EP1390348A1 - Derives de 5-cyano-1h-indole antagonistes des recepteurs de l'interleukine-8 - Google Patents

Derives de 5-cyano-1h-indole antagonistes des recepteurs de l'interleukine-8

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EP1390348A1
EP1390348A1 EP02738246A EP02738246A EP1390348A1 EP 1390348 A1 EP1390348 A1 EP 1390348A1 EP 02738246 A EP02738246 A EP 02738246A EP 02738246 A EP02738246 A EP 02738246A EP 1390348 A1 EP1390348 A1 EP 1390348A1
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EP
European Patent Office
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formula
compounds
compound
cyano
pharmaceutically acceptable
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Withdrawn
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EP02738246A
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German (de)
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Inventor
Martine Barth
Pierre Dodey
Jean-Luc Paquet
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Laboratories Fournier SAS
Original Assignee
Laboratories Fournier SAS
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Publication date
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    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of 5-cyano-iH-indole, the pharmaceutical compositions containing them, as well as their use for the preparation of medicaments intended for treating diseases dependent on the interleukin-8 receptor.
  • IL-8 is a protein of 72 amino acids belonging to the superfamily of proteins capable of attracting leukocytes, also qualified as CXC or CC cytokines intercrine cytokines or more recently chemokines (Oppenheim et al, Annu Rey Immunol, 1991, 9, 617-648). Different names have been assigned to interleukin-8 such as NAP-1 (from English "neutrophil activating peptide-1"), NAF (from English "neutrophil activating factor”) and "T-cell lymphocyte chemotactic factor ". Many members of the chemokine family have been described to be involved in inflammatory processes and the migration of leukocytes.
  • chemokines The family of chemokines is made up of two distinct sub-families: alpha- and beta-chemokines.
  • Alpha-chemokines such as IL-8, NAP-2 (from the English “Neutrophil activating peptide-2"), MGSA / Gro, or Gro-alpha (from the English “melanoma growth stimulatory activity” ), and ENA-78 (from the English “Epithelial cell derived neutrophil activating protein 78"), all have effects on the attraction and activation of leukocytes and more particularly neutrophils.
  • This subfamily also includes PF-4 (from English "Platelet Factor-4"), beta-thromboglobulin and CTAPII (from English "connective tissue activating protein ⁇ I”), which do not have effect on neutrophils.
  • IL-8 was originally identified by its ability to attract and activate polymorphonuclear leukocytes (neutrophils). More recently, it has been shown that dTL-8 expression is rapidly induced in different tissues or cells such as macrophages, fibroblasts, endothelial and epithelial cells and even neutrophils, in response to pro-inflammatory cytokines such as IL-l alpha or beta or TNF alpha (from the English "Tumor necrosis factor”) or other pro-inflammatory agents such as LPS (from the English "Lipopolysacharid”) (Nan Damme J., Interleukin-8 and related chemotactic cytokines; 1994; The Cytokines Handbook, 2 nd Ed.
  • Gro-alpha, Gro-beta, Gro-gamma and ⁇ AP-2 belong to the family of chemokines and, like IL-8, these proteins have also been called by different terms. So, Gro-alpha, beta and gamma! were called respectively MGSA (from the English "Melanoma Growth Stimulatory Activity") a, b and g (Richmond and Thomas, J. Cell Physiol, 1986, 129, 375-384; Cheng et al, J. Immunol., 1992 , 148, 451-456). All these chemokines belong to the group of alpha-chemokines which have an ELR motif (Aspartate-Leucine-Arginate) upstream of the characteristic CXC motif; this subgroup. These chemokines all bind to the type 2 receptor or CXCR2. •
  • IL-8RA IL-8 type A receptor
  • CXCR1 which binds with a strong affinity IL-8 and GCP-2 (from the English “granulocyte chemoattractant protein 2,”
  • TL-8RB 1TL-8 type B receptor
  • CXCR2 which has specific ligands IL-8, GCP-2, Gro-alpha, Gro-beta, Gro-gamma and NAP-2 (Pon'ath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1-18).
  • LTL-8 seems to be involved in the phenomena of ischemia-reperfusion; lung (Sekido et al, Nature, 1993, 365, 654-657).
  • IL-8 seems to play a major role in alterations due to myocardial hypoxia / reperfusion (Kukielka et al., J. Clin. Invest., 1995, 95, 89-103).
  • mice deficient in interleukin-8 receptors were generated by elimination of the gene coding for the murine IL-8 receptor homologous to the human type 2 receptor (CXCR2) (Cacalano et al, Science, 1994 , 265, 682-684). Although these mice are healthy, the characteristics of their neutrophils are modified. In fact, their capacity to migrate • into the peritoneum is reduced in response to an intraperitoneal injection of thioglycolate. All these results demonstrate that the chemokines of the IL-8 family are important mediators of the migration and activation of neutrophils and other cell types such as endothelial cells under certain inflammatory conditions.
  • CXCR2 human type 2 receptor
  • chemokines of the IL-8 family have been described as playing an important role in tumor growth, metastasis and tumor angiogenesis in many types of cancer (Hébert and Baker, Cancer Invest., 1993, 11, 743-750; Richards et al, Am. J. Surg., 1997, 174, 507-512).
  • WO 96/18393 discloses derivatives of lj-benzyl-2-indolecarboxylic acid, capable of binding to some TL-8 receptors with! an inhibitory effect. More recently, according to WO 99/06354, compounds derived from urea or thiourea have also been presented as IL-8 receptor antagonists.
  • R 'i b represents a cyano group in position 5 is described.
  • the invention provides new non-peptide compounds, derived from
  • 5-cyano-1H-indole which have the property of binding to the CXCR2 receptor for] L-8 and other chemokines of the same family such as NAP-2, Gro-alpha or ENA-78 behaving as antagonists.
  • a subject of the present invention is therefore the new 5-cyano-iH-indole derivatives of formula (I):
  • - Rj and R represent, each independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom or a group (C ⁇ -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy , cyano or nitro,
  • - n is equal to 2 or 3, as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates.
  • alkyl is meant a monovalent, hydrocarbon, saturated, linear or branched radical.
  • (Cj-C 3 ) alkyl is meant an alkyl radical comprising from 1 to 3 carbon atoms.
  • halogen atom is meant a fluorine, iodine, chlorine or chromium atom, fluorine and chlorine being preferred.
  • the currently preferred compounds 1 are compounds of formula (Ia):
  • R 1s R 2 and n are as defined for (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates.
  • the preferred compounds of formula (I), (la) and (Ib) are those for which Ri and R 2 represent, each independently, a hydrogen, chlorine or fluorine or a group (C ⁇ -C 2 ) alkyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano or nitro, n being equal to 2 or 3, as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates and jhydrates. '
  • R 1 and R 2 represent, each independently, a hydrogen, chlorine or fluorine atom or a methyl group, n being equal to 2 or 3, as well as their salts, pharmaceutically acceptable solvates and hydrates. !
  • - R] represents a chlorine or fluorine atom, as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates.
  • the compounds of formula (I), (la) and (Ib) can be salified with a pharmaceutically acceptable mineral or organic base, according to techniques well known to those skilled in the art.
  • mineral base includes hydroxides of alkali metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithine, or alkaline earth metals such as lime.
  • organic base is meant primary, secondary or tertiary amines, amino alcohols, certain non-toxic nitrogen heterocycles, as well as their basic amino acids.
  • the sodium or potassium salts are preferred, and the lysine, arginine or 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol salts.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are, for example, prepared according to SCHEME 1 below, in which Ri, R 2 , X and n are as defined for (I), R 3 represents a group ( Cj-C) alkyl, and Y represents a bromine or iodine atom.
  • SCHEME 1 SCHEME 1 below, in which Ri, R 2 , X and n are as defined for (I), R 3 represents a group ( Cj-C) alkyl, and Y represents a bromine or iodine atom.
  • Ri, R 2 , X and n are as defined for (I) and R 3 represents a (C ⁇ -C 4 ) alkyl group, in particular a methyl or ethyl group.
  • the compounds (II) are new intermediates and form an integral part of the invention.
  • hydrolysis of the compounds (H) to acid (I) is carried out according to techniques well known to those skilled in the art, for example by the action of a (hydroalcoholic solution of sodium hydroxide.
  • the compounds of formula (H) can be prepared according to the following process: a) either by transformation of the compound of formula (m):
  • R ]; R 2 , X and n are as defined for (I), R 3 represents a (C ⁇ -C 4 ) alkyl group and Y represents a bromine or iodine atom, by the action of a cyanide, b) either by a Suzuki coupling between the bromine derivative of formula (V):
  • n is as defined for (I) and R represents a! (C] -C) alkyl group, and boronic acid of formula (2):
  • a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • cuprous cyanide in the presence of N-methyl-2-pyrrolidone. It is also possible to use potassium cyanide, in the presence of a palladium catalyst. In this case, one will operate, for example, in the presence of tetrakis (triphenylphosphine) palladium and copper iodide in a solvent such as tetrahydrofuran. !
