DE60117131T2

DE60117131T2 - Pyridazinyl phenyl hydrazone nützlich gegen kongestives herzversagen

Info

Publication number: DE60117131T2
Application number: DE60117131T
Authority: DE
Inventors: Jarmo Pystynen; Aino Pippuri; Anne Luiro; Pentti Nore; Reijo Bäckström; Kari LÖNNEBERG; Heimo Haikala; Jouko Levijoki; Petri Kaheinen; Juha Kaivola
Original assignee: Orion Oyj
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-03-12
Publication date: 2006-10-26
Anticipated expiration: 2021-03-13
Also published as: HUP0300177A3; SI1265871T1; BG65859B1; EA200200973A1; IL151492A; EP1265871A1; CZ20022997A3; US20030158200A1; UA74571C2; WO2001068611A1; PL357107A1; DK1265871T3; SK12882002A3; DE60117131D1; CN1191241C; US6699868B2; EP1265871B1; NO324172B1; AU4657701A; KR20030001379A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyridazinylphenylhydrazonverbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen die Calciumsensitivität kontraktiler Proteine des Herzmuskels und eignen sich daher zur Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz.
Kongestive Herzinsuffizienz ist durch eine abfallende Herzleistung und einen ansteigenden rechts- und linksventrikulären Fülldruck gekennzeichnet. Derartige hämodynamische Zustände können Symptome von Dyspnoe, Fatigue und Ödemen hervorrufen.
Die Kontraktion des Herzmuskels wird durch die Bindung von Calcium an kontraktile Proteine ausgelöst. Mehrere Phosphodiesterase-Isoenzym III (PDE III)-Inhibitoren durchlaufen derzeit klinische Versuche zur Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz. Diese Verbindungen erhöhen die Kontraktilität des Herzmuskels und rufen eine Vasodilatation hervor. Es ist jedoch bekannt, dass die Langzeitanwendung solcher Verbindungen zu einer Calciumüberladung im Herzmuskel führt und Arrhythmien auslösen kann. Daher ist es erwünscht, Medikamente zu entwickeln, die über einen Mechanismus wirken, der die Kontraktilität des Herzens erhöht, ohne dabei eine Calciumüberladung zu verursachen. Die Erhöhung der Calciumsensitivität kontraktiler Proteine würde einen solchen Mechanismus darstellen.
Pyridazinylphenylhydrazonverbindungen wurden bereits in der Europäischen Patentanmeldung EP 383449 beschrieben. Die Verbindungen zeigen eine calciumabhängige Bindung an kontraktile Proteine des Herzmuskels, sowie PDE III-inhibierende Aktivität. In den speziellen Beispielen ist ein 1-Acetyl-1-phenylmethylidenderivat offenbart (Bsp. 16). Obwohl das 1-Acetyl-1-phenylmethylidenderivat einen gewissen Einfluss auf die Kontraktilität des Herzens hat, erhöht es nicht die Calciumsensitivität kontraktiler Proteine.
Einige Pyridazinylphenylhydrazonverbindungen werden in den Europäischen Patentanmeldungen EP 223937 und EP 280224 als Zwischenprodukte genannt. Die Verbindungen werden jedoch nicht genau charakterisiert. Mertens, A. et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2870-2875 offenbaren Phenyl-, 4-Methoxyphenyl- und 2-Hydroxyphenylderivate von Pyridazinylphenylhydrazonverbindungen als Zwischenprodukte.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel (I) wirksam die Calciumsensitivität kontraktiler Proteine im Herzmuskel erhöhen:
worin R₁ bis R₄ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl oder Halogenalkyl sind, oder R₂ und R₃ einen Ring aus 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden;
R₅ bis R₉ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Acylamino, Alkylamino, Aryloxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkylsulfonyl, Sulfonamido oder Trifluormethyl sind, wobei wenigstens eines von R₅ bis R₉ kein Wasserstoff ist;
wobei jeder wie oben definierte Arylrest als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe substituiert sein kann;
und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon zur Verwendung als Medikament.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) bereit:
worin R₁ bis R₃ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl oder Halogenalkyl sind, oder R₂ und R₃ einen Ring aus 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden;
R₄ Wasserstoff, Aryl, Carboxy-C_2-18-alkyl, Hydroxyalkyl oder Halogenalkyl ist, oder, wenn R₂ und R₃ einen Ring aus 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, R₄ auch Alkyl, Alkenyl, Arylalkyl oder Carboxymethyl sein kann;
R₅ bis R₉ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Acylamino, Alkylamino, Aryloxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkylsulfonyl, Sulfonamido oder Trifluormethyl sind, wobei wenigstens eines von R₅ bis R₉ kein Wasserstoff ist;
wobei jeder wie oben definierte Arylrest als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe substituiert sein kann;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein pharmazeutisch verträglicher Ester davon.
Zu einer Klasse bevorzugter Verbindungen und pharmazeutisch verträglicher Salze und Ester gehören die wie oben definierten Verbindungen der Formel (I), worin R₅ bis R₉ unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkenyl, C_6-10-Aryl, C_7-12-Arylalkyl, C_1-6-Acyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Amino, C_1-6-Acylamino, C_1-6-Alklamino, C_6-10-Aryloxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, C_1-6-Alkylsulfonyl, Sulfonamido oder Trifluormethyl sind. Zu einer Unterklasse dieser Klasse von Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon gehören Verbindungen der Formel (I), worin R₅ bis R₉ unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl oder Nitro sind. Zu einer Unterklasse dieser Klasse von Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon gehören Verbindungen der Formel (I), worin R₅ Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl oder Nitro und ganz besonders bevorzugt Hydroxy oder Nitro ist.
In einer weiteren Klasse bevorzugter Verbindungen und pharmazeutisch verträglicher Salze sind R₁ bis R₃ unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkenyl, C_6-10-Aryl, C_1-6-Arylalkyl, C_1-6-Carboxyalkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl oder C_1-6-Halogenalkyl, oder R₂ und R₃ bilden einen Phenylring. Zu einer Unterklasse dieser Klasse von Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon gehören Verbindungen der Formel (I), worin R₁ bis R₃ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind.
In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen ist R₄ Wasserstoff, C_6-10-Aryl, Carboxy-C_2-6-alkyl, C_1-6-Hydroxalkyl oder C_1-6-Halogenalkyl.
Jeder Arylest in jeder dieser bevorzugten Verbindungsklassen kann als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe 1- bis 3fach, vorzugsweise 1- oder 2fach mit Fluor, Chlor Brom, Iod, Hydroxy, Nitro, Carboxy, Trifluormethyl, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-6-Acyl, C_1-6-Carboxyalkyl, Phenyl, Naphthyl, Halophenyl, Halonaphthyl, Benzyl, Phenethyl, Halobenzyl, Halophenethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, C_4-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl-C_4-7-cycloalkyl, Mono-C_1-4-alkylamino, Di-C_1-4-alkylamino, C_1-6-Alkanoylamino, Phenylcarbonylamino, Naphthylcarbonylamino, Cyano, Thiol oder C_1-6-Alkylthio substituiert sein.
Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere Asymmetriezentren besitzen und daher als Enantiomere oder Diastereomere vorliegen. Die Erfindung umfasst sowohl Mischungen als auch getrennte einzelne Isomere.
Besonders bevorzugte Einzelverbindungen der Erfindung umfassen:
(R)-6-{4-[N'-(4-Hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on;
6-{4-[N'-(4-Hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on;
6-(4-{N'-[1-(2,5-Dihydroxyphenyl)ethyliden]hydrazino}phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on;
6-(4-{N-[1-(2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl)ethyliden]hydrazino}phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-2HH-pyridazin-3-on;
6-(4-{N'-[Bis-(2,4-dihydroxyphenyl)methylen]hydrazino}phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on;
6-(4-{N'-[1-(2,4-Dihydroxyphenyl)ethyliden]hydrazino}phenyl)-5-methyl-4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-on;
2,6-Dihydroxy-3-{[4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)phenyl]-hydrazonomethyl}benzoesäureethylester; und
6-{4-[N'-(3-Ethyl-2,4-dihydroxybenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich mit der allgemein bekannten Kondensationsreaktion zwischen einer Carbonylverbindung und einem Hydrazin herstellen, wie in Schema 1 gezeigt: SCHEMA 1. Die Hydrazone
bedeutet und R₁ bis R₉ wie oben definiert sind.
Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung von Hydrazinen (III) ist die Diazotierung eines Anilins und Reduktion als Eintopfsynthese. Schema 2 zeigt diese Reaktion: SCHEMA 2. Die Hydrazine
worin Ar wie oben definiert ist.
Verbindungen der Formeln (II) und (IV) sind kommerziell erhältlich oder können mit in der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden.
Allgemeines Verfahren 1: Falls R₄ Wasserstoff ist, wird die Reaktion nach Schema 1 in der Regel so durchgeführt, dass man eine Mischung aus den Verbindungen (II) und (III) in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Ethanol, 2-Propanol, Acetonitril oder Essigsäure, 1 bis 24 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Produkt (I) wird abfiltriert.
Allgemeines Verfahren 2: Falls R₄ nicht Wasserstoff ist, wird die Reaktion nach Schema 1 in der Regel so durchgeführt, dass man eine unverdünnte Mischung der Verbindungen (II) und (III) unter Inertatmosphäre bei 140–170 °C erhitzt. Die Mischung wird anschließend mit Ethylacetat verrieben und das Produkt (I) wird abfiltriert.
Salze und Ester der Verbindungen können, falls möglich, mit bekannten Verfahren hergestellt werden. Physiologisch verträgliche Salze eignen sich als Wirkstoffe in Medikamenten, bevorzugt sind jedoch Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen. Physiologisch verträgliche Ester eignen sich ebenfalls als Wirkstoffe in Medikamenten. Beispiele hierfür sind Ester mit alphatischen oder aromatischen Alkoholen.
Der Ausdruck „Alkyl", wie er hier verwendet wird, umfasst als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe sowohl geradkettige als auch verzweigte und cyclische Kettenreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und ganz besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck „Nieder-Alkyl", wie er hier verwendet wird, umfasst als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe geradkettige, verzweigte und cyclische Kettenreste mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 und ganz besonders bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für die Alkyl- bzw. Nieder-Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Octyl, Decyl und Dodecyl, einschließlich der verschiedenen verzweigtkettigen Isomere davon.
Der Ausdruck „Acyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe eine Alkylcarbonyl- oder Alkenylcarbonylgruppe, wobei die Alkyl- und Alkenylgruppen wie oben definiert sind.
Der Ausdruck „Aryl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe eine monocyclische oder bicyclische Gruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ring. Spezielle Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, Naphthyl und dergleichen. „Aroyl" bezeichnet entsprechend eine Arylcarbonylgruppe.
Der Ausdruck „Alkoxy", wie er hier verwendet wird, umfasst als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe eine wie oben definierte Alkylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. „Aryloxy" bezeichnet entsprechend eine an ein Sauerstoffatom gebundene Arylgruppe.
Der Ausdruck „substituiert" wie er hier in Verwindung mit verschiedenen Resten verwendet wird, bezeichnet Halogensubstituenten, wie Fluor, Chlor, Brom, Iod, oder Trifluormethyl-, Amino-, Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Alkylaryl-, Halogenaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hydroxy-, Alkylamino-, Alkanoylamino-, Arylcarbonylamino-, Nitro-, Cyano-, Thiol- oder Alkylthiosubsituenten.
Die „substituierten" Gruppen können 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2 der oben angegebenen Substituenten enthalten.
Erfindungsgemäße Verbindungen können einem Patienten in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, die sich abhängig von Alter, Gewicht, Zustand des Patienten, Verabreichungsweg und verwendetem Phospholamban-Inhibitor in der Regel in einem Bereich von etwa 0,1 bis 500 mg pro Tag bewegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung der aus dem Stand der Technik bekannten Prinzipien in Dosierungseinheiten formuliert werden. Sie können einem Patienten als solche oder in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen verabreicht werden. Die Auswahl geeigneter Zusatzstoffe für die Zusammensetzung ist für den Fachmann Routine. Es versteht sich von selbst, dass auch geeignete Träger, Lösemittel, gelbildende Zusatzstoffe, dispersionsbildende Zusatzstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, Süßstoffe, Netzmittel und andere Zusatzstoffe, die normalerweise in diesem Technologiebereich zum Einsatz kommen, verwendet werden können. Die Zusammensetzungen, welche die Wirkstoffverbindung enthalten, können enteral oder parenteral verabreicht werden, wobei der orale Weg bevorzugt wird. Der Anteil der Wirkstoffverbindung in der Zusammensetzung liegt zwischen etwa 0,5 und 100 Gew.-%, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und etwa 20 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
Die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindung wird mit den folgenden Versuchen gezeigt.
Versuch 1. Calciumsensitivierende Wirkung bei gehäuteten Herzfasern
Verfahren
Das Herz eines Meerschweinchens wurde entnommen und mit eiskalter Saponin (125 mg/l)-Skinning-Lösung bestehend aus (mM): K⁺-Acetat 74,7, EGTA-Na₂ 10, MgSo₄ 5,4, ATP-Na₂ 4, MOPS 20, pH 7,0 (eingestellt mit 1 M KOH) perfundiert. Der linksventrikuläre Papillarmuskel wurde präpariert und 60 s mit 10 Watt beschallt. Der Abstand zwischen der Ultraschallsonde und dem Papillarmuskel betrug 10 mm. Die Fasern (< 200 μm Durchmesser) wurden aus der Oberfläche der beschallten Papillarmuskeln in der gleichen Lösung präpariert.
