KR19990080440A - 신규한 피라졸 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 사이클린-의존 키나아제(Cyclin Dependent Kinase; CDK)의 활성을 저해하는 하기 화학식 1 로 표시되는 신규한 피라졸 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그들의 제조방법 및 이들 CDK 저해제 화합물을 활성성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다:
상기 화학식 1 에서 R1, R2, R3및 R4는 각각 명세서에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 사이클린-의존 키나아제(Cyclin Dependent Kinase; 이하 CDK)의 활성을 저해하는 하기 화학식 1 로 표시되는 신규한 피라졸 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그들의 제조방법 및 이들 CDK 저해제 화합물을 활성성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
R1은 저급알킬, 할로겐, 알콕시 및 히드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내고,
R2는 수소, 또는 저급알킬, 알콕시 및 히드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내며,
R3는 아미노, 저급알콕시카르보닐, 아르알킬, 히드록시- 또는 디히드록시-아마이드, 아릴 부위에서 치환되거나 비치환된 아르알킬아미노카르보닐, 또는 할로겐, 알콕시 및 히드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 아릴 그룹을 나타내고,
R4는 수소원자, 저급알킬, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 아르알킬 그룹을 나타낸다.
최근 몇년간의 연구를 통해 세포주기변화의 조절기작이 세포의 성장, 분화, 노화 및 소멸 등의 현상과 직접적인 연관이 있음이 점차 밝혀지고 있다(참조: Elledge, S.J. et al.,Science 274:1664-1671). 세포주기는 매우 엄격하게 조절되는데 세포의 성장, 분화, 노화, 소멸 등에 관여하는 여러 신호전달체계에 신호를 전달함으로써 궁극적인 표적으로 세포주기를 조절하는 인자에 의한 조절과 세포주기조절에 직접적으로 관여하여 세포의 활동을 근본적으로 조절하는 인자에 의한 조절이 있는 것으로 밝혀졌다(참조: Galaktionov, K. et.al.,Nature 382: 511-517, Peeper, D.S. et. al.,Nature 386: 177-181, Kranenburg, O.V. et. al.,J. of Cell Biology 131: 227-234). 세포주기의 조절에는 CDK (Cyclin-dependent kinase) 패밀리가 주작용을 한다(참조: Morgan, D.O.Nature 374:131-134). CDK 패밀리는 CDK2, CDK4, CDC2, CDK5, CDK6, CDK7 등의 유사한 키나아제로 이루어져 있으며 이중 CDK2, CDK4, CDC2, CDK6 등은 세포주기중의 특정 위상에서 그 활성이 나타나는데, 즉 CDK4 나 CDK6 는 G1 위상중에, CDK2 는 G1-S 전이위상과 S 위상중에 CDC2 는 G2 위상중에 그 활동도가 나타나고 이러한 세포주기동안 각 CDK 의 활동도의 반복적 증가/감소는 세포의 분열주기를 반복케하는 힘이된다. 또한, 세포성장을 저해하는 조절작용을 하는 RB 단백질이 CDK4 와 CDK2 에 의해 인산화되면 그 저해기능을 상실하며, 결국 세포분열이 촉진되는 것으로 알려져 있다(참조: Taya, T.TIBS 22: 14-17). 각 CDK 들은 사이클린(Cyclin) 패밀리라고 불리는 특정한 단백질들과 복합체를 형성해야 그 활성을 나타낼수 있는데, CDK2 는 사이클린 E 나 사이클린 A 와, CDK4 와 CDK6 는 사이클린 D1, 사이클린 D2 및 사이클린 D3 로 이루어진 D-타입 사이클린 패밀리와 복합체를, 그리고 CDC2 는 사이클린 B 와 복합체를 형성한다(참조: Xiong, Y.H., et. al.,Cell 71: 505-514). 세포조절주기의 각 위상동안 이 사이클린 단백질들은 생성과 소멸을 반복하며, 특정 사이클린이 세포주기동안에 출현하는 것과 그와 복합체를 만드는 CDK 의 활성의 증가는 직접적인 연관이 있으며, 따라서 세포주기의 각 위상동안 특정 키나아제의 활성의 증가는 사이클린 단백질양의 조절에 의한 것이다. 또한 CDK 의 활성은 세포에 영향을 미치는 여러 신호 전달체계등에 의해 포지티브(positive) 또는 네거티브(negative) 조절을 받게 된다. 사이클린 단백질들은 전사(transcriptional) 또는 후해독(posttranslational) 조절을 받는 것으로 보고되었다. 예를들어, 사이클린 B 는 유비퀴틴-의존성 분해경로(ubiquitin-dependent degradation pathway)에 의해 그 양이 조절되며, 사이클린 D1 은 ras 신호전달체계에 의해 전사수준(transcrip- tional level)에서 그 양이 조절되는 것으로 보고되었다(참조: Peeper, D.S., et.al.,Nature 386:177-181, Yu, H.R. et. al.,Current Biology 6:455-466). 또한, CDK4 도 TGF b 에 의해 해독기작이 조절되는 것으로 보고되었다(참조: Ewen, M.E. et.al.,Cell 71:323-334). 또한 CDK 패밀리 단백질들은 인산화에 의해서 그 활성도가 조절되는데, 예를들어 CDK2 의 경우에 wee-1 키나아제에 의한 N-말단 14 번 트레오닌의 인산화는 CDK4 와 CDK2 키나아제 활성에 네거티브 효과를, 그리고 CDK7 에 의한 160 번 트레오닌의 인산화는 포지티브 효과를 나타낸다(참조: Morgan, D.O.Nature 374:131-134). 이와 같은 CDK 단백질의 N-말단의 인산기는 CDC25 포스파타제에 의해 제거되고 CDK2/CDK4 가 활성화되는데 발암유전자 c-myc 의 단백질이 CDC25 의 양을 증가시켜 CDK2/CDK4 를 활성화시키는 것으로 보고되었다(참조: Galaktionov, K. et.al.,Nature 382: 511-517). CDK 효소들은 CDK 저해 단백질 패밀리에 의해 복합체를 만들어 그 활성이 저해되는데 CDK 저해 단백질 패밀리는 크게 p21 형태와 p16 형태로 나눌 수 있다. p21 형태는 p27, p57 등을 포함하며 CDK2, CDK4, CDC2, CDK6 를 동시에 저해하고 p16 형에는 p15, p18, p19 이 속하며 CDK4 와 그와 유사한 CDK6 만을 저해한다(참조: Hunter, T. et. al.,Cell 79: 573-582).
