JP4101905B2 - 4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミド、それらの製法、これらの化合物を含有する医薬およびそれらの使用 - Google Patents
4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミド、それらの製法、これらの化合物を含有する医薬およびそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4101905B2 JP4101905B2 JP16581497A JP16581497A JP4101905B2 JP 4101905 B2 JP4101905 B2 JP 4101905B2 JP 16581497 A JP16581497 A JP 16581497A JP 16581497 A JP16581497 A JP 16581497A JP 4101905 B2 JP4101905 B2 JP 4101905B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- fluorine
- dimethylimidazolidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(C)(CN1C(NC=C(C)C(N(*)c2c(*)cc(*)c(*)c2)=O)=*)N(C)C1=O Chemical compound CC(C)(CN1C(NC=C(C)C(N(*)c2c(*)cc(*)c(*)c2)=O)=*)N(C)C1=O 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボン酸の第三級アミドおよびその酸付加塩に関するものである。特に、本発明は、置換された4−アミノ−2−(イイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−N−(フルオロアルキル)−N−(置換された)フェニルカルボキサミドおよびその酸付加塩に関するものである。
脂肪症および脂質代謝の疾患の治療に4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−N−(アルキル−N−フェニル)カルボキサミドを使用することは、すでに記載された〔欧州特許0 557 879参照〕。
しかしながら、薬剤として提案されたN−フェニルアミドおよび実際にアルキル−置換された第三級アミドの代謝における安定性は、完全に満足されるものではない。代謝における高い安定性は、代謝産物による可能な副作用を除去するために重要である。
【0002】
本発明は、代謝における高い安定性、および、脂質代謝の疾患において治療的に利用できる作用、特に抗高脂血作用を有する入手可能な化合物を製造する目的に基づいている。
驚くべきことに、アミド窒素原子がジ置換された、すなわち、置換されたフェニル基のほかに他の基、実際にはフルオロアルキル基を有してい第三級4−アミノ−2−ウレイド−ピリミジン−5−(N−フェニル)カルボキサミドは、良好な脂質−低下作用を有しそして代謝的脱アルキル化に関する代謝において増加された安定性を有するということが見出された。
【0003】
本発明は、式I
【化5】
〔式中、
R1は、(C1〜C8)−アルキル(1個または2個以上の水素は、弗素によって置換されている)であり、
R2は、弗素、塩素、臭素、水素、−O−(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−アルキル(アルキル基において、1個または2個以上の水素は弗素によって置換されていてもよい)であり、
R3は、弗素、塩素、臭素、水素、−O−(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−アルキル(アルキル基において、1個または2個以上の水素は弗素によって置換されていてもよい)であり、
R4は、CF3、OCF3である〕の第三級4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミドおよびその生理学的に許容し得る酸付加塩に関するものである。
【0004】
式Iの好ましい化合物は、1個または2個以上の基が次の意義を有する、すなわち、
R1が、(C1〜C4)−アルキル(1個または2個以上の水素は弗素によって置換されている)であり、
R2が、弗素、塩素、水素、−O−(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルキル(アルキル基において、すべての水素は弗素によって置換されていてもよい)であり、
R3が、弗素、塩素、臭素、水素、−O−(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルキル(アルキル基において、1個または2個以上の水素は弗素によって置換されていてもよい)であり、
R4が、CF3、OCF3である化合物およびその生理学的に許容し得る酸付加塩である。
【0005】
式Iの特に好ましい化合物は、1個または2個以上の基が次の意義を有する、すなわち
R1が、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル、2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチルであり、
R2が、弗素、塩素、水素、−CF3、−OCF3であり、
R3が、弗素、塩素、水素、−CF3、−OCF3であり、
R4が、CF3である化合物および生理学的に許容し得る酸付加塩である。
【0006】
生理学的に許容し得る酸付加塩は、“Deutsches Arzneibuch"〔ドイツ薬局〕(9th Edition 1986, Official Issue, Deutscher Apotheker-Verlay Stuttgart)19頁における定義による水に容易に可溶性、可溶性または難溶性である化合物を意味するものとして理解される。化合物の塩酸塩および硫酸塩が好ましい。さらに、本発明は、式Iの4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミドを製造する3通りの方法に関するものである。
【0007】
方法A
【化6】
式Iの化合物を製造する方法Aは、補助塩基(例えばNEt3)を添加しまたは添加することなく、適当な溶剤(例えばDME)中において0℃〜200℃の温度で、式IIの化合物を式III(式中、R1、R2、R3およびR4は、式Iに示した意義を有す)の化合物と反応させて、式Iの化合物を得、場合によっては、得られた式Iの化合物を生理学的に許容し得る塩に変換するかまたは、場合によっては得られた塩を生理学的に許容し得る塩に変換することからなる。
【0008】
方法B
【化7】
式Iの化合物を製造する方法Bは、式IV(式中、R1、R2、R3およびR4は、式Iに示した意義を有す)の化合物を環化して式Iの化合物を得ることからなる。型IVの化合物の製造そしてまた型Iの化合物を提供する環化は、欧州特許557 879に記載されている。
【0009】
方法C
【化8】
【0010】
式Iの化合物を製造する方法Cは、次の工程からなる。
a) 適当な溶剤、例えばエタノール中において0℃〜150℃の温度で、4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−カルボン酸エチルを2,2−ジエトキシ−1−メチルピロリジンと反応させて、4−(1−メチルピロリジン−2−イリデンアミノ)−2−(4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン−1−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸エチルを得る。
【0011】
b) 適当な溶剤、例えばアセトニトリル中において0℃〜150℃の温度で、最初の工程で得られた4−(1−メチルピロリジン−2−イリデンアミノ)−2−(4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸エチルをNalおよびTMSClと反応させて、4−(1−メチルピロリジン−2−イリデンアミノ)−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸を得る。
【0012】
c) 第2の工程で得られた4−(1−メチルピロリジン−2−イリデンアミノ)−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸を、式V(式中R1、R2、R3およびR4は、式Iに示した意義を有す)の化合物と反応させる。これは、TOTUおよび補助塩基、例えばトリエチルアミンの存在下において適当な溶剤、例えばCMF中において、0℃〜150℃の温度で実施される。工程c)において、式VIの化合物が得られる。
【0013】
d) 補助塩基、例えばアンモニア水溶液の存在下において適当な溶剤、例えばイソプロパノール中で0℃〜150℃の温度で、第3の工程で得られた式VI(式中、式中、R1、R2、R3およびR4は、式Iに示した意義を有す)の化合物をエチレンジアミンと反応させて式Iの化合物を得る。
【0014】
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸〔この酸クロライドは方法Aの出発物質を形成するまたはこのエステルは方法Cの出発物質を形成する〕は、次のようにして製造される。
【化9】
【0015】
第1の工程においては、例えばKOHのような塩基の存在下において適当な溶剤、例えばイソプロパノール中で0℃〜150℃の温度で、1−アミジノ−4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン臭化水素酸塩および2−シアノ−3−アルコキシアクリル酸アルキルを反応させて3−(1−アミジノ−4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン)−2−シアノアクリル酸アルキルを得る。
第2の工程においては、トリフルオロ酢酸または酢酸の存在下において適当な溶剤、例えばトルエン中で0℃〜150℃の温度で3−(1−アミジノ−4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン)−2−シアノアクリル酸アルキルを環化して4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸アルキルを得る。
第3の工程においては、4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸アルキルを、既知の方法によって加水分解して、4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸を得る。
【0016】
