CA2447184A1 - Derives de 5-cyano-1h-indole antagonistes des recepteurs de l'interleukine-8 - Google Patents
Derives de 5-cyano-1h-indole antagonistes des recepteurs de l'interleukine-8 Download PDFInfo
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Abstract
La présente invention concerne les dérivés de 5-cyano-1H-indole de formule (I): dans laquelle R1, R2, X et n sont tels que définis à la revendication 1 , ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi que leur utilisation pour la préparation de médicaments destinés au traitement préventif ou curatif des maladies dépendantes de l'activation du récepteur CXCR2 de l'interleukine-8 et des chimiokines de la même famille.
Description
L'INTERLEUKINE-8 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 5-cyano-IH-indole, les compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi que leur utilisation pour la préparation de médicaments destinés à traïter les maladies dépendantes des récepteurs de l'interleukine-8.
L'IL-8 (Interleukine-8) est une protéine de 72 acides aminés appartenant à la superfamille de protéines capables d'attirer les leucocytes, aussi qualifiées de cytokines C-X-C ou C-C cytokines intercrines ou plus récemment de chimiokines (Oppenheim et al., Amnu. Rev hzzmuzzol., 1991, 9, 617-648). Différents noms ont été
attribués à l'interleukine-8 tels que NAP-1 (de l'anglais "neutrophil activating peptide-1"), NAF (de l'anglais "neutrophil activating factor") et "T-cell lymphocyte chemotactic factor". De nombreux membres de la famille des chimiokines ont été
décrits comme étant impliqués dans les processus inflammatoires et dans la IS migration des leucocytes. La famille des chimiokines est composée de deux sous famïlles distinctes : les alpha- et les béta-chimiokines. Les alpha-chimiokines, comme l'IL-8, le NAP-2 (de l'anglais "Neutrophil activating peptide-2 "), le MGSA/Gro, ou Gro-alpha (de l'anglais "melanoma growth stimulatory activity"), et l'ENA-78 (de l'anglais "Epithelial cell derived neutrophil activating protein 78 "), ont toutes des effets sur l'attraction et l'activation des leucocytes et plus particulièrement des neutrophiles. Cette sous-famille inclut aussi le PF-4 (de l'anglais "Platelet Factor-4"), la béta-thromboglobuline et le CTAPIII (de l' anglais "connective tissue activating protein III "), qui eux n'ont pas d'effet sur les neutrophiles.
L'IL-8 a été originellement identifiée par ses capacités à attirer et activer les leucocytes polymorphonucléaires (neutrophiles). Plus récemment, il a été
montré que l'expression d'IL-8 était rapidement induite dans différents tissus ou cellules comme les macrophages, les fibroblastes, les cellules endothéliales et épithéliales et même les neutrophiles, en réponse à des cytokines pro-inflammatoires comme l'IL,-1 alpha ou béta ou le TNF alpha (de l'anglais "Tumor necrosis factor") ou d'autres agents pro-inflammatoires comme le LPS (de l'anglais "Lipopolysacharid ") (Van Damme J., hZter-leuki~z-8 and related claenzotactic cytokines ; 1994 ; Tlze Cytokines Handlaook,
L'IL-8 (Interleukine-8) est une protéine de 72 acides aminés appartenant à la superfamille de protéines capables d'attirer les leucocytes, aussi qualifiées de cytokines C-X-C ou C-C cytokines intercrines ou plus récemment de chimiokines (Oppenheim et al., Amnu. Rev hzzmuzzol., 1991, 9, 617-648). Différents noms ont été
attribués à l'interleukine-8 tels que NAP-1 (de l'anglais "neutrophil activating peptide-1"), NAF (de l'anglais "neutrophil activating factor") et "T-cell lymphocyte chemotactic factor". De nombreux membres de la famille des chimiokines ont été
décrits comme étant impliqués dans les processus inflammatoires et dans la IS migration des leucocytes. La famille des chimiokines est composée de deux sous famïlles distinctes : les alpha- et les béta-chimiokines. Les alpha-chimiokines, comme l'IL-8, le NAP-2 (de l'anglais "Neutrophil activating peptide-2 "), le MGSA/Gro, ou Gro-alpha (de l'anglais "melanoma growth stimulatory activity"), et l'ENA-78 (de l'anglais "Epithelial cell derived neutrophil activating protein 78 "), ont toutes des effets sur l'attraction et l'activation des leucocytes et plus particulièrement des neutrophiles. Cette sous-famille inclut aussi le PF-4 (de l'anglais "Platelet Factor-4"), la béta-thromboglobuline et le CTAPIII (de l' anglais "connective tissue activating protein III "), qui eux n'ont pas d'effet sur les neutrophiles.
L'IL-8 a été originellement identifiée par ses capacités à attirer et activer les leucocytes polymorphonucléaires (neutrophiles). Plus récemment, il a été
montré que l'expression d'IL-8 était rapidement induite dans différents tissus ou cellules comme les macrophages, les fibroblastes, les cellules endothéliales et épithéliales et même les neutrophiles, en réponse à des cytokines pro-inflammatoires comme l'IL,-1 alpha ou béta ou le TNF alpha (de l'anglais "Tumor necrosis factor") ou d'autres agents pro-inflammatoires comme le LPS (de l'anglais "Lipopolysacharid ") (Van Damme J., hZter-leuki~z-8 and related claenzotactic cytokines ; 1994 ; Tlze Cytokines Handlaook,
2 2ème Ed. A.W. Thomson éditeur, Academic Press, London, pp : 185-208). De plus, certaines données de la littérature ont mis en évidence des taux systémiques d'IL-8 élevés dans certaines pathologies inflammatoires impliquant les neutrophiles, suggérant que l' IL-8 et d' autres chimiokines de la même famille, peuvent , être des médiateurs fondamentaux de l'activation des neutrophiles (Van Damme, hzterleukin-8 and related c7zeszzotactic cytokines ; 1994 ; The Cytokirces Ha~zdbook, Sème ~d. A.W.
Thomson éditeur, Academic Press, London, pp : 271-311).
Le Gro-alpha, le Gro-béta, le Gro-gamma et le NAP-2 appartiennent à la famille des chimiokines et, comme l'IL-8 , ces protéines ont également été
dénommées par différents termes. Ainsi, les Gro-alpha, béta et gamma. ont été
appelés respectivement MGSA (de l'anglais "Melanoma Growth Stünulatory Activity") a, b et g (Richmond and Thomas, J. Cell Physiol., 1986, 129, 375-384 ;
Cheng et al., J. hzzrnufzol., 1992, 148, 451-456). Toutes ces chimiokines appartiennent au groupe des alpha-chimiokines qui possèdent un motif ELR
1~5 (Aspartate-Leucine-Arginate) en amont du motif CXC caractéristique de; ce sous groupe. Ces chimiokines se lient toutes au récepteur de type 2 ou CXCR2. ' Deux récepteurs de l'IL-8 appartenant à la famille des récepteurs à sept domaines trans-membranaires couplés aux protéines G ont été caractérisés ei clonés le récepteur de l'IL-8 de type A (IL-8RA) ou CXCR1 qui lie avec une forts affinité
I
1'1L-8 et le GCP-2 (de l'anglais «granulocyte chemoattractant protein 2.»), et le récepteur de 1'1L,-8 de type B (IL-8RB) ou CXCR2 qui a comme ligands spécifiques 1'1L-8, le GCP-2, le Gro-alpha, le Gro-béta, le Gro-gamma et le NAP-2 (Ponâth, Exp.
OpiTZ. Invest. Drugs, 1998, 7, 1-18). Ces deux récepteurs possèdent une homblogie de séquence en acides aminés de 77%. De nombreuses publications ont mis en ëvidence des taux anormalement élevés d'IL-8 dans la polyarthrite rhumatoïde, ' le choc septique, l'asthme, la mucoviscidose, l'infarctus du myocarde, et le psoriasïs (Baggiolini et al., FEBS Lett., 1992, 307, 97-101 ; Mille and Krangel., Crit.
Rev.
Imnzunol., 1992, 12, 17-46 ; Oppenheim et al., A~z~zu. Rev. hzzmmzol., 1991;, 9 ,617-648 ; Seitz et al., J. Clin. hzvest., 1991, 87, 463-469 ; Miller et al., Anz.
Rev. Resp.
Dis., 1992, 146, 427-432 ; Donnelly et al., Lancet, 1993, 341, 643-647). L'IL-semble être impliquée dans les phénomènes d'ischémie-reperfusion du poumon
Thomson éditeur, Academic Press, London, pp : 271-311).
Le Gro-alpha, le Gro-béta, le Gro-gamma et le NAP-2 appartiennent à la famille des chimiokines et, comme l'IL-8 , ces protéines ont également été
dénommées par différents termes. Ainsi, les Gro-alpha, béta et gamma. ont été
appelés respectivement MGSA (de l'anglais "Melanoma Growth Stünulatory Activity") a, b et g (Richmond and Thomas, J. Cell Physiol., 1986, 129, 375-384 ;
Cheng et al., J. hzzrnufzol., 1992, 148, 451-456). Toutes ces chimiokines appartiennent au groupe des alpha-chimiokines qui possèdent un motif ELR
1~5 (Aspartate-Leucine-Arginate) en amont du motif CXC caractéristique de; ce sous groupe. Ces chimiokines se lient toutes au récepteur de type 2 ou CXCR2. ' Deux récepteurs de l'IL-8 appartenant à la famille des récepteurs à sept domaines trans-membranaires couplés aux protéines G ont été caractérisés ei clonés le récepteur de l'IL-8 de type A (IL-8RA) ou CXCR1 qui lie avec une forts affinité
I
1'1L-8 et le GCP-2 (de l'anglais «granulocyte chemoattractant protein 2.»), et le récepteur de 1'1L,-8 de type B (IL-8RB) ou CXCR2 qui a comme ligands spécifiques 1'1L-8, le GCP-2, le Gro-alpha, le Gro-béta, le Gro-gamma et le NAP-2 (Ponâth, Exp.
OpiTZ. Invest. Drugs, 1998, 7, 1-18). Ces deux récepteurs possèdent une homblogie de séquence en acides aminés de 77%. De nombreuses publications ont mis en ëvidence des taux anormalement élevés d'IL-8 dans la polyarthrite rhumatoïde, ' le choc septique, l'asthme, la mucoviscidose, l'infarctus du myocarde, et le psoriasïs (Baggiolini et al., FEBS Lett., 1992, 307, 97-101 ; Mille and Krangel., Crit.
Rev.
Imnzunol., 1992, 12, 17-46 ; Oppenheim et al., A~z~zu. Rev. hzzmmzol., 1991;, 9 ,617-648 ; Seitz et al., J. Clin. hzvest., 1991, 87, 463-469 ; Miller et al., Anz.
Rev. Resp.
Dis., 1992, 146, 427-432 ; Donnelly et al., Lancet, 1993, 341, 643-647). L'IL-semble être impliquée dans les phénomènes d'ischémie-reperfusion du poumon
3 (Sekido et al, Nature, 1993, 365, 654-657). Un anticorps dirigé contre l'IL-8 âyant la capacité de bloquer la migration irz vitro des neutrophiles de lapin induite par l'IL-8, prévient les dommage tissulaires résultant d'un processus d'ischémie/repërfusion pulmonaire chez le lapin. L'IL-8 semble jouer un rôle majeur dans les altërations dues à une hypoxie/reperfusion du myocarde (Kukielka et al., J. Clifz.
hzvest., 1995, 95, 89-103).
Une autre étude a mis en évidence des effets bénéfiques d'un anticorps neutralisant de l'IL-8 dans un modèle de pleurésie induite par des endotoxines chez le lapin (Broadus et al, J. Inzmunol., 1994, 152, 2960-2967). L'implication de l'IL-8 dans les inflammations du poumon ainsi que son rôle délétère ont été ~ mis en évidence à l'aide d'anticorps neutralisants de 1'1L-8 dans un modèle d'atteinte pulmonaire induite par une instillation d' acide dans les poumons du lapin (Fdlkesson et al., J. Cli~z. hzvest.,1995, 96, 107-116) et dans un modèle de syndrome de détresse respiratoire aiguë induit par des endotoxines (Yokoi et al., Lab. Irzvest., 1997, 76, 375-384). D'autres rapports ont montré des effets bénéfiques similaires âvec des anticorps neutralisants de l'IL-8 dans des modèles animaux de dermatose, d;'arthrite et de glomérulonéphrite (Akahoshi et al., Lyr~zplzokifze and Cytokirze Res., 1994, 13, 113-116 ; Nishimura et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 444-449 ; Wada et al., J. Exp.
Med., 1994, 180, 1135-1140). De plus, des souris déficientes en récepteurs de l'interleukine-8 ont été générées par élimination du gène codant pour le récepteur murin de l'IL-8 homologue au récepteur humain de type 2 (CXCR2) (Cacalano et al., ScieTZCe, 1994, 265, 682-684). Bien que ces souris soient saines, les caractéristiques de leurs neutrophiles sont modifiées. En effet, leur capacité de migration ~
dans le péritoine est diminuée en réponse à une injection intra-péritonéale de thioglyôolate.
