BR112019020075A2 - composto, e, composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

a presente invenção refere-se aos compostos contendo sulfonamida, sulfinamida ou sulfonimidamida que se ligam ao receptor x do fígado (lxra e/ou lxrß) e atuam preferencialmente como agonistas inversos do lxr.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO [001] A presente invenção se refere a novos compostos que são moduladores do receptor X do fígado e a uma composição farmacêutica contendo os mesmos. A presente invenção se refere ainda ao uso dos ditos compostos na profilaxia e/ou no tratamento de doenças que estão associadas à modulação do receptor X do fígado.
Fundamentos da invenção:
[002] Os receptores X do fígado, LXRoc (NR1H3) e LXR3 (NR1H2) são membros da superfamília de proteínas do receptor nuclear. Ambos os receptores formam complexos heterodiméricos com o receptor X retinoide (RXRoc, β ou γ) e se ligam aos elementos de resposta do LXR (por exemplo, elementos do tipo DR4) localizados nas regiões promotoras de genes responsivos ao LXR. Ambos os receptores são fatores de transcrição que são fisiologicamente regulados por ligantes de ligação, como oxiesterois ou intermediários das vias biossintéticas do colesterol, como o desmosterol. Na ausência de um ligante, acredita-se que o heterodímero LXR-RXR permaneça ligado ao elemento do tipo DR4 complexado com correpressores, como o NCOR1, resultando na repressão dos genes alvo correspondentes. Após a ligação de um ligante agonista, como um endógeno, como os oxisteróis ou intermediários esteroides mencionados antes, ou um ligante farmacológico sintético, a conformação do complexo heterodimérico é alterada, levando à liberação das proteínas correpressoras e ao recrutamento de proteínas coativadoras, como NCOA1 (SRC1), resultando na estimulação transcricional dos respectivos genes alvo. Enquanto o LXR3 é expresso na maioria dos tecidos, o LXRoc é expresso mais seletivamente nas células do fígado, do intestino, do tecido adiposo e dos macrófagos. A expressão relativa do LXRoc e do LXR3 no nível do RNAm ou da proteína pode variar entre diferentes tecidos na mesma espécie ou entre diferentes espécies em um determinado tecido. O transporte reverso do colesterol do controle de LXR, ou seja, a
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2/144 mobilização do colesterol periférico ligado ao tecido para dentro da HDL e de lá para a bile e as fezes, através do controle transcricional dos genes alvos, como ABCA1 e ABCG1 nos macrófagos e ABCG5 e ABCG8 no fígado e no intestino. Isso explica a atividade antiaterogênica dos agonistas do LXR em modelos alimentares de camundongo LDLR-KO. No entanto, os LXRs também controlam a transcrição dos genes envolvidos na lipogênese (por exemplo, SREBF1, SCD, FASN, ACACA), que explica a esteatose hepática observada depois do tratamento prolongado com agonistas de LXR.
[003] O risco de esteatose hepática é considerado a principal barreira para o desenvolvimento de agonistas de LXR não seletivos para o tratamento da ateriosclerose.
[004] A doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) é considerada como uma manifestação da síndrome metabólica no fígado, e a NAFLD atingiu prevalência epidêmica em todo o mundo (Marchesini et al., Curr. Opin. Lipidol. 2005; 16: 421). As patologias da NAFLD variam de esteatose benigna e reversível para esteato-hepatite (esteato-hepatite não alcoólica, NASH) que pode evoluir para fibrose, cirrose e potencialmente ainda para a carcinogênese hepatocelular. Classicamente, um modelo de duas etapas foi utilizado para descrever a progressão da NAFLD em NASH, com a esteatose hepática como um primeiro passo inicial sensibilizante para sinais secundários (exógenos ou endógenos) que levam à inflamação e a danos hepáticos (Day et al., Gastroenterology 1998; 114: 842).
[005] Notavelmente, foi demonstrado que a expressão de LXR é correlacionada com o grau de deposição de gordura, bem como com a inflamação hepática e fibrose em pacientes com NAFLD (Ahn et al., Dig. Dis. Sei. 2014; 59: 2975). Além disso, os níveis de desmosterol no soro e no fígado são aumentados nos pacientes com NASH, mas não em pessoas com esteatose hepática simples. O desmosterol foi distinguido como um potente agonista endógeno do LXR (Yang et al., J. Biol. Chem. 2006; 281: 27816).
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3/144
Os pacientes com NAFLD/NASH podem, portanto, se beneficiar do bloqueio da atividade aumentada do LXR observada nos fígados desses pacientes por meio de antagonistas de pequenas moléculas ou agonistas inversos que desligam a atividade dos LXRs. Ao fazê-lo, é preciso ter cuidado para que tais antagonistas ou agonistas inversos do LXR não interfiram com os LXRs nos tecidos periféricos ou macrófagos para evitar a interrupção do transporte de colesterol reverso antiateroesclerótico, regido pelo LXR nestes tecidos ou células.
[006] Certas publicações (por exemplo, Peet et al., Cell 1998; 93: 693 e Schultz et al., Genes Dev. 2000; 14: 2831) destacaram a função do LXRoc, em particular, para a estimulação da lipogênese e, consequentemente, o estabelecimento do NAFLD no fígado. Eles indicam que o LXR é o principaloc responsável pela esteatose hepática, e portanto, um antagonista ou agonista inverso específico do LXRoc pode ser suficiente ou ser desejável para tratar apenas a esteatose hepática. Estes dados, entretanto, foram gerados somente pela comparação do LXRoc, ΕΧΡβ ou nocaute duplo com camundongos tipo selvagem, em relação à susceptibilidade deles para desenvolver a esteatose em uma dieta rica em gordura. Eles não respondem por uma grande diferença nos níveis relativos de expressão do LXRoc e do LXR3 no fígado humano, ao contrário do fígado murino. Enquanto o LXRoc é o subtipo predominante de LXR no fígado de roedores, o LXR β é expresso aproximadamente no mesmo nível, se não em níveis mais elevados no fígado humano em comparação com o LXRoc. Isto foi exemplificado testando um agonista seletivo do LXRβ em estudos clínicos de fase I em humanos (Kirchgessner et al., Cell Metab. 2016; 24: 223) o que resultou na indução de esteatose hepática forte, embora não tenha demonstrado ativar a LXRoc humana.
[007] Portanto, pode-se supor que deve ser desejável não ter nenhuma preferência forte de um modulador de LXR projetado tratar NAFLD
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4/144 ou NASH para um subtipo particular de LXR. Um certo grau de seletividade do subtipo LXR pode ser permitido se o perfil farmacocinético de tal composto garantir claramente exposição hepática e tempo de permanência suficiente para cobrir ambos os LXRs em uso clínico.
[008] Em resumo, o tratamento de doenças como NAFLD ou NASH precisaria de moduladores de LXR que bloqueiam LXRs de forma hepatosseletiva, e isso podería ser conseguido através das propriedades farmacocinéticas hepatotrópicas e de distribuição de tecido que têm de ser construídas em tais moduladores LXR.
Técnica anterior [009] O W02009/040289 descreve novas biarilsulfonamidas de fórmula (A), como agonistas do LXR
Figure BR112019020075A2_D0001
em que,
Y é selecionado dentre (hetero)arila; opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes selecionados dentre halogênio, (fluor)alquila ou O-(fluor)alquila;
R1 é selecionado dentre (fluor)alquila, (hetero)arila, (hetero)aril-alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila; em que (hetero)arila e cicloalquila é opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes selecionados dentre halogênio, CN, (fluor)alquila, O-(fluor)alquila, alquil-O-CO ou fenila;
R2 é selecionado dentre alquila, alquil-O-alquila, alquil-O-COalquila, NH2CO-alquila, cicloalquila, (hetero)cicloalquilalquila, (hetero)arilalquila ou (hetero)aril-CO, em que (hetero)arila e (hetero)cicloalquila é opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes
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5/144 selecionados dentre halogênio, CN, (fluor)alquila, O-(fluor)alquila e alquil-OCO;
R3 é (hetero)arila, que é substituída por alquil-SCh-, NR2-SO2-, alquil-SCh-NR- ou NR2-SO2-NR-, e em que (hetero)arila é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados dentre halogênio, CN, HOalquila-, (fluor)alquila, O-(fluor)alquila e alquil-O-CO; e
R é selecionado dentre H e alquila.
[0010] Notavelmente, quase todos os exemplos têm um grupo MeSCh como substituinte necessário de R3. Os exemplos mais próximos para as reivindicações deste pedido são (Al) a (A3).
[0011] Zuercher et al. descreve com a sulfonamida terciária GSK2033 os primeiros antagonistas potentes de LXR ativos na célula (J. Med. Chem. 2010; 53: 3412). Posteriormente, foi relatado que este composto exibe um grau significativo de promiscuidade, visando uma série de outros receptores nucleares (Griffett e Burris, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016; 479: 424). Todos os exemplos potentes têm um grupo MeSCh-, e também o grupo SO2- da sulfonamida parece ser necessário para a potência. Afirma-se que o GSK2033 mostrou uma rápida depuração (CLint >1,0 mL/min/mg prot) em ensaios de microssoma em ratos e no ser humano, e que este metabolismo hepático rápido do GSK2033 impede o seu uso in vivo. Como tal, o GSK2033 é uma sonda química útil apenas para LXR em estudos celulares.
Figure BR112019020075A2_D0002
[0012] O WO2014/085453 descreve a preparação de agonistas inversos de LXR de pequenas moléculas de estrutura (B), além da estrutura
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 16/200
6/144
GSK2033 acima,
Figure BR112019020075A2_D0003
Exemplo 9 em que:
R1 é selecionado do grupo consistindo em (halo)alquila, cicloalquila, (halo)alcóxi, cicloalquila, (halo)alcóxi, halogênio, CN, NO2, OR, SOqR, CO2R, CONR2, OCONR2, NRCONR2, -SO2alkyl, -SO2NR-alquila, SO2-arila, -SO2NR-arila, heterociclila, heterociclilalquila ou tetrazorla ligada a NeC;
R é selecionado dentre H, (halo)alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, (hetero)arila, (hetero)arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila;
n é selecionado dentre 1 a 3 e q é selecionado dentre 0 a 2;
X é selecionado dentre N ou CH;
R2 é selecionado dentre alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, alquil-C(=O)O-alquila, arilalquil-C(=O)O-alquila, arilalquil-O-
C(=O)-alquila, (hetero)arila, (hetero)arilalquila, heterociclila ou
heterociclilalquila, em que todos os resíduos R2 são substituídos por 0 a 3
grupos J;
R3 é selecionado dentre alquila, (hetero)arila ou
(hetero)arilalquila, em que todos os resíduos R3 são substituídos por 0 a 3
grupos J; e
J é selecionado dentre (halo)alquila, cicloalquila, heterociclila, (hetero)arila, haloalcóxi, halogênio, CN, NO2, OR, SOqR, CO2R, CONR2, OCO2R, OCONR2, NRCONR2 ou NRCO2R.
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7/144 [0013] Os seguintes compostos deste pedido são, em particular, descritos em algumas publicações do mesmo grupo de inventores/autores: SR9238 é descrito como um agonista inverso do LXR seletivo para o fígado que suprime a esteatose hepática por meio de administração parenteral (Griffett et al., ACS Chem. Biol. 2013; 8: 559). Após a saponificação do éster de SR9238, o derivado ácido inativo do LXR SR10389 é formado. Portanto, este composto tem exposição sistêmica. Além disso, foi descrito que o SR9238 suprime a fibrose em um modelo de NASH, novamente por meio de administração parenteral (Griffett et al., Mol. Metab. 2015; 4: 35). Com um SR9243 correlato, foram descritos os efeitos sobre a glicólise aeróbia (efeito Warburg) e a lipogênese (Flaveny et al., Cancer Cell 2015; 28: 42).
[0014] Notavelmente, todos estes derivados têm um grupo metilsulfona na porção bifenila e o SAR mostrado no documento WO2014/085453 sugere que uma substituição ou orientação do grupo Mesoz por outras porções (por exemplo, -CN, -CONH2, tetrazoil A-ligado) é inferior em termos de potência do LXR. Para todos os compostos mostrados, nenhuma biodisponibilidade oral foi relatada.
[0015] Como mostrado na seção experimental, confirmamos que as sulfonamidas neutras GSK2033 e SR9238 não são biodisponíveis por via oral e são hepatosseletivas. Além disso, quando o éster em SR9238 é clivado, o ácido formado SR10389 fica inativo no LXR.
[0016] O documento W02002/055484 descreve a preparação de pequenas moléculas de estrutura (C), que pode ser usado para aumentar a quantidade de receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e são úteis como depressores de lipídio no sangue para o tratamento de hiperlipidemia, ateriosclerose ou diabetes mellitus. Em todos os exemplos, uma função ácida pode ser encontrada na posição para da porção diarila. Os exemplos mais próximos são (Cl) e (C2).
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8/144 ο
Figure BR112019020075A2_D0004
[0017] São reivindicadas as estruturas de fórmula (C), em que
A e B representam, independentemente, um anel aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros;
R1, R2 e R3 são independentemente selecionados dentre H, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído;
X1, X2, X3 e X4 são selecionados independentemente dentre uma ligação ou um grupo hidrocarboneto divalente opcionalmente substituído;
Y é selecionado dentre -NR3CO-, -CONR3-, -NR3-, -SO2-, SO2R3- ou -R3-CH2-;
Z é selecionado dentre -CONH-, -CSNH-, -CO- ou -SO2-; e
Ar é selecionado dentre um grupo hidrocarboneto cíclico opcionalmente substituído ou de um heterociclo opcionalmente substituído. [0018] W02006/009876 descreve os compostos de Fórmula (D) para modular a atividade das proteínas tirosina fosfatases,
Figure BR112019020075A2_D0005
em que:
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9/144
L1, L2 e L3 é independentemente selecionado dentre uma ligação ou de um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, oxocicloalquileno, amidocicloalquileno, heterociclileno, heteroarileno, C=O, sulfonila, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, alquinilsulfonila, amida, carboxamido, alquilamida, alquilcarboxamido e alcoxioxo;
G1, G2 e G3 é independentemente selecionado dentre alquila, alquenila, alquinila, arila, alcarila, arilalquila, alcarilalquila, alquenilarila, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, alquinilsulfonila, amido, alquilamino, alquilaminoarila, arilamino, aminoalquila, aminoarila, alcoxi, alcoxiarila, arilóxi, alquilamido, alquilcarboxamido, arilcarboxamido, alcoxioxo, biarila, alcoxioxoarila, amidocicloalquila, carboxoalquilarila, carboxiarila, carboxiamidoarila, carboxamido, cianoalquila, cianoalquenila, cianobiarila, cicloalquila, cicloalquiloxo, cicloalquilaminoarila, haloalquila, haloalquilarila, haloarila, heterociclila, heteroarila, hidroxialquilarila e sulfonila; onde cada resíduo é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre H, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, alcoxi, alcoxioxo, alquiltio, amino, amido, arilamino, arilóxi, alquilamino, alquilsulfonila, alquilcarboxialquilfosfonato, arilcarboxamido, carbóxi, carboxioxo, carboxialquila, carboxialquiloxa, carboxialquenila, carboxiamido, carboxihidroxialquila, cicloalquila, amido, ciano, cianoalquenila, cianoarila, amidoalquila, amidoalquenila, halo, haloalquila, haloalquilsulfonila, heterociclila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, hidroxiamino, hidroxi-imino, heteroarilalquiloxa, nitro, fosfonato, fosfonatoalquila e fosfonato-haloalquila.
[0019] Dentre a enorme variedade de possíveis substituintes, os compostos (Dl) e (D2) são os mais próximos do escopo da presente invenção. Todos os exemplos mostrados têm uma porção ácida na parte não biarila da molécula.
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10/144 [0020] Embora vários moduladores de LXR sejam divulgados até o momento, há ainda a necessidade de gerar moduladores aprimorados de LXR, em especial de agonistas inversos do LXR com hepatosseletividade definida.
[0021] E, portanto, o objetivo da presente invenção fornecer moduladores aprimorados de LXR com hepatos seletividade definida.
Sumário da invenção [0022] A presente invenção se refere aos compostos de acordo com a Fórmula (I)
Figure BR112019020075A2_D0006
um enantiômero, diastereoisômero, tautômero, N-óxido, solvato, pró-fármaco e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde A, B, C, D, W, X, Y, Z, R1 a R4 e m são definidos como na reivindicação 1.
[0023] Verificamos, de modo surpreendente, que moduladores de LXR potentes e oralmente biodisponíveis podem ser obtidos quando um ácido carboxílico ou um isóstero de ácido carboxílico (consulte, por exemplo, Ballatore et al., ChemMedChem 2013; 8: 385, Lassalas et al., J. Med. Chem. 2016; 59: 3183) é ligado covalentemente à porção metilsulfon de (GSK2033) ou a porção metilsulfon de (GSK2033) é substituída por outra porção contendo ácido carboxílico ou isóstero de ácido carboxílico. Os compostos da presente invenção têm uma atividade agonística, antagonística ou agonística inversa do LXR semelhante ou melhor, em comparação com os moduladores de LXR conhecidos sem uma porção ácida. Além disso, os compostos da presente invenção exibem uma razão fígado/sangue vantajosa após a
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11/144 administração oral, de modo que a interrupção do transporte de colesterol inverso antiateriosclerótico regido pelo LXR em macrófagos periféricos pode ser evitada. Além disso, a incorporação de uma porção ácida (ou de um bioisóstero da mesma) pode melhorar parâmetros adicionais, como por exemplo, a estabilidade microssomal, a solubilidade e a lipofilicidade, de forma benéfica.
[0024] Assim, a presente invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a fórmula (I) e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0025] A presente invenção é adicionalmente direcionada a compostos de acordo com a fórmula (I) para uso na profilaxia e/ou no tratamento de doenças mediadas por LXRs.
[0026] Por conseguinte, a presente invenção se refere à profilaxia e/ou ao tratamento de esteatose hepática não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, obesidade, resistência à insulina, diabetes do tipo II, síndrome metabólica, câncer, miocardite viral e infecção causada pelo vírus da hepatite C.
Descrição detalhada da invenção [0027] As propriedades desejadas de um modulador de LXR, em conjunto com a hepatosseletividade, podem ser obtidas com compostos que seguem o padrão estrutural representado pela fórmula (I)
Figure BR112019020075A2_D0007
um enantiômero, diastereoisômero, tautômero, N-óxido, solvato, pró-fármaco e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
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12/144 em que:
R1 e R2 são independentemente selecionados dentre H e alquila Cl-4, em que alquila é substituída ou não substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila Ci^, O-alquila Ci-4e O-haloalquila C1-4;
ou R1 e R2 juntos são oxo, uma cicloalquila de 3 a 6 membros ou uma heterocicloalquila de 3 a 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, em que a cicloalquila e a heterocicloalquila são não substituídas ou substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, Oalquila C1-4, O-haloalquila Ci^;
ou R1 e um resíduo adjacente do anel C formam uma cicloalquila de 5 a 8 membros saturada ou parcialmente saturada, ou uma heterocicloalquila de 5 a 8 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, em que a cicloalquila ou heterocicloalquila é substituída ou não substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H, alquila Ci-4e haloalquila C1-4;
em que alquila é substituída ou não substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila Cm, O-alquila Ci-4e O-haloalquila C1-4;
ou R3 e R4 juntos são oxo, uma cicloalquila de 3 a 6 membros ou uma heterocicloalquila de 3 a 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S,
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 23/200 / 144 em que a cicloalquila e a heterocicloalquila são não substituídas ou substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, Oalquila C1-4, O-haloalquila Ci^;
ou R3 e um resíduo adjacente do anel B formam uma cicloalquila de 5 a 8 membros parcialmente saturada, ou uma heterocicloalquila de 5 a 8 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, em que a cicloalquila e a heterocicloalquila é substituída ou não substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
®é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 3 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, arila de 6 ou 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são substituídas ou não substituídas com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, CN, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR51, alquileno Co-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co_6-S(0)nR51, alquileno C0-6-NR51S(O)2R51, alquileno C0-6-S(O)2NR51R52, alquileno C0.6NR51S(O)2NR51R52, alquileno Co_6-C02R51, alquileno C0-6-O-COR51, alquileno C0-6-CONR51R52, alquileno Co_6-NR51-COR51, alquileno C0-6-NR51CONR51R52, alquileno C0-6-O-CONR51R52, alquileno C0-6-NR51-CO2R51 e alquileno Co_6-NR51R52, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila é não substituída ou substituída com 1 a 6 substituintes independentemente
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14/144 selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
e em que, opcionalmente, dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo parcialmente saturado de 5 a 8 membros, opcionalmente contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, alquila C1-4, haloalquila C1-4, Oalquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
®é selecionado do grupo consistindo em arila de 6 ou 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros, contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que arila e heteroarila são substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, CN„ NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR61, alquileno Co-6(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co_6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co_6-S(0)nR61, alquileno Co_6-NR61S(0)2R61, alquileno C0-6-S(O)2NR61R62, alquileno C0-6-NR61S(O)2NR61R62, alquileno C0-6-CO2R61, alquileno C0-6-O-COR61, alquileno Co_6-CONR61R62, alquileno C0-6-NR61COR61, alquileno Co_6-NR61-CONR61R62, alquileno Co_6-0-CONR61R62, alquileno Co-6-NR61-C02R61 e alquileno Co_6-NR61R62, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila é não substituída ou substituída com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
e em que, opcionalmente, dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo parcialmente saturado de 5 a 8 membros, opcionalmente contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 25/200 / 144 substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, alquila C1-4, haloalquila C1-4, Oalquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
©é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 3 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, arila de 6 ou 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre forma independente dentre N, O e S, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, CN, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR71, alquileno Co-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co_6-S(0)nR71, alquileno C0-6-NR71S(O)2R71, alquileno C0-6-S(O)2NR71R72, alquileno C0.6NR71S(O)2NR71R72, alquileno Co-ó-C02R71, alquileno C0-6-O-COR71, alquileno C0-6-CONR71R72, alquileno Co_6-NR71-COR71, alquileno C0-6-NR71CONR71R72, alquileno C0-6-O-CONR71R72, alquileno C0-6-NR71-CO2R71, alquileno Co-ó-NR71R72, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila é não substituída ou substituída com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
e em que, opcionalmente, dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo parcialmente saturado de 5 a 8 membros, opcionalmente contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, alquila C1-4, haloalquila C1-4, Oalquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
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16/144 é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 3 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, arila de 6 ou 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre forma independente dentre N, O e S, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, CN, NO2, oxo, alquila C1.4, alquileno Co-ó-OR81, alquileno Co-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co_6-S(0)nR81, alquileno Co-6-NR81S(0)2R81, alquileno C0-6-S(O)2NR81R82, alquileno C0.6NR81S(O)2NR81R82, alquileno Co_6-C02R81, alquileno C0-6-O-COR81, alquileno Co_6-CONR81R82, alquileno C0-6-NR81-COR81, alquileno C0-6-NR81CONR81R82, alquileno C0-6-O-CONR81R82, alquileno C0-6-NR81-CO2R81 e alquileno Co_6-NR81R82, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila é não substituída ou substituída com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, alquila C1.4, haloalquila C1.4, O-alquila C1.4 e O-haloalquila C1.4;
e em que, opcionalmente, dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo parcialmente saturado de 5 a 8 membros, opcionalmente contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, alquila C1.4, haloalquila C1.4, Oalquila C1.4 e O-haloalquila C1.4;
W é selecionado dentre O, NR11 ou ausente;
o resíduo X-Y-Z no anel D é ligado em orientação 1,3 em relação à conexão ao anel C;
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X é selecionado dentre uma ligação, alquileno Co-6-S(=0)n-, alquileno Co-6-S(=NR11 )(=0)-, alquileno Co-6-S(=NRn)-, alquileno Co-6-0-, alquileno Co-6-NR91-, alquileno Co_6-S(=0)2NR91-, alquileno Co-6S(=NR’ ')(=O)-NR91- e alquileno C0.6-S(=NR11)-NR91-;
Y é selecionado dentre alquileno Ci-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, cicloalquileno de 3 a 8 membros, heterocicloalquileno de 3 a membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, em que alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno ou heterocicloalquileno é substituído ou não substituído com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, O-alquila Ci^e O-haloalquila C1-4;
Z é selecionado dentre -CO2H, -CONH-CN, -C0NH0H, CONHOR90, -CONR90OH,
-CONHS(=O)2R90, -NR91CONHS(=O)2R90, -CONHS(=O)2NR91R92, -so3h, S(=O)2NHCOR90,
-NHS(=O)2R90, -NR91S(=O)2NHCOR90, -S(=O)2NHR90, -P(=O)(OH)2, P(=O)(NR91R92)OH,
OH
OH
OH
-P(=O)H(OH). -B(OH)2; e ou X-Y-Z é selecionado dentre -SO3H e -SO2NHCOR90; ou quando X não é uma ligação, então Z pode ser, além disso,
Figure BR112019020075A2_D0008
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 28/200
18/144
HO
Figure BR112019020075A2_D0009
R11 é selecionado dentre H, CN, NO2, alquila C1.4, C(=O)alquila C1.4, C(=O)-O-alquila C1.4, haloalquila C1.4, C(=O)-haloalquila C1.4 e
C(=O)-O-haloalquila C1.4;
R51, R52, R61, R62, R71, R72, R81 e R82 são independentemente selecionados dentre H e alquila C1.4,
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 29/200
19/144 em que alquila é não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila Ci-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C 1-4;
ou R51 e R52, R61 e R62, R71 e R72 e R81 eR82, respectivamente, quando tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão fixados, completam um anel de 3 a 6 membros contendo átomos de carbono e, opcionalmente, contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente dentre O, S ou N; e em que o novo ciclo formado é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, Oalquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
R90 é independentemente selecionado dentre alquila C1-4, em que alquila é substituída ou não substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, SO3H, O-alquila Ci-4e O-haloalquila C1-4;
R91 e R92 são independentemente selecionados dentre H e alquila C1-4, em que alquila é substituída ou não substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, SO3H, O-alquila Ci-4e O-haloalquila C1-4;
ou R91 e R92, quando tomados em conjunto com o nitrogênio ao
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 30/200 / 144 qual eles estão fixados, completam um anel de 3 a 6 membros contendo átomos de carbono e, opcionalmente, contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, S ou N; e em que o novo ciclo formado é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, Oalquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
nem são independentemente selecionados dentre 0 a 2.
