JPH1072463A - ４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミド、それらの製法、これらの化合物を含有する医薬およびそれらの使用 - Google Patents
４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミド、それらの製法、これらの化合物を含有する医薬およびそれらの使用Info
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- JPH1072463A JPH1072463A JP9165815A JP16581597A JPH1072463A JP H1072463 A JPH1072463 A JP H1072463A JP 9165815 A JP9165815 A JP 9165815A JP 16581597 A JP16581597 A JP 16581597A JP H1072463 A JPH1072463 A JP H1072463A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 新規な４−アミノ−２−ウレイドピリミジン
−５−カルボキサミドの提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ1は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（１
個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって
置換されていてもよい）、Ｒ2は、弗素、塩素、臭素、
水素、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１
〜Ｃ８）−アルキル（アルキル基において、１個または
２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換され
ている）、Ｒ3は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、
−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキル基におい
て、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素に
よって置換されている）、またはＲ2およびＲ3は、一緒
になって、式−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキレン、−Ｏ
−の基を形成していてもよい〕で表わされる化合物およ
びその生理学的に許容し得る塩。上記の化合物は、脂質
代謝の疾患を治療するのに適している。
−５−カルボキサミドの提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ1は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（１
個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって
置換されていてもよい）、Ｒ2は、弗素、塩素、臭素、
水素、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１
〜Ｃ８）−アルキル（アルキル基において、１個または
２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換され
ている）、Ｒ3は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、
−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキル基におい
て、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素に
よって置換されている）、またはＲ2およびＲ3は、一緒
になって、式−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキレン、−Ｏ
−の基を形成していてもよい〕で表わされる化合物およ
びその生理学的に許容し得る塩。上記の化合物は、脂質
代謝の疾患を治療するのに適している。
Description
【０００１】本発明は、４−アミノ−２−ウレイドピリ
ミジン−５−カルボン酸の第三級アミドおよびその酸付
加塩に関するものである。特に、本発明は、置換された
４−アミノ−２（イミダゾリジン−２−オン−１−イ
ル）−５−〔Ｎ−（フルオロアルコキシ置換フェニ
ル）〕ピリミジンカルボキサミドおよびその酸付加塩に
関するものである。脂肪症および脂質代謝の疾患の治療
に４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−Ｎ−（ア
ルキル−Ｎ−フェニル）カルボキサミドを使用すること
は、すでに記載されている〔欧州特許０ ５５７ ８７９
参照〕。しかしながら、欧州特許０ ５５７ ８７９にお
いて薬剤として提案された４−アミノ−２−ウレイドピ
リミジン−５−カルボキサミドの耐性は、全く満足なも
のではない。これらの物質は、非常に高い投与量におい
て細胞毒性を示す。このような副作用は、治療剤として
使用するのに望ましくない。
ミジン−５−カルボン酸の第三級アミドおよびその酸付
加塩に関するものである。特に、本発明は、置換された
４−アミノ−２（イミダゾリジン−２−オン−１−イ
ル）−５−〔Ｎ−（フルオロアルコキシ置換フェニ
ル）〕ピリミジンカルボキサミドおよびその酸付加塩に
関するものである。脂肪症および脂質代謝の疾患の治療
に４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−Ｎ−（ア
ルキル−Ｎ−フェニル）カルボキサミドを使用すること
は、すでに記載されている〔欧州特許０ ５５７ ８７９
参照〕。しかしながら、欧州特許０ ５５７ ８７９にお
いて薬剤として提案された４−アミノ−２−ウレイドピ
リミジン−５−カルボキサミドの耐性は、全く満足なも
のではない。これらの物質は、非常に高い投与量におい
て細胞毒性を示す。このような副作用は、治療剤として
使用するのに望ましくない。
【０００２】本発明は、良好な寛容と組み合わされた治
療的に利用できる抗高脂血作用を示す入手可能な化合物
を製造する目的に基づくものである。この点に関連し
て、特に、目的はまた、十分な抗高脂血作用のほかに、
欧州特許０ ５５７ ８７９に記載されている化合物に比
較して、細胞毒性が非常に減少された程度において観察
されるにすぎないかまたは全く観察されない化合物を見
出すことにある。
療的に利用できる抗高脂血作用を示す入手可能な化合物
を製造する目的に基づくものである。この点に関連し
て、特に、目的はまた、十分な抗高脂血作用のほかに、
欧州特許０ ５５７ ８７９に記載されている化合物に比
較して、細胞毒性が非常に減少された程度において観察
されるにすぎないかまたは全く観察されない化合物を見
出すことにある。
【０００３】それ故に、本発明は、式Ｉ
【化４】 〔式中、Ｒ1は、水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（１個ま
たは２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換
されていてもよい）であり、Ｒ2は、弗素、塩素、臭
素、水素、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−
Ｃ8)−アルキル（アルキル基において、１個または２個
以上またはすべての水素は、弗素によって置換されてい
る）であり、Ｒ3は、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−
Ｓ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（アルキル基において、１個
または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置
換されている）であり、またはＲ2およびＲ3は、一緒に
なって、式−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキレン−Ｏ−（式
中、アルキル基において、１個または２個またはすべて
の水素は、弗素によって置換されている）の基を形成し
ていてもよい〕の４−アミノ−２−ウレイドピリミジン
−５−カルボキサミドまたはその生理学的に許容し得る
酸付加塩に関するものである。
たは２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換
されていてもよい）であり、Ｒ2は、弗素、塩素、臭
素、水素、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−
Ｃ8)−アルキル（アルキル基において、１個または２個
以上またはすべての水素は、弗素によって置換されてい
る）であり、Ｒ3は、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−
Ｓ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（アルキル基において、１個
または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置
換されている）であり、またはＲ2およびＲ3は、一緒に
なって、式−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキレン−Ｏ−（式
中、アルキル基において、１個または２個またはすべて
の水素は、弗素によって置換されている）の基を形成し
ていてもよい〕の４−アミノ−２−ウレイドピリミジン
−５−カルボキサミドまたはその生理学的に許容し得る
酸付加塩に関するものである。
【０００４】式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1が、（Ｃ1−
Ｃ4)−アルキル（１個または２個以上またはすべての水
素は、弗素によって置換されていてもよい）であり、Ｒ
2が、弗素、塩素、臭素、水素、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−ア
ルキル、−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（アルキル基にお
いて、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素
によって置換されている）であり、Ｒ3が、−Ｏ−(Ｃ1
−Ｃ4)−アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（アル
キル基において、１個または２個以上またはすべての水
素は、弗素によって置換されている）であり、またはＲ
