BR112021007222A2 - moduladores de receptor de androgênio e métodos para seu uso - Google Patents

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Abstract

MODULADORES DE RECEPTOR DE ANDROGÊNIO E MÉTODS PARA SEU USO. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I) a (VI) e/ou (A) a (H-I), ou quaisquer subgêneros dos mesmos, ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável. Os compostos da presente divulgação são úteis na modulação de atividade de receptor de androgênio e para tratar câncer, incluindo câncer de próstata.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULADO-
RES DE RECEPTOR DE ANDROGÊNIO E MÉTODOS PARA SEU USO". REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica a prioridade do Pedido Provisório U.S. nº 62/747 .209, depositado em 18 de outubro de 2018, Pedido Provisório U.S. nº 62/803.516, depositado em 10 de fevereiro de 2019 e Pedido Provisório U.S. nº 62/857.516, depositado em 5 de junho de 2019, cujas divulgações são in- corporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se, em geral, a compostos tricí- Clicos e seu uso para tratamento de várias indicações. Em particular, a divulgação se refere a compostos tricíclicos e seu uso para tratamento de vários cânceres, por exemplo, câncer de próstata, incluindo, mas sem li- mitações, câncer de próstata primário/localizado (recém-diagnosticado), câncer de próstata avançado localmente, câncer de próstata recorrente, câncer de próstata resistente à castração não metastático, câncer de próstata metastático, câncer de próstata resistente à castração metastá- tico (CRPC) e câncer de próstata sensível a hormônio. Esta invenção tam- bém se refere a compostos tricíclicos e seu uso para modular a atividade de receptor de androgênio (AR), incluindo AR truncado.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] Os androgênios mediam seus efeitos através do receptor de androgênio (AR). Os androgênios desempenham um papel em uma am- pla faixa de respostas desenvolvimentais e fisiológicas e são envolvidos em diferenciação sexual masculina, manutenção de espermatogênese e regulação de gonadotropina masculina (R. K. Ross, G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. E. Henderson, E. Lander, D. Altshuler & G. Daley, Eur Urol 35, 355-361 (1999); A. A.
Thomson, Reproduction 121, 187-195 (2001); N. Tanji, K. Aoki & M. Yo- koyama, Arch Androl 47, 1-7 (2001)). Várias linhagens de evidência mostram que androgênios são associados ao desenvolvimento de car- cinogênese de próstata. Primeiramente, androgênios induzem carcino- gênese prostática em modelos de roedores (R. L. Noble, Cancer Res 37, 1929-1933 (1977); R. L. Noble, Oncology 34, 138-141 (1977)) e ho- mens recebendo androgênios na forma de esteroides anabólicos pos- suem uma maior incidência de câncer de próstata (J. T. Roberts & D. M. Essenhigh, Lancet 2, 742 (1986); J. A. Jackson, J. Waxman & A. M. Spiekerman, Arch Intern Med 149, 2365-2366 (1989); P. D. Guinan, W. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga & |. M. Bush, Am J Surg 131, 599-600 (1976)). Em segundo lugar, o câncer de próstata não se desenvolve se seres humanos ou cachorros forem castrados antes da puberdade (J. D. Wilson & C. Roehrborn, J Clin Endocrinol Metab 84, 4324-4331 (1999); G. Wilding, Cancer Surv 14, 113-130 (1992)). A cas- tração de indivíduos do sexo masculino adultos causa involução da próstata e apoptose de epitélio prostático enquanto não surte efeito so- bre outra genitália externa masculina (E. M. Bruckheimer & N. Kypria- nou, Cell Tissue Res 301, 153-162 (2000); J. T. Isaacs, Prostate 5, 545- 557 (1984)). Esta dependência de androgênios fornece o racional sub- jacente para tratar câncer de próstata com castração química ou cirúr- gica (ablação de androgênio), também conhecida como terapia de abla- ção de androgênio (ABT) ou terapia de privação de androgênio (ADT).
[0004] Os androgênios também desenvolvem um papel em doen- ças femininas como síndrome do ovário policístico, assim como cânce- res. Um exemplo é o câncer de ovário, em que níveis elevados de an- drogênios são associados a um risco aumentado de desenvolvimento de câncer de ovário (K. J. HelzIsouer, A. J. Alberg, G. B. Gordon, C. Longcope, T. L. Bush, S. C. Hoffman & G. W. Comstock, JAMA 274, 1926-1930 (1995); R. J. Edmondson, J. M. Monaghan & B. R. Davies,
Br J Cancer 86, 879-885 (2002)). O AR foi detectado em uma maioria de cânceres ovarianos (H. A. Risch, J Natl Cancer Inst 90, 1774-1786 (1998); B. R. Rao & B. J. Slotman, Endocr Rev 12, 14-26 (1991); G. M. Clinton & W. Hua, Crit Rev Oncol Hematol 25, 1-9 (1997)), enquanto o receptor-alfa de estrogênio (ERa) e o receptor de progesterona são de- tectados em menos que 50% de tumores ovarianos.
[0005] O único tratamento eficaz disponível para câncer de próstata avançado é a retirada de androgênios que são essenciais para a sobre- vivência de células luminais da próstata. A terapia de ablação de andro- gênio causa uma redução temporária em carga tumoral concomitante com uma redução em antígeno específico de próstata (PSA) sérico. In- felizmente, o câncer de próstata pode crescer de novo eventualmente na ausência de androgênios testiculares (doença resistente à castra- ção) (Huber et al 1987 Scand J. Urol Nephrol. 104, 33-39). O câncer de próstata resistente à castração que ainda é acionado por AR é caracte- rizado bioquimicamente antes do início de sintomas por uma titulação crescente de PSA sérico (Miller et a/ 1992 J. Urol. 147, 956-961). Uma vez que a doença se torna resistente à castração, a maioria dos pacien- tes sucumbe à sua doença dentro de dois anos.
[0006] O AR possui domínios funcionais distintos que incluem o do- mínio de ligação ao aglutinante (LBD) carbóxi terminal, um domínio de ligação ao DNA (DBD) compreendendo dois motivos de dedo de zinco e um domínio de terminação N (NTD) que contém duas unidades de ativação transcricional (tau1 e tau5) dentro da função de ativação-1 (AF- 1). A ligação de androgênio (aglutinante) ao LBD do AR resulta em sua ativação, de modo que o receptor possa se ligar efetivamente ao seu sítio de consensso de DNA específico, denominado o elemento de res- posta ao androgênio (ARE), nas regiões promotoras e intensificadoras de genes regulados por androgênio "normalmente", como PSA, para ini- ciar a transcrição. O AR pode ser ativado na ausência de androgênio por estimulação da via de quinase de proteína dependente de CAMP (PKA), com interleucina-6 (IL-6) e por vários fatores de crescimento (Cu- lig et al 1994 Cancer Res. 54, 5474-5478; Nazareth et a/ 1996 J. Biol. Chem. 271, 19900-19907; Sadar 1999 Jy. Biol. Chem. 274, 1777-1783; Ueda et al 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; e Ueda et al 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094). O mecanismo de transformação in- dependente de aglutinante do AR mostrou envolver: 1) proteína de AR nuclear aumentada sugerindo translocação nuclear; 2) formação com- plexa de AR/ARE aumentada; e 3) a AR-NTD (Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-1783; Ueda et al 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076- 7085; e Ueda et a/ 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094 O AR pode ser ativado na ausência de androgênios testiculares por vias de trans- dução de sinal alternativas em doença resistente à castração, o que é consistente com a constatação de que a proteína de AR nuclear está presente em tumores de câncer de próstata secundários (Kim et al 2002 Am. J. Pathol. 160, 219-226; e van der Kwast et a/ 1991 Inter. J. Cancer 48, 189-193).
[0007] Os inibidores disponíveis clinicamente do AR incluem antian- drogênios não esteroidais como apalutamida, darolutamida, bicaluta- mida (Casodex'"“), nilutamida, flutamida e enzalutamida. Há ainda uma classe de antiandrogênios esteroidais, como acetato de ciproterona e espironolactona. Tanto antiandrogênios esteroidais quanto não esteroi- dais alvejam o LBD do AR e predominantemente falham presumida- mente devido à afinidade insatisfatória e mutações que levam à ativação do AR por estes mesmos antiandrogênios (Taplin, M.E., Bubley, G.J., Kom Y.J., Small E.J., Uptonm M., Rajeshkumarm B., Balkm S.P., Can- cer Res., 59, 2511-2515 (1999)), e constitutivamente ativam variantes de emenda de AR. Os antiandrogênios não possuem efeito sobre vari- antes de emenda de AR constitutivamente ativas desprovidas do domí-
nio de ligação ao aglutinante (LBD) e são associados ao câncer de prós- tata recorrente de castração (Dehm SM, Schmidt LJ, Heemers HV, Ves- sella RL, Tindall DJ., Cancer Res 68, 5469-77, 2008; Guo Z, Yang X, Sun F, Jiang R, Linn DE, Chen H, Chen H, Kong X, Melamed J, Tepper CG, Kung HJ, Brodie AM, Edwards J, Qiu Y., Cancer Res. 69, 2305-13, 2009; Hu et a/ 2009 Cancer Res. 69, 16-22; Sun et al 2010 J Clin Invest. 2010 120, 2715-30) e resistentes a abiraterona e enzalutamida (Anto- narakis et al., N Engl J Med. 2014, 371, 1028-38; Scher et al JAMA On- col. 2016 doi: 10.1001).A terapia convencional se concentrou na ativa- ção dependente de androgênio do AR através de seu domínio C-termi- nal.
[0008] Outros antagonistas de AR relevantes relatados anterior- mente (consultar os documentos WO 2010/000066, WO 2011/082487; WO 2011/082488; WO 2012/145330; WO 2015/031984; WO 2016/058080; e WO 2016/058082) que se ligam a AR de comprimento total e/ou a variantes de splicing AR truncadas, que foram desenvolvidas recentemente ou estão atualmente sendo desenvolvidos incluem: de- gradantes de AR como niclosamida (Liu C et a/ 2014), galeterona (Njar et al 2015; Yu Z at al 2014), e ARV-330/receptor de androgênio PRO- TAC (Neklesa et al 2016 J Clin Oncol 34 suppl 28; abstr 267); inibidor de AR-DBD VPC-14449 (Dalal K et al 2014 J Biol Chem. 289(38):26417- 29; Li H et al 2014 J Med Chem. 57(15):6458-67); apalutamida de anti- androgênios (Clegg NJ et al 2012), ODM-201 (Moilanen AM et a/ 2015), ODM-204 (Kallio et al J Clin Oncol 2016 vol. 34 no. 2 suppl 230), TAS3681 (Minamiguchi et al 2015 J Clin Oncol 33, suppl 7; abstr 266); e inibidores de AR-NTD 3E10-AR441bsAb (Goicochea NL et al 2015) e sintocamida (Sadar et a/ 2008; Banuelos et al 2016).
[0009] O AR-NTD também é um alvo para desenvolvimento de fár- maco (por exemplo, documento WO 2000/001813; Myung et al. J. Clin. Invest 2013, 123, 2948), visto que o NTD contém Função de Ativação-1
(AF-1) que é a região essencial necessária para atividade transcricional de AR (Jenster et al 1991. Mol Endocrinol. 5, 1396-404). O AR-NTD de- sempenha, de modo importanto, um papel na ativação do AR na ausên- cia de androgênios (Sadar, M.D. 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-1783; Sadar MD et a/ 1999 Endocr Relat Cancer. 6, 487-502; Ueda et al 2002 J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; Ueda 2002 J. Biol. Chem. 277, 38087- 38094; Blaszczyk et al 2004 Clin Cancer Res. 10, 1860-9; Dehm et al 2006 J Biol Chem. 28, 27882-93; Gregory et al 2004 J Biol Chem. 279, 7119-30). O AR-NTD é importante na progressão hormonal de câncer de próstata conforme mostrado por aplicação de moléculas de chamariz (Quayle et al 2007, Proc Natl Acad Sci U S A. 104,1331-1336).
[0010] Embora a estrutura de cristal tenha sido resolvida para o LBD de AR terminação C, este não foi o caso para o NTD, devido à sua alta flexibilidade e distúrbio intrínseco em solução (Reid et a/ 2002 J. Biol. Chem. 277, 20079-20086), impedindo, assim, as abordagens de cons- tatação de fármaco de acoplagem virtual. Os compostos que modulam AR, potencialmente através de interação com domínio NTD, incluem os compostos de bisfenol divulgados em PCT publicados nºs WO 2010/000066, WO 2011/082487; WO 2011/082488; WO 2012/145330; WO 2012/139039; WO 2012/145328; WO 2013/028572, WO 2013/028791; WO 2014/179867; WO 2015/031984; WO 2016/058080; WO 2016/058082, WO 2016/112455, WO 2016/141458; WO 2017/177307; WO 2017/210771; e WO 2018/045450, e que são aqui incorporados a título de referência em suas totalidades.
[0011] O receptor de androgênio transcricionalmente ativo desem- penha um papel principal em CRPC, apesar de níveis sanguíneos redu- zidos de androgênio (Karantanos, T. et al Oncogene 2013, 32, 5501- 5511; Harris, W. P. et al Nature Clinical Practice Urology, 2009, 6, 76- 85). Os mecanismos de AR de resistência a ADT incluem: superexpres-
são de AR (Visakorpi, T. et al Nature Genetics 1995, 9, 401-406; Koi- visto, P. et al Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investiga- tion Supplementum 1996, 226, 57-63); mutações de ganho de função no LBD de AR (Culig Z. et al Molecular Endocrinology 1993, 7, 1541- 1550); síntese de androgênio intratumoral (Cai, C. et al Cancer Rese- arch 2011, 71, 6503-6513); expressão e função alteradas de coativado- res de AR (Ueda, T. et al The Journal of Biological Chemistry 2002, 277, 38087-38094; Xu J. et al Nature Reviews Cancer 2009, 9, 615-630); mo- dificações pós-traducionais aberrantes de AR (Gioeli D. et al Molecular and Cellular Endocrinology 2012, 352, 70-78; van der Steen T. et al In- ternational Journal of Molecular Sciences 2013, 14, 14833-14859); e ex- pressão de variantes de emenda de AR (AR-Vs) que são desprovidos do domínio de ligação ao aglutinante (LBD) (Karantanos, T. et al Onco- gene 2013, 32, 5501-5511; Andersen R. J. et al Cancer Cell 2010, 17, 535-546; Myung J. K. et al The Journal of Clinical Investigation 2013, 123, 2948-2960; Sun S. et al The Journal of Clinical Investigation 2010, 120, 2715-2730). Os antiandrogênios como bicalutamida e enzaluta- mida alvejam LBD de AR, mas não possuem efeito em AR-Vs ativos constituivamente truncados como AR-V7 (Li Y. et al Cancer Research 2013, 73, 483-489). A expressão de AR-V7 é associada à resistência às terapias hormonais atuais (Li Y. et al Cancer Research 2013, 73, 483- 489; Antonarakis E. S. et al The New England Journal of Medicine 2014, 371, 1028-1038).
[0012] Embora avanços significativos tenham sido feitos neste campo, resta uma necessidade de tratamento aprimorado para distúr- bios mediados por AR incluindo câncer de próstata, especialmente cân- cer de próstata resistente à castração metastático. O desenvolvimento de compostos, por meio de interações exclusivas com AR-NTD forne- ceria aos pacientes opções alternativas e nova esperança.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0013] Os compostos da presente divulgação são moduladores de receptor de androgênio que podem ser úteis no tratamento de várias doenças e afecções conforme divulgadas no presente documento. Em uma modalidade, a presente divulgação fornece compostos compreen- dendo a estrutura de fórmula (IIIA): RJ (Ro
NR A LAS 1 B: Yêss DZ ! | ic O *
NEN (Rs (NA) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[0014] A e B são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[0015] C é um anel de 3 a 10 membros;
[0016] X é uma ligação, -(CRºR$).- ou -NR;
[0017] Y é uma ligação, -(CR6Rº)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO>2-, -NR7/- ou -N(COCH;3)-;
[0018] W é uma ligação, -(CR$ºRº)n-, -C(=O)-, -N(RN)CO-, - CONR7”- ou -NSO>2R'-;
[0019] Z é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[0020] V é -CH7- e L é halogênio, -NH2, -CHCI2, -CCl3 ou -CF3; ou
[0021] V é -CH2CH>2- e L é halogênio ou -NH>;
[0022] R' e R?são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NR'IR'4, —<(Cr-Cs alquil)-NRRº opcionalmente substituído, -
NR!9SO2R*6, -(C1-C6 alquil)NR!ºSO2R6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRYCOR'* opcionalmente substituído, - CONR!?R!4, -(C1-C6 alquil)-CONR!ºR'5 opcionalmente substituído, - SO2NR!R'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO>2R'6 ou opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído;
[0023] R3 é selecionado de halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CFs3, - OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1- C3 alcóxi, -NR!RI4, —(C1-C3 alquil)-NR'3R!4, -NRÚSO2R6, -(C1-C;3 al- QqUiNNR9SO2R*6, -NRCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NR4COR"6, -CONRIR'S, -(C1-C3 alquil)- CONRYR5, -SOaNRIR'5, -(C1-C3 alquil)-SONRRS, - SO2(C1-C;3 alquila) ou -(C1-Cs6 alquil)-SO2(C1-C;3 alquila);
[0024] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rº e Rô juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[0025] R' é hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila ou C2-Cs al- quinila;
[0026] Rô e Rº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[0027] R$ e R%*º são, cada um, independentemente hidrogênio, -OH, halogênio, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C;3 alcóxi, - NRI3R4, -(C1-Ca alquil)-NRRY, -NRY$CORS, -(C+-C3 alquil)-NR'º COR'6, -CONRIR** ou -(C1-C3 alquil)- CONR!R!5; ou R&º e Rº juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcional- mente substituída;
[0028] R'3, R'º e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C; alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R'**º e R'º juntos for- mam uma heterociclila de 3 a 6 membros;
[0029] R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila opcionalmente substituída,
C2-C3 alquenila opcionalmente substituída, C2-C3 alquinila opcional- mente substituída, C3-Ce cicloalquila ou fenila;
[0030] cada m é independentemente O, 1 ou 2;
[0031] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[0032] R'3, R'º e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C; alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R'?* e R'º juntos for- mam uma heterociclila de 3 a 6 membros;
[0033] R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila opcionalmente substituída, C2-C3 alquenila opcionalmente substituída, C2-C3 alquinila opcional- mente substituída, C3-Ce cicloalquila ou fenila;
[0034] cada m é independentemente O, 1 ou 2;
[0035] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[0036] n3 é 1,2,3,40U5;e
[0037] té 0,1 ou2.
[0038] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (IVA): Ru (Rm a Yo ooo 7 e . (Rs (IVA) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[0039] A e B são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[0040] C é um anel de 3 a 10 membros;
[0041] X é uma ligação, -(CRºR$).- ou -NR;
[0042] Y e Z são, cada um, independentemente uma ligação, -CH2- , -C(CHa)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou -N(COCH;3)-;
[0043] W é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R')CO- ou - CONR*-;
[0044] V é -CH7- e L é halogênio, -NH2 ou -CF3; ou
[0045] V é -CH2CH>2- e L é halogênio ou -NH>;
[0046] R' e R?são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs6 alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NR'IR'4, —<(Cr-Cs alquil)-NRRº opcionalmente substituído, - NR!9SO2R*6, -(C1-C6 alquil)NR!ºSO2R6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, - CONR!?R!4, -(C1-C6 alquil)-CONR'R'* opcionalmente substituído, - SO2NR!R"5, -(C1-C6 alquil)-SONR!ºR'* opcionalmente substituído, - SO2R'6 ou opcionalmente substituído, -(C1-Ce alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído;
[0047] Rº é selecionado de halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, - OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1- C3 alcóxi, -NR!3R!4, -(C1-C;3 alquil)-NR!8R!4, -NRSO2R!6, -(C1-C;3 al- qui NR*SO2R*6, -NRCOR6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR"6, -CONRIRS, -(C1-C3 alquil)--CONR!R!8, -SOaNRR"5, -(C1-C3 alquil)- SOINR!R", - SO2(C1-C;3 alquila) ou -(C1-Cs6 alquil)-SO2(C1-C;3 alquila);
[0048] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rº e Rô juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[0049] R' é H ou C1-Cs alquila;
[0050] R'3, R'º e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C; alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R'**º e R'º juntos for- mam uma heterociclila de 3 a 6 membros;
[0051] R'6 é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 al- quinila;
[0052] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[0053] n3 é 1,2,3,40U5;e
[0054] té 0, 1 ou2.
[0055] Em uma modalidade do composto de fórmula (IVA), C é he- teroarila ou arila com 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, C é heteroarila de 5 a 7 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N como um membro de anel. Em algumas mo- dalidades, C, que é substituída por (R?)n3, é pirazol, imidazol, oxazol, oxadiazol, oxazolona, isoxazol, tiazol, piridila, pirazina, furano ou pirimi- dila. Em algumas modalidades, C, que é substituída por (Rº)n3, é sele- Ro) Á e Apos o) Á Ss po" cionada de PITA ; o ; PITA ; Ss ; 3 t Ago geo so dra o
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Am. Se e: er Ce 3 Sr Nº ; N ou NN em que R?º é C1-C;3 alquila.
[0056] Em uma modalidade do composto de fórmula (IVA), R' e R? são, cada um, independentemente CI, -CN, -CF3, -OH, metila, metóxi ou —CONH>.
[0057] Em uma modalidade do composto de fórmula (IVA),
[0058] A eB são fenila;
[0059] X é -(CRRº)-;
[0060] Y e Z são, cada um, -O-;
[0061] V é -CH2- ou -CH2CH>-;
[0062] L é halogênio;
[0063] R' e R? são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída;
[0064] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio -OH, ou C1-C3 alquila; e
[0065] R'6 é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C; al- quinila.
[0066] Em uma modalidade do composto de fórmula (IVA),
[0067] A eB são fenila;
[0068] X é -(CRºRº)+;
[0069] W é -CH>2- ou -C(CH3)H-;
[0070] Y e Z são, cada um, -O-;
[0071] V é -CH2CH2-;
[0072] L é halogênio;
[0073] R' e R? são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou -CN.
[0074] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, ou C1-
C;3 alquila; e
[0075] R'6 é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C; al- quinila.
[0076] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (A-l): RD (Ra
TA Y t EO *
NEN (Rd (A-)), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[0077] C é uma fenila ou uma heteroarila monocíclica com 5 a 7 membros compreendendo 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N como um membro de anel;
[0078] X é uma ligação, -(CRºRº):- ou -NR';
[0079] Y é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[0080] Z é uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[0081] W é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R/)CO- ou - CONR'-;
[0082] V é -CH7- e L é halogênio, -NH2 ou -CF3; ou
[0083] V é -CH2CH>2- e L é halogênio ou -NH>;
[0084] R' e R? são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>;
[0085] R? é selecionado de -CN, C1-C3 alcóxi, -CF3, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, -S(C1-C;3 alquila), -SO2(C1-C;3 alquila), - NH>2, -(C1-C3 alquil)|NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH;z, - NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CHANHSO2CH3, -CHaN(CH3) SO2CH3, -SO2NH2, -CONH>2, -CON(C1-C;3 alquil)a, -CONH(C1-C3 alquila),
-NHCO(C1-C3 alquila), -N(CH3)COO(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 al- quila) ou -N(CH3)COO(C1-C;3 alquila);
[0086] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio -OH, ou C1-C;3 alquila;
[0087] R' é H ou C1-Cs alquila;
[0088] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[0089] n3 é 1,2,3,40U5;e
[0090] “té0O,1ou2.
[0091] Em uma modalidade do composto de fórmula (IVA),
[0092] Em uma modalidade, o composto de fórmula (A-l), em pelo menos um R3 é selecionado de -CN, C1-C3 alcóxi, -CONH>2, -NHSO2CHs3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CHsa, -N(CH3)SO2CH2CH;3 ou -SO2C0H3 e o outro R3, se presente, é selecionado de -CN, -CF3, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -S(C1-C;3 alquila), -SO2(C1-C; al- quila), -NH2, -(C1-C3 alquil)|NH2o, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3) SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)JSO2CH2CH3, -CHaNHSO2CH3, - CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 alquil)., -CONH (C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C3 alquila), -N(CH3)COO(C1-C;3 alquila), - NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)COO(C1-C; alquila).
[0093] Em uma modalidade do composto de fórmula (A-l),
[0094] X é uma ligação ou -(CRºRº);;
[0095] W é uma ligação, -CH2- ou -C(CH3)H-;
[0096] — Vé-O-
[0097] —Zé-O-;
[0098] V é -CH2- ou -CH2CH>2-; e
[0099] L é halogênio
[00100] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (G-ll):
Ru (Ro
TÁ t í EO * í ; “N, (Rn3 (G-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: e. NE Ra 9 RP Ars me E Ages ec é PAR. s” O, NA Gon, e. Ne Rs o Apso Ns Fio? Ts DÊ 2 LS Fra à SN AS Ns Nã ÃO | IR : ÃO) | | ZI ROns ! Dx NE fes N , ou 28 ;
[00101] Xé-(CRºRº)-;
[00102] VYé-O-
[00103] Zé-O-;
[00104] Wé-CH> ou -C(CH3a)H-;
[00105] Vé-CHCH>-;
[00106] Lé halogênio;
[00107] R'eR?são, cada um, independentemente CI ou -CN;
[00108] pelomenos um Rº? é selecionado de -CN, C1-C3 alcóxi, - CONH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)JSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3) SO2CH2C0H;3 ou -SO2CH;3 e o outro R3, se presente, é selecionado de - CN, -CF3, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, - S(C1-C3 alquila), -SO2(C1-C3 alquila), -NH>, -(C-C3 alquil)NH>, - NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CHa3, -N(CHs)
SO2CH2CH3, -CHaNHSO2C Ha, -CHaN(CH3)SO2CHs3, -SO2NH>2, -CONH>, -CON(C1-C;3 alquil)., -CONH(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C3 alquila), - N(CH3)COO(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)COO(C'1- Cs; alquila).
[00109] RºeR$são, cada um, independentemente hidrogênio ou me- tila;
[00110] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00111] n3éilou2de
[00112] té.
[00113] Emuma modalidade do composto de fórmula (G-ll), pelo me- nos um R? é selecionado de -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3 ou -SO2CHs e o outro Rô, se presente, é selecionado de -CN, C1-C;3 alquila, C1-C3 alcóxi, -SO2(C1-C3 alquila), -NH2, -(C1-C3 alquil)|NH2, -NHSO2CH;, - N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CHs3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -SO2NH>, - CONH>2, -CON(C1-C;3 alquil)2o, -CONH(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 al- quila), -N(CH3)COO(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3) COO(C1-C;3 alquila).
[00114] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos A1-A96, A98-A116, A118-A159, A161-A175 e A177-A234, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profár- maco dos mesmos. Em uma modalidade, a presente divulgação fornece compostos A13, A57, A74, A93, A109, A112, A122, A126, A131, A134, A136, A137, A164, A168, A169, A170, A171, A172, A184, A185, A195, e/ou A204 ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoi- sômero ou profármaco dos mesmos.
[00115] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dentre o com- posto de fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautô- mero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, e um carreador farma-
ceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a presente divulgação for- nece uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um den- tre o composto de fórmula (IVA), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, e um carrea- dor farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a presente di- vulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo qual- quer um dentre o composto de fórmula (A-l), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreen- dendo qualquer um dentre o composto de fórmula (G-ll), ou um sal far- maceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00116] Em uma modalidade, A presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos compostos A1-A96, A98-A116, A118-A159, A161-A175, e A177-A234, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mesmos, e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a presente divulgação fornece uma composição farmacêu- tica compreendendo qualquer um dos compostos A13, A57, A74, A93, A109, A112, A122, A126, A131, A134, A136, A137, A164, A168, A169, A170, A171, A172, A184, A185, A195 e A204, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mes- mos, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00117] Emuma modalidade, a presente divulgação fornece um mé- todo para tratar câncer, compreendendo administrar qualquer um dentre o composto de fórmula (IIIA), (IVA), (A-l) ou (G-ll), e compostos A1-A96, A98-A116, A118-A159, A161-A175 ou A177-A234, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mesmos, a um indivíduo que necessita do mesmo. Em uma modalidade,
o câncer é câncer de próstata. Em uma modalidade, o câncer de prós- tata é câncer de próstata resistente à castração metastática. Em outras modalidades, o câncer de próstata expressa receptor de androgênio de comprimento completo ou variante de splicing de receptor de androgê- nio truncado.
[00118] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece um mé- todo para tratar câncer, compreendendo administrar qualquer um dos compostos A13, A57, A74, A93, A109, A112, A122, A126, A131, A134, A136, A137, A164, A168, A169, A170, A171, A172, A184, A185, A195 e A204, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisô- mero ou profármaco dos mesmos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00119] A Figura 1 mostra uma curva dependente de dose de ativi- dades de PSA-luciferase em resposta a compostos representativos em células de LNCaP transfectadas de modo transitório, tratadas com an- drogênio sintético (R1881).
[00120] A Figura 2A mostra a porcentagem de atividades de PSA- luciferase de compostos representativos em células de LNCaP transfec- tadas de modo transitório com o repórter de PSA(6,1kb)-luciferase e tra- tadas sem ou com R1881.A Figura 2B mostra o percentual de ativida- des de PSA-luciferase de compostos representativos em células de LNCaP cotransfectadas com um vetor de expressão para AR-V7 e o repórter de PSA-luciferase e tratadas sem ou com R1881.
[00121] A Figura 3 mostra a concentração de compostos represen- tativos em plasma de camundongos CD-1 machos após uma dose de PO (oral) de dose única.
[00122] A Figura 4 mostra a alteração no volume de tumor em ca- mundongos NCG machos portando tumores de LNCaP após adminis- tração oral de compostos representativos.
[00123] A Figura 5 mostra a alteração na % em peso corporal em camundongos NCG machos portando tumores de LNCaP após a admi- nistração oral de compostos representativos.
[00124] A Figura6 mostra a alteração de volume de tumor individual da linha de base medida no final do experimento para administração oral de compostos representativos a camundongos NCG machos portando tumores de LNCaP.
[00125] A Figura 7 mostra os efeitos dependentes de concentração na proliferação celular de células de LNCaP, PC3 e LNCaP95 tratadas com Composto A13.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00126] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente, inclu- indo quaisquer desenhos e anexos nos mesmos são incorporados a tí- tulo de referência em sua totalidade para todos os propósitos à mesma extensão que se a publicação, patente ou pedido de patente, desenho ou anexo individual fosse específica e individualmente indicado como sendo incorporado a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos.
DEFINIÇÕES
[00127] Enquanto se acredita que os seguintes termos sejam bem entendidos por uma pessoa versada na técnica, as seguintes definições são apresentadas para facilitar a explicação da matéria aqui divulgada.
[00128] Ao longo do presente relatório descritivo, os termos "cerca de" e/ou "aproximadamente" podem ser usados em conjunto com valo- res e/ou faixas numéricas. O termo "cerca de" é entendido como signifi- cando aqueles valores próximos a um valor mencionado. Ademais, as frases "menor que cerca de [um valor]" ou "maior que cerca de [um va- lor]" devem ser entendidas em vista da definição do termo "cerca de" fornecido no presente documento. Os termos "cerca de" e "aproximada- mente" podem ser usados de modo intercambiável.
[00129] Ao longo do presente relatório descritivo, faixas numéricas são fornecidas para certas quantidades. Deve ser entendido que estas faixas compreendem todas as subfaixas nas mesmas. Portanto, a faixa "de 50 a 80" inclui todas as faixas possíveis na mesma (por exemplo, 51-79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 60-70, etc.). Ademais, todos os valo- res dentro de uma dada faixa podem ser um ponto de extremidade para a faixa englobada pelo mesmo (por exemplo, a faixa 50-80 inclui as fai- xas com pontos de extremidade como 55-80, 50-75, etc.).
[00130] Otermo "um/uma" ou "uns/umas'" se refere a um ou mais de tal entidade; por exemplo, "um receptor de modulador de androgênio" se refere a um ou mais moduladores de receptor de androgênio ou pelo menos um receptor de modulador de androgênio. Como tal, os termos "um/uma" (ou "uns/umas"), "um ou mais" e "pelo menos um" são usados de modo intercambiável no presente documento. Além disso, a referên- cia a "um inibidor" por um artigo indefinido "um/uma" ou "uns/umas" não exclui a possibilidade de que mais de um dos inibidores esteja presente, exceto se o contexto exigir claramente que haja um e somente um dos inibidores.
[00131] Como usado no presente documento, o verbo "compreen- der" como é usado nesta descrição e nas reivindicações e suas conju- gações são usadas em seu sentido não limitante para significar que itens após a palavra são incluídos, porém, itens não mencionados es- pecificamente não são excluídos. A presente invenção pode adequada- mente "compreender", "consistir em" ou "consistir essencialmente em", as etapas, elementos e/ou reagentes descritos nas reivindicações.
[00132] É observado adicionalmente que as reivindicações podem ser elaboradas para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, esta declaração se destina a servir como base antecedente para uso de tal terminologia exclusiva como "somente", "apenas" e simlares em cone- xão com a menção de elementos de reivindicação, ou os uso de uma limitação "negativa".
[00133] Otermo "sais farmaceuticamente aceitáveis" inclui tanto sais de adição de ácido quanto de base. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles obtidos reagindo o composto ativo funcional como uma base, com um ácido inorgânico ou orgânico para formar um sal, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido bromídrico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido salicílico, ácido mandé- lico, ácido carbônico, etc. Aqueles versados na técnica reconhecerão adicionalmente que sais de adição de ácido podem ser preparados por reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado por meio de qualquer um dentre inúmeros métodos conhecidos.
[00134] O termo "tratar" significa um ou mais dentre atenuar, aliviar, retardar, reduzir, aprimorar ou gerenciar pelo menos um sintoma de uma afecção em um indivíduo. O termo "tratar" também pode significar um ou mais dentre parar, retardar o início (isto é, o período antes da mani- festação clínica da afecção) ou reduzir o risco de desenvolver ou agra- var uma afecção.
[00135] Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos e pode, por- tanto, gerar enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoiso- méricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica abso- luta, como (R)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A pre- sente divulgação se destina a incluir todos estes isômeros possíveis, assim como suas formas racêmicas e opticamente puras independen- temente de serem ou não especificamente representadas no presente documento. Isômeros opticamente ativos (+) e (-), (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)- podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolcividos usando técnicas convencionais, por exemplo, cromato-
grafia e cristalização fracionária. As técnicas convencionais para a pre- paração/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiral de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou do racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromato- grafia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Quando os compostos des- critos no presente documento contêm ligações duplas olefínicas ou ou- tros centros de assimetria geométrica, e exceto se especificad de outro modo, pretende-se que os compostos incluam tanto isômeros geométri- cos E quanto Z. De modo semelhante, todas as formas tautoméricas também são destinadas a serem incluídas.
[00136] Um "estereoisômero" se refere a um composto constituído dos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas possuindo estruturas tridimensionais diferentes, que não são intercambiáveis. À presente divulgação contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e inclui "enantiômeros", o que se refere a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens espelhadas não sobreponíveis uma da outra.
[00137] Um "tautômero" se refere a um deslocamento de próton de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula. À presente divulgação inclui tautômeros de quaisquer ditos compostos.
[00138] Um "profármaco" se refere a um derivado de um composto da presente divulgação que será convertido no composto in vivo. Em uma modalidade da presente divulgação, um profármaco inclui um com- posto de fórmula (1), (IA), (IB), (IC), (II), (IIA), (IIIA), (IB), (III), (IV), (V), (VA), (VI), (A), (A-1), (B)-(D), (E), (E-I)-(E-VII), (F), (G), (G-1), (G-1l), (H) e (H-I), possuindo um grupo hidroxila livre (-OH) que é -OCOMe) aceti- lado em uma ou mais posições.
[00139] Uma "quantidade eficaz" significa a quantidade de uma for- mulação de acordo com a invenção que, quando administrada a um pa-
ciente para tratar um estado, distúrbio ou afecção, é suficiente para efe- tuar tal tratamento. A "quantidade eficaz" irá variar dependendo do in- grediente ativo, do estado, distúrbio ou afecção a ser tratado e sua gra- vidade, e a idade, o peso, condição física e responsividade do mamífero a ser tratado.
[00140] O termo "terapeuticamente eficaz" aplicado à dose ou quan- tidade se refere àquela quantidade de um composto ou formulação far- macêutica que é suficiente para resultar em um benefício clínico dese- jado após a administração a um paciente em necessidade do mesmo.
[00141] “Como usado no presente documento, um "indivíduo" pode ser um ser humano, primata não humano, mamífero, rato, camundongo, vaca, cavalo, porco, ovelha, cabra, cachorro, gato e similares. O indiví- duo pode ser suspeito de ter ou estar em risco de ter um câncer, como câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, carcinoma de glândula salivar ou câncer endometrial ou suspeito de ter ou em risco de ter acne, hirsutismo, alopecia, hiperplasia prostática benigna, cistos ovarianos, doença do ovário policístico, puberdade precoce, atrofia muscular espinhal e bulbar ou degeneração macular relacionada à idade. Os métodos de diagnóstico para vários cânceres, como câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de bexiga, cân- cer pancreático, câncer hepatocelular, carcinoma de glândula salivar, ou câncer endometrial, e métodos de diagnóstico para acne, hirsutismo, alopecia, hiperplasia prostática benigna, cistos ovarianos, doença do ovário policístico, puberdade precoce, atrofia muscular espinhal e bulbar ou degeneração macular relacionada à idade e a delineação clínica de câncer, como câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de bexiga, câncer pancreático, câncer hepatocelular, carcinoma de glândula salivar, ou câncer endometrial, diagnóstico e a delineação clínica de acne, hirsutismo, alopecia, hiperplasia prostática benigna, cis- tos ovarianos, doença do ovário policístico, puberdade precoce, atrofia muscular espinhal e bulbar ou degeneração macular relacionada à idade são conhecidos por aqueles versados na técnica.
[00142] "“Mamífero" inclui seres humanos e tanto animais domésticos quanto animais de laboratório (por exemplo, camundongos, ratos, ma- cacos, cachorros, etc.) e animais de estimação (por exemplo, gatos, ca- chorros, suínos, gado, ovelha, cabras, cavalos, coelhos) e animais não domésticos como selvagens e similares.
[00143] Todas as porcentagens em peso (isto é, "% em peso" e "peso %" e p/p) chamadas no presente documento, exceto se indicado de ou- tro modo, são medidos em relação ao peso total da composição farma- cêutica.
[00144] “Como usado no presente documento, "substancialmente" ou "substancial" se refere à extensão ou grau completo ou quase completo de uma ação, característica, propriedade, estado, estrutura, item ou re- sultado. Por exemplo, um objeto que é "substancialmente" envolvido significaria que o objetivo é completamente envolvido ou quase comple- tamente envolvido. O grau permissível exato de desvio de comlpetude absoluta pode, em alguns casos, depender do contexto específico. En- tretnato, de modo geral, a proximidade de conclusão será de modo a ter o mesmo resultado geral como se conclusão absoluta e total fossem obtida. O uso de "substancialmente" é igualmente aplicável quando usado em uma conotação negativa para se referir à completa ou quase completa falta de ação, característica, propriedade, estado, estrutura, item ou resultado. Por exemplo, uma composição que é "substancial- mente livre de" outros agentes ativos seria completamente desprovida de outros agentes ativos, ou tão quase completamente desprovida de agentes ativos que o efeito seria o mesmo que se fosse completamente desprovida de outros agentes ativos. Em outras palavras, uma compo- sição que é "substancialmente livre de" um ingrediente ou elemento ou outro agente ativo ainda pode conter tal item, desde que não haja efeito mensurável do mesmo
[00145] —Ostermos abaixo, como usado no presente documento, pos- suem os seguintes significados, exceto se indicado de outro modo:
[00146] "“Amino" se refere ao radical de -NH>.
[00147] "Ciano" se refere ao radical -CN.
[00148] "Halo" ou "halogênio" se refere a radical de bromo, cloro, flúor ou iodo, incluindo seus radioisótopos. "231" se refere ao isótopo radioativo de iodo possuindo massa atômica 123. Os compostos de Fór- mula | podem compreender pelo menos uma porção química de *%1. Ao longo do presente pedido, onde estruturas representam uma porção quí- mica de *º31 em uma certa posição, isso significa que a porção química de | nesta posição é enriquecida para 1?º1. Em outras palavras, os com- postos contêm mais do que a abundância natural de *º*1 na posição (ou posições) indicada. Não é necessário que os compostos compreendam 100% de 1?º| nas posições indicadas, desde que 1?*| esteja presente em mais do que a abundância natural. Tipicamente, o isótopo de 1?*I é en- riquecido para mais de 50%, mais que 60%, mais que 70%, mais que 80% ou mais que 90%, em relação a 1?7|. "'6F" se refere ao isótopo ra- dioativo de flúor possuindo massa atômica 18. "F" ou ""ºF" se refere ao isótopo de flúor não radioativo abundante que possui massa atômica 19. Os compostos de Fórmula | podem compreender pelo menos uma por- ção química de *ºF. Ao longo do presente pedido, onde estruturas re- presentam uma porção química de *º%F em uma certa posição, isso sig- nifica que a porção química de F nesta posição é enriquecida para *8F. Em outras palavras, os compostos contêm mais do que a abundância natural de *ºF na posição (ou posições) indicada. Não é necessário que os compostos compreendam 100% de *ºF nas posições indicadas, desde que '*ºF esteja presente em mais do que a abundância natural. Tipicamente, o isótopo de !ºF é enriquecido para mais de 50%, mais que 60%, mais que 70%, mais que 80% ou mais que 90%, em relação a "º*F.
[00149] "“"Hidróxi" ou "hidroxila" se refere ao radical de -OH.
[00150] "Imino" se refere ao substituinte =NH.
[00151] "Nitro" se refere ao radical de -NO,».
[00152] "“Oxo" se refere ao substituinte =O.
[00153] "Tioxo" se refere ao substituinte =S.
[00154] —"“Alquila" ou "grupo alquila" se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto totalmente saturada, simples ou ramificada que pos- sui de um a doze átomos de carbono, e que é afixado ao restante da molécula por uma ligação simples. Alquilas compreendendo qualquer número de átomos de carbono de 1 a 12 são incluídas. Uma alquila compreendendo até 12 átomos de carbono é uma C1-C12 alquila, uma alquila compreendendo até 10 átomos de carbono é uma C1-C10 alquila, uma alquila compreendendo até 6 átomos de carbono é uma C1-C; al- quila e uma alquila compreendendo até 5 átomos de carbono é uma C1- Cs alquila. Uma C1-Cs alquila inclui Cs alquilas, Ca alquilas, C;3 alquilas, C> alquilas e C, alquila (isto é, metila). Uma C1-Cs alquila inclui todas as porções químicas descritas acima para C1-Cs alquilas, mas também in- clui Cs alquilas. Uma C1-C1o alquila inclui todas as porções químicas descritas acima para C1-C5s alquilas e C1-Cs alquilas, mas também inclui C7, Cs, Co e C1o alquilas. De modo similar, uma C1-C12 alquila inclui todas as porções químicas supracitadas, mas também inclui C11 e C12 alquilas. Os exemplos não limitantes de C1-C12 alquila incluem metila, etila, n- propila, i-propila, sec-propila, n-butila, i-butila, sec-butila, t-butila, n-pen- tila, tamila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, n-undecila e n-dodecila. Exceto se indicado de outro modo especificamente no rela- tório descritivo, um grupo alquila pode ser opcionalmente substituído.
[00155] —"“Alquileno" ou "cadeia de alquileno" se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto divalente totalmente saturada, simples ou ra- mificada, e possuindo de um a doze átomos de carbono. Os exemplos não limitantes de C1-C12 alquileno incluem metileno, etileno, propileno,
n-butileno, etenileno, propenileno, n-butenileno, propinileno, n-butini- leno e similares. A cadeia de alquileno é afixada ao restante da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma liga- ção simples. Os pontos de afixação da cadeia de alquileno ao restante da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, uma cadeia de alquileno pode ser opcionalmente substituído.
[00156] "“Alquenila" ou "grupo alquenila" se refere a um radicalm de cadeia de hidrocarboneto simples ou ramificada possuindo de dois a doze átomos de carbono, e possuindo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. Cada grupo alquenila é afixado ao restante da molé- cula por uma ligação simples. O grupo alquenila compreendendo qual- quer número de átomos de carbono de 2 a 12 é incluído. Um grupo al- quenila compreendendo até 12 átomos de carbono é um C2-C12 alque- nila, uma alquenila compreendendo até 10 átomos de carbono é uma C2-C10 alquenila, um grupo alquenila compreendendo até 6 átomos de carbono é uma C>2-C;s alquenila e uma alquenila compreendendo até 5 átomos de carbono é uma C2-Cs alquenila. Uma C2-Cs5 alquenila inclui Cs alquenilas, Ca alquenilas, C3 alquenilas e C> alquenilas. Uma C2-C6 alquenila inclui todas as porções químicas descritas acima para C2-Cs alquenilas, mas também inclui Cs alquenilas. Uma C2-C10 alquenila inclui todas as porções químicas descritas acima para C2-Cs alquenilas e C2- Cs alquenilas, mas também inclui C7, Cs, Co e C1o alquenilas. De modo similar, uma C2-C12 alquenila inclui todas as porções químicas supraci- tadas, mas também inclui C11 e C12 alqguenilas. Exemplos não limitantes de C2-C12 alquenila incluem etenil (vinila), 1-propenila, 2-propenil (allil), iso-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1- pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 1-heptenila, 2-heptenila, 3-heptenila,
4-heptenila, 5-heptenila, 6-heptenila, 1-octenila, 2-octenila, 3-octenila, 4-octenila, 5-octenila, 6-octenila, 7-octenila, 1-nonenila, 2-nonenila, 3- nonernila, 4-nonenila, 5-nonenila, 6-nonernila, 7-nonenila, 8-nonenila, 1- decenila, 2-decenila, 3-decenila, 4-decenila, 5-decenila, 6-decernila, 7- decenila, 8-decenila, 9-decenila, 1-undecenila, 2-undecenila, 3-undece- nila, 4-undecenila, 5-undecenila, 6-undecenila, 7-undecenila, 8-undece- nila, 9-undecenila, 10-undecenila, 1-dodecenila, 2-dodecenila, 3-dode- cenila, 4-dodecenila, 5-dodecenila, 6-dodecenila, 7-dodecenila, 8-dode- cenila, 9-dodecenila, 10-dodecenila e 11-dodecenila. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquila pode ser opcionalmente substituído.
[00157] "“Alquenileno" ou "cadeia de alquenileno" se refere a um ra- dical de cadeia de hidrocarboneto divalente simples ou ramificada, pos- suindo de dois a doze átomos de carbono, e possuindo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. Exemplos não limitantes de C2-C12 alquenileno incluem eteno, propeno, buteno e similares. A cadeia de al- quenileno é afixada ao restante da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples. Os pontos de afixação da cadeia de alquenileno ao restante da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dois car- bonos dentro da cadeia. Exceto se indicado de outro modo especifica- mente no relatório descritivo, uma cadeia de alquenileno pode ser opci- onalmente substituído.
[00158] "“Alquinila" ou "grupo alquinila" se refere a um radicalm de cadeia de hidrocarboneto simples ou ramificada possuindo de dois a doze átomos de carbono, e possuindo uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Cada grupo alquinila é afixado ao restante da molé- cula por uma ligação simples. O grupo alquinila compreendendo qual- quer número de átomos de carbono de 2 a 12 é incluído. Um grupo al- quinila compreendendo até 12 átomos de carbono é um C2-C12 alquinila,
uma alquinila compreendendo até 10 átomos de carbono é uma C2-C10 alquinila, um grupo alquinila compreendendo até 6 átomos de carbono é uma C>2-Cs alquinila e uma alquinila compreendendo até 5 átomos de carbono é uma C2-Cs5 alquinila. Uma C2-Cs5 alquinila inclui Cs alquinilas, Ca alquinilas, C;3 alquinilas e C2 alquinilas. Uma C2-Cs alquinila inclui to- das as porções químicas descritas acima para C2-Cs alquinilas mas tam- bém inclui Cs alquinilas. Uma C2-C10 alquinila inclui todas as porções químicas descritas acima para C2-Cs alquinilas e C2-Cs alquinilas, mas também inclui C;7, Csg, Ca e C10 alquinilas. De modo similar, uma C2-C12 alquinila inclui todas as porções químicas supracitadas, mas também inclui C11 e C12 alquinilas. Exemplos não limitantes de C2-C12 alquenila incluem etinila, propinila, butinila, pentinila e similares. Exceto se indi- cado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquila pode ser opcionalmente substituído.
[00159] —"“Alquinileno" ou "cadeia de alquinileno" se refere a um radi- cal de cadeia de hidrocarboneto divalente simples ou ramíificada, pos- suindo de dois a doze átomos de carbono, e possuindo uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Exemplos não limitantes de C2-C12 alquinileno incluem etinileno, propargileno e similares. A cadeia de al- quinileno é afixada ao restante da molécula através de uma ligação sim- ples e ao grupo radical através de uma ligação simples. Os pontos de afixação da cadeia de alquinileno ao restante da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, uma cadeia de alquinileno pode ser opcionalmente substituído.
[00160] "Alcóxi" se refere a um radical da fórmula -OR. em que Ra é um radical de alquila, alqguenila ou alquinila conforme definido acima contendo um a doze átomos de carbono. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alcóxi pode ser opcionalmente substituído.
[00161] "“Alquilamino" se refere a um radical da fórmula -NHR.a ou - NRaRa em que cada R,. é, independentemente, um radical de alquila, alquenila ou alquinila como definido acima contendo um a doze átomos de carbono. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquilamino pode ser opcionalmente substituído.
[00162] "“Alquilcarbonila" se refere à porção química de -C(=O)Ra, em que Ra é um radical de alquila, alqguenila ou alquinila conforme defi- nido acima. Um exemplo não limitante de uma alquil carbonila é a por- ção química ("acetal") de metil carbonila. Os grupos de alquilcarbonila também podem ser chamados de "Cw-Cz acila" em que w e z represen- tam a faixa do número de carbono em Ra, conforme definido acima. Por exemplo, "C1-Ca1o acila" se refere ao grupo alquilcarbonila conforme de- finido acima, em que Ra é radical de C1-C1o alquila, C1-C1o alquenila ou C1-C1o alquinila conforme definido acima. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquil carbonila pode ser opcionalmente substituído.
[00163] "“Arila" se refere a um radical de sistema de anel de hidrocar- boneto compreendendo hidrogênio, 6 a 18 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. Para os propósitos desta invenção, o radical de arila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fusionados ou em ponte. Os radicais de arila incluem, mas sem limitações, radicais de arila deri- vados de acentrileno, acenatftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, in- dano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenanthrene, pleiadeno, pireno e tri- fenileno. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, o termo "arila" se destina a incluir radicais de arila que são opcionalmente substituídos.
[00164] "“Aralquila" ou "arilalquila" se refere a um radical da fórmula -
Rv-Re, em que Rr» é um grupo alquileno conforme definido acima e R. é um ou mais radicais de arila conforme definido acima, por exemplo, ben- zila, difenilmetila e similares. Exceto se indicado de outro modo especi- ficamente no relatório descritivo, um grupo aralquila pode ser opcional- mente substituído.
[00165] "“Aralquenila" ou "arilalquenila" se refere a um radical da fór- mula -Rr-Re, em que Rr, é um grupo alquenileno o conforme definido acima e R. é um ou mais radicais de arila conforme definido acima. Ex- ceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo aralquenila pode ser opcionalmente substituído.
[00166] "“Aralquinila" ou "arilalquinila" se refere a um radical da fór- mula -Rv-Re, em que Rv é um grupo alquinileno conforme definido acima e Rc é um ou mais radicais de arila conforme definido acima. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo aralquinila pode ser opcionalmente substituído.
[00167] "Carbociclila", "anel carbocíclico" ou "carbocíclo" se refere a uma estrutura de anéis, em que os átomos que formam o anel são, cada um, de carbono. Os anéis carbocíclicos podem compreender de 3 a 20 átomos de carbono no anel. Os anéis carbocíclicos incluem arilas e ci- cloalquila, cicloalquenila e cicloalquinila conforme definido no presente do- cumento. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo carbociclila pode ser opcionalmente substituído.
[00168] "Cicloalquila" se refere a um radical de hidrocarboneto total- mente saturado estável não aromático monocíclico ou policíclico consis- tindo somente de átomos de carbono e hidrogênio, que podem incluir sistemas de anel fusionados ou em ponte, possuindo de três a vinte átomos de carbono, preferencialmente possuindo de três a dez átomos de carbono, e que é afixado ao restante da molécula por uma ligação simples. Radicais de cicloalquila monocíclicos incluem, por exemplo, ci-
clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e ciclo-oc- tila. Os radicais de cicloalquila policíclicos incluem, por exemplo, ada- mantila, norbornila, decalinila, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1] heptanila e simi- lares. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo cicloalquila pode ser opcionalmente substituído.
[00169] "Cicloalquenila" se refere a um radical de hidrocarboneto es- tável não aromático monocíclico ou policíclico consistindo somente de átomos de carbono e hidrogênio possuindo uma ou mais ligações du- plas de carbono-carbono, que podem incluir sistemas de anel fusiona- dos ou em ponte, possuindo de três a vinte átomos de carbono, prefe- rencialmente possuindo de três a dez átomos de carbono, e que é afi- xado ao restante da molécula por uma ligação simples. Os radicais de cocloalquenila monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopentenila, ciclo- hexenila, ciclo-heptenila, cicloctenila e similares. Os radicais de cicloal- quenila policíclicos incluem, por exemplo, biciclo[2.2.1]hept-2-enila e si- milares. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo cicloalquenila pode ser opcionalmente substituído.
[00170] "Cicloalquinila" se refere a um radical de hidrocarboneto es- tável não aromático monocíclico ou policíclico consistindo somente de átomos de carbono e hidrogênio possuindo uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono, que podem incluir sistemas de anel fusionados ou em ponte, possuindo de três a vinte átomos de carbono, preferencialmente possuindo de três a dez átomos de carbono, e que é afixado ao restante da molécula por uma ligação simples. Os radicais de cicloalquinila mono- cíclicos incluem, por exemplo, ciclo-heptinila, ciclo-octinila e similares. Ex- ceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo cicloalquinila pode ser opcionalmente substituído.
[00171] "Cicloalquilalquila" se refere a um radical da fórmula -Rv-Ra, em que Rr é um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno conforme definido acima e Ra é um radical de cicloalquila, cicloalquenila, cicloal- quinila conforme definido acima. Exceto se indicado de outro modo es- pecificamente no relatório descritivo, um grupo cicloalquilalquila pode ser opcionalmente substituído.
[00172] "Haloalquila" se refere a um radical de alquila, conforme de- finido acima, que é substituído por um ou mais radicais de halo, con- forme definido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, triclo- rometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,2-difluoroetila, 3-bromo-2-fluoropropila, 1,2-dibromoetila e similares. Exceto se indicado de outro modo especi- ficamente no relatório descritivo, um grupo haloalquila pode ser opcio- nalmente substituído.
[00173] "Haloalquenila" se refere a um radical alquenila, conforme definido acima, que é substituído por um ou mais radicais de halo, con- forme definido acima, por exemplo, 1-fluoropropenila, 1,1-difluorobute- nila e similares. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo haloalquenila pode ser opcionalmente substituído.
[00174] "Haloalquinila" se refere a um radical de alquinila, conforme definido acima, que é substituído por um ou mais radicais de halo, con- forme definido acima, por exemplo, 1-fluoropropinila, 1-fluorobutinila e similares. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo haloalquenila pode ser opcionalmente substituído.
[00175] "Heterociclila", "anel heterocíclico" ou "heterociclo" se refere a um radical de anel não aromático, parcialmente aromático ou aromá- tico com 3 a 20 membros estável que consiste em dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados do grupo consis- tindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os anéis de heterocilila ou he- terocíclicos incluem heteroarilas conforme definido abaixo. Exceto se in- dicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, o radical de heterociíclila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tri- cíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fusionados ou em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical de heterociclila podem ser opcionalmente oxidado; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical de heterociclila pode ser parcial ou totalmente saturado. Os exemplos de tais radicais de he- terocíclila incluem, mas sem limitações, dioxolanila, tienil[1,3]ditianila, deca-hidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, iso- xazolidinila, morfolinila, octa-hidroindolila, octa-hidroisoindolila, 2-oxopi- perazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, ti- azolidinila, tetra-hidrofurila, tritianila, tetra-hidropiranila, tiomorfolinila, ti- amorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Exceto se in- dicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído.
[00176] "Heterociclilalquila" se refere a um radical dathe fórmula -Rv- Re, em que Rv é um grupo alquileno conforme definido acima e Re é um radical de heterociclila conforme definido acima. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo heteroci- cloalquilalquila pode ser opcionalmente substituído.
[00177] "Heterociclilalquenila" se refere a um radical da fórmula -Rv- Re, em que Rr, é um grupo alquenileno conforme definido acima e Re é um radical de heterociclila conforme definido acima. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo hete- rocicloalquilalquenila pode ser opcionalmente substituído.
[00178] "Heterociclilalquinila" se refere a um radical da fórmula -Rv- Re, em que Rr, é um grupo alquinileno conforme definido acima e Re é um radical de heterociclila conforme definido acima. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo hete- rocicloalquilalquinila pode ser opcionalmente substituído.
[00179] "“N-heterociclila" se refere a um radical de heterociclila con- forme definido acima contendo pelo menos um nitrogênio e em que o ponto de afixação do radical de heterociclila ao restante da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical de heterociclila. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo N-heterociclila pode ser opcionalmente substituído.
[00180] "Heteroarila" se refere a um radical de sistema de anel com a 20 membros compreendendo átomos de hidrogênio, um a treze áto- mos de carbono, um a seis heteroátomos selecionados do grupo con- sistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e pelo menos um anel aro- mático. Para os propósitos desta invenção, o radical de heteroarila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fusionados ou em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical de heteroarila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Os exemplos incluem, mas sem limitações, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzo-oxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo [b][1 AJdioxepinila, 1,4-benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxa- zolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranornila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienila (benzotiofeno), benzo- triazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, carbazolila, cinolinila, di- benzofuranila, dibenzotiofeno, furanila, furanonila, isotiazolila, imi- dazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, 2-0x0aze- pinila, oxazolila, oxiranila, 1-oxidopiridinila, 1-oxidopirimidinila, 1-oxi- dopirazinila, 1-oxidopiridazinila, 1-fenil-1H-pirrolila, fenazinila, fenotiazi- nila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piri- dinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinazolinila, quinoxalinila, qui-
nolinila, quinuclidinila, isoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tiazolila, tiadi- azolila, triazolila, tetrazolila, triazinila e tiofeno (por exemplo, tienila). Ex- ceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído.
[00181] "“N-heteroarila" se refere a um radical de heteroarila con- forme definido acima contendo pelo menos um nitrogênio e em que o ponto de afixação do radical de heteroarila ao restante da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical de heteroarila. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo N-heteroarila pode ser opcionalmente substituído.
[00182] "Heteroarilalquila" se refere a um radical da fórmula -Rvy-Rs, em que Rr» é uma cadeia de alquileno conforme definido acima e R; é um radical de heteroarila conforme definido acima. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo hete- roarilalquila pode ser opcionalmente substituído.
[00183] "Heteroarilalquenila" se refere a um radical da fórmula -Rv- R;, e que Rv é uma cadeia de alquenileno conforme definido acima e Rr é um radical de heteroarila conforme definido acima. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo hete- roarilalquenila pode ser opcionalmente substituído.
[00184] "Heteroarilalquinila" se refere a um radical da fórmula -Rvy-Rs, em que R, é uma cadeia de alquinileno conforme definido acima e Rr; é um radical de heteroarila conforme definido acima. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo hete- roarilalquinila pode ser opcionalmente substituído.
[00185] "Anel" se refere a um grupo cíclico que pode ser totalmente saturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado. Um anel pode ser monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico. Exceto se indi- cado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um anel pode ser opcionalmente substituído.
[00186] "Tioalquila" se refere a um radical da fórmula -SRa, em que Ra é um radical de alquila, alqguenila ou alquinila conforme definido acima contendo um a doze átomos de carbono. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo tioalquila pode ser opcionalmente substituído.
[00187] —Otermo "substituído" usado no presente documento significa qualquer um dos grupos acima (isto é, alquila, alquileno, alquenila, al- quenileno, alquinila, alquinileno, alcóxi, alquilamino, alquilcarbonila, tio- alquila, arila, aralquila, carbociclila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloal- quinila, cicloalquilalquila, haloalquila, heterociclila, N-heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila, N-heteroarila e/ou heteroarilalquila) em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por uma ligação a átomos de não hidrogênio como, mas sem limitações: um átomo de ha- logênio como F, CI, Br e |; um átomo de oxigênio em grupos como gru- pos hidroxila, grupos alcóxi e grupos éster; um átomo de enxofre em gru- pos como grupos tiol, grupos tioalquila, grupos sulfona, grupos sulfonila e grupos sulfóxido; um átomo de nitrogênio em grupos como aminas, ami- das, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilami- nas, N-óxidos, imidas e enaminas; um átomo de silício em grupos como grupos trialquilsilila, grupos dialquilarilsilila, grupos alquildiarilsilila e gru- pos triarilsilila; e outros heteroátomos em vários outros grupos.
[00188] "Substituído" também significa qualquer um dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por uma ligação de ordem superior (por exemplo, uma ligação dupla ou tri- pla) a um heteroátomo como oxigênio em oxo, carbonila, carboxila e grupos éster; e nitrogênio em grupos como iminas, oxímos, hidrazonas e nitrilos. Por exemplo, "substituído" inclui qualguer um dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por - NR9Rn, -NRgC(=O)Rn, -NRgC(=O)NRgRr, -NRgC(=O0)ORr, -NRASO2Rr, - OC(=O)NR9Rn, -ORg9, -SRo, -SORg, -SO2R1g, -OSO2R1g, -SO2OR;,
=NSO>2R; e -SO2NRARr. "Substituído" também significa qualquer um dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por -C(=O) Ra, -C(=0)ORs, -C(=O)NRgRrn, -CH2SO2RgÊ, -CH2SO2NRgRn. No supracitado, Rg e Rn são iguais ou diferentes e independentemente hi- drogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilamino, tioalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, cicloalquilalquila, ha- loalquila, haloalquenila, haloalquinila, heterociclila, N-heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila, N-heteroarila e/ou heteroarilalquila. "Substitu- ído" significa adicionalmente qualquer um dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por uma ligação a um grupo amino, ciano, hidroxila, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquila, al- quenila, alquinila, alcóxi, alquilamino, tioalquila, arila, aralquila, cicloal- quila, cicloalquenila, cicloalquinila, cicloalquilalquila, haloalquila, haloal- quenila, haloalquinila, heterociclila, N-heterociclila, heterociclilalquila, hete- roarila, N-heteroarila e/ou heteroarilalquila. Além disso, cada um dos subs- tituintes anteriores pode ainda ser opcionalmente substituído por um ou mais dos substituíntes acima.
[00189] Conforme usado no presente documento, o símbolo " + " (doravante no presente documento pode ser chamado de "um ponto de ligação de afixação") denota uma ligação que é um ponto de afixação entre duas entidades químicas, uma das quais é representada como sendo afixada ao ponto de ligação de afixação e a outra das quais não é representada como sendo afixada ao ponto de ligação de afixação.
Xe : oo o Por exemplo, " " indica que a entidade química "XY" é ligada a outra entidade química por meio do ponto de ligação de afixação. Ade- mais, o ponto específico de afixação à entidade química não represen- tada pode ser específica por inferência. Por exemplo, o composto CH3- À xvi | À Rô, em que R$ é H ou " "infere que, quando R? é "XY", o ponto de ligação de afixação é a mesma ligação que a ligação pela qual Rº é representado como sendo ligado a CHsz.
[00190] "Fusionado" se refere a qualquer estrutura de anel descrita no presente documento que é fusionada a uma estrutura de anel exis- tente nos compostos da invenção. Quando o anel fusionado é um anel de heterociíclila ou um anel de heteroarila, qualquer átomo de carbono na estrutura de anel existente que se torne parte do anel de heterociclila fusionado ou o anel de heteroarila fusionado pode ser substituído por um átomo de nitrogênio.
[00191] A seguinte descrição inclui informações que podem ser úteis na compreensão da presente invenção. Esta não é uma admissão de que qualquer uma das informações fornecidas no presente documento é técnica anterior ou relevante às invenções reivindicadas atualmente, ou que qualquer publicação específica ou implicitamente mencionada é técnica anterior.
COMPOSTOS DA PRESENTE DIVULGAÇÃO
[00192] O composto da presente divulgação pode ser útil para mo- dular o receptor de androgênio (AR). Ademais, o composto da presente divulgação pode ser útil para tratar várias doenças e afecções incluindo, mas sem limitações, câncer. Em algumas modalidades, o câncer é cân- cer de próstata ou câncer de mama.
[00193] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (|): Rm (Ro
NV voo z NO & Rs (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[00194] AeBsão,cada um, independentemente arila ou heteroarila;
[00195] Céumanelde3a10membros;
[00196] Xé uma ligação, -(CRºR$)-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO>-, - NR”-, -N(R/)CO-, -CON(R”)- ou -NSO2R"-;
[00197] Yez são, cada um, independentemente, uma ligação, - (CRRm-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2- ou -NR'-;
[00198] WebV são, cada um, independentemente, uma ligação, - (CR$ºRº)n-, -C(=O)-, -N(R1)CO-, -CONR7?- ou -NSO>2R”-;
[00199] L é hidrogênio, halogênio, -CF2R'º, -CF3, -CN, -OR"º; - NR*IR!2, ou -CONR!IR/2;
[00200] R' e R? são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs6 alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NRIIR!4, (CC; alquil)-NR'ISR!º opcionalmente substituído, - NR!ºSO2R'6, -(C1-C6 alquil)NRSO2R'6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, - CONR!R'5, -(C1-C6 alquil)-CONR!ºR'5 opcionalmente substituído, - SO2NR!R"5, -(C1-C6 alquil)-SONR!ºR'* opcionalmente substituído, - SO2R'º opcionalmente substituído, -(C1-Cs alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou hetero- arila opcionalmente substituída;
[00201] R$ é hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, -SR'6, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcio- nalmente substituída, C2>-Cs alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituída, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NRIIR!4, (CC; alquil)-NR'ISR!º opcionalmente substituído, - NR!ºSO2R'6, -(C1-C6 alquil)NRSO2R'6 opcionalmente substituído, -
NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, - CONR!ºR'8, -(C1-C6 alquil)-CONR'R'* opcionalmente substituído, - SO2NR!R'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou hetero- arila opcionalmente substituída;
[00202] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;s alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs6 alquinila opcionalmente substituída, C1- Cs alcóxi opcionalmente substituído, -NR13R!4, —-(C1-C6 alquil)-NR/3R!º opcionalmente substituído, -NRCOR'6, -(C1-Cs alquil)-NRCOR'6 op- cionalmente substituído, -CONR*ºR'5, -(C1-Cs alquil)- CONR!R'* opcio- nalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heteroci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou he- teroarila opcionalmente substituída; ou Rº e Rº tomados em conjunto formam uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila op- cionalmente substituída;
[00203] Rô e Rº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[00204] —Rô&ºeRº* são, cada um, independentemente hidrogênio, -OH, halogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs6 alquinila opcionalmente substituída, C1- Ce alcóxi opcionalmente substituído, -OCO(C1-Cs alquila) opcional- mente substituída, -NR!3R!4, —(C1-C6 alquil)-NR'?$R** opcionalmente substituída, -NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, -CONR'R'S, -(C1-C6s alquil)-0CONRÊR** opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila op- cionalmente substituída; ou Rºº e R8º tomados em conjunto formam uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída;
[00205] R”, R'º e R'ºsão, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Cs alquenila opcionalmente substituída, C2-Cs alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opci- onalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila op- cionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou R e R&º tomados em conjunto formam uma heterociclila opcionalmente substituída;
[00206] R!, R2, R'3, Rº e R'5 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs alquinila opcionalmente substituída, substituída carbociclila opcionalmentea, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcional- mente substituída; ou (R'? e R'12) ou (R1º e R'5) tomados em conjunto formam uma heterociclila opcionalmente substituída;
[00207] cadam é independentemente O, 1 ou 2;
[00208] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1, 2, 3, ou 4;
[00209] n3é0,1,2,3,40u5;e
[00210] cadaté independentemente O, 1 ou 2.