[0028] Em uma modalidade preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, R1 e R2 são selecionados dentre forma independente dentre H e alquila C1-4, em que alquila é não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e Ohaloalquila Ci^;
ou R1 e R2 juntos são oxo, uma cicloalquila de 3 a 6 membros ou uma heterocicloalquila de 3 a 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, em que cicloalquila e heterocicloalquila é não substituída ou substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila Cm, O-alquila Ci^e O-haloalquila C1-4;
ou R1 e um resíduo adjacente do anel C formam uma cicloalquila de 5 a 8 membros saturada ou parcialmente saturada, ou uma heterocicloalquila de 5 a 8 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, sendo a cicloalquila e heterocicloalquila não substituídas ou substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila Cm, O-alquila Ci^e O-haloalquila C1-4.
[0029] Em uma modalidade mais preferencial, juntamente com
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 31/200 / 144 qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, R1 e R2 são selecionados dentre forma independente dentre H e alquila C1-4, em que alquila é substituída ou não substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, Oalquila C1-4 e O-haloalquila C 1-4.
[0030] Em uma modalidade mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, R1 e R2 são selecionados independentemente dentre H ou Me.
[0031] Em uma modalidade preferencial, em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H e alquila C1-4; em que a alquila é não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila Ci^, haloalquila C1-4, Oalquila C1-4, O-haloalquila Ci^;
ou R3 e R4 juntos são oxo, uma cicloalquila de 3 a 6 membros ou uma heterocicloalquila de 3 a 6 membros, em que a cicloalquila e heterocicloalquila é não substituída ou substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila Ci^, O-alquila Ci^e O-haloalquila C1-4;
ou R3 e um resíduo adjacente do anel B formam uma cicloalquila de 5 a 8 membros parcialmente saturada, ou uma heterocicloalquila de 5 a 8 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, sendo a cicloalquila e heterocicloalquila não substituídas ou substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila Cm, O-alquila Ci^e O-haloalquila C1-4.
[0032] Mais preferencialmente, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H e alquila Ci^, em que a alquila é substituída ou não substituída com
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 32/200 / 144 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4. [0033] Em uma modalidade mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, R3 e R4 são selecionados independentemente dentre H ou Me.
[0034] Em uma modalidade preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, W é selecionado dentre O, NR11 ou está ausente; e mais preferencialmente, W é O.
[0035] Em uma modalidade preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, m é selecionado dentre 0 a 2, e mais preferencialmente, m é 1 ou 2. Em uma modalidade mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, m é 1.
[0036] Em outra modalidade preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H ou Me, e m é 1.
[0037] Em outra modalidade preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, R1, R2, R3 e R4 são selecionados independentemente dentre H ou Me, W é O e m é 1.
[0038] Em uma modalidade preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, R11 é selecionado dentre H, CN, NO2, Me, Et, C(=O)-Me. C(=O)-Et e C(=O)-O-CMe3.
[0039] Em uma modalidade mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, R11 é H.
[0040] Em uma outra modalidade preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, ®é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 3 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos independente selecionados dentre N, O e S, arila de 6 ou 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 33/200 / 144 independentemente selecionados dentre N, O e S, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, CN, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno Co-ó-OR51, alquileno Co-ó(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co_6-S(0)nR51, alquileno Co-ó-NR51S(0)2R51, alquileno Co-6-S(0)2NR51R52, alquileno C0-6-NR51S(O)2NR51R52, alquileno C0-6-CO2R51, alquileno Co-ó-O-COR51, alquileno Co_6-CONR51R52, alquileno Co-ó-NR51COR51, alquileno C0-6-NR51-CONR51R52, alquileno C0-6-O-CONR51R52, alquileno Co-ó-NR51-C02R51, alquileno Co-ó-NR51R52, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila é substituída ou não substituída com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila Ci4 e O-haloalquila C1-4; e em que, opcionalmente, dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo parcialmente saturado de 5 a 8 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e Ohaloalquila Ci^.
[0041] Em uma modalidade preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, ®é selecionado do grupo consistindo em arila de 6 ou 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, em que a arila e a heteroarila são não substituídas ou substituídas com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, CN, NO2, oxo, alquila Ci^, alquileno Co-ó-OR51, alquileno Co-ó-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co-ó-S(0)nR51, alquileno C0-ó-NR51S(O)2R51, alquileno C0-ó-S(O)2NR51R52,
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 34/200 / 144 alquileno Co_6-NR51S(0)2NR51R52, alquileno C0-6-CO2R51, alquileno Co-6-0COR51, alquileno Co_6-CONR51R52, alquileno Co_6-NR51-COR51, alquileno Co_ 6-NR51-CONR51R52, alquileno Co_6-0-CONR51R52, alquileno C0-6-NR51CO2R51, alquileno Co_6-NR51R52, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila é substituída ou não substituída com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, 0x0, hidróxi, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila Ci^ e O-haloalquila C1-4; e em que, opcionalmente, dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo parcialmente saturado de 5 a 8 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, alquila C 1-4, haloalquila Ci^, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4.
[0042] Em uma modalidade mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, ®é selecionado do grupo consistindo em arila de 6 ou 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente selecionados dentre N, O e S, em que a arila de 6 membros e a heteroarila de 5 a 6 membros são substituídas com 2 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em F, Cl, CN, alquila Cm, O-alquila C1-4, fluoralquila C1-4 e -O-fluoralquila C1-4; e onde, opcionalmente, dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo parcialmente saturado de 5 a 6 membros, contendo opcionalmente 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre flúor, CN, oxo, OH, Me, CF3, CHF2, OMe, OCF3 e OCHF2; ou em que
A arila de 10 membros e a heteroarila de 8 a 10 membros são não substituídas ou substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 35/200 / 144 selecionados do grupo consistindo em F, Cl, CN, alquila Ci^,-O-alquila C1-4, fluoralquila Ci^e -O-fluoralquila C1-4.
[0043] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, ®é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridila, pirimidinila, naftila, benzo[b]tiofeno, quinolinila, isoquinolinila, pirazolo[l,5-a]pirimidinila e 1,5-naftiridinila, em que a fenila, piridila e pirimidinila são substituídas com 2 a 4 substituintes selecionados independente do grupo que consiste em F, Cl, CN, alquila C1-4, O-alquila C1-4, fluoralquila Cm e -O-fluoralquila C1-4; e onde, opcionalmente, dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo parcialmente saturado de 5 a 6 membros, contendo opcionalmente 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre flúor, CN, oxo, OH, Me, CF3, CHF2, OMe, OCF3 e OCHF2; ou em que naftila, benzo [b]tiofeno, quinolinila, isoquinolinila, pirazolo[l,5-a]pirimidinila e 1,5-naftiridinila são não substituídos ou substituídos com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em F, Cl, CN, alquila C1-4, -O-alquila C1-4, fluoralquila C1-4 e -O-fluoralquila C iu· [0044] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, ®é selecionado do grupo consistindo em fenila, naftila e quinolinila, em que a fenila é substituída com 2 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em F, Cl, CN, alquila Cm, -O-alquila C1-4, fluoralquila C1-4 e -O-fluoralquila C1-4; ou em que naftila ou quinolinila é não substituída ou substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em F, Cl, CN, alquila C1-4, -O-alquila C1-4, fluoralquila Ci^e -O-fluoralquila C1-4.
[0045] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 36/200 / 144 qualquer uma das modalidades acima e abaixo, ®é selecionado dentre
A A, A, A, A, A, A, A,
A, A A Aç A A, A, A A, A, íbc, A, f A, H2N·^0 CN
A,
5x Áe ^.¾. Xe. %,
A, A A, A, A, A, a, a, A, A, A, A, A, Αλ A, A, A, A, °A, °A e A.
[0046] Ainda mais preferencialmente, ® é selecionado dentre jó . V. óe. A ôí. áâ,. A.,
AA.A.A.ÓX, [0047] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, ®é selecionado dentre
A, A, A A, A, A, A, A e
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 37/200 / 144
Figure BR112019020075A2_D0010
[0048] Em uma outra modalidade preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, ®é selecionado do grupo consistindo em arila de 6 ou 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros, em que arila e heteroarila são substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, CN, NO2, oxo, aquila C1-4, alquileno Co-ó-OR61, alquileno Co-6- (cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co-6(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co_6-S(0)nR61, alquileno Co_ 6-NR61S(O)2R61, alquileno C0-6-S(O)2NR61R62, alquileno C0-6NR61S(O)2NR61R62, alquileno Co_6-C02R61, alquileno C0-6-O-COR61, alquileno C0-6-CONR61R62, alquileno Co_6-NR61-COR61, alquileno C0-6-NR61CONR61R62, alquileno Co_6-0-CONR61R62, alquileno C0-6-NR61-CO2R61 e alquileno Co-6-NR61R62, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila é substituída ou não substituída com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila Ci^ e O-haloalquila C1-4; e em que, opcionalmente, dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo parcialmente saturado de 5 a 8 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, alquila C i^t, haloalquila Ci^, O-alquila Ci_4e O-haloalquila C1-4.
[0049] Em uma modalidade mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, ®é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridinila, pirrolila, tiazolila, tiofuranila e furanila, em que fenila, piridinila, pirrolila, tiazolila, tiofuranila ou furanila são substituídos com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 38/200 / 144 grupo consistindo em halogênio, CN, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno Co-6OR61, alquileno Co-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co-6(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co_6-S(0)nR61, alquileno Co_ 6-NR61S(O)2R61, alquileno C0-6-S(O)2NR61R62, alquileno C0-6NR61S(O)2NR61R62, alquileno Co_6-C02R61, alquileno C0-6-O-COR61, alquileno C0-6-CONR61R62, alquileno C0-6-NR61-COR61, alquileno C0-6-NR61CONR61R62, alquileno Co_6-0-CONR61R62, alquileno C0-6-NR61-CO2R61, alquileno Co_6-NR61R62, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila é não substituída ou substituída com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila Cm e O-haloalquila C1-4; e em que, opcionalmente, dois substituintes adjacentes na porção fenila, piridinila, pirrolila, tiazolila, tiofuranila ou furanila formam um ciclo parcialmente saturado de 5 a 8 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, alquila C1-4, haloalquila Cm, O-alquila Ci^e O-haloalquila C1-4.
[0050] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, ® é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridinila, pirrolila, tiazolila, tiofuranila ou furanila, em que a fenila, piridinila, pirrolila, tiazolila, tiofuranila ou furanila é substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, CN, alquila C1-4, -O-alquila C1-4, fluoralquila C1-4, -Ofluoralquila Cm, CONH2, CONH(alquila C1-4), CONH(fluoralquila C1-4) e CON(alquila Ci-4)2.
[0051] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, ®é selecionado dentre
CN
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 39/200 / 144
Figure BR112019020075A2_D0011
Figure BR112019020075A2_D0012
Figure BR112019020075A2_D0013
Figure BR112019020075A2_D0014
[0052] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, ®é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0015
Figure BR112019020075A2_D0016
Figure BR112019020075A2_D0017
[0053] Em uma modalidade mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, ® é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0018
Figure BR112019020075A2_D0019
[0054] Em uma modalidade mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, ® é Lri CFa.
[0055] Em uma outra modalidade preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, ©é selecionado do grupo que consiste na cicloalquila de 3 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, arila de 6 ou 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos independente selecionados dentre N, O e S, sendo que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são substituídas ou não substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, CN, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR71, alquileno Co_6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 40/200 / 144
Co-6-S(0)nR71, alquileno C0-6-NR71S(O)2R71, alquileno C0-6-S(O)2NR71R72, alquileno Co_6-NR71S(0)2NR71R72, alquileno Co_6-C02R71, alquileno Co-6-OCOR71, alquileno Co_6-CONR71R72, alquileno Co_6-NR71-COR71, alquileno Co_ 6-NR71-CONR71R72, alquileno Co_6-0-CONR71R72, alquileno C0-6-NR71CO2R71, alquileno C0-6-NR71R72, em que a alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila é substituído ou não substituído com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, alquila Cm, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; e em que, opcionalmente, dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo parcialmente saturado de 5 a 8 membros, opcionalmente contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, alquila C1-4, haloalquila Cm, O-alquila Cm e O-haloalquila C1-4.
[0056] Na modalidade preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, © é selecionado do grupo consistindo em fenila, tiofenila, tiazolila e piridinila, em que fenila, tiofenila, tiazolila e piridinila são substituídas ou não substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, CN, NO2, oxo, alquila Ci^, alquileno C0-6-OR71, alquileno Co-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-S(O)nR71, alquileno C0-6-NR71S(O)2R71, alquileno C0-6-S(O)2NR71R72, alquileno Co_6-NR71S(0)2NR71R72, alquileno Co_6-C02R71, alquileno Co-6-0COR71, alquileno Co_6-CONR71R72, alquileno Co_6-NR71-COR71, alquileno Co_ 6-NR71-CONR71R72, alquileno Co_6-0-CONR71R72, alquileno C0-6-NR71CO2R71, alquileno Co_6-NR71R72, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, alquila
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 41/200
31/144
Ci-4, haloalquila Cm, O-alquila Ci-4e O-haloalquila C1-4.
[0057] Em uma modalidade mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, © é selecionado do grupo consistindo em fenila, tiofenila, tiazolila e piridinila, em que fenila, tiofenila, tiazolila e piridinila são substituídos ou não substituídos com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, CN, alquila C1-4, -O-alquila-Ci-4, fluoralquila Ci^e -O-fluoralquila C1-4.
[0058] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com
Figure BR112019020075A2_D0020
qualquer uma das modalidades acima e abaixo, © é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0021
Figure BR112019020075A2_D0022
[0059] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente qualquer uma das modalidades acima e abaixo,
Figure BR112019020075A2_D0023
é selecionado dentre com
Figure BR112019020075A2_D0024
Figure BR112019020075A2_D0025
[0060]
Em uma modalidade mais preferencial, juntamente com (d) qualquer uma das modalidades acima e abaixo, © é selecionado dentre 'Cl e
'0 [0061] Em uma outra modalidade preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo,
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 42/200 / 144 ©é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila de 3 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, arila de 6 ou 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são substituídas ou não substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, CN, NO2, aquila Ci^, alquileno Co-ó-OR81, alquileno Co-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co_ 6-S(O)nR81, alquileno C0-6-NR81S(O)2R81, alquileno C0-6-S(O)2NR81R82, alquileno Co_6-NR81S(0)2NR81R82, oxo, alquileno C0-6-CO2R81, alquileno Co-óO-COR81, alquileno Co_6-CONR81R82, alquileno Co_6-NR81-COR81, alquileno C0-6-NR81-CONR81R82, alquileno C0-6-O-CONR81R82, alquileno C0-6-NR81CO2R81, alquileno Co_6-NR81R82, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila é substituída ou não substituída com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila Cm e O-haloalquila C1-4; e em que, opcionalmente, dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo parcialmente saturado de 5 a 8 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, alquila C 1^, haloalquila Ci^, O-alquila Ci_4e O-haloalquila C1-4.
[0062] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, © é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, piridinila, tiofenila ou tiazolila, em que fenila, piridinila, tiofenila ou tiazolila são não substituídos ou substituídos com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, CN, NO2, oxo, alquila Ci^, alquileno Co-ó-OR81, alquileno Co-ó(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co-ó-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co-ó-S(0)nR81, alquileno Co-ó-NR81S(0)2R81, alquileno
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 43/200 / 144
Co-6-S(0)2NR81R82, alquileno C0-6-NR81S(O)2NR81R82, oxo, alquileno C0-6CO2R81, alquileno Co-6-O-COR81, alquileno Co_6-CONR81R82, alquileno Co-6NR81-COR81, alquileno C0-6-NR81-CONR81R82, alquileno C0-6-O-CONR81R82, alquileno Co_6-NR81-C02R81, alquileno Co_6-NR81R82, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila é não substituída ou substituída com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila Ci^ e O-haloalquila C1.4.
[0063] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, © é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridinila, tiofenila ou tiazolila, em que fenila, piridinila, tiofenila ou tiazolila são não substituídas ou substituídas com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, CN, OH, alquila C ig., -O-alquila-Ci-4, fluoralquila C1-4, -O-fluoralquila C1-4 e alquileno C1-3-OH.
[0064] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, © é selecionado do grupo consistindo em fenila ou piridinila, em que a fenila ou piridinila são não substituídas ou substituídas com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, CN, OH, alquila C1-4, -Oalquila-Ci-4, fluoralquila C1-4, -O-fluoralquila Ci^ e alquileno C1-3-OH.
[0065] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0026
Figure BR112019020075A2_D0027
[0066] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com zry-XYZ qualquer uma das modalidades acima e abaixo, é selecionado dentre
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 44/200 / 144
Figure BR112019020075A2_D0028
Figure BR112019020075A2_D0029
[0067] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com iQr-XYZ qualquer uma das modalidades acima e abaixo, é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0030
[0068] Em uma outra modalidade preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, o resíduo X-Y-Z no anel D é ligado em orientação 1,3 em relação à conexão ao anel C;
X é selecionado dentre uma ligação, alquileno Co-6-S(=0)n-, alquileno Co-ó-S(=NR 11 )(=0)-, alquileno Co-6-S(=NR)-, alquileno Co-6-Ο-, alquileno Co-ó-NR91-, alquileno Co-ó-SfoOÇNR91-, alquileno Co-6S(=NR’ ')(=O)-NR91-, alquileno C0-6-S(=NR11)-NR91-;
Y é selecionado dentre alquileno Ci_6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, cicloalquileno de 3 a 6 membros, heterocicloalquileno de 3 a 6 membros, em que alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno ou heterocicloalquileno é não substituído ou substituído com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1.4, haloalquila C1.4, cicloalquila C3.6, halocicloalquila C3.6, heterocicloalquila C3. 6, halo-heterocicloalquila C3.6, OH, oxo, O-alquila C1.4, O-haloalquila C1.4;
Z é selecionado dentre -CO2H, -CONH-CN, -CONHOH, CONHOR90, -CONR90OH, -CONHS(=O)2R90, -NR91CONHS(=O)2R90, CONHS(=O)2NR91R92, -SO3H, -S(=O)2NHCOR90, -NHS(=O)2R90, NR91S(=O)2NHCOR90, -S(=O)2NHR90, -P(=O)(OH)2, -P(=O)(NR91R92)OH, Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 45/200 / 144
OH
P(=O)H(OH). -B(OH)2;
OH
Figure BR112019020075A2_D0031
OH
Figure BR112019020075A2_D0032
Figure BR112019020075A2_D0033
ou X-Y-Z é selecionado dentre -SO3H e -SO2NHCOR90;
ou quando X não é uma ligação, então Z pode ser, além disso selecionado dentre -CONR91R92, -S(=O)2NR9IR92,
Figure BR112019020075A2_D0034
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 46/200 / 144 (,p) o n .ο
Figure BR112019020075A2_D0035
e
R11 é selecionado dentre H, (,p) s n V-s n )=N HN. JMH
HNX HN_ N N ,ο
CN, NO2, alquila Cm, C(=0)alquila C1-4, C(=O)-O-alquila C1-4, haloalquila C1-4, C(=O)-haloalquila C1-4 ou C(=O)-O-haloalquila C1-4;
R90 é independentemente selecionado dentre alquila C1-4 e haloalquila C1-4, em que alquila é substituída ou não substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, SO3H, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
R91, R92 são independentemente selecionados dentre H e alquila C1-4, em que alquila é substituída ou não substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, SO3H, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
R91 e R92, quando tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão fixados, completam um anel de 3 a 6 membros contendo átomos de carbono e, opcionalmente, contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, S ou N; e em que o novo ciclo formado é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, O
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 47/200 / 144 alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
n é selecionado dentre 0 a 2.
[0069] Em uma modalidade mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, XYZ é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0036
[0070]
Em uma modalidade mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo,
X é selecionado dentre uma ligação, O, S(=O) e S(=O)2;
Y é selecionado dentre alquileno C1-3, cicloalquileno de 3 a 6 membros e heterocicloalquileno de 3 a 6 membros, em que alquileno, alquenileno, cicloalquileno ou heterocicloalquileno é não substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados dentre flúor, CN, alquila C1.4, haloalquila C1.4, OH, oxo, O-alquila C1-4, O haloalquila Ci^;
Z é selecionado dentre -CO2H e -CONHOH.
[0071] Em outra modalidade preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo,
X é selecionado dentre uma ligação, S, S(=O) e S(=O)2;
Y é selecionado dentre alquileno C1-3 ou cicloalquileno C3, em que alquileno ou cicloalquileno é não substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio ou alquila Ci_
4; e
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 48/200 / 144
Z é -CO2H ou um éster, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0072] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, XYZ é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0037
Figure BR112019020075A2_D0038
Η ; u , u , <j; u , υ , υ , υ
Ο Ο
YOxx^OH q · [0073] Em uma modalidade mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, XYZ é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0039
Figure BR112019020075A2_D0040
[0074]
Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com °Ca vSrOH qualquer uma das modalidades acima e abaixo, XYZ é Ύ 0H e o [0075] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, XYZ é o [0076] Em uma outra modalidade preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo,
X é selecionado dentre O, S(=O) e S(=O)2;
Y é selecionado dentre alquileno C1.3, cicloalquileno de 3 a 6 membros e heterocicloalquileno de 3 a 6 membros, em que alquileno, alquenileno, cicloalquileno ou heterocicloalquileno é não substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados dentre flúor, CN, alquila C1.4, haloalquila C1.4, OH, oxo, O-alquila C1.4, Ohaloalquila Ci^;
Z é selecionado dentre -CO2H, -CONHOH, -CONR91R92, Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 49/200 / 144
S(=O)2NR9IR92,
Figure BR112019020075A2_D0041
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 50/200 / 144
R91, R92 são independentemente selecionados dentre H, alquila C1-4 e haloalquila C1-4, em que alquila é substituída ou não substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, SO3H, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
n é selecionado dentre 0 a 2.
[0077] Em uma outra modalidade preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, ® é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0042
Figure BR112019020075A2_D0043
®é selecionado dentre
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 51/200 / 144
Figure BR112019020075A2_D0044
Figure BR112019020075A2_D0045
Figure BR112019020075A2_D0046
D
XYZ é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0047
XYZ é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0048
Figure BR112019020075A2_D0049
Figure BR112019020075A2_D0050
Figure BR112019020075A2_D0051
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 52/200 / 144 ou Me;
WéO;e m é selecionado dentre 1 ou 2.
[0078] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, ®é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0052
Figure BR112019020075A2_D0053
®é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0054
Figure BR112019020075A2_D0055
Figure BR112019020075A2_D0056
Figure BR112019020075A2_D0057
é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0058
Figure BR112019020075A2_D0059
Figure BR112019020075A2_D0060
XYZ é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0061
Figure BR112019020075A2_D0062
Figure BR112019020075A2_D0063
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 53/200 / 144
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre Η ou Me;
WéO;e m é selecionado dentre 1 ou 2.
[0079] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, ®é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0064
Figure BR112019020075A2_D0065
®é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0066
Figure BR112019020075A2_D0067
é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0068
XYZ é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0069
Figure BR112019020075A2_D0070
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H ou Me;
W é O; e m é 1.
[0080] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 54/200 / 144 qualquer uma das modalidades acima e abaixo, ® é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridila, pirimidinila, naftila, benzo[b]tiofeno, quinolinila, isoquinolinila, pirazolo[l,5-a]pirimidinila e 1,5-naftiridinila, em que a fenila, piridila e pirimidinila são substituídas com 2 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em F, Cl, CN, alquila Ci-4, O-alquila Cm, fluoralquila C1-4 e -O-fluoralquila C1-4; e onde, opcionalmente, dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo parcialmente saturado de 5 a 6 membros, contendo opcionalmente 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre flúor, CN, oxo, OH, Me, CF3, CHF2, OMe, OCF3 e OCHF2; ou em que naftila, benzo[b]tiofeno, quinolinila, isoquinolinila, pirazolo[l,5-a]pirimidinila e 1,5-naftiridinila são não substituídos ou substituídos com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em F, Cl, CN, alquila Cm, -O-alquila C1-4, fluoralquila Ci^ e -O-fluoralquila Ci^.
[0081] Em uma modalidade ainda mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, ® é selecionado do grupo consistindo em fenila, naftila e quinolinila, em que a fenila é substituída com 2 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em F, Cl, CN, alquila C1-4, -O-alquila C1-4, fluoralquila C1-4 e -O-fluoralquila C1-4; ou em que naftila ou quinolinila é não substituída ou substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em F, Cl, CN, alquila C1-4, -O-alquila C1-4, fluoralquila Cm e -O-fluoralquila C1-4.
