NO312414B1 - 4-amino-2-ureido-pyrimidin-5-karboksylsyreamider, fremgangsmåter for deres fremstilling, legemidler inneholdende demog deres anvendelse - Google Patents
4-amino-2-ureido-pyrimidin-5-karboksylsyreamider, fremgangsmåter for deres fremstilling, legemidler inneholdende demog deres anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO312414B1 NO312414B1 NO19972943A NO972943A NO312414B1 NO 312414 B1 NO312414 B1 NO 312414B1 NO 19972943 A NO19972943 A NO 19972943A NO 972943 A NO972943 A NO 972943A NO 312414 B1 NO312414 B1 NO 312414B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- fluorine
- stands
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- SHGZREYDEWHPDB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(carbamoylamino)pyrimidine-5-carboxamide Chemical class NC(=O)NC1=NC=C(C(N)=O)C(N)=N1 SHGZREYDEWHPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 2
- NKTWBSSRNCDNCD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide Chemical class N1=C(N)C(C(=O)N)=CN=C1N1C(=O)NCC1 NKTWBSSRNCDNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- IXPCHRDFJPINFB-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidine-1-carboximidamide Chemical compound CC1(C)CN(C(N)=N)C(=O)N1 IXPCHRDFJPINFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNHJNFAMXXEFIU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1C1=NC=C(C(O)=O)C(N)=N1 QNHJNFAMXXEFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CANCNNXFBGDUHY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(carbamoylamino)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)NC1=NC=C(C(O)=O)C(N)=N1 CANCNNXFBGDUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWDNZMWVENFVHT-UHFFFAOYSA-L (2-decoxy-2-oxoethyl)-[2-[2-[(2-decoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]ethylsulfanyl]ethyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCSCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCC MWDNZMWVENFVHT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ANKGBUOHLNUQQF-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-ethoxy-n-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound CCOC=C(C#N)C(=O)NC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 ANKGBUOHLNUQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SADHVOSOZBAAGL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 SADHVOSOZBAAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVJUWYYHFCSTBT-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidine-1-carboximidamide;hydrobromide Chemical compound Br.CC1(C)CN(C(N)=N)C(=O)N1 MVJUWYYHFCSTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPFJOSKCSJJZPP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical class C1=C(C(O)=O)C(N)=NC(N2C(NCC2)=O)=N1 NPFJOSKCSJJZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- HXSYAJRDYBKIQG-UHFFFAOYSA-N O=C1NC(C)(C)CN1C1(C(=O)NC=2C(=CC=C(OC(F)(F)F)C=2)F)N=C(N)C=CN1 Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1C1(C(=O)NC=2C(=CC=C(OC(F)(F)F)C=2)F)N=C(N)C=CN1 HXSYAJRDYBKIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- VMEUCSINSIZDPO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1OC(F)(F)F VMEUCSINSIZDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår tertiære amider av 4-amino-2-ureido-pyrimidin-5-karboksylsyre såvel som deres syreaddi-sjohssalter. Spesielt angår oppfinnelsen substituerte 4-amino-2- ( imidazolin-2-on-l-yl)-pyrimidin-5-karboksylsyre-[N-(fluoralkoksy-substituerte)fenyl-amid] og deres syreaddisjonssalter. Videre angår oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene, anvendelse derav samt legemidler inneholdende forbindelsene.
Det er allerede blitt beskrevet 4-amino-2-ureido-pyrimidin-5-karboksylsyre-(N-alkyl-N-fenyl-amid) for behandling av fedme og lipidstoffskifteforstyrrelser (se EP-PS 0 557 879).
Anvendeligheten til de i EP-PS 0 557 879 som legemiddel foreslåtte 4-amino-2-ureido-pyrimidin-5-karboksylsyreamider er imidlertid ikke helt tilfredsstillende. Disse stoffene viser ved høy dosering cytotoksiske effekter. En slik bivirkning er uønsket ved anvendelse som terapeutikum.
Målet ved foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe forbindelser som ved god anvendbarhet beholder en terapeutisk målbar hypolipidemisk virkning. I denne sammenhengen består målet spesielt i å finne forbindelser som ved siden av tilstrek-kelig hypolipidemisk virkning, sammenlignet med de i EP-PS 0 557 879 beskrevne forbindelsene, viser de cytotoksiske egenskapene kun i en sterkt redusert grad eller ikke i det hele tatt.
Oppfinnelsen angår således 4-amino-2-ureido-pyrimidin-5-karboksylsyreamider med formel I,
hvor
R<1> står for hydrogen, (C^-Cg )-alkyl, hvor ett eller alle
hydrogenatomer kan være erstattet av fluor,
R<2> står for fluor, klor, brom, hydrogen,
R står for -0-( C1- C8 )-alkyl, -S-( C^ Cg )-alkyl, hvor i alkylrestene ett eller flere hydrogenatomer er erstattet
av fluor, eller
R<2> og R<3> kan sammen danne en rest med formelen -0-(Ci-C5)-alkylen-0-, hvor i alkylresten ett, flere eller alle hydrogenatomer er erstattet med fluor,
såvel som deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter.
Foretrukket er forbindelser med formel I, hvor en eller flere rester har de følgende betydninger: R<1> står for ( C^ C^ )-alkyl, hvor ett, flere eller alle
hydrogenatomer kan være erstattet av fluor,
R<2> står for fluor, klor, brom, hydrogen,
R<3> står for -0-(C1-C4 )-alkyl, -S-(C1-C4)-alkyl, hvor i alkylresten ett, flere eller alle hydrogenatomer er erstattet med fluor eller
R<2> og R<3> kan sammen danne en rest med formelen -©-(C^-Cs)-alkylen-0-, hvor i alkylresten ett, flere eller alle
hydrogenatomer er erstattet med fluor,
såvel som deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvor en eller flere rester har de følgende betydninger: R<1> står for ( C^- C^ )-alkyl, hvor ett, flere eller alle
hydrogenatomer kan være erstattet av fluor,
R<2> står for hydrogen, brom,
R<3> står for -0CF3,
såvel som deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter.