Die Faser wurde zwischen Platindrähten verklebt, wobei einer mit einem isometrischen Kraftwandler (Typ AE-801, SensoNor, Horten, Norwegen) und der andere mit einem Micromanipulator verbunden war. Die Faser wurde in einer aus (mM) EGTA-Na₂ 10, MgSO₄ 5,4, ATP-Na₂ 4, MOPS 20 bestehenden Lösung relaxiert. Durch Zugabe von KOH und K⁺-Acetat wurde der pH der Lösung auf 7,0 und die Ionenstärke auf 0,16 M eingestellt. Da die aufgebaute Spannung für die benötigte Versuchsdauer gut beibehalten wurde, wurde keine Kreatinkinase und kein Kreatinphosphat als ATP-bildendes System zugegeben. Die Berechnungen für Ionenstärke und freies Calcium (pCa 7,0–6,2) wurden mit einem geeigneten Programm durchgeführt. Die Fasern wurden in Relaxationslösung gedehnt, bis die Ruhespannung gerade erkennbar war. Sobald die calciuminduzierte (pCa 6,0 oder 6,2) Spannung einen stationären Zustand erreicht hatte, wurde die Testverbindung (Endkonzentrationen 0,1, 0,3, 1, 3 und 10 μM) kumulativ in 6-min-Intervallen in die Lösung gegeben. Alle Versuche wurden mit frischen Fasern bei normaler Raumtemperatur durchgeführt.
Ergebnisse
Die calciumsensitivierende Wirkung der Verbindungen ist in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1. Maximale calciumsensitivierende Wirkung bei gehäuteten Fasern (Änderung der Kraft, % Änderung im Vergleich zur Kontrolle). Die Vergleichsverbindung ist das Beispiel 16 der EP 383449 .
Versuch 2 Wirkung auf die Ableitungen des linksventrikulären Drucks im isolierten Herzen
Nach Tötung wurde das Herz eines Meerschweinchens schnell entnommen und in einem oxygenierten Perfusionspuffer gespült. Eine Kanüle wurde in die Aorta eingeführt und mit einer Binde gesichert. Retrograde Perfusion begann, sobald das Herz in eine thermostatisch geregelte Feuchtigkeitskammer des Langendorff-Apparats (Hugo Sachs Elektronik, KG) platziert worden war. Als Perfusionspuffer wurde eine modifizierte Tyrode-Lösung (37 °C) eingesetzt, die in einem thermostatisch kontrollierten Kugeloxygenator mit Carbogen (95 % O₂ und 5 % CO₂) äquilibriert worden war. Die Zusammensetzung der Tyrode-Lösung war (in mM): NaCl 135; MgCl₂ × 6H₂O 1; KCl 5; CaCl₂ × 2H₂O 2; NaHCO₃ 15; Na₂HPO₄ × 2 H₂O 1; Glucose 10; pH 7,3–7,4. Der Perfusionspuffer wurde über eine Pumpe oben in den Oxygenator eingebracht und automatisch über dessen Regler gesteuert. Anschließend wurde der Puffer durch eine rotierende Scheibe in die Kugeln der Oxygenatorkammer geführt. Er wurde dispensiert, indem ein dünner Fluidfilm auf einer großen Oxygenatorinnenfläche in O₂/CO₂-Atmosphäre erzeugt wurde, was zur Sättigung des Perfusats mit Sauerstoff führte (Partialdruck 660 mm Hg bei 37 °C).
Die Versuche wurden unter konstanten Druckbedingungen (50 mm Hg) durchgeführt. Nach einer kurzen Vorstabilisierung (10 min) wurde ein Latexballon (Größe 4) vorsichtig durch die linke pulmonale Vene und den linken Vorhof in den linken Ventrikel eingeführt. Der Latexballon wurde mit einer an einen Druckwandler gekoppelten Edelstahlkanüle verbunden. Der Latexballon, die Kanüle und die Kammer des Druckwandlers wurden vorsichtig mit einer Mischung aus Ethylenglykol und Wasser (1:1) gefüllt, wobei jegliche Luftblasen vermieden wurden. Der isovolumetriche linksventrikuläre Druck wurde mit dem Druckwandler aufgezeichnet. Bei Versuchsbeginn wurde das Volumen des Ballons so eingestellt, dass ein diastolischer Druck von etwa 5 mm Hg erhalten wurde. Vor Versuchsstart konnte sich das Herz 30–50 min lang weiter stabilisieren. Der systolische und der enddiastolische linksventriuläre Druck wurden aufgezeichnet, um die maximalen positiven und negativen Ableitungen des linksventrikulären Drucks zu berechnen.
Ergebnisse
Die EC₅₀-Werte (μM) verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen bei der maximalen positiven Ableitung des linksventrikulären systolischen Drucks sind in Tabelle 2 gezeigt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die Schmelzpunkte wurden mit einer Plattenapparatur zur Schmelzpunktsbestimmung nach Reichert bestimmt und nicht korrigiert. Die NMR-Spektren wurden mit einem ARX 400-Spektrometer von Bruker mit internem TMS als Referenz (0 ppm) aufgenommen.
BEISPIELE
Beispiel 1 (Zwischenproduktverbindung)
(R)-6-(4-Hydrazinophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Die in J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2870-2875 beschriebene Vorgehensweise wurde leicht abgeändert wie folgt ausgeführt. Eine Lösung aus Natriumnitrit (1,7 g) in Wasser (12,5 ml) wurde bei 0–5 °C langsam zu einer Lösung aus (R)-6-(4-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on (5 g) in 1 M Salzsäure (75 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde fünf Minuten lang in einem Eisbad gerührt und anschließend langsam zu einer Lösung aus Zinn(II)chloriddihydrat (17 g) in 1 M Salzsäure (150 ml) gegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 5 °C gehalten wurde. Die Lösung wurde vierzig Minuten lang auf Eis gerührt und anschließend wurde schnell eine 50%ige NaOH-Lösung (75 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde so lange im Eisbad gerührt, bis die Temperatur 0 °C erreichte. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit verdünntem Ammoniak gewaschen. Ausbeute: 5,0 g, 93 %.
HPLC: enantiomerenrein
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,04 (d, 3H, CH₃), 2,17 (d, 1H, J = 16 Hz), 2,60 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 4,04 (s, 2H, NH₂), 6,77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,09 (b, 1H, NH), 7,54 (d, 2H, J = 8 Hz), 10,66 (s, 1H, NHCO).
Beispiel 2
(R)-6-{4-[N'-(4-Hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Eine Lösung aus 4-Hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzaldehyd (1,6 g) in Ethanol (15 ml) wurde zu einer Suspension aus (R)-6-(4-Hydrazinophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on (1,75 g) in Ethanol (20 ml) gegeben und die resultierende Mischung wurde zwei Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die resultierenden Kristalle wurden bei Raumtemperatur abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Ausbeute: 2,37 g. HPLC: Reinheit 99,4 %, optische Reinheit 99,8 %.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,06 (d, 3H, CH₃), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,84 (s, 3H, CH₃O), 6,98 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 10,68 (s, 1H, NH), 10,77 (s, 1H, NHCO).
Weitere Beispiele
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 (wie im vorhergehenden Beispiel angegeben) oder dem Verfahren 2 synthetisiert.
Allgemeines Verfahren 1:
Erhitzen einer Mischung aus einem Hydrazinderivat (II) und einem Benzaldehydderivat (III) in einem geeigneten Lösemittel (Ethanol, 2-Propanol, Acetonitril oder Essigsäure) für 1–24 Stunden unter Rückfluss. Abfiltrieren des Produkts.
Allgemeines Verfahren 2:
Erhitzen einer unverdünnten Mischung aus einem Hydrazinderivat (II) und einem Keton (III) auf 140–170 °C unter Inertatmosphäre. Verreiben mit Ethylacetat und Abfiltrieren des Produkts.
Soweit nicht anders angegeben, wurden die folgenden Verbindung gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 synthetisiert.
Beispiel 3
2,6-Dihydroxy-3-{[4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)phenyl]hydrazonomethyl}-benzoesäureethylester

