CZ20032260A3 - Nové deriváty 5-kyano-1H-indolových antagonistů receptorů interleukinu-8 - Google Patents

Nové deriváty 5-kyano-1H-indolových antagonistů receptorů interleukinu-8 Download PDF

Info

Publication number
CZ20032260A3
CZ20032260A3 CZ20032260A CZ20032260A CZ20032260A3 CZ 20032260 A3 CZ20032260 A3 CZ 20032260A3 CZ 20032260 A CZ20032260 A CZ 20032260A CZ 20032260 A CZ20032260 A CZ 20032260A CZ 20032260 A3 CZ20032260 A3 CZ 20032260A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
cyano
compounds
compound
Prior art date
Application number
CZ20032260A
Other languages
English (en)
Inventor
Martine Barth
Pierre Dodey
Jean-Luc Paquet
Original Assignee
Laboratoires Fournier Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Fournier Sa filed Critical Laboratoires Fournier Sa
Publication of CZ20032260A3 publication Critical patent/CZ20032260A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Nové deriváty 5-kyano-lH-indolových antagonistu receptorů interleukinu-8
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů 5-kyano-lH-indolu, farmaceutických kompozic, které je obsahuji, jakož jejich použiti pro přípravu léčiv určených pro léčení nemocí dependentních na receptorech interleukinu-δ.
Dosavadní stav techniky
IL-8 (interleukin-8) je protein tvořený 27 aminokyselinami a patřící do podskupiny proteinů schopných přitahovat leukocyty, které jsou kvalifikovány jako cytokiny C-X-C nebo interkrinní cytokiny C-C nebo nedávno jako chimiokiny (Oppenheim a kol., Annu. Rev. Immunol., 1991, 9, 617-648). Interleukinu-8 byly přiřazeny různé názvy, jako například NAP-1 (Neutrophil Activating Peptide-1', NAF (Neutrophil Activating Factor) a T-buněčný lymfocitní chemctaktický faktor (?-cell Ivmphocyte chemotactic factor). Četní zástupci skupiny chimiokinů byly popsány jako látky, které se uplatňují v rámci zánětových procesů a při migraci leukocytů. Skupina chimiokinů je tvořena dvěma odlišnými skupinami, které jsou označovány jako alfa- a beta-chimiokiny. Alfa-chimiokiny, jako IL-8, NAP-2 (Neutrophil Activating Peptid-2), MGSA/Gro nebo Gro-alfa (Melanoma Growth Stimulatcry Activity) a ENA-78 (Epíthelial cell derived Neutrophil Activating protein 78), mají veškeré účinky týkající se přitahování a aktivaci leukocytů a zejména neutrofilů. Tato podskupina zahrnuje také PF-4 (Platelet Factor-4), beta tromboglobulin a CTAPIII (Connective Tissue Activating Protein III), jejichž účinek se nevtahuje na neutrofily.
IL-8 byl původně identifikován jako látka mající schopnost přitahovat a aktivovat polymorfojaderné leukocyty (neutrofily). Nedávno bylo prokázáno, že exprese IL-8 se rychle indukuje v různých tkáních nebo buňkách, jakými jsou makrofagy, fibroplasty, endotheliální a epitheliální buňky a dokonce neutrofily, v odezvu na prozánětové cytokiny, jakými jsou IL-1 alfa nebo beta nebo TNF alfa (Tumor Necrosis Factor), nebo na další prozánětová činidla, jakým je například LPS (Lipopolysacharid) (Van Damme J., Interieukin-8 a related chemotactic cytokines; 1994; The Cytokines Handbook, 2.vydání, naklad. A.W. Thomson, Academie Press, London, str. 185-208). Kromě toho některé literární údaje udávají zvýšené systemické hladiny IL-8 při některých zánětových patologiích zahrnujících neutrofily, což by vede k závěru, že by IL-8 a další chiniokiny stejné skupiny mohly být základními mediátory aktivace neutrofilů (Van Damme, Interleukin-8 and related chomotactic cytokunes; 1994; The Cytokines Handbook, 3. vydání, nakl. A.W. Thomson, Academie Press, Londýn, str. 271-311).
Gro-alfa, Gro-beta, Gro-gama a NAP-2 patří ke skupině chimiokininů a stejně jako IL-8 jsou i tyto proteiny označovány různými označeními. Takto Gro-alfa, beta a gama byly uváděny pod označením MGSA a, b a g (Melanoma Growth Stimulatory Activity) (Richmond and Thomas, J. Cell Physiol., 1986, 129, 375-384; Cheng a kol., J. Immunol.,
1992, 148, 451-456) . Všechny tyto chimiokiny patří ke skupině alfa-chimiokinů, které mají motif ELR • » · · • · · · (aspartat-leucin-arginat) před charakteristickým motivem CXC této podskupiny. Tyto chimiokiny se všechny váží k receptorů typu 2 nebo CXCR2.
Byly charakterizovány a klonovány dva receptory IL-8 patřící ke skupině receptorů se sedmi transmembránními doménami kopulovanými s proteiny G: receptor IL-8 typu A (IL-8RA) nebo CXCR1, které vykazuje silnou vazebnou afinitu k IL-8, a GCP-2 (Granulocyte Chemoattractant Protein 2) , a receptor 11-8 typu B (I1-8RB) nebo CXCR2, který má jako specifické ligandy IL-8 GCP-2, Grc-alfa, Gro-beta, Gro-gama a NAP-2 (Pronath, Exp. Opin. Onvest. Drugs, 7, 1-18). Oba receptory mají homologii aminokyselinové sekvence 77 %.
Četné publikace uvádějí abnormálně zvýšené hladiny IL-8 při revmatoidní polyartritidě, septickém šoku, mukoviscidose, infarktu myokardu a lupénce (Baggiolini a kol., FEBS Lett., 1992, 307, 97-101; Mille and Krangel, Crit. Rev. Immunol., 1992, 12, 17-46; Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol., 1991, 9, 617-648; Seitz et al., J. Clin. Invest. 1991, 87, 463-469; Miiler et al., Am. Rev. Resp. Dis., 1992, 146,
427-432; Donnelly et all., Lancet, 1993, 341, 643-647).
IL-8 se zdá být zainteresován ve fenoménu ischemie-reperfuze plic (Sekido et al, Nátuře, 1993, 365,
654-657). Protilátka směrovaná proti IL-8 mající schopnost blokovat migraci in vitro králičích neutrofilů blokovanou IL-8 předchází tkáňové poškození rezuitující z procesu p Li ±ΠΙΟΓίο.ϊ?Γϊ 1. S i±6/ ΙΓΘΌΘ 22Σ cl Z Θ » ó Ó.3. S o f Z 3 _L 8 11 i' cl j 3 cl 'v Pii roli v alteracích způsobených hypoxií/reperfuzí myokardu (Kukielka et al., J. Clin. Invest., 1995, 95, 89-103).
