JP2007536309A - フェニル化合物、およびｅｐ１受容体におけるｐｇｅ２の作用により介在される状態の処置におけるそれらの使用 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）：
【化１】

［式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^ｘ、Ｒ^８、およびＲ^９は、明細書において定義される］の化合物またはその医薬的に許容される誘導体、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物、および特に、ＥＰ_１受容体におけるＰＧＥ_２の作用により介在される状態の処置において使用するための医薬におけるかかる化合物の使用。ＥＰ_１受容体は、平滑筋収縮、疼痛（特に、炎症、神経障害、および内臓）、炎症、アレルギー活性、腎調節、および胃腸粘液分泌と関連する。

Description

本発明は、フェニル誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物、および医薬におけるその使用、特に、ＥＰ_１受容体におけるＰＧＥ_２の作用により介在される状態の処置におけるその使用に関する。

ＥＰ_１受容体は７回膜貫通型の受容体であり、その天然のリガンドはプロスタグランジンＰＧＥ_２である。ＰＧＥ_２は、他のＥＰ受容体（ＥＰ_２、ＥＰ_３、およびＥＰ_４タイプ）に対する親和性も有する。ＥＰ_１受容体は、平滑筋収縮、疼痛（特に、炎症性、神経障害性、および内臓性）、炎症、アレルギー活性、腎調節、および胃または腸の粘液分泌と関連する。本発明者等は、ここで、ＥＰ_１受容体に高親和性で結合する新規化合物群を見出した。

多くの総論が、プロスタノイド受容体、ならびに最も一般的に用いられる選択的アゴニストおよびアンタゴニストの特徴決定および治療上の適切さを記載している：エイコサノイド；From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap. 14, 137-154、Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87、およびProstanoid Receptors, Structure, Properties and Function, S Narumiya et al, Physiological Reviews 1999, 79(4), 1193-126。British Journal of Pharmacology（1994, 112, 735- 740）の記事は、プロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）が、マウス脊髄において、ＥＰ_１受容体サブタイプを介して異痛、そしてＥＰ_２およびＥＰ_３受容体を介して痛覚過敏を及ぼすことを示唆している。さらに、Journal of Clinical Investigation（2001, 107 (3), 325）の記事により、ＥＰ_１ノックアウトマウスにおいて、疼痛感受性応答が約５０％低減されることが示されている。AnesthesiaおよびAnalgesiaの２本の論文により、（2001, 93, 1012-7）ＥＰ_１受容体アンタゴニスト（ＯＮＯ−８７１１）が、慢性絞扼性神経損傷のラットモデルにおいて痛覚過敏および異痛を低減させること、および（2001, 92, 233-238）同じアンタゴニストが、術後疼痛の齧歯類モデルにおいて機械的痛覚過敏を阻害することが示された。S. Sarkar et al in Gastroenterology, 2003, 124(1), 18-25は、過敏症のヒトモデルにおいて、内臓疼痛の処置におけるＥＰ_１受容体アンタゴニストの効力を示している。従って、考慮されるプロスタグランジンＥ受容体サブタイプに依存し、選択的プロスタグランジンリガンド、アゴニスト、またはアンタゴニストは、通常の非ステロイド系抗炎症薬に類似した抗炎症特性、解熱特性、および鎮痛特性を有し、加えて、ホルモン誘発性子宮収縮を阻害し、かつ抗癌効果を有する。これらの化合物は、無差別なシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤの作用機序に基づく副作用のいくつかを誘発する能力が低減している。特に、該化合物は、胃腸毒性の可能性、腎副作用の可能性、出血時間に対する効果、およびアスピリン感受性喘息患者において喘息発作を低減させる能力が低減している。さらに、可能性のある有益なプロスタグランジン経路を抑えることにより、これらの剤は、ＮＳＡＩＤＳおよび／またはＣＯＸ−２阻害剤を超えて増強した効力を有し得る。

American Physiological Society（1994, 267, R289-R-294）において、ラットにおけるＰＧＥ_２誘発性高体温は、主にＥＰ_１受容体に介在されることが示唆されている。

ＷＯ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）、ＥＰ７５２４２１−Ａ１（１９９７年１月８日）、ＷＯ０１／１９８１４（２００１年３月２２日）、ＷＯ０３／０８４９１７（２００３年１０月１６日）、ＷＯ０３／１０１９５９（２００３年１０月１１日）、ＷＯ２００４／０３９７５３（２００４年５月１３日）、およびＷＯ２００４／０８３１８５（２００４年９月３０日）は、化合物がプロスタグランジン介在性疾患の処置において有用であると開示している。

P. Lacombe et al（220th National Meeting of The American Chemical Society, Washington D.C., USA, 20-24 August, 2000）は、２，３−ジアリールチオフェンがヒトＥＰ_１プロスタノイド受容体のリガンドであると開示した。Y. Ducharme et al（18^th International Symposium on Medicinal Chemistry；Copenhagen, Denmark and Malmo, Sweden； 15^th-19^th August 2004）は、２，３−ジアリールチオフェンがＥＰ_１受容体アンタゴニストであると開示した。Y. Ducharme et al, Biorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(4): 1155はまた、２，３−ジアリールチオフェンが選択的ＥＰ_１受容体アンタゴニストであると開示した。

ここで、驚くべきことに、新規フェニル誘導体群が、ＥＰ_３受容体よりＥＰ_１受容体に対して選択性であることが示唆され、ゆえに、ＥＰ_１受容体におけるＰＧＥ_２の作用により介在される状態の処置において有用であることが示される。かかる状態は、疼痛または炎症、免疫学的異常、骨異常、神経変性異常、または腎異常を含む。

従って、本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ａは、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されている５または６員の複素環式環、または必要に応じて置換されている二環式複素環基であり；
Ｂは、フェニルまたはピリジル環であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり；
Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^４、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^４ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、必要に応じて置換されているＳＯ_２アルキル、必要に応じて置換されている二環式複素環、または必要に応じて置換されている複素環であり；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＣＮ、ＳＯ_２アルキル、ＳＲ^５、ＮＯ_２、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ^ｘは、必要に応じて置換されているアルキル（非末端の炭素原子の１個または２個が、必要に応じて、ＮＲ^４、Ｏ、およびＳＯ_ｎ（ｎは、０、１、または２である）から独立して選択される基により置換される）；必要に応じて置換されているアルケニルであるか；あるいは、Ｒ^ｘは、必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂ−複素環；必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂ−二環式複素環；または必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂ−アリールであり；
Ｒ^４は、水素、または必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｒ^５は、水素、または必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｒ^６は、水素、または必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているＳＯ_２アリール、必要に応じて置換されているＳＯ_２アルキル、必要に応じて置換されているＳＯ_２ヘテロアリール、ＣＮ、必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂアリール、必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂヘテロアリール、またはＣＯＲ^７であり；
Ｒ^７は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているアリールであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルコキシ、およびＣ_１−３アルキルから選択され；
Ｑ^ａおよびＱ^ｂは、それぞれ独立して、水素、およびＣＨ_３から選択される；
ここで：
Ａが６員環であるとき、Ｒ^１置換基、および上で定義された基

は、互いに１，２−または１，３−で炭素原子と結合し、
Ａが５員環または二環式複素環基であるとき、Ｒ^１置換基および上で定義された基

は、互いに１，２−または１，３−で代用可能な炭素原子と結合し；
Ｒ^２ａとＲ^２ｂのどちらも、Ｚ置換基に対してオルト位でなく；そして
Ｒ^ｘは、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル、または４−メチルペント−１−イルであり；
Ｒ^１がＣＯＮＨ_２であるとき、それは、基

に対してオルト位であり；そして
Ｒ^１がＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６であるとき、Ｒ^５は水素であり、Ｒ^６はＣＯＲ^７である］
の化合物、およびその誘導体を提供し、
ただし、式（I）の化合物は：
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−イル）−酢酸；
（２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−イル）酢酸；
（２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−イル）酢酸；
５’’−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−プロピオニルアミノ［１，１’；２’１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−（２−メチルプロパノイルアミノ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンゾイルオキシ−５’’−ブチリルアミノ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−［（１−フェニル−メタノイル）アミノ］−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−メタンスルホニルアミノ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５’’−アミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，２’’］−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５’’−ブチリルアミノ−５−トリフルオロメチル［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸−３−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−４’’−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル２’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５’’−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−４’’−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
２’’−ベンジルオキシ−５−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３−カルボン酸；
４’’−アミノ−２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５’’−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸アミド；
５−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−イル）−１Ｈ−テトラゾール；
Ｎ−［１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−イル）−メタノイル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−スルホン酸（１−フェニル−メタノイル）−アミド；
２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−スルホン酸［１−（４−ニトロ−フェニル）−メタノイル］−アミド；
２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−スルホン酸アセチル−アミド；
５−クロロ−２−（３−メチル−ブトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（４−イソブトキシ）−［１，１’，２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（チオフェン−３−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（チオフェン−２−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−プロポキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ブトキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−イソプロポキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−イソブトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−［（メチルオキシ）カルボニル］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
４−（メトキシ）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（プロパノイルアミノ）−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３，５−ジカルボン酸；
２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
６−［２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］−２−ピラジンカルボン酸；
２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（プロパノイルアミノ）−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（プロパノイルアミノ）−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（プロパノイルアミノ）−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−５−｛［（メチルオキシ）アセチル］アミノ｝−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（｛［（フェニルメチル）オキシ］アセチル｝アミノ）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５−｛［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝−５’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−５−［（フェニルアセチル）アミノ］−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−５−｛［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）カルボニル］アミノ｝−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−５−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−５−（グリシルアミノ）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（プロパノイルアミノ）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
４−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
５−シアノ−２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−ブロモ−５−シアノ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５−シアノ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５−（アミノカルボニル）−２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
６−｛５’−クロロ−２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−（５’−クロロ−２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸；
６−（５’−クロロ−２’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸；
２−［２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］−４−ピリジンカルボン酸；
３−アミノ−６−［２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］−２−ピラジンカルボン酸；
４−（アセチルアミノ）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
４−（アセチルアミノ）−２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
４−（アセチルアミノ）−２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
４−メチル−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−メチル−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−フルオロ［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−（４−フルオロベンジル）オキシ−５−フルオロ［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ−５−フルオロ［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２’−｛５−クロロ−２−（ベンジルオキシ）−３−ピリジニル］−３−ビフェニルカルボン酸；
２’−｛６−クロロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝−３−ビフェニルカルボン酸；
５−アミノ−２’−｛６−クロロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝−３−ビフェニルカルボン酸；
５−｛２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−３−ピリジンカルボン酸；
４’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；または
６’’−フルオロ−２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸以外である。

好ましくは、Ａは６員環である。より好ましくは、Ａは、必要に応じて置換されているフェニル、または必要に応じて置換されているピリジルである。１つの態様において、Ａはピリジルである。
好ましくは、Ｂはフェニルである。

Ａについての任意の置換基は、４個までの置換基、好ましくは、０または１個の置換基を含み、独立して、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−６アルキル、ＯＨ、必要に応じて置換されているＯＣ_１−６アルキル、および必要に応じて置換されているＣ_１−６アルキルから選択される。

１の態様において、Ａは、さらなる置換基を有さない。
好ましくは、Ｚは０である。
好ましくは、Ｒ^１はＣＯ_２Ｈである。
好ましくは、Ｒ^２ａは水素である。
好ましくは、Ｒ^２ｂは、水素、ハロゲン、例えば、フッ素、臭素、または塩素、あるいはＣＦ_３を表す。好ましくは、Ｒ^２ｂは、臭素、または塩素を表す。１つの態様において、Ｒ^２ｂは臭素を表す。別の態様において、Ｒ^２ｂは塩素を表す。

好ましくは、Ｒ^２ｂは、Ｚ置換基に対して１，４−、そしてフェニル環に対して１，３−に位置する。
好ましくは、Ｒ^ｘは、必要に応じて置換されているＣ_２−８アルキル；必要に応じて置換されているＣ_２−８アルケニル；または必要に応じて置換されているＣ_２−８アルキニルを表すか：あるいはＲ^ｘは、必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂ−複素環、必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂ−二環式複素環、または必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂ−アリール（Ｑ^ａおよびＱ^ｂは、独立して、水素、およびＣＨ_３から選択される）を表す。

好ましくは、Ｑ^ａは水素である。
好ましくは、Ｑ^ｂは水素である。
Ｒ^ｘが必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂ−アリールであるとき、好ましくは、それは必要に応じて置換されているＣＨ_２−フェニルである。

