DE4243381A1

DE4243381A1 -

Info

Publication number: DE4243381A1
Application number: DE4243381A
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Matyus; Klara Czako; Ildiko Varga; Andrea Jednakovics; Geb Behr Papp; Ilona Dr Bodi; Gyoergy Dr Rabloczky; Andras Dr Varro; Laszlo Dr Jaszlits; Geb Kovacs Miklos; Geb Szalay Legay; Gyoergy Schmidt; Marton Dr Fekete; Maria Kuerthy; Katalin Dr Szemeredi; Geb Kaczian Zara
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1992-12-21
Publication date: 1993-06-24
Anticipated expiration: 2012-12-22
Also published as: ES2108595A1; ZA929903B; HU214320B; CN1088578A; GB9226601D0; ATA253592A; HUT62865A; NL194966B; FI925807A; AU3031792A; CH684754A5; PL172933B1; US5395934A; AT403282B; HU914057D0; YU48973B; RU2130019C1; GB2262526A; JPH05255276A; GB2262526B

Description

Die Erfindung betrifft neue, racemische oder optisch aktive 3(2H)-Pyridazinonderivate, ein Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere Antiarrhythmica, die Verwendung dieser Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten, insbesondere der Arrhythmie.

In JP 78-12 880 sind 2-Alkyl-, 2-Alkenyl-, 2-Aralkyl- und 2-Arylderivate von 5- und 4-[2′(Hydroxy)-ethyl)]-amino- 3(2H)-pyridazinonen beschrieben, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der entzündungshemmend, schmerzstillend und antidepressant wirkenden Pyridazino-[1,5-b]-1,4-oxazine verwendet werden.

Die tschechoslowakische Patentschrift 2 23 432 betrifft in 4-Stellung eine Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkylamino- Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe aufweisende 2-(C_1-3-Alkyl)-, 2-(Cycloalkyl)-, 2-(Aryl)- und in der Aralkylgruppe gegebenenfalls substituierte 2-(Aralkyl)-5-(chlor)-3(2H)-pyridazinone, die eine insektizide und akarizide Wirkung aufweisen.

Die 2-Phenyl-6-chlor-(bzw. -methoxy-)-4-[4-(ω-benzoylalkyl)- 1-piperazinyl]-3(2H)-pyridazinone gemäß der französischen Patentschrift 21 24 164 wirken analgetisch, sedativ und blutdrucksenkend.

Die DE 39 02 316 A beschreibt α-adrenoceptorblockierende Piperazinyl-(alkylamino)-pyridazinone, in denen - anders als erfindungsgemäß - der Piperazin- und der Pyridazinonring nicht unmittelbar, sondern über eine Alkylenaminokette miteinander verbunden sind.

In der EP3 20 032 A sind antiviral wirksame 3-(Phenylaminoalkyl)- amino- und 3-[4-(Phenoxyalkyl)-piperazino]-pyridazine sowie deren 6-Hydroxy- und 6-Chlorderivate beschrieben.

In der EP-PS 54 946 sind 4-Chlor-5-[2-(3-phenoxy-2- hydroxypropylamino)-ethyl]-amino-3(2H)-pyridazinone beschrieben, deren Struktur von der der erfindungsgemäßen Verbindungen abweicht. Den Verbindungen wird α- und β-rezeptorblockierende, antiarrhythmische und antihypertensive Wirkung zugeschrieben, es ist jedoch nur die blutdrucksenkende Wirkung belegt, für die antiarrhythmische Wirkung sind keine experimentellen Daten vorhanden.

In der Therapie der breite Bevölkerungsschichten berührenden Herzrhythmusstörungen werden meistens Arzneimittel angewendet. Auch der Hauptgrund für den plötzlichen Herztod, der in zahlreichen Ländern die führende Todesursache ist, sind Rhythmusstörungen, anhaltende Kammertachykardie und/oder Herzflimmern. Bei diesen Formen der Arrhythmien sind auf Grund ihres Wirkungsmechnaismus nur die der Klasse III (siehe die Vaughan-Williams-Einteilung der antiarrhythmischen Mittel: J. Clin. Pharmaco. 24 [1989], 129) angehörenden Wirkstoffe (davon sind nur einige wenige im Handel) wirksam, während die der Klasse I angehörenden Verbindungen (diese bilden den größten Teil der gegenwärtig handelsüblichen Antiarrhythmika) praktisch wirkungslos sind. Deswegen besteht ein starker Bedarf an neuen, risikofreien, der Klasse III zugehörenden antiarrhythmischen Wirkstoffen.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue 3(2H)-Pyridazinonderivate mit überlegener therapeutischer Wirkung, insbesondere als antiarrhythmika, die der Klasse III der antiarrhythmischen Wirkstoffe angehören, ein Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung zu schaffen.

Das obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Überraschenderweise wurde nämlich nun festgestellt, daß die im folgenden festgelegten 3(2H)-Pyridazinonderivate in zellenelektrophysiologischen Untersuchungen in vitro in für die Antiarrhythmika der Klasse III charakteristischer Weise die Zeitdauer des Aktionspotentials (APD₉₀) bedeutend verlängern und in verschiedenen Untersuchungen in vivo eine ausgezeichnete antiarrhythmische Wirkung zeigen.

Gegenstand der Erfindung sind racemische oder optisch aktive 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel

worin
R₁ für Wasserstoff, einen Phenylrest oder einen gegebenenfalls durch einen Benzyloxyrest substituierten Methylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls durch einen Rest der allgemeinen Formel

in welch letzterer
R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeuten, oder
R₈ und R₉ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls auch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

in welch letzterer
R₁₀ für einen gegebenenfalls durch einen Phenoxyrest substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen durch einen Phenylrest substituierten Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
aufweisenden heterocyclischen Rest darstellen oder durch einen Methoxy- oder Methansulfonylaminorest substituierten Phenylrest substituiert ist, oder für einen gegebenenfalls durch einen Phenyl- oder Halogenphenylrest substituierten Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, und
A und B ein Wasserstoff- bzw. Halogenatom bzw. einen Rest der allgemeinen Formel

in welch letzterer
R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome bzw. Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder zusammen mit der Gruppe

an welche sie gebunden sind, einen Piperazinyl- oder Homopiperazinylrest darstellen,
R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Phenylrest bedeutet,
R₅, R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, für Wassertoffatome, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder gegebenenfalls durch einen Methansulfonylrest substituierte Aminogruppen stehen,
X eine chemische Einfachbindung, eine Gruppe der Formel

oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
m 0 oder 1 ist und
n 2 oder 3 darstellt,
bedeuten,
mit den weiteren Maßgaben, daß

a) die Bedeutungen von A und B immer verschieden sind und
b) eines von A und B für einen rest der Formel IV steht,

sowie ihre Salze.

Die Erfindung umfaßt außer den racemischen und optisch aktiven Formen der 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze auch die tautomeren.

Die erfindungsgemäßen 3(2H)-Pyridazinone gehören einer noch verhältnismäßig wenig untersuchten Verbindungsklasse an.

Vorzugsweise ist der Alkylrest, für welchen R₁ stehen kann, ein solcher mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, ganz besonders 2 Kohlenstoffatomen.

Es ist auch bevorzugt, daß der/die Alkylrest(e), für welche(n) R₈ und R₉ stehen kann bzw. können, und/oder der Alkylrest, für welchen R₁₀ stehen kann, und/oder der/die Alkylrest(e), für welche(n) R₂ und/oder R₃ stehen kann bzw. können, und/oder der Alkylrest, für welchen R₄ stehen kann, und/oder der/die Alkoxyrest(e), für welche(n) R₅ und/oder R₆ und/oder R₇ stehen kann bzw. können, (ein) solche(r) mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1 Kohlenstoffatom(en) ist bzw. sind.

Ferner ist bevorzugt, daß der/die Alkenylrest(e), für welche(n) R₁ und/oder R₁₀ stehen kann/können, (ein) solche(r) mit 3 oder 4, insbesonder 3 Kohlenstoffatomen, ganz besonders (ein) Allylrest(e) ist/sind.