Další studie uvádí příznivé účinky protilátky neutralizující IL-8 v modelů zánětu pohrudnice indukovaném endotoxiny u králíka (Broadus et ai, J. Immunol., 1994, 152, 2960-2967). Působení IL-8 při zápalu plic, jakož i • · • · · · · ♦ ··· ···· · · · · · · · ·* * * jeho zhoubná role byly prokázány pomocí protilátky neutralizující IL-8 v modelu pulmonárního příznaku indukovaného instilací kyseliny do plic králíka (Folkesson et al., J. Clin. Invest., 1995, 96, 107-116) a v modelu akutního tísňového respiračního syndromu indukovaného endotoxiny (Yokoi et al., Lab. Invest., 1997, 76, 375-384). Další zprávy uvádějí obdobné příznivé účinky dosažené za použití protilátek neutralizujících IL-8 ve zvířecím modelu dermatosy, artritidy a glomerulonefritidy (Akahoshi et al. Lymphokine and Cytokine Res., 1994, 13, 113-116; Nishimura et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 444-449; Wada et al., J.Exp. Med., 1994, 180, 1135-1140). Kromě toho byly generovány myši s deficitem receptorů interleukinu-8 eliminací genu kódujícího myší receptor IL-8, který je homologní s lidským receptorem typu 2 (CXCR2) (Cacalano et al., Science, 1994, 265, 682-684). I když jsou tyto myši zdravé, jsou charakteristiky jejich neutrofilů modifikované. Ve skutečnosti je omezena jejich schopnost migrace do pobřišnice v odezvu na intraperitoneální injekci thioglykolátu.
Všechny uvedené výsledky dokazují, že chimiokininy skupiny IL-8 jsou důležitými mediátorv migrace a aktivace neutrofilů a dalších buněčných typů, jakými jsou endotheliální buňky, při určitých zánětových stavech. Kromě toho byly chimiokiny skupiny IL-8 popsány jako látky hrající důležitou úlohu pří růstu nádorů, při tvorbě metastáz a při tumorální angiogenezi u četných typů rakovin (Hebert and Baker, Cancer Invest., 1993, 11, 743-750; Richards et al., Am. J. Surg., 1997, 174, 507-512).
Některé sloučeniny, které jsou schopné vázat se na receptory IL-8, jsou popsané v rámci dosavadního stavu techniky: takto například mezinárodní patentová přihláška • · « · · · * ···· »·· S · ♦ ♦ ··
WO 96/18393 popisuje deriváty kyseliny l-benzyl-2-indolkarboxylové, které jsou schopné vázat se na některé receptory IL-8 a máji takto inhibiční účinek. Nedávno byly v mezinárodní patentové přihlášce WO 99/06354 popsané sloučeniny odvozené od močoviny nebo thiomočoviny, které byly rovněž uvedeny jako antagonisté receptorů IL-8.
Jinak mezinárodní patentová přihláška zveřejněná pod čísle WO 00/51984 popisuje některé indolové deriváty obecného vzorce A
(A) které jsou použitelné jako meziprodukty syntézy antagonistů tachykininů. Nicméně je třeba poznamenat, že dosud nebyla popsána žádna sloučenina obecného vzorce A, ve kterém Rt
J. 3 nebo R'lb znamená kyanoskupinu v poloze 5.
Vynález poskytuje nové nepeptidové sloučeniny odvozené od 5-kyano-lH-indolu, které mají schooncst vázat se k receptorů CXCR2 interleukinu-8 nebo dalších chimiokinů stejné skupiny jako NAP-2, Gro-alfa nebo ENA-78 a které se takto chovají jako antagonisté.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 5-kyano-lH-indolu obecného vzorce I takto nové deriváty β
• · · · • ·
ve kterém
X znamená dvojnou vazbu nebo atom síry,
Rx a R2 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu, trifluomethoxyskupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu a n znamená 2 nebo 3, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
Pod pojmem alkylová skupina se zde rozumí jednovalenční uhlovodíkový, nasycený, lineární nebo rozvětvený radikál.
Pod pojmem alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy se rozumí alkylový radikál obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.
Pod pojmem atom halogenu se zde rozumí atom fluoru, atom jodu, atom chloru nebo atom bromu, přičemž výhodnými atomy halogenů jsou atom fluoru a atom chloru.
Ze sloučenin podle vynálezu jsou skutečně výhodnými sloučeninami sloučeniny obecného vzorce Ia
(Ia) ve kterém R1Z R2 a n mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
Sloučeninami skutečně obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce Ib
ve kterém RlZ R2 a n mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, Ia a Ib jsou sloučeniny, ve kterých RT a R,2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, methoxvskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu a n znamená 2 nebo 3, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
Z posledně uvedených sloučenin jsou výhodnější ty sloučeniny, ve kterých R1 a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom chloru, atom fluoru nebo methylovou skupinu a n znamená 2 nebo 3, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
Mimořádně výhodnými sloučeninami obecných vzorců I, la a Ib jsou sloučeniny, u kterých je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:
- n znamená 3 a
- Rx znamená atom chloru nebo atom fluoru, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
Sloučeniny převedeny na mohou být přij atelné obecného vzorce I, la a Ib sůl použitím farmaceuticky minerální nebo organické báze některým z o sobě známých způsobů. Pod pojmem minerální báze se zde rozumí hydroxidy alkalických kovů, jako například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný nebo hydroxidy kovů alkalických zemin , jako například vápno. Pod pojmem organická báze se zde rozumí primární, sekundární nebo terciární aminy, aminoalkoholy, některé netoxické dusíkaté heterocykly, jakož bázické aminokyseliny. Ze solí se dává přednost soanym net ry __ 4 «->
aiíixilC z.
z crase.
lethyl-l :olim soj-im j_ysrnu, íinrnu nebo
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se například připraví podle následujícího reakčního schématu I, ve kterém RlZ R2, X a n mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a Y znamená atom bromu nebo atom jodu.
Reakční schéma 1
(1)
NHNH,
(CH,)—CÓOR, (VII) r;
Xx,C(O)(CH2)^COOR1 Á_#R, (IV)
N=C
(CH2)n— coor, (VI)
(I) • · · ·
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny hydrolýzou odpovídajících esterů obecného vzorce II
ve kterém R , R2, X a n mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I a R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, zejména methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou novými meziprodukty, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Hydrolýza sloučenin obecného vzorce II na kyselinu obecného vzorce I se provádí o sobě známými způsoby, například působením vodně-alkoholického roztoku hydroxidu sodného.
Sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny následujícím způsobem a to:
a) buď konverzí sloučeniny obecného vzorce III
• · * · ve kterém Rlř R2, X a n mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a Y znamená atom bromu nebo atom jodu, působením kyanidu,
b) nebo Suzukiho kopulací mezi bromovým derivátem obecného vzorce V
(V) ve kterém n má výše uvedené významy pro obecný vzorec I a R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a kyselinou boronovou obecného vzorce 2 | 7ΓΒ(ΟΗ)., (2) ve které Rir R2 a X mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, v přítomnosti palladiového katalyzátoru, kterým ie tetrakis(trifenvlfosfin)palladium.