[0082] Em outra modalidade preferencial, em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo,
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H ou Me; e m é 1;
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 55/200 / 144
W é selecionado dentre O, NR11 ou ausente;
R11 é selecionado dentre H, CN, NO2, alquila C1-4, C(=O)alquila C1-4, C(=O)-O-alquila C1-4, haloalquila C1-4, C(=O)-haloalquila C1-4 e C(=O)-O-haloalquila C1-4;
®é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridila, pirimidinila, naftila, benzo[b]tiofeno, quinolinila, isoquinolinila, pirazolo[l,5a]pirimidinila e 1,5-naftiridinila, em que a fenila, piridila e pirimidinila são substituídas com 2 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em F, Cl, CN, alquila C1-4, O-alquila C1-4, fluoralquila C1-4 e -Ofluoralquila Ci^; e em que, opcionalmente, dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo parcialmente saturado de 5 a 6 membros, contendo opcionalmente 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre flúor, CN, oxo, OH, Me, CF3, CHF2, OMe, OCF3 e OCHF2; ou em que naftila, benzo [b]tiofeno, quinolinila, isoquinolinila, pirazolo[l,5-a]pirimidinila e 1,5-naftiridinila são não substituídos ou substituídos com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em F, Cl, CN, alquila C1-4, -O-alquila C1-4, fluoralquila C1-4 e -O-fluoralquila C IA, ®é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridinila, pirrolila, tiazolila, tiofuranila ou furanila, em que a fenila, piridinila, pirrolila, tiazolila, tiofuranila ou furanila é substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, CN, alquila C1-4, -O-alquila Ci^, fluoralquila C1-4, -O-fluoralquila C1-4, CONH2, CONH(alquila C1.4), CONH(fluoralquila C1.4) e CON(alquila CM)2;
©é selecionado do grupo consistindo em fenila, tiofenila, tiazolila e piridinila, em que fenila, tiofenila, tiazolila e piridinila são substituídas ou não substituídas com 1 a 2 substituintes independentemente
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 56/200 / 144 selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, CN, alquila C1-4, -Oalquila-Ci-4, fluoralquila Ci-4e -O-fluoralquila C1-4;
©é selecionado do grupo consistindo em fenila ou piridinila, em que a fenila ou piridinila é substituída ou não substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, CN, OH, alquila C -O-alquila-Ci-4, fluoralquila C1-4, -O-fluoralquila C1-4 e alquileno C1-3-OH;
X é selecionado dentre uma ligação, S, S(=O) e S(=O)2;
Y é selecionado dentre alquileno C1-3 ou cicloalquileno C3, em que alquileno ou cicloalquileno é opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio ou alquila Ci4; e
Z é -CO2H ou um éster, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0083] Em uma modalidade mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo,
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H ou Me; e m é 1;
W é selecionado dentre O, NR11 ou ausente;
R11 é selecionado dentre H, CN, NO2, alquila C1-4, C(=O)alquila C1-4, C(=O)-O-alquila C1-4, haloalquila C1-4, C(=O)-haloalquila C1-4 e C(=O)-O-haloalquila C1-4;
®é selecionado do grupo consistindo em fenila, naftila e quinolinila, em que a fenila é substituída com 2 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em F, Cl, CN, alquila C1-4, -O-alquila C1-4, fluoralquila C1-4 e -O-fluoralquila C1-4; ou em que naftila ou quinolinila é não substituída ou substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em F, Cl, CN, alquila
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 57/200 / 144
Ci-4, -O-alquila C1-4, fluoralquila C1-4 e -O-fluoralquila Ci^;
®é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridinila, pirrolila, tiazolila, tiofuranila ou furanila, em que a fenila, piridinila, pirrolila, tiazolila, tiofuranila ou furanila é substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, CN, alquila C1-4, -O-alquila Ci^, fluoralquila C1-4, -O-fluoralquila C1-4, CONH2, CONH(alquila C1.4), CONH(fluoralquila C1.4) e CON(alquila CM)2;
©é selecionado do grupo consistindo em fenila, tiofenila, tiazolila e piridinila, em que fenila, tiofenila, tiazolila e piridinila são substituídas ou não substituídas com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, CN, alquila C1-4, -Oalquila-Ci-4, fluoralquila Ci-4e -O-fluoralquila C1-4;
®é selecionado do grupo consistindo em fenila ou piridinila, em que a fenila ou piridinila é substituída ou não substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, CN, OH, alquila C 1^., -O-alquila-Ci-4, fluoralquila C1-4, -O-fluoralquila C1-4 e alquileno C1-3-OH;
X é selecionado dentre uma ligação, S, S(=O) e S(=O)2;
Y é selecionado dentre alquileno C1-3 ou cicloalquileno C3, em que alquileno ou cicloalquileno é não substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio ou alquila Ci4; e
Z é -CO2H ou um éster, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0084] Em uma modalidade mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, o composto é selecionado dentre
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 58/200 / 144
Figure BR112019020075A2_D0071
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[0085] Em uma modalidade mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, o composto é selecionado dentre
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[0086] Em uma modalidade mais preferencial, juntamente com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, o composto é selecionado dentre
Figure BR112019020075A2_D0092
[0087] A invenção também fornece o composto da invenção para uso como um medicamento.
[0088] Também é fornecido o composto da presente invenção para uso na profilaxia e/ou no tratamento de doenças mediadas por LXRs.
[0089] Também é fornecido o composto da invenção no tratamento de uma doença mediada por LXR selecionada dentre esteatose hepática não
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 63/200 / 144 alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, inflamação hepática, fibrose hepática, obesidade, resistência à insulina, diabetes do tipo II, síndrome metabólica, esteatose cardíaca, câncer, miocardite viral, infeção causada pelo vírus da hepatite C ou suas complicações e efeitos colaterais indesejados do tratamento com glicocorticoide a longo prazo em doenças como a artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória e asma.
[0090] E também fornecida uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0091] No contexto da presente invenção “alquila C1-4” significa uma cadeia alquila saturada com 1 a 4 átomos de carbono, que pode ser uma cadeia linear ou ramificada. Exemplos das mesmas incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila e íerc-butila.
[0092] O termo “haloalquila C1-4” significa que um ou mais átomos de hidrogênio na cadeia alquila são substituídos por um halogênio. Um exemplo preferido da mesma é CF3.
[0093] Um “alquileno Co-ó” significa que o respectivo grupo é divalente e se conecta o resíduo fixado à parte restante da molécula. Além disso, no contexto da presente invenção, “alquileno Co” tem o propósito de representar uma ligação, enquanto alquileno Ci significa um ligante metileno, alquileno C2 significa um ligante etileno ou um ligante metileno substituído com metila, e assim por diante. No contexto da presente invenção, um alquileno Co-6 representa, preferencialmente, um ligante, um metileno, um grupo etileno ou um grupo propileno.
[0094] Similarmente, um “alquenileno C2-6” e um “alquinileno C2-6” significa um grupo alquenila ou alquinila divalente que conecta duas partes da molécula.
[0095] Um grupo cicloalquila de 3 a 10 membros significa um sistema de anel mono, bi, espiro ou multicílico saturado ou parcialmente
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 64/200 / 144 insaturado que compreende de 3 a 10 átomos de carbono. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, biciclo [2.2.2] octila, biciclo [3.2.1] octanila, espiro [3.3 ] heptila, biciclo[2.2.1]heptila, adamantila e pentaciclo[4.2.0.02’5.03’8.04’7]octila. Consequentemente, um grupo cicloalquila de 3 a 6 membros significa um sistema de anel mono, bi ou espirocíclico saturado ou parcialmente insaturada compreendendo de 3 a 6 átomos de carbono, enquanto um grupo cicloalquila de 5 a 8 membros significa um sistema de anel mono, bi ou espirocíclico saturado ou parcialmente insaturado compreendendo de 5 a 8 átomos de carbono.
[0096] Um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros significa um anel mono, bi, espiro ou multicíclico de 3 a 10 membros, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono são substituídos por 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, respectivamente, em que os heteroátomos são independentemente selecionados dentre N, O, S, SO e SO2. Exemplos dos mesmos incluem epoxidila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, terta-hidropiranila, 1,4-dioxanila, morfolinila, 4-quinuclidinila,
1,4-di-hidropiridinila e 6-azabiciclo[3.2.1]octanila. O grupo heterocicloalquila pode ser conectado com a parte restante da molécula através de um carbono, nitrogênio (por exemplo, na morfolina ou piperidina) ou átomo de enxofre. Um exemplo para uma heterocicloalquila ligada a S é a sulfonimidamida cíclica
Figure BR112019020075A2_D0093
[0097] Um sistema do anel heteroaromático mono ou bicíclico, de 5 a 10 membros (também referido no pedido como heteroarila) significa um sistema do anel aromático contendo até 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, S, SO e SO2. Exemplos de anéis heteroaromáticos monocílicos incluem pirrolila, imidazolila, furanila, tiofenila, piridinila,
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 65/200 / 144 pirimidinila, pirazinila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, oxadiazolila e tiadiazolila. Ele significa também um sistema de anel bicíclico, em que o(s) heteroátomo(s) pode(m) estar presente(s) em um ou ambos os anéis, incluindo os átomos de cabeça-de-ponte. Exemplos dos mesmos incluem quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzofuranila, benzoxazolila, indolila, indolizinila e pirazolo[l,5-a]pirimidinila. O átomo de nitrogênio ou enxofre do sistema heteroarila também pode ser opcionalmente oxidado para o A-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Se não for indicado de outra forma, o sistema heteroarila pode ser conectado através de um átomo de carbono ou nitrogênio. São exemplos de heterociclos N-ligados
Figure BR112019020075A2_D0094
[0098] Um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico com de 6 a 10 membros (no pedido, também conhecido como arila) significa um carbociclo aromático, como fenila ou naftila.
[0099] O termo “N-óxido” denota compostos onde o nitrogênio no sistema heteroaromático (de preferência piridinila) é oxidado. Tais compostos podem ser obtidos de uma forma conhecida, por reação de um composto da presente invenção (tal como em um grupo piridinila) com H2O2 ou um perácido, em um solvente inerte.
[00100] O halogênio é selecionado dentre flúor, cloro, bromo e iodo, mais preferivelmente, flúor ou cloro e, mais preferivelmente, flúor.
[00101] Qualquer fórmula ou estrutura aqui apresentada se destina, também, a representar tanto formas não marcadas como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Desvendar rotulados compostos têm estruturas retratadas pelas fórmulas dadas neste documento, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo um selecionado massa atômica ou o número de massa. Exemplos de isótopos que podem ser
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 66/200 / 144 incorporados nos compostos da revelação incluem os isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como, mas sem se limitar, a 2H (deutério, D), 3H (trítio), nC, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 36C1 e 125I. Vários compostos isotopicamente marcados da presente revelação, por exemplo, aqueles em que isótopos radioativos, como 3H, 13C e 14C, são incorporados. Esses compostos isotopicamente marcados podem ser úteis em estudos metabólicos, estudos de cinética de reação, detecção ou técnicas de captura de imagem, tais como tomografia por emissão de positrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), incluindo ensaios de distribuição em tecido de fármaco ou substrato, ou no tratamento radioativo dos pacientes. Os compostos isotopicamente identificados dessa revelação e os pró-fármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados mediante a realização de procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e nas preparações descritos a seguir, mediante a substituição de um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível por um reagente não isotopicamente marcado.
[00102] A revelação também inclui “análogos deuterados” dos compostos de fórmula (I), em que de 1 a n hidrogênios fixados a um átomo de carbono é/são substituídos por deutério, em que n é o número de hidrogênios na molécula. Tais compostos podem apresentar aumento da resistência ao metabolismo e, portanto, ser úteis para aumentar a meia-vida de qualquer composto de Fórmula (I) quando administrados a um mamífero, por exemplo, a um ser humano. Consulte, por exemplo, Foster em Trends Pharmacol. Sei. 1984: 5; 524. Tais compostos são sintetizados por meios bem conhecidos na técnica, por exemplo, empregando matérias-primas em que um ou mais hidrogênios foram substituídos por deutério.
[00103] Os compostos marcados ou substituídos com deutério da revelação podem ter propriedades DMPK aprimoradas (metabolismo de fármaco e farmacocinética), relativas à distribuição, metabolismo e excreção
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 67/200 / 144 (ADME). A substituição com isótopos mais pesados, como deutério, pode render certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, maior meia-vida in vivo, requisitos de dosagem reduzida e/ou melhoria no índice terapêutico. Um composto marcado com 18F pode ser útil para estudos de PET ou SPECT.
[00104] A concentração de um tal isótopo mais pesado, especificamente o deutério, pode ser definida por um fator de enriquecimento isotópico. Nos compostos dessa revelação, qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular destina-se a representar qualquer isótopo estável daquele átomo. A menos que seja indicado de outra forma, quando uma posição é designada especificamente como “H” ou “hidrogênio”, entende-se que a posição possui hidrogênio em sua composição isotópica de abundância natural. Por conseguinte, nos compostos desta revelação, qualquer átomo especificamente designado como um deutério (D) deve representar o deutério.
[00105] Além disso, os compostos da presente invenção são parcialmente sujeitos ao tautomerismo. Por exemplo, se um grupo heteroaromático contendo um átomo de nitrogênio no anel for substituído com um grupo hidroxila no átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogênio, o seguinte tautomerismo pode ocorrer:
OH [00106]
Um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila pode ser ligado de modo linear ou espirocíclico, por exemplo, quando o ciclo-hexano é substituído com o grupo heterocicloalquila oxetano, as seguintes estruturas são possíveis:
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 68/200 / 144 [00107] O termo “orientação 1,3” significa que, em um anel, os substituintes têm pelo menos uma possibilidade, onde 3 átomos estão entre os dois substituintes fixados ao sistema do anel, por exemplo,
Figure BR112019020075A2_D0095
[00108] Será notado pela pessoa versada na técnica que, quando listas de substituintes alternativos incluem membros que, devido aos seus requisitos de Valência ou outros motivos, não podem ser utilizados para substituir um determinado grupo, a lista destina-se a ser lida com o conhecimento da pessoa versada na técnica para incluir apenas os membros da lista que são adequados para a substituição do grupo particular.
[00109] Os compostos da presente invenção podem estar sob a forma de um composto pró-fármaco. “Composto pró-fármaco” significa um derivado que é convertido em um composto de acordo com a presente invenção por uma reação com uma enzima, ácido gástrico ou similar, sob uma condição fisiológica no corpo vivo, por exemplo, por oxidação, redução, hidrólise ou similar, cada uma das quais sendo realizada enzimaticamente. Exemplos de promedicamentos são compostos em que o grupo amino em um composto da presente invenção é acilado, alquilado ou fosforilado para formar, por exemplo, eicosanoilamino, alanilamino, pivaloiloximetilamino ou em que o grupo hidroxila é acilado, alquilado, fosforilado ou convertido em borato, por exemplo, acetilóxi, palmitoilóxi, pivaloilóxi, succinilóxi, fumarilóxi, alanilóxi, ou em que o grupo carboxila é esterificado ou amidado. Esses compostos podem ser produzidos a partir de compostos da presente invenção, de acordo com os métodos bem conhecidos. Outros exemplos do pró-fármaco são compostos (referidos como “pró-fármaco de éster” no pedido, em que o carboxilato em um composto da presente invenção é, por exemplo, convertido em um éster de alquila, arila, arilalquileno, amino,
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 69/200 / 144 colina, aciloxialquila, l-((alcoxicarbonil)óxi)-2-alquila ou linolenoíla. São estruturas exemplares para pró-fármacos de ácidos carboxílicos as
Figure BR112019020075A2_D0096
[00110] Um pró-fármaco de éster também pode ser formado quando um ácido carboxílico forma uma lactona com um grupo hidroxila a partir da molécula. Um exemplo exemplar é
Figure BR112019020075A2_D0097
[00111] O termo “-CO2H ou um éster do mesmo” significa que o ácido carboxílico e os ésteres de alquila são previstos, por exemplo, como
Figure BR112019020075A2_D0098
[00112] Metabólitos dos compostos da presente invenção também estão dentro do escopo da invenção.
[00113] Onde o tautomerismo, por exemplo, o tautomerismo cetoenólico dos compostos da presente revelação, ou seus pró-fármacos, pode ocorrer, as formas individuais como, por exemplo, a forma ceto e enol, estão cada uma delas dentro do escopo da revelação, bem como as suas misturas em qualquer razão. O mesmo se aplica aos estereoisômeros, como por exemplo, enantiômeros, isômeros cis/trans, confôrmeros e similares.
[00114] Caso seja desejado, os isômeros podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por cromatografia líquida. O mesmo se aplica aos enantiômeros usando, por exemplo, fases estacionárias quirais. Além disso, os enantiômeros podem ser isolados convertendo-os em diastereoisômeros, ou seja, por acoplamento com um composto adjuvante enantiomericamente puro, pela posterior separação dos diastereoisômeros resultantes e clivagem do resíduo adjuvante. Altemativamente, qualquer
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 70/200 / 144 enantiômero de um composto da presente invenção pode ser obtido pela síntese estereosseletiva usando materiais de partida opticamente puros. Uma outra maneira de obter enantiômeros puros das misturas racêmicas usaria a cristalização enantios seletiva com contraíons quirais.
[00115] Os compostos da presente invenção podem estar sob a forma de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se aos sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases ou ácidos inorgânicos e ácidos ou bases orgânicos. No caso de os compostos da presente invenção conterem um ou mais grupos ácidos ou básicos, a invenção também compreende sais farmaceuticamente ou toxicologicamente aceitáveis correspondentes, em particular seus sais farmaceuticamente utilizáveis. Dessa forma, os compostos da presente invenção que contêm grupos ácidos podem estar presentes nestes grupos e podem ser usados de acordo com a invenção, por exemplo, como sais de metais alcalinos, sais de metais alcalino-terrosos ou sais de amônio. Exemplos mais precisos desses sais incluem sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio ou de sais com amônia ou aminas orgânicas como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina ou aminoácidos. Os compostos da presente invenção que contêm um ou mais grupos básicos, ou seja, grupos que podem ser protonados, podem estar presentes e podem ser usados de acordo com a invenção, sob a forma de seus sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido ptoluenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido lático, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiônico, ácido glicônico, ácido ascórbico, ácido
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 71/200 / 144 isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico e outros ácidos conhecidos pela pessoa versada na técnica. Se os compostos da presente invenção contêm simultaneamente grupos ácidos e básicos na molécula, a invenção também inclui, além das formas de sal mencionadas, sais internos ou betaínas (zwitterions). Os respectivos sais podem ser obtidos pelos métodos habituais, que são conhecidos pela pessoa versada na técnica como, por exemplo, colocando estes em contato com um ácido ou base orgânico ou inorgânico em um solvente ou dispersante, ou por troca aniônica ou troca catiônica com outros sais. A presente invenção também inclui todos os sais dos compostos da presente invenção que, devido à baixa compatibilidade fisiológica, não são diretamente adequados para uso em produtos farmacêuticos, mas podem ser usados, por exemplo, como intermediários para reações químicas ou para a preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00116] Além disso, os compostos da presente revelação podem estar presentes sob a forma de solvatos, tais como aqueles que incluem como solvato água, ou solvatos farmaceuticamente aceitável, tais como álcoois, e em particular, etanol.
[00117] Além disso, a presente revelação fornece composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da presente revelação, ou um composto de pró-fármaco do mesmo, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00118] “Composição farmacêutica” significa um ou mais ingredientes ativos e um ou mais ingredientes inertes que compreendem o veículo, assim como qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Por conseguinte, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 72/200 / 144 qualquer composição feita pela mistura de pelo menos um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00119] A composição farmacêutica da presente revelação pode adicionalmente compreender um ou mais outros compostos como ingredientes ativos, como um composto pró-fármaco ou outros moduladores do receptor nuclear.
[00120] As composições são apropriadas para administração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal) ou nasal, embora a via mais adequada em qualquer determinado caso dependerá da natureza e da gravidade das condições sendo tratadas e da natureza do ingrediente ativo. Elas podem ser convenientemente apresentadas na forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica.
[00121] Os compostos da presente invenção atuam como moduladores de LXR.
[00122] Os ligantes aos receptores nucleares, que incluem ligantes de LXR, podem atuar como agonistas, antagonistas ou agonistas inversos. Um agonista neste contexto significa um ligante de molécula pequena que se liga ao receptor e estimula sua atividade transcricional como determinado, por exemplo, por um aumento de RNAms ou proteínas que são transcritas sob o controle de um elemento de resposta de LXR. A atividade de transcrição também pode ser determinada em ensaios bioquímicos ou celulares in vitro que empregam apenas o domínio de ligação de ligante do LXR oc ou LXRp, mas usam a interação com um cofator (ou seja, um correpressor ou um coativador), potencialmente juntamente com um elemento genérico de ligação ao DNA, como o domínio Gal4, para monitorar a atividade agonística, antagonística ou agonística inversa.
[00123] Considerando que um agonista por esta definição estimula a
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 73/200 / 144 atividade de transcrição induzida por LXR ou LXR-Gal4, um antagonista é definido como uma pequena molécula que se liga aos LXRs e, assim, inibe a ativação da transcrição que, de outra forma ocorrería através de um ligante endógeno de LXR.
[00124] Um agonista inverso difere de um antagonista pelo dato de que ele não apenas se liga aos LXRs e inibe a atividade de transcrição, mas pelo fato de que ele desliga ativamente a transcrição dirigida por LXR, mesmo na ausência de um agonista endógeno. Embora seja difícil diferenciar entre a atividade agonística inversa e a antagonística do LXR in vivo, uma vez que há sempre alguns níveis de presença de agonista endógeno de LCR, ensaios repórteres bioquímicos ou celulares podem distinguir mais claramente entre as duas atividades. A nível molecular, um agonista inverso não permite o recrutamento de uma proteína coativadora ou de partes ativas das mesmas, enquanto que ele deve conduzir a um recrutamento ativo de proteínas corepressoras e são partes ativas da mesma Um antagonista de LXR, neste contexto, seria definido como um ligante de LXR que não causa o recrutamento de coativador e nem de correpressor, mas atua apenas através do deslocamento de agonistas de LXR. Portanto, o uso de ensaios como o ensaio duplo-híbrido baseado em Gal4 de mamífero é obrigatório a fim de diferenciar entre os compostos coativadores ou correpressores de recrutamento de LXR (Kremoser et al., Drug Discov. Today 2007; 12:860; Gronemeyer et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2004; 3: 950).
[00125] Como os limites entre os agonistas de LXR, antagonistas de LXR e agonistas inversos de LXR não são definidos, mas fluidos, o termo “modulador de LXR” foi inventado para abranger todos os compostos que não são agonistas de LXR claros, mas que apresentam um certo grau de recrutamento de correpressor juntamente com uma atividade transcricional de LXR reduzida. Portanto, os moduladores de LXR abrangem antagonistas de LXR e agonistas inversos de LXR, e deve-se notar que mesmo um agonista de
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LXR fraco pode atuar como um antagonista de LXR se ele impede um agonista pleno de efetuar a ativação transcricional total.
[00126] A figura 1 deve ilustrar as diferenças entre agonistas antagonistas e agonistas inversos de LXR, aqui diferenciados por suas diferentes capacidades para recrutar coativadores ou correpressores.
Figure BR112019020075A2_D0099
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I [00127] Figura 1: diferenças entre agonistas antagonistas e agonistas inversos de LXR.
[00128] Os compostos são úteis para a profilaxia e/ou tratamento de doenças que são mediadas por LXRs. Todas as doenças preferenciais são distúrbios associados à esteatose, ou seja, Acúmulo de gordura no tecido. Tais doenças abrangem todo o espectro da esteatose hepática não alcoólica, incluindo esteatose hepática não alcoólica, inflamação hepática e fibrose hepática, e além disso, resistência à insulina, síndrome metabólica e esteatose cardíaca. Um medicamento à base de modulador de LXR também pode ser útil para o tratamento da infecção causada pelo vírus da hepatite C ou suas complicações e para a prevenção de efeitos colaterais indesejados do tratamento com glicocorticoides a longo prazo em doenças como a artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória e asma.
[00129] Um conjunto diferente de aplicações para moduladores de LXR pode estar no tratamento do câncer. Os antagonistas ou os agonistas inversos de LXR podem ser úteis para neutralizar o chamado efeito de
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Warburg, que é associado com uma transição de células normais diferenciadas para células cancerosas (consulte Liberti et al., Trends Biochem. Sei. 2016; 41:211; Ward & Thompson, Cancer Cell 2012; 21: 297-308). Além disso, o LXR é conhecido por modular vários componentes do sistema imunológico inato e adaptativo. Os oxisteróis, que são conhecidos como agonistas endógenos de LXR, foram identificados como mediadores de um efeito imunos supres sor dependente de LXR encontrado no microambiente do tumor (Traversari et al., Eur. J. Immunol. 2014; 44: 1896). Portanto, é razoável supor que os antagonistas ou os agonistas inversos do LXR podem ser capazes de estimular o sistema imunológico e as células apresentadoras de antígeno, particularmente para eliciar uma resposta imunológica antitumoral. Os efeitos tardios dos antagonistas ou dos agonistas inversos de LXR podem ser usados para um tratamento de câncer de estágio tardio, em geral, e em particular, para aqueles tipos de tumores sólidos cancerosos que apresentam uma resposta imunológica fraca e sinais altamente elevados de metabolismo de Warburg.
[00130] Em mais detalhes, a atividade anticâncer do agonista inverso de LXR SR9243 demonstrou ser mediada pela interferência com o efeito de Warburg e lipogênese em células tumorais diferentes in vitro e em células tumorais do cólon SW620 em camundongos atímicos in vivo (consulte Flaveny et al. Cancer Cell. 2015;28:42; Steffensen, Cancer Cell 2015;28:3).
[00131] Os moduladores de LXR (preferencialmente dos agonistas inversos de LXR) podem neutralizar os efeitos antidiabetogênicos dos glicocorticoides sem comprometer os efeitos anti-inflamatórios dos glicocorticoides, e poderíam, dessa forma, ser usados para impedir efeitos colaterais indesejados do tratamento com glicocorticoide de longo prazo em doenças como a artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória e asma (Patel et al. Endocrinology 2017:in press; doi: 10.1210/en.2017-00094) [00132] Os moduladores de LXR (preferencialmente, dos agonistas
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 76/200 / 144 inversos de LXR) podem ser úteis para o tratamento da esteatose hepática mediada pelo vírus da hepatite C (consulte García-Mediavilla et al. Lab Invest. 2012; 92: 1191).
[00133] Os moduladores de LXR (preferencialmente, os agonistas inversos de LXR) podem ser úteis para o tratamento da miocardite viral (consulte Papageorgiou et al. Cardiovasc Res. 2015; 107: 78).
