CZ20022997A3

CZ20022997A3 - Pyridazinylfenylhydrazony, užitečné proti městnavému selhání srdce

Info

Publication number: CZ20022997A3
Application number: CZ20022997A
Authority: CZ
Inventors: Jarmo Pystynen; Aino Pippuri; Anne Luiro; Pentti Nore; Reijo Bäckström; Kari Lönnberg; Heimo Haikala; Jouko Levijoki; Petri Kaheinen; Juha Kaivola
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-03-12
Publication date: 2003-04-16
Also published as: YU68502A; IL151492A0; WO2001068611A1; ATE317388T1; NZ521162A; EP1265871A1; AU2001246577B2; BR0109136A; NO20024247L; KR20030001379A; HUP0300177A3; EA005574B1; EE200200520A; ES2256222T3; IL151492A; HUP0300177A2; MXPA02008997A; AU4657701A; HK1052008A1; RS50439B

Description

Předkládaný vynález se týká pyridazinylfenylhydrazonových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů. Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících takové sloučeniny jako aktivní složky. Sloučeniny podle vynálezu zvyšují citlivost kontraktilních proteinů srdečního svalu na vápník a jsou tak užitečné při léčbě městnavého srdečního selhání.

Dosavadní stav techniky

Městnavé srdeční selhání je charakterizováno snížením výstupu ze srdce a zvýšením plnícího tlaku v pravé a levé komoře. Hemodynamické podmínky mohou vyvolat symptomy dusnosti, únavy a otoku.

Kontrakce srdečního svalu je spuštěna vazbou vápníku ke kontraktilním proteinům. Řada inhibitorů fosfodiesterového izoenzymu III (PDE III) je ve stadiu klinických zkoušek pro léčbu městnavého selhání srdce. Tyto sloučeniny zvyšují kontraktilitu srdečního svalu a produkují vasodilataci.

Nicméně je známo, že dlouhodobá aplikace těchto sloučenin může vést k nadbytku vápníku v srdečním svalu, čímž dojde k arytmii. Je proto žádoucí vyvinout léčiva působící mechanismem, který by zvýšil srdeční kontraktilitu, bez produkce nadbytku vápníku. Zvýšení citlivosti kontraktilních proteinů k vápníku bude takovým mechanismem.

Pyridazinylfenylhydrazonové sloučeniny byly dříve popsané v Evropské patentové přihlášce EP 383449. Sloučeniny vykazují • · • ·

• · · · • · · · · • · · · · • · · · · · · na vápníku závislou vazbu ke kontraktilním proteinům srdečního svalu a rovněž inhibici aktivity PDE III. Ve specifických příkladech, je jeden 1-acetyl-l-fenylmethylidenový derivát popsán (příklad 16). Ačkoliv má 1-acetyl-fenylmethylidenový derivát některé účinky na srdeční kontraktilitu, nezvyšuje citlivost kontraktilních proteinů vůči vápníku.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I kde

Ri až R₄ znamená vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylakyl, karboxyalkyl, hydroxyalkyl nebo halogenalkyl nebo R₂ a R3 tvoří kruh o 5 až 7 atomech uhlíku,

R₅ až Rg znamená vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylakyl, acyl, hydroxy, alkoxy, alkoxykarbonyl, amino, acylamino, alkylamino, aryloxy, halogen, kyano, nitro, karboxy, alkylsulfonyl, sulfonamido nebo trifluormethyl, kde každý arylový zbytek, uvedený shora, samotný nebo jako součást další skupiny může být substituován, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, s podmínkou, že a) když Ri, R₂, R3, R5, R₆, Rs a R9 jsou vodík a R₄ je methyl, R7 není vodík nebo methoxy a b) když Ri, R₂, R3, R₅, Rg, R7 a Rs jsou vodík a R₄ je methyl, Rg není hydroxy,

jsou silnými ve zvýšení citlivosti kontraktilních proteinů v srdečním svalu vůči vápníku.

Vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce I, kde Ri, R₂, R3, R51 R6z Re a Rg jsou vodík, R₄ je methyl a R₇ je vodík nebo methoxy nebo kde Ri, R₂, R3, Rs, R6/ R? a Rs jsou vodík/ R₄je methyl a Rg je hydroxy a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, pro použití jako léčivo.

Do třídy výhodných sloučenin a farmaceuticky přijatelných solí a esterů sloučenin obecného vzorce I, patří sloučeniny, kde R₅ až Rg jsou nezávisle vodík, Ci-₆ alkyl, C3.-6 alkenyl, Ce-ιο aryl, C7-12 arylakyl, Ci_₆ acyl, hydroxy, Ci_₆ alkoxy, C1-6 alkoxykarbonyl, amino, Ci-β acylamino, C1-6 alkylamino, Ce-ιο aryloxy, halogen, kyano, nitro, karboxy, C1-6 alkylsulfonyl, sulfonamido nebo trifluormethyl. V podtřídě této třídy sl aT· -5 vm —> _ CAJ-XLLd ceuticky přijatelných solí jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R₅ až Rg jsou nezávisle vodík, hydroxy, Ci_₆ alkyl, C1-6 alkoxy, karboxy, Ci_₆ alkoxykarbonyl nebo nitro. V podtřídě této třídy sloučenin a farmaceuticky přijatelných solí jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R₅ je hydroxy, Ci_₆ alkyl, Ci_₆ alkoxy, karboxy, Ci_₆ alkoxykarbonyl nebo nitro.

V další třídě výhodných sloučenin a farmaceuticky přijatelných solí jsou Ri až R₄ nezávisle vodík, Ci_₆ alkyl, C1-6 alkenyl, C₆-io aryl, C7-12 arylakyl, C1-6 karboxyalkyl, C1-6 hydroxyalkyl nebo Ci_6 halogenalkyl nebo R₂ a R3 tvoří fenylový kruh. V podtřídě této třídy sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri až R₃jsou nezávisle vodík nebo Ci_₆ alkyl.

Každý arylový zbytek v každé z těchto výhodných tříd sloučenin, samotný nebo jako část další skupiny může být substituován 1 až 3, výhodně 1 nebo 2 substituenty vybranými • 4 • · · 44 4444 • · · · 4 4 4

ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, hydroxy, nitro, karboxy, trifluormethyl, amino, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, Ci_6 acyl, Ci_₆ karboxyalkyl, fenyl, naftyl, halogenfenyl, halogennaftyl, benzyl, fenethyl, halogenbenzyl, halofenethyl, naft ylmethyl, naftylethyl, C4-7 cykloalkyl, C1-4 alkyl C4-7 cykloakyl, mono C1-4 alkylamino, di Ci_₄ alkylamino, Ci_₆ alkanoylamino, fenylkarbonylamino, naftylkarbonylamino, kyano, thiol nebo C1-6 alkylthio.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a tak mohou existovat jako enantiomery nebo diastereomery. Vynález zahrnuje jak směsi, tak jednotlivé izomery.

Zvlášť výhodné jednotlivé sloučeniny podle vynálezu zahrnuj i;

(R)-6-{4-[N' - Hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on;

6-{4-[Ν'-(4-Hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on;

6-(4-{N'-[l-(2,5-Dihydroxyfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on;

6-(4-{N-[1-(2,4-Dihydroxy-3-methylfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on;

6-(4-{N'-[Bis-(2,4-dihydroxyfenyl)methylen]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on;

6-(4-{N'-[l-(2,4-Dihydroxyfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on;

Ethylester 2,6-dihydroxy-3-{[4-(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazonomethylJbenzoové kyseliny; a

6-{4-[Ν' -(3-Ethyl-2,4-dihydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.

• · · · • ·

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mhou připravit dobře známou kondenzační reakcí mezi karbonylovou sloučeninou a hydrazinem, jak je uvedeno ve schématu 1:

Schéma 1. Hydrazony

kde Ar znamená

a Ri až R_g mají význam definovaný shora.

Vhodná metoda pro přípravu hydrazinů III je diazotace anilinu a redukce jako jednostupňová syntéza. Schéma 2 ukazuje tuto reakci:

Schéma 2. Hydraziny

1) NaNO2, HCI : ./>·

2) SnC!2, HCI

3) ŇáCH ^η2Ν^Αγ (Hl) ή.....

kde Ar má význam uvedený shora.

