MXPA02008997A - Piridazinil fenil hidrazonas utiles contra insuficiencia cardiaca congestiva. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos terapeuticamente activos de la formula (I) en la cual R1 a R4 significan hidrogeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo o halogenoalquilo, o R2 y R3 forman un anillo de 5-7 atomos de carbono. R5 a R9 significan hidrogeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, acilo, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, amino, acilamino, alquilamino, ariloxi, halogeno, ciano, nitro, carboxi , alquilsulfonilo, sulfonamido o trifluorometilo, en el cual cada residuo arilo antes definido por si mismo o como parte de otro grupo puede estar sustituido, y las sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos incrementan la sensibilidad de las proteinas contractiles del musculo cardiaco al calcio y por lo tanto son utiles en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva.

Description

PIRIDAZINIL FENIL HIDRAZONAS ÚTILES CONTRA INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente .nvencion se refiere compuestos de tipo piriaazinil fenil hidrazona y a las sales y esteres farir acéut icamente aceptables de los mismos. La invencí ón también se refiere a composiciones farmacéuti as que comprenden a tales compuestos como ingredientes activos. Los compuestos de la invención incrementan la sensibilidad de las proteínas contráctiles del músculo cardiaco al ca Icio y por lo tanto son útiles en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congest iva .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La insuficienci a cardiaca congestiva se caracteriza por una reducción en el rendimiento cardiaco y un increment en la presión de llenado ventricular derecha e i zquierda. Estas condiciones hemodinámicas pueden prOducir síntomas de disnea, fatiga y edema.