Při postupu a) je například možné uvést v reakci kyanid mědný v přítomnosti N-methyi-2-pyrrolidonu. Rovněž je možné použít kyanid draselný v přítomnosti palladiového katalyzátoru. V tomto případě se pracuje například v přítomnosti tetrakis (trifenylfosfin)palladia a jodidu mědného v rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran.
Postup b) se výhodně provádí v přítomnosti chloridu lithného a uhličitanu sodného.
Sloučeniny obecného vzorce III se například získají Fisherovou reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
C(O)(CH2)^COOR3 R, (X ve kterém n, RlZ R2 a X mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I a R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, s fenylhydrazinem obecného vzorce 1
ve kterém Y znamená atom bromu nebo atom jodu.
Tato Fischerova přítomnosti chloridu teplotě 20 až 80 °C.
reakce se zinečnatého například v kyselině provádí v octové při
Sloučeniny nebo mohou být obecného vzorce 1 jsou komerčně připraveny o sobě známými postupy.
dostupné
Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny:
• ·
a) buď esterifikací o sobě známým způsobem působením alkoholu obecného vzorce R3OH, ve kterém R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, na kyselinu obecného vzorce 3
R.
X=yC(O)(CH2)^C0OH , X
Xi/
R' (3) ve kterém R3, R2, X a n mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, přičemž uvedená kyselina obecného vzorce 3 může být získána Friedel-Craftovou reakcí cyklického anhydridu obecného vzorce 4
(4) ve kterém n má výše uvedené významy pro sloučeninou obecného vzorce 5 obecný vzorec I, se
R, (5) ve kterém R3, R a X mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, v přítomnosti Lewisovy kyseliny; může se například pracovat v přítomnosti chloridu hlinitého v rozpouštědle, jakým je dichlormethan,
b) nebo přímo Friedel-Craftovou reakcí chloridu kyseliny obecného vzorce 6 • · · * · · · • · · · ·· ··
Cl-C (O) (CH2)n+1-COOR3 (6) ve kterém n má výše uvedené významy pro obecný vzorec I a R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, se sloučeninou obecného vzorce 5 v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jakou je například chlorid hlinitý.
Sloučeniny obecného vzorce 5 mohou být připraveny bromací, provedenou například působením N-bromsukcinimidu, sloučeniny obecného vzorce VI
ve kterém n má výše uvedené významy pro obecný vzorec I a R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být například připraveny z halogenovaného derivátu obecného vzorce VII
ve kterém Y znamená atom bromu nebo atom jodu, výhodně atom jodu, působením kyanidu, jakým je například kyanid draselný, v přítomnosti palladiového katalyzátoru. Pracuje • · · · • · · ♦ ♦ · • · · ·
se například v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)palladia a jodidu mědného v rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran.
Sloučeniny obecného vzorce VII mohou být připraveny způsobem, který je analogický se způsobem použitým pro přípravu sloučenin obecného vzorce III, totiž Fischerovou reakcí hydrazinu obecného vzorce 1 s aldehydem obecného vzorce 7
HC(O) (CH2)n+1-COOR3 (7) ve kterém n má výše uvedené významy pro obecný vzorec I a R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Použité kyseliny boronové obecného vzorce 2 jsou známými sloučeninami nebo jsou komerčně dostupnými sloučeninami.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu byly předmětem biologických studií. Jejich inhibiční účinek vůči chimiokinům 11-8 a Gro-alfa, byl stanoven následujícími testy in vivo:
IL-8 značený jodem 125 ([ 125I] -IL-8) (NEN, Les Ulis) má specifickou aktivitu blízkou 2,200 Ci/mmol. Lidský rekombinantní receptor CXCR2 byl exprimován v buňkách HEK 293 (ATCC, CRL-1573), K-562 (ATCC, CCL-243) nebo THP-1 (ATCC, TIB-202). Buňky HEK 293 se kultivují v kultivačním prostředí DMEM (Dulbecco modified eagle's medium) (GIBCO) • · ···· ···· «··· ·« · ·* · · · · ·· obsahující 4,5 g/1 glukózy, 10 % fetálního bovinního séra, % glutamaxu, 1 % neesenciálních aminokyselin, 1 mM pyrohroznanu sodného, 100 Ul/ml penicilinu a 100 pg/mg streptomycinu. Buňky K-562 a THP-1 se kultivují v kultivačním prostředí RPMI1640 (GIBCO) obsahujícím 10 % fetálního bovinního séra, 1 % neesenciálních aminokyselin, mM pyrohroznanu sodného, 100 Ul/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu. Buňky se použijí, když kultury dosáhnou 80% spoj ení.
Membrány se připraví podle dříve popsaného protokolu (Bastian et al., Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 393-399) s výjimkou homogenizačního pufru, který byl nahrazen fyziologickým roztokem pufrovaným na pH 8,0 a obsahujícím 20 mM látky Tris (tris (hydroxymethyl) aminomethan) , 1,2 mM síranu hořečnatého, 0,1 mM EDTA (kyselina ethylendiamintetraoctová) a 25 mM chloridu sodného. Konkurenční experimenty se provedou na 96 jamkové (1 ml) titrační plotně při teplotě místnosti a při finálním objemu 0,25 ml.
Membrány zředěné v roztoku 20 mM bis-trispropanu a 0,4 mM Tris-HCl pufrovaném na pH 8,0 a obsahujícím 1,2 mM síranu hořečnatého, 0,1 mM EDTA, 25 mM chloridu sodného a 0,uo -o lanky ChApó (i— [ (c.noiaincoprcpyw.> cimecny^amomoj — testované sloučeniny (od 100 μΜ do 0,01 mM) a 150 pM 125_ [ 1] -IL-8. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti
300 nM neznačeného IL-8. Po 60 minutách inkubace při teplotě místnosti se reakce přeruší rychlou filtrací za vakua pře filtr Whatman GF/C, který byl předběžně inkubován po dobu jedné hodiny při teplotě 4 °C v 1% (hm./obj.) roztoku polyethyleniminu a 0,5 % (hm./obj.) SAB (sérový bovinní albumin). Filtry se promyjí roztokem obsahujícím 25 • · · · • ·♦·♦ ·· · • » · ·· · · · · · • · · · · «··· ··· · · ·· ·· *· mM chloridu sodného, 1 mM síranu horečnatého, 0,5 mM EDTA a 10 mM Tris-HCL a pufrovaným na pH 7,4. Radioaktivita zadržená na filtrech se měří počítačem gama.
Testem vazby na celé buňky se rovněž stanoví afinity sloučenin popsaných v rámci vynálezu. Transfekované buňky
THP-1 nebo K-562 se suspendují v testovaném vazebném pufru
PBS (fosfátem pufrovaný fyziologický roztok) bez vápníku a hořčíku, obsahujícím 0,5 % (hm./obj.)SAB, pH 7,4 v množství
2,5 x 10 buněk/ml. Konkureční testy se provedou na 96 jamkové (1 ml) titrační plotně při finálním objemu 0,25 ml.