  • the step described in b) is preferably carried out in the presence of lithium chloride and sodium carbonate.
  • the compounds of formula (m) are, for example, obtained by a Fischer reaction between the compound of formula (TV):
  • n, RR 2 and X are as defined for (I), and R 3 represents a (C ⁇ -C 4 ) alkyl group, with a phenylhydrazine of formula (1):
  • Y represents a bromine or iodine atom.
  • This Fischer reaction is carried out for example in the presence of zinc dichlprure in acetic acid, at a temperature between 20 and 80 ° C.
  • the compounds of formula (1) are commercial or obtained according to techniques well known to those skilled in the art.
  • the compounds (IN) can be obtained for example: a) either by esterification, according to a reaction well known to man! in the art, by the action of alcohol R 3 OH in which R 3 represents a; (C ⁇ -C) alkyl group, on the acid of formula:
  • Rj, R and X are as defined for (I), in the presence of a Lewis acid; one could for example operate in the presence of aluminum trichloride in a solvent such as dichloromethane, b) either directly by a Friedel and Craft type reaction between an acid chloride of formula:
  • the compounds of formula (VI) are, for example, prepared from the halogen derivative of formula:
  • Y represents a bromine or iodine atom, preferably iodine, by the action of a cyanide such as potassium cyanide, in the presence of a palladium catalyst.
  • a cyanide such as potassium cyanide
  • the compounds (VU) can be prepared according to a method analogous to that used for the preparation of the compounds (UJ), namely a Fiscjher reaction between a hydrazine (1) and an aldehyde of formula: HC (O) (CH 2 ) n + ⁇ -COOR 3 ; (7) in which n is as defined for (I) and R 3 represents a (C ⁇ -C 4 ) alkyl group.
  • the boronic acids used (2) are commercial or known compounds.
  • HEK 293 cells are maintained in culture in DMEM medium (from the English “Dulbecco modified eagle's medium”) (GH3CO) containing 4.5 g / 1 of glucose, 10% of fetal calf serum, 1% of Glutamax, 1% of non-essential amino acids, 1 mM of! sodium pyruvate, 100 IU / ml of penicillin and 100 ⁇ g / ml of streptomycin.
  • DMEM medium from the English “Dulbecco modified eagle's medium” (GH3CO) containing 4.5 g / 1 of glucose, 10% of fetal calf serum, 1% of Glutamax, 1% of non-essential amino acids, 1 mM of! sodium pyruvate, 100 IU / ml of penicillin and 100 ⁇ g / ml of streptomycin.
  • K-562 and THP-1 cells are kept in culture in RPMI1640 medium (GL3CO) containing 10% fetal calf serum, 1% non-essential amino acids, 1 mM sodium pyruvate, 100 IU ml of penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin. The cells are used when the cultures have reached 80% confluence.
  • the membranes are prepared according to the protocol previously described (Bastian et al, Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 393-399) except the homogenization buffer which has been replaced by a saline solution buffered to pH 8.0 containing 20 mM Tris (tris (hydroxymethyl) aminomethane), 1.2 mM MgSO (magnesium sulfate), 0.1 mM EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) and 25 'mM NaCl (sodium chloride).
  • the competition experiments are carried out in 96-well plates of 1 ml, at room temperature, in a final volume of 10.25 ml. i
  • Tris-HCl buffered to pH 8.0 containing 1.2 mM MgSO 4, 10, l mM EDTA 25 mM NaCl and 0.03% CHAPS (3 - [(cholamidopropyl) - dimethylammonio ] -l-propanesulfonate) are incubated with decreasing concentrations of the test compound (from 100 ⁇ M to 0.01 nM) and 150 ⁇ M of [ 125 I] -IL-8.
  • Non-specific binding is determined in the presence of 300 nM unlabeled IL-8.
  • the affinities of the compounds described in the present invention were also determined by a whole cell binding test.
  • the transfected THP-1 or K-562 cells are suspended in the! PBS binding test buffer (of “buffered saline phosphate”) without calcium or magnesium containing 0.5% BSA (weight / volume), pH 7.4 at 2.5 x 10 6 cells / ml.
  • the competition experiments are carried out in 1-well 96-well plates in a final volume of 0.25 ml. 0.5 x 10 6 cells are incubated with decreasing concentrations of the test compound (100 ⁇ M at 0.01 nM) and 150 ⁇ M of [ 125 I] -IL-8.
  • Non-specific binding is determined in the presence of 300 nM of non-radionuclear chemokine.
  • the reaction is stopped by rapid filtration under vacuum on a Whatman GF / C filter previously incubated for 1 hour in a 3% polyethyleneimine solution (weight / volume).
  • the filters are washed with a PBS solution at pH 7.4 containing 0.5 M NaCl.
  • the radioactivity contained in the filters is measured in a gamma counter.
  • THP-1 cells expressing the recombinant CXCR2 receptors U937 cells differentiated with DMSO (dimethyl sulfoxide) at 1% (volume / volume) or Eol3 cells are incubated in the presence of a fluorescent indicator, Fura-2 AM, at a concentration of 5 ⁇ M for 1 hour at 37 ° C.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Fura-2 AM a fluorescent indicator
  • the cells are washed and suspended at the concentration of 1 ⁇ 10 6 cells / ml in a saline solution containing: 136 mM NaCl, 4.7 nM KC1, 1.2 mM MgSO 4 , 1.6 mM CaCl 2 , 1.2 mM KH 2 PO 4 , 11 mM glucose, 5 mM HEPES (N- [2-hydroxyethyl] piperazine-N '- [2-ethanesulfonic acid]), pH 7.4.
  • a saline solution containing: 136 mM NaCl, 4.7 nM KC1, 1.2 mM MgSO 4 , 1.6 mM CaCl 2 , 1.2 mM KH 2 PO 4 , 11 mM glucose, 5 mM HEPES (N- [2-hydroxyethyl] piperazine-N '- [2-ethanesulfonic acid]), pH 7.4.
  • the cell suspension (2 ml) is placed in a quartz tank and the fluorescence intensity at 510 nm is measured, on a spectrofluorimeter of the LS50B type (Perkin-El er) after excitations alternately at 340 nm and 380 nm.
  • K d represents the affinity constant of the Fura-2 and calcium complex
  • Rmax is the maximum fluorescence intensity determined after addition of 1 ⁇ M of the Bromo-A23187 ionophore
  • Rmin is the minimum ratio determined after addition of
  • the compounds of formula (I) described in the present invention inhibit the release of calcium induced by IL-8 or Gro-alpha.
  • the subject of the invention is also the compounds (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates, for their use as a medicament.
  • the invention relates to the use of the i compounds of formula (I), or of one of their pharmaceutically acceptable salts, solvates or [hydrates] for the preparation of a medicament intended for the preventive treatment or curative in mammals, in particular in humans, of diseases dependent on an activation of the CXCR2 receptor of 1TL-8 and chemokines of the same family, and which are generally characterized by a massive invasion of neutrophils.
  • the invention therefore relates to the use of a compound of formula (I), or of a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, for the preparation of a medicament intended for the preventive or curative treatment of atopic dermatitis, l osteoarthritis, rheumatoid arthritis, asthma, chronic obstruction of the lungs, acute respiratory distress syndrome, inflammation of the colon, Crohn's disease, ulcerative colitis, stroke myocardial infarction, septic shock, multiple sclerosis, endotoxic shock, psoriasis, gram-negative septicemia, toxic shock syndrome, cardiac, pulmonary or reperfusion ischemia and reperfusion phenomena, glomerulo-nephritis, thrombosis, graft versus host reaction, Alzheimer's disease, allograft rejection, malaria, restenosis, angiogenesis, atherosclerosis, osteoporosis, gingivitis, non physiological release e of bone marrow stem cells, diseases caused by respiratory viruses, herpes viruses
  • the compounds of formula (I) must be administered in an amount sufficient to antagonize TIL-8 by binding competitively to its receptors .;
  • the dose of active ingredient depends on the method of administration and the type of pathology and is generally between 0.01 and 10 mg / kg.
  • the compounds of formula (I) can also be combined with another active principle. ! In the context of their therapeutic use, the compounds of formula (I) will generally be administered in various forms, in combination with the excipients commonly used. Also, the present invention also relates to
  • the formulation used may be an oral form, such as for example capsules, tablets containing the solid active principle in a sprayed or micronized form, a syrup or a solution containing the active principle in solution, in suspension, in emulsion or in micro -emulsion. ;
  • the formulation can also be presented in a form which can be administered for topical use, for example a cream or a lotion or a device. transdermal such as an adhesive patch.
  • the active principle can also be formulated for a mode of administration by subcutaneous, intramuscular or intravenous injection.
  • a suspension of 2.59 g of aluminum chloride in 4 ml of dichloromethane is prepared.
