JPS58189181A - 置換８−フエニルキサンチン化合物 - Google Patents
置換８−フエニルキサンチン化合物Info
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- JPS58189181A JPS58189181A JP58068487A JP6848783A JPS58189181A JP S58189181 A JPS58189181 A JP S58189181A JP 58068487 A JP58068487 A JP 58068487A JP 6848783 A JP6848783 A JP 6848783A JP S58189181 A JPS58189181 A JP S58189181A
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- JP
- Japan
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- pharmaceutically acceptable
- tetrahydro
- diethyl
- thioxo
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- Pending
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な置換さ′ｎ−た８−フェニルキサンチン
化合物である。
化合物である。
アテノシン受容体拮抗剤としてのある楯の置換８−フェ
ニルキサンチン化合物の使用はＶＰｒｏｃ。
ニルキサンチン化合物の使用はＶＰｒｏｃ。
Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡＪｊｉ１４７−７
巻！ ５５４７０（１９８０年）に−１載さｎている。
巻！ ５５４７０（１９８０年）に−１載さｎている。
この文献は４− （１，３−ジノナル−２，５，６，フ
ーチトラヒドロー２．６−シオキソー１Ｈ−プリン−８
−イル）ペンセンスルホン１１トモ呼ばｒる８−（４−
スルホフェニル）テオフィリンの使用について開示して
いる。
ーチトラヒドロー２．６−シオキソー１Ｈ−プリン−８
−イル）ペンセンスルホン１１トモ呼ばｒる８−（４−
スルホフェニル）テオフィリンの使用について開示して
いる。
その一般的な化学的化合物面では本発明は構造式
ｔ−Ｗする化合物およびその薬学的に受容しうる塩であ
る。ここで上式中ＲおよびＲ１は同一または異なりて水
素、１〜６個の炭素原子１＊するアルキル、２〜６個の
炭Ｘ原子を有するヒドロキシアルキルｓ （ＯＴ１２）
２〜４−Ｎ（Ｒｇ）２（ここでＲ５は１〜６個の炭素原
子を有するアルキルである）。
る。ここで上式中ＲおよびＲ１は同一または異なりて水
素、１〜６個の炭素原子１＊するアルキル、２〜６個の
炭Ｘ原子を有するヒドロキシアルキルｓ （ＯＴ１２）
２〜４−Ｎ（Ｒｇ）２（ここでＲ５は１〜６個の炭素原
子を有するアルキルである）。
Ｐｈ（ＯＨ２）１〜５または０Ｆ５（ＯＨ２）１〜４で
あり、点線は２個のＶＬ換基が６位または４位のみＫあ
ることｔ−意味し、Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
１〜６個の炭素原子をＭするアルキル１〜６イーの戻＄
原子金有するアルコキシ、２〜７個の縦木原子を有する
アジルアイノまたはＮＲ，Ｒ５（こ原子に有するアルキ
ルである）であシ、ＹはＯＡ（ここでムは水素であるか
または金栖またはアミンに由来する薬学的に受容しうる
陽イオンである）またはＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６は水素
−２〜６個の炭素原子ｔＷするヒドロキシアルキルまた
は１〜６１ｉｊｌの炭素原子を南するアルキルであシそ
してＲ７は水素、１〜６個の炭ｇ＊子を有するアルキル
または（ＯＨ２）２〜６−ＮＲ８Ｒ９（ここでＲ８およ
びＲ９龜水系であるか１〜６１向の炭素原子を有するア
ルキルであるかまｆｃは一緒になって−（ＯＨ２）ｍ＼ −（ＯＨ２）ｎ′ 〔式中ｍνよびｎは同一または異な９ていてよ１ くヤしてｍとｎとの金員↑か６〜６の整数であるという
条件で１．２または６であυそして２は血抜結合、Ｏｓ
８−（０）ｋ（ここでｋは０．１または２である）ま
たはＮ−Ｒ，０（ここでＲＩＧは水素または１〜６個の
炭素原子をＭするアルキルである）である〕を形成する
）であるかまたはＲ６とＲ７とが一緒になって （式中ｍ％ｎおよび２は前記定義のとおりである）を形
成する）でおるがただし８−（４−スルホフェニル）−
テオフィリンである場合扛除外するものとする。
あり、点線は２個のＶＬ換基が６位または４位のみＫあ
ることｔ−意味し、Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
１〜６個の炭素原子をＭするアルキル１〜６イーの戻＄
原子金有するアルコキシ、２〜７個の縦木原子を有する
アジルアイノまたはＮＲ，Ｒ５（こ原子に有するアルキ
ルである）であシ、ＹはＯＡ（ここでムは水素であるか
または金栖またはアミンに由来する薬学的に受容しうる
陽イオンである）またはＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６は水素
−２〜６個の炭素原子ｔＷするヒドロキシアルキルまた
は１〜６１ｉｊｌの炭素原子を南するアルキルであシそ
してＲ７は水素、１〜６個の炭ｇ＊子を有するアルキル
または（ＯＨ２）２〜６−ＮＲ８Ｒ９（ここでＲ８およ
びＲ９龜水系であるか１〜６１向の炭素原子を有するア
ルキルであるかまｆｃは一緒になって−（ＯＨ２）ｍ＼ −（ＯＨ２）ｎ′ 〔式中ｍνよびｎは同一または異な９ていてよ１ くヤしてｍとｎとの金員↑か６〜６の整数であるという
条件で１．２または６であυそして２は血抜結合、Ｏｓ
８−（０）ｋ（ここでｋは０．１または２である）ま
たはＮ−Ｒ，０（ここでＲＩＧは水素または１〜６個の
炭素原子をＭするアルキルである）である〕を形成する
）であるかまたはＲ６とＲ７とが一緒になって （式中ｍ％ｎおよび２は前記定義のとおりである）を形
成する）でおるがただし８−（４−スルホフェニル）−
テオフィリンである場合扛除外するものとする。
その化学的化合物面で本発明の第１の化合物群は構造式
（式中Ｒ，Ｒ１、ＸおよびＹは前記定義のとおりＴ６る
が８−（４−スルホフェニル）−ｆオフイリンである場
合は除外する）を有する化合物およびその薬学的に受容
しうる塩である。
が８−（４−スルホフェニル）−ｆオフイリンである場
合は除外する）を有する化合物およびその薬学的に受容
しうる塩である。
その化学的ｆヒ合物面で本発明の第２の化合物群は構造
式 （式中Ｊ’ｊ、ＲｊおよびＹＦｉ前配定配定義おりであ
るが８−（４−スルホフェニル）−テオフィリンでおる
場合は除外する）を有する化合物およびぞの薬学的に受
容しうる塩でめる。
式 （式中Ｊ’ｊ、ＲｊおよびＹＦｉ前配定配定義おりであ
るが８−（４−スルホフェニル）−テオフィリンでおる
場合は除外する）を有する化合物およびぞの薬学的に受
容しうる塩でめる。
その化学的化合ｖＪ面の袖として本発明の化合物をあけ
扛は下記化合物すなわち ４− （１，３−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキノー１Ｈ−プリン−８−イル）ペ
ンセンスルホン酸、 ３− （１，３−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロー２．６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ベ
ンゼンスルホン酸、 ５− （１，３−ジエチル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）−
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕ベンゼンスルホ
ンアミド。
扛は下記化合物すなわち ４− （１，３−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキノー１Ｈ−プリン−８−イル）ペ
ンセンスルホン酸、 ３− （１，３−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロー２．６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ベ
ンゼンスルホン酸、 ５− （１，３−ジエチル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）−
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕ベンゼンスルホ
ンアミド。
（８ｉ４− （Ｌ、Ｓ−ジエチル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イ
ル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 ４− （１，３−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）−
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕ペンセンスルホ
ンアミド、 ４− （１，３−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１■−プリン−８−イル）−
Ｎ−（３−（ジメチルアｉ〕）プロピル〕ベンゼンスル
ホンアミド、 １− ［Ｃ４−（１，３−ジエチル−２，５，６，７−
テトラヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−
イル）フェニル〕スルホニル〕−４−メナルビベラジン
、 ４−〔［４−（１，３−ジエチル−２，５，６，７−テ
トラヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−（
ル〕フェニル〕スルホニル〕モルホリン、 ４− （１，５−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ペ
ンセンスルホンアミド、 ４− （［４−（１，５−ジエチル−２，５，６，７−
テトラヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−
イル）フェニル〕スルホニル〕チオモルホリン、 ４− （１，３−ジプロピル−２，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，６−シオキンー１Ｈ−プリン−８−イル）
ベンゼンスルホン酸、および Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕−４−（２，５
，６，７−テトラヒドロ−２，６−シオキンー１．５−
ジプロピル−１Ｈ−プリン−８−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、ならびに そｎらの薬学的に受容しうる塩である。
トラヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イ
ル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 ４− （１，３−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）−
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕ペンセンスルホ
ンアミド、 ４− （１，３−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１■−プリン−８−イル）−
Ｎ−（３−（ジメチルアｉ〕）プロピル〕ベンゼンスル
ホンアミド、 １− ［Ｃ４−（１，３−ジエチル−２，５，６，７−
テトラヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−