La contracción en el músculo cardiaco es disparada por la unión de calcio a las proteínas contráctiles. Unas seríes de inhibidores de fosfodiesterasa de isoenzima III (PD III) están en pruebas clínicas respecto al tratamiento de insuficiencia cardiaca cpngestiva. Estos compuestos incrementan la contracti lidad del músculo cardiaco y producen la vasodilatación. Sin embargo, se sabe que la aplicación a largo plazo de dichos compuestos puede conducir a una sobrecarga de calcio en el músculo cardiaco y crear arritmias Por lo tanto se desea desarrollar medicamentos que actúen a través de ?_.n mecanismo que pudiera incrementar la contractilidad cardiaca sin producir una sobrecarga de cale 10. El incremento en la sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio podría ser dicho mecanismo .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los compuestos de tipo piridazinil fenil hidrazona se han descfito anteriormente en la solicitud de patente Europea EP 383449. Los compuestos presentan uni pn dependiente de calcio a las proteínas contrácti es del músculo cardiaco, así como actividad inhibidora de PDE III. En los ejemplos específicos se describe un derivado acet i 1 - 1 - fenil metilídeno (ejemplo 16) . Aunque el derivado 1 - acet il - 1 - feni 1 metilideno tiene cierto efecto en la contract ilidad cardiaca, éste no incrementa la sensibi lidad de las proteínas contráctiles al calcio. Algunos compuee tos de tipo piridazinil fenil hidrazona aparecen como intermediarios en las solicitudes de patente Europea EP 223937 y EP 280224. Sin embargo, los compuestos no se caracterizan de manera específica. Mertens, A. et al., J. Med. Chem. 199F, 33, 2870-2875, describe derivados fenilo, 4-metcxifenilo y 2 -hidroxi feni lo de los compuestos de tipo piridaziml fenil hidrazona como intermedianos DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Actualmente se ha descubierto que los compuestos de la fórmu .a (I) son potentes para incrementar la sensibi lidad de las proteínas contráctiles en el múscul o cardiaco al calcio: La invención también se refiere compuestos de la fórmula (I) en la cual Ri , R2 , R , R5 , R6 , Rs Y R-9 son hidr ógeno, R4 es metilo, R7 es hidrógeno o metoxi, o en la cual Ri , R2 , R3 , R5 , s , R7 y R8 son hidrógeno, R4 es metilo y R9 es hidroxi y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, para s sr utilizados como un medicamento . Una clase de coimpuestos y sales y esteres farmacéuticamente acept bles preferidos son los compuestos de la fórmula (I) en los cuales R5 a R9 son de manera independí ?nte hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C?_6, arilo de C6-?o/ arilalquilo de C7_i2, acilo de C?_6 hidroxi, alcoxi de C?_6, alcoxicarbonilo de C1-6, amino, acilamino de C?_6, alquilamino de C?_6, a {"i loxi de Cs-10, halógeno, ciano, nitro, carboxi, alquilsulfonilo de C?_6, sulfonamido o trifluoroptetilo. En una subclase de esta clase de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos están los compuestos de la fórmula (I) en la cua R5 a R9 son de manera independiente hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6 o nitro. En una subclase c e esta clase de compuestos y sales farmacéut icament e aceptables de los mismos están los compuestos de '. a fórmula (I) en la cual R5 es hidroxi, alquilo de C la-e, alcoxi de Ci-ß, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6 o nitro, más preferido hidroxi o nitro. En otra clase de compuestos Y sales farmacéuticamente aceptables preferidos Ri R- son de manera independiente hidrógeno, alquilo de C - 6 , alquenilo de C?_6, arilo de C6-?o, arilalquilo de C7_i2, carboxialquilo de C?_6, hidroxialquilo de C?-6 o halogenoalquilo de C?-6 o R2 y R3 forman un anillo fenilo. En una subclase ie esta clase de compuestos y sales farmacéut icamente aceptables de los mismos están los compuestos de a fórmula (I) en la cual Ri a R3 son de manera indepe ndiente hidrógeno o alquilo de C?_s. Cada residuo arilo en cada una de estas clases de compuestos preferidos, por sí mismo o como parte de otro grupo, puede estar sustituido con 1 a 3, de preferencia 1 o 2 grupos flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, nitro, carboxi, t ri f luoromet i lo , amino, alquilo de C?_4, alcoxi de C?-4, acilo de C?_6, carboxialquilo de C?_6, fenilo, naftilo, halogenofeni lo , halogenonaf t i lo , bencilo, fenetilo, halogenobe?cilo , halogenof enet i lo , naf t ilmet i lo , naf 111 et i lio , cicloalquilo de C4_7, alquil (C?- ) -cicloalquilo de C4_7, monoalquil ( C?_ 4)amino, dialquil (C?-4 ) amino, alcanoil ( C?-6 ) amino , feni Icarboni lamino, naft i Icarboni lamino, ciano tiol, o alqui 1 ( C?-6 ) t io . Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o más cen ;ros asimétricos y por lo tanto pueden existir como enantiómeros o diastereómeros. La invención incluye tanto las mezclas como a los isómeros individuales separados . Los compuestos de la invención individuales preferidos de manera especial incluyen: (R) -6- {4- [N' - (4 ?idroxi-3-metoxi-2-nitro-benciliden) -hidrazino] -fenil } -5-metil- , 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 6- {4- [N ' - (4-hidr<bxi-3-metoxi-2-nitr?' benciliden) -hidrazino] -fenil }-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3 -ona; 6- (4-{N' - [1- (2, 5 dihidroxi - fenil ) -etiliden] -hidrazino }- feni 1) -5-metil -4, 5 -dihidro- 2H-piridazin-3 -ona; 6 - (4-{N- [1- (2,4 -fihidroxi-3 -metilfenil etiliden] hidrazino} fenil 5 -metil -4, 5 -dihidro- 2H-piridazin-3-ona; 6- (4 - {N' - [bis- (2 , 4 -dihidroxi - feni 1 ) -me ilen] -hidrazino }- fenil i -5- metil-4, 5 - dihidro - 2H- esquema de reacción 1 s 5 efectúa en forma general sometiendo a reflujo un mezcla de los compuestos (II) y (III) en un so! vente apropiado, tal como etanol, 2-propanol, acel onitrilo o ácido acético, durante 1-24 horas. El pr oducto (I) se filtra Método general 2 En el caso en e 1 cual R4 no es hidrógeno, la reacción del esquema 1 se efectúa en forma general calentando una mezcla sin diluir de los compuestos (II) y (III) a 140-170°C bajo atmósfera inerte. La mezcla se tri :ura después con acetato de etilo y el producto e filtra . Se pueden prepa ar sales y esteres de los compuestos, cuando sea aplicable, utilizando métodos conocidos. Las sales fisiológicamente aceptables son útiles como medicamentos activos, sin embargo, se prefieren las sales con metales alcalinos o alcalinotérreos. Los esteres fisiológicamente aceptabljes también son útiles como medicamentos activos Lo 3 ejemplos son los esteres con alcoholes alifáticos o aromát icos . El término "alqu ilo" tal como se utiliza en la presente invención po:" sí mismo, o como parte de otro grupo, incluye radicales de cadena recta, ramificada y cíclicos de hasta 18 átomos de carbono, de preferencia Ae 1 a 8 átomos de carbono, más preferido 1 a 4 átonos de carbono. El término " a l qui l o inf erior" t al como se utiliza en la presente invención por k í mismo, o como parte de otro grupo, incluye ra,dicales de cadena recta, ramificada y cíclicos de 1 a 7, de preferencia 1 a 4, más preferido 1 o 2 átomos de carbono. Los ejemplos específicos para los radicales alquilo y alquilo inferior, respectivamente, son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciciohexilo, octilo, decilo y dodecilo incluyendo los diversos isómeros de cadena ramificada de 1os mismos . El término "aci .o" tal como se utiliza en la presente invención po : sí mismo, o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilcarbonilo o alqueni Icarboni lo , sien< .o los grupos alquilo y alquenilo como los definídos anteriormente . El término "ari;.o" tal como se utiliza en la presente invención po:: sí mismo, o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo monocíclico o bicíclico que contiene d 5 6 a 10 átomos de carbono en la porción de anillo Los ejemplos específicos para los grupos arilo son fenilo, naftilo y similares. "Aroilo" igni f ica en una forma correspondiente un grupo ari Icarboni lo . El término "alce XI ' tal como se utiliza en la presente invención por sí mismo, o como parte de otro grupo, incluye un grupo alquilo como el definido anteriormente ligado a un átomo de oxigeno. "Ariloxi" significa, en una forma correspondiente, un grupo arilo ligado a un átomo de oxígeno . El término "sust ituido" tal como se utiliza en la presente invencion en conexión con los diversos residuos, se r efiere a sustituyentes de tipo halógeno, tales com 0 flúor, cloro, bromo, yodo 0 trifluorometilo, amin< alquilo, alcoxi, arilo, alqui 1 - arilo , halóge : o-arilo, cicloalquilo, alqui lcicloalquilo , hidroxi, alquilamino, alcanoilamino, arilcarb Dnilamino, nitro, ciano, tiol, o alquiltio. Los grupos "sust ituidos" pueden contener de 1 a 3, de preferencia 1 o 2 de los sustituyentes antes mencionados . Los compuestos de la invención se pueden administrar a un paciente en cantidades terapéuticamente efecti /as que varían por lo general desde aproximadatríente 0.1 hasta 500 mg por total La utilidad los compuestos de la invención se demuestra mediante los siguientes experimentos EXPERIMENTO 1 Efecto sensibilizador de calcio en fibra cardiaca despullej ada Método Se extirpa y ¿erfunde el corazón de un cobayo con solución p ara retirar la piel con saponina (125 mg/l) que i onsiste de (mM) : K+-acetato 74.7, EGTA-Na2 10, MgS04 5.4, ATP-Na2 4, MOPS 20, pH 7.0 (mediante KOH 1M) Se disecta el músculo papilar ventricular izquierdo y se somete a fuerza sónica a 10 Watts durante 60 segundos. La distancia entre la sonda de ultraáonido y el músculo papilar es de 10 mm . Se disectan las fibras (<200 µm de diámetro) provenientes de la superficie de los músculos papilares sometidos a sonicación en la misma solución. La fibra se une con adhesivo entre alambres de platino, uno unido á un transductor de fuerza isometrica ( SensoNor ipo AE-801, de Horten, Noruega) y otro a un mi iromanipulador. La fibra se relaja en una solución cjue consiste de (mM) : EGTA- Na2 10, MgS04 5.4, ATP-N a2 4, MOPS 20. El pH de la solución se ajusta a 7.0 y la fuerza iónica a 0.16M mediante la adición de KOH y K+-acetato. No se agregan creatina cinasa y creatina fosfato como un sistema generador de AT P debido a que la tensión desarrollada se mantiene en forma adecuada durante el tiempo requerido para el experimento. Los ccáállccuullooss ppaarraa llaa ffuueerrzzaa iónica y calcio libre (pCa 7.0-6.2) se efectúan utilizando un programa apropiado. Las fibras sé estiran en solución para relajación hasta que no se pueda distinguir la tensión de descanso. Cuando la tensión inducida por calcio (pCa 6.0 o 6.2) llega a un estado continuo se agrega en forma acumulativa el compuesto de prueba (concentraciones finales 0.1, 0.3, 1, y 10 µM; la solución a intervalos de 6 minutos . Todos los experimentos se efectúan con fibras frescas a temperatura ambiente norp.al Resultados El efecto sensibilizador del calcio de los compuestos se muestra en el cuadro 1 CUADRO 1 Efecto sensibilizador máximo de calcio en fibra despellejada (cambio ßp fuerza, % de cambio del control) . El compuesto e referencia es el ejemplo 16 del documento EP 383449 EXPERIMENTO 2 Efecto en la presión veµtricular izquierda de los derivados en corazón aislado Después del sacrifico, se separan rápidamente el corazón .e un cobayo y se enjuaga en solución reguladora para perfusión oxigenada. Se inserta una cánula en la aorta y se asegura con una ligadura. La perfusión retrógrada empieza tan pronto como el corazón se coloca en una cámara húmeda controlada termostát icamente del aparato Langendorff (Hugo Sachs Elektronik, KG) . Como solución reguladora para perfusión se utiliza la solución Tyrode modificada (37°C) , equilibrada en un oxigenador con bulbo controlado termostát icamente con catrbógeno (95% de 02 y 5% de C02) . La composición de la solución Tyrode es (en mM) : NaCl 135; MgCl2 x 6¥.20 1; KCl 5, CaCl2 x 2H20 2 ; NaHC03 15; Na2HP04 x 2H20 1; glucosa 10; pH 7.3-7.4. La solución reguladora para perfusión se suministra en la parte superior del oxigenador utilizando una bomba y se controla autoipáticamente por medio de su controlador. Posteriormente, la solución reguladora se suministra en los bulbos de la cámara del oxigenador mediante un disco giratorio. Esta se dispersa creando una película de fluido delgada en una superficie interior más grande del oxigenador en un atmósfera de O /C02 lo que lleva a la saturación del materia1 perfundido con oxígeno (presión parcial 660 mm de Hg a 37°C) . Los experimentos se efectúan bajo condición de presión constante (50 mm de Hg) . Después de una preestabil i zación corta (10 minutos) se coloca cuidadosamente un globo de látex (tamaño 4) en el ventrículo izquierdo a través de la vena pulmonar izquierda y del atrio izquierdo. El globo de látex se une a una cánula de acero inoxidable acoplada con un transductor de p)btesión. El globo de látex, la cánula y la cámara de?l transductor de presión se llenan cuidadosamente con una mezcla de et ilengl icol /agua (1:1 evitando cualquier burbuja de aire. Se registra la presión ventricular izquierda isovolumét rica a través del transductor de presión. Al inicio de 1 experimento, se ajusta el volumen del globo p ra obtener una presión diastólica de aproximado mente 5 mm de Hg . Después de iniciar el experiment D se deja que el corazón se estabilice durante o" ros 30-50 minutos. Se registran las presione 3 sistólica y diastólica final ventricular izquierdas para calcular las derivadas positiva y negativa máximas de la presión ventricular izquierda.