  • the mixture is cooled to -5 ° C. and a mixture of 0.97 ml of fluorobenzene and 1.31 ml of methyl ester of 6-chlorb-6-oxohexanoic acid in 3 ml of dichloromethane is gradually added.
  • the temperature between -4 and -7 ° C.
  • the temperature is then allowed to rise to 20 ° C. and, after 15 hours, it is hydrolyzed on acidified ice water.
  • the mixture is extracted i with dichloromethane and the organic phase obtained is washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • a suspension of 5 g of 3,4-dichloro- ⁇ -oxo-benzenepentanoic acid in 60 ml of ethanol is prepared and 1 ml of pure sulfuric acid is added.
  • the residue obtained in b) is added dropwise to a solution of sodium ethylate obtained from 206 mg of sodium in 4 ml of ethanol.
  • the reaction mixture is heated at reflux for 45 minutes then is cooled to 40 ° C. and 1.28 ml of ethyl 4-bromobutyrate are added at this temperature.
  • the reaction mixture is heated at reflux for 4 hours 30 minutes. After returning to room temperature, the reaction mixture is filtered and washed with ethanol. After extraction with ethyl acetate, the solvents are evaporated under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a petroleum ether / ethyl acetate mixture, 95/5 then 9/1, v / v.
  • a mixture of 1.6 g of compound III.1, 2.66 g of puyrous cyanide and 7 ml of N-methyl-2-pyrrolidone is prepared, which is heated at reflux for 16 hours.
  • the reaction mixture is then cooled and 30 ml of water are added.
  • the mixture is kept stirring at room temperature for 15 minutes and then 20 ml of ethylenediamine are added.
  • the mixture is then extracted with twice 40 ml of toluene and the combined organic phases are washed with three times 30 ml of a saturated solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvents are evaporated under reduced pressure.
  • the evaporation residue is dissolved in ethyl acetate then a few drops of cyclohexane are added.
  • the expected product is filtered and dried under reduced pressure; Mp 158-160 ° C.
  • Compound VII.l is prepared from 4-iodo ⁇ henylhydrazine and from the methyl ester i of 6-oxohexanoic acid according to a procedure analogous to that described in PREPARATION 4.
  • ⁇ NMR 300 MHz, DMSO: 10.95 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.13 (d, 1H); 3.59 (s, 3H); 2.66 (t, 2H); 2.35 (t, 2H); 1.85 (q, ' ⁇ H).
  • a mixture of 1.586 g of compound VII.l, 602 mg of potassium cyanide, 88 mg of copper iodide and 267 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in 6 ml of tetrahydrofuran is heated to reflux with stirring for 8 hours.
  • 88 mg of copper iodide and 267 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium are added again, after 2 hours and 6 hours of stirring.
  • 200 ml of ethyl acetate are added and the mixture is filtered through celite. The organic phase is washed twice with water and with a saturated solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate.
  • a solution 3 g of the compound VU in 125 ml of carbon tetrachloride is prepared and 2.56 g N-bromosuccinimide is added.
  • the reaction mixture is brought to reflux with stirring for 4 hours and then cooled to room temperature; 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of hot water are added.
  • the organic phase is washed with hot water, then dried over magnesium sulfate.
  • the solvahts are evaporated under reduced pressure. The residue obtained is taken up in petroleum ether and
  • a mixture of 80 mg of compound II.1 is prepared in 3 ml of dio ⁇ ane. 1 ml of a 1N sodium hydroxide solution in water is added and; brings the reaction mixture to reflux for 1 hour 30 minutes. The solvent is then

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Abstract

La présente invention concerne les dérivés de 5-cyano-<i>1H</i>-indole de formule (I): dans laquelle R>1<, R>2<, X et n sont tels que définis à la revendication 1, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi que leur utilisation pour la préparation de médicaments destinés au traitement préventif ou curatif des maladies dépendantes de l'activation du récepteur CXCR2 de l'interleukine-8 et des chimiokines de la même famille.

Description

DERIVES DE 5-CYANO-1H-INDOLE ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE
L'INTERLEUKINE-8
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 5-cyano-iH-indole, les compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi que leur utilisation pour la préparation de médicaments destinés à traiter les maladies dépendantes des récepteurs de l'interleukine-8.
L'IL-8 (Interleukine-8) est une protéine de 72 acides aminés appartenant à la superfamille de protéines capables d'attirer les leucocytes, aussi qualifiées de cytokines C-X-C ou C-C cytokines intercrines ou plus récemment de chimiokines (Oppenheim et al, Annu. Rey Immunol, 1991, 9, 617-648). Différents noms ont été attribués à l'interleukine-8 tels que NAP-1 (de l'anglais "neutrophil activating peptide-1"), NAF (de l'anglais "neutrophil activating factor") et "T-cell lymphocyte chemotactic factor". De nombreux membres de la famille des chimiokines ont été décrits comme étant impliqués dans les processus inflammatoires et dans la migration des leucocytes. La famille des chimiokines est composée de deux sous familles distinctes : les alpha- et les béta-chimiokines. Les alpha-chimiokines, comme l'IL-8, le NAP-2 (de l'anglais "Neutrophil activating peptide-2 "), le MGSA/Gro, ou Gro-alpha (de l'anglais "melanoma growth stimulatory activity"), et l'ENA-78 (de l'anglais "Epithelial cell derived neutrophil activating protein 78 "), ont toutes des effets sur l'attraction et l'activation des leucocytes et plus particulièrement des neutrophiles. Cette sous-famille inclut aussi le PF-4 (de l'anglais "Platelet Factor-4"), la béta-thromboglobuline et le CTAPÏÏI (de l'anglais "connective tissue activating protein ÏÏI "), qui eux n'ont pas d'effet sur les neutrophiles.
L'IL-8 a été originellement identifiée par ses capacités à attirer et activer les leucocytes polymorphonucléaires (neutrophiles). Plus récemment, il a été montré que l'expression dTL-8 était rapidement induite dans différents tissus ou cellules comme les macrophages, les fibroblastes, les cellules endothéliales et épithéliales et même les neutrophiles, en réponse à des cytokines pro-inflammatoires comme l'IL-l alpha ou béta ou le TNF alpha (de l'anglais "Tumor necrosis factor") ou d'autres agents pro-inflammatoires comme le LPS (de l'anglais "Lipopolysacharid ") (Nan Damme J., Interleukin-8 and related chemotactic cytokines ; 1994 ; The Cytokines Handbook, 2e Ed. A.W. Thomson éditeur, Académie Press, London, pp : 185-208). De plus, certaines données de la littérature ont mis en évidence des taux systémiques d'IL-8 élevés dans certaines pathologies inflammatoires impliquant les neutrophiles, suggérant que l'IL-8 et d'autres chimiokines de la même famille, peuvent; être des médiateurs fondamentaux de l'activation des neutrophiles (Nan Damme, Interleukin- 8 and related chemotactic cytokines ; 1994 ; 77îe Cytokines Handbook, 3eme Ed. A.W. Thomson éditeur, Académie Press, London, pp : 271-311).
Le Gro-alpha, le Gro-béta, le Gro-gamma et le ΝAP-2 appartiennent à la famille des chimiokines et, comme l'IL-8 , ces protéines ont également été dénommées par différents termes. Ainsi, les Gro-alpha, béta et gamma! ont été appelés respectivement MGSA (de l'anglais "Melanoma Growth Stimulatory Activity") a, b et g (Richmond and Thomas, J. Cell Physiol, 1986, 129, 375-384 ; Cheng et al, J. Immunol., 1992, 148, 451-456). Toutes ces chimiokines appartiennent au groupe des alpha-chimiokines qui possèdent un motif ELR (Aspartate-Leucine-Arginate) en amont du motif CXC caractéristique de; ce sous groupe. Ces chimiokines se lient toutes au récepteur de type 2 ou CXCR2. •
Deux récepteurs de 1TL-8 appartenant à la famille des récepteurs à sept domaines trans-membranaires couplés aux protéines G ont été caractérisés et clones : le récepteur de l'IL-8 de type A (IL-8RA) ou CXCR1 qui lie avec une forte affinité l'lL-8 et le GCP-2 (de l'anglais «granulocyte chemoattractant protein 2 ,»), et le récepteur de 1TL-8 de type B (TL-8RB) ou CXCR2 qui a comme ligands spécifiques l'IL-8, le GCP-2, le Gro-alpha, le Gro-béta, le Gro-gamma et le NAP-2 (Pon'ath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1-18). Ces deux récepteurs possèdent une homόlogie de séquence en acides aminés de 77%. De nombreuses publications ont mis en évidence des taux anormalement élevés d'IL-8 dans la polyarthrite rhumatoïde, le choc septique, l'asthme, la mucoviscidose, l'infarctus du myocarde, et le psoriasis (Baggiolini et al, FEBS Lett., 1992, 307, 97-101 ; Mille and Krangel, Crit. Rev. Immunol., 1992, 12, 17-46 ; Oppenheim et al, Annu. Rev. Immunol, 1991; 9 ,617- 648 ; Seitz et al, J. Clin. Invest., 1991, 87, 463-469 ; Miller et al, km. Rev. Resp. Dis., 1992, 146, 427-432 ; Donnelly et al, Lancet, 1993, 341, 643-647). LTL-8 semble être impliquée dans les phénomènes d'ischémie-reperfusion du ; poumon (Sekido et al, Nature, 1993, 365, 654-657). Un anticorps dirigé contre l'IL-8 ayant la capacité de bloquer la migration in vitro des neutrophiles de lapin induite pair l'IL-8, prévient les dommage tissulaires résultant d'un processus d'ischémie/repèrfusion pulmonaire chez le lapin. L'IL-8 semble jouer un rôle majeur dans les altérations dues à une hypoxie/reperfusion du myocarde (Kukielka et al., J. Clin. Invest., 1995, 95, 89-103).
