SK287163B6

SK287163B6 - Pyridazinylfenylhydrazón užitočný proti kongestívnemu zlyhaniu srdca a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom

Info

Publication number: SK287163B6
Application number: SK1288-2002A
Authority: SK
Inventors: Jarmo Pystynen; Aino Pippuri; Anne Luiro; Pentti Nore; Reijo B�CKSTR�M; Kari L�NNBERG; Heimo Haikala; Jouko Levijoki; Petri Kaheinen; Juha Kaivola
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-03-12
Publication date: 2010-02-08
Also published as: IL151492A; US6699868B2; CZ20022997A3; UA74571C2; IL151492A0; BG65859B1; ZA200206917B; EP1265871A1; HK1052008A1; NO324172B1; MXPA02008997A; RS50439B; EA005574B1; SK12882002A3; NO20024247L; CN1191241C; NO20024247D0; EE200200520A; SI1265871T1; EA200200973A1

Abstract

Pyridazinylfenylhydrazón všeobecného vzorca (I), kde R1 až R3 je H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C6-10 aryl, C7-12 arylalkyl, C1-6 karboxy-alkyl, C1-6 hydroxyalkyl alebo C1-6 halogénalkyl alebo R2 a R3 tvoria kruh s 5 až 7 atómami ; R4 je H, C6-10 aryl, C1-6 karboxylalkyl, C1-6 hydroxyalkyl alebo C1-6 halogénalkyl, alebo keď R2 a R3 tvoria kruh s 5 až 7 C atómami, R4 môže tiež predstavovať C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C7-12 arylalkyl alebo karboxymetyl; R5 až R9 je H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C6-10 aryl, C7-12 arylalkyl, C1-6 acyl, hydroxy, C1-6 acyl, hydroxy, C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxykarbonyl, amino, C1-6 acylamino, C1-6 alkylamino, C6-10 aryloxy, halogén, kyano, nitro, karboxy, C6-10 alkylsulfonyl, sulfonamido alebo trifluórmetyl, pričom aspoň jeden z R5 až R9 je odlišný od H; pričom každý aryl, či už je uvedený sám osebe, alebo ako súčasť inej skupiny, môže byť substituovaný; a jeho farmaceuticky prijateľné soli a estery. Táto zlúčenina je užitočná proti kongestívnemu zlyhaniu srdca. Farmaceutická kompozícia s jej obsahom.

Description

Predkladaný vynález sa týka pyridazinylfenylhydrazónových zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov. Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich také zlúčeniny ako aktívne zložky. Zlúčeniny podľa vynálezu zvyšujú citlivosť kontraktilných proteínov srdcového svalu na vápnik a sú tak užitočné pri liečbe ischemického srdcového zlyhania.

Doterajší stav techniky

Ischemické srdcové zlyhanie je charakterizované znížením výstupu zo srdca a zvýšením plniaceho tlaku v pravej a ľavej komore. Hemodynamické podmienky môžu vyvolať symptómy dýchavičnosti, únavy a obtoku.

Kontrakcia srdcového svalu je spustená väzbou vápnika ku kontraktilným proteínom. Rad inhibítorov fosfodiesterového izoenzýmu III (PDE III) je v štádiu klinických skúšok pre liečbu ischemického zlyhania srdca. Tieto zlúčeniny zvyšujú kontraktilitu srdcového svalu a produkujú vazodilatáciu. Rovnako len je známe, že dlhodobá aplikácia týchto zlúčenín môže viesť k nadbytku vápnika v srdcovom svale, čím dôjde k arytmii. Je preto žiaduce vyvinúť liečivá pôsobiace mechanizmom, ktorý by zvýšil srdcovú kontraktilitu, bez produkcie nadbytku vápnika. Zvýšenie citlivosti kontraktilných proteínov k vápniku bude takým mechanizmom.

Pyridazinylfenylhydrazónové zlúčeniny boli skôr opísané v Európskej patentovej prihláške EP 383449. Zlúčeniny majú od vápniku závislú väzbu ku kontraktilným proteínom srdcového svalu a taktiež inhibíciu aktivity PDE III. V špecifických príkladoch je jeden 1-acetyl-l-fenylmetylidénový derivát opísaný (príklad 16). Hoci má 1-acetyl-fenylmetylidénový derivát niektoré účinky na srdcovú kontraktilitu, nezvyšuje citlivosť kontraktilných proteínov proti vápniku.

Podstata vynálezu

Podľa hlavného uskutočnenia i) je predmetom vynálezu pyridazinylfenylhydrazón všeobecného vzorca (I)

kde každý zo symbolov R₍ až R₃ nezávisle predstavuje vodík, C_w alkyl, C₂.₆ alkenyl, C₆.|₀ aryl, C₇.i₂ arylalkyl, Ci_6 karboxyalkyl, Ci_₆ hydroxyalkyl alebo Ci_₆ halogénalkyl, alebo R₂ a R₃ tvoria kruh s 5 až 7 atómami uhlíka;

R, predstavuje vodík, C₆.]₀ aryl, C_b6 karboxyalkyl, C |.₆ hydroxyalkyl alebo (X halogénalkyl, alebo, v prípade, že R₂ a R₃ tvoria kruh s 5 až 7 atómami uhlíka, R4 môže tiež predstavovať Ci.₆ alkyl, C₂.₆ alkenyl, C₇.i₂ arylalkyl alebo karboxymetyl;

každý zo symbolov R₅ až R₉ nezávisle predstavuje vodík, Ci_₆ alkyl, C₂.₆ alkenyl, C₆_io aryl, C₇._í2 arylalkyl, C|.₆ acyl, hydroxy, C,_₆ alkoxy, C[.₆ alkoxykarbonyl, amino, C].₆ acylamino, C]_₆ alkylamino, C₆_i₀ aryloxy, halogén, kyano, nitro, karboxy, C₆.io alkylsulfonyl, sulfonamido alebo trifluórmetyl, pričom aspoň jeden z R₅až R₉ je odlišný od vodíka;

pričom každý arylový zvyšok, či už je uvedený sám osebe alebo ako súčasti inej skupiny, môže byť substituovaný;

a jeho farmaceutický prijateľné soli a estery.

Prednostné uskutočnenie pyridazinylfenylhydrazónu podľa hlavného uskutočnenia vynálezu

i) zahŕňajú najmä tieto uskutočnenia:

ii) pyridazinylfenylhydrazón podľa uskutočnenia vynálezu i) všeobecného vzorca (1), kde každý zo symbolov R₅ až R₉ nezávisle predstavuje vodík, Ct.₅ alkyl, C,._s alkenyl, C₆.₁₀ aryl, C₇.₁₂ aryl alkyl, C_b6 acyl, hydroxy, C].6 alkoxy, Ci.₆ alkoxykarbonyl, amino, Ci.₆ acylamino, C_w alkylamino, C₆_io aryloxy, halogén, kyano, nitro, karboxy, Ο_μ6 alkylsulfonyl, sulfonamido alebo trifluórmetyl;

iii) pyridazinylfenylhydrazón podľa uskutočnenia vynálezu ii) všeobecného vzorca (I), kde každý zo symbolov R₅ až R₉ nezávisle predstavuje vodík, hydroxy, Ci_₆ alkyl, C_b6 alkoxy, karboxy, C_b6 alkoxykarbonyl alebo nitro;

iv) pyridazinylfenylhydrazón podľa uskutočnenia vynálezu iii) všeobecného vzorca (I), kde R₅ predstavuje hydroxy, C_w alkyl, C_b6 alkoxy, karboxy, C_b6 alkoxykarbonyl alebo nitro;