Weiterhin ist bevorzugt, daß das Halogenatom, für welches A oder B stehen kann, und/oder das Halogenatom des Halogenphenylrestes, durch welchen der Alkenylrest, für den R₁ stehen kann, substituiert sein kann, Chlor und/oder Brom ist/sind.

Eine besonders bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, bei welchen
R₁ für ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen durch einen Dimethylaminorest substituierten Alkylrest mit 1 bis 4, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
A Chlor oder Brom bedeutet und
B einen gegebenen substituierten 1-[3′- (Phenyl)-prop-2′-en-1′-yl]-piperazinorest darstellt.

Eine weitere, besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, bei welchen
R₁ für ein Wasserstoffatom oder einen durch einen Diethylamino- oder 1-[2′-(Phenoxy)-ethyl]-piperazinorest substituierten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
A einen Rest der allgemeinen Formel IV, bei welchem
R₂, R₄ und R₅ für Wasserstoffatome stehen,
R₃ einen Methylrest bedeutet,
R₆ und R₇ Methoxyreste darstellen,
X für eine chemische Einfachbindung steht,
m 1 ist und
n 3 darstellt,
bedeutet und
B ein Halogenatom darstellt.

Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:

5-{Chlor}-4-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′-di-[methoxy]-phenyl)- ethyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon;
4-{Chlor}-2-{2′-[N,N-di-(ethyl)-amino]-ethyl}-5-{4′′- [3′′′-(phenyl)-prop-2′′′-enyl]-piperazin-1′′-yl}- 3(2H)-pyridazinon;
5-{Chlor}-4-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′-di-[methoxy]-phenyl)- ethyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-2-{2′′′′-[morpholino]- ethyl}-3(2H)-pyridazinon;
5-{Chlor}-2-{N,N-di-(ethyl)-amino]-ethyl}-4-{3′′- N-⟨2′′′-(3′′′′,4′′′′-di-[methoxy]-phenyl)-ethyl⟩-N- ⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon;
4-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′-Di-[methoxy]-phenyl)-ethyl⟩- N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon;
5-{Chlor}-4-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′-di-[methoxy]-phenyl)- ethyxl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-2-{4′′′′-[(methylsulfonyl)- amino]-benzyl}-3(2H)pyridazinon und
5-{Chlor}-4-{3′-[N-⟨2′′-(4′′′-[(methylsulfonyl)-amino]- phenoxy-ethyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-3(2H)- pyridazinon.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinonderivaten Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen A oder B von Wasserstoff verschieden ist und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat.
4,5-Di-(halogen)-3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel worin
R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat und
Hal für ein Halogenatom steht,
mit Aminen der allgemeinen Formel worin
R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umgesetzt werden oder
b) zurHerstellung von 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen R₁ von Wasserstoff oder einem Phenylrest verschieden ist, keines von A, B und R₃ für Wasserstofff steht und R₂, R₄, R₅, R₆, R₇, X, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben.
3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I, worin
R₁ für Wasserstoff steht,
R₃ von Wasserstoff verschieden ist und
R₂, R₄, R₅, R₆, R₇, X, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel R₁-Z (IX)worin
R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat, ausgenommen Wasserstoff oder einen Phenylrest, und
Z für eine austretende Gruppe steht,
umgesetzt werden oder
c) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, R₂ und R₃ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat.
3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel worin
R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat, C und D für ein Wasserstoff- bzw. Halogenatom bzw. einen Rest der allgemeinen Formel in welch letzterer
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet,
Z eine austretende Gruppe darstellt und
n die oben angegebenen Bedeutungen hat,
stehen, mit der Einschränkung, daß eines von C und D ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und das andere von C und D für einen Rest der allgemeinen Formel XI steht,
mit Aminen der allgemeinen Formel worin
R₃ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und
R₄, R₅, R₆, R₇, X und m die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umgesetzt werden oder
d) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen R₁ von Wasserstoff verschieden ist und A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, 3(2H)- Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel worin
R₁, R₂, R₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Y für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht,
mit der Einschränkung, daß eines von Y und in der 4-Stellun g des Pyridazinonringes
und das andere
in der 5-Stellung des Pyridazinonringes steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel worin
R₄, R₅, R₆, R₇, X und m die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Z für eine austretende Gruppe steht,
umgesetzt werden oder
e) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, in denen für Wasserstoff steht, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, worin
R₁ für einen Benzyloxymethylrest steht und die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Bortribromid umgesetzt werden oder
f) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, in denen A oder B für Wasserstoff steht und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat, gemäß den Varianten a) bis e) hergestellte 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I, worin
A und B für ein Halogenatom oder einen Rest der allgemeinen Formel IV steht,
mit der Einschränkung, daß eines von A und B für einen Rest der allgemeinen Formel IV steht,
dehalogeniert werden,

sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die nach einer der Varianten a) bis f) erhaltenen 3(2H)- Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt werden und/oder die erhaltenen Säureadditionssalze der 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien 3(2H)-Pyridazinon-Basen der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze überführt werden und/oder gegebenenfalls die erhlatenen 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze in ihre optisch aktiven Formen gespalten werden und/oder gegebenenfalls die optisch aktiven Antipoden der 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze racemisiert werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen A für einen Rest der allgemeinen Formel IV steht, werden gemäß einer bevorzugten Variante des Verfahrens a) die 4,5-Dihalogen-3(2H)-pyridazine der allgemeinen Formel VII mit dem zwei- bis zehnfachen Überschuß des Amins der allgemeinen Formel VIII in einem apolaren Lösungsmittel, z. B. in Dioxan oder Toluol, bei Temperaturen zwischen 50°und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen B für eine Gruppe der allgemeinen Formel (IV) steht und die Bedeutung von A die gleiche wie oben ist, werden gemäß einer bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens a) die Dihalogenverbindungen der allgemeinen Formel (VII) mit dem zwei- bis zehnfachen Überschuß des Amins der allgemeinen Formel (IV) in einem polaren Lösungsmittel, z. B. in Ethanol oder einem Ethanol-Wasser- Gemisch, bei Temperaturen zwischen 50°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt.

Gemäß einer vorteilhaften Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens b) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R₁ für Wasserstoff steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX), worin Z bevorzugt ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Kaliumcarbonat, in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, z. B. in Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 50°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt.

Gemäß einer vorteilhaften Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens c) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (X) mit dem zwei- bis zehnfachen Überschuß des Amins der allgemeinen Formel (XII) ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, insbesondere einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 50°C und 150°C umgesetzt.

Gemäß einer vorteilhaften Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens d) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV), worin Z bevorzugt für Chlor oder Brom steht, ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, z. B. in Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zum Beispiel einer organischen oder anorganischen Base, bei Temperaturen zwischen 25°C und 120°C umgesetzt.

Gemäß einer vorteilhaften Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens e) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R₁ für die Benzyloxygruppe steht, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Benzol oder Toluol, bei Raumtemperatur mit Bortribromid umgesetzt.

Gemäß einer vorteilhaften Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens f) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A und B eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, mit Wasserstoff oder einer Wasserstoffquelle in Gegenwart eines zum Dehalogenieren geeigneten Katalysators, vorzugsweise Palladiumaktivkohle, und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise einer anorganischen Base, z. B. Ammoniak, unter atmosphärischem Druck reduziert.

Die nach den beschriebenen Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische können in an sich bekannter und in der organischen Chemie üblichen Weise aufgearbeitet werden, z. B., indem man den Überschuß der Reagenzien und/oder des Lösungsmittels, gegebenenfalls im Vakuum, entfernt und dann durch Extraktion, chromatographische und/oder Kristallisationsverfahren das Endprodukt isoliert. Gewünschtenfalls kann das Produkt durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden.