Une autre étude a mis en évidence des effets bénéfiques d'un anticorps neutralisant de l'IL-8 dans un modèle de pleurésie induite par des endotoxines chez le lapin (Broadus et al, J. Immunol, 1994, 152, 2960-2967). L'implication de l'TJL-8 dans les inflammations du poumon ainsi que son rôle délétère ont été mis en évidence à l'aide d'anticorps neutralisants de l'IL-8 dans un modèle d? atteinte pulmonaire induite par une instillation d'acide dans les poumons du lapin (Folkesson et al, J. Clin. Invest. ,1995, 96, 107-116) et dans un modèle de syndrome de détresse respiratoire aiguë induit par des endotoxines (Yokoi et al, Lab. Invest., 1997, 76, 375-384). D'autres rapports ont montré des effets bénéfiques similaires avec des anticorps neutralisants de l'IL-8 dans des modèles animaux de dermatose, d'arthrite et de glomérulonéphrite (Akahoshi et al, Lymphokine and Cytokine Res., 1994, 13, 113-116 ; Nishimura et al, J. Leukoc. Biol, 1997, 62, 444-449 ; Wada et al, J. Exp. Med., 1994, 180, 1135-1140). De plus, des souris déficientes en récepteurs de l'interleukine-8 ont été générées par élimination du gène codant pour le récepteur murin de l'IL-8 homologue au récepteur humain de type 2 (CXCR2) (Cacalano et al, Science, 1994, 265, 682-684). Bien que ces souris soient saines, les caractéristiques de leurs neutrophiles sont modifiées. En effet, leur capacité de migration • dans le péritoine est diminuée en réponse à une injection intra-péritonéale de thioglycolate. Tous ces résultats démontrent que les chimiokines de la famille de l'IL-8 sont d'importants médiateurs de la migration et de l'activation des neutrophiles et d'autres types cellulaires telles que les cellules endothéliales dans certaines conditions inflammatoires. De plus, les chimiokines de la famille de l'IL-8 ont été jdécrites comme jouant un rôle important dans la croissance tumorale, la formation de métastases et l'angiogénèse tumorale dans de nombreux types de cancers (Hébert and Baker, Cancer Invest., 1993, 11, 743-750 ; Richards et al, Am. J. Surg., 1997, 174, 507-512).
Certains composés capables de se lier aux récepteurs de l'TJ -8 sont décrits dans l'art antérieur : WO 96/18393, par exemple, divulgue des dérivés de l'acide lj-benzyl- 2-indolecarboxylique, capables de se lier à certains récepteurs de l'TL-8 avec! un effet inhibiteur. Plus récemment, selon WO 99/06354, des composés dérivés de l urée ou de la thiourée ont également été présentés comme antagonistes des récepteurs à l'IL- 8.
Par ailleurs, la demande de brevet publiée sous le numéro WO 00/51984 divulgue certains dérivés d'indole de formule (A) :
utiles comme intermédiaires dans la synthèse d'antagonistes des tachykinines. Cependant, il faut noter qu'aucun composé de formule (A) dans lequel R'la ou
R' ib représente un groupe cyano en position 5 n'est décrit. :
L'invention propose de nouveaux composés non peptidiques, dérivés de
5-cyano-lH-indole qui ont la propriété de se lier au récepteur CXCR2 de l']L-8 et des autres chimiokines de la même famille comme le NAP-2, le Gro-alpha ou l'ENA-78, en se comportant comme antagonistes.
La présente invention a donc pour objet les nouveaux dérivés de 5-cyano-iH- indole de formule (I) :
dans laquelle :
- X représente une double liaison -C=C- ou un atome de soufre, - Rj et R représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un aiome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (Cι-C3)alkyle, (C1-C3)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano ou nitro,
- n est égal à 2 ou 3, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
Par alkyle, on entend un radical monovalent, hydrocarboné, saturé, linéaire ou ramifié. ;
Par (Cj-C3)alkyle, on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone. i
Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, iode, chlore ou fcjrome, le fluor et le chlore étant préférés. '<
Parmi les composés de l'invention, les composés actuellement préférés1 sont des composés de formule (la) :
dans laquelle Ri, R2 et n sont tels que définis pour (I), ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. !
Les composés actuellement plus particulièrement préférés sont des composés de formule (Ib) :
dans laquelle Rls R2 et n sont tels que définis pour (I), ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
Les composés préférés de formule (I), (la) et (Ib) sont ceux pour lesquels Ri et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe (Cι-C2)alkyle, méthoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano ou nitro, n étant égal à 2 ou 3, ainsi que leurs sels, solvats et jhydrates pharmaceutiquement acceptables. '
Parmi ces derniers, les composés davantage préférés sont ceux pour lesquels Ri et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe méthyle, n étant égal à 2 ou 3, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. !
Les composés de formule (I), (la) et (Ib) tout particulièrement préférés sont ceux pour lesquels au moins l'une des conditions suivantes est remplie : - n est égal à 3, et
- R] représente un atome de chlore ou de fluor, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (I), (la) et (Ib) peuvent être salifiés avec une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable, selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par base minérale, on comprend les hydroxydes de métaux alcalins tels la soude, la potasse, la lithine, ou alcalino-terreux tels que la chaux. Par base organique, on entend les aminés primaires, secondaires ou tertiaires, les aminoalcools, certains hétérocycles azotés non toxiques, ainsi que lçs acides aminés basiques. Parmi les sels, on préfère les sels de sodium ou de potassium, et les sels de lysine, d'arginine ou de 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol.
Les composés de formule (I) selon l'invention sont, par exemple, préparés selon le SCHEMA 1 ci-après, dans lequel Ri, R2, X et n sont tels que définis pour (I), R3 représente un groupe (Cj-C )alkyle, et Y représente un atome de brome ou d'iode. SCHEMA 1
(I) Les composés de formule (I) peuvent être préparés par hydrolyse dés esters correspondants de formule :
dans laquelle Ri, R2, X et n sont tels que définis pour (I) et R3 représente un groupe (Cι-C4)alkyle, en particulier un groupe méthyle ou éthyle.
Les composés (II) sont des intermédiaires nouveaux et font partie intégrante de l'invention.
L'hydrolyse des composés (H) en acide (I) est effectuée selon des techniques bien connues de l'homme de l'art, par exemple par action d'une (solution hydroalcoolique d'hydroxyde de sodium.
Les composés de formule (H) peuvent être préparés selon le procédé suivant : a) soit par transformation du composé de formule (m) :
dans laquelle R] ; R2, X et n sont tels que définis pour (I), R3 représente un groupe (Cι-C4)alkyle et Y représente un atome de brome ou d'iode, par action d'un cyanure, b) soit par un couplage de Suzuki entre le dérivé brome de formule (V) :
dans laquelle n est tel que défini pour (I) et R représente un! groupe (C]-C )alkyle, et l'acide boronique de formule (2) :
Ri lilB(OH)2 (2)
R2 dans laquelle Rl s R2 et X sont tels que définis pour (I), en présence d'un catalyseur au palladium tel que le tétrakis(triphénylphosphine)palladium.
A l'étape décrite en a), on pourra par exemple faire agir le cyanure cuivreux, en j présence de N-méthyl-2-pyrrolidone. On pourra également utiliser le cyanure de potassium, en présence d'un catalyseur au palladium. Dans ce cas, on opérera, par exemple, en présence de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et d'iodure de cuivre dans un solvant comme le tétrahydrofurane. !
L'étape décrite en b) est, de préférence, effectuée en présence de chlorure de lithium et de carbonate de sodium.
Les composés de formule (m) sont, par exemple, obtenus par une réaction de Fischer entre le composé de formule (TV) :
dans laquelle n, R R2 et X sont tels que définis pour (I), et R3 représente un groupe (Cι-C4)alkyle, avec une phénylhydrazine de formule (1) :
dans laquelle Y représente un atome de brome ou iode.
Cette réaction de Fischer s'effectue par exemple en présence de dichlprure de zinc dans l'acide acétique, à une température comprise entre 20 et 80° C.