v) pyridazinylfenylhydrazón podľa uskutočnenia vynálezu iv) všeobecného vzorca (I), kde R₅ predstavuje hydroxy alebo nitro;

vi) pyridazinylfenylhydrazón podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení vynálezu i) až v) všeobecného vzorca (I), kde každý zo symbolov Ri až R₃ nezávisle predstavuje vodík, Ci_₆ alkyl, Ci_₆ alkenyl, C₆.io aryl, C7.12 arylalkyl, C|.₍₎ karboxyalkyl, C₁.₆hydroxyalkyl alebo C|.₆ halogénalkyl, alebo R₂ a R₃ tvoria fenylový kruh;

vii) pyridazinylfenylhydrazón podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení vynálezu i) až v) všeobecného vzorca (I), kde R₄ predstavuje vodík, C₆_io aryl, karboxy C₂.₆ alkyl, C _b6 hydroxy alkyl alebo Ci_₆ halogénalkyl; a viii) pyridazinylfenylhydrazón podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení vynálezu i) až vi) všeobecného vzorca (I), kde každý zo symbolov R] až R₃ nezávisle predstavuje vodík alebo C_b6 alkyl.

Predmetom vynálezu je ďalej tiež farmaceutická kompozícia, označovaná tiež termínom farmaceutický prostriedok, ktorá obsahuje účinnú zložku, ktorou je pyridazinylfenylhydrazón všeobecného vzorca (I), definovaný spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.

Ako už bolo uvedené, každý arylový zvyšok, či už je uvedený sám osebe alebo ako súčasti inej skupiny, môže byť substituovaný, čo znamená, že môže obsahovať jeden až tri, výhodne jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvoria fluór, chlór, bróm, jód, hydroxy, nitro, karboxy, trifluórmetyl, amino, C_b4alkyl, C_b4alkoxy, C_bs acyl, C_b6 karboxyalkyl, fenyl, naftyl, halogénfenyl, halogénnaftyl, benzyl, fenetyl, halogénbenzyl, halofenetyl, naftylmetyl, naftyletyl, C₄.₇ cykloalkyl, C_b4 alkyl C₄.₇ cykloakyl, mono C_b4 alkylamino, di C_b4 alkylamino, C_bfialkanoylamino. fenylkarbonylamino, naftylkarbonylamino, kyano, tiol alebo C_b6alkyltio.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať jedno alebo viacej asymetrických centier a tak môžu existovať ako enantioméry alebo diastereoméry. Vynález zahrnuje tak zmesi, ako jednotlivé izoméry.

Zvlášť výhodné jednotlivé zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú: (R)-6-{4-(N'-hydroxy-3-metoxy-2-nitrobenzylidén)-hydrazine]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón; 6-{4-[N'-(4-hydroxy-3-metoxy-2-nitrobenzylidén)-hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón; 6-(4-(N'-[l-(2,5-dihydroxyfenyl)etylidén]hydrazino}-fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón; 6-(4-{N-(I-(2,4-dihydroxy-3-metylfenyl)etylidén]-hydrazino}fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón; 6-(4-{N^,-[bis-(2,4-dihydroxyfenyl)metylén)hydrazino}-fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón; 6-(4-{N'-[l-(2,4-dihydroxyfenyl)etylidén]hydrazino)-fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón; etylester 2,6-dihydroxy-3-{[4-(4-metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenyľjhydrazonometyl}benzoovej kyseliny a 6-{4-[N'-(3-Etyl-2,4-dihydroxybenzylidén)hydrazino}-fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť dobre známou kondenzačnou reakciou medzi karbonylovou zlúčeninou a hydrazínom, ako je uvedené v schéme 1:

Schéma 1. Hydrazóny

kde Ar znamená

	R5	«?* H
R6^	ά
R7^Z	Y
	R8	(I),

a R₁ až R₉ majú definovaný význam.

Vhodná metóda na prípravu hydrazínov III je diazotácia anilínu a redukcia ako jednostupňová syntéza. Schéma 2 ukazuje túto reakciu:

Schéma 2. Hydrazíny

1)NaNO2₄HCI ^------------ I»»¹

2lSnO2,HCI 3) NeOH

kde Ar má uvedený význam.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a (IV) sú komerčne dostupné alebo sa pripravia s použitím metód, ktoré sú známe v literatúre.

Všeobecný spôsob 1: V prípade, že R4 je vodík, reakcia podľa reakčnej schémy sa zvyčajne uskutoční zohrievaním zmesi zlúčenín II a III pri spätnom toku vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, 2-propanol, acetonitril alebo kyselina octová, počas 1 až 24 hodín. Produkt I sa filtruje.

Všeobecný spôsob 2: V prípade, že R4 nie je vodík, reakcia podľa schémy 1 sa všeobecne prevedie zohrievaním čistej zmesi zlúčenín II a III pri teplote 140 až 170 °C v inertnej atmosfére. Zmes sa potom trituruje s etylacetátom a produkt I sa filtruje.

Soli a estery zlúčenín, pokiaľ sú aplikovateľné, sa môžu pripraviť známymi spôsobmi. Fyziologicky prijateľné soli sú užitočné ako aktívne liečivá, jednako len výhodné sú soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín. Fyziologicky prijateľné soli sú taktiež užitočné ako aktívne liečivá. Príklady sú estery s alifatickými alebo aromatickými alkoholmi.

Výraz „alkyl“ ako sa tu používa, samotný alebo ako časť inej skupiny, zahrnuje priame, rozvetvené a cyklické skupiny do 18 atómov uhlíka, výhodne s 1 až 8 atómami uhlíka, najvýhodnejšie s 1 až 4 atómami uhlíka. Výraz „nižší alkyl“, ako sa tu používa, samotný alebo ako časť inej skupiny, zahrnuje priame, rozvetvené a cyklické skupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, výhodne 1 až 4 atómami uhlíka, najvýhodnejšie 1 alebo 2 atómami uhlíka. Špecifické príklady pre alkylové a nižšie alkylové zvyšky sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl, oktyl, decyl a dodecyl, vrátane ich rôznych izomérov s rozvetveným reťazcom.

Výraz „acyl“, ako sa tu používa, samotný alebo ako časť inej skupiny, znamená alkylkarbonylovú skupinu alebo alkenylkarbonylovú skupinu, kde alkylová alebo alkenylová skupina má uvedený význam.

Výraz „aryl“, ako sa tu používa, samotný alebo ako časť inej skupiny, znamená monocyklickú alebo bicyklickú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka v kruhovej časti. Špecifické príklady pre arylové skupiny sú fenyl, naftyl a podobne. „Aroyl“ znamená zodpovedajúcim spôsobom arylkarbonylovú skupinu.

Výraz „alkoxy“, ako sa tu používa, samotný alebo ako časť inej skupiny, znamená alkylovú skupinu ako je definovaná; viazanú k atómu kyslíka. Výraz „aryloxy“ znamená arylovú skupinu viazanú k atómu kyslíka.

Výraz „substituovaný“ ako sa tu používa v spojení s rôznymi zvyšky, sa týka halogénových substituentov, ako je fluór, chlór, bróm, jód alebo trifluórmetylová skupina, amino, alkoxy, aryl, alkylaryl, halogénaryl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, hydroxy, alkylamino, alkanoylamino, arylkarbonylamino, nitro, kyano, tiol alebo alkyltio substituent.