2およびＲ3が、一緒になって、式−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ5)−ア
ルキレン−Ｏ−（アルキル基において、１個または２個
以上またはすべての水素は、弗素によって置換されてい
る）の基を形成していてもよい化合物およびその生理学
的に許容し得る酸付加塩である。
Ｃ4)−アルキル（１個または２個以上またはすべての水
素は、弗素によって置換されていてもよい）であり、Ｒ
2が、弗素、塩素、臭素、水素、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−ア
ルキル、−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（アルキル基にお
いて、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素
によって置換されている）であり、Ｒ3が、−Ｏ−(Ｃ1
−Ｃ4)−アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（アル
キル基において、１個または２個以上またはすべての水
素は、弗素によって置換されている）であり、またはＲ
2およびＲ3が、一緒になって、式−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ5)−ア
ルキレン−Ｏ−（アルキル基において、１個または２個
以上またはすべての水素は、弗素によって置換されてい
る）の基を形成していてもよい化合物およびその生理学
的に許容し得る酸付加塩である。
【０００５】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ1が、
（Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（１個または２個以上またはす
べての水素は、弗素によって置換されていてもよい）で
あり、Ｒ2が、水素、臭素であり、Ｒ3が、−ＯＣＦ3で
ある化合物およびその生理学的に許容し得る酸付加塩で
ある。
（Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（１個または２個以上またはす
べての水素は、弗素によって置換されていてもよい）で
あり、Ｒ2が、水素、臭素であり、Ｒ3が、−ＯＣＦ3で
ある化合物およびその生理学的に許容し得る酸付加塩で
ある。
【０００６】生理学的に許容し得る酸付加塩は、“Deut
sches Arzneibuch"〔ドイツ薬局方〕（9th Edition 198
6, Official Issue, Deutscher Apotheker-Verlag Stut
tgart) 19頁の定義による水に昜溶性、可溶性または難
溶性である化合物を意味するものとして理解されるべき
である。化合物の塩酸塩および硫酸塩が好ましい。さら
に、本発明は、式Ｉの４−アミド−２−ウレイドピリミ
ジン−５−カルボキサミドを製造する２つの方法に関す
るものである。
sches Arzneibuch"〔ドイツ薬局方〕（9th Edition 198
6, Official Issue, Deutscher Apotheker-Verlag Stut
tgart) 19頁の定義による水に昜溶性、可溶性または難
溶性である化合物を意味するものとして理解されるべき
である。化合物の塩酸塩および硫酸塩が好ましい。さら
に、本発明は、式Ｉの４−アミド−２−ウレイドピリミ
ジン−５−カルボキサミドを製造する２つの方法に関す
るものである。
【０００７】方法Ａ
【化５】
【０００８】式Ｉの化合物を製造する方法Ａは、補助塩
基（例えばＮＥｔ3）を添加しまたは添加することなし
に適当な溶剤（例えばＤＭＥ）中において０℃〜２００
℃の温度で、反応系内での活性化後の（例えば塩化チオ
ニルを使用して相当する酸塩化物に変換した後の）式II
の化合物を式III（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式Ｉに
対して示した意義を有す）の化合物と反応させて式Ｉの
化合物を得、そして場合によっては得られた式Ｉの化合
物を生理学的に許容し得る塩に変換するかまたは場合に
よっては得られた塩を生理学的に許容し得る塩に変換す
ることからなる。
基（例えばＮＥｔ3）を添加しまたは添加することなし
に適当な溶剤（例えばＤＭＥ）中において０℃〜２００
℃の温度で、反応系内での活性化後の（例えば塩化チオ
ニルを使用して相当する酸塩化物に変換した後の）式II
の化合物を式III（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式Ｉに
対して示した意義を有す）の化合物と反応させて式Ｉの
化合物を得、そして場合によっては得られた式Ｉの化合
物を生理学的に許容し得る塩に変換するかまたは場合に
よっては得られた塩を生理学的に許容し得る塩に変換す
ることからなる。
【０００９】方法Ｂ
【化６】 式Ｉの化合物を製造する方法Ｂは、式IV（式中、Ｒ1、
Ｒ2およびＲ3は式Ｉに対して示した意義を有す）の化合
物を環化させて式Ｉの化合物を得ることからなる。IV型
の化合物の製造およびＩ型の化合物を与える環化は、欧
州特許０ ５５７ ８７９に記載されている。４−アミノ
−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−
１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（このもの酸ク
ロライドは、方法Ａの出発物質である）は、次のように
して製造される。
Ｒ2およびＲ3は式Ｉに対して示した意義を有す）の化合
物を環化させて式Ｉの化合物を得ることからなる。IV型
の化合物の製造およびＩ型の化合物を与える環化は、欧
州特許０ ５５７ ８７９に記載されている。４−アミノ
−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−
１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（このもの酸ク
ロライドは、方法Ａの出発物質である）は、次のように
して製造される。
【００１０】
【化７】 第１工程においては、例えばＫＯＨのような塩基の存在
下において適当な溶剤、例えばイソプロパノール中で０
℃〜１５０℃の温度で、１−アミジノ−４,４−ジメチ
ルイミダゾリジン−２−オン臭化水素酸塩および２−シ
アノ−３−アルコキシアクリル酸アルキルまたは２−シ
アノ−３−ジメチルアミノアクリル酸アルキルを反応さ
せて３−（１−アミジノ−４,４−ジメチルイミダゾリ
ジン−２−オン）−２−シアノアクリル酸アルキルを得
る。
下において適当な溶剤、例えばイソプロパノール中で０
℃〜１５０℃の温度で、１−アミジノ−４,４−ジメチ
ルイミダゾリジン−２−オン臭化水素酸塩および２−シ
アノ−３−アルコキシアクリル酸アルキルまたは２−シ
アノ−３−ジメチルアミノアクリル酸アルキルを反応さ
せて３−（１−アミジノ−４,４−ジメチルイミダゾリ
ジン−２−オン）−２−シアノアクリル酸アルキルを得
る。
【００１１】第２工程においては、トリフルオロ酢酸ま
たは酢酸の存在下において適当な溶剤、例えばトルエン
中で０℃〜１５０℃の温度で、３−（１−アミジノ−
４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン）−２−シ
アノアクリル酸アルキルを環化して４−アミノ−２−
（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イ
ル）ピリミジン−５−カルボン酸アルキルを得る。第３
工程においては、４−アミノ−２−（４,４−ジメチル
イミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５
−カルボン酸アルキルを、既知方法により加水分解し
て、４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジ
ン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
を得る。
たは酢酸の存在下において適当な溶剤、例えばトルエン
中で０℃〜１５０℃の温度で、３−（１−アミジノ−
４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン）−２−シ
アノアクリル酸アルキルを環化して４−アミノ−２−
（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イ
ル）ピリミジン−５−カルボン酸アルキルを得る。第３
工程においては、４−アミノ−２−（４,４−ジメチル
イミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５
−カルボン酸アルキルを、既知方法により加水分解し
て、４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジ
ン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
を得る。
【００１２】本発明は、また、非毒性の不活性の医薬的
に適当な賦形剤のほかに、本発明による１種または２種
以上の活性化合物を含有するかまたは本発明による１種
または２種以上の活性化合物からなる医薬製剤またはこ
れらの製剤を製造する方法に関するものである。非毒性
の不活性の医薬的に適当な賦形剤は、医薬的に許容し得
る固体、半固体または液状の希釈剤、充填剤およびすべ
ての型の処方補助剤を意味するものとして理解されるべ
きであり、そしてこれらの賦形剤は、活性化合物と混合
した後に、適当な投与形態にする。
に適当な賦形剤のほかに、本発明による１種または２種
以上の活性化合物を含有するかまたは本発明による１種
または２種以上の活性化合物からなる医薬製剤またはこ
れらの製剤を製造する方法に関するものである。非毒性
の不活性の医薬的に適当な賦形剤は、医薬的に許容し得
る固体、半固体または液状の希釈剤、充填剤およびすべ
ての型の処方補助剤を意味するものとして理解されるべ
きであり、そしてこれらの賦形剤は、活性化合物と混合
した後に、適当な投与形態にする。
【００１３】本発明による化合物の適当な投与形態は、
例えば錠剤、被覆した錠剤、カプセル剤、丸剤、水性の
溶液、懸濁液およびエマルジョン、適当である場合は、
滅菌した注射用溶液、非水性のエマルジョン、懸濁液お
よび溶液、スプレーそしてまた、化合物の徐放性製剤で
ある。治療的に活性な化合物は、全体の混合物の約０.
１〜９９.０重量％、好ましくは０.５〜７０.０重量％
の濃度で、上記医薬製剤中に存在させなければならな
い。スプレーの形態の溶液およびエアゾル剤の投与濃度
は、一般に０.１〜２０重量％、好ましくは０.５〜５重
量％である。
例えば錠剤、被覆した錠剤、カプセル剤、丸剤、水性の
溶液、懸濁液およびエマルジョン、適当である場合は、
滅菌した注射用溶液、非水性のエマルジョン、懸濁液お
よび溶液、スプレーそしてまた、化合物の徐放性製剤で
ある。治療的に活性な化合物は、全体の混合物の約０.
