (m, 1H) , 1, 41-1 , 50 (m, 1H) , 1,24- -i, 34 (m, 1H) , 0,96 (d, 6H) . MS (EI) para C3iH42N603 : 547 (ΜΗ+) . (7Q): 2,5-dimetil-N-{8-[5-({[(3S)-1-(1- metiletil)pirrolidina-3-il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}benzeno-l,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 7 como um sal de cloridrato pelo uso de (S)-l-isopropilpirrolidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 3, *Η NMR (400 MHz, CDC13 10% p/p CD3OD): 8,64 (d, 1H), 7,97 (d, 1H) , 7, 29 (s, 1H) # 7, 17 (s, 1H) , 6,61 (d, 1H) , , 4,69—6,60 (br m, 3H) , 4 ,13 (m, 1H) , 3,13 (d, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,92 (d, 1H0, 2, 68 (t, 2H) # 2, 58-2,03 (br m, 10H), 1,92 (d, 2H), 1,09 (dd, 6H) . MS (EI) para C3oH4oN603: 533 (MH+). (7R) : 2,5-dimetil-N-{8-[5-({[(3S)-1- metilpirrolidina-3-il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}benzeno-l,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 7 como um sal de cloridrato pelo uso de (3S)-l-metilpirrolidina-3-amina na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,63 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H) , 9,29 (s, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 6,60 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,36 (m, 3H), 3,15 (q, 1H) , 2,85 (br d, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,49-2,27 (br m, 12H), 2,25-2,05 (br m, 3H), 1,93-1, 75 (br m, 3H) , 1,72 (m, 1H) , 1,11 (t, 1H) . MS (EI) para C28H36N603: 505 (MH+) . (7S) : N-{8-[5-({[(3R)-l-etilpirrolidina-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-425/678 endo-il} - 2,5-dimetilbenzeno-l,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 7 como um sal de cloridrato pelo uso de cloridrato de (3R)-1-etilpirrolidina-3-amina (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 9) na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, d6- DMSO): 11,60 (br d, 1H), 8,63 (dd, . 1H), 8,32 (d, 1H) , 7, 70 (s, 1H ), 7,40 (s, 1H), 7,25 (s, 1H ), 7,13 (s, 1H) co (br \—1 to , 4,65 (br s, 1H) , 3,95-3, 05 (br m, 9H) , 2,45- 1,90 (br m, 14H) , 1,25 (dt, 3H) . MS (EI) para C29H38N6O3: 519 (MH+) . ESQUEMA SINTÉTICO 9:
O Esquema 9 em geral descreve a síntese de todos os composto (s) listados no Exemplo 9, em que X2 , FUa, e R4b são como definido na especificação.
No Esquema 9, o composto (B) é adicionado ao composto (A) mediante condições reacionais apropriadas e solventes adequados para condensar e formar a ligação de amida no composto (C) . O composto (C) é então desprotegido com um ácido, tal como HC1, para remover BOC e formar o composto (D) . O composto (D) é então convertido para (E) pelo 426/678 tratamento com X2 mediante condições de alquilação redutiva, em que X2 é um reagente de aldeído ou cetona que reage com (D) na presença de um agente de redução adequado tal como o cianoborohidreto de sódio, e em que X2 se torna um grupo metil ou, de outro modo, um grupo alquil fixo ao grupo azetidinil por meio de um ligante de metilene. EXEMPLO 10: N-{(IS)-2-amino-l-[4-(metilóxi)fenil ]-2-oxoetil}-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2, 1]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. ETAPA 1: Uma solução de sal de trifluoroacetato de (S)-metil 2-amino-2-(4-metoxifenil ) acetato (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 38) (0,30 g, 1,00 mmol), ácido 6-[3-endo-({[2-metil-3-metilóxi)fenil]- carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxílico (preparado no exemplo 1, ETAPA 4) (0,43 g, 1,00 mmol), HOBt (0,16 g, 1,20 mmol), EDCI (0,23 g, 1,20 mmol) e 4-metilmorfolino (0,88 mL, 8,00 mmol) em dimetilformamida (5 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi separada entre acetato de etila (100 mL) e salmoura (50 mL) . A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi concentrado. O resíduo foi submetido a uma cromatografia de coluna (hexano:acetato de etila 4:1 a 3:2) para fornecer metil (2S) — [({6 — [3 — endo-({[2-metil-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]piridina-3-il}carbonil)amino][4-(metilóxi)fenil Jetanoato, (0,51 g, 89% de rendimento). MS (EI) para C32H36N4O6: 573 (MH+) . ETAPA 2: Uma solução de metil (2 S)-[({6-[3-endo- ({[2-meti1-3-(metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-427/678 azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridina-3-il]carbonil)amino][4-(metilóxi)fenil ]etanoato (0,48 g, 0,84 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de potássio 4M (0,42 mL, 1,68 mmol) em metanol (10 mL) , tetrahidrofurano (5 mL) e água (5 mL) foi agitada a 50 °C por 30 minutos. Após arrefecimento à temperatura ambiente o solvente foi evaporado e o pH foi ajustado para 2 com ácido clorídrico aquoso concentrado. O precipitado foi colhido por filtração, lavado com água, e seco para fornecer ácido (2 S)-[({6-[3-endo-({ [2-metil-3-(metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridina-3-il]carbonil)amino][4-(metilóxi)fenil]etanóico (0,42 g, 89%). MS (EI) para C31H34N4O6: 557 (M-H) . ETAPA 3: Uma solução de ácido (2S)-[({6-[3-endo- ( { [2-meti1-3-(metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridina-3-il}carbonil)amino][4- (metilóxi) fenil]etanóico (0,10 g, 0, 18 mmol), uma solução de amoníaco 2M em metanol (0, 18 mL, 0,36 mmol), HOBt (0,027 g, 0,20 mmol), EDCI (0, 042 g, 0,22 mmol) e 4- metilmorfolino (0,10 mL, 0,90 mmol) em dimetilformamida (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória de fase reversa (acetato de amónio 0,1% em fase móvel de acetonitrila aquosa) para dar N-{(IS)-2-amino-l-[4-(metilóxi)fenil]-2-oxoetil}-6-[3-endo-({[2-metil-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxamida (17 mg, 11% de rendimento) . MS (EI) para C31H35N5O5: 558 (MH+) .
Usando técnicas sintéticas análogas e substituindo com reagentes de partida alternativos, os seguintes compostos [(9B)—(9E)] foram preparados. Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. 428/678 (9Β): metil (2S)-[({6-[3-endo-({[2-metil-3- (metilóxi)fenil ]carbonil}-amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]piridina-3-il}carbonil)amino][4-(metilóxi)fenil]-etanoato. Preparada no exemplo 10 etapa 1, MS (EI) para C32H36N4O6: 573 (MH+) . (9C): ácido (2S)-[({6-[3-endo-({[2-metil-3- (metilóxi)fenil ]carbonil}-amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridina-3-il}carbonil)amino][4-(metilóxi)fenil]-etanóico. Preparado no exemplo 10 etapa 2, MS (EI) para C31H34N4O6: 557 (Μ—H) . (9D): N-{(IS)-2-(metilamino)-1-[4-(metilóxi)fenil ]-2-oxoetil}-6-[3-endo-({[2-meti1-3-
(metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 10 pelo uso de metilamina na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) : : 8,65 (d, 1H) , 8, 51 (d, V t—1 8, 22 (d, 1H) , 8,11 (m, 1H) , 8,01 (dd, 1H) , 7 ,38 (m, 2H) , 7, 22 (t, 1H) , 7, 01 (d, 1H) , 6,90 (m, 2H) , 6, 86 (d, 1H) , 6, 73 (d, 1H) , 5,54 (d, 1H) , 4, 54 (bs, 2H) , 3, 82 (m, 1H) , 3, 79 (s, 3H) , 3, 72 (s, 3H) , 2,60 (d, 3H) , 2, 20 (m, 2H) , 2, 14 (s, 3H) , 2,08 (m, 2H) , 1, 96 1 (m, 2H) , 1, 84 (d, 2H) . MS (EI) para C32H37N5O5: 572 (MH+ ) . (9E) : N—{ (1S)-2-i (etilamino) -1- -[4- (met ilóxi )fenil ]- 2-oxoetil}-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 10 pelo uso de etilamina na etapa 3, MS (EI) para C33H39N5O5: 586 (MH+) . 429/678 ESQUEMA SINTÉTICO 10:
HO
HN A
OMe base
MeO
E HN
OMe
RsNtl·; MeO
OMe O Esquema 10 em geral descreve a síntese de todos os compostos listados no Exemplo 10, em que Rs é como definido na especificação.
No Esquema 10, o composto (B) é adicionado ao composto (A) mediante condições reacionais apropriadas e com um reagente de acoplamento adequado, tais como EDCI e HOBT, para condensar e formar a ligação de amida no composto (C). O éster no composto (C) é então hidrolizado com uma base, tal como KOH, para formar o composto (D) . Ao composto (D) é adicionada R5NH2 mediante condições reacionais apropriadas e com um reagente de acoplamento adequado, tais com EDCI e HOBT, para condensar e formar a ligação de amida no composto (E). EXEMPLO 10: N-{(IS)-2-amino-l-[4-(metilóxi)fenil ]- 2-oxoetil}-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2, 1]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. 430/678 ETAPA 1: Uma solução de sal de trifluoroacetato (S)- metil 2-amino-2-(4-metoxifenil )acetato (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 38) (0,30 g, 1,00 mmol), ácido 6-[3-endo-({[2-metil-3-metilóxi)fenil]- carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxílico (preparada no exemplo 1, ETAPA 4) (0,43 g, 1,00 mmol), HOBt (0,16 g, 1,20 mmol), EDCI (0,23 g, 1,20 mmol) e 4-metilmorfolino (0,88 mL, 8,00 mmol) em dimetilformamida (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura reacional foi separada entre acetato de etila (100 mL) e salmoura (50 mL) . A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi concentrado. O resíduo foi submetido a uma cromatografia de coluna (hexano:acetato de etila 4:1 a 3:2) para fornecer metil (2S)—[({6—[3— endo-({[2-metil-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridina-3-il}carbonil)amino][4-(metilóxi)fenil ]etanoato, (0,51 g, 89% de rendimento). MS (EI) para C32H36N4O6: 573 (MH+) . ETAPA 2: Uma solução de metil (2S)-[({6-[3-endo- ({[2-metil-3-(metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridina-3-il}carbonil)amino][4-(metilóxi)fenil]etanoato (0,48 g, 0,84 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de potássio 4M (0,42 mL, 1,68 mmol) em metanol (10 mL) , tetrahidrofurano (5 mL) e água (5 mL) foi agitada a 50 °C por 30 minutos. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o pH foi ajustado para 2 com ácido clorídrico aquoso concentrado. O precipitado foi colhido por filtração, lavado com água, e seco para fornecer ácido (2S)-[({6-[3-endo-({[2-metil-3-(metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridina-3-il}carbonil)amino][4-(metilóxi)fenil]etanóico (0,42 g, 89%). MS (EI) para C31H34N4O6: 557 (M-H) . 431/678 ETAPA 3: Uma solução de ácido (2S)- [ ({6-[3-endo- ({ [2-meti1-3-(metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridina-3-il}carbonil)amino][4-metilóxi)fenil etanóico (0,10 g, 0,18 mmol), uma solução de amoníaco 2M em metanol (0,18 mL, 0,36 mmol), HOBt (0,027 g, 0,20 mmol), EDCI (0,042 g, 0,22 mmol) e 4-metilmorfolino (0,10 mL, 0,90 mmol) em dimetilformamida (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória de fase reversa (acetato de amónio 0,1% em fase móvel de acetonitrila aquosa) para fornecer N-{(1S)-2-amino-1-[4-(metilóxi)fenil]-2-oxoetil}-6-[3-endo-({ [2 — meti1-3-(metilóxi)fenil]carbonil}amino) - 8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxamida (17 mg, 11% de rendimento) . MS (EI) para C31H35N5O5: 558 (MH+) .
Usando técnicas sintéticas análogas e substituindo com reagentes de partida alternativos foram preparados os seguintes compostos [(10B)-(10E)]. Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. (IOB) : metil (2S)-[({6-[3-endo-({[2-metil-3-(metilóxi)fenil ]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridina-3-il}carbonil)amino][4- (metilóxi)fenil]etanoato. Preparada no exemplo 10 etapa 1, MS (EI) para C32H36N4O6: 573 (MH+) . (IOC) : ácido (2S)-[({6-[3-endo-({[2-metil-3- (metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]piridina-3-il}carbonil)amino][4- (metilóxi)fenil]etanóico. Preparado no exemplo 10 etapa 2, MS (EI) para C31H34N4O6: 557 (Μ—H) . 432/678 (10D): N-{(IS)-2-(metilamino)-1-[4-(metilóxi)fenil ]-2-oxoetil}-6-[3-endo-({[2-metil-3-
(metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 10 pelo uso de metilamina na etapa 3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) : 8,65 (d, 1H) , 8,51 (d, 1H) , 8,22 (d, 1—1 8,11 (m, 1H) , 8,01 (dd, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,22 (t, 1H) , 7, 01 (d, 1H) , 6,90 (m, 2H) , 6,86 (d, 1H) , 6, 73 (d, 1H) , 5,54 (d, 1H) , 4,54 (bs, 2H) , 3,82 (m, 1H) , 3, 79 (s, 3H) , 3, 72 (s, 3 H) , 2,60 (d, 3H) , 2,20 (m, 2H) , 2, 14 (s, 3H) , 2,08 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H ), 1, 84 (d, 2H) . MS (EI) para C32H37N5O5: 572 (MH+) . (10E): N-{(IS)-2-(etilamino)-1-[4-(metilóxi)fenil ]-2-oxoetil}-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metilóxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3,2, 1]oct-8-il]piridino-3-carboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 10 pelo uso de etilamina na etapa 3, MS (EI) para C33H39N5O5: 586 (MH+) . ESQUEMA SINTÉTICO 11: H NH,
o R3HN’ O Esquema 11 em geral descreve a síntese de todos os composto(s) listados no Exemplo 11, em que R3 e Ri6 são como definido na especificação.
No Esquema 11, composto (B) é adicionado ao composto (A) mediante condições reacionais apropriadas e com um reagente de acoplamento adequado, tal como HOBT, para condensar e formar a ligação de amida no composto (C) . O composto (C) é então convertido ao composto (D) pela hidrólise de nitrila aromática pelo tratamento com uma 433/678 base, tal como carbonato de potássio, na presença de um oxidante adequado, tal como peróxido de hidrogénio, para chegar a carboxamida aromática (D). EXEMPLO 11: N4-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}-2-[(trans-4-aminociclohexil)amino]benzeno-1,4-dicarboxamida ETAPA 1: Para uma solução de metil 3-bromo-4- cianobenzoato (200 mg, 0,83 mmol) em diclorometano (1,5 mL) e metanol (1,5) adicionou-se hidróxido de sódio aquoso 1,0 N (1,7 mL, 1,7 mmol). A mistura foi agitada durante rigorosamente 2 h à temperatura ambiente. Os solventes voláteis foram então removidos em vácuo. O resíduo aquoso foi acidificado com ácido clorídrico aquoso IN e então foi extraído com acetato de etila . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada para fornecer ácido 3-bromo-4-cianobenzóico (190 mg, 0,83 mmol, quantitativo de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 8,42 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H). ETAPA 2: Para uma solução de ácido 3-bromo-4- cianobenzóico (1,51 g, 6,69 mmol) em acetona (30 mL) foi adicionado carbonato de césio (4,4 g, 13,4 mmol) e brometo de benzila (790 uL, 6,69 mmol). A mistura foi agitada sob refluxo durante 15 horas ponto em que brometo de benzila adicional foi adicionado (200 uL, 1,68 mmol). A mistura foi agitada sob refluxo por mais 2h e foi então arrefecida à temperatura ambiente. Água e acetato de etila foram adicionados e separaram-se as camadas. A fase aquosa foi então saturada com cloreto de lítio e extraída com acetato de etila. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (4:1 hexanos:acetato de etila) para fornecer fenil metil 3- 434/678 bromo-4-cianobenzoato (957 mg, 3,03 mmol, 45% de rendimento) como um óleo alaranjado amarelo que solidificou lentamente. XH NMR (400 MHz, CDC13) : 8,35 (d, 1H) , 8,09 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,46-7,35 (m, 5H), 5,35 (s, 2H). ETAPA 3: Um recipiente pressurizado contendo agitador magnético foi carregado com fenil metil 3-bromo-4-cianobenzoato (100 mg, 0,32 mmol), 1,1-dimetiletil (trans-4-aminociclohexil)carbamato (69 mg, 0,32 mmol), carbonato de césio (125 mg, 0,38 mmol), XANTPHOS (19 mg, 0,032 mmol), tris(dibenzilideneacetona) dipaládio(O) (15 mg, 0,016 mmol) e dioxano (1,5 mL) . O recipiente foi então vedado e aquecido a 95 °C. A suspensão foi agitada durante aproximadamente 24 h a essa temperatura e foi então deixada arrefecer à temperatura ambiente. A suspensão foi vertida em água, e a mistura aquosa resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi então purificado por cromatografia de coluna (hexanos:acetato de etila 4:1) para fornecer fenilmetil-4-ciano-3-{[trans-4-({[(l,l- dimetiletil)oxi]carbonil}-amino)ciclohexil]amino}benzoato impuro (71,8 mg, 0,16 mmol) como um pó amarelo. Esse material foi levado para uma etapa subsequente sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,45-7,28 (m, 8H), 5,37 (s, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,12 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,31 (m, 4H). ETAPA 4: Adicionou-se paládio 10% em peso em carbono tipo Degussa (50 mg) para uma solução de fenil metil 4-ciano-3-{[trans-4-({[(1,1- dimetiletil)oxi]carbonil}amino)ciclohexil]amino{benzoato (71,8 mg, 0,16 mmol) em acetato de etila (3 mL) e metanol (400 uL) . A mistura foi submetida a 1 atm de hidrogénio 435/678 por 70 min. O catalisador foi então removido por filtração através de celite. O filtrado resultante foi concentrado para fornecer ácido 4-ciano-3-{[trans-4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)ciclohexil]amino}benzóico (55,8 mg, 0,16 mmol) que foi levado para a etapa subsequente sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,47 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 3,47-3,21 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,24 (m, 2H) ; MS (EI) para C19H25N3O4: 304 (MH+-terc- butil). ETAPA 5: Para uma solução de ácido 4-ciano-3- {[trans-4-({[(1,1— dimetiletil)oxi]carbonil}amino)ciclohexil]aminojbenzóico (55,8 mg, 0,16 mmol) foi adicionado HATU (59 mg, 0,16 mmol) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 h. Mais HATU (60 mg, 0,16 mmol) foi então adicionado, e a mistura foi agitada por mais 40 min à temperatura ambiente . Naquele ponto adicionou-se 6 — (3 — endo-amino-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il)piridino-3-carboxamida (sintetizado no exemplo 3) (45 mg, 0,16 mmol), seguido por diisopropiletilamina (167 uL, 0,96 mmol). A solução foi agitada 45 min à temperatura ambiente e seguidamente adicionou-se água. A mistura aquosa foi então extraída duas vezes com acetato de etila. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com solução de cloreto de lítio aquoso 10%, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (5% de metanol em diclorometano) para fornecer 1,1-dimetiletil [trans-4-({5-[({8-[5- (aminocarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}amino)carbonil]-2-cianofenil lamino)ciclohexil]carbamato (50,8 mg, 0,061 mmol). ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) : 8,62 (d, 1H) , 7,94 (dd, 1H) , 7,44 (d, 436/678 1Η), 7,15 (s, 1H), 6,80 (d, 1H) , 6,62 (d, 1H) , 6,56 (d, 1H), 4,65 (br s, 2H) , 4,53 (d, 1H) , 4,47 (br d, 1H) , 4,22 (m, 1H) , 3,55-3,36 (m, 2H) , 2, 39-2, 25 (m, 4H) CM 1 OD \—1 CM 02 (m, 6H) , 1,86 (d, 2H), 1 ,45 (s, 9H) , 1,37-1, 22 (m, 4H) ; MS (EI) para C32H41N7O4: 588 (MH+ ) · ETAPA 6: Para uma solução de 1,1-dimetiletil [trans- 4—({5—[({8—[5—(aminocarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}amino)carbonil]-2-cianofenil }amino)ciclohexil]carbamato (40,7 mg, 0,069 mmol) in DMSO (1 mL) foi adicionado carbonato de potássio (19 mg, 0,138 mmol) seguido de peróxido de hidrogénio aquoso (30%, 2 drops). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Adicionou-se então peróxido de hidrogénio adicional (4 gotas), e a mistura foi agitada por mais 35 min a 45 °C. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a solução foi diluída para 2 mL de volume total com acetonitrila:água (2,5:1), e a mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 1,1-dimetiletil[trans-4-({2-(aminocarbonil)-5-[({8—[5—(aminocarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo- il}amino)carbonil]feniljamino)ciclohexil]carbamato (17,6 mg, 0, 029 mmol, 42% de rendimento) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,64 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,64 (br s, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,37 (m, 2H) , 2,30-2,12 (m, 8H) , 2, 02-1,93 (m, 4H) , 1,43 (s, 9H), 1,35 (m, 4H). ETAPA 7: Para um frasco contendo 1,1-dimetiletil [trans-4-({2-(aminocarbonil)—5—[({8—[5 — (aminocarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2, 1]oct-3-endo-il}amino)carbonil]fenil}amino)ciclohexil]carbamato (17,6 mg, 0,029 mmol) foi adicionado ácido clorídrico aquoso 2,0 M (2 mL, 4 mmol). A mistura foi agitada durante 437/678 1 h à temperatura ambiente e a solução resultante foi liofilizada para fornecer N4-{8-[5- (aminocarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}-2-[(trans-4-aminociclohexil)amino]benzeno-1,4-dicarboxamida como sal de cloridrato. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 8, 45 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8, 13 (d, 1H) , 8,03 (d, \—1 96 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H) co Kl (br s, 2H) , 4,15 (br s, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,49 (m, 2H) , 2,43-2,24 (m, 6H), 2,17 (m, 4H), 1,71 (m, 2H), 1,56 (m, 2H); MS (EI) para C27H35N7O3: 506 (MH+) .
Usando técnicas sintéticas análogas e substituindo com reagentes de partida alternativos, prepararam-se os seguintes compostos [(11B)-(11C)]. Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. (11B): N4-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il}-2-{[3 —{ [2-(dimetilamino)etil]oxi}-4-(metilóxi)fenil]amino(benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 11 pelo uso de 3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}-4- (metilóxi) anilina (Gaster et al. J. Med Chem. 1998, 41, 1218-1235) na etapa 3 e então omissão da etapa 7, ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : 8,42 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7, 74 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,08-6,99 (m, 3H) , 6, 95 (d, 1H), 4 , 75 (br s, 2H) , 4,34 (m, 2H) , 4,06 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,02 (s, 6H), 2,33-2,15 (m, 8H); MS (EI) para C32H39N7O5: 602 (MH+) . (11C): N4—(8—{5—[({(IS)-1-[4-(4-metilpiperazina-1- il)fenil ]etiljamino)carbonil]piridina-2-il}-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-endo-il)-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado de 438/678 acordo com o método do exemplo 11 pelo procedimento direto da etapa 5 usando 6-(3-endo-amino-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-N-{(IS)-1-[4-(4-metilpiperazina-l- il)fenil]etil}piridino-3-carboxamida (sintetizado no exemplo 6) e 3-bromo-4-cianobenzóico ácido (sintetizado na etapa 1 acima) então conduzindo à etapa 3 usando 2-morf olin-4-iletanamina e etapa 6, ΧΗ NMR (400 MHz,
NHCOR, CD3' OD) : 8, 60 (d, 1H) i, 7,97 (dd , ih: ), 7,63 (d, 1H) , 7, 29 (d, 2H) , 7, . 08 (s, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 6,93 (d, 1H) , 6, 75 (d, 1H) , 5, 17 (q, 1H) , 4,62 (br s , 2H) , 3,98 (m, 1H) , 3, 73 (m, 4H) , 3, • 35 (t, 2H) , 3,24 (m, 4H) , 2,84 (m, 4H) , 2, 68 (t, 2H) , 2, 54 (m, 4H) , 2,51 (s, 3H) , 2,30-2 ,12 (m, 6H) , i ,9' (m, 2H) , 1,94 (s, 6H), 1,52 (d, 3H); (E :i) para c40: H53N9O4 724,6 (MH+) . ESQUEMA SINTÉTICO 12: O Esquema 12 descreve, em geral, a síntese de todos os compostos listados no Exemplo 12, em que Xi, Ri e (i) são conforme a definição incluída no relatório. 439/678
No Esquema 12, o composto (B) é adicionado ao composto (A) sob condições de reacção apropriadas e com um reagente de acoplamento adequado, tais como EDCI e HOBT, para condensar e formar a ligação de amida no composto (C) . 0 brometo de arila (C) é então tratado com éster boronato (D) sob condições de reacção apropriadas na presença de catalisador de paládio apropriado para obter o composto (E) . 0 composto (E) é reduzido com um agente redutor, tal como 10% de paládio no carvão, para obter o composto (F) . O composto (F) é então desprotegido na presença de um ácido, tal como HC1, para remover BOC e obter o composto (G) . EXEMPLO 12: N-[1-(2-6-difluor-4-piperidina-4- ilfenil)etil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. ETAPA 1: Para uma mistura de 1-(4-bromo-2-6- difluorfenil)etanona (450 mg, 0,91 mmol), isopropóxido de titânio (1,14 mL, 4,61 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionada uma solução de 2M amoniaco em etanol (4,8 mL, 9,6 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 18 horas, adicionou-se borohidrato de sódio (115 mg, 3,48 mmol) e continuou-se a agitar à temperatura ambiente por três horas. A mistura de reacção foi colocada numa solução aquosa de hidróxido de amónio de 2M (100 mL) e, em seguida, filtrada. O filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL) , e o extratco combinado foi lavado com água (100 mL) . Segidamente a salmoura (100 mL), foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir 1-(4-bromo-2-6- difluorfenil)etanamina (236 mg, 62% de rendimento), MS (EI) para C8H8BrF2N: 237 (MH+) . 440/678 ETAPA 2: A mistura de ácido 6-[3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]-carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxílico (sintetizado no exemplo 1)(276 mg, 0,70 mmol), EDCI (95 mg, 0,70 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (95 mg, 0,70 mmol), e N-N- diisopropiletilamina (0,37 mL, 2,1 mmol) em N-N-dimetilformamida (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Para esta mistura foi adicionada uma solução de 1-(4-bromo-2-6-difluorofenil)etanamina (165 mg, 0,70 mmol) em N-N-dimetilformamida (0,5 mL) e a continuou- se a agitar durante 18 horas. A mistura de reacçao foi diluída com acetato de etila (30 mL) , lavada com 5% de solução aquosa de cloreto de litio (2x10 mL) , solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL), seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (65-95% de acetato de etila-hexanos) para produzir o N-[1-(4-bromo-2-6- difluorfenil)etil]-6-[3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida (348 mg, 81% de rendimento). 1HNMR (400MHz, CDC13) : 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H) , 7,20- 7,17 (dd, 1H), 7,08 (s, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 6,95 (dd, 2H) , 6,70 (br, 1H), 6,36-6,35( br, 1H), 6,69-6,67 (m, 1H) , 4,50 (br, 2H), 4,22-4,20 (m, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 2,29-2,27 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,20-2,17 (m, 2H), 2,00 (d, 2H), 1,85-1,81 (d, 2H), 1,58-1,57 (d, 3H) ; MS (EI) for C3oH3iBrF2N403 : 614 (MH+) . ETAPA 3: A mistura de éster pinacol ácido N-[l-(4- bromo-2-6-difluorofenil)etil]-6-[3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida (348 mg, 0,57 mmol), 3-6-dihidro-2H-piridina-l-terc-butoxicarbonil-4-borônico (228 mg, 0,74 mmol), complexo [1-1'- 441/678 bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (28 mg, 5 mol %) , carbonato de potássio (234 mg, 1,7 mmol), e N-N-dimetilformamida (4,5 mL) foi removido primeiro com nitrogénio por 10 minutos, em seguida, agitada a 80°C durante 18 horas. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (45 mL), lavada com 5% de solução aquosa de cloreto de lítio (2x 20 mL), seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (65-95% de acetato de etila em hexanos) para produzir 1-1-dimetiletil 4-(3-5-difluor-4-{1-[({6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3- il}carbonil)amino]etil}fenil)-3-6-dihidropiridina-l(2H)-carboxilato (290 mg, 71% rendimento). 1HNMR (400MHz, CDC13) : 8,59 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H) , 7,21 (dd, 1H) , 6,94- 6,88 (m, 4H) , 6,60 (d, 1H) , 6,53 (d, 1H) , 6,20 (d, 1H) , 6,06 (br, 1H) , 5, 78 -5, 74 (m, 1H) , 4, 61 (br, 2H) , 4,27 (q. 1H) , 4,07 (br, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,62 (tr, 2H) , 2,42 (br, 2H) , 2,36 -2,31 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,22 -2,20 (m, 2H) , 2,03- -1,97 (m, 2H) , 1,85 (br, 1H) , 1,81 (br, 1H) , 1,62 (d, 3H), 1,49 (s 9H) ; MS (EI) for C40H47F2N5O5: 716 (MH+) . ETAPA 4: A mistura de 1-1-dimetiletil 4-(3-5-difluor-4-{1-[({6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-il}carbonil)amino]etil}fenil)-3-6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (133 mg, 0,19 mmol), 10% paládio em carvão (tipo Degussa, 100 mg), ácido acético (100 uL, 1,0 mmol), e metanol (20 mL) foram agitados num aparelho de hidrogenação Parr a 30 psi por 6 horas. A mistura de reacção foi filtrada, concentrada, re-dissolvida numa mistura 1:1 (6 mL) de metanol e 4M de cloreto de hidrogénio em dioxano, e agitada à temperatura ambiente 442/678 durante a noite. A mistura de reacção foi basifiçada com 2M amoníaco em metanol, concentrada, e purificada por HPLC de fase reversa preparatória (eluente acetonitrila aquosa com tampão de acetato de amónio). 0 produto contendo fracções foi combinado e liofilizado para produzir um sólido (58 mg, 0,094 mmol) que foi dissolvido em metanol (4 mL) contendo 4M de cloreto de hidrogénio em dioxano (49 uL, 0,20 mmol), em seguida evaporado até à secura que produziu cloridrato N-[1-(2-6-difluor-4-piperidina-4-ilfenil)etil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. (65 mg, 51% de rendimento). 1HNMR (400MHz, d4-metanol) : 8,40 (d,
1H) , 8,34 (dd, 1H) , 7, 37 (d, \—1 7, 23 (dd, H) , 7, 01 (d, \—1 6,94- -6,90 (m, 3H) , 5, 48 1—1 ,80 (br, 2H), (4 ,10 (tr, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 3,47 (br, 2H) , 3, 16 (m, 2H), 3 ,93 (m, 2H) , 2,37- 2,33 (m, 4H) , 2,24- -2, 15 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 2,06 (d, 2H) , 1,9· 4-1,89 (m, 2H) , 1,65 (d, 2H) ; MS (EI) for C35H41F2N5O3: 618 (MH+) .
Utilizando técnicas sintéticas análogas e substituindo por reagentes de partida alternativos, preparou-se o composto (12B). Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. (12B): N-[ 1-(2-fluoro-4-piperidina-4-ilfenil)etil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida.
Preparado como sal cloridrato de acordo com o método do exemplo 12 por iniciar com 4-bromo-2-fluoracetofenona em etapa 1. 1H-NMR (400MHz, d4-metanol): 8,44 (s, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 7, 40 (m, 2H) , 7,24 (dd , 1H) , Oh \—1 (d, 1H) , 7,02 (dd, 2H) , \—1 cr&gt; (d, 1H) , 5, 41 (q, 1H) , 4,79 (br, 2H) \—1 \—1 (tr, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 3,48 (d, 2H) 3, 14 (m, 2H) , 2, .90 (m, 443/678 2Η) , 2,38-2,35 (m, 4Η) , 2,24-2,15 (m, 4Η) , 2,21 (s, 3Η) , 2,10-2,20 (m, 2Η) , 1, 92-1, 87 (m, 2Η), 1,57 (d, 3Η); MS (EI) para C35H42FN5O3: 600 (MH+) . ESQUEMA SINTÉTICO 13:
O Esquema 13 descreve, em geral, a síntese de todos os compostos listados no Exemplo 13, em que R3 está conforme a definição incluída no relatório.
No Esquema 13, o composto (B) é adicionado ao composto (A) sob condições de reacção apropriadas e com reagente de acoplamento adequado, tal como HATU, para condensar e formar a ligação da amida no composto (C) . O composto (C) é, em seguida, convertido em intermediário (D) por hidroboração. Assim, (C) é primeiro tratado com borano em THF seguido pela reacção com peróxido de hidrogénio na presença de uma base apropriada tal como hidróxido de sódio. 0 carboxilato do composto (D) é, em seguida, hidrolizado por uma base, tal como KOH, para obter composto (E) . R3NH2 é, em seguida, adicionado ao composto (E) sob condições de reacção apropriadas e com um reagente de acoplamento apropriado, tal como HATU, para condensar e formar a ligação amida no composto (F). 444/678 EXEMPLO 13: 6-[3-endo-({[2-(3-hidroxipropil)-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida. ETAPA 1: Uma solução de cloridrato etil 6-(3-endo- amino-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il)piridina-3-carboxilato (sintetizada no exemplo 1) (2,60 g, 6,69 mmol), ácido 3- (metiloxi)-2- prop-2-en-l-ilbenzóico (sintetizada na preparação do reagente 19) (1,28 g, 6,69 mmol), HATU (2,54 g, 6,69 mmol), e diisopropilet ilamina (3,46 g, 26,76 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etila (250 mL) , lavada com bicarbontato de sódio saturado (100 mL) , 5% de cloreto de lítio (2 x 100 mL) , e salmoura (100 mL), seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir etil 6-[3-endo-({[3-(metiloxi)-2-prop-2-en-l-ilfenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxilato (3,52 g) como óleo castanho. MS (EI) for C26H31N3O4: 450 (MH+) . ETAPA 2: Para uma solução de etil 6-[3-endo-({[3-(metiloxi)-2-prop-2-en-l-ilfenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxilato (213 mg, 0,40 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado a 1,0 M de solução de complex THF borano em THF (0,40 mL, 0,40 mmol) a 0 °C. Após a remoção do banho de gelo, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A solução de 1,0 M solução de complexo THF borano em THF (0,40 mL, 0,40 mmol) foi adicionada e continuou-se a agitar durante 18 h. Outra solução de 1,0 M do complexo THF em THF (0,40 mL, 0,40 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 24 h. Em seguida, foi adicionada água (1,0 mL) seguido por 10% de hidróxido de sódio (1,0 mL) , e 30% de peróxido de hidrogénio (2,2 mL) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente por mais 90 min, em seguida, 445/678 arrefecida a 0o C, e foi adicionado tiosulfato de sódio (3,40 g, 21,5 mmol) cuidadosamente. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi acidificada em pH3 com IN de ácido hidroclórico e extraída com acetato de etila (3 x 40 mL) . As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (20 mL) , seca ems sulfato de sódio, filtradas e concentradas para produzir etil 6-[3-endo-({[2-(3-hidroxipropil)-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il ] piridina-3-carboxilato (258 mg) bruto. MS (EI) para C26H33N3O5: 468 (MH+) . ETAPA 3: Uma suspensão de etil 6-[3-endo-({[2-(3-hidroxipropil)-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxilato (240 mg, 0,51 mmol) e hidróxido de potássio (58 mg, 1,02 mmol) em metanol (6 mL) e a água (2 mL) foi agitada a 60 °C por 2 h. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a água foi adicionada para a mistura resultante e o pH ajustado para 5 com IN de ácido hidroclórico aquoso. A extração com acetato de etila (3 x 30 mL), secagem em sulfato de sódio, em seguida, filtragem e concentração forneceram ácido 6 —[3 — endo-({[2-(3-hidroxipropil)-3-(metiloxi)fenil]-carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxílico (120 mg, 53% de rendimento) . MS (EI) para C24H29N3O5: 440 (MH+) . ETAPA 4: Uma solução de ácido 6-[3-endo-({[2-(3-hidroxipropil)-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxílico (35 mg, 0,08 mmol), N-metilmorfolina (26 μΐ, 0,24 mmol), benzilamina (10 μΐ, 0,08 mmol) e HATU (30 mg, 0,08 mmol) em dimetilformamida (1 mL) foi agitada a 40 °C por 15 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com 446/678 acetato de etila. A porção orgânica foi lavada com 5% de cloreto de litio aquoso, 20% de ácido cítrico aquoso, salmoura, seca em sulfato de sódio em seguida filtrada e concentrada. A purificação por HPC1 de fase reversa preparatória (0,1% de trifluoroácido acético com tampão de eluente acetonitrila aquoso) produziu 6-[3-endo-({[2-(3-hidroxipropil)-3-(metiloxi)fenil]carbonil}-amino) - 8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida como sal de trif luoracetato (17 mg, 38% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,98 (br s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,30 (d, 1H), 8,14 (d, 1H) , 7, 35- -7, 31 (m 5H) , 7,26 -7,21 (m, 2H), 7,05- 7,02 (m, 2H) , 6, 85 (d, 1H) 4,63 (br s, 2h; ) , 4, 47 (d, 2H), 3,90-3, 83 (m, 1H) , 3,80 (s 3H) , 3,35 (t, 2H) , 2,64-2,59 (m, 2H), 2,28- -1,90 (m, 8H) 1,68- -1,60 (m, 2H). 1 MS (EI) for C3iH36N4a i: 529 (MH+) .
Utilizando técnicas sintéticas análogas e substituindo por reagentes de partida alternativos, o composto (13B) foi preparado. Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. (13B): 6-[3-endo-({[2-(3-hidroxipropil)-3-(metiloxi)fenil] carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. Prepado de acordo com o método do exemplo 13 pelo uso de amoníaco na etapa 4. ΧΗ NMR (400 MHz, d4 -MeOH): 8,62 (d, 1H), 8, 34- 8,31 (m, 1H) , 7, 99 (dd, 1H) , 7, 25 (t, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 6, 76 (d, 1H) , 4, 61 (br s, 2H) , 4,04-3, 97 (m, 1H) , 3, 8 4 (s, 3H) , 3,51 (t, 2H) t 2, 75 (t, 2H), 2,35 -2, 07 (m, 6H) , 1, 92 (d, 2H) , 1, 85 -i, 76 (m, 2H); MS (EI) for C 24H3 oN404: 439 (MH+) 447/678 ESQUEMA SINTÉTICO 14:
O Esquema 14 descreve, em geral, a síntese de todos os compostos listados no Exemplo 14, em que R3 é conforme a definição incluída no relatório e Rx é alquila.
No esquema 14, MsCl é adicionado ao composto (A) em condições de reacção apropriadas para obter composto (B) . Para o composto (B) é adicionado RXNH2 em condições de reacção apropriadas para obter composto (C). 0 carboxilato do composto (C) é, em seguida, hidrolizado com uma base para obter composto (D). Para o composto (D) é adicionado R3NH2 em condições de reacção apropriadas e com um reagente de acoplamento apropriado, tal como HATU, para condensar e formar a ligação amida no composto (E). EXEMPLO 14: 6-[3-endo-({[2-{3-[(1- metiletil)amino]propil}-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida. ETAPA 1: A solução de etil 6-[3-endo-({ [2-(3- hidroxipropil)-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxilato (sintetizada no exemplo 13) (90 mg, 0,19 mmol, exemplo 13, 448/678 etapa 2), trietilamina (51 mg, 0,50 mmol), e cloreto mesila (29 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente para 2,5 h. A mistura de reacção concentrada e isopropilamina (5 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 50°C por 17 h e, em seguida, concentrada. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (50 mL) e bicarbonato de sódio saturado (50 mL) . As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca em sulfato de sódio, em seguida, filtrada e concentrada para produzir etil 6-[3-endo-({[2-{3-[(1-metiletil)amino]propil}-3-(metiloxi)fenil]carbonil}-amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxilato bruto (87 mg, 89% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (EI) para C29H40N4O4: 509 (MH+) . ETAPA 2: Uma suspensão de etil 6-[3-endo-({[2-{3-[(1-metiletil)amino]-propil}-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxilato (83 mg, 0,16 mmol) e hidróxido de potássio (18 mg, 0,32 mmol) em metanol (3 mL) e a água (1 mL) foi agitada a 60°C por 1 h. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, parte do metanol foi evaporado, foi adicionada água à mistura resultante e o pH ajustado para 7 com IN de eido hidroclórico aquoso. A mistura resultante foi concentrada e purificada por HPLC preparatório (0,1% de trifluoroácido acético-acetonitrila aquosa) para produzir sal trifluoracetato de ácido 6-[3-endo-({ [2-{3-[ (1- metiletil)amino]propil}-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxílico (39 mg, 41% de rendimento) como óleo sem cor. MS (EI) para C27H36N4O4: 481 (MH+) . ETAPA 3: Uma solução de sal trifluoracetato de ácido 6-[3-endo-({ [2 —{3 —[(1-metiletil)amino]propil}-3-(metiloxi)- 449/678 fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxílico (39 mg, 0,08 mmol), benzilamina (10 mg, 0,09 mmol), HATU (31 mg, 0,08 mmol), e diisopropiletilamina (26 mg, 0,20 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reacção foi purificada por HPC1 de fase reversa preparatória (0,1% trifluoroácido acético-acetonitrila aquosa) para fornecer sal trifluoracetato 6 - [3-endo-({ [2-{3-[(1-metiletil)amino]-propil}-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-
1 ] oct-8- S 1 i—1 -H 1 - (fenilmetil)piridina- 3-carboxamida (25 mg, 45% de rendimento). ΧΗ NMR (40 0 MHz, metanol-d 4) · 8,57 (d, 1H) , 8,46 (d, 1H) , 8,26 (dd, 1H) , 7, 35 (m, 5H) , 7,26 (m, 1H) , 7,19 (d, 1H), 7,14 (d, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 4, 70 (br s, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 4,10 (m, 1H) , 3,8 8 (s, 3 H) , 3,25 (m, 1H) , 2, 88 (t, 2H), 2, 81 (t, 2H), 2,39- -2, 20 (m, 6H) , 2,10 (m, 2H) , 1,26 (d, 6H); MS (EI) for C34fh 13N; 5O3: 570 (MH+) ESQUEMA SINTÉTICO 15: O Esquema 15 descreve, em geral, a síntese de todos os compostos listados no Exemplo 15, em que Ri está conforme a definição incluída no relatório.
No Esquema 15, o composto (A) é hidrogenado, como se fosse colocado sob um balão de hidrogénio ou num vaso de pressão sob uma atmosfera de hidrogénio na presença de catalisador apropriado tal como paládio em carbono para 450/678 obter o composto (B). EXEMPLO 15: 6-[3-endo-({[2-(4-hidroxibutil)-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. ETAPA 1: 6-[3-endo-({[2-(4-hidroxibut-l-in-l-il)-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida (sintetizada no exemplo 3) (0,069 g, 0,152 mmol) em metanol (20 ml) foi agitada sob um balão de hidrogénio durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de Celite e o torta de filtro lavado com acetato de etila (2xl0ml). O filtrado foi seco em sulfato de sódio anidro, filtrado e a solução foi concentrada. O resíduo sólido foi purificado por HPC1 de fase reversa preparatória (0,1% de fase móvel de acetonitrila com tampão de acetato de amónio) e as fracções puras combinadas foram liofilizadas para produzir 6 —[3 — endo-({[2-(4-hidroxibutil)-3-(metiloxi)fenil]carbonil}- amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida como pó branco (0, 047 g; 68% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) : 8,56 (d , 1H ), 8,34 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H) , 7,24 (t, 1H), 7,02 (d, 1H) , 6,96-6,88 (m, 2H), 4, 65 (br s, 2H) , 4,06-3,99 (m, 1H) , 3, 53 (t, 2H), 2,73 (t, 2H) , 2,37- 2,10 (m, 6H), 1,98 (d, 2H) , 1,66-1,50 (m, 4H); MS (EI) para C25H3 2N4O4: 453 (MH+) 451/678 ESQUEMA SINTÉTICO 16:
O R3HN
HN' A
O
OMs nhx3x4 o r3hn
NX3X4 0 Esquema 16 descreve, em geral, a síntese de todos os compostos listados no Exemplo 16, em que R3 é conforme a definição incluída no relatório e X3 e X4 são, cada um, independentemente H ou alquila.
No esquema 16, MsCl é adicionado ao composto (A) em condições de reacção apropriadas para obter o composto (B). Ao composto (B) é adicionado NHX3X4 em condições de reacção apropriadas para obter o composto (C). EXEMPLO 16: 6-{3-endo-[({2-[4-(dimetilamino)butil]-3- (metiloxi)fenil}carbonil)amino]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il}piridina-3-carboxamida. ETAPA 1: Para uma solução agitada de 6-[3-endo-({[2-( 4-hidroxibutil)-3-(metiloxi)fenil]carbonil} amino) - 8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida 452/678 (sintetizada no exemplo 15) (0,038 g, 0,0823 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado trietilamina (0,034 ml, 0,250 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (0,008 ml; 0,110 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foram adicionados trietilamina (0,034 ml, 0,250 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,008 ml; 0,110 mmol) foi adicionado à solução e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas adicionais. A mistura foi evaporada e ao resíduo foi adicionado dimetilamina (4ml, 2 M solução em tetrahidrofurano, 2 mmol). A solução resultante foi agitada num vaso de tubo selado a 60°C por 2h, arrefecida à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por HPC1 de fase reversa preparatória com 0,1% acetato de amónio em acetonitriila aquosa em fase móvel) e as fracções puras combinadas foram liofilizadas para produzir 6-{3-endo-[({2-[4-(dimetilamino)butil]-3-
(metiloxi)fenil}carbonil)amino]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il}piridina-3-carboxamida (0,006 g; 15% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) i : 8,62 (d, 1H) , 8,01 (dd, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,78 (d , 1H), 4,62 (br s, 2H), 4 ,05-3,95 (m, 1H), 3,24-3,17 (m, 2H) , 3,11 (t, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,37-2, 08 (m, 6H), 1,91 (d, 2H) , 1,80-1,60 (m, 4H) ; MS (EI) para C27H37N5O3: 480 (MH+) . ESQUEMA SINTÉTICO 17: 453/678 SYNTHETIC SCHEME 17:
Esquema 17 descreve, em geral, a síntese de todos os compostos listados no Exemplo 17, em que R3 é conforme a definição incluída no relatório.
No esquema 17, o composto (A) é hidroxilado com um agente oxidante, tal como tetróxido de ósmio, sob condições de reacção apropriadas para formar o composto (B). 0 carboxilato de composto (B) é, em seguida, hidrolizado com uma base, tal como KOH, para formar o composto (C) . 0 ácido carboxílico formado, portanto, é convertido em carboxamida (D) pelo tratamento com R3NH2 amina ou amoníaco no caso de R3 seleccionado para ser hidrogénio, na presença de um agente de acoplamento apropriado, tal como HATU. EXEMPLO 17: 6-[3-endo-({ [2-(2,3-dihidroxipropil)-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida. ETAPA 1: Para uma solução agitada de etil 6-[3-endo-({[3-(metiloxi)-2-prop-2-en-l-ilfenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxilato (sintetizada no exemplo 13) (0,210 g, 0,470 mmol) e 4-454/678 metilmorfolina N-óxido (0,137 g; 1,17 iranol) numa mistura de acetona (0,8 ml) e na água (0,2 ml) foi adicionada uma quantidade catalítica de tetróxido de ósmio (0,020 ml, 4% em peso de solução na água) . A mistura de reacção foi agitada a 40°C por 5 h e, em seguida, arrefecida bruscamente pela adição de 10% de solução aquosa de bissulfito de sódio (0,5 ml). A fase líquida foi extraída com acetato de etila (2x2ml) e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrado a vácuo para produzir etil 6-[3-endo({[2-(2,3-dihidroxipropil)-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxilato (0,191 g; 85% de rendimento). MS (EI) para C26H33N306 : 484 (MH+) . ETAPA 2: Para uma solução agitada de etil 6 —[3 — endo({[2-(2-3-dihidroxipropil)-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxilato (0,191 g, 0,395 mmol) em metanol (4,5 ml) foi adicionado hidróxido de potássio (0,044 g; 0,79 mmol) na água (l,5ml) e a mistura de reacção foi agitada a 60°C por 3h. O solvente foi parcialmente evaporado e a solução foi acidificada para pH 4 por adição de 1,5 M de ácido hidroclórico aquoso. A fase líquida foi extraída com acetato de etila (2x5ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentrads para produzir ácido 6-[3- ({ [2-(2,3-dihidroxipropil)-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3- carboxílico (0,117 g; 65% de rendimento). MS (EI) para C24H29N3O6: 454 (M-H) . ETAPA 3: A solução agitada de ácido 6—[3—({[2-(2,3-dihidroxipropil)-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina- carboxílico (0,117 g, 455/678 0,257 mmol) e HATU em dimetilf ormamida foi saturada com NH3(g) por meia hora e a mistura de reacção foi agitada num tubo vedado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura bruta foi purificada por HPC1 de fase reversa preparatória (0,1% de acetato de amónio com tampão de eluente de acetonitrila aquoso) e as fracções puras combinadas foram liofilizadas para produzir 6-[3-endo-({ [ 2-(2,3-dihidroxipropil)-3-
(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida (0,047 g, 40% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): co &gt; co -8,85 (m, 1H) , 8,62 (d, \—1 7, 98 (dd, 1H) , 7,30 (t, 1H) , 7,07 (d( 1H) , 7, 03 (d, 1H) , 6, 74 (d, 1H) , 4,6 0 (br s, , 2H) , 4,07 '-3, 94 (m, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 3,56 -3,52 (m, 2H) , 3,03 (dd, 1H) , 2,71- -2,63 (m, 1H) , 2, 36- -1,92 (m, 8H); MS (EI ) para C24H 3qN4 05: 454 (MH+) • ESQUEMA SINTÉTICO 18:
O esquema 18 descreve, em geral, a síntese de todos os compostos listados no exemplo 18, em que R3 é conforme a definição incluída no relatório.
No esquema 18, o composto (B) é adicionado ao composto (A) sob condições de reacção apropriadas e com um reagente de acoplamento apropriado, tal como HATU, para condensar e formar a ligação amida no composto (C) . O composto (C) é, em seguida, hidroxilado com um agente oxidante, tal como 456/678 tetróxido de ósmio, em condições de reacção apropriadas para formar o composto (D). EXEMPLO 18: 6-[3-endo-({[4-(1-2- dihidroxietil)fenil]carbonil}-amino)-8-azabiciclo[3—2— 1] oct-8-il]-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida ETAPA 1: Para uma solução agitada de ácido 4- vinilbenzóico (0,036 mg; 0,244 mmol) e N-metilmorfolina (0,098 g, 0,976 mmol) em dimetilformamida (1 ml) foi adicionado HOAt (0,490 ml; 0,5 M de solução em dimetilformamida, 0,244 mmol), HATU (0,093 g, 0,244 mmol) e 6-(3-endo-amino-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il) -N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida (sintetizada no exemplo 2) (0,100 g, 0,244 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite seguida pela adição de água (3ml) e o sólido resultante foi coletado pela filtração e seca a vácuo para produzir 6-(3-endo{[(4-etenailfenil)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il)-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida (0,081; 71% de rendimento). MS (EI) para C29H30N4O2: 467 (MH+) . ETAPA 2: Para uma solução agitada de 6-(3-endo{ [ (4- etenilfenil)carbonil]-amino}-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il)-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida (0,081 g, 0,174 mmol) e N-óxido de 4-metilmorfolina (0,053 g; 0,452 mmol) numa mistura de acetona (0,5 ml) e água (0,13 ml) foi adicionada a uma quantidade catalítica de tetróxido de ósmio (0,010 ml, 4 % em peso de solução em água) . A mistura de reacção foi agitada a 40°C durante a noite e, em seguida, arrefecida bruscamente pela adição de 10% da solução aquosa de bissulfito de sódio (0,5 ml). A fase líquida foi extraída com acetato de etila (2x 2 ml) e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, em seguida, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPC1 de fase 457/678 reversa preparatória (0,05% de ácido trifluorácido com tampão de acetonitrila aquosa em fase móvel) e as fracções puras combinadas foram liofilizadas para produzir 6 —[3 — endo-({[4-(1-2-dihidroxietil)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida (0,052 g; 49% de rendimento) como sal de trif luoracetato. MS (EI) para C29H32N4O4: 499 (M-H) . ESQUEMA SINTÉTICO 19:
ácido
O esquema 19 descreve, em geral, a síntese de todos os compostos listados no Exemplo 19, em que R3 e Ri são conforme a definição incluída no relatório.
No esquema 19, cloridrato CH3ONHCH3. HC1 N-O-dimetilhidroxilamina é adicionado ao composto (A) sob condições de reacção apropriadas e com um reagente de acoplamento apropriado, tal como HATU, para condensar e formar o composto (B) . Para o composto (B) é adicionado R3MgX, (um reagente Grignard) , em que X representa um halogénio, sob condições de reacção apropriadas para obter composto (C) . O composto (C) é, em seguida, desprotegido com um ácido, tal como HC1, para remover BOC e obter 458/678 composto (D) . Ao composto (D) é adicionado RiCOOH sob condições de reacção apropriadas e com um reagente de acoplamento apropriado, tal como HATU, para condensar e formar a ligação amida no composto (E). EXEMPLO 19: N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(l-etilpiperidina-4-il)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. ETAPA 1: A mistura de ácido 6-[3-endo-({ [ (1-1- dimetiletil)oxi]carbonil}-amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxílico (7,96 g, 22,91 mmol, exemplo 2, etapa 1), cloridrato de N-O-dimetilhidroxilamina (2,23 g, 22,91 mmol), HATU (8,71 g, 22,91 mmol), r diisopropil-etilamina (11,84 g, 91,64 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reacção foi colocada em água (250 mL) , filtrada e torta de filtro foi lavado com água (2 x 100 mL) em seguida seco para produzir 1-1-dimetiletil [8—(5— {[metil(metiloxi)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]carbamato (8,55 g, 96% de rendimento ) · ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) : 8, 46 (d , 1H) , 7,79 (dd, 1H) , 6, 88 (br s, 1H), 6,69 (d, 1H), 4, 49 (br s, 2H) , 3,60 (S, 3H) , 3,44 (m, 1H) , 3,22 (s, 3H), 2, 12 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 1,74 (d, 2H), 1, 39 (s, 9H) . MS (EI) for C20H30N4O4: 391 (MH+) . ETAPA 2: Para uma suspensão de 1-1-dimetiletil [8- (5-{[metil(metiloxi)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]carbamato (3,97 g, 10,17 mmol) em THF (70 mL) foi adicionado gota a gota a 3M de solução de brometo de metilmagnésio em éter (17 mL, 51,00 mmol) a 0°C. O banho de gelo foi removido e a solução foi agitada por 1 h. A solução foi colocada em cloreto de 459/678 amónio saturado (200 mL), extraída com acetato de etila (3 x 100 mL) e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas em sulfato de sódio em seguida filtradas e concentradas. Cromatografia em coluna de sílica (hexanos:acetato de etila 1:1) produziu 1-1-dimetiletil [8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-iljcarbamato (2,55 g, 73% rendimento). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8,71 (d, 1H) , 8,03 (dd, 1H) , 6,71 (d, 1H) , 4,60 (br s, 2H), 3,59 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,20-2,04 (m, 6H) , 1, 81 (d, 2H), 1,44 (s, 9H) . ETAPA 3: Para uma solução de 1-1-dimetiletil [8—(5— acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]carbamato (2,00 g, 5,79 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada uma solução de 4N de ácido hidroclórico em dioxano (5 mL) e a mistura de reacção sofreu refluxo por 2 min. Após arrefecimento a uma temperatura ambiente, a mistura foi concentrada, neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, extraída com acetato de etila (7 x 50mL), seca em sulfato de sódio, em seguida filtrada e concentrada para produzir 1-[6-(3-endo-amino-8-azabiciclo-[ 3-2-1]oct-8-il)piridina-3-il]etanona (1,11 g, 78% de rendimento). ΧΗ NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8, 70 (d, 1H) 8,01 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,62 (br s, 2H) , 3,01 (m, 1H) 2,48 (s, 3H), 2,29-2,06 (m, 6H), 1,60 (d, 2H). MS (EI) para C14H19N3O : 246 (MH+) . ETAPA 4: Para uma solução de ácido 1-[6-(3-endo- amino-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il)piridina-3-il]etanona (135 mg, 0,55 mmol) e 4-(aminocarbonil)-3-[(1-{[(1-1-dimetiletil) oxi]carbonil}piperidina-4-il)amino]benzóico (200 mg, 0,55 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados HATU (418 mg, 1,1 mmol) e diisopropilet ilamina (142 mg, 1,1 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi 460/678 agitada à temperatura ambiente por 30 min. A solução foi colocada numa solução aquosa de cloreto de sódio saturada (30 mL), extraída com acetato de etila (3 x 30 mL) , seca em sulfato de sódio em seguida filtrada e concentrada para produzir 1-1-dimetiletil (4-{ [5-({ [8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3-2-1] oct-3-endo-il]aminocarbonil)-2- (aminocarbonil)fenil]amino}-piperidina-l-carboxilato (285 mg, 87% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8,70 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,96 (s, 3H), 7,65 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,0 ( m, 3H), 3,65 (m, 1H) , 3,1 (br s, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 2,39-2,0 (m, 10H), 1,50 (s, 9H) . MS (EI) para C32H42N6O5: 591 (MH+) . ETAPA 5: Para uma solução de 1-1-dimetiletil (4—{[5— ({ [ 8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3-2-1] oct-3- endo-il]aminocarbonil)-2-(aminocarbonil)fenil]amino}-piperidina-l-carboxilato ( 285 mg, 0,483 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio em solução de dioxano (2M, 0,6 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada a 45°C por 2 h. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. O resíduo foi triturado com acetato de etila em seguida seco para produzir N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3- 2-1]oct-3-endo -il]-2 -(piperidina-4-ilamino) benzeno-1-4- dicarboxamida como sal cloridrato ΧΗ NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8,55 (s, 1H) , 8,30 (m, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 7,65 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,18 (s, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 4,06 (s, 1H), 3,92 ( s, 1H), 3,48 (m, 2H] 1 , 3,24 (m, 2H) , 2,39-2,18 (m, 12H) , 1,70 (m, 2H); MS (EI ) para C27H34Ng03: 491 (MH+) . ETAPA 6: Para uma solução de N4-[8-(5-acetilpiridina-2 — i1)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-(piperidina-4-ilamino)benzeno-l-4-dicarboxamida (130 mg, 0,28 mmol) em 461/678 metanol, foram adicionados acetaldeido (12 mg, 0,28 mmol), cianoborohidreto de sódio (18 mg, 0,28 mmol) e ácido acético (17 mg, 0,28 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Em seguida a mistura de reacção foi colocada em água (250 mL) , extraida com acetato de etila (2 x 50 mL) , seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada até uma volume de 10 mL. O precipitado formado foi colectado por filtração para produzir N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(1-etilpiperidina-4-il)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida (16 mg, 12% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8,70(s, 1H) , 8,06 (d, J = 9,2Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,14(s, 1H), 6, 9 8(d, J = 8,2Hz, 1H), 6,77(d, J = 9,2Hz, 1H), 4,70(br,s,2H), 4,02(m, 1H) , 3,82-3,45 (m, 2H) , 3,20-3,05 (m, 6H), 3,0 0(s, 6H) , 2,53(s, 3H) , 2,40-2,l(m, 10H), 2,05 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,2Hz, 3H) . MS (EI) para C29H38N6O3: 519 (MH+) .