本発明は、また、非毒性の不活性の医薬的に適当な賦形剤のほかに本発明による1種または2種以上の活性化合物を含有するまたは本発明による1種または2種以上の活性化合物からなる医薬製剤およびこれらの医薬製剤を製造する方法に関するものである。
非毒性の不活性の医薬的に適当な賦形剤は、医薬的に許容し得る固体、半固体または液状の希釈剤、充填剤および何れかの型の補助剤を意味するものとして理解されるべきでありそしてこれらの賦形剤は、活性化合物と混合した後に、適当な投与形態にする。
【0017】
本発明による化合物の適当な投与形態は、例えば錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、水性の溶液、懸濁液およびエマルジョン、適当である場合は滅菌された注射溶液、非水性のエマルジョン、懸濁液および溶液、スプレーそしてまた、活性化合物の持続性の製剤形態である。
治療的に活性な化合物は、上述した医薬製剤において、好都合には全混合物の約0.1〜99.0重量%、好ましくは0.5〜70.0重量%の濃度で存在させなければならない。
【0018】
スプレーの形態の溶液およびエーロゾルの投与濃度は、一般に0.1〜20重量%、好ましくは0.5〜5重量%である。
上述した医薬製剤は、また、本発明による活性化合物に加えて他の医薬的に活性な化合物を含有することができる。
上述した医薬製剤は、既知方法による慣用のやり方で、例えば活性化合物を賦形剤と混合することによって製造される。
【0019】
活性化合物または医薬製剤は、経口的に、非経口的に、腹腔内的におよび/または直腸的に投与することができる。
例えば脂血低下剤として利用することのできる本発明の化合物およびその塩は、賦形剤と一緒に有効な量の活性物質を含有し、経口的および非経口的投与に適した医薬製剤を製造するために使用することができる。好ましくは、希釈剤または賦形剤、例えばラクトース、デキストロース、庶糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、種々な型の澱粉および/またはグリセロールおよび滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレングリコールと一緒に活性化合物を含有する錠剤またはカプセル(ゼラチンカプセル)が使用される。錠剤はまた、結合剤、例えば炭酸マグネシウム、珪酸アルミニウムマグネシウム、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン、および適当である場合は、着色剤、風味料および甘味剤を含有することもできる。注射用溶液は、好ましくは、等張性の水性の溶液または懸濁液であってそしてこれらは滅菌することができそして補助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿展剤および/または乳化剤、可溶化剤、滲透圧を調節する塩および/または緩衝物質を含有することができる。必要に応じて他の薬理学的に活性な物質を含有することのできる本発明による医薬製剤は、例えば、普通の混合、顆粒形成およびパン−コーティング法によって製造され、活性化合物0.1%〜好ましくは80%、好ましくは約5%〜65%を含有する。
【0020】
経口的投与は、医薬的に慣用の製剤で、例えば錠剤、被覆された錠剤またはカプセルの形態で行われそしてこれらの製剤は、一日の投与につき、慣用の賦形剤および/または構成成分との混合物として活性化合物5〜1000mg、好ましくは20〜200mgを含有する。5〜200mgの個々の投与量を好ましくは一日に1〜3回投与することができる。
【0021】
しかしながら、処置される患者の性質および体重、疾患の性質および程度、製剤および薬剤の投与の型および投与が行われる時間または間隔によって、上述した投与量から逸脱することが必要であり得る。すなわち、ある場合においては、活性化合物の上述した量以下の量で十分であるが、他の場合においては、活性化合物の上述した量以上でなければならない。それぞれの場合において必要な活性化合物の最適の投与量および投与の型の決定は、専門的知識に基づき当業者によって容易に実施されることができる。
【0022】
代謝において化合物が安定しているので、式Iの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、脂質代謝の疾患、特に高脂血症を治療するための理想的な薬剤である。LDL受容体に影響を与えることによって、化合物は特に血漿レベルを有効に低下させるのに特に適している。次の結果は、記載した化合物の薬理学的活性を確証する。
【0023】
1a.至る所においてモデルとして認められているヒトの肝細胞腫細胞系Hep G2において、LDL受容体mRNAレベルは、式Iの化合物によって増加される(表I)。
1b.ラットの肝臓においてさえも、数時間以内にLDL受容体mRNAレベルは、式Iの化合物によって増加される(表II)。
刺激は、比較対照の170〜350%の範囲にある(比較対照=100%)。mRNAの調製は、Chomczynski P. およびSacchi N. の方法〔Anal. Biochem. 162, 156〜159(1987)〕によって実施された。器官(例えば肝臓)において、冷凍貯蔵した組織を、あらかじめ乳鉢中でドライアイス上で均質化しそしてmRNAを標準方法〔Sambrook, J. Fritsch E. F. およびManiatis T., Molecular Cloning, second Edition, Cold Spring Harbor(1989)参照〕によってOligo dTによりさらに強化した。この文献での方法のコレクションにおいては、本文で使用されるすべての他の関連した分子生物学的標準方法もまた説明されている。このようにして得られた溶解したmRNA5〜20μmを標準方法によって変性し1%の水平アガロースゲル上で分離した。mRNAを毛細管ブロットによってHybond N膜(Amersham)に移す。使用した特異的なハイブリダイゼーションプローブは、部分的LDL受容体cDNAクローンおよび内部標準のβ−アクチン遺伝子を含有するプラスミドである。両方のプラスミドは、5×109 cpm/μgの比活性までAmershamのランダムプライマーキット(random primer kit)によって標識した。プレハイブリダイゼーション、ハイブリダイゼーションおよびフィルターの洗浄は、標準方法によって実施した。それから、フィルムを、強化スクリーンの存在下において−70℃で14日までCronex4フィルム(Dupont)上で露出しそしてハイブリダイゼーションシグナルを、商業的レーザーデンシトメーターを使用して、フィルム−黒色化強度によって定量した。それから、LDL受容体バンドおよびアクチンバンドの強度の指数を内部標準として測定して収量変動を補正した。
【0024】
表Iは、16時間の培養後の全血清中の式Iの選択した化合物(化合物の最終濃度10-6M)によるHep G2細胞におけるLDL受容体mRNA発現の刺激を示す。Hep G2細胞は、RPMI 1640標準培地中のウシ胎仔血清(最終濃度10%)を使用して培養した。使用した誘導比較対照は、血清を含有していないRPMI培地である。それから、全体のmRNAを調製しそして関連したLDL受容体mRNAおよびβ−アクチンmRNAレベルを、ノーザンブロット技術により測定した。比較対照(物質を添加しない)のLDL受容体mRNAシグナルおよびβ−アクチンmRNAシグナルの指数を100%としてセットしそして化合物の影響下で達成されるそれ以上のLDL受容体mRNAレベルの刺激を、比較対照の%で表示した。
【0025】
【表1】
【0026】
表IIは、式Iの選択した化合物の投与(30mg/kgの投与量)後6時間のラット肝臓におけるLDL受容体mRNAの刺激を示す。肝臓組織は、取出しそして液体窒素中でショック−凍結した。
それから、mRNAを単離し相対的LDL受容体mRNAレベルを、ノーザンブロット技術により測定した。
未処理の比較対照動物のmRNAレベルを100%としてセットしそして比較対照のLDL受容体mRNAの刺激(%)を計算した。
【0027】
【表2】
【0028】
代謝における安定性についての実験
R1=アルキルである式Iの化合物が、代謝において、R1=Hである式Iの化合物(以下化合物Aと称す)に分解されることは知られている。以下の実験は、4−アミノ−2−(4,4−ジメチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ピリミジン−5−N−(エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)カルボキサミド塩酸塩(EP 0 557 879の実施例2の化合物−以下化合物Bと称す)と比較した、本発明による式Iの化合物の脱アルキル化傾向を試験するために使用した。
【0029】
1.1 ヒトの肝細胞
ヒトの肝細胞は、University of Pittsburgh, Pathology Divisionによって調製された。肝臓の灌流後、インスリン(7M)、デキサメタゾン(7M)、ペンストレップおよびフンガゾン(Gibco)を添加したウィリアムスE培地を使用して、細胞懸濁液が調製された。この懸濁液は、フラスコ中において塗抹(streaked out)そして培地に10%の牛血清が補給された。この培地を血清を含有していないウィリアムスEと交換した後、フラスコを室温で処置し、処置後、培地を再び交換した。トリパンブルー(Trypan Blue)を使用した生存能力試験に対して、細胞は>95%の生存能力を示した。肝臓灌流から培養の開始までの時間は、約48時間であった。培養液は、培地25ml中に約12×106の肝細胞を含有している。
【0030】
1.2 9000gの肝臓フラクションの調製
1.2.1.ヒト
−78℃で貯蔵されたヒトの肝臓の片の冷凍された試料を、4℃の温度の1.1%濃度の塩化カリウム溶液に導入することによって解凍した。このような冷凍/解凍循環は、代謝的に関連した酵素に不利な影響を与えない〔P. J. Meier, H. K. Mueller, B. Dick, U. A. Meyer;Gastroenterology 85, 682(1983)〕。解凍後、肝臓の片を標準方法によって調製した〔A. Y. H. Lu, W. Levin;Biochem. Biophys. Res. Comm. 46, 1339〜1344(1972), P. G. Gervasi等;Xenobiotica 12/8, 517(1982)〕。調製の間中、温度を0℃と4℃との間に保持した。個々の酵素の差を除去するために、10人のヒトの肝臓の9000gのフラクションを混合した。
【0031】
1.2.2.9000gの肝臓フラクションの蛋白含有量
9000gのフラクションのチトクロームP 450の含量を、以下の通り測定した〔T. Omura, R. Sato;J. Biol. Chem. 239, 2370(1964)〕。
* 10人のヒトからの肝臓試料の混合物
【0032】
1.3 培養方法
1.3.1.肝細胞および9000gのフラクション