세포주기의 조절은 세포의 성장, 분화, 노화, 소멸 등에 직접적으로 관여하며, 이에 따라 정상적 조절기능의 상실은 여러 병변현상을 초래하는 것으로 알려져 있다(참조: Hunter, T. et. al.,Cell 79: 573-582). 예를들어, 사이클린 D1 과 사이클린 E 의 과잉발현은 유방암의 전이와 깊은 연관이 있는 것으로 확인되었고, p16 발현의 상실이 많은 암세포에서 관찰되었다(참조: Pardee, A.B. et al.,Nature Medicine 2:254, Jen, J. et. al.,Cancer Research 54:6353-6358). 실제로 p16 유전자를 녹-아웃(knock-out)시킨 쥐에서는 여러가지 암이 쉽게 유발되는 것으로 확인되었다(참조: Serrano, M. et. al.,Cell 85:27-37). 잘 알려진 발암유전자인 ras 와 myc 의 작용중의 하나가 상기 언급한 바와 같이 CDK 의 활성화라는 사실은 CDK 의 비정상적 활성화가 암의 요인이 된다는 것을 시사하는 것이다(참조: Peeper, D.S. et.al.,Nature 386:177-181, Galaktionov, K. et.al.,Nature 382: 511-517). 또한 신경세포의 아폽토시스(apoptosis)에 사이클린 D1 이 관여하는 것으로도 알려졌다(참조: Kranenburg, O. et. al.,EMBO 15: 46-54). 그외에 염증반응을 위시한 재발협착증(restenosis) 등은 세포의 과잉분열에 의해 일어나는 현상으로 예상되어진다. 이러한 병변현상의 공통점은 CDK 의 비정상적 활성화 때문에 일어난다고 할수 있다. CDK 저해단백질, 예를들어 p16, p21, 또는 저분자량의 화합물 저해제, 예를들어 플라보피리돌(Flavopiridol) 등은 실제로 항암효과가 있는 것으로 보고되었고, 또한 재발협착증에도 효과적인 치료제가 된다고 보고되었다(참조: Sandig, V.K. et al.,Nature Medicine 3:313-319, Bible, K.C. et. al.,Cancer Research 56:4856-4861).
지난 수년간 효과적인 CDK 저해제를 개발하기 위한 다양한 연구가 이루어져왔으며, 그 결과 부티로락톤(Butyrolactone), 올로뮤신(Olomucin), 플라보피리돌(Flavopiridol), 로스코비틴(Roscovitine)(참조: Meijer, E. et. al.,Eur. J. Biochem 243: 527-536) 등이 개발되었는데, 이들중에서 플라보피리돌은 항암제로서 임상실험이 진행중에 있다. 이와 같이 지금까지 몇가지 CDK 저해제들이 개발되었지만, 아직까지 충분히 만족스러운 화합물은 개발되지 못하였다.
이에 본 발명자들은 이들 CDK 효소의 저해제에 대하여 광범하고 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 지금까지 알려진 CDK 저해제들의 구조와는 전혀 다른 구조를 가지는 상기 정의된 화학식 1 의 피라졸 유도체가 CDK 효소를 효과적으로 저해함을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 CDK 활성을 저해하는 신규한 피라졸 유도체, 그의 제조방법 및 이 피라졸 유도체를 활성성분으로 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다. 여기서 CDK 란 CDK2, CDK4 및 CDC2 (CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, CDK7 등을 모두 포함하며, 사이클린도 사이클린 D1 과 사이클린 E 및 사이클린 A, B, C, D2, D3, D4, F, G 를 모두 포함한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 CDK 활성을 억제함으로써 항암효과를 나타내는 하기 화학식 1 의 신규한 피라졸 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
R1은 저급알킬, 할로겐, 알콕시 및 히드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내고,
R2는 수소, 또는 저급알킬, 알콕시 및 히드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내며,
R3는 아미노, 저급알콕시카르보닐, 아르알킬, 히드록시- 또는 디히드록시-아마이드, 아릴 부위에서 치환되거나 비치환된 아르알킬아미노카르보닐, 또는 할로겐, 알콕시 및 히드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 아릴 그룹을 나타내고,
R4는 수소원자, 저급알킬, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 아르알킬 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸을 포함하는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하며; 용어 "저급 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시를 포함하는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시를 의미하고; 용어 "아릴" 또는 "아르알킬"중의 아릴 그룹은 페닐, 나프틸 등과 같은 5 내지 10-원의 모노 또는 비사이클릭 방향족 그룹을 의미하며; 용어 "헤테로아릴"은 환구성원자로서 한 개 또는 두 개의 질소 또는 황원자를 함유하는 5 내지 10-원의 모노 또는 디사이클릭 방향족 그룹을 의미한다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물중에서 바람직한 화합물은 R1은 히드록시에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 아릴 그룹을 나타내며, R2는 수소원자 또는 아릴 그룹을 나타내고, R3는 아미노, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 아릴, 저급알콕시카르보닐, 또는 아릴 부위에서 치환되거나 비치환된 아르알킬아미노카르보닐을 나타내며, R4는 수소원자 또는 저급알킬을 나타내거나, 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹, 또는 아르알킬 그룹을 나타내는 화합물이다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 화합물은 R1이 히드록시에 의해 일치환되거나 이치환된 페닐 그룹을 나타내며, R2가 수소 또는 페닐 그룹을 나타내고, R3가 아미노, 디플루오로페닐, 메톡시카르보닐, 벤질아미노카르보닐 또는 디히드록시벤질아미노카르보닐 그룹을 나타내며, R4가 수소원자, 메틸, 페닐, 피리딜 또는 벤질 그룹을 나타내는 화학식 1 의 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 또한 본 발명에는 화학식 1 의 화합물의 알콜레이트와 같은 용매화물 및 수화물도 포함된다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 또한 치환체의 종류에 따라 비대칭탄소중심을 가질 수 있으므로 라세미화합물, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체 이성체로서 존재할수 있으며, 이들 모든 이성체 형태도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 신규한 피라졸 유도체의 대표적인 예로는 다음과 같은 화합물이 언급될 수 있다:
1) 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올
2) 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올
3) 5-(3,4-디히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
4) 5-(3,4-디히드록시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
5) 5-(3,4-디히드록시-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
6) 5-(3,4-디히드록시-페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
7) 4-(5-아미노-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-벤젠-1,2-디올
8) 4-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)-벤젠-1,2-디올
9) 5-(3,4-디히드록시-페닐)-1,4-디페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
10) 1-벤질-5-(3,4-디히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
11) 1-벤질-5-(3,4-디히드록시-페닐)-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
12) 5-(3,4-디히드록시-페닐)-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
13) 5-(3,4-디히드록시-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드
14) 5-(3,4-디히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드
15) 5-(3,4-디히드록시-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 3,4-디히드록시-벤질아마이드
16) 1-벤질-5-(3,4-디히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드
17) 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-페놀
18) 1-벤질-5-(3,4-디히드록시-페닐)-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드
19) 5-(3,4-디히드록시-페닐)-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드
20) 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올
본 발명은 또한 상기 화학식 1 의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따르면 화학식 1 의 화합물은 R1치환체의 종류에 따라 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, R1이 히드록시에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐 그룹인 화학식 1 의 화합물, 즉 화학식 1a 의 화합물은 화학식 2 의 화합물을 보론트리브로마이드(BBr3)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
상기식에서,
R2, R3및 R4는 각각 상기 정의한 바와 같고,
R5및 R6중의 하나는 수소 또는 히드록시를 나타내고, 다른 하나는 히드록시를 나타내며,
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 저급알콕시를 나타내거나, R7및 R8은 이들이 부착된 벤젠환과 함께 벤조디옥솔 그룹()를 형성할 수 있다.