Tous ces résultats démontrent que les chimiokines de la famille de l'IL-8 sont d'importants médiateurs de la migration et de l'activation des neutrophiles et 'd'autres types cellulaires telles que les cellules endothéliales dans certaines conditions inflammatoires. De plus, les chimiokines de la famille de l'IL-8 ont été
;décrites comme jouant un rôle important dans la croissance tumorale, la formâtion de métastases et l' angiogénèse tumorale dans de nombreux types de cancers (Hebert and Baker, Cancer Iravest., 1993, 11, 743-750 ; Richards et al., Am. J. Surg., 1997, 174, 507-512).
Certains composés capables de se lier aux récepteurs de 1'1L-8 sont décrits dans l'art antérieur : WO 96/18393, par exemple, divulgue des dérivés de l'acide 1i benzyl 2-indolecarboxylique, capables de se lier à certains récepteurs de 1'1L-8 avec;un effet i inhibiteur. Plus récemment, selon WO 99106354, des composés dérivés de l'urée ou de la thiourée ont également été présentés comme antagonistes des récepteurs à
l'IL-8.
Par ailleurs, la demande de brevet publiée sous le numéro WO 00/51984 divulgue certains dérivés d'indole de formule (A) (CHZ)m CÖOH
R~la R3 ~'N
2 (A) utiles comme intermédiaires dans la synthèse d' antagonistes des tachyk'inines.
Cependant, il faut noter qu' aucun composé de formule (A) dans lequel R' ~ a ou R' lb représente un groupe cyano en position 5 n'est décrit.
L'invention propose de nouveaux composés non peptidiques, dérivés de 5-cyano-1H-indole qui ont la propriété de se lier au récepteur CXCR2 de 1'1I:-8 et des autres chimiokines de la même famille comme le NAP-2, le Gro-alpha ou l'ÉNA-78, en se comportant comme antagonistes.
La présente invention a donc pour objet les nouveaux dérivés de S-cyano-IH-indole de formule (I) (CHZ)n CÖOH
N=C \ ~ Ri N '~R
H (I) dans laquelle - X représente une double liaison -C=C- ou un atome de soufre, - R~ et R2 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (C1-C3)alkyle, (C~-C3)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano ou nitro, - n est égal à 2 ou 3, 5 ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
Par alkyle, on entend un radical monovalent, hydrocarboné, saturé, linéaire ou ramifié. ' Par (C~-C3)alkyle, on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone.
¿
Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, iode, chlore ou brome, le fluor et le chlore étant préférés.
Parmi les composés de l'invention, les composés actuellement préférés! sont des composés de formule (Ia) (CH2)n CÖOH
N=C ~ ~ Ri N
H R2 (Ia) dans laquelle R,, RZ et n sont tels que définis pour (I), ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
Les composés actuellement plus particulièrement préférés sont des composés de formule (Ib) (CH2)n C~OH
N=C ~ _ \ ~ ~ R~
N
H R
dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis pour (I), ainsi que léurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
Les composés préférés de formule (I), (Ia) et (Ib) sont ceux pour lesquels R~
et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe (CI-CZ)alkyle, méthoxy, trifluorométhyle, trifluoroïnéthoxy, c ano ou vitro n étant é al à 2 ou 3 ainsi Y ~ g , que leurs sels, solvats et ~ hydrates pharmaceutiquement acceptables. ;
Parmi ces derniers, les composés davantage préférés sont ceux pour lesquels RI
et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, de chlôre ou de fluor ou un groupe méthyle, n étant égal à 2 ou 3, ainsi que leurs sels, s,olvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. ;
Les composés de formule (I), (Ia) et (Ib) tout particulièrement préférés sont ceux pour lesquels au moins l'une des conditions suivantes est remplie - n est égal à 3, et - R~ représente un atome de chlore ou de fluor, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (I), (Ia) et (Ib) peuvent être salifiés avec une base i minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable, selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par base minérale, on comprend les hydroxydes de métaux alcalins tels la soude, la potasse, la lithine, ou alcalino-terreux teks que la chaux. Par base organique, on entend les amines primaires, secondaires ou tertiaires, les aminoalcools, certains hétérocycles azotés non toxiques, ainsi que lis acides aminés basiques. Parmi les sels, on préfère les sels de sodium ou de potassiûm, et les sels de lysine, d'arginine ou de 2-amino-2-méthyl-1,3-propanediol. ' Les composés de formule (I) selon l'invention sont, par exemple, préparés selon le SCHEMA 1 ci-après, dans lequel RI, R~, X et n sont tels que définis pour (I), R3 représente un groupe (C~-C~)alkyle, et Y représente un atome de brome ou d'iode.
(CHz)~ CbOR3 Y \
Y ~ \ (1) ~ / N
/ \ (VII) NHNHz r H
(CHz)~ CbOR3 X C(O)(CHz'~'COOR3 N-C \
Rz Rl (IV) ~ / N
\ (VI) H, (CHz)~ CUOR3 (CHz)n CbOR3 Y ~ \ R~ N-C \
/ N~~Rz III ~ / Br (V) \ ( ) N
H H
X
Ri ~B(OH)z (2);
Rz (CHz)~ C~OR3 N-C
Ri / / ~ ~R (II) N X z H
CI) Les composés de formule (I) peuvent être préparés par hydrolyse dés esters correspondants de formule (CHZ)n CÖOR3 N=C ~ ~ Ri / N ~R (H) \ 2 H
dans laquelle R~, RZ, X et n sont tels que définis pour (I) et R3 représente un groupe (C~-C4)alkyle, en particulïer un groupe méthyle ou éthyle.
Les composés (II) sont des ïntermédiaires nouveaux et font partie intègrante de l'invention.
L'hydrolyse des composés (II) en acide (I) est effectuée selon des teéhniques bien connues de l'homme de l'art, par exemple par action d'une ~ solution hydroalcoolique d'hydroxyde de sodium.
Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon le procédé suivant a) soit par transformation du composé de formule (III) (CH2)~ CÖOR3 Y ~ ~ Ri / N~X Rz \ (III) H
dans laquelle R~, R~, X et n sont tels que définis pour (I), R3 représente un groupe (C1-C4)alkyle et Y représente un atome de brome ou d'iode, par action d'un cyanure, b) soit par un couplage de Suzuki entre le dérivé bromé de formule (V) (CH2)n CÖOR3 N=C
i ~~-Br / N (V) H
dans laquelle n est tel que défini pour (I) et R3 représente un; groupe (C~-C4)alkyle, et l'acide boronique de formule (2) X
R~ \ B(OH)2 (2) dans laquelle R1, R2 et X sont tels que définis pour (I), en présence d'un catalyseur au palladium tel que le tétrakis(triphénylphosphine)palladium.
A l'étape décrite en a), on pourra par exemple faire agir le cyanure cuivreux, en présence de N-méthyl-2-pyrrolidone. On pourra également utiliser le cyânure de potassium, en présence d'un catalyseur au palladium. Dans ce cas, on opérera, par exemple, en présence de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et d'iodure de cuivre dans un solvant comme le tétrahydrofurane. ;
L'étape décrite en b) est, de préférence, effectuée en présence de chlorure de lithium et de carbonate de sodium.
Les composés de formule (III) sont, par exemple, obtenus par une réaction de Fischer entre le composé de formule (IV) X C(O)(CH2~'COOR3 R~~~~R (IV) z i dans laquelle n, R1, RZ et X sont tels que définis pour (I), et R3 représente un groupe (C~-C4)alkyle, avec une phénylhydrazine de formule (1) Y \
(1) NHNHZ
dans laquelle Y représente un atome de brome ou iode.
Cette réaction de Fischer s'effectue par exemple en présence de dichl',orure de zinc dans l'acide acétique, à une température comprise entre 20 et 80°
C.
Les composés de formule (1) sont commerciaux ou obtenus séton des techniques bien connues de l'homme de l'art.
Les composés (IV) peuvent être obtenus par exemple a) soit par estérification, selon une réaction bien connue de l'homme; de l'art, par action de l'alcool R30H dans lequel R3 représente un; groupe (C~-C4)alkyle, sur l'acide de formule R' C(O)(CH )--COOH
2 n+1 X
RZ (3) 5 dans laquelle R~, R2, X et n sont tels que définis pour (1), ledit âcide (3) pouvant être obtenu par une réaction de type Friedel et Craft éntre un anhydride cyclique de diacide de formule O O O (4) dans laquelle n est tel que défini pour (I), avec un composé de formule R~
/' ~RZ
10 X (5) dans laquelle R~, RZ et X sont tels que définis pour (I), en présence d'un acide de Lewis ; on pourra par exemple opérer en présence de trichlorure d'aluminium dans un solvant tel que le dichlorométhane, b) soit directement par une réaction de type Friedel et Craft entre un.chlorure d'acide de formule Cl-C(O)(CH2)n+I-COOR3 (6) dans laquelle n est tel que défini pour (I) et R3 représente ui~ groupe (C1-C4)alkyle, avec le composé de formule (5), en présence d'un acide de Lewis, comme par exemple le trichlorure d'aluminium.
Les composés de formule (V) peuvent être préparés par bromation, par~exemple par action de N bromosuccinimide, du composé de formule (VI) (CH2)n CÖOR3 N=C \
I \
N
\ (VI) H
dans laquelle n est tel que défini pour (I) et R3 représente un groupe (C1-C4)alkyle.
Les composés de formule (VI) sont, par exemple, préparés à partir chu dérivé
halogéné de formule (CH2)n C~OR3 Y \
\ (VII) 'N
H
dans laquelle Y représente un atome de brome ou d'iode, de préférence d'iode, par action d'un cyanure tel que le cyanure de potassium, en présence d'un câtalyseur i au palladium. On opèrera, par exemple, en présence de tétrakis(tl iphényl phosphine)palladium et d'iodure de cuivre dans un solvant comme le i tétrahydrofurane.
i Les composés (VII) peuvent être préparés selon une méthode analogue à celle utilisée pour la préparation des composés (III), à savoir une réaction de Fisc~her entre une hydrazine (1) et un aldéhyde de formule : HC(O)(CH2)~+nCOOR3 (7) dans laquelle n est tel que défini pour (I) et R3 représente un groupe (C1-C4)alkyle~.
Les acides boroniques utilisés (2) sont des composés commerciaux ou connus.
Les composés de formule (I) selon l'invention ont fait l'objet ~ d'études biologiques. Leur effet inhibiteur sur les chimiokines IL,-8 et Gro-alpha a été
déterminé par les tests in vitro suivants A) Test de liaison aux récepteurs de l'IL-8 L'IL-8 humaine marquée à l'iode 125 ([lasl]-IL-8) (NEN, Les Ulis) possède une activité spécifique voisine de 2,200 Ci/mmol. Le récepteur CXCR~ humain i recombinant a été exprimé dans des cellules HEK 293 (ATCC, CRL-1573), K-562 (ATCC, CCL-243) ou THP-1 (ATCC, TIB-202). Les cellules HEK X93 sont maintenues en culture dans du milieu DMEM (de l' anglais « Dulbecco modified eagle's medium ») (GIBCO) contenant 4,5 g/1 de glucose, 10 % de sérum ~ de veau foetal, 1 % de Glutamax, 1 % d' acides aminés non essentiels, 1 mM de. sodium pyruvate, 100 UI/ml de pénicilline et 100 pg/ml de streptomycine. Les cellulés et THP-1 sont maintenues en culture dans du milieu RPMI1640 (GlBCO) contenant % de sérum de veau foetal, 1% d'acides aminés non essentiels, 1 mM dé sodium pyruvate, 100 UI/ml de pénicilline et 100 pg/ml de streptomycine. Les cellûles sont utilisées lorsque les cultures ont atteint 80 % de confluence.
Les membranes sont préparées selon le protocole précédemment décrit'(Bastian 10 et al, Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 393-399) excepté le tampon d'homogénéisation qui a été remplacé par une solution saline tamponnée à pH 8,0 contenant 20 mM
de Tris (tris(hydroxyméthyl)aminométhane), 1,2 mM de MgS04 (sulfate de magnésium), 0,1 mM d'EDTA (acide éthylenediaminetétraacétique) et 25~ mM de NaCl (chlorure de sodium). Les expériences de compétition sont réalisées dans des plaques 96 puits de 1 ml, à température ambiante, sous un volume final dei0,25 ml.
Les membranes diluées dans une solution de 20 mM de Bis-Trispropame et de 0,4 mM de Tris-HCl tamponnée à pH 8,0 contenant 1,2 mM de MgS04,¿0,1 mM
d'EDTA, 25 mM de NaCI et 0,03 % de CHAPS (3-[(cholamidôpropyl)-diméthylammonio]-1-propanesulfonate) sont incubées avec des concentrations décroissantes du composé à tester (de 100 ~M à 0,01 nM) et 150 pM de ['ZSI]-1L-8.
