ES2230576T3 - 4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxamidas, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos, y su uso. - Google Patents
4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxamidas, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos, y su uso.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN 4 DAS DE ACIDO ORGANICO TERCIARIAS DE LA FORMULA I, EN LA CUAL DE R{SUP,1} A R{SUP,4} TIENEN LA SIGNIFICACION DADA; TAMBIEN SE DESCRIBEN SUS SALES FISIOLOGICAMENTE COMPATIBLES Y EL PROCEDIMIENTO PARA SU FABRICACION. LAS COMPOSICIONES SON APTAS PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS EN LA METABOLIZACION DE LIPIDOS.
Description
4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxamidas,
procedimiento para su preparación, medicamentos que contienen estos
compuestos, y su uso.
La invención se refiere a amidas terciarias de
ácido
4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxílico
y a sus sales por adición de ácidos. La invención se refiere en
especial a
N-(fluoroalquil-N-fenil(sustituido)-amidas
de ácido
4-amino-2-(imidazolin-2-on-il)-pirimidin-5-carboxílico
y a sus sales por adición de ácidos.
Ya se ha descrito el utilizar
N-alquil-N-fenil-amidas
de ácido
4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxílico
para el tratamiento de la adiposidad y de trastornos del
metabolismo lipídico [véase la memoria de patente europea 0 557
879].
Sin embargo, la estabilidad en el metabolismo de
las N-fenilamidas propuestas como medicamentos y en
concreto de las amidas terciarias sustituidas con alquilo no es
enteramente satisfactoria. Una elevada estabilidad en el metabolismo
es muy importante, para excluir efectos secundarios debidos a
metabolitos.
La invención se ha basado en la tarea de poner a
disposición compuestos que presenten una elevada estabilidad en el
metabolismo y un efecto terapéuticamente aprovechable en trastornos
del metabolismo lipídico, en especial un efecto hipolipidémico.
Se ha hallado ahora, sorprendentemente, que las
N-fenilamidas terciarias de ácido
4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxílico
cuyo átomo de nitrógeno amídico está doblemente sustituido, es
decir, llevan otro radical además del radical fenilo sustituido, y
concretamente un radical fluoroalquilo, desarrollan un buen efecto
hipolipemiante, presentando los compuestos una estabilidad elevada
en el metabolismo frente a la desalquilación metabólica.
La invención se refiere, por tanto, a amidas
terciarias de ácido
4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxílico,
de fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
- R^{1}
- significa 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilo, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutilo,
- R^{2}
- significa fluoro, cloro, hidrógeno, -CF_{3}, -OCF_{3},
- R^{3}
- significa fluoro, cloro, hidrógeno, -CF_{3}, -OCF_{3},
- R^{4}
- significa CF_{3},
así como sus sales por adición de
ácidos fisiológicamente
tolerables.
Se entienden por sales por adición de ácidos
fisiológicamente tolerables compuestos fácilmente solubles en agua,
solubles y poco solubles, de acuerdo con la definición del
"Deutscher Arzneibuch" (9ª edición 1986, Edición oficial,
Deutscher Apotheker-Verlag Stuttgart), página 19. Se
prefieren los hidrocloruros y sulfatos de los compuestos.
La invención se refiere además a tres
procedimientos para preparar amidas de ácido
4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxílico
de fórmula I.
\newpage
Procedimiento
A
Procedimiento A para preparar compuestos de
fórmula I, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de
fórmula II con un compuesto de fórmula III, en la cual R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados indicados para
la fórmula I, a una temperatura desde 0ºC hasta 200ºC, en un
disolvente apropiado (tal como, por ejemplo, DME), con o sin
adición de una base auxiliar (tal como, por ejemplo, NEt_{3})
para dar un compuesto de fórmula I, y eventualmente se transforma
un compuesto obtenido de fórmula I en una sal fisiológicamente
tolerable, o bien eventualmente se transforma una sal obtenida en
una sal fisiológicamente tolerable.
Procedimiento
B
Procedimiento B para preparar compuestos de
fórmula I, caracterizado porque se cicliza un compuesto de fórmula
IV, en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los
significados indicados para la fórmula I, para dar un compuesto de
fórmula I. La preparación de los compuestos del tipo IV está
descrita, así como también la ciclización para dar compuestos del
tipo I, en la memoria de patente europea 557 879.
\newpage
Procedimiento
C
Procedimiento C para preparar compuestos de
fórmula I, caracterizado porque se hace reaccionar a) éster etílico
de ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-carboxílico
con
2,2-dietoxi-1-metil-pirrolidina
en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, etanol, a una
temperatura desde 0ºC hasta 150ºC, para dar éster etílico de ácido
4-(1-metil-pirrolidin-2-ilidenamino)-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico.
El éster etílico de ácido
4-(1-metil-pirrolidin-2-ilidenamino)-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico
obtenido en la primera etapa se hace reaccionar con NaI y TMSCl en
un disolvente apropiado tal como, por ejemplo acetonitrilo, a una
temperatura desde 0ºC hasta 150ºC, para dar ácido
4-(1-metil-pirrolidin-2-ilidenamino)-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico
(b).
El ácido
4-(1-metil-pirrolidin-2-ilidenamino)-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico
obtenido en la segunda etapa se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula V, en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen
los significados indicados para la fórmula I. Esto se efectúa en un
disolvente apropiado tal como, por ejemplo, DMF, a una temperatura
desde 0ºC hasta 150ºC, en presencia de TOTU y una base auxiliar tal
como, por ejemplo, trietilamina. Se obtiene en este caso el
compuesto de fórmula VI (c).
El compuesto de fórmula VI, en la cual R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados indicados para
la fórmula I, obtenido en la tercera etapa, se hace reaccionar en
un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, isopropanol, a una
temperatura de 0º - 150ºC, en presencia de una base auxiliar tal
como, por ejemplo, solución acuosa de amoníaco con etilendiamina,
para dar un compuesto de fórmula I (d).
El ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-
pirimidin-5-carboxílico, cuyo
cloruro de ácido constituye el producto de partida del procedimiento
A, o cuyo éster constituye el producto de partida del procedimiento
C, se prepara como sigue:
En la primera etapa se hacen reaccionar
hidrobromuro de
1-amidino-4,4-dimetil-imidazolin-2-ona
y éster alquílico de ácido
2-ciano-3-alcoxi-acrílico,
a una temperatura desde 0ºC hasta 150ºC, en un disolvente apropiado
tal como, por ejemplo, isopropanol, en presencia de una base tal
como, por ejemplo, KOH, para dar éster alquílico de ácido
3-(1-amidino-4,4-dimetil-imidazolin-2-on)-2-cianoacrílico.