Utilizando técnicas sintéticas análogas e substituindo por reagentes de partida alternativos, foram preparados os seguintes compostos [(19B)-(19(BE)]. Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. (19B): N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-(piperidina-4-ilamino)-benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado no exemplo 19 etapa
5. NMR (400 MHz , metanol- -d4) : 8,55 (s, \—1 8, 30 (m, 2H) , 7, 70 (d, 2H) , 7, 65 (d, 1H) , . 7,22 (d, 1H) , 7, 18 (s, 1H) , 7, 00 (d, 1H) , 4, 06 (s, 1H) , 3,92 ( s, 1H) , 3, 48 (m, 2H) , 3, 24 (m, 2H) , 2,39- -2,18 (m, 12H) , 1, 70 (m, 2H ) . MS (EI) para C27H34N6O3: 491 (MH+) . 462/678 (19C): Ν4 - [8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-({2-[(1-metiletil)oxi ] -etil}amino)benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado como sal cloridrato de acordo com o método de exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-({2-[(1- metiletil)oxi]etil}amino)benzóico (sintetizada de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 8,73 (d, 1H) , 8 , 32 (t, 1H), 8,20 (d, 1H) , 7,95 (dd, 1H) , 7,91 (br s, 1H) , 1, .68 (d, 1H), 7 ,32 (br s, 1H) , 7, 01 (s, 1H) , 6, 91 (d , 1H) , 6,76 (d, 1H) , 4,6 5 (br s, 2H ) , 3 , 82 C br s 1H) , 3, 58 (m, 3H) , 3,25 (m, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,20 (m, 2H) , (2, ,18 (m, 6H) , 1,08 (d, 6H) . MS (Ei; ) para C27H35N5O4: 494 (MH+) . (19D): N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(1-metiletil)-amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(1-metiletil)amino]benzóico (sintetizada de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omis são das etapas 5 e 6. XH NMR (400 MH z, DMSO- d6) : 8, 75 (s, 1H) , 8,2 20 (dd, 1H) , 8, 14 (dd, IH) , 7, . 98 (dd, IH) , 7, 92 (bs, 1H) , 7 ,67 (d, ih; ) , 7 ,27 (s, IH) , 7 O O (s, IH) , 6, 86 (dd, 1H) , 6, 79 (dd, ih; 1 , 4, 64 (bs, 2H) , 3 , 85 (bs, k·. t—1 3, 69 (m, 1H) , 2, 46 (s, 3H) , 2, 23 (d, 2H) , 2 , 09 LO σ\ i—1 1 (m, 6H) , 1,20 (d, 6H) .MS (E I) para C25 H31N5O 3: 45 0 (MH&quot; Ί . (19E) : N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2- [ (1- etilpropil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(1-etilpropil)amino]benzóico (sintetizada de acordo com a preparação de reagente 39) na 463/678
etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MH z, DMSO -d6) : Γ ΟΟ 4 (d, 1H) , 8,26 ; (d, 1H) , 8,23 (d, \—1 7, 96 (dd, 1H) , 7, 92 (bs, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 7,26 (bs, 1H) , 6, 95 (s, 1H) , 6,81 (dd, 2H) , 4,63 (bs, 1H) , 3,85 (bs, 1H) , 3, 32 (m, 1H) , 2, 44 (s, 3H) , 2,25 (dd, 2H) , 2,04 (m, 6H) , 1, 97 (m, 1H) , 1,54 (m, 4H) , 0,90 (t, 6H) . MS (EI) para C27H35N5O3: 478 (MH+) . d 9F) . N4- [8-(5- aceti .lpiri dina- 2-il) -8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(2-
metilpropil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(2-metilpropil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação do reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão de etapas 5 e 6. 1H NMR
(400 MH z, DMSO -d6) : 8, 74 : (d, 1H) , , 8,39 (t, 1H) , 1—1 CM OO (d 1H) , 7, 96 (dd, 1H) , 7, 95 (bs, 1H) , 7, 65 (dd, 1H) , 7,30 (bs 1H) , 6, 96 (s, 1H) , 6, 87 (d, 1H) , 6, 79 (d, 1H) , 4, 64 (bs 1H) , 3, 85 (bs, 1H) , 2, 99 (t, 2H) , 2, 46 (s, 3H) , 2,25 (d 2H) , 2, 04 (m, 4H) , 1, 97 (m, 4H) , 0, 95 (d, 6H) . MS (EI para C26H33N5O3: 464 (MH+) . (19G): N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)—8— azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(2-2-
dimetilpropil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(2-2-dimetilpropil)-amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MH z, DMSO -d6) : 8, 73 (s, 1H) , 8 ,51 (bs, 11 t—1 8 \—1 (d, 1H) , 7, 98 (m, 2H) , 7, 69 (dd, 1H) , 7, ,31 (bs, 1H) , 7 , 02 (s, K \—1 6, 87 (dd, 1H) , 6, 83 (dd, 1H) , 4, 65 (bs, 2H) , 3, 84 (bs, 1H) , 2, 95 (s, 2H) , 2, 46 (s, 3H) , 2 , 23 (d, 2H) , 2, , 02 (m, 6H), 0,98 (s, 9H) . MS (EI) para C27H35N5O3: 478 (MH+) . 464/678 (19 Η) : Ν4 - [8-(5-acetilpiridina-2-il)-8 azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado como sal cloridrato de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(tetrahidrofuran-2- ilmetil)amino]benzóico(sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omis são das etapas 5 e 6 . ΧΗ NMR (400 MH z, DMSO- d6) : 8,49 (s, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 7, 95 (bs, 1H) , 7, 70 (dd, 1H .), 7,46 (s , 1H) , 7,32 (s, 2H) , 7 ,20 (s, 1H) , 7, 05 (s, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 4,06 (m, 1H) , 3, 91 (bs, 1H) , 3, 79 (m, 1H) , 3,71 (m, 1H), 3, ,66 (m, 1H ), 3 , 49 (m , 1H) , 3,30 (m, 1H) , 3, 18 (m, 1H) , 2,55 (s, 3H), 2,34 (d, 2H) , 2,13 (m, 6H) , 1, 99 (m, 1H) , 1,85 (m, 2 H), 1 , 65 (m, 1H ) . MS (EI) para C27H33N5O4: 492 (MH+) . (191) : N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(2-aminoetil)amino]-benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado como sal HC1 de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[2 —({[(1-1- dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil]amino}benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida , a omissão da etapa 6. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : 8, 74 (d, 1H), 8,23 (m, 2H), 7,96 (dd, 2H) , 7,68 (dd, 1H) , 7,32 (bs, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,91 (dd, 1H) , 6,80 (dd, 1H) , 4,65 (bs, 2H), 3,90 (bs, 1H), 3,20 (m, 2H) , 2,85 (t, 2H) , 2,45 (s, 3H), 2,22 (d, 2H), 2,05 (m, 4H) , 1,96 (m, 2H) . MS (EI) para C24H30N6O3: 451 (MH+) . (19J): N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(1-metilpropil)-amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3- 465/678 [(1-metilpropil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8,74 (d, \—1 8,21 (m, 2H) , 7,97 (dd, 1H), 7, 92 (bs, t—1 7, 66 (d, 1H) , 7,27 (bs, 1H) , 6,97 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H) , 6, 79 (dd, 1H) , 4,64 (bs , 2H), 3,85 (bs, 1H) , , 3,50 (m, 1H) , 2, 45 (s, 3H) , 2,25 (d, 2H), 2 ,04 (m, 4H) , 1, 96 (m, 2H) , 1,54 (m, 2H) , 1, 16 (d, 3h), 0,98 (t, 3H). MS (EI ) para C26H33N5O3: 464 (MH+ ) · (19K): N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-
azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(1-propilbutil)amino]-benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado como sal de HC1 de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(1-propilbutil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MHz, met anol- -d4) : 8,48 (d, lh) , r 8 ,40 (d, 1H) , 7, 88 (d, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7, 40 (m, 2H) , 4, 81 (bs, 2H) , 4, 13 (m, 1H), 3,62 (q, 1H) , 2 ,57 (s , 3H ), 2 ,43 (m, 2H) , 2,31 (m, 6H) , 1,60 (m, 4H) , 1,43 (m, 4H ), 0 , 94 (t, 6 H) ; MS (EI) para C29H39N5O3: 506 (MH+) . (19 L) : N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-
azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(1-2-dimetilpropil)-amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado como sal de HC1 de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(1-2-dimetilpropil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MHz , metanol- -d4) : 8,51 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H) , (d, 1H) , 7, 90 (s, 1H) , r 7,81 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H) , (m, 1H) , 3, 74 (m, 1H) , 2,57 (s, 3H), 2, 44 (m, 2H) , 2,3 2H), 2,31 (m, 4H), 2,21 (m, 1H), 1,11 (m, 9H); MS (EI) para 466/678 C27H35N5O3: 478 (ΜΗ+) . (19Μ): Ν4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3- 2-1]oct-3-endo-il]-2-[(1-2-2-trimetilpropil)amino]benzeno-1-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(1-2-2-trimetilpropil ) -amino ] benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8, 74 (d, 1H), 8, 06 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H) , 7, 12 (s, 1H) , 6,84 (d, 1H), 6, 76 (d, 1H), 4,70 (bs, 2H) , 4, 01 (t, 1H) , 3,45 (quar, 1H), 2, 51 (s, 3H) , 2,26 (m, 4H) , 2,19 (m, 2H) , 2,01 (d, 2H), 1, 15 (d, 3H), 1,00 (s, 9H) . MS (EI) para C28H37N5O3: 492 (MH+) . (19N) : N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3- 2-1]oct-3-endo-il]-2-({1-[(metiloxi)metil]- propil}amino)benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)—3—({1—[(metiloxi)metil]propil}amino)-benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6, . XH NMR (400 MHz, metanol-d 4) · 8, 74 (d, 1H) , 8 , 06 (dd, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 1—1 \—1 (s, 1H) , 6, 90 (d, 1H) , 6 , 76 (d, 1H) , 4, 70 (bs, 2H) , 1—1 0 (t, 1H) , 3, 61 (m, 1H) , 3 , 52 (dd, 1H) , 3,42 (dd , 1H) , 3,36 (s, 3H) , 2, , 51 (s, 3H) , 2 , 26 (m, 4H), ; 2,18 (m, 2H) , 2, 01 (m, 2h; ), 1 , 76 (m, 1H) , 1, 59 (m, 1H) , O O 1—1 (t, 3H) . MS (EI ) para C27 H35Ní &gt;C&gt;4: 494 (MH +) · (190): N4-[ 8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-{[(IS)-1-metil-propil]amino}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[(IS)-1-metilpropil]amino} benzóico 467/678 (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MHz, metanol- d4) : 8,74 (d, 1H), 8, r 24 (d, 1H) , 8 , 06 (dd 1H) , 7, 63 (d, 1H) , 7,06 (s, 1H), ( 5, 88 (dd, 1H) , 6, 76 (d 1H) , 4,69 (bs , 2H) , 4,01 (m, 1H) , 3,56 (m, 1H) , 2,50 (s 3H) , 2,26 (m, 4H) , 2,19 (m, 2H), 2,00 (m, 2H) , 1,61 (m 2H) , 1,22 (m, 3H) , 0,98 (t, 3H). MS (EI) para C26H33N5O3: 46' (MH+) • (19P) . N4- [ 8- (5- -acet ilpiridina- -2-il )-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-({3-[(1-metiletil)-amino]propil}amino)benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado como sal de acetato de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-({3-[(1-metiletil)amino]propil}amino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, omis: são das etapas 5 e 6. NMR (400 MHz, metanol-d 4) : 8, 74 (d, 1H) , 8,06 (dd , lh) , 7,67 (d, 1H) , 7, 12 (s, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,77 (d, 1H) , 4, 70 (bs, 2H) , 4, 01 (m, 1H) , 3,38 (t, 2H) , 3,08 (t , 2H) , 2,51 (s, 3H) , 2,23 (m, 6H0, 1,99 (m, 4H) , 1 ,89 (s, 3H), 1, ,31 (d, 6H) ; MS (EI) para C28H3 8N6O3: 507 (MH+). (19Q): N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(trans-4-hidroxiciclohexil)- amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, omissão das etapas 5 e 6. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (d, 1H) , 8,27 (m, 2H), 7,97 (dd, 1H) , 7, .91 (br s, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 7,27 (br s, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6, 79 (d, 1H) , 4,64 (br s, 2H) , 4,60 (d, 1H) , 3,85 (br s, 1H), 3, 48 (m, 1H), 2, 45 (s, 468/678 3Η), 2,26 (m, 2H), 2,02 (m, 9H) , 1,84 (m, 2H) , 1,25 (m, 4H) . MS (EI) para C28H35N5O4: 506 (MH+) . (19R): N-[ 8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3- 2-1]oct-3-endo-il]-2-meti1-3-(metiloxi)benzamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 2-metil-3-metoxibenzóico na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. NMR (400 MHz, DMSO-de) : 8,74 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H), 7, , 96 (dd, 1H) , 7, 23 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6, 86 (d, ih; ), 6,78 (d, 1H) , 4, 62 (br s, 2H), 3,86 (m, 1H), 3, 80 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 2,22 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (m, 2H) , 1, 98 (m, 2H) , 1,89 (d, 2H) . MS (EI) para C23H27N3O3: 394 (MH+) . (19S): N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)—8— azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(ciclopropilmetil)-amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(ciclopropilmetil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omis sao das etapas 5 e 6. ΧΗ NMR . (400 MHz, DMSO-d 6) : 8, 74 (d, 1H) , 8,26 (t, 1H), 8,18 (d, 1H) , 7, 96 (dd, 1H), 7, 93 (br s, 1H), 7 ,67 (d , 1H), 7, 29 (br s , 1H) , 6, 99 (d, 1H) , 6,89 (dd, 1H) , 6, 79 (d, 1H) , 4, 64 (br S, 2H) , 3,84 (m, 1H) , 3,03 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2,22 (m, , 2H) , 2, 11- -1, 92 (m, 6H) , 1,11 (m, 1H), 0 , 52 (m, 2H), 0,24 (m, 2H). MS (EI) para C26H3 1N5O3: 462 (MH+) . (19 T) : N4-{8-[5-(ciclopentilcarbonil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-[(ciclopropilmetil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de cloreto de ciclopentilmagnésio na etapa 2 e ácido 4-(amino- 469/678 carbonil)-3-[(ciclopropilmetil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. XH NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : 8,77 (d, 1H) , 8, 26 (t, 1H) , 8 :, 13 (d, 1H) , 8, 00 (dd, 1H) , 7,94 (br s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,. 30 (br s, 1H) , 6, 99 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H) , 6, 79 (d, 1H) , 4, 64 (br s, 2H) , 3,85 (m, 1H), 3,70 (m, 1H) , 3, 03 (m, 2H) , 2,22 (m, 2H) , 2,12- -1, 92 (m, 6H), 1, 85 (m , 2H) , 1, 72 (m, 2H) , 1,60 (m, 4H) , 1, 11 (m, 1H), 0,51 (m, 2H) , 0 ,24 (m, 2H) . MS (EI) para C30H37N5O3: 516 (MH+) . (19U): N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-(butilamino)benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 3-(butilamino)-4-(aminocarbonil)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em segu ida, a omi ssão das etapas 5 e 6. 1 H NMR (400 MHz &lt; d6- DMSO ) : 8, 74 (s , 1H) , 8, 27-8, 2 0 (m, 2H) , 7,97 (dd, 1H) , 7, 94 (br s, 1H), 7, 67 (d, 1H), 7, ,30 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,87 (dd, 1H) , 6 , 79 (d, 1H) , 4,63 (br s, 2H) , 3,87-3,81 (m, 1H) , 3,16 (q, 2 H) , 2,45 (s, 3H) , 2,27- -2,20 (m, 2H) , 2,10- -1,92 (m, 6H) , 1, 62- 1,54 (m, 2H) , 1,44-1, .33 (m , 2H),0,93 (t, 3H) . MS (EI) para C26H33N5O3: 464 (MH+) . (19V): N4-[ 8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3- 2-1]oct-3-endo-il]-2-({4-(metiloxi)-3-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]fenil}amino)benzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-({4-(metiloxi)-3-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]fenil}-amino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 40) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. ΧΗ NMR (400 MHz, dô-DMSO) : 9,93 (s, 1H) , 8, 73 (d, 1H) , 8,20 (d, 1H), 8,13 (br s, 1H) , 7, 95 (dd, 1H) , 7, 76 (d, 1H) , 7, 56 (br s, 1H), 7, 41 (d, 1H) , 7, 00 470/678 (dd, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 6, 85- 1—1 OD (m, 2H) , 6, 76 (d, 1H) , 4,59 (br s, 2H) , 4, 06 (t, 2H) , 3, 83-3 , 77 (m m, 1H) , 3, 74 (s, 3H) , 3 , 56 (t , 4H ) , 3,50 (s, , 1H) , 2, 68 (t, 2H) , 2,44 (S, 3H) , 2,34- -2,31 (m, 1H) , 2, 14- 2,07 (m, 2H) , 2,04 -1,85 (m, 7H) , 1,23 (br s, 1H) φ MS (1 31) para C35H42N6O6: 643 (MH+) φ (19W) : 2-[(ciclopropilmetil)amino]—N 4—{8—[5—(3 — metilbutanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de brometo de isobutil magnésio na etapa 2 e ácido 4-(aminocarbonil)-3-(ciclopropilmetilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omi ssao das etapas 5 e 6 NMR (400 MHz, d6- -DMSO) : 8, 75 (s, 1H) r 8, 29- 8,24 (m, 1H), 8,19 (s, 1H) , 8, 01- -7, 91 (m, 2H) , 7, 70- -7, 65 (d, 1H) , 7,35-7, 26 (br . S, 1H) f 6/ 99 (s, 1H) , 6, 92- -6, 86 (d, 1H) , 6,81-6,76 (d, 1H) , 4, 71- 4, 53 (br. S, 2H) , 3, 88 -3, 81 (: m, 1H) , 3,06-3,00 (m. r 2H), r 2, 11 -2, . 71 (d, 2H) , 2, 26- -2, 19 (m, 2H) , 2,17-1,91 (m, 7H) , 1, 15 -1, 06 (m, 1H) , 0, 95- -0, 90 (d, 6H) , 0,55-0,48 (m, 2H) , 0, 28- -0, 21 (m, 2H) . MS (EI) para C29H37N5O3: 504 (MH+) . (19X): 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-(4-4-4- trifluorobutanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de brometo trifluorpropilmagnésio na etapa 2 e ácido 4-
(aminocarbonil)-3-(ciclopropilmetilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida a omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MHz, d6- -DMSO) : 8, 78 (s, 1H) , 8,29-8,24 (m, 1H) , 8, 19 (s, 1H) , 8, 0 4- -8,00 (d, 1H) , 7,94 (s, 1H), 7, 69 -7, 65 (d, 1H) , 7, 29 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 6,91-6,87 (d, 1H), 6 , 82- 6, 78 (d, 1H) t 4, 73 -4, 55 (br • s, 2H), 3,88- -3, 81 (m, 1H) , 471/678 3,23-3,16 (m, 2H) , 3,06-3,01 (m, 2H) , 2, 68-2,55 (m, 2H) , 2,27-2,19 (m, 2H) , 2,11-1,93 (m, 6H) , 1, 15-1,06 (m, 1H) , 0,55-0,48 (m, 2 H) , 0,27-0, 21 (m, 2H) . MS (EI) para C28H32F3N5O3: 544 (ΜΗ+) . (19Υ): Ν4-[8-(5-butanoilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(ciclopropil-metil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado como sal cloridrato de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de brometo de propilmagnésio na etapa 2 e ácido 4-(aminocarbonil)-3-(ciclopropilmetilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omis ;sao das etapas 5 e 6 . NMR (400 MHz, d6 -DMSO): 8,53 (s, 1H) , 8,29-8,24 (m, 1H) , 7 , 74- 7, 70 (d, 1H) , 7,33 -7,27 (d, 1H) 1 , 7,09 (s, 1H) , 7, 02- 6, 97 (d, 1H) , 4,Ê 36-4,75 (br. s, 2H) , • 3,98-3,92 (m, 1H) , 3 , 09- 3,06 (d, 2H) , 2,97- -2,92 (m, 2H) , 2,39-2,32 (m, 2H) , 2 ,24- 2,09 (m, 6H) , 1,71- -1,61 (m, 2H) , 1,18-1,06 (m, 1H) , o , 99- 0,92 (m, 3H) , 0,58- 0,51 (m, 2H) , 0,31-0,24 l [m, 2H). MS (EI) para C28H35N5O3: 490 (MH+) . (19Z): N4-{8-[5-(ciclobutilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il} - 2-[(ciclopropilmetil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado como sal cloridrato de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de brometo de ciclobutilmagnésio na etapa 2 e ácido 4-(aminocarbonil)-3- (ciclopropilmetilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. ΧΗ NMR (400 MHz, ds-DMSO): 8,64 (s, 1H), 8,28-8,23 (m, 1H), 8,18 (s, 1H) , 7,95-7,81 (m, 2H) , 7, 70-7,65 (d, 1H), 7,33-7,26 (br . s, 1H), 6,98 (s, 1H) , 6,90-6,87 (d, 1H), 6,81-6,76 (d, 1H) , 4,70-4,55 (br. 472/678 s, 2H), 4, 05-3, 95 (m, 1H) , 3,89-3,81 (m, 1H) , 3,06-3,00 (m, 2H), 2,27-2,15 (m, 6H) , 2,12-1,91 (m, 6H) , 1,83-1, 73 (m, 2H), 1,14-1,06 (m, 1H) , 0,55-0,48 (m, 2H), 0,28-0,21 (m, 2H) ; MS (EI) para C29H35N5O3: 502 (MH+) . (19AA): N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-(ciclohexilamino)benzeno-1-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(ciclohexilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 40) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. ΧΗ NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8, 74 (d, 1H) , 8, 05 (dd, 1H) , , 7,62 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 6,87 (dd, 1H) , 6, 75 (d, 1H) , 4,69 (br s, 2H) , 4,01 (m, 1H) , 3,44 (m, 1H) , 2, 50 (s, 3H) , 2,30-2,14 (m, 6H) , 2, 09- -1, 96 (m, 1H) , 1,82- -1, 75 (m, 2H) , 1,68-1,61 (m, 1H) , 1,50- -1,26 (m, 5H) . MS (EI) para C28H35N5O3: 490 (MH+) . (19AB): N4-[ 8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-(ciclopentilamino)-benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(ciclopentilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparaçao de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. ΧΗ NMR (40 0 MHz, metanol-d4) : 8,74 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H) , 7,09 (d, 1H) , 6,89 (dd, 1H), 6, 76 (d, 1H), 4,69 (br s, 2H) , 4,01 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,51 (s, 3 H), 2,30-2,15 (m, \—1 1 0 \—1 CM \—1 00 1 1 K e -1,52 (m, 6H) . MS (EI) para C27H33N5O3: 476 (MH+). (19AC): N4-[ 8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-(etilamino)benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 473/678 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(etilamino)benzóico sintetizado de acordo com a preparação de reagente 40) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6 . NMR (400 MHz, ds-DMSO): 8, 74 (d, 1H) , 8 ,17 (d, 1H) , 8, 09 (t, 1H) , 7, 96 (dd , 1H), 7, 91 (br s, 1H) , 7 ,67 (d, 1H) , 7, 28 (br s, 1H) , 6, 98 (d, 1H), 6,8 !9 (dd, 1H) , 6 , 79 (d, 1H) , 4, 64 (br S, 2H) , 3 , 85 (m, 1H), 3, 18 (m, 2H) , 2 ,45 (s, 3H) , 2 , 25 -2,2 0 (m, 2H) , 2 \—1 1 \—1 1—1 (m r 6H) , 1,21 (t, 3H) . MS (EI) para C24H29N5O3: 436 (MH+) . (19AD): N—[8—(5—acetilpiridina—2—il) — 8 — azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-5-[(1-etilpropil)amino]-2-metilbenzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-(pentan-3-ilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 42) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. ^ NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8,57 (br s, 1H ), 8 ,37 (d , 1H), 8, 16 (d, 1H) , 7, 88 (br s, k·. K 1—1 7,51 (s, 1H) , 7, 18 (m, 2H), 6,59 (s, 1H) , 4,42 (m, 2H) , 3,89 (m, 1H) , 3,23 (m, 1H) , 2,52 (m, 2H) , 2,36-2,31 (m, 2H) , 2,19 (S, 3H) , 2,15-2,01 (m ,4H), 2,08 (s, 3H), 1,52 (m, 4H) , 0 ,88 (t, 6H ). MS (EI) 1 para C28H3 7N5O3 : 492 (MH+ ) · (19AE): N4-[ 8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-{ [3 —{ [2-(dimetilamino)etil]oxi}-4-(metiloxi)fenil]amino}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}-4-(metiloxi)fenil]amino}-benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 40) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. ΧΗ NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8,49 (d, 0,5H), 8,37 (dd, 0,5H), 7,97 (dd, 0,5H) , 7,87 (d, 0,5H), 7,74 (d, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,34 (dd, 1H) , 7, 09-6, 96 (m, 4H) , 4,81 (br s, 1H) , 474/678 4, 70 (br s, 1H), 4, 34 (m, 2H) , 4, 05 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) 3,58 (m, 3H), 3,02 (s, 6H), 2,56 (s, 1, 5H) , , 2,32-2,12 (m 8H) , 1,54 (s, 1,5H) . MS (EI) para C33H4qN6 05: 601 (MH+) . (19AF): Ν-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-5-[(1-etilpropil)amino]-2-fluorobenzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-fluoro-5-(pentan-3-ilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 45) na etapa 4, em seguida, a omiss ;ao das etapas 5 e 6. ΧΗ NMR (400 MHz , metanol- -d4) : 8, 54 (m, 1H) , 8,47 (d, 1H) , 8, 39 (dd, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7, 37 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 4, 7 9 (br s, 2H) , 4, 18 (m, 1H) , 3, 37 (m, 1H) , 2,57 (s, 3 H) , 2, 46-2,18 (m, 8H) , 1, 72- -1,51 (m, 4H) , 0,95 (t, 6H) . MS (EI) para C27H34FN5O3: 496 (MH+) . (19AG): N4-[ 8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-(piperidina-1-ilamino)benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(piperidina-l-ilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 8,79 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,71 (br s, 2H), 4,28 (q, 1H), 2,74 (br s, 4H), 2,52 (s, 3H) , 2,38-2,25 (m, 4H) , 2,22-2,15 (m, 2H), l,95-l,87(m, 2H), 1, 73-1,63 (m, 6H) . MS (EI) para C27H34N603: 491 (MH+) . (19AH): N—[8-(5-acetilpiridina-2-il)—8— azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-metil-5- (pentilamino)benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-meti1-5-(pentilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na 475/678 etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1 H NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8,64 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 4, 79 (br s , 2H), 4,15 (q, 1H) , 3,30 (m, 2H masked by solvente), 2,57 (s, 3H), 2,43-2,33 (m, 7H), 2,30-2,17 (m, 4H) , 1, 77- O r-\—1 (m, 2H), 1,46-1,36 (m, 4H), 0,95 (t, 3H) ; MS (EI) para C28H37N5O3: 492 (ΜΗ+) . (19AI): Ν4-[ 8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-il]-2-(pirrolidina-3-ilamino)benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado como sal de acetato de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(1—{[(1-1- dimetiletil)oxi]carbonil}pirrolidina-3-il)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapa 6. 1H NMR (400 MH z, metanol -d4) : 8,74 (d, . J = 2,0 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J = 2, 0, 9,2Hz, 1H) , 7,71 (d, J = = 8, 0Hz, 1H) , 7, 08 (s, 1H) , 7, 05 (dd, J = 1,2 , 8,0Hz, 1H) , 6, 7 7 (d, J = 9,2H Z, 1H) , 4, 70 (s, 1H) , 4,33 (m, 1H) , 4, 02 (s, 1H) , 3,58- -3,40 (m, 4H) , 2, 51 (s, 3 H) , 2,40 (m, 1H), 2,12- 2,36 (m, 4H) , 2,10- -1,98 (m, 2H :) · MS (EI) para C26H32N6O3: : 479 (MH+ ) · (19AJ): N4- [8 -(5- acetilpiridina- -2-il ) -8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-il]-2-[(piperidina-3-ilmetil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado como sal de HC1 de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[(1—{[(1-1- dimetiletil)oxi]carbonil}piperidina-3- il)metil]amino}benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapa 6. NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8,50(s, 1H), 8,39 (d, J = 9,2Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 8,4Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 4,80 476/678 (br, s, 1H), 4, 10 (br, s, 1H) , 3,72 (m, 2H) , 3,50-3,10 (m, 6H), 2,99-2,76 (m, 4H), 2,43-2,0(m, 4H). MS (EI) para C28H36N603: 505 (MH+) . (19AK): N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-il]-2-[(pirrolidina-3-ilmetil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado como sal de HC1 de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[(1—{[(1-1-dimetiletil)oxi]- carbonil}pirrolidina-3-il)metil]amino}benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapa 6. 1H NMR (400 MHz, metanol- d4: ) : 8,50(s, 1H) , 8 ,39 11 t&gt; b 9,2Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 8 ,4Hz, 1H), 7, 38 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7, 19 (s, 1H), 7, 00 (m , 1H), 4,82 (br , s , 1H) , 4, 0 7 (br, s, 1H) , 3, 72 (m, 1H) , 3, 50-3,30 (m, 6H) , 3, 05 (] m, 1H), 2,78 (m, . 1H) , 2,60(s, 3H) , 2, 42-2,20(m, 8H) , 1, 85 (m, 1H) , 1 , 40(m, 2H) . MS (EI) para C27H34N6O3: 491 (MH+ ) · (19AL): N4- [8- (5-acet ilpir :idina-2-il )-8-
az abi ciclo [3—2—1]oct—3—il]—2—[(3—{[2-(dimetilamino)etil]oxi}fenil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado como sal de acetato de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3- [ (3-{ [(2-dimetilamino)etil]oxi}fenil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4 ) : 8,70 (s r 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,11 (d, J = 6, 0Hz, 1H), 7, 73 (m, 2H) , 7,3 8-6,6 (m, 6H) , 4, 70 (br, s,2H), 4,46 (br, s, 1H), 4, 07 (m, 1H) , 3,82 -3,45 (m, 3H) , 3,05 (m, 2H) , 3,00 (s, 6H ) , 2,86 (m, 2H) , 2,53 (s, 3H) , 2,20 (m, 4H), 2, .05 (m, 2H). MS (EI) para C32H38N6O4: 571 (MH+) . 477/678 (19AM): 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-[8-(5 propanoilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de cloreto de etilmagnésio na etapa 2 e ácido 4-(aminocarbonil)-3- (ciclopropilmetilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omi ssao das etapas 5 e 6 . 1HNMR (400 MHz, DMSO- -d6) : co &gt; Gó (s, 1H) r 8,27-8,18 (m, 1H) , 7,99- 7, 93 (m, 1H) , 7,68- 7,66 (d, 1H) , 1 ,23 (s, 1H), 6 ,98 (s, 1H) , 6, 89 (d, 1H) , 6, 78 (d, 1H) , 4, 64 (s, 2H), 3,84 : (S d 1H), 3,05 (t, 2H) , 2,92 (t, 2H) , 2, 22- -2,21 (m, 2H) , 2, 08-1,97 (m, 6H) , 1, 11 -1,04 (m, 5H) , 0, 53- -0,49 (m, 2H) , 0, 26-0,24 (m, 2H) . MS (EI) para C27H33N5O3: 476 (MH+) . (19AN) : 2-[(ciclopropilmetil)amino]—N 4—{8—[5—(2 —
metilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado como sal de HC1 de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de cloreto de isopropilmagnésio na etapa 2 e ácido 4-(aminocarbonil)-3-(ciclopropilmetilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1HNMR (400MHz, DMSO- d6) : 8 5, 63 (s,1H) f 8,25 (d, , 1H) , 8, , 16 (d, 1H) , 7, 96 (s, 1H) , 7, 70- -7,68 (m, : 1H) r 7,32- 7,30 (m, 1H) , 7 , 12- O \—1 r- (m, 1H) , 6, 93 (s, 1H) , 6, 90 (d, 1H) , 4, 77 (s, 2H) , 3,89 (s, 1H) , 3, 16- -3,01 (m, 2H ) , 2,28 (s, 6H) , 2,11- 2,07 (m, 2 H) , 2,05 -2, 04 (m, 6H) , 1, 12 (s, 1H) , 1, 08-1,06 (m, 4H) , 0,53-0,5 (m, 2H) , 0,27' -0, 24 (m, 2H) . MS (EI) para C28H35N5O3: 490 (MH+) . (19AO): N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-(etilamino)benzeno-1-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 478/678 19 utilizando ácido 4-ciano-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 41) na etapa 3 seguido por hidrólise de nitrila conforme descrito no exemplo 11 etapa 6. ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,74 (d, 1H), 8,28 (d, 1H) , 7, 98- -7, 95 (m, 2H) , 7 , 83 (br s, 1H) , 7,47 (s, 1H), 7, 16 (br s, 1H ), 6, 78 (d, 1H) , 6 ,61 (s, 1H) , 4,64 (br s, 2 H) , 4,57 (d, 1H) , 3,87-3,82 (m, 1H) , 3 ,51-3, 42 (m, 1H) , 3 , 26- 3,17 (m , 1H) , 2,45 (s, 3H) , 2, 32- 2,26 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,08-1,91 (m, 8H) , 1, 86-1, 80 (m, 2H) , 1,32-1,15 (m, 4H) . MS (EI) para C29H37N5O4: 520 (MH+) . (19AP): N4-[8-(5-Acetilpiridina-2-il) - 8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-(ciclopropilamino)-benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3- (ciclopropilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparaçao de reagente 40) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MHz, de-DMSO) : 8,74 (d, 1H), 8,32 (br, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,97 (dd , 2H), 7,68 (d, 1H), 7, 41 (d, 1H), 7,34 (br, 1H), 6,93 (dd , 1H), 6,79 (d, 1H), 4,64 (br, 2H), 3,87 (br, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,32- 2,23 (m, 2H) , 2,12-1,92 (m, 7H) , 0,79-0,73 (m, 2H), 0,50- 0, 43 (m, 2H) . MS (EI) para C25 H29N5 03: 448 (MH + ) · (19AQ): N4-[8-(5-Acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de 4-(aminocarbonil)-3-(tetrahidrofuran-3-ilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,75 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,23 (d, 1H) , 8,01-7,94 (m, 2H) , 7,70 (d, 1H), 7,36 (br s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,92 (dd, 1H), 479/678 6,80 (d, 1H), 4,64 (br s, 2H), 4,18-4,10 (m, 1H), 3,94-3,72 (m, 4H) , 3,56 (dd, 1H) , 2,45 (s, 3H) , 2,30-2,19 (m, 3H) , 2,12-1,92 (m, 6H), 1,82-1,72 (m, 1H). MS (EI) para C26H31N5O4: 478 (MH+) . (19AR): N4-[8-(5-Acetilpiridina-2-il)—8— azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado como sal cloridrato de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(2-2-3-3-3-pentafluorpropilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MHz, dê-DMSO) : 8, 72-8,60 (m, 2H) , 8,28 (d, 1H) , 8,14-8,07 (m, 2H) , 7,74 (d, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,12-7,03 (m, 1H), 7,03 (dd, 1H) , 4,78 (br s, 2H) , 4,28 (br t, 2H) , 3,90 (br s, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,35-2,24 (m, 2H), 2,18-1,97 (m, 6H). MS (EI) para C25H26F5N5O3: 540 (MH+) . (19AS): N-[8-(5-Acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-meti1-5-{[4-(trifluoro-metil)ciclohexil]amino}benzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-(4- (trifluorometil)ciclohexilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 42) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MHz, d6- DMSO) 1 : 8 ,74 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H) , 7,96 (dd, 1H) , 7, 90 ( br s, 1H), 7,52 (s, 1H) , 7,25 (br s , 1H), 6, 78 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,62 (br s, 2H) , 3, 88 -3, 81 (m, 1H) , 3, 77- -3, 70 (m, 1H) , 2,45 (s, 3H) , 2 , 40-2 , 30 (m, 1H) , ; l, 29- 2,21 (m, 2H) , 2, 19 (s, 3H), 2, 12-1,95 (m, 4H) , 1,95- -1,85 480/678 (m, 4H) , 1, 77-1,57 (m, 4H) , 1,54-1,40 (m, 2H) . MS (EI) para C30H36F3N5O3: 572 (MH+) . (19AT): N4-[8-(5-Acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(2-2-3-3-4-4-4-heptafluorbutil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(2-2-3-3-4-4-4- heptafluorbutilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omis sao das etapas 5 e 6. ’-Η NMR (400 MHz, de-DMSO): 8, 74 (d, 1H) , 8,67 (t, 1H), 8, • 24 (d , 1H), 8 ,09 (br s, 1H) , 7, 97 (dd, 1H) , 7, 74 (d, 1H) , 7, 51 (s, 1H), 7, 19 (s, 1H) , 7, 03 (dd, 1H) , 6, 79 (d , 1H) , 4, 65 (br s, 2H) , 4,32 (td, 2H ) , 3, 87 (br S, 1H) , 2, ,46 (s, 3H) , 2,29-2,2 ! 0 (m, 2H) , 2, 13- -1, 90 (m, 6H) . MS (EI) para C26H26F7N5O3: 588 (MH+) . (19AU): N4-[ 8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-aminobenzeno-l,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-aminobenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 43) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MHz, ds-DMSO) : 8,74 (d, 1H) , 8,16 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H) , 7,84 (br s, 1H), 7,60 (d, 1H) , 7, 22 (br s, k·. 1—1 7, 07 (d, 1H), 6,80 (m, 4H) , 4, 63 (br s, 2H) , CO co (s, 1—1 2, 45 (s, 3H), 2,24 (m, 2H) , 2, 09-1, , 91 (m, 6H) . MS (EI) para C22H25N5O3: 408 (MH+) . (19AV): N4-[ 8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(tetrahidro-2H-pyran-4-ilamino)benzóico (sintetizado de 481/678 acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MHz, d6- dmso; co (d, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 7, 98- -7, 95 (m, ; 2H), 7 , 69 (d, 1H), 7, 32 (br s, 1H) , 7, 00 (s, 1H) , 6,87 (dd, 1H) , 6, 79 (d, 1H), 4 , 63 (br s, 2H) , 3, 88 -3, 86 (m, 3H) , 3,66- -3,56 (m, 1H) , 3, 45 (t, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 2,24 (d, 2H) , 2,07- 1, 92 (m, 8H) , 1,46-1,36 (m, 2H) . MS (EI) para C27H33N5O: 492 (MH+) . (19AW): N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-(fenilamino)benzeno-1-4-dicarboxamida. Preparado como sal cloridrato de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(fenilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,13(br s, 1H ), 8,64 (s, 1H), 8,31 (d, • 1H), 8 ,19 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H), 7, , 65 (s, 1H) , 7, 64 (s, 1H) , 7,35 -7,31 (m, 2H), 7,25 (d, 2H] 7, . 11 (dd, 1H ) , 7, 04- -7, 00 (m, 2H) , 4, 71 (br s, 2H), 3,84 (br s, 1H) , 2, 49 (s, 3H) , 2,22 (d, 2H) , 2,09-2,00 (m, 6H). MS (EI ) para C 28¾ 9N5O3: : 484 (MH+). (19AX): N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(fenilmetil)-amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 3-(fenilmetil)-4-(aminocarbonil)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,13(br s, 1H), 8,72-8,68 (m, 2H), 8,13 (br s, 1H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,69 (d, 1H) , 7,37 (br s, 1H) , 7,32 (br s, 4H), 7,24 (br s, 1H), 6,91-6,88 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,59 (br s, 2H), 4,48 (d, 2H) , 3,79 (br s, 1H) , 2,44 (s, 3H) , 482/678 2,09 (d, 2H), 2, 02-1, 88 (m, 6H) . MS (EI) para C29H31N5O3: 498 (MH+). (19AY): N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilamino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado como sal cloridrato de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido (S)-4-(aminocarbonil)-3-(tetrahidrofuran-3-ilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. XH NMR (400 MHz, d6- -DMSO) : 8,59 (s, 11 1—1 8, 29 (s, ih; 1 , 8, 14 (d, IH) , 8, 00 (br s, IH) , 7, 72 (d, IH) , 7, 37 (br S, IH) , 7, 13 (d, IH ) r 6, 97 (s, IH) , 6, 93 (d, IH) , 4, 81 (br S, 2H) , 4, 16 (br s, . IH) , 3, 90- 3, 75 (m , 4H) , 3,57 (d f IH) , 2,52 (s , 3H) , 2,35- 2,19 (m, 4H) , 2, 09 (br s, 6H) , 1, 76 (m, ih; ) . MS (E I) para C; 26H31N5O4 : 478 (MH4 ') · d 9AZ ) : N4- [ 8- (5- -acetilpir idina- -2- il ) -8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(2,2,2-trifluoroetil)-amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado como sal cloridrato de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(2,2,2- trifluoroetilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8,64 (s, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,12-8,05 (m, 2H) , 7,73 (d, 1H) , 7,51 (br s, 1H), 7,23 (s, 1H) , 7,04 (d, 2H) , 4,74 (br s, 2H) , 4,26-4,15 (m, 2H) , 3,89 (br s, 1H) , 2,51 (s, 3H) , 2,31-2,22 (m, 2H), 2,16-1,99 (m, 6H). MS (EI) para C27H33N5O: 490 (MH+) . (19BA): N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilamino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado como sal 483/678 cloridrato de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido (R)-4-(aminocarbonil)-3-(tetrahidrofuran-3-ilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. ΧΗ NMR ( 400 MHz, d6-DMSO) : 8,50 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,02 (br s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,36 (br s, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,87 (br s, 2H), 4,19-4,13 (m, 1H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,86-3,73 (m, 2H), 3,59 (dd, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,38-2,21 (m, 4H), 2,18-2,07 (m, 6H), 1, 82-1, 73 (m, 1H) . MS (EI) para C26H31N5O4: 478 (MH+). (19BB): N4-[ 8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-(propilamino)benzeno-1-4-dicarboxamida. Preparado como sal cloridrato de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4- (aminocarbonil)-3-(propilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8,62 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22-8,15 (m, 1H) , 7,98 (br s, 1H), 7, 74-7, 67 (m, 1H), 7,34 (br s, 1H) , 7,25 (br s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H), 4,54 (br s, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,18-3,10 (m, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 2,35-2,27 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 6H) , 1,65-1,56 (m, 2H) , 0, 99-0,92 (m, 3H) . MS (EI) para C25H31N5O3: 450 (MH+) . (19BC): N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)—8— azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-azetidin-l-ilbenzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 3-(azetidin-l-il) - -4- (aminocarbonil) 1benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6 1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 8, 62 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22-8,15 (m, 1H), 7,98 (br s, 1H) , 484/678 7, 74-7, 67 (m, 1H) , 7,34 (br s, 1H) , 7,25 (br s, 1H) , 7,01 (s, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H), 4,54 (br s, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,35-2,27 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 6H), 1,65-1,56 (m, 2H) , 0, 99-0, 92 (m, 3H) . MS (EI) para C25H29N5O3: 448 (MH+) . (19BD): N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-bromobenzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 3-bromo-4-(aminocarbonil)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 44) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8,74 (d, 1H) , 8,37 (d, 1H) , 8,02 (d, 1H), 7, 98-7, 95 (m, 2H) , 7,82 (dd, 1H) , 7,70 (br s, 1H) , 7,50 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,65 (br s, 2H), 3,89-3,83 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,20-2,19 (m, 2H), 2,14-1,92 (m, 6H) . MS (EI) para C22H23BrN403: 471, 473 (MH+) . (19BE): N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-[(3-3-3-trifluoropropil)-amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 19 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 4, em seguida, a omissão das etapas 5 e 6. NMR (400 MHz, de-DMSO): 8, 74 (d, 1H) , 8,38-8,34 (m, 1H) t 8,26 (d, 1H), 7,99-7,95 (m, 2H) , 7, 70 (d, 1H), 7, 36 (br s, 1H) , 6,97 (s, 1H), 6,93 (dd, m 1—1 6, 89 (d, 1H), 4, 64 (br S, 2H) , 3,89-3,83 (m, 1H), 3,48 (q, 2H) , 2,68-2,58 (m, 2H) t 2,45 (s, 3H), 2,28-2,21 (m, 2H) , 2, 11- -1,91 (m, 6H) . MS ( :ei ) para C25H28F3N5O3: 504 (MH+) . 485/678 ESQUEMA SINTÉTICO 20:
Í^COOH
O
FV
G N. NHCORi O Esquema 20 descreve, em geral, a síntese de todos os compostos listados no Exemplo 20, em que R3 e Ri são conforme a definição incluída no relatório.
No esquema 20, cloridrato de CH3ONHCH3. HC1 N-O-dimetilhidroxilamina é adicionado ao composto (A) sob condições de reacção apropriadas e com um reagente de acoplamento apropriado, tal como HATU, para condensar e formar composto (B) . Ao composto B é adicionado R3Li sob condições de reacção apropriadas para obter composto (C) . Ao composto (D) é adicionado composto (C) na presença de uma base fraca, tal como fosfato de potássio tribásico e em condições de reacção apropriadas passa pela reacção de substituição nucleofilica aromática e produz o composto (E) . O composto (E) é, em seguida, desprotegido com um ácido, tal como HC1, para remover BOC e obter composto (F). Ao composto (F) é adicionado RiCOOH sob condições de reacção apropriadas e com reagente de acoplamento apropriado, tal como HATU, para condensar e formar a 486/678 ligaçao amida no composto (G). EXEMPLO 20: N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-metil-5-{[(1R)-1-metilpropil]amino}benzeno-l-4-dicarboxamida. ETAPA 1: A uma solução de cloreto de 6- cloronicotinoil (2 g, 11,4 mmol) e dietilisopropilamina (5 mL, 28,5 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado cloridrato de N-O-dimetilhiroxilamina (1,22 g, 12,5 mmol) a 0 °C. A solução pode ser aquecida até à temperatura ambiente em seguida foi agitada por 48 horas. A mistura foi lavada com 20% de ácido cítrico aquoso (2 x 100 mL), IN de hidróxido de sódio aquoso (2 x 100 mL) , salmoura (100 mL), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir 6-cloro-N-metil-N- (metiloxi)piridina-3-carboxamida (2,05 g, 92% de rendimento) como óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8,65 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 3,67 (s, 3H) , 3,30 (s, 3H) ; MS (EI) para CgHgClNzOz: 201 (MH+) . ETAPA 2: A uma solução de ciclopropilbrometo (1,24 g, 10,24 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de 2,5M de n-butillítio em hexanos (4,0 mL, 10,00 mmol) a -78 °C e uma mistura de reacção foi agitada por lha esta temperatura. Em seguida a solução de 6-cloro-N-metil-N-(metiloxi)piridina-3-carboxamida (1,00 g, 4,98 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada rapidamente a -78 °C e o banho de arrefecimento foi removido. A agitação permaneceu por 1 h, em seguida, a solução foi colocada em cloreto de amónio saturado (100 mL) , extraída com acetato de etila (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas em sulfato de sódio em seguida filtradas e concentradas. A cromatografia em coluna de 487/678 sílica (hexanos:acetato de etila 9:1 para 8:2) produziu (6-cloropiridina-3-il)(ciclopropil)metanona (0,62 g, 68% de rendimento). 1R NMR (400 MHz, CDC13) : 9,04 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H) , 2,61 (m, 1H) , 1,32 (m, 2H) , 1,15 (m, 2H) . ETAPA 3: A uma solução de cloridrato de 1-1- dimetiletil 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-ilcarbamato (sintetizado na preparação de reagente 1) (795 mg, 3,03 mmol) e (6-cloropiridina-3-il)(ciclopropil)metanona (500 mg, 2,75 mmol) em éter dimetil glicol dietileno (5 mL) foi adicionada uma solução aquosa de fosfato de potássio tribásico (1,75 g, 8,25 mmol em 5 mL de água). A mistura bifásica foi agitada a 125°C por 60 h. A mistura foi arrefecida até uma temperatura ambiente e foi diluída com água (25 mL) . O precipitado formado foi filtrado, lavado diversas vezes com água seguido por hexano quente e seco para produzir 1-1-dimetiletil{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1] oct-3-endo-il} carbamato (943 mg, 96% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8,85 (d, 1H) , 8,00 (dd, 1H) , 6,89 (br s, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,53 (br s, 2H) , 3, 44-3,40 (m, 1H) , 2, 80-2, 73 (m, 1H) , 2,15-2,08 (m, 2H) , 2,00-1,87 (m, 4H) , 1,78-1,71 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,94-0,88 (m, 4H); MS (EI) para C21H29N3O3: 372 (MH+) . ETAPA 4: A uma solução de 1-1-dimetiletil{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}carbamato (1,00 g, 2,69 mmol) em dioxano (18 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (2,0 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi cuidadosamente colocada em bicarbonato de sódio aquoso saturado (300 mL), e extraída com 10% de metanol em clorofórmio (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas 488/678 foram lavadas com água (50 mL), secas em sulfato de sódio, em seguida, filtradas e concentrads para produzir [6 —(3 — endo-amino-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il)piridina-3- ciclopropi 1)metanona (0, 71 g, 97 % de r endimento) . ΧΗ (400 MHz, d4-metanol) i : 8,80 (d , 1H) , 8,07 (dd, 1H) , (d, 1H) , 4,63 (br s, 2H ), 3, 02 (m, 1H) , 2,70 (m, 1H) , -2,06 (m, 7H) , 1,60 (d, 2H) , 1, .08 (m, 2H) , 1,02 (m, 2H) . ETAPA 5: Uma solução de [6-(3-endo-amino-8- azabiciclo[3-2-1]oct-8-il)piridina-3-il](ciclo-propil) metanona (100 mg, 0,37 mmol), HATU (210 mg, 0,55 mmol), ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-{[(IR)-1- metilpropil]amino}benzóico (sintetizado na preparação de reagente 41) (138 mg, 0,55 mmol), ediisopropiletilamina (256 μΐ, 1,47 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A concentração e cromatografia em coluna de silica (diclorometano:metanol 100:0 em seguida 95:5) seguida por trituração do resíduo obtido na concentração das fracções puras combinadas com acetato de etila produziram N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-{[(IR)-1-metilpropil] amino}benzeno-l-4-dicarboxamida (179 mg, 96% de rendimento) como um pó amarelo branco. 1H NMR (400 MHz, metanol -d 4) : 8,84 t—1 k«. T3 , 8 ,11 (dd, 1H) , 7, 45 (s, t—1 6 a 78 (d r 1H) , 6,68 (S, 1H), 4, 68 (br s, 2H ), 4 , 02 (t, 2H) , 3, 77- -3, 67 (m, 1H) , 3,25-3, 19 (m, 2H) , 2,76-2, 70 (m, 1H) , 2, 32- -2, 25 (m, 7H) , CM 1 OO \—1 CM ,14 (m, r 2 H) , 1, 97 (br s, 1H) , 1, 70- -i, 59 (m, 1H) , 1,60-1, 50 (m, 1H) , 1,2 5-1, 18 (m, 4H) , 1, 12- -i, 09 (m, 2H) , O 5-1 1 KD O \—1 1 (m, 2 2H), 0, , 97 (t, 3H) , ; MS (EI) para c2&lt; 3H3 7N5O3: 504 (MH+).