„Substituované“ skupiny môžu obsahovať 1 až 3, výhodne 1 alebo 2 uvedené substituenty.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať pacientovi v terapeuticky účinnom množstve v rozsahu zvyčajne od 0,1 do 500 mg denne, v závislosti od veku, hmotnosti, stavu pacienta, cesty podania a od použitého fosfolambanového inhibítora. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu formulovať do dávkových foriem s použitím postupov známych v odbore. Môžu sa podávať pacientovi samy osebe alebo v kombinácii s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami vo forme tabliet, dražé, kapsúl, čapíkov, emulzií, suspenzií alebo roztokov. Výber vhodných zložiek pre prostriedok nerobí odborníkovi problémy. Je zrejmé, že môžu byť tiež použité vhodné nosiče, rozpúšťadlá, zložky tvoriace gél, zložky tvoriace disperziu, antioxidanty, farbivá, sladidlá, zmáčadlá a ostatné zložky používané v tomto odbore. Kompozície obsahujúce aktívnu zlúčeninu sa môžu podávať enterálne alebo parenterálne, pričom orálna cesta je výhodná. Obsah aktívnej zlúčeniny v prostriedku je od okolo 0,5 do okolo 100 %, výhodne od okolo 0,5 do okolo 20 % hmotnostných celkovej kompozície.

Užitočnosť zlúčenín podľa vynálezu je demonštrovaná nasledujúcimi pokusmi.

Pokus 1

Scitlivejúci účinok na izolované vlákna srdcového svalu

Vyreže sa srdce morčaťa a premyje sa ľadom chladeným saponínovým (125 mg/1) premývacím roztokom, ktorý obsahuje (mM) : K⁺-acetát 74,7, EGTA-Na₂ 10, MgSO₄ 5, 4, ATP-Na₂ 4, MOPS 20, pH 7,0 (1 M KOH). Potom sa ľavý ventrikulámy papilámy sval oddelí a soniíikuje sa pri 10 W počas 60 sekúnd. Vzdialenosť medzi ultrazvukovou sondou a papilámym svalom je 10 mm. Vlákna (<200 pm v priemere) sa oddelia z povrchu sonifikovaných papilámych svalov v rovnakom roztoku.

Vlákno sa potom prilepí medzi platinové drôtiky, kde jeden je pripojený k izometrickému silovému prevodníku (typ AE-801, SensorNor, Horten, Nórsko) a ďalší k mikromanipulátoru. Vlákno sa relaxuje v roztoku obsahujúcom (mM): EGTA-Na₂ 10, MgSO₄ 5,4, ATP-Na₂ 4, MOPS 20. Potom sa upraví pH roztoku na 7,0 a iónová sila na 0,16 M pridaním KOH a octanu draselného. Kreatínová kináza a kreatínový fosfát sa nepridávajú ako systém generujúci ATP, pretože vývoj tenzie bol dobre udržovaný v čase vyžadovanom na experiment. Výpočet pre iónovú silu a voľný vápnik (pCa 7,0 - 6,2) sa prevedie s použitím vhodného programu. Vlákna sa potom upevnia v relaxačnom roztoku, dokiaľ je znateľné zvyškové napätie. Keď vápnikom (pCa 6,0 alebo 6,2) indukovaná tenzia dosiahne ustáleného stavu, kumulatívne sa pridá do roztoku v šesťminútových intervaloch testovaná zlúčenina (finálna koncentrácia 0,1, 0,3, 1,3 a 10 μΜ). Všetky experimenty sa uskutočnia s čerstvými vláknami a pri izbovej teplote.

Výsledky

Účinok zlúčenín na zvýšenie citlivosti k vápniku je uvedený v tabuľke 1

Tabuľka 1 Maximálny účinok na zvýšenie citlivosti k vápniku v izolovanom vlákne (zmena v sile, % zmeny od kontroly). Referenčná zlúčenina je uvedená v príklade 16 EP 383449.

Zlúčenina	Zmena v sile/% zmeny
príkladu č.	od kontroly
2	207,2
6	32,9
21	44,2
23	39,9
24	42,0
33	55,2
34	52,8
25	25,4
37	21,7
38	32,2
40	100,2
43	39,0
49	28,7
Ref. zlúčenina	žiadny účinok
Experiment 2
Účinky na zmeny tlaku v ľavej komore v izolovanom srdci

Po usmrtení sa srdce morčaťa rýchlo vyberie a prepláchne sa studeným okysličeným premývacím pufrom. Do aorty sa zavedie kanyla a zaistí sa podviazaním. Retrográdne premývanie sa uskutoční, len čo sa srdce vloží do termostaticky regulovanej vlhkej komory v Langendorffovom zariadení (Hugo Sachs Elektroník, KG). Ako premývací roztok sa použije modifikovaný Tyrodov roztok vyvážaný v termostaticky regulovanom bankovom oxygenátore s karbogénom (95 % O₂ a 5 % CO₂). Zloženie Tyrodovho roztoku je nasledujúce v mM) : NaCl 135; MgCl x 6H₂O 1; KC1 5; CaCl₂ x 2H₂O 2; NaHCO₃ 15; Na₂HPO₄ x 2 H₂O 1; glukóza 10; pH 7,3 - 7,4. Premývací roztok sa dodáva na vrchol oxygenátora čerpadlom a automaticky sa nastavuje regulátorom. Následne sa zavedie do banky oxygenátorovej kolóny pufer pomocou rotačného disku. Pufer sa disperguje a vytvára tenký fluidný film na veľkom vnútornom povrchu oxygenátora v atmosfére O₂/CO₂, ktorý vedie k nasýteniu perfusátu kyslíkom (parciálny tlak 660 mmHg pri 37 °C).

Experimenty sa prevádzajú za podmienok konštantného tlaku (50 mmHg). Po krátkej predstabilizácii (10 min.) bol do ľavej ventrikuly cez ľavú pulmonámu vénu a ľavé átrium opatrne vložený latexový balón (veľkosť 4). Latexový balón bol napojený na kanylu z nehrdzavejúcej ocele spojenou so snímačom tlaku. Latexový balón, kanyla a komora snímača tlaku boli naplnené zmesou etylénglykolu a vody (1 : 1), aby sa zamedzilo akýmkoľvek vzduchovým bublinám. Izovolumetrický tlak ľavej ventrikuly bol zaznamenaný cez snímač tlaku. Na začiatku experimentu bol objem upravený na získanie diastolického tlaku priemerne 5 mmHg. Pred začiatkom experimentu bolo srdce ponechané stabilizovať sa ďalších 30 až 50 minút. Systolický a konečný diastolický ľavý ventrikulámy tlak sa zaznamenajú na výpočet maximálnych pozitívnych a negatívnych odchýlok tlaku v ľavej komore.