0,5 x 106 buněk se inkubuje s klesajícími koncentracemi testované sloučeniny (od 100 μΜ do 0,01 mM) a 150 pM 125 [ I] -IL-8. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 300 nM neznačeného chimiokinu. Po 90 minutách inkubace při teplotě 4 °C se reakce přeruší rychlou filtrací přes filtr Whatman GF/C předběžně inkubovaný po dobu jedné hodiny v 3% (hm./obj.) roztoku polyethyleniminu. Filtry se promyjí roztokem PBS pufrovaném na pH 7,4 a obsahujícím 0,5 M chloridu sodného. Radioaktivita zadržená na filtrech se změří počítačem gama.
Sloučeniny obecného vzorce I popsané v rámci vynálezu a testované při koncentraci 10 μΜ inhibují alespoň z 95 % vázou [ '-Ij -IL-8 na reoeptcr CaCRz.
B) Měření vápníkových proudů
V rámci tohoto testu byly vyhodnoceny účinky sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu na vápníkové proudy indukované IL-8 nebo Gro-alfa.
• * » ·
Buňky THP-1 exprimující rekombinantní receptory CXCR2, buňky U937 diferenciované 1% (obj./obj.) dimethylsulfoxidem (DMSO) nebo buňky Eol3 se inkubují v přítomnosti fluorescenčního indikátoru Fura-1 AM při koncentraci 5 μΜ po dobu jedné hodiny. Po této vsázkové periodě se buňky promyjí a suspendují v koncentraci 1 x 10 buněk/ml ve fyziologickém roztoku obsahujícím: 136 mM chloridu sodného, 4,7 nM chloridu sodného, 1,2 mM síranu hořečnatého, 1,6 mM chloridu vápenatého, 1,2 nM dihydrogenfosforečnanu draselné, 11 mM glukózy, 5 mM látky HEPES (N-[ 2-hydroxyethyl] piperazin-N -[ 2-ethansulfonová kyselina] ) . Buněčná suspenze (2 ml) se zavede do křemenné kyvety a měří se intenzita florescence při 510 nm za použití zařízení typu LS50B (Perkin-Elmer) po alternativních excitacích při 340 nm a 380 nm. Určí se poměr fluorescenčních intenzit po excitaci při 340 a 380 nm, načež se vypočte intracelulární z 2+ vápníková koncentrace [Ca ]i podle následujícího vzorce:
2+[ Ca ] i = Kd (R-Rmin) (Sf2/Sb2) (Rmax-R) ve kterém
Kd znamená afinitní konstantu komplexu vápníku,
Rmax znamená maximální fluorescenční
Fura-2 a intenzitu , Γ>, .¥ 2 ... , stanovenou po přidání
Rrcin znamená minimální poměr stanovený po přidání 10 mM EGTA (kyselina ethylenbis(oxyethylennitrilo) tetraoctová), které následuje po přídavku ioncforu, a
SF2/Sb2znamená poměr fluorescenčních hodnot při excitaci při 380 nm stanovených při Rmin resp. Rmax.
Po stabilizační periodě trvající 1 minutu, v průběhu které se stanoví bazální intracelulární vápníková koncentrace, se k buňkám přidá testovaná sloučenina nebo • « · » kontrolní vehikulum. Po inkubační periodě 2 minut, po dobu které se měří koncentrace vápníku, se buňky stimulují různými agonisty (IL-8 nebo Gro-alfa). Vápníková koncentrace se měří po dobu 2 minut.
Sloučeniny obecného vzorce I popsané v rámci vynálezu inhibují uvolňování vápníku indukované IL-8 nebo Gro-alfa.
Účinnost sloučenin podle vynálezu, prokázaná v průběhu uvedených biologických testů, spočívá ve významném antagonizující účinku interleukinu IL-8 a umožňuje zamýšlet použití těchto sloučenin v rámci odpovídající terapie.
Předmětem vynálezu jsou takto také sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty pro použití jako léčivo.
V rámci dalšího předmětu vynálezu vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo některé z jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo některého z jejich farmaceuticky přijatelných solvátů nebo hydrátů pro přípravu léčiva určeného pro preventivní nebo kurativní u 5'c.vc^1 - z z Rvi. s T ýcb ns.
aktivaci receptorů CXCR2 IL-8 a chimiokinů a rovněž charakterizovaných masivní invazí neutrofilů.
Z chorob, které mohou být léčeny podáním terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, lze uvést atopické dermatitidy, osteo-artritidu, revmanoidní artritidu, astma, chronické plicní obstrukce, akutní tísňový respirační syndrom, zánět tračníku, Crohnovu t « » <
nemoc, ulcerativni kolitidu, záchvat apoplexie, infarkt myokardu, septický šok, roztroušenou sklerózu, endotoxixký šok, lupénku, gram-negativní bakteriální sepsi, syndrom toxického šoku, fenomény srdeční, plicní nebo ledvinové ischemie a reperfuze, glomerulo-nefritidu, trombózu, reakce roubu proti hostiteli, Alzheimerovu chorobu, odmítnutí aloroubů, malárii, restenózu, angiogenezi, aterosklerózu, osteoporózu, gingivitidu, nefyziologické uvolňování kmenových buněk kostní dřeně, nemoci způsobené respiračními a hepatickými viry, meningitidu vascularitidy centrální nervové nádory centrální nervové soustavy, hemorragie, postchirurgická poranění, porodní bolesti, kašel, pneumonii, přecitlivělost, indukovanou krystaly, artritidu Lymovy nemoci, progresivní ossifiantní fibrodysokazii, akutní nebo chronické pankreatitídy, akutní alkoholové hepatitidy, enterokolitidy, chromnické sinusitidy, polymyosity, vaskularity, akné, gastrické a vředy, celiakii, oesofagitidy, glossitidy, obstrukce, pulmonární hyperaktivity, bronchiolitidy vedoucí k pneumoniím, bronchiolitidy, proliferační bronchiolitidy, chronické bronchitidy, dusnost, emfysem, hyperkapnii, hypoxii, chirurgické zmenšení objemu plic, fibrózu, pulmonární hypertenzi, hypertrofii viry, virem herpes encefalický herpes, soustavy, úrazy mozku, subarachnoidní mukoviscidózu, intersticiální svědění, artritidu nekrozuj ící uveitidy, duodenální pulmonární hypoxemii, pulmonární pravé srdeční komory, V θ Π C j_ J_ 3. C * i Θ “ C θ 1? Γ U. Z ΪΊ ± > 3.27 KO idÓ Z U f :ánět prúdušinek, nemoci spojené s patologickou angiogenezi, jako rakovina, proliferace nádorových buněk a tvorba metastáz, například melanomu, a cerebrální ischemii.
