ES2256222T3 - Piridazinil-fenilhidrazonas utiles frente a la insuficiencia cardiaca congestiva. - Google Patents
Piridazinil-fenilhidrazonas utiles frente a la insuficiencia cardiaca congestiva.Info
- Publication number
- ES2256222T3 ES2256222T3 ES01919489T ES01919489T ES2256222T3 ES 2256222 T3 ES2256222 T3 ES 2256222T3 ES 01919489 T ES01919489 T ES 01919489T ES 01919489 T ES01919489 T ES 01919489T ES 2256222 T3 ES2256222 T3 ES 2256222T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- aryl
- methyl
- pyridazin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Compuesto que es de fórmula (I): en la que R1 a R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo o halogenalquilo, o R2 y R3 forman un anillo de 5-7 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, arilo, carboxialquilo C2-18, hidroxialquilo o halogenalquilo, o, en caso de que R2 y R3 forman un anillo de 5-7 átomos de carbono, R4 puede también ser alquilo, alquenilo, arilalquilo o carboximetilo; R5 a R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, acilo, hidroxilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, amino, acilamino, alquilamino, ariloxilo, halógeno, ciano, nitro, carboxilo, alquilsulfonilo, sulfonamido o trifluorometilo, en los que al menos uno de R5 a R9 es distinto a hidrógeno; en el que cada residuo de arilo definido anteriormente por sí mismo o como parte de otro grupo puede estar sustituido; o una sal o éster aceptable farmacéuticamente del mismo.
Description
Piridazinil-fenilhidrazonas
útiles frente a la insuficiencia cardiaca congestiva.
La presente invención se refiere a compuestos de
piridazinil-fenilhidrazona y sales y ésteres
aceptables farmacéuticamente de los mismos. La invención también se
refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales
compuestos como principios activos. Los compuestos de la invención
aumentan la sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles
del músculo cardiaco y así son útiles en el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca congestiva.
La insuficiencia cardiaca congestiva se
caracteriza por una disminución en el gasto cardiaco y un aumento en
la presión de llenado ventricular derecho e izquierdo. Estas
condiciones hemodinámicas pueden producir síntomas de disnea, fatiga
y edema.
La contracción en el músculo cardíaco está
provocada por la unión de calcio a las proteínas contráctiles.
Series de inhibidores de la isoenzima III de fosfodiesterasa (PDE
III) están en ensayos clínicos para el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca congestiva. Estos compuestos aumentan la
contractibilidad del músculo cardiaco y producen vasodilatación.
Sin embargo, se sabe que la aplicación a largo plazo de estos
compuestos puede conducir a una sobrecarga de calcio en el músculo
cardiaco y provocar arritmias. Por eso se desea desarrollar
medicamentos que actúen mediante un mecanismo que aumentaría la
contractibilidad cardiaca sin producir sobrecarga de calcio. El
aumento de la sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles
sería este mecanismo.
Se han descrito anteriormente compuestos de
piridazinil-fenilhidrazona en la solicitud de
patente europea EP 383449. Los compuestos muestran unión dependiente
de calcio a proteínas contráctiles del músculo cardiaco, así como
actividad de inhibición de PDE III. En los ejemplos específicos se
describe un derivado de
1-acetil-1-fenil-metilideno
(ejemplo 16). Aunque el derivado de
1-acetil-1-fenil-metilideno
tiene algún efecto en la contractibilidad cardiaca, no aumenta la
sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles.
Algunos compuestos de
piridazinil-fenilhidrazona aparecen como productos
intermedios en las solicitudes de patente europea EP 223937 y EP
280224. Sin embargo, los compuestos no están caracterizados
específicamente. Mertens, A. et al., J. Med. Chem. 1990, 33,
2870-2875, describe derivados de fenilo,
4-metoxifenilo y 2-hidroxifenilo de
compuestos de piridazinil-fenilhidrazona como
productos intermedios.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de
fórmula (I) son potentes en aumentar la sensibilidad al calcio de
las proteínas contráctiles en el músculo cardiaco:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} a R_{4} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, carboxialquilo,
hidroxialquilo o halogenalquilo, o R_{2} y R_{3} forman un
anillo de 5-7 átomos de carbono;
R_{5} a R_{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, acilo, hidroxilo,
alcoxilo, alcoxicarbonilo, amino, acilamino, alquilamino, ariloxilo,
halógeno, ciano, nitro, carboxilo, alquilsulfonilo, sulfonamido o
trifluorometilo, en los que al menos uno de R_{5} a R_{9} es
distinto a hidrógeno;
en el que cada residuo de arilo definido
anteriormente por sí mismo o como parte de otro grupo puede estar
sustituido;
y sales y ésteres aceptables
farmacéuticamente de los
mismos.
La invención se refiere a compuestos de fórmula
(I) y sales y ésteres aceptables farmacéuticamente de los mismos,
para su uso como un medicamento.
\newpage
La presente invención también proporciona un
compuesto que es de fórmula (I):
en la
que
R_{1} a R_{3} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, carboxialquilo,
hidroxialquilo o halogenalquilo, o R_{2} y R_{3} forman un
anillo de 5-7 átomos de carbono;
R_{4} es hidrógeno, arilo, carboxialquilo
C_{2-18}, hidroxialquilo o halogenalquilo, o, en
caso de que R_{2} y R_{3} forman un anillo de
5-7 átomos de carbono, R_{4} puede también ser
alquilo, alquenilo, arilalquilo o carboximetilo;
R_{5} a R_{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, acilo, hidroxilo,
alcoxilo, alcoxicarbonilo, amino, acilamino, alquilamino, ariloxilo,
halógeno, ciano, nitro, carboxilo, alquilsulfonilo, sulfonamido o
trifluorometilo, en los que al menos uno de R_{5} a R_{9} es
distinto a hidrógeno;
en el que cada residuo de arilo definido
anteriormente por sí mismo o como parte de otro grupo puede estar
sustituido;
o una sal o éster aceptable farmacéuticamente del
mismo.
En una clase de compuestos preferidos y sales y
ésteres aceptables farmacéuticamente, hay compuestos de fórmula (I)
tal como se definieron anteriormente en los que R_{5} a R_{9}
son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, arilalquilo C_{7-12},
acilo C_{1}-C_{1-6}, hidroxilo,
alcoxilo C_{1}-C_{1-6},
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{1-6},
amino, acilamino C_{1}-C_{1-6},
alquilamino C_{1}-C_{1-6},
ariloxilo C_{6-10}, halógeno, ciano, nitro,
carboxilo, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{1-6}, sulfonamido o
trifluorometilo. En una subclase de esta clase de compuestos y sales
aceptables farmacéuticamente de los mismos hay compuestos de fórmula
(I) en los que R_{5} a R_{9} son independientemente hidrógeno,
hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{1-6}, alcoxilo
C_{1}-C_{1-6}, carboxilo,
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{1-6} o
nitro. En una subclase de esta clase de compuestos y sales
aceptables farmacéuticamente de los mismos hay compuestos de fórmula
(I) en los que R_{5} es hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{1-6}, alcoxilo
C_{1}-C_{1-6}, carboxilo,
C_{1}-C_{1-6} alcoxicarbonilo o
nitro, lo más preferiblemente hidroxilo o nitro.
En otra clase de compuestos preferidos y sales
aceptables farmacéuticamente R_{1} a R_{3} son
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{1-6}, alquenilo
C_{1}-C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, arilalquilo C_{7-12},
carboxialquilo C_{1}-C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1}-C_{1-6} o
halogenalquilo C_{1}-C_{1-6}, o
R_{2} y R_{3} forman un anillo de fenilo. En una subclase de
esta clase de compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de los
mismos hay compuestos de fórmula (I) en los que R_{1} a R_{3}
son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
En una clase preferida de compuestos R_{4} es
hidrógeno, arilo C_{6-10}, carboxialquilo
C_{2-6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{1-6} o halogenalquilo
C_{1-6}.