イル）フェニル〕スルホニル〕−４−メナルビベラジン
、 ４−〔［４−（１，３−ジエチル−２，５，６，７−テ
トラヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−（
ル〕フェニル〕スルホニル〕モルホリン、 ４− （１，５−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ペ
ンセンスルホンアミド、 ４− （［４−（１，５−ジエチル−２，５，６，７−
テトラヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−
イル）フェニル〕スルホニル〕チオモルホリン、 ４− （１，３−ジプロピル−２，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，６−シオキンー１Ｈ−プリン−８−イル）
ベンゼンスルホン酸、および Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕−４−（２，５
，６，７−テトラヒドロ−２，６−シオキンー１．５−
ジプロピル−１Ｈ−プリン−８−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、ならびに そｎらの薬学的に受容しうる塩である。
その化学的方法面において、本発明は構造式ヲ有する化
合物を塩基と反応させて構造式１ を有する化合物全生成させそしてかくして得られたスル
ホン酸塩を構造式 （式中Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹはＭ ｉｔ
定義のとおりでありそしてＭは好都合な金属またはアミ
ンである）を有する相当するスルホン酸または相当する
スルホンアミドに変換することからなる構造式 を有する化合物の製法である。
合物を塩基と反応させて構造式１ を有する化合物全生成させそしてかくして得られたスル
ホン酸塩を構造式 （式中Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹはＭ ｉｔ
定義のとおりでありそしてＭは好都合な金属またはアミ
ンである）を有する相当するスルホン酸または相当する
スルホンアミドに変換することからなる構造式 を有する化合物の製法である。
その薬学的組成物面において本発明は薬学的に受容しう
る担体と組合せた構造式■を有する化合物または七の混
仕物から本質的に構成される呻乳類の気管支狭窄の治療
に市川な組成物である。
る担体と組合せた構造式■を有する化合物または七の混
仕物から本質的に構成される呻乳類の気管支狭窄の治療
に市川な組成物である。
その薬学的方法面において本発明は気管支狭窄の治療を
必要とする唾乳類に前記定義さ扛た薬学的組成物の有効
作用量を投与することからなる該哺乳急の気管支狭窄治
療法である。
必要とする唾乳類に前記定義さ扛た薬学的組成物の有効
作用量を投与することからなる該哺乳急の気管支狭窄治
療法である。
構造式１ａ
Ｒ１）ａ
を有する本発明の化合物は適切に置換された５、６−ジ
アミツウラシル１ １ ね４１！造弐■ （式中Ｒ，Ｒ１、点線、ＭおよびＸは前記定義のとおり
である）を有する置換安息香酸と反応させることによシ
好都合に鉤製さｎうる。この反応は例えば１−エチル−
５−（５−ジメチルアミノプロビル）カルボジイミド（
以下「ＥＤＡＣ」と略記する）、シクロヘキシルカルポ
ジ（＜ド（以下ＩＴｎａａＪと略記する）等のようなア
ミド形欣性試桑の存在下に非反応ａ浴媒中でおよそ等モ
ル菫の厘と石とを混合することにより実施されうる。Ｅ
ＤＡＯが使用さｎるｊａ台、好都合な浴媒はＴｌＨ６の
水である。例えばクロ０蝋酸エチルを便用する混合無水
物汰のような他のアミド形成法も有用でそして当業者に
は周知であろう。
アミツウラシル１ １ ね４１！造弐■ （式中Ｒ，Ｒ１、点線、ＭおよびＸは前記定義のとおり
である）を有する置換安息香酸と反応させることによシ
好都合に鉤製さｎうる。この反応は例えば１−エチル−
５−（５−ジメチルアミノプロビル）カルボジイミド（
以下「ＥＤＡＣ」と略記する）、シクロヘキシルカルポ
ジ（＜ド（以下ＩＴｎａａＪと略記する）等のようなア
ミド形欣性試桑の存在下に非反応ａ浴媒中でおよそ等モ
ル菫の厘と石とを混合することにより実施されうる。Ｅ
ＤＡＯが使用さｎるｊａ台、好都合な浴媒はＴｌＨ６の
水である。例えばクロ０蝋酸エチルを便用する混合無水
物汰のような他のアミド形成法も有用でそして当業者に
は周知であろう。
この反応の生胞物は構造式■
を有しておりそして次に好ましくは高めらｎた温度にお
いて水酸化ナトリウムのような水性塩基で処理して塩１
ａを生成させる。塩１ａはそれら自体本発明の化合物で
あシそして酸との処理により相当する遊離のスルホン酸
に容易に変換される。例えば希塩酸が使用されうる。か
くして得ら扛たスルホン酸は標準的操作を用いて所望の
塩基で処理することＫよシ薬字的に受容しうる金属塩ま
たはアミン塩に容易に変換さｎうる。
いて水酸化ナトリウムのような水性塩基で処理して塩１
ａを生成させる。塩１ａはそれら自体本発明の化合物で
あシそして酸との処理により相当する遊離のスルホン酸
に容易に変換される。例えば希塩酸が使用されうる。か
くして得ら扛たスルホン酸は標準的操作を用いて所望の
塩基で処理することＫよシ薬字的に受容しうる金属塩ま
たはアミン塩に容易に変換さｎうる。
前記のようにしてｇ４製された遊離のスルホン酸はクロ
ライドまたはブロマイドのような相当するスルホニルハ
ライドに変換しそして所望のアミンで処理して式Ｉ（式
中Ｙ ｉｔ、ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７
は前記定義のとおりである）の化合物となすことができ
る。スルホン酸の相当するスルホン酸ハライドへの変換
はチオニルクロライド、チオニルブロマイド、オキシ塩
化燐等の使用により達成さｎうる。
ライドまたはブロマイドのような相当するスルホニルハ
ライドに変換しそして所望のアミンで処理して式Ｉ（式
中Ｙ ｉｔ、ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７
は前記定義のとおりである）の化合物となすことができ
る。スルホン酸の相当するスルホン酸ハライドへの変換
はチオニルクロライド、チオニルブロマイド、オキシ塩
化燐等の使用により達成さｎうる。
好ましい操作においてに、スルホン酸’ｉ Ｎ、Ｎ−ジ
メテルホルムアミド（ＤＭＦ）甲においてチオニルクロ
ライドで処理することにより相当するスルホニルクロラ
イドに変換する。この変換は好ましくはスルホン酸をＤ
ＭＦ中に溶解させ、この浴？ｆｋ約０℃まで外部から冷
却しそしてチオニルクロライド全希釈せずそして一度に
激しく攪拌しながら添加することによシ実施さｎる。
メテルホルムアミド（ＤＭＦ）甲においてチオニルクロ
ライドで処理することにより相当するスルホニルクロラ
イドに変換する。この変換は好ましくはスルホン酸をＤ
ＭＦ中に溶解させ、この浴？ｆｋ約０℃まで外部から冷
却しそしてチオニルクロライド全希釈せずそして一度に
激しく攪拌しながら添加することによシ実施さｎる。
冷却浴１ｒはずしそして混合物ｔ−撹拌しそして約１時
間かけて４湛となさしめる。かくして生成されたスルホ
ン酸クロライドは好ましくは単離せずそして大過剰（約
５〜１０モル当重）のアミンＮＨＲ６Ｒ７と反応せしめ
うる。あるいはまた反応混合物を減圧ｔＫ譲縮しそして
生成する゛混合″＠會ピリジン中に溶解させそして１〜
２モル当量のアミンＨＮＲ４Ｒ７で処理してそｆ’ＬＫ
よシ生成物ｌ（式中ＹはＮＲ４Ｒ７である）を生成させ
うる。
間かけて４湛となさしめる。かくして生成されたスルホ
ン酸クロライドは好ましくは単離せずそして大過剰（約
５〜１０モル当重）のアミンＮＨＲ６Ｒ７と反応せしめ
うる。あるいはまた反応混合物を減圧ｔＫ譲縮しそして
生成する゛混合″＠會ピリジン中に溶解させそして１〜
２モル当量のアミンＨＮＲ４Ｒ７で処理してそｆ’ＬＫ
よシ生成物ｌ（式中ＹはＮＲ４Ｒ７である）を生成させ
うる。
出発物質ｎｌＵ曲業的に入手しうるかまたは標準的方法
あるいはその自明の変形によシ鉤製さ牡うる。例えば５
−スルホ安息香酸は１ＢｅｉｌθｔｅｉｎＪ第１１巻第
３８４頁にそして４−スルホ安息香酸は同第１１巻第５
８９頁忙記載さｎている。
あるいはその自明の変形によシ鉤製さ牡うる。例えば５
−スルホ安息香酸は１ＢｅｉｌθｔｅｉｎＪ第１１巻第
３８４頁にそして４−スルホ安息香酸は同第１１巻第５
８９頁忙記載さｎている。
構造式Ｈｔ−有する出発物質たる５．６−ジアミツウラ
シルは相当する６−アミノウラシルから例工ｉｊ ｌ
Ｊ 、 Ａｍ、 Ｏｈｅｍ、 ｓｏｏ 、Ｊ第７６巻ａ
ｌｌ！２７９８ｊｊ（１９５４年）Ｋ記載さｎる操作に
よシ調製でき。
シルは相当する６−アミノウラシルから例工ｉｊ ｌ
Ｊ 、 Ａｍ、 Ｏｈｅｍ、 ｓｏｏ 、Ｊ第７６巻ａ
ｌｌ！２７９８ｊｊ（１９５４年）Ｋ記載さｎる操作に
よシ調製でき。
この文献祉ここに参考として記載さｎる。必要な６−ア
ミノウラシルは「、Ｔ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、ＪｉＲ１６
巻第１８７９貞（１９５１年）に記載される方法または
その方法の自明な変形によシ［製さｎうる。
ミノウラシルは「、Ｔ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、ＪｉＲ１６
巻第１８７９貞（１９５１年）に記載される方法または
その方法の自明な変形によシ［製さｎうる。
＃１４造式Ｉを有する本発明の化合物は「Ｐｒｏｃ。
Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｕ８Ａｊ第７７巻第５５
４７ｊａｊ（１９８０年）Ｋ記載される方法により検定
された場合アデノシン受容体拮抗作用を示す。この文献
の関連する教示はここに参考として尋人さ扛る。
４７ｊａｊ（１９８０年）Ｋ記載される方法により検定
された場合アデノシン受容体拮抗作用を示す。この文献
の関連する教示はここに参考として尋人さ扛る。
前記した操作により検定した場合本発明の代表的化合物
について以下の結果が得ら扛た。
について以下の結果が得ら扛た。
０２Ｈ５Ｃ２Ｈ５Ｈ，５−ＢＯ５Ｋ ３７
，００００２Ｈ５０２Ｈ５Ｈ４−８Ｏ５に、、 、 、
４，９０００２Ｈ５０２Ｈ５Ｈ３−ｓ０２Ｎ
Ｈ（ＯＨ２）２Ｎ（ＯＨ５）２ ５りＤＨ−０５Ｈ７
ユーＣ３Ｈ７Ｈ４−８Ｏ５Ｋ １００ニー
Ｃ５Ｈ７ユー０．Ｈ７Ｈ４−８０２ＮＨ（ＯＨ２）２Ｎ
（Ｏ）ｉ５）２ １００２Ｈ５０２Ｈ５Ｈ４−８Ｏ２
ＮＨ２５００２Ｈ５０２Ｈ５Ｈ４−８０２Ｎ（部２０）
１１２）２０ ５００Ｃ２Ｈ５Ｃ２Ｈ５Ｈ４−８０
２ＮＨ（ＯＨ２）５Ｎ（ＯＨ３）２ ７０Ｃ２Ｈ５０
２Ｈ５Ｈ４−ｓｏ２Ｎ（ｅＨ２ａｕ２）２ＮｃＨ５１５
００Ｊ ０ｉ（３Ｈ４−８Ｏ３Ｈ２０，０００゜テ
オフィリン １５，０００”
（注）傘 ［Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｅｌｃ
ｉ、Ｕ８ＡＪｉ！ ７７巻第５５４７ｊｉｌ（１９８０
年）に報告さｎた結果。
，００００２Ｈ５０２Ｈ５Ｈ４−８Ｏ５に、、 、 、
４，９０００２Ｈ５０２Ｈ５Ｈ３−ｓ０２Ｎ
Ｈ（ＯＨ２）２Ｎ（ＯＨ５）２ ５りＤＨ−０５Ｈ７
ユーＣ３Ｈ７Ｈ４−８Ｏ５Ｋ １００ニー
Ｃ５Ｈ７ユー０．Ｈ７Ｈ４−８０２ＮＨ（ＯＨ２）２Ｎ
（Ｏ）ｉ５）２ １００２Ｈ５０２Ｈ５Ｈ４−８Ｏ２
ＮＨ２５００２Ｈ５０２Ｈ５Ｈ４−８０２Ｎ（部２０）
１１２）２０ ５００Ｃ２Ｈ５Ｃ２Ｈ５Ｈ４−８０
２ＮＨ（ＯＨ２）５Ｎ（ＯＨ３）２ ７０Ｃ２Ｈ５０
２Ｈ５Ｈ４−ｓｏ２Ｎ（ｅＨ２ａｕ２）２ＮｃＨ５１５
００Ｊ ０ｉ（３Ｈ４−８Ｏ３Ｈ２０，０００゜テ
オフィリン １５，０００”
（注）傘 ［Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｅｌｃ
ｉ、Ｕ８ＡＪｉ！ ７７巻第５５４７ｊｉｌ（１９８０
年）に報告さｎた結果。
檀々の条理学的効果ｔＷするテオフィリン（Ｇｏｏｄｎ
ｎａｎおよびＧｉｌ１ｍａｎ両氏着「Ｔｈｅ Ｐｈａｒ