[00211] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (IA): Rm (Ro NE TH,
O DZ 1 | SO ás (Ra (IA); ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[00212] AeBsão, cada um, independentemente arila ou heteroarila;
[00213] Céumanelde3a10membros;
[00214] Xé uma ligação, -(CRºRº)-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO>- , -NRº-, -N(R1)CO-, -CON(R”)- ou -NSO2R"-;
[00215] Yez são, cada um, independentemente, uma ligação, - (CRRm-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2- ou -NR'-;
[00216] WeV são, cada um, independentemente, uma ligação, - (CR$ºRº)n-, -C(=O)-, -N(R1)CO-, -CONR7?- ou -NSO>2R”-;
[00217] L é hidrogênio, halogênio, -CF2R'º, -CF3, -CN, -OR"º; - NR*IR!? ou -CONR!IR!?;
[00218] R' e R? são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs6 alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NRIIR!4, (CC; alquil)-NR'ISR!º opcionalmente substituído, - NR!9SO2R*6, -(C1-C6 alquil)NR!ºSO2R6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRYCOR'* opcionalmente substituído, - CONR!R'5, -(C1-C6 alquil)-CONR!ºR'5 opcionalmente substituído, - SO2NR!R'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO2R'º opcionalmente substituído, -(C1-Cs alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou hetero- arila opcionalmente substituída;
[00219] R3é hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, -SR'6, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcio- nalmente substituída, C2>-Cs alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NRIIR!4, (CC; alquil)-NR'ISR!º opcionalmente substituído, - NR!9SO2R*6, -(C1-C6 alquil)NR!ºSO2R6 opcionalmente substituído, - NRYCOOR'6, -NR!ºCOR'6, -NRCONR!AR"S, -(C1-C6 alquil)-NR$COR'6 opcionalmente substituído, -CONR!R'5, -(C1-C6 alquil)-CONR!ºR'5 opci- onalmente substituído, -SO2NR!ºR'5, -(C1-Cs6 alquil)- SO2NR!R'** opcio- nalmente substituído, -SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-Cs al- quil)-SO2R'6 opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[00220] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;s alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs6 alquinila opcionalmente substituída, C1- Cs alcóxi opcionalmente substituído, -NR13R!4, —-(C1-C6 alquil)-NR/3R!º opcionalmente substituído, -NR!COR'6, -(C1-C6 alquil)-NR!ºCOR'6 op- cionalmente substituído, -CONR*ºR'*5, -(C1-Cs alquil)- CONR!R'* opcio- nalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heteroci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou he- teroarila opcionalmente substituída; ou Rº e Rº tomados em conjunto formam uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila op- cionalmente substituída;
[00221] Rô e Rº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[00222] —R&ºeR%* são, cada um, independentemente hidrogênio, -OH, halogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs6 alquinila opcionalmente substituída, C1- Ce alcóxi opcionalmente substituído, -OCO(C1-Cs alquila) opcional- mente substituída, -NR!3R!4, —(C1-C6 alquil)-NR'?$R** opcionalmente substituída, -NR!4COR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, -CONR'R'S, -(C1-C6s alquil)-0CONRÊR** opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila op- cionalmente substituída; ou R&º e Rºº tomados em conjunto formam uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída;
[00223] R”,R'ºeR'6 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituído, C2-Cs alquenila opcionalmente substituída, C2-Cs alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 haloal- quila, C2-C6 haloalquenila, C2-Cs haloalquinila, carbociclila opcional- mente substituída, -CO(C1-Cs alquila) opcionalmente substituída, — CoO(heterociclila opcionalmente substituída), heterociclila opcional- mente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcio- nalmente substituída; ou R' e R&º tomados em conjunto formam uma heterociclila opcionalmente substituída;
[00224] R!, R?2, R'3, Rº e R'5 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs alquinila opcionalmente substituída, — COO(C1-Cs alquila) opcionalmente substituída, carbociclila opcional- mente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou (R! e R'2) ou (R'º e R'5) tomados em conjunto formam uma heterociclila op- cionalmente substituída;
[00225] —cadam é independentemente O, 1 ou 2;
[00226] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1, 2, 3, ou 4;
[00227] n3é0,1,23,40u5;e
[00228] cadaté independentemente O, 1 ou 2.
[00229] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (IB): (Rm (Ra o, vo z
SO (Rus (IB); ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[00230] AeBsão, cada um, independentemente arila ou heteroarila;
[00231] Céumanelde3a10 membros;
[00232] Xé uma ligação, -(CRR$)-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO>2- , “-NR”-, -N(R/)CO-, -CON(R”)- ou -NSO2R'-;
[00233] Yé uma ligação, (CRER m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2- ou - NR'-;
[00234] W é uma ligação, -(CR$ºRº)1m-, -N(R)CO-, -CONR”- ou - NSO>2R"-;
[00235] Zé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[00236] V é -CH2>, -CH2CH2, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- ou - CH2CH2CH>2-;
[00237] Lé hidrogênio, halogênio, -CF2R'º, -CF3, -CN, -OR"º; - NR*IR!2 ou -CONR!IR!2;
[00238] R' e R? são, cada um, independentemente hidrogênio, deu- tério, halogênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substitu- ída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, —(C1-C6 alquil)-(C1-Ce alcóxi) opcionalmente substituído, —-(C1-C6 alquil)-OH opcionalmente substituído, -NR!3R!4, —(C1-Ce6 alquil)-NR'?R!* opcionalmente substitu- ído, -NR!ºSO2R'6, -(C1-Ce6 alquil)|NRSO2R'6 opcionalmente substitu- ído, -NRCOR'6, -(C1-C6É alquil)-NR!ºCOR'6 opcionalmente substituído, -CONR!ºR', -(C1-C6 alquil)-0CONR!ºR'* opcionalmente substituído, - SO2NR!AR'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou hetero- arila opcionalmente substituída;
[00239] R$ é hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH,
-SR'6, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcio- nalmente substituída, C2>-Cs alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NR'IR'4, —<(Cr-Cs alquil)-NRRº opcionalmente substituído, - NR!ºSO2R'6, -(C1-C6 alquil)NRSO2R'6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOOR'6, -NRUCOR'6, -NRICONR!AR'5, -(C1-Ces alquil)-NR*º COR'º opcionalmente substituído, -CONR!R'5, -(Ci-Cs alquil)- CONR'ºR'*º opcionalmente substituído, -SO2aNR*R'5, -(C1-C6 alquil)- SO2NR!4R'5 opcionalmente substituído, -SO2R'6 opcionalmente substi- tuído, -(C1-C6 alquil)-SO2R*6 opcionalmente substituído, carbociclila op- cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[00240] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;s alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs6 alquinila opcionalmente substituída, C1- Cs alcóxi opcionalmente substituído, -NR13R!4, —-(C1-C6 alquil)-NR/3R!º opcionalmente substituído, -NR!COR'6, -(C1-C6 alquil)-NR!ºCOR'6 op- cionalmente substituído, -CONR*ºR'*5, -(C1-Cs alquil)- CONR!R'* opcio- nalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heteroci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou he- teroarila opcionalmente substituída; ou Rº e Rº tomados em conjunto formam uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila op- cionalmente substituída;
[00241] Rô e Rº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[00242] R$º e R%ºº são, cada um, independentemente hidrogênio, ha- logênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Cs alquenila opcio- nalmente substituída, C2>-Cs alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, -NR!3R14, —-(C1-C6 alquil)- NR/3Rº* op- cionalmente substituído, -NR!ºCOR'6, -(C1-Cs alquil)- NR! COR'6 opcio- nalmente substituído, -CONR!4R'*5, -(C1-Cs alquil)- CONR!R*5 opcional- mente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou hetero- arila opcionalmente substituída; ou Rºº e Rºº tomados em conjunto for- mam uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcio- nalmente substituída;
[00243] R”,R'ºeR'6 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Cs alquenila opcionalmente substituída, C2-Cs alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alquil-NH> opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C2- Cs haloalquinila, carbociclila opcionalmente substituída, -CO(C1-Cs al- quila) opcionalmente substituída, —CO(heterociclila opcionalmente substituída), heterociclila opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou R? e R&º tomados em conjunto formam uma heterociclila opcionalmente substitu- ida;
[00244] R", R?, R3, Rº e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs alquinila opcionalmente substituída, — COO(C1-Cs alquila) opcionalmente substituída, carbociclila opcional- mente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou (R*! e R'2) ou (R1º e R'5) ou (R'*º e R'9º) tomados em conjunto formam uma heterociclila opcionalmente substituída;
[00245] —cadam é independentemente O, 1 ou 2;
[00246] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1, 2, 3, ou 4;
[00247] n3é0,1,23,40u5;e
[00248] cadaté independentemente O, 1 ou 2.
[00249] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (IC) Rm (R)2 a vV —z EO %. Ra (IC); ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[00250] A e B são, cada um, independentemente arila ou heteroarila;
[00251] Céumanelde3a10 membros;
[00252] Xé uma ligação, -(CRºRº)-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO>- , “-NR”-, -N(R/)CO-, -CON(R”)- ou -NSO2R'-;
[00253] Yé uma ligação, -(CRERm-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2- ou - NR'-;
[00254] W é uma ligação, -(CR&ºRº)n-, -C(=O)-, -N(RI)CO-, - CONR”- ou -NSO>2R*-;
[00255] Zé uma ligação, -(CR6R)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2- ou - NR'-;
[00256] V é -CH2>, -CH2CH2, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- ou - CH2CH2CH>-;
[00257] Lé hidrogênio, halogênio, -CF2R*%º,-CF3, -CCIZR, -CCla, - CN, -OR!*; -NRUR!? ou -CONR!IR!?;
[00258] R' e R? são, cada um, independentemente hidrogênio, deu- tério, halogênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substitu- ída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, —(C1-C6 alquil)-(C1-Ce alcóxi) opcionalmente substituído, —-(C1-C6 alquil)-OH opcionalmente substituído, -NR!3R14, -(C1-Cs6 alquil)-NR!3R!4 opcionalmente substitu- ído, -NR!ºSO2R'6, -(C1-Ce6 alquil)|NRSO2R'6 opcionalmente substitu- ido, -NR!ºCOR6, -(C1-Cs6 alquil)- NRYCOR'6 opcionalmente substituído,
-CONR!R*5, -(C1-C6 alquil)-0CONR*R'5 opcionalmente substituído, - SO2NR!R"5, -(C1-C6 alquil)-SONR!ºR'* opcionalmente substituído, - SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou hetero- arila opcionalmente substituída;
[00259] — R$ é hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, -SR'6, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcio- nalmente substituída, C2>-Cs alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NR'IR'4, —<(Cr-Cs alquil)-NRRº opcionalmente substituído, - NR!ºSO2R'6, -(C1-C6 alquil)NRSO2R'6 opcionalmente substituído, - NR!4COOR'6, -NR4COR'6, -NRHCONR!AR5, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, -CONR*R*5, -(C1-C6 alquil)- CONR!ºR'5 op- cionalmente substituído, -SO2NR!ºR"5, -(C1-C6 alquil)- SO2NR!R** opci- onalmente substituído, -SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-Cs al- quil)-SO2R'6 opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[00260] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;s alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs6 alquinila opcionalmente substituída, C1- Cs alcóxi opcionalmente substituído, -NR13R!4, —-(C1-C6 alquil)-NR/3R!º opcionalmente substituído, -NR!COR'6, -(C1-C6 alquil)-NR!ºCOR'6 op- cionalmente substituído, -CONR'ºR'4, -CONRYR'S, -(C1-C6 alquil)- CONR'*“R'* opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou Rº e Rº toma- dos em conjunto formam uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída;
[00261] Rô e Rº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[00262] “Rô&ºeRº* são, cada um, independentemente hidrogênio, -OH, halogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs6 alquinila opcionalmente substituída, C1- Cs alcóxi opcionalmente substituído, -NR13R!4, —-(C1-C6 alquil)-NR/3R!º opcionalmente substituído, -NR!COR'6, -(C1-C6 alquil)-NR!ºCOR'6 op- cionalmente substituído, -CONR*ºR'*5, -(C1-Cs alquil)- CONR!R'* opcio- nalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heteroci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou he- teroarila opcionalmente substituída; ou Rºº e Rºº tomados em conjunto formam uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila op- cionalmente substituída;
[00263] R”,R'º e R'ºsão, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Cs alquenila opcionalmente substituída, C2-Cs alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alquil-NH> opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C2- Cs haloalquinila, carbociclila opcionalmente substituída, -CO(C1-Cs al- quila) opcionalmente substituída, —CO(heterociclila opcionalmente substituída), heterociclila opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou R7 e R&º tomados em conjunto formam uma heterociclila opcionalmente substitu- ida;
[00264] R!, R2, R'3, Rº e R'5 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs alquinila opcionalmente substituída, — COO(C1-Cs alquila) opcionalmente substituída, carbociclila opcional- mente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou (R!
e R'2) ou (R1º e R'5) ou (R'*º e R'9º) tomados em conjunto formam uma heterociclila opcionalmente substituída;
[00265] “cadam é independentemente O, 1 ou 2;
[00266] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1, 2, 3, ou 4;
[00267] n3é0,1,23,40u5;e
[00268] cadaté independentemente O, 1 ou 2.
[00269] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (Il): Ru Ro NOS, voo z O *. (Ros (11) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[00270] AeB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[00271] Céumanelde3a10 membros;
[00272] Xé uma ligação, -(CRºR$):- ou -NR';
[00273] Yéuma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[00274] Zé uma ligação, -(CR6R)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2- ou - NR";
[00275] Wéuma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -NHCO-, -N(C1- C;3 alquil)CO- ou -CONH- ou -CON(C1-C;3 alquila)-;
[00276] Véuma ligação, -(CR$ºR%º)n-, -C(=O)-, -N(R')CO-, -CONR7- ou -NSO2R'-;
[00277] Lé hidrogênio, halogênio, -CF2R'º, -CF3, -CN, -OR"º; - NR*IR!2 ou -CONR!IR!2;
[00278] R' e R?são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs6 alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NR'IR'4, —<(Cr-Cs alquil)-NRRº opcionalmente substituído, - NR!ºSO2R'6, -(C1-C6 alquil)NRSO2R'6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, - CONR!?R!4, -(C1-C6 alquil)-CONR!ºR'5 opcionalmente substituído, - SO2NR!R"5, -(C1-C6 alquil)-SONR!ºR'* opcionalmente substituído, - SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'º opcional- mente substituído;
[00279] “Rºé selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, - CN, -CF3, -OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -NR!8R14, -(C1-C3 alquil)-NR13R!4, -NRSO2R'6, -(C1-C3 alquil)|NRSO2R'6, -NR!COR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6, - CONR!R'5, -(C1-C3 alquil)-0CONR!ºR'5, -SOaNRR'S5, -(C1-C3 alquil)- SO2NR!R'5, -SO2(C1-C3 alquila) ou -(C1-C6 alquil)-SO2(C1-C3 alquila);
[00280] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rºe Rº juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[00281] Rô e Rº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[00282] “Rô&ºeRº* são, cada um, independentemente hidrogênio, -OH, halogênio, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C;3 alcóxi, - NRIR4, <(C-C3a alquil)-NRR, -NRÍCOR, -(C-C3 alquil)- NR!*ºCOR'6, -CONR!R** ou -(C1-C;3 alquil)- CONR!AR*5; ou R&º e Rºº jun- tos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcio- nalmente substituída;
[00283] R“, R?, Rô, Rº e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou Re R'5 tomados em conjunto formam uma heterociíclila com 3 a 6 membros;
[00284] R”,R'ºeR'6 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs6 alquila, C2-Cs alquenila ou C2-Cs alquinila;
[00285] “cadam é independentemente O, 1 ou 2;
[00286] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00287] n3é0,1,23,40u5;e
[00288] té0O, 1ou2.
[00289] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (IIA): (Ru (Ro NC, voo eee z SU ” * RO (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[00290] AebB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[00291] Céumanelde3a10 membros;
[00292] Xé uma ligação, -(CRºR$):- ou -NR';
[00293] Yéuma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[00294] Zé uma ligação, -(CR6R)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2- ou - NRº'-;
[00295] W é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -NHCO-, -N(C1-C;3 al- quil)CO- ou -CONH- ou -CON(C1-C;3 alquila)-;
[00296] V é -CH2>, -CH2CH2, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- ou - CH2CH2CH>2-;
[00297] Lé hidrogênio, halogênio, -CF2R'º, -CF3, -CN, -OR"º; -
NR*IR!2 ou -CONR!IR!2;
[00298] R' e R? são, cada um, independentemente, hidrogênio, deu- tério, halogênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substitu- ída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, —(C1-C6 alquil)-(C1-Ce alcóxi) opcionalmente substituído, —-(C1-C6 alquil)-OH opcionalmente substituído, -NR!3R!4, —(C1-Ce6 alquil)-NR'?R!* opcionalmente substitu- ído, -NR!ºSO2R'6, -(C1-Ce6 alquil)|NRSO2R'6 opcionalmente substitu- ído, -NRCOR'6, -(C1-C6É alquil)-NR!ºCOR'6 opcionalmente substituído, -CONR!?R!4, -(C1-C6 alquil)-0CONR!ºR'* opcionalmente substituído, - SO2NR!R'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'º opcional- mente substituído;
[00299] “Rºé selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, - CN, -CF3, -OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -NR!8R14, -(C1-C3 alquil)-NR13R!4, -NRSO2R'6, -(C1-C3 alquil)|NRSO2R*6, -NR!COR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6, - CONR!IR"5, -(C1-C3 alquil)-CONR!R!5, -SOaNRIAR!5, -(C1-C3 alquil)- SO2NR!R'5, -SO2(C1-C3 alquila) ou -(C1-C6 alquil)-SO2(C1-C3 alquila);
[00300] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rº e Rô juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[00301] Rô e Rº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[00302] R!, R2, R'3, Rº e R'5 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R'te R'º tomados em conjunto formam uma heterociclila com 3 a 6 membros;
[00303] R”,R'ºeR'6 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-Cs alquinila ou C1-C6 alquil-NH2; ou R'* e R'º tomados em conjunto formam uma heterociclila com 3 a 6 membros;
[00304] cadam é independentemente O, 1 ou 2;
[00305] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00306] n3é0,1,2,3,40u5;e
[00307] té0O, 1lou2.
[00308] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (IIB): Ru (Ra NOTA, Yo oe > cem q Rs (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[00309] AebB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[00310] Céumanelde3a10 membros;
[00311] Xé uma ligação, -(CRºR$):- ou -NR';
[00312] Yéuma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[00313] Zé uma ligação, -(CR6R)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2- ou - NR'-;
[00314] Wé uma ligação, -CH2- ou -C(CH3)H-;
[00315] Vé uma ligação, -(CR$ºR%º)n-, -C(=O)-, -N(R')CO-, -CONR7- ou -NSO>R'-;
[00316] L é hidrogênio, halogênio, -CF2R'º, -CF3, -CN, -OR"º; - NR*IR!? ou -CONR!IR!?;
[00317] R' e R?são, cada um, independentemente, hidrogênio, deu- tério, halogênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substitu- ída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, —(C1-C6 alquil)-(C1-Ce alcóxi) opcionalmente substituído, —-(C1-C6 alquil)-OH opcionalmente substituído, -NR!3R!4, —(C1-Ce6 alquil)-NR'?R!* opcionalmente substitu- ído, -NR!ºSO2R'6, -(C1-Ce6 alquil)|NRSO2R'6 opcionalmente substitu- ído, -NRCOR'6, -(C1-C6É alquil)-NR!ºCOR'6 opcionalmente substituído, -CONR!?R!4, -(C1-C6 alquil)-0CONR!ºR'* opcionalmente substituído, - SO2NR!R"5, -(C1-C6 alquil)-SONR!ºR'* opcionalmente substituído, - SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'º opcional- mente substituído;
[00318] “Rºé selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, - CN, -CF3, -OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -NR!8R14, -(C1-C3 alquil)-NR13R!4, -NRSO2R'6, -(C1-C3 alquil)|NRSO2R*6, -NR!COR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6, - CONR!R'5, -(C1-C3 alquil)-0CONR!ºR'5, -SOaNRR'S5, -(C1-C3 alquil)- SO2NR!R'5, -SO2(C1-C3 alquila) ou -(C1-C6 alquil)-SO2(C1-C3 alquila);
[00319] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rº e Rô juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[00320] Rô e Rº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[00321] —“Rô&eRº* são, cada um, independentemente hidrogênio, -OH, halogênio, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C;3 alcóxi, - NRIR4, <(C-C3a alquil)-NRR, -NRÍCOR, -(C-C3 alquil)- NR!COR'6, -CONRR!º ou -(C1-C3 alquil)- CONR!R*5; ou R&º e Rº jun- tos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcio- nalmente substituída;
[00322] — R1, Rº, R, Rº e R'º são, cada um, independentemente hi- drogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou Ri? e R'º tomados em conjunto formam uma heterociíclila com 3 a 6 membros;
[00323] R”,R'ºeR'º são, cada um, independentemente hidrogênio,
C1-Cs6 alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs6 alquinila ou C1-Cs alquil-NH2; ou R'* e R'º tomados em conjunto formam uma heterociclila com 3 a 6 membros;
[00324] cadam é independentemente O, 1 ou 2;
[00325] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00326] n3é1,2,3,40u5;e
[00327] té0O, 1lou2.
[00328] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (Ill): E x Jo far TB) es * Rms (111) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[00329] AebB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[00330] Céumanelde3a10membros;
[00331] Xé uma ligação, -(CRºR$):- ou -NR';
[00332] Yé uma ligação, -(CRERm-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2- ou - NR'-;
[00333] W é uma ligação, -(CR&Rº)n-, -C(=O)-, -N(RI)CO-, - CONR7”- ou -NSO>2R'-;
[00334] Zé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[00335] Vé-CH>,-CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>a-;
[00336] Lé halogênio, -NH2ou-CF3;
[00337] R' e R?são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NRIIR!4, (CC; alquil)-NR'ISR!º opcionalmente substituído, - NR!9SO2R*6, -(C1-C6 alquil)NR!ºSO2R6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRYCOR'* opcionalmente substituído, - CONR!?R!4, -(C1-C6 alquil)-CONR'R'* opcionalmente substituído, - SO2NR!R'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'º opcional- mente substituído;
[00338] “Ré selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, - CN, -CF3, -OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -NRISR4, -(C1-C;3 alquil)-NR!3R14, -NRSO2R'6, -(C1-C3 alquil)|NRSO2R*6, -NR!COR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6, - CONR!IR"5, -(C1-C3 alquil)-CONR!R!5, -SOaNRIAR!5, -(C1-C3 alquil)- SO2NR!R'5, -SO2(C1-C3 alquila) ou -(C1-C6 alquil)-SO2(C1-C3 alquila);
[00339] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rº e Rô juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[00340] Ré hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-C6 alquenila ou C2-Cs al- quinila;
[00341] Rô e Rº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[00342] —“Rô&ºeRº* são, cada um, independentemente hidrogênio, -OH, halogênio, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C;3 alcóxi, - NRIR4, <(C-C3a alquil)-NRR, -NRÍCOR, -(C-C3 alquil)- NR!*ºCOR'6, -CONR!R** ou -(C1-C;3 alquil)- CONR!AR*5; ou R&º e Rºº jun- tos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcio- nalmente substituída;
[00343] R'3,R'ºeR'* são, cada um, independentemente hidrogênio,
C1-C; alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R'**º e R'º juntos for- mam uma heterociclila de 3 a 6 membros;
[00344] —R'6 é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 al- quinila;
[00345] cadam é independentemente O, 1 ou 2;
[00346] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00347] n3é0,1,23,40u5;e
[00348] té0O, 1ou2.
[00349] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (IIIA): RO (Rn2 E,
VOX O * Rs (INA)
[00350] ouum ;salfarmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoi- sômero ou profármaco do mesmo, em que:
[00351] AebB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[00352] Céumanelde3a10membros;
[00353] Xé uma ligação, -(CRºRº):- ou -NRº;
[00354] Yé uma ligação, -(CRR)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NR/- ou -N(COCH;3)-;
[00355] W é uma ligação, -(CR$ºRº)1-, -C(=O)-, -N(RI)CO-, - CONR”- ou -NSO>2R*-;
[00356] Zé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[00357] Vé-CH>elL é halogênio, -NH2, -CHCl2, -CCI3 ou -CF3; ou
[00358] Vé-CH2CH> eL é halogênio ou -NH>;
[00359] R' e R? são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogê- nio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-OH opcionalmente substituído, -NR!$R*4, (C1- Cs alquil)-NR'?R!* opcionalmente substituído, -NR!SO>2 R*6, -(C1-C6 al- quil|NRYSO2R6 opcionalmente substituído, -NR!4COR 6, -(C1-Cs6 alquil)- NR'YCOR'6 opcionalmente substituído, -CONR'SR, -(C1-Ce alquil)- CONR'ºR'*º opcionalmente substituído, -SO2aNR*R'5, -(C1-C6 alquil)- SO2NR!4R'5 opcionalmente substituído, -SO2R'6 opcionalmente substi- tuído, -(C1-C6 alquil)-SO2R*6 opcionalmente substituído;
[00360] Rºé selecionado de halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, - OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1- C3 alcóxi, -NR!3R!4, -(C1-C;3 alquil)-NR!8R!4, -NRSO2R!6, -(C1-C;3 al- qui NR*SO2R*6, -NRCOR6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR"6, -CONRIRS, -(C1-C3 alquil)--CONR!R!8, -SOaNRR"5, -(C1-C3 alquil)- SOINR!R", - SO2(C1-C;3 alquila) ou -(C1-Cs6 alquil)-SO2(C1-C;3 alquila);
[00361] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rº e Rô juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[00362] Ré hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-C6 alquenila ou C2-Cs al- quinila;
[00363] Rô e Rº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[00364] “R&ºeR* são, cada um, independentemente hidrogênio, -OH, halogênio, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C;3 alcóxi, - NR'3R'4, (Cr-C3 alquil)-NRIRY, -NRYCOR6, -(C-C3 alquil)- NR!*ºCOR'6, -CONR!R** ou -(C1-C;3 alquil)- CONR!AR*5; ou R&º e Rºº jun- tos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcio- nalmente substituída;
[00365] — R'3, R'º e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio,
C1-C; alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R'**º e R'º juntos for- mam uma heterociclila de 3 a 6 membros;
[00366] R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila opcionalmente substituída, C2-C3 alquenila opcionalmente substituída, C2-C3 alquinila opcional- mente substituída, C3-Cs cicloalquila ou fenila;
[00367] cadam é independentemente O, 1 ou 2;
[00368] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00369] n3é1,2,3,40u5;e
[00370] té0O, 1lou2.
[00371] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (IV): E x FP y ar VA | | & ço x (Ros (IV)
[00372] ouum;salfarmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoi- sômero ou profármaco do mesmo, em que:
[00373] AeB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[00374] Céumanelde3a10membros;
[00375] Xé uma ligação, -(CRºRº):- ou -NRº;
[00376] Yezsão,cada um, independentemente uma ligação, -CH2- , -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou -N(COCH;3)-;
[00377] Wé uma ligação, -CH2-, -C(CH3a)H-, -C(=O)-, -N(R/)JCO- ou - CONR'-;
[00378] Vé-CH>,-CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>a-;
[00379] Lé halogênio, -NH2ou-CF3;
[00380] R' e R?são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs6 alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NRIIR!4, (CC; alquil)-NR'ISR!º opcionalmente substituído, - NR!9SO2R*6, -(C1-C6 alquil)NR!ºSO2R6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRYCOR'* opcionalmente substituído, - CONR!?R!4, -(C1-C6 alquil)-CONR'R'* opcionalmente substituído, - SO2NR!R'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO2R'6 ou opcionalmente substituído, -(C1-Ce alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído;
[00381] “Ré selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, - CN, -CF3, -OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -NRISR4, -(C1-C;3 alquil)-NR!3R14, -NRSO2R'6, -(C1-C3 alquil)|NRSO2R*6, -NR!COR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6, - CONR!IR"5, -(C1-C3 alquil)-CONR!R!5, -SOaNRIAR!5, -(C1-C3 alquil)- SO2NR!R'5, -SO2(C1-C3 alquila) ou -(C1-C6 alquil)-SO2(C1-C3 alquila);
[00382] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rº e Rô juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[00383] R'éHouC1-Cs alquila;
[00384] R'3, R'ºeR'* são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C; alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R'**º e R'º juntos for- mam uma heterociclila de 3 a 6 membros;
[00385] — R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 al- quinila;
[00386] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00387] n3é0o,1,2,3,40u5;e
[00388] té0O, 1ou2.
[00389] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (V):
RO x Jo
AE o x
TE MV ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[00390] AebB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[00391] Cé uma heteroarila ou arila com 5 a 10 membros;
[00392] Xé uma ligação, -(CRºRº):- ou -NRº;
[00393] Yéuma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[00394] Zé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[00395] Wé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R/)JCO- ou - CONR*-;
[00396] Vé-CH>,-CH2CH2 ou -CH2CH2CH>a-;
[00397] Lé halogênio, -NH2ou-CF3;
[00398] R' e R?são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NR'IR'4, —<(Cr-Cs alquil)-NRRº opcionalmente substituído, - NR!ºSO2R'6, -(C1-C6 alquil)NRSO2R'6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, - CONR'!?R!4, -(C1-C6 alquil)-CONR*ºR'5 opcionalmente substituído, - SO2NR!R"5, -(C1-C6 alquil)-SONR!ºR'* opcionalmente substituído, - SO2R'6 ou opcionalmente substituído, -(C1-Ce alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído;
[00399] “R3ôé selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, -CN, - CF3, -OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 al- quinila, C1-C3 alcóxi, -NR!3R!4, —(C1-C3 alquil)-NR!3R14, -NR/SO2R'6, - (C1-C3 alquil)NRSO2R*6, -NRICOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'S, - CONR!R'5, -(C1-C3 alquil)-0CONR!ºR'5, -SOaNRR'S5, -(C1-C3 alquil)- SO2NR!R"5, -SO2(C1-C;3 alquila) ou -(C1-Cs alquil)-SO2(C1-C;3 alquila);
[00400] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila C1-C3 alcóxi; ou Rº e R$ juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 mem- bros opcionalmente substituída;
[00401] R'éHouC1-Cs alquila;
[00402] —R'3, R'º e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila; ou R'* e R'º juntos for- mam uma heterociclila de 3 a 6 membros;
[00403] —R'6 é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 al- quinila;
[00404] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00405] n3é0,1,2,3,40u5;e
[00406] té0O, 1lou2.
[00407] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (VA): Rm (R)2 NOTE, Yo oe z Rs (VA); ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[00408] AebB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[00409] Cé uma heteroarila ou arila com 5 a 10 membros;
[00410] Xé uma ligação, -(CRºRº):- ou -NRº;
[00411] Yéuma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH3)-;
[00412] Zé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH3)-;
[00413] Wéuma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R/)JCO- ou - CONR'-;
[00414] V é -CH2>, -CH2CH2, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- ou - CH2CH2CH>2-;
[00415] Lé hidrogênio, halogênio, -OH, -NH>2 ou -CF3;
[00416] R' e R?são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NR'IR'4, —<(Cr-Cs alquil)-NRRº opcionalmente substituído, - NR!9SO2R*6, -(C1-C6 alquil)NR!ºSO2R6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, - CONR!?R!4, -(C1-Cs alquil)-CONR'R'* opcionalmente substituído, - SO2NR!R"5, -(C1-C6 alquil)-SONR!ºR'* opcionalmente substituído, - SO2R'6 ou opcionalmente substituído, -(C1-Ce alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído;
[00417] Rºé selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, -CN, - CF3, -OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 al- quinila, C1-C3 alcóxi, -NR!3R!4, —(C1-C3 alquil)-NR!3R14, -NR/SO2R'6, - (C1-C3 alquil|NRÚSO2R6, -NRCOR'6, -NRCOOR'6, -NR!CONR!º R*, -(C1-C6 alquil)-NRYCOR'6, -CONR!R'S, -(C1-C3 alquil)-0CONR'º R*5, -SO2NR!R'5, -(C1-C3 alquil)- SONR!R5, -SO2(C1-C3 alquila) ou - (C1-C6 alquil)-SO2(C1-C3 alquila);
[00418] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, -NH>2, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1- C3 alcóxi; ou Rºe R$ juntos formam uma carbociclila ou heterociclila com 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[00419] Ré H,C1-Csalquila, -CO(C1-Cs alquila);
[00420] R'3, R'º e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou -COO(C1-Cs alquila); ou R!* e R'º juntos formam uma heterociclila com 3 a 6 membros;
[00421] —R' é hidrogênio, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C2-C; al- quenila ou C2-C;3 alquinila;
[00422] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00423] n3é0,1,2,3,40u5;e
[00424] té0O,1ou2.
[00425] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (VI): Ri (Ro
OE Y oe eee Z (R3 (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[00426] AebB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[00427] Cé uma heterociclila com 5 a 10 membros;
[00428] Xé uma ligação, -(CRºR$):- ou -NR';
[00429] Yéuma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[00430] Zé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[00431] Wéuma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R/)JCO- ou - CONR*-;
[00432] Vé-CH>,-CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>a-;
[00433] Lé halogênio, -NH2ou-CF3;
[00434] R' e R?são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs6 alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NR'IR'4, —<(Cr-Cs alquil)-NRRº opcionalmente substituído, - NR!9SO2R*6, -(C1-C6 alquil)NR!ºSO2R6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, - CONR!?R!4, -(C1-C6 alquil)-CONR'R'* opcionalmente substituído, - SO2NR!R"5, -(C1-C6 alquil)-SONR!ºR'* opcionalmente substituído, - SO2R'6 ou opcionalmente substituído, -(C1-Ce alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído;
[00435] “Rºé selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, - CN, -CF3, -OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -NR!8R14, -(C1-C3 alquil)-NR13R!4, -NRSO2R'6, -(C1-C3 alquil)|NRSO2R*6, -NR!COR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6, - CONR!R'5, -(C1-C3 alquil)-0CONR!ºR'5, -SOaNRR'S5, -(C1-C3 alquil)- SO2NR!R'5, -SO2(C1-C3 alquila) ou -(C1-C6 alquil)-SO2(C1-C3 alquila);
[00436] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rº e Rô juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[00437] R'éHouC1-Cs alquila;
[00438] R'3,R'ºeR'* são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C; alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R'**º e R'º juntos for- mam uma heterociclila de 3 a 6 membros;
[00439] —R'6 é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 al- quinila;
[00440] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00441] n3é0,1,23,40u5;e
[00442] té0O, 1ou2.
[00443] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (A): Rm (RÔ)
TÁ f f A *
NNW Rs (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[00444] Cé uma fenila ou uma heteroarila monocíclica com 5 a 7 membros compreendendo 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N como um membro de anel;
[00445] Xé uma ligação, -(CRºRº):- ou -NRº;
[00446] Yéuma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[00447] Zé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00448] Wé uma ligação, -CH2-, -C(CH3a)H-, -C(=O)-, -N(R/)JCO- ou - CONR'-;
[00449] Vé-CH>,-CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>a-;
[00450] Lé halogênio, -NH2 ou -CF3;
[00451] R' e R? são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>;
[00452] —“Rºé selecionado de hidrogênio, F, Cl, Br, |, oxo, -CN, -CF3, - OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, -S(C1-C;3 alquila), -
SO2(C1-C3 alquila), -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CHANHSO2CHs, - CHaAN(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH72z, -CON(C1-C3 alquil), - CONH(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C3 alquila) ou -N(CH3)CO(C1-C;3 al- quila);
[00453] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio -OH, ou C1-C;3 alquila;
[00454] R'éHouC1-Cs alquila;
[00455] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00456] n3é0,1,2,3,40u5;e
[00457] té0O, 1lou2.
[00458] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (B) Ru (RÔ)
TÁ Y ( O *.
NNW Rs (B) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[00459] Cé um bheterociclo monocíclico saturado ou parcialmente sa- turado com 5 a 7 membros compreendendo 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionado de O, S ou N como um membro de anel;
[00460] Xé uma ligação, -(CRºR$):- ou -NR';
[00461] Yéuma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[00462] Zé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00463] Wé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R/)JCO- ou - CONR*-;
[00464] Vé-CH2,-CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>a-;
[00465] Lé halogênio, -NH2ou-CF3;
[00466] R' e R? são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>;
[00467] Rôé selecionado de hidrogênio, F, Cl, Br, |, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, -S(C1-C3 alqguila), -SOxC1-C3 = alquila),); -NHSO2CH3, — -N(CH3)SO2CH3, - CHaNHSO2CH3, -CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH>2, -CON(C1-C3 alquil)a, -CONH(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)CO (C1- C;3 alquila);
[00468] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio -OH, ou C1-C;3 alquila;
[00469] R'éHouC1-Cs alquila;
[00470] R'º é hidrogênio ou C1-C;3 alquila;
[00471] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00472] n3é0,1,23,40u5;e
[00473] té0O, 1lou2.
[00474] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1), (IC), (II), (11), (IA), (IV), (V), (VI), (A) ou (B), —YV-L é -=-CH2CH2CI, -CH2CH2CH2CI, —CH2CH2NH>2 ou -CH2CH2CH2aNH>.
[00475] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1), (IC), (II), (111), (IA), (IV), (V), (VI), (A) ou (B), —Y-W- é uma ligação, -OCH2-, — OCH2CH2-, -OCH(CH3)-, -NH-, -NHCH2-, -NHC(=O)- ou -C(=O)NH-.
[00476] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1), (IC), (II), (11), (IA), (IV), (V), (VI), (A) ou (B), X é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2- ou -CH2CH>-.
[00477] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (C):
Ru (Ro
TÁ
E À DÁ, o) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[00478] AebB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[00479] Xé uma ligação, -(CRºR$):- ou -NR';
[00480] Yéuma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[00481] Zé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[00482] Wé uma ligação, -CH2-, -C(CH3a)H-, -C(=O)-, -N(R/)JCO- ou - CONR'-;
[00483] Vé-CH2,-CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-;
[00484] Lé halogênio, -NH2ou-CF3;
[00485] Dé-NH ou-NR?;
[00486] Ué, cada um,independentemente O, S ou NR'6;
[00487] R' e R?são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NR'IR'4, —<(Cr-Cs alquil)-NRRº opcionalmente substituído, - NR!9SO2R*6, -(C1-C6 alquil)NR!ºSO2R6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, - CONR!?R!4, -(C1-Cs alquil)-CONR'R'* opcionalmente substituído, - SO2NR!R"5, -(C1-C6 alquil)-SONR!ºR'* opcionalmente substituído, -
7T4/427 SO2R'6 ou opcionalmente substituído, -(C1-Ce alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído;
[00488] “Ré selecionado de hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, -OH, - S(C1-C3 alquila), C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -NRISR!4, —(C1-C3 alquil)-NR'R!4, -NRÚSO2R6, -(C1-C;3 al- quil)NRSO2R*6, -NR!COR 6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR"6, -CONR!AR"S, -(C1-C3 alquil)-CONR!AR!5, -SOaNR!AR!5, -(C1-C3 alquil)- SOaNRR'5, - SO2(C1-C;3 alquila) ou -(C1-Cs6 alquil)-SO2(C1-C;3 alquila);
[00489] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rº e Rô juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[00490] R'éHouC1-Cs alquila;
[00491] —R'3, R'ºeR'* são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C; alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R'**º e R'º juntos for- mam uma heterociclila de 3 a 6 membros;
[00492] —R'6 é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 al- quinila;
[00493] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00494] n3é0,1,20u3;e
[00495] té0O, 1ou2.
[00496] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (D): Rui (RA x a, oO x “Nx. Ros O) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[00497] Cé uma heteroarila com 5 a 6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, S ou N como um membro de anel;
[00498] —“Xé-(CRºR$%)-- ou -NR'-;
[00499] Yé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00500] Zé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00501] Wé uma ligação, -CH2- ou -C(CH3)H-;
[00502] Vé-CH2, -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>-;
[00503] Lé hidrogênio, halogênio, -NH2 ou -CF3;
[00504] R' e R? são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>;
[00505] — Rô é selecionado de hidrogênio, F, Cl, Br, |, oxo, -CN, -CF3, - OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, -S(C1-C;3 alquila), - SO2(C1-C3 alquila), -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CHANHSO2CHs, - CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 alquil)., -CONH (C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)CO(C1-C;3 alquila);
[00506] Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio -OH, ou C1-C;3 alquila;
[00507] R'éHouC1-Cs alquila;
[00508] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00509] n3é0, 1,23,40u5;e
[00510] té0O, 1lou2.
[00511] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (E): Rm Rn x DÁ, O “ Rr; (E) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[00512] Cé ão oo CG o ÃO ÃO ou os,
[00513] Xé-(CRºRº)- ou -NR'-;
[00514] Yé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00515] Zé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00516] Wé uma ligação, -CH2- ou -C(CH3)H-;
[00517] Vé-CH2, -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>-;
[00518] Lé hidrogênio ou halogênio;
[00519] R' e R? são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>;
[00520] R?é selecionado de hidrogênio, F, CI, Br, |, oxo, -CN, -CF3, - OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, -S(C1-C;3 alquila), - SO2(C1-C3 alquila), -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CHANHSO2CHs, - CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 alquil)., -CONH (C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)CO(C1-C;3 alquila);
[00521] RºeR$ são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1- C;3 alquila;
[00522] “R'éHouC1-Cs alquila;
[00523] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00524] n3é0,1ou2e
[00525] té1lou2.
[00526] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (E-l): RO Ro x
DA O *. q Rs (E-));
ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: o No (Ra OR, Ápç O
[00527] Cé nã AL) ; CG " " ; Rº Nº
N N N AS) O Xe. ou eo
[00528] —“Xé-(CRºR$%)-- ou -NR'-;
[00529] Yé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00530] Zé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00531] Wé uma ligação, -CH2- ou -C(CH3)H-;
[00532] Vé-CH2, -CH2CH2-, -CH2CH2C0H2- ou -CH2CHCICH>2-;
[00533] Lé hidrogênio, -OH ou halogênio;
[00534] R' e R? são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>;
[00535] Ré selecionado de hidrogênio, F, CI, Br, |, oxo, -CN, -CF3, - OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -S(C1- C3 alquila), -SO2(C1-C3 alquila), -NH2o, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, - N(CH3)SO2CH3, -CHANHSO2CH3, -CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH>2, - CONH>2, -CON(C1-C;3 alquil)2o, -CONH(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 al- quila), -N(CH3)JCOO(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C3 algquila) ou - N(CH3)COO(C1-C;3 alquila);
[00536] RºeR$ºsão, cada um, independentemente hidrogênio ou C1- C;3 alquila;
[00537] R'éHouC1-Cs alquila;
[00538] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00539] n3é0,1lou2e
[00540] téiou2.
[00541] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (A)-(C) ou (E-1), Rº é selecionado de hidrogênio, F, CI, Br, |, -ON, -CF3, -OH, me- tila, metóxi, -S(C1-C;3 alquila), -SO2(C1-C3 alquila), -NH2, -NHSO2CH;, - NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH>2, -CON(C1-C; alquil)>, - CONH(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -NHCO(C1-C;3 Iquila).
[00542] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (F): Ru (RÔ)
TÁ | í í TOO *
NN Rs (F) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: o Ne (Ra Áro R. NS
[00543] Cé O TV 2 XY | Ú“ EX LO Ce. NÓ ou Ú ;
[00544] —“Xé-(CRºRº)- ou -NR'-;
[00545] Yé-O-;
[00546] Zé-O-;
[00547] Wé-CH2 ou-C(CH3)H-;
[00548] Vé-CH>,-CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>a-;
[00549] Lé hidrogênio ou halogênio;
[00550] R' e R?são, cada um, independentemente halogênio ou -CN;
[00551] Rº é selecionado de -NHSO2CHs3, -N(CH3)SO2CH3 ou - SO2CHs3;
[00552] “RºeR$ são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-
C;3 alquila;
[00553] “RºéHouC1-Cs alquila;
[00554] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00555] n3é0,1lou2e
[00556] té1lou2
[00557] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (G): Rm Ro
TÁ í A *
NNW Rd ns (GS)
[00558] —ouum;salfarmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoi- sômero ou profármaco do mesmo, em que: o NA (Rna O (R, Não
[00559] Cé oO es ; CG ' " a ;
O AS o nã ou > Fo,
[00560] Xé-(CRºRº)- ou -NR'-;
[00561] Yé-O-;
[00562] Zé-O-;
[00563] Wé-CH2 ou-C(CH3)H-;
[00564] Vé-CH>eL é hidrogênio;
[00565] ou alternativamente, V é -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>2-, e L é halogênio;
[00566] R'eR?são, cada um, independentemente CI ou -CN;
[00567] Rº é selecionado de -NHSO2CHs3, -N(CH3)SO2CH3 ou - SO2CHs3;
[00568] RºeR$ºsão, cada um, independentemente hidrogênio ou me- tila;
[00569] Rº é H ou C1-Cs alquila;
[00570] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00571] n3é1lou2e
[00572] té.
[00573] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de (G-l) Ru (Ro
DA Y í O * NON ; Rô (G-1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: e N(Rna Re Ars (RIgAE e O (Rdna T
[00574] Cé ” d. S ; WB ; NA Ro., Ss N (RÔ na Ne SN AS O Es E ÃO ou (2-6.
[00575] Xé-(CRºRº)-;
[00576] Yé-O-;
[00577] Zé-O-;
[00578] Wé-CH2 ou-C(CH3)H-;
[00579] Vé-CH2CH2 ou -CH2CH2C0H>2-;
[00580] Lé halogênio;
[00581] R'eR?são, cada um, independentemente CI ou -CN;
[00582] Rº é selecionado de -NHSO2CHs3, -N(CH3)SO2CH3 ou - SO2CHs3;
[00583] “RºeR$ºsão, cada um, independentemente hidrogênio ou me- tila;
[00584] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00585] n3é1lou2e
[00586] té.
[00587] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (G-ll)
RO RX
TA | A * NON ; (Rn (G-1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: o N(Rna Rº Ars ms x E
[00588] Cé d. Á ; GG ; NA Ro, S Ne (Ra Apso Ns 3 o (R E ? ; Es ; O ; | o ; (R na À ; SN AS Á S Ne PO) N FO (ra o : | Z Rm a * (Rns n3 Sra Om N ou 2N ;
[00589] —“Xé-(CRºRº))-;
[00590] Yé-O-;
[00591] Zé-O-;
[00592] Wé-CH2 ou-C(CH3)H-;
[00593] Vé-CH2CH>;
[00594] Lé halogênio;
[00595] “R'eR?são, cada um, independentemente CI ou -CN;
[00596] pelo menos um R? é selecionado de -CN, C1-C3 alcóxi, - CONH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)JSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3) SO2CH2C0H;3 ou -SO2CH;3 e o outro R3, se presente, é selecionado de - CN, -CF3, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, - S(C1-C3 alquila), -SO2(C1-C3 alquila), -NH>, -(C-C3 alquil)NH>, - NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CHa3, -N(CHs) SO2CH2CH3, -CHaNHSO2C Ha, -CHaN(CH3)SO2CHs3, -SO2NH>2, -CONH>, -CON(C1-C;3 alquil)., -CONH(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C3 alquila), - N(CH3)COO(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)COO(C'1- Cs; alquila).
[00597] RºeR$ºsão, cada um, independentemente hidrogênio ou me- tila;
[00598] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[00599] n3é1lou2e
[00600] té.
[00601] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (H): Ru (Ro
TA Y Zz mo x te L — (H) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: O ÁABrsse S 00602] GC é HeostN Í [0 Sox | Í 7 NHSCxCr:
N N A drs0m a IA ÃO o E HCOSHNT NA qu HsCOST NÉ,
[00603] “Xé-(CRºR$)-- ou -NR'-;
[00604] Yé-O-;
[00605] Zé-O-;
[00606] Wé-CH>2 ou-C(CH3)H-;
[00607] Vé-CH2,-CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>a-;
[00608] Lé halogênio;
[00609] R'eR?são, cada um, independentemente CI ou -CN;
[00610] RºeR$são, cada um, independentemente hidrogênio ou me- tila;
[00611] R'éHouC1-Cs alquila;
[00612] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2; e
[00613] té.
[00614] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (H-l): Rm (Ro
TA (
PAM W Fe L e (H-); ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: “O Arco ÓS- SOcHs NHSO,CH;
[00615] CH é Heos”N N ; o ; Árs : N NÃ > Y—SO;CcH Ars A “x 7 - 2CHs | 2 s02Hs ; SOcH = HcosTN
Ss As N / [DX Ás n?
XY SOC E 2CHs - H;COsS Ss ; 2 TNHSO2CHs ; NHSOZCHs S N Na 2 S0,3CH N SN 203 SS qY XY NHSO,CH; O x H3CO2SHN ; Ss , H;COSHN ; 2N ;
N N N. NHSO,CH;3 Ss SN x OD DO 2N , HsCOSHN ou H30O2S :
[00616] Xé-(CRºRº))-;
[00617] Yé-O-;
[00618] Zé-O-;
[00619] Wé-CH2 ou-C(CH3)H-;
[00620] Vé-CH2, -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>-;
[00621] Lé halogênio;
[00622] R'eR?são, cada um, independentemente CI ou -CN;
[00623] “RºeR$ºsão, cada um, independentemente hidrogênio ou me- tila;
[00624] R'éHouC1-Cs alquila;
[00625] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2; e
[00626] té.
[00627] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (E-ll): Ru Ga RA
PY R2B EO *. ' i EN ; (Rô (E-ll); ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
o NR na O (R, Ars
[00628] Cé O & ; CG ' " Aro, Ss nã Cs Emo E ÃO ou Cm
[00629] “Xé-(CR5Rº)-;
[00630] Yé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00631] Zé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00632] Wé uma ligação, -CH2- ou -C(CH3)H-;
[00633] Vé-CH>,-CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>a-;
[00634] Lé halogênio;
[00635] R',Rº%e Rº são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>;
[00636] Rºé selecionado de hidrogênio, F, CI, Br, |, oxo, -CN, -CF3, - OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -S(C1- C3 alquila), -SO2(C1-C3 alquila), -NH2o, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, - N(CH3)SO2CH3, -CHANHSO2CH3, -CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH>2, - CONH>2, -CON(C1-C;3 alquil)2o, -CONH(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 al- quila), -N(CH3)JCOO(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C3 algquila) ou - N(CH3)COO(C1-C;3 alquila);
[00637] RºeR$ºsão, cada um, independentemente hidrogênio ou C1- C;3 alquila;
[00638] nlé0,lou2e
[00639] n3é1ou?2?; Ss R | ?
[00640] em que, quando C-Rºfor O , R2º e R?8 não sejam am- bos CI.
[00641] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (E-lll):
Rm x RA LT O, ado eEÍ e L Rs (E); ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: o N (RÔ na O (RI, Ars
[00642] Cé não es ; CG ' " NA Ro, a N R N
[00643] Xé-(CRóRº)-;
[00644] Yé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00645] Zé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00646] Wé uma ligação, -CH2- ou -C(CH3)H-;
[00647] Vé-CH2, -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>-;
[00648] Lé halogênio;
[00649] R1,Rºe R?E são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>;
[00650] R? é selecionado de hidrogênio, F, CI, Br, |, oxo, -CN, -CF3, - OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -S(C1- C3 alquila), -SO2(C1-C3 alquila), -NH2o, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, - N(CH3)SO2CH3, -CHANHSO2CH3, -CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH>2, - CONH>2, -CON(C1-C;3 alquil)2o, -CONH(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 al- quila), -N(CH3)JCOO(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C3 algquila) ou - N(CH3)COO(C1-C;3 alquila);
[00651] “RºeR$º são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1- C;3 alquila;
[00652] nié0,lou2de
[00653] n3é1ou?2?; o
O SEN
[00654] em que, quando C-Rôfor O e um dentre R2º e R?8 for CI, então, o outro dentre R?º e R?º não seja -CN.
[00655] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (E-IV): Ru
DX | ( R2B
AA A
TC L NNW ; R3 (E-IV); ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: o s Árs S (R) & / Áro (Rn | (R) e“ /
[00656] Cé ? O ; NR Ro, MA ? ; N(Rna Nº E N AS Ss E FAZ N FO,
[00657] Xé-(CRóRº)-;
[00658] Yé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00659] Zé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00660] Wé uma ligação, -CH2- ou -C(CH3)H-;
[00661] Vé-CH>, -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>-;
[00662] Lé halogênio;
[00663] R',Rº%eR?são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>;
[00664] R3é selecionado de hidrogênio, F, Cl, Br, |, oxo, -CN, -CF3, -
OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -S(C1- C3 alquila), -SO2(C1-C3 alquila), -NH2o, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, - N(CH3)SO2CH3, -CHANHSO2CH3, -CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH>2, - CONH>2, -CON(C1-C;3 alquil)2o, -CONH(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 al- quila), -N(CH3)JCOO(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C3 algquila) ou - N(CH3)COO(C1-C;3 alquila);
[00665] “RºeR$ são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1- C;3 alquila;
[00666] nié0,lou2e
[00667] n3é1lou?2?.
[00668] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (E-V): Ru x RA
OX EO - *
NAN Rms (E-V): ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: o Nº (RÔ na O (RI, Ars
[00669] Cé nã AL: ; CG ' " NA, a N N so so " a ÃO ou Sr,
[00670] Xé-(CRºRº)-;
[00671] Yé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00672] Zé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00673] Wé uma ligação, -CH2- ou -C(CH3)H-;
[00674] Vé-CH2, -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>-;
[00675] Lé halogênio;
[00676] R!,RºeR?Esão, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>;
[00677] Ré selecionado de hidrogênio, F, Cl, Br, |, oxo, -CN, -CF3, - OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -S(C1- C3 alquila), -SO2(C1-C3 alquila), -NH2o, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, - N(CH3)SO2CH3, -CHANHSO2CH3, -CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH>2, - CONH>2, -CON(C1-C;3 alquil)2o, -CONH(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 al- quila), -N(CH3)JCOO(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C3 algquila) ou - N(CH3)COO(C1-C;3 alquila);
[00678] RºeR$ são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1- C;3 alquila;
[00679] nié0,lou2de
[00680] n3é1ou?; "E em que, quando C-Rº for Cx Õ e R?º e R?º não sejam ambos Cl.
[00681] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (E-VI): Ru x RA
O OX ndo É e. L Rs (E-V)); ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: o N (RÔ na a Ars
[00682] Cé O & ; GB " " NA, a N N ÃO so " a ÃO) ou So
[00683] “Xé-(CR5Rº)-;
[00684] Yé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00685] Zé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00686] Wé uma ligação, -CH2- ou -C(CH3)H-;
[00687] Vé-CH>,-CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>a-;
[00688] Lé halogênio;
[00689] R1,Rºe R?Esão, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>;
[00690] Rº é selecionado de hidrogênio, F, CI, Br, |, oxo, -CN, -CF3, - OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -S(C1- C3 alquila), -SO2(C1-C3 alquila), -NH2o, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, - N(CH3)SO2CH3, -CHANHSO2CH3, -CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH>2, - CONH>2, -CON(C1-C;3 alquil)2o, -CONH(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 al- quila), -N(CH3)JCOO(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C3 algquila) ou - N(CH3)COO(C1-C;3 alquila);
[00691] RºeR$º são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1- C;3 alquila;
[00692] niéo0,lou2de
[00693] n3é1ou?2?; Ne No
NES
[00694] “em que, quando C-Rº for 2N e um dentre Rºº e R28 for Cl, então, o outro dentre R2º e R2º não seja -CN.
[00695] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos compreendendo a estrutura de fórmula (E-VII): Rm
DOE E - Rs (E-VII); ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: o N (RÔ na O (RI, Ars
[00696] Cé Ea & ; GB ' " NA Ro, a N N sã Ss S " a ÃO ou A,
[00697] Xé-(CRºRº)-;
[00698] Yé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00699] Zé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[00700] Wé uma ligação, -CH2- ou -C(CH3)H-;
[00701] Vé-CH2, -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>-;
[00702] Lé halogênio;
[00703] R!,Rºe R?Esão, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>;
[00704] Ré selecionado de hidrogênio, F, CI, Br, |, oxo, -CN, -CF3, - OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -S(C1- C3 alquila), -SO2(C1-C3 alquila), -NH2o, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, - N(CH3)SO2CH3, -CHANHSO2CH3, -CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH>2, - CONH>2, -CON(C1-C;3 alquil)2o, -CONH(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 al- quila), -N(CH3)COO(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3) COO(C1-C;3 alquila);
[00705] RºeR$º são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1- C;3 alquila;
[00706] nié0,lou2de
[00707] n3é1lou?2?.
[00708] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1), (IA), (IB), (IC), (11), (IA), (1IB), (III), (IA), (IV), (V), (VA) ou (VI) (denotado como fórmula "(I1)-(VI)"), A e B são, cada um, independentemente arila ou he- teroarila com 5 ou 6 membros. Em uma modalidade, A e B são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou ti- ofeno; Em uma modalidade, A e B são, cada um, fenila.
[00709] Em outra modalidade, A possui uma conectividade meta ou para com X e Y. Em algumas modalidades, B possui uma conectividade meta ou para com X e Z.
[00710] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I)-(VI),) A e B são fenila e possuem uma das conectividades conforme mostrado: Rm Ro — (Rm Ro — Rm T x Z TA, OA, DOF o. do; do de; de (Rd2: ou Rm T
TT L Ro,
[00711] Emuma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VA) e (A) (por exemplo, fórmula (1), (IA), (IB), (IC), (11), (IA), (1IB), (III), (IIIA), (IV), (V) (VA) e (A)), C é arila ou heteroarila. Em algumas modalidades, C é arila ou heteroarila com 5 a 10 membros. Em outras modalidades, C é arila. Em algumas modalidades, C é fenila ou naftila. Em outras modali- dades, C é arila. Em algumas modalidades, C é fenila.
[00712] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VA) e (A), C é heteroarila. Em uma modalidade, C é heteroarila monocíclica ou bicíclica. Em outra modalidade, C é heteroarila monocíclica. Em al- gumas modalidades, C é heteroarila com 5 ou 10 membros. Em algu- mas modalidades, C é heteroarila com 5 ou 6 membros, que é opcional- mente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 Rºà. Em algumas modalidades, C é heteroarila com 5 a 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos sele- cionados de O, S ou N, em que a heteroarila é opcionalmente substitu- ída por 1, 2, 3, 4 ou 5 Rºà. Em algumas modalidades, C é heteroarila com a 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, S ou N, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3,4 ou 5 Rº.
[00713] Emuma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VA), (A),
ou (D), C é pirazol, imidazol, oxazol, oxadiazol, oxazolona, isoxazol, ti- azol, piridila ou pirimidila, que são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 Rà. Em uma modalidade, C, que é substituída por (R3)n3, é pirazol, imidazol, oxazol, oxadiazol, oxazolona, isoxazol, tiazo|, piridila, pirazina, furano ou pirimidila. Em uma modalidade, C é pirazol, imi- dazol, oxazol, oxadiazol, oxazolona, isoxazol, tiazol, piridila, pirazina, fu- rano ou pirimidila, que são, cada um, substituídos por 1, 2, 3, 4o0u 5 Rº.
[00714] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VA), (A) ou (D), C é selecionado de
H o Apso Ss Apso 3 N
O O O
[00715] (R)na 1, o " dns 2, S ; 13 [1 / (Ri na (Rins Ro AE n 3 Í N O. E (Ra N 3 R) o Aro (Ra RO os Bon R N | Rn CG | ÃO FIA No : (Rins Ny Rº Rº (Rs Ra ne Aos na xs na Í [| PN A (Rs qn / N-N N 7 N N H ; H ; HN- NJ ; R$ ; R&º N 3 3 (Rº)na H Ás Aun E E A N-ÀZ o ” N N (RIA > , Rº N , N= , H , R* , N , Áps (Rdns Á (R N (Rô N ne S N =N (Ra NY (RO Rê S mn , Rº ; S ; º W ; Ee ? ;
N R A Ss a S N RV fe dra LX À O N DR
N NY à Ss a E (Ra TT (ns Cr (Rna TE (RÔ ns
SN Ns AS (FE (TO (Ra Nº ; N ou NON , em que R?º é C1-C;3 alquila. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VA), (A) ou (D), C é selecionado de
H ; o Apso s Ss Ago o N RIAL o (RIA S RIA AE 3 Ro Ago" 3 | N S ; e e (Ra N | o : Ro (Ra ú. O ! R) o 0 (Ra . NA Ás mo A CS | Ria N ; (Rn3 o ; NS ; (Rn Ns ; Rn: Rn: NOR), Aa do | ia x (Rdna Í >. n3 Nº E S No N N HN“N (R) (RO) AE "” x "ASAS , NR a N-N N 7 Na Rdna [o Neo Re ge NO N gos q ÁrN Rs A (R N e > Ás Ea ND Nao Re, TN ANDO é SN Ss N N VN 3 3 N S (Rr: a s E R ES SS O | CG e me ! RA !
N N S SS à * q Z (Ra Aim Ge fee:
N N Dx. Dx AR xe Nú“ Jr v I(Ors N ; Nº ; N ou NON , em que R%º é C1-C;3 alquila.
[00716] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VA), (A)
ou (D), C é (Rn O NR na Ro E As (R), & e O (RIna Ne Í st? : sá ; GG 2N ; NA, Ss No (Ra RN Ns O 3) R E ? ; Es ; Fra 2N ; Fra A ; Rs É ; N Ns E. R e 2 NI QT o. o nã )-oH
[00717] Em uma modalidade, C é N ou em sua forma
O R e o Á O. (Rn CO (Rra É )-OoH tautomérica H . Em uma modalidade, C é "N o Rins o o "N ou em sua forma tautomérica H .
[00718] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(IV), C é heterociclila. Em uma modalidade, C é heterociclo saturado ou parcial- mente saturado. Em algumas modalidades, C é monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, C é heterociclila de 5 a 7 membros compre- endendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N como um membro de anel.
[00719] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VA), (B) e (OC), C é imidazolidina, imidazolidina-diona ou di-hidro-oxazol. Em uma modalidade, C é selecionado de (Rn (RÔ na (RÔ na (Rn O. O. Pq Pq 3 SN NR No NH no ATR A NÃ < ; x ; O ou o .
[00720] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VA), (B)
Pd, À e(C)Cé D ; Dé -O—, —-NH- ou -NRº?-; e U é, cada um, inde- pendentemente O, S ou NR'º. Em uma modalidade, D é -NH-— ou -NRº— . Em algumas modalidades, pelo menos um U é O. Em outras modali- dades, cada U é O. Em algumas modalidades, pelo menos um Ré- SO2CH3, -NHSO2CH3, -CHANHSO2CH3, -SO2NH2z, -CONH2 ou - NHCOCH:.
[00721] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VA), C é arila. Em algumas modalidades, C é fenila ou naftila. Em uma modali- dade dos compostos de fórmula (1)-(VA) ou (A), C é fenila.
[00722] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), C é heteroarila ou heterociclila bicíclica. Em uma modalidade, C é 3 NR? NR?
TCE
ZN o ; N ; ou .
[00723] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), Z é uma ligação, -(CRSRº)m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2- ou -NR/-. Em uma modalidade, Z é -(CR8Rº%)m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO>z- ou -NR”-. Em algumas modalidades, Z é -C(=O)-.
[00724] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), Z é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-. Em uma modalidade, Z é -CH2-, -C(CH3a)H-, -O-, -S-, -NH- , -NCH3- ou —-N(COCH;3)-. Em algumas modalidades, Z é uma ligação, - CH2-, -O- ou -NCH3-. Em algumas modalidades, Z é uma ligação, -CH2- , -O- ou -NH-. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (1)- (VI) e (A)-(H-I), Z é -O-. Como usado no presente documento, "compos- tos de fórmula (1)-(IV) e (A)-(H-I)" se refere a compostos de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (11), (IA), (IA), (1IB), (II), (IV), (IVA), (V), (VA), (VI), (A), (AI), (B)-(D), (E), (E-1)-(E-VII), (F), (G), (G-1), (G-1I), (H) e (H-1).
[00725] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), Y é uma ligação, -(CRER)m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2- ou -NR/-. Em uma modalidade, Y é -(CR8R%)m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO>2- ou -NR”-. Em algumas modalidades, Y é -C(=O)-.
[00726] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (A-1), (B) e (C), Y é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, - NCH3- ou -N(COCH;3)-. Em uma modalidade, Y é -CH2-, -C(CH3)H-, -O- , -S-, -NH-, -NCH3- ou -N(COCH;3)-. Em algumas modalidades, Y é uma ligação, -CH2-, -O- ou -NCH3-. Em algumas modalidades, Y é uma liga- ção, -CH2-, -O- ou -NH-. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)-(H-I), Y é -O-.
[00727] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), V é uma ligação, -(CR$ºRº*º)n- ou -C(=O)-. Em algumas moda- lidades, V é ligação ou -(CR$ºRº%)n-.
[00728] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (A-1), (B) e (C), V é -(CR$ºR*º)n-, em que m é 1, 2 ou 3. Em uma moda- lidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), V é -(CR$ºR%*º)n- , em que R%º e Rº? são, cada um, independentemente hidrogênio, -OH, halogênio, C1-C3 alquila opcionalmente substituída, C2-C3 alquenila op- cionalmente substituída, C2-C3 alquinila opcionalmente substituída, C1- C3 alcóxi, -NRISR!4, -(C1-C;3 alquil)- NR!3R* opcionalmente substituído, -NR!YCOR'6, -(C1-C3 alquil)-NR4COR'6 opcionalmente substituído, - CONR'*ºR** ou -(C1-C;3 alquil)- CONR*R** opcionalmente substituído; ou R$ e Rê? juntos formam uma carbociclila ou heterociclila com 3 a 6 mem- bros opcionalmente substituída. Em uma modalidade, V é -(CR$ºR%º)nm-, em que R%º e Rºº são, cada um, independentemente hidrogênio, -OH, halogênio, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C;3 alcóxi, - NR'3R'4, (Cr-C3 alquil)-NRIRY, -NRYCOR6, -(C-C3 alquil)- NR!ºCOR'6, -CONR!AR*5 ou -(C1-C;3 alquil)- CONR!AR!5; ou R&º e R&º, no mesmo átomo de carbono ou em um átomo de carbono diferente, juntos formam uma carbociclila ou heterociclila com 3 a 6 membros opcional- mente substituída.
[00729] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I)-(IIB) e (VA), V é -CH>, -CH2CH2>, -CH(CH3)JCH2, -CH2CH(CH3)- ou - CH2CH2CH>-.
[00730] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (OC), V é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH>2-, cada um opcional- mente substituído por um ou mais dentre -OH, halogênio, ou C1-C; al- quila. Em outras modalidades, V é -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(OH)CH>2- ou -CH2CH2CH2-. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)-(H-I), V é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>2-. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)-(H-I), V é -CH2- ou -CH2CH>-.
[00731] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)-(D), V é -CH2- e L é halogênio, -NH2 ou -CF3; ou V é -CH2CH2- e L é halogênio ou -NH>.
[00732] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), L é hidrogênio, halogênio, -CF2H, -CF3, -CN, -O(C1-C; alquila), -NR*R!? ou -CONR!IR2, Em uma modalidade, L é hidrogênio, halogê- nio, -CF2H, -CF3, -CN, -O(C1-C;3 alquila), -NH2, -NH(C1-C3 alquila), -N(C71- C3 alquil)2, -CONH2, -CONH(C1-C;3 alquila) ou -CON(C1-C;3 alquil)o. Em algumas modalidades, L é hidrogênio, halogênio, -CF3 ou -NH>.
[00733] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (IC) e (IA), L é halogênio, -CCl3, -CCl2, -CF3 ou -NH2. Em algumas modalida- des dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)-(H-I), L é halogênio, -CF3 ou —NH2. Em uma modalidade, L é hidrogênio ou halogênio. Em uma mo- dalidade, L é halogênio. Em outras modalidades, L é CI ou Br. Em uma modalidade, L é CI.
[00734] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), W é uma ligação. Em uma modalidade, W é -(CR$ºRº)n-, -
C(=O)-, -N(R')CO-, -CONR”- ou -NSO2R”-. Em uma modalidade, W é - (CR$ºR%º),-, em que m é 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, W é uma ligação, -CH2-, -C(CH3a)H-, -C(=O)-, -N(R/)CO- ou -CONR”-, em que R é H ou C1-Cs alquila. Em algumas modalidades, W é uma ligação, -CH2- , -C(CHa)H-, -C(=O)-, -N(R')CO- ou -CONR”-, em que R' é H ou C1-C3 alquila. Em uma modalidade, W é uma ligação, -CH2-, -C(CH3a)H-, - C(=O)-, -NHCO-, -N(C1-C;3 alquil)JCO-, -CONH- ou -CON(C1-C;3 alquila)- . Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)-(E-VI), W é uma ligação, -CH2- ou -C(CH3)H-. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)-(H-I), W é um -CH2- ou -C(CH3)H-.
[00735] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), —Y-W- é uma ligação, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH(CH3)-, - NH-, -NHCH2-, -NHC(=O)- ou -C(=O)NH-. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)-(H-I), —Y-W-é -OCH2-, -OCH2CH>2- ou -OCH(CH;3)-.
[00736] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (O),
[00737] Zé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-; e
[00738] Vé-CH>,-CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>-.
[00739] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (O),
[00740] Zé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[00741] Vé-CH>z,-CH2CH2- ou -CH2CH20H72-; e
[00742] Lé halogênio, -NH2ou-CFs3.
[00743] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), —Z-V-L é —Z-CH2CH2CI, -Z-CH2CH2C0H2CI, -—Z-CH2CH2aNH>2 ou -Z-CH2CH2CH2NH>2, em que Z é uma ligação, -O-, -NH- ou -N(COCH;3)- . Em uma modalidade, —Z-V-L é -OCH;s3.
[00744] Emuma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)- (H-I), —Z-V-L é -O-CH2CH2CI ou -O-CH2CH2CH2CI.
[00745] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (OC), -V-L é -CH2CH2CI, -CH2CH2CH2CI, -—CH2CH2aNH2 ou - CH2CH2CH2ANH>2. Em uma modalidade, -V-L é -CH3.
[00746] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), X é uma ligação, -(CRSR$)--, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO>2- ou -NR”-. Em uma modalidade, X é uma ligação, -(CRºRº)--, -O-, -C(=O)- , -S-, -S(=O)-, -SO>2- ou -NR”-, em que R' é H ou C1-Ce alquila. Em algu- mas modalidades, X é uma ligação, -(CRSRº):-- ou -NR”-. Em algumas modalidades, X é uma ligação ou -(CRºRº);-. Em algumas modalidades, X é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -NH- ou — N(C1-Cs6 alquila)-. Em algumas modalidades, X é uma ligação, -CH>-, - C(CH3)H-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2C0H3)-, —-N(iPr)- ou —N(tBu)-. Em algumas modalidades, X é uma ligação, -CH>z-, - C(CH3)H-, -C(CH3)2- ou -CH2CH>-.