Cada residuo de arilo en cada una de estas clases
preferidas de compuestos, por sí mismo o como parte de otro grupo,
puede estar sustituido por 1 a 3, preferiblemente 1 o 2, de flúor,
cloro, bromo, yodo, hidroxilo, nitro, carboxilo, trifluorometilo,
amino, alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, acilo C_{1-6},
carboxialquilo C_{1-6}, fenilo, naftilo,
halofenilo, halonaftilo, bencilo, fenetilo, halobencilo,
halofenetilo, naftilometilo, naftiloetilo, cicloalquilo
C_{4-7}, (alquil
C_{1-4})cicloalquilo
C_{4-7}, monoalquilamino
C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4},
alcanoilamino C_{1-6}, fenilcarbonilamino,
naftilocarbonilamino, ciano, tiol, o alquiltio
C_{1}-C_{1-6}.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno
o más centros asimétricos y así pueden existir como enantiómeros o
diastereómeros. La invención incluye tanto mezclas como isómeros
individuales separados.
Compuestos individuales especialmente preferidos
de la invención incluyen:
(R)-6-{4-[N'-(4-hidroxi-3-metoxi-2-nitro-benciliden)-hidrazino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
6-{4-[N'-(4-hidroxi-3-metoxi-2-nitro-benciliden)-hidrazino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
6-(4-{N'-[1-(2,5-dihidroxi-fenilo)-etiliden]-hidrazino}-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
6-(4-{N-[1-(2,4-dihidroxi-3-metilfenil)etiliden]hidrazino}fenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
6-(4-{N'-[Bis-(2,4-dihidroxi-fenil)-metilen]-hidrazino}-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
6-(4-{N'-[1-(2,4-dihidroxi-fenil)-etiliden]-hidrazino}-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
éster etílico del ácido
2,6-dihidroxi-3-{[4-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenil]-hidrazonometil}-benzoico,
y
6-{4-[N'-(3-etil-2,4-dihidroxi-benciliden)-hidrazino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
mediante la reacción de condensación bien conocida entre un
compuesto carbonílico y una hidrazina tal como se muestra en el
esquema 1:
Esquema
1
Las
hidrazonas
\vskip1.000000\baselineskip
En el que Ar significa
y R_{1} a R_{9} tal como se
definieron
anteriormente.
Un método adecuado para la preparación de
hidrazinas (III) es la diazotación de una anilina y la reducción
como una síntesis en un recipiente ("one-pot").
El esquema 2 muestra esta reacción:
Esquema
2
Las
hidrazinas
en el que Ar es como
anteriormente.
en el que Ar es como
anteriormente
Los compuestos de fórmula (II) y (IV) están
disponibles comercialmente o pueden prepararse utilizando métodos
conocidos en la bibliografía.
Método general 1: En caso en el que R_{4} es
hidrógeno, la reacción del esquema 1 se realiza generalmente
sometiendo a reflujo una mezcla de compuestos (II) y (III) en un
disolvente adecuado, tal como etanol, 2-propanol,
acetonitrilo o ácido acético, durante 1-24 horas. El
producto (I) se filtra.
Método general 2: En caso en el que R_{4} no es
hidrógeno, la reacción del esquema 1 se realiza generalmente
calentando una mezcla pura de compuestos (II) y (III) a
140-170°C bajo atmósfera inerte. La mezcla se
tritura luego con acetato de etilo y el producto (I) se filtra.
Las sales y ésteres de los compuestos, cuando son
aplicables, pueden prepararse mediante los métodos conocidos. Las
sales aceptables fisiológicamente son utilizadas como medicamentos
activos, sin embargo, se prefieren las sales con metales alcalinos o
alcalinotérreos. Los ésteres aceptables fisiológicamente son también
útiles como medicamentos activos. Ejemplos son ésteres con
alcoholes alifáticos o aromáticos.
El termino "alquilo" tal como se emplea en
el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo
incluye tanto radicales de cadena lineal, ramificada y ciclada de
hasta 18 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de
carbono, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. El termino
"alquilo inferior" tal como se emplea en el presente documento
por sí mismo o como parte de otro grupo incluye radicales de cadena
lineal, ramificada y ciclada de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 4, lo
más preferiblemente de 1 o 2 átomos de carbono. Los ejemplos
específicos para los residuos de alquilo y de alquilo inferior, son
respectivamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo,
ciclohexilo, octilo, decilo y dodecilo incluyendo los diversos
isómeros de cadena ramificada de los mismos.
El termino "acilo" tal como se emplea en el
presente documento por si mismo o como parte de otro grupo se
refiere a un grupo alquilcarbonilo o alquenilcarbonilo, siendo los
grupos alquilo y alquenilo como se definieron anteriormente.
El termino "arilo" tal como se utiliza en el
presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo se
refiere a un grupo monocíclico o bicíclico que contiene desde 6
hasta 10 átomos de carbono en la parte de anillo. Los ejemplos
específicos para los grupos arilo son fenilo, naftilo y similares.
"Aroílo" significa de manera correspondiente un grupo
arilcarbonilo.
El termino "alcoxilo" tal como se emplea en
el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo
incluye un grupo alquilo tal como se definió anteriormente unido a
un átomo de oxígeno. "Ariloxilo" significa de manera
correspondiente un grupo arilo unido a un átomo de oxígeno.
El termino "sustituido" tal como se utiliza
en el presente documento con respecto a diversos residuos se refiere
a sustituyentes de halógeno, tales como sustituyentes flúor, cloro,
bromo, yodo o grupo trifluorometilo, amino, alquilo, alcoxilo,
arilo, alquilarilo, halogenoarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo,
hidroxilo, alquilamino, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro,
ciano, tiol, o alquiltio.
Los grupos "sustituidos" pueden contener de
1 a 3, preferiblemente 1 o 2 de los sustituyentes mencionados
anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse al paciente en cantidades eficaces terapéuticamente
que oscilan normalmente desde aproximadamente 0,1 hasta 500 mg al
día dependiendo de la edad, el peso, el estado del paciente, la vía
de administración y el inhibidor de fosfolambán utilizado. Los
compuestos de la invención pueden formularse en formas farmacéuticas
utilizando los principios conocidos en la técnica. Puede
administrase al paciente tal cual o en combinación con excipientes
farmacéuticos adecuados en la forma de comprimidos, grageas,
cápsulas, supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones.
Elegir componentes adecuados para la composición es de rutina para
los expertos en la técnica. Es evidente que también pueden
utilizarse vehículos, disolventes, componentes que forman geles,
componentes que forman dispersiones, antioxidantes, colores,
edulcorantes, compuestos humectantes y otros componentes adecuados
que se utilizan normalmente en este campo de tecnología. Las
composiciones que contienen el compuesto activo pueden administrarse
por vía enteral o parenteral, siendo la vía oral la vía preferida.
El contenido del compuesto activo en la composición es desde
aproximadamente el 0,5 hasta el 100%, preferiblemente desde
aproximadamente el 0,5 hasta aproximadamente el 20%, por peso de la
composición
total.
total.
La utilidad de los compuestos e la invención se
demuestra en los experimentos siguientes.
Experimento
1
Se extirpó el corazón de un cobaya y se perfundió
con una solución enfriada en hielo de saponina (125 mg/l) aislante
que contiene (en mM): K^{+}-acetato 74,7,
EGTA-Na_{2} 10, MgSO_{4} 5,4,
ATP-Na_{2} 4, MOPS 20, pH 7,0 (mediante KOH 1 M).
Se diseccionó el músculo papilar ventricular izquierdo y se sonicó a
10 vatios durante 60 s. La distancia entre la sonda de ultrasonido y
el músculo papilar era de 10 mm. Las fibras (< 200 \mum de
diámetro) se diseccionaron de la superficie de los músculos
papilares sonicados en la misma solución.