１の態様において、Ｒ^ｘは、必要に応じて置換されているＣ_２−８アルキル、例えば、必要に応じて置換されているＣ_３−８アルキル；必要に応じて置換されているＣ_２−８アルケニル、例えば、必要に応じて置換されているＣ_３−８アルケニル、または必要に応じて置換されているＣ_２−８アルキニル、例えば、または必要に応じて置換されているＣ_３−８アルキニルであるか：あるいはＲ^ｘは、必要に応じて置換されているＣＨ_２−複素環、または必要に応じて置換されているＣＨ_２−フェニルを表す。

別の態様において、Ｒ^ｘは、必要に応じて置換されているＣ_１−８アルキル、例えば、必要に応じて置換されているＣ_３−８アルキル；必要に応じて置換されているＣ_２−８アルケニル、例えば、必要に応じて置換されているＣ_３−８アルケニル、または必要に応じて置換されているＣ_２−８アルキニル、例えば、または必要に応じて置換されているＣ_３−８アルキニルであるか：あるいはＲ^ｘは、必要に応じて置換されているＣＨ_２−複素環を表す。
なお別の態様において、Ｒ^ｘは必要に応じて置換されているＣ_１−８アルキルである。

Ｒ^ｘがＣ_１−８アルキルであるときの適当な値は、プロピル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルを含む。他の適当な値は、メチルシクロプロピルメチル、ブチル、およびシクロペンチルを含む。

Ｒ^ｘがアルキルであるとき、適当な任意の置換基はフルオロを含む。置換されているアルキルは、例えば、２，２，２−トリフルオロエチル、および３，３，３−トリフルオロプロピルを含む。他の置換されているアルキル基は、トリフルオロメチルシクロプロピルメチを含む。

Ｒ^ｘがＣ_２−８アルケニルであるときの適当な値は、２−メチル−２−プロペン−１−イルを含む。他の適当な値は、２−プロペン−１−イル、２−メチル−２−ブテン−１−イル、２−ブテン−１−イル、およびシクロペンテニルメチルを含む。

Ｒ^ｘがアルケニルであるとき、適当な任意の置換基は、フルオロ、およびクロロを含む。置換されているアルケニルは、例えば、２−クロロ−２−プロペン−１−イルを含む。

Ｒ^ｘが必要に応じて置換されているアルキニルであるときの適当な値は、必要に応じて置換されている２−プロピン−１−イル、例えば、２−プロピン−１−イル、および３−フェニル−２−プロピン−１−イル；２−ブチン−１−イル；および２−ペンチン−１−イルを含む。

Ｒ^ｘがＣＱ^ａＱ^ｂ複素環であるときの適当な値は、ＣＨ_２テトラヒドロフラニル、およびＣＨ_２テトラヒドロピラニル、例えば、テトラヒドロ−２−フラニルメチル、テトラヒドロ−３−フラニルメチル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イルメチルを含む。

ＣＱ^ａＱ^ｂフェニルであるときのＲ^ｘについての適当な任意の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、およびＣＦ_３から選択される１から４個の置換基を含む。具体的な例は、Ｃｌ、Ｆ、およびＣＦ_３を含む。

好ましくは、Ｒ^４は、水素、およびＣ_１−６アルキルを含む。より好ましくは、Ｒ^４は水素である。
好ましくは、Ｒ^５は、水素、およびＣ_１−６アルキルを含む。より好ましくは、Ｒ^５は、水素、およびＣ_１−３アルキルから選択される。
好ましくは、Ｒ^６は水素である。
好ましくは、Ｒ^７はＣ_１−６アルキルである。

好ましくは、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、およびＣＨ_３から選択される。１の別法において、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ水素を表す。
１の態様において、Ｒ^８は水素であり、そしてＲ^９は、Ｃ_１−３アルキル、例えば、ＣＨ_３である。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉａ）：

［式中：
Ｒ^２ｂは、ＣＦ_３、クロロ、およびブロモから選択され；
Ｒ^ｘは、必要に応じて置換されているアルキル（非末端の炭素原子の１個または２個が、必要に応じて、ＮＲ^４、Ｏ、およびＳＯ_ｎ（ｎは０、１、または２である）から独立して選択される基により置換されている）；必要に応じて置換されているアルケニル；または必要に応じて置換されているアルキニルであるか：あるいはＲ^ｘは、必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂ−複素環；必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂ−二環式複素環；または必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂ−アリールであり；
Ｒ^４は、水素、またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルコキシ、およびＣ_１−３アルキルから選択され；
Ｑ^ａおよびＱ^ｂは、独立して、水素、およびＣＨ_３から選択され；
ただし、
Ｒ^ｘは、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルまたは４−メチルペント−１−イル以外である］
の化合物、およびその誘導体であって、
式（Ｉａ）の化合物は：
６−｛５’−クロロ−２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−（５’−クロロ−２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸；または
６−（５’−クロロ−２’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸以外である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

１の態様において、Ｒ^２ｂは、ＣＦ_３、または臭素である。具体的な態様において、Ｒ^２ｂは塩素である。別の態様において、Ｒ^２ｂは臭素である。

好ましくは、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ水素を表す。
好ましくは、Ｒ^ｘは、必要に応じて置換されているＣ_２−８アルキル、必要に応じて置換されているＣ_２−８アルケニル、または必要に応じて置換されているＣ_２−８アルキニルを含むか；あるいはＲ^ｘは、必要に応じて置換されているＣＨ_２−複素環、または必要に応じて置換されているＣＨ_２−フェニルを表す。

１の態様において、Ｒ^ｘは、必要に応じて置換されているＣ_３−８アルキル、必要に応じて置換されているＣ_３−８アルケニル、または必要に応じて置換されているＣ_３−８アルキニル：または必要に応じて置換されているＣＨ_２−複素環を含む。

さらなる態様において、Ｒ^ｘは、必要に応じて置換されているＣ_３−８アルキルを含む。
別の態様において、Ｒ^ｘは、ＣＦ_３、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＦから独立して選択される１、２、または３個の置換基により必要に応じて置換されているＣＨ_２−フェニルを表す。

なおさらなる態様において、Ｒ^２ｂは塩素であり、そしてＲ^ｘは、必要に応じて置換されているＣ_３−８アルキル、必要に応じて置換されているＣ_３−８アルケニル、または必要に応じて置換されているＣ_３−８アルキニル、または必要に応じて置換されているＣＨ_２−複素環、特に、必要に応じて置換されているＣ_３−８アルキルである。

別の態様において、本発明は、式（Ｉｂ）：

［式中：
Ａは、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されている５または６員の複素環式環、または必要に応じて置換されている二環式複素環基を表し；
Ｒ^１はＣＯ_２Ｈであり；
Ｒ^２ｂは、ＣＦ_３、クロロ、およびブロモから選択され；
Ｒ^ｘは、必要に応じて置換されているアルキル（非末端の炭素原子の１個または２個が、ＮＲ^４、Ｏ、およびＳＯ_ｎ（ｎは、０、１、または２である）から独立して選択される基により置換されていてもよく：あるいはＲ^ｘは、必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂ−複素環、必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂ−二環式複素環、必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂアルケニル、必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂアルキニル、または必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂ−アリールを表し；
Ｒ^４は、水素、またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルコキシ、またはＣ_１−３アルキルを表し；
Ｒ^９は、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルコキシ、またはＣ_１−３アルキルを表し；そして
Ｑ^ａおよびＱ^ｂは、独立して、水素、およびＣＨ_３から選択され；
ただし、Ｒ^ｘは、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル、または４−メチルペント−１−イル以外である］
の化合物、およびその誘導体である式（Ｉ）の化合物を提供する。

好ましくは、Ａは、部分

［式中、Ｒ^１はＣＯ_２Ｈである］である。

１の態様において、Ｒ^２ｂはクロロである。
別の態様において、Ｒ^２ｂは、ＣＦ_３、およびブロモ、特に、ブロモから選択される。
好ましくは、Ｒ^８は水素であり、そしてＲ^９は、Ｃ_１−３アルキル、またはハロゲンである。具体的な態様において、Ｒ^８は水素であり、そしてＲ^９はＣＨ_３である。
好ましくは、Ｒ^ｘはベンジルである。

式（Ｉ）の化合物の例は、実施例１から７０の化合物、およびそれらの誘導体を含む。

好ましい例は、６−｛５’−クロロ−２’−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート、およびその誘導体を含む。具体的な誘導体は、ナトリウム塩である。

本発明の化合物は、ＥＰ_３よりＥＰ_１に選択性である。実施例のある種の化合物は、ＥＰ_３より１００倍ＥＰ_１に選択性である。
式（Ｉ）の化合物の誘導体は、医薬的に許容される誘導体を含む。

本発明は、別段示さない限り、次の定義を用いて記載される。

用語「医薬的に許容される誘導体」は、式（Ｉ）の化合物の任意の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、または塩もしくはエステルの溶媒和物、あるいは受容者へ投与して、式（Ｉ）の化合物をもたらす（直接的または間接的）能力のある任意の他の化合物を意味する。

式（Ｉ）の化合物を修飾して、該化合物中の任意の官能基における医薬的に許容される誘導体が提供されること、および式（Ｉ）の化合物が、１より多くの位置で誘導体化され得ることを、当業者は理解するだろう。

医薬上使用するため、塩は、上記の医薬的に許容される塩を意味するが、他の塩について、例えば、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩の製造における使用が見出され得ることは、理解されるだろう。

医薬的に許容される塩は、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19により記載されるものを含む。用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および／または有機塩基を含む医薬的に許容される塩基から製造される塩を意味する。無機塩基からもたらされる塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。具体的な塩は、ナトリウム塩である。医薬的に許容される有機塩基からもたらされる塩は、１級、２級、および３級アミン；天然に存在する置換されているアミンを含む置換されているアミン；および環状アミンの塩を含む。具体的な医薬的に許容される有機塩基は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラアミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどを含む。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えば、ポリアミン樹脂から形成されてもよい。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容される酸から調製されてもよい。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。

用語「ハロゲンまたはハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、より好ましくは、フッ素、塩素、および臭素を表すために用いられる。

基または基の一部としての用語「アルキル」は、直鎖、分枝鎖、または環状鎖アルキル基、またはそれらの組合せを意味する。上で定義した場合を除き、アルキルの例は、Ｃ_１−８アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、またはそれらの組合せを含む。

基または基の一部としての用語「アルコキシ」は、直鎖、分枝鎖、または環状鎖アルコキシ基を意味する。上で定義された場合を除き、アルコキシの例は、Ｃ_１−８アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、またはシクロヘキシルオキシを含む。

用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素と炭素の二重結合を有する所定の数の炭素原子の直鎖、または分枝鎖構造体、およびそれらの組合せを意味する。Ｃ_２−８アルケニルは、例えば、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどを含む。

用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素と炭素の三重結合を有する所定の数の炭素原子の直鎖、または分枝鎖構造体、およびそれらの組合せを意味する。Ｃ_２−８アルキニルは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含む。

基または基の一部としての用語「複素環」は、窒素、酸素、または硫黄から選択され、かつ非置換であるか、または例えば、３個までの置換基、好ましくは、１個または２個の置換基により置換されている１から４個のヘテロ原子を含有する、芳香族性または非芳香族性の５または６員環を意味する。５員の複素環基の例は、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリドン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、およびテトラゾールを含む。６員の複素環基の例は、ピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、およびトリアジンを含む。

本明細書において用いられるときの用語「二環式複素環」は、それぞれ、酸素、窒素、および硫黄から選択される４個まで、好ましくは、１個または２個のヘテロ原子を含む、融合二環式芳香族性または非芳香族性二環式複素環式環系を意味する。それぞれの環は、４から７個、好ましくは５または６個の環の原子を有し得る。二環式ヘテロ芳香環系は、炭素環を含み得る。二環式複素環基の例は、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリル、ベンズトリアゾリル、またはナフチリジニルを含む。

基または基の一部としての用語「アリール」は、５または６員の芳香環、例えば、フェニル、または７から１２員の二環式環系（環の少なくとも１個が、芳香族、例えば、ナフチルである）を意味する。アリール基は、４個まで、好ましくは、１から３個の置換基により置換され得る。好ましくは、アリール基はフェニルである。

基または基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、単環式５または６員の芳香環、またはかかる単環式５または６員の芳香環を２個含む融合二環式芳香環系を意味する。これらのヘテロアリール環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、ここで、Ｎ−オキシド、酸化硫黄、および二酸化硫黄が、許容されるヘテロ原子置換基である。ヘテロアリール基は、必要に応じて、１個以上の置換基、例えば、１または２個の置換基により置換されていてもよい。本明細書で用いられる「ヘテロアリール」の例は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、およびインダゾリルを含む。

アルキル、アルケニル、またはアルキニル基いについての任意の置換基は、上で定義された場合を除き、ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＮＨＣ_１−６アルキル、ＮＨ_２、（Ｏ）、ＯＣ_１−６アルキル、フェニル、またはハロ、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦを含む。アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は、１個以上の任意の置換基、例えば、５、４、３、２、または１個の任意の置換基により置換されていてもよい。具体的な置換されているアルキル基は、１個以上のフッ素原子により置換されているもの、予めフッ素化された、例えば、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＨ_２ＣＦ_３、およびＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３を含む。具体的なアルキニル置換基はフェニルを含む。

アルコキシ基についての任意の置換基は、上で定義された場合を除き、ＯＨ、およびハロ、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦを含む。アルコキシ基は、１個以上の任意の置換基、例えば、５、４、３、または２個の任意の置換基により置換されていてもよい。具体的な置換されているアルコキシ基は、１個以上のフッ素により置換されているもの、例えば、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣ_２Ｆ_５などを含む。

アリール、ヘテロアリール、または複素環基についての任意の置換基は、上で定義された場合を除き、ハロゲン；Ｃ_１−６アルキル；およびＣ_１−６アルコキシから選択される１個以上の置換基を含む。

ヘテロ原子の窒素がＣ_１−８アルキル基の炭素原子と置換するとき、あるいは窒素が、ヘテロアリール、複素環、または二環式複素環基中に存在するとき、該窒素原子は、必要に応じて、水素およびＣ_１−８アルキルから選択される１個以上の置換基、好ましくは、水素およびＣ_１−６アルキル、より好ましくは、水素により置換されているだろう。

式（Ｉ）の化合物は、次のスキームおよび実施例において記載される通り製造され得る。次の過程は、本発明の別の態様を形成する：

［式中、Ｌ^１およびＬ^２は、それぞれ、離脱基、例えば、ハロ、例えば、ブロモまたはヨードを表し；Ｌ^３は、活性化基、例えば、ボロン酸であり、Ｐは、任意の保護基、例えば、メチル、エチル、またはベンジルエステルであり；そしてＡ、Ｂ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｚ、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１、およびＲ^ｘは、式（Ｉ）の化合物について定義された通りである］。

当業者は、ときに保護基の使用が必要であることを認識するだろう。
Ｒ^１がＣＯ_２Ｈであるとき、保護基の例は、Ｃ_１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、またはベンジルエステルを含む。

式（ＩＩ）の化合物の脱保護に適当な反応条件は、エタノール水酸化ナトリウム溶液における加熱を含む。

式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）のボロン酸との反応、または式（ＩＶ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応に適当な反応条件は、溶媒、例えば、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、トルエン、およびエタノール、好ましくは、１：１の比で、中間体をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および無機塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸銀と共に加熱することを含む。

従って、本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ａは、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されている５または６員の複素環式環、または必要に応じて置換されている二環式複素環基であり；
Ｂは、フェニルまたはピリジル環であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり；
Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^４、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^４ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、必要に応じて置換されているＳＯ_２アルキル、必要に応じて置換されている二環式複素環、または必要に応じて置換されている複素環であり；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＣＮ、ＳＯ_２アルキル、ＳＲ^５、ＮＯ_２、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ^ｘは、必要に応じて置換されているアルキル（非末端の炭素原子の１個または２個は、必要に応じて、ＮＲ^４、Ｏ、およびＳＯ_ｎ（ｎは、０、１、または２である）から独立して選択される基により置換されている）；必要に応じて置換されているアルケニル；または必要に応じて置換されているアルキニルであるか：あるいはＲ^ｘは、必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂ−複素環；必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂ−二環式複素環；または必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂ−アリールであり；
Ｒ^４は、水素、または必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｒ^５は、水素、または必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｒ^６は、水素、または必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているＳＯ_２アリール、必要に応じて置換されているＳＯ_２アルキル、必要に応じて置換されているＳＯ_２ヘテロアリール、ＣＮ、必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂアリール、必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂヘテロアリール、またはＣＯＲ^７であり；
Ｒ^７は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているアリールであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルコキシ、およびＣ_１−３アルキルから選択され；
Ｑ^ａおよびＱ^ｂは、それぞれ独立して、水素、およびＣＨ_３から選択され；
ここで：
Ａが６員環であるとき、Ｒ^１置換基および上で定義された基

は、互いに１，２−または１，３−で炭素原子と結合し、
Ａが５員環または二環式複素環基であるとき、Ｒ^１置換基および上で定義された基

は、互いに１，２−または１，３−で代用可能な炭素原子と結合し；
Ｒ^２ａとＲ^２ｂのいずれも、Ｚ置換基に対してオルト位でなく；
Ｒ^ｘは、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル、または４−メチルペント−１−イル以外であり；
Ｒ^１がＣＯＮＨ_２であるとき、それは、基

に対してオルト位であり；そして
Ｒ^１がＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６であるとき、Ｒ^５は水素であり、そしてＲ^６はＣＯＲ^７である］
の化合物またはその誘導体の製造方法も提供し、該方法は、
式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^８、Ｒ^９、Ａ、およびＲ^１は、式（Ｉ）の化合物について上で定義された通りであり、Ｌ^１は離脱基であり、そしてＰは任意の保護基である］の化合物を
式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｌ^３は、活性化基Ｒ^２ａであり、Ｒ^２ｂ、Ｂ、Ｚ、およびＲ^ｘは、式（Ｉ）の化合物について上で定義された通りである］の化合物と反応させることを含み；
必要ならば、次の任意の工程：
１個の基Ｒ^ｘを別の基Ｒ^ｘに変換すること；および／または
形成された式（Ｉ）の化合物の誘導体を形成すること：
を任意の順序で行うことを含み、
ただし、式（Ｉ）の化合物は：
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−イル）−酢酸；
（２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−イル）酢酸；
（２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−イル）酢酸；
５’’−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−プロピオニルアミノ［１，１’；２’１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−（２−メチルプロパノイルアミノ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンゾイルオキシ−５’’−ブチリルアミノ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−［（１−フェニル−メタノイル）アミノ］−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−メタンスルホニルアミノ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５’’−アミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，２’’］−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５’’−ブチリルアミノ−５−トリフルオロメチル［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸−３−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−４’’−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル２’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５’’−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−４’’−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
２’’−ベンジルオキシ−５−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３−カルボン酸；
４’’−アミノ−２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５’’−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸アミド；
５−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−イル）−１Ｈ−テトラゾール；
Ｎ−［１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−イル）−メタノイル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−スルホン酸（１−フェニル−メタノイル）−アミド；
２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−スルホン酸［１−（４−ニトロ−フェニル）−メタノイル］−アミド；
２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−スルホン酸アセチル−アミド；
５−クロロ−２−（３−メチル−ブトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−（４−イソブトキシ）−［１，１’，２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−（チオフェン−３−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−（チオフェン−２−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−プロポキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ブトキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−イソプロポキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−イソブトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−［（メチルオキシ）カルボニル］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
４−（メトキシ）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（プロパノイルアミノ）−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３，５−ジカルボン酸；
２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
６−［２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］−２−ピラジンカルボン酸；
２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（プロパノイルアミノ）−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（プロパノイルアミノ）−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（プロパノイルアミノ）−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−５−｛［（メチルオキシ）アセチル］アミノ｝−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（｛［（フェニルメチル）オキシ］アセチル｝アミノ）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５−｛［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝−５’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−５−［（フェニルアセチル）アミノ］−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−５−｛［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）カルボニル］アミノ｝−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−５−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−５−（グリシルアミノ）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（プロパノイルアミノ）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
４−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
５−シアノ−２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−ブロモ−５−シアノ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５−シアノ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５−（アミノカルボニル）−２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
６−｛５’−クロロ−２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−（５’−クロロ−２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸；
６−（５’−クロロ−２’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸；
２−［２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］−４−ピリジンカルボン酸；
３−アミノ−６−［２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］−２−ピラジンカルボン酸；
４−（アセチルアミノ）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
４−（アセチルアミノ）−２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
４−（アセチルアミノ）−２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
４−メチル−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−メチル−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−フルオロ［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−（４−フルオロベンジル）オキシ−５−フルオロ［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ−５−フルオロ［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２’−｛５−クロロ−２−（ベンジルオキシ）−３−ピリジニル］−３−ビフェニルカルボン酸；
２’−｛６−クロロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝−３−ビフェニルカルボン酸；
５−アミノ−２’−｛６−クロロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝−３−ビフェニルカルボン酸；
５−｛２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−３−ピリジンカルボン酸；
４’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；または
６’’−フルオロ−２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸以外である。

別法として、式（Ｉ）の化合物は、下記の経路：

［式中、Ｌ、Ｌ^１、およびＬ^２は、それぞれ、離脱基、例えば、ハロ、例えば、ブロモまたはヨードであり；Ｌ^３は、活性化基、例えば、ボロン酸であり、Ｐは、任意の保護基であり、Ｒは、Ｃ_１−４アルキル、例えば、メチルまたはイソプロピルであり、およびＡ、Ｂ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｚ、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１、およびＲ^ｘは、式（Ｉ）の化合物について定義された通りである］により製造されてもよい。Ｌ^１は、Ｌ^１ａ（Ｌ^１ａは、活性化基、例えば、ボロン酸であり、この状況下で、Ｌ^３は、離脱基、例えば、ハロであってもよい）に変換されてもよい。

Ｒ^２ａおよび／またはＲ^２ｂがブロモであるとき、Ｌはブロモであり、Ｌ^３は活性化基であり、そしてＬ^１およびＬ^２はそれぞれヨードである。

Ｒ^１がＣＯ_２Ｈであるとき、保護基の例は、Ｃ_１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、またはベンジルエステルを含む。

式（ＩＩ）の化合物の脱保護に適当な反応条件は、エタノール水酸化ナトリウム溶液における加熱を含む。

式（ＶＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応、または式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）のボロン酸との反応に適当な反応条件は、溶媒、例えば、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、トルエン、およびエタノール中、好ましくは、１：１の比で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および無機塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸銀と加熱することを含む。

式（ＩＸ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換に適当な反応条件は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で式（ＩＸ）（式中、Ｌ^２は、ＢｒまたはＩである）の化合物をブチルリチウム（ＢｕＬｉ）またはイソ−プロピルマグネシウムクロライドと反応させ、ホウ酸トリメチルで処理し、次に、酸性化することを含む。

従って、本発明はまた、式（Ｉ）：

［式中：
Ａは、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されている５または６員の複素環式環、または必要に応じて置換されている二環式複素環基であり；
Ｂは、フェニルまたはピリジル環であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり；
Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^４、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^４ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、必要に応じて置換されているＳＯ_２アルキル、必要に応じて置換されている二環式複素環、または必要に応じて置換されている複素環であり；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＣＮ、ＳＯ_２アルキル、ＳＲ^５、ＮＯ_２、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ^ｘは、必要に応じて置換されているアルキル（非末端の炭素原子の１個または２個は、必要に応じて、ＮＲ^４、Ｏ、およびＳＯ_ｎ（ｎは、０、１、または２である）から独立して選択される基により置換される）；必要に応じて置換されているアルケニル；または必要に応じて置換されているアルキニルであるか：あるいはＲ^ｘは、必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂ−複素環；必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂ−二環式複素環；または必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂ−アリールであり；
Ｒ^４は、水素、または必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｒ^５は、水素、または必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｒ^６は、水素、または必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているＳＯ_２アリール、必要に応じて置換されているＳＯ_２アルキル、必要に応じて置換されているＳＯ_２ヘテロアリール、ＣＮ、必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂアリール、必要に応じて置換されているＣＱ^ａＱ^ｂヘテロアリール、またはＣＯＲ^７であり；
Ｒ^７は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているアリールであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルコキシ、およびＣ_１−３アルキルから選択され；
Ｑ^ａおよびＱ^ｂは、それぞれ独立して、水素、およびＣＨ_３から選択され；
ここで：
Ａが６員環であるとき、Ｒ^１置換基および上で定義された基

は、互いに１，２−または１，３−で炭素原子と結合し、
Ａが５員環または二環式複素環基であるとき、Ｒ^１置換基および上で定義された基

は、互いに１，２−または１，３−で代用可能な炭素原子と結合し；
Ｒ^２ａとＲ^２ｂのいずれもＺ置換基に対してオルト位でなく；
Ｒ^ｘは、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルまたは４−メチルペント−１−イル以外であり；
Ｒ^１がＣＯＮＨ_２であるとき、それは、基

に対してオルト位であり；そして
Ｒ^１がＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６であるとき、Ｒ^５は水素であり、そしてＲ^６はＣＯＲ^７である］
の化合物またはその誘導体の製造方法を提供し、該方法は、
式（ＶＩＩＩ）：

［式中、Ｂ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｚ、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^ｘは、式（Ｉ）の化合物について定義された通りである］の化合物を、式（ＶＩＩ）：

［式中、ＡおよびＲ^１は、式（Ｉ）の化合物について上で定義された通りであり、Ｌは、離脱基であり、そしてＰは、任意の保護基である］の化合物と反応させること；
および必要があれば、次の任意の工程：
１個の基Ｒ^ｘを別の基Ｒ^ｘに変換すること；および／または
効果的な脱保護；および／または
１個の基Ｒ^１を別の基Ｒ^１に変換すること；および／または
形成された式（Ｉ）の化合物の誘導体を形成すること、
を任意の順序で行うことを含み、
ただし、式（Ｉ）の化合物は：
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−イル）−酢酸；
（２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−イル）酢酸；
（２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−イル）酢酸；
５’’−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−プロピオニルアミノ［１，１’；２’１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−（２−メチルプロパノイルアミノ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンゾイルオキシ−５’’−ブチリルアミノ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−［（１−フェニル−メタノイル）アミノ］−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−メタンスルホニルアミノ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５’’−アミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，２’’］−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５’’−ブチリルアミノ−５−トリフルオロメチル［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸−３−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−４’’−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル２’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５’’−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−４’’−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
２’’−ベンジルオキシ−５−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３−カルボン酸；
４’’−アミノ−２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５’’−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸アミド；
５−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’イル）−１Ｈ−テトラゾール；
Ｎ−［１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−イル）−メタノイル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−スルホン酸（１−フェニル−メタノイル）−アミド；
２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−スルホン酸［１−（４−ニトロ−フェニル）−メタノイル］−アミド；
２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−スルホン酸アセチル−アミド；
５−クロロ−２−（３−メチル−ブトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−（４−イソブトキシ）−［１，１’，２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−（チオフェン−３−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−（チオフェン−２−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−プロポキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ブトキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−イソプロポキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−イソブトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−［（メチルオキシ）カルボニル］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
４−（メトキシ）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（プロパノイルアミノ）−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３，５−ジカルボン酸；
２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
６−［２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］−２−ピラジンカルボン酸；
２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（プロパノイルアミノ）−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（プロパノイルアミノ）−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（プロパノイルアミノ）−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−５−｛［（メチルオキシ）アセチル］アミノ｝−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（｛［（フェニルメチル）オキシ］アセチル｝アミノ）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５−｛［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝−５’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−５−［（フェニルアセチル）アミノ］−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−５−｛［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）カルボニル］アミノ｝−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−５−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−クロロ−５−（グリシルアミノ）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（プロパノイルアミノ）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
４−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
５−シアノ−２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５’’−ブロモ−５−シアノ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５−シアノ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
５−（アミノカルボニル）−２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
６−｛５’−クロロ−２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボン酸；
６−（５’−クロロ−２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸；
６−（５’−クロロ−２’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸；
２−［２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］−４−ピリジンカルボン酸；
３−アミノ−６−［２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］−２−ピラジンカルボン酸；
４−（アセチルアミノ）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
４−（アセチルアミノ）−２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
４−（アセチルアミノ）−２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
４−メチル−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−メチル−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−フルオロ［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−（４−フルオロベンジル）オキシ−５−フルオロ［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ−５−フルオロ［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２’−｛５−クロロ−２−（ベンジルオキシ）−３−ピリジニル］−３−ビフェニルカルボン酸；
２’−｛６−クロロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝−３−ビフェニルカルボン酸；
５−アミノ−２’−｛６−クロロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝−３−ビフェニルカルボン酸；
５−｛２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−３−ピリジンカルボン酸；
４’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；または
６’’−フルオロ−２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸以外である。

式（ＩＩ）の化合物の脱保護に適当な反応条件は、エタノール水酸化ナトリウム溶液中での加熱を含む。

中間体および式（Ｉ）の化合物におけるある種の置換基は、当業者に既知の通常の方法により他の置換基に変換され得ることが理解されるだろう。

基Ｒ^１は、当業者に既知の通常の有機変換により、別の基Ｒ^１に変換され得る。例えば、Ｒ^１＝ＣＯ_２Ｈは、例えば、Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition, Wiley-VCH, ISBN 0-471-19031-4に記載の通常のアミドの製造方法により、アミド、例えば、ＣＯＮＨＣＱ^ａＱ^ｂアリールまたはＣＯＮＨＣＱ^ａＱ^ｂヘテロアリール（式中、Ｑ^ａおよびＱ^ｂは、水素およびＣＨ_３から選択される）に変換され得る。

任意の反応中間体および式（Ｉ）の化合物におけるある種の置換基は、当業者に既知の通常の方法により、他の置換基に変換され得る。置換され得る置換基の例は、１個の基Ｒ^ｘから別の基Ｒ^ｘ；および基Ａ上の１個の置換基から基Ａ上の別の置換基を含む。かかる変換の例は、ニトロ基の還元によるアミノ基の生成；アミノ基のアルキル化およびアミド化；エステルの加水分解、ヒドロキシおよびアミノ基のアルキル化；およびカルボン酸のアミド化およびエステル化を含む。かかる変換は、当業者によく知られており、例えば、Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition, Wiley-VCH, ISBN 0-471-19031-4に記載されている。

例えば、Ｒ^ｘはｐ−メトキシベンジルであるとき、フェノールまたはピリジノールを得るためのエーテルの切断が、例えば、酸、例えば、ＨＣｌ／ジオキサンまたはＨＢｒ／酢酸を用いて、あるいはナトリウムメタンチオラートを用いて行われる。Ｒ^ｘがメチルであるとき、フェノールを得るためのエーテルの切断は、例えば、ナトリウムメタンチオレートを用いて行われる。ピリジノールを得るためのエーテルの切断は、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下で行われる。別のＲ^ｘ基、例えば、置換されているベンジル基への変換は、フェノールまたはピリジノールの適当な置換されている臭化ベンジルとの反応により成し遂げられ得る。当業者は、保護基Ｐの別の保護基Ｐへの変換も、用いられる反応条件下で起こり得ることを理解するだろう。Ｒ^ｘがベンジルであるとき、フェノールまたはピリジノールを得るためのエーテルの切断は、既知の方法、例えば、Ｈ_２−Ｐｄ／ＣまたはＮＨ_４ＣＯ_２Ｈ−Ｐｄ／Ｃによる水素化により行われ得る。次に、得られたフェノールまたはピリジノールは、上述の通り別の基Ｒ^ｘに変換され得る。

上記方法のいくつかにおいて、ある種の反応性置換基を保護する必要があり得ることを当業者は理解するだろう。当業者は、保護基が必要である場合を認識するだろう。Greene T.W. ’Protective groups in organic synthesis’, New York, Wiley (1981)に記載されるような標準的な保護および脱保護技術が用いられ得る。例えば、カルボン酸基は、エステルとして保護され得る。かかる基の脱保護は、当該技術分野で知られた通常の方法を用いて達成される。保護基は、通常の手段により相互変換され得ることは理解されるだろう。

式（ＶＩ）：

［式中、Ｌ^１、Ｌ^２は、上で定義された通りであり、そしてＲ^８およびＲ^９は、式（Ｉ）の化合物について上で定義された通りである］のフェニル中間体は、市販のものであるか、あるいは既知の方法により容易に製造されてもよい。化合物（Ｌ^１が活性化基（Ｌ^１ａ）である）は、市販のものであるか、あるいは化合物（Ｌ^１が離脱基である）から通常の手段により製造されてもよい。

式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｌ^３は、上で定義された通りであり、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｚ、Ｂ、およびＲ^ｘは、式（Ｉ）の化合物について定義された通りである］の化合物は、市販のものであるか、あるいは、当業者に知られた方法により、例えば、適当な市販のピリジノール、アニソールまたはフェノールから、あるいは実施例に記載の方法を用いて式（Ｘ）の化合物から製造されてもよい。

式（Ｖ）：

［式中、Ｐは、任意の保護基であり、Ｒ^１およびＡは、上で式（Ｉ）の化合物について定義された通りである］の中間体は、市販のものであるか、あるいは既知の方法、例えば、実施例に記載の方法を用いて、例えば、適当なハロ安息香酸エステルから容易に製造されてもよい。

式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｌは、離脱基、例えば、Ｂｒであり、Ｐは、任意の保護基であり、そしてＲ^１およびＡは、式（Ｉ）の化合物について上で定義された通りである］の中間体は、市販のものであるか、あるいは既知の方法、例えば、実施例に記載の方法を用いて、容易に製造され得る。

式（ＩＩＩ）、式（Ｖ）、式（ＶＩＩＩ）、および（ＸＩ）のボロン酸の製造および反応は、Suzuki et al, Synth. Commun., 1981, 11, 513；Martin et al, Acta. Chim. Scand., 1993, 47, 221；およびMiyaura et al, Chem. Rev., 1995, 95, 2457に概説されている。例えば、２−ベンジルオキシ−５−クロロフェニルボロン酸は、２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ヨードベンゼンから製造され得る。２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ヨードベンゼンは、４−クロロ−２−ヨードアニソールから、脱メチル化、次に、既知の方法によるベンジル化により、製造され得る。

本発明が、全ての幾何学的および光学的形態、およびそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む全ての式（Ｉ）の異性体およびそれらの医薬的に許容される誘導体を包含することが理解される。さらなるキラル中心が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、本発明は、その範囲内に、全ての可能性のあるジアステレオ異性体（それらの混合物を含む）を含む。異なる異性体は、通常の方法により、互いに分けられるか、または分離されてもよく、あるいは、任意の所定の異性体が、通常の合成方法、または立体特異的もしくは不斉合成により得られてもよい。

本発明の化合物は、ＥＰ_１受容体に結合し、それゆえ、それらは、ＥＰ_１受容体におけるＰＧＥ_２の作用により介在される状態の処置において有用であると考えられる。

ＥＰ_１受容体におけるＰＧＥ_２の作用により介在される状態は、疼痛；発熱；炎症；免疫疾患；異常血小板機能性疾患（abnormal platelet function diseases）；不能または勃起障害；骨疾患；非ステロイド系抗炎症薬の血行力学的副作用；循環器系疾患；神経変性疾患および神経変性；外傷性傷害後の神経変性；耳鳴；依存性誘発剤への依存（dependence on a dependence-inducing agent）；１型糖尿病の合併症；および腎機能障害を含む。

式（Ｉ）の化合物は、鎮痛剤として有用であると考えられる。それゆえ、それらは、疼痛の処置または予防において有用であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性（neuropatic）疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、癌に付随する疼痛および線維筋痛、偏頭痛に付随する疼痛、緊張性頭痛および群発性頭痛、および機能性腸疾患に付随する疼痛、非心臓性胸痛および非潰瘍性消化不良（non-ulcer dispepsia）を処置するための鎮痛剤として有用であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物は、疾患修飾および関節構造の保存の特性を含む慢性関節痛（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、および若年性関節炎）；筋骨格性疼痛；腰痛および頚部痛；捻挫および筋違い；神経障害性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌に付随する疼痛および線維筋痛；偏頭痛に付随する疼痛；インフルエンザ、または風邪のような他のウイルス感染症に付随する疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、および過敏性腸症候群のような機能性腸疾患に付随する疼痛；心筋虚血に付随する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の処置において有用であると考えられる。本発明の化合物はまた、内臓疼痛の処置において有用であると考えられる。

本発明の化合物は、神経障害性疼痛の処置において特に有用であると考えられる。神経障害性疼痛症候群は神経損傷後発症し、生じた疼痛は、元々の損傷が治癒した後でさえ何ヶ月または何年もの間持続し得る。神経損傷は、末梢神経、後根、脊髄、または脳のある種の領域において生じ得る。伝統的に、神経障害性疼痛症候群は、それらを引き起こした疾患または出来事により分類される。神経障害性疼痛症候群は：糖尿病性神経障害；座骨神経痛；非特異的な腰痛；多発性硬化症の疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；疱疹後神経痛；三叉神経痛；および身体外傷、切断、癌、毒素、または慢性的炎症状態から生じる疼痛を含む。これらの状態を処置するのは難しいが、限定的効果を有するいくつかの薬物が知られており、完璧な疼痛の制御は容易に行われる。神経障害性疼痛の症状は、信じられないほど不均一であり、しばしば、自然発生的襲撃および電撃痛、または進行性灼熱痛として記載される。「ビリビリする（pins and needles）」ような一般的な非疼痛性感覚に付随する疼痛（異常感覚（paraesthesias）および感覚異常）、接触に対する感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の疼痛性感覚（動的、静的、または熱性異痛）、無毒な刺激後の感受性の増大（熱性、冷却性、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後の持続性痛覚（痛覚過敏）、または選択的感覚経路における欠損の欠乏（痛覚鈍麻）が存在する。

式（Ｉ）の化合物はまた、発熱の処置において有用であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物はまた、炎症の処置、例えば、皮膚の状態（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼組織に対する急性損傷（例えば、結膜炎）のような眼疾患；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト飼育者疾患（pigeon fancier’s disease）、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎（atopic gastritis）、胃炎バリアロホルム（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃逆流障害）；器官移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症（sclerodoma）、重症筋無力症（myaesthenia gravis）、多発性硬化症、サルコイドーシス（sorcoidosis）、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群のような炎症成分を有する他の状態の処置において有用であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物はまた、自己免疫疾患、免疫不全疾患のような免疫疾患、または器官移植の処置において有用であると考えられる。式（Ｉ）の化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期を増長させる際に有効である。

式（Ｉ）の化合物はまた、異常血小板機能（例えば、閉塞性血管疾患）に関連する疾患の処置において有用であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物はまた、利尿作用を有する薬物の製造のために有用であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物はまた、不能または勃起障害の処置において有用であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物はまた、骨粗鬆症（特に、閉経後の骨粗鬆症）により特徴付けられる骨疾患、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨転移を有するまたは有さない悪性高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石、結石症（特に、尿路結石症）、固形腫瘍、痛風、および強直性脊椎炎、腱炎、および滑液包炎の処置において有用であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物はまた、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行力学的副作用を緩和するのに有用であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物はまた、高血圧または心筋虚血のような循環器系疾患；機能的または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の顕著な降下と関連するショック状態（例えば、敗血性ショック）の処置において有用であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物はまた、認知症、特に、変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、およびクロイツフェルトヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）のような神経変性疾患および神経変性；血管性認知症（脳血管性認知症を含む）；ならびに頭蓋内占拠性病変と関連する認知症；外傷；感染症および関連する状態（ＨＩＶ感染を含む）；代謝；毒素；酸素欠乏症およびビタミン欠乏；および加齢に付随する軽度認識障害、特に、加齢に伴う記憶障害の処置において有用であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物はまた、脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などのような外傷後の神経変性の処置において有用であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物は、耳鳴の処置においても有用であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物はまた、依存性誘発剤への依存を予防または低減する際、あるいは依存性誘発剤に対する耐性または逆耐性を予防または低減する際に有用であると考えられる。依存性誘発剤の例は、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えば、エタノール）、精神刺激薬（例えば、コカイン）、およびニコチンを含む。

式（Ｉ）の化合物はまた、１型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病、およびサルコイドーシスの処置において有用であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物はまた、腎機能障害（腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、胃腸障害（下痢）、および大腸癌の処置において有用であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物はまた、過活動膀胱および切迫性尿失禁の処置において有用であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物はまた、良性前立腺過形成に付随する下部尿路症状の処置において有用であると考えられる。

処置への言及は、積極的に別段示されていない限り、確立された症状の処置および予防的処置の両方を含むことは理解されるべきである。

本発明のさらなる態様により、本発明者らは、ヒトまたは獣医用医薬において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を提供する。

本発明の別の態様により、本発明者らは、ＥＰ_１受容体におけるＰＧＥ_２の作用により介在される状態の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される誘導体を提供する。

本発明のさらなる態様により、本発明者らは、ＥＰ_１受容体におけるＰＧＥ_２の作用により介在される状態に罹患したヒトまたは動物対象の処置方法を提供し、該方法は、該対象に式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される誘導体を有効量投与することを含む。

本発明のさらなる態様により、本発明者らは、疼痛、炎症、免疫学的異常、骨異常、神経変性異常、または腎異常に罹患しているヒトまたは動物対象の処置方法を提供し、該方法は、該対象に、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される誘導体を有効量投与することを含む。

本発明のなおさらなる態様により、本発明者らは、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、または内臓疼痛に罹患しているヒトまたは動物対象の処置方法を提供し、該方法は、該対象に、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される誘導体を有効量投与することを含む。

本発明の別の態様により、本発明者らは、ＥＰ_１受容体におけるＰＧＥ_２の作用により介在される状態の処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される誘導体の使用を提供する。

本発明の別の態様により、本発明者らは、疼痛、炎症、免疫学的異常、骨異常、神経変性異常、または腎異常のような状態の処置または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される誘導体の使用を提供する。

本発明の別の態様により、本発明者らは、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、または内臓疼痛のような状態の処置または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される誘導体の使用を提供する。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に許容される誘導体は、医薬組成物の形態で適切に投与される。かかる組成物は、通常の方法で使用するため、１種以上の生理的に許容される担体または賦形剤と混合して適切に供され得る。

従って、本発明の別の態様において、本発明者らは、ヒトまたは獣医用医薬における使用に許容される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される誘導体は、任意の適当な方法での投与用に製剤され得る。それらは、例えば、吸入による投与、あるいは経口、局所、経皮、または非経腸投与用に製剤され得る。医薬組成物は、それが、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される誘導体の制御された放出をもたらし得るような形態であってもよい。

経口投与のため、医薬組成物は、例えば、許容される賦形剤と共に、通常の方法により製剤された錠剤（舌下錠を含む）、カプセル剤、粉剤、液剤、シロップ剤、または懸濁剤の形態をとり得る。

経皮投与のため、医薬組成物は、経皮イオン導入パッチのような経皮パッチの形態で供され得る。

非経腸投与のため、医薬組成物は、注射または持続注入（例えば、静脈内、血管内、または皮下）として供されうる。組成物は、油性または水性ビークル中の懸濁剤、液剤、または乳化剤のような形態をとり、懸濁化剤、安定化剤、および分散剤のような処方剤を含有し得る。注射による投与のため、これらは、好ましくは、添加された保存剤と共に、単位用量提示の形態、または複数用量提示としての形態をとり得る。

別法として、非経腸投与のため、有効成分は、適当なビークルとの再構成用の粉剤の形態であってもよい。

本発明の化合物はまた、デボー製剤として製剤されてもよい。かかる長期間作用する製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与され得る。従って、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容される油中の懸濁剤として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤され得る。

本発明において使用するためのＥＰ_１受容体化合物は、他の治療剤、例えば、セレコクシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、またはＣＯＸ−１８９のようなＣＯＸ−２阻害剤；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、またはイブプロフェンのようなＮＳＡＩＤのもの；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；メトトレキサートのようなＤＭＡＲＤのもの；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ラモトリジンのようなナトリウムチャンネルブロッカー；グリシン受容体アンタゴニストのようなＮＭＤＡ受容体調節剤；ガバペンチンおよびプレガバリンのような電位依存性カルシウムチャンネルのα_２δ−サブユニットに対するリガンド；アミトリプチリンのような三環式抗うつ剤；ニューロン安定化抗てんかん薬；ベンラファクシンのようなモノアミン作動性取り込み阻害剤；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、またはリザトリプタンのような５ＨＴ_１アゴニスト；ＥＰ_４受容体リガンド；ＥＰ_２受容体リガンド；ＥＰ_３受容体リガンド；ＥＰ_４アゴニストおよびＥＰ_２アゴニスト；ＥＰ_４アンタゴニスト；ＥＰ_２アンタゴニストおよびＥＰ_３アンタゴニスト；カンナビノイド受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンドと組合せて用いられ得る。化合物が他の治療剤と組み合わせて用いられるとき、化合物は、任意の適切な経路で連続して、あるいは同時に投与され得る。

さらなるＣＯＸ−２阻害剤は、ＵＳ５，４７４，９９５、ＵＳ５，６３３，２７２；ＵＳ５，４６６，８２３、ＵＳ６，３１０，０９９、およびＵＳ６，２９１，５２３；およびＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１、およびＷＯ０２／１８３７４において開示されている。

従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその誘導体をさらなる治療剤または剤と共に含む組合せを提供する。

上述の組合せは、医薬製剤の形態での使用のために適切に共され、従って、上で定義された組合せを医薬的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を含むものである。かかる組合せの個々の成分は、別個の医薬製剤または組み合わされた医薬製剤において、連続して、あるいは同時に投与され得る。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体が、同じ異常状態に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて用いられるとき、それぞれの成分の用量は、該化合物が単独で用いられるときと異なり得る。適当な用量は、当業者により容易に認識されるだろう。

ヒトを処置するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の提案された１日投薬量は、１日当たり０．０１から３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、より具体的には、１日当たり０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重（遊離塩基として測定）であり、１回または複数回用量として、例えば、１日当たり１から４回投与され得る。成人ヒトの用量範囲は、一般に、８から２０００ｍｇ／日であり、例えば、２０から１０００ｍｇ／日、好ましくは、３５から２００ｍｇ／日（遊離塩基として測定）である。

宿主、特に、ヒト患者に投与される式（Ｉ）の化合物の正確な量は、担当医師の責任であろう。しかしながら、利用される用量は、患者の年齢および性別、試験される正確な状態およびその重症度、および投与経路を含む多数の因子に依存するだろう。

本発明により投与されたときの本発明の化合物に伴う許容されない毒性効果は全く予測されない。

本明細書において引用される特許および特許出願を含む（これらに限定されない）全ての刊行物は、それぞれの個々の刊行物が、あたかも完全に記載されるように本明細書において引用により取り込まれることが特定かつ個々に示されるように、本明細書において引用により取り込まれる。

次の非限定的な実施例は、本発明の医薬的に活性な化合物の製造を説明する。

実施例
略語：
Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｕ、Ｐｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、メチル、エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ／ＭＤＰ（分離精製）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル））、ｐＨ（フェニル）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（一重、二重、三重、四重、複数、広範）。

ＬＣＭＳ
カラム：３．３ｃｍ×４．６ｍｍ ＩＤ，３ｕｍ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流速：３ｍｌ／分
注入容量：５μｌ
温度：ＲＴ
ＵＶ検出範囲：２１５から３３０ｎｍ
溶媒：Ａ：０．１％ ギ酸＋１０ｍＭ 酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％ アセトニトリル＋０．０５％ ギ酸
勾配：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ １００ ０
０．７０ １００ ０
４．２０ ０ １００
５．３０ ０ １００
５．５０ １００ ０

質量分析自動調製
ハードウエア：
Ｗａｔｅｒ６００勾配ポンプ
Ｗａｔｅｒ２７６７注入／回収
Ｗａｔｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分析計
Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ−廃液回収
Ｇｉｌｓｏｎ １１５画分後のＵＶ検出機

ソフトウェア：
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘバージョン４．０

カラム
用いるカラムは、典型的には、Ｓｕｐｅｌｃｏ ＬＣＡＢＺ＋＋カラム（内径２０ｎｍ、長さ１００ｍｍ）である。固定相の粒子の大きさは、５μｍである。

溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水 ９５：５＋０．０５％ ギ酸
追加溶媒＝ＭｅＯＨ：水 ８０：２０＋５０ｍＭ 酢酸アンモニウム
ニードル洗浄溶媒＝ＭｅＯＨ：水：DMSO ８０：１０：１０

用いる方法は、主題の化合物の分析的保持時間に依存する。１５分の実施時間は、１０分間の勾配、５分間のカラムフラッシュ、および再平衡化工程を含む。
ＭＤＰ １．５−２．２＝０−３０％ Ｂ
ＭＤＰ ２．０−２．８＝５−３０％ Ｂ
ＭＤＰ ２．５−３．０＝１５−５５％ Ｂ
ＭＤＰ ２．８−４．０＝３０−８０％ Ｂ
ＭＤＰ ３．８−５．５＝５０−９０％ Ｂ

流速：
流速 ２０ｍｌ／分

中間体の合成
５−ブロモ−２’−ヨード−２−（メチルオキシ）ビフェニル
１，２ジメトキシエタン（１２０ｍｌ）中の１，２−ジヨードベンゼン（３５ｇ，１０６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチルオキシフェニルボロン酸（２０ｇ，８５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０ｇ）、および炭酸カリウム（１１．０ｇ）の混合物を、窒素下で８０時間還流した。反応混合物をセライトを通して濾過し、フラッシュクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン／イソヘキサン（１／４）を用いて溶出し、表題化合物（１９．０ｇ）を得た。LC/MS Rt=3.9分

［５’−ブロモ−２’−（メチルオキシ）−２−ビフェニリル］ボロン酸
乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の５−ブロモ−２’−ヨード−２−（メチルオキシ）ビフェニル（１．６ｇ，４ｍｍｏｌ）を窒素下で−４０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（５ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ イソプロピルマグネシウムクロライドで滴下した。反応混合物を窒素下、−４０℃にて１時間攪拌し、−７５℃まで冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（３ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。次に、反応混合物を室温までそのままにし、一晩攪拌した。反応混合物を２Ｎ 塩酸（３０ｍｌ）でクエンチし、１５分間激しく攪拌し、次に、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈した。有機相を分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次に蒸発させ、油とし、これをまず、ジエチルエーテル／イソヘキサン（３０／１００）、次に、ジエチルエーテル／メタノール（１００／２）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．７７ｇ）を得た。LC/MS Rt=2.9分

エチル６−［５’−ブロモ−２’−（メチルオキシ）−２−ビフェニリル］−２−ピリジンカルボキシレート
１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）中の［５’−ブロモ−２’−（メチルオキシ）−２−ビフェニリル］ボロン酸（１１．５ｇ，３７ｍｍｏｌ）、エチル−６−ブロモピコリネート（１１．０ｇ，４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｇ）、および炭酸カリウム（２０ｇ）の混合物を、激しく攪拌しながら、窒素下で７２時間還流した。次に、反応混合物を、セライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、蒸発させて、油を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー処理し、ジエチルエーテル／イソヘキサン（１／９）で溶出し、表題化合物（９．８ｇ）を得た。
LC/MS [M+H] 414.3, Rt=3.4分

６−（５’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸
乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のエチル６−［５’−ブロモ−２’−（メチルオキシ）−２−ビフェニリル］−２−ピリジンカルボキシレート（９．８ｇ，２３ｍｍｏｌ）を、窒素下で激しく攪拌しながら−７５℃まで冷却し、三臭化ホウ素（１８ｍｌ，１９０ｍｍｏｌ）で処理した。次に、反応混合物を−７５℃にて２時間攪拌し、温度を０℃まで上昇させた。混合物氷／水（４００ｍｌ）でクエンチした。１時間攪拌後、有機相を分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ジクロロメタン、次に、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）を用いてフラッシュクロマトグラフィー処理し、表題化合物（５．４ｇ）を得た。LC/MS [M+H] 372.3, Rt=3.4分

メチル６−（５’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート
乾燥メタノール（１００ｍｌ）中の６−（５’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸（５．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）を濃硫酸（０．５ｍｌ）で処理し、次に、６時間還流した。反応混合物を１０ｍｌまで蒸発させ、０℃まで冷却し、アンモニアで中和した。次に、反応混合物を、水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）との間で分配した。有機相を分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次に、蒸発させて、表題化合物（４．８ｇ）を得た。
LC/MS [M+H] 386.3, 387.3, Rt=3.1分

メチル６−｛５’−ブロモ−２’−［（２−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート
メチル６−（５’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート（８８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−２−メチルプロペン（２６μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中、９０℃で１４時間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発させ、残渣を溶出液としてイソヘキサン中の１５％ 酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー処理し、澄んだ液体の表題化合物を（９８ｍｇ）得た。LC/MS: Rt= 3.95分. [MH+] = 438, 441.

次の化合物を、メチル６−｛５’−ブロモ−２’−［（２−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレートと類似の方法を用いて適当な中間体から製造した。

メチル６−｛５’−ブロモ−２’−［（２，２−ジメチルプロピル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート

Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のメチル６−（５’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート（８８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン（３２μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波にて、１８０℃で２．５時間反応させた。次に、混合物を、室温まで冷却し、蒸発させた。残渣を、溶出液としてイソヘキサン中の１５〜２０％ 酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー処理し、澄んだ液体の表題化合物（１６ｍｇ）を得た。LC/MS: Rt= 4.26分. [MH+] = 456, 457.

次の化合物を、メチル６−｛５’−ブロモ−２’−［（２，２−ジメチルプロピル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレートと類似の方法で、適当な中間体から製造した。

メチル６−｛５’−ブロモ−２’−［（２−メチルブチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート

テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のメチル６−（５’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート（９０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、２−メチル−１−ブタノール（２３μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４６μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩攪拌した。次に、混合物を蒸発させ、残渣を、溶出液としてイソヘキサン中の１５％ 酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー処理し、澄んだ油として表題化合物（６０ｍｇ）を得た。LC/MS: Rt= 4.27分. [MH+] = 456, 457.

次の化合物を、メチル６−｛５’−ブロモ−２’−［（２−メチルブチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレートと類似の方法で、適当な中間体から製造した。

実施例１：ナトリウム６−｛５’−ブロモ−２’−［（２−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート

エチル６−｛５’−ブロモ−２’−［（２−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート（〜１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）中に懸濁し、１Ｍ 水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を添加し、反応物を室温にて２時間攪拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、水で希釈して、次に、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させて、表題化合物（９５ｍｇ）を得た。
LC/MS: Rt=3.52 [MH-] = 422,424.

次の化合物を、ナトリウム６−｛５’−ブロモ−２’−［（２−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレートと類似の方法で、適当な中間体から製造した。

実施例１０：ナトリウム６−｛５’−ブロモ−２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート

２−ブタノン（４ｍｌ）中のメチル６−（５’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（９５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２００ｍｇ）の混合物を、窒素下で一晩還流した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を用いて洗浄した。濾過物を水（２０ｍｌ）、さらに酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。有機相を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、油を得、これをメタノール（５ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ 水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で処理した。混合物を７０℃で１５分間攪拌し、次に、蒸発させた。水（２０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチル抽出物を蒸発させ、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
LC/MS [M+H] 462.3, 463.3, Rt=3.55分

次の実施例の化合物を、ナトリウム６−｛５’−ブロモ−２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレートと類似の方法で、適当な中間体から製造した。

実施例２２：ナトリウム６−｛５’−ブロモ−２’−［（シクロヘキシルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート
ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中のメチル６−（５’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロヘキサン（２６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２００ｍｇ）の混合物を、窒素下で３時間還流した。次に、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を用いて洗浄し、濾過物を蒸発させ、油を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー処理し、ジエチルエーテル／イソヘキサン（１／５）を用いて溶出した。生成物をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ 水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で処理し、７０℃にて１５分間加熱した。溶液を蒸発させ、水と酢酸エチルとの間で分配した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチル溶液を蒸発させて、表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
LC/MS [M+H] 468.3, 469.4, Rt=3.91分

次の実施例の化合物を、ナトリウム６−｛５’−ブロモ−２’−［（シクロヘキシルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート（実施例２２）と類似の方法で製造した。

実施例３０：ナトリウム６−｛５’−ブロモ−２’−［（シクロペンチルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート

メチル６−（５’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に溶解し、トリフェニルホスフィン（２９０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１９０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、およびシクロペンチルメタノール（１６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素下、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー処理し、ジエチルエーテル／イソヘキサン（１／５）で溶出した。生成物をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ 水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で処理し、７０℃で１５分間加熱した。溶液を蒸発させ、水と酢酸エチルとの間で分配した。無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、酢酸エチル溶液を蒸発させ、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。LC/MS [M+H] 454.4, 455.3, Rt=4.31分

実施例３１：ナトリウム６−｛５’−ブロモ−２’−［（テトラヒドロ−３−（Ｒ，Ｓ）−フラニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート

表題化合物を、ナトリウム６−｛５’−ブロモ−２’−［（シクロペンチルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレートと類似の方法で製造した。
LC/MS [M+H] 470.4, 471.4, Rt=3.65分

実施例３２：ナトリウム６−｛５’−ブロモ−２’−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート

ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中のメチル６−（５’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル−４−メチルベンゼンスルホネート（４３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２００ｍｇ）の混合物を、窒素下で３時間還流した。次に、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を用いて洗浄し、蒸発させ、油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー処理し、ジエチルエーテル／イソヘキサン（１／５）を用いて溶出した。生成物をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ 水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を用いて処理し、７０℃にて１５分間加熱した。溶液を蒸発させ、水と酢酸エチルとの間で分配した。無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、酢酸エチル溶液を蒸発させ、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。LC/MS [M+H] 470.3, 471.4, Rt=3.65分

中間体の合成
２’−ブロモ−５−クロロ−２−ビフェニリルフェニルメチルエーテル
４−クロロ−２−ヨードフェニルフェニルメチルエーテル（３４．０ｇ，９９ｍｍｏｌ）、２−ブロモフェニルボロン酸（２９．７ｇ，１４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４．５ｇ，３９６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、トルエン／エタノール（１／１，５００ｍｌ）中にて３時間還流した。これをジエチルエーテル（１ｌ）で希釈し、水（５００ｍｌ）で２回、塩水（２５０ｍｌ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー処理し、イソヘキサン／ジクロロメタン（１９／１）を用いて溶出し、表題化合物（１８．５２ｇ）を得た。LC/MS Rt = 4.21分

｛５’−クロロ−２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝ボロン酸
２’−ブロモ−５−クロロ−２−ビフェニリルフェニルメチルエーテル（１８．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２９０ｍｌ）中で攪拌し、−７５℃まで冷却し、ヘキサン（３１．２５ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉで滴下した。反応物を３０分間攪拌し、次に、ホウ酸トリイソプロピル（２４ｍｌ，２００ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。反応物を１時間かけて室温にし、次に、５０℃までさらに３０分間加熱した。２Ｎ 塩酸（２５０ｍｌ）を添加し、反応物をジエチルエーテル（５００ｍｌ）で希釈した。水相を分配し、有機相を水（２５０ｍｌ）および塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を蒸発させ、黄色油状物を得、まず、ジクロロメタン、次に、酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー処理し、表題化合物（１１．３ｇ）を得た。LC/MS Rt = 3.43分

エチル６−｛５’−クロロ−２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート
｛５’−クロロ−２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝ボロン酸（１１．３ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）、エチル６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシレート（７．３ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３ｇ，１６７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９３ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール／トルエン（２００ｍｌ，１／１）にて１時間還流した。反応物を、２Ｎ 塩酸を用いてｐＨ１まで酸性化した。水相を廃棄し、有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、蒸発させ、黄色油状物を得た。これを、酢酸エチル／イソヘキサン（１／９）を用いてフラッシュクロマトグラフィー処理し、表題化合物（１１ｇ）を得た。LC/MS [M+H] 444, 446, Rt = 4.05分

エチル６−（５’−クロロ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート
エチル６−｛５’−クロロ−２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート（６．５ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を、酢酸（６０ｍｌ）中に溶解した。酢酸（７０ｍｌ）中の４８％ 臭化水素を添加し、反応物を１時間攪拌した。混合物をジエチルエーテル（５００ｍｌ）で希釈し、炭酸カリウムをｐＨ１２まで添加した。有機相を、水、塩水で洗浄し、蒸発させて、油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー処理し、イソヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶出し、表題化合物（２．５ｇ）を得た。LC/MS [M+H] 354, 356, Rt = 3.43分

エチル６−（５’−クロロ−２’−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート
エチル６−（５’−クロロ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート（０．１５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ），２−フルオロ臭化ベンジル（０．０８ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０９ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトン中で１８時間還流し、濾過し、蒸発させ、油を得、これをイソヘキサン／酢酸エチル（９／１）を用いてフラッシュクロマトグラフィー処理し、表題化合物（０．１８ｇ）を得た。LC/MS [M+H] 462, 464, Rt = 4.07分

次の化合物を、エチル６−（５’−クロロ−２’−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレートと類似の方法で製造した。

エチル６−｛５’−クロロ−２’−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート

エチル６−（５’−クロロ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート（０．１５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０５４ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０９ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、ジメチルホルムアミド中で２０時間攪拌し、濾過し、次に、乾燥させて油を得、これをイソ−ヘキサン／酢酸エチル（９／１）を用いてフラッシュクロマトグラフィー処理し、表題化合物（０．１５ｇ）を得た。LC/MS [M+H] 410, 412, Rt = 4.15分

次の化合物を、エチル６−｛５’−クロロ−２’−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレートと類似の方法で製造した。

エチル６−｛５’−クロロ−２’−［（シクロペンチルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート

エチル６−（５’−クロロ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート（０．１５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ジブチルアゾジカルボキシレート（１．３ｍｍｏｌ，０．３１ｇ）、シクロペンチルメチルアルコール（１．３ｍｍｏｌ，０．０５７ｍｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．６８ｍｍｏｌ，０．４４ｇ）の混合物を、窒素下、無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中で１８時間攪拌した。次に、これを蒸発させ油を得、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（９／１）を用いてフラッシュクロマトグラフィー処理し、表題化合物（０．１６４ｇ）を得た。LC/MS [M+H] 436および438, Rt = 4.34分

実施例３３：ナトリウム６−｛５’−クロロ−２’−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート

エチル６−｛５’−クロロ−２’−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート（０．１４ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中に懸濁し、２Ｎ 水酸化ナトリウムを添加し、反応物を７０℃にて１５分間攪拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させ、表題化合物（０．１３７ｇ）を得た。LC/MS [M+H] 382, 384, Rt = 3.91分
¹H NMR (DMSO) δ 0.76 (d, J = 6.68Hz, 6H), 1.75-1.85 (m, 1H), 3.57 (d, J = 6.15, 2H), 6.67 (d, J = 7.66Hz, 1H), 6.89 (d, J =2.68Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.88Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.71, 1H), 7.33 (d, J = 1.28Hz, 1H) 7.36-7.50 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.63Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.96Hz, 1H).

次の実施例の化合物を、ナトリウム６−｛５’−クロロ−２’−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレートと類似の方法で適当な中間体から製造した。

中間体の合成
１−ブロモ−２−ヨード−３−メチルベンゼン
水（５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１．０４ｇ）溶液を、２−ブロモ−６−メチルアニリン（２．５７ｇ）、濃塩酸（５ｍｌ）、および水（５ｍｌ）の攪拌混合物に、０℃で滴下した。混合物を５分間攪拌し、水（１０ｍｌ）中のヨウ化カリウム（２．７５ｇ）溶液を０℃にて滴下した。周囲温度で２１時間攪拌後、溶液をジクロロメタン（５×１５ｍｌ）で抽出し、合併した抽出物を、水（３０ｍｌ）、５％ 亜硫酸水素ナトリウム溶液（２×３０ｍｌ）、次に、水（３０ｍｌ）で連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー処理し、イソヘキサン中の２％ 酢酸エチルを用いて溶出し、表題化合物（２．５３ｇ）を得た。
LC/MS Rt = 3.8分

エチル２’−ブロモ−６’−メチル−３−ビフェニルカルボキシレート
１−ブロモ−２−ヨード−３−メチルベンゼン（０．４６ｇ）、｛３−［（エチルオキシ）−カルボニル］フェニル｝ボロン酸（０．２０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ）、炭酸カリウム（０．７１ｇ）、トルエン（６ｍｌ）、およびエタノール（６ｍｌ）の混合物を、窒素還流下で３時間攪拌した。混合物を、水（４０ｍｌ）とエーテル（４０ｍｌ）との間で分配し、水相をエーテル（１５ｍｌ）で抽出した。合併したエーテル抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー処理し、イソヘキサン中の２％ 酢酸エチルを用いて溶出し、表題化合物（０．２２ｇ）を得た。
LC/MS Rt = 4.1分, [MH⁺] 319/321.

エチル５’’−クロロ−６’−メチル−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボキシレート

エチル２’−ブロモ−６’−メチル−３−ビフェニルカルボキシレート（１１５ｍｇ）、｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（１１０ｍｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２１ｍｇ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ）、トルエン（２．５ｍｌ）、およびエタノール（２．５ｍｌ）の混合物を、窒素還流下で、４．５時間攪拌した。混合物を、水（１５ｍｌ）とエーテル（１５ｍｌ）との間で分配し、水相をエーテル（７ｍｌ）で抽出した。合併したエーテル抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させ、次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中の２％ 酢酸エチルを用いて溶出し、表題化合物（５２ｍｇ）を得た。LC/MS Rt = 4.5分

実施例４９：ナトリウム５’’−クロロ−６’−メチル−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボキシレート

２Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（０．４ｍｌ）中のエチル５’’−クロロ−６’−メチル−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボキシレート（８３ｍｇ）溶液、およびエタノール（２ｍｌ）を１時間還流した。混合物を減圧濃縮し、残渣を水（４ｍｌ）とエーテル（４ｍｌ）の間で分配した。有機相を塩水（２×３ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させ、次に、残渣をイソヘキサンおよび水で洗浄し、５０℃にて減圧乾燥し、表題化合物（７１ｍｇ）を得た。
LC/MS Rt = 4.2分, [MH⁺] 427/429.

エチル６−（５’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート

表題化合物を、メチル６−（５’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレートと類似の方法で製造した。Rt= 3.27分[MH+] = 398,400.

［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート

テトラヒドロフラン（４．５５ｍｌ，４．５５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ 水素化リチウムアルミニウムを、ジエチルエーテル（６ｍｌ）中の１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）攪拌溶液に−１５℃にてゆっくり添加した。混合物を３０分間攪拌し、室温まで温め、水でクエンチして、ジエチルエーテル（×３）を用いて抽出した。合併した有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、〜５ｍｌまで濃縮した。

残渣をジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（０．４８ｍｌ，６ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（１．１ｇ，６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、５０℃にて２時間温め、室温まで冷却し、次に蒸発させた。水、次に、２Ｍ 塩酸を添加し、混合物をジエチルエーテル（×３）で抽出した。合併した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させて乾燥し、表題化合物１００ｍｇを得た。
¹HNMR CDCl₃ δ: 0.82-0.86(2H,m), 1.10-1.13(2H,m), 2.46(3H.s), 4.09(2H,s), 7.35(2H,d), 7.78(2H,d).

エチル６−［５’−クロロ−２’−（｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝オキシ）−２−ビフェニリル］−２−ピリジンカルボキシレート

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、エチル６−（５’−クロロ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を９０℃にて３時間加熱した。冷却後、反応混合物をヘキサン中の１０％ 酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー処理した。Rt= 3.74分 [MH+] = 476.

次の化合物を、メチル６−｛５’−ブロモ−２’−［（２−メチルブチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレートと類似の方法で、適当な中間体から製造した。

メチル６−（５’−ブロモ−２’−｛［（２Ｓ）−２−メチルブチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート

テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のメチル６−（５’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート（１０９ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−メチル−１−ブタノール（３１μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７５ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５７μｌ，０．２８６ｍｍｏｌ）混合物を室温にて一晩攪拌した。トリフェニルホスフィン（７５ｍｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５７μｌ）、および（２Ｓ）−２−メチル−１−ブタノール（３１μｌ）を添加し、反応物をさらに２時間攪拌した。次に、混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の〜５〜１０％ 酢酸エチルで溶出して、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。LC/MS: Rt= 3.9分. [MH+] = 456.

次の化合物を、メチル６−｛５’−ブロモ−２’−［（２−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレートと類似の方法で適当な中間体から製造した。

エチル６−｛５’−クロロ−２’−［（２−クロロ−２−プロペン−１−イル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート

テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のエチル６−（５’−クロロ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート（１００ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−２−プロペン−１−オール（２１μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７５ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５７μｌ，０．２８６ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて一晩攪拌した。次に、混合物を５０℃で４０分間温め、室温まで冷却し、蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン中の〜１０％ 酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。LC/MS: Rt= 3.33分. [MH+]= 430,432

次の化合物を、エチル６−｛５’−クロロ−２’−［（２−クロロ−２−プロペン−１−イル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレートと類似の方法で適当な中間体から製造した。

エチル６−｛５’−クロロ−２’−［（２−エチルブチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレート

エチル６−（５’−クロロ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート（１１０ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、および３−（ブロモメチル）ペンタン（４８μｌ，０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中、９０℃にて攪拌した。３時間後、３−（ブロモメチル）ペンタン（１５μｌ）を添加し、混合物をさらに１時間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発させ、水で希釈し、ジエチルエーテル（×３）で抽出した。合併した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発さて乾燥し、残渣を、溶出液としてヘキサン中の５％ 酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。

次の化合物を、エチル６−｛５’−クロロ−２’−［（２−エチルブチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボキシレートと類似の方法で、適当な中間体から製造した。

実施例５０：６−（５’−ブロモ−２’−｛［（２Ｓ）−２−メチルブチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸

メチル６−（５’−ブロモ−２’−｛［（２Ｓ）−２−メチルブチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボキシレート（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍｌ）中に溶解し、２Ｍ 水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を添加し、反応物を、室温にて２時間攪拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、水で希釈し、酢酸で酸性化し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合併した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させ、表題化合物（７８ｍｇ）を得た。LC/MS: Rt=3.74 [MH-] = 442.

一般的な加水分解方法

エステル（０．５ｍｍｏｌ）をエタノールまたはメタノール（３ｍｌ）中に溶解し、２Ｍ 水酸化ナトリウム（１〜２ｍｌ）を添加した。混合物を室温から還流温度まで、３０分から２０時間、反応物がｔｌｃにより完了するまで、攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合併した有機相を乾燥させ、蒸発させて乾燥し、表題化合物を得た。

次の化合物を一般的な加水分解方法により製造した。

本発明が上述の具体的かつ好ましいサブグループの組合せ全てをカバーすることは、理解されるべきである。

生物学的活性を決定するためのアッセイ
式（Ｉ）の化合物を次のアッセイを用いて試験し、それらのインビトロおよびインビボでのプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性、およびそれらの選択性を明らかにすることができる。調べたプロスタグランジン受容体は、ＤＰ、ＥＰ_１、ＥＰ_２、ＥＰ_３、ＥＰ_４、ＦＰ、ＩＰ、およびＴＰである。

化合物のＥＰ_１およびＥＰ_３受容体をアンタゴナイズする能力を、機能的カルシウム動員アッセイを用いて明らかにし得る。簡単にいうと、化合物のアンタゴニスト特性を、天然のアゴニストホルモンであるプロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）によるＥＰ_１またはＥＰ_３受容体の活性化に応答して、細胞内カルシウム（［Ｃａ^２＋］_ｉ）を動員するそれらの能力により評価する。アンタゴニストの濃度の増加は、所定の濃度のＰＧＥ_２が動員し得るカルシウム量を低減する。正味の影響は、ＰＧＥ_２濃度効果曲線をより高い濃度のＰＧＥ_２に押し上げることである。産生カルシウム量を、カルシウム感受性蛍光ダイ、例えば、Ｆｌｕｏ−４、ＡＭ、および蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）のような適当な器具を用いて、評価する。受容体活性化により産生される［Ｃａ^２＋］_ｉの量の増加は、ダイによる生成蛍光量を増大させ、シグナルの増大を生じさせる。シグナルをＦＬＩＰＲ器具を用いて検出し、得たデータを適当な曲線適合ソフトウエアを用いて分析することができる。

ヒトＥＰ_１またはＥＰ_３カルシウム動員アッセイ（以下、「カルシウムアッセイ」ともいう）は、ＥＰ_１またはＥＰ_３ｃＤＮＡのいずれかを含有する安定ベクターを予め形質移入したチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を利用する。１０％ｖ／ｖ ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌ ジェネテシン、１００μＭ フルルビプロフェン、および１０μｇ／ｍｌピューロマイシンを添加したＤＭＥＭ：Ｆ−１２のような培地を含有する適当なフラスコにて、細胞を培養する。

アッセイのため、ヴェルセンのような細胞を取り出す専用の試薬を用いて、細胞を回収する。適当な量の新しい培地に細胞を再懸濁し、３８４ウェルプレートに導入する。３７℃にて２４時間培養後、培地をｆｌｕｏ−４および界面活性剤のプルロン酸（pluronic acid）を含有する培地と置き換え。さらにインキュベーションした。次に、化合物の濃縮物をプレートに添加し、濃度効果曲線を作成する。これはＦＬＩＰＲ上で行い、化合物のアゴニスト特性を評価することができる。次に、ＰＧＥ_２の濃縮物をプレートに添加し、化合物のアンタゴニスト特性を評価する。

得たデータを、コンピューター化曲線適合ルーチンにより分析する。次に、ＰＧＥ_２により誘発されるカルシウム動員を半分阻害する化合物の濃度（ｐＩＣ_５０）を評価する。

ヒトプロスタノイドＥＰ _１ 受容体に対する結合アッセイ
［^３Ｈ］−ＰＧＥ_２を用いた競合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイを用いて、化合物の潜在能力を決定する。このアッセイにおいて、ヒトＥＰ_１受容体との結合についてのトリチウム化プロスタグランジンＥ_２（［^３Ｈ］−ＰＧＥ_２）と競合する能力から、化合物の潜在能力を決定する。

このアッセイは、ＥＰ_１ｃＤＮＡを含有する安定ベクターで予め形質移入したチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を利用する。１０％ｖ／ｖ ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌ ジェネテシン、１０μｇ／ｍｌ ピューロマイシ、および１０μＭ インドメタシンを添加したＤＭＥＭ：Ｆ−１２のような培地を含有する適当なフラスコで、細胞を培養する。

１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ_２ＥＤＴＡ）および１０μＭ インドメタシン含有カルシウムおよびマグネシウムフリーのリン酸緩衝食塩水中、５分間のインキュベーションにより、培養フラスコから細胞を引き離す。２５０ｇ×５分間の遠心により、細胞を単離し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ Ｎａ_２ＥＤＴＡ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１０μＭ インドメタシン（ｐＨ７．４）のような冷却バッファー中に懸濁する。細胞をPolytron tissue disrupter（フルセットで２×１０秒間バースト）を用いてホモジェナイズし、４８，０００ｇ×２０分間遠心し、膜画分含有ペレットを、懸濁、次に４８，０００ｇ×２０分間の遠心により３回洗浄する。１０ｍＭ ２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸、１ｍＭ Ｎａ_２ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２（ｐＨ６）のようなアッセイバッファー中に、最終膜ペレットを懸濁する。必要になるまで、アリコートを−８０℃で凍結する。

結合アッセイのため、化合物と［^３Ｈ］−ＰＧＥ_２（３ｎＭ 最終アッセイ濃度）と競合する細胞膜を、最終容量１００μｌで３０℃にて３０分間インキュベーションする。全試薬をアッセイバッファー中で調製する。Brandell cell harvesterを用いたＧＦ／Ｂフィルターによる急激減圧濾過により、反応を終結させる。濾過物を冷却アッセイバッファーで洗浄し、乾燥させ、濾過物上に保持された放射活性を、Packard TopCountシンチレーションカウンターでの液体シンチレーションカウントにより測定する。

データを非線形曲線適合技術を用いて分析し、特異的結合を５０％阻害する化合物濃度（ＩＣ_５０）を決定する。

これらの技術を適用したところ、実施例の化合物は、６．０またはＥＰ_１受容体におけるものより高いｐＩＣ_５０値を有する。

化合物を上述の投薬量範囲で投与するとき、毒性効果は全く示されない／予測されない。

本明細書および請求の範囲の一部を成す出願は、任意の後願に対する優先権を根拠として用いられ得る。かかる後願の請求の範囲は、本明細書に記載の任意の特徴または特徴の組合せに指示され得る。それらは、生成物、組成物、方法、または使用クレームの形を取り、一例として（しかし限定なく）添付の請求の範囲を含み得る。

Claims (13)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ａは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい５または６員の複素環式環、または置換されていてもよい二環式複素環基であり；
   Ｂは、フェニルまたはピリジル環であり；
   Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり；
   Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^４、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^４ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、置換されていてもよいＳＯ_２アルキル、置換されていてもよい二環式複素環、または置換されていてもよい複素環であり；
   Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＣＮ、ＳＯ_２アルキル、ＳＲ^５、ＮＯ_２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
   Ｒ^ｘは、置換されていてもよいアルキル（非末端の炭素原子の１または２個が、ＮＲ^４、Ｏ、およびＳＯ_ｎ（ｎは０、１、または２である）から独立して選択される基により置換されていてもよい）；置換されていてもよいアルケニル；または置換されていてもよいアルキニルであるか：あるいはＲ^ｘは、置換されていてもよいＣＱ^ａＱ^ｂ−複素環；置換されていてもよいＣＱ^ａＱ^ｂ−二環式複素環；または置換されていてもよいＣＱ^ａＱ^ｂ−アリールであり；
   Ｒ^４は、水素、または置換されていてもよいアルキルであり；
   Ｒ^５は、水素、または置換されていてもよいアルキルであり；
   Ｒ^６は、水素、または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ_２アリール、置換されていてもよいＳＯ_２アルキル、置換されていてもよいＳＯ_２ヘテロアリール、ＣＮ、置換されていてもよいＣＱ^ａＱ^ｂアリール、置換されていてもよいＣＱ^ａＱ^ｂヘテロアリール、またはＣＯＲ^７であり；
   Ｒ^７は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアリールであり；
   Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルコキシ、およびＣ_１−３アルキルから選択され；
   Ｑ^ａおよびＱ^ｂは、それぞれ独立して、水素、およびＣＨ_３から選択され；
   ここで、
   Ａが６員環であるとき、Ｒ^１置換基および上で定義された基
   

   

   は、互いに１，２−または１，３−で炭素原子と結合し；
   Ａが５員環または二環式複素環基であるとき、Ｒ^１置換基および上で定義された基
   

   

   は、互いに、１，２−または１，３−で代用可能な炭素原子と結合し；
   Ｒ^２ａとＲ^２ｂのどちらも、Ｚ置換基に対してオルト位でなく；
   Ｒ^ｘは、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルまたは４−メチルペント−１−イル以外であり；
   Ｒ^１がＣＯＮＨ_２であるとき、それは、基
   

   

   に対してオルト位であり；そして
   Ｒ^１がＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６であるとき、Ｒ^５は水素であり、そしてＲ^６はＣＯＲ^７である］の化合物であって、
   ただし、
   ２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   （２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−イル）−酢酸；
   （２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−イル）酢酸；
   （２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−イル）酢酸；
   ５’’−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−プロピオニルアミノ［１，１’；２’１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−（２−メチルプロパノイルアミノ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ２−ベンゾイルオキシ−５’’−ブチリルアミノ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−［（１−フェニル−メタノイル）アミノ］−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−メタンスルホニルアミノ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ５’’−アミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，２’’］−３’’−カルボン酸；
   ２−ベンジルオキシ−５’’−ブチリルアミノ−５−トリフルオロメチル［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸−３−カルボン酸；
   ２−ベンジルオキシ−４’’−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル２’’−カルボン酸；
   ２−ベンジルオキシ−５’’−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
   ２−ベンジルオキシ−４’’−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
   ２’’−ベンジルオキシ−５−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３−カルボン酸；
   ４’’−アミノ−２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ５’’−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
   ２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
   ２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸アミド；
   ５−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−イル）−１Ｈ−テトラゾール；
   Ｎ−［１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−イル）−メタノイル］−ベンゼンスルホンアミド；
   ２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−スルホン酸（１−フェニル−メタノイル）−アミド；
   ２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−スルホン酸［１−（４−ニトロ−フェニル）−メタノイル］−アミド；
   ２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−スルホン酸アセチル−アミド；
   ５−クロロ−２−（３−メチル−ブトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ５−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
   ５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ５−クロロ−２−（４−イソブトキシ）−［１，１’，２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ５−クロロ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ５−クロロ−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ５−クロロ−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ５−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ５−クロロ−２−（チオフェン−３−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ５−クロロ−２−（チオフェン−２−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ５−クロロ−２−プロポキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ２−ブトキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ５−クロロ−２−イソプロポキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ５−クロロ−２−イソブトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
   ２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−［（メチルオキシ）カルボニル］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ５−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
   ４−（メトキシ）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
   ２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−（プロパノイルアミノ）−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
   ２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
   ５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３，５−ジカルボン酸；
   ２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ６−［２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］−２−ピラジンカルボン酸；
   ２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（プロパノイルアミノ）−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（プロパノイルアミノ）−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（プロパノイルアミノ）−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ５’’−クロロ−５−｛［（メチルオキシ）アセチル］アミノ｝−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ５’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ５’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（｛［（フェニルメチル）オキシ］アセチル｝アミノ）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ５−｛［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝−５’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ５’’−クロロ−５−［（フェニルアセチル）アミノ］−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ５’’−クロロ−５−｛［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）カルボニル］アミノ｝−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ５’’−クロロ−５−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ５’’−クロロ−５−（グリシルアミノ）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（プロパノイルアミノ）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
   ４−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
   ５−シアノ−２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ５’’−ブロモ−５−シアノ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ５−シアノ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ５−（アミノカルボニル）−２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸；
   ６−｛５’−クロロ−２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボン酸；
   ６−（５’−クロロ−２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸；
   ６−（５’−クロロ−２’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸；
   ２−［２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］−４−ピリジンカルボン酸；
   ３−アミノ−６−［２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］−２−ピラジンカルボン酸；
   ４−（アセチルアミノ）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
   ４−（アセチルアミノ）−２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
   ４−（アセチルアミノ）−２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
   ４−メチル−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
   ２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−メチル−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；
   ２−ベンジルオキシ−５−フルオロ［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ２−（４−フルオロベンジル）オキシ−５−フルオロ［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ２−（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ−５−フルオロ［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
   ２’−｛５−クロロ−２−（ベンジルオキシ）−３−ピリジニル］−３−ビフェニルカルボン酸；
   ２’−｛６−クロロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝−３−ビフェニルカルボン酸；
   ５−アミノ−２’−｛６−クロロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝−３−ビフェニルカルボン酸；
   ５−｛２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−３−ピリジンカルボン酸；
   ４’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸；または
   ６’’−フルオロ−２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸以外である、式（Ｉ）の化合物、またはその誘導体。
2. 式（Ｉａ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ^２ｂは、ＣＦ_３、クロロ、およびブロモから選択され；
   Ｒ^ｘは、置換されていてもよいアルキル（非末端の炭素原子の１または２個が、ＮＲ^４、Ｏ、およびＳＯ_ｎ（ｎは、０、１、または２である）から独立して選択される基により置換されていてもよい）；置換されていてもよいアルケニル；または置換されていてもよいアルキニルであるか：あるいはＲ^ｘは、置換されていてもよいＣＱ^ａＱ^ｂ−複素環；置換されていてもよいＣＱ^ａＱ^ｂ−二環式複素環；または置換されていてもよいＣＱ^ａＱ^ｂ−アリールであり；
   Ｒ^４は、水素、またはＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルコキシ、およびＣ_１−３アルキルから独立して選択され：
   Ｑ^ａおよびＱ^ｂは、水素、およびＣＨ_３から独立して選択され；
   ただし、
   Ｒ^ｘは、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル、または４−メチルペント−１−イル以外である］の化合物またはその誘導体であって、
   ６−｛５’−クロロ−２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボン酸；
   ６−（５’−クロロ−２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸；または
   ６−（５’−クロロ−２’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸以外である、請求項１記載の化合物。
3. 式（Ｉｂ）：
   

   

   ［式中：
   Ａは、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい５または６員の複素環式環、または置換されていてもよい二環式複素環基を表し；
   Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｈであり；
   Ｒ^２ｂは、ＣＦ_３、クロロ、およびブロモから選択され；
   Ｒ^ｘは、置換されていてもよいアルキル（非末端炭素原子の１または２個も、ＮＲ^４、Ｏ、およびＳＯ_ｎ（ｎは、０、１、または２である）から独立して選択される基により置換されていてもよい）を表すか：あるいはＲ^ｘは、置換されていてもよいＣＱ^ａＱ^ｂ−複素環、置換されていてもよいＣＱ^ａＱ^ｂ−二環式複素環、置換されていてもよいＣＱ^ａＱ^ｂアルケニル、置換されていてもよいＣＱ^ａＱ^ｂアルキニル、または置換されていてもよいＣＱ^ａＱ^ｂ−アリールを表し；
   Ｒ^４は、水素、またはＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルコキシ、またはＣ_１−３アルキルを表し；
   Ｒ^９は、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルコキシ、またはＣ_１−３アルキルを表し；
   Ｑ^ａおよびＱ^ｂは、水素、およびＣＨ_３から独立して選択され；そして
   Ｒ^ｘは、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル、または４−メチルペント−１−イル以外である］
   の化合物またはその誘導体である、請求項１記載の化合物。
4. 実施例１から７０の化合物から選択される、請求項１記載の化合物。
5. 請求項１から４のいずれか１項記載の化合物、またはその医薬的に許容される誘導体を、医薬上の担体および／または賦形剤と共に含む、医薬組成物。
6. 活性治療物質として使用するための請求項１から４のいずれか１項記載の化合物、またはその医薬的に許容される誘導体。
7. ＥＰ_１受容体におけるＰＧＥ_２の作用により介在される状態の処置において使用するための、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物、またはその医薬的に許容される誘導体。
8. ＥＰ_１受容体におけるＰＧＥ_２の作用により介在される状態に罹患しているヒトまたは動物対象の処置方法であって、該対象に、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を有効量投与することを含む、方法。
9. 疼痛、または炎症、免疫学的異常、骨異常、神経変性異常、および腎異常に罹患しているヒトまたは動物対象の処置方法であって、該対象に請求項１から４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を有効量投与することを含む、方法。
10. 炎症性疼痛、神経障害性疼痛、または内臓疼痛に罹患しているヒトまたは動物対象の処置方法であって、該対象に請求項１から４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を有効量投与することを含む、方法。
11. ＥＰ_１受容体におけるＰＧＥ_２の作用により介在される状態の処置のための医薬の製造のための、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の使用。
12. 疼痛または炎症、免疫学的異常、骨異常、神経変性異常、または腎異常のような状態を処置または予防するための医薬の製造のための、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の使用。
13. 炎症性疼痛、神経障害性疼痛、または内臓疼痛のような状態の処置または予防のための医薬の製造のための、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の使用。