Výsledky

Hodnoty EC50 (μΜ) pre rôzne zlúčeniny na maximálny pozitívny ventrikulámy ľavý systolický tlak sú

uvedené v tabuľke 2
Tabuľka 2
Zlúčenina	EC50
príkladu č.	(μΜ)
2	0,02
6	0,31
21	3,04
23	2,47
33	0,4
34	0,11
40	0,31
43	0,71
49	1,75 0,25

Na ďalšiu ilustráciu predkladaného vynálezu sú uvedené, ale nie však s obmedzením, nasledujúce príklady. Teploty topenia sa určovali na Reichertovej platničkovej aparatúre na stanovenie teploty topenia a neboli korigované. NMR-spektrá sa zaznamenali s použitím spektrometra Bruker ARX 400 s vnútorným TMS ako referenčným činidlom (0 ppm).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (medziproduktová zlúčenina) (R)-6-(4-Hydrazinofenyl) -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Použije sa mierna modifikácia postupu opísanom v J. Med. Chem.(1990) 33 (10), 2870 - 2875 nasledovne. Roztok dusitanu sodného (1,7 g) vo vode (12,5 ml) sa pridá pomaly pri teplote 0 - 5 °C k roztoku (R)-6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ónu (5 g) v 1 M kyseline chlorovodíkovej (75 ml). Vzniknutý roztok sa mieša na ľadovom kúpeli počas 5 minút a potom sa pridá pomaly k roztoku dihydrátu chloridu cínatého (17 g) v 1 M kyseline chlorovodíkovej (150 ml), pričom sa reakčná zmes udržuje pod 5 °C. Tento roztok sa mieša na ľade počas 45 minút a potom sa rýchlo pridá roztok 50 % NaOH (75 ml). Vzniknutá zmes sa mieša na ľadovom kúpeli, dokiaľ teplota nedosiahne 0 °C.

Kryštály sa filtrujú a premyjú so zriedeným amoniakom. Výťažok: 5,0 g, 93 %. HPLC: enantioméme čistý.

'H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,04 (d, 3H, CH₃), 2,17 (d, 1H, J = 16 Hz), 2,60 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 4,04 (s, 2H, NH₂), 6,77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,09 (b, 1H, NH), 7,54 (d, 2H, J = 8 Hz), 10,66 (s, 1H, NHCO).

Príklad 2 (R)-6-{4-[N'-(4-Hydroxy-3-metoxy-2-nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Roztok 4-hydroxy-3-metoxy-2-nitrobenzaldehydu (1,6 g) v etanole (15 ml) sa pridá k suspenzii (R)-6-(4-hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ónu (1,75 g) v etanole (20 ml) a zmes, ktorá vznikne, sa zohrieva pri spätnom toku dve hodiny. Vzniknuté kryštály sa filtrujú pri izbovej teplote a premyjú sa etanolom. Výťažok 2,37 g, HPLC: čistota 99,4 %, optická čistota 99,8 %.

'H NMR (DMSO-dg): δ = 1,06 (d, 3H, CH₃), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 3, 34 (m, 1 H), 3,84 (S, 3H, CH₃O), 6,98 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 10,68 (s, 1H, NH), 10,77 (s, 1H, NHCO).

Ďalšie príklady

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podľa všeobecnej metódy 1 (ako je opísané v predchádzajúcom príklade) alebo podľa všeobecnej metódy 2.

Všeobecná metóda 1

Zmes hydrazínového derivátu II a benzaldehydu III sa zohrieva pri spätnom toku vo vhodnom rozpúšťadle (etanol, 2-propanol, acetonitril alebo kyselina octová) počas 1 až 24 hodín. Produkt sa potom filtruje.

Všeobecná metóda 2

Čistá zmes hydrazínového derivátu II a ketónu III sa zohrieva na teplotu 140 až 170 °C pod inertnou atmosférou. Potom nasleduje triturácia s etylacetátom a filtrácia produktu.

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia, pokiaľ nie je uvedené inak, podľa všeobecnej metódy 1.

Príklad 3

Etyl ester 2, 6-dihydroxy-3-{[4-(4-metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenyl]hydrazonometyl}benzoovej kyseliny

Výťažok 73 %, teplota topenia: 203 až 208 °C.

‘H NMR (DMSO-de): δ = 1,06 (d, 3H), 2,20-2,23 (m, 1H), 2,64-2,68 (m, 1H), 3,30-3,33 (m, 1H), 3,83 (s, 3H, COOCHj), 6,49 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 8,09 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 11,54 (s, 1H).

Príklad 4 6-{4-[N'-(2,4,5-Trihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 82 %, teplota topenia: 286 až 290 °C.

'H NMR (DMSO-dg): δ = 1,06 (d, 3H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 6,32 (s 1H), 6,93-6,95 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 10,74 (s, 1 H).

Príklad 5

6-{4-[N'-(2-Hydroxy-5-nitrobenzylidén) hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 89 %, teplota topenia: 299 až 300 °C.

'H NMR (DMSO-dý): δ = 1,07 (d, 3H), 2,19-2,23 (m, 1H), 2,63-2,68 (m, 1H), 3,31-3,37 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 3H), 7, 72 (d, 2H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,55-8,56 (m, 1H), 10,78(s, 1H), 10,89 (s, 1H), 11,61 (s, 1H).

Príklad 6

6-{4-[N'-(4-Hydroxy-3-metoxy-2-nitrobenzylidén)hydrazino]-fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 87 %, teplota topenia: 235 až 239 °C.

'H NMR (DMSO-dg): δ = 1,06 (d, 3H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,62-, 2,68 (m, 1H), 3,31-3,34 (m, 1H), 3,84 (s, 3H, CH₃O), 6,98 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 10,76 (s, 1H).

Príklad 7 6-{4-[N'-(2,3-Dihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 69 %, teplota topenia: 245 až 247 °C.

'H NMR (DMSO-dý): δ = 1,06 (d, 3H), 2,19-2,23 (m 1H), 2,64-2,68 (m, 1H), 3, 33-3, 38 (m, 1H), 6,68-6,77 (m, 2H), 6,99-7,03 (m, 3H), 7,70 (d, 2H), 8,17 (s, 1H), 9,2 (b, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 10,77 (s, 1H).

Príklad 8

6-{4-[N^,-(2,5-Dihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 89 %, teplota topenia: 317 až 320 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ = 1,06 (d, 3H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 6,59-6,62 (m, 1H), 6,69-7,03 (m, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,57 (5, 1H), 10,57 (s, 1H), 10,76 (s, 1H).

SK 287163 Β6

Príklad 9

6-(4-[N’-(3,4-Dihydroxy-2-nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 70 %, teplota topenia: 239 až 241 °C.

‘H NMR (DMSO-d₆): δ = 1,06 (d, 3H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 3,33-3,38 (m, 1H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,64-7,66 (m, 3H, ArH, CH=N), 9,94 (b, 1H), 10,48 (b, 1H), 10,59 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).

Príklad 10

2-{[4-(4-Metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenyl]hydrazonometyl}benzoová kyselina Výťažok: 61 %, teplota topenia: 250 až 251 C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ = 1,12 (d, 3H), 2,25-2,30 (m, 1H), 2,72-2,78 (m, 1H), 3,42-3,51 (m, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,90-7,95 (m, 3H), 7,98-8,05 (m, 2H), 8,34-8,36 (m 1H), 8,61 (s, 1H), 11,03 (s, 1H).

Príklad 11

6-{4-[N'-(2-Trifluorometylbenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 62 %, teplota topenia: 113 až 115 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ = 1,06 (d, 3H), 2,19-2,23 (m, 1H), 2,63-2,69 (m, 1H), 3,33-3,37 (m, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,68-7,75 (m, 4H), 8,19-8,27 (m, 2H), 10,79 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).

Príklad 12

2-Metoxy-4-([4-(4-metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenyl]hydrazonometyl}-3-nitrofenylester octovej kyseliny

Výťažok: 65 %, teplota topenia: 220 až 223 °C.

’H NMR (DMSO-<l·,): δ = 1,07 (d, 3H), 2,18-2,23 (m, 1H), 2,38 (s, 3H, OCOCH3), 2,62-2,67 (m, 1H), 3,33-3,38 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 7,03 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 10,98 (s, 1H).

