UA74571C2 - Compounds of pyridazinylphenyl hydrazone being used in congestive heart failure - Google Patents
Compounds of pyridazinylphenyl hydrazone being used in congestive heart failure Download PDFInfo
- Publication number
- UA74571C2 UA74571C2 UA2002108100A UA2002108100A UA74571C2 UA 74571 C2 UA74571 C2 UA 74571C2 UA 2002108100 A UA2002108100 A UA 2002108100A UA 2002108100 A UA2002108100 A UA 2002108100A UA 74571 C2 UA74571 C2 UA 74571C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- alkyl
- hydroxy
- pyridazin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 79
- -1 pyridazinylphenyl hydrazone Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910002514 Co–Co Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 13
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 13
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 abstract description 8
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 8
- 102000002585 Contractile Proteins Human genes 0.000 abstract description 7
- 108010068426 Contractile Proteins Proteins 0.000 abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 46
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 39
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 8
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDJKGUBFDGUPFK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydrazinylphenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN)C=C1 HDJKGUBFDGUPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- AQKWZDZQPZSATN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydrazinylphenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=CC(NN)=C1 AQKWZDZQPZSATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWDICCJVJOMHSI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(O)=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O MWDICCJVJOMHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SNHLRYZWIWHWFX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=CC(N)=C1 SNHLRYZWIWHWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUOGOISBQCNKQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4-methyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 NWUOGOISBQCNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTHDBGLGNPRCR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydrazinylphenyl)-4-methyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN)C=C1 FVTHDBGLGNPRCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCNQUJHXJQLQR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=C(O)C=CC(C=O)=C1[N+]([O-])=O PHCNQUJHXJQLQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDVFJPDMXLCQFR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)-2,5-dimethylpyridazin-3-one Chemical compound CC1=CC(=O)N(C)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 MDVFJPDMXLCQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAPOUVTXLICLIG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 PAPOUVTXLICLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARHJNGMCJNVJSD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-hydrazinylphenyl)-2,5-dimethylpyridazin-3-one Chemical compound CC1=CC(=O)N(C)N=C1C1=CC=C(NN)C=C1 ARHJNGMCJNVJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBBCUFVTWROALH-UHFFFAOYSA-N 6-(4-hydrazinylphenyl)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1C1=CC=C(NN)C=C1 VBBCUFVTWROALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010010677 Phosphodiesterase I Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 102000005681 phospholamban Human genes 0.000 description 1
- 108010059929 phospholamban Proteins 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується сполук піридазинілфенілгідразону і їх фармацевтично прийнятних солей і складних 2 ефірів. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що включають вказані сполуки як активні інгредієнти. Сполуки за винаходом підвищують чутливість до кальцію скорочувальних білків міокарда і тому корисні в лікуванні застійної серцевої недостатності.
Застійна серцева недостатність характеризується зниженим серцевим викидом і підвищеним тиском наповнення правого і лівого шлуночка. Ці гемодинамічні стани можуть викликати симптоми задишки, втоми і 70 набряку.
Скорочення серцевого м'яза викликається скріпленням кальцію зі скорочувальними білками. Ряд інгібіторів ізоферменту фосфодіестерази І (РОЕ ІІІ) проходить клінічні випробування на лікування застійної серцевої недостатності. Вказані сполуки підвищують скорочуваність серцевого м'яза і спричиняють розширення кровоносних судин. Однак відомо, що тривале застосування таких сполук може приводити до перевантаження 12 серцевого м'яза кальцієм і викликати аритмію. Тому бажано розробити лікарські препарати, які діють за механізмом, що підвищує серцеву скорочуваність, і не викликають при цьому перевантаження кальцієм. Таким механізмом буде служити підвищення чутливості до кальцію скорочувальних білків.
Сполуки піридазинілфенілгідразону описані раніше |в європейській патентній заявці ЕР 383449). Сполуки виявляють кальцій-залежне скріплення зі скорочувальними білками серцевого м'яза, а також активність в інгібуванні РОЕ І. У характерних прикладах описане одне похідне 1-ацетил-1-фенілметилідену (Пр.16). Хоча похідне 1-ацетил-1-фенілметилідену впливає деяким чином на серцеву скорочуваність, воно не підвищує чутливість до кальцію скорочувальних білків.
Деякі похідні піридазинілфенілгідразону виступають в ролі проміжних сполук згідно |з європейськими патентними заявками ЕР 223937 і ЕР 280224). Однак сполуки індивідуально не охарактеризовані. У |Мегіепв, А. с 29 ее аі.,, У. Мей. Спет. 1990, 33, 2870-2875) описані феніл-, 4-метоксифеніл- і 2-гідроксифеніл- похідні сполук Ге) піридазинілфенілгідразону як проміжні сполуки.
Знайдено, що сполуки формули (І) ефективні в підвищенні чутливості до кальцію скорочувальних білків серцевого м'яза: «- у
Ї | « дб -о а чик - о ІВ? по - і З 2 ї» пе () -і щ» 1 -і - іме) 60 де: кожний з К.-К. означає водень, алкіл, алкеніл, арил, арилалкіл, карбоксіалкіл, гідроксіалкіл або галогеналкіл, або Коі Кз утворюють цикл з 5-7 атомів вуглецю, кожний з Ко-Ко означає водень, алкіл, алкеніл, арил, арилалкіл, ацил, гідрокси, алкокси, алкоксикарбоніл, аміно, ациламіно, алкіламіно, арилокси, галоген, ціано, нітро, карбокси, алкілсульфоніл, сульфонамідо або б трифторметил, де кожний вищезгаданий арильний залишок, сам по собі або як частина іншої групи, може бути заміщеним,
і їх фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри, за умови, що а) коли К., Ко», Кз, Кв, Кв, Кв і Ко означають водень і Ку, означає метил, К; не може означати водень або метокси, і 5) коли Ку, Ко, Кз Кв, Ку7 і Кв означають водень і К;. означає метил, Ко не може означати гідрокси.
Винахід також стосується сполук формули (І), де К., Ко, Кз, Кв, Кв, Ка і Ко означають водень, К/ означає метил і К7 означає водень або метокси, або де К., Ко, Кз, Кв, Кв, К7 і Кв означають водень, Кі означає метил і Ко означає гідрокси, і їх фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів, що застосовуються як лікарський засіб. 70 До класу переважних сполук і фармацевтично прийнятних солей, і складного ефіру відносяться сполуки формули (І), де Ко-Ко незалежно означають водень, С. валкіл, Сі валкеніл, Св зодарил, С7 1л2арилалкіл, С. вацил, гідрокси, С. валкокси, Су валкоксикарбоніл, аміно, С. вациламіно, С. валкіламіно, Св.лоарилокси, галоген, ціано, нітро, карбокси, Сі валкілсульфоніл, сульфонамідо або трифторметил. Підкласом вказаного класу сполук і їх фармацевтично прийнятних солей є сполуки формули (І), де К 5-Ко незалежно означають водень, гідрокси, 7/5 Сі-валкіл, Сі валкокси, карбокси, С. валкоксикарбоніл або нітро. Підкласом вказаного класу сполук і їх фармацевтично прийнятних солей є сполуки формули (І), де К 5 означає гідрокси, С. валкіл, С. валкокси, карбокси, Сі. валкоксикарбоніл або нітро, найбільш переважно, гідрокси або нітро.
У іншому класі переважних сполук і фармацевтично прийнятних солей К --К. незалежно означають водень, Сівалкіл, Су валкеніл, Свзоарил, С71оарилалкіл, С) вкарбоксіалкіл, С. вгідроксіалкіл або
Сі-вгалогеналкіл, або К» і Кз утворюють фенільний цикл. Підкласом вказаного класу сполук і їх фармацевтично прийнятних солей є сполуки формули (І), де К/-Кз незалежно означають водень або С. валкіл.
Кожний арильний радикал в кожному з переважних класів сполук, сам по собі або як частина іншої групи, може бути заміщений 1-3, бажано 1 або 2, радикалами, вибраними з групи, що включає: фтор, хлор, бром, йод, гідрокси, нітро, карбокси, трифторметил, аміно, С.-.алкіл, С-алкокси, Сівацил, С. вкарбоксіалкіл, феніл, сч нафтил, галогенфеніл, галогеннафтил, бензил, фенетил, галогенбензил, галогенфенетил, нафтилметил, нафтилетил, Су /7циклоалкіл, Су лдалкілС у 7циклоалкіл, моно-С. лдалкіламіно, ди-С. далкіламіно, і)
Сі валканоїламіно, фенілкарбоніламіно, нафтилкарбоніламіно, ціано, тіол або С. валкілтіо.