[00134] Os moduladores de LXR (preferencialmente, os agonistas inversos de LXR) podem ser úteis para o tratamento da resistência à insulina (consulte Zheng et al. PLoS One 2014;9:el01269).
Seção experimental [00135] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por uma combinação de métodos conhecidos na técnica, incluindo os procedimentos descritos nos esquemas I e II abaixo.
Figure BR112019020075A2_D0102
Figure BR112019020075A2_D0103
& Su&tâ
2. Eiíarspuisçao da pergãO X-Y-Z iporaysfnpto, assdsjiki, h&rogsnaçâo ost f
Figure BR112019020075A2_D0104
; éster destinies ssspis^Bfiís ete Sistaci
5.3, rraápíjfeçàc coeitseaí iííôíssfçâaX-Y-Z
Figure BR112019020075A2_D0105
Esquema I: síntese de sulfonamidas
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 77/200 / 144 [00136] No caso quando W não é um átomo de oxigênio, os compostos da presente invenção podem ser preparados como descrito no esquema II: o cloreto de sulfonila H-a pode ser convertido no ácido sulfínico H-b . A ativação com cloreto de oxalila no cloreto de ácido sulfínico correspondente e, em seguida, o acoplamento a uma amina (consulte Zhu et al. Tetrahedron:Asymmetry 2011;22:387) produz um intermediário, que pode ser processado conforme descrito no esquema I acima para, finalmente, produzir a sulfinamida II-c.
[00137] A sulfinamida ΙΙ-d pode ser protegida com Boc2o para carbamato de íerc-butila Π-e (consulte Maldonado et al. Tetraedro 2012; 68: 7456) e ser ativada com V-clorossuccinimida e acoplada com uma amina (consulte Battula et al. Tetrahedron Lett. 2014; 55: 517) para produzir um intermediário, que pode ser processado como descrito no esquema I acima para, por fim, produzir a sulfonimidamida Il-f.
[00138] O cloreto de sulfonila Π-a pode ser convertido na sulfinamida substituída em R11 ΙΙ-g e, em seguida, ser ativado com hipoclorito de tercbutila, semelhante à descrição em US20160039846. O acoplamento a uma amina produz um intermediário, que pode ser processado como descrito no esquema I acima para, por fim, produzir a sulfonimidamida substituída H-h.
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Figure BR112019020075A2_D0106
1. dcrefo debite.
2.. s stapas as&wsaia soares às dssc?itas arama
Figure BR112019020075A2_D0107
Figure BR112019020075A2_D0108
Figure BR112019020075A2_D0109
Figure BR112019020075A2_D0110
Figure BR112019020075A2_D0111
Figure BR112019020075A2_D0112
[00139] Esquema II: Síntese de sulfinamidas e sulfonimidamidas
Abreviaturas
[00140] Ac acetila
ACN acetonitrila
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila
B2Pin2 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-l,3,2-
dioxaborolano
Boc N-terc-butoxicarbonila
br largo (sinal em RMN)
m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico
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dba dibenzilidenoacetona
DCM diclorometano
DMF N,N-dimetilformamida
dppf 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno
EA acetato de etila
CCF cromatografia em coluna flash (em S1O2)
NBS N-bromos succinimida
NCS N-cloros succinimida
Pin pinacolato (OCMe2CMe2O)
PE éter de petróleo
Pd/C paládio em carvão vegetal
rt temperatura ambiente
sat. saturado
s-phos 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila
TBS terc-butildimetilsilila
TEA trietilamina
Tf Trifluormetanossulfonato (CF3SO3-)
TFA ácido trifluoracético
THF tetraidrofurano
CCF cromatografia em camada fina
TMS trimetilsilila
X-phos 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila
[00141] Os exemplos que começam com “C” (por exemplo, “C3/2”)
são exemplos comparativos.
Exemplo preparativo PI //o
[00142] Br P1 2-((3-Bromofenil)sulfonil)propanoato de metila (Pl) A uma suspensão de 2-((3-bromofenil)sulfonil)acetato de
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 80/200 / 144 metila (500 mg, 1,71 mmol) e K2CO3 (354 mg, 2,57 mmol) em acetona (20 ml) foi adicionado Mel (0,11 mL, 1,71 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 30 °C de um dia para o outro e filtrada. O filtrado foi concentrado para produzir o composto bruto Pl como um óleo amarelo. MS: 307 (M+l)+.
Exemplo Preparativo P2
Figure BR112019020075A2_D0113
2-((3-Bromofenil)sulfonil)-2-metilpropanoato de metila (P2) [00143] Uma suspensão de 2-((3-bromofenil)sulfonil)acetato (500 mg, 1,71 mmol) e NaH (152 mg, 60% em óleo, 3,8 mmol) em DMF seco (10 mL) foi agitada durante 0,5 h a 0 °C e, em seguida, Mel (0,7 mL, 3,77 mmol) foi adicionado à solução a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, diluída com H2O e extraída com EA (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SÜ4 e concentrada para produzir o composto P2 bruto como um óleo amarelo. MS: 321 (M+l)+.
Exemplo Preparativo P3
o.
Figure BR112019020075A2_D0114
Etapa 1: 4-Bromo-2,6-difluorbenzoato de terc-butila (P3a)
Figure BR112019020075A2_D0115
Figure BR112019020075A2_D0116
Br [00144] Uma mistura de ácido 4-bromo-2,6-difluorbenzoico (25,0 g, 110 mmol), BOC2O (50,0 g, 242 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (1,3 g, 11 mmol) em íerc-BuOH (200 mL) foi agitada a 40 °C de um dia para o outro, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 50:1) para produzir o composto
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 81/200 / 144
Figure BR112019020075A2_D0117
P3a como um óleo amarelo. MS: 292 (M+l)+.
Etapa 2: 4-Bromo-2-fluor-6-((2-metoxi-2-oxoetil)tio)benzoato de terc-butila íP3b)
Figure BR112019020075A2_D0118
[00145] A uma solução de 2-mercaptoacetato de metila (11,2 g, 106 mmol) em DMF seco (50 mL) foi adicionado NaH (5,1 g, 60%, 127 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 30 min. Em seguida, uma solução do composto P3a (31 g, 106 mmol) em DMF seco (100 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, diluída com H2O (1000 mL) e extraída com EA (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com H2O e salmoura, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 10:1) para produzir o composto P3b como um óleo amarelo. MS: 378 (M+l)+.
Etapa 3: Ácido 4-bromo-2-fluor-6-((2-metoxi-2-oxoetil)tio)benzoico (P3c) HOy° o
FybA
Br P3c [00146] Uma solução do composto P3b (18 g, 47,5 mmol) e TFA (30 mL) em DCM (60 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, concentrada sob vácuo, diluída com Et2O e agitada durante 30 min. A mistura foi filtrada para produzir o composto P3c como um sólido branco.
Etapa 4: 2-((5-bromo-3-fluor-2-(hidroximetil)fenil)tio)acetato de metila (P3d)
Figure BR112019020075A2_D0119
[00147] A uma solução do composto P3c (12 g, 37,3 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado TEA (10 mL) a 0 °C. Em seguida, carbonocloridato de isobutila (5,5 g, 41,0 mmol) foi adicionado lentamente à mistura reacional
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 82/200 / 144 a Ο °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min, filtrada e lavada com THF (100 mL). O filtrado foi resfriado até 0 °C e NaBIU (2,8 g, 74,6 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 3 h. Solução saturada de NH4CI (1000 ml) foi adicionada, e a solução foi extraída com EA (2 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água (500 ml) e salmoura (200 ml), seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE/EA = 10:1) para produzir o composto título P3d como um sólido branco. RMN ’H (CDCI3, 300 MHz): δ 7,43 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,59 (br s, 1H). EM: 306,9/308,9 (M+l)+.
Etapa 5: 2-((2-(acetoximetil)-5-bromo-3-fluorfenil)tio)acetato de metila (P3) [00148] Uma solução do composto P3d (3,5 g, 11,4 mmol) em DCM (100 mL) foi tratada com quantidades catalíticas de 4-(dimetilamino)-piridina (140 mg, 1,1 mmol) sob N2. Adicionou-se à mistura TEA (1,7 g, 17,1 mmol) e Ac2O (1,4 g, 13,7 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, lavada com HC1 IN (100 mL), água e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o composto bruto P3 como um sólido branco que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo Preparativo P4
Cl
Figure BR112019020075A2_D0120
cf3
Etapa 1: 4-(trifluormetil)tiazol-2-carboxilato de etila (P4a)
Figure BR112019020075A2_D0121
cf3 [00149] Uma solução de 3-bromo-l,l,l-trifluorpropan-2-ona (6,2 mL, 35 mmol) e 2-amino-2-tioxoacetato de etila (8,0 g, 60 mmol) em EtOH (150 mL) foi agitada a 85 °C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada, diluída com água e extraída com EA. A camada orgânica foi lavada com
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 83/200 / 144 salmoura, seca em Na2SO4, concentrada e purificada por CCF (PE:EA =
100:1 a 50:1) para produzir o composto P4a como um óleo amarelo.
Etapa 2: (4-(trifluormetil)tiazol-2-il)metanol (P4b) H° P4b cf3 [00150] A uma solução do composto P4a (7,53 g, 33 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado NaBH4 (2,5 g, 66 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2 h a 0 °C, concentrada, diluída com água e extraída com EA. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 20:1 a 5:1) para produzir o composto P4b como um sólido amarelo.
para
Etapa 3: 2-(clorometil)-4-(trifluormetil)tiazol (P4) [00151] Uma solução do composto P4b (1,0 g, 5,5 mmol), PPh3 (2,15 g, 8,2 mmol) e CCI4 (10 mL) em tolueno (30 ml) foi agitada a 120 °C de um dia para o outro, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 10:1) produzir o composto P4 como um sólido amarelo.
Exemplo preparativo P5 cl P5 cf3 (500
8,22
4-(clorometil)-2-(trifluormetil)tiofeno (P5) [00152] A uma solução de (5-(trifluormetil)tiofen-3-il)metanol mg, 2,74 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado SOC12 (0,60 mL, mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 8 h em temperatura ambiente e o pH foi ajustado até ~8 com Na2CO3 IN. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 20:1) para produzir o composto P5 como um óleo amarelo.
Exemplo preparativo P6
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 84/200 / 144
Figure BR112019020075A2_D0122
Br
Etapa 1: Ácido (4-bromobenzil)sulfâmico (P6a)
Br
0,0 T /st J
HO N
H
P6a [00153] A uma solução de (4-bromofenil)metanamina (5,0 g, 26,9 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado HSO3CI (1,89 g, 16,2 mmol) a 0 °C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 h sob N2, filtrada, e o resíduo foi lavado com HC1 concentrado. O sólido foi seco para produzir o produto bruto P6a como um sólido branco.
Etapa 2: Cloreto de (4-bromobenzil)sulfamoíla (P6b)
Br ο,ρ T /sí. J
CK N
H r^z»L.
P6b [00154] A uma solução de composto bruto P6a (5,0 g) em tolueno (30 ml) foi adicionado PCI5 (1,96 g, 9,43 mmol) e a mistura foi agitada a 120 °C durante 1,5 h, arrefecida e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo e usado na etapa seguinte, diretamente.
Etapa 3: Aí-(4-bromobenzil)-l,3,3-trimetil-6-azabiciclor3.2.1]octano-6sulfonamida (P6) [00155] A uma solução de l,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano (600 mg, 3,92 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado TEA (400 mg, 3,92 mmol) e o composto bruto P6b. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e foi filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por CCF (PE:EA = 5:1) para produzir o composto P6 como um sólido branco.
Exemplo preparativo P7 e P7-1
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 85/200 / 144
Figure BR112019020075A2_D0123
Figure BR112019020075A2_D0124
Etapa 1: 4-bromo-2-(bromometil)-l-metilbenzeno (P7a)
Figure BR112019020075A2_D0125
Br [00156] A uma solução de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (2,7 g, 13,4 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado PBr3 (0,6 mL, 6,7 mmol) sob resfriamento em banho de gelo. A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 h, diluída com água (100 ml), alcalinizada em pH = 7 com solução saturada de NaHCO3 e extraída com EA (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o composto P7a como um óleo amarelo.
Etapa 2: 2-(5-bromo-2-metilfenil)acetonitrila (P7b)
Figure BR112019020075A2_D0126
Br [00157] A uma solução do composto P7a (3,5 g, 13,3 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado NaCN (715 mg, 14,6 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60 °C durante 5 h, diluída com água (100 mL) e extraída com EA (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o composto bruto P7b como um sólido branco. Etapa 3: Ácido 2-(5-bromo-2-metilfenil)acético (P7c)
Lr
Br P7c [00158] A uma solução do composto P7b (1,6 g, 7,6 mmol) em água (50 mL) e EtOH (50 mL) foi adicionado KOH (4,3 g, 76 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada sob refluxo de um dia para o
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 86/200 / 144 outro, em seguida, EtOH foi evaporado e a solução foi acidificada até pH = 3 com HCI IN e extraída com EA (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca em NazSCU, filtrada e concentrada para produzir o composto P7c como um sólido branco.
Etapa 4: 2-(5-bromo-2-metilfenil)acetato de metila (P7d)
Figure BR112019020075A2_D0127
[00159] A uma solução do composto P7c (1,5 g, 6,6 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado H2SO4 cone. (0,3 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada sob refluxo de um dia para o outro, evaporada e dissolvida em EA (50 mL) e água (20 mL). A mistura foi alcalinizada até pH = 7 com solução saturada de NaHCOi e extraída com EA (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o composto P7d bruto como um óleo amarelo.
Etapa 5: 2-(5-bromo-2-metilfenil)-2-metilpropanoato de metila (P7e)
Figure BR112019020075A2_D0128
[00160] A uma solução do composto P7d (9,5 g, 39,1 mmol) em DMF seco (100 mL) foi adicionado NaH (3,9 g, 60%, 98 mmol) sob resfriamento com banho de gelo. A mistura foi agitada durante 10 min a 0 °C, em seguida, 18-coroa-6 (1,1 g, 7,8 mmol) e Mel (12,2 mL, 196 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água (200 mL) e extraída com EA (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 200 mL) e salmoura (100 mL), seca em Na2SO4, filtrada e evaporada. O procedimento foi repetido outra vez e, em seguida, o resíduo obtido foi purificado por CCF (PE:EA = 20:1) para produzir o composto bruto P7e como um óleo amarelo.
Etapa 6: 2-(5-bromo-2-(bromometil)fenil)-2-metilpropanoato de metila (P7f)
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 87/200 / 144
Figure BR112019020075A2_D0129
[00161] A uma solução do composto P7e (9,0 g, 33,2 mmol) em CCI4 (150 mL) foi adicionado NBS (6,5 g, 36,5 mmol) e peróxido de benzorla (799 mg, 3,3 mmol) em temperatura ambiente, sob N2. A mistura foi agitada sob refluxo de um dia para o outro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EA (200 mL), lavado com água (100 mL) e salmoura (100 mL), seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para produzir o composto bruto P7f como um óleo amarelo.
Etapa 7: 2-(2-(acetoximetil)-5-bromofenil)-2-metilpropanoato de metila (P7g)
Figure BR112019020075A2_D0130
Br P7g [00162] A uma solução do composto P7f (11,0 g, 31,4 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado KOAc (6,2 g, 63 mmol) e Kl (50 mg, 0,3 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, diluída com água (200 mL) e extraída com EA (3 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 200 mL) e salmoura (100 mL), seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 10:1) para produzir o composto P7g como um óleo amarelo.
Etapa 8: 6-bromo-4,4-dimetilisocroman-3-ona (P7) [00163] A uma solução do composto P7g (5,5 g, 16,7 mmol) em MeOH (50 mL) e água (50 mL) foi adicionado KOH (3,7 g, 63 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h e, em seguida, concentrada. O resíduo foi acidificado até pH = 5 com HC1 IN, agitado em temperatura ambiente durante 1 h e, em seguida, filtrado. A torta de filtro foi lavada com PE/EA (20 mL, 10/1) para produzir o composto P7 como um sólido branco. RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H),
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 88/200 / 144
1,58 (s, 6H). EM: 255 (M+l)+.
Etapa 9: 4,4-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)isocroman3-ona (P7-1) [00164] A uma solução do composto P7 (900 mg, 3,53 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (986 mg, 3,88 mmol) e KO Ac (1,04 g, 10,6 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado Pd(dppf)CÍ2 (284 mg, 0,35 mmol) em temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada a 100 °C de um dia para o outro, arrefecida, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 20:1) para produzir o composto P7-1 como um sólido branco.
Exemplo Preparativo P8
Figure BR112019020075A2_D0131
5-Bromo-2-(bromometil)-3-clorotiofeno (P8) [00165] Uma mistura de (3-clorotiofen-2-il)metanol (500 mg, 3,36 mmol) em AcOH (30 mL) foi agitada a 15 °C. Em seguida, Br2 (644 mg, 4,03 mmol) foi adicionado por gotejamento à mistura. A mistura foi diluída com água e extraída com EA (3 x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o composto P8 como um óleo amarelo.
Exemplo Preparativo P9
Figure BR112019020075A2_D0132
Etapa 1: (5-(trifluormetil)furan-2-il)carbamato de íerc-Zmtila (P9a) cf3
Figure BR112019020075A2_D0133
[00166] Uma solução de ácido 5-(trifluormetil)furan-2-carboxílico (1,0 g, 5,5 mmol), difenilfosforilazida (2,4 mL, 11 mmol) e TEA (0,8 mL, 11 mmol) em íerc-butanol (15 mL) foi submetida a refluxo de um dia para o
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 89/200 / 144 outro, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 40:1) para produzir o composto P9a como um óleo amarelo.
Etapa 2: (Mesitilsulfonil)(5-(trifluormetil)furan-2-il)carbamato de íerc-Zmtila (P9b)
Figure BR112019020075A2_D0134
cf3 [00167] A uma suspensão de NaH (180 mg, 60%, 4,4 mmol) em DMF seco (15 mL) foi adicionado composto P9a (550 mg, 2,2 mmol). Após a mistura ser agitada durante 30 min, cloreto de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonila (480 mg, 2,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, diluída com H2O (100 mL) e extraída com EA (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e purificada por CCF (PE:EA = 100:1) para produzir o composto P9b como um sólido amarelo.
Etapa 3: 2,4,6-trimetil-Aí-(5-(trifluormetil)furan-2-il)benzenossulfonamida ÍP9) [00168] A uma mistura do composto P9b (138 mg, 0,32 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado TF A (1,5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e concentrada para produzir o composto P9 como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo Preparativo P10
Figure BR112019020075A2_D0135
Etapa 1: (E)-2-(2-nitrovinil)furano (PlOa)
JL 7 P10a
O2N o [00169] A uma solução de furan-2-carbaldeído (50 g, 0,52 mol) em
MeOH (100 ml) foi adicionado nitrometano (70 ml, 1,30 mol) e NaOH IN (1,3 L) por gotejamento, a 0 °C. Em seguida, foi adicionado gelo/água (250
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 90/200 / 144 mL). A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. A mistura foi adicionada lentamente ao HC1 8,0 M (500 mL) a 0 °C até a reação ser concluída. A mistura foi filtrada para produzir o composto PlOa como um sólido amarelo. Etapa 2: 2-(furan-2-il)etan-l-amina (P10) [00170] A uma solução do composto PlOa (63,0 g, 0,45 mol) em THF seco (400 mL) foi adicionado L1AIH4 (69 g, 1,81 mol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2 h a 0 °C. Foi adicionado à mistura H2O (69 mL), NaOH 10% (69 mL) e H2O (207 mL) a 0 °C. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 5:1 a 1:1) para produzir o composto P10 como um óleo amarelo.
Exemplo Preparativo Pll
Figure BR112019020075A2_D0136
Etapa 1: A-(4-Bromobenzil)-A-((5-formilfuran-2-il)metil)-2,4,6trimetilbenzenossulfonamida (Pila)
Figure BR112019020075A2_D0137
[00171] A uma solução de 5-(clorometil)furan-2-carbaldeído (310 mg, 2,14 mmol) e composto la (786 mg, 2,14 mmol) em ACN (20 mL) foi adicionado K2CO3 (591 mg, 4,28 mmol) e Kl (355 mg, 2,14 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80 °C de um dia para o outro sob N2, arrefecida, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 20:1 a 10:1) para produzir o composto Pila como um sólido amarelo.
Etapa 2: A-(4-Bromobenzil)-A-((5-(difluormetil)furan-2-il)metil)-2,4,6trimetilbenzenossulfonamida ÍP11) [00172] A uma solução do composto Pila (600 mg, 1,3 mmol) em
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 91/200 / 144
DCM (20 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (1,6 mL, 12,6 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 h e, em seguida, ela foi agitada a 30 °C de um dia para o outro, suprimida com NaHCO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, concentrada e purificada por CCF (PE/EA = 20:1) para produzir o composto Pll como um sólido amarelo.
Exemplo 1
Figure BR112019020075A2_D0138
•F
Etapa 1: V-(4-Bromobenzil)-2,4,6-trimetilbenzenossulfonamida (la)
Figure BR112019020075A2_D0139
Br ia [00173]
A uma solução de cloreto de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonila (5,86 g, 27 mmol) e TEA (4,1 g, 40 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado (4-bromofenil)metanamina (5,0 g, 27 mmol) em porções. A mistura foi mantida sob agitação durante Ih em temperatura ambiente, lavada com HC1 (2N, 100 mL), água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SÜ4 e concentrada para obter o composto la. RMN ’H (CDCI3, 300 MHz): δ 7,387,35 (m, 2H), 7,05-7,02 (m, 2H), 6,94 (s, 2H), 4,76 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,31 (s, 3H).
Etapa 2: 2-(4'-(((2,4,6-trimetilfenil)sulfonamido)metil)-[l,T-bifenil1-3iDacetato de etila (1b)
Figure BR112019020075A2_D0140
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 92/200
Figure BR112019020075A2_D0141
/ 144 [00174] A uma suspensão do composto la (150 mg, 0,41 mmol), 2-(3(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de etila (237 mg, 0,82 mmol), s-phos (33 mg, 80 pmol) e K3PO4 (354 mg, 1,63 mmol) em éter etilenoglicoldimetílico/HiO (15 mL/0,5 mL) foi adicionado Pdzdbai (9 mg, 10 pmol) sob N2. A mistura foi agitada a 110 °C de um dia para o outro, arrefecida, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 5:1) para produzir o composto 1b como um óleo amarelo. RMN ’H (CDCI3, 300 MHz): δ 7,49-7,26 (m, 6H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (s, 2H), 4,76 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,20-4,11 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 2,65 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00175] Etapa 3: 2-(4'-(((2,4,6-trimetil-A-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)fenil)sulfon-amido)metil)-ri,r-bifenil]-3-il)acetato de etila (1) [00176] Uma solução do composto 1b (113 mg, 0,25 mmol), 2(bromometil)-5-(trifluormetil)furano (63 mg, 0,28 mmol) e CS2CO3 (163 mg, 0,50 mmol) em, DMF (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água (50 mL) e extraída com EA (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 50 mL), seca em MgSCU, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 10:1) para produzir o composto 1 como um óleo amarelo. RMN ’H (CDCI3, 300 MHz): δ 7,53-7,34 (m, 6H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,99 (s, 2H), 6,65 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: 598,1 (M-l) . Exemplo 2
Figure BR112019020075A2_D0142
Ácido 2-(4-(((2,4,6-trimetil-A-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)fenil)sulfonamido)metil)-[l,l'-bifenil]-3-il)acético (2)
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 93/200 / 144 [00177] A uma solução do composto 1 (116 mg, 0,19 mmol) em THF (10 mL) e água (4 mL) foi adicionado LiOH H2O (18 mg, 0,43 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, acidificada com HC1 (2N, 10 mL) e extraída com EA (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e concentrada para produzir o composto 2 como um sólido branco. RMN ’H (DMSO-óZô, 300 MHz): δ 7,55 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,21 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,06 (s, 2H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,55 (s, 6H), 2,27 (s, 3H). EM: 570,1 (M-l) .
Exemplos 2/1 a 2/4 [00178] Os exemplos a seguir foram preparados de modo similar ao descrito para os e 2, usando os blocos de
No. Bloco de construção Estrutura dados analíticos
2/1 Br h2n^ Çn 1 Os z<3| zUx ,F RMN Ή (DMSO-áe, 300 MHz): δ 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,55 (s, 6H), 3,64 (s, 2H), 4,33-4,46 (m, 2H), 5,08 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,327,43 (m, 3H), 7,48-7,55 (m, 4H), 12,28 (br s, 1H). MS: 584,1 (M-l)-.
2/2 Br síntese de acordo com WO2015/002994 Ça 0 Ò I θ,'/ΡΪ ÀL/ RMN Ή (CDCh, 400 MHz): δ 7,33-7,38 (m, 3H), 7,22-7,30 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,89 (s, 2H), 6,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,19 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,65 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3H). EM: 584,2 (M-l)’.
2/3 Br Br Os ô 1 0,0 /List J ÍI Ϊ Br RMN Ή (DMSO-áe, 300 MHz): δ 7,46-7,42 (m, 5H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,14-7,04 (m, 6H), 4,31 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,55 (s, 6H), 2,30 (s, 3H). EM: 590,2/592,0 (M-l)-.
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 94/200 / 144
No. Bloco de construção Estrutura dados analíticos
Br QT li ί xJ3H O RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): δ 7,53-7,51 (m, 4H), 7,46-7,33 (m, 4H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
2/4 irj *0 /CF3 7,20-7,13 (m, 3H), 7,08 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,63 (s, 6H), 2,33 (s, 3H).
Exemplo 3
Figure BR112019020075A2_D0143
Etapa 1: Aí-(4-Bromobenzil)-2,4,6-trimetil-Aí-((5(trifluormetil)furan-2-il)metil)benzenossulfonamida (3a)
Figure BR112019020075A2_D0144
[00179] Uma mistura de Aí-(4-bromobenzil)-2,4,6trimetilbenzenossulfonamida la (5,5 g, 14,9 mmol), 2-(bromometil)-5(trifluormetil)furano (9,0 g, 43,3 mmol) e K2CO3 (4,0 g, 28,8 mmol) em acetona (100 mL) foi aquecida a 65 °C de um dia para o outro, arrefecida e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por CCF (PE:EA = 20:1) para produzir o composto 3a como um sólido amarelo.