１〜９９.０重量％、好ましくは０.５〜７０.０重量％
の濃度で、上記医薬製剤中に存在させなければならな
い。スプレーの形態の溶液およびエアゾル剤の投与濃度
は、一般に０.１〜２０重量％、好ましくは０.５〜５重
量％である。
【００１４】上述した医薬製剤は、また、本発明による
活性化合物に加えて、さらに他の医薬的に活性な化合物
を含有することもできる。上述した医薬製剤は、既知方
法による慣用のやり方で、例えば活性化合物を賦形剤と
混合することによって製造される。活性化合物または医
薬製剤は、経口的に、非経口的に、腹腔内的におよび
（または）直腸的に投与することができる。
活性化合物に加えて、さらに他の医薬的に活性な化合物
を含有することもできる。上述した医薬製剤は、既知方
法による慣用のやり方で、例えば活性化合物を賦形剤と
混合することによって製造される。活性化合物または医
薬製剤は、経口的に、非経口的に、腹腔内的におよび
（または）直腸的に投与することができる。
【００１５】例えば抗高脂血症剤として利用することの
できる本発明の化合物およびその塩は、賦形剤と一緒に
活性物質の有効な量を含有しそして経口的および非経口
的投与に適した医薬製剤を製造するために使用すること
ができる。好ましくは、希釈剤または賦形剤、例えばラ
クトース、デキストロース、蔗糖、マンニトール、ソル
ビトール、セルロース、種々な型の澱粉および（また
は）グリセロールおよび滑沢剤、例えばシリカ、タル
ク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マ
グネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび（また
は）ポリエチレングリコールと一緒に活性化合物を含有
する錠剤またはカプセル（ゼラチンカプセル）が使用さ
れる。錠剤は、また結合剤、例えば炭酸マグネシウム、
珪酸アルミニウムマグネシウム、澱粉、ゼラチン、トラ
ガントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロースおよび（または）ポリビニルピロリド
ンおよび必要に応じて、着色剤、風味剤および甘味剤を
含有する。注射用の溶液は、好適には、等張水溶液また
は懸濁液であってそしてこれは滅菌することができそし
て補助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤および（また
は）乳化剤、可溶化剤、滲透圧を調節するための塩およ
び（または）緩衝物質を含有することができる。必要に
応じて、さらに他の薬理学的に活性な物質を含有するこ
とのできる本発明による医薬製剤は、例えば普通の混
合、顆粒形成およびパン−コーティング法によって製造
されそして活性化合物０.１〜８０％、好ましくは約５
〜６５％を含有する。
できる本発明の化合物およびその塩は、賦形剤と一緒に
活性物質の有効な量を含有しそして経口的および非経口
的投与に適した医薬製剤を製造するために使用すること
ができる。好ましくは、希釈剤または賦形剤、例えばラ
クトース、デキストロース、蔗糖、マンニトール、ソル
ビトール、セルロース、種々な型の澱粉および（また
は）グリセロールおよび滑沢剤、例えばシリカ、タル
ク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マ
グネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび（また
は）ポリエチレングリコールと一緒に活性化合物を含有
する錠剤またはカプセル（ゼラチンカプセル）が使用さ
れる。錠剤は、また結合剤、例えば炭酸マグネシウム、
珪酸アルミニウムマグネシウム、澱粉、ゼラチン、トラ
ガントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロースおよび（または）ポリビニルピロリド
ンおよび必要に応じて、着色剤、風味剤および甘味剤を
含有する。注射用の溶液は、好適には、等張水溶液また
は懸濁液であってそしてこれは滅菌することができそし
て補助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤および（また
は）乳化剤、可溶化剤、滲透圧を調節するための塩およ
び（または）緩衝物質を含有することができる。必要に
応じて、さらに他の薬理学的に活性な物質を含有するこ
とのできる本発明による医薬製剤は、例えば普通の混
合、顆粒形成およびパン−コーティング法によって製造
されそして活性化合物０.１〜８０％、好ましくは約５
〜６５％を含有する。
【００１６】経口投与は、医薬的に慣用の製剤、例えば
錠剤、被覆した錠剤またはカプセルの形態で行われ、こ
れらの製剤は、例えば一日の投与量当り、慣用の賦形剤
および（または）構成成分との混合物として活性化合物
５〜１０００mg、好ましくは２０〜２００mgを含有す
る。好ましくは一日当り１〜３回に分割して５〜２００
mgの個々の投与量を与えることができる。
錠剤、被覆した錠剤またはカプセルの形態で行われ、こ
れらの製剤は、例えば一日の投与量当り、慣用の賦形剤
および（または）構成成分との混合物として活性化合物
５〜１０００mg、好ましくは２０〜２００mgを含有す
る。好ましくは一日当り１〜３回に分割して５〜２００
mgの個々の投与量を与えることができる。
【００１７】しかしながら、処理される患者の性質およ
び体重、疾患の性質および程度、製剤および薬剤の投与
の型および投与が行われる時間または時間的間隔によっ
て上述した投与量を逸脱することが必要であり得る。す
なわち、ある場合においては、上述した量以下の活性化
合物の量で十分であるが、他の場合においては活性化合
物の上述した量以上の量を使用しなければならない。そ
れぞれの場合において必要な活性化合物の最適の投与量
および投与様式の決定は、尋問的知識を基にして当業者
によって容易に実施することができる。
び体重、疾患の性質および程度、製剤および薬剤の投与
の型および投与が行われる時間または時間的間隔によっ
て上述した投与量を逸脱することが必要であり得る。す
なわち、ある場合においては、上述した量以下の活性化
合物の量で十分であるが、他の場合においては活性化合
物の上述した量以上の量を使用しなければならない。そ
れぞれの場合において必要な活性化合物の最適の投与量
および投与様式の決定は、尋問的知識を基にして当業者
によって容易に実施することができる。
【００１８】化合物の低い細胞毒性のために、式Ｉの化
合物およびその生理学的に許容し得る塩は、脂質代謝の
疾患、特に高脂血症を治療するための理想的な薬剤であ
る。ＬＤＬ受容体を刺激することによって、化合物は、
特に血漿レベルを有効に低下するのに適している。次の
結果は、記載した化合物の薬理学的活性を確証する。
合物およびその生理学的に許容し得る塩は、脂質代謝の
疾患、特に高脂血症を治療するための理想的な薬剤であ
る。ＬＤＬ受容体を刺激することによって、化合物は、
特に血漿レベルを有効に低下するのに適している。次の
結果は、記載した化合物の薬理学的活性を確証する。
【００１９】１．ラットの肝臓において、数時間以内
に、ＬＤＬ受容体ｍＲＮＡレベルは、式Ｉの化合物によ
って増加される（表１）。刺激は、比較対照（比較対照
＝１００％）の１７０〜３５０％の範囲内にある。ｍＲ
ＮＡの調製は、Chomczynski PおよびSacchi Nの方法〔A
nal. Biochem. 162. 156-159(1987)〕によって実施され
た。器官（例えば肝臓）において、冷凍貯蔵した組織
を、あらかじめ乳鉢中でドライアイス上で均質化しそし
てｍＲＮＡを標準方法〔Sambrook J. Fritsch E.F.およ
びManiatis T., Molecular Cloning,Second Edition, C
old Spring Harbor (1989)参照〕によってOligo dTによ
りさらに強化した。この文献での方法のコレクションに
は、本文で使用するすべての他の関連した分子生物学的
標準方法もまた説明されている。このようにして得られ
た溶解したｍＲＮＡ ５〜２０μmを標準方法によって変
性しそして１％の平面アガロースゲル上で分離した。ｍ
ＲＮＡを毛細管−ブロットによってHybond N膜（Amersh
am）に移す。使用した特異的なハイブリダイゼーション
プローブは、部分的ＬＤＬ受容体ｃＤＮＡクローンおよ
び内部標準のβ−アクチン遺伝子を含有するプラスミド
である。両方のプラスミドは、５×１０9 cpm／μgの比
活性までAmershamのランダムプライマーキット（random
primer kit）によって標識した。プレハイブリダイゼ
ーション、ハイブリダイゼーションおよびフィルターの
洗浄は、標準方法によって実施した。それから、フィル
ターを、強化スクリーンの存在下において−７０℃で１
４日までCronex ４フィルム（Dupont）上で露出しそし
てハイブリダイゼーションシグナルを、商業的レーザー
デンシトメーターを使用して、フィルム−黒色化強度に
よって定量した。それから、ＬＤＬ受容体バンドおよび
アクチンバンドの強度の指数を内部標準として測定して
収量変動を補正した。
に、ＬＤＬ受容体ｍＲＮＡレベルは、式Ｉの化合物によ
って増加される（表１）。刺激は、比較対照（比較対照
＝１００％）の１７０〜３５０％の範囲内にある。ｍＲ