Under fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter forstås i vann lett oppløselige, oppløselige eller lite oppløselige forbindelser ifølge definisjonen i "Deutschen Arzneibuch" (9. utgave 1986, Amtliche Ausgabe, Deutscher Apotheker-Verlag Stuttgart), side 19. Foretrukket er hydroklorid eller sulfat av forbindelsen, en i henhold til krav 4.
Oppfinnelsen angår dessuten to fremgangsmåter for fremstilling av 4-amido-2-ureido-pyrimidin-5-karboksylsyreamider med formel I, en i henhold til krav 4:
Fremgangsmåte A:
Fremgangsmåte A for fremstilling av forbindelsen med formel I er kjennetegnet ved at man omsetter en forbindelse med formel II etter en in situ aktivering (omdanning til det tilsvarende syreklorid, eksempelvis med tionylklorid), med en forbindelse med formel III hvor R<1>, R<2> og R<3> har de for formel I angitte betydninger, ved en temperatur fra 0°C til 200° C i et egnet oppløsningsmiddel (som f.eks. DME) med eller uten tilsetning av en hjelpebase (som f.eks. NEt3), til en forbindelse med formel I-, og eventuelt overfører den dannede forbindelsen med formel I til et fysiologisk akseptabelt salt eller overfører et dannet salt eventuelt til et fysiologisk akseptabelt salt.
En annen fremgangsmåte i henhold til krav 5:
Fremgangsmåte B:
Fremgangsmåte B for fremstilling av forbindelser med formel I, er kjennetegnet ved at man cykliserer en forbindelse med formel IV, hvor R<1>, R<2> og R<3> har de under formel I angitte betydninger, til en forbindelse med formel I. Fremstillingen av forbindelsen av type IV er, som også cyklisering av forbindelser av type I, beskrevet i EP-0 557 879.
4-amino-2-(4,4-dimetyl-imidazolin-2-on-lyl )pyrimidin-5-karboksylsyrene hvis syreklorid danner utgangspunktet for fremgangsmåte A, blir fremstilt som følger:
I det første trinn blir l-amidino-4,4-dimetyl-imidazolin-2-on-hydrobromid og 2-cyano-3-alkoksy-akrylsyrealkylester, hhv. 2- cyano-3-dimetylamino-akrylsyrealkylester ved en temperatur fra 0° til 150°C i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. isopropanol i nærvær av en base, som f.eks. KOH, omsatt til 3- (l-amidino-4,4-dimetyl-imidazolin-2-on ) -cyano akryl syre-alkylester.
I det andre trinnet blir 3-(l-amidino-4,4-dimetyl-imidazolin-2-on)-2-cyanoakryl-syrealkylester cyklisert ved en temperatur fra 0°C til 150°C i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. toluen i nærvær av trifluoreddiksyre eller eddiksyre til 4-amino-2-(4,4-dimetyl-imidazolin-2-on-l-yl )pyrimidin-5-karboksylsyrealkylester.
I det tredje trinnet blir 4-amino-2-(4,4-dimetyl-imidazolin-2-on-lyl)pyrimidin-5-karboksylsyrealkylester forsåpet ifølge kjente fremgangsmåter til 4-amino-2-(4,4-dimetyl-imidazolin-2-on-l-yl)-pyrimidin-5-karboksylsyre.
Foreliggende oppfinnelse angår legemidler (som ved siden av ikke-toksiske, inerte, farmasøytisk egnede bærerstoffer inneholder ett eller flere av oppfinnelsens virkestoffer eller som består av ett eller flere av oppfinnelsens virkestoffer.
Under de ikke-toksiske, inerte farmasøytisk egnede bærerstof-fene forstås akseptable faste, halvfaste eller flytende fortynningsmidler, fyllstoffer eller formuleringsmidler av enhver type som etter blanding med virkestoffet bringer disse i en form egnet for avlevering.
Som egnede anvendelsesformer av oppfinnelsens forbindelser kommer eksempelvis tabletter, drageer, kapsler, piller, vandige oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, eventuelt sterile, injiserbare oppløsninger, ikke-vandige emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, sprayer såvel som tilbered-ningsformer med vedvarende virkestoffrigiving, i betraktning.
Den terapeutisk virksomme forbindelsen skal i de ovenfor angitte legemidler hensiktsmessig være tilstede i en konsentrasjon fra omkring 0,1, fortrinnsvis fra 0,5 til 99,0, fortrinnsvis 70,0 vekt-# av totalblandingen.
Anvendelseskonsentrasjonen for oppløsninger såvel som aerosoler i form av sprayer er generelt 0,1 til 20, fortrinnsvis 0,5-5 vekt-#.
De ovenfor angitte legemidlene kan foruten oppfinnelsens virkestoff også inneholde ytterligere farmasøytiske virkestoffer .
Fremstillingen av de ovenfor angitte legemidlene skjer på vanlig måte ifølge kjente fremgangsmåter, f.eks. ved blanding av virkestoffet(ene ) med bærestoffet/-stoffene.
Virkestoffet eller legemidlet kan tilføres oralt, paren-teralt, intraperitonealt og/eller rektalt.
