JPS63211266A - ジヒドロピリジン誘導体の中間体 - Google Patents

ジヒドロピリジン誘導体の中間体

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JPS63211266A
JPS63211266A JP63028275A JP2827588A JPS63211266A JP S63211266 A JPS63211266 A JP S63211266A JP 63028275 A JP63028275 A JP 63028275A JP 2827588 A JP2827588 A JP 2827588A JP S63211266 A JPS63211266 A JP S63211266A
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alkyl
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ethyl
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Yoshinari Sato
良也 佐藤
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ジヒドロピリジン誘導体の中間体およびその
塩に関する。
本発明の目的は、新規かつ有用なジヒドロピリジン誘導
体の中間体およびその塩を提供するにある。
本発明に係るジヒドロピリジン誘導体の中間体は、次の
式で表わされる。
［式中、Ｒ１はニトロ基、シアノ基またはトリハロ（低
級）アルキル基、Ｒ２は［Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ハロ
アル（低級）アルキルコアミノ（低級）アルキル基、Ｒ
およびＲ４はそれぞれ低級アルキル基、Ｒ５はホルミル
基またはジ（低級）アルコキシメチル基を意味する］ 上記式（１）の目的化合物に関して、化合物（りは、可
能な光学異性体をすべて含むものとして表示きれている
。これらの異性体は化合物（Ｉ）の分子中の不斉炭素お
よび／またはＲ５で表わされる基における不斉炭素によ
って生ずるものである。
従って、かかる光学異性体もまた、本発明の範囲内に包
含されるものである。
本発明によれば、目的化合物（Ｉ）は、次の反応式に示
される方法によって製造される。
（１）方法１ （１−Ａ） （Ｉ−１） （２）方法２ ＣＩ−１） （式中、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ４は前記と同意義であり、
Ｒ２′はハロ（低級）アルキル基、Ｒ５はジ（低級）ア
ルフキジメチル基、Ｒａは［Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ
−ハロアル（低級）アルキルコアミノ基をそれぞれ意味
する） 以下に、本明細書を通じて使用されている定義について
の詳細な説明とそれらの適当な具体例を列挙する。
″低級″なる用語は、炭素数１〜８のもの、好ましくは
炭素数１〜６のもの、より好ましくは炭素数１〜４のも
のを意味するものとする。
ＲおよびＲ４における″低級アルキル″には、直鎖もし
くは分岐鎖（低級）アルカン類の一価の基が含まれ、好
適な低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、インブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ルなどが、より好ましくは０１〜Ｃ４アルキル基があげ
られ、特に好ましいものはＲがエチルおよびＲ４がエチ
ルである。
Ｒ１における”　トリハロ（低級）アルキル“とじては
、好ましくはトリフルオロメチルなどのトリハロメチル
があげられる。
Ｒ２における″［Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−ハロアル
（低級）アルキルコアミノ（低級）アルキル“ｌｔ、［
Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ハロアル（低級）アルキルコア
ミノ基を有する低級アルキルを意味し、詳細には［Ｎ−
低級アルキルーＮ−モノ八ロアル（低級）アルキルコア
ミノ（低級）アルキル、［Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ジハ
ロアル（低級）アルキルコアミノ（低級）アルキル等を
包含し、その好ましい例としては、［Ｎ−低級アルキル
ーＮ−モノハ「Ｊ−”−ｒ、−ヘル（低級）アルキルコ
アミノ（低級）アルキ−・し、例えばＮ−低級アルキル
ーＮ−モノハ［オ　　　　アミノ（低ｉ）アルキル［た
とえば、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−又は３−又は４−クロ
ロベンジル）アミノメチル、１−又は２−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−又は３−又４−クロロベンジル）アミノメ
チル は２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−又は３−又は４−クロ
ロベンジル）アミノコニチル、１−又ハ２−又は３−［
Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−又は３−又は４−クロロベン
ジル）アミノコプロピル、１−又は２−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（２−又は３−又は４−ブロモベンジル）アミノコ