Resultados Los valores CE 50 (µM) de diversos compuestos de la invención sobre la derivada positiva máxima de la presión sistólica ventricular izquierda se muestran en el cuadro 2 CE50 Compuesto del ejemplo No. (µM) 0.02 0.31 21 3.04 23 2.47 33 0.4 34 0.11 35 0.31 40 0.71 43 1.75 49 0.25 Para la ilustrar la invención en forma adicional, pero no a manera de limitación se proveen los siguientes ejemplos. Los puntos de fusión se determinan em un aparato para punto de fusión con placa de t ipo Reichert y no están corregidos. Los espect: ?S de RNM se registran utilizando un espectrómetro ARX 400 de Bruker con TMS interno como referenc ia (0 ppm) Rendimiento: 5.0 93% HPLC: enantiomérícamente puro 1K RMN (400 MHz DMSO-dg d = 1.04 (d 3H CH3) 2.17 (d, ÍH, J = L6 Hz) , 2.60 (m, ÍH) , 3.29 (m, ÍH) , 4.04 (s , 2H, NH ) , 6.77 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7.09 (b, ÍH, NH) , 7.54 (d, 2H, J = 8 Hz) , 10.66 (s, IH, NHCO; EJEMPLO 2 (R) -6-{4- [N' - (4-hidj:oxi-3 -metoxi -2 -nitro benciliden) -hidrazino] -fienil ) - 5 -metil -4,5-dihidro 2H-piridazin- 3 -ona Se agrega una solución de 4-hidroxi-3-metoxi -2 -nitro-benzaldehído (1.6 g) en etanol (15 ml ) a una suspensión de (R) -6- ( 4 -hidrazino- feni 1 ) -5 -met il-4 , 5-dihidro-2H-pi ridazin- 3 -ona (1.75 g) en etanol (20 ml ) y la mez la resultante se somete a reflujo durante dos horas Los cristales resultantes se filtran a temperatura ambiente y se lavan con etanol . Rendimiento: 2.3 ¡7 g HPLC: pureza 99. %, pureza óptica 99 1H RMN (DMSO-d6) d = 1.06 (d, 3H, CH3) , 2.18-2.22 (m, ÍH. 2.64 ;m, ÍH) , 3.34 (m, ÍH) , 3.84 (s, 3H CH-,O; 6.98 (d, 2H; 7. os (d, IH; 7.37 (d, ÍH) , 7.66 (d, 2H) , 7.67 (s, ÍH) , 10.68 (s , ÍH, NH) 10.77 (s, ÍH, NHCO) .