試験物質を、約10mg/mlの濃度においてDMSOに溶解した。この溶液のアリコートを、滅菌条件下で、肝細胞培養液または9000gのフラクションに加えた。培養は、5%のCO2および>90%の大気湿度を有する大気中で37℃で実施した。培養時間は、9000gのフラクションに対しては3時間そして肝細胞に対しては48時間であった。NADPHおよびMg2+を、補助因子として9000gのフラクションに加えた〔P. G. Gervasi等;Xenobiotica 12/8, 517(1982)〕。すべての試料を、培養後すぐに冷凍し分析まで−20℃以下で貯蔵した。
【0033】
1.3.2.比較対照およびブランク培養
試験物質は、培地中における物質の安定性を証明するために、9000gのフラクションおよび肝細胞の培地に対する緩衝系(buffer system)中で適当な濃度でインキュベートした。
それぞれの種類およびそれぞれの時間に対して、肝細胞および9000gのフラクションを使用した培養を、すべて、試験物質の添加なしに実施した。得られた試料は、クロマトグラフィー分析における比較対照として使用した。
【0034】
1.4.Aの測定
試験管内培養混合物中のAを定量的に測定するために、それぞれの混合物0.25μlを、それぞれの場合において牛血清0.75μlで希釈した。これらの試料を血清中におけるB遊離塩基および代謝産物A遊離塩基を測定するために、次の試験によって分析した。
内部標準の調製された溶液(メタノール1ml当りR1=CH3、R2、R3=HおよびR4=CF3である式Iの化合物10μg)50μl、酢酸ナトリウム緩衝液(0.4M、pH5.5)0.1mlおよびエチルエーテル5mlを、血清0.1mlに加えた。混合物を、20分振盪した。遠心分離後に、有機相4mlを、移し、n−ヘキサン3mlを加え混合物を1%(v/v)濃度の水性トリフルオロ酢酸0.5mlで抽出した。上部有機層を吸引分離し捨てた。有機溶剤の残りを除去するために、水性残留物を40℃で30分蒸発した。残った水性相100μlを、HPLC装置に注入した。HPLC分析は、水800g、アセトニトリル270gおよびトリフルオロ酢酸1mlの移動相を使用してC 18 RPカラム(TosoHaas Semi-Micro TSK gel ODS 80 TS)上で実施した。流速は、0.2ml/分であった。分析物の定量的測定は、γ=240nmにおけるUV検出器を用いてピークの高さを測定することによって実施した。検量範囲は、希釈しない試験管内試料1ml当り200〜0.2μgに相当する50〜0.05μg/mlである。検出限界は、希釈しない試験管内試料1ml当り0.2μgに相当する0.05μg/mlである。
【0035】
さらに、未調製試料(unprepared samples)を、以下のHPLC系を使用して放射線−検出器およびUV検出器を用いて分析した。
カラム:Nucleosil 100または120 C 18.5μm、 250×4〔内径〕mm(CTI GmbH, Idstein, Germany)
溶離剤A:水中の0.1重量%の酢酸アンモニウム
溶離剤B:1:4(v/v)の溶離剤A/アセトニトリル
【表3】
検出:放射線検出器Ramona 92(Raytest, Straubenhardt, Germany)254 nmにおけるUV;検出器モデル204(Linear Instruments, Reno, Nevada, USA)
【0036】
【表4】
表1から、本発明による式Iの化合物は、比較化合物Bより大きい安定性を有しているということを推測することができる。
以下の実施例は、本発明を実施例に記載された生成物および実施化に限定することなく、本発明をより詳細に説明するために示すものである。
【0037】
【実施例】
実施例1(方法A)
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−〔(3−トリフルオロメチル)フェニル〕カルボキサミド塩酸塩
第1工程:4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−〔(3−トリフルオロメチル)フェニル〕カルボキサミドの製造
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−ピリミジン−カルボン酸9.66g(0.038モル)を、乾燥したDME100mlに懸濁し、それから塩化チオニル11.5ml(161ミリモル)を、室温で撹拌しながら滴加しそして次に混合物を5時間(85℃〜90℃)還流する。過剰の塩化チオニルを除去するために、DME 50mlを留去する。それぞれの場合(全体で3×反復)において、新鮮な無水のDME 50mlを加えそしてDME 50mlが再び留去する。その後、もう一度DME 50mlを加える。それから、N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−トリフルオロメチルアニリン11.2g(0.046モル)およびトリエチルアミン5.75g(0.046モル)の混合物を、40℃で撹拌しながら、酸クロライド懸濁液に滴加する。僅かな加温が起こる。混合物を、60〜70℃で5分撹拌し、それから、さらにトリエチルアミン2.3mlを滴加しそして混合物を80℃で30分撹拌し、そしてそれから、室温で一夜放置する。この後にH2O 150mlを滴加し(僅かに加温)そしてDMEを回転蒸発器上で除去する。酸性の水性相を、酢酸エチルで一度抽出し、2N NaOH水溶液を使用してpH8〜9に調節しそして酢酸エチルで3回以上抽出する。合した抽出液を、MgSO4を使用して乾燥し、濾過しそして濃縮する。粗製生成物4gがフォーム状の固体の形態で得られた。シリカゲルおよび溶離剤として酢酸エチル/メタノール(10:1)を使用したカラムクロマトグラフィーによって、精製を実施した。精製された生成物2.5g(使用したカルボン酸を基にして、理論値の13.8%)が、白色の結晶として単離された。融点:248℃。
MS:m/e 477.2(M++1);200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.2(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.75(q, 2H), 7.0(brs, 2H), 7.28(s, 1H), 7.54-7.64(m, 3H), 7.75-7.82(m, 2H)
【0038】
第2工程:4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−〔(3−トリフルオロメチル)フェニル〕カルボキサミド塩酸塩の製造
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−〔(3−トリフルオロメチル)フェニル〕−カルボキサミド2.5g(0.005モル)を、アセトン60mlに懸濁する。0℃の飽和のエーテル性HCl溶液1mlを、湿気を排除して氷浴中で撹拌しながら滴加する。さらに、混合物を冷却浴中で2時間以上撹拌しそして室温で一夜放置する。それから、エーテル200mlを加え、結晶化がはじまった後に混合物を0℃に冷却しそして結晶を吸引濾去する。収量:白色の結晶2.5g(理論値の93%)。融点:>300℃。
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.25(s, 6H), 3.6(s, 2H), 4.75(t, 2H), 7.58-7.72(m, 3H), 7.95(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.62(s, 1H), 9.0(brs, 1H), 11.8-13.4(brs, 1H)
【0039】
実施例2(方法B)
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−N−〔(3−トリフルオロメチル)フェニル〕カルボキサミド塩酸塩
第1工程:塩化シアノアセチルの製造
シアノ酢酸30.6g(1.375モル)を1リットルの四頚フラスコ中の無水のエーテル420mlに溶解しそしてPCl5の全量75g(0.36モル)を、氷浴中で冷却しながら、小量ずつ加える。混合物を、PCl5が完全に溶解するまで、室温で3時間撹拌しそして真空中で濃縮し、そして残留物を、トルエンと一緒に2回真空中で蒸発して形成したPOCl3を除去する。残留する赤色の油を、直接次の反応に使用した(Org. Synth. (1973), Coll. Vol. V. 171-173頁による製造)。
第2工程:N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−N−〔(3−トリフルオロメチル)フェニル〕シアノアセトアミドの製造
上記反応で得られた塩化シアノアセチルを、無水のCH2Cl2 300mlに溶解しそして1リットルの四頚フラスコに導入する。無水のCH2Cl2 150mlに溶解したN−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−3−トリフルオロメチルアニリン58g(0.17モル)およびトリエチルアミン23.5ml(0.17モル)を滴加する。反応混合物は沸騰する。それを40℃で1時間以上撹拌しそしてそれから処理する。CH2Cl2 150mlおよびH2O 300mlを加えそして相を分離する。CH2Cl2相を水で洗浄(5×)しそしてH2O相をCH2Cl2で抽出(1×)する。合したCH2Cl2相をMgSO4を使用して乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮する。褐色の油状残留物70gが残る。精製のために、シリカゲル500gおよび溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチル(1:1)を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施する。このクロマトグラフィー処理によって、暗黄色のフォーム状物質としてN−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−N−〔(3−トリフルオロメチル)フェニル〕シアノアセトアミド48.6g(理論値の〜71%)を得た。
MS:m/e 411.1(M++1);200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):3.44(s, 2H), 4.68(t, 2H), 7.65-7.95(m, 4H)
【0040】
第3工程:エトキシメチレン−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−N−〔(3−トリフルオロメチル)フェニル〕シアノアセトアミドの製造