ニチルなトコ、Ｎ−低ｍアルキル−Ｎ−ジハロベンジル
アミノ（低級）アルキル［例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（
２゜３−又は３，４−又は２，４−又は３．５−ジクロ
ロベンジル）アミノメチル、１−又は２−［Ｎ−メゾル
ーＮ−（２，３−又は３，５−又は２．４−又は３．４
−ジクロロベンジル）アミノコニチル、１−又は２−［
Ｎ−エチル−Ｎ−（２，３−又は３．４−又は２．４−
又は３．５−ジクロロベンジル）アミノコニチル、１−
又は２−又は３−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（２，３−又は
３，４−又は２．４−又は３．５−ジブロモベンジル）
アミノプロピル等コなどの如き［Ｎ−低級アルキル−Ｎ
−ジハロフェニル（低級）アルキルコアミノ（低級）ア
ルキル等があげられ、特に好ましいものとしては、２−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロベンジル）アミノコニ
チルおよび２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジクロロ
ベンジル）アミノコニチルがあげられる。
Ｒ２′における″ハロ（低級）アルキル″は、ハロゲン
置換（低級）アルキル基を意味し、ここでハロゲンはフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素を包含し、゛好ましいものと
しては塩素、臭素があげられる。このような基の好まし
い例としては、クロロメチル、ｌ−又は２−クロロエチ
ル、１−又ハ２−又は３−クロロプロピル、１−又は２
−又は３−又は４−クロロブチル、ブロモエチル、１−
又は２−ブロモエチルなどがあげられ、より好ましくは
２−クロロエチルがあげられる。
Ｒ５およびＲ５におけるジ（低級）アルフキジメチル１
としては、ジメトキシメチル、ジェトキシメチル、ジプ
ロポキシメチル、ジイソプロポキシメチルなど、好まし
くはジメトキシメチルおよびジェトキシメチルがあげら
れる。
ａａにおける″［Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ハロアル（低
級）アルキルコアミノ″は、先に述べた’［Ｎ−低級ア
ルキル−Ｎ−ハロアル（低級）アルキルコアミノ（低級
）アルキル″における上記部分の例示が引用される。
本発明の出発物質（１−Ａ）としては、既知のもの、新
規なものを含み、下記の反応式あるいはそれと類似の方
法によって製造される。
（式中、Ｒ１、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞ
れ前記と同意義） 本発明のジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）の製造方法を以
下に詳述する。
（１）方法１ 本方法ハ、化合物＜　Ｉ−Ａ）ニ式Ｒ”−Ｈｈｌｊ；中
Ｒ”ｌｔ前記と同意義）で表わされる求核試薬またはそ
の塩を反応させることにより化合物（Ｉ−１＞を製造す
る方法に関するものである。
Ｒ”−Ｈで表わされる求核試薬の塩としては、ナトリウ
ム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩
、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などがあげ
られる。
本反応は、好ましくは、塩基の存在下に行われ、かかる
塩基の例としてはアルカリ金属水酸化物、炭酸塩、炭酸
水素塩、水素化物あるいはアミド（例えば、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナ
トリウム、ナトリウムアミドなど）等の如き無機塩基、
アルカリ金属アルコキサイド（例えば、ナトリウムメト
キサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムエトキサ
イド、リチウムメトキサイド等）、有機酸の塩（例えば
、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）、アミンまたはイ
ミン塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ
、Ｎ−ジメデルアニリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−
メチルモルホリン等）の如き有機塩基があげられる。
更に、本反応は、好ましくは、塩基に加えてヨウ化リチ
ウム、ヨウ化ナトリウムなどの如きアルカリ金属ヨウ化
物の存在下に行われる０本反応は適当な溶媒たとえば、
クロロホルム、メチレンクロライド、ベンゼン、アセト
ン、ジエデル二一テル、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド、メタノール、エタノール、プロパツール
、インプロパツール、水その他の常用溶媒あるいはこれ
らの混合物中で行われる。
反応温度には特に制限はないが、通常室温あるいは加温
、加熱下で行われる。
（２）方法２ 本方法は、化合物（ｉｔ）を加水分解することにより化
合物（１−２）を製造する方法に関する。
化合物（Ｉ−１＞は、前述の方法１によって製造できる
。
本方法において、Ｒ５におけるジ（低級）アルフキジメ
チル基は、加水分解によって、ホルミル基に転換きれる
。
煩水分解は、常法手段によって、即ちいわゆるアセター
ルを対応するカルボニルに転する場合に通常用いられる
方法が適用される。
たとえば、この加水分解は無機酸（例えば、塩酸、硫酸
