JPH1072462A

JPH1072462A - ４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミド、それらの製法、これらの化合物を含有する医薬およびそれらの使用

Info

Publication number: JPH1072462A
Application number: JP9165814A
Authority: JP
Inventors: Gerhard Dr Rackur; ゲールハルト・ラクール; Hans Georg Dr Boeger; ハンス・ゲオルク・ベーガー; Norbert Dr Krass; ノルベルト・クラス; Axel Dr Hoffmann; アクセル・ホフマン; Michael Dr Leineweber; ミヒアエル・ライネヴエーバー
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1996-06-24
Filing date: 1997-06-23
Publication date: 1998-03-17
Anticipated expiration: 2017-06-23
Also published as: PT816359E; JP4101905B2; NO972942L; ATE281453T1; ES2230576T3; DK0816359T3; US5773447A; DE19625088A1; EP0816359A1; CA2208611C; EP0816359B1; DE59712054D1; CA2208611A1; NO312133B1; MX9704621A; NO972942D0

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】新規な４−アミノ−２−ウレイドピリミジン
−５−カルボキサミドの提供。【解決手段】下記式（Ｉ）〔式中、Ｒ¹は、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル（１個、２
個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されて
いる）、Ｒ²は、弗素、塩素、臭素、水素、−Ｏ−（Ｃ
_１〜Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル（ア
ルキル基において、１個、２個以上またはすべての水素
は弗素によって置換されていてもよい）、Ｒ³は、弗
素、塩素、臭素、水素、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキ
ル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル（アルキル基において、
１個、２個以上またはすべての水素は弗素によって置換
されていてもよい）、Ｒ⁴は、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３であ
る〕で表される化合物およびその生理学的に許容しうる
塩。これらの化合物は、脂質代謝の疾患の治療に適して
いる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、４−アミノ−２−ウレイドピリ
ミジン−５−カルボン酸の第三級アミドおよびその酸付
加塩に関するものである。特に、本発明は、置換された
４−アミノ−２−（イイミダゾリジン−２−オン−１−
イル）ピリミジン−５−Ｎ−（フルオロアルキル）−Ｎ
−（置換された）フェニルカルボキサミドおよびその酸
付加塩に関するものである。脂肪症および脂質代謝の疾
患の治療に４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−
Ｎ−（アルキル−Ｎ−フェニル）カルボキサミドを使用
することは、すでに記載された〔欧州特許０５５７８
７９参照〕。しかしながら、薬剤として提案されたＮ−
フェニルアミドおよび実際にアルキル−置換された第三
級アミドの代謝における安定性は、完全に満足されるも
のではない。代謝における高い安定性は、代謝産物によ
る可能な副作用を除去するために重要である。

【０００２】本発明は、代謝における高い安定性、およ
び、脂質代謝の疾患において治療的に利用できる作用、
特に抗高脂血作用を有する入手可能な化合物を製造する
目的に基づいている。驚くべきことに、アミド窒素原子
がジ置換された、すなわち、置換されたフェニル基のほ
かに他の基、実際にはフルオロアルキル基を有してい第
三級４−アミノ−２−ウレイド−ピリミジン−５−（Ｎ
−フェニル）カルボキサミドは、良好な脂質−低下作用
を有しそして代謝的脱アルキル化に関する代謝において
増加された安定性を有するということが見出された。

【０００３】本発明は、式Ｉ

【化５】〔式中、Ｒ¹は、(Ｃ₁〜Ｃ₈)−アルキル（１個または２
個以上の水素は、弗素によって置換されている）であ
り、Ｒ²は、弗素、塩素、臭素、水素、−Ｏ−(Ｃ₁〜
Ｃ₈)−アルキル、(Ｃ₁〜Ｃ₈)−アルキル（アルキル基に
おいて、１個または２個以上の水素は弗素によって置換
されていてもよい）であり、Ｒ³は、弗素、塩素、臭
素、水素、−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₈)−アルキル、(Ｃ₁〜Ｃ₈)−
アルキル（アルキル基において、１個または２個以上の
水素は弗素によって置換されていてもよい）であり、Ｒ
⁴は、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃である〕の第三級４−アミノ−２
−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミドおよびその
生理学的に許容し得る酸付加塩に関するものである。

【０００４】式Ｉの好ましい化合物は、１個または２個
以上の基が次の意義を有する、すなわち、Ｒ¹が、(Ｃ₁
〜Ｃ₄)−アルキル（１個または２個以上の水素は弗素に
よって置換されている）であり、Ｒ²が、弗素、塩素、
水素、−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アル
キル（アルキル基において、すべての水素は弗素によっ
て置換されていてもよい）であり、Ｒ³が、弗素、塩
素、臭素、水素、−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁〜
Ｃ₄)−アルキル（アルキル基において、１個または２個
以上の水素は弗素によって置換されていてもよい）であ
り、Ｒ⁴が、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃である化合物およびその生
理学的に許容し得る酸付加塩である。

【０００５】式Ｉの特に好ましい化合物は、１個または
２個以上の基が次の意義を有する、すなわちＲ¹が、ト
リフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、
２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル、２,２,３,
３,４,４,４−ヘプタフルオロブチルであり、Ｒ²が、弗
素、塩素、水素、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃であり、Ｒ³が、
弗素、塩素、水素、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃であり、Ｒ
⁴が、ＣＦ₃である化合物および生理学的に許容し得る酸
付加塩である。

【０００６】生理学的に許容し得る酸付加塩は、“Deut
sches Arzneibuch"〔ドイツ薬局〕（9th Edition 1986,
Official Issue, Deutscher Apotheker-Verlay Stuttg
art)１９頁における定義による水に容易に可溶性、可溶
性または難溶性である化合物を意味するものとして理解
される。化合物の塩酸塩および硫酸塩が好ましい。さらに、本発明は、式Ｉの４−アミノ−２−ウレイドピ
リミジン−５−カルボキサミドを製造する３通りの方法
に関するものである。

【０００７】方法Ａ

【化６】式Ｉの化合物を製造する方法Ａは、補助塩基（例えばＮ
Ｅｔ₃）を添加しまたは添加することなく、適当な溶剤
（例えばＤＭＥ）中において０℃〜２００℃の温度で、
式IIの化合物を式III（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴
は、式Ｉに示した意義を有す）の化合物と反応させて、
式Ｉの化合物を得、場合によっては、得られた式Ｉの化
合物を生理学的に許容し得る塩に変換するかまたは、場
合によっては得られた塩を生理学的に許容し得る塩に変
換することからなる。

【０００８】方法Ｂ

【化７】式Ｉの化合物を製造する方法Ｂは、式IV（式中、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、式Ｉに示した意義を有す）の化
合物を環化して式Ｉの化合物を得ることからなる。型IV
の化合物の製造そしてまた型Ｉの化合物を提供する環化
は、欧州特許５５７８７９に記載されている。

【０００９】方法Ｃ

【化８】

【００１０】式Ｉの化合物を製造する方法Ｃは、次の工
程からなる。ａ）適当な溶剤、例えばエタノール中において０℃〜
１５０℃の温度で、４−アミノ−２−（４,４−ジメチ
ルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−
カルボン酸エチルを２,２−ジエトキシ−１−メチルピ
ロリジンと反応させて、４−（１−メチルピロリジン−
２−イリデンアミノ）−２−（４,４−ジメチル−イミ
ダゾリジン−２−オン−１−イル）−ピリミジン−５−
カルボン酸エチルを得る。

【００１１】ｂ）適当な溶剤、例えばアセトニトリル
中において０℃〜１５０℃の温度で、最初の工程で得ら
れた４−（１−メチルピロリジン−２−イリデンアミ
ノ）−２−（４,４−ジメチル−イミダゾリジン−２−
オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルを
ＮａｌおよびＴＭＳＣｌと反応させて、４−（１−メチ
ルピロリジン−２−イリデンアミノ）−２−（４,４−
ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミ
ジン−５−カルボン酸を得る。