Aus denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine genügend stark basische Gruppe enthalten, können Säureadditionssalze hergestellt werden. Zur Bereitung der Säureadditionssalze kann die Basis in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und die Lösung unter Rühren mit der entsprechenden Säure oder deren mit einem Lösungsmittel bereiteter Lösung versetzt werden. Das Produkt kann durch Filtrieren oder nach dem Abdampfen des Lösungsmittels durch Kristallisieren abgetrennt werden. Es kann gewünschtenfalls durch Umkristallisieren gereinigt werden. Als Säurekomponente kommen anorganische und organische Säuren, vorzugsweise physiologisch verträgliche Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäsure bzw. Fumarsäure oder Weinsäure, in Frage. Als Lösungsmittel können Alkohole, Ester, Ether und/oder Ketone eingesetzt werden. Die Salzbildung wird zweckmäßig bei 0-80°C und dabei im Falle von Mineralsäuren vorzugsweise bei 0-20°C und im Falle von organischene Säuren vorzugsweise bei 50-80°C vorgenommen.

Diejenigen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R₁ und/oder R₂ für Wasserstoff steht, können auch in tautomeren Formen vorliegen. Auch diese Verbindungen werden von der Erfindung umfaßt.

Diejenigen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R₄ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und in den Substituenten R₁, R₂ und/oder R₃ ein asymmetrisches Zentrum vorhanden ist oder mehrere asymmetrische Zentren vorhanden sind, sind optisch aktiv. Sowohl die optisch aktiven Verbindungen als auch die Racemate werden von der Erfindung umfaßt.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren a) als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind zum Teil aus der Literatur bekannt [siehe z. B. J. Am. Chem. Soc. 75, 1909 (1953); Bull. Chem. Soc. France 1964, 2124; J. Heterocyclic Chem. 21, 481 (1984); Farmaco Ed. Sci. 32, 239 (1984); Chem. Pharm. Bull. 18, 147 (1970)]. Die noch nicht beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können analog zu den in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. So können z. B. diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), die als Substituenten R₁ eine durch eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte Phenylgruppe substituierte Alkenylgruppe oder eine durch eine 4-substituierte 1-Piperazinylgruppe substituierte Alkylgruppe enthalten, durch Umsetzen von 4,5-Dihalogen- 3(H)-pyridazionen mit einem entsprechenden Reagenz der allgemeinen Formel (IX), z. B. durch Umsetzen mit R₁-Halogeniden, hergestellt werden. Der überwiegende Teil der verwendbaren Reagenzien der allgemeinen Formel (IX) ist bekannt [siehe z. B. J. Chem. Soc. 1940, 1266; ibid. 1961, 2516; J. Chem. Soc. B. 1966, 590; J. Am. Chem. Soc. 83, 3846 (1961); Chem. ber. 30, 810; Chem. Pharm. Bull. 25, 1811 (1977)]. Die neuen Verbindungen können auf gleiche oder ähnliche Weise wie die bekannten hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), die als R₁ eine 4-(Methansulfonylamino)-benzylgruppe enthalten, können aus den entsprechenden, als R₁ eine 4-Nitrogruppe enthaltenden Verbindungen hergestellt werden.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren a) als Ausgangsstoffe zu verwendenden 1,2-Ethandiamin- bzw. 1,3-Propandiamin- Derivate sind zum Teil aus der Literatur bekannt [europäische Patentschrift Nr. 3 44 577, belgische Patentschrift Nr. 5 23 902; J. Med. Chem. 11, 804 (1968)]. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können in Analogie zu den bekannten hergestellt werden. Das zur Herstellung von 1-{2-[4-Methansulfonylamino)-phenoxy]-ethyl}piperazinon erforderliche 2-[4-(Methansulfonylamino)phenoxy]-ethylchlorid und seine Vorstufen können gemäß der europäischen Patentschrift Nr. 2 45 997 bzw. der belgischen Patentschrift Nr. 7 97 623 hergestellt werden.

Zur Herstellung der Ausgangsstoffe für das Verfahren a) sind im Beispielteil der Beschreibung unter dem Titel "Herstellung der Ausgangsstoffe" in den Punkten 1 und 2 Beispiele angegeben.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren b) als Ausgangsstoffe erforderlichen Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (IX) sind aus der Literatur bekannt (s. oben) bzw. in Analogie zu den bekannten herstellbar.

Für die Herstellung der im erfindungsgemäßen Verfahren c) als Ausgangsstoffe erforderlichen neuen 3(2H)-Pyridazinonderivate sind im Beispielteil der Beschreibung unter dem Titel "Herstellung der Ausgangsstoffe" im Punkt 3 Beispiele angegeben. Die Herstellung der Amine der allgemeinen Formel (XII) ist aus der Literatur bekannt [Chem. Ber. 31, 1195; J. Am. Chem. Soc. 62, 922 (1940)].

Zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (XIII) für das Verfahren d) sind im Beispielteil der Beschreibung unter dem Titel "Herstellung der Ausgangsstoffe" im Punkt 4 Beispiele angegeben.

Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, welche durch einen Gehalt an einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindung(en) als Wirkstoff(e), zweckmäßig zusammen mit einem oder mehreren üblichen pharmazeutischen Trägerstoff(en), Lösungsmittel(n) und/oder sonstigen Hilfsstoff(en), gekennzeichnet sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische, insbesondere antiarrhythmische Wirkungen.

Die erfindungsgemäßen 3(2H)-Pyridazinonderivate sind daher zur Prophylaxe und Therapie zahlreicher Typen ventrikulärer und supraventrikulärer Arrhythmie, z. B. Vorhof- und Kammerflimmern, geeignet.

Die antiarrhythmische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vitro durch herzelektrophysiologische Versuche und in vivo an Arrhythmiemodellen nachgewiesen.

I. Intrazelluläre herzelektrophysiologische Untersuchungen an isolierten Purkinje-Faserpräparaten vom Hund Die auf Konfiguration und Zeitdauer des Aktionspotentials ausgeübte Wirkung

8-22 kg schwere Bastardhunde beiderlei Geschlechtes wurden durch die i.v.-Verabreichung von Pentobarbital-Na (Nembutal®) eingeschläfert. Aus den Herzen wurden die oberflächlichen Purkinje-Fasern herauspräpariert, in ein Plexiorganbad gelegt und durch dieses Tyrode-Lösung geleitet (Na⁺ 147,0 mM; K⁺ 4,0 mM; Cl^- 133,3 mM; Ca⁺⁺ 2,0 mM; HCO₃^- 22,0 mM; H₂PO₄⁺ 0,9 mM; Glucose 5,0 mM). Durch die Nährlösung wurde kontinuierlich Carbogengas (95% CO₂) geleitet. In dem Versuchsgefäß betrug die Temperatur 37,0±0,5°C, der pH 7,3±0,5. Um die bei zu kurzer Einstellzeit häufig auftretenden spontanen Änderungen der Zeitdauer des Aktionspotentials auszuschließen, wurden die Purkinje-Faserpräparate vor Beginn der Messungen 1-2 Stunden inkubiert. Die intrazellulären Aktionspotentiale wurden in herkömmlicher Weise mit Glaskapillarenmikroelektroden abgeleitet. Die Elektroden wurden mit 3M KCl aufgefüllt, ihr Widerstand betrug 5-15 MΩ. Die Mikroelektroden wurden über einen Ag- AgCl-Schlüssel in einen kapazitätsneutralisierenden Verstärker hohen Eingangswiderstandes geleitet. In das Organbad wurde noch eine weitere Elektrode eingelegt, die als Bezugselektrode diente. Mit Hilfe einer elektronischen Differenziereinheit wurde die maximale Geschwindigkeit (v_max) der Depolarisation gemessen. Die intrazellulären Signale wurden auf dem Bildschirm eines Zweikanal-Oszilloskops beobachtet und mit Hilfe eines Mikrocomputers on line sichtbar gemacht

Folgende Parameter wurden gemessen: Ruhepotential, Aktionspotential, Amplitude, 50- und 90%ige Repolarisation, maximale Geschwindigkeit der Depolarisation. Die Präparate wurden durch Viereckimpulse von 1 msec Dauer gereizt, deren Stärke dem Doppelten der Reizschwelle entsprach. Dazu wurden mit Polytetrafluorethylen [Teflon®] isolierte Silberelektroden verwendet. Die Zykluslänge des Grundreizes wurde innerhalb des Bereiches von 200 bis 1000 msec variiert.