La fibra se fijó entre hilos de platino, uno
unido a un transductor de fuerza isométrico (tipo
AE-801, SensoNor, Horten, Noruega) y otro a un
micromanipulador. La fibra se relajó en una solución que consiste en
(mM): EGTA-Na_{2} 10, MgSO_{4} 5,4,
ATP-Na_{2} 4, MOPS 20. El pH de la solución se
ajustó a 7,0 y la fuerza iónica a 0,16 M mediante la adición de KOH
y de K^{+}-acetato. No se añadieron creatina
cinasa y creatina fosfato como un sistema generador de ATP porque la
tensión desarrollada se mantuvo bien durante el tiempo requerido
para el experimento. Los cálculos de la fuerza iónica y del calcio
libre (pCa 7,0-6,2) se realizaron con un programa
adecuado. Las fibras se extendieron en la solución de relajación
hasta que la tensión en reposo era apenas perceptible. Cuando la
tensión inducida por calcio (pCa 6,0 o 6,2) alcanzó un estado
estacionario el compuesto de prueba (concentraciones finales de 0,1,
0,3, 1, 3, y
10 \muM) se añadió acumulativamente en la solución a intervalos de 6 minutos. Todos los experimentos se realizaron con fibras frescas a temperatura ambiente normal.
10 \muM) se añadió acumulativamente en la solución a intervalos de 6 minutos. Todos los experimentos se realizaron con fibras frescas a temperatura ambiente normal.
El efecto de la sensibilización al calcio de los
compuestos se muestra en la tabla 1.
| Compuesto de ejemplo nº | Cambio en la fuerza / % cambio desde el control |
| 2 | 207,2 |
| 6 | 32,9 |
| 21 | 44,2 |
| 23 | 39,9 |
| 24 | 42,0 |
| 33 | 55,2 |
| 34 | 52,8 |
| 35 | 25,4 |
| 37 | 21,7 |
| 38 | 32,2 |
| 40 | 100,2 |
| 43 | 39,0 |
| 49 | 28,7 |
| Compuesto de referencia | Ningún efecto |
Experimento
2
Después de su sacrificio, se extirpó el corazón
del cobaya rápidamente y se enjuagó en un tampón de perfusión
oxigenado. Se insertó una cánula en la aorta y se sujetó con una
ligadura. La perfusión retrógrada empezó en cuanto el corazón se
colocó en una cámara de humedad controlada termostáticamente del
aparato de Langendorff (Hugo Sachs Elektronik, KG). Se utilizó
solución de Tyrode modificada (37°C), equilibrada en un oxigenador
de bulbo controlado termostáticamente con carbógeno (95% de O_{2}
y 5% de CO_{2}), como un tampón de perfusión. La composición de la
solución de Tyrode era (en mM): NaCl 135; MgCl_{2} x 6H_{2}O 1;
KCl 5; CaCl_{2} x 2H_{2}O 2; NaHCO_{3} 15; Na_{2}HPO_{4} x
2H_{2}O 1; glucosa 10; pH 7,3-7,4. El tampón de
perfusión se suministró a la parte superior del oxigenador mediante
una bomba y se condujo automáticamente mediante su controlador.
Posteriormente, el tampón se suministró a los bulbos de la cámara
del oxigenador mediante un disco rotativo. Se dispersó constituyendo
un película delgada de fluido sobre una superficie interior grande
del oxigenador en atmósfera O_{2}/CO_{2} conduciendo a
saturación del material perfusionado con oxígeno (presión parcial
de 660 mmHg a 37°C).
Los experimentos se realizaron bajo condición de
presión constante (50 mmHg). Después de un preestabilización corta
(10 min.) se colocó cuidadosamente un balón de látex (tamaño 4) en
el ventrículo izquierdo a través de la vena pulmonar izquierda y la
aurícula izquierda. El balón de látex se unió a una cánula de acero
inoxidable acoplada a un transductor de presión. El balón de látex,
la cánula y la cámara del transductor de presión se rellenaron
cuidadosamente con una mezcla de etilenglicol/agua (1:1) evitando
las burbujas de aire. La presión ventricular izquierda
isovolumétrica se registró por medio del transductor de presión. Al
principio del experimento, el volumen del balón se ajustó para
obtener una presión diastólica de aproximadamente 5 mmHg. Antes de
empezar el experimento se permitió que se estabilizara
adicionalmente el corazón durante 30 - 50 min. Las presiones
sistólica y diastólica terminal ventricular izquierda se registraron
para calcular las derivadas positivas y negativas máximas de la
presión ventricular izquierda.
En la tabla 2, se muestran los valores de
CE_{50} (\muM) de los diversos compuestos de la invención sobre
la derivada positiva máxima de la presión sistólica del ventricular
izquierda.
| Compuesto de ejemplo nº | CE_{50} (\muM) |
| 2 | 0,02 |
| 6 | 0,31 |
| 21 | 3,04 |
| 23 | 2,47 |
| 33 | 0,4 |
| 34 | 0,11 |
| 35 | 0,31 |
| 40 | 0,71 |
| 43 | 1,75 |
| 49 | 0,25 |
Para ilustrar adicionalmente la invención, pero
no a modo de limitación, se facilitan los ejemplos siguientes. Los
puntos de fusión se determinaron según un aparato de punto de fusión
de placa de Reichert y no se corrigieron. Los espectros de RMN se
registraron utilizando un espectrómetro Bruker ARX 400 con TMS
interno como la referencia (0 ppm).
(compuesto
intermedio)
Se utilizó tal como sigue una modificación leve
del procedimiento descrito en J.Med.Chem. (1990), 33(10),
2870-2875. Se añadió una solución de nitrito de
sodio (1,7 g) en agua (12,5 ml) lentamente a 0-5°C a
una solución de
(R)-6-(4-aminofenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
(5 g) en ácido clorhídrico 1 M (75 ml). La solución resultante se
agitó en un baño de hielo durante cinco minutos y luego se añadió
lentamente a una solución de cloruro de estaño (II) dihidratado (17
g) en ácido clorhídrico 1 M (150 ml) manteniendo la temperatura de
reacción inferior a 5°C. Esta solución se agitó en hielo durante
cuarenta minutos y luego se añadió rápidamente una solución de NaOH
al 50% (75 ml). La mezcla resultante se agitó en baño de hielo hasta
que la temperatura alcanzó los cero grados Celsius. Los cristales se
filtraron y lavaron con amoniaco diluido. Rendimiento: 5,0 g,
93%.
HPLC: enantioméricamente puro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,04 (d, 3H, CH_{3}),
2,17 (d, 1H, J = 16 Hz), 2,60 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 4,04 (s, 2H,
NH_{2}), 6,77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,09 (a, 1H, NH), 7,54 (d, 2H, J
= 8 Hz), 10,66 (s, 1H, NHCO).
Se añadió una solución de
4-hidroxi-3-metoxi-2-nitro-benzaldehído
(1,6 g) en etanol (15 ml) a una suspensión de
(R)-6-(4-hidrazino-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
(1,75 g) en etanol (20 ml) y la mezcla resultante se sometió a
reflujo durante dos horas Los cristales resultantes se filtraron a
temperatura ambiente y se lavaron con etanol. Rendimiento 2,37 g.
HPLC: pureza del 99,4%, pureza óptica del 99,8%.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,06 (d, 3H, CH_{3}),
2,18-2,22 (m, 1H), 2,64 (m,1H), 3,34 (m, 1 H), 3,84
(s, 3H, CH_{3}O), 6,98 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,66
(d, 2H), 7,67 (s, 1H), 10,68 (s, 1H, NH), 10,77 (s, 1H, NHCO).
Se sintetizaron los compuestos siguientes según
el método general 1 (puesto como ejemplo en el ejemplo anterior) o
según el método general 2.
Método general
1
Someter a reflujo una mezcla de un derivado de
hidrazina (II) y un derivado de benzaldehído (III) en un disolvente
adecuado (etanol, 2-propanol, acetonitrilo o ácido
acético) durante 1-24 horas. Filtrar el
producto.
Método general
2
Calentar una mezcla pura de un derivado de
hidrazina (II) y una cetona (III) a 140-170°C bajo
atmósfera inerte. Triturar con acetato de etilo y filtrar el
producto.
Los compuestos siguientes se sintetizan según el
método general 1 a menos que se especifique lo contrario.