Сполуки формули (І) можуть містити один або більше асиметричних центрів і тому вони можуть існувати як енантіомери або діастереомери. Винахід включає обидві суміші і окремі індивідуальні ізомери. «- зо Особливо переважні індивідуальні сполуки за винаходом включають: (к)-6-14-(М'Є(4-Гідрокси-3-метокси-2-нітробензиліден)-гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он; - 6-14-(М'Є«4-Гідрокси-3-метокси-2-нітробензиліден)-гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он; ю 6-(4-1М'-11-(2,5-Дигідроксифеніл)етиліденігідразино)-феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он; 6-(4-(М-(1--2,4-Дигідрокси-3-метилфеніл)етиліден|-гідразино)феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он; « 6-(4-1М'-ІБіс-(2,4-дигідроксифеніл)метиленігідразино)-феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он; ї- 6-(4-4М-І1-(2,4-Дипдроксифенш)етиліден|пдразино)-феїіл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он;
Етиловий ефір 2,6-дигідрокси-3-14-(4-метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагідро-піридазин-3-іл)фенілігідразонометил)-бензойної кислоти і 6-14-(М'Є(3-Етил-2,4-дигідроксибензиліден)гідразино|-феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он. «
Сполуки за винаходом можуть бути одержані за добре відомою реакцією конденсації між карбонільною пт) с сполукою і гідразином, як показано на схемі 1:
Схема 1. Гідразони ;» 58 ца - 45 Ка ца 5 те О (ря н и дит» 0 сл и... 5; В Н й ше -І . т» схем г п лІбУЗзони де Аг означає о йо; ко чин ю / о
Ї нтьніьічдін
Аз го б5 і К/-Ко приймають вищезгадані значення.
Відповідним способом одержання гідразинів (ІІ) є діазотизація аніліну і відновлення в одному реакторі.
Схема 2 наводить вказану взаємодію:
Схема 2. Гідразини де Аг приймає вищезгадані значення. 1) маМмог, НОЇ
Ам вн НМ ий (15
НАМ (М М 2) бас, НС! 3) маон (1 с о де Аг приймає вищезгадані значення.
Сполуки формул (ІЇ) і (ІМ) випускаються промислово, або можуть бути одержані застосуванням відомих в літературі способів. «- зо Загальний спосіб 1: у випадку, коли К4 означає водень, взаємодію за схемою 1 звичайно здійснюють шляхом нагрівання із зворотним холодильником суміші сполук (ІІ) і (ІІ) у відповідному розчиннику, такому як етанол, - 2-пропанол, ацетонітрил або оцтова кислота, протягом 1-24 годин. Продукт (І) відділяють фільтруванням. ю
Загальний спосіб 2: у випадку, коли К,, не є воднем, взаємодію за схемою 1 звичайно здійснюють, нагріваючи чисту суміш сполук (ІІ) ії (ПП) при 1140-1702 в інертній атмосфері. Потім суміш порошкують з етилацетатом і «
Зз5 продукт (І) фільтрують. ї-
Якщо використовують солі і складні ефіри сполук, то їх можна одержати відомими способами. Фізіологічно прийнятні солі корисні як активні лікарські засоби, однак переважними є солі лужних або лужноземельних металів. Фізіологічно прийнятні ефіри також застосовуються як активні лікарські засоби. Прикладами служать складні ефіри з аліратичними або ароматичними спиртами. «
Термін "алкіл", як використаний тут, сам по собі або як частина іншої групи, включає як лінійні, так і шщ с розгалужені радикали, і циклічні радикали, що містять до 18 атомів вуглецю, переважно 1-8 атомів вуглецю, й найбільш переважно, 1-4 атоми вуглецю. Термін "нижчий алкіл", як використаний тут, сам по собі або як частина «» іншої групи, включає як лінійні, так і розгалужені радикали і циклічні радикали, з 1-7, переважно 1-4, найбільш переважно, 1 або 2 атомів вуглецю. Характерними прикладами алкільних і нижчих алкільних залишків
Відповідно є: метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, гексил, циклогексил, -і октил, децил і додецил, включаючи їх різні ізомери з розгалуженим ланцюгом.
Термін "ацил", як використаний тут, сам по собі або як частина іншої групи, означає алкілкарбонільну або ть алкенілкарбонільну групу, алкільні і алкенільні групи приймають вищезгадані значення. с Термін "арил", як використаний тут, сам по собі або як частина іншої групи, означає моноциклічну або біциклічну групу, що містить 6-10 атомів вуглецю в циклі. Характерними прикладами арильних груп є феніл,
Ше нафтил і тому подібні. "Ароїл" означає відповідну арилкарбонільну групу. - М Термін "алкокси", як використаний тут, сам по собі або як частина іншої групи, включає вищезгадану алкільну групу, пов'язану з атомом кисню. "Арилокси" означає відповідну арильну групу, пов'язану з атомом кисню.
Термін "заміщений", як використаний тут, по відношенню до різних радикалів, означає галогенові замісники, такі як фтор, хлор, бром, йод або такі замісники, як трифторметильна група, аміно, алкіл, алкокси, арил, (Ф, алкіларил, галогенарил, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, гідрокси, алкіламіно, алканоїламіно, арилкарбоніламіно, ко нітро, ціано, тіол або алкілтіо. "Заміщені" групи можуть містити 1-3, переважно 1 або 2 вищезгаданих замісники. во Сполуки за винаходом можуть бути введені пацієнту в терапевтично ефективних кількостях, які звичайно знаходяться в межах приблизно від 0,1 до 500Омг на день в залежності від віку, маси, стану пацієнта, способу введення і фосфоламбанового інгібітора, що використовується. Сполуки за винаходом можуть бути формульовані в лікарські форми на основі відомих для даної області принципів. Вказані сполуки можна вводити пацієнту, як такі або в комбінації з відповідними фармацевтичними наповнювачами, у формі таблеток, драже, б5 капсул, супозиторіїв, емульсій, суспензій або розчинів. Вибір відповідних інгредієнтів для композиції відноситься до звичайної практичної діяльності фахівця в даній області. Очевидно, що відповідні носії,
розчинники, гель-утворюючі інгредієнти, утворюючі суспензії інгредієнти, антиоксиданти, барвники, підсолоджувачі, змочувальні сполуки і інші інгредієнти, що звичайно використовуються в даній області технологій, також можуть бути використані. Композиції, що містять активну сполуку, можуть бути введені ентерально або парентерально, пероральний спосіб є переважним. Вміст активного інгредієнта в композиції складає приблизно від 0,5 до 10095, переважно, приблизно від 0,5 до 2095 від загальної маси композиції.
Корисність сполук за винаходом демонструється наступними експериментальними прикладами.
Експеримент 1. Вплив на підвищення чутливості до кальцію в окремому волокні серцевого м'яза.
Методика 70 Серце морської свинки вирізають і заливають охолодженим льодом розчином сапоніну для виділення волокон (125мг/л), що складається з (мМ): К"-ацетату 74,7, ЕСТА-Ма» 10, Ма95О, 5,4, АТФ-Ма» 4, МОРБ5 20, рН, о (за допомогою 1М КОН). Папілярний м'яз лівого шлуночка вирізають і руйнують ультразвуком при 10Ват протягом боОосек. Відстань між ультразвуковою головкою і папілярним м'язом дорівнює 1Омм. Волокна («200мМкмМ в діаметрі) відшаровують від поверхні зруйнованих ультразвуком папілярних м'язів в тому ж розчині.
Волокно закріпляють між платиновими проволоками, одна з яких приєднана до ізометричного силового датчика (тип АЕ-801, бепзоМог, Ногіеп, Могпглмиау), а інша до мікроманіпулятора. Волокну дозволяють урівноважитися в розчині, що складається з (ММ): ЕСТА-Ма» 10, МазО,) 5,4, АТО-Ма» 4, МОРБ 20. РН розчину доводять до 7,0 і іонну силу до 0,16М шляхом додавання КОН і К "-ацетату. Креатинкіназу і креатинфосфат як
АТФ-генеруючу систему не додають, оскільки натягнення, що виникло, добре підтримується протягом необхідного для експерименту часу. Розрахунки іонної сили і вільного кальцію (рСа 7,0-6,2) виконують, використовуючи відповідну програму. Волокна розтягують в релаксуючому розчині до мінімально помітного натягнення спокою. Коли викликане кальцієм (рСа 6,0 або 6,2) натягнення досягне стаціонарного стану, випробувану сполуку (кінцеві концентрації 0,1, 0,3, 1, З ії 10мкМ) кумулятивно додають в розчин з інтервалами в бхв. Всі експерименти виконують зі свіжими волокнами при нормальній кімнатній температурі. с
Результати о
Вплив сполук на підвищення чутливості до кальцію показано в таблиці 1. - зо підвищення чутливості до кальцію в очищеному волокні (зміна в зусиллі, 90 у зміни від контролю). Стандартною сполукою служить сполука за пр.16 ЕР 383449 ІС з з нн нн ти м « 2 не; с г 2 в. з» о Експеримент 2. Вплив на похідні тиску в лівому шлуночку ізольованого серця. -1 50 Морську свинку забивають і серце швидко вирізають і промивають насиченим киснем перфузійним буфером.