など）、有機酸（例えば、義酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、Ｐ−トルエンスルホン酸など）などの酸、あるいは
酸性イオン交換樹脂などの存在下に行われる。
本加水分解は、水、アセトン、メチルエチルケトン、ジ
オキサン、エタノール、メタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイドおよびこれらの
適当な混合溶媒または緩衝溶液などの如き適当な溶媒中
で行われる０反応温度には、特に制限はないが、通常冷
却子室温下、あるいは加温下に行われる。
時として、化合物（ｒ）、（Ｉ−１）、（ｌ−２）また
は（１−Ａ）はすくなくとも１．４−ジヒドロピリジン
核の第４位の不斉炭素原子における一対の光学異性体、
Ｒ５またはＲ５としてのジ（低級）アルコキシメチル基
中の不斉炭素についての光学異性体を含み、各光学異性
体あるいはそれらの混合物として存在する。ラセミ化合
物は、公知の光学的に活性な酸（例えば、酒石酸あるい
はカンファースルホン酸など）とのジアステレオマーの
塩の光学分割のごとき公知のラセミ分割手段によって各
光学異性体に分割することができる。
化合物（Ｉ）およびその塩はすぐれた血管拡張作用を有
し、それ自体医薬として有用であるが、さらによりすぐ
れた血管拡張作用を有し高血圧や冠動脈不全、狭心症あ
るいは心筋便室のごとき心臓血管病の治療に極めて有用
である下記の一般式（Ｉ［）で示されるジヒドロピリジ
ン誘導体またはその塩を製造する合成中間体として有用
である。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前と同じ意味゛
、Ｒ５′はシアン基またはヒドロキシメチル基を意味す
る］ 上記のジヒドロピリジン誘導体（Ｉ［）は例えば、本発
明の化合物（１）を出発原料として下記に示す方法によ
り製造でき、これらの方法については後述する参考例に
おいて具体的に説明する。
互迭ユ （Ｉ−１） （ＩＩ−１） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と
同意義） 工速ユ （Ｉ−１） （式中、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ４はそれぞれ前記と同意義
） 化合物（１）の中間体としての有用性を示すために、化
合物（Ｉ）から得られるジヒドロピリジン誘導体の若干
の化合物の薬理試験の結果を以下に示す。
降圧作用 試験方法 ウィスターラットを５匹１群として用いた。各動物を、
拘束ケージに固定した。血圧は、大腿動脈で圧カドラン
スデューサーで測定し、平均動脈圧の電気的積分値を記
録する。心拍数をパルス波検出器で測定した。カテーテ
ル操作は軽度のエーテル麻酔下で行なった。カテーテル
挿入後３時間後に試験化合物を経口投与した。
試験化合物 化合物Ａ：（対照化合物）＝６−ジアツー５−エトキシ
カルボニル−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル 化合物Ｂ：６−シアノー５−エトキシカルボニル−２−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸の２−［Ｎ−（４−クロロ
ベンジル）−Ｎ−メチルアミノコニチルエステル 化合物Ｃ：６−シアノー５−エトキシカルボニル−２−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸の２−［Ｎ−（３，４−ジ
クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノコニチルエステル
塩酸塩 試験結果； 血圧（ｍｍＨｇ　）の最大降下量の平均値を次表に示し
た。
以下の例は、本発明化合物のうち数例についてその合成
法を示したものである。
ユ頂」Ｊ已ト１聚盪 （１）５−エトキシカルボニル−６−ジェトキシメチル
−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−クロロエチル
エステル（８，０８ｇ）、Ｎ−（４−クロロベンジル）
−Ｎ−メチルアミン（３，８０ｇ）、トリエチルアミン
（２，４７ｇ）及び沃化ナトリウム（０，２４ｇ）のプ
ロパツール（１５ｍ　）中混合物を室温下１５時間攪拌
した０反応混合物から溶媒を留去した後、残渣に水と酢
酸エチルを加えた。有機層を分離して水洗した。洗液と
残った水層を合し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合
わせて、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥後減
圧下に濃縮すると、５−エトキシカルボニル−６−ジェ
トキシメチル−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル
）−１，４−ジｌ：）’ローリジン−３−カルボン酸の
２−［Ｎ−（４−１０ロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ
コニチルエステルが油状物（１１，１３ｇ　）として得
られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ）　：　２．１９　（３Ｈ，ｓ
）、　２．３６　（３Ｈ，ｓ）。
３．４３　　（２Ｈ，ｓ） 製造例１−＜１）と実質上同様の処理をして下記の化合
物を得た。
（２）５−エトキシカルボニル−６−ジェトキシメチル
−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−［Ｎ−（３，