Les composés de formule (1) sont commerciaux ou obtenus selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Les composés (IN) peuvent être obtenus par exemple : a) soit par estérification, selon une réaction bien connue de l'homme! de l'art, par action de l'alcool R3OH dans lequel R3 représente un; groupe (Cι-C )alkyle, sur l'acide de formule :
dans laquelle Rj, R2, X et n sont tels que définis pour (I), ledit acide (3) pouvant être obtenu par une réaction de type Friedel et Craft entre un anhydride cyclique de diacide de formule :
dans laquelle n est tel que défini pour (I), avec un composé de formule t
dans laquelle Rj, R et X sont tels que définis pour (I), en présence d'un acide de Lewis ; on pourra par exemple opérer en présence de trichlorure d'aluminium dans un solvant tel que le dichlorométhane, b) soit directement par une réaction de type Friedel et Craft entre uni chlorure d'acide de formule :
Cl-C(O)(CH2)n+ COOR3 (6) dans laquelle n est tel que défini pour (I) et R3 représente un' groupe (C]-C )alkyle, avec le composé de formule (5), en présence d'un acide de Lewis, comme par exemple le trichlorure d'aluminium. Les composés de formule (V) peuvent être préparés par bromation, parjexemple par action de N-bromosuccinimide, du composé de formule (VI) : dans laquelle n est tel que défini pour (I) et R3 représente un groupe (CrC )alkyle. î
Les composés de formule (VI) sont, par exemple, préparés à partir du dérivé halogène de formule :
dans laquelle Y représente un atome de brome ou d'iode, de préférence d'iode, par action d'un cyanure tel que le cyanure de potassium, en présence d'un catalyseur au palladium. On opérera, par exemple, en présence de tétrakis(triphényl- phosphine)palladium et d'iodure de cuivre dans un solvant comme le i tétrahydrofurane. j j Les composés (VU) peuvent être préparés selon une méthode analogiie à celle utilisée pour la préparation des composés (UJ), à savoir une réaction de Fiscjher entre une hydrazine (1) et un aldéhyde de formule : HC(O)(CH2)n+ι-COOR3 ;(7) dans laquelle n est tel que défini pour (I) et R3 représente un groupe (Cι-C4)alkyle. Les acides boroniques utilisés (2) sont des composés commerciaux ou connus.
Les composés de formule (I) selon l'invention ont fait l'objet < d'études biologiques. Leur effet inhibiteur sur les chimiokines JL-8 et Gro-alpha a été déterminé par les tests in vitro suivants :
A) Test de liaison aux récepteurs de PIL-8 LTL-8 humaine marquée à l'iode 125 ([125I]-IL-8) (NEN, Les Ulis) possède une activité spécifique voisine de 2,200 Ci/mmol. Le récepteur CXCR2 humain recombinant a été exprimé dans des cellules HEK 293 (ATCC, CRL-157β), K-562 (ATCC, CCL-243) ou THP-1 (ATCC, TIB-202). Les cellules HEK 293 sont maintenues en culture dans du milieu DMEM (de l'anglais « Dulbecco modified eagle's médium ») (GH3CO) contenant 4,5 g/1 de glucose, 10 % de sérum 'de veau foetal, 1% de Glutamax, 1% d'acides aminés non essentiels, 1 mM de! sodium pyruvate, 100 Ul/ml de pénicilline et 100 μg/ml de streptomycine. Les cellules K-562 et THP-1 sont maintenues en culture dans du milieu RPMI1640 (GL3CO) contenant 10 % de sérum de veau fœtal, 1% d'acides aminés non essentiels, 1 mM dé sodium pyruvate, 100 Ul ml de pénicilline et 100 μg/ml de streptomycine. Les cellules sont utilisées lorsque les cultures ont atteint 80 % de confluence.
Les membranes sont préparées selon le protocole précédemment décrit (Bastian et al, Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 393-399) excepté le tampon d'homogénéisation qui a été remplacé par une solution saline tamponnée à pH 8,0 contenant 20 mM de Tris (tris(hydroxyméthyl)aminométhane), 1,2 mM de MgSO (sulfate de magnésium), 0,1 mM d'EDTA (acide éthylenediaminetétraacétique) et 25' mM de NaCl (chlorure de sodium). Les expériences de compétition sont réalisées dans des plaques 96 puits de 1 ml, à température ambiante, sous un volume final de 10,25 ml. i
Les membranes diluées dans une solution de 20 mM de Bis-Trispropahe et de
!
0,4 mM de Tris-HCl tamponnée à pH 8,0 contenant 1,2 mM de MgSO4,l0,l mM d'EDTA 25 mM de NaCl et 0,03 % de CHAPS (3-[(cholamidopropyl)- diméthylammonio]-l-propanesulfonate) sont incubées avec des concentrations décroissantes du composé à tester (de 100 μM à 0,01 nM) et 150 pM de [125I]-IL-8. La liaison non-spécifique est déterminée en présence de 300 nM d'IL-8 non marquée. Après 60 minutes d'incubation à température ambiante, la réaction est stoppée par filtration rapide sous vide sur filtre Whatman GF/C préalablement incubé pendant 1 heure à + 4 °C dans une solution de polyéthylènimine 1 % (poids/volume) et de SAB (de l'anglais « sérum albumin bovine ») 0,5 % (poids/volume). Les filtres sont lavés avec une solution contenant 25 mM de NaCl, 1 mM de MgSO4, 0,5 mM d'EDTA et 10 mM de Tris-HCl tamponnée à pH 7,4. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée dans un compteur gamma. j
Les affinités des composés décrits dans la présente invention ont lété aussi déterminées par un test de liaison sur cellules entières. Les cellules THP-1 pu K-562 transfectées sont mises en suspension dans le tampon de test de liaison !PBS (de l'anglais « phosphate buffered saline ») sans calcium ni magnésium contenant 0,5 % de SAB (poids/volume), pH 7,4 à raison de 2,5 x 106 cellules/ml. Les expériences de compétition sont réalisées dans des plaques 96 puits de 1 ml dans un volume' final de 0,25 ml. 0,5 x 106 cellules sont incubées avec des concentrations décroissantes du composé à tester (100 μM à 0,01 nM) et 150 pM de [125I]-IL-8. La liaison non- spécifique est déterminée en présence de 300 nM de chimiokine non radiorharquée. Après 90 minutes d'incubation à + 4 °C, la réaction est stoppée par filtratioh rapide sous vide sur filtre Whatman GF/C préalablement incubé pendant 1 heure dans une solution de polyéthylènimine 3 % (poids/volume). Les filtres sont lavés avec une solution de PBS à pH 7,4 contenant 0,5 M de NaCl. La radioactivité contenue dans les filtres est mesurée dans un compteur gamma.
Les composés de formule (I) décrits dans la présente invention testés à la concentration de 10 μM inhibent de 95 % au moins la liaison de la [125I]-TL-8 sur le récepteur CXCR2. B) Mesure des flux calciques
Les effets des composés de la présente invention ont été évalués sur! les flux calciques induits par l'IL-8 ou le Gro-alpha.
Des cellules THP-1 exprimant les récepteurs CXCR2 recombina ts, des cellules U937 différentiées avec du DMSO (diméthylsulfoxyde) à 1 % (volume/volume) ou des cellules Eol3 sont incubées en présence d'un indicateur fluorescent, le Fura-2 AM, à la concentration de 5 μM pendant 1 heure à 37°C. Après cette période de charge, les cellules sont lavées et mises en suspension à la concentration de 1 x 106 cellules/ml dans une solution saline contenant : 136 mM de NaCl, 4,7 nM de KC1, 1,2 mM de MgSO4, 1,6 mM de CaCl2, 1,2 mM de KH2PO4, 11 mM de glucose, 5 mM de HEPES (N-[2-hydroxyéthyl]pipérazine-N'-[2- éthanesulfonique acide]), pH 7,4. La suspension cellulaire (2 ml) est placée dans une cuve en quartz et l'intensité de fluorescence à 510 nm est mesurée, sur un spectrofluorimètre de type LS50B (Perkin-El er) après des excitations alternativement à 340 nm et 380 nm. Le rapport des intensités de fluorescence après excitation à 340 nm et 380 nm est déterminé et la concentration calcique intracellulaire [Ca2+]i est calculée suivant la formule : [Ca2+]i = Ka (R-Rmin (Sf2/Sb2)
(Rmax-R) dans laquelle :
Kd représente la constante d'affinité du complexe Fura-2 et calcium, Rmax est l'intensité de fluorescence maximale déterminée après addition de 1 μM du ionophore Bromo-A23187, Rmin est le rapport minimal déterminé après addition de
10 mM d'EGTA (acide éthylènebis(oxyéthylènenitrilo)tétraacétique) consécutif à l'addition d'ionophore et Sf2/Sb2 est le rapport des valeurs de fluorescence sous excitation à 380 nm déterminées aux Rmin et Rmax, respectivement. Après une période de stabilisation de 1 minute, pendant laquelle la j concentration calcique intracellulaire basale est déterminée, le composé à tester ou le véhicule contrôle est ajouté aux cellules. Après une période d'incubation de
2 minutes pendant laquelle la concentration de calcium est mesurée, les celi ies sont stimulées avec les différents agonistes (IL-8 ou Gro-alpha). La concentration calcique est mesurée pendant 2 minutes.
Les composés de formule (I) décrits dans la présente invention inhibent la libération de calcium induite par l'IL-8 ou le Gro-alpha.
L'activité des composés selon l'invention, mise en évidence au cours des tests biologiques, est significative d'une action antagoniste de l'IL-8 et permet d'envisager leur utilisation en thérapeutique.
Ainsi, l'invention a également pour objet les composés (I), ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation en|tant que médicament.
Aussi, selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation des i composés de formule (I), ou d'un de leurs sels, solvats ou [hydrates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif ou curatif chez les mammifères, notamment chez l'homme, de maladies dépendantes d'une activation du récepteur CXCR2 de 1TL-8 et des chimiokines de la même famille, et qui sont généralement caractérisées par une invasion massive de neutrophiles. Parmi les maladies qui peuvent être traitées, en administrant une < quantité thérapeutiquement suffisante, d'au moins l'un des composés de formule (I)j on peut citer les dermatites atopiques, l'ostéo-arthrite, l'arthrite rhumatoïde, l'asthme, l'obstruction chronique des poumons, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l'inflammation du côlon, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, l'attaque d'apoplexie, l'infarctus du myocarde, le choc septique, la sclérose multiple';, le choc endotoxique, le psoriasis, la septicémie à bactéries gram-négative, le syndrome de choc toxique, les phénomènes d'ischémie et de reperfusion cardiaques, pulmonaires ou rénaux, les glomérulo-néphrites, la thrombose, la réaction du greffon contre l'hôte, la maladie d'Alzheimer, les rejets d'allogreffes, le paludisme, la resténose, l'angiogénèse, l'athérosclérose, l'ostéoporose, les gingivites, la libération non physiologique de cellules souches de la moelle osseuse, les maladies causées par des virus respiratoires, les virus de l'herpès et les virus hépatiques, la méningite,; l'herpès encéphalique, les vascularites du SNC, les traumatismes cérébraux, les tumeurs SNC, les hémorragies subarachnoïdes, les traumatismes post-chirurgic ux, la mucoviscidose, le travail prénatal, la toux, le prurit, la pneumonie interstitielle, l'hypersensibilité, l'arthrite induite par les cristaux, l'arthrite de la maladie de Lyme, la fibrodysplasie ossifiante progressive, les pancréatites aiguës ou chroniques, les hépatites alcooliques aiguës, les entérocolites nécrosantes, les sinusites chroniques, les uvéites, les polymyosites, les vascularites, l'acné, les ulcères gastriques et duodénaux, la maladie cœliaque, les oesophagites, les glossites, les obstructions pulmonaires, les hyperréactivités pulmonaires, les bronchiolites aboutissant aux pneumonies, les bronchectasies, les bronchiolites, les bronchiolites proliférantes, les bronchites chroniques, les dyspnées, l'emphysème, l'hypercapnie, l'hypoxémie, l'hypoxie, la réduction chirurgicale du volume pulmonaire, la fibrose pulmonaire, l'hypertension pulmonaire, l'hypertrophie du ventricule droit, la sarcoïdose, les atteintes des petites bronchioles, les erreurs de ventilation-perfusion, les sifflements respiratoires, les lupus, les maladies associées à une angiogénèse pathologique, comme le cancer, la prolifération des cellules tumorales et la formation de métastase dans le cas, par exemple, du mélanome et l'ischémie cérébrale. L'invention concerne donc l'utilisation d'un composé de formule (I), ou d'un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif ou curatif des dermatites atopiques, l'ostéo-arthrite, l'arthrite rhumatoïde, l'asthme, l'obstruction chronique des poumons, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l'inflammation du côlon, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, l'attaque d'apoplexie, l'infarctus du myocarde, le choc septique, la sclérose multiple, le choc endotoxique, le psoriasis, la septicémie à bactéries gram-négative, le syndrome de choc toxique, les phénomènes d'ischémie et de reperfusion cardiaques, pulmonaires ou rériaux, les glomérulo-néphrites, la thrombose, la réaction du greffon contre l'hôte, la maladie d'Alzheimer, les rejets d'allogreffes, le paludisme, la resténose, l'angiogénèse, l'athérosclérose, l'ostéoporose, les gingivites, la libération non physiologique de cellules souches de la moelle osseuse, les maladies causées par dès virus respiratoires, les virus de l'herpès et les virus hépatiques. Les composés de formule (I) doivent être administrés en quantité suffisante pour antagoniser TIL-8 en se fixant de façon compétitive sur ses récepteurs.; La dose de principe actif dépend du mode d'administration et du type de pathologie et est généralement comprise entre 0,01 et 10 mg/kg. Les composés de formule (I): peuvent également être associés à un autre principe actif. ! Dans le cadre de leur utilisation thérapeutique, les composés de formule (I) seront généralement administrés sous des formes variées, en association javec les excipients couramment utilisés. Aussi, la présente invention a également pour objet
I les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou n de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables avec un véhicule, support ou excipient pharmaceutiquement acceptable. !
La formulation utilisée pourra être une forme orale, telle que par exemple des gélules, des comprimés contenant le principe actif solide sous une forme pulvérisée ou micronisée, un sirop ou une solution contenant le principe actif en solution, en suspension, en émulsion ou en micro-émulsion. ; La formulation peut également se présenter sous une forme administrable pour un usage topique, par exemple une crème ou une lotion ou un dispositif transdermique tel qu'un patch adhésif. On peut également formuler le principe actif pour un mode d'administration par injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse.
Les PREPARATIONS et EXEMPLES suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les abréviations suivantes sont utilisées : s = singulet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, quat = quadruplet, q = quintuplet.
PREPARATION 1
Ester méthylique de l'acide 4-fluoro-ε-oxobenzènehexanoïque, composé IV.l
On prépare une suspension de 2,59 g de chlorure d'aluminium dans j 4 ml de dichlorométhane. On refroidit à - 5 °C et on ajoute progressivement un mélange de j 0,97 ml de fluorobenzène et 1,31 ml de l'ester méthylique de l'acide 6-chlorb-6-oxo- hexanoïque dans 3 ml de dichlorométhane en maintenant la température entre -4 et -7 °C. On laisse ensuite remonter la température jusqu'à 20 °C et, après 15 heures, on hydrolyse sur de l'eau glacée acidifiée. Le mélange est extrait i par du dichlorométhane et la phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On récupère ainsi 2 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 96/4, v/v. On obtient ainsi 1,26 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche. (Rendement = 63 %) F = 58-59 °C Selon le même mode opératoire, les composés suivants sont préparés :
- Ester méthylique de l'acide 3,4-dichloro-ε-oxobenzènehexjanoïque, composé IV.2 ; F = 41-44°C. j
- Ester méthylique de l'acide 3,4-difluoro-ε-oxobenzènehexânoïque, composé IV.3 ; F = 41-43°C.
- Ester méthylique de l'acide 4-chIoro-3-éthyI-ε-oxobenzènehexianoïque, composé IN.4 PREPARATION 2
Ester éthylique de l'acide 3,4-dichloro-δ-oxobenzènepentanoïque, composé IV.5
On prépare une suspension de 5 g d'acide 3,4-dichloro-δ-oxo- benzenepentanoïque dans 60 ml d'ethanol et on ajoute 1 ml d'acide sulfurique pur.
Le mélange est porté à reflux sous agitation pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite puis repris dans l' éther diéthyliqtjie. Cette phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution d'hydroxyde dej sodium diluée, puis à nouveau à l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, le| solvant est évaporé sous pression réduite et on obtient 2,6 g du produit attendu soiïs forme d'une huile marron (Rendement = 47 %)
RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 8,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H) ; 7,80 (dd, J = 1,5 Hz, J
≈ 8,1 Hz, 1H) ; 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 4,13 (q, J = 7,4 Hz, 2H) ; 3,02 (t, J = 6,6
Hz, 2H) ; 2,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H) ; 2,05 (q, J = 6,6 Hz, 2H) ; 1,25 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
PREPARATION 3
Ester méthylique de l'acide 4-chloro-3-méthoxy-ε-oxobenzènehexanoïque, composé IV.6 a) Ester éthylique de l'acide α-acétyl-4-chloro-3-méihoxy-β- oxobenzènepropanoïque
500 μl d'ethanol et 48 μl de tétrachlorure de carbone sont additionnés 237 mg i de magnésium puis 4 ml de toluène, 1 ml d'ethanol et 920 μl d'acétoacétatel d'éthyle sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité jusqu'à ce que le magnésium disparaisse. Le mélange réactionnel est refroidi à - 5 °C puis 2 g de chlorure de (4- chloro-3-méthoxy)benzoyle dans 1 ml de toluène sont additionnés. Après 2 heures 30 minutes d'agitation à cette température, le mélange réactionnel est chauffé pendant 30 minutes à 50 °C. Un mélange glace/acide sulfonique est additionné. Après extraction au toluène, les solvants sont évaporés sous pression réduite.' b) Ester éthylique de l'acide 4-chloro-3-méthoxy-β-oxob!enzène- propanoïque
A 2,2 g du composé obtenu en a), une solution de 295 mg d'hydrojxyde de sodium dans 10 ml d'eau, 787 mg de chlorure d'ammonium et 1 ml d'hydroxyde d'ammonium sont successivement additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à 50 °C pendant 3 heures, à reflux pendant 1 heure 30 minutes et à température ambiante pendant 48 heures. Après extraction à l'acétate d'éthyle, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Quelques gouttes d'acétate d'éthyle sont 'ajoutées pour redissoudre le précipité puis de l' éther de pétrole est ajouté. Le précipité est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. ; i c) Ester diéthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-méthoxy- benzoyl)hexanedioïque
Le résidu obtenu en b) est ajouté goutte à goutte à une solution d'éthylate de sodium obtenue à partir de 206 mg de sodium dans 4 ml d'ethanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 45 minutes puis est refroidi à 40 °Ç et 1,28 ml de 4-bromobutyrate d'éthyle sont additionnés à cette température. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures 30 minutes. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré et lavé à l'éthanol. Après extraction à l'acétate d'éthyle, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant 'avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 95/5 puis 9/1, v/v.
RMN Η (300 MHz, CDC13) : 7,48 (d, 1H) ; 7,43 (dd, 1H) ; 7,36 (d, 1H) ; 4,17 (t, 1H) ; 4,05 (quat, 2H) ; 4,01 (quat, 2H) ; 3,87 (s, 3H) ; 2,26 (t, 2H) ; 1,94 (m, 2H) ; 1,58 (m, 2H) ; 1,14 (t, 3H) ; 1,08 (t, 3H). d) Acide 4-chloro-3-hydroxy-ε-oxobenzènehexanoïque
2,3 ml d'acide bromhydrique sont additionnés à 390 mg du composé obtenu
avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium. La phase aqμeuse est acidifiée jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN puis est extraite de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis concentrée sous pression réduite.
RMN 1H (300 MHz, DMSO) : 7,50 (m, 3H) ; 2,58 (m, 2H) ; 2,25 (m, 2H) ; 1,55 (m, 4H). e) Composé IV.6
Un mélange de 150 mg du composé obtenu en d), 182 mg de carbpnate de potassium, 110 μl de diméthylsulfate dans 2 ml d'acétone est chauffé jà reflux
! pendant 15 heures. Après filtration, les solvants sont évaporés. Après extraction à i l'éther diéthylique, les solvants sont de nouveau évaporés. Le résidu est rjsdissous dans l'acétate d'éthyle et quelques gouttes d'éther de pétrole sont ajoutées. Le précipité est filtré et le filtrat est évaporé.
RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 7,54 (d, 1H) ; 7,46 (m, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 3,67 (s,
3H) ; 2,98 (t, 2H) ; 2,39 (t, 2H) ; 1,75 (m, 4H).
PREPARATION 4
Ester méthylique de l'acide 5-bromo-2-(3,4-dichlorophényl)-IH-indole-3- butanoïque, composé III.l
On prépare un mélange de 1,5 g du composé TV.2, 1,74 g de chlorhydrate de
4-bromophénylhydrazine, 0,71 g de chlorure de zinc dans 10 ml d'acide acétique. Ce mélange est porté à 65-70° C et maintenu sous agitation à cette température pendant
5 heures. Après refroidissement, 15 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés puis le mélange réactionnel est filtré. Le filtrat est extrait par 2 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et les solvants sont évaporés sous pression réduite. On obtient 1,55 g de solide beige.
F = 112-114° C.
Selon le même mode opératoire, les composés suivants sont préparés : - Ester méthylique de l'acide 2-(3,4-difluorophényl)-5-iodo-IH-indole-3- butanoïque, composé III.2 ; F = 118-120°C - Ester méthylique de l'acide 2-(4-chIorophényl)-5-iodo-IH-i'ndole-3- butanoïque, composé III.3 ; F = 160-165° C - Ester méthylique de l'acide 5-bromo-2-(4-fluorophényl)-IH-iridole-3- butanoïque, composé III.4 ; F = 96-98° C
- Ester éthylique de l'acide 2-(3,4-dichlorophényl)-5-iodo-IH-indole-3- propanoïque, composé III.5 ; F = 135-138 °C - Ester méthylique de l'acide 2-(5-chloro-2-thiényl)-5-iodo-iH-indole-3- butanoïque, composé III.6
RMN 'H (300 MHz, DMSO) : 11,50 (s, 1H) ; 7,92 (d, 1H) ; 7,37 (dd, 1H) ; 7,33 (d, 1H) ; 7,24 (d, 1H) ; 7,18 (d, 1H) ; 3,58 (s, 3H) ; 2,85 (t, 2H) ; 2,39 '(t, 2H) ; 1,82 (q, 2H). - Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-éthylphényl)-5-iodo-IHj-indole-
3-butanoïque, composé III.7
RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 7,97 (s, 1H) ; 7,87 (d, 1H) ; 7,39 (dd, 1H) ; 7,36 (d, 1H) ; 7,33 (d, 1H) ; 7,23 (dd, 1H) ; 7,08 (d, 1H) ; 3,55 (s, 3H) ; 2,75 (m, 4H) ; 2,27 (t, 2H) ; 1,93 (q, 2H) ; 1,22 (t, 3H). - Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-méthoxyphényl)-5-iόdo-7H- indole-3-butanoïque, composé III.8
RMN Η (300 MHz, DMSO) : 11,4 (s, 1H) ; 7,95 (s, 1H) ; 7,55 (d, 1H) ; 7,38 (dd, 1H) ; 7,32 (d, 1H) ; 7,24 (d, 1H) ; 7,21 (dd, 1H) ; 3,95 (s, 3H) ; 3,58 !(s, 3H) ; 2,85 (t, 2H) ; 2,40 (t, 2H) ; 1,85 (m, 2H).
PREPARATION 5
Ester méthylique de l'acide 2-(3,4-dichlorophényl)-5-cyano-lH-ijndole-3- butanoïque, composé II.l
On prépare un mélange de 1,6 g du composé III.1, 2,66 g de cyanure puivreux et 7 ml de N-méthyl-2-pyrrolidone que l'on chauffe à reflux pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et on ajoute 30 ml d'eau. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 15 minutes puis on ajoute 20 ml d'éthylènediamine. Le mélange est ensuite extrait avec deux fois 40 ml de toluène et les phases organiques rassemblées sont lavées avec trois fois 30 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu d'évapoιation est dissous dans l'acétate d'éthyle puis quelques gouttes de cyclohexane sont additionnées. Le produit attendu est filtré et séché sous pression réduite ; F = 158- 160 ° C.
Selon le même mode opératoire, les composés suivants sont préparés : - Ester méthylique de l'acide 5-cyano-2-(3,4-difluorophényl)-iH-indole-3- butanoïque, composé II.2 ;
RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 8,3 (s, IH) ; 7,99 (s, IH) ; 7,45 (dd, 1H) ; 7,42 (d, IH) ; 7,36 (m, IH) ; 7,28 (m, 2H) ; 3,65 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 2,37 (t, 2H) ; 2,00 (q, 2H). - Ester méthylique de l'acide 2-(4-chlorophényl)-5-cyano-IH-indole-3- butanoïque, composé II.3 ; F = 135-137° C
- Ester méthylique de l'acide 5-cyano-2-(4-fluorophényl)-IH-indole-3- butanoïque, composé II.4 ;
RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 7,98 (s, IH) ; 7,53 (m, 2H) ; 7,42 (m, 2^1) ; 7,19 (m, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 2,36 (t, 2H) ; 2,00 (q, 2H).
- Ester éthylique de l'acide 5-cyano-2-(3,4-dichlorophényl)-7H-indoIe-3- propanoïque, composé II.5 ; F = 148-151 °C
- Ester méthylique de l'acide 2-(5-chloro-2-thiényl)-5-cyano-2H-indole-3- butanoïque, composé II.6 ; F 143-144 °C - Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-éthyIphényl)-5-cyano-iH- indole-3-butanoïque, composé II.7
RMN 1H (300 MHz, DMSO) : 11,90 (s, IH) ; 8,17 (s, IH) ; 7,61 (d, IH) ; 7,57 (d, IH) ; 7,50 (m, 3H) ; 3,55 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 2,79 (quat, 2H) ; 2,40 (t, 2H) ; 1,86 (q, 2H) ; 1,25 (t, 3H).
PREPARATION 6
Ester méthylique de l'acide 5-iodo-IH-indole-3-butanoïque, composé VII.l
Le composé VII.l est préparé à partir du 4-iodoρhénylhydrazine et de l'ester i méthylique de l'acide 6-oxohexanoïque selon un mode opératoire analogue à celui décrit à la PREPARATION 4. RMN Η (300 MHz, DMSO) : 10,95 (s, IH) ; 7,85 (s, IH) ; 7,32 (dd, IH) ; 7,19 (d, IH) ; 7,13 (d, IH) ; 3,59 (s, 3H) ; 2,66 (t, 2H) ; 2,35 (t, 2H) ; 1,85 (q, '^H).
PREPARATION 7 Ester méthylique de l'acide 5-cyano-2H-indole-3-butanoïque, composé
VI.l
Un mélange de 1,586 g de composé VII.l, 602 mg de cyanure de potassium, 88 mg d'iodure de cuivre et 267 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium dans 6 ml de tétrahydrofurane est chauffé à reflux sous agitation pendant 8 heures. 88 mg d'iodure de cuivre et 267 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sont de nouveau additionnés, après 2 heures et 6 heures d'agitation. Après retour à température ambiante, 200 ml d'acétate d'éthyle sont additionnés et le mélange est filtré sur célite. La phase organique est lavée deux fois à l'eau et avec une Solution saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Les [solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatpgraphie sur gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 7/3, v/v ; F = 75-76 °C.
PREPARATION 8 Ester méthylique de l'acide 2-bromo-5-cyano-iH-indole-3-butanoïque, composé V.l.
On prépare une solution 3 g du composé VU dans 125 ml de tétrachlorure de carbone et on ajoute 2,56 g N-bromosuccinimide. Le mélange réactionnel est porté à reflux sous agitation pendant 4 heures puis refroidi à température ambiante; 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau chaude sont additionnés. La phase organique est lavée à l'eau chaude, puis séchée sur sulfate de magnésium. Les solvahts sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris à l'éther de pétrole et au
! dichlorométhane. Après élimination de l'éther de pétrole, le précipité obtenu [est filtré i et lavé au toluène. Le filtrat est évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 8/2, v/v ; F = 105-106°C. PREPARATION 9
Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-méthylphényl)-5-cya!no-JH- indole-3-butanoïque, composé II.8 On prépare une solution de 73 mg de composé V.l et de 58 mg| d'acide
4-chloro-3-méthylphénylboronique dans 4,7 ml de méthanol et 4,7 ml de toluène. On
! ajoute ensuite sous agitation 29 mg de chlorure de lithium, 13 'mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et 0,57 ml d'une solution 1M de carbonate de sodium. Le mélange réactionnel est ensuite porté à reflux sous agitation pendant 1 heure puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le solide résiduel est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, 85/15 v/v.
RMN 1H (300 MHz, DMSO) : 11,80 (s, IH) ; 8,17 (s, IH) ; 7,65 (s, IH) ; 7,58 (d, IH) ; 7,48 (m, 3H) ; 3,55 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 2,38 (t, 2H) ; 1,89 (q, 2H)1 Selon un mode opératoire, analogue les composés suivants sont préparés :
- Ester méthylique de l'acide 5-cyano-2-(4-fluoro-3-méthylphériyl)-2H- indole-3-butanoïque, composé II.9 ;
RMN Η (300 MHz, DMSO) : 11,88 (s, IH) ; 8,13 (s, IH) ; 7,58 (d, 1$) ; 7,54 (m, 3H) ; 7,31 (m, IH) ; 3,58 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 2,38 (t, 2H) ; 1,86 (q, 2HS). - Ester méthylique de l'acide 2-[4-chloro-3-(trifluorométhyl)phényl]-5- cyano-2H-indole-3-butanoïque, composé 11.10 ;
- Ester méthylique de l'acide 2-(3-chloro-4-fluorophényl)-5-cyano-iH- indole-3-butanoïque, composé 11.11 ;
RMN Η (300 MHz, DMSO) : 11,90 (s, IH) ; 8,20 (s, IH) ; 7,85 (d, IH) ; 7,66 (m, IH) ; 7,61 (d, IH) ; 7,49 (m, 2H) ; 3,55 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 2,40 (t, 2H) ; 1,85 (q, 2H).
- Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-fluorophényI)-5-cyano-iH- indole-3-butanoïque, composé 11.12 ; I
RMN 1H (300 MHz, DMSO) : 11,93 (s, IH) ; 8,21 (s, IH) ; 7,76 (d, IH) ; 7,68 (dd, IH) ; 7,50 (m, 3H) ; 3,55 (s, 3H) ; 2,90 (t, 2H) ; 2,39 (t, 2H) ; 1,84 (q, 2H). - Ester méthylique de l'acide 2-(4-nitrophényl)-5-cyano-iH-indole-3- butanoïque, composé 11.13 ;
RMN Η (300 MHz, CDC13) : 12,10 (s, IH) ; 8,38 (d, 2H) ; 8,27 (s, IH) ; 7,95 (d, 2H) ; 7,54 (m, 2H) ; 3,56 (s, 3H) ; 2,95 (t, 2H) ; 2,42 (t, 2H) ; 1,88 (q, 2H). - Ester méthylique de l'acide 2-(4-cyanophényl)-5-cyano-IH-ihdole-3- butanoïque, composé 11.14 ; F = 149-151 °C
- Ester méthylique de l'acide 2-[4-(trifluorométhoxy)phényl]-5-cyano-iH- indole-3-butanoïque, composé 11.15 ; F = 142-143 °C
PREPARATION 10
Ester méthylique de l'acide 2-(4-chloro-3-méthoxyphényl)-5-cyano-2H-i^ιdole-3- butanoïque, composé 11.16
Le composé 11.16 est préparé à partir du composé iπ.8 selon un mode opératoire analogue à celui de la PREPARATION 7. RMN 1H (300 MHz, DMSO) : 11,90 (s, IH) ; 8,19 (s, IH) ; 7,58 (d, IH) ; 7,52
(d, IH) ; 7,48 (dd, IH) ; 7,35 (dd, IH) ; 7,24 (dd, IH) ; 3,98 (s, IH) ; 3,57 (s, 3H) ; 2,91 (t, 2H) ; 2,40 (t, 2H) ; 1,88 (m, 2H).
EXEMPLE 1 Acide 2-(3,4-dichlorophényl)-5-cyano-7H-indole-3-butanoïque
On prépare un mélange de 80 mg de composé II.1, dans 3 ml de dio^ ane. On i ajoute 1 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium IN dans l'eau et on; porte le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure 30 minutes. Le solvant est ensuite
| éliminé sous pression réduite et le résidu est repris dans 3 ml d'eau. La1 solution obtenue est acidifiée par de l'acide chlorhydrique IN jusqu'à pH = 1. Le précipité est séparé par filtration et purifié sur gel de silice en éluant avec un ; mélange dichlorométhane/méthanol, 9/1 , v/v ; F = 190-195 °C '
Selon un mode opératoire analogue, les EXEMPLES 2 à 16 présentés dans le TABLEAU 1 ci-après sont préparés :
TABLEAU 1

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I)
dans laquelle :
- X représente une double liaison -C=C- ou un atome de soufre,
- Ri et R2 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (Cι-C3)alkyle, (Cj-C3J)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano ou nitro,
- n est égal à 2 ou 3, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 de formule (la) :
dans laquelle Ri, R2 et n sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1. ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés selon la revendication 2 de formule (Ib) :
dans laquelle Ri, R2 et n sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que Rj et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe (Cι-C2)alkyle, méthoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano ou nitro.
5. Composés selon la revendication 4 caractérisés en ce que Rj et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe méthyle.
6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que n est égal à 3.
7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que Ri représente un atome de chlore ou de fluor.
8. Esters de formule (H) :
dans laquelle Ri, R , X et n sont tels que définis pour (I) et R3 représente un groupe (C]-C4) alkyle.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour son utilisation en tant que médicament.
10. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 avec un véhicule, support ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
11. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif ou curatif des maladies dépendantes de l'activation du récepteur CXCR2 de l'interleukine-8 et des chimiokines de la même famille.
12. Utilisation selon la revendication 11 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif ou curatif des dermatites atopiques, lOstéo-jarthrite, l'arthrite rhumatoïde, l'asthme, l'obstruction chronique des poumons, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l'inflammation du côlon, la maladie de Orohn, la colite ulcérative, l'attaque d'apoplexie, l'infarctus du myocarde, le choc sceptique, la sclérose multiple, le choc endotoxique, le psoriasis, la septicémie à bactéries gram-négative, le syndrome de choc toxique, les phénomènes d'ischémie et de reperfusion cardiaques, pulmonaires ou rénaux, les glomérulo-néphrites, la thrombose, la réaction du greffon contre l'hôte, la maladie d'Alzheimer, les rejets d'allogreffes, le paludisme, la resténose, l'angiogénèse, l'athérosclérose, l'ostéoporose, les gingivites, la libération non physiologique de cellules ; souches de la moelle osseuse, les maladies causées par des virus respiratoires, les 'virus de l'herpès et les virus hépatiques.
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