Rendimiento 73%, punto de fusión:
203-208°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d6): \delta = 1,06 (d, 3H),
2,20-2,23 (m, 1H), 2,64-2,68 (m,
1H), 3,30-3,33 (m, 1H), 3,83 (s, 3H, COOCH_{3}),
6,49 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 8,09 (s,
1H), 10,40 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 11,54 (s 1H).
Rendimiento: 82%, punto de fusión:
286-290°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,06 (d, 3H),
2,18-2,22 (m, 1H), 2,61-2,67 (m,
1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 6,32 (s 1H),
6,93-6,95 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,42
(s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 10,74 (s,
1H).
Rendimiento: 89%, punto de fusión:
299-300°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d, 3H),
2,19-2,23 (m, 1H), 2,63-2,68 (m,
1H), 3,31-3,37 (m, 1H), 7,05-7,10
(m, 3H), 7,72 (d, 2H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,21 (s,
1H), 8,55-8,56 (m, 1H), 10,78 (s, 1H), 10,89 (s,
1H), 11,61 (s, 1H).
Rendimiento: 87%, punto de fusión:
235-239°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,06 (d, 3H),
2,18-2,22 (m, 1H), 2,62-2,68 (m,
1H), 3,31-3,34 (m, 1H), 3,84 (s, 3H, CH_{3}O),
6,98 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,67 (s,
1H), 10,67 (s, 1H), 10,76 (s, 1H).
Rendimiento: 69%, punto de fusión:
245-247°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,06 (d, 3H),
2,19-2,23 (m 1H), 2,64-2,68 (m, 1H),
3,33-3,38 (m, 1H), 6,68-6,77 (m,
2H), 6,99-7,03 (m, 3H), 7,70 (d, 2H), 8,17 (s, 1H),
9,2 (a, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 10,77 (s, 1H).
Rendimiento: 89%, punto de fusión:
317-320°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,06 (d, 3H),
2,18-2,22 (m, 1H), 2,62-2,68 (m,
1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 6,59-6,62
(m, 1H), 6,69-7,03 (m, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,12 (s,
1H), 8,82 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 10,76 (s, 1H).
Rendimiento: 70%, punto de fusión:
239-241°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,06 (d, 3H),
2,18-2,22 (m, 1H), 2,61-2,67 (m,
1H), 3,33-3,38 (m, 1H), 6,94-6,98
(m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,64-7,66 (m, 3H, ArH, CH=N),
9,94 (a, 1H), 10,48 (a, 1H), 10,59 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).
Rendimiento: 61%, punto de fusión:
250-251°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta =1,12 (d, 3H),
2,25-2,30 (m, 1H), 2,72-2,78 (m,
1H), 3,42-3,51 (m, 1H), 7,72 (d, 2H),
7,90-7,95 (m, 3H), 7,98-8,05 (m,
2H), 8,34-8,36 (m 1H), 8,61 (s, 1H), 11,03 (s,
1H).
Rendimiento: 62%, punto de fusión:
113-115°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,06 (d, 3H),
2,19-2,23 (m, 1H), 2,63-2,69 (m,
1H), 3,33-3,37 (m, 1H), 7,14 (d, 2H),
7,50-7,52 (m,1H), 7,68-7,75 (m, 4H),
8,19-8,27 (m, 2H), 10,79 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).
Rendimiento: 65%, punto de fusión:
220-223°C.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d, 3H),
2,18-2,23 (m, 1H), 2,38 (s, 3H, OCOCH_{3}),
2,62-2,67 (m, 1H), 3,33-3,38 (m,
1H), 3,85 (s, 3H), 7,03 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,72
(d, 2H), 7,75 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 10,98 (s,
1H).
1H).
Se preparó el compuesto del título según el
método general 2.
Rendimiento: 27%, punto de fusión
162-166°C.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d, 3H), 2,17 (s, 3
H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,62-2,68 (m,
1H), 3,35-3,41 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,67 (s, 2H),
7,23 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 9,21 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 10,75 (s,
1H).
Se preparó el compuesto del título según el
método general 2
Rendimiento: 71%, punto de fusión
135-140°C.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d, 3H),
2,19-2,23 (m 1H), 2,64-2,67 (m. 1H),
2,77 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,31-3,33 (m 1H), 3,69
(s, 3H, OCH_{3}), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}),
6,29-6,35 (m, 2H), 6,83-6,87 (m 2H),
6,93 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 9,1 (s, 1H),
9,5 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 12,91 (s, 1H).
Se preparó el compuesto del título según el
método general 2.
Rendimiento: 95%, punto de fusión
160-170°C.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 6,7 (m,2 H),
7,3-7,9 (m,13 H), 8,3 (m,1 H), 10,1 (s,1H), 10,7
(s,1H), 12,1 (s,1H), 12,7(s,1H).
Se preparó el compuesto del título según el
método general 2.
Rendimiento: 95%, punto de fusión
150-160°C.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6): \delta = 6,3 (m,2H), 6,8 (m,2 H),
7,4-7,9 (m,10H), 8,3 (m,1H), 10,1 (s,1H), 10,2
(s,1H), 10,4 (s,1H), 12,1 (s,1H), 12,7 (s,1H)
Se preparó el compuesto del título según el
método general 2.
Rendimiento 60%, punto de fusión
140-146°C.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 6,3 (m,4H),
7,1-8,3 (m,10H), 10,1 (s,1H), 10,2 (s,2H), 11,2
(s,2H) 12,7(s,1H).
Rendimiento: 50%, punto de fusión
278-283°C.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6): \delta = 6,3 (m,1H),6,4 (m,1H),
7,4-7,9 (m,8H), 8,3 (m,1H), 8,9 (s,1H), 10,3 (s,1H),
12,8 (s,1H), 13,4 (s,1H).
Rendimiento: 54,3%, pf
130-137°C.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,08 (d. 3H, CH3), 2,21
(d, 1H, CH), 2,66 (d de d, 1H, CH), 3,22 (s, 3H, CH_{3}), 3,33 (m,
1H, CH), 7,17 (d, 2H, CH), 7,71 (d, 2H, CH), 7,97 (s, 1H, CH), 10,79
(s, 1H, NH), 10,95 (s, 1H, NH).
Rendimiento: 60%, pf
220-224°C.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,08 (d, 3H, CH_{3}),
2,22 (d, 1H, CH), 2,66 (d de d, 1H, CH), 3,35 (m, 1H, CH), 7,16 (d,
2H, CH), 7,59 (t, 1H, CH), 7,69 (d, 2H, CH), 7,74 (d, 1H, CH), 7,92
(s, 1H, CH), 8,01 (d, 1H, CH), 8,10 (s, 1H, CH), 10,78 (s, 1H, NH),
10,86 (s, 1H, NH).
El producto se recristalizó en
dimetilformamida.
Rendimiento: 55%, pf
303-310°C.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,16 (s, 3H, CH_{3}),
6,35 (m, 2H, CH), 6,79 (s, 1H, CH), 6,97 (d, 2H, CH), 7,34 (m, 3H,
CH), 8,10 (s, 1H, CH), 9,69 (s, 1H, OH), 10,33 (s, 1H, NH), 10,63
(s, 1H, OH), 12,90 (s, 1H, NH).
Rendimiento: 71,0%, pf
264-268°C.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,15 (s, 3H, CH_{3}),
3,85 (s, 3H, OCH_{3}), 6,79 (s, 1H, CH), 7,01 (d, 2H, CH), 7,09
(d, 1H, CH), 7,33 (d, 2H, CH), 7,38 (d, 1H, CH), 7,68 (s, 1H, CH),
10,62 (s, 1H, NH), 10,65 (s, 1H, OH), 12,9 (s, 1H, NH).
Se preparó el compuesto del título según el
método general 2. El producto se sometió a reflujo en propionitrilo
con ácido acético como catalizador.