La liaison non-spëcifique est déterminée en présence de 300 nM d'IL-8 non marquée.
Après 60 minutes d'incubation à température ambiante, la réaction est stoppée par filtration rapide sous vide sur filtre Whatman GF/C préalablement incubé
pendant 1 heure à + 4 °C dans une solution de polyéthylènimine 1 % (poids/volume) et de SAB
(de l'anglais e< serum albumin bovine ») 0,5 % (poidslvolume). Les filtres sont lavés avec une solution contenant 25 mM de NaCl, 1 mM de MgS04, 0,5 mM d'ÉDTA et 10 mM de Tris-HCl tamponnée à pH 7,4. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée dans un compteur gamma.
Les affinités des composés décrits dans la présente invention ont ëté aussi i déterminées par un test de liaison sur cellules entières. Les cellules THP-1 pu K-562 transfectées sont mises en suspension dans le tampon de test de liaison PBS
(de l'anglais « phosphate buffered saline ») sans calcium ni magnésium contenant 0,5 %
de SAB (poids/volume), pH 7,4 à raison de 2,5 x 106 cellules/ml. Les expériences de compétition sont réalisées dans des plaques 96 puits de 1 ml dans un volumes final de 0,25 ml. 0,5 x 106 cellules sont incubées avec des concentrations décroissântes du composé à tester (100 ~tM à 0,01 nM) et 150 pM de [l2sl]-1L-8. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 300 nM de chimiokine non radiorizarquée.
Après 90 minutes d'incubation à + 4 °C, la réaction est stoppée par filtration rapide sous vide sur filtre Whatman GF/C préalablement incubé pendant 1 heure dans une solution de polyéthylènimine 3 % (poids/volume). Les filtres sont lavés âvec une solution de PBS à pH 7,4 contenant 0,5 M de NaCl. La radioactivité contenue dans les filtres est mesurée dans un compteur gamma.
Les composés de formule (I) décrits dans la présente invention testés à la concentration de 10 ~M inhibent de 95 % au moins la liaison de la [~zsI]-IL8 sur le récepteur CXCR2.
B) Mesure des flux calciques Les effets des composés de la présente invention ont été évalués sur. les flux calciques induits par l'IL-8 ou le Gro-alpha.
Des cellules THP-1 exprimant les récepteurs CXCR2 recombinahts, des cellules U937 différentiées avec du DMSO (diméthylsulfoxyde) â 1 %
(volume/volume) ou des cellules Eol3 sont incubées en présence d'un indicateur fluorescent, le Fura-2 AM, à la concentration de 5 pM pendant 1 heure à
37°C. Après cette période de charge, les cellules sont lavées et mises en suspension à la concentration de 1 x 106 cellules/ml dans une solution saline contenant : 136 mM de NaCl, 4,7 nM de KCl, 1,2 mM de MgSO~, 1,6 mM de CaClz, 1,2 mM de KH2P04, 11 mM de glucose, 5 mM de HEPES (N [2-hydroxyéthyl]pipérazirie-N'-[2-éthanesulfonique acide]), pH 7,4. La suspension cellulaire (2 ml) est placée dans une cuve en quartz et l'intensité de fluorescence à 510 nm est mesurées sur un spectrofluorimètre de type LS50B (Perkin-Elmer) après des excitations alternativement à 340 nm et 380 nm. Le rapport des intensités de fluorescence après excitation à 340 nm et 380 nm est déterminé et la concentration jcalcique intracellulaire [Ca2+]i est calculée suivant la formule [Ca2+~i = Kd R-Rmin (Sf2/Sb2) (Rmax-R) dans laquelle I~ représente la constante d' affinité du complexe Fura-2 et calcïum, Rmax est l'intensité de fluorescence maximale déterminée après addition de 1 ; ~M du ionophore Bromo-A23187, Rmin est le rapport minimal déterminé après addition de mM d'EGTA (acide éthylènebis(oxyéthylènenitrilo)tétraacétique) consécutif à
l'addition d'ionophore et Sf2/Sb2 est le rapport des valeurs de fluorescence sous excitation à 380 nm déterminées aux Rmin et Rmax, respectivement.
10 Après une période de stabilisation de 1 minute, pendant laqûelle la i concentration calcique intracellulaire basale est déterminée, le composé à
tester ou le véhicule contrôle est ajouté aux cellules. Après une période d'incubâtion de 2 minutes pendant laquelle la concentration de calcium est mesurée, les cellules sont stimulées avec les différents agonistes (IL-8 ou Gro-alpha). La concentration ;calcique est mesurée pendant 2 minutes.
Les composés de formule (I) décrits dans la présente invention inhibent la libération de calcium induite par l'IL-8 ou le Gro-alpha.
L'activité des composés selon l'invention, mise en évidence au cours des tests biologiques, est significative d'une action antagoniste de 1'1L-8 et permet d'énvisager leur utilisation en thérapeutique.
Ainsi, l'invention a également pour objet les composés (I), ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation enjtant que médicament.
Aussi, selon un autre de ses aspects, l'invention concerne (utilisation des i composés de formule (I), ou d'un de leurs sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament déstiné au traitement préventif ou curatif chez les mammifères, notamment chez l'homme, de maladies dépendantes d'une activation du récepteur CXCR2 de l'IL-8 et des chimiokines de la même famille, et qui sont généralement caractérisées par une invasion massive de neutrophiles.
Parmi les maladies qui peuvent être traitées, en administrant une quantité
thérapeutiquement suffisante, d'au moins l'un des composés de formule (I); on peut citer les dermatites atopiques, l' ostéo-arthrite, l' arthrite rhumatoïde, l.' asthme, l'obstruction chronique des poumons, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, 5 l'inflammation du côlon, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, l'attaque d'apoplexie, l'infarctus du myocarde, le choc septique, la sclérose multiple;
le choc endotoxique, le psoriasis, la septicémie à bactéries gram-négative, le syndrome de choc toxique, les phénomènes d'ischémie et de reperfusion cardiaques, pulmonaires ou rénaux, les glomérulo-néphrites, la thrombose, la réaction du greffon contre 10 l'hôte, la maladie d'Alzheimer, les rejets d'allogreffes, le paludisme, la rësténose, l'angiogénèse, l'athérosclérose, l'ostéoporose, les gingivites, la libération non physiologique de cellules souches de la moelle osseuse, les maladies causées par des virus respiratoires, les virus de l'herpès et les virus hépatiques, la méningite; l'herpès encéphalique, les vascularites du SNC, les traumatismes cérébraux, les tumeûrs SNC, 15 les hémorragies subarachnoïdes, les traumatismes post-chirurgicâux, la mucoviscidose, le travail prénatal, la toux, le prurit, la pneumonie intérstitielle, l'hypersensibilité, l'arthrite induite par les cristaux, l'arthrite de la maladie de Lyme, la fibrodysplasie ossifiante progressive, les pancréatites aiguës ou chroniques, les hépatites alcooliques aiguës, les entérocolites nécrosantes, les sinusites chroniques, les uvéites, les polymyosites, les vascularites, l'acné, les ulcères gastriques et duodénaux, la maladie coeliaque, les oesophagites, les glossites, les obstructions pulmonaires, les hyperréactivités pulmonaires, les bronchiolites aboutissant aux pneumonies, les bronchectasies, les bronchiolites, les bronchiolites proliférantes, les bronchites chroniques, les dyspnées, l'emphysème, l'hypercapnie, l'hypoxémie, l'hypoxie, la réduction chirurgicale du volume pulmonaire, la fibrose pulmonaire, l'hypertension pulmonaire, l'hypertrophie du ventricule droit, la sarcoïdose, les atteintes des petites bronchioles, les erreurs de ventilation-perfusion, les sifflements i respiratoires, les lupus, les maladies associées à une angiogénèse pathôlogique, comme le cancer, la prolifération des cellules tumorales et la formation de métastase dans le cas, par exemple, du mélanome et l'ischémie cérébrale.
L'invention concerne donc l'utilisation d'un composé de formule (I), ou d'un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, 'pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif ou curàtif des dermatites atopiques, l' ostéo-arthrite, l' arthrite rhumatoïde, l' asthme, l' obstruction chronique des poumons, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l'inflammation du côlon, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, l'attaque d'apoplexie, l'infarctus du myocarde, le choc septique, la sclérose multiple, le choc endotoxique, le psoriasis, la septicémie à bactëries gram-négative, le syndrome de choc toxique, les I
phénomènes d'ischémie et de reperfusion cardiaques, pulmonaires ou rénaux, les glomérulo-néphrites, la thrombose, la réaction du greffon contre l'hôte, la~maladie d'Alzheimer, les rejets d'allogreffes, le paludisme, la resténose, l'angiôgénèse, l'athérosclérose, l'ostéoporose, les gingivites, la libération non physiologique de cellules souches de la moelle osseuse, les maladies causées par dés virus respiratoires, les virus de l'herpès et les virus hépatiques.
Les composés de formule (I) doivent être administrés en quantité sûffisante pour antagoniser 1'1L-8 en se fixant de façon compétitive sur ses récepteurs.;
La dose de principe actif dépend du mode d' administration et du type de pathologie et est généralement comprise entre 0,01 et 10 mg/kg. Les composés de formule (I) peuvent également être associés à un autre principe actif.
Dans le cadre de leur utilisation thérapeutique, les composés de fo imule (I) seront généralement administrés sous des formes variées, en assocïation avec les excipients couramment utilisés. Aussi, la présente invention a également pôur objet ò
les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou ün de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables avec un véhicule ~
support ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
La formulation utilisée pourra être une forme orale, telle que par exemple des gélules, des comprimés contenant le principe actif solide sous une forme pulvérisée ou micronisée, un sirop ou une solution contenant le principe actif en solution, en suspension, en émulsion ou en micro-émulsion.
La formulation peut également se présenter sous une forme administrable pour un usage topique, par exemple une crème ou une lotion ou un disposïtif transdermique tel qu'un patch adhésif. On peut également formuler le principe actif pour un mode d'administration par injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse.
Les PREPARATIONS et EXEMPLES suivants illustrent finventi'on sans toutefois la limiter. Les abréviations suivantes sont utilisées : s =
singulet, m =
multiplet, d = doublet, t = triplet, quat = quadruplet, q = quintuplet.
Ester méthylique de l'acide 4-f7uoro-~-oxobenzènehexanoïque, composé
IV.1 On prépare une suspension de 2,59 g de chlorure d' aluminium dans i 4 ml de dichlorométhane. On refroidit à - 5 °C et on ajoute progressivement un mélange de 0,97 ml de fluorobenzène et 1,31 nul de l'ester méthylique de l'acide 6-chlorb-6-oxo-hexanoïque dans 3 ml de dïchlorométhane en maintenant la température e~htre -4 et -7 °C. On laisse ensuite remonter la température jusqu'à 20 °C
et, après 15 héures, on hydrolyse sur de l'eau glacée acidifiée. Le mélange est extrait ~ par du dichlorométhane et la phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On récupère ainsi 2 g de prôduit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un 'mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 96/4, v/v. On obtient ainsi 1,26 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche. (Rendement = 63 %) F = 58-59 °C
Selon le même mode opératoire, les composés suivants sont préparés - Ester méthylique de l'acide 3,4-dichloro-~-oxobenzènehex~noïque, composé IV.2 ; F = 41-44°C.
- Ester méthylique de l'acide 3,4-difluoro-E-oxobenzènehexânoïque, composé IV.3 ; F = 41-43°C.
- Ester méthylique de l'acide 4-chloro-3-éthyl-E-oxobenzènehexânoïque, composé IV.4 Ester éthylique de l'acide 3,4-dichloro-b-oxobenzènepentanoïque, composé
IV.S
On prépare une suspension de 5 g d'acide 3,4-dichlorb-8-oxo benzènepentanoïque dans 60 ml d' éthanol et on aj oute 1 ml d' acide sulfurique pur.
i Le mélange est porté à reflux sous agitation pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite puis repris dans l'éther diéthyliq~he. Cette phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution d'hydroxyde de;
sodium diluée, puis à nouveau à l' eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, lé
solvant est évaporé sous pression réduite et on obtient 2,6 g du produit attendu soixs forme d'une huile marron (Rendement = 47 %) RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 8,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H) ; 7,80 (dd, J = 1,5 Hz, J
= 8,1 Hz, 1H) ; 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 4,13 (q, J = 7,4 Hz, 2H) ; 3,02 (t, J = 6,6 Hz, 2H) ; 2,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H) ; 2,05 (q, J = 6,6 Hz, 2H) ; 1,25 (t, J =
7,4 Hz, 3H).