Sloučeniny obecného vzorce II nebo se připraví za použití metod, v literatuře.

a IV jsou komerčně dostupné které jsou známé

Obecný způsob 1: V případě, že R₄ je vodík, reakce podle reakčního schématu se obvykle provede zahříváním směsi sloučenin II a III při zpětném toku ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, 2-propanol, acetonitril nebo kyselina octová, po dobu 1 až 24 hodin. Produkt I se filtruje.

Obecný způsob 2: V případě, že R₄ není vodík, reakce podle schématu 1 se obecně provede zahříváním čisté směsi sloučenin II a III při teplotě 140 až 170 °C v inertní atmosféře. Směs se poté trituruje s etyhlacetátem a produkt I se filtruje.

Soli a estery sloučenin, pokud jsou aplikovatelné, se mohou připravit známými způsoby. Fyziologicky přijatelné soli jsou užitečné jako aktivní léčiva, nicméně výhodné jsou soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemi. Fyziologicky přijatelné soli jsou rovněž užitečné jako aktivní léčiva. Příklady jsou estery s alifatickými nebo aromatickými alkoholy.

Výraz „alkyl jak se zde používá, samotný nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje přímé, rozvětvené a cyklické skupiny do 18 atomů uhlíku, výhodně s 1 až 8 atomy uhlíku, nejvýhodněji s 1 až 4 atomy uhlíku. Výraz „nižší alkyl jak se zde používá, samotný nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje přímé, rozvětvené a cyklické skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku. Specifické příklady pro alkylové a nižší alkylové zbytky jsou methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl, oktyl, decyl a dodecyl, včetně jejich různých izomerů s rozvětveným řetězcem.

Výraz „acyl jak se zde používá, samotný nebo jako část jiné skupiny, znamená alkylkarbonylovou skupinu nebo alkenylkarbonylovou skupinu, kde alkylová nebo alkenylová skupina má význam uvedený shora.

Výraz „aryl jak se zde používá, samotný nebo jako část jiné skupiny, znamená monocyklickou nebo bicyklickou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v kruhové části. Specifické příklady pro arylové skupiny jsou fenyl, naftyl a podobně. „Aroyl znamená odpovídajícím způsobem arylkarbonylovou skupinu.

Výraz „alkoxy jak se zde používá, samotný nebo jako část jiné skupiny, znamená alkylovou skupinu jak je definována shora, vázanou k atomu kyslíku. Výraz „aryloxy znamená arylovou skupinu vázanou k atomu kyslíku.

Výra substituovaný jak se zde používá ve spojení s různými zbytky, se týká halogenových substituentu, jako je fluor, chlor, brom, jod nebo trifluormethylová skupina, amino, alkoxy, aryl, alkylaryl, halogenaryl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, hydroxy, alkylamino, alkanoylamino, arylkarbonylamino, nitro, kyano, thiol nebo alkylthio substituent.

„Substituované skupiny mohou obsahovat 1 až 3, výhodně 1 nebo 2 substituenty uvedené shora.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat pacientovi v terapeuticky účinném množství v rozsahu obvykle od 0,1 do 500 mg denně, v závislosti na věku, hmotnosti, stavu pacienta, cestě podání a na použitém fosfolambanovém inhibitoru. Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat do dávkových forem za použití postupů známých v oboru. Mohou se podávat • ·

g ’ ·· pacientovi jako takové nebo v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, suspenzí nebo roztoků. Výběr vhodných složek pro prostředek nečiní odborníkovi problémy. Je zřejmé, že mohou být také použité vhodné nosiče, rozpouštědla, složky tvořící gel, složky tvořící disperzi, antioxidanty, barviva, sladidla, smáčedla a ostatní složky používané v tomto oboru. Kompozice obsahující aktivní sloučeninu se mohou podávat enterálně nebo parenterálně, přičemž orální cesta je výhodná. Obsah aktivní sloučeniny v prostředku je od okolo 0,5 do okolo 100 %, výhodně od okolo 0,5 do okolo 20 % hmotnostních celkové kompozice.

Užitečnost sloučenin podle vynálezu je demonstrována následujícími pokusy.

Pokus 1

Zcitlivující účinek na izolovaná vlákna srdečního svalu

Vyřízne se srdce morčete a promyje se ledem chlazeným saponinovým (125 mg/1) promývacím roztokem obsahujícím (mM): K⁺-acetát 74,7, EGTA-Na₂ 10, MgSO₄ 5,4, ATP-Na₂ 4, MOPS 20, pH 7,0 (1 Μ KOH). Poté se levý ventrikulární papilární sval oddělí a sonifikuje se při 10 W po dobu 60 sekund. Vzdálenost mezi ultrazvukovou sondou a papilárním svalem je 10 mm. Vlákna (<200 pm v průměru) se oddělí z povrchu sonifikovaných papilárních svalů ve stejném roztoku.

Vlákno se poté přilepí mezi platinové drátky, kde jeden je připojen k izometrickému silovému převodníku (typ AE-801,

SensorNor, Horten, Norsko) a další k mikromanipulátoru. Vlákno se relaxuje v roztoku obsahujícím (mM): EGTA-Na₂ 10, MgSO₄ 5,4,

ATP-Na₂ 4, MOPS 20. Poté se upraví pH roztoku na 7,0 a iontová • · ·* ♦« síla na 0,16 M přidáním KOH a octanu draselného. Kreatinová kináza a kreatinový fosfát se nepřidávají jako systém generující ATP, protože vývoj tenze byl dobře udržován po dobu vyžadovanou pro experiment. Výpočet pro iontovou sílu a volný vápník (pCa 7.0-6,2) se provedou za použití vhodného programu. Vlákna se poté upevní v relaxačním roztoku, dokud je znatelné zbytkové napětí. Když vápníkem (pCa 6,0 nebo 6,2) indukovaná tenze dosáhne ustáleného stavu, kumulativně se přidá do roztoku v šestiminutových intervalech testovaná sloučenina (finální koncentrace 0,1, 0,3, 1,3 a 10 μΜ). Všechny experimenty se provedou s čerstvými vlákny a při teplotě místnosti.

Výsledky

Účinek sloučenin na v tabulce 1 zvýšení citlivosti k vápníku je uveden

Tabulka 1. Maximální účinek na zvýšení citlivosti k vápníku v izolovaném vláknu (změna v síle, % změny od kontroly). Referenční sloučenina je uvedena v příkladu 16 EP 383449.

Sloučenina	Změna v síle/% změny
příkladu č.	od kontroly
2	207,2
6	32,9
21	44,2
23	39, 9
24	42, 0
33	55,2
34	52,8
25	25, 4
37	21,7

• · φ · φ • 9 ·· 9

38	32,2
40	100,2
43	39, 0
49	28,7
Ref. sloučenina	žádný účinek

Experiment 2

Účinky na změny tlaku, v levé komoře v izolovaném srdci

Po usmrcení se srdce morčete rychle vyjme a propláchne se studeným okysličeným promývacím pufrem. Do aorty se zavede kanyla a zajistí se podvázáním. Retrográdní promývání se provede jakmile se srdce vloží do termostaticky regulované vlhké komory v Langendorffově zařízení (Hugo Sachs Elektronik, KG). Jako promývací roztok se použije modifikovaný Tyrodův roztok vyvážený v termostaticky regulovaném baňkovém oxygenátoru s karbogenem (95 % O2 a 5 % CO₂). Složení tyrodova roztoku-j-e následující v mM) : NaCl 135; MgCl x 6H₂O 1; KC1 5; CaCl₂ x 2H₂O 2; NaHCO₃ 15; Na₂HPO₄ x 2 H₂O 1; glukóza 10; pH 7,37,4. Promývací roztok se dodává na vrchol oxygenátoru čerpadlem a automaticky se seřizuje regulátorem. Následně se zavede do baňky oxygenátorové kolony pufr za pomoci rotačního disku. Pufr se disperguje a vytváří tenký fluidní film na velkém vnitřním povrchu oxygenátoru v atmosféře O₂/CO₂ vedoucí k nasycení perfusátu kyslíkem (parciální tlak 660 mmHg při 37 ,°C) .

Experimenty se provádějí za podmínek konstantního tlaku (50 mmHg). Po krátké předstabilizaci (10 min) byl do levé ventrikuly skrz levou pulmonární vénu a levé atrium opatrně vložen latexový balon (velikost 4). Latexový balon byl napojen na kanylu z nerezové oceli spojenou se snímačem tlaku.