Канюлю вводять в аорту і закріпляють лігатурою. Дегенеруючу перфузію починають відразу після того, як серце -ь розміщують в термостатично регульованій вологій камері апарату Лангендорффа (Нидо Засниз ЕІекігопік, КО). Як перфузійний буфер використовують модифікований Тугоде розчин (3722), урівноважений в термостатично регульованому балоновому оксигенаторі (95956 0» і 596 СО). Склад Тугоде розчину (в мМ): Масі 135;
Масі»хбНоьо 1; КС1 5; СасСіох2НьЬО 2; МансСо» 15; МагНРО)х2Н»О 1; глюкоза 10; рН7,3-7,4. Перфузійний буфер
ГФ) подають насосом у верхню частину оксигенатора і нагнітають автоматично із застосуванням контролера. Після чого буфер доставляється в балони камери оксигенатора за допомогою диска, що обертається. Буфер по диспергують, одержуючи тонку рідинну плівку на великій внутрішній поверхні в атмосфері О5/СО5, що приводить до насичення перфузату киснем (парціальний тиск ббОомм На при 372). бо Експерименти проводять в умовах постійного тиску (ХО0мм На). Після короткої попередньої стабілізації (1Омін) латексний балон (номер 4) обережно вводять в лівий шлуночок через ліву легеневу вену і ліве передсердя. Латексний балон з'єднують з канюлею з неіржавіючої сталі, пов'язаної з датчиком тиску.
Ізоволюметричний тиск в лівому шлуночку реєструють датчиком тиску. На початку експерименту об'єм балона регулюють до одержання діастолічного тиску порядку 5мм На. Перед початком експерименту серцю дають бо додатково стабілізуватися протягом 30-50хв. Визначають систолічний і кінцевий діастолічний тиск для розрахунку позитивної і негативної похідних тиску в лівому шлуночку.
Результати
ЕСво значення (мкМ) для різних сполук за винаходом при максимальній позитивній похідній систолічного Тискув лівому шлуночку наведені в таблиці 2. о ни и СЕН ів
Наступні приклади наведені з метою подальшої ілюстрації винаходу, але не в порядку обмеження.
Температури плавлення визначають на приладі для визначення температури плавлення з пластиною Рейхерта і не коректують. ЯМР-спектр реєструють на Вгикег АКХ 400 спектрометрі, використовуючи ТМС як внутрішній стандарт (0 м.д.).
Приклади с
Приклад 1 (проміжна сполука). о (к)-6-(4-Гідразинофеніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Використана наведена нижче методика, злегка змінена в порівнянні з описаною |в У.Мейа.Спет. (1990), 33(10), 2870-2875).
Розчин нітриту натрію (1,77) у воді (12,5мл) повільно додають при 0-5900 до розчину пе (К)-6-(4-амінофеніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-З-ону (5г) в 1М соляній кислоті (75мл). Одержаний розчин перемішують на крижаній бані протягом п'яти хвилин і потім повільно додають до розчину дигідрату - хлориду олова (Ії) (17г) в 1М соляній кислоті (150мл), підтримуючи реакційну температуру нижче 52С. Розчин (цю перемішують на крижаній бані протягом сорока хвилин і потім швидко додають розчин 5095 Маон (75мл). Суміш, що утворилася, перемішують на крижаній бані поки температура не досягне нуля градусів Цельсію. Кристали т фільтрують і промивають розбавленим аміаком. їч-
Вихід: 5,0г, 9390.
ВЕРХ: енантіомерно чистий. 7Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-адйв): 5-1,04 (д, ЗН, СНа), 2,17 (д, 1Н, 9-16Гц), 2,60 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 4,04(с, 2Н, «
МН»), 6,77 (д, 2Н, У-8Гц), 7,09 (уш., 1Н, МН), 7,54 (д, 2Н, У-8Гцу), 10,66 (С, ІН, МНСО).
Приклад 2. - с (к)-6-14-(М'(4-Гідрокси-3-метокси-2-нітробензиліден)-гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он "» Розчин 4-гідрокси-3-метокси-2-нітробензальдегіду (1,6г) в етанолі (15мл) додають до суспензії " (к)-6-(4-гідразинофеніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-З-ону (1,75г) в етанолі (2Омл) і суміш, що утворилася, нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником протягом двох годин. Одержані
Кристали фільтрують при кімнатній температурі і промивають етанолом. - Вихід 2,37м. ВЕРХ: чистота 99,4965, оптична чистота 99,8905. їх "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 5-1,06 (д, ЗН, СН), 2,18-2,22 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 3,84 (с, ЗН, СНзО), 6,98 (д, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,66 (д, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 10,68 (с, 1Н, МН), 10,77 (с, ІН, МНСО). і-й Додаткові приклади -і 20 Наступні сполуки синтезують за загальною методикою 1 (що ілюструється попереднім прикладом) або за а загальною методикою 2. т Загальна методика 1:
Нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником суміш похідного гідразину (ІІ) і похідну бензальдегіду (ІІ) у відповідному розчиннику (етанол, 2-пропанол, ацетонітрил або оцтова кислота) протягом 29 1-24 годин. Фільтрують продукт.
ГФ) Загальна методика 2: юю Нагрівають чисту суміш похідного гідразину (ІІ) і кетону (ІІ) при 140-1702С в інертній атмосфері. Порошкують з етилацетатом і фільтрують продукт.
Наступні сполуки синтезують за загальною методикою 1, якщо не обумовлено особливо. 60 Приклад 3.
Етиловий ефір 2,6-дигідрокси-3-Ц14-(4-метил-6б-оксо-1,4,5,6-тетрагідропіридазин-3-іл)фенілігідразонометил) бензойної кислоти
Вихід 7396, температура плавлення: 203-2082С бе "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5-1,06 (д, ЗН), 2,20-2,23 (м, 1Н), 2,64-2,68 (м, 1Н), 3,30-3,33 (м, 1Н), 3,83(с, ЗН,
СООСН.), 6,49 (д, 1Н), 6,93 (д, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 10,40 (с1Н), 10,57 (с,
1Н), 10,76 (с, 1Н), 11,54(с1Нн)
Приклад 4. 6-14-(М'-(2,4,5-Тригідроксибензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дипдро-2Н-піридазин-3-он
Вихід: 8295, температура плавлення: 286-2902С "ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5-1,6 (д, ЗН), 2,16-2,22 (м, 1Н), 2,61-2,67 (м, 1Н), 3,30-3,35 (м, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,93-6,95 (м, 7Н), 7,66 (д, 2Н), 8,03 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 10,74 (с, 1Н).
Приклад 5. 6-14-(М'Є«2-Гідрокси-5-нітробензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Вихід: 8995, температура плавлення: 299-3002С "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5-1,07 (д, ЗН), 2,19-2,23 (м, 1Н), 2,63-2,68 (м, 1Н), 3,31-3,37 (м, 1), 7,05-7,10 (м, ЗН), 7,72 (д, 2Н), 8,05-8,08 (м, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,55-8,56 (м, 1Н), 10,78 (с, 1Н), 10,78 (с, МН), 10,89 (с, 1Н), 11,61 (с, 1Н). 19 Приклад 6. 6-14-(М'Є(4-Гідрокси-3-метокси-2-нітробензиліден)-гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Вихід: 8795, температура плавлення: 235-23992С "Н-ЯМР (ДМСО-дв): 5-1,06 (д, ЗН), 2,18-2,22 (м, 1Н), 2,62-2,68 (м, 1Н), 3,31-3,34 (м, 1Н), 3,84 (с, ЗН, СНЗО), 6,98 (д, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 10,67 (с, 1Н), 10,76 (с, 1Н).
Приклад 7. 6-14-(М'Є(2,3-Дигідроксибензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Вихід: 6995, температура плавлення: 2445-2472
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5-1,06 (д, ЗН), 2,19-2,23 (м, 1Н), 2,64-2,68 (м, 1Н), 3,33-3,38 (м, 1), 6,68-6,77 сч (м, 2Н), 6,99-7,03 (м, ЗН), 7,70 (д, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 9,2 (уш., 1Н), 9,95 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 10,77 (с, 1Н).
Приклад 8. і9) 6-14-(М'Є(2,5-Дигідроксибензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Вихід: 8995, температура плавлення: 317-3209С
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5-1,06 (д, ЗН), 2,18-2,23 (м, 1Н), 2,62-2,68 (м, 1Н), 3,30-3,36 (м, 1Н), 6,59-6,62..ж-- (м, 1Н), 6,69-7,03 (м, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 8,12 (с, ЗН), 8,82 (с, ЗН), 3,57 (с,1Н), 10,57 (с, 1Н), 10,76 (с, 1Н). їч-
Приклад 9. 6-(4-(М'Є(3,4-Дигідрокси-2-нітробензиліден)гідразино|-феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он ів)
Вихід: 7095, температура плавлення: 239-241260 «
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5-1,06 (д, ЗН), 2,18-2,22 (м, 1Н), 2,61-2,67 (м, 1Н), 3,33-3,38 (м, 1Н), 6,94-6,98
Зо (м, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,64-7,66 (м, ЗН, АгН, СНА-М), 9,94 (уш., 1Н), 10,48 (уш., 1Н), 10,59 (с, 1Н), 10,75 (с, 1Н). т
Приклад 10. 2-4-(4-Метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагідропіридазин-3-іл)-фенілігідразонометил) бензойна кислота
Вихід: 6195, Температура плавлення: 250-25120 « 20 "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5-1,12 (д, ЗН), 2,25-2,30 (м, 1Н), 2,72-2,78 (м, 1Н), 3,42-3,51 (м, 1Н), 7,72 (д, -в с 2Н), 7,90-7,95 (м, ЗН), 7,98-8,05 (м, 2Н), 8,34-8,36 (м, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 11,03 (с, 1Н).