상기 반응을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 1 로 나타낼 수 있다.
상기한 반응은 화학식 2 의 화합물을 용매중에서 보론트리브로마이드(BBr3) 와 반응시킴으로써 수행된다. 이 반응에서 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 헵탄 등을 사용하고, 가장 바람직하게는 메틸렌클로라이드를 사용하여 반응을 수행한다.
또한, R2가 수소인 화학식 1 이 화합물, 즉 화학식 1b 의 화합물은 화학식 3 또는 화학식 4 의 화합물을 화학식 5 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
상기식에서, R1, R3및 R4는 각각 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 2 로 나타낼 수 있다.
반응식 2 의 방법에 따르면, 우선 화학식 3 또는 4 의 출발물질을 에탄올에 용해시키고, 출발물질 1 당량에 대하여 1.5 당량 이상의 양으로 화학식 5 의 화합물을 가한 다음 아세트산 3 적을 가하여 1 시간 내지 하루 동안 환류시킨다. 반응이 종결되면 반응액을 감압증류하고 에틸아세테이트와 물을 가하여 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 실리카겔을 사용하여 분리심으로써 목적하는 화학식 1b 의 화합물을 수득할 수 있다.
한편, R2가 수소 이외의 정의를 나타내는 화학식 1 의 화합물, 즉 화학식 1c 의 화합물은 상기 반응식 2 의 방법에 따라 생성된 화학식 1b 의 화합물을 출발물질로 사용하여 브롬(Br2)과 반응시킨 후, 생성된 화학식 6 의 화합물을 화학식 7 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 1b]
상기식에서,
R1, R3및 R4는 각각 상기 정의한 바와 같으며,
R2c는 R2와 동일한 의미를 가지나, 단 수소는 아니다.
상기 반응을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 3 으로 나타낼 수 있다.
반응식 3 의 방법에 따르면, 우선 반응식 2 의 방법에 따라 제조된 R2가 수소인 화학식 1 의 화합물, 즉 화학식 1b 의 화합물을 출발물질로 사용하여 반응을 수행한다. 화학식 1b 의 화합물 1 당량을 Br23 당량과 함께 아세트산에 용해시켜 하루동안 반응시킨 후, 아세트산을 제거하고 NaHCO3를 사용하여 에틸아세테이트 용매에서 추출한 후, 황산마그네슘을 사용하여 용매를 제거하고 크로마토그라피시켜 화학식 6 의 화합물을 수득한다. 생성된 화학식 6 의 화합물 1 당량을 화학식 7 의 화합물 1.5 당량 함께 톨루엔과 메탄올의 혼합용액에 용해시키고, Pd(PPh3)40.1 당량 및 Na2CO32 당량과 함께 하루동안 환류시킨다. 반응액을 감압증류하여 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트와 물로 추출하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 크로마토그라피에 의해 후처리하여 목적하는 화학식 1c 의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 본 발명에 따른 반응에서 생성된 화학식 1 의 유리화합물은 당해 기술분야에서 공지된 통상적인 방법에 따라 상술한 바와 같은 염으로 전환시킬 수 있다.