４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノコニチルエ
ステル ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ）　：　２．１９　（３Ｈ，ｓ
）、　２．４１　（３Ｈ，ｓ）。
３．４１　（２Ｈ，５） （３）４−（２−シアノフェニル）−５−エトキシカル
ボニル−６−ジェトキシメチル−２−メチル−１，４−
ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸の２−［Ｎ−（４
−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノコニチルエステ
ル ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、Ｓ　）　’　１．１−１．５　（
９Ｈ１ｍ）、２．１７　（３Ｈ９ｓ）、　２．３６　（
３Ｈ，ｓ）、　２．６６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ＞。
３．４４　（２Ｈ，ｓ）、　３．４−４．１　（６Ｈ，
ｍ）、　４．２３　（２）１゜ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、　５
．４１　（ＩＨ，ｓ）、　６．２８　＜ＬＨ，ｓ）。
６．８３　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　　７．０−７
．６　（８Ｈ，ｍ）（４）４−（２−シアノフェニル）
−５−エトキシカルボニル−６−ジェトキシメチル−２
−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
の２−［Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メゾ
ルアミノ］エチルエステル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．１−１．５　（９
Ｈ，ｍ）、　２．１５（３Ｈ，ｓ）、　２．３８　（３
Ｈ，ｓ）、　２．６６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。
３．４２　（２Ｈ，ｓ）、　３．４−４．１　（６Ｈ，
ｍ）、　４．２３　（２Ｈ。
ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、　５．３８　（ＩＨ，ｓ）、　６．
２５　（ＩＨ，ｓ）。
６．８１　（ＬＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　６．９−７．
６　（７Ｈ，ｍ）Ｋ五堡１ 実施例１−（１）と実質上同様の処理をして下記の化合
物を得た。
（１）４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５−
エトキシカルボニル−６−ジェトキシメチル− −３−カルボン酸の２−［Ｎ−（３．４−ジクロロベン
ジル）−Ｎ−メチルアミノコエチルエステル ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．ε）　７　１．０７−１．３６
　（９Ｈ．ｍ）、　２．１４（３Ｈ．ｓ）、　　２．３
３　（３Ｈ．ｓ）、　　２．５７　（２Ｈ．ｔ．Ｊ＝６
Ｈｚ＞。
３、３９　（２Ｈ．ｓ）、　　３．４−４．４　（８Ｈ
．ｍ）、　　５．６２　（ＩＨ。
ｂｒｏａｄ　ｓ）、−６．１１　　（１８，ｓ）、　　
６．７２　（ＩＨ．ｓ）。
７、０−７．７　（７Ｈ．ａｉ＞ （２）４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５−
エトキシカルボニル−６−ジェトキシメチル−２−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−
［Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミン］エ
チルエステル２、１４　（３８，ｓ）、　２．３０　（
３Ｈ．ｓ）、　２．５７　（２Ｈ．ｔ。
（ＬＨ．ａｉ）、　６．０９　（ＩＨ．ｓ）、　６．６
８　（ＬＨ．ｂｒｏａｄ）。
７、１−７．６　（８Ｈ，ｍ） 衷１１」− （１）　５−エトキシカルボニル−６−ジェトキシメチ
ル−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１．４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−［Ｎ−（４
−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノコエチルエステ
ル（　１１．１３ｇ　）と６Ｎ塩酸（　１１ｍｌｌ　）
のアセトンＣ　１２０１１１　）中温合物を室温で２時
間攪拌した．反応混合物からアセトンを留去した後、残
渣に水を加えた．水層をクロロホルムで２度抽出し、抽
出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後乾燥した
．減圧下に溶媒を留去した後、赤色油状残渣を粉末化し
、ジエデルエーテルで洗浄した．この粉末を炭酸水素ナ
トリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２度抽出し
た．抽出液を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
乾燥後、減圧下に溶媒を留去して油状物（８．５４ｇ）