Latexový balon, kanyla a komora snímače tlaku byly naplněny směsí ethylenglykolu a vody (1:1), aby se zamezilo jakýmkoli • 9

• 9 9 9 9 * • · 99 99 • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 · ·

......

vzduchovým bublinám. Izovolumetrický tlak levé ventrikuly byl zaznamenán přes snímač tlaku. Na začátku experimentu byl objem upraven pro získání diastolického tlaku průměrně 5 mmHg. Před zahájením experimentu bylo srdce ponecháno stabilizovat se dalších 30 až 50 minut. Systolický a konečný diastolický levý ventrikulární tlak se zaznamenají pro výpočet maximálních pozitivních a negativních odchylek tlaku v levé komoře.

Výsledky

Hodnoty EC50 (μΜ) pro různé sloučeniny na maximální positivní ventrikulární levý systolický tlak jsou uvedeny v tabulce 2

Tabulka 2

Sloučenina	EC50
příkladu č.	(μΜ)
2	0, 02
6	0,31
21	3, 04
23	2, 47
33	0,4
34	0,11
40	0,31
43	0, 71
49	1,75
	0,25

Pro další ilustraci předkládaného vynálezu jsou uvedeny, nikoli však s omezením, následující příklady. Teploty tání se určovaly na Reichertově destičkové aparatuře pro stanovení teploty tání a nebyl korigovány. NMR-spektra se zaznamenaly za použití spektrometru Bruker ARX 400 s vnitřním TMS jako referenčním činidlem (0 ppm).

•4 ·« 0« 0 • · · 0 · · ·· • 0 ·♦ 0 · ·

00 00« 0 » _φ •00· W · ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (meziproduktová sloučenina) (R)-6-(4-Hydrazinofenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Použije se mírná modifikace postupu popsaném v J. Med. Chem. (1990) 33 (10), 2870-2875 následovně. Roztok dusitanu sodného (1,7 g) ve vodě (12,5 ml) se přidá pomalu při teplotě 0-5 °C k roztoku (R)-6-(4-aminofenyl)-5-methyl-4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-onu (5 g) v 1 M kyselině chlorovodíkové (75 ml).

Vzniklý roztok se míchá na ledové lázni po dobu 5 minut a poté se přidá pomalu k roztoku dihydrátu chloridu cínatého (17 g) v 1 M kyselině chlorovodíkové (150 mi), přičemž se reakční směs udržuje pod 5 °C. Tento roztok se míchá na ledu po dobu 45 minut a poté se rychle přidá roztok 50% NaOH (75 ml). Vzniklá směs se míchá na ledové lázni dokud teplota nedosáhne 0 °C. Krystaly se filtrují a promyjí se zředěným amoniakem. Výtěžek: 5,0 g, 93 %.

HPLC: enantiomerně čistý.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ = 1,04 (d, 3H, CH₃) , 2,17 (d, 1H,

J = 16 Hz), 2,60 (m, 1H) , 3,29 (m, 1H) , 4,04 (s, 2H, NH₂) , 6,77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,09 (b, 1H, NH) , 7,54 (d, 2H, J = 8 Hz), 10,66 (s, 1H, NHCO) .

Příklad 2 (R)-6-{4-[Ν'-(4-Hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Roztok 4-hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzaldehydu (1,6 g) v

tt tttt tttt

• tt • ·

ethanolu (15 ml) se přidá k suspenzi (R)-6-(4-hydrazinofenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-onu (1,75 g) v ethanolu (20 ml) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku dvě hodiny. Vzniklé krystaly se filtrují při teplotě místnosti a promyje se ethanolem. Výtěžek 2,37 g, HPLC: čistota 99,4 %, optická čistota 99,8 %.

^:H NMR (DMSO-dg): δ = 1,06 (d, 3H, CH₃) , 2,18-2,22 (m, IH) , 2,64 (m, IH) , 3,34 (m, 1 Η) , 3,84 (s, 3H, CH₃O) , 6,98 (d, 2H) , 7,08 (d, IH) , 7,37 (d, IH) , 7,66 (d, 2H) , 7,67 (s, IH) , 10,68 (s,

IH, NH) , 10,77 (s, IH, NHCO).

Další příklady

Následující sloučeniny se připraví podle obecné metody 1 (jak je popsáno v předchozím přikladu) nebo podle obecné metody 2.

Obecná metoda 1:

Směs hydrazinového derivátu II a benzaldehydu III se zahřívá při zpětném toku ve vhodném rozpouštědle (ethanol, 2-propanol, acetonitril nebo kyselina octová) po dobu 1 až 24 hodin.

Produkt se poté filtruje

Obecná metoda 2:

Čistá směs hydrazinového derivátu II a ketonu III se zahřívá na teplotu 140 až 170 °C pod inertní atmosférou. Poté následuje triturace s ethylacetátem a filtrace produktu.

Následující sloučeniny se připraví, pokud není uvedeno jinak, podle obecné metody 1.

Příklad 3 • to ·»··

·· to· • · · · • · ·· • ·· to · to · · · ’* ”

Ethylester 2,6-dihydroxy-3-{[4-(4-methyl-6-oxo-l, 4,5, 6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazonomethylJbenzoové kyseliny

Výtěžek 73 %, teplota tání: 203 až 208 °C.

NMR (DMSO-dg) : δ = 1,06 (d, 3H) , 2,20-2,23 (m, IH) , 2,642,68 (m, IH) , 3, 30-3, 33 (m, IH) , 3,83 (s, 3H, COOCH₃) , 6,49 (d, IH), 6,93 (d, 2H) , 7,40 (d, IH) , 7,69 (d, 2H) , 8,09 (s, IH) , 10,40 (s, IH), 10,57 (s, IH) , 10,76 (s, IH) , 11,54 (s IH) .

Příklad 4

6-{4-[Ν'-(2,4,5-trihydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek:	82 %, teplota	tání: 286 až 290 °C.
^ΧΗ NMR (DMSO-d6): δ = 1,	06 (d, 3H), 2,18-2,22	(m, IH), 2	,61-
2,67 (m,	IH), 3,30-3,35	(m, IH), 6,32 (s IH),	6,93-6,95	(m,
IH), 7,66	(d, 2H) , 8,03	(s, IH), 8,42 (s, IH),	r 9,24 (s,	IH) ,
9,76 (s,	IH) , 10,32 (s,	1 Η) , 10,74 (s, 1 H) .

Příklad 5

6-{4-[Ν'-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 89 %, teplota tání: 299 až 300 °C.

^XH NMR (DMSO-dg) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,19-2,23 (m, IH) , 2,632,68 (m, IH), 3,31-3,37 (m, IH) , 7,05-7,10 (m, 3H) , 7,72 (d, 2H) , 8,05-8,08 (m, IH), 8,21 (s, IH), 8, 55-8,56 (m, IH) , 10,78 (s, IH) , 10,89 (s, IH) , 11,61 (s, IH) .

Příklad 6 ·· ·· « · ♦ * · · • · ·· to · • · « · · · « • · · · · · toto ·« ·« toto to·’·· toto · • · · * · to · • toto ·

6-{4-[Ν' -(4-Hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 87 %, teplota tání: 235 až 239 °C.

^XH NMR (DMSO-dg): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,18-2,22 (m, 1H) , 2,622,68 (m, 1H), 3,31-3,34 (m, 1H), 3,84 (s, 3H, CH₃O) , 6,98 (d, 2H), 7,08 (d, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,65 (d, 2H) , 7,67 (s, 1H) , 10, 67 (s, 1H), 10,76 (s, 1H) .

Příklad 7

6-{4-[Ν'-(2,3-Dihydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 69 %, teplota tání: 245 až 247 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,19-2,23 (m 1H) , 2,64-2,68 (m, 1H) , 3,33-3,38 (m, 1H) , 6, 68-6,77 (m, 2H) , 6,99-7,03 (m, 3H), 7,70 (d, 2H) , 8,17 (s, 1H) , 9,2 (b, 1H) , 9,95 (s, 1H) , 10,63 (s, 1H) , 10,77 (s, 1H) .