EJEMPLOS ADICIONALES Se sintetizan los siguientes compuestos de conformidad con el método general 1 (como se ejemplifica en el ej emplo precedente) o de conformidad con el método general 2.

Método General 1 Se somete re flujo una mezcla de un derivado hidrazina (II) y un derivado benzaldehído (III) en un solvente apr Dpiado (etanol, 2-propanol, acetonitrilo o ácido ac< tico) durante 1-24 horas.

Se filtra el producto Método general 2 Se calienta una mezcla sin diluir de un derivado hidrazina (II) y una cetona (III) a 140- 170°C bajo atmósfera ine (rte. Se tritura con acetato de etilo y se filtra el ¡oroducto. Se sintetizan los siguientes compuestos de conformidad con el método general 1 a menos que se especifique de otra manera .

EJEMPLO 3 Ester etílico del ácido 2 , 6 -dihidroxi - 3 - { [4 - ( 4 metil -6-oxo-l, 4, 5, 6-teµrahidro-piridazin-3-il) fenil] -hidrazonometil ) -benzoico Rendimiento: 73 Punto de fusión: 203 208°C 1H RMN (DMSO-dg) : d = 1.06 (d, 3H) , 2.20-2.23 (m, ÍH) , 2.64-2.68 (m, ÍH) , 3.30-3.33 (m, ÍH) , 3.83 (s, 3H, COOCH3) , 6 49 (d, ÍH) , 6.93 (d, 2H) , 7.40 (d, ÍH) , 7.69 (d, 2 H) , 8.09 (s, ÍH) , 10.40 (s, ÍH) , 10.57 (s , ÍH) , 10.76 (s, ÍH) , 11.54 (s, ÍH) .

EJEMPLO 4 6-{4-[N'-(2,4, 5-trihidroxi -benciliden) -hidrazino] fenil}-5 -metil -4, 5-dihidro-2H-piridazin-3 ona Rendimiento: 82%, Punto de fusión: 286- 290°C . 1K RMN (DMSO-d6) d= 1.06 (d, 3H) , 2.18-2.22 (m, ÍH) , 2.61-2.67 (m, ÍH) , 3.30-3.35 (m, ÍH) , 6.32 (s, ÍH) , 6.93-6.95 m, ÍH) , 7.66 (d, 2H) , 8.03 (s, ÍH) , 8.42 (s, ÍH) , 9 .24 (s, ÍH) , 9.76 (s, ÍH) , EJEMPLO 9 6-{4- [N' - (3, 4-dihidrqxi- 2 -nitro -benciliden) hidrazino) -fenil}-5 -metij. -4, 5- dihidro -2H-piridazin ona Rendimiento: 70 Punto de fusión 239 241°C 1H RMN (DMSO-dg) d= 1.06 (d, 3H) , 2.18- 2.22 (m, ÍH) , 2.61-2.67 (m, ÍH) , 3.33-3.38 (m, ÍH) , 6.94-6.91 .m IH; 7.06 (d, ÍH) , 7.64-7.66 (m, 3H, ArH, CH=N 9.94 (b, ÍH; , 10.48 (b, ÍH) , 10.59 (s, ÍH) , 10.75 (s, 1H] EJEMPLO 10 Acido 2-{ [4- (4-metil-6 •oxo -1,4, 5, 6-tetrahidro piridazin- 3 - il ) -fenil] hidrazonomet il } -benzoico Rendimiento: 61*, Punto de fusión 250 251°C "H RMN (DMSO-dg) d= 1.12 (d, 3H) , 2.25- 2.30 (m, ÍH) , 2.72-2.71 ¡m, ÍH) , 3.42-3.51 (m, ÍH) , 7.72 (d, 2H) , 7.90-7.95 (m, 3H) , 7.98-8.05 (m, 2H) , 34-8.36 (m, ÍH) , 8.61 ( s, ÍH) , 11.03 (s, 1H) .

EJEMPLO 11 6-{4- [N' - ( 2 - trif luorometjil -benciliden) -hidrazino] fenil}-5 -metil - 4 , 5 -dihidro-2H-piridazin-3-ona Rendimiento: 62 Punto de fusión 113 115°C. XH RMN (DMSO-d6) : d = 1.06 (d, 3H) , 2.19-2.23 (m, ÍH) , 2.63-2.69 (m, ÍH) , 3.33-3.37 (m, ÍH) , 7.14 (d, 2H) , 7.50-7.52 (m, ÍH) , 7.68-7.75 (m, 4H) , 8.19-8.27 (m, 2H) , 10.79 (s, ÍH) , 11.04 (s, ÍH) .

EJEMPLO 12 Ester 2 -metoxi-4- { [4-| (4 -metil -6-oxo-l,4, 5, 6 tetrahidro -piridazin- 3-di 1) -fenil] -hidrazonometil} 3-nitro-fenílicp de ácido acético Rendimiento: 65 ;, Punto de fusión: 220-223 °C . 1K RMN (DMSO-dg) : d = 1.07 (d, 3H) , 2.18-2.23 (m, ÍH) , 2.38 (s, 3H, 0C0CH3) , 2.62-2.67 (m, ÍH) , 3.33-3.38 (m, ÍH) , 3.85 (s, 3H) , 7.03 (d, 2H) , 7.46 (d, ÍH) , 7.60 (d, : H) , 7.72 (d, 2H) , 7.75 (s, ÍH) , 10.79 (s, ÍH) , 10.9£ (s, ÍH) . 3H) , 2.19-2.23 (m, ÍH) , '.64-2.67 (m, ÍH) , 2.77 (t , 2H) , 3.15 (t, 2H) , 3.31 3.33 (m, ÍH) , 3.69 (s, 3H, OCH3) , 3.75 (s, 3H, OCH3) , 6.29-6.35 (m, 2H) , 6.83-6.87 (m, 2H) , 6.93 (d, 1 H) , 7.03 (d, 2H) , 7.36 (d, ÍH) , 7.71 (d, 2H) , 9.1 ( s, ÍH) , 9.5 (s, ÍH) , 10.78 (s, ÍH) , 12.91 (s, ÍH) .