Приклад 11. ; т 6-14-(М'(2-трифторметилбензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Вихід: 6295, температура плавлення: 113-11590 "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5-1,06 (д, ЗН), 2,19-2,23 (м, 1Н), 2,63-2,69 (м, 1Н), 3,33-3,37 (м, 1Н), 7,14 (д, -І 2Н), 7,50-7,52 (м, 1Н), 7,68-7,75 (м, 4Н), 8,19-8,27 (м, 2Н), 10,79 (с, 1Н), 11,04 (с, 1Н).
Приклад 12. те 2-Метокси-4-ЩЧ4-(4-метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагідропіридазин-3-іл)фенілігідразонометил)-З-нітро-феніловий с ефір оцтової кислоти -1 50 Вихід: 6595, температура плавлення: 220-22320. "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5-1,07 (д, ЗН), 2,18-2,23 (м, 1Н), 2,38 (с, ЗН, ОСОСН»У), 2,62-2,67 (м, 1Н), 3,33-3,38 -6ь (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 7,03 (д, 2Н), 7,46 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 10,79 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Приклад 13. 6-4-1М'-(1-(3,5-Дигідроксифеніл)етиліденігідразино)феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он 59 Вказану в заголовку сполуку одержують за загальною методикою 2.
ГФ) Вихід: 2795, температура плавлення 162-16620. юю 7ТН-ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв): 5-1,07 (д, ЗН),2,17(с, ЗН) 2,18-2,22 (м, 1Н), 2,62-2,68 (м, 1Н), 3,35-3,41 (м, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 6,67 (с, 2Н), 7,23 (д, 2Н), 7,67 (д, 2Н), 9,21 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 10,75 (с, 1Н).
Приклад 14. 60 6-(4-(М'-(3-(2,4-Дигідроксифеніл)-3-(3,4-диметоксифеніл)-пропіліденігідразино)феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2
Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку сполуку одержують за загальною методикою 2.
Вихід: 7195, температура плавлення 135-140260. в5 7ТН-ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв): 5-1,07 (д, ЗН), 2,19-2,23 (м, 1Н), 2,64-2,67 (м, 1Н), 2,77 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 3,31-3,33 (м, 1Н), 3,69 (с, ЗН, ОСН»), 3,75 (с, ЗН, ОСН»), 6,29-6,35 (м, 2Н), 6,83-6,87 (м, 2Н), 6,93 (д,
1Н), 7,03(д, 2Н), 7,36 (д, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 9,1 (с, 1Н), 9,5 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н), 12,91 (с,1Н).
Приклад 15. 4-(4-4-((2,4-Дигідроксифеніл)фенілметилені|ігідразино)-феніл)-2Н-фталазин-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержують за загальною методикою 2.
Вихід: 9595, температура плавлення 160-170960.
ТН-ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв): 5-6,7 (м, 2Н), 7,3-7,9 (м, 13Н), 8,3 (м, 1Н), 10,1 (с, 1Н), 10,7 (с, 1Н), 12,1 (с, 1Н), 12,7 (с, 1Н).
Приклад 16. 4-(4-14-(2,4-Дигідроксифеніл)-(4-гідроксифеніл)метилен|-гідразино)феніл-2Н-фталазин-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержують за загальною методикою 2
Вихід: 9595, температура плавлення 150-16020. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-йдв): 5-6,3 (м, 2Н), 6,8 (м, 2Н), 7,4-7,9 (м, 10Н),8,3 (м, 1Н), 10,1 (с, 1Н), 102 (с, 1Н), 10,4 (с, 1Н), 12,1 (с, 1Н), 12,7 (с1Н). 19 Приклад 17. 4-(4-41М'-ІБіс-(2,4-дигідроксифеніл)метилені|ігідразино)-феніл)-2Н-фталазин-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержують за загальною методикою 2.
Вихід 6096, температура плавлення 140-14620. 7Н-ЯМР (400МГуц, ДМСО-дв): 5-6,3 (м, 4Н), 7,1-8,3 (м, ТОН), 10,1 (с, 1Н), 10,2 (с, 2Н), 11,2 (с, 2Н), 12,7 (с, 1Н).
Приклад 18. 4-(А-(ЇМ'-(2,4-Дигідроксибензиліден)гідразино|феніл)-2Н-фталазин-1-он
Вихід:5095, температура плавлення 278-283290.
ТН-ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв): 5-6,3 (м, 1Н), 6,4 (м, 1Н), 7,4-7,9 (м, 8Н), 8,3 (м, 1Н), 8,9 (с, 1Н), 10,3 сч (с, 1Н), 12,8 (с, 1Н), 13,4 (с, 1Н).
Приклад 19. і9) 6-(4-(М'4-Метансульфонілбензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Вихід: 54,396, т.пл. 130-13720. 7Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-адйв): 5-1,08 (д, ЗН, СН), 2,21 (д, ІН, СН), 2,66 (дд, ІН, СН), 3,22 (с, ЗН, СН3), 3,33 ж (м, 1Н, СН), 7,17 (д, 2Н, СН), 7,71 (д, 2Н, СН), 7,97 (с, 1Н, СН), 10,79 (с, 1Н, МН), 10,95 (с, 1Н, МН). їч-
Приклад 20. 3-14-(4-Метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагідропіридазин-3-іл)фенілігідразонометил)бензонітрил ів)
Вихід: 6090, т.пл. 220-22490. «т 7Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 85-1,08 (д, ЗН, СН), 2,22 (д, 1Н, СН), 2,66 (дд, 1Н, СН), 3,35 (м, 1Н, СН),
Зо 7,16 (д, 2Н,СН), 7,59 (т, ІН, СН), 7,69 (д, 2Н, СН), 7,74 (д, ІН, СН), 1,92 (с, ІН, СН), 8,01 (д, 1Н, СН), т 8,30 (с, 1Н, СН), 10,78 (с, 1Н, МН), 10,86 (с, 1Н, МН).
Приклад 21. 6-14-(М'-(2,4-Дигідроксибензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-2Н-піридазин-3-он «
Продукт перекристалізовують з дим етил формаміду. З 70 Вихід: 5596, т.пл. 303-3102С. с "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв): 5-2,16 (с, ЗН, СНа), 6,35 (м,2Н, СН), 6,79 (с, ІН, СН), 6, 97 (д, 2Н, СН), з 7,34 (м, ЗН, СН), 8,10 (с, 1Н, СН), 9,69 (с, 1Н, ОН), 10,33 (с, 1Н, МН), 10,63 (с, 1Н, ОН), 12,90 (с, 1Н, МН).
Приклад 22. 6-14-(М'Є(4-Гідрокси-3-метокси-2-нітробензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-2Н-піридазин-3-он -І Вихід: 71,0905, т.пл. 264-268926. 7Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 5-2,15 (с, ЗН, СНУ), 3,85 (с, ЗН, ОСН»У), 6,79 (с, ІН, СН), 7,01 (д, 2Н, СН), е 7,09 (д, ІН, СН), 7,33 (д, 2Н, СН), 7,38 (д, ІН, СН), 7,68 (с, 1Н, СН), 10,62 (с, 1ТН, МН), 10,65 (с, 1Н, ОН), 1 12,91 (с, 1Н, МН).
Приклад 23. ї 6-4-1М'-(1-(2,4-Дигідроксифеніл)етиліденігідразино)феніл)-5-метил-2Н-піридазин-3-он - Вказану в заголовку сполуку одержують за загальною методикою 2. Продукт нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником в пропіонітрилі, з оцтовою кислотою як каталізатором.
Вихід: 32905, т.пл. 299-30390, "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 5-2,16 (с, ЗН, СНУ), 2,35 (с, ЗН, СНУ), 6,28 (д, ІН, СН), 6,33 (дд, 1Н, СН),
Ф! 6,79 (д, 1Н, СН), 7,07 (д, 2Н, СН), 7,38 (д, ІН, СН), 7,39 (д, 2Н, СН), 9,50 (с, 1Н, МН), 9,69 (с, 1Н, ОН), 12,92 (с, 1Н, ОН), 12,97 (с, 1Н, МН). о Приклад 24. 6-14-М'-(2,4-Дигідроксибензиліден)гідразино|феніл-2,5-диметил-2Н-піридазин-3-он 60 Вихід: 8296, т.пл. 266-2692С. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 5-2,16 (с, ЗН, СНУ), 3,66 (с, ЗН, СНУ), 6,37 (д, ІН, СН), 6,34 (дд, 1Н, СН), 6,84 (д, 1Н, СН), 6,97 (д, 2Н, СН), 7,32 (д, ІН, СН), 7,36 (д, 2Н, СН), 8,10 (с, 1Н, СН), 9,69 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н).