Etapa 2: 2,4,6-trimetil-Aí-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)benzil)riV-((5-(trifluormetil)furan-2-il)metil)benzenossulfonamida (3b)
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 95/200 / 144
Figure BR112019020075A2_D0145
[00180] A uma solução do composto 3a (500 mg, 0,97 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado B2Pin2(271 mg, 1,06 mmol), KOAc (285 mg, 2,90 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (71 mg, 0,10 mmol). A mistura foi agitada em refluxo sob N2, de um dia para o outro, arrefecida até a temperatura ambiente, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 20:1) para produzir o composto 3b como um sólido branco. RMN Ή (CDC13, 300 MHz): δ 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 1,33 (s, 12H).
[00181] Etapa 3: Ácido 4-(((2,4,6-trimetil-V-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)fenil)sulfonamido)metil)-[l,r-bifenil]-3-sulfônico (3) [00182] A uma solução do composto 3b (800 mg, 1,42 mmol), 3bromobenzenossulfonato de sódio (368 mg, 1,42 mmol) e Pd(PPh3)4 (160 mg 0,14 mmol) em dioxano (20 mL) e água (5 mL) foi adicionado Na2CO3 (451 mg, 4,25 mmol) sob N2 . A mistura foi submetida a refluxo de um dia para o outro, arrefecida, o pH foi ajustado até 4 com HC1 1 N e extraída com EA (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por HPLC-prep para produzir o composto 3 como um sólido branco. RMN ’H (DMSO-riô, 300 MHz): δ 7,80 (s, 1H), 7,58-7,51 (m, 4H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 3H), 6,38 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,53 (s, 6H), 2,25 (s, 3H). EM: 594,1 (M+l)+.
Exemplo 3/1 e exemplo comparativo C3/2 [00183] Os exemplos a seguir foram preparados de modo similar ao descrito para o Exemplo 3, usando os blocos de construção apropriados.
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 96/200 / 144
No. Bloco de construção Estrutura dados analíticos
3/1 0,0 ι Çr° Br o,p 1 A r<n^o 0 1 os ,o| ííYy lHf RMN Ή (DMSO-áe, 300 MHz): δ 12,11 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97-7,87 (m, 2H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,60-7,58 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 3H), 6,37 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,54 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). EM: 633,1 (M-l)“.
C3/2 HO- 1 °w° Br HO- 1 °,,° rAX 0 1 oszo AA /F RMN Ή (CD3OD, 300 MHz): δ 8,11 (s, 1H), 7,78 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,05 (s, 2H), 6,79 (d, 1 = 1,8 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,62 (s, 6H), 2,31 (s, 3H). EM: 640,2 (M+l)+.
Exemplo 4
Figure BR112019020075A2_D0146
2-((4-(((2,4,6-trimetil-Aí-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)fenil)sulfonamido)metil)-ri,r-bifenil1-3-il)sulfonil)acetato de metila £4) [00184] Uma solução do composto 3b (732 mg, 1,30 mmol), 2-((3bromofenil)sulfonil)acetato de metila (380 mg, 1,30 mmol), K3PO4 (839 mg, 3,90 mmol), PPh3 (52 mg, 0,20 mmol) e Pd2(dba)3 (60 mg, 65 pmol) em dioxano (50 mL) sob N2 foi submetida a refluxo a 120 °C de um dia para o outro, arrefecida e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por CCF para obter o composto 4 como um óleo amarelo. RMN ’H (CDC13, 300 MHz): δ 8,13 (s, 1H), 7,87-7,94 (m, 2H), 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,00 (s, 2H), 6,66 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,65 (s, 6H), 2,33 (s, 3H). EM: 650,2 (M+l)+.
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 97/200 / 144
Exemplo 5 o p Ο
Figure BR112019020075A2_D0147
ΌΗ [00185] Ácido 2-(4-(((2,4,6-trimetil-A-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)fenil)sulfonamido)metil)-[l,r-bifenil]-3-il)sulfonil)acético (5) [00186]
Uma solução do composto 4 (60 mg, 92 pmol) e LiOHH2O (7,7 mg, 184 pmol) em THF (10 mL) e água (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, concentrada, o pH foi ajustado até 5~6 com HCI IN e filtrada para obter o composto 5 como um sólido branco. RMN Ή (DMSO-ó/6, 300 MHz): δ 8,13 (s, 1H), 7,97-8,00 (m, 1H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66-7,74 (m, 3H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,03-7,07 (m, 3H), 6,38-6,40 (m, 1H), 4,41 (s, 4H), 4,34 (s, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,26 (s, 3H). MS: 590,1 (M-CO2H) .
Exemplo 5/1 a 5/5, exemplo comparativo C5/6 e exemplo 5/7 [00187] Os exemplos a seguir foram preparados de forma similar à descrita para o Exemplo 4 usando os blocos de construção apropriados, e foram saponificados conforme descrito no exemplo 5.____________________
Bloco(s) de construção
No.
Estrutura dados analíticos
5/1
o.,O O
Br P1
Figure BR112019020075A2_D0148
F
RMN Ή (CD3OD, 400 MHz): δ 8,09 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (s, 2H), 6,79 (dd, J = 1,2, 3,2 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,19-4,16 (m, 1H), 2,61 (s,
6H), 2,30 (s, 3H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3H). EM: 650,1 (M+l)+.
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 98/200 / 144
No. Bloco(s) de construção Estrutura dados analíticos
5/2 Br P2 τ Ο / 7] RMN Ή (CD3OD, 400 MHz): δ 8,04 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98-7,96 (m, 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 1,59 (s, 6H). EM: 664,2 (M+l)+.
5/3 O Br ο 0 1 os /)[ ίΎΎ lHf RMN Ή (CD3OD, 300 MHz): δ 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,227,14 (m, 4H), 7,06 (s, 2H), 6,93 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,32 (s, 3H). EM: 586,1 (M-l)-.
5/4 Ο=λ H O / F. F o Ò 1 °γ] ίΎ Y vAF RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 7,69 (s, 1H), 7,41 (br s, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,90 (s, 2H), 6,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 2,53 (s, 6H), 2,25 (s, 3H). EM: 606,1 (M-l)-.
5/5 iv jY cl nh2 Υ,ο. Síntese semelhante como no Exemplo 10 °Aa Ιίη^ ^°H ò I ο,ρ η/ AYsí J yCU RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 8,07 (s, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (s, 2H), 5,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,16 (br s, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).EM: 582,5 (M+l)+.
C5/6 VA o’? Y φ Br % /χΑΉ o’? 1Γ ο Q ό 1 os zo 1 ίίΥτ lHf RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 2,63 (s, 6H), 2,32 (s, 3H). EM: 636,2 (M+H)+.
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 99/200 / 144
No. Bloco(s) de construção Estrutura dados analíticos
5/7 nh2 É___o, LrCN li 1 ί|η oh ó h i 'c' j uC'Uo L/-CN RMN Ή (CDCh, 400 MHz): δ 8,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81-7,78 (m, 2H), 7,56-7,47 (m, 3H), 7,34-7,26 (m, 4H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,83 (s, 3H). EM: 615,0 (M+l)+.
Exemplo comparativo C6
Figure BR112019020075A2_D0149
[00188] Ácido 4-(((2,4,6-trimetil-Aí-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)fenil)sulfonamido)metil)-[l,r-bifenil]-3-carboxílico (C6) [00189] Uma solução do composto 3a (515 mg, 1,00 mmol), ácido 3(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (298 mg, 1,20 mmol), K3PO4 (645 mg, 3,00 mmol), PPh3 (39 mg, 0,15 mmol) e Pd2(dba)2 (46 mg, 50 pmol) em dioxano (50 mL) sob N2 foi agitada a 120 °C de um dia para o outro, arrefecida, o pH foi ajustado até ~4 com HC1 IN e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC-prep para obter o composto C6 como um sólido branco. RMN Ή (DMSO-óZ6, 300 MHz): δ 8,15 (s, 1H), 7,87-7,95 (m, 2H), 7,57-7,63 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01-7,06 (m, 3H), 6,38 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,55 (s, 6H), 2,27 (s, 3H). EM:
556,1 (M-l) .
Exemplo comparativo C7
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 100/200 / 144
Figure BR112019020075A2_D0150
N-((3'-((2/f-tetrazol-5-i 1 )meti 1)- [1,1 '-bifenill -4-il)metil)-2,4,6tri met i I-0/- ((5 - (trifluormetil)furan-2-il)metil)benzenos sulfonamida (C7) [00190] Uma solução do composto 3b (341 mg, 0,61 mmol), 5-(3bromobenzil)-2H-tetrazol (145 mg, 0,61 mmol), s-phos (25 mg, 60 pmol), Pd(OAc)2 (7 mg, 30 pmol) e K3PO4 (324 mg, 1,52 mmol) em ACN/H2O (9 mL/3 mL) sob N2 foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro, resfriada, filtrada, concentrada e purificada por HPLC-prep para produzir o composto C7 como um sólido amarelo. RMN Ή (CD3OD, 400 MHz): δ 7,53-7,51 (m, 4H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 6,79-6,78 (m, 1H), 6,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,30 (s, 3H). EM: 596,2 (M+l)+.
Exemplos 7/1 a 7/11 [00191] Os exemplos a seguir foram preparados de forma semelhante à descrita para o exemplo C7, usando os blocos de construção apropriados e, opcionalmente, saponificados conforme descrito no exemplo 2.
No. Bloco de construção Estrutura dados analíticos
7/1 c\p Br O„O OH Ò I os,o] ΑΧ. 7 RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): δ 8,12-8,11 (m, 1H), 7,99-7,91 (m, 2H), 7,73 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H) 7,31-7,28 (m, 2H), 7,07 (s, 2H), 6,82 (dd, J = 0,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 0,5 Hz, 3,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 4,57-3,52 (m, 2H), 2,64-2,57 (m, 8H), 2,32 (d, J = 4,2 Hz, 3H). EM: 596,2 (M+l)+.
7/2 o o Br > oh ò 1 os ,o| ííVy ΑΧ. / RMN Ή (400 MHz, CDCI3): δ 8,09 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04 (s, 2H), 6,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,36-3,32 (m, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,98-1,91 (m, 2H). EM: 664,2 (M+l)+.
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 101/200 / 144
No. Bloco de construção Estrutura dados analíticos
7/3 θν' r° ° φΓ i Br PS Y° r° ° R ÃZS. Â U 1 0 1 os zc>| íiVy lHf EM: 708 (M+l)+.
7/4 çôr Br /xA/OH us 0 1 °U [íyT ΑΛ Y°x f vUF RMN Ή (CD3OD, 400 MHz): δ 7,55-7,52 (m, 3H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 3,4 Hz, 1,0 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,74 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,62 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 1,48 (d, J = 7,2 Hz, 3H). EM: 584,1 (M-l)“.
7/5 qY Br ,^Χ,οη ÇH 0 1 os ,o [ rrsY /Ux Y, 7 lHf RMN Ή (DMSO-r/e, 400 MHz): δ 7,56-7,54 (m, 3H), 7,49-7,33 (m, 3H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 1,4 Hz, 3,4 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,52 (s, 6H). EM: 598,1 (M-l)“.
7/6 Çr 1 Br /YOh US 0 1 Os zl3| rrsY AA Ac, 7 lHf RMN Ή (CDCh, 300 MHz): δ 7,56-7,35 (m, 6H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,00 (s, 2H), 6,67-6,66 (m, 1H), 6,23 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,66 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 1,72-1,70 (m, 2H), 1,33-1,31 (m, 2H). EM: 596,1 (M-H)-.
7/7 F^/V/\zOH φ J Br Fx/vU y ϊ 0 1 Os zl3| rrsY AA Ac, 7 lHf RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,731,70 (m, 2H), 1,33-1,30 (m, 2H). EM: 614,1 (M-H)-.
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 102/200 / 144
No. Bloco de construção Estrutura dados analíticos
7/8 xx ψ s Br XX Os 0 1 °s /° T íiYY ΑΛ Lo, f UOF RMN Ή (CDCh, 400 MHz): δ 7,59 (s, 1H), 7,51-7,42 (m, 5H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 (s, 2H), 6,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,97-3-94 (m, 2H), 3,65 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,58 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,09-2,02 (m, 2H). EM: 664,2 (M+Na)+.
7/9 ψγ Br o . . Â^XxDH Os 0 1 os,o | ííVt ΑΛ / RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 7,50-7,44 (m, 4H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,99-6,94 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,64 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,61 (s, 6H). EM: 627,9 (M-H)-
7/10 T O )=o o— 0 1 os,o | rrsY /IA Y r lHf RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98-6,93 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,64 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 1,62 (s, 6H). EM: 627,9 (M-H)-
EM: 627,9 (M-H)-. °Yr0H φ· Br °Yr0H xUs ° O 0 1 os zo | iíYy AA F UOF RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 7,39-7,36 (m, 4H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94-6,88 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 6,12 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,28 (s, 3H). EM: 586,1 (M-H)-.
Exemplo 8
Figure BR112019020075A2_D0151
2-((4-(acetoximetil)-5-fluor-4'-(((2,4,6-trimetil-A-((5(trifluormetil)furan-2-il)metil)fenil)sulfonamido)metil)-ri,r-bifenil]-3
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 103/200 / 144 il)sulfonil)acetato de metila (8) [00192] Uma mistura do composto 7/3 (350 mg, 0,49 mmol) e mCPBA (269 mg, 1,3 mmol) em DCM (30 mL) foi agitada a 35 °C de um dia para o outro, arrefecida, lavada com uma solução de NaHCO3 e salmoura, seca em NazSCU, filtrada através de silica gel e lavada com PE/EA (20:1 a 10:1 a 3:1). A camada orgânica foi concentrada para produzir o composto 8 como um sólido branco. EM: 740 (M+l)+.
Exemplo 9
H<>
Figure BR112019020075A2_D0152
ΌΗ
Ácido 2-((5-fluor-4-(hidroximetil)-4'-(((2,4,6-trimetil-iV-((5(trifluormetil)furan-2-il)metil)fenil)sulfonamido)metil)-ri,l'-bifenil]-3il)sulfonil)acético (9) [00193]
Uma solução do composto 8 (228 mg, 0,31 mmol) e
L1OH H2O (24 mg, 0,57 mmol) em THF/H2O (5 mL/3 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi acidificada com HC1 IN e extraída com EA (20 mL). A camada orgânica foi concentrada para produzir o composto 9 como um sólido branco. RMN ’H (CDC13, 400 MHz): δ 8,06 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,28-7,26 (m, 2H), 6,98 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,16 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,31 (s, 3H). EM: 684,1 (M+l)+.
Exemplo 10
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 104/200 / 144
Figure BR112019020075A2_D0153
Etapa 1: Aí-(4-bromobenzil)-2-metilnaftaleno-l-sulfonamida (10a)
Br
Figure BR112019020075A2_D0154
10a [00194]
A uma suspensão de (4-bromofenil)metanamina (500 mg, 2,70 mmol) e cloreto de 2-metilnaftaleno-l-sulfonila (716 mg, 2,97 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado TEA (546 mg, 5,40 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e o pH foi ajustado até 4 com HC1 2N. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada e triturada com PE para produzir o composto bruto 10a como um sólido amarelo.
Etapa 2: V-(4-bromobenzil)-2-metil-V-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)naftaleno-1 -sulfonamida (10b)
Figure BR112019020075A2_D0155
•F [00195]
A uma solução do composto 10A (389 mg, 1,00 mmol) e 2 (bromometil)-5-(trifluormetil)furano (229 mg, 1,00 mmol) em ACN (30 mL) foi adicionado K2COs (276 mg, 2,00 mmol) e Kl (166 mg, 1,00 mmol). A mistura foi agitada a 70 °C de um dia para o outro, arrefecida, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 50:1) para produzir o composto 10b como um sólido amarelo.
Etapa 3: 2-((4'-(((2-metil-Aí-((5-(trifluormetil)furan-2-il)metil)naftaleno)-lPetição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 105/200 / 144 sulfonamido)metil)-ri,r-bifenil]-3-il)sulfonil)acetato de metila (10c)
Figure BR112019020075A2_D0156
[00196] A uma solução do composto 10b (394 mg, 734 pmol), 2-((3(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)sulfonil)acetato de metila (249 mg, 734 pmol), PPh3 (58 mg, 220 pmol) e K3PO4 (473 mg, 2,20 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (68 mg, 73 pmol). A mistura foi agitada a 85 °C sob N2 durante 10 h, arrefecida, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 10:1 a 2:1) para produzir o composto 10c como um óleo incolor.
Etapa 4: Ácido 2-((4'-(((2-metil-A-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)naftaleno)-1 -sulfonamido)metil)-r 1,1 '-bifenil]-3-il)sulfonil)acético £10) [00197] A uma solução do composto 10C (333 mg, 0,50 mmol) em THF (10 mL) e água (10 mL) foi adicionado LiOH H2O (42 mg, 1,00 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, concentrada e o pH foi ajustado até 6 com HC1 2N. A mistura foi filtrada e o resíduo foi purificado por HPLC-prep para produzir o composto 10 como um sólido branco. RMN ’H (CDC13, 400 MHz): δ 8,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,85-7,76 (m, 3H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27-7,25 (m, 3H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 2,83 (s, 3H). EM: 658,1 (M+l)+.
Exemplos 10/1 a 10/20 [00198] Os exemplos a seguir foram preparados de modo similar ao descrito para o Exemplo 10, usando os blocos de construção apropriados.
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 106/200 / 144
No. Bloco(s) de construção Estrutura dados analíticos
10/1 Çi 0 0 ΓΥ Cl owo 9 <V oh ó f AP J IíYy ^aV>AF RMN Ή (CDCh, 400 MHz): δ 8,03 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,327,27 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,18 (s, 2H). EM: 679,0 (M+18)+.
10/2 íY cl Q °' ô i θ„θτ γτΎ F lHf RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 10,13 (br s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,55-7,50 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,63 (s, 6H). EM: 640 (M+l)+.
10/3 Çl 0..0 ΓΥ Cl ^-^CFs AP 9 <ζΐΑχ'5·χΑ'ΟΗ ó οι q,o γ ii ? 3 gf°\_A RMN Ή (CD3OD, 400 MHz): δ 8,18 (s, 1H), 7,97 (t, J = 8,2 Hz, 3H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,46 (s, 2H). EM: 713 (M+18)+.
10/4 A?· ~o__O- /xXz0H Os Ol 1 o.,o ycA zÒXx vA RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 7,53 (s, 1H), 7,39-7,34 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 6,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,61 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 1,60 (s, 6H). EM: 628,1 (M-H)-.
10/5 Br xo à çrA' /xXz0H Os Ol 1 0.0 yC! zÒXx vA RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 7,52 (s, 1H), 7,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43-7,40 (m, 5H), 6,96 (s, 2H), 6,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). EM: 634,1 (M+H)+.
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 107/200 / 144
No. Bloco(s) de construção Estrutura dados analíticos
10/6 1 °'W/° Βκ. jCX'CI sACI çV .Bx O 0 i OH /=\ ° O Cl 1 o o 1 ° Aa RMN Ή (CDCh, 400 MHz): δ 7,49 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 2,63 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 1,62 (s, 6H). EM: 657,0 (M+18)+.
10/7 1 <λ,θ |/=yS'NH P9 aa y-o ígç' 0 O AJ OH Ó ΓΤ V. AA Η Xí^CFs RMN Ή (CDCh, 400 MHz): δ 7,54 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42-7,37 (m, 3H), 7,28-7,26 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 1,63 (s, 6H). EM: 603,0 (M+18)+.
10/8 Aa aX Cl ο ο 9 Í|A ^OF Ó % OVO Y Ãx a A Ai RMN Ή (CDCh, 400 MHz): δ 8,07 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,287,26 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,17 (br s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). EM: 651,9 (M+l)+.
10/9 Χχ Xl owo 9 z^ALA í| OF Ô n v T Yy ϊ XHF RMN Ή (CDCh, 400 MHz): δ 8,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 1,0, J = 7,6 Hz, 1H), 8,11-8,08 (m, 2H), 7,97-7,92 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,687,62 (m, 3H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 6,52 (dd, J = 0,8, J = 3,2 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,17 (s, 2H). EM: 643,9 (M+l)+.
10/10 A=° JLJ cl —° >—\ ' (Lo ωί ' Ό f Am X o RMN Ή (CDCh, 400 MHz): δ 8,05 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,17 (br s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,96 (s, 2H), 2,62 (s, 2H), 1,69 (s, 4H). EM: 677,9 (M+l)+.
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 108/200 / 144
No. Bloco(s) de construção Estrutura dados analíticos
10/11 |Γ> θ,Ρ II 1 'c' AXACI 0 o 9 ΓΥ Ò d VJ w v LA in RMN Ή (CDCh, 400 MHz): δ 8,85 (dd, J = 1,8, J = 4,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 1,4, J = 8,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,17 (br s, 2H), 2,91 (s, 3H). EM: 658,9 (M+l)+.
10/12 iv jQT cl AAa ÍI1 Ô 1 °w° AT ? A\_2f RMN Ή (CDCh, 400 MHz): δ 8,04 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,17 (s, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). EM: 639,1 (M+18)+.
10/13 Br I Á/2 1 P11 ííVy ζΛΑ /F In AAa ÍI1 ^0H Ô 1 °w° AT ? ΑΛ 7 Af RMN Ή (300 MHz, CDCh): δ 8,04 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41-7,36 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,59-6,23 (m, 2H), 6,04 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,26 (s, 3H). EM: 618,1 (M+l)+.
10/14 A® A 8 P Br n qV h° Ó gTX v yy A uXF RMN Ή (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,81-5,79 (m, 1H), 4,69-4,65 (m, 1H), 4,42-4,38 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,48 (s, 6H).EM: «7,9
10/15 A^ .B Pd(dppf)CI2 9 P k2co3 ~~7—ν' 90°C, 3 h, n2 Nv-Vs'ci OH Ò A Á/p T Utz RMN Ή (500 MHz, CD3OD): δ 9,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,41-7,38 (m, 5H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,736,72 (m, 1H), 6,22 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,62 (s, 6H). EM: 623,2 (M+l)+.
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 109/200 / 144
No. Bloco(s) de construção Estrutura dados analíticos
10/16 c> o LL1 Br ΥΑ3 J h2Y O O P Q Oh ò <λ,ο T ü 1 Y J ΥχΥ Γζτορ3 Ό-!/ RMN Ή (CDCh, 400 MHz): δ 8,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88-7,78 (m, 3H), 7,61-7,29 (m, 8H), 7,01 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,85 (s, 3H). EM: 657,9 (M+l)+.
10/17 -A Ψ Br H2Y A zOGo oh ô τ II 1 Y J Αύ Ι>Λ RMN Ή (CD3OD, 400 MHz): δ 8,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,41-7,31 (m, 7H), 7,20 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,15-7,11 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,58 (s, 6H). EM: 602,2 (M-H)-.
10/18 çfr- B Pd(dppf)CI2 °. P k2co3 ~y—Ç 90°C, 3 h, n2 'lAs'c sA oh ô /==\ °„°τ λα L. wV RMN Ή (400 MHz, CD3OD): δ 8,22 (d, I = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,49-7,39 (m, 7H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,62 (s, 6H). EM: 626,0 (M-H)-.
10/19 çV B Pd(dppf)CI2 P k2co3 ~y—Ç 90°C, 3 h, n2 <λ,0 ύύ Cl ΟΗ Ô η °/τ Υυ γ Ao F ι RMN Ή (400 MHz, CD3OD): δ 8,97 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,48-7,33 (m, 6H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,68 (dd, J = 1,2, 3,2 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 1,57 (s, 6H). EM: 639,2 (M+l)+.
10/20 qV B Pd(dppf)CI2 P P k2co3 ~y—Ç 90°C, 3 h, N2 /=N OO Cyn\ γγΛΛο ΟΗ Ô CyJ f RMN Ή (400 MHz, CD3OD): δ 8,94 (dd, J = 1,4, 7,0 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 1,6, 4,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 7,41-7,36 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 4,2, 7,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,58 (s, 6H). EM: 613,3 (M+l)+.
Exemplo 11
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Figure BR112019020075A2_D0157
Etapa 1: 2,4,6-trimetil-Aí-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2 il)benzil)benzenossulfonamida (11a)
Figure BR112019020075A2_D0158
[00199] A uma suspensão do composto la (10,0 g, 27,0 mmol), B2Pin2 (10,4 g, 40,8 mmol) e K3PO4 (8,0 g, 81,6 mmol) em dioxano (300 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (2,2 g, 2,7 mmol) em temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada a 105 °C de um dia para o outro, arrefecida, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 10:1) para produzir o composto 11a como um sólido branco.
Etapa 2: 2,4,6-trimetil-Aí-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2 il)benzil)-Aí-(3-(trifluormetil)benzil)benzenossulfonamida (11b)
Figure BR112019020075A2_D0159
[00200] Uma suspensão do composto 11a (500 mg, 1,20 mmol), 1(bromometil)-3-(trifluormetil)benzeno (432 mg, 1,81 mmol) e K2CO3 (331 mg, 2,40 mmol) em ACN (200 mL) foi agitada a 70 °C durante lOh, arrefecida, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 10:1) para produzir o composto 11b como um sólido branco.
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 111/200
101 / 144 [00201] Etapa 3: 2-((4’-(((2,4,6-trimetil-A-(3(trifluormetil)benzil)fenil)sulfonamido)metil)-[l, 1 ’-bifenil]-3 il)sulfonil)acetato de metila (11c)
Figure BR112019020075A2_D0160
[00202] A uma suspensão do composto 11b (400 mg, 0,70 mmol), 2((3-bromofenil)sulfonil)acetato de metila (225 mg, 0,77 mmol), PPht (55 mg, 0,21 mmol) e K3PO4 (452 mg, 2,10 mmol) em dioxano (30 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (65 mg, 70 pmol) em temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada a 85 °C durante 10 h, arrefecida, filtrada, concentrada e purificada por HPLC-prep para produzir o composto 11c.