N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−N−〔(3−トリフルオロメチル)フェニル〕シアノアセトアミド48.5g(0.118モル)、オルトギ酸トリエチル39.5ml(0.237モル)および無水酢酸44.9ml(0.475モル)を、ガラススリーブを有する機械的撹拌機およびカラムヘッドを具備した250mlの四頚フラスコ中で、室温で一緒に混合しそして混合物を、油浴中で徐々に加熱する。反応は、145℃の浴温ではじまる。1〜2時間の経過中に約60mlが留去される。この時間の後に、反応は終了する(TLC検査)。すべての揮発性成分を、1mmHgの圧力および140℃の浴温で、真空中で留去する。残った残留物を、酢酸エチルで処理し、混合物を回転蒸発器上で濃縮しそして残留物をトルエンと一緒に1回蒸発する。残留した赤色〜褐色の油(56g、理論値の約100%)を、さらに精製することなしに、次の工程に使用した。
MS:m/e 467.1(M++1);200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.22(t, 3H), 4.38(q, 2H), 4.78(t, 2H), 7.65-7.9(m, 4H), 8.36(s, 1H)
第4工程:4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−N−〔(3−トリフルオロメチル)フェニル〕カルボキサミドの製造
撹拌および湿気を排除しながら、1−アミジノ−4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン22.5g(0.187モル)を、無水のDME 300ml中の懸濁液として導入する。無水のDME 300ml中のエトキシメチレン−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−N−〔(3−トリフルオロメチル)フェニル〕シアノアセトアミド56g(0.119モル)を0℃で徐々に滴加する。添加後、混合物を、室温で2時間撹拌する。この時間の後に、反応を終了する(TLC検査)。氷酢酸125mlを、撹拌しながらこの溶液に滴加しそしてそれを、50℃の温度で2時間撹拌する。室温で一夜放置した後、ピリミジン誘導体への環化を終了する。処理のために、副生成物として形成された沈殿した5−シアノ−4−ピリミドン誘導体を濾去する。濾液を濃縮し、氷酢酸をトルエンと一緒に蒸発しそして半固体の残留物を酢酸エチルにとる。さらに、形成された5−シアノ−4−ピリミドン誘導体の沈殿した量を、再び濾過により除去する。それから、酢酸エチル相を2N NaOH水溶液で2×および飽和塩化ナトリウム溶液で2×洗浄し、MgSO4を使用して乾燥し、濾過しそして回転蒸発器上で濃縮し、その後、残留物として、粗製生成物51gが暗色の油として得られる。シリカゲルおよび溶離剤としての酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーによって、精製を実施する。溶剤を蒸発した後、黄色の結晶として、4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−N−〔(3−トリフルオロメチル)フェニル〕カルボキサミド12.56g(理論値の18%)を得た。融点:185℃。
MS:m/e 577.2(M++1);200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.2(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.8(t, 2H), 7.0(brs,2H), 7.28(s, 1H), 7.54-7.64(m, 3H), 7.78-7.80(m, 2H)
【0041】
第5工程:4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−N−〔(3−トリフルオロメチル)フェニル〕カルボキサミド塩酸塩の製造
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−N−〔(3−トリフルオロメチル)フェニル〕カルボキサミド12.5g(0.023モル)を、アセトン200mlに溶解する。0℃の飽和のエーテル性HCl溶液6mlを、氷浴中で撹拌しながら滴加する。混合物を、湿気を排除しながら冷却浴中で2時間以上撹拌しそして室温で一夜放置する。その後、エーテル500mlを加え、混合物を結晶化の開始後、0℃に冷却しそして結晶を吸引濾去する。収量:僅かに帯黄色の結晶10g(理論値の71%)。融点:278℃(分解)。
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.25(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.80(t, 2H), 7.58-7.75(m, 3H), 7.95(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.64(s, 1H), 9.02(brs, 1H), 11.60-13.20(brs, 1H)
【0042】
実施例3
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−ピリミジン−5−N−(2,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロピル)−N−〔(3−トリフルオロメチル)フェニル〕カルボキサミド塩酸塩
この化合物は、実施例1の方法Aと同様にして製造される。収率10%。融点:>300℃。
MS:m/e 527.3(M++1);200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.30(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.80(t, 2H), 7.60-7.80(m, 3H), 7.95(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.70(brs, 1H), 9.10(brs, 1H)
【0043】
実施例4
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−ピリミジン−5−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−N−〔(3−トリフルオロメチル)フェニル〕カルボキサミド塩酸塩
この化合物は、実施例1の方法Aと同様にして製造される。収率12%。融点:278℃。
MS:m/e 577.2(M++1);200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.25(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.80(t, 2H), 7.58-7.75(m, 3H), 7.95(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.64(s, 1H), 9.02(brs, 1H), 11.60-13.20(brs, 1H)
【0044】
実施例5
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−〔(3−トリフルオロメトキシ)フェニル〕カルボキサミド
この化合物は、実施例1の方法Aと同様にして製造される。収率1%。融点:115℃。
MS:m/e 493.1(M++1);200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.20(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.70(t, 2H), 7.00(brs, 2H), 7.20-7.40(m, 4H), 7.40-7.50(m, 1H), 7.80(s, 1H)
【0045】
実施例6
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−〔(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル)フェニル〕カルボキサミド
この化合物は、実施例1の方法Aと同様にして製造される。収率1%。融点:90℃。
MS:m/e 495.2(M++1);200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.30(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.70(t, 2H), 7.00(brs, 2H), 7.30(s, 1H), 7.40-7.70(m, 2H), 7.90(m, 1H)
【0046】
実施例7
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−N−〔(3−トリフルオロメトキシ)フェニル〕カルボキサミド塩酸塩
この化合物は、実施例2の方法Bと同様にして製造される。収率11%。融点:287℃。
MS:m/e 543.1(M++1);200 MHz 1H-NMR(DMSO, ppm):1.25(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.80(t, 2H), 7.35(m, 1H), 7.50-7.60(m, 3H), 8.00(s, 1H), 8.50-9.20(brs, 2H), 8.60(s, 1H)
【0047】
実施例8
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−N−〔(4−クロロ−3−トリフルオロメチル)フェニル〕−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルボキサミド塩酸塩
この化合物は、実施例1の方法Aと同様にして製造される。収率12%。融点:268〜270℃。
MS:m/e 511.5(M++1);200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.20(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.75(q, 2H), 7.05(brs, 2H), 7.30(s, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.70(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.95(d, 1H)
【0048】
実施例9
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−N−〔(4−クロロ−3−トリフルオロメチル)フェニル〕−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)カルボキサミド
この化合物は、実施例2の方法Bと同様にして製造される。収率12%。融点:232〜234℃。