ｍａ−ｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａ５ｉａ Ｏｆ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｊ １ｌｌｚ ６
版（１９８０年発行）第２５章参照〕は臨床的に有用な
気管支拡張剤であ夛そして気管支狭窄および喘息の治療
に使用さ扛る。テオフィリンの気管支拡張作用およびそ
の他の作用はこの化合物が内因性アデノシンの作用を抑
制するからであろうと伯じらｎている［ ［Ａｇｅｎｔ
ｓ ａｎｄ ＡｃｔｉｏｎｓＪ第１０巻ｇ１４５ｊｉｊ
（１９８０年）、１Ｔｒｅｎｄｓｉｎ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｉａａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓＪｉ １２９負（
１９８０年１月）参照〕。本発明の化合物により示さｎ
る秀ｎｆＣアデノシン受容体拮抗作用のゆえにこｎらは
テオフィリンと同様であるがしかし七扛より少−で利尿
、強心、中枢神経系刺激および気管支拡張の各作用を有
することが予想さ扛る。
ｎａｎおよびＧｉｌ１ｍａｎ両氏着「Ｔｈｅ Ｐｈａｒ
ｍａ−ｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａ５ｉａ Ｏｆ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｊ １ｌｌｚ ６
版（１９８０年発行）第２５章参照〕は臨床的に有用な
気管支拡張剤であ夛そして気管支狭窄および喘息の治療
に使用さ扛る。テオフィリンの気管支拡張作用およびそ
の他の作用はこの化合物が内因性アデノシンの作用を抑
制するからであろうと伯じらｎている［ ［Ａｇｅｎｔ
ｓ ａｎｄ ＡｃｔｉｏｎｓＪ第１０巻ｇ１４５ｊｉｊ
（１９８０年）、１Ｔｒｅｎｄｓｉｎ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｉａａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓＪｉ １２９負（
１９８０年１月）参照〕。本発明の化合物により示さｎ
る秀ｎｆＣアデノシン受容体拮抗作用のゆえにこｎらは
テオフィリンと同様であるがしかし七扛より少−で利尿
、強心、中枢神経系刺激および気管支拡張の各作用を有
することが予想さ扛る。
当業省は構造式Ｉを有する本発明の化合物が互変異性形
態で存在しうることを認識するであろう。
態で存在しうることを認識するであろう。
化合物のかかる互変異性形態のみならすその混合物はす
べて本発明に包宮さｎる。便宜上の理由で、かかる互変
異性８ｍ式の一方のみかここでは用いらｔしる。
べて本発明に包宮さｎる。便宜上の理由で、かかる互変
異性８ｍ式の一方のみかここでは用いらｔしる。
本発明の化合物に有機および無機酸および塩基のいすｒ
とも楽学的に受容しうる塩を形成する。−形成に適する
飯の例は塩酸、（ｌｉＩＣ酸、燐酸、ｆｆｌ 敵％ ク
エン酸、イ疹酸、マロン酸、サリチル酸、りんコ酸、フ
マル酸、コノ＼り敵、アスコルビンｒ３ｙ％マレイン版
、メタンスルホン酸等である。
とも楽学的に受容しうる塩を形成する。−形成に適する
飯の例は塩酸、（ｌｉＩＣ酸、燐酸、ｆｆｌ 敵％ ク
エン酸、イ疹酸、マロン酸、サリチル酸、りんコ酸、フ
マル酸、コノ＼り敵、アスコルビンｒ３ｙ％マレイン版
、メタンスルホン酸等である。
頃はその遊離塩基を常法によシ当量の所望の酸と接触さ
せるととＫより１１１１１ｊ１１！される。遊離塩基は
その塩形態を塩基で処理することにより再生されうる。
せるととＫより１１１１１ｊ１１！される。遊離塩基は
その塩形態を塩基で処理することにより再生されうる。
例えば、稀塩基水溶液が利用されうる。補水酸化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウ
ム溶液が仁の目的に適当である。遊離塩基形態は極性溶
媒中における溶解度のようなある種の物理的性質におい
て幾分それらのそれぞれの塩形態と４相異するが、しか
し塩は本発明の目的にとってはそｎらのそ扛ぞ扛の遊離
塩基形態と等価である。
ウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウ
ム溶液が仁の目的に適当である。遊離塩基形態は極性溶
媒中における溶解度のようなある種の物理的性質におい
て幾分それらのそれぞれの塩形態と４相異するが、しか
し塩は本発明の目的にとってはそｎらのそ扛ぞ扛の遊離
塩基形態と等価である。
塩形成に適する塩基の例は水酸化ナトリウム、炭酸ナト
リウム、重炭酸ナトリウム、水飲化カリウム、水酸化カ
ルシウム、アンモニア、有機アミン等である。頃は遊離
の酸形態を常法により自首の所望の塩基と接触させるこ
とによシー製さｎる。遊離の酸形態はその塩形１！！ｌ
ｔ−酸で死水浴液か利用さｎうる。稀塩酸、伽り酸また
は酊酸水絡液かこの目的に適する。遊離の酸形態は！Ｉ
！！ａ浴媒中における溶解度のようなある糧の物理的性
質において幾分それらのそｎぞｎの塩形態とは相異する
か、しかし塩は本発明の目的にとってそｔらのそｎぞｎ
の遊離の酸形態と等価である。
リウム、重炭酸ナトリウム、水飲化カリウム、水酸化カ
ルシウム、アンモニア、有機アミン等である。頃は遊離
の酸形態を常法により自首の所望の塩基と接触させるこ
とによシー製さｎる。遊離の酸形態はその塩形１！！ｌ
ｔ−酸で死水浴液か利用さｎうる。稀塩酸、伽り酸また
は酊酸水絡液かこの目的に適する。遊離の酸形態は！Ｉ
！！ａ浴媒中における溶解度のようなある糧の物理的性
質において幾分それらのそｎぞｎの塩形態とは相異する
か、しかし塩は本発明の目的にとってそｔらのそｎぞｎ
の遊離の酸形態と等価である。
本発明の化合物は溶媒和さｔてない形態のみならす水利
爆ｒ、た形態ｔ−営めた＆媒和さ扛た形態で存在しうる
。一般に水、エタノール等のような桑字的に受容しうる
温媒との険媒和さｒｔた形態は本発明の目的にとって溶
媒和さｎてない形態と等価である。
爆ｒ、た形態ｔ−営めた＆媒和さ扛た形態で存在しうる
。一般に水、エタノール等のような桑字的に受容しうる
温媒との険媒和さｒｔた形態は本発明の目的にとって溶
媒和さｎてない形態と等価である。
本発明により意図さｎるアルキル基およびアルコキシ４
は１〜約６１−の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖
状炭素鎖を包含する。かがる基の代表にはメチル、エチ
ル、イソプロピル。
は１〜約６１−の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖
状炭素鎖を包含する。かがる基の代表にはメチル、エチ
ル、イソプロピル。
ペンチル、３−メチルペンチル、メトキシ、エトキシ、
インプロポキシ等がある。
インプロポキシ等がある。
「アシルアミノ」なる用語は構造式−ＭＨＤＯＡｌｋ（
ここでＡｔｋ ｆｌ上記に示さｒｔたような１〜約６個
の炭素原子金石する直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であ
る）’ｆｔ有する基を意味することｄＥ意図さｎる。
ここでＡｔｋ ｆｌ上記に示さｒｔたような１〜約６個
の炭素原子金石する直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であ
る）’ｆｔ有する基を意味することｄＥ意図さｎる。
本発明の化合物のいくつかは例えばアルキル基のような
置換基中に存在しうる不斉ＩＲｇＩｇ原子を民言しうる
。純粋なＲ異性体および純粋な８異性体のみならずそれ
らの混合物も本発明により意図さ扛る。
置換基中に存在しうる不斉ＩＲｇＩｇ原子を民言しうる
。純粋なＲ異性体および純粋な８異性体のみならずそれ
らの混合物も本発明により意図さ扛る。
「ハロゲン」なる用語は弗素、塩素および臭素を包含す
ることが意図さｎる。
ることが意図さｎる。
［ｐｈＪなる用語はフェニル基ｏ６ａ５２意味する。
本発明の化合物は広範な経口および非経口投栗形態で調
製および投与さｎうる。吸入投桑形伸ならびに生薬も意
図さ扛る。
製および投与さｎうる。吸入投桑形伸ならびに生薬も意
図さ扛る。
ド配の投薬形態は活性成分として式Ｉの化合物、または
式１の化合物の相当する薬学的に受容しうる堪、または
かかる化合物および／または鴫の混合物を包含しうろこ
とは当業省には明白であろう。
式１の化合物の相当する薬学的に受容しうる堪、または
かかる化合物および／または鴫の混合物を包含しうろこ
とは当業省には明白であろう。
本発明により記載さ扛た化合物から薬学的組成勤會ｉＡ
製するには、不活性の桑字的に受容しうる担体ａｌｌｉ
！１１体状または液体状でありうる。固体形態の製剤に
は粉剤、錠剤、分＃！ｉ性粗粒、カプセル、カシェ−お
よび坐薬が包含さ扛る。固体担体は希釈剤、香味剤、可
溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤とし
ても作用しうる１ねまたはそ扛以上の物買であシうる。
製するには、不活性の桑字的に受容しうる担体ａｌｌｉ
！１１体状または液体状でありうる。固体形態の製剤に
は粉剤、錠剤、分＃！ｉ性粗粒、カプセル、カシェ−お
よび坐薬が包含さ扛る。固体担体は希釈剤、香味剤、可
溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤とし
ても作用しうる１ねまたはそ扛以上の物買であシうる。
こｎ社また被包物置であることもできる。粉剤において
は担体は微動に分割された活性化合物と混合した微細に
分割さｎた固体である。錠剤においては活性化合物は必
要な結合性質ｔ−Ｖする担体と適当な割合で混合されそ
して所望の形状および寸法に圧縮される。粉剤および錠
剤は５または１０〜約７ＯＮの活性成分を含有するのが
好ましい。適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステア
リン酸マグネシウム、メルク、糖。
は担体は微動に分割された活性化合物と混合した微細に
分割さｎた固体である。錠剤においては活性化合物は必
要な結合性質ｔ−Ｖする担体と適当な割合で混合されそ
して所望の形状および寸法に圧縮される。粉剤および錠
剤は５または１０〜約７ＯＮの活性成分を含有するのが
好ましい。適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステア
リン酸マグネシウム、メルク、糖。
乳糖、ペクチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、トラ
ガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。
ガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。
「製剤」なる用ｔＭは活性成分（他の担体を用いまたは
用いずして）が担体によシ包囲さｎるカプセルを提供す
る担体としての被包作用物質を伴なう活性化合物の製剤
をも包含することが意図される。同様にカシェ−も包含
さ扛る。錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセルは経口投
与に適した同体形紬投桑形炒として使用さｎうる。
用いずして）が担体によシ包囲さｎるカプセルを提供す
る担体としての被包作用物質を伴なう活性化合物の製剤
をも包含することが意図される。同様にカシェ−も包含
さ扛る。錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセルは経口投
与に適した同体形紬投桑形炒として使用さｎうる。
液体＃態の製剤には溶液、懸濁液および乳濁液が包装さ
ｒＬる。例としてあげｎば非経口注射用の水、または水
−プロピレングリコール浴液かある。液体製剤はまた水
性ポリエチレングリコール浴液中の浴液にも処方さｒＬ
うる。経口使用に適した水浴液は活性成分を水に俗解さ
せそして所望さｎる適当な膚色剤、フレーバー、安定剤
および讃厚化剤を添加することによ＃）調製さ扛うる。