상기한 본 발명에 따르는 방법에서 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
상기한 바와 같은 방법에 따라 제조되는 본 발명의 화합물은 상술한 바와 같이 CDK 저해작용을 가지고 있어 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 1 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1㎏ 당 0.001㎎ 내지 10㎎ 의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다. 주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1 의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
제조예 1
(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-옥시라닐)-(2,4-디플루오로-페닐)-메타논의 제조
3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-프로프-2-엔-1-온 0.54g에 아세톤 1㎖ 및 에탄올 3㎖ 를 가한 후, 30%(wt)의 과산화수소 0.4㎖ 를 가하였다. 반응혼합물에 4N NaOH 용액 0.3㎖ 를 추가로 가한 다음 50℃ 까지 가열하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 생성된 흰색 고체를 여과하고 건조시켜 에폭시 화합물인 표제화합물을 85% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.98(m, 1H), 7.03(m, 1H), 6.90(m, 2H), 6.82(m, 2H), 5.99(s, 2H), 4.22(d, 1H), 3.98(s, 1H)
MS(FAB): 290(M++H+)
제조예 2
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸의 제조
(2,4-디플루오로-페닐)-(3-페닐-옥시란-2-일)-메타논 0.23g 을 에탄올 4㎖ 에 용해시키고, 페닐하이드라진 0.086㎖를 가한 다음 아세트산 3 적을 가하여 1 시간 동안 가열환류시켰다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 감압증류하고, 잔류물에 에틸아세테이트와 물을 가하여 층을 분리시켰다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용출제: 헥산/에틸아세테이트=9/1, v/v]시켜 분리하여 표제화합물을 79% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.10(m, 1H), 7.23-7.10(m, 4H), 6.95-6.64(m, 6H), 5.90 (d, 2H), 5.15(d, 2H)
MS(FAB): 377(M++H+)
제조예 3
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸의 제조
(2,4-디플루오로-페닐)-(3-페닐-옥시란-2-일)-메타논 0.072g 을 에탄올 1㎖ 에 용해시키고, 하이드라진 0.013㎖ 및 아세트산 1 적을 가한 다음 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 감압증류하여 에탄올을 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용출제: 헥산/에틸아세테이트=7/3, v/v]시켜 분리하여 표제화합물을 20% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.78(m, 1H), 7.27-7.22(m, 3H), 6.99-6.82(m, 4H), 6.01 (s, 2H)
MS(FAB): 301(M++H+)
제조예 4
4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-2,4-디옥소-부티르산 메틸에스테르의 제조
디메틸옥살레이트 0.195g 을 에테르 0.75㎖ 에 용해시키고, 28% NaOMe 용액 0.36㎖ 를 가한 다음 2 분 동안 교반하였다. 이 용액에 3',4'-(메틸렌디옥시)아세토페논 0.25g 을 가하고 1 시간 동안 교반한 후, 생성된 노란색 고체를 여과하여 표제화합물을 99% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO): δ 7.35(m, 1H), 7.34(s, 1H), 6.89(m, 1H), 6.21(s, 1H), 6.03(s, 2H), 3.64(s, 3H), 3.55(s, 1H), 3.49(s, 1H)
MS(FAB): 251(M++H+)
제조예 5
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조
4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-2,4-디옥소-부티르산 메틸에스테르 0.0925g 을 에탄올 4㎖ 에 용해시킨 다음 하이드라진 0.094㎖ 를 가하고, 반응용액을 가열 환류하여 밤새도록 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액에 에틸아세테이트와 물을 가하여 추출한 후, 추출물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용출제: 헥산/에틸아세테이트=7/3, v/v]시켜 분리하여 표제화합물을 73% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3+CD3OD): δ 7.51(s, 1H), 7.21(d, 2H), 6.98(s, 1H), 6.88(d, 1H), 6.01(s, 2H), 4.49(s, 3H)
MS(FAB): 247(M++H+)
제조예 6
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조
4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-2,4-디옥소-부티르산 메틸에스테르 0.0925g 을 에탄올 5㎖ 에 용해시킨 다음 아세틸클로라이드 0.063㎖를 가하고 10 분 동안 교반하였다. 이 용액에 다시 페닐하이드라진 0.040㎖ 를 가하고 3 시간 동안 가열환류시킨 다음, 용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물에 물과 에틸아세테이트를 가하여 추출하고, 추출물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용출제: 헥산/에틸아세테이트=9/1, v/v]시켜 분리하여 표제화합물을 31% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.93(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.32(m, 4H), 7.12(m, 2H), 6.74(m, 1H), 5.95(s, 2H), 3.89(s, 3H)
MS(FAB): 323(M++H+)
제조예 7
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.064g 을 디메틸포름아미드(DMF) 3㎖ 에 용해시키고 수소화나트륨(NaH) 0.012g 을 가한 다음, 10 분간 교반하였다. 그후, 반응용액에 요오드화메탄 0.019㎖ 를 가하고 다시 30 분간 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 감압증류하여 디메틸포름아미드를 제거하고, 잔류물에 물과 에틸아세테이트를 가하여 층을 분리시켰다. 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용출제: 헥산/에틸아세테이트=7/3, v/v]시켜 분리하여 표제화합물을 65% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.30(m, 2H), 7.00(s, 1H), 6.84(d, 1H), 6.00(s, 2H), 4.19(s, 3H), 3.90(s, 3H)
MS(FAB): 249(M++H+)
제조예 8
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조
4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-2,4-디옥소-부티르산 메틸에스테르 0.105g 과 히드라지노피리딘 0.050g 을 사용하여 5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르를 제조하는 제조예 5 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 7% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.29(s, 5H), 7.01(d, 2H), 6.87(d, 1H), 7.75(m, 1H), 6.01(s, 2H), 4.03(s, 3H)
MS(FAB): 324(M++H+)
제조예 9
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-일-t-부톡시카보닐아민의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.20g 에 테트라하이드로푸란 2㎖ 및 물 0.5㎖ 를 가한 다음, NaOH 0.10g 을 가하여 밤새도록 교반하였다. 반응이 종결된 후, 6N HCl을 사용하여 반응용액을 pH 1로 조정하고 에틸아세테이트로 추출하여 건조시키고 감압증류하였다. 생성물에 t-부탄올 1㎖ 를 가하고, 디메틸포스포릴아지드 0.082㎖ 와 트리에틸아민 0.053㎖ 를 가하여 밤새도록 교반한 후에 사용한 용매와 염기를 감압증류하였다. 잔류물에 에틸아세테이트와 1N HCl 30㎖를 첨가한 후 추출하여 추출된 에틸아세테이트에 무수 황산마그네슘을 넣고 건조시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용출제: 헥산/에틸아세테이트=7/3, v/v]로 분리하여 표제화합물을 21% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.36-7.21(m, 6H), 6.77-6.67(m, 3H), 5.97(s, 2H), 1.51 (s, 9H)
MS(FAB): 392(M++H+)
제조예 10
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1H-피라졸-3-일-t-부톡시카보닐아민의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.2098g 을 사용하여 5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-일-t-부톡시카보닐아민을 제조하는 제조예 9 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 12% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.27(s, 1H), 7.12(d, 2H), 6.85(m, 1H), 6.55(s, 1H), 6.01(s, 2H)