Vynález se tedy týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo některého z jejích farmaceuticky přijatelných solvátů ft« » · » nebo hydrátů pro přípravu léčiva určeného pro preventivní nebo kurativní léčení atopických dermatitid, osteoartritidy, revmatoidní artritidy, astmatu, chronických obstrukcí plic, akutního tísňového respiračního syndromu, zánětu tračníku, Crohnovy nemoci, ulcerativní kolitidy, mrtvičného záchvatu, infarktu myokardu, septického šoku, roztroušené sklerózy, endotoxického šoku, lupénky, gram-negativní bakteriální sepse, syndromu toxického šoku, fenoménů srdeční, plicní nebo ledvinové ischemie a reperfuze, glomerulo-nefritidy, trombózy, reakce roubu proti hostiteli, Alzheimerovy choroby, odmítnutí aloroubů, malárie, restenózy, angiogeneze, atheroskleržy, osteoporózy, gingivitidy, nefyziologického uvolnění kmenových buněk kostní dřeně a chorob způsobených respiračními viry, viry herpes a hepatickými viry.
Sloučeniny obecného vzorce I musí být podávány v množství, které je dostatečné pro antagonizování IL-8 tím, že se konkurečním způsobem váží na receptory IL-8. Dávka účinné látky závisí na způsobu podání a na typu léčené patologie a obecně se pohybuje mezi 0,01 a 10 mg/kg. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž sdruženy s jinou účinnou látkou.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu budou v rámci jejich terapeutického použití podávány v různých formách v kombinaci s běžně používanými farmaceutickými pomocnými látkami.
Takto jsou předmětem vynálezu rovněž farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo některou z jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo některý z jejích farmaceuticky přijatelných solvátů nebo • · · · * ·· ······ • · ···· · · · • · · · · · · · · · · ft· ·· hydrátů a farmaceuticky přijatelné vehikulum, farmaceuticky přijatelný nosič nebo farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
Použitou formulací bude moci být orální forma, jako například želatinové tobolky nebo tablety obsahují účinnou látku v práškové nebo mikronizované formě, sirup nebo roztok obsahující účinnou látku ve formě roztoku, suspenze, emulze nebo mikroemulze.
Formulace může mít rovněž formu aplikovatelnou topicky, jakou je například krém nebo lotion nebo transdermální prostředek, například adhezní náplast’. Účinná látka může být rovněž formulována pro podánní subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní injekcí.
V následující části popisu bude vynález blíže popsán pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části. Zpratky uvedené v těchto příkladech mají následující významy;
s = singiet, d = dubleu, t = triplet, quat= kvadruplet a q = kvintuplet.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Methylester kyseliny 4-fluor-s-oxobenzenhexanové sloučenina IV.1 teplotu -5 C, fluorbenzenu
Připraví se suspenze 2,59 g chloridu hlinitého ve 4 ml dichlormethanu. Takto získaná suspenze se ochladí na načež se k ní postupně přidá směs 0,97 ml a 1,31 ml methylesteru kyseliny
6-chlor-6-oxohexanové ve 3 ml dichlormethanu a získaná směs se udržuje na teplotě mezi -4 a -7 °C. Teplota reakční směsi se potom ponechá vystoupit až na 20 °C, načež se směs po 15 hodinách hydrolyzuje okyselenou ledovou vodou. Reakční směs se potom extrahuje dichlormethanem a získaná organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Takto se získají 2 g surového produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí petroletheru a octanu ethylnatého v objemovém poměru 96:4. Získá se 1,26 g požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 63 %;
teplota tání: 58 až 59 °C.
Za použití stejného pracovního postupu se připraví následující sloučeniny:
methylester kyseliny 3,4-dichlor-s-oxobenzenhexanové (sloučenina IV.2) teplota tání: 41 až 44 °C;
methylester kyseliny 3,4-difluor-s-oxobenzenhexanové (sloučenina IV.3) teplota tání: 41 až 43 °C;
methylester kyseliny 4-chlor-3-ethyl-s-oxobenzenhexanové (sloučenina IV.4).
Příprava 2
Ethylester kyseliny 3,4-dichlor-ó-oxobenzenpentanové (sloučenina IV.5)
Připraví se suspenze 5 g kyseliny
3,4-dichlor-6-oxobenzenpentanové v 60 ml ethanolu, načež se k této suspenzi přidá 1 ml koncentrované kyseliny sírové. Takto získaná směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Reakčni směs se potom zahustí za sníženého tlaku a potom vyjme diethyletherem. Tato organická fáze se promyje vodou a potom zředěným roztokem hydroxidu sodného a potom zase vodou. Po vysušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá 2,6 g požadovaného produktu ve formě kaštanově hnědého oleje.
V vf- pr *7 o 1< - Δ 7 % ;
ΧΗ -nukleární. mag: netickorezonanční
(3 00 MHz, CD' Tl3)
8, 05 (d,J=1,5 Hz, 1H) ;
7, 80 (dd,J=1, 5 Hz ,J=8,1 Hz,1H);
7, 56 (d,J=8,1 Hz, 1H) ;
4, 13 (q,J=7,4 Hz, 2H) ;
3, 02 (t, J= 6, 6 Hz, 2H) ;
2, 42 (t,J= 6,6 Hz, 2H) ;
2, 05 (q,J=6,6 Hz, 2H) ;
1 — f 25 (t,J=7,4 Hz, 3H) .
spektrum:
• · · ·
Příprava 3
Methylester kyseliny 4-chlor-3-methoxy-s-oxobenzenhexanové (sloučenina IV.6)
a) Ethylester kyseliny a-acetyl-4-chlor-3-methoxy-p-oxobenzenpropanové
K 500 μΐ ethanolu a 48 μΐ tetrachlormethanu se přidá 237 mg hořčíku a potom 4 ml toluenu, 1 ml ethanolu a 920 μΐ ethylacetoacetátu. Reakční směs se míchá až do vymizení hořčíku. Reakční směs se potom ochladí na teplotu -5 °C, načež se k ní přidají 2 g (4-chlor-3-methoxy)benzylchloridu v 1 ml toluenu. Po 2 hodinách a 30 minutách míchání při uvedené teplotě se reakční směs zahřívá po dobu 50 minut na teplotu 50 °C. Potom se přidá směs ledu a kyseliny sulfonové. Po extrakci toluenem se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku.
b) Ethylester kyseliny 4-chlor-3-methoxy-3~oxobenzenpropanové
K 2,2 g sloučeniny získané ve stupni a) se postupně přidá 2 95 mg hydroxidu sodného v 10 ml vody, 7 87 mg chloridu amonného a 1 ml hydroxidu amonného. Reakční směs se potom zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 50 °C, po dobu jedné hodiny a 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem a na teplotu místnosti po dobu 48 hodin. Po extrakci ethylacetátem se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Přidá se několik kapek ethylacetátu za účelem opětovného rozpuštění sraženiny, načež se přidá petrolether. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
c) Diethylester kyseliny 2-(4-chlor-3-methoxybenzoyl)hexanové
Zbytek získaný ve stupni b) se po kapkách přidá k roztoku ethoxidu sodného získaného z 206 mg sodíku ve 4 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut, načež se ochladí na teplotu 40 °C a při této teplotě se k reakční směsi přidá 1,28 ml ethyl-4-brombutyrátu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a 30 minut. Po vychladnutí na teplotu místnosti se reakční směs zfiltruje a promyje ethanolem. Po extrakci ethylacetátem se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatografíčky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru nejdříve 95:5 a potom 9:1.
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13)
7,48(d,lH);
7,43 (dd,lH);
/, _ 6 ( Cl , r η, r ί, (γ,χγ:) ;
4,05(quat,2H);
4,01(quat,2H);
3,87(s,3H);
2,26(t,2H);
1, 94(m,2H);
1,58(m,2H) ;
1,14(t,3H);
1,08(t,3K) .
* ·
d) Kyselina 4-chlor-3-hydroxy-s-oxobenzenhexanová
K 2,3 ml kyseliny bromovodíkove se přidá 390 mg sloučeniny získané ve stupni c) . Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po vychladnutí na teplotu místnosti a extrakci ethylacetátem se organická fáze promyje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se okyselí až na pH = 1 IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a potom zahustí za sníženého tlaku.
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13)
7,50(m,3H);
2,58(m,2H);
2,25(m,2H);
1,55(m,4H).
e) Sloučenina IV.6 ; j-Zucenrn’ .srané
CL) , jg uhličitanu draselného, 110 μΐ dimethylsulfátu ve 2 ml acetonu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Po filtraci se rozpouštědla odpaří. Po extrakci diethyletherem se rozpouštědla znovu odpaří. Zbytek po odpaření se rozpustí v ethylacetátu a k získanému roztoku se přidá několik kapek petroletheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří.
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13)
7,54(d,1H); 7,46(m,2H); 3,97(s,3H); 3, 67(s,3H) ; 2,98(t,2H) ; 2,39(t,2H) ; 1,75(m,4H).
Příprava 4
Methylester kyseliny 5-brom-2-(3,4-dichlorfenyl)-lH-indol3-butanové (sloučenina III.1)
Připraví se směs 1,5 g sloučeniny IV. 2, 1,74 g
4-bromfenylhydrazinhydrochloridu a 071 g chloridu zinečnatého v 10 ml kyseliny octové. Tato směs se zahřeje na teplotu 65 až 70 °C a při této teplotě se míchá po dobu 5 hodin. Po ochlazení se přidá 15 ml vody a 20 ml octanu ethylnatého, načež se reakční směs zfiltruje. Filtrát se dvakrát extrahuje20 ml ethylacetátu. Získaná organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědel za sníženého tlaku. Získá se 1,55 g béžové zbarveného produktu.
Stejným pracovním postupem se připraví následující sloučeniny:
methylester kyseliny 2-(3,4-difluorfenyl)-5-jod-lH-indol-3butanové (sloučenina III.2) teplota tání: 118 až 120 °C;
methylester kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-5-j od-lfí-indol-3-butanové (sloučenina III.3) teplota tání: 160 až 165 °C;
methylester kyseliny 5-brom-2-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-butanové (sloučenina III.4) teplota tání: 96 až 98 °C;
ethylester kyseliny 2-(3,4-dichlorfenyl)-5-jod-lH-indol-3propanové (sloučenina III,5) teplota tání: 135 až 138 °C;
methylester kyseliny 2-(5-chlor-2-thienyl)-5-jod-lH-indol3-butanové (sloučenina III.6)
1— n
ú.Sfij. ΓιλctCj-LC j_CC íLCíí_u SK Lim I í X Q f! IVTUry ryvfCQ \
11,50(s,1H);
7,92(d,1H);
7,37(dd,1H);
7,33(d,lH);
7,24(d,lH);
7,18(d,1H);
3,5 8 (s, 3 H) ;
2,85(t,2H);
2,39(t,2H); 1,82(q,2H);
methylester kyseliny 2-(4-chlor-3-ethylfenyl)-5-jod-lHindol-3-butanové (sloučenina III.7) 1H-nukleární magnetickorezonančni spektrum: (300 MHz, CDC13)
7,97(s,lH);
7,87(d,lH);
7,39(dd,ÍH);
7,36(d,lH);
7,33(d,ÍH);
7,23(dd,ÍH);
7,08(d,ÍH);
3,55(s,3H);
2,75(m,4H);
2,27 (t,2H); l,93(q,2H);
1,22(t,3H);
methylester kyseliny 2-(4-chlor-3-methoxyfenyl)-5-jod-lHindol-3-butanové (sloučenina III.8) 1H-nukleární magnetickorezonančni spektrum: (300 MHz, DMSO)
11,4(s,lH);
7,95(s,lH);
7,55(d,ÍH);
7,38(dd,lH);
7,32(d,ÍH);
7,24(d,lH);
7,21(dd,1H);
3, 95(s,3H);
3,58(s,3H);
2,85(t,2H);
2,40(t,2H);
1,85(m,2H).
Příprava 5
Methylester kyseliny 2-(3,4-dichlorfenyl)-5-kyano-lH-indol3-butanové (sloučenina II.1)
Připraví se směs 1,6 g sloučeniny III. 1, 2,66 g kyanidu mědného a 7 ml N-methyl-2-pyrrolidonu a tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom ochladí, načež se k ní přidá voda. Směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut, načež se k ní přidá 20 ml ethylendiaminu. Reakční směs se potom dvakrát extrahuje 40 ml toluenu a sloučené organické fáze se třikrát promyjí vždy 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a potom vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se rozpustí v ethylacetátu, načež se k získanému roztoku přidá několik kapek cyklohexanu. Požadovaný produkt se zfiltruje za sníženého tlaku, teplota tání: 158 až 160 °C.
Stejným pracovním postupem se připraví následující sloučeniny:
• · · · ··· ·· · · · · methylester kyseliny 5-kyano-2-(3,4-difluorfenyl)-lH-indol3-butanové (sloučenina II.2) 1H-nukleárni magnetickorezonančni spektrum:
(300 MHz, CDC13)
8,3(s,lH);
7,99(s,lH);
7,45(dd,lH);
7,42(d,lH);
7,36(m,1H);
7,28(m,2H);
3,65(s,3H);
2,88(t,2H);
2,37(t,2H);
2,00(q,2H);
methylester kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-5-kyano-lH-indol-3butanové (sloučenina II.3) teplota táni: 135 až 137 °C;
Ethylester kyseliny 5-kyano-2-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-butanové (sloučenina II.4)
H-nukleární magnetickorezonančni spektrum: (300 MHz, CDC13)
7,98(s,lH);
7,53(m,2H);
7,42(m,2H);
7,19(m,2H);
3,60(s,3H);
2,88(t,2H);
2,36(t,2H);
2,00(q,2H);
ethylester kyseliny 5-kyano-2-(3,4-dichlorfenyl)-lH-indol3-propanové (sloučenina II.5) teplota táni: 148 až 151 °C;
methylester kyseliny 2-(5-chlor-2-thienyl)-5-kyano-lHindol-3-butanové (sloučenina II.6) teplota táni: 143 až 144 °C;
methylester kyseliny 2-(4-chlor-3-ethylfenyl)-5-kyano-lHindol-3-butanové (sloučenina II.7)
H-nukleární magnetickcrezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO)
11,90(s,lH);
8,17(s,1H);
7,61(d,lH);
7,57(d,1H);
7,50(m,3H);
3,55(s,3H);
2,88(t,2H); z., > (q z z. u, z u; ;
2,40(t, 27;
1,86(q,2 H) ;
1,25(t,3H) .