ｒＬる。例としてあげｎば非経口注射用の水、または水
−プロピレングリコール浴液かある。液体製剤はまた水
性ポリエチレングリコール浴液中の浴液にも処方さｒＬ
うる。経口使用に適した水浴液は活性成分を水に俗解さ
せそして所望さｎる適当な膚色剤、フレーバー、安定剤
および讃厚化剤を添加することによ＃）調製さ扛うる。
駐日使用に迩する水性懸濁液は粘稠な物′Ｎすなわち天
然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよびその他の周知の懸
濁剤を用いて微細に分割６ｎた活性成分を水中に分散さ
せることにより製造６扛うる。
然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよびその他の周知の懸
濁剤を用いて微細に分割６ｎた活性成分を水中に分散さ
せることにより製造６扛うる。
楽宇的ｆＡ剤は率位渠鎗形態であるのが好゛ましい。か
かる形態においては、製剤は活性成分の適当なｍ’を含
有する単位量に小分けさ扛る。単位糸量形態は個別的蓋
の製剤例えば小包装にした錠斎ｈカプセルおよびノシイ
アルまたはアンプル中の粉剤を含有する包装された製剤
でありうる。単位糸量形態はまたカプセル、カシェ−ま
たは錠剤上ｎ自体であシうるしまたは仁慈の適尚数のこ
扛ら包装さｎた形態であシうる。
かる形態においては、製剤は活性成分の適当なｍ’を含
有する単位量に小分けさ扛る。単位糸量形態は個別的蓋
の製剤例えば小包装にした錠斎ｈカプセルおよびノシイ
アルまたはアンプル中の粉剤を含有する包装された製剤
でありうる。単位糸量形態はまたカプセル、カシェ−ま
たは錠剤上ｎ自体であシうるしまたは仁慈の適尚数のこ
扛ら包装さｎた形態であシうる。
製剤の単位量中における活性化合物の菫は変動しうるし
また個々の適用および活性成分の効力に従い１ｍｇ〜１
００■に―贅さｎうる。
また個々の適用および活性成分の効力に従い１ｍｇ〜１
００■に―贅さｎうる。
気管支拡張剤として治療上使用する場合、本発明の楽学
的方法に使用場ｎる化合？！Ｉは約０．２５ｙｓｇ〜約
４ ｍｇ ／ ｋｙの範囲の１日量で投与される。
的方法に使用場ｎる化合？！Ｉは約０．２５ｙｓｇ〜約
４ ｍｇ ／ ｋｙの範囲の１日量で投与される。
約０．６ Ｑ〜約１．６■／ｋｙの１日量が好ましい。
しかしなから、柴用菫は患者の要求、治療さしる症状の
重篤さ、および使用さ扛る化合物の如何に応じて変動し
うる。個々の状況に関する適正量の判定は専問家の技術
に属する。一般に、治療はその化合物の最適量より少な
いｔｉ用いて開始さ扛る。次に、その状況での至適効果
妙；達敗さＣるまで薬量を少しずつ増大させる。便宜上
、所望ならば全１日ｎｔ分割しそして１日の間に分けて
投与することもできる。
重篤さ、および使用さ扛る化合物の如何に応じて変動し
うる。個々の状況に関する適正量の判定は専問家の技術
に属する。一般に、治療はその化合物の最適量より少な
いｔｉ用いて開始さ扛る。次に、その状況での至適効果
妙；達敗さＣるまで薬量を少しずつ増大させる。便宜上
、所望ならば全１日ｎｔ分割しそして１日の間に分けて
投与することもできる。
以下の非限定的例により本発明の化合物の好ましい製法
を吐明する。
を吐明する。
例 １
４− （１，５−ジエチル−２，５，６，７−チトラヒ
ト。
ト。
ロー２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ペン
センスルホン酸 ５．６−ジアミツー１．６−ジニチルー２ 、４ （Ｉ
Ｈ，５Ｈ）−ピリミジンジオン（４１，２ｆ、（１，２
０８モル）、４−スルホ安恩杏はモノカリウム塩（５０
，Ｏｆ、 ０．２０８モル）および水（２５０ｄ）の〆
昆合ｖＩＪ紫調製し、そしてｐａｆｔ６．ｏにＢ１４整
する。エチル−６−（６−ジメチルアミノプロビル）カ
ルボジイミド（５９，９ｔ％ ０．２０８モル）を一度
に加え、そして生ずる溶液のｐＨ全４Ｎ塩酸の滴加によ
り５．５±０．５に保持する。浴液のｐＨが上昇を止め
九ら、この混合物を回転蒸発器で濃縮し、そして残留物
を１０Ｘ水酸化カリウム４０〇−中にとりそして１８時
間攪拌する。この時間の終シに、溶液を還流上に１時間
煮沸させ、冷却し、Ｐ遇しそして１２Ｎ塙＃Ｒを分割し
て添加することにより酸性となす。得らｎる懸濁液ｔＩ
？却しそしてＰ遇する。固体全エタノールと磨砕し、Ｐ
遇しそして乾燥させて４− （１，５−ジエチル−２，
５，６，７−テトラヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−
プリン−８−イル）−ベンゼンスルホンｌ１５１．２ノ
を得る。一点５６０℃以上。
センスルホン酸 ５．６−ジアミツー１．６−ジニチルー２ 、４ （Ｉ
Ｈ，５Ｈ）−ピリミジンジオン（４１，２ｆ、（１，２
０８モル）、４−スルホ安恩杏はモノカリウム塩（５０
，Ｏｆ、 ０．２０８モル）および水（２５０ｄ）の〆
昆合ｖＩＪ紫調製し、そしてｐａｆｔ６．ｏにＢ１４整
する。エチル−６−（６−ジメチルアミノプロビル）カ
ルボジイミド（５９，９ｔ％ ０．２０８モル）を一度
に加え、そして生ずる溶液のｐＨ全４Ｎ塩酸の滴加によ
り５．５±０．５に保持する。浴液のｐＨが上昇を止め
九ら、この混合物を回転蒸発器で濃縮し、そして残留物
を１０Ｘ水酸化カリウム４０〇−中にとりそして１８時
間攪拌する。この時間の終シに、溶液を還流上に１時間
煮沸させ、冷却し、Ｐ遇しそして１２Ｎ塙＃Ｒを分割し
て添加することにより酸性となす。得らｎる懸濁液ｔＩ
？却しそしてＰ遇する。固体全エタノールと磨砕し、Ｐ
遇しそして乾燥させて４− （１，５−ジエチル−２，
５，６，７−テトラヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−
プリン−８−イル）−ベンゼンスルホンｌ１５１．２ノ
を得る。一点５６０℃以上。
例 ２
３− （１，３−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオイソー１Ｈ−プリン−８−イル）ベ
ンゼンスルホン酸カリウム塩 ５．６−ジアミツー１，６−ジニチルー２．４−（ＩＨ
，５Ｈ）ピリミジンジオン（１０，０９％ α０５０４
モル）、３−スルホ安息香酸モノナトリウム塩（１３，
１ｆ、Ｏ，０５０４モル）および水（２７５ｄ）からな
る混合物を調製しそして２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて
ｐＨ５，０に調整する。この浴液にエテル−６−（６−
ジメチルアミノプロビル）カルボジイミド（１０，４５
？、０．０５０４５モル）を加え、そして生ずる浴液の
ｐＨを４Ｎ塩酸の關加により５．０±０．５に保持する
。ｐ）ｌ上昇が止んだら反応混合物を回転蒸発器で蒸留
させ、そして残留物を１０９６水酸化カリウム２５〇−
中にとる。この浴液′ｔ″５０分間還流蕉沸させ、冷却
しそして５０Ｘ水酸化カリウム１００−で処Ｊ！！する
。重′縫の沈殿が生じ、こｎを許婚しそして１０％水酸
化カリウムで洗いそして真空オープン中で４８℃におい
て乾燥して３−（１，３−ジエチル−２，３，６，７−
テトラヒドロ−２，６−シオキソーＩＨ−プＩＪンー８
−イル）ベンゼンスルホン酸カリウム塩５．６１９を得
る。融点３６０℃以上。
ドロ−２，６−シオイソー１Ｈ−プリン−８−イル）ベ
ンゼンスルホン酸カリウム塩 ５．６−ジアミツー１，６−ジニチルー２．４−（ＩＨ
，５Ｈ）ピリミジンジオン（１０，０９％ α０５０４
モル）、３−スルホ安息香酸モノナトリウム塩（１３，
１ｆ、Ｏ，０５０４モル）および水（２７５ｄ）からな
る混合物を調製しそして２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて
ｐＨ５，０に調整する。この浴液にエテル−６−（６−
ジメチルアミノプロビル）カルボジイミド（１０，４５
？、０．０５０４５モル）を加え、そして生ずる浴液の
ｐＨを４Ｎ塩酸の關加により５．０±０．５に保持する
。ｐ）ｌ上昇が止んだら反応混合物を回転蒸発器で蒸留
させ、そして残留物を１０９６水酸化カリウム２５〇−
中にとる。この浴液′ｔ″５０分間還流蕉沸させ、冷却
しそして５０Ｘ水酸化カリウム１００−で処Ｊ！！する
。重′縫の沈殿が生じ、こｎを許婚しそして１０％水酸
化カリウムで洗いそして真空オープン中で４８℃におい
て乾燥して３−（１，３−ジエチル−２，３，６，７−
テトラヒドロ−２，６−シオキソーＩＨ−プＩＪンー８
−イル）ベンゼンスルホン酸カリウム塩５．６１９を得
る。融点３６０℃以上。
例 ３
５− （１，３−ジエチル−２，５Ｌ６．７−チトラヒ
ド−−２．６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）−
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕ベンゼンスルホ
ンアミド ５− （１，３−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ベ
ンゼンスルホン酸モノカリウム塩（４，６ｆ。
ド−−２．６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）−
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕ベンゼンスルホ
ンアミド ５− （１，３−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ベ
ンゼンスルホン酸モノカリウム塩（４，６ｆ。
０．０１モル）およびＤＭＦ （２５ｏ ｄ ）の混合
物全調整しそして０℃に冷却する。この浴液にナオニル
クロライド（７： １４９％０．０６モル）を加えそし
てこの混合物を激しく４拌しながら周囲温度Ｉｔ（なら
しめる。このスラリーＶＣ不斉ジメチルエチレンジアミ
ン（１７，６ｆ、 ０．２モル）を加える。
物全調整しそして０℃に冷却する。この浴液にナオニル
クロライド（７： １４９％０．０６モル）を加えそし
てこの混合物を激しく４拌しながら周囲温度Ｉｔ（なら
しめる。このスラリーＶＣ不斉ジメチルエチレンジアミ
ン（１７，６ｆ、 ０．２モル）を加える。
生ずる浴液を回転蒸発器で濃縮し、残留物を水ＶＣとり
、ｉ内通し、エタノールから２回再結晶しそして４８℃
で乾燥して５− （１，３−ジエチル−２，５，６，７
−テトラヒドロ−２，６−シオキンー１Ｈ−プリン−８
−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕ペン
センスルホンアミド０、 ７ ８ ｒを侍る。一点２５
０〜２５１℃。Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６０４Ｓ・１、４ Ｈ２
Ｏとして元素分析値は次のとおりである。
、ｉ内通し、エタノールから２回再結晶しそして４８℃
で乾燥して５− （１，３−ジエチル−２，５，６，７
−テトラヒドロ−２，６−シオキンー１Ｈ−プリン−８
−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕ペン
センスルホンアミド０、 ７ ８ ｒを侍る。一点２５
０〜２５１℃。Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６０４Ｓ・１、４ Ｈ２
Ｏとして元素分析値は次のとおりである。
Ｆ！ｌ）ＮＩ［繍 ： ５１．４５ ６．１４
１８．９４ ７．２５ ２．０３実伽１値
： ５１．１９ ５．８８ １８．４５ ７．６
２ １．１４例 ４ （ｓｌ− ４ − （ １．５−ジエチル−２．５，６
．７−テトラヒドロ−２．６−シオキソー１Ｈ−プリン
−８ー（Ａ＝）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベン
ゼンスルホンアミド ４− （１，５−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ベ
ンゼンスルホン酸Ｃ４，Ｂ４ｆ、００１３６モル）、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍ）およびチオニ
ルクロライド（Ａ１６Ｆ、０２６６モル）からなる混合