Utilizando técnicas sintéticas análogas e substituindo por reagentes de partida alternativos, 489/678 prepararm-se os seguintes compostos [ (20B)-(20BF)] . Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. (20B): N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-[(ciclopropilmetil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 2 0 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(ciclopropilmetil)amino]-benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8,89 (d, 1H) , 8,26 (t , 1H), 8,18 (d, 1H), 8 , 05 (dd, 1H) , 7, 93 (br S, 1H ) , 7, .67 (d, 1H), 7, ,29 (br s, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6, 89 (dd, 1H) , 6, 81 (d, 1H), 4,64 (br s, 2H) , 3,85 1 (m, 1H) , 3,03 (m, 2H) , 2, 80 (m, 1H), 2,22 (m, 2H) , 2,12 -1,93 (m, 6H) , 1, 11 (m, 1H ) , 0,95 (m, 4H), 0,51 (m, 2H) , 0,24 (m, 2H) ; MS (EI) para C28H33N5O3: 588 (MH+) . (20C): N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}— 2 —[(1 — etilpropil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado como sal cloridrato de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(1-etilpropil)amino]-benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8, 61 (d, 1H) , 8,45 (dd, 1H) , 8, 42 (d, ih; ' , 7, r 73 (d, IH) 7, 39 (d, 1H) , 7,23 (s, 1H), 7, 06 (d, , 1H ), 4, 81 (br s, 2H) 4, 12 (m, 1H) , 3,44 (m, 1H) , 2, 74 (m, ih; ) , 2 ,46-2,23 (m 8H :), 1, 74 -1,53 (m, 4H), 1,16 (m, 4H) , 0, 97 (t, 6H); MS (EI para C29H3 7N5O3: 504 (MH+). (20D): N4-{8-[ 5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-(piridina-4- 490/678 ilamino)benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado como sal cloridrato de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(piridina-4-ilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 5. NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8,64 (d, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 8,42 (dd, 1H), 8,22 (d, 2H) , 7, 88 (m, 3H) , 7,32 (d, 1H) , 7, 18 (d, 2H), 4,81 (br s, 2H), 4, 14 (m, 1H) , 2, 74 (m, 1H) , 2,43- -2,20 (m, 8H) , 1,15 (m, 4H) ; MS (EI) para C29H 3oN6C&gt;3 : 511 (MH+). (20E): 2-(ciclopentilamino)-N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1] oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado como sal cloridrato de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(ciclopentilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 5. ΧΗ NMR (400 MH lz, DMSO- -d6) : 8, 76 (s, 1H ) , 8,29 (d , 1H), 8,22 (d, 1H), 7 , 96 (br s, 1H) , 7,69 (d, 1H), 7,31 (br s , 1H), 7,15 (br d, 1H ) , 7, 02 (s, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 4, 80 (br s, 2H), 3,90 (m , 1H), 3 , 85 (m , 1H) , 2,86 (m, 1H) , 2, 31 (m, 2H), 2, 09 (m, 6 H) , i,í 38 (m, 2H) , 1,65 (m, 4H) , 1, 46 (m, 2H), 1, 02 (d, 4H) ; MS (E :i) para C29H35N5 03: 502 (MH+). (20F): N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}— 2 —[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino]-benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 5. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) : 8,88 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,06 (dd, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,29 (br s, 1H), 6,97 (s, 1H) , 6,83 (d, 2H), 4,66 (br s, 2H), 3,85 (br s, 1H), 2,80 (m, 1H) , 2,26 (m, 2H), 491/678 2,03 (m, 7H) , 1, 77 (m, 2H) , 1,57 (m, 4H) , 1,39 (m, 2H) , 1,13 (s, 3H) , 0,96 (m, 4H) ; MS (EI) para C31H39N5O4: 546 (ΜΗ+) . (20G) : Ν4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-{[(IR)-1-2-dimetilpropil]amino}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[(IR)-1,2-dimetilpropil]amino}benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8,85 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4 ,70 (br s, 2H) , 4,02 (m, 1H) , 3,53 (m, 1H) , 2, 73 (m, 1H) , 2,31-2,16 (m, 6 H) , 2,02 (m, 2H) , O CT&gt; \—1 (m, 1H) , 1, 16 (d, 3H), 1,10 (m, 2H) , 1,04 (m, 2H) , 1,01 (d, 3H) , 0,96 (d, 3H); MS (EI) para C29H37N5O3: 504 (MH+). (20H): N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}—2—({2—[(1— metiletil)oxi]etil}amino)benzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 2 0 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-({2-[(1-metiletil)-oxi]etil}amino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 5. MS (EI) para C29H37N5O4: 520,6 (MH+) . (201): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-{[1— (trifluormetil)propil]amino}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-{[1-(trifluormetil)- propil]aminoJbenzóico (sintetizado de acordo com a 492/678 preparação de reagente 39) na etapa 5. MS (EI) para C29H34F3N5O3: 558 (MH+) . (20J): N—{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-[(3,3,3-trifluor-l-metilpropil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 2 0 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-[(3,3,3-trifluor-l-metilpropil) amino] benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 42) na etapa 5. MS (EI) para C29H34F3N5O3: 558 (MH+) . (20K): 2-bromo-N-{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1] oct-3-endo-il}-5-[(2-metilpropil)amino]benzeno-14-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-bromo-5-[(2-metilpropil)amino] benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 50) na etapa 5. MS (EI) para C28H34BrN503: 568 (MH+) . (20L): 5-(ciclobutilamino)-N-{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-metilbenzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-5-[(ciclobutilamino)-2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 41) na etapa 5. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO- d6) : 8,90 (s, 1H) , 8 ,32 (s, 1H) , 8,05 (m, 1H) , 8,04 (m, 1H) , 7, 84 (br f s, 1H) , 7,50 (S, 1H) , 7,2; 2 (s, 1H), 6,80 (d, J = 9,2Hz, 1H) , 6 , 46 (s, 1H) , 4,64 (br s, 2H ), 3,89 (m , 2H), 2,80 (m, 1H) , 2 ,30 (m, 4H) , 2,1 .0-1, 90 (m, , 10 H) ; MS (EI) para c29h3 sN503: 502 (MH+ ) · 493/678 (20Μ): Ν5-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-3-[(1-etilpropil)amino]-6-metilpiridina-2-5-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 6-(aminocarbonil)-5-[(1-etilpropil)amino]-2- metilpiridina-3-carboxílico (sintetizado de acordo com a preparaçao de reagente 49) na etapa 5. ΧΗ NMR (400 MHz, metanol -d4) 8, 84 (S, 1H), 8,1 1 (d, J = 8,8 0Hz) , 7,97 (s, 2H) , 7, 09 (s, 1H) ( . 6,78 (d, r j : = 8,8 0Hz, KD \—1 5 (br , s, 2 H) , 4, 04 (br, s, 1H), 3,32 ! (m, 1H), 2,73 \—1 2,43 (s, 3H) , 2, 30- O Cs] (m , 6 H), 2, 03-1 O 00 1 1 E CM OO -1,50 (m, 4H) , 1, 30 (m, 2H) \—1 1 CM \—1 1—1 01 (m , 4H), 0, 96 (t, J = 7, 2Hz, 6H) ; MS (E I) para C29H38N6O3: 519 (MH+) . (20N): N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-{[(1R)-1-metilpropil]amino}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4- (aminocarbonil)-3-{[(IS)-1-metilpropil]amino}benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 5. 1h NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8,84 (d, 1H) , 8,11 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 6,87 (dd, 1H) , 6,78 (d, 1H), 4,69 (bs, 2H), 4,02 (t, 1H) , 3,55 (q, 1H) , 2,73 (m, 1H), 2,27 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,23 (d, 3H) , 1,10 (m, 2H) , 1,04 (m, 2H) , 0,99 (t, 3H) ; MS (EI) para C28H35N5O3: 490 (MH+) . (200): N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}—2—[(1 — metilpropil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(1-metilpropil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 5. NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8,84 (d, 1H), 8,11 494/678 (dd, 1—1 7, 63 (d, 1H), 7,06 (s, 1H) , 6,87 (dd, kO \—1 OO (d, 1—1 , 71 (bs, 2H), 4,03 (t, \—1 3,56 (q, 1H) , 2 , 72 (m, 1H), 2, 27 (m, 4H), 2,20 (m, 2H 1-1 0 CM 2H) , 1,62 (m, 2H) , 1,23 (d, 3H) , 1,10 (m, 2H), O 1—1 (m, 2H) , 0,99 (t, 3Η) ; MS (EI) para C28H35N5O3: 490 (MH+) . (20P): N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}— 2 —{[(1R)-1-metilpropil]amino}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[(IR)-1-metilpropil]amino Jbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8,84 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H) t 6, 78 (d, 1H), 4,71 (bs, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,56 (m, 1H) r 2, 73 (m, 1H), 2,27 (m, 4H) , 2,20 (m ., 2H ) , 2,00 (m , 2H) , 1, 62 (m, 2H) , 1,23 (d, 3H) , 1,10 (m, 2H) , 1,04 (m, 2H) , 0, 99 (t, 3H) ; MS (EI) para C28H35N503: 490 (MH+) . (2 0Q) : N— { 8 -[5-(ciclopropi lcarbonil); piridina- -2- il]- 8-az abiciclo[3 -2-1] oct-3-endo- il} - 2-metil-5- [ (2- metilpropil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-meti1-5-[(2-metilpropil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 42) na etapa 5. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) : 8 00 (s, 1H) , 8 ,27 (d, 1H) , 8,19 (t, 1H) , 8,0· 4 (dd, 1H) , 7, 86 (bs, 1H) , 7 , 49 (s, 1H) , 7, 19 (bs , 1H) , 6, 79 (d, 1H) , 6 ,57 (s, 1H) , 4 ,63 (bs, 2H) , , 3,8 5 (m , 1H) , 3, 32 (m, 1H) , 2 ,93 (t, 2H) , 2 , 80 (m, 1H) , 2,27 (m, 2H) , 2,19 (s, 3H ), 2, 04 (m, 4H) , 1, 93 (m, 2H), 0,94 (m, 10H) ; MS (EI) para C29H37N5O3: 504 (MH+) . (20R): 5-[(ciclopentilmetil)amino]-N-{8—[5— (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct- 495/678 3-endo-il}-2-metilbenzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-5-[(ciclopentilmetil)amino]-2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 42) na etapa 5. NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,89 (d, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 8 ,12 (t, 1H) , 8 ,04 (dd, 1H), 7, 84 (bs, 1H) r 7 OO (s, 1H) , 7 ,17 (bs , 1H) , 6, 79 (d, 1H) , 6 , 58 (s, 1H) r 4 , 64 (bs, 2H) , 3, 85 1 (m , 1H) , 3,32 (m, 1H) , 3 , 02 (m, 2H) r 2 , 26 (m, 2H), 2, 19 (s, 3H), 2, 04 (m, 4H ), 1,92 (m, 2H) , 1, 73 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H) , 1,52 (m, 2H) , 1,24 (m, 2H) , 0, 95 (m, 4H) ; MS (EI) para C31H39N5O3: 530 (MH+) . (20S): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-{[1—(1— metilciclopropil)etil]amino}benzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-{[1-(1-metilciclopropil)etil]amino}benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 42) na etapa 5. 1H NMR (400 MH z, DMSO- -de) : 8, 8Í J (d, 1H) , • 8 ,27 (d, 1H) , 1—1 OO (d, 1H) , 8, 04 (dd, 1H) , 7, 85 (s, 1H) , 7, 47 (s, 1H) , 7,17 (bs, 1H) , 6, 79 (d, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 4,1 53 (bs, 1H) , 3,85 (m, 1H) , 3, 09 (t, 1H) , 2,81 (m, 1H) , 2, 27 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2, 03 (m, 4H) , 1,93 (m, 2H) , 1, 15 (d, 3H) , 0 1—1 (s, 3H) , 0, 95 (m, 4H) , 0,37 (m, 2H) , 0, 26 (m, 2H) ; MS (EI) para c3 1H39N5O3: 530 (MH+) • (20T) ♦ 2- -cloro -N-{8 - [ 5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-5-[(1-etilpropil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-cloro-5-[(1-etilpropil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a 496/678 preparaçao de reagente 46) na etapa 5. ΧΗ NMR (400 MHz, metanol-d4) 1 : 8, 71 (d, 1H), 8,59 (d, 1H) , 8, 45 (dd, 1H) , 7,68 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,76 (s, 1H) , 4,7 7 (br s, 2H) , 4,17-4,12 (m, 1H) , 2,77-2,71 (m, 1H) , 2, 50-2,17 (m, 8H) , 1,70-1,48 (m, 4H) , 1,21-1,10 (m ,4H), 0, 94 (t, 6H) ; MS (EI) para C29H36CIN5O3: 538 (MH+) . (20U): 2-bromo-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-5-(propilamino)benzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-bromo-5-(propilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 50) na etapa 5. XH NMR (400 MHz, d6- DMSO) CO co 9 (d, 1H), 8,42 (d, 1H) , 8, , 33- 8,28 (m, 1H ) , 8, 04 (dd, 2H) , 7, , 84 (s, 1H), 7,35 (br s, 1H) , 6, 79 (d, 1H) , 6, 59 (s , 1H) f 4, 63 (br s, 2H) , 3,90 -3, 83 (m, 1H ) , 3, 12-3, 05 (m, 2H) , 2, . 84 -2, 76 (m, 1H) , 2,34' -2, 26 (m, 2H ) , 2, 15-2, 05 (m, 2H) , 2, 02 -1, 8 7 (m, 4H) , 1,64' -1, 52 (m, 2H) , 1 , 00-0 ,9C ) (m, 2H ); MS (EI) para C29H34F3N5O3: 554, 556 (MH+) . (20V): 2-(butilamino)-N4-{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(butilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8,89 (d, 1H) , 8,25-8,20 (m, 2H), 8,05 (dd, 1H), 7,94 (br s, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,30 (br s, 1H) , 6,97 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,65 (br s, 2H) , 3,86 (br s, 1H), 3,17 (q, 2H), 2,85-2,76 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 2H) , 2,13-1,92 (m, 6H) , 1,63-1,53 (m, 2H) , 1,45-1,34 (m, 2H), 0,99-0, 90 (m, 7H) ; MS (EI) para C28H35N5O3: 490 (MH+) . 497/678 (20W): Ν—{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2—il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-{[2-meti1-1-(trifluormetil)propil]amino}benzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 2 0 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-{[2-metil-l-(trifluorometil)propil]amino[benzóico (sintetizado de
acordo com a preparação de reagente 41) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, metanol- d4) : 8,84 (d, 1H), 8,30 (d, 1H) , 8, 11 (dd, 1H) , 7,53 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6, 78 (d, 1H) , 4, 69 (br s, 2H) , 4,14-4, 00 (m, 2H), 2, 76-2,69 (m , 1H) , 2,34- -2, 12 (m, 9H) , 2,01-1,93 (m, 2H), 1,12-1,01 (m, 10H) ; MS (EI) para C30H36F3N5O3: 572 (MH+) . (20X): 2-bromo-N-{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-5-[(2-2-dimetilpropil)amino]benzeno-1-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-bromo-5-[(2-2-dimet ilpropil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 50 na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, d6- DMSO) : 8,90 (d, 1H), 8,58 (t , 1H) , 8,40 (d, 1H) , 8, 04 (m, 2H) , 7,85 (s, 1H), 7 ,35 (s, 1H) , 6, 79 (d, 1H) , 6, 63 (s, 1H) , 4,62 (br s, 2H), 3,89-3, 84 (m, 1H) , 3,17 (d, ih; 2,90 (d, 1H), 2, 84-2, 77 (m, 1H) , 2,34-2,28 (m, 2H) , 2,14-1,87 (m, 6H) , 0, 99-0, 92 (m, 13H) ; MS (EI) para C29H36BrN503: 582, 584 (MH+) . (2 0Y) : N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-5-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]amino}-2-metilbenzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-5-{ [2-fluor-l- (fluorometil)etil]amino}-2-metilbenzóico (sintetizado de 498/678
acordo com a preparaçao de reagente 42) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 8,90 (d, 1H) , 8, 37 (d, 1H) , 8,28 (d 1H) , 8,04 (dd, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7, 53 (s, 1H) , 6, 80 (d 1H) , 6, 73 (s, 1H) , 4,69-4,48 (m, 6H) r 4,15-3,99 (m, 1H) 3,90- -3,84 (m, 1H) , 2,83-2,77 (m, 1H) r 2,30-2,19 (m, 5H) 2,14-1,87 (m, 6H) ; MS (EI) para C28H33F2N5O3: 526 (MH+) . (20Z): N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-
il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}— 2 —[(trans-4-piperidina-l-ilciclohexil)amino]benzeno-1-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(trans-4-(piperidina-l-ilciclohexil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 47) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8 ,78 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) , 8,24- 8,20 (d, 1H), 7,69-7,65 (d, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,00-6,91 (m, 1H) , 4,77-4,70 (br. s, 2H) , 4,10-4,02 (m, 1H) , 3,54- 3,44 (m, 4H), 3,27-3,24 (m, 1H) , 3,09-3,01 (m, 1H) , 2, 76- 2,69 (m, 1H), 2,37-2,26 (m, 4H) , 2,26-2,14 (m, 2H) , 2, 14- 2,04 (d, 2H), 2,03-1,96 (d, 2H) , 1,88-1,66 (m, 4H) , 1,58- 1,47 (m, 2H), 1,44-1,32 (m, 4H) , 1,17-1,10 (m, 4 H) , 1,09- 1,03 (m, 2H) ; MS (EI) para C35H46N6O3: 599 (MH+) . (20AA): N4-{8-[ 5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-{[(IS)—1—2— dimetilpropil]amino}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[(IS)-1-2-dimetilpropil]amino[benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 5. ΧΗ NMR (400 MHz, de-DMSO): 8 , 90 (s, 1H) , 8, 40- 8,34 (d, 1H), 8,23 (s, 1H) , 8..07-8,02 (d, 1H) , 7, 96-7 ,89 (s, 1H) , 7,70-7,63 (d, 1H) , 7,31-7,24 (br. s ί, 1H) , 6 ,97 (s, 1H) , 6, 85-6, 78 (m, 2H) , 4, 72-4,53 (br. s, 2H) , 3, 88-3 ,81 (m, 1H) , 3,52-3,43 (m, 1H) , 2,85-2,77 (m, 1H) , 2, 31-2 ,19 499/678 (m, 4H) , 2,12- -1,92 (m, 6H) , 1,91-1, 82 (m, 1H), 1,12-1,05 (d, 3H) , 0,99- 0, 92 (m, 5H) , 0,91-0,85 (d, 2H); MS (EI) para C29H37N5O3: 504 (ΜΗ+) . (20ΑΒ): Ν4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2- i1]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}—2—[(1— ciclopropiletil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(1-ciclopropiletilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 5. NMR (400 MH z, metanol -d 4) : 8, 84 (s, 1H) , 8, 14- 8, 09 (d, 1H) , 7, 65- -7, 60 (d, 1H) , 7 , 08 (s, 1H) , r 6, 92-6 , 86 (d, 1H), 6, 81- -6/ 75 (d, 1H) , 4, 76- -4, . 64 (br. S, 2H) , 4, 05- 3,98 (m, 1H) , 3, 28- 3, 20 (m, 1H) , 2, 77- -2,68 (m, 1H) , 2, 33- 2,15 (m, 6H) , 2, 05- 1, 96 (d, 2H) , 1, 30- -1,26 (d, 3H) , 1, 14- 1,07 (m, 2H) , 1, 06- 0, 95 (m, 3H) , 0, 55- -0,45 (m, 2H) , 0, 37- 0,22 (m, 2H) ; MS (EI) para C29H35N5O3: 502 (MH+) . (20AC): N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}— 2 —{ [(IR)-1-2-dimetilpropil]amino}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[(IR)-1-2-dimetilpropil]amino}benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 5 • ΧΗ NMR (4 00 MHz, met .anol- -d4) : CO co (S, 1H) , 8, 14- 8,09 (d L, 1H) , 7, 45 (s, , 1H ) , 6,80- -6, 75 &gt; (d, 1H ) , 6 ,68 (d, 1H) , 6, 81 -6, 75 (d, 1H) , 4, 75- -4,63 (br • s, 2H) , 4, 05-3 ,98 (m, 1H) f 3,47- -3,40 (m, 1H) f 2, 77- 2,68 (m, 1H) , 2, 34-2 ,21 (m, 7H) r 2,20- 2, 11 (m, 2H) , 2 , 04-1 , 86 (m, 3) ,1, 17-1 ,12 (d, 3H) , 1, 11 -1,08 (m, 2H) , 1, 06- -1,02 (m, 2H) , 01-0 ,98 (d, 3H) , 0, 96- -0,92 (d, 2H) ; MS (EI ) par a C3C )H39NsO; 3 · 518 (MH+ ) . (2 0AD) : N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-metil-5-{[2-meti1-1-(1- 500/678 metiletil)propil]amino}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-{[2-metil-l-(1- metiletil)propil]amino}benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 42) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8, 84 (s, 1H), 8,15-8,07 (d, 1H) , 7,45 (s, 1H) 6,82-6, 73 (m, 2H) , 4, 75-4, 63 (br. s, 2H) , 4,05-3,98 (m 1H), 3,38-3,34 (m, 3H), 3,12-3,05 (m, 1H) , 2,74-2,67 (m 1H), 2,35-2,11 (m, 6H), 2,04-1,86 (m, 2) , 1,14-1,00 (m 7H) , 0,99-0, 85 (m, 12H) ; MS (EI) para C32H45N5O3: 546 (MH+) . (20AE): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-
8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-5-[(diciclopropilmetil)amino]-2-metilbenzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-5-(diciclopropilmetilamino)-2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 42) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, d6 -DMSO): 8,90 (s, ih; ) r 8,31- -8,26 (d, IH) r 1 CTi O 00 7, 95 (m, 2H ) , 7, 84 (s, 1H) , 7, 48 (s, IH) , 7, 19 ( S, IH) , 6,82 -6, 76 (d, 1H ) , 6,57 (S, IH) f 5,54- 5, 44 (m, IH) r 5,13- 5, 03 (m, ih; ) , 4, 73- -4,53 (m, 2H) r 3,89- 3,81 (m, IH) r 3,14- 3,08 (m, 1H ) , 2, 85- -2, 77 (m, IH ), 2,31 -2,23 (m , 4H ), 2,19 (s, 3H) , 2, 13- -1, 98 (m, 6H) , 1, 96- -1,88 (m, 2H) , 1, 40 -1,31 (m, 1H) , 0, 99. -0, 92 (m, 4H) , 0, 66- -0,59 (m, 2H) , 0, 35 -0,28 (m, 2H) ; MS (E I) para C32 H39N5C &gt;3 · 5 42 (MH+) . (20AF): 2-bromo-N-{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1] oct-3-endo-il}-5-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-bromo-5-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 50) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, 501/678
metanol-d4 ) : 8 ,84 (s, 1H), 8,: L5-8,07 (d, 1H), 7,84 (s, i—1 6,82-6,75 (d, 2H), 6,73 (s, 1H) , 4,74-4,61 (br. s, 2H) , O O 1 00 o (m, 1H), 3,53-3,46 (m, 2H) , 2, 76-2,68 (m, 1H) , 2,61-2,47 (m, 2H), 2,37-2,25 (m, 4H) , 2,17-2, 07 (m, 2H) , 2,03-1,94 (d, 2H), 1,14-1,07 (m, 2H), 1,06-0,99 (m, 2H) ; MS (EI) para C27H29BrN503: 609 (MH+) . (20AG): 2-bromo-5-(ciclobutilamino)-N-{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-bromo-5-(ciclobutilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 50) na etapa 5. NMR ( ;400 MHz, de-DMSO) : 8,90 (s, 1H) , 8 , 46- 8,43 (d, 1H) , 8 ,40 -8,36 (d, 1H) , 8, 07 -8,02 (d, 2H ) , 7, 85 (s, 1H) , 7,42-7, 37 (br. s, 1H), 6, 82- 6, 77 (d, , 1H) , 6 ,47 (s, 1H) , 4,72-4,54 (br • s, 2H) , 3,95 -3, 83 (m, 2H) , 2, 84- 2, 76 (m, 1H) , 2,43-2, , 26 (m, 4H) , 2, 13- 2, 04 (m, 2H) , 2, 03- 1, 96 (m, 2H) , 1,93-1 ,87 (d, 2H) , 1, 85 -i, 71 (m, 4H) , 1, 00- 0,91 (m, 4H) ; MS (EI) para C 28H32BrN503 : 56 17 (MH+) . (2OAH) : N-{8-[ 5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-{[(IR)-1-2-2-trimetilpropil]amino}benzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-{[(IR)-1-2-2-trimetilpropil]amino[benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 41) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) : 8,90 (d, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H) , 8,04 (dd, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7, 48 (s, 1H) , 7, 16 (s, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6,61 (s, 1H), 4 ,63 (br s, 1H) , 3,82- -3,88 : (m, 1H) , 3,35 (s, 3H) , 3,22- -3,28 (m, 1H) , 2, 77- -2,84 (m, 1H) , 2,28 (d, 2H) , 2,19 (t, 3H) , 2, 00- -2,10 (m, 4H) , 1,90 -1, 95 (m, 502/678 2Η) , 1,05 (d, 3H) , 0,94 (s, 12H) ; MS (EI) para C31H41N5O3: 532 (MH+) . (20AI): 2-bromo-N-{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-5-[(1-metiletil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-bromo-5-[ (1- metiletil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 50) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO· O CT&gt; 00 1 (d, 1H) , 8,44 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,04 (dd, 2H), 7,83 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 6,79 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,85- 3,88 (m, 1H), 3,60-3,64 (m, 2H), 2,78-2,82 (m, 1H), 2,31 (d, 2H) , 1,88-2,11 (m, 6 H), 1,12-1,18 (m, 7H) , 0,93-0,97 (m, 4H) ; MS (EI) para C27 H32BrN503: 555 (MH+) . (20AJ): 2-bromo-N-{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-5-[(1-etilpropil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-bromo-5-[(1-etilpropil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 50) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : 8, 89 (d , 1H), 8, 45 (d , 1H), 8,31 (d, 1H) t 8,0' (dd, 2H) , 7, 83 (s, 1H) , 7, 33 (s amplo, 1H) , 6, 79 (d, 1H) 6,60 (S, 1H) , 4,60 (broad s, 2H) , 3,85 (m, 1H) , 3, 28 (m, 1H) , 2, 80 (m, 1H) , 2,30 (m, 2H) , , 2,10 (m, 2H) , 1, 99 (m, 2H) , 1, 93 (d, 2H) , 1,50 (m, 4H) , , 0,95 (m, 4H) , 0, 89 (t, 6H) ; MS (EI) para C29H36N503Br: 584 (MH+) . (20AK): 2-bromo-N-{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-5-{[(IR)-1-metilpropil]amino jbenzeno-1-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-bromo-5-{[(IR)-1- 503/678 metilpropil]amino}benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 50) na etapa 5. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : 8,90 (d, 1H), 8,44 (d, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 8,04 (dd, 2H) , 7, 83 (s, 1H), 7,34 (broad s, 1H) , 6, 79 (d, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 4,60 (broad s, 2H) , 3,87 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H) , 2,81 (m, 1H) , 2,32 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H) , 1,93 (d, 2 H) , 1,50 (m, 2 H) , 1, 12 (d, 3H) , 0,89 (m, 7H) ; MS (EI) para C28H34N5O3: 570 (MH+) . (20AL): 2-bromo-N-{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1] oct-3-endo-il}-5-{ [(IR)-1-2-dimetilpropil]amino[benzeno-1-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-bromo-5-{[(IR)-1-2-dimetilpropil]amino}benzóico (sintetizado de acordo com a preparaçao de reagente 50) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) : 8,85 (d, 1H) , 8,42 (m, 2H), 8,06 (d, 1H) , 8, 02 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), ' 7,31 (bs, 1H), 6,78 (d, 1H) , 6,62 (s, 1H), 4,62 (bs, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,40 (m, 1H) , 2,81 (m, 1H), 2,32 (m, 2H) , 2, 08 (m l, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,06 (d, 3H) , 0,94 (m, 7H) , 0,87 (m, 3H) ; MS (EI) para C29H36BrN503: 584 (MH+) . (2 OAM) : N-{8-[ 5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-5-[(1-etilpropil)amino]-2-metilbenzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-aminocarbonil-2-metil-5-[(1-etilpropil)amino]benzóico (sintetizado de
acordo com a preparação de reagente 42) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : 8 ,89 (d, 1H) , 8,31 (d, 1H) co 0 1 8,02 (m, 2H) , 7, 85 (br s, 1H) , 7, 48 (s , 1H) , 7, 17 (br s, 1H) , 6, 79 (d, 1H), 1 6,57 (s, 1H) , 4 ,62 (br s, 2H) , 3, 88-3,82 (m, 1H) , 3,27 -3,18 (m, 1H) , 2 ,84 -2, 76 (m, 1H) , 2, 32-2,23 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2, 13-1 , 88 (m, 6H) , 1,62 -1, 41 (m, 4H) , 504/678 0, 99-0, 92 (m, 4H) , 0,88 (t, 6H) ; MS (EI) para C30H39N5O3: 518 (MH+) . (20AN): N4-{8-[ 5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-[(2-2-3-3-3-pentafluoropropil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado como sal cloridrato de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(2-2-3-3-3-pentafluorpropilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8, 65 (br s , 1H :), 8, 41-8,34 (m, 2H) , 7, 72 (d, 1H), 7,28 (br s. , 1H), 7, 25 (br s , 1H) , 7, 10 (dd, 1H) , OO (br s, 2H), 4 ,19-4,0 8 (m, 3 H) , , 2,78- 2, 70 (m, 1H) , 2,44 -2,16 (m, 8 H), 1,20- 1, 08 (m, 4H) ; MS (EI) para C27H2 8F5N5O3: 566 (MH+ ) · (20AO): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}—5—[(1 — etilpropil)amino]-2-fluorbenzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 2 0 pelo uso de ácido 4-aminocarbonil-2-fluor-5-[ (1- etilpropil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 45) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : 8,89 (d, 1H), 8, ,37 (d, 1H) , 8, 07- -8, 01 (m, 2H) 7, 98 (br s, 1H) , 7, 56 (d, 1H) , 7 ,40 (br s, 1H) , 6,80 (d 1H) , 6, 72 (d, 1H) , 4, 63 (br S, 2H) , 3, 93- -3, 86 (m, 1H) 3,29- -3,20 (m, 1H) , 2,84-2, , 76 (m, 1H) , 2, 30- -2, 21 (m, 2H) 2,12- -1,86 (m, 6H) , 1,61-1, ,37 (m, 4H) , 0, 99. -0, 91 (m, 4H) 0,87 (t, 6H); MS (EI ) para C29H 36FN5O3: 522 (MH+ ) · (20AP): 5-amino-N-{8—[5— (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct- 505/678
3-endo-il}-2-metilbenzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 5-amino-4-(aminocarbonil)-2-metilbenzóico (sintetizada de acordo com a preparação de reagente 43) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6 ) : 8 ,87 (d, 1H ) , 8,28 (d, 1H) co o (dd, 1H) , 7, 79 (br s, 1H) , 7, 43 (s, 1H ) , 7, 16 (br s , 1H) , 6, 85 (d, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 4 , 65 (br S, 2H) , . 3,88-3, 81 (m, 1H) , 2, 85 -2, 77 (m, 1H) , 2, 29- 2,22 (m f 2H) , 2,17 (s, 3H) , 2,14- 1,86 (m, 6H) , o, O 1 (T7 (T7 . 93 (m, 4H) '; MS ( EI) para C25H29: N5O3: 448 (MH+) . (20AQ): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2—il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-{ [ (1S)-1-metilpropil]amino}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-3-{ [ (IS)-1- metilpropil]amino}benzóico (sintetizado de acordo com a preparaçao de reagente 41) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, metanol-d 4) : 8, 85 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 6,69 (s, 1H), 4,69 (br s, 2H), 4,02 (t, 1H) , 3,51-3,43 (m, 1H) , 2, 76-2, 70 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 7H) , 2,19-2,14 (m, 2H) , 2,01-1,95 (m, 3H), 1,69-1,62 (m, 1H) , 1,59-1,52 (m, 1H) , 1,22 (d, 3H), 1,13-1,09 (m, 2H), 1,06- 1,02 (m, 2H) , 0,98 (t, 3H) ; MS (EI) para C29H37N5O3: 504 (MH+). (20AR): N-{8-[ 5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}— 5 —[(1 — ciclopropiletil)amino]-2-metilbenzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-5-(1-ciclopropiletilamino)-2- metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 41) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) : 8,85 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 506/678 6,69 (s , 1H) , 4,69 (brs, 2H) , 4, 02 (t, 1H) , 3,20-3,13 (m, 1—1 2, 77-2,70 (m, 1H), 2,33-2,13 (m, 9H) , 2,01-1,95 (m, 3H) , 1, 27 (d, 3H) , 1,12-0,95 (m, 5H), 0,52- 0,47 (m, 2H) , 0,33-0,24 (m, 2H) ; MS (EI) para C30H37N5O3: 515 (MH+) . (20AS): 2-bromo-5-(ciclopentilamino)-N-{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-bromo-5-(ciclopentilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 50) na etapa 5. NMR (DMSO-&lt; ãe) : 8,89 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) 8,33 (d, 1H) , 8, 06 -8,05 (m, 2H) , 7, 83 (s, 1H) , 7, 34 (s 1H) , 6, 79 (S, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 4, 63 (S, 2H) , 3,88 (s 1H) , 3,88- -3, 77 (m, 1H) , 2, 95 -2,93 (m, 1H) , 2, 41 (d, 2H) 2,21- 1,98 (m, 8H) , 1,66- 1,59 (m, 4H) , 1, 46- -1,41 (m, 2H) 0,95-0,93 (m, 4H) ; MS (EI) para Czgt^BrNsOs: 581 (MH+) . (2 0AT) : N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-(propilamino)benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-meti1-5-(propilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 41) na etapa 5. ΧΗ NMR (DMSO-de) : 8,89 (s, 1H), 8,30 (d, 1H) , 8,07 (t, 2H) , 7,87 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7, 21 (s, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 4,64 (s, 2H), 3, 86- -3, 85 (m, 1H) , 3,09 (t, 2H), 2,83-2,82 (m, 1H), 2,20 -2, 18 (m, 2H) , 2,16 (s, 3H) , 2,09-1,94 (m, 6H), 1,62-1,57 (m, 2H) , 0 ,98- 0,91 (m, 7H) ; MS (EI) para C28 H35N5O3: 490 (MH+) * (20AU): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-5-[(1-etilpropil)amino]-2-(trifluormetil)benzeno-1-4- 507/678
dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-5-[(1-etilpropil)amino]-2-(trifluormetil)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 51) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, d6- DMSC &gt;) : 8,S )0 (d, 1H), 8, 82 (d, 1H) co ΟΊ O (d, 1H) , 8,20 (br s, 1H) , 8, 04 (dd, 1H) , 7 , 9( 5 (d, 1H) 7,40 (br s, 1H), 6 , 79 (d, 1H ) , 6, 6 4 (s, 1H) , 4, . 63 (br s, 2 H) , 3 ,89- 3,81 (m, 1H) , 3, 45- 3,33 (m , 1H) 1 , 2, 84 : 2 , 76 (m, 1H) , 2 ,30- 2,20 (m, 2H) , 2, 14- -1,92 (m, 4H ), 1 ,8 8 (d, 2H) , 1 KD KO 1—1 1,43 (m, 4H) , 0,9 9-0, 92 (m, 4H ), 0 ,89 (t r 6H) ; MS (EI) para C30H36F3N5O3: 572 (MH+) . (20AV): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina—2— il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-[(3,3,3-trifluorpropil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-(3-3-3-trifluorpropil-amino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 41) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,90 (d, 1H) , 8, 32 (d, 1H), 8, 16 (t, 1H ) , 8,04 (dd, t—1 CO (br s, 1H) , 7 , 52 (S, 1H), 7, 26 (br S, r 1H) , 6, 80 (d, 1H) 6,60 (s , 1H ) , 4,62 (br s, 2H) , 3 ,91- -3, 83 (m, 1H) , 3,43 (q 2H) , 2, 85-2 ,76 (m, 1H) , 2 ,69 -2, 53 (m, • 2H) , 2,32 -2,23 (m 2H) , 2, 21 ( s, 3H) , 2,15-1, 96 (m, 4H ) , 1,91 (d, 2H), 1 , 00 0,91 (m , 4h; ); MS (1 11) para C28 H32F 3N5O; 3 · 544 (MH+) . (2 0AW) : N-{8-[ 5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-5-{[(1R)-1-metilpropil]amino}-2-(trifluormetil)benzeno-1-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-5-{[(IR)-1-metilpropil]amino}-2-(trifluormetil)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 52) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, de-DMSO) : 8,90 (d, 1H) , 8,78 (d, 1H) , 8,49 508/678 (d, 1H) , 8 ,19 (br s, 1H) , 8,0' 4 (dd, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7, 41 (br s, 1H ), 6 ,80 (d f ih; &gt; , 6, 65 (s , 1H) , 4,63 (br s, 2H) , 3,89 -3, 82 (m, 1H ) , 3 , 58- -3,49 (m, 1H) , 2,85-2,76 (m, 1H) , 2,28 -2, 20 (m, 2H ) , 2 ,14- -2,03 (m, 2H) , 2,03-1,95 (m, 2H) , 1, 88 (d, 2H) , 1, 63- 1 ,47 (m, 2H) , 1,17 (d, 3H), 0,99- -0,88 (m, 7H) ; MS (EI) para C29H34F3N5O3: 558 (MH+) . (20AX): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-5-[(l-etil-2-metilpropil)amino]-2-metilbenzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 2 0 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-5-[(l-etil-2-metilpropil)-amino]-2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparaçao de reagente 42) na etapa 5. ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3 w/ 20% metanol-d 4) : 8, 87 (d, 1H) , 8 , 09 (dd, 1H) , 7,34 (s, 1H), 7,21 (m, 1H) 6,66 ! (d, 1H), 6,62 (d, 1H) , 4,67 (br s, 2H) , 4, 15 (m, 1H ), 3 ,16 (m, 1H) , 2,61 (m, 1H), 2 ,40- 2, 10 (br m, 8H) , 1, 92 (br d, 2H), 1, 63 (m, 1H) , 1,45 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 1,06 (m, 2H) , 0,95 (m, 9 H) ; MS (EI) para C31H41N5O3: 554 (M+Na) . (20AY): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}—5—[(1 — ciclopropilpropil)amino]-2-metilbenzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-5-[(1-ciclopropilpropil)amino]-2- metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagent e 42) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz , d6 -DMSO): 8. . 89 (d, 1H) , 8,28 (d, 1H), 8,04 (m, 2H), 7 , 83 (br s, 1H) , 7, 47 (s, 1H) , 7,30 (br s, 1H) , 6, 80 d, 1H), r 6, 56 (s, 1H) , 4, 63 (br s, 2H) , 3,88 (s, 1H), 2, 94 (m, 1H) , 2 ,81 (m, 1H ) , 22, 228 (d, 2) , 2,13-1,97 (br m, 4H) , 1 ,92 (br d, 2H) , 1, 60 (m, 2H) , 0,98 -0, 85 (br m, 5H) , 0,44-. 35 (br m, 2H) , 0, 20 509/678 (m, 2H) ; MS (EI) para C31H39N5O3: 530 (MH+) . (20AZ): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-[(3S) -tetrahidrofuran-3-ilamino]benzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado como sal cloridrato de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-[(3 S)-tetrahidrofuran-3-ilamino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 41) na etapa 5. 1H NMR de base : 1: ivre (400 MHz, r d6 -DMSO): 8,89 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8, 15 (d, 1H), i 3,04 (dd, 1H), 7, 90 (br s, 1H) , 7, 51 (s, 1H) , 7, 25 (br s, 1H), 6 , 80 (d, 1H), 6,57 (s, 1H) , 4, 63 (br S, 2H) , 4 , 09- 4, 02 (m, 1H) , 3,89-3, , 71 (m, 4H) , 3 , 58 (dd, 1H) , 2, 84- -2, T 7 (m, 1H) , 2, 30-2,15 (m, 6H) , 2,12- 1, 98 (m, 4H) , 1, 96- -1,8 8 (m, 2H) , 1 ,83-1,74 (m, 1H) ,0,99- 0, 91 (m, 4H) ; MS (EI) para C29H35N5O4: 518 (MH+) . (2 OBA) : N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2- (propilamino)benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado como sal cloridrato, de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-3-(propilamino)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) na etapa 5. 1R NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,83 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,31 (br s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,95 (br s, 2H), 6,88 (dd, 1H), 4,71 (br s, 2H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,13 (s, 1H), 2,88-2,80 (m, 2H), 2,30-2,23 (m, 2H) , 2,12-1,99 (m, 6H) , 1,66-1,56 (m, 2H), 1,00-0, 93 (m, 2H) ; MS (EI) para C27H33N5O3: 476 (MH+) . (20BB): 5-amino-N-{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1] oct-3-endo-il}-2-metilbenzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de 510/678
acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 5-amino-4-(aminocarbonil)-2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 48) na etapa 5. ΧΗ NMR (400 MHz, de-DMSO): 8, 89 (d, , 1H ) , 8, 32 (d, IH), 8,04 (dd, 1H) , 7, 75 (br s, 1H), 7, 40 (s, IH] ) , 7,11 (br s, IH) , 7, 79 (d, 1H) , 6,64 (s, 1H), 6, 52 (s, 2H) r 4,63 (br s, 2H) , 3,87- 3,80 (m, 1H) , 2,84-2, 76 (m, ih; ) , 2, 16 (s, 3H), 2,12 -1,97 (m, 4H) , 1,93- 1,85 (m, 2H ) , 0,98 -0, 89 (m, 4H); MS (EI) para C24H29N5O3: 448 (MH+) . (20BC): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2—il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-[ (1-metiletil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-5-[(1-metiletil)amino]-2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 42) na etapa 5. ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,90 (d, 1H), 8,29 (d, IH ) , 8, 04 (dd, IH) , 7, 92 (d, IH), 7,84 (br s, IH) , 7, 48 (s, IH ) , 7, 18 (br s, IH) f 6, 80 (d, ih; ) , 6,59 (s, IH) , 4, 63 (br s, 2H ) , 3, 8 9-3, , 82 (m r ih; ), 3,64-3, 56 (m, IH), 2,84 -2, 76 (m, IH ) , 2, 30- -2,23 (m, 2H ), 2,19 (s, 3H), 2,12- -1,98 (m f 4H) , 1, 98- 1, 89 (m, 2H) , 1, 18 (s, IH), 1,17 (s, IH) , 1,0 0- 0,91 (m, 4H) ; MS (EI) para C28H35N5O3: 490 (MH+) . (20BD): 5-(ciclopentilamino)-N-{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1] oct-3-endo-il}-2-metilbenzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-5-(ciclopentilamino)-2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 42) na etapa 5. ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,89 (d, 1H), 8,29 (d, IH) , 8, 05- 8,02 (m, 2H) , 7,85 (br s, IH) , 7,48 (s, IH), 7, 18 (br s, 1H ), 6,79 (d, IH), 6, 62 (s, IH) , 4,63 (br s, 2H) , 3,88 -3, 83 (m, IH) , 3, . 78-3,71 (m, IH) , 2,84-2,24 (m, IH) , 511/678 2,32-2,24 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,11-1,90 (m, 8H), 1,73- 1,53 (m, 4H), 1,50-1,41 (m, 2H) , 0, 99-0, 92 (m, 4H); MS (EI) para C30H37N5O3: 516 (MH+) . (20BE): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-5-[(2-2-dimetilpropil)amino]-2-metilbenzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-5-[ (2,2- dimetilpropil)amino]-2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 42) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, de-DMSO): : 8,89 (d, 1H ) , 8, 29 (t, 1H), 8, 24 (d, 1H) , 8,04 (dd, 1H) , 7,87 (br S, 1H) , 7, 49 (S, 1H ) , 7,18 (br s, 1H) , 6, 79 (d, 1H) , 6 ,59 (S, 1H) , 4, 63 (br s, 2H ), 3,88- -3,82 (m, 1H) , 2, 8 S &gt; (d, 2H) , 2, 84-2, 77 (m, 1H), 2, 29-2,22 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2,14 -1, 97 (m, 4H), 1,95- -i, 8 8 (m, 2H) , OO &lt;77 \—1 -0,90 (m, 13H) ; MS (] 31) para C3 ( ]H39N503 : 51 8 (MH+) . (20BF): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il} -5- [(ciclopropilmetil)amino]-2-metilbenzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-5-(ciclopropilmetilamino)-2- metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 42) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8,89 (d, 1H) , 8,24 (d, 1H), 8,05-8, 03 (m , 2H) ', 7, 85 (br s, 1H) , 7, 48 (s , 1H), 7, 19 (br s, 1H), . 6, 78 (d, 1H) , 6, 57 (s, 1H) , 4, 63 (br s, 2H) , 3, 88-3 , 82 (m, 1H) , 2, 89 (t, 2H) , 2,84- -2, 74 (m, 1H) , 2,28- -2,21 (m, 2H) , 2,19 (s, 3H) , 2, 13-1,98 (m, 4H) , 1, 95-1,87 (m, 2H) , 1,15- -1,06 (m, 1H) , 0, 98-0,90 (m, 4H) , 0, 52-0,46 (m, 4H) , 0,24- -0, 19 (m, 2H) ; MS (EI) para C29H35N5O3: 502 (MH+) . 512/678 (20BG): Ν-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2—il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-5-[(2,2-difluoro-1-metiletil)amino]-2-metilbenzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 2 0 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-5-[(2,2-difluoro-1-metiletil)amino]-2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 42) na etapa 5. 1H-NMR (400 MHz, DMSO -d6) ♦ 8,90 (s, 1H) , 8,24 (m, 2H) , 8 ,06 (m, 1H) , 7 ,9 (s, 1H) , 7, 52 (s, 1H) , 7, 30 (s , 1H) , 6,81 (d, 1H) , 6, 73 (s 1H) , 6, 11 (t, 1H) , 4, 63 (bs, 2H) , 4, 01 (m, 1H) , 3, 86 (s 1H) , 2, 79 (m, 1H) , 2,25 (m, 1H) , 2,20 (s, 3H) , 2, 08 (m 2H) , 2, 00 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H) , 1,21 (m, 3H) , 0, 96 (m 5H); MS (EI) para C28H33F2N5O3: 526,3 (MH+) . (20BH): 2-bromo-N-{8—[5— (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1] oct-3-endo-il}-5-[(1,1-dimetiletil)amino]benzeno-1-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-bromo-5-[(1-1-dimetiletil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 50) na etapa 5. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8,90 (d, 1H) , 8,52 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8 , 03- 8,06 (m, 2H), 7,82 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H), 6,78-6,80 (m, 2H) , 4, 63 (broad s, 2H) , 3,82-3,85 (m, 1H), 3,34 (s, 3H) , 2,77-2,83 (m, 1H) , 2,31 (d, 2H), 1,92-2,09 (m, 6H), 1,35 (s, _____-1- . 9H) , 0,94-0,97 (m, 3H) . MS (EI) para C 28H34BrN503 : 569 (MH+) . (20BI): 5-amino-2-bromo-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 5-amino-4-(aminocarbonil)-2-bromobenzóico (sintetizado de acordo com 513/678 a preparaçao de reagente 50) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) : 8,85 (d, 1H) , 8, 42 (d, 1H) , 8,04 (dd, \—1 7, 79 (S, 1H), 7,26 (bs, 1H) , 6 , 85 (bs , 2H), 6, 79 (d, 1H) , 6,69 (s, 1H), 4,62 (bs, 2H) , 3, 86 (m, 1H) , 2 , 82 (m, 1H) 2,30 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 2,00 (m 2H) , 1 ,88 (m , 2H) , 0,96 (m, 4H) . MS (EI) para Cz^zeBrNsOs: 514 (MH+) . (20BJ): 2-bromo-N-{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1] oct-3-endo-il}-5-{[(IS)-1-2-dimetilpropil]amino}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-bromo-5-{[(IS)-1,2-dimetilpropil]aminoJbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 50) na etapa 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) : 8,85 (d, 1H) , 8, 42 (m, 2H) , 8,02 (2d, 2H) , 7, 81 (s, 1H) , 7,30 (bs, 1H) , 6, 78 (d, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 4, 60 (bs, 2H) , 3,87 (m, 1H) , 3, 40 (m, 1H) , 2,80 (m, 1H) , 2, 31 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,06 (d, 3H), 0,94 (m, 7H), 0,87 (d, 3H). MS (EI) para CzgHseBrNsOs: 584 (MH+) . (20BK): 2-bromo-N-{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1] oct-3-endo-il}-5-[(ciclopropilmetil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-bromo-5-[(ciclopropilmetil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 50) na etapa 5. 1H-NMR (400 MHz, DMSO -d6) : 8, 95- oo 00 oo (s , 1H) , 8,45 -8 ,38 (d,1H), 8,35- 8, 28 (m, 1H) , 8,12 -8, 00 (d r 1H) , 1 OO OO \r- 7, 81 (s, 1H) , 1 O \r~~ 7, 31 (s, 1H) , 6,83 -6, 77 (d r 1H) , 6,63- 6, 58 (s, 1H) , 4, 77- 4, 53 (br. s, 2H) , 3, 93- -3, 83 (m, 1H) , 3 , 05- -2, 95 (m, 2H) , 2, 85- -2, 76 (m, 1H) , 2 ,38 -2, 26 (d, 2H) , 2 ,20- -i, 84 (m, 6H) , 1, 18- 0 1 1 (m, 1H) , 1 , 03 -o, 91 (m, 4H) , 0 ,57- -o, 46 (m, 2H) , 514/678 0,29-0,19 (m, 2H) . MS (EI) para C28H32BrN503: 567 (MH+) . (20BL): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-5-[(1,1-dimetiletil)amino]-2-metilbenzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 2 0 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-5-[(1,1-dimetiletil)amino]-2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 41) na etapa 5. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,88- 8,83 (s,1H), 8,17-8, 08 (d,1H) , 7,47-7,44 (s, 1H) , 6,98—6,95 (s, 1H), 6, 83-6,76 (d, 1H) , 4,66-4,59 (m, 2H) , 4,07-4,00 (m, 1H), 2,77-2,70 (m, 1H) , 2,34-2,24 (m, 5H) , 2,22-2,09 (m, 2H), 2,07-1,86 (m, 4H) , 2,85-2,76 (m, 4H) , 1,43-1,37 (s, 9H) , 1,30-1,00 (m, 4H) . MS (EI) para C29H37N503: 50 4 (MH+). (20BM): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-(2-metilpropil)benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-meti1-5-(2-metilpropil)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 41) na
etapa 5. ΧΗ- -NMR (400 MHz, . DMSO -d6) : 8,89 (s,1H), co ISO &lt;T) 1 8, 25 (d,lH), í 3,06 -8,03 (m, 1H), 7 , 73 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7, 21 (s, 1H) , 7, 0 8 (s, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 4,62 (br. s, 2H) , 3, 87- 3,82 (m, 1H) ' , 3, 32-3, 33 (m, 3H) , 2,85- -2,77 (m, 1H) , 2, 63- 2,62 (d, 2H) , 2,; 31 (s , 3H), 2, 23-2 ,21 (m, 2H) , 2,15- 1, 89 (m, 7H) , o, 97-0, 94 (m, 4H) , o , 86- -0, 82 (d, 2H) . MS (EI) para C29H36N403: 489 (MH+) . (20BN): 2-cloro-N-{8—[5— (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1] oct-3-endo-il}-3-[(1-ciclopropiletil)amino]benzeno-1-4- 515/678 dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-chloro-3-[(1-ciclopropiletil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 46) na etapa 5. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : 8, 87 (d, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,04-8,01 (m, 2H) , 7,58 (s, 1H), 7,45(d, 1H), 6,82(d, 1H), 6,78(d, 1H), 6,40(d, 1H), 4,59(s, 2H), 3,84(s, 1H) , 2, 75-2, 70 (m, 1H) , 2,42(d, 2H), 2,01-1, 91 (m, 4), l,80(d, 2H) , 1,06 (d, 3H) , 0,93-0,91(m, 4H), 0, 79-0, 74 (m, 2H), 0,28-0,25 (m, 2H) , 0,03-0,02 (m, 2H) ; MS (EI) para C29H34CIN5O3: 537 (MH+) . (20BO): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-(metiloxi)benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com 0 método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4- (aminocarbonil)-2-meti1-5-(metiloxi)benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 41) na etapa 5. ΧΗ- NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8,62 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,03- 8,02 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,62 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,80-6,76 (d, 1H ), 4,63 (b, 2H) , 4,04 (s, 2H), 3,88 (b, 4H), 3,80-2,75 (m, 1H ), 2,26 (s, 3H) , 2,24-2,20(q, 1H) , 2, 15-1,95 (m, 3H), 2,26 (s, 3H) , 1,89 (s, 1H), 1,86 (s, 1H) , 0,96-0,89 (m, 4H); MS (EI) para C26H30N4O4: 463 (MH+). (20BP): 5-bromo-3-cloro-N4-{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1] oct-3-endo-il}-2-{[(IR)-1-metilpropil]amino}benzeno-1-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-6-bromo-2-cloro-3-{[(IR)-1-metilpropil]amino}benzóico (sintetizado de acordo com o método do preparação de reagente 50) na etapa 5. 1H- NMR (400 MHz, CD3OD) : 8,96(s, 1H) , 8,64(s, 1H) , 8,40(dd, 1H), 7,6 9 ( s, 1H), 7,31(d, 1H) , 4,77(s, 2H) , 4,16(t, 1H) , 516/678 3,57-3,3 7 (m, 1H), 2,74-2,67(m, 1H), 2,54-2,34(m, 3H), 2,19-2, 09(m, 6H), l,66-l,57(m, 1H), 1,54-1,44(m,1H), 1,32- 1,21 (m, 1H), 1, 26-1, 11 (m, 6H) , 1,00 (t, 2H) ; MS(EI) para CzsHssBrCINsOs: 603 (MH+) . (20BQ): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-(metiloxi)—5—{[(IR)—1— metilpropil]amino}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de
acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-(metiloxi)-5-{[(1R)-1-metilpropil]amino}benzóico (sintetizado de acordo com o método do preparação de reagente 50) na etapa 5. 1H-NMR (400 MHz, DMSC &gt;-d6) : 8, 92- -8, 89 (s ,1H) , 8,68 -8 , 63 (d, 1H) , co 0 co 1 -8, 02 (m, 2H) , 7,67- -7, 62 (d r 1H) , 7,38- 7,. 33 (S, 2H) , 7, 13- -7, 10 (s, 1H) , 6,82 -6, 77 (d, 1H) , 4, 77- -4, , 55 (br • s, 2H) , 4, 08- -4, 01 (m, 1H) , 3, 91 -3, 88 (s, 3H) , 3, 42- 3 , 32 (m, 1H) , 2, 84- -2, 77 (m, 1H) , 2, 22 -2, 06 (m, 6H) , 1, 87- 1 CO (d, 2H) , 1, 55- -1, 42 (m, 2H) , 1, 13 -1, 09 (d, 3H) , 0, 98- 0 ,93 (m, 4H) , 0, 91- OO 0 (m, 3H) . MS (EI) para C29H37N5O4: 52 C 1 (MH+) . (20BR): 3-cloro-N4-{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct- 3- endo-il}-5-metil-2-{[(IR)-1-metilpropil]amino}benzeno-1- 4- dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-cloro-6-metil-3-{[(IR)-1-metilpropil]amino}benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 41) na etapa 5. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 8,49(d, 1H) , 8,62(d, 1H) , 8,42(dd, 1H) , 7,58 (s, 1H), 7,32(dd, 1H), 4,78(s, 2H), 4,22(t, 1H), 3,62(q, 1H), 2,71-2,60(m, 1H) , 2,50-2,37 (m, 4H) , 2,27(s, 3H), 2,25-2,08(m, 6H), l,75-l,61(m, 2H), l,57-l,47(m, 1H), 1,22-1, 08 (m, 6H) , 1,00-0,9 (m, 2H) ; MS(EI) para C29H36CIN53: 539 (MH+) . (20BS): N-{8-[ 5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 517/678 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}tiofeno-2,5-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 5-(aminocarbonil)tiofeno-2- carboxílico na etapa 5. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 8,83(s, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 8,22- 8,12 (m, 2H), 7, 73-7, 69 (m, 2H) , 7,61(s, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 4,72 (s, 2H), 3,88 (s, 1H) , 2,82-2,78 (m, 1H) , 2,31-1,97(m, 8H), 1, 00-0, 95 (m, 4H) ; MS (EI) para C22H24N4O3S: 425 (MH+) . (20BT): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina—2—il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-(etilamino)-5-{[(1R)-1-metilpropil]amino}benzeno-1,4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-(etilamino)-5-{[(IR)-1- metilpropil]amino[benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 50) na etapa 5. -NMR (400 MHz, DMSO -d6) : 8,92-8, 89 ( !s, 1H ), 8,45-8,41 (S, 1H) , 8,08-8,02 (d, 2H) , 7,95-7,90 (s, 1H) , 7,26-7,15 (m, 2H) , 6,91-6,90 (s, 1H) , 6,82-6,77 (d, 1H) , 6,76-6,75 (s, 1H) , 6,70—6,66 (s, 1H) , 5,98-5,92 (m, 1H) , 4,72-4,57 (m, 2H) , 3,92-3,84 (m, 1H) , 3,09-3,01 (m, 2H) , 2,85-2,77 (m, 1H) , 2,30-2,24 (m, 1H) , 2,09-1,99 (m, 2H) , 1,97-1,90 (m, 2H) , 1,77-1,71 (m, 2H) , 1,63-1,53 (m, 2H) , 1,48-1,39 (m, 2H) , 1,18-1,11 (m, (mh+; 6H) , 1 . 0,98-0,87 (m, 5H) . MS (EI) para C30H40N6O3: 533 (20BU): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-metil-5-[(1-metilpropil)oxi]benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-meti1-5-[(1-metilpropil)oxi]benzóico sintetizado de acordo com a preparação de reagente 41) na etapa 5. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : 8,89-8,87 (s, 1H), 8,36-8,33 (s,1H), 8,04-8,00 (d, 1H) , 7,69-7,67 (s, 1H), 7, 66-7, 54 (d, 2H), 6,98-6,96 (s, 1H) , 6,80-6,76 (d, 1H), 518/678 4,69—4,49 (m, 3H) , 3,91-3,84 (m, 1H) , 2,81-2,74 (m, 1H) , 2,28-2,20 (m, 5H) , 2,13-1,95 (m, 4H) , 1,92-1,85 (d, 2H) , 1,79-1,60 (m, 4H) , 1,32-1,27 (d, 3H) , 0,96-0,88 (m, 5H) . MS (EI) para C29H36N4O4: 505 (MH+) . (2 OBV) : N-{8-[ 5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-eti1-5-{[(IR)—1— metilpropil]amino}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-etil-5-{[(IR)-1- metilpropil]aminojbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 50) na etapa 5. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (d, 1H) , 8,32 (d, 1H) , 8,01 1 co 0 (m, 2H) , 7, 88 (s, 1H) , 7, 49 (s, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 6, 79 (d, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 4, 63 (broad s, 2H) , 3, 86 (s, 1H) , 3,39 -3,42 (m, 1H) , 2, 77 -2, 83 (m, 1H) , 2,55 (d, 2H) , 2,27 (d, 2H) , 2,02- -2,09 (m, 4H) , 1, 93 (d, 2H) , 1,46 -1,61 (m, 2H) , 1,09- -1,16 (m, 6H) , 0,88 -0,97 (m, 7H) . MS (EI) para C30H39N5O3: 518 (MH+) . (20BW): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-5-eti1-2-metilbenzeno-1-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-5-etil-2-metilbenzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 41) na etapa 5. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : 8,90 (d, 1H) , 8,32 (d, 1H) , 8,03 (dd, 1H) , OO OO r- (s, \—1 7, 49 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 1—1 (s, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 4,63 (broad s , 2H) , - 3, 85-3,91 (m, 1H) , , 3,35 (s, 5H) , 2,77 OO CM 1 (m, 1H) , 2, 73 (q, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2 ,24 (d, 2H) , 1 OO 0 Cv] 2,14 (m, 2H) , 2, 00 1 O (m, 2H), : L, 91 (d , 2), - 1, 16 (t, 3H) , 0,93-0,98 (m, 4H) . MS (EI) para C27H32N4O3: 461 (MH+) . (20BX): N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]- 519/678 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-metil-5-{[2-(metiloxi)etil]oxi}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 20 pelo uso de ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-{[2-(metiloxi)etil]oxi}benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 41) na etapa 5. 1H-NMR ( 400 MHz, DMSO- -d6) : 8,90 (d, 1H) , 8,34 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H) , 7, 72 (s, 1H), 7,71 (s, 1H) , 7, 65 (s, 1H), 7, 04 (s, 1H) , 6, 80 (d, 1H), 4,63 (broad s, 2H) , 4,26-4,28 (m, 2H) , 3,89 -3,91 (m, 1H), 3,72 -3, 74 (m, 2H) , 3,33 (d, 1 Oh), 2, 7 7-2,8' 1 (m, 1H) , 2,29 (s, 3H) , 2,21- -2,27 (m, 2H), 2,10- -2,16 (m, 2H) , 2, 0 0-2,02 (m, 2H) , 1, 91 (s, 1H), 1,87 (s, 1H) , 0, 93-0, 98 (m, 4H). MS (EI) para C28H34N4O5: 507 (MH+) e ESQUEMA SINTÉTICO 21:
D O Esquema 21 descreve, em geral, a síntese de todos os compostos listados no Exemplo 21, em que R5 e Ri são conforme a definição incluída no relatório.
No Esquema 21, R5CHO e uma base forte, tal como diisopropilamida de lítio, é adicionado ao composto (A) sob condições de reacção apropriadas para formar o composto (B) . Ao composto (B) é adicionado MsCl sob condições de reacção apropriadas para obter o composto (C). Ao composto 520/678 (C) é adicionado DBU sob condições de reacção apropriadas para obter o composto (D). 0 composto (D) é reduzido com um agente redutor adequado, tal como 10% de paládio em carvão, e em condições de reacção apropriadas, para obter composto (E) . O composto (E) é desprotegido sob condições acidicas, tal como com HC1, para remover BOC e obter o composto (F). RiCOOH é adicionado ao composto (F) sob condições de reacção apropriadas e com um reagente de acoplamento apropriado, tal como HATU, para condensar e formar a ligação amida no composto (G).
Exemplo 21: Acetato de 2-[(ciclopropilmetil)amino]- N4-(8-{5-[3-(1-metilpiperidina-4-il)propanoil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il)benzeno-1-4-dicarboxamida. ETAPA 1: Uma solução de diisopropilamida de litio (0,87 mL, 2,0 M in tetrahidrofurano, 1,74 mmol) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 1-1-dimetiletil [8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]carbamato (300 mg, 0,87 mmol) no tetrahidrofurano a -78°C. Após a mistura por 10 minutos, uma solução de fenilmetil 4-formilpiperidina-l-carboxilato (322 mg, 1,30 mmol) em tetrahidrof urano foi adicionado gota a gota e agitada por 2 horas a -78°C. A mistura de reacção foi colocada numa solução de cloreto de amónio aquosa saturada (50 mL) , extraída com acetato de etila (3 x 20 mL) , e o extracto combinado foi lavado com água (50 mL), em seguida salmoura (20 mL), seca em sulfato de sódio, filtrada, em seguida, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (55% a 75% de acetato de etila em hexanos) para produzir fenilmetil 4-(3 -{6-[3-endo-({[(1-1-dimetiletil ) oxi]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-il}-l-hidroxi-3-oxopropil)piperidina-1- 521/678 carboxilato (360 mg, 70% de rendimento). NMR (400 MHz, CDC13 ) : ! 3, 75 (d, 1H ), 7, 99 (dd , 1H) , 7,37 -7, 30 (m, 5H) , 6,49 (dd, 1H) , 5,13 (S, 2H) r 4, 97 (br, 1H) , 4, 63 (br, 1H) , 4, 26 (br, 2H) , 3 , 96 (br, 1H) , 3,79 (br, 1H) , 3,56 (br, 1H) , 3,08 (d, 1H) , 2, 89 (dd, 1H) , 2,77 (2H) , 2,26-2,02 (m, 6H) , 1,93 (m, 1H) , 1, 79 (br, 1H) , 1,76 (br, 1H) , 1, 73- 1,59 (m, 3H) , 1,45 (s r 9H) , 1, 34 (m, 2H); MS (EI) para C33H44N4O6: 593 (MH+) . ETAPA 2: O cloreto de metanossulfonila (29 uL, 0,72 mmol) foi adicionado a uma mistura de fenilmetil 4—(3—{6— [3-endo-({[(1-1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-il}-l-hidroxi-3-oxopropil)piperidina-l-carboxilato (213 mg, 0,36 mmol) e trietilamina (51 uL, 0,72 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0°C. A mistura de reacção foi vagarosamente aquecida até à temperatura ambiente. Após a mistura por 18 horas, foi lavado com água (20 mL) , em seguida, a solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (20 mL), seca em sulfato de sódio, em seguida , filtrada e concentrada. 0 residuo foi purificado por cromatografia rápida (25% a 55% acetato de etila em hexanos) para produzir fenilmetil 4-(3-{6-[3-endo-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-il}-l-[(metilsulfonil)oxi]-3-oxopropil)piperidina-l-carboxilato (212 mg, 89% de rendimento) . NMR (400 MHz, CDCI3) : 8, 75 (d, 1H) , 7,97 (dd, 1H) , 7,37 -7, 33 (m, 5H), 6, 49 (dd, 1H) , 5, 22 (S, 1H) , 5, 13 (br, 2H) , 4, 97 (br, 1H), 4, 26 (br, 2H) , 3,79 (br , 1H) , , 3,36 (dd, 1H) , 3,04 (d, 1H), 3 , 00 (s, 3H) , 2, 77 (br , 2H) , , 2,25- -2,04 (m, 9H ), 1,78 (m, 2H) , 1 , 73- 1,59 (m, 3H) , 1, 69 (br, 1H), 1 ,45 (s, 9H), 1, ,34 (m, 2H) ; MS (EI) para C34H 46 N4O8 S: 671 (MH+; 1 . ETAPA 3: 1-8-Diazabiciclo[5-4-0]undec-7-ena (82 uL, 522/678 0,27 iranol) foi adicionado a uma solução de fenilmetil 4 —(3 — {6-[3-endo-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino) - 8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-il}-1-[(metilsulfonil)oxi]-3-oxopropil)piperidina-l-carboxilato (183 mg, 0,27 mmol) em diclorometano (20 mL) e a mistura resultante foi agitada por uma hora à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (2x 20 mL) , salmoura (20 mL) , seca em sulfato de sódio, filtrada e em seguida, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (25% a 55% de acetato de etila em hexanos) para produzir fenilmetil 4-[(lE,Z)-3-{6-[3-endo-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-il}-3-oxoprop-l-en-l-il]piperidina-l-carboxilato (147 mg, 94% de rendimento). MS (EI) para C33H42N4O5: 575 (MH+) . ETAPA 4: Uma mistura de fenilmetil 4-[(ΙΕ,Z)-3-{6- [3-endo-({[(1-1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-il}-3-oxoprop-l-en-l-il]piperidina-l-carboxilato (107 mg, 0,19 mmol), 10% de paládio em carvão (tipo Degussa, 110 mg) e ácido acético (23 uL, 0,37 mmol) em acetato de etila (50 mL) foi hidrogenado a 1 atm por 18 horas. A mistura foi filtrada e concentrada para produzir 1-1-dimetiletil {8—[5—(3— piperidina-4-ilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1 ] oct-3-endo-il} carbamato como sal de acetato (91 mg, 97% de rendimento). MS (EI) para C25H38N4O3: 443 (MH+) . ETAPA 5: O triacetoxiborohidreto de sódio (96 mg, 0,45 mmol) foi adicionado a uma mistura de sal de acetato de 1-1-dimetiletil {8-[5-(3-piperidina-4- ilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endoil}carbamato (91 mg, 0,18 mmol), formaldeído (73 uL, 37% de solução aquosa, 0,91 mmol) e ácido acético (55 uL, 523/678 0,92 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) à temperatura ambiente. Após a mistura por uma hora, uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (5 mL) foi adicionada e agitada por 5 minutos. Uma mistura de reacção foi diluída com água (15 mL), extraída com acetato de etila (3 x 20 mL) e o extracto combinado foi lavado com água (50 mL) , em seguida, salmoura (20 mL), seca em sulfato de sódio, filtrada, em seguida, concentrada para produzir 1,1-dimetiletil (8-{5-[3-(l-metilpiperidina-4- il)propanoil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il)carbamato (68 mg, 82% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDC1 3) : 8, 76 (d, 1H) , 8, 01 (dd, 1H) , 6, 49 (d, 1H) , 4, 99 (br, 1H) , 4,63 (br , 2H) , 3, 78 (br, 1H) , 3 , 53 (d, 2H) , 2, 89 (t, 2H) , 2, 76 (s, 3 H) , 2,66 (tr, 2H) , 2, . 25- -2, 04 (m, 6H) , 2,00 -1,87 (m, 4H) , 1,83 -1, 71 (m, 3H) , 1, 45 (s, 9H) , 1,28 (m, 2H) ; MS (EI) para C26H40N4O3: 457 (MH+) . ETAPA 6: Uma mistura de 1-1-dimetiletil (8—{5—[3—(1— metilpiperidina-4-il)propanoil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il)carbamato (60 mg, 0,13 mmol), metanol (1 mL) e cloreto de hidrogénio em dioxano (4 Μ, 1 mL) foi agitada a 60°C por 20 minutos. A mistura de reacção foi concentrada para produzir um sólido branco, que foi lavado com hexano e seco para produzir 1-[6-(3-endo-amino-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il)piridina-3-il]-3-(1-metilpiperidina-4-il)propan-l-ona sal cloridrato (51 mg, 39% de rendimento). MS (EI) for C21H32N4O: 357 (MH+) . ETAPA 7: N-N-Diisopropilet ilamina (101 uL, 0,66 mmol) foi adicionado a uma mistura de O-(7- azabenzotriazol-l-il)-N-N-N’-N'-tetrametilurônio hexafluor-fosfato (53 mg, 0,14 mmol), e ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(ciclopropilmetil)amino]-benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) (31 mg, 0,13 mmol) e a 524/678 mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução de sal cloridrato 1-[6-(3-endo-amino-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il)piridina-3-il]-3-(1-metilpiperidina-4-il)propan-l-ona (51 mg, 0,13 mmol) em N-N-dimetilformamida (0,5 mL) foi adicionada e a mistura permaneceu por 18 horas. Uma mistura de reacção foi diluída com metanol (1,5 mL), e purificada por HPC1 de fase reversa preparatória (eluente de acetonitrila com tampão de acetato de amónio) para produzir 2- [(ciclopropilmetil)amino]—N4—(8—{5—[3—(1-metilpiperidina-4-il)propanoil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il)benzeno-l-4-dicarboxamida como sal de acetato, (54 mg, 66% de rendimento) 1 H NMR (400 MHz, d&lt; i-Metano^ D : 8, 65 (d, 1H) , 7, 97 (dd, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 6, 96 (d, 1H) , 6, 82 (dd, 1H) , 6, .67 (d, 1H) , 4,57, (Br, 2H) , 3 ,89 (tr, 1H) , 3, 04 (m, 2H) , 2, 95 (d, 2H) , 2,87 (tr, 2H) , 2, 44 (s, 3H) , 2, 37 (tr, 2H) , 2, ,21 -2,01 (m, 6H) , 1,91 (br, 1H ), 1,88 (br, 1H) , O 00 \—1 (s, 3H ) , 1, 78 (m, 1H) , 1,58 (q, 4H) , 1,38 (br, 1H :), 1,22 (m, 2H) r 1, 02 (m, 1H), 0, .47 (m, 2H) r 0,20 (m, 2H) f MS (EI) para c3 3h4 4N6O3: 573 (MH+).