Ausbeute: 73 %, Schmelzpunkt: 203–208°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,06 (d, 3H), 2,20-2,23 (m, 1H), 2,64-2,68 (m, 1H), 3,30-3,33 (m, 1H), 3,83 (s, 3H, COOCH₃), 6,49 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 8,09 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 11,54 (s, 1H).

Beispiel 4
6-{4-[N'-(2,4,5-Trihydroxybenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 82 %, Schmelzpunkt: 286–290 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,06 (d, 3H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,93-6,95 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 10,74 (s, 1H).

Beispiel 5
6-{4-[N'-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 89 %, Schmelzpunkt: 299–300°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H), 2,19-2,23 (m, 1H), 2,63-2,68 (m, 1H), 3,31-3,37 (m, 1H), 7,05-7,10 (m ,3H), 7,72 (d, 2H), 8,05-8,08 (m ,1H), 8,21 (s, 1H), 8,55-8,56 (m, 1H), 10,78 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 11,61 (s, 1H).

Beispiel 6
6-{4-[N'-(4-Hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenryliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 87 %, Schmelzpunkt: 235–239 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,06 (d, 3H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 3,31-3,34 (m, 1H), 3,84 (s, 3H, CH₃O), 6,98 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 10,76 (s, 1H).

Beispiel 7
6-{4-[N'-(2,3-Dihydroxybenryliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 69 %, Schmelzpunkt: 245–247 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,06 (d, 3H), 2,19-2,23 (m, 1H), 2,64-2,68 (m, 1H), 3,33-3,38 (m, 1H), 6,68-6,77 (m, 2H), 6,99-7,03 (m, 3H), 7,70 (d, 2H), 8,17 (s, 1H), 9,2 (b, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 10,77 (s, 1H).

Beispiel 8
6-{4-[N'-(2,5-Dihydroxybenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 89 %, Schmelzpunkt: 317–320 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,06 (d, 3H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 6,59-6,62 (m, 1H), 6,69-7,03 (m, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 10,76 (s, 1H).

Beispiel 9
6-{4-[N'-(3,4-Dihydroxy-2-nitrobenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 70 %, Schmelzpunkt: 239–241 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,06 (d, 3H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 3,33-3,38 (m, 1H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,64-7,66 (m, 3H, ArH, CH=N), 9,94 (b, 1H), 10,48 (b, 1H), 10,59 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).

Beispiel 10
2-{[4-(4-Methyl-6-oxo-1,4, 5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)-phenyl]-hydrazonomethyl}-benzoesäure

Ausbeute: 61 %, Schmelzpunkt: 250–251 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ =1,12 (d, 3H), 2,25-2,30 (m, 1H), 2,72-2,78 (m, 1H), 3,42-3,51 (m, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,90-7,95 (m, 3H), 7,98-8,05 (m, 2H), 8,34-8,36 (m 1H), 8,61 (s, 1H), 11,03 (s, 1H).

Beispiel 11
6-{4-[N'-(2-Trifluormethylbenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 62 %, Schmelzpunkt: 113–115 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,06 (d, 3H), 2,19-2,23 (m, 1H), 2,63-2,69 (m, 1H), 3,33-3,37 (m, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,50-7,52 (m,1H), 7,68-7,75 (m, 4H), 8,19-8,27 (m, 2H), 10,79 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).

Beispiel 12
Essigsäure-2-methoxy-4-{[4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)phe-nyl]-hydrazonomethyl}-3-nitrophenylester

Ausbeute: 65 %, Schmelzpunkt: 220–223 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H), 2,18-2,23 (m, 1H), 2,38 (s, 3H, OCOCH₃), 2,62-2,67 (m, 1H), 3,33-3,38 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 7,03 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 10,98 (s, 1H).