En la segunda etapa se cicliza el éster alquílico
de ácido
3-(1-amidino-4,4-dimetil-imidazolin-2-on)-2-ciano-acrílico
a una temperatura desde 0ºC hasta 150ºC en un disolvente apropiado
tal como, por ejemplo, tolueno, en presencia de ácido
trifluoroacético o ácido acético, para dar éster alquílico de ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico.
En la tercera etapa se saponifica el éster
alquílico de ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico,
según métodos conocidos, para dar ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico.
La presente invención se refiere también a
preparaciones farmacéuticas que, además de excipientes no tóxicos,
inertes, y farmacéuticamente apropiados, contienen una o varias
sustancias activas de acuerdo con la invención, o están compuestas
por una o varias sustancias activas de acuerdo con la invención, así
como a procedimientos para preparar estas preparaciones.
Por excipientes no tóxicos, inertes, y
farmacéuticamente apropiados, se entienden agentes diluyentes
sólidos, semisólidos o líquidos, farmacéuticamente inocuos, cargas
y agentes auxiliares de la formulación de cualquier clase, que tras
ser mezclados con la sustancia activa, llevan a ésta a una forma
adecuada para la administración.
Como formas de administración adecuadas de los
compuestos de acuerdo con la invención entran en consideración, por
ejemplo: tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, soluciones,
suspensiones y emulsiones acuosas, eventualmente soluciones
inyectables estériles, emulsiones, suspensiones y soluciones no
acuosas, nebulizaciones y formas de preparación con liberación
retardada de sustancia activa.
Convenientemente, los compuestos terapéuticamente
eficaces deben estar presentes en las preparaciones farmacéuticas
antes expuestas en una concentración desde aproximadamente 0,1%
hasta 99,0% en peso, preferentemente desde 0,5% hasta 70,0% en peso
de la mezcla total.
Las concentraciones de uso para soluciones y
aerosoles en forma de nebulizaciones ascienden en general a 0,1%
hasta 20% en peso, preferentemente 0,5% - 5% en peso.
Las preparaciones farmacéuticas anteriormente
expuestas pueden contener, además de las sustancias activas de
acuerdo con la invención, otras sustancias activas
farmacéuticas.
La preparación de las preparaciones farmacéuticas
anteriormente expuestas se efectúa de manera usual según métodos
conocidos, por ejemplo mezclando la sustancia o sustancias activas
con el excipiente o los excipientes.
Las sustancias activas o las preparaciones
farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, parenteral,
intraperitoneal y/o rectal.
Los compuestos de la presente invención
utilizables, por ejemplo, como hipolipidémicos, y sus sales, pueden
utilizarse para preparar preparados farmacéuticos que contienen una
cantidad eficaz de la sustancia activa junto con excipientes, y son
apropiados para la administración por vía enteral y parenteral. Se
utilizan preferentemente tabletas o cápsulas (cápsulas de gelatina)
que contienen la sustancia activa junto con diluyentes o
excipientes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol,
sorbitol, celulosa, distintas clases de almidón y/o glicina, y
lubricantes tales como tierras silíceas, talco, ácido esteárico o
sus sales, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o
polietilenglicol. Las tabletas contienen asimismo agentes
aglutinantes tales como carbonato de magnesio, aluminosilicato de
magnesio, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona y, en caso
necesario, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las soluciones
inyectables son soluciones o suspensiones acuosas, preferentemente
isotónicas, que pueden ser esterilizadas, y que pueden contener
sustancias auxiliares tales como conservantes, estabilizadores,
agentes humectantes y/o emulsionantes, inductores de la disolución,
sales para regular la presión osmótica y/o sustancias tamponadoras.
Los preparados farmacéuticos de acuerdo con la invención, que
cuando se desea pueden contener otras sustancias farmacológicamente
activas, se preparan, por ejemplo, por medio de procedimientos de
mezcla, granulación y grageado convencionales, y contienen desde
0,1% hasta, preferentemente, 80% de sustancia activa, con
preferencia desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 65% de
sustancia activa.
La administración por vía oral se efectúa en
preparaciones farmacéuticas usuales, por ejemplo en forma de
tabletas, grageas o cápsulas, que contienen por cada dosis diaria,
por ejemplo, de 5 a 1.000 mg de sustancia activa, con preferencia
de 20 a 200 mg, en mezcla con un excipiente y/o constituyente
habituales, pudiendo ser administradas dosis individuales de 5 a 200
mg, preferentemente de una a tres veces al día.
No obstante, puede ser necesario desviarse de las
dosificaciones mencionadas, concretamente dependiendo de la clase y
peso corporal del paciente a tratar, de la clase y gravedad de la
enfermedad, de la clase de preparación y de administración del
medicamento, así como del espacio temporal o intervalo dentro del
cual se efectúe la administración. Así, puede ser suficiente en
algunos casos contentarse con menos de la cantidad anteriormente
mencionada de sustancia activa, mientras que en otros casos se debe
superar la cantidad de sustancia activa antes indicada. El
establecimiento de la dosificación y tipo de administración óptimas
requeridas en cada caso puede realizarse fácilmente por cada
especialista en base a sus conocimientos técnicos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
fisiológicamente tolerables representan, a causa de su estabilidad
en el metabolismo, medicamentos ideales para el tratamiento de
trastornos del metabolismo lipídico, en especial de la
hiperlipidemia. Los compuestos son especialmente adecuados para, a
través de la influencia sobre el receptor LDL, reducir eficazmente
el nivel plasmático. Los siguientes hallazgos demuestran la
actividad farmacológica de los compuestos descritos.
- 1a.
- En la línea celular humana de hepatocitoma HepG2, reconocida universalmente como modelo, el nivel de mRNA de receptor de LDL se ve incrementado por los compuestos de fórmula I (Tabla I).
- 1b.
- También en el hígado de rata se incrementan los niveles de mRNA de receptor de LDL en el espacio de pocas horas, por compuestos de fórmula I (Tabla II).
La estimulación se sitúa en el intervalo de 170 a
350% de los testigos (testigo = 100%).