Utilizando técnicas sintéticas análogas e substituindo por reagentes de partida alternativos, foram preparados os seguintes compostos [ (21B)-(21H)] . Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. (21B) : 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-(3-hidroxi-4-metilpentanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3—2— 1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 21 pelo uso de 2-metilpropanal na etapa 1 e omissão das etapas 2 a 5. NMR (400 MHz, d4-Metanol) : 8,67 (d, 1H) , 8,00 (dd, 1H) , 7,55 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H) , 6,68 (d, 1H) , 4,60, 525/678 (Br, 2H) , 3,90 (m, 1H) , 3, 83 (m, 1H) , 2, 95 (d, 2H) , 2, 93 (m, 1H) , 2,82 (dd, 1H), 2,21- -2, 01 (m, 6H) , 1, 93 (br, 1H) , 1, 89 (br, 1H) , 1,66 (m, 1H) , 1,07 (m, 1H) , 0, 90 (d, 6H) , 0, 49 (m, 2H) , 0,20 (m, 2H) . MS (EI) para C30H3 9N5O4: 534 (ΜΗ+) . (21C): 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-(3- fenilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 21 pelo uso de benzaldeído na etapa 1 e
omis sao da etapa 5 1 H NMR (400 MHz, d4 -Metanol): 8, 67 (d, 1H) , 7,97 (dd, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,( 08 (m, 5H) , 6, 98 (d, 1H) , 6,84 (dd, 1H) , 6,67 (d, 1H), 4 ,59 1 (Br, 2H), 3, 90 (m,1H), 3,93 (tr, 1H), 3, 15 (tr, 2H) , 3, 00 (d, 2H), 2, 92 (tr, 2H) , 2,18-2,11 (m, 6H) , 1,93 (br, 1H) t 1,90 (br, 1H :), 1,66 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 0 ,51 (m, 2H ) , 0, 22 (m, 2H) f MS (EI) para C33H37N5O3: 552 (MH+) . (21D): 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-(3- hidroxi-3-fenilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 21 pelo uso de benzaldeído na etapa 1 e omissão das etapas 2 a 5. 1H NMR (400 MHz, d4-Metano^ U : 8,64 (d, 1H) , 7,97 (dd, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,34 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H), 7,17 1 (m 1H) , 6,96 ' (d, 1H) , 6,84 (dd, 1H) , 6, 65 (d, 1H) , 5, 18 (dd, 1H) , 4,60, (br, 2H) , 3, 92 (m,1H), 3 ,31 (dd, 1H) , 3,06 (dd, 1H) , 3, 00 (d, 2H), 2 ,18- 2, 09 (m, 6H) , 1,93 (br, 1H) , 1, 90 (br, 1H) , 1, 86 (br, 1H) , 1,66 (m, 1H) , 1,04 (m, 1H) , 0, 48 (m, 2H), 0, 19 (m , 2H) ; MS (EI) para C33 iH37Ns04 : 568 (MH+) • (21E): 2-[(ciclopropilmetil)amino]—N4—{8—[5—(4— metilpentanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com 526/678 o método do exemplo 21 pelo uso de 2-metilpropanal na etapa 1 e omiss ao da etapa 5. XH NMR (400 MHz , d4-Metanol): 8,67 (d, 1H) , 8,01 (dd, 1H) , 7, 55 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,83 (dd, 1H) , 6,68 (d, 1H) , 4, 60, (br, 2H) , 3,93 (m, 1H) , 3,00 (d, 2H) , 2,83 (dd, 1H) , 2, 18- 2, 05 (m, 7H), 1,93 (br, 1H) , 1, 90 (br, 1H), 1,59-1,46 ( m, 3H) , 1,05 (m, 1H), 0,87 (d, 6H) , 0,49 (m, 2H), 0,20 (m, 2H ) ; MS (EI ) para C30H39N5O3: 518 (MH+ ) · (21F ) : N4- { 8-[5 -(3 -CÍi clohe xilp: ropanoil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}-2-[(ciclopropilmetil)amino]benzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 21 pelo uso de ciclohexanocarbaldeído na etapa 1 e omissão da etapa 5. ΧΗ NMR (400 MHz, d4-Metanol) : 8,67 (d, 1H) , 7, 99 (dd, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6, 86 (dd, 1H) , 6,68 (d, 1H) , 4,61, , (br , 2H) , 3,91 (m , 1H) , 3,01 (d, 2H) , 2,83 (dd, 1H) , 2,12- -2, 10 (m, 6H), 1,95 (br, 1H) , 1 ,91 (br, 1H) , 1 , 76- 1,59 (m, 5H) , 1,51 (q, 2h), 1,05 (m, 5H) , 0,87 (d, 2H) , 0,51 (m, 2H) , 0,23 (m, 2H) ; MS (EI) para C33H43N5O3: 558 (MH+) # (21G) : 5 - [ (1-etilpropil)amino]-2-metil-N-(8—{5—[3 — (l-metilpiperidina-4-il)propanoil]piridina-2-il} - 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il)benzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado como sal cloridrato de acordo com o método do exemplo 21 pelo uso de ácido 4-aminocarbonil-2-metil-5-(pentan-3-ilamino)benzóico (Preparado de acordo com a preparaçao de reagente 42) na etapa 7 . NMR (400 MHz, Metanol-d4) : 8 ,56 (d, 1H) , 8,42 (dd t 1H) , 7, 93 (s, 1H) , &gt; CO (s, 1H), 7,39 (d, 1H) 1 OD CO 81 (m, 2H) , 4,21- -4, 12 (m, 1H), 3,60- -3,48 (m, 3H) , 3,15-2, 93 (m, 4H) , 2,86 (s, 527/678 3Η), 2,53-2,16 (m, 9H) , 2,06 (d, 2H) , 1,88-1,61 (m, 7H) , 1,55-1,39 (m, 2H) , 1,01 (t, 6H) ; MS (EI) para C35H50N6O3: 604 (MH+) . (21H): 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-(3- piperidina-4-ilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 21 pelo uso de fenilmetil 4-formilpiperidina-l-carboxilato na etapa 1 e omissão da etapa 5. ΧΗ NMR (400 MHz, CD 3OD): 8,65 (s, 1H) , 8,33-8,29 (s, 1H) , 8,26-8,19 (d, 1H) , 7,68-7,63 (d, 1H) , 7,10-7,03 (d, 1H) , 6,97-6,92 (d, 1H) , 4,77-4,70 (m, 2H) , 4,08-4,02 (m, 1H) , 3,45-3,35 (m, 2H) , 3,11-3,07 (d, 2H) , 3,05-2,92 (m, 4H) , 2,35-2,19 (m, 6 H) , 2,14-2,07 (d, 2H) , 2,05-1,96 (d, 2H) , 1t 75-1,66 (m, 2H) , 1,45-1,32 (m, 2H) , 1,21-1,09 (m, 1H) , 0,62-0,55 (m, 2H) , 0,32-0,26 (m, 2H) , 0,11-0,08 (m, 1H) . MS (EI) para C32H42N6O3: 559 (MH+) . ESQUEMA SINTÉTICO 22:
NHCOR! NH2 O Esquema 22 descreve, em geral, a síntese de todos os compostos listados no Exemplo 22, em que R5 e Ri são conforme a definição incluída no relatório. 528/678
No Esquema 22, um reagente Grignard adequado, tal como brometo de vinil magnésio, é adicionado ao composto (A) sob condições de reacção apropriadas para formar o composto (B) . Ao composto (B) é adicionado R5NH2 sob condições de reacção apropriadas para formar o composto (C). 0 composto (C) é desprotegido com um ácido, tal como trifluoroácido acético em diclorometano, para formar o composto (D) . Ao composto (D) é adicionado RiCOOH sob condições de reacção apropriadas e com um reagente de acoplamento adequado, tal como HATU, para condensar e formar a ligação amida no composto (E).
Exemplo 22: 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5- (3-piperidina-l-ilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida ETAPA 1:
Uma solução de brometo de vinil magnésio (1,0 M em tetrahidrofurano, 6,5 mL) é adicionada a uma solução de 1-1-dimetiletil [8 —(5 — {[metil(metiloxi)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]carbamato (sintetizado de acordo com exemplo 19 etapa 1) (0,5 g, 1,3 mmol) em
tetrahidrofurano (20 mL) a 0°C e a mistura resultante foi agitada a 0°C por uma hora. A mistura foi colocada em solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 mL), extraída com acetato de etila (3 x 20 mL) e o extracto combinado foi lavado com água (50 mL), salmoura (20 mL), em seguida, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (50% a 65% de acetato de etila em hexanos) para produzir 1-1-dimetiletil [8-(5-acriloilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]carbamato (180 mg, 39% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDC1 3) : 8 ,81 (d, n? i—1 8,09 (dd, i—1 7, 13 (dd, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 6,43 (d, 1H) , 5,85 (dd, 1H) , 4, 97 (br, 1H) , 4, 63 (b, 2H) , 3,93 (m, r 1H) , 2,28-2,05 (m, 6H) , 529/678 1,78 (d, 2H), 1,45 (s, 9H) ; MS (EI) para C20H27N3O3: 358 (MH+) . ETAPA 2: A uma solução de 1-1-dimetiletil [8 —(5 —
acriloilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]carbamato (45 mg, 13 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL) foi adicionado piperidina (13 uL, 13 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (10% de metanol em diclorometano) para produzir 1-1-dimetiletil {8—[5—(3— piperidina-1-ilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}carbamato (41 mg, 74% de rendimento). MS (EI) para C25H38N4O3: 443 (MH+) . ETAPA 3: Uma solução de 1-1-dimetiletil {8—[5—(3— piperidina-1-ilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}carbamato (41 mg, 0,093 mmol) em 1:1 de diclorometano de trifluoroácido acético (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 15 min. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi triturado com hexanos (3x 2 mL) e seca in vacuo para produzir 1-[6-(3-endo-amino-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il)piridina-3-il]-3-piperidina-1-ilpropan-l-ona como trifluorosal de acetato (42 mg, 100% rendimento) . MS (EI) para C20H30N4O: 343 (MH+) . ETAPA 4: N-N-Diisopropilet ilamina (192 uL, 0,46 mmol) foi adicionado a uma mistura de O—(7— azabenzotriazol-l-il)-N-N-N'-N’-tetrametilurônio hexafluorofosfato (38 mg, 0,10 mmol), e ácido 4- (aminocarbonil)-3-[(ciclopropilmetil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação do reagente 39) (22 mg, 0,093 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A solução de 1—[6—(3— 530/678 endo-amino-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il)piridina-3-il]-3-piperidina-l-ilpropan-l-ona de trifluorosal de acetato (42 mg, 0,093 mmol) em N-N-dimetilformamida (0,5 mL) foi adicionada e a agitação permaneceu por 18 horas. A mistura de reacção foi diluída com metanol (1,5 mL) e purificada por HPC1 de fase reversa preparatória (eluente de acetonitrila aquosa com tampão de acetato de amónio) para produzir 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-(3- piperidina-l-ilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3—2— 1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida como sal de acetato (4,6 mg, 12% de rendimento) . 1H NMR (400MHz, D4-
Metanol) : 8,67 (d, 1H) , 7, 97 (dd, . 1H) , 7,54(d, 1—1 6,96 (d, 1H) , 6, 82 (dd, 1H) , 6,67 (d, 1H) , 4, 60 (br, 2H) , 3,89 (tr, 1H) , 3,07 (tr, 3H) , 2,98 (d, 2H) , 2,84 (br ,3) , 1 1—1 CN 2,10 (m, 6H) , 1, 84 (m, 3H) , 1,6 7 (m, 4H) , 1, 50 (m, 2H) , 1,07 (m, 1H) , 0 ,48 (m, 2H) , 0 ,18 (m, 2H) ; MS (EI) para C32H42N6O3: 559 (MH+) .
Utilizando técnicas sintéticas análogas e substituindo por reagentes de partida alternativos, foram preparados os seguintes compostos [(22B)-(221)]. Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. (22B): 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-(NN- dimetil-beta-alanil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 22 pelo uso de dimetilamina na etapa 2 . NMR (400MHz, D4- -Metanol) : 8,67 (d, 1H) , 7, 99 (dd, 1H) , 7,5z 1(d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6 , 82 (dd, 1H) , 6,68 (d, 1H) , 4,61 (br, 2H), 3,90 (tr, 1H) , 3,43 -3,38 (m, 4H) , 2,98 (d, 2H) , 2,84 (s, 6H) , 2,17- -2,10 (m, 6 H) , 1,92 (m, 3H) , 1,09 (m, 1H), 0,47 (m, 2H) , 0,19 (m, 2H) ; MS (EI) para C29H3£ sNgCb : 519 (MH+) . 531/678 (22C) : 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-(8-{5-[3- (metiloxi)propanoil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il)benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 22 pelo uso de metanol na etapa 2. NMR (400MHz , D4-Metanol): 8,67 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H) , 7, 55 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H) , 4, 61 (br, 2H) , 3,90 (tr, 1H), 3,69 (tr, 2H), 3,25 (s, 3H) , 3, 06 (tr, 2H) , 3,00 (d, 2H), 2,21 -2,02 (m, 6H) , 1, 91 (m, 2H) , 1, 04 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0, 20 (m, 2H); MS (EI) para C28H35N5O4: 506 (MH+) .
(22D): 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-(8-{5-[3-(etiloxi)propanoil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il)benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 22 pelo uso de etanol na etapa 2. 1E NMR (40 0MHz, CDCI3) : 8 1—1 OO V (d, 1H) , 8, , 06 (dd, 1H) , 7, 93 (b, 1H) , 7, 45 (d, 1H) , 7, 09 (d, 1H) , 6, 75 (dd, 1H) , 6,58 (d, 1H) , 6, 54 (d, 1H) , 5, 70 (br, 1H) , 4, 70 (br, 2H) , 4, 23 (q. 1H) , 3, 86 (tr, 1H) , 3, 54 (q. 2H) , 3, 14 (tr, 2H) , 3, 07 (tr, 2H) , 2, 39- -2,23 (m, 4H ) , 2,09 (m, 2H ) , 1,89 (d, 2H) , 1,20 (tr, 3H ) , 1,13 (m, 1H) , 0 , 59 (m, 2H), 0, 28 (m, 2H) ; MS (EI) para C29H37N5O4; 520 (MH+) . (22E): 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-(8-{5-[N-(4- fluorofenil)-beta-alanil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il)benzeno-l-4-dicarboxamida Preparado de acordo com o método do exemplo 22 pelo uso de 4-fluoranilina na etapa 2. 1H NMR (400MHz, D4-Metanol): 8,74 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7, 63 (b, \—1 7, 06 (d, 1H) , 6, 92 (dd, 1H) , 6,86 (m, 21H), 6 , 75 (d, 1H) , 6,65 (m, 2H) , 4, 57 (br, 2H) , 3,90 (tr, 1H), 3, .34 (m, 2H) , 3,07 (tr, 2H) , 3, 02 (m 2H), 2 , 98 (d , 2h; 1, 2,21- 2,02 (m, 5H) , \—1 1-1 (m, 3H) , 1, 03 (m, 1H), 0,57 (m, 2H) , 0,29 (m, 2H ); MS (EI) para C33H37FN603 : 585 (MH+) . 532/678 (22F) : 2- [ (ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5 - (3- morfolin-4-ilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3—2— 1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 22 pelo uso de morfolina na etapa 2. ΧΗ NMR (400MHz, D. 4-Metanol ): 8,67 (d, 1H) , 7, 98 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,96 (d, 1H) , 6,82 (dd, 1H) , 6,68 (d, 1H), 4,60 (br, 2H), 3,90 (tr, 1H) , 3,61 (tr, 4H) , 3,05 (tr, 2H), 3,00 (d, 2H), 2, 71 (tr, 2H) , 2 ,47 (br, 4H) , 2,22-2,04 (m, 6H), 1,91 (d, 2H), 1, 06 (m, 1H) , 0, 48 (m, 2H), 0,19 (m, 2H); MS (EI) para C31H40N6O4: 561 (MH+) . (22G) : 2-[(ciclopropilmetil)amino]—N 4—(8—{5—[3—(4 — metilpiperazina-l-il)propanoil]piridina-2-il} - 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il)benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 22 pelo uso de 1-metilpiperazina na etapa 2. 1H NMR (400MHz, D4-Metanol):
8, 69 (d, 1H) , 7, 99 (dd, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 6, 99 (d, 1H) 6, 85 (dd, 1H) , 6 ,70 (d, 1H) , 4, 63 (br, 2H) , 3,93 (tr, 1H) 3, 21 (m, 1H) , 3, 09 (tr, 2H) , , 3, 02 (d, 2H) , 2, 71 (tr, 2H) 2, 47 (br, 4H) , 2,42 (s, 3H) , 2,26 -2,0 4 (m, 7H) , 1,98- -1,8 (m • f 4H) , 1,08 (m, , 1H), 0 ,51 (m, 2H) , 0, 22 (m, 2H) ; MS (EI para C32H43N7O3: 574 (MH+) . (22H): 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-(3- pirrolidina-l-ilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida. Preparado de acordo com o método do exemplo 22 pelo uso de pirrolidina na etapa 2. NMR (400MHz, D4-Metanol) : 8,69 (d, 1H) , 8,00 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,82 (dd, 1H) , 6,70 (d, 1H), 4,61 (br, 2H), 3,90 (tr, 1H), 3,06-2,97 (m, 6H), 2,71 (tr, 2H), 2,47 (br, 4H), 2,42 (s, 3H) , 2,19-2,08 (m, 6H), 1,82 (br, 2H),1,06 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,20 (m, 2H) ; MS (EI) paraC3iH4oN603: 545 (MH+) . 533/678 (221): 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-(8-{5-[3-(4-fenilpiperazina-l-il)propanoil]piridina-2-il} - 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il)benzeno-l-4-dicarboxamida.
Preparado de acordo com o método do exemplo 22 pelo uso de 1- -fenilpiperazina na etapa 2. 1H NMR (400MHz, d4- Metanol): 8,80 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,27 (m, 2H) , 7,06 (d, 1H), 7, 02 (d, 2H) 1, 6,91 (m, 2H), 6,79 (d, n \—1 4, 72 (br, 2H), 4,00 (tr, 1H), 3,47-3,32 (m, 11H), 3, 08 (d, 2H) , 2,32-2,15 (m, 6H) , 2,02 (m, 3H), 1,14 (m, 1H) , 0,58 (m, 2H), 0,29 (m, 2H); MS (EI) para C37H45N7O3: 636 (MH+). ESQUEMA SINTÉTICO 23:
o MeO
A
Cl
Li
Cl
R5HN
NHBOC
H NHBOC acid
NHBOC
W
R5HN R5HN---
Nv
R1COOH NHCOR-i
D NPy nh2 0 Esquema 23 descreve, em geral, a síntese de todos os compostos listados no Exemplo 23, em que R5 e Ri são conforme a definição incluída no relatório.
No Esquema 23, cloroiodometano é adicionado ao composto (A) com uma base, tal como diisopropilamida de lítio, sob condições de reacção apropriadas para formar o composto (B) . Ao composto B é adicionado R5NH2 sob 534/678 condições de reacção apropriadas para formar o composto (C) . 0 composto (C) é desprotegido com um ácido, tal como trifluoroácido acético em diclorometano, para formar o composto (D) . Ao composto (D) é adicionado RiCOOH sob condições de reacção apropriadas e com um reagente de acoplamento apropriado, tal como HATU, para condensar e formar a ligação amida no composto (E). EXEMPLO 23: 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5- (piperidina-l-ilacetil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida. ETAPA1: Uma solução de diisopropilamida de lítio(0,36 mL, 2,0 M em tetrahidrofurano, 0,72 mmol) foi adicionada gota a gota a uma mistura de metil 6-[3-endo-({[(1-1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxilato (sintetizado de acordo com o método do exemplo 1) (52 mg, 0,14 mmol) e cloroiodometano (42 uL, 0,56 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL) a -78°C. Após a agitação por 10 minutos, uma mistura de reacção foi arrefecida bruscamente com água (10 mL) , extraída com acetato de etila (3 x 10 mL) , e o extracto combinado foi lavado com água (15 mL), em seguida, salmoura (15 mL) , seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida (25% a 65% de acetato de etila em hexanos) para produzir 1-1-dimet iletil {8 - [ 5-(cloroacetil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}carbamato (45 mg, 82% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 8,78 (d, 1H) , 8,01 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,95 (br, 1H), 4,85 (br, 1H) , 4,55 (s, 2H) , 3,80 (br, 1H), 2,27-2,04 (m, 6H), 1,85-1, 75 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H); MS (EI) para C19H26CINO3: 380 (MH+) • ETAPA 2 : A uma solução de {8-[5- 535/678 (cloroacetil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-iljcarbamato (44 mg, 0,12 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL) foi adicionada piperidina (13 uL, 13 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (10 mL), lavada com água (10 mL) , em seguida, salmoura (10 mL) e seca em sulfato de sódio. A solução orgânica foi filtrada e concentrada em seguida seca in vacuo para produzir 1-1-dimetiletil {8-[5-(piperidina-l-ilacetil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}carbamato (50 mg, 100% de rendimento); MS (EI) para C24H36N403: 429 (MH+) . ETAPA 3: Uma solução de 1-1-dimetiletil {8 —[5 — (piperidina-l-ilacetil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1 ] oct-3-endo-il}carbamato (50 mg, 0,12 mmol) em 1:1 de diclorometano de trifluoroácido acético (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 15 min. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi triturado com hexanos (3x2 mL), em seguida, seco in vacuo para produzir 1-[6-(3-endo-amino-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il)piridina-3-il]-2-piperidina-l-iletanona como trifluorosal de acetato (51 mg, 99% de rendimento) . MS (EI) para C19H28N4O: 329 (MH+) . ETAPA 4: N-N-Diisopropiletilamina (78 uL, 0,58 mmol) foi adicionado a uma mistura de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N-N-N'-N'-tetrametilurônio hexafluorfosfato (47 mg, 0,12 mmol), e ácido 4-(aminocarbonil)-3- [(ciclopropilmetil)amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) (22 mg, 0,093 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução de trifluorosal de acetato 1 — [6 — (3-endo-amino-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il)piridina-3-il]-2-piperidina-l-iletanona (42 mg, 0,093 mmol) em N-N-dimetilformamida (0,5 mL) foi adicionada e a agitação 536/678 permaneceu por 18 horas. Uma mistura da reacção foi diluída com metanol (1,5 mL) e purificada por HPC1 de fase reversa preparatória (eluente de acetonitrila aquosa com tampão de acetato de amónio) para produzir 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-(piperidina-1-ilacetil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida como sal de acetato (24,4 mg, 39% rendimento ) · ΧΗ NMR (400 MHz, d 4-Metanol): 8,69 (d, 1H) , 7, 98 (dd, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 6, 96 (d, 1H) , 6,83 (dd, 1H) , 6, 67 (d, 1H) , 4,55 (br, 2H) , 3, 90 (br, 3H) , , 2,98 (d, 2H) , 2, 62 (m, 4H) , 2,20- 2,07 (m, 6h; ), 1,92 (m, 2H) , 1,61 (m, 4H) , i ,45. ESQUEMA SINTÉTICO 24:
tms-cf3
NHCOR, 0 Esquema 24 descreve, em geral, a síntese de todos os compostos listados no Exemplo 24, em que Ri é conforme definido no relatório. 537/678
No Esquema 24, LiAlH4 é adicionado ao composto (A) sob condições de reacção apropriadas para formar o composto (B) . 0 composto (B) sofre oxidação do álcool primário num aldeído para formar o composto (C) pelo tratamento com um agente oxidante apropriado tal como periodinana Dess-Martin. TMS-CF3 é, em seguida, adicionado ao composto (C) sob condições de reacção apropriadas para formar o composto (D). 0 composto (D) sofre oxidação de álcool secundário numa cetona para formar o composto (E) pelo tratamento com um agente oxidante apropriado tal como periodinana Dess-Martin. 0 composto (E) é desprotegido com um ácido, tal como HC1, para formar o composto (F) . Ao composto (F) é adicionado RiCOOH sob condições de reacção apropriadas e com um reagente de acoplamento apropriado, tal como HATU, para condensar e formar a ligação amida no composto (G). EXEMPLO 24: 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5- (trifluoroacetil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida. ETAPA 1: A uma suspensão de etil 6-[3-endo-({[(1-1- dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il]piridina-3-carboxilato (sintetizado no exemplo 1) (1,47 g, 3,92 mmol) em THF (25 ml) foi vagarosamente adicionado hidreto de alumínio e lítio (1,96 ml, 2M de solução em THF, 3,92 mmol) a 0°C. Uma mistura de reacção foi agitada a 0°C por 4 horas e, em seguida, arrefecida bruscamente pela adição de água (0,15 ml), seguida por 15% de hidróxido de sódio aquoso (0,15 ml) e, em seguida, água (0,45 ml). Após ser agitada por meia hora à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila, filtrada através de Celite, lavada com acetato de etila e concentrada. A cromatografia em coluna de sílica (diclorometano:metanol 30:1 a 15:1) produziu 1-1-dimetiletil {8 — [ 5 — 538/678 (hidroximetil)piridina-2-il]- 8-azabiciclo[3-2-1]oct-3- endo-il}carbamato (0,72 g, 55% de rendimento). MS (EI) para C18H27N3O3: 334 (MH+) . ETAPA 2: Uma suspensão de 1-1-dimetiletil {8 — [ 5 — (hidroximetil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-iljcarbamato (105 mg, 0,31 mmol) e periodinana Dess-Martin (147 mg, 0,35 mmol) em diclorometano (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 90 min. Uma solução de 10% de tiossulfato de sódio (5 mL) e, em seguida, bicarbonato de sódio saturado (5 mL) foram adicionados e a continuou-se a agitar durante 30 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio saturado (20 mL) e salmoura (20 mL) , secas em sulfato de sódio, e concentradas para produzir 1-1-dimetiletil [8-(5-formilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3-2-1 ] oct-3-endo-il]carbamato bruto(100 mg, 96% de rendimento) como uma espuma sem cor. 1H NMR (400 MHz, CDC1 3) : 9, 76 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H) , 6,54 (d, 1H) , 4,97 (d, 1H) , 4,60 (br s, 2H) , 3,81 (m, 1H) , 2,20 (m, 4H) , 2,08 (d, 2H) , 1,80 (d, 2H) . ETAPA 3: A uma solução de 1-1-dimetiletil [8—(5— formilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]carbamato (72 mg, 0,22 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionado trimetil(trifluormetil)silano (154 mg, 1,09 mmol) e carbonato de césio (85 mg, 0,26 mol), e uma mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Acetato de etila (30 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (3 x 10 mL) e salmoura (10 mL) , seca em sulfato de sódio, e concentrada. A cromatografia em coluna de sílica (diclorometano:metanol 95:5) produziu 1,1-dimetiletil {8-[5-(2-2-2-trifluor-l-hidroxietil)piridina-2- 539/678 il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}carbamato (45 mg, 52%
de rendimento). ΧΗ NMR (400 MHz ' r CDCI3 ) : 8,17 (d, 1H) , 7, 59 (dd, 1H), 6 ,55 (d, 1H), 4 ,98 (br s, 1H) i—1 Oh (m, 1H) , 4, 51 (br s, 2H), 3, 78 (m, 1H)# . 2, 51 (d, 1H) , 2,24 (m, 2H) , 2, 16 (m, 2H), 2, 03 (m, 2H), 1, 70 (d, 2H) , 1, 45 (s, 9H) , ; MS (EI) para C19H26F3N3O3: 402 (MH+) . ETAPA 4: Uma suspensão de 1-1-dimetiletil {8—[5—(2— 2-2-trifluor-l-hidroxietil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}carbamato (41 mg, 0,10 mmol) e periodinana
Dess-Martin (52 mg, 0 ,12 mmol) em diclorometano (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e meia. Dez por cento da solução de tiossulfato de sódio (2 mL) e, em seguida, bicarbonato de sódio saturado (2 mL) foram adicionados e continuou-se a agitar durante 30 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) , secas em sulfato de sódio, e concentradas para produzir 1-1-dimetiletil {8 —[5 — (trifluoroacetil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}carbamato bruto (40 mg, 98% de rendimento) como uma sem incolor. MS (EI) para C19H24F3N3O3: 400 (MH+) . ETAPA 5: A uma solução de 1-1-dimetiletil {8 —[5 — (trifluoroacetil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1] oct-3-endo-il}carbamato (38 g, 0,10 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionada uma solução de 4N de cloreto de hidrogénio em dioxano (2 mL), e uma mistura de reacção sofreu refluxo por 2 min. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e seca in vacuo. Ao resíduo foi adicionado ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(ciclopropilmetil)-amino]benzóico (sintetizado de acordo com a preparação de reagente 39) (23 mg, 0,10 mmol), HATU (38 mg, 0,10 mmol), DMF (1 mL) , e diisopropiletilamina (76 mg, 0,58 mmol), e a 540/678 mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A purificação por HPLC preparatória (0,1% de acetonitrila aquosa com tampão de acetato de amónio em fase móvel) forneceu 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5- (trifluoroacetil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il}benzeno-l-4-dicarboxamida (18 mg, 37% de rendimento). ’έ nmr (400 MHz, DMSO-dg) • CO 7 (S, 1H) 8,26 (t, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 7, 99 (dd, 1H) , 7, 94 (br s, 1H) 7,67 (d, 1H) , 7,30 (br s, 1H) , 6 ,99 (d, 1H) , 6,! 91 (m, 2H) 4, 96 (br s, 1H) , 4 , 56 (br s, 1H ), 3,89 (m, 1H) , 3, 03 (t 2H) , 2,26 i (m , 2H) , 2, 06 ( m, 6H) , 1,11 (m, 1H) , 0,52 (m 2H) , 0,25 (m, 2H) ; MS (EI) para C26H28F3N5 03: 516 (MH+) . ESQUEMA SINTÉTICO 25:
B O esquema 25 descreve, em geral, a sintese de todos os compostos listados no Exemplo 25, em que R4a e R4b são conforme a definição incluída no relatório.
No Esquema 25, o composto (B) é adicionado ao composto (A) , com um reagente de acoplamento apropriado, tal como HATU, para condensar e formar a ligação amida no composto (C) . Este esquema é aplicável quando R4a e R4b são os mesmos. Ao composto (C) é adicionado NH3 (g) em condições de reacção apropriadas para formar o composto (D). 541/678 EXEMPLO 25: N-[8-(5-Acetilpiridina-2-il)-8 azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo-il]-2-5-dimetilbenzeno-l-4-dicarboxamida. ETAPA 1: Ácido 2-5-Dimetiltereftálico (200 mg, 1,03 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL) e HATU (392 mg, 1,03 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. N-N-Diisopropiletilamina (0,7 mL, 3,99 mmol) foi adicionada e após 5 minutos 1— [6— (3 — endo-amino-8-azabiciclo[3-2-1]oct-8-il)piridina-3-iljetanona (Preparada no Exemplo 19 Etapa 3) (250 mg, 1,02 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50 °C por 15 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e HATU (392 mg, 1,03 mmol) e N-N-diisopropiletilamina (0,2 mL, 1,14 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. O gás de amoníaco foi injectado na solução e formou-se um precipitado grosso. A mistura foi agitada a 50°C por meia hora e, em seguida, foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi tratado com IN de ácido hidroclórico aquoso (~ 2mL) e DMSO. Foi adicionada água e o precipitado foi coletado por filtração, em seguida, purificado por HPLC de fase reversa. As fracções puras foram combinadas e concentradas num resíduo aquoso. 0 resíduo aquoso foi basifiçado com bicarbonato de sódio e extraído com acetato de etila (2x). A porção orgânica combinada foi seca em sulfato de magnésio, em seguida, filtrada e concentrada para produzir N- [8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3-2-1]oct-3-endo- il] -2 ,5-dimetilbenzeno- -1-4- -dicarboxamida (77 mg, 0 , 183 mmol, 18 % de rendimento). ΧΗ NMR (40 0 MHz, de-DMSO) : δ 8, 74 (d, 1H), 8,28 (d, 1H) , 7,97 (dd, 1H) i , 7,71 (br s, 1H) , 7, 41 (br s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,79 (d, 1H) , 4,62 (br s, 2H), 3,87 (br s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,35 (s, 542/678 3Η), 2,30 (s, 3H), 2,27-2,18 (m, 2H) , 2,15-1,94 (m, 4H) , 1,89 (d, 2H) ; MS (EI) para C24H28N4O3: 421 (MH+) . PREPARAÇÃO DOS REAGENTES:
Os reagentes abaixo mencionados nos exemplos anteriores, foram produzidos com base nestas etapas. Os números dos reagentes abaixo correspondem aos números dos reagentes mencionados nos exemplos supracitados. PREPARAÇÃO DO REAGENTE 1: terc-butil 8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-endo-ilcarbamato:
H
ETAPA 1: A um balão de vidro com fundo redondo de 5 L foi adicionado 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-endo-amina (432 g, 3,1 moles), 2 L de 1-4-dioxano seco, 675 mL de água deionizada e 468 g de trietilamina seca. Bicarbonato Di-terc-butil (solução em 1,2 L de dioxano) foi adicionado gota a gota à solução activa, à temperatura ambiente, por mais de 16 horas. A mistura de reacção foi concentratada e gerou resíduo suspenso em 2,5 L de cloreto de metileno. Em seguida, foi lavada duas vezes com 1 L de água, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e teve os compostos orgânicos voláteis removidos por evaporação rotativa para produzir 617 g (83%) de terc-butil 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octanol-3-ilcarbamato (mp 79-81 °C). ETAPA 2: A um balão de vidro com fundo redondo de 5 L foi adicionado 480 g (2,0 moles) de terc-butil 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-endo-ilcarbamato, 2 L de tolueno e 69 g (0,5 mol) de carbonato de potássio. 2-2-2-Tricloroetil cloroformiato (347 mL, 2,4 moles) foi 543/678 adicionado gota a gota, à temperatura ambiente, por mais de 6 horas, e a reacção foi aquecida à temperatura de refluxo por 8 horas. Após a reacção ter sido arrefecida à temperatura ambiente, 1,2 L de água foi adicionado à solução de reacção, sendo esta agitada por ^ hora. A camada orgânica foi separada e lavada com 1 L de salmoura, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para produzir um óleo turvo. Esse óleo foi titulado com 700 mL de uma solução de 3:2 éter etilico/hexanos para produzir 280 g (mp 131-135 °C) de 2-2-2-tricloroetil 3-endo-(terc-butoxicarbonilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octana-8-carboxilato, que foi coletado por filtração. Em seguida, a solução mãe foi concentrada e titulada para produzir uma amostra menos pura de diamina protegida por Troe (129 g, mp 116-118 °C). ETAPA 3: A um balão de vidro com fundo redondo de 5 L foi adicionado 360 g (0,9 mol) de 2-2-2-tricloroetil 3-endo-(terc-butoxicarbonilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octana-8-carboxilato, 2,8 L de metanol e 675 g (12,6 moles) de cloreto de amónio. A solução foi aquecida à temperatura de refluxo, e 387 g (7,5 moles) de pó de zinco foram cuidadosamente adicionados em pequenas porções por mais de hora. Concluída a adição de pó de zinco, a reacção foi aquecida à temperatura de refluxo por 2 horas e, então, arrefecida à temperatura ambiente. A reacção foi filtrada com uma camada fina de Celite 545, e o metanol foi removido por evaporação rotativa. O resíduo sólido foi dissolvido em 800 mL de cloreto de metileno e agitado com 600 mL de hidróxido de amónio concentratado por V2 hora. A camada orgânica foi separada, lavada com 600 mL de água, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para produzir um óleo. O resíduo foi dissolvido em 200 mL de cloreto de metileno e em 1 L de éter etílico e, então 544/678 filtrado. A solução resultante foi arrefecida a 0 °C, e 215 mL de 4N cloreto de hidrogénio em dioxano foram adicionados lentamente, gota a gota, por mais de V2 hora, mantendo-se a temperatura da solução de reacção próxima a 0 °C. Concluída a adição, 200 mL de cloreto de metileno e 1,4 L de éter etílico foram adicionados à solução arrefecida, e formou-se um precipitado incolor. O resíduo sólido foi coletado por filtração para produzir 173 g (85%) de sal de cloridrato terc-butil 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-endo-ilcarbamato. PREPARAÇÃO DO REAGENTE 2: 4-(l-metilpiperidinaa-4- il)benzilamina:
ETAPA 1: A uma solução de 4-piperidina-4-ilbenzamida (200 mg, 1,00 mmol), formaldeído aquoso a 37% (162 pL, 2,00 mmol) e ácido acético (86 uL, 1,5 mmol) numa mistura de diclorometano e metanol (2:1, 6 mL) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (318 mg, 1,5 mmol), em porções, por mais de 15 minutos, agitando-a continuamente por 2 horas, à temperatura ambiente. Em seguida, a reacção foi arrefecida bruscamente com água e ajustada para o pH 9 com 2N hidróxido de sódio aquoso e, então foi extraído com diclorometano (2 x 50 ml) . Os extractos orgânicos foram combinados e secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para produzir 4-(1-metilpiperidinaa-4-il)benzamida (190 mg, 87 %) . MS (EI) para Ci3Hi8N20: 218 (MH+). ETAPA 2: A uma solução gelada de 4-(l-metilpiperidinaa-4-il)benzamida (190 mg, 0,87 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionado 1,0M hidreto de alumínio e lítio em tetrahidrofurano (1,79 mL, 1,79 mmol), 545/678 agitando-a continuamente, à temperatura ambiente, por uma noite. A mistura de reacção foi arrefecida bruscamente pela adição de sulfato de sódio decahidratado, até à cessação da evolução de gás. A suspensão foi filtrada com Celite, e a torta de filtro foi lavada com uma mistura de acetato de etila e clorofórmio (2:1, 50mL). 0 filtrado foi concentrado para produzir 4-(l-metilpiperidinaa-4-il)benzilamina (130 mg, 71%) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7.23 (dd, 4H), 3,86 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,83 (m, 4H). PREPARAÇÃO DO REAGENTE 3: (S)—1—[4—(4— metilpiperazina-l-il)fenil]etilamina:
ETAPA 1: Uma solução de (IS)-1-(4- bromofenil)etilamina (10g, 50 mmol) e di-terc-butil
dicarbonato (13 g, 60 mmoles) em diclorometano (80 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A concentração da mistura de reacção produziu um resíduo sólido que foi então suspenso em éter dietílico (100 mL) . A mistura foi diluída em hexano (100 mL) e o sólido foi isolado por filtração, sendo em seguida lavado com hexano e seco para produzir 14,4 g, 48 mmoles (96%) de 1-1-
dimetiletil [(1S)-1-(4-bromofenil)etil]carbamato. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7, 46-7, 42 (m, 2H) , 7,19-1,76 (m, 2H) , 5,29 (s, 1H), 4,71 (br s, 1H), 1,43-1,39 (m, 12H). MS (EI) for Ci3Hi8BrN02: 301 (MH+) . ETAPA 2: Uma mistura del-l-dimetiletil [(IS)-1-(4- bromofenil)-etil]carbamato (14,4 g, 48 mmoles), 546/678 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio( Ο ) (4,6 g, 4,8 mmoles), N-metilpiperazina (22 mL, 200 mmoles), BINAP (1,4 g, 4,8 mmoles) e fosfato de potássio tribásico em éter dimetílico de etilenoglicol (120 mL) foi exposta à temperatura de refluxo por 15 horas. Em arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída em acetato de etila (100 mL) . A mistura orgânica foi extraída utilizando IN ácido clorídrico aquoso (3 x 100 mL) . O pH das porções aquosas combinadas foi ajustado para 10 e, então extraído utilizando acetato de etila (3 x 100 mL) . A porção orgânica combinada foi lavada com salmoura e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. A filtração e a concentração produziram um resíduo de cor castanha, que foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel. Eluídas em metanol a 0-20% em acetato de etila, fracções purificadas foram agrupadas e concentradas para produzir 12,9g, 40,5 mmoles (84%) de 1-1-dimetiletil { (IS)—1—[4—(4 — metilpiperazina-l-il)fenil]etil}carbamato. 1H NMR (400 MHz, de-DMSO) : 7,16 (d, 2H) , 6,84 (d, 2H) , 4,54 (m, 1H) , 3,07 (m, 4H), 2,42 (m, 4H) 2,21 (s, 3H), 1,38 (s, 9H) , 1,25 (d, 3H) . MS (EI) for C18H29N3O2: 320 (MH+) . ETAPA 3: Uma solução de 1-1-dimetiletil {(IS)—1— [4 — (4-metilpiperazina-l-yl)fenil]etil}carbamato (2g, 6,3 mmoles) e 4N cloreto de hidrogénio em dioxano (5 mL) em metanol (5 mL) foi exposta à temperatura de refluxo por 2 minutos. Arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e submetida à evaporação rotativa pelo benzeno e, em seguida, seca a vácuo para produzir 1,7 g, 5,9 mmoles (95%) de dicloridrato (S)-1-[4-(4-metilpiperazina-l-il) f enil ] et ilamina . MS (EI) para C13H21N3: 220 (MH+) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 4: (S)—2—[4-(1-aminoetil)fenoxi]-N-N- dietiletilamina: 547/678
NH,
Uma solução de metoxifenil)etanamina (3,10 g, 20,5 mmoles) em diclorometano (30 ml) foi arrefecida a -78 °C, e uma solução de tribrometo de boro (3,88 ml, 41 mmoles) em diclorometano (15 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reacção foi agitada por 2 horas, a -78 °C e, em seguida, à temperatura ambiente por 2 horas. A solução foi então arrefecida a 0 °C, e a esta foi adicionado água (15 ml) seguido de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio com pH 8. A mistura foi parcialmente concentrada por meio de evaporação rotativa; em seguida, foi adicionado tetrahidrofurano (50 ml) seguido de di-terc-butil dicarbonato (4,47 g, 20,5 mmoles), e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente, por uma noite. A camada de água foi extraída com acetato de etila (2x 150 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e, então filtradas e concentradas. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel utilizando hexanos:acetato de etila 4:1 para 3:1 com eluente para produzir 1-1-dimetiletil [(IS)-1-(4-hidroxifenil)etil]carbamato (2,90 g, 60 % de rendimento). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 7,10 (br s, 2H), 6,73 (d, 2H), 6,07 (br s, 1H), 4,91-4.51 (m, 2H), 1,56-1,25 (m, 12H) . ETAPA 2: A uma solução de 1-1-dimet ilet il [ (IS) —1 — (4-hidroxifenil)etil]carbamato (2,90 g, 12,2 mmoles) em dimetilformamido (25ml) foi adicionado carbonato de césio (11,9 g, 36,6 mmoles) e bromidrato 2-bromo-N-N-dietilamina (3,18 g, 12,2 mmoles), e a mistura de reacção foi agitada por 24 horas, a 60 °C. A mistura foi particionada entre 548/678 acetato de etila (150 ml) e água (75ml), e a fase orgânica foi lavada com 1M hidróxido de sódio aquoso (50 ml), solução aquosa de cloreto de litio a 5% (50ml), seca com sulfato de sódio e, então filtrada e concentrada para produzir 1-1-dimetiletil [(IS)—1—(4—{ [2 — (dietilamina)etil]oxi}fenil)etil]carbamato (0,920 g, 22% de rendimento) na forma de um óleo amarelado. MS (EI) para C19H32N2O3: 337 (MH+) . ETAPA 3: Uma solução de 1-1-dimetiletil [ (IS)—1—(4 — {[2-(dietilamina)etil]oxi}fenil)etil]carbamato (0,912 g, 2,7 mmoles) em 4N cloreto de hidrogénio em dioxano (5 mL) e metanol (5 mL) foi exposta à temperatura de refluxo por 2 minutos. Arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada para produzir (S)-2-[4-(1-aminoetil)fenoxi]-N-N-dietiletilamina na forma de sal de cloridrato (0,830 g, 99% de rendimento) . MS (EI) para C14H24N2O: 237 (MH+) .
Os reagentes abaixo indicados foram preparados com base tanto em técnicas de síntese análogas como na substituição por reagentes de partida alternativos. Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. 2-[4-(aminometil)fenoxi]-N-N-dietiletilamina:
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 4, utilizando 4-(aminometil)fenol na etapa 1. NMR(CD3OD) : 7,45 (d, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 4,40 (t, 2H) , 4,06 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,65 (t, 2H) , 3,32 (t, 2H) , 1,39-1,36 (m, 6H) . MS (EI) para C13H22N2O: 223. 549/678
(S)-2-[4-(1-aminoetil)-3-fluorofenoxi]-N-N dietiletilamina:
F
(1-aminoetil)-3-fluorofenol na etapa 1. MS (EI) para C14H23FN2O: 255 (MH+) . 2-[3-(aminometil)fenoxi]-N-N-dietiletilamina:
NH2
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 4, utilizando 3-(aminometil)fenol na etapa 1. 1H NMR(DMSO-de) : 6 , 05 (t, 2H), 5,85 (s, 2H) , 5,75-5,72 (m, 2H), 3,05-3,03 (m, 2H) , 2,28 (s, 2H) , 2,28- -2.01 (m, 2H) , 1,95-1.93 (m, 10H) . MS(EI) para C13H22N2O: 223.
[3—f luor-4- ( 4- PREPARAÇAO DO REAGENTE 5: metilpiperazina-l-il)fenil]benzilamina: / o XX&quot;' ETAPA 1: Ao ácido 4-bromo-3-fluorobenzóico (2,00 g, 9,13 mmoles) em metanol (12 ml) foi adicionado ácido sulfúrico (500 μΐ) e, em seguida, essa mistura foi aquecida por 18 horas, a 80°C até, finalmente, ser arrefecida à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi diluído numa solução saturada de bicarbonato de sódio e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e, em seguida, concentrada para produzir metil 4-bromo-3-fluorobenzoato (2,07 g, 97%), o qual foi usado sem qualquer purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7, 80-7, 73 (m, 3H) , 3,91 (s, 3H) . MS (EI) para C8H6BrF02: 234 (MH+) . 550/678 ETAPA 2: A 1-metilpiperazina (980 μΐ, 8,80 mmoles) em tolueno (15 ml) foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (201 mg, 0,22 mmol), BINAP (550 mg, 0,88 mmol) e carbonato de césio (4,30 g, 13,2 mmoles). A mistura foi agitada por 30 minutos antes da adição de metil 4-bromo-3-fluorobenzoato (2,05 g, 8,80 mmoles). Concluída a adição, a temperatura foi elevada a 105°C, e a mistura, agitada por mais 18 horas. A mistura foi arrefecida, filtrada com Celite e lavada com acetato de etila, e o filtrado resultante foi concentrado a vácuo em rotoevaporador para produzir um óleo alaranjado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e eluído em metanol a 5% em diclorometano. As fracções puras foram concentradas para produzir metil 3-fluor-4-(4-metilpiperazina-l-il)benzoato (1,80 g, 81%) na forma de um óleo incolor. NMR (400 MHz, CD3OD) : 7, 78-7, 73 (d, 1H) , 7,64-7,59 (d, 1H), 7, 09-7, 03 (m, 1H) , 3,86 (s, 3H), 3,26-3,20 (m, 4H), 2,65-2,59 (m, 4H) , 2,35 (s, 3H) . MS (EI) para Ci3H17FN202: 253 (MH+) . ETAPA 3: A metil 3-fluor-4-(4-metilpiperazina-l-il)benzoato (1,80 g, 7,13 mmoles) em metanol (40 ml) foi adicionado 1 M hidróxido de sódio (25 ml, 25,0 mmoles). A solução foi agitada por 3 horas, a 50°C, enquanto a mistura foi concentrada. O resíduo foi diluído em água (10 ml) e o pH ajustado para 6 com 1 N ácido clorídrico. O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco a vácuo para produzir ácido 3-fluor-4-(4-metilpiperazina-l-il)benzóico (733 mg, 43%). ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD): 7,73- 7, 68 (d, 1H) , 7,62-7, 57 (d, 1H) , 7,03-6,97 (m, 1H), 3,26- 3,20 (m, 4H) , 2,83-2,76 (m, 4H) , 2,47 (s, 3H) MS (EI) para C12H15FN2O2: 239 (MH+) . 551/678 ETAPA 4: Ao ácido 3-fluor-4-(4-metilpiperazina-l-il)benzóico (250 mg, 1,05 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado trietilamina (221 μΐ, 1,58 mmol) e cloroformiato de isobutila (145 μΐ, 1,10 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora, a 0°C, enquanto uma solução aquosa concentrada de amoníaco (3 ml) foi adicionada. A mistura de reacção foi agitada por 3 horas e, em seguida, o volume foi reduzido a vácuo. 0 resíduo foi diluído em água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e, então concentrada para produzir 3-fluor-4- -(4- metilpiperazina-l-il)benzamida (30,0 mg, 12%) , 0 qual f oi usado sem qualquer purificação adicional. MS (EI) para Ci2Hi6FN30: 238 (MH+) . ETAPA 5: A 3-fluor-4-(4-metilpiperazina-l- il)benzamida (300 mg, 1,33 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (252 mg, 6,67 mmoles), seguido da adição gota a gota de trifluoreto de boro eterato (2,28 ml, 8,65 mmoles) por 5 minutos. A mistura foi agitada por 16 horas, a 70°C e, posteriormente, arrefecida e arrefecida bruscamente com IN ácido clorídrico aquoso; em seguida, o THF foi removido por meio de evaporação rotativa. A mistura foi diluída em água (10 ml), e o pH, ajustado para 10 com 1 N hidróxido de sódio, sendo extraída com acetato de etila, e a fase orgânica, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir [3-fluor-4- (4-metilpiperazina-l- il)fenil] benzilamina (221 mg, 75%). ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : 7 , 23-7,11 (m, 3H), 4,05 (s, 2H; ) , 3,49-3,40 (m, 2H) , 3,26-3,20 (m, 2H) , 3 ,17-3,08 (m, 2H), , 2,99-2,91 (m, 2H) , 2,68 (s, 3H) . MS (EI) for Ci2Hi8FN3: 224 (MH+) . 552/678 PREPARAÇÃO DO REAGENTE 6: 3-fluor-4- metoxibenzilamina:
F ETAPA 1: Uma mistura de ácido 3-fluor-4-hidroxibenzóico (500 mg, 3,2 mmoles), carbonato de césio (3,1 g, 9,6 mmoles) e iodometano (440 μΐ, 7,0 mmoles) em dimetilformamida (7 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi diluída em acetato de etila e lavada com uma solução aquosa de cloreto de lítio a 5%, IN hidróxido de sódio aquoso e salmoura; em seguida, foi seca com sulfato de sódio anidro. A filtração e a concentração produziram 534 mg, 2,9 mmoles (92% ) de metil 3-fluor-4-(metiloxi) benzoato. MS (EI) forCgHgFCç: 185 (MH+) . ETAPA 2: Uma solução de metil 3-fluor-4-(metiloxi)benzoato (534 mg, 2,9 mmoles) em hidróxido de potássio aquoso a 35%:metanol (1:4, 10 mL) foi agitada à temperatura de refluxo por 1 hora. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente, e o metanol evaporado. O pH da porção aquosa foi ajustado para 2 utilizando ácido clorídrico concentrado. O precipitado que se formou foi coletado por filtração e lavado com água para produzir 400 mg, 2,4 mmoles (83%) de ácido 3-fluor-4-metoxibenzóico. MS (EI) para C8H7F03: 169 (M-H). ETAPA 3: A uma solução de ácido 3-fluor-4-metoxibenzóico (400 mg, 2,4 mmoles) e trietilamina (560 μΐ, 3,5 mmoles) em tetrahidrofurano (10 mL) arrefecida a 0°C foi adicionado isobutilcloroformato (320 μΐ, 2,4 mmoles), sendo a mistura agitada por 1 hora, a 0°C. A solução foi aquecida à temperatura ambiente e saturada com gás amoníaco e, em seguida, agitada por 15 horas à temperatura ambiente. 553/678 A mistura foi diluída em acetato de etila e, então lavada com ácido cítrico aquoso a 20%, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura; em seguida, foi seca com sulfato de sódio anidro. A filtração e a concentração produziram 280mg, 1,7 mmol (70%) de 3-fluor-4-(metiloxi) benzamida. MS (EI) para C8H8FN02: 170 (MH+) . ETAPA 4: A uma solução de 3-fluor-4-(metiloxi)benzamida (100 mg, 0,60 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (115 mg, 3,0 mmoles), seguido da adição gota a gota de uma solução de eterato de trifluoreto de boro (48% BF3 ca., 475 μΐ, 3,8 mmoles) em tetrahidrofurano (3 mL). A mistura foi agitada à temperatura de refluxo por 15 horas e, em seguida, arrefecida à temperatura ambiente e diluída em acetato de etila. A porção orgânica foi extraída com ácido cítrico aquoso a 20%. A porção aquosa foi levada ao pH 8 utilizando bicarbonato de sódio sólido e, em seguida, extraída diversas vezes com acetato de etila. A porção orgânica combinada foi lavada com salmoura e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. A filtração e a concentração produziram um resíduo amarelado, que foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel utilizando metanol a 10% em diclorometano como eluente. As fracções purificadas foram agrupadas e concentradas para produzir 56 mg, 0,36 mmol (61%) de 3-fluor-4-metoxibenzilamina na forma de um resíduo incolor. MS (EI) para C8Hi0FNO: 156 (MH+) .
Os reagentes intermediários abaixo descritos foram preparados com base tanto em técnicas de síntese análogas como na substituição por reagentes de partida alternativos. Os reagentes de partida alternativos foram adquiridos no mercado. 4-fluor-3-metoxibenzilamina: 554/678
F
NH2 OMe
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 6, à excepção das ETAPAS 1 e 2, utilizando o ácido 2-fluor-6-metoxibenzóico, apresentado na ETAPA 3. MS (EI) para C8H10FNO: 156 (MH+) . 2-cloro-6-fluor-3-metilbenzilamina:
Cl
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 6, à excepção das ETAPAS 1 e 2, utilizando o ácido 2-cloro-6-fluor-3-metilbenzóico, apresentado na ETAPA 3. MS (EI) para CsHgCIFN: 178 (MH+) . 2-fluor-6-metoxibenzilamina: OMe
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 6, à excepção das ETAPAS 1 e 2, utilizando o ácido 2-fluor-6-metoxibenzóico, apresentado na ETAPA 3. MS (EI) para C8Hi0FNO: 156 (MH+) . 2-6-difluor-4-metoxibenzilamina:
F
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 6, à excepção das ETAPAS 1 e 2, utilizando o ácido 2-6-difluor-4-metoxibenzóico, apresentado na ETAPA 3. MS (EI) para C8H9F2NO: 174 (MH+) . 2-cloro-4-metoxibenzilamina: 555/678
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 6, à excepção das ETAPAS 1 e 2, utilizando o ácido 2-cloro-4-hidroxibenzóico, apresentado na ETAPA 1. MS (EI) para C8H10C1NO: 173 (MH+) . 4-fluor-2-metoxibenzilamina: OMe
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 6, utilizando o ácido 4-fluor-2-hidroxibenzóico, apresentado na ETAPA 1. MS (EI) para C8Hi0FNO: 156 (MH+) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 7: terc-butil 4-(5-(1- aminoetil)piridina-2-il)piperazina-l-carboxilato: (f Ύ nh2 BOCN.___&gt; ETAPA 1: A mistura de etil 6-cloronicotinato (2,67 g, 14,4 mmoles), terc-butil piperazina-l-carboxilato (2,5 g, 13,4 mmoles) e N-N- diisopropilet ilamina (3,5 mL, 20 mmoles) em DME (15 mL) foi aquecida por 12 horas, a 120°C. A mistura foi então arrefecida à temperatura ambiente e particionada com acetato de etila e ácido cítrico aquoso a 10%. A camada orgânica foi lavada duas vezes com ácido cítrico aquoso a 10% e, em seguida, com salmoura, sendo seco com sulfato de sódio anidro. A filtração e a concentração, seguidas de cromatografia rápida em sílica gel do resíduo utilizando 3:1 hexanos:acetato de etila para 100% de acetato de etila, produziram terc-butil 4 —(5 — (etoxicarbonil)piridina-2-il)piperazina-l-carboxilato (3,65 556/678 g) . NMR (400 MHz, CDC13) : 8,81 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 4, 33 (q , 2H) , 3,70-3,67 (m, 4H), 3,56-3,53 (m, 4H), 1,49 (s, 9H) , 1,37 (tr, 3H) . ETAPA 2: terc-Butil 4-(5-(etoxicarbonil)piridina-2-
il)piperazina-l-carboxilato (3,65 g, 10,9 mmoles) foi adicionado ao metanol (40 mL) , seguido da adição de 1M hidróxido de sódio aquoso (15 mL) e THF (15 mL) , e a mistura foi aquecida por 1 hora, a 50°C. Uma porção adicional de 1M hidróxido de sódio aquoso (10 mL) foi adicionada, aplicando-se, em seguida, aquecimento contínuo por mais 2 horas. A mistura foi então arrefecida à temperatura ambiente e concentrada para remover os solventes orgânicos. 0 resíduo aquoso foi particionado com éter etílico e a camada orgânica, descartada. A fase aquosa foi cuidadosamente ajustada para o pH 5-6 pela adição de 1M ácido clorídrico aquoso para produzir um resíduo denso e esbranquiçado. O resíduo sólido em suspensão foi coletado por filtração e seco para produzir ácido 6-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazina-l-il)nicotínico (2,0 g) . NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,57 (br s, 1H) , 8,64 (s, 1H), 7,95 (d, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 3,67-3,62 (m, 4H), 3,45-3,40 (m, 4H), 1,43 (s, 9H). ETAPA 3: O ácido 6-(4-(terc-
Butoxicarbonil)piperazina-l-il)nicotínico (2,0 g, 6,5 mmoles) foi adicionado ao DMF (10 mL), seguido da adição de HATU (2,48 g, 6,5 mmoles), N-N-diisopropiletilamina (2,5 mL, 14,1 mmoles) e cloridrato N-O-dimetil-hidroxilamina (652 mg, 6,7 mmoles), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por mais de 12 horas. A solução resultante foi particionada com acetato de etila e água; em seguida, a fase orgânica foi lavada com água (3x), ácido cítrico aquoso a 10% (2x), 0,5M hidróxido de sódio aquoso e 557/678 salmoura. A solução orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada e, em seguida, purificada por cromatografia rápida em sílica gel com éter etílico como eluente para produzir terc-butil 4-(5-(metoxi(metil)carbamoil)piridina-2-il)piperazina-1-carboxilato (1,45 g) . MS (EI) para C17H26N4O4: 351 (MH+) . ETAPA 4: terc-Butil 4-(5- (metoxi(metil)carbamoil)piridina-2-il)piperazina-1-carboxilato (1,45 g, 4,1 mmoles) foi adicionado ao THF (20 mL) , e a solução, arrefecida a 0°C numa atmosfera de nitrogénio. Brometo de metil magnésio (3,0M em éter etílico, 3,5 mL) foi adicionado, em porções, e a mistura foi agitada por 10 minutos, seguida da adição de outra alíquota de 1,5 mL; em seguida, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente. A solução foi então particionada com éter etílico e água, e a fase orgânica, lavada com salmoura e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi adicionado ao metanol (25 mL), seguido da adição, em porções, de borohidreto de sódio sólido (250 mg) por mais de 10 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por mais 10 minutos e, então concentrada. O resíduo foi particionado com éter etílico e água, e a fase aquosa extraída com éter etílico (2x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para produzir terc-butil 4-(5-(1-hidroxietil)piridina-2-il)piperazina-1- carboxilato (1,48 g) , o qual não foi submetido a nenhuma purificação adicional. ETAPA 5: terc-Butil 4-(5-(1-hidroxietil)piridina-2- il)piperazina-l-carboxilato (1,48 g) , conforme obtido na ETAPA 4, foi adicionado ao DMF (10 mL) , seguido da adição de azida de sódio (580 mg, 8,9 mmoles), DPPA (l,6g, 5,7 558/678 mmoles) e N-N-diisopropiletilamina (0,72 mL, 4,2 mmoles), sendo a mistura aquecida por 12 horas, a 60°C. Aliquotas adicionais de azida de sódio e DPPA foram então adicionadas à mistura de reacção, e a temperatura foi elevada a 75°C por mais 12 horas. Em seguida, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e particionada com éter etílico e água. A camada orgânica foi lavada com água (2x), 0,5M hidróxido de sódio aquoso (2x) e, posteriormente, com ácido cítrico aquoso a 10% ajustado ao pH 1 com 1M ácido clorídrico aquoso. A fase orgânica foi descartada e a fase aquosa ácida foi rapidamente basificada para o pH 7 pela adição, em porções, de bicarbonato de sódio sólido e hidróxido de sódio aquoso a 50%. A fase aquosa neutralizada foi extraída uma única vez com éter etílico, e a camada orgânica, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir terc-butil 4-(5-(1-azidoetil)piridina-2-il)piperazina-l-carboxilato (1,21 g). ETAPA 6: terc-Butil 4-(5-(1-azidoetil)piridina-2-il)piperazina-l-carboxilato (1,21 g) , conforme obtido na ETAPA 5, foi hidrogenado em metanol (50 mL) na presença de paládio em carbono a 10% (390 mg) , numa atmosfera de hidrogénio, por 6 horas. A mistura foi então filtrada e concentrada para produzir terc-butil 4-(5-(1-aminoetil)piridina-2-il)piperazina-l-carboxilato (1,1 g). PREPARAÇÃO DO REAGENTE 8: 1-(4-bromofenil)etilamina:
Sintetizado de acordo com a ETAPA 1 do método usado no exemplo 12, utilizando 1-(4-bromo-2-fluorofenil)etanona. MS (EI) para C8H9BrFN: 219 (MH+) . 559/678 PREPARAÇÃO DO REAGENTE 9: (3S)-1—(1 — metiletil)pirrolidina-3il-amina:
A uma solução de 1-1-dimetiletil (3S)-pirrolidina-3il carbamato (500 mg, 2,68 mmoles) em acetona (0,5 mL, 6,80 mmoles) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (1,50 g, 7,07 mmoles). Após 15 minutos em agitação, uma porção adicional de triacetoxiborohidreto de sódio (750 mg, 3,53 mmoles) foi adicionada, e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, por uma noite. Acetato de etila (15 mL) foi adicionado à mistura de reacção, e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de 0,5 M hidróxido de sódio (10 mL) e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e, então filtrada e concentrada. O resíduo foi diluído em acetonitrila (15 mL) e 4 M cloreto de hidrogénio em dioxano (5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada por 2 horas, a 40 °C e, então concentrada e seca a vácuo para produzir o título do composto sal de cloridrato (384 mg, 72,0%). ΧΗ NMR (400 MHz, d4-metanol): 4, 00-4, 30 (m, 1H), 3,50-3,90 (m, 4H) , 3,30 (m, 1H) , 2,50-2, 70 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H), 1,45 (d, 6H).