Приклад 25. бо 6-14-(М'-(2,4-Дигідроксибензиліден)гідразино|феніл)-2-метил-2Н-піридазин-3-он
Вихід: 82,4905, т.пл. 304-30620. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-дв): 5-3,72 (с, ЗН, СН), 6,36 (м, 2Н, СН), 6,99 (м, ЗН, СН), 7,36 (д, 1Н, СН), 7,716 (д, 2Н, СН), 7,96 (д, 1Н, СН), 8,12 (с, 1Н, СН), 9,72 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н).
Приклад 26. 6-4-1М'-(1-(2,4-Дигідроксифеніл)етиліденігідразино)феніл)-2-метил-2Н-піридазин-3-он
Розчин 6-(4-гідразинофеніл)-2-метил-2Н-піридазин-З-ону (0,78г) і 2,4-дигідроксіацдетофенону (0,55г) в ацетонітрилі (20,Омл) нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником протягом 5год. Кристали, що утворилися, при кімнатній температурі відфільтровували. При охолоджуванні фільтрату протягом ночі 70 кристалізується продукт. Продукт фільтрують, промивають теплим етанолом і сушать при зниженому тиску.
Вихід: 5,690, т.пл. 263-268260. "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв): 5-2,35 (с, ЗН, СН»), 3,72 (с, 2Н, СН), 6,30 (с, ІН, СН), 6,34 (д, 1Н, СН), 6,99 (д, 1Н, СН), 7,09 (д, 2Н, СН), 7,39 (д, 1Н, СН), 7,82 (д, 2Н, СН), 7,99 (д, 1Н, СН), 9,58 (с, 1Н, МН), 9,71 (с, ІН, ОН), 12, 90 (с, 1Н, ОН). 19 Приклад 27. 6-4-1М'-(1-(2,4-Дигідроксифеніл)пропіліден)угідразино)феніл)-2-метил-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку сполуку одержують за загальною методикою 2.
Вихід: 2995, т.пл. 225-23390, "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 8-1,15 (т, ЗН, СН), 2,87 (кв, 2Н, СН»), 3,73 (с, ЗН, СНУ), 6,33 (д, 1Н, СН), 720 6,37 (дд, ІН, СН), 6,99 (д, 1Н, СН), 7,13 (д, 2Н, СН), 7,37 (д, ІН, СН), 7,82 (д, 1Н, СН), 7,99 (д, 1Н, СН), 9,67 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 12,98 (с, 1Н).
Приклад 28. 6-14-(М'-(2,4-Дигідрокси-3-етилбензиліден)гідразино|феніл)-2-метил-2Н-піридазин-3-он сч
Вихід: 37905, т.пл. 2652-2662. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 5-1,08 (т, ЗН, СНз), 2,61 (кв, 2Н, СН»), 3,71 (с, ЗН, СН3з), 6,43 (д, 1Н, СН), о 6,96 (д, 2Н, СН), 6,99 (д, 1Н, СН), 7,01 (д, 1Н, СН), 7,79 (д, 2Н, СН), 7,96 (д, 1Н, СН), 8,05 (с, 1Н, СН), 9,67 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 11,30 (с, 1Н).
Приклад 29. «- 4-(2,4-Дигідроксифеніл)-4-Ч4-(1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)уфенілігідразоно)масляна кислота
Вказану в заголовку сполуку одержують за загальною методикою 2. -
Вихід: 15,995, т.пл. 138-14190. ю 7Н-ЯМР (400МГуц, ДМСО-йв): 5-2,51 (т, 2Н, СН»), 3,06 (т, 2Н, СН»), 3,72 (с, ЗН, СН), 6,30 (с, 1Н, СН), 6,34 « (д, 1Н, СН), 7,01 (д, 1Н, СН), 7,10 (д, 2Н, СН), 7,32 (д, ІН, СН), 7,83 (д, 2Н, СН), 7,01 (д, ІН, СН), 9,72 (с, 1Н), 9,78 (с, 1Н), 12,31 (с, 1Н), 12,74 (с, 1Н). -
Приклад 30 (проміжна сполука). 6-(4-Гідразинофеніл)-5-метил-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку сполуку одержують з 6-(4-амінофеніл)-5-метил-2Н-піридазин-З-ону подібно « 6-(4-гідразинофеніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-ону. 7ТН-ЯМР (400МГц, ДМСО-дв): 85-2,13 (с, ЗН, СНУ), 4,11 (с, 2Н, МН»), 6,75 (с, ІН, СН), 6,81 (д, 2Н, СН), З с 6,95 (с, 1Н, МН), 7,21 (д, 2Н, СН), 12,82 (с, 1Н, МН). "» Приклад 31 (проміжна сполука). " 6-(4-Гідразинофеніл)-2,5-диметил-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку сполуку одержують з 6-(4-амінофеніл)-2,5-диметил-2Н-піридазин-3-ону подібно 6-(4-гідразинофеніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-ону. їв. 7Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО-адйв): 5-2,14 (д, ЗН, СН), 3,63 (с, ЗН, СН), 4,12 (с, 2Н, МН»), 6,81 (д, 2Н, СН), 6,82 т» (д, 1Н, СН), 6,98 (с, 1Н, МН), 7,22 (д, 2Н, СН). сл Приклад 32 (проміжна сполука). 6-(4-Гідразинофеніл)-2-метил-2Н-піридазин-3-он -і 50 Вказану в заголовку сполуку одержують з 6-(4-амінофеніл)-2-метил-2Н-піридазин-З-ону подібно ще 6-(4-гідразинофеніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-З-ону. 7ТН-ЯМР (400МГц, ДМСО-дв): 5-3,69 (с, ЗН, СНУ), 4,18 (с, 2Н, МН»), 6,83 (д, 2Н, СН), 6,94 (д, 1Н, СН), 7,11 (с, ІН, МН), 7,65 (д, 2Н, СН), 7,93 (д, 1Н, СН). 5Б Приклад 33. 6-(4-1М'-(1--2,4-Дигідроксифеніл)етиліденігідразино)-феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он (Ф. Вказану в заголовку сполуку одержують за загальною методикою 2. ка Вихід: 7495, температура плавлення: 259-2612С0
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5-1,07 (д, ЗН), 2,21 (д, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 2,63-2,68 (м, ІН), 3,30-3,36 (м, МН), 6о 6,28 (д, 1Н), 6,34 (кв, 1Н), 7,03 (д, 2Н), 7,37 (д, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 9,57 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н), 12,91 (с, 1Н).
Приклад 34. 6-(4-4М'-ІБіс-(2,4-дигідроксифеніл)метиленігідразино)феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку сполуку одержують за загальною методикою 2. 65 Вихід: 134, температура плавлення: 150-217590
"НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5-1,06 (д, ЗН), 2,19 (д, 1Н), 2,61-2,67 (м, 1Н), 3,30-3,36 (м, 1), 6) 6-6,19 (кв, 1Н), 6,03 (д, 71), 6,37-6,39 (кв, 1Н), 6,47 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 7,02 (д, 2Н), 7,66 (д, 2Н), 8,93 (уширенньй, 1Н), 9,72 (уширенньй, ЗН), 10,76 (с, 1Н), 12,71 (с, 1Н).
Приклад 35. 6-(4-4М'-11-(2,5-Дигідроксифеніл)етиліденігідразино)-феніл)-3-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку сполуку одержують за загальною методикою 2.
Вихід: 731, температура плавлення: 279-2849С
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5-1,08 (д, ЗН), 2,21 (д, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 2,63-2,69 (м, ІН), 3,32-3,38 (м, 1Н), 70 6,66-6,73 (м, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 7,09 (д, 2Н), 7,73 (д, 2Н), 8,85 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 11,85 (с, 1Н).
Приклад 36. 6-14-(М'-(2,4-Дигідроксибензиліден)гідразино|феніл)-5-етил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Вихід 2996, температура плавлення: 270-27590
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5-0,87 (т, ЗН), 1,38-1,54 (м, 2Н), 2,36 (д, МН), 2,56-2,62 (кв, 1Н), 3,12-3,38 (м, т5 1Н), 6,32 (м, 2Н), 6,93 (д, 2Н), 7,33 (д, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н), 10,71 (с, 1Н).
Приклад 37.
ІМ-(4-(1-Щ14-(4-Метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагідропіридазин-3-іл)-фенілігідразоно)етил)феніл| ацетамід
Вказану в заголовку сполуку одержують за загальною методикою 2.
Вихід: 4195, температура плавлення: 145-15590
ТНА-ЯМР (ДМСО-йв): 85-1,07 (д, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 2,23 (д, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,61-2,68 (м, 1Н), 3,30-3,36 (м, 1Н), 7,24 (д, 2Н), 7,60 (д, 2Н), 7,67 (д, 2Н), 7,74 (д, 2Н), 9,45 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н), 10,75 (с, 1Н).