La preparación del mRNA se efectuó según el
método de Chomczynski, P. y Sacchi, N., Anal. Biochem. 162, 156 -
159 (1987). En el caso de órganos (tales como, por ejemplo, el
hígado) se homogenizó primeramente en un mortero sobre hielo seco el
tejido ultracongelado, y se enriqueció adicionalmente el mRNA por
medio de Oligo dT según métodos estándar (véase Sambrook, J.,
Fritsch, E.F. y Maniatis, T., Molecular Cloning, segunda edición,
Cold Spring Harbor (1989); en este compendio de métodos se
encuentran también descripciones de todos los demás procedimientos
estándar relevantes de la Biología molecular aquí utilizados). De 5
a 20 \mum del mRNA disuelto así obtenido se desnaturalizaron
según procedimientos estándar y se separaron sobre geles de agarosa
al 1% horizontales. El mRNA se transfirió por medio de tinción
capilar a membranas de Hybond N (Amersham). Sirvió como sonda de
hibridación específica un clon de cDNA parcial de receptor de LDL, y
como patrón interno un plásmido que contenía un gen de
\beta-actina. Se marcaron ambos plásmidos por
medio de un Primer Kit aleatorio de Amersham, hasta una actividad
específica de 5 x 10^{9} cpm/\mug. La prehibridación, la
hibridación y el lavado de los filtros se efectuaron según
procedimientos estándar. A continuación se expusieron los filtros
sobre película Cronex 4 (Dupont) desde durante una noche hasta 14
días, en presencia de una lámina reforzadora, a -70ºC, y se
cuantificaron las señales de hibridación por medio de la intensidad
del oscurecimiento de la película, con un densitómetro láser usual
en el comercio. A continuación se determinó el cociente a partir de
la intensidad de las bandas de receptor de LDL y de las bandas de
actina en calidad de patrón interno, para corregir las variaciones
de rendimiento.
La Tabla I reproduce la estimulación de la
expresión del mRNA de receptor de LDL en células HepG2 por
compuestos de fórmula I seleccionados, en suero completo
(concentración final de los compuestos 10^{-6} M), tras una
incubación de 16 horas. Las células HepG2 se incubaron en medio
RPMI 1640 estándar con suero fetal de bovino (concentración final
10%). Sirvió como testigo de la inducción medio RPMI exento de
suero. A continuación se preparó el mRNA total y se determinaron
por medio de la técnica de tinción Northern los niveles relevantes
de mRNA de receptor de LDL y de mRNA de
\beta-actina. Se fijó como 100% el cociente entre
la señal de mRNA de receptor de LDL y la señal de mRNA de
\beta-actina del testigo (sin administración de la
sustancia), y la estimulación de los niveles de mRNA de receptor de
LDL alcanzada bajo la influencia de los compuestos se expresó como
tanto por ciento del testigo.
| Compuestos de acuerdo con el ejemplo | Concentración | mRNA de receptor de LDL |
| 1 | 2 x 10^{-6} M | 220 |
| 10 | 2 x 10^{-6} M | 206 |
| 11 | 2 x 10^{-6} M | 290 |
La tabla II muestra la estimulación de la
expresión del mRNA de receptor de LDL en hígados de rata 6 horas
después de una administración de compuestos de fórmula I
seleccionados (dosis de 30 mg/kg). Se extrajeron tejidos hepáticos y
se congelaron instantáneamente en nitrógeno líquido.
A continuación se aisló el mRNA tal como se ha
descrito, y se determinó el nivel relativo de mRNA de receptor de
LDL por medio de la técnica de la tinción Northern.
Se fijaron como 100% los niveles de mRNA de los
animales testigos no tratados, y se calculó la estimulación del
mRNA de receptor de LDL como tanto por ciento del testigo.
Se sabe que compuestos de fórmula I con R^{1} =
alquilo son degradados en el metabolismo para dar compuestos de
fórmula I con R^{1} = H (denominados en lo sucesivo Compuesto A).
Los siguientes experimentos sirven para investigar la tendencia a
la desalquilación de los compuestos de fórmula I de acuerdo con la
invención, en comparación con el hidrocloruro de
N-etil-N-3-trifluorometil-fenilamida
de ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico
(compuesto del ejemplo 2 de la patente europea EP 0 557 879
denominado en lo sucesivo Compuesto B).
Los hepatocitos humanos fueron preparados por la
Sección de patología de la Universidad de Pittsburgh. Tras la
perfusión del hígado se preparó una suspensión de células con medio
E de William, con adición de insulina (7 M), dexametasona (7 M),
Penstrep y Fungazone (Gibco). Se extendió la suspensión en frascos,
y se completó el medio con suero de bovino al 10%. Después del
intercambio del medio frente a medio de William E exento de suero,
se expidieron los frascos a temperatura ambiente. Tras la recepción
se intercambió nuevamente el medio. En la comprobación vital con
azul de Tripán, las células mostraron una vitalidad >95%. El
tiempo entre la perfusión del hígado y el comienzo de las
incubaciones ascendió a aproximadamente 48 horas. Los cultivos
contenían aproximadamente 12 x 10^{6} hepatocitos en 25 ml de
medio de cultivo.
Se descongelaron muestras congeladas, conservadas
a -78ºC, de trozos de hígado humano, sumergiéndolas en una solución
de cloruro potásico al 1,1% a una temperatura de 4ºC. Un ciclo
semejante de congelación/descongelación no perjudica a las enzimas
metabólicamente relevantes [P.J. Meier, H.K. Müller, B. Dick, U.A.
Meyer; Gastroenterology 85, 682 (1983)]. Después de la
descongelación se prepararon los trozos de hígado según
procedimientos estándar [A.Y.H. Lu, W. Levin; Biochem. Biophys.
Res. Comm. 46, 1339 - 1344 (1972), P.G. Gervasi y otros;
Xenobiotica 12/8, 517 (1982)]. La temperatura se mantuvo durante el
tratamiento entre 0 y 4ºC. Se mezclaron las fracciones de 9.000 g de
diez hígados humanos, para descartar diferencias interindividuales
en las enzimas.
El contenido de citocromo P 450 de las fracciones
de 9.000 g se determinó como sigue [T. Omura, R. Sato; J.Biol.Chem.
239, 2370 (1964)]:
| Contenido de albúmina | [mg/ml] |
| Hombre^{\text{*}} | 22 |
| ^{\text{*}} Mezcla de muestras de hígado de 10 personas |
Se disolvieron las sustancias de prueba en DMSO a
una concentración de aproximadamente 10 mg/ml. Se añadieron partes
alícuotas de esta solución, en condiciones estériles, a los
cultivos de hepatocitos y a las fracciones de 9.000 g,
respectivamente. Las incubaciones se efectuaron a 37ºC en una
atmósfera con 5% de CO_{2} y humedad relativa >90%. El tiempo
de incubación ascendió a 3 horas para las fracciones de 9.000 g, y
a 48 horas para los hepatocitos. A las fracciones de 9.000 g se les
añadieron NADPH y Mg^{2+} como cofactores [P.G. Gervasi y otros;
Xenobiotica 12/8, 517 (1982)]. Todas las muestras se conservaron
congeladas por debajo de -20ºC inmediatamente después de la
incubación y hasta el análisis.