を得た．該油状物の一部（２．０５ｇ）をシリカゲル（
６０ｇ）のカラムクロマトグラフに展開し、ベンゼンと
酢酸エチルの混合液（容量比−５：１）で溶出し、目的
物質含有画分を集めた。
減圧下に溶媒を留去すると、５−エトキシカルボニル−
６−ホルミル−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル
）−１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−
［Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノコエ
チルエステル（０．６８３）が油状物で得られた．これ
に少量のジイソプロピルエーテルを加えて結晶化し、同
じ溶媒で再結晶すると、精製目的物質ｍｐ８４〜８４．
５°Ｃが得られた。
実施例３−（１）と実質上同様の処理をして下記の化合
物を得た。
（２）　５−エトキシカルボニル−６−ホルミル−２−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１。
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−［Ｎ−（
３．４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチ
ルエステノｂ　、　ｍｐ１０４　〜ｔｏｓ℃（３）４−
（２−シアノフェニル）−５−エトキシ力・ルポニルー
６ーホルミルー２ーメチル−１。
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−［Ｎ−（
４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノコエチルエス
テル ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，Ｓ　）　’　１．２８　（３Ｈ
．ｔ−、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
２、１７　（３Ｈ．ｓ）、　２、４２　（３Ｈ．ｓ）、
　２．６７　（２）１，ｔ。
Ｊ＝６Ｈｚ）、　　３．４３　（２Ｈ，ｓ）、　　４．
２３　（２Ｈ，ｔ、、Ｃ６Ｈｚ）。
４．２５　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　５．４８
　（ＩＨ，ｓ）、　７．００（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）
、　　７．１−７．７　（８Ｈ，ｍ）、　　１０．５２
（ＬＨ，５） （４）４−（２−シアノフェニル）−５−エトキシカル
ボニル−６−ホルミル− ４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−［Ｎ−（
３．４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノコニチ
ルエステル ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ．８）　：　１．２８　（３Ｈ．
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
２、１６　（３Ｈ．ｓ）、　２．４４　（３Ｈ．ｓ）、
　２．６８　（２Ｈ．ｔ。
Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　３．４２　（２Ｈ．ｓ）、　４．
０−４．４　（４Ｈ．ｍ）。
５、４７　（ＩＨ．ｓ）、　６．９−７．６　（８Ｈ，
ｍ）、　１０．５３（ＬＨ．ｓ） 犬轟遭１ 実施例３−（１）と実質上同様の処理をして下記の化合
物を得た。
（１）　５−エトキシカルボニル−６−ホルミル−２−
メチル−４−（　２−トリフルオロメチルフェニル）−
１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−［Ｎ
−（３．４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノコ
ニチルエステル ＮＭＲ　（ＣＤＣ１ａ．Ｓ　）　’　１．　２３　（３
Ｈ，ｔ．Ｊ＝７．　５Ｈｚ）。
２、１７　（３Ｈ．ｓ）、　２．４３　（３Ｈ．ｓ）、
　２．６０　（２Ｂ，ｔ。
Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　３．４３　（２Ｈ，ｓ）、　３．
９５−４．５　（４Ｈ．ｎ＋）。
５、７１　（ＩＨ．ｂｒｏａｄ　ｓ）、　７．０　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　７．１−７．８（７Ｈ，ｍ）、　１０．２
９　（ＩＨ．ｓ）（２）５−エトキシカルボニル− フルオロメチルフェニル）−６−ホルミル−２−メチル
−１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−Ｃ
Ｎ−Ｃ４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノコニチ
ルエステル ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ，８　）　’　１．２５　（３Ｈ
．ｔ，に７Ｈｚ）、２．１８（３Ｈ．ｓ）、　２．４２
　（３Ｈ．ｓ）、　２．６０　（２Ｈ．ｔ。
、Ｃ６．５Ｈｚ）、　３．４５　（２Ｈ．ｓ）、　３．
９−４．４　（４Ｈ．ｍ）。
５、７０　（ＩＨ．ｂｒｏａｄ　ｓ）、　６．９５　（
ＩＨ．ｂｒｏａｄ　ｓ）。
７、２−７．７　（８Ｈ．ｍ）、　１０．２６　（ＩＨ