Příklad 8

6-{4-[Ν'-(2,5-Dihydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 89 %, teplota tání: 317 až 320 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1,06 (d, 3H) , 2,18-2,22 (m, 1H) , 2,622,68 (m, 1H) , 3, 30-3, 36 (m, 1H) , 6, 59-6, 62 (m, 1H) , 6,69-7,03 (m, 1H) , 7,68 (d, 2H) , 8,12 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 9,57 (s,

1H) , 10,57 (s, 1H), 10,76 (s, 1H) .

Příklad

6-{4-[Ν'- (3,4-Dihydroxy-2-nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl} -5-methyl-4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 70 %, teplota tání: 239 až 241 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆) : δ - 1,06 (d, 3H) , 2,18-2,22 (m, 1H) , 2,612,67 (m, 1H) , 3,33-3, 38 (m, 1H) , 6, 94-6, 98 (m, 1H) , 7,06 (d, 1H), 7,64-7,66 (m, 3H, ArH, CH=N), 9,94 (b, 1H), 10,48 (b, 1H), 10,59 (s, 1H), 10,75 (s, 1H) .

Příklad 10

2-{ [4-(4-Methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazonomethyl}benzoová kyselina

Výtěžek: 61 %, teplota tání: 250 až 251 C.

^-NMR (DMSO-d₆) : δ = 1,12 (d, 3H) , 2,25-2,30 (m, 1H) , 2,722,78 (m, 1H) , 3,42-3,51 (m, 1H) , 7,72 (d, 2H) , 7, 90-7, 95 (m, 3H), 7, 98-8,05 (m, 2H) , 8,34-8,36 (m 1H) , 8,61 (s, 1H) , 11,03 (s, 1H) .

Příklad 11

6-[4-[Ν'-(2-Trifluoromethylbenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 62 %, teplota tání: 113 až 115 °C.

¹H-NMR (DMSO-de): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,19-2,23 (m, 1H) , 2,632,69 (m, 1H) , 3, 33-3,37 (m, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 7,50-7,52 (m, 1H) , 7, 68-7,75 (m, 4H), 8,19-8,27 (m, 2H), 10,79 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).

Příklad 12 • · · · • · · · · · · φ · «· · · • · · · · · φ • · · · · · ·· ·· ·.· «

2-Methoxy-4-{[4-(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazonomethyl}-3-nitrofenylester octové kyseliny

Výtěžek: 65 %, teplota tání: 220 až 223 °C.

¹H~NMR (DMSO-de) : δ= 1,07 (d, 3H) , 2,18-2,23 (m, 1H) , 2,38 (s, 3H, OCOCH₃) , 2, 62-2, 67 (m, 1H) , 3, 33-3, 38 (m, 1H) , 3,85 (s,

3H) , 7,03 (d, 2H) , 7,46 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,72 (d, 2H) , 7,75 (s, 1H) , 10,79 (s, 1H) , 10,98 (s, 1H) .

Příklad 13

6- (4-{N'-[1-(3,5-Dihydroxyfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek: 27 %, teplota tání 162 až 166 °C.

^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,17 (s, 3 Η) , 2,18-2,22 (m, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 3,35-3,41 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,67 (s, 2H) , 7,23 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 9,21 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).

Příklad 14

6-(4-{N^z-[1-(2,4-Dihydroxyfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek: 71 %, teplota tání 135 až 140 °C.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,19-2,23 (m 1H) , 2, 64-2, 67 (m, 1H) , 2,77 (t, 2H) , 3,15 (t, 2H) , 3,31-3,33 (m 1H) , 3,69 (s, 3H, OCH₃) , 3,75 (s, 3H, OCH₃) , 6, 29-6, 35 (m, 2H) , 6, 83-6, 87 (m 2H) , 6,93 (d, 1H) , 7,03 (d, 2H) , 7,36 (d, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 9,1 (s, 1H) , 9,5 (s, 1H) , 10,78 (s, 1H) , 12,91 • · • ·

0

0 0 0 • 0 « 0 · · · « 00 ·

0k0 0 0

(s, 1H) .

Příklad 15

4-(4-{Ν'-[(2,4-Dihydroxyfenyl)fenylmethylen]hydrazino}fenyl)-2H-ftalazin-l-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek: 95 %, teplota tání 160 až 170 °C.

^XH NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 6, 7 (m, 2 Η) , 7,3-7,9 (m, 13 Η) , 8,3 (m, 1H), 10,1 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 12,1 (s, 1H) , 12,7 (S, 1H) .

Příklad 16

4-(4-{N'-[(2,4-Dihydroxyfenyl)(4-hydroxyfenyl)methylen]hydrazino}fenyl)-2H-ftalazin-l-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek: 95 %, teplota tání 150 až 160 °C.

³H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ = 6,3 (m, 2H) , 6,8 (m, 2 Η) , 7,47,9 (m, 10H), 8,3 (m, 1H) , 10,1 (s, 1H) , 10,2 (s, 1H) , 10,4 (s, 1H), 12,1 (s, 1H), 12,7 (s, 1H).

Příklad 17

4-(4-{N'~[Bis-(2,4-dihydroxyfenyl)methylen]hydrazino}fenyl)-2H-ftalazin-l-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek 60 %, teplota tání 140 až 146 °C.

^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ = 6,3 (m, 4H) , 7,1-8,3 (m, 10H) , 10,1 (s, 1H), 10,2 (s, 2H), 11,2 (s, 2H) 12,7 (s, 1H).

·· ·0 · 0 · ······ • · · · 0 0*0 ·· ·

0 0« 0 0 · 0 t 0

0 0 0 ««· · · · · 0 • 0 « · · < 0 0 0 0 « ·· 0 0 «0 ·00 0 0 0 0

Příklad 18

4-{4—[Ν'-(2,4-Dihydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-2H-ftalazin-l-on

Výtěžek: 50 %, teplota tání 278 až 283 °C.

^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ = 6,3 (m, 1H) , 6,4 (m, 1H) , 7,47,9 (m, 8H) , 8,3 (m, 1H) , 8,9 (s, 1H) , 10,3 (s, 1H) , 12,8 (s, 1H), 13,4 (s, 1H).

Příklaf 19

6-{4-[N'-(4-Methansulfonylbenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 54,3 %,	teplota tání 130 až 137 °C.
¹H NMR (400 MHz,	DMSO-dg) :	δ = 1,08 (d, 3H, CH₃) ,	2,21 (d, 1H
CH) , 2, 66 (d d,	1H, CH), 3	,22 (s, 3H, CH₃) , 3,33	(m, 1H, CH),
7,17 (d, 2H, CH)	, 7,71 (d,	2H, CH), 7,97 (s, 1H,	CH), 10,79
(s, 1H, NH), 10,	95 (s, 1H,	NH) .
Příklad 20

3-{[4-(4-Methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenylhydrazonomethyl}benzonitril

Výtěžek: 60 %, teplota tání 220 až 224 °C.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 1,08 (d, 3H, CH₃) , 2,22 (d, 1H, CH), 2,66 (dd, 1H, CH), 3,35 (m, 1H, CH), 7,16 (d, 2H, CH), 7,59 (t, 1H, CH), 7,69 (d, 2H, CH), 7,74 (d, 1H, CH), 7,92 (s, 1H, CH), 8,01 (d, 1H, CH), 8,10 (s, 1H, CH) , 10,78 (s, 1H,

NH), 10,86 (s, 1H, NH).

• · ·♦ • ·

Příklad 21

6—{4—[Ν'-(2,4-Dihydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-2H-pyridazin-3-on

Produkt se rekrystalizuje z dimethylformmaidu.

Výtěžek	: 55 %, teplota	tání	303	až	310	°C.
^ΧΗ NMR	(400 MHz, DMSO-dg) : δ	= 2	,16	(s,	3H,	CH₃), 6,35	(m, 2H,
CH), 6,	79 (s, IH, CH),	6, 97	(d,	2H,	CH)	z 7	,34 (m, 3H,	CH) ,
8,10 (s	, IH, CH) , 9,69	(s,	1Η,	OH) ,	10,	33	(s, IH, NH)	, 10,63
(S, IH,	OH), 12,90 (s,	ih, :	NH) .

Příklad 22

6-{4-[N'-(4-Hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 71,0 %, teplota tání 264 až 268 °C.