Ester méthylique de l'acide 4-chloro-3-méthoxy-E-oxobenzènehexânoïque, composé IV.6 a) Ester éthylique de l'acide a,-acétyl-4-chloro-3-mé~hoxy-~i-oxobenzènepropanoïque 500 ~,l d'éthanol et 48 ~,l de tétrachlorure de carbone sont additionnés à 237 mg i de magnésium puis 4 ml de toluène, 1 ml d'éthanol et 920 ~,1 d'acétoacétated'éthyle sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité jusqu'à ce que le mâgnésium disparaisse. Le mélange réactionnel est refroidi à - 5 °C puis 2 g de chloruxe de (4-chloro-3-méthoxy)benzoyle dans 1 ml de toluène sont additionnés. Après 2 heures minutes d'agitation à cette température, le mélange réactionnel est chauffé
pendant 30 minutes à 50 °C. Un mélange glace/acide sulfonique est additionné.
Après extraction au toluène, les solvants sont évaporés sous pression réduite.' b) Ester éthylique de l'acide 4-chloro-3-méthoxy-(3-oxob;enzène-propanoïque A 2,2 g du composé obtenu en a), une solution de 295 mg d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau, 787 mg de chlorure d'ammonium et 1 ml d'h~droxyde d'ammonium sont successivement additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé
à
50 °C pendant 3 heures, à reflux pendant 1 heure 30 minutes et à
température ambiante pendant 48 heures. Après extraction à l'acétate d'éthyle, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Quelques gouttes d'acétate d'éthyle sont ò~ajoutées pour redissoudre le précipité puis de l'éther de pétrole est ajouté. Le précipité est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite.
c) Ester diéthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-rriéthoxy-benzoyl)hexanedioïque Le résidu obtenu en b) est ajouté goutte à goutte à une solution d'étljylate de sodium obtenue à partir de 206 mg de sodium dans 4 ml d'éthanol. Le âmélange r réactionnel est chauffé à reflux pendant 45 minutes puis est refroïdi à 40 °Ç et 1,28 ml de 4-bromobutyrate d'éthyle sont additionnés à cette température. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures 30 minutes. Après ',retour à
température ambiante, le mélange réactionnel est filtré et lavé à l'éthanol.
Après extraction à l'acétate d'éthyle, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant ~
avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 95/5 puis 911, v/v.
RMN 'H (300 MHz, CDC13) : 7,48 (d, 1H) ; 7,43 (dd, 1H) ; 7,36 (d, 1H) 4,17 (t, 1H) ; 4,05 (quat, 2H) ; 4,01 (quat, 2H) ; 3,87 (s, 3H) ; 2,26 (t, 2H) ; 1,94 (in, 2H) ;
1,58 (m, 2H) ; 1,14 (t, 3H) ; 1,08 (t, 3H).
d) Acide 4-chloro-3-hydroxy-E-oxobenzènehexanoïque 2,3 ml d' acide bromhydrique sont additionnés à 390 mg du composé obtenu en a c). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures. Après retour à
i température ambiante et extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique ést lavée avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium. La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N
puis est extraite de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis concentrée sous pression réduite.
RMN'H (300 MHz, DMSO) : 7,50 (m, 3H) ; 2,58 (m, 2H) ; 2,25 (m, 2H) ; x,55 (m, 4H).
5 e) Composé IV.6 Un mélange de 150 mg du composé obtenu en d), 182 mg de carbpnate de potassium, 110 ~.l de diméthylsulfate dans 2 ml d'acétone est chauffé à reflux pendant 15 heures. Après filtration, les solvants sont évaporés. Après ext~faction à
l'éther diéthylique, les solvants sont de nouveau évaporés. Le résidu est rédissous 10 dans l'acétate d'éthyle et quelques gouttes d'éther de pétrole sont ajoutées. Le précipité est filtré et le filtrat est évaporé.
RMN IH (300 MHz, CDC13) : 7,54 (d, 1H) ; 7,46 (m, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ;, 3,67 (s, 3H) ; 2,98 (t, 2H) ; 2,39 (t, 2H) ; 1,75 (m, 4H).
Ester méthylique de l'acide 5-bromo-2-(3,4-dichlorophényl)-IH-indole-3-butanoïque, composé IIL1 On prépare un mélange de 1,5 g du composé IV 2, 1,74 g de chlorhydrate de
hzvest., 1995, 95, 89-103).
Une autre étude a mis en évidence des effets bénéfiques d'un anticorps neutralisant de l'IL-8 dans un modèle de pleurésie induite par des endotoxines chez le lapin (Broadus et al, J. Inzmunol., 1994, 152, 2960-2967). L'implication de l'IL-8 dans les inflammations du poumon ainsi que son rôle délétère ont été ~ mis en évidence à l'aide d'anticorps neutralisants de 1'1L-8 dans un modèle d'atteinte pulmonaire induite par une instillation d' acide dans les poumons du lapin (Fdlkesson et al., J. Cli~z. hzvest.,1995, 96, 107-116) et dans un modèle de syndrome de détresse respiratoire aiguë induit par des endotoxines (Yokoi et al., Lab. Irzvest., 1997, 76, 375-384). D'autres rapports ont montré des effets bénéfiques similaires âvec des anticorps neutralisants de l'IL-8 dans des modèles animaux de dermatose, d;'arthrite et de glomérulonéphrite (Akahoshi et al., Lyr~zplzokifze and Cytokirze Res., 1994, 13, 113-116 ; Nishimura et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 444-449 ; Wada et al., J. Exp.
Med., 1994, 180, 1135-1140). De plus, des souris déficientes en récepteurs de l'interleukine-8 ont été générées par élimination du gène codant pour le récepteur murin de l'IL-8 homologue au récepteur humain de type 2 (CXCR2) (Cacalano et al., ScieTZCe, 1994, 265, 682-684). Bien que ces souris soient saines, les caractéristiques de leurs neutrophiles sont modifiées. En effet, leur capacité de migration ~
dans le péritoine est diminuée en réponse à une injection intra-péritonéale de thioglyôolate.
Tous ces résultats démontrent que les chimiokines de la famille de l'IL-8 sont d'importants médiateurs de la migration et de l'activation des neutrophiles et 'd'autres types cellulaires telles que les cellules endothéliales dans certaines conditions inflammatoires. De plus, les chimiokines de la famille de l'IL-8 ont été
;décrites comme jouant un rôle important dans la croissance tumorale, la formâtion de métastases et l' angiogénèse tumorale dans de nombreux types de cancers (Hebert and Baker, Cancer Iravest., 1993, 11, 743-750 ; Richards et al., Am. J. Surg., 1997, 174, 507-512).
Certains composés capables de se lier aux récepteurs de 1'1L-8 sont décrits dans l'art antérieur : WO 96/18393, par exemple, divulgue des dérivés de l'acide 1i benzyl 2-indolecarboxylique, capables de se lier à certains récepteurs de 1'1L-8 avec;un effet i inhibiteur. Plus récemment, selon WO 99106354, des composés dérivés de l'urée ou de la thiourée ont également été présentés comme antagonistes des récepteurs à
l'IL-8.
Par ailleurs, la demande de brevet publiée sous le numéro WO 00/51984 divulgue certains dérivés d'indole de formule (A) (CHZ)m CÖOH
R~la R3 ~'N
2 (A) utiles comme intermédiaires dans la synthèse d' antagonistes des tachyk'inines.
Cependant, il faut noter qu' aucun composé de formule (A) dans lequel R' ~ a ou R' lb représente un groupe cyano en position 5 n'est décrit.
L'invention propose de nouveaux composés non peptidiques, dérivés de 5-cyano-1H-indole qui ont la propriété de se lier au récepteur CXCR2 de 1'1I:-8 et des autres chimiokines de la même famille comme le NAP-2, le Gro-alpha ou l'ÉNA-78, en se comportant comme antagonistes.
La présente invention a donc pour objet les nouveaux dérivés de S-cyano-IH-indole de formule (I) (CHZ)n CÖOH
N=C \ ~ Ri N '~R
H (I) dans laquelle - X représente une double liaison -C=C- ou un atome de soufre, - R~ et R2 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (C1-C3)alkyle, (C~-C3)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano ou nitro, - n est égal à 2 ou 3, 5 ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
Par alkyle, on entend un radical monovalent, hydrocarboné, saturé, linéaire ou ramifié. ' Par (C~-C3)alkyle, on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone.
¿
Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, iode, chlore ou brome, le fluor et le chlore étant préférés.
Parmi les composés de l'invention, les composés actuellement préférés! sont des composés de formule (Ia) (CH2)n CÖOH
N=C ~ ~ Ri N
H R2 (Ia) dans laquelle R,, RZ et n sont tels que définis pour (I), ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
Les composés actuellement plus particulièrement préférés sont des composés de formule (Ib) (CH2)n C~OH
N=C ~ _ \ ~ ~ R~
N
H R
dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis pour (I), ainsi que léurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
Les composés préférés de formule (I), (Ia) et (Ib) sont ceux pour lesquels R~
et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe (CI-CZ)alkyle, méthoxy, trifluorométhyle, trifluoroïnéthoxy, c ano ou vitro n étant é al à 2 ou 3 ainsi Y ~ g , que leurs sels, solvats et ~ hydrates pharmaceutiquement acceptables. ;
Parmi ces derniers, les composés davantage préférés sont ceux pour lesquels RI
et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, de chlôre ou de fluor ou un groupe méthyle, n étant égal à 2 ou 3, ainsi que leurs sels, s,olvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. ;
Les composés de formule (I), (Ia) et (Ib) tout particulièrement préférés sont ceux pour lesquels au moins l'une des conditions suivantes est remplie - n est égal à 3, et - R~ représente un atome de chlore ou de fluor, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (I), (Ia) et (Ib) peuvent être salifiés avec une base i minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable, selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par base minérale, on comprend les hydroxydes de métaux alcalins tels la soude, la potasse, la lithine, ou alcalino-terreux teks que la chaux. Par base organique, on entend les amines primaires, secondaires ou tertiaires, les aminoalcools, certains hétérocycles azotés non toxiques, ainsi que lis acides aminés basiques. Parmi les sels, on préfère les sels de sodium ou de potassiûm, et les sels de lysine, d'arginine ou de 2-amino-2-méthyl-1,3-propanediol. ' Les composés de formule (I) selon l'invention sont, par exemple, préparés selon le SCHEMA 1 ci-après, dans lequel RI, R~, X et n sont tels que définis pour (I), R3 représente un groupe (C~-C~)alkyle, et Y représente un atome de brome ou d'iode.
(CHz)~ CbOR3 Y \
Y ~ \ (1) ~ / N
/ \ (VII) NHNHz r H
(CHz)~ CbOR3 X C(O)(CHz'~'COOR3 N-C \
Rz Rl (IV) ~ / N
\ (VI) H, (CHz)~ CUOR3 (CHz)n CbOR3 Y ~ \ R~ N-C \
/ N~~Rz III ~ / Br (V) \ ( ) N
H H
X
Ri ~B(OH)z (2);
Rz (CHz)~ C~OR3 N-C
Ri / / ~ ~R (II) N X z H
CI) Les composés de formule (I) peuvent être préparés par hydrolyse dés esters correspondants de formule (CHZ)n CÖOR3 N=C ~ ~ Ri / N ~R (H) \ 2 H
dans laquelle R~, RZ, X et n sont tels que définis pour (I) et R3 représente un groupe (C~-C4)alkyle, en particulïer un groupe méthyle ou éthyle.
Les composés (II) sont des ïntermédiaires nouveaux et font partie intègrante de l'invention.
L'hydrolyse des composés (II) en acide (I) est effectuée selon des teéhniques bien connues de l'homme de l'art, par exemple par action d'une ~ solution hydroalcoolique d'hydroxyde de sodium.
Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon le procédé suivant a) soit par transformation du composé de formule (III) (CH2)~ CÖOR3 Y ~ ~ Ri / N~X Rz \ (III) H
dans laquelle R~, R~, X et n sont tels que définis pour (I), R3 représente un groupe (C1-C4)alkyle et Y représente un atome de brome ou d'iode, par action d'un cyanure, b) soit par un couplage de Suzuki entre le dérivé bromé de formule (V) (CH2)n CÖOR3 N=C
i ~~-Br / N (V) H
dans laquelle n est tel que défini pour (I) et R3 représente un; groupe (C~-C4)alkyle, et l'acide boronique de formule (2) X
R~ \ B(OH)2 (2) dans laquelle R1, R2 et X sont tels que définis pour (I), en présence d'un catalyseur au palladium tel que le tétrakis(triphénylphosphine)palladium.
A l'étape décrite en a), on pourra par exemple faire agir le cyanure cuivreux, en présence de N-méthyl-2-pyrrolidone. On pourra également utiliser le cyânure de potassium, en présence d'un catalyseur au palladium. Dans ce cas, on opérera, par exemple, en présence de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et d'iodure de cuivre dans un solvant comme le tétrahydrofurane. ;
L'étape décrite en b) est, de préférence, effectuée en présence de chlorure de lithium et de carbonate de sodium.