MS:m/e 561.8(M++1);200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.20(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.80(t, 2H), 7.00(brs, 2H), 7.30(s, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.70(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.95(d, 1H)
【0049】
実施例10
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−N−〔(4−クロロ−3−トリフルオロメチル)フェニル〕−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)カルボキサミド
この化合物は、実施例2の方法Bと同様にして製造される。収率10%。融点:228〜230℃。
MS:m/e 611.6(M++1);200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.20(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.80(t, 2H), 7.05(brs, 2H), 7.30(s, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.70(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.95(d, 1H)
【0050】
実施例11
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−N−〔(6−クロロ−3−トリフルオロメチル)フェニル〕−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)カルボキサミド塩酸塩
この化合物は、実施例1の方法Aと同様にして製造される。収率29%。融点:152℃。
MS:m/e 561.5(M++1);200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.20(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.75(t, 2H), 7.10(brs, 2H), 7.35(s, 1H), 7.70(s, 2H), 7.75(s, 1H), 8.30(s, 1H)
【0051】
実施例12
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−〔N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−N−(2−フルオロエチル〕カルボキサミド
この化合物は、実施例1の方法Aと同様にして製造される。収率51%。融点:210℃。
MS:m/e 441(M++1);200 MHz 1H-NMR(DMSO, ppm):1.30(s, 6H), 3.75(s, 2H), 4.15(dt, 2H), 4.70(dt, 2H), 6.40(brs, 2H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.35-7.55(m, 3H), 7.75(s, 1H)
【0052】
実施例13
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−〔N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−トリフルオロメチル−6−クロロフェニル)〕カルボキサミド
この化合物は、実施例2の方法Bと同様にして製造される。収率21%。融点:222℃。
MS:m/e 511(M++1);200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.22(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.46および4.70(2×brs, 2H), 7.82(m, 2H), 7.94(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.70(brs, 2H)
【0053】
実施例14
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−〔N−(3−トリフルオロメチル−6−クロロフェニル)−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)〕カルボキサミド
この化合物は、実施例2の方法Bと同様にして製造される。収率9%。融点:203℃。
MS:m/e 611.6(M++1);200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.20(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.78(t, 2H), 7.08(brs, 2H), 7.33(s, 1H), 7.73(s, 2H), 7.78(s, 1H), 8.34(s, 1H)
【0054】
実施例15
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−〔N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−N−(2,2,3,3,4,4,5,5,5−ノナフルオロペンチル)〕カルボキサミド
この化合物は、実施例2の方法Bと同様にして製造される。収率15%。融点:174〜176℃。
MS:m/e 627(M++1);200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.20(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.82(t, 2H), 7.03(brs, 2H), 7.28(s, 1H), 7.55-7.70(m, 3H), 7.80(s, 2H)
【0055】
実施例16(方法C)
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−〔N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)〕カルボキサミド
第1工程:4−(1−メチルピロリジン−2−イリデンアミノ)−2−(4,4−ジメチル−2−イミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸エチルの合成
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸エチル1g=3.58ミリモルを、エタノール20mlに溶解しそして溶液を2,2−ジエトキシ−1−メチルピロリジン10mlで処理しそして室温で1時間撹拌する。その後、溶剤および過剰のNMPジエチルアセタールを回転蒸発器上で留去しそして残留物をジエチルエーテルと一緒に撹拌しそして吸引濾去する。残留物を熱EtOHに溶解しそして溶液を活性炭と一緒に煮沸し、濾過しそして濃縮する。4−(1−メチルピロリジン−2−イリデンアミノ)−2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸エチル1.2gが得られた。収率86.9%。融点169℃。
MS:m/e 361.2(M++1);1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6, ppm), d〔ppm〕:8.55(s, 1H), 7.35(s, 1H), 4.2(q, 2H), 3.73(s, 2H), 3.48(t, 2H), 3.03(t, 2H), 3.0(s, 3H), 1.98(p. 2H), 1.28(t(いんぺい)+s, 9H)
【0056】
第2工程:4−(1−メチルピロリジン−2−イリデンアミノ)−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸の合成
4−(1−メチルピロリジン−2−イリデンアミノ)−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸エステル4g=11.1ミリモルを、乾燥Nal 5.0g=33.3ミリモルと一緒に乾燥CH3CN 100mlに溶解(アルゴン)する。溶液を、加熱還流しそしてTMSCl 4.25ml=3.64g=33.3ミリモルを、徐々に滴加する。反応混合物を、還流下で55時間煮沸する。その後、さらにNalおよびTMSClの相当する量を加えそして混合物をさらに15時間加熱する。冷却した反応混合物を吸引濾過しそして固体をCH3CNで洗浄する。残留物を水中で撹拌し、再び吸引濾去し、小量のエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄しそして真空中で乾燥する。無色の粉末2.52gが得られた。収率68.3%。MS:m/e 333.1(M++1)。融点:298℃(分解)。
1H-NMR 200 MHz, DMSO-d6, ppm), d〔ppm〕:14.4(s, ブロード, 1H), 8.88(s, 1H), 8.15(s, 1H), 3.83(t+s, 4H), 3.6(t, 2H), 3.23(s, 3H), 2.18(p, 2H), 1.33(s, 6H)
【0057】
2.2.4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸1g=3.98ミリモルを、乾燥ピリジン20mlおよびNMPジエチルアセタール10mlの混合物に懸濁しそして混合物を室温で48〜72時間撹拌する。すぐに赤色〜褐色の溶液が得られる。この溶液をジクロロメタン約50mlでうすめ、水約50mlで処理しそしてそれから撹拌しながら氷酢酸で処理する。この方法において、帯黄色の沈殿が有機相と水性相との間の中間層において析出する。この沈殿を、吸引濾去し、水でそれからエタノールで洗浄しそして乾燥する。無水の粉末0.35gが得られた。収率26.5%。融点:295℃(分解)から。
【0058】
2.3.4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸5g=19.9ミリモルを、撹拌しながら、乾燥ジクロロメタン50mlに懸濁する。NMPジエチルアセタール(2)10mlを加え(反応混合物の僅かな加温)そして懸濁液を、室温で24〜48時間撹拌する。帯黄色の懸濁液を、吸引濾去しそして残留物をジクロロメタンで洗浄する。無色の粉末2.07gが得られた。収率:31.3%。融点:295℃(分解)から。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, ppm), d〔ppm〕:14.4(s, ブロード, 1H), 8.88(s, 1H), 8.15(s, 1H), 3.83(t+s, 4H), 3.6(t, 2H), 3.23(s, 3H), 2.18(p, 2H), 1.33(s, 6H)