Se incubaron las sustancias de ensayo en el
sistema de tampón para las fracciones de 9.000 g y el medio de
cultivo de hepatocitos, en las concentraciones correspondientes,
para comprobar la estabilidad de la sustancia en los medios de
cultivo.
Todas las incubaciones con hepatocitos y
fracciones de 9.000 g se llevaron a cabo para cada especie y en
cada momento sin adición de una sustancia de prueba. Las muestras
obtenidas sirvieron como testigos en el análisis cromatográfico.
Para la determinación cuantitativa de A en las
mezclas de incubación in vitro se diluyeron en cada caso
0,25 \mul de cada mezcla con 0,75 \mul de suero de bovino. Se
analizaron estas muestras según el siguiente ensayo, para
determinar B base libre y el metabolito A base libre en el
suero:
A 0,1 ml de suero se añadieron 50 \mul de la
solución de preparación de un patrón interno (10 \mug de un
compuesto de fórmula I con R^{1} = CH_{3}, R^{2}, R^{3} = H
y R^{4} = CF_{3} / ml de metanol), 0,1 ml de tampón de acetato
sódico (0,4 M, valor de pH 5,5) y 5 ml de etiléter. Se agitó la
mezcla durante 20 minutos. Después de centrifugar se transfirieron
4 ml de la fase orgánica, se añadieron 3 ml de
n-hexano, y se extrajo con 0,5 ml de ácido
trifluoroacético acuoso al 1% (v/v). Se filtró con succión la capa
orgánica superior y se desechó. Se evaporó el residuo acuoso
durante 30 minutos a 40ºC, para eliminar restos del disolvente
orgánico. Se inyectaron 100 \mul de la fase acuosa remanente en
un aparato HPLC. El análisis HPLC se efectuó sobre una columna RP
C18 (TosoHaas Semi-Micro TSK gel ODS 80 TS) con una
fase móvil a base de 800 g de agua, 270 g de acetonitrilo y 1 ml de
ácido trifluoroacético. El caudal ascendió a 0,2 ml/min. La
determinación cuantitativa de los analitos se efectuó mediante
medida de las alturas de pico con ayuda de un detector UV a
\lambda = 240 nm. El intervalo de calibración se situaba entre 50
y 0,05 \mug/ml, correspondientes a 200 hasta 0,2 \mug/ml en la
muestra in vitro sin diluir. El límite de detección se situó
en 0,05 \mug/ml, correspondiente a 0,2 \mug/ml en la muestra
in vitro sin diluir.
Se analizaron además muestras no preparadas,
tanto con ayuda de detectores de radiactividad como de detectores
UV, utilizando el siguiente sistema de HPLC:
\vskip1.000000\baselineskip
De la tabla 1 se desprende que los compuestos de
fórmula I acuerdo con la invención presentan mayor estabilidad que
el compuesto de comparación B.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar más
detalladamente la invención, sin limitarla a los productos y formas
de realización descritos en los ejemplos.
Procedimiento
A
Etapa
1
En 100 ml de DME seco se suspenden 9,66 g de
ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico
[0,038 mol]. Después se añaden gota a gota, con agitación y a
temperatura ambiente, 11,5 ml (161 mmol) de cloruro de tionilo, y a
continuación se hierve a reflujo (85º - 90ºC) durante 5 horas. Para
eliminar el cloruro de tionilo en exceso se eliminan por
destilación 50 ml de DME, se añaden en cada caso 50 ml de DME
absoluto nuevo (¡repetido tres veces en total!) y se eliminan por
destilación nuevamente 50 ml de DME. A continuación se añaden otra
vez 50 ml de DME. A 40ºC se añade gota a gota a la suspensión del
cloruro de ácido una mezcla de 11,2 g [0,046 mol] de
N-(2,2,2-trifluoroetil)-3-trifluorometilanilina
y 5,75 g [0,046 mol] de trietilamina, con lo que se produce un
ligero calentamiento. Se agita durante 5 minutos a 60º - 70ºC,
después se añaden gota a gota otros 2,3 ml de trietilamina, y se
agita la preparación durante 30 minutos a 80ºC, y a continuación se
deja reposar a temperatura ambiente durante una noche. Después de
ello se añaden gota a gota 150 ml de H_{2}O (ligero
calentamiento), y se elimina en evaporador rotatorio el DME. Se
extrae una vez con acetato de etilo la fase acuosa ácida, se ajusta
a pH 8-9 con solución acuosa 2N de NaOH, y se
extrae tres veces más con acetato de etilo. Se secan con MgSO_{4}
los extractos reunidos, se filtran y se concentran. Se obtienen 4 g
de producto bruto en forma de espuma sólida. La purificación se
efectúa mediante cromatografía en columna con gel de sílice y
acetato de etilo/metanol (10:1) como eluyente. Se aíslan 2,5 g de
producto purificado, en forma de cristales blancos (13,8% del
rendimiento teórico, referido al ácido carboxílico empleado). P.f.:
248ºC.
MS: m/e 477,2 (M^{+} +1); 200 MHz
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm): 1,2
(s, 6H), 3,55 (s, 2H), 4,75 (q, 2H), 7,0 (señal ancha, 2H), 7,28
(s, 1H), 7,54-7,64 (m, 3H),
7,75-7,82 (m, 2H).
Etapa
2
En 60 ml de acetona se suspenden 2,5 g (0,005
moles) de
N-(2,2,2-trifluoroetil)-N-[(3-trifluorometil)fenil]amida
de ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico.
Agitando en un baño de hielo y con exclusión de la humedad se añade
gota a gota 1 ml de una solución saturada a 0ºC de HCl etéreo. Se
continúa agitando durante 2 horas en un baño frío, y se deja
reposar a temperatura ambiente durante una noche. Después de esto
se añaden 200 ml de éter, y una vez iniciada la cristalización se
enfría a 0ºC y se filtran con succión los cristales. Rendimiento:
2,5 g de cristales blancos (93% del teórico). P.f.: >300ºC.
200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm): 1,25 (s, 6H), 3,6 (s, 2H), 4,75
(t, 2H), 7,58-7,72 (m, 3H), 7,95 (s, 1H), 8,04 (s,
1H), 8,62 (s, 1H), 9,0 (señal ancha, 1H), 11,8-13,4
(señal ancha, 1H).