ＮＡの調製は、Chomczynski PおよびSacchi Nの方法〔A
nal. Biochem. 162. 156-159(1987)〕によって実施され
た。器官（例えば肝臓）において、冷凍貯蔵した組織
を、あらかじめ乳鉢中でドライアイス上で均質化しそし
てｍＲＮＡを標準方法〔Sambrook J. Fritsch E.F.およ
びManiatis T., Molecular Cloning,Second Edition, C
old Spring Harbor (1989)参照〕によってOligo dTによ
りさらに強化した。この文献での方法のコレクションに
は、本文で使用するすべての他の関連した分子生物学的
標準方法もまた説明されている。このようにして得られ
た溶解したｍＲＮＡ ５〜２０μmを標準方法によって変
性しそして１％の平面アガロースゲル上で分離した。ｍ
ＲＮＡを毛細管−ブロットによってHybond N膜（Amersh
am）に移す。使用した特異的なハイブリダイゼーション
プローブは、部分的ＬＤＬ受容体ｃＤＮＡクローンおよ
び内部標準のβ−アクチン遺伝子を含有するプラスミド
である。両方のプラスミドは、５×１０9 cpm／μgの比
活性までAmershamのランダムプライマーキット（random
primer kit）によって標識した。プレハイブリダイゼ
ーション、ハイブリダイゼーションおよびフィルターの
洗浄は、標準方法によって実施した。それから、フィル
ターを、強化スクリーンの存在下において−７０℃で１
４日までCronex ４フィルム（Dupont）上で露出しそし
てハイブリダイゼーションシグナルを、商業的レーザー
デンシトメーターを使用して、フィルム−黒色化強度に
よって定量した。それから、ＬＤＬ受容体バンドおよび
アクチンバンドの強度の指数を内部標準として測定して
収量変動を補正した。
【００２０】表Ｉは、式Ｉの選択した化合物の投与（３
０mg／kgの投与量）後６時間のラット肝臓におけるＬＤ
Ｌ受容体ｍＲＮＡ発現の刺激を示す。肝臓組織は、取り
出しそして液体窒素中でショック−凍結した。それか
ら、ｍＲＮＡを記載されたように単離しそして相対的Ｌ
ＤＬ受容体ｍＲＮＡレベルを、ノーザンブロット技術に
よって測定した。未処理の比較対照動物のｍＲＮＡレベ
ルを１００％としてセットしそして比較対照のＬＤＬ受
容体ｍＲＮＡの刺激（％）を計算した。
０mg／kgの投与量）後６時間のラット肝臓におけるＬＤ
Ｌ受容体ｍＲＮＡ発現の刺激を示す。肝臓組織は、取り
出しそして液体窒素中でショック−凍結した。それか
ら、ｍＲＮＡを記載されたように単離しそして相対的Ｌ
ＤＬ受容体ｍＲＮＡレベルを、ノーザンブロット技術に
よって測定した。未処理の比較対照動物のｍＲＮＡレベ
ルを１００％としてセットしそして比較対照のＬＤＬ受
容体ｍＲＮＡの刺激（％）を計算した。
【００２１】
【表１】
【００２２】２．比較抗増殖試験 指数関数的に生長した腫瘍細胞（気管支癌細胞、Ａ５４
９、結腸癌細胞、ＨＴ２９、腎癌細胞、ヒーラ細胞）
を、ＲＰＭＩ標準培地中の１ml当たり５×１０3細胞の
濃度で、９６個の穴のミクロタイタープレートに接種す
る。試験物質濃度系列を使用した培養を、３７℃、５％
ＣＯ2、９５％相対的大気湿度で７２時間行う。それぞ
れの化合物濃度または比較対照を、４つの平行培養にお
いて試験する。６５時間後に、ＰＢＳ １ml当たり２.５
mgのＭＴＴ〔３−（４,５−ジメチル−２−チアゾリ
ル）−２,５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロ
マイド〕５０μｌを加える。無傷細胞において、ＭＴＴ
は、赤色の不溶性染料に還元される。使用した細胞系に
よって、上澄液をさらに７〜２４時間の培養に除去す
る。得られた不溶性の染料を、注意深く振盪しながら、
ＤＭＳＯ １００μｌに溶解しそして吸光度をFlowから
の３４０cc多走査光度計において４９２nmで測定する。
９、結腸癌細胞、ＨＴ２９、腎癌細胞、ヒーラ細胞）
を、ＲＰＭＩ標準培地中の１ml当たり５×１０3細胞の
濃度で、９６個の穴のミクロタイタープレートに接種す
る。試験物質濃度系列を使用した培養を、３７℃、５％
ＣＯ2、９５％相対的大気湿度で７２時間行う。それぞ
れの化合物濃度または比較対照を、４つの平行培養にお
いて試験する。６５時間後に、ＰＢＳ １ml当たり２.５
mgのＭＴＴ〔３−（４,５−ジメチル−２−チアゾリ
ル）−２,５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロ
マイド〕５０μｌを加える。無傷細胞において、ＭＴＴ
は、赤色の不溶性染料に還元される。使用した細胞系に
よって、上澄液をさらに７〜２４時間の培養に除去す
る。得られた不溶性の染料を、注意深く振盪しながら、
ＤＭＳＯ １００μｌに溶解しそして吸光度をFlowから
の３４０cc多走査光度計において４９２nmで測定する。
【００２３】結果は、試験物質の平均した吸光度値およ
び比較対照値の平均した吸光度値から指数として計算す
る。平行値における個々の測定値における変化は、１５
％より小さい。ＩＣ50値は、用量−反応グラフから示さ
れた化合物に対して読みとる。試験した比較化合物Ａ
は、４−アミノ−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ
−イミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−５−（Ｎ−
エチル−Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル）カルボ
キサミド塩酸塩（欧州特許０ ５５７ ８７９の実施例２
からの化合物）である。
び比較対照値の平均した吸光度値から指数として計算す
る。平行値における個々の測定値における変化は、１５
％より小さい。ＩＣ50値は、用量−反応グラフから示さ
れた化合物に対して読みとる。試験した比較化合物Ａ
は、４−アミノ−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ
−イミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−５−（Ｎ−
エチル−Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル）カルボ
キサミド塩酸塩（欧州特許０ ５５７ ８７９の実施例２
からの化合物）である。
【００２４】
【表２】 表IIから、本発明による式Ｉの化合物の抗増殖性そして
従って細胞毒性は、比較化合物Ａのそれと比較して、非
常に減少されるということを推測することができる。以
下の実施例は、本発明を実施例に記載された生成物およ
び実施化に限定することなしに、本発明をより詳細に説
明するために示す。
従って細胞毒性は、比較化合物Ａのそれと比較して、非
常に減少されるということを推測することができる。以
下の実施例は、本発明を実施例に記載された生成物およ
び実施化に限定することなしに、本発明をより詳細に説
明するために示す。
【００２５】実施例１（方法Ａ） ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
トリフルオロメトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキ
サミド塩酸塩
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
トリフルオロメトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキ
サミド塩酸塩
【化８】
【００２６】工程１：４−アミノ−２−（４,４−ジメ
チルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−カル
ボン酸４.２ｇ（１６.６ミリモル）を、乾燥ＤＭＥ４０
mlに懸濁する。塩化チオニル５ml（７０ミリモル）をＲ
Ｔで滴加しそしてそれから混合物を５時間還流する。過
剰の塩化チオニルを除去するために、ＤＭＥ３５mlを留
去する。ＤＭＥ２０mlを再び加えそしてこれを留去す
る。後者の操作を３回反復する。残留物を、ＤＭＥ２０m
lにとりそしてＮ−メチル−２−（トリフルオロメトキ
シ）アニリン３.８ｇ（２０ミリモル）およびトリエチ
ルアミン２.８ml（２０ミリモル）の混合物を、４０℃
で加える。混合物を、１.５時間還流しそして冷却す
る。水４５mlの添加後、ＤＭＥを回転蒸発器上で除去し
そしてこの経過中に出現する沈澱を濾去する。塩化メチ
レン／メタノール（２０：１）を使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理することによって精製した
後、理論値の３４.４％に相当する４−アミノ−２−
（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イ
ル）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメト
キシ）フェニル〕ピリミジン−カルボキサミド２.４ｇ
を得た。 MS：m／e 425.3(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.30(s, 6H), 3.65(s, 2H), 7.40-7.60(m, 3H), 7.