Приклад 38. с 6-4-1М'-(11-(2,4-Дигідрокси-3-метилфеніл)етиліденігідразино)-феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Вихід 4796, температура плавлення: 244-2482С і)
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5-1,07 (д, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 2,20 (д, 1Н), 2,63-2,68 (м, ІН), 3,30-3,36 (м, МН), 6,43 (д, 71Н), 6,91 (д, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 10,76 (с, 1Н), 11,31 (с, 1Н). «-
Приклад 39. м 6-14-М'-(3-Ацетил-2,4-дигідроксибензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Вихід 7296, температура плавлення: 268-2702С ІФ) "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5-1,07 (д, ЗН), 2,20 (д, 1Н), 2,61-2,66 (м, 1Н), 2,69 (с, ЗН), 3,30-3,36 (м, 1Н), «Е 6,53 (д, 1Н), 6,98 (д, 2Н), 7,70 (м, ЗН), 8,15 (с, 1Н), 10,56 (с, 1Н), 10,76 (с, 1Н), 11,89 (с, 1Н), 13,91 (с, 1Н).
Приклад 40. - 6-14-(М'Є(3-Етил-2,4-дигідроксибензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Вихід 3696, температура плавлення: 238-2402С "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5-1,05-1,09 (м, ЗН, ЗН), 2,21 (д, 1Н), 2,60-2,64 (м, ЗН), 3,30-3,36 (м, 1Н), 6,42 (д, « 20 1Н), 6,90 (д, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 10,76 (с, 1Н), 11,31 (с, 1Н). -в
Приклад 41. с М-(3-Гідрокси-4-Ц4-(4-метил-б-оксо-1,4,5,6-тетрагідро-піридазин-3-іліІ)-фенілі|-гідразонометил)-феніл)-ацет :з» амід
Вихід 3996, температура плавлення: 269-27590
Приклад 42. -1 6-14-(М'Є(2,4-Дихлорбензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Вихід 5396, температура плавлення: 252-25490 ве ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5-1,07 (д, ЗН), 2,21 (д, 1Н), 2,63-2,68 (м, 1Н), 3,28-3,37 (м, 1Н), 7,13 (д, 2Н), 1 7,45 (кв, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 8,04 (д, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н), 11,02 (с, 1Н).
Приклад 43. їв. 6-(4-(М'Є(2,4-Дигідрокси-3-пропілбензиліден)гідразино|-феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он - й Вихід 6196, температура плавлення: 160-17092С "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5-0,92 (т, ЗН), 1,07 (д, ЗН), 1,48-1,53 (м, 2Н), 2,21 (д, 1Н), 2,55-2,58 (м, 2Н), 2,62-2,68 (м, 71Н), 3,30-3,35 (м, 71Н), 6,42 (д, 1Н), 6,91 (д, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 8,04 (с, МН), 29 9,25 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 10,76 (с, 1Н), 11,29 (с, 1Н).
Ф! Приклад 44. 6-14-(М'Є(3-Бутил-2,4-дигідроксибензиліден)гідразино|-феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он де Вихід 7496, температура плавлення: 21820
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5-0,91 (т, ЗН), 1,07 (д, ЗН), 1,29-1,38 (м, 2Н), 1,45-1,51 (м, 2Н), 2,21 (д, МН), бо 2,57-2,68 (м, 2Н, 1Н), 3,29-3,36 (м, 71Н), 6,42 (д, 1Н), 6,91 (д, 2Н), 6,99 (д, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 10,76 (с, 1Н), 11,28 (с, 1Н).
Приклад 45 (проміжна сполука). 6-(3-Гідразинофеніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку сполуку одержують за методикою прикладу 1, виходячи з 1,5г бо 6-(3-амінофеніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-ону Ю.Мейдй. Спет. 1974 17(3)). Продукт виділяють (після додавання розчину гідроксиду) шляхом екстракції тетрагідрофураном. Кристалізація з ацетонітрилу дає 1,0г вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 1,06 (д, ЗН), 2,22 (д, 1Н), 2,66 (дд, 1Н), 3,30 (м, 1), 3,97 (с, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 10,86 (с, 1Н).
Приклад 46. 6-(3-1М-ІБіс(2,4-дигідроксифеніл)метилен|ігідразино)феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Суміш 6-(3-гідразинофеніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-ону (0,38Г), 2,2'4,4-тетрагідроксибензофенону (0,51г), оцтової кислоти (0,4мл) і ацетонітрилу (7,0мл) нагрівають до 70 температури кипіння із зворотним холодильником протягом 20год. Розчинники видаляють у вакуумі і продукт виділяють, використовуючи хроматографію на колонці (силікагель; толуол, етилацетат, оцтова кислота 8:3:3).
Кристалізація з суміші етилацетату і дихлорметану дає 29Омг продукту, т.пл. 195-20596. "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 1,08 (д, ЗН), 2,23 (д, 1Н), 2,68 (дд, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 6,17 (дд, 1Н), 6,30 (д, 1), 6,36 (дд, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 8-14 (уширені синглети, 5Н).
Приклад 47. 6-14-(М-(2,4-Дигідрокси-5-нітробензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он 6-(4-Гідразинофеніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он (1,10г), 2,4-дигідрокси-5-нітробензальдегід (0,92г) і оцтову кислоту (2О0мл) об'єднують і суміш, що утворилася, нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником протягом 20хв. Суміш охолоджують до кімнатної температури і продукт фільтрують, одержуючи 1,95г сольватованих кристалів, що містять 1 моль оцтової кислоти, т.пл. близько 29090, з розкладанням. "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 1,08 (д, ЗН), 1,91 (с, ЗН), 2,22 (д, 1Н), 2,66 (дд, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 6,58 (с, 1), 7,03 (д, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 10,69 (с, 1Н), 10,76 (с, 1Н), 13,04 (с, МН), с 29 13,58 (с, 1Н), 13,95 (с, 1Н). о
Приклад 48. 6-4-14-І(4-(Диметиламіно)бензиліден|ігідразино)феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он 6-(4-Гідразинофеніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-З-он (1,1г), 4-(диметиламіно)бензальдегід (0,83Гг), оцтову кислоту (0,6О0мл) і ацетонітрил (15мл) об'єднують і суміш, що утворилася, нагрівають до кипіння, - 30 охолоджують до кімнатної температури і продукт фільтрують і промивають ацетонітрилом, вихід 1,5Ог, т.пл. ч- 225-23296. "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 1,07 (д, ЗН), 2,21 (д, 1Н), 2,64 (дд, 1Н), 2,94 (с, 6Н), 3,34 (м, 1Н), 6,73 о (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 7,49 (д, 2Н), 7,65 (д, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 10,24 (с, 1Н), 10,73 (с, 1Н). чу
Приклад 49. 35 6-(4-14(1-(2,4-Дигідрокси-3-метилфеніл)етилідені-гідразино)феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он -
Вказану в заголовку сполуку одержують за загальною методикою 2.
Вихід: 4190, т. пл. 268-271960. "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 1,07 (д, ЗН), 2,20 (д, 1Н), 2,65 (дд, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 7,05 « 20 (д, 2Н), 7,24 (д, 1Н), 7,73 (д, 2Н), 9,55 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 10,77 (с, 1Н), 13,25 (с, 1Н). з с Приклад 50. 6-4-(М-(2,4-Диметоксибензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он з Вихід 9096, т.пл. 215-2182С. "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 1,07 (д, ЗН), 2,17 (д, 1Н), 2,63 (дд, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,84 45 (с, ЗН), 6,58-6,61 (м, 2Н), 7,03 (д, 2Н), 7,65 (д, 2Н), 7,78 (д, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 10,73 (с, 1Н). -І Приклад 51. 6-14-(ІМ-(2-Гідрокси-4-метоксибензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он т Вихід 9396, т.пл. 214-2162С 1 ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 1,07 (д, ЗН), 2,20 (д, 1Н), 2,64 (дд, 71Н), 3,34 (м, 1), 3,75 (с, ЗН), -1 50 6,46-6,51 (м, 2Н), 6,96 (д, 2Н), 7,47 (д, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 10,75 (с, 1Н).
Приклад 52. -. 6-14-(М'«(4-нітробензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Вихід: 80905, т.пл. 216-2179С 7"НА-НМР (400МГц, ДМСО-йв): 5-1,08 (д, ЗН), 2,21 (д, 1Н), 2,63-2,66 (м, 1Н), 3,29-3,31 (м, 1Н), 7,19 (д, 2Н), 7,72 (д, 2Н), 7,72 (д, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,24 (д, 2Н), 10,80 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н).
ГФ) Приклад 53. 6-14-(М'(2-Метоксибензиліден)гідразино|-феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он о Вихід:78905, т.пл. 180-1839С во "НА-НМР (400МГц, ДМСО-йв): 5-1,07 (д, ЗН), 2,20 (д, 1Н), 2,62-2,67 (м, 1Н), 3,32-3,34 (м, 1Н), 3,85 (с,
ЗН), 6,97-7,00 (м, 1Н), 7,06 (д, 2Н), 7,29-7,32 (м, 1Н), 7,66 (д, 2Н), 7,87 (д, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н), 10,75 (с, 1Н).
Приклад 54. 6-(4-(М'Є«2-Гідроксибензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он 65 Вихід: 9095, т.пл. 2565-2682
ТН-НМР (400МГгЦц, ДМСО-йв): 5-1,07 (д, ЗН), 2,20 (д, 1Н), 2,62-2,68 (м, 1Н), 3,32-3,36 (м, 1Н), 6,86-6,90
(м, 1), 7,01 (д, 2Н), 7,16-7,20 (м, 71Н), 7,60 (д, 2Н), 7,69 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 10,37 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 10,76 (с, 1Н).