Procedimiento
b
Etapa
1
En un matraz de 1 litro, con cuatro bocas, se
disuelven 30,6 g (1,375 mol) de ácido cianoacético en 420 ml de
éter absoluto, y enfriando en baño de hielo se añaden en porciones
un total de 75 g de PCl_{5} (0,36 mol). Después se continúa
agitando durante 3 horas a temperatura ambiente, hasta la completa
disolución del PCl_{5}, se concentra en vacío, y se evapora con
tolueno dos veces en vacío para eliminar el POCl_{3} formado. El
aceite de color rojo remanente se emplea inmediatamente en la
siguiente reacción (obtención según Org. Synth. (1973), Coll. Vol.
V, páginas 171-173).
Etapa
2
Se disuelve en 300 ml de CH_{2}Cl_{2}
absoluto el cloruro de ácido cianoacético obtenido en la reacción
precedente y se pone en un matraz de 1 litro, con cuatro bocas. Se
añaden gota a gota 58 g (0,17 mol) de
N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)-3-trifluorometilanilina,
disueltos en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto, y 23,5 ml (0,17
mol) de trietilamina, con lo que la mezcla de reacción entra en
ebullición. Se continúa agitando durante 1 hora a 40ºC, y se trata
a continuación: se añaden 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y 300 ml de
H_{2}O, y se separan las fases. Se lava 5 veces con agua la fase
de CH_{2}Cl_{2}, y se extrae una vez con CH_{2}Cl_{2} la
fase de H_{2}O. Se secan con MgSO_{4} las fases en
CH_{2}Cl_{2} reunidas, se filtran y se concentran en vacío.
Quedan 70 g de un residuo oleoso de color pardo. Para purificarlo
se emplea una cromatografía ultrarrápida en columna con 500 g de gel
de sílice y n-heptano/acetato de etilo (1:1) como
eluyente. La cromatografía proporciona 48,6 g de
N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil-N-[(3-trifluorometil)fenil]cianoacetamida
como una espuma de color amarillo oscuro (\sim71% del
teórico).
MS: m/e 411,1 (M^{+} +1); 200 MHz
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm):
3,44 (s, 2H), 4,68 (t, 2H), 7,65-7,95(m,
4H).
Etapa
3
En un matraz de 250 ml con cuatro bocas, provisto
de cabeza de columna y agitador mecánico con guía de vidrio, se
reúnen a temperatura ambiente 48,5 g (0,118 mol) de
N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil-N-[(3-trifluorometil)fenil]cianoacetamida,
39,5 ml (0,237 mol) de ortoformiato de trietilo y 44,9 ml (0,475
mol) de anhídrido acético, y se calientan lentamente en un baño de
aceite. A una temperatura de baño de 145ºC comienza la reacción. En
el espacio de 1-2 horas se separan por destilación
unos 60 ml. Después de este tiempo la reacción ha terminado
(control por cromatografía en capa fina). En vacío y a una presión
de 1 mm Hg y una temperatura de baño de 140ºC se eliminan por
destilación todos los componentes volátiles. Se añade acetato de
etilo al residuo remanente, se concentra en un evaporador
rotatorio, y se evapora una vez con tolueno. El aceite de color
pardo rojizo remanente (56 g, aproximadamente 100% del teórico) se
emplea sin más purificación en la siguiente etapa.
MS: m/e 467,1 (M^{+} +1); 200 MHz
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm):
1,22 (t, 3H), 4,38 (q, 2H), 4,78 (t, 2H), 7,65-7,9
(m, 4H), 8,36 (s, 1H).
Etapa
4
Se disponen 22,5 g (0,187 mol) de
1-amidino-4,4-dimetil-imidazolin-2-ona
como una suspensión en 300 ml de DME absoluto, con agitación y
exclusión de la humedad. Se añaden gota a gota lentamente, a 0ºC,
56 g (0,119 mol) de
etoximetilen-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil-N-[(3-tri-
fluorometil)fenil]cianoacetamida en 300 ml de DME
absoluto. Después de la adición se agita durante 2 horas a
temperatura ambiente. Al cabo de este tiempo la reacción ha
terminado (control por cromatografía en capa fina). A esta solución
se añaden gota a gota, con agitación, 125 ml de ácido acético
glacial, y se continúa agitando durante 2 horas a una temperatura
de 50ºC. Tras reposar a temperatura ambiente durante una noche, la
ciclización a derivado de pirimidina ha terminado. Para el
tratamiento se separa por filtración el derivado de
5-ciano-4-pirimidona
formado como subproducto, que ha precipitado. Se concentra el
filtrado, se evapora el ácido acético glacial con tolueno, y se
recoge en acetato de etilo el residuo semisólido. Se eliminan de
nuevo por filtración las cantidades adicionales precipitadas del
derivado de
5-ciano-4-pirimidona
formado. A continuación se lava la fase en acetato de etilo por dos
veces con solución acuosa 2N de NaOH y dos veces con solución
saturada de cloruro sódico, se seca con MgSO_{4}, se filtra, y se
concentra en un evaporador rotatorio, tras de lo cual quedan como
residuo 51 g de producto bruto en forma de aceite oscuro. La
purificación se efectúa mediante cromatografía en columna con gel de
sílice y acetato de etilo como eluyente. Tras eliminar por
evaporación el disolvente quedan 12,56 g de
[N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil-N-[(3-trifluorometil)fenil]amida
de ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico
en forma de cristales amarillentos (18% del teórico). P.f.:
188ºC.
MS: m/e 577,2 (M^{+} +1); 200 MHz
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm): 1,2
(s, 6H), 3,55 (s, 2H), 4,8 (t, 2H), 7,0 (señal ancha, 2H), 7,28 (s,
1H), 7,54-7,64 (m, 3H), 7,78-7,80
(m, 2H).
Etapa
5
En 200 ml de acetona se disuelven 12,5 g (0,023
mol) de
N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil-N-[(3-trifluorometil)fenil]amida
de ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico.
Agitando en un baño de hielo y con exclusión de la humedad se
añaden gota a gota 6 ml de una solución saturada a 0ºC de HCl
etéreo. Se continúa agitando durante 2 horas en baño frío, con
exclusión de la humedad, y se deja reposar a temperatura ambiente
durante una noche. Después de esto se añaden 500 ml de éter, y una
vez iniciada la cristalización se enfría a 0ºC, y se filtran con
succión los cristales. Rendimiento: 10 g de cristales ligeramente
amarillentos (71% del teórico). P.f.: 278ºC (con
descomposición).