Os reagentes abaixo foram preparados com base tanto em técnicas de síntese análogas como na substituição por reagentes de partida alternativos. Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. (3R) -1-(1-metiletil)pirrolidina-3-amina:
560/678
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 9, utilizando carbamato 4-1-1-dimetiletil (3R)-pirrolidina-3il. MS (EI) para C7Hi6N2: 129 (MH+) . (3S)-l-etilpirrolidina-3-amina:
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 9, utilizando acetaldeido. MS (EI) para C6Hi4N2: 115 (MH+) . (3R)-l-etilpirrolidina-3-amina:
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 9, utilizando acetaldeido e carbamato 1-1-dimetiletil (3R) -pirrolidina-3il. MS (EI) para CêHi4N2: 115 (MH+) . (3R)-l-metilpiperidinaa-3-amina:
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 9, utilizando formaldeído aquoso e carbamato 1-1-dimetiletil (3R)-piperidina-3-il. MS (EI) para CeHi4N2: 115 (MH+) . (3R)-1-etilpiperidina-3-amina:
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 9, utilizando acetaldeido e carbamato 1-1-dimetiletil (3R)-piperidina-3-il. MS (EI) para C7Hi6N2 : 129 (MH+) . (3R)-1-(1-metiletil)piperidina-3-amina: 561/678
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 9, utilizando carbamato 1-1-dimetiletil (3R)-piperidina-3-il. MS (EI) para C8Hi8N2: 143 (MH+) . (3S)-1-metilpiperidinaa-3-amina:
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 9, utilizando formaldeido aquoso e carbamato 1-1-dimetiletil (3S)-piperidina-3-il. MS (EI) para C6Hi4N2: 113 (M-H). (3S)-1-etilpiperidina-3-amina:
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 9, utilizando acetaldeido e carbamato 1-1-dimetiletil (3S)-piperidina-3-il. MS (EI) para C7Hi6N2 : 131 (MH+). (3S)-1-(1-metiletil)piperidina-3-amina:
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 9, utilizando carbamato 1-1-dimetiletil (3S)-piperidina-3-il. MS (EI) para CsHisEE: 143 (MH+) . 1-metilazetidina-3-amina: /
,NH2 562/678
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 9, utilizando formaldeido e carbamato 1-1-dimetiletil azetidina-3-il. 1-(1-metiletil)piperidina-4-amina:
nh2
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 9, utilizando acetona e carbamato 1-1-dimetiletil piperidina-4-il. MS (EI) para C8Hi8N2: 143 (MH+) . 1-etilpiperidina-4-amina: aNH2
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 9, utilizando acetaldeído e carbamato 1-1-dimetiletil piperidina-4-il. MS (EI) para C7Hi6N2: 131 (MH+). PREPARAÇAO DO REAGENTE 10: ácido 3-(aminocarbonil)-2-metilbenzóico:
COOH
conh2 ETAPA 1: A uma solução de metil 3-bromo-2-
metilbenzoato (0,646 g, 2,8 mmoles) em 4 ml de dimetilamina foi adicionado Pd(OAc)2 (0,5mol%), carbonato de sódio (0,3 g, 2,8 mmoles) e K4 [Fe (CN) 6] '3H20 (0,262 g, 0,62 mmol). A mistura foi aquecida a 120°C e agitada a essa temperatura por 4 horas e, em seguida, à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reacção foi diluida em 30 ml de acetato de etila, e o lodo resultante foi filtrado com Celite. O filtrado foi lavado com água (2x15 ml) e, em seguida, com 563/678 hidróxido de amónio aquoso a 5% (1x15 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e, então filtrada e concentrada para produzir metil 3-ciano-2-metilbenzoato (0,248 g, 50% de rendimento) (S.Weissman, D. Zewge, C. Chen; J. Org. Chem. 2005, 70, 1508-1510). 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): 8,09(d, 1H) , 8,04(d, 1H) , 7,53(t, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,66 (s, 3H) . ETAPA 2: A uma solução de metil 3-ciano-2-metilbenzoato (0,111 g, 0,63 mmol) em 3 ml de t-butanol foi adicionado hidróxido de potássio (0,29 g, 5,1 mmoles). A mistura foi exposta à temperatura de refluxo por 6 horas, e agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura sofreu evaporação rotativa à secura, e o resíduo, dissolvido em água e, então extraído com acetato de etila (2x20 ml). A camada de água foi acidificada com uma solução aquosa de ácido clorídrico concentrado, sendo ajustada para o pH 1-2, e extraída com acetato de etila (3x20 ml) . A camada de acetato de etila foi seca com sulfato de sódio anidro e, em seguida, filtrada e concentrada para produzir ácido 3-(aminocarbonil)-2-metilbenzóico (86 mg). PREPARAÇÃO DO REAGENTE 11: ácido 4-(aminocarbonil)-2-metilbenzóico:
COOH
CONH2 ETAPA 1: A uma solução de 4-bromo-3-metilbenzonitrila (0,48 g, 2,43 mmoles) em 1 ml de tolueno a -78°C foi adicionado 1 ml de 2,6M n-BuLi em tolueno, seguido de extinção com gelo seco (0,5g, 12,5 mmoles). A mistura de reacção foi aquecida à temperatura ambiente e, em seguida, adicionada à água e extraída com acetato de etila (2x 15 564/678 ml) . A camada de água foi acidificada para o pH 1-2 pela adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico concentrado, e extraída com acetato de etila (3x 15 ml) . A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e, em seguida, filtrada e concentrada para produzor ácido 4-ciano-2-metilbenzóico (0,08g, 20% de rendimento). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : 13,10 (br s, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,84 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 2,53 (s, 3H). ETAPA 2: Ao ácido 4-ciano-2-metilbenzóico (0,071 g, 0,44 mmol) em 2 ml de t-butanol foi adicionado hidróxido de potássio (0,13 g, 2,15 mmoles). A mistura de reacção foi exposta à temperatura de refluxo por 30 minutos, e arrefecida à temperatura ambiente. À mistura de reacção foi adicionado 10 ml de salmoura, sendo extraída com acetato de etila (2x 15 ml) . A camada de água foi acidificada para o pH 1-2 com uma solução aquosa de ácido clorídrico concentrado para produzir um precipitado esbranquiçado. O sólido foi coletado por filtração, lavado diversas vezes com água (3x15 ml) e seco a vácuo para produzir ácido 4- (aminocarbonil)-2-metilbenzóico (0,038 g, 49% de rendimento). 1H-NMR (40 0 MHz, DMSO-de) : 13,10 (br s, 1H) , 8,0 7(s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7, 78-7, 72 (m, 2H), 7,50 (s, 1H) , 2,54 (s, 3H). PREPARAÇÃO DO REAGENTE 12: ácido 4- [(aminocarbonil)oxi]-2-metilbenzóico:
COOH
O ETAPA 1: Uma solução de ácido 4-hidroxi-2-metilbenzóico (550 mg, 3,60 mmoles), cloreto de benzila (458 mg, 3,60 mmoles) e N-N-diisopropiletilamina (465 mg, 565/678 3,6 mmoles) foi agitada durante 22 horas, a 70° C. Uma solução de bicarbonato de sódio saturado foi adicionada, e a mistura, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, hexanos/acetato de etila) para produzir fenilmetil 4-hidroxi-2-metilbenzoato (687 mg, 79%). ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO): 10,21-10,18 (br. s, 1H), 7, 84-7, 77 (d, 1H) , 7,48-7,31 (m, 5H) , 6,71-6,64 (br. s, 2H) , 5,26 (s, 2H) , 2,47 (s, 3H) . MS (EI) para C15H14O3: 243 (MH+) . ETAPA 2: A uma solução de fenilmetil 4-hidroxi-2-metilbenzoato (687 mg, 2,82 mmoles) em diclorometano (8 ml) a 0o C foi adicionado clorosulfonil isocianato (1,20 g, 8,50 mmoles). A reacção foi aquecida a 25° C e agitada por 20 horas. A mistura de reacção foi concentrada e adicionada ao acetato de etila e, em seguida, lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, hexanos/acetato de etila) para produzir fenilmetil 4-[(aminocarbonil)oxi]-2-metilbenzoato (356 mg, 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO): 7,91-7,87 (d, 1H) , 7, 49-7, 29 (m, 5H) , 7,11-7,00 (m, 4H), 5,31 (s, 2H), 2,52 (s, 3H). MS (EI) para Ci6Hi5N04: 286 (MH+) . ETAPA 3: Uma mistura de fenilmetil 4- [(aminocarbonil)oxi]-2-metilbenzoato (356 mg, 1,25 mmol), paládio em carbono a 5% (50 mg) e etanol (10 ml) foi hidrogenada a 10 psi utilizando um aparelho Parr. Concluída a hidrogenação, a mistura foi filtrada, e o filtrado, concentrado a vácuo em rotoevaporador. O resíduo bruto do ácido 4-[(aminocarbonil)oxi]-2-metilbenzóico (14 566/678 mg, 6%) foi usado sem qualquer purificação adicional. NMR (400 MHz, DMSO): 12,86-12,69 (br. s, 1H), 7,87-7,81 (d, 1H) , 7,34-7,27 (br. s, 1H), 7, 07-6,98 (m, 3H), 2,52 (s, 3H) . MS (EI) para C9H9N04: 196 (MH+) .
Os reagentes abaixo foram preparados com base tanto em técnicas de sintese análogas como na substituição por reagentes de partida alternativos. Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. ácido 3-[(aminocarbonil)oxi]-2-metilbenzóico:
COOH ^ o nh2
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 12 do ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO) : 12, 87-12, 70 (br. s, 1H) , 7,65-7, 60 (d, 1H), 7,35-7,19 (m, 3H) , 7, 00-6,93 (br. s, 1H) , 2,30 (s, 3H) . MS (EI) para C9H9N04: 196 (MH+) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 13: ácido 4-(hidroximetil)-2- metilbenzóico:
COOH
ETAPA 1: Ao ácido 4-bromo-2-metilbenzóico (2,50 g, 11,6 mmoles) , suspenso em THF anidro (90 ml), a -78° C, foi adicionado n-butil litio (9,8 ml, 2,5 M em hexano) e dimetilformamido (2,0 ml). A reacção foi agitada por 1 hora, a -78° C e, em seguida, aquecida a 25° C, sendo então deixada em reacção por mais 1 hora. A reacção foi arrefecida bruscamente com 1 N ácido clorídrico aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi extraída com 1 N hidróxido de sódio aquoso e a camada 567/678 aquosa foi separada, ajustando-se o pH com 1 N ácido clorídrico aquoso. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila e, então lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto do ácido 4-formil-2-metilbenzóico (900 mg, 47%) foi obtido e usado sem qualquer purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 10,02-10,00 (s, 1H), 8,04-8,01 (d, 1H), 7,81-7,76 (m, 2H), 2,66-2,63 (s, 3H) . MS (EI) para C9H803: 163 (M~) . ETAPA 2: Ao ácido 4-formil-2-metilbenzóico (75 mg, 0,46 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (26 mg, 0,69 mmol) . A solução foi agitada por 1 hora, a 25° C. A reacção foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, e o pH ajustado para 2 com 2 N ácido clorídico aquoso; em seguida, foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo bruto do ácido 4-(hidroximetil)-2-metilbenzóico (37 mg, 76%) foi obtido e usado sem qualquer purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO) : 12,73-12,68 (s, 1H), 7,82-7,77 (d, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 5,32-5,27 (m, 1H), 4, 53-4, 48 (d, 2H), 2,53-2,49 (s, 3H) . MS (EI) para C9Hi0O3: 167 (MH+) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 14: ácido 2—[3— (aminocarbonil)fenil]acético:
Uma solução de ácido 3-cianofenilacético (0,2g, 1,24 mmol) numa mistura de ácido trifluoroacético (1 ml) e ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reacção foi então despejada em água gelada, e o sólido resultante foi 568/678 filtrado, lavado com água e seco a vácuo para produzir ácido 2-[3-(aminocarbonil)fenil]acético (0,167g, 75% de rendimento). MS (EI) paraCgHgNCh: 178 (M-H) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 15: ácido 7-metil-l- benzofurano-6-carboxílico:
COOH
ETAPA 1: Uma solução de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico (5 g, 33 mmoles) e ácido sulfúrico (500 μΐ) em metanol (20 mL) foi agitada à temperatura de refluxo por 15 horas. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e particionada entre água e acetato de etila. A porção aquosa foi extraída com acetato de etila, e a porção orgânica combinada, lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura e, em seguida, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir (5,46 g, 100%) de metil 3-hidroxi-2-metilbenzoato. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,71 (s, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H) , 7,11-7,07 (m, 1H) , 7,01-6,97 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) . MS (EI) para C9Hi0O3: 166 (MH+) . ETAPA 2: Uma mistura de 3-hidroxi-2-metilbenzoato (5,46 g, 33 mmoles), brometo de alila (4,33 mL, 50 mmoles) e carbonato de césio (21,5 g, 66 mmoles) em dimetilf ormamido (60 mL) foi agitada por 2 i/2 horas, a 60°C. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e, então particionada entre água e acetato de etila. A porção aquosa foi extraída duas vezes utilizando acetato de etila, e a porção orgânica combinada, lavada com uma solução aquosa de cloreto de lítio a 5%, IN hidróxido de sódio aquoso, salmoura e, em seguida, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para produzir 569/678 (6,85 g, 100%) de metil 2-metil-3-(prop-2-en-l-iloxi) benzoato na forma de um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : 7,33-7,30 (m, \—1 7, 27-7, 23 (m, 1H) , 7, 18- 7, 15 (m, 1H) , 6,13-6,02 (m, 1H) , 5,35 (dd, 2H) , 4,61 (d, 2H) , 3,82 (S, 3H), 2,35 (s, 3H) . MS (EI) para Ci2Hi403: 207 (MH+). ETAPA 3: O metil 2-metil-3-(prop-2-en-l-iloxi)benzoato da etapa anterior foi aquecido por 1 hora, a 180°C. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e, em seguida, purificada por cromatografia em coluna utilizando acetato de etila a 10-20% em hexanos como eluente. As fracções puras combinadas foram concentradas e secas a vácuo para produzir (1,64 g, 24%) de metil 3-hidroxi-2-metil-4-prop-2-en-l-ilbenzoato. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) : 8,62 (br s, 1—1 7, 22 (d, 1H), 6, 99 (d, 1H), 6,00-5,89 (m, 1H), 5,07-5,02 (m, 2H) , 3,79 (s , 3H), 3,40- 3,35 (m, 2H) , 2,35 (3H) . MS (EI) para C12H14O3: 207 (MH+) . ETAPA 4: Uma solução de metil 3-hidroxi-2-metil-4- prop-2-en-l-ilbenzoato (1,64 g, 8,0 mmoles) em metanol (20 mL) foi arrefecida a -78°C. Durante o processo de manutenção dessa temperatura de reacção, borbulhou-se ozônio na mistura por 30 minutos e, em seguida, adicionou-se dimetil sulfeto (5 mL) . A mistura de reacção foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por mais 15 horas; em seguida, foi concentrada a vácuo e diluída em éter dietílico. A porção orgânica foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada para produzir (1,59 g, 90%) de metil 7-metil-2-(metiloxi)-2-3-dihidro-l-benzofurano-6-carboxilato na forma de um óleo amarelado. MS (EI) para C12H14O4: 223 (MH+) . 570/678 ETAPA 5: Uma solução de metil 7-metil-2-(metiloxi)- 2,3-dihidro-l-benzofurano-6-carboxilato em ácido fosfórico (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos e, em seguida, agitada por 15 minutos, a 100°C. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e, então particionada entre água e éter dietílico. A porção aquosa foi extraída três vezes com éter dietílico. A porção orgânica combinada foi lavada três vezes com água e duas vezes com carbonato de potássio aquoso a 10%. A porção básica foi extraída três vezes com éter dietílico, e as porções orgânicas combinadas, lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo em rotoevaporador para produzir um resíduo de cor castanha, que foi purificado por cromatografia em coluna e eluído em acetato de etila a 5% em hexanos. As fracções puras foram concentradas a vácuo em rotoevaporador para produzir (371 mg, 54%) de metil 7-metil-l-benzofurano-6-carboxilato na forma de um óleo incolor. NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,21-8,18 (m, 1H) , 7,80- 7,77 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H) , 7, 07-7, 04 (m, 1H) , 3,86 (s, 3H), 2,72 (s, 3H) . MS (EI) para CnH10O3: 191 (MH+) . ETAPA 6: Uma solução de metil 7-metil-l-benzofurano-6-carboxilato (370 mg, 1,95 mmol) em hidróxido de potássio aquoso a 35%/metanol (1:3, 4mL) foi agitada à temperatura de refluxo por 30 minutos. O metanol foi removido sob pressão reduzida, e a porção aquosa resultante foi ajustada para o pH 2 utilizando 6N ácido clorídrico aquoso. O precipitado que se formou foi coletado por filtração e seco a vácuo para produzir (258 mg, 75%) de ácido 7-metil-l-benzofurano-6-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8,17 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 2,72 (s, 3H) . MS (EI) para Ci0H8O3: 177 (MH+) . 571/678 ácido 7-metil-2-3-
PREPARAÇÃO DO REAGENTE 16: dihidrobenzofurano-6-carboxílico: COOH
O 0 ácido 7-Metil-l-benzofurano-6-carboxílico (sintetizado na preparação do reagente 15) (0,050 g, 0,28 mmol) foi solubilizado em etanol anidro (2,0 mL), e 0,050 g de hidróxido de paládio (II) (20%) foi adicionado. Essa mistura foi agitada por 3 horas, a 35 psi de gás hidrogénio, utilizando um hidrogenador Parr. A mistura foi filtrada com celite e concentrada a vácuo para produzir ácido 7-metil-2-3-dihidro-l-benzofurano-6-carboxílico (0,049 g, 97% de rendimento) na forma bruta, o qual foi usado sem qualquer purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 12,67 (broad s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,32 (s, 3H). PREPARAÇÃO DO REAGENTE 17: ácido 3-4-dimetoxi-2- metilbenzóico:
COOH ^j^OMe OMe A uma mistura de grânulos de magnésio (0,059 g, 2,40 mmoles) em tetrahidrofurano (1 ml) foi adicionada uma solução de tolueno 6-bromo-2,3-dimetoxi (0,660 g, 2,3 mmoles) em tetrahidrofurano (1 ml). A reacção foi iniciada pela adição de brometo de metilmagnésio, e a solução foi agitada em nitrogénio, à temperatura ambiente, por uma noite. Em seguida, foi adicionado a essa mistura um excesso de gelo seco. Após a adição, foi adicionado água (2 ml), seguido de 1,5 M ácido clorídrico ao pH 2. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2x 5 ml), e as camadas 572/678 orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para produzir ácido 3-4-dimetoxi-2-metilbenzóico (0,315 g, 70% de rendimento). MS (EI) para C10H12O4: 195 (M-H) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 18: ácido 3-(metiloxi)-2- propilbenzóico: COOH v OMe ETAPA 1: A metil 3-hidroxi-2-prop-2-en-l-ilbenzoato ( 10,3 g, 53,6 mmol, M.A. Eissenstat et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 3094-3105) e carbonato de césio (26,2 g, 80,4 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionado iodeto de metil ( 15,2 g, 102,2 mmoles). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas e, em seguida, filtrada e concentrada. O resíduo foi particionado entre acetato de etila (250 mL) e água (100 mL). As camadas foram separadas; a camada orgânica foi lavada com cloreto de lítio a 5% (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL) , seca com
sulfato de sódio, e concentrada para produzir metil 3-(metiloxi)-2-prop-2-en-l-ilbenzoato (10,3 g, 93% de rendimento) na forma de um óleo amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : □ 7,41 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 7,02 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H), 4,97 (m, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H), 3,73 (m, 2H). ETAPA 2: Metil 3-(metiloxi)-2-prop-2-en-l-ilbenzoato (100 mg, 0,48 mmol) em metanol (2 mL) foi hidrogenado por paládio em carbono a 5%, por 15 horas, sob pressão atmosférica. A mistura de reacção foi filtrada, e foi adicionado hidróxido de potássio aquoso a 35% (1 mL). Esta foi exposta à temperatura de refluxo por 1 hora e, em seguida, concentrada. O pH foi ajustado para 2 com 6N HC1. 573/678 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para produzir ácido 3-(metiloxi)-2-propilbenzóico (35 mg, 38% de rendimento). MS (EI) para C11H14O3: 193 (M-H) PREPARAÇÃO DO REAGENTE 19: ácido 3-(metiloxi)-2- prop-2-en-l-ilbenzóico:
COOH
OMe 0 ácido 3-(metiloxi)-2- prop-2-en-l-ilbenzóico foi preparado seguindo-se a preparação do reagente 18 e desprezando-se a hidrogenação da ETAPA 2. PREPARAÇÃO DO REAGENTE 20: ácido 2-bromo-3-(metiloxi)benzóico: COOH ^ OMe
Ao ácido 2-amino-3-(metiloxi)benzóico (4,00 g, 23,9 mmoles) numa solução aquosa de ácido bromídrico a 10% (54 ml) a 0°C foi adicionado nitrito de sódio (1,65 g, 23,9 mmoles) em água (17 ml). A essa solução foi adicionada, gota a gota, uma solução de brometo de cobre (I) (3,78 g, 26,3 mmoles) em ácido bromídrico a 48% (22 ml), elevando- se, em seguida, a temperatura para 60°C, por 2 horas. A mistura foi arrefecida a 0°C, e o precipitado resultant foi coletado por filtração, lavado com água fria e recristalizado em água para produzir ácido 2-bromo-3-(metiloxi)benzóico (4,07g, 74%) na forma pura. MS (EI) para C8H7Br03: 232 (MH+) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 21: ácido 2-iodo-3- (metiloxi)benzóico:
COOH
574/678
Ao ácido 2-amino-3-metoxibenzóico (1,00 g, 5,98 mmoles) em ácido clorídrico aquoso a 25% (8 ml), a 0°C, foi adicionado nitrito de sódio (0,45 g, 6,50 mmoles) em água (3 ml) . Essa solução foi adicionada, gota a gota, a uma solução de iodeto de potássio (15,8 g, 59,3 mmoles) em água (60 ml), e aquecida a 25°C; em seguida, foi agitada durante 16 horas. A mistura de reacção foi arrefecida bruscamente com 1 N bicarbonato de sódio aquoso, até tornar o pH básico. A solução foi extraída com cloreto de metileno, e o orgânico, seco com sulfato de sódio, filtrado, e concentrado para produzir um óleo púrpura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e eluído em metanol a 10% em diclorometano. As fracções puras foram concentradas para produzir ácido 2-iodo-3-metoxibenzóico (0,623 g, 38%). MS (EI) para C8H7I03: 279 (MH+) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 22: ácido 7-metil-lH- benzotriazola-6-carboxílico:
NH / ETAPA 1: O ácido 4-(Acetilamino)-2-metilbenzóico (3,93 g, 20,3 mmoles) foi misturado ao ácido sulfúrico concentrado (20 mL) e aquecido para se solubilizar. Em seguida, a solução foi arrefecida em banho de gelo. Ácido nítrico fumegante (0,86 mL) em ácido sulfúrico (2,0 mL) foi adicionado, gota a gota, e a solução resultante foi agitada por 1 hora. A solução foi então diluída em água, e um sólido amarelado foi coletado por filtração, sendo finalmente descartado. Após algum tempo, um sólido alaranjado formou-se no filtrado, que foi coletado por filtração para produzir (0,61 g) de ácido 4-amino-2-metil-3-nitrobenzóico. O filtrado aquoso foi então extraído (3 x 575/678 100 mL de metanol a 10%, em acetato de etila) , e as camadas orgânicas combinadas, secas (com sulfato de magnésio), filtradas e concentradas para produzir mais ácido 4-amino-2-metil-3-nitrobenzóico (0,90 g) . 1H NMR (400 MHz, dô-DMSO) : 7,75 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 2,41 (s, 3H) . MS (EI) para C8H8N204: 195 (MH+) . ETAPA 2: O ácido 4-Amino-2-metil-3-nitrobenzóico (1,87 g, 9,54 mmoles) foi solubilizado em metanol (100 mL) e tetrahidrofurano (100 mL) , e tratado com uma solução de (trimetilsilil)diazometano (5,3 mL, 10,5 mmoles, 2,0M em éter dietílico). Dada a finalização aparente da reacção, a mistura foi concentrada, e o resíduo, purificado via cromatografia em coluna (sílica gel, 5:1 hexanos/acetato de etila) para produzir 1,10 g (55% de rendimento) de metil 4-amino-2-metil-3-nitrobenzoato. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7,73 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6,51 (broad s, 2H) , 3,75 (s, 3H), 2,37 (s, 3H) . MS (EI) para C9H10N2O4: 210 (MH+) . ETAPA 3: A uma solução de metil 4-amino-2-metil-3-nitrobenzoato (1,10 g, 5,22 mmoles) em tetrahidrofurano (75 mL) e água (25 mL) foi adicionado formiato de amónio (6,6 g, 104 mmoles) e pó de ferro (2,92 g, 52,2 mmoles). Essa mistura foi exposta à temperatura de refluxo por 12 horas e, em seguida, filtrada, sendo a torta de filtro lavada com acetato de etila. As camadas do filtro foram separadas, e a camada orgânica, seca (com sulfato de magnésio), filtrada e concentrada para produzir 0,92 g (98% de rendimento) de metil 3-4-diamino-2-metilbenzoato na forma bruta, que foi usado sem qualquer purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, ds-DMSO) : 7,05 (d, 1H) , 6,40 (d, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) . MS (EI) para C9H12N2O2: 181 (MH+) . 576/678 ETAPA 4: Metil 3-4-diamino-2-metilbenzoato (0,27 g, 1,5 mmol) foi adicionado ao ácido sulfúrico concentrado (30 mL) e aquecido para se solubilizar, sendo, em seguida, arrefecido com banho de gelo. Simultaneamente, nitrito de sódio (0,14 g, 2,1 mmoles) foi solubilizado em ácido sulfúrico concentrado (8,4 mL) , utilizando aquecimento. Essa solução de nitrito de sódio foi então arrefecida e adicionada, gota a gota, à solução arrefecida de diamina. A mistura foi agitada por 30 minutos, a 0°C e, então aquecida por 15 minutos, a 60°C. A solução foi então despejada em gelo e extraída com metanol a 10% em acetato de etila (2 x 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (com sulfato de magnésio), filtradas e concentradas para produzir 0,3 g de metil 7-metil-lH-benzotriazola-6-carboxilato bruto, que foi adicionado ao metanol (5 mL) e ao tetrahidrofurano (10 mL), e tratado com 2M hidróxido de lítio aquoso (5 mL), sendo aquecido, em seguida, a 70°C por 1 hora. Essa solução foi acidificada utilizando uma solução aquosa de ácido clorídrico concentrado e, então extraída com metanol a 10% em acetato de etila (2 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e concentradas para produzir 0,26 g de ácido 7-metil-lH-benzotriazola-6-carboxílico. ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7,94 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 2,95 (s, 3H) . MS (EI) para C8H7N302 : 178 (MH+) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 23: ácido 7-metil-lH- benzimidazola-6-carboxílico:
COOH
Metil 3-4-diamino-2-metilbenzoato (sintetizado na preparação do reagente 22) (0,18 g, 1,0 mmol) foi adicionado em ácido fórmico (8,0 mL) e a temperatura de refluxo por 4 horas. A solução foi então concentrada a 577/678 vácuo. 0 material foi adicionado ao etanol (2,5 mL) e ao tetrahidrofurano (5,0 mL) , tratado com 2M hidróxido de lítio aquoso (2.5 mL) e aquecido por 12 horas, a 70°C. Essa solução foi acidificada utilizando uma solução aquosa de ácido clorídrico concentrado e, então extraída com metanol a 10% em acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (com sulfato de magnésio), filtradas e concentradas para produzir 0,055 g de ácido 7-metil-lH-benzimidazola-6-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 9,34 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 2,85 (s, 3H) . MS (EI) para C9H8N2O2: 177 (MH+) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 24: ácido 4-(hidroximetil)-3- (metiloxi)benzóico:
COOH
Uma mistura de metil 4-metil-3-(metiloxi)benzoato (1,00 g, 5,55 mmoles), N-bromosuccinimida (1,09 g, 6,10 mmoles) e uma quantidade catalítica de 2-2'-azobis(isobutironitrila) (AIBN) foram expostas à temperatura de refluxo em tetracloreto de carbono (40 ml) por 16 horas. A mistura de reacção foi filtrada e a solução foi lavada com salmoura (25 ml), seca com sulfato de sódio e concentrada para produzir metil 4-(bromometil)-3-(metiloxi)benzoato (l,4g, 97% de rendimento). ETAPA 2: metil 4-(bromometil)-3-(metiloxi)benzoato (300 mg, 1,15 mmol) foi suspenso em água (3 ml), e uma solução aquosa de ácido clorídrico concentrado (380 Dl) foi adicionada. A mistura de reacção foi exposta à temperatura de refluxo por 16 horas e, em seguida, arrefecida à 578/678 temperatura ambiente e particionada com acetato de etila (10 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (diclorometano:metanol 95:5) para produzir ácido 4- (hidroximetil)-3-(metiloxi)benzóico (74 mg, 35% de rendimento). MS (EI) para C9H10O4: 181 (M-H). PREPARAÇÃO DO REAGENTE 25: ácido 4-(aminocarbonil)-3-(ciclobutiloxi)benzóico:
COOH
ETAPA 1: A uma solução de metil 4-bromo-3- hidroxibenzoato (l,01g, 4,4 mmoles) em 7 ml de dimetilamina foi adicionado Pd(OAc)2 (15 mg, 0,5 mol%), carbonato de sódio (0,47 g, 4,4 mmoles) e ferricianeto de potássio (0,41 g, 0,97 mmol). A mistura foi aquecida a 120°C e agitada à mesma temperatura por 4 horas, e à temperatura de refluxo por 18 horas. A mistura de reacção foi diluída em 30 ml de acetato de etila, e o lodo resultante foi filtrado com Celite. O filtrado foi lavado com água (2x15 ml) e hidróxido de amónio aquoso a 5% (1x15 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir metil 4-ciano-3-hidroxibenzoato (0,26g, 33,5% de rendimento) (S.Weissman, D. Zewge, C.
Chen; J.Org. Chem. 2005, 70, 1508-1510). ΧΗ NMR( 400 MHz, CD3OD) : 7,65 (d, (EI) para C9H7NO3 1H) , : 178 7,56 (MH+), -7.54 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H) . MS ETAPA 2: A uma solução de metil 4- ciano-3- hidroxibenzoato (0,067 g, 0,38 mmol) em 2 ml de DMF foi adicionado carbonato de césio (0,2 g, 0,62 mmo1), 579/678 bromociclobutano (0,051 g, 0,38 mmol), e a mistura de reacção foi aquecida a 60°C e agitada à mesma temperatura por 3 horas. Essa mistura foi arrefecida à temperatura de refluxo, despejada em água gelada e extraída diversas vezes com acetato de etila (3x 20 ml) . A solução orgânica foi seca com Na2S04, filtrada, submetida a evaporação rotativa à secura e, então seca a vácuo para produzir metil 4-ciano-3-(ciclobutiloxi)benzoato (0,055 g, 63%). NMR (400 MHz, CD3OD) : 7,74 (d, 1H), 7,67 (d, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 3,93 (s, 3H), 2,57-2,52 (m, 2H) , 2,26-2,21 (m, 2H) , 1,94-1,90 (m, 1H), 1,94-1, 78 (m, 2H) . MS (EI) para C13H13NO3: 232 (MH+) . ETAPA 3: A uma solução de metil 4-ciano-3-(ciclobutiloxi) benzoato (0,051 g, 0,23 mmol) em 2 ml de etanol foi adicionado 0,5 ml de DMSO, lml de IN hidróxido de sódio aquoso e 1 ml de peróxido de hidrogénio aquoso a 30%, e a mistura de reacção foi agitada à temperatura de refluxo por 18 horas. Essa mistura foi diluída com 10 ml de água, e a solução aquosa, extraída três vezes com acetato de etila (20 ml). A camada aquosa foi acidificada para o pH 3-4 pela adição, em porções, de ácido clorídrico aquoso e, então extraída com acetato de etila (3x 20 mL) . A solução orgânica sofreu evaporação rotativa à secura, sendo seca a vácuo para produzir ácido 4-(aminocarbonil)-3- (ciclobutiloxi)benzóico (0,026 &lt;3r 50%) NMR(400 MHz, DMSO-ds) : 13,25 (s, 1H), 7, 80 (d, 1H) , 7,68 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7, 41 (s, 1H) , 4, 88-4, 85 (m, 1H) , 2,44-2,43 (m, 2H) , 2,18- -2, 14 (m, 2H) , 1,99-1,73 (m, 2H) . MS (EI) para Ci2H13N04: 236 (MH+) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 26: ácido 4-(aminocarbonil)-3-(metoxi)benzóico: 580/678
COOH
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 25, utilizando iodometano na etapa 2. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) : 13,21 (s, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,59 (d, 1H), 2,49 (s, 3H) . MS (EI) para C9H9N04: 196 (MH+). PREPARAÇÃO DO REAGENTE 27: ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(2-morfolina-4-iletil)oxi]benzóico:
COOH
O
- -O O&quot; 'NH2
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 25, utilizando cloridato 4-(2-cloroetil)morfolina na ETAPA 2. MS(EI) para C14H18N2O5: 295(MH+). PREPARAÇÃO DO REAGENTE 28: ácido 4-(aminocarbonil)-2-(4-hidroxibut-l-inil)-3-metoxibenzóico:
OH A uma solução de ácido 2-bromo-3-metoxibenzóico (718 mg, 3,11 mmoles) em metanol (20 mL) foi adicionada uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado, e essa mistura foi exposta à temperatura de refluxo por 20 horas. Levada da temperatura de arrefecimento para a temperatura ambiente, a solução foi concentrada, e o resíduo, adicionado ao acetato de etila e lavado com água, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2x) e salmoura e, então seco com sulfato de sódio. Em seguida, a solução foi filtrada e concentrada para 581/678 produzir metil 2-bromo-3-metoxibenzoato (610 mg, 80%). MS (EI) para C9H9Br03: 245 (MH+) . ETAPA 2: Uma mistura de metil 2-bromo-3-metoxibenzoato (0,4 g, 1,63 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 ( 0,057 g, 0, 082 mmol), iodeto de cobre (I) (0,031 g, 0,16 mmol) e 3-butin-l-ol (0,173 ml, 2,28 mmoles) foi agitada em trietilamina (5 ml) por 20 horas, a 80 °C. O solvente foi concentrado a vácuo em rotoevaporador, e o resíduo, particionado entre acetato de etila (15 ml) e água (5 ml) . A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel utilizando hexanos:acetato de etila 2:1 como eluente para produzir metil 2-(4-hidroxibut-l-in-l-il)-3- (metiloxi)benzoato (0,056 g; 15 % de rendimento). MS (EI) para Ci3Hi404: 235 (MH+) . ETAPA 3: Metil 2-(4-hidroxibut-l-in-l-il)-3- (metiloxi)benzoato (0,056 g, 0,24 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml), e uma solução de hidróxido de potássio (0,027 g, 0,48 mmo 1 ) em água (0.5 ml) foi adicionada. A mistura de reacção foi agitada por 1 hora, a 60 °C, arrefecida à temperatura ambiente, e 1,5M ácido clorídrico com o pH 4 foi adicionado. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, sendo, em seguida, seca com sulfato de sódio. A mistura foi então filtrada e concentrada para produzir ácido 2-(4-hidroxibut-l-in-l-il)-3-(metiloxi)benzóico (0.052 g, 99% de rendimento) . MS (EI) para Ci2Hi204 : 219 (Μ Η) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 29: ácido 3-(acetilamino)-4-(aminocarbonil)benzóico: 582/678
COOH
o nh2 ETAPA 1: N-N-Diisopropiletilamina (0,41 mL, 2,30 mmoles) foi adicionado a uma mistura de hexafluorofosfato 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N-N-N'-N'-tetrametilurônio (321 mg, 0,84 mmol) e ácido 4-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-2-nitrobenzóico (preparado de acordo com Gao, Y. et. al W02001070737) (205 mg, 0,77 mmol) em N-N-dimetilformamido (2 mL) , sendo a mistura de reacção agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Borbulhou-se amoníaco nessa mistura, mantendo-a agitada até completar 45 minutos. Esta foi arrefecida bruscamente com uma solução de 0,5M ácido clorídrico aquoso (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL) , e o extracto combinado, lavado com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (25% a 75% de acetato de etila em hexanos) para produzir 1-1-dimetiletil 4-(aminocarbonil)-3-nitrobenzoato (160 mg, 78% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 8,55 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 6,51 (br, 1H), 6,26 (br, 1H) , 1,61 (s 9H) ; MS (EI) para C12H14N2O5: 267 (MH+) . ETAPA 2: Uma mistura de 1-1-dimetiletil 4- (aminocarbonil)-3-nitrobenzoato (213 mg, 0,80 mmol), paládio em carvão a 10% (tipo Degussa, 200 mg) em acetato de etila (20 mL) foi agitada num hidrogenador Parr por 4 horas, a 35 psi. A mistura de reacção foi filtrada e concentrada para produzir 1-1-dimetiletil 3-amino-4-(aminocarbonil)benzoato (180 mg, 95% de rendimento). MS (EI) para Ci2Hi6N203 : 237 (MH+) . 583/678 ETAPA 3: Cloreto de acetila (50 uL, 0,32 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-1-dimetiletil 3-amino-4-(aminocarbonil)benzoato (126 mg, 0,53 mmol) e piridina (52 uL, 0,64 mmol) em tetrahidrof urano (3 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada por 1 hora, a 0°C. Esta foi arrefecida bruscamente com água gelada (10 mL) e extraída com acetato de etila (3x 10 mL). O extracto combinado foi lavado com 15 mL de ácido cítrico aquoso a 5%, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e, em seguida, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado para produzir 1-1-dimetiletil 3-(acetilamino)-4- (aminocarbonil)benzoato (140 mg, 94% de rendimento). MS (EI) para Ci4H18N204: 279 (MH+) . ETAPA 4: Uma solução de 1-1-dimetiletil 3- (acetilamino)-4-(aminocarbonil)benzoato (110 mg, 0,47 mmol) em ácido trifluroacético (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos e concentrada, e o resíduo foi lavado com hexano (3x3 mL) e seco a vácuo para produzir ácido 3-(acetilamino)-4-(aminocarbonil)benzóico (100 mg, 97% de rendimento), MS (EI) para C10H10N2O4: 223 (MH+) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 30: ácido 7-(aminocarbonil)- 1H-índole-4-carboxílico:
COOH
O i\im2 ETAPA 1: A uma solução de 4-terc-butil 1-metil 2-nitrotereftalato (preparada de acordo com Gao, Y. et. al W02001070737) (2,15 g, 7,64 mmoles) em tetrahidrofurano (30 mL) foi adicionado uma solução de 1M brometo de vinilmagnésio em tetrahidrof urano (23,0 mL) a -40 °C. Em seguida, agitou-se a mistura de reacção à temperatura 584/678 ambiente por 18 horas. Esta foi arrefecida bruscamente pela adição de uma solução de 1M cloreto de amónio aquoso, e a porção orgânica do solvente foi evaporada. 0 material resultante foi particionado com acetato de etila (300 mL), e a camada orgânica, separada e lavada com ácido citrico aquoso a 10% (100 mL) e salmoura. Em seguida, foi seca com sulfato de sódio e filtrada; e o solvente foi concentrado. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (eluente hexano:acetato de etila 9:1 para 7:3) para produzir 4-terc-butil 7-metil lH-indole-4,7-dicarboxilato (0,58 g, 27%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 10.00 (bs, 1H), 7,88 (dd, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 4.00 (s, 3H) , 1,66 (s, 9H) . MS (EI) para Ci5Hi7N04: 274 (Μ Η) . ETAPA 2: A uma solução de 4-terc-butil 7-metil 1H-indole-4-7-dicarboxilato (0,58 g, 2,10 mmoles) numa mistura de metanol (20 mL) , tetrahidrofurano (10 mL) e água (10 mL) , foi adicionada uma solução aquosa de 2M hidróxido de litio (2,1 mL, 4,20 mmoles), e essa mistura de reacção foi agitada a 40 °C, até o consumo total do material de partida. A porção orgânica do solvente foi evaporada, e o pH da solução aquosa foi ajustado para 3-4 pela adição de 1M ácido clorídrico aquoso. A fase aquosa ácida foi particionada com acetato de etila (150 mL) , e a camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para produzir ácido 4-(terc-butoxicarbonil)-lH-indole-7-carboxílico (0,36 g, 67%) . MS (EI) para Ci4H15N04: 260 (M-H) . ETAPA 3: Uma solução de ácido 4-(terc-butoxicarbonil)-lH-indole-7-carboxílico (0,36 g, 1,38 mmol), HATU (0,30 g, 1,60 mmol), 4-metilmorfolina (0,75 mL, 6,89 mmoles) e uma solução de 2M amoníaco em metanol (1,80 mL, 3,45 mmoles) em 585/678 dimetilformamido (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reacção foi diluída em acetato de etila (150 mL), e a camada orgânica, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna utilizando clorofórmio:(hidróxido de amónio a 10% em metanol) 9:1 como eluente produziu terc-butil 7-carbamoil- lH-indole-4-carboxilato (0,18 g, 50%) . ^ NMR (400 MHz, CDCI3) : 10,50 (bs, 1H), 7,83 (d, t—1 7, 43 (m, 2H) , 7, 15 (m, 1H), 6,30 (bd, 2H) , 1, 62 (s, 9H) . MS (EI) para
Ci4Hi6N203: 259 (M-H) . ETAPA: 4: A uma solução de terc-butil 7-carbamoil-lH-indole-4-carboxilato (0,15 g, 0,58 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL) , e a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo até o consumo total do material de partida. O solvente foi evaporado, seguido da evaporação rotativa do resíduo de uma mistura de acetato de etila (50 mL) e tolueno (50 mL). O procedimento foi repetido três vezes e o resíduo, seco a vácuo para produzir ácido 7-(aminocarbonil)-lH-indole-4-carboxílico (0,16 g, 89%). MS (EI) para CioH8N203: 205 (MH+) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 31: ácido 2-metil-3- (metilamino)benzóico:
COOH
H ETAPA 1: Ao ácido 3-amino-2-metilbenzóico (500 mg, 3,3 mmoles) em metanol (20 ml) foi adicionado ácido sulfúrico (500 μΐ), aquecendo-se a mistura por 22 horas, a 70°C, até à redução do volume por evaporação rotativa. O resíduo foi diluído em bicarbonato de sódio saturado e extraído com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi seca com sulfato de sódio, filtrada e, em 586/678 seguida, concentrada para produzir um óleo castanho claro (125 mg, 23%) de metil 3-amino-2-metilbenzoato, que foi usado sem qualquer purificação adicional. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) : 6, 99-6,93 (m, 1H) , 6, 89-6, 86 (d, 1H) , 6,81-6,78 (d, 1H), 5,12-5,07 (br. s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). MS (EI) para C9HnN02: 166 (MH+) . ETAPA 2: A metil 3-amino-2-metilbenzoato (125 mg, 0,758 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado DIPEA (291 μΐ, 1,67 mmol) e iodeto de metil (104 μΐ , 1,67 mmo1), aquecendo-se a mistura por 6 horas, a 70°C, num recipiente selado. A mistura foi diluída em IN hidróxido de potássio aquoso (3 ml) e imediatamente extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir um resíduo de cor castanha, que foi purificado por cromatografia em coluna e eluído em acetato de etila a 15% em hexanos. As fracções puras foram concentradas para produzir 30 mg de uma fração de eluição maior, consistindo de metil 3-(dimetilamino)-2-metilbenzoato, e 125 mg de uma fração de eluição menor, consistindo de metil 2-metil-3- (metilamino )benzoato • XH NMR metil 2-metil-3- (metilamino )benzoato (400 MHz, DMSO-de) : 7,14-7,08 (m, 1H), 6,91-6,87 i (d, 1H), 6,67-6,62 (d, 1H) , 5,34-5,27 (br. s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,76-2,71 (d, 3H) , 2, 17 (s, 3H) . MS (EI) para C10H13NO2 : 180 (MH+ ) · ΧΗ NMR metil 3- (dimetilamino)-2-metilbenzoato (400 MHz, DMSO-d6) : 7,40- 7,36 (d, 1H), 7, 28-7, 22 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 2,63 (s, 6H) , 2,39 (s, 3H) . MS (EI) para CuHi5N02: 194 (MH+) . ETAPA 3: A metil 2-metil-3-(metilamino)benzoato (125 mg, 0,698 mmol) em metanol (7 ml) foi adicionado 2M hidróxido de lítio aquoso (1,8 ml, 3,63 mmoles), e a solução foi agitada por 3 horas, a 25°C, até à redução do 587/678 volume por evaporação rotativa. A mistura aquosa foi diluída em água (3 ml), e o pH, ajustado para 5 com 1 N ácido clorídrico. 0 precipitado resultante foi coletado por filtração e seco a vácuo para produzir (50 mg, 42%) de ácido 2-metil-3-(metilamino)benzóico. MS (EI) para C9HuN02: 166 (MH+) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 32: ácido 3-(dimetilamino)-2- metilbenzóico:
COOH
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 31, utilizando metil 3-(dimetilamino)-2- metilbenzoato (preparação do reagente 31, ETAPA 2) na ETAPA 3. MS (EI) para Ci0Hi3NO2: 180 (MH+) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 33: ácido 2-metil-3- (metilthio)benzóico:
ETAPA 1: A uma solução de ácido 3-amino-2- metilbenzóico (500 mg, 3,3 mmoles) em metanol (5 mL) arrefecida a 0 °C foi adicionado ácido clorídrico concentrado (1 mL) , seguido de uma solução de nitrito de sódio (275 mg, 4,0 mmoles) em água (2 mL). A mistura foi agitada por 30 minutos, a 0 °C e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente e agitada por mais 30 minutos. A solução foi diluída em éter dietílico para produzir um resíduo sólido, que foi coletado por filtração e, então lavado novamente com éter dietílico para produzir 700 mg de um sal de diazônio intermediário. O sal de diazônio foi então transferido para uma solução aquecida (55 °C) de etilxantogenato de potássio (635 mg, 4,0 mmoles) em água (5 588/678 mL) , mantendo o pH 8 por meio da adição, em porções, de carbonato de sódio sólido. A solução foi agitada por 30 minutos, a 55 °C e, em seguida, arrefecida à temperatura ambiente, sendo despejada numa solução de 6N ácido clorídrico aquoso (30 mL). O precipitado que se formou foi coletado por filtração, lavado com água e, em seguida, com éter dietílico para produzir 270 mg, 1,05 mmol (32%) de ácido 3-{[(etiloxi)carbonotioil]tio}-2-metilbenzóico. MS (EI) para CnH12S203 : 257 (MH+) . ETAPA 2: O ácido 3-{[(etiloxi)carbonotioil]tio}-2- metilbenzóico (270 mg, 1,05 mmol) numa solução de IN hidróxido de sódio aquoso (3 mL) foi agitado à temperatura de refluxo por 15 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, e o pH, ajustado para 2 utilizando uma solução aquosa de ácido clorídrico concentrado. A mistura aquosa foi extraída duas vezes utilizando diclorometano, e as soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e, em seguida, secas com sulfato de sódio anidro. A filtração e a concentração produziram 180 mg, 1,05 mmol (99%) de ácido 3-mercapto-2-metilbenzóico. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 7,87 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,16- 7,11 (m, 1H), 3,43 (s, 1H), 2,62 (s, 3H). ETAPA 3: Uma mistura de ácido 3-mercapto-2- metilbenzóico (180 mg, 1,05 mmol), carbonato de césio (690 mg, 2,1 mmoles) e iodometano (132 μΐ, 2,10 mmoles) em dimetilformamida (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída em acetato de etila e, em seguida, lavada com cloreto de lítio aquoso a 5%, IN hidróxido de sódio aquoso, e salmoura, sendo então seco com sulfato de sódio anidro. A filtração e a concentração produziram 138 mg, 0,62 mmol (58%) de metil 2-metil-3-(metiltio)benzoato. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,58 (d, 1H), 589/678 7,41 (d, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H) , 4,09 (s, 3H) , 2,83 (s, 3H), 2,58 (s, 3H) . MS (EI) para Ci0Hi2SO2: 197 (MH+) . ETAPA 4: Uma solução de metil 2-metil-3- (metiltio)benzoato (138 mg, 0,62 mmol) em hidróxido de potássio aquoso a 35%:metanol (1:3, 4 mL) foi agitada por 1 hora, a 80 °C. Após arrefecido à temperatura ambiente, o metanol foi evaporado. Foi adicionado água (4 mL) , e o pH da mistura resultante foi ajustado para 2 utilizando uma solução aquosa de ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado que se formou foi coletado por filtração, lavado com água e, em seguida, com éter dietílico para produzir 85 mg, 0,43 mmol (70%) de ácido 2-metil-3- (metiltio)benzóico. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,76 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H) , 2,65 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H) . MS (EI) para C9Hi0SO2: 181 (M-H) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 34: ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-3-(metiloxi)benzóico:
Uma solução de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico (5 g, 33 mmoles) e ácido sulfúrico concentrado (3 mL) em metanol (300 mL) foi agitada à temperatura de refluxo por 48 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, e o pH, ajustado para 7 utilizando bicarbonato de sódio sólido. Alguma quantidade de metanol foi evaporada, e o resíduo, particionado entre uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A porção orgânica foi lavada com salmoura e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. A filtração e a concentração produziram 5,3 g, 32 mmoles 590/678 (97%) de metil 3-hidroxi-2-metilbenzoato. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,41 (d, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 3,89 (s, 3H), 2,46 (s, 3H) . MS (EI) para C9Hi0O3: 167 (MH+) . ETAPA 2: A uma solução de terc-butilamina (1,6 mL, 15 imoles) em diclorometano (100 mL) a -78°C foi adicionado, gota a gota, uma solução de bromo (773 μΐ, 15 mmoles em 15 mL de diclorometano), por mais de 30 minutos. A solução foi agitada por 30 minutos, a -78°C. À temperatura constante de -78°C, uma solução de metil 3-hidroxi-2- metilbenzoato (2,5 g, 15 mmoles em 15 mL de diclorometano) foi adicionada à mistura de reacção, gota a gota, por mais de 30 minutos. A mistura foi aguecida à temperatura ambiente e agitada por 15 horas. Esta foi lavada com ácido cítrico aguoso a 20% e, em seguida, com salmoura, sendo seca com sulfato de sódio anidro. A filtração e a concentração produziram um resíduo castanho, gue foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel. Eluídas em éter dietílico a 10% em hexano, fracções purificadas foram agrupadas e concentradas para produzir 612 mg, 2,5 mmoles (17%) de metil 4-bromo-3-hidroxi-2-met ilbenzoato na forma de um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,37-7,29 (m, 2H) , 5,71 (s, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 2,53 (s, 3H) . MS (EI) para C9H9Br03: 245 (MH+) . ETAPA 3: Uma solução de metil 4-bromo-3-hidroxi-2- metilbenzoato (610 mg, 2,5 mmoles), carbonato de césio (1,22 g, 3,7 mmoles) e iodometano (162 μΐ, 2,6 mmoles) em dimetilformamida (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A mistura foi diluída em acetato de etila e, em seguida, lavada com cloreto de lítio aquoso a 5% e salmoura, sendo seco com sulfato de sódio anidro. A filtração e a concentração produziram um resíduo alaranjado, que foi purificado por cromatografia em coluna 591/678 com sílica gel. Eluídas em éter dietílico a 15% em hexano, fracções purificadas foram agrupadas e concentradas para produzir 455 mg, 1,76 mmol (71%) de metil 4-bromo-2-metil- 3- (metiloxi)benzoato na forma de um resíduo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDC13): 7,52 (d, 1H) , 7,43 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,55 (s, 3H) . MS (EI) para Ci0HuBrO3: 260 (MH+) . ETAPA 4: Num vaso do tubo selado foi adicionado metil 4- bromo-2-metil-3-(metiloxi)benzoato (280 mg, 1,08 mmol), cianeto de cobre (I) (97 mg, 1,08 mmol) e dimetilformamida (2 mL) . A mistura foi aquecida por 24 horas, a 150°C e, então arrefecida à temperatura ambiente e filtrada com uma camada de Celite. Após lavar o Celite com acetato de etila, o filtrado combinado foi lavado com cloreto de lítio aquoso a 5% e salmoura e, em seguida, seco com sulfato de sódio anidro. A filtração e a concentração produziram um resíduo de cor castanha, que foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel. Eluídas em acetato de etila a 10% em hexano, fracções purificadas foram agrupadas e concentradas para produzir 150 mg, 0, 73 mmol (68%) de metil 4-ciano-2-metil-3-(metiloxi)benzoato. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,61 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) . MS (EI) para CuHuN03: 206 (MH+) . ETAPA 5: Metil 4-ciano-2-metil-3-(metiloxi)benzoato (150 mg, 0,73 mmol) numa solução de hidróxido de potássio aquoso a 35%:metanol (1:3, 4 mL) foi agitado por 1 hora, a 60°C. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, e o metanol, removido por evaporação rotativa. Foi adicionado água (4 mL) à mistura, e o pH, ajustado para 2 utilizando uma solução aquosa de ácido clorídrico concentrado. O precipitado que se formou foi coletado por filtração e 592/678 lavado com água e, em seguida, com hexanos para produzir 86 mg, 0,45 mmol (62%) de ácido 4-ciano-2-metil-3-(metiloxi) benzóico. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 7,72 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,90 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) . MS (EI) para Ci0H9NO3: 190 (M-H) . ETAPA 6: A uma solução de ácido 4-ciano-2-metil-3-(metiloxi)benzóico (80 mg, 0,42 mmol) em DMSO:etanol (1:4, 1 mL) foi adicionado IN hidróxido de sódio aquoso (1 mL) e peróxido de hidrogénio (30% em peso de água, 1 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas e, em seguida, particionada entre IN hidróxido de sódio aquoso e acetato de etila, e a camada orgânica, descartada. O pH da porção aquosa foi ajustado para 7 utilizando IN ácido clorídrico aquoso. A porção aquosa foi extraida diversas vezes utilizando acetato de etila, e a porção orgânica combinada foi lavada com salmoura e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. A filtração e a concentração produziram 55 mg, 0,26 mmol (63%) de ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-3-(metiloxi)benzóico. 1H NMR (400 MHz, dg-DMSO) : 7,77 (br s, 1H) , 7,60 (br s, 1H) , 7,54 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 3,72 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) . MS (EI) para Ci0H9NO3: 190 (M-H) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 35: ácido 1-4-dimetil-lH-benzoimidazola-5-carboxílico:
ETAPA 1: Uma mistura de ácido 4-amino-2-metil-3- nitrobenzóico (sintetizado na preparação do reagente 22, ETAPA 1) (500 mg, 2,6 mmoles) , metanol (25 mL) e ácido sulfúrico concentrado (1,25 mL) foi agitada por 18 horas, a 593/678 60°C. A mistura de reacção foi arrefecida, concentrada, diluída em acetato de etila (50 mL) , lavada com água (50 mL), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2x 30 mL) , salmoura (30 mL) e, então seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir metil 4-amino-2-metil-3-nitrobenzoato (400 mg, 75% de rendimento), MS (EI) para C9H10N2O4: 211 (MH+) . ETAPA 2: Iodometano (125 uL, 2,0 mmoles) foi adicionado à mistura de metil 4-amino-2-metil-3-nitrobenzoato (400 mg, 1,9 mmol) e hidreto de sódio (60% de dispersão de óleo, 84 mg, 2,1 mmoles) em tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C . A mistura de reacção foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e agitada por 18 horas. Esta foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturado e extraída com acetato de etila. 0 extracto combinado foi lavado com água (2x 30 mL) ,
salmoura (30 mL), seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado e, em seguida, purificado por cromatografia rápida (acetato de etila a 25% em hexanos) para produzir metil 2-metil-4-(metilamino)-3-nitrobenzoato (308 mg, 72% de rendimento). 1H NMR (400MHz, CDC13) : 7,94 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,68 (br, 1H) , 3,86 (d, 2H) , 2,58 (s, 3H) ; MS (EI) para CioH12N204: 225 (MH+) . ETAPA 3: Uma mistura de metil 2-metil-4- (metilamino)-3-nitrobenzoato (90 mg, 0,4 mmol), paládio em carvão a 10% (tipo Degussa, 90 mg), ácido acético (124 uL, 1,5 mmol) e acetato de etila (20 mL) foi agitada num hidrogenador Parr por 18 horas, a 40 psi. A mistura de reacção foi então filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em ácido fórmico e agitado por 1 1/2 hora, a 100 °C. Essa mistura foi concentrada, arrefecida bruscamente com água gelada (15 mL) , e o pH, ajustado para básico por 594/678 meio da adição, em porções, de bicarbonato de sódio; em seguida, foi extraída com acetato de etila. 0 extracto combinado foi lavado com água (2x 30 mL), salmoura (30 mL), seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado para produzir metil 1,4-dimetil-lH-benzimidazola-5-carboxilato (78 mg, 95% de rendimento). MS (EI) para C11H12N2O2: 205 (MH+) . ETAPA 4: Uma mistura de metil 1-4-dimetil-lH- benzimidazola-5-carboxilato (78 mg, 0,38 mmol) em metanol ( 2 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio a 5% (2 mL) foi agitada por 1 hora, a 60°C. A mistura de reacção foi concentrada, diluída com água (10 mL) , e o pH, ajustado para 4; em seguida, foi saturada com cloreto de sódio sólido. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etila (3x 10 mL) , e o extracto combinado, lavado com água (15 mL), salmoura (15 mL), seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado para produzir ácido 1-4-dimetil-lH-benzimidazola-5-carboxílico (46 mg, 63% de rendimento), MS (EI) para CioH10N202 : 191 (MH+) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 36: ácido 4-(aminocarbonil) 3-(etilamino)-2-5-dimetilbenzóico:
O ácido 2-5-Dimetiltereftálico (3 g, 15,5 mmoles) foi suspenso em éter (30 mL) e metanol (10 mL), e arrefecido em banho de gelo. (Trimetilsilil)diazometano (solução de 2 M em hexanos; 16 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1/2 hora e, em seguida, arrefecida bruscamente com ácido acético (2 mL), até ser concentrado. O resíduo foi 595/678 particionado entre acetato de etila e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e, em seguida, filtrada e concentrada para produzir dimetil 2-5-dimetiltereftalato (3,18 g, 14,3 mmoles, 93% de rendimento). NMR (400 MHz, CDC13) : □ 7,76 (s, 2H), 3,91 (s, 6H), 2,57 (s, 6H) ; MS (EI) para Ci2Hi404: 223 (MH+) . ETAPA 2: Dimetil 2-5-dimetiltereftalato (3,14 g, 14,1 mmoles) foi dissolvido em diclorometano (30 mL) e arrefecido em banho de gelo. Ácido nitrico fumegante (7,6 mL) e ácido sulfúrico concentrado (0,92 mL) foram adicionados cuidadosamente, e a mistura foi agitada por lh45. Esta foi então arrefecida bruscamente com água e diluída em diclorometano. A porção aquosa foi extraída com diclorometano. A porção orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio e, em seguida, filtrada e concentrada para produzir um óleo amarelado, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etila a 10-20% em hexanos) para produzir dimetil 2-5-dimetil-3-nitrotereftalato (2,78 g, 10,4 mmol, 74% de rendimento). XH NMR (400 MHz, CDC13) : □ 7,85 (s, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,46 (s, 3H) ; GCMS para Ci2H13N06: 267 (M+) . ETAPA 3: Dimetil 2-5-dimetil-3-nitrotereftalato (2,27 g, 8,50 mmoles) foi dissolvido em 1-4-dioxano (20 mL) e arrefecido em banho de gelo. IN Hidróxido de sódio (8,5 mL) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2hl5. IN hidróxido de sódio (0,5 mL) adicional foi adicionado gota a gota, e a mistura, agitada à temperatura ambiente por mais 1 h, enquanto outra