Příprava 6
Methylester kyseliny 5-jod-lH-indol-3-butanové (sloučenina VII.1)
Sloučenina VII.1 se připraví z 4-jodfenylhydrazinu a methylesteru kyseliny 6-oxohexanové postupem, který je analogický s postupem popsaným v přípravě 4.
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO)
10,95 (s,1H);
7,8 5 (s, 1H) ;
7,32(dd,1H);
7,19(d,lH);
7,13(d,lH);
3,59(s,3H);
2,66(t,2H);
2,35(t,2H);
1,85(q,2H) .
Příprava 7
Methylester kyseliny 5-kvano-lH-indol-3-butanové (sloučenina VI.1)
Směs 1,586 sloučeniny VII.1, 602 mg kyanidu ur.ťf.o, co oocrcu mec.ru letrakis(trif;
nvlfosfin)palladia v 6 ml tetrahydrofuranu se zahřívá míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Potom se znovu po 2 hodinách a 6 hodinách míchání přidá 88 mg jodidu mědného a 2 67 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia. Po vychladnutí na teplotu místnosti se přidá 200 ml ethylacetátu a směs se zfiltruje přes celit. Organická fáze se dvakrát promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za • · • · ···« · · · • · · · · · · · · ·· ·· ·· použití eluční soustavy tvořené směsí petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3.
Teplota tání: 75 až 76 °C.
Příprava 8
Methylester kyseliny 2-brom-5-kyano-lH-indol-3-butanové (sloučenina V.l)
Připraví se roztok 3 g sloučeniny VI. 1 ve 125 ml tetrachlormethanu a k tomuto roztoku se přidá 2,56 g N-brom sukcinimidu. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, načež se ochladí na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá 200 ml ethylacetátu a 200 ml teplé vody. Organická fáze se promyje teplou vodou a potom vysuší nad síranen hořečnatým. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme petroletherem a dichlormethanem. Po odehnání petroletheru se vyloučená sraženina odfiltruje a promyje toluenem. Filtrát se odpaří a získaný zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 8:2.
Teplota tání: 105 až 106 °C.
Příprava 9
Methylester kyseliny 2-(4-chior-3-methylfenyl)-5-kyano-lHindol-3-butanové (sloučenina II.8)
Připraví se roztok 73 mg sloučeniny V.l a 58 mg kyseliny 4-chlor-3-methyifenylboronové ve 4,7 ml methanolu a 4,7 ml toluenu. Potom se za míchání přidá 29 mg chloridu lithného, 13 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia a 0,57 ml IM roztoku uhličitanu sodného. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Zbylý pevný podíl se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 85:15.
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO)
11,80(s,1H);
8,17 (s,lH);
7,65(s,1H);
7,58(d,1H);
7,48(m,3H);
3,55(s,3H);
2,88(t,2H);
2,38(t,2H);
1,89(q,2H).
Analogickými pracovním postupem se připraví následující sloučeniny:
methylester kyseliny 5-kyano-2-(4-fluor-3-methylfenyl)-1Hondol-3-butanové (sloučenina II.9) 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO)
11,88 (s,1H);
8,13 (S,1H);
7,58(d,1H); 7,54(m,3H); 7,31(m,1H); 3,58 (s,3H); 2,88(t,2H); 2,38 (t,2H); 1,86(q,2H);
methylester kyseliny 2-[ 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl] -5lyano-lH-indol-3-butanové (sloučenina II.10);
methylester kyseliny 2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-5-kyano-lHindol-3-butanové (sloučenina II.11) 1H-nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO)
11,90 (s,1H);
8,2 0(s,1H) ;
7,85(d,1H);
7,66(m,1H);
7,61(d,1H);
7,49(m,2H);
3,55(s,3 H) ;
2,88(u,2H);
2,40(t,2H);
1,85(q,2H);
methylester kyseliny 2-(4-chlor-3-fluorfenyl)-5-kyano-lHindol-3-butanové (sloučenina 11,12) • ·
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO)
11,93(s,1H);
8,21(s,1H);
7,76(d,lH);
7,68dd,1H);
7,50(m,3H);
3,55 (s,3H);
2,90(t,2H);
2,39(t,2H);
1,84(q,2H);
methylester kyseliny 2-(4-nitrofenyl)-5-kyano-lH-indol-3butanové (sloučenina 11.13) 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13)
12,10 (s,1H);
8,38(d,2H);
8,27(s,1H);
7,95(d,2H);
7,54(m,2H);
3,5 6(s, 3H);
2,95(t,2H);
2,42 (t,2H) ;1,88(q,2H);
methylester kyseliny 2-(4-kyanofenyl)-5-kyano-lH-indol-3butanové (sloučenina 11.14) teplota tání: 149 až 151 °C;
« · ·< ·» 99 • * · · * · • » · · · · t t, · • « « · • «··· *·«· ·>· » · ·« · «i methylester kyseliny 2-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-5-kyanoIH-inool-3-butanové (sloučenina 11.15) teplota tání: 142 až 143 °C.
Příprava 10
Methylester kyseliny 2-(4-chlor-3-methoxyfenyl)-5-kyano-lHíndol-3-butanové (sloučenina 11.16)
Sloučenina 11.16 se připraví ze sloučeniny III. 8 postupem, který je analogický s postupem popsaným v přípravě 7.
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO)
11,90(s,1H);
8,19(s,lH);
7,58(d,1H);
7,52(d,1H);
7,48(dd,1H);
7,35(dd,1H);
7,24(dd,1H);
G Q < ~ 73 ' * «.
( ut Z ,
3,57(s,3H);
2,91(t,2H);
2,40(t,2H);
1,88(m,2H).
Příklad 1 • t ··« · ··*· ·»« » · · 1 • · ··
Kyselina 2-(3,4-dichlorfenyl)-5-kyano-lH-indol-3-butanová
Připraví se směs 80 mg sloučeniny II.1 ve 3 ml dioxanu. K této směsi se přidá 1 ml IN roztoku hydroxidu sodného ve vodě a reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a třiceti minut. Rozpouštědlo se potom odstraní za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se vyjme 3 ml vody. Získaný roztok se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou až k dosažení pH = 1.
Vyloučená sraženina se oddělí filtrací a přečistí chromatografíčky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1.