[00747] Emuma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)- (H-I), X é -CH2-, -C(CH3)H- ou -C(CH3)-. Em uma modalidade, X é - C(CH3)2-.
[00748] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), R' e R? são, cada um, independentemente halogênio, -CN, - CF3, -OH, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, -(C1-C3 alquil)-(C1-C3 alcóxi), — (C1-C3 alquil)- OH, -NR!9R*4, -(C1-C3 alquil)- NRRI4, -NRSO2R 6, -(C1- C3 alquil))NRSO2R'6, -NRICOR'6, -(C--C3g alquil)-NR!COR'6, - CONR!IR"5, -(C1-C3 alquil)-CONR!R!5, -SOaNRIAR!5, -(C1-C3 alquil)- SO2NR!R"5, -SO2R6, -(C1-C3 alquil)-SO2R'6, carbociclila com 3 a 7 membros, heterociclila com 3 a 7 membros, fenila ou heterociclila com a 6 membros.
[00749] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (A-1), (B) e (C), R' e R? são, cada um, independentemente hidrogênio,
halogênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C1- Cs alcóxi opcionalmente substituída, -(C1-Cs6 alquil)-(C1-Cs6 alcóxi) opci- onalmente substituído, -(C1-C6 alquil)- OH opcionalmente substituído, - NRIIR!4, (CC; alquil)-NR'ISR!º opcionalmente substituído, - NR!ºSO2R'6, -(C1-C6 alquil)NRSO2R'6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRYCOR'* opcionalmente substituído, - CONR!R'5, -(C1-C6 alquil)-CONR!ºR'5 opcionalmente substituído, - SO2NR!R'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO>2R'6 opcionalmente substituído ou -(C1-C6 alquil)-SO2R'º opcional- mente substituído. Em uma modalidade, R' e R?são, cada um, indepen- dentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, -OH, C1-C;3 alquila opcio- nalmente substituída, C1-C3 alcóxi, -(C1-C3 alquil)-(C1-C3 alcóxi) opcio- nalmente substituído, -(C1-C3 alquil)-OH opcionalmente substituído, - NRI3R14, <(C1-C3 alquil)- NR/2R14, -NRYSO2R6, -(C1-C3 alquil)|NRYSO> R$ opcionalmente substituído, -NR!º4COR'6, -(C1-C3 alquil)-NRYCOR'6 opcionalmente substituído, -CONR!ºR'5, -(C1-C3 alquil)- CONR!ºR*$ op- cionalmente substituído, -SO2NR!4R'5, -(C1-C;3 alquil)- SO2NR!4R'*5 opcei- onalmente substituído, -SO2R'6 ou -(C1-C3 alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído. Em uma modalidade, R' e R?são, cada um, indepen- dentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi,(C1-C3 alquil)-(C1-C3 alcóxi), -(C1-C3 alquil)-OH, -NR!3R!4, (C1-C3 alquil)-NRI3R*4, -NRYSO2R'6, -(C1-C3 alquil |NRSO2R*6, -NR COR, -(C1-C3 alquil)-NRECOR'6, -CONRYARIS, -(C1-C3 alquil)- CONR'R"S, - SO2NR!R'5, -(C1-C3 alquil)-SONNR!R'5, -SO2R'6 ou -(C1-C3 alquil)- SO2R'6.
[00750] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (A-1), (B) e (C), R' e R? são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 alquila ou -CONR!R'5, Em algumas modalidades, R' e R?são, cada um, independentemente hidrogênio, ha-
logênio, -CN, -CF3, -OH, metila, metóxi ou -CONH2. Em uma modali- dade, R' e R? são, cada um, independentemente hidrogênio, CI, -CN, - CF3, -OH, metila, metóxi ou -=CONH2. Em uma modalidade, R' e R? são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou metila. Em uma modalidade, R' e R? são, cada um, independentemente CI, -CN, -CF3, -OH, metila, metóxi ou -CONH>2. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I)-(VI), R' e R? são, cada um, independente- mente halogênio, -CN, -CF3, -OH ou metila.
[00751] Emuma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)- (E-I), R' e R? são, cada um, halogênio, metila, -CF3 ou -CN. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)-(F), R' e R? são, cada um, halogênio ou -CN. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)-(H-I), pelo menos um dentre R' e R2é CI ou -CN. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)-(H-I), pelo menos dois dentre R' e R? são, cada um, independentemente Cl ou - CN. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I)-(VI) e (A)-(H-lI), R' e R? são, cada um, CI ou -CN.
[00752] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), R' e R2são, cada um, independentemente carbociclila opcio- nalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opci- onalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade, R' e R?são, cada um, independentemente carbociclila com 3 a 7 membros, heterocíclila com 3 a 7 membros, fenila ou hetero- ciclila com 5 a 6 membros.
[00753] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (A-1), (B) e (C), Rº possuem uma das conectividades conforme mostrado abaixo em relação a Xe Y: RÀ xy S RÀ xy RÀ AR O O. do R 2 R 2d 2d R ;
Rº Aa ADA do RO ud ;
[00754] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (A-1), (B) e (C), R? possui uma das conectividades conforme mostrado abaixo em relação a Ke Z: R ç ARO R O “q, 2 AX, RL, RL, Lo, RL, R2 A, A, R? de ou LL.
[00755] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (A-l), (B) e (C), n1 é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, n1 é O ou 1. Em outras modalidades, n1 é 0. Em algumas modalidades, n1 é 1. Em uma modalidade, a soma de n1 e n2 é O, 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, a soma de n1 e n2 é 1, 2, 3 ou 4. Em uma modalidade, a soma de n1 e n2 é 2.
[00756] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (A-l), (B) e (C), n2 é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, n2 é 1 ou 2. Em outras modalidades, n2 é 0. Em algumas modalidades, n2 é 1. Em algumas modalidades, n2 é 2.
[00757] Em algumas modalidades dos compostos de (I)-(VI), (A), (A- 1), (B) e (C), n3 é 1, 2, 3, 4o0u 5. Em algumas modalidades, n3 é 1,2,3 ou 4. Em uma modalidade, n3 é 1, 2 ou 3. Em uma modalidade, n3 é 1 ou 2.
[00758] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (A-1), (B) e (C), Rº é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, -SR'6, C1-Cs alquila opcionalmente substituída,
C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-Cs alquinila opcional- mente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituída, -(C1-C6 al- quil)-(C1-Ce6 alcóxi) opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)- OH opci- onalmente substituído, -NR13R!4, -(C1-Cçs alquil)- NR!3R*º opcionalmente substituído, -NR!ºSO2R'6, -(C1-C6 alquil)NRSO2R'6 opcionalmente substituído, -NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, -CONR!R'5, -(C1-C6 alquil)-CONR!ºR'5 opcionalmente substituído, -SO2NR!R'5, -(C1-C6 alquil)-SONR!ºR'5 opcionalmente substituído, -SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'6 opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
Em algumas modalidades, Ré selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, -SR'6, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcio- nalmente substituída, C2>-Cs alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituída, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NRIIR!4, (CC; alquil)-NR'ISR!º opcionalmente substituído, - NR!ºSO2R'6, -(C1-C6 alquil)NRSO2R'6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRYCOR'* opcionalmente substituído, - CONR!R'5, -(C1-C6 alquil)-CONR!ºR'5 opcionalmente substituído, - SO2NR!R'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO2R'6 ou -(C1-C6 alquil)-SO2R'6 opcionalmente substituído.
Em outra modalidade, R? é hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, - OH, -SR'6, C1-C;3 alquila opcionalmente substituída, C2-C3 alquenila op- cionalmente substituída, C2-C3 alquinila opcionalmente substituída, C1- C;3 alcóxi opcionalmente substituído, —-(C1-C3 alquil)-(C1-C3 alcóxi) opci- onalmente substituído, -(C1-C3 alquil)- OH opcionalmente substituído, - NRIIR!4, (C-C3 alquil)-NR'ISRº opcionalmente substituído, - NR!ºSO2R'6, -(C1-C3 alquil)NRSO2R'6 opcionalmente substituído, -
NR!ºCOR'6, -(C1-C3 alquil)-NRYCOR'6 opcionalmente substituído, - CONR!ºR'8, -(C1-C3 alquil)-CONR'R'* opcionalmente substituído, - SO2NR!R'5, -(C1-C3 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO2R'6 opcionalmente substituído ou -(C1-C3 alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído.
[00759] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (A-I), (B) e (C), Rº é selecionado de -NR!SO2R'6, -(C1-Ck al- quil)|NR!ºSO2R'6 opcionalmente substituído ou -SO2R'6 opcionalmente substituído; em que R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila opcionalmente subs- tituída, C2-C3 alquenila opcionalmente substituída, C2-C3 alquinila opci- onalmente substituída, C3-Cs cicloalquila ou fenila. Em uma modalidade, Rº é selecionado de -NR!SO2R'6, -(C1-C6 alquil)NRSO2R'6, ou - SO2R'6; em que R*º é hidrogênio, C1-C3 alquila, -(C1-C3 alquil)-NH>, Ca- Cs cicloalquila ou fenila.
[00760] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (A-1), (B) e (C), Rº é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -(C1-C3 alquil)-(C1-C3 alcóxi), -(C1-C;3 al- quil)-OH, -NRSR4, <(C1-C3 alquil)-NRISR, -NRYSO2R*6, -(C1-C3 al- qui NR*SO2R*6, -NRCOR6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR"6, -CONRIRS, -(C1-C3 alquil)- CONRYR5, -SOaNRIR"5, -(C1-C3 alquil)-SONRRS, - SO(C1-C;3 alquila), -SO2(C1-C;3 alquila), ou -(C1-Cs6 alquil)-SOX(C1-C;3 al- quila). Em algumas modalidades, Rº é selecionado de hidrogênio, F, CI, Br, |, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2- Cs; alquinila, -S(C1-C;3 alquila), -SO(C1-C;3 alquila), -SO2(C1-C;3 alquila), - NHSO2CH3, -N(CH3)SO02CH3, -NHSO2CH2CHa, -N(CH3)SO2CH2CHs, - CHaNHSO2CH3, -CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH>2, -CON(C1-C3 alquil)a, -CONH(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)CO(C'1- C;3 alquila). Em algumas modalidades, Rº é selecionado de hidrogênio,
F, CI, Br, |, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 alquila, C2-C3 alque- nila, C2-C3 alquinila, -S(C1-C3 alquila), -SO(C1-C3 alquila), -SOX(C1-C3 alquila), -NHSO2CHs, -N(CH3)SO2CH;, -CHaNHSO>2CH;s, - CHaAN(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH72z, -CON(C1-C3 alquil), - CONH(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C3 alquila) ou -N(CH3)CO(C1-C;3 al- quila). Em uma modalidade, Rº é selecionado de hidrogênio, F, Cl, Br, |, 0x0, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, metila, -SCH3, -SO2CH3, -NHSO2CHs, -NHSO2CH2CH3, -CHANHSO2CH3, -SO2NH2, -CONH2 ou -NHCOCH:. Em uma modalidade, Rº é selecionado de hidrogênio, F, Cl, Br, |, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, metila, -SCH3, -SO2CH3, -NHSO2CHs, - CHaNHSO2CH;3, -SO2NH>2, -CONH2 ou -NHCOCH3. Em algumas moda- lidades, Rô é selecionado de F, Cl, Br, |, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, -S(C1-C;3 alquila), -SO(C1- C3 alguila), -SO2(C1:-C3 alquila),, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, - CHaNHSO2CH3, -CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH>2, -CON(C1-C3 alquil)a, -CONH(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)CO(C'1- C;3 alquila). Em algumas modalidades, R? é selecionado de F, Cl, Br, |, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, -S(C1-C;3 alquila), -SO(C1-C3 alquila), -SO2(C1-C;3 alquila), - NHSO2CH3, -N(CH3)SO02CH3, NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CHs, - CHaNHSO2CH3, -CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH>2, -CON(C1-C3 alquil)a, -CONH(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)CO(C'1- C;3 alquila). Em uma modalidade, Rº é selecionado de F, Cl, Br, |, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, metila, -SCH3, -SO2CH3, -NHSO2CHs, - CHaNHSO2CH;3, -SO2NH>2, -CONH2 ou -NHCOCH;3. Em outra modali- dade, R? é -SO2CH3, -NHSO2CH3, -CHANHSO2CH3, -SO2NH>2, -CONH>2 ou -NHCOCH;3. Em uma modalidade, Rº é oxo, =S, =NR'6, C1-C;3 alquila, -SO2(C1-C3 alquila) ou -NHSO2(C1-C3 alquila). Em uma modalidade, pelo menos um dentre R? é 0x0, =S ou =NR'6. Em uma modalidade, pelo menos um dentre Rº é oxo, =S, ou =NR'6º, em que R'º é H ou C1-C3 alquila.
[00761] Emuma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)- (E-VII), Rº é selecionado de hidrogênio, F, Cl, Br, |, oxo, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -S(C1-C;3 al- quila), -SO(C1-C3 alquila), -NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3) SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)JSO2CH2CH3, -CHaNHSO2CH3, - CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 alquil)., -CONH (C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C3 alquila), -N(CH3)COO(C1-C;3 alquila), - NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)COO(C1-C;3 alquila). Em uma modali- dade dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)-(E-VII), Rê é selecionad a partir de hidrogênio, F, CI, Br, |, oxo, -CN, -CF3, -OH, C1-C;3 alquila, C2- C;3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -S(C1-C3 alquila), -SO2(C1-C3 alquila), -NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -CHaNHSO,> CH3, -CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH>2, -CON(C1-C3 alquil)2, - CONH(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C3 alquila), -N(CH3)COO(C1-C3 al- quila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)COO(C1-C;3 alquila).
[00762] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (A-l), (B) e (C), R$em um carbono sp? é, cada um, selecionado de hi- drogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -(C1-C;3 al- quil)-(C1-C3 alcóxi), —(C1-C3a alquil)-OH, -NR'SR'4, (C1-C3 alquil)- NRI3R!4, -NRSO2R6, -(C1-C3 alquil |NRSO2R*6, -NR4COR6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6, -CONR!R"5, -(C1-C3 alquil)-CONR!R*5, -SONRº R*5, -(C1-C3 alquil)- SO2NR!R"5, -SO(C1-C;3 alquila), -SO2(C1-C;3 alquila), ou -(C1-C6 alquil)-SO2(C1-C3 alquila). Quando Rº em um carbono sp? é 0x0, =S ou =NR'8, o carbono se torna sp?.
[00763] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (A-l), (B) e (C), R$em um carbono sp? é, cada um, selecionado de hi- drogênio, halogênio, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 alquila), C1-C;3 alquila, C2- C;3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, —-(C1-C3 alquil)-(C1-C;3 alcóxi),
—(C1-C3 alquil)-OH, -NR18R14, <(C1-C3 alquil)-NRI3R*4, -NRYSO2R6, - (C1-C3 alquil)NRSO2R*6, -NRCOR 6, -(C1-C6 alquil)-NR!COR'6, - CONR!IR"5, -(C1-C3 alquil)-CONR!R!5, -SOaNRIAR!5, -(C1-C3 alquil)- SO2NR!R'5, -SO(C1-C3 alquila), -SO2(C1-C3 alquila) ou -(C1-Cs alquil)- SO2(C1-C;3 alquila).
[00764] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (A-I), (B) e (C), R&$em um átomo de nitrogênio é, cada um, selecionado de C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -(C1-C3 alquil)-(C1-C3 alcóxi), -(C1-C3 alquil)-OH, -(C1-C3 alquil)- NRR", -(C1-C3 alquil|NRSO2R 6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6, -CONRYR"5, -(C1-C; al- quil)- CONR!R'5, -(C1-C3 alquil)- SONR!R*5 ou -(C1-C6 alquil)-SO2(C'1- Cs; alquila).
[00765] —Emuma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)- (G-lI), pelo menos um R? é selecionado de -CN, C1-C3 alcóxi, -CONH>, -NHSO2CHs3, -N(CH3)SO2C Ha, -NHSO2CH2CHa, -N(CH3a)SO2CH2CH3 ou -SO2CH; e o outro Rô, se presente, é selecionado de -CN, -CF3, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -S(C1-C;3 alquila), -SO2(C1-C;3 alquila), -NH>, -(C1-C;3 alquil|NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CHa, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CHANHSO2C His, -CHaN(CH3)SO2CHs, -SO2NH2, -CONH>2, -CON(C1-C;3 alquil)2, -CONH(C'1- C3 alquila), -NHCO(C1-C3 alquila), -N(CH3)COO(C1-C3 alquila), - NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)COO(C1-C;3 alquila). Em uma modali- dade, pelo menos um Rº? é selecionado de -NHSO2CH3, -NHSO2CH>2 CH;3 ou -SO2CH;3 e o outro Rô, se presente, é selecionado de -CN, C1- C;3 alquila, C1-C3 alcóxi, -SO2(C1-C3 alquila), -NH>2, -(C1-C3 alquil |NH>, - NHSO2CH3, -N(CH3)SO02CH3, -NHSO2CH2CHa, -N(CH3)SO2CH2CHs, - SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C;3 alquil)2, -CONH(C1-C3 alquila), -NHCO (C1-C;3 alquila), -N(CH3)COO(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou - N(CH3)COO(C1-C;3 alquila).
[00766] Emuma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)-
(E-ll), R$ não é hidrogênio.
[00767] Emuma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)- (G-lIIl), pelo menos um Rº é -SO2CHs3, -NHSO2CH3, -NCH3SO2CHs, - NHSO2CH2CH;3 ou -N(CH3)SO2CH2C0H3. Em uma modalidade dos com- postos de fórmula (1)-(VI) e (A)-(G-ll), pelo menos um R? é -SO2CH;s, - NHSO2CH;3 ou -NCH3SO2CHs.
[00768] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1), (IA), (IB) ou (IC), Rº é heterocíclila. Em uma modalidade, R? é heterociclila sele- & o os TS cionada a partir de O ou O
[00769] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (IB), (IC), (IA) ou (IB), Rº é -NR!ºSO2R'6, em que R** e R'º juntos formam um anel com 5 ou 6 membros incluindo os nitrogênio e enxofre átomos.
[00770] Emuma modalidade dos compostos de fórmula (1), (IA), (IB) ou (IC), Rº é -NRUSO2R'6, em que R'º é C1-Cs alquila opcionalmente substituída. Em uma modalidade, Rº é -NRSO2R'6, em que R'º é C1- Cs alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos seleciona- dps a partir de halogênio, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, - NH>2, -NH(C1-C;3 alquila), -N(C1-C3 alquil)2, -SCH3. Em uma modalidade, Rº é -NRSO2R'6, em que R*6 é C1-C3 alquila substituída por -NH>.
[00771] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, ou C1-C; al- cóxi; ou Rºe Rô tomados em conjunto formam uma carbociclila ou hete- rociclila com 3 a 6 membros opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, Rº e Rº são, cada um, independentemente hidrogênio, ha- logênio, -OH, C1-Cs6 alquila opcionalmente substituída, C2-Cs alquenila opcionalmente substituída, C2-Ce alquinila opcionalmente substituída. Em uma modalidade, Rº e R$ são hidrogênio, halogênio, -OH ou C1-C3 alquila. Em uma modalidade, Rº e Rº são, cada um, independentemente hidrogênio, F, -OH ou C1-C3 alquila. Em uma modalidade, Rº e Rº são, cada um, independentemente, hidrogênio, F, -OH ou metila. Em uma modalidade, Rº e Rº são, cada um, H. Em uma modalidade, Rº e Rº são, cada um, metila. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I)-(VI) e (A)-(H-I), Rº e Rô são, cada um, H ou metila.
[00772] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), R' é hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2- Cs alquenila opcionalmente substituída, C2-Cs6 alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila op- cionalmente substituída. Em algumas modalidades, R' é hidrogênio, C1- C3 alquila opcionalmente substituída, C2-C3 alquenila opcionalmente substituída, C2-C;3 alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opci- onalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila op- cionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R' é hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-Cs6 alquenila, C2-Cs alquinila, carbociclila, heterociclila, arila ou heteroarila. Em algu- mas modalidades, R' é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, carbociclila, heterociclila, arila ou heteroarila. Em algumas mo- dalidades, R' é hidrogênio, C1-Ce alquila, C2-C6 alquenila ou C2-Cs al- quinila. Em algumas modalidades, R' é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C;3 alquinila. Em algumas modalidades, R' é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R' é hidrogênio ou C1-Ca alquila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I)-(VI) e (A)-(H-I), R' é hidrogênio ou C1-C;3 alquila.
[00773] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), Rºº e R*ºº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Cs alquenila opcio- nalmente substituída, C2>-Cs alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, -NR!3R14, —-(C1-C6 alquil)- NR/3Rº* op- cionalmente substituído, -NR!ºCOR'6, -(C1-Cs alquil)- NR! COR'6 opcio- nalmente substituído, -CONR!4R'*5, -(C1-Cs alquil)- CONR!R*5 opcional- mente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou hetero- arila opcionalmente substituída, ou Rº e Rº% juntos formam uma carbo- ciclila opcionalmente substituída ou heterociíclila opcionalmente substitu- ída. Em algumas modalidades, R%ºº e Rºº são, cada um, independente- mente hidrogênio, -OH, halogênio, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C; al- quinila, C1-C3 alcóxi, -NR!SR!4, —(C1-C3 alquil)-NR/8R"4, -NRY4COR'6, - (C1-C3 alquil)-NRYCOR'6, -CONR!R'S ou -(C1-C3 alquil)-0CONR!R'5; ou R%º e Rºº juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída. Em uma modalidade, Rºº e R%º são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -NRI6R!4, -((C1-C;3 alquil)- NR!3R'!4, -NRYCOR'6, -(C1-C3 alquil)-NR *COR*6, -CONRR** ou -(C1- C;3 alquil)-CONR!R*5. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (IB), (IC), (III) ou (IIIA), R&ºe R*ºº não são -OH. Em uma modalidade, Rº&? e Rºº não são -OH.
[00774] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), R? e R&º juntos formam uma heterociclila opcionalmente subs- tituída. Em uma modalidade, R? e R&º juntos formam um heterociclo com 3 a 7 membros opcionalmente substituído.
[00775] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), Re Rº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C; alquila.
[00776] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(IIB), R'º é hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila opcionalmente substituída, C2-Ce alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterocíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcional- mente substituída. Em algumas modalidades, R"º é hidrogênio, C1-C3 alquila opcionalmente substituída, C2-C3 alquenila opcionalmente subs- tituída, C2-C3 alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcional- mente substituída, heterociíclila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em al- gumas modalidades, R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, carbociclila, heterociclila, arila ou heteroarila. Em algu- mas modalidades, R*º é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C;3 alquenila, C2- C3 alquinila. Em algumas modalidades, R'º é hidrogênio ou C1-C;3 al- quila.
[00777] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(IIB), R'º e R'? são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila opci- onalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2- Cs alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente subs- tituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modali- dade, R'* e R'? são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Ce6 alquila opcionalmente substituída, C2-Cs alquenila opcionalmente subs- tituída ou C2-Cs alquinila opcionalmente substituída. Em algumas moda- lidades, R'* e R'? são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-Cs alquinila. Em algumas modalidades, R'! e R'? são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-C;3 alquila.
[00778] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I)-(IIB), R'º e R'? juntos formam uma heterocíclila opcionalmente substituída. Em uma modalidade, R'* e R'? juntos formam uma heterociclila com 3 a 7 membros opcionalmente substituída. Em outras modalidades, Re R'? juntos formam heterociclila com 3 a 7 membros.
[00779] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), R'? e R'* são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-
Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Cs alquenila opcionalmente substituída, C2-Cs alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opci- onalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila op- cionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade, R'? e R'º são, cada um, independentemente hidrogê- nio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-Cs alquenila opcional- mente substituída ou C2-Cs alquinila opcionalmente substituída. Em al- gumas modalidades, R'? e R'º são, cada um, independentemente hidro- gênio, C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila ou C2-Cs alquinila. Em algumas mo- dalidades R'? e R!* são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquila.
[00780] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), R'º é hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2- Cs alquenila opcionalmente substituída, C2-Cs6 alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila op- cionalmente substituída. Em uma modalidade, R*º é hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-Cs alquenila opcionalmente subs- tituída ou C2-Cs alquinila opcionalmente substituída. Em algumas moda- lidades, R'* é hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-C6 alquenila ou C2-Cs al- quinila. Em algumas modalidades, R'º é hidrogênio ou C1-C3 alquila.
[00781] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), Re RS juntos formam uma heterociclila opcionalmente subs- tituída. Em uma modalidade, R'!* e R'º juntos formam uma heterociclila com 3 a 7 membros opcionalmente substituída. Em outras modalidades, R'* e R'* juntos formam heterociclila com 3 a 7 membros.
[00782] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), R'º é hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2- Cs alquenila opcionalmente substituída, C2-Cs6 alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila op- cionalmente substituída. Em algumas modalidades, R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila opcionalmente substituída, C2-C3 alquenila opcionalmente substituída, C2-C;3 alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opci- onalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila op- cionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, carbociclila, heterociclila, arila ou heteroarila. Em algu- mas modalidades, R'*º é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila. Em algumas modalidades, R'º é hidrogênio ou C1-C3 alquila.
[00783] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I)-(IIIA), m é 1 ou2.
[00784] Emuma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)- (F), té 1 ou 2. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)-(H-I), té 1.
[00785] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), (A), (B) e (C), substituinte opcional é selecionado de halogênio, -CN, -CF3, - OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1- C3 alcóxi, -(C1-C3 alquil)-(C1-C3 alcóxi), -(C1-C3 alquil)- OH, -NR/38R"4, — (C1-C3 alquil)-NRI9R4, -NRÚSO2R6, -(C--C3a alquil)NRÁSO2R, - NRCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR*6, -CONR!R", -(C1-C3 alquil)- CONR!IRS, -SOaNR!AR"5, -(C1-C3 alquil)- SONR!R"S, -SO(C1-C3 al- quila), -SO2(C1-C;3 alquila) ou -(C1-Cs alquil)-SO2(C1-C;3 alquila). Em ou- tra modalidade, o substituinte opcional é selecionado de halogênio, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, -NH2o, -SCH3, -SO2CHs;, - NHSO2CH3, -CHaNHSO2C Ha, -SO2NH2, -CONH>2 ou -NHCOCH;3.
[00786] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I)-(VI)) A e B são, cada um, anel monocíclico.
[00787] Emuma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), B é fenila, piridila ou pirimidila.
[00788] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I)-(IIIA), Z e V não são ambos uma ligação.
[00789] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I)-(VI), (A)- (C), Y e W não são ambos uma ligação.
[00790] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1)-(VI), C é um anel com 4 a 10 membros.
[00791] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (D)-(H-I), X é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2- ou -CH2CH2-. Em uma mo- dalidade, X é -CH2-, -C(CH3)H- ou -C(CH3)2-. Em algumas modalidades, X é -C(CH3)2-.
[00792] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (D)-(H), X é —NR”-. Em uma modalidade, X é -NH-, -N(CH3)-, =»-N(CH2CHs3)-, —=N(iPr)- ou —N(fBu)-.
[00793] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (D)-(H-I), Y é —O-. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (D)-(H-lI), Z é — O-. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (D)-(H-lI), Y e Z são ambos —O-.
[00794] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (D)-(H-l), - V-L é CH2CH2CI, -CH2CH2CH2CI, ou -CH3. Em algumas modalidades, - V-L é CH2CH2CI ou -CH2CH2CH2CI.
[00795] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (D)-(H-I), n1 é o.
[00796] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (D)-(H-l), n2 é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidades, n2 é 2. Em algumas modalida- des, n2 é 2 e R? são, cada um, orto a Z. Em outras modalidades, n2 é 2 e R? são, cada um, orto a Z, em que R? é halogênio ou -CN.
[00797] Em uma modalidade do composto de fórmula (1)-(VI) e (A)- (H-I), o composto pode ser um estereoisômero. Por exemplo, se X for -
(CRSR$)- e Rº e Rô forem diferentes, o carbono afixado a Rº e Rô pode estar em uma configuração em S ou uma configuração em R.
[00798] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)-(H-I), um átomo de hidrogênio pode ser substituído por um átomo de deutério.
[00799] Em uma modalidade do composto de fórmula (1I)-(VA), (A), (A-l), ou (D)-(H-Il), o composto é selecionado a partir da Tabela A abaixo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisô- mero ou profármaco dos mesmos. Em uma modalidade do composto de fórmula (1)-(VA), (A) ou (D)-(H-I), o composto é selecionado a partir dos compostos A3, A5, A7, A13, A17, A18, A22, A23, A24, A25, A28, A30, A31, A32, ASA, A35, A38, A40, A41, A42, A45, A49, A52, A53, AS54, A56, A57, A58, A62, A63, AGA, A65, A68, A73, A74, A75 ou A76, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mesmos. Em uma modalidade do composto de fórmula (1)-(VA), (A), (A-l) ou (D)-(H-I), o composto é selecionado a partir dos compostos A1, A2, AM, A6, A8, A9, A10, A11, A12, A14, A15, A16, A19, A20, A21, A26, A27, A29, A33, A36, A37, A39, A43, A44, A46, A47, A48, A50, A51, ASS, AB59, A6O, A61, A66, A67, A6G9, A70, A71, A72, A77, A78, A7TQ9, A8BO, A81, A82, A83, ABA, A85, A86, A87, A88, A89, AQO, A91, A92, A93, A94, AOS, A96 ou A97, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estere- oisômero ou profármaco dos mesmos. Em uma modalidade do com- posto de fórmula (1)-(VA), (A), (A-l) ou (D)-(H-I), o composto é selecio- nado a partir dos compostos A98-A186, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mesmos. Em uma modalidade do composto de fórmula (1)-(VA), (A), (A-l) ou (D)-(H- |), o composto é selecionado a partir dos compostos A187-A211, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profár- maco dos mesmos. Em uma modalidade do composto de fórmula (1)-
(VA), (A), (A-l) ou (D)-(H-I), o composto é selecionado a partir dos com- postos A1-A211, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, es- tereoisômero ou profármaco dos mesmos. Em uma modalidade do com- posto de fórmula (1)-(VA), (A), (A-l) ou (D)-(H-I), o composto é selecio- nado a partir dos compostos A212-A234, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mesmos. Em uma modalidade do composto de fórmula (1)-(VA), (A), (A-l) ou (D)-(H- |), o composto é selecionado a partir dos compostos A1-A234, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profár- maco dos mesmos. Em uma modalidade do composto de fórmula (1)- (VA), (A), (A-l), ou (D)-(H-I), o composto é selecionado a partir dos com- postos A1-A96, A98-A116, A118-A159, A161-A175 e A177-A234, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profár- maco dos mesmos.
[00800] Em uma modalidade do composto de fórmula (1)-(VA), (A), (A-l) ou (D)-(H-I), o composto é selecionado de A13, A57, A74, AS3, A109, A112, A122, A126, A131, A134, A136, A137, A164, A168, A169, A170, A171, A172, A184, A185, A195 e/ou A204, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mesmos. TABELA A. COMPOSTOS Cl A1 Ns (7 O ODSAOSÔ QT * cl º . / o Cl A? eo O O Pi e oz o. e A A3 o fe) ON e cl
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[00801] Em uma modalidade do composto de fórmula (I)-(IV), (VI), (B) ou (C), o composto é selecionado a partir da Tabela B abaixo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou pro- fármaco dos mesmos. Em uma modalidade do composto de fórmula (1)- (IV), (VI), (B) ou (C), o composto é selecionado a partir dos compostos B1, B2, B3 ou B6 ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mesmos. Em uma modalidade do composto de fórmula (1)-(IV), (VI), (B) ou (C), o composto é selecionado a partir dos compostos B4, B5, B7, B8, B9, B10 ou B11 ou um sal far- maceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mesmos. Em uma modalidade do composto de fórmula (1)-(IV), (VI), (B) ou (C), o composto é selecionado a partir dos compostos B1-B11 ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou pro- fármaco dos mesmos. TABELA B. COMPOSTOS o [e
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[00802] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceutica- mente aceitável ou um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de qualquer uma dentre a fórmula (1), (IA), (IB), (IC), (11), (IA), (IA), (1IB), (11), (IV), (IVA), (V), (VA), (VI), (A), (A-1), (B)-(D), (E), (E-l)- (E-VII), (F), (G), (G-1), (G-II), (H) e (H-I) ("fórmula (1)-(VI) e (A)-(H-I)") ou compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mesmos. Em uma mo- dalidade, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável ou um ex- cipiente farmaceuticamente aceitável e um composto selecionado a par- tir dos compostos A3, A5, A7, A13, A17, A18, A22, A23, A24, A25, A28, A3O, A31, A32, A34, A35, A38, A40, A41, A42, A45, A49, A52, A53, ASA, AB56, A57, AS8, A62, A63, A6G4, A65, A68, A73, A74, A75, A76, B1, B2, B3 ou B6 ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoi- sômero ou profármaco dos mesmos. Em uma modalidade, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável ou um excipiente farmaceutica- mente aceitável e um composto selecionado a partir dos compostos A1, A2, AM, A6, A8, A9, A10, A11, A12, A14, A15, A16, A19, A20, A21, A26, A27, A29, A33, A36, A37, A39, A43, A44, A46, A47, A48, A50, A51, ASS, AB59, A6O, A61, A66, A67, A6G9, A70, A71, A72, A77, A78, A7TQ9, A8BO, A81, A82, A83, ABA, A85, A86, A87, A88, A89, AQO, A91, A92, A93, A94, AOS,
A96, A97, B4, B5, B7, B8, B9, B10 ou B11, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mesmos.
Em uma modalidade, a presente divulgação fornece uma composição far- macêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável ou um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto selecio- nado a partir dos compostos A98-A186, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mesmos.
Em uma modalidade, a presente divulgação fornece uma composição far- macêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável ou um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto selecio- nado a partir dos compostos A187-A211, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mesmos.
Em uma modalidade, a presente divulgação fornece uma composição far- macêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável ou um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto selecio- nado a partir dos compostos A212-A234, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mesmos.
Em uma modalidade, a presente divulgação fornece uma composição far- macêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável ou um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto selecio- nado a partir dos compostos A1-A96, A98-A116, A118-A159, A161- A175 e A177-A234, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mesmos.
Em uma modalidade, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreen- dendo um carreador farmaceuticamente aceitável ou um excipiente far- maceuticamente aceitável e um composto selecionado a partir dos com- postos A13, A57, A74, A93, A109, A112, A122, A126, A131, A134, A136, A137, A164, A168, A169, A170, A171, A172, A184, A185, A195 e/ou A204, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estere- oisômero ou profármaco dos mesmos.
Em uma modalidade, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável ou um excipiente farmaceutica- mente aceitável e um composto selecionado a partir dos compostos A1- A211 ou B1-B11, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mesmos. Em uma modalidade, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreen- dendo um carreador farmaceuticamente aceitável ou um excipiente far- maceuticamente aceitável e um composto selecionado a partir dos com- postos A1-A234 ou B1-B11, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mesmos. Em uma mo- dalidade, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável ou um ex- cipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de qualquer uma dentre as fórmulas (D)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo.
USO TERAPÊUTICO
[00803] Os presentes compostos encontram uso em inúmeros méto- dos. Por exemplo, em algumas modalidades, os compostos são úteis em métodos para modular o receptor de androgênio (AR). Consequen- temente, em uma modalidade, a presente divulgação fornece o uso de qualquer um dos compostos anteriores de fórmula (1)-(VI) e (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou pro- fármaco dos mesmos, para modular a atividade de receptor de andro- gênio (AR). Por exemplo, em algumas modalidades, a atividade de re- ceptor de androgênio (AR) de modulação está em uma célula de mamí- fero. O receptor de androgênio (AR) de modulação pode estar em um indivíduo em necessidade do mesmo (por exemplo, um indivíduo mamí- fero) e para tratamento de qualquer uma das afecções ou doenças des- critas.
[00804] Em uma modalidade, o AR de modulação está ligado ao AR.
Em outras modalidades, o AR de modulação está inibindo AR.
[00805] Em uma modalidade, o AR de modulação é domínio N-ter- minal (NTD) de AR de modulação. Em uma modalidade, o AR de mo- dulação está ligado ao AR-NTD. Em outras modalidades, o AR de mo- dulação está inibindo o AR-NTD. Em uma modalidade, o AR de modu- lação é domínio N-terminal (NTD) de AR de modulação. Em algumas modalidades, modular o AR é inibir a transativação de domínio N-termi- nal domínio (NTD) de receptor de androgênio.
[00806] Em outras modalidades, modular a atividade de receptor de androgênio (AR) é para o tratamento de pelo menos uma indicação se- lecionada a partir do grupo consistindo em: câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de bexiga, câncer pancreático, cân- cer hepatocelular, câncer endometrial, carcinoma de glândula salivar, perda capilar, acne, hirsutismo, cistos ovarianos, doença do ovário poli- cístico, puberdade precoce, atrofia muscular espinhal e bulbar, degene- ração macular relacionada à idade e combinações dos mesmos. Por exemplo, em algumas modalidades, a indicação é câncer de próstata. Em outras modalidades, o câncer de próstata é câncer de próstata pri- mário/localizado, câncer de próstata avançado localmente, câncer de próstata recorrente, câncer de próstata resistente à castração não me- tastático, câncer de próstata metastático, câncer de próstata avançado ou câncer de próstata resistente à castração metastático (CRPC) ou câncer de próstata sensível a hormônio. Embora, em outras modalida- des, o câncer de próstata seja câncer de próstata dependente de andro- gênio. Em outras modalidades, a atrofia muscular espinhal e bulbar é doença de Kennedy. Em outras modalidades, o câncer de próstata é câncer de próstata primário/localizado, câncer de próstata avançado lo- calmente, câncer de próstata recorrente, câncer de próstata metastá- tico, câncer de próstata avançado ou câncer de próstata resistente à castração metastático (CRPC) ou câncer de próstata sensível a hormô- nio. Embora, em outras modalidades, o câncer de próstata seja câncer de próstata dependente de androgênio. Em outras modalidades, a atro- fia muscular espinhal e bulbar é doença de Kennedy.
[00807] Em uma modalidade da presente divulgação, um método para tratar uma afecção associada à proliferação celular em um paci- ente em necessidade do mesmo é fornecido, compreendendo adminis- trar compostos de fórmula (I)-(VI) e (A)-(H-I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mes- mos a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar câncer ou tumores. Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tra- tar câncer de próstata ou câncer de mama.
[00808] Em uma modalidade da presente divulgação, um método para reduzir, inibir ou melhorar a proliferação, compreendendo adminis- trar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fór- mula (1)-(VI) e (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautô- mero ou estereoisômero do mesmo é fornecido. Em uma modalidade, a redução, inibição ou melhora no método divulgado no presente docu- mento é in vivo. Em outra modalidade, a redução, inibição ou melhora é in vitro.
[00809] “Em uma modalidade, as células no método divulgado no pre- sente documento são células de câncer. Em uma modalidade, as célu- las de câncer são células de câncer de próstata. Em uma modalidade, as células de câncer de próstata são células de câncer de próstata pri- mário/localizado (recém-diagnosticado ou em estágio inicial), câncer de próstata avançado localmente, câncer de próstata recorrente (por exem- plo, câncer de próstata que não foi responsivo à terapia primária), cân- cer de próstata metastático, câncer de próstata resistente à castração não metastático, câncer de próstata avançado (por exemplo, após a castração para câncer de próstata recorrente), câncer de próstata resis- tente à castração metastático (CRPC) ou câncer de próstata sensível a hormônio. Em uma modalidade, as células de câncer de próstata são células de câncer de próstata primário/localizado (recém-diagnosticado ou em estágio inicial), câncer de próstata avançado localmente, câncer de próstata recorrente (por exemplo, câncer de próstata que não foi res- ponsivo à terapia primária), câncer de próstata metastático, câncer de próstata avançado (por exemplo, após a castração para câncer de prós- tata recorrente), câncer de próstata resistente à castração metastático (CRPC) ou câncer de próstata sensível a hormônio. Em outra modali- dade, as células de câncer de próstata são células de um câncer de próstata resistente à castração metastático. Em outras modalidades, as células de câncer de próstata são células de câncer de próstata depen- dente de androgênio ou células de câncer de próstata independente de androgênio. Em uma modalidade, as células de câncer são células de câncer de mama.
[00810] Em uma modalidade, a afecção ou doença associada à pro- liferação celular é câncer. Em uma modalidade de qualquer um dos mé- todos divulgados no presente documento, o câncer é selecionado a par- tir do grupo consistindo em: câncer de próstata, câncer de mama, cân- cer de ovário, câncer endometrial, carcinoma de glândula salivar, perda capilar, acne, hirsutismo, cistos ovarianos, doença do ovário policístico, puberdade precoce, atrofia muscular espinhal e bulbar e degeneração macular relacionada à idade. Em uma modalidade, a afecção ou doença é câncer de próstata. Em uma modalidade, câncer de próstata é seleci- onado de câncer de próstata primário/localizado, câncer de próstata avançado localmente, câncer de próstata recorrente, câncer de próstata metastático, câncer de próstata resistente à castração não metastático, câncer de próstata avançado, câncer de próstata resistente à castração metastático (CRPC) ou câncer de próstata sensível a hormônio. Em uma modalidade, câncer de próstata é selecionado de câncer de prós- tata primário/localizado, câncer de próstata avançado localmente, cân- cer de próstata recorrente, câncer de próstata metastático, câncer de próstata avançado, câncer de próstata resistente à castração metastá- tico (CRPC) ou câncer de próstata sensível a hormônio. Em outra mo- dalidade, o câncer de próstata é um câncer de próstata resistente à cas- tração metastático. Em algumas modalidades, o câncer de próstata con- siste em células de câncer de próstata dependente de androgênio ou um câncer de próstata independente de androgênio. Em uma modali- dade, a afecção ou doença é câncer de mama.
[00811] Em outra modalidade da presente divulgação, um método para reduzir ou prevenir crescimento tumoral, compreendendo colocar células de tumor em contato com uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de (1)-(VI) e (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo é fornecido.
[00812] Em uma modalidade, reduzir ou prevenir o crescimento tu- moral inclui redução no volume de tumor. Em uma modalidade, reduzir ou prevenir o crescimento tumoral inclui eliminação completa de tumo- res. Em uma modalidade, reduzir ou prevenir o crescimento tumoral in- clui para ou interromper o crescimento do tumor existente. Em uma mo- dalidade, reduzir ou prevenir o crescimento tumoral inclui redução na taxa de crescimento tumoral. Em uma modalidade, reduzir ou prevenir o crescimento tumoral inclui a redução na taxa de crescimento tumoral, de modo que a taxa de crescimento tumoral antes de tratar um paciente com os métodos divulgados no presente documento (r1) seja mais rá- pida do que a taxa de crescimento tumoral após o dito tratamento (r2), de modo que r1i > r2.
[00813] Em uma modalidade, a redução ou prevenção no método di- vulgado no presente documento é in vivo. Em outra modalidade, o tra- tamento é in vitro.
[00814] Em uma modalidade, a celula de tumor no método divulgado no presente documento é selecionada a partir de câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, câncer endometrial ou carcinoma de glândula salivar. Em uma modalidade, as células de tumor são célu- las de tumor de câncer de próstata. Em uma modalidade, as células de tumor de câncer de próstata são células de tumor de câncer de próstata primário/localizado, câncer de próstata avançado localmente, câncer de próstata recorrente, câncer de próstata metastático, câncer de próstata resistente à castração não metastático, câncer de próstata avançado, câncer de próstata resistente à castração metastático (CRPC) ou câncer de próstata sensível a hormônio. Em uma modalidade, as células de tumor de câncer de próstata são células de tumor de câncer de próstata primário/localizado, câncer de próstata avançado localmente, câncer de próstata recorrente, câncer de próstata metastático, câncer de próstata avançado, câncer de próstata resistente à castração metastático (CRPC) ou câncer de próstata sensível a hormônio. Em outras modali- dades, o câncer de próstata é um câncer de próstata resistente à cas- tração metastático. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é câncer de próstata dependente de androgênio ou câncer de próstata independente de androgênio. Em outra modalidade, as células de tumor são células de tumor de câncer de mama.
[00815] De acordo com outra modalidade, é fornecido um uso dos compostos de fórmula (1)-(VI) e (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo para preparação de um medicamento para modular receptor de androgênio (AR). Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula(!I)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável,
tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos for- necem estabilidade metabólica.
Em algumas modalidades, os compos- tos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fór- mula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabe- las A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em microssomas hepáticos humanos (HLMs) de me- nos de cerca de 500 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 450 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 400 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 350 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 300 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 250 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 225 ul/min/mg de proteína ou menos de cerca de 200 ul/min/mg de proteína.
Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabó- lica in vitro em HLMs de menos de cerca de 200 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 190 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 180 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 170 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 160 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 150 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 140 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 130 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 120 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 110 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 100 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 90 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 80 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 70 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 60 ul/min/mg de proteína ou menos de cerca de 50 ul/min/mg de proteína.
Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em HLMs de menos de cerca de 50 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 48 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 45 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 40 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 35 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 30 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 25 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 20 ul/min/mg de proteína ou menos de cerca de 15 ul/min/mg de proteína. Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em HLMs de menos de cerca de 15 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 14 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 13 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 12 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 11 ul/min/mg de proteína ou menos de cerca de 10 ul/min/mg de proteína.
[00816] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em HLMs de menos de 12 ul/min/mg de proteína. Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma depuração metabólica in vitro em HLMs na faixa de cerca de 0,1 ul/min/mg de proteína a cerca de 12 ul/min/mg de proteína. Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são com- postos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os com- postos possuem uma depuração metabólica in vitro em HLMs de menos de 48 ul/min/mg de proteína. Em uma modalidade específica, os com- postos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabe- las A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em HLMs na faixa de cerca de 12 ul/min/mg de pro- teína a cerca de 48 ul/min/mg de proteína. Em uma modalidade especií- fica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em HLMs na faixa de cerca de 0,1 ul/min/mg de proteína a cerca de 48 ul/min/mg de proteína.
[00817] Em outramodalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l),
ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro de HLM de menos de cerca de 20 ul/min/mg de proteína. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estru- tura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma de- puração metabólica in vitro de HLM de menos de cerca de 15 ul/min/mg de proteína. Em outra modalidade, os compostos da presente divulga- ção são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)- (H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisô- mero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal far- maceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro de HLM de menos de cerca de 12 ul/min/mg de proteína. Em outra moda- lidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (I)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os com- postos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma depuração metabólica in vitro de HLM de menos de cerca de 11,55 ul/min/mg de proteína.
[00818] Em outramodalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A ou B, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero das mesmas, em que os compostos possuem depuração metabólica in vitro de HLM de menos de cerca de 20 ul/min/mg de proteína. Em outra modalidade, os com- postos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A ou B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisô- mero das mesmas, em que os compostos possuem depuração metabó- lica in vitro de HLM de menos de cerca de 15 ul/min/mg de proteína. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A ou B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero das mesmas, em que os compostos pos- suem depuração metabólica in vitro de HLM de menos de cerca de 12 ul/min/mg de proteína. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A ou B, ou um sal far- maceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero das mesmas, em que os compostos possuem depuração metabólica in vitro de HLM de menos de cerca de 11,55 ul/min/mg de proteína.
[00819] Em algumas modalidades, os compostos da presente divul- gação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)- (H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisô- mero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal far- maceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em microssomas hepáticos de camundongo (MLMs) de menos de cerca de 500 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 450 ul/min/mg de prote- na, menos de cerca de 400 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 350 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 300 ul/min/mg de prote- na, menos de cerca de 250 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 225 ul/min/mg de proteína ou menos de cerca de 200 ul/min/mg de pro- teína. Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MLMs de menos de cerca de 200 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 190 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 180 ul/min/mg de prote- na, menos de cerca de 170 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 160 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 150 ul/min/mg de prote- na, menos de cerca de 140 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 130 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 120 ul/min/mg de prote- na, menos de cerca de 110 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 100 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 90 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 80 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 70 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 60 ul/min/mg de proteína ou menos de cerca de 50 ul/min/mg de proteína.
Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a es- trutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MLMs de menos de cerca de 50 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 48 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 45 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 40 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 35 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 30 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 25 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 20 ul/min/mg de proteína ou menos de cerca de 15 ul/min/mg de proteína.
Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a es- trutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MLMs de menos de cerca de 15 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 14 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 13 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 12 ul/min/mg de proteína, menos de cerca de 11 ul/min/mg de proteína ou menos de cerca de 10 ul/min/mg de proteína.
[00820] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são qualquer composto de Tabelas A e B, ou um sal farma- ceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo, e em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MLM;s de menos de 12 ul/min/mg de proteína. Em uma modalidade es- pecífica, os compostos da presente divulgação são qualquer composto de Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo, e em que os compostos possuem uma de- puração metabólica in vitro em MLMs na faixa de cerca de 0,1 ul/min/mg de proteína a cerca de 12 ul/min/mg de proteína. Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são qualquer com- posto de Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautô- mero ou estereoisômero do mesmo, e em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MLMs de menos de 48 ul/min/mg de proteína. Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são qualquer composto de Tabelas A e B, ou um sal farma- ceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo, e em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MLMs na faixa de cerca de 12 ul/min/mg de proteína a cerca de 48 ul/min/mg de proteína. Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são qualquer composto de Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo, e em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MLMs na faixa de cerca de 0,1 ul/min/mg de proteína a cerca de 48 ul/min/mg de proteína.
[00821] Em outramodalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro de MLM de menos de cerca de 20 ul/min/mg de proteína. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estru- tura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma de- puração metabólica in vitro de MLM de menos de cerca de 15 ul/min/mg de proteína. Em outra modalidade, os compostos da presente divulga- ção são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)- (H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisô- mero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal far- maceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro de MLM de menos de cerca de 12 ul/min/mg de proteína. Em outra moda- lidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (I)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os com- postos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma depuração metabólica in vitro de MLM de menos de cerca de 11,55 ul/min/mg de proteína.
[00822] Em outramodalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A ou B, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero das mesmas, em que os compostos possuem depuração metabólica in vitro de MLM de menos de cerca de 20 ul/min/mg de proteína. Em outra modalidade, os com- postos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A ou B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisô- mero das mesmas, em que os compostos possuem depuração metabó- lica in vitro de MLM de menos de cerca de 15 ul/min/mg de proteína. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A ou B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero das mesmas, em que os compostos pos- suem depuração metabólica in vitro de MLM de menos de cerca de 12 ul/min/mg de proteína. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A ou B, ou um sal far- maceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero das mesmas, em que os compostos possuem depuração metabólica in vitro de MLM de menos de cerca de 11,55 ul/min/mg de proteína.
[00823] Em algumas modalidades, os compostos da presente divul- gação são compostos possuindo uma estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos humanos (HHs) de menos de cerca de 500 ul/ min/mi- lhão de células, menos de cerca de 450 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 400 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 350 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 300 ul/min/milhão de célu- las, menos de cerca de 250 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 225 ul/min/milhão de células ou menos de cerca de 200 ul/min/milhão de células.
Em algumas modalidades, os compostos da presente divul- gação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)- (H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisô- mero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal far- maceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em HHs de menos de cerca de 200 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 190 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 180 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 170 ul/min/ milhão de cé- lulas, menos de cerca de 160 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 150 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 140 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 130 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 120 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 110 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 100 ul/min/ milhão de cé- lulas, menos de cerca de 90 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 80 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 70 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 60 ul/min/milhão de células ou menos de cerca de 50 ul/min/milhão de células.
Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estru- tura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou es- tereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depura- ção metabólica in vitro em HHs de menos de cerca de 50 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 48 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 45 ul/min/ milhão de células, menos de cerca de 40 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 35 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 30 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 25 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 20 ul/min/milhão de células ou menos de cerca de 15 ul/min/milhão de células.
Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação possuem uma depuração metabó- lica in vitro em HHs de menos de cerca de 15 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 14 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 13 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 12 ul/min/milhão de célu- las, menos de cerca de 11 ul/min/milhão de células, menos de cerca de ul/min/milhão de células, menos de cerca de 9 ul/min/milhão de cé- lulas, menos de cerca de 8 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 8 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 6 ul/min/milhão de célu- las ou menos de cerca de 5 ul/min/milhão de células.
[00824] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A e B, ou um sal farma- ceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em HHs de menos que 4 ul/min/milhão de células. Em uma modalidade es- pecífica, os compostos da presente divulgação são qualquer composto de Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo, e em que os compostos possuem uma de- puração metabólica in vitro em HHs na faixa de cerca de 0,1 ul/min/mi- lhão de células a cerca de 4 ul/min/milhão de células. Em uma modali- dade específica, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em HHs de menos que 18 ul/min/milhão de células. Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são qualquer composto de Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo, e em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em HHs na faixa de cerca de 4 ul/min/milhão de células a cerca de 18 ul/min/milhão de células. Em uma modalidade específica, os com- postos da presente divulgação são qualquer composto de Tabelas A e
B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisô- mero do mesmo, e em que os compostos possuem uma depuração me- tabólica in vitro em HHs na faixa de cerca de 0,1 ul/min/milhão de células a cerca de 18 ul/min/milhão de células.
[00825] Em outramodalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em HHs de menos de cerca de 20 ul/min/milhão de células. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a es- trutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em HHs de menos de cerca de 10 ul/min/milhão de células. Em outra modalidade, os compostos da pre- sente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (I)- (VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabó- lica in vitro em HHs de menos de cerca de 5 ul/min/milhão de células. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são com- postos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os com- postos possuem uma depuração metabólica in vitro em HHs de menos de cerca de 3,85 ul/min/milhão de células.
[00826] Em outramodalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A ou B, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero das mesmas, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em HHs de me- nos de cerca de 20 ul/min/milhão de células. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A ou B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoi- sômero das mesmas, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em HHs de menos de cerca de 10 ul/min/milhão de células. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A ou B, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero das mesmas, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em HHs de me- nos de cerca de 5 ul/min/milhão de células. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A ou B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoi- sômero das mesmas, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos humanos de menos de cerca de 3,85 ul/min/milhão de células.
[00827] Em algumas modalidades, os compostos da presente divul- gação são compostos possuindo uma estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos de camundongo (MHs) de menos de cerca de 500 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 450 ul/min/milhão de célu- las, menos de cerca de 400 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 350 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 300 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 250 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 225 ul/min/milhão de células ou menos de cerca de 200 ul/min/milhão de células.
Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabó- lica in vitro em MHs de menos de cerca de 200 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 190 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 180 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 170 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 160 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 150 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 140 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 130 ul/min/milhão de célu- las, menos de cerca de 120 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 110 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 100 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 90 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 80 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 70 ul/min/mi- lhão de células, menos de cerca de 60 ul/min/milhão de células ou me- nos de cerca de 50 ul/min/milhão de células.
Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a es- trutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MHs de menos de cerca de 50 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 48 ul/min/milhão de célu- las, menos de cerca de 45 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 40 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 35 ul/min/milhão de cé- lulas, menos de cerca de 30 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 25 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 20 ul/min/milhão de células ou menos de cerca de 15 ul/min/ milhão de células. Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-lI), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos dasTabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MHs de menos de cerca de 15 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 14 ul/min/mi- lhão de células, menos de cerca de 13 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 12 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 11 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 10 ul/min/milhão de célu- las, menos de cerca de 9 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 8 ul/min/milhão de células, menos de cerca de 8 ul/min/milhão de célu- las, menos de cerca de 6 ul/min/milhão de células ou menos de cerca de 5 ul/min/milhão de células.
[00828] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A e B, ou um sal farma- ceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MHs de menos que 4 ul/min/milhão de células. Em uma modalidade es- pecífica, os compostos da presente divulgação são qualquer composto de Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo, e em que os compostos possuem uma de- puração metabólica in vitro em MHs na faixa de cerca de 0,1 ul/min/mi- lhão de células a cerca de 4 ul/min/milhão de células. Em uma modali- dade específica, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MHs de menos que 18 ul/min/milhão de células. Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são qualquer composto de Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo, e em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MHs na faixa de cerca de 4 ul/min/milhão de células a cerca de 18 ul/min/milhão de células. Em uma modalidade específica, os compos- tos da presente divulgação são qualquer composto de Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo, e em que os compostos possuem uma depuração metabó- lica in vitro em MHs na faixa de cerca de 0,1 ul/min/milhão de células a cerca de 18 ul/min/milhão de células.
[00829] Em outramodalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MHs de menos de cerca de 20 ul/min/milhão de células. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a es- trutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MHs de menos de cerca de 17 ul/min/milhão de células. Em outra modalidade, os compostos da pre- sente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (I)- (VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabó- lica in vitro em MHs de menos de cerca de 7 ul/min/milhão de células. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são com- postos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os com- postos possuem uma depuração metabólica in vitro em MHs de menos de cerca de 3,85 ul/min/milhão de células.
[00830] Em outramodalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A ou B, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero das mesmas, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MHs de me- nos de cerca de 20 ul/min/milhão de células. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A ou B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoi- sômero das mesmas, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MHs de menos de cerca de 17 ul/min/milhão de células. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A ou B, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero das mesmas, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MHs de me- nos de cerca de 7 ul/min/milhão de células. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A ou B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoi- sômero das mesmas, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MHs de menos de cerca de 3,85 ul/min/milhão de células.
[00831] Em outramodalidade, os compostos da presente divulgação são quaisquer compostos com uma combinação de depuração metabó- lica in vitro em HLM, MLM, HHs e MHs conforme descrito no presente documento.
[00832] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro de HLM e MLM de menos de cerca de 20 ul/min/mg de proteína. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-lI), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro de HLM e MLM de menos de cerca de 15 ul/min/mg de proteína. Em outra modalidade, os com- postos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabe- las A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro de HLM e MLM de menos de cerca de 12 ul/min/mg de proteína. Em outra modalidade, os compostos da presente divulga- ção são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)- (H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisô- mero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal far- maceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro de HLM e MLM de menos de cerca de 11,55 ul/min/mg de proteína.
[00833] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A e B, ou um sal farma- ceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero das mesmas, e em que os compostos possuem depuração metabólica in vitro de HLM e MLM de menos de cerca de 20 ul/min/mg de proteína. Em outra mo- dalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero das mesmas, e em que os compostos possuem de- puração metabólica in vitro de HLM e MLM de menos de cerca de 15 ul/min/mg de proteína. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A e B, ou um sal farma- ceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero das mesmas, e em que os compostos possuem depuração metabólica in vitro de HLM e MLM de menos de cerca de 12 ul/min/mg de proteína. Em outra mo- dalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero das mesmas, e em que os compostos possuem de- puração metabólica in vitro de HLM e MLM de menos de cerca de 11,55 ul/min/mg de proteína.
[00834] Em outramodalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em hepató- citos humanos e de camundongo de menos de cerca de 20 ul/min/mi- lhão de células. Em outra modalidade, os compostos da presente divul- gação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)- (H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisô-
mero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal far- maceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos de camundongo de menos de cerca de 17 ul/min/milhão de células e uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos humanos de menos de cerca de 10 ul/min/milhão de células. Em outra modali- dade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (I)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os com- postos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos de camun- dongo de menos de cerca de 7 ul/min/milhão de células, e uma depura- ção metabólica in vitro em hepatócitos humanos de menos de cerca de ul/min/milhão de células. Em outra modalidade, os compostos da pre- sente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (I)- (VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos humanos e de camundongo de menos de cerca de 3,85 ul/min/milhão de células.
[00835] “Em outramodalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A e B, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero das mesmas, e em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em hepató- citos humanos e de camundongo de menos de cerca de 20 ul/min/mi- lhão de células. Em outra modalidade, os compostos da presente divul- gação são qualquer composto das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em he- patócitos de camundongo de menos de cerca de 17 ul/min/milhão de células e uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos humanos de menos de cerca de 10 ul/min/milhão de células. Em outra modali- dade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A e B ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos de camundongo de me- nos de cerca de 7 ul/min/milhão de células, e uma depuração metabó- lica in vitro em hepatócitos humanos de menos de cerca de 5 ul/min/mi- lhão de células. Em outra modalidade, os compostos da presente divul- gação são qualquer composto das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero das mesmas, e em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em he- patócitos humanos e de camundongo de menos de cerca de 3,85 ul/min/milhão de células.
[00836] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro de HLM e MLM de menos de cerca de 20 ul/min/mg de proteína e uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos humanos e de camun- dongo de menos de cerca de 20 ul/min/milhão de células. Em outra mo- dalidade, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável,
tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma depuração metabólica in vitro de HLM e MLM de menos de cerca de 15 ul/min/mg de proteína, uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos humanos e de camundongo de menos de cerca de 17 ul/min/milhão de células. Em outra modalidade, os compostos da pre- sente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (I)- (VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma depuração metabó- lica in vitro de HLM e MLM de menos de cerca de 12 ul/min/mg de pro- teína, uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos humanos e de camundongo de menos de cerca de 7 ul/min/milhão de células. Em ou- tra modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos s possuem uma depuração metabólica in vitro de HLM e MLM de menos de cerca de 11,55 ul/min/mg de proteína, uma depura- ção metabólica in vitro em hepatócitos humanos e de camundongo de menos de cerca de 3,85 ul/min/milhão de células.
[00837] Em outramodalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma a) depuração metabólica in vitro de HLM ou MLM de menos de cerca de 12 ul/min/mg de proteína e b) uma de- puração metabólica in vitro em hepatócitos humanos e de camundongo de menos de cerca de 4 ul/min/milhão de células.
Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a es- trutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma a) depuração metabólica in vitro de HLM e MLM de menos de cerca de 12 ul/min/mg de proteína e b) uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos humanos ou de camundongo de menos de 4 ul/min/milhão de células.
Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma a) depuração metabólica in vitro de HLM e MLM de menos de cerca de 12 ul/min/mg de proteína e b) uma depura- ção metabólica in vitro em hepatócitos humanos ou de camundongo de menos de cerca de 4 ul/min/milhão de células.
Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estru- tura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma a) depuração metabólica in vitro de HLM ou MLM de menos de cerca de 12 ul/min/mg de proteína e b) uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos humanos ou de camundongo de menos de cerca de 4 ul/min/milhão de células.
Em outra modalidade, os compostos da pre- sente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (I)- (VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B,
ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma a) depuração meta- bólica in vitro de HLM e MLM de menos de cerca de 12 ul/min/mg de proteína e b) uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos huma- nos ou de camundongo de menos de cerca de 4 ul/min/milhão de célu- las. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma a) depuração metabólica in vitro de HLM ou MLM de menos de cerca de 12 ul/min/mg de proteína e b) uma depura- ção metabólica in vitro em hepatócitos humanos e de camundongo de menos de 4 ul/min/milhão de células. Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Ta- belas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou es- tereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma a) de- puração metabólica in vitro de HLM e MLM de menos que 12 ul/min/mg de proteína e b) uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos hu- manos e de camundongo de menos que 4 ul/min/milhão de células.
[00838] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A e B, ou um sal farma- ceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro de HLM e MLM de menos de cerca de 20 ul/min/mg de proteína e uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos humanos e de camun- dongo de menos de cerca de 20 ul/min/milhão de células. Em outra mo- dalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro de HLM e MLM de menos de cerca de 15 ul/min/mg de proteína, uma depuração metabólica in vitro em hepatóci- tos humanos e de camundongo de menos de cerca de 17 ul/min/milhão de células. Em outra modalidade, os compostos do presente documento são qualquer composto das Tabelas A e B ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, e em que os com- postos possuem uma depuração metabólica in vitro de HLM e MLM de menos de cerca de 12 ul/min/mg de proteína, uma depuração metabó- lica in vitro em hepatócitos humanos e de camundongo de menos de cerca de 7 ul/min/milhão de células. Em outra modalidade, os compos- tos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A e B ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma depuração meta- bólica in vitro de HLM e MLM de menos de cerca de 11,55 ul/min/mg de proteína, uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos humanos e de camundongo de menos de cerca de 3,85 ul/min/milhão de células.
[00839] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em micros- soma humano, de camundongo, de rato, de macaco ou de cachorro maior que cerca de 120 minutos. Em algumas modalidades, os compos- tos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fór- mula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabe- las A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma humano, de camundongo, rato, macaco ou ca- chorro maior que cerca de 110 minutos.
Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estru- tura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma humano, de camundongo, rato, ma- caco ou cachorro maior que cerca de 100 minutos.
Em algumas moda- lidades, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma meia-vida in vitro em microssoma humano, de camundongo, rato, macaco ou cachorro maior que cerca de 90 minutos.
Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-lI), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma humano, de camun- dongo, rato, macaco ou cachorro maior que cerca de 80 minutos.
Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação são com- postos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os com- postos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma humano, de ca- mundongo, rato, macaco ou cachorro maior que cerca de 70 minutos.
[00840] “Em outramodalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A e B ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os com- postos possuem uma meia-vida in vitro em microssomas humanos mai- ores que cerca de 120 min.
[00841] Em outramodalidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A e B ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os com- postos possuem uma meia-vida in vitro em microssomas de camun- dongo maior que cerca de 120 min.
[00842] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em micros- soma de rato maior que cerca de 120 minutos. Em algumas modalida- des, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma de rato maior que cerca de 110 minu- tos. Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma de rato maior que cerca de 100 minutos.
Em algumas modalidades, os compos- tos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fór- mula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabe- las A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma de rato maior que cerca de 90 minutos.
Em al- gumas modalidades, os compostos da presente divulgação são com- postos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os com- postos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma de rato maior que cerca de 80 minutos.
Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma de rato maior que cerca de 70 minutos.
Em algumas mo- dalidades, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma meia-vida in vitro em microssoma de rato maior que cerca de 60 minutos.
Em algumas modalidades, os compostos da presente divul- gação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)- (H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisô-
mero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal far- maceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma de rato maior que cerca de 50 minutos.
Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estru- tura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma de rato maior que cerca de 40 minu- tos.
Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma de rato maior que cerca de 30 minutos.
Em algumas modalidades, os compos- tos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fór- mula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabe- las A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma de rato maior que cerca de 20 minutos.
Em al- gumas modalidades, os compostos da presente divulgação são com- postos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os com- postos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma de rato maior que cerca de 10 minutos. Em uma modalidade, o composto é selecio- nado de qualquer um dos compostos das Tabelas A e B ou um sal far- maceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos.
[00843] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepa- tócitos humanos maior que cerca de 360 minutos. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a es- trutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepatócitos humanos maior que cerca de 350 mi- nutos. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepatócitos humanos maior que cerca de 325 minutos. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepatócitos humanos maior que cerca de 310 minutos. Em uma moda- lidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (I)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os com- postos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma meia-vida in vitro em hepatócitos humanos maior que cerca de 300 minutos.
Em uma modalidade, os compostos da presente divul- gação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)- (H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisô- mero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal far- maceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepatócitos humanos maior que cerca de 290 minutos.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estru- tura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepatócitos humanos maior que cerca de 250 mi- nutos.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepatócitos humanos maior que cerca de 200 minutos.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepatócitos humanos maior que cerca de 150 minutos. Em uma moda- lidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (I)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os com- postos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma meia-vida in vitro em hepatócitos humanos maior que cerca de 100 minutos. Em uma modalidade, os compostos da presente divul- gação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)- (H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisô- mero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal far- maceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepatócitos humanos maior que cerca de 80 minutos. Em uma modalidade, o com- posto é selecionado de qualquer um dos compostos das Tabelas Ae B ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos.
[00844] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepa- tócitos de camundongo maior que cerca de 360 minutos. Em uma mo- dalidade, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma meia-vida in vitro em hepatócitos de camundongo maior que cerca de 350 minutos.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepa- tócitos de camundongo maior que cerca de 325 minutos.
Em uma mo- dalidade, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma meia-vida in vitro em hepatócitos de camundongo maior que cerca de 300 minutos.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepa- tócitos de camundongo maior que cerca de 250 minutos.
Em uma mo- dalidade, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma meia-vida in vitro em hepatócitos de camundongo maior que cerca de 225 minutos.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepa- tócitos de camundongo maior que cerca de 200 minutos.
Em uma mo- dalidade, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma meia-vida in vitro em hepatócitos de camundongo maior que cerca de 150 minutos.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepa- tócitos de camundongo maior que cerca de 100 minutos.
Em uma mo- dalidade, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma meia-vida in vitro em hepatócitos de camundongo maior que cerca de 50 minutos.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepa- tócitos de camundongo maior que cerca de 30 minutos.
Em uma moda- lidade, o composto é selecionado de qualquer um dos compostos das
Tabelas A e B ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos.
[00845] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepa- tócitos de rato maior que cerca de 360 minutos. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a es- trutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepatócitos de rato maior que cerca de 350 minu- tos. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepatócitos de rato maior que cerca de 325 minutos. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepatócitos de rato maior que cerca de 300 minutos. Em uma modali- dade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (I)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os com- postos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma meia-vida in vitro em hepatócitos de rato maior que cerca de 250 minutos.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulga- ção são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)- (H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisô- mero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal far- maceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepatócitos de rato maior que cerca de 225 minutos.
Em uma modalidade, os com- postos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabe- las A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepatócitos de rato maior que cerca de 200 minutos.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma meia-vida in vitro em hepatócitos de rato maior que cerca de 150 minutos.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulga- ção são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)- (H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisô- mero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal far- maceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepatócitos de rato maior que cerca de 100 minutos. Em uma modalidade, os com- postos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabe- las A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepatócitos de rato maior que cerca de 50 minutos. Em uma modalidade, os compostos possuem uma meia-vida in vitro em hepató- citos de rato maior que cerca de 30 minutos. Em uma modalidade, o composto é selecionado de qualquer um dos compostos das Tabelas À e B ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisô- mero dos mesmos.