Les composés de formule (III) sont, par exemple, obtenus par une réaction de Fischer entre le composé de formule (IV) X C(O)(CH2~'COOR3 R~~~~R (IV) z i dans laquelle n, R1, RZ et X sont tels que définis pour (I), et R3 représente un groupe (C~-C4)alkyle, avec une phénylhydrazine de formule (1) Y \
(1) NHNHZ
dans laquelle Y représente un atome de brome ou iode.
Cette réaction de Fischer s'effectue par exemple en présence de dichl',orure de zinc dans l'acide acétique, à une température comprise entre 20 et 80°
C.
Les composés de formule (1) sont commerciaux ou obtenus séton des techniques bien connues de l'homme de l'art.
Les composés (IV) peuvent être obtenus par exemple a) soit par estérification, selon une réaction bien connue de l'homme; de l'art, par action de l'alcool R30H dans lequel R3 représente un; groupe (C~-C4)alkyle, sur l'acide de formule R' C(O)(CH )--COOH
2 n+1 X
RZ (3) 5 dans laquelle R~, R2, X et n sont tels que définis pour (1), ledit âcide (3) pouvant être obtenu par une réaction de type Friedel et Craft éntre un anhydride cyclique de diacide de formule O O O (4) dans laquelle n est tel que défini pour (I), avec un composé de formule R~
/' ~RZ
10 X (5) dans laquelle R~, RZ et X sont tels que définis pour (I), en présence d'un acide de Lewis ; on pourra par exemple opérer en présence de trichlorure d'aluminium dans un solvant tel que le dichlorométhane, b) soit directement par une réaction de type Friedel et Craft entre un.chlorure d'acide de formule Cl-C(O)(CH2)n+I-COOR3 (6) dans laquelle n est tel que défini pour (I) et R3 représente ui~ groupe (C1-C4)alkyle, avec le composé de formule (5), en présence d'un acide de Lewis, comme par exemple le trichlorure d'aluminium.
Les composés de formule (V) peuvent être préparés par bromation, par~exemple par action de N bromosuccinimide, du composé de formule (VI) (CH2)n CÖOR3 N=C \
I \
N
\ (VI) H
dans laquelle n est tel que défini pour (I) et R3 représente un groupe (C1-C4)alkyle.
Les composés de formule (VI) sont, par exemple, préparés à partir chu dérivé
halogéné de formule (CH2)n C~OR3 Y \
\ (VII) 'N
H
dans laquelle Y représente un atome de brome ou d'iode, de préférence d'iode, par action d'un cyanure tel que le cyanure de potassium, en présence d'un câtalyseur i au palladium. On opèrera, par exemple, en présence de tétrakis(tl iphényl phosphine)palladium et d'iodure de cuivre dans un solvant comme le i tétrahydrofurane.
i Les composés (VII) peuvent être préparés selon une méthode analogue à celle utilisée pour la préparation des composés (III), à savoir une réaction de Fisc~her entre une hydrazine (1) et un aldéhyde de formule : HC(O)(CH2)~+nCOOR3 (7) dans laquelle n est tel que défini pour (I) et R3 représente un groupe (C1-C4)alkyle~.
Les acides boroniques utilisés (2) sont des composés commerciaux ou connus.
Les composés de formule (I) selon l'invention ont fait l'objet ~ d'études biologiques. Leur effet inhibiteur sur les chimiokines IL,-8 et Gro-alpha a été
déterminé par les tests in vitro suivants A) Test de liaison aux récepteurs de l'IL-8 L'IL-8 humaine marquée à l'iode 125 ([lasl]-IL-8) (NEN, Les Ulis) possède une activité spécifique voisine de 2,200 Ci/mmol. Le récepteur CXCR~ humain i recombinant a été exprimé dans des cellules HEK 293 (ATCC, CRL-1573), K-562 (ATCC, CCL-243) ou THP-1 (ATCC, TIB-202). Les cellules HEK X93 sont maintenues en culture dans du milieu DMEM (de l' anglais « Dulbecco modified eagle's medium ») (GIBCO) contenant 4,5 g/1 de glucose, 10 % de sérum ~ de veau foetal, 1 % de Glutamax, 1 % d' acides aminés non essentiels, 1 mM de. sodium pyruvate, 100 UI/ml de pénicilline et 100 pg/ml de streptomycine. Les cellulés et THP-1 sont maintenues en culture dans du milieu RPMI1640 (GlBCO) contenant % de sérum de veau foetal, 1% d'acides aminés non essentiels, 1 mM dé sodium pyruvate, 100 UI/ml de pénicilline et 100 pg/ml de streptomycine. Les cellûles sont utilisées lorsque les cultures ont atteint 80 % de confluence.
Les membranes sont préparées selon le protocole précédemment décrit'(Bastian 10 et al, Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 393-399) excepté le tampon d'homogénéisation qui a été remplacé par une solution saline tamponnée à pH 8,0 contenant 20 mM
de Tris (tris(hydroxyméthyl)aminométhane), 1,2 mM de MgS04 (sulfate de magnésium), 0,1 mM d'EDTA (acide éthylenediaminetétraacétique) et 25~ mM de NaCl (chlorure de sodium). Les expériences de compétition sont réalisées dans des plaques 96 puits de 1 ml, à température ambiante, sous un volume final dei0,25 ml.
Les membranes diluées dans une solution de 20 mM de Bis-Trispropame et de 0,4 mM de Tris-HCl tamponnée à pH 8,0 contenant 1,2 mM de MgS04,¿0,1 mM
d'EDTA, 25 mM de NaCI et 0,03 % de CHAPS (3-[(cholamidôpropyl)-diméthylammonio]-1-propanesulfonate) sont incubées avec des concentrations décroissantes du composé à tester (de 100 ~M à 0,01 nM) et 150 pM de ['ZSI]-1L-8.
La liaison non-spëcifique est déterminée en présence de 300 nM d'IL-8 non marquée.
Après 60 minutes d'incubation à température ambiante, la réaction est stoppée par filtration rapide sous vide sur filtre Whatman GF/C préalablement incubé
pendant 1 heure à + 4 °C dans une solution de polyéthylènimine 1 % (poids/volume) et de SAB
(de l'anglais e< serum albumin bovine ») 0,5 % (poidslvolume). Les filtres sont lavés avec une solution contenant 25 mM de NaCl, 1 mM de MgS04, 0,5 mM d'ÉDTA et 10 mM de Tris-HCl tamponnée à pH 7,4. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée dans un compteur gamma.
Les affinités des composés décrits dans la présente invention ont ëté aussi i déterminées par un test de liaison sur cellules entières. Les cellules THP-1 pu K-562 transfectées sont mises en suspension dans le tampon de test de liaison PBS
(de l'anglais « phosphate buffered saline ») sans calcium ni magnésium contenant 0,5 %
de SAB (poids/volume), pH 7,4 à raison de 2,5 x 106 cellules/ml. Les expériences de compétition sont réalisées dans des plaques 96 puits de 1 ml dans un volumes final de 0,25 ml. 0,5 x 106 cellules sont incubées avec des concentrations décroissântes du composé à tester (100 ~tM à 0,01 nM) et 150 pM de [l2sl]-1L-8. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 300 nM de chimiokine non radiorizarquée.
Après 90 minutes d'incubation à + 4 °C, la réaction est stoppée par filtration rapide sous vide sur filtre Whatman GF/C préalablement incubé pendant 1 heure dans une solution de polyéthylènimine 3 % (poids/volume). Les filtres sont lavés âvec une solution de PBS à pH 7,4 contenant 0,5 M de NaCl. La radioactivité contenue dans les filtres est mesurée dans un compteur gamma.
Les composés de formule (I) décrits dans la présente invention testés à la concentration de 10 ~M inhibent de 95 % au moins la liaison de la [~zsI]-IL8 sur le récepteur CXCR2.
B) Mesure des flux calciques Les effets des composés de la présente invention ont été évalués sur. les flux calciques induits par l'IL-8 ou le Gro-alpha.
Des cellules THP-1 exprimant les récepteurs CXCR2 recombinahts, des cellules U937 différentiées avec du DMSO (diméthylsulfoxyde) â 1 %
(volume/volume) ou des cellules Eol3 sont incubées en présence d'un indicateur fluorescent, le Fura-2 AM, à la concentration de 5 pM pendant 1 heure à
37°C. Après cette période de charge, les cellules sont lavées et mises en suspension à la concentration de 1 x 106 cellules/ml dans une solution saline contenant : 136 mM de NaCl, 4,7 nM de KCl, 1,2 mM de MgSO~, 1,6 mM de CaClz, 1,2 mM de KH2P04, 11 mM de glucose, 5 mM de HEPES (N [2-hydroxyéthyl]pipérazirie-N'-[2-éthanesulfonique acide]), pH 7,4. La suspension cellulaire (2 ml) est placée dans une cuve en quartz et l'intensité de fluorescence à 510 nm est mesurées sur un spectrofluorimètre de type LS50B (Perkin-Elmer) après des excitations alternativement à 340 nm et 380 nm. Le rapport des intensités de fluorescence après excitation à 340 nm et 380 nm est déterminé et la concentration jcalcique intracellulaire [Ca2+]i est calculée suivant la formule [Ca2+~i = Kd R-Rmin (Sf2/Sb2) (Rmax-R) dans laquelle I~ représente la constante d' affinité du complexe Fura-2 et calcïum, Rmax est l'intensité de fluorescence maximale déterminée après addition de 1 ; ~M du ionophore Bromo-A23187, Rmin est le rapport minimal déterminé après addition de mM d'EGTA (acide éthylènebis(oxyéthylènenitrilo)tétraacétique) consécutif à
l'addition d'ionophore et Sf2/Sb2 est le rapport des valeurs de fluorescence sous excitation à 380 nm déterminées aux Rmin et Rmax, respectivement.
10 Après une période de stabilisation de 1 minute, pendant laqûelle la i concentration calcique intracellulaire basale est déterminée, le composé à
tester ou le véhicule contrôle est ajouté aux cellules. Après une période d'incubâtion de 2 minutes pendant laquelle la concentration de calcium est mesurée, les cellules sont stimulées avec les différents agonistes (IL-8 ou Gro-alpha). La concentration ;calcique est mesurée pendant 2 minutes.
Les composés de formule (I) décrits dans la présente invention inhibent la libération de calcium induite par l'IL-8 ou le Gro-alpha.
L'activité des composés selon l'invention, mise en évidence au cours des tests biologiques, est significative d'une action antagoniste de 1'1L-8 et permet d'énvisager leur utilisation en thérapeutique.
Ainsi, l'invention a également pour objet les composés (I), ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation enjtant que médicament.
Aussi, selon un autre de ses aspects, l'invention concerne (utilisation des i composés de formule (I), ou d'un de leurs sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament déstiné au traitement préventif ou curatif chez les mammifères, notamment chez l'homme, de maladies dépendantes d'une activation du récepteur CXCR2 de l'IL-8 et des chimiokines de la même famille, et qui sont généralement caractérisées par une invasion massive de neutrophiles.
Parmi les maladies qui peuvent être traitées, en administrant une quantité
thérapeutiquement suffisante, d'au moins l'un des composés de formule (I); on peut citer les dermatites atopiques, l' ostéo-arthrite, l' arthrite rhumatoïde, l.' asthme, l'obstruction chronique des poumons, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, 5 l'inflammation du côlon, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, l'attaque d'apoplexie, l'infarctus du myocarde, le choc septique, la sclérose multiple;
le choc endotoxique, le psoriasis, la septicémie à bactéries gram-négative, le syndrome de choc toxique, les phénomènes d'ischémie et de reperfusion cardiaques, pulmonaires ou rénaux, les glomérulo-néphrites, la thrombose, la réaction du greffon contre 10 l'hôte, la maladie d'Alzheimer, les rejets d'allogreffes, le paludisme, la rësténose, l'angiogénèse, l'athérosclérose, l'ostéoporose, les gingivites, la libération non physiologique de cellules souches de la moelle osseuse, les maladies causées par des virus respiratoires, les virus de l'herpès et les virus hépatiques, la méningite; l'herpès encéphalique, les vascularites du SNC, les traumatismes cérébraux, les tumeûrs SNC, 15 les hémorragies subarachnoïdes, les traumatismes post-chirurgicâux, la mucoviscidose, le travail prénatal, la toux, le prurit, la pneumonie intérstitielle, l'hypersensibilité, l'arthrite induite par les cristaux, l'arthrite de la maladie de Lyme, la fibrodysplasie ossifiante progressive, les pancréatites aiguës ou chroniques, les hépatites alcooliques aiguës, les entérocolites nécrosantes, les sinusites chroniques, les uvéites, les polymyosites, les vascularites, l'acné, les ulcères gastriques et duodénaux, la maladie coeliaque, les oesophagites, les glossites, les obstructions pulmonaires, les hyperréactivités pulmonaires, les bronchiolites aboutissant aux pneumonies, les bronchectasies, les bronchiolites, les bronchiolites proliférantes, les bronchites chroniques, les dyspnées, l'emphysème, l'hypercapnie, l'hypoxémie, l'hypoxie, la réduction chirurgicale du volume pulmonaire, la fibrose pulmonaire, l'hypertension pulmonaire, l'hypertrophie du ventricule droit, la sarcoïdose, les atteintes des petites bronchioles, les erreurs de ventilation-perfusion, les sifflements i respiratoires, les lupus, les maladies associées à une angiogénèse pathôlogique, comme le cancer, la prolifération des cellules tumorales et la formation de métastase dans le cas, par exemple, du mélanome et l'ischémie cérébrale.