物を調製しそして濃厚なスラリーが生ずるまで攪拌する
。このスラリーにＳ（＋１−１−７４／−２−プロパ／
−ル（ｉｌｌ（１％０１３５モル）を一度に加える。生
ずる混合物を透明な浴液が生ずるまで攪拌しセして同転
蒸発器で蒸留する。残留物を水にと）、濾過しそしてエ
タノールから再結晶して（Ｓ）−４−（１，３−ジエチ
ル−２，５，６，７−テトラヒドロ−２，６−シオキン
ー１Ｈ−プリン−８−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキンプ
ロピル）ベンゼンスルポンアミド５．６ｔｆ得る。融点
２８５〜２８５℃。０１８Ｈ２５Ｎ５０５Ｓ”１７’３
Ｈ２Ｏとしての元素分析値は次のとおりである。
１８．９４ ７．２５ ２．０３実伽１値
： ５１．１９ ５．８８ １８．４５ ７．６
２ １．１４例 ４ （ｓｌ− ４ − （ １．５−ジエチル−２．５，６
．７−テトラヒドロ−２．６−シオキソー１Ｈ−プリン
−８ー（Ａ＝）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベン
ゼンスルホンアミド ４− （１，５−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ベ
ンゼンスルホン酸Ｃ４，Ｂ４ｆ、００１３６モル）、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍ）およびチオニ
ルクロライド（Ａ１６Ｆ、０２６６モル）からなる混合
物を調製しそして濃厚なスラリーが生ずるまで攪拌する
。このスラリーにＳ（＋１−１−７４／−２−プロパ／
−ル（ｉｌｌ（１％０１３５モル）を一度に加える。生
ずる混合物を透明な浴液が生ずるまで攪拌しセして同転
蒸発器で蒸留する。残留物を水にと）、濾過しそしてエ
タノールから再結晶して（Ｓ）−４−（１，３−ジエチ
ル−２，５，６，７−テトラヒドロ−２，６−シオキン
ー１Ｈ−プリン−８−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキンプ
ロピル）ベンゼンスルポンアミド５．６ｔｆ得る。融点
２８５〜２８５℃。０１８Ｈ２５Ｎ５０５Ｓ”１７’３
Ｈ２Ｏとしての元素分析値は次のとおりである。
ＮＭ埴’ ５０．５７ ５．５８ １６．５Ｂ ７．
５０ １．４０１−こ ｄ４リイＩＩ ： ５０．
２２ ５．２１ １６．３２ ７．９２ １
．７７＠］ ｇ ５ ｔ ｓｏ（ｃ−１，０６５，０
，１Ｎ Ｎａ０Ｈ）例 ５ ４− （１，５−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）−
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エテル〕ベンゼンスルホ
ンアミド ４− （１，３−ジエチル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ペ
ンセンスルホン酸（７，（Ｊｆ＊ ０．０１９ モル）
および−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｄ）か
らなる混合物’ｔｏｃに冷却し１七してチオニルクロラ
イドＣ４，６ｆ％０．０３８モル）で処理する。添加の
完了後、反応混合物を周囲温度まで加温せしめ、そして
１時間激しく攪拌する。
５０ １．４０１−こ ｄ４リイＩＩ ： ５０．
２２ ５．２１ １６．３２ ７．９２ １
．７７＠］ ｇ ５ ｔ ｓｏ（ｃ−１，０６５，０
，１Ｎ Ｎａ０Ｈ）例 ５ ４− （１，５−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）−
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エテル〕ベンゼンスルホ
ンアミド ４− （１，３−ジエチル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ペ
ンセンスルホン酸（７，（Ｊｆ＊ ０．０１９ モル）
および−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｄ）か
らなる混合物’ｔｏｃに冷却し１七してチオニルクロラ
イドＣ４，６ｆ％０．０３８モル）で処理する。添加の
完了後、反応混合物を周囲温度まで加温せしめ、そして
１時間激しく攪拌する。
生ずるスラリー金０℃に冷却し、そして不斉ジメチルエ
チレンジアミン（ａＥ１％０．１０モル）で処理しそし
て周囲温度まで加温せしめる。反応混合物を同転蒸発器
で濃縮し、残留物を冷水にとりそしてＰ逸する。かくし
て得らｒｔた固体全エタノールから再結晶しそして乾燥
ピストル中７８℃で乾燥させて４− （１，３−ジエチ
ル−２，５，６，７−テトラヒドロ−２，６−シオキソ
ー１Ｈ−プリン−８−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕ベンゼンスルホンアミド５．８７２を得
る。融点２６４〜２６５℃（分解）。０１９Ｈ２６Ｎ６
０４Ｂとしての元素分析愼は次のとおシである。
チレンジアミン（ａＥ１％０．１０モル）で処理しそし
て周囲温度まで加温せしめる。反応混合物を同転蒸発器
で濃縮し、残留物を冷水にとりそしてＰ逸する。かくし
て得らｒｔた固体全エタノールから再結晶しそして乾燥
ピストル中７８℃で乾燥させて４− （１，３−ジエチ
ル−２，５，６，７−テトラヒドロ−２，６−シオキソ
ー１Ｈ−プリン−８−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕ベンゼンスルホンアミド５．８７２を得
る。融点２６４〜２６５℃（分解）。０１９Ｈ２６Ｎ６
０４Ｂとしての元素分析愼は次のとおシである。
ｉｔ算値： ５２．５２ ６．０５ １９．５４ ７．
５８夾側ｆｌｕ：５２．３５ Ａ０４ １９．２４
４８１例 ６ ４− （１，３−ジエチル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキノー１Ｈ−プリン−８−イル）−
Ｎ−〔５−Ｃジメチルアミノ）プロピル〕ペンセンスル
ホンアミドモノ塩歌塩 ４− （１，３−ジエチル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ペ
ンセンスルホン酸（５，Ｏｆ、 ０．０１４モル）およ
びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍ）からなる
混合ｗ’ｉｏ℃に冷却しそしてチオニルクロライド（３
，３Ｆ％０．０２７モル）で処理する。
５８夾側ｆｌｕ：５２．３５ Ａ０４ １９．２４
４８１例 ６ ４− （１，３−ジエチル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキノー１Ｈ−プリン−８−イル）−
Ｎ−〔５−Ｃジメチルアミノ）プロピル〕ペンセンスル
ホンアミドモノ塩歌塩 ４− （１，３−ジエチル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ペ
ンセンスルホン酸（５，Ｏｆ、 ０．０１４モル）およ
びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍ）からなる
混合ｗ’ｉｏ℃に冷却しそしてチオニルクロライド（３
，３Ｆ％０．０２７モル）で処理する。
ムカ１の兇了慄１反応混合物を周囲温度まで力り温せし
めそして磯厚なスラリーが形成さｎるまで激しく ｉｖ
Ｉ件°する。このスラリーに６−（ジメチルアミノ）−
プロピルアミン（１４？、０．１３７モル）金一度に加
え、透明な給液が侍ら扛るまで混合物を攪拌しそして回
転蒸発器で濃縮する。
めそして磯厚なスラリーが形成さｎるまで激しく ｉｖ
Ｉ件°する。このスラリーに６−（ジメチルアミノ）−
プロピルアミン（１４？、０．１３７モル）金一度に加
え、透明な給液が侍ら扛るまで混合物を攪拌しそして回
転蒸発器で濃縮する。
残留物を水にとり、濾過し、エタノールから再結晶しそ
して７８℃で乾燥して４− （１，３−ジエチル−２，
３，６，７−テトラヒドロ−２，６−シオキンー１Ｈ−
プリン−８−イル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル〕ベンゼンスルホンアミドモノ塩酸塩１．５３
ｆ ｔ−得る。融点２９１〜２９２℃（分解）。ａ２ｏ
ｎ２６ａ、ｏ４ｓ−ｎｃｚ−ＨＨ２Ｏとしての元素分析
値は次のとおりである。
して７８℃で乾燥して４− （１，３−ジエチル−２，
３，６，７−テトラヒドロ−２，６−シオキンー１Ｈ−
プリン−８−イル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル〕ベンゼンスルホンアミドモノ塩酸塩１．５３
ｆ ｔ−得る。融点２９１〜２９２℃（分解）。ａ２ｏ
ｎ２６ａ、ｏ４ｓ−ｎｃｚ−ＨＨ２Ｏとしての元素分析
値は次のとおりである。
計算イ１１： ４ａ６５ ６．１２ １７．０１ ７．
１８ ６．４９ １．８０実６１１＋ ｆＩＮ： ４
ａ８６ ６．０５ １７，１４ ６．６０ ７
．２８ ２．０１例 ７ ｌ−（（４−（１，５−ジエチル−２，５，６，７−テ
トラヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−（
ル）フェニル〕スルホニル〕−４−メチル−ピペラジン ４− （ｌｌ５−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ペ
ンセンスルホンＥｌ！（５，Ｏｆ％０．０１４モル）お
よびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｄ）からな
る混合物′ｆｒＯ℃に冷却しそしてチオニルクロライド
（３，３Ｆ、０．０２７モル）で処理する。
１８ ６．４９ １．８０実６１１＋ ｆＩＮ： ４
ａ８６ ６．０５ １７，１４ ６．６０ ７
．２８ ２．０１例 ７ ｌ−（（４−（１，５−ジエチル−２，５，６，７−テ
トラヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−（
ル）フェニル〕スルホニル〕−４−メチル−ピペラジン ４− （ｌｌ５−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ペ
ンセンスルホンＥｌ！（５，Ｏｆ％０．０１４モル）お
よびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｄ）からな
る混合物′ｆｒＯ℃に冷却しそしてチオニルクロライド
（３，３Ｆ、０．０２７モル）で処理する。
添加の完了後、反応混合物を周囲温度まで加温せしめそ
して＃廓なスラリーが生ずるまで激しく・會拌する。こ
のスラリーにＮ−メチルビペラジンＣ１５，７ｆ、 ａ
１５７モｋ）１ｒ一度に加え、透明な浴液が侍ら扛るま
で混合換金攪拌し、そして回転蒸発器で濃縮する。残留
物を水中にとり、ｔＰＪＬ、エタノールから貴結晶しそ
して４８℃で乾燥して１− （（４−（１，５−ジエチ
ル−２，５，６，７−テトラヒドロ−２，６−シオキソ
ー１Ｈ−］ＩＪ ７−８−（ル）フェニル〕スルホニル
〕−４−メチルビペラジン５．１２ｔｋ得る。融点５０
５〜５０７℃。０２ ＤＨ２６Ｎ４０４Ｂとしての元素
分析値は次のとおりである。
して＃廓なスラリーが生ずるまで激しく・會拌する。こ
のスラリーにＮ−メチルビペラジンＣ１５，７ｆ、 ａ
１５７モｋ）１ｒ一度に加え、透明な浴液が侍ら扛るま
で混合換金攪拌し、そして回転蒸発器で濃縮する。残留
物を水中にとり、ｔＰＪＬ、エタノールから貴結晶しそ
して４８℃で乾燥して１− （（４−（１，５−ジエチ
ル−２，５，６，７−テトラヒドロ−２，６−シオキソ
ー１Ｈ−］ＩＪ ７−８−（ル）フェニル〕スルホニル
〕−４−メチルビペラジン５．１２ｔｋ得る。融点５０
５〜５０７℃。０２ ＤＨ２６Ｎ４０４Ｂとしての元素
分析値は次のとおりである。
計算イｌｋ ： ５に８０ ５．８７ １
＆８２ ７．１８実６１１１１１Ｍ ： ５！Ｌ
６０ ５．８３ １＆９０ ７．４７例
８ ４− ［（４−（１，５−ジエチル−２，５，６，７−
テトラヒドロ−２，６−シオキンー１Ｈ−プリン−８−
（ル）フェニル〕スルホニル〕モルホリン４− （１，
５−ジエチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６
−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ベンゼンスルホ
ン＠（５，ｏｒ％ａ０１４モル）およびＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１５０ｍ）からなる混合物を０℃に冷
却しそしてチオニルクロライドＣ１５ｔ％０．０２７モ
ル）で処理する。
＆８２ ７．１８実６１１１１１Ｍ ： ５！Ｌ
６０ ５．８３ １＆９０ ７．４７例
８ ４− ［（４−（１，５−ジエチル−２，５，６，７−
テトラヒドロ−２，６−シオキンー１Ｈ−プリン−８−
（ル）フェニル〕スルホニル〕モルホリン４− （１，
５−ジエチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６
−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ベンゼンスルホ
ン＠（５，ｏｒ％ａ０１４モル）およびＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１５０ｍ）からなる混合物を０℃に冷
却しそしてチオニルクロライドＣ１５ｔ％０．０２７モ
ル）で処理する。
添加が完了すると反応混合物を周囲温度まで加温せしめ
そして濃厚なスラリーが得らｎるまで激しく１拌する。
そして濃厚なスラリーが得らｎるまで激しく１拌する。
このスラリーにモルホリン（２Ｑｒ、０．２５モル）を
一度に加える。生ずるスラリーを１時間攪拌しそして水
２を中に注入する。生ずる懸濁液ｔ濾過し、エタノール
で磨砕し、そして６８℃で乾昧して４− （（４−Ｃ１
，５−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−２，
６−シオーＭ／−ＩＨ−ブ！Ｊンー８−イル）フェニル
〕スルホニル〕モルホリン１２９ｆｔ−得る。融点６５
４〜５５５℃（分解）。ｃｊ ９Ｈ２ｉＳＮ５０５Ｓと
しての元素分析値は次のとおりである。
一度に加える。生ずるスラリーを１時間攪拌しそして水
２を中に注入する。生ずる懸濁液ｔ濾過し、エタノール
で磨砕し、そして６８℃で乾昧して４− （（４−Ｃ１
，５−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−２，
６−シオーＭ／−ＩＨ−ブ！Ｊンー８−イル）フェニル
〕スルホニル〕モルホリン１２９ｆｔ−得る。融点６５
４〜５５５℃（分解）。ｃｊ ９Ｈ２ｉＳＮ５０５Ｓと
しての元素分析値は次のとおりである。
舊１算値：５２．６５ ５．５５ １６．１６ ７．
４０実測１１１！＝５２．４１ ５．２７ １６．
１７ ７．７１例 ９ ４−（１，５−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒド
ロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ヘン
センスルホンアミド ４− （１，５−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロー２．６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ヘ
ンセンスルホン酸ｉ０ｆ％Ｑ、０１４モル）およびＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍ）からなる混合物
ｔｏ℃に冷却しそしてチオニルクロライドＣ１５ｔ％０
．０２７モル）で処理する。
４０実測１１１！＝５２．４１ ５．２７ １６．
１７ ７．７１例 ９ ４−（１，５−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒド
ロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ヘン
センスルホンアミド ４− （１，５−ジエチル−２，５，６，７−テトラヒ
ドロー２．６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ヘ
ンセンスルホン酸ｉ０ｆ％Ｑ、０１４モル）およびＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍ）からなる混合物
ｔｏ℃に冷却しそしてチオニルクロライドＣ１５ｔ％０
．０２７モル）で処理する。
添加が完了すると反応混合物管周囲温［まで加温せしめ
そして濃厚なスラリーが得ら扛るまで激しく攪拌する。
そして濃厚なスラリーが得ら扛るまで激しく攪拌する。
このスラリーにアンモニア管飽和したＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１００ｍ）を加える。生ずる混合物を次
にガス状アンモニアで飽和させそして回転蒸発器で＃Ｉ
ａする。残留物を水にとり、濾過し、エタノールで磨砕
しそして６８℃で乾燥して４− （１，５−ジエチル−
２，５，６，７−テトラヒドロ−２，６−シオキソー１
Ｈ−プリン−８−イル）ヘンセンスルホンアミド２，９
ｔｆ得す。８４４５０〜５５５℃（分Ｓ＞。
ホルムアミド（１００ｍ）を加える。生ずる混合物を次
にガス状アンモニアで飽和させそして回転蒸発器で＃Ｉ
ａする。残留物を水にとり、濾過し、エタノールで磨砕
しそして６８℃で乾燥して４− （１，５−ジエチル−
２，５，６，７−テトラヒドロ−２，６−シオキソー１
Ｈ−プリン−８−イル）ヘンセンスルホンアミド２，９
ｔｆ得す。８４４５０〜５５５℃（分Ｓ＞。
０１５Ｈ１７Ｎ５０４Ｂとしての元素分析値は次のとお
シである。
シである。
＝１＊ イｌｌｉ：４９．５８ ４．７２
１９．２７ ａ８２実飼憧： ４９．６５
４．８０ １９．０３ ８ＥＮ向 １０ ４− （［４−（１，５−ジエチル−２，３，６，７−
テトラヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−
イル）フェニル〕スルホニル〕チオモルホリン ４− （１，５−ジエチル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ベ
ンゼンスル＊ン＠（ＩＱ、０９％０．０２７４モル）お
↓ひＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍ）からな
る混合物を０℃に冷却しそしてチオニルクロライド（６
，５ｔ、 ０．０５５モル）で処理する。
１９．２７ ａ８２実飼憧： ４９．６５
４．８０ １９．０３ ８ＥＮ向 １０ ４− （［４−（１，５−ジエチル−２，３，６，７−
テトラヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−
イル）フェニル〕スルホニル〕チオモルホリン ４− （１，５−ジエチル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）ベ
ンゼンスル＊ン＠（ＩＱ、０９％０．０２７４モル）お
↓ひＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍ）からな
る混合物を０℃に冷却しそしてチオニルクロライド（６
，５ｔ、 ０．０５５モル）で処理する。
添加が完了すると、反応混合＊を周囲温度まで加温せし
めそして−厚なスラリーが侍ら扛るまで激しく攪拌する
。このスラリーにチオモルホリン（１４，：１％（１１
３７モル＞１一度に加える。
めそして−厚なスラリーが侍ら扛るまで激しく攪拌する
。このスラリーにチオモルホリン（１４，：１％（１１
３７モル＞１一度に加える。
生ずる混合物を１時間攪拌し、水３を中に注入しそして
一過する。かくして得られた固体をエタノールで磨砕し
そして真空オーブン中で４８℃において乾燥して４−［
（４−（１，３−ジエチル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキ／−１Ｈ−／リンー８−イル）フ
ェニル］スルホニル〕チオモルホリン１１．９ Ｆが得
らｎる。
一過する。かくして得られた固体をエタノールで磨砕し
そして真空オーブン中で４８℃において乾燥して４−［
（４−（１，３−ジエチル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−２，６−シオキ／−１Ｈ−／リンー８−イル）フ
ェニル］スルホニル〕チオモルホリン１１．９ Ｆが得
らｎる。
融点５４０〜３５０℃（分解）。０１９Ｈ２３Ｎ５０４
８２としての元素分析値れ次のとおシである。
８２としての元素分析値れ次のとおシである。
計算ｇｋ：５ｃ１．７６ ５．１６ １５．５８ １４
．２６実測値＝５α８７ ５．２５ １５．６１ １４
．５５例 １１ ４− （１，５−ジプロピル−２，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）
ベンゼンスルホン酸カリウム塩 ５．６−ジアミツー１．５−ジプロピル−２，４−（Ｉ
Ｈ，５Ｈ）ピリミジンジオン（１６，Ｏｆ％Ｑ、０７モ
ル）、４−スルホ安息香酸モノカリウム塩（１７，Ｏｒ
。
．２６実測値＝５α８７ ５．２５ １５．６１ １４
．５５例 １１ ４− （１，５−ジプロピル−２，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）
ベンゼンスルホン酸カリウム塩 ５．６−ジアミツー１．５−ジプロピル−２，４−（Ｉ
Ｈ，５Ｈ）ピリミジンジオン（１６，Ｏｆ％Ｑ、０７モ
ル）、４−スルホ安息香酸モノカリウム塩（１７，Ｏｒ
。
０．０７０７モル）および水（２５０耐）からなる混合
物を調製し、そして１０％水酸化カリウムの添加によｐ
ｐＨを５、ＯＫ調整する。この浴液にエチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＣＩＡ６ｆ
％［１，０７０７モル）′ｆｒ一度に加えそして４Ｎ塩
酸の両肌によりｐＨ全５．０±Ｑ、５′に保持する。ｐ
Ｈが安定化すると、反応混合物を水酸化ナトリウム（５
０％、 １００ＩＩｄ）で処理し、還流下に１０分間
煮沸し、活性炭で処理しそして温時戸遇する。生ずる浴
液を水中にて冷却し、ｋＪＡ識（１２Ｎ、１３５０７）
で処理しそして一過する。固体を乾焦し、メタノールか
ら再結晶しそして７８℃で乾課して４− （１，３−ジ
ブロビル−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−シ
オキンーＩ Ｈ−−７’ ＩＪシン−−イル）ヘンセン
スルボン酸カリウム塩５．１２ｆｔ得る。融点３６０℃
以上。
物を調製し、そして１０％水酸化カリウムの添加によｐ
ｐＨを５、ＯＫ調整する。この浴液にエチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＣＩＡ６ｆ
％［１，０７０７モル）′ｆｒ一度に加えそして４Ｎ塩
酸の両肌によりｐＨ全５．０±Ｑ、５′に保持する。ｐ
Ｈが安定化すると、反応混合物を水酸化ナトリウム（５
０％、 １００ＩＩｄ）で処理し、還流下に１０分間
煮沸し、活性炭で処理しそして温時戸遇する。生ずる浴
液を水中にて冷却し、ｋＪＡ識（１２Ｎ、１３５０７）
で処理しそして一過する。固体を乾焦し、メタノールか
ら再結晶しそして７８℃で乾課して４− （１，３−ジ
ブロビル−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−シ
オキンーＩ Ｈ−−７’ ＩＪシン−−イル）ヘンセン
スルボン酸カリウム塩５．１２ｆｔ得る。融点３６０℃
以上。
例 １２
Ｎ−〔２−ジメチルアミノ）エチル〕−４−（２，５，
６，７−テトラヒドロ−２，６−シオキソー１．５−ジ
プロピル−１Ｈ−プリン−８−イル）ベンゼンスルホン
アミド ４− （１，３−ジプロピル−２，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）
ペンセンスルホン酸（ｉ９５ｆ％［１０１モル）および
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍ）からなる混
合物ｔ−ａｌ製し％ＯＣＫ冷却し、チオニルクロライド
（２，４ｆ、００２モル）で処理しそして激しく攪拌し
ながら周囲温度まで加温せしめる。生ずるスラリー１−
ａ″ｔ：に？？却し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
１１ｍ）中の不★ジメチルエチレンジアミン（ａ８ｒ％
０．１０モル）の浴液を一度に加え、そして周囲温度ま
で加温せしめる。生ずる溶液を回転蒸発器で濃縮する。
６，７−テトラヒドロ−２，６−シオキソー１．５−ジ
プロピル−１Ｈ−プリン−８−イル）ベンゼンスルホン
アミド ４− （１，３−ジプロピル−２，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）
ペンセンスルホン酸（ｉ９５ｆ％［１０１モル）および
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍ）からなる混
合物ｔ−ａｌ製し％ＯＣＫ冷却し、チオニルクロライド
（２，４ｆ、００２モル）で処理しそして激しく攪拌し
ながら周囲温度まで加温せしめる。生ずるスラリー１−
ａ″ｔ：に？？却し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
１１ｍ）中の不★ジメチルエチレンジアミン（ａ８ｒ％
０．１０モル）の浴液を一度に加え、そして周囲温度ま
で加温せしめる。生ずる溶液を回転蒸発器で濃縮する。
残留物を水にＳ濁させ、濾過し、エタノールから再結晶
しそして７８℃で乾燥してＮ−（２−（ジメチルアξ〕
）エチル） −４−（２，５’、’６．７−チトラヒド
ロー２．６−シオキソー１．５−ジプロピル−１Ｈ−プ
リン−８−イル）ベンゼンスルホンアミド０．６０ ｆ
ｆ得る。融点２７０〜２７２℃（分解）。Ｃ２，Ｈ５
’０Ｎ６０４Ｂとしての元素分析値は次のとおりである
。
しそして７８℃で乾燥してＮ−（２−（ジメチルアξ〕
）エチル） −４−（２，５’、’６．７−チトラヒド
ロー２．６−シオキソー１．５−ジプロピル−１Ｈ−プ
リン−８−イル）ベンゼンスルホンアミド０．６０ ｆ
ｆ得る。融点２７０〜２７２℃（分解）。Ｃ２，Ｈ５
’０Ｎ６０４Ｂとしての元素分析値は次のとおりである
。
ｉｔｌ゛ＪＩｌｌ！Ｌ：５４．５３ ６．５４ １
ａ１７ ６．９３実６１＋Ｍ： ５４．４９ ６．５
８ １＆９３ ７．１７製造例 １ ５．６−ジアミツー１．３−ジエチル−２，４−（１）
（，５Ｈ）ピリミジンジオン 水（２０００ｍｇ）中の５−アミノ−１，５−ジエチル
−２，４−（ＩＨＪＨ）ピリンジンジオン（１５ｉ０Ｖ
、α７２６モル）および亜硝酸ナトリウム（５５２ｔｓ
Ｏ１８０モル）の懸濁液ｔｉｉｌＩＩＪ製しそしてＢ１
１ ｃ ｋｅ氏の方法［Ｊ、ムｍ、ｏｈ＠ｍ、８ｏｃ、
Ｊ ＩＩ ７６巻第２７９８ｋ（１９５４年）〕Ｋ従い
塩酸（１２１％７Ａ３ｗｄ、α８８モル）で処理して６
−アンノー１，５−ジエチル−５−ニトロソ−２，４−
（ＩＨ，ｌ）ピリミジンジオンとなし、このものを反応
混合物から濾過しそして乾燥する。この生成物を水（１
５００−）中ＫｌＢ濁させそして＝ ）ｏソ化合物を完
全に脱色できる量に亜ジチオン酸ナトリウムを分けて加
える。生ずる懸濁液を濾過し、固体ｔ−１０％水酸化カ
リウムで処理しそしてＰ遇する。こ扛ら固体會果めそし
て乾燥オーブン中で４８℃において乾燥して５．６−ジ
アミツー１．６−シエチルー２．４− （ＩＨ，５Ｈ）
ピリンジンジオン１２５凰９を得る。
ａ１７ ６．９３実６１＋Ｍ： ５４．４９ ６．５
８ １＆９３ ７．１７製造例 １ ５．６−ジアミツー１．３−ジエチル−２，４−（１）
（，５Ｈ）ピリミジンジオン 水（２０００ｍｇ）中の５−アミノ−１，５−ジエチル
−２，４−（ＩＨＪＨ）ピリンジンジオン（１５ｉ０Ｖ
、α７２６モル）および亜硝酸ナトリウム（５５２ｔｓ
Ｏ１８０モル）の懸濁液ｔｉｉｌＩＩＪ製しそしてＢ１
１ ｃ ｋｅ氏の方法［Ｊ、ムｍ、ｏｈ＠ｍ、８ｏｃ、
Ｊ ＩＩ ７６巻第２７９８ｋ（１９５４年）〕Ｋ従い
塩酸（１２１％７Ａ３ｗｄ、α８８モル）で処理して６
−アンノー１，５−ジエチル−５−ニトロソ−２，４−
（ＩＨ，ｌ）ピリミジンジオンとなし、このものを反応
混合物から濾過しそして乾燥する。この生成物を水（１
５００−）中ＫｌＢ濁させそして＝ ）ｏソ化合物を完
全に脱色できる量に亜ジチオン酸ナトリウムを分けて加
える。生ずる懸濁液を濾過し、固体ｔ−１０％水酸化カ
リウムで処理しそしてＰ遇する。こ扛ら固体會果めそし
て乾燥オーブン中で４８℃において乾燥して５．６−ジ
アミツー１．６−シエチルー２．４− （ＩＨ，５Ｈ）
ピリンジンジオン１２５凰９を得る。
製造ｆｌ１２
５．６−ジアミツー１．３−ジプロピル−２，４−（Ｉ
Ｈ，３）（）ピリミジンジオン ５−アミノ−１，３−ジプロピル−２，４−（ＩＨ，３
Ｈ）ピリミジンジオン（５２，８ｒｊ０．２５モル）、
亜硝酸ナトリウム（２０，７Ｆ、α３ｏモル）および水
（１０００ａｄ）からなる混合物全調製しそしてＢｌｌ
ｃｋｅ氏の方法（「Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊ第
７６巻第２７９８貢（１９５４年）〕に従い塩酸（１２
Ｎ％５０−１０，６５モル）で処理する。６−アミノ−
１，６−ジプロビルー５−ニトロソ−２，４−（ＩＨ，
３Ｈ）ピリミジンジオンを＠虻のようにして集めそして
そのまま次の段階に使用する。このニトロン化合ｗ’を
水（５０Ｑｍ）中に懸濁させそして亜ジチオン酸ナトリ
ウム′？ｒ紫色のニトロン化合物を完全に脂１色するに
充分な菫で分けて加える。
Ｈ，３）（）ピリミジンジオン ５−アミノ−１，３−ジプロピル−２，４−（ＩＨ，３
Ｈ）ピリミジンジオン（５２，８ｒｊ０．２５モル）、
亜硝酸ナトリウム（２０，７Ｆ、α３ｏモル）および水
（１０００ａｄ）からなる混合物全調製しそしてＢｌｌ
ｃｋｅ氏の方法（「Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊ第
７６巻第２７９８貢（１９５４年）〕に従い塩酸（１２
Ｎ％５０−１０，６５モル）で処理する。６−アミノ−
１，６−ジプロビルー５−ニトロソ−２，４−（ＩＨ，
３Ｈ）ピリミジンジオンを＠虻のようにして集めそして
そのまま次の段階に使用する。このニトロン化合ｗ’を
水（５０Ｑｍ）中に懸濁させそして亜ジチオン酸ナトリ
ウム′？ｒ紫色のニトロン化合物を完全に脂１色するに
充分な菫で分けて加える。
生ずるスラリーを水酸化ナトリウム（５０Ｘ。
１００ｄ）で処理し、冷却しそして一過する。
かくして得ら扛た固体を真空オープン中で７８℃におい
て乾燥して５．６−ジアミツー１．５−ジプロピル−２
，４−（ＩＩ（，３Ｈ）ピリミジンジオン５４．４ ｔ
を得る。
て乾燥して５．６−ジアミツー１．５−ジプロピル−２
，４−（ＩＩ（，３Ｈ）ピリミジンジオン５４．４ ｔ
を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）構造式 を有する化合物およびその薬学的に受容しうる塩〔ここ
で上式中、ＲおよびＲ１Ｆｉ同一または異なりて水素、
１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素
原子ｔｅａするヒドロキシアルキル、（ＯＨ２）２〜４
−Ｎ（Ｒｓ）２ （ここでＲ４ｆｉ１〜６個の炭素原子
を有するアルキルである）、ｐｈ（ｃｎ２）１〜５また
扛０ハ（ＣＨ２）１〜４であ９１点−は２個のｆｌｌｉ
換基が５位また扛４位のみにるることを意味しｓｘＢ水
木水素１０ゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル、１〜６１１＃の炭素原子を有するアルコ
キシ、２〜７個の炭Ｘｉ子ｔＶするアジルアイノｔたｕ
ＮＲ４Ｈｓ （ここでＲ４およびＲ５は水素または１
〜６個の炭素原子を有するアルキルである）でＴｏ’：
ｔ 、ｙはＯム（ここでＡは水素であるかまたは金属ま
たはアミンに由来する薬学的に受容しうる陽イオンであ
る）またはＮＲ６Ｒｙ ｌここでＲ６は水素、２〜６個
の炭素原子を有するヒドロキシアルキルまたは１〜６個
の炭素原子を有するアルキルでありそしてＲ７は水素、
１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは（ＯＨ２）
２〜６−ＮＲ８Ｒ？ （ここでＲ８およびＲｑｎ水素
であるかまたは１〜６個の炭素原子ｔ″有するアルキル
であるか、１次は一緒になって −（ｏＨ２）ｍ＼ 一〇・・・）。−２ 〔式中ｍお５よびｎは同一または異なシてそしてｍとｎ
との合計が６〜６の整数であるという条件で１．２また
は５であシそして２は直接結合、０．８−（０）１ （
こむでｋは０．１ｔたＦｉ２である）またはＮ−Ｒｔｏ
（ここでＲ１０祉水木または１〜６個の炭素原子を有
するアルキルである）である〕を形成する）であるかま
たはＲ６とＲ７とが一緒になって 一°°”′）°＼２ −（ＯＨ２）ｎ／ （式中ｍ％ｎおよび２は前記定義のとおシである）を形
成する）であるが次だし８−（４−スルホフェニル）−
テオフィリンである場合は除外するものとする〕。 ２）構造式 を有する前記％許請求の範囲第１項記載の化合物および
その薬学的に受容しうる塙。 ５）構造式 を有するＩｆｉｉ］配特許請求の範囲第１項記載の化合
物およびその薬学的に受容しうる塩。 ４）４−（１，５−ジエチル−２，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）
ベンゼンスルホン酸およびその薬学的に受容しうる塩で
ある前に２特許請求の範囲第１項内１載の化合物。 ５）３−（１，３−ジエチル−２，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）
ベンゼンスルホン酸およびその薬学的に受容しうる塩で
ある前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）３−（１，３−ジエチル−２，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，６−シオキソーＩＨ−プリン−８−イル）
−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕ベンゼンスル
ホンアミドおよびその薬学的に受容しうる堪である前記
特ＩＦ’Ｆｉｒｉｉ求の範囲ｉ＠１項記載の化合物。 ７） ＋８１−４− （１，３−ジエチル−２，５，６
，７−テトラヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン
−８−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼ
ンスルホンアミドおよびその薬学的に受容しうる塩であ
る前記％許請求の範り第１項記載の化合物。 ８）４−（１，５−ジエチル−２，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）
−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕−ベンセンス
ルホンアミドおよびその薬学的に受容しうる塩である前
記特許請求の範囲第１９ｉ記載の化合物。 ９）４−（１，３−ジエチル−２，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８−イル）
−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル〕ベンゼンス
ルホンアミドおよびその薬学的に受容しうる塩である前
記％許訪求の範囲第１勇記載の化合物。 １０） １−ｃ〔４−（１，３−ジエチル−２，５，
６，７−ブト２ヒドロー２．６−シオキンー１Ｈ−プリ
ン−８−（ル）フェニル〕スルホニル）−４−メチルビ
ペラジンおよびその薬学的に受容しうる−である前記％
Ｆｆ−求の範囲第１項記載の化合物。 １１） ４− （（４−（１，ｓ−ジエチル−２，５
，６，７−テトラヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プ
リン−８−１ル）フェニル〕スルホニル〕モルホリンお
よびその薬学的に受容しうる堪である前記特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 １２） ４− （１，５−ジエチル−２，５，６，７
−テトラヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プリン−８
−イル）はンゼンスルホンアイドおよびその薬学的に受
答しうる塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １３） ４− ［（４−（１，５−ジエチル−２，５
，６，７−テトラヒドロ−２，６−シオキソー１Ｈ−プ
リン−８−イル）フェニル〕スルホニル〕チオモルホリ
ンおよびその薬学的に受容しうる塩である前記特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 １４） ４− （１，５−ジプロピル−２，５，６，
７−テトラヒドロ−２，６−シオキンー１Ｈ−プリン−
８−イル）ペンセンスルホン酸およびその薬学的に受答
しうる塙である前記特許請求の範１２１１Ｉ第１項記載
の化合物。 １５）Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕−４−（
２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−シオキソー１
．５−ジプロピル−１Ｈ−プリン−８−イル）ベンゼン
スルホンアミドおよびその薬学的に受答しうる堪である
前配特許訪求の４ＩＩ２匹第１項記載の化合物。 １６） ｍ造式 をＭする化合物を塩基と反応させて構造式１ 全有する化合物上生成させそしてかくして得らｎたスル
ホン酸塩を構造式 （式中Ｒ％Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７％ ＸオよびＹは前記特許
請求の範囲第１項に定義さｎたとおシでありそしてＭは
金ｍまたはアミノである）を有する相当するスルホン酸
または相当するスルホンアミドに変換する仁とからなる
前記特許請求の範囲第１項に定義さｎた化合物の製法。 １７）薬学的に受答しうる担体と組み合せた削ｍＣ％Ｍ
請求の範囲第１項記載の化合物およびその薬学的に受答
しうる塩からなる薬学的組成物。 １８）前記特許請求の範囲第１７項記載の薬学的組成物
の光分なｔ全そｎ全必要とする咄乳類に投与することか
らなる呻乳類の気管支＆＊窄の治療法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/370,649 US4452788A (en) | 1982-04-21 | 1982-04-21 | Substituted 8-phenylxanthines |
| US370649 | 1989-06-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58189181A true JPS58189181A (ja) | 1983-11-04 |
Family
ID=23460567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58068487A Pending JPS58189181A (ja) | 1982-04-21 | 1983-04-20 | 置換８−フエニルキサンチン化合物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4452788A (ja) |
| EP (1) | EP0092398B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58189181A (ja) |
| AT (1) | ATE26115T1 (ja) |
| DE (1) | DE3370482D1 (ja) |
| DK (1) | DK173883A (ja) |
| GR (1) | GR78575B (ja) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4593095A (en) * | 1983-02-18 | 1986-06-03 | The Johns Hopkins University | Xanthine derivatives |
| US4769377A (en) * | 1983-02-18 | 1988-09-06 | The Johns Hopkins University | Adenosine receptor antagonists |
| DE3324115A1 (de) * | 1983-07-05 | 1985-01-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3347290A1 (de) * | 1983-12-28 | 1985-07-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue 2-phenyl-imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4696932A (en) * | 1984-10-26 | 1987-09-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Biologically-active xanthine derivatives |
| US4612315A (en) * | 1984-10-26 | 1986-09-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Biologically-active 1,3-dipropyl-8-phenylxanthine derivatives |
| GB8510758D0 (en) * | 1985-04-27 | 1985-06-05 | Wellcome Found | Compounds |
| JPS62208295A (ja) * | 1986-03-07 | 1987-09-12 | Nippon Kayaku Co Ltd | ヒポキサンチン塩基を有する新規化合物およびその製造法 |
| US4772607A (en) * | 1986-05-20 | 1988-09-20 | Warner-Lambert Company | Dialkenyl derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
| US4755517A (en) * | 1986-07-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
| AT388500B (de) * | 1987-10-27 | 1989-06-26 | Wellcome Found | Antivirale 8-phenylxanthine |
| US5298508A (en) * | 1988-07-19 | 1994-03-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Irreversible inhibitors of adenosine receptors |
| FR2659656B1 (fr) * | 1990-03-15 | 1994-09-09 | Sanofi Sa | Derives de pyrimidinedione-2,4 et medicaments les contenant. |
| US5208240A (en) * | 1991-03-12 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 8-substituted purines as selective adenosine receptor agents |
| US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
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| CA2112031A1 (en) * | 1992-12-24 | 1994-06-25 | Fumio Suzuki | Xanthine derivatives |
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| US7125993B2 (en) * | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
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| US6977300B2 (en) * | 2001-11-09 | 2005-12-20 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
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| RU2385322C2 (ru) * | 2004-09-01 | 2010-03-27 | Си Ви Терапьютикс, Инк. | Способ заживления ран с применением антагонистов аденозинового рецептора a2b |
| US20070059740A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-15 | Linden Joel M | Method of targeting a2b adenosine receptor antagonist therapy |
| US8193200B2 (en) * | 2007-01-04 | 2012-06-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Antagonists of A2B adenosine receptors for treatment of inflammatory bowel disease |
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|---|---|---|---|---|
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-
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- 1982-04-21 US US06/370,649 patent/US4452788A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
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- 1983-04-15 EP EP83302136A patent/EP0092398B1/en not_active Expired
- 1983-04-15 AT AT83302136T patent/ATE26115T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 GR GR71131A patent/GR78575B/el unknown
- 1983-04-20 DK DK173883A patent/DK173883A/da active IP Right Grant
- 1983-04-20 JP JP58068487A patent/JPS58189181A/ja active Pending
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|---|---|
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