Verbindungen, die in diesem Modell die Zeitdauer des Aktionspotentials zu verlängern vermögen, sind als potentielle antiarrhythmische Wirkstoffe zu betrachten. Die Wirkung der Verbindungen wurde bei einer Konzentration von 5 mg/l untersucht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verlängerten signifikant die Zeitdauer des Aktionspotentials bei 90%iger Repolarisationszeit (APD₉₀), während sie auf die maximale Geschwindigkeit der Depolarisation (v_max) praktisch keinen Einfluß hatten. Einige charakteristische Daten sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt. Als Vergleichssubstanz wurde N-{4′-[1-Hydroxy-2-[(1-methylethyl)-amino]-ethyl]-phenyl}- methansulfonamid (Sotalol) verwendet.

Tabelle 1

Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf das Aktionspotential

Aus den Daten der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die bei 90%iger Repolarisation gemessene Zeitdauer des Aktionspotentials bedeuten, und zwar gleich oder mehr als die Vergleichssubstanz Sotalol, verlängern.

II. Extrazelluläre herzelektrophysiologische Untersuchungen an Kaninchenherzpräparaten [Untersuchung der auf den effektiven Refrakterabschnitt (ERP) ausgeübten Wirkung)

Junge neuseeländische weiße Kaninchen (1-2 kg) männlichen Geschlechtes wurden durch Genickschlag getötet, die Herzen und die freie Wand der rechten Kammer wurden herauspräpariert und in ein mit Tyrode-Lösung gefülltes Organbad gelegt. In die Nährlösung wurde laufend Carbogengas eingeleitet. Die Temperatur betrug 36±0,5°C, der pH 7,4±0,5. Nach der Äquilibrierung (60 Minuten) wurden die Präparate mittels einer bipolaren Elektrode mit Impulsen gereizt, deren Zykluslänge 1000 msec und deren Zeitdauer 2 msec betrug. Die Stärke der Impulse war das Doppelte der Reizschwelle. Zur Messung der Reizleitungszeit wurden in 10 mm Entfernung von der bipolaren Elektrode und in 8-12 mm Entfernung voneinander zwei bipolare ableitende Platinelektroden (d=0,1 mm) entlang der trabekulären Muskelfasern an der Oberfläche der Wand der rechten Kammer angebracht, und die ausgelösten zweiphasischen, extrazellulären Aktionspotentiale wurden aufgezeichnet. die Aktionspotentiale erschienen zuerst an der näheren, dann an der weiter entfernten Elektrode, dieser Zeitunterschied wurde als Reizleitungsunterschied betrachtet. Die verstärkten Signale (Experimetria GMK) wurden auf dem Bildschirm eines Oszilloskops (Medicor VM 62 A) sichtbar gemacht. Die Zykluslängen wurden innerhalb des Bereiches von 200-2000 msec variiert. Gemessen wurde immer dann, wenn die Adaption für eine neue Zykluszeit bereits vollständig war. Die Reizschwelle wurde bei jeder neuen Zykluslänge gmessen, wobei die Intensität des Reizes stufenweise verringert wurde, vom Doppelten des Reizschwellenwertes bis zu dem Punkt, an dem sich ausbreitende Aktionspotentiale ausgelöst werden können.

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in einer Konzentration von 10 mg/l angewendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt.

Tabelle 2

Untersuchung der auf den effektiven Refrakterabschnitt ausgeübten Wirkung

Diese Ergebnisse stimmen mit den Meßdaten der intrazuellulären herzelektrophysiologischen Untersuchungen überein und bestätigen die überlegene antiarrhythmische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die antiarrhythmische Wirkung der Verbindung gemäß Beispiel 1 wurde in vivo auch an einem Reperfusions-Arrhythmie- Modell untersucht.

Mit 60 mg/kg i.v. Nembutal® eingeschläferten Ratten von 400-500 g Körpermasse wurde nach Öffnung des Brustkorbes (künstliche Beatmung) die linke Coronararterie (LAD) vorübergehend abgeklemmt (5minütige Okklusion), dann wieder losgelassen und eine Reperfusions-Arrhythmie (Kammertachykardie und Fibrillation) ausgelöst, die auf dem EKG-Monitor kontinuierlich kontrolliert wurde (Ableitung an den Gliedmaßen). Simultan dazu wurden der diastolische und der systolische Blutdruck (in invasiver Weise, über die Arteria carotis) und auch die Pulszahl gemessen. Auf Grund der vor dem Abklemmen aufgenommenen Kontroll-EKG wurde die nach dem Lösen der Klemme auftretende Reperfusions-Arrhythmie, d. h., die Zeitdauer der Kammertachykardie und des Kammerflimmerns, bestimmt. Als Vergleichssubstanz fand Sotalol Verwendung. Sowohl die Verbindung gemäß Beispiel 1 als auch die Vergleichssubstanz wurden in einer Dosis von 10 mg/kg i.v. angewendet. Die Ergebnisse sind in der Figur dargestellt. Darin ist gezeigt, welche Zeitspanne (sec) durchschnittlich innerhalb einer Minute auf Kammertachykardie und/oder Kammerflimmern entfallen. Aus der Figur ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) über eine bedeutende antiarrhythmische Wirkung verfügen und infolgedessen für therapeutische Zwecke ausgezeichnet geeignet erscheinen.

Da die Toxizität der Verbindungen im allgemeinen gering ist, ist das Wirkungsspektrum wertvoll und bietet therapeutische Sicherheit. Für therapeutische Zwecke werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Tagesdosen von 0,2-25 mg/kg Körpermasse, vorzugsweise 0,2-10 mg/kg Körpermasse verabreicht, wobei die Tagesdosis in mehrere Einzeldosen unterteilt sein kann und auch die Bedingungen der Resorption berücksichtigt werden müssen.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten, insbesondere der Arrhythmie.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel liegen zweckmäßig in Form von Arzneimittelpräparaten vor. In diesen können sie mit in der Arzneimittelherstellung allgemein üblichen, nichttoxischen, inerten festen und/oder flüssigen, zur enteralen oder parenteralen Applikation geeigneten Träger- und/ oder sonstigen Hilfsstoffen vermischt vorliegen. Als Träger- und Streckmittel kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk und Pflanzenöle in Frage. Hilfsstoffe sind z. B. Konservierungs- und Netzmittel (oberflächenaktive Stoffe), Emulgier- und Dispergiermittel, Puffer- und Geschmacksstoffe.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können mit Hilfe der genannten Träger- und Hilfsstoffe zu den üblichen festen Arzneimittelpräparaten (z. B. Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien) oder zu flüssigen Arzneimittelformen (z. B. mit Wasser oder Öl bereiteten Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen oder zum Injizieren geeigenten Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) zubereitet sein.

Gegenstand der Erfindung sind auch 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel

worin
R₁, C und D die oben bei der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens angegebenen Bedeutungen haben.

Diese 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel (X) sind nämlich neue Verbindungen, deren Eigenschaften die Ursache für die überlegenen pharmakologischen Wirkungen der aus ihnen herstellbaren erfindungsgemäßen Endprodukte 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel (I) sowie ihrer Säureadditionssalze sind.

Die Weiterverarbeitung der 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel (X) zu den 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel (I) und ihren Säureadditionssalzen kann nach der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt werden. Die dort angegebenen zweckmäßigen, vorteilhaften und bevorzugten Ausführungsformen gelten auch hier.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. gemäß den Beispielen hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre Schmelzpunkte, im Falle von Flüssigkeiten R_f-Werte oder die Schmelzpunkte der mit einer anorganischen oder organischen Säure gebildeten Säureadditionssalze, ferner die Ausbeuten und die Methode der Herstellung sind in der Tabelle 3 zusammengefaßt. Die Schmelzpunkte sind in °C angegeben und nicht korrigiert.

Beispiele 1 und 2 5-{Chlor}-4-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′-di-[methoxy]-phenyl)- ethyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon (4-Isomer) und 4-{Chlor}-5-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′-di-[methoxy]- phenyl)-ethyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon (5-Isomer) (Methode a₁)

3,63 g (22 mMol) 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon und 13,88 g (55 mMol) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-N- methyl-1,3-propandiamin werden in 80 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Die Lösung wird unter Rühren 10 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf einer Silikagelsäule mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat, Methanol und konzentriertem Ammoniak im Volumenverhältnis von 9 : 1: 0,5 (im folgenden beziehen sich alle Säulen- und Dünnschichtchromatographie-Daten, wenn nicht anders angegeben, auf dieses Lösungsmittelgemisch) chromatographiert. Die Fraktionen mit R_f=0,54 werden vereinigt und eingedampft, wobei man 2,99 g (36%) 4-Isomer (Produkt von Beispiel 1) erhält, das bei 92-94°C schmilzt. Sein Fumarat schmilzt bei 94-96°C. Die Elution der Säule wird mit dem angegebenen Lösungsmittel fortgesetzt. Die Fraktionen mit dem R_f-Wert von 0,42 werden vereinigt und eingedampft, wobei man 4,09 g (49%) 5-Isomer (Produkt von Beispiel 2) erhält, das bei 98-101°C schmilzt. Sein Monohydrochlorid schmilzt bei 108-110°C.

Beispiele 3 und 4 2-{Benzyloxymethyl}-5-{chlor}-4-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′- di-[methoxy]-phenyl)-ethyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}- 3(2H)-pyridazinon (4-Isomer) und 2-{Benzyloxymethyl}-4-{chlor}-5-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′- di-[methoxy]-phenyl)-ethyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}- 3(2H)-pyridazinon (5-Isomer) (Methode a₂)

Ausgehend von 1,2 g (4,2 mMol) 2-(Benzyloxymethyl)- 4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon (Herstellung s. "Herstellung der Ausgangsstoffe") und 2,66 g (10,54 mMol) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)- ethyl]-N-methyl-1,3-propandiamin arbeitet man wie gemäß Methode a₁), verwendet jedoch statt Dioxan wasserfreies Toluol und läßt den Ansatz 5 Stunden lang reagieren. Die Trennung der Isomeren erfolgt nach Methode a₁). Man erhält 0,53 g (25%) 4-Isomer (Produkt von Beispiel 3; R_f = 0,7) und 0,87 g (41%) 5-Isomer (Produkt von Beispiel 4; R_f = 0,4).

Beispiele 5 und 6 5-{Chlor}-4-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′-di-[methoxy]-phenyl)- ethyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-2-{4′′′′-(methoxy)- benzyl}-3(2H)-pyridazinon (4-Isomer) und 4-{Chlor}-5-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′-di-[methoxy]-phenyl)- ethyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-2-{4′′′′-(methoxy)-benzyl}- 3(2H)-pyridazinon (5-Isomer) (Methode a₃)

Ausgehend von 1,8 g (6,3 mMol) 4,5-Dichlor-2-(4- methoxybenzyl)-3(2H)-pyridazinon und 4 g (15,8 mMol) N-[2- (3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methyl-1,3-propandiamin arbeitet man wie gemäß Methode a₁), verwendet statt Dioxan jedoch wasserfreies n-Butanol und läßt den Ansatz 12 Stunden lang reagieren. Man erhält 0,85 g (27%) 4-Isomer (Produkt von Beispiel 5; R_f = 0,4. Schmelzpunnkt des Fumarats: 56-57 °C) und 0,97 g (31%) 5-Isomer (Produkt von Beispiel 6; R_f = 0,2).

Beispiel 7 5-{1-([1,4]-diazacycloheptyl)-4-(3′-phenyl-2′-propenyl)}- 4-{chlor}-3(2H)-pyridazinon (5-Isomer) (Methode a₄)

1,65 g (10 m Mol) 4,5-Dichlor-2(2H-)pyridazinon, 21,6 g (10 mMol) 1-(3-Phenyl-2-propenyl)-[1,4]-diazacycloheptan und 1,5 ml (11 mMol) Triethylamin werden in 16 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wird unter ständigem Rühren 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und erst mit Ethanol, dann mit Diethylether gewaschen. Man erhält 1,83 g (53%) der Titelverbindung, die bei 176-178°C schmilzt. Das Monohydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 193-194°C.

Gewünschtenfalls können zur Gewinnung der Verbindungen gemäß den Beispielen 31, 32, 36 und 38 die entsprechenden Reaktionsgemische eingedampft und die Isomeren säulenchromatographisch getrennt werden.

Ausgehend von den entsprechenden Ausgangsstoffen werden nach den Methoden a₁)-a₄) die Produkte der Beispiele 8-38 hergestellt, die in der Tabelle 3 zusammengefaßt sind. In der Tabelle 3 haben die Symbole die folgende Bedeutung:
a: Fumarat
b: 3HCl · 2H₂O-Salz
c: 2HCl-Salz
d: R_f (EtOAc : MeOH : NH₃ = 9 : 1 : 0,5 [Volumverhältnis])
e: HCl-Salz
f: 3HCl-Salz

Beispiel 39 4-{Chlor}-5-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′-di-[methoxy]-phenyl)- ethyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-2-{3′′′′-[4′′′′′-(fluor)- phenyl]-prop-2′′′′-enyl}-3(2H)-pyridazinon (Methode b) 5,7 g (15 mMol) 4-{Chlor}-5-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′-di[methoxy]- phenyl)-ethyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-3(2H)- pyridazinon

5,7 g (15 mMol) 4-Chlor-5-{3-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)- ethyl]-N-methylamino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon (Verbindung gemäß Beispiel 2) und 10,2 g (74 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert, und die Suspension wird unter Rühren bei 10-15°C tropfenweise mit der Lösung von 2,73 g (16 mMol) 3-(4-Fluorphenyl)-2-propenylchlorid in 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur einen Tag lang gerührt, dann wird das Dimethylformamid im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die entstandene Emulsion wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert. Man erhält 3,24 g (42%) der Titelverbindung, die bei 84-85°c schmilzt.

Beispiel 40 5-{Chlor}-4-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′-di-[methoxy]-phenyl)- ethyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-2-{3′′′′-[4′′′′′-(fluor)- phenyl]-prop-2′′′′-enyl}-3(2H)-pyridazinon

Man erhält die Verbindung ausgehend von der Verbindung gemäß Beispiel 1 durch Arbeiten nach der Methode b).
Ausbeute: 39%. R_f-Wert 0,5 (EtOAc-MeOH = 9 : 1 [Volumenverhältnis]), Schmelzpunkt des Monohydrochlorids: 126-127°C.

Beispiel 41 4-{3′-[⟨3′′-(Phenyl)-prop-2′′-yl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propyl- amino}-5-{chlor}-2-{methyl}-3(2H)-pyridazinon (Methode c)

Ein Gemisch aus 1,77 g (7,5 mMol) 5-Chlor-4-(3- chlorpropylamino)-2-methyl-3(2H)-pyridazinon (Herstellung s. "Herstellung der Ausgangsstoffe") und 3,73 g (25 mMol) N,α- Dimethylphenylethylamin wird bei 120°C 5 Stunden lang in der Schmelze gehalten. Nach dem Abkühlen setzt man dem Reaktionsgemisch 20 ml Wasser zu und extrahiert mit Ethylacetat. Das durch Trocknen und Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 1,67 g (64%) der Titelverbindung, die bei 128-129°c schmilzt. R_f-Wert: 0,5.

Beispiel 42 5-{Chlor}-2-{methyl}-4-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′-tri- [methoxy]-phenyl)-ethyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-3(2H)- pyridazinon

Ausgehend von 5-Chlor-4-(3-chlorpropylamino)-2-methyl- 3(2H)-pyridazinon und 3,4,5-Trimethoxyphenylethylamin arbeitet man nach Methode c) mit dem Unterschied, daß die Schmelze 2,5 Stunden lang bei 140°c gehalten wird. Man erhält die Titelverbindung in 34%iger Ausbeute. R_f-Wert: 0,6.

Beispiel 43 5-{4′-⟨3′′Phenyl)-prop-2′′-enyl⟩-piperazin-1′-yl}-4- {chlor}-2-{methyl}-3(2H)-pyridazinon (Methode d₁)

0,75 g (3,3 mMol) 4-Chlor-2-methyl-5-(1-piperazinyl)- 3(2H)-pyridazinon (Herstellung s. "Herstellung der Ausgangsverbindungen") und 0,91 g (6,6 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise die Lösung von 0,5 g (3,3 mMol) 3-Phenyl-2-propenylchlorid in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristalisiert. Man erhält 0,55 g (49%) der Titelverbindung, die bei 98-100°C schmilzt. Der Schmelzpunkt des Monohydrochlorids liegt bei 218-220°C.

Beispiel 44 5-{Chlor}-4-{3′-[N-⟨2′′-(4′′′-[(methylsulfonyl)-amino]- phenoxy⟩-ethyl]-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-2-{benzyloxymethyl}- 3(2H)-pyridazinon (Methode d₂)

Ein Gemisch aus 3,2 g (9,5 mMol) 2-(Benzyloxymethy)- 5-chlor-4-[3-(N-methylamino)-propylamino]-3(2H)-pyridazinon, 3,56 g (14,25 mMol) 4-[(Methylsulfonyl)-amino]-phenoxy- ethylchlorid und 2 ml (14,25 mMol) Triethylamin wird bei 80°C 16 Stunden lang in der Schmelze gehalten. Das Gemisch wird säulenchromatographisch zuerst mit Ethylacetat, dann mit Ethylacetat, Methanol und konzentriertem Ammoniak im Volumverhältnis von 9 : 1 : 0,5 gereinigt. Man erhält 1,8 g (69%) der Titelverbindung, R_f = 0,7.

Beispiel 45 5-{Chlor}-4-{3′-[N-⟨2′′-(4′′′-[methylsulfonyl)-amino]- phenoxy⟩-ethyl]-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon (Methode e)

2,69 g (4,88 mMol) der Verbindung gemäß Beispiel 44 werden in 53 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Unter Rühren und Eiswasserkühlung wird die Lösung tropfenweise mit 2,92 ml (3,16 mMol) Bortribromid versetzt, wobei darauf zu achten ist, daß die Tempertur 20°C nicht übersteigt. Die entstandende Suspension wird bei Raumtemperatur noch eine halbe Stunde gerührt. Dann werden unter Rühren und Eiswasserkühlung tropfenweise 40 ml Methanol zugegeben, wobei die Temperatur 25°C nicht übersteigen darf. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand mit 68 ml destilliertem Wasser eine Stunde lang gekocht. Die Lösung wird abgekühlt, mit 100 ml destilliertem Wasser verdünnt und mit festem Kaliumbicarbonat neutralisiert. Schließlich wird die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 1,01 g (48%) der Titelverbindung. R_f = 0,45, Schmelzpunkt des Monohydrochlorids: 181-183°C.

Beispiel 46 4-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′-Di-[methoxy]-phenyl)-ethyl⟩-N-⟨methyl⟩- amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon-dihydrochlorid (Methode f)

0,52 g (1,36 mMol) 5-{Chlor}-4-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′- di-[methoxy]-phenyl)-ethyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}- 3(2H)-pyridazinon (Verbindung gemäß Beispiel 1) werden in einem Gemisch aus 20 ml Ethanol und 1,25 ml konzentriertem Ammoniak aufgelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 0,5 g 10gew.-%iger Palladiumaktivkohle als Katalysator bei atmosphärischem Druck in einer Paar-Apparatur bis zur Aufnahme der gewünschten Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und die Lösung filtriert. Die klare Lösung wird eingedampft, der Rückstand in 3 ml Ethanol gelöst und der pH- Wert der Lösung unter Rühren und Eiswasserkühlung mit der ethanolischen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff auf 2 eingestellt. Die Lösung wird über Nacht bei -10°C stehengelassen. Dann werden die Kristalle abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,42 g (74%) der Titelverbindung, die bei 169-171°C schmilzt.

Beispiele für die Herstellung von Säureadditionssalzen 4-{3′-[N-⟨2′′-(Phenyl)-ethyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}- 5-{chlor}-3(2H)-pyridazinon-fumarat

0,9 g (2,8 mMol) der Base gemäß Beispiel 14 werden in 8 ml Ethanol gelöst. Zu der Lösung wird bei 70°C unter Rühren tropfenweise die 70°C warme Lösung von 0,33 g (2,8 mMol) Fumarsäure in 6 ml Ethanol gegeben. Dann werden die Kristalle abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,01 g (83%) der Titelverbindung, die bei 164-167°C schmilzt.

4-{Chlor}-5-{4′-[2′′-⟨4′′′-(methylsulfonyl)-amino]-phenoxy]- ethyl⟩-piperazin-1′-yl}-2-{2′′′′-(N,N-diethylamino)- ethyl}-3(2H)-pyridazinon-dihydrochlorid

0,8 g (1,5 mMol) Verbindung gemäß Beispiel 30 werden in 11 ml wasserfreiem Aceton suspendiert, und der pH- Wert der Suspension wird durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoffgas auf 2 eingestellt. Die Lösung wird über Nacht bei -10°C stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,82 g (91%) der Titelverbindung, die bei 171-173°C schmilzt.

Herstellung der Ausgangsstoffe

1. die in den Ausführungsbeispielen angegebenen 4,5- Dihalogen-3(2H)-pyridazinone der allgemeinen Formel VII können zum Beispiel wie folgt hergestellt werden.

Methode i 2-{2-[4-(2-Phenoxyethyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-4,5- dichlor-3(2H)-pyridazinon-dihydrochlorid

Zu der Lösung von 0,69 g (30 mMol) metallischem Natrium in 20 ml wasserfreiem Ethanol werden unter Rühren bei Raumtemperatur 1,65 g (10 mMol) 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon gegeben. Das Rühren wird 15 Minuten lang fortgesetzt, dann werden dem Gemisch 3,41 g (10 mMol) 2-[4-(2-Phenoxyethyl)- 1-piperazinyl]-ethylchlorid-dihydrochlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das ausgefallene Natriumchlorid wird abfiltriert. Aus dem Filtrat wird das Produkt durch Zusatz der ethanolischen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff als Salz ausgefällt. Ausbeute: 73%, Schmelzpunkt: 208-210°C.

2-{2-[4-(3-Phenyl-2-propenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}- 4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon-dihydrochlorid

Statt 2-[4-(2-Phenoxyethyl)-1-piperazinyl]-ethylchlorid- dihydrochlorid setzt man das entsprechend substituierte Alkylchlorid ein und erhält in 66%iger Ausbeute die Titelverbindung, die bei 238-240°C schmilzt.

Methode ii 2-(4-Methoxybenzyl)-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon

Aus 1,65 g (10 mMol) 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon und der äquivalenten Menge Kaliumhydroxyd, das in Methanol gelöst ist, wird das Kaliumsalz bereitet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Zu der mit 30 ml Toluol bereiteten Suspension des Salzes werden unter Rühren tropfenweise die Lösung von 1,56 g (10 mMol) 4-Methoxybenzylchlorid in 30 ml Toluol und anschließend 0,6 g (1,8 mMol) Tetrabutylammoniumbromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß gekocht und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase getrocknet und dann eingedampft. Das Rohprodukt wird erforderlichenfalls an Silikagel mit Ethylacetat chromatographiert. Man erhält 1,17 g (41%) der Titelverbindung, die bei 117-120°C schmilzt.

2-(Benzyloxymethyl)-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon

Man arbeitet auf die beschriebene Weise, verwendet statt 4-Methoxybenzylchlorid jedoch Benzyloxymethylchlorid.
Ausbeute: 60%, Schmelzpunkt: 60-64°C.

Methode iii 2-(3-Phenyl-2-propenyl)-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon

16,5 g (100 mMol) 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon und 150 g (163 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension wird unter Rühren und Kühlen mit klarem Wasser bei einer Temperatur unter 15°C tropfenweise die Lösung von 16,8 g (110 mMol) 3-Phenyl-2-propenylchlorid in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur einen Tag lang gerührt. Dann wird das Gemisch unter Rühren in 600 ml Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und notwendigenfalls zur weiteren Reinigung in Benzol gelöst und die Lösung mit Aluminiumoxad geklärt. Man erhält 24,9 g (89%) der Titelverbindung, die bei 98-99°C schmilzt.

Methode iv 4,5-Dichlor-2-{4-[(methylsulfonyl)-amino]-benzyl}-3(2H)-pyridazinon

4,5 g des gemäß Methode iii hergestellten 4,5-Dichlor-2- (4-nitrobenzyl)-3(2H)-pyridazinons (Schmp.: 128-130°C) [wobei statt 3-Phenyl-2-propenylchlorid jedoch 4-Nitrobenzylchlorid verwendet wurde] werden in 150 ml 99,5gew.-%iger Essigsäure gelöst.. Zu der Lösung werden unter Kühlen und Rühren 7,5 g Eisenpulver so zugesetzt, daß die Temperatur des Gemisches nicht über 20°C ansteigt. Dann wird die Suspension bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der üblichen Weise aufgearbeitet. Man erhält 3,15 g (77%) 2-(4-Aminobenzyl)-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon, das bei 187-189°C schmilzt. Das Produkt wird in 34 ml Pyridin gelöst, und zu der Lösung werden unter Rühren und Kühlen 1,24 ml (16 mMol) Methansulfonylchlorid gegeben, wobei die Temperatur des Gemisches die ganze Zeit über zwischen 0°C und 5°C liegen soll. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und anschließend in Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 2,34 g (57%) der Titelverbindung, die bei 152-154°C schmilzt.

2. Die in den Ausführungsbeispielen angeführten neuen, 1-substituierten Piperazine und 1-substituierten (1,4)-Diazocycloheptane können zum Beispiel wie folgt hergestellt werden.

Methode i 1-[3-(4-Fluorphenyl)-2-propenyl]-piperazin

32,4 g (376 mMol) wasserfreies Piperazin wird in 45 ml wasserfreiem Ethanol gelöst und die Lösung am Rückfluß erwärmt. Zu der kochenden Lösung gibt man innerhalb einer Stunde tropfenweise 6,3 g (37 mMol) 3-(4-Fluorphenyl)- 2-propenylchlorid in 60 ml wasserfreiem Ethanol. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung mit Wasser piperazinfrei gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird erforderlichenfalls einer Vakuumdestillation unterworfen. Man erhält 5,4 g (66%) der Titelverbindung. Kp.: 148°C/80 Pa.

1-(3-Phenyl-2-propenyl)-(1,4)-diazacycloheptan

Man arbeitet auf die beschriebene Weise, geht statt von Piperazin jedoch von 1,4-Diazacycloheptan und statt von 3-(4-Fluorphenyl)-2-propenylchlorid vvon 3-Phenyl-2-propenylchlorid aus.
Ausbeute: 91%, R_f = 0,25.

1-{2-[4-[(Methylsulfonyl)-amino]-phenoxy]-ethyl}-piperazinmonohydrat

Man geht auf die beschriebene Weise vor, verwendet statt des 3-(4-Fluorphenyl)-2-propenylchlorids jedoch 2-{4- [(Methylsulfonyl)-amino]-phenoxy}-ethylchlorid.
Ausbeute: 40%, Schmp.: 212-214°C.

3. Die in den Ausführungsbeispielen genannten neuen 3(2H)-Pyridazinone der allgemeinen Formel X können zum Beispiel wie folgt hergestellt werden.

Methode i 4-[N-(3-Hydroxypropyl)-amino]-5-chlor-2-methyl- 3(2H)-pyridazinon

3,58 g (20 mMol) 4,5-Dichlor-2-methyl-3(2H)-pyridazinon und 3,76 g (50 mMol) 3-Aminopropanol werden in 35 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird unter Rühren 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert. Man erhält 0,84 g (19%) der Titelverbindung, die bei 65-66°C schmilzt. R_f = 0,7.

Auf die gleiche Weise, jedoch von 2-(Benzyloxymethyl)- 4,5-dichlor-3(H)-pyridazinon ausgehend, erhält man 2-(Benzyloxymethyl)-4-[N-(3-hyroxypropyl)-amino]-5-chlor- 3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 28%, Schmelzpunkt: 54-56°C.

Methode ii 5-Chlor-4-[N-(3-chlorpropyl)-amino]-2-methyl-3(2H)- pyridazinon

0,48 g (2,2 mMol) 4-[N-(3-Hydroxypropyl)-amino]-5- chlor-2-methyl-3(2H)-pyridazinon werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung tropfenweise mit 2,1 ml (28,8 mMol) Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und das Rohprodukt mit Ether verrieben. Man erhält 0,38 g (73%) der Titelverbindung, die bei 91-92°C schmilzt.

Auf die gleiche Weise wird aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen 2-(Benzyloxymethyl)-5-chlor-4-[N-(3- chlorpropyl)-amino]-3(2H)-pyridazinon hergestellt.
Ausbeute: 70%, Schmelzpunkt: 42-46°C.

4. Die in den Beispielen angeführten neuen 3(2H)- Pyridazinone der allgemeinen Formel (XIII) können zum Beispiel wie folgt hergestellt werden.

Methode i 4-Chlor-2-methyl-5-(1-piperazinyl)-3(2H)-pyridazinon

4,48 g (25 mMol) 4,5-Dichlor-2-methyl-3(2H)-pyridazinon und 17,2 g (200 mMol) Piperazin werden in 45 ml wasserfreiem Ethanol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Ether verrieben. Man erhält 3,44 g (60%) der Titelverbindung, die bei 83-84°C schmilzt.

Methode ii 2-(Benzyloxymethyl)-5-chlor-4-{N-[3-(methylamino)- propyl]-amino}-3(2H)-pyridazinon

5,35 g (15,63 mMol) 2-(Benzyloxymethyl)-5-chlor-4- [N-(3-chlorpropyl)-amino]-3(2H)-pyridazinon (hergestellt nach Punkt 3.ii) werden in 40 ml Ethanol gelöst, das 33 Gew.-% Methylamin enthält. Die Lösung wird im Bombenrohr 5 Stunden lang bei 100°C gehalten. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Silikagel chromatographiert. Man erhält 4,19 g (80%) der Titelverbindung.
R_f = 0,35.

Claims

1. Racemische oder optisch aktive 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel worin
R₁ für Wasserstoff, einen Phenylrest oder einen, gegebenenfalls durch einen Benzyloxyrest substituierten, Methylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls durch einen Rest der allgemeinen Formel in welch letzterer
R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeuten oder
R₈ und R₉ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls auch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel in welch letzterer
R₁₀ für einen, gegebenenfalls durch einen Phenoxyrest substituierten, Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen durch einen Phenylrest substituierten Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
aufweisenden heterocyclischen Rest darstellen
oder durch einen Methoxy- oder Methansulfonylaminorest substituierten Phenylrest substituiert ist, oder für einen, gegebenenfalls durch einen Phenyl- oder Halogenphenylrest substituierten, Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und
A und B ein Wasserstoff- bzw. Halogenatom bzw. einen Rest der allgemeinen Formel in welch letzterer
R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome bzw. Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder zusammen mit der Gruppe an welche sie gebunden sind, einen Piperazinyl- oder Homopiperazinylrest darstellen,
R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Phenylrest bedeutet,
R₅,R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder, gegebenenfalls durch einen Methansulfonylrest substituierte, Aminogruppen stehen,
X eine chemische Einfachbindung, eine Gruppe der Formel oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
m 0 oder 1 ist und
n 2 oder 3 darstellt,
bedeuten
mit den weiteren Maßgaben, daß

sowie ihre Salze.

2. 3(2H)-Pyridazinoderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für welchen R₁ stehen kann, ein solcher mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen ist.

3. 3(2H)-Pyridazinonderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der/die Alkylrest(e), für welche[n] R₈ und R₉ stehen kann bzw. können, und/oder der Alkylrest, für welchen R₁₀ stehen kann, und/oder der/die Alkylreste(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann bzw. können, und/oder der Alkylrest, für welchen R₄ stehen kann, und/oder der/die Alkoxyrest(e), für welche[n] R₅ und/oder R₆ und/oder R₇ stehen kann bzw. können, [ein] solche[r] mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist bzw. sind.

4. 3(2H)-Pyridazinonderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der/die Alkenylrest(e), für welche[n] R₁ und/oder R₁₀ stehen kann/können, [ein] solche[r] mit 3 oder 4, insbesondere 3, Kohlenstoffatomen ist/sind.

5. 3(2H)-Pyridazinoderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom, für welches A oder B stehen kann und/oder das Halogenatom des Halogenphenylrestes, durch welchen der Alkenylrest, für den R₁ stehen kann, substituiert sein kann, Chlor und/oder Brom ist/sind.

6. 3(2H)-Pyridazinonderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es solche sind, bei welchen
R₁ für ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen durch einen Dimethylaminorest sustituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
A Chlor oder Brom bedeutet und
B einen, gegebenenfalls substituierten, 1-[3′- (Phenyl)-prop-2′-en-1′-yl]-piperazinorest darstellt.

7. 3(2H)-Pyridazinoderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es solche sind, bei welchen
R₁ für ein Wasserstoffatom oder einen durch einen Diethylamino- oder 1-[2′-(Phenoxy)-ethyl]-piperazinorest substituierten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
A einen Rest der allgemeinen Formel IV, bei welchem
R₂, R₄ und R₅ für Wasserstoffatome stehen,
R₃ einen Methylrest bedeutet,
R₆ und R₇ Methoxyreste darstellen,
X für eine chemische Einfachbindung steht,
m 1 ist und
n 3 darstellt,
bedeutet und
B ein Halogenatom darstellt.

8. 5-{Chlor}-4-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′-di-[methoxy]-phenyl)- ethyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon.

9. 4-{Chlor}-2-{2′-[N,N-di-(ethyl)-amino]-ethyl}-5-{4′′- [3′′′-(phenyl)-prop-2′′′-ethyl]-piperazin-1′′-yl-}- 3(2H)-pyridazinon.

10. 5-{Chlor}-4-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′-di-[methoxy]-phenyl)- ethyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-2-{2′′′′-[morpholino]- ethyl}-3(2H)-pyridazinon.

11. 5-{Chlor}-2-{2′-[N,N-di-(ethyl)-amino]-ethyl}-4-{3′′- N-⟨2′′′-(3′′′′,4′′′′-di[methoxy]-phenyl)-ethyl⟩-N- ⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon.

12. 4-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′-di-[methoxy]-phenyl)-ethyl⟩- N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon.

13. 5-{Chlor}-4-{3′-[N-⟨2′′-(3′′′,4′′′-di-[methoxy]-phenyl)- ethyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-2-{4′′′′-[methylsulfonyl)- amino]-benzyl}-3(2H)pyridazinon.

14. 5-{Chlor}-4-{3′-[N-⟨2′′-(4′′′-[(methylsulfonyl)-amino]- phenoxy)-ethyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino]-propylamino}-3(2H)- pyridazinon.

15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinoderivaten Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen A oder B von Waserstoff verschieden ist und R₁ die im Anspruch 1 bis 4, 6 oder 7 angegebenen Bedeutungen hat, 4,5-Di-(halogen)-3(2H)-Pyridazinoderivate der allgemeinen Formel worin
R₁ die im Anspruch 1 bis 4, 6 oder 7 angegebenen Bedeutungen hat und
Hal für ein Halogenatom steht,
mit Aminen der allgemeinen Formel worin
R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X, m und n die in Anspruch 1, 3 oder 5 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt oder
b) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinoderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen R₁ von Wasserstoff oder einem Phenylrest verschieden ist, keines von A, B und R₃ für Wasserstoff steht und R₂, R₄, R₅, R₆, R₇, X, m und n die im Anspruch 1, 3 oder 5 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben. 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I,
worin
R₁ für Wasserstoff steht,
R₃ von Wasserstoff verschieden ist und
R₂, R₄, R₅, R₆, R₇, X, m und n die im Anspruch 1, 3 oder 5 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel R₁-Z (IX)worin
R₁ die im Anspruch 1 bis 4, 6 oder 7 angegebenen Bedeutungen hat, ausgenommen Wasserstoff oder einen Phenylrest und
Z für eine austretende Gruppe steht,
umsetzt oder
c) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinoderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen A und B die im Anspruch 1, 3 oder 5 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben, R₂ und R₃ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen und R₁ die im Anspruch 1 bis 4, 6 oder 7 angegebenen Bedeutungen hat. 3(2H)Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel worin
R₁ die im Anspruch 1 bis 4, 6 oder 7 angegebenen Bedeutungen hat,
C und D für ein Wasserstoff- bzw. Halogenatom bzw. einen Rest der allgemeinen Formel in welch letzterer
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet,
Z eine austretende Gruppe darstellt und
n die im Anspruch 1 oder 7 angegebenen Bedeutungen hat,
stehen, mit der Einschränkung, daß
eines von C und D
ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und
das andere von
C und D für einen Rest der allgemeinen Formel XI steht,
mit Aminen der allgemeinen Formel worin
R₃ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und
R₄, R₅, R₆, R₇, X und m die im Anspruch 1, 3 oder 5 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt oder
d) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen R₁ von Wasserstoff verschieden ist und A und B die im Anspruch 1, 3 oder 5 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben, 3(2H)- Pyridazinoderivate der allgemeinen Formel worin
R₁, R₂, R₃ und n die im Anspruch 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben und
Y für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht,
mit der Einschränkung, daß
eines von Y und in der 4-Stellung des Pyridazinonringes
und das andere in der 5-Stellung des Pyridazinonringes steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel worin
R₄, R₅, R₆, R₇, X und m die im Anspruch 1, 3 oder 5 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben und
Z für eine austretende Gruppe steht,
umsetzt oder
e) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, in denen R₁ für Wasserstoff steht und A und B die im Anspruch 1, 3 oder 5 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben, 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I,
worin
R₁ für einen Benzyloxymethylrest steht und die im Anspruch 1, 3 oder 5 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben, mit Bortribromid umsetzt oder
f) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, in denen A oder B für Wasserstoff steht und R₁ die im Anspruch 1 bis 4, 6 oder 7 angegebenen Bedeutungen hat, gemäß den Varianten a) bis e) hergestellte 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I
worin
A und B für ein Halogenatom oder einen Rest der allgemeinen Formel IV steht,
mit der Einschränkung, daß
eines von A und B für einen Rest der allgemeinen Formel IV steht,
dehalogeniert,

sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die nach einer der Varianten a) bis f) erhaltenen 3(2H)- Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt und/oder die erhaltenen Säureadditionssalze der 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgmeinen Formel I in die entsprechenden freien 3(2H)-Piridazinon-Basen der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze überführt und/oder gegebenenfalls die erhaltenen 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Säureadditionssalze in ihre optisch aktiven Formen spaltet und/oder gegebenenfalls die optisch aktiven Antipoden der 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Säureadditionssalze racemisiert.

16. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehreren Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 14 als Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehreren üblichen pharmazeutischen Trägerstoff(en), Lösungsmittel(n) und/oder sonstigen Hilfsstoff(en).

17. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 bei der Behandlung von Krankheiten, insbesondere der Arrhythmie.

18. 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel worin
R₁, C und D die im Anspruch 15 c) angegebenen Bedeutungen haben.