．ｓ）ジヒドロピリジン　導　の　゛ （１）　５−エトキシカルボニル−６−ホルミル−２−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１。
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−［Ｎ−（
４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノコニチルエス
テル（６．５ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０
ｇ）、酢酸ナトリウム（１．４８ｇ）の酢酸（　２０１
１１　’）中部合物を室温で１時間攪拌した．この反応
混合物に無水酢酸（４．２９ｇ）を加え、室温で２時間
、及び１００℃で４時間の攪拌を行なった．反応混合物
から酢酸を留去した後、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで２度抽出した．抽出液を合わせ
て水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に蒸
発乾燥すると油状残渣（６．５４ｇ）が得られた．これ
をシリカゲル（２００ｇ）のカラムクロマトグラフに展
開し、ベンゼンと酢酸エチルの混液（容量比−５＝１）
で溶出した．目的物質を含む画分を集め、減圧下に蒸発
乾燥させると、橙黄色油状の６−ジアツー５−エトキシ
カルボニル−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
−１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−［
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノコニチ
ルエステル（３．１５ｇ）が得られた。
ＮＭＲ　（ＣＤＣ１ａ，８　）　：１．　２８　（３Ｈ
．ｔ．Ｊ＝７．　５Ｈｚ）。
２、１７　（３Ｈ．ｓ）、　２．４０　（３Ｈ．ｓ）、
　２．６１　（２Ｈ．ｔ。
Ｊ＝６Ｈｚ）、　　３．４６　　（２Ｈ．ｓ）、　　４
．２１　　（２Ｈ．ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
４、２７　（２Ｈ．ｑ．Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　５．２６
　（１）１．ｓ）、　７．３−８、２　（９Ｈ．ｍ） 上記で得た化合物を、常法によって塩化水素のエタノー
ル溶液と反応させ、ジエチルエーテルで結晶化した後、
水性エタノールで再結晶することにより、ｍｐ２２３〜
２２５°Ｃ（分解）の塩酸塩に導いた．゛ 参考例１−（１）と実質上同様の処理をして下記化合物
を得た。
（２）６−ジアツー５−エトキシカルボニル−２−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−　１．４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸の２−［Ｎ−（３，４−ジク
ロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノコニチルエステル塩
酸塩、ｍｐ２３３．５〜２３４°Ｃ（分解） （３）６−ジアツー４−（２−シアノフェニル）−５−
エトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボン酸の２−［Ｎ−（４−’７０口ベ
ンジル）−Ｎ−メチルアミノコニチルエステル塩酸塩、
ｍｐ２３２〜２３３°Ｃ（分解）（４）６−ジアツー４
−（２−シアノフェニル）−５−エトキシカルボニル−
２−メチル−１，４−シヒドロピリジン−３−カルボン
酸の２−［Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メ
チルアミノコニチルエステル塩酸塩、ｍｐ２４０℃（分
解）龜生亘ユ 参考例１−（１）と実質上同様の処理をして下記の化合
物を得た。
（１〉６−ジアツー５−エトキシカルボニル−２−メチ
ル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−［Ｎ−（３
，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノコニチル
エステル塩酸塩、琴２２８〜２２９℃（分解） （２）　６−ジアツー５−エトキシカルボニル−４−（
２−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−［Ｎ−（
４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノコニチルエス
テル塩酸塩、　ｍｐ２２６〜２２７”Ｃ（分解） ＩＲ””　：　３１９０．２７００−２４００．２２７
０．１７１１゜ａＸ １７ｏｏ、　ｔ３８０．　ｔ３２０．１３１８．１３１
０゜１２７９、１２１５．１１６５．１１３０．１１０
６゜１０３８、７６２　ａｍ’ １１■ユ （１）４−（２−シアノフェニル）−５−エトキシ男ル
ポニルー６−ホルミル−２−メチル−１゜４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸の２−［Ｎ−（４−クロロベ
ンジル）−Ｎ−メチルアミノコニチルエステル（１，６
３ｇ）のエタノール（３３−）溶液に、０℃に冷却攪拌
下、水素化はう素ナトリウム（０，１２ｇ）を、徐々に
滴下し、更に同温度で１０分攪拌を続けた０反応混合物
に５０％酢酸を加えてわずかに酸性とし、３５℃以上の
温度で減圧下にエタノールを留去した。残渣に水を加え
、炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、析出した結
晶を濾取し、水洗後風乾して、粗製淡黄色粉末状の、４
−（２−シアノフェニル）−５−エトキシカルボニル−
６−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸の２−［Ｎ−（４−クロロベ
ンジル）−Ｎ−メチルアミノコニチルエステルが得られ
た。
この粗製物をエタノールで再結晶すると、精製された淡
黄色結晶（１，２４ｇ）が得られた。　ａｐ１５８〜１
５９℃ 参考例３−（１）と実質上同様の処理によって下記の化
合物を得た。
（２）４−（２−シアノフェニル）−５−エトキシカル
ボニル−６−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−［Ｎ−（３，
４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノコニチルエ
ステル、ｍｐ１６７〜１６９℃艶２目１± 参考例３−（１）と実質上同様の処理をして下記の化合
物を得た。
５−エトキシカルボニル−６−ヒドロキシメチル−２−
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−［Ｎ−
（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノコニ
チルエステル、叩１３５〜１３７℃

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はニトロ基、シアノ基またはトリハロ（
    低級）アルキル基、Ｒ＾２は［Ｎ−低級アルキル−Ｎ−
    ハロアル（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基
    、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ低級アルキル基、Ｒ＾
    ５はホルミル基またはジ（低級）アルコキシメチル基を
    意味する］ で示される化合物またはその塩。
  2. （２）Ｒ＾２が［Ｎ−低級アルキル−Ｎ−モノ−もしく
    はジ−ハロフエニル（低級）アルキル］アミノ（低級）
    アルキル基である特許請求の範囲第（１）項に記載の化
    合物。
  3. （３）Ｒ＾２が［Ｎ−低級アルキル−Ｎ−モノ−もしく
    はジ−ハロベンジル］アミノ（低級）アルキル基である
    特許請求の範囲第（２）項に記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＾１が３−ニトロ基、２−シアノ基または２−
    トリフルオロメチル基、Ｒ＾２が２−（Ｎ−メチル−Ｎ
    −４モノ−もしくは３，４−ジ−クロロベンジルアミノ
    ）エチル基、Ｒ＾３がエチル基、Ｒ＾４がメチル基、Ｒ
    ＾５がホルミル基またはジエトキシメチル基である特許
    請求の範囲第（３）項に記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＾１が３−ニトロ基、Ｒ＾２が２−（Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−４クロロベンジルアミノ）エチル基、Ｒ＾３が
    エチル基、Ｒ＾４がメチル基、Ｒ＾５がホルミル基であ
    る特許請求の範囲第（４）項に記載の化合物またはその
    塩酸塩。
  6. （６）Ｒ＾１が３−ニトロ基、Ｒ＾２が２−（Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−３，４−ジクロロベンジルアミノ）エチル基、
    Ｒ＾３がエチル基、Ｒ＾４がメチル基、Ｒ＾５がホルミ
    ル基である特許請求の範囲第（４）項に記載の化合物ま
    たはその塩酸塩。
  7. （７）Ｒ＾１が２−シアノ基、Ｒ＾２が２−（Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−４クロロベンジルアミノ）エチル基、Ｒ＾３が
    エチル基、Ｒ＾４がメチル基、Ｒ＾５がホルミル基であ
    る特許請求の範囲第（４）項に記載の化合物またはその
    塩酸塩。
  8. （８）Ｒ＾１が２−シアノ基、Ｒ＾２が２−（Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−３，４−ジクロロベンジルアミノ）エチル基、
    Ｒ＾３がエチル基、Ｒ＾４がメチル基、Ｒ＾５がホルミ
    ル基である特許請求の範囲第（４）項に記載の化合物ま
    たはその塩酸塩。
  9. （９）Ｒ＾１が２−トリフルオロメチル基、Ｒ＾２が２
    −（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロベンジルアミノ）エチ
    ル基、Ｒ＾３がエチル基、Ｒ＾４がメチル基、Ｒ＾５が
    ホルミル基である特許請求の範囲第（４）項に記載の化
    合物またはその塩酸塩。
  10. （１０）Ｒ＾１が２−トリフルオロメチル基、Ｒ＾２が
    ２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３，４−ジクロロベンジルアミ
    ノ）エチル基、Ｒ＾３がエチル基、Ｒ＾４がメチル基、
    Ｒ＾５がホルミル基である特許請求の範囲第（４）項に
    記載の化合物またはその塩酸塩。
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