Beispiel 13
6-(4-{N'-[1-(3,5-Dihydroxyphenyl)ethyliden]hydrazino}phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 hergestellt.
Ausbeute: 27 %, Schmelzpunkt: 162–166 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H), 2,17 (s, 3 H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 3,35-3,41 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 9,21 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).
Beispiel 14
6-(4-{N'-[1-(2,4-Dihydroxyphenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyliden]hydrazino}-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 hergestellt.
Ausbeute: 71 %, Schmelzpunkt: 135–140 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 1,07 (d, 3H), 2,19-2,23 (m, 1H), 2,64-2,67 (m, 1H), 2,77 (t , 2H), 3,15 (t, 2H), 3,31-3,33 (m, 1H), 3,69 (s, 3H, OCH₃), 3,75 (s, 3H, OCH₃), 6,29-6,35 (m, 2H), 6,83-6,87 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 9,1 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 12,91 (s, 1H).
Beispiel 15
4-(4-{N'-[(2,4-Dihydroxyphenyl)phenylrriethylen]hydrazino}-phenyl)-2H-phthalazin-1-on
Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 hergestellt.
Ausbeute: 95 %, Schmelzpunkt: 160-170 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6,7 (m, 2H), 7,3-7,9 (m, 13H), 8,3 (m, 1H), 10,1 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 12,1 (s, 1H), 12,7(s, 1H).
Beispiel 16
4-(4-{N'-[(2,4-Dihydroxyphenyl)-(4-hydroxyphenyl)methylen]hydrazino}phenyl)-2H-phthalazin-1-on
Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 hergestellt.
Ausbeute: 95 %, Schmelzpunkt: 150–160 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6,3 (m, 2H), 6,8 (m, 2 H), 7,4-7,9 (m, 10H), 8,3 (m, 1H), 10,1 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 12,1 (s, 1H), 12,7 (s, 1H).
Beispiel 17
4-(4-{N'-[Bis-(2,4-dihydroxyphenyl)methylen]hydrazino}phenyl)-2H-phthalazin-1-on
Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemein Verfahren 2 hergestellt
Ausbeute: 60 %, Schmelzpunkt: 140–146 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6,3 (m, 4H), 7,1-8,3 (m, 10H), 10,1 (s, 1H), 10,2 (s, 2H), 11,2 (s, 2H) 12,7(s, 1H).
Beispiel 18
4-{4-[N'-(2,4-Dihydroxybenzyliden)hydrazino]phenyl}-2H-phthalazin-1-on

Ausbeute:50 %, Schmelzpunkt: 278–283 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6,3 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 7,4-7,9 (m, 8H), 8,3 (m, 1H), 8,9 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 12,8 (s, 1H), 13,4 (s, 1H).

Beispiel 19
6-{4-[N-(4-Methansulfonylbenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 54,3 %, Smp.: 130–137 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,08 (d, 3H, CH₃), 2,21 (d, 1H, CH), 2,66 (d von d, 1H, CH), 3,22 (s, 3H, CH₃), 3,33 (m, 1H, CH), 7,17 (d, 2H, CH), 7,71 (d, 2H, CH), 7,97 (s, 1H, CH), 10,79 (s, 1H, NH), 10,95 (s, 1H, NH).

Beispiel 20
3-{[4-(4-Methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)phenyl]hydrazonomethyl}-benzonitril

Ausbeute: 60 %, Smp.: 220–224 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,08 (d, 3H, CH₃), 2,22 (d, 1H, CH), 2,66 (d von d, 1H, CH), 3,35 (m, 1H, CH), 7,16 (d, 2H, CH), 7,59 (t, 1H, CH), 7,69 (d, 2H, CH), 7,74 (d, 1H, CH), 7,92 (s, 1H, CH), 8,01 (d, 1H, CH), 8,10 (s, 1H, CH), 10,78 (s, 1H, NH), 10,86 (s, 1H, NH).

Beispiel 21
6-{4-[N-(2,4-Dihydroxybenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-2H-pyridazin-3-on
Das Produkt wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute: 55 %, Smp.: 303–310 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2,16 (s, 3H, CH₃), 6,35 (m, 2H, CH), 6,79 (s, 1H, CH), 6,97 (d, 2H, CH), 7,34 (m, 3H, CH), 8,10 (s, 1H, CH), 9,69 (s, 1H, OH), 10,33 (s, 1H, NH), 10,63 (s, 1H, OH), 12,90 (s, 1H, NH).
Beispiel 22
6-{4-[N'-(4-Hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 71,0 %, Smp.: 264–268 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,15 (s, 3H, CH3), 3,85 (s, 3H, OCH3), 6,79 (s, 1H, CH), 7,01 (d, 2H, CH), 7,09 (d, 1H, CH), 7,33 (d, 2H, CH), 7,38 (d, 1H, CH), 7,68 (s, 1H, CH), 10,62 (s, 1H, NH), 10,65 (s, 1H, OH), 12,91 (s, 1H, NH).

Beispiel 23
6-{4-{N'-[ 1-(2,4-Dihydroxyphenyl)ethyliden]hydrazino}phenyl}-5-methyl-2H-pyridazin-3-on
Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 hergestellt. Das Produkt wurde mit Essigsäure als Katalysator unter Rückfluss in Propionitril erhitzt.
Ausbeute: 32 %, Smp.: 299–303 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2,16 (d, 3H, CH₃), 2,35 (s, 3H, CH₃), 6,28 (d, 1H, CH), 6,33 (d von d, 1H, CH), 6,79 (d, 1H, CH), 7,07 (d, 2H, CH), 7,38 (d, 1H, CH), 7,39 (d, 2H, CH), 9,50 (s, 1H, NH), 9,69 (s, 1H, OH), 12,92 (s, 1H, OH), 12,97 (s, 1H, NH).
Beispiel 24
6-{4-[N'-(2,4-Dihydroxybenzyliden)hydrazino]phenyl}-2,5-dimethyl-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 82 %, Smp.: 266–269 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2,16 (d, 3H, CH₃), 3,66 (s, 3H, CH₃), 6,32 (d, 1H, CH), 6,34 (d von d, 1H, CH), 6,84 (d, 1H, CH), 6,97 (d, 2H, CH), 7,32 (d, 1H, CH), 7,36 (d, 2H, CH), 8,10 (s, 1H, CH), 9,69 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,61 (s, 1H).