EJEMPLO 15 4- (4-{N' - [ (2, 4 -dihidro }ci-fenil) - fenil -met ilen] hidrazino}- fenil ) - 2H- f talazin- 1 -ona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general 2. Rendimiento: 95 , punto de fusión: 160- 170°C "H RMN (400 MHz DMSO-dg) : d = 6.7 (m, 2H) , 7.3-7.9 (m, 13H) (F, ÍH) , 10.1 (s , ÍH) , 10.7 (s, ÍH) 12.1 ÍH) 12.7 (s, ÍH) .

EJEMPLO 16 4-(4- [N'-[(2, 4-dihidroxdJ -fenil) - ( 4 -hidroxi - fenil ) metilen] - hidraz ino} - fjenil ) - 2H- f talazin- 1 -ona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general 2.

Rendimiento: 95 punto de fusión: 150 160°C . 1H RMN (400 MHz, DMSO-df d = 6.3 (m, 2H; 6.8 (m, 2H) , 7.4-7.9 (m , 10H) , 8.3 (m, ÍH) , 10.1 (s, ÍH) , 10.2 (s, ÍH) , 10.4 (s, ÍH) , 12.1 (s, ÍH) , 12.7 (s , ÍH) .

EJEMPLO 17 4-(4-{N,-(bis-(2, 4-difridroxi-fenil) -metilen] hidrazino} -fenil ) - 2H- f talaz in- 1 -ona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general 2. Rendimiento: 60&, punto de fusión: 140- 146°C E RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d = 6.3 (m, 4H) 7.1-8.3 (m, 10H) , 10.1 ( ÍH) 10.2 (s, 2H; 11.2 (s, 2H) 12.7 (s, ÍH) .

EJEMPLO 18 4-{4- [N' - (2,4 -dihidroxj. -benciliden) -hidrazino] f enil}-2H-f|talaz in-1- ona Rendimiento : 50% punto de fusión: 27! 283°C XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d = 6.3 (m, ÍH) , 6.4 (m, ÍH) , 7.4-7.9 (m, 8H) , 8.3 (m, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) , 10.3 (s, ÍH) , 12.8 ( s, ÍH) , 13.4 (s , ÍH) .

EJEMPLO 19 6 - {4 - [N' - (4 -metansulfonilbencil iden) hidrazino] fenil}-5 -metil -4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Rendimiento: 54. B%, p.f. : 130-137°C 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) 1.08 (d. 3H, CH3) , 2.21 (d, ÍH, CH) , 66 (d de d, ÍH, CH; 3.22 (s, 3H, CH3) , 3.33 (m, H, CH; 7.17 (d, 2H, CH; 7.71 (d, 2H, CH) , 7.97 s, ÍH, CH) , 10.79 (s, ÍH, NH) , 10.95 (s , ÍH, NH) .

EJEMPLO 20 3-{ [4- ( 4 -metil -6 -oxo- 1, 4 5, 6-tetrahidropiridazin-3 - il) fenil] -hidrazoqometil } -benzonitrilo Rendimiento: 60% , p.f. : 220-224°C . H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d = 1.08 (d, 3H, CH3) , 2.22 (d, ÍH, CH) , :? - 66 (d de d, ÍH, CH) , 3.35 (m, ÍH, CH) , 7.16 (d, 2 H, CH) , 7.59 (t , ÍH, CH) , 7.69 (d, 2H, CH) , 7.74 (d, ÍH, CH) , 7.92 (s, ÍH, CH) , 8.01 (d, ÍH, CH) , £ .10 (s, ÍH, CH) , 10.78 (s, EJEMPLO 23 6-{4-{N' [1- (2, 4 - dihj.droxi fenil) etiliden) hidrazino} fenil} -5 -metil -2H-piridazin-3-ona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el métod< general 2. El producto se somete a reflujo en prop Lonitrilo con ácido acético como un catalizador. Rendimiento: 32% , p.f. : 299-303°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d = 2.16 (d, 3H, CH3) , 2.35 (s, 3H, CH3) , 6.28 (d, ÍH, CH) , 6.33 (d de d, ÍH, CH) , 6.79 (d, ÍH, CH) , 7.07 (d, 2H, CH) , 7.38 (d, ÍH, CH) , 7.39 (d, 2H, CH) , 9.50 (s, ÍH, NH) , 9.69 (s , ÍH, OH) , 1 I .92 (s, ÍH, OH) , 12.97 (s , ÍH, NH) .

EJEMPLO 24 6-{4- [N' - (2,4 -dihidroxib nciliden) hidrazino] fenil} 2 , 5 - dime t i l - 2H¡- p i ridaz in - 3 - ona Rendimiento: 82% p.f. : 266-269°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d = 2.16 (d, 3H, CH3) , 3.66 (s, 3H, CH3) , 6.32 (d, ÍH, CH) , 6.34 (d de d, ÍH, CH) , 6.84 (d, ÍH, CH) , 6.97 (d, 2H, CH) , 7.32 (d, ÍH, CH) , 7.36 (d, 2H, CH) , 8.10 (s, ÍH, CH) 9.69 (s IH; 10.36 (s IH; 10.61 ÍH) .