【００１２】ｃ）第２の工程で得られた４−（１−メ
チルピロリジン−２−イリデンアミノ）−２−（４,４
−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリ
ミジン−５−カルボン酸を、式Ｖ（式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³
およびＲ⁴は、式Ｉに示した意義を有す）の化合物と反
応させる。これは、ＴＯＴＵおよび補助塩基、例えばト
リエチルアミンの存在下において適当な溶剤、例えばＣ
ＭＦ中において、０℃〜１５０℃の温度で実施される。
工程ｃ）において、式VIの化合物が得られる。

【００１３】ｄ）補助塩基、例えばアンモニア水溶液
の存在下において適当な溶剤、例えばイソプロパノール
中で０℃〜１５０℃の温度で、第３の工程で得られた式
VI（式中、式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、式Ｉに示
した意義を有す）の化合物をエチレンジアミンと反応さ
せて式Ｉの化合物を得る。

【００１４】４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミ
ダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カ
ルボン酸〔この酸クロライドは方法Ａの出発物質を形成
するまたはこのエステルは方法Ｃの出発物質を形成す
る〕は、次のようにして製造される。

【化９】

【００１５】第１の工程においては、例えばＫＯＨのよ
うな塩基の存在下において適当な溶剤、例えばイソプロ
パノール中で０℃〜１５０℃の温度で、１−アミジノ−
４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン臭化水素酸
塩および２−シアノ−３−アルコキシアクリル酸アルキ
ルを反応させて３−（１−アミジノ−４,４−ジメチル
イミダゾリジン−２−オン）−２−シアノアクリル酸ア
ルキルを得る。第２の工程においては、トリフルオロ酢
酸または酢酸の存在下において適当な溶剤、例えばトル
エン中で０℃〜１５０℃の温度で３−（１−アミジノ−
４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン）−２−シ
アノアクリル酸アルキルを環化して４−アミノ−２−
（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イ
ル）ピリミジン−５−カルボン酸アルキルを得る。第３
の工程においては、４−アミノ−２−（４,４−ジメチ
ルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−
５−カルボン酸アルキルを、既知の方法によって加水分
解して、４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾ
リジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボ
ン酸を得る。

【００１６】本発明は、また、非毒性の不活性の医薬的
に適当な賦形剤のほかに本発明による１種または２種以
上の活性化合物を含有するまたは本発明による１種また
は２種以上の活性化合物からなる医薬製剤およびこれら
の医薬製剤を製造する方法に関するものである。非毒性
の不活性の医薬的に適当な賦形剤は、医薬的に許容し得
る固体、半固体または液状の希釈剤、充填剤および何れ
かの型の補助剤を意味するものとして理解されるべきで
ありそしてこれらの賦形剤は、活性化合物と混合した後
に、適当な投与形態にする。

【００１７】本発明による化合物の適当な投与形態は、
例えば錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、水性の
溶液、懸濁液およびエマルジョン、適当である場合は滅
菌された注射溶液、非水性のエマルジョン、懸濁液およ
び溶液、スプレーそしてまた、活性化合物の持続性の製
剤形態である。治療的に活性な化合物は、上述した医薬
製剤において、好都合には全混合物の約０.１〜９９.０
重量％、好ましくは０.５〜７０.０重量％の濃度で存在
させなければならない。

【００１８】スプレーの形態の溶液およびエーロゾルの
投与濃度は、一般に０.１〜２０重量％、好ましくは０.
５〜５重量％である。上述した医薬製剤は、また、本発
明による活性化合物に加えて他の医薬的に活性な化合物
を含有することができる。上述した医薬製剤は、既知方
法による慣用のやり方で、例えば活性化合物を賦形剤と
混合することによって製造される。

【００１９】活性化合物または医薬製剤は、経口的に、
非経口的に、腹腔内的におよび／または直腸的に投与す
ることができる。例えば脂血低下剤として利用すること
のできる本発明の化合物およびその塩は、賦形剤と一緒
に有効な量の活性物質を含有し、経口的および非経口的
投与に適した医薬製剤を製造するために使用することが
できる。好ましくは、希釈剤または賦形剤、例えばラク
トース、デキストロース、庶糖、マンニトール、ソルビ
トール、セルロース、種々な型の澱粉および／またはグ
リセロールおよび滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステ
アリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウ
ムおよびステアリン酸カルシウム、および／またはポリ
エチレングリコールと一緒に活性化合物を含有する錠剤
またはカプセル（ゼラチンカプセル）が使用される。錠
剤はまた、結合剤、例えば炭酸マグネシウム、珪酸アル
ミニウムマグネシウム、澱粉、ゼラチン、トラガカント
ゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、およ
び適当である場合は、着色剤、風味料および甘味剤を含
有することもできる。注射用溶液は、好ましくは、等張
性の水性の溶液または懸濁液であってそしてこれらは滅
菌することができそして補助剤、例えば防腐剤、安定
剤、湿展剤および／または乳化剤、可溶化剤、滲透圧を
調節する塩および／または緩衝物質を含有することがで
きる。必要に応じて他の薬理学的に活性な物質を含有す
ることのできる本発明による医薬製剤は、例えば、普通
の混合、顆粒形成およびパン−コーティング法によって
製造され、活性化合物０.１％〜好ましくは８０％、好
ましくは約５％〜６５％を含有する。

【００２０】経口的投与は、医薬的に慣用の製剤で、例
えば錠剤、被覆された錠剤またはカプセルの形態で行わ
れそしてこれらの製剤は、一日の投与につき、慣用の賦
形剤および／または構成成分との混合物として活性化合
物５〜１０００mg、好ましくは２０〜２００mgを含有す
る。５〜２００mgの個々の投与量を好ましくは一日に１
〜３回投与することができる。

【００２１】しかしながら、処置される患者の性質およ
び体重、疾患の性質および程度、製剤および薬剤の投与
の型および投与が行われる時間または間隔によって、上
述した投与量から逸脱することが必要であり得る。すな
わち、ある場合においては、活性化合物の上述した量以
下の量で十分であるが、他の場合においては、活性化合
物の上述した量以上でなければならない。それぞれの場
合において必要な活性化合物の最適の投与量および投与
の型の決定は、専門的知識に基づき当業者によって容易
に実施されることができる。

【００２２】代謝において化合物が安定しているので、
式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、脂
質代謝の疾患、特に高脂血症を治療するための理想的な
薬剤である。ＬＤＬ受容体に影響を与えることによっ
て、化合物は特に血漿レベルを有効に低下させるのに特
に適している。次の結果は、記載した化合物の薬理学的
活性を確証する。

【００２３】１ａ．至る所においてモデルとして認めら
れているヒトの肝細胞腫細胞系ＨｅｐＧ２において、
ＬＤＬ受容体ｍＲＮＡレベルは、式Ｉの化合物によって
増加される（表Ｉ）。１ｂ．ラットの肝臓においてさえも、数時間以内にＬＤ
Ｌ受容体ｍＲＮＡレベルは、式Ｉの化合物によって増加
される（表II)。刺激は、比較対照の１７０〜３５０％の範囲にある（比
較対照＝１００％)。ｍＲＮＡの調製は、Chomczynski
P. およびSacchi N. の方法〔Anal. Biochem. 162, 156
〜159(1987)〕によって実施された。器官（例えば肝
臓）において、冷凍貯蔵した組織を、あらかじめ乳鉢中
でドライアイス上で均質化しそしてｍＲＮＡを標準方法
〔Sambrook, J. Fritsch E. F. およびManiatis T., Mo
lecularCloning, second Edition, Cold Spring Harbor
(1989)参照〕によってOligo dTによりさらに強化した。
この文献での方法のコレクションにおいては、本文で使
用されるすべての他の関連した分子生物学的標準方法も
また説明されている。このようにして得られた溶解した
ｍＲＮＡ５〜２０μｍを標準方法によって変性し１％の
水平アガロースゲル上で分離した。ｍＲＮＡを毛細管ブ
ロットによってHybond Ｎ膜（Amersham)に移す。使用し
た特異的なハイブリダイゼーションプローブは、部分的
ＬＤＬ受容体ｃＤＮＡクローンおよび内部標準のβ−ア
クチン遺伝子を含有するプラスミドである。両方のプラ
スミドは、５×１０⁹ cpm／μｇの比活性までAmersham
のランダムプライマーキット(random primer kit)によ
って標識した。プレハイブリダイゼーション、ハイブリ
ダイゼーションおよびフィルターの洗浄は、標準方法に
よって実施した。それから、フィルムを、強化スクリー
ンの存在下において−７０℃で１４日までCronex４フィ
ルム（Dupont）上で露出しそしてハイブリダイゼーショ
ンシグナルを、商業的レーザーデンシトメーターを使用
して、フィルム−黒色化強度によって定量した。それか
ら、ＬＤＬ受容体バンドおよびアクチンバンドの強度の
指数を内部標準として測定して収量変動を補正した。

【００２４】表Ｉは、１６時間の培養後の全血清中の式
Ｉの選択した化合物（化合物の最終濃度１０^-6Ｍ）によ
るＨｅｐＧ２細胞におけるＬＤＬ受容体ｍＲＮＡ発現
の刺激を示す。ＨｅｐＧ２細胞は、ＲＰＭＩ１６４０
標準培地中のウシ胎仔血清(最終濃度１０％）を使用し
て培養した。使用した誘導比較対照は、血清を含有して
いないＲＰＭＩ培地である。それから、全体のｍＲＮＡ
を調製しそして関連したＬＤＬ受容体ｍＲＮＡおよびβ
−アクチンｍＲＮＡレベルを、ノーザンブロット技術に
より測定した。比較対照（物質を添加しない）のＬＤＬ
受容体ｍＲＮＡシグナルおよびβ−アクチンｍＲＮＡシ
グナルの指数を１００％としてセットしそして化合物の
影響下で達成されるそれ以上のＬＤＬ受容体ｍＲＮＡレ
ベルの刺激を、比較対照の％で表示した。

【００２５】

【表１】

【００２６】表IIは、式Ｉの選択した化合物の投与（３
０mg／kgの投与量）後６時間のラット肝臓におけるＬＤ
Ｌ受容体ｍＲＮＡの刺激を示す。肝臓組織は、取出しそ
して液体窒素中でショック−凍結した。それから、ｍＲ
ＮＡを単離し相対的ＬＤＬ受容体ｍＲＮＡレベルを、ノ
ーザンブロット技術により測定した。未処理の比較対照
動物のｍＲＮＡレベルを１００％としてセットしそして
比較対照のＬＤＬ受容体ｍＲＮＡの刺激(％)を計算し
た。

【００２７】

【表２】

【００２８】代謝における安定性についての実験Ｒ¹＝アルキルである式Ｉの化合物が、代謝において、
Ｒ¹＝Ｈである式Ｉの化合物（以下化合物Ａと称す）に
分解されることは知られている。以下の実験は、４−ア
ミノ−２−（４,４−ジメチル−２−オキソイミダゾリ
ジン−１−イル）ピリミジン−５−Ｎ−（エチル）−Ｎ
−（３−トリフルオロメチル−フェニル）カルボキサミ
ド塩酸塩（ＥＰ０５５７８７９の実施例２の化合物
−以下化合物Ｂと称す）と比較した、本発明による式Ｉ
の化合物の脱アルキル化傾向を試験するために使用し
た。

【００２９】１.１ヒトの肝細胞ヒトの肝細胞は、University of Pittsburgh, Patholog
y Divisionによって調製された。肝臓の灌流後、インス
リン（７Ｍ）、デキサメタゾン（７Ｍ）、ペンストレッ
プおよびフンガゾン（Gibco）を添加したウィリアムス
Ｅ培地を使用して、細胞懸濁液が調製された。この懸濁
液は、フラスコ中において塗抹（streaked out）そして
培地に１０％の牛血清が補給された。この培地を血清を
含有していないウィリアムスＥと交換した後、フラスコ
を室温で処置し、処置後、培地を再び交換した。トリパ
ンブルー（Trypan Blue）を使用した生存能力試験に対
して、細胞は＞９５％の生存能力を示した。肝臓灌流か
ら培養の開始までの時間は、約４８時間であった。培養
液は、培地２５ml中に約１２×１０⁶の肝細胞を含有し
ている。

【００３０】１.２９０００ｇの肝臓フラクションの
調製１.２.１．ヒト −７８℃で貯蔵されたヒトの肝臓の片の冷凍された試料
を、４℃の温度の１.１％濃度の塩化カリウム溶液に導
入することによって解凍した。このような冷凍／解凍循
環は、代謝的に関連した酵素に不利な影響を与えない
〔P. J. Meier, H. K. Mueller, B. Dick, U. A. Meye
r；Gastroenterology 85, 682(1983)〕。解凍後、肝臓
の片を標準方法によって調製した〔A. Y. H. Lu, W. Le
vin；Biochem. Biophys. Res. Comm. 46, 1339〜1344(1
972), P. G. Gervasi等；Xenobiotica12/8, 517(198
2)〕。調製の間中、温度を０℃と４℃との間に保持し
た。個々の酵素の差を除去するために、１０人のヒトの
肝臓の９０００ｇのフラクションを混合した。

【００３１】１.２.２．９０００ｇの肝臓フラクション
の蛋白含有量９０００ｇのフラクションのチトクロームＰ４５０の
含量を、以下の通り測定した〔T. Omura, R. Sato；J.
Biol. Chem. 239, 2370(1964)〕。蛋白含量量〔mg／ml〕ヒト＊２２＊１０人のヒトからの肝臓試料の混合物

【００３２】１.３培養方法１.３.１．肝細胞および９０００ｇのフラクション試験物質を、約１０mg／mlの濃度においてＤＭＳＯに溶
解した。この溶液のアリコートを、滅菌条件下で、肝細
胞培養液または９０００ｇのフラクションに加えた。培
養は、５％のＣＯ₂および＞９０％の大気湿度を有する
大気中で３７℃で実施した。培養時間は、９０００ｇの
フラクションに対しては３時間そして肝細胞に対しては
４８時間であった。ＮＡＤＰＨおよびＭｇ²⁺を、補助因
子として９０００ｇのフラクションに加えた〔P. G. Ge
rvasi等；Xenobiotica 12/8, 517(1982)〕。すべての試
料を、培養後すぐに冷凍し分析まで−２０℃以下で貯蔵
した。

【００３３】１.３.２．比較対照およびブランク培養試験物質は、培地中における物質の安定性を証明するた
めに、９０００ｇのフラクションおよび肝細胞の培地に
対する緩衝系（buffer system）中で適当な濃度でイン
キュベートした。それぞれの種類およびそれぞれの時間
に対して、肝細胞および９０００ｇのフラクションを使
用した培養を、すべて、試験物質の添加なしに実施し
た。得られた試料は、クロマトグラフィー分析における
比較対照として使用した。

【００３４】１.４．Ａの測定試験管内培養混合物中のＡを定量的に測定するために、
それぞれの混合物０.２５μｌを、それぞれの場合にお
いて牛血清０.７５μｌで希釈した。これらの試料を血
清中におけるＢ遊離塩基および代謝産物Ａ遊離塩基を測
定するために、次の試験によって分析した。内部標準の
調製された溶液（メタノール１ml当りＲ¹＝ＣＨ₃、
Ｒ²、Ｒ³＝ＨおよびＲ⁴＝ＣＦ₃である式Ｉの化合物１０
μg）５０μｌ、酢酸ナトリウム緩衝液（０.４Ｍ、pH
５.５）０.１mlおよびエチルエーテル５mlを、血清０.
１mlに加えた。混合物を、２０分振盪した。遠心分離後
に、有機相４mlを、移し、ｎ−ヘキサン３mlを加え混合
物を１％（v/v）濃度の水性トリフルオロ酢酸０.５mlで
抽出した。上部有機層を吸引分離し捨てた。有機溶剤の
残りを除去するために、水性残留物を４０℃で３０分蒸
発した。残った水性相１００μｌを、ＨＰＬＣ装置に注
入した。ＨＰＬＣ分析は、水８００ｇ、アセトニトリル
２７０ｇおよびトリフルオロ酢酸１mlの移動相を使用し
てＣ１８ＲＰカラム（TosoHaas Semi-MicroTSK gel O
DS 80 TS)上で実施した。流速は、０.２ml／分であっ
た。分析物の定量的測定は、γ＝２４０nmにおけるＵＶ
検出器を用いてピークの高さを測定することによって実
施した。検量範囲は、希釈しない試験管内試料１ml当り
２００〜０.２μｇに相当する５０〜０.０５μg／mlで
ある。検出限界は、希釈しない試験管内試料１ml当り
０.２μgに相当する０.０５μg／mlである。

【００３５】さらに、未調製試料（unprepared sample
s)を、以下のＨＰＬＣ系を使用して放射線−検出器およ
びＵＶ検出器を用いて分析した。カラム：Nucleosil １００または１２０ C １８.５μm、
２５０×４〔内径〕mm(CTI GmbH, Idstein, Germany) 溶離剤Ａ：水中の０.１重量％の酢酸アンモニウム溶離剤Ｂ：１：４（v/v）の溶離剤Ａ／アセトニトリル

【表３】検出：放射線検出器Ramona ９２（Raytest, Straubenha
rdt, Germany）２５４nmにおけるＵＶ；検出器モデル２
０４（Linear Instruments, Reno, Nevada, USA)

【００３６】

【表４】表１から、本発明による式Ｉの化合物は、比較化合物Ｂ
より大きい安定性を有しているということを推測するこ
とができる。以下の実施例は、本発明を実施例に記載さ
れた生成物および実施化に限定することなく、本発明を
より詳細に説明するために示すものである。

【００３７】

【実施例】

実施例１（方法Ａ）４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−Ｎ−（２,２,２
−トリフルオロエチル）−Ｎ−〔（３−トリフルオロメ
チル）フェニル〕カルボキサミド塩酸塩第１工程：４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダ
ゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−Ｎ−
（２,２,２−トリフルオロエチル）−Ｎ−〔（３−トリ
フルオロメチル）フェニル〕カルボキサミドの製造４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−ピリミジン−カルボン酸
９.６６ｇ（０.０３８モル）を、乾燥したＤＭＥ１００
mlに懸濁し、それから塩化チオニル１１.５ml（１６１
ミリモル）を、室温で撹拌しながら滴加しそして次に混
合物を５時間（８５℃〜９０℃）還流する。過剰の塩化
チオニルを除去するために、ＤＭＥ５０mlを留去す
る。それぞれの場合（全体で３×反復）において、新鮮
な無水のＤＭＥ５０mlを加えそしてＤＭＥ５０mlが再
び留去する。その後、もう一度ＤＭＥ５０mlを加え
る。それから、Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）
−３−トリフルオロメチルアニリン１１.２ｇ（０.０４
６モル）およびトリエチルアミン５.７５ｇ（０.０４６
モル）の混合物を、４０℃で撹拌しながら、酸クロライ
ド懸濁液に滴加する。僅かな加温が起こる。混合物を、
６０〜７０℃で５分撹拌し、それから、さらにトリエチ
ルアミン２.３mlを滴加しそして混合物を８０℃で３０
分撹拌し、そしてそれから、室温で一夜放置する。この
後にＨ₂Ｏ１５０mlを滴加し（僅かに加温）そしてＤＭ
Ｅを回転蒸発器上で除去する。酸性の水性相を、酢酸エ
チルで一度抽出し、２ＮＮａＯＨ水溶液を使用してpH
８〜９に調節しそして酢酸エチルで３回以上抽出する。
合した抽出液を、ＭｇＳＯ₄を使用して乾燥し、濾過し
そして濃縮する。粗製生成物４ｇがフォーム状の固体の
形態で得られた。シリカゲルおよび溶離剤として酢酸エ
チル／メタノール（１０：１）を使用したカラムクロマ
トグラフィーによって、精製を実施した。精製された生
成物２.５ｇ（使用したカルボン酸を基にして、理論値
の１３.８％）が、白色の結晶として単離された。融
点：２４８℃。 MS：m/e 477.2(M⁺＋1)；200 MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆, pp
m)：1.2(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.75(q, 2H), 7.0(brs,
2H), 7.28(s, 1H), 7.54-7.64(m, 3H), 7.75-7.82(m,
2H)

【００３８】第２工程：４−アミノ−２−（４,４−ジ
メチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジ
ン−５−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−Ｎ−
〔（３−トリフルオロメチル）フェニル〕カルボキサミ
ド塩酸塩の製造４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−Ｎ−（２,２,２
−トリフルオロエチル）−Ｎ−〔（３−トリフルオロメ
チル）フェニル〕−カルボキサミド２.５ｇ（０.００５
モル）を、アセトン６０mlに懸濁する。０℃の飽和のエ
ーテル性ＨＣｌ溶液１mlを、湿気を排除して氷浴中で撹
拌しながら滴加する。さらに、混合物を冷却浴中で２時
間以上撹拌しそして室温で一夜放置する。それから、エ
ーテル２００mlを加え、結晶化がはじまった後に混合物
を０℃に冷却しそして結晶を吸引濾去する。収量：白色
の結晶２.５ｇ（理論値の９３％）。融点：＞３００
℃。 200 MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆, ppm)：1.25(s, 6H), 3.6(s,
2H), 4.75(t, 2H), 7.58-7.72(m, 3H), 7.95(s, 1H),
8.04(s, 1H), 8.62(s, 1H), 9.0(brs, 1H), 11.8-13.4
(brs, 1H)

【００３９】実施例２（方法Ｂ）４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−Ｎ−（２,２,
３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチル）−Ｎ−〔（３
−トリフルオロメチル）フェニル〕カルボキサミド塩酸
塩第１工程：塩化シアノアセチルの製造シアノ酢酸３０.６ｇ（１.３７５モル）を１リットルの
四頚フラスコ中の無水のエーテル４２０mlに溶解しそし
てＰＣｌ₅の全量７５ｇ（０.３６モル）を、氷浴中で冷
却しながら、小量ずつ加える。混合物を、ＰＣｌ₅が完
全に溶解するまで、室温で３時間撹拌しそして真空中で
濃縮し、そして残留物を、トルエンと一緒に２回真空中
で蒸発して形成したＰＯＣｌ₃を除去する。残留する赤
色の油を、直接次の反応に使用した（Org. Synth. (197
3), Coll. Vol. V. 171-173頁による製造）。第２工程：Ｎ−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオ
ロブチル）−Ｎ−〔（３−トリフルオロメチル）フェニ
ル〕シアノアセトアミドの製造上記反応で得られた塩化シアノアセチルを、無水のＣＨ
₂Ｃｌ₂ ３００mlに溶解しそして１リットルの四頚フラ
スコに導入する。無水のＣＨ₂Ｃｌ₂ １５０mlに溶解し
たＮ−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチ
ル）−３−トリフルオロメチルアニリン５８ｇ（０.１
７モル）およびトリエチルアミン２３.５ml（０.１７モ
ル）を滴加する。反応混合物は沸騰する。それを４０℃
で１時間以上撹拌しそしてそれから処理する。ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂ １５０mlおよびＨ₂Ｏ３００mlを加えそして相を分
離する。ＣＨ₂Ｃｌ₂相を水で洗浄（５×）しそしてＨ₂
Ｏ相をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出（１×）する。合したＣＨ₂Ｃ
ｌ₂相をＭｇＳＯ₄を使用して乾燥し、濾過しそして真空
中で濃縮する。褐色の油状残留物７０ｇが残る。精製の
ために、シリカゲル５００ｇおよび溶離剤としてｎ−ヘ
プタン／酢酸エチル（１：１）を使用したフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーを実施する。このクロマトグラ
フィー処理によって、暗黄色のフォーム状物質としてＮ
−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチル）−
Ｎ−〔（３−トリフルオロメチル）フェニル〕シアノア
セトアミド４８.６ｇ（理論値の〜７１％）を得た。 MS：m/e 411.1(M⁺＋1)；200 MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆, pp
m)：3.44(s, 2H), 4.68(t, 2H), 7.65-7.95(m, 4H)

【００４０】第３工程：エトキシメチレン−Ｎ−（２,
２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチル）−Ｎ−
〔（３−トリフルオロメチル）フェニル〕シアノアセト
アミドの製造Ｎ−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチル）
−Ｎ−〔（３−トリフルオロメチル）フェニル〕シアノ
アセトアミド４８.５ｇ（０.１１８モル）、オルトギ酸
トリエチル３９.５ml（０.２３７モル）および無水酢酸
４４.９ml（０.４７５モル）を、ガラススリーブを有す
る機械的撹拌機およびカラムヘッドを具備した２５０ml
の四頚フラスコ中で、室温で一緒に混合しそして混合物
を、油浴中で徐々に加熱する。反応は、１４５℃の浴温
ではじまる。１〜２時間の経過中に約６０mlが留去され
る。この時間の後に、反応は終了する（ＴＬＣ検査）。
すべての揮発性成分を、１mmHgの圧力および１４０℃の
浴温で、真空中で留去する。残った残留物を、酢酸エチ
ルで処理し、混合物を回転蒸発器上で濃縮しそして残留
物をトルエンと一緒に１回蒸発する。残留した赤色〜褐
色の油（５６ｇ、理論値の約１００％）を、さらに精製
することなしに、次の工程に使用した。 MS：m/e 467.1(M⁺＋1)；200 MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆, pp
m)：1.22(t, 3H), 4.38(q, 2H), 4.78(t, 2H), 7.65-7.
9(m, 4H), 8.36(s, 1H) 第４工程：４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダ
ゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−Ｎ−
（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチル）−Ｎ
−〔（３−トリフルオロメチル）フェニル〕カルボキサ
ミドの製造撹拌および湿気を排除しながら、１−アミジノ−４,４
−ジメチルイミダゾリジン−２−オン２２.５ｇ（０.１
８７モル）を、無水のＤＭＥ３００ml中の懸濁液とし
て導入する。無水のＤＭＥ３００ml中のエトキシメチ
レン−Ｎ−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブ
チル）−Ｎ−〔（３−トリフルオロメチル）フェニル〕
シアノアセトアミド５６ｇ（０.１１９モル）を０℃で
徐々に滴加する。添加後、混合物を、室温で２時間撹拌
する。この時間の後に、反応を終了する（ＴＬＣ検
査）。氷酢酸１２５mlを、撹拌しながらこの溶液に滴加
しそしてそれを、５０℃の温度で２時間撹拌する。室温
で一夜放置した後、ピリミジン誘導体への環化を終了す
る。処理のために、副生成物として形成された沈殿した
５−シアノ−４−ピリミドン誘導体を濾去する。濾液を
濃縮し、氷酢酸をトルエンと一緒に蒸発しそして半固体
の残留物を酢酸エチルにとる。さらに、形成された５−
シアノ−４−ピリミドン誘導体の沈殿した量を、再び濾
過により除去する。それから、酢酸エチル相を２ＮＮ
ａＯＨ水溶液で２×および飽和塩化ナトリウム溶液で２
×洗浄し、ＭｇＳＯ₄を使用して乾燥し、濾過しそして
回転蒸発器上で濃縮し、その後、残留物として、粗製生
成物５１ｇが暗色の油として得られる。シリカゲルおよ
び溶離剤としての酢酸エチルを使用したカラムクロマト
グラフィーによって、精製を実施する。溶剤を蒸発した
後、黄色の結晶として、４−アミノ−２−（４,４−ジ
メチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジ
ン−５−Ｎ−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロ
ブチル）−Ｎ−〔（３−トリフルオロメチル）フェニ
ル〕カルボキサミド１２.５６ｇ（理論値の１８％）を
得た。融点：１８５℃。 MS：m/e 577.2(M⁺＋1)；200 MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆, pp
m)：1.2(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.8(t, 2H), 7.0(brs，
2H), 7.28(s, 1H), 7.54-7.64(m, 3H), 7.78-7.80(m, 2
H)

【００４１】第５工程：４−アミノ−２−（４,４−ジ
メチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル)ピリミジ
ン−５−Ｎ−(２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロ
ブチル）−Ｎ−〔（３−トリフルオロメチル）フェニ
ル〕カルボキサミド塩酸塩の製造４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−Ｎ−（２,２,
３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチル）−Ｎ−〔（３
−トリフルオロメチル）フェニル〕カルボキサミド１
２.５ｇ（０.０２３モル）を、アセトン２００mlに溶解
する。０℃の飽和のエーテル性ＨＣｌ溶液６mlを、氷浴
中で撹拌しながら滴加する。混合物を、湿気を排除しな
がら冷却浴中で２時間以上撹拌しそして室温で一夜放置
する。その後、エーテル５００mlを加え、混合物を結晶
化の開始後、０℃に冷却しそして結晶を吸引濾去する。
収量：僅かに帯黄色の結晶１０ｇ（理論値の７１％）。
融点：２７８℃（分解）。 200 MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆, ppm)：1.25(s, 6H), 3.60(s,
2H), 4.80(t, 2H), 7.58-7.75(m, 3H), 7.95(s, 1H),
8.04(s, 1H), 8.64(s, 1H), 9.02(brs, 1H), 11.60-13.
20(brs, 1H)

【００４２】実施例３４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−ピリミジン−５−Ｎ−(２,２,
３,３,３−ヘプタフルオロプロピル）−Ｎ−〔（３−ト
リフルオロメチル）フェニル〕カルボキサミド塩酸塩この化合物は、実施例１の方法Ａと同様にして製造され
る。収率１０％。融点：＞３００℃。 MS：m/e 527.3(M⁺＋1)；200 MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆, pp
m)：1.30(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.80(t, 2H), 7.60-7.
80(m, 3H), 7.95(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.60(s,1H),
8.70(brs, 1H), 9.10(brs, 1H)

【００４３】実施例４４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−ピリミジン−５−Ｎ−(２,２,
３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチル）−Ｎ−〔（３
−トリフルオロメチル）フェニル〕カルボキサミド塩酸
塩この化合物は、実施例１の方法Ａと同様にして製造され
る。収率１２％。融点：２７８℃。 MS：m/e 577.2(M⁺＋1)；200 MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆, pp
m)：1.25(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.80(t, 2H), 7.58-7.
75(m, 3H), 7.95(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.64(s,1H),
9.02(brs, 1H), 11.60-13.20(brs, 1H)

【００４４】実施例５４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−Ｎ−(２,２,２
−トリフルオロエチル）−Ｎ−〔（３−トリフルオロメ
トキシ）フェニル〕カルボキサミドこの化合物は、実施例１の方法Ａと同様にして製造され
る。収率１％。融点：１１５℃。 MS：m/e 493.1(M⁺＋1)；200 MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆, pp
m)：1.20(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.70(t, 2H), 7.00(br
s, 2H), 7.20-7.40(m, 4H), 7.40-7.50(m, 1H),7.80(s,
1H)

【００４５】実施例６４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−Ｎ−(２,２,２
−トリフルオロエチル）−Ｎ−〔（４−フルオロ−３−
トリフルオロメチル）フェニル〕カルボキサミドこの化合物は、実施例１の方法Ａと同様にして製造され
る。収率１％。融点：９０℃。 MS：m/e 495.2(M⁺＋1)；200 MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆, pp
m)：1.30(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.70(t, 2H), 7.00(br
s, 2H), 7.30(s, 1H), 7.40-7.70(m, 2H), 7.90(m, 1H)

【００４６】実施例７４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−Ｎ−(２,２,３,
３,３−ペンタフルオロプロピル）−Ｎ−〔（３−トリ
フルオロメトキシ）フェニル〕カルボキサミド塩酸塩この化合物は、実施例２の方法Ｂと同様にして製造され
る。収率１１％。融点：２８７℃。 MS：m/e 543.1(M⁺＋1)；200 MHz ¹H-NMR(DMSO, ppm)：
1.25(s, 6H), 3.60(s,2H), 4.80(t, 2H), 7.35(m, 1H),
7.50-7.60(m, 3H), 8.00(s, 1H), 8.50-9.20(brs, 2
H), 8.60(s, 1H)

【００４７】実施例８４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−Ｎ−〔（４−ク
ロロ−３−トリフルオロメチル）フェニル〕−Ｎ−
（２,２,２−トリフルオロエチル）カルボキサミド塩酸
塩この化合物は、実施例１の方法Ａと同様にして製造され
る。収率１２％。融点：２６８〜２７０℃。 MS：m/e 511.5(M⁺＋1)；200 MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆, pp
m)：1.20(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.75(q, 2H), 7.05(br
s, 2H), 7.30(s, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.70(d, 1H), 7.
90(s, 1H), 7.95(d, 1H)

【００４８】実施例９４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−Ｎ−〔（４−ク
ロロ−３−トリフルオロメチル）フェニル〕−Ｎ−
（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）カルボキ
サミドこの化合物は、実施例２の方法Ｂと同様にして製造され
る。収率１２％。融点：２３２〜２３４℃。 MS：m/e 561.8(M⁺＋1)；200 MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆, pp
m)：1.20(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.80(t, 2H), 7.00(br
s, 2H), 7.30(s, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.70(d, 1H), 7.
90(s, 1H), 7.95(d, 1H)

【００４９】実施例１０４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−Ｎ−〔（４−ク
ロロ−３−トリフルオロメチル）フェニル〕−Ｎ−
（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチル）カル
ボキサミドこの化合物は、実施例２の方法Ｂと同様にして製造され
る。収率１０％。融点：２２８〜２３０℃。 MS：m/e 611.6(M⁺＋1)；200 MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆, pp
m)：1.20(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.80(t, 2H), 7.05(br
s, 2H), 7.30(s, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.70(d, 1H), 7.
90(s, 1H), 7.95(d, 1H)

【００５０】実施例１１４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−Ｎ−〔（６−ク
ロロ−３−トリフルオロメチル）フェニル〕−Ｎ−
（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）カルボキ
サミド塩酸塩この化合物は、実施例１の方法Ａと同様にして製造され
る。収率２９％。融点：１５２℃。 MS：m/e 561.5(M⁺＋1)；200 MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆, pp
m)：1.20(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.75(t, 2H), 7.10(br
s, 2H), 7.35(s, 1H), 7.70(s, 2H), 7.75(s, 1H), 8.3
0(s, 1H)

【００５１】実施例１２４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−〔Ｎ−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチ
ル〕カルボキサミドこの化合物は、実施例１の方法Ａと同様にして製造され
る。収率５１％。融点：２１０℃。 MS：m/e 441(M⁺＋1)；200 MHz ¹H-NMR(DMSO, ppm)：1.3
0(s, 6H), 3.75(s, 2H), 4.15(dt, 2H), 4.70(dt, 2H),
6.40(brs, 2H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.35-7.55(m, 3
H), 7.75(s, 1H)

【００５２】実施例１３４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−〔Ｎ−（２,２,
２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメ
チル−６−クロロフェニル）〕カルボキサミドこの化合物は、実施例２の方法Ｂと同様にして製造され
る。収率２１％。融点：２２２℃。 MS：m/e 511(M⁺＋1)；200 MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆, ppm)：
1.22(s, 6H), 3.60(s,2H), 4.46および4.70(2×brs, 2
H), 7.82(m, 2H), 7.94(s, 1H), 8.23(s, 1H),8.63(s,
1H), 8.70(brs, 2H)

【００５３】実施例１４４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−〔Ｎ−（３−ト
リフルオロメチル−６−クロロフェニル）−Ｎ−（２,
２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチル）〕カルボ
キサミドこの化合物は、実施例２の方法Ｂと同様にして製造され
る。収率９％。融点：２０３℃。 MS：m/e 611.6(M⁺＋1)；200 MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆, pp
m)：1.20(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.78(t, 2H), 7.08(br
s, 2H), 7.33(s, 1H), 7.73(s, 2H), 7.78(s, 1H), 8.3
4(s, 1H)

【００５４】実施例１５４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−Ｎ−（２,２,３,３,４,４,５,５,５
−ノナフルオロペンチル）〕カルボキサミドこの化合物は、実施例２の方法Ｂと同様にして製造され
る。収率１５％。融点：１７４〜１７６℃。 MS：m/e 627(M⁺＋1)；200 MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆, ppm)：
1.20(s, 6H), 3.55(s,2H), 4.82(t, 2H), 7.03(brs, 2
H), 7.28(s, 1H), 7.55-7.70(m, 3H), 7.80(s,2H)

【００５５】実施例１６（方法Ｃ）４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−〔Ｎ−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２,２,２−トリフ
ルオロエチル）〕カルボキサミド第１工程：４−（１−メチルピロリジン−２−イリデン
アミノ）−２−（４,４−ジメチル−２−イミダゾリジ
ン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
エチルの合成４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸エ
チル１ｇ＝３.５８ミリモルを、エタノール２０mlに溶
解しそして溶液を２,２−ジエトキシ−１−メチルピロ
リジン１０mlで処理しそして室温で１時間撹拌する。そ
の後、溶剤および過剰のＮＭＰジエチルアセタールを回
転蒸発器上で留去しそして残留物をジエチルエーテルと
一緒に撹拌しそして吸引濾去する。残留物を熱ＥｔＯＨ
に溶解しそして溶液を活性炭と一緒に煮沸し、濾過しそ
して濃縮する。４−（１−メチルピロリジン−２−イリ
デンアミノ）−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−
１−イミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン
−５−カルボン酸エチル１.２ｇが得られた。収率８６.
９％。融点１６９℃。 MS：m/e 361.2(M⁺＋1)；¹H-NMR(200 MHz，DMSO-d₆, pp
m), d〔ppm〕：8.55(s,1H), 7.35(s, 1H), 4.2(q, 2H),
3.73(s, 2H), 3.48(t, 2H), 3.03(t, 2H), 3.0(s, 3
H), 1.98(p. 2H), 1.28(t(いんぺい)＋s, 9H)

【００５６】第２工程：４−（１−メチルピロリジン−
２−イリデンアミノ）−２−（４,４−ジメチルイミダ
ゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カル
ボン酸の合成４−（１−メチルピロリジン−２−イリデンアミノ）−
２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１
−イル）ピリミジン−５−カルボン酸エステル４ｇ＝１
１.１ミリモルを、乾燥Ｎａｌ５.０ｇ＝３３.３ミリモ
ルと一緒に乾燥ＣＨ₃ＣＮ１００mlに溶解（アルゴン）
する。溶液を、加熱還流しそしてＴＭＳＣｌ４.２５ml
＝３.６４ｇ＝３３.３ミリモルを、徐々に滴加する。反
応混合物を、還流下で５５時間煮沸する。その後、さら
にＮａｌおよびＴＭＳＣｌの相当する量を加えそして混
合物をさらに１５時間加熱する。冷却した反応混合物を
吸引濾過しそして固体をＣＨ₃ＣＮで洗浄する。残留物
を水中で撹拌し、再び吸引濾去し、小量のエタノールお
よびジエチルエーテルで洗浄しそして真空中で乾燥す
る。無色の粉末２.５２ｇが得られた。収率６８.３％。
ＭＳ：m/e ３３３.１（Ｍ⁺＋１）。融点：２９８℃（分
解）。¹ H-NMR 200 MHz, DMSO-d₆, ppm), d〔ppm〕：14.4(s,
ブロード, 1H), 8.88(s, 1H), 8.15(s, 1H), 3.83(t＋
s, 4H), 3.6(t, 2H), 3.23(s, 3H), 2.18(p, 2H), 1.33
(s, 6H)

【００５７】２.２．４−アミノ−２−（４,４−ジメチ
ルイミダゾリジン−２−オン−１−イル)ピリミジン−
５−カルボン酸１ｇ＝３.９８ミリモルを、乾燥ピリジ
ン２０mlおよびＮＭＰジエチルアセタール１０mlの混合
物に懸濁しそして混合物を室温で４８〜７２時間撹拌す
る。すぐに赤色〜褐色の溶液が得られる。この溶液をジ
クロロメタン約５０mlでうすめ、水約５０mlで処理しそ
してそれから撹拌しながら氷酢酸で処理する。この方法
において、帯黄色の沈殿が有機相と水性相との間の中間
層において析出する。この沈殿を、吸引濾去し、水でそ
れからエタノールで洗浄しそして乾燥する。無水の粉末
０.３５ｇが得られた。収率２６.５％。融点：２９５℃
（分解）から。