De f.eks. som hypolipidemika anvendbare forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres salter, kan anvendes for fremstilling av farmasøytisk preparater, som inneholder en virksom mengde av det aktive stoffet sammen med bærerstoffer og egner seg for enteral og parenteral avlevering. Fortrinnsvis blir det anvendt tabletter eller kapsler (gelatin-kapsler), som inneholder virkestoffet sammen med fortynningsmidler hhv. bærerstoffer, f.eks. laktose, dekstrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose, forskjellige stivelsesarter og/eller glycin, og glidemidler som kiselsyre, talk, stearinsyre eller deres salter, såvel som magnesium-eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder eventuelt bindemidler, som magnesiumkarbonat, magnesiumaluminiumsilikat, stivelse, gelatin, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis nødvendig, farvestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler, Injiserbare oppløsninger er fortrinnsvis isotone vandige oppløsninger eller suspensjoner, som må være sterile og kan inneholde hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fuktings- og/eller emul-geringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter for regu-lering av det osmotiske trykk og/eller buffere. Oppfinnelsens farmasøytiske preparater som når ønskelig kan inneholde ytterligere farmakologiske stoffer, blir fremstilt f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings- og dragerings-fremgangsmåter og inneholder 0,1 til fortrinnsvis 80%, foretrukket omkring 5$ til omkring 6556 av virkestoffet.
Den orale anvendelsen skjer i farmasøytisk vanlige tilbered-ninger, f.eks. i form av tabletter, drageer eller kapsler som f.eks. pr. dagsdose inneholder 5 til 1000 mg, fortrinnsvis 20 til 200 mg av virkestoffet i blanding med et anvendelig bærerstoff og/eller bestanddeler, hvor enkeltdoser fra 5 til 200 mg kan bli gitt fortrinnsvis en til tre ganger daglig.
Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringene alt avhengig av arten og kroppsvekten til individet som skal behandles, arten og alvoret av sykdommen, typen tilberedning og applikasjon av legemidlet såvel som tidsrom hhv. intervallet ved hvilken avlevering blir foretatt. Det kan således i enkelte tilfeller være til-strekkelig å benytte mindre enn den ovenfor nevnte mengde virkestoff, mens i andre tilfeller må den ovenfor angitte virkestoffmengden overskrides. Fastleggelsen av den nød-vendige optimale doseringen og applikasjonsformen av virkestoffet kan gjøres av fagmannen på grunnlag av hans fagkunnskap.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter er på grunn av deres lave cytotoksisitet ideelle legemidler for behandling av lipidstoffskifteforstyrrelser, spesielt av hyperlipidemi. Forbindelsene er spesielt egnet ved at de relativt virksomt reduserer plasmaspeilet ved stimulering av LDL-reseptorene. Følgende funn belegger den farmakologiske virksomheten til de beskrevne forbindelsene. 1. I rottelever blir 1 løpet av få timer LDL-reseptor mRNA nivået øket ved forbindelser med formel I (tabell I).
Stimuleringen ligger i området fra 170 til 350% av kontroll (Kontroll = 100%).
Preparering av mRNA ble gjennomført ifølge metoden til Chomczynski, P. og Sacchi, N. , Anal. Biochem. 162, 156-159
(1987). For organer (som f.eks. lever) ble det dypfrosne vevet på tørris homogenisert i en morter og mRNA anriket videre ved hjelp av oligo dT ifølge standardmetoder (se Sambrook, J., Fritsch, E.F. og Maniatis, T., Molecular Cloning, annet opplag, Cold Spring Harbor (1989); i denne metodesamlingen finner man også beskrivelser av alle ytterligere her anvendt relevante molekylbiologiske standardfremgangsmåter). 5 til 20 pm av det således fremstilte oppløste mRNA ble denaturert ifølge standardfremgangsmåter og skilt på 1% horisontale agarosegeler. mRNA ble overført ved hjelp av kapillarblott på Hybond N membraner (Amersham). Som spesifikk hybridiseringsprobe tjener et partiell LDL-reseptor cDNA klon og som inern standard et plasmid som inneholder et P-aktingen. Begge plasmider ble merket ved hjelp av et random Primer Kit fra Amersham til en spesifikk aktivitet på 5 x IO<9 >cpm/ug. Forhybridisering, hybridisering og vasking av filteret skjer ifølge standardfremgangsmåter. Filteret ble deretter eksponert på Cronex 4 film (Dupont) over natten inntil 14 dager i nærvær av en forsterkningsfolie ved -70°C og hybridiseringssignalene ble kvantifisert ved hjelp av filmsvertingsintensiteten med et kommersielt tilgjengelig laserdensitometer. Deretter ble kvotienten av intensiteten til LDL-reseptorbåndet og aktinbåndet som intern standard bestemt for korreksjon av utbyttevariasjoner.
Tabell I viser stimuleringen av LDL-reseptor mRNA ekspresjon i rottelever 6 timer etter applikasjon av utvalgte forbindelser med formel I (dose på 30 mg/kg). Levervev ble tatt ut og sjokkfrosset i flytende nitrogen.
Deretter ble mRNA isolert som beskrevet og ved hjelp av Northern blot teknikk ble det relative LDL-reseptor mRNA nivået bestemt.
mRNA nivået i ikke-behandlede kontrolldyr ble angitt som 100$ og stimuleringen av LDL-reseptor mRNA beregnet i prosent av kontroll.
2. Sammenlignende antiproliferativ undersøkelse: Eksponensielt voksende tumorceller (bronkialkarsinomaceller, A549, kolonkarsinomaceller, HT29, nyrekarsinomaceller, Helaceller) ble sådd ut med en konsentrasjon på 5 x IO<3 >celler pr. ml i RPMI standardmedium i 96 brønners mikro-titerplater. Inkuberingen med teststoffkonsentrasjonsrekker fulgte i 72 timer ved 37° C, 5% C02, 95% rel. luftfuktighet. Hver forbindelseskonsentrasjon hhv. kontroll ble her testet i parallelle inkubasjoner. Etter 65 timer ble det tilsatt 50 ul MTT [3-(4,5-dimetyl-2-tiazlyl)-2,5-difenyl-2H-tetrazolium-bromid] i 2,5 mg/ml PBS. I intakte celler blir MTT redusert til et rødt uoppløselig farvestoff. Avhengig av den anvendte cellelinjen ble supernatanten fjernet etter ytterligere 7 til 24 timers inkubering. Det dannede uoppløselige farvestoffet ble oppløst i 100 ml DMSO under forsiktig risting og ekstinksjonen målt i et Multiscan Photometer 340 CC fra Flow ved 4 92 nm.
Resultatene ble beregnet som kvotienter av de funnede ekstinksjonsverdiene av teststoffet og kontrollverdiene. Svingningene for enkeltbestemmelsesverdier inneholdende parallellverdier var mindre enn 15%. Fra dose-virkningsdia-grammet ble IC50-verdien for de angitte forbindelsene avlest.
Som sammenligningsforbindelse A ble 4-amino-2-(4 , 4-dimetyl-2-okso-imidazolin-l-yl)-pyrimidin-5-karboksylsyre-(N-etyl-N-3-trif luormetyl-fenyl)-amid)-hydroklorid (forbindelse fra eksempel 2 ifølge EP 0557 879) testet.
Fra tabell II kan det leses at de antlproliferative egenskapene og således cytotoksisiteten til oppfinnelsens forbindelse med formel I er sterkt redusert sammenlignet med den til sammenligningsforbindelse A.
De følgende eksemplene tjener for nærmere forklaring av oppf innelsen.
Eksempel 1 (Metode A)
4-amino-2-(4 ,4-dimetyl-imidazolin-2-on-l-yl )-5-[N-metyl-(2-tr ifluormetoksy ) - fenyl]-pyrimidinkarboksylsyreamid-hydroklorid
Trinn 1:
4,2 g (16,6 mmol) 4-amino-2-(4,4-dimetyl-imidazolin-2-on-l-yl )-5-karboksylsyre ble resuspendert i 40 ml tørr DME. Det ble ved RT dryppet til 5 ml (70 mmol) tionylklorld og deretter oppvarmet med tilbakeløp i 5 timer. For fjerning av overskudd av tionyklorid ble det avdestillert 35 ml DME. Det ble på nytt tilsatt 20 ml DME og dette ble destillert av. Denne prosedyren ble gjentatt 3 ganger.
Resten ble tatt opp i 20 ml DME og ved 40° C tilsatt en blanding av 3,8 g (20 mmol) N-metyl-2-(trifluormetoksy)anilin og 2,8 ml (20 mmol) trietylamin. Det ble oppvarmet med tilbakeløp i 1,5 timer og avkjølt. Etter tilsetning av 45 ml vann ble DME rotert av og den derved dannede bunnfallet filtrert fra. Etter kolonnekromatografisk rensing på kiselgel med metylenklorid/metanol (20:1) fikk man 2,4 g 4-amino-2-(4,4-dimetyl-imidazolin-2-on-l-yl )-5-[N-me tyl-(2-tr i f luor-metoksy )-fenyl]-pyrimidinkarboksylsyreamid tilsvarende 34,456 av teoretisk.
MS: m/e 425,3 (M<+> +1); 200 MHz ^H-NMR (DMS0-d6, ppm): 1,30 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 7,40-7,60 (m, 3H), 7,65-7,80 (m, 2H), 8,40 (brs, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,20 (brs, 1H).
Trinn 2:
2,4 g av det i trinn 1 beskrevne anilid ble oppløst i 30 ml aceton. Under omrøring i isbad ble 3 ml av en eter HC1-oppløsning (ca. 150 g HCl/1) dryppet til. Det ble omrørt i 2 timer kaldt og satt i 3 timer ved RT. Den således oppnådde krystallsuspensjonen ble tilsatt 30 ml eter, avkjølt og det således fremstilte hydroklorid filtrert fra. 2,23 g tilsvarende 855é av teoretisk.
Smp. 220°C; 200 MHz ^-H-NMR (DMSO, ppm): 1,25 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 7,40-7,60 (m, 3H), 7,65-7,80 (m, 2H) , 8,50 (brs, 1H), 8,63 (brs, 1H), 9,20 (brs, 1H).
Eksempel 2 (Metode B): 4-amino-2-(4 , 4-d Ime tyl -imidazolin-2-on-l-yl )-5-( 3-trif luor-metoksy-fenyl-pyrlmldin-karboksylsyreamld
Trinn 1:
2,0 g (11,3 mmol) 3-trifluormetoksy-anilin blir oppløst under tilsetning av 2,35 ml (17 mmol) trietylamin i 7 ml tørr acetonitril. Det ble avkjølt til 0°C og porsjonsvis tilsatt 0,96 g (11,3 mmol) cyaneddiksyre. Etter 5 minutter ved -10°C ble en oppløsning av 0,5 ml (5,65 mmol) fosfortriklorid i 1,7 ml acetonitril dryppet til. Det ble rørt etter i 4,5 timer ved romtemperatur, vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eddiksyreetylester. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med mettet NaCl-oppløsning, tørket over magnesiumsulfat og etter inndamping fikk man 2,8 g (= 100%) cyaneddiksyre-(3-trif luormetoksy )-anil id.
Smp.: 115-117-C; MS: m/e 245 (M<+> +1); 270 MHz ^-H-NMR (CDC13, ppm): 3,60 (s, 2H), 7,0-7,1 (brs, 1H) , 7,40 (m, 2H), 7,55 (brs, 1H), 7,85 (brs, 1H).
Trinn 2:
2,8 g (11,3 mmol) cyaneddiksyre-(3-trifluormetoksy)-anilid ble omrørt med 8,3 ml N,N-dimetylformamid-dimetylacetal (62 mmol) i 2 timer ved romtemperatur. Etter henstand over natten fulgte kolonnekromatografisk rensing med eddiksyreetylester/n-heptan 1:1 som elueringsmiddel. Isolering av 2,8 g 2-cyano-3-N,N-dimetylamino-akrylsyre-(3-trifluor-metoksyfenyl)-amid (= 100$).
Smp.: 128°C; MS m/e 300,2 (M<+> +1); 270 MHz ^-H-NMR (CDC13, ppm): 3,25 s, 3H), 3,40 (s, 3H), 6,95 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,90 (s, 1H).
Trinn 3:
2,7 g (9,0 mmol) 2-cyano-3-N,N-dimetylamino-akrylsyre-(3-trifluormetoksyfenyl)-amid og 1,5 g (9,9 mmol) l-amidino-4,4-dimetyl-2-okso-imidazolidin ble kokt i 100 ml tørr etanol i 6 timer med tilbakeløp. Det ble avkjølt, inndampet til tørrhet og tatt opp i litt eddiksyreetylester. Filtrering, vasking med litt kald eddiksyreetylester og tørking under vakuum ved 45"C, ga 2,0 g 4-amino-2-(4,4-dimetyl-imidazolin-2-on-l-yl)-5- [ ( 3-trifluormetoksy)f enyl]-pyrimidinkarboksylsyreamid. Dette tilsvarer et utbytte på 54%.
Smp.: 295-297-C (degradering); MS: m/e 411,2 (M<+> +1); 200 MHz <1->H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1,30 (s, 6H), 3,70 (s, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,65 (brs, 3H), 7,8 (m, 1H), 8,7 (s, 1H)., 10,3 (s, 1H).
Eksempel 3: 4-amino-2-(4 ,4-dimetyl-2-okso-l-imidazolin-2-on-l-yl )-5-[N-etyl - ( 3-trif luormetoksy ) -fenyl]-pyrimidinkarboksylsyreamid-hydroklorid F
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1.
Utbytte: 47#. Smp.: 170"C (degradering).
MS: m/e 439,2 (M<+> +1); 200 MHz <*>H-NMR (DMS0-d6, ppm): 1,10 (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 3,80 (q, 2H), 7,30-7,60
(m, 4H), 7,90 (s, 1H), 8,55 (brs, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,10 (s, 1H).
Eksempel 4: 4-amino-2-(4,4-dimetyl-imldazolin-2-on-l-yl)-5-[N-(2,2,2-trlfluor-etyl)-(3-trifluormetoksy-fenyl)]-pyrimidinkarboksyl-syre
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1.
Utbytte: 1<K>. Smp.: 115° C. MS: m/e 493,1 (M<+> +1); 200 MHz <1>E-NMR (DMSO, ppm): 1,20 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 4,70 (t, 2H), 7,00 (brs, 2H), 7,20-7,40 (m, 4H), 7,40-7,50 (m, 1H) , 7,80 (s, 1H).
Eksempel 5: 4-amino-2-(4,4-dimetyl-imidazolin-2-on-l-yl)-5-[N-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)-(3-trifluormetoksy)-fenyl]-pyrimidinkarbok-syl syr e-hydrokl or id
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1.
Utbytte: 1156. Smp.: 287° C. MS: m/e 543,1 (M<+> +1); 200 MHz <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1,25 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 4,80 (t, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 3H) , 8,00 (s, 1H) , 8,50-9,20 (brs, 2H), 8,60 (s, 1H).
Eksempel 6: 4-amino-2-(4,4-dimetyl-imidazolin-2-on-l-yl)-5-[N-(3-(2 ,2 ,3 , 3-tetraf luoretoksy )-f enyl )] -pyr imidinkarboksyl-syreamid-hydroklorid
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1.
Utbytte: 6856. Smp.: >300"C. MS: m/e 443,2 (M<+> +1); 270 MHz 1-H-NMR (DMS0-d6, ppm): 1,35 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,80 (brs, 1H), 9,35 (brs, 1H), 11,40 (s, 1H).
Eksempel 7:
4-amino-2-(4 , 4-dimetyl -imidazolin-2-on-l-yl )-5 - [N-metyl-( 3-(2,2,3,3-tetrafluoretoksy)-fenyl)] -pyr imi dinkarboksyl-syreamid-hydroklorid _ F
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1.
Utbytte: 35%. Smp.: 240°C (degradering); MS: m/e 457,2 (M<+ >+1); 200 MHz -^H-NMR (DMS0-d6, ppm): 1,30 (s, 6H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 6,80 (t, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,35-7,50 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 8,50 (brs, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,05 (brs, 1H).
Eksempel 8: 4-amino-2-(4, 4-dimetyl-imidazolin-2-on-l-yl )-5-[N-metyl-(4-tr i f luor me tok sy -f enyl )] -pyr im i dinkarboksyl syreamid-hydroklorid
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1.
Utbytte 76%. Smp.: 283°C. MS: m/e 425,3 (M<+> +1); 200 MHz <1>E-NMR (DMS0-d6, ppm): 1,30 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,55 (brs, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,05 (brs, 1H).
Eksempel 9:
4-amino-2-(4, 4-dimetyl-2-imidazolin-2-on-l-yl)-5-[N-(2-trifluormetoksy-fenyl)]-pyrimidinkarboksylsyreamid-hydroklorid
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1.
Utbytte: 33%. Smp.: 295° C. MS: m/e 411,3 (M<+> +1); 270 MHz <1>E-NMR (DMS0-d6, ppm): 1,35 (s, 6H) , 3,75 (s, 2H), 7,35-7,50 (m, 3H), 7,65 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,75-9,40 (brs, 2H), 10,90 (s, 1H).
Eksempel 10: 4-amino-2-(4,4-dimetyl-imidazolin-2-on-l-yl )-5-[N-(4-trifluormetoksy-fenyl )]-pyrimidinkarboksylsyreamid-hydroklorid
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1.
Utbytte: 18%. Smp.: >300°C. MS: m/e 411,2 (M<+> +1); 200 MHz <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1,35 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,65 (d, 2H), 8,80 (brs, 1H), 9,30 (brs, 1H), 11,15 (s, 1H).
Eksempel 11:
4-amino-2-(4,4-dimetyl-imidazolin-2-on-l-yl)-5-[N-3-(difluor-metyltio)fenyl]-pyrimidinkarboksylsyre-hydroklorid
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1.