[00846] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, em que os compostos possuem uma estabilidade de meia-vida in vitro em microssoma de mamífero maior que 80 minutos. Em uma mo- dalidade, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma estabilidade de meia-vida in vitro em microssoma de mamí- fero maior que 90 minutos. Em uma modalidade, os compostos da pre- sente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (I)- (VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma estabilidade de meia-vida in vitro em microssoma de mamífero maior que 100 minutos. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são com- postos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os com- postos possuem uma estabilidade de meia-vida in vitro em microssoma de mamífero maior que 110 minutos. Em uma modalidade, os compos- tos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fór- mula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabe- las A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma estabili- dade de meia-vida in vitro em microssoma de mamífero maior que 115 minutos. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma estabilidade de meia-vida in vitro em mi- crossoma de mamífero maior que 120 minutos. Em uma modalidade, o composto é selecionado de qualquer um dos compostos das Tabelas À e B ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisô- mero dos mesmos. Em uma modalidade, o microssoma de mamífero é microssoma humano ou de camundongo.
[00847] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, em que os compostos possuem uma estabilidade de meia-vida in vitro em microssoma de mamífero na faixa de cerca de 50 min a cerca de 200 min.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma estabilidade de meia-vida in vitro em mi- crossoma de mamífero na faixa de cerca de 80 min a cerca de 180 min.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são com- postos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os com- postos possuem uma estabilidade de meia-vida in vitro em microssoma de mamífero na faixa de cerca de 100 min a cerca de 160 min.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma estabilidade de meia-vida in vitro em microssoma de mamí- fero na faixa de cerca de 110 min a cerca de 150 min.
Em uma modali- dade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (I)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os com- postos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos-
suem uma estabilidade de meia-vida in vitro em microssoma de mamí- fero na faixa de cerca de 110 min a cerca de 140 min. Em uma modali- dade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (I)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os com- postos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma estabilidade de meia-vida in vitro em microssoma de mamí- fero na faixa de cerca de 110 min a cerca de 130 min. Em uma modali- dade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (I)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os com- postos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma estabilidade de meia-vida in vitro em microssoma de mamí- fero na faixa de cerca de 115 min a cerca de 130 min. Em outra moda- lidade, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A e B ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, possuindo uma estabilidade de meia- vida in vitro em microssoma de mamífero na faixa de cerca de 115 min a cerca de 130 min. Em uma modalidade, o microssoma de mamífero é microssoma humano ou de camundongo.
[00848] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece com- postos que demonstram atividade de PSA-luciferase induzida por an- drogênio de bloqueio (ensaio de PSA-luciferase). Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável,
tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 4500 nM.
Em uma modalidade, os compostos da presente di- vulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, em que os compostos possuem uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 4000 nM.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a es- trutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma I1C5o in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 3500 nM.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma ICro in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 3000 nM.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma ICro in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 2500 nM.
Em uma mo- dalidade, os compostos da presente divulgação são compostos pos-
suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 2000 nM.
Em uma modalidade, os compostos da presente di- vulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos, em que os compostos possuem uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 1500 nM.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a es- trutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma I1C5o in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 1000 nM.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma ICro in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 950 nm.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma ICro in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 900 nM.
[00849] Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-lucife- rase de menos de cerca de 890 nM, menos de cerca de 880 nM, menos de cerca de 870 nM, menos de cerca de 860 nM, menos de cerca de 850 nM, menos de cerca de 840 nM, menos de cerca de 830 nM, menos de cerca de 820 nM, menos de cerca de 810 nM ou menos de cerca de 800 nM. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-lucife- rase de menos de cerca de 790 nM, menos de cerca de 780 nM, menos de cerca de 770 nM, menos de cerca de 760 nM, menos de cerca de 750 NM, menos de cerca de 740 nM, menos de cerca de 730 nM, menos de cerca de 720 nM, menos de cerca de 710 nM ou menos de cerca de 700 nM. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-lucife- rase de menos de cerca de 690 nM, menos de cerca de 680 nM, menos de cerca de 670 nM, menos de cerca de 660 nM, menos de cerca de 650 nM, menos de cerca de 640 nM, menos de cerca de 630 nM, menos de cerca de 620 nM, menos de cerca de 610 nM ou menos de cerca de 600 nM.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-lucife- rase de menos de cerca de 590 nM, menos de cerca de 580 nM, menos de cerca de 570 nM, menos de cerca de 560 nM, menos de cerca de 550 nM, menos de cerca de 540 nM, menos de cerca de 530 nM, menos de cerca de 520 nM, menos de cerca de 510 nM ou menos de cerca de 500 nM.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-lucife- rase de menos de cerca de 500 nM.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuindo ICrso in vitro em um en- saio de PSA-luciferase de menos de cerca de 490 nM, menos de cerca de 480 nM, menos de cerca de 470 nM, menos de cerca de 460 nM, menos de cerca de 450 nM, menos de cerca de 440 nM, menos de cerca de 430 nM, menos de cerca de 420 nM, menos de cerca de 410 nM ou menos de cerca de 400 nM.
Em uma modalidade, os compostos da pre- sente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (I)- (VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma ICro in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 390 nM, menos de cerca de 380 nM, menos de cerca de 370 nM, menos de cerca de 360 NM, menos de cerca de 350 nM, menos de cerca de 340 nM, menos de cerca de 330 nM, menos de cerca de 320 nM, menos de cerca de 310 NM ou menos de cerca de 300 nM. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma ICro in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 290 nM, menos de cerca de 280 nM, menos de cerca de 270 nM, menos de cerca de 260 NM, menos de cerca de 250 nM, menos de cerca de 240 nM, menos de cerca de 230 nM, menos de cerca de 220 nM, menos de cerca de 210 NM ou menos de cerca de 200 nM. Em uma modalidade, os compostos possuem uma ICro in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 200 nM. Em uma modalidade, o composto é selecionado de qualquer um dos compostos das Tabelas A e B ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos.
[00850] Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma de ma- mífero de maior que cerca de 80 minutos e ICs5o in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 2000 nM. Em uma modalidade,
os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a es- trutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma de mamífero maior que cerca de 90 minutos e ICs5o in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 1500 nM.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulga- ção são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)- (H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisô- mero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal far- maceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma de mamífero maior que cerca de 100 minutos e ICs5o in vitro em um en- saio de PSA-luciferase menor que cerca de 1000 nM.
Em uma modali- dade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (I)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os com- postos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma meia-vida in vitro em microssoma de mamífero maior que cerca de 105 minutos e ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 900 nM.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma de mamífero maior que cerca de 110 minutos e ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 850 nM.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma meia-vida in vitro em microssoma de mamífero maior que cerca de 115 minutos e ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 800 nM.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma de mamífero maior que cerca de 115 minutos e ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 750 nM.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma meia-vida in vitro em microssoma de mamífero maior que cerca de 120 minutos e ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 700 nM.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma de mamífero maior que cerca de 120 minutos e ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 650 nM.
Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma meia-vida in vitro em microssomas de mamífero maior que cerca de 120 minutos e ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 600 nM. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em microssoma de mamífero maior que cerca de 120 minutos e ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 550 nM. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma meia-vida in vitro em microssoma de mamífero maior que cerca de 120 minutos e ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 500 nM. Em uma modalidade, o composto é sele- cionado de qualquer um dos compostos das Tabelas A e B ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mes- mos. Em uma modalidade, o microssoma de mamífero é microssoma humano ou de camundongo.
[00851] Em outramodalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-lucife- rase de menos de cerca de 1000 nM e uma depuração metabólica in vitro de HLM ou MLM menor que 12 ul/min/mg de proteína. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 1000 nM em uma depuração metabólica in vitro de HLM e MLM menor que 12 ul/min/mg de proteína. Em outra modalidade, os compos- tos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fór- mula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabe- las A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma ICro in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 1000 nM e uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos humanos e de camun- dongo menor que 4 ul/min/milhão de células. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estru- tura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 1000 nM e uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos humanos e de ca- mundongo de menos que 4 ul/min/milhão de células.
[00852] Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-lucife- rase menor que cerca de 1000 nM; uma depuração metabólica in vitro de HLM ou MLM menor que 12 ul/min/mg de proteína; e uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos humanos e de camundongo menores que 4 ul/min/milhão de células.
Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma ICro in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 800 nM; uma depuração metabólica in vitro de HLM ou MLM de menos que 12 ul/min/mg de pro- teína; e uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos humanos e de camundongo menores que 4 ul/min/milhão de células.
Em outra mo- dalidade, os compostos da presente divulgação são compostos pos- suindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, ou os compostos das Tabelas A e B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos pos- suem uma ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 700 nM; uma depuração metabólica in vitro de HLM ou MLM de menos que 12 ul/min/mg de proteína; e uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos humanos e de camundongo menores que 4 ul/min/milhão de células.
Em uma modalidade, o composto é selecio- nado de qualquer um dos compostos das Tabelas A e B ou um sal far- maceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos.
[00853] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são qualquer composto das Tabelas A e B, ou um sal farma- ceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, em que os compostos possuem uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA- luciferase menor que cerca de 1000 nM; um depuração metabólica in vitro de HLM ou MLM menor que 12 ul/min/mg de proteína; e uma de- puração metabólica in vitro em hepatócitos humanos e de camundongo menor que 4 ul/min/milhão de células.
[00854] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma depura- ção metabólica in vitro em HHs menor que 4 ul/min/milhão de células. Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma depuração meta- bólica in vitro em HHs menor que 4 ul/min/milhão de células e ICs5o in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 700 nM. Em uma modalidade, os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em HHs menor que 4 ul/min/milhão de células e IC5o in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 675 nM. Em uma moda- lidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-lI), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em HHs menor que cerca de 350 minutos. Em uma modalidade específica, os compos- tos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fór- mula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em HHs maior que cerca de 320 minu- tos e ICs5o in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 700 nM. Em uma modalidade, os compostos possuem uma mei-vida in vitro em HHs maior que cerca de 350 minutos e ICs5o in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 700 nM.
[00855] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma depura- ção metabólica in vitro em MLMs menor que 15 ul/min/mg de proteína. Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma depuração meta- bólica in vitro em MLMs menor que 15 ul/min/mg de proteína e ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 700 nM. Em uma modalidade, os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MLMs menor que 15 ul/min/mg de proteína e ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 675 nM. Em uma modali- dade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MHs menor que 10 ul/min/milhão de células. Em uma modalidade, os com- postos possuem uma depuração metabólica in vitro em MHs menor que 8 ul/min/milhão de células. Em uma modalidade específica, os compos- tos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fór- mula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MHs menor que 10 ul/min/milhão de células e ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 700 nM. Em uma modalidade, os compostos pos- suem uma depuração metabólica in vitro em MHs menor que 8 ul/min/milhão de células e ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 675 nM. Em uma modalidade específica, os com- postos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em MLMs maior que cerca de 100 mi- nutos. Em uma modalidade específica, os compostos da presente divul- gação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)- (H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisô- mero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma meia-vida in vitro em MHs menor que cerca de 100 minutos. Em uma modalidade, os compostos possuem uma meia-vida in vitro em MHs maior que cerca de 180 minutos.
[00856] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma depura- ção metabólica in vitro em MHs na faixa de 3 ul/min/milhão de células a cerca de 20 ul/min/milhão de células. Em uma modalidade, os compos- tos possuem uma depuração metabólica in vitro em MHs na faixa de 3,2 ul/min/milhão de células a cerca de 18 ul/min/milhão de células. Em uma modalidade, os compostos possuem uma depuração metabólica in vitro em MHs na faixa de 3,4 ul/min/milhão de células a cerca de 17 ul/min/mi- lhão de células.
[00857] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou
(A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma depura- ção metabólica de IC5o in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que 650 nM. Em uma modalidade, os compostos possuem uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 640 nM. Em uma modalidade, os compostos possuem uma ICro in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 635 nM.
[00858] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma depura- ção metabólica de ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase na faixa de 200 nM a cerca de 700 nM. Em uma modalidade, os compostos pos- suem uma ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase na faixa de cerca de 250 nM a cerca de 700 nM. Em uma modalidade, os compostos possuem uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase na faixa de cerca de 300 nM a cerca de 700 nM. Em uma modalidade, os compostos possuem uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase na faixa de cerca de 350 nM a cerca de 675 nM.
[00859] Em uma modalidade específica, os compostos da presente divulgação são compostos possuindo a estrutura de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estere- oisômero dos mesmos, e em que os compostos possuem uma depura- ção metabólica de IC5o in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que 525 nM. Em uma modalidade, os compostos possuem uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 500 nM. Em uma modalidade, os compostos possuem uma ICro in vitro em um ensaio de PSA-luciferase de menos de cerca de 450 nM.
COMPOSIÇÕES DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
[00860] A presente divulgação também inclui composições farma- cêuticas para modular o receptor de androgênio (AR) em um indivíduo. Em uma modalidade, uma composição farmacêutica compreende um ou mais compostos de fórmula (1I)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos.
[00861] Em uma modalidade da presente divulgação, uma composi- ção farmacêutica compreende quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais compostos de fórmula (I)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos.
[00862] Em uma modalidade específica, uma composição farmacêu- tica, conforme descrito no presente documento, compreende um ou mais compostos selecionados a partir da Tabela A, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável ou solvato dos mesmos. Em uma modalidade, uma composição farmacêutica conforme descrita no presente documento compreende um ou mais compostos selecionados de Tabela B, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos.
[00863] “Em uma modalidade específica, uma composição farmacêu- tica, conforme descrito no presente documento, compreende um ou mais compostos selecionados a partir dos compostos A3, A5, A7, AÍ3, A17, A18, A22, A23, A24, A25, A28, A30, A31, A32, A34, A35, A38, A40, A41, A42, A45, A49, A52, A53, AS54, A56, A57, A58, A62, A63, AGA, A6GS5, AB68, A73, A74, A75, A76, B1, B2, B3 ou B6, ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou solvato dos mesmos. Em uma modalidade especií- fica, uma composição farmacêutica, conforme descrito no presente do- cumento, compreende um ou mais compostos selecionados a partir dos compostos A1, A2, A4, A6, A8, A9, A10, A11, A12, A14, A15, A16, A19, AZO, A21, A26, A27, A29, A33, A36, A37, A39, A43, A44, A46, A47, A48, AB5O, A51, A55, AS9, A6O, A61, A66, A67, A69, A70, A71, A72, A77, A78, A7T9, A80, A81, A82, A83, A8A4, A85, A8G6, A87, A88, A89, A9O, A91, A9Q2, A93, A94, A95, A96, A97, B4, B5, B7, B8, B9, B10 ou B11, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos. Em uma modali- dade específica, uma composição farmacêutica, conforme descrito no presente documento, compreende um ou mais compostos selecionados a partir dos compostos A98-A186. Em uma modalidade específica, uma composição farmacêutica, conforme descrito no presente documento, compreende um ou mais compostos selecionados a partir dos compos- tos A187-A211. Em uma modalidade específica, uma composição far- macêutica, conforme descrito no presente documento, compreende um ou mais compostos selecionados a partir dos compostos A212-A234. Em uma modalidade específica, uma composição farmacêutica, con- forme descrito no presente documento, compreende um ou mais com- postos selecionados a partir dos compostos A1-A96, A98-A116, A118- A159, A161-A175 e A177-A234. Em uma modalidade específica, uma composição farmacêutica, conforme descrito no presente documento, compreende um ou mais compostos selecionados a partir dos compos- tos A13, A57, A74, A93, A109, A112, A122, A126, A131, A134, A136, A137, A164, A168, A169, A170, A171, A172, A184, A185, A195 e/ou AZ204, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisô- mero ou profármaco dos mesmos. Em uma modalidade específica, uma composição farmacêutica, conforme descrito no presente documento, compreende um ou mais compostos selecionados a partir dos compos- tos A1-A211 ou B1-B11. Em uma modalidade específica, uma composi- ção farmacêutica, conforme descrito no presente documento, compre- ende um ou mais compostos selecionados a partir dos compostos A1- A234 ou B1-B11.
[00864] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica, con- forme descrito no presente documento, compreendendo um ou mais compostos de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou solvato dos mesmos, compreende ainda um ou mais agentes ativos terapeuticamente adicionais. Em uma modalidade, um ou mais agentes ativos terapeuticamente adicionais são selecionados de terapêuticos úteis para tratar câncer, doença neurológica, um distúr- bio caracterizado por acúmulo anormal de a-sinucleína, um distúrbio de um processo de envelhecimento, doença cardiovascular, infecção bac- teriana, infecção viral, doença relacionada à mitocôndria, retardamento mental, surdez, cegueira, diabetes, obesidade, doença autoimune, glau- coma, Neuropatia Óptica Hereditária de Leber e artrite reumatoide.
[00865] Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuti- cos adicionais são um inibidor de poli (ADP-ribose) polimerase (PARP) incluindo, mas sem limitações, olaparibe, niraparibe, rucaparibe, talazo- paribe; um inibidor de domínio de ligação de ligante de receptor de an- drogênio incluindo mas sem limitações enzalutamida, apalutamida, da- rolutamida, bicalutamida, nilutamida, flutamida, ODM-204, TAS3681; um inibidor de CYP17 incluindo, mas sem limitações, galeterona, abira- terona, abiraterona acetato; um inibidor microtubular incluindo, mas sem limitações, docetaxel, paclitaxel, cabazitaxel (XRP—6258); um modula- dor de PD—1 ou PD-L1 incluindo, mas sem limitações, pembrolizumabe, durvalumabe, nivolumabe, atezolizumabe; um agonista de hormôino de liberação de gonadotropina incluindo, mas sem limitações, acetato de ciproterona, leuprolida; um inibidor de redutase de 5-alfa incluindo mas sem limitações finasterida, dutasterida, turosterida, bexlosterida, izons- terida, FCE 28260, SKF105,111; um inibidor de fator de crescimento endotelial vascular incluindo, mas sem limitações, bevacizumabe (Avas- tina); um inibidor de histona desacetilase incluindo, mas sem limitações, OSU-HDACA42; um inibidor de integrina alfa-v-beta-3 incluindo mas sem limitações VITAXIN; um inibidor de receptor tirosina quinase inclu- indo, mas sem limitações, sunitumibe; um inibidor de fosfoinositida 3- quinase incluindo, mas sem limitações, alpelisibe, buparlisibe, ideali- sibe; um inibidor de linfoma quinase anaplásico (ALK) incluindo mas sem limitações crizotinibe, alectinibe; um antagonista de receptor A de endotelina incluindo, mas sem limitações, ZD—4054; um inibidor anti CTLAA4 incluindo, mas sem limitações, MDX-—010 (ipilimumabe); um inibi- dor de proteína de choque térmico 27 (HSP27) incluindo, mas sem limita- ções, OGX 427; um degradador de receptor de androgênio incluindo, mas sem limitações, ARV—330, ARV—110; um inibidor de domínio de ligação de DNA de receptor de androgênio incluindo, mas sem limitações, VPC- 14449; um inibidor de bromodomínio e motivo extraterminal (BET) inclu- indo, mas sem limitações, BI 894999, GSK25762, GS-5829; um inibidor de domínio N-terminal de receptor de androgênio incluindo, mas sem limi- tações, um sintocamida; um agente terapêutico radioativo emissor de par- tícula alfa incluindo, mas sem limitações, rádio 233 ou um sal do mesmo; niclosamida; ou compostos relacionados do mesmo; um modulador de re- ceptor de estrogênio seletivo (SERM) incluindo, mas sem limitações tamo- xifeno, raloxifeno, toremifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, pipindoxifeno, la- sofoxifeno, enclomifeno; um degradador de receptor de estrogênio seletivo (SERD) incluindo, mas sem limitações, fulvestrant, ZB716, OP-1074, ela- cestrant, AZD9496, GDC0810, GDC0927, GW5638, GW7604; um inibi- dor de aromitase incluindo, mas sem limitações, anastrazol, exemes- tano, letrozol; moduladores de receptor de progesterona seletivos (SPRM) incluindo, mas sem limitações, mifepristona, lonaprisona, ona- pristona, asoprisnila, lonaprisnila, ulipristala, telapristona; um inibidor de receptor de glucocorticoide incluindo, mas sem limitações, mifepristona, COR108297, COR125281, ORIC-101, PT150; inibidores de CDKA4/6 in- cluindo palbociclibe, abemaciclibe, ribociclibe; antagonista de receptor de HER?2 incluindo, mas sem limitações, trastuzumabe, neratinibe; um alvo mamífero de rapamicina (mMTOR) inibidor incluindo, mas sem limi- tações, everolimus, temsirolimus.
[00866] Em uma modalidade adicional da presente divulgação, uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos, e um excipiente farmaceuticamente aceitável ou adjuvante é fornecido. Os excipientes e adjuvantes aceitáveis farmaceu- ticamente são adicionados à composição ou formulação para uma vari- edade de propósitos. Em outra modalidade, uma composição farmacêu- tica compreendendo um ou mais compostos de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)- (H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos, compreende ainda um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, um carreador farmaceuticamente aceitável inclui um exci- piente farmaceuticamente aceitável, aglutinante e/ou diluente. Em uma modalidade, excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados in- cluem, mas sem limitações, água, soluções de sal, álcool, polietilenogli- cóis, gelatina, lactose, amilase, estearato de magnésio, talco, ácido silí- cico, parafina viscosa, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.
[00867] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas da presente divulgação podem conter adicionalmente outros componentes adjuntos encontrados convencionalmente em composições farmacêuti- cas, em seus níveis de utilização estabelecidos pela técnica. Portanto, por exemplo, as composições farmacêuticas podem conter materiais ati- vos farmaceuticamente, compatíveis adicionais como, por exemplo, an- tipruríticos, astringentes, anestésicos locais ou agentes anti-inflamató- rios ou podem conter materiais adicionais úteis na formulação física de várias formas de dosagem das composições da presente invenção, como corantes, agentes aromatizantes, conservantes, antioxidantes, opacificantes, agentes espessantes e estabilizantes. Entretanto, tais materiais, quando adicionados, não devem intervefir indevidamente com as atividades biológicas dos componentes das composições da presente invenção. As formulações podem ser esterilizadas e, se dese- jado, misturadas com agentes auxiliares, por exemplo, lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, sais para influenciar pressão osmótica, tampões, colorantes, aromatizantes e/ou substâncias aromáticas e similares que não interagem de forma prejudicial com o poligonucleotídeo(s) da formulação.
[00868] Para os propósitos desta divulgação, os compostos da pre- sente divulgação pode, ser formulados para administração por uma va- riedade de meios incluindo de modo oral, parenteral, por aspersão de inalação, de modo tópico ou retal em formulações contendo carreado- res, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis. O termo pa- renteral conforme usado no presente documento inclui injeções subcu- tânea, intravenosa, intramuscular e intra-arterial com uma variedade de técnicas de infusão. A injeção intra-arterial e intravenosa conforme usada no presente documento inclui a administração através de catéte- res.
[00869] Os compostos divulgados no presente documento podem ser formulados de acordo com os procedimentos de rotina adaptados para a via de administração desejada. Consequentemente, os compos- tos divulgados no presente documento pode assumir tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleoso ou aquosos, e podem conter agentes formulatórios como agentes de suspensão, esta- bilizantes e/ou de dispersão. Os compostos divulgados no presente do- cumento também podem ser formulados como uma preparação para implantação ou injeção. Portanto, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis (por exemplo, como um sal moderadamente solúvel). Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo ade- quado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes do uso. As formulações adequadas para cada um destes métodos de administra- ção podem ser encontradas, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20º edição, Lippincott, Wil- liams & Wilkins, Philadelphia, PA.
[00870] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica da presente divulgação é preparada usando técnicas conhecidas, inclu- indo, mas sem limitações, processos de mistura, dissolução, granula- ção, produção de drágea, levigação, emulsificação, encapsulamento, aprisionamento ou produção de comprimidos.
[00871] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (1)- (VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, conforme divulgado no presente documento, combinado com um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, carre- adores farmaceuticamente aceitáveis adequados inclu, mas sem limita- ções, cargas sóldas inertes ou diluentes e soluções orgânicas ou aquo- sas estéreis. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis são bem co- nhecidos por aqueles versados na técnica e incluem, mas sem limita- ções, de cerca de 0,01 a cerca de 0,1 M e preferencialmente 0,05 M de tampão de fosfato ou 0,8% de solução salina. Tais carreadores farma- ceuticamente aceitáveis podem ser soluções, suspensões e emulsões aquosas ou não aquosas. Os exemplos de solventes não aquosos ade- quados para uso no presente pedido incluem, mas sem limitações, pro- pilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais como azeite de oliva e és- teres orgânicos injetáveis como oleato de etila.
[00872] Os carreadores aquosos adequados para uso no presente pedido inclume, mas sem limitações, água, etanol, soluções alcoóli- cas/aquosas, gicerol, emulsões ou suspensões, incluindo meios de so- lução salina e tamponados. Os carreadores orais podem ser elixíres, xaropes, cápsulas, comprimidos e similares.
[00873] Os carreadores líquidos adequados para uso no presente pedido podem ser usados na preparação de soluções, suspensões,
emulsões, xaropes, elixíres e compostos pressurizados. O ingrediente ativo pode ser dissolvido ou suspenso em um carreador líquido farma- ceuticamente aceitável como água, um solvente orgânico, uma mistura tanto de óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O carreador líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados como so- lubilizantes, emulsificantes, tampões, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, cores, reguladores de viscosidade, estabilizantes ou osmorreguladores.
[00874] Os carreadores líquidos adequados para uso no presente pedido incluem, mas sem limitações, água (parcialmente contendo adi- tivos como acima, por exemplo, derivados de celulose, preferencial- mente solução de carboximetil celulose de sódio), álcoois (incluindo ál- coois mono-hídricos e álcoois poli-hídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemplo, óleo de côco fracionado e óleo de ara- quis). Para administração parenteral, o carreador também pode incluir um éster oleoso como oleato de etila e miristato de isopropila. Os carre- adores líquidos estéreis são úteis em forma líquida estéril compreen- dendo compostos para administração parenteral. O carreador líquido para compostos pressurizados divulgado no presente documento pode ser hidrocarboneto halogenado ou outro propelente farmaceuticamente aceitável.
[00875] Os carreadores sólidos adequados para uso no presente pe- dido incluem, mas sem limitações, substâncias inertes como lactose, amido, glicose, metilcelulose, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, manitol e similares. Um carreador sólido pode incluir ainda uma ou mais substâncias que atuam como agentes aromatizantes, lubrificantes, so- lubilizantes, agentes de suspensão, cargas, deslizantes, auxiliares de compressão, aglutinantes ou agentes desintegrantes de comprimido; o mesmo também pode ser um material de encapsulamento. Em pós, o carreador pode ser um sólido dividido finamente, que está em mistura por adição com o composto ativo divivido finamente. Em comprimidos, o composto ativo é misturado com um carreador possuindo as proprie- dades de compressão necessárias em proporções adequadas e com- pactado no formato e tamanho desejados. Os pós e comprimidos prefe- rencialmente contêm até 99% do composto ativo. Os carreadores sóli- dos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, polivinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de troca iô- nica. Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, op- cionalmente com um ou mais ingredientes auxiliares. Os comprimidos compactados podem ser preparados por compressão, em uma máquina adequada, do ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um agente aglutinante (por exemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulose), lubrifi- cante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glico- lato de amido de sódio, povidona reticulada, carboximetil celulose de sódio reticulada), ativo em superfície ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem, em uma máquina adequada, de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou marca- dos e podem ser formulados de modo a fornecer liberação lenta e con- trolada do ingrediente ativo nos mesmos usando, por exemplo, hidroxi- propil metilcelulose em proporções variáveis para fornecer o perfil de liberação desejado. Os comprimidos podem ser opcionalmente dotados de um revestimento entérico, para fornecer liberação em partes do in- testino diferentes do estômago.
[00876] Os carreadores parenterais adequados para uso no presente pedido incluem, mas sem limitações, solução de cloreto de sódio, dex- trose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio, óleos fixados e de Ringer lactado. Os carreadores intravenosos incluem reabastecedores de flu- ido e nutrientes, reabastecedores de eletrólitos como aqueles baseados em dextrose de Ringer e similares. Os conservantes e outros aditivos também podem estar presentes, como, por exemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, gases inertes e similares.
[00877] Os carreadores adequados para uso no presente pedido po- dem ser misturados conforme necessário com desintegrantes, diluen- tes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e similares usando técnicas convencionais conhecidas na técnica. Os carreadores também podem ser esterilizados usando métodos que não reagem de modo prejudicial com os compostos, como é geralmente conhecido na técnica.
[00878] Os diluentes podem ser adicionados às formulações da pre- sente invenção. Os diluentes aumentam o volume de uma composição farmacêutica sólida e/ou combinação, e podem produzir uma forma do- sagem farmacêutica contendo a composição e/ou combinação mais fá- cil para que o paciente e responsável por cuidados manuseie. Os dilu- entes para composições e/ou combinações sólidas incluem, por exem- plo, celulose microcristalina (por exemplo, AVICEL), celulose microfina, lactose, amido, amido pré-gelatinizado, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, açúcar, dextratos, dextrina, dextrose, di-hidrato de fosfato de cál- cio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, caulim, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por exem- plo, EUDRAGIT(r)), cloreto de potássio, celulose em pó, cloreto de só- dio, sorbitol e talco.
[00879] Asmodalidades adicionais se referem às formulações farma- cêuticas em que a formulação é selecionada a partir do grupo consis- tindo em um sólido, pó, líquido e um gel. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção é um sólido (por exem- plo, um pó, comprimido, uma cápsula, granulados e/ou agregados). Em algumas de tais modalidades, uma composição farmacêutica sólida compreendendo um ou mais ingredientes known na técnica, incluindo, mas sem limitações, amidos, açúcares, diluentes, agentes de granula- ção, lubrificantes, aglutinantes e agentes desintegrantes.
[00880] As composições farmacêuticas sólidas que são compacta- das em uma forma de dosagem, como um comprimido, pode incluir ex- cipientes cujas funções incluem ajudar a ligar o ingrediente ativo e ou- tros excipientes juntos após a compressão. Os aglutinantes para com- posições farmacêuticas sólidos e/ou combinações incluem acácia, ácido algínico, carbômero (por exemplo, carbopol), sódio de carboximetilcelu- lose, dextrina, celulose de etila, gelatina, goma guar, goma tragacanto, óleo vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (por exemplo, KLUCEL), hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, METHO- CEL), glicose líquida, silicato de alumínio de magnésio, maltodextrina, metilcelulose, polimetacrilatos, povidona (por exemplo, KOLLIDON, PLASDONE), amido pré-gelatinizado, alginato de sódio e amido.
[00881] A taxa de dissolução de uma composição farmacêutica só- lida compactada no estômago do paciente pode ser aumentada pela adição de um desintegrante na composição e/ou combinação. Os de- sintegrantes incluem ácido algínico, cálcio de carboximetilcelulose, só- dio de carboximetilcelulose (por exemplo, AC-DI-SOL e PRIMELLOSE), dióxido de silício coloidal, sódio de croscarmelose, crospovidona (por exemplo, KOLLIDON e POLYPLASDONE), goma guar, silicato de alu- mínio de magnésio, metilcelulose, celulose microcristalina, potássio de polacrilina, celulose em pó, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, glicolato de amido de sódio (por exemplo, EXPLOTAB), amido de batata e amido.
[00882] Os deslizantes podem ser adicionados para aprimorar a flu- tuabilidade de uma composição sólida não compactada e/ou combina- ção e para aprimorar a precisão de dosagem. Os excipientes que podem funcionar como deslizantes incluem dióxido de silício coloidal, trissilicato de magnésio, celulose em pó, amido, talco e fosfato de cálcio tribásico.
[00883] “Quando uma a forma de dosagem como um comprimido é feito pela compactação de uma composição em pó, a composição é submetida à pressão de uma perfuratriz e matriz. Alguns excipientes e ingredientes ativos possuem uma tendência a aderir à superfícies da perfuratriz e matriz, o que pode fazer com que o produto tenha furos e outras irregularidades de superfície. Um lubrificante pode ser adicio- nado à composição e/ou combinação para reduzir a adesão e facilitar a liberação do produto da matriz. Os lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerila, palmitoeste- arato de glicerila, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, polietilenoglicol, benzoato de sódio, sulfato de lauril de só- dio, fumarato de estearil de sódio, ácido esteárico, talco e estearato de Zinco.
[00884] Os agentes aromatizantes e intensificadores de aroma tor- nam a forma de dosagem mais palatável ao paciente. Os agentes aro- matizantes e intensificadores de aroma comuns para produtos farma- cêuticos que podem ser incluídos na composição e/ou combinação da presente invenção incluem maltol, vanilina, etil vanilina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol e ácido tartárico.
[00885] As composições sólidas e líquidas também podem ser tingi- das usando qualquer colorante farmaceuticamente aceitável para apri- morar sua aparência e/ou facilitar a identificação do paciente do produto e nível de dosagem de unidade.
[00886] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção é um líquido (por exemplo, uma suspensão, elixir e/ou solução). Em algumas de tais modalidades, uma composição far- macêutica líquida é preparada usando ingredientes conhecidos na téc-
nica, incluindo, mas sem limitações, água, glicóis, óleos, álcoois, agen- tes aromatizantes, conservantes e agentes colorantes.
[00887] As composições farmacêuticas líquidas podem ser prepara- das usando compostos de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-l), ou um sal far- maceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos, e quaisquer outros excipientes sólidos em que os componentes são dissolvidos ou suspen- sos em um carreador líquido como água, óleo vegetal, álcool, polietile- noglicol, propilenoglico! ou glicerina.
[00888] Porexemplo, formulações para administração parenteral po- dem conter como excipientes estéreis comuns água ou solução salina, polialquileno glicóis como polietilenoglicol, óleos de origem vegetal, naf- talenos hidrogenados e similares. Em particular, polímero lactídeo, co- polímero de lactídeo/glicolídeo ou copolímeros de polioxietileno-polioxi- propileno biodegradáveis e biocompatíveis podem ser excipientes úteis para controlar a liberação de compostos ativos. Outros sistemas de en- trega parenteral potencialmente úteis incluem partículas de copolímero de acetato de etileno-vinila, bombas osmóticas, sistemas de infusão im- plantáveis e lipossomas. As formulações para administração por inala- ção contêm como excipientes, por exemplo, lactose ou podem ser solu- ções aquosas contendo, por exemplo, éter de polioxietileno-9-aurila, gli- cocolato e desoxicolato ou soluções oleosas para administração na forma de gotas nasais, ou como um gel a ser aplicado de modo intrana- sal. As formulações para administração parenteral também podem in- cluir glicocolato para administração bucal, metoxissalicilato para admi- nistração retal ou ácido cítrico para administração vaginal.
[00889] As composições farmacêuticas líquidas podem conter agen- tes de emulsificação para dispersar uniformemente ao longo da compo- sição e/ou combinação um ingrediente ativo ou outro excipiente que não é solúvel no carreador líquido. Os agentes emulsificantes que podem ser úteis em composições e/ou combinações líquidas da presente in- venção incluem, por exemplo, gelatina, gema de ovo, caseína, coleste- rol, acacia, tragacanto, côndro, pectina, metilcelulose, carbômero, álcool cetoestearílico e álcool cetílico.
[00890] As composições farmacêuticas líquidas também podem con- ter um agente de intensificação de viscosidade para aprimorar a sensa- ção bucal do produto e/ou revestir o forro do trato gastrointestinal. Tais agentes incluem acacia, bentonita de ácido algínico, carbômero, cálcio ou sódio de carboximetilcelulose, álcool cetoestearílico, metilcelulose, etilcelulose, goma guar de gelatina, hidroxietilcelulose, hidroxipropilce- lulose, hidroxipropil metilcelulose, maltodextrina, álcool polivinílico, po- vidona, carbonato de propileno, alginato de propilenoglicol, alginato de sódio, glicolato de amido de sódio, tragacanto de amido e goma xan- tana.
[00891] Os agentes edulcorantes como aspartame, lactose, sorbitol, sacarina, sacarina de sódio, sacarose, aspartame, frutose, manitol e açúcar invertido podem ser adicionados para aprimorar o gosto.
[00892] Os conservantes e agentes quelantes como álcool, benzoato de sódio, hidroxil tolueno butilado, hidroxianiso! butilado e ácido etileno- diamina tetra-acético podem ser adicionados em níveis seguros para ingestão para aprimorar a estabilidade de armazenamento.
[00893] “Uma composição líquida também pode conter um tampão como ácido gucônico, ácido lático, ácido cítrico ou ácido acético, guco- nato de sódio, lactato de sódio, citrato de sódio ou acetato de sódio. À seleção de excipientes e as quantidades usadas podem ser pronta- mente determinadas pela formulação que cientistas basearam em ex- periência e consideração de procedimentos padrão e trabalhos de refe- rência no campo.
[00894] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica é pre-
parada para administração por injeção (por exemplo, intravenosa, sub- cutânea, intramuscular, etc.). Em algumas de tais modalidades, uma composição farmacêutica compreende um carreador e é formulado em solução aquosa, como água ou tampões fisiologicamente compatíveis como tampão de solução de Hanks, solução de Ringer ou solução salina fisiológica. Em certas modalidades, outros ingredientes são incluídos (por exemplo, ingredientes que auxiliam na solubilidade ou servem como conservantes). Em certas modalidades, as suspensões injetáveis são preparadas usando veículos líquidos apropriados, agentes de sus- pensão e similares. Certas composições farmacêuticas para injeção são apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo em ampolas ou recipientes de múltiplas doses. Certas composições farmacêuticas para injeção são suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleo- Sos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agen- tes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Certos solventes adequados para o uso em composições farmacêuticas para injeção in- cluem, mas sem limitações, solventes lipofílicos e óleos graxos tais como óleo de gergelim, ésteres de ácidos graxos sintéticos tais como oleato de etila ou triglicerídeos e lipossomas. As suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão tais como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol ou dex- trano. Opcionalmente, tais suspensões podem ainda conter estabilizan- tes ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos agentes farmacêuticos para permitir a preparação de soluções altamente con- centradas.
[00895] A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente aceitável pa- renteralmente não tóxico, tal como uma solução em 1,3-butanodiol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitá-
veis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solu- ção isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis po- dem ser convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este efeito, qualquer óleo fixo brando pode ser empre- gado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos gra- xOSs, como o ácido oleico, podem ser usados de mesma forma na pre- paração de injetáveis. As formulações para administração intravenosa podem compreender soluções em tampão aquoso isotônico estéril. Sempre que necessário, as formulações também podem incluir um agente solubilizante e um anestésico local para aliviar a dor no sítio da injeção. Geralmente, os ingredientes são também fornecidos separada- mente ou misturados em forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó seco liofilizado ou concentrado sem água em um recipiente her- meticamente vedado, tal como uma ampola ou sachê, indicando a quan- tidade do agente ativo. Onde o composto precisar ser administrado por infusão, pode ser dispensado em uma formulação com um frasco de infusão contendo água de grau farmacêutico estéril, solução salina ou dextrose/água. Onde o composto é administrado por injeção, uma am- pola de água estéril para injeção ou salina pode ser fornecido para que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.
[00896] As formulações adequadas incluem ainda soluções de inje- ção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, antibióticos bactericidas e solutos que tornam a formulação isotônica com os fluidos corporais do recipiente preten- dido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
[00897] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção é formulada como uma preparação de depósito. Algu- mas dessas preparações de depósito possuem tipicamente ação mais du- radoura que as preparações de não depósito Em certas modalidades, tais preparações são administradas por implantação (por exemplo subcutânea ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Em certas modalida- des, as preparações de depósito são preparadas usando materiais poli- méricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca de íons ou como derivados pouco so- lúveis, por exemplo, como um sal pouco solúvel.
[00898] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um sistema de entrega. Exemplos de sistemas de entrega incluem, mas sem limitações, lipossomas e emul- sões. Determinados sistemas de entrega são úteis para preparar deter- minadas composições farmacêuticas incluindo aquelas que compreen- dem compostos hidrofóbicos. Em certas modalidades, são usados de- terminados solventes orgânicos tais como o dimetilsulfóxido.
[00899] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um sistema de cossolvente. Alguns desses sistemas de cossolvente compreendem, por exemplo, álcool benzílico, um tensoativo não polar, um polímero orgânico miscível em água e uma fase aquosa. Em determinadas modalidades, estes siste- mas de cossolventes são utilizados para compostos hidrofóbicos. Um exemplo não limitante desse sistema de cossolvente é o sistema de cos- solvente VPD, o qual é uma solução de etanol absoluto compreendendo 3% p/v de álcool benzílico, 8% p/v de tensoativo não polar Polissorbato 80 e 65 % p/v de polietilenoglicol 300. As proporções desses sistemas de cossolventes podem variar consideravelmente sem alterar significa- tivamente as suas características de solubilidade e toxicidade. Além disso, a identidade dos componentes cossolventes pode variar: por exemplo, outros tensoativos podem ser utilizados ao invés do Polissor- bato 807“; o tamanho da fração de polietilenoglicol pode variar; outros polímeros biocompatíveis podem substituir o polietilenoglicol, por exem- plo, polivinil pirrolidona; e outros açúcares ou polissacáridos podem substituir a dextrose.
[00900] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um sistema de liberação sustentada. Um exemplo não limitante de um sistema de liberação sustentada desse tipo é uma matriz semipermeável de polímeros hidrofóbicos sólidos. Em certas modalidades, os sistemas de liberação sustentada podem, de- pendendo de sua natureza química, liberar agentes farmacêuticos ao longo de um período de horas, dias, semanas ou meses.
[00901] As composições farmacêuticas apropriadas da presente di- vulgação podem ser determinadas de acordo com qualquer via de ad- ministração clinicamente aceitável da composição para o indivíduo. À maneira em que a composição é administrada é dependente, em parte, da causa e/ou localização. Alguém versado na técnica reconhecerá as vantagens de certas vias de administração. O método inclui administrar uma quantidade eficaz do agente ou composto (ou composição compre- endendo o agente ou composto) para alcançar uma resposta biológica desejada, por exemplo, uma quantidade eficaz para aliviar, melhorar ou prevenir, totalmente ou em parte, um sintoma de uma afecção a ser tra- tada, por exemplo, distúrbios de oncologia e neurologia. Em vários as- pectos, a via de administração é sistêmica, por exemplo, oral ou por injeção. Os agentes ou compostos, ou sais farmaceuticamente aceitá- veis ou derivados dos mesmos, são administrados de modo oral, nasal, transdérmico, pulmonar, por inalação, de modo bucal, sublingual, intra- perintoneal, subcutâneo, intramuscular, intravenoso, retal, intrapleural, intratecal, intraportal e parenteral. Alternativa ou adicionalmente, a via de administração é local, por exemplo, tópica, intratumoral e peritumo- ral. Em algumas modalidades, o composto é administrado oralmente.
[00902] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica da presente divulgação é preparada para administração oral. Em algumas de tais modalidades, uma composição farmacêutica é formulada combi- nando um ou mais agentes e carreadores farmaceuticamente aceitá- veis. Alguns desses carreadores permitem que as composições farma- cêuticas a serem formuladas como comprimidos, pílulas, drágeas, cáp- sulas, líquidos, géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões e similares para ingestão oral por um indivíduo. Excipientes adequados incluem, mas sem limitações, cargas, tais como açúcares, incluindo lactose, sa- carose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, tais como, por exemplo, amido de maís, amido de trigo, amido de arroz, fécula de ba- tata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetil-ce- lulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Em certas modalidades, tal mistura é opcionalmente triturada e auxiliaries são opcionalmente adicionados. Em certas modalidades, composições farmacêuticas são formadas para obter comprimidos ou núcleos de drá- geas. Em certas modalidades, agentes desintegrantes (por exemplo, polivinil pirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um sal dos mes- mos, como alginato de sódio) são adicionados.
[00903] Em certas modalidades, núcleos de drágeas são dotados de revestimentos. Em algumas de tais modalidades, soluções concentra- das de açúcar podem ser usadas, as quais podem conter, opcional- mente, goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polieti- lenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos ou misturas de solventes adequadas. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados a revestimentos de comprimidos ou drágeas.
[00904] Em certas modalidades, composições farmacêuticas para administração oral são cápsulas de encaixe por impulso feitas de gela- tina. Algumas de tais cápsulas de encaixe por impulso compreendem um ou mais agentes farmacêuticos da presente invenção em mistura por adição com uma ou mais cargas como lactose, aglutinantes como amidos e/ou lubrificantes como talco ou estearato de magnésio e, opci- onalmente, estabilizantes. Em certas modalidades, as composições far- macêuticas para administração oral são cápsulas vedadas macias, fei- tas de gelatina e um plastificante, como gicerol ou sorbitol. Em certas cápsulas macias, um ou mais agentes farmacêuticos da presente inven- ção são dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, como óleos graxos, parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos. Além disso, esta- bilizantes podem ser adicionados.
[00905] Em certas modalidades, composições farmacêuticas são preparadas para administração bucal. Algumas de tais composições far- macêuticas são comprimidos ou pastilhas formuladas de maneira con- vencional.
[00906] Em determinadas modalidades, uma composição farmacêu- tica é preparada para administração transmucosa. Em determinadas modalidades, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Esses penetrantes são geralmente conheci- dos na técnica.
[00907] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica é preparada para administração por inalação. Algumas de tais composi- ções farmacêuticas para inalação são preparadas na forma de uma as- persão de aerossol em um pacote pressurizado ou um nebulizador. Al- gumas de tais composições farmacêuticas compreendem um propulsor, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluo- roetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. Em certas modalida- des usando um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada com uma válvula que entrega uma quantidade medida. Em certas modalidades, cápsulas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas. Algumas de tais formulações compre- endem uma mistura de pó de um agente farmacêutico da invenção e uma base de pó adequada como lactose ou amido.
[00908] “Em outrasmodalidades, o composto da presente divulgação é administrado pela via intravenosa. Em modalidades adicionais, a adminis- tração parenteral pode ser fornecida em um bolo ou por infusão.
[00909] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica é preparada para administração retal, como um supositório ou enema de retenção. Algumas de tais composições farmacêuticas compreendem ingredientes conhecidos, como manteiga de cacau e/ou outros glicerí- deos.
[00910] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica é preparada para administração tópica. Algumas de tais composições far- macêuticas compreendem bases de hidratação brandas, como poma- das ou cremes. As bases de pomada adequadas exemplificativas in- cluem, mas sem limitações, petrolato, petrolato mais silicones voláteis e lanolina e emulsões de água em óleo. As bases de creme adequadas exemplificativas incluem, mas sem limitações, creme frio e pomada hi- drofílica.
[00911] Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente efi- caz é suficiente para prevenir, aliviar ou atenuar os sintomas de uma doença ou prolongar a sobrevivência do indivíduo a ser tratado. A de- terminação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está bem den- tro da capacidade dos versados na técnica.
[00912] Em certas modalidades, um ou mais compostos de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo são formulados como um profármaco. Em certas modalida- des, após administração in vivo, um profármaco é química ou enzimati- camente convertido na forma biológica, farmacêutica ou terapeutica- mente mais ativa. Em certas modalidades, profármacos são úteis visto que são mais fáceis de administrar do que a forma ativa correspondente. Por exemplo, em determinadas situações, um profármaco pode estar mais biodisponível (por exemplo, por administração oral) do que a forma ativa correspondente. Em determinados casos, um pró- fármaco pode ter uma solubilidade melhorada em comparação com a forma ativa cor- respondente. Em certas modalidades, os profármacos são menos solú- veis em água do que a forma ativa correspondente. Em certos casos, tais profármacos possuem transmissão superior através das membra- nas celulares, onde a solubilidade em água é prejudicial à mobilidade. Em certas modalidades, um profármaco é um éster. Em algumas dessas modalidades, o éster é metabolicamente hidrolisado a ácido carboxílico mediante a administração Em certos casos, o ácido carboxílico que con- tém o composto é a forma ativa correspondente. Em certas modalida- des, um profármaco compreende um peptídeo curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido. Em algumas dessas modalidades, o peptídeo é clivado após administração para formar a forma ativa correspondente.
[00913] Em certas modalidades, um profármaco é produzido modifi- cando-se um composto farmaceuticamente ativo, de tal modo que o composto ativo seja regenerado mediante administração in vivo. O pro- fármaco pode ser projetado para alterar a estabilidade metabólica ou as características de transporte de um fármaco, para mascarar os efeitos colaterais ou a toxicidade, para melhorar o sabor de um fármaco e/ou para alterar outras características ou propriedades de um fármaco. Em virtude do conhecimento de processos farmacodinâmicos e metabo- lismo de fármacos in vivo, aqueles versados nesta técnica, uma vez que um composto farmaceuticamente ativo for conhecido, podem projetar profármacos do composto (ver, por exemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nova lor- que, páginas 388-392).
[00914] Em vários aspectos, a quantidade do composto de fórmula (1)-(VI) e/ou (A)-(H-I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou compostos divulgado nas Tabelas A e B, ou um sal far-
maceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos, pode ser adminis- trado em cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal (por exemplo, cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg).
[00915] A concentração de um composto divulgado em uma mistura farmaceuticamente aceitável irá variar dependendo de vários fatores, incluindo a dosagem do composto a ser administrado, as características farmacocinéticas do(s) composto(s) empregado(s), e a via de adminis- tração. O agente pode ser administrado em uma dose única ou em do- ses repetidas. O regime de dosagem utilizando os compostos da pre- sente invenção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécies, idade, peso, sexo e afecção médica do paci- ente; a gravidade da afecção a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto particular ou sal do mesmo empregado. Os tratamentos podem ser administrados diaria- mente ou mais frequentemente dependendo de um número de fatores, incluindo a saúde geral de um paciente e uma formulação e via de ad- ministração do composto(s) selecionado(s). Um médico ou veterinário versado na técnica pode determinar e prescrever prontamente e pres- crevem a quantidade eficaz do fármaco necessária para prevenir, com- bater ou interromper o progresso da afecção.
[00916] Os compostos ou composições farmacêuticas da presente divulgação podem ser fabricados e/ou administrados em formas de dose unitária única ou múltiplas.
[00917] —Possuindo agora descrito geralmente a invenção, a mesma será mais prontamente entendida através de referência aos exemplos seguintes, os quais são fornecidos por meio de ilustração e não são destinados a serem limitantes da presente invenção.
EXEMPLOS
[00918] A divulgação agora sendo geralmente descrita, será mais prontamente entendido a título de referência aos exemplos seguintes que são incluídos meramente para propósitos de ilustração de certos aspectos e modalidades da presente invenção, e não são destinados a limitar a invenção.
PREPARAÇÃO SINTÉTICA
[00919] Os compostos inovadores da presente invenção podem ser preparados em uma variedade de formas conhecidas por um versado na técnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção po- dem ser sintetizados usando os métodos conforme descrito abaixo do- ravante no presente documento, junto com métodos sintéticos conheci- dos na técnica de química orgânica sintética ou variações dos mesmos como observado por aqueles versados na técnica.
[00920] A preparação dos compostos pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção, e a seleção de grupos de proteção apropriados, podem ser prontamente determinadas por um versado na técnica. A química dos gru- pos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 44º. Ed., Wiley & Sons, 2006, as- sim como em Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4" edition, John Wiley & Sons, publisher, Nova lorque, 1992 que são incorporados no pre- sente documento a título de referência em sua totalidade.
[00921] Os compostos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos da literatura mencionados no texto a seguir. Os seguin- tes esquemas representam sínteses conhecidas estabelecidas destes arcabouços.
[00922] Os grupos e/ou os substituintes dos compostos da presente invenção podem ser sintetizados e fixados a estes arcabouços pelos métodos de literatura mencionados no texto a seguir. Os esquemas a seguir representam as técnicas conhecidas para alcançar esta junção.
SÍNTESE GERAL
[00923] Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos a seguir. Condições de reação geral são fornecidas, e os produtos de reação podem ser purificados por métodos gerais co- nhecidos incluindo cristalização, cromatografia de gel de sílica usando vários solventes orgânicos como hexano, ciclo-hexano, acetato de etila, metanol e similares, cromatografia líquida de alta pressão preparativa ou cromatografia líquida de alta pressão de fase reversa preparativa.
SÍNTESE REPRESENTATIVA EXEMPLO 1: SÍNTESE DE 5-[[4-[1-[3,5-DICLORO-4-(3-CLOROPRO- PÓXI)FENIL]-1-METIL-ETILJFENOXIJMETIL]-4-METILSULFONIL- OXAZOL (A3) QT een RO = = CA E WO. as Oo, Ma ; & 80ºC, 18h ô 161 o Du ata OK eo does EN 7 SOM, "
[00924] 4-metilbenzenossulfonato de (4-metilsulfoniloxazol-5- ila) (2): A uma solução de 4-metilsulfoniloxazol-5-ol (1) (0,10 g, 0,56 mmol), TEA (0,11 g, 1,4 mmol) e DMAP (14 mg, 0,11 mol) em DCM (3 ml) foi adicionado cloreto de Tosila (0,10 g, 0,52 mmol) em gotas a 0 ºC. Então, a solução foi agitada à mesma temperatura por 1 hora. TLC mos- trou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em H2O (5 ml), extraída com DCM (3 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida para fornecer 4-metilbenzenossulfonato de (4-metilsulfoniloxazol|-5-ila) (2) (0,11 g, rendimento: 56,6%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,98 (s, 1 H), 7,93 (d, J=8,40
Hz, 2 H), 7,42 (d, J=8,80 Hz, 2 H), 4,95 (s, 2H), 3,22 (s, 3 H).
[00925] 3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi)benzoato de metila (5): À uma mistura de 3,5-dicloro-4-hidroxibenzoato de metila (3) (100,0 9, 0,45 mol) e Cs2CO; (293,2 g, 0,90 mol) em DMF (1,51) foi adicionado 1- cloro-3-iodopropano (4) (102,2 g, 0,50 mol), e a mistura foi agitada a 80 ºC por 16 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada, arrefecida bruscamente com água (3,5 |) e extraída com MTBE (1,0 | x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 |), secas sobre Na2SO:,, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para fornecer 3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi)benzoato de metila (70,0 g, rendimento: 52,0%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 2,29 (q, J=6,03 Hz, 2 H), 3,85 (t, J=6,36 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,22 (t, J=5,70 Hz, 2 H), 7,92 - 8,00 (m, 2H).
[00926] 2-(3,5-Dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil)propan-2-ol (6): À uma solução de 3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi)benzoato (5) (70,0 g, 0,24 mol) em THF (500 ml) foi adicionado MeMgBr (400 ml, 1,20 mol) a 0 ºC sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 20 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em H2O (500 ml), extraída com EtOAc (200 ml x 5), e as cama- das orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO:, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida para fornecer 2-(3,5-dicloro-4-(3-cloro- propóxilfenil)propan-2-ol (44,0 g, rendimento: 62,9%) como óleo ama- relo. RMN de *H (400 MHz,CHCI3-d) 5 1,56 (s, 6 H), 2,29 (q, J=6,06 Hz, 2H), 3,87 (t, J=6,39 Hz, 2 H), 4,13 - 4,19 (m, 2H), 7,41 (s, 2H).
[00927] 4-(2-(3,5-Dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil)propan-2-il)fe- nol (7): A uma solução de 2-(3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi) fenil)propan- 2-o01 (6) (20,0 g, 67,2 mmol) e fenol (7,0 g, 73,9 mmol) um CCla (400 ml) foi adicionado BF3.Et2O0 (16,6 ml, 134,2 mmol) em gotas em O ºC sob atmosfera de N>. A mistura foi agitada a O ºC por 30 min. TLC mostrou a reação foi concluída. A mistura resultante foi vertida em H2O (300 ml), extraída com DCM (300 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura (500 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer 4-(2-(3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi) fenil)propan-2-il)fenol (18,0 g, rendimento: 71,7 %) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,12 (s, 2H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 6,79 - 6,75 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,15 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,28 (q, J=6,1 Hz, 2H), 1,62 (s, 6H).
[00928] 5-[[4-[1-[3,5-Dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil]-1-metil-etil] fenoxi]metil]-4-metilsulfonil-oxazol (A3): A uma suspensão de 4-[1- [3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil]-1-metil-etilJfenol (7) (0,135 g, 0,36 mmol) e Cs2CO;3 (0,197 g, 0,6 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado 4- metilbenzenossulfonato de (4-metilsulfoniloxazol-5-il)]metila (2) (0,1 9, 0,3 mmol) a 25 ºC. A mistura foi agitada a 60 ºC por 6 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura resultante foi vertida em H2O (8 ml) e extraída com EtOAc (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml x 2), secas sobre Na>2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (HCl) para fornecer 5-[[4-[1-[3,5-dicloro-4-(3- cloropropóxi)fenil]-1-metil-etilYfenoxilmetil]|-4-metilsulfonil-oxazol — (A1) (37,9 mg, rendimento: 23,6%) como óleo amarelo. Pureza de HPLC (220 nm): 96,25%. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,99 (s, 1H), 7,16- 7,10 (m, 4H), 6,94 (d, J=8,82 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,15 (t, J=5,73 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,50 Hz, 2H) 3,18 (s, 3H), 2,28 (quin, J=6,17 Hz, 2H), 1,62 (s, 6H). LCMS (M + 23) m/z: calculado 533; encontrado 556.
EXEMPLO 2: SÍNTESE DE 4-((4-(2-(3,5-DICLORO-4-(3-CLOROPRO- PÓXI)FENIL)PROPAN-2-IL)JFENÓXI)- METIL)-1-(METILSULFONIL)- 1H-IMIDAZOL (A5)
OL O RE Amo
[00929] (1-Tritil-1H-imidazol-4-il)metanol (2): A uma solução de (1H-imidazol-4-il) metano! (0,5 g, 5,3 mmol) e EtasN (1,1 g, 10,2 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado TrCI (1,5 g, 5,3 mmol) e a mistura foi agitada a 50 ºC por 4 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A reação foi resfriada, arrefecid abruscamente com água (40 ml), extraída com DCM (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para fornecer (1-tritil-1H-imidazol-4-il) metano! (2) (1,0 g, rendimento: 76,8%) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) ô = 7,37-7,44 (m, 9H), 7,29 (d, J=1,34 Hz, 2H), 7,10 (dd, J=8,01, 1,41 Hz, 6H), 4,87 (t, J=5,56 Hz, 1H), 4,33 (d, J=5,50 Hz, 2H).
[00930] 4-(clorometil)-1-tritil-1H-imidazol (3): A uma solução de (1- tritilimidazol|-4-il) metano! (2) (200 mg, 0,6 mmol) em DCM (3 ml) foi adicio- nado SOC (0,2 ml, 2,9 mmol) em gotas a 0 ºC, e a mistura foi agitada a ºC por 10 min. TLC mostrou que a reação foi concluída. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-(clorometil)-1-tritil-1H- imidazol (3) (150 mg, rendimento: 71,1 %) como óleo amarelo.
[00931] 4-((4-(2-(3,5-Dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil)propan-2-il) fenóxi)metil)-1-tritil-1H-imidazol (5): Uma mistura de 4-(clorometil)-1- tritil-1H-imidazol (3) (150 mg, 0,4 mmol), Cs20CO;3 (272 mg, 0,8 mmol) e 4-[1-[3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil]-1-metil-etil]Yfenol (4) (156 mg,
0,4 mmol) em MeCN (5 ml) foi agitada a 80 ºC por 4 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura resultante foi resfriada, vertida em H2O (10 ml), extraída com EtOAc (4 ml x 2), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (4 ml x 5), secas sobre Na>2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para fornecer 4- ((4-(2-(3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil )propan-2-il )fenóxi)metil)-1-tri- til-1AH-imidazol (5) (150 mg, rendimento: 71,1 %) como sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 = 7,45 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 9H), 7,19-7,06 (m, 10H), 6,95-6,86 (m, 3H), 4,99 (s, 2H), 4,14-4,10 (m, 2H), 3,86 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,28 (quin, J=6,1 Hz, 2H), 1,62 (s, 6H).
[00932] 4-((4-(2-(3,5-Dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil)propan-2-il) fenóxi)metil)-1H-imidazol (6): Uma solução de 4-((4-(2-(3,5-dicloro-4- (3-cloropropóxi)fenil)propan-2-il)fenóxi)metil)-1-tritil-1H-imidazol (5) (150 mg, 0,2 mmol) em HCI/EtOAc (4 M, 2 ml) foi agitada a 25 ºC por 2 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer 4-((4-(2-(3,5- dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil)propan-2-il Yfenóxi)metil)-1H-imidazol (6) (95 mg, rendimento: 97,2 %) como óleo incolor. LCMS (M + 1) m/z: cal- culado 452,1; encontrado 452,9.
[00933] 4-((4-(2-(3,5-Dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil)propan-2- iI)fenóxi)metil)-1-(metil sulfonil)-1H-imidazol (A5): A uma mistura de 4-((4-(2-(3,5-dicloro-4-(3-cloropro — póxi)fenil)propan-2-il)fenóxi)metil)- 1H-imidazol (6) (80 mg, 0,2 mmol) e TEA (0,1 ml, 0,5 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (41 mg, 0,4 mmol) em gotas a O ºC, e a mistura foi agitada a 25 ºC por 2 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi diluída com água (20 ml), ex- traída com DCM (5 ml x 3), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO:;, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC
(NHaHCO;3) para fornecer 4-((4-(2-(3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi) fe- nil)propan-2-il)fenóxi)metil)-1-(metil sulfonil)-imidazol (A5) (16 mg, ren- dimento: 16,6 %) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 = 7,99 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,15-7,12 (m, 4H), 6,95-6,90 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,15 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,31-2,26 (m, 2H), 1,63 (s, 6H). LCMS (220 nm): 95,2%. LCMS (M + 1) m/z: calculado 530,1; encontrado 531,0. EXEMPLO 3: SÍNTESE DE 2-((4-(2-(3,5-DICLORO-4-(3-CLOROPRO- PÓXI)FENIL)PROPAN-2-IL)FENÓXI)METIL)-5-(METILSULFONIL)- 1,3,4-O0XADIAZOL (A7) Pa Me DC mto ese e É 1 õ 3 ss á XV A OMEDESTAN o Í A GN D20 Ah" “a Í
[00934] 2-(4-(2-(3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil)propan-2-il) fenóxi)acetato de metila (3): A uma solução de 4-(2-(3,5-dicloro-4-(3- cloropropóxi)fenil)propan-2-il)fenol (1) (1,00 g, 2,6 mmol) e 2-bromoace- tato de metila (2) (0,49 g, 3,2 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado Cs2C0O;3 (1,30 g, 4,0 mmol) a 25 ºC. A mistura foi agitada a 50 ºC por 4 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi arrefe- cida bruscamente com água (20 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 5), secas sobre Na>2SO:, filtradas e concentradas sob pressão redu- zida para fornecer o 2-(4-(2-(3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil) propan- 2-i)fenóxi)acetato de metila (3) (1,00 g, rendimento: 70%) como óleo incolor. LCMS (M + 23) m/z: calculado 444,07; encontrado 467,1.
[00935] 2-(4-(2-(3,5-Dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil)propan-2- iI)fenóxi) aceto-hidrazida (4): A uma solução de 2-(4-(2-(3,5-dicloro-4- (3-cloropropóxi)fenil)propan-2-il) fenóxi) acetato de metila (3) (1,32 9,
2,9 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado NH2NH2.H2O (0,59 g, 11,8 mmol) a 20 ºC. A mistura foi agitada a 90 ºC por 16 horas. TLC mostrada da reação foi concluída. A mistura foi arrefecida bruscamente com água (10 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (10 ml x2), secas sobre Na2SOs., filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado foi cromatografia de coluna de gel de sílica para fornecer 2-(4-(2-(3,5- dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil)propan-2-il)fenóxi) aceto-hidrazida (4) (1,0 g, rendimento: 75,8%) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 ppm: 7,73 (br, 1 H), 7,11 - 7,14 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,11 (s, 2 H), 6,84 (d, J=8,9 Hz, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 4,14 - 4,16 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,94 (br, 1 H), 3,86 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 2,28 (m, 2 H), 1,62 (s, 6 H).
[00936] 3-(1-(4-(2-(3,5-Dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil)propan-2- iI)fenóxi)etil)-5-metiltio)-4H-pirazol (5): A uma solução de 2-(4-(2- (3,5—dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil)propan-2-il)fenóxi) aceto-hidrazida (4) (500 mg, 1,12 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado KOH (75 mg, 1,33 mmol) e CS (76 mg, 2,8 mmol) a 20 ºC. A mistura foi agitada a 65 ºC por 2 horas. Então, CH3l (2 ml) foi adicionado à mistura de reação e agitado a 65 ºC por 2 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi arrefecida bruscamente com água (20 ml) e extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna de gel de sílica para fornecer 3-(1- (4-(2-(3,5-dicloro-4-(3-cloropro- póxi)fenil)propan-2-il )Yfenóxi)etil)-5-(metiltio)-4H-pirazol (5) (300 mg, ren- dimento: 54,5%) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 ppm 7,14 (d, J=8,9 Hz, 2 H), 7,11 (s, 2 H), 6,94 (d, J=8,9 Hz, 2 H), 5,22 (s, 1 H), 4,15 (t, J=5,8 Hz, 2 H), 3,86 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 2,74 (s, 3H), 2,28 (t, J=5,99 Hz, 2 H), 1,62 (s, 6H).
[00937] 2-((4-(2-(3,5-Dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil)propan-2-
iI)fenóxi)metil)-S-(metilsulfonil)-1,3,4-oxadiazol (A7): A uma solução de 3-(1-(4-(2-(3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil)propan-2-il)fenóxi)etil)- B-(metiltio)-4H-pirazol (5) (220 mg, 0,49 mmol) em DCM (5 ml) foi adi- cionado m-CPBA (85% de pureza, 226 mg, 4,03 mmol) a 0 ºC. A reação foi agitada a 20 ºC por 4 horas. LCMS mostrou que a reação foi conclu- ída. A mistura foi arrefecida bruscamente com Na2S2O;3 aquoso satu- rado (5 ml) e NaHCO; aquoso saturado (5 ml), então, extraída com DCM (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (10 ml), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (TFA) para forne- cer 2-((4-(2-(3,5-Dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil) propan-2-il)fenóxi)me- til)-5-(metilsulfonil)-1,3,4-0xadiazol (A7) (74 mg, rendimento: 31,6%) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,14 (d, J=8,9 Hz, 2 H), 7,11 (s, 2H), 6,95 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 5,35 (s, 2H), 4,15 (t, J=5,73 Hz, 2 H), 3,86 (t, J=6,39 Hz, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 2,28 (t, J=6,06 Hz, 2 H), 1,63 (s, 6 H). LCMS (220 nm): 97%. LCMS M+H*) m/z: calcu- lado 532,04, encontrado 533,1.
EXEMPLO 4: SÍNTESE DE 5-[[4-[2-[3,5-DICLORO-4-(2-CLOROPRO- PÓXI)FENIL]-2-METIL-ETILJFENOXIJMETIL]-4-METILSULFONIL- OXAZOL (A13) plc < 7 ses ue MOLE Te . VE es OE o AO
[00938] 4-bromo-oxazol-5-carboxilato de etila (2): A uma solução de oxazol-5-carboxilato de etila (1) (100,0 g, 0,71 mol) em THF (500 ml)
e DMPU (500 ml) foi adicionado LIHMDS (1,0 M, 921 ml, 921 mmol) em gotas a - 78 ºC sob atmosfera de N,., e a mistura foi agitada por 1,5 hora. Então, Br2 (54,5 ml, 1,06 mol) foi adicionado em gotas à mesma tempe- ratura e a mistura resultante foi agitada por 0,5 hora. TLC mostrou que o material de partida desapareceu. A solução resultante foi vertida em um NHA.CI aquoso saturado à temperatura ambiente (1000 ml), extraída com EtOAc (500 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com salmoura (500 ml x 2), secas sobre Na2SO:, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer 4-bromo-oxazol-5-carboxilato de etila (25,0 g, pureza: 90%, rendimento: 11 %) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d): 7,94 (s, 1H), 4,43 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,42 (t, J=7,2 Hz, 3H)
[00939] 4-(metiltio)oxazol-5-carboxilato de etila (3): Uma mistura de 4-bromo-oxazol-5-carboxilato de etila (2) (28,0 g, 127 mmol) e NaSMEe (10,8 g, 153 mmol) em EtOH (400 ml) foi agitada a 80 ºC por 2 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A solução resultante foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (300 ml) e extraído com EtOAc (300 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml), secas so- bre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer 4-metilsulfaniloxazol-5-carboxilato de etila (13,0 g, rendimento: 80%, rendimento: 43,7 %) como óleo ama- relo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d): 5 7,91 (s, 1H), 4,40 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[00940] 4-(metilsulfonil)oxazol-5-carboxilato de etila (4): Uma so- lução de 4-metilsulfaniloxazol-5-carboxilato de etila (3) (2,9 9, 15,5 mmol) e m-CPBA (10,0 g, 46,5 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada a 25 ºC por 16 horas. A reação foi concluída e detectada por TLC. A reação foi arrefecida bruscamente por Na2S2O;3 aquoso saturado (100 ml) e NaHCO; aquoso saturado (100 ml). A mistura foi extraída com DCM (60 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (50 ml x 2), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer 4- metilsulfoniloxazol-5-carboxilato de etila (1,20 g, rendimento: 35,3 %) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d): 5 8,04 (s, 1H), 4,50 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 1,44 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[00941] (4-(Metilsulfonil)oxazol-5-il)metanol (5): A uma solução de 4-metilsulfoniloxazol-5-carboxilato(4) de etila (1,2 g, 5,A7 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado LiBHa (179 mg, 8,21 mmol) a 0 ºC. A mistura foi agitada a O ºC durante 1 hora. TLC mostrou que a reação estava com- pleta. A mistura foi arrefecida bruscamente com solução aquosa de HCI (SM, 2 mL) a 0 ºC e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 mL), secas sobre Na>2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para dar (4-metilsulfoniloxazol-5-il) metanol (900 mg, rendimento: 92,8%) como um óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d): 5 = 7,92 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,24 (s, 3H).