200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm): 1,25 (s, 6H), 3,60 (s, 2H),
4,80 (t, 2H), 7,58-7,75 (m, 3H), 7,95 (s, 1H), 8,04
(s, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,02 (señal ancha, 1H),
11,60-13,20 (señal ancha, 1H).
El compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 1, procedimiento A. Rendimiento: 10%; p.f.: >300ºC;
MS: m/e 527,3 (M^{+} +1); 200 MHz
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm):
1,30 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 4,80 (t, 2H), 7,60-7,80
(m, 3H), 7,95 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,70 (señal
ancha, 1H), 9,10 (señal ancha, 1H).
El compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 1, procedimiento A. Rendimiento: 12%; p.f.: 278ºC (con
descomposición); MS: m/e 577,2 (M^{+} +1); 200 MHz
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm):
1,25 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 4,80 (t, 2H), 7,58-7,75
(m, 3H), 7,95 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,02 (señal
ancha, 1H), 11,60-13,20 (señal ancha,
1H).
1H).
El compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 1, procedimiento A. Rendimiento: 1%; p.f.: 115ºC;
MS: m/e 493,1 (M^{+} +1); 200 MHz
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm):
1,20 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 4,70 (t, 2H), 7,00 (señal ancha, 2H),
7,20-7,40 (m, 4H), 7,40-7,50 (m,
1H), 7,80 (s, 1H).
El compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 1, procedimiento A. Rendimiento: 1%; p.f.: 90ºC;
MS: m/e 495,2 (M^{+} +1); 200 MHz
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm):
1,30 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 4,70 (t, 2H), 7,00 (señal ancha, 2H),
7,30 (s, 1H), 7,40-7,70 (m, 2H), 7,90 (m, 1H).
El compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 2, procedimiento B. Rendimiento: 11%; p.f.: 287ºC;
MS: m/e 543,1 (M^{+} +1); 200 MHz
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm):
1,25 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 4,80 (t, 2H), 7,35 (m, 1H),
7,50-7,60 (m, 3H), 8,00 (s, 1H),
8,50-9,20 (señal ancha, 2H), 8,60 (s, 1H).
El compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 1, procedimiento A. Rendimiento: 12%; p.f.:
268-270ºC;
MS: m/e 511,5 (M^{+} +1); 200 MHz
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm):
1,20 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 4,75 (q, 2H), 7,05 (señal ancha, 2H),
7,30 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,95 (d,
1H).
El compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 2, procedimiento B. Rendimiento: 12%; p.f.:
232-234ºC;
MS: m/e 561,8 (M^{+} +1); 200 MHz
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm):
1,20 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 4,80 (t, 2H), 7,00 (señal ancha, 2H),
7,30 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,95 (d,
1H).
El compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 2, procedimiento B. Rendimiento 10%; P.f.:
228-230ºC;
MS: m/e 611,6 (M^{+} +1); 200 MHz
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm):
1,20 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 4,80 (t, 2H), 7,05 (señal ancha, 2H),
7,30 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,95 (d,
1H).
El compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 1, procedimiento A. Rendimiento: 29%; p.f.: 152ºC; MS: m/e
561,5 (M^{+} +1); 200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm): 1,20 (s, 6H), 3,55 (s, 2H),
4,75 (t, 2H), 7,10 (señal ancha, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,70 (s, 2H),
7,75 (s, 1H), 8,30 (s, 1H).
El compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 1, procedimiento A. Rendimiento: 51%; p.f.: 210ºC; MS: m/e
441 (M^{+} +1); 200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm): 1,30 (s, 6H), 3,75 (s, 2H),
4,15 (dt, 2H), 4,70 (dt, 2H), 6,40 (señal ancha, 2H),
7,20-7,30 (m, 2H), 7,35-7,55 (m,
3H), 7,75 (s, 1H).
El compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 2, procedimiento B. Rendimiento: 21%; p.f.: 222ºC; MS: m/e
551 (M^{+}+1); 200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm): 1,22 (s, 6H), 3,60 (s, 2H),
4,46 y 4,70 (2 x señal ancha, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,23
(s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,70 (señal ancha, 2H).
El compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 2, procedimiento B. Rendimiento: 9%; p.f.: 203ºC; MS: m/e
611,6 (M^{+} +1); 200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm): 1,20 (s, 6H), 3,55 (s, 2H),
4,78 (t, 2H), 7,08 (señal ancha, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,73 (s, 2H),
7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).
El compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 2, procedimiento B. Rendimiento: 15%; p.f.:
174-176ºC; MS: m/e 627 (M^{+} +1); 200 MHz
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm):
1,20 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 4,82 (t, 2H), 7,03 (señal ancha, 2H),
7,28 (s, 1H), 7,55-7,70 (m, 3H), 7,80 (s, 2H).
Etapa
1
En 20 ml de etanol se disuelven 1 g = 3,58 mmol
de éster etílico de ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-2-imidazolin-2-on-1-il)pirimidin-5-carboxílico,
se añaden 10 ml de
2,2-dietoxi-1-metil-pirrolidina,
y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de esto
se elimina por destilación el disolvente y el
NMP-dietilacetal en exceso en un evaporador
rotatorio, se tritura con dietiléter el residuo, y se filtra con
succión. Se disuelve en caliente en EtOH el residuo, se trata en
ebullición con carbón activo, se filtra y se concentra. Se obtienen
1,12 g de éster etílico de ácido
4-(1-metil-pirrolidin-2-ilidenamino)-2-(4,4-dimetil-2-oxo-1-imidazolin-2-on-1-
il)pirimidin-5-carboxílico.
Rendimiento: 86,9%; p.f.: 169ºC; MS: m/e 361,2 (M^{+} +1);
^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-d_{6},
ppm): 8,55 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,48
(t, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,0 (s, 3H), 1,98 (p, 2H),
1,28 (t(oculto) + s, 9H).
Etapa
2
2.1 Se disuelven 4 g = 11,1 mmol de éster etílico
de ácido
4-(1-metil-pirrolidin-2-ilidenamino)-2-(4,4-dimetil-imidazolidin-2-on-1-
il)pirimidin-5-carboxílico
con 5,0 g = 33,3 mmol de NaI seco en 100 ml de CH_{3}CN seco
(argón). Se calienta a reflujo la solución, y se añaden gota a gota
lentamente 4,25 ml = 3,64 g = 33,3 mmol de TMSCl. Se hierve a
reflujo la mezcla de reacción durante 55 horas. Después de ello se
añade otro equivalente de NaI y TMSCl, y se calienta durante 15
horas adicionales. Se filtra con succión la mezcla de reacción
enfriada, y se lava con CH_{3}CN. Se tritura el residuo en agua,
se filtra nuevamente con succión, se lava con una pequeña cantidad
de etanol y dietiléter, y se seca a vacío. Se obtienen 2,52 g de un
polvo incoloro.