Utbytte: 42%. Smp.: 294"C (degradering); MS: m/e 409 (M<+> +1); 200 MHz <i>H-NME (DMSO, ppm): 1,35 (s, 6H), 3,78 (s, 2H) , 7,30-7,55 (m, 3H), 7,33 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,85 (brs, 1H), 9,32 (brs, 1H), 11,20 (s, 1H).
Utbytte: 36%. Smp.: 270° C. MS: m/e 425 (M<+> +1); 200 MHz <1>H-NMR (DMS0-d6, ppm): 1,35 (s, 6H), 3,40 (s, 2H), 4,50 (d, 2H), 7,20-7,50 (m, 4H), 8,60 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,10 (brs, 1H), 9,30 (brs, 1H), 9,75 (t, 1H).
Eksempel 12: 4-amino-2-(4 , 4-dimetyl - imidazolin-2-on-l-yl )-5-[N-metyl-(3-trifluormetoksy-fenyl)]-pyrimidinkarboksylsyreamid
484 mg (3,1 mmol) l-amidino-4,4-dimetyl-imidazolin-2-on ble suspendert i 3 ml tørr DME og ved 0°C dryppet til en oppløsning av 800 mg 2-cyano-3-etoksy-akrylsyre-(3-tri-fluormetoksyf enyl)-amid i 7 ml av det samme oppløsningsmid-let. Det ble omrørt ved RT i 3 timer og tilsatt 3 ml iseddik. Den klare oppløsningen ble hensatt over natten og oppvarmet for avslutning av reaksjonen i ytterligere 2 timer til 70°C. Det ble nøytralisert med natriumhydrogenkarbonatoppløsning, ekstrahert med eddiksyreetylester, vasket med mettet NaCl-oppløsning og tørket over magnesiumsulfat.
Etter kolonnekromatografisk rensing på kiselgel (eddiksyreetylester/metanol 20:1) fikk man 300 mg av et hvitt faststoff (= 27,2%).
Smp.: 185°C. MS: m/e 425,2 (M<+> +1); 200 MHz ^-H-NMR (DMS0-d6, ppm): 1,20 (s, 6H), 3,35 (s, 3H), 3,55 (s, 2H) , 6,95 (brs, 2H), 7,20-7,40 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,75 (s, 1H).
Eksempel 13: 4-amino-2-(4,4-dimetyl-imidazolin2-on-l-yl)-5-[N-(3-difluor-metoksy-fenyl)]-pyrimidinkarboksylsyreamid-hydroklorid
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1.
Utbytte: 77%. Smp.: 306°C; MS: m/e 393 (M<+> +1); 200 MHz <1>E-NMR (DMS0-d6, ppm): 1,35 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,55-7,70 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,85 (brs, 1H), 9,35 (brs, 1H), 11,25 (s, 1H).
Eksempel 14:
4-amino-2-(4, 4 - dimetyl-imidazolin-2-on-l-yl )-5-[N-(2,2-difluor-benzo-1,3-dioksol-5-yl)]-pyrimidinkarboksylsyreamid-hydroklorid
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1.
Utbytte: 81%. Smp.: 316°C; MS: m/e 407 (M<+> +1); 200 MHz 1-H-NMR (DMS0-d6, ppm): 1,35 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,85 (brs, 1H), 9,35 (brs, 1H), 11,40 (s, 1H).
Eksempel 15: 4-amino-2-( 4 , 4-dimetyl-imidazolin-2-on-l-yl )-5-[N-(2 ,2 ,3 ,3-tetrafluorbenzo-l,4-dioksan-6-yl)] -pyrimidinkarboksyl-syreamid-hydroklorid
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1.
Utbytte: 96%. Smp.: 315°C; MS: m/e 557 (M<+> +1); 200 MHz <1>H-NMR (DMS0-d6, ppm): 1,35 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,80 (brs, 1H), 9,25 (brs, 1H), 11,40 (s, 1H).
Eksempel 16:
4-amino-2-(4,4-dimetyl-imidazolin-2-on-l-yl)-5-[N-(3-klor-4-trif luormetoksy-f enyl)] -pyr im i dinkarboksyl syr eam i d-hydroklorid
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1.
Utbytte: 79%. Smp.: 321°C; MS: m/e 445, 447 (M<+> +1); 200 MHz, 1-H-NMR (DMS0-d6, ppm): 1,35 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H) , 8,65 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,80 (brs, 1H), 9,35 (brs, 1H), 11,45 (s, 1H).
Eksempel 17: 4-amino-2-(4,4-dimetyl-imidazolin-2-on-l-yl )-5-[N-(3-brom-4-tr i f luormetoksy-f enyl )] -pyr imi dinkarboksyl syreamid-hydroklorid
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1.
Utbytte: 86%. Smp.: 322°C; MS: m/e 489, 491 (M<+> +1); 200 MHz <1->H-NMR (DMS0-d6, ppm): 1,35 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,80 (brs, 1H), 9,30 (brs, 1H), 11,40 (s, 1H).
Eksempel 18:
4-amino-2-( 4 ,4-dimetyl-imidazolin-2-on-l-yl )-5-[N-3-(2 ,2 ,2-trifluoretoksy)fenyl]-pyrimidinkarboksylsyreamid-hydroklorid
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1.
Utbytte: 73%. Smp.: 313°C; MS: m/e 425 (M<+> +1); 200 MHz 1-H-NMR (DMS0-d6, ppm): 1,35 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 4,75 (q, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,25-7,45 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,85 (brs, 1H), 9,35 (brs, 1H), 11,15 (s, 1H).
Eksempel 19: 4-amino-2-(4 , 4-dimetyl-imidazolin-2-on-l-yl )-5-[N-4-(2 ,2 ,2-trif luoretoksy ) fenyl]-pyrimidinkarboksylsyreamid-hydroklorid
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1.