【００５８】２.３．４−アミノ−２−（４,４−ジメチ
ルイミダゾリジン−２−オン−１−イル)ピリミジン−
５−カルボン酸５ｇ＝１９.９ミリモルを、撹拌しなが
ら、乾燥ジクロロメタン５０mlに懸濁する。ＮＭＰジエ
チルアセタール(２)１０mlを加え（反応混合物の僅かな
加温）そして懸濁液を、室温で２４〜４８時間撹拌す
る。帯黄色の懸濁液を、吸引濾去しそして残留物をジク
ロロメタンで洗浄する。無色の粉末２.０７ｇが得られ
た。収率：３１.３％。融点：２９５℃(分解)から。¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, ppm), d〔ppm〕：14.4(s,
ブロード, 1H), 8.88(s, 1H), 8.15(s, 1H), 3.83(t＋
s, 4H), 3.6(t, 2H), 3.23(s, 3H), 2.18(p, 2H), 1.33
(s, 6H)

【００５９】第３工程：４−（１−メチルピロリジン−
２−イリデンアミノ）−２−（４,４−ジメチルイミダ
ゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−Ｎ−
（２,２,２−トリフルオロエチル）−Ｎ−〔（３−トリ
フルオロメチル）フェニル〕カルボキサミドの合成４−（１−メチルピロリジン−２−イリデンアミノ）−
２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１
−イル）ピリミジン−５−カルボン酸１ｇ＝３ミリモル
およびＮ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−３−ト
リフルオロメチルアニリン０.７３ｇ＝３ミリモルを、
０℃の乾燥ＤＭＦ２０ml中に懸濁しそして撹拌しなが
ら、ＴＯＴＵ（Ｏ−｛〔シアノ（エトキシカルボニル）
メチリデン〕アミノ｝−１,１,３,３−テトラメチルウ
ロニウムテトラフルオロボレート）０.９９ｇ＝３ミリ
モルおよびＮＥｔ₃ ０.４１６ml＝３ミリモルで処理す
る。混合物を０℃で１０′撹拌しそして室温に加温し、
１時間後にさらにＮＥｔ₃ ０.４１６ml（＝３ミリモ
ル）を加えそしてそれから反応混合物を１００℃の浴温
で一夜撹拌する。反応溶液を、濃縮しそして残留物をジ
エチルエーテルと一緒に撹拌しそして吸引濾去する。残
留物を飽和炭酸ナトリウム溶液と一緒に撹拌しそして水
性相を、酢酸エチルで数回抽出する。酢酸エチル相を濃
縮しそして残留物を、9／1の酢酸エチル／メタノールを
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、
油としてアニリド０.４７ｇを得た。収率２８.４％。 MS：m/e 558(M⁺＋1)；¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆), d
〔ppm〕：8.22(s, 1H),7.66(s, 1H), 7.59-7.45(m, 3
H), 4.8(q, 2H), 3.58(s, 2H), 3.42(t, 2H), 3.0(s, 3
H), 2.2(t, 2H), 1.91(p, 2H), 1.22(s, 6H)

【００６０】第４工程：４−アミノ−２−（４,４−ジ
メチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジ
ン−５−〔Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）〕カルボキサミ
ドの合成４−（１−メチルピロリジン−２−イリデンアミノ）−
２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１
−イル）ピリミジン−５−Ｎ−〔（２,２,２−トリフル
オロエチル）〕−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）カルボキサミド８４mg＝０.１５ミリモルを、イソ
プロパノール５mlおよび濃アンモニア水溶液３mlの混合
物に懸濁しそして混合物を、エチレンジアミン３滴で処
理しそして還流下で２４〜４８時間煮沸する。反応溶液
を濃縮しそして9／1のＥＡ／ＭｅＯＨの混合物を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。無色の
油が得られる。これを、ジエチルエーテルの添加によっ
て、氷浴中で結晶化する。４−アミノ−２−（４,４−
ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミ
ジン−５−〔Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）〕カルボキサ
ミド０.３ｇが無色の結晶として得られた。収率４４.７
％。融点：２４８℃。¹ H-NMR(DMSO-d₆, ppm)：1.2(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.7
5(q, 2H), 7.0(s, ブロード, 2H), 7.28(s, 1H), 7.64-
7.54(m, 3H), 7.82-7.75(m, 2H)

【００６１】実施例１７４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−ピリミジン−５−〔Ｎ−
（３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−
Ｎ−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチ
ル）〕カルボキサミドこの化合物は、実施例１の方法Ａと同様にして製造され
る。収率５％。融点１２８℃（分解）。 MS m/e＝595.3(M⁺＋1)；200 MHz, ¹H-NMR(DMSO-d₆, pp
m)：1.20(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.78(t, 2H), 7.0(br
s, 2H), 7.20(s, 1H), 7.42-7.95(m, 3H)

【００６２】実施例１８４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−〔Ｎ−（２−フ
ルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−
（２,２,２−トリフルオロエチル）〕カルボキサミド塩
酸塩この化合物は、実施例２と同様にして製造される。収率
１５％。融点：２９５℃（分解）。 MS m/e＝495.1(M⁺＋1)；200 MHz, ¹H-NMR(DMSO-d₆, pp
m)：1.30(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.60-4.90(brs, 2H),
7.55(m, 1H), 7.85(m, 1H), 7.95(s, 1H), 8.25(m, 1
H), 8.60(brs, 1H), 8.65(s, 1H), 9.15(brs, 1H)

【００６３】実施例１９４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−〔Ｎ−（２−フ
ルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−
（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）〕カルボ
キサミドこの化合物は、実施例２と同様にして製造される。収率
１０％。融点：２４０℃（分解）。 MS m/e＝545.2(M⁺＋1)；200 MHz, ¹H-NMR(DMSO-d₆, pp
m)：1.30(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.80(t, 2H), 7.00(br
s, 2H), 7.35(s, 1H), 7.45(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.8
0(s, 1H), 8.25(m, 1H)

【００６４】実施例２０４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−（Ｎ−ペンタフ
ルオロプロピル−Ｎ−３−トリフルオロメチル−４−フ
ルオロカルボキシアニリド）この化合物は、実施例２の方法Ｂと同様にして製造され
る。収率５％。融点：２０８℃。 MS m/e 545(M⁺＋1)；200 MHz, ¹H-NMR(DMSO-d₆, ppm)：
7.95-7.85(s, 2H), 7.70-7.45(m, 2H), 7.3(s, 1H), 7.
0(s, 2H), 4.78(t, 2H), 3.58(s, 2H), 4.78(t, 2H),
3.58(s, 2H), 1.20(s, 6H)

【００６５】実施例２１４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−（Ｎ−ヘプタフ
ルオロプロピル−Ｎ−３−トリフルオロメチル−６−フ
ルオロカルボキシアニリド）この化合物は、実施例２の方法Ｂと同様にして製造され
る。収率４％。融点：２００℃。 MS m/e 595(M⁺＋1)；200 MHz, ¹H-NMR(DMSO-d₆, ppm)：
8.25(d, 1H), 7.82(s,1H), 7.82-7.70(m, 1H), 7.45(t,
2H), 7.32(s, 1H), 7.05(s, 2H), 4.8(t, 2H), 3.58
(s, 2H), 1.20(s, 6H)

【００６６】実施例２２４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−２−イル）ピリミジン−５−Ｎ−〔（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチ
ル）〕カルボキサミド第１工程：３−（１−アミジノ−４,４−ジメチルイミ
ダゾリジン−２−オン−１−イル）−２−シアノアクリ
ル酸エチルの製造水酸化カリウム２.１１ｇ（３７ミリモル）を、７０℃
に加温しながら、イソプロパノール３０mlに溶解する。
室温に冷却した後、１−アミジノ−４,４−ジメチルイ
ミダゾリジン−２−オン８.９ｇ（３７ミリモル）を加
えそして混合物を１時間以上撹拌する。イソプロパノー
ル８mlに溶解した２−アミノ−３−エトキシ−アクリル
酸エチル６.３４ｇ（３７ミリモル）を加える。白色の
懸濁液は、この経過中にしばらくの間より高度に液体と
なり、それから生成物が沈殿しはじめる。混合物を、１
０℃で１時間以上撹拌し、沈殿を吸引濾去しそしてこの
ようにして得られた生成物を、イソプロパノール、水、
イソプロパノールおよびＭＴＢエーテルで洗浄すること
によって精製する。それから、それを、真空中４０℃
で、一定の重量になるまで乾燥する。収量８.９ｇ（理
論値の８６％）。 MS m/e 280.3(M⁺＋1)；200 MHz, ¹H-NMR(DMSO-d₆, pp
m)：1.25(t, 3H), 1.30(s, 6H), 3.70(s, 2H), 4.15(q,
2H), 8.25(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.75(brs, 2H)