EJEMPLO 25 6-{4- [N' - (2,4 -dihidroxibenciliden) hidrazino) fenil) 2 -metil -2H-piridazin-3-ona Rendimiento: 82.4%, p.f. : 304-306°C XH RMN (400 MHz DMSO-dg) : d = 3.72 ( 3H.

CH. 6.36 (m, 2H, CH) 6.99 (m, 3H, CH) , 7.36 (d, ÍH, CH) , 7.76 (d, 2H, CH), 7.96 (d, ÍH, CH), 8.12 (s, ÍH, CH) , 9.72 (s, 1H|, 10.44 (s, ÍH) , 10.57 (s, ÍH) .

EJEMPLO 26 6-{4-{N' - [1- (2, 4-dihjidroxifenil) etiliden] hidrazino}-fenil}-2 -metil -2H-piridazin-3-ona Se calienta µna solución de 6- (4 hidrazinofenil ) -2-metil-2 H-piridazin- 3 -ona (0.78 g) y 2 , 4 -dihidroxi - acetoíenona (0.55 g) en acetonitrilo (20.0 ml ) reflujo durante 5 horas.

Se filtran los crist ales que se • forman a temperatura ambiente. Al enfriar el material filtrado durante la noche, el producto se cristaliza. Ese producto se filtra, se lava con etanol caliente y se seca a presión reducida Rendimiento: 5.6 %, p.f. : 263-268°C . 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d = 2.35 (s, 3H, CH3) , 3.72 (s, 3H, CH3) , 6.30 (s, ÍH, CH) , 6.34 (d, ÍH, CH) , 6.99 (d, ÍH, CH ) , 7.09 (d, 2H, CH) , 7.39 (d, ÍH, CH) , 7.82 (d, 2 H, CH) , 7.99 (d, ÍH, CH) , 9.58 (s ÍH. NH) 9.71 (s, ÍH, OH) , 12.90 (s, ÍH, OH) EJEMPLO 27 6-{4-{N/ - [1- (2,4-dihiJdroxi fenil) propi liden] hidraz ino} -fenil}-2 -metil -2H-piridazin-3-ona Se prepara el compuesto del título de conformidad con el métodc general 2. Rendimiento: 29% ,, p.f. : 225-233°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d = 1.15 (t, 3H, CH3) , 2.87 (q, 2H, CH2 ) , 3.73 (s, 3H, CH3) , 6.33 (d, ÍH, CH) , 6.37 (d de d, ÍH, CH) , 6.99 (d, ÍH, CH) 7.13 (d, 2H, CH) , 7.37 (d, ÍH, CH) , 7.82 (d, ÍH, CH) , 7.99 (d, ÍH, CH) , £ .67 (s, ÍH) , 9.73 (s, ÍH) , 12.98 (s , ÍH) .

EJEMPLO 28 6-{4- [N' - (2, 4-dihid?|oxi-3 - et ilbencil iden) hidraz ino] -fenil}-2 -ityetil -2H-piridazin-3 ona Rendimiento: 37% , p.f. : 262-266°C. 1R RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d = 1.08 (t , 3H, CH3) , 2.61 (q, 2H, CH2 ) 3.71 (s, 3H, CH3) , 6.43 (d, ÍH, CH) , 6.96 (d, 2H, Cí ) , 6.99 (d, ÍH, CH) , 7.01 (d, ÍH, CH) , 7.79 (d, H, CH) , 7.96 (d, ÍH, CH) , 8.05 (s ÍH CH) 9.67 (s IH; 10.49 (s ÍH) 11.30 (s, ÍH) EJEMPLO 29 Acido 4- (2 , 4 -dihidroxifenil) -4-{ [4- ( 1 -met il - 6 -oxo 1, 6-dihidropiridazin-3-íl) fenil] hidraz ono}butí rico Se prepara el compuesto del título de conformidad con el métod0 general 2. Rendimiento: 15 9%, p.f. : 138-141°C . 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d = 2.51 (t , 2H, CH2) , 3.06 (t , 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, CH3) , 6.30 (s, ÍH, CH) , 6.34 (d, ÍH, CH) , 7.01 (d, ÍH, CH) , 7.10 (d, 2H, CH) , 7.32 (d, .H, CH) , 7.83 (d, 2H, CH) , 7.01 (d, ÍH, CH) , 9.72 ( s, ÍH) , 9.78 (s, ÍH) , 12.31 (s, ÍH) , 12.74 (s, ÍH) .

EJEMPLO 30 intermediario) 6- ( 4 -hidraz inof enil ) -5 metil -2H-piridazin-3-ona Se prepara el co|mpuesto del título a partir de 6- ( 4 - aminof eni 1 ) -5-m ¡t il - 2H-pir idazin- 3 -ona en forma similar a 6- (4-b idrazinof eni 1 ) - 5 -met il - 4 , 5 -dihidro -2H-piridazin- 3 -on|a XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d = 2.13 (s, 3H, CH3) , 4.11 (s, 2H, NH2) , 6.75 (s, ÍH, CH) , 6.81 (d, 2H, CH) , 6.95 (s, ÍH, NH ) , 7.21 (d, 2H, CH) , 12.82 (s, ÍH, NH) .

EJEMPLO 31 ( in er ediario) 6 - ( 4 -hidrazinofenil) -2, 5 dimetil -2H-piridazin-3-ona Se prepara el co tipuesto del título a partir de 6 - ( 4 - aminofeni 1 ) - 2 , 5 -dimet il-2H-piridazin-3-ona en forma similar a 6- ( 4 -hidrazinofenil ) -5-metil-4, 5 -dihidro -2H-piridazin- 3 -ona . XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d = 2.14 (d, 3H, CH3) , 3.63 (s, 3H, CH3) , 4.12 (s, 2H, NH2) , 6.81 (d, 2H, CH) , 6.82 (d, ÍH, CH ) , 6.98 (s, ÍH, NH) , 7.22 (d, 2H, CH) .