【0059】
第3工程:4−(1−メチルピロリジン−2−イリデンアミノ)−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−〔(3−トリフルオロメチル)フェニル〕カルボキサミドの合成
4−(1−メチルピロリジン−2−イリデンアミノ)−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸1g=3ミリモルおよびN−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−トリフルオロメチルアニリン0.73g=3ミリモルを、0℃の乾燥DMF 20ml中に懸濁しそして撹拌しながら、TOTU(O−{〔シアノ(エトキシカルボニル)メチリデン〕アミノ}−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)0.99g=3ミリモルおよびNEt3 0.416ml=3ミリモルで処理する。混合物を0℃で10′撹拌しそして室温に加温し、1時間後にさらにNEt3 0.416ml(=3ミリモル)を加えそしてそれから反応混合物を100℃の浴温で一夜撹拌する。反応溶液を、濃縮しそして残留物をジエチルエーテルと一緒に撹拌しそして吸引濾去する。残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液と一緒に撹拌しそして水性相を、酢酸エチルで数回抽出する。酢酸エチル相を濃縮しそして残留物を、9/1の酢酸エチル/メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、油としてアニリド0.47gを得た。収率28.4%。
MS:m/e 558(M++1);1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), d〔ppm〕:8.22(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.59-7.45(m, 3H), 4.8(q, 2H), 3.58(s, 2H), 3.42(t, 2H), 3.0(s, 3H), 2.2(t, 2H), 1.91(p, 2H), 1.22(s, 6H)
【0060】
第4工程:4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−〔N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)〕カルボキサミドの合成
4−(1−メチルピロリジン−2−イリデンアミノ)−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−N−〔(2,2,2−トリフルオロエチル)〕−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)カルボキサミド84mg=0.15ミリモルを、イソプロパノール5mlおよび濃アンモニア水溶液3mlの混合物に懸濁しそして混合物を、エチレンジアミン3滴で処理しそして還流下で24〜48時間煮沸する。反応溶液を濃縮しそして9/1のEA/MeOHの混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。無色の油が得られる。これを、ジエチルエーテルの添加によって、氷浴中で結晶化する。4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−〔N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)〕カルボキサミド0.3gが無色の結晶として得られた。収率44.7%。融点:248℃。
1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.2(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.75(q, 2H), 7.0(s, ブロード, 2H), 7.28(s, 1H), 7.64-7.54(m, 3H), 7.82-7.75(m, 2H)
【0061】
実施例17
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−5−ピリミジン−5−〔N−(3−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル)−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)〕カルボキサミド
この化合物は、実施例1の方法Aと同様にして製造される。収率5%。融点128℃(分解)。
MS m/e=595.3(M++1);200 MHz, 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.20(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.78(t, 2H), 7.0(brs, 2H), 7.20(s, 1H), 7.42-7.95(m, 3H)
【0062】
実施例18
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−〔N−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)〕カルボキサミド塩酸塩
この化合物は、実施例2と同様にして製造される。収率15%。融点:295℃(分解)。
MS m/e=495.1(M++1);200 MHz, 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.30(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.60-4.90(brs, 2H), 7.55(m, 1H), 7.85(m, 1H), 7.95(s, 1H), 8.25(m, 1H), 8.60(brs, 1H), 8.65(s, 1H), 9.15(brs, 1H)
【0063】
実施例19
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−〔N−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)〕カルボキサミド
この化合物は、実施例2と同様にして製造される。収率10%。融点:240℃(分解)。
MS m/e=545.2(M++1);200 MHz, 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.30(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.80(t, 2H), 7.00(brs, 2H), 7.35(s, 1H), 7.45(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.80(s, 1H), 8.25(m, 1H)
【0064】
実施例20
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−(N−ペンタフルオロプロピル−N−3−トリフルオロメチル−4−フルオロカルボキシアニリド)
この化合物は、実施例2の方法Bと同様にして製造される。収率5%。融点:208℃。
MS m/e 545(M++1);200 MHz, 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):7.95-7.85(s, 2H), 7.70-7.45(m, 2H), 7.3(s, 1H), 7.0(s, 2H), 4.78(t, 2H), 3.58(s, 2H), 4.78(t, 2H), 3.58(s, 2H), 1.20(s, 6H)
【0065】
実施例21
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−(N−ヘプタフルオロプロピル−N−3−トリフルオロメチル−6−フルオロカルボキシアニリド)
この化合物は、実施例2の方法Bと同様にして製造される。収率4%。融点:200℃。
MS m/e 595(M++1);200 MHz, 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):8.25(d, 1H), 7.82(s, 1H), 7.82-7.70(m, 1H), 7.45(t, 2H), 7.32(s, 1H), 7.05(s, 2H), 4.8(t, 2H), 3.58(s, 2H), 1.20(s, 6H)
【0066】
実施例22
4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−2−イル)ピリミジン−5−N−〔(3−トリフルオロメチルフェニル)−N−(2−フルオロエチル)〕カルボキサミド
第1工程:3−(1−アミジノ−4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−2−シアノアクリル酸エチルの製造
水酸化カリウム2.11g(37ミリモル)を、70℃に加温しながら、イソプロパノール30mlに溶解する。室温に冷却した後、1−アミジノ−4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン8.9g(37ミリモル)を加えそして混合物を1時間以上撹拌する。イソプロパノール8mlに溶解した2−アミノ−3−エトキシ−アクリル酸エチル6.34g(37ミリモル)を加える。白色の懸濁液は、この経過中にしばらくの間より高度に液体となり、それから生成物が沈殿しはじめる。混合物を、10℃で1時間以上撹拌し、沈殿を吸引濾去しそしてこのようにして得られた生成物を、イソプロパノール、水、イソプロパノールおよびMTBエーテルで洗浄することによって精製する。それから、それを、真空中40℃で、一定の重量になるまで乾燥する。収量8.9g(理論値の86%)。
MS m/e 280.3(M++1);200 MHz, 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.25(t, 3H), 1.30(s, 6H), 3.70(s, 2H), 4.15(q, 2H), 8.25(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.75(brs, 2H)
【0067】
第2工程:4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸エチルの製造
第1工程により製造された3−(1−アミジノ−4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−2−シアノアクリル酸エステル7.1g(25ミリモル)を、トルエン30mlに懸濁する。この懸濁液を、トリフルオロ酢酸2.9gで処理しそして95℃に加温する。環化終了後、混合物を室温に冷却しそしてMTBエーテル30mlで処理する。このようにして得られた粗製生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量5.05g(理論値の72%)。
MS m/e 280.2(M++1);200 MHz, 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.25(s, 6H), 1.30(t, 3H), 3.70(s, 2H), 4.15(q, 2H), 7.40(s, 1H), 7.55(brs, 1H), 7.75(brs, 1H), 8.60(s, 1H)
【0068】
第3工程:4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸の製造
第2工程によって製造された4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸エチル5.5g(19.7ミリモル)を、水55ml中の水酸化ナトリウム0.8gの溶液に加える。この懸濁液を70℃に加温しそしてこの温度で出発物質が消失(HPLC検査)するまで撹拌する。それを、50℃に冷却しそして37%HCl約2mlで処理する。この経過中に、白色の沈殿が沈降する。混合物を氷浴中で冷却しそしてそれから、沈殿を吸引濾去する。濾過残留物を氷水で洗浄しそして真空中で乾燥してきれいな生成物を得た。収量3.30g(理論値の66%)。
MS m/e 280.2(M++1);200 MHz, 1H-NMR(DMSO-d6, ppm):1.25(s, 6H), 1.30(t, 3H), 3.70(s, 2H), 4.15(q, 2H), 7.40(s, 1H), 7.55(brs, 1H), 7.75(brs, 1H), 8.60(s, 1H)
【0069】
発明の詳細な説明において使用された略号は、次の意義を有す。
DME ジメトキシエタン
NEt3 トリエチルアミン
TMSCl トリメチルクロロシラン
LDL 低密度リポタンパク質
NMP N−メチルピロリドン
DMF ジメチルホルムアミド
TOTU O−〔(シアノ(エトキシカルボニル)メチリデン)アミノ−1,1,3,3−テトラメチル〕ウロニウムテトラフルオロボレート
Claims (9)
- 式I
R1は、(C1〜C8)−アルキル(1個、2個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている)であり、
R2は、弗素、塩素、臭素、水素、−O−(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−アルキル(アルキル基において、1個、2個以上またはすべての水素は弗素によって置換されていてもよい)であり、
R3は、弗素、塩素、臭素、水素、−O−(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−アルキル(アルキル基において、1個、2個以上またはすべての水素は弗素によって置換されていてもよい)であり、
R4は、CF 3 である〕の第三級4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミドおよびその生理学的に許容し得る酸付加塩。 - R1が、(C1〜C4)−アルキル(1個、2個以上またはすべての水素は弗素によって置換されている)であり、
R2が、弗素、塩素、水素、−O−(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルキル(アルキル基において、すべての水素は弗素によって置換されていてもよい)であり、
R3が、弗素、塩素、臭素、水素、−O−(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルキル(アルキル基において、1個、2個以上またはすべての水素は弗素によって置換されていてもよい)であり、
R4が、CF 3 である請求項1記載の式Iの化合物またはその生理学的に許容し得る酸付加塩。 - R1がトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル、2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチルであり、
R2が、弗素、塩素、水素、−CF3、−OCF3であり、
R3が、弗素、塩素、水素、−CF3、−OCF3であり、
R4が、CF3である請求項1または2記載の式Iの化合物またはその生理学的に許容し得る酸付加塩。 - 反応スキーム
a) 適当な溶剤中において0℃〜150℃の温度で、4−アミノ−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジンカルボン酸エチルを、2,2−ジエトキシ−1−メチルピロリジンと反応させて4−(1−メチルピロリジン−2−イリデンアミノ)−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸エチルを得、
b) 得られた4−(1−メチルピロリジン−2−イリデンアミノ)−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸エチルを、適当な溶剤中において0℃〜150℃の温度で、NalおよびTMSClと反応させて、4−(1−メチルピロリジン−2−イリデンアミノ)−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸を得、
c) 得られた4−(1−メチルピロリジン−2−イリデンアミノ)−2−(4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸を、適当な溶剤中でTOTUおよび補助塩基の存在下において0℃〜150℃の温度で、式V(式中R1、R2、R3およびR4は、請求項1に記載の式Iに示した意義を有する)の化合物と反応させ、そして
d) 得られた式VI(式中R1、R2、R3およびR4は、上述の意義を有する)の化合物を、アンモニア水溶液の補助塩基の存在下において適当な溶剤中で0℃〜150℃の温度でエチレンジアミンと反応させて式Iの化合物を得ることからなる請求項1〜3の何れか一項に記載の式Iの化合物の製法。 - 請求項1〜3の何れか一項に記載の1種または2種以上の化合物を含有する医薬。
- 請求項1〜3の何れか一項に記載の化合物を含有する脂質代謝疾患の治療用医薬。
- 請求項1〜3の何れか一項に記載の化合物を含有する高脂血症の治療用医薬。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19625088A DE19625088A1 (de) | 1996-06-24 | 1996-06-24 | 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
DE19625088:9 | 1996-06-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH1072462A JPH1072462A (ja) | 1998-03-17 |
JP4101905B2 true JP4101905B2 (ja) | 2008-06-18 |
Family
ID=7797761
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16581497A Expired - Fee Related JP4101905B2 (ja) | 1996-06-24 | 1997-06-23 | 4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミド、それらの製法、これらの化合物を含有する医薬およびそれらの使用 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5773447A (ja) |
EP (1) | EP0816359B1 (ja) |
JP (1) | JP4101905B2 (ja) |
AT (1) | ATE281453T1 (ja) |
CA (1) | CA2208611C (ja) |
DE (2) | DE19625088A1 (ja) |
DK (1) | DK0816359T3 (ja) |
ES (1) | ES2230576T3 (ja) |
MX (1) | MX9704621A (ja) |
NO (1) | NO312133B1 (ja) |
PT (1) | PT816359E (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19625089A1 (de) * | 1996-06-24 | 1998-01-02 | Hoechst Ag | 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
AU7683500A (en) * | 1999-10-12 | 2001-04-23 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Pyrimidine-5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2853220A1 (de) * | 1978-12-09 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Neue amino-pyrimidin-carbanilide, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
DE3522940A1 (de) * | 1985-06-27 | 1987-01-08 | Hoechst Ag | 4-amino-2-(imidazolidin-2-on-1-yl)-pyrimidin-5-carbonsaeure-(n-(3-trifluormethyl-phenyl)-amide) zur antithrombotischen prophylaxe und behandlung sowie ihre verwendung zur herstellung von antithrombotisch wirksamen arzneimitteln |
ATE147384T1 (de) * | 1992-02-22 | 1997-01-15 | Hoechst Ag | 4-amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