Beispiel 25
6-{4-[N'-(2,4-Dihydroxybenzyliden)hydrazino]phenyl}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 82.4 %, Smp.: 304–306 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3,72 (s, 3H, CH₃), 6,36 (m, 2H, CH), 6,99 (m, 3H, CH), 7,36 (d, 1H, CH), 7,76 (d, 2H, CH), 7,96 (d, 1H, CH), 8,12 (s, 1H, CH), 9,72 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 10,57 (s, 1H).

Beispiel 26
6-{4-{N'-[1-(2,4-Dihydroxyphenyl)ethyliden]hydrazino}phenyl}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
Eine Lösung aus 6-(4-Hydrazinophenyl)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on (0,78 g) und 2,4-Dihydroxyacetophenon (0,55 g) in Acetonitril (20.0 ml) wurde 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Bei Raumtemperatur gebildete Kristalle wurden abfiltriert. Durch Abkühlung des Filtrats über Nacht kristallisierte das Produkt aus. Es wurde abfiltriert, mit warmem Ethanol gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Ausbeute:: 5,6 %, Smp.: 263–268 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2,35 (s, 3H, CH;), 3,72 (s, 3H, CH₃), 6,30 (s, 1H, CH), 6,34 (d, 1H, CH), 6,99 (d, 1H, CH), 7,09 (d, 2H, CH), 7,39 (d, 1H, CH), 7,82 (d, 2H, CH), 7,99 (d, 1H, CH), 9,58 (s, 1H, NH), 9,71 (s, 1H, OH), 12,90 (s, 1H, OH).
Beispiel 27
6-{4-{N'-[1-(2,4-Dihydroxyphenyl)propyliden]hydrazino}phenyl}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 hergestellt.
Ausbeute: 29 %, Smp.: 225–233 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,15 (t, 3H, CH₃), 2,87 (q, 2H, CH₂), 3,73 (s, 3H, CH₃), 6,33 (d, 1H, CH), 6,37 (d von d, 1H, CH), 6,99 (d, 1H, CH) 7,13 (d, 2H, CH), 7,37 (d, 1H, CH), 7,82 (d, 1H, CH), 7,99 (d, 1H, CH), 9,67 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 12,98 (s, 1H).
Beispiel 28
6-{4-[N'-(2,4-Dihydroxy-3-ethylbenzyliden)hydrazino]phenyl}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 37 %, Smp.: 262–266 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,08 (t, 3H, CH₃), 2,61 (q, 2H, CH₂), 3,71 (s, 3H, CH₃), 6,43 (d, 1H, CH), 6,96 (d, 2H, CH), 6,99 (d, 1H, CH), 7,01 (d, 1H, CH), 7,79 (d, 2H, CH), 7,96 (d, 1H, CH), 8,05 (s, 1H, CH), 9,67 (s, 1 H), 10,49 (s, 1H), 11,30 (s, 1H).

Beispiel 29
4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-4-{[4-(1-methyl-6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3-yl)phenyl]hydrazono}buttersäure
Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 hergestellt.
Ausbeute: 15.9 %, Smp.: 138–141 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2,51 (t, 2H, CH₂), 3,06 (t, 2H, CH₂), 3,72 (s, 3H, CH₃), 6,30 (s, 1H, CH), 6,34 (d, 1H, CH), 7,01 (d, 1H, CH), 7,10 (d, 2H, CH), 7,32 (d, 1H, CH), 7,83 (d, 2H, CH), 7,01 (d, 1H, CH), 9,72 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 12,31 (s, 1H), 12,74 (s, 1H).
Beispiel 30 (Zwischenprodukt)
6-(4-Hydrazinophenyl)-5-methyl-2H-pyridazin-3-on
Die Titelverbindung wurde ebenso wie 6-(4-Hydrazinophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on aus 6-(4-Aminophenyl)-5-methyl-2H-pyridazin-3-on hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2,13 (s, 3H, CH₃), 4,11 (s, 2H, NH₂), 6,75 (s, 1H, CH), 6,81 (d, 2H, CH), 6,95 (s, 1H, NH), 7,21 (d, 2H, CH), 12,82 (s, 1H, NH).
Beispiel 31 (Zwischenprodukt)
6-(4-Hydrazinophenyl)-2,5-dimethyl-2H-pyridazin-3-on
Die Titelverbindung wurde ebenso wie 6-(4-Hydrazinophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on aus 6-(4-Aminophenyl)-2,5-dimethyl-2H-pyridazin-3-on hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2,14 (d, 3H, CH₃), 3,63 (s, 3H, CH₃), 4,12 (s, 2H, NH₂), 6,81 (d, 2H, CH), 6,82 (d, 1H, CH), 6,98 (s, 1H, NH), 7,22 (d, 2H, CH).
Beispiel 32 (Zwischenprodukt)
6-(4-Hydrazinophenyl)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
Die Titelverbindung wurde ähnlich wie 6-(4-Hydrazinophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on aus 6-(4-Aminophenyl)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3,69 (s, 3H, CH₃), 4,18 (s, 2H, NH₂), 6,83 (d, 2H, CH), 6,94 (d, 1H, CH), 7,11 (s, 1H, NH), 7,65 (d, 2H, CH), 7,93 (d, 1H, CH).
Beispiel 33
6-(4-{N'-[1-(2,4-D ihydroxyphenyl)ethyliden]hydrazino}phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 hergestellt.
Ausbeute: 74 %, Smp.: 259–261°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,63-2,68 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,34 (q, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 9,57 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 1291 (s, 1H).
Beispiel 34
6-(4-{N'-[Bis-(2,4-dihydroxyphenyl)methylen]hydrazino}phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Ablauf der Verfahrens 2 hergestellt.
Ausbeute: 13 %, Smp.: 150→175 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,06 (d, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 6,16-6,19 (q, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,37-6,39 (q, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 8,93 (breit, 1H), 9,72 (breit, 3H), 10,76 (s, 1H), 12,71 (s 1H).
Beispiel 35
6-(4-{N'-[1-(2,5-Dihydroxyphenyl)ethyliden]hydrazino}phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 hergestellt.
Ausbeute: 73 %, Smp.: 279–284°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,08 (d, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,63-2,69 (m, 1H), 3,32-3,38 (m, 1H), 6,66-6,73 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,85 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 11,85 (s, 1H).
Beispiel 36
6-{4-[N'-(2,4-Dihydroxybenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-ethyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 29 %, Smp.: 270–275 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 0,87 (t, 3H), 1,38-1,54 (m, 2H), 2,36 (d, 1H), 2,56-2,62 (q, 1H), 3,12-3,38 (m, 1H), 6,32 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 10,71 (s, 1H).

Beispiel 37
N-[4-(1-{[4-(4-Methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)phenyl]hydrazono}-ethyl)phenyl]acetamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 hergestellt.
Ausbeute: 41 %, Smp.: 145–155 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,23 (d, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,61-2,68 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 9,45 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).
Beispiel 38
6-(4-{N'-[1-(2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl)ethyliden]hydrazino}phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 47 %, Smp.: 244–248 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,63-2,68 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 11,31 (s, 1H).

Beispiel 39
6-{4-[N'-(3-Acetyl-2,4-dihydroxybenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 72 %, Smp.: 268–270 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,61-2,66 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,30-3,36 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,70 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 11,89 (s, 1H), 13,91 (s, 1H).

Beispiel 40
6-{4-[N'-(3-Ethyl-2,4-dihydroxybenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 36 %, Smp.: 238–240 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,05-1,09 (m, 3H, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,60-2,64 (m, 3H), 3,30-3,36 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 11,31 (s, 1H).

Beispiel 41
N-(3-Hydroxy-4-{[4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)phenyl]hydrazonomethyl}phenyl)acetamid

Ausbeute: 39 %, Smp.: 269–275 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 3,28-3,34 (m, 1H), 6,97-7,01 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).

Beispiel 42
6-{4-[N'-(2,4-Dichlorbenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 53 %, Smp.: 252–254 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,63-2,68 (m, 1H), 3,28-3,37 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,45 (q, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 11,02 (s, 1H).

Beispiel 43
6-{4-[N'-(2,4-Dihydroxy-3-propylbenryliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 61 %, Smp.: 160–170 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 0,92 (t, 3H), 1,07 (d, 3H),1,48-1,53 (m, 2H), 2,21 (d, 1H), 2,55-2,58 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 11,29 (s, 1H).

Beispiel 44
6-{4-[N'-(3-Butyl-2,4-dihydroxybenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 74 %, Smp.: 218 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 0,91 (t, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,29-1,38 (m, 2H), 1,45-1,51 (m, 2H), 2,21 (d, 1H), 2,57-2,68 (m, 2H, 1H), 3,29-3,36 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 11,28 (s, 1H).

Beispiel 45 (Zwischenprodukt)
6-(3-Hydrazinophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Die Titelverbindung wurde gemäß Beispiel 1 aus 1,5 g 6-(3-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on hergestellt (J. Med. Chem. 1974 17(3)). Das Produkt wurde (nach Zugabe von Natriumhydroxidlösung) durch Extraktion mit Tetrahydrofuran isoliert. Eine Umkristallisation aus Acetonitril ergab 1,0 g der Titelverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 1,06 (d, 3H), 2,22 (d, 1H), 2,66 (dd, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 10,86 (s, 1H).
Beispiel 46
6-(3-{N-[Bis(2,4-dihydroxyphenyl)methylen]hydrazino}phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Eine Mischung aus 6-(3-Hydrazinophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on (0,38 g), 2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenon (0,51 g), Essigsäure (0,4 ml) und Acetonitril (7,0 ml) wurde 20 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Lösemittel wurden in vacuo abgezogen und das Produkt wurde über Säulenchromatographie (Silicagel; Toluol, Ethylacetat, Essigsäure 8:3:3) aufgetrennt. Eine Umkristallisation aus einer Mischung aus Ethylacetat und Dichlormethan ergab 290 mg Produkt, Smp.: 195–205 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 1,08 (d, 3H), 2,23 (d, 1H), 2,68 (dd, 1H), 3,31 (m, 1H), 6,17 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 10,92 (s, 1H), 8-14 (breite Singuletts, 5H).
Beispiel 47
6-{4-[N-(2,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
6-(4-Hydrazinophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on (1,10 g), 2,4-Dihy-droxy-5-nitrobenzaldehyd (0,92 g) und Essigsäure (20 ml) wurden vereinigt und die resultierende Mischung wurde 20 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert, Ausbeute: 1,95 g, solvatisierte Kristalle mit 1 mol Essigsäure, Smp. etwa 290 °C unter Zersetzung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 1,08 (d, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,22 (d, 1H), 2,66 (dd, 1H), 3,36 (m,1H), 6,58 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 13,58 (s, 1H), 13,95 (s, 1H).
Beispiel 48
6-{4-{N-[4-(Dimethylamino)benryliden]hydrazino}phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H pyridazin-3-on
6-(4-Hydrazinophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on (1,1 g), 4-(Dimethyl-amino)benzaldehyd (0,83 g), Essigsäure (0,60 ml) und Acetonitril (15 ml) wurden vereinigt und die resultierende Mischung wurde bis zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen, Ausbeute: 1,50 g, Smp.: 225–232 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 1,07 (d, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,94 (s, 6H), 3,34 (m, 1H), 6,73 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 10,73 (s, 1H).
Beispiel 49
6-(4-{N-[1-(2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl)ethyliden]hydrazino}phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 hergestellt.
Ausbeute: 41 %, Smp.: 268–271 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,65 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 9,55 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 13,25 (s, 1H).
Beispiel 50
6-{4-[N-(2,4-Dimethoxybenryliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 90 %, Smp.: 215–218 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 1,07 (d, 3H), 2,17 (d, 1H), 2,63 (dd, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,58-6,61 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 10,73 (s, 1H).

Beispiel 51
6-{4-[N-(2-Hydroxy-4-methoxybenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 93 %, Smp.: 214–216 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,64 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,46-6,51 (m, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).

Beispiel 52
6-{4-[N'-(4-Nitrobenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 80 %, Smp.: 216–217 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,08 (d, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,63-2,66 (m, 1H), 3,29-3,31 (m, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,24 (d, 2H),10,80 (s, 1H), 10,10 (s, 1H).

Beispiel 53
6-{4-[N'-(2-Methoxybenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 78 %, Smp.: 180–183 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,62-2,67 (m, 1H), 3,32-3,34 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,97-7,00 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).

Beispiel 54
6-{4-[N'-(2-Hydroxybenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 90 %, Smp.: 265–268 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 3,32-3,36 (m, 1H), 6,86-6,90 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 10,76 (s, 1H).