Приклад 55. 6-14-(М'(4-Метоксибензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Вихід: 8290, т.пл. 172-17496
ТН-НМР (400МГц, ДМСО-йв): 5-1,08 (д, ЗН), 2,19 (д, 1Н), 2,61-2,67 (м, 1Н), 3,29-3,31 (м, 1Н), 3,79 (с,
ЗН), 6,98 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 7,61 (д, 2Н), 7,66 (с, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 10,75 (с, 1Н).
Приклад 56. 2,6-Дигідрокси-3-Ц4-(4-метил-6б-оксо-1,4,5,6-тетрагідро-піридазин-3-іл)/фенілІгідразонометил) бензойна кислота
Вихід: 51905, т.пл. 215-21896 7"НА-НМР (400МГц, ДМСО-йв): 5-1,06 (д, ЗН), 2,20 (д, 1Н), 2,61-2,67 (м, 1Н), 3,30-3,36 (м, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 6,99 (д, 2Н), 7,63 (д, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н), 10,71 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н). 19 Приклад 57. 6-14-(М'Є«2-Гідрокси-3-метоксибензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Вихід: 93905, т.пл. 210-2139С
ТН-НМР (400МГц, ДМСО-йв): 5-1,08 (д, ЗН), 2,20 (д, 1Н), 2,62-2,67 (м, 1Н), 3,35-3,39 (м, 1Н), 3,81 (с, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,02 (д, 2Н), 7,22 (д, 71Н), 7,69 (д, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 10,77 (с, 1Н).
Приклад 58. 6-14-(М'Є(2-нітробензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Вихід: 77905, т.пл. 250-2532С сч
ТН-НМР (400МГц, ДМСО-йв): 5-1,07 (д, ЗН), 2,20 (д, 1Н), 2,63-2,70 (м, 1Н), 3,29-3,36 (м, 1Н), 7,14 (д, 2Н), 7,50-7,54 (м, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,71-7,75 (м, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 10,79 (с, і9) 1Н), 11,11 (с, 1Н).
Приклад 59. 6-14-(М'Є(2,6-Динітробензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он «-
Вихід: 2095, т.пл. 216-21890 7Н-НМР (400МГЦц, ДМСО-айв): 5-1,06 (д, ЗН), 2,20 (д, 1Н), 2,63-2,70 (м, 1Н), 3,29-3236 (м, 1Н), 6,96 (д, 2Н), - 7,68-7,74 (м, ЗН), 8,11 (с, 1Н), 8,22 (д, 2Н), 10,81 (с, 1Н), 11,29 (с, 1Н). ів)
Приклад 60. « 4-(4-(4-Метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагідропіридазин-3-іл)-фенілі|гідразонометил)бензонітрил
Вихід: 8595, т.пл. 246-2482С ї- 7"НА-НМР (400МГц, ДМСО-йв): 5-1,07 (д, ЗН), 2,21 (д, 1Н), 2,63-2,67 (м, 1Н), 3,30-3,35 (м, 1Н), 7,16 (д, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,82 (д, 2Н), 7,84 (д, 2Н), 7,93 (д, 2Н), 10,79 (с, 1Н), 10,97 (с, 1Н).
Приклад 61. « 6-14-(М'«(4-Гідроксибензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он З 70 Вихід: 8696, т.пл. 258-2612С с ТН-НМР (400МГц, ДМСО-йв): 5-1,07 (д, ЗН), 2,19 (д, 1Н), 2,61-2,67 (м, 1Н), 3,30-3,35 (м, 1Н), 6,79 (д, з 2Н), 7,04 (д, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 7,65 (д, 2Н), 7,82 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 10,73 (с, 1Н).
Приклад 62. 6-14-(М'Є(3-Гідроксибензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он -І Вихід: 80905, т.пл. 267-2709С
ТН-НМР (400МГгЦц, ДМСО-йв): 5-1,07 (д, ЗН), 2,20 (д, 1Н), 2,61-2,67 (м, 1Н), 3,33-3,36 (м, 1Н), 6,71-6,73 ь (дд, 1Н), 7,04-7,12 (м, 4Н), 7,18-7,21 (м, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,82 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 10,54 (с, 1Н), 10,76 (с, 1Н). 1 Приклад 63. 6-14-(М-(4-Гідрокси-3-нітробензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он - Вихід: 2195, т.пл. 2300-2332 -ь ТН-НМР (400МГц, ДМСО-йв): 5-1,07 (д, ЗН), 2,19 (д, 1Н), 2,62-2,69 (м, 1Н), 3,31-3,36 (м, 1Н), 7,09 (д, 2Н), 7,16 (д, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,89-7,91 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 10,76 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Приклад 64. 4-(2,4-Дигідроксифеніл)-4-Ч4-(4-метил-6б-оксо-1,4,5,6-тетрагідропіридазин-3-іл)фенілігідразоно)масляна
ГФ! кислота
Вихід: 2690, т.пл. 299-3029С дк "НА-НМР (400МГц, ДМСО-дв): 5-1,07 (д, ЗН), 2,19 (д, 1Н), 2,49-2,51 (т, 2Н), 2,64-2,67 (м, 2Н), 3,03-3,05 (т, 2Н), 3,78-3,31 (м, 71Н), 6,29 (д, 1Н), 6,33-6,35 (дд, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 7,32 (д, 18), 7,72 (д, 2Н), 9,71 бо (с, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н), 12,00 (с, 1Н), 12,77 (с, 1Н).
Приклад 65. 6-14-(М'Є(2,4-Динітробензиліден)гідразино|феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он
Вихід: 50905, т.пл. 278-280 в5 ТН-НМР (400МГц, ДМСО-йв): 5-1,07 (д, ЗН), 2,21 (д, 1Н), 2,64-2,70 (м, 1Н), 3,37-3,40 (м, 1Н), 7,22 (д, 2Н), 7,75 (д, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 10,84 (д, 1Н), 11,62 (с, 1Н).
Приклад 66. 5-(2,4-Дигідроксифеніл)-5-14-(4-метил-б-оксо-1,4,5,6-тетрагідропіридазин-3-іл)фенілігідразоно)пентанова кислота
Вихід: 3995, т.пл. 235-2409С
ТН-НМР (400МГгЦц, ДМСО-йв): 8-1,04-1,08 (м, 5Н), 1,72-1,74 (м, 2Н), 2,22 (д, 1Н), 2,64-2,67 (м, 1Н), 2,80-2,82 (м, 2Н), 3,30-3,36 (м, 1Н), 6,29 (д, 1Н), 6,32-6,35 (дд, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 7,41 (д, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 9,77 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н), 12,00 (с, 1Н), 12,88 (с, 1Н).
Приклад 67. 6-(4-1М'-(1-(4-Гідрокси-3-метокси-2-нітрофеніл)етилідені|-гідразино)феніл)-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин -3-он
Вихід: 46905, т.пл. 251-25496 "НА-НМР (400МГц, ДМСО-йв): 5-1,06 (д, ЗН), 2,19 (д, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 2,61-2,65 (м, 1Н), 3,30-3,36 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 7,06 (д, 2Н), 7,08 (д, 2Н), 7,28 (д, 2Н), 7,63 (д, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н), 10,75 (с, 1Н).