L'invention concerne donc l'utilisation d'un composé de formule (I), ou d'un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, 'pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif ou curàtif des dermatites atopiques, l' ostéo-arthrite, l' arthrite rhumatoïde, l' asthme, l' obstruction chronique des poumons, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l'inflammation du côlon, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, l'attaque d'apoplexie, l'infarctus du myocarde, le choc septique, la sclérose multiple, le choc endotoxique, le psoriasis, la septicémie à bactëries gram-négative, le syndrome de choc toxique, les I
phénomènes d'ischémie et de reperfusion cardiaques, pulmonaires ou rénaux, les glomérulo-néphrites, la thrombose, la réaction du greffon contre l'hôte, la~maladie d'Alzheimer, les rejets d'allogreffes, le paludisme, la resténose, l'angiôgénèse, l'athérosclérose, l'ostéoporose, les gingivites, la libération non physiologique de cellules souches de la moelle osseuse, les maladies causées par dés virus respiratoires, les virus de l'herpès et les virus hépatiques.
Les composés de formule (I) doivent être administrés en quantité sûffisante pour antagoniser 1'1L-8 en se fixant de façon compétitive sur ses récepteurs.;
La dose de principe actif dépend du mode d' administration et du type de pathologie et est généralement comprise entre 0,01 et 10 mg/kg. Les composés de formule (I) peuvent également être associés à un autre principe actif.
Dans le cadre de leur utilisation thérapeutique, les composés de fo imule (I) seront généralement administrés sous des formes variées, en assocïation avec les excipients couramment utilisés. Aussi, la présente invention a également pôur objet ò
les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou ün de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables avec un véhicule ~
support ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
La formulation utilisée pourra être une forme orale, telle que par exemple des gélules, des comprimés contenant le principe actif solide sous une forme pulvérisée ou micronisée, un sirop ou une solution contenant le principe actif en solution, en suspension, en émulsion ou en micro-émulsion.
La formulation peut également se présenter sous une forme administrable pour un usage topique, par exemple une crème ou une lotion ou un disposïtif transdermique tel qu'un patch adhésif. On peut également formuler le principe actif pour un mode d'administration par injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse.
Les PREPARATIONS et EXEMPLES suivants illustrent finventi'on sans toutefois la limiter. Les abréviations suivantes sont utilisées : s =
singulet, m =
multiplet, d = doublet, t = triplet, quat = quadruplet, q = quintuplet.
Ester méthylique de l'acide 4-f7uoro-~-oxobenzènehexanoïque, composé
IV.1 On prépare une suspension de 2,59 g de chlorure d' aluminium dans i 4 ml de dichlorométhane. On refroidit à - 5 °C et on ajoute progressivement un mélange de 0,97 ml de fluorobenzène et 1,31 nul de l'ester méthylique de l'acide 6-chlorb-6-oxo-hexanoïque dans 3 ml de dïchlorométhane en maintenant la température e~htre -4 et -7 °C. On laisse ensuite remonter la température jusqu'à 20 °C
et, après 15 héures, on hydrolyse sur de l'eau glacée acidifiée. Le mélange est extrait ~ par du dichlorométhane et la phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On récupère ainsi 2 g de prôduit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un 'mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 96/4, v/v. On obtient ainsi 1,26 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche. (Rendement = 63 %) F = 58-59 °C
Selon le même mode opératoire, les composés suivants sont préparés - Ester méthylique de l'acide 3,4-dichloro-~-oxobenzènehex~noïque, composé IV.2 ; F = 41-44°C.
- Ester méthylique de l'acide 3,4-difluoro-E-oxobenzènehexânoïque, composé IV.3 ; F = 41-43°C.
- Ester méthylique de l'acide 4-chloro-3-éthyl-E-oxobenzènehexânoïque, composé IV.4 Ester éthylique de l'acide 3,4-dichloro-b-oxobenzènepentanoïque, composé
IV.S
On prépare une suspension de 5 g d'acide 3,4-dichlorb-8-oxo benzènepentanoïque dans 60 ml d' éthanol et on aj oute 1 ml d' acide sulfurique pur.
i Le mélange est porté à reflux sous agitation pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite puis repris dans l'éther diéthyliq~he. Cette phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution d'hydroxyde de;
sodium diluée, puis à nouveau à l' eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, lé
solvant est évaporé sous pression réduite et on obtient 2,6 g du produit attendu soixs forme d'une huile marron (Rendement = 47 %) RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 8,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H) ; 7,80 (dd, J = 1,5 Hz, J
= 8,1 Hz, 1H) ; 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 4,13 (q, J = 7,4 Hz, 2H) ; 3,02 (t, J = 6,6 Hz, 2H) ; 2,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H) ; 2,05 (q, J = 6,6 Hz, 2H) ; 1,25 (t, J =
7,4 Hz, 3H).
Ester méthylique de l'acide 4-chloro-3-méthoxy-E-oxobenzènehexânoïque, composé IV.6 a) Ester éthylique de l'acide a,-acétyl-4-chloro-3-mé~hoxy-~i-oxobenzènepropanoïque 500 ~,l d'éthanol et 48 ~,l de tétrachlorure de carbone sont additionnés à 237 mg i de magnésium puis 4 ml de toluène, 1 ml d'éthanol et 920 ~,1 d'acétoacétated'éthyle sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité jusqu'à ce que le mâgnésium disparaisse. Le mélange réactionnel est refroidi à - 5 °C puis 2 g de chloruxe de (4-chloro-3-méthoxy)benzoyle dans 1 ml de toluène sont additionnés. Après 2 heures minutes d'agitation à cette température, le mélange réactionnel est chauffé
pendant 30 minutes à 50 °C. Un mélange glace/acide sulfonique est additionné.
Après extraction au toluène, les solvants sont évaporés sous pression réduite.' b) Ester éthylique de l'acide 4-chloro-3-méthoxy-(3-oxob;enzène-propanoïque A 2,2 g du composé obtenu en a), une solution de 295 mg d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau, 787 mg de chlorure d'ammonium et 1 ml d'h~droxyde d'ammonium sont successivement additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé
à
50 °C pendant 3 heures, à reflux pendant 1 heure 30 minutes et à
température ambiante pendant 48 heures. Après extraction à l'acétate d'éthyle, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Quelques gouttes d'acétate d'éthyle sont ò~ajoutées pour redissoudre le précipité puis de l'éther de pétrole est ajouté. Le précipité est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite.
c) Ester diéthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-rriéthoxy-benzoyl)hexanedioïque Le résidu obtenu en b) est ajouté goutte à goutte à une solution d'étljylate de sodium obtenue à partir de 206 mg de sodium dans 4 ml d'éthanol. Le âmélange r réactionnel est chauffé à reflux pendant 45 minutes puis est refroïdi à 40 °Ç et 1,28 ml de 4-bromobutyrate d'éthyle sont additionnés à cette température. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures 30 minutes. Après ',retour à
température ambiante, le mélange réactionnel est filtré et lavé à l'éthanol.
Après extraction à l'acétate d'éthyle, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant ~
avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 95/5 puis 911, v/v.
RMN 'H (300 MHz, CDC13) : 7,48 (d, 1H) ; 7,43 (dd, 1H) ; 7,36 (d, 1H) 4,17 (t, 1H) ; 4,05 (quat, 2H) ; 4,01 (quat, 2H) ; 3,87 (s, 3H) ; 2,26 (t, 2H) ; 1,94 (in, 2H) ;
1,58 (m, 2H) ; 1,14 (t, 3H) ; 1,08 (t, 3H).
d) Acide 4-chloro-3-hydroxy-E-oxobenzènehexanoïque 2,3 ml d' acide bromhydrique sont additionnés à 390 mg du composé obtenu en a c). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures. Après retour à
i température ambiante et extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique ést lavée avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium. La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N
puis est extraite de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis concentrée sous pression réduite.
RMN'H (300 MHz, DMSO) : 7,50 (m, 3H) ; 2,58 (m, 2H) ; 2,25 (m, 2H) ; x,55 (m, 4H).
5 e) Composé IV.6 Un mélange de 150 mg du composé obtenu en d), 182 mg de carbpnate de potassium, 110 ~.l de diméthylsulfate dans 2 ml d'acétone est chauffé à reflux pendant 15 heures. Après filtration, les solvants sont évaporés. Après ext~faction à
l'éther diéthylique, les solvants sont de nouveau évaporés. Le résidu est rédissous 10 dans l'acétate d'éthyle et quelques gouttes d'éther de pétrole sont ajoutées. Le précipité est filtré et le filtrat est évaporé.
RMN IH (300 MHz, CDC13) : 7,54 (d, 1H) ; 7,46 (m, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ;, 3,67 (s, 3H) ; 2,98 (t, 2H) ; 2,39 (t, 2H) ; 1,75 (m, 4H).
Ester méthylique de l'acide 5-bromo-2-(3,4-dichlorophényl)-IH-indole-3-butanoïque, composé IIL1 On prépare un mélange de 1,5 g du composé IV 2, 1,74 g de chlorhydrate de
4-bromophénylhydrazine, 0,71 g de chlorure de zinc dans 10 ml d'acide acétique. Ce 20 mélange est porté à 65-70° C et maintenu sous agitation à cette températures pendant
5 heures. Après refroidissement, 15 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés puïs le mélange réactionnel est filtré. Le filtrat est extrait par 2 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et les solvants sont évaporés sous pression réduite. On obtient 1,55 g de solïde beige.
F = 112-114° C.
Selon le même mode opératoire, les composés suivants sont préparés - Ester méthylique de l'acide 2-(3,4-dif7uorophényl)-5-iodo-IH-ilndole-3-butanoïque, composé IIL2 ; F = 118-120°C
- Ester méthylique de l'acide 2-(4-chlorophényl)-5-iodo-IH-indole-3-butanoïque, composé IIL3 ; F = 160-165° C
- Ester méthylique de l'acide 5-bromo-2-(4-fluorophényl)-IH-imdole-3-butanoïque, composé IIL4 ; F = 96-98° C
- Ester éthylique de l'acide 2-(3,4-dichlorophényl)-5-iodo-IH-indole-3-propanoïque, composé IILS ; F =135-138 °C
- Ester méthylique de l'acide 2,-(5-chloro-2-thiényl)-5-iodo-IH-idole-3-butanoïque, composé IIL6 RMN 'H (300 MHz, DMSO) : 11,50 (s, 1H) ; 7,92 (d, 1H) ; 7,37 (dd, 1H) ;
7,33 (d, 1H) ; 7,24 (d, 1H) ; 7,18 (d, 1H) ; 3,58 (s, 3H) ; 2,85 (t, 2H) ;
2,39 ~(t, 2H) ;
1,82 (q, 2H).
- Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-éthylphényl)-5-iodo-1~-indole-3-butanoïque, composé IIL7 RMN'H (300 MHz, CDCl3) : 7,97 (s, 1H) ; 7,87 (d, 1H) ; 7,39 (dd, 1Td) ; 7,36 (d, 1H) ; 7,33 (d, 1H) ; 7,23 (dd, 1H) ; 7,08 (d, 1H) ; 3,55 (s, 3H) ; 2,75 (m, 4H) ;
2,27 (t, 2H) ; 1,93 (q, 2H) ; 1,22 (t, 3H).
- Ester méthylique de l'acide 2,-(4-chloro-3-méthoxyphényl)-5-iôdo-IH-indole-3-butanoïque, composé IIL8 RMN 'H (300 MHz, DMSO) : 11,4 (s, 1H) ; 7,95 (s, 1H) ; 7,55 (d, l~I) ; 7,38 (dd, 1H) ; 7,32 (d, 1H) ; 7,24 (d, 1H) ; 7,21 (dd, 1H) ; 3,95 (s, 3H) ; 3,58 ;(s, 3H) ;
2,85 (t, 2H) ; 2,40 (t, 2H) ; 1,85 (m, 2H).
Ester méthylique de l'acide 2-(3,4-dichlorophényl)-5-cyano-IH-ündole-3-butanoïque, composé IL1 On prépare un mélange de 1,6 g du composé IIZ1, 2,66 g de cyanure cuivreux et 7 ml de N-méthyl-2-pyrrolidone que l'on chauffe à reflux pendant 16 héures.
Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et on ajoute 30 ml d'eau. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 15 minutes puis ôn ajoute 20 ml d'éthylènediamine. Le mélange est ensuite extrait avec deux fois 40 ml de toluène et les phases organiques rassemblées sont lavées avec trois fois 30 inl d'une solution saturée en chlonme de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium.
Après filtration, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est dissous dans l'acétate d'éthyle puis quelques gouttes de cyclohexai~e sont additionnées. Le produit attendu est filtré et séché sous pression réduite ; F
= 158-160 ° C.
Selon le même mode opératoire, les composés suivants sont préparés - Ester méthylique de l'acide 5-cyano-2-(3,4-difluorophényl)-IH-üldole-3-butanoïque, composé IL2 ;
RMN 'H (300 MHz, CDCl3) : 8,3 (s, 1H) ; 7,99 (s, 1H) ; 7,45 (dd, 1H) ; 7,42 (d, 1H) ; 7,36 (m, 1H) ; 7,28 (m, 2H) ; 3,65 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 2,37 (t, 2H) ; 2,00 (q, 2H).
- Ester méthylique de l'acide 2-(4-chlorophényl)-5-cyano-1H-üldole-3-butanoïque, composé IL3 ; F = 135-137° C
- Ester méthylique de l'acide 5-cyano-2-(4-fluorophényl)-IH-indole-3-butanoïque, composé IL4 ;
RMN'H (300 MHz, CDC13) : 7,98 (s, 1H) ; 7,53 (m, 2H) ; 7,42 (m, 21I) ; 7,19 (m, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 2,36 (t, 2H) ; 2,00 (q, 2H).
- Ester éthylique de l'acide 5-cyano-2-(3,4-dichlorophényl)-IH-ïndole-3-propanoïque, composé ILS ; F = 148-151 °C
- Ester méthylique de l'acide 2-(5-chloro-2-thiényl)-5-cyano-1H-ïndole-3-butanoïque, composé IL6 ; F 143-144 °C
- Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-éthylphényl)-5-cyano-1H-indole-3-butanoïque, composé IL7 RMN'H (300 MHz, DMSO) : 11,90 (s, 1H) ; 8,17 (s, 1H) ; 7,61 (d, 1H) ; 7,57 (d, 1H) ; 7,50 (m, 3H) ; 3,55 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 2,79 (quat, 2H) ; 2,40 ;(t, 2H) ;
1,86 (q, 2H) ; 1,25 (t, 3H).
Ester méthylique de l'acide 5-iodo-IH-indole-3-butanoïque, compot'sé VIL1 Le composé VILl est préparé à partir du 4-iodophénylhydrazine et cl~e l'ester méthylique de l'acide 6-oxohexanoïque selon un mode opératoire analogué à
celui décrit à la PREPARATION 4.
IuVIN 1H (300 MHz, DMSO) : 10,95 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 7,32 (dd, 1H) ;
7,19 (d, 1H) ; 7,13 (d, 1H) ; 3,59 (s, 3H) ; 2,66 (t, 2H) ; 2,35 (t, 2H) ;
1,85 (q, ~H).
Ester méthylique de l'acide 5-cyano-IH-indole-3-butanoïque, cvomposê
Un mélange de 1,586 g de composé Vll.l , 602 mg de cyanure de potassium, 88 mg d'iodure de cuivre et 267 mg de tétrakïs(triphénylphosphine)palladium dans
F = 112-114° C.
Selon le même mode opératoire, les composés suivants sont préparés - Ester méthylique de l'acide 2-(3,4-dif7uorophényl)-5-iodo-IH-ilndole-3-butanoïque, composé IIL2 ; F = 118-120°C
- Ester méthylique de l'acide 2-(4-chlorophényl)-5-iodo-IH-indole-3-butanoïque, composé IIL3 ; F = 160-165° C
- Ester méthylique de l'acide 5-bromo-2-(4-fluorophényl)-IH-imdole-3-butanoïque, composé IIL4 ; F = 96-98° C
- Ester éthylique de l'acide 2-(3,4-dichlorophényl)-5-iodo-IH-indole-3-propanoïque, composé IILS ; F =135-138 °C
- Ester méthylique de l'acide 2,-(5-chloro-2-thiényl)-5-iodo-IH-idole-3-butanoïque, composé IIL6 RMN 'H (300 MHz, DMSO) : 11,50 (s, 1H) ; 7,92 (d, 1H) ; 7,37 (dd, 1H) ;
7,33 (d, 1H) ; 7,24 (d, 1H) ; 7,18 (d, 1H) ; 3,58 (s, 3H) ; 2,85 (t, 2H) ;
2,39 ~(t, 2H) ;
1,82 (q, 2H).
- Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-éthylphényl)-5-iodo-1~-indole-3-butanoïque, composé IIL7 RMN'H (300 MHz, CDCl3) : 7,97 (s, 1H) ; 7,87 (d, 1H) ; 7,39 (dd, 1Td) ; 7,36 (d, 1H) ; 7,33 (d, 1H) ; 7,23 (dd, 1H) ; 7,08 (d, 1H) ; 3,55 (s, 3H) ; 2,75 (m, 4H) ;
2,27 (t, 2H) ; 1,93 (q, 2H) ; 1,22 (t, 3H).
- Ester méthylique de l'acide 2,-(4-chloro-3-méthoxyphényl)-5-iôdo-IH-indole-3-butanoïque, composé IIL8 RMN 'H (300 MHz, DMSO) : 11,4 (s, 1H) ; 7,95 (s, 1H) ; 7,55 (d, l~I) ; 7,38 (dd, 1H) ; 7,32 (d, 1H) ; 7,24 (d, 1H) ; 7,21 (dd, 1H) ; 3,95 (s, 3H) ; 3,58 ;(s, 3H) ;
2,85 (t, 2H) ; 2,40 (t, 2H) ; 1,85 (m, 2H).
Ester méthylique de l'acide 2-(3,4-dichlorophényl)-5-cyano-IH-ündole-3-butanoïque, composé IL1 On prépare un mélange de 1,6 g du composé IIZ1, 2,66 g de cyanure cuivreux et 7 ml de N-méthyl-2-pyrrolidone que l'on chauffe à reflux pendant 16 héures.
Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et on ajoute 30 ml d'eau. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 15 minutes puis ôn ajoute 20 ml d'éthylènediamine. Le mélange est ensuite extrait avec deux fois 40 ml de toluène et les phases organiques rassemblées sont lavées avec trois fois 30 inl d'une solution saturée en chlonme de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium.
Après filtration, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est dissous dans l'acétate d'éthyle puis quelques gouttes de cyclohexai~e sont additionnées. Le produit attendu est filtré et séché sous pression réduite ; F
= 158-160 ° C.
Selon le même mode opératoire, les composés suivants sont préparés - Ester méthylique de l'acide 5-cyano-2-(3,4-difluorophényl)-IH-üldole-3-butanoïque, composé IL2 ;
RMN 'H (300 MHz, CDCl3) : 8,3 (s, 1H) ; 7,99 (s, 1H) ; 7,45 (dd, 1H) ; 7,42 (d, 1H) ; 7,36 (m, 1H) ; 7,28 (m, 2H) ; 3,65 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 2,37 (t, 2H) ; 2,00 (q, 2H).
- Ester méthylique de l'acide 2-(4-chlorophényl)-5-cyano-1H-üldole-3-butanoïque, composé IL3 ; F = 135-137° C
- Ester méthylique de l'acide 5-cyano-2-(4-fluorophényl)-IH-indole-3-butanoïque, composé IL4 ;
RMN'H (300 MHz, CDC13) : 7,98 (s, 1H) ; 7,53 (m, 2H) ; 7,42 (m, 21I) ; 7,19 (m, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 2,36 (t, 2H) ; 2,00 (q, 2H).
- Ester éthylique de l'acide 5-cyano-2-(3,4-dichlorophényl)-IH-ïndole-3-propanoïque, composé ILS ; F = 148-151 °C
- Ester méthylique de l'acide 2-(5-chloro-2-thiényl)-5-cyano-1H-ïndole-3-butanoïque, composé IL6 ; F 143-144 °C
- Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-éthylphényl)-5-cyano-1H-indole-3-butanoïque, composé IL7 RMN'H (300 MHz, DMSO) : 11,90 (s, 1H) ; 8,17 (s, 1H) ; 7,61 (d, 1H) ; 7,57 (d, 1H) ; 7,50 (m, 3H) ; 3,55 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 2,79 (quat, 2H) ; 2,40 ;(t, 2H) ;
1,86 (q, 2H) ; 1,25 (t, 3H).
Ester méthylique de l'acide 5-iodo-IH-indole-3-butanoïque, compot'sé VIL1 Le composé VILl est préparé à partir du 4-iodophénylhydrazine et cl~e l'ester méthylique de l'acide 6-oxohexanoïque selon un mode opératoire analogué à
celui décrit à la PREPARATION 4.
IuVIN 1H (300 MHz, DMSO) : 10,95 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 7,32 (dd, 1H) ;
7,19 (d, 1H) ; 7,13 (d, 1H) ; 3,59 (s, 3H) ; 2,66 (t, 2H) ; 2,35 (t, 2H) ;
1,85 (q, ~H).
Ester méthylique de l'acide 5-cyano-IH-indole-3-butanoïque, cvomposê
Un mélange de 1,586 g de composé Vll.l , 602 mg de cyanure de potassium, 88 mg d'iodure de cuivre et 267 mg de tétrakïs(triphénylphosphine)palladium dans
6 ml de tétrahydrofurane est chauffé à reflux sous agitation pendant 8 heures.
88 mg d'iodure de cuivre et 267 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium dont de nouveau additionnés, après 2 heures et 6 heures d'agitation. Après ietour à
température ambïante, 200 ml d'acétate d'éthyle sont additionnés et le mélânge est filtré sur célite. La phase organique est lavée deux foïs à l'eau et avec une ;solution saturée en chlouure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Les 'solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatøgraphie sur gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle,
88 mg d'iodure de cuivre et 267 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium dont de nouveau additionnés, après 2 heures et 6 heures d'agitation. Après ietour à
température ambïante, 200 ml d'acétate d'éthyle sont additionnés et le mélânge est filtré sur célite. La phase organique est lavée deux foïs à l'eau et avec une ;solution saturée en chlouure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Les 'solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatøgraphie sur gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle,
7/3, v/v ;
F = 75-76 °C.
Ester méthylique de l'acide 2-bromo-5-cyano-1H-indole-3-butanoïque, composé V.1.
On prépare une solution 3 g du composé Vl.l dans 125 ml de tétrachlorure de carbone et on ajoute 2,56 g N-bromosuccinimide. Le mélange réactionnel est porté à
reflux sous agitation pendant 4 heures puis refioidi à température ambiante;
200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau chaude sont additionnés. La phase orgarüque est lavée à l'eau chaude, puis séchée sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris à l'éther de pétrtile et au dichlorométhane. Après élimination de l'éther de pétrole, le précipité obtenu est filtré
et lavé au toluène. Le filtrat est évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 8/2, v/v ; F = 105-106°C.
F = 75-76 °C.
Ester méthylique de l'acide 2-bromo-5-cyano-1H-indole-3-butanoïque, composé V.1.
On prépare une solution 3 g du composé Vl.l dans 125 ml de tétrachlorure de carbone et on ajoute 2,56 g N-bromosuccinimide. Le mélange réactionnel est porté à
reflux sous agitation pendant 4 heures puis refioidi à température ambiante;
200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau chaude sont additionnés. La phase orgarüque est lavée à l'eau chaude, puis séchée sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris à l'éther de pétrtile et au dichlorométhane. Après élimination de l'éther de pétrole, le précipité obtenu est filtré
et lavé au toluène. Le filtrat est évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 8/2, v/v ; F = 105-106°C.
8 PCT/FR02/01647 Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-méthylphényl)-5-cyano-IH-indole-3-butanoïque, composé IL8 On prépare une solution de 73 mg de composé V.1 et de 58 mg ~ d'acide 4-chloro-3-méthylphénylboronique dans 4,7 ml de méthanol et 4,7 ml de toluène.
On ajoute ensuite sous agitation 29 mg de chlorure de lithium, 13 ;mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et 0,57 ml d'une solution 1M de carbonate de sodium. Le mélange réactionnel est ensuite porté à reflux sous agitation pendant 1 heure puis les solvants sont évaporés sous pressïon réduite. Le solide résiduel est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 85115 v/v.