ES2109382T3 (es) * | 1992-02-22 | 1998-01-16 | Hoechst Ag | Sales solubles de n-metil-n-(3-trifluorometil-fenil)-amida del acido 4-amino-2-(4,4'-dimetil-imidazolidin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxilico, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento y productos de partida. |
DE19625089A1 (de) * | 1996-06-24 | 1998-01-02 | Hoechst Ag | 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
-
1996
- 1996-06-24 DE DE19625088A patent/DE19625088A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-06-12 DK DK97109548T patent/DK0816359T3/da active
- 1997-06-12 AT AT97109548T patent/ATE281453T1/de active
- 1997-06-12 PT PT97109548T patent/PT816359E/pt unknown
- 1997-06-12 ES ES97109548T patent/ES2230576T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 DE DE59712054T patent/DE59712054D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 EP EP97109548A patent/EP0816359B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-13 US US08/874,255 patent/US5773447A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-20 MX MX9704621A patent/MX9704621A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-06-23 CA CA002208611A patent/CA2208611C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-23 JP JP16581497A patent/JP4101905B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-23 NO NO19972942A patent/NO312133B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5773447A (en) | 1998-06-30 |
DE19625088A1 (de) | 1998-01-02 |
MX9704621A (es) | 1997-12-31 |
NO972942L (no) | 1997-12-29 |
EP0816359B1 (de) | 2004-11-03 |
ATE281453T1 (de) | 2004-11-15 |
PT816359E (pt) | 2005-02-28 |
CA2208611A1 (en) | 1997-12-24 |
JPH1072462A (ja) | 1998-03-17 |
DK0816359T3 (da) | 2005-03-14 |
EP0816359A1 (de) | 1998-01-07 |
NO312133B1 (no) | 2002-03-25 |
NO972942D0 (no) | 1997-06-23 |
CA2208611C (en) | 2006-10-03 |
ES2230576T3 (es) | 2005-05-01 |
DE59712054D1 (de) | 2004-12-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7348448B2 (en) | Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
JP3000674B2 (ja) | ジヒドロピラゾロピロール類 | |
KR20050088194A (ko) | 치환된 아미드 | |
WO1989003818A1 (en) | Novel fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition | |
PT1354884E (pt) | Composto de ciclopenta (d) pirazolo [1,5-a] piramida como antagonista de receptor de crf | |
WO2009012650A1 (fr) | Dérivés d'arylpyrimidine, procédés de préparation et utilisations pharmaceutiques de ces dérivés | |
JP2023002841A (ja) | 高血圧症及び/又は線維症を処置するための組成物 | |
JP2007522146A (ja) | 炎症性疾患の治療または予防のためのα4インテグリン介在細胞接着阻害物質 | |
EP0500653A1 (en) | Inhibitors of purine nucleoside phosphorylase | |
JP4101905B2 (ja) | 4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミド、それらの製法、これらの化合物を含有する医薬およびそれらの使用 | |
JP2007063268A (ja) | 医薬組成物 | |
KR20220034853A (ko) | 인터류킨의 조정에서의 전구약물 | |
JP4464560B2 (ja) | 置換イソインドロンおよび医薬におけるサイクリックgmp調節剤としてのそれらの使用 | |
US20230124268A1 (en) | Nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitors and methods for use of the same | |
HUT71559A (en) | 4-oxo-3h,5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine and pharmaceutical compositions containing them | |
TWI327140B (en) | Pyrimidine derivatives | |
JP4629105B2 (ja) | Maobインヒビターとしてのベンジルオキシ誘導体 | |
JP4101906B2 (ja) | 4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミド、それらの製法、これらの化合物を含有する医薬およびそれらの使用 | |
WO2020239050A1 (zh) | 2-(2-氯-4-甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮类化合物及其医药用途 | |
MX2011001053A (es) | Compuestos de fenantrenona, composiciones y metodos. | |
TW483893B (en) | S-(+)-3-{1(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-indole-6-carboxylic acid, a process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing thereof | |
US5726311A (en) | 7-disubstituted-methyl-4-oxo-3H,5H-pyrrolo 3,2-d!pyrimidine and pharmaceutical uses and compositions containing the same | |
TW200413315A (en) | 2,3-dihydro-isoindol-1-ones | |
AU746043B2 (en) | Preventives/remedies for urinary disorder | |
JPH10506095A (ja) | 平滑筋弛緩薬としての(3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)クロメン、インデンおよびジヒドロナフタレノン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040622 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040622 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20071211 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20071213 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080131 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080226 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080321 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110328 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110328 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120328 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130328 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130328 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140328 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |