EP0496852A1 - Neue adenosin-derivate, deren herstellung und verwendung - Google Patents

Neue adenosin-derivate, deren herstellung und verwendung

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Publication number
EP0496852A1
EP0496852A1 EP91913964A EP91913964A EP0496852A1 EP 0496852 A1 EP0496852 A1 EP 0496852A1 EP 91913964 A EP91913964 A EP 91913964A EP 91913964 A EP91913964 A EP 91913964A EP 0496852 A1 EP0496852 A1 EP 0496852A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
carbonate
purinyl
deoxy
ethylamide
acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP91913964A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Fulvio Gadient
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of EP0496852A1 publication Critical patent/EP0496852A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • the invention relates to new adenosine-2 ', 3'-carbonates, processes for their preparation and their use and others. to treat high blood pressure.
  • the invention particularly relates to compounds of the formula
  • R 1 is (C 1-6 ) alkyl, (C 3-8 ) cycloalkyl, phenyl or phenyl (C 1-6 ) alkyl, where the phenyl rings are each optionally independently of one another by halogen with an atomic number of 9 to 35, (C 1- 4 ) alkyl, (C 1-4 ) alkoxy and / or.
  • CF 3 can be mono- or disubstituted and in the case of phenylalkyl the alkylene chain is straight or branched.
  • R 2 represents hydrogen, (C 1-4 ) alkyl, halogen with an atomic number of 9 to 35 or (C 3-8 ) cycloalkyl
  • R 3 represents groups of the formulas -CH 2 OH or -CONHR 4 in which R 4 represents hydrogen, (C 1-6 ) alkyl or (C 3-8 ) cycloalkyl and X represents 0 or S.
  • R 2 is hydrogen or halogen with an atomic number of 9 to 35
  • R 3 is the group of the formula -CONH (C 1-6 ) alkyl
  • R 1 a p-methoxyphenyl, p-chlorophenyl,
  • R 2 a is hydrogen or methyl
  • X stands for 0 or S.
  • halogen with an atomic number of 9-35 represents fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine or chlorine
  • a (C 1-4 ) alkyl group represents methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl , i-butyl, tert-butyl and if the alkyl group has up to 6 carbon atoms also for n-pentyl, i-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, i-hexyl, etc.
  • (C 3-8 ) cycloalkyl means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, especially cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the phenyl ring can be substituted in the o-, m- or p-position, the substituents preferably being in the m- and p- positions and, in the case of monsubstitution in the m- or p-position, but preferably in the p-position.
  • phenylalkyl the alkylene chain and phenyl substitution are as discussed above.
  • Adenosine carbonates are known from US Pat. No. 4,167,565, from which the present application is delimited.
  • the known adenosine carbonates serve a different purpose than the compounds of the present invention - they are used to control unwanted animals such as rodents, coyotes and birds.
  • R 1 , R 2 and X have the above meaning 4,4'-dimethoxytrityl protecting group is tet.
  • R 1 , R 2 and R 4 have the above meaning.
  • Group in compounds of the formula III is advantageously carried out by reacting them with, for example, 1,1'-carbonyl- or 1,1'-thiocarbonyl-diimidazole in a solvent such as dimethylformamide with stirring for 5 hours at room temperature.
  • the compound of formula III are known for example from DE-OS 3810551.
  • the compounds of the formula II can be prepared, for example, by using compounds of the formula
  • R 2 and DMT have the above meaning with a compound of the formula R 1 -NH 2 in which R 1 has the above meaning in a solvent such as dioxane at the boiling point of the reaction mixture and in the compounds of the formula formed thereby
  • 1,1'-thiocarbonyl-diimidazole in a solvent such as dimethylformamide with stirring for 5 hours at room temperature.
  • the product is eluted on silica gel with a mixture of ethyl acetate / n-hexane 8: 2.
  • the 6-cyclohexyl-5 '- (4,4'-dimethoxytrityl) adenosine-2', 3'-carbonate used as the starting material can e.g. are prepared as follows: a) A solution of 14 g of 4,4'-dimethoxytrityl- chloride in 96 ml of dimethylformamide and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The solvent is then distilled off in a high vacuum at 35 ° and the residue is partitioned between ethyl acetate and ice water. The organic extracts are dried over sodium sulfate and concentrated, and the residue is eluted on silica gel with a mixture of ethyl acetate / hexane 8: 2.
  • the purified 6-chloro-5 '- (4,4'-dimethoxytrityl) adenosine is obtained as a foam and has an Rf value of 0.6 in ethyl acetate.
  • b) 5 g of 6-chloro-5 '- (4,4'-dimethoxytrityl) adenosine and 2.95 ml of cyclohexylamine in 30 ml of dioxane are stirred in an oil bath at 105 ° for 2 hours. It is then cooled, filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate and extracted with cold 0.1 N hydrochloric acid.
  • 6-cyclohexyl-5 '- (4,4'-dimethoxytrityl) adenosine is a foam and has an Rf value of 0.5 in ethyl acetate.
  • the solvent is then distilled off at 35 ° in a high vacuum and the residue is partitioned between ethyl acetate and ice water.
  • the aqueous phase is extracted three more times with ethyl acetate and the organic extracts are dried over sodium sulfate.
  • the residue is chromatographed on silica gel with a mixture of ethyl acetate / hexane 8: 2.
  • the 6-cyclohexyl-5 '- (4,4'-dimethoxytrityl) adenosine-2', 3'-carbonate is a foam and has an Rf value of 0.8 in ethyl acetate.
  • the compounds according to the invention are distinguished by interesting pharmacological properties. They can therefore be used as medicines.
  • the compounds according to the invention have an antihypertensive effect, as can be seen from the results of the following tests:
  • Noradrenaline from nerve endings as well as direct vasodilation are involved. It follows from this that the compounds according to the invention are not only usable as antihypertensives, but also have a protective effect in the case of heart failure. They reduce the workload on the heart by inhibiting renin secretion and neurotransmitters Release, reduce the afterload. Coronary vasodilation also improves the metabolism of the heart. Both the quality and the duration of life are considered
  • peripheral vasodilators As peripheral vasodilators, they expand the blood vessels directly, increase blood circulation and thus the oxygen supply to the tissues. Above all, this increase in nutritional blood flow affects the ischemic skeletal muscle. For the compounds of the invention, this results in a potential for the treatment of peripheral vascular diseases such as intermittent claudication and Raynaud's disease. Furthermore, coronary vasodilation leads to the suppression or improvement of myocardial ischemia and thus angina pectoris.
  • the compounds according to the invention also act on
  • arrhythmias As adenosine AI receptor agonists, they lead to normal sinus rhythm in supraventricular and ß-adrenergically stimulated ventricular tachycardias.
  • the compounds according to the invention also have a neuroprotective effect. They can therefore also be used for the prophylaxis of peripheral vascular diseases that are associated with neuronal degeneration. They also reduce thrombus formation by inhibiting platelet aggregation and protect the vascular endothelium by preventing the
  • the compounds according to the invention lower the plasma insulin without affecting the glucose tolerance. They potentiate glucose uptake in adipose tissue. This insulin-saving effect can be used for the treatment of type II diabetes. They also lower blood lipids, an effect that favorably affects arteriosclerosis, the cause of many cardiovascular diseases flows.
  • the dose to be used varies depending on the substance used, the mode of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are achieved with a daily dose of approximately 0.01 to approximately 10 mg per kg body weight; if necessary, it can be administered in 2 to 4 portions or as a slow-release form.
  • the daily dose ranges from about 1 to about 500 mg; suitable dosage forms for e.g. Oral or non-oral administration generally contain from about 5 to about 250 mg of a compound of formula I in addition to solid or liquid carriers.
  • the compounds according to the invention can be administered alone or in a suitable dosage form.
  • the dosage forms e.g. a solution or a tablet can be prepared analogously to known methods.
  • the invention therefore also relates to medicaments which contain the compounds according to the invention in free form or in the form of their physiologically tolerable salts, and also the

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Description

NEUE ADENOSIN DERIVATE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG
Die Erfindung betrifft neue Adenosin-2',3'-carbonate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung u.a. zur Behandlung des erhöhten Blutdruckes.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel
worin
R1 (C1-6)Alkyl, (C3-8)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-6)alkyl bedeutet wobei die Phenylringe gegebenenfalls jeweils unabhängig voneinander durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy und/oder. CF3 mono- oder disubstituiert sein können und im Falle des Phenylalkyl die Alkylenkette gerade oder verzweigt ist.
R2 für Wasserstoff, (C1-4 )Alkyl, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder (C3-8 )Cycloalkyl steht
R3 für Gruppen der Formeln -CH2OH oder -CONHR4 steht worin R4 Wasserstoff, (C1-6)Alkyl oder (C3-8 )Cycloalkyl bedeutet und X für 0 oder S steht
mit der Massgabe, dass falls
R2 Wasserstoff oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35
R3 die Gruppe der Formel -CONH(C1-6)Alkyl und
X=0 bedeuten
nicht für (C1-6)Alkyl steht
Innerhalb der Verbindungen der Formel I bevorzugte
Verbindung besitzen die Formel Ia
worin
R1 a p-Methoxyphenyl, p-Chlorphenyl,
R2 a Wasserstoff oder Methyl und
R3 a CONH(C1-4)Alkyl bedeuten
und
X für 0 oder S steht.
In der Formel I steht Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35 für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor, eine (C1-4 )Alkylgruppe für Methyl, Aethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl und falls die Alkylgruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome besitzt auch für n-Pentyl, i-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, usw. insbesondere für Methyl, Aethyl, Isopropyl oder 3-Pentyl, eine (C1 -4 )Alkoxygruppe für Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, tert.-Butoxy
insbesondere für Methoxy, (C3-8 )Cycloalkyl bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Die Substitution des Phenylringes kann in o-, m- oder p-Stellung erfolgen, wobei sich die Substituenten bei Disubstitution vorzugsweise in m- und p- und bei Monsubstitution in m- oder p-Stellung vorzugsweise jedoch in p-Stellung befinden. In Phenylalkyl sind die Alkylenkette und die Phenylsubstitution wie oben besprochen.
Aus dem US-Patent 4 167565 sind Adenosincarbonate bekannt von denen die vorliegende Anmeldung abgegrenzt ist. Die bekannten Adenosincarbonate erfüllen einen anderen Zweck als die Verbindungen vorliegenden Erfindung- sie dienen zur Kontrolle unerwünschter Tiere wie Nagern, Coyoten und Vögeln.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I worin R3 für eine Gruppe der Formel -CH2OH steht kann beispielsweise erfolgen indem man aus Verbindungen der Formel II
worin R1 , R2 und X obige Bedeutung besitzen 4,4'-Dimethoxytritylschutzgruppe steht die tet.
Die Abspaltung der 4,4'-Dimethoxytrityl-Schu zweckmässigerweise in saurem Medium beispie Essigsäure bei Raumtemperatur während 6 Stu weitere abspaltbare Agentien kommen noch was stoffsäure oder wässrige Ameisensäure in Bei
Die Herstellung von Verbindungen der Formel Gruppe -CONHR4 steht erfolgt durch Einführun worin X obige Bedeutung besitzt in Veri.
worin R1 , R2 und R4 obige Bedeutung besitzen.
Die Einführung der
Gruppe in Verbindungen der Formel III erfolgt zweckmässigerweise durch deren Umsetzung mit beispielsweise 1,1'-Carbonyl- bzw. 1,1'-Thiocarbonyl-diimidazol in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid unter Rühren während 5 Stunden bei Raumtemperatur.
Die Verbindung der Formel III sind bekannt beispielsweise aus der DE-OS 3810551.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel II kann beispielsweise erfolgen indem man in Verbindungen der Formel
worin R2 obige Bedeutung besitzt die 4,4'-Dimethoxytritylschutzgruppe durch Umsetzung mit 4,4'-Dimethoxytritylchlorid in Dimethylformamid bei Raumtemperatur einführt, die dabei gebildeten Verbindungen der Formel
worin R2 und DMT obige Bedeutung besitzen mit einer Verbindung der Formel R1-NH2 worin R1 obige Bedeutung besitzt in einem Lösungsmittel wie Dioxan bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt und in die dabei gebildeten Verbindungen der Formel
\ worin R1 , R2 und DMT obige Bedeutung besitzt die Gruppe
worin X obige Bedeutung besitzt einführt. Die Einführung der Gruppe in Verbindung der Formel VI erfolgt zweckmässiger¬
weise durch Umsetzung mit beispielsweise 1,1'-Carbonyl- bzw.