Beispiel 55
6-{4-[N'-(4-Methoxybenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 82 %, Smp.: 172–174 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 1,08 (d, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 3,29-3,31 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,98 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,66 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 10,75(s, 1H).

Beispiel 56
2,6-Dihydroxy-3-{[4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)phenyl]hydrazonomethyl}benzoesäure

Ausbeute: 51 %, Smp.: 215–218 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,06 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).

Beispiel 57
6-{4-[N'-(2-Hydroxy-3-methoxybenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 93 %, Smp.: 210–213 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,08 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,62-2,67 (m, 1H), 3,35-3,39 (m, 1H), 3,81 (s, 1H) 6,82 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 8,21 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 10,77 (s, 1H).

Beispiel 58
6-{4-[N'-(2-Nitrobenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 77 %, Smp.: 250–253 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,63-2,70 (m, 1H), 3,29-3,36 (m, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 11,11 (s, 1H).

Beispiel 59
6-{4-[N'-(2,6-Dinitrobenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 20 %, Smp.: 216–218 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,06 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,63-2,70 (m, 1H), 3,29-3,36 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,68-7,74 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 8,22 (d, 2H), 10,81 (s, 1H), 11,29 (s, 1H).

Beispiel 60
4-{[4-(4-Methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)phenyl]hydrazonomethyl}-benzonitril
Ausbeute: 85 %, Smp.: 246–248 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,63-2,67 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 10,79 (s, 1H), 10,97 (s, 1H).
Beispiel 61
6-{4-[N'-(4-Hydroxybenryliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 86 %, Smp.: 258–261 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 6,79 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,73 (s, 1H).

Beispiel 62
6-{4-[N'-(3-Hydroxybenzyliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 80 %, Smp.: 267–270 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 3,33-3,36 (m, 1H), 6,71-6,73 (dd, 1H), 7,04-7,12 (m, 4H), 7,18-7,21 (m, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 10,76 (s, 1H).

Beispiel 63
6-{4-[N'-(4-Hydroxy-3-nitrobenryliden)hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 21 %, Smp. 230–233 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,62-2,69 (m, 1H), 3,31-3,36 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,89-7,91 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 10,64 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 11,00 (s, 1H).

Beispiel 64
4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-4-{[4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)phenyl]hydrazono}buttersäure

Ausbeute: 26 %, Smp.: 299–302 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,49-2,51 (t, 2H), 2,64-2,67 (m, 1H), 3,03-3,05 (t, 2H), 3,28-3,31 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,33-6,35 (dd, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 9,71 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 12,00 (s, 1H), 12,77 (s, 1H).

Beispiel 65
6-{4-[N'-(2,4-Dinitrobenzyliden)-hydrazino]phenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 50 %, Smp.: 278–280 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,07 (d, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,64-2,70 (m, 1H), 3,37-3,40 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 10,84 (s, 1H), 11,62 (s, 1H).

Beispiel 66
5-(2,4-Dihydroxyphenyl)-5-{[4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)phenyl]hydrazono}pentansäure

Ausbeute: 39 %, Smp. 235–240 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,04-1,08 (m, 5H), 1,72-1,74 (m, 2H), 2,22 (d, 1H), 2,64-2,67 (m, 1H), 2,80-2,82 (m, 2H), 3,30-3,36 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,32-6,35 (dd, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 9,77 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 12,00 (s, 1H), 12,88 (s, 1H).

Beispiel 67
6-(4-{N'-[1-(4-Hydroxy-3-methoxy-2-nitrophenyl)ethyliden]hydrazino}phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on

Ausbeute: 46 %,Smp.: 251–254 °C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,06 (d, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,61-2,65 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 7,06 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 9,49 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin R₁ bis R₃ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl oder Halogenalkyl sind, oder R₂ und R₃ einen Ring aus 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden; R₄ Wasserstoff, Aryl, Carboxy-C_2-18-alkyl, Hydroxyalkyl oder Halogenalkyl ist oder, wenn R₂ und R₃ einen Ring aus 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, R₄ auch Alkyl, Alkenyl, Arylalkyl oder Carboxymethyl sein kann; R₅ bis R₉ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Acylamino, Alkylamino, Aryloxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkylsulfonyl, Sulfonamido oder Trifluormethyl sind, wobei wenigstens eines von R₅ bis R₉ kein Wasserstoff ist; wobei jeder wie oben definierte Arylrest als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe substituiert sein kann; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein pharmazeutisch verträglicher Ester davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₅ bis R₉ unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkenyl, C_6-10-Aryl, C_7-12-Arylalkyl, C_1-6-Acyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Amino, C_1-6-Acylamino, C_1-6-Alkylamino, C_6-10-Aryloxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, C_1-6-Alkylsulfonyl, Sulfonamido oder Trifluormethyl sind.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R₅ bis R₉ unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl oder Nitro sind.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R₅ Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl oder Nitro ist.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R₅ Hydroxy oder Nitro ist.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1–5, worin R₁ bis R₃ unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkenyl, C_6-10-Aryl, C_7-12-Arylalkyl, C_1-6-Carboxyalkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl oder C_1-6-Halogenalkyl sind, oder R₂ und R₃ einen Phenylring bilden.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1–5, worin R₄ Wasserstoff, C_6-10-Aryl, Carboxy-C_2-6-alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl oder C_1-6-Halogenalkyl ist.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1–6, worin R, bis R₃ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind.
Verbindung der Formel (I):
worin R₁ bis R₄ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl oder Halogenalkyl sind, oder R₂ und R₃ einen Ring aus 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, R₅ bis R₉ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Acylamino, Alkylamino, Aryloxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkylsulfonyl, Sulfonamido oder Trifluormethyl sind, wobei wenigstens eines von R₅ bis R₉ kein Wasserstoff ist; wobei jeder wie oben definierte Arylrest als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe substituiert sein kann; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein pharmazeutisch verträglicher Ester davon, zur Verwendung als Medikament.
Verbindung nach Anspruch 9 wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
worin R₁ bis R₄ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl oder Halogenalkyl sind, oder R₂ und R₃ einen Ring aus 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden; R₅ bis R₉ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Acylamino, Alkylamino, Aryloxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkylsulfonyl, Sulfonamido oder Trifluormethyl sind, wobei wenigstens eines von R₅ bis R₉ kein Wasserstoff ist; wobei jeder wie oben definierte Arylrest als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe substituiert sein kann; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Esters davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 definiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend, als Wirkstoff, eine Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.