alíquota de 0,5 mL de IN hidróxido de sódio aquoso foi adicionada, mantendo-se a mistura em agitação por mais 1 hora. Esta foi diluída em água e lavada com éter. A 596/678 porção aquosa foi acidificada com IN ácido clorídrico para o pH ~2 e, então extraída com acetato de etila (2x) . A porção de acetato de etila combinado foi seco com sulfato de sódio e, em seguida, filtrada e concentrada para produzir ácido 4-(metoxicarbonil)-2-5-dimetil-3- nitrobenzóico (rendimento quantitativo). 1H NMR (400 MHz, de-DMSO) : □ 13,8 (br s, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H), 2,37 (s, 3H) ; MS (EI) para CnHuNOg: 252 (ΜΗ) . ETAPA 4: ácido 4-(Metoxicarbonil)-2-5-dimetil-3-nitrobenzóico (9,5 mmoles) foi suspenso em diclorometano (30 mL), e foi adicionado cloridrato N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,82 g, 9,5 mmoles) e 4-dimetilaminopiridina (1,16 g, 9,5 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 ^ hora. Foi adicionado terc-Butanol (6 mL, 64 mmoles), e a mistura foi agitada por 15 Vi horas. Foi adicionado terc-Butanol (20 mL, 213 mmoles), e a mistura foi agitada à temperatura de refluxo por 1 hora. O diclorometano foi removido, e a mistura, agitada por 21 horas, a 75 °C. Foi adicionado trietilamina (1,3 mL, 9,3 mmoles) e cloreto de difenilfosforil (1,96 mL, 9,5 mmol), e a mistura foi agitada por 6 horas, a 75 °C. Esta foi arrefecida à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada. O resíduo foi particionado entre acetato de etila e IN ácido clorídrico. A porção orgânica foi lavada com IN hidróxido de sódio e salmoura, seca com sulfato de sódio e, então filtrada e concentrada para produzir um semissólido alaranjado, o qual foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etila a 5-15% em hexanos) para produzir 1-terc-butil 4-metil 2-5-dimetil-3-nitrotereftalato (1,98 g, 6,4 mmoles, 68% de rendimento) na forma bruta, como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, 597/678 CDC13) : □ 7,69 (s, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H), 1,60 (s, 9H); GCMS para Ci5H19N06: 309 (M+) . ETAPA 5: 1-terc-Butil 4-metil 2-5-dimetil-3- nitrotereftalato (0,5 g, 1,62 mmol) foi dissolvido em tetrahifurano (4 mL) . Paládio em carbono a 10 % em peso (tipo Degussa, 50 mg) foi adicionado à solução, e a mistura, tratada com hidrogénio por 3 horas à temperatura ambiente. Paládio em carbono a 10 % em peso (tipo Degussa, 50 mg) foi adicionado à solução, e a mistura, tratada com hidrogénio por mais 2 horas à temperatura ambiente. Paládio em carbono a 10 % em peso (tipo Degussa, 50 mg) foi adicionado à solução, e a mistura, tratada com hidrogénio por mais 5 horas à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada, e o filtrado, concentrado para produzir 1-terc-butil 4-metil 3-amino-2-5-dimetiltereftalato (0,444 g, 1,59 mmol, 98% de rendimento) na forma de um óleo de cor castanha. XH NMR (400 MHz, CDC13 ) : □ 6, 78 (s, 1H) , 5,20 (br s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) , 2,24 (S, 3H) , 1,59 (s, 9H) ; MS (EI) para Ci5H2iN04: 280 (MH+) . ETAPA 6: 1-terc-Butil 4-metil 3-amino-2-5- dimetiltereftalato (0,444 g, 1,59 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) , e na mistura foi injetado nitrogénio por 10 minutos. Foi adicionado iodeto de cobre (I) (302 mg, 1,59 mmol) e diiodometano (0,64 mL, 7,93 mmoles), seguido de nitrito isoamilico (0,63 mL, 4,74 mmoles), e a mistura foi agitada à temperatura de refluxo por 20 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e, em seguida, particionada entre acetato de etila e IN ácido clorídrico. A porção aquosa foi extraída com acetato de etila (2x). A porção orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e, em seguida, filtrada e concentrada para produzir um óleo, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etila a 2-10% em hexanos). 598/678
As fracções puras foram combinadas e concentradas, e o resíduo, particionado entre acetato de etila e 1:1 solução saturada de bicarbonato de sódio:1M tiosulfato de sódio. A porção aquosa foi extraída com acetato de etila. A porção orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e, em seguida, filtrada e concentrada para produzir 1-terc-butil 4-metil 3-iodo-2-5-dimetiltereftalato
(300 mg, 0,769 mmol , 48% de rendimento) na forma de um óleo amarelado. 1H NMR (400 MHz, CDCls) : □ 7,42 (s, 1H) , 3, 96 (s, 3H), 2,60 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H), 1,59 (s, 9H) ; GCMS para Ci5Hi9I04: 359 ([M-OCH3]+). ETAPA 7: 1-terc-Butil 4-metil 3-iodo-2-5- dimetiltereftalato (300 mg, 0,769 mmol) foi dissolvido em dioxano (3 mL), e na mistura foi injetado nitrogénio por 15 minutos. Foi adicionado XANTFOS (18 mg, 0,031 mmol), carbonato de césio (326 mg, 1,00 mmol), etilamina (0,1 mL) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (14 mg, 0,015 mmol), e a mistura foi agitada num tubo selado por 19 horas, a 95 °C. Foi adicionado XANTFOS (36 mg, 0, 062 mmol), etilamina (0,1 mL) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (28 mg, 0,030 mmol), e a mistura foi agitada num tubo selado por mais 20 horas, a 95 °C. Essa mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada com celite. A torta de filtro foi lavada com acetato de etila, e o filtrado foi concentrado para produzir um óleo alaranjado, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etila a 2-10% em hexanos) para produzir 1-terc-butil 4-metil 3-(etilamino)-2-5-dimetiltereftalato (158 mg, 0,515 mmol, 67% de rendimento) na forma de um óleo amarelado. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : □ 7,08 (s, 1H) , 3,91 (s, 3H), 3,83 (br s, 1H) , 3,00 (q, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (S, 3H), 1,59 (s, 9H) , 1, 14 (t, 3H); MS (EI) para C17H25NO4: 308 (MH+) . 599/678 ETAPA 8: 1-terc-Butil 4-metil 3-(etilamino)-2-5-dimetiltereftalato (142 mg, 0,463 mmol) foi dissolvido em dioxano (2 mL) e arrefecido em banho de gelo. Foi adicionado 2N Hidróxido de litio (0,25 mL), e a mistura foi agitada por 16 horas. Em seguida, foi adicionado metanol (0,5 mL) e 2N hidróxido de litio (0,25 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 li hora. A mistura foi arrefecida em banho de gelo, e IN hidróxido de sódio (0,5 mL) foi adicionado, sendo a mistura agitada por 1 hora, aquecida à temperatura ambiente e agitada por mais 1 hora. Em seguida, foi agitada por mais 16 horas, a 50-55 °C e, então arrefecida à temperatura ambiente e acidificada com IN ácido clorídrico para o pH ~4.5. A mistura foi diluída em água e extraída com acetato de etila (2x) . A porção orgânica foi seca com sulfato de sódio e, em seguida, filtrada e concentrada para produzir ácido 4-(terc-butoxicarbonil)-2-(etilamino)-3-6-dimetilbenzóico (115 mg, 0,392 mmol, 85% de rendimento) na forma de um óleo de cor castanha. XH NMR (400 MHz, CDC13) : □ 7,45 (s, 1H) , 2,97 (q, 2H) , 2,67 (s, 3H), 2,46 (s, 3H) , 1 ,61 (s, 9H), 1,34 (t, 3H) ; MS (EI) para C16H23NO4: 294 (MH+) . ETAPA 9: ácido 4-(terc- Butoxicarbonil)-2- (etilamino)-3-6-dimetilbenzóico (115 mg, 0,392 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano d mL) e, em seguida, arrefecido em banho de gelo. Foi adicionado N-N-
Diisopropiletilamina (0,07 mL, 0,403 mmol) e trifosgênio (40 mg, 0,135 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 V2 h. A mistura foi arrefecida bruscamente com água e extraída com diclorometano (2x). A porção orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio e, em seguida, filtrada e concentrada para produzir terc-butil 1-etil-5-8-dimetil-2-4-dioxo-2-4-dihidro-lH-benzo[d][1-3]oxazina-7-carboxilato (109 mg, 0,342 mmol, 87% de 600/678 rendimento). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : □ 7,35 (s, 1H), 4,06 (q, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,62 (s, 9H), 1,28 (t, 3H) ; MS (EI) para Ci7H2iN05: 320 (MH+) . ETAPA 10: terc-Butil l-etil-5-8-dimetil-2-4-dioxo-2-4-dihidro-lH-benzo[d][1-3]oxazina-7-carboxilato (90 mg, 0,282 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (6 mL), tratado com amoniaco por 15 minutos e, então agitado à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrada, e o resíduo, agitado por 15 minutos na forma de um suspenso em ácido cítrico a 20% (3 mL) e tetrahidrofurano (1 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etila. A porção aquosa foi basifiçada com bicarbonato de sódio e, então extraída com acetato de etila. A porção orgânica combinada foi lavada com água e com salmoura, seca com sulfato de sódio e, em seguida, filtrada e concentrada para produzir uma película alaranjada, a qual foi tratada com ácido trifluoroacético (1 mL), à temperatura ambiente, por 2 horas. A mistura foi concentrada, e o resíduo, tratado com IN ácido clorídrico e concentrado. 0 resíduo foi dissolvido numa mistura de IN ácido clorídrico e acetonitrila e, em seguida, liofilizado para produzir sal cloridrato do ácido 4-aminocarbonil-3-(etilamino)-2-5-dimetilbenzóico (rendimento quantitativo). MS (EI) para Ci2H16N203: 237 (MH+) . PREPARAÇAO DO REAGENTE 37: ácido 3-[(trans-4- hidroxiciclohexil)-amino]benzóico:
COOH
H ETAPA 1: Uma suspensão de metil 3-bromobenzoato (0,43 g, 2,00 mmoles), trans-4-aminociclohexanol (0,35 g, 3,00 601/678 mmoles), carbonato de césio (1,63 g, 5,00 irimoles), Xantfos (0,024 g, 0,02 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,010 g, 0,01 mmol) em 1-4-dioxano (25 mL) foi agitada por 18 horas, a 80 °C, em atmosfera de N2. Após arrefecida à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi filtrada com uma camada de Celite e lavada com acetato de etila (200 mL) , e o filtrado combinado, particionado com água. A camada orgânica foi separada e lavada com 1M ácido clorídrico aquoso e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada, e a solução, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano:acetato de etila 4:1 para 3:2) para produzir metil 3-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]benzoato. (0,28 g. 56%). ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) : 7,18 (m, 2H) , 7,08 (m 1H) , 6,82 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 3,84 (s, 3H) , 3,34 (m 1H) , 2,57 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,71 (m, 2H) , 1,58 (m 2H) , 1,46 (m, 2H). MS (EI) para C14H19NO3: 250 (MH+) • ETAPA 2 : A uma . solução de metil 3-[ (trans-4- hidroxiciclohexil)amino]benzoato (0,25 g, 1,00 mmol) numa mistura de metanol (20 mL), tetrahidrofurano (10 mL) e água (10 mL) foi adicionado uma solução aquosa de 4M hidróxido de potássio (0,5 mL, 2,00 mmoles), e a mistura de reacção foi aquecida à temperatura de refluxo por 5 minutos. A porção orgânica do solvente foi evaporada, e o pH da solução aquosa, ajustado para 2 pela adição de 2M ácido clorídrico aquoso. A mistura aquosa foi particionada com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada, e a solução, concentrada para produzir ácido 3-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]benzóico (40 mg, 17%). MS (EI) para C13H17NO3: 234 (M-H) . 602/678 PREPARAÇÃO DO REAGENTE 38: (S)-metil 2-amino-2-(4- metoxifenil)-acetato:
ETAPA 1: A uma solução de L-4-hidroxifenilglicina (1,00 g, 5,98 mmoles) e hidrogenocarbonato de sódio (2,50 g, 29,11 mmoles) numa mistura de 1-4-dioxano (20 mL) e água (20 mL) foi adicionado di-terc-butil dicarbonato (1,40 g, 6,58 mmoles) a 0 °C, agitando-se a mistura à temperatura ambiente por 18 horas. A porção orgânica do solvente foi evaporada, e a mistura de reacção, particionada entre acetato de etila (300 mL) e 0,5M ácido clorídrico aquoso (50 mL) . A camada orgânica foi separada e lavada com 0,5M ácido clorídrico aquoso, água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada, e o solvente foi concentrado para produzir ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-hidroxifenil)acético (1,6 g, rendimento quantitativo). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 8,80 (bs, 1H) , 7,12 (d, 2H) , 6,62 (d, 2H), 5,80 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 1,22 (s, 9H). MS (EI) para C13H17NO5: 266 (M-H) . ETAPA 2: A uma solução de ácido (S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-2-(4-hidroxifenil)acético (1,60 g, 5,98 mmoles) em dimetilformamida (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,85 g, 13,42 mmoles), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, seguido da adição de iodeto de metil (0,76 mL, 12,20 mmoles). A mistura de reacção foi então agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo, particionado entre acetato de etila (250 mL) e água (50 mL) . A camada orgânica foi separada e lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 603/678 água e salmoura, seca com sulfato de sódio e filtrada, sendo o solvente concentrado para produzir (S)-metil 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-metoxifenil)acetato (1,8 g, rendimento quantitativo) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,16 (d, 6, 72 (d, 2H) , 5,68 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 3,62 3,56 (s, 3H) , 1,24 (s, 9H). MS (EI) para Ci5H2iN05: (MH ) . ETAPA 3: A uma solução de (S)-metil 2-(terc- butoxicarbonilamino)-2-(4-metoxifenil)acetato (0,30 g, 1,00 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) , e a mistura, aquecida por 30 minutos, a 40 °C. O solvente foi evaporado, seguido de evaporação rotativa do resíduo do tolueno e de secagem a vácuo para produzir (S)-metil 2-amino-2-(4- metoxifenil)acetato na forma de sal de trifluoroacetato (0,30 g, rendimento quantitativo). ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7,18 (d, 2H) , 6,82 (d, 2H) , 5,68 (d, 1H) , 4,82 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,64 (s, 3H) . MS (EI) para Ci0H13NO3: 196 (MH+). PREPARAÇÃO DO REAGENTE 39: ácido 4-(aminocarbonil)- 3-(ciclopentilamino)-benzóico:
ETAPA 1: Uma mistura de etil 3-bromo-4-cianobenzoato (500 mg, 1,97 mmol), XANTFOS (228 mg, 0,39 mmol), carbonato de césio (1,282 g, 3,94 mmoles), ciclopentilamina (233 mg, 2,75 mmoles) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (180 mg, 0,20 mmol) em dioxano (5 mL) foi agitada por 17 horas, a 100 °C. A mistura de reacção foi particionada entre acetato de etila (100 mL) e água (50 mL), a camada 604/678 orgânica, lavada com salmoura (50 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia em coluna com sílica gel (hexanos:acetato de etila 9:1) produziu etil 4-ciano-3-(ciclopentilamino)benzoato (366 mg, 72% de rendimento) na forma de um óleo de cor castanha. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1 3) : 7, 43 (m, 2H) , 7, 35 (m, 1H) , 7,27 (m, 1H), 4,62 (d, 1H) , 4,38 (q* 2H) , 3, 93 (m, 1H) , 2, 10 (m, 2H), 1,78 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,53 (m, 2H) , 1,39 (t, 3H) . MS (EI) para C15H18N2O2: 259 (MH+) . ETAPA 2: Uma solução de etil 4-ciano-3- (ciclopentilamino)benzoato (363 mg, 1,41 mmol), carbonato de potássio (50 mg, 0,36 mmol) e peróxido de hidrogénio aquoso a 30% (0,25 mL) em DMSO (1,5 mL) foi agitada por 1 hora, a 60 °C. Concluída a resfriação à temperatura ambiente, foi adicionado água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL) , seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir etil 4-(aminocarbonil)-3-(ciclopentilamino)benzoato (333 mg, 86% de rendimento). MS (EI) para C15H20N2O3: 277 (MH+) . 605/678
ETAPA 3: Uma suspensão de etil 4-(aminocarbonil)-3-(ciclopentilamino)benzoato (333 mg, 1,21 mmol) e hidróxido de potássio (135 mg, 2,41 mmoles) em metanol (6 mL) e água (2 mL) foi agitada por 1 hora, a 55 °C. Concluida a resfriação à temperatura ambiente, foi adicionado água, e o pH foi ajustado para 4 com IN ácido clorídrico aquoso. 0 precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco para produzir ácido 4-(aminocarbonil)-3-(ciclopentilamino)benzóico (260 mg, 87% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO- -d6) ; 13,02 (br s , 1H) , 8, 17 (d, 1H) 7,97 (br s, 1H), 7, , 66 (d, 1H) , 7, 34 (br s, 1H) , 7, 21 (d 1H) , 7, 04 (dd, 1H) , 3, 81 (m, 1H), 1, 99 (m, 2H) , 1,64 (m 4H) , 1, 42 (m, 2H). MS (EI ) para Ci3Hi6N203: 249 (MH+ ) ·
Os componentes abaixo foram preparados com base tanto em técnicas de síntese análogas como na substituição por reagentes de partida alternativos. Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. Ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(trans-4- hidroxiciclohexil)amino]benzóico:
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando trans 4-aminociclohexanol na ETAPA 1. MS (EI) para Ci4H18N204: 279 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[2-(metilsulfonil)etil]-amino}benzóico: 606/678 ΟΟΗ
SOpMe Ο' νη2
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando cloridrato 2-aminoetilmetilsulfona na ETAPA 1. MS (EI) para C11H14N2O5S: 287 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3- [(ciclopropilmetil)amino]benzóico:
COOH o nh2
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando aminometilciclopropano na ETAPA 1. MS (EI) para C12H14N2O3: 235 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-(piridina-4- ilamino)benzóico: COOH ív3 0 nh2
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando 4-aminopiridina na ETAPA 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 9,82 (s, 1H) , 8,30 (d, 2H) , 8,23 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,57 (dd, 1H), 7,03 (d, 2H) . MS (EI) para C13H11N3O3: 258 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(cis-4-hidroxi-4- metilciclohexil)amino]benzóico:
COOH
607/678
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando cis-4-hidroxi-4- metilciclohexilamina (sintetizado de acordo com W02005009966) na ETAPA 1. MS (EI) para C15H20N2O4: 293 (MH+). Ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[(IR)-1-metilpropil]amino}-benzóico:
COOH
Preparado de acordo com 0 método de preparaçao do reagente 39, utilizando (R) -(-)-3-meti1-2- -but ilamina na ETAPA 1 . ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) : 13,03 (br s, 1H) , 8,26 (d, 1H), 7,97 (br s , ih: ), 7,67 (d, ih; ) , 7,33 (br s, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7, 00 (dd, 1H), 3,42 (m, IH), 1,79 (m, 1H) , 1,07 (d, 3H) , 0,94 (d, 3H), 0,88 (d, 3H). MS (EI) para C13H18N2O3: 249 (M-H). Ácido 4-(aminocarbonil)—3—({2—[(1— metiletil)oxi]etil}amino)benzóico:
COOH
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando 2-{(1-metiletil)oxi}etanamina em ETAPA 1. MS (EI) para Ci3Hi8N204: 267 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-(tetrahidrofurano-3- ilamino)benzóico: 608/678
COOH
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando cloridrato (+)-tetrahidrofurano-3-amina na ETAPA 1. MS (EI) para C12H14N2O4: 251 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-(2-2-3-3-3- pentafluoropropilamino)benzóico:
COOH
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando 2-2-3-3-3-pentafluoropropilamina na ETAPA 1. ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13,1 (br s, 1H), 8,54 (t, 1H), 8,11 (br s, 1H), 7,73 (d, 1H) , 7,54 (br s, 1H) , 7,42 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H) , 4,23 (td, 2H) . MS (EI) para CnHgF5N203 : 311 (M-H) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-(2-2-3-3-4-4-4- heptafluorobutilamino)benzóico:
COOH
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando 2-2-3-3-4-4-4-heptafluorobutilamina na ETAPA 1. MS (EI) para C12H9F7N2O3: 363 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-(piperidina-1- ilamino)benzóico:
COOH
609/678
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando piperidina-l-amina na ETAPA 1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 8,00 (d, 1H) , 7,58 (d, 1H), 724 (dd, 1H), 2,71 (br s, 4H), 1, 75-1,69 (m, 4H), 1,47 (br s, 2H) . MS (EI) para C13H17N3O3: 264 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(1—{[(1—1— dimetiletil)oxi]carbonil}piperidina-4-il)amino]benzóico:
;ooh
''NBOC O NH2
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando l-terc-butoxicarbonil-4- aminopiperidina na ETAPA 1. 1HNMR (400 MHz, metanol-d4) : 7,63 (d , J = 8 . 0Hz, 5&quot; t—1 7, 40 (s, 1H) , 7, 20 (d, J = 8.0Hz 1H) , 3, 93 (m, 2H) , 3,67 (m, 1H) , , 3, 05 (m, 2H) , 2,03 (m 2H) , 1, 46 (s, 9H) , O 1—1 (m, 2H) . MS (EI) para Cl8H25N305 364 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(1-{[(1-1-
dimetiletil)oxi]carbonil}pirrolidina-3-il)amino]benzóico: ÇOOH
NBOC O' NH2
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando l-terc-butoxicarbonil-3- aminopirrolidina in ETAPA 1. 1HNMR (400 MHz, metanol-d4) : 7,65 (d, J = 8 , 0Hz, 1H ) , 7,38 (s, 1H) , 7,25 (d, J = 8, 0Hz, 1H) , 4,20 (m, 1H) , 3, 70 (m, 1H) , 3, 50 (m, 2H) , 2,26 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H) , 1, 95 (m, 1H) , 1, 44 (s, 9H) . MS (EI) para C17H23N3O5 250 (MH+—Boc) . 610/678 Ácido 4-(aminocarbonil)-3-{(1-{[(1-1- dimetiletil)oxi]carbonil}piperidina-3-il)metil]-amino}benzóico:
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando 4-aminometil-l-N-(terc- butoxicarbonil)piperidina na ETAPA 1. 1HNMR (400 MHz, metanol-d4) : 7,63 (d, J = 8,0Hz, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,20 (d, J = 8,0Hz, 1H), 3,80 (br, s, t—1 3, 14 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 1,95-1,60 (m, 3H), 1,44 (m, 3H) , 1,40 (s, 9H) . MS (EI) para C19H27N3O5 378 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-{(1—{[(1-1- dimetiletil)oxi]carbonil}pirrolidina-3-il)metil]amino}benzóico:
COOH
T M^CNB0C cr nh2
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando terc-butil 3-
(aminometil)pirrolidina-l-carboxilate na ETAPA 1. 1HNMR (400 MHz, metanol-d4) : 7,63 (d, J = 8,0Hz, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,21 (d, J = 8,0Hz , 1H) , 3,56 (m, 1H) , 3,47 (m, 1H) , 3,30 (m, 1H), 3,12 (m, 1H) , 3,09 (m, 1H), 2,56 (m, 1H) , 2, 11 (m,1H), 1, 74 (m, 1H), 1 .,45 (s, 9H). MS (EI) para Ci8H 25N3O5 364 (MH+). Ácido 4-(aminocarboni 1) -3- [ (3- { [ (2- dimetilamino)etil]oxi}fenil)-amino]benzóico: 611/678
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando 3-[2-(dimetilamino)etoxi]anilina (Bioorg. &amp; Med. Chem. Lett. 2005, 15(22), 4989-4993) na ETAPA 1. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,18 (br, s, 1H) , 9,96 (s, 1H), 8,23 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,79 ( d, J = 8,0Hz, 1H), 7, ,69 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 6, 82 (m, 2H), 6,69 (d, J = 8,0Hz, 1H) , 4,34 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,84 (s, 6H) . MS (EI) para C 18H2iN304 344 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzóico:
ÇOOH
O NH2
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando 4- aminotetrahidropiran na ETAPA 1. ΧΗ NMR (400 MHz, metanol-d4) : 7,64 (d, E i—1 7, 41 (d, 1H) , 7,21 (dd, 1H), 3,96 (dt, 2H), 3, 73- -3,65 (m, 1H) , 3,60 (td, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,58- 00 i—1 (m, 2H) . MS (EI) para C13H16N204: 265 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-(fenilamino)benzóico:
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando anilina na ETAPA 1. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) : 7,91 (d, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 7,39-7,32 612/678 (m, 3H), 3,19 (d, 2H), 7,04 (t, 1H). MS (EI) para C14H12N2O3: 257 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-(benzilamino)benzóico:
COOH xro 0 nh2
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando benzilamina na ETAPA 1 . ΧΗ NMR (400 MHz, metanol-d4) : 7,63 (d, 1H) , 7,40-7,36 (m, 2H) , 7,34-7,30 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H) , 4, 43 (s, 2H). MS (EI) para C15H14N2O3: 271 (MH+).
Acido (S)-4-(aminocarbonil)-3-(tetrahidrofuran-3- ilamino)benzóico:
COOH o^nh2
Preparado de acordo com 0 método de preparaçao do reagente 39, utilizando (S) -tetrahidrofuran-3- amina na ETAPA 1. ΧΗ NMR (400 MHz, metanol-d4) : 7,69-7,63 (m, 1H) , 7,40-7,36 (m, 1H) , 7,30-7,25 (m, 1H) , 7,30-7,25 (m, 1H) , 4,24-4,18 (m, 1H) , 4,04-3,91 (m, 2H) , 3,90-3,83 (m, 1H) , 3,73-3,67 (m, 1H) , 2,38-2,27 (m, 1H) , 1,94-1,85 (m, 1H) . MS (EI) para C 12H14 N204: 251 (MH+ ) · Ácido 4- (aminocarbonil)- -3-(2- 2-2-
trifluoroetilamino)benzóico: COOH
N CF3 H
O nh2 613/678
Preparado de acordo com o método de preparaçao do reagente 39, utilizando 2-2-2-trifluoroetilamina na ETAPA 1. MS (EI) para C10H9F3N2O3: 261 (M-H) . Ácido (R)-4-(aminocarbonil)-3-(tetrahidrofuran-3- ilamino)benzóico:
COOH
Preparado de acordo com o método de preparaçao do reagente 39, utilizando (R)-tetrahidrofuran-3- -amina na ETAPA 1. 1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 13,04 (br s, 1H) , 8,27 (br s, 1H) , 8, 02 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,41 (s, 1H) , 7, 19
(s, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,16-4,09 (br s, 1H), 3,92-3,86 (m, 1H), 3,84-3, 72 (m, 2H) , 3,56-3, 49 (m, 1H) , 2,32-2,20 (m, 1H), 1, 77-1,68 (m, 1H) . MS (EI) para C12H14N2O4: 251 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-(propilamino)benzóico:
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando n-propilamina na ETAPA 1 NMR (400 MHz, d6- -DMSO) : 13, 01 (br s, 1H), 8,12 (t, 1H) , 7, 98 (br s, 1H) , 7,67 (d, 1H ) , 7,36 (br s, 1H) , 7, 17 (s, 1H) , 7,05 (dd, 1H ), 3,12-3,07 (m, 2H), 1,64-1,56 (m, 2H) , 0,96 (t, 3H) . MS (EI) para C11H14N2O3: 221 (M-H). Ácido 4-(aminocarbonil)-3-(azetidin-l-il)benzóico: 614/678
Preparado de acordo com o método de preparaçao do reagente 39, utilizando azetidina na ETAPA 1. MS (EI) para C11H12N2O3: 221 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-(3-3-3- trifluoropropilamino)benzóico:
)OOH O NH2 H NMR (400 MHz, d6- DMSO): 13,06 (br s, 1H) , 8,23 (t, 8,01 (br s, 1H) , 7, 69 (d, 1H), 7,41 (br s, 1H) , 7,20 1H) , 3,46-3 ,41 (m, 2 H) , 2 ,66-2,54 (m, 3H). MS (EI)
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando 3-3-3-trifluoropropilamina na ETAPA 1. para C11H11F3N2O3: 277 (MH+) .
4-(Aminocarbonil)-3-(butilamino)benzóico: COOH
O' 'NH2 Preparado de acordo com o método de preparação do
LH NMR reagente 39, utilizando n-butilamina na ETAPA 1. (400 MHz, de-DMSO) : 13,02 (br s, 1H) , 8,09 (t, 1H) , 7,98 (br s, 1H), 7,67 (d, 1H) , 7,35 (br s, 1H) , 7,17 (d, 1H) , 7, 05 (dd, 1H) , 3,15-3, 10 (m, 2H) , 1,37 (m, 2H) , 0,95-0, 91 (m, 3H) .
237 (MH+) . Ácido metiletil)amino]benzóico: COOH
0 nh2 MS (EI) para Ci2Hi6N203: 4-(aminocarbonil)—3 —[(1 — 615/678
Preparado de acordo com o método de preparaçao do reagente 39, utilizando isopropilamina na ETAPA 1. MS (EI) para CnH14N203 : 223 (MH+) .
Acido 4-(aminocarbonil)-3-[(2- metilpropil)amino]benzóico :
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando isobutilamina na ETAPA 1. MS (EI) para Ci2H16N203: 237 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(tetrahidrofuran-2- ilmetil)amino]benzóico:
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando 2-tetrahidrofurfurilamina na ETAPA 1. MS (EI) para Ci3H16N204: 265 (MH+) Ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[2-({[(1-1- dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil]amino}benzóico :
COOH
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando N-Boc-etilenediamina na ETAPA 1. MS (EI) para Ci5H21N305: 324 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(1- propilbutil)amino]benzóico: 616/678
COOH
O NH2
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando 4-heptilamina na ETAPA 1. MS (EI) para C15H22N203: 279 (MH+) .
Acido dimetilpropil)amino]benzóico : 4-(aminocarbonil)-3-[(1-2-
COOH
Preparado de acordo com o método de preparaçao do reagente 39, utilizando 1-2-dimetilpropilamina na ETAPA 1. MS (EI) para Ci3H18N203: 251 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(1-2-2- trimetilpropil)amino]benzóico:
COOH
N
H 2
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando 1-2-2-trimetilpropilamina na ETAPA 1. MS (EI) para C14H20N2O3: 265 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-({1- [(metiloxi)metil]propil}amino)benzóico:
COOH
Preparado de acordo com o método de preparaçao do reagente 39, utilizando 2-amino-l-metoxibutano na ETAPA 1. MS (EI) para Ci3H18N204: 267 (MH+) . 617/678 Ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[(1S)-1- metilpropil]aminojbenzóico:
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando (S)-(+)-2-butilamina na ETAPA 1. MS (EI) para Ci2Hi6N203: 237 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[(IR)-1- metilpropil]aminoJbenzóico:
COOH
Preparado de acordo com o método de preparaçao do reagente 39, utilizando (R)-(-)-2-butilamina na ETAPA 1. MS (EI) para C12H16N2O3: 237 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)—3—({3—[(1— metiletil)amino]propil}amino)benzóico :
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando N-isopropil-l-3-propanodiamina na ETAPA 1. MS (EI) para C14H21N3O3: 507,2 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(2-2- dimetilpropil)amino Jbenzóico:
618/678
Preparado de acordo com o método de preparaçao do reagente 39, utilizando neopentilamina na ETAPA 1. MS (EI) para C13Hi8N203: 251 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(1- etilpropil)amino]benzóico:
COOH
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando 3-aminopentano na ETAPA 1. MS (EI) para Ci3H18N203: 251 (MH+) .
Acido metilpropil)amino]benzóico : 4-(aminocarbonil)—3 —[(1 —
COOH
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando 2-aminobutano na ETAPA 1. MS (EI) para Ci2HigN203: 251 (MH ) .
Acido 4-(aminocarbonil)-3-{[(IR)-1-2- dimetilpropil]amino}benzóico:
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando (2R) -3-metilbutan-2-amina na ETAPA 1. NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,02 (s, 1H) , 8,30-8,24 (d, 1H) , 7,98 (s, 1H), 7,69-7,64 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,03-6,98 (d, 1H), 3,46-3,39 (m, 1H), 1,85- 619/678 1,75 (m, 1H), 1,09-1,04 (d, 3H), 0,97-0,93 (d, 3H), 0,91 0,87 (d, 3H) . MS (EI) para Ci3H18N203: 251 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-[(1- ciclopropiletil)amino]benzóico:
COOH
Preparado de acordo com o método de preparaçao do reagente 39, utilizando 1-ciclopropiletanamina na ETAPA 1. NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,02 (br s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7, 96 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7, 18 (d, 1H) , 7, 01 (dd, 1H) , 3,14 (m, 1H) , 1,18 (d, 3H) , 0,95 (m, 1H) , 0, 44 (m, 2H) , 0,24 (m, 2H) . MS (EI) para C13H16N203: 247 (M-H) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[3-4-5- tris(metiloxi)fenil]amino}benzóico: COOH OMe
Preparado de acordo com o método de preparaçao do reagente 39, utilizando 3-4-5-trimetoxianilina na ETAPA 1. MS (EI) para Ci7H18N206: 345 (M-H). Ácido 4-(aminocarbonil)-3-(ciclobutilamino)benzóico:
COOH
Preparado de acordo com o método de preparaçao do reagente 39, utilizando ciclobutilamina na ETAPA 1. MS (EI) para Ci2H14N203: 233 (M-H). 620/678 Ácido 4-(aminocarbonil)-3-{[1 (metilsulfonil)piperidina-4-il]amino jbenzóico:
COOH
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 39, utilizando cloridrato metilsulfonil-piperidina-4-ilamina na ETAPA 1. MS (EI) para C14H19N3O5S: 340 (M-H). PREPARAÇAO DO REAGENTE 40: ácido 4-(aminocarbonil)-3-(ciclohexilamino)benzóico:
COOH o nh2 ETAPA 1: A um vaso de pressão foi adicionado benzil 3-bromo-4-cianobenzoato (150 mg, 0,47 mmol), preparado conforme descrito no exemplo 11 (ETAPAS 1 e 2), carbonato de césio (310 mg, 0,95 mmol), ciclohexilamina (108 uL, 0,95 mmol), XANTFOS (27 mg, 0,047 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (21 mg, 0,023 mmol) e dioxano (3 mL) . O vaso foi selado e aquecido por 4 horas, a 95 °C. Após arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi diluída em acetato de etila e lavada com água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extractos orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila a 10% em hexanos) para produzir benzil 4-ciano-3-(ciclohexilamino)benzoato (118 mg, 0,35 mmol, 75% de rendimento) na forma de um xarope amarelado. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7, 45-7,30 (m, 7H) , 7,27 (dd, 1H) , 5,36 (s, 621/678 2H), 4,56 (d, 1H) , 3,48-3,38 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 2H) 1,83-1,75 (m, 2H) , 1,71-1,64 (m, 1H), 1,46-1,35 (m, 2H) 1,31-1,20 (m, 3H) ; MS (EI) para C21H22N2O2 : 333 (M- H) . ETAPA 2 • A uma solução de benzil 4 -ciano-3 (ciclohexilamino)benzoato (66,2 mg, 0,198 mmol) em DMSO (2 mL) foi adicionado carbonato de potássio (27,4 mg, 0,198 mmol), seguido de peróxido de hidrogénio aquoso a 30% (5 gotas). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 45 minutos e, em seguida, diluida em acetato de etila. Foi adicionada água, e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi então extraída com acetato de etila. Os extractos orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila a 40% em hexanos) para produzir benzil 4-(aminocarbonil)-3-(ciclohexilamino)benzoato (45,0 mg, 0,128 mmol, 64% de rendimento) na forma de uma película amarelada. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,81 (d, 1H) , 7, 46-7, 32 (m, 7H) , 7,16 (dd, 1H), 5,77 (br s, 2H), 5,36 (s, 2H), 3, 48-3,38 (m, 1H) , 2, 05-1, 98 (m, 2H) , 1,80-1, 72 (m, 2H) , 1,66-1,59 (m, 1H) , 1, 45-1,23 (m, 4H) ; MS (EI) para C21H24N2O3: 353 (MH+) . ETAPA 3: A uma solução de benzil 4-(aminocarbonil)-3-(ciclohexilamino)benzoato (45 mg, 0,128 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado paládio em carbono (10% em peso, tipo Degussa, 45 mg) . A mistura foi agitada vigorosamente por 50 minutos em 1 atm de hidrogénio. O catalisador foi removido por filtração com celite, e o filtrado, concentrado para produzir ácido 4-(aminocarbonil)-3-(ciclohexilamino)benzóico (25 mg, 0,095 mmol, 74% de rendimento) na forma de um pó amarelado. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7,59 (d, 1H), 7,35 (s, 1H) , 7,14 (dd, 1H) , 3,47- 622/678 3,39 (m, 1H) , 2,05-1,98 (m, 2H) , 1,81-1,73 (m, 2H), 1,68 1,60 (m, 1H) , 1,52-1,41 (m, 2H) , 1,38-1,25 (m, 3H) .
Os reagentes abaixo foram preparados com base tanto em técnicas de sintese análogas como na substituição por reagentes de partida alternativos. Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. Ácido 4-(aminocarbonil)-3-(etilamino)benzóico:
COOH
2
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 40, utilizando etilamina na ETAPA 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) : 7,99-7, 95 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,34 (br s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 3,19-3,12 (m, 2H), 1,20 (t, 3H) ; MS (EI) para C10H12N2O3: 209 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-3-{ [3 —{ [2- (dimetilamino)etil]oxi}-4-(metiloxi)fenil]amino}benzóico:
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 40, utilizando 3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}-4-(metiloxi) fenilamina (Gaster et al. J. Med. Chem. 1998, 41(8), 1218-1235) na ETAPA 1. ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD): 7,74 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,29 (d, 1H) , 7, 02-6,97 (m, 2H) , 6,87 (dd, 1H), 4,34-4,30 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,55-3,51 (m, 2H), 2,99 (s, 6H).
Acido 4-(aminocarbonil)-3-(ciclopropilamino)benzóico: 623/678 ΟΟΗ
J Η cr νη2
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 40, utilizando ciclopropilamina na ETAPA 1. MS (EI) para CnH12N203 : 221 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil-3-[4-metoxi-3-(2- morfolinoetoxi)fenilamino]-benzóico :
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 40, utilizando 4-metoxi-3-(2- morfolinoetoxi)anilina (Witty et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4865-4871) na ETAPA 1. MS (EI) para C2iH25N306 : 414 (M-H) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 41: ácido (R)-5-(sec- butilamino)-4-(aminocarbonil)-2-metilbenzóico:
ÇOOH
O NH2 ETAPA 1: A uma solução arrefecida (0°C) de ácido 4-bromo-2-metilbenzóico (15,1 g, 0,070 mol) em tetrahidrofurano (180 mL) e metanol (45 mL) foi lentamente adicionado (trimetilsilil)diazometano (2,0M em hexanos, 42 mL, 0, 084 mol) . A mistura de reacção foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 hora, até ser concentrada a vácuo em rotoevaporador para produzir metil 4-bromo-2-metilbenzoato (16 g, 100%) na forma de um óleo amarelado. O resíduo foi usado na ETAPA seguinte sem 624/678 qualquer purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,78 (d, 1H), 7,42 (s, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) . MS (EI) para C9H9Br02: 230 (MH+) . ETAPA 2: A uma solução de metil 4-bromo-2-
met ilbenzoato (26,6 g, 0,116 mol) em DMF (300 mL) foi adicionado cianeto de zinco (8,1 g, 0,07 mol), seguido de tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (6,7 g, 0,0058 mol). A mistura de reacção foi colocada em banho de óleo a 100°C e agitada por 2 horas, até ser filtrada com uma camada de celite. A torta de filtro foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado a vácuo em rotoevaporador, e o resíduo, purificado por cromatografia rápida (acetato de etila a 10% em hexanos) para produzir metil 4-ciano-2-metilbenzoato (18,1 g, 89%) na forma de um pó esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,97 (d, 1H) , 7,55 (s, 1H), 7,53 (br m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). ETAPA 3: Uma solução de metil 4-ciano-2-metilbenzoato (18,1 g, 0,103 mol) em ácido sulfúrico concentrado (130 mL) foi arrefecida a -10°C. Mantendo-se esta temperatura interna, ácido nítrico fumegante (15,6 mL) foi lentamente adicionado por um período de 30 minutos. A mistura de reacção foi agitada por mais 2 horas, a 0°C, até ser despejada em 1,0 L de gelo e, então particionada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada a vácuo em rotoevaporador. O resíduo foi triturado com acetato de etila a 10%/hexanos para produzir metil 4-ciano-2-metil-5-
nitrobenzoato (14,8 g, 65% ) na forma de um pó esbranquiçado. 0 produto do título foi isolado como 0 isómero principal numa mistura regioisomérica 9:1. ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) , Máximo: 8, 85 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H O O 625/678 (s, 3H), 2,77 (s, 3H); Mínimo: 8,07 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,57 (s, 3H) . MS (EI) para CioH8N204: 238 (M+H20). ETAPA 4: A uma solução de metil 4-ciano-2-metil-5- nitrobenzoato (14,8 g, 0,0672 mol) em ácido acético (250 mL) foi adicionado pó de ferro (22,5 g, 0,40 mol). A mistura de reacção foi aquecida a 45°C e agitada por 1 hora, até ser arrefecida à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi filtrada com uma camada de celite, e a torta de filtro, lavada com acetato de etila. O volume do filtrado foi reduzido à metade e, então particionado entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de lítio a 10% e, então, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com hexanos para produzir metil 5-amino-4-ciano-2-metilbenzoato (11,7 g, 91%) na forma de um pó amarelo claro. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): 7,28 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H), 4,35 (br s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). MS (EI) para Ci0H10N2O2: 191 (MH+) . ETAPA 5: A uma solução de metil 5-amino-4-ciano-2- met ilbenzoato (5,0 g, 0, 0262 mol) em THF (100 mL) foi adicionado iodeto de cobre (5,0 g, 0,0262 mol), diiodometano (10,5 mL, 0,131 mol) e nitrito isoamílico (10,5 mL, 0,0786 mol). A mistura de reacção foi aquecida a 85°C e agitada por 3 horas, até ser arrefecida à temperatura ambiente. A mistura heterogénea foi filtrada com uma camada de celite, e a torta de filtro, lavada com acetato de etila. 0 filtrado foi concentrado, e o resíduo, purificado por cromatografia rápida (hexanos 100% para éter dietílico 2% em hexanos) e, então triturado com hexanos 626/678 para produzir metil 4-ciano-5-iodo-2-metilbenzoato (3,7 g, 76%) na forma de um pó esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 8,39 (s, 1H), 7,50 (s, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H) . ETAPA 6: A uma solução de metil 4-ciano-5-iodo-2- metilbenzoato (500 mg, 1,66 mmol) em 1-4-dioxano (25 mL) foi adicionado 9-9-dimetil-4-5-(bis(difenilfosfino)xanteno (96 mg, 0,166 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (76 mg, 0,083 mmol), carbonato de césio (1,08 g, 3,32
mmoles) e (R)-butan-2-amina (506 yL, 4,98 mmoles). A mistura de reacção foi aquecida a 95°C e agitada por 16 horas, até ser arrefecida à temperatura ambiente. A mistura heterogénea foi filtrada com uma camada de celite, e a torta de filtro, lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado, e o resíduo, purificado por cromatografia rápida (hexanos 100% para acetato de etila 5% em hexanos) para produzir (R)-metil 5-(sec-butilamino)-4-ciano-2-met ilbenzoato (300 mg, 73%) na forma de um óleo amarelo claro. MS (EI) para C14H18N2O2: 247 (MH+) . ETAPA 7: A uma solução arrefecida (0°C) de (R)-metil 5-(sec-butilamino)-4-ciano-2-metilbenzoato (300 mg, 1,22 mmol) em DMSO (1,5 mL) foi adicionado solução de peróxido de hidrogénio a 30% (258 yL, 8,96 mmoles) e carbonato de potássio (56 mg, 0,402 mmol). A mistura de reacção foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 4 horas, até ser concentrada a vácuo em rotoevaporador. 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos 100% para acetato de etila 10% em hexanos) para produzir (R)-metil 5-(sec-butilamino)-4-(aminocarbonil)-2-metilbenzoato (300 mg, 93%) na forma de cristais amarelados. MS (EI) para C14H20N2O3: 265 (MH+) . 627/678 ETAPA 8: A uma solução de (R)-metil 5-(sec-butilamino)-4-(aminocarbonil)-2-metilbenzoato (300 mg, 1,13 mmol) em metanol (2,0 mL) e diclorometano (1,0 mL) foi adicionada uma solução aquosa de 2,0M hidróxido de sódio (2,0 mL, 4,0 mmoles). A mistura de reacção foi aquecida a 45°C e agitada por 2 horas, até ser arrefecida à temperatura ambiente e todos os voláteis serem removidos por evaporação rotativa. À solução residual foi lentamente adicionada a 1,0M ácido clorídrico aquoso para alcançar um pH menor que 2. O precipitado amarelado foi coletado por filtração e lavado com água para produzir ácido (R)-5-(sec-butilamino)-4-(aminocarbonil)-2-metilbenzóico (210 mg, 65%). MS (EI) para Ci3H18N203: 251 (MH+) .
Os reagentes abaixo foram preparados com base tanto em técnicas de síntese análogas como na substituição por reagentes de partida alternativos. Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. Ácido (R)-4-(aminocarbonil)-5-(3-3-dimetilbutan-2-ilamino)-2-metilbenzóico:
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 41, utilizando (R)-3-3-dimetilbutan-2-amina na ETAPA 6. MS (EI) para C15H22N2O3: 279 (MH+). Ácido (S)-5-(sec-butilamino)-4-(aminocarbonil)-2- metilbenzóico: 628/678
Cu^OH
Η Η2Ν '0
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 41, utilizando (S)-butan-2-amina na ETAPA 6. MS (EI) para C13Hi8N203: 251 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-5-(1-ciclopropiletilamino)-2-metilbenzóico:
Sintetizado de acordo com o método de preparaçao do reagente 41, utilizando 1- ciclopropiletanamina na ETAPA 6. MS (EI) para Ci4Hi8N203: 263 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-(1-1-1-trifluor-3-metilbutan-2-ilamino)benzóico:
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 41, utilizando 1-1-1-trifluor-3-metilbutan-2-amina na ETAPA 6. ΧΗ NMR (400 MHz, CD30D): 7,53 (s, 1H), 7,37 (s, 4, 12 -4,05 (m, 1H) , 2,45 (s, 3H) , 2,30-2,22 (m, 1H), (d, 3H), 1,02 (d, 3H) ; MS (EI) para Ci4Hi7F3N203: 319 (MH+) .
Acido (S)-4-(aminocarbonil)-2-metil-5- (tetrahidrofuran-3-ilamino)benzóico: 629/678 ^0Η ^0Η
Η2Ν '0
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 41, utilizando (S)-tetrahidrofuran-3-amina na ETAPA 6. ^ NMR (400 MHz, d6-DMS0): 12.95 (br s, 1H) , 7,99 (d, 1H), 7,94 (br s, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,36 (br s, 1H), 7,06 (br s, 1H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,90-3,70 (m, 1H), 3,50 (dd, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,27-2,17 (m, 1H), 1,75-1,66 (m, 1H) ; MS (EI) para Ci3Hi6N204: 265 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5- (propilamino)benzóico:
COOH
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 41, utilizando propan-l-amina na ETAPA 6. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) : 7,45 (s, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 3,12 (t, 2H), 2,42 (s, 3H) , 1,69 (q, 2H) , 1,03 (t, 3H) . MS (EI) para
Ci2Hi6N203: 237 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-5-(ciclobutilamino)-2- metilbenzóico: Χ'Κ'0
O^OH H2N '0
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 41, utilizando ciclobutanamina na ETAPA 6. 1HNMR (400 MHz, CD30D) : 7,43 (s, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 3,95 (m, 1H), 2,46 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 1,85 (m, 4H) . MS (EI) para Ci3H16N203: 249 (MH+) . 630/678 Ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-(3-3-3- trifluoropropilamino)benzóico:
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 41, utilizando 3-3-3-trifluoropropan-l-amina na ETAPA 6. MS (EI) para C12H13F3N2O3: 291 (MH+) . Ácido (R)-4-(aminocarbonil)-2-metil-5-(3-metilbutan-2-ilamino)benzóico:
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 41, utilizando (R)-3-metilbutan-2-amina na ETAPA 6. MS (EI) para C14H20N2O3: 265 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-(1—1—1— trifluorobutan-2-ilamino)benzóico :
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 41, utilizando sal cloridrato 1-1-1 trifluorobutano-2-amina (sintetizado na preparação do reagente 53) na ETAPA 6. MS (EI) para C13H15F3N2O3: 305 (MH+).
Acido 4-ciano-5-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-2-metilbenzóico: 631/678
COOH
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 41, utilizando trans-4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexanamina na ETAPA 6, seguido da desprotecção do grupo de protecção silil, conforme descrito por Greene, T.W. and Wuts, P.G.M, Protective Groups in Organic Synthesis 1999, John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, com excepção da ETAPA 7. MS (EI) para C15H18N2O3: 273 (M-H). Ácido 4-(aminocarbonil)-5-[(1-1-dimetiletil)amino]-2-metilbenzóico:
Ox^OH Y»* H2NY)
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 41, utilizando 1-1-dimetiletilamina na ETAPA 6. MS (EI) para Ci3Hi8N203: 251 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-2-meti1-5-(2- metilpropil)benzóico:
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 41, utilizando ácido isobutilborônico na ETAPA 6. NMR (400 MHz, CD3OD) : 7,84 (s,lH), 7,39 (s,lH), 2,80- 2,78 (d, 2H), 2,66 (s, 3H) , 2,03-1, 99 (m, 1H) , 1,00-0,99 (d, 6H) . MS (EI) para C13H17NO3: 236 (M-H) . 632/678 Ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-(metiloxi)benzóico:
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 41, em substituição à ETAPA 6, com a conversão de metil 4-ciano-5-iodo-2-metilbenzoato em metil 4-ciano-5-hidroxi-2-metilbenzoato, de acordo com o método descrito em Chemical &amp; Pharmaceutical Bulletin (2007), 55(9), 1361- 1364, seguido de alquilação de fenol com iodometano, procedendo então às ETAPAS 7 e 8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7,69 (b, 1H) , 7,63 (b, 2H) , 7,45 (s, 1H) , 3,88 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) ; MS (EI) para Ci0HnNO4: 210 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-2-cloro-6-metil-3-{[(1R)-1- metilpropil]amino}benzóico :
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 41, utilizando (R)-1-metilpropilamina na ETAPA 6, seguido de cloração da anilina resultante utilizando N-clorosuccinimida, procedendo então às ETAPAS 7 e 8. MS (EI) para Ci3H17N203Cl: 285 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-2-meti1-5-[(1— metilpropil)oxi]benzóico:
Sintetizado de acordo com o método de preparaçao do reagente 41, em substituição à ETAPA 6, com a conversão de 633/678 metil 4-ciano-5-iodo-2-metilbenzoato em metil 4-ciano-5-hidroxi-2-metilbenzoato, de acordo com o método descrito em Chemical &amp; Pharmaceutical Bulletin (2007), 55(9), 1361- 1364, seguido de alquilação de fenol com 2-bromobutano, procedendo então às ETAPAS 7 e 8. MS (EI) para C13H17NO4: 252 (MH+) .
Acido 4-(aminocarbonil)-5-eti1-2-metilbenzóico:
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 41, utilizando cloreto de etilmagnésio na ETAPA 6 de acordo com o método descrito em Synlett 1996, 5, 473- 474, procedendo então às ETAPAS 7 e 8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7,84 (s, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,23 (S, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,71 (q, 2H), 1,14 (t, 3H). MS (EI) para C11H13NO3: 208 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-{[2- (metiloxi)etil]oxi jbenzóico:
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 41, em substituição à ETAPA 6, com a conversão de metil 4-ciano-5-iodo-2-metilbenzoato em metil 4-ciano-5-hidroxi-2-metilbenzoato de acordo com o método descrito em Chemical &amp; Pharmaceutical Bulletin (2007), 55(9), 1361-1364, seguido de alquilação de fenol com éter metil 2- 634/678 bromoetil, procedendo então às ETAPAS 7 e 8. MS (EI) e C12H15NO5: 254 (MH+) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 42: ácido 4-(aminocarbonil)-5-(isopropilamino)-2-metilbenzóico :
COOH
O NH2 ETAPA 1: Metil 5-amino-4-ciano-2-metilbenzoato (sintetizado na preparação do reagente 41, ETAPA 4) (240 mg, 1,26 mmol) foi dissolvido em 1-2-dicloroetano (7 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (0,6 mL, 7,57 mmoles), acetona (0,28 mL, 3,79 mmoles) e triacetoxiborohidreto de sódio (802 mg, 3,78 mmoles) por 20 minutos, a 45 °C. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e arrefecida bruscamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, sendo então particionada com diclorometano. A porção aquosa foi extraída com diclorometano. A porção orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e, em seguida, filtrada e concentrada para produzir um óleo amarelado, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, diclorometano a 10% em hexanos) para produzir metil 4-ciano-5-(isopropilamino)-2-metilbenzoato (224 mg, 0,96 mmol, 76% de rendimento) na forma de um óleo amarelo claro. NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,25 (s, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 4,28 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3, 77-3, 74 (m, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H) ; MS (EI) para Ci4H16N202: 233 (MH+). ETAPA 2: Metil 4-ciano-5-(isopropilamino)-2-metilbenzoato (224 mg, 0,96 mmol) foi dissolvido em DMSO (2 mL) e arrefecido em banho de água gelada. Foi adicionado peróxido de hidrogénio aquoso a 30% (0,2 mL) e carbonato de 635/678 potássio (42,6 mg, 0,31 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reacção foi particionada entre acetato de etila e solução aquosa de cloreto de litio a 10%. A porção aquosa foi extraída com acetato de etila. A porção orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio e, então, filtrada e concentrada como um óleo amarelado, o qual foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etila a 15-30% em hexanos para produzir metil 4-aminocarbonil-5-(isopropilamino)-2-metilbenzoato (202 mg, 0,81 mmol, 83% de rendimento) na forma de um óleo amarelado. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : □ 7,35 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7, 24-7, 22 (m, 2H) , 5,70 (br s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3, 75-3,68 (m, 1H) , 2,42 (s, 3H) , 1,26-1,24 (m, 6H) ; MS (EI) para Ci3Hi8N203: 251 (MH+) . ETAPA 3: Metil 4-aminocarbonil-5-(isopropilamino)-2- metilbenzoato (202 mg, 0,81 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL) e tratado com 1M hidróxido de sódio (3 mL, 3 mmoles) por 1 ^ hora, a 45 °C. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada para produzir um resíduo aquoso, o qual foi acidificado com IN ácido clorídrico para o pH ~3. 0 precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para produzir ácido 4-aminocarbonil-5-(isopropilamino)-2-metilbenzóico (99,5 mg, 0,42 mmol, 52% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): □□12,95 (br s, 1H) , 7,90 (br s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,49 (s, 1H), 7,28 (br s, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,64-3,54 (m, 1H), 2,33 (s, 3H) , 1,15 (s, 3H), 1,14 (s, 3H) ; MS (EI) para Ci2Hi6N203: 237 (MH+) .
Os reagentes de partida abaixo foram preparados com base tanto em técnicas de síntese análogas como na substituição por reagentes de partida alternativos. Nos casos em que um aldeído foi usado como substrato (ETAPA 1), 636/678 o ácido acético foi usado, de modo geral, em substituição ao ácido trifluoroacético. Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo indicação em contrário. Ácido metilbenzóico 4-(aminocarbonil)-5-(ciclopentilamino)-2-
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 42, utilizando ciclopentanona : na ETAPA 1. ΧΗ NMR (400 MHz, d6- DMSO) : 0012,90 (br s, 1H), 7,92 (br s, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,49 (s, 1H), 7,28 (br s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3, 78- -3, 73 (m, 1H), 2,34 (s, 3H) , 2,02-1 ,90 (m, 2H), 1,70- 1,53 (m, 4H) , 1,43-1,33 (m, 2H) ; MS (EI) para C14H18N2O3: 263 (MH+) Ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5- (neopentilamino)benzóico:
Sintetizado de acordo com o método de preparaçao do reagente 42, utilizando pivalaldeido na ETAPA 1. 1H NMR (400 MHz, de-DMSO): □□12,94 (br s, \—1 8,12 (t, 1H), 7, 93 (br s, 1H) , 7,51 (s , 1H), 7,28 (br s, 1—1 7, 04 (s, t—1 2,87 (d, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 0, 97 (m, 9H) ; MS (EI) para C14H20N2O3: 265 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-5-(ciclopropilmetilamino)-2-metilbenzóico: 637/678 00 Η
0 ΝΗ2
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 42, utilizando ciclopropanocarbaldeído na ETAPA 1. ΧΗ NMR (40 0 MHz, ds-DMSO; ) : □□12, co □0 t? s, IH ), 7,92 (br s ih; 7, 85 (t, IH) , 7,50 (s, IH) , 7,29 (br s, IH), 7, 07 (s ih; 1 , 2, . 95 (t, 2h; ) , 2,35 (t , 3H) , 1,07- O \—1 1 4 (m, IH), 0, 52 0,47 (m, 2H), 0,25-0,21 (m, 2H) ; MS (EI) para Ci3H16N203: 249 (MH+).
Acido 4-aminocarbonil-2-metil-5-[4- (trifluorometil)ciclohexilamino] benzóico:
COOH
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 42, utilizando 4-(trifluorometil)ciclohexanona na ETAPA 1. MS (EI) para C16H19F3N2O3: 345 (MH+). Ácido 4-aminocarbonil-2-metil-5-(pentan-3- ilamino)benzóico:
Sintetizado de acordo com o método de preparaçao do reagente 42, utilizando pentan-3-ona na ETAPA 1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7,44 (s, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 3,35-3,29 (m, 1H enterrado), 2,41 (s, 3H) , 1,68-1, 46 (m, 4H) , 0,94 (t, 6H) ; MS (EI) para C14H20N2O3: 265 (MH+) . Ácido 4-aminocarbonil-2-metil-5-(pentilamino)benzóico: 638/678 00 Η
Η 0 ΝΗ2
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 42, utilizando n-pentanal na ETAPA 1. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : 7,45 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,42 (s, 3H), 1, 70-1,62 (m, 2H) , 1, 47-1,34 (m, 4H) , 0,94 (t, 6H) .
Acido 4-aminocarbonil-5-(1-3-difluoropropan-2- ilamino)-2-metilbenzóico:
Sintetizado de acordo com o método de preparaçao do reagente 42, utilizando 1-3-difluoropropanona na ETAPA 1. ΧΗ NMR (400 MHz, CD30D) : 7,50 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 4,67- 4,58 (m, 2H), 4, 56-4, 46 (m, 2H) , 4,11-3,97 (m, 1H) , 2,42 (s, 3H) ; MS (EI) para C12H14F2N2O3: 265 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-[(3-3-3-trifluor-1-metilpropil)amino]-benzóico:
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 42, utilizando 4-4-4-trifluorobutan-2-ona na ETAPA 1. MS (EI) para C13H15F3N2O3: 305 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-{[ 2-metil-1-(1- metiletil)propil]amino}-benzóico : 639/678 00 Η
cr νη2
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 42, utilizando 2-4-dimetilpentan-3-ona na ETAPA 1. ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMS0) : □ 12,85 (br s, 1H) , 8,05-7,99 (d, 1H) , 7, 90 (br. s, 1H), 7,47 (s, ih; ) , 7, 26 (br s, 1H) , 7, 18 (s, 1H) , 3,09- -3,00 (m, 1H), 2,31 (s, 3H) , 1,89- -1, 77 (m, 2H) , 0,91- -0, 79 (m, 12H ); MS (EI) para Ci6 H24N2O3: 293 (MH+).
Acido 4-(aminocarbonil)-5-[(diciclopropilmetil)amino]-2-metilbenzóico:
Sintetizado de acordo com o método de preparaçao do reagente 42, utilizando diciclopropilmetanona na ETAPA 1. MS (EI) para C16H20N2O3: 293 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-[(2- metilpropil)amino]benzóico:
Sintetizado de acordo com o método de preparaçao do reagente 42, utilizando isobutiraldeido na ETAPA 1. MS (EI) para Ci3H18N203: 251 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-5-[(ciclopentilmetil)amino]-2-metilbenzóico: 640/678
Sintetizado de acordo com o método de preparaçao do reagente 42, utilizando ciclopentanocarboxaldeído na ETAPA 1. MS (EI) para C15H20N2O3: 277 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-2-metil-5-{[1—(1— metilciclopropil)-etil]amino}benzóico:
Sintetizado de acordo com o método de preparaçao do reagente 42, utilizando metil 1- metilciclopropil cetona na ETAPA 1. MS (EI) para C15H20N2O3: 277 (MH+) . Ácido 4-aminocarbonil-2-metil-5-(2-metilpentan-3- ilamino)benzóico:
Sintetizado de acordo com o método de preparação do reagente 42, utilizando 2-metilpentan-3-ona na ETAPA 1. Ácido 4-aminocarbonil-5-(1-ciclopropilpropilamino) - 2-metilbenzóico:
Preparado de acordo com o método de preparação do reagente 42, utilizando 1-ciclopropilpropan-l-ona na ETAPA 1. 641/678 PREPARAÇÃO DO REAGENTE 43: ácido 3-amino-4- (aminocarbonil)benzóico:
COOH
CONH2 ETAPA 1: ácido 4-(metoxicarbonil)-3-nitrobenzóico (100 g, 0,44 mol) foi adicionado a amoníaco aquoso concentrado (37% em peso, 500 mL), e a solução amarelada resultante foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A solução foi então reduzida em volume para aproximadamente 300 mL por evaporação rotativa, e a solução foi acidificada para o pH 2 por meio da adição, em porções, de solução aquosa de ácido clorídrico concentrado. O precipitado espesso foi coletado por filtração e seco a vácuo para produzir ácido 4-(aminocarbonil)-3-nitrobenzóico ( 51 g, 60% de rendimento). 1H-NMR (dê-DMSO) : 8,42 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,26 (br s, 1H), 7,86 (br s, 1H), 7,76 (d, 1H). ETAPA 2: ácido 4-(aminocarbonil)-3-nitrobenzóico (2,00 g, 9,52 mmoles) foi suspenso em água (50 ml) e bicarbonato de sódio (0,80 g, 9,52 mmoles) foi adicionado. A solução resultante foi hidrogenada na presença de paládio em carbono a 10% (300 mg) por 16 horas, a 30 psi. A mistura foi então filtrada com Celite. O filtrado foi acidificado por meio da adição de ácido clorídrico concentrado, e o sólido resultante foi coletado por filtração e seco a vácuo para produzir ácido 3-amino-4-(aminocarbonil)benzóico (1,70 g, 99% de rendimento). MS (EI) para 08Η8Ν203: 179 (M-H). PREPARAÇÃO DO REAGENTE 44: ácido 3-bromo-4-(aminocarbonil)benzóico: 642/678
COOH
Br 2 ETAPA 1: Metil 3-bromo-4-cianobenzoato (preparado conforme descrito em Wang, G. T. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15 (1), 153) (130 mg, 0,54 mmol) foi dissolvido em DMSO (1,5 mL) e arrefecido em banho de água gelada. Foi adicionado peróxido de hidrogénio aquoso a 30% (0,1 mL) e carbonato de potássio (23.90 mg, 0,17 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 ½ horas. A mistura de reacção foi particionada entre acetato de etila e solução aquosa de cloreto de litio a 10%. A porção aquosa foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para produzir metil 3-bromo-4-(aminocarbonil)benzoato (rendimento quantitativo) na forma de um óleo amarelado. GCMS para CgHsBrNCh: 257, 259 (M+) . ETAPA 2: Metil 3-bromo-4-(aminocarbonil)benzoato (0,54 mmol) foi dissolvido em metanol (1 mL) e tratado com 1M hidróxido de sódio aquoso (1 mL) por 3 horas, a 45 °C. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada para produzir um resíduo aquoso, que foi acidificado com IN ácido clorídrico aquoso para o pH ~3. 0 precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para produzir ácido 3-bromo-4-(aminocarbonil)benzóico (69,4 mg, 0, 2 8 mmo1, 5 3 % tot al) . ΧΗ NMR (400 MHz, d6- DMSO) :D13, . 47 (br s, 1H) , 8 , 08 (dd, 1H), 8, 00 (br S, 1H) , 7, 94 (dd, 1H) , 7,73 (br s, 1H) , 7, 51 (d, 1H ); MS (EI) para C8H6BrN03: 242 , 244 (M- -H) . PREPARAÇÃO DO REAGENTE 45: ácido 4-(aminocarbonil)-2-fluor-5-(pentan-3-ilamino)benzóico: 643/678 ΟΟΗ
ETAPA 1: A uma solução de ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico (2,0 g, 9,1 imoles) em THF (24 mL) e metanol (6 mL) a 0 °C foi adicionado uma solução de (trimetilsilil)diazometano em hexanos (2,0 M, 5,46 mL, 10,9 mmoles). A solução amarelada foi gradualmente aquecida à temperatura ambiente por 1 hora. Os materiais voláteis foram removidos, e o resíduo, tratado com ácido clorídrico aquoso (1 M). A mistura aquosa foi extraída com acetato de etila. 0 extracto orgânico foi seco com sulfato de magnésio, filtrado e concentrado para produzir metil 4-bromo-2-fluorobenzoato (2,7 g, rendimento quantitativo) na forma bruta. Esse material foi usado na etapa subsequente sem qualquer purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,85-7,81 (m, 1H) , 7,38-7,33 (m, 2H) , 3,93 (s, 3H) ; MS (EI) para C8H6BrF02: 232, 234 (MH+) . ETAPA 2: A uma solução de metil 4-bromo-2- fluorobenzoato (9,1 mmoles) em DMF (50 mL) foi adicionado cianeto de zinco (641 mg, 5,5 mmoles), seguido de
tetrakis(trifenifosfina)paládio(0) (1,05 g, 0,91 mmol). A
mistura foi aquecida a 100 °C e agitada por 3 horas. Em seguida, foi adicionado uma quantidade adicional de tetrakis(trifenifosfina)-paládio(0) (500 mg, 0,43 mmol). A mistura foi agitada por mais 30 minutos e, então, arrefecida à temperatura ambiente. Foi adicionada água e acetato de etila, e os sólidos insolúveis foram removidos por filtração com celite. As camadas foram então separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com solução aquosa de cloreto de lítio a 10%, secos com 644/678 sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila a 10% em hexanos) para produzir metil 4-ciano-2-fluorobenzoato (1,36 g, 7,6 mmoles, 84% de rendimento). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 8,06 (dd, 1H) , 7,53 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 3,98 (s, 3H) ; MS (EI) para C9H6FN02: 179 (M+) . ETAPA 3: A um balão de vidro contendo metil 4-ciano-
2-fluorobenzoato (1,61 g, 9,0 mmoles) foi adicionado ácido nitrico fumegante (15 mL), seguido de ácido sulfúrico concentrado (4 mL). A mistura foi aquecida por 15 horas, a 45 °C, até ser arrefecida à temperatura ambiente. A solução foi então despejada em água gelada, e a mistura resultante foi extraida duas vezes com acetato de etila. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de bicarbonato de sódio, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para produzir metil 4-ciano-2-fluor-5-nitrobenzoato (859 mg, 3,83 mmoles, 43% de rendimento). NMR (400 MHz, CDC13) : 8,95 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 4,04 (s, 3H) ; MS (EI) para C9H5FN2O4: 224 (M+) . ETAPA 4: A uma solução de metil 4-ciano-2-fluor-5- nitrobenzoato (785 mg, 3,5 mmoles) em ácido acético (15 mL) foi adicionado pó de ferro (1,17 g, 21,0 mmoles). A mistura foi vigorosamente agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Sólidos insolúveis foram então removidos por filtração com celite. Foi adicionado água ao filtrado, e a mistura aquosa foi extraida com acetato de etila. O extracto orgânico foi lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seco com sulfato de magnésio, filtrado e concentrado. O residuo foi purificado por 645/678 cromatografia em coluna (acetato de etila a 30% em hexanos) para produzir metil 5-amino-4-ciano-2-fluorobenzoato (463 mg, 2,38 mmoles, 68% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,30 (d, 1H), 7,19 (d, 1H) , 4,41 (br s, 2H) , 3,94 (s, 3H) ; MS (EI) para C9H7FN2O2: 193 (M-H) . ETAPA 5: A uma solução de metil 5-amino-4-ciano-2- f luorobenzoato (437 mg, 2,2 mmoles) em THF (13 mL) foi adicionado iodeto de cobre (I) (419 mg, 2,2 mmoles), diiodometano (890 uL, 11 mmoles) e nitrito isoamilico (890 uL, 6,6 mmoles) . A solução foi aquecida à temperatura de refluxo por 4 horas e, então, arrefecida à temperatura ambiente. Após diluída em acetato de etila, foi adicionado água, e a mistura foi filtrada com celite. O filtrado bifásico foi particionado. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi então submetido a cromatografia em coluna para produzir metil 4-ciano-2-fluor-5-iodobenzoato (452 mg, ~ 63% de pureza, ~ 0,93 mmol) na forma impura. O resíduo consistiu principalmente de metil 4-ciano-2-fluorobenzoato, e foi usado na reacção subsequente sem nenhuma purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 8,44 (d, 1H) , 7,43 (d, 1H), 3,97 (s, 3H) ; MS (EI) para C9H5FINO2: 305 (M+) . ETAPA 6: A um vaso de pressão foi adicionado metil 4-ciano-2-fluor-5-iodobenzoato (~ 0,93 mmol), carbonato de césio (606 mg, 1,86 mmol), pentan-3-amina (325 uL, 2,79 mmoles), XANTFOS (54 mg, 0,093 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (43 mg, 0,047 mmol) e dioxano (4 mL) . O vaso foi selado e aquecido por ~17 horas, a 95 °C. Após arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada com celite, e a torta de filtro, lavada com acetato de etila. O filtrado foi então concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia em 646/678 coluna (acetato de etila a 10% em hexanos) . O eluente contendo o projecto desejado foi coletado e concentrado para produzir um resíduo impuro. Esse resíduo foi dissolvido em DMSO (6 mL) e tratado com carbonato de potássio (111 mg, 0,8 mmol) e peróxido de hidrogénio aquoso a 30% (150 uL). Após agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura foi diluída em acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com uma mistura de água e solução aquosa de cloreto de lítio a 10%. O resíduo aquoso foi extraído com acetato de etila. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa de cloreto de lítio a 10%, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente (acetato de etila a 30% em hexanos para acetato de etila a 50% em hexanos) para produzir metil 4-(aminocarbonil)-2-fluor-5-(pentan-3-ilamino)benzoato (73,7 mg, 0,26 mmol, 28% de rendimento). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 7,42 (d, 1H), 7,18-7,15 (m, 2H) , 5,86 (br s, 2H) , 3,94 (s, 3H), 3,37-3,29 (m, 1H) , 1,67-1,47 (m, 4H) , 0,93 (t, 6H). ETAPA 7: A uma solução de metil 4-(aminocarbonil)-2-fluor-5-(pentan-3-ilamino)benzoato (73,7 mg, 0,26 mmol) em metanol (1 mL) a 0 °C foi adicionado 1 N de hidróxido de sódio (520 uL, 0,52 mmol). A mistura foi agitada por 30 min a 0°C, e foi, em seguida, aquecida até à temperatura ambiente. Diclorometano (500 uL) foi adicionado para aumentar a solubilidade, e a solução homogénea foi agitada por 3 horas e meia à temperatura ambiente. Após acidificação com 1 N de ácido hidroclórico (500 uL) , os solventes voláteis foram removidos por evaporação rotatória. Um material sólido insoúvel foi, em seguida, isolado do resíduo aquoso por filtração. O sólido foi seco para produzir ácido 4-(aminocarbonil)-2-fluor-5-(pentan-3- 647/678 ilamino)benzóico (61,7 mg, 0,23 mmol, 88% de rendimento). ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : 7,41 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H), 3,43- 3,28 (m, 1H enterrado), 1,68-1, 46 (m, 4H) , 0,95 (t, 6H) . PREPARAÇÃO DE REAGENTE 46: ácido 4-(aminocarbonil)-
2- cloro-5-(pentan-3-ilamino)benzóico H
N
H h ETAPA 1: A um vaso de pressão, foram adicionados etil 3- bromo-4-cianobenzoato (500 mg, 1,97 mmol), carbonato de césio (1,28 g, 3,94 mmol), pent an-3-amina (688 uL, 5,90 mmol), XANTPHOS (114 mg, 0,20 mmol), tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (90 mg, 0,10 mmol), e
dioxano (3 mL). O vaso foi vedado e aquecido a 95°C por 15 h. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de celite e bolo do filtro lavado com acetato de etila. O filtrado foi, em seguida, concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (10% de acetato de etila em hexanos) para produzir etil 4-ciano-3-(pentan-3-ilamino)benzoato (315 mg, 1,21 mmol, 61% de rendimento) como um xarope amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7, ,43 (d, 1H), 7 ,33 (s, 1H) , 7,25 (dd, 1H) , 4, 44- 4,35 (m, 3H), 3,48-3,40 (m , 1H) , 1, 72-1,48 (m , 4H) , 1/40 (t, 3H), 0,96 (t, 6H) ; MS (EI) para C15H20N2O2: 261 (MH+) . ETAPA 2: A uma solução de etil 4-ciano-3- (pentan-3-
ilamino)benzoato (315 mg, 1,21 mmol) em DMF foi adicionado N-clorosuccinimida (162 mg, 1,21 mmol), e a solução foi aquecida a 45°C por 24 horas. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila. A solução orgânica foi, em seguida, lavada com uma mistura de água e 10% de cloreto de lítio aquoso. A 648/678 lavagem aquosa foi extraída com acetato de etila e os extractos orgânicos foram combinados, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. ETAPA 3: 0 resíduo acima foi, em seguida, dissolvido em DMSO (6 mL) e foi tratado com carbonato de potássio (167 mg, 1,21 mmol) e 30% de peróxido de hidrogénio aquoso (150 uL) à temperatura ambiente durante 5 horas e meia. Após a diluição com acetato de etila, adicionou-se água à mistura de reacção. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com 10% de cloreto de lítio aquoso, seco em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (30% de acetato de etila em hexanos) para produzir etil 4-(aminocarbonil)-2-cloro-5-(pentan-3-ilamino)benzoato (126,5 mg, 0,40 mmol, 33% de rendimento) como uma película amarela. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 7,73 (d, 1H) , 7,41 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,86 (br s, 2H), 4,40 (q, 2H), 3,34-3,26 (m, 1H), 1,68-1,47 (m, 4H), 1,41 (t, 3H), 0,93 (t, 6H); MS (EI) para C15H21CIN2O3: 313 (MH+) . ETAPA 4: A uma solução de etil 4-(aminocarbonil)-2-cloro-5-(pentan-3-ilamino)benzoato (126,5 mg, 0,40 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado 2 N de hidróxido de sódio aquoso (400 uL, 0,80 mmol) . A mistura foi agitada por 4 horas e meia à temperatura ambiente. Após a acidificação com 1 N de ácido hidroclórico (800 uL) , os solventes voláteis foram removidos. Um material sólido insolúvel foi, em seguida, isolado do resíduo aquoso por filtração. O sólido foi seco para produzir ácido 4-(aminocarbonil)-2-cloro-5-(pentan-3-ilamino)benzóico (73 mg, 0,26 mmol, 64% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7,65 (s, 1H) , 649/678 7,07 (s, 1H), 3,35-3,29 (m, 1H buried), 1,69-1,47 (m, 4H), 0, 94 (t, 6H) .
Utilizando técnicas sintéticas análogas e substituindo por reagentes de partida alternativos, os seguintes reagentes foram preparados. Os materiais de partida alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. Ácido 4-(aminocarbonil)-2-cloro-3-[(1- ciclopropiletil)amino]benzóico:
Sintetizado de acordo com o método de PREPARAÇÃO DE REAGENTE 46 primeiro pela realização da ETAPA 2 para produzir a mistura de etil 3-bromo-2-cloro-4-cianobenzoato e etil 5-bromo-2-cloro-4-cianobenzoato, em seguida, procedendo com a ETAPA 1 utilizando 1-ciclopropiletilamina seguido pelas ETAPAS 3 e 4. 1HNMR (400 MHz, CD30D): 7, 49(d, 1H), 7,22 (d, 1H) , 2,84 (q, 2H), 1,17(d, 3H), 0,9- 0, 76 (m, 1H), 0,3-0,26(m, 2H), 0,04-0,00 (m, 2H) . MS (EI) para Ci3H15ClN203: 284 (MH+) . 650/678 PREPARAÇÃO DE REAGENTE 47: Ácido 4-(aminocarbonil)-3-[trans-4-(piperidina-l-il)ciclohexilamino]benzóico:
ETAPA 1: Uma mistura de etil 3-bromo-4-cianobenzoato (0,82 g, 3,24 mmol), 1,1-dimetiletil (trans-4-aminociclohexil)carbamato (0,69g, 3,24 mmol), tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,148 g, 0,16 mmol), XANTPHOS (0,19 g, 0,32 mmol) e carbonato de césio (1,48 g, 4,54 mmol) em dioxano (13 mL) foi sofreu refluxo por 15 horas. No arrefecimento até à temperatura ambiente, uma mistura foi filtrada através da Celite, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando hexanos:acetato de etila a partir de 5:1 a 4:1 para produzir etil 4-ciano-3-{[trans-4-({[(1-1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)ciclohexi1]amino Jbenzoato 70 g, . 30% de rendimento) . ΧΗ NMR (400 MHz, dg-DMSO): (d, 1H) , 7, 28 (s, 1H) , 7, 13 (dd, 1H) , 6, 82 (d, 1H), (d, 1H) , 4, 31 (q, 2H) , 3,46- 3,37 (m, 1H) , 3,28-3,17 1H) , 1,95- -1, 85 (m, 2H) , 1,84-1 ,76 (m, ; 2H), 1 ,46, 1,22 (m, 16H) . ETAPA 2: etil 4-ciano-3-{[trans-4-({[(1,1- dimetiletil)oxi]carbonil}-amino)ciclohexil]amino Jbenzoato (0,37 g, 0,97 mmol) foi agitada numa mistura de diclorometano (2 mL) e ácido trifluoracético (2 mL) à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente sofreu evaporação rotatória e o resíduo foi seco a vácuo para produzir etil 3-[(trans-4-aminociclohexil)amino]-4- cianobenzoato (0,490 g, 99% de rendimento) como sal ácido trif luoracético. MS (EI) para C16H21N3O2: 288 (MH+) . 651/678 ETAPA 3: Uma mistura de etil 3-[(trans-4- aminociclohexil)amino]-4-cianobenzoato (0,490 g, 0,96 mmol), carbonato de potássio (0,66g, 4,78 mmol) e 1,5 dibromopentano (0,130 mL, 0,96 mmol) foi agitada em dimetilformamida (10 mL) à temperatura ambiente por 48 horas. Foi adicionada água (20 mL), em seguida, à mistura, e a fase liquida foi extraída com diclorometano (2x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando metanol em diclorometano (5% a 10%) para produzir etil 4-ciano-3-[(trans-4-piperidina-l-ilciclohexil)amino]benzoato (0,145 g, 43% de rendimento). MS (EI) para C21H29N3O2: 356 (MH+). ETAPA 4: A uma solução de etil 4-ciano-3-[ (trans-4- piperidina-l-ilciclohexil)amino]benzoato (0,145 g, 0,41 mmol) em DMSO (0,5 mL) foi adicionado 30% de uma solução de peróxido de hidrogénio (0,078 mL, 0,81 mmol) e carbonato de potássio (0,014 g, 0,10 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 50°C por 3 h. Uma mistura de metanol (1,5 mL) e água (0,5mL) foi, em seguida, adicionada por hidróxido de potássio (0,046 g, 0,81 mmol), e a solução foi agitada a 55°C por 2 horas. Uma mistura foi acidifcada até o pH 5 pela adição de IN de ácido hidroclórico aquoso e liofilizada para produzir ácido 4-(aminocarbonil)-3-(trans-4-(piperidina-l-il)ciclohexilamino]benzóico bruto que foi usado sem outra purificação. MS (EI) para C19H27N3O3: 346 (MH+). PREPARAÇÃO DE REAGENTE 48: Acido 5-amino-4- (aminocarbonil)-2-metilbenzóico: 652/678
COOH
NH2 h ETAPA 1: Metil 5-amino-4-ciano-2-metilbenzoato (151
mg, 0,79 mmol) (sintetizado de acordo com a PREPARAÇÃO DE REAGENTE 41) foi dissolvido em DMSO (1,5 mL) . Foram adicionados 30% de peróxido de hidrogénio aquoso (0,3 mL) e carbonato de potássio (35 mg, 0,25 mmol) e uma mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e meia. A mistura de reacção foi dividida entre acetato de etila e água. A porção aquosa foi extraída (2x) com acetato de etila. A porção orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a um óleo amarelo que foi purificado por HPLC de fase reversa preparatória para produzir metil 5-amino-4-(aminocarbonil)-2-metilbenzoato (108 mg, 0,52 mmol, 66% de rendimento). NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,85 (s, 1H) , 7,45 (br s, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,19 (br s, 1H), 6,48 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) ; MS (EI) para CioH12N203: 209 (MH+) . ETAPA 2: Metil 5-amino-4-(aminocarbonil)-2- metilbenzoato (108 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em metanol (1,5 mL) e foi tratado com 1M de hidróxido de sódio (1,5 mL, 1,5 mmol) por 1 hora. A mistura de reacção foi concentrada para produzir um resíduo aquoso que foi acidificado com IN de ácido hidroclórico até o pH ~3. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco a vácuo para produzir ácido 5-amino-4-carbamoil-2-metilbenzóico (60,8 mg, 0,31 mmol, 61% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, d6~DMSO) : δ 12,95 (br s, 1H) , 7,99 (br s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (br s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,75 (br s, 2H), 2,33 (s, 3H). 653/678 PREPARAÇÃO DE REAGENTE 49: Ácido 6-(aminocarbonil)-2-metil-5-(pentan-3-ilamino)nicotinico:
H
NH 2 ETAPA 1: A uma solução de etil 5-amino-2- metilnicotinato (Fanta, P. E. J. Am. Chem Soc. 1953, 75,
737) (4,1 g, 22,78 mmol) em DMF (50 ml) foi adicionado NBS (4,46 g, 25,06 mmol), e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura de reacção foi diluída com água (100 ml) e, em seguida, extraída com acetato de etila (3x 100 ml). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com ethanol para produzir etil 5-amino-6-bromo-2-metilnicotinate (5,2 g, 88% de rendimento) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,56 (s, 1H), 4,40 (q, J = co Hz, 2H) , 4, 05 (br, s, 2H) , 2, 75 (s, 3H), 1,39(t, J = 6,8Hz, 3H) . MS (EI) para CgHnBr^C^: 259.1 (MH+) . ETAPA 2 : A uma solução de etil 5-amino-6-bromo-2- me tilnicotinato d , 267 g, 4, 89 mmol) em acetato de etila (30 ml) foram adicionados 3-pentanona (0,463 g, 5,38 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (1,244 g, 5,868 mmol) e ácido trifluoracético (1,15 g, 9,78 mmol) à temperatura ambiente. Após a agitação por uma noite à temperatura ambiente, outra porção de triacetoxiborohidreto de sódio (0,6 g, 2,83 mmol) foi adicionada. A mistura de reacção foi agitada por mais 6 horas. A mistura de reacção foi arrefecida bruscamente com água (20ml). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura. Após a evaporação do solvente, etil 6-bromo-2-metil-5-(pentan-3-ilamino)nicotinato (l,20g, 74,6% de rendimento) 654/678 foi purificado por cromatografia em coluna com 7% de
acetato de etila/Hexano como eluente. NMR (400 MHz CDCI3) : 7,35 (s, 1H), 4, 40 (q, J = 6,8 Hz, 2 H) , 4, 10 (br s, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,68 (s, 3H) , 1, 8-1,5 (m, 4H) 1,42(t, J = 6,8Hz, 3H), 1,0 (t , J = 7,2 Hz , 6H) . MS (EI para Ci4H2iBrN202 : 329.1 (MH+) . ETAPA 3: A uma solução de etil 6-bromo-2-metil-5-(pentan-3-ilamino)nicotinato (1,202 g, 3,65 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi adicionado cianeto de sódio (0,357 g, 7,3 mmol), cloreto de tributiltino (1,306 g, 4,015 mmol) e Pd(dpppf)3 (0,298 g, 0,365 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 88°C por uma noite. A mistura de reacção foi diluída com água (100 ml), em seguida, extraída com acetato de etila (3 x 100 ml) . A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. Após a evaporação do solvente, etil 6-ciano-2-metil-5-(pentan-3-ilamino)nicotinato (0,59 g, 59% de rendimento) foi obtido por cromatograf ia em coluna. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,56 (s, 1H), 4,50 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 4,35 (br, s, 1H), 3,40 a9m, 1H) , 2.64 (s, 3H) , 1, 80-1,50 (m, 4H) , 1,42 (t, J = 6,8Hz, 3H), 1,0 (t, 6H) . MS (EI) para
Ci5H2iN302: 276.2 (MH+) . ETAPA 4: A uma solução de 6-ciano-2-metil-5-(pentan-3-ilamino)nicotinato (0,543 g, 1,97 mmol) em DMSO (10 ml) foram adicionados 50% de peróxido de hidrogénio aquoso (0,2441 g, 3,55 mmol) e carbonato de potássio (0,068 g, 0,49 mmol) a 10°C. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. Em seguida a solução de hidróxido de potássio (0,22 g, 3,94 mmol) em água (2 ml) e metanol (10 ml) foram adicionados à mistura de reacção acima. Após ser agitada por mais duas horas a 45°C, a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura 655/678 ambiente e neutralizada em pH 7. 0 ácido 6-(Aminocarbonil)-2-metil-5-(pentan-3-ilamino)nicotinico (0,453 g, 87%) foi obtido por filtração e secagem. 1HNMR (400 MHz, MeOH-D4) : 7,62(s, 1H) , 3,35 (m, 1H) , 2,60 (s, 3H) , 1,65 (m, 2H) , 1,52(m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,2 0Hz, 6H) . MS (EI) para C13H20N3O3: 267, 2 (MH+) . PREPARAÇÃO DE REAGENTE 50: Ácido 1: 4-(aminocarbonil)-2-bromo-5-[(2-metilpropil)amino]benzóico:
(500 mg, 2,08 mmol), 2-metilpropan-l-amina (250 pL, 4,16 mmol), Pd2(dba)3 (96 mg, 5 mol%) , Xantphos (120 mg, 10 mol%) e fosfato de potássio (959 mg, 4,16 mmol) em dioxano (10 mL) foi agitada por uma noite a 95°C. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, uma mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada seguida por cromatografia em coluna (10 % de acetato de etila em hexanos) para produzir etil 4-ciano-3-[(2-metilpropilamino)]benzoato (393 mg, 76,7%) com um sólido amarelo. 1 MS (EI) para Ci4Hi8N202: 247, 1 (MH+) . ETAPA 2: A uma solução de etil 4-ciano-3-[(2-metilpropilamino)] benzoato (393 mg, 1,60 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado N-bromsuccinimida (284 mg, 1,60 mmol). A mistura foi agitada por uma noite a 45°C em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água, em seguida, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em 656/678 coluna (10 % de acetato de etila em hexanos) para produzir etil 2-bromo-4-ciano-5-[(2-metilpropil)amino]benzoato (374 mg, 72,0 %) como um sólido amarelo. MS (EI) para Ci4H17BrN202: 324 (M+) . ETAPA 3: A uma solução de etil 2-bromo 4-ciano-5 [ (2-metilpropil)amino]benzoato (374 mg, 1,15 mmol) em DMSO (10 mL) , foram adicionados carbonato de potássio (51 mg, 0,37 mmol) e peróxido de hidrogénio aquoso (645 μΐ, 6,31 mmol) de forma sucessiva. A mistura foi agitada por 3horas à temperatura ambiente, em seguida, diluída com água, extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para produzir etil 4-(amino)-2-bromo-5-[(2-metilpropil)amino]benzoato (315 mg, 85,0 %) como um sólido cristalino. MS (EI) para Ci4Hi9BrN203: 342.1 (M+) . ETAPA 4: A uma solução de etil 2-bromo-4- (aminocarbonil)-5-[(2-metilpropil)amino]benzoato ( 315 mg, 0,91 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado IN de hidróxido de sódio aquoso (15 mL) e a mistura foi agitada por 2horas a 45°C. A mistura foi, em seguida, concentrada pela evaporação rotatória e diluída com água, em seguida, ajustada ao pH 2 pela adição de IN ácido hidroclórico aquoso e a mistura permaneceu parada por lhr à temperatura ambiente. O sólido cristalino foi coletado por filtração e lavado com água em seguida seco para produzir ácido 4-(aminocarbonil)-2-bromo-5-[(2-metilpropil)amino]benzóico (250 mg, 87,1 %) . MS (EI) para Ci2H15BrN203: 315.1 (MH+) .
Utilizando técnicas sintéticas análogas e substituindo por reagentes de partida alternativos, os seguintes reagentes foram preparados. Os materiais de partida 657/678 alternativos foram adquiridos no mercado, salvo se indicado em contrário. Ácido 4-(Aminocarbonil)-2-bromo-5-[(1-
etilpropil)amino]benzóico. COOH
Preparado de acordo com o método de PREPARAÇÃO DE REAGENTE 50 pelo uso de pentan-3-amina na ETAPA 1. 1H NMR (400 MHz, ds-DMSO) : 13,40 (s amplo, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,06 (s amplo, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,40 (s amplo, 1H) , 6,94 (s, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,86 (t, 3H). MS (EI) para Ci3H17BrN203 : 330 (MH+) . Ácido 4-(Aminocarbonil)-2-bromo-5-{[(1R)-1- metilpropil]amino}benzóico.
COOH
O NH2
Preparado de acordo com o método de PREPARAÇÃO DE REAGENTE 50 pelo uso de (2R)-butan-2-amina na ETAPA 1. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13,42 (s amplo, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,06 (s amplo, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,40 (s amplo, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,47 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,10 (d, 3H) , 0,87 (t, 3H) . MS (EI) para C^HisBrNzOs: 317 (MH+) . Ácido 4-(Aminocarbonil)-2-bromo-5-[(2,2— dimetilpropil)amino]benzóico. 658/678 \Cf O' ~nh2
Preparado de acordo com o método de PREPARAÇÃO DE REAGENTE 50 pelo uso de 2-2-dimetilpropan-1-amina na ETAPA 1. ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : 7,83 (s, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 2,94 (s, 2H), 1,03 (s, 9H) ; MS (EI) para Ci3H17BrN203: 329, 331 (MH+, Br isótopos) . Ácido 4-(Aminocarbonil)-2-bromo-5-{[(IR)-1,2- dimetilpropil]amino}benzóico.
o nh2
Preparado de acordo com o método de PREPARAÇÃO DE
COOH
REAGENTE 50 pelo USO de (2R)-3-metilbutano- 2-amina na ETAPA 1. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO- d6) : 13,36 (s, 1H ), 8,32 (d, 1H) , 8,04 (bs, 1H), 7,84 (s, 1H) , 7,38 (bs, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 3,43 (m, 1H) , 1,76 (m, 1H), 1,05 (d, 3H) , 0,92 (d, 3H) , 0,87 (d, 3H). MS (EI ) para Ci3Hi7BrN203: 330 (MH+). Ácido 4-(Aminocarbonil )-2-bromo-5 -[ d- metiletil)amino]benzóico. \J ΙΝΓΊ2
Preparado de acordo com o método de PREPARAÇÃO DE REAGENTE 50 pelo uso de propan-2-amina na ETAPA 1. 1H NMR (400 MHz, dg-DMSO) : 8,07 (d, 2H) , 7,85 (s, 1H), to 0 'nF 1H) , 6,93 (s, 1H), 3,61-3,69 (m, 1H), 1,15 (d, 6 H) . MS (EI) para CnH13BrN203: 303 (MH + ) · Ácido 4-(Aminocarbonil)-2-bromo-5-(butilamino)benzóic. 659/678
COOH
cr 'nh2
Preparado de acordo com o método de PREPARAÇÃO DE
LH NMR REAGENTE 50 pelo uso de propan-l-amina na ETAPA 1. (400 MHz, d6-DMSO) : δ 13,43 (br s, 1H) , 8,18 (m, 1H) , 8,07 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H) , 7,42 (br s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 3, 09-3, 05 (m, 2H) , 1,60-1,54 (m, 3H), 0,94 (t, 2H); MS (EI) para CnHi3BrN203: 299, 301 (MH+) (padrão isótopo de brometo). Ácido 4-(Aminocarbonil)-2-bromo-5- (ciclopentilamino)benzóico. ·*,£&gt;
COOH O' 'NH2
Preparado de acordo com o método de PREPARAÇÃO DE REAGENTE 50 pelo uso de ciclopentanamina na ETAPAI. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7, 81 (s, 1H) , 7,06(s, 1H) , 3,83-3,82 (m, 1H), 2, 06-2, 01(m, 2H) , 1, 77-1,65 (m, 4H) , 1,54-1,50 (m, 2H) . MS (EI) para Ci3Hi5BrN203: 328 (MH+). Ácido 4-(Aminocarbonil)-2-bromo-5-[(3,3,3- trifluorpropil)amino]benzóico.
)OOH ,CF3
Preparado de acordo com o método de PREPARAÇÃO DE
REAGENTE 50 pelo uso de 3-3-3-trifluorpropan-1- amina na ETAPA 1. NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 13,47 (br. s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H), 7,88 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 6, 97 (s, 1H) , 3,47-3,39 (m, 2H) , 2,66-2,53 (m, 2H) . MS (EI) para CnHioBrF3N203: 356 (MH+ 660/678 Ácido 4-(Aminocarbonil)-2-bromo-5- (ciclobutilamino)benzóico.
COOH '1. o nh2
Preparado de acordo com o método da PREPARAÇÃO DE REAGENTE 50 pelo uso de ciclobutanamina na ETAPA 1. 1H NMR
Acido 4-(aminocarbonil)-2-bromo-5-[(1,1-
dimetiletil)amino]benzóico: O^OH
H2N '0 (400 MHz, CD3OD) : 7,82 (s, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 4, 00- -3,89 (m, 1H), 2,50-2,41 (m, 2H), 1, 95- -1,80 (m, 4H) . MS (EI) para Ci2Hi3BrN203: 314 (MH+) .
Sintetizado de acordo com o método de PREPARAÇÃO DE REAGENTE 50 pelo uso de 1-1-dimetiletilamina na ETAPA 1. MS (EI) para Ci2H15BrN203: 315 (MH+) . Ácido 5-amino-4-(aminocarbonil)-2-bromobenzóico:
Sintetizado de acordo com o método de PREPARAÇÃO DE REAGENTE 50 pela realização apenas na ETAPA 2 utilizando 1-1-dimetiletil 3-amino-4-(aminocarbonil)benzoato (PREPARAÇÃO DE REAGENTE 29 ETAPA 2) seguido pelo ácido catalizado da hidrólise de éster terc-butil sob condições padrão, ver Green and Wutts in Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience Ed. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) : 13,14 661/678 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,00 (bs, 2H) , 7, 80 (s, 1H), 7,28 (bs, 2H). MS (EI) para C8H7BrN203: 260 (MH+). Ácido 4-(aminocarbonil)- 2-bromo- -5-{[(IS) -1,2- dimetilpropil]amino}benzóico :
Sintetizado de acordo com o método de PREPARAÇÃO DE REAGENTE 50 pelo uso de (IS)-1-2- -dimetilpropilamina na ETAPA 1 . ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 13,36 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,04 (bs , 1H) , 7,82 (s, ih; ) , 7,38 (bs, 1H), 7,72 (S, 1H), 3,42 (m, 1H) , 1,74 (m, 1H), 1,05 (d, 3H) , 0,93 (d, 3H), 0,88 (d, 3H) . MS (EI) para Ci3H17BrN203: 330 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-2-bromo-5- [ (ciclopropilmetil)amino]benzóico:
Sintetizado de acordo com o método de PREPARAÇÃO DE REAGENTE 50 pelo uso de ciclopropilmetilamina na ETAPA 1. MS (EI) para Ci2Hi3BrN203: 314 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-6-bromo-2-cloro-3-{[(1R)-1-metilpropil]amino}benzóico:
Sintetizado de acordo com o método de PREPARAÇÃO DE REAGENTE 50 pelo uso de (IR)-1-metilpropilamina na ETAPA 1, em seguida, a repetição da ETAPA 2 utilizando primeiro N- 662/678 bromosuccinimida, em seguida, utilizando N-clorosuccinimida e procedendo com as ETAPAs 3 e 4. MS (EI) para Ci2Hi4BrClN203: 350 (MH+) . Ácido 4-(aminocarbonil)-2-(metiloxi)-5-{[(IR)-1- metilpropil]amino jbenzóico:
O^OH
'W h2n^o
Sintetizado de acordo com o método de PREPARAÇÃO DE REAGENTE 50 pelo uso de (IR)-1-metilpropilamina na ETAPA 1, em seguida, após a ETAPA 2 com a conversão de etil 2-bromo-4-ciano-5-{[(IR)-1-metilpropil]aminoJbenzoato em etil 4-ciano-2-hidroxi-5-{[(IR)-1-metilpropil]amino}benzoato de acordo com o método descrito em Chemical &amp; Pharmaceutical Bulletin (2007), 55(9), 1361-1364 e metilação subsequente utilizando iodometano sob condições padrão em seguida procedendo através das ETAPAS 3 e 4. 1H NMR (400 MHz, d6- DMSO) : 12,79-12 , 74 (s,1H) co o co 1 &gt; 95 (s , 1H) , 7,60-7,52 (d, 1H) , 7,35-7,28 (s, 1H) , 7,26-7,24 (s, 1H) , 6,85-6,81 (s, 1H) , 3,72-3,70 (s, 3H) , 3,31-3,29 (s, 1H) , 1,49-1,40 (m, 2H) , 1,08-1,05 (d, 3H) , 0,89-0,83 (m, 3H) . MS (EI) para
Ci3Hi8N204 : 267 (MH ) .
Acido 4-(aminocarbonil)-2-(ethilamino)-5-{[(IR)-1- metilpropil]amino}benzóico:
0&lt;v___-OH
H2N O
Sintetizado de acordo com o método de PREPARAÇÃO DE REAGENTE 50 pelo uso de (IR)-1-metilpropilamina na ETAPA 1, 663/678 em seguida, após a ETAPA 2 com a conversão de etil 2-bromo-4-ciano-5-{[(IR)-1-metilpropil]amino}benzoato em etil 4-ciano-2-(etilamino)-5-{[(IR)-1-metilpropil]aminojbenzoato de acordo com o método descrito na ETAPA 1, em seguida, procedendo através das ETAPAS 3 e 4. MS (EI) para C14H21N3O3: 280 (MH+) .
Acido 4-(aminocarbonil)-2-etil-5-{[(IR)-1- metilpropil]amino}benzóico:
N H
Sintetizado de acordo com o método de PREPARAÇÃO DE REAGENTE 50 pelo uso de (IR)-1-metilpropilamina na ETAPA 1, em seguida, após a ETAPA 2 com a conversão de etil 2-bromo-4-ciano-5-{[(IR)-1-metilpropil]amino}benzoato em etil 4-ciano-2-etil-5-{[(IR)-1-metilpropil]amino}benzoato pelo tratamento com cloreto de etilmagnésio de acordo com o método descrito em Synlett 1996, 5, 473-474, em seguida, procedendo através das ETAPAS 3 e 4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- -de) : 7, 94 (s, 1H) , r 7, 81 (d, 1H), 7, 49 (s, 1H), 7,27 (S, 1H) , 6 . 98 (s, 1H) , 2.67 -2,75 (m, 2H) , 1,44-1,53 (m, 2H) , 1,06- -1, 15 (m, 6H) , 0,89 (t, 3H). MS (EI) para C14H20N2O3: 265 (MH+) . PREPARAÇAO DE REAGENTE 51: Ácido 4-(aminocarbonil)-5-[(1-etilpropil)amino]-2-(trifluormetil)benzóico:
COOH
664/678 ETAPA 1: Ácido 4-Amino-2-(trifluormetil)benzóico (10 g, 48,8 mmol) foi suspenso em THF (100 mL) e metanol (30 mL) e foi arrefecido num banho de gelo. (Trimetilsilil)diazometano (2 M solução em hexanos; 32 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada por 5 minutos e, em seguida, concentrada para produzir metil 4-amino-2-(trifluormetil)benzoato (rendimento quantitativo) como um óleo castanho. NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,78 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,18 (br s, 2H), 3,88 (s, 3H) ; GCMS para C9H8F3NO2: 219 (M+) . ETAPA 2: Metil 4-amino-2-(trifluormetil)benzoato (—22 mmol) foi dissolvido em THF (100 mL) e foi injectada uma mistura com nitrogénio por 15 minutos. Foram adicionados iodeto de cobre (I) (4,14 g, 21,8 mmol) e diiodometano (8,8 mL, 109 mmol) seguido por nitrito de isoamila (8,8 mL, 66,2 mmol) e uma mistura foi agitada em temperatura de refluxo por 4 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, foi dividida entre acetato de etila e IN deácido hidroclórico. A porção aquosa foi extraída com acetato de etila (2x) . A porção orgânica combinada foi lavada sequencialmente com uma solução 1:1 de bicarbonato de sódio saturado: 1M de tiossulfato de sódio (2x) e salmoura, seca em sulfato de sódio, em seguida, filtrada e concentrada para produzir um óleo castanho que foi purificada por cromatografia em coluna (sílica gel, 2-40% diclorometano em hexanos) para produzir metil 4-iodo-2-(trifluormetil)benzoato (5,42 g, 16,4 mmol, -75% de rendimento durante 2 ETAPAS) como óleo amarelo esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,08 (s, 1H) , 7,97 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H) , 3,93 (s, 3H) ; GCMS para C9H6F3I02: 330 (M+) . 665/678 ETAPA 3: Metil 4-iodo-2-(trifluormetil)benzoato (1,65 g, 5,0 mmol) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (6 mL) e foi arrefecido num banho de gelo. Foi adicionado ácido nítrico (4 mL) gota a gota e uma mistura foi agitada a 70°C por 1 hora e meia. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, colocada em gelo (-100 mL) . A mistura aquosa foi extraída com acetato de etila (2x) . A porção orgânica combinada foi lavada com bicarbonato de sódio saturado(2x), salmoura, seca em sulfato de sódio, em seguida, filtrada e concentrada para produzir (1,7 g, 4,53 mmol, 91% de rendimento) composto de dois regioisómeros metil 4-iodo-5-nitro-2-(trifluormetil)benzoato (máximo) e metil 4-iodo-3-nitro-2-(trifluormetil)benzoato (mínimo) numa proporção 4:1. 1H NMR para o isómero (máximo) desejado (400 MHz, CDCI3) : δ 8,42 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 3,98 (s, 3H); GCMS para C9H5F3INO4: 375 (M+) . ETAPA 4: A mistura de metil 4-iodo-5-nitro-2-(trifluormetil)benzoato (desejado) e metil 4-iodo-3-nitro-2-(trifluormetil)benzoato como obtido na ETAPA 3 (1,7 g, 4,53 mmol) em ácido acético (20 mL) foi tratada com pó de ferro (1,5 g, 26,8 mmol) a 45°C por 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi filtrada através de celite. O bolo do filtro foi lavado com acetato de etila e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seco em sulfato de sódio, em seguida, filtrado e concentrado para produzir um óleo castanho que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, 10-30% de acetato de etila em hexanos) para produzir os dois regioisómeros metil 5-amino-4-iodo-2-(trifluormetil)benzoato (máximo) e metil 3-amino-4-iodo-2-(trifluormetil)benzoato (mínimo) numa proporção 4:1 (1,484 666/678 g, 4,30 mmol, 95% de rendimento). 1H NMR para isómero (máximo) desejado (400 MHz, CDC13) : δ 7,96 (s, 1H) , 7,06 (s, 1H), 4,55 (br s, 2H), 3,90 (s, 3H); GCMS para C9H7F3INO2: 345 (M+') . ETAPA 5: Uma mistura de metil 5-amino-4-iodo-2-(trifluormetil)benzoato (desejado) e metil 3-amino-4-iodo-2-(trifluormetil)benzoato como obtido na ETAPA 4 (392 mg, 1,14 mmol) foi dissolvida em 1-2-dicloroetano (12 mL) e foi tratada com ácido trifluoracético (0,5 mL, 6,73 mmol), 3-pentanona (0,36 mL, 3,40 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (724 mg, 3,42 mmol) a 45°C por meia hora. GCMS indicou conversão completa do isómero desejado para o produto desejado. Após mais meia hora a 45°C, a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi arrefecida bruscamente com IN de hidróxido de sódio (5 mL) e bicarbonato de sódio saturado e foi dividido com diclorometano. A porção aquosa foi extraída com diclorometano. A porção orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio, em seguida, filtrada e concentrada para produzir um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, 10-40% de diclorometano em hexanos) para produzir metil 4-iodo-5-(pentan-3-ilamino)-2-(trifluormetil)benzoato puro (330 mg, 0,795 mmol, 70%) para produzir um óleo amarelado. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,95 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 4,44 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,44-3,34 (m, 1H) , 1, 73-1, 48 (m, 4H) , 0,95 (t, 6H) ; GCMS para Ci4H17F3IN02: 415 (M+) . ETAPA 6: Metil 4-iodo-5-(pentan-3-ilamino)-2-(trifluormetil)benzoato (401 mg, 0,966 mmol) foi dissolvido em DMF (9 mL) e uma mistura foi injectada com nitrogénio por 15 minutos. Foram adicionados cianeto de zinco (79 mg, 0,673 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (100 mg, 667/678 0,086 mmol) e uma mistura foi agitada a 100°C por 15 h. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi filtrada através de celite. 0 bolo do filtro foi lavado com acetato de etila e o filtrado foi lavado com 5% de cloreto de litio (2x) . A lavagem aquosa combinada foi extraída novamente com acetato de etila. A porção orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, em seguida, filtrada e concentrada para produzir um semi-sólido castanho que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, 30-50% de
diclorometano em hexanos) para produzir metil 4-ciano-5-(pentan-3-ilamino)-2-(trifluormetil)benzoato (262 mg, 0.834 mmol, 86% de rendimento) como cristais incolores. NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,71 (s, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 4,76 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,49-3,38 (m, 1H) , 1, 75-1,63 (m, 2H) , 1,61-1,49 (m, 2H) , 0,96 (t, 6H) ; GCMS para C15H17F3N2O2: 314 (M+‘ ) . ETAPA 7: Metil 4-ciano-5-(pentan-3-ilamino)-2- (trifluormetil)benzoato (257 mg, 0.818 mmol) foi dissolvido em DMSO (2 mL) e foi arrefecido num banho de água gelada. Foram adicionados 30% de peróxido de hidrogénio aquoso (0,2 mL) e carbonato de potássio (38 mg, 0,275 mmol) e uma mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e meia. A mistura de reacção foi dividida entre acetato de etila e água. A porção aquosa foi extraída com acetato de etila. A porção orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio, em seguida, filtrada e concentrada para produzir metil 4-aminocarbonil-5-(pentan-3-ilamino)-2- (trifluormetil)benzoato (rendimento quantitativo) como um óleo amarelo. MS (EI) para C15H19F3N2O3: 333 (MH+) . ETAPA 8: Metil 4-aminocarbonil-5-(pentan-3-ilamino)-2-(trifluormetil)benzoato (0,818 mmol) foi dissolvido em 668/678 metanol (2 mL) e foi tratado com 2M de hidróxido de sódio (1 mL, 2 mmol) a 45°C por 1 hora e meia. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e foi concentrada para produzir um resíduo aquoso que foi lavado com éter, em seguida, arrefecido num banho de gelo acidificada com IN de ácido hidroclórico até pH~3. 0 precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, em seguida, seco para produzir ácido 4-aminocarbonil-5-(pentan-3-ilamino)-2-(trifluormetil)benzóico (233 mg, 0,733 mmol, 90% de rendimento em 2 ETAPAS). ΧΗ NMR (400 MHz, dg-DMSO) : δ 13,5 (br s, 1H) , 8,74 (d, 1H) , 8,21 (br s, 1H) , 7,95 (s, 1H), 7,46 (br s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,51-3,43 (m, 1H), 1,63-1,51 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 2H), 0.,87 (t, 6H) ; MS (EI) para C14H17F3N2O3: 319 (MH+) . PREPARAÇÃO DE REAGENTE 52: Ácido 4-(aminocarbonil)-5-{[(IR)-1-metilpropil]amino}-2-(trifluormetil)benzóico:
Uma mistura de metil 5-amino-4-iodo-2-(trifluormetil)benzoato (máximo) e metil 3-amino-4-iodo-2-(trifluormetil)benzoato (mínimo) numa proporção 4:1 (preparada no Example 51 ETAPA 4) (1,08 g, 3,13 mmol) foi dissolvida em DMF (17 mL), e uma mistura foi injectada com nitrogénio por 15 minutos. Foram adicionados cianeto de zinco (257 mg, 2,19 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0 ) (362 mg, 0,313 mmol) e a mistura foi agitada a 100 °C por 15 h. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e foi filtrada através de celite. O bolo do filtro foi lavado com acetato de etila e o filtrado foi lavado com 5% de cloreto de lítio. A lavagem aquosa foi extraída de volta 669/678 com acetato de etila (2x). A porção orgânica combinada foi lavada com 10% de cloreto de litio e salmoura, foi seca em sulfato de sódio, em seguida, filtrada e concentrada para produzir um residuo que foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, 30-50% de acetato de etila em hexanos) para produzir metil 5-amino-4-ciano-2-(trif luormetil) benzoato puro (556 mg, 2.28 mmol, 73% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,76 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,88 (br s, 2H), 3,93 (s, 3H); GCMS para Ci0H7F3Ν202: 244 (M+) . ETAPA 2: Metil 5-amino-4-ciano-2-(trifluormetil)benzoato (250 mg, 1,02 mmol) foi dissolvido em THF (6 mL), e a mistura foi injectada com nitrogénio por 15 minutos. Foram adicionados iodeto de cobre (195 mg, 1,02 mmol) r diiodometano (0,4 mL, 4,95 mmol) seguido por nitreto de isoamila (0,4 mL, 3,01 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura de refluxo por 2 horas e meia. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, foi dividida entre acetato de etila e IN de ácido hidroclórico. A porção aquosa foi extraída com acetato de etila (2x). A porção orgânica combinada foi lavada sequencialmente com uma solução 1:1 de bicarbonato de sódio saturado: 1M de tiossulfato de sódio (2x) e salmoura, foi seca em sulfato de sódio, em seguida, filtrada e concentrada para produzir um semi-sólido que foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, 20-50% de diclorometano em hexanos) para produzir metil 4-ciano-5-iodo-2-(trifluormetil)benzoato (174 mg, 0,49 mmol, 48% de rendimento). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,33 (s, 1H), 7,93 (s, 1H) , 3,98 (s, 3H) ; GCMS para C10H5F3INO2: 355 (M+) . ETAPA 3: Metil 4-ciano-5-iodo-2-(trifluormetil)benzoato (174 mg, 0,49 mmol) foi dissolvido 670/678 em dioxano (2 mL) e foi injectada com nitrogénio por 15 minutos. Foram adicionados XANTPHOS (57 mg, 0,098 mmol), carbonato de césio (350 mg, 1,07 mmol), (R)-sec-butilamina (0,1 mL, 0,986 mmol), e tris(dibenzilideneacetona)dipaládio (45 mg, 0,049 mmol) e a mistura foi agitada num tubo vedado a 95°C por 20 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi filtrada através de celite. O bolo do filtro foi lavado com acetato de etila e o filtrado foi concentrado para produzir um óleo laranja que foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, 5-15% de acetato de etila em hexanos) para produzir (R)-metil 5-(sec-butilamino)-4-ciano-2-(trifluormetil)benzoato (45 mg, 0,150 mmol, 31% de rendimento) como um óleo amarelo. GCMS para C14H15F3N2O2: 300 (M+) . ETAPA 4: (R)-Metil 5-(sec-butilamino)-4-ciano-2-(trifluormetil)benzoato (45 mg, 0,150 mmol) foi dissolvido em DMSO (1 mL) e foi tratado com 30% de peróxido de hidrogénio aquoso (0,05 mL) e carbonato de potássio (6 mg, 0,043 mmol) à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reacção foi dividida entre acetato de etila e água. A porção aquosa foi extraída com acetato de etila. A porção orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio, em seguida, filtrada e concentrada para produzir um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, 10-40% de acetato de etila em hexanos) para produzir (R)-metil 5-(sec-butilamino)-4-aminocarbonil-2-(trifluormetil)benzoato (27 mg, 0,085 mmol, 57% de rendimento). (R)-Metil 5-(sec-butilamino)-4-aminocarbonil-2-(trifluormetil)benzoato (27 mg, 0,085 mmol) foi suspenso em metanol (1 mL) e foi tratado com 1M de hidróxido de sódio (0,2 mL, 0,2 mmol) a 45°C por 1 h. Foram adicionados diclorometano (0,5 mL) e 1M de hidróxido de sódio (0,2 mL, 671/678 0,2 mmol) e a mistura foi agitada a 45 °C por mais 1 hora e meia. Foram adicionados diclorometano (0,5 mL) e 1M de hidróxido de sódio (0,2 mL, 0.2 mmol) e uma mistura foi agitada a 45°C por mais de 1 hora e, em seguida, à temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reacção foi concentrada para produzir um resíduo aquoso que foi arrefecida num banho de gelo, foi acidificada com IN de ácido hidroclórico até pH ~2, em seguida, extraída com acetato de etila (2x). A porção orgânica foi seca em sulfato de sódio, em seguida, filtrada e concentrada para produzir ácido 4-(aminocarbonil)-5-{[(IR)-1- metilpropil]amino}-2-(trifluormetil)benzóico. (23 mg, 0,076 mmol, 89% de rendimento). MS (EI) para C13H15F3N2O3 : 305 (MH+) . PREPARAÇÃO DE REAGENTE 53: 1-1-1-trifluorbutan-2- amina: ETAPA1: A uma solução de 1-1-1-trifluorbutan-2-ona (5,0 g, 39,9 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (3,22 g, 46,3 mmol) em água (28 mL) foi adicionada a solução de hidróxido de sódio (1,84 g, 46,0 mmol) em água (14 mL), em seguida, a mistura foi trazida para temperatura de refluxo por 4horas. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, em seguida, seca em sulfato de sódio anidro. A filtração e concentração, em seguida, destilação utilizando uma coluna de 10 cm Vigreux (b.p. 123-124 °C) produziu (E)-1-1-1-trifluorbutan-2-ona oxima (2.50 g, 44,5 % de rendimento) como um líquido claro. ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) : 9,18 (br s, 1H) , 2,52 (q, 2H) , 1,21 (t, 3H) . 672/678 ETAPA 2: A uma solução de 1M de hidreto de alumínio e lítio em éter etílico (40 ml) foi adicionado (E)-1-1-1-trifluorbutan-2-ona oxima (2.50 g, 17,7 mmol) dissolvido em éter etílico (25 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada por 3horas, em seguida, cuidadosamente arrefecida bruscamente pela adição de água e a solução aquosa foi extraída com acetato de etila (3x 50 mL) e seco em sulfato de sódio anidro. Após a filtração, 4,0 M de cloreto de hidrogénio em dioxano foram adicionados (10 mL). A solução foi, em seguida, evaporada rotativamente a aparoximadamente 80 % em volume e éter etílico (30 mL) foram adicionados para produzir um precipitado. O sólido foi coletado por filtração e seco para produzir sal cloridrato de 1-1-1-trifluorbutan-2-amina (2,46 g, 85,6 % de rendimento) . 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 9,30 (br s, 2H), 4,18 (m, 1H), 1,81 (q, 2H), 1,02 (t, 3H). ENSAIOS HSP90:
Protocolo de ensaio de Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência com resolução de tempo Hsp9 0
A determinação de valores IC50 de inibidores HSP90 foi conduzida utilizando um ensaio de ligação de deslocação de transferência de energia de ressonância de resolução de tempo (TR-FRET). 0 ensaio emprega uma sonda geldanamicina biotinilada (biotin-GM) e domínio de ligação ATP com Hsp90 humano terminal N His6-marcado (Hsp90N). Os compostos de teste são diluídos em série em DMSO e 0,5 pL de alíquotas são transferidas para poço de 384 preto, placas de ensaio de microtitulação de ligação (Greiner). O reagente 1 é preparado pela mistura de 80 nM de biotina-GM, 1 nM anti-His-Eu quelado, e 100 nM de aloficocianina estreptavidina (SA-APC) em tampão de ligação (50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 1 mM EDTA e 150 mM NaCl, 0,1% Triton X 100, BSA 0,05%, e 1 mM 673/678 DTT) e 10 pL é transferido para a placa de ensaio. O reagente 2 é preparado pela mistura de 80 nM de HSP90N em tampão de ligação e 10 pL é transferida para 03-24 colunas da placa de ensaio. O tampão de ligação (10 mL) é adicionado às colunas 1-2 como 100% de controlo de inibição. A placa é incubada por 180 minutos à temperatura ambiente. Os sinais de TR FRET são medidos num leitor de placas Envision (Perkin Elemer) , utilizando o protocolo de detecção do ensaio LANCE®. Os valores IC(50) são calculados como uma percentagem da deslocação de biotina-GM de HSP90N por compostos nas concentrações molares variáveis.
Os compostos em ambas as Tabelas I e II foram testados para a actividade inibitória HSP90 (IC50), e estes compostos têm valores HSP90 IC50 com menos de 10.000 nM. Um grupo preferido de compostos da Tabela I tem valores HSP90 IC50 inferiores a 5000 nM. Outro grupo preferido de compostos da Tabela I tem valores HSP90 IC50 inferiores a 2000 nM. Outro grupo preferido de compostos da Tabela I tem valores HSP90 IC50 inferiores a 1000 nM. Outro grupo preferido de compostos da Tabela I tem valores HSP90 IC50 com menos de 500 nM.
Outro grupo preferido de compostos da Tabela I tem HSP90 IC50 inferiores a 200 nM. Outro grupo preferido de compostos da Tabela I tem valores HSP90 IC50 inferiores a 100 nM. Outro grupo preferido de compostos da Tabela I tem valores HSP90 IC50 inferiores a 50 nM. Outro grupo preferido de compostos da Tabela I tem valores HSP90 IC50 inferiores a 25 nM. 674/678
Exemplos de Composições Farmacêuticas
Os seguintes itens são formulações farmacêuticas representativas contendo um composto de Fórmula I, II ou III.
Formulação de Tablete
Os seguintes ingredientes são misturados intimamente e pressionados em tabletes únicos.
Ingrediente Quantidade tablete, mg por Fórmula I, II ou 400 III Amido de milho 50 croscarmelose de 25 sódio Lactose 120 Estearato de 5 magnésio
Formulação de cápsula
Os seguintes ingredientes são misturados intimamente e carregados numa cápsula de gelatina de casca dura.
Ingrediente Quantidade por tablete, mg Fórmula I, II ou 200
III lactose, seco a 148 pulverização
Estearato de 2 magnésio
Formulação de suspensão
Os seguintes ingredientes são misturados para formar 675/678 uma suspensão por administraçao oral.
Ingrediente
Quantidade
1.0 g 0,5 g 2.0 g 0,15 g 0,05 g 25.5 g 12,85 g 1.0 g 0,035 mL 0.5 mg q.s. to 100 mL Fórmula I, II ou
III Ácido fumárico Cloreto de sódio metil parabeno propil parabeno Açúcar granulado sorbitol (70% de solução)
Veegum K (Vanderbilt Co.) Aromatizante Corantes Água destilada
Formulação Injetável
Os seguintes ingredientes sao misturados para formar uma formulação injetável.