1,1'-Thiocarbonyl-Diimidazol in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid unter Rühren während 5 Stunden bei Raumtemperatur.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden ohne Korrekturen.
Beispiel 1
1'-Desoxy-1'-(6-p-methoxyphenylamino-2-methyl-9-purinyl)-ß-D- ribofuranuronsäure-N-ethylamid-2' ,3'-carbonat
2,14 g 1'-Desoxy-1'-(6-p-methoxyphenylamino-2-methyl-9-purinyl)- ß-ribofuranuronsäure-N-ethylamid und 3,0 g 1,1-Carbonyl-diimidazol werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureäthylester und Wasser verteilt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase an Kieselgel gereinigt. Die im Titel genannte Verbindung wird aus Essigsäureethylester und Diäthyläther kristallisiert. Smp. 168-170°. Beispiel 2
6-Cyclohexyladenosin-2',3'-carbonat
4,2 g 6-Cyclohexyl-5'-(4,4'dimethoxytrityl)-adenosin-2',3'-carbonat werden in 21 ml 80% Essigsäure gelöst und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird bei 40° im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und unter Kühlen mit einer 10/. Natriumhydrogenkarbonatlösung auf pH 8 gestellt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt und die vereinigten organischen
Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Zur Reinigung wird das Produkt an Kieselgel mit einem Gemisch Essigsäureethylester/n-Hexan 8:2 eluiert.
Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert aus Essigsäureethylester/Diethylester. Smp. 152-154°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Cyclohexyl-5'-(4,4'-dimethoxytrityl)-adenosin-2',3'-carbonat kann z.B. wie folgt hergestellt werden: a) Zu einer Lösung von 9,17 g 6-Chlorpurin-9-ß-ribofuranosid und 5,6 ml Triethylamin in 96 ml Dirnethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 14 g 4,4'-Dimethoxytrityl-chlorid in 96 ml Dimethylformamid und rührt das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Sodann wird das Lösungsmittel im Hochvakuum bei 35° abdestilliert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Eiswasser verteilt. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch Essigsäureethylester/Hexan 8:2 eluiert.
Das gereinigte 6-Chlor-5'-(4,4'-dimethoxytrityl)-adenosin fällt als Schaum an und hat in Essigsäureethylester einen Rf-Wert von 0,6. b) 5 g 6-Chlor-5'-(4,4'-dimethoxytrityl)-adenosin und 2.95 ml Cyclohexylamin in 30 ml Dioxan werden 2 Stunden im Ölbad von 105° gerührt. Anschliessend wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst und mit kalter 0,1 N Salzsäure ausgeschüttelt. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase eingeengt und an Silicagel mit Essigsäureethylester/Hexan 8:2 eluiert. Das anfallende 6-Cyclohexyl-5'-(4,4'-dimethoxytrityl)-adenosin ist ein Schaum und hat in Essigsäureethylester einen Rf-Wert von 0,5. c) 4,6 g 6-Cyclohexyl-5'-(4,4'-dimethoxytrityl)-adenosin und 4,46 g 1,1'-Carbonyldiimidazol in 30 ml Dimethylformamid werden 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Lösungsmittel bei 35° im Hochvakuum abdestilliert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Eiswasser verteilt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen wird der Rückstand an Silicagel mit einem Gemisch von Essigsäureethylester/Hexan 8:2 chromatographiert. Das 6-Cyclohexyl-5'-(4,4'-dimethoxytrityl)-adenosin-2',3'-carbonat ist ein Schaum und hat in Essigsäureethylester einen Rf-Wert von 0,8.
Unter Verwendung der in den Beispielen 1 (R3 = CONHR4 ) oder 2 (R3 = CH2-OH) beschriebenen Verfahren können folgende
Verbindungen der Formel I hergestellt werden: Oeispiel R1 R2 R3 X Smp.
3 Cyclopentyl Me CONHEt O amorph
4 Cyclopentyl H CONHEt O 106-110°
5 Cyclohexyl H CONHEt O 112-115°
6 p-Methoxyphenyl H CONHEt O 120-124°
7 Phenyl H CONHEt O 126-130°
8 p-Fluorphenyl H CONHEt O 122-126°
9 p-Chlorphenyl H CONHEt O 130-135°
10 Cyclohexyl Me CONHEt O 185-187°
11 Phenyl Me CONHEt O 116-121°
12 p-Fluorophenyl Me CONHEt O 115-118°
13 p-Chlorphenyl Me CONHEt O 119-124°
14 p-Methoxypheny1 Me CONHEt S 149-151°
15 p-Methoxyphenyl H CONHEt S 125-128°
16 p-Chlorphenyl Me CONHEt S 131-136°
17 p-Fluorphenyl Me CONHEt S 126-130°
18 p-Methoxyphenyl H CH2OH O 121-123°
19 p-Chlorphenyl H CH2OH O 110-114°
20 3-Pentyl H CH2OH O 156-159°
Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Sie können deshalb als Arzneimittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen die Verbindungen gemäss der Erfindung eine antihypertensive Wirkung, wie dies den Resultaten von folgenden Untersuchungen entnommen werden kann:
Messung der Bindung an Adenosin A1- und A2-Rezeptoren in Membranen aus dem Rattencortex oder dem Cortex oder Striatum des Schweinehirns- unter Verwendung der Methode von R.F.
BRUNS, G.H. LU und T.A. PUGSLEY, die in MOLEC. PHARMACOL. 29, 331-346 (1986) beschrieben wird. Ferner Prüfung der Wirkung der Verbindungen gemäss der Eifindurg an der isolierten, perfundierten Rattenniere auf folgende Parameter:
- Reninsekretion
- Renale Hämodynamik
- Hemmung der Freisetzung von Noradrenalin aus den Nervenendigungen nach Elektrostimulation der renalen Nerven gemäss der Methode von H. J. Schurek, J.P. Brecht, H.
Lohfert und K. Hierholzer, beschrieben in COMMUNICATION a la REUNION de l' ASSOCIATION DES PHARMACOLOGISTES LOUVIN UCL. 4. June 1977 sowie P.M. Vanhoutte, D. Browning, E. Coen, T.J. Verbeuren, L. Zonnekeyen and M.G. Collins beschrieben in HYPERTENSION 4, 251-256 (1982)
- Messung von Blutdruck, Herzfrequenz, Urinproduktion und Reninaktivität im Plasma bei wachen, NaCl deplettierten und repletierten normotonen oder spontan hypertonen Ratten mit implantierten Kathetern in der abdominalen Aorta und der Vena cava nach i.v. Verabreichung oder Verabreichung der Verbindungen gemäss der Erfindung als Infusion oder Bolus gemäss der Methode von J.F.M. Smits and J.M. Brody beschrieben in Am. J. Physiol. 247, Rl 003-R1 008 (1984).
Den Ergebnissen der Untersuchung ist zu entnehmen, dass an der antihypertensiven Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung sowoM eine Hemmung der Reninsekretion und Freisetzung von
Noradrenalin aus Nervenendigungen als auch direkte Vasodilatation beteiligt sind. Daraus ergibt sich, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung nicht nur als Antihypertensiva verwendbar sind, sondern auch einen protektiven Effekt bei Herzinsuffizienz besitzen. Sie vermindern die Arbeitsbelastung der Herzens indem sie durch die Hemmung der Reninsekretion und der Neurotransmitter Freisetzung, die Nachlast reduzieren. Weiterhin wird durch koronare Vasodilatation, der Stoffwechsel des Herzens verbessert. Sowohl die Qualität als auch die Dauer des Lebens wird bei
Behandlung mit den oben erwähnten Substanzen erhöht.