【００６７】第２工程：４−アミノ−２−（４,４−ジ
メチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジ
ン−５−カルボン酸エチルの製造第１工程により製造された３−（１−アミジノ−４,４
−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−２
−シアノアクリル酸エステル７.１ｇ（２５ミリモル）
を、トルエン３０mlに懸濁する。この懸濁液を、トリフ
ルオロ酢酸２.９ｇで処理しそして９５℃に加温する。
環化終了後、混合物を室温に冷却しそしてＭＴＢエーテ
ル３０mlで処理する。このようにして得られた粗製生成
物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによっ
て精製する。収量５.０５ｇ（理論値の７２％）。 MS m/e 280.2(M⁺＋1)；200 MHz, ¹H-NMR(DMSO-d₆, pp
m)：1.25(s, 6H), 1.30(t, 3H), 3.70(s, 2H), 4.15(q,
2H), 7.40(s, 1H), 7.55(brs, 1H), 7.75(brs,1H), 8.
60(s, 1H)

【００６８】第３工程：４−アミノ−２−（４,４−ジ
メチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジ
ン−５−カルボン酸の製造第２工程によって製造された４−アミノ−２−（４,４
−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリ
ミジン−５−カルボン酸エチル５.５ｇ（１９.７ミリモ
ル）を、水５５ml中の水酸化ナトリウム０.８ｇの溶液
に加える。この懸濁液を７０℃に加温しそしてこの温度
で出発物質が消失（ＨＰＬＣ検査）するまで撹拌する。
それを、５０℃に冷却しそして３７％ＨＣｌ約２mlで処
理する。この経過中に、白色の沈殿が沈降する。混合物
を氷浴中で冷却しそしてそれから、沈殿を吸引濾去す
る。濾過残留物を氷水で洗浄しそして真空中で乾燥して
きれいな生成物を得た。収量３.３０ｇ（理論値の６６
％）。 MS m/e 280.2(M⁺＋1)；200 MHz, ¹H-NMR(DMSO-d₆, pp
m)：1.25(s, 6H), 1.30(t, 3H), 3.70(s, 2H), 4.15(q,
2H), 7.40(s, 1H), 7.55(brs, 1H), 7.75(brs,1H), 8.
60(s, 1H)

【００６９】発明の詳細な説明において使用された略号
は、次の意義を有す。ＤＭＥジメトキシエタンＮＥｔ₃ トリエチルアミンＴＭＳＣｌトリメチルクロロシランＬＤＬ低密度リポタンパク質ＮＭＰＮ−メチルピロリドンＤＭＦジメチルホルムアミドＴＯＴＵＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メ
チリデン）アミノ−１,１,３,３−テトラメチル〕ウロ
ニウムテトラフルオロボレート

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ノルベルト・クラスドイツ連邦共和国60487フランクフルト. ゲオルク−シユパイアー−シユトラーセ60 (72)発明者アクセル・ホフマンドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ヨハネスアレー14 (72)発明者ミヒアエル・ライネヴエーバードイツ連邦共和国65929フランクフルト. ハイムヒエンヴエーク７

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】〔式中、Ｒ¹は、(Ｃ₁〜Ｃ₈)−アルキル（１個、２個以上または
すべての水素は、弗素によって置換されている）であ
り、Ｒ²は、弗素、塩素、臭素、水素、−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₈)−
アルキル、(Ｃ₁〜Ｃ₈)−アルキル（アルキル基におい
て、１個、２個以上またはすべての水素は弗素によって
置換されていてもよい）であり、Ｒ³は、弗素、塩素、臭素、水素、−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₈)−
アルキル、(Ｃ₁〜Ｃ₈)−アルキル（アルキル基におい
て、１個、２個以上またはすべての水素は弗素によって
置換されていてもよい）であり、Ｒ⁴は、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃である〕の第三級４−アミノ−
２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミドおよびそ
の生理学的に許容し得る酸付加塩。
【請求項２】Ｒ¹が、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル（１個、
２個以上またはすべての水素は弗素によって置換されて
いる）であり、Ｒ²が、弗素、塩素、水素、−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキ
ル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル（アルキル基において、すべ
ての水素は弗素によって置換されていてもよい）であ
り、Ｒ³が、弗素、塩素、臭素、水素、−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₄)−
アルキル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル（アルキル基におい
て、１個、２個以上またはすべての水素は弗素によって
置換されていてもよい）であり、Ｒ⁴が、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃である請求項１記載の式Ｉの化
合物またはその生理学的に許容し得る酸付加塩。
【請求項３】Ｒ¹がトリフルオロメチル、２,２,２−
トリフルオロエチル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロ
プロピル、２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチ
ルであり、Ｒ²が、弗素、塩素、水素、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃であ
り、Ｒ³が、弗素、塩素、水素、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃であ
り、Ｒ⁴が、ＣＦ₃である請求項１または２記載の式Ｉの化合
物またはその生理学的に許容し得る酸付加塩。
【請求項４】反応スキーム【化２】によって、適当な溶剤中において０℃〜２００℃の温度
で、式IIの化合物を式III（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³および
Ｒ⁴は式Ｉに示した意義を有す）の化合物と反応させて
式Ｉの化合物を得、場合によっては、得られた式Ｉの化
合物を生理学的に許容し得る塩に変換するかまたは得ら
れた塩を生理学的に許容し得る塩に変換することからな
る請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物の製
法。
【請求項５】反応スキーム【化３】によって、式IV（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、式
Ｉに示した意義を有す）の化合物を環化して式Ｉの化合
物を得ることからなる請求項１〜３の何れかの項記載の
式Ｉの化合物の製法。
【請求項６】反応スキーム【化４】によって、ａ）適当な溶剤中において０℃〜１５０℃の温度で、
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
１−イル）ピリミジンカルボン酸エチルを、２,２−ジ
エトキシ−１−メチルピロリジンと反応させて４−（１
−メチルピロリジン−２−イリデンアミノ）−２−
（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イ
ル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルを得、ｂ）得られた４−（１−メチルピロリジン−２−イリ
デンアミノ）−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン
−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸エ
チルを、適当な溶剤中において０℃〜１５０℃の温度
で、ＮａｌおよびＴＭＳＣｌと反応させて、４−（１−
メチルピロリジン−２−イリデンアミノ）−２−（４,
４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピ
リミジン−５−カルボン酸を得、ｃ）得られた４−（１−メチルピロリジン−２−イリ
デンアミノ）−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン
−２−オン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸
エチルを、ＴＯＴＵおよび補助塩基の存在下において適
当な溶剤中で０℃〜１５０℃の温度で、式Ｖ（式中
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、式Ｉに示した意義を有す）
の化合物と反応させ、そしてｄ）得られた式VI（式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、
式Ｉに示した意義を有す）の化合物を、例えばアンモニ
ア水溶液のような補助塩基の存在下において適当な溶剤
中で０℃〜１５０℃の温度でエチレンジアミンと反応さ
せて式Ｉの化合物を得ることからなる請求項１〜３の何
れかの項記載の式Ｉの化合物の製法。
【請求項７】請求項１〜３の何れかの項記載の１種ま
たは２種以上の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項８】請求項１〜３の何れかの項記載の１種ま
たは２種以上の化合物を含有する医薬組成物を製造する
方法。
【請求項９】脂質代謝の疾患を治療するための請求項
１〜３の何れかの項記載の化合物。
【請求項１０】高脂血症を治療するための請求項１〜
３の何れかの項記載の化合物。