Utbytte: 61%. Smp.: 324°C; MS: m/e 425 (M<+> +1); 200 MHz <1>E-NMR (DMS0-d6, ppm): 1,35 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 4,75 (q, 2H), 7,10 og 7,70 (AA'BB' system, 4H), 8,65 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,80 (brs, 1H), 9,30 (brs, 1H), 11,00 (s, 1H).
Eksempel 20:
4-amino-2-(4,4-dimetyl-imidazolin-2-on-l-yl ) - 5-[N-(3-pentafluoretoksy )-fenyl]-pyrimidinkarboksylsyreamid
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1.
Utbytte: 40%. Smp.: 294°C (degradering). MS: m/e 461 (M<+> +1); 200 MHz %-NMR (DMS0-d6, ppm): 1,35 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,87 (brs, 1H), 9,32 (brs, 1H), 11,30 (s, 1H).
Eksempel 21: 4-amino-2-(4 , 4-d ime tyl -imidazol in-2-on-l-yl )-N-( 6-f luor-3-trifluormetoksyfenyl)pyrimidinkarboksylsyreamid
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1.
Utbytte: 17%. Smp.: 265°C; MS: m/e 429,2 (M<+> +1); 200 MH2<1>H-NMR (DMS0-d6, ppm): 1,25 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,60-7,75 (m, 3H), 8,70 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).
Eksempel 22:
4-amino-2-(4,4-dimetyl-imidazolin-2-on-l-yl)-5-[N-(3-tri fluortiometylf enyl)]-pyr imidinkarboksylsyreamid-hydroklorid
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1.
Utbytte: 37%, Smp.: >300°C. MS: m/e 427,2 (M<+> +1); 200 MHz 1-H-NMR (DMSO, ppm): 1,30 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 7,40-7,60 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,80 (brs, 1H), 9,30 (brs, 1H), 11,30 (s, 1H).
De i beskrivelsen anvendte forkortelsene har følgende betydning:
Claims (7)
1.
4-amino-2-ureido-pyrimidin-5-karboksylsyreamider, karakterisert ved formel I,
hvor
R<1> står for hydrogen, (C-^-Cg )-alkyl, hvor ett eller alle
hydrogenatomer kan være erstattet av fluor,
R<2> står for fluor, klor, brom, hydrogen,
R<3> står for -O-CC-L-Cg )-alkyl, - S- iC^ Cg )-alkyl, hvor i
alkylrestene ett eller flere hydrogenatomer er erstattet av fluor, eller
R<2> og R<3> kan sammen danne en rest med formelen -O-fC^-Cs)-alkylen-O-, hvori alkylresten ett, flere eller alle hydrogenatomer er erstattet med fluor,
såvel som deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter.
2.
Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at en eller flere av restene har de følgende betydninger: R<1> står for (Ci~C4)-alkyl, hvor ett, flere eller alle
hydrogenatomer kan være erstattet av fluor, R<2> står for fluor, klor, brom, hydrogen, R<3> står for -0-(C1-C4)-alkyl, -S-(C1-C4 )-alkyl, hvori
alkylresten ett, flere eller alle hydrogenatomer er erstattet med fluor eller
R<2> og R<3> kan sammen danne en rest med formelen -0-(C^-C5)-alkylen-O-, hvor i alkylresten ett, flere eller alle hydrogenatomer er erstattet med fluor, såvel som deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter.
3.
Forbindelse med formel I ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at en eller flere av restene har den følgende betydning: R<1> står for ( C^- C^ )-alkyl, hvor ett, flere eller alle
hydrogenatomer kan være erstattet av fluor, R<2> er hydrogen, brom,R<3> står for -0CF3, såvel som deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter.
4.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge et eller flere av - kravene 1 til 3, karakterisert ved at man ifølge det følgende formel skjemaet
overfører en forbindelse med formel II til det tilsvarende syreklorid og omsetter dette med en forbindelse med formel III hvor R<1>, R<2> og R<3> har de for formel I angitte betydninger, ved en temperatur fra 0°C til 200" C i et egnet oppløsningsmiddel, med eller uten tilsetning av hjelpebaser til forbindelser med formel I, og overfører de dannede forbindelsene med formel I eventuelt til et fysiologisk akseptabelt salt eller overfører et oppnådd salt til et fysiologisk akseptabelt salt.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at man ifølge det følgende formelskjemaet
cykliserer en forbindelse med formel IV, hvor R<*>, R<2> og R<3 >har de for formel I angitte betydninger, til en forbindelse med formel I.
6.
Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en eller flere forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 til 3.
7.