Príklad 8

6-(4-{N'-[l-(3,5-Dihydroxyfenyl)etylidén]hydrazino}fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecnej metódy 2.

Výťažok: 27 %, teplota topenia 162 až 166 °C.

*H NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 1,07 (d, 3H), 2,17 (s, 3 H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 3,35-3,41 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 9,21 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).

Príklad 14

6-(4-{N'-[l-(2,4-Dihydroxyfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)propylidén]hydrazino}fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3 -ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecnej metódy 2.

Výťažok: 71 %, teplota topenia 135 až 140 °C.

'H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,07 (d, 3H), 2,19-2,23 (m 1H), 2,64-2,67 (m, 1H), 2,77 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,31-3,33 (m 1H), 3,69 (s, 3H, OCH₃), 3,75 (s, 3H, OCH₃), 6,29-6,35 (m, 2H), 6,83-6,87 (m 2H), 6,93 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 9,1 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 12,91 (s, 1H).

Príklad 15

4-(4-{N'-[(2,4-Dihydroxyfenyl)fenylmetylén]hydrazino}fenyl)-2H-ftalazín-l-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecnej metódy 2

Výťažok: 95 %, teplota topenia 160 až 170 °C.

‘H NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 6,7 (m, 2 H), 7,3-7,9 (m, 13 H), 8,3 (m, 1H), 10,1 (s, 1H), 10,7 (s, 1H),

12.1 (s, 1H), 12,7 (s, 1H).

Príklad 16

4-(4-{N'-[(2,4-Dihydroxyfenyl)(4-hydroxyfenyl)metylén]-hydrazino}fenyl)-2H-ftalazín-l-ón Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecnej metódy 2.

Výťažok: 95 %, teplota topenia 150 až 160 °C.

‘H NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 6,3 (m, 2H), 6,8 (m, 2 H), 7,4-7,9 (m, 10 H), 8,3 (m, 1H), 10,1 (s, 1H),

10.2 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 12,1 (s, 1H), 12,7 (s, 1H).

Príklad 17

4-(4-{N'-[bis-(24-Dihydroxyfenyl) metylén]hydrazino}fenyl)-2H-ftalazín-l-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecnej metódy 2.

SK 287163 Β6

Výťažok 60 %, teplota topenia 140 až 146 °C.

*H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 6,3 (m, 4H), 7,1-8,3 (m, 10H), 10,1 (s, 1H), 10,2 (s, 2H), 11,2 (s, 2H) 12,7 (s, 1H).

Príklad 18

4-(4-[N'-(2,4-Dihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-2H-ftalazín-l-ón Výťažok: 50 %, teplota topenia 278 až 283 °C.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6,3 (m, 1H) , 6,4 (m, 1H), 7,4-7,9 (m, 8H), 8,3 (m, 1H), 8,9 (s, 1H),

10,3 (s, 1H), 12,8 (5, 1H), 13,4 (s, 1H).

Príklad 19 6-{4-[N'-(4-Metánsulfonylbenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 54,3 %, teplota topenia 130 až 137 °C.

'H NMR (400 MHz, DMSO-dí): δ = 1,08 (d, 3H, CH₃), 2,21 (d, 1H, CH), 2,66 (dd, 1H, CH), 3,22 (s, 3H, CH₃), 3,33 (m, 1H, CH), 7,17 (d, 2H, CH), 7,71 (d, 2H, CH), 7,97 (s, 1H, CH), 10,79 (s, 1H, NH), 10,95 (s, 1H, NH).

Príklad 20

3-{[4-(4-Metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenylhydrazonometyl}benzonitril Výťažok: 60 %, teplota topenia 220 až 224 °C.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,08 (d, 3H, CH₃), 2,22 (d, 1H, CH), 2,66 (dd, 1H, CH), 3,35 (m, 1H, CH), 7,16 (d, 2H, CH), 7,59 (t, 1H, CH), 7,69 (d, 2H, CH), 7,74 (d, 1H, CH), 7,92 (s, 1H, CH), 8,01 (d, 1H, CH), 8,10 (s, 1H, CH), 10,78 (s, 1H, NH), 10,86 (s, 1H, NH).

Príklad 21

6-{4-[N'-(2,4-Dihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-2H-pyridazín-3-ón

Produkt sa rekryštalizuje z dimetylformamidu. Výťažok: 55 %, teplota topenia 303 až 310 °C.

‘H NMR (400 MHz, DMSO-d^): δ = 2,16 (s, 3H, CH₃), 6,35 (m, 2H, CH), 6,79 (s, 1H, CH), 6,97 (d, 2H, CH), 7,34 (m, 3H, CH), 8,10 (s, 1H, CH), 9,69 (s, 1H, OH), 10,33 (s, 1H, NH), 10,63 (s, 1H, OH), 12,90 (s, 1H, NH).

Príklad 22 6-{4-[N'-(4-Hydroxy-3-metoxy-2-nitrobenzylidén)hydrazino]-fenyl}-5-metyl-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 71,0 %, teplota topenia 264 až 268 °C.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2,15 (s, 3H, CH₃), 3,85 (s, 3H, OCH₃), 6,79 (s, 1H, CH), 7,01 (d, 2H, CH), 7,09 (d, 1H, CH), 7,33 (d, 2H, CH), 7,38 (d, 1H, CH), 7,68 s, 1H, CH), 10,62 (s, 1H, NH), 10,65 (s, 1H, OH), 12,91 (s, ΙΗ,ΝΗ).

Príklad 23 6-{4-{N'-[l-(2,4-Dihydroxyfenyl)etylidén]hydrazino}fenyl}-5-metyl-2H-pyridazín-3-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecnej metódy 2. Produkt sa zohrieva pri spätnom toku v propionitrile s kyselinou octovou ako katalyzátorom.

Výťažok: 32 %, teplota topenia 299 až 303 °C.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₍₁) : δ = 2,16 (d, 3H, CH₃), 2,35 (s, 3H, CH₃), 6,28 (d, 1H, CH), 6,33 (dd, 1H, CH), 6,79 (d, 1H, CH), 7,07 (d, 2H, CH), 7,38 (d, 1H, CH), 7,39 (d, 2H, CH), 9,50 (S, 1H, NH), 9,69 (s, 1H, OH), 12,92 (s, 1H, OH), 12,97 (s, 1 H, NH).

Príklad 9

6-{4-[N'-(2,4-Dihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-2,5-dimetyl-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 82 %, teplota topenia 266 až 269 °C.

’H NMR (400 MHz, DMSO-d^): δ = 2,16 (d, 3H, CH₃), 3,66 (s, 3H, CH₃), 6,32 (d, 1H, CH), 6,34 (d of d, 1H, CH), 6,84 (d, 1H, CH), 6,97 (d, 2H, CH), 7,32 (d, 1H, CH), 7,36 (d, 2H, CH), 8,10 (s, 1H, CH), 9,69 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,61 ( s, 1H).

Príklad 25 6-{4-[N'-(2,4-Dihydroxybenzylidén)hydrazín]fenyl}-2-metyl-2H-pyridazni-3-ón Výťažok: 82,4 %, teplota topenia 304 až 306 °C.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3,72 (s, 3H, CH₃), 6,36 (m, 2H, CH), 6,99 (m, 3H, CH), 7,36 (d, 1H, CH), 7,76 (d, 2H, CH), 7,96 (d, 1H, CH), 8,12 (s, 1H, CH), 9,72 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 10,57 (s, 1H).