Etapa4: Ácido 2-((4-(((2,4,6-trimetil-A-(3(trifluormetil)benzil)fenil)sulfonamido)metil)-[ 1,1 '-bifenil]-3il)sulfonil)acético (11) [00203] O composto 11c foi saponificado, como descrito para o exemplo 9, para produzir o composto 11 como um sólido branco. RMN ’H (CDCI3 + pouco TFA, 400 MHz): δ 8,15 (s, 1H), 7,94 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29-7,21 (m, 3H), 7,04-7,03 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,66 (s, 6H), 2,35 (s, 3H). EM: 646,2 (M+l)+.
Exemplos 11/1 a 11/19 [00204] Os exemplos a seguir foram preparados de modo similar ao descrito para o Exemplo 11, usando os blocos de construção apropriados.
I No. I Bloco de construção I Estrutura | dados analíticos ~|
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No. Bloco de construção Estrutura dados analíticos
11/1 Br ΎΤ x. 's' Jk (| OH Ó 1VJ XX Vx XX ^-VF3 RMN Η (CD3OD, 400 MHz): δ 8,16 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 2H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,63 (s, 6H), 2,33 (s, 3H). EM: 646,2 (M+l)+.
11/2 Br Lx^xCHF2 XT 0.0 9 <y oh ó 1 T X-LxSÍ J íi T kx^/CHF2 XX RMN Ή (CD3OD + pouco TFA, 400 MHz): δ 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97-7,94 (m, 2H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,22-7,20 (m, 3H), 7,10-7,08 (m, 3H), 6,65 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,63 (s, 6H), 2,33 (s, 3H). EM: 628,2 (M+l)+.
11/3 Br X/^xOVe XT o..o 9 í| ^OH Ó χ-Lx'si J íi ΐ xA^\ kx^xOMe XX RMN H (CDC13 + pouco TFA, 400 MHz): δ 8,12 (s, 1H), 7,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,69 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,227,19 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 6,84 (dd, J = 2,2, 8.2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,66 (s, 6H), 2,35 (s, 3H). EM: 608.2 (M+l)+.
11/4 Br XX o.p 9 X^X-SÍxk <y oh Ó i °'z° Y xÁxSÍ J ii ΐ ΥχΧ^χΜθ XX RMN 1H (CDC13 + pouco TFA, 400 MHz): δ 8,16 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 2H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23-7,16 (m, 3H), 7,10-7,05 (m, 3H), 6,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 2,65 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). EM: 592,2 (M+l)+.
11/5 Br L/. Me Ύ T o.p 9 ZSsJstA £y oh ό ι θνΡ ι xLjst J Í1 ΐ χΑ^Αχ \χΧ^χΜθ τχ —έ RMN H (CDC13 + pouco TFA, 400 MHz): δ 8,15 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz, 2H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 (s, 2H), 6,91 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79-6,77 (m, 1H), 6,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,35 (s, 4H), 4,19 (s, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,18 (d, J = 0,8 Hz, 3H). EM: 610,2 (M+l)+.
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11/6 Br F jô OO 9 x^^YstY || Y^ oh ó 1 °.,0 1 ÁYsí J RMN Ή (CDCh + pouco TFA, 400 MHz): δ 8,09 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,117,05 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,76 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,65 (s, 6H), 2,29 (s, 3H). EM: 630,1 (M+l)+.
11/7 Cl Y y-cFS P4 owo 9 x-^YsYJÍ í| oh ó xXysí J fl L Y />-cf3 s-xz RMN Ή (CDCh + pouco TFA, 400 MHz): δ 8,09 (s, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,84-7,83 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,497,47 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,99 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,32 (s, 3H).EM: 653·} (Μ+1)+·
11/8 Ç1 \ Ç-0 NTM on 9 zYstA [| Y^ OH Ò 1 o„o γ 1γ J i|Y y \ χΛΑ. Ç.0 ,N~ m RMN Ή (CDCh, 400 MHz): δ 8,03 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,83 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,18 (br s, 3H), 3,01 (br s, 3H), 2,61 (s, 6H), 2,29 (s, 3H).EM: 639,1 (M+l)+.
11/9 Cl L/^,CF3 N °Aa [| Y^ OH Ó 1 V 1 xÃYst J Í1 T xY\ Y/^XCF3 N RMN 1H (CDCh + pouco TFA, 400 MHz): δ 8,97 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,67 (s, 6H), 2,36 (s, 3H). EM: 647,1 (M+l)+.
11/10 cf3 P5 o.p 9 /YstX ||Y OH Ó IV J Ar ΐ VVCF3 Y RMN Ή (CDCh + pouco TFA, 400 MHz): δ 8,13 (s, 1H), 7,95-7,93 (m, 2H), 7,72 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,237,17 (m, 3H), 7,06 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,36 (s, 3H). EM: 652,1 (M+l)+.
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11/11 Br Cl Αχ 0 0 9 < V oh ó i <λ,ο T 'st J f| n ci ÍJL —r RMN Ή (CDCh + pouco TFA, 400 MHz): δ 8,13 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (td, J = 1,5, 8,0 Hz, 2H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05-7,02 (m, 3H), 6,95-6,91 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,66 (s, 6H), 2,34 (s, 3H). EM: 630,1 (M+l)+.
11/12 Br CF3 ú o.,o 9 CV oh ó 1 °<,0 1 Ajst J rf N CF3 RMN 1H (CDCh + pouco TFA, 400 MHz): δ 8,09 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69-7,62 (m, 3H), 7,56 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,41-7,36 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,67 (s, 6H), 2,35 (s, 3H). EM: 646,2 (M+l)+.
11/13 Br Xjj T O >CO ZT“N (X/V \=y Ck /2 >ω / RMN Ή (CDCh + pouco TFA, 400 MHz): δ 8,16 (s, 1H), 7,95 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 3H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09-7,07 (m, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 2,65 (s, 6H), 2,37 (s, 3H). EM: 644,2 (M+l)+.
11/14 Br HN^ o.p 9 /kXÃ f| oh ó 1 o>,° T 1 Àv hnJ AeA <qA0 RMN Ή (CDCh + pouco TFA, 400 MHz): δ 8,09 (s, 1H), 7,93 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 7,727,66 (m, 2H), 7,62 (br s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,08 (s, 2H), 7,01 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: 649,2 (M+l)+.
11/15 Br k/5^OCHF2 ί|η oh ó 1 o>,o 1 /L/st J íi ΐ k/5^OCHF2 ττχ RMN Ή (CDCh + pouco TFA, 400 MHz): δ 8,16 (s, 1H), 7,97-7,94 (m, 2H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,067,03 (m, 3H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,43 (t, J = 73,6 Hz, 1H), 4,36 (s, 4H), 4,25 (s, 2H), 2,66 (s, 6H), 2,36 (s, 3H). EM: 644,2 (M+l)+.
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 115/200
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11/16 Br T O oj$ V °\ „ ZA ZAZA^ \=y Ck ? / Ã RMN Ή (CDCh + pouco TFA, 400 MHz): δ 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25-7,20 (m, 4H), 7,06 (s, 2H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 2,65 (s, 6H), 2,37 (s, 3H). EM: 612,1 (M+l)+.
11/17 O O Br Br O 0 11 II X^S'^'0H Ô i ow° XX Xx J XX X/CFs RMN Ή (CD3OD, 400 MHz): δ 7,97 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7, 67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (s, 2H), 6,80-6,79 (m, 1H), 6,27 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,95-3,89 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,31 (s, 3H). EM: 637,2 (M+18)+.
11/18 NxOÇo Br Br X^<D XxCF3 nGÇ° XX OH ô AXJ XX o, T/CFs RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 8,65 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,26-7,24 (m, 2H), 6,98 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 1,64 (s, 6H). EM: 601,0 (M+l)+.
11/19 H 1 'c' XX'CI °w° 9 /^XsíJX Χη oh ô A v T Π i XX\ X/<^cf3 RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,87-7,79 (m, 3H), 7,59-7,47 (m, 3H), 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 4H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,026,92 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 2,84 (s, 3H). EM: 667,9 (M+l)+.
Exemplo 12
Figure BR112019020075A2_D0161
Etapa 1: 2-((3-bromofenil)tio)acetato de benzila (12a)
Figure BR112019020075A2_D0162
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106 / 144 [00205] A uma solução de 2-bromoacetato de benzila (13,3 g, 58,2 mmol) e K2CO3 (14,6 g, 106 mmol) em ACN (120 mL) foi adicionado 3bromobenzenotiol (10,0 g, 52,9 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C de um dia para o outro sob N2, arrefecida, filtrada e concentrada para produzir ο composto 12a como um óleo amarelo. MS: 337.
Etapa 2: 2-((3-bromofenil)sulfonil)acetato de benzila (12b)
Figure BR112019020075A2_D0163
[00206] A uma solução do composto 12a (2,0 g, 5,97 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionado m-CPBA (1,13 g, 5,97 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 h. Em seguida, mais m-CPBA (1,13 g, 5,97 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 30 °C de um dia para o outro, diluída com um solução de Na2CO3 e extraída com CH2Q2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 5:1) para produzir o composto 12b como um óleo amarelo. RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 8,03 (t, 1H), 7,74-7,78 (m, 2H), 7,37-7,37 (m, 4H), 7,26-7,29 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,17 (s, 2H).
Etapa 3: 2-((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)sulfonil)acetato de benzila (12c)
Figure BR112019020075A2_D0164
[00207] Uma solução do composto 12b (1,8 g, 4,91 mmol), B2Pin2 (1,62 g, 6,38 mmol), Pd2(dba)3 (135 mg, 0,15 mmol), X-phos (211 mg, 0,44 mmol) e KOAc (1,44 g, 14,7 mmol) em dioxano (100 mL) foi agitada a 90 °C durante 2 h sob N2, arrefecida e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraído com EA. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 5:1) para produzir o composto 12c como um óleo amarelo.
Etapa 4: Cloreto de 5-(trifluormetil)furan-2-carbonila (12d)
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Cl &\jT 12ci [00208] A uma mistura do ácido 5-(trifluormetil)furan-2-carboxílico (500 mg, 2,78 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado (COC1)2 (3,53 g, 27,8 mmol) e a mistura foi agitada a 40 °C durante 5 h e concentrada para produzir o composto 12d, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 5: Aí-(4-bromobenzil)-Aí-(mesitilsulfonil)-5-(trifluormetil)furan-2carboxamida (12e)
Figure BR112019020075A2_D0165
[00209] A uma solução do composto 12d (1,1 g, 3,06 mmol) em THF seco (20 mL) foi adicionado NaH (80 mg, 95%, 3,34 mmol) a 0 °C. Após agitar durante 0,5 h, uma solução do composto la em DMF seco foi adicionada e a mistura foi aquecida a 40 °C durante 6h, vertida em água gelada (150 mL) e extraída com EA. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, concentrada e purificada por CCF (PE:EA) para produzir o composto 12e como um sólido branco. RMN ’H (CDC13, 400 MHz): δ 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,00-6,98 (m, 3H), 6,75 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,30 (s, 3H). EM: 530. Etapa 6: 2-((4'-((Aí-(mesitilsulfonil)-5-(trifluormetil)furan-2carboxamido)metil)-ri,l'-bifenil]-3-il)sulfonil)acetato de benzila (12) [00210] Uma mistura do composto 12e (250 mg, 0,47 mmol) e do composto 12c (255 mg, 0,61 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 50 pmol), PPh3 (37 mg, 140 pmol) e K3PO4 (304 mg, 1,42 mmol) em dioxano (30 mL) foi agitada a 85 °C durante 6 h sob N2, arrefecida, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 5:1) para produzir o composto 12 como um óleo amarelo. RMN Ή (CDC13, 300 MHz): δ 8,04 (s, 1H), 7,80-7,81 (m, 2H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,47 (s, 4H), 7,29-7,33 (m, 4H), 6,99-7,00 (m, 3H), 6,76-6,74 (m, 1H),
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5,44 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 2,72 (s, 6H), 2,31 (s, 3H).
Exemplo 13
Figure BR112019020075A2_D0166
Ácido 2-((4'-((Aí-(mesitilsulfonil)-5-(trifluormetil)furan-2carboxamido)metil)-r 1,1 '-bifenil]-3-il)sulfonil)acético (13) [00211] A uma solução do composto 12 (50 mg, 68 pmol) e 4metilmorfolina (7 mg, 68 pmol) em EtOH/EA (8 mL/2 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (25 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min sob H2, foi filtrada, concentrada e purificada por HPLC-prep para produzir o composto 13 como um sólido branco. RMN ’H (DMSO-ú?6, 300 MHz): δ 8,13 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 3H), 5,45 (br s, 2H), 4,24 (br s, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,28 (s, 3H). EM: 650,1 (M+l)+.
Exemplo 14
Figure BR112019020075A2_D0167
Ácido 2-((4'-(((4-metil-Aí-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)fenil)sulfonamido)metil)-ri,r-bifenil]-3-il)sulfonil)acético (14) [00212] Semelhantemente ao descrito para o exemplo 11, no entanto, em uma ordem diferente, (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)metanamina reagiu com 2-(bromometil)-5-(trifluormetil)furano e, em
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109 / 144 seguida, o produto reagiu na etapa seguinte com cloreto de 4metilbenzenossulfonila. Este intermediário foi acoplado e saponificado como descrito no exemplo 11, etapas 3 e 4, para produzir o composto 14 como um sólido branco. RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 8,04 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,42-7,40 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 4H),
6,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 2,38 (s, 3H). EM: 608,0 (M+l)+, 625,1 (M+18)+.
Exemplos 14/1 a 14/3 [00213] Os exemplos a seguir foram preparados de modo similar ao descrito para o Exemplo 14, usando os blocos de construção apropriados.
No. Bloco de construção Estrutura dados analíticos
14/1 rirCl O O 9 's' Jk (| OH Ó F °„° 1 ÍÀ L F L^CF3 RMN Ή (CDCh, 400 MHz): δ 8,01 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). EM: 661,0 (M+18)+.
14/2 óê' o o 9 's' Jk OH Ó 1 o„o η/ ccc (Ty CF3 RMN Ή (CDC13, 300 MHz): δ 8,04 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,16-7,11 (m, 4H), 6,56 (br s, 1H), 6,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 2,60 (s, 6H). EM: 622,1 (M+l)+, 639,1 (M+18)+.
14/3 Br / N N X>\ \ j H P6 o o 9 í| oh ò owo T N N \ J \^o, L/CF3 RMN Ή (CDC13, 300 MHz): δ 8,07 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,68-6,66 (m, 1H), 6,26 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,32-3,28 (m, 2H), 4,23-4,09 (m, 5H), 3,20 (dd, J = 9,0 Hz, 0,6 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 9,3 Hz, 0,9 Hz, 1H), 1,84-1,23 (m, 6H), 1,17 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). EM: 669,1 (M+l)+.
Exemplo 15
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 120/200
110/144
Figure BR112019020075A2_D0168
2-(2-oxo-3-(4-(((2,4,6-trimetil-A-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)fenil)sulfonamido)metil)fenil)tetraidropirimidin-1 (2//)-4 jacetato de metila (15) [00214] A uma solução do composto 3a (200 mg, 0,58 mmol), 2-(2oxotetraidropirimidin-l(2/7)-il)acetato de metila (120 mg, 0,69 mmol), CS2CO3 (378 mg, 1,1 mmol) e BINAP (33 mg, 50 pmol) em dioxano (20 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (26 mg, 30 pmol). A mistura foi agitada a 100 °C sob N2 de um dia para o outro, arrefecida, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 10:1 a 1:1) para produzir o composto 15 como um óleo incolor. EM: 608.
Exemplo 15/1 a 15/2 [00215] Os exemplos a seguir foram preparados de modo similar ao
Figure BR112019020075A2_D0169
Exemplo 16
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 121/200
Ill / 144
Figure BR112019020075A2_D0170
Ácido 2-(2-oxo-3-(4-(((2,4,6-trimetil-A-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)fenil)sulfonamido)metil)fenil)tetraidropirimidin-1 (2/7)-4 )acético (16) [00216] O composto 15 (200 mg, 0,30 mmol) foi saponificado como descrito para o exemplo 10, etapa 4, para obter o composto 16 como um sólido branco. RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,66 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,12-2,08 (m, 2H). EM: 594,0 (M+H)+.
Exemplos 16/1 a 16/2 [00217] Os exemplos a seguir foram preparados de modo semelhante ao descrito para o exemplo 16.
No. Eduto Estrutura dados analíticos
16/1 15/1 k As o CF3 RMN Ή (CDCh, 400 MHz): δ 7,23-7,17 (m, 4H), 6,97 (s, 2H), 6,64 (d, J = 1,4 Hz, J = 3,4 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,733,69 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 1H), 2,93-2,85 (m, 2H), 2,62-2,56 (m, 7H), 2,31 (s, 3H), 2,17-2,14 (m, 1H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 1H). EM: 593,0 (M+l)+.
16/2 15/2 qV L/-CF3 RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 6,99-6,97 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,673,64 (m, 2H), 2,66-2,58 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,001,96 (m, 1H), 1,84-1,78 (m, 2H), 1,68-1,63 (m, 1H), 1,31-1,25 (m, 7H). EM: 607,0 (M+l)+.
Exemplo 17
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 122/200
112/144
Figure BR112019020075A2_D0171
Etapa 1: Aí-(2-(furan-2-il)propan-2-il)-2,4,6-trimetilbenzenossulfonamida £17a)
Figure BR112019020075A2_D0172
[00218] A uma solução de cloreto de hidrogênio de 2-(furan-2il)propan-2-amina (550 mg, 3,41 mmol) e cloreto de 2,4,6trimetilbenzenossulfonila (1,49 g, 6,81 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado TEA (3,0 mL) sob refrigeração e sob N2. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água (50 mL) e extraída com EA (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 200 mL) e salmoura (100 mL), seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 8:1) para produzir o composto 17a como um sólido branco.
Etapa 2: 2,4,6-trimetil-Aí-(2-(5-(trifluormetil)furan-2-il)propan-2 iDbenzenossulfonamida (17b)
Figure BR112019020075A2_D0173
cf3 [00219] A uma solução do composto 17a (250 mg, 0,81 mmol), PhI(OAc)2 (786 mg, 2,44 mmol) e AgF (52 mg, 0,41 mmol) em DMSO (13 mL) foi adicionado TMSCF3 (347 mg, 2,44 mmol) em temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água (50 mL) e extraída com EA (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 100 mL), solução saturada de Na2S2O3 (50 mL) e salmoura (100 mL), seca em Na2SO4, filtrada, concentrada
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 123/200
113/144 e purificada por CCF (PE:EA = 10:1) para produzir o composto 17b como um sólido branco.
Etapa 3: Aí-(4-bromobenzil)-2,4,6-trimetil-Aí-(2-(5-(trifluormetil)furan-2il)propan-2-il)benzenosulfonamida (17c)
Figure BR112019020075A2_D0174
[00220] A uma solução do composto 17b (200 mg, 0,53 mmol) em DMF seco (15 mL) foi adicionado NaH (32 mg, 60%, 0,80 mmol) sob refrigeração e sob N2. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min, em seguida, l-bromo-4-(bromometil)benzeno (160 mg, 0,64 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água (50 mL) e extraída com EA (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL), seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 20:1) para produzir o composto 17c como um sólido branco.
Etapa4: 2-((4-(((2,4,6-trimetil-Aí-(2-(5-(trifluormetil)furan-2-il)propan-2il)fenil)sulfonamido)metil)-ri,l'-bifenil]-3-il)sulfonil)acetato de metila (17d)
Figure BR112019020075A2_D0175
[00221] A uma suspensão do composto 17c (200 mg, 0,37 mmol), 2((3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)sulfonil)acetato de metila (137 mg, 0,40 mmol), PPh3 (29 mg, 110 pmol) e K3PO4 (239 mg, 1,11 mmol) em dioxano (20 mL) foi adicionado Pd2dba3 (34 mg, 40 pmol) em temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada a 85 °C durante 10 h, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 4:1) para produzir o
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 124/200
114/144 composto 17d como um óleo amarelo.
Etapa 5: Ácido 2-((4-(((2,4,6-trimetil-Aí-(2-(5-(trifluormetil)furan-2il)propan-2-il)fenil)sulfonamido)metil)-r 1,1 '-bifenil]-3-il)sulfonil)acético (17) [00222] O composto 17d (170 mg, 0,25 mmol) foi saponificado, como descrito no exemplo 9 e purificado por HPLC-prep para produzir o composto 17 como um sólido branco. RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 8,10 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,90 (s, 2H), 6,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 2,59 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 1,52 (s, 6H). EM: 581,2 (M+18)+.
Exemplos 17/1 a 17/3 [00223] Os exemplos a seguir foram preparados de modo semelhante ao descrito para o exemplo 17.
No. Eduto Estrutura dados analíticos
17/1 nh2 P10 o o 9 í| OH XXpY RMN Ή (CDCh, 400 MHz): δ 8,01 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40-7,37 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,90 (s, 2H), 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,15 (br s, 2H), 3,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (s, 6H), 2,25 (s, 3H). EM: 649,8 (M+H)+.
17/2 / / HO O °„° j7 H 1 'c' J RMN Ή (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,47-7,23 (m, 7H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,90-2,78 (m, 5H), 2,34-2,29 (m, 1H), 2,03-1,98 (m, 1H), 1,45 (s, 6H). EM: 656,0 (M-H)-.
17/3 O O if> c>p} [I I s nh2 YY Cl TzCF3 OH Ô Πι T>CF3 RMN Ή (CD3OD, 400 MHz): δ 8,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,58 (s, 6H). EM: 633,9 (ΜΗ)-.
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115/144
Exemplo 18
Figure BR112019020075A2_D0176
Etapa 1: 2,4,6-trimetil-Aí-((4-oxociclo-hexil)metil)-Aí-((5-(trifluormetil)furan2-il)metil)benzenossulfonamida (18a) o
Figure BR112019020075A2_D0177
[00224] O composto 18a foi preparado de modo semelhante ao descrito no exemplo 10 usando cloreto de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonila, 4(aminometil)ciclo-hexan- 1-ona e 2-(bromometil)-5-(trifluormetil)furano como blocos de construção.
Etapa 2: trifluormetanossulfonato de 4-(((2,4,6-trimetil-./V-((5(trifluormetil)furan-2-il)metil)fenil)sulfonamido)metil)ciclohex-1 -en-1 -ila £18b)
Figure BR112019020075A2_D0178
[00225] A uma solução do composto 18a (580 mg, 1,3 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado di-isopropiletilamina (1,0 g, 7,8 mmol) e (Tf)2O (0,43 mL, 2,6 mmol) a 0 °C. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro, foi diluída com água e extraída com DCM (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com água e concentrada para produzir o composto bruto 18b, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 126/200
116/144
Etapa 3: 2-metil-2-(4'-(((2,4,6-trimetil-A-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)fenil)sulfonamido)metil)-2',3',4',5'-tetraidro-[l,r-bifenil]-3-
Figure BR112019020075A2_D0179
[00226] Uma mistura do composto 18b (material bruto, 1,3 mmol), 2metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metila (395 mg, 1,3 mmol), Pd(PPh3)4 (137 mg, 100 pmol) e K2CO3 (540 mg, 3,9 mmol) em l,4-dioxano/H2O (30 mL/Ι mL) foi aquecida a 80 °C sob N2de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 5:1) para produzir o composto 18 como um óleo amarelo. EM: 618 (M+H)+.
Exemplo 19
Figure BR112019020075A2_D0180
Ácido 2-metil-2-(4'-(((2,4,6-trimetil-A-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)fenil)sulfonamido)metil)-2',3',4',5'-tetraidro-[l,r-bifenil]-3iDpropanoico (19) [00227] Uma solução do composto 18 (40 mg, 70 pmol) e NaOH (16 mg, 0,35 mmol) em MeOH/H2O (10 e 3 mL) foi agitada sob refluxo de um dia para o outro. O MeOH foi evaporado e a solução resultante foi acidificada com HC1 IN até pH ~ 2 e extraída com EA (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por HPLC-prep para produzir o composto 19 como um sólido
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 127/200
117/144 branco. RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 7,32 (s, 1H), 7,23 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,15-7,13 (m, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,49-4,37 (m, 2H), 3,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,32-2,19 (m, 6H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,83-1,77 (m, 1H), 1,59-1,57 (m, 1H), 1,56 (s, 6H), 1,27-1,24 (m, 1H). EM: 604,0 (M+H)+.
Exemplos 19/1 a 19/2 [00228] Os exemplos a seguir foram preparados de modo semelhante ao descrito para o exemplo 19.
No. Eduto Estrutura dados analíticos
19/1 20 /YAoh Çj 0 nu L/CF3 RMN Ή (CDCh, 400 MHz): δ 7,26-7,19 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,10-2,08 (m, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,56-1,43 (m, 6H), 1,10-1,02 (m, 2H). EM: 604,0 (M-H)-.
19/2 21 çYH õ λΧ V L/CF3 RMN Ή (CDC13, 400 MHz): δ 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 3H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,54 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,63-2,59 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 1,69 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,17-1,11 (m, 2H). EM: 607,2 (M+H)+.
Exemplo 20
Figure BR112019020075A2_D0181
2-metil-2-(3-(4-(((2,4,6-trimetil-V-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)fenil)sulfonamido)metil)ciclo-hexil)fenil)propanoato de metila (20) [00229] A uma solução do composto 18 (50 mg, 80 μπιοΙ) em MeOH/THF (5 mL/5 mL) foi adicionado Pd/C (10 mg) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 8 h sob H2 (1 atm), filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 20:1) para
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 128/200
118/144
Figure BR112019020075A2_D0182
produzir o composto 20 como um óleo amarelo. EM: 620 (M+H)+.