Claims (1)
- Формула винаходу1. Сполука формули (1): т в, в Ев Щ йх мом І Ше: й о сч ше Р й ів о) їй Пот де: кожний з К.-Кі. означає водень, алкіл, алкеніл, арил, арилалкіл, карбоксіалкіл, гідроксіалкіл або "пе зо галогеналкіл, або К» і Кз утворюють цикл з 5-7 атомів вуглецю, кожний з Ко-Ко означає водень, алкіл, алкеніл, арил, арилалкіл, ацил, гідрокси, алкокси, алкоксикарбоніл, - аміно, ациламіно, алкіламіно, арилокси, галоген, ціано, нітро, карбокси, алкілсульфоніл, сульфонамідо або ю трифторметил, де кожний арильний залишок, сам по собі або як частина іншої групи, може бути заміщеним, в і її фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри, ї- за умови, що а) коли К., Ко, Кз, Кв, Кв, Ка і Ко означають водень і К; означає метил, К; не є воднем, метокси, ціано або метилом і Б) коли К., К»о, Кз, Кв, Кв, К7 і Кв означають водень і Ку; означає метил, Ко не є гідрокси або хлором і с) коли Ку, Ко, Кз, КБ, Кв, К; і Ко означають водень і К; означає метил, Ка не є трифторметилом. «2. Сполука за п. 1, де Ко-Ко незалежно означають водень, С. валкіл, Сі валкеніл, Св.оарил, С7.12арилалкіл, 8 с Сі вацил, гідрокси, Сі. валкокси, Сі валкоксикарбоніл, аміно, С. вациламіно, С. валкіламіно, Св.рарилокси, й галоген, ціано, нітро, карбокси, С. валкілсульфоніл, сульфонамідо або трифторметил. и? З. Сполука за п. 2, де Ке-Ко незалежно означають водень, гідрокси, Сі.валкіл, Сі валкокси, карбокси, Су валкоксикарбоніл або нітро.4. Сполука за п. 3, де Кв означає гідрокси, С. валкіл, Сі. валкокси, карбокси, Сі валкоксикарбоніл або нітро. -і 5. Сполука за п. 4, де К5 означає гідрокси або нітро.б. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де К --К. незалежно означають водень, С. валкіл, С..валкеніл, шк Свлоарил, Су 1оарилалкіл, Сі вкарбоксіалкіл, Сі вгідроксіалкіл або С) вгалогеналкіл, або Ко і Кз утворюють «сл фенільний цикл.7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де К/-Кз незалежно означають водень або С) валкіл.- 8. Сполука формули (І), де Ку, Ко, Кз, Кв, Кв, Ка і Ко означають водень, Кі означає метил і К; означає - водень, метокси, ціано або метил, або де К., Ко, Кз, Кв, Кв, К7 і Кв означають водень і Ку, означає метил і Ко означає гідрокси або хлор, або де Ку, Ко, Кз, Кв, Кв, К;7 і Ко означають водень і Ку; означає метил, Ка означає трифторметил, і її фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри для застосування як лікарських засобів.9. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п.1 як активний інгредієнт разом з фармацевтично прийнятним носієм. іФ) 10. Спосіб лікування застійної серцевої недостатності, при якому вводять пацієнту, який потребує ко лікування, терапевтично ефективну кількість сполуки за п.1. 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20000577A FI20000577A0 (fi) | 2000-03-13 | 2000-03-13 | Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja |
| PCT/FI2001/000241 WO2001068611A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-03-12 | Pyridazinyl phenyl hydrazones useful against congestive heart failure |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74571C2 true UA74571C2 (en) | 2006-01-16 |
Family
ID=8557913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002108100A UA74571C2 (en) | 2000-03-13 | 2001-12-03 | Compounds of pyridazinylphenyl hydrazone being used in congestive heart failure |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6699868B2 (uk) |
| EP (1) | EP1265871B1 (uk) |
| JP (1) | JP2003527375A (uk) |
| KR (1) | KR20030001379A (uk) |
| CN (1) | CN1191241C (uk) |
| AR (1) | AR027644A1 (uk) |
| AT (1) | ATE317388T1 (uk) |
| AU (2) | AU4657701A (uk) |
| BG (1) | BG65859B1 (uk) |
| BR (1) | BR0109136A (uk) |
| CA (1) | CA2403188A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20022997A3 (uk) |
| DE (1) | DE60117131T2 (uk) |
| DK (1) | DK1265871T3 (uk) |
| EA (1) | EA005574B1 (uk) |
| EE (1) | EE200200520A (uk) |
| ES (1) | ES2256222T3 (uk) |
| FI (1) | FI20000577A0 (uk) |
| HK (1) | HK1052008A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20020816A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0300177A3 (uk) |
| IL (2) | IL151492A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA02008997A (uk) |
| NO (1) | NO324172B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ521162A (uk) |
| PL (1) | PL357107A1 (uk) |
| RS (1) | RS50439B (uk) |
| SI (1) | SI1265871T1 (uk) |
| SK (1) | SK287163B6 (uk) |
| UA (1) | UA74571C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001068611A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200206917B (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0015228D0 (en) * | 2000-06-21 | 2000-08-16 | Portela & Ca Sa | Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders |
| JP4561698B2 (ja) * | 2002-02-19 | 2010-10-13 | 小野薬品工業株式会社 | 縮合ピリダジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 |
| EP1612204A4 (en) * | 2003-03-31 | 2007-04-11 | Daiichi Seiyaku Co | HYDRAZONE DERIVATIVE |
| GB0503962D0 (en) | 2005-02-25 | 2005-04-06 | Kudos Pharm Ltd | Compounds |
| SI2069312T1 (sl) | 2006-07-25 | 2013-03-29 | Cephalon, Inc. | Derivati piridizinona |
| AU2008206903B2 (en) * | 2007-01-17 | 2012-07-05 | Orion Corporation | Levosimendan for use in treating chronic valvular disease |
| CN103842334B (zh) * | 2011-09-27 | 2016-06-29 | 日本瑞翁株式会社 | 聚合性化合物的制备中间体及其制备方法 |
| WO2014113620A2 (en) * | 2013-01-18 | 2014-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Phthalazinones and isoquinolinones as rock inhibitors |
| US20210253518A1 (en) * | 2018-06-08 | 2021-08-19 | Nissan Chemical Corporation | Kinase inhibitor |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3531658A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| US5185332A (en) * | 1989-02-11 | 1993-02-09 | Orion-Yhtyma Oy | Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use |
| FI973804A (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
-
2000
- 2000-03-13 FI FI20000577A patent/FI20000577A0/fi unknown
-
2001
- 2001-03-12 SI SI200130518T patent/SI1265871T1/sl unknown
- 2001-03-12 SK SK1288-2002A patent/SK287163B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 AT AT01919489T patent/ATE317388T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 AR ARP010101149A patent/AR027644A1/es unknown
- 2001-03-12 CZ CZ20022997A patent/CZ20022997A3/cs unknown
- 2001-03-12 ES ES01919489T patent/ES2256222T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 EP EP01919489A patent/EP1265871B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 IL IL15149201A patent/IL151492A0/xx active IP Right Grant
- 2001-03-12 EE EEP200200520A patent/EE200200520A/xx unknown
- 2001-03-12 US US10/221,348 patent/US6699868B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-12 WO PCT/FI2001/000241 patent/WO2001068611A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-12 MX MXPA02008997A patent/MXPA02008997A/es active IP Right Grant
- 2001-03-12 CN CNB018065309A patent/CN1191241C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-12 HU HU0300177A patent/HUP0300177A3/hu unknown
- 2001-03-12 PL PL01357107A patent/PL357107A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-12 NZ NZ521162A patent/NZ521162A/en unknown
- 2001-03-12 AU AU4657701A patent/AU4657701A/xx active Pending
- 2001-03-12 EA EA200200973A patent/EA005574B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 KR KR1020027012066A patent/KR20030001379A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-03-12 BR BR0109136-0A patent/BR0109136A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 CA CA002403188A patent/CA2403188A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-12 DE DE60117131T patent/DE60117131T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-12 RS YUP-685/02A patent/RS50439B/sr unknown
- 2001-03-12 DK DK01919489T patent/DK1265871T3/da active
- 2001-03-12 JP JP2001567705A patent/JP2003527375A/ja not_active Withdrawn
- 2001-03-12 AU AU2001246577A patent/AU2001246577B2/en not_active Ceased
- 2001-12-03 UA UA2002108100A patent/UA74571C2/uk unknown
-
2002
- 2002-08-26 IL IL151492A patent/IL151492A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-28 ZA ZA200206917A patent/ZA200206917B/en unknown
- 2002-09-05 NO NO20024247A patent/NO324172B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-08 BG BG107175A patent/BG65859B1/bg unknown
- 2002-10-11 HR HRP20020816 patent/HRP20020816A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-16 HK HK03104272A patent/HK1052008A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0208874B1 (en) | Prophylactic and therapeutic agent for circulatory disorders | |
| JP2703408B2 (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| US4885284A (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester | |
| UA74571C2 (en) | Compounds of pyridazinylphenyl hydrazone being used in congestive heart failure | |
| RU2130019C1 (ru) | Производные 3(2н)-пиридазинона, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
| JPS62108814A (ja) | 過酸化脂質生成抑制剤 | |
| EP0388188A1 (en) | Benzoxepin derivatives | |
| US5905078A (en) | Use of a pyridazinone derivative | |
| SU1672929A3 (ru) | Способ получени производных гидразина или их фармацевтически совместимых солей | |
| JPH01207234A (ja) | 虚血性疾患治療剤および心筋保護剤 | |
| US4280998A (en) | 1,4-Dihydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives, a process for their preparation and their use as antihypertensives | |
| US4002751A (en) | 5-Hydrazinopyridazin-3(2H)-ones | |
| USRE35801E (en) | Prophylactic and therapeutic composition for circulatory disorders and method of treatment | |
| JP3553158B2 (ja) | ピリダジノインドール誘導体 | |
| KR940003362B1 (ko) | 디히드로피리딘-5-포스폰산 고리형 프로필렌 에스테르 | |
| CA2820135A1 (fr) | Derives de diarylpyridazinones, leur preparation et leur application en therapeutique humaine | |
| JPS622583B2 (uk) | ||
| JPH0222069B2 (uk) | ||
| EP0802900A1 (en) | Antiarrhythmic (s)-enantiomers of methanesulfonamides | |
| JP2004532249A (ja) | 緑内障ｖｉの治療方法 | |
| JPH0525171A (ja) | ナフチリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 | |
| JPH0210133B2 (uk) | ||
| JPH03251588A (ja) | ケイ素置換アリルアミン誘導体 | |
| IE42948B1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of alkanoic acid derivatives and compositions containing the same |