[00942] —5-(Clorometil)-4-(metilsulfonil)oxazol (6): A uma solução de 4-metilsulfoniloxazol-5-carboxilato de etila (5) (700 mg, 3,95 mmol) em DCM (10 mL) e DMF (0,5 mL) foi adicionado SOCI2 (1,44 mL, 19,8 mmol) a 0 ºC. A mistura foi agitada a 25 ºC durante 2 horas. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura foi arrefecida bruscamente com H2O (15 mL), extraída com DCM (10 mL x 3). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secas sobre Na2SO:, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida para dar 5-(clorometil)-4-me- tilsulfonil-oxazol (700 mg, rendimento: 90,6%) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400MHz, CHCI3-d) 5 = 7,99 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,22 (s, 3H).
[00943] Metil 3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)benzoato (9): Uma mis- tura de 3,5-dicloro-4-hidróxi-benzoato de metila (7) (10,0 g, 45,2 mmol), Cs2C0O;3 ( 36,9 g, 113 mmol) e 1-bromo-2-cloro-etano (26,0 g, 181 mmol)
em DMF (60,0 mL) foi agitado a 70 ºC durante 1 hora. TLC mostrou que a reação estava completa. A solução resultante foi resfriada e diluída com água (150 mL), extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na>2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 3,5- dicloro-4-(2-cloroetóxi)benzoato de metila (10,0 g, rendimento: 78,0%) como um óleo amarelo. RMN de *H (400MHz, CHCI3-d) 5 = 8,01-7,97 (m, 2H), 4,35 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (t, J=6,2 Hz, 2H).
[00944] 2-(3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)Dropan-2-0l (10): A uma solução de MeMgBr (3 M, 65,6 mL, 197 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado 3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)benzoato de metila (9) (9,3 9, 32,8 mmol) em THF (50 mL) gota a gota a 0 ºC. A reação foi agitada a 0 ºC durante 1 hora e a TLC mostrou que a reação estava completa. À mistura foi adicionada à solução aquosa de NHaCI (300 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas para dar 2-[3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]propan-2-ol (9,0 g, rendimento: 96,8%) como óleo amarelo. RMN de *H (400MHz, CHCI3-d) 5 = 7,42 (s, 2H), 4,27 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,87 (t, J=6,3 Hz, 2H), 1,55 (s, 6H).
[00945] 4-(2-(3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il)fenol (11): A uma solução de 2-[3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]propan-2-ol (9,0 g, 31,7 mmol) (10) e feno! (3,58 g, 38,1 mmol) em CCla (100 mL) foi adicionado BF3 + Et2O (7,83 mL, 63,5 mmol) gota a gota a O ºC sob atmosfera de N>. A mistura foi agitada a O ºC durante 1 h. LCMS TLC mostrou que a reação estava quase completa. A mistura foi adicionada à água (150 mL) e extraída com DCM (100 mL x 3). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por MPLC de fase reversa (neutro) para dar 4-[1-[3,5-dicloro-4-(2-cloro-
etóxi)fenil]-1-metil-etil]Yfenol (7,0 g, rendimento: 61,3 %) como óleo ama- relo. RMN de *H (400MHz, CLOROFÓRMIO-d) à = 7,13 (s, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 6,79 - 6,74 (m, 2H), 4,81 (br s, 1H), 4,26 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,62 (s, 6H).
[00946] 5-((4-(2-(3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il) fe- nóxi)metil)-4-(metilsulfonil)oxazol (A13): Uma solução de 5-(clorome- til)-4-metilsulfonil-oxazol (6) (500 mg, 2,56 mmol), 4-[1-[3,5-dicloro-4-(2- cloroetóxi)fenil]-1-metil-etil]Yfenol (11) (919 mg, 2,56 mmol) e Cs2CO; (1,67 g, 5,11 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada a 25 ºC por 2 horas. Então, a solução resultante foi agitada a 40 ºC por 0,5 h. A reação foi concluída e detectada por TLC. A reação foi arrefecida bruscamente com água (50 ml), e a mistura foi extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml x 2), secas sobre Na>2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- rificado por MPLC para fornecer 5-[[4-[1-[3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]- 1-metil-etilJfenoxi]metil]-4-metilsulfonil-oxazol (528 mg, rendimento: 39,8 %) como sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CHLOROFORM-d) ô = 7,92 (s, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 4H), 6,89 - 6,83 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,18 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,79 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,54 (s, 6H). MS(M+H*) m/z: calculado,517,0; encontrado 518,1, 540,0. EXEMPLO 5: SÍNTESE DE N-((3-(4-(2-(3,5-DICLORO-4-(3-CLORO- PROPÓXI)FENIL)PROPAN-2-IL)FENIL)ISOXASOL-5-IL)METIL) ME- TANOSSULFONAMIDA (A22) LTC ER O Co, papai Po EEE lena e Los " O E . sen ÃO ECC
[00947] Trifluorometano-sulfonato de 4-(2-(3,5-dicloro-4-(3-clo- ropropóxi)fenil)propan-2-il)fenila (2): A uma solução de 4-(2-(3,5-di- cloro-4-(3-cloropropóxi)fenil )propan-2-il)fenol (1) (4,0 g, 10,7 mmol) e Et3N (4,5 ml, 54,7 mmol) em DCM (40 ml) foi adicionado anidrido triflu- orometanossulfônico (5,4 g, 19,3 mmol) em gotas a 0 ºC sob atmosfera de N>. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 1,5 h. TLC mos- trou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em H2O (60 ml), extraída com DCM (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura (20 ml x 3), secas sobre Na2SO:;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer 4-(2-(3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil) propan-2-il)fenil trifluorometanossulfonato (4,0 g, rendimento: 73,4 %) como óleo ama- relo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,29-7,27 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,11 (s, 2H), 4,17 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,87 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,87 (t, J=6,2 Hz, 2H), 1,66 (s, 6H).
[00948] 4-(2-(3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil)propan-2-il)ben- zaldeído (3): A uma solução de 4-(2-(3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi)fe- nil)propan-2-il)fenil trifluorometanossulfonato (6) (4,0 g, 7,9 mmol), EtaSiH (1,9 ml, 11,9 mmol) e EtaN (2,2 ml, 15,8 mmol) em DMF (50 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (290 mg, 0,4 mmol) a 20 ºC. A reação foi agitada a 60 ºC por 16 horas sob atmosfera de CO a 0,34 MPa (50 psi). TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura resultante foi resfri- ada, vertida em H2O (100 ml), extraída com EtOAc (40 ml x 3). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 2), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer 4-(2-(3,5-dicloro-4-(3-clo- ropropóxi)fenil)propan-2-il)benzaldeído (2,6 g, rendimento: 85,2 %) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 10,02 (s, 1 H), 7,83 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,41 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,13 (s, 2 H), 4,18 (t, J=5,8 Hz, 2 H), 3,88 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 2,31 (m, 2 H), 1,70 (s, 6H).
[00949] (E)-4-(2-(3,5-Dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil)propan-2- il)benzaldeído oxima (4): A uma solução de 4-(2-(3,5-dicloro-4-(3-clo- ropropóxi)fenil)propan-2-il)benzaldeído (0,5 g, 1,3 mmol) (3) em DCM (5 ml) was adicionado NH2O0H.HCI (117 mg, 1,7 mmol) e TEA (0,5 ml, 3,9 mmol) a 20 ºC sob atmosfera de N>. A reação foi agitada à mesma tem- peratura por 16 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em H2O (10 ml), extraída com DCM (10 ml x 3). As camadas orgânicas foram lavafas com salmoura (10 ml x 2), secas sobre Na2SO2, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 4-(2-(3,5- dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil)propan-2-il )benzaldeído oxima (4) (0,410 g, rendimento: 78,9 %) como sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CHClI3-d) 5 = 8,13 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,23 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,15 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,28 (quin, J=6,1 Hz, 2H), 1,65 (s, 6H). MS(M+H*) m/z: calculado 399,0; encontrado 399,8.
[00950] — ((3-(4-(2-(3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil)propan-2- iI)fenil)isoxazol-5-il) metil)carbamato de terc-butila (6): A uma solu- ção de 4-(2-(3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil) propan-2-il)benzaldeído oxima (4) (320 mg, 0,80 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado NaCIO aquoso (7,0%, 1,3 g, 1,2 mmol) em gotas a O ºC. A reação foi agitada por 5 min. prop-2-yn-1-ilcarbamato de terc-butila (5) (120 mg, 0,80 mmol) e TEA (0,22 ml, 1,6 mmol) foram adicionados à mistura de reação a 0 ºC. A mistura foi agitada a O ºC—-25 ºC por 16 horas. LCMS mostrou que —-50% de produto desejado e -10% de material de partida 2 perma- neceram. A mistura foi vertida em H2O (10 ml), extraída com DCM (10 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (10 ml), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida e purificadas por MPLC para fornecer ((3-(4-(2-(3,5-di- cloro-4-(3-cloropropóxi)fenil )propan-2-il )fenil)isoxazol-5-il)]metil) carba- mato de terc-butila (0,22 g, rendimento: 51 %) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 = 7,72 (d, J=8,60 Hz, 2 H) 7,31 (d, J=8,60 Hz, 2 H) 7,10-7,20 (m, 2 H) 6,48 (s, 1 H) 5,03 (br s, 1 H) 4,48 (br d, J=6,17 Hz, 2 H) 4,16 (t, J=5,73 Hz, 2 H) 3,86 (t, J=6,39 Hz, 2 H) 2,29 (q, J=6,06 Hz, 2 H) 1,68 (s, 6 H) 1,47 (s, 9 H). MS(M+H*) m/z: calculado 552,1; encontrado 553,2.
[00951] — (3-(4-(2-(3,5-Dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil)propan-2-il) fenil)isoxazol-5-il) metanamina hidrocloride (7): Uma solução de ((3- (4-(2-(3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi) fenil)propan-2-il)fenil)isoxazol-5- il)metil)carbamato de terc-butila (6) (190 mg, 0,34 mmol) em HCI/EtoAc (4 M, 3 ml, 12 mmol) foi agitada a 20 ºC por 0,5 hora. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada sob pressão redu- zida para fornecer cloridrato de (3-(4-(2-(3,5-dicloro-4-(3-cloropro- póxi)fenil)propan-2-il )fenil )isoxazol-5-il)metanamina (7) (60 mg, rendi- mento: 36 %) como óleo marrom. MS(M+H*) m/z: calculado 452,1; en- contrado 453,1.
[00952] — N-((3-(4-(2-(3,5-Dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil)propan-2- iI)fenil)isoxazol-5-il) metil) mnetanossulfonamida (A22): A uma solu- ção de [3-[4-[1-[3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi)fenil]-1-metil-etil]fenil]iso- xazol-5-il|metanamina (7) (60 mg, 0,13 mmol) em DCM (3 ml) foi adici- onado TEA (40 mg, 0,40 mmol) e MsCI (18 mg, 0,16 mmol) sob atmos- fera de N2 a 0 ºC. A reação foi agitada a 20 ºC por 5 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em H2O (5 ml) e extraída com DCM (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (TFA) para fornecer N-((3-(4-(2-(3,5-dicloro-4-(3-cloropropóxi) fenil)propan-2- iDfenil)isoxazol-5-il)metil) metanossulfonamida (A22) (5 mg, rendimento: 7,11%) como óleo marrom. Pureza de LCMS (220 nm): 89,4%. RMN de 1H (400 MHz, CHCI3-d) 5 = 7,73 (br d, J=7,9 Hz, 2H), 7,31 (br d, J=8,2 Hz, 2H), 7,14 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,89-4,80 (m, 1H), 4,54 (d, J=6,2 Hz,
2H), 4,16 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,33 - 2,25 (m, 2H), 1,68 (s, 6H). LCMS(M+H*) m/z: calculado 530,0; encon- trado 531,0. EXEMPLO 6: SÍNTESE DE N-(TERC-BUTIL)-3,5-DICLORO-4-(2-CLO- ROETÓXI)-N-(4-((4-(METIL-SULFONIL)OXAZOL-5-IL)METÓXI) FE- NIL)ANILINA (A31) CY — es, CE ssh CE a as, AE mentes a É 0, ver 5 Aseaos " Ka eta nt 4». e. > nm LI TI a TA o aa * a) LL?
[00953] terc-Butil-(4-iodofenóxi)-dimetil-silano (2): A uma solução de 4-iodofenol (1) (3,0 g, 13,6 mmol) e imidazol (1,9 g, 27,3 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado TBSCI (1,8 g, 12,3 mmol) a 25 ºC. Então, a mistura foi agitada à mesma temperatura por 16 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi lavada com água (10 ml x 2), seca sobre Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer terc-butil-(4-iodo- fenóxi)-dimetil-silano (2) (2,5 g, rendimento: 54,8%) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,57-7,44 (m, 2H), 6,67-6,55 (m, 2H), 1,02-0,93 (m, 9H), 0,19 (s, 6H).
[00954] 3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)anilina (5): A uma solução de 4-amino-2,6-dicloro-fenol (3) (5,0 g, 28,1 mmol) em DMF (50 ml) foi adi- cionado NaH (60% de pureza, 1,1 g, 28,1 mmol) em porções a O ºC sob atmosfera de N>. Após agitação à mesma temperatura por 15 min, 1- bromo-2-cloro-etano (4) (4,4 9, 30,9 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 25 ºC por 16 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura resultante foi arrefecida bruscamente com solu- Ição aquosa saturada de NHaCI (100 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 3), secas sobre Na2SO:;, filtradas e concentradas sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer 3,5-dicloro-4- (2-cloroetóxi)anilina (5) (2,5 g, rendimento: 37%) como sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 6,64-6,55 (m, 2H), 4,18 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,84 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,69-3,58 (m, 2H).
[00955] —N-terc-butil-3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)anilina (7): A uma solução de 3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)anilina (5) (1,0 g, 4,16 mmol) e 2,2,2-tricioroetanimidato de terc-butila (6) (227 g, 10,4 mmol) em MeNO;> (10 ml) foi adicionado trifluorometanossulfonato Cobre(ll) 1,59, 4,16 mmol) sob atmosfera de N>. Então, a mistura resultante foi agitada a 25 ºC por 16 horas. TLC mostrou a reação concluída. A mistura foi arrefecida bruscamente com solução NaHCO; aquosa (5 ml) e extraída com EtOAc (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura (5 ml x 2), secas sobre Na2SO:;, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer a N-terc-butil-3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)anilina (7) (460 mg, rendimento: 37,3%) como uma goma marrom. RMN de *H (400 MHz, CHCl3-d) 5 6,64 (s, 2H), 4,19 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,84 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,37-1,29 (m, 9H).
[00956] —N-terc-Butil-N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]Joxifenil]-3,5-di- cloro-4-(2-cloroetóxi)anilina (8): A uma mistura de 3,5-dicloro-4-(2- cloroetóxi)anilina de N-terc-butila (7) (210 mg, 0,71 mmol), terc-butil-(4- iodofenóxi)-dimetil-silano (237 mg, 0,71 mmol) e t-BuONa (162 mg, 1,77 mmol) em tolueno (5 ml) foi adicionado paládio (1) brometo fosfina de tritertubutila (55 mg, 0,07 mmol) sob atmosfera de N.. Então, a mistura resultante foi agitada a 110 ºC por 16 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura resultante foi resfriada e arrefecida bruscamente com água (2 ml) e extraída com EtOAc (2 ml x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 ml), secas sobre Na2SO,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer N-terc-butil-N-[4-[terc-butil(dimetil) siliJoxifenil]- 3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)anilina (8): (125 mg, rendimento: 35,1%) como sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 6,99-6,93 (m, 2H), 6,86-6,77 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 4,18 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,83 (t, J=6,5 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,04-0,94 (m, 9H), 0,26-0,21 (m, 6H).
[00957] 4-[N-terc-Butil3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)anilino]fenol (9): A uma solução de N-[4-[terc-butil(dimetil)sililJoxifenil]-3,5-dicloro-4- (2-cloro-etóxi)anilina de N-terc-butila (8) (150 mg, 0,29 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado TBAF (1 M, 1,0 ml, 1 mmol). Então, a mistura re- sultante foi agitada a 25 ºC por 2 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi arrefecida bruscamente com água (5 ml) e ex- traída com EtOAc (3 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 ml x 2), secas sobre Na2SO:;, filtradas e concen- tradas para fornecer o 4-[N-terc-butil3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)anilino] fenol (9) (110 mg, rendimento: 94,9%) como goma amarela. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,03-6,93 (m, 2H), 6,87-6,79 (m, 2H), 6,72 (s, 2H), 4,18 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,83 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H).
[00958] “N-terc-Butil-3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)-N-[4-[(4-metilsul- foniloxazol-5-il)-metoxi]-fenilJanilina (A31): A uma mistura de 4-[N- terc-butil-3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)anilino]fenol (9) (110 mg, 0,283 mmol) e Cs2CO;3 (277 mg, 0,85 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado 5- (clorometil)-4-metilsulfonil-oxazol (10) (83 mg, 0,42 mmol). Então, a mis- tura resultante foi agitada a 40 ºC por 2 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada, arrefecida bruscamente com água (5 ml) e extraída com EtAOc (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml x 3), secas sobre Na>2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por p-HPLC (TFA) para fornecer o N-terc-butil-3,5-dicloro-4- (2-cloroetóxi)-N-[4-[(4-metilsulfonil-oxazol-5-il)-metoxi]-fenilJanilina (A31) (36,5 mg, rendimento: 23,5%) como sólido amarelo. Pureza de HPLC (220 nm): 91,7%. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 8,01 (s, 1H), 7,06-7,02 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,73 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,17 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,82 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). LCMS (M + Na*) m/z: calculado 546,1; encontrado 569,1. EXEMPLO 7: SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 4-(2-(3,5-DICLORO-4- (2-CLOROETÓXI)FENILPROPAN-2-IL)-N-((4-(METILSULFONIL) OXASOL-5-IL)METIL)ANILINA (A32) O “E. amena esa
[00959] 4-(2-(3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il)-N-(di- fenilmetileno)anilina (3): A uma mistura de trifluorometanossulfonato de 4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il)fenila (1) (5,0 9, 10,2 mmol), difenilmetanimina (2) (1,8 g, 10,2 mmol), Cs2CO; (6,6 9, 20,3 mmol) e BINAP (1,3 g, 5,08 mmol) em 1,4-dioxano (100 ml) foi adi- cionado Pd(OAc)2 (0,5 g, 2,0 mmol) a 25 ºC sob atmosfera de N2. À mistura foi agitada a 65 ºC por 2 h. TLC mostrou que a reação foi con- cluída. A solução resultante foi resfriado, arrefecido bruscamente com H2O (100 ml), extraído com EtOAc (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml x 3), secas sobre Na>2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para fornecer 4- (2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il)-N-(difenilmetileno) ani- lina (4,5 g, rendimento: 84,6 %) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,78 - 7,74 (m, 2H), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,45 - 7,38 (m,
2H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 7,14 - 7,07 (m, 2H), 7,03 - 6,94 (m, 4H), 6,66 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,26 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,58 (s, 6H).
[00960] Cloridrato de 4-(2-(3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil) pro- pan-2-il)anilina (4): A uma solução de 4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroe- tóxi)fenil)propan-2-il)-N-(difenil metileno)anilina (3)(4,5 g, 8,6 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado HCI aquoso (2 M, 15 ml) e a mistura foi agi- tada a 25 ºC por 15 min. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromato- grafia de coluna em gel de sílica para fornecer cloridrato de 4-(2-(3,5- dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il)anilihna (25 g, rendimento: 81,0%) como sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 10,54 (br s, 2H), 7,48 (br d, J=8,6 Hz, 2H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 7,09 (s, 2H), 4,26 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,3 Hz, 2H), 1,63 (s, 6H).
[00961] Cloridrato de 4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil) pro- pan-2-il)-N-((4-(metilsulfonil)oxazol-5-il) metil)anilina (A32): A uma suspensão de 5-(clorometil)-4-(metilsulfonil)oxazol (5) (200 mg, 0,5 mmol) e Ag2CO;3 (564 mg, 0,2 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionada 4- (2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il)anilina (4) (382 mg, 0,1 mmol) e a mistura foi agitada a 65 ºC por 2 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura resultante foi resfriada, vertida em H2O (6 ml), extraída com EtOAc (2 ml x 2). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura (4 ml x 3), secas sobre Na2SO:, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (HCl) para fornecer cloridrato de 4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-clo- roetóxi)fenil)propan-2-il)-N-((4-(metilsulfonil )oxazol-5-il) metil)anilina (A32) (20 mg, rendimento: 3,8 %) como sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,85 (s, 1H), 7,16-7,09 (m, 4H), 7,04-6,93 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,26 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 1,61 (s, 6H). LCMS (M+H*) m/z: calculado: 516,0; encontrado 517,0.
EXEMPLO 8: SÍNTESE DE 5-(1-(4-(2-(3,5-DICLORO-4-(2-CLOROE- TÓXI)FENIL)PROPAN-2-IL)FENÓXI)ETIL)-4-(METILSULFONIL) OXAZOL (A35) 1 2 4 5 " , É > O e mero . 'sve Feio ass
[00962] Ácido 4-(metiltio)oxazol-5-carboxílico (2): A uma solução de 4-metilsulfaniloxazol-5-carboxilato de etila (1) (1 g, 80% de pureza, 4,3 mmol) em THF (10 ml) e H2O (4 ml) foi adicionado NaOH (300 mg, 8,6 mmol) a 25 ºC, e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 2 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi acidifi- cada a pH = 3 com solução aquosa de HCl (3 M, 3 ml) e extraída com EtOAc (15 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 4-(metiltio)oxazol-5-carboxílico (2) (0,7 g, 80% de pureza, rendimento: 82,3%) como sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,99 (s, 1H), 2,65 (s, 3H). LCMS (M + 1) m/z: calculado: 531,0; encontrado 532,0.
[00963] “ N-Metóxi-N-metil-4-(metiltio )oxazol-5-carboxamida (4): A uma mistura de ácido 4-(metiltio)oxazol-5-carboxílico (2) (0,7 g, 4,4 mmol) em THF (5 ml) e DMF (5 ml) foi adicionado HATU (2,5 g, 6,6 mmol) a 25 ºC sob atmosfera de N>. Após agitação à mesma tempera- tura por 15 minutos, cloridrato de N-metoximetanamina (3) (0,6 g, 5,7 mmol) e TEA (3,1 ml, 22,0 mmol) foram adicionados e a mistura resul-
tante agitada a 25 ºC por 2 horas. TLC mostrou que a reação foi conclu- ída. A reação foi diluída com H2O (10 ml), extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer N-metóxi-N-metil- 4-(metiltio )oxazol-5-carboxamida (4) (0,5 g, rendimento: 56,2%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,90 (s, 1H), 4,12 (q, J=7,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
[00964] 1-(4-(Metiltio)oxazol-5-il)etenona (5): A uma mistura de N- metóxi-N-metil-4-(metiltio )oxazol-5-carboxamida (4) (0,4 g, 1,9 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado MeMgBr (3 M, 0,8 ml, 2,4 mmol) a O ºC sob atmosfera de N, e a mistura resultante foi agitada à mesma tempe- ratura por 1 hora. TLC mostrou que a reação foi concluída. A reação foi arrefecida bruscamente com NH.CI aquosa saturada (4 ml), extraída com EtOAc (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura (3 ml), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 1-(4-(metiltio )oxazol-5-il)etenona (5) (0,4 g, 75% de pureza, rendimento: 96,2%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,89 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
[00965] 1-(4-(Metiltio)oxazol-5-il)etanol (6): A uma mistura de 1-(4- (metiltio )oxazol-5-il)etanona (5) (0,4 g, 2,3 mmol) em THF (8 ml) foi adi- cionado NaBHa (0,1 g, 2,7 mmol) a 0 ºC sob atmosfera de N,, e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 1 hora. TLC mostrou que a reação foi concluída. A reação foi arrefecida bruscamente com NHaCI aquoso saturado (4 ml), extraída com EtOAc (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 1-(4-(metil- tio)oxazol-5-il)etanol! (6) (0,2 g, rendimento: 54,9%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,83 (s, 1H), 5,12 (br d, J=5,5 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,58 (d, J=6,6 Hz, 3H).
[00966] 5-(1-(4-(2-(3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2- iI)fenóxi)etil)-4-(metiltio)oxazol (8): À uma mistura de 1-(4-(metil- tio)oxazol-5-il)etanol (6) (0,2 g, 1,1 mmol), 4-[1-[3,5-dicloro-4-(2-cloro- etóxi)fenil]-1-metil-etil] fenol (7) (0,4 9, 1,1 mmol) e PPh3 (0,6 9, 2,3 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado DEAD (0,3 g, 1,7 mmol) a 0 ºC sob atmosfera de N,, e a mistura foi agitada a 25 ºC por 16 horas. TLC mos- trou que a reação foi concluída. A reação foi arrefecida bruscamente com H2O (5 ml), extraída com EtOAc (6 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 ml), secas sobre Na2SO,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer o 5-(1-(4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fe- nil)propan-2-il)fenóxi)etil)-4-(metiltio)oxazol (8) (50 mg, rendimento: 8,83%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,85-7,82 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 4H), 6,88 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,51 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,24 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,84 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,69 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,58 (s, 6H).
[00967] 5-(1-(4-(2-(3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2- iI)fenóxi)etil)-4-(metilsulfonil)oxazol (A35): A uma mistura de 5-(1-(4- (2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il)fenóxi)etil)-4-(metiltio) oxazol (8) (50 mg, 0,1 mmol) foi adicionado mCPBA (80% de pureza, 64 mg, 0,3 mmol) em DCM (3 ml) a 25 ºC, e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 16 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi arrefecida bruscamente com H2O (5 ml), extraída com EtOAc (6 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (3 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por p-HPLC (TFA) 5-(1-(4-(2-(3,5-di- cloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il)fenóxi)etil) -4-(metilsulfonil)oxazol (21,7 mg, rendimento: 40,8%) como sólido branco. Pureza de HPLC (220 nm): 98,5%. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 = 7,94 (s, 1H), 7,14 - 7,03 (m, 4H), 6,92 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,10 (q, J=6,5 Hz, 1H), 4,26 (t,
J=6,3 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,74 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,59 (s, 6H). LOCMS (M+H*) m/z: calculado: 531,0; encontrado 532,0, 534,0. EXEMPLO 9: SÍNTESE DE N-(4-((4-(2-(3,5-DICLORO-4-(2-CLORO- ETÓXI)FENIL)|PROPAN-2-IL)FENÓXI)METIL)OXASOL-2-IL)META- NOSSULFONAMIDA (A38)
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[00968] (2-cloro-oxazol-4-il)metanol (2): A uma solução de 2-cloro- oxazol-4 -carboxilato de etila (1) (1,0 g, 5,7 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado DIBAL-H (1 M em tolueno 8,5 ml, 8,5 mmol) em gotas a 0 ºC sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 1 hora. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi arrefecida bruscamente com NH.aCI aquoso saturado(20 ml), então, extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 2), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer (2-cloro-oxazol|-4-il) metanol (2) (470 mg, rendimento: 62%) como óleo marrom. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,59 (s, 1H), 4,58 (d, J=0,8 Hz, 2H).
[00969] —“metanossulfonato de (2-cloro-oxazol-4-il)metila (3): À uma mistura de (2-cloro-oxazol -4-il) metano! (2) (0,47 g, 3,52 mmol) e TEA (1 ml, 7,04 mol) em DCM (15 ml) foi adicionado cloreto de meta- nossulfonila (444 mg, 3,87 mmol) a 0 ºC. A mistura foi agitada a 0-25 ºC por 3 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi ver-
tida em H2O (30 ml), extraída com DCM (10 ml x 2). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 2), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer metanossulfonato de (2-cloro-oxazol-4-il)metila (3) (800 mg, 70% de pu- reza) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,77 (s, 1H), 5,14 (d, J=0,8 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H).
[00970] 2-cloro-4-((4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan- 2-il)fenóxi)metil)oxazol (5): A uma solução de metanossulfonato de (2- cloro-oxazol-4-il)]metila (3) (0,70 g, 3,31 mmol) em DMF (10 ml) foi adi- cionado 4-[1-[3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metil-etilJfenol (4) (1,19 g, 3,31 mmol) e Cs2CO; (2,16 g, 6,62 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25 ºC por 10 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em H2O (30 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 3), secas sobre Na>2SO:, filtradas e concentradas sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para fornecer 2-cloro-4-[[4-[1-[3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metil- etillfenoxilmetilJoxazol (0,50 g, rendimento: 31,8 %) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,68 (s, 1H), 7,15-7,11 (m, 4H), 6,92- 6,87 (m, 2H), 4,97 (d, J=0,8 Hz, 2H), 4,26 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,63 (s, 6H). LCMS (M+H*) m/z: calculado: 473,0; encontrado 474,1.
[00971] —N-(4-((4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2- iI)fenóxi)metil)oxazol-2-il) metanossulfonamida (A38): A uma solu- ção de 2-cloro-4-[[4-[1- [3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil] -1-metil-etil] fe- noxilmetilJoxazol (5) (10 mg, 0,02 mmol) em 1,4-dioxano (0,2 ml) foi adi- cionada metanossulfonamida (2,4 mg, 0,02 mmol), Brettphos Pd G3 (2 mg, 20% em peso) e t-BuONa (3 mg, 0,03 mmol). A mistura foi agitada a 80 ºC por 10 horas sob atmosfera de N2. LCMS mostrou 5% de MS desejado e 90% de material de partida. As 20 misturas de reação resul- tantes foram resfriadas e combinadas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep- HPLC (TFA) para fornecer N-[[5-bromo-4-[4-[1-[3,5-dicloro-4-(3-cloro- propóxi)fenil]-1-metil-etil]fenilJoxazol-2-il]metilJmetanossulfonamida (2 mg, rendimento: 1,8%) como sólido amarelo pálido. LCMS (220 nm): 85,79%. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,16 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,12 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,86 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,27 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 1,64 (s, 6H). LCMS (M+H*) m/z: calculado: 532,04; encontrado 533,0. EXEMPLO 10: SÍNTESE DE N-[3-[[4-[1-[3,5-DICLORO-4-(2-CLORO- ETÓXI)FENIL]-1-METIL-ETILJFENOXIJMETIL]-1H-PIRAZOL-4-IL] METANOSSULFONAMIDA (A40) UM Be o as era . LI | Ev REA * USA Anita EO seo a -. E Foo, 2º E
[00972] d4-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol-3-carboxilato de metila (3): A uma solução de 4-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (1) (2,00 g, 1,47 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado 3,4-di-hidro-2H- pirano (2) (3,11 g, 14,0 mmol) e áscido p-toluenossulfônico (0,20 9, 1,17 mmol) a 20 ºC. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 4 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A reação was vertida em água (100 ml) e extraída com DCM (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO2, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna de gel de sílica para fornecer 4-nitro-1-tetra-hidropi- ran-2-il-pirazol-3-carboxilato de metila (3) (2,7 g, rendimento: 90,5%)
como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 ppm 8,39 (s, 1 H), 5,44 (dd, J = 9,04, 2,87 Hz, 1 H), 4,06-4,15 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,74 (ddd, J = 11,69, 9,04, 4,41 Hz, 1 H), 2,23 (dd, J = 12,79, 3,09 Hz, 1 H), 1,86-2,07 (m, 3 H), 1,63-1,77 (m, 4 H), 1,57 (s, 6 H). LCMS (220 nm): 68% Massa Exata 255,09; encontrado 256,0.
[00973] (4-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol-3-il) metanol (4): À uma solução de 4-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol-3-carboxilato de metila (3) (1,00 g, 3,92 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado DIBALH (7,8 ml, 7,8 mmol, 1,0 mol/l em tolueno) a - 78 ºC sob atmosfera de N2 e a mistura foi agitada a 20 ºC por 4 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi arrefecida bruscamente com água (20 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer (4-nitro-1-tetra-hidro- piran-2-il-pirazol-3-il) metano! (70,0%, 0,90 g, rendimento: 70,8 %) como óleo incolor. Pureza de HPLC (220 nm): 69%. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 ppm 8,39 (s, 1 H), 5,37 (dd, J = 9,17, 2,69 Hz, 1 H), 4,93 (s, 2 H), 4,06-4,14 (m, 1 H), 3,70 - 3,77 (m, 1 H), 2,13-2,22 (m, 1 H), 1,87- 2,09 (m, 2 H), 1,64-1,77 (m, 4 H). LCMS (M+H*) m/z: calculado: 227,09; encontrado 250,2.
[00974] 3-(clorometil)-4-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (5): À uma solução de (4-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol-3-il) metanol (4) (1,3 g, 5,72 mmol) em DCM (13 ml) foi adicionado trietilamina (1,2 9, 1,14 mmol) a 20 ºC. Cloreto de metanossulfonila (0,8 g, 6,87 mmol) foi em gotas a O ºC. A reação foi agitada a 20 ºC por 4 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi arrefecida bruscamente com água (30 ml) e extraída com DCM (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml), secas sobre Na2SO2, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para fornecer 3-(clorometil)-
4-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (5) (60,0%, rendimento: 30,9 %) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 ppm 8,39 (s, 1 H), 5,38 (dd, J = 9,26, 2,65 Hz, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 3,75 (m, 2 H), 1,86 (m, 2 H), 1,67-1,77 (m, 4H).
[00975] 3-[[4-[1-[3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metil-etil] fe- noxi]metil]-4-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (7): A uma solução de 3-(clorometil)-4-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (5) (0,20 g, 0,814 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado CS2CO; (0,4 g, 1,22 mmol) e 4-[1- [3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metil-etil]Yfenol (0,18 g, 0,49 mmol) (6) a ºC. A mistura foi agitada por 2 horas a 60 ºC. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi arrefecida bruscamente com água (10 ml) e extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (10 ml x 5), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 3-[[4-[1- [3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metil-etil]fenoxilmetil]-4-nitro-1-tetra- hidropiran-2-il-pirazol 3-[[4-[1-[3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metil- etilJfenoxilmetil]-4-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (7) (50,0% de pu- reza, 0,20 g, rendimento: 21,6%) como óleo incolor. LCMS (M+Na*) m/z: calculado: 567,1; encontrado 590,2.
[00976] 3-[[4-[1-[3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metil-etil] fe- noxi]metil]-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol-4-amina (8): A uma solução de 3-[[4-[1-[3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metil-etil]Yfenoxi] metil]-4- nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (7) (1,0 g, 1,76 mmol) em THF / HO (6 mL / 3 mL) foi adicionado NHaCI (0,282 g, 5,27 mmol) a 20 ºC, Zn (0,575 g, 8,79 mmol) foi adicionado à mistura a O ºC. A mistura foi agi- tada a 20 ºC durante 8 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por p-
HPLC (TFA) para dar o 3-[[4-[1-[3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metil- etilJfenoxilmetil]-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol-4-amina (8) (60 mg, rendi- mento: 6,3%) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 pom 7,07-7,17 (m, 4 H) 6,89-6,99 (m, 2 H), 5,23 (d, J = 9,48 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,24-4,30 (m, 2 H), 4,05 (d, J = 11,47 Hz, 1 H), 3,83-3,89 (m, 2 H), 3,63-3,72 (m, 1 H), 2,06 (m, 2 H), 2,02 (s, 1 H), 1,62 (s, 6 H). LCMS (M+H*) m/z: calculado: 537,14; encontrado 538,2.
[00977] N-[3-[[4-[1-[3,5-Dicloro-4- (2-cloroetóxi) fenil] -1-metil- etil] fenoxi] metil] -1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol-4-11] metanossulfo- namida (9): Para uma solução de 3 - [[ 4- [1- [3,5-dicloro-4- (2-cloro- etóxi) fenil] -1-metil-etil] fenoxi] metil] -1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol-4- amina (8) ( 60 mg, 0,111 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionada piridina (17,6 mg, 0,223 mmol) a 20 º C. Cloreto de mesil (0,0129 mL, 0,167 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação a 0 º C. A mistura foi agitada a 20 º C durante 4 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi extinta com água (5 mL) e extraída com DCM (1 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar N- [3 - [[4- [1- [3,5-dicloro -4- (2-cloro- etóxi)fenil]-1-metil-etilJfenoxi]lmetil]-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol-4-il] metanossulfonamida (9) (70 mg, rendimento: 81,5%) como óleo incolor. Pureza de HPLC (220 nm): 79%. LCMS (M+Na*) m/z: calculado: 615,1; encontrado 616,2.
[00978] N-[3-[[4-[1-[3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metil-etil] fenoxi]metil]-1H-pirazol-4-il]|metanossulfonamida (A40): Uma solu- ção de N-[3-[[4-[1-[3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metil-etil] fe- noxi]lmetil]-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol-4-il]|metanossulfonamida (9) (70 mg, 0,113 mmol) em HCI/EtOAc (4 M, 2 ml) foi agitada a 20 ºC por 2 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC
(FA) para fornecer N-[3-[[4-[1-[3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metil- etilJfenoxilmetil]-1H-pirazol-4-il]|metanossulfonamida(A40) (11,6 mg, rendimento: 18,2%) como sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CHCI3- d) 5 p pm 7,71 (s, 1 H), 7,10 - 7,17 (m, 4 H), 6,89 - 6,94 (m, 2 H), 6,22 (s, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 4,26 (t, J = 6,39 Hz, 2 H), 3,86 (t, J = 6,28 Hz, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 1,62 (s, 6 H). LCMS (M+Na*) m/z: calculado: 531,06; encontrado 532,1. EXEMPLO 11: SÍNTESE DE N-(4-((4-(2-(3, 5-DICLORO-4-(2-CLORO- ETÓXI)FENIL)PROPAN-2-IL)FENÓXI)METIL)PIRIMIDIN-5-IL)META- NOSSULFONAMIDA (A41):
[00979] N-(4-Metilpirimidin-5-il)metanossulfonamida (2): A uma solução de 4-metilpirimidin-5-amina (1) (3,0 g, 27,5 mmol) e piridina (10,9 g, 0,137 mol) em DCM (30 ml) foi adicionado cloreto de metanos- sulfonila (6,3 g, 55,0 mmol) a 0 ºC e a mistura resultante foi agitada a 20 ºC por 3 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna de gel de sílica para fornecer N-(4-metilpirimidin-5- il) metanossulfonamida (2) (1,0 g, 19,4%) como sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CHCI3-d) ô ppm 8,98 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 6,68 (br s, 1 H), 3,13 (s, 3 H), 2,61 (s, 3H).
[00980] (4-metilpirimidin-5-il)(metilsulfonil)carbamato de terc- butila (3): A uma solução de N-(4-metilpirimidin-5-il) metanossulfona- mida (2) (1,0 g, 5,34 mmol) e TEA (1,1 g, 10,7 mmol), DMAP (196 mg, 1,60 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado terc-butil carbonato de terc-
butoxicarbonila (1,75 g, 8,01 mmol) a 0 ºC e a mistura resultante foi agi- tada a 50 ºC por 3 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura resultante foi resfriada e arrefecida bruscamente com água (20 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (10 ml x 5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 2), secas sobre Na>2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para fornecer N- (4-metilpirimidin-5-il)- N-metilsulfonil-carbamato de terc-butila (3) (1,0 g, rendimento: 65,2%) como sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3- da) ô ppm 9,07 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 1,49 (s, 9H).
[00981] (4-(bromometil)pirimidin-5-il)(metilsulfonil)carbamato de terc-butila (4): A uma mistura de N-(4-metilpirimidin-5-il)- N-metilsulfo- nil-carbamato de terc-butila (3) (1,0 g, 3,48 mmol) e NBS (929 mg, 5,22 mmol) em CCla (20 ml) foi adicionado AIBN (495 mg, 3,48 mmol) sob atmosfera de N,, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 16 ho- ras. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada e arrefecida bruscamente com água (40 ml) e, então, extraída com DCM (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (20 ml x 2), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para fornecer N-(bromometil) pirimidin-5-il)- N-metilsulfo- nil-carbamato de terc-butila (4) (170 mg, rendimento: 13,3%) como só- lido amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 ppm 9,20 (br s, 1 H), 8,60 (br s, 1 H), 4,59 (d, J=10,64 Hz, 1 H), 4,42 (d, J=10,64 Hz, 1 H), 3,57 - 3,60 (m, 3 H), 1,48 - 1,51 (m, 9 H). LCMS (M + H*) m/z: 367,0; encontrado 368,0.
[00982] (4-((4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il) fe- nóxi) metil) pirimidin-5-il) (metilsulfonil)carbamato de terc-butila (6):
A uma mistura de 4-(1-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)-1-metil-etil)fe- nol (5) (134 mg, 0,37 mmol) e Cs2CO;3 (181 mg, 0,56 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado N-(4-(bromometil)pirimidin-5-il)- N-metilsulfonil-carba- mato de terc-butila (4) (170 mg, 0,37 mmol) a O ºC sob atmosfera de N,, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura por 3 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água (10 ml) e extraída com EtOAc (5 ml x 5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml x 2), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer N-(4-((4-(1-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)-1-me- til-etil)fenóxi)mMetil)pirimidin-S5-il)- N-metilsulfonil-carbamato de terc-butila (6) (50 mg, rendimento: 20,9%) como óleo claro. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 ppm 9,18 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 7,12 (s, 2H), 7,09 (s, 2H), 6,85-6,91 (m, 2 H), 5,15-5,30 (m, 2 H), 4,24 (t, J=6,28 Hz, 2 H), 3,85 (t, J=6,28 Hz, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 1,60 (s, 6 H), 1,37 (s, 9 H).
[00983] “ N-(4-((4-(2-(3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il) fenóxi)metil) pirimidin-5-il) metanossulfonamida (A41): Uma mistura de N-(4-((4-(1-(3,5-dicloror-4-(2-cloroetóxi)fenil)-1-metil-etilYfenóxi) me- til)pirimidin-5-il)- N-metilsulfonil-carbamato de terc-butila (6) (50 mg, 0,062 mmol) em DCM (5,0 ml) e TFA (0,5 ml) foi agitada a 20 ºC por 1 hora. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep- HPLC (TFA) para fornecer N-(4-((4-(1-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi) fenil)- 1-metil-etil Yfenóxi)metil)pirimidin-5-il) metanossulfonamida (A41) (8 mg, rendimento: 23,7%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3- da) 5 ppm 9,01 (d, J=4,40 Hz, 2 H), 7,81 (br s, 1 H), 7,16 (d, J=8,93 Hz, 2H),7,10 (s, 2 H), 6,93 (d, J=8,93 Hz, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 4,26 (t, J=6,36 Hz, 2 H), 3,86 (t, J=6,36 Hz, 2 H), 3,03 (s, 3 H), 1,62 (s, 6 H). LCMS (M + H*) m/z: 545,05; encontrado 546,0. Pureza de HPLC(220 nm): 84,4%.
EXEMPLO 12: SÍNTESE DE N-(4-(2-(3,5-DICLORO-4-(2-CLOROE- TÓXI)FENIL)PROPAN-2-IL)FENIL)-2-(METILSULFONAMIDO) OXA- SOL-4-CARBOXIMIDA (A49) TOTO SE Ds OK o
[00984] 2-(metilsulfonamido)oxazol-4-carboxilato de etila (2): À uma solução de metano sulfonamida (3,3 g, 34,2 mmol) em DMF (30 ml) foi adicionado NaH (1,3 g, 60% de pureza, 34,2 mmol) em porções a 0 ºC sob atmosfera de N.. A mistura foi agitada a O ºC por 0,5 hora e, então, 2- cloro-oxazol-4-carboxilato de etila (1) (3,0 g, 17,1 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura resultante foi agitada a 60 ºC por 10 horas. LCMS mos- trou que a reação foi concluída. A reação foi arrefecida bruscamente com H2O (10 ml), e purificada diretamente por MPLC de fase reversa (TFA) para fornecer 2-(metanossulfonamido) oxazol-4-carboxilato de etila (2) (1,17 g, rendimento: 29,2%) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,61 (s, 1H), 4,39 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,37 (t, J=7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H)* m/z: calculado 234,03; encontrado 235,1.
[00985] Ácido 2-(metilsulfonamido)oxazol-4-carboxílico (3): À uma mistura de 2-(metanossulfonamido)oxazol-4-carboxilato de etila (2) (100 mg, 0,43 mmol) em THF (3 ml) e HO (1 ml) foi adicionado LiOH-H2O (72 mg, 1,7 mmol) a 25 ºC. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 10 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura teve pH ajustado a 4 por HCI aquoso (2 M), e, então, concen- trada sob pressão reduzida para fornecer ácido 2-(metanossulfona- mido)oxazol|-4-carboxílico (3) (90 mg, 65% de pureza) como sólido ama- relo. RMN de *H (400 MHz, MeOH-da) 5 7,94 (s, 1H), 3,08 (s, 3H). LCMS (M-H): m/z: calculado 206,0; encontrado 204,9.
[00986] — N-(4-(2-(3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il) fe- nil)-2-(metilsulfonamido)oxazol-4-carboxamida (A49): A uma solu- ção de ácido 2-(metano-sulfonamido)oxazol-4-carboxílico (3) (60 mg, 0,3 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado 4-[1-[3,5-dicloro-4-(2-cloro- etóxi)fenil]-1-metil-etilJanilina (4) (104 mg, 0,3 mmol), HATU (133 mg, 0,35 mmol) e TEA (0,12 ml, 0,9 mmol) a 25 ºC. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 3 horas. LCMS mostrou que a reação foi con- cluída, a mistura foi arrefecida bruscamente com H2O (1 ml), e direta- mente purificada por prep-HPLC (TFA), para fornecer N-[4-[1-[3,5-di- cloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metil-etil]fenil]-2-(metanossulfonamido) oxazol-4-carboxamida (A49) (23,2 mg, rendimento: 14,6%) como sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CHCl3-d) 5 8,44 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,27 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). LCMS (M+H”*) m/z: calculado 545,03; encontrado 546,0. EXEMPLO 13: SÍNTESE DE 5-((4-(2-(3,5-DICLORO-4-(3,3,3-TRIFLU- OROPROPÓXI)FENIL)PROPAN-2-IL)FENÓXI)METIL)-4-(METILSUL- FONIL)OXAZOL (A54)
[00987] 2,6-Dicloro-4-(2-(4-hidroxifenil)propan-2-il)fenol (3): A uma solução de 2,6-dicloro-4-[1-(4-hidroxifenil)-1-metil-etil]Yfenol (1) (0,2 9, 0,67 mmol) em DMF (2 ml) foram adicionados 1,1,1-trifluoro-3-iodo- propano (2) (1,5 g, 6,7 mmol) e Cs2CO; (0,66 g, 2,0 mmol). A reação resultante foi agitada a 60 ºC por 16 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada e vertida em água (10 ml), extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura (10 ml x 3), secas sobre Na2SO;, filtradas e concen- tradas. O resíduo foi purificado por p-TLC para fornecer 4-[1-[3,5-di-
cloro-4-(3,3,3-trifluoropropóxi)fenil]-1-metil-etilJfenol (3) (80 mg, rendi- mento: 30,2%) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) à 7,13 (s, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,78-6,75 (m, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,21 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,78-2,66 (m, 2H), 1,62 (s, 6H).
[00988] 5-((4-(2-(3,5-Dicloro-4-(3,3,3-trifluoropropóxi)fenil)º pro- pan-2-il)fenóxi)metil)-4-(metilsulfonil)oxazol (A54): A uma mistura de 4-[1-[3,5-dicloro-4-(3,3,3-trifluoro propóxi)fenil]-1-metil-etilJfenol (3) (40 mg, 0,10 mmol) e 5-(clorometil)-4-metilsulfonil-oxazol (4) (24 mg, 0,12 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado Cs2CO;s (66 mg, 0,20 mmol) e a mistura foi agitada a 25 ºC por 16 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água (2 ml) e extraída com EtOAc (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (5 ml x 3), secas sobre Na2SO:;, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por p-TLC para fornecer 5-[[4-[1-[3,5- dicloro-4-(3,3,3-trifluoropropóxi)fenil]-1-metil-etil] fenoxilmetil]-4-metilsulfo- nilo-xazol (A54) (18 mg, rendimento: 29,9%) como óleo amarelo. Pureza de LCMS: (220 nm): 93,3%. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 8,00 (s, 1H), 7,16-7,12 (m, 4H), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,22 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,78-2,64 (m, 2H), 1,62 (s, 6H). LCMS (M + NH) m/z: calculado 551,1; encontrado 569,0.
EXEMPLO 14: SÍNTESE DE 2-(2-CLOROETÓXI1)-5-(2-(3-CIANO-4-((4- (METILSULFONIL)OXASOL-5-IL)METÓXI)FENIL)PROPAN-IL) BEN- ZONITRILA (A63) OA saer QL PET Que to e Ss E 7 . CAN
[00989] 3-bromo-4-(2-cloroetóxi)benzoato de metila (2): A uma solução de 3-bromo-4-hidroxibenzoato metila (1) (15 g, 65 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionado 1-bromo-2-cloro-etano (11 g, 78 mmol) e Cs2C0O;3 (32 g, 97 mmol) sob atmosfera de N> a 20 ºC.Então, a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 16 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em H2O (100 ml), extra- ída com EtOAc(100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml x 3), secas sobre Na>2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por MPLC para fornecer 3-bromo-4-(2-cloroetóxi)benzoato de metila (2) (13 g, rendimento: 67%) como sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CHCI3- d) 5 8,29-8,21 (m, 1H), 8,02-7,90 (m, 1H), 6,91 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,35 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,95-3,86 (m, 5H).
[00990] 4-(2-cloroetóxi)-3-cianobenzoato de metila (3): A uma so- lução de 3-bromo-4-(2-cloroetóxi)benzoato de metila (2) (0,6 g, 2,0 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado Zn(CN)2 (0,72 g, 6,1 mmol), Xan- tphos (0,1 g, 0,2 mmol) e Pd2(dba)3 (0,18 g, 0,2 mmol) sob atmosfera de N>? a 20 ºC. A mistura de reação foi agitada a 130 ºC por 3 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. Treze lotes de reação foram com- binados e, então, vertidos em H2O (50 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (80 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 ml x 4), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por MPLC para for- necer 4-(2-cloroetóxi)-3-cianobenzoato de metila (3) (4,60 g, rendi- mento: 72,2%) como sólido marrom. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 8,27 (s, 1H), 8,22 (dd, J=2,1, 8,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,92-3,88 (m, 2H).
[00991] 2-(2-cloroetóxi)-5-(2-hidroxipropan-2-il)benzonitrilo (4): A uma solução de MeMgBr (3 M, 24 ml, 72 mmol,) em THF (20 ml) foi adicionado 4-(2-cloroetóxi)-3-cianobenzoato de metila (3) (4,3 g, 18 mmol) em THF (40 ml) em gotas sob atmosfera de N? a O ºC. Então, a reação foi agitada a 20 ºC por 3 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em NHa.CI aquoso saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 2), secas sobre Na2SO:, filtradas, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer 2-(2-cloroetóxi)-5-(2-hidroxipropan-2-il)benzonitrilo (4) (2,9 g, rendimento: 67,4%) como óleo marrom. RMN de *H (400 MHz, CHCl3-d) ô = 7,71 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=2,3, 8,7 Hz, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 4,34 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,87 (t, J=6,2 Hz, 2H), 1,57 (s, 6H). LCMS (M + H*) m/z: calculado 239,1; encontrado: 240,1.
[00992] 2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-hidroxifenil)propan-2-il)benzoni- trilo (5): A uma mistura de 2-(2-cloroetóxi)-5-(2-hidroxipropan-2-il)ben- zonitrilo (4) (2,9 g, 12,1 mmol) e fenol (1,4 g, 14,5 mmol) em CCla (40 ml) foi adicionado BF3:Et2O (3,0 ml, 24 mmol) em gotas sob atmosfera de N7 a 0 ºC. Então, a reação foi agitada a 20 ºC por 3 horas. TLC mos- trou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em NaHCO;3 aquoso saturado (40 ml), extraída com DCM (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S0O:,, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer 2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-hidroxifenil )|oropan-2-il)benzonitrilo (5) (2,77 g, rendimento: 72,5%) como óleo marrom. RMN de *H (400 MHz, CHClI3-d) 5 7,46 (s, 1H), 7,39-7,33 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,88-6,83 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,80-6,73 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,31 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,85 (t, J=6,2 Hz, 2H), 1,63 (s, 6H).
[00993] 5-(2-(3-Bromo-4-hidroxifenil)propan-2-il)-2-(2-cloroetóxi) benzonitrilo (6): A uma solução de 2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-hidroxife- nil)propan-2-il)benzonitrilo (5) (1,35 g, 4,27 mmol) em EtoH (30 ml) foi adicionado Br2 (0,22 ml, 4,27 mmol) em gotas sob atmosfera de N2 a O ºC. Então, a reação foi agitada a 20 ºC por 3 horas e, então, a 40 ºC por mais 6 horas. LCMS mostrou 23% de material de partida e 73% de pro- duto desejado na mistura de reação. A mistura foi vertida em Na2SO; aquoso saturado (20 ml), então, concentrada sob reduzida para remover EtOH. A solução resultante foi extraída com EtOAc (20 ml x 2). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), se- cas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer 5-(2-(3-bromo-4-hidroxifenil)propan- 2-i1)-2-(2-cloroetóxi)benzonitrilo (6) (1,16 g, rendimento: 68,7%) como óleo marrom. RMN de *H (400 MHz, CHCl3-d) ô = 7,45 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,37-7,31 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 6,87 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,44 (br s, 1H), 4,32 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,2 Hz, 2H), 1,63 (s, 6H). LCMS (M + H*) m/z: calcu- lado 393,0; encontrado: 393,8.
[00994] 2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(3-ciano-4-hidroxifenil)propan-2-il) benzonitrilo (7): A uma solução de 5-(2-(3-bromo-4-hidroxifenil) pro- pan-2-i1)-2-(2-cloroetóxi) benzonitrilo (6) (0,60 g, 1,52 mmol) em NMP (5 ml) foi adicionado CuCN (0,68 g, 7,6 mol) sob atmosfera de N2> a 20"C. A reação foi agitada a 180 ºC por 0,5 hora. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em H2O (20 ml), extraída com EtOAc (10 ml x2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (10 ml x 6), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por MPLC para fornecer 2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(3-ciano-4-hidroxifenil)propan-2-il) benzonitrilo (7) (130 mg, rendimento: 25,1%) como óleo marrom. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 = 7,44-7,41 (m, 1H), 7,35 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=2,5, 8,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,90 - 6,88 (dd, J=2,5, 8,9 Hz, 1H), 6,10 (br, 1H), 4,37-4,28 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,87 (t, J=6,2 Hz, 2H), 1,64 (s, 6H).
[00995] 2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(3-ciano-4-((4-(metilsulfonil)oxazol- B-il)metóxi) fenil)Dropan-2-il) benzonitrilo (A63): A uma solução de 2-
(2-cloroetóxi)-5-(2-(3-ciano-4-hidroxifenil)propan-2-il )benzonitrilo (7) (130 mg, 0,38 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado 5-(clorometil)-4-(me- tilsulfonil)oxazol (G) (75 mg, 0,38 mol) e Cs2C0O;3 (249 mg, 0,76 mmol) sob atmosfera de N,. A reação foi agitada a O ºC por 3 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi diluída com EtOAc (5 ml) e vertida em H2O (5 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (5 ml x2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml x 4), então, secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC(TFA) para fornecer 2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(3-ciano-4-((4-(metilsulfonil)oxazol- B-il)]metóxi)fenil)propan-2-il)benzonitrilo (A63) (53 mg, rendimento: 27,8%) como sólido branco. Pureza de LCMS (220 nm): 91,1%. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 = 8,04 (s, 1H), 7,41 (br s, 2H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 7,15 - 7,04 (m, 1H), 6,94 - 6,85 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,33 (br t, J=6,0 Hz, 2H), 3,87 (br t, J=6,0 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 1,64 (s, 6H). LCMS (M + H*) m/z: calculado 499,1; encontrado 500,1. EXEMPLO 15: SÍNTESE DE N-((2-((4-(2-(3,5-DICLORO-4-(2-CLORO- ETÓXI)FENIL)PROPAN-2-IL) FENIL)AMINO)OXAZOL-5-IL)ME- TILIMETANOSSULFONAMIDA (A75) OW o OE ETA MSC x bh. Tara Ss
[00996] 2-((4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il) fe- nil)amino)oxazol-5-carboxilato de etila (3): A uma solução de 4-[1- [3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)-fenil]-1-metil-etilJanilina (1) (1,00 g, 2,5 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado Ag2CO;3 (1,05 g, 3,81 mol) e 2- cloro-oxazol-5-carboxilato de etila (2) (0,668 g, 3,81 mmol) sob atmos- fera de N>? a 20 ºC. Então, a mistura foi agitada a 70 ºC por 16 horas.
TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada, vertida em H2O (50 ml) e extraída com EtOAc (25 ml x 2). As camadas orgâni- cas foram combinadas e lavadas com salmoura (20 ml x 3), secas sobre Na>2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para fornecer 2- [4-[1-[3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metil-etilJanilino] oxazol-5-car- boxilato de etila (3) (0,7 g, rendimento: 56,2%) como óleo marrom. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,62 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,14 (s, 2H), 4,37 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,26 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,38 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[00997] (2-((4-(2-(3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il) fe- nil)amino)oxazol-5-il) metanol (4): A uma solução de 2-[4-[1-[3,5-di- cloro-4-(2-cloroetóxi) fenil]-1-metil-etilJanilinoJoxazol-5-carboxilato de etila (3) (0,6 g, 1,2 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado DIBAL-H (1 M em tolueno, 2,4 ml, 2,4 mmol) sob atmosfera de N> a O ºC. Então, a mistura resultante foi agitada a 20 ºC por 3 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em NHLCI aquoso saturado (20 ml) e extraída com DCM (10 ml x 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (15 ml x 2), secas sobre Na2SO:,, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida para fornecer [2-[4-[1-[3,5-dicloro-4-(2- cloroetóxi)fenil]-1-metil-etilJanilino]Joxazol-5-il]-metanol (4) (410 mg, ren- dimento: 74,6%) como óleo marrom. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,38 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,17 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,14 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,26 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,63 (s, 6H).
[00998] ((2-((4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il) fe- nil) -amino)oxazol-5-il) metil) (metilsulfonil)carbamato de terc-butila (5): A uma mistura de [2-[4-[1-[3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metil- etilJanilinoJoxazol-5-il]Jmetanol (4) (50 mg, 0,1 mmol) e N-metilsulfonil- carbamato de terc-butila (21 mg, 0,1 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado PPh3 (58 mg, 0,22 mmol) e DEAD (29 mg, 0,16 mmol). A mistura foi agitada a 25 ºC por 10 horas sob atmosfera de N2. LCMS mostrou que 30% de produto desejado foi detectado. A mistura foi concentrada e pu- rificada por prep-TLC para fornecer N-[[2-[4-[1-[3,5-dicloro-4-(2-cloro- etóxi)fenil]-1-metil-etilJanilinoJoxazol-5-il]metil]-N-metilsulfonil-carba- mato de terc-butila (5) (25 mg, rendimento: 36,0%) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,39 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,13 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,26 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,63 (s, 9H), 1,53 (s, 6H).
[00999] —“N-((2-((4-(2-(3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il) fenil)amino)oxazol-5-il) metil) metanossulfonamida (A75): Uma solu- ção de N-[[2-[4-[1-[3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metil-etilJanilino] oxazol-5-il]metil]|-N-metilsulfonil-carbamato de terc-butila (5) (25 mg, 0,04 mmol) em DCM (2 ml) e TFA (0,2 ml) foi agitada a 25 ºC por 3 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concen- trada e purificada por prep-HPLC (TFA) para fornecer N-[[2-[4-[1-[3,5- dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metil-etilJanilinoJoxazol-5-il]metil] — meta- nossulfonamida (4,6 mg, rendimento: 21,9%) como óleo amarelo. Pu- reza de LCMS (220 nm): 86%. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 7,36 - 7,33 (m, 2H), 7,25 - 7,22 (m, 2H), 7,11 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,27 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,87 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,64 (s, 6H). LCMS (M + H*) m/z: calculado: 531,0; encontrado 531,6. EXEMPLO 16: SÍNTESE DE 3-(4-(2-(3,5-DICLORO-4-(2-CLORO- ETÓXI)FENIL)PROPAN-2-IL)BENZIL)-1,5,5-TRIMETILIMIDAZOL|- DINA-2,4-DIONA (B2) AO Comment 1/0 O meras O CÊ fer A Sds 1º Meneo A ; MA
[001000] 4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il)benzo- ato de metila (2): A uma solução de trifluorometanossulfonato de 4-(2-
(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)oropan-2-il)fenila (1) (600 mg, 1,7 mmol) e TEA (1 ml, 5,0 mmol) em MeOH (15 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (200 mg, 0,3 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0,34 MPa (50 psi) de atmosfera de CO e a mistura a 60 ºC por 16 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em H2O (30 ml), extraída com EtOAc (10 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep- TLC para fornecer 4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil) propan-2- il)benzoato de metila (2) (300 mg, rendimento: 44,5%) como óleo ama- relo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 8,00-7,90 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,09 (s, 2H), 4,28-4,21 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87-3,81 (m, 2H), 1,68-1,62 (m, 6H).
[001001] (4-(2-(3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il)fenil) metanol (3): A uma solução de 4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil) propan-2-il)benzoato de metila (2) (300 mg, 0,7 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado DIBAL-H (1,00 M, 2 ml) a 0 ºC e a mistura foi agitadaa a O- ºC por 2 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em H2O (15 ml), extraída com EtOAc (5 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (4 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer (4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il )fenil) metanol (3) (170 mg, rendimento: 60,9%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHClI3-d) 5 = 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 2H), 4,75-4,63 (m, 2H), 4,31-4,22 (m, 2H), 3,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,70- 1,61 (m, 6H).
[001002] 1,3-Dicloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-(clorometil)fenil)pro- pan-2-il)benzeno (4): A uma solução de (4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroe- tóxi)fenil)propan-2-il)fenil) metano! (3) (40 mg, 0,1 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado SOCI2 (0,1 ml, 1,14 mmol) a 0 ºC e a mistura foi agitada a
0-25 ºC por 2 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em H2O (10 ml), extraída com DCM (3 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (4 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 1,3-dicloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-(clorometil )fenil) propan-2-il)ben- zeno (4) (40 mg, rendimento: 95,3%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) ô = 7,36-7,30 (m, 2H), 7,20 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,15- 7,15 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,68-1,62 (m, 6H).
[001003] 3-(4-(2-(3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il) ben- zil)-1,5,5-trimetilimida zolidina-2,4-diona (B2): A uma mistura de 1,5,5-trimetilimidazolidina-2,4-diona (5) (20 mg, 0,2 mmol) e K2CO; (70 mg, 0,5 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado 1,3-dicloro-2-(2-cloroetóxi)- 5-(2-(4-(clorometil)fenil )|oropan-2-il)benzeno (4) (50 mg, 0,1 mmol) a 25 ºC e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 2 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída.A mistura foi vertida em H2O (10 ml), extraída com EtOAc (5 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre Na2SO:;, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por prep-HPLC (HCI) para fornecer 3-(4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi) fenil)propan-2- il)benzil)-1,5,5-trimetilimidazolidina-2,4-diona (B2) (20 mg, redimento: 31,8%) como óleo incolor. Pureza de LCMS (220 nm): 96,1%. RMN de 1H (400 MHz, CHCI3-d) 5 = 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,28 - 7,25 (m, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 7,10 - 7,08 (m, 2H), 4,66 - 4,57 (m, 2H), 4,24 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,89 - 3,77 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 1,65 - 1,54 (m, 6H), 1,41 - 1,34 (m, 6H). LCMS (M + H*) m/z: calculado: 496,1; en- contrado 497,1.
EXEMPLO 17: SÍNTESE DE 3-(4-(2-(3,5-DICLORO-4-(2-CLORO- ETÓXI)FENIL)PROPAN-2-IL)BENZIL)-5,5-DIMETIL-1-(METILSULFO- NIL)IMIDAZOLIDINA-2,4-DIONA (B3) w- Qreonto se ten "É EO AE SS oro ch ORE O um. OK CENEERE ÇÃO O mmeetedo
[001004] 4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il) benzo- ato de metila (2): A uma solução de trifluorometanossulfonato de 4-(2- (3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)oropan-2-il)fenila (1) (600 mg, 1,7 mmol) e TEA (1 ml, 5,0 mmol) em MeOH (15 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (200 mg, 0,3 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0,34 MPa (50 psi) de atmosfera de CO e a mistura a 60 ºC por 16 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em H2O (30 ml), extraída com DCM (10 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep- TLC para fornecer 4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil) propan-2- il)benzoato de metila (2) (300 mg, rendimento: 44,5%) como óleo ama- relo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 8,00-7,90 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,09 (s, 2H), 4,28-4,21 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87-3,81 (m, 2H), 1,68-1,62 (m, 6H).
[001005] (4-(2-(3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il)fenil) metanol (3): A uma solução de 4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil) propan-2-il)benzoato de metila (2) (300 mg, 0,7 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado DIBAL-H (1,00 M, 2 ml) a 0 ºC e a mistura foi agitadaa a O- ºC por 2 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em H2O (15 ml), extraída com EtOAc (5 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (4 ml), secas sobre
Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer (4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il )fenil) metanol (3) (170 mg, rendimento: 60,9%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHClI3-d) 5 = 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 2H), 4,75-4,63 (m, 2H), 4,31-4,22 (m, 2H), 3,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,70- 1,61 (m, 6H).
[001006] 1,3-Dicloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-(clorometil)fenil)pro- pan-2-il)benzeno (4): A uma solução de (4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloro- etóxi)fenil)propan-2-il)fenil) metanol (3) (40 mg, 0,1 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado SOCI2 (0,1 ml, 1,1 mmol) a 0 ºC e a mistura foi agitada a 0-25 ºC por 2 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mis- tura foi vertida em H2O (10 ml), extraída com DCM (3 ml x 2). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (4 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para for- necer 1,3-dicloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-(clorometil)fenil) propan-2- il)benzeno (4) (40 mg, rendimento: 95,3%) como óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CHCI3-d) 5 = 7,36-7,30 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15-7,15 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,86 (t, JU = 6,4 Hz, 2H), 1,68-1,62 (m, 6H).
[001007] 3-(4-(2-(3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il) ben- zil)-5,5-dimetilimida zolidina-2,4-diona (6): A uma mistura de 1,3-di- cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-(clorometil )fenil)propan-2-il)benzeno — (4) (100 mg, 0,2 mmol) e 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (5) (30 mg, 0,2 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado K2CO;3 (100 mg, 0,8 mmol) a 25 ºC e a mistura foi agitada a 25 ºC por 16 horas. LCMS mostrou que a rea- ção foi concluída. A mistura foi vertida em H2O (15 ml), extraída com EtOAc (5 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre Na2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 3-(4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fe-
nil)propan-2-il)benzil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (6) (40 mg, ren- dimento: 64,8%) como óleo amarelo. Pureza de LCMS (220 nm): 97,7%. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d) 5 = 7,16 - 7,08 (m, 4H), 6,83 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,36 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,17 - 4,12 (m, 2H), 3,86 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,28 (quin, J=6,1 Hz, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,49 (s, 9H). LCMS (M + H*) m/z: calculado: 482,1; encon- trado 483,2.
[001008] 3-(4-(2-(3,5-Dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il) ben- zil)-5,5-dimetil-1-(metilsulfonil)imidazolidina-2,4-diona (B3): A uma solução de 3-(4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il) benzil)- 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (6) ((40 mg, 0,1 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado cloreto de Mesila (0,1 ml, 0,2 mmol) e NaH (60,0%, 6 mg, 0,2 mmol) a 0 ºC e a mistura foi agitada a 80 ºC por 16 horas.TLC mos- trou que a reação foi concluída. A reação foi arrefecida bruscamente com NH.4CI aquosa saturada (10 ml) e extraída com EtOAc (3 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (HCl) para fornecer 3-(4-(2-(3,5- dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il) benzil)-5,5-dimetil-1-(metilsulfo- nil)imidazolidina-2,4-diona (5 mg, rendimento: 10,8 %) como óleo ama- relo. Pureza de LCMS (220 nm): 81,8%. RMN de *H (400 MHz, CHCI3- d) d=7,31 - 7,28 (m, 2H), 7,20 - 7,14 (m, 2H), 7,14 - 7,11 (m, 2H), 4,71 - 4,65 (m, 2H), 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 1,76 - 1,71 (m, 6H), 1,64 (s, 6H). LCMS (M + H*) m/z: calculado 526; encontrado 527.