EJEMPLO 41 N- (3 -hidroxi-4-{ [4 4 -metil -6-oxo-l,4,5,6 tetrahidro -piridazin- 3 - i| 1) -fenil] -hidrazonometil} fenil) acetamida Rendimiento: 39 Punto de fusión: 269 275°C. XH RMN (DMSO-dg) d = 1.07 (d, 3H) , 2.03 (s, 3H) , 2.20 (d, ÍH) , 2 61-2.67 (m, ÍH) , 3.28-3.34 (m, ÍH) , 6.97-7.01 (m, 3 H) , 7.36 (d, ÍH) , 7.49 (d, ÍH) , 7.68 (d, 2H) , 8.12 (s, ÍH) , 9.96 (s, ÍH) , 10.42 (s, ÍH) , 10.52 (s, ÍH) , 10.75 (s, 1H) .

EJEMPLO 42 6-{4- [N' - (2, 4-dicloroben iliden) -hidrazino] -fenil} 5 -metil -4 , 5-dihidifo- 2H -piridazin- 3 -ona Rendimiento: 53 , Punto de fusión: 252- 254°C . XH RMN (DMSO-dg) : d = 1.07 (d, 3H) , 2.21 (d, ÍH) , 2.63-2.68 (m, 1 ? ) , 3.28-3.37 (m, ÍH) , 7.13 (d, 2H) , 7.45 (q, ÍH) , ' .64 (d, ÍH) , 7.70 (d, 2H) , 8.04 (d, ÍH) , 8.19 (s, ÍH) , 10.78 (s, ÍH) , 11.02 (s, ÍH) . ÍH) , 7.19 (d, 2H) , 7.72 (d, 2H; 7.72 (d, 2H; 7.92 (s, ÍH) , 7.99 (s, ÍH) , 24 (d, 2H; 10 0 (s, ÍH) 10.10 (s, ÍH) .

EJEMPLO 53 6-f4- [N' - (2 -metoxibencil iden) -hidrazino) -fenil}-5 metil -4,5-dihidro -2H-piridazin-3-ona Rendimiento: 7: p. f 180-183°C XH RMN (400 MH? DMSO-dg) : d = 1.07 (d 3H) , 2.20 (d, ÍH) , 2.62 .67 (m, ÍH) , 3.32-3.34 (m, ÍH) , 3.85 (s, 3H) , 6.97 .00 (m, ÍH) , 7.06 (d, 2H) , 7.29-7.32 (m, ÍH) , 7.66 d, 2H) , 7.87 (d, ÍH) , 8.25 (s, ÍH) , 10.61 (s, ÍH) , 1 0.75 (s, ÍH) .

EJEMPLO 54 6-f4- [N' - ( 2 -hidroxibenciljiden) -hidrazino] -fenil}-5 me t i 1 - 4 , 5 - dihidro 2H-piridazin-3-ona Rendimiento: 90% p.f. : 265-268°C H RMN (400 MH? DMSO-dg) : d = 1.07 (d, 3H) , 2.20 (d, ÍH) , 2.62-2.68 (m, ÍH) , 3.32-3.36 (m, ÍH) , 6.86-6.90 (m, ÍH) , " . Ol (d, 2H) , 7.16-7.20 (m, ÍH) , 7.60 (d, 2H) , 7.66 (d, ÍH) , 8.20 (s, ÍH) , 10.37 (s, ÍH) , 10.64 (s, ÍH) , 10.76 (s, ÍH) EJEMPLO 55 6-f4- [N' - (4 -metoxibencil iden) -hidrazino] -fenil}-5- etil -4,5-dihidro!-2H-piridazin-3-ona Rendimiento: 82 p.f 172-174°C H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.08 3H) , 2.19 (d, ÍH) , 2.61- 67 (m, ÍH) , 3.29-3.31 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 6.98 ;d, 2H) , 7.07 (d, 2H) , 7.61 (d, 2H) , 7.66 (s, 2H) , 7 ?7 (s, ÍH) , 10.43 (s, ÍH) , 10.75 ÍH) EJEMPLO 56 Acido 2 , 6 -dihidroxi - 3 - f 4 - (4-metil- 6 -oxo- 1,4,5,6- tetrahidro-piridazin-3-i 1) -fenil] -hidrazonometil} benzoico Rendimiento: 51% p.f. : 215-218°C XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d = 1.06 (d, 3H) , 2.20 (d, ÍH) , 2.61-2.67 (m, ÍH) , 3.30-3.36 (m, ÍH) , 6.24 (d, ÍH) , 6.93 (d, 2H) , 7.63 (d, 2H) , 7.65(d, ÍH) , 8.16 (s, ÍH) , 10.00 (s, ÍH) , 10.71 (s, ÍH) , 10.90 (s, ÍH) .

EJEMPLO 57 6-f4- [N' - ( 2 -hidroxi - 3 -metoxibenciliden) -hidrazino] - fenil}-5 -metil -4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Rendimiento: 93%l p.f 210-213°C . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.08 (d, 3H) , 2.20 (d, ÍH) , 2.62 67 (m, ÍH) , 3.35-3.39 (m, ÍH) , 3.81 (s, ÍH) , 6.82 t , ÍH) , 6.93 (d, ÍH) , 7.02 (d, 2H) , 7.22 (d, ÍH) , 7 69 (d, 2H) , 8.21 (s, ÍH) , 9.88 (s , ÍH) , 10.64 (s, IH; 10.77 (s IH; EJEMPLO 58 6-f 4- [N' - (2 -nitrobencil den) -hidrazino] -fenil}-5 metil -4, 5-dihidro 2H-piridazin-3-ona Rendimiento: 77% p. f 250-253°C 1H RMN (400 MH2 DMSO-dg) : d = 1.07 (d, 3H) 2.20 IH; 2.63- .70 (m, ÍH) , 3.29-3.36 (m, 1H) , 7.14 (d, 2H) , 7.50 .54 (m, ÍH) , 7.70 (d, 2H) , 7.71-7.75 (m, ÍH) , 7.99 d, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 8.30 s, ÍH) , 10.79 (s, ÍH) , 1 1.11 (s, ÍH) .