Rendimiento: 68,3%;
MS: m/e 333,1 (M^{+} +1);
punto de fusión: 298ºC (con descomposición);
^{1}H-NMR (200 MHz,
DMSO-d_{6}, ppm): 14,4 (s ancho, 1H), 8,88 (s,
1H), 8,15 (s, 1H), 3,83 (t+s, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,18
(p, 2H), 1,33 (s, 6H).
2.2 En una mezcla de 20 ml de piridina seca y 10
ml de NMP-dietilacetal se suspenden 1 g = 3,98 mmol
de ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolidin-2-on-1-il)pirimidin-5-carboxílico,
y se agita durante 48 - 72 horas a temperatura ambiente. Se obtiene
pronto una solución de color pardo rojizo. Se diluye la solución
con aproximadamente 50 ml de diclorometano, se añaden
aproximadamente 50 ml de agua, y después se añade, con agitación,
ácido acético glacial. De este modo se separa en la capa límite
entre fase orgánica y acuosa un precipitado amarillento. Se filtra
con succión este precipitado, se lava con agua y después con
etanol, y se seca. Se obtienen 0,35 g de un polvo incoloro.
Rendimiento: 26,5%;
punto de fusión: descompone a partir de
295ºC.
2.3 En 50 ml de diclorometano seco se suspenden,
con agitación, 5 g = 19,9 mmol de ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolidin-2-on-1-il)pirimidin-5-carboxílico.
Se añaden 10 ml de NMP-dietilacetal (2) (ligero
calentamiento de la mezcla de reacción), y se agita la suspensión
durante 24 - 48 horas a temperatura ambiente. Se filtra con succión
la suspensión amarillenta, y se lava con diclorometano el residuo.
Se obtienen 2,07 g de un polvo incoloro.
Rendimiento: 31,3%;
punto de fusión: descompone a partir de
295ºC;
^{1}H-NMR (200 MHz,
DMSO-d_{6}, ppm): 14,4 (s ancho, 1H), 8,88 (s,
1H), 8,15 (s, 1H), 3,83 (t+s, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,18
(p, 2H), 1,33 (s, 6H).
Etapa
3
En 20 ml de DMF seca, a 0ºC, se suspenden 1 g = 3
mmol de ácido
4-(1-metil-pirrolidin-2-ilidenamino)-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico
y 0,73 g = 3 mmol de
N-(2,2,2-trifluoroetil)-3-trifluorometilanilina,
y se añaden, con agitación, 0,99 g = 3 mmol de TOTU
(tetrafluoroborato de
O-{[ciano(etoxicarbonil)metiliden]amino}-1,1,3,3-tetrametil-uronio)
y 0,416 ml de NEt_{3} = 3 mmol. Se agita durante 10 minutos a
0ºC, se deja calentar hasta temperatura ambiente, se añaden al cabo
de 1 hora otros 0,416 ml (= 3 mmol) de NEt_{3}, y a continuación
se agita la mezcla de reacción durante una noche a una temperatura
de baño de 100ºC. Se concentra la solución de reacción, se tritura
con dietiléter el residuo, y se filtra con succión. Se tritura el
residuo con solución saturada de carbonato sódico, y se extrae
varias veces la fase acuosa con acetato de etilo. Se concentra la
fase de acetato de etilo, y se cromatografía el residuo a través de
gel de sílice con acetato de etilo/metanol 9:1. Se obtienen 0,47 g
de la anilida como un
aceite.
aceite.
Rendimiento: 28,4%;
MS: m/e 558 (M^{+} +1);
^{1}H-NMR (200 MHz,
DMSO-d_{6}, ppm): 8,22 (s, 1H), 7,66 (s, 1H),
7,59-7,45 (m, 3H), 4,8 (q, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,42
(t, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,2 (t, 2H), 1,91 (p, 2H), 1,22 (s, 6H).
Etapa
4
En una mezcla de 5 ml de isopropanol y 3 ml de
solución acuosa concentrada de amoníaco se suspenden 84 mg = 0,15
mmol de
N-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-trifluorometilfenil)amida
de ácido
4-(1-metil-pirrolidin-2-ilidenamino)-2-(4,4-dimetil-imidazolidin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico,
se añaden 3 gotas de etilendiamina, y se hierve a reflujo durante
24 - 48 horas. Se concentra la solución de reacción, y se
cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla de acetato de
etilo/metanol 9:1. Se obtiene un aceite incoloro, que cristaliza al
añadir dietiléter en un baño de hielo. Se obtienen 0,3 g de
[N-(3-trifluorometil)fenil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)]amida
de ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolidin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico
como cristales incoloros.
Rendimiento: 44,7%;
punto de fusión: 248ºC;
^{1}H-NMR (200 MHz,
DMSO-d_{6}, ppm): 1,2 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 4,75
(q, 2H), 7,0 (s ancho, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,64-7,54
(m, 3H), 7,82-7,75 (m, 2H).
El compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 1, procedimiento A. Rendimiento: 5%; p.f.: 128ºC (con
descomposición)
MS: m/e 595,3 (M^{+} +1); 200 MHz
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm):
1,20 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 4,78 (t, 2H), 7,0 (señal ancha, 2H),
7,20 (s, 1H), 7,42-7,95 (m, 3H).
El compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 2. Rendimiento: 15%; p.f.: 295ºC (con descomposición); MS:
m/e 495,1 (M^{+} +1); 200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm): 1,30 (s, 6H), 3,60 (s, 2H),
4,60 - 4,90 (señal ancha, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,95 (s,
1H), 8,25 (m, 1H), 8,60 (señal ancha, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,15
(señal ancha, 1H).
El compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 2. Rendimiento: 10%; p.f.: 240ºC (con descomposición); MS:
m/e 545,2 (M^{+} +1); 200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm): 1,30 (s, 6H), 3,60 (s, 2H),
4,80 (t, 2H), 7,00 (señal ancha, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (m, 1H),
7,75 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,25 (m, 1H).
El compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 2, procedimiento B. Rendimiento: 5%; p.f.: 208ºC; MS: m/e
545 (M^{+} +1); 200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm): 7,95-7,85 (s,
2H), 7,70-7,45 (m, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,0 (s, 2H),
4,78 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 4,78 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 1,20 (s,
6H).
El compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 2, procedimiento B. Rendimiento: 4%; p.f.: 200ºC; MS: m/e
595 (M^{+} +1); 200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm): 8,25 (d, 1H), 7,82 (s, 1H),
7,82-7,70 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,05
(s, 2H), 4,8 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 1,20 (s, 6H).
Etapa
1
En 30 ml de isopropanol se disuelven 2,11 g (37
mmol) de hidróxido potásico, calentando a 70ºC. Tras enfriar a
temperatura ambiente se añaden 8,9 g (37 mmol) de
1-amidino-4,4-dimetil-imidazolin-2-ona
y se continúa agitando durante una hora más. Se añaden entonces
6,34 g (37 mmol) de éster etílico de ácido
2-ciano-3-etoxi-acrílico,
disueltos en 8 ml de isopropanol. La suspensión blanca se hace
transitoriamente más fluida, y después comienza a precipitar el
producto. Se continúa agitando durante una hora a 10ºC, se filtra
con succión, y se purifica el producto así obtenido lavando a
continuación con isopropanol, agua, isopropanol y MTB-éter. A
continuación se seca en vacío a 40ºC hasta constancia de peso.
Rendimiento: 8,9 g (86% del teórico); MS: m/e
280,3 (M^{+} +1); 200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm): 1,25 (t, 3H), 1,30 (s, 6H),
3,70 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,75 (señal
ancha, 2H).
Etapa
2
En 30 ml de tolueno se suspenden 7,1 g (25 mmol)
del éster etílico de ácido
3-(1-amidino-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on)-2-cianoacrílico
preparado según la etapa 1. Se añaden 2,9 g de ácido
trifluoroacético, y se calienta a 95ºC. Una vez terminada la
ciclización se enfría a temperatura ambiente y se añaden 30 ml de
MTB-éter. Se purifica por cromatografía en columna sobre gel de
sílice el producto bruto así obtenido.
Rendimiento: 5,05 g (72% del teórico); MS: m/e
280,2 (M^{+} +1); 200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm): 1,25 (s, 6H), 1,30 (t, 3H),
3,70 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (señal ancha, 1H),
7,75 (señal ancha, 1H), 8,60 (s, 1H).
Etapa
3
A una solución de 0,8 g de hidróxido sódico en 55
ml de agua se añaden 5,5 g (19,7 mmol) del éster etílico de ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimi-din-5-carboxílico
preparado según la etapa 2. Se calienta a 70ºC la suspensión y se
agita a esta temperatura hasta la desaparición del educto (control
por HPLC). Se enfría entonces a 50ºC y se añaden aproximadamente 2
ml de HCl 37%. De este modo precipita un precipitado blanco. Se
enfría en un baño de hielo y a continuación se filtra con succión.
El lavado posterior del residuo del filtro con agua de hielo, y el
secado a vacío, proporcionan producto puro.
Rendimiento: 3,30 g (66% del teórico); MS: m/e
280,2 (M^{+} +1); 200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm): 1,25 (s, 6H), 1,30 (t, 3H),
3,70 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (señal ancha, 1H),
7,75 (señal ancha, 1H), 8,60 (s, 1H).
Las abreviaturas utilizadas en la memoria
descriptiva tienen los significados siguientes:
| DME | Dimetoxietano |
| NEt_{3} | Trietilamina |
| TMSCl | Trimetilclorosilano |
| LDL | Lipoproteína de baja densidad |
| NMP | N-Metilpirrolidona |
| DMF | Dimetilformamida |
| TOTU | Tetrafluoroborato de O-{[ciano(etoxicarbonil)metiliden]amino}-1,1,3,3-tetrametil-uronio) |
Claims (7)
1. Amidas terciarias de ácido
4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxílico,
de fórmula I,
en la
cual
- R^{1}
- significa 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilo, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutilo,
- R^{2}
- significa fluoro, cloro, hidrógeno, -CF_{3}, -OCF_{3},
- R^{3}
- significa fluoro, cloro, hidrógeno, -CF_{3}, -OCF_{3},
- R^{4}
- significa CF_{3},
así como sus sales por adición de
ácidos fisiológicamente
tolerables.
2. Procedimiento para preparar compuestos de
fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado
porque según el siguiente esquema de fórmulas
se hace reaccionar un compuesto de
fórmula II con un compuesto de fórmula III, en la cual R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados indicados para
la fórmula I, a una temperatura desde 0ºC hasta 200ºC, en un
disolvente apropiado, para dar un compuesto de fórmula I, y
eventualmente se transforma un compuesto obtenido de fórmula I en
una sal fisiológicamente tolerable, o bien eventualmente se
transforma una sal obtenida en una sal fisiológicamente
tolerable.
3. Procedimiento para preparar compuestos de
fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado
porque según el siguiente esquema de fórmulas
se cicliza un compuesto de fórmula
IV, en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los
significados indicados para la fórmula I, para dar un compuesto de
fórmula
I.
4. Procedimiento para preparar compuestos de
fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado
porque según el siguiente esquema de fórmulas
a) se hace reaccionar éster etílico
de ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-carboxílico
con
2,2-dietoxi-1-metil-pirrolidina
en un disolvente apropiado, a una temperatura desde 0ºC hasta
150ºC, para dar éster etílico de ácido
4-(1-metil-pirrolidin-2-ilidenamino)-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico,
b) se hace reaccionar el éster etílico de ácido
4-(1-metil-pirrolidin-2-ilidenamino)-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico
obtenido, con NaI y TMSCl, en un disolvente apropiado, a una
temperatura desde 0ºC hasta 150ºC, para dar ácido
4-(1-metil-pirrolidin-2-ilidenamino)-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico,
c) se hace reaccionar el ácido
4-(1-metil-pirrolidin-2-ilidenamino)-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico
obtenido, en un disolvente apropiado y a una temperatura desde 0ºC
hasta 150ºC, en presencia de TOTU y de una base auxiliar, con un
compuesto de fórmula V, en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen los significados indicados para la fórmula I, y
d) se hace reaccionar el compuesto de fórmula VI,
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los
significados indicados para la fórmula I, obtenido, en un
disolvente apropiado y a una temperatura de 0 - 150ºC, en presencia
de una base auxiliar tal como, por ejemplo, solución acuosa de
amoníaco con etilendiamina, para dar un compuesto de fórmula I.
5. Medicamento que contiene uno o varios
compuestos de acuerdo con la reivindicación 1.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
para el tratamiento de trastornos del metabolismo lipídico.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
para el tratamiento de hiperlipidemia.
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