Exemplo 21
Etapa 1: 4-(((2,4,6-trimetil-Aí-((5-(trifluormetil)furan-2-il)metil)fenil)sulfonamido)metil)piperidino-l-carboxilato de terc-Zmtila (21a)
Figure BR112019020075A2_D0183
[00230] O composto 21a foi preparado de modo semelhante ao descrito no exemplo 10 usando cloreto de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonila, 4(aminometil)piperidino-l-carboxilato de íerc-butila e 2-(bromometil)-5(trifluormetil)furano como blocos de construção.
Etapa 2: 2,4,6-trimeti l-/V-(piperidin-4-i Imeti I )-/V-((5-(trifluormeti I )furan-2 il)metil)benzenossulfonamida (21b)
Figure BR112019020075A2_D0184
[00231] A uma solução do composto 21a (500 mg, 0,9 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado TFA (10 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, concentrada, diluída com solução de NazCCL saturada para ajustar o pH em ~ 10 e extraída com EA (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em NazSCL, filtrada e concentrada para produzir o composto 21b como um óleo amarelo.
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119/144
Etapa 3: 2-metil-2-(3-(4-(((2,4,6-trimetil-A-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)fenil)sulfonamido)metil)piperidin-l-il)fenil)propanoato de metila (21) [00232] Uma mistura do composto 21b (319 mg, 0,7 mmol), 2-(3bromofenil)-2-metilpropanoato de metila (203 mg, 0,8 mmol), Pdz(dba)3 (34 mg, 0,1 mmol), X-phos (86 mg, 0,2 mmol) e CS2CO3 (585 mg, 1,8 mmol) em tolueno/íerc-BuOH (30 mL/5 mL) foi aquecida a 110 °C de um dia para o outro sob N2. A mistura foi arrefecida, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 10:1) para produzir o composto 21 como um óleo amarelo.
Exemplo 22
Figure BR112019020075A2_D0185
A-(4-(4,4-dimetil-3-oxoisocroman-6-il)-2-metoxibenzil)-2metil-A-((5-(trifluormetil)furan-2-il)metil)naftaleno-1 -sulfonamida (22) [00233] Usando cloreto de 2-metilnaftaleno-l-sulfonila, (4-bromo-2 metoxifenil)metanamina, 2-(bromometil)-5-(trifluormetil)furano e composto
P7-1 similar ao descrito para o exemplo 10, etapas 1 a 3, o composto 22 foi preparado como um sólido branco.
Exemplo 23
Figure BR112019020075A2_D0186
2-(4-(hidroximetil)-3'-metoxi-4'-(((2-metil-A-((5(trifluormetil)furan-2-il)metil)naftaleno)-l-sulfonamido)metil)-[l,r-bifenil1-
3-il)-2-metilpropanoato de sódio (23)
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120 / 144 [00234] A uma solução do composto 22 (170 mg, 0,26 mmol) em MeOH (20 mL) e água (20 mL) foi adicionado NaOH (21 mg, 0,52 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e, em seguida, o MeOH foi evaporado. O resíduo foi lavado com H2O e, em seguida, liofilizado para obter o composto 23 como um sólido branco. RMN Ή (CD3OD, 400 MHz): δ 8,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 6,95-6,81 (m, 3H), 6,76-6,74 (m, 1H), 6,24 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,58 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 15,6 Hz, 3H), 2,90 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,56 (s, 3H). EM: 704,0 (M+H)+. Os espectros indicam, que parte do composto 23 ciclizou novamente para o composto 22.
Exemplo 24
Figure BR112019020075A2_D0187
Etapa 1: 2-(4'-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)-ri,l'-bifenil]-3-il)-2-metilpropanoato de metila (24a)
Figure BR112019020075A2_D0188
[00235] A uma solução de (4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)benzil)carbamato de íerc-butila (1,46 g, 4,40 mmol) em 1,2-dioxano (20 mL) e água (2 mL) foram adicionados 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoato de metila (1,13 g, 4,40 mmol), Na2CO3 (1,20 g, 8,80 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (150 mg) e a mistura foi agitada a 90 °C durante 3 h sob N2, foi resfriada, diluída
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 131/200
121 / 144 com água (40 mL) e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 10:1) para produzir o composto 24a como um sólido branco.
Etapa 2: 2-(4'-(aminometil)-ri,l'-bifenil1-3-il)-2-metilpropanoato de metila
Í24b) h2n
Figure BR112019020075A2_D0189
[00236] A uma solução do composto 24a (220 mg, 0,57 mmol) em 1,4dioxano (10 mL) foi adicionado HC1 (5 mL, 6M em 1,4-dioxano) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, diluída com água (50 mL), teve o pH ajustado para ~ 8 com NaHCCL e foi extraída com EA (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o composto 24b como um óleo amarelo.
Etapa 3: 2-metil-2-(4'-(((2-metilnaftaleno)-l-sulfonamido)metil)-ri,l'bifenil1-3-il)propanoato de metila (24c)
Figure BR112019020075A2_D0190
[00237] A uma solução do composto 24b (160 mg, 0,56 mmol) em CH2C12 (5 mL) foi adicionado cloreto de 2-metilmaftaleno-l-sulfonila (160 mg, 0,67 mmol) e Et2N (113 mg, 1,1 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h, diluída com água (50 mL) e extraída com EA (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca em Na2SÜ4, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA =
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 132/200
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3:1) para produzir o composto 24c como um óleo incolor.
Etapa 4: 2-metil-2-(4'-(((2-metil-/V-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)naftaleno)-1 -sulfonamido)metil)-r 1,1 '-bifenil1-3-il)propanoato de metila (24d)
Figure BR112019020075A2_D0191
[00238] A uma solução do composto 24c (220 mg, 0,45 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado 2-(bromometil)-5-(trifluormetil)furano (90 mg, 0,45 mmol) e CS2CO3 (293 mg, 0,90 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h, diluída com água (50 mL) e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 10:1) para produzir o composto 24d como um óleo incolor.
Etapa 5: Ácido 2-metil-2-(4'-(((2-metil-/V-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)naftaleno)-1 -sulfonamido)metil)-r 1,1 '-bifenil1-3-il)propanoico (24) [00239] A uma mistura do composto 24d (150 mg, 0,24 mmol) em MeOH (2 mL) e THF (1 mL) foi adicionado LiOH (2M, 0,3 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, neutralizada com HC1 1M e extraída com EA (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por HPLC-prep para produzir o composto 24 como um sólido branco. RMN Ή (500 MHz, CD3OD): δ: 8,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,51 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 4H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,72 (dd, J = 3,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,61 (s, 6H). EM: 619,7 (M-H) .
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Exemplo 25
Figure BR112019020075A2_D0192
Ácido 3-(4-(((2,4,6-trimetil-Aí-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)fenil)sulfonamido)metil)-ri, l'-bifenil]-3-il)propanoico (25) [00240] Uma solução de 2,4,6-trimetil-Aí-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)benzil)-Aí-((5-(tri-fluormetil)furan-2il)metil)benzenossulfonamida (preparada como descrito no Exemplo 11, 300 mg, 0,53 mmol), ácido 3-(3-bromofenil)propanoico (123 mg, 0,53 mmol), sphos (22 mg, 50 pmol), Pd(OAc)2 (6 mg, 30 pmol) e K3PO4 (283 mg, 1,34 mmol) em ACN/H2O (15 mL/5 mL) sob N2 foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro, arrefecida, filtrada, concentrada e purificada por HPLC-prep para produzir o composto 25 como um sólido branco. RMN ’H (CD3OD, 400 MHz): δ 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,34 (t, J =
7,6 Hz, 1H), 7,23-7,20 (m, 3H), 7,05 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 3,2 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,62-7,59 (m, 8H), 2,32 (s, 3H). EM: 584,1 (M-H) .
Exemplos 25/1 a 25/3 [00241] Os exemplos a seguir foram preparados de modo semelhante ao descrito para o exemplo 25.__________________________________________
No. Eduto Estrutura dados analíticos
25/1 V O H Br OO Ιψ H OH Ô áXU Ly CF3 RMN Ή (CD3OD, 400 MHz): δ 8,07 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (s, 2H), 6,81-6,80 (m, 1H), 6,29 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,31 (s, 3H). EM: 649,1 (M-H)-.
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No. Eduto Estrutura dados analíticos
25/2 ΠΤίΧ Lg O O OH Br coy O 0 OH Ô i i aXVv L# CF3 RMN Ή (CDCh + pouco TFA, 300 MHz): δ 7,66-7,47 (m, 6H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,00 (s, 2H), 6,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 2,63 (s, 6H), 2,33 (s, 3H). EM: 667,2 (M+18)+.
25/3 Br 0 0 r\ O=W OH Ô 1 0„° 1 /L/sC J X/CF3 RMN Ή (CDCh, 400 MHz): δ 8,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 (s, 2H), 6,65-6,64 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,17 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,33 (s, 3H).EM: 608,1 (M-H)-.
Exemplo 26
Figure BR112019020075A2_D0193
Etapa 1: 2-(4'-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-|T,l-bifenil]-3-il)-2-
Figure BR112019020075A2_D0194
[00242] A uma solução de (4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)benzil)carbamato de íerc-butila (1,46 g, 4,40 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (2 mL) foram adicionados 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoato de metila (1,13 g, 4,40 mmol), Na2CO3 (1,20 g, 8,8 mmol) e Pd(dppf)C12 (150 mg) e a mistura foi agitada a 90 °C durante 3 h sob N2, diluída com água (40 mL) e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 135/200
125 / 144 purificada por CCF (PE:EA = 10:1) para produzir o composto 26a como um sólido branco.
Etapa 2: 2-(4'-(((/erc-butoxicarbonil)((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)amino)metil)-|T,r-bi-fenill-3-il)-2-metilpropanoato de metila (26b)
Figure BR112019020075A2_D0195
[00243] A uma solução de DMF (20 mL) do composto 26a (957 mg,
2,50 mmol) foi adicionado NaH (200 mg, 5,0 mmol, 60% em óleo) e 2(bromometil)-5-(trifluormetil)furano (570 mg, 2,50 mmol) a 0 °C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água (200 mL) e extraída com EA (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 50:1) para produzir o composto 26b como um óleo incolor.
Etapa 3: 2-metil-2-(4'-((((5-(trifluormetil)furan-2-il)metil)amino)metil)-ri,l'bifenil1-3-il)propanoato de metila (26c)
HN
Figure BR112019020075A2_D0196
Figure BR112019020075A2_D0197
[00244] A uma solução do composto 26b (1,2 g, 2,3 mmol) em 1,4dioxano (10 mL) foi adicionado HC1 (5 mL, 6M em 1,4-dioxano) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, diluída com água (50 mL), teve o pH ajustado para 8 com NaHCCb e foi extraída com EA (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o composto 26c como um óleo
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 136/200
126 / 144 amarelo.
Etapa 4: 2-(4'-((A'-(ferc-butildimetilsilil)-A-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)naftaleno-l-sulfonoamidimidamido)metil)-[l,l'-bifenil]-3-il)-2-metilpropanoato de metila (26d)
Figure BR112019020075A2_D0198
[00245] A uma suspensão agitada de PPhiCP (667 mg, 2,0 mmol) em CHCI3 seco (3 mL) sob uma atmosfera de N2 foi adicionado NEts (0,70 mL, 5,0 mmol). A mistura foi agitada durante 10 min em temperatura ambiente, arrefecida até 0 °C e uma solução de (íerc-butildimetilsilil)(naftalen-lilsulfonil)-X2 -azano (641 mg, 2,00 mmol) em CHCI3 seco (2,0 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 20 min a 0 °C, e após 5 min uma solução límpida se formou. Nenhuma tentativa foi feita para isolar o intermediário cloreto de sulfonimidoíla. Foi adicionada à mistura uma solução do composto 26c (200 mg, 0,46 mmol) em CHCI3 seco (4 mL) em uma porção. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min, em seguida aquecida até a temperatura ambiente de um dia para o outro, concentrada e purificada por CCF preparativa (EA:PE =1:1) para produzir o composto 26d como um óleo amarelo claro.
Etapa 5: Ácido 2-metil-2-(4'-((A-((5-(trifluormetil)furan-2-il)metil)naftalenol-sulfonamidimidamido)metil)-[l,l'-bifenil1-3-il)propanoico (26) [00246] À mistura do composto 26d (130 mg, 0,18 mmol) em MeOH (20 mL) e THF (10 mL) foi adicionado LiOH H2O (40 mg, 0,9 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h, neutralizada com HC1 IN e agitada em temperatura ambiente durante 20 min e extraída com EA (3 x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL),
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 137/200
127 / 144 seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por HPLC-prep para produzir o composto 26 como um sólido branco. RMN ’H (500 MHz, CD3OD) δ: 8,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,22-8,20 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74-7,40 (m, 9H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,75-4,58 (m, 4H), 1,63 (s, 6H). EM: 607,0 (M+l)+.
Exemplo 27
Figure BR112019020075A2_D0199
Etapa 1: V-(4-Bromobenzil)-2-metilnaftaleno-l-sulfinamida (27a)
Figure BR112019020075A2_D0200
[00247] A uma solução de (4-bromofenil)metanamina (555 mg, 3,00 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado PPh3 (786 mg, 3,00 mmol), TEA (606 mg, 6,00 mmol) e a mistura foi agitada a 0 °C. Em seguida, foi adicionado cloreto de 2-netilnaftaleno-l-sulfonila (720 mg, 3,00 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água (200 mL) e extraída com EA (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (80 ml), seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE/EA = 5/1) para produzir o composto 27a como um sólido branco.
Etapa 2: V-(4-bromobenzil)-2-metil-V-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)naftaleno-1 -sulfinamida (27b)
Figure BR112019020075A2_D0201
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 138/200
128 / 144 [00248] A uma solução de DMF (10 mL) do composto 27a (373 mg, 1,00 mmol) foi adicionado NaH (160 mg, 4,00 mmol, 60% em óleo) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 30 min, em seguida 2-(bromometil)-5(trifluormetil)furano (274 mg, 1,20 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 h, diluída com água (100 mL) e extraída com EA (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (80 mL), seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 5:1) para produzir o composto 27b como um óleo incolor.
Etapa 3: Ácido 2-metil-2-(4'-((((2-metilnaftalen-l-il)sulfinil)((5(trifluormetil)furan-2-il)metil)amino)metil)-[ 1,1 '-bifenil]-3-il)propanoico (27) [00249] O composto 27b e 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metila foi tratado como descrito no exemplo 24, na etapa 1 e, em seguida, o intermediário obtido foi dissolvido em MeOH (2 mL) e THF (1 mL), seguido pela adição de NaOH (2N, 0,3 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, neutralizada com HC1 1 N e extraída com EA (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por HPLC-prep para produzir o composto 27 como um sólido branco. RMN Ή (500 MHz, CD3OD) δ: 9,14 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61-7,52 (m, 3H), 7,44-7,32 (m, 6H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,76 (dd, J = 0,8, 3,3 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,42-4,38 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,55 (s, 6H). EM: 603,8 (M-lp.
Exemplo 28
Figure BR112019020075A2_D0202
Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 139/200
129 / 144
Figure BR112019020075A2_D0203
Etapa 1: A-(4-bromobenzil)-7-metil-A-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)quinolino-8-sulfonamida (28a)
A-(4-bromobenzil)-1-(5[00250] (trifluormetil)furan-2-il)metanamina (333 mg, 1,00 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TEA (0,30 g, 3,0 mmol) e cloreto de 7-metilquinolino-8sulfonila (241 mg, 1,00 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 2:1) para produzir o composto 28a como um sólido branco.
Etapa 2: 2-metil-2-(4'-(((7-metil-A-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)quinolino)-8-sulfonamido)metil)-[ 1,1 '-bifenil]-3-il)propanoato de metila (28b)
Figure BR112019020075A2_D0204
[00251] A uma solução do composto 28a (320 mg, 0,59 mmol) em dioxano (10 mL) e água (1 mL) foi adicionado 2-metil-2-(3-(4,4,5,5tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metila (215 mg, 0,71 mmol), K2CO3 (163 mg, 1,18 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (40 mg) e a mistura foi agitada a 90 °C durante 3 h sob N2, arrefecida, diluída com água (100 mL) e extraída com EA (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por CCF (PE:EA = 2:1) para produzir o composto 28b como um sólido branco. Etapa 3: Ácido 2-metil-2-(4'-(((7-metil-Aí-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)quinolino)-8-sulfonamido)metil)-[ 1,1 '-bifenil]-3-il)propanoico (28)
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130/144 [00252] A uma mistura do composto 28b (259 mg, 0,41 mmol) em MeOH (5 mL) e THF (2 mL) foi adicionado LiOH (2N, 3 mL) e a mistura ficou em temperatura ambiente de um dia para o outro, neutralizada com HC1 IN e extraída com EA (3 x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SÜ4, filtrada e concentrada para produzir o composto 28 como um sólido branco.
Exemplo 29
Figure BR112019020075A2_D0205
2-metila-2-(4'-(((7-metil-/V-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)quinolino)-8-sulfonamido)metil)-r 1,1 '-bifenil]-3-il)-7V(metilsulfonil)propanamida (29) [00253] A uma mistura do composto 28 (100 mg, 0,16 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado metanossulfonamida (23 mg, 0,24 mmol), EDCLHCl (46 mg, 0,24 mmol) e DMAP (20 mg, 0,16 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, vertida em água e extraída com DCM (3 x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por HPLC-prep para produzir o composto 29 como um sólido branco. RMN ’H (400 MHz, CD3OD) δ: 9,06 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,49-7,31 (m, 6H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,63 (s, 6H). EM: 700,0 (M+l)+.
Exemplo 30
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131/144
Figure BR112019020075A2_D0206
Aí-hidroxi-2-metil-2-(4'-(((7-metil-Aí-((5-(trifluormetil)furan-2il)metil)quinolino)-8-sulfonamido)metil)-r 1,1 '-bifenil]-3-il)propanamida (30) [00254] Foi adicionado à mistura do composto 28 (100 mg, 0,16 mmol) em DMF (5 mL) cloridrato de hidroxilamina (17 mg, 0,24 mmol), HATU (91 mg, 0,24 mmol) e DIPEA (41 mg, 0,32 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, vertida em água e extraída com EA (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por HPLC-prep para produzir o composto 30 como um sólido branco. RMN ’H (400 MHz, CD3OD) δ: 9,05 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,15-8,13 (m, 1H), 7,687,20 (m, 10H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,62 (s, 6H). EM: 638,2 (M+l)+.
Exemplos adicionais [00255] Os compostos a seguir podem ser preparados da mesma maneira, usando os procedimentos descritos acima:
Estrutura Estrutura Estrutura
Figure BR112019020075A2_D0207
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Figure BR112019020075A2_D0208
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Figure BR112019020075A2_D0209
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Figure BR112019020075A2_D0210
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135 / 144
Figure BR112019020075A2_D0211
Soluções estoque do composto [00256] Os compostos testados foram geralmente dissolvidos, testados e armazenados como soluções estoque de 20 mM em DMSO. Como os derivados do ácido sulfonilacético tendem a descarboxilar sob estas condições, estas soluções estoque foram preparadas, testadas e armazenadas como soluções estoque de DMSO 20 mM contendo ácido trifluoracético 100 mM (5 equivalentes). Os derivados do ácido sulfonilacético são estáveis sob armazenamento como sólidos em temperatura ambiente por muito tempo, conforme relatado por Griesbrecht et al. (Synlett 2010:374) ou Faucher et al. (J. Med. Chem. 2004; 47:18).
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Ensaio de atividade TR-FRETQ [00257] O domínio de ligação de ligante GST-LXRP recombinante (LBD; aminoácidos 156-461; NP009052; SEQ ID NO: 2) foi expresso em E. coli e purificado via cromatografia de afinidade com glutationa-sepharose. O peptídeo coativador NCoA3 N-terminalmente biotinilado (SEQ ID NO: 1) foi sintetizado quimicamente (Eurogentec). Os ensaios foram realizados em um formato de placa com 384 poços (volume final do ensaio de 25 pL/poço) em tampão Tris/HCl (pH 6,8) contendo KC1, albumina de soro bovino, Triton-X100 e 24(S)-25-epoxicolesterol 1 μΜ como agonista pré-estimulante de LXR. Tampão de ensaio foi fornecido e os artigos do teste (agonistas inversos potenciais de LXR) foram titulados para produzir as concentrações finais de ensaio de 50 pM, 16,7 pM, 5,6 pM, 1,9 pM, 0,6 pM, 0,2 pM, 0,07 pM, 0,02 pM, 0,007 pM, 0,002 pM com um controle de veículo. Por fim, foi adicionada uma mistura de detecção contendo criptato anti-GST-Tb (CisBio; 610SAXLB) e estreptavidina-XL665 (CisBio; 610SAXLB) como doador fluorescente e aceptor, respectivamente, bem como o peptídeo coativador e a proteína LXRP-LBD (SEQ ID NO: 2). A reação foi misturada completamente, equilibrada durante 1 h a 4 °C e a adjacência do ΕΧΒβ e do peptídeo coativador foi detectada pela medição da fluorescência em um leitor multiplaca VictorX4 (PerkinElmer Life Science) usando 340 nm como o comprimento de excitação e 615 e 665 nm como os comprimentos de emissão. Os ensaios foram realizados em triplicatas.
Concentrações de componentes finais do ensaio:
[00258] KC1 240 mM, BSA 1 pg/pL, Triton-X-100 0,002%, anti criptato GST-Tb 125 pg/pL, estreptavidina-XL665 2,5 ng/pL, peptídeo coativador (400 nM), proteína ΕΧΒβ (530 pg/mL, ou seja, 76 nM)
Ensaios de transfecção transitória do repórter Gal4 de LXR [00259] O status da atividade do LXRoc e do ΕΧΑβ foi determinado por meio da detecção da interação com as proteínas coativadora e
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137 / 144 correpressora em experimentos de duplo híbrido de mamíferos (M2H). Para isso, por meio de transfecção transitória, as proteínas completas (FL) de LXRoc (aminoácidos 1 a 447; NP005684; SEQ ID NO: 7) ou ΕΧΡβ(aminoácidos 1 a 461; NP009052; SEQ ID NO: 8) ou os domínios de ligação a ligante (LBD) de LXRoc (aminoácidos 155 a 447 da SEQ ID NO: 3) ou LXR3 (aminoácidos 156 a 461; SEQ ID NO: 4) foram expressas a partir de pCMV-AD (Stratagene) como fusões para o domínio de ativação transcricional de NFkB. Como cofatores, os domínios do coativador do receptor de esteroide 1 (SRC1; aminoácidos 552 a 887; SEQ ID NO: 5) ou do correpressor NcoR (aminoácidos 1903 a 2312, SEQ ID NO: 6) foram expressos como fusões para o domínio de ligação de DNA do fator de transcrição de levedura GAL4 (de pCMV-BD; Stratagene). A interação foi monitorada através da ativação de um gene coexpresso do repórter da luciferase de vagalume sob o controle de um promotor que contém elementos de resposta repetitivos de GAL4 (vetor pFRLuc; Stratagene). A eficiência de transfecção foi controlada através da cotransfecção do repórter da luciferase de Renilla reniformis PRL-CMV constitutivamente ativo (Promega). As células HEK293 foram cultivadas em meio mínimo essencial (MEM) com Lglutamina 2 mM e solução salina balanceada de Earle suplementada com soro bovino fetal a 8,3%, aminoácidos não essenciais a 0,1 mM e piruvato de sódio a 1 mM, a 37 °C em CO2 a 5%. 3,5 x 104 células/poço foram plaqueadas em placas de cultura de células com 96 poços em meio de crescimento suplementado com 8,3% de soro bovino fetal durante 16 a 20h até ~ 90% de confluência. Para a transfecção, o meio foi removido e o LXR e os plasmídeos que expressam cofator, bem como os plasmídeos repórteres, foram adicionados em 30 pL de OPTIMEM/poço, incluindo polietilenimina (PEI) como veículo. Quantidades típicas de plasmídeos transfectados/poço: pCMV-AD-LXR (5 ng), pCMV-BD-cofator (5 ng), pFR-Luc (100 ng), pRLCMV (0,5 ng). Os estoques de composto foram preparados em DMSO, pré
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138/144 diluídos em MEM a um volume total de 120 pLe adicionados 4 h após a adição da mistura de transfecção (concentração final do veículo não excedendo 0,2%). As células foram incubadas durante mais 16 h, lisadas durante 10 min em tampão de lise passiva 1 x (Promega) e as atividades da luciferase de vagalume e Renilla foram medidas sequencialmente no mesmo extrato celular usando tampões contendo D-luciferina e coelenterazina, respectivamente. As medições de luminescência foram efetuadas em um luminômetro BMG.
Materiais
Células HEK293
MEM
OPTIMEM
FCS
Glutamax
Pen/Strep
Piruvato de sódio
Empresa No. do Catálogo
DSMZ ACC305
Sigma-Aldrich M2279
LifeTechnologies 11058-021
Sigma-Aldrich F7542
Invitrogen 35050038
Sigma Aldrich P4333
Sigma Aldrich S8636
M7145
Aminoácidos não essenciais Sigma Aldrich
Tripsina
Sigma-Aldrich T3924
PBS
Sigma Aldrich
D8537
PEI
Sigma Aldrich
40.872-7
Tampão de lise passiva (5x)
Promega
E1941
D-luciferina
PJK
260150
Coelentrazina
PJK
260350
Tabela 1 [00260] Faixas de atividade (ECso) : A: > 10 μΜ, Β: 1 μΜ a < 10 μΜ, C: 100 nM a < 1 μΜ, D: < 100 nM; comportamento no ensaio FRET: ag = agonista, ia = agonista inverso; letras maiúsculas em negrito e itálico no ensaio M2H indicam que a eficácia (em comparação com GW2033) está abaixo de 40%.