Rendimiento: 32%, pf
299-303°C.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,16 (d, 3H, CH_{3}),
2,35 (s, 3H, CH_{3}), 6,28 (d, 1H, CH), 6,33 (d de d, 1H, CH),
6,79 (d, 1H, CH), 7,07 (d, 2H, CH), 7,38 (d, 1H, CH), 7,39 (d, 2H,
CH), 9,50 (s, 1H, NH), 9,69 (s, 1H, OH), 12,92 (s, 1H, OH), 12,97
(s, 1H, NH).
Rendimiento: 82%, pf
266-269°C.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,16 (d, 3H, CH_{3}),
3,66 (s, 3H, CH_{3}), 6,32 (d, 1H, CH), 6,34 (d de d, 1H, CH),
6,84 (d, 1H, CH), 6,97 (d, 2H, CH), 7,32 (d, 1H, CH), 7,36 (d, 2H,
CH), 8,10 (s, 1H, CH), 9,69 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,61 (s,
1H).
Rendimiento: 82,4%, pf
304-306°C.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 3,72 (s, 3H, CH_{3}),
6,36 (m, 2H, CH), 6,99 (m, 3H, CH), 7,36 (d, 1H, CH), 7,76 (d, 2H,
CH), 7,96 (d, 1H, CH), 8,12 (s, 1H, CH), 9,72 (s, 1H), 10,44 (s,
1H), 10,57 (s, 1H).
Se calentó a reflujo una solución de
6-(4-hidrazinofenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona
(0,78 g) y 2,4-dihidroxi-acetofenona
(0,55 g) en acetonitrilo (20,0 ml) durante 5 horas. Se filtraron los
cristales formados a temperatura ambiente. Al enfriar el filtrado
durante toda la noche cristalizó el producto. Éste, se filtró, se
lavó con etanol caliente y se secó a presión reducida. Rendimiento:
5,6%, pf 263-268°C.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,35 (s, 3H, CH_{3}),
3,72 (s, 3H, CH_{3}), 6,30 (s, 1H, CH), 6,34 (d, 1H, CH), 6,99 (d,
1H, CH), 7,09 (d, 2H, CH), 7,39 (d, 1H, CH), 7,82 (d, 2H, CH), 7,99
(d, 1H, CH), 9,58 (s, 1H, NH), 9,71 (s, 1H, OH), 12,90 (s, 1H,
OH).
Se preparó el compuesto del título según el
método general 2.
Rendimiento: 29%, pf
225-233°C.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,15 (t, 3H, CH_{3}),
2,87 (q, 2H, CH_{2}), 3,73 (s, 3H, CH_{3}), 6,33 (d, 1H, CH),
6,37 (d de d, 1H, CH), 6,99 (d, 1H, CH) 7,13 (d, 2H, CH), 7,37 (d,
1H, CH), 7,82 (d, 1H, CH), 7,99 (d, 1H, CH), 9,67 (s, 1H), 9,73 (s,
1H), 12,98 (s, 1H).
Rendimiento: 37%, pf
262-266°C.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,08 (t, 3H, CH_{3}),
2,61 (q, 2H, CH_{2}), 3,71 (s, 3H, CH_{3}), 6,43 (d, 1H, CH),
6,96 (d, 2H, CH), 6,99 (d, 1H, CH), 7,01 (d, 1H, CH), 7,79 (d, 2H,
CH), 7,96 (d, 1H, CH), 8,05 (s, 1H, CH), 9,67 (s, 1H), 10,49 (s,
1H), 11,30 (s,1H).
Se preparó el compuesto del título según el
método general 2.
Rendimiento: 15,9%, pf
138-141°C.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,51 (t, 2H, CH_{2}),
3,06 (t, 2H, CH_{2}), 3,72 (s, 3H, CH_{3}), 6,30 (s, 1H, CH),
6,34 (d, 1H, CH), 7,01 (d, 1H, CH), 7,10 (d, 2H, CH), 7,32 (d, 1H,
CH), 7,83 (d, 2H, CH), 7,01 (d, 1H, CH), 9,72 (s, 1H), 9,78 (s, 1H),
12,31 (s, 1H), 12,74 (s, 1H).
(producto
intermedio)
Se preparó el compuesto del título a partir de
6-(4-aminofenil)-5-metil-2H-piridazin-3-ona
de manera similar a
6-(4-hidrazinofenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,13 (s, 3H, CH_{3}),
4,11 (s, 2H, NH_{2}), 6,75 (s, 1H, CH), 6,81 (d, 2H, CH), 6,95 (s,
1H, NH), 7,21 (d, 2H, CH), 12,82 (s, 1H, NH).
(producto
intermedio)
Se preparó el compuesto del título a partir de
6-(4-aminofenil)-2,5-dimetil-2H-piridazin-3-ona
de manera similar a
6-(4-hidrazinofenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,14 (d, 3H, CH_{3}),
3,63 (s, 3H, CH_{3}), 4,12 (s, 2H, NH_{2}), 6,81 (d, 2H, CH),
6,82 (d, 1H, CH), 6,98 (s, 1H, NH), 7,22 (d, 2H, CH).
(producto
intermedio)
Se preparó el compuesto del título a partir de
6-(4-aminofenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona
de manera similar a
6-(4-hidrazinofenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona.
\newpage
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 3,69 (s, 3H, CH_{3}),
4,18 (s, 2H, NH_{2}), 6,83 (d, 2H, CH), 6,94 (d, 1H, CH), 7,11 (s,
1H, NH), 7,65 (d, 2H, CH), 7,93 (d, 1H, CH).
Se preparó el compuesto del título según el
método general 2.
Rendimiento 74%, punto de fusión:
259-261°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d, 3H), 2,21 (d,
1H), 2,35(s, 3H), 2,63-2,68 (m, 1H),
3,30-3,36 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,34 (q, 1H), 7,03
(d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 9,57 (s, 1H), 9,70 (s, 1H),
10,78 (s, 1H), 12,91 (s 1H).
Se preparó el compuesto del título según el
método general 2.
Rendimiento 13%, punto de fusión:
150->175°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,06 (d, 3H), 2,19 (d,
1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 3,30-3,36
(m, 1H), 6,16 - 6,19 (q, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,37 - 6,39 (q, 1H),
6,47 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,66 (d,
2H), 8,93 (ancho, 1H), 9,72 (ancho, 3H), 10,76 (s, 1H), 12,71 (s
1H).
Se preparó el compuesto del título según el
método general 2.
Rendimiento 73%, punto de fusión:
279-284°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,08 (d, 3H), 2,21 (d,
1H), 2,34 (s, 3H), 2,63-2,69 (m, 1H),
3,32-3,38 (m, 1H), 6,66-6,73 (m,
2H), 6,93 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,85 (s, 1H), 9,73
(s, 1H), 10,80 (s, 1H), 11,85 (s, 1H).
Rendimiento 29%, punto de fusión:
270-275°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 0,87 (t, 3H),
1,38-1,54 (m, 2H), 2,36 (d, 1H),
2,56-2,62 (q, 1H), 3,12-3,38 (m,
1H), 6,32 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 8,08
(s, 1H), 9,68 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 10,55 (s 1H), 10,71 (s,
1H).
Se preparó el compuesto del título según el
método general 2.
Rendimiento 41%, punto de fusión:
145-155°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d, 3H), 2,05 (s,
3H), 2,23 (d, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,61-2,68 (m, 1H),
3,30-3,36 (m, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,67
(d, 2H), 7,74 (d, 2H), 9,45 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 10,75 (s,
1H).
Rendimiento 47%, punto de fusión:
244-248°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d, 3H), 2,03 (s,
3H), 2,20 (d, 1H), 2,63-2,68 (m, 1H),
3,30-3,36 (m, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,01
(d, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 10,46 (s, 1H),
10,76 (s, 1H), 11,31 (s, 1H)
Rendimiento 72%, punto de fusión:
268-270°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d, 3H), 2,20 (d,
1H), 2,61-2,66 (m, 1H), 2,69 (s, 3H),
3,30-3,36 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,70
(m, 3H), 8,15 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 11,89 (s, 1H),
13,91 (s, 1H)
Rendimiento 36%, punto de fusión:
238-240°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,05-1,09
(m, 3H, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,60-2,64 (m, 3H),
3,30-3,36 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,00
(d, 1H), 7,71 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,46 (s, 1H),
10,76 (s, 1H), 11,31 (s, 1H).
Rendimiento 39%, punto de fusión:
269-275°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d, 3H), 2,03 (s,
3H), 2,20 (d, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H),
3,28-3,34 (m, 1H), 6,97-7,01 (m,
3H), 7,36 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 9,96
(s, 1H), 10,42 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).
Rendimiento 53%, punto de fusión:
252-254°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d, 3H), 2,21 (d,
1H), 2,63-2,68 (m, 1H), 3,28-3,37
(m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,45 (q, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,70 (d, 2H),
8,04 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 11,02 (s, 1H)
Rendimiento 61%, punto de fusión:
160-170°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 0,92 (t, 3H), 1,07 (d,
3H),1,48-1,53 (m,2H), 2,21 (d, 1H),
2,55-2,58 (m, 2H), 2,62-2,68 (m,
1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,91 (d, 2H),
7,00 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 10,45 (s,
1H), 10,76 (s, 1H), 11,29 (s, 1H)
Rendimiento 74%, punto de fusión: 218°C
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta = 0,91 (t, 3H), 1,07 (d,
3H), 1,29-1,38 (m, 2H), 1,45-1,51
(m, 2H), 2,21 (d, 1H), 2,57-2,68 (m, 2H, 1H),
3,29-3,36 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,99
(d, 1H), 7,71 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 10,46 (s, 1H),
10,76 (s, 1H), 11,28 (s, 1H).
(producto
intermedio)
Se preparó el compuesto del título a partir del
método del ejemplo 1 partiendo de 1,5 g de
6-(3-aminofenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
(J. Med. Chem. 1974 17(3)). El producto se aisló (después la
adición de una solución de hidróxido de sodio) por extracción con
tetrahidrofurano. La cristalización en acetonitrilo produjo 1,0 g
del compuesto del título.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): 1,06 (d, 3H), 2,22 (d, 1H),
2,66 (dd, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (m,
1H), 6,98 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 10,86 (s, 1H).
Se sometió a reflujo una mezcla de
6-(3-hidrazinofenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
(0,38 g), 2,2',4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,51
g), ácido acético (0,4 ml), y acetonitrilo (7,0 ml) durante 20
horas. Los disolventes se eliminaron a vacío y el producto se
separó utilizando cromatografía en columna (gel de sílice; tolueno,
acetato de etilo, ácido acético 8:3:3). La cristalización en una
mezcla de acetato de etilo y de diclorometano dio 290 mg de
producto, pf 195-205°C.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): 1,08 (d, 3H), 2,23 (d, 1H),
2,68 (dd, 1H), 3,31 (m, 1H), 6,17 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,36 (dd,
1H), 6,46 (d 1H), 6,57 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,19
(m,1H), 7,28 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 10,92 (s, 1H),
8-14 (singletes anchos, 5H).
Se combinaron
6-(4-hidrazinofenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
(1,10 g),
2,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehído
(0,92 g) y ácido acético (20 ml) y la mezcla resultante se sometió a
reflujo durante 20 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura
ambiente y el producto filtrado, rendimiento de 1,95 g de cristales
solvatados con 1 mol de ácido acético, pf de aproximadamente 290°C
con descomposición.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): 1,08 (d, 3H), 1,91 (s, 3H),
2,22 (d. 1H), 2,66 (dd, 1H), 3,36 (m,1H), 6,58 (s,1H), 7,03 (d, 2H),
7,70 (d, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 10,76 (s,
1H), 13,04 (s, 1H), 13,58 (s, 1H), 13,95 (s, 1H).
Se combinaron
6-(4-hidrazinofenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
(1,1 g), 4-(dimetilamino)benzaldehído (0,83 g), ácido acético
(0,60 ml) y acetonitrilo (15 ml) y la mezcla resultante se calentó
hasta ebullición, se enfrió hasta temperatura ambiente y el producto
se filtró y se lavó con acetonitrilo, rendimiento de 1,50 g, pf
225-232°C.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): 1,07 (d, 3H), 2,21 (d, 1H),
2,64 (dd, 1H), 2,94 (s, 6H), 3,34 (m, 1H), 6,73 (d, 2H), 7,04 (d,
2H), 7,49 (d, 2H), 7,65 (d. 2H), 7,81 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 10,73
(s, 1H).
Se preparó el compuesto del título según el
método general 2.
Rendimiento 41%, pf.
268-271°C.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H),
2,65 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,24 (d,
1H), 7,73 (d, 2H), 9,55 (s, 1H). 9,57 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 13,25
(s, 1H).
Rendimiento 90%, pf
215-218°C.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): 1,07 (d, 3H), 2,17 (d, 1H),
2,63 (dd, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H),
6,58-6,61 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,78
(d, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 10,73 (s, 1H).
Rendimiento 93%, pf.
214-216°C.
\newpage
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H),
2,64 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,46-6,51
(m, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,12 (s, 1H),
10,48 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).
Rendimiento: 80%, pf
216-217°C
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,08 (d,3H), 2,21 (d,1H),
2,63-2,66 (m,1H), 3,29-3,31 (m, 1H),
7,19 (d,2H), 7,72 (d,2H), 7,72 (d,2H), 7,92 (s,1H), 7,99 (s,1H),
8,24 (d,2H),10,80 (s,1H), 10,10 (s,1H)
Rendimiento: 78%, pf
180-183°C
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d,3H), 2,20 (d,1H),
2,62-2,67 (m,1H), 3,32-3,34 (m,1H),
3,85 (s,3H), 6,97-7,00 (m,1H), 7,06 (d,2H),
7,29-7,32 (m, 1H), 7,66 (d,2H), 7,87 (d,1H), 8,25
(s,1H), 10,61 (s,1H), 10,75 (s,1H)
Rendimiento: 90%, pf 265- 268°C
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d,3H), 2,20 (d,1H),
2,62-2,68 (m,1H), 3,32-3,36 (m,1H),
6,86-6,90 (m,1H), 7,01 (d,2H),
7,16-7,20 (m, 1H), 7,60 (d,2H), 7,69 (d,1H), 8,20
(s,1H), 10,37 (s,1H), 10,64 (s,1H), 10,76 (s,1H)
Rendimiento: 82%, pf 172- 174°C
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,08 (d,3H), 2,19 (d,1H),
2,61-2,67 (m, 1H), 3,29-3,31 (m,
1H), 3,79 (s,3H), 6,98 (d,2H), 7,07 (d,2H), 7,61 (d,2H), 7,66
(s,2H), 7,87 (s,1H), 10,43 (s,1H), 10,75 (s,1H)
Rendimiento: 51%, pf
215-218°C
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,06 (d,3H), 2,20 (d,1H),
2,61-2,67 (m,1H), 3,30-3,36 (m,1H),
6,24 (d,1H), 6,99 (d,2H), 7,63 (d,2H), 7,65 (d,1H), 8,16 (s,1H),
10,00 (s,1H), 10,71 (s,1H), 10,90 (s,1H)
Rendimiento: 93%, pf
210-213°C
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,08 (d,3H), 2,20 (d,1H),
2,62-2,67 (m,1H), 3,35-3,39 (m,1H),
3,81 (s,1H) 6,82 (t,1H), 6,93 (d,1H), 7,02 (d,2H), 7,22 (d,1H), 7,69
(d,2H), 8,21 (s,1H), 9,88 (s,1H), 10,64 (s, 1H), 10,77 (s,1H)
Rendimiento: 77%, pf