65-7.80(m, 2H), 8.40(brs, 1H), 8.60(s, 1H), 9.20(b
rs, 1H)
チルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−カル
ボン酸４.２ｇ（１６.６ミリモル）を、乾燥ＤＭＥ４０
mlに懸濁する。塩化チオニル５ml（７０ミリモル）をＲ
Ｔで滴加しそしてそれから混合物を５時間還流する。過
剰の塩化チオニルを除去するために、ＤＭＥ３５mlを留
去する。ＤＭＥ２０mlを再び加えそしてこれを留去す
る。後者の操作を３回反復する。残留物を、ＤＭＥ２０m
lにとりそしてＮ−メチル−２−（トリフルオロメトキ
シ）アニリン３.８ｇ（２０ミリモル）およびトリエチ
ルアミン２.８ml（２０ミリモル）の混合物を、４０℃
で加える。混合物を、１.５時間還流しそして冷却す
る。水４５mlの添加後、ＤＭＥを回転蒸発器上で除去し
そしてこの経過中に出現する沈澱を濾去する。塩化メチ
レン／メタノール（２０：１）を使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理することによって精製した
後、理論値の３４.４％に相当する４−アミノ−２−
（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イ
ル）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメト
キシ）フェニル〕ピリミジン−カルボキサミド２.４ｇ
を得た。 MS：m／e 425.3(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.30(s, 6H), 3.65(s, 2H), 7.40-7.60(m, 3H), 7.
65-7.80(m, 2H), 8.40(brs, 1H), 8.60(s, 1H), 9.20(b
rs, 1H)
【００２７】工程２：工程１において記載したアニリド
２.４ｇを、アセトン３０mlに溶解する。エーテル／Ｈ
Ｃｌ溶液（ＨＣｌ約１５０ｇ／リットル）３mlを、氷浴
中で撹拌しながら滴加する。混合物を、冷時２時間撹拌
しそしてＲＴで３時間放置する。このようにして得られ
た結晶懸濁液を、エーテル３０mlで処理しそして冷却し
そしてこのようにして得られた塩酸塩を吸引濾去する。
理論値の８５％に相当する生成物２.２３ｇを得た。融
点２２０℃。 200 MHz 1H-NMR (DMSO, ppm): 1.25(s, 6H), 3.60(s, 2
H), 7.40-7.60(m, 3H), 7.65-7.80(m, 2H), 8.50(brs,
1H), 8.63(brs, 1H), 9.20(brs, 1H)
２.４ｇを、アセトン３０mlに溶解する。エーテル／Ｈ
Ｃｌ溶液（ＨＣｌ約１５０ｇ／リットル）３mlを、氷浴
中で撹拌しながら滴加する。混合物を、冷時２時間撹拌
しそしてＲＴで３時間放置する。このようにして得られ
た結晶懸濁液を、エーテル３０mlで処理しそして冷却し
そしてこのようにして得られた塩酸塩を吸引濾去する。
理論値の８５％に相当する生成物２.２３ｇを得た。融
点２２０℃。 200 MHz 1H-NMR (DMSO, ppm): 1.25(s, 6H), 3.60(s, 2
H), 7.40-7.60(m, 3H), 7.65-7.80(m, 2H), 8.50(brs,
1H), 8.63(brs, 1H), 9.20(brs, 1H)
【００２８】実施例２（方法Ｂ） ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−（３−トリフルオロメトキ
シフェニル−ピリミジン）カルボキサミド
２−オン−１−イル）−５−（３−トリフルオロメトキ
シフェニル−ピリミジン）カルボキサミド
【化９】 工程１：３−トリフルオロメトキシアニリン２.０ｇ
（１１.３ミリモル）を、トリエチルアミン２.３５ml
（１７ミリモル）を添加した乾燥アセトニトリル７mlに
溶解する。混合物を、０℃に冷却しそしてシアノ酢酸
０.９６ｇ（１１.３ミリモル）を小量ずつ加える。−１
０℃で５分後に、アセトニトリル１.７ml中の三塩化燐
０.５ml（５.６５ミリモル）の溶液を滴加する。混合物
を、室温で４.５時間撹拌し、水を加えそしてそれを酢
酸エチルで抽出する。合した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮して
シアノ酢酸（３−トリフルオロメトキシ）アニリド２.
８ｇ（＝１００％）を得た。融点１１５〜１１７℃。 MS：m／e 245(M+＋1); 270 MHz 1H-NMR (CDCl3, ppm):
3.60(s, 2H), 7.0-7.1(brs, 1H), 7.40(m, 2H), 7.55(b
rs, 1H), 7.85(brs, 1H)
（１１.３ミリモル）を、トリエチルアミン２.３５ml
（１７ミリモル）を添加した乾燥アセトニトリル７mlに
溶解する。混合物を、０℃に冷却しそしてシアノ酢酸
０.９６ｇ（１１.３ミリモル）を小量ずつ加える。−１
０℃で５分後に、アセトニトリル１.７ml中の三塩化燐
０.５ml（５.６５ミリモル）の溶液を滴加する。混合物
を、室温で４.５時間撹拌し、水を加えそしてそれを酢
酸エチルで抽出する。合した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮して
シアノ酢酸（３−トリフルオロメトキシ）アニリド２.