EXEMPLO 18: SÍNTESE DE 3-CLORO-2-(2-CLOROETÓXI)-5-(2-(4- ((4-(METILSULFONIL)OXAZOL-5-IL) METÓXI)FENIL)PROPAN-2- ILIBENZONITRILO (A28)
[001009] A uma mistura de 3-cloro-2-(2-cloro etóxi)-5-(2-(4-hidroxife- nil)propan-2-il)benzonitrilo (900 mg, 2,6 mmol) em DMF (10 ml) foi adi- cionado Cs2CO3 (167 mg, 5,1 mmol) e 5-(clorometil)-4-(metilsulfo- nil)oxazol (750 mg, 3,9 mmol) sob atmosfera de N? a 20 ºC. A mistura foi agitada a 40 ºC por 1 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, vertida em H2O (40 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 4), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC e, então, triturado com MTBE: EtOAc =10 ml: 2 ml para fornecer 3-cloro-2-(2-cloroetóxi) 5-(2-(4-((4-(metilsulfonil) xazol-5-il)etóxi)fenil) propan-2-il)benzonitrilo (310 mg, rendimento: 23,2%) como sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,00 (s, 1H), 7,43 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,96 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,43 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,64 (s, 6H). LCMS (220 nm): 97,8%. Massa Exata: 508,1; en- contrado 509,1, 511,1. EXEMPLO 19: SÍNTESE DE 2-(2-CLOROETÓXI)-3-METIL-5-(2-(4-((4- (METILSULFONIL)OXAZOL-5-IL)METÓXI)FENIL)PROAN-2-IL)BEN- ZONITRILO (A29) lr MOLE a OO
[001010] 4-hidróxi-3-iodo-5-metilbenzoato de metila (2): A uma so- lução de 4-hidróxi-3-metil-benzoato de metila (3,0 g, 18,0 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado NIS (4,0 g, 18,0 mmol) a 0 ºC sob atmosfera de N>. A mistura foi agitada a 20 ºC por 16 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água (20 ml), extraída com DCM
(30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (50 ml), secas sobre Na2SO:;, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica para fornecer 4-hidróxi-3-iodo-5-metil-benzoato de metila (3,6 g, rendi- mento: 68,3%) como sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) ô = 8,21 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 5,70 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H).
[001011] 4-(2-cloroetóxi)-3-iodo-5-metilbenzoato de metila (4): À uma mistura de 4-hidróxi-3-iodo-5-metil-benzoato de metila (3,6 g, 12,3 mmol) e 1-bromo-2-cloro-etano (1,9 g, 13,6 mmol) em DMF (80 ml) foi adicionado Cs2COs; (8,0 g, 24,7 mmol) e a mistura foi agitada a 70 ºC por 16 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada e vertida em água (80 ml), extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 3), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica para fornecer 4-(2-cloro- etóxi)-3-iodo-5-metil-benzoato de metila (2,3 g, rendimento: 52,6 %) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,31 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,87 - 7,86 (m, 1 H), 4,17 (t, J=6,0 Hz, 2 H), 3,89 - 3,95 (m, 5H), 2,41 (s, 3H).
[001012] 4-(2-cloroetóxi)-3-ciano-5-metilbenzoato de metila (5): À uma solução de 4-(2-cloroetóxi)-3-iodo-5-metil-benzoato de metila (2,1 g, 6,0 mmol) em NMP (20 ml) foi adicionado CuCN (637 mg, 7,1 mmol) sob atmosfera de Noz e a mistura foi agitada a 160 ºC por 2 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada e vertida em água (60 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml x 3), secas sobre Na>2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica para fornecer 4-(2-cloro- etóxi)-3-ciano-5-metil-benzoato de metila (0,7 g, rendimento: 46,6%)
como sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, CHCI3-d): 5 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 4,54 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,89 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 2,39 (s, 3 H). LCMS (220 nm): 78,1%. Massa Exata: 253,1; encontrado: 254,1.
[001013] 2-(2-cloroetóxi)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metilbenzoni- trilo (6): A uma mistura de 4-(2-cloroetóxi)-3-ciano-5-metil-benzoato de metila (500 mg, 2,1 mmol) e TEA (1,7 ml, 11,8 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado MeMgBr (3 M, 9,8 mmol, 3,3 ml) em gotas a O ºC sob atmosfera de N, e a mistura foi agitada a 0 ºC por 2 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em NHaCI aquoso saturado (20 ml), extraída com EtOAc (10 ml x 4), seca sobre Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de gel de sílica para fornecer 2-(2-cloroetóxi)-5-(2-hidroxipro- pan-2-il)-3-metilbenzonitrilo (250 mg, rendimento: 50,0%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,55 (s, 2 H), 4,38 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 3,87 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 1,57 (s, 6H).
[001014] 2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-hidroxifenil)propan-2-il)-3-metil- benzonitrilo (7): A uma solução de 2-(2-cloroetóxi)-5-(2-hidróxi-2-metil- etil)-3-metil-benzonitrilo (250 mg, 1,0 mmol) e fenol (110 mg, 1,2 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado BF3Et2O (0,5 ml, 2 mmol) a - 78 ºC sob atmosfera de N> e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 2 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água (5 ml) e extraída com DCM (5 ml x 3). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura (15 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia de gel de sílica para fornecer 2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-hidroxi- fenil) propan-2-il)-3-metilbenzonitrilo (220 mg, rendimento: 67,7%) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,29 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 6,76 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 4,73 (s, 1H), 4,36 (t, J=6,0 Hz, 2 H), 3,86 (t, J=6,0 Hz, 2 H), 2,29 (s, 3H),
1,63 (s, 6H)
[001015] 2-(2-cloroetóxi)-3-metil-5-(2-(4-((4-(metilsulfonil)oxazol- B-il)metóxi)fenil)proan-2-il)benzonitrilo (A29): A uma mistura de 2-(2- cloroetóxi)-5-(2-(4-hidroxifenil)propan-2-il)-3-metilbenzonitrilo (100 mg, 0,3 mmol) e 5-(clorometil)-4-metilsulfonil-oxazol (60 mg, 0,3 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado Cs2CO;3 (200 mg, 0,6 mmol) a 20 ºC e a mis- tura foi agitada a 40 ºC por 4 h. LCMS mostrou que a reação foi conclu- ída. A mistura foi resfriada, filtrada e purificada por prep-HPLC (TFA) para fornecer 2-(2-cloroetóxi)-3-metil-5-(2-(4-((4-(metilsulfonil) oxazol-5- il)metóxi)fenil)propan-2-il )benzonitrilo (26 mg, rendimento: 17,5%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, MeOD): 5 8,39 (s, 1 H), 7,33 - 7,35 (m, 1 H), 7,31 - 7,382 (m, 1 H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,96 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,41 (s, 2 H), 4,32 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 3,88 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 1,64 (s, 6 H). LCMS (220 nm): 98,8%. Massa Exata: 488,1; encontrado 489,0. EXEMPLO 20: SÍNTESE DE N-(4-((4-(2-(3,5-DICLORO-4-(2-CLORO- ETÓXI)FENIL)PROPAN-2-IL)FENÓXI)METIL)PIRIMIDIN-2-IL)META- NOSSULFONAMIDA (A74) & 1 2
[001016] 4-(bromometil)-2-cloropirimidina (2): A uma mistura de 2- cloro-4-metil-pirimidina (5,0 g, 38,9 mmol) e NBS (10,4 g, 58,3 mmol) em CCla (100 ml) foi adicionado AIBN (2,18 g, 19,4 mmol) a 20 ºCea mistura foi agitada a 100 ºC por 16 h. LCMS mostrou a maioria do ma- terial de partida consumido. A mistura foi resfriada, adicionada à água (200 ml) e extraída com DCM (100 ml x 5). As fases orgânicas combi-
nadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas sobre Na2SO:, fil- tradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purifi- cado por MPLC para fornecer 4-(bromometil)-2-cloropiridina (2,0 9, ren- dimento: 24,8%) como óleo marrom. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) ô = 8,65 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J=5,2 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H).
[001017] 2-cloro-4-((4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan- 2-il)fenóxi)metil) pirimidina (4): A uma mistura de 4-(2-(3,5-dicloro-4- (2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il)fenol (0,2 g, 0,6 mmol) e 4-(bromometil)- 2-cloropirimidina (127 mg, 0,6 mmol) em MeCN (5 ml) foi adicionado K2CO;3 (115 mg, 0,83 mmol) e a mistura foi agitada a 25 ºC por 16 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura resultante foi arre- fecida bruscamente com NH.CI aquosa saturada (5 ml), extraída com EtOAc (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml x 2), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-cloro-4-((4-(2-(3,5-dicloro-4-(2- cloroetóxi)fenil)propan-2-il)fenóxi)mMetil)pirimidina (270 mg, rendimento: 82,9 %) como sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,66 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,13 (s, 2H), 6,88 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,26 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,63 (s, 6H).
[001018] N-(4-((4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2- iI)fenóxi)metil)pirimidin-2-il) netanossulfonamida (A74): A uma mis- tura de 2-cloro-4-((4-(2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il) fe- nóxi)metil)pirimidina (200 mg, 0,3 mmol), metanossulfonamida (62,6 mg, 0,66 mmol), Cs2CO;3 (322 mg, 0,99 mmol) em dioxano anidro (8 ml) foi adicionado Pd2(dba)3 (30,1 mg, 0,03 mmol) e Xantphos (38,1 mg, 0,06 mmol) e a mistura foi agitada a 100 ºC por 16 h sob atmosfera de N2. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada, vertida em água (10 ml), extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas so- bre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por p-HPLC(TFA) para obter o produto desejado N-(4-((4- (2-(3,5-dicloro-4-(2-cloroetóxi)fenil)propan-2-il)fenóxi)mMetil)pirimidin-2- il)metanossulfonamida (61,4 mg, rendimento: 34,2%) como sólido ver- melho claro. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,61 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,11 (m, 4H), 6,88 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,26 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 1,63 (s, 6H). LCMS: (220 nm): 98,1%. Massa Exata: 543,1; encontrado 544. EXEMPLO 21: SÍNTESE DE 3-CLORO-2-(2-CLOROETÓXI)-5-(2-(4- ((S5-(METILSULFONIL)TIAZOL-2-IL)METÓXI)FENIL)PROPAN-2-IL) BENZONITRILO (A93) QT Ts OO een LO ezena DD " e MÁ mo LIA, a E
[001019] 2-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)tiazol (2): A uma mistura de tiazol-2-ilmetanol (1,0 g, 8,7 mmol) e imidazol (1,2 g, 17,4 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado TBDPSCI (2,9 g, 10,4 mmol) em porções a ºC. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 2 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A reação foi arrefecida bruscamente com água (80 ml) e extraída com DCM (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO2, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer 2-(((terc-butildifenilsílil)óxi) metil)tiazol (3,0 9, rendimento: 97,7 %) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) õ=7,73-7,70 (m, 4H), 7,48 - 7,45 (m, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 6H), 7,31 (d, J=3,2 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 1,14 (s, 9H).
[001020] 2-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-5-(metiltio)tiazol (3): À uma solução de 2-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)tiazol (4,2 g, 11,9 mmol) em THF (80 ml) foi adicionado n-BuLi (2,50 M, 9,50 ml) em gotas a - 78 ºC sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada à mesma tempera- tura por 30 min. Então, 1,2-dimetildissulfano (2,2 9, 23,8 mmol) foi adi- cionado à mistura em gotas a - 78 ºC sob atmosfera de N. e agitada por 30 min. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi vertida em NHaCI aquoso saturado (100 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (50 ml), secas sobre Na2SO:;, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida para fornecer 2-(((terc-butildifenilsilil)óxi)Metil)-5-(metil- tio)tiazol (4,6 g, rendimento: 96,9 %) como óleo marrom. RMN de 'H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,74 - 7,67 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 6H), 4,92 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,13 (s, 9H).
[001021] (5-(metiltio)tiazol-2-il)]metanol (4): A uma solução de 2- (((terc-butildifenilsilil)óxi)Mmetil)-5-(metiltio)tiazol (5,4 g, 13,5 mmol) em THF anidro (27 ml) foi adicionado TBAF (1,00 M, 27,0 ml) em gotas a ºC e agitado à mesma temperatura por 1 hora. TLC mostrou que a reação foi concluída. A reação foi arrefecida bruscamente com água (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml x 3), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer (5-(metiltio)tiazol-2-il) metano! (1,4 g, rendimento: 64,3%) como óleo amarelo. RMN de '*H (400 MHz, CDCI3) ô = 7,63 (s, 1H), 4,91 (d, J=5,6 Hz, 2H), 2,72 (t, J=6,0 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H).
[001022] 2-(clorometil)-5-(metiltio)tiazol (5): A uma solução de (5- (metiltio)tiazol-2-il) metano! (0,4 9, 2,5 mmol) em DCM (5 ml) foi adicio- nado SOCI2 (0,5 ml, 7,4 mmol) a 20 ºC, então, DMF (0,1 ml) foi adicio- nado. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 1 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A reação foi concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi arrefecido bruscamente com água (10 ml) e extraído com DCM (10 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-(clorometil)-5-(metiltio)tiazol (0,4 g, rendimento: 89,7 %) como óleo marrom. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,63 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,52 (s, 3H).
[001023] 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-((5-(metiltio)tiazo|-2-il) metóxi)fenil)propan-2-il)benzonitrilo (6): A uma mistura de 3-cloro-2- (2-cloroetóxi)-5-(2-(4-hidroxifenil) propan-2-il)benzonitrilo (100 mg, 0,3 mmol) e 2-(clorometil)-5-(metiltio)tiazol (103 mg, 0,6 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado Cs2C O; (186 mg, 0,6 mmol) e a mistura foi agitada a ºC por 2 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura resultante foi arrefecida bruscamente com água (10 ml) e extraída com EtOAc (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml x 2), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-((5-(metiltio)tiazol-2-il)metóxi)fenil) pro- pan-2-il)benzonitrilo (80 mg, rendimento: 56,8%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,66 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,12 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 6,95 (br d, J=8,8 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,42 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,65 (s, 6H).
[001024] 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-((5-(metiltio)tiazo|-2-il) metóxi)fenil)propan-2-il)benzonitrilo (A93): Uma suspensão de 3- cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-((5-(metiltio)tiazol-2-il) metóxi)fenil)Dropan- 2-il)benzonitrilo (80 mg, 0,16 mmol) e m-CPBA (80,0%, 105 mg, 0,49 mmol) em DCM (3 ml) foi agitada a 20 ºC por 1 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura resultante foi vertida em NaHCO; aquoso saturado (3 ml) e extraída com DCM (3 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre
Na>2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (TFA) para fornecer 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)- 5-(2-(4-((5-(metilsulfonil)tiazol-2-il)metóxi)fenil)|oropan-2-il )benzonitrilo (64,2 mg, rendimento: 75,4 %) como sólido branco. RMN de '*H (400 MHz, CDCI3) ô = 8,31 (s, 1H), 7,45 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H), 4,43 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 1,66 (s, 6H). LCMS (220 nm): 99,5%. Massa Exata: 524,0; encontrado 525,1, 527,1. EXEMPLO 22: SÍNTESE DE N-(4-((4-(2-(3-CLORO-4-(2-CLOROETÓ- X1)-5-CIANOFENIL)PROPAN-2-IL)FENÓXI) METIL)PIRIMIDIN-2-IL) METANOSSULFONAMIDAN-(4-((4-(2-(3-CLORO-4-(2-CLOROETÓ- X1)-5-CIANOFENIL)PROPAN-2-IL) FENÓXI) METIL)PIRIMIDIN-2-IL) METANOSSULFONAMIDA (A109)
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[001025] 2-cloro-4-(clorometil)pirimidina (2): A uma mistura de 2- cloro-4-metil-pirimidina (50,0 g, 398 mmol) e NCS (77,9 g, 583 mmol) em MeCN (250 ml) foi adicionado benzenocarboperoxoato de benzoíla (28,3 g, 117 mmol) em porções a 20 ºC e a mistura foi agitada a 100 ºC por 16 h sob atmosfera de N2. TLC mostrou que a maioria do material de partida foi consumido e duas novas manchas apareceram. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, vertida em água (500 ml) e extra- ída com EtOAc (200 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (200 ml x 2), secas sobre Na>2SO:;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna de gel de sílica para fornecer 2-cloro-4-(clorometil) pirimidina (22 g, rendimento: 31,2 %) como óleo amarelo. RMN de *H
(400 MHz, CDCI3) à = 8,69 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J=5,0 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H).
[001026] 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-((2-cloropirimidin-4-il) metóxi)fenil)propan-2-il)benzonitrilo (4): A uma mistura de 3-cloro-2- (2-cloroetóxi)-5-(2-(4-hidroxifenil)opropan-2-il)benzonitrilo (18,0 g, 51,4 mmol) e 2-cloro-4-(clorometil) pirimidina (10,1 g, 61,7 mmol) em DMF (150 ml) foi adicionado Cs2COs; (33,5 g, 103,4 mmol) at 20 ºC e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 16 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi vertida em H2O (300 ml) e extraída com EtOAc (150 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com salmoura (150 ml x 3), secas sobre Na2SO:, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de gel de sílica para fornecer 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5- (2-(4-((2-cloropirimidin-4-il)| metóxi)fenil)propan-2-il)benzonitrilo (15,5 9, rendimento: 63,3%) como sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) =8,67 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,65 (s, 6H).
[001027] N-(4-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-S-cianofenil)propan- 2-il)fenóxi)metil) pirimidin-2-il)metanossulfonamida (A109): A uma mistura de 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-((2-cloropirimidin-4-il)metóxi) fenil)propan-2-il)benzonitrilo (15,5 g, 32,5 mmol), metano sulfonamida (9,3 g, 97,5 mmol), Cs2C0O;3 (21,2 g, 65,0 mmol) e Xantphos (1,88 g, 3,25 mmol) em 1,4-dioxano (450 ml) foi adicionado Pd2(dba)3 (3,0 g, 3,3 mmol) a 20 ºC e a mistura foi agitada a 90 ºC por 6 h sob atmosfera de N2. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, vertida em água (300 ml) e extraída com EtOAc (300 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml x 2), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna de gel de sílica para fornecer o produto bruto e, então, purificado adicionalmente por p-HPLC (TFA) para fornecer N-(4-((4-(2-(3-cloro-4- (2-cloroetóxi)-5-cianofenil)propan-2-il)fenóxi) metil) pirimidin-2-il)meta- nossulfonamida (5,30 g, rendimento: 30,1%) como sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 = 10,02 (br s, 1H), 8,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 - 7,31 (m, 1H), 7,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). LCMS (220 nm): 99,0%. Massa Exata: 534,09; encontrado 535,1, 537,0. EXEMPLO 23: SÍNTESE DE N-(4-(1-(4-(2-(3-CLORO-4-(2-CLOROE- TÓXI)-5-CIANOFENIL)PROPAN-2-IL)FENÓXIJETIL)OXAZOL -2-IL) METANOSSULFONAMIDA (A122) LÃ q A mo Po
[001028] 2-cloro-4-(1-etoxivinil)-5-metilpirimidina (2): A uma mis- tura de 2,4-dicloro-5-metil-pirimidina (10,0 g, 61,3 mmol) e tributil(1-eto- xivinil)estanano (22,2 g, 0,0613 mol) em DMF (200 ml) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (2,15 g, 3,1 mmol) a 20 'C e a mistura foi agitada a 100 “C por 5 h sob atmosfera de N2. TLC mostrou que a reação foi concluída. A reação foi arrefecida bruscamente por solução de KF (30 g, 0,172 mol dissolveu 500 ml em água), filtrada e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml x 2), secas sobre Na2SO:;, filtradas e concentradas sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer 2-cloro-4-(1-
etoxivinil)-5-metil-pirimidina (6,0 g, rendimento: 41,5 %) como óleo ama- relo. RMN de *H (400 MHz, CDCI3): 5 8,40 (s, 1H), 5,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,94 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[001029] 2-cloro-5-metilpirimidina-4-carboxilato de etila (3): O; (gás) foi borbulhado em uma solução de 2-cloro-4-(1-etoxivinil)-5-metil- pirimidina (2) (pureza: 50,0%, 6,0 g, 0,0151 mol) em DCM (60,0 ml) a - “C por 0,5 hora. TLC mostrou que a reação foi concluída. Or e No foram borbulhados na solução acima a 10 “C por 0,5 h. (CH3)2S (10,0 ml, 0,0151 mol) foi adicionado na reação e a mistura foi agitada por 0,5 h a 20 ºC. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de gel de sílica para fornecer 2-cloro-5-metilpirimidina-4- carboxilato de etila (1,70 g, rendimento: 56,1%) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 8,62 (s, 1H), 4,48 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,44 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
[001030] 2-(N-(2,4-dimetoxibenzil)metilsulfonamido)-5-metilpiri- midina-4-carboxilato de etila (4): A uma mistura de 2-cloro-5-metilpiri- midina-4-carboxilato de etila (3) (0,20 g, 0,997 mmol) e N-[(2,4-dimeto- xifenil)]metil]|metanossulfonamida (0,49 g, 1,99 mmol) em DMF (5,0 ml) foi adicionado NaH (60,0%, 0,076 g, 1,99 mmol) a 0 “C. A mistura foi agitada a 60 “C por 6 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. À mistura foi arrefecida bruscamente por NHaCI aquoso saturado (10 ml) e extraída com EtOAc (15 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas e lavadas com salmoura (15 ml x 2), secas sobre Na>2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para fornecer 2- (N-(2,4-dimetoxibenzil)metilsulfonamido)-5-metilpirimidina-4-carboxi- lato de etila (0,180 g, rendimento: 44,1%) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz,CDCI3): 5 8,53 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 6,42-6,37 (m, 2H),
5,29 (s, 2H), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[001031] N-(2,4-Dimetoxibenzil)-N-(4-(hidroximetil)-5-metilpirimi- din-2-il)metanossulfonamida (5): A uma solução de 2-(N-(2,4-dimeto- xibenzil)]metilsulfonamido)-5-metilpirimidina-4-carboxilato de etila (4) (0,18 g, 0,44 mmol)) em THF (5 ml) foi adicionado LiBHa (0,038 g, 1,8 mmol) em porções a 0 “C. A mistura foi agitada a 20 “C por 2 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi arrefecida brusca- mente por NH.CI aquoso saturado (20 ml), extraída com EtOAc (10 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica para fornecer N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-(4-(hidroximetil)-5-metilpirimidin-2-il) metanossulfonamida (0,080 g, rendimento: 50%) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz,CDCI3): 5 8,29 (s, 1H), 7,25 (br s, 1H), 6,45-6,41 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,63 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,03 (t, JU = 4,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
[001032] metanossulfonato de (2-(N-(2,4-Dimetoxibenzil) metilsul- fonamido)-5-metilpirimidin-4-il) metila (6): A uma solução de N-(2,4- dimetoxibenzil)-N-(4-(hidroximetil)-5-metilpirimidin-2-il)metanossulfona- mida (5) (0,10 g, 0,272 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TEA (0,0759 ml, 0,544 mmol) e MsCI (0,047 g, 0,41 mmol) a 0 'C. A mistura foi agitada a 20 “C por 0,5 h sob atmosfera de No. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi arrefecida bruscamente por solulção aquosa saturada de NH4CI (2 ml), extraída com DCM (3 ml x 3), seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para forne- cer metanossulfonato de (2-(N-(2,4-dimetoxibenzil) metilsulfonamido)- 5-metilpirimidin-4-il)]|metila (0,15 g, bruto). RMN de *H (400 MHz,CDCI3): 8,39 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,39 (s, 2H), 5,29 - 5,28 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,62 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
[001033] N-(4-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-S-cianofenil)propan- 2-il)fenóxi)metil)-5-metilpirimidin-2-il)-N-(2,4-dimetoxibenzil) meta- nossulfonamida (7): A uma solução de metanossulfonato de (2-(N- (2, 4-dimetoxibenzil)metilsulfonamido)-5-metilpirimidin-4-il) metila (6) (0,10 g, 0,22 mmol) em DMF (2,0 ml) foi adicionado Cs2CO;3 (0,15 9, 0,45 mmol) e 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-[1-(4-hidroxifenil)-1-metil-etil] benzonitrilo (Int H) (0,079 g, 0,22 mmol) a 20 ºC. A mistura foi agitada a ºC por 10 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi arrefecida bruscamente com H2O (3 ml), extraída com EtOAc (3 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (4 ml x 3), secas sobre Na>2SO:, filtradas e concentradas sob pressão redu- zida para fornecer N-(4-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-5-cianofenil)pro- pan-2-il)fenóxi)metil)-5-metilpirimidin-2-il)- N-(2,4-dimetoxibenzil)meta- nossulfonamida (0,10 g, bruto) como óleo amarelo, que foi usada dire- tamente sem purificação adicional.
[001034] N-(4-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-S-cianofenil)propan- 2-il)fenóxi)metil)-5-metilpirimidin-2-il) metanossulfonamida (A122): A uma solução de N-(4-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-5-cianofenil) pro- pan-2-il)fenóxi)metil)-5-metilpirimidin-2-il)- N-(2,4-dimetoxibenzil) meta- nossulfonamida (7) (0,05 g, bruto) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (0,0159 ml, 0,214 mmol) e a mistura foi agitada a 20 “C por 15 min. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi arrefecida brus- camente com H2O (2 ml), extraída com DCM (3 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 ml), secas sobre Na>2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (FA) para fornecer N-(4-((4-(2-(3-cloro-4-(2- cloroetóxi)-5-cianofenil)propan-2-il)fenóxi)metil)-5-metilpirimidin-2- il)metanossulfonamida (purificação: 100%, 7 mg, rendimento: 17,8%) como sólido branco. RMN de *H (400 MHz,CDCIs3): 5 8,41 (s, 2H), 8,25- 8,30 (br, 1H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 (d,
J=6,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,42 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,64 (s, 6H). LCMS (220 nm): 100%. Massa Exata: 548,1; encontrado 549,2, 551,1. EXEMPLO 24: SÍNTESE DE N-(4-((4-(2-(3-CLORO-4-(2-CLORO- ETÓXI)-5-CIANOFENIL)PROPAN-2-IL)FENÓXI)METIL)TIAZOL-2-IL) +METANOSSULFONAMIDA (A134)
[001035] 5-(2-(4-((2-Aminotiazol-4-il) metóxi)fenil)propan-2-il)-3- cloro-2-(2-cloro etóxi)benzonitrilo (3): A uma mistura de 4-(clorome- til)tiazol-2-cloridrato de amina (1) (200 mg, 1,08 mmol) e 3-cloro-2-(2- cloroetóxi)-5-(2-(4-hidroxifenil)propan-2-il)benzonitrilo (2) (378 mg, 1,08 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado Cs2C O; (1,4 g, 4,32 mol) a 20 “C e a mistura foi agitada a 130 ºC por 10 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi resfriada, arrefecida bruscamente com água (10 ml). A mistura foi extraída com DCM (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml x 2), secas sobre Na>2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC (FA) para obter 5-(2-(4-((2-aminotiazol-4-il)me- tóxi)fenil)propan-2-il)-3-cloro-2-(2-cloroetóxi) benzonitrilo (3) (15,0 mg, rendimento: 3%) como sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) = 7,44 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,11 (br d, J=6,6 Hz, 2H), 6,93 (br s, 2H), 6,53 (br s, 1H), 5,06 - 4,83 (m, 2H), 4,42 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,2 Hz, 2H), 1,64 (s, 6H).
[001036] N-(4-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-S-cianofenil)propan- 2-il)fenóxi)metil)tiazol-2-il) metanossulfonamida (A134): A uma mis- tura de 5-(2-(4-((2-aminotiazol-4-il)metóxi)fenil)oropan-2-il)-3-cloro-2-(2- cloroetóxi)benzonitrilo (3) (15,0 mg, 0,03 mmol) e TEA (0,01 ml, 0,10 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (4,46 mg, 0,03 mmol) e a mistura foi agitada a 25 “C por 30 min (dois grupos
Ms são instalados em LCMS). Então, Cs2CO;3 (21,1 mg, 0,0649 mol) em H20O (0,5 ml) foi adicionado à reação. A mistura foi agitada a 50 ºC por min. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi arrefe- cida bruscamente com água (2 ml) e extraída com DCM (3 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 ml x 2), secas sobre Na2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (HCOOH) to obtain N-(4-((4-(2- (3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-S-cianofenil)propan-2-il)fenóxi) metil)tiazo|-2-il) metanossulfonamida (A134) (1,8 mg, rendimento: 10,3%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,44 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,43 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). LCMS: (220 nm): 94,9%. Massa Exata: 539,1; en- contrado 540,0/542,0. EXEMPLO 25: SÍNTESE DE 3-CLORO-2-(2-CLOROETÓXI)-5-(2-(4- ((4-(METILSULFONIL)TIAZOL-2-IL)METÓXI)FENIL)PROPAN-2-IL) BENZONITRILO (A136) E em a, ORE e mare ago E
[001037] (4-Bromotiazol-2-il)metanol (2): A uma solução de 4-bro- motiazol-2-carbaldeído (10,4 g, 0,0542 mol) em MeOH (150 ml) foi adi- cionado NaBH, (4,10 g, 0,108 mol) a 0 “C. A mistura foi agitada a 25 ºC por 2 h. TLC mostrou que a reação foi concluída e uma nova mancha foi observada. A mistura foi arrefecida bruscamente com água (70 ml), agitada por 0,5 h e concentrada para remover a maioria de MeOH. À camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgâà- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na>2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (SiO>, Petróleo éter/acetato de etila=10:1 a 3:1) para fornecer (4-bromotiazol-2-il)meta- nol (10,0 g, 0,0515 mol, rendimento: 95,2 %) como sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,23 (s, 1H), 4,96 (d, J=6,0 Hz, 2H), 2,79 (t, J=6,0 Hz, 1H).
[001038] 4-Bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)tiazol (3): À uma solução de (4-bromotiazol-2-il) metanol (11,7 g, 0,0603 mol) em DCM (120 ml) foi adicionado imidazol (8,21 g, 0,121 mol) e terc-butil- cloro-dimetil-silano (10,0 g, 0,0663 mol). A mistura foi agitada a 25 C por 1 h. TLC mostrou que o material de partida foi consumido e uma nova mancha foi observada. A reação foi vertida em água (100 ml), ex- traída com DCM (70 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (70 ml), secas sobre Na2SO:;, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para fornecer (4-bromotiazol-2-il)metóxi-terc- butil-dimetil-silano (17,0 g, 0,0551 mol, rendimento: 91,5%) como óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,18 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,14 (s, 6H).
[001039] 2-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-(metiltio)tiazol (4): A uma solução de (4-bromotiazol-2-il)metóxi-terc-butil-dimetil-silano (11,5 g, 0,0373 mol) em MTBE (300 ml) foi adicionado n-BuLi (2,50 M, 17,9 ml, 0,0448 mol) em gotas a - 78 ºC sob atmosfera de Na. A mistura foi agitada a - 78 “C por 30 min. Então, MeSSMe (14,3 g, 0,152 mol) foi adicionado a - 78 'C e agitada à mesma temperatura por 1 h. LCOMS mostrou que 70% de MS desejado foi detectado. A mistura foi arrefecida bruscamente com solução sat. de NHaCI (100 ml), extraída com EtOAc
(30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (50 ml), secas sobre Na2SO:;, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida para fornecer terc-butil-dimetil-[(4-metilsulfaniltiazo|-2- il)metoxilsilano bruto (90,0%, 10,0 g, 0,0327 mol, rendimento: 87,6%) como óleo marrom. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 6,87 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,14 (s, 6H).
[001040] (4-(Metiltio)tiazol-2-il)metanol (5): A uma solução de (4- bromotiazol-2-il) metóxi-terc-butil-dimetil-silano (12,0 g, 0,0389 mol) em THF (150 ml) foi adicionado TBAF (1,00 M, 46,7 ml, 0,0467 mol) a 0 ºC. A mistura foi agitada a 20 ºC por 1 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A reação foi vertida em água (50 ml), extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (50 ml), secas sobre Na2SO:;, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para fornecer (4-metilsulfaniltiazol-2-il) metanol (3,60 9, 0,0223 mol, rendimento: 57,4%) como sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 6,89 (s, 1H), 4,94 (br d, J=2,0 Hz, 2H), 2,95 (br s, 1H), 2,54 (s, 3H).
[001041] (4-(Metiltio)tiazol-2-il)metil metanossulfonato (6): A uma mistura de (4-metilsulfaniltiazol-2-il) metanol! (3,40 g, 0,0211 mol) e TEA (0,432 ml, 0,00310 mol) em DCM (50 ml) foi adicionado MsCI (1,96 ml, 0,0253 mol) a 0 ºC. A mistura foi agitada a 0 “C por 1 h. TLC mostrou que o material de partida foi consumido e uma nova mancha foi obser- vada. A reação foi vertida em água (30 ml), extraída com DCM (15 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer metanossulfonato de (4-metilsulfaniltiazo|-2-il)]metila (5,40 9, 0,0226 mol, bruto) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 6,99 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
[001042] 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-((4-(metiltio)tiazo|-2-il)
metóxi)fenil)propan-2-il)benzonitrilo (7): A uma suspensão de meta- nossulfonato de (4-metilsulfaniltiazol-2-il) metila (80,0%, 3,08 g, 0,0103 mol) e Cs2CO; (5,58 g, 0,0171 mol) em DMF (20 ml) foi adicionado 3- cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-[1-(4-hidroxifenil)-1-metil-etil]lbenzonitrilo (3,00 g, 0,00857 mol) a 20 “C. A mistura foi agitada a 20 “C por 16 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi vertida em H2O (50 ml), extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml x 3), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-[1-metil-1-[4- [(4-metilsulfaniltiazol-2-il )metoxilfenil]Jetil]lbenzonitrilo (3,20 g, 0,00648 mol, rendimento: 75,7%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,44 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,99 - 6,91 (m, 3H), 5,34 (s, 2H), 4,42 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,64 (s, 6H).
[001043] 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-((4-(metilsulfonil)tiazol-2- il) ]metóxi)fenil)propan-2-il)benzonitrilo (A136): A uma solução de 3- cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-[1-metil-1-[4-[(4-metilsulfaniltiazol-2-il)|metoxi] fenilJetil]benzonitrilo (3,00 g, 0,00608 mol) em DCM (50 ml) foi adicio- nado m-CPBA (80,0%, 5,25 g, 0,0243 mol) a 0 “C. A mistura foi agitada a 25 C por 3 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída e 60% do produto desejado foi detectado. A mistura foi arrefecida bruscamente com água (30 ml). A mistura foi extraída com DCM (20 ml x 3). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 2), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (FA) para fornecer 3-cloro-2-(2- cloroetóxi)-5-[1-metil-1-[4-[(4-metilsulfoniltiazol-2-il)metoxilfenil]Jetil]ben- zonitrilo (A136) (1,71 g, 0,00325 mol, rendimento: 53,5%) como sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 8,22 (s, 1H), 7,45 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J=6,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J=6,8 Hz, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,43 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,23 (s,
3H), 1,66 (s, 6H). EXEMPLO 26: SÍNTESE DE N-(2-((4-(2-(3-CLORO-4-(2-CLORO- ETÓXI)-5-CIANOFENIL)PROPAN-2-IL)FENÓXI)METIL)TIAZOL-4-IL) METANOSSULFONAMIDA (A137) APTE DAS Z Feras 7 Tr AL e qem Ma fr roo Punta aéreo - ogro Quan 200 q
[001044] 2-metiltiazol-4-carboxilato de etila (2): A uma mistura de 2-metiloxazol-4-carboxilato de etila (1) (10,0 g, 58,4 mmol) e AIBN (0,959 g, 5,84 mmol) em CCla (80 ml) foi adicionado NBS (12,5 g, 70,1 mmol) a 20 ºC e a mistura foi agitada a 80 ºC por 16 h. TLC mostrou que uma nova mancha apareceu e resquícios de material de partida perma- neceram. A reação foi vertida em H2O (150 ml) e extraída com DCM (80 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (80 ml), secas sobre Na2SO:;, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por gel de sílica para fornecer 2- metiloxazol-4-carboxilato de etila (2) (4,6 9, Rendimento: 31,5%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,23 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,41 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[001045] 2-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-5-cianofenil)propan-2-il) fenóxi) metil)tiazol-4-carboxilato de etila (3): Uma solução de 3-cloro- 2-(2-cloroetóxi)-5-(1-(4-hidroxifenil)-1-metil-etil)benzonitrilo (int H) (0,5 9, 1,43 mmol), 2-(bromometil) tiazol-4-carboxilato de etila (2) (0,428 9, 1,71 mmol) e Cs2CO; (0,93, 2,86 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada a C por 16 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi vertida em H2O (15 ml) e extraída com EtOAc (15 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml x 3), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por gel de sílica para fornecer 2-((4-(1-(3-cloro-4- (2-cloro- etóxi) -5-ciano-fenil)-1-metil-etil)fenóxi)Metil)tiazol-4-carboxilato de etila (3) (0,6 g, Rendimento: 80,9%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,27 (s, 1H), 7,44 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,44 - 4,09 (m, 4H), 3,88 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,65 (s, 1H), 1,43 (t, J=7,6 Hz, 3H).
[001046] Ácido 2-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-5-cianofenil) pro- pan-2-il)fenóxi)metil)tiazol-4-carboxílico (4): Uma solução de 2-((4- (1-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-5-ciano-fenil)-1-metil-etil)fenóxi)Metil)tiazol- 4-carboxilato de etila (3) (0,5 g, 0,963 mmol) e LiOH.H2O (0,162 g, 3,85 mmol) em THF (3 ml) e H2O (3 ml) foi agitada a 20 “C por 16 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi vertida em H2O (8 ml). O pH da camada aquosa foi ajustado a 3-4 adicionando-se solução aquosa de HCl (3M). A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (8 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (8 ml x 2), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 2-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloro- etóxi)-5-cianofenil)propan-2-ilfenóxi)metil)tiazol-4-carboxílico (4) (0,4 g, rendimento: 84,6%) como sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) = 8,34 (s, 1H), 7,44 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,43 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,65 (s, 6H).
[001047] (2-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-5-cianofenil)propan-2- il) fenóxi)Metil)tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (5): A uma solu- ção de ácido 2-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-5-cianofenil)propan-2-il) fenóxi)metil)tiazol-4-carboxílico (4) (0,1 g, 0,204 mmol) e TEA (0,0851 ml, 0,000611 mol) em tolueno (1,0 ml) foi adicionado t-BuOH (1,0 ml) e DPPA (0,132 ml, 0,611 mmol) sob atmosfera de N.. A mistura foi agitada a 90 “C por 4 h. LCMS mostrou que o material de partida foi consumido. A mistura foi vertida em H2O (6 ml), extraída com DCM (3 ml x 2). E as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (4 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por (2-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi) -5-cianofe- nil)propan-2-il)fenóxi)metil)tiazol-4-il)carbamato de terc-butila de gel de sílica (5) (0,11 g, rendimento: 96,1%) como óleo branco. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,43 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,0 Hz, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,53 (s, 9H).
[001048] 5-(2-(4-((4-Aminotiazol-2-il)metóxi)fenil)propan-2-il)-3- cloro-2-propoxibenzonitrilo (6): A uma solução de (2-((4-(2-(3-cloro- 4-(2-cloroetóxi)-5- — cianofenil)propan-2-il)fenóxi)metil)tiazol-4-il)|carba- mato de terc-butila (5) (0,1 g, 0,0178 mmol) em DCM (1 ml) foi adicio- nado TFA (0,1 ml) e agitada a 25 ºC por 2h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi vertida em solução aquosa saturada de NaHCO; (4 ml) e extraída com DCM (2 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 ml), secas sobre Na2SO,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 5-(2-(4-((4- aminotiazol-2-il) metóxi)fenil )|oropan-2-il)-3-cloro-2-propoxibenzonitrilo (6) (30 mg, Rendimento: 35,1%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) ô = 7,44 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,25(s, 1H), 7,11 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,42 (t, J=2,4 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 1,65 (s, 6H)
[001049] N-(2-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-S-cianofenil)propan- 2-il)fenóxi)metil)tiazol-4-il) metanossulfonamida (A137): A uma solu- ção de 5-(2-(4-((4-aminotiazol-2-il)metóxi)fenil)propan-2-il)-3-cloro-2- propoxibenzonitrilo (6) (50 mg, 0,108 mmol) e TEA (21,9 mg, 0,216 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (18,6 mg, 0,0649 mmol) em gotas a 0 C sob nitrogênio e a mistura foi agitada a 25 C por 2 h. (dois grupos Ms foram instalados). Então, à mistura foi adicionado Cs2CO; (0,141 g, 0,433 mmol) e H2O (1 ml) e agitado a 25 *C por 2 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi ver- tida em H2O (4 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (4 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (4 m), secas sobre Na>2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (HCOOH) para fornecer produto N-(2-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi) -5-cianofenil)propan-2-ilJfenóxi) me- ti)tiazol-4-il) metanossulfonamida (A137) (10 mg, rendimento: 17,1%) como sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,44 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). LCMS (220 nm): 93,78%. Massa Exata: 540,5; encontrado: 540,1/542,1. EXEMPLO 27: SÍNTESE DE 2-((4-(2-(3-CLORO-4-(2-CLOROETÓXI)- 5-CIANOFENIL)PROPAN-2-IL)FENÓXI)METIL)TIAZOL-4-CARBO- XAMIDA (A171) MN Mon" O E mma ga d ? 4 am
[001050] A uma solução de ácido 2-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-5- cianofenil)propan-2-ilJfenóxi)metil)tiazol-4-carboxílico (4) (20 mg, 0,0407 mmol), NHaCI (5,4 mg, 0,102 mmol), HATU (0,0186 g, 0,0488 mmol) em DCM (1,00 ml) foi adicionado TEA (8,2 mg, 0,0814 mmol) a C. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 2 h. LCMS mos- trou que o material de partida foi consumido. A mistura foi vertida em H2O (4 ml) e extraída com DCM (3 ml! x 2). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (4 ml), secas sobre Na2SO:, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (HCOOH) para fornecer 2-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-5- cianofenil)propan-2-ilJfenóxi)metil)tiazol-4-carboxamida (A171) (9,2 mg,
rendimento: 46,1%) como sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) =8,19 (s, 1H), 7,44 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,14 (br d, J=8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,60 (br s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,43 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,2 Hz, 2H), 1,66 (s, 6H). LCMS (220 nm): 99,5%. Massa Exata: 489,0; encontrado 490. EXEMPLO 28: SÍNTESE DE 2-((4-(2-(3-CLORO-4-(2-CLOROETÓXI)- 5-CIANOFENIL)PROPAN-2-IL)FENÓXI)METIL)TIAZOL-4-CARBONI- TRILO (A172) AT . q dioxano, 020%. 16h e . f À
[001051] A uma solução 2-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-5-cianofe- nil)propan-2-il)fenóxi)metil)tiazol-4-carboxamida (A171) (20 mg, 0,0408 mmol) e piridina(3,27 mg, 0,0413 mmol) em dioxano (2,0 ml) foi adicio- nado TFAA (17,4 mg, 0,00827 mmol) sob N2 a 0 ºC. Então, a reação foi agitada a 20 “C por 16 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. À reação foi vertida em H2O (4 ml). A mistura de reação foi separada e extraída com EtOAc (4 ml x 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (4 ml), secas sobre Na2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (HCOOH) para fornecer o produto 2-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-5-cianofe- nil)propan-2-il)fenóxi)metil)tiazol-4-carbonitrilo (A172) (10 mg, rendi- mento: 52,1%) como sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) ô = 8,05 (s, 1H), 7,44 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,43 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,2 Hz, 2H), 1,65 (s, 6H). LCMS (220 nm): 100,0%. Massa Exata: 471,0; encontrado 472,0.
EXEMPLO 29: SÍNTESE DE N-(4-(AMINOMETIL )-6-((4-(2-(3-CLORO- 4-(2-CLOROETÓXI)-5-CIANOFENIL)PROPAN-2-IL)FENÓXI)METIL) PIRIMIDIN-2-ILIMETANOSSULFONAMIDA (A164) "E ANE e É) Se o nos a -.. 2 O A, A NAC mí o o So - p - O o O a dA NT Cos tra DCE o o gesso cello
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[001052] 2,4-Dicloro-6-(clorometil)pirimidina (2): A suspensão de 6- (clorometil)pirimidina-2,4-diol (1) (1,50 g, 9,34 mmol) em POCI3 (10 ml) foi agitada a 100 “C por 3 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. O sólido foi dissolvido e a reação se tornou marrom. A mistura resultante foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi arrefecido brus- camente com água (20 ml) e extraído com EtOAc (10 ml! x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na>2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- rificado por MPLC (petróleo éter/ EtOAc = 10/1) para obter 2,4-dicloro- 6-(clorometil)pirimidina (2) (1,5 g, rendimento: 81,3%) como óleo ama- relo claro. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 =7,55 (s, 1H), 4,59 (s, 2H).
[001053] 2-((2,6-Dicloropirimidin-4-il) metil)isoindolina-1,3-diona (4): A suspensão de 2,4-dicloro-6-(clorometil)pirimidina (2) (1,5 g, 7,60 mmol) e potássio 1,3-dioxoisoindolin-2-ida (3) (1,55 g, 8,36 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada a 20 “C por 2 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi arrefecida bruscamente com água (60 ml) e ex- traída com EtOAc (40 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO:;, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por R-MPLC para obter 2-((2,6-dicloropirimidin-4-il)metil)isoindolina-1,3-diona (4) (1,5 9, rendimento: 64,1 %) como sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) à =8,00 (s, 1H), 7,96-7,92 (m, 2H), 7,92-7,87 (m, 2H), 4,92 (s, 2H).
[001054] 2-((2-cloro-6-vinilpirimidin-4-il)metil)isoindolina-1,3-di- ona (5): Uma suspensão de 2-((2,6-dicloropirimidin-4-il)]metil)isoindo- lina-1,3-diona (4) (1,5 g, 4,87 mmol), potássio;trifluoro(vinil) boranuida (0,587 g, 4,38 mmol), TEA (0,746 ml, 5,36 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,249 g, 0,34 mmol) em n-PrOH (80 ml) foi agitada a 100 “C por 2 h sob at- mosfera de N2. LCMS mostrou que a reação foi concluída. Então, a mis- tura resultante foi arrefecida bruscamente com NHaCI aquoso saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x3). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (80 ml), secas sobre Na2SO:, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para obter 2-((2-cloro-6-vinilpirimidin-4-il)metil) isoindolina-1,3-di- ona (5) (-80,0% em RMN de H, 0,8 g) como sólido amarelo. RMN de *'H (400 MHz, DMSO-ds) à = 7,96-7,93 (m, 2H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 6,82-6,73 (m, 1H), 6,55 (dd, J = 1,0, 17,4 Hz, 1H), 5,83 (dd, J= 1,0, 10,7 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H).
[001055] 2-cloro-6-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirimidina-4- carbaldeído (6): A uma solução de 2-((2-cloro-6-vinilpirimidin-4-il) me- ti)isoindolina-1,3-diona (5) (80,0%, 0,7 g, 1,87 mmol) em DCM (20 ml) foi borbulhada com Oz a - 78 ºC por 15 min. Então, a solução foi borbu- lhada com O>2 por 10 min à mesma temperatura até que a reação se tornasse incolor. Me2S (2 ml) foi adicionado a - 78 'C e a mistura foi agitada a 20 ºC por 1 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mis- tura resultante foi arrefecida bruscamente com água (20 ml) e extraída com DCM (10 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer 2-cloro-6-((1,3-dioxoisoindolin-2-il )|]Mmetil )pirimidina-4-carbaldeído (6) (470 mg, rendimento: 83,4%) como sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 9,96 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 3,2, 5,4 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 2,8, 5,6 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 5,08 (s, 2H).
[001056] 2-((2-cloro-6-(hidroximetil)pirimidin-4-il) metil)isoindo- lina-1,3-diona (7): A uma solução de 2-cloro-6-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)metil)pirimidina-4-carbaldeído (6) (490 mg, 1,62 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado NaBHa. (24,7 mg, 0,685 mmol) em água (0,5 ml) em gotas a O “C. A reação foi agitada à mesma temperatura por 15 min. LCMS mostrou que a reação foi concluída. O resíduo foi particionado entre EtOAc (10 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre Na2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-((2-cloro-6-(hidroximetil)pirimidin-4- il)mMetil)isoindolina-1,3-diona (7) (430 mg, rendimento: 78,5%) como só- lido amarelo claro. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 7,98-7,94 (m, 2H), 7,93-7,89 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 5,76 (t, J=5,9 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,54 (d, J=5,9 Hz, 2H).
[001057] Metanossulfonato de (2-cloro-6-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)metil)pirimidin-4-il) metila (8): A uma solução de 2-((2-cloro-6-(hidro- ximetil)pirimidin-4-il)metil)isoindolina-1,3-diona (7) (410 mg, 1,35 mmol)) e TEA (0,3 ml, 2,08 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado MsCI (170 mg, 1,49 mmol) A 0 “C. A reação foi agitada à mesma temperatura por min. TLC mostrou que a reação foi concluída. A reação foi arrefecida bruscamente com NH4CI aquoso saturado (10 ml) e extraída com DCM
(10 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (10 ml), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida para fornecer (2-cloro-6-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pi- rimidin-4-il)metilmetanossulfonato (8) (500 mg, rendimento: 97,0%) como óleo amarelo, que foi usado para a próxima etapa diretamente. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,94 (dd, J=2,8, 5,4 Hz, 2H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,15 (s, 3H).
[001058] 3-cloro-5-(2-(4-((2-cloro-6-((1,3-dioxoisoindolin-2-il) me- til)pirimidin-4-il)metóxi) fenil)propan-2-il)-2-(2-cloroetóxi) benzoni- trilo (9): Uma suspensão de metanossulfonato de (2-cloro-6-((1,3-dio- xoisoindolin-2-il)]metil)pirimidin-4-il) metila (8) (500 mg, 1,31 mmol), 3- cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-hidroxifenil)propan-2-il)benzonitrilo (int H) (436 mg, 1,24 mmol) e Cs2CO; (853 mg, 2,62 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada a 20 ºC por 16 h. Então, a mistura foi agitada a 40 “C por 0,5 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura resultante foi arrefecida bruscamente com solulção aquosa saturada de NH.CI (10 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por MPLC para obter 3-cloro-5-(2-(4-((2- cloro-6-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirimidin-4-il) metóxi)fenil)|oropan- 2-i1)-2-(2-cloroetóxi)benzonitrilo (9) (300 mg, 36,0%) como sólido ama- relo. RMN de'H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,92 (dd, J = 3,0, 5,4 Hz, 2H), 7,80 (dd, J = 3,0, 5,4 Hz, 2H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,43 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,65 (s, 6H).
[001059] N-(4-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-S-cianofenil)propan- 2-il)fenóxi)metil)-6-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirimidin-2-il) metanossulfonamida (10): Uma suspensão de N-(4-((4-(2-(3-cloro-4-
(2-cloroetóxi)-5-cianofenil)propan-2-il)fenóxi)metil)-6-((1,3-dioxoisoin- dolin-2-il)]metil)pirimidin-2-il)netanossulfonamida (10) (180 mg, 0,28 mmol), metanossulfonamida (80,8 mg, 0,85 mmol), Cs2CO;3 (184 mg, 0,57 mmol), Xantphos (32,8 mg, 0,056 mmol) e Pd2(dba)3 (25,9 mg, 0,028 mmol) em dioxano (6 ml) foi agitada a 100 ºC por 2 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura resultante foi resfriada, arrefecida bruscamente com NH.4CI aquoso saturado (5 ml) e água (5 ml). A ca- mada aquosa foi extraída com EtOAc (5 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre Na2SO,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para obter N-(4-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-5-cianofe- nil)propan-2-il)fenóxi)metil)-6-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)]metil) pirimidin- 2-il)]|metanossulfonamida (10) (150 mg, rendimento: 76,3%) como óleo amarelo. RMN de'H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,92 (dd, J = 3,2, 54 Hz, 2H), 7,79 (dd, J= 3,2, 5,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 1,66 (s, 6H).
[001060] N-(4-(Aminometil)-6-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-5-cia- nofenil)propan-2-il)fenóxi)metil)pirimidin-2-il) mnetanossulfonamida (A164): Uma solução de N-(4-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-5-cianofe- nil)propan-2-il)fenóxi)metil)-6-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil )pirimidin-2- i))metanossulfonamida (10) (50 mg, 0,072 mmol) e NH2aNH2:H2O (80,0%, 0,0218 ml, 0,36 mmol) em MeOH (1 ml) e DCM (0,5 ml) foi agi- tada a 20 ºC por 1 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mis- tura resultante teve o pH ajustado a 4-5 adicionando HCI aquoso (1 N) e o resíduo foi purificado por prep-HPLC (HCl) para obter N-(4-(amino- metil)-6-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-S5-cianofenil)propan-2-il) fe- nóxi)metil)pirimidin-2-il)metanossulfonamida (A164) (5,54 mg, rendi- mento: 13,6%) como sólido branco. RMN de'H (400 MHz, DMSO-ds) 5
=11,52 (s, 1H), 8,45 (s, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,20 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,41 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,95 (t, JU = 4,8 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,63 (s, 6H). LCMS (220 nm): 99,7%. Massa Exata : 563,12; encontrado 564,1. EXEMPLO 30: SÍNTESE DE 3-CLORO-2-(2-CLOROETÓXI)-5-(2-(4- ((S5-(METILSULFONIL)FURANO-2-IL) — METÓXI)FENIL)PROPAN-2- ILIBENZONITRILO (A168) MOS ame OS er O bi A168
[001061] 5-(metilsulfonil)furano-2-carboxilato de metila (2): Uma suspensão de 5-nitrofuran-2-carboxilato de metila (1,0 g, 4,9 mmol), só- dio metanossulfonato (115 mg, 9,8 mmol) e Cul (139 mg, 7,3 mmol) em DMSO (30 ml) foi agitada a 100 ºC por 6 h sob atmosfera de N2. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada. A reação was diluída com EtOAc (30 ml) e arrefecida bruscamente com água (70 ml). A mistura foi filtrada, e o filtrado foi extraído com EtOAc (10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC para fornecer 5-(metilsulfonil)furano-2-carboxi- lato de metila (0,3 g, rendimento: 30,1%) como óleo marrom. RMN de'H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,25 (d, J=3,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=3,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,23 (s, 3H).
[001062] (5-(Metilsulfonil)furano-2-il)metanol (3): A uma solução de B-(metilsulfonil)furano-2-carboxilato de metila (0,3 g, 1,5 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado LiBHa (128 mg, 5,9 mmol) sob atmosfera de No a “C. A mistura foi agitada a 50 “C por 1 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em NHaCI aquoso saturado (5 ml) e extraída com EtOAc (3 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura (3 ml x 2), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer (5-(metilsulfonil)fu- rano-2-il) metanol (220 mg, rendimento: 85,0%) como óleo marrom. RMN de'H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,14 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,48 (d, J=3,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,97 (t, J=6,4 Hz, 1H).
[001063] metanossulfonato de (5-(Metilsulfonil)furano-2-il) metila (4): A uma solução de (5-(metilsulfonil)furano-2-il) metanol (110 mg, 0,6 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TEA (0,18 g, 1,87 mmol) e MsCI (107 mg, 0,936 mol) a 0 ºC sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a C por 30 min. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em solulção aquosa saturada de NHaCI (2 ml). A mistura foi ex- traída com DCM (2 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 ml x 2), secas sobre Na2SO:, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida para fornecer metanossulfonato de (5- (metilsulfonil)furano-2-il) metila (80,0%, 150 mg, rendimento: 75,6%) como sólido amarelo claro. RMN de'H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,17 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J=3,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,07 (s, 3H)
[001064] 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-((5-(metilsulfonil)furano- 2-il)]metóxi)fenil)propan-2-il)benzonitrilo (A168): A uma solução de metanossulfonato de (5-(metilsulfonil)furano-2-il)metila (150 mg, 0,6 mmol) em DMF (2,00 ml) foi adicionado 3-cloro-2-(2- cloroetóxi)-5-(2-(4- hidroxifenil)propan-2-il)benzonitrilo (207 mg, 0,6mmol) e Cs2CO;z (384 mg, 1,2 mmol) sob atmosfera de No a 20 “C. A mistura foi agitada a 20 *C por 16 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em H2O (5 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 ml x 4), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (FA) para fornecer 3-cloro-2-(2-
cloroetóxi)-5-(2-(4-((5-(metilsulfonil)furano-2-il) metóxi)fenil)propan-2- il)benzonitrilo (A168) (62 mg, rendimento: 20,7%) como sólido branco. RMN de'H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,44 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,59 (d, J=3,2 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,43 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). LCMS (220 nm): 32,43%. Massa Exata: 507,1; encontrado 508,1.
EXEMPLO 31: SÍNTESE DE (R)-N-(4-(1-(4-(2-(3-CLORO-4-(2-CLO- ROETÓXI)-5-CIANOFENIL)PROPAN-2-IL)FENÓXIETIL) PIRIMIDIN- 2-ILIMETANOSSULFONAMIDA (A169) E (S)-N-(4-(1-(4-(2-(3- CLORO-4-(2-CLOROETÓXI)-5-CIANOFENIL)PROPAN-2-IL)FENÓXI) ETIL)PIRIMIDIN-2-ILIMETANOSSULFONAMIDA (A170) EE Q ido O EE, o y c Ag : ao AO OE
RO ÇÕES
[001065] 2-cloro-4-(1-etoxivinil)pirimidina (2): A uma solução de 2, 4-dicloropirimidina (1) (20,0 g, 0,134 mol) em DMF (250 ml) foi adicio- nado tributil(1-etoxivinil)estanano (53,3 g, 0,148 mol), PAd(PPh3)4 (7,7 9, 0,0067 mol) e KF (23,4 g, 0,403 mol) a 20 ºC sob N2. A mistura foi agi- tada a 100 ºC por 2 h sob atmosfera de N2. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água (500 ml). A mistura de rea- ção foi filtrada e o bolo de filtro foi lavado com 200 ml de água, seco a vácuo para fornecer 2-cloro-4-(1-etoxivinil)pirimidina (2) (25,0 g, bruto) como sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,79 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 5,54 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 4,72 (d,
J=2,2 Hz, 1 H), 3,95 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 1,34 (t, J=7,0 Hz, 3 H).
[001066] 1-(2-cloropirimidin-4-il)etanona (3): A uma solução de 2- cloro-4-(1-etoxivinil) pirimidina (2) (25 g, bruto) em MeCN (100 ml) foi adicionado HCI (10,0%, 100 ml) a 20 ºC. A mistura foi agitada a 75ºC por 1 hora. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi con- centrada para remover MeCN. A mistura foi extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por MPLC (petróleo éter: EIOAc=10:1 a 5:1) para fornecer 1-(2-cloropirimidin-4-il)etanona (3) (11,0 g, rendi- mento ao longo de duas etapas: 52,3%) como sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 pom 8,79 (d, J=4,89 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=4,89 Hz, 1 H), 2,61-2,68 (m, 3 H).
[001067] 1-(2-cloropirimidin-4-il)etanol (4): A uma solução de 1-(2- cloropirimidin-4-il)etanona (3) (11,0 g, 0,0703 mol) em THF (50,0 ml) e H20O (50,0 ml) foi adicionado NaBHa (2,92 g, 0,0773 mol) a 0 ºC. A mis- tura foi agitada por 1 hora a 20 ºC. TLC mostrou que a reação foi con- cluída. A mistura foi vertida em NHaCI aquoso saturado (100 ml) e ex- traída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO:;, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna (petró- leo éter: EtOAc = 10:1 a 5:1) para fornecer 1-(2-cloropirimidin-4-il)etanol (4) (5,50 g, rendimento: 49,4%) como óleo incolor. RMN de !H (400 MHz, CDCI3) à ppm 8,62 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 4,84-4,94 (m, 1 H), 2,98 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 1,55 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 1,52- 1,53 (m, 1 H).
[001068] Metanossulfonato de 1-(2-cloropirimidin-4-il))etila (5): A uma solução de (2-cloro-oxazol -4-il) etanol (2) (14,0 g, 0,0883 mol) e TEA (1 ml, 0,177 mol) em DCM (15 ml) foi adicionado cloreto de meta- nossulfonila (15,2 g, 0,132 mol) a 0 ºC. A mistura foi agitada a 20 ºC por
1 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água (5 ml) e extraída com DCM (5 ml x 3). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer metanos- sulfonato de 1-(2-cloropirimidin-4-il)etila (5) (19,0 g, 0,0803 mol, rendi- mento: 90,9%) como óleo amarelo.
[001069] 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-(1-(2-cloropirimidin-4- il)etóxi)fenil)propan-2-il)benzonitrilo (6): A uma solução de 3-cloro-2- (2-cloroetóxi)-5-(2-(4-hidroxifenil)propan-2-il)benzonitrilo (int H) (20,0 g, 0,0571 mol) em DMF (250 ml) foi adicionado metanossulfonato de 1-(2- cloropirimidin-4-il)etila (5) (18,9 g, 0,0799 mol) e Cs2C0O; (37,2 g, 0,114 mol) a 20 ºC. A mistura foi agitada a 20 ºC por 20 h e 30 “C por 4 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura resultante foi arrefecida bruscamente com solulção aquosa saturada de NHaCI (200 ml) e água (200 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (300 ml X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC (petróleo éter:EtOAc =10:1 a 5:1) para fornecer 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-(1-(2-cloropirimidin-4-il )etóxi)fe- nil)propan-2-il)benzonitrilo (6) (14,8 9, 0,0302 mol, rendimento: 52,8 %) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,60 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,29 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,78 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,383 - 5,28 (m, 1H), 4,42 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,2 Hz, 2H), 1,69 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,62 (s, 6H).
[001070] (R)-N-(4-(1-(4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-S-cianofenil) propan-2-il)fenóxi)etil)pirimidin-2-il)netanossulfonamida (A169) e (S)-N-(4-(1-(4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-5-cianofenil)propan-2-il) fenóxi)etil)pirimidin-2-il) metanossulfonamida (A170): Uma suspen-
são de 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-(1-(2-cloropirimidin-4-il)etóxi) fe- nil)propan-2-il)benzonitrilo (6) (8,00 g, 0,0163 mol), metanossulfona- mida (4,65 g, 0,0489 mol), Cs2CO;3 (10,6 g, 0,0326 mol), Xantphos (1,89 9, 0,00326 mol) e Pd2(dba)3 (1,49 g, 0,00163 mol) em dioxano (250 ml) foi agitado a 100 “C por 2 h sob atmosfera de No.
TLC mostrou que a reação foi concluída.
A mistura resultante foi arrefecida bruscamente com NH.CI aquoso saturado (100 ml) e água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na>2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por MPLC para obter o produto bruto.
A mistura foi purificada por p-HPLC (FA) e SFC para fornecer (R)-N-(4-(1-(4-(2-(3-cloro-4-(2- cloroetóxi)-5-cianofenil)propan-2-il) fenóxi)etil)pirimidin-2-il)metanossul- fonamida (1,77 g, rendimento: 19,8%, pico 1 em SFC foi denominado como A169) RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,56 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,35 (br s, 1H), 7,43 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,79 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,23 (q, J=6,7 Hz, 1H), 4,42 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 1,67 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,62 (s, 6H). LCMS (220 nm): 98,4%. Massa Exata: 548,1; encontrado 549,1. (S)-N-(4-(1-(4-(2-(3-cloro-4-(2-cloro- etóxi)-5-cianofenil)propan-2-il)fenóxi)etil)pirimidin-2-il)metanossulfona- mida (1,23 g, rendimento: 13,7%, pico 2 em SFC foi denominado como A170) como sólido amarelo claro.
RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,69 (br s, 1H), 8,58 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,05 (br d, J=8,6 Hz, 2H), 6,79 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,23 (q, J=6,3 Hz, 1H), 4,42 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 1,67 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,62 (s, 6H). LCMS (220 nm): 98,6%. Massa Exata: 548,1; encontrado 549,1.
EXEMPLO 32: SÍNTESE DE N-(2-((4-(2-(3-CLORO-4-(2-CLOROE- TÓXI)-5-CIANOFENIL) PROPAN-2-IL)FENÓXI)METIL)PIRIMIDIN-4- ILIMETANOSSULFONAMIDA (A184) Em mer O 1 2 4 PE A a SCE ” L
[001071] 2-(Bromometil)-4-cloropirimidina (2): A uma mistura de 4- cloro-2-metil-pirimidina (10,0 g, 7,8 mmol) e AIBN (5,1 g, 31,1 mmol) em CCla (100 ml) foi adicionado NBS (16,6 g, 93,3 mmol) a 25ºC e a mistura foi agitada a 80 “C por 16 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, vertida em H2O (150 ml) e extraída com DCM (80 ml x 2). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (80 ml x 2), secas sobre Na>2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para fornecer 2- (bromometil)-4-cloropirimidina (1,7 g, rendimento 10,5%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,64 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H).
[001072] 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-((4-cloropirimidin-2-il) metóxi)fenil)propan-2-il) benzonitrilo (4): A uma mistura de 3-cloro-2- (2-cloroetóxi)-5-(2-(4-hidroxifenil) propan-2-il)benzonitrilo (300 mg, 0,9 mmol) e 2-(bromometil)-4-cloropirimidina (444 mg, 2,1 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado NaH (60%, 39 mg, 1,0 mmol) em porções a 0 “C sob N2 e a mistura foi agitada a O “C por 4 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi vertida em H2O (10 ml), extraída com EtOAc (8 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (12 ml x 4), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna de gel de sílica para fornecer 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-((4- cloropirimidin-2-il) metóxi)fenil)propan-2-il) benzonitrilo (300 mg, Rendi- mento: 73,5%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,33-7,32 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,42 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,64 (s, 6H).
[001073] N-(2-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-S-cianofenil)propan- 2-il)fenóxi)metil) pirimidin-4-il) metanossulfonamida (A184): A uma solução de 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-((4-cloropirimidin-2-il)|metóxi) fenil)propan-2-il)benzonitrilo (100 mg, 0,2 mmol) em dioxano (2 ml) foi adicionado metanossulfonamida (60 mg, 6,3 mmol), Xantphos (24,3 mg, 0,06 mmol), Cs2CO;3 (137 mg, 0,4 mmol) e Pd2(dba)3 (19,2 mg, 0,02 mmol) a 100 ºC sob atmosfera de N>. A mistura foi agitada a 100 ºC por h. LCMS mostrou que a mistura foi concluída. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, arrefecida bruscamente com água (4 ml) e ex- traída com DCM (3 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (6 ml x 2), secas sobre Na2SO:, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cro- matografia de coluna de gel de sílica e prep-HPLC (FA) para fornecer N-(2-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-5-cianofenil)propan-2-il)fenóxi)me- til)pirimidin-4-il) metanossulfonamida (A184) (8,4 mg, rendimento: 7,84%) como sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5 = 8,31- 8,36 (m, 1H), 7,63 (d, JU = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,93 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 1,61 (s, 6H). LCMS (220 nm): 98,6%. Massa Exata: 534,10; encontrado 535,1.
EXEMPLO 33: SÍNTESE DE N-(6-((4-(2-(3-CLORO-4-(2-CLOROE- TÓXI)-5-CIANOFENIL)PROPAN-2-IL)FENÓXI)METIL)PIRAZIN-2-IL) METANOSSULFONAMIDA (A185) no no, — TS a Pánata en, OC
[001074] 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-((6-cloropirazin-2-il)me- tóxi)fenil)propan-2-il)benzonitrilo (3): A uma solução de (6-cloropira- zin-2-il) metanol! (1) (0,500 g, 3,46 mmol), 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(1- (4-hidroxifenil)-1-metil-etil)benzonitrilo (2) (0,606 g, 1,73 mmol) e trifenil- fosfano (1,09 g, 4,15 mmol) em THF (10,0 ml) foi adicionado DIAD (0,817 mg, 4,15 mmol) a O ºC e agitado a 25 “C por 3 h sob No. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água (20 ml) e extraída com EtOAc (15 ml x 3), as camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura (5 ml x 2), secas sobre Na2S0O:, filtra- das e concentradas para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para fornecer 3-cloro-2-(2-clo- roetóxi)-5-(2-(4-((6-cloropirazin-2-il)metóxi)fenil)oropan-2-il)benzonitrilo (3) (pureza: 90,0%, 0,400 g, rendimento: 21,8%) como óleo incolor. RMN de '*H (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,75 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,44 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,43 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,0 Hz, 2H), 1,65 (s, 6H).
[001075] N-(6-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-S-cianofenil)propan- 2-il)fenóxi)metil) pirazin-2-il) metanossulfonamida (A185): A uma so- lução de 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-((6-cloropirazin-2-il)metóxi) fe- nil)propan-2-il) benzonitrilo (3) (120 mg, 0,25 mmol) em 1,4-dioxano (3,00 ml) foi adicionada metanossulfonamida (71,8 mg, 0,76 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O0) (14,5 mg, 0,025 mmol), Xantphos (14,6 mg, 0,025 mmol) e Cs2CO3 (0,164 g, 0,50 mmol) a 20 ºC sob N2.
A mistura foi agitada a 100ºC por 3 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi vertida em água (10 ml) e extraída com EtOAc (3 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (10 ml), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (FA) para fornecer N-(6-((4-(2-(3-cloro-4-(2-cloroetóxi)-5-cianofenil)propan-2-il)fenóxi)me- til)pirazin-2-il) metanossulfonamida (A185) (38 mg, pureza: 96,0%, ren- dimento: 27,1%) como sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) à = 8,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,45 (d, JU = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,66 (s, 6H). LCMS (220 nm): 96,8%. Massa Exata: 534,09; encontrado 535,0. EXEMPLO 34: SÍNTESE DE 3-CLORO-2-(2-CLOROETÓXI)-5-(2-(4- ((2-METOXIOXAZOL-5-IL)METÓXI)FENIL)PROPAN-2-IL)BENZONTI- TRILO (A112)
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[001076] (2-Metoxioxazol-5-il)metanol (2): A uma mistura de 2-cloro- oxazol-5-carboxilato de etila (300 mg, 1,7 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado NaOMe (138 mg, 2,6 mmol) a 25 'C e a mistura foi agitada a 25'C por 2 h. Então, NaBH. (259 mg, 6,8 mmol) foi adicionado à mis- tura e agitado a 25 C por mais 2 h. TLC mostrou que o material de partida foi consumido e uma nova mancha foi observada. A mistura foi filtrada e o concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna em gel de sílica para fornecer (2-metoxioxazol-5-il)|meta- nol (110 mg, rendimento: 49,9%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CD3O0D) 5 = 6,74 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,04 (s, 3H).
[001077] 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-((2-metoxioxazol-5-il) me- tóxi)fenil)propan-2-il)benzonitrilo (A112): A uma mistura de (2-meto- xioxazol-5-il) metanol (35 mg, 0,27 mmol), 3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2- (4-hidroxifenil)propan-2-il)benzonitrilo (95 mg, 0,27 mmol) e (CsHs);P (142 mg, 0,5 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado DIAD (0,1 ml, 0,5 mmol) a 25 ºC sob atmosfera de N>. A mistura foi agitada a 25 C por 2 h. LCMS mostrou que o material de partida foi consumido e um novo pico foi observado. A mistura foi vertida em água (15 ml), extraída com EtOAc (4 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (6 ml), secas sobre Na2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (FA) para for- necer —3-cloro-2-(2-cloroetóxi)-5-(2-(4-((2-metoxioxazol-5-il)metóxi)fe- nil)propan-2-il)benzonitrilo (A112) (9,05 mg, rendimento: 7,6%) como óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,42 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,65 (s, 6H). LCMS (220 nm): 98,1%. Massa Exata: 460,1; encontrado: 461,2.
[001078] A caracterização de compostos representativos sintetizados é mostrada na Tabela C. TABELA C. CARACTERIZAÇÃO DE COMPOSTOS RMN de *H (400 MHz, CDCI3): ô = 8,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,43 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,66 (s, 6H). LCMS (220 nm): 96,8%. Massa Exata: 534,09; encontrado 535,0, 537,0. RMN de *H (400 MHz, CDCI3): 5 = 8,67 (s, 1H), 8,53 (br d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,02 (br d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), A189 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,28 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,87 (t J = 68 Hz 2H), 342 (s 3H) 1,69 (s 6H). LCMS (220 nm): 95,2%. Massa Exata: 556,1; encontrado 557,0/559,0.
RMN de *H (400 MHz, CDCIs): 5 = 7,51 (br s, 1H), 7,44 (d J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,43 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 295 (t J = 56 Hz 2H), 1,64 (s 6H). LCMS (220 nm): 97,8%. Massa Exata: 590,1; encontrado: 591,1/593,1. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 9,34 (br s, 1H), 7,62 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,41 (t, J=7,2 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,95 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,51 - 3,42 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,03 (br s, 2H), 1,63 (s, 6H). LCMS (220 nm): 97,6%. Massa Exata: 589,1; encontrado: 590,1/592,2. RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,61 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,17 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,39 (t, J=4,8 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,94 (t, J=4,8 Hz, 2H), 1,62 (s, 6H). LCMS (220 nm): 99,7%. Massa Exata: 459,1; encontrado: 460,1/462,1. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 - 6,89 (m, 3H), 6,32 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 1,66 (s, 6H). LCMS (220 nm): 99,3%. Massa Exata: 520,10; encontrado 521,1, 523,1. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,10 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,42 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). LCMS (220 nm): 94,7%. Massa Exata: 533,1; encontrado 534,1/536,1. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,17 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,32 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J=5,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,43 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,65 (s, 6H) LCMS: (220 nm): 97,5%. Massa Exata: 533,1; encontrado 534,1/536,1 RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,48 (br s, 1H), 7,44 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,12 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,09 (br s, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (br s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,42 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,12 (s,
3H), 1,65 (s, 6H). LCMS (220 nm): 97% Massa Exata: 533; en- contrado 534,1/536,1. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,51 (br d, J=4,6 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,13 (br d, J=8,6 Hz, 2H), 6,94 (br d, J=8,2 A197 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,43 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). LCMS: (220 nm): 95,8 Massa Exata: 534,1; encontrado 535,1 / 537,1 RMN de 'H (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,67 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,43 A198 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,30 - 4,26 (m, 2H), 3,88 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,36 -3,31 (m, 2H), 2,34 (quin, J=6,2 Hz, 2H), 1,85 (td, J=5,8, 11,7 Hz, 2H), 1,65 (s, 6H) LCMS: (220 nm): 90,5%. Massa Exata: 574,1; encontrado 575,2/9.577,2. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,59 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,21 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,11 (brd, J=8,4 Hz, 2H), 6,89 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,43 (t, J=6,4 Hz, 2H), 4,07 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,48 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,52 (br t, J=6,8 Hz, 2H), 1,65 (s, 6H) LCMS: (220 nm): 95,2%. Massa Exata: 560,1; encontrado 561,1/563,1 RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,43 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,66 (s, 6H). LCMS (220 nm): 91,1%. Massa Exata: 466,1; encontrado 467,0, 469,0. RMN de *H (400 MHz, CDCIs) 5 = 8,80 (brs, 1H), 8,64 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J=2,4 Hz, 1H),7,32 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,43 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,88 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 1,65 (s, 6H) LOCMS: (220 nm): 98,53%. Massa Exata: 538,1; encontrado 539,2/541,1 RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,66 (br s, 1H), 7,44 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,43 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,02 - 2,93 (m, 4H), 2,16 - 2,12 (m, 2H), 1,64 (s, 6H). LCMS (220 nm): 92,0%. Massa Exata: 574,1; en- contrado 575,1/577,1 RMN de *H (400 MHz, CDCIs) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,48 (br s, 1H), 7,45 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,416 - 7,11 (m,
2H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 5,70 - 5,59 (m, 1H), 4,43 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,89 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,19 - 3,07 (m, 1H), 2,96 - 2,85 (m, 1H), 2,72 - 2,59 (m, 1H), 2,41 - 2,27 (m, 1H), 1,66 (s, 6H) LCMS: (220 nm): 97,7% Massa Exata: 560,1; encontrado 561,1./563,1 RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 10,14 (br s, 1H), 8,74 (s, 2H), 7,45 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,43 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 1,66 (s, 6H) LCMS: (220 nm): 98,6% Massa Exata: 534,1; encontrado 535,0/ 537,0 RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 = 8,61 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,27- 7,29 (m, 1H), 7,17-7,19 (m, 1H),7,13-7,14 (m, 1H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,48 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,83 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 1,64 (s, 6H) LCMS: (220 nm): 99,74%. Massa Exata: 518,1; encontrado 519,1/521,1 RMN de 'H (400 MHz, CDCIs) 5 = 8,62 (d, J=5,2 Hz, 1H),8,60 (brs, 1H), 7,29 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8,8 Hz, 1H),7,02 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,86 - 6,83 (dd, J=12,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,31 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,81 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 1,63 (s, 6H) LCMS: (220 nm): 99,51%. Massa Exata: 527,1; encontrado 528,0/529,9 RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,63 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 3H), 6,89 A207 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,01 - 4,96 (m, 1H), 4,96 (br s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,43 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,65 (s, 6H) LCMS: (220 nm): 99,2% Massa Exata: 508,1; encontrado 509,0/ 511,0 RMN de *H (400 MHz, CDCI3) ô = 7,71 (s, 1H), 7,45 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,26 (br s, 1H), 7,13 (d, J=8,8 Hz, A208 2H), 6,89 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,43 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,66 (s, 6H) LCMS: (220 nm): 99,7% Massa Exata: 507,1; encontrado 508,1/510,1 RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,53 (d, JU = 4,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,42 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,79 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,47 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,8 Hz, 2H),
O ESSAS (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,67 (s, 6H) LCMS: (220 nm): 99,4% Massa Exata: 523,1; encontrado 524,1/526,1 - ESSESTAIO (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,43 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,2 Hz, 2H), 1,65 (s, 6H). LCMS (220 nm): 99,4% Massa Exata: 524,0; encontrado 524,9/522,8
ENSAIOS BIOLÓGICOS EXEMPLO 35: ATIVIDADE DE COMPOSTOS EXEMPLIFICATIVOS
EM ENSAIOS CELULARES
[001079] O repórter PSA (6,1kb)-luciferase contém AREs (elementos de resposta ao androgênio) funcionais aos quais o AR se liga em res- posta ao androgênio para induzir a atividade de luciferase. Células de LNCaP foram transfectadas de modo transitório com o repórter PSA (6,1 kb)-luciferase por 24 h e, então, pré-tratadas com veículo (DMSO) ou concentração indicada de compostos representativos por uma hora an- tes da adição de androgênio sintético, R1881 (1 nM). Após 24 h de in- cubação com R1881, as células foram colhidas, e atividades de lucife- rase relativas foram determinadas (Figura 1). Para determinar a ICso, tratamentos foram normalizados para atividade de controle de veículo induzida por R1881 (Tabela 1A).
[001080] Ensaio de Luciferase: As células foram lisadas usando Tam- pão de Lise Passiva (Promega) e, então, coletadas em placas de cultura de tecido de 96 poços de fundo em V. Os lisatos foram centrifugados a 4 ºC por 5 minutos a 3000 rpm. Para medir a luminescência de lisatos de célula de LNCaP, o Sistema de Ensaio de Luciferase Firefly (Pro- mega) foi empregado, de acordo com o protocolo do fabricante. As uni- dades de luminescência relativa (RLU) em lisatos celulares foram de- tectadas por 10 segundos usando Luminômetro de Detecção Promega GloMax-Multi (Promega). Os valores foram normalizados para teor de proteína. O software de gráficos GraphPad Prism foi usado para calcular valores de ICso.
[001081] As análises estatísticas foram realizadas usando GraphPad Prism (versão 6.01 para Windows; La Jolla, CA, EUA). As comparações entre grupos de tratamento e controle foram comparadas usando ANOVA de Dua Vias com testes de Tukey e Dunnett pós-hoc. As dife- renças foram consideradas estatisticamente significativas em valores de P menores que 0,05.
[001082] A Tabela 1A mostra faixas de ICso de compostos das Tabelas A e B do ensaio de luciferase. A Figura 1 mostra a curva dependente de dose de compostos representativos mostrados na Tabela 1A. O com- posto X e EPI-002 possuem as seguintes estruturas: Cl Nisa Cc Y o ao o 4 composto X; EPI-002 e
[001083] Os valores de ICs5o de % de inibição de PSA-Luc dos com- postos representativos são mostrados na Tabela 1B.
[001084] Ensaio de Repórter Expressando LBD: Para avaliar se os compostos representativos (compostos A13, A28, A38, A74, A93 e A109) competem com aglutinante (agonista) pelo domínio de ligação ao aglutinante (LBD) de receptores de hormônio de esteroide (que seria fora do alvo), o ensaio de GeneBLAzer foi empregado (Thermo Fisher). Este ensaio usa células que expressam de modo estável uma proteína de fusão quimera compreendendo o LBD de um receptor de hormônio de esteroide fundido com o domínio de ligação ao DNA (DBD) de GAL4 juntamente com repórter de beta-lactamase sob controle transcriscional de uma sequência ativadora a montante (UAS). Quando o agonista se liga ao LBD da proteína de fusão quimera de hormônio de esteroide
(LBD) de GAL4 (DBD), a proteína se liga à UAS, resultando em expres- são de beta-lactamase. LBDs de receptor de androgênio (AR), receptor de progesterona-beta (PRB), receptor de glucocorticoide (GR), receptor- a de estrogênio (ERa) e receptor-B de estrogênio (ERB) foram testados € IC50s calculadas para inibir a atividade máxima obtida com o agonista. Consultar a Tabela 1C.
[001085] Ensaio de Proliferação Celular: A proliferação/viabilidade ce- lular foi medida em células LNCaP e PC3 com azul Alamar, e a prolife- ração foi medida em células LN-CaP95 com incorporação de BrdU. Em células de LNCaP, a proliferação específica de AR é calculada medindo a diferença entre células de controle tratadas com ou sem 0,1 nM de R1881. Consultar a Tabela 1D e a Figura 7.
[001086] Ensaio de Atividade Transcricional de AR-V7: Atividade transcricional de AR-V7 foi medida em células de LNCaP cotransfecta- das de modo transitório com um vetor de expressão para AR-V7 e o repórter de PSA-luciferase e incubadas com os compostos representa- tivos na presença ou ausência de androgênio sintético, R1881. Como um controle, as células de LNCaP foram transfectadas com plasmídeo pcDNA (ausência de inserto de AR-V7) com ou sem R1881. Consultar Figuras 2A-2B.
[001087] Os resultados deste Exemplo suportam que os compostos da presente divulgação são seletivos a AR-NTD. TABELA 1A. FAIXAS DE ICso DE VÁRIOS COMPOSTOS EM ENSAIO DE PSA-LUCIFERASE INDUZIDO POR ANDROGÊNIO de IC5so Pa ae e
SN e as
ID de Composto | PSA-Luc Faixa de ICsoº [ID de Composto PSA-Luc Faixa
A A A me
A e am a
NC mae Pe ae
DM e as Ps ae es aero NA maes a
DN ML e ae a e a e e
DD e a es
DN eres NA
DL ee
ID de Composto | PSA-Luc Faixa de ICsoº [ID de Composto PSA-Luc Faixa de IC5so E E te E a
E
O LL eo e e Par oe e e ss E e e jar la e NA Pr are es NR es NA
ID de Composto | PSA-Luc Faixa de ICsoº [ID de Composto PSA-Luc Faixa mes Pano SSATES qr o Ps as NA 2 re e are s q e Rr E E q e E E e E
E A 8 Fte Ee 5 Fe E 5 Fo tr Ee) E Fo e e) 5 E e e E Fo te Ee E Fe E E q E E Fe e ares ses NA Pe aero mes NR e are ee
ID de Composto | PSA-Luc Faixa de ICsoº [ID de Composto PSA-Luc Faixa es nao SEE ço oo a e a
SC Ps are Pas as are ar e are
DN a e e
O e e
DS o e
DN e
DS Da
DN
O o re rs
NA de IC5so fes es fe e pe ow o EE e e eme a ae emo ro | nM, * representa ICso na faixa de >= 2000 nM TABELA 1B. ICsoó DE COMPOSTOS REPRESENTATIVOS EM EN- SAIO DE PSA-LUCIFERASE INDUZIDO POR ANDROGÊNIO fpsncameto — rsstuetánm se mo e me O a
E EA Be e pes e
TABELA 1C. ICso DE COMPOSTOS REPRESENTATIVOS EM LINHA-
GENS DE CÉLULA REPÓRTER EXPRESSANDO LBD E premirdemimaaiA pace a e e qm ar Pe e e e e e bs E be E Rm ss E Eee) e e o mo TABLE 1D. ICsoó DE COMPOSTOS REPRESENTATIVOS NA PROLI- FERAÇÃO/VIABILIDADE DE CÉLULA E aeiraeniamaTAA Fo e ss e e E e E E mm e FE o me e
EXEMPLO 36: ENSAIOS DE ESTABILIDADE
[001088] Ensaio de Estabilidade Microssômica: O ensaio de estabili- dade microssômica é um modelo in vitro amplamente usado para carac- terizar a coversão metabólica por enzimas de fase |, como enzimas de citocromo P450 (CYP). Visto que o metabolismo é conhecido por ser amplamente variável em espécies diferentes, o ensaio de estabilidade microssômica é comumente executado em múltiplas espécies. A esta- bilidade metabólica do composto de teste pode ser avaliada usando mi- crossomas de fígado ou intestino humanos, de rato, camundongo ou outro animal para prever a depuração intrínseca.
[001089] O ensaio foi executado em placas de microtitulação de 96 poços a 37 ºC. As misturas de reação (25 ul) continham uma concen- tração final de composto de teste de 1 uM, 0,5 mg/ml de proteína de microssomas de fígado e 1 mM de NADPH e/ou 1 mM de UDPGA (com alameticina) em 100 mM de fosfato de potássio, tampão de pH 7,4 com 3 mM de MgCl2. A incubação foi feita com N=1, porém, a incubação duplicada em cada ponto no tempo pode ser preparada se for necessá- rio. Em cada um dos pontos no tempo (por exemplo, 0, 15, 30 e 60 mi- nutos), 150 ul de solução de arrefecimento brusco (100% de acetonitrilo com 0,1% de ácido fórmico) com padrão interno foi transferido para cada poço. Além dos controles de zero minutos, as misturas contendo os mesmos componentes, exceto o NADPH, também podem ser prepara- das como o controle negativo. A verapamila foi incluída como um con- trole positivo para verificar o desempenho do ensaio. As placas foram vedadas, submetidas a vórtex e centrifugadas a 4 ºC por 15 minutos a 4000 rpm. O sobrenadante é transferido para placas frescas para aná- lise de LC/MS/MS.
[001090] Condições resumidas: [Composto] = 1 uM, [LM] = 0,5 mg/ml, [NADPH] = 1 mM e/ou [UDPGA] = 1 mM, Tampão = 100 mM de Fosfato de Potássio, pH 7,4 com 3 mM de MgCl2, Tempo = 0, 15, 30 e 60 min e
Temperatura = 37 ºC
[001091] Todas as amostras foram analisadas em LC/MS/MS usando um instrumento AB Sciex API 4000, acoplado a um sistema de Bomba de LC Shimadzu LC-20AD. As amostras analíticas foram separadas usando uma coluna de HPLC de fase reversa Waters Atlantis T3 dC18 (20 mm x 2,1 mm) a uma taxa de fluxo de 0,5 ml/min. A fase móvel consistiu em 0,1% de ácido fórmico em água (solvente A) e 0,1% de ácido fórmico em 100% de acetonitrilo (solvente B).
[001092] A extensão de metabolismo é calculada como o desapareci- mento do composto de teste, em comparação com a incubação no tempo O min. As taxas iniciais são calculadas para a concentração de composto e usadas para determinar valores de meia-vida (t1/2) e sub- sequentemente, a depuração intrínseca (Clint).
[001093] Clint = (0,693)(1/ t1/2 (min))(g de fígado/kg de peso corpo- ral)(ml de incubação/mg de proteína microssômica)(45 mg de proteína microssômica/g de peso do fígado)
[001094] Ensaio de Estabilidade de Hepatócito: A terminação de de- puração intrínseca in vitro (Clint) para candidatos de fármaco no estágio de constatação inicial é uma prática comum na indústria farmacêutica. Os valores de Clint de candidatos de fármaco podem ajudar a confirmar se o metabolismo é a via de depuração principal quando é comparada com a depuração in vivo corporal total. Os hepatócitos estão entre os sistemas in vitro usados rotineiramente para medir a depuração. Os he- patócitos foram relatados para reter a maioria das atividades de cover- são metabólica de fase | e fase |l e, portanto, é uma ferramenta útil para estimar a depuração intrínseca para candidatos de fármaco potenciais.
[001095] A estabilidade metabólica de composto de teste foi avaliada usando hepatócitos humanos e de camundongo e também pode-se usar hepatócitos de rato, camundongo ou outro animal para prever a depu- ração intrínseca. Os hepatócitos criopreservados foram removidos do tanque de nitrogênio líquido e descongelados em um banho de água a 37 ºC. Assim que as células se afastaram da parede do frasco, elas foram decantadas em 48 ml de meio de HT morno. As células foram centrifugadas por quatro minutos a 420 rpm (50 g). Após a remoção do sobrenadante, o pélete foi ressuspenso em meio DMEM morno. A den- sidade celular foi contada porum hemacitômetro.
[001096] O ensaio foi executado em placas de microtitulação de 96 poços. Os compostos foram incubados por 0, 60, 120 e 180 minutos a 37 ºC com hepatócitos. As misturas de reação (50 ul) continham uma concentração final de composto de teste de 1 uM, 0,5 milhão de célu- las/ml de hepatócitos no meio DMEM. Em cada um dos pontos no tempo (por exemplo, 0, 1, 2 e 3 horas), 200 ul de solução de arrefecimento brusco (100% de acetonitrilo com 0,1% de ácido fórmico) com padrão interno foi transferido para cada poço. O midazolam foi incluído como um controle positivo para verificar o desempenho do ensaio. As placas foram vedadas e centrifugadas a 4 ºC por 15 minutos a 4000 rpm. O sobrenadante é transferido para placas frescas para análise de LC/MS/MS.
[001097] Condições resumidas (personalizáveis): [Composto] = 1 uM, Controle positivo: midazolam e/ou naloxona, [Hepatócito] = 0,5 milhão de células/ml, tempo = O, 60, 120 e 180 min, t = 37 ºC.
[001098] Todas as amostras foram analisadas em LC/MS/MS usando um instrumento AB Sciex API 4000, acoplado a um sistema de Bomba de LC Shimadzu LC-20AD. As amostras analíticas foram separadas usando uma coluna de HPLC de fase reversa Waters Atlantis T3 dC18 (20 mm x 2,1 mm) a uma taxa de fluxo de 0,5 ml/min. A fase móvel consistiu em 0,1% de ácido fórmico em água (solvente A) e 0,1% de ácido fórmico em 100% de acetonitrilo (solvente B).
[001099] A extensão do metabolismo foi calculada como o desapare-
cimento do composto de teste, comparado com as incubações de rea- ção de controle em O min. As taxas iniciais foram calculadas para a con- centração de composto e usadas para determinar valores de t1/2 e sub- sequentemente, a depuração intrínseca, Clint.
[001100] Clint=(0,693)(1/ t1/2 (min))(ml de incubação/milhão de célu- las)
[001101] Os resultados de ensaio de estabilidade metabólica de com- postos representativos das Tabelas A e B são listados na Tabela 2A, abaixo. Os resultados de ensaio de estabilidade metabólica dos com- postos representativos das Tabelas A e B para hepatócitos humanos são demonstrados na Tabela 2B. As meias-vidas de hepatócito e mi- crossomo de fígado de compostos representativos são mostradas nas Tabelas 2C e 2D. TABELA 2A. RESULTADOS DE ESTABILIDADE DE COMPOSTOS
REPRESENTATIVOS DAS TABELAS A E B MLM +/- NADPH: ÍMLM +/- NADPH: ID de Composto MEM = NADPH:O Chino, (pimin/mg de Clin (pui/minmg de e is EGTIEÇS
PJ a RR a
PJ NC O CN CN FD A
CN DC a
MLM +/- NADPH:IMLM +/- NADPH: ID de Composto MLM + NADPH: Clin Clint (ul/min/mg de |Clint (ul/minmg de pecas Bits ES net aan
PE PR PÁ
DN DN a Pe CN a Pe Pd Ps fe
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NO O O a Ps Pe DN CN a DS a Pl CNN a NC a DN NO a e
MLM +/- NADPH:IMLM +/- NADPH: ID de Composto MLM + NADPH: Clin Clint (ul/min/mg de |Clint (ul/minmg de pecas Bits ES net aan DN CR a
PR
CN O Ps DN a NM a MN A a RM CR a
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MLM +/- NADPH:IMLM +/- NADPH: MLM +/- NADPH: Clin: ID de Composto Clint (ul/min/mg de |Clint (ul/minmg de (ul/min/mg de proteína)! proteína)! proteína)? DS O a
DR A DN CR a A | e RR RW
MLM +/- NADPH:IMLM +/- NADPH: MLM +/- NADPH: Clin: ID de Composto Clint (ul/min/mg de |Clint (ul/minmg de (ul/min/mg de proteína)! proteína)! proteína)? o | A | e RR ER e A | e
RW
MLM +/- NADPH:IMLM +/- NADPH: MLM +/- NADPH: Clin: ID de Composto Clint (ul/min/mg de |Clint (ul/minmg de (ul/min/mg de proteína)! proteína)! proteína)? o e so e o e ss e TR RW so e ss e so e o E ER ss e so e so e
MLM +/- NADPH:IMLM +/- NADPH: ID de Composto MLM + NADPH: Clin Clint (ul/min/mg de |Clint (ul/minmg de pecas Bits ES net aan fas
PR E EE
FA E EE e EE PF o e PF o e
PF
RS A fas fa Pr fe ÂÊ fa ÂÊ
RS
MLM +/- NADPH: IMLM +/- NADPH: MLM +/- NADPH: Clin: ID de Composto Clint (ul/min/mg de |Clint (ul/minmg de (ul/min/mg de proteína)! proteína)! proteína)?
E FE E FE RS
RN E q e E 8 e e E
ES CN CS 1 Para MLM e HLM: *** representa CI < 12 ul/min/mg de proteína, ** representa CI na faixa de 12-48 ul/min/mg de proteína, * representa CI na faixa de > 48 ul/min/mg de proteína. ? Para MH: *** representa Cl < 4 ul/min/milhão de células, ** representa CI na faixa de 4-18 ul/min/milhão de células, * representa CI na faixa de > 18 ul/min/milhão de células.
TABELA 2B. RESULTADOS DE ESTABILIDADE DE HEPATÓCITO
HUMANO DE COMPOSTOS REPRESENTATIVOS DAS TABELAS A
EB a me escomperos TABELA 2C. MEIA-VIDA DE MICROSSOMO DE FÍGADO o rrenan — [SMA farm [emma Jememefie | E te e Ee) E E FF Ete E) E EF FE Fer) E EF Ee) E E FF eee) TABELA 2D. MEIA-VIDA DE HEPATÓCITOS o ramemenm ID de Composto Camun- mes mm E FE E FA) E EF FF) E E FF]
= de Hepatócitos (min) ID de Composto Camun- dongo E Ee E em E pe e) EXEMPLO 37: PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS /N VIVO
[001102] O propósito deste estudo é determinar a farmacocinética dos compostos testados em plasma, seguindo a administração de gavagem oral (PO) para camundongos CD-1 machos.
[001103] Criação Animal: Os animais foram alojados em grupo du- rante a climatização e o estudo. O ambiente animal foi controlado (con- dições-alvo: temperatura 18 a 26 ºC, umidade relativa 30 a 70%, 12 ho- ras de luz artificial e 12 horas de escuro). A temperatura e umidade re- lativa foram monitoradas diariamente. Os animais ficaram em jejum por pelo menos 12 horas antes da administração. Todos os animais tiveram acesso a Dieta de Roedor Certificada ad libitum 4 horas após a dosa- gem.
[001104] Formulação de Dose: 85-100 ul preparados de uma solução de estoque de compostos representativos da divulgação em DMSO a 50 mM; 1,5% v/v de Tween 80 foram adicionados e misturados suave- mente; 95,5% v/v de solução salina foram adicionados suavemente à fase orgânica. A solução foi misturada lentamente por pipetagem in- versa para se obter uma solução clara.
[001105] Administração de Dose: as formulações de dose foram ad- ministradas por gavagem de via oral por SOPs de facilidade. O volume da dose foi determinado pelo peso corporal dos animais coletado na manhã do dia de dosagem.
[001106] Coleta de Amostra: coleta de sangue (cerca de 0,05 ml por ponto no tempo) foi realizada a partir da veia safena de cada animal em tubos de polipropileno em cada ponto no tempo (0, 0,25, 0,5, 1,2, 4,8, 12624 h). Todas as amostras sanguíneas foram transferidas para tubos pré-resfriados contendo 2 ul de K2-EDTA (0,5M) e colocadas em gelo úmido até a centrifugação. Cada amostra de sangue coletada estava no gelo úmido antes da centrifugação. Cada sangue coletado estava sob centrifugação por 15 minutos a 4 ºC e 3000 g para coleta de plasma. As amostras de plasma foram armazenadas em tubos de polipropileno, ra- pidamente congeladas através de gelo seco e mantidas a - 70 + 10 ºC até a análise de LC/MS/MS.
[001107] Análise Bioanalítica: Um método de LC-MS/MS para a deter- minação quantitativa de composto testado em matriz biológica foi de- senvolvido sob conformidade não GLP. Uma curva de calibração com pelo menos 7 padrões de calibração diferentes de zero foi aplicada para o método incluindo LLOQ.
[001108] A concentração de plasma versus dados de tempo foram analisadas por abordagens não compartimentais usando o programa de software Phoenix WinNonlin 6.3. CI, Vdss, C0, Cmax, Tmax, T%, AUC(0-t), AUC(O0-inf), MRT(0-t), MRT(0-inf), % de F (disponibilidade oral) e gráficos de concentração de plasma versus perfil de tempo foram relatados. A Figura 3 mostra a curva de tempo-concentração de com- postos representativos em camundongos conforme medidos em plasma.
[001109] A Tabela 3A mostra parâmetros de PK determinados para dose de PO única de compostos representativos em camundongos (5 mg/kg).
TABELA 3A. SUMÁRIO DE PARÂMETROS DE PK DE PO APÓS DOSE ÚNICA (5 MG/KG) EM CAMUNDONGOS CD-1 MACHOS 12 Cmax AUCIast /AUC/D (h"kg" ID de Composto | (h) (ng/ml) (h*ng/ml) ngiml/mg) F (%) E ss am ses ns es 8 e o es nz as 7a E e E ee es es EXEMPLO 38: ATIVIDADE IN VIVO DE COMPOSTOS REPRESEN-
TATIVOS EM MODELO DE XENOENXERTOS DE LNCAP
[001110] O crescimento tumoral foi medido em camundongos NCG machos portando tumores de LNCaP. A castração foi realizada quando os tumores alcançaram — 100 mm? e a dosagem (60 mg/kg de PO qd) foi iniciada 1 semana após a castração. Consultar a Figura 4. O peso corporal dos camundongos foi capturado bissemanalmente nos animais que não mostraram toxicidade relacionada ao fármaco. Consultar a Fi- gura 5. Alteração de volume de tumor individual da linha de base medida no final do experimento. Consultar a Figura 6. Dados demonstrados nas Figuras 4-6 mostram que os compostos representativos mostraram ati- vidade e induziram regressões parciais de crescimento tumoral. a Cmin A 5 mg/kg DE PO e Cmin extrapolada em eficácia dos compostos repre- sentativos são mostradas na Tabela 4.
TABELA 4. Cuin A 5 MG/KG DE PO E Cm A 5 MG/KG DE PO E e a as lag —
MODALIDADES ENUMERADAS
[001111] Em algumas modalidades, a presente divulgação se refere às seguintes modalidades. MODALIDADE 1: UM COMPOSTO POSSUINDO UMA ESTRUTURA DE FÓRMULA (|): Rm (Ro RT, Yo x x & Rdn3 (1)
[001112] ouum sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoi- sômero ou profármaco do mesmo, em que:
[001113] AeB são, cada um, independentemente arila ou heteroarila;
[001114] Cé um anel de 3 a 10 membros;
[001115] Xé uma ligação, -(CRºRº)--, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO>- , -NRº-, -N(R1)CO-, -CON(R”)- ou -NSO2R"-;
[001116] Y e Z são, cada um, independentemente, uma ligação, - (CRRm-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2- ou -NR'-;
[001117] We V são, cada um, independentemente, uma ligação, - (CR$ºRº)n-, -C(=O)-, -N(R1)CO-, -CONR7?- ou -NSO>2R”-;
[001118] L é hidrogênio, halogênio, -CF2R*º, -CF3, -CN, -OR"º; - NR*IR!? ou -CONR!IR!?;
[001119] R'eR?são, cada um, independentemente hidrogênio, halogê- nio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)- OH opcionalmente substituído, -NR!3R*4, — (C1-C6 alquil)- NR!3R** opcionalmente substituído, -NR!ºSO2R!6, -(C1-Cs6 alquil|NR!ºSO2R'6 opcionalmente substituído, -NRCOR'6, -(C1-Cs al- quil)-NRYCOR'6 opcionalmente substituído, -CONR!R"5, -(C1-Cs al- quil)- CONR!ºR'5 opcionalmente substituído, -SONR!ºR8, -(C1-C6 al- quil)- SONNR'ºR'5 opcionalmente substituído, -SO2R'º opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'6 opcionalmente substituído, carboci- clila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substitu- ida;
[001120] Ré hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, -SR'6, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcio- nalmente substituída, C2>-Cs alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituída, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NRIIR!4, (CC; alquil)-NR'ISR!º opcionalmente substituído, - NR!9SO2R*6, -(C1-C6 alquil)NR!ºSO2R6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRYCOR'* opcionalmente substituído, - CONR!ºR'8, -(C1-C6 alquil)-CONR'R'* opcionalmente substituído, - SO2NR!R'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou hetero- arila opcionalmente substituída;
[001121] Rºe R$ são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;s alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs6 alquinila opcionalmente substituída, C1- Cs alcóxi opcionalmente substituído, -NR13R!4, —-(C1-C6 alquil)-NR/3R!º opcionalmente substituído, -NR!COR'6, -(C1-C6 alquil)-NR!ºCOR'6 op- cionalmente substituído, -CONR*ºR'*5, -(C1-Cs alquil)- CONR!R'* opcio- nalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heteroci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou he- teroarila opcionalmente substituída; ou Rº e Rº tomados em conjunto formam uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila op- cionalmente substituída;
[001122] RôeRº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[001123] Rô&ºeRº* são, cada um, independentemente hidrogênio, -OH, halogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs6 alquinila opcionalmente substituída, C1- Ce alcóxi opcionalmente substituído, -OCO(C1-Cs alquila) opcional- mente substituída, -NR!3R!4, —(C1-C6 alquil)-NR'?$R** opcionalmente substituída, -NR!4COR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, -CONR'R'S, -(C1-C6s alquil)-0CONRÊR** opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila op- cionalmente substituída; ou Rºº e R8º tomados em conjunto formam uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída;
[001124] R7, R'º e R'1º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Cs alquenila opcionalmente substituída, C2-Cs alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opci- onalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila op- cionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou R' e R%º tomados em conjunto formam uma heterociclila opcionalmente substituída;
[001125] R, R2, R'3, Rº e R'5 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs alquinila opcionalmente substituída, substituída carbociclila opcionalmentea, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcional- mente substituída; ou (R** e R'2) ou (R1º e R'5) tomados em conjunto formam uma heterociclila opcionalmente substituída;
[001126] cadam é independentemente O, 1 ou 2;
[001127] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1, 2,3, ou 4;
[001128] n3é0,1,2,3,40u5;e
[001129] cada té independentemente O, 1 ou 2.
[001130] Modalidade 2: O composto da Modalidade 1, em que Ae B são, cada um, independentemente arila ou heteroarila com 5 ou 6 mem- bros.
[001131] Modalidade 3: O composto de Modalidade 1 ou 2, em que A e B são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno.
[001132] Modalidade 4: O composto de qualquer uma das Modalida- des 1-3, em que A possui uma conectividade meta ou para com Xe Y.
[001133] Modalidade 5: O composto de qualquer uma das Modalida- des 1-4, em que B possui uma conectividade meta ou para com X e Z.
[001134] Modalidade 6: O composto de qualquer uma das Modalida- des 1-5, em que C é heteroarila ou arila com 5 a 10 membros.
[001135] Modalidade 7: O composto de qualquer uma das Modalida- des 1-6, em que C é heteroarila de 5 a 7 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N como um membro de anel.
[001136] Modalidade 8: O composto de qualquer uma das Modalida- des 1-7, em que C é pirazol, imidazol, oxazol, oxadiazol, oxazolona, isoxazol, tiazol, piridila ou pirimidila.
[001137] Modalidade 9: O composto de qualquer uma das Modalida- des 1-7, em que C, que é opcionalmente substituído por R3, é selecio- Áro Apso Ás Apso SÁ Ú 3 3 R nado de? na / ; o ; (Rn / ; r ; (Rº)n3 / ; (Rra Rê Ç Fra í W FS o a Rins N ! AS : Re + Ol SI ! Áro (Fra o, 2 SR Apço / No * | 3 O | Es Ss O — PÉ ? ! So &. E. i Ás" Dra Ape í xi Ás ds A ' N-N N / N N H ; H ; HN- Nf ; Rã ; Rea ; Fra NERO Ss Fra ç Z Apacs E a NE N- SS N N RIAA > Rea N , Ns ; H ; RES, N, N a Ár- Ra A Ás e XZ a O DES mZ , RE ; =N ; N, Ss.
N N Ss, * SN é NR es NA a ÃO ú FO N à AE Se ge: FB
N * N NE. N“« TR A dn N ; N ou NN , em que R*º é C1-C3 alquila.
[001138] Modalidade 10: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-6, em que C é fenila ou naítila.
[001139] Modalidade 11: O composto de qualquer uma das Modali-
dades 1-5, em que C é heterocíclila com 5 a 10 membros compreen- dendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N como um membro de anel.
[001140] Modalidade 12: O composto de Modalidade 11, em que Rd A Sr
[001141] Cé À ;
[001142] Dé-O-, -NH- ou -NRº*—; e
[001143] Ué, cada um, independentemente O, S ou NR'6;
[001144] Modalidade 13: O composto da Modalidade 11, em que C é imidazolidina, imidazolidina-diona ou di-hidro-oxazol.
[001145] Modalidade 14: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-13, em que Y é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou -N(COCH;3)-.
[001146] Modalidade 15: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-14, em que W é uma ligação, -CH2-, -C(CH3a)H-, -C(=O)-, - N(R”)CO- ou -CONR”-, em que R' é H ou C1-C3 alquila.
[001147] Modalidade 16: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-15, em que:
[001148] Zé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-; e
[001149] Vé-CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>-.
[001150] Modalidade 17: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-16, em que:
[001151] Zé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[001152] V é -CH2-, -CH2C0H2- ou -CH20H2C0H>2-; e
[001153] Lé halogênio, -NH2 ou -CF3.
[001154] Modalidade 18: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-17, em que X é uma ligação ou -(CRºRº)-.
[001155] Modalidade 19: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-18, em que X é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2- ou - CH2CH>-.
[001156] Modalidade 20: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-19, em que R' e R? são, cada um, independentemente hidro- gênio, halogênio, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi,-(C1-C; al- quil)-(C1-C3 alcóxi), —(C1-C3a alquil)-OH, -NR'SR'4, (C1-C3 alquil)- NRIGR!4, -NRSO2R 6, -(C1-C3 alquil|NRYSO2R!6, -NR4COR6, -(C1-C3 alquil)-NRYCOR', “-CONRYR'S, -(C-C3a —alquil)-CONR!IRS, - SO2NR!R'5, -(C1-C3a alquil)-SOaNRYR'S, -SO2R'6, -(C1-C3 alquil)- SO2R'6, carbociclila com 3 a 7 membros, heterociclila com 3 a 7 mem- bros, fenila ou heterocíclila com 5 a 6 membros.
[001157] Modalidade 21: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-20, em que R' e R? são, cada um, independentemente hidro- gênio, halogênio, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi,-(C1-C; al- quil)-(C1-C3 alcóxi), —(C1-C3 alquil)-OH, -NRIR, 4(C1-C3 alquil)- NRIGR!4, -NRSO2R 6, -(C1-C3 alquil|NRYSO2R!6, -NR4COR6, -(C1-C3 alquil)-NR4COR'6, — -CONR!R'5, — -(C--Cg — alquil)--CONR!AR'5, SO2NR!R'5, -(C1-C3 alquil)-SOaNR!R, -SO2R'6 ou -(C1-C3 alquil)- SO2R'6.
[001158] Modalidade 22: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-21, em que R' e R? são, cada um, independentemente halogê- nio, -CN, -CF3, -OH, metila, metóxi ou -=CONH>.
[001159] Modalidade 23: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-22, em que R'? e R?são, cada um, independentemente Cl, -CN, -CF3, -OH, metila, metóxi ou -CONH,>.
[001160] Modalidade 24: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-23, em que n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1, ou
2.
[001161] Modalidade 25: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-24, em que a soma de n1 e n2 é 0,1,2,3ou4.
[001162] Modalidade 26: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-25, em que Rº é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, ou =NR'6, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -(C1-C3 alquil)-(C1-C3 alcóxi), — (C1-C3 alquil)- OH, -NR18R4, -(C1-C3 alquil)-NRISR4, -NRÚSO2R6, -(C1- C3 alquil))NRSO2R'6, -NRICOR'6, -(Cr-C6 alquil)-NR!COR'6, - CONR!R'5, -(C1-C3 alquil)-0CONR!ºR'5, -SOaNRR'S5, -(C1-C3 alquil)- SO2NR!R'5, -SO(C1-C3 alquila), -SO2(C1-C3 alquila) ou -(C1-Cs alquil)- SO2(C1-C;3 alquila).
[001163] Modalidade 27: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-26, em que Rº é selecionado de hidrogênio, F, Cl, Br, |, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 al- quinila, -S(C1-C3 alquila), -SO(C1-C3 alquila), -SO2(C1-C3 alquila), - NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CHANHSO2CH3, -CHAN(CH3)SO2CHs, - SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 alquil), -CONH(C1-C3 alquila), - NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)CO(C1-C;3 alquila).
[001164] Modalidade 28: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-27, em que Rº é selecionado de hidrogênio, F, Cl, Br, |, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, metila, -SCH3, -SO2CH3, -NHSO2CHs, - CHaNHSO2CHs, -SO2NH>2, -CONH>2 ou -NHCOCHs:.
[001165] Modalidade 29: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-28, em que pelo menos um dentre Rº é -SO2CH3, -NHSO2CHs, -CHANHSO2CH3a, -SO2NH2, -CONH2 ou -NHCOCH:3.
[001166] Modalidade 30: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-29, em que pelo menos um dentre Rô é 0x0, =S, =NR'º.
[001167] Modalidade 31: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-30, em que Rºº e R%*º são, cada um, independentemente hidro-
gênio, halogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alque- nila opcionalmente substituída, C2-Cs alquinila opcionalmente substitu- ída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituída, -NR139R!4, —(C1-Cs6 alquil)- NR'?R'!º opcionalmente substituída, -NRCOR'6, -(C;-Cs alquil)- NR!*COR'6 opcionalmente substituída, -CONR*R*5, -(C1-C6 alquil)- CONR'*“R'* opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[001168] Modalidade 32: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-30, em que R%ºº e R*ºº não são -OH.
[001169] Modalidade 33: O composto da Modalidade 1, em que o composto possui a estrutura de fórmula (Il): Rn (Ro No. KA DA j 1 B' vo So ”Z e W AS *. (Ra (11) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[001170] AeB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[001171] Cé um anel de 3 a 10 membros;
[001172] Xé uma ligação, -(CRºR$):- ou -NR;
[001173] Yé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[001174] Z é uma ligação, -(CR6R)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2- ou - NR'-;
[001175] Wé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -NHCO-, -N(C1- C;3 alquil)CO- ou -CONH- ou -CON(C1-C;3 alquila)-;
[001176] Vé uma ligação, -(CREºR%º)17-, -C(=O)-, -N(R/)CO-, -CONR7- ou -NSO2R'-;
[001177] L é hidrogênio, halogênio, -CF2R*º, -CF3, -CN, -OR"º; - NR*IR!2 ou -CONR!IR!2;
[001178] R'eR?são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs6 alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NR'IR'4, —<(Cr-Cs alquil)-NRRº opcionalmente substituído, - NR!9SO2R*6, -(C1-C6 alquil)NR!ºSO2R6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, - CONR!?R!4, -(C1-C6 alquil)-CONR'R'* opcionalmente substituído, - SO2NR!R"5, -(C1-C6 alquil)-SONR!ºR'* opcionalmente substituído, - SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'º opcional- mente substituído;
[001179] Rº é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -NR!8R14, -(C1-C3 alquil)-NR!3R!4, -NRSO2R'6, -(C1-C3 alquil)|NRSO2R*6, -NR!COR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6, - CONR!R'5, -(C1-C3 alquil)-0CONR!ºR'5, -SOaNRR'S5, -(C1-C3 alquil)- SO2NR!R'5, -SO2(C1-C3 alquila) ou -(C1-C6 alquil)-SO2(C1-C3 alquila);
[001180] Rºe R$ são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rº e Rô juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[001181] RôeRº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[001182] Rô&ºeRº* são, cada um, independentemente hidrogênio, -OH, halogênio, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C;3 alcóxi, - NRIR4, <(C-C3a alquil)-NRR, -NRÍCOR, -(C-C3 alquil)-
NR!COR'6, -CONRR!º ou -(C1-C3 alquil)- CONR!R*5; ou R&º e Rº jun- tos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcio- nalmente substituída;
[001183] R!, R2, R'3, Rº e R'5 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R'te R'º tomados em conjunto formam uma heterociclila com 3 a 6 membros;
[001184] R7, R'º e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C;3 alquenila ou C2-C;3 alquinila;
[001185] cadam é independentemente O, 1 ou 2;
[001186] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001187] n3é0,1,2,3,40u5;e
[001188] té0O,1ou2.
[001189] Modalidade 34: O composto de Modalidade 1, em que o composto possui a estrutura de fórmula (Ill): Ru (R)o Nes Ko TA ' Bi vor oo Z
AN XW e L Rs (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[001190] AeB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[001191] Cé um anel de 3 a 10 membros;
[001192] Xé uma ligação, -(CRºR$):- ou -NR;
[001193] Y é uma ligação, -(CRER)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2- ou - NR'-;
[001194] W é uma ligação, -(CR$ºR*º)n-, -C(=O)-, -N(R')CO-, - CONR7”- ou -NSO>2R'-;
[001195] Zé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH3)-;
[001196] Vé-CH2, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-;
[001197] Lé halogênio, -NH2 ou -CF3;
[001198] R'eR?são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NR'IR'4, —<(Cr-Cs alquil)-NRRº opcionalmente substituído, - NR!9SO2R*6, -(C1-C6 alquil)NR!ºSO2R6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, - CONR!?R!4, -(C1-Cs alquil)-CONR'R'* opcionalmente substituído, - SO2NR!R"5, -(C1-C6 alquil)-SONR!ºR'* opcionalmente substituído, - SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'º opcional- mente substituído;
[001199] Rº é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -NR!8R14, -(C1-C3 alquil)-NR13R!4, -NRSO2R'6, -(C1-C3 alquil)|NRSO2R*6, -NR!COR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6, - CONR!R'5, -(C1-C3 alquil)-0CONR!ºR'5, -SOaNRR'5, -(C1-C3 alquil)- SO2NR!R'5, -SO2(C1-C3 alquila) ou -(C1-C6 alquil)-SO2(C1-C3 alquila);
[001200] Rºe R$ são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rº e Rô juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[001201] R” é hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-C6 alquenila ou C2-Cs al- quinila;
[001202] RôeRº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[001203] R&ºeRº%* são, cada um, independentemente hidrogênio, -OH,
halogênio, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C;3 alcóxi, - NRIR4, <(C-C3a alquil)-NRR, -NRÍCOR, -(C-C3 alquil)- NR!COR'6, -CONRR!º ou -(C1-C3 alquil)- CONR!R*5; ou R&º e Rº jun- tos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcio- nalmente substituída;
[001204] R'3, R'º e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C; alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R'**º e R'º juntos for- mam uma heterociclila de 3 a 6 membros;
[001205] R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C; al- quinila;
[001206] cada m é independentemente O, 1 ou 2;
[001207] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001208] n3é0,1,2,3,40u5;e
[001209] té0O, 1ou2.
[001210] Modalidade 35: O composto de Modalidade 33 ou 34, em que R&º e R*º são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -NR19R!, — (C1-C3 alquil)-NRISR'4, -NRICOR'6, -(Cr-C3 alquil)-NRÁCOR'6, - CONR'*ºR** ou -(C1-C; alquil)- CONR!R",
[001211] Modalidade 36: O composto de Modalidade 33 ou 34, em que R8&º e R%ºº não são -OH.
[001212] Modalidade 37: O composto de Modalidades 1, em que o composto possui a estrutura de fórmula (IV): Ru (Ro NOx Z. TO DeeúNZ ! | QRO *. (Rs (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[001213] AeB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[001214] Cé um anel de 3 a 10 membros;
[001215] Xé uma ligação, -(CRºRº):- ou -NRº;
[001216] YeZzZ são, cada um, independentemente uma ligação, -CH2- , -C(CHa)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou -N(COCH;3)-;
[001217] Wé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R/)JCO- ou - CONR*-;
[001218] Vé-CH2, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-;
[001219] Lé halogênio, -NH2 ou -CF3;
[001220] R'eR?são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs6 alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NR'IR'4, —<(Cr-Cs alquil)-NRRº opcionalmente substituído, - NR!9SO2R*6, -(C1-C6 alquil)NR!ºSO2R6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, - CONR!?R!4, -(C1-C6 alquil)-CONR'R'* opcionalmente substituído, - SO2NR!R"5, -(C1-C6 alquil)-SONR!ºR'* opcionalmente substituído, - SO2R'6 ou opcionalmente substituído, -(C1-Ce alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído;
[001221] Rº é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -NR!8R14, -(C1-C3 alquil)-NR13R!4, -NRSO2R'6, -(C1-C3 alquil)|NRSO2R*6, -NR!COR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6, - CONR!R'5, -(C1-C3 alquil)-0CONR!ºR'5, -SOaNRR'S5, -(C1-C3 alquil)- SO2NR!R'5, -SO2(C1-C3 alquila) ou -(C1-C6 alquil)-SO2(C1-C3 alquila);
[001222] Rºe R$ são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rº e Rô juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[001223] Ré H ou C1-Cs alquila;
[001224] R'3, R'º e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C; alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R'?* e R'º juntos for- mam uma heterociclila de 3 a 6 membros;
[001225] R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 al- quinila;
[001226] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001227] n3é0,1,2,3,40u5;e
[001228] té0O,1ou2.
[001229] Modalidade 38: O composto de qualquer uma das Modali- dades 33-37, em que C é heteroarila ou arila com 5 a 10 membros.
[001230] Modalidade 39: O composto de qualquer uma das Modali- dades 33-38, em que C é heteroarila de 5a 7 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N como um membro de anel.
[001231] Modalidade 40: O composto de qualquer uma das Modali- dades 33-39, em que C é pirazol, imidazol, oxazol, oxadiazol, oxazo- lona, isoxazol, tiazol, piridila ou pirimidila.
[001232] Modalidade 41: O composto de qualquer uma das Modali- dades 33-39, em que C, que é opcionalmente substituído por R?, é se- o Ago s Apso lecionado de O ; o ; SO ; | Ss ; H Apso Rº E Ea SS Pao N O ; H ; ; R&º ; No As (Ra Aro (Rd o a. Ápço a a (Rra o Aa dra (Ra Ro, T WA) <£ Lo Ds o ON nº > v NÃ, N ; N 2 ANS ; RES (R?) N (RS x "ASAS , ; NR ns Es Ee N NacRAa DS N Re ge nO N ” H Á-N Rs A 3 N no (Ra S Rô e. NR, 7 N Rê PE EO 2 AR
N N NS A Ss 3 > N Ds x > Se dna Ao) Na. >, [2 Pr | JR : | ê (na | | De (Rna NS (Rms : SN Ns AS (Rs TJ Os ( Ra Nº ; N ou NON , em que R?º é C1-C;3 alquila.
[001233] Modalidade 42: O composto de qualquer uma das Modali- dades 33-38, em que C é fenila ou naftila.
[001234] Modalidade 43: O composto de qualquer uma das Modali- dades 33-37, em que C é heterociíclila com 5 a 10 membros compreen- dendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N como um membro de anel.
[001235] Modalidade 44: O composto de Modalidade 43, em que
U (Rns
RO
[001236] cé Pu;
[001237] Dé-O-, -NH- ou -NRº*—; e
[001238] U é, cada um, independentemente O, S ou NR'6;
[001239] Modalidade 45: O composto da Modalidade 43, em que C é imidazolidina, imidazolidina-diona ou di-hidro-oxazol.
[001240] Modalidade 46: O composto de qualquer uma das Modalida- des 33-45, em que A possui uma conectividade meta ou para com X e Y.
[001241] Modalidade 47: O composto de qualquer uma das Modali- dades 33-46, em que B possui uma conectividade meta ou para com X ez.
[001242] Modalidade 48: O composto de qualquer uma das Modali- dades 33-47, em que n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1, ou 2.
[001243] Modalidade 49: O composto de Modalidades 1, em que o composto possui a estrutura de fórmula (V): RD (Ro NX o». Sá O oe Zz e ” Rdn3 (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[001244] AeB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[001245] Cé uma heteroarila ou arila com 5 a 10 membros;
[001246] Xé uma ligação, -(CRºRº):- ou -NRº;
[001247] Yé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[001248] Zé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[001249] W é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R/)JCO- ou - CONR'-;
[001250] V é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>-;
[001251] Lé halogênio, -NH2 ou -CF3;
[001252] R'eR?são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs6 alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NR'IR'4, —<(Cr-Cs alquil)-NRRº opcionalmente substituído, - NR!ºSO2R'6, -(C1-C6 alquil)NRSO2R'6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, - CONR!?R!4, -(C1-C6 alquil)-CONR!ºR'5 opcionalmente substituído, - SO2NR!R"5, -(C1-C6 alquil)-SONR!ºR'* opcionalmente substituído, - SO2R'6 ou opcionalmente substituído, -(C1-Ce alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído;
[001253] Rº é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, -CN, - CF3, -OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 al- quinila, C1-C3 alcóxi, -NR!3R!4, —(C1-C3 alquil)-NR!3R14, -NR/SO2R'6, - (C1-C3 alquil)NRSO2R*6, -NRICOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'S, - CONR!R'5, -(C1-C3 alquil)-0CONR!ºR'5, -SOaNRR'S5, -(C1-C3 alquil)- SO2NR!R'5, -SO2(C1-C3 alquila) ou -(C1-C6 alquil)-SO2(C1-C3 alquila);
[001254] Rºe R$ são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rºe Rº juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[001255] Rº é H ou C1-Cs alquila;
[001256] R'3, R'º e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C; alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R'**º e R'º juntos for- mam uma heterociclila de 3 a 6 membros;
[001257] R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C;3 al- quinila;
[001258] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001259] n3é0,1,2,3,40u5;e
[001260] té0O,10ou2.
[001261] Modalidade 50: O composto de Modalidade 49, em que C é heteroarila de 5 a 7 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N como um membro de anel.
[001262] Modalidade 51: O composto de Modalidade 49 ou 50, em que C é pirazol, imidazol, oxazol, oxadiazol, oxazolona, isoxazol, tiazol, piridila ou pirimidila.
[001263] Modalidade 52: O composto de Modalidade 49, em que C, que é opcionalmente substituído por R3, é selecionado a partir de Rios Apso o Ss 3 y Eds RW so » 3 N | N N Ro 3 RIBAL / ; N ; FInaA 7 ; - ; PL : es (RÔ na Aro (Ra o Ro / Or Ápço o ; NE ; RIAL ; Rr o, No ; a a (Rra o Ás dna (Ra ” 7 EAD 8 LO PE NA nº > v NÃ, N ; N 2 ANN ; RES (R?) N (Rã AE "ASAS , NR ns ns Ee N NacRAa OS N Re ge nO N ” H Á-N Ra A 3 N no (Ra S Rô € =N (RI, nZ N Rê PEL ES 2 AE
N N NS A Ss 3 Ss N Ds e ? ES ns Ao) Na. > N FO
N RR Ds * ÉS Se ! e | Ge: | ae :
« No Ao Nm A TJ Rs Y As | N ; N ou “é , em que R%*º é C1-C3 alquila.
[001264] Modalidade 53: O composto de qualquer uma das Modali- dades 49-52, em que A possui uma conectividade meta ou para com X eY.
[001265] Modalidade 54: O composto de qualquer uma das Modali- dades 49-53, em que B possui uma conectividade meta ou para com X ez.
[001266] Modalidade 55: O composto de qualquer uma das Modali- dades 49-54, em que A e B são, cada um, fenila.
[001267] Modalidade 56: O composto de qualquer uma das Modali- dades 49-55, em que —Z-V-L é —Z-CH2CH2CI, -Z-CH2CH2CH2CI, —Z- CH2CH2NH>2 ou -Z-CH2CH2CH2aNH>2, em que Z é uma ligação, -O-, -NH- ou -N(COCH;)-.
[001268] Modalidade 57: O composto de qualquer uma das Modali- dades 49-56, em que —Y-W- é uma ligação, -OCH2-, -OCH2CH>2-, — OCH(CH3)-, -NH-, -NHCH>2-, -NHC(=O)- ou -C(=O)NH-.
[001269] Modalidade 58: O composto de qualquer uma das Modali- dades 49-57, em que X é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2- ou -CH2CH>-.
[001270] Modalidade 59: O composto de Modalidade 1, em que o composto possui a estrutura de fórmula (VI): Rui (Ro NOTE. Vôo csÓDZ | | « O *. (Rs (Vl) em que:
[001271] AeB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[001272] Cé uma heterociclila com 5 a 10 membros;
[001273] Xé uma ligação, -(CRºR$):- ou -NR;
[001274] Yé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH3)-;
[001275] Zé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH3)-;
[001276] Wé uma ligação, -CH2-, -C(CH3a)H-, -C(=O)-, -N(R/)CO- ou - CONR'-;
[001277] Vé-CH2, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-;
[001278] Lé halogênio, -NH2 ou -CF3;
[001279] R'eR?são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NRIIR!4, (CC; alquil)-NR'ISR!º opcionalmente substituído, - NR!9SO2R*6, -(C1-C6 alquil)NR!ºSO2R6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRYCOR'* opcionalmente substituído, - CONR!?R!4, -(C1-Cs alquil)-CONR'R'* opcionalmente substituído, - SO2NR!AR'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO2R'6 ou opcionalmente substituído, -(C1-Ce alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído;
[001280] R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'8, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -NRISR4, -(C1-C;3 alquil)-NR!3R14, -NRSO2R'6, -(C1-C3 alquil)|NRSO2R*6, -NR!COR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6, - CONR!IR"5, -(C1-C3 alquil)-CONR!R!5, -SOaNRIAR!5, -(C1-C3 alquil)- SO2NR!R'5, -SO2(C1-C3 alquila) ou -(C1-C6 alquil)-SO2(C1-C3 alquila);
[001281] Rºe R$ são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rº e Rô juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[001282] R' é H ou C1-Cs alquila;
[001283] R'3, R'º e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C; alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R'**º e R'º juntos for- mam uma heterociclila de 3 a 6 membros; e
[001284] R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C;3 al- quinila;
[001285] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001286] n3é0,1,2,3,40u5;e
[001287] té0,1ou2.
[001288] Modalidade 60: O composto de Modalidade 57, em que C é heterociclo saturado ou parcialmente saturado com 5 a 7 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N como um membro de anel.
[001289] Modalidade 61: O composto da Modalidade 59 ou 60, em que C é imidazolidina, imidazolidina-diona ou di-hidro-oxazol.
[001290] Modalidade 62: O composto de qualquer uma das Modali- dades 59-61, em que C, que é opcionalmente substituído por R?, é se- lecionado de Rs Emo o o PS PR Sw Ne
WS XE NO
[001291] Modalidade 63: O composto de qualquer uma das Modali- dades 59-62, em que A possui uma conectividade meta ou para com X eY.
[001292] Modalidade 64: O composto de qualquer uma das Modali- dades 59-63, em que B possui uma conectividade meta ou para com X ez.
[001293] Modalidade 65: O composto de qualquer uma das Modali- dades 59-64, em que A e B são, cada um, fenila.
[001294] Modalidade 66: O composto de qualquer uma das Modali- dades 59-65, em que -V-L é -CH2CH2CI, -CH2CH2CH2CI, -CH2CH2aNH>, ou -CH2xCH2CH2aNH;>, e Z é uma ligação, -O-, -NH- ou -N(COCHs)-.
[001295] Modalidade 67: O composto de qualquer uma das Modali- dades 59-66, em que —Y-W- é uma ligação, -OCH2-, -OCH2CH>2-, — OCH(CH3)-, -NH-, -NHCH>2-, -NHC(=O)- ou -C(=O)NH-.
[001296] Modalidade 68: O composto de qualquer uma das Modali- dades 59-67, em que X é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2- ou -CH2CH>-.
[001297] Modalidade 69: O composto de qualquer uma das Modali- dades 59-68, Rº é oxo, =S, =NR'6, C1-C;3 alquila, -SO2(C1-C;3 alquila) ou -NHSO2(C1-C;3 alquila).
[001298] Modalidade 70: O composto de Modalidade 1, em que o composto possui a estrutura de fórmula (A): Ru (Ro
TÁ Y ( me *
NNW Ra (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[001299] C é uma fenila ou uma heteroarila monocíclica com 5 a 7 membros compreendendo 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N como um membro de anel;
[001300] Xé uma ligação, -(CRºRº):- ou -NRº;
[001301] Yé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou
—N(COCH;3)-;
[001302] Zé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[001303] W é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R/)JCO- ou - CONR'-;
[001304] V é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>-;
[001305] L é halogênio, -NH2 ou -CF3;
[001306] R'eR?são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>;
[001307] Rº é selecionado de hidrogênio, F, CI, Br, |, oxo, -CN, -CF3, - OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, -S(C1-C;3 alquila), - SO2(C1-C;3 alquila), -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CHANHSO2CHs, - CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 alquil)., -CONH (C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)CO(C1-C;3 alquila);
[001308] Rºe R$ são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio -OH, ou C1-C3 alquila;
[001309] R' é H ou C1-Cs alquila;
[001310] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001311] n3é0,1,2,3,40u5;e
[001312] té0, 1ou2.
[001313] Modalidade 71: O composto de Modalidade 70, em que C é heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N como um membro de anel.
[001314] Modalidade 72: O composto da Modalidade 1, em que o composto possui a estrutura de fórmula (B) Ru Ro x O, O *.
SN Rs (B) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[001315] Cé um heterociclo monocíclico saturado ou parcialmente sa- turado com 5 a 7 membros compreendendo 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionado de O, S ou N como um membro de anel;
[001316] Xé uma ligação, -(CRºRº):- ou -NRº;
[001317] Yé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[001318] Zé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[001319] Wé uma ligação, -CH2-, -C(CH3a)H-, -C(=O)-, -N(R/)CO- ou - CONR'-;
[001320] V é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>-;
[001321] Lé halogênio, -NH2 ou -CF3;
[001322] R'eR?são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>;
[001323] Ré selecionado de hidrogênio, F, Cl, Br, |, oxo, =S, =NR', -CN, -CF3, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, -S(C1-C3 alqguila), -SOx(C1-C3 = alquila),); -NHSO2CH3, — -N(CH3)SO2CH3, - CHaNHSO2CH3, -CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH>2, -CON(C1-C3 alquil)a, -CONH(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)CO (C1- C;3 alquila);
[001324] Rºe R$ são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio -OH, ou C1-C3 alquila;
[001325] R' é H ou C1-Cs alquila;
[001326] R'º é hidrogênio ou C1-C3 alquila;
[001327] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001328] n3é0,1,2,3,40u5;e
[001329] té0O, 1ou2.
[001330] Modalidade 73: O composto de qualquer uma das Modali- dades 70-72, em que —V-L é -CH2CH2CI, -CH2CH2CH2CI, -CH2CH2aNH>2 ou -CH2CH2CH2aNH>.
[001331] Modalidade 74: O composto de qualquer uma das Modali- dades 70-73, em que —Y-W- é uma ligação, -OCH2-, -OCH2CH>2-, — OCH(CH3)-, -NH-, -NHCH>2-, -NHC(=O)- ou -C(=O)NH-.
[001332] Modalidade 75: O composto de qualquer uma das Modali- dades 70-74, em que X é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2- ou -CH2CH>-.
[001333] Modalidade 76: O composto da Modalidade 1, em que o composto possui a estrutura de fórmula (C): Rm (Ro
NR 3 yu | í R Naval % Db, o) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[001334] AeB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[001335] Xé uma ligação, -(CRºRº):- ou -NRº;
[001336] Yé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[001337] Zé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[001338] W é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R/)JCO- ou - CONR';
[001339] V é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>-;
[001340] L é halogênio, -NH2 ou -CF3;
[001341] Dé-NH ou-NR?;
[001342] U é, cada um, independentemente O, S ou NR'6;
[001343] R'eR?são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs6 alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NR'IR'4, —<(Cr-Cs alquil)-NRRº opcionalmente substituído, - NR!ºSO2R'6, -(C1-C6 alquil)NRSO2R'6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, - CONR!?R!4, -(C1-C6 alquil)-CONR!ºR'5 opcionalmente substituído, - SO2NR!R"5, -(C1-C6 alquil)-SONR!ºR'* opcionalmente substituído, - SO2R'6 ou opcionalmente substituído, -(C1-Ce alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído;
[001344] Ré selecionado de hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -NRISR!4, —(C1-C3 alquil)-NRI6R!4, -NRYSO2R6, -(C1-C3 alquil) NR!ºSO2R!6, -NR!COR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6, -CONRYAR"S, - (C1-C3 alquil)-CONR!R5, -SOaNR!R"S, -(C1-C3 alquil)-SONR!R", - SO2(C1-C;3 alquila) ou -(C1-Cs6 alquil)-SO2(C1-C;3 alquila);
[001345] Rºe R$ são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila C1-C3 alcóxi; ou Rº e R$ juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 mem- bros opcionalmente substituída;
[001346] R' é H ou C1-Cs alquila;
[001347] R'3, R'º e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila; ou R'? e R'5 juntos for- mam uma heterociclila de 3 a 6 membros;
[001348] R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C; al- quinila;
[001349] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001350] n3é0,1,20u3d;e
[001351] té0O,10ou2.
[001352] Modalidade 77: O composto da Modalidade 1, em que o composto possui a estrutura de fórmula (D): Ru (Ro
TÁ Y Zz o» Í q L Ra (D) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[001353] C é uma heteroarila com 5 a 6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, S ou N como um membro de anel;
[001354] Xé-(CRºR$)-- ou -NR'-;
[001355] Yé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[001356] Zé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[001357] Wé uma ligação, -CH2- ou -C(CH3)H-;
[001358] V é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>-;
[001359] L é hidrogênio, halogênio, -NH2 ou -CF3;
[001360] R'eR?são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>;
[001361] Rº é selecionado de hidrogênio, F, CI, Br, |, oxo, -CN, -CF3, - OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, -S(C1-C;3 alquila), - SO2(C1-C3 alquila), -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CHANHSO2CHs, - CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 alquil)., -CONH (C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)CO(C1-C;3 alquila);
[001362] Rºe R$ são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio -OH, ou C1-C;3 alquila;
[001363] R' é H ou C1-Cs alquila;
[001364] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001365] n3é0,1,2,3,40u5;e
[001366] té0O,10ou2.
[001367] Modalidade 78: O composto da Modalidade 1, em que o composto possui a estrutura de fórmula (E) Ru (RÔ)
TÁ t í
O SS
NV (Rs (E) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: o NT (Ra o (RI. Nº
[001368] C é oO es ; CG ' " A ; Ro, O Ses 3 BR, ON es Do.
[001369] Xé-(CRºRº)- ou -NR'-;
[001370] Yé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[001371] Zé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[001372] Wé uma ligação, -CH2- ou -C(CH3)H-;
[001373] Vé-CH2, -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>-;
[001374] L é hidrogênio ou halogênio;
[001375] R'eR?são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>;
[001376] Ré selecionado de hidrogênio, F, Cl, Br, |, oxo, -CN, -CF3, - OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, -S(C1-C;3 alquila), - SO2(C1-C3 alquila), -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CHANHSO2CHs, - CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 alquil)., -CONH (C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)CO(C1-C;3 alquila);
[001377] RºeR$º são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1- C;3 alquila;
[001378] Ré HouC1-Cs alquila;
[001379] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001380] n3é0,1ou2e
[001381] té 1ou2.
[001382] Modalidade 79: O composto da Modalidade 1, em que o composto possui a estrutura de fórmula (F): Ru (RÔ)
DÁ | ( i Tr e
NV Rs (F) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: o Ne (Rms O (RO, Nã
[001383] C é são & ; GB ” " mr ; Ro O Ss 3 " . ES: Do.
[001384] Xé-(CRºRº)- ou -NR'-;
[001385] Yé-O-;
[001386] Zé-O-;
[001387] W é -CH2- ou -C(CH3)H-;
[001388] V é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>-;
[001389] L é hidrogênio ou halogênio;
[001390] R'eR?são, cada um, independentemente halogênio ou -CN;
[001391] Rº é selecionado de -NHSO2CHs3, -N(CH3)SO2CH3 ou - SO2CHs3;
[001392] Rºe R$ são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1- C;3 alquila;
[001393] R' é H ou C1-Cs alquila;
[001394] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001395] n3é0,1ou2e
[001396] té 1ou2.
[001397] Modalidade 80: O composto da Modalidade 1, em que o composto possui a estrutura de fórmula (G): Rn Ro
TÁ | í me * e L Rs (G) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: O NE Rna o (RI. Ns
[001398] C é são & ; GB ' " Não Ro O Le n3 Ê ou ES: o.
[001399] Xé-(CRºRº)- ou -NR'-;
[001400] Yé-O-;
[001401] Zé-O-;
[001402] W é -CH2- ou -C(CH3)H-;
[001403] Vé-CH>eL é hidrogênio;
[001404] ou alternativamente, V é -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>2-, e L é halogênio;
[001405] R'eR?são, cada um, independentemente CI ou -CN;
[001406] R3º é selecionado de -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3 ou -
SO2CHs3;
[001407] RºeR$são, cada um, independentemente hidrogênio ou me- tila;
[001408] R' é H ou C1-Cs alquila;
[001409] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001410] n3é1lou2e
[001411] té.
[001412] Modalidade 81: O composto da Modalidade 1, em que o composto possui a estrutura de fórmula (H) Ru (Ro
TA ( oo XX LC) L — (H)
[001413] ouum;salfarmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoi- sômero ou profármaco do mesmo, em que: O Ars ÓS- SO2CcHs NHSO,CH;
[001414] CC é HoosN “Sé ; o ;
N N Ares a AA o O o E HICOSHNT NA qu HsCOST NÉ,
[001415] Xé-(CRºR$)-- ou -NR'-;
[001416] Yé-O-;
[001417] Zé-O-;
[001418] W é -CH2- ou -C(CH3)H-;
[001419] Vé-CH2, -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>-;
[001420] L é halogênio;
[001421] R'eR?são, cada um, independentemente CI ou -CN;
[001422] RºeR$ºsão, cada um, independentemente hidrogênio ou me- tila;
[001423] Ré H ou C1-Cs alquila;
[001424] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou2;e
[001425] té.
[001426] Modalidade 82: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-69, em que A e B são, cada um, anel monocíclico.
[001427] Modalidade 83: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-69, em que B é fenila, piridila ou pirimidila.
[001428] Modalidade 84: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-36, em que Z e V não são ambos uma ligação.
[001429] Modalidade 85: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-78, em que Y e W não são ambos uma ligação.
[001430] Modalidade 86: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-48, em que C é um anel com 4 a 10 membros.
[001431] Modalidade 87: Um composto selecionado a partir dos com- postos A1-A97 ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, es- tereoisômero ou profármaco dos mesmos.
[001432] Modalidade 88: Um composto selecionado a partir dos com- postos A98-A186 ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mesmos.
[001433] Modalidade 89: Um composto selecionado a partir dos com- postos A187-A211 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mes- mos.
[001434] Modalidade 90: Um composto selecionado a partir dos com- postos B1-B11 ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, es- tereoisômero ou profármaco dos mesmos.
[001435] Modalidade 91: Um composto possuindo uma estrutura de fórmula (IA):
e x. Ja a TB 3 e (Rd3 (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[001436] AeB são, cada um, independentemente arila ou heteroarila;
[001437] Cé um anel de 3 a 10 membros;
[001438] Xé uma ligação, -(CRºRº)-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO>- , -NRº-, -N(R1)CO-, -CON(R”)- ou -NSO2R"-;
[001439] Y e Z são, cada um, independentemente, uma ligação, - (CRRm-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2- ou -NR'-;
[001440] W e V são, cada um, independentemente, uma ligação, - (CR$ºRº)n-, -C(=O)-, -N(R1)CO-, -CONR7?- ou -NSO>2R”-;
[001441] L é hidrogênio, halogênio, -CF2R*º, -CF3, -CN, -OR"º; - NR*IR!? ou -CONR!IR!?;
[001442] R'eR?são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs6 alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NRIIR!4, (CC; alquil)-NR'ISR!º opcionalmente substituído, - NR!9SO2R*6, -(C1-C6 alquil)NR!ºSO2R6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRYCOR'* opcionalmente substituído, - CONR!R'5, -(C1-C6 alquil)-CONR!ºR'5 opcionalmente substituído, - SO2NR!R'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO2R'º opcionalmente substituído, -(C1-Cs alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou hetero- arila opcionalmente substituída;
[001443] Ré hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH,
-SR'6, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcio- nalmente substituída, C2>-Cs alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NR'IR'4, —<(Cr-Cs alquil)-NRRº opcionalmente substituído, - NR!ºSO2R'6, -(C1-C6 alquil)NRSO2R'6 opcionalmente substituído, - NR!4COOR'6, -NR!COR'6, -NR!HCONRIAR5, -(C1-C6 alquil)-NRCOR!6 opcionalmente substituído, -CONR!R'5, -(C1-C6 alquil)-CONR!ºR'5 opci- onalmente substituído, -SO2NR!ºR'5, -(C1-Cs6 alquil)- SO2NR!R'** opcio- nalmente substituído, -SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-Cs al- quil)-SO2R'6 opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[001444] Rºe R$ são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;s alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs6 alquinila opcionalmente substituída, C1- Cs alcóxi opcionalmente substituído, -NR13R!4, —-(C1-C6 alquil)-NR/3R!º opcionalmente substituído, -NRCOR'6, -(C1-C6 alquil)- NR COR'6 op- cionalmente substituído, -CONR!ºR*5, -(C1-C6 alquil)- CONR*º R'º opci- onalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heteroci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou he- teroarila opcionalmente substituída; ou Rº e Rº tomados em conjunto formam uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila op- cionalmente substituída;
[001445] RôeRº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[001446] R&ºeRº%* são, cada um, independentemente hidrogênio, -OH, halogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs6 alquinila opcionalmente substituída, C1-
Ce alcóxi opcionalmente substituído, -OCO(C1-Cs alquila) opcional- mente substituída, -NR'SR4, —(C1-C6 alquil)-NR'!?9R'* opcionalmente substituída, -NR!4COR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, -CONR!R'5, -(C1-C6 alquil)-CONR!ºR'5 opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila op- cionalmente substituída; ou R&º e Rºº tomados em conjunto formam uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída;
[001447] R7, R'º e R'1º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituído, C2-Cs alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C1-C6s haloal- quila, C2-C6 haloalquenila, C2-Cs haloalquinila, carbociclila opcional- mente substituída, -CO(C1-Cs alquila) opcionalmente substituída, — CoO(heterociclila opcionalmente substituída), heterociclila opcional- mente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcio- nalmente substituída; ou R? e R&º tomados em conjunto formam uma heterociclila opcionalmente substituída;
[001448] R", Rº, R3, Rº e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs alquinila opcionalmente substituída, — COO(C1-Cs alquila) opcionalmente substituída, carbociclila opcional- mente substituída, heterociíclila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou (R*! e R'2) ou (R'º e R'5) tomados em conjunto formam uma heterociclila op- cionalmente substituída;
[001449] cadam é independentemente O, 1 ou 2;
[001450] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1, 2,3, ou 4;
[001451] n3é0,1,2,3,40u5;e
[001452] cada té independentemente O, 1 ou 2.
[001453] Modalidade 92: O composto da Modalidade 91, em que o composto possui a estrutura de fórmula (VA): Ru (Rn ANO r Fá voo oo z O “1 (Ros (VA) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[001454] AeB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[001455] Cé uma heteroarila ou arila com 5 a 10 membros;
[001456] Xé uma ligação, -(CRºR$):- ou -NR;
[001457] Yé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[001458] Zé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[001459] W é uma ligação, -CH2-, -C(CH3a)H-, -C(=O)-, -N(R/)CO- ou - CONR'-;
[001460] V é -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- ou - CH2CH2CH>2-;
[001461] L é hidrogênio, halogênio, -OH, -NH>2 ou -CF3;
[001462] R'eR?são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NRIIR!4, (CC; alquil)-NR'ISR!º opcionalmente substituído, - NR!ºSO2R'6, -(C1-C6 alquil)NRSO2R'6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRYCOR'* opcionalmente substituído, - CONR'!?R!4, -(C1-C6 alquil)-CONR*ºR'5 opcionalmente substituído, -
SO2NR!R'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO>2R'6 ou opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído;
[001463] R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, -CN, - CF3, -OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 al- quinila, C1-C3 alcóxi, -NR!3R!4, —(C1-C;3 alquil)- NR8R!4, -NRÉSO2R6, - (C1-C3 alquil|NR!SO2R!6, -NR!4COR'6, -NRHCOOR'6, -NRHCONR!AR*5, -(C1-C6 alquil)-NRY4COR'6, -CONRYR!8, -(C1-C3 alquil)-CONRYR'5, - SO2NR!R"5, -(C1-C3 alquil)-SOaNR!R"s, -SO2(C1-C3 alquila) ou -(C1-C6 alquil)-SO2(C1-C;3 alquila);
[001464] Rºe R$ são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, -NH>2, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1- C;3 alcóxi; ou Rºe R$ juntos formam uma carbociclila ou heterociclila com 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[001465] Rº é H, C1-Cs alquila, -CO(C1-Cs alquila);
[001466] R'"?3, Rº e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C;3 alquenila, C2-C3 alquinila ou -COO(C1-Cs alquila); ou R'*e R'5 juntos formam uma heterociclila com 3 a 6 membros;
[001467] R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C2-C; al- quenila ou C2-C;3 alquinila;
[001468] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001469] n3é0,1,2,3,40u5;e
[001470] té0O,1ou2.
[001471] Modalidade 93: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-7, 33-39 e 49, em que C, que é opcionalmente substituído por o Ago s Apso R3, é selecionado de ÃO. | o ; ÃO. Ss ;
Age Aros rs o sa Ap 1 2 JY PAN Fra NS ; (Rn (Rn 0 A: Agres Ágsos Ação TEN NS TN NO AR, (R?) (R (Es ” Nx "ASAE , , NR ns N-N N NO Na (RÔna [| ” Re RA nO N Ne Ra [SS Ú EDIR Aa (RO) N RIAÃ > Ages NZ o ” R*º , N , HN S , Rº , N , Ss N Ár Ns *N E S (R$ R ES no A me ÃO
N N Av Y Y Ss X N TO» AS Sos NGS: à à a. Ns a. AS (FR (CAR (IR Rr "N ; N ; N ou NZN , em que R%º é C1-C;3 alquila.
[001472] Modalidade 94: O composto da Modalidade 1, em que o composto possui a estrutura de fórmula (E-l): Ru (Ro
TA | í mA A Nom) L CN , Rô (E-l) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
o No (Ra O (RÔ paço
[001473] C é nã & ; CG " "R ; a Nº Oros oO eso 7 HÃO ; OO ;
N N N Não ÃO x TO ou Fã
[001474] Xé-(CRºRº)-- ou -NR'-;
[001475] Yé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[001476] Zé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[001477] Wé uma ligação, -CH2- ou -C(CH3)H-;
[001478] Vé-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH20H2- ou -CH2CHCICH>2-;
[001479] L é hidrogênio, -OH ou halogênio;
[001480] R'eR?são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>;
[001481] Ré selecionado de hidrogênio, F, Cl, Br, |, oxo, -CN, -CF3, - OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -S(C1- C3 alquila), -SO2(C1-C3 alquila), -NH2o, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, - N(CH3)SO2CH3, -CHANHSO2CH3, -CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH>2, - CONH>2, -CON(C1-C;3 alquil)2o, -CONH(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 al- quila), -N(CH3)COO(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3) COO(C1-C;3 alquila);
[001482] RºeR$º são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1- C;3 alquila;
[001483] R' é H ou C1-Cs alquila;
[001484] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001485] n3é0,1ou2e
[001486] té 1ou2.
[001487] Modalidade 95: O composto da Modalidade 94, em que Rº é selecionado de hidrogênio, F, CI, Br, |, -ON, -CF3, -OH, metila, metóxi, -
S(C1-C;3 alquila), -SO2(C1-C3 alquila), -NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, - N(CH3)SO2CH3, -SO2NH>2, -CONH>2, -CON(C1-C3 alquil)o, -CONH(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -NHCO(C1-C;3 alquila).
[001488] Modalidade 96: O composto da Modalidade 1, em que o composto possui a estrutura de fórmula (G-l): Ru (Ro
TÁ Y í EO *. Ne N ; (R3 (G-1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: O N (RÔ na Re Ás (R) SB & O (Rins Í
[001489] Cé “ x. à ; CP ; NAo., Ss N (Ra Ne PN AS O x SS E a. 2 ou N DF Pr,
[001490] Xé-(CRºRº)-;
[001491] Yé-O-;
[001492] Zé-O-;
[001493] W é -CH2- ou -C(CH3)H-;
[001494] V é -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>2-;
[001495] L é halogênio
[001496] R'eR?são, cada um, independentemente CI ou -CN;
[001497] Rº é selecionado de -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3 ou - SO2CHs3;
[001498] RºeR$ºsão, cada um, independentemente hidrogênio ou me- tila;
[001499] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001500] n3é1lou2e
[001501] té1.
[001502] Modalidade 97: O composto da Modalidade 1, em que o composto possui a estrutura de fórmula (H-l): Rm (Ro
TÁ í (
PA XW Nos L o (H-1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: 6 a. N 7 | D—S02CcHs | X—NHSO,CH;s
[001503] C- é Hseos”N N ; o ; Ájs :
N NZ Y—SoxcH S 4 4“ ? > 20H3 ; A Bsoscm, ; SOCHs = HÓ;COSS N ; Sa E
N N NÃ YXSO,C | ? Ss A > 20H: - H30OsS Ss ; CD nsae NHSOCHs S N Na 2 SOxCH.
N RX FARS “x ? x& Y NHSO;CH; “x ? x H3COSHNT IN S , HsCOSHNÚ IS 2N |
N N N. NHSOzCH;3 St D x DÃO 2N , HsCOsSHN ou H30O,S ;
[001504] Xé-(CRºRº)-;
[001505] Yé-O-;
[001506] Zé-O-
[001507] W é -CH>2- ou -C(CHa)H-;
[001508] V é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>-;
[001509] L é halogênio;
[001510] R'eR?são, cada um, independentemente CI ou -CN;
[001511] RºeR$ºsão, cada um, independentemente hidrogênio ou me- tila;
[001512] Ré H ou C1-Cs alquila;
[001513] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou2;e
[001514] té.
[001515] Modalidade 98: O composto da Modalidade 1, em que o composto possui a estrutura de fórmula (E-ll) Ru
DT t í R2B A e ' i CN ; RX; (E-1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: o Ne (Rn Rº Ars sã x Aos
[001516] Cé “ x. SÁ DO, NA, s N (Ra Nx / O) AS sã Ss : Fra À. PIA ou À Ens
[001517] Xé-(CRºRº)-;
[001518] Yé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[001519] Zé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[001520] W é uma ligação, -CH2- ou -C(CH3)H-;
[001521] V é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2C0H>-;
[001522] Lé halogênio;
[001523] R1, Re R?8 são, cada um, independentemente hidrogênio,
halogênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>;
[001524] Ré selecionado de hidrogênio, F, CI, Br, |, oxo, -CN, -CF3, - OH, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -S(C1-C3 alquila), -SO2(C1-C;3 alquila), -NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3) SO2CH3, -CHANHSO2CH3, -CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH>2, -CONH>, - CON(C1-C3 alquil)., -CONH(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C3 alquila), -N (CH3)COO(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)COO(C1-C3 alquila);
[001525] RºeR$º são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1- C;3 alquila;
[001526] n1é0,1ou2e
[001527] n3é1ou2;
O
SEN em que, quando C-R for o , R2º e R?8 não sejam ambos Cl.
[001528] Modalidade 99: Um composto possuindo a estrutura de fór- mula (IB): (Rm (Ra o, vo z
SO (RD; (IB); ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[001529] AeB são, cada um, independentemente arila ou heteroarila;
[001530] Cé um anel de3a10 membros;
[001531] Xé uma ligação, -(CRºRº)--, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO>- , -NRº-, -N(R1)CO-, -CON(R”)- ou -NSO2R"-;
[001532] Y é uma ligação, -(CR6Rm-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO>2- ou - NR'-;
[001533] W é uma ligação, -(CR$ºRº)m-, -N(R')CO-, -CONR”- ou - NSO>2R"-;
[001534] Zé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH3)-;
[001535] V é -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- ou - CH2CH2CH>2-;
[001536] L é hidrogênio, halogênio, -CF2R*%º, -CF3, -CN, -OR"º; - NR*IR!2 ou -CONR!IR!2;
[001537] R' e R?são, cada um, independentemente hidrogênio, deu- tério, halogênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substitu- ída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, —(C1-C6 alquil)-(C1-Ce alcóxi) opcionalmente substituído, —-(C1-C6 alquil)-OH opcionalmente substituído, -NR!3R!4, —(C1-Ce6 alquil)-NR'?R!* opcionalmente substitu- ído, -NR!ºSO2R'6, -(C1-Ce6 alquil)|NRSO2R'6 opcionalmente substitu- ído, -NRCOR'6, -(C1-C6É alquil)-NR!ºCOR'6 opcionalmente substituído, -CONR!ºR', -(C1-C6 alquil)-0CONR!ºR'* opcionalmente substituído, - SO2NR!AR'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou hetero- arila opcionalmente substituída;
[001538] R3 é hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, -SR'6, C1-Cs6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcio- nalmente substituída, C2-Cs alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NR'IR'4, —<(Cr-Cs alquil)-NRRº opcionalmente substituído, - NR!9SO2R*6, -(C1-C6 alquil)NR!ºSO2R6 opcionalmente substituído, - NR!4COOR'6, -NR!6COR'6, -NR!HCONRIAR5, -(C1-C6 alquil)-NRCOR!6 opcionalmente substituído, -CONR!R'5, -(C1-C6 alquil)-CONR!ºR'5 opci- onalmente substituído, -SO2NR!ºR'5, -(C1-Cs6 alquil)- SO2NR!R'** opcio- nalmente substituído, -SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-Cs al- quil)-SO2R'6 opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[001539] Rºe R$ são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;s alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs6 alquinila opcionalmente substituída, C1- Cs alcóxi opcionalmente substituído, -NR13R!4, —-(C1-C6 alquil)-NR/3R!º opcionalmente substituído, -NR!COR'6, -(C1-C6 alquil)-NR!ºCOR'6 op- cionalmente substituído, -CONR*ºR'*5, -(C1-Cs alquil)- CONR!R'* opcio- nalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heteroci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou he- teroarila opcionalmente substituída; ou Rº e Rº tomados em conjunto formam uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila op- cionalmente substituída;
[001540] RôeRº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[001541] R&e R%* são, cada um, independentemente hidrogênio, ha- logênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Cs alquenila opcio- nalmente substituída, C2>-Cs alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, -NR!9R!º, —(C1-Cs alquil)- NR'3R*º op- cionalmente substituído, -NRºCOR'6, -(C1-C6 alquil)- NR$COR'6 opcio- nalmente substituído, -CONR!4R'*5, -(C1-Cs alquil)- CONR!R*5 opcional- mente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou hetero- arila opcionalmente substituída; ou R&º e Rºº tomados em conjunto for- mam uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcio- nalmente substituída;
[001542] R7, R'º e R'1º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-Ce6 alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alquil-NH>2 opcionalmente substituída, C1-Ck haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C2-Ce haloalquinila, carbociclila opcionalmente substituída, -CO(C1-Ce alquila) opcionalmente substituída, -CO(heterociclila opcionalmente substituída), heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou R? e R&º tomados em conjunto formam uma heterociclila opcionalmente substituída;
[001543] R!, R2, R'3, Rº e R'5 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs alquinila opcionalmente substituída, — COO(C1-Cs alquila) opcionalmente substituída, carbociclila opcional- mente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou (R*! e R'2) ou (R'º e R'5) ou (R'* e R'9º) tomados em conjunto formam uma heterociclila opcionalmente substituída;
[001544] cada m é independentemente O, 1 ou 2;
[001545] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1, 2,3, ou 4;
[001546] n3é0,1,2,3,40u5;e
[001547] cada té independentemente O, 1 ou 2.
[001548] Modalidade 100: Um composto possuindo a estrutura de fór- mula (IIA): Rm (R)2 Sr vo oe > e - Rs (IA)
[001549] ouum;salfarmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoi- sômero ou profármaco do mesmo, em que:
[001550] AeB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[001551] Cé um anel de 3 a 10 membros;
[001552] Xé uma ligação, -(CRºR$):- ou -NR;
[001553] Yé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou -N(COCH;3)-;
[001554] Z é uma ligação, -(CR6R)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2- ou - NRº'-;
[001555] W é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -NHCO-, -N(C1-C;3 al- quil)CO- ou -CONH- ou -CON(C1-C;3 alquila)-;
[001556] V é -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- ou - CH2CH2CH>2-;
[001557] L é hidrogênio, halogênio, -CF2R'º, -CF3, -CN, -OR"º; - NR*IR!2 ou -CONR!IR!2;
[001558] R'eR?são, cada um, independentemente, hidrogênio, deu- tério, halogênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substitu- ída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, —(C1-C6 alquil)-(C1-Ce alcóxi) opcionalmente substituído, —-(C1-C6 alquil)-OH opcionalmente substituído, -NR!3R!4, —(C1-Ce6 alquil)-NR'?R!* opcionalmente substitu- ído, -NRSO2R6, -(C1-C6 alquil)|NRSO2R'6 opcionalmente substitu- ído, -NRCOR'6, -(C1-C6É alquil)-NR!ºCOR'6 opcionalmente substituído, -CONR!?R!4, -(C1-C6 alquil)-0CONR*R'5 opcionalmente substituído, - SO2NR!R"5, -(C1-C6 alquil)-SONR!ºR'* opcionalmente substituído, - SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'º opcional- mente substituído;
[001559] Rºé selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, - CN, -CF3, -OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -NR!8R14, -(C1-C3 alquil)-NR13R!4, -NRSO2R'6, -(C1-C3 alquil)|NRSO2R'6, -NR!COR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6, - CONR!R'5, -(C1-C3 alquil)-0CONR!ºR'5, -SOaNRR'5, -(C1-C3 alquil)-
SO2NR!R'5, -SO2(C1-C3 alquila) ou -(C1-C6 alquil)-SO2(C1-C3 alquila);
[001560] Rºe R$ são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rº e Rô juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[001561] RôeRº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[001562] R!, R2, R'3, Rº e R'5 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R'te R'º tomados em conjunto formam uma heterociclila com 3 a 6 membros;
[001563] R7, R'º e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-Cs alquinila ou C1-C6 alquil-NH2; ou R'* e R'º tomados em conjunto formam uma heterociclila com 3 a 6 membros;
[001564] cada m é independentemente O, 1 ou 2;
[001565] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001566] n3é0,1,2,3,40u5;e
[001567] té0O, 1ou2.
[001568] Modalidade 101: Um composto possuindo a estrutura de fór- mula (IIB): Rm (RX
SE voo Z ce * Se Rs (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[001569] AeB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[001570] Cé um anel de 3 a 10 membros;
[001571] Xé uma ligação, -(CRºR$):- ou -NR;
[001572] Yé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou -N(COCH;3)-;
[001573] Z é uma ligação, -(CR6R)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2- ou - NR'-;
[001574] Wé uma ligação, -CH2- ou -C(CH3)H-;
[001575] Vé uma ligação, -(CR$ºR%º)17-, -C(=O)-, -N(R/)CO-, -CONR7- ou -NSO>R'-;
[001576] L é hidrogênio, halogênio, -CF2R'º, -CF3, -CN, -OR"º; - NR*IR!2 ou -CONR!IR!2;
[001577] R'eR?são, cada um, independentemente, hidrogênio, deu- tério, halogênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substitu- ída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, —(C1-C6 alquil)-(C1-Ce alcóxi) opcionalmente substituído, —-(C1-C6 alquil)-OH opcionalmente substituído, -NR!3R14, -(C1-Cs6 alquil)-NR!3R!4 opcionalmente substitu- ído, -NRSO2R6, -(C1-C6 alquil)|NRSO2R'6 opcionalmente substitu- ído, -NRCOR'6, -(C1-C6É alquil)-NR!ºCOR'6 opcionalmente substituído, -CONR!?R!4, -(C1-C6 alquil)-0CONR*R'5 opcionalmente substituído, - SO2NR!R"5, -(C1-C6 alquil)-SONR!ºR'* opcionalmente substituído, - SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-Cs alquil)-SO2R'º opcional- mente substituído;
[001578] Ré selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, - CN, -CF3, -OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -NR!8R14, -(C1-C3 alquil)-NR13R!4, -NRSO2R'6, -(C1-C3 alquil)|NRSO2R'6, -NR!COR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6, - CONR!R'5, -(C1-C3 alquil)-0CONR!ºR'5, -SOaNRR'5, -(C1-C3 alquil)- SO2NR!R"5, -SO2(C1-C;3 alquila) ou -(C1-Cs alquil)-SO2(C1-C;3 alquila);
[001579] RºeR$º são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rºe Rº juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a
6 membros opcionalmente substituída;
[001580] RôeRº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[001581] Rô&ºeRº% são, cada um, independentemente hidrogênio, -OH, halogênio, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C;3 alcóxi, - NRIR4, <(C-C3a alquil)-NRR, -NRÍCOR, -(C-C3 alquil)- NR!COR'6, -CONRR!º ou -(C1-C3 alquil)- CONR!R*5; ou R&º e Rº jun- tos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcio- nalmente substituída;
[001582] R!, R2, R'3, Rº e R'5 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou Re R'5 tomados em conjunto formam uma heterociclila com 3 a 6 membros;
[001583] R”, R'º e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-Cs alquinila ou C1-C6 alquil-NH2; ou R'* e R1$ tomados em conjunto formam uma heterociclila com 3 a 6 membros;
[001584] cada m é independentemente O, 1 ou 2;
[001585] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001586] n3é1,2,3,40u5;e
[001587] té0O, 1ou2.
[001588] Modalidade 102: Um composto possuindo a estrutura de fór- mula (IC): Rm (R)2
SON Yo MZ Cs * Ra (IC); ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[001589] AeB são, cada um, independentemente arila ou heteroarila;
[001590] Cé um anel de3a10 membros;
[001591] Xé uma ligação, -(CRºRº)--, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO>- , “-NR7-, -N(R7)CO-, -CON(R”)- ou -NSO2R-;
[001592] Y é uma ligação, -(CR6Rm-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO>2- ou - NR'-;
[001593] W é uma ligação, -(CR&Rº),1-, -C(=O)-, -N(RI)CO-, - CONR7”- ou -NSO>2R'-;
[001594] Z é uma ligação, -(CR6R)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2- ou - NR'-;
[001595] V é -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- ou - CH2CH2CH>-;
[001596] L é hidrogênio, halogênio, -CF2R!º, -CF3, -CCIAR, -CCl3, - CN, -OR!*; -NRUR!? ou -CONR!IR!?;
[001597] R'eR?são, cada um, independentemente hidrogênio, deu- tério, halogênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substitu- ída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, —(C1-C6 alquil)-(C1-Ce alcóxi) opcionalmente substituído, —-(C1-C6 alquil)-OH opcionalmente substituído, -NR!3R14, -(C1-Cs6 alquil)-NR!3R!4 opcionalmente substitu- ído, -NRSO2R6, -(C1-C6 alquil)|NRSO2R'6 opcionalmente substitu- ido, -NR!ºCOR6, -(C1-Cs6 alquil)- NRYCOR'6 opcionalmente substituído, -CONR!R*5, -(C1-C6 alquil)-0CONR*R'5 opcionalmente substituído, - SO2NR!R'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO2R'º opcionalmente substituído, -(C1-Cs alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou hetero- arila opcionalmente substituída;
[001598] Ré hidrogênio, halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, -OH, -SR'6, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcio- nalmente substituída, C2>-Cs alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NRIGR!4, —(C1-C6 alquil)- NR!?R*4 opcionalmente substituído, -NR!*SO> R16, -(C1-C6 alquil|NRSO2R6 opcionalmente substituído, -NRCOOR', -NRÚCOR'6, -NRHCONR!R'5, -(C1-C6 alquil)-NRYCOR'6 opcional- mente substituído, -CONR*R'5, -(C1-C6 alquil)-CONR*R'5 opcional- mente substituído, -SO2NR!4R'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!ºR'5 opcional- mente substituído, -SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)- SO>2R'6 opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substitu- ída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substi- tuída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[001599] Rºe RS são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;s alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs6 alquinila opcionalmente substituída, C1- Cs alcóxi opcionalmente substituído, -NR13R!4, —-(C1-C6 alquil)-NR/3R!º opcionalmente substituído, -NRCOR'6, -(C1-Cs alquil)-NRCOR'6 op- cionalmente substituído, -CONR'SR!4, -CONR!AR!5, -(C1-C6 alquil)- CONR'"“R'5 opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou Rº e Rº toma- dos em conjunto formam uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída;
[001600] RêôeRº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[001601] Rô&ºeRº* são, cada um, independentemente hidrogênio, -OH, halogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs6 alquinila opcionalmente substituída, C1- Cs alcóxi opcionalmente substituído, -NR13R!4, —-(C1-C6 alquil)-NR/3R!º opcionalmente substituído, -NRCOR'6, -(C1-C6 alquil)- NR COR'6 op-
cionalmente substituído, -CONR!ºR'5, -(C1-C6 alquil)-CONR*º R*5 opcei- onalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heteroci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou he- teroarila opcionalmente substituída; ou R&º e Rºº tomados em conjunto formam uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila op- cionalmente substituída;
[001602] R”, R'º e R'1º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Cs alquenila opcionalmente substituída, C2-Cs alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alquil-NH> opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C2- Cs haloalquinila, carbociclila opcionalmente substituída, -CO(C1-Cs al- quila) opcionalmente substituída, —CO(heterociclila opcionalmente substituída), heterociclila opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou R7 e R&º tomados em conjunto formam uma heterociclila opcionalmente substitu- ida;
[001603] R!!, R2, R'3, Rº e R'5 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila op- cionalmente substituída, C2-Cs alquinila opcionalmente substituída, — COO(C1-Cs alquila) opcionalmente substituída, carbociclila opcional- mente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou (R*! e R'2) ou (R'º e R'5) ou (R'* e R'9º) tomados em conjunto formam uma heterociclila opcionalmente substituída;
[001604] cada m é independentemente O, 1 ou 2;
[001605] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1, 2,3, ou 4;
[001606] n3é0,1,2,3,40u5;e
[001607] cada té independentemente O, 1 ou 2.
[001608] Modalidade 103: Um composto possuindo uma estrutura de fórmula (IIIA):
Ru (Ro NOx E Y —.. oo Z EO *
NA (Rs (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[001609] AeB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[001610] Cé um anel de 3 a 10 membros;
[001611] Xé uma ligação, -(CRºRº):- ou -NRº;
[001612] Yé uma ligação, -(CRR))m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO>2-, -NR”- ou -N(COCH;3)-;
[001613] W é uma ligação, -(CR$ºR*º)n-, -C(=O)-, -N(R')CO-, - CONR”- ou -NSO>2R*-;
[001614] Zé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[001615] Vé-CH>eL é halogênio, -NH2, -CHCI2, -CCI3 ou -CF3; ou
[001616] Vé-CH2CH>- e L é halogênio ou -NH>;
[001617] R'eR?são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NRIIR!4, (CC; alquil)-NR'ISR!º opcionalmente substituído, - NR!ºSO2R'6, -(C1-C6 alquil)NRSO2R'6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRYCOR'* opcionalmente substituído, - CONR'!?R!4, -(C1-C6 alquil)-CONR*ºR'5 opcionalmente substituído, - SO2NR!AR'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, -
SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'º opcional- mente substituído;
[001618] Ré selecionado de halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CFs3, - OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1- C3 alcóxi, -NR!RI4, —(C1-C3 alquil)-NR'3R!4, -NRÚSO2R6, -(C1-C;3 al- quil)NRSO2R*6, -NR!COR 6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR"6, -CONR!AR"S, -(C1-C3 alquil)-CONR!AR!5, -SOaNR!AR!5, -(C1-C3 alquil)- SOaNRR'5, - SO2(C1-C;3 alquila) ou -(C1-Cs6 alquil)-SO2(C1-C;3 alquila);
[001619] Rºe R$ são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rº e Rô juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[001620] R” é hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-C6 alquenila ou C2-Cs al- quinila;
[001621] RôeRº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[001622] Rô&ºeRº* são, cada um, independentemente hidrogênio, -OH, halogênio, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C;3 alcóxi, - NRIR4, <(C-C3a alquil)-NRR, -NRÍCOR, -(C-C3 alquil)- NR!*ºCOR'6, -CONR!R** ou -(C1-C;3 alquil)- CONR!AR*5; ou R&º e Rºº jun- tos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcio- nalmente substituída;
[001623] R'3, R'º e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C; alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R'**º e R'º juntos for- mam uma heterociclila de 3 a 6 membros;
[001624] R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila opcionalmente substituída, C2-C3 alquenila opcionalmente substituída, C2-C3 alquinila opcional- mente substituída, C3.C6 cicloalquila ou fenila;
[001625] cadam é independentemente O, 1 ou 2;
[001626] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001627] n3é1,2,3,40u5;e
[001628] té0O,1ou2.
[001629] Modalidade 104: Um composto possuindo uma estrutura de fórmula (G-ll) Rn Ro
TÁ | í A % x. N ; Rô (G-1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: o Ne (Rns Rº Ars ms e DE
[001630] Cé d. si ; CG ; NA, € NE (Ra Apso Ns 3, O. a (Rra ? ! Cs ! O : | S : Rs A SN AS Á Ne PO) N Pr (Ra o | IR à * Cos Nes: N ou 2N ;
[001631] Xé-(CRºRº)-;
[001632] Yé-O-;
[001633] Zé-O-
[001634] W é -CH2- ou -C(CH3)H-;
[001635] V é -CHCH>2-;
[001636] L é halogênio;
[001637] R'eR?são, cada um, independentemente CI ou -CN;
[001638] pelo menos um R? é selecionado de -CN, C1-C3 alcóxi, - CONH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)JSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)
SO2CH2C0H;3 ou -SO2CH;3 e o outro R3, se presente, é selecionado de - CN, -CF3, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, - S(C1-C3 alquila), -SO2(C1-C3 alquila), -NH>, -(C-C3 alquil)NH>, - NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CHa3, -N(CHs) SO2CH2CH3, -CHaNHSO2C Ha, -CHaN(CH3)SO2CHs3, -SO2NH>2, -CONH>, -CON(C1-C;3 alquil)., -CONH(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C3 alquila), - N(CH3)COO(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3) COO(C1- Cs; alquila).
[001639] RºeR$ºsão, cada um, independentemente hidrogênio ou me- tila;
[001640] n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001641] n3é1lou2e
[001642] té.
[001643] Modalidade 105: O composto de qualquer uma das Moda- lidades 1-104, em que pelo menos um dentre Rº é -CN, -OCH;, - SO2CH3, -NHSO2CH3, -CHANHSO2CH3, -SO2NH2z, -CONH2 ou - NHCOCH;.
[001644] Modalidade 106: Um composto selecionado a partir dos compostos A212-A234 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[001645] Modalidade 107: Uma composição farmacêutica compreen- dendo um composto de qualquer uma das Modalidades 1-106 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[001646] Modalidade 108: A composição farmacêutica da Modali- dade 107, compreendendo ainda um ou mais agentes terapêuticos adi- cionais.
[001647] Modalidade 109: A composição farmacêutica da Modali- dade 108, em que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são para tratar câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, cân-
cer de bexiga, câncer pancreático, câncer hepatocelular, câncer endo- metrial, carcinoma de glândula salivar, perda capilar, acne, hirsutismo, cistos ovarianos, doença do ovário policístico, puberdade precoce, atro- fia muscular espinhal e bulbar ou degeneração macular relacionada à idade.
[001648] Modalidade 110: A composição farmacêutica da Modali- dade 108, em que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é uma poli (ADP-ribose) polimerase (PARP) incluindo, mas sem limitações, olaparibe, niraparibe, rucaparibe, talazoparibe; um inibidor de domínio de ligação de ligante de receptor de androgênio incluindo mas sem limi- tações enzalutamida, apalutamida, darolutamida, bicalutamida, niluta- mida, flutamida, ODM-—204, TAS3681; um inibidor de CYP17 incluindo, mas sem limitações, galeterona, abiraterona, abiraterona acetato; um inibidor microtubular incluindo, mas sem limitações, docetaxel, paclita- xel, cabazitaxel (XRP—6258); um modulador de PD—1 ou PD-L1 inclu- indo, mas sem limitações, pembrolizumabe, durvalumabe, nivolumabe, atezolizumabe; um agonista de hormôino de liberação de gonadotropina incluindo, mas sem limitações, acetato de ciproterona, leuprolida; um inibidor de redutase de 5-alfa incluindo mas sem limitações finasterida, dutasterida, turosterida, bexlosterida, izonsterida, FCE 28260, SKF105, 111; um inibidor de fator de crescimento endotelial vascular incluindo, mas sem limitações, bevacizumabe (Avastina); um inibidor de histona desacetilase incluindo, mas sem limitações, OSU-HDAC42; um inibidor de integrina alfa-v—beta—-3 incluindo mas sem limitações VITAXIN; um inibidor de receptor tirosina quinase incluindo, mas sem limitações, su- nitumibe; um inibidor de fosfoinositida 3-quinase incluindo, mas sem |li- mitações, alpelisibe, buparlisibe, idealisibe; um inibidor de linfoma qui- nase anaplásico (ALK) incluindo mas sem limitações crizotinibe, alecti- nibe; um antagonista de receptor A de endotelina incluindo, mas sem limitações, ZDA4054; um inibidor anti-CTLAA4 incluindo, mas sem limi- tações, MDX-010 (ipilimumabe); um inibidor de proteína de choque tér- mico 27 (HSP27) incluindo, mas sem limitações, OGX 427; um degra- dador de receptor de androgênio incluindo, mas sem limitações, ARV— 330, ARV—110; um inibidor de domínio de ligação de DNA de receptor de androgênio incluindo, mas sem limitações, VPC—14449; um inibidor de bromodomínio e motivo extraterminal (BET) incluindo, mas sem limi- tações, BI-894999, GSK25762, GS-5829; um inibidor de domínio N— terminal de receptor de androgênio incluindo, mas sem limitações, um sintocamida; um agente terapêutico radioativo emissor de partícula alfa incluindo, mas sem limitações, rádio 233 ou um sal do mesmo; niclosa- mida; ou compostos relacionados do mesmo; um modulador de receptor de estrogênio seletivo (SERM) incluindo, mas sem limitações tamoxi- feno, raloxifeno, toremifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, pipindoxifeno, la- sofoxifeno, enclomifeno; um degradador de receptor de estrogênio se- letivo (SERD) incluindo, mas sem limitações, fulvestrant, ZB716, OP- 1074, elacestrant, AZD9496, GDCO0810, GDC0927, GW5638, GW7604; um inibidor de aromitase incluindo, mas sem limitações, anastrazol, exe- mestano, letrozol; moduladores de receptor de progesterona seletivos (SPRM) incluindo, mas sem limitações, mifepristona, lonaprisona, ona- pristona, asoprisnila, lonaprisnila, ulipristala, telapristona; um inibidor de receptor de glucocorticoide incluindo, mas sem limitações, mifepristona, COR108297, COR125281, ORIC-101, PT150; inibidores de CDKA4/6 in- cluindo palbociclibe, abemaciclibe, ribociclibe; antagonista de receptor de HER?2 incluindo, mas sem limitações, trastuzumabe, neratinibe; um alvo mamífero de rapamicina (mMTOR) inibidor incluindo, mas sem limi- tações, everolimus, temsirolimus.
[001649] Modalidade 111: Um método para modular receptor de an- drogênio atividade, compreendendo administrar um composto de qual- quer uma das Modalidades 1-106, a um indivíduo que precisa do mesmo.
[001650] Modalidade 112: O método de qualquer uma da Modali- dade 111, em que o receptor de androgênio atividade de modulação é para tratar uma afecção ou doença selecionada a partir de câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de bexiga, câncer pancreático, câncer hepatocelular, câncer endometrial, carcinoma de glândula salivar, perda capilar, acne, hirsutismo, cistos ovarianos, do- ença do ovário policístico, puberdade precoce, atrofia muscular espinhal e bulbar ou degeneração macular relacionada à idade.
[001651] Modalidade 113: Um método para tratar câncer, compreen- dendo administrar um composto de qualquer uma das Modalidades 1- 106, a um indivíduo que precisa do mesmo.
[001652] Modalidade 114: O método da Modalidade 113, em que o câncer é selecionado de câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de bexiga, câncer pancreático, câncer hepatocelular, câncer endometrial ou carcinoma de glândula salivar.
[001653] Modalidade 115: O método da Modalidade 113, em que o câncer é câncer de próstata.
[001654] Modalidade 116: O método da Modalidade 115, em que o câncer de próstata é câncer de próstata primário ou localizado, câncer de próstata avançado localmente, câncer de próstata recorrente, câncer de próstata avançado, câncer de próstata metastático, câncer de prós- tata resistente à castração metastático e câncer de próstata sensível a hormônio. O método da Modalidade 115, em que o câncer de próstata é câncer de próstata primário ou localizado, câncer de próstata avan- çado localmente, câncer de próstata recorrente, câncer de próstata avançado, câncer de próstata metastático, câncer de próstata resistente à castração não metastático, câncer de próstata resistente à castração metastático e câncer de próstata sensível a hormônio.
[001655] Modalidade 117: O método da Modalidade 115, em que o câncer de próstata é câncer de próstata resistente à castração metas- tático.
[001656] Modalidade 118: O método da Modalidade 115, em que o câncer de próstata expressa receptor de androgênio de comprimento completo ou variante de emenda de receptor de androgênio truncado.
[001657] Modalidade 119: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-106, em que o composto possui uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 1000 nM.
[001658] Modalidade 120: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-106, em que o composto possui uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 900 nM.
[001659] Modalidade 121: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-106, em que o composto possui uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 800 nM.
[001660] Modalidade 122: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-106, em que o composto possui uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 700 nM.
[001661] Modalidade 123: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-106, em que o composto possui uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 600 nM.
[001662] Modalidade 124: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-106, em que o composto possui uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 500 nM.
[001663] Modalidade 125: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-106, em que o composto possui uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 400 nM.
[001664] Modalidade 126: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-106, em que o composto possui uma ICrso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 300 nM.
[001665] Modalidade 127: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-106 ou 119-126, em que o composto possui uma depuração metabólica in vitro menor que 12 ul/min/mg de proteína em microsso- mos de mamífero.
[001666] Modalidade 128:O0 composto da Modalidade 126, em que os microssomas de mamífero são microssomas humanos.
[001667] Modalidade 129: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-106 ou 119-128, em que o composto possui uma depuração metabólica in vitro em hepatócitos de mamífero menor que 4 ul/min/mi- lhão de células.
[001668] Modalidade 130:O composto da Modalidade 128, em que os microssomas de mamífero são microssomas humanos.
[001669] Modalidade 131:O composto de qualquer uma das Modali- dade 1-106, em que o composto possui:
[001670] (a) um ICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 1000 nM;
[001671] (b)um depuração metabólica in vitro menor que 12 ul/min/mg de proteína em microssomas de mamífero; e
[001672] (c) depuração metabólica in vitro em hepatócitos de mamí- fero menor que 4 ul/min/milhão de células.
[001673] Modalidade 132: O composto de qualquer uma das Modali- dades 1-106, em que o composto possui:
[001674] (a) um lICso in vitro em um ensaio de PSA-luciferase menor que cerca de 1000 nM;
[001675] (b) uma depuração metabólica in vitro menor que 12 ul/min/mg de proteína em microssomas humanos; e
[001676] (c) depuração metabólica in vitro em hepatócitos humanos menor que 4 ul/min/milhão de células.
[001677] Modalidade 133: Os compostos de qualquer uma dentre as Modalidades 119-132, em que o ensaio de PSA-luciferase é realizado conforme descrito no Exemplo 35.
[001678] Modalidade 134: Os compostos de qualquer uma das Mo- dalidades 119-132, em que a depuração metabólica é medida de acordo com Exemplo 36.
[001679] Modalidade 135: Um composto que possui a estrutura de fórmula (IIIA): Rm (Ro
SO vo oo Z CO " 1 «e Rs (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[001680] AeB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[001681] Cé um anel de 3 a 10 membros;
[001682] Xé uma ligação, -(CRºR$):- ou -NR;
[001683] Y é uma ligação, -(CRRºm-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO>z-, -NR7- ou -N(COCH;3)-;
[001684] W é uma ligação, -(CR$ºRº)n-, -C(=O)-, -N(RI)CO-, - CONR7”- ou -NSO>2R'-;
[001685] Zé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[001686] Vé-CH>eL é halogênio, -NH2, -CHCI2, -CCI3 ou -CF3; ou
[001687] Vé-CH2CH> e L é halogênio ou -NH>;
[001688] R'eR?são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C1-Ce6 alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NR'IR'4, —<(Cr-Cs alquil)-NRRº opcionalmente substituído, -
NR!9SO2R*6, -(C1-C6 alquil)NR!ºSO2R6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRYCOR'* opcionalmente substituído, - CONR!?R!4, -(C1-C6 alquil)-CONR!ºR'5 opcionalmente substituído, - SO2NR!R'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO>2R'6 ou opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído;
[001689] R3é selecionado de halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CFs3, - OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1- C3 alcóxi, -NR!RI4, —(C1-C3 alquil)-NR'3R!4, -NRÚSO2R6, -(C1-C;3 al- QqUiNNR9SO2R*6, -NRCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NR4COR"6, -CONRIR'S, -(C1-C3 alquil)- CONRYR5, -SOaNRIR"5, -(C1-C3 alquil)-SONRRS, - SO2(C1-C;3 alquila) ou -(C1-Cs6 alquil)-SO2(C1-C;3 alquila);
[001690] Rºe RS são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rº e Rô juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[001691] Rº é hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-C6 alquenila ou C2-Cs al- quinila;
[001692] RôeRº são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou C1-C;3 alquila;
[001693] Rô&ºeRº* são, cada um, independentemente hidrogênio, -OH, halogênio, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C;3 alcóxi, - NRIR4, <(C-C3a alquil)-NRR, -NRÍCOR, -(C-C3 alquil)- NR!COR'6, -CONRR!º ou -(C1-C3 alquil)- CONR!R*5; ou R&º e Rº jun- tos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcio- nalmente substituída;
[001694] R'3, R'º e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C; alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R'**º e R'º juntos for- mam uma heterociclila de 3 a 6 membros;
[001695] R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila opcionalmente substituída,
C2-C3 alquenila opcionalmente substituída, C2-C3 alquinila opcional- mente substituída, C3-Ce cicloalquila ou fenila;
[001696] cadam é independentemente O, 1 ou 2;
[001697] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001698] n3é1,2,3,40u5;e
[001699] té0O, 1ou2.
[001700] Modalidade 136: O composto de modalidade 135, em que o composto possui a estrutura de fórmula (IVA): RO Ra Ned, NO “1 Rs (IVA) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[001701] AeB são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno;
[001702] Cé um anel de 3 a 10 membros;
[001703] Xé uma ligação, -(CRºRº):- ou -NRº;
[001704] YeZzZ são, cada um, independentemente uma ligação, -CH2- , -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou -N(COCH;3)-;
[001705] W é uma ligação, -CH2-, -C(CH3a)H-, -C(=O)-, -N(R/)JCO- ou - CONR'-;
[001706] Vé-CH>eL é halogênio, -NH2 ou -CF3; ou
[001707] Vé-CH2CH>- e L é halogênio ou -NH>;
[001708] R'eR?são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-Ce alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cç6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) opcional- mente substituído, —(C1-Cs alquil)-OH opcionalmente substituído, - NRIIR!4, (CC; alquil)-NR'ISR!º opcionalmente substituído, - NR!9SO2R*6, -(C1-C6 alquil)NR!ºSO2R6 opcionalmente substituído, -
NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, - CONR!?R!4, -(C1-C6 alquil)-CONR'R'* opcionalmente substituído, - SO2NR!R'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO2R'6 opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído;
[001709] Ré selecionado de halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, - OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1- C3 alcóxi, -NR!3R!4, -(C1-C;3 alquil)-NR!8R!4, -NRSO2R!6, -(C1-C;3 al- quil)NRSO2R*6, -NR!COR 6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR"6, -CONR!AR"S, -(C1-C3 alquil)-CONR!AR!5, -SOaNR!AR!5, -(C1-C3 alquil)- SOaNRR'5, - SO2(C1-C;3 alquila) ou -(C1-Cs6 alquil)-SO2(C1-C;3 alquila);
[001710] Rºe R$ são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rº e Rô juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
[001711] Ré H ou C1-Cs alquila;
[001712] R'3, R'º e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C; alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R'**º e R'º juntos for- mam uma heterociclila de 3 a 6 membros;
[001713] R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C;3 al- quinila;
[001714] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001715] n3é1,2,3,40u5;e
[001716] té0, 1ou2.
[001717] Modalidade 137: O composto da modalidade 135 ou 136, em que C é heteroarila ou arila com 5 a 10 membros
[001718] Modalidade 138: O composto da modalidade 137, em que C é heteroarila de 5 a 7 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N como um membro de anel.
[001719] Modalidade 139: O composto da modalidade 138, em que
C, que é substituído por (R%)n3, é pirazol, imidazol, oxazol, oxadiazol, oxazolona, isoxazol, tiazol, piridila, pirazina, furano ou pirimidila.
[001720] Modalidade 140: O composto de qualquer uma das modalida- des 135-139, em que C, que é substituído por (R%)n3, é selecionado de ão Apos Ás Ago: R ní R ní oo17aay FEED o FAO Ss ; (R)na H (Rina Ro | a NEN Í N N RIO MEL A em Ee o STE, Age Áproç tro PA e Apos o O FIALQA PERES No ; Á o Aaçã Ape Ápç Apso (Rns Nº í P "N NÃ, UN 2 2 ENS Ro, (Rn a GF (R =x (Rn NOR, n3 Gs & 9 noção CT a | W Rea , R N ; NES ; H ; R3º ; H Ás (Rd Á N no (Ra S Rê e Ázs (na NA N Rê & Es a mn , Ré ; So Os ú N Ars a Ns SN ÁS R ní não (Z' ” x ÃO ! 2
N Ds SS Do 3 E e fe oe Gs " Ns ; N | TR nos é (Ra N ou NEN , em que R?* é C1-C;3 alquila.
[001722] Modalidade 141: O composto de qualquer uma das Modali- dades 135-140, em que R' e R? são, cada um, independentemente CI, -CN, -CF3, -OH, metila, metóxi ou -«CONH>.
[001723] Modalidade 142: O composto de qualquer uma das Modali- dades 135-141, em que:
[001724] AeB são fenila;
[001725] Xé-(CRºRº))-;
[001726] Yez são, cada um, -O-;
[001727] Vé-CH2 ou -CH2CH>2-;
[001728] Lé halogênio;
[001729] R'eR?são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, -OH ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída;
[001730] Rºe R$ são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio -OH, ou C1-C;3 alquila; e
[001731] R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C;3 al- quinila.
[001732] Modalidade 143: O composto de qualquer uma das Modali- dades 135-142, em que:
[001733] RºeR$º são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1- C;3 alquila;
[001734] W é -CH2- ou -C(CH3)H-;
[001735] Vé-CH2CH>; e
[001736] R'eR?são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio ou -CN.
[001737] Modalidade 144: O composto de qualquer uma das Modali- dades 135-143, em que o composto possui a estrutura de fórmula (A-l): Ru (Ro
TÁ Y ( EO ás
CN Rs (A-1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que:
[001738] Cé uma heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros que com- preende 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N como um membro de anel;
[001739] Xé uma ligação, -(CRºRº):- ou -NRº;
[001740] Yé uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-;
[001741] Zé uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-;
[001742] Wé uma ligação, -CH2-, -C(CH3a)H-, -C(=O)-, -N(R/)CO- ou - CONR'-;
[001743] Vé-CH>eL é halogênio, -NH2 ou -CF3; ou
[001744] Vé-CH2CH>- e L é halogênio ou -NH>;
[001745] R'eR?são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>;
[001746] R3 é selecionado de -CN, C1-C3 alcóxi, CF3, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, -S(C1-C;3 alquila), -SO2(C1-C;3 alquila), - NH>2, -(C1-C3 alquil)|NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH;z, - NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CHANHSO2CH3, -CHaN(CH3) SO2CH3, -SO2NH2, -CONH>2, -CON(C1-C;3 alquil)a, -CONH(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C3 alquila), -N(CH3)COO(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 al- quila) ou -N(CH3)COO(C1-C;3 alquila);
[001747] RºeRS$º são, cada um, independentemente hidrogênio, halo- gênio -OH, ou C1-C3 alquila;
[001748] Ré HouC1-Cs alquila;
[001749] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001750] n3é1,2,3,40u5;e
[001751] té0, 1ou2.
[001752] Modalidade 145: O composto de qualquer uma das Modali- dades 135-144, em que: pelo menos um Rº é selecionado de -CN, C1- C3 alcóxi, -CONH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH;z, -
N(CH3)SO2CH2CH3 ou -SO2CH;3 e o outro Rô, se presente, é selecio- nado de -CN, -CF3, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -S(C1-C;3 alquila), -SO2(C1-C;3 alquila), -NH2, -(C1-C3 alquil |NH>, - NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CHa3, -N(CHs) SO2CH2CH3, -CHaNHSO2C Ha, -CHaN(CH3)SO2CHs3, -SO2NH>2, -CONH>, -CON(C1-C;3 alquil)2, -CONH(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C3 alquila), -N (CH3)COO(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)COO(C1-C3 alquila).
[001753] Modalidade 146: O composto de qualquer uma das Modali- dades 135-145, em que:
[001754] Xé uma ligação ou -(CRºRº):;
[001755] Wé uma ligação, -CH2- ou -C(CH3)H-;
[001756] Yé-O-;
[001757] Zé-O-;
[001758] V é -CH2- ou -CH2CH2-; e
[001759] Lé halogênio.
[001760] Modalidade 147: O composto de qualquer uma das Modali- dades 135-146, em que o composto possui a estrutura de fórmula (G- 1): Ru (Ro
TA Y í EO *
NON Rs (G-1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco do mesmo, em que: o, Ne (ROna Áro RIra As
[001761] C é ASA e ; O ; NR,
a R » N ÃO so dra O Gs ra me
N ÃO : 3 : ÃO) | Be : Cr Fe: N ou 2N ;
[001762] Xé-(CRRº)-;
[001763] Yé-O-;
[001764] Zé-O-;
[001765] W é -CH2- ou -C(CH3)H-;
[001766] Vé-CHCH>2-;
[001767] Lé halogênio;
[001768] R'eR?são, cada um, independentemente CI ou -CN;
[001769] pelo menos um R3 é selecionado de -CN, C1-C3 alcóxi, - CONH,>, -NHSO2CHs, -N(CH3)SO2CH;s, -NHSO2CH2CHs, - N(CH3)SO2CH2CH3 ou -SO2CH;3 e o outro R3, se presente, é selecionado de -CN, -CF3, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, -S(C1-C;3 alquila), -SO2(C1-C;3 alquila), -NH2, -(C1-C3 alquil |NH>, - NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CHa3, -N(CHs) SO2CH2CH3, -CHaNHSO2C Ha, -CHaN(CH3)SO2CHs3, -SO2NH>2, -CONH>, -CON(C1-C;3 alquil)., -CONH(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C3 alquila), - N(CH3)COO(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3) COO(C1- Cs; alquila).
[001770] RºeR$ºsão, cada um, independentemente hidrogênio ou me- tila;
[001771] n1en2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2;
[001772] ndélouze
[001773] té1.
[001774] Modalidade 148: O composto de qualquer uma das Modali- dades 135-147, em que: pelo menos um R3 é selecionado de - NHSO2CH3, -NHSO2CH2C0H3 ou -SO2CH;3 e o outro R3, se presente, é selecionado de -CN, C1-C;3 alquila, C1-C3 alcóxi, -SO2(C1-C;3 alquila), -NH>, -(C1-C3 alquil))NH2o, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, - N(CH3)SO2CH2CHs3, -SO2NH2, -CONH>2, -CON(C1-C;3 alquil)2o, -CONH(C1- C3 alquila), -NHCO(C1-C3 alquila), -N(CH3)COO(C1-C3 alquila), - NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)COO(C1-C; alquila).
[001775] Modalidade 149: Um composto selecionado a partir dos compostos A1-A96, A98-A116, A118-A159, A161-A175 ou A177-A234 ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou profármaco dos mesmos.
[001776] Modalidade 150: O composto da Modalidade 149, em que o composto é selecionado de
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A ix AI Co: AN O” OA Ns o ou um sal, tautômero, estereoi- sômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001777] Modalidade 151: Uma composição farmacêutica compreen- dendo um composto de qualquer uma das Modalidades 135-150 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[001778] Modalidade 152: Um método para tratar câncer, compreen- dendo administrar o composto, sal farmaceuticamente aceitável, tautô- mero, estereoisômero ou profármaco de qualquer um do composto de
Modalidades 135-150 ou qualquer composição farmacêutica da Moda- lidade 151, a um indivíduo que precisa do mesmo.
[001779] Modalidade 153: O método da Modalidade 152, em que o câncer é câncer de próstata.
[001780] Modalidade 154: O método da Modalidade 153, em que o câncer de próstata é câncer de próstata resistente à castração metas- tático.
[001781] Modalidade 155: O método da Modalidade 154, em que o câncer de próstata expressa receptor de androgênio de comprimento completo ou variante de emenda de receptor de androgênio truncado.
[001782] As publicações discutidas no presente documento são forne- cidas somente para sua divulgação antes da data de depósito do pre- sente pedido. Nada no presente documento deve ser interpretado como uma admissão de que a presente invenção não é autorizada a antedatar tal publicação em virtude da invenção anterior.
[001783] Embora a invenção tenha sido descrita em conexão com mo- dalidades específicas propostas da mesma, será entendido que a mesma é capaz de modificações adicionais e este pedido é destinado a cobrir quaisquer variações, usos ou adaptações da invenção seguindo, em geral, os princípios da invenção e incluindo tais afastamentos da presente divulgação conforme abrangidos pela prática conhecida ou costumeira dentro da técnica à qual a invenção pertence e como podem ser aplicados aos recursos essenciais acima no presente documento apresentados e como a seguir no escopo das reivindicações anexas.

Claims (27)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura de fórmula (IIIA): (Ru (Rº)no E TH, O o (R)n3 (IA) ou um sal, tautômero, estereoisômero ou pró-fármaco farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que: A e B são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno; C é um anel de 3 a 10 membros; X é uma ligação, -(CRºR$).- ou -NR'; Y é uma ligação, -(CRSRº)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO>2-, -NR/- ou -N(COCH;3)-; W é uma ligação, -(CR$Rº)n-, -C(=O)-, -N(RN)CO-, - CONR7”- ou -NSO>2R'-; Z é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-; V é -CH7>- e L é halogênio, -NH2, -CHCl2, -CCl3 ou -CF3; ou V é -CH2CH>2- e L é halogênio ou -NH>; R' e R? são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C1- Ce alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cs6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) op- cionalmente substituído, -(C1-Cs alquil)- OH opcionalmente substituído, -NR'R4, (CC alquil)-NRR' opcionalmente substituído, - NR!ºSO2R'6, -(C1-C6 alquil)NRSO2R'6 opcionalmente substituído, -
NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRCOR'6 opcionalmente substituído, - CONR!?R!4, -(C1-C6 alquil)-CONR'R'* opcionalmente substituído, - SO2NR!R'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO2R'6 opcionalmente substituído ou -(C1-Ce6 alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído;
Rº é selecionado de halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CF3, - OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1- C3 alcóxi, -NRISR'4, (C1-C3 alquil)-NRI9R4, -NRSO2R!6, -(C1-C3 alquiNRSO2R'6, — -NRCOR'S, -(Cr-Cs —alquil-NRÁCOR, - CONR!IR"5, -(C1-C3 alquil)-CONR!R!5, -SOaNRIAR!5, -(C1-C3 alquil)- SO2NR!R'5, -SO2(C1-C3 alquila) ou -(C1-C6 alquil)-SO2(C1-C3 alquila);
Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C;3 alquenila, C2-C;3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rº e Rô juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída;
R' é hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-C6 alquenila ou C2-Cs6 alquinila;
Rº e Rº são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-C;3 alquila;
R$ºe Rºº são, cada um, independentemente hidrogênio, -OH, halogênio, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C;3 alcóxi, - NR'3R'4, (Cr-C3 alquil)-NRIRY, -NRYCOR6, -(C-C3 alquil)- NR!*ºCOR'6, -CONR!R** ou -(C1-C;3 alquil)- CONR!AR*5; ou R&º e Rºº jun- tos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcion- almente substituída;
R'3, R'º e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R'º e R*º juntos formam uma heterociíclila de 3 a 6 membros;
R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila opcionalmente substituída,
C2-C3 alquenila opcionalmente substituída, C2-C3 alquinila opcional- mente substituída, C3-Ce cicloalquila ou fenila; cada m é independentemente O, 1 ou 2; n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2; n3 é 1,2,3,40U5;e té 0,1 ou2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracter- izado pelo fato de que apresenta a estrutura de fórmula (IVA): Ru (Ro No A o A h A ] NR B J vor So 7 E > (RÔ ns (IVA) ou um sal, tautômero, estereoisômero ou pró-fármaco farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que: A e B são, cada um, independentemente selecionados de fenila, piridila, pirimidila ou tiofeno; C é um anel de 3 a 10 membros; X é uma ligação, -(CRºRº);- ou -NR'; Y e Z são, cada um, independentemente uma ligação, -CH>-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou -N(COCH;)-; W é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R/)CO- ou - CONR'-; V é -CH7- e L é halogênio, -NH2 ou -CF3; ou V é -CH2CH>2- e L é halogênio ou -NH>; R' e R? são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, -OH, C1-Cs alquila opcionalmente substituída, C1-
Ce alcóxi opcionalmente substituído, -(C1-Cs6 alquil)-(C1-C6 alcóxi) op- cionalmente substituído, -(C1-Cs alquil)- OH opcionalmente substituído, -NRIIR4, H(Cr-Cs alquil)-NR'ISR'º opcionalmente substituído, - NR!9SO2R*6, -(C1-C6 alquil)NR!ºSO2R6 opcionalmente substituído, - NR!ºCOR'6, -(C1-C6 alquil)-NRYCOR'* opcionalmente substituído, - CONR!?R!4, -(C1-C6 alquil)-CONR'R'* opcionalmente substituído, - SO2NR!R'5, -(C1-C6 alquil)-SO2NR!4R** opcionalmente substituído, - SO2R'º opcionalmente substituído, -(C1-C6 alquil)-SO2R'6 opcional- mente substituído; R3 é selecionado de halogênio, oxo, =S, =NR'6, -CN, -CFs3, - OH, -S(C1-C;3 alquila), C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1- C3 alcóxi, -NRISR!, —(C1-C3 alquil)-NRR4, -NRSO2R'6, -(C1-C3 alquiNRSO2R'6, — -NRÚCOR'S, (CC; —alquil-NRÁCOR, - CONR!IR"5, -(C1-C3 alquil)-CONR!R!5, -SOaNRIAR!5, -(C1-C3 alquil)- SO2NR!R'5, -SO2(C1-C3 alquila) ou -(C1-C6 alquil)-SO2(C1-C3 alquila); Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, C1-C;3 alquila, C2-C;3 alquenila, C2-C;3 alquinila ou C1-C3 alcóxi; ou Rº e Rô juntos formam uma carbociclila ou heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída; R' é H ou C1-Cs alquila; R'3, R1º e R'5 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; ou R1º e R'º juntos formam uma heterociíclila de 3 a 6 membros; R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C3 alquinila; n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2; n3 é 1,2,3,40U5;e té 0,1 ou2.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracter- izado pelo fato de que C é heteroarila ou arila de 5 a 10 membros.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracter- izado pelo fato de que C é heteroarila de 5 a 7 membros que com- preende 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N como um membro de anel.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracter- izado pelo fato de que C, que é substituído por (Rº)n3, é pirazol, imid- azol, oxazol, oxadiazol, oxazolona, isoxazol, tiazol, piridila, pirazina, furano ou pirimidila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que C, que é substituído por (Rº)n3, é selecionado de o Apso: Ás Ápso SÁ À Ss R ã. 7 ; o ; RIA 7 ; Ss ; (RIAL 7 ; 3, (Ra Rea (R)ns Í N | o NO (RÔ na N 3 N (Ra 2 | Ss Á ros ro o Á s As" a o Ao OD | SE | FIGAÁEN AS e e? ! 3 a (Rdna (Rdna NE Ros Es ns Apps DE. AE. N-N N UN Z N N H , H , "N , Rº , R*º , N a, x (Rm NUR, € (Rna H & | noção & MERO DES Re ON 2 Ns ; H ; RE SS, N, Ás Fra Á a (Rins Ss N N (Rê N Á- (R)na N7 e Rô & “ ummZ , Rº ; SE ; º 2 O é
N R N Ss, a Ds N Ás Ed 3 à E v Ss E | FIA 2 NÇZ (Rna : N Ds * NS * Bm e NES e
No. (3 Seo. N ; N ou “é , em que R*º é C1-C;3 alquila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracter- izado pelo fato de que R' e R?são, cada um, independentemente CI, - CN, -CF3, -OH, metila, metóxi ou -CONH>.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracter- izado pelo fato de que: AeB são fenila; X é -(CRRº)-; Y e Z são, cada um, -O-; V é -CH2- ou -CH2CH>2-; L é halogênio; R' e R? são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída; Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -OH ou C1-C;3 alquila; e R'º é hidrogênio, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila ou C2-C;3 alquinila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracter- izado pelo fato de que: Rº e Rº são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1- C;3 alquila; W é -CH>2- ou -C(CH3)H-; V é -CH2CH7-; e R' e R? são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio ou -CN.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracter- izado pelo fato de que apresenta a estrutura de fórmula (A-l):
Ru Ro
TÁ Y Zz
PN X Co L
ON (Rs (A-l) ou um sal, tautômero, estereoisômero ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que: C é uma heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros que com- preende 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N como um membro de anel; X é uma ligação, -(CRºRº);- ou -NR'; Y é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- ou —N(COCH;3)-; Z é uma ligação, -CH2-, -O- ou -NH-; W é uma ligação, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R/)CO- ou - CONR*-; V é -CH7- e L é halogênio, -NH2 ou -CF3; ou V é -CH2CH>2- e L é halogênio ou -NH>; R' e R? são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, metila ou -CONH>; R3 é selecionado de -CN, C1-C;3 alcóxi, -CF3, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, -S(C1-C;3 alquila), -SO2(C1-C;3 alquila), - NH>2, -(C1-C3 alquil)|NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH;z, - NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CHANHSO2CH3, -CHaN(CH3) SO2CH3, -SO2NH2, -CONH>2, -CON(C1-C;3 alquil)a, -CONH(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C3 alquila), -N(CH3)COO(C1-C3 alquila),, -NHCO(C1-C3 alquila) ou -N(CH3)COO(C1-C;3 alquila); Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio,
halogênio, -OH ou C1-C; alquila; R' é H ou C1-Cs alquila; n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2; n3 é 1,2,3,40U5;e té 0,1 ou2.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracter- izado pelo fato de que: pelo menos um Rº? é selecionado de -CN, C1-C3 alcóxi, - CONH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)JSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3) SO2CH2C0H;3 ou -SO2CH;3 e o outro R3, se presente, é selecionado de - CN, -CF3, C1-C;3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C3 alquinila, C1-C3 alcóxi, - S(C1-C3 alquila), -SO2(C1-C3 alquila), -NH>, -(C-C3 alquil)NH>, - NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CHa3, -N(CHs) SO2CH2CH3, -CHaNHSO2C Ha, -CHaN(CH3)SO2CHs3, -SO2NH>2, -CONH>, -CON(C1-C3 alquila)2., -CONH(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C3 alquila), - N(CH3)COO(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)COO(C'1- Cs; alquila).
12. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracter- izado pelo fato de que: X é uma ligação ou -(CRºRº):; W é uma ligação, -CH2- ou -C(CH3)H-; Yé-O-; Z é -O-; V é -CH2- ou -CH2CH2-; e L é halogênio.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracter- izado pelo fato de que o composto apresenta a estrutura de fórmula (G- 1):
Ru (Ro
TÁ t ! AoA W Co L NS , Ra (G-1) ou um sal, tautômero, estereoisômero ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que: mÊ Ágo: Ago TA ca PE 1 RO NA Ro, Ss NE (Rms o Apso: Ns 3, (R O : Cs ; Es : | S ; Rat x ; SN AS Ns N ÃO | N Dra | ÃO) : | IF Rs : Dx Cs. Nes: N ou 2N ; X é -(CRºRº)-; Yé-O-; Z é -O-; W é -CH>2- ou -C(CH3)H-; V é -CH2CH>2-; L é halogênio; R' e R? são, cada um, independentemente CI ou -CN; pelo menos um Rº? é selecionado de -CN, C1-C3 alcóxi, - CONH>2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO> CH2CH;3 ou -SO2CH;3 e o outro Rô, se presente, é selecionado de -CN, - CF3, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, C2-C;3 alquinila, C1-C;3 alcóxi, -S(C1- C;3 alquila), -SO2(C1-C3 alquila), -NH>, -(C1-C;3 alquil|NH2, -NHSO2CH;, -
NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CHa, -N(CH3) SO2CH2CH;, - CHaNHSO2CH3, -CHaN(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH>2, -CON(C1-C3 alquil)o, -CONH(C1-C;3 alquila), -NHCO(C1-C3 alquila), -N(CH3)COO(C'1- C;3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila) ou -N(CH3)COO(C1-C;3 alquila); Rº e Rô são, cada um, independentemente hidrogênio ou metila; n1 e n2 são, cada um, independentemente O, 1 ou 2; nd3é lou2e té.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracter- izado pelo fato de que: pelo menos um R?º é selecionado de -NHSO-CH;3, - NHSO2CH2CH;3 ou -SO2CH3 e o outro Rô, se presente, é selecionado de -CN, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, -SO2(C1-C3 alquila), -NH2, -(C1-C3 alquil)|NH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3) SO2CH2CH3, -SO2NH2, -CONH>2, -CON(C1-C3 alquil)o, -CONH(C1-C3 alquila), -NHCO(C1-C;3 alquila), -N(CH3)COO(C1-C;3 alquila), -NHCO (C1- C;3 alquila) ou -N(CH3)COO(C1-C3 alquila).
15. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: e Cc: er Ps A Op fo ; o ox o,
A No Cc Ao ONA Ono! a e Ro SEA DL o
NR — N e. Cc S Y y o O q O O O o VOA Na cr — ? A * cr c No , , Cc i oe cl O. O Ne cl
O SATO AN Yo AO o» c , , k So o N NH c E Jo fe d À FINA o oe o >o oa c ; c ; o o
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16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracter- izado pelo fato de que é selecionado de:
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17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido na reivindicação 1, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido na reivindicação 4, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido na reivindicação 10, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido na reivindicação 13, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido na reivindicação 15, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido na reivindicação 16, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
23. Método para tratar câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar o composto, sal, tautômero, estere- oisômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do composto, conforme definido na reivindicação 1, a um indivíduo que necessita do mesmo.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracter- izado pelo fato de que o câncer é câncer de próstata.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracter- izado pelo fato de que o câncer de próstata é câncer de próstata re- sistente à castração metastática.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracter- izado pelo fato de que o câncer de próstata expressa receptor de an- drogênio de comprimento completo ou variante de splicing de receptor de androgênio truncado.
27. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracter- izado pelo fato de que o composto é selecionado de:
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