EJEMPLO 61 6-f4- [N' - (4 -hidroxibenciliden) -hidrazino] -fenil}-5 metil -4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Rendimiento: 86%L p.f. : 258-261°C XH RMN (400 MH: DMSO-dg) : d = 1.07 (d, 3H) , 2.19 (4 , ÍH) , 2.61- .67 (m, ÍH) , 3.30-3.35 (m, 1H) , 6.79 (d, 2H) , 7.04 _d, 2H) , 7.48 (d, 2H) , 7.65 (d, 2H) , 7.82 (s, ÍH) , 9 66 (s, ÍH) , 10.33 (s, ÍH) , 10.73 (s, ÍH) .

EJEMPLO 62 6-f4- [N' - (3 -hidroxibenci iden) -hidrazino] -fenil}-5- metil -4,5-dihidro 2H-piridazin-3-ona Rendimiento: 80: p.f 267-270°C XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d = 1.07 3H) , 2.20 (4, ÍH) , 2.61-: 67 (m, ÍH) , 3.33-3.36 (m, ÍH) , 6.71-6.73 ( dd , ÍH) 7.04-7.12 (m, 4H) , 7.18-7.21 (m, ÍH) , 7.68 (4 , 2 H) , 7.82 (s, ÍH) , 9.46 (s, ÍH) , 10.54 (s, ÍH) , 10.76 (s, ÍH) .

EJEMPLO 63 6-f 4- [N' - ( 4 -hidroxi- 3 -n: trobenciliden) -hidrazino] fenil}-5 -metil -4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Rendimiento: 21% p.f 230-233°C 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d = 1.07 (d, 3H) , 2.19 ( , ÍH) , 2.62- 2 • 69 (m, ÍH) , 3.31-3.36 (m, 1H) , 7.09 (d, 2H) , 7.16 (d, ÍH) , 7.67 (d, 2H) , 7.88 (s, ÍH) , 7.89-7.91 (dd, ÍH) , 8.11 (d, ÍH) , 10.64 (s, ÍH) , 10.76 (s, ÍH) , 11.00 (S, ÍH) .

EJEMPLO 64 Acido 4- (2 , 4 -dihidroxif¿nil) -4-f [4- (4 -metil- 6- oxo 1,4, 5, 6-tetrahidropjLridazin-3-il) -fenil] hidrazonp} -butírico Rendimiento: 26% , p.f. : 299-302°C XH RMN (400 MH DMSO-dg) 1.07 3H) , 2.19 (d, ÍH) , 2.49- .2.51 (t , 2H) , 2.64-2.67 (m, 1H) , 3.03-3.05 (t , 2H) , 3.28-3.31 (m, ÍH) , 6.29 (d, ÍH) , 6.33-6.35 (dd, ÍH) 7.04 (d, 2H) , 7.32 (d, ÍH) , 7.72 (d, 2H) , 9.7 L (s, ÍH) , 9.79 (s, ÍH) , 10.78 (s, ÍH) , 12.00 (s, ÍH) , 12.77 (s, ÍH) .

EJEMPLO 65 6-f4- [N' - (2,4 -dini trobenciliden) -hidrazino] - fenil} - 5 -metil -4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Rendimiento: 46% , p.f. : 251-254°C. XH RMN (400 MH , DMSO-dg) : d 1.06 (d, H) , 2.19 (d, ÍH) , 2.21 s, 3H) , 2.61-2.65 (m, ÍH) , .30-3.36 (m, ÍH) , 3.83 (s, 3H) , 7.06 (d, 2H) , 7.08 (d, 2H) , 7.28 (d, 2H) , 7 .63 (d, ÍH) , 9.49 (s, ÍH) , 0.55 (s, ÍH) , 10.75 (s, ÍH) .

Claims (1)

1. definido anteriormente por sí mismo o como parte de otro grupo puede estar su st ituido , y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición que a) cuando Rx , R2 , R3 , R5 , R6 , R8 y Rg sean hidrógeno y R4 sea metilo, R7 no es Y.idrógeno, metoxi, ciano o metilo y b) cuando Rx , F 2, R3, R5, R6 , R7 y R8 sean hidrógeno y R sea metilo, R9 no es hidroxi o cloro y c) cuando Ri, R2 , lj3 , R5 , R6 , R7 y R9 sean hidrógeno y R4 sea metilo, R8 no es trifluorometilo El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 carac erizado además porque R5 a Rc ion de manera independiente hidrógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C?_6, arilo de C6-10, arilalquilo de C7_?2, acilo de C?_6 hidroxi, alcoxi de Cx_g, alcoxicarbonilo de C?_6, amino, acilamino de C^ , alquilamino de C?_6, airiloxi de C6_?0, halógeno, ciano, nitro, carboxi, alquil (C?_6) sulf onilo , sulfonamido o trifluorometilo. El compuesbo de conformidad con la reivindicación 2, caract erizado además porque R5 a Rg son de manera indepe diente hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6 o nitro . 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R5 es hidroxi, alquilo de C?_6 , alcoxi de C?_6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6 o nitro . 5. - El compues' :o de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R5 es hidroxi o nitro. 6. - El compue sto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 caracterizado además porque Ri a R4 son de manera independiente hidrógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C?-6, arilo de C6 10, arilalquilo de C7_?2, carboxialquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?_6 o halogenoalquilo de C?-6, o R y R3 forman un anillo feni lo . 7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porcque Ri a R3 son de manera independiente hidrógeno c alquilo de C?_6. 8. - Los compuest os de la fórmula (I) en la cual Ri , R2 , R3 , R5 , R , y R9 son hidrógeno, R4 es metilo y R7 es hidrógeno metoxi, ciano o metilo, o en la cual Rx , R2 , R3 , R5 , R6 , R7 y R8 son hidrógeno, R4 es metilo y R9 es hid roxi o cloro o la cual Rx , R- 2 1 R 3 1 R5 / R-61 i Y R9 sc n hidrógeno, R4 es metilo y R8 es rifluorometilo, y las sales y esteres