Teplota tání: 190 až 195 °C.
Analogickým postupem se získají sloučeniny z příkladů 2 až 16 uvedené v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Přiklad A n T.t.(°C)
2 c A Έ 3 223-224
3 0 ^Cl 3 225-230
4 0 3 167-169
e J - xa x- r; 2 198-200
6 O01 3 204-206
7 AČ 3 196-198
8 3 179-180
• ·

Claims (12)

1. Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
X znamená dvojnou vazbu -C=C- nebo atom síry,
R2 a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu a n znamená 2 nebo 3, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce Ia (Ia) ve kterém Rx, R2 a n mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
3. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce Ib (Ib) ve kterém Rx, R2 a n mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
4. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3, ve kterých Rj· a R2 nezávisle jeden na druihém znamenají atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu.
5. Sloučeniny podle nároku 4, ve kterých R. a R„ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom chloru, atom fluoru nebo methylovou skupinu.
6. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, ve kterých n znamená 3.
7. Sloučeniny podle některého z nároků 1 R znamená atom chloru nebo atom fluoru.
8. Estery obecného vzorce II až 6, ve kterých (II) ve kterém RlZ R2, X a n mají významy uvedené pro obecný vzorec I a R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7 pro použití jako léčivo.
10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 7 a farmaceuticky přijatelné vehikulum, farmaceuticky přijatelný nosič nebo farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku
11. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 pro přípravu léčiva určeného pro preventivní nebo kurativní léčení nemocí závislých na aktivaci receptoru CXCR2 interleukinu-8 a chimiokinů stejné skupiny.
12. Použití podle nároku 11 pro přípravu léčiva určeného pro preventivní nebo kurativní léčení atopických dermatitid, osteo-artritidy, revmatoidní artritidy, astmatu, chronických obstrukci plic, akutního tísňového respiračního syndromu, zánětu tračníku, Crohnovy nemoci, ulcerativní kolitidy, myokardu, septickaho mrtvičného záchvatu, infarktu šoku, roztroušené sklerózy, endotoxíckého šoku, lupénky, gram-negativní bakteriální sepse, syndromu toxického šoku, fenoménů srdeční, plicní nebo ledvinové ischemie a reperfuze, glomerulo-nefritidy, trombózy, reakce roubu proti hostiteli, Alzheimerovy choroby, odmítnutí aloroubů, malárie, restenózy, angiogeneze, atherosklerózy, osteoporózy, gingivitid, nefyziologického uvolňování kmenových buněk kostní dřeně a nemocí způsobených respiračními viry, virem herpes a hepatickými viry.
CZ20032260A 2001-05-17 2002-05-16 Nové deriváty 5-kyano-1H-indolových antagonistů receptorů interleukinu-8 CZ20032260A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0106506A FR2824826B1 (fr) 2001-05-17 2001-05-17 Nouveaux derives de 5-cyano-1h-indole antagonistes des recepteurs de l'interleukine-8

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032260A3 true CZ20032260A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=8863389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032260A CZ20032260A3 (cs) 2001-05-17 2002-05-16 Nové deriváty 5-kyano-1H-indolových antagonistů receptorů interleukinu-8

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20050100902A1 (cs)
EP (1) EP1390348A1 (cs)
JP (1) JP2004534034A (cs)
KR (1) KR20030094255A (cs)
CN (1) CN1496348A (cs)
BR (1) BR0207438A (cs)
CA (1) CA2447184A1 (cs)
CZ (1) CZ20032260A3 (cs)
FR (1) FR2824826B1 (cs)
WO (1) WO2002092568A1 (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0422057D0 (en) * 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0515025D0 (en) * 2005-07-21 2005-08-31 Novartis Ag Organic compounds
EP3897833A1 (en) 2018-12-17 2021-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and methods of using same
JP7668804B2 (ja) 2020-01-29 2025-04-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｐｏｌ１の阻害剤およびこれを使用する方法
KR20220151634A (ko) 2020-03-06 2022-11-15 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Apol-1 의존성 국소 분절성 사구체경화증을 치료하는 방법
AU2021286728A1 (en) 2020-06-12 2023-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of APOL1 and use of the same
CN115867532A (zh) * 2020-06-12 2023-03-28 弗特克斯药品有限公司 Apol1的抑制剂及其用途
PE20231106A1 (es) 2020-08-26 2023-07-19 Vertex Pharma Inhibidores de apol1 y metodos para usar los mismos

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4514496A (en) * 1994-12-13 1996-07-03 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
GB9905010D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2801585B1 (fr) * 1999-11-25 2002-02-15 Fournier Ind & Sante Nouveaux antagonistes des recepteurs de l'ii-8

Also Published As

Publication number Publication date
CN1496348A (zh) 2004-05-12
US20050100902A1 (en) 2005-05-12
WO2002092568A1 (fr) 2002-11-21
FR2824826B1 (fr) 2003-11-07
CA2447184A1 (fr) 2002-11-21
KR20030094255A (ko) 2003-12-11
JP2004534034A (ja) 2004-11-11
FR2824826A1 (fr) 2002-11-22
BR0207438A (pt) 2004-08-10
EP1390348A1 (fr) 2004-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5306344B2 (ja) 炎症の治療のためのｃｃｒ２モジュレーターとしての縮合ヘテロアリールピリジルおよびフェニルベンゼンスルホンアミド
EP1885722B1 (en) Quinoline derivatives as ep4 antagonists
US20100016371A1 (en) Indole Compounds
FR2824827A1 (fr) Nouveaux derives de 5-phenyl-1h-indole antagoniste des recepteurs de l&#39;interleukine-8
JP2009541241A (ja) オキソ置換イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン、その調製方法、及び医薬としての使用
US20100004240A1 (en) Indole Compounds
JP2008525363A (ja) プロスタグランジン媒介疾患治療のためのピリジン化合物
EP1534687B1 (en) 2-phenylamino-4-trifluoromethyl-5-(benzyl- or pyridin-4-ylmethyl)carbamoylpyrimidine derivatives as selective cb2 cannabinoid receptor modulators
EP1232144B1 (fr) Antagonistes des recepteurs de l&#39;il-8
JP2024112971A (ja) レチノイン酸受容体関連（ｒａｒ）オーファン核内受容体（ｒｏｒｓ）の４，５，６，７－テトラヒドロ－ｌ－ベンゾチオフェンモジュレーター
CZ20032260A3 (cs) Nové deriváty 5-kyano-1H-indolových antagonistů receptorů interleukinu-8
US20090281152A1 (en) Indole Compounds Having Affinity to the EP1 Receptor
US20090163521A1 (en) Novel Pyrazolopyrimidinone Derivatives
KR100863138B1 (ko) β-아미노알콜 유도체를 포함하는 ＴＮＦ-α 매개성 질환의예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20080055756A (ko) β-아미노알콜 유도체를 포함하는 ＴＮＦ-α 매개성 질환의예방 또는 치료용 약학 조성물