８ｇ（＝１００％）を得た。融点１１５〜１１７℃。 MS：m／e 245(M+＋1); 270 MHz 1H-NMR (CDCl3, ppm):
3.60(s, 2H), 7.0-7.1(brs, 1H), 7.40(m, 2H), 7.55(b
rs, 1H), 7.85(brs, 1H)
【００２９】工程２：シアノ酢酸（３−トリフルオロメ
トキシ）アニリド２.８ｇ（１１.３ミリモル）を、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール８.３ml
（６２ミリモル）と一緒に室温で２時間撹拌する。一夜
放置した後、溶離剤として１：１の酢酸エチル／ｎ−ヘ
プタンを使用したカラムクロマトグラフィーによる精製
を実施する。２−シアノ−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ
アクリル酸（３−トリフルオロメトキシフェニル）アミ
ド２.８ｇ（＝１００％）を単離した。融点１２８℃。 MS：m／e 300.2(M+＋1); 270 MHz 1H-NMR (CDCl3, pp
m): 3.25(s, 3H), 3.40(s, 3H), 6.95(m, 1H), 7.35(m,
2H), 7.70(m, 2H), 7.90(s, 1H)
トキシ）アニリド２.８ｇ（１１.３ミリモル）を、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール８.３ml
（６２ミリモル）と一緒に室温で２時間撹拌する。一夜
放置した後、溶離剤として１：１の酢酸エチル／ｎ−ヘ
プタンを使用したカラムクロマトグラフィーによる精製
を実施する。２−シアノ−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ
アクリル酸（３−トリフルオロメトキシフェニル）アミ
ド２.８ｇ（＝１００％）を単離した。融点１２８℃。 MS：m／e 300.2(M+＋1); 270 MHz 1H-NMR (CDCl3, pp
m): 3.25(s, 3H), 3.40(s, 3H), 6.95(m, 1H), 7.35(m,
2H), 7.70(m, 2H), 7.90(s, 1H)
【００３０】工程３：２−シアノ−３−Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアミノアクリル酸（３−トリフルオロメトキシフェニ
ル）アミド２.７ｇ（９.０ミリモル）および１−アミジ
ノ−４,４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン１.５
ｇ（９.９ミリモル）を、乾燥エタノール１００ml中で
６時間還流する。混合物を冷却しそして濃縮乾固しそし
て残留物を小量の酢酸エチルにとる。濾去し、小量の冷
酢酸エチルで洗浄しそして４５℃で真空乾燥して、４−
アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−
オン−１−イル）−５−〔（３−トリフルオロメトキ
シ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド２.０ｇを得
た。これは、５４％の収率に相当する。融点２９５〜２
９７℃（分解）。 MS：m／e 411.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.30(s, 6H), 3.70(s, 2H), 7.10(m, 1H), 7.4(s,
1H), 7.45(dd, 1H), 7.65(brs, 3H), 7.8(m, 1H), 8.7
(s, 1H), 10.3(s, 1H)
ルアミノアクリル酸（３−トリフルオロメトキシフェニ
ル）アミド２.７ｇ（９.０ミリモル）および１−アミジ
ノ−４,４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン１.５
ｇ（９.９ミリモル）を、乾燥エタノール１００ml中で
６時間還流する。混合物を冷却しそして濃縮乾固しそし
て残留物を小量の酢酸エチルにとる。濾去し、小量の冷
酢酸エチルで洗浄しそして４５℃で真空乾燥して、４−
アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−
オン−１−イル）−５−〔（３−トリフルオロメトキ
シ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド２.０ｇを得
た。これは、５４％の収率に相当する。融点２９５〜２
９７℃（分解）。 MS：m／e 411.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.30(s, 6H), 3.70(s, 2H), 7.10(m, 1H), 7.4(s,
1H), 7.45(dd, 1H), 7.65(brs, 3H), 7.8(m, 1H), 8.7
(s, 1H), 10.3(s, 1H)
【００３１】実施例３ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１
−イミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−
エチル−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル〕
ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
−イミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−
エチル−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル〕
ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１０】 この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
４７％。融点１７０℃（分解）。 MS：m／e 439.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.10(t, 3H), 1.30(s, 6H), 3.60(s, 2H), 3.80(q,
2H), 7.30-7.60(m, 4H), 7.90(s, 1H), 8.55(brs, 1
H), 8.60(s, 1H), 9.10(s, 1H)
４７％。融点１７０℃（分解）。 MS：m／e 439.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.10(t, 3H), 1.30(s, 6H), 3.60(s, 2H), 3.80(q,
2H), 7.30-7.60(m, 4H), 7.90(s, 1H), 8.55(brs, 1
H), 8.60(s, 1H), 9.10(s, 1H)
【００３２】実施例４ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２,２,２−トリフ
ルオロエチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェ
ニル）〕ピリミジンカルボキサミド
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２,２,２−トリフ
ルオロエチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェ
ニル）〕ピリミジンカルボキサミド
【化１１】 この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
１％。融点１１５℃。 MS：m／e 493.1(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO, ppm):
1.20(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.70(t, 2H), 7.00(brs,
2H), 7.20-7.40(m, 4H), 7.40-7.50(m, 1H), 7.80(s, 1
H)
１％。融点１１５℃。 MS：m／e 493.1(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO, ppm):
1.20(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.70(t, 2H), 7.00(brs,
2H), 7.20-7.40(m, 4H), 7.40-7.50(m, 1H), 7.80(s, 1
H)
【００３３】実施例５ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２,２,３,３,３−
ペンタフルオロプロピル）−Ｎ−（３−トリフルオロメ
トキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２,２,３,３,３−
ペンタフルオロプロピル）−Ｎ−（３−トリフルオロメ
トキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１２】 この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
１１％。融点２８７℃。 MS：m／e 543.1(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.25(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.80(t, 2H), 7.35(m,
1H), 7.50-7.60(m, 3H), 8.00(s, 1H), 8.50-9.20(br
s, 2H), 8.60(s, 1H)
１１％。融点２８７℃。 MS：m／e 543.1(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.25(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.80(t, 2H), 7.35(m,
1H), 7.50-7.60(m, 3H), 8.00(s, 1H), 8.50-9.20(br
s, 2H), 8.60(s, 1H)
【００３４】実施例６ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−（２,２,３,
３−テトラフルオロエトキシ）フェニル）〕ピリミジン
カルボキサミド塩酸塩
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−（２,２,３,
３−テトラフルオロエトキシ）フェニル）〕ピリミジン
カルボキサミド塩酸塩
【化１３】 この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
６８％。融点＞３００℃。 MS：m／e 443.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 6.85(t, 1H), 7.05(m,
1H), 7.45(dd, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.85(m,1H), 8.70
(m, 2H), 8.80(brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 11.40(s, 1
H)
６８％。融点＞３００℃。 MS：m／e 443.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 6.85(t, 1H), 7.05(m,
1H), 7.45(dd, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.85(m,1H), 8.70
(m, 2H), 8.80(brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 11.40(s, 1
H)
【００３５】実施例７ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−
（２,２,３,３−テトラフルオロエトキシ）フェニ
ル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−
（２,２,３,３−テトラフルオロエトキシ）フェニ
ル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１４】 この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
３５％。融点２４０℃（分解）。 MS：m／e 457.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.30(s, 6H), 3.40(s, 3H), 3.60(s, 2H), 6.80(t,
1H), 7.20(dd, 1H), 7.35-7.50(m, 3H), 7.90(s, 1H),
8.50(brs, 1H), 8.65(s, 1H), 9.05(brs, 1H)
３５％。融点２４０℃（分解）。 MS：m／e 457.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.30(s, 6H), 3.40(s, 3H), 3.60(s, 2H), 6.80(t,
1H), 7.20(dd, 1H), 7.35-7.50(m, 3H), 7.90(s, 1H),
8.50(brs, 1H), 8.65(s, 1H), 9.05(brs, 1H)
【００３６】実施例８ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−
トリフルオロメトキシフェニル）ピリミジンカルボキサ
ミド塩酸塩
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−
トリフルオロメトキシフェニル）ピリミジンカルボキサ
ミド塩酸塩
【化１５】 この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
７６％。融点２８３℃。 MS：m／e 425.3(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.30(s, 6H), 3.30(s, 3H), 3.60(s, 2H), 7.40(d,
2H), 7.50(d, 2H), 7.85(s, 1H), 8.55(brs,1H), 8.60
(s, 1H), 9.05(brs, 1H)
７６％。融点２８３℃。 MS：m／e 425.3(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.30(s, 6H), 3.30(s, 3H), 3.60(s, 2H), 7.40(d,
2H), 7.50(d, 2H), 7.85(s, 1H), 8.55(brs,1H), 8.60
(s, 1H), 9.05(brs, 1H)
【００３７】実施例９ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチル−２−イミダゾリ
ジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２−トリフ
ルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド
塩酸塩
ジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２−トリフ
ルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド
塩酸塩
【化１６】 この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
３３％。融点２９５℃。 MS：m／e 411.3(M+＋1); 270 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.35-7.50(m, 3H), 7.