Príklad 26

6-{4-{N'-[l-(2,4-Dihydroxyfenyl) etylidénjhydrazino) fenyl}-2-metyl-2H-pyridazín-3-ón

Roztok 6-(4-hydrazinofenyl)-2-metyl-2H-pyridazín-3-ónu (0,78g) a 2,4-dihydroxyacetofenónu (0,55 g) v acetonitrile (20,0 ml) sa zohrieva pri spätnom toku počas 5 hodín. Kryštály, ktoré vzniknú pri izbovej teplote, sa odfiltrujú. Po chladení filtrátu cez noc produkt kryštalizuje. Produkt sa odfiltruje, kryštály sa premyjú horúcim etanolom a suší sa za zníženého tlaku. Výťažok: 5,6 %, teplota topenia 263 až 268 °C.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2,35 (s, 3H, CH₃), 3,72 (s, 3H, CH³), 6,30 (s, 1H, CH), 6,39 (d, 1H, CH), 6,99 (d, 1H, CH), 7,09 (d, 2H, CH), 7,39 (d, 1H, CH), 7,82 (d, 2H, CH), 7,99 (d, 1H, CH), 9,58 (s, 1H, NH), 9,71 (s, 1H, OH), 12,90 (s, 1H, OH).

Príklad 27

6-{4-{N'-[l -(2,4-Dihydroxyfenyl)propylidén]hydrazino} fenyl} -2-metyl-2H-pyridazín-3-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecnej metódy 2. Výťažok: 29 %, teplota topenia 225 až 233 °C.

*H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,15 (t, 3H, CH₃), 2,87 (q, 2H, CH₂), 3,73 (s, 3H, CH₃), 6,33 (d, 1H, CH), 6,37 (dd, 1H, CH), 6,99 (d, 1H, CH), 7,13 (d, 2H, CH), 7,37 (d, 1H, CH), 7,82 (d, 1H, CH), 7,99 (d, 1H, CH), 9,67 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 12,98(s, 1H).

Príklad 28 6-(4-[N'-(2,4-Dihydroxy-3-etylbenzylidén)hydrazino]fenyl}-2-metyl-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 37 %, teplota topenia 262 až 266 °C.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,08 (t, 3H, CH₃), 2,61 (q, 2H, CH₂), 3,71 (s, 3H, CH₃), 6,43 (d, 1H, CH), 6,96 (d, 2H, CH), 6,99 (d, 1H, CH), 7,01 (d, 1H, CH), 7,79 (d, 2H, CH), 7,96 (d, 1H, CH), 8,05 (s, 1H, CH), 9,67 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 11,30 (s, 1H).

Príklad 10

4-(2,4-Dihydroxyfenyl)-4-{[4-(l-metyl-6-oxo-l,6-dihydropyridazín-3-yl)fenyl]hydrazono}butánová kyselina

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecnej metódy 2. Výťažok: 15,9 %, teplota topenia 138 až 141 °C.

Ή NMR (400 MHz, DMSO-dí): δ = 2,51 (t, 2H, CH₂), 3,06 (t, 2H, CH₂), 3,72 (s, 3H, CH₃), 6,30 (s, 1H, CH), 6,34 (d, 1H, CH), 7,01 (d, 1H, CH), 7,10 (d, 2H, CH), 7,32 (d, 1H, CH), 7,83 (d, 2H, CH), 7,01 (d, 1H, CH), 9,72 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 12,31 (s, 1H), 12,74 (s, 1H).

Príklad 30 (medziprodukt) 6-(4-Hydrazinofenyl)-5-metyl-2H-pyridazín-3-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo (4-aminofenyl)-5-metyl-2H pyridazín-3-ónu, podobne ako 6-(4-hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d^): δ = 2,13 (s, 3H, CH₃), 4,11 (s, 2H, NHZ), 6,75 (s, 1H, CH), 6,81 (d, 2H, CH), 6,95 (s, 1H, NH), 7,21 (d, 2H, CH), 12,82 (s, 1H, NH).

Príklad 31 (medziprodukt) 6-(4-Hydrazmofenyl)-5-metyl-2H-pyridazín-3-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 6-(4-aminofenyl)-2,5-metyl-2H-pyridazín-3-ónu, podobne ako 6-(4-hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazm-3-ón.

Ή NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2,14 (s, 3H, CH₃), 3,63 (s, 3H CH₃), 4, 12 (s, 2H, NH₂), 6, 81 (d, 2H, CH), 6, 82 (d, 1H, CH), 6, 98 (s, 1H, NH), 7,22 (d, 2H, CH).

Príklad 32 (medziprodukt) 6-(4-Hydrazinofenyl)-2-metyl-2H-pyridazín-3-ón

Zlúčenina pripravená v názve sa pripraví zo 6-(4-aminofenyl)-2-metyl-2H-pyridazín-3-ónu, podobne ako 6-(4-hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón.

’H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,69 (s, 3H, CH₃), 4,18 (s, 2H, NH₂), 6,83 (d, 2H, CH), 6,94 (d, 1H, CH), 7,11 (s, 1H, NH), 7,65 (d, 2H, CH), 7,93 (d, 1H, CH).

Príklad 33 6-(4-{N'-[l-(2,4-Dihydroxyfenyl)etylidén]hydrazino}fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazm-3-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecnej metódy 2. Výťažok 74 %, teplota topenia: 259 až 261 °C.

'H NMR (DMSO-dí): δ = 1,07 (d, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,63-2,68 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,34 (q, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 9,57 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 12,91 (s 1H).

Príklad 34 6-(4-{N'-[bis-(2,4-Dihydroxyfenyl)metylén]hydrazino}fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecnej metódy 2.

Výťažok 13 %, teplota topenia: 150 -> 175 °C.

*H NMR (DMSO-de): δ = 1,06 (d, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 6,16-6,19 (q, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,37-6,39 (q, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 8,93 (br, 1H), 9,72 (br, 3H), 10,76 (s, 1H), 12,71 (s 1H).

Príklad 35 6-(4-(N'-[l-(2,5-Dihydroxyfenyl)etylidén]hydrazino}fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecnej metódy 2.

Výťažok 73 %, teplota topenia: 279 až 284 °C, ‘H NMR (DMSO-d_e): δ = 1,08 (d, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,63-2,69 (m, 1H), 3,32-3,38 (m, 1H), 6,66-6,73 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 1,09 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,85 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 11,85 (s, 1H).

Príklad 36

6-(4-[N'-(2,4-Dihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-etyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok 29 %, teplota topenia: 270 až 275 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ = 0,87 (t, 3H), 1,38-1,54 (m, 2H), 2,36 (d, 1H), 2,56-2,62 (q, 1H), 3,12-3,38 (m, 1H), 6,32 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 10,55 (s 1H), 10,71 (s, 1H).

Príklad 37

N-[4-(l-{[4-(4-Metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenyl]hydrazono}etyl)fenyl]acetamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecnej metódy 2.

Výťažok 41 %, teplota topenia: 145 až 155 °C.

Ή NMR (DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,23 (d, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,61-2,68 (m, 1 H), 3,30-3,36 (m, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 9,45 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).

Príklad 38 6-(4-{N'-[l-(2,4-Dihydroxy-3-metylfenyl)etylidén]-hydrazino}fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok 47 %, teplota topenia: 294 až 248 °C.