MS(FAB): 316(M++H+)
제조예 11
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-브로모-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르0.1877g 에 아세트산 0.7㎖ 를 가하고 브롬수 0.03㎖ 를 가한 다음 밤새도록 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 과탄산나트륨용액으로 염기화하여 에틸아세테이트로 추출하고, 감압증류시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜 표제화합물을 55% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.34-7.26(m, 5H), 6.79(d, 1H), 6.73(m, 2H), 5.98(s, 2H), 3.98(s, 3H)
MS(FAB): 401(M++H+)
제조예 12
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,4-디페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-브로모-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.0774g 을 톨루엔 2㎖ 에 용해시키고 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 0.0067g 을 가하여 10 분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 페닐보론산 0.035g 을 가하고 2M 탄산나트륨용액 0.19㎖ 를 가한 다음, 밤새도록 가열환류시켰다. 반응이 완결된 후, 반응용액을 감압증류시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용출제: 헥산/에틸아세테이트=7/3, v/v]시켜 분리하여 표제화합물을 32% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.51-7.22(m, 10H), 6.65(d, 1H), 6.49(m, 2H), 5.91(s, 2H), 3.85(s, 3H)
MS(FAB): 399(M++H+)
제조예 13
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-벤질-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.21g 을 디메틸포름아미드 30㎖ 에 용해시키고, 수소화나트륨 0.40g 을 가하여 10 분 동안 교반하였다. 이 용액에 벤질브로마이드 1.18㎖ 를 가한 다음, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 감압증류하여 디메틸포름아미드를 제거하고, 잔류물에 에틸아세테이트와 물을 가하여 추출하였다. 추출물을 감압증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르로부터 재결정화시켜 표제화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.40-7.21(m, 7H), 7.07(s, 1H), 6.85(d, 1H), 5.95(s, 2H), 5.75(s, 2H), 3.85(s, 3H)
MS(FAB): 335(M++H+)
제조예 14
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-벤질-4-브로모-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-벤질-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 1.224g에 아세트산 1㎖를 가하고 브롬수 0.7㎖를 가한 다음 밤새도록 교반하였다. 반응종결후 사용한 아세트산을 감압증류하여 제거하고 과탄산나트륨 용액으로 염기화한 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 감압증류후 메탄올에서 재결정하여 표제화합물을 81%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.31-7.20(m, 7H), 7.11(s, 1H), 5.98(s, 2H), 5.78(s, 2H), 3.82(s, 3H)
MS(FAB): 415(M++H+)
제조예 15
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-벤질-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-벤질-4-브로모-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.2636g 을 사용하여 5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,4-디페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르를 제조하는 제조예 12 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 31% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.40-7.14(m, 12H), 6.82(s, 1H), 5.98(s, 2H), 5.68(s, 2H), 3.70(s, 3H)
MS(FAB): 410(M++H+)
제조예 16
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-벤질-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.1841g 을 메탄올 3㎖ 에 용해시킨 다음, Pd(OH)2/C 0.02g 을 가하고 50psi 의 수소압하에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 여과하고 감압증류하여 표제화합물을 56% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.40-7.32(m, 5H), 7.15(d, 1H), 7.07(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.08(s, 2H), 3.85(s, 3H)
MS(FAB): 321(M++H+)
제조예 17
3-(2,4-디플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸의 제조
(2,4-디플루오로페닐)-[3-(4-메톡시-페닐)-옥시란-2-일]-메타논 0.075g을 사용하여 5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸을 제조하는 제조예 2 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 85% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.83(m, 2H), 7.68(m, 1H), 6.98(m, 2H), 6.80(s, 1H), 6.63(m, 2H), 3.98(s, 3H)
MS(FAB): 287(M++H+)
제조예 18
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.1g 을 테트라하이드로푸란(THF)/메탄올(MeOH)/물(H2O)(3:2:1, v/v) 혼합용매 6㎖ 에 용해시킨 후, 수산화리튬(LiOH) 0.026g 을 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 산 화합물을 감압증류한 후, 1N HCl 과 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물로부터 용매를 제거한 후, 잔류물을 디메틸포름아미드 용매 5㎖ 에 용해시킨 후, 벤질아민 0.126㎖, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 0.084g, 3-에틸-3'-(디메틸아미노)프로필카보디이미드(EDC) 0.065g 및 트리에틸아민 0.043㎖ 를 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압증류시켜 디메틸포름아미드를 제거하고 1N HCl 과 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압증류시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=99/ 1, v/v]시켜 분리하여 표제화합물을 95% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.36-7.28(m, 10H), 7.00(s, 1H), 6.73(m, 2H), 6.63(s, 1H), 5.96(s, 2H), 4.65(m, 2H)
MS(FAB): 398(M++H+)
제조예 19
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-벤질-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-벤질-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.1g 을 THF/MeOH/H2O(3:2:1, v/v) 혼합용매 6㎖ 에 용해시킨 후, 수산화리튬 0.025g 을 가하여 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 산 화합물을 감압증류시킨 후, 1N HCl 과 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물로부터 용매를 제거한 후, 잔류물을 디메틸포름아미드 용매 5㎖ 에 용해시키고 벤질아민 0.12㎖, HOBt 0.082g, EDC 0.063g 및 트리에틸아민 0.041㎖ 를 가하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압증류시켜 디메틸포름아미드를 제거하고, 1N HCl 과 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압증류시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=99/ 1, v/v]시켜 분리하여 표제화합물을 92% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.38-7.20(m, 11H), 6.80(m, 1H), 6.65(s, 1H), 6.25(m, 1H), 5.95(s, 2H), 5.78(s, 2H), 4.57(m, 2H)
MS(FAB): 412(M++H+)
제조예 20