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139/144
No. do Ex. FRETp comportamento M2H Gal4a LBD M2H Gal4p LBD M2H Gal4a FL M2H Gal4p FL
1 A ia C D
2 C ia C D D D
2/1 B ia Inativo Inativo
2/2 C ia D D D D
2/3 B ia C C
2/4 C ia C D
3 B ia Inativo Inativo
3/1 A ia C D
C3/2 D ia D D D D
4 D ia B C
5 B ia B C
5/1 B ia C C
5/2 B ia C C C C
5/3 B ia C C
5/4 C ia C C
5/5 A ia B C
5/7 B ia C C
C6 A ia B C
C7 B ia C C
7/1 B ia C D C C
7/2 B ia C C
7/4 C ia D D
7/5 C ia D D D D
7/6 C ia C D
7/7 C ia C D
7/8 A ia C C
7/9 B ia C D
7/10 B ia B C
C7/11 B ia C C
9 B ia C C
10 C ia C C
10/1 B ag Inativo C
10/2 B ia B C
10/3 B ag B C
10/4 D ia D D D D
10/5 D ia D D D D
10/6 B ag C D
10/7 C ag C D
10/8 B ag B B
10/9 B ia B C
10/10 B ia C C
10/11 B ag B C
10/12 B ia B C
10/13 B ia B C
10/14 C ia D D
10/15 D ia D D
10/16 A ia B C
10/17 B ia C D
10/18 D ia D D
10/19 C ag D D
10/20 C ag C D
11 B ia B B
11/3 A ia B B
11/5 A ia B C
11/6 C ag C D
11/9 B ia B B
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140 / 144
No. do Ex. FRETp comportamento M2H Gal4a LBD M2H Gal4p LBD M2H Gal4a FL M2H Gal4p FL
11/10 B ia B B
11/11 C ag B C
11/12 C ag C D
11/13 B ia B C
11/15 B ia B C
11/16 Inativo B c
11/17 B ia B B
11/18 C ia C D
11/19 B ia C c
14/1 B ag Inativo B
14/2 B ia B C
16 A ia Inativo B
16/1 A ia B C
16/2 A ia C C
17 B ia B B
17/1 B ia B B
17/2 C ia D D
17/3 D ia D D
19 C ia C D
19/1 B ia Inativo C
19/2 B ia C c
22 B ia B D
23 C ia D D
24 D ia D D D D
25 C ia C D
25/1 B ia B B
25/3 B ia C C
26 C ia D D
27 C ia D D
29 Inativo C C
30 C _ D D
F armacocinética [00261] A farmacocinética de diferentes sulfonamidas foi avaliada em camundongos após dosagem única e administrações oral e intraperitoneal. A exposição ao sangue e ao fígado foi medida por meio de CL-EM.
[00262] O desenho do estudo foi como a seguir:
Animais: machos C57BL/6J (Janvier)
Dieta: ração padrão para roedores
Veículo para a injeção i.p.: HPMC 0,5% (p:v) em água, volume de injeção: < 5 mL/kg
Manipulação dos animais: os animais foram provados de ração pelo menos 12 horas antes da administração
Desenho: administração oral de dose única e ip duas vezes ao
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141 / 144 dia, η = 3 animais por grupo
Sacrifício: em t = 4 h após a administração
Bioanalítica: CL-EM das amostras de fígado e sangue
Resultados do estudo
No. do exemplo Dose (mg) exposição ao sangue, 4h exposição ao fígado, 4h razão fígado/sangue, 4h
GSK2033 (exemplo comparativo neutro) 20 po: abaixo do LLOQ (14,4 ng/mL) po: abaixo do LLOQ (9,6 ng/mL) —
SR9238 (exemplo comparativo com porção éster) 20 po: abaixo do LLOQ po: abaixo do LLOQ -
C3/2 (exemplo comparativo neutro) 20 po: 115 ng/mL po: 64 ng/mL po: 0,56
5 20 po: 0,15 μΜ ip: 0,34 μΜ po: 4,6 μΜ ip: 9,3 μΜ po: 31 ip: 27
7/5 20 po: 300 ng/mL po: 5398 ng/mL po: 18
10/4 20 po: 189 ng/mL po: 2136 ng/mL po: 11
10/5 20 po: 242 ng/mL po: 5120 ng/mL po: 21
11/19 20 po: 0,01 μΜ po: 1,07 μΜ po: 125
24 20 po: 231 ng/mL po: 5882 ng/mL po: 25
[00263] Confirmamos que as sulfonamidas neutras GSK2033 e
SR9238 não são biodisponíveis por via oral. Surpreendentemente, verificamos que, quando uma porção ácida ou bioisóstero ácido é instalado em outra área da molécula, ou seja, em vez de ou perto da porção metilsulfona de GSK2033/SR9238, estes compostos ácidos foram preservados para serem potentes em LXR e, além disso, passaram a ser agora biodisponíveis por via oral. O tecido alvo hepático foi efetivamente atingido pelos compostos da presente invenção (5, 7/5, 10/4, 10/5, 11/19 e 24) e uma exposição sistêmica, que não é desejada, pôde ser minimizada.
[00264] Além disso, os compostos da presente invenção são mais hepatotrópicos devido à porção ácida ou porção bioisostérica ácida (razões de fígado/sangue de 11 a 125). Para fins de comparação, o exemplo neutro C/2 apresentou uma razão fígado/sangue de 0,56.
Modelo de camuudougo HFD de curto prazo:
[00265] A regulação transcricional in vivo de vários genes alvo do LXR por moduladores de LXR foi avaliada em camundongos.
[00266] Para isso, C57BL/6J foram comprados da Elevage Janvier
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142 / 144 (Rennes, França) com 8 semanas de idade. Após um período de aclimatação de duas semanas, os animais foram pré-alimentados com uma dieta rica em gordura (HFD) (Ssniff Spezialdiãten GmbH, Alemanha, Surwit EF D12330 mod, No. de catálogo E15771-34), com 60% de kcal de gordura mais 1% (p/p) de colesterol extra (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) durante 5 dias. Os animais foram mantidos nesta dieta durante o tratamento com moduladores de LXR. Os compostos de teste foram formulados em 0,5% de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e administrados em três doses (cada uma de 20 mg/kg) por gavagem oral, de acordo com o seguinte cronograma: no primeiro dia, os animais receberam tratamento de manhã e à noite (cerca de 17:00), no dia dois, os animais receberam o tratamento final na manhã após um jejum de 4 h e foram sacrificados 4 h depois. O trabalho com animais foi realizado de acordo com as diretrizes nacionais para o cuidado de animais da Alemanha.
[00267] Após finalizar, o fígado foi coletado, imerso em PBS gelado por 30 segundos e cortado em partes apropriadas. As partes foram congeladas rapidamente em nitrogênio líquido e armazenadas a -80 °C. Para a análise química clínica do plasma, os níveis de alanina aminotransferase (ALT, UI/mL), colesterol (CHOL, mg/dL) e triglicerídeos (TG, mg/dL) foram determinados usando um analisador de bancada totalmente automatizado (Respons®910, DiaSys Greiner GmbH, Flacht, Alemanha) com os kits de sistema fornecidos pelo fabricante.
[00268] Análise da expressão gênica no tecido hepático. Para obter o RNA total do tecido hepático congelado, as amostras (25 mg de tecido hepático) foram primeiro homogeneizadas com tampão RLA (tiocianato de guanidina 4 M, Tris 10 mM, 0,97% p:v de β-mercaptoetanol). O RNA foi preparado usando um sistema de isolamento de RNA total SV 96 (Promega, Madison, Wisconsin, EUA) de acordo com as instruções do fabricante. Os DNAcs foram sintetizados de 0,8 a 1 gg do RNA total usando a transcriptase
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143 / 144 reversa Supermix de DNAc All-in-One (Absource Diagnostics, Munich, Alemanha). A PCR quantitativa foi realizada e analisada usando a mistura mestre de expressão gênica Prime time (Integrated DNA Technologies, Coralville, Iowa, EUA) e um sistema de detecção de sequências ABI 7900HT em formato 384 (Applied Biosystems, Foster City, EUA). A expressão dos genes a seguir foi analisada: estearoil-CoA dessaturasel (Scdl), ácido graxo sintase (Fas) e proteína 1 de ligação ao elemento regulador de esterol (Srebpl). As sequências específicas de iniciador e sonda (comercialmente disponíveis) estão listadas na tabela 2. A qPCR foi realizada a 95 °C durante 3 min, seguido por 40 ciclos de 95 °C durante 15 s e 60 °C durante 30 s. Todas as amostras foram analisadas em duplicatas a partir da mesma reação em temperatura ambiente. A expressão gênica foi expressa em unidades arbitrárias e normalizada em relação ao RNAm da proteína de ligação TATA box do gene constitutivo (Tbp) usando o método Ct comparativo.
Tabela 2. Iniciadores usados para PCR quantitativo.
Gene Iniciador direto Iniciador reverso Sequência de sonda
Fasn CCCCTCTGTTAATTGGCT CC (SEQ ID NO:9) TTGTGGAAGTGCAGGTT AGG (SEQ ID NO: 10) CAGGCTCAGGGTGTCCCA TGTT (SEQ ID NO: 11)
Scdl CTGACCTGAAAGCCGAG AAG (SEQ ID NO: 12) AGAAGGTGCTAACGAA CAGG (SEQ ID NO: 13) TGTTTACAAAAGTCTCGC CCCAGCA (SEQ ID NO: 14)
Srebpl c CCATCGACTACATCCGCT TC (SEQ ID NO: 15) GCCCTCCATAGACACAT CTG (SEQ ID NO: 16) TCTCCTGCTTGAGCTTCT GGTTGC (SEQ ID NO: 17)
Tbp CACCAATGACTCCTATG ACCC (SEQ ID NO: 18) CAAGTTTACAGCCAAGA TTCACG (SEQ ID NO: 19) ACTCCTGCCACACCAGCC TC (SEQ ID NO:20)
Resultados do estudo
No. do exemplo exposição plasmática, 4 h exposição ao fígado, 4h razão fígado/plasma, 4 h
10/5 131 nM 4372 nM 33,3
24 102 nM 5359 nM 52,4
No. do exemplo Supressão de Fasn em comparação com o veículo Supressão de Scdl em comparação com o veículo Supressão de Srebplc em comparação com o veículo
10/5 0,41 0,38 0,33
24 0,23 0,25 0,25
[00269] A dosagem oral múltipla dos compostos 10/5 e 24 em camundongos leva a uma exposição hepática elevada com uma razão hepática:plasmática favorável. Os genes alvo de LXR hepático foram
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144 / 144 suprimidos eficazmente. Estes genes estão relacionados com a lipogênese hepática de-novo. Uma supressão desses genes reduzirá a gordura hepática (triglicerídeos do fígado).

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (I)
    Figure BR112019020075A2_C0001
    um enantiômero, diastereoisômero, tautômero, N-óxido, solvato, pró-fármaco e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    R1 e R2 são independentemente selecionados dentre H e alquila Cl-4, em que alquila é não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila Ci^, O-alquila Ci^e O-haloalquila C1-4;
    ou R1 e R2 juntos são oxo, uma cicloalquila de 3 a 6 membros ou uma heterocicloalquila de 3 a 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, em que a cicloalquila e a heterocicloalquila é não substituída ou substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e Ohaloalquila Ci^;
    ou R1 e um resíduo adjacente do anel C formam uma cicloalquila de 5 a 8 membros saturada ou parcialmente saturada ou uma heterocicloalquila de 5 a 8 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, em que a cicloalquila ou heterocicloalquila é substituída ou
    Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 179/200
  2. 2/20 não substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila Cm, haloalquila Cim, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
    R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H, alquila Ci-4 c haloalquila C1-4;
    em que alquila é substituída ou não substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila Cim, O-alquila Ci^e O-haloalquila C1-4;
    ou R3 e R4 juntos são oxo, uma cicloalquila de 3 a 6 membros ou uma heterocicloalquila de 3 a 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, em que a cicloalquila e a heterocicloalquila é substituída ou não substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
    ou R3 e um resíduo adjacente do anel B formam uma cicloalquila de 5 a 8 membros parcialmente saturada, ou uma heterocicloalquila de 5 a 8 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, em que a cicloalquila e a heterocicloalquila é substituída ou não substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
    ®é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 3 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, arila de 6 ou 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são
    Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 180/200
  3. 3/20 substituídas ou não substituídas com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, CN, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR51, alquileno Co-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co-6-S(0)nR51, alquileno Co-6-NR51S(0)2R51, alquileno C0.6-S(O)2NR51R52, alquileno C0.6NR51S(O)2NR51R52, alquileno Co-6-C02R51, alquileno C0-6-O-COR51, alquileno Co-6-CONR51R52, alquileno C0.6-NR51-COR51, alquileno C0.6-NR51CONR51R52, alquileno C0.6-O-CONR51R52, alquileno C0.6-NR51-CO2R51 e alquileno Co-6-NR51R52, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila é não substituída ou substituída com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila Ci_4; e em que, opcionalmente, dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo parcialmente saturado de 5 a 8 membros, opcionalmente contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, alquila C1-4, haloalquila C1-4, Oalquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
    ®é selecionado do grupo consistindo em arila de 6 ou 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros, contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que arila e heteroarila são substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, CN, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR61, alquileno Co-6(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co-6-S(0)nR61, alquileno Co-6-NR61S(0)2R61, alquileno Co-6-S(0)2NR61R62, alquileno C0-6-NR61S(O)2NR61R62, alquileno C0-6-CO2R61,
    Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 181/200
  4. 4 / 20 alquileno Co-6-O-COR61, alquileno Co_6-CONR61R62, alquileno Co-6-NR61COR61, alquileno C0-6-NR61-CONR61R62, alquileno C0-6-O-CONR61R62, alquileno Co-6-NR61-C02R61 e alquileno Co_6-NR61R62, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila é não substituída ou substituída com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila Ci_4; e em que, opcionalmente, dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo parcialmente saturado de 5 a 8 membros, opcionalmente contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, alquila C1-4, haloalquila C1-4, Oalquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
    ©é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 3 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, arila de 6 ou 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre forma independente dentre N, O e S, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, CN, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR71, alquileno Co-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co_6-S(0)nR71, alquileno C0-6-NR71S(O)2R71, alquileno C0-6-S(O)2NR71R72, alquileno C0.6NR71S(O)2NR71R72, alquileno C0-6-CO2R71, alquileno C0-6-O-COR71, alquileno Co-6-CONR71R72, alquileno Co_6-NR71-COR71, alquileno C0-6-NR71CONR71R72, alquileno C0-6-O-CONR71R72, alquileno C0-6-NR71-CO2R71, alquileno Cq_6-NR71R72,
    Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 182/200
  5. 5/20 em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila é não substituída ou substituída com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
    e em que, opcionalmente, dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo parcialmente saturado de 5 a 8 membros, opcionalmente contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, alquila C1-4, haloalquila C1-4, Oalquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
    © é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 3 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, arila de 6 ou
    10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre forma independente dentre N, O e S, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, CN, ΝΟ2, oxo, alquila C1.4, alquileno Co-ó-OR81, alquileno Co-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno Co_6-S(0)nR81, alquileno Co-6-NR81S(0)2R81, alquileno C0-6-S(O)2NR81R82, alquileno C0-6NR81S(O)2NR81R82, alquileno Co-6-C02R81, alquileno C0-6-O-COR81, alquileno Co_6-CONR81R82, alquileno C0-6-NR81-COR81, alquileno C0-6-NR81CONR81R82, alquileno C0-6-O-CONR81R82, alquileno C0-6-NR81-CO2R81 e alquileno Co-6-NR81R82, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila é não substituída ou substituída com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, alquila C1.4, haloalquila C1.4,
    Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 183/200
  6. 6/20
    O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
    e em que, opcionalmente, dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo parcialmente saturado de 5 a 8 membros, opcionalmente contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, alquila C1-4, haloalquila C1-4, Oalquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
    W é selecionado dentre O, NR11 ou ausente;
    o resíduo X-Y-Z no anel D é ligado em orientação 1,3 em relação à conexão ao anel C;
    X é selecionado dentre uma ligação, alquileno Co-6-S(=0)n-, alquileno Co_6-S(=NR11 )(=0)-, alquileno Co-6-S(=NRn)-, alquileno Co-6-0-, alquileno Co-ó-NR91-, alquileno Co_6-S(=0)2NR91-, alquileno Co-6S(=NRn)(=O)-NR91- e alquileno C0.6-S(=NR11)-NR91-;
    Y é selecionado dentre alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, cicloalquileno de 3 a 8 membros, heterocicloalquileno de 3 a 8 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, em que alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno ou heterocicloalquileno é substituído ou não substituído com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, O-alquila Ci-4e O-haloalquila C1-4;
    Z é selecionado dentre -CO2H, -CONH-CN, -CONHOH, CONHOR90, -CONR90OH,
    -CONHS(=O)2R90, -NR91CONHS(=O)2R90, -CONHS(=O)2NR91R92, -so3h, S(=O)2NHCOR90,
    Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 184/200
  7. 7/20
    Figure BR112019020075A2_C0002
    -NHS(=O)2R90, -NR91S(=O)2NHCOR90, -S(=O)2NHR90, -P(=O)(OH)2,
    P(=O)(NR91R92)OH,
    -P(=O)H(OH), -B(OH)2;
    Figure BR112019020075A2_C0003
    ou X-Y-Z é selecionado dentre -SO3H e -SO2NHCOR90;
    ou quando X não é uma ligação, então Z pode ser, além disso selecionado dentre -CONR91R92, -S(=O)2NR91R92,
    Figure BR112019020075A2_C0004
    Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 185/200
  8. 8/20 x HN„ zzN
    Ν N (,ρ) ο η (,ρ) ο η ο
    Μ. /0
    ΗΝ„ <,Ν Ν
  9. 9 ν^-0 (,ρ) c η
    Figure BR112019020075A2_C0005
    R11 é selecionado dentre Η, CN, ΝΟ2, alquila C1.4, C(=0)alquila C1.4, C(=0)-0-alquila C1.4, haloalquila C1.4, C(=O)-haloalquila C1.4 e C(=O)-O-haloalquila C1.4;
    R51, R52, R61, R62, R71, R72, R81 e R82 são independentemente selecionados dentre H e alquila C1.4, em que alquila é não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila Ci_4, haloalquila C1.4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, O-alquila C1.4 e O-haloalquila C 1.4;
    ou R51 e R52, R61 e R62, R71 e R72 e R81 eR82, respectivamente, quando tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão fixados, completam um anel de 3 a 6 membros contendo átomos de carbono e, opcionalmente, contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente dentre O, S ou N; e em que o novo ciclo formado é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1.4, haloalquila C1.4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, Oalquila C1.4 e O-haloalquila C1.4;
    R90 é independentemente selecionado dentre alquila C1.4, em que a alquila é substituída ou não substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila
    Ci_4, haloalquila C1.4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a
    Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 186/200
    9/20
    6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, SO3H, O-alquila Ci-4e O-haloalquila C1-4;
    R91 e R92 são independentemente selecionados dentre H e alquila C1-4, em que alquila é substituída ou não substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, SO3H, O-alquila Ci-4e O-haloalquila C1-4;
    ou R91 e R92, quando tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão fixados, completam um anel de 3 a 6 membros contendo átomos de carbono e, opcionalmente, contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, S ou N; e em que o novo ciclo formado é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, Oalquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
    nem são independentemente selecionados dentre 0 a 2.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
    R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H ou Me;
    WéO;
    m é 1.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que (Â) selecionado do grupo que consiste em arila de 6 ou 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente contendo de 1 a 4
    Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 187/200
  10. 10/20 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que a arila de 6 membros e a heteroarila de 5 a 6 membros são substituídas com 2 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em F, Cl, CN, alquila C1-4, -O-alquila C1-4, fluoralquila C1-4 e -O-fluoralquila C1-4;
    e em que, opcionalmente, dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo parcialmente saturado de 5 a 6 membros, opcionalmente contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre flúor, CN, oxo, OH, Me, CF3, CHF2, OMe, OCF3 e OCHF2;
    ou em que a arila de 10 membros e a heteroarila de 8 a 10 membros são não substituídas ou substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em F, Cl, CN, alquila C1-4,-O-alquila Ci^, fluoralquila Ci-4e -O-fluoralquila C1-4.
    4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que selecionado do grupo consistindo em fenila, piridinila, pirrolila, tiazolila, tiofuranila e furanila, em que fenila, piridinila, pirrolila, tiazolila, tiofuranila ou furanila são substituídas com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, CN, alquila C1-4, O-alquila C1-4, fluoralquila Ci^, -O-fluoralquila Ci^, CONH2, CONH(alquila C1-4), CONH(fluoralquila C1-4) e CON(alquila Ci-4)2.
    5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que selecionado do grupo consistindo em fenila, tiofenila, tiazolila e piridinila,
    Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 188/200
  11. 11/20 em que fenila, tiofenila, tiazolila e piridinila são substituídas ou não substituídas com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, CN, alquila C1-4, -O-alquila-Ci-4, fluoralquila Ci^e -O-fluoralquila C1-4.
    6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que ©é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridinila, tiofenila ou tiazolila em que fenila, piridinila, tiofenila ou tiazolila são substituídas ou não substituídas com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, CN, OH, alquila Ci^, -O-alquila-Ci-4, fluoralquila Cm, -O-fluoralquila C1-4 e alquileno C1-3-OH.
    7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que
    X é selecionado dentre uma ligação, O, S(=O) e S(=O)2;
    Y é selecionado dentre alquileno C1-3, cicloalquileno de 3 a 6 membros e heterocicloalquileno de 3 a 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, em que alquileno, cicloalquileno ou heterocicloalquieno é não substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados dentre flúor, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, OH, oxo, Oalquila Ci^e O-haloalquila Ci^; e
    Z é selecionado dentre -CO2H e -CONHOH.
    8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 6, caracterizado pelo fato de que
    X é selecionado dentre O, S(=O) e S(=O)2;
    Y é selecionado dentre alquileno C1-3, cicloalquileno de 3 a 6 membros e heterocicloalquileno de 3 a 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S,
    Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 189/200
  12. 12/20 em que alquileno, cicloalquileno ou heterocicloalquieno é não substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados dentre flúor, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, OH, oxo, O alquila Ci-4e O-haloalquila Ci^; e
    Z é selecionado dentre -CO2H, -CONHOH, -CONR91R92, S(=O)2NR91R92,
    Figure BR112019020075A2_C0006
    Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 190/200
  13. 13/20
    Figure BR112019020075A2_C0007
    Figure BR112019020075A2_C0008
    R91 e R92 são independentemente selecionados dentre H e alquila C1.4, em que alquila é não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila Ci_4, haloalquila C1.4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, SO3H, O-alquila C1.4 e O-haloalquila C1.4.
    9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que (A) é selecionado dentre
    Figure BR112019020075A2_C0009
    Figure BR112019020075A2_C0010
    Figure BR112019020075A2_C0011
    Figure BR112019020075A2_C0012
    Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 191/200
  14. 14/20
    Figure BR112019020075A2_C0013
    ηΥ' χγζ
    27 é selecionado dentre
    Figure BR112019020075A2_C0014
    Figure BR112019020075A2_C0015
    Figure BR112019020075A2_C0016
    °,Ρ 9
    Jst Jt
    XYZ é selecionado dentre ο,,ο Ο ο ο 9 .XX
    ΌΗ ο, ΝΗ ο \'„'ζ
    ΌΗ
    ΌΗ ο ο ιι II .S. Λ .OH
    ΌΗ
    ΌΗ
    Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 192/200
  15. 15/20
    Figure BR112019020075A2_C0017
    R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H e
    Me;
    W é O; e m é selecionado dentre 1 e 2.
    10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 9, caracterizado pelo fato de que
    Figure BR112019020075A2_C0018
    é selecionado dentre
    Figure BR112019020075A2_C0019
    nV- XYZ •SÁ é selecionado dentre
    Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 193/200
  16. 16/20
    Figure BR112019020075A2_C0020
    Figure BR112019020075A2_C0021
    XYZ é selecionado dentre
    Figure BR112019020075A2_C0022
    Figure BR112019020075A2_C0023
    V'N«· 1—1
    Figure BR112019020075A2_C0024
    R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H e
    Me;
    W é O; e m é selecionado dentre 1 e 2.
    11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 10, caracterizado pelo fato de que ®é selecionado dentre
    Figure BR112019020075A2_C0025
    Figure BR112019020075A2_C0026
    ®é selecionado dentre
    Figure BR112019020075A2_C0027
    é selecionado dentre
    Figure BR112019020075A2_C0028
    Figure BR112019020075A2_C0029
    Figure BR112019020075A2_C0030
    XYZ é selecionado dentre
    Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 194/200
  17. 17/20
    Figure BR112019020075A2_C0031
    XYZ é selecionado dentre
    Figure BR112019020075A2_C0032
    Figure BR112019020075A2_C0033
    R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H e
    Me;
    W é O; e m é 1.
    12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 11, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre
    Figure BR112019020075A2_C0034
    Figure BR112019020075A2_C0035
    Figure BR112019020075A2_C0036
    Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 195/200
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    Figure BR112019020075A2_C0039
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    Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 196/200
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    Figure BR112019020075A2_C0041
    Petição 870190096002, de 25/09/2019, pág. 197/200
  20. 20 / 20
    13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser como um medicamento.
    14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças mediadas por LXRs.
    15. Composto para uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada dentre esteatose hepática não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, inflamação hepática, fibrose hepática, obesidade, resistência à insulina, diabetes do tipo II, síndrome metabólica, esteatose cardíaca, câncer, miocardite viral, infeção causada pelo vírus da hepatite C ou suas complicações e efeitos colaterais indesejados do tratamento com glicocorticoide a longo prazo em doenças como a artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória e asma.
    16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
    17. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de ser para manufatura de um medicamento para profilaxia e/ou tratamento de doenças mediadas por LXRs, em que a doença é selecionada dentre esteatose hepática não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, inflamação hepática, fibrose hepática, obesidade, resistência à insulina, diabetes do tipo II, síndrome metabólica, esteatose cardíaca, câncer, miocardite viral, infeção causada pelo vírus da hepatite C ou suas complicações e efeitos colaterais indesejados do tratamento com glicocorticoide a longo prazo em doenças como a artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória e asma.
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