65(m, 1H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.75-9.40(br
s, 2H), 10.90(s, 1H)
３３％。融点２９５℃。 MS：m／e 411.3(M+＋1); 270 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.35-7.50(m, 3H), 7.
65(m, 1H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.75-9.40(br
s, 2H), 10.90(s, 1H)
【００３８】実施例１０ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（４−トリフルオロ
メトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（４−トリフルオロ
メトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１７】 この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
１８％。融点＞３００℃。 MS：m／e 411.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.65(s, 2H), 7.40(d, 2H), 7.85(d,
2H), 8.65(d, 2H), 8.80(brs, 1H), 9.30(brs, 1H), 1
1.15(s, 1H)
１８％。融点＞３００℃。 MS：m／e 411.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.65(s, 2H), 7.40(d, 2H), 7.85(d,
2H), 8.65(d, 2H), 8.80(brs, 1H), 9.30(brs, 1H), 1
1.15(s, 1H)
【００３９】実施例１１ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−３−（ジフルオロメ
チルチオ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−３−（ジフルオロメ
チルチオ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１８】 この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
４２％。融点２９４℃（分解）。 MS：m／e 409(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.78(s, 2H), 7.30-7.55(m, 3H), 7.
33(t, 1H), 7.84(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.68(s,2H),
8.85(brs, 1H), 9.32(brs, 1H), 11.20(s, 1H)
４２％。融点２９４℃（分解）。 MS：m／e 409(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.78(s, 2H), 7.30-7.55(m, 3H), 7.
33(t, 1H), 7.84(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.68(s,2H),
8.85(brs, 1H), 9.32(brs, 1H), 11.20(s, 1H)
【００４０】実施例１２ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−メチル−（３−トリ
フルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミ
ド
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−メチル−（３−トリ
フルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミ
ド
【化１９】 １−アミジノ−４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−
オン４８４mg（３.１ミリモル）を、乾燥ＤＭＥ３mlに
懸濁しそして同じ溶剤７ml中の２−シアノ−３−エトキ
シアクリル酸（３−トリフルオロメトキシフェニル）ア
ミド８００mgの溶液を、０℃で滴加する。混合物をＲＴ
で３時間撹拌しそして氷酢酸３mlで処理する。透明な溶
液を一夜放置しそしてさらに７０℃で２時間加熱して反
応を完了させる。それを、炭酸水素ナトリウム溶液で中
和しそして酢酸エチルで抽出しそして有機相を飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。シリカゲル（２０：１の酢酸エチル／メタノール）
上でカラムクロマトグラフィー処理することにより精製
した後、白色の固体３００mg（＝２７.２％）を得た。
融点１８５℃。 MS：m／e 425.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.20(s, 6H), 3.35(s, 3H), 3.55(s, 2H), 6.95(br
s, 2H), 7.20-7.40(m, 4H), 7.45(m, 1H), 7.75(s, 1H)
オン４８４mg（３.１ミリモル）を、乾燥ＤＭＥ３mlに
懸濁しそして同じ溶剤７ml中の２−シアノ−３−エトキ
シアクリル酸（３−トリフルオロメトキシフェニル）ア
ミド８００mgの溶液を、０℃で滴加する。混合物をＲＴ
で３時間撹拌しそして氷酢酸３mlで処理する。透明な溶
液を一夜放置しそしてさらに７０℃で２時間加熱して反
応を完了させる。それを、炭酸水素ナトリウム溶液で中
和しそして酢酸エチルで抽出しそして有機相を飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。シリカゲル（２０：１の酢酸エチル／メタノール）
上でカラムクロマトグラフィー処理することにより精製
した後、白色の固体３００mg（＝２７.２％）を得た。
融点１８５℃。 MS：m／e 425.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.20(s, 6H), 3.35(s, 3H), 3.55(s, 2H), 6.95(br
s, 2H), 7.20-7.40(m, 4H), 7.45(m, 1H), 7.75(s, 1H)
【００４１】実施例１３ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−ジフルオロメ
トキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−ジフルオロメ
トキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化２０】 この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
７７％。融点３０６℃。 MS：m／e 393(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 6.95(dd, 1H), 7.20
(t, 1H), 7.40(t, 1H), 7.55-7.70(m, 2H), 8.70(s, 1
H), 8.75(s, 1H), 8.85(brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 11.
25(s, 1H)
７７％。融点３０６℃。 MS：m／e 393(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 6.95(dd, 1H), 7.20
(t, 1H), 7.40(t, 1H), 7.55-7.70(m, 2H), 8.70(s, 1
H), 8.75(s, 1H), 8.85(brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 11.
25(s, 1H)
【００４２】実施例１４ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２,２,−ジフルオ
ロベンゾ−１,３−ジオキソール−５−イル）〕ピリミ
ジンカルボキサミド塩酸塩
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２,２,−ジフルオ
ロベンゾ−１,３−ジオキソール−５−イル）〕ピリミ
ジンカルボキサミド塩酸塩
【化２１】 この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
８１％。融点３１６℃。 MS：m／e 407(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.45(d, 1H), 7.55(d
d, 1H), 7.90(d, 1H), 8.75(s, 1H), 8.85(brs, 1H),
9.35(brs, 1H), 11.40(s, 1H)
８１％。融点３１６℃。 MS：m／e 407(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.45(d, 1H), 7.55(d
d, 1H), 7.90(d, 1H), 8.75(s, 1H), 8.85(brs, 1H),
9.35(brs, 1H), 11.40(s, 1H)
【００４３】実施例１５ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２,２,３,３−テ
トラフルオロベンゾ−１,４−ジオキサン−６−イ
ル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２,２,３,３−テ
トラフルオロベンゾ−１,４−ジオキサン−６−イ
ル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化２２】 この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
９６％。融点３１５℃。 MS：m／e 557(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.50(d, 1H), 7.65(d
d, 1H), 7.90(d, 1H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.8
0(brs, 1H), 9.25(brs, 1H), 11.40(s, 1H)
９６％。融点３１５℃。 MS：m／e 557(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.50(d, 1H), 7.65(d
d, 1H), 7.90(d, 1H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.8
0(brs, 1H), 9.25(brs, 1H), 11.40(s, 1H)
【００４４】実施例１６ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−クロロ−４−
トリフルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキ
サミド塩酸塩
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−クロロ−４−
トリフルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキ
サミド塩酸塩
【化２３】 この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
７９％。融点３２１℃。 MS：m／e 445, 447(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6,
ppm): 1.35(s, 6H),3.75(s, 2H), 7.60(d, 1H), 7.80
(dd, 1H), 8.15(d, 1H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H),
8.80(brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 11.45(s, 1H)
７９％。融点３２１℃。 MS：m／e 445, 447(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6,
ppm): 1.35(s, 6H),3.75(s, 2H), 7.60(d, 1H), 7.80
(dd, 1H), 8.15(d, 1H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H),
8.80(brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 11.45(s, 1H)
【００４５】実施例１７ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−ブロモ−４−
トリフルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキ
サミド塩酸塩
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−ブロモ−４−
トリフルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキ
サミド塩酸塩
【化２４】 この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
８６％。融点３２２℃。 MS：m／e 489, 491(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6,
ppm): 1.35(s, 6H),3.75(s, 2H), 7.55(dd, 1H), 7.85
(dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.80(brs, 1H), 9.30(brs, 1
H), 11.40(s, 1H)
８６％。融点３２２℃。 MS：m／e 489, 491(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6,
ppm): 1.35(s, 6H),3.75(s, 2H), 7.55(dd, 1H), 7.85
(dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.80(brs, 1H), 9.30(brs, 1
H), 11.40(s, 1H)
【００４６】実施例１８ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−３−（２,２,２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサ
ミド塩酸塩
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−３−（２,２,２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサ
ミド塩酸塩
【化２５】 この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
７３％。融点３１３℃。 MS：m／e 425(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 4.75(q, 2H), 6.70(d,
1H), 7.25-7.45(m, 2H), 7.55(s, 1H), 8.65(s,1H),
8.70(s, 1H), 8.85(brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 11.15
(s, 1H)
７３％。融点３１３℃。 MS：m／e 425(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 4.75(q, 2H), 6.70(d,
1H), 7.25-7.45(m, 2H), 7.55(s, 1H), 8.65(s,1H),
8.70(s, 1H), 8.85(brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 11.15
(s, 1H)
【００４７】実施例１９ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−４−（２,２,２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサ
ミド塩酸塩
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−４−（２,２,２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサ
ミド塩酸塩
【化２６】 この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
６１％。融点３２４℃。 MS：m／e 425(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 4.75(q, 2H), 7.10お
よび7.70(AA′BB′-システム, 4H), 8.65(s, 1H),8.70
(s, 1H), 8.80(brs, 1H), 9.30(brs, 1H), 11.00(s, 1
H)
６１％。融点３２４℃。 MS：m／e 425(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 4.75(q, 2H), 7.10お
よび7.70(AA′BB′-システム, 4H), 8.65(s, 1H),8.70
(s, 1H), 8.80(brs, 1H), 9.30(brs, 1H), 11.00(s, 1
H)
【００４８】実施例２０ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−ペンタフルオ
ロエトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−ペンタフルオ
ロエトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド
【化２７】 この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
４０％。融点２９４℃（分解）。 MS：m／e 461(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.13(d, 1H), 7.50(t,
1H), 7.74(d, 1H), 7.90(s, 1H), 8.66(s, 2H),8.87(b
rs, 1H), 9.32(brs, 1H), 11.30(s, 1H)
４０％。融点２９４℃（分解）。 MS：m／e 461(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.13(d, 1H), 7.50(t,
1H), 7.74(d, 1H), 7.90(s, 1H), 8.66(s, 2H),8.87(b
rs, 1H), 9.32(brs, 1H), 11.30(s, 1H)
【００４９】実施例２１ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−トリ
フルオロメトキシフェニル）ピリミジンカルボキサミド
２−オン−１−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−トリ
フルオロメトキシフェニル）ピリミジンカルボキサミド
【化２８】 この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
１７％。融点２６５℃。 MS：m／e 429.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.25(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.30(m, 1H), 7.40-7.
50(m, 2H), 7.60-7.75(m, 3H), 8.70(s, 1H),10.15(s,
1H)
１７％。融点２６５℃。 MS：m／e 429.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, pp
m): 1.25(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.30(m, 1H), 7.40-7.
50(m, 2H), 7.60-7.75(m, 3H), 8.70(s, 1H),10.15(s,
1H)
【００５０】実施例２２ ４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−トリフルオロ
チオメチルフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸
塩
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−トリフルオロ
チオメチルフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸
塩
【化２９】 この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
３７％。融点＞３００℃。 MS：m／e 427.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO, ppm):
1.30(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.40-7.60(m, 2H), 7.90
(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.70(m, 2H), 8.80(brs, 1H),
9.30(brs, 1H), 11.30(s, 1H)
３７％。融点＞３００℃。 MS：m／e 427.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO, ppm):
1.30(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.40-7.60(m, 2H), 7.90
(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.70(m, 2H), 8.80(brs, 1H),
9.30(brs, 1H), 11.30(s, 1H)
【００５１】発明の詳細な説明において使用された略号
は、次の意義を有す。 ＤＭＥ ジメトキシエタン ＮＥｔ3 トリエチルアミン ＬＤＬ 低密度リポ蛋白質 ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
は、次の意義を有す。 ＤＭＥ ジメトキシエタン ＮＥｔ3 トリエチルアミン ＬＤＬ 低密度リポ蛋白質 ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲールハルト・イエーネ ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ゼーバハシユトラーセ22 (72)発明者 ノルベルト・クラス ドイツ連邦共和国60487フランクフルト. ゲオルク−シユパイアー−シユトラーセ60 (72)発明者 ハンス−ルートヴイヒ・シエーフアー ドイツ連邦共和国55252マインツ−カステ ル．フランクフルターシユトラーセ15
Claims (9)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｒ1は、水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（１個または２個
以上またはすべての水素は、弗素によって置換されてい
てもよい）であり、 Ｒ2は、弗素、塩素、臭素、水素、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−
アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（アルキル基に
おいて、１個または２個以上またはすべての水素は、弗
素によって置換されている）であり、 Ｒ3は、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−
Ｃ8)−アルキル（アルキル基において、１個または２個
以上またはすべての水素は、弗素によって置換されてい
る）であり、またはＲ2およびＲ3は、一緒になって、式
−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキレン−Ｏ−（式中、アルキル
基において、１個または２個またはすべての水素は、弗
素によって置換されている）の基を形成していてもよ
い〕の４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カル
ボキサミドまたはその生理学的に許容し得る酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（１個ま
たは２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換
されていてもよい）であり、 Ｒ2が、弗素、塩素、臭素、水素、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−
アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（アルキル基に
おいて、１個または２個以上またはすべての水素は、弗
素によって置換されている）であり、 Ｒ3が、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−
Ｃ4)−アルキル（アルキル基において、１個または２個
以上またはすべての水素は、弗素によって置換されてい
る）であり、またはＲ2およびＲ3が、一緒になって、式
−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキレン−Ｏ−（アルキル基にお
いて、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素
によって置換されている）の基を形成していてもよい請
求項１記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し
得る酸付加塩。 - 【請求項３】 Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（１個ま
たは２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換
されていてもよい）であり、 Ｒ2が、水素、臭素であり、 Ｒ3が、−ＯＣＦ3である請求項１または２記載の式Ｉの
化合物またはその生理学的に許容し得る酸付加塩。 - 【請求項４】 次の反応スキーム 【化２】 によって、式IIの化合物を相当する酸クロライドに変換
しそして補助塩基を添加しまたは添加することなしに適
当な溶剤中において０℃〜２００℃の温度で、この化合
物を式III（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式Ｉに対して
示した意義を有す）の化合物と反応させて式Ｉの化合物
を得、場合によっては、得られた式Ｉの化合物を生理学
的に許容し得る塩に変換するかまたは得られた塩を生理
学的に許容し得る塩に変換することからなる請求項１〜
３の何れかの項記載の式Ｉの化合物の製法。 - 【請求項５】 次の反応スキーム 【化３】 によって、式IV（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式Ｉに対
して示した意義を有す）の化合物を環化して式Ｉの化合
物を得ることからなる請求項１〜３の何れかの項記載の
式Ｉの化合物の製法。 - 【請求項６】 請求項１〜３の何れかの項記載の１種ま
たは２種の化合物を含有する医薬組成物。 - 【請求項７】 請求項１〜３の何れかの項記載の１種ま
たは２種以上を含有する医薬組成物を製造する方法。 - 【請求項８】 脂質代謝の疾患を治療するための請求項
１〜３の何れかの項記載の化合物。 - 【請求項９】 高脂血症を治療するための請求項１〜３
の何れかの項記載の化合物。
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|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| JP2013501737A (ja) * | 2009-08-14 | 2013-01-17 | バイエル・クロップサイエンス・アーゲー | 殺虫性カルボキサミド類 |
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-
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