'H NMR (DMSO-dý): δ = 1,07 (d, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,63-2,68 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 11,31 (s, 1H).

Príklad 39 6-{4-[N'-(3-Acetyl-2,4-dihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok 72 %, teplota topenia: 268 až 270 °C.

'H NMR (DMSO-d₆) : δ = 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,61-2,66 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,30-3,36 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,70 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 11,89 (s, 1H), 13,91 (s, 1H).

Príklad 40 6-{4-[N'-(3-Etyl-2,4-dihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok 36 %, teplota topenia: 238 až 240 °C.

Ή NMR (DMSO-d₆): δ = 1,05-1,09 (m, 3H, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,60-2,64 (m, 3H), 3,30-3,36 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 11,31 (s, 1H).

Príklad 41 N-(3-Hydroxy-4-{[4-(4-metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazm-3-yl)-fenyl]hydrazonometyl}fenyl)acetamid Výťažok 39 %, teplota topenia: 269 až 275 °C.

'H NMR (DMSO-ds): δ = 1,07 (d, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 3,28-3,34 (m, 1H), 6,97-7,01 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 1,68 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 9,96 (S, 1H), 10,42 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).

Príklad 42 6-{4-[N'-(2,4-Dichlórbenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok 53 %, teplota topenia: 252 až 254 °C.

'H NMR (DMSO-ds): δ = 1,07 (d, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,63-2,68 (m, 1H), 3,28-3,37 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,45 (q, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 11,02 (s, 1H).

Príklad 43 6-[4-[N(2,4-Dihydroxy-3-propylbenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok 61 %, teplota topenia: 160 až 170 °C.

'H NMR (DMSO-de) : δ = 0,92 (t, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,48-1,53 (m, 2H), 2,21 (d, 1H), 2,55-2,58 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 10,76 (S, 1H), 11,29 (s, 1H).

Príklad 44 6-{4-[N'-(3-Butyl-2,4-dihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-ón Výťažok 74 %, teplota topenia: 218 °C.

'H NMR (DMSO-dg): δ = 0,91 (t, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,29-1,38 (m, 2H), 1,45-1,51 (m, 2H), 2,21 (d, 1H), 2,57-2,68 (m, 2H, 1H), 3,29-3,36 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 11,28 (s, 1H).

Príklad 45 (medziprodukt)

6-(3 -Hydrazinofenyl)-5 -metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3 -ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví s použitím metódy príkladu 1, vychádzajúc z 1,5 g 6-(3-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ónu (J. Med. Chem. 1974 17 (3)). Produkt sa izoluje (po pridaní roztoku hydroxidu sodného) extrakciou do tetrahydrofuránu. Kryštalizáciou z acetonitrilu sa získa 1,0 zlúčeniny uvedenej v názve.

'H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 1,06 (d, 3H), 2,22 (d, 1H), 2,66 (dd, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 10,86 (s, 1H).

Príklad 46

6-(3-{N-[bis (2,4-Dihydroxyfenyl)metylén]hydrazino}fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Zmes 6-(3-hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ónu (0,38 g), 2,2',4,4'-tetrahydroxybenzofenónu (0,51 g), kyseliny octovej (0,4 ml) a acetonitrilu (7,0 ml) sa zohrieva pri spätnom toku 20 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a produkt sa oddelí s použitím stĺpcovej chromatografie (silikagél, toluén, etylacetát, kyselina octová 8:3:3). Kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a dichlórmetánu sa získa 290 g produktu, teploty topenia 195 až 205 °C.

'H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : 1,08 (d, 3H), 2,23 (d, 1H), 2,68 (dd, 1H), 3,31 (m, 1H), 6,17 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,46 (d 1H), 6,57 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 10,92 (s, 1H), 8-14 (široké singlety, 5H).

Príklad 47 6-{4-[N-(2,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón 6-(4-Hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón (1,10 g), 2,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd (0,92 g) a kyselina octová (20 ml) sa spojí a vzniknutá zmes sa zohrieva pri spätnom toku počas 20 minút. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a produkt sa filtruje a získa sa 1,95 g solvatovaných kryštálov s 1 mol kyseliny octovej, teploty topenia okolo 290 °C za rozkladu.

*H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : 1,08 (d, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,22 (d, 1H), 2,66 (dd, 1H), 3,36 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 13,58 (s, 1H), 13,95 (s, 1H).

Príklad 48 6-[4-{N-[4-(Dimetylamino)benzylidén]hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5dihydro-2H-pyridazín-3-ón 6-(4-Hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón (1,1 g), 4-(dimetylamino)benzaldehyd (0,83 g), kyselina octová (0,60 ml) a acetonitril (15 ml) sa spojí a výsledná zmes sa zohreje k varu, ochladí sa na izbovú teplotu a produkt sa filtruje a premyje sa acetonitrilom a získa sa 1,50 g produktu, teploty topenia 225 až 232 °C.

‘H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : 1,07 (d, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,94 (s, 6H), 3,34 (m, 1H), 6,73 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 10,73 (s, 1H).

Príklad 49 6-(4-{N-[l-(2,4-Dihydroxy-3-metylfenyl)etylidén]hydrazino}-fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-ón Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecnej metódy 2.

Výťažok 41 %, teplota topenia 268 až 271 °C.

'H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,65 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 9,55 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 13,25 (s, 1H).

Príklad 50 6-(4-{N-(2,4-Dimetoxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok 90 %, teplota topenia 215 až 218 °C.

’H NMR (DMSO-de, 400 MHz): 1,07 (d, 3H), 2,17 (d, 1H), 2,63 (dd, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,58-6,61(m, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 10,73 (s, 1H).

Príklad 51 6-{4-[N-(2-Hydroxy-4-metoxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok 93 %, teplota topenia 214 až 216 °C.

'H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) : 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,64 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,46-6,51 (m, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 10, 48 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).

Príklad 52

6-{4-[N'-(4-Nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 80 %, teplota topenia 216 až 217 °C.

’H NMR (DMSO-de, 400 MHz): 5 = 1,08 (d, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,63-2,66 (m, 1H), 3,29-3,31 (m, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,24 (d, 2H), 10,80 (s, 1H), 10,10 (s, 1H).

Príklad 53

6-{4-[N'-(2-Metoxybenzylidén)hydrazmo]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 78 %, teplota topenia 180 až 183 °C.

’H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,62-2,67 (m, 1H), 3,32-3,34 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,97-7,00 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).

Príklad 54

6-{4-[N'-(2-Hydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 90 %, teplota topenia 265 až 268 °C.

’H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 3,32-3,36 (m, 1H), 6,86-6,90 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 10,76 (s, 1H).

Príklad 55

6-{4-[N'-(4-Metoxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 82 %, teplota topenia 172 až 174 °C.

‘H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1,08 (d, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 3,29-3,31 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,98 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,66 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).

Príklad 56 2,6-Dihydroxy-3-{[4-(4-metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenyl]hydrazonometyl}benzoová kyselina

Výťažok: 51 %, teplota topenia 215 až 218 °C.

’H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,06 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).

Príklad 57 6-{4-[N'-(2-Hydroxy-3-metoxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 93 %, teplota topenia 210 až 213 °C.

‘H NMR (400 MHz, DMSO-d_tj) : δ = 1,08 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,62-2,67 (m, 1H), 3,35-3,39 (m, 1H), 3,81 (s, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 8,21 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 10,77 (s, 1H).

Príklad 58

6-{4-[N'-(2-Nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 77 %, teplota topenia 250 až 253 °C.