1-아세틸-5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.124g 을 디메틸포름아미드 5㎖ 에 용해시킨 후, 트리에틸아민 0.1㎖ 및 아세틸클로라이드 0.042㎖ 를 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압증류하여 디메틸포름아미드를 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용출제: 헥산/에틸아세테이트=7/3, v/v]시켜 분리하여 표제화합물을 76% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.36-7.30(m, 2H), 6.90(s, 2H), 6.02(s, 2H), 3.94(s, 3H), 2.73(s, 3H)
MS(FAB): 277(M++H+)
제조예 21
1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온의 제조
2,4-디플루오로아세토페논 0.5g 과 4-메톡시벤즈알데히드 0.346㎖ 를 사용하여 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-2,4-디옥소-부티르산 메틸에스테르를 제조하는 제조예 4 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 85% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.79(m, 1H), 7.64(m, 1H), 7.57(m, 2H), 7.35(m, 1H), 6.90(m, 2H), 6.55(m, 1H), 6.48(m, 1H), 3.87(s, 3H)
MS(FAB): 275 (M++H+)
제조예 22
(2,4-디플루오로페닐)-[3-(4-메톡시-페닐)-옥시란-2-일]-메타논의 제조
1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온 0.1g을 사용하여 (2,4-디플루오로-페닐)-(3-페닐-옥시란-2-일)-메타논을 제조하는 제조예 1 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 89% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.91(m, 1H), 7.30(m, 2H), 6.92(m, 2H), 6.60(m, 1H), 6.39(m, 1H), 3.86(s, 3H)
MS(FAB): 291 (M++H+)
제조예 23
5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아마이드의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.09g 을 사용하여 5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드를 제조하는 제조예 18 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 79% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.36-7.28(m, 7H), 7.00(s, 1H), 6.73(m, 2H), 6.63(s, 1H), 6.01(s, 2H), 5.98(s, 2H), 5.96(s, 2H), 4.65(m, 2H)
MS(FAB): 442 (M++H+)
제조예 24
5-(벤조[1,3]-디옥솔-5-일)-1-벤질-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-벤질-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.08g 을 사용하여 5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드를 제조하는 제조예 18 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 89% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.47-6.80(m, 18H), 6.00(s, 2H), 5.70(m, 2H), 4.47(m, 2H)
MS(FAB): 487 (M++H+)
제조예 25
2-[5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-피라졸-1-일]-피리딘의 제조
(2,4-디플루오로-페닐)-(3-페닐-옥시란-2-일)-메타논 0.083g 을 에탄올 1㎖ 에 용해시키고, 아세트산 1 적을 가한 다음 밤새도록 환류시켰다. 반응이 완결된 후, 반응용액을 감압증류시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼크로마토그래피[용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=99/ 1, v/v]시켜 분리하여 표제화합물을 50% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3+CD3OD): δ 8.10(m, 1H), 7.62(m, 2H), 7.31(m, 2H), 7.03(m, 1H), 6.90(m, 2H), 6.82(m, 2H)
MS(FAB): 378 (M++H+)
실시예 1
4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸 0.093g 에 메틸렌클로라이드 2㎖ 를 가한 다음, 1.0M 보론트리브로마이드(BBr3) 용액 0.37㎖ 를 가하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝나면 메탄올 1㎖를 가하여 반응을 종결시키고, 반응용액을 실리카겔 칼럼크크로마토그래피[용출제: 헥산/에틸아세테이트=7/3, v/v]시켜 분리하여 표제화합물을 51% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3+CD3OD): δ 8.21(m, 1H), 7.31-7.11(m, 4H), 6.99-6.70(m, 6H), 5.20(d, 2H)
MS(FAB): 365(M++H+)
실시예 2
4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸 0.0135g 에 메틸렌클로라이드 0.5㎖ 를 가하고 1M BBr3용액 0.0675㎖ 를 가한 다음, 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝나면 반응용액에 메탄올 1㎖를 가하고 감압증류시킨 다음, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용출제: 헥산/에틸아세테이트=1/1, v/v]시켜 분리하여 표제화합물을 25% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3+CD3OD): δ 7.81(m, 1H), 7.20(s, 1H), 7.12(d, 1H), 6.97-6.90(m, 3H), 6.80(s, 1H)
MS(FAB): 289(M++H+)
실시예 3
5-(3,4-디히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.0045g을 메틸렌클로라이드 0.2㎖ 에 용해시킨 다음, BBr30.029㎖ 를 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액에 메탄올 1㎖ 를 가하여 반응을 종결시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용출제: 헥산/에틸아세테이트=1/1, v/v]시켜 분리하여 표제화합물을 35% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.14(s, 1H), 7.06(d, 1H), 6.93(s, 1H), 6.83(d, 1H), 4.84(s, 1H)
MS(FAB): 235(M++H+)
실시예 4
5-(3,4-디히드록시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.0069g 을 사용하여 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올을 제조하는 실시예 1 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 66% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 4.49(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.02(s, 1H), 6.86(d, 1H), 4.18(s, 3H), 3.92(s, 3H)
MS(FAB): 261(M++H+)
실시예 5
5-(3,4-디히드록시-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.0402g 을 사용하여 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올을 제조하는 실시예 1 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 20% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.31-7.26(m, 7H), 6.94(s, 1H), 6.77(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.61(d, 1H), 3.95(s, 3H)
MS(FAB): 311(M++H+)
실시예 6
5-(3,4-디히드록시-페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.0363g 을 사용하여 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올을 제조하는 실시예 1 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 13% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 8.67(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.02(s, 1H), 6.87(d, 1H), 6.76-6.70(m, 2H), 4.01(s, 3H)
MS(FAB): 312(M++H+)
실시예 7
4-(5-아미노-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-벤젠-1,2-디올의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-일-t-부톡시카보닐아민 0.0594g 을 사용하여 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올을 제조하는 실시예 1 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 정량적으로 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3+CD3OD): δ 7.41(s, 1H), 7.37-7.22(m, 5H), 6.75-6.71(m, 2H), 6.55(d, 1H).