^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg): 5 = 2,15 (s, 3H, CH₃) , 3,85 (s, 3H, OCH₃), 6,79 (s, IH, CH) , 7,01 (d, 2H, CH) , 7,09 (d, IH, CH) , 7,33 (d, 2H, CH) , 7,38 (d, IH, CH) , 7,68 (s, IH, CH) , 10,62 (s, IH, NH), 10,65 (s, IH, OH), 12,91 (s, IH, NH).

Příklad 23

6-{4-{N'-[l-(2,4-Dihydroxyfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl}-5-methyl-2H-pyridazin-3-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Produkt se zahřívá při zpětném toku v propionitrilu s kyselinou octovou jako katalyzátorem.

Výtěžek: 32 %, teplota tání 299 až 303 °C.

• · »< «· · *· ···· * · « * · · · · * · * • · · · · · * ♦ · » ······ «·»· · • · « * · · « t · ♦ · «ηΦ «· ·· ··· «Φ · » ^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ = 2,16 (d, 3H, CH₃) , 2,35 (s, 3H, CH₃) , 6,28 (d, IH, CH) , 6,33 (dd, IH, CH) , 6,79 (d, IH, CH) , 7,07 (d, 2H, CH) , 7,38 (d, IH, CH), 7,39 (d, 2H, CH), 9,50 (s, IH, NH), 9,69 (s, IH, OH), 12,92 (s, IH, OH), 12,97 (s, 1 H, NH) .

Příklad 24

6— {4— [Ν'- (2,4-Dihydroxybenzyliden) hydrazino] fenyl}-2, 5-dim.ethyl-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 82 %, teplota tání 266 až 269 °C.

^XH NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 2,16 (d, 3H, CH₃) , 3,66 (s, 3H,

ch₃) ,	6,32 (d, IH,	CH) ,	6,34 (d	of d, IH,	CH) ,	6,84 (d, IH,
CH) ,	6,97 (d, 2H,	CH) ,	7,32 (d,	IH, CH),	7,3 6	(d, 2H, CH),
8,10	(S, IH, CH),	9, 69	(s, IH),	10,36 (s,	IH) ,	10,61 (s, IH) .

Příklad 25

6—{4—[Ν' -(2,4-Dihydroxybenzyliden)hydrazin]fenyl}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 82,4 %, teplota tání 304 až 306 °C.

^XH NMR (400 MHz, DMSO-d_s) : δ = 3,72 (s, 3H, CH₃) , 6,36 (m, 2H, CH) , 6,99 (m, 3H, CH) , 7,36 (d, IH, CH) , 7,76 (d, 2H, CH) , 7,96 (d, IH, CH), 8,12 (s, IH, CH), 9,72 (s, IH), 10,44 (s, IH), 10,57 (s, IH).

Příklad 26

6-{4-{N'-[1-(2,4-Dihydroxyfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on

Roztok 6-(4-hydrazinofenyl)-2-methyl-2H-pyridazin-3-onu (0,78 k « ·· c* * · · • · * * · · 9 • · « · · ·

Λ · · *··· · • * « « · « · • · · · · *4 « »

g) a 2,4-dihydroxyacetofenonu (0,55 g) v acetonitrilu (20,0 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 5 hodin. Krystaly, které vzniknou při teplotě místnosti se odfiltrují. Po chlazení filtrátu přes noc produkt krystalizuje. Produkt se odfiltruje, krystaly se promyjí horkým ethanolem a suší se za sníženého tlaku. Výtěžek: 5,6 %, teplota tání 263 až 268 °C.

^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ = 2,35 (s, 3H, CH₃) , 3,72 (s, 3H, CH₃) , 6,30 (s, 1H, CH) , 6,34 (d, 1H, CH) , 6,99 (d, 1H, CH) ,

7,09 (d, 2H, CH) , 7,39 (d, 1H, CH) , 7,82 (d, 2H, CH) , 7,99 (d, 1H, CH), 9,58 (s, 1H, NH), 9,71 (s, 1H, OH), 12,90 (s, 1H,

OH) .

Příklad 27

6-{4-{N'-[1-(2,4-Dihydroxyfenyi)propyliden]hydrazino}fenyl}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek: 29 %, teplota tání 225 až 233 °C.

^XH NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 1,15 (t, 3H, CH₃) , 2,87 (q, 2H, CH₂), 3,73 (s, 3H, CH₃) , 6,33 (d, 1H, CH) , 6,37 (dd, 1H, CH) , 6,99 (d, 1H, CH) 7,13 (d, 2H, CH) , 7,37 (d, 1H, CH) , 7,82 (d, 1H, CH) , 7,99 (d, 1H, CH) , 9,67 (s, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 12,98 (s, 1H).

Příklad 28

6-{4-[Ν'-(2,4-Dihydroxy-3-ethylbenzyliden)hydrazino]fenyl} -2-methyl-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 37 %, teplota tání 262 až 266 °C.

^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 1,08 (t, 3H, CH₃) , 2,61 (q, 2H,

			23	• a · · 1 · · · « · · · «Μ a*	• · · 4 • · · • · · a · a ·
CH₂)	, 3,71 (s, 3H,	CH₃), 6,	43 (d, 1H, CH)	, 6,96	(d, 2H,
6, 99	(d, 1H, CH),	7,01 (d,	1H, CH), 7,79	(d, 2H	z CH),
1H,	CH) , 8,05 (s,	1H, CH),	9,67 (s, 1H) ,	10,49	(s, 1H)

:s, iH)

Příklad 29

4-(2,4-Dihydroxyfenyl)-4-{[4-(l-methyl-6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazono}butanová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek: 15. 9 %, teplota tání 138 až 141 °C.

²H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ = 2,51 (t, 2H, CH₂) , 3,06 (t, 2H, CH₂) , 3,72 (s, 3H, CH₃) , 6,30 (s, 1H, CH) , 6,34 (d, 1H, CH) , 7,01 (d, 1H, CH), 7,10 (d, 2H, CH), 7,32 (d, 1H, CH) , 7,83 (d, 2H, CH), 7,01 (d, 1H, CH), 9,72 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 12,31 (s, 1H), 12,74 (s, 1H).

Příklad 30 (meziprodukt)

6-(4-Hydrazinofenyl)-5-methyl-2H-pyridazin-3-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (4-aminofenyl)-5-methyl-2H pyridazin-3-onu, podobně jako 6-(4-hydrazinofenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.

^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d_s) : δ = 2,13 (s, 3H, CH₃) , 4,11 (s, 2H, NH₂), 6,75 (s, 1H, CH) , 6,81 (d, 2H, CH) , 6,95 (s, 1H, NH) ,

7,21 (d, 2H, CH), 12,82 (s, 1H, NH).

Příklad 31 (meziprodukt)

6-(4-Hydrazinofenyl)-2,5-dimethyl-2H-pyridazin-3-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-(4-aminofenyl)-2,5

-dimethyl-2H-pyridazin-3-onu, podobně jako 6-(4-hydrazinofenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.

^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ = 2,14 (d, 3H, CH₃) , 3,63 (s, 3H, CH₃), 4,12 (s, 2H, NH₂) , 6,81 (d, 2H, CH) , 6,82 (d, 1H, CH) , 6,98 (s, 1H, NH), 7,22 (d, 2H, CH) .

Příklad 32 (meziprodukt)

6-(4-Hydrazinofenyl)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on

Sloučenina připravená v názvu se připraví z 6-(4-aminofenyl)-2-methyl-2H-pyridazin-3-onu, podobně jako 6-(4-hydrazinofenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.

^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ = 3, 69 (s, 3H, CH₃) , 4,18 (s, 2H, NH₂) , 6,83 (d, 2H, CH) , 6,94 (d, 1H, CH) , 7,11 (s, 1H, NH) , 7,65 (d, 2H, CH) , 7,93 (d, 1H, CH) .

Příklad 33

6-(4-{N'-[1-(2,4-Dihydroxyfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek 74 %, teplota tání: 259 až 261 °C.

^XH NMR (DMSO-dg) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,21 (d, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 2, 63-2, 68 (m, 1H) , 3, 30-3, 36 (m, 1H) , 6,28 (d, 1H) , 6,34 (q, 1H) , 7,03 (d, 2H) , 7,37 (d, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 9,57 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H), 10,78 (s, 1H) , 12,91 (s 1H) .

Příklad 34

6-(4-{N'-[Bis-(2,4-dihydroxyfenyl)methylen]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on • »

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek 13 %, teplota tání: 150 -> 175 °C.

¹H NMR (DMSO-d₆) : δ = 1,06 (d, 3H) , 2,19 (d, 1H) , 2,61-2,67 (m,

1H) ,	3, 30-3, 36 (m, 1H) ,	, 6,16-6,19 (q,	1H), 6,03	(d,	1H) , 6,37-
6, 39	(q, 1H), 6,47 (d,	1H) , 6,55 (d,	1H) , 6,84	(d,	1H) , 7,02
(d,	2H) , 7,66 (d, 2H) ,	8,93 (br, 1H) ,	9,72 (br,	3H)	z 10,76 (s,

1H), 12,71 (s 1H).

Příklad 35

6-(4-{N'-[1-(2,5-Dihydroxyfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek 73 %, teplota tání: 279 až 284 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ = 1,08 (d, 3H) , 2,21 (d, 1H) , 2,34 (s, 3H) , 2, 63-2, 69 (m, 1H) , 3, 32-3,38 (m, 1H) , 6, 66-6,73 (m, 2H) , 6,93 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,85 (s, 1H), 9,73 (s,

1H), 10,80 (s, 1H), 11,85 (s, 1H).

Příklad 36

6-{4-[Ν'-(2,4-Dihydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-ethyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek 29 %, teplota tání: 270 až 275 °C.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ= 0,87 (t, 3H) , 1,38-1,54 (m, 2H) , 2,36 (d, 1H) , 2,56-2, 62 (q, 1H) , 3,12-3,38 (m, 1H) , 6,32 (m, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 7,33 (d, 1H) , 7,67 (d, 2H) , 8,08 (s, 1H) , 9,68 (s,

1H) , 10,34 (s, 1H) , 10,55 (s 1H), 10,71 (s, 1H) .

Příklad 37

9 99 9

9 9 • 99

9 9 •· 9 9 *· ♦ · 9 9 9 9 9

9 99 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

Ν-[4- (1-{[4-(4-Methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazono]ethyl)fenyl]acetamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek 41 %, teplota tání: 145 až 155 °C.

NMR. (DMSO-dg) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 2,23 (d, 1H) , 2,24 (s, 3H), 2,61-2,68 (m, 1H) , 3,30-3, 36 (m, 1H) , 7,24 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 9,45 (s, 1H) , 10, 01 (s, 1H), 10,75 (s, 1H) .

Příklad 38

6-(4-{Ν'-[1- (2,4-Dihydroxy-3-methylfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek 47 %, teplota tání: 244 až 248 °C.

¹H NMR (DMSO-dg) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 2,20 (d, 1H) , 2, 63-2, 68 (m, 1H) , 3,30-3,36 (m, 1H) , 6,43 (d, 1H) , 6,91 (d, 2H) , 7,01 (d, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 8,05 (s, 1H) , 9,69 (s, 1H) , 10,46 (s, 1H), 10,76 (s, 1H) , 11,31 (s, 1H) .

Příklad 39

6-{4-[Ν'-(3-Acetyl-2,4-dihydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek 72 %, teplota tání: 268 až 270 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H) , 2,61-2,66 (m,

1H) , 2,69	(s,	3H) ,	3,30-3,36 (m,	1H) , 6,53	(d, 1H) , 6,98	(d,
2H) , 7,70	(m,	3H) ,	8,15 (s, 1H),	10,56 (s,	1H) , 10,76 (s,	1H) ,
11,89 (s,	1H)	, 13,	91 (s, 1H).

• < ** · * » »»«·*· 4 Β * « « · < Β » ♦ Β • Β ·Β Β » β Β · • · * · Β · Β » Β · Β Β • Β · · Β· « Β · Β « * ♦ 4 · < · ··Β * · ·»

Příklad 40

6-{4-[Ν'-(3-Ethyl-2, 4-dihydroxybenzyliden) hydrazino] fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek 36 %, teplota tání: 238 až 240 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ = 1, 05-1,09 (m, 3H, 3H) , 2,21 (d, 1H) ,

2, 60-2, 64 (m, 3H) , 3,30-3, 36 (m, 1H) , 6,42 (d, 1H) , 6,90 (d, 2H), 7,00 (d, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 8,04 (s, 1H) , 9,65 (s, 1H) , 10,46 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 11,31 (s, 1H).

Příklad 41

N-(3-Hydroxy-4-{[4-(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)-fenyl]hyarazonomethyl}fenyl)acetamid

Výtěžek 39 %, teplota tání: 269 až 275 °C.

^XH NMR (DMSO-de) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 2,20 (d, 1H) , 2,61-2,67 (m, 1H) , 3,28-3,34 (m, 1H), 6,97-7,01 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,49 (d, 1H) , 7,68 (d, 2H) , 8,12 (s, 1H) , 9,96 (s,

1H) , 10,42 (s, 1H), 10,52 (s, 1H) , 10,75 (s, 1H) .

Příklad 42

6—{4—[Ν'-(2,4-Dichlorbenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek 53 %, teplota tání: 252 až 254 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ= 1,07 (d, 3H) , 2,21 (d, 1H) , 2, 63-2, 68 (m, 1H) , 3,28-3, 37 (m, 1H) , 7,13 (d, 2H) , 7,45 (q, 1H) , 7,64 (d,

1H) , 7,70 (d, 2H) , 8,04 (d, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 10,78 (s, 1H) , 11, 02 (s, 1H) .

·· tttttt • tt tttt ♦ * * • tttttt · * 4 · ♦♦ tt tt tttt tttttt tt tttt tt·· · · ·* · «·«· · · V tttttt «» «· tt· tttt· tt» ··

Příklad 43

6—{4—[Ν'—(2,4-Dihydroxy-3-propylbenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek 61 %, teplota tání: 160 až 170 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ= 0,92 (t, 3H) , 1,07 (d, 3H) , 1,48-1,53 (m, 2H), 2,21 (d, IH), 2,55-2,58 (m, 2H) , 2, 62-2,68 (m, IH) , 3,303,35 (m, IH) , 6,42 (d, IH) , 6,91 (d, 2H) , 7,00 (d, IH) , 7,70 (d, 2H) , 8,04 (s, IH), 9,25 (s, IH), 10,45 (s, IH), 10,76 (s, IH), 11,29 (s, IH) .

Příklad 44

6-{4-[Ν'-(3-Butyl-2,4-dihydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek 74 %, teplota tání: 218 °C.

NMR (DMSO-de): δ = 0,91 (t, 3H) , 1,07 (d, 3H) , 1,29-1,38 (m,

2H) , 1,45-1,51 (m, 2H), 2,21 (d, IH), 2,57-2,68 (m, 2H, IH),

3,29-3,36 (m, IH) , 6,42 (d, IH) , 6,91 (d, 2H) , 6,99 (d, IH) ,

7,71 (d, 2H), 8,04 (s, IH) , 9,62 (s, IH) , 10,46 (s, IH) , 10,76 (s, IH), 11,28 (s, IH).

Příklad 45 (meziprodukt)

6-(3-Hydrazinofenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití metody příkladu 1, vycházeje z 1,5 g 6-(3-aminofenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-onu (J. Med. Chem. 1974 17 (3)). Produkt se izoluje (po přidání roztoku hydroxidu sodného) extrakcí do tetrahydrofuranu. Krystalizací z acetonitrilu se získá 1,0 g ·« «4 ««♦» sloučeniny uvedené v názvu.

1-HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1,06 (d, 3H) , 2,22 (d, 1H) , 2,66 (dd, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 6,78 (s, 1H) , 6,81 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 10,86 (s, 1H) .

Příklad 46

6-(3—[N—[Bis(2,4-dihydroxyfenyl)methylen]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Směs 6-(3-hydrazinofenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-onu (0,38 g), 2,2',4,4'-tetrahydroxybenzofenonu (0,51 g), kyseliny octové (0,4 ml), a acetonitrilu (7,0 ml) se zahřívá při zpětném toku 20 hodin. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a produkt se oddělí za použití sloupcové chromatografie (silikagel,- toluen, ethylacetát, kyselina octová 8:3:3) . Krystalizaci ze směsi ethylacetátu a dichlormethanu se ziská 290 g produktu, teploty tání 195 až 205 °C.

1-HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1,08 (d, 3H), 2,23 (d, 1H), 2,68 (dd, 1H) , 3,31 (m, 1H) , 6,17 (dd, 1H) , 6,30 (d, 1H) , 6,36 (dd, 1H) , 6,46 (d 1H) , 6,57 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,28 (t, 1H) , 7,45 (t, 1H) , 10,92 (s, 1H) , 8-14 (široké singlety, 5H).

Příklad 47

6-{4-[N-(2, 4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl} -5-methyl-4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

6-(4-Hydrazinofenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on (1,10 g), 2,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd (0,92 g) a kyselina octová (20 ml) se spojí a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 20 minut. Směs se ochladí na teplotu místnosti a

444 ··

44

4 4 4 4 • 4 44 4

4 4 4 4 4 « 4 4 * 4 • ·4

4' 4 • 4 4 4

4 4 4 • « · 4 produkt se filtruje a získá se 1,95 g solvatováných krystalů s 1 mol kyseliny octové, teploty tání okolo 290 °C za rozkladu 1-HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1,08 (d, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,22 (d, 1H) , 2,66 (dd, 1H) , 3,36 (m, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 7,03 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 8,11 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 10,69 (s, 1H) , 10,76 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 13,58 (s, 1H), 13,95 (s, 1H) .

Příklad 48

6-{4-{N-[4-(Dimethylamino)benzyliden]hydrazino}fenyl}-5-methyl-4,5dihydro-2H-pyridazin-3-on

6-(4-Hydrazinofenyl)-5-methyl-4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-on (1,1 g), 4-(dimethylamino)benzaldehyd (0,83 g), kyselina octová (0,60 ml) a acetonitril (15 ml) se spojí a výsledná směs se zahřeje k varu, ochladí se na teplotu místnosti a produkt se filtruje a promyje se acetonitrilem a získá se 1,50 g produktu, teploty tání 225 až 232 °C.

1-HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1,07 (d, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,94 (s, 6H), 3,34 (m, 1H), 6,73 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,49 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,81 (s, 1H) , 10,24 (s, 1H) , 10,73 (s, 1H).

Příklad 49

6-(4-{N-[1-(2,4-Dihydroxy-3-methylfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek 41 %, teplota tání 268 až 271 °C.

1-HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,65 (dd, 1H) , 3,35 (m, 1H) , 6,40 (d, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 7,24 (d, 1H), 7,73 (d, 2H) , 9,55 (s, 1H) , 9,57 (s, 1H) , 10,77 (s, 1H) , 13,25 (s, 1H) .

♦ ·*

Příklad 50 • ί «♦ * · <

» ♦ ♦· • ♦ 9 • ♦ « • · « · *· ·

6-{4—[Ν-(2,4-Dimethoxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek 90 %, teplota tání 215 až 218 °C.

1-HNMR (DMS0-d6, 400 MHz): 1,07 (d, 3H) , 2,17 (d, 1H) , 2,63 (dd, 1H) , 3,31 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 6,58-6,61 (m, 2H) , 7,03 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,78 (d, 1H) , 8,16 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 10,73 (s, 1H).

Příklad 51

6—{4—[N-(2-Hydroxy-4-methoxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-meuiyx f lij-ij — Zn—py j_ iuaóin^_J“uii

Výtěžek 93 %, teplota tání 214 až 216 °C.

1-HNMR (DMS0-d6, 400 MHz): 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,64 (dd, 1H) , 3,34 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 6,46-6,51 (m, 2H) , 6,96 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 10,48 (s, 1H) , 10,66 (s, 1H), 10,75 (s, 1H) .

Příklad 52

6—{4—[Ν'-(4-Nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 80 %, teplota tání 216 až 217 °C.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3H), 2,21 (d, 1H),

2, 63-2, 66 (m, 1H) , 3,29-3,31 (m, 1H) , 7,19 (d, 2H) , 7,72 (d, 2H) , 7,72 (d, 2H) , 7,92 (s, 1H) ,

10,80 (s, 1H) , 10,10 (s, 1H) .

7,99 (s, 1H), 8,24 (d, 2H) , ♦ · 0* »00» 0 · · 0 0· 0 »0 0· »00 000 »»•000 0 000 0 0 • 000 00 0 · .0 ·. 0 *’ *.....* ** ”

Příklad 53

6—{4—[Ν'-(2-Methoxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 78 %, teplota tání 180 až 183 °C.

1H NMR (400 MHz, DMSO~d6) : 5 = 1,07 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H) ,

2, 62-2, 67 (m, 1H) , 3, 32-3,34 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 6,97-7,00 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 10,61 (s, 1H) , 10,75 (s, 1H) .

Příklad 54

6— {4—[Ν'-(2-Hydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 90 %, teplota tání 265 až 268 °C.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H),

2, 62-2, 68 (m, 1H) , 3, 32-3,36 (m, 1H) , 6, 86-6, 90 (m, 1H) , 7,01 (d, 2H), 7,16-7,20 (m, 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7,69 (d, 1H) , 8,20 (s, 1H), 10,37 (s, 1H) , 10,64 (s, 1H) , 10,76 (s, 1H) .

Příklad 55

6—{4—[Ν'-(4-Methoxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4, 5dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 82 %, teplota tání 172 až 174 °C.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,08 (d, 3H) , 2,19 (d, 1H),

2,61-2,67	(m,	1H) ,	3,29-3,31 (m,	1H) ,	3,79 (s,	3H) ,	6,98 (d,
2H), 7,07	(d,	2H) ,	7,61 (d, 2H) ,	7,66	(s, 2H),	7,87	(s, 1H),
10,43 (s,	1H)	, 10,	75 (s, 1H).

♦· 444f • 4 4 4 4 4

4 4 4 4 · 4 4 »4 4 • 4 44 4 4· 444 • 4 4 4 4 4 4 4444 ·

4 4 4 44 4 4 β 4 ·

44 44 ·♦» »· 44

Příklad 56

2,6-Dihydroxy-3-{[4-(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazonomethyl}benzoová kyselina

Výtěžek: 51 %, teplota tání 215 až 218 °C.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,06 (d, 3H), 2,20 (d, 1H),

2,61-2,67	(m,	1H) ,	3, 30-3, 36 (m,	IH) ,	6,24 (d,	IH)	z 6,99	(d,
2H), 7,63	(d,	2H) ,	7,65 (d, IH) ,	8, 16	(s, IH),	10,	00 (s,	IH) ,
10,71 (s,	1H)	, 10,	90 (s, IH).

Příklad 57

6-{4- [Ν'- (2-Hydroxy-3-methoxybenzyliden) hydrazino] fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 93 %, teplota tání 210 až 213 °C.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3H), 2,20 (d, 1H),

2, 62-	-2, 67	(m,	IH) ,	3,35-3,39	(m, IH),	3, 81	(s,	IH) 6,82	(t,
1H) ,	6, 93	(d,	IH) ,	7,02 (d,	2H) , 7,22	(d,	IH) ,	7,69 (d,	2H) ,
8,21	(s,	IH) ,	9, 88	(s, IH),	10,64 (s,	IH) ,	10,	77 (s, IH)

Příklad 58

6-{4-[Ν'-(2-Nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek

1H NMR 2,63-2, (m, 1H) (s, 1H) : 77 %, teplota tání 250 až 253 °C.

(400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), (m, 1H) , 3,29-3, 36 (m, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 7,50-7,54 , 7,70 (d, 2H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,17 , 8,30 (s, 1H) , 10,79 (s, 1H) , 11,11 (s, 1H) .

Příklad 59 «99 9 •9 99 99 9 • 999 99 99 99 9 • 9 99 999 9«·

9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 • 999 99 9 9 999

99 99 999 9* 99

6-{4-[Ν'-(2,6-Dinitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 20 %, teplota tání 216 až 218 °C.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H), 2,63-2, 70 (m, 1H) , 3,29-3, 36 (m, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 7,68-7,74 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 8,22 (d, 2H) , 10,81 (s, 1H) , 11,29 (s, 1H) .

Příklad 60

4-{[4-(4-Methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazonomethyl}benzonitril

Výtěžek: 85 %, teplota tání 246 až 248 °C.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,21 (d, 1H), 2,63-2,67 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,70 (d, 2H) , 7,82 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H) , 7,93 (d, 2H) , 10,79 (s, 1 Η) , 10,97 (s, 1 H).

Příklad 61

6- {4- [Ν' - (4-Hydroxybenzyliden) hydrazino] fenyl] -5-m.eth.yl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 86 %, teplota tání 258 až 261 °C.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H) , 3, 30-3, 35 (m, 1H) , 6,79 (d, 2H) , 7,04 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H) , 9,66 ( s, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,73 (s, 1H) .

Příklad 62

6-{4-[Ν' - (3-Hydroxybenzyliden)hydrazino] fenyl }-5-m.e thyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek	: 8	0 %,	te	plota tání	267	až 270 °C.
IH NMR	(40	0 MH	(z,	DMSO-d6): δ	= 1	,07 (d, 3H) , 2,20 (d, IH) ,
2,61-2,	67	(m,	IH)	, 3,33-3,36	(m,	IH), 6,71-6,73 (dd, IH) ,
7,04-7,	12	(m,	4H)	, 7,18-7,21	(m,	IH) , 7,68 (d, 2H) , 7,82 (s,
IH), 9,	46	(s,	IH)	, 10,54 (s,	IH)	, 10,76 (s, IH).
Příklad	63

6-{4-[Ν'-(4-Hydroxy-3-nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 21 %, teplota tání 230 až 233 °C.

IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H), 2,19 (d, IH) ,

2, 62-2, 69 (m, IH) , 3,31-3,36 (m, IH) , 7,09 (d, 2H) , 7,16 (d, IH), 7,67 (d, 2H) , 7,88 (s, IH) , 7,89-7,91 (dd, IH) , 8,11 (d, IH) , 10,64 (s, IH) , 10,76 (s, IH) , 11,00 (s, IH) .

Příklad 64

4-(2,4-Dihydroxyfenyl)-4-{[4-(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazonoJbutanová kyselina

Výtěžek: 26 %, teplota tání 299 až 302 °C.

IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,19 (d, IH) , 2,49-2,51 (t, 2H) , 2, 64-2, 67 (m, IH) , 3,03-3, 05 (t, 2H) , 3,283,31 (m, IH) , 6,29 (d, IH) , 6, 33-6, 35 (dd, IH) , 7,04 (d, 2H) , ·« >* ·· » · · · · · · • · ·· · « * · < ♦ « « · • · · · * ·

7,32 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 9,71 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 10,78 (S,1H), 12,00 (s, 1H), 12,77 (s, 1 H).

Příklad 65

6-{4-[Ν'-(2,4-Dinitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 50 %, teplota tání 278 až 280 °C.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H), 2,21 (d, 1H),

2,64-2,70	(m,	1H) ,	3, 37-3,40 (m,	1H) ,	7,22 (d,	2H) ,	7,75 (d,
2H) , 8,37	(s,	1H) ,	8,43 (d, 1H) ,	8,44	(d, 1H),	8,74	(d, 1H),
10,84 (s,	1H)	, 11,	62 (s, 1H) .

Příklad 66

5-(2,4-Dihydroxyfenyl)-5-{[4-(4-methyl-6-oxo-l, 4, 5, 6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazono}pentanová kyselina

Výtěžek: 39 %, teplota tání 235 až 240 °C.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,04-1,08 (m, 5H), 1,72-1,74 (m,

2H) ,	2,22	(d,	1H) ,	2, 64	-2,67 (m,	1H) ,	2,80-2,82	(m, 2H) , 3,30
3,36	(m,	1H) ,	6,29	(d,	1H), 6,32-	6,35	(dd, 1H),	7,04 (d, 2H),
7,41	(d,	1H) ,	7,72	(d,	2H) , 9,77	(s,	1H) , 9,71	(s, 1H) , 10,78
(s,	1H),	12, 00	(s,	1H) ,	12,88 (s,	1H)

Příklad 67

6-(4-{N'~[1-(4-Hydroxy-3-methoxy-2-nitrofenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Výtěžek: 46 %, teplota tání 251 až 254 °C.

4.

« ·· *· *«

4 ·♦

494 ·· ·«·*

4 4

4 4 4

44

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,06 (d, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,21

(S,	3H) ,	2,61-2,65	(m,	1H) ,	3,30-3,36 (m,	1H) ,	3,83 (s, 3H),
7,06	(d,	2H), 7,08	(d,	2H) ,	7,28 (d, 2H),	7,63	(d, 1H) , 9,49
(s,	1H) ,	10,55 (s,	1H) ,	, 10,	75 (s, 1H).

·· ♦« ♦ · · · » »

9 99 99

9 9 9 9 9 · • · ♦ · 9 9

99 99 ·· 9999

9 9 9

9 9 9 9

999 99 99

PATENTOVÉ

Claims

NÁROKY kde

Ri až R₄ znamená vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylakyl, karboxyalkyl, hydroxyalkyl nebo halogenalkyl nebo R₂ a R₃ tvoří kruh o 5 až 7 atomech uhlíku,

Rs až R₉ znamená vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylakyl, acyl, hydroxy, alkoxy, alkoxykarbonyl, amino, acylamino, alkylamino, aryloxy, halogen, kyano, nitro, karboxy, alkylsulfonyl, sulfonamido nebo trifluormethyl, kde každý arylový zbytek, uvedený shora, samotný nebo jako součást další skupiny může být substituován, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, s podmínkou, že a) když R_lz R₂, R₃, R5, Re, Rs a Rg jsou vodík a R₄ je methyl, R₇ není vodík, methoxy, kyano nebo methyl a b) když R_lz R₂, R₃, R₅, R₆, R₇ a R₈ jsou vodík a R₄ je methyl, Rg není hydroxy nebo chlor a c) když Ri, R₂, R₃, R₅, R₆, R_a a Rg jsou vodík a R₄ je methyl, R₈ není trifluormethyl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R5 až Rg jsou nezávisle vodík, C1-6 alkyl, Ci_₆ alkenyl, C₆-io aryl, C₇_i₂ arylakyl, Ci_₆ acyl, hydroxy, Ci-₆ alkoxy, Ci_₆ alkoxykarbonyl, amino, Ci_₆ acylamino, Ci_₆ alkylamino, C₆-io aryloxy, halogen, kyano, nitro, karboxy, Ci_₆ alkylsulfonyl, sulfonamido nebo trifluormethyl.

4*4*

4 4

4 4

4 4

4 4 4

4 ·

44 44 ·· 4 ♦ · · · · · ·· • · ·· * « 4

4 44 444 4 4 • * * · 4 * φ

44 44 44 4*4
3. Sloučenina podle nároku 2, kde R₅ až Rg jsou nezávisle vodík, hydroxy, Ci_6 alkyl, Ci-₆ alkoxy, karboxy, Ci_₆alkoxykarbonyl nebo nitro.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde Rs je hydroxy, Ci-β alkyl, Ci_6 alkoxy, karboxy, Ci-₆ alkoxykarbonyl nebo nitro.
5. Sloučenina podle nároku 4, kde Rs je hydroxy nebo nitro.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde Ri až R₄ jsou nezávisle vodík, Ci-β alkyl, Ci_₆ alkenyl, Ce-ιο aryl, C₇_ i2 arylakyl, Ci_₆ karboxyalkyl, Ci-6 hydroxyalkyl nebo Ci-6 halogenalkyl nebo R₂ a R₃ tvoří fenylový kruh.
7. Sloučenina podle nároku 1 až 6, kde Ri až R₃ jsou nezávisle vodík nebo Ci-β alkyl.
8. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R_x, R₂, R₃, R₅, R₆, R₈ a Rg jsou vodík, R₄ je methyl a R₇ je vodík, methoxy, kyano nebo methyl nebo kde R_iz R₂, R₃, R₅, R₆, R₇ a R₈ jsou vodík, R₄ je methyl a Rg je hydroxy nebo chlor nebo kde R_iz R₂, R₃, R₅, R₆, R₇a Rg jsou vodík, R₄ je methyl a R₈ je trifluormethyl a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, pro použití jako léčivo.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 jako aktivní složku společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
10. Způsob léčení městnavého selhání srdce, vyznačující se tím, že se podá pacientovi, v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.