RMN'H (300 MHz, DMSO) : 11,80 (s, 1H) ; 8,17 (s, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,58 (d, 1H) ; 7,48 (m, 3H) ; 3,55 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 2,38 (t, 2H) ; 1,89 (q, 2H)i Selon un mode opératoire, analogue les composés suivants sont préparé
- Ester méthylique de l'acide 5-cyano-2-(4-fluoro-3-méthylphériyl)-IH-indole-3-butanoïque, composé IL9 ;
RMN'H (300 MHz, DMSO) : 11,88 (s, 1H) ; 8,13 (s, 1H) ; 7,58 (d, 1~I) ; 7,54 i (m, 3H) ; 7,31 (m, 1H) ; 3,58 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 2,38 (t, 2H) ; 1,86 (q, 2H~.
- Ester méthylique de l'acide 2-[4-chloro-3-(trifluorométhyl)phényl]-5-cyano-IH-indole-3-butanoïque, composé IL10 ;
- Ester méthylique de l'acide 2-(3-chloro-4-fluorophényl)-5-cyano-IH-indole-3-butanoïque, composé IL11 ;
RMN'H (300 MHz, DMSO) : 11,90 (s, 1H) ; 8,20 (s, 1H) ; 7,85 (d, 1H) ; 7,66 (m, 1H) ; 7,61 (d, 1H) ; 7,49 (m, 2H) ; 3,55 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 2,40 (t, 2H) ; 1,85 (q, 2H).
- Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-fluorophényl)-5-cyano-1H-indole-3-butanoïque, composé IL12 ;
RMN 'H (300 MHz, DMSO) : 11,93 (s, 1H) ; 8,21 (s, 1H) ; 7,76 (d, 1H) ; 7,68 (dd, 1H) ; 7,50 (m, 3H) ; 3,55 (s, 3H) ; 2,90 (t, 2H) ; 2,39 (t, 2H) ; 1,84 (q, 2I~).
- Ester méthylique de l'acide 2-(4-nitrophényl)-5-cyano-IH-indole-3-butanoïque, composé IL13 ;
RMN'H (300 MHz, CDCl3) : 12,10 (s, 1H) ; 8,38 (d, 2H) ; 8,27 (s, 1H) ; 7,95 (d, 2H) ; 7,54 (m, 2H) ; 3,56 (s, 3H) ; 2,95 (t, 2H) ; 2,42 (t, 2H) ; 1,88 (q, 2H).
5 - Ester méthylique de l'acide 2-(4-cyanophényl)-5-cyano-IH-imdole-3-butanoïque, composé IL14 ; F = 149-151 °C
- Ester méthylique de l'acide 2-[4-(trif7uorométhoxy)phényl]-5-cyhno-IH-indole-3-butanoïque, composé IL15 ; F = 142-143 °C
Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-méthoxyphényl)-5-eyano-IH-idole-3-butanoïque, composé IL16 Le composé lLl6 est préparé à partir du composé ITL8 selon un mode opératoire analogue à celui de la PREPARATION 7.
15 RMN'H (300 MHz, DMSO) : 11,90 (s, 1H) ; 8,19 (s, 1H) ; 7,58 (d, 1H) ; 7,52 (d, 1H) ; 7,48 (dd, 1H) ; 7,35 (dd, 1H) ; 7,24 (dd, 1H) ; 3,98 (s, 1H) ; 3,57 (s, 3H) ;
2,91 (t, 2H) ; 2,40 (t, 2H) ; 1,88 (m, 2H).
20 Acide 2-(3,4-dichlorophényl)-5-cyano-IH-indole-3-butanoïque On prépare un mélange de 80 mg de cora2posé 11.l, dans 3 ml de dio~ane. On i ajoute 1 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N dans l'eau et ont porte le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure 30 minutes. Le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite et le résidu est repris dans 3 ml d'eau. Lai solution 25 obtenue ést acidifiée par de l'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH = 1. Le préçipité est séparé par filtration et purifié sur gel, de silice en éluant avec un ,mélange dichlorométhane/méthanol, 9/1, v/v ; F = 190-195 °C
Selon un mode opératoire analogue, les EXEMPLES 2 à 16 présentés dans le TABLEAU 1 ci-après sont préparés (CH,,)n CÖOH
N=C ~ ~ Ri N ' ~R
\ z H (n EXEMPLE R n F ; °C
~~~ 1 F
F
\ l 3 / 3 225-2~0 CI
i 4 ~ / 3 167-1~9 F
I
CI
S CI
6 ~ ~ 3 204-206 Hs CI
Ha i 8. I / 3 179-180 F
¿
\ Fs
On ajoute ensuite sous agitation 29 mg de chlorure de lithium, 13 ;mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et 0,57 ml d'une solution 1M de carbonate de sodium. Le mélange réactionnel est ensuite porté à reflux sous agitation pendant 1 heure puis les solvants sont évaporés sous pressïon réduite. Le solide résiduel est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 85115 v/v.
RMN'H (300 MHz, DMSO) : 11,80 (s, 1H) ; 8,17 (s, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,58 (d, 1H) ; 7,48 (m, 3H) ; 3,55 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 2,38 (t, 2H) ; 1,89 (q, 2H)i Selon un mode opératoire, analogue les composés suivants sont préparé
- Ester méthylique de l'acide 5-cyano-2-(4-fluoro-3-méthylphériyl)-IH-indole-3-butanoïque, composé IL9 ;
RMN'H (300 MHz, DMSO) : 11,88 (s, 1H) ; 8,13 (s, 1H) ; 7,58 (d, 1~I) ; 7,54 i (m, 3H) ; 7,31 (m, 1H) ; 3,58 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 2,38 (t, 2H) ; 1,86 (q, 2H~.
- Ester méthylique de l'acide 2-[4-chloro-3-(trifluorométhyl)phényl]-5-cyano-IH-indole-3-butanoïque, composé IL10 ;
- Ester méthylique de l'acide 2-(3-chloro-4-fluorophényl)-5-cyano-IH-indole-3-butanoïque, composé IL11 ;
RMN'H (300 MHz, DMSO) : 11,90 (s, 1H) ; 8,20 (s, 1H) ; 7,85 (d, 1H) ; 7,66 (m, 1H) ; 7,61 (d, 1H) ; 7,49 (m, 2H) ; 3,55 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 2,40 (t, 2H) ; 1,85 (q, 2H).
- Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-fluorophényl)-5-cyano-1H-indole-3-butanoïque, composé IL12 ;
RMN 'H (300 MHz, DMSO) : 11,93 (s, 1H) ; 8,21 (s, 1H) ; 7,76 (d, 1H) ; 7,68 (dd, 1H) ; 7,50 (m, 3H) ; 3,55 (s, 3H) ; 2,90 (t, 2H) ; 2,39 (t, 2H) ; 1,84 (q, 2I~).
- Ester méthylique de l'acide 2-(4-nitrophényl)-5-cyano-IH-indole-3-butanoïque, composé IL13 ;
RMN'H (300 MHz, CDCl3) : 12,10 (s, 1H) ; 8,38 (d, 2H) ; 8,27 (s, 1H) ; 7,95 (d, 2H) ; 7,54 (m, 2H) ; 3,56 (s, 3H) ; 2,95 (t, 2H) ; 2,42 (t, 2H) ; 1,88 (q, 2H).
5 - Ester méthylique de l'acide 2-(4-cyanophényl)-5-cyano-IH-imdole-3-butanoïque, composé IL14 ; F = 149-151 °C
- Ester méthylique de l'acide 2-[4-(trif7uorométhoxy)phényl]-5-cyhno-IH-indole-3-butanoïque, composé IL15 ; F = 142-143 °C
Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-méthoxyphényl)-5-eyano-IH-idole-3-butanoïque, composé IL16 Le composé lLl6 est préparé à partir du composé ITL8 selon un mode opératoire analogue à celui de la PREPARATION 7.
15 RMN'H (300 MHz, DMSO) : 11,90 (s, 1H) ; 8,19 (s, 1H) ; 7,58 (d, 1H) ; 7,52 (d, 1H) ; 7,48 (dd, 1H) ; 7,35 (dd, 1H) ; 7,24 (dd, 1H) ; 3,98 (s, 1H) ; 3,57 (s, 3H) ;
2,91 (t, 2H) ; 2,40 (t, 2H) ; 1,88 (m, 2H).
20 Acide 2-(3,4-dichlorophényl)-5-cyano-IH-indole-3-butanoïque On prépare un mélange de 80 mg de cora2posé 11.l, dans 3 ml de dio~ane. On i ajoute 1 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N dans l'eau et ont porte le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure 30 minutes. Le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite et le résidu est repris dans 3 ml d'eau. Lai solution 25 obtenue ést acidifiée par de l'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH = 1. Le préçipité est séparé par filtration et purifié sur gel, de silice en éluant avec un ,mélange dichlorométhane/méthanol, 9/1, v/v ; F = 190-195 °C
Selon un mode opératoire analogue, les EXEMPLES 2 à 16 présentés dans le TABLEAU 1 ci-après sont préparés (CH,,)n CÖOH
N=C ~ ~ Ri N ' ~R
\ z H (n EXEMPLE R n F ; °C
~~~ 1 F
F
\ l 3 / 3 225-2~0 CI
i 4 ~ / 3 167-1~9 F
I
CI
S CI
6 ~ ~ 3 204-206 Hs CI
Ha i 8. I / 3 179-180 F
¿
\ Fs
9 I / 3 100-102 CI
\ I
I / 3 195-19~
F
\ F i 11 , / 3 255-257 CI
12 ( / 3 296 N02 i 13 ~ / 3 262-264 'C-N
~OCF3 \ CH2CH3 CI
O-CH3 i 16 I 3 187-1$9 CI i
\ I
I / 3 195-19~
F
\ F i 11 , / 3 255-257 CI
12 ( / 3 296 N02 i 13 ~ / 3 262-264 'C-N
~OCF3 \ CH2CH3 CI
O-CH3 i 16 I 3 187-1$9 CI i
Claims (12)
1. Composés de formule (I):
dans laquelle:
- X représente une double liaison -C=C- ou un atome de soufre, - R1 et R2 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano ou nitro, - n est égal à 2 ou 3, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
dans laquelle:
- X représente une double liaison -C=C- ou un atome de soufre, - R1 et R2 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano ou nitro, - n est égal à 2 ou 3, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés selon la revendication 1 de formule (Ia):
dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
3. Composés selon la revendication 2 de formule (Ib):
dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que R1 et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe (C1-C2)alkyle, méthoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano ou nitro.
5. Composés selon la revendication 4 caractérisés en ce que R1 et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe méthyle.
6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que n est égal à 3.
7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que R1 représente un atome de chlore ou de fluor.
8. Esters de formule (II):
dans laquelle R1, R2, X et n sont tels que définis pour (I) et R3 représente un groupe (C1-C4)alkyle.
dans laquelle R1, R2, X et n sont tels que définis pour (I) et R3 représente un groupe (C1-C4)alkyle.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour son utilisation en tant que médicament.
10. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 avec un véhicule, support ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
11. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif ou curatif des maladies dépendantes de l'activation du récepteur CXCR2 de l'interleukine-8 et des chimiokines de la même famille.
12. Utilisation selon la revendication 11 pour la préparation d'un médicament destiné
au traitement préventif ou curatif des dermatites atopiques, l'ostéo-arthrite, l'arthrite rhumatoïde, l'asthme, l'obstruction chronique des poumons, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l'inflammation du côlon, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, l'attaque d'apoplexie, l'infarctus du myocarde, le choc septique, la sclérose multiple, le choc endotoxique, le psoriasis, la septicémie à
bactéries gram-négative, le syndrome de choc toxique, les phénomènes d'ischémie et de reperfusion cardiaques, pulmonaires ou rénaux, les glomérulo-néphrites, la thrombose, la réaction du greffon contre l'hôte, la maladie d'Alzheimer, les rejets d'allogreffes, le paludisme, la resténose, l'angiogénèse, l'athérosclérose, l'ostéoporose, les gingivites, la libération non physiologique de cellules souches de la moelle osseuse, les maladies causées par des virus respiratoires, les virus de l'herpès et les virus hépatiques.
au traitement préventif ou curatif des dermatites atopiques, l'ostéo-arthrite, l'arthrite rhumatoïde, l'asthme, l'obstruction chronique des poumons, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l'inflammation du côlon, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, l'attaque d'apoplexie, l'infarctus du myocarde, le choc septique, la sclérose multiple, le choc endotoxique, le psoriasis, la septicémie à
bactéries gram-négative, le syndrome de choc toxique, les phénomènes d'ischémie et de reperfusion cardiaques, pulmonaires ou rénaux, les glomérulo-néphrites, la thrombose, la réaction du greffon contre l'hôte, la maladie d'Alzheimer, les rejets d'allogreffes, le paludisme, la resténose, l'angiogénèse, l'athérosclérose, l'ostéoporose, les gingivites, la libération non physiologique de cellules souches de la moelle osseuse, les maladies causées par des virus respiratoires, les virus de l'herpès et les virus hépatiques.
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| FR0106506A FR2824826B1 (fr) | 2001-05-17 | 2001-05-17 | Nouveaux derives de 5-cyano-1h-indole antagonistes des recepteurs de l'interleukine-8 |
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