MS(FAB): 268(M++H+)
실시예 8
4-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)-벤젠-1,2-디올의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1H-피라졸-3-일-t-부톡시카보닐아민 0.0296g 을 사용하여 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올을 제조하는 실시예 1 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 정량적으로 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.17(d, 1H), 7.12(d, 1H), 6.89(d, 1H)
MS(FAB): 192(M++H+)
실시예 9
5-(3,4-디히드록시-페닐)-1,4-디페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,4-디페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.0087g 을 사용하여 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올을 제조하는 실시예 1 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 94% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.32-7.21(m, 10H), 6.65(d, 1H), 6.45(d, 2H), 3.82(s, 3H)
MS(FAB): 389(M++H+)
실시예 10
1-벤질-5-(3,4-디히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-벤질-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.836g 을 사용하여 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올을 제조하는 실시예 1 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 정량적으로 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.41-7.20(m, 7H), 7.08(s, 1H), 6.89(d, 1H), 5.78(s, 2H), 3.85(s, 3H)
MS(FAB): 325(M++H+)
실시예 11
1-벤질-5-(3,4-디히드록시-페닐)-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-벤질-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.080g 을 사용하여 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올을 제조하는 실시예 1 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 38% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.33-7.07(m, 12H), 6.81(s, 1H), 5.72(s, 2H), 3.72(s, 3H)
MS(FAB): 402(M++H+)
실시예 12
5-(3,4-디히드록시-페닐)-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르 0.08g 을 사용하여 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올을 제조하는 실시예 1 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 정량적으로 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3+CD3OD): δ 7.38-7.23(m, 5H), 7.16(d, 1H), 7.07(s, 1H), 6.91(s, 1H), 3.86(s, 3H)
MS(FAB): 311(M++H+)
실시예 13
5-(3,4-디히드록시-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드 0.05g 을 사용하여 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올을 제조하는 실시예 1 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 75% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.37(m, 5H), 7.21(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.92(m, 2H), 4.64(s, 2H)
MS(FAB): 385(M++H+)
실시예 14
5-(3,4-디히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드의 제조
1-벤질-5-(3,4-디히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드 0.025g 을 사용하여 5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르를 제조하는 제조예 16 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 60% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.37-7.22(m, 10H), 6.97(m, 2H), 6.71(m, 1H), 6.41(m, 1H), 4.64(m, 2H)
MS(FAB): 310(M++H+)
실시예 15
5-(3,4-디히드록시-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 3,4-디히드록시-벤질아마이드의 제조
5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아마이드 0.05g 을 사용하여 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올을 제조하는 실시예 1 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 45% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3+CD3OD): δ 7.38-7.30(m, 5H), 6.90-6.62(m, 6H), 6.51(m, 1H), 4.46(s, 2H)
MS(FAB): 418(M++H+)
실시예 16
1-벤질-5-(3,4-디히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 벤질아마이드의 제조
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-벤질-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드 0.07g 을 사용하여 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올을 제조하는 실시예 1 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 75% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.24-7.11(m, 10H), 6.97(m, 1H), 6.70(m, 2H), 6.46(s, 1H), 5.61(s, 2H), 4.42(m, 2H)
MS(FAB): 400(M++H+)
실시예 17
4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-페놀의 제조
3-(2,4-디플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸 0.05g 을 사용하여 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올을 제조하는 실시예 1 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 70% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.83(m, 2H), 7.68(m, 1H), 6.98(m, 2H), 6.80(s, 1H), 6.63(m, 2H)
MS(FAB): 273 (M++H+)
실시예 18
1-벤질-5-(3,4-디히드록시-페닐)-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드의 제조
5-(벤조[1,3]-디옥솔-5-일)-1-벤질-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드 0.78g 을 사용하여 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올을 제조하는 실시예 1 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 81% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.7.40-6.75(m, 18H), 5.75(m, 2H), 4.50(m, 2H)
MS(FAB): 476 (M++H+)
실시예 19
5-(3,4-디히드록시-페닐)-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드의 제조
1-벤질-5-(3,4-디히드록시-페닐)-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드 0.056g 을 사용하여 5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르를 제조하는 제조예 16 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 50% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.40-6.82(m, 13H), 4.55(m, 2H)
MS(FAB): 386 (M++H+)
실시예 20
4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올의 제조
2-[5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-피라졸-1-일]-피리딘 0.05g 을 사용하여 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올을 제조하는 실시예 1 의 방법과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 70% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.10(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.26(m, 2H), 6.98(m, 1H), 6.87(m, 2H), 6.76(m, 2H)
MS(FAB): 366 (M++H+)
실험예 1 : CDK2/사이클린 A 및 CDK4/사이클린 D1 효소의 저해능 검색
CDK2 억제능에 대한 실험은 키타가와(Kitagawa) 방법[참조: Kitagawa, M. et al.,Oncogene 9; 2549. 1994]에 따라 측정하고, CDK4 억제능은 칼슨(Carlson) 법[참조: Carlson, B.A. et al.,Cancer Res 56; 2473, 1996]에 따라 측정하였다. 구체적인 실험방법은 후술하는 바와 같다.
활성CDK2/사이클린 A 및 CDK4/사이클린 D1 효소는 각각을 발현하는 배큐로바이러스를 이용하여 sf21에서 대량 발현시킨 후, 정제하여 사용하였다. 배큐로바이러스 발현시스템은 클론사(Clon Tech Inc., U.S.A.)에서 구입하여 제조회사에서 제시한 방법에 준하여 사용하였다.
효소의 기질로는 인간의 RB 단백질중 C-말단의 아미노산 780 에서 928 까지를 그의 N-말단에 GST 단백질로 표식하여 박테리아에서 대량 발현시킨 후 정제하여 사용하였다.
CDK2/사이클린 A 와 CDK4/사이클린 D1 효소 활동도 측정은 다음과 같이 수행하였다. 약 100ng 의 효소를 20㎍ 의 GST-RB 단백질, 100μM ATP, 5μCi p32-γ-ATP 를 포함한 총 100㎕ 의 20mM 트리스(pH 8.0), 100mM NaCl, 10mM MgCl2완충용액중에서 30℃에서 30 분 동안 반응시켰다. 그후 EDTA 용액을 가하여 그 농도가 20mM 이 되도록 하여 효소반응을 종결시켰다. 이어서 30㎕ 의 50% 글루타치온 비드(Pharmacia 에서 구입)를 가하여 GST-RB 를 비드에 부착시킨 후, 이를 20mM 트리스(pH 8.0), 100mM NaCl, 10mM EDTA 용액으로 3 회 세척하고 섬광계수(scintilla- tion counting)를 수행하였다. 화합물의 저해능을 분석하기 위해 적당 농도의 저해제를 효소반응용액에 첨가하여 상기한 방법에 따라 효소활성도를 측정하였다.
이러한 방법에 따라 측정한 본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물의 CDK2 및 CDK4 에 대한 저해활성은 IC50 값으로 나타내었다. 측정된 결과는 하기 표 1a 내지 1e 에 나타내었다.