Als periphere Vasodilatatoren erweitern sie die Blutgefässe direkt, erhöhen die Durchblutung und damit die SauerstoffVersorgung der Gewebe. Vor allem wirkt sich diese Zunahme der nutritiven Durchblutung im ischämischen Skelettmuskel aus. Für die Verbindungen der Erfindu'ng ergibt dies ein Potential für die Behandlung peripherer vaskulärer Erkrankungen wie Claudictio intermittens und der Raynaud' sehen Krankheit. Weiterhin führt die koronare Vasodilatation zur Unterdrückung oder Verbesserung der myokardialen Ischämie und damit der Angina pectoris.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung wirken auch bei der
Behandlung von Arrhythmien. Als Adenosin AI-Rezeptor Agonisten, führen sie bei supraventrikulären und bei ß-adrenerg stimulierten ventrikulären Tachykardien zu normalem Sinusrhythmus.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung besitzen ebenfalls eine neuroprotektive Wirkung. Sie können daher auch für die Prophylaxe von peripheren vaskulären Erkrankungen, welche mit einer neuronalen Degeneration einhergehen, dienen. Sie vermindern ferner die Trombusbildung durch Hemmung der Thrombozytenaggregation und schützen das Gefässendothel indem sie die
Aktivierung der Leukozyten hemmen.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung senken das Plasma Insulin ohne die Glukosetoleranz zu beeinflussen. Sie potenzieren die Glukoseaufnahme im Fettgewebe. Diese insulinsparende Wirkung kann für die Behandlung des Typ II Diabetes verwendet werden. Ferner senken sie die Blutlipide, ein Effekt der die Arteriosklerose, Ursache vieler kardiovaskulärer Erkrankungen, günstig beein flusst .
In der obigen Indikation sind von den Verbindungen gemäss der Erfindung die Verbindungen der Beispiele 1, 6, 9, 12 und 14 insbesondere die Verbindung des Beispiels 1 bevorzugt.
Für oben genannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 mg pro kg Körpergewicht erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 1 bis ungefähr 500 mg; geeignete Dosierungsformen für z.B. orale oder nicht orale Verbreichung enthalten im allgemeinen etwa 5 bis etwa 250 mg einer Verbindung der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten, sowie die
Herstellung dieser Arzneimittel auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können dio in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:
Adenosin-2',3'-carbonate der Formel
worin
R1 (C1-6)Alkyl, (C3-8)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-6)alkyl bedeutet wobei die Phenylringe gegebenenfalls jeweils unabhängig voneinander durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy und/oder CF3 mono- oder disubstituiert sein können und im Falle des Phenylalkyl die Alkylenkette gerade oder verzweigt ist.
R2 für Wasserstoff, (C1-4 )Alkyl, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder (C3-8 )Cycloalkyl steht
R3 für Gruppen der Formeln -CH2OH oder -C0NHR4 steht worin R4 Wasserstoff, (C1-6)Alkyl oder (C3-8 )Cycloalkyl bedeutet und X für 0 oder S steht
mit der Massgabe, dass falls
R2 Wasserstoff oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 R3 die Gruppe der Formel -CONH(C1-6)Alkyl und X= bedeu ten.
R1 nicht für (C1-6)Alkyl steht
2. Adenosin-2',3'-carbonate gemäss Anspruch 1 der Formel
worin
R1 a p-Methoxyphenyl, p-Chlorphenyl,
R2 a Wasserstoff oder Methyl und
R3 a CONH(C1-4)Alkyl bedeuten
und X für 0 oder S steht.
3. Adenosin-2',3'-Carbonate gemäss den Patentansprüchen 1 und 2 ausgewählt aus den Verbindungen:
1'-Desoxy-1'-(6-p-methoxyphenylamino-2-methyl-9-purinyl)-ß- D-ribofuranuronsäure-N-ethylarnid-2,3'-carbonat
1'-Desoxy-1'-(6-cyclopentylamino-2-methyl-9-purinyl)-ß-D- ribofuranuronsäure-N-ethylamid-2',3'-carbonat 1'-Desoxy-1'-(6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuran¬uronsäure-N-ethylamid-2',3'-carbonat 1'-Desoxy-1'-(6-cyclohexylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuran¬uronsäure-N-ethylamid-2',3'-carbonat 1'-Desöxy-1'-(6-p-methoxyphenylamino-9-purinyl)-ß-D-ribo¬furanuronsäure-N-ethylamid-2',3'-carbonat 1'-Desoxy-1'-(6-phenylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuron¬säure-N-ethylamid-2',3'-carbonat 1'-Desoxy-1'-(6-p-fluorphenylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuran¬uronsäure-N-ethylamid-2',3'-carbonat 1'-Desoxy-1'-(6-p-chlorphenylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuran¬uronsäure-N-ethylamid-2',3'-carbonat 1'-Desoxy-l'(6-cyclohexylamino-2-methyl-9-purinyl)-ß-D-ribo¬furanuronsäure-N-ethylamid-2',3'-carbonat 1'-Desoxy-1'-(6-phenylamino-2-methyl-9-purinyl)-ß-D-ribo¬furanuronsäure-N-ethylamid-2',3'-carbonat 1'-Desoxy-1'-(6-p-fluorophenylamino-2-methyl-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid-2',3'-carbonat 1'-Desoxy-1'-(6-p-chlorphenylamino-2-methyl-9-purinyl)-ß-D-ribofurariuronsäure-N-ethylamid-2',3'-carbonat 1'-Desoxy-1'-(6-p-methoxyphenylamino-2-methyl-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid-2',3'-thiocarbonat 1'-Desoxy-1'-(6-p-methoxyphenylamino-9-purinyl)-ß-D-ribo furanuronsäure-N-ethylamid-2',3'-thiocarbonat
1'-Desoxy-1'-(6-p-chlorphenylamino-2-methyl-9-purinyl)-ß-D- ribofuranuronsäure-N-ethylamid-2',3'-thiocarbonat
1'-Desoxy-1'-(6-p-fluorphenylamino-2-methyl-9-purinyl)-ß-D- ribofuranuronsäure-N-ethylamid-2',3'-thiocarbonat
6-Cyclohexyladenosin-2',3'-carbonat
6-p-Methoxyphenyladenosin-2',3'-carbonat
6-p-Chlorphenyladenosin-2',3'-carbonat
6-(3-Pentyl)adenosin-2',3'-carbonat
4. Verfahren zur Herstellung von Adenosin-2',3'-carbonaten der Formel I gemäss Anspruch 1 worin R3 für die Gruppe der Formel -CONHR4 steht dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel
worin
R1 , R2 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen die Gruppe
worin X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt einführt
5. Verfahren zur Herstellung von Adenosin-2',3'-Carbonaten der Formel I gemäss Anspruch 1 worin R3 für die Gruppe der Formel -CH2OH steht dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der Formel
worin
R1 , R2 und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und
DMT für die 4,4'-Dimethoxytritylschutzgruppe steht die
Schutzgruppe abspaltet.
6. Therapeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoffe Adenosin-2',3'-Carbonate gemäss den Patentansprüchen 1 bis 3 gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Hilfs- und/oder Verdünnungsstoffen.
7. Verwendung von Adenosin-2',3'-Carbonaten gemäss den
Patentansprüchen 1 bis 3 zur Behandlung von erhöhtem
Blutdruck, zum Schutz vor Herzinsuffizienz, zur peripheren und koronaren Vasodilatation, zur Verminderung der Thrumbusbildung. zum Schutz das Gefässendothels, zur Senkung der Blutlipide. zur Verbesserung der Glukosetoleranz und Senkung des Plasmainsulinspiegels, als Antiarrhythmika bei supraventrikulären Tachykardien, ferner zur Behandlung von Claudicatio intermittens und der Reynaud'schen Krankheit.
8. Verwendung von Adenosin-2',3'-Carbonaten gemäss den Patentansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln die gegen erhöhten Blutdruck, zum Schutz vor Herzinsuffizienz zur koronaren und peripheren Vasodilatation, zur Verminderung der Thrombusbildung, zum Schutz des Gefässendothels, zur Blutlipidsenkung, zur Verbesserung der
Glukosetoleranz und Senkung der Plasmasulinspiegels, als Antiarrhythmika bei supraventrikulären Tachykardien, ferner zur Behandlung von Claudicatio intermittens und der
Reynaud'schen Krankheit geeignet sind.
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