Anvendelse av forbindelser med formel ifølge krav 1 for fremstilling av legemidler for anvendelse ved behandling av lipidstoffskifteforstyrrelser eller hyperlipidemier.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19625089A DE19625089A1 (de) | 1996-06-24 | 1996-06-24 | 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO972943D0 NO972943D0 (no) | 1997-06-23 |
| NO972943L NO972943L (no) | 1997-12-29 |
| NO312414B1 true NO312414B1 (no) | 2002-05-06 |
Family
ID=7797762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19972943A NO312414B1 (no) | 1996-06-24 | 1997-06-23 | 4-amino-2-ureido-pyrimidin-5-karboksylsyreamider, fremgangsmåter for deres fremstilling, legemidler inneholdende demog deres anvendelse |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5939424A (no) |
| EP (1) | EP0816358B1 (no) |
| JP (1) | JP4101906B2 (no) |
| AT (1) | ATE281452T1 (no) |
| CA (1) | CA2208630C (no) |
| DE (2) | DE19625089A1 (no) |
| DK (1) | DK0816358T3 (no) |
| ES (1) | ES2230575T3 (no) |
| MX (1) | MX9704704A (no) |
| NO (1) | NO312414B1 (no) |
| PT (1) | PT816358E (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19625088A1 (de) * | 1996-06-24 | 1998-01-02 | Hoechst Ag | 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| US6887712B1 (en) * | 1998-11-09 | 2005-05-03 | Atherogenics, Inc. | Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels |
| EP1223170B1 (en) * | 1999-10-12 | 2005-12-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrimidine-5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof |
| US7176310B1 (en) | 2002-04-09 | 2007-02-13 | Ucb Sa | Pyrimidinecarboxamide derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
| US20050165028A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-07-28 | Norman Mark H. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| JP2011057661A (ja) * | 2009-08-14 | 2011-03-24 | Bayer Cropscience Ag | 殺虫性カルボキサミド類 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2853220A1 (de) * | 1978-12-09 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Neue amino-pyrimidin-carbanilide, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
| DE3522940A1 (de) * | 1985-06-27 | 1987-01-08 | Hoechst Ag | 4-amino-2-(imidazolidin-2-on-1-yl)-pyrimidin-5-carbonsaeure-(n-(3-trifluormethyl-phenyl)-amide) zur antithrombotischen prophylaxe und behandlung sowie ihre verwendung zur herstellung von antithrombotisch wirksamen arzneimitteln |
| EP0577877B1 (en) * | 1991-09-04 | 1995-10-18 | Sumitomo Electric Industries, Ltd. | Adjusting shim |
| DK0557879T3 (da) * | 1992-02-22 | 1997-06-16 | Hoechst Ag | 4-amino-2-ureido-pyrimidin-5-carboxylsyreamider, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemidler med indhold af disse forbindelser og deres anvendelse |
| ES2109382T3 (es) * | 1992-02-22 | 1998-01-16 | Hoechst Ag | Sales solubles de n-metil-n-(3-trifluorometil-fenil)-amida del acido 4-amino-2-(4,4'-dimetil-imidazolidin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxilico, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento y productos de partida. |
| DE19625088A1 (de) * | 1996-06-24 | 1998-01-02 | Hoechst Ag | 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
-
1996
- 1996-06-24 DE DE19625089A patent/DE19625089A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-06-04 US US08/868,991 patent/US5939424A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 PT PT97109547T patent/PT816358E/pt unknown
- 1997-06-12 AT AT97109547T patent/ATE281452T1/de active
- 1997-06-12 DK DK97109547T patent/DK0816358T3/da active
- 1997-06-12 EP EP97109547A patent/EP0816358B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 ES ES97109547T patent/ES2230575T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 DE DE59712053T patent/DE59712053D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-23 MX MX9704704A patent/MX9704704A/es active IP Right Grant
- 1997-06-23 NO NO19972943A patent/NO312414B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-23 CA CA002208630A patent/CA2208630C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-23 JP JP16581597A patent/JP4101906B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0816358B1 (de) | 2004-11-03 |
| JPH1072463A (ja) | 1998-03-17 |
| DK0816358T3 (da) | 2005-03-07 |
| EP0816358A1 (de) | 1998-01-07 |
| DE19625089A1 (de) | 1998-01-02 |
| NO972943L (no) | 1997-12-29 |
| JP4101906B2 (ja) | 2008-06-18 |
| NO972943D0 (no) | 1997-06-23 |
| ATE281452T1 (de) | 2004-11-15 |
| PT816358E (pt) | 2005-01-31 |
| CA2208630C (en) | 2006-07-11 |
| CA2208630A1 (en) | 1997-12-24 |
| ES2230575T3 (es) | 2005-05-01 |
| US5939424A (en) | 1999-08-17 |
| MX9704704A (es) | 1997-12-31 |
| DE59712053D1 (de) | 2004-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2012296662A1 (en) | Lysophosphatidic acid receptor antagonists | |
| RU2522578C2 (ru) | Производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения | |
| NO180678B (no) | N-substituerte heterocykliske forbindelser og farmasöytisk preparat | |
| US4431663A (en) | Treatment of psychosis with meta-sulfonamido-benzamide derivatives | |
| AU715493B2 (en) | Selective beta 3 adrenergic agonists | |
| RU2193554C2 (ru) | Производные ароматических аминов, обладающих подавляющим оас действием, способ их получения и ингибитор ноас | |
| NO312414B1 (no) | 4-amino-2-ureido-pyrimidin-5-karboksylsyreamider, fremgangsmåter for deres fremstilling, legemidler inneholdende demog deres anvendelse | |
| AU658266B2 (en) | 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxamides, a process for the preparation thereof, pharmaceuticals containing these compounds, and the use thereof | |
| DK163581B (da) | Kondenserede pyrazol-3-oxo-propannitrilderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
| US20040142850A1 (en) | Benzimidazolidinone derivatives | |
| US6232337B1 (en) | Selective β3 adrenergic agonists | |
| AU669463B2 (en) | Soluble salts of 4-amino-2-(4,4-dimethylimidazolidin-2-on-1- yl)pyrimidine-5-carboxylic acid N-methyl-N-(3- trifluoromethylphenyl)amide, a process for the preparation thereof, the use thereof as pharmaceuticals and starting materials | |
| NO312133B1 (no) | 4-amino-2-ureido-pyrimidin-5-karboksylsyreamider, fremgangsmåter for deres fremstilling, legemidler inneholdendedisse forbindelsene og deres anvendelse | |
| NO162857B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive amidin-derivater av 2-substituert 4-fenylimidazol. | |
| JPH07157485A (ja) | 縮合ピリミジノン誘導体及びそれらを含有するアンジオテンシンｉｉ拮抗剤 | |
| JP3529112B2 (ja) | ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体 | |
| SK61597A3 (en) | 6-methoxy-1h-benzotriazole-5-carboxamide derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same | |
| JPH05262718A (ja) | ５−置換アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物 | |
| JPH07330768A (ja) | ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６， ７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジ ン−４（３Ｈ）−オン誘導体 | |
| EP0145304A1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |