SK12882002A3

SK12882002A3 - Pyridazinylfenylhydrazóny a farmaceutické prostriedky s ich obsahom

Info

Publication number: SK12882002A3
Application number: SK1288-2002A
Authority: SK
Inventors: Jarmo Pystynen; Aino Pippuri; Anne Luiro; Pentti Nore; Reijo B�CKSTR�M; Kari L�NNBERG; Heimo Haikala; Jouko Levijoki; Petri Kaheinen; Juha Kaivola
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-03-12
Publication date: 2003-06-03
Also published as: DK1265871T3; HUP0300177A2; BG65859B1; IL151492A0; US20030158200A1; HK1052008A1; AU2001246577B2; HRP20020816A2; US6699868B2; NO20024247D0; PL357107A1; KR20030001379A; NZ521162A; BG107175A; CZ20022997A3; EP1265871B1; ES2256222T3; DE60117131D1; BR0109136A; MXPA02008997A

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka pyridazinylfenylhydrazónových zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov. Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich také zlúčeniny ako aktívne zložky. Zlúčeniny podľa vynálezu zvyšujú citlivosť kontraktilných proteínov srdcového svalu na vápnik a sú tak užitočné pri liečbe ischemického srdcového zlyhania.

Doterajší stav techniky

Ischemické srdcové zlyhanie je charakterizované znížením výstupu zo srdca a zvýšením plniaceho tlaku v pravej a ľavej komore. Hemodynamické podmienky môžu vyvolať symptómy dýchavičnosti, únavy a obtoku.

Kontrakcia srdcového svalu je spustená väzbou vápnika ku kontraktilným proteínom. Rad inhibítorov fosfodiesterového izoenzýmu III (PDE III) je vo štádiu klinických skúšok pre liečbu ischemického zlyhania srdca. Tieto zlúčeniny zvyšujú kontraktilitu srdcového svalu a produkujú vazodilatäciu. Rovnako len je známe, že dlhodobá aplikácia týchto zlúčenín môže viesť k nadbytku vápnika v srdcovom svale, čím dôjde k arytmii. Je preto žiadúce vyvinúť liečiva pôsobiace mechanizmom, ktorý by zvýšil srdcovú kontraktilitu, bez produkcie nadbytku vápnika. Zvýšenie citlivosti kontraktilných proteínov k vápniku bude takým mechanizmom.

01-2464-02-Ce

Pyridazinylfenylhydrazónové zlúčeniny boli skôr popísané v Európskej patentovej prihláške EP 383449. Zlúčeniny vykazujú na vápniku závislú väzbu ku kontraktilným proteínom srdcového svalu a taktiež inhibíciu aktivity PDE III. V špecifických príkladoch, je jeden 1-acetyl-l-fenylmetylidénový derivát popísaný (príklad 16). Hoci má 1-acetyl-fenylmetylidénový derivát niektoré účinky na srdcovú kontraktilitu, nezvyšuje citlivosť kontraktilných proteínov voči vápniku.

Podstata vynálezu

Teraz bolo zistené, že zlúčeniny obecného vzorca I

Ri až R₄ znamená vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylakyl, karboxyalkyl, hydroxyalkyl alebo halogénalkyl alebo R₂ a R3 tvoria kruh o 5 až 7 atómoch uhlíka,

Rs až R₉ znamená vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylakyl, acyl, hydroxy, alkoxy, alkoxykarbonyl, amino, acylamino, alkylamino, aryloxy, halogén, kyano, nitro, karboxy, alkylsulfonyl, sulfonamido alebo trifluórmetyl, kde každý arylový zvyšok, uvedený zhora, samotný alebo ako súčasť ďalšej skupiny môže byť substituovaný, a ich farmaceutický prijatelné soli a estery,

01-2464-02-Ce s podmienkou, že a) keď Ri, R₂, R₃, Rs, R6, Rs a R_g sú vodík a R₄ je metyl, R₇ nie je vodík alebo metoxy a b) keď Ri, R₂, R3, Rs, Re, R7 a Rs sú vodík a R₄ je metyl, Rg nie je hydroxy, sú silnými vo zvýšení citlivosti kontraktilných proteínov v srdcovom svale voči vápniku.

Vynález sa ďalej týka zlúčenín obecného vzorca I, kde Ri, R₂, R3z Rs, Re, Rs a Rg sú vodík, R₄ je metyl a R₇ je vodík alebo metoxy alebo kde Ri, R₂, R₃, Rs< Rô/ R7 a R₈ sú vodík, R₄je metyl a Rg je hydroxy a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov, pre použitie ako liečivo.

Do triedy výhodných zlúčenín a farmaceutický prijateľných solí a esterov zlúčenín obecného vzorca I, patria zlúčeniny, kde R5 až Rg sú nezávisle vodík, C1-6 alkyl, C1-6 alkenyl, C₆-io aryl, C7-12 arylakyl, Ci-₆ acyl, hydroxy, Ci__s alkoxy, Ci_₆ alkoxykarbonyl, amino, Ci__s acylamino, Ci_₆ alkylamino, Ce-ιο aryloxy, halogén, kyano, nitro, karboxy, C1-6 alkylsulfonyl, sulfonamido alebo trifluórmetyl. V podtriede tejto triedy zlúčenín a farmaceutický prijateľných solí sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde R₅ až Rg sú nezávisle vodík, hydroxy, Ci-₆ alkyl, Ci-₆alkoxy, karboxy, C1-6 alkoxykarbonyl alebo nitro. V podtriede tejto triedy zlúčenín a farmaceutický prijateľných solí sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde Rs je hydroxy, Ci_₆ alkyl, Ci_s alkoxy, karboxy, Ci-β alkoxykarbonyl alebo nitro.

V ďalšej triede výhodných zlúčenín a farmaceutický prijateľných solí sú Ri až R₄ nezávisle vodík, Ci_₆ alkyl, C1-6 alkenyl, C6-10 aryl, C₇-i₂ arylakyl, Ci-₆ karboxyalkyl, Ci-₆ hydroxyalkyl alebo Ci__s halogénalkyl alebo R₂ a R₃ tvoria fenylový kruh. V podtriede tejto triedy zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde Ri až R₃sú nezávisle vodík alebo C1-6 alkyl.

01-2464-02-Če

Každý arylový zvyšok v každej z týchto výhodných tried zlúčenín, samotný alebo ako časť ďalšej skupiny môže byť substituovaný 1 až 3, výhodne 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria fluór, chlór, bróm, jód, hydroxy, nitro, karboxy, trifluórmetyl, amino, Ci_₄ alkyl, Ci₄alkoxy, Ci_₆ acyl, Ci-6 karboxyalkyl, fenyl, naftyl, halogénfenyl, halogénnaftyl, benzyl, fenetyl, halogénbenzyl, halofenetyl, naftylmetyl, naftyletyl, C₄-₇ cykloalkyl, Ci-₄ alkyl C₄-₇ cykloakyl, mono Ci_₄ alkylamino, di Ci-₄ alkylamino, Ci6alkanoylamino, fenylkarbonylamino, naftylkarbonylamino, kyano, tiol alebo Ci-6alkyltio.

Zlúčeniny obecného vzorca I môžu obsahovať jedno alebo viacej asymetrických centier a tak môžu existovať ako enantioméry alebo diastereoméry. Vynález zahrnuje ako zmesi, tak jednotlivé izoméry.

Zvlášť výhodné jednotlivé zlúčeniny podlá vynálezu zahrnujú:

(R)-6-{4-(N'- Hydroxy-3-metoxy-2-nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón;

6-{4-[Ν'-(4-Hydroxy-3-metoxy-2-nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón;

6-(4-{N'~[1-(2,5-Dihydroxyfenyl)etylidén]hydrazino}fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón;

6-(4-{N-(1-(2,4-Dihydroxy-3-metylfenyl)etylidén]hydrazino]fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón;

6-(4-{N'-[Bis-(2,4-dihydroxyfenyl)metylén)hydrazino}fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón;

6-(4-[Ν' -[1-(2,4-Dihydroxyfenyl)etylidén]hydrazino)fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón;

Etylester 2, 6-dihydroxy-3-{[4-(4-metyl-6-oxo-l, 4, 5, 6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenyl]hydrazonometylJbenzoovej

01-2464-02-Ce kyseliny; a

6-{4-[Ν'-(3-Etyl-2,4-dihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón.

Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť dobre známou kondenzačnou reakciou medzi karbonylovou zlúčeninou a hydrazínom, ako je uvedené v schéme 1:

Schéma 1. Hydrazóny

kde Ar znamená

a Ri až R_g majú význam definovaný zhora.

Vhodná metóda pre prípravu hydrazínov III je diazotácia anilínu a redukcia ako jednostupňová syntéza. Schéma 2 ukazuje túto reakciu:

Schéma 2. Hydrazíny

,, Q$aNO2,HCI

—. i -'—H*2}SnCl2, HCI 3) NaOH

-ôN>s:--_fxAr > ·

-ŕl·-;

(«»)

01-2464-02-Če kde Ar má význam uvedený zhora.

Zlúčeniny obecného vzorca II a IV sú komerčne dostupné alebo sa pripravia za použitia metód, ktoré sú známe v literatúre.

Obecný spôsob 1: V prípade, že R₄ je vodík, reakcia podľa reakčnej schémy sa zvyčajne uskutoční zohrievaním zmesi zlúčenín II a III pri spätnom toku vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, 2-propanol, acetonitril alebo kyselina octová, po dobu 1 až 24 hodín. Produkt I sa filtruje.

Obecný spôsob 2: V prípade, že R₄ nie je vodík, reakcia podľa schémy 1 sa obecne prevedie zohrievaním čistej zmesi zlúčenín II a III pri teplote 140 až 170 °C v inertnej atmosfére. Zmes sa potom trituruje s etylacetátom a produkt I sa filtruje.

Soli a estery zlúčenín, pokial sú aplikovateľné, sa môžu pripraviť známymi spôsobmi. Fyziologicky prijatelné soli sú užitočné ako aktívne liečiva, jednako len výhodné sú soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín.

Fyziologicky prijatelné soli sú taktiež užitočné ako aktívne liečiva. Príklady sú estery s alifatickými alebo aromatickými alkoholmi.

Výraz alkyl ako sa tu používa, samotný alebo ako časť inej skupiny, zahrnuje priame, rozvetvené a cyklické skupiny do 18 atómov uhlíka, výhodne s 1 až 8 atómami uhlíka, najvýhodnejšie s 1 až 4 atómami uhlíka. Výraz nižší alkyl ako sa tu používa, samotný alebo ako časť inej skupiny, zahrnuje priame, rozvetvené a cyklické skupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, výhodne 1 až 4 atómami uhlíka, najvýhodnejšie 1 alebo 2 atómami uhlíka. Špecifické príklady pre alkylové a

01-2464-02-Če nižšie alkylové zvyšky sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl, oktyl, decyl a dodecyl, vrátane ich rôznych izomérov s rozvetveným reťazcom.

Výraz acyl ako sa tu používa, samotný alebo ako časť inej skupiny, znamená alkylkarbonylovú skupinu alebo alkenylkarbonylovú skupinu, kde alkylová alebo alkenylová skupina má význam uvedený zhora.

Výraz aryl ako sa tu používa, samotný alebo ako časť inej skupiny, znamená monocyklickú alebo bicyklickú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka v kruhovej časti. Špecifické príklady pre arylové skupiny sú fenyl, naftyl a podobne. Aroyl znamená odpovedajúcim spôsobom arylkarbonylovú skupinu.

Výraz alkoxy ako sa tu používa, samotný alebo ako časť inej skupiny, znamená alkylovú skupinu ako je definovaná zhora; viazanú k atómu kyslíka. Výraz aryloxy znamená arylovú skupinu viazanú k atómu kyslíka.

Výraz substituovaný ako sa tu používa v spojení s rôznymi zvyšky, sa týka halogénových substituentov, ako je fluór, chlór, bróm, jód alebo trifluórmetylová skupina, amino, alkoxy, aryl, alkylaryl, halogénaryl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, hydroxy, alkylamino, alkanoylamino, arylkarbonylamino, nitro, kyano, tiol alebo alkyltio substituent.

„Substituované skupiny môžu obsahovať 1 až 3, výhodne 1 alebo 2 substituenty uvedené zhora.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu podávať pacientovi v terapeuticky účinnom množstve v rozsahu zvyčajne od 0,1 do

01-2464-02-Če

500 mg denne, v závislosti od veku, hmotnosti, stavu pacienta, cesty podania a od použitého fosfolambanového inhibítora. Zlúčeniny podía vynálezu sa môžu formulovať do dávkových foriem za použitia postupov známych v odbore. Môžu sa podávať pacientovi ako také alebo v kombinácii s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami vo forme tabliet, dražé, kapsúl, čapíkov, emulzií, suspenzií alebo roztokov. Výber vhodných zložiek pre prostriedok nerobí odborníkovi problémy. Je zrejmé, že môžu byť tiež použité vhodné nosiče, rozpúšťadlá, zložky tvoriace gél, zložky tvoriace disperziu, antioxidanty, farbivá, sladidlá, zmáčadlá a ostatné zložky používané v tomto odbore. Kompozície obsahujúce aktívnu zlúčeninu sa môžu podávať enterálne alebo parenterálne, pričom orálna cesta je výhodná. Obsah aktívnej zlúčeniny v prostriedku je od okolo 0,5 do okolo 100 %, výhodne od okolo 0,5 do okolo 20 % hmotnostných celkovej kompozície.

Užitočnosť zlúčenín podía vynálezu je demonštrovaná nasledujúcimi pokusmi.

Pokus 1

Scitlivejúci účinok na izolované vlákna srdcového svalu

Vyreže sa srdce morčaťa a premyje sa ladom chladeným saponínovým (125 mg/1) premývacím roztokom, ktorý obsahuje (mM) : K⁺-acetát 74,7, EGTA-Na₂ 10, MgSO₄ 5,4, ATP-Na₂ 4, MOPS 20, pH 7,0 (IM KOH). Potom sa ľavý ventrikulárny papilárny sval oddelí a sonifikuje sa pri 10 W po dobu 60 sekúnd. Vzdialenosť medzi ultrazvukovou sondou a papilárnym svalom je 10 mm. Vlákna (<200 pm v priemere) sa oddelia z povrchu sonifikovaných papilárnych svalov v rovnakom roztoku.

01-2464-02-Ce

Vlákno sa potom prilepí medzi platinové drôtiky, kde jeden je pripojený k izometrickému silovému prevodníku (typ AE-801, SensorNor, Horten, Nórsko) a ďalší k mikromanipulátoru. Vlákno sa relaxuje v roztoku obsahujúcom (mM) : EGTA-Na₂ 10, MgSO₄ 5,4, ATP-Na₂ 4, MOPS 20. Potom sa upraví pH roztoku na 7,0 a iónová sila na 0,16 M pridaním KOH a octanu draselného. Kreatínová kináza a kreatínový fosfát sa nepridávajú ako systém generujúci ATP, pretože vývoj tenzie bol dobre udržovaný po dobu vyžadovanú pre experiment. Výpočet pre iónovú silu a voľný vápnik (pCa 7.0-6,2) sa prevedú za použitia vhodného programu. Vlákna sa potom upevnia v relaxačnom roztoku, dokiaľ je znateľné zvyškové napätie. Keď vápnikom (pCa 6,0 nebo 6,2) indukovaná tenzia dosiahne ustáleného stavu, kumulatívne sa pridá do roztoku v šesťminútových intervaloch testovaná zlúčenina (finálna koncentrácia 0,1, 0,3, 1,3 a 10 μΜ). Všetky experimenty sa uskutočnia s čerstvými vláknami a pri izbovej teplote.

Výsledky

Účinok zlúčenín na zvýšenie citlivosti k vápniku je uvedený v tabuľke 1

Tabulka 1. Maximálny účinok na zvýšenie citlivosti k vápniku v izolovanom vlákne (zmena v sile, % zmeny od kontroly). Referenčná zlúčenina je uvedená v príklade 16 EP 383449.

Zlúčenina príkladu č.

Zmena v sile/% zmeny od kontroly

207,2 32, 9

44,2

01-2464-02-Če

Ref. zlúčenina

39, 9 42, 0

55.2 52, 8 25, 4 21, 7

32.2 100, 2

39,0

28,7 žiadny účinok

Experiment 2

Účinky na zmeny tlaku v lavej komore v izolovanom srdci

Po usmrtení sa srdce morčaťa rýchlo vyberie a prepláchne sa studeným okysličeným premývacím pufrom. Do aorty sa zavedie kanyla a zaistí sa podviazaním. Retrográdne premývanie sa uskutoční ako náhle sa srdce vloží do termostaticky regulovanej vlhkej komory v Langendorffovom zariádení (Hugo Sachs Elektroník, KG). Ako premývací roztok sa použije modifikovaný Tyrodov roztok vyvážaný v termostaticky regulovanom bankovom oxygenátore s karbogénom (95 % O₂ a 5 % CO₂). Zloženie Tyrodovho roztoku je nasledujúce v mM) : NaCl 135; MgCl x 6H₂O 1; KC1 5; CaCl₂ x 2H₂O 2; NaHCO₃ 15; Na₂HPO₄ x 2 H₂0 1; glukóza 10; pH 7, 3-7,4. Premývací roztok sa dodáva na vrchol oxygenátora čerpadlom a automaticky sa nastavuje regulátorom. Následne sa zavedie do banky oxygenátorovej kolóny pufor pomocou rotačného disku. Pufor sa disperguje a vytvára tenký fluidný film na velkom vnútornom povrchu

01-2464-02-Ce oxygenátora v atmosfére O₂/CO₂ , ktorý vedie k nasýteniu perfusátu kyslíkom (parciálny tlak 660 mmHg pri 37°C) .

Experimenty sa prevádzajú za podmienok konštantného tlaku (50 mmHg). Po krátkej predstabilizácii (10 min) bol do lavej ventrikuly cez ľavú pulmonárnu vénu a lavé átrium opatrne vložený latexový balón (velkosť 4). Latexový balón bol napojený na kanylu z nerezovej oceli spojenou so snímačom tlaku. Latexový balón, kanyla a komora snímača tlaku boli naplnené zmesou etylénglykolu a vody (1:1), aby sa zamedzilo akýmkoľvek vzduchovým bublinám. Izovolumetrický tlak lavej ventrikuly bol zaznamenaný cez snímač tlaku. Na začiatku experimentu bol objem upravený pre získanie diastolického tlaku priemerne 5 mmHg. Pred zahájením experimentu bolo srdce ponechané stabilizovať sa ďalších 30 až 50 minút. Systolický a konečný diastolický lavý ventrikulárny tlak sa zaznamenajú pre výpočet maximálnych pozitívnych a negatívnych odchýlok tlaku v lavej komore.

Výsledky

Hodnoty EC50 (μΜ) pre rôzne zlúčeniny na maximálny pozitívny ventrikulárny lavý systolický tlak sú uvedené v tabulke 2

Tabulka 2

Zlúčenina	EC50
príkladu č.	(μΜ)
2	0, 02
6	0,31
21	3, 04
23	2,47

01-2464-02-Ce

33	0,4
34	0, 11
40	0, 31
43	0,71
49	1,75
	0, 25

Pre ďalšiu ilustráciu predkladaného vynálezu sú uvedené, ale nie však s obmedzením, nasledujúce príklady. Teploty topenia sa určovali na Reichertovej platničkovej aparatúre pre stanovenie teploty topenia a neboli korigované. NMR-spektrá sa zaznamenali za použitia spektrometra Bruker ARX 400 s vnútorným TMS ako referenčným činidlom (0 ppm).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (medziproduktová zlúčenina) (R)-6-(4-Hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Použije sa mierna modifikácia postupu popísanom v J. Med. Chem.(1990) 33 (10), 2870-2875 následovne. Roztok dusitanu sodného(1,7 g) vo vode (12,5 ml) sa pridá pomaly pri teplote 0-5 °C k roztoku (R)-6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2Hpyridazín-3-ónu (5 g) v 1 M kyseline chlorovodíkovej (75 ml). Vzniklý roztok sa mieša na ľadovom kúpeli po dobu 5 minút a potom sa pridá pomaly k roztoku dihydrátu chloridu cínatého (17 g) v 1 M kyseline chlorovodíkovej (150 ml), pričom sa reakčná zmes udržuje pod 5 °C. Tento roztok sa mieša na ľade po dobu 45 minút a potom sa rýchlo pridá roztok 50% NaOH (75 ml). Vzniklá zmes sa mieša na ľadovom kúpeli dokiaľ teplota nedosiahne 0 °C.

01-2464-02-Ce

Kryštály sa filtrujú a premyjú so zriedeným amoniakom.

Výťažok:5, 0 g, 93 %.

HPLC: enantioméme čistý.

^XH NMR (400 MHz, DMSO~d₆) δ = 1,04 (d, 3H, CH₃) , 2,17 (d, 1H,

J = 16 Hz), 2,60 (m, 1H) , 3,29 (m, 1H) , 4,04 (s, 2H, NH_Z) , 6,77 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7, 09 (b, 1H, NH) , 7, 54 (d, 2H, J = 8 Hz) , 10,66 (s, 1H, NHCO).

Príklad 2 (R) -6-{4-[Ν'- (4-Hydroxy-3-metoxy-2-nj.trobenzylidén)hydrazino]fenyl} -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Roztok 4-hydroxy-3-metoxy-2-nitrobenzaldehydu (1,6 g) v etanole (15 ml) sa pridá k suspenzii (R)-6-(4-hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ónu (1,75 g) v etanole (20 ml) a vzniklá zmes sa zohrieva pri spätnom toku dve hodiny. Vzniklé kryštály sa filtrujú pri izbovej teplote a premyje sa.etanolom. Výťažok 2,37 g, HPLC: čistota 99,4 %, optická čistota 99,8 %.

NMR (DMSO-dg): δ = 1,06 (d, 3H, CH₃) , 2,18-2,22 (m, 1H) ,

2,64 (m, 1H) , 3, 34 (m, 1 H) ,3, 84 (S, 3H, CH₃O) , 6, 98 (d, 2H) , 7, 08 (d, 1H) , 7, 37 (d, 1H) , 7, 66 (d, 2H) , 7, 67 (s, 1H) , 10, 68 (s, 1H, NH), 10,77 (s, 1H, NHCO).

Ďalšie príklady

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podlá obecnej metódy 1 (ako je popísané v predchádzajúcom príklade) alebo podlá obecnej metódy 2.

01-2464-02-Če

Obecná metóda 1:

Zmes hydrazínového derivátu II a benzaldehydu III sa zohrieva pri spätnom toku vo vhodnom rozpúšťadle (etanol, 2propanol, acetonitril alebo kyselina octová) po dobu 1 až 24 hodín. Produkt sa potom filtruje.

Obecná metóda 2:

Čistá zmes hydrazínového derivátu II a ketónu III sa zohrieva na teplotu 140 až 170 °C pod inertnou atmosférou. Potom nasleduje triturácia s etylacetátom a filtrácia produktu.

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia, pokial nie je uvedené inak, podía obecnej metódy 1.

Príklad 3

Etylester 2,6-dihydroxy-3-{[4- (4-metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenyl]hydrazonometyl[benzoovej kyseliny

Výťažok 73 %, teplota topenia: 203 až 208 °C.

^TH NMR (DMSO-de): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,20-2,23 (m, 1H) , 2,642,68 (m, 1H) , 3, 30-3, 33 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H, COOCH₃) , 6,49 (d, 1H), 6,93 (d, 2H) , 7,40 (d, 1H) , 7,69 (d, 2H) , 8,09 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H), 10,57 (s, 1H) , 10,76 (s, 1H) , 11,54 (s, 1H) .

Príklad 4

6-{4-[Ν'-(2,4,5-trihydroxybenzylidén)hydŕazinojfenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyrídazín-3-ón

Výťažok: 82 %, teplota topenia: 286 až 290 °C.

01-2464-02-Ce ¹HNMR (DMSO-d_s) : 5 = 1,06 (d, 3H) , 2,18-2,22 (m, 1H) , 2,612,67 (m, 1H) , 3, 30-3,35 (m, 1H) , 6,32 (s 1H) , 6, 93-6, 95 (m, 1H) , 7,66 (d, 2H) , 8,03 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 9,24 (s, 1H) , 9, 76 (s, 1H) , 10, 32 (s, 1 H) , 10, 74 (s, 1 H) .

Príklad 5

6-{4-[N'~(2-Hydroxy-5-nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok: 89 %, teplota topenia: 299 až 300 ’C.

^ΧΗ NMR (DMSO-ds): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,19-2,23 (m, 1H) , 2,632, 68 (m, 1H) , 3, 31-3, 37 (m, 1H) , 7, 05-7, 10 (m, 3H) , 7, 72 (d, 2H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,21 (s, 1H) , 8,55-8,56 (ra,

1H), 10,78(s, 1H) , 10, 89 (s, 1H) , 11, 61 (s, 1H) .

Príklad 6

6-{4- [N'-(4-Hydroxy-3-metoxy-2-nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok: 87 %, teplota topenia: 235 až 239 °C.

^XH NMR (DMSO-ds): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,18-2,22 (m, 1H) , 2,62-,

2,	68	(m,	1H) , 3,	31-3, 34	(m, 1H)	z 3, 84	(s,	3H,	CH₃O) ,6,
98	(d,	2H)	z 7, 08	(d, 1H) ,	7, 37	(d, 1H) ,	7,	65	(d, 2H) ,
7,	67	(s,	1H) ,10,	67 (s, 1H)	, 10,76	(s, 1H).

Príklad 7

6-{4-[N'- (2, 3-Dihydroxybenzylidén) hydrazino] f enyl} -5-metyl -4,5-di hydro-2H-pyri dazín-3-ón

01-2464-02-Če

Výťažok: 69 %, teplota topenia: 245 až 247 °C.

²Η NMR (DMSO-de): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,19-2,23 (m IH) , 2,64-2,68 (m, IH) , 3, 33-3, 38 (m, IH) , 6, 68-6, 77 (m, 2H) , 6, 99-7,03 (m,

3H) , 7,70 (d, 2H), 8,17 (s, IH) , 9,2 (b, IH) , 9,95 (s, IH) ,

10,63 (s, IH), 10,77 (s, IH).

Príklad 8

6-{4-[N'~(2,5-Dihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok: 89 %, teplota topenia: 317 až 320 °C.

^ΧΗ NMR (DMSO-de): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,18-2,22 (m, IH) , 2,622,68 (m, IH), 3, 30-3,36 (m, IH), 6, 59-6, 62 (m, IH) , 6,69-7,03 (m, IH) , 7, 68 (d, 2H) , 8, 12 (s, IH) , 8, 82 (s, IH) , 9, 57 (5, IH) , 10, 57 (s, IH) , 10, 76 (s, IH) .

Príklad 9

6- (4-[N'~ (3,4-Dihydroxy-2-nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok: 70 %, teplota topenia: 239 až 241 °C.

^ΧΗ NMR (DMSO-de): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,18-2,22 (m, IH) , 2,612, 67 (m, IH) , 3, 33-3, 38 (m, IH) , 6, 94-6, 98 (m, IH) , 7, 06 (d, IH) , 7, 64-7, 66 (m, 3H, ArH, CH=N) , 9,94 (b, IH) , 10,48 (b, IH) , 10,59 (s, IH), 10,75 (s, IH) .

Príklad 10

2-f[4-(4-Metyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenyl]

01-2464-02-Ce hydrazonometyl}benzoová kyselina

Výťažok: 61 %, teplota topenia: 250 až 251 C.

^ΤΗ NMR (DMSO-dg): δ = 1,12 (d, 3H) , 2,25-2,30 (m, 1H) , 2,722,78 (m, 1H), 3,42-3,51 (m, 1H) , 7,72 (d, 2H) , 7,90-7,95 (m, 3H) , 7,98-8,05 (m, 2H) , 8,34-8,36 (m 1H) , 8,61 (s, 1H) , 11,03 (s, 1H) .

Príklad 11

6-{4-[N'~ (2-Trifluorometylbenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok: 62 %, teplota topenia: 113 až 115 °C.

³Η NMR (DMSO-dg): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,19-2,23 (m, 1H) , 2,632,69 (m, 1H) , 3, 33-3, 37 (m, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 7,50-7,52 (m, 1H), 7,68-7,75 (m, 4H), 8,19-8,27 (m, 2H), 10,79 (s, 1H),

11, 04 (s, 1H) .

Príklad 12

2-Metoxy-4- ([4- (4-metyl-6-oxo-l,4,5, 6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazonometyl}-3-nitrofenylester octovej kyseliny

Výťažok: 65 %, teplota topenia: 220 až 223 °C.

’Ή NMR (DMSO-de): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,18-2,23 (m, 1H) , 2,38 (s , 3H, OCOCH₃) , 2, 62-2, 67 (m, 1H) , 3, 33-3, 38 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 7, 03 (d, 2H) , 7, 46 (d, 1H) , 7, 60 (d, 1H) , 7, 72 (d, 2H) , 7, 75 (s, 1H) , 10, 79 (s, 1H) , 10, 98 (s, 1H) .

01-2464-02-Če

Príklad 13

6- (4-{N'-[l- (3,5~Dihydroxyfenyl) etylidén]hydrazíno} fenyl) -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecnej metódy

2.

Výťažok: 27 %, teplota topenia 162 až 166 °C.

³H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,17 (s, 3 H), 2,18-2,22 (m, 1H) , 2, 62-2, 68 (m, 1H) , 3,35-3,41 (m, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 6, 67 (s, 2H) , 7, 23 (d, 2H) , 7, 67 (d, 2H) , 9, (s, 1H) , 9,44 (s, 1H) , 10,75 (s, 1H) .

Príklad 14

6- (4-{N[1-(2,4-Dihydroxyfenyl)-3-(3, 4-dimetoxyfenyl)propylidén] hydra z i no} fenyl) -5-me tyl -4,5-dihydro-2H-pyri dazín-3-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví pódia obecnej metódy

2.

Výťažok: 71 %, teplota topenia 135 až 140 °C.

³H NMR (400 MHz,	DMSO-d₆) : δ = 1,07	(d, 3H),	2,19-2,23 (m 1H)
2, 64-2, 67 [m,	1H) , 2, 77 (t, 2H)	, 3, 15	(t, 2H) , 3, 31-
33 (m 1H), 3,69	(s, 3H, OCH₃), 3,75	(s, 3H,	OCH₃), 6,29-6,35
(m, 2H), 6,83-6,	87 (m 2H), 6,93 (d,	1H), 7,	03 (d, 2H), 7,36
(d, 1H),7, 71 (d, 2H) , 9, 1 (s, 1H) (s, 1H) , 12, 91 (s, 1H) .	, 9,5	(s, 1H) , 10, 78

Príklad 15

4-(4-{N [ (2,4-Dihydroxyfenyl)fenylmetylén]hydrazino}fenyl) -2H-ftalazín~l-ón

01-2464-02-Ce

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecnej metódy

2.

Výťažok: 95 %, teplota topenia 160 až 170 °C.

^τΗ NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 6, 7 (m, 2 H) , 7,3-7,9 (m, 13 H), 8, 3 (m, 1H) , 10, 1 (s, 1H) , 10, 7 (s, 1H) , 12, 1 (s, 1H) , 12, 7(s, 1H) .

Príklad 16

4- (4-{N'-[ (2, 4-Dihydroxyfenyl) (4-hydroxyfenyl)metylén]~ hydrazinojfenyl) -2H-ftalazín-l -ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecnej metódy

2.

Výťažok: 95 %, teplota topenia 150 až 160 °C.

^XH NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 6,3 (m, 2H) , 6,8 (m, 2 H), 7,47, 9 (m, 10 H) , 8, 3 (m, 1H) , 10, 1 (s, 1H) , 10, 2 (s, 1H) , 10, 4 (s, 1H) , 12, 1 (s, 1H) , 12, 7 (s, 1H) .

Príklad 17

4- (4-{N'~ [Bis- (2,4-dihydroxyfenyl)metylén]hydrazino} fenyl) -2H-ftalazín-l-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecnej metódy

2.

Výťažok 60 %, teplota topenial40 až 146 °C.

^τΗ NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 6,3 (m, 4H) , 7,1-8,3 (m, 10H) ,

10, 1 (s, 1H) , 10, 2 (s, 2H) , 11, 2 (s, 2H) 12, 7 ( s, 1H) .

Príklad 18

4-(4-[N'~(2,4-Dihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-2H-ftala01-2464-02-Če zín-1 -ón

Výťažok: 50 %, teplota topenia 278 až 283 ’C.

²H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 6, 3 (m, IH) , 6,4 (m, IH) , 7,47, 9 (κι, 8H) , 8, 3 (m, IH) , 8, 9 (s, IH) , 10, 3 (s, IH) , 12, 8 (5, IH), 13,4 (s, IH) .

Príklad 19

6-{4-[N(4-Metánsulfonylbenzyliden)hydrazino]fenyl} -5-metyl-4,5-di hydro-2H-pyri dazín-3-ón

Výťažok: 54,3 %, teplota topenia 130 až 137 ’C.

H NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ =

CH), 2,66 (d d, IH, CH), 3,22

7,17 (d, 2H, CH), 7,71 (d, 2H, (s, IH, NH), 10,95 (s, IH, NH)

Príklad 20

1,08 (d, 3H, CH₃) , 2,21 (d, IH, (s, 3H, CH₃), 3,33 (m, IH, CH), CH), 7,97 (s, IH, CH), 10,79

3-{ [4- (4-Metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenylhydrazonometyljbenzonitril

Výťažok: 60 %, teplota topenia 220 až 224 ’C.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 1,08 (d, 3H, CH₃) , 2,22 (d, IH,

CH)	, 2,66	(dd,	IH,	CH) ,	3,35 (m,	IH, CH),	7,16 (d, 2H, CH),
7,	59 (t,	IH,	CH) ,	7,	69 (d, 2H,	CH) , 7,	74 (d, IH, CH) , 7,
92	(S,1H,	CH),	8, 01	(d,	IH, CH),	8,10 (s,	IH, CH), 10,78 (s,
IH,	NH) ,	10,	86 (s	, IH	, NH) .

Príklad 21

6-{4-[N'~ (2,4-Dihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl} -5-metyl-2H-pyri dazín-3-ón

01-2464-02-Ce

Produkt sa rekryštalizuje z dimetylformamidu.

Výťažok: 55 %, teplota topenia 303 až 310 °C.

^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ = 2,16 (s, 3H, CH₃) , 6,35 (m, 2H, CH) , 6, 79 (s, 1H, CH) , 6, 97 (d, 2H, CH) , 7, 34 (m, 3H, CH) , 8,10 (s, 1H, CH), 9,69 (s, 1H, OH), 10,33 (s, 1H, NH) , 10,63(s, 1H, OH), 12,90 (s, 1H, NH).

Príklad 22

6-{4-[N(4-Hydroxy-3-metoxy-2-nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl} -5-metyl-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok: 71,0 %, teplota topenia 264 až 268 °C.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ = 2,15 (s, 3H, CH₃) , 3,85 (s, 3H, OCH₃) , 6, 79 (s, 1H, CH) , 7, 01 (d, 2H, CH) , 7, 09 (d, 1H, CH) , 7, 33 (d, 2H, CH) , 7, 38 (d, 1H, CH) , 7,68 s, 1H, CH), 10, 62 (s, 1H, NH), 10,65 (s, 1H, OH), 12,91 (s, 1H, NH) .

Príklad 23

6-{4-{N'~[1-(2,4-Dihydroxyfenyl)etylidén]hydrazino]fenyl}-5-metyl-2H-pyridazín-3-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecnej metódy 2. Produkt sa zohrieva pri spätnom toku v propionitrile s kyselinou octovou ako katalyzátorom.

Výťažok: 32 %, teplota topenia 299 až 303 °C.

³Η NMR (400 MHz, DMSO-d_s) : δ = 2,16 (d, 3H, CH₃) , 2,35 (s, 3H, CH3), 6,28 (d, 1H, CH), 6,33 (dd, 1H, CH), 6,79 (d, 1H, CH), 7,07 (d, 2H, CH), 7,38 (d, 1H, CH), 7,39 (d, 2H, CH), 9,50 (S, 1H, NH) , 9, 69 (s, 1H, OH) , 12, 92 (s, 1H, OH) , 12, 97 (s,

H, NH) .

01-2464-02-Ce

Príklad 24

6-{4-[N'~(2,4-Dihydroxybenzylídén)hydrazino]fenyl}-2,5-dimetyl-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok: 82 %, teplota topenia 266 až 269 °C.

³H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2, 16 (d, 3H, CH₃) , 3,66 (s, 3H, CH₃), 6,32 (d, 1H, CH), 6,34 (d of d, 1H, CH), 6,84 (d, 1H, CH), 6,97 (d, 2H, CH), 7,32 (d, 1H, CH), 7,36 (d, 2H, CH),

8, 10 (s, 1H, CH) , 9, 69 (s, 1H) , 10, 36 (s, 1H) , 10, 61 ( s, 1H) .

Príklad 25

6-{4-[N'~ (2,4-Dihydroxybenzylidén)hydrazín]fenyl} -2-metyl-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok: 82,4 %, teplota topenia 304 až 306 °C.

³H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,72 (s, 3H, CH₃) , 6,36 (m, 2H, CH), 6,99 (m, . 3H, CH), 7,36 (d, 1H, CH), 7,76 (d, 2H, CH),

7, 96 (d, 1H, CH) , 8, 12 (s, 1H, CH) , 9, 72 (s, 1H) , 10, 44 (S,1H) , 10, 57 (s, 1H) .

Príklad 26

6-{4-{N'-[l-(2,4-Dihydroxyfenyl) etylídénJhydrazino} fenyl} -2-metyl-2H-pyridazín-3-ón

Roztok 6-(4-hydrazinofenyl)-2-metyl-2H-pyridazín-3-ónu (0,78g) a 2,4-dihydroxyacetofenónu (0,55 g) v acetonitrile (20,0 ml) sa zohrieva pri spätnom toku po dobu 5 hodín. Kryštály, ktoré vzniknú pri izbovej teplote sa odfiltrujú. Po chladení filtrátu cez noc produkt kryštalizuje. Produkt sa

01-2464-02-Ce odfiltruje, kryštály sa premyjú horúcim etanolom a suší sa za zníženého tlaku. Výťažok: 5,6 %, teplota topenia 263 až 268°C.

^TH NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 2,35 (s, 3H, CH₃) , 3,72 (s, 3H, CH³) , 6, 30 (s, IH, CH) , 6, 39 (d, IH, CH) , 6, 99 (d, IH, CH) , 7,09 (d, 2H, CH), 7,39 (d, IH, CH), 7,82 (d, 2H, CH), 7,99 (d, IH, CH), 9,58 (s, IH, NH) , 9,71 (s, IH, OH), 12,90 (s, IH, OH) .

Príklad 27

6- { 4-{N[1- (2, 4-Dihydroxyfenyl)propylidén JhydrazinojfenylJ -2-metyl-2H-pyridazín-3-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecné metódy

2.

Výťažok: 29 %, teplota topenia 225 až 233 °C.

³Η NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,15 (t, 3H, CH₃) , 2,87 (q, 2H, CH₂) , 3, 73 (s, 3H, CH₃) , 6, 33 (d, IH, CH) , 6, 37 (dd, IH, CH) ,6, 99 (d, IH, CH) 7, 13 (d, 2H, CH) , 7, 37 (d, IH, CH) , 7, 82 (d, IH, CH), 7,99 (d, IH, CH), 9,67 (s, IH) , 9,73 (s,

IH), 12,98(s, IH) .

Príklad 28

6-{4-[Ν'- (2,4-Dihydroxy-3-etylbenzylidén)hydrazino]fenyl}-2-me tyl -2H-pyri dazín-3-ón

Výťažok: 37 %, teplota topenia 262 až 266 °C.

^XH NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,08 (t, 3H, CH₃) , 2,61 (q, 2H, CH₂), 3,71 (s, 3H, CH₃), 6,43 (d, IH, CH), 6,96 (d, 2H, CH), 6,99 (d, IH, CH), 7,01 (d, IH, CH), 7,79 (d, 2H, CH), 7,96 (d, IH, CH), 8,05 (s, IH, CH), 9,67 (s, IH) , 10,49 (s, IH) , 11,30 (s, IH) .

01-2464-02-Če

Príklad 29

4- (2,4-Dihydroxyfenyl)-4-{[4-(1-metyl-6-oxo-l,6-dihydropyridazín-3-yl)fenyl]hydrazono}butánová kyselina

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecné metódy

2.

Výťažok: 15, 9 %, teplota topenia 138 až 141 °C.

^XH NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2,51 (t, 2H, CH₂) , 3,06 (t, 2H, CH₂), 3,72 (s, 3H, CH₃), 6,30 (s, IH, CH), 6,34 (d, IH, CH), 7,01 (d, IH, CH), 7,10 (d, 2H, CH), 7,32 (d, IH, CH), 7,83 (d, 2H, CH) , 7, 01 (d, IH, CH) , 9,72 (s, IH) , 9, 78 (s, IH) , 12, 31(s, IH), 12,74 (s, IH).

Príklad 30 (medziprodukt)

6- (4-Hydrazinofenyl)-5-metyl-2H-pyridazín-3-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z (4-aminofenyl)-5metyl-2H pyridazín-3-ónu, podobne ako 6-(4-hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón.

³H NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 2,13 (s, 3H, CH₃) , 4,11 (s, 2H, NHZ), 6,75 (s, IH, CH), 6,81 (d, 2H, CH), 6,95 (s, IH, NH) ,

7, 21 (d, 2H, CH) , 12, 82 (s, IH, NH) .

Príklad 31 (medziprodukt)

6- (4-Hydrazinofenyl)-2,5-dimetyl-2H-pyridazín-3-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 6-(4-aminofenyl)2,5-dimetyl-2H-pyridazín-3-ónu, podobne ako 6-(4-hydrazinofenyl) -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón.

³Η NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2,14 (d, 3H, CH₃) , 3,63 (s, 3H,

01-2464-02-Ce

CH₃) , 4, 12 (s, 2H, NH₂) , 6, 81 (d, 2H, CH) , 6, 82 (d, IH, CH) , 6, 98 (s, IH, NH) , Ί, 22 (d, 2H, CH).

Príklad 32 (medziprodukt)

6- (4-Hydrazinofenyl) -2-metyl-2H-pyridazín-3-ón

Zlúčenina pripravená v názve sa pripraví z 6—(4— aminofenyl)-2-metyl-2H-pyridazín-3-ónu, podobne ako 6—(4— hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón.

³Η NMR (400 MHz, DMSO-d₆) :	δ = 3,69	(s,	3H, CH₃) , 4,18 (s, 2H,
NH₂) , 6, 83 (d, 2H, CH) ,	6, 94 (d,	IH,	CH) , 7, 11 (s, IH,
NH) , 7, 65 (d, 2H, CH) ,	7, 93 (d,	IH,	CH) .

Príklad 33

6- (4-{N'~ [1- (2,4-Dihydroxyfenyl)etylidénjhydrazino}fenyl) -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecné metódy

2.

Výťažok 74 %, teplota topenia: 259 až 261 °C.

^ľH NMR (DMSO-d₆) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,21 (d, IH) , 2,35 (s, 3H) ,

2, 63-	-2,68 (m, IH)	, 3,30-	-3, 36	(m, IH),	6,28 (d,	IH),	6,34 (q,
1H) ,	7,03 (d, 2H)	, 7,37	(d,	IH), 7,71 1	(d, 2H),	9, 57	(s, IH),
9,70	(s, IH), 10,	78 (s,	IH),	12,91 (s	IH) .

Príklad 34

6- (4-{N'~ [Bis- (2 , 4-dihydroxyfenyl) metylén] hydrazino } fenyl) -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví póla obecnej metódy

2.

01-2464-02-Če

Výťažok 13 %, teplota topenia: 150 -> 175 °C.

NMR (DMSO-d₆) : δ = 1,06 (d, 3H) , 2,19 (d, 1H) , 2,61-2,67 (m,

1H) , 3,30-3,36 (m, 1H) , 6,16-6,19 (q, 1H) , 6,03 (d, 1H) , 6,376, 39 (q, 1H) , 6, 47 (d, 1H) , 6, 55 (d, 1H) , 6, 84 (d, 1H) ,

7, 02 (d, 2H) , 7, 66 (d, 2H) , 8, 93 (br, 1H) , 9,72 (br, 3H) ,

10, 76 (s, 1H) , 12,71 (s 1H) .

Príklad 35

6-(4-(N'-[1-(2,5-Dihydroxyfenyl)etylidén]hydrazino}fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridaζίη-3-όη

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecnej metódy

2.

Výťažok 73 %, teplota topenia: 279 až 284 °C.

^ςΗ NMR (DMSO-de) : δ = 1,08 (d, 3H) , 2,21 (d, 1H) , 2,34 (s, 3H) , 2, 63-2, 69 (m, 1H) , 3,32-3, 38 (m, 1H) , 6, 66-6, 73 (m, 2H) , 6,93 (s, 1H) , 7, 09 (d, 2H) , 7, 73 (d, 2H) , 8, 85 (s, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 10,80 (s, 1H) , 11,85 (s, 1H) .

Príklad 36

6-(4-[Ν'-(2,4-Dihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-etyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok 29 %, teplota topenia: 270 až 275 °C.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ = 0,87 (t, 3H) , 1,38-1,54 (m, 2H) , 2,36 (d, 1H), 2,56-2, 62 (q, 1H) , 3,12-3,38 (m, 1H) , 6,32 (m, 2H) ,

6, 93 (d, 2H) , 7, 33 (d, 1H) , 7, 67 (d, 2H) , 8, 08 (s, 1H) , 9, 68 (s,lH), 10,34 (s, 1H) , 10,55 (s 1H) , 10,71 (s, 1H) .

Príklad 37

N-[4-(l — {[4-(4-Metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)01-2464-02-Ce fenyl ]hydrazono}etyl)fenyl ] acetamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecnej metódy

2.

Výťažok 41 %, teplota topenia: 145 až 155 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 2,23 (d, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 2,61-2,68 (m, 1H) , 3,30-3, 36 (m, 1H) , 7,24 (d,

2H) , 7, 60 (d, 2H) , 7, 67 (d, 2H) , 7, 74 (d, 2H) , 9, 45 (s, 1H) , 10, 01 (s, 1H) , 10, 75 (s, 1H) .

Príklad 38

6- (4-{N'~ [1- (2,4 -Dihydroxy-3 -metyl fenyl) e tyl i dén ] hydr a zino}fenyl)-5-me tyl -4,5-di hydro-2H-pyri dazín-3-ón

Výťažok 47 %, teplota topenia: 294 až 248 °C. ° ¹H NMR (DMSO-de): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 2,20 (d, 1H) , 2, 63-2, 68 (m, 1H) , 3, 30-3, 36 (m, 1H) , 6,43 (d, 1H) , 6,91 (d, 2H) , 7,01 (d, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 8,05 (s, 1H) , 9,69 (s, 1H) , 10, 46 (s, 1H) , 10, 76 (s, 1H) , 11, 31 (s, 1H) .

Príklad 39

6-{ 4-[N(3-Acetyl -2, 4-dihydroxybenzylidén) hydrazino] f enyl )-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok 72 %, teplota topenia: 268 až 270 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H) , 2,61-2,66 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3, 30-3, 36 (m, 1H) , 6,53 (d, 1H), 6,98 (d, 2H) , 7,70 (m, 3H) , 8,15 (s, 1H) , 10,56 (s, 1H) , 10,76 (s, 1H) ,

11,89 (s, 1H) , 13,91 (s,1H) .

Príklad 40

01-2464-02-Če

6-{4-[N'- (3-Etyl -2, 4-dihydroxybenzylídén) hydrazino ] f enyl} -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok 36 %, teplota topenia: 238 až 240 °C.

²H NMR (DMSO-dg): δ = 1, 05-1, 09 (m, 3H, 3H) , 2,21 (d, 1H) ,

2, 60-2,64 (m, 3H) , 3, 30-3, 36 (m, 1H) , 6,42 (d, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 7,00 (d, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 8,04 (s, 1H) , 9,65 (s, 1H) , 10, 46 (s, 1H) , 10, 76 (s, 1H) , 11, 31 (s, 1H) .

Príklad 41

N-(3-Hydroxy-4-{[4- (4-metyl-6-oxo-l,4,5, 6-tetrahydropyridazín-3-yl) -fenyl ]hydrazonometyl }fenyl)acetamid

Výťažok 39 %, teplota topenia: 269 až 275 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 2,20 (d, 1H) , 2,61-2,67 (m, 1H) , 3,28-3,34 (m, 1H) , 6,97-7,01 (m, 3H) , 7,36 (d, 1H) , 7, 49 (d, 1H) , 7, 68 (d, 2H) , 8, 12 (s, 1H) , 9,96 (s,lH) , 10, 42 (s, 1H) , 10, 52 (s, 1H) , 10, 75 (s, 1H) .

Príklad 42

6-{4-[N(2,4-Dichlórbenzylidén)hydrazinoJ fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-όη

Výťažok 53 %, teplota topenia: 252 až 254 °C.

³Η NMR (DMSO-dg): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,21 (d, 1H) , 2, 63-2, 68 (m, 1H) , 3,28-3,37 (m, 1H) , 7,13 (d, 2H), 7,45 (q, 1H), 7,64 (d, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 8,04 (d, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 10,78 (s, 1H) , 11, 02 (s, 1H) .

Príklad 43

6-[4-[N'~(2, 4-Dihydroxy-3-propylbenzylidén)hydrazino]fenyl}-501-2464-02-Ce

-metyl -4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok 61 %, teplota topenia: 160 až 170 °C.

^xh :	NMR	(DM	(SO-de) : δ	=	0, 92	(t, 3H), 1,	07 (d, 3H)	, 1,48-1,	53 (m
2H)	, 2	<21	(d, IH),	2,	55-2,	58 (m, 2H),	2, 62-2,68	(m, IH),	3, 30-
3,	35	(m,	IH) , 6,	42	(d,	IH) , 6, 91	(d, 2H) ,	7,00 (d,	1H) ,
7,	70	(d,	2H) , 8,	04	(s,	IH) , 9, 25	( s, IH)	, 10, 45	(s,
IH)	r	10,	76 (S,1H)	f	11,29	(s, IH) .

Príklad 44

6- {4-[Ν'- (3-Butyl-2,4-dihydroxybenzylidén)hydrazinoJfenyl} -5-metyl-4,5-di hydro - 2 H-pyr i dazín-3-ón

Výťažok 74 %, teplota topenia: 218 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ = 0,91 (t, 3H) , 1,07 (d, 3H) , 1,29-1,38 (m 2H), 1,45-1,51 (m, 2H), 2,21 (d, IH) , 2,57-2, 68 (m, 2H, IH) , 3,29-3, 36 (m, IH) , 6,42 (d, IH) , 6,91 (d, 2H) , 6,99 (d, IH) ,

7, 71 (d, 2H) , 8,04 (s, IH, , 9,62 (s, IH) ,10, 46 (s, IH) , 10, 76 (s, IH) , 11,28 (s, IH) .

Príklad 45 (medziprodukt)

6-(3-Hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví za použitia metódy príkladu 1, vychádzajúc z 1,5 g 6-(3-aminofenyl)-5-metyl-4,5dihydro-2H-pyridazín-3-ónu (J. Med. Chem. 1974 17 (3)). Produkt sa izoluje (po pridaní roztoku hydroxidu sodného) extrakciou do tetrahydrofuránu. Kryštalizáciou z acetonitrilu sa získa 1,0 zlúčeniny uvedenej v názve.

NMR (DMSO-de, 400 MHz): 1,06 (d, 3H) , 2,22 (d, IH) , 2,66 (dd, IH) , 3,30 (m, IH) , 3,97 (s, 2H), 6,78 (s, IH) , 6,81 (m,

01-2464-02-Če

IH) , Q, 98 (m, IH) , Ί, 14 (t, IH) , Ί, 23 (t, IH) , 10, 86 (s, IH) .

Príklad 46

6- (3-{N-[Bis (2,4-dihydroxyfenyl)metylénJiiydrazinoJfenyl) -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-ón

Zmes 6-(3-hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2Hpyridazín-3-ónu (0,38 g), 2,2',4,4'-tetrahydroxybenzofenónu (0,51 g), kyseliny octovej (0,4 ml), a acetonitrilu (7,0 ml) sa zohrieva pri spätnom toku 20 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a produkt sa oddelí za použitia stĺpcovej chromatografie (silikagél, toluén, etylacetát, kyselina octová 8:3:3). Kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a dichlórmetánu sa získa 290 g produktu, teploty topenia 195 až 205 °C.

³H NMR (DMSO-de, 4 00 MHz) : 1,08 (d, 3H) , 2,23 (d, IH) , 2,68 (dd, IH) , 3, 31 (m, IH) , 6, 17 (dd, IH) , 6, 30 (d, IH) , 6, 36 (dd, IH) , 6,46 (d IH) , 6,57 (d, IH) , 6,83 (d, IH) , 7,01 (m, IH), 7, 19 (m, IH) , 7, 28 (t, IH) , 7, 45 (t, IH) , 10, 92 (s, IH) , 8-14 (široké singlety, 5H).

Príklad 47

6-{4-[M- (2,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylidén)hydrazinoJfenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

6- (4-Hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón (1,10 g), 2,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd (0,92 g) a kyselina octová (20 ml) sa spojí a vzniklá zmes sa zohrieva pri spätnom toku po dobu 20 minút. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a produkt sa filtruje a získa sa 1,95 g solvatovaných kryštálov

01-2464-02-Ce s 1 mol kyseliny octovej, teploty topenia okolo 290 °C za rozkladu.

^TH NMR (DMSO-ds, 4 00 MHz) : 1,08 (d, 3H) , 1,91 (s, 3H) , 2,22 (d, IH) , 2, 66 (dd, IH) , 3, 36 (m, IH) , 6, 58 (s, IH) , 7, 03 (d,2H), 7,70 (d, 2H) , 8,11 (s, IH) , 8,34 (s, IH) , 10,69 (s, IH) , 10,76 (s, IH) , 13,04 (s, IH) , 13,58 (s, IH) , 13,95 (s,

IH) .

Príklad 48

6- [4-{N- [4- (Dimetylamino)benzylidén]hydrazino)fenyl)-5-metyl-4,5 di hydro-2H-pyri dazín-3-ón

6-(4-Hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón (1,1 g), 4-(dimetylamino)benzaldehyd (0,83 g), kyselina octová (0,60 ml) a acetonitril (15 ml) sa spojí a výsledná zmes sa zohreje k varu, ochladí sa na izbovú teplotu a produkt sa filtruje a premyje sa acetonitrilom a získa sa 1,50 g produktu, teploty topenia 225 až 232 °C.

NMR (DMSO-ds, 400 MHz) : 1/07 (d, 3H) , 2,21 (d, IH) , 2,64 (dd, IH) , 2, 94 (s, 6H) , 3, 34 (m, IH) , 6, 73 (d, 2H) , 7, (d, 2H) , 7,49 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,81 (s, IH) , 10,24 (s, IH), 10, 73 (s, IH) .

Príklad 49

6- (4-{N- [1- (2,4-Dihydroxy-3-metylfenyl) etylidénjhydrazino)fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podía obecnej metódy .

Výťažok 41 %, teplota topenia 268 až 271 °C.

²H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 1,07 (d, 3H) , 2,20 (d, IH) , 2,65 (dd, IH) , 3,35 (m, IH) , 6,90 (d, IH) , 7,05 (d, 2H) , 7,24 (d,

01-2464-02-Če

1H) , 7, 73 (d, 2H) , 9, 55 (s, 1H) , 9, 57 (s, 1H) , 10, 77 (s, 1H) , 13,25 (s, 1H) .

Príklad 50

6- (4-{N- (2,4-Dimetoxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-iaetyl-4,5-dihydro-2H-pyrj.dazín-3-ón

Výťažok 90 %, teplota topenia 215 až 218 °C. ³H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) : 1,07 (d, 3H) , 2,17 (dd, 1H) , 3, 31 (m, 1H) , 3, 80 (s, 3H) , 3, 58-6, 61 (m, 2H) , 7,03 (d, 2H) , 7, 65 (d, 2H) 8, 16 (s, 1H), 10,43 (s, 1H) , 10,73 (s, 1H) .

(d, 1H) , 2,63 84 (s, 3H) , 6, , 7,78 (d, 1H) ,

Príklad 51

6-{4-[N- (2-Hydroxy-4-metoxybenzylidén)hydrazino]fenyl} -5-metyl-4,5-dihydro -2H-pyri dazín-3-ón

Výťažok 93 %, teplota topenia 214 až 216 °C.

¹H NMR (DMS0-d₆, 400 MHz) : 1,07 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H) , 2,64 (dd, 1H) , 3,34 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 6,46-6,51 (m, 2H) , 6,96 (d, 2H) , 7, 47 (d, 1H) , 7, 68 (d, 2H) , 8, 12 (s, 1H) , 10, 48 (s, 1H), 10,66 (s, 1H) , 10,75 (s, 1H) .

Príklad 52

6- {4- [N'- (4-Nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl} -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok: 80 %, teplota topenia 216 až 217 °C.

*H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1,08 (d, 3H) , 2,21 (d, 1H) ,

2, 63-2, 66 (m, 1H) , 3,29-3,31 (m, 1H) , 7,19 (d, 2H) , 7,72 (d,

01-2464-02-Ce

2H) , 7, 72 (d, 2H) , 7, 92 (s, 1H) , 7, 99 (s, 1H) , 8, 24 (d, 2H) ,10, 80 (s, 1H) , 10, 10 (s, 1H) .

Príklad 53

6-f 4-[N'- (2-Metoxybenzylidén) hydrazino] f enyl }-5-metyl-4,5-di hydro -2H-pyri dazín-3-ón

Výťažok: 78 %, teplota topenia 180 až 183 °C.

^ςΗ NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H) ,

2, 62-2, 67 (m, 1H) , 3,32-3,34 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 6,97-7,00 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,29-7,32 (m, 1H) , 7,66 (d, 2H) , 7,87 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 10,75 (s, 1H) .

Príklad 54

6-{4-[N' -(2-Hydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-di hydro-2H-pyri da ζίη-3-όη

Výťažok: 90 %, teplota topenia 265 až 268 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H) ,

2, 62-2, 68 (m, 1H) , 3,32-3,36 (m, 1H) , 6, 86-6, 90 (m, 1H) , 7,01 (d, 2H), 7,16-7,20 (m, 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7,69 (d, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 10, 37 (s, 1H) , 10, 64 (s, 1H) , 10, 76 (s, 1H) .

Príklad 55

6-{4-[Ν'- (4-Metoxybenzylidén) hydrazino] f enyl} -5-metyl-4,5dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok: 82 %, teplota topenia 172 až 174 °C.

^ςΗ NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 1,08 (d, 3H) , 2,19 (d, 1H) ,

2,61-2,67 (m, 1H) , 3,29-3,31 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 6,98 (d,

01-2464-02-Ce

2H) , Ί, 07 (d, 2Η) , 7, 61 (d, 2Η) , 7, 66 (s, 2Η) , 7, 87 (s, 1Η) , 10,43 (s, 1H) , 10,75 (s, 1H) .

Príklad 56

2,6-Dihydroxy-3- { [4 - (4-metyl -6-oxo-l ,4,5 , 6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenylJ hydrazonometyl[benzoová kyselina

Výťažok: 51 %, teplota topenia 215 až 218 °C.

NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,06 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H) ,

2,61-2,67 (m, 1H) , 3,30-3,36 (π, 1H) , 6,24 (d, 1H) , 6,99 (d, 2H) , 7, 63 (d, 2H) , 7, 65 (d, 1H) , 8, 16 (s, 1H) , 10, 00 (s, 1H), 10, 71 (s, 1H) , 10, 90 (s, 1H).

Príklad 57

6-{4-[N'~(2-Hydroxy-3-metoxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl -4 , 5-di hydro-2H -pyr i dazín-3-ón

Výťažok: 93 %, teplota topenia 210 až 213 °C.

	NMR (400	MHz,DMSO-	-d₆) :	δ =	1,08	(d, 3H),	2,20 (d,	1H) ,
2,	62-2, 67	(m, 1H)	r 3,	35-3,	39	(m, 1H) ,	3, 81 (s,	1H)	6,
82	(t, 1H),	6,93 (d,	1H)	, 7,02	(d,	2H), 7,22	(d, 1H),	7, 69	(d
2H)	, 8, 21	(s, 1H) ,	9,	88 (s,	1H)	, 10, 64	(s, 1H) ,	10,	77

(s, 1H) .

Príklad 58

6- {4-[N'- (2-Nitrobenzylidén) hydrazino J f enyl) -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok: 77 %, teplota topenia 250 až 253 ’C.

^TH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H) ,

2, 63-2, 70 (m, 1H) , 3,29-3, 36 (m, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 7,50-7,54

01-2464-02-Ce (m, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,71-7,75 (m, 1H) , 7,99 (d, 1H) , 8,17 (S, 1H) , 8, 30 (s, 1H) , 10, 79 (s, 1H) , 11, 11 (s, 1H) .

Príklad 59

6-{4-[N(2, 6-Dinitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok: 20 %, teplota topenia 216 až 218 °C.

^ΧΗ NMR (400 MHz,DMSO-de) : δ = 1,06 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H) ,

2, 63-2,70 (m, 1H) , 3,29-3,36 (m, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 7,68-7,74 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 8,22 (d, 2H), 10,81 (s, 1H), 11,29 (s, 1H) .

Príklad 60

4-{[4-(4-Metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenyl]hydrazonometyl/benzonitril

Výťažok: 85 %, teplota topenia 246 až 248 °C.

³H NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,21 (d, 1H) ,

2, 63-2, 67 (m, 1H) , 3, 30-3,35 (m, 1H) , 7,16 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 7, 82 (d, 2H) , 7, 84 (d, 2H) , 7, 93 (d, 2H) , 10, 79 (s, 1 H) , 10, 97 (s, 1 H) .

Príklad 61

6-{ 4-[Ν'- (4-Hydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl }-5-metyl-4,5-di hydro-2H-pyri da z í η-3-όη

Výťažok: 86 %, teplota topenia 258 až 261 °C.

³Η NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,19 (d, 1H) ,

2,61-2,67 (m, 1H) , 3, 30-3, 35 (m, 1H) , 6,79 (d, 2H) , 7,04 (d,

2H) , 7,48 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,82 (s, 1H) , 9,66 ( s, 1H) ,

01-2464-02-Če

10,33 (s, IH), 10,73 (s, IH).

Príklad 62

6-{4-[Ν'-(3-Hydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok: 80 %, teplota topenia 267 až 270 °C.

^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,20 (d, IH) ,

2,61-2,	67	(m,	IH) ,	3,33-3,36	(m,	IH),	6,71-6,73 (dd, IH) ,
7,04-7,	12	(m,	4H) ,	7,18-7,21	(m,	IH),	7,68 (d, 2H) , 7,82 (s,
IH), 9,	46	(s,	IH) ,	10,54 (s,	IH),	r 10,	76 (s, IH) .

Príklad 63

6-{4-[N'~ (4-Hydroxy-3-nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl - 4 , 5 - dl hydro-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok: 21 %, teplota topenia 230 až 233 °C.

³H NMR (400 MHz,DMSO-de) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,19 (d, IH) ,

2, 62-2, 69 (m, IH) , 3, 31-3, 36 (m, IH) , 7, 09 (d, 2H) , 7, 16 (d, IH), 7,67 (d, 2H) , 7,88 (s, IH) , 7,89-7,91 (dd, IH) ,

8,11 (d, IH) , 10, 64 (s, IH) , 10, 76 (s, IH) , 11, 00 (s,

IH) .

Príklad 64

4-(2,4-Dihydroxyfenyl)-4-{[4- (4-metyl-6-oxo-l,4,5, 6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenyl]hydrazono}butánová kyselina

Výťažok: 26 %, teplota topenia 299 až 302 °C.

NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,19 (d, IH) ,

2,49-2,51 (t, 2H), 2, 64-2, 67 (m, IH) , 3,03-3, 05 (t, 2H) , 3,2801-2464-02-Ce

3,31 (m, 1H),	6,29	(d,	1H)	, 6,33-	•6,35 (dd, 1H),	7,04 (d, 2H),
7,32 (d, 1H),	7, 72	(d,	2H)	z 9,71	(s, 1H), 9,79	(s, 1H), 10,78
(S,1H), 12,00	(s,	1H) ,	12,	77 (s,	1 H) .
Príklad 65

6-{4 - (N'-[2,4-Dinitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok: 50 %, teplota topenia 278 až 280 °C.

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,21 (d, 1H) ,

2, 64-2,70 (m, 1H) , 3,37-3, 40 (m, 1H) , 7,22 (d, 2H) , 7,75 (d,

2H) , 8, 37 (s, 1H) , 8, 43 (d, 1H) , 8, 44 (d, 1H) , 8, 74 (d, 1H) , 10, 84 (s, 1H) , 11, 62 (s, 1H) .

Príklad 66

5- (2, 4 -Dihydroxyfenyl)-5-{[4- (4-metyl-6-oxo-l ,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl] hydrazono ípentánová kyselina

Výťažok: 39 %, teplota topenia 235 až 240 °C.

^XH NMR (400 MHz,DMSO-ds) : δ = 1,04-1, 08 (m, 5H) , 1,72-1,74 (m, 2H), 2,22 (d, 1H) , 2,64-2, 67 (m, 1H) , 2, 80-2, 82 (m, 2H) , 3,303, 36 (m, 1H) , 6, 29 (d, 1H) , 6, 32-6, 35 (dd, 1H) , 7, 04 (d, 2H) ,7, 41 (d, 1H) , 7, 72 (d, 2H) , 9, 77 (s, 1H) , 9, 71 (s, 1H) , 10, 78 (s, 1H) , 12,00 (s, 1H) ,· 12,88 (s, 1H) .

Príklad 67

6- (4- {N'-[1- (4 -Hydroxy-3-metoxy-2-ni trofenyl) etylidén] hydrazino } f enyl) -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón

Výťažok: 46 %, teplota topenia 251 až 254 °C.

*Η NMR (400 MHz, DMSO-ds) : δ = 1,06 (d, 3H) , 2,19 (d, 1H) , 2,21

01-2464-02-Če (s, 3H) , 2,61-2,65 (m, 1H) , 3, 30-3,36 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 7,06 (d, 2H), 7,08 (d, 2H) , 7,28 (d, 2H) , 7,63 (d, 1H) , 9,49 (s, 1H) , 10, 55 (s, 1H) , 10, 75 (s, 1H) .

01-2464-02-Ce

PATENTOVÉ

Claims

Ri až R₄ znamená vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylakyl, karboxyalkyl, hydroxyalkyl alebo halogénalkyl alebo R₂ a R₃tvoria kruh o 5 až 7 atómoch uhlíka,

Rs až R_g znamená vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylakyl, acyl, hydroxy, alkoxy, alkoxykarbonyl, amino, acylamino, alkylamino, aryloxy, halogén, kyano, nitro, karboxy, alkylsulfonyl, sulfonamido alebo trifluórmetyl, kde každý arylový zvyšok, uvedený zhora, samotný alebo ako súčasť ďalšej skupiny môže byť substituovaný, a ich farmaceutický prijatelné soli a estery, s podmienkou, že a) keď Ri, R₂, R₃, R5, Rô, R₈ a Rg sú vodík a R₄ je metyl, R₇ nie je vodík, metoxy, kyano alebo metyl a b) keď Ri,R₂, R₃, R₅, R₆, R₇ a R₈ sú vodík a R₄ je metyl, Rg nie je hydroxy alebo chlór a c) keď Ri, R₂, R₃, Rs, Rô, Rs a R9 sú vodík a R₄ je metyl, R₈ nie je trif luórmetyl.

01-2464-02-Ce
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R5 až R₉ sú nezávisle vodík, C1-6 alkyl, Ci-₆ alkenyl, C₆-io aryl, C7-12 arylakyl, Ci_₆ acyl, hydroxy, Ci_₆ alkoxy, Ci-_S alkoxykarbonyl, amino, Ci_₆ acylamino, Ci_6 alkylamino, Ce-ιο aryloxy, halogén, kyano, nitro, karboxy, C1-6 alkylsulfonyl, sulfonamido alebo trifluórmetyl.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R5 až Rg sú nezávisle vodík, hydroxy, Ci-₆ alkyl, Ci-e alkoxy, karboxy, Ci_₆alkoxykarbonyl alebo nitro.
4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R5 je hydroxy, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, karboxy, Ci_₆ alkoxykarbonyl alebo nitro.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R5 je hydroxy alebo nitro.
6. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde Ri až R₄ sú nezávisle vodík, Ci_₆ alkyl, Ci_₆ alkenyl, C₆-io aryl, C7-12 arylalkyl, C1-6 karboxyalkyl, C1-6 hydroxyalkyl alebo Ci_e halogénalkyl alebo R₂ a R3 tvoria fenylový kruh.
7. Zlúčenina podlá nároku 1 až 6, kde Ri až R₃ sú nezávisle vodík alebo Ci_₆ alkyl.
8. Zlúčeniny obecného vzorca I, kde R_x, R₂, R₃, R5, R6, Rs a R₉sú vodík, R₄ je metyl a R7 je vodík, metoxy, kyano alebo metyl alebo kde Ri, R₂, R₃, R₅, Re, R7 a R_g sú vodík, R₄ je metyl a Rg je hydroxy alebo chlór alebo kde R_x, R₂, R₃, Rs, R6, R7 a Rg sú vodík, R₄ je metyl a R₈ je trifluórmetyl a ich

01-2464-02-Ce farmaceutický prijateľné soli a estery, pre použitie ako liečivo.
9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 ako aktívnu zložku spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom.
10. Spôsob liečenia ischemického zlyhania srdca, vyznačujúci sa tým, že sa podá pacientovi, v prípade potreby takej liečby, terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podía nároku 1.