250-253°C
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d,3H), 2,20 (d, 1H),
2,63-2,70 (m, 1H). 3,29-3,36 (m,1H),
7,14 (d,2H), 7,50-7,54 (m,1H), 7,70 (d, 2H),
7,71-7,75 (m, 1H), 7,99 (d,1H), 8,17 (s,1H), 8,30
(s,1H), 10,79 (s,1H), 11,11 (s,1H)
Rendimiento: 20%, pf
216-218°C
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,06 (d,3H), 2,20 (d,1H),
2,63-2,70 (m, 1H), 3,29-3,36 (m,1H),
6,96 (d,2H), 7,68-7,74 (m,3H), 8,11 (s,1H), 8,22
(d,2H), 10,81 (s,1H), 11,29 (s,1H)
Rendimiento: 85%, pf
246-248°C
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d,3H), 2,21 (d,1H),
2,63-2,67 (m,1H), 3,30-3,35 (m,1H),
7,16 (d,2H), 7,70 (d,2H), 7,82 (d,2H), 7,84 (d,2H), 7,93 (d,2H),
10,79 (s,1H), 10,97 (s,1H)
Rendimiento: 86%, pf
258-261°C
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d,3H), 2,19 (d,1H),
2,61-2,67 (m,1H), 3,30-3,35 (m, 1H),
6,79 (d,2H), 7,04 (d,2H), 7,48 (d,2H), 7,65 (d,2H), 7,82 (s,1H),
9,66 ( s,1H), 10,33 (s,1H), 10,73 (s,1H)
Rendimiento: 80%, pf
267-270°C
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d,3H), 2,20 (d,1H),
2,61-2,67 (m,1H), 3,33-3,36 (m,1H),
6,71-6,73 (dd,1H), 7,04-7,12 (m,4H),
7,18-7,21 (m,1H), 7,68 (d,2H), 7,82 (s,1H), 9,46
(s,1H), 10,54 (s,1H), 10,76 (s,1H)
Rendimiento: 21%, pf 230- 233°C
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d,3H), 2,19 (d,1H),
2,62-2,69 (m,1H), 3,31-3,36 (m,1H),
7,09 (d,2H), 7,16 (d, 1H), 7,67 (d,2H), 7,88 (s,1H),
7,89-7,9 (dd,1H), 8,11 (d,1H), 10,64 (s,1H), 10,76
(s,1H), 11,00 (s,1H)
Rendimiento: 26%, pf
299-302°C
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d,3H), 2,19 (d,1H),
2,49-2,51 (t,2H), 2,64-2,67 (m,1H),
3,03-3,05 (t,2H), 3,28-3,31 (m,1H),
6,29 (d, 1H), 6,33-6,35 (dd,1H), 7,04 (d,2H), 7,32
(d,1H), 7,72 (d,2H), 9,71 (s,1H), 9,79 (s,1H), 10,78 (s,1H), 12,00
(s,1H), 12,77 (s,1H)
Rendimiento: 50%, pf
278-280°C
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d,3H), 2,21 (d,1H),
2,64-2,70 (m,1H), 3,37-3,40 (m,1H),
7,22 (d,2H), 7,75 (d,2H), 8,37 (s,1H), 8,43 (d,1H). 8,44 (d,1H),
8,74 (d,1H), 10,84 (s,1H), 11,62 (s,1H)
Rendimiento: 39%, pf 235- 240°C
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,04-1,08
(m,5H), 1,72-1,74 (m,2H), 2,22 (d,1H),
2,64-2,67 (m,1H), 2,80-2,82 (m,2H),
3,30-3,36 (m,1H), 6,29 (d,1H),
6,32-6,35 (dd,1H), 7,04 (d,2H), 7,41 (d,1H), 7,72
(d,2H), 9,77 (s,1H), 9,71 (s,1H), 10,78 (s,1H), 12,00 (s,1H), 12,88
(s,1H)
Rendimiento: 46%,pf 251-254°C
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,06 (d,3H), 2,19 (d,1H),
2,21 (s,3H), 2,61-2,65 (m,1H),
3,30-3,36 (m,1H), 3,83 (s,3H), 7,06 (d,2H), 7,08
(d,2H), 7,28 (d,2H), 7,63 (d,1H), 9,49 (s,1H), 10,55 (s,1H), 10,75
(s,1H).
Claims (13)
1. Compuesto que es de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} a R_{3} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, carboxialquilo,
hidroxialquilo o halogenalquilo, o R_{2} y R_{3} forman un
anillo de 5-7 átomos de carbono;
R_{4} es hidrógeno, arilo, carboxialquilo
C_{2}-_{18}, hidroxialquilo o halogenalquilo, o,
en caso de que R_{2} y R_{3} forman un anillo de
5-7 átomos de carbono, R_{4} puede también ser
alquilo, alquenilo, arilalquilo o carboximetilo;
R_{5} a R_{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, acilo, hidroxilo,
alcoxilo, alcoxicarbonilo, amino, acilamino, alquilamino, ariloxilo,
halógeno, ciano, nitro, carboxilo, alquilsulfonilo, sulfonamido o
trifluorometilo, en los que al menos uno de R_{5} a R_{9} es
distinto a hidrógeno;
en el que cada residuo de arilo definido
anteriormente por sí mismo o como parte de otro grupo puede estar
sustituido;
o una sal o éster aceptable
farmacéuticamente del
mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R_{5} a R_{9} son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{1}-_{6},
arilo C_{6-10}, arilalquilo
C_{7-12}, acilo C_{1-6},
hidroxi, alcoxilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, amino, acilamino
C_{1-6}, alquilamino C_{1-6},
ariloxilo C_{6-10}, halógeno, ciano, nitro,
carboxilo, alquilsulfonilo C_{1-6}, sulfonamido o
trifluoro-
metilo.
metilo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que
R_{5} a R_{9} son independientemente hidrógeno, hidroxilo,
alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1-6} o nitro.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que
R_{5} es hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1-6} o nitro
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que
R_{5} es hidroxilo o nitro.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que R_{1} a R_{3}
son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, arilalquilo C_{7-12},
carboxialquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6} o halogenalquilo
C_{1-6}, o R_{2} y R_{3} forman un anillo de
fenil.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que R_{4} es
hidrógeno, arilo C_{6-10}, carboxialquilo
C_{2-6}, hidroxialquilo C_{1-6}
o halogenalquilo C_{1-6}.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que R_{1} a R_{3}
son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
\newpage
9. Compuesto que es de fórmula (I)
en el que R_{1} a R_{4} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo,
arilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo o halogenalquilo, o
R_{2} y R_{3} forman un anillo de 5-7 átomos de
carbono,
R_{5} hasta R_{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, acilo, hidroxilo,
alcoxilo, alcoxicarbonilo, amino, acilamino, alquilamino, ariloxilo,
halógeno, ciano, nitro, carboxilo, alquilsulfonilo, sulfonamido o
trifluorometilo, en los que al menos uno de R_{5} a R_{9} es
distinto a hidrógeno;
en el que cada residuo de arilo definido
anteriormente por sí mismo o como una parte de otro grupo puede
estar sustituido;
o una sal o éster aceptable
farmacéuticamente del mismo, para su uso como
medicamento.
10. Compuesto según la reivindicación 9, que es
tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
8.
11. Uso de un compuesto que es de fórmula (I)
en el que R_{1} a R_{4} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo,
arilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo o halogenoalquilo, o
R_{2} y R_{3} forman un anillo de 5-7 átomos de
carbono.
R_{5} hasta R_{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, acilo, hidroxilo,
alcoxilo, alcoxicarbonilo, amino, acilamino, alquilamino, ariloxilo,
halógeno, ciano, nitro, carboxilo, alquilsulfonilo, sulfonamido o
trifluorometilo, en los que al menos uno de R_{5} a R_{9} es
distinto a hidrógeno;
en el que cada residuo de arilo definido
anteriormente por sí mismo o como cada parte de otro grupo puede
estar sustituido;
o un sal o éster aceptable
farmacéuticamente del mismo, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
congestiva.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que el
compuesto es tal como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8.
13. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 9 o 10, como un principio activo
junto con un vehículo aceptable farmacéuticamente.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20000577 | 2000-03-13 | ||
| FI20000577A FI20000577A0 (fi) | 2000-03-13 | 2000-03-13 | Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2256222T3 true ES2256222T3 (es) | 2006-07-16 |
Family
ID=8557913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01919489T Expired - Lifetime ES2256222T3 (es) | 2000-03-13 | 2001-03-12 | Piridazinil-fenilhidrazonas utiles frente a la insuficiencia cardiaca congestiva. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6699868B2 (es) |
| EP (1) | EP1265871B1 (es) |
| JP (1) | JP2003527375A (es) |
| KR (1) | KR20030001379A (es) |
| CN (1) | CN1191241C (es) |
| AR (1) | AR027644A1 (es) |
| AT (1) | ATE317388T1 (es) |
| AU (2) | AU4657701A (es) |
| BG (1) | BG65859B1 (es) |
| BR (1) | BR0109136A (es) |
| CA (1) | CA2403188A1 (es) |
| CZ (1) | CZ20022997A3 (es) |
| DE (1) | DE60117131T2 (es) |
| DK (1) | DK1265871T3 (es) |
| EA (1) | EA005574B1 (es) |
| EE (1) | EE200200520A (es) |
| ES (1) | ES2256222T3 (es) |
| FI (1) | FI20000577A0 (es) |
| HK (1) | HK1052008A1 (es) |
| HR (1) | HRP20020816A2 (es) |
| HU (1) | HUP0300177A3 (es) |
| IL (2) | IL151492A0 (es) |
| MX (1) | MXPA02008997A (es) |
| NO (1) | NO324172B1 (es) |
| NZ (1) | NZ521162A (es) |
| PL (1) | PL357107A1 (es) |
| RS (1) | RS50439B (es) |
| SI (1) | SI1265871T1 (es) |
| SK (1) | SK287163B6 (es) |
| UA (1) | UA74571C2 (es) |
| WO (1) | WO2001068611A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200206917B (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0015228D0 (en) * | 2000-06-21 | 2000-08-16 | Portela & Ca Sa | Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders |
| JP4561698B2 (ja) * | 2002-02-19 | 2010-10-13 | 小野薬品工業株式会社 | 縮合ピリダジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 |
| US20060276433A1 (en) * | 2003-03-31 | 2006-12-07 | Keiichi Kawagoe | Hydrazone derivative |
| GB0503962D0 (en) | 2005-02-25 | 2005-04-06 | Kudos Pharm Ltd | Compounds |
| PL2069312T3 (pl) | 2006-07-25 | 2013-03-29 | Cephalon Inc | Pochodne pirydazynonu |
| CA2675176A1 (en) | 2007-01-17 | 2008-07-24 | Orion Corporation | Levosimendan for use in treating chronic valvular disease |
| KR20200024367A (ko) * | 2011-09-27 | 2020-03-06 | 제온 코포레이션 | 중합성 화합물의 제조 중간체 및 그 제조 방법 |
| TW201443023A (zh) * | 2013-01-18 | 2014-11-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作爲ｒｏｃｋ抑制劑之酞□酮及異喹啉酮 |
| WO2019235569A1 (ja) * | 2018-06-08 | 2019-12-12 | 日産化学株式会社 | キナーゼ阻害剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3531658A1 (de) | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| US5185332A (en) * | 1989-02-11 | 1993-02-09 | Orion-Yhtyma Oy | Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use |
| FI973804A (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
-
2000
- 2000-03-13 FI FI20000577A patent/FI20000577A0/fi unknown
-
2001
- 2001-03-12 KR KR1020027012066A patent/KR20030001379A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-03-12 CN CNB018065309A patent/CN1191241C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-12 RS YUP-685/02A patent/RS50439B/sr unknown
- 2001-03-12 ES ES01919489T patent/ES2256222T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 AU AU4657701A patent/AU4657701A/xx active Pending
- 2001-03-12 CZ CZ20022997A patent/CZ20022997A3/cs unknown
- 2001-03-12 CA CA002403188A patent/CA2403188A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-12 AR ARP010101149A patent/AR027644A1/es unknown
- 2001-03-12 EA EA200200973A patent/EA005574B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 JP JP2001567705A patent/JP2003527375A/ja not_active Withdrawn
- 2001-03-12 BR BR0109136-0A patent/BR0109136A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 EP EP01919489A patent/EP1265871B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 US US10/221,348 patent/US6699868B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-12 EE EEP200200520A patent/EE200200520A/xx unknown
- 2001-03-12 HU HU0300177A patent/HUP0300177A3/hu unknown
- 2001-03-12 AT AT01919489T patent/ATE317388T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 IL IL15149201A patent/IL151492A0/xx active IP Right Grant
- 2001-03-12 PL PL01357107A patent/PL357107A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-12 SI SI200130518T patent/SI1265871T1/sl unknown
- 2001-03-12 DK DK01919489T patent/DK1265871T3/da active
- 2001-03-12 WO PCT/FI2001/000241 patent/WO2001068611A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-12 NZ NZ521162A patent/NZ521162A/en unknown
- 2001-03-12 DE DE60117131T patent/DE60117131T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-12 AU AU2001246577A patent/AU2001246577B2/en not_active Ceased
- 2001-03-12 MX MXPA02008997A patent/MXPA02008997A/es active IP Right Grant
- 2001-03-12 SK SK1288-2002A patent/SK287163B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 UA UA2002108100A patent/UA74571C2/uk unknown
-
2002
- 2002-08-26 IL IL151492A patent/IL151492A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-28 ZA ZA200206917A patent/ZA200206917B/en unknown
- 2002-09-05 NO NO20024247A patent/NO324172B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-08 BG BG107175A patent/BG65859B1/bg unknown
- 2002-10-11 HR HRP20020816 patent/HRP20020816A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-16 HK HK03104272A patent/HK1052008A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3996656B2 (ja) | ４−（アリールアミノメチレン）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン化合物 | |
| WO2018233633A1 (zh) | Ssao 抑制剂 | |
| CA2644207A1 (en) | Pharmaceutical combination composition comprising at least one pkc inhibitor and at least one jak3 kinase inhibitor for treating autoimmune disorders | |
| KR20010085490A (ko) | 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제 저해제로서의옥스아미드 | |
| US20220061312A1 (en) | Platelet storage methods and compositions for same | |
| ES2256222T3 (es) | Piridazinil-fenilhidrazonas utiles frente a la insuficiencia cardiaca congestiva. | |
| AU2014306451A1 (en) | Substituted hydroxamic acid compounds | |
| JPH02290841A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| ES2546183T3 (es) | Derivados de aminopirazol, su procedimiento para la preparación, y composición para utilización en la prevención o tratamiento de enfermedades isquémicas que contiene dichos derivados | |
| CA3165813A1 (en) | Modulators of the integrated stress response pathway | |
| WO2015024016A2 (en) | 2-piperidinyl substituted n,3-dihydroxybutanamides | |
| WO2023276828A1 (ja) | 腎障害の予防および／または治療用医薬組成物、並びにオートファジー活性化剤 | |
| WO2004014873A1 (ja) | 4-置換キナゾリン-8-カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩 | |
| JP3267698B2 (ja) | ヒダントイン誘導体及びその塩並びにこれらを有効成分とするメイラード反応阻害剤 | |
| JPH01501477A (ja) | 抗葉酸剤 | |
| CA2800836A1 (en) | Riminophenazines with 2-(heteroaryl)amino substituents and their anti-microbial activity | |
| ES2543345T3 (es) | 2-amino-4-fenil-dihidroquinolinas sustituidas, procedimiento para su preparación, su uso como medicamento así como medicamento que las contiene | |
| AU618183B2 (en) | Diazine derivatives, a process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| ES2230576T3 (es) | 4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxamidas, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos, y su uso. | |
| BR112015025033B1 (pt) | Composto e seu uso como inibidor de pde-5, bem como preparação farmacêutica compreeendendo o dito composto | |
| WO1997046515A1 (fr) | Benzenes substitues ne presentant pas d'effets inhibiteurs | |
| ES2371358T3 (es) | Compuesto de benzoimidazol capaz de inhibir prostaglandina d sintetasa. | |
| TW202115023A (zh) | 新型細胞凋亡訊號調節激酶1抑制劑 | |
| ES2443538A1 (es) | Compuestos beta-lactámicos inhibidores de APAF1 |