| 화합물번호 | 구조식 | 분자량 | CDK4IC50 (μM) | CDK2IC50 (μM) |
| 1 | 364 | <100 | <200 | |
| 2 | 288 | <70 | <70 | |
| 3 | 234 | <50 | <50 | |
| 4 | 260 | <90 | >500 |
| 화합물번호 | 구조식 | 분자량 | CDK4IC50 (μM) | CDK2IC50 (μM) |
| 5 | 310 | <85 | >500 | |
| 6 | 311 | <120 | >500 | |
| 7 | 267 | <120 | >500 | |
| 9 | 388 | <45 | >200 |
| 화합물번호 | 구조식 | 분자량 | CDK4IC50 (μM) | CDK2IC50 (μM) |
| 10 | 324 | >200 | ||
| 11 | 401 | >200 | ||
| 12 | 310 | <40 | >200 | |
| 13 | 384 | <45 | >200 |
| 화합물번호 | 구조식 | 분자량 | CDK4IC50 (μM) | CDK2IC50 (μM) |
| 14 | 309 | <100 | >200 | |
| 15 | 417 | <50 | >200 | |
| 16 | 399 | >200 | ||
| 18 | 475 | >200 |
| 화합물번호 | 구조식 | 분자량 | CDK4IC50 (μM) | CDK2IC50 (μM) |
| 19 | 385 | <50 | >200 | |
| 20 | 365 | >50 | >50 |
상기 표 1 에 기재된 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르는 화학식 1 의 신규한 피라졸 유도체 화합물은 우수한 CDK2 및 CDK4 저해활성을 나타내며, 따라서 항암제로 유용하게 사용할 수 있다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1 로 표시되는 피라졸 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염:[화학식 1]상기식에서,R1은 저급알킬, 할로겐, 알콕시 및 히드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내고,R2는 수소, 또는 저급알킬, 알콕시 및 히드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내며,R3는 아미노, 저급알콕시카르보닐, 아르알킬, 히드록시- 또는 디히드록시-아마이드, 아릴 부위에서 치환되거나 비치환된 아르알킬아미노카르보닐, 또는 할로겐, 알콕시 및 히드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 아릴 그룹을 나타내고,R4는 수소원자, 저급알킬, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 아르알킬 그룹을 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, R1은 히드록시에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 아릴 그룹을 나타내며, R2는 수소원자 또는 아릴 그룹을 나타내고, R3는 아미노, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 아릴, 저급알콕시카르보닐, 또는 아릴 부위에서 치환되거나 비치환된 아르알킬아미노카르보닐을 나타내며, R4는 수소원자 또는 저급알킬을 나타내거나, 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹, 또는 아르알킬 그룹을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R1이 히드록시에 의해 일치환되거나 이치환된 페닐 그룹을 나타내며, R2가 수소 또는 페닐 그룹을 나타내고, R3가 아미노, 디플루오로페닐, 메톡시카르보닐, 벤질아미노카르보닐 또는 디히드록시벤질아미노카르보닐 그룹을 나타내며, R4가 수소원자, 메틸, 페닐, 피리딜 또는 벤질 그룹을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올, 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올, 5-(3,4 -디히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르, 5-(3,4-디히드록시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르, 5-(3,4-디히드록시-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르, 5-(3,4-디히드록시-페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르, 4-(5-아미노-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-벤젠-1,2-디올, 4-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)-벤젠-1,2-디올, 5-(3,4-디히드록시-페닐)-1,4-디페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르, 1-벤질-5-(3,4-디히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르, 1-벤질-5-(3,4-디히드록시-페닐)-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르, 5-(3,4-디히드록시-페닐)-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르, 5-(3,4-디히드록시-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드, 5-(3,4-디히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드, 5-(3,4-디히드록시-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 3,4-디히드록시-벤질아마이드, 1-벤질-5-(3,4-디히드록시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드, 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-페놀, 1-벤질-5-(3,4-디히드록시-페닐)-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드, 5-(3,4-디히드록시-페닐)-4-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 벤질아마이드 및 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
- 화학식 2 의 화합물을 보론트리브로마이드(BBr3)와 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 1a 의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법:[화학식 1a][화학식 2]상기식에서,R2, R3및 R4는 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같고,R5및 R6중의 하나는 수소 또는 히드록시를 나타내고, 다른 하나는 히드록시를 나타내며,R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 저급알콕시를 나타내거나, R7및 R8은 이들이 부착된 벤젠환과 함께 벤조디옥솔 그룹()를 형성할 수 있다.
- 화학식 3 또는 화학식 4 의 화합물을 화학식 5 의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 1b 의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법:[화학식 1b][화학식 3][화학식 4][화학식 5]상기식에서, R1, R3및 R4는 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
- 화학식 1b 의 화합물을 브롬(Br2)과 반응시킨 후, 생성된 화학식 6 의 화합물을 화학식 7 의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 1c 의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법:[화학식 1c][화학식 1b][화학식 6][화학식 7]상기식에서,R1, R3및 R4는 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같으며,R2c는 제 1 항에 정의된 R2와 동일한 의미를 가지나, 단 수소는 아니다.
- 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로 제 1 항에 따르는 화합물을 함유하는 항암제 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019980013706A KR19990080440A (ko) | 1998-04-17 | 1998-04-17 | 신규한 피라졸 유도체 |
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| KR1019980013706A KR19990080440A (ko) | 1998-04-17 | 1998-04-17 | 신규한 피라졸 유도체 |
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|---|---|
| KR19990080440A true KR19990080440A (ko) | 1999-11-05 |
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| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR19990080440A (ko) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004000206A2 (en) * | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Cj Corporation | Pyrazole-3-one derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same |
| KR101302315B1 (ko) * | 2011-07-19 | 2013-08-30 | 이화여자대학교 산학협력단 | 피라졸 유도체를 포함하는 호흡기 질환 예방 및 치료용 조성물 |
| KR101306958B1 (ko) * | 2010-11-08 | 2013-09-10 | 건국대학교 산학협력단 | 세포사멸 유도 활성을 갖는 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01226815A (ja) * | 1988-03-07 | 1989-09-11 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピラゾール類を主成分とする脳浮腫抑制剤 |
| JPH05246997A (ja) * | 1992-02-05 | 1993-09-24 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピラゾール誘導体 |
| EP0908456A1 (de) * | 1997-10-06 | 1999-04-14 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
-
1998
- 1998-04-17 KR KR1019980013706A patent/KR19990080440A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01226815A (ja) * | 1988-03-07 | 1989-09-11 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピラゾール類を主成分とする脳浮腫抑制剤 |
| JPH05246997A (ja) * | 1992-02-05 | 1993-09-24 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピラゾール誘導体 |
| EP0908456A1 (de) * | 1997-10-06 | 1999-04-14 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004000206A2 (en) * | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Cj Corporation | Pyrazole-3-one derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same |
| KR101306958B1 (ko) * | 2010-11-08 | 2013-09-10 | 건국대학교 산학협력단 | 세포사멸 유도 활성을 갖는 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체 |
| KR101302315B1 (ko) * | 2011-07-19 | 2013-08-30 | 이화여자대학교 산학협력단 | 피라졸 유도체를 포함하는 호흡기 질환 예방 및 치료용 조성물 |
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