Ingrediente
Quantidade Fórmula I, II ou III Solução de tampão de acetato de sódio HC1 (1 N) ou NaOH d M) água (destilada, estéril)
1,2 g 0,4 M 2,0 mL q.s. para pH apropriado q.s.para 20 mL
Todos os ingredientes acima, à excepçao da água, sao combinados e aquecidos a 60°-70° com agitação. Uma 676/678 quantidade suficiente de água a 60° C é em seguida adicionada com agitação vigorosa para emulsionar os ingredientes e de seguida é adicionada água q.s. para 100 g·
Formulação de supositório
Um supositório de peso total de 2,5 g é preparado ao misturar o composto aqui divulgado (compostos de Fórmula I, II ou III), com Witepsol® H-15 (triglicerideos de ácido graxo saturado vegetal; Riches-Nelson, Inc., New York) e que tem a seguinte composição:
Ingrediente Quantidade tablete, mg por Fórmula I, II ou III 500 Witepsol® H-15 Balanço divulgação acima foi detalhadamente descrita a título de ilustração e exemplo, para fins de clareza e compreensão. A invenção foi descrita com referência a várias modalidades específicas e técnicas preferidas. No entanto, deve-se entender que muitas variações e modificações podem ser feitas mantendo-se dentro do conteúdo e âmbito da invenção. Ficará óbvio para um técnico que alterações e modificações podem ser praticadas no âmbito das reivindicações anexas. Portanto, é preciso entender que a descrição acima pretende ser ilustrativa e não restritiva. O âmbito da invenção não deve, portanto, ser determinado com referência à descrição acima, mas deve antes ser determinado com referência as seguintes reivindicações anexas, juntamente com o alcance de equivalentes para que tais reivindicações tenham direito. 677/678
Lisboa , 31 de Ma io de 2010. 678/678

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto representado pela Fórmula I:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri é seleccionado a partir de
    nh2
    (Ri 7)0-2 v I /u ^ (E)CH2OH O /&quot;Ί\ΙΗ, (Q) R3 é seleccionado de hidrogénio, -CF3, -NH2, -OH, alquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R5, alcóxi, dialquilaminoalquila, cicloalquila, opcionalmente substituída por arilalcóxi, arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquila, alcóxi, dialquilaminoalcóxi e heterocicloalquila, opcionalmente substituída por alquil ou arila, alquenila, alquinila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por um grupo seleccionado de alquila, -C(0)O-alquila e arilalquila, arilalquila, opcionalmente substituída por 1/53 alquilheterocicloalquila em qualquer posição do anel do grupo arila, e heteroarila; R4, R7, Re, Rg e Ru são, cada um, independentemente, seleccionados de hidrogénio, -OR16, SR16, -N(H)Ri6, hidróxi, alquenila, alquinila, hidroxialquinila, halogénio, hidroxialquila, dihidroxialquila, -0-C(0)-NH2, amino(imino)alquila, -C(0)-NH2, -N(H)C(0)alquila, alquilaminoalquila, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquila, dialquilaminoalquila, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénio, dialquilamino, -N(H)alquilheterocicloalquila, alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalcóxi, -NH2, -0-alquil-heterocicloalquila, dialquilaminoalcóxi, alquilsulfonilalquilamino e -N(H)heterocicloalquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de alquila, alcóxi e halogénio; R5 é seleccionado de halogénio, cicloalquila, cicloalquilalquilamino, heteroarila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquil e alcóxi, alquiltio, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 grupos seleccionados de alquila, halogénio, f enil e oxo, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquila, alcóxi, dialquilaminoalcóxi, e heterocicloalquila, opcionalmente substituída por alquila, alcóxi, dialquilamino, -OH, -C(0)-NH2, -C(0)-0-CH3, -C (0)-N(H) (C1-C3) alquila, heteroarilamino, opcionalmente substituído por halogénio, e -0CF3; R6 e Rio são, cada um, seleccionados de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, alquiltio, alquenila, alquinila, hidroxialquinila, halogénio, hidroxialquila, 2/53 dihidroxialquila, amino(imino)alquila, -C(0)-NH2, - N(H)C(0)alquila, alquilaminoalquila, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquila, dialquilaminoalquila, alquilamino, opcionalmente substituído por 1-8 halogénios, dialquilamino, alcoxialquilamino, N(H)alquilheterocicloalquila, cicloalquilalquilamino, alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalquilamino, opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de -OH, alquila, -CF3 e heterocicloalquila, -N(H)cicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH2, -NH2, -N(H)-heteroarila, N(H)-arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de alcóxi, heterocicloalquilalcóxi e dialquilaminoalcóxi, alquilsulfonilalquilamino e - N(H)heterocicloalquila; Ri6 é seleccionado de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2, alquila, heterocicloalquila, e -CF3, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH2, alcoxialquila, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, heterocicloalquilalquila, heteroarila, gem- dicicloalquilalquila e dialquilaminoalquila; R17, quando presente, é -CH2- ou -CH(OH)-; cada de Ax ou A2 é N ou C(H),em que Ai e A2 pode ser o mesmo ou diferente, visto que Ax pode ser substituído por R4 apenas quando Ax é C(H), e visto que A2 pode ser substituído por R4 apenas quando A2 é C(H); Li é seleccionado de -C(0)0-, -C(0)NH-, C(0)NHS02-, - (CH2) nC (0) NH-, -(CH2)nNHC(0)-, - (CH2) mNH-, - (CH2) nS02NH-, - (CH2) nNHS02-, - (CH2) mC (0) - , 3/53 -(CH2)mO-, e - (CH2)mNH- (CH2) n -; L2 é -C(0)-NH-R3, -CN, -C (0)-N (CH3)-och3, ou - C(0)-R3; n é 0 ou 1; m é 0, 1 ou 2; e cada p é, independentemente, 0, 1, 2, 3 ou 4. 2. 0 composto da reivindicação 1, em que Ri é seleccionado a partir de ιΛΛΛΛ νΛΛΛΛ
    \ΛΛΛΛ
    R3 é seleccionado de hidrogénio, -CF3, -NH2, -OH, alquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 Rs, alcóxi, dialquilaminoalquila, cicloalquila, opcionalmente substituída por arilalcóxi, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquila, alcóxi, dialquilaminoalcóxi e heterocicloalquila, opcionalmente substituída por alquil ou arila, alquenila, alquinila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por um grupo seleccionado de alquila, -C(0)0-alquil e arilalquila, arilalquila, opcionalmente substituída por Alquilheterocicloalquil em qualquer posição do anel do grupo arila, e heteroarila; R4, R7, Rs , R9 e Rn são, cada um, independentemente, seleccionados de hidrogénio, -0Ri6, 4/53 SRie, -N(H)Ri6, hidróxi, alquenila, alquinila, hidroxialquinila, alcóxi, halogénio, hidroxialquila, dihidroxialquila, -0-C(0)-NH2, amino(imino)alquila, -C(0)-NH2, -N(H)C(0)alquila, alquilaminoalquila, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquila, dialquilaminoalquila, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénio, dialquilamino, -N(H)alquilheterocicloalquila, alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalcóxi, -NH2, -0-alquil-heterocicloalquila, dialquilaminoalcóxi, alquilsulfonilalquilamino e -N(H)heterocicloalquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de alquila, alcóxi e halogénio; R5 é seleccionado de halogénio, cicloalquila, cicloalquilalquilamino, heteroarila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquil e Alcóxi, alquiltio, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 grupos seleccionados de alquila, halogénio, f enil e oxo, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquila, alcóxi, dialquilaminoalcóxi, e heterocicloalquil (opcionalmente substituído por alquila), alcóxi, dialquilamino, -OH, C(0)-NH2, -C(0)-0-CH3, -C(0) -N(H) (C1-C3) alquila, heteroarilamino, opcionalmente substituído por halogénio, e -OCF3; R6 e Rio são, cada um, seleccionados de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, alquiltio, alquenila, alquinila, hidroxialquinila, halogénio, hidroxialquila, dihidroxialquila, amino(imino)alquila, -C(0)-NH2, N(H)C(0)alquila, alquilaminoalquila, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, 5/53 heterocicloalquila, dialquilaminoalquila, alquilamino, opcionalmente substituído por 1-8 halogénios, dialquilamino, alcoxialquilamino, N(H)alquilheterocicloalquila, cicloalquilalquilamino, alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalquilamino, opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de -OH, alquila, -CF3 e heterocicloalquila, -N(H)cicloalquila, opcionalmente substituído por -OH ou -NH2) , -NH2, -N(H)-heteroarila, N(H)-arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de alcóxi, heterocicloalquilalcóxi e dialquilaminoalcóxi, alquilsulfonilalquilamino e -N(H)heterocicloalquila; Ri6 é seleccionado de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituído por 1-8 halogénios, cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2, alquila, heterocicloalquila, e -CF3, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH2, alcoxialquila, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, heterocicloalquilalcóxi, heteroarila, gem- dicicloalquilalquila e dialquilaminoalcóxi; cada de Ai ou A2 é -N= ou -CH=,em que Ai e A2 pode ser o mesmo ou diferente; Li é seleccionado de -NHC(O)-, -NHS02-, -C(0)0-, -C (0) NH-, -C(0)NHS02-, -C(0)-, - (CH2) nC (0) NH-, (CH2) nNHC (0) -, - (CH2) nS02NH-, - (CH2) nNHS02-, - (CH2) mC (0) -, -(CH2) m0-, e - (CH2) mNH-; L2 é -C(0)-NH-R3 , -CN ou -C (0) -R3; n é 0 ou 1; méO, lou2;e cada p é, independentemente, 0, 1, 2, 3 ou 4.
  2. 3. O composto, de acordo com a reivindicação 1, seleccionado a partir de: 6/53
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Llr Ri e R3 são como definidos na reivindicação
    O ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri e R3 são como definidos na reivindicação 1,
    do mesmo, na reivindicação ou um sal farmaceuticamente aceitável em que Ri, R3 e Li são como definidos 1, e 7/53
    Η TR' Ο ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri e R3 são como definidos na reivindicação 1. 4. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ri é seleccionado a partir de
    8 C2
    and (Ri 7) 0-2 E2 ch2oh R3 é seleccionado de CF3, ciclopropila, ciclobutila, ciclohexila, opcionalmente substituída por hidroxila, ciclopropilmetila, N-propila, 3-metilbutila, (IS)-2-hidroxi-l-metiletila, (2S)-2-hidroxipropila, metoxietila, etoxietila, metilfenila, fenila, dimetilfenila, metoxifenila, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, dietilaminoetila, dietilaminopropila, ciclopentila, halofenila, fenilmetila, feniletila, opcionalmente substituída por hidroxila na posição etila de feniletila, fenilpropila, fenilpiperidinila, 8/53 dietilaminoetiloxifenilmetila, dietilaminoetiloxifeniletila, pirrolidinilfenilmetila, é opcionalmente ou -C(0)NHCH2CH3, piridiniletila, metila, etila, dietilaminoetiloxi-2-fluorfeniletila, fenil(C1-C3)alquila, opcionalmente substituída na posição fenila de fenil(Ci-C3)alquil com 1-3 grupos seleccionados de metoxi, halo e metila, metilfenil (Ci-C4) alquil onde a porção (Cl-C4) alquila demetilfenil (C1-C4) alquil substituída por -C(0)NH2, -C(0)NHCH3 tienilmetila, furanoilmetila, piridinilmetila, metilpirazinilmetila, metilpropila, 2-metilpropila, 2,3-dihidroxipropila, (1S)-1-metilpropila, (IS)-1,2-dimetilpropila, (1R)-1,2- dimetilpropila, metiloxipropila, etiloxipropila, (1S)-1-metil-2-(metiloxi)etila, 1,3-benzodioxolila, 1,3- benzodioxolilmetila, N-prop-2-in-l-ila, N-[3-(4- metilpiperazina-l-il)propila, N-[2-(etiltio)etil], (1S,2S)- 2-[(fenilmetil)oxi]ciclopentila, 6-cloropiridinilmetila, 2-cloro-6-fluorfenilmetila, metiltioetila, N-butila, 1-metiletiloxietila, 1-metiletiloxipropila, 4,4- bismetiloxibutila, metilpirazinilmetila, propiloxipropila, trifluormetiloxifenilmetila, metiloxifeniletila, (2,2— dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila, fenilmetilpirrolidinila, oxopirrolidinilpropila, pirrolidiniletila, metilpirrolidiniletila, etilpirrolidinilmetila, N- (IR,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ila, 3,3-dimetilbutila, etiloxifenilmetila, fenilmetilpiperidinila, etoxicarbonilpiperidinila, trifluormetilfenilmetila, imidazolilpropila, (3R)-pirrolidina-3-ila, morfoliniletila, morfolinilpropila, piperidiniletila, pirrolidinila, piperidinila, pirrolidinilmetila, 1-metiletilpirrolidinila, etilpirrolidinila, metilpirrolidinila, metiletilpiperidinila, metilpiperidinila, etilpiperidinila, etilazetidinila, azetidinila, metilazetidinila, 1- metiletilazetidinila, metilpiperazinilfenilmetila, 9/53 piperazinilfenilmetila, metilpiperazinilfenila, metilpiperidinilfenila, piperidinilfenil(C1-C3)alquila, opcionalmente substituída por 1-4 halo, metilpiperazinilfenil(halo)metila, metilpiperidinilfenilmetila, metilpiperazinilfeniletila, 2-metilpropilpiperazinilfenilmetila, morfolinilfenilmetila, piperazinilpiridiniletila, -CH (CH3)C(0)-NH2, dimetilaminoetiloxifenila, isopropila, (C1-C5)alquila, opcionalmente substituída por 1-7 halo,-OH, -NH2, ciclohexil(C1-C5)alquila, opcionalmente substituída por grupos 1-2 hidroxila, fenilaminoetila, opcionalmente substituída por halo, morfoliniletila, fenilpiperaziniletila, e metilpiperaziniletila; cada R4, quando presente, é independentemente seleccionado de halo, 1-etilpropilamino, metila, etila, ciclohexilamino, opcionalmente substituído por hidroxila, ciclobutilamino, 1-metilpropiloxi, metoxietoxi, -CF3, piperidinila ou Amino, morfolinilamino, dimetilaminobutila, metiletilaminopropila, metiletilaminopropilamino, ciclopentilamino, piperidinilamino, metiletilamino, etilamino, 2-metilpropilamino, tetrahidropiranilamino, etilpiperidinilamino, 2,2-dimetilpropilamino, pirrolidinilamino, 1-metilpropilamino, 2-metilpropilamino, amino, 1,1 dimetiletilamino, tetrahidropiranilmetilamino, piperidinilamino, opcionalmente substituído por metilsulfonila, fenilamino, opcionalmente substituído por 1-3 grupos seleccionados de metoxi e dimetilaminoetiloxi, metilsulfoniletilamino, metoxietilamino, morfoliniletiloxi, -N(H)C(0)CH3, ciclobutilamino, metoxi, ciclobutiloxi, ciclobutilamino, piridinilamino, etilamino, 1-metilciclopropiletilamino, metiletiloxietilamino, butilamino, piperidinila, pentilamino, azetinila, 1,2-dimetilpropilamino, 1-metiletilpropilamino, propilamino, 1-ciclopropilpropilamino, l-propilbutilamino, 1-10/53 ciclopropiletilamino, diciclopropilmetilamino, 1,2,2-trimetilpropilamino, tetrahidrofuranoilamino, (Ci-C5)alquilamino substituído por 1-7 halo, morfoliniletiloxi e ciclopropilmetilamino; R6 é seleccionado de hidrogénio, (Ci-C4)alquila, opcionalmente substituída por hidróxi, (C1-C3)alquilamino ou dimetilamino, (C1-C4)alquinila, opcionalmente substituída por hidroxila, e halo; R7 é seleccionado de hidrogénio, -OH, -0(Ci-C3) alquila, -S (C1-C3) alquila, -N (H) (C1-C3) alquila, (C5-C6)cicloalquilamino, opcionalmente substituído por hidroxila, (C1-C3) alquilamino ou dimetilamino, -C(0)NH2, e -0-C(0)NH2; R8 é seleccionado de hidrogénio, -0(C1-C3)alquila, -0-C(0)nh2, e -C(=NH)-NH2; Li é -N (H) C (0) -; L2 é -C(0)-NH-R3 ou -C (0) -R3; e cada p é, independentemente, 0, 1, 2 ou 3.
  3. 5. O composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ri é seleccionado a partir de
    (^17)0-2 E2 R3 é seleccionado de hidrogénio, -CF3, -NH2, -OH, alquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R5, alcóxi, dietilaminoetoxi, etilmetilaminoetoxi, dimetilaminoetoxi, ciclopentila, opcionalmente substituída por arilalcóxi, ciclobutila, opcionalmente substituída por arilalcóxi, ciclopropila, opcionalmente substituída por arilalcóxi, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquila, alcóxi, dialquilaminoalcoxi, piperazinila, opcionalmente substituída por alquila ou fenila, morfolinila, opcionalmente substituída por alquila ou fenila, azetidinil e piperidinila, opcionalmente substituída por alquila ou fenila, alquenila, alquinila, heterocicloalquil seleccionada de piperidinila, pirrolidinila, morfolinil e piperizinila,em que a heterocicloalquila é opcionalmente substituída por um grupo seleccionado de alquila, -C(0)0-alquil e arilalquila, arilalquila, opcionalmente substituída por alquilheterocicloalquila em qualquer posição do anel do grupo arila, e heteroarila; cada R4, quando presente, é independentemente seleccionado de metila, 1-metiletilamino, etilamino, 1-etilpropilamino, 2-metilpropilamino, (2,2— dimetilpropil)amino, (2-aminoetil)amino, (2,2,3,3,3-pentafluorpropil)amino, 1-metilpropilamino, (1S)-1-metilpropilamino, (2,2,2-trifluoretil)amino, 1-propilbutilamino, propilamino, 1,2-dimetilpropilamino, (3,3,3-trifluorpropil)amino, (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutil)amino, butilamino, 1,2,2-trimetilpropilamino, 1-[(metiloxi)metil]propilamino, 1-metiletiloxietilamino, 1-metilpropilamino, pentilamino, (2,2,3,3,3-pentafluorpropil)amino, butilamino, 2 —[(1 — metiletil)oxi]etilamino, (IS)-1-metilpropilamino, (1R)-1-metilpropilamino, (IS)-1,2-dimetilpropilamino, 1- 12/53 ciclopropiletilamino, (IR)-1,2-dimetilpropilamino, 1-etil-2-metilpropilamino, e 3-[(1-metiletil)amino]propilamino; R6 é seleccionado de hidrogénio, (C1-C4) alquila, opcionalmente substituída por hidróxi, (C1-C3)alquilamino ou dimetilamino, (C1-C4)alquinila, opcionalmente substituída por hidroxila, e halo; R7 é seleccionado de hidrogénio, -OH, -0(Ci-C3) alquila, -S (C1-C3) alquila, -N (H) (C1-C3) alquila, (C5-)cic1oalqui1amino, opcionalmente substituído por hidroxila, (C1-C3) alquilamino ou dimetilamino, -C(0)NH2, e -0-C(0)NH2; R8 é seleccionado de hidrogénio, -0(C1-C3)alquila, -0-C(0)NH2, e -C(=NH)-NH2; Li é -N (H) C (0) -; L2 é -C(0)-NH-R3 ou -C(0)-R3; e cada p é, independentemente, 0, 1, 2 ou 3. 6. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, tendo Fórmula I:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ri é seleccionado a partir de: 13/53 Λ/W &gt;A/W* Alkyl R/lb''' Alquil &quot;O-Alkyl (G) O-alquil 4a U=U NHo (H)
    (D and onde R4a SR16, -N(H)Ri6, hidroxialquinila, é seleccionado de hidrogénio, -ORi6, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, halogénio, hidroxialquila, dihidroxialquila, -0-C(0)-NH2, amino(imino)alquila, -C(0)-NH2, -N(H)C(0)alquila, alquilaminoalquila, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquila, dialquilaminoalquila, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, dialquilamino, -N(H)alquilheterocicloalquila, alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalcóxi, -NH2, -0-alquil-heterocicloalquila, dialquilaminoalcóxi, alquilsulfonilalquilamino e -N(H)heterocicloalquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de alquila, alcóxi e halogénio; R4b é seleccionado de H, halogénio e metila, opcionalmente substituída por 1-3 halogénios; Ri6 é seleccionado de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2, alquila, heterocicloalquila, e -CF3, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, opcionalmente 14/53 substituída por -OH ou -NH2, alcoxialquila, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, heterocicloalquilalquila, heteroarila, gem- dicicloalquilalquila e dialquilaminoalquila; Ri7, quando presente, é -CH2- ou -CH(OH)-; Li é seleccionado de -NHC(O)-, -NHS02-, -C(0)0- , -C (0) NH-, -C(0)NHS02-, -C(0)-, - (CH2) C (0) NH-, (CH2)NHC(0)-, -(CH2)NH-, - (CH2) nS02NH-, - (CH2) NHS02-, (CH2)C(0)-, -(CH2)0-, e -NH- (CH2) e L2 é -C(0)-NH-ciclopropila ou -NH-C(0)-CH3 . 7. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, tendo Fórmula I:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ri é seleccionado a partir de: /v Alkyl Alquil and 'O-Alkyl O-alquil b'R n4a (G) 'V nh2 (H) em que R4a é seleccionado de hidrogénio, -0Ri6, -SRie, -N(H)Ri6, hidróxi, alquenila, alquinila, hidroxialquinila, alcóxi, halogénio, hidroxialquila, dihidroxialquila, -0-C(0)-NH2, amino(imino)alquila, -C(0)-NH2, -N(H)C(0)alquila, alquilaminoalquila, 15/53 alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquila, dialquilaminoalquila, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, dialquilamino, -N(H)alquilheterocicloalquila, alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalcóxi, -NH2, -O-alquil-heterocicloalquila, dialquilaminoalcóxi, alquilsulfonilalquilamino e -N(H)heterocicloalquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de alquila, alcóxi e halogénio; R4b é seleccionado de H, halogénio e metila, opcionalmente substituída por 1-3 halogénios; Ri6 é seleccionado de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2, alquila, heterocicloalquila, e -CF3, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH2, alcoxialquila, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, heterocicloalquilalquila, heteroarila, gem- dicicloalquilalquila e dialquilaminoalquila; Li é seleccionado de -NHC(O)-, -NHS02-, -C(0)0- , —C(0)NH-, -C(0)NHS02-, -C(0)-, -(CH2)C(0)NH-, (CH2)NHC(0)-, -(CH2)NH-, - (CH2) nS02NH-, - (CH2) NHS02-, (CH2)C(0)-, -(CH2)0-, e -NH- (CH2) -; e L2 é -C(0)-NH-ciclopropila ou -NH-C(0)-CH3 . 8. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L2 é -C(0)-NH-ciclopropilaa, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-ciclopropila, ou -C(0)-CH3. 9. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri é seleccionado a partir de um do seguinte do Grupo Z: Grupo Z 16/53 (A/W &gt;ΛΛΑΛ R4bv Alquil R4a 1 (H) Alkyl &quot;O-Alkyl (G) IA O-alquil o=c I nh2 «ΛΛΛ/1
    and em que R4a é seleccionado de hidrogénio, -ORi6, -SRie, -N(H)Riê, hidróxi, alquenila, alquinila, hidroxialquinila, alcóxi, halogénio, hidroxialquila, dihidroxialquila, -0-C(0)-NH2, amino(imino)alquila, -C(0)-NH2, -N(H)C(0)alquila, alquilaminoalquila, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquila, dialquilaminoalquila, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, dialquilamino, -N(H)alquilheterocicloalquila, alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalcóxi, -NH2, -0-alquil-heterocicloalquila, dialquilaminoalcóxi, alquilsulfonilalquilamino e -N(H)heterocicloalquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de alquila, alcóxi e halogénio; R4b é seleccionado de H, halogénio e metila, opcionalmente substituída por 1-3 halogénios; Ri6 é seleccionado de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2, alquila, heterocicloalquila, e -CF3, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, opcionalmente 17/53 substituída por -OH ou -NH2, alcoxialquila, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, heterocicloalquilalquila, heteroarila, gem- dicicloalquilalquila e dialquilaminoalquila; e Ri7, quando presente, é -CH2- ou -CH(OH)-.
  4. 10. O composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri é
    R4a 0=9 NH2 (K) em que R4a é seleccionado de -N(H)Ri6, -0Ri6, e -SRi6; e Ri6 é seleccionado de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2, -CH3 e —CF3, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH2, alcoxialquila, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, heteroarila, gem-dicicloalquilalquila e dialquilaminoalquila. 11. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri é R, 4a (K) 0=9 NH2 em que R4a é seleccionado de -N(H)Ri6, -ORiê, e -SRi6; e Ri6 é seleccionado de hidrogénio, alquila, opcionalmente substituída por 1-8 halogénios, cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleccionados 18/53 -ch3 de -OH, —NH2, -CH3 e —CF3, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por -OH ou -NH2, alcoxialquila, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxi, heteroarila, qem-dicicloalquilalquila e dialquilaminoalquila. 12. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri é
    OCH, 13. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri é or
    (H) ch2oh (I) alquilamino, 0=9 NH2 opcionalmente em que R4a e substituído por 1-8 haloqénios; R4b é seleccionado de H, halogénio e metila, opcionalmente substituída por 1-3 halogénios; Ri7, quando presente, é -CH2- ou -CH(OH)-; e Li é -N (H) C (0) - . 14. 0 composto, de acordo com a reivindicação 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4a é 1-metiletilamino, etilamino, 1-etilpropilamino, 2- metilpropilamino, (2,2-dimetilpropil)amino, (2- aminoetil)amino, (2,2,3,3,3-pentafluorpropil)amino, 1- metilpropilamino, (IS)-1-metilpropilamino, (2,2,2- trifluoretil)amino, 1-propilbutilamino, propilamino, 1,2-dimetilpropilamino, (3,3,3-trifluorpropil)amino, (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutil)amino, butilamino, 1,2,2-trimetilpropilamino, 1-[(metiloxi)metil]propilamino, 1- 19/53 metiletiloxietilamino, 1-metilpropilamino, pentilamino, (2,2,3,3,3-pentafluorpropil)amino, butilamino, 2 —[(1 — metiletil)oxi]etilamino, (IS)-1-metilpropilamino, (1R)-1-metilpropilamino, (IS)-1,2-dimetilpropilamino, 1- ciclopropiletilamino, (IR)-1,2-dimetilpropilamino, 1-etil-2-metilpropilamino, ou 3-[(1-metiletil)amino]propilamino. 15. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri é
    4b R4a or OU R4a (r,7L (H) '1 '0-2 (D ch2oh w que R4a é heterocicloalquilamino, R 0=9 NH2 em opcionalmente substituído por Alquila; R4b é seleccionado de H, halogénio e metila, opcionalmente substituída por 1-3 halogénios; Ri7, quando presente, é -CH2- ou -CH(OH)-; e 16. 0 composto, de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4a é tetrahidrofurano-3-ilamino, piperidina-4-ilamino, tetrahidro-2H-pirano-4-ilamino, (l-etilpiperidina-4-il)amino, (tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino, pirrolidina-3-ilamino, (piperidina-3-ilmetil)amino, (pirrolidina-3-ilmetil)amino, (3 S)-tetrahidrofurano-3-ilamino, (3R)-tetrahidrofurano-3-ilamino, azetidin-l-ila, piperidina-1-ilamino, ou (3S)-tetrahidrofurano-3-ilamino. 17. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de Fórmula I é seleccionado a partir de um dos seguintes compostos: NOME 20/53 ΝΟΜΕ N-ciclopropil-β-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[2-(metiloxi)etil]piridina-3-N-[2-(dimetilamino)etil]-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)piridina-3-6-[3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(piridina-3-ilmetil)piridina-3-N-ciclopentil-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-[(2-clorofenil)metil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-[(4-clorofenil)metil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- N-{2-[3,4-bis(metiloxi)fenil]etil}-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-(furano-2-ilmetil)-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(2-metilpropil)piridina-3- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{[4-(metiloxi)fenil]metil}piridina-6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[3-(metiloxi)propil]piridina-3- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(4-metilfenil)metil]piridina-3-N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-prop-2-in-l-ilpiridina-3- N-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[3-(4-metilpiperazina-1- 21/53 ΝΟΜΕ N-[2-(etiltio)etil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{(IS, 2S)-2- N-[(6-cloropiridina-3il)metil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- N-[(2-cloro-6-fluorfenil)metil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[2-(metiltio)etil]piridina-3-N-butil-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(3-morfolin-4-ilpropil)piridina-3-6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(2-piridina-4-iletil)piridina-3-N-{2-[(1-metiletil)oxi]etil}-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(2-piridina-3-iletil)piridina-3-N-[4,4-bis(metiloxi)butil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(5-metilpirazina-2- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[3-endo-(propiloxi)propil]piridina-6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{[3,4,5- N-{[3,5-bis(metiloxi)fenil]metil}-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-({4- N-(ciclopropilmetil)-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- N-{[2,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 22/53 ΝΟΜΕ Ν-[(4-bromofenil)metil]-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- N-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil]-6-[3-endo-({[2- metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(3S)—1—(fenilmetil)pirrolidina-3-6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(3R)-1-(fenilmetil)pirrolidina-3-N-[3-(dietilamino)propil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- N-{3-[(1-metiletil)oxi]propil}-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-propilpiridina-3-carboxamida N-[2-(dietilamino)etil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-(3-metilbutil)-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(3-metilfenil)metil]piridina-3-N-[(3-fluorfenil)metil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(2-metilfenil)metil]piridina-3-N-[(3-clorofenil)metil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(tetrahidrofurano-2- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[3-(2-oxopirrolidina-l- 6-[3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[2-(1-metilpirrolidina-2- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(2-piperidina-l-iletil)piridina-3-6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{[2-(metiloxi)fenil]metil}piridina- 23/53 ΝΟΜΕ 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}piridina-N-[(2-fluorfenil)metil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-[(4-fluorfenil)metil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- N-[(1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-[3-endo-({[2- metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-N-(3,3-dimetilbutil)-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- N-{[2,3-bis(metiloxi)fenil]metil}-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-{[2-(etiloxi)fenil]metil}-8-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[1-(fenilmetil)piperidina-4- etil 4 —[({6 —[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(2-tienilmetil)piridina-3-N-ciclobutil-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-[3-(etiloxi)propil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-[3-(dimetilamino)propil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{[4- N-[(2,4-difluorfenil)metil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-[(2,5-difluorfenil)metil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-[(2,6-difluorfenil)metil]-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-[(3,4-difluorfenil)metil]-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 24/53 ΝΟΜΕ Ν-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(2-metilfenil)piridina-3-N-(3,5-dimetilfenil)-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-l,3-benzodioxol-5-il-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(4-metilfenil)piridina-3- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-δη zabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(3-metilfenil)piridina-3- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[2-(metiloxi)fenil]piridina-3- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[3-(metiloxi)fenil]piridina-3- 6-[3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[4-(metiloxi)fenil]piridina-3-N-(3-clorofenil)-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-(4-fluorfenil)-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-δη zabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{(IS)—1—[3— 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(4-morfolin-4- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(3R)-pirrolidina-3-il]piridina-3-6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-piperidina-3-ilpiridina-3- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-piperidina-4-ilpiridina-3- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(pirrolidina-3-ilmetil)piridina-3-6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(1-metilpiperidina-4-il)piridina-3- 25/53 ΝΟΜΕ 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{[4-(4-metilpiperazina-1-N-(1-metiletil)-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-ciclohexil-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-metil-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-etil-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-[(IS)-1,2-dimetilpropil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-[(IR)-1,2-dimetilpropil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- N-[(IS)-1-meti1-2-(metiloxi)etil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-azetidin-3-il-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{[4-(l-metilpiperidina-4- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{(IS)-1-[4- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{(IR)-1-[4- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(lR)-l-feniletil]piridina-3- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(lS)-l-feniletil]piridina-3- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(IS)-1-fenilpropil]piridina-3- 6-[3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-((1-feniletil)piridina-3- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{(IS)-1-[4-(4-metilpiperazina-l-N-[(lS)-l-(4-clorofenil)etil]-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 26/53 ΝΟΜΕ Ν-{(1S)-1-[2-fluor-4-(metiloxi)fenil]etil}-6-[3-endo-({ [2- metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-N-{[2-fluor-4-(metiloxi)fenil]metil}-6-[3-endo-({[2-metil- 3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- N-[(2-cloro-3,6-difluorfenil)metil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- N-[(4-{[2-(dietilamino)etil]oxi}fenil)metil]-6-[3-endo- ({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- N-[(IS)-2-amino-l-metil-2-oxoetil]-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- N-[(3-{[2-(dietilamino)etil]oxi}fenil)metil]-6-[3-endo- ({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- N-{[4-fluor-3-(metiloxi)fenil]metil}-6-[3-endo-({[2-metil- 3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- N-{[3-fluor-4-(metiloxi)fenil]metil}-6-[3-endo-({[2-metil- 3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- N-{[2-cloro-4-(metiloxi)fenil]metil}-6-[3-endo-({[2-metil- 3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(2,4,6— 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{[3-(4-metilpiperazina-1- N-{[2,6-difluor-4-(metiloxi)fenil]metil}-6-[3-endo-({[2- metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-N-[(2-cloro-6-fluor-3-metilfenil)metil]-6-[3-endo-({[2- metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-N-[l-(4-clorofenil)etil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(1-fenilpiperidina-4-il)piridina-3-6-[3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carboniljamino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(4-pirrolidina-l- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(2,3,6- N-{[2-fluor-6-(metiloxi)fenil]metil}-6-[3-endo-({[2-metil- 3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 27/53 ΝΟΜΕ Ν-{[4-fluor-2-(metiloxi)fenil]metil}-6-[3-endo-({[2-metil- 3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{[2-(4-metilpiperazina-1- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(2,4,5- N-{[3-fluor-4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]metil}-6-[3- endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-N-(8-{5-[({[4-(4-metilpiperazina-l- il) fenil]metil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8- N-[(IS)-1-(4-{[2-(dietilamino)etil]oxi}-2-fluorfenil)etil]- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[4-(4-metilpiperazina-1- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[4-(1-metilpiperidina-4- N-(4-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}fenil)-6-[3-endo-({[2 — meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-N-hidroxi-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-{8-[5-(hidrazinocarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-meti1-3-(metiloxi)benzamida; N-[(IS)—1—(4—{[2-(dietilamino)etil]oxi}fenil)etil]-6-[3- endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[1-(6-piperazina-l-ilpiridina- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(4-piperazina-l- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-({4-[4-(2-metilpropil)piperazina-1-N-[1-(4-bromo-2-fluorfenil)etil]-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- N-{1-[3,4-bis(metiloxi)fenil]etil}-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-δη zabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(IS)-1-metilpropil]piridina-3- 28/53 ΝΟΜΕ 6-[3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(3 R)-1-metilpirrolidina-3- 6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino) - 8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(3 S)-1-metilpirrolidina-3-N-(2,3-dihidroxipropil)-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclopentil]-6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- N-[(IS)-2-hidroxi-l-metiletil]-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-[(2 S)-2-hidroxipropil]-6-[3-endo-({ [2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-N-(2-hidroxietil)-6-[3-endo-({[2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 2-[(1-etilpropil)amino]-N4-[8-(5-[[(3R)-pirrolidina-3- ilamino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-2-[(1-etilpropil)amino]-N4-{8-[5-({[(3R)—1—(1— metiletil)pirrolidina-3-il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-2-[(1-etilpropil)amino]-N4-{8-[5-({ [ (3S)—1—(1 — metiletil)pirrolidina-3-il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8- 2-[(1-etilpropil)amino]-N4-{8-[5-({[(3R)-l-etilpirrolidina- 3-il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-5-[(1-etilpropil)amino]-2-metil-N-[8—[5—({[(3R)—1—(1— metiletil)pirrolidina-3-il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-2-[(1-etilpropil)amino]—N4—[8—(5—{[(3S)-piperidina-3- ilamino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- 5- [(1-etilpropil)amino]-2-metil-N-[8—[5—({[(3R)-1-(1- metiletil)piperidina-3-il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8- 6- (3-endo-{[(2,3-dimetilfenil)carbonil]amino}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida; [3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida; 6~(3-endo-{[(3-hidroxi-2-metilfenil)carbonil]amino}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida; 29/53 ΝΟΜΕ 6-(3-endo-{[(3-amino-2-metilfenil)carbonil]amino}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida; N-[8-(5-{[(fenilmetil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il]benzeno-1,4-dicarboxamida; 2-metil-Nl-[8-(5-{[(fenilmetil)amino]carbonil}piridina-2- il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il]benzeno-1,4-dicarboxamida; 6-[3-endo-({[4-(hidroximetil)fenil]carbonil}amino) - 8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida; 2- metil-N-[8-(5-{[(fenilmetil)amino]carbonil}piridina-2- il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il]benzeno-1,3-dicarboxamida; 3- meti1-4-({[8-(5-{[(fenilmetil)amino]carbonil}piridina-2- il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il]amino}carbonil)fenil 2-meti1-3-({[8-(5-{[(fenilmetil)amino]carbonil}piridina-2- il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il]amino}carbonil)fenil 6-[3-endo-({[4-(hidroximetil)-2-metilfenil]carbonil}amino)- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(fenilmetil)piridina-3- 6-[3-endo-({[4-(hidroximetil)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(piridina-3-ilmetil)piridina-3-N- [ 8-(5-{ [(piridina-3-ilmetil)amino]carbonil}piridina-2- il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il]benzeno-1,4-dicarboxamida; 6-[3-endo-({[4-(hidroximetil)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-[(5-metilpirazina-2-N-{8-[5-({[(5-metilpirazina-2- il)metil]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-6-[3-endo-({[4-(hidroximetil)-2-metilfenil]carbonil}amino)- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(piridina-3-ilmetil)piridina-3-6-{3-endo-[({4-[amino(imino)metil]fenil}carbonil)amino]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida; 6-[3-endo-({[2-metil-3,4- bis(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-6-[3-endo-({[3-(metiloxi)-2-propilfenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida; 6-[3-endo-({[3-(metiloxi)-2-prop-2-en-l- ilfenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N- 6-[3-endo-({[2-bromo-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida; 30/53 ΝΟΜΕ 6-[3-endo-({[2-iodo-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida; 2,6-dimetil-Nl-[8-(5-{[(fenilmetil)amino]carboniljpiridina- 2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il]benzeno-1, 4- N4-(8 —{5-[(ciclopentilamino)carbonil]piridina-2-il}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endoil)-2-{[3 —{[2- N4-(8-{5-[(ciclopentilamino)carbonil]piridina-2-il}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endoil)-2-{[2- N4-(8-{5-[(ciclopentilamino)carbonil]piridina-2-il}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endoil)-2-[(4-trans- 2-[(4-trans-hidroxiciclohexil)amino]—N 4—[8—[5—({ [1—(1 — metiletil)pirrolidina-3-il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-[8-(5- {[metil(metiloxi)amino]carbonil}piridina-2-il)-8- N4-(8-{5-[(ciclopentilamino)carbonil]piridina-2-il}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endoil)-2- 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-({[(3R)—1—(1— metiletil)pirrolidina-3-il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8- 5- [(1-etilpropil)amino]-N-{8-[5-({[(l-etilpirrolidina-2- il)metil]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- 6- [3-endo-({[2-meti1-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida; 6-[3-endo-({[2-fluor-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida; 6-[3-endo-({[2-cloro-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(4-amino-2-metilfenil)carbonil]amino}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)piridina-3-carboxamida; 6-[3-endo-({[4-(hidroximetil)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridina-3-carboxamida; N-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}benzeno-1,4-dicarboxamida; 6- [3-endo-({ [4-(hidroximetil)-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-6-[3-endo-({[2-(4-hidroxibut-l-in-l-il)-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 31/53 ΝΟΜΕ Ν4-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-{[2- N4-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-[(2-morfolin-4-N4-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}—2—[(4 — 2-(acetilamino)-N4-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}benzeno-l,4-dicarboxamida; N4-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-{[2- N4-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-(ciclobutilamino)benzeno-1,4-2, 5-dimetil-N-[8—[5—({[(3S)—1—(1-metiletil)pirrolidina-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-6-(3-endo-{[(3-hidroxi-2-metilfenil)carbonil]amino} - 8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-{(IS)-1-[4-(4-metilpiperazina-l-4-metil-N-(8 —{5 —[({(IS)—1—[4—(4-metilpiperazina-l- il)fenil]etil]amino)carbonil]piridina-2-il} - 8- 2-(metiloxi)-N4-(8-{5-[({(IS)-1-[4-(4-metilpiperazina-l- il)fenil]etil]amino)carbonil]piridina-2-il}-8- 6-[3-endo-({[2-metil-3-(metilamino)fenil]carbonil[amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{(IS)—1—[4—(4-metilpiperazina-l- 6-[3-endo-({[3-(dimetilamino)-2-metilfenil]carbonil}amino)- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{(IS)-1-[4-(4-metilpiperazina-l-6-[3-endo-({[2-meti1-3-(metiltio)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-{(IS)—1—[4—(4-metilpiperazina-l- 2-(ciclobutiloxi)-N4-(8-{5-[({(IS)-1-[4-(4-metilpiperazina- l-il)fenil]etil]amino)carbonil]piridina-2-il}-8- 2-meti1-3-(metiloxi)-N-(8 —{5 —[({(IS)—1—[4—(4 — metilpiperazina-l-il)fenil]etil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8-2-(ciclobutilamino)-N4-(8-{5-[({(IS)—1—[4—(4— metilpiperazina-l-il)fenil]etil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8-ΊΝΓ4— (8—[5— [ ({ (IS) —1— [4— ( 4-metilpiperazina-l- il)fenil]etil]amino)carbonil]piridina-2-il}-8- ΊΝΓ4— (8—[5— [ ({ (IS) —1— [4— ( 4-metilpiperazina-l- il)fenil]etil]amino)carbonil]piridina-2-il}-8- 32/53 ΝΟΜΕ 2- [(ciclopropilmetil)amino]-N4-(8-{5-[({(IS)—1—[4—(4— metilpiperazina-l-il)fenil]etil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8-ΊΝΓ4— (8—{5— [ ({ (IS) -1- [ 4 - (4-met ilpiperazina-l- il) fenil]etil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8- N4-(8-{5-[({(IS)—1—[4—(4-metilpiperazina-l- il)fenil]etil}amino)carbonil]piridina-2-il} - 8- 3- (etilamino)-2,5-dimetil-Nl-(8 —{5 —[({(lS)-l-[4-(4- metilpiperazina-l-il)fenil]etil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8-2-[(4-hidroxiciclohexil)amino]-N4-(8-{5-[({(IS)—1—[4—(4— metilpiperazina-l-il)fenil]etil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8-N4-(8-{5-[({(IS)-1-[4-(4-metilpiperazina-l- il)fenil]etil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8-6-{3-endo-[({3-[(4- hidroxiciclohexil)amino]fenil}carbonil)amino]-8- 2.5- dimetil-N-[8-(5-{[(fenilmetil)amino]carbonil}piridina- 2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il]benzeno-1,4- 2.5- dicloro-N-[8—(5—{[(fenilmetil)amino]carbonil}piridina- 2—il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il]benzeno-1,4- 2.5- dimetil-N-(8 —{5 —[({(IS)-1-[4-(4-metilpiperazina-l- il) fenil]etiljamino)carbonil]piridina-2-il}-8-N-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2,5-dimetilbenzeno-l,4- 2.5- dimetil-N-{8—[5—({[(3R)-1-(1-metiletil)pirrolidina-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- 2.5- dimetil-N-{8-[5-({[(3 S)-l-metilpiperidina-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-N-{8-[5-({[(3R)-l-etilpiperidina-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- 2.5- dimetil-N-{8-[5-({[(3R)-l-metilpiperidina-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- 2.5- dimetil-N-{8-[5-({[(3R)-l-metilpirrolidina-3- il]amino]carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- 2.5- dimetil-N-[8-(5-{[(l-metilpiperidina-4- il)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-endo-N- [ 8-(5-{ [(1-etilpiperidina-4-il)amino]carbonil}piridina-2- il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il]-2,5-dimetilbenzeno-l, 4- 33/53 ΝΟΜΕ 2.5- dimetil-N-{8-[5-({[1-(1-metiletil)piperidina-4- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-N-{8—[5—({ [ (3S)-l-etilpirrolidina-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- 2.5- dimetil-N-[8—[5—({[(3R)—1—(1-metiletil)piperidina-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-N—[8— [5—({ [ (3S)-l-etilpiperidina-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- 2.5- dimetil-N-{8 —[5—({[(3S)—1—(1-metiletil)piperidina-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- 2.5- dimetil-N-{8—[5—({ [(3 S)-l-metilpirrolidina-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-N—[8— [5—({ [(3R)-1-etilpirrolidina-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-N— [8—(5—{ [(l-etilazetidin-3il)amino]carbonil}piridina-2- il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il]-2,5-dimetilbenzeno-l,4- 2.5- dimetil-N-{8-[5-({[1-(1-metiletil)azetidin-3- il]amino}carbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- 2.5- dimetil-N-[8-(5-{[(1-metilazetidin- 3il)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-metil (2S)-[({6-[3-endo-({[2-meti1-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- ácido (2 S) — [({6-[3-endo-({ [2-metil-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- N-{(IS)-2-amino-1-[4-(metiloxi)fenil]-2-oxoetil}-6-[3-endo- ({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- N—{(IS)-2-(metilamino)-1-[4-(metiloxi)fenil]-2-oxoetil}-6- [3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8- N-{(IS)-2-(etilamino)-1-[4-(metiloxi)fenil]-2-oxoetil}-6- [3-endo-({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-N4—(8—[5—[({(IS)—1—[4—(4-metilpiperazina-l- il)fenil]etil]amino)carbonil]piridina-2-il}-8-N4-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-{[3 —{[2- N4-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}— 2 —[(trans-4- 34/53 ΝΟΜΕ Ν-[1-(2-fluor-4-piperidina-4-ilfenil)etil]-6-[3-endo-({[2- metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-N-[1-(2,6-difluor-4-piperidina-4-ilfenil)etil]-6-[3-endo- ({[2-metil-3-(metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-6-[3-endo-({[2-(3-hidroxipropil)-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-6-[3-endo-({[2-(3-hidroxipropil)-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-6-[3-endo-({[2—{3—[(1-metiletil)amino]propil}-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-6-[3-endo-({[2-(4-hidroxibutil)-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-6-{3-endo-[({2-[4-(dimetilamino)butil]-3- (metiloxi)fenil}carbonil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-6-[3-endo-({[2-(2,3-dihidroxipropil)-3- (metiloxi)fenil]carbonil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- 6-[3-endo-({[4-(1,2-dihidroxietil)fenil]carbonil}amino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]benzeno-1,4- N-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- il]-2-metil-3-(metiloxi)benzamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(ciclopropilmetil)amino]benzeno-1,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-(ciclohexilamino)benzeno-1,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-(ciclopentilamino)benzeno-1,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-(piperidina-4-ilamino)benzeno-1,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(1-metiletil)amino]benzeno-1,4-dicarboxamida; N-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- il]-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-2-metilbenzeno-l,4-N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-(etilamino)benzeno-1,4-dicarboxamida; 35/53 ΝΟΜΕ Ν4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(1-etilpropil)amino]benzeno-1,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-(ciclopropilamino)benzeno-1,4-dicarboxamida; N4 - [8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(2-metilpropil)amino]benzeno-1,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-(tetrahidrofurano-3-ilamino)benzeno-1, 4-2-[(ciclopropilmetil)amino]—N 4—{8—[5—(3 — metilbutanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-[8-(5-propanoilpiridina-2- il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il]benzeno-1,4-dicarboxamida; N4 - [8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilamino)benzeno-1,4- N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(1-etilpiperidina-4-il)amino]benzeno-1, 4- N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(2,2-dimetilpropil)amino]benzeno-1,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]benzeno-1, 4- N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-(pirrolidina-3-ilamino)benzeno-1,4-dicarboxamida; 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-(4,4,4- trifluorbutanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-(fenilamino)benzeno-1,4-dicarboxamida; N4 - [ 8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(2-aminoetil)amino]benzeno-1,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]—2—[(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)amino]benzeno-1,4-2-[(ciclopropilmetil)amino]—N4—{8—[5—(2— metilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(piperidina-3-ilmetil)amino]benzeno-1,4- N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(pirrolidina-3-ilmetil)amino]benzeno-1, 4- 36/53 ΝΟΜΕ Ν4-[8-(5-butanoilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(ciclopropilmetil)amino]benzeno-1,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(fenilmetil)amino]benzeno-1,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]—2—[(3S)-tetrahidrofurano-3-ilamino]benzeno-1,4- N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(1-metilpropil)amino]benzeno-1,4-dicarboxamida; N-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- il]~5-[(1-etilpropil)amino]-2-metilbenzeno-l,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(2,2,2-trifluoretil)amino]benzeno-1,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(3R)-tetrahidrofurano-3-ilamino]benzeno-1,4- N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-{ [3 —{ [2-(dimetilamino)etil]oxi}-4- N4—{8—[5—(ciclopentilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2- N4-{8-[5-(ciclobutilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2- N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-aminobenzeno-l,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(1-propilbutil)amino]benzeno-1,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-(propilamino)benzeno-1,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-azetidin-l-ilbenzeno-1,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-bromobenzeno-l,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(1,2-dimetilpropil)amino]benzeno-1,4-dicarboxamida; N-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- il]-5-[(1-etilpropil)amino]-2-fluorbenzeno-1,4-dicarboxamida; N-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- il]-2-metil-5-{[4-(trifluormetil)ciclohexil]amino}benzeno-l,4- 37/53 ΝΟΜΕ Ν4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutil)amino]benzeno-1,4-N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(3,3,3-trifluorpropil)amino]benzeno-1, 4- N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-(butilamino)benzeno-1,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}fenil)amino]benzeno-N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]—2—[(1,2,2-trimetilpropil)amino]benzeno-1,4- N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-(piperidina-1-ilamino)benzeno-1,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-({l-[(metiloxi)metil]propil}amino)benzeno-1,4- N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-({2-[(1-metiletil)oxi]etil}amino)benzeno-1, 4- N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-{[(1S)-1-metilpropil]amino}benzeno-1,4-dicarboxamida; N- [ 8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- il]-2-meti1-5-(pentilamino)benzeno-1,4-dicarboxamida; N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-({4-(metiloxi)-3-[(2-morfolin-4- N4-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- endo-il]-2-({3-[(1-metiletil)amino]propil}amino)benzeno-1,4-N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2- N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-[(1-etilpropil)amino]benzeno-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-5-[(1-etilpropil)amino]-2-N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-(piridina-4-ilamino)benzeno-N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-[(2,2,3,3,3- 2-cloro-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-5-[(1-etilpropil)amino]benzeno- 38/53 ΝΟΜΕ 2-(ciclopentilamino)-N4-{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-[(3 S) — 2-(butilamino)-N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2- il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}benzeno-l,4-dicarboxamida; N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}—2—([2—[(1- N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-[(cis-4-hidroxi-4-N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-{[(1S)-1- N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-[(1-metilpropil)amino]benzeno-N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-(propilamino)benzeno-1,4-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-5-[(1-etilpropil)amino] -2-N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-[(trans-4-piperidina-l-N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}— 2 —{[(1R)-1- N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}—2—{[(IS)—1,2 — N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}—2—[(1— N4-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-{[(lR)-l,2- N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-5-[(l-etil-2-metilpropil)amino]-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-{[(1R)-1-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-5-[(1-ciclopropiletil)amino]-2-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-δη zabi ciclo [3.2.1]oct-3-endo-il}-5-[(1-ciclopropilpropil)amino]- 39/53 ΝΟΜΕ Ν-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-{[(IR)-1,2,2-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-5-{[(IR)-1,2- N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-[(3,3,3-trifluor-1-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-{[2-meti1-1-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-{[2-meti1-1-(1- 2-bromo-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-5-[(1-etilpropil)amino]benzeno-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-[ (1- N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-5-[(diciclopropilmetil)amino]-2-5-(ciclopentilamino)-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina- 2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-metilbenzeno-l,4-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-{[1— N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-[(2 — 5-[(ciclopentilmetil)amino]-N-{8 —[5 — (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- 5-(ciclobutilamino)-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina- 2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-metilbenzeno-l,4-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-{[(1S)-1-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-5-[(1-etilpropil)amino]-2-2-bromo-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}— 5 —{[(1R)-1- 2-bromo-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-5-[(1-metiletil)amino]benzeno-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-5-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2- 40/53 ΝΟΜΕ Ν-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-5-[(ciclopropilmetil)amino]-2-2-bromo-5-(ciclopentilamino)-N-{8-[5- (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-2-bromo-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-5-[(2-metilpropil)amino]benzeno-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-[(3,3,3-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-(propilamino)benzeno-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-2-meti1-5-{[1—(1— 2-bromo-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}—5—[(2,2— 2-bromo-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-5-{[(lR)-l,2- N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-δη zabi ciclo [3.2.1]oct-3-endo-il}-5-{[2-fluor-l- 2-bromo-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-5-(propilamino)benzeno-1,4-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-5-{[(IR)-1-metilpropil]amino}-2-2-bromo-N-{8-[5-(ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}— 5 —[(3,3,3-2-bromo-5-(ciclobutilamino)-N-{8 —[5 — (ciclopropilcarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- 2-[(ciclopropilmetil)amino]—N 4—(8—[5—[3—(1-metilpiperidina- 4-il)propanoil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-(3-hidroxi-4- metilpentanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-2-[(ciclopropilmetil)amino]—N 4—{8—[5—(3 — fenilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-(3-hidroxi-3- fenilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-(4- metilpentanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- 41/53 ΝΟΜΕ Ν4-{8-[5-(3-ciclohexilpropanoil)piridina-2-il]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il} - 2- 5-[(1-etilpropil)amino]-2-metil-N-(8—{5—[3—(1— metilpiperidina-4-il)propanoil]piridina-2-il} - 8- 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-(3-piperidina-4- ilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-(N,N-dimetil-beta- alanil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-ilJbenzeno-2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-(8-{5-[3- (metiloxi)propanoil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-(3-piperidina-l- ilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-(8-{5-[3- (etiloxi)propanoil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-(8 —{5 —[N-(4-fluorfenil)- beta-alanil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-(3-morfolin-4- ilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-(8 —{5—[3-(4-metilpiperazina- 1-il)propanoil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-(3-pirrolidina-l- ilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- 2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-(8 —{5—[3-(4-fenilpiperazina- 1-il)propanoil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-2-[(1-etilpropil)amino]-N4-{8-[5-(3-piperidina-l- ilpropanoil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-2-[(ciclopropilmetil)amino]-N4-{8-[5-(piperidina-1- ilacetil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- N-[8-(5-acetilpiridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- il]-2,5-dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida; e 2-[(ciclopropilmetil)amino]—N 4—{8—[5 — (trifluoracetil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo- ou A sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um de the acima compostos. 18. Um composto representado pela Fórmula II: 42/53
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Rib é seleccionado de heteroarila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, fenil e alquila; R2 é uma fenil ou uma heteroarila que pode conter 1, 2 ou 3 heteroátomos, em que a arila ou heteroarila pode ser substituído por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de alquila, -OH, alcóxi, e halogénio; R3b é seleccionado de hidrogénio, -CF3, -NH2, -OH, alquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R5b, alcóxi, dialquilaminoalquila, cicloalquila, opcionalmente substituída por arilalcóxi, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquila, alcóxi, dialquilaminoalcóxi e heterocicloalquila, opcionalmente substituída por alquil ou arila, alquenila, alquinila, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por um grupo seleccionado de alquila, -C(0)O-alquil e arilalquila, arilalquila, opcionalmente substituída por alquilheterocicloalquila em qualquer posição do anel do grupo arila, e heteroarila; R5b é seleccionado de halogénio, cicloalquila, heteroarila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquil e alcóxi, alquiltio, heterocicloalquila, opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 grupos seleccionados de alquila, halogénio, fenil e oxo, arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos seleccionados de halogénio, alquila, alcóxi, 43/53 dialquilaminoalcóxi e heterocicloalquila, opcionalmente substituída por alquila, alcóxi, dialquilamino, -OH, -C(0)-NH2, -C(0)-0-CH3, -C(0)-N(H) (C1-C3)alquila, heteroarilamino, opcionalmente substituído por halogénio e -0CF3; L2b é -C (0) -NH-R3b, -CN ou -C(0)-R3b; e X é 0 ou S. 19. 0 composto, de acordo com a reivindicação 18, em que Rib é
    (O) em que: A3 é =N- ou =CH-; cada Ris é independentemente seleccionado de -NH2 halogénio e alquila; o anel (H) é um anel heterocí clico de 5 a 6 membros fundidos à dois átomos de carbono aos quais o anel (H) é anexado, em que o anel (H) contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionada de N, 0 ou S; e c é 0, 1 ou 2. 20. 0 composto, de acordo com a reivindicação 19, em que a Fórmula (O) é seleccionada de lH-benzimidazol, opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos metila, 1H-indol, opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos metila, benzofurano, 3,4-dihidro-2H-cromenila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos metila, 2,3- dihidrobenzofuranoila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos metila, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il, opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos metila, 1H-1,2,3-benzotriazol, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos metila, 9H-purina-9-il, opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de halogénio e amino, 1,3- 44/53 benzotiazol, opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos metila, e 2,3-dihidro-l-benzofurano, opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos metila. 21. 0 composto, de acordo com a reivindicação 18, em que o composto de Fórmula II é seleccionado a partir de de um dos seguintes compostos: 1,4-dimetil-N-(8—{5—[({(IS)-1-[4-(4-metilpiperazina-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]piridina-2-il} - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endoil)-lH-benzimidazol-5-carboxamida; N-(8-{5-[({(IS)-1-[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]etil}amino)carbonil]piridina-2-il} - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endoil)-1,3-benzotiazol-5-carboxamida; 4-metil-N-(8 —{5 —[({(IS)-1-[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]etil]amino)carbonil]piridina-2-il} - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endoil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamida; 6-(3-endo-{[(8-meti1-3,4-dihidro-2H-cromen-7 i1)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-{(IS)-1-[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]etil}piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(7-metil-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(7-metil-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-{(IS)-ΙΕ 4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]etil}piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(7-metil-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-{[4 —(1 — metilpiperidina-4-il)fenil]metil}piridina-3-carboxamida; 45/53 6-(3-endo-{[(7-metil-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-{[4—(4— metilpiperazina-l-il)fenil]metil}piridina-3-carboxamida; N-[8-(5-{[(fenilmetil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il]-lH-benzimidazol-5-carboxamida; N-[8-(5-{[(fenilmetil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il]-lH-indol-4-carboxamida; 6-(3-endo-{[(2-amino-6-cloro-9H-purina-9il)acetil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(7-metil-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(7-meti1-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(5-metil-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(4-metil-l,3-benzodioxol-5il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida; 8-metil-N-[8 —(5 — {[(fenilmetil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il]quinolina-7-carboxamida; 6-(3-endo-{[(8-meti1-3,4-dihidro-2H-cromen-7il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-(fenilmetil)piridina-3-carboxamida; 46/53 4-metil-N-[8-(5- {[(fenilmetil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il]-lH-benzimidazol-5-carboxamida; 4-metil-N-(8 —{5 —[({ [4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]metil}amino)carbonil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endoil)-lH-benzimidazol-5-carboxamida; 6-(3-endo-{[(5-metil-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-{ [4 —(4 — metilpiperazina-l-il)fenil]meti1}piridina-3-carboxamida; N-[8-(5-{[(fenilmetil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il]-lH-indol-6-carboxamida; 1-metil-N-[8 — (5 — {[(fenilmetil)amino]carbonil}piridina-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il]-lH-indol-4-carboxamida; N4-{8-[5-(aminocarbonil)piridina-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endo-il}-lH-indol-4,7-dicarboxamida; 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-{(1S)-1-[3-(metiloxi)fenil]etil}piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-{ [4 —(4 — metilpiperazina-l-il)fenil]meti1}piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)piridina-3-carboxamida; 47/53 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-{(IS)-1-[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]etil}piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-{ [4 —(1 — metilpiperidina-4-il)fenil]metil}piridina-3-carboxamida; N- [ (4-{ [2-(dietilamino)etil]oxi}fenil)metil]-6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)piridina-3-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-6-(3-endo-{ [(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)piridina-3-carboxamida; N-[2-(dietilamino)etil]-6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-[(3R)-1-metilpirrolidina-3-il]piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-[(3S)—1— metilpirrolidina-3-il]piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-(1-metilpiperidina-4-il)piridina-3-carboxamida; N-[(IS)—1—(4—{[2-(dietilamino)etil]oxi}fenil)etil]-6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)piridina-3-carboxamida; 48/53 7-metil-N-(8-{5-[(4-metilpiperazina-l-il)carbonil]piridina-2-il}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-endoil)-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-carboxamida; N-(l-etilpiperidina-3il)-6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-[(3R)-1-(1-metiletil)pirrolidina-3-il]piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-[(3S)-1-metilpiperidina-3-il]piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-[(3S)-1-(1-metiletil)pirrolidina-3-il]piridina-3-carboxamida; N-[(3S)-l-etilpirrolidina-3-il]-6-(3-endo-{[(7-metil- 2.3- dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino} - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-[1—(1— metiletil)piperidina-4-il]piridina-3-carboxamida; N-(1-etilpiperidina-4-il)-6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)piridina-3-carboxamida; N—[(3R)-1-etilpiperidina-3-il]-6-(3-endo-{[(7-metil- 2.3- dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)piridina-3-carboxamida; N-(l-etilazetidin-3il)-6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)piridina-3-carboxamida; 49/53 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-[1—(1— metiletil)azetidin-3-il]piridina-3-carboxamida; N-(l-metilazetidin-3il)-6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)piridina-3-carboxamida; N-[(3R)-l-etilpirrolidina-3-il]-6-(3-endo-{[(7-metil- 2.3- dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-[(3R)-1-(1-metiletil)piperidina-3-il]piridina-3-carboxamida; N-[(3 S)-l-etilpiperidina-3-il]-6-(3-endo-{[(7-metil- 2.3- dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)piridina-3-carboxamida; 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-[(3S)-l-(1-metiletil)piperidina-3-il]piridina-3-carboxamida; e 6-(3-endo-{[(7-metil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N-[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]piridina-3-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos acima.
  5. 22. Uma composição farmacêutica, abrangendo o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21, e um veiculo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. 23. 0 composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21, para ser utilizado como medicamento. 50/53 24. 0 composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21, para ser utilizado no tratamento de uma doença ou distúrbio associada a HSP90.
  6. 25. Um método in vitro de inibição de HSP90 numa célula, abrangendo o contacto com a célula, em que a inibição de HSP90 é desejada, com o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17. 26. 0 composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 24, em que a doença ou distúrbio associado à HSP90 é seleccionada de cancro de mama, CML, carcinoma colorectal, glioma, melanoma, mieloma múltiplo, cancro de pulmão de célula não pequena, cancro ovariano, cancro de próstata, carcinoma da célula renal, carcinoma de pulmão de célula pequena, resposta de proteína não dobrada, doença neurodegenerativa, doença infecciosa, doença inflamatória, doença autominune, derrame, isquemia, distúrbio cardíaco, sépse, distúrbio fibrogenático, doença metabólica, infecção de vírus RNA de filamento negativo, vírus influenza, hepatite B, hepatite C ou vírus simples da herpes tipo 1. 27. 0 composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 24, quando dependente de qualquer uma das reivindicações 1-17, para ser utilizado em combinação com um tratamento com radiação ou um ou vários agentes terapêuticos seleccionados de Camptotecina, Topotecan, 9-Nitrocamptotecina, 9-Aminocamptotecina, Karenitecina, Irinotecano, Etoposídeo, Fosfato de Etoposídeo, Teniposídeo, Amsacrina, Razoxano, Dexrazoxano, Mecloretamina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Clorambucila, Melfalano, Tiotepa, Trenimon, Trietilenemelamina, Dianhidrogalactitol, Dibromodulcitol, Busulfano, 51/53 dimetilsulfato, Cloroetilnitrosourea, Carmustina, Lomustina, Metil-Lomustina, Estreptozotocina, Clorozotocina, Prednimustina, Estramustina, Procarbazina, Dacarbazina, Hexametilmelamina, Pentametilmelamina, Temozolomida, Cisplatina, Carboplatina, Oxaliplatina, Bleomicina, Dactinomicina, Mithramicina, Rapamicina, Mitomicina C, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Metotrexato, Edatrexato, Trimetoprim, Nolatrexed, Raltitrexed, Hidróxiurea, 5-fluoruracila, Ftorafur, Capecitabina, Furtulon, Eniluracila, ara-C, 5-azacitidina, Gemcitabina, Mercaptopurina, Tioguanina, Pentostatina, DNA antisentido, RNA antisentido, DNA/RNA antisentido híbrido, uma ribozima, radiação ultravioleta, Vincristina, Vinblastina, Paclitaxel, Docetaxel, L-Asparaginase, um inibidor de quinase, Imatinib, Mitotano, Aminoglutetimida, Dietilstilbestrol, Etinil estradiol, Tamoxifen, Anastrozol, propionate de testosterona, Fluoximesterona, Flutamida, Leuprolida, Prednisona, caproato de Hidroxiprogesterona, acetato de Medroxiprogesterona, acetato de Megestrol, Interferon-alfa, e Interleucina. 28. 0 composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 24, quando dependente de qualquer uma das reivindicações 1-17, para ser utilizado em combinação com um tratamento de radiação ou um ou vários agentes terapêuticos seleccionados de inibidores de proteosoma, inibidores EGFR e agentesde danificação de DNA. 29. 0 composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, para ser utilizado no tratamento de cancro.
  7. 30. O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, para ser utilizado no tratamento de uma doença ou 52/53 distúrbio caracterizados pela acumulação de formas hiperfosforiladas ou mutadas da proteína Tau associada a microtúbulo. 31. 0 composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, para ser utilizado no tratamento do Tau aberrante. Lisboa, 31 de Maio de 2010. 53/53
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