‘H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ = 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,63-2,70 (m, 1H), 3,29-3,36 (m, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 11,11 (s, 1H).

Príklad 59 6-{4-[N'-(2,6-Dinitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 20 %, teplota topenia 216 až 218 °C.

’H NMR (400 MHz, DMSO-dJ : δ = 1,06 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,63-2,70 (m, 1H), 3,29-3,36 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,68-7,74 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 8,22 (d, 2H), 10,81 (s, 1H), 11,29 (s, 1H).

Príklad 60

4-{[4-(4-Metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenyl]-hydrazonometyl}benzonitril Výťažok: 85 %, teplota topenia 246 až 248 °C.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d_s): δ = 1,07 (d, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,63-2,67 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 10,79 (s, 1 H), 10,97 (s, 1H).

Príklad 61

6-{4-[N'-(4-Hydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 86 %, teplota topenia 258 až 261 °C.

Ή NMR (400 MHz, DMSO-dJ : δ = 1,07 (d, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 6,79 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,73 (s, 1H).

Príklad 62

6-{4-[N'-(3-Hydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazm-3-ón Výťažok: 80 %, teplota topenia 267 až 270 °C.

’H NMR (400 MHz, DMSO-do) : δ = 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 3,33-3,36 (m, 1H), 6,71-6,73 (dd, 1H), 7,04-7,12 (m, 4H), 7,18-7,21 (m, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 10,76 (s, 1H).

Príklad 63

6-{4-[N'-(4-Hydroxy-3-nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 21 %, teplota topenia 230 až 233 °C.

’H NMR (400 MHz, DMSO-d«) : δ = 1,07 (d, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,62-2,69 (m, 1H), 3,31-3,36 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,89-7,91 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 10,64 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 11,00 (s, 1H).

Príklad 64 4-(2,4-Dihydroxyfenyl)-4-{[4-(4-metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenyl]hydrazono}butánová kyselina

Výťažok: 26 %, teplota topenia 299 až 302 °C.

’H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ = 1,07 (d, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,49-2,51 (t, 2H), 2,64-2,67 (m, 1H), 3,03-3,05 (t, 2H), 3,28-3,31 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,33-6,35 (dd, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 9,71 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 12,00 (s, 1H), 12,77 (s, 1H).

Príklad 65

6-{4-(N'-[2,4-Dinitrobenzylidén)hydrazmo]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón Výťažok: 50 %, teplota topenia 278 až 280 °C.

’H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ = 1,07 (d, 3H), 2,21 (d, 1H), 2, 64-2,70 (m, 1H), 3,37-3,40 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 10,84 (s, 1H), 11,62 (s, 1H).

Príklad 66

5- (2,4-Dihydroxyfenyl)-5-{[4-(4-metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenyl]hydrazono}pentánová kyselina

Výťažok: 39 %, teplota topenia 235 až 240 °C.

*H NMR (400 MHz, DMSO-df,): δ = 1,04-1,08 (m, 5H), 1,72-1,74 (m, 2H), 2,22 (d, 1H), 2,64-2,67 (m, 1H), 2,80-2,82 (m, 2H), 3,30-3, 36 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,32-6,35 (dd, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 9,77 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 12,00 (s, 1H), 12,88 (s, 1H).

Príklad 67

6- (4-{N'-[l-(4-Hydroxy-3-metoxy-2-nitrofenyl)etylidén]-hydrazino}fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridaζίη-3-όη

Výťažok: 46 %, teplota topenia 251 až 254 °C.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,06 (d, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,61-2,65 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 7,06 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 9,49 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).

Claims

1. Pyridazinylfenylhydrazón všeobecného vzorca (I) (I), kde každý zo symbolov R] až R₃ nezávisle predstavuje vodík, C₁₆ alkyl, C₂_6 alkenyl, C_{6 ]0} aryl, C₇.₎₂ arylalkyl, C,.₆ karboxyalkyl, C|.₆ hydroxyalkyl alebo Ci_6 halogénalkyl, alebo R₂ a R₃ tvoria kruh s 5 až 7 atómami uhlíka;

R4 predstavuje vodík, C₆.₁₀ aryl, C|.₆ karboxyalkyl, C|.₆ hydroxyalkyl alebo C_w halogénalkyl, alebo, v prípade, že R₂ a R₃ tvoria kruh s 5 až 7 atómami uhlíka, R4 môže tiež predstavovať C_w alkyl, C₂.₆alkenyl, C₇.]₂ arylalkyl alebo karboxymetyl;

každý zo symbolov R_s až R9 nezávisle predstavuje vodík, Ci_6 alkyl, C₂_6 alkenyl, C₆_io aryl, C7.12 arylalkyl, Ci^ acyl, hydroxy, C_w alkoxy, C|.₆ alkoxykarbonyl, amino, C|.₆ acylamino, Ci.6alkylamino, C₆.i₀ aryloxy, halogén, kyano, nitro, karboxy, C₆.i₀ alkylsulfonyl, sulfonamido alebo trifluórmetyl, pričom aspoň jeden z R₅až R, je odlišný od vodíka;

pričom každý arylový zvyšok, či už je uvedenýsám osebe alebo ako súčasť inej skupiny, môže byť substituovaný;

a jeho farmaceutický prijateľné soli a estery.

2. Pyridazinylfenylhydrazón podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde každý zo symbolov R_s až R9 nezávisle predstavuje vodík, Ci.₆ alkyl, C|.₆ alkenyl, C₆.₁₀ aryl, C742 arylalkyl, C].₆acyl, hydroxy, C_w alkoxy, C|.₆ alkoxykarbonyl, amino, Ci.₆ acylamino, Ci.₆ alkylamino, C₆.io aryloxy, halogén, kyano, nitro, karboxy, C i_₆ alkylsulfonyl, sulfonamido alebo trifluórmetyl.

3. Pyridazinylfenylhydrazón podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde každý zo symbolov R₅ až R₉nezávisle predstavuje vodík, hydroxy, C[.₆ alkyl, Ο_μ6 alkoxy, karboxy, C|.₆ alkoxykarbonyl alebo nitro.

4. Pyridazinylfenylhydrazón podľa nároku 3 všeobecného vzorca (I), kde R₅ predstavuje hydroxy, Cj.₆ alkyl, Ct_₆alkoxy, karboxy, Ci_₆alkoxykarbonyl alebo nitro.

5. Pyridazinylfenylhydrazón podľa nároku 4 všeobecného vzorca (I), kde R₅ predstavuje hydroxy alebo nitro.

6. Pyridazinylfenylhydrazón podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 všeobecného vzorca (I), kde každý zo symbolov Ri až R₃ nezávisle predstavuje vodík, C|.₆ alkyl, Ci.₆ alkenyl, C₆.₁₀ aryl, C₇_i₂ aryl-alkyl, karboxyalkyl, hydroxyalkyl alebo Ci.₆ halogénalkyl, alebo R₂ a R₃ tvoria fenylový kruh.

7. Pyridazinylfenylhydrazón podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 všeobecného vzorca (I), kde R4 predstavuje vodík, Có-ioaryl, karboxy C₂.₆ alkyl, C_t.₆hydroxyalkyl alebo C₁_₆halogénalkyl.

8. Pyridazinylfenylhydrazón podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 všeobecného vzorca (I), kde každý zo symbolov R| to R₃ nezávisle predstavuje vodík alebo Ci__s alkyl.

5 9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinnú zložku, ktorou je pyridazinylfenylhydrazón všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.