KR20010085490A - 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제 저해제로서의옥스아미드 - Google Patents

이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제 저해제로서의옥스아미드 Download PDF

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KR20010085490A
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힐크리스토퍼휴
허스트데이비드나이젤
존스필립스티븐
카이폴브리테인
킬포드이안레저널드
맥키넬로버트무레이
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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 헤테로사이클릴이고;
R2는 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 하이드록시 또는 시아노이고;
R3은 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 시아노이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R5는 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 시아노이고;
R6은 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 시아노이고;
R7은 수소 또는 치환되지 않은 저급 알킬이고;
R8은 수소 또는 치환되지 않은 저급 알킬이거나, 또는
R4및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
상기 개시된 옥스아미드 유도체는 효소 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제(IMPDH)의 저해제이다. 이들은 약제로서, 특히 면역 매개된 증상 또는 질환, 바이러스성 질환, 박테리아성 질환, 기생충 질환, 염증, 염증성 질환, 과증식성 혈관 질환, 종양 및 암을 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나, 또는 그밖의 치료 활성 제제들, 예를 들어 면역억제제, 화학치료제, 항바이러스제, 항생제, 구충제, 소염제, 항진균제 및/또는 혈관 과증식 저해제와 배합되어 사용될 수 있다.

Description

이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제 저해제로서의 옥스아미드{OXAMIDES AS IMPDH INHIBITORS}
본 발명은 신규한 옥스아미드 유도체, 그의 제조 방법, 이러한 유도체를 함유하는 약학 제제, 및 이러한 유도체의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제(IMPDH)의 저해제인 신규한 옥스아미드 유도체에 관한 것이다.
이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제(IMPDH)는 구아닌 뉴클레오티드의 신생 합성(de novosynthesis)에 관여하는 효소이다. 이 효소는 구아닌 뉴클레오티드의 합성에서 속도 제한 단계인, 이노신-5'-모노포스페이트(IMP)로부터 크산토신-5'-모노포스페이트로의 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD)-의존성 산화 반응을 촉매작용한다. 상기 효소는 구아닌 뉴클레오티드 생합성에서 중요한 역할을 수행하기 때문에, IMPDH 관련된 공정을 치료할 때 치료제로서 사용될 저해제를 개선시키기 위한 중요한 목표가 되어 왔다.
구아닌 뉴클레오티드의 신생 합성은 특히 유사분열물질 또는 항원에 대한 증식적 반응을 지원하기에 충분한 양의 뉴클레오티드를 제공하기 위해 B-림프구 및 T-림프구에서 특히 중요한 공정이다(우(Wu, J.C.)의 문헌[Persp. in Drug Discovery and Design,2, 185-204, 1994] 참조). 따라서, IMPDH를 저해하고자 하는 목표는 면역계를 선택적으로 저해하기 위해 주목되는 방법이다. IMPDH의 저해제들은 공지되어 있으며(판키에윅츠(Pankiewicz, K.W.)의 문헌[Exp. Opin. Ther. Patents, 9, 55-65, 1999] 참조), 비경쟁적인 저해제로서 마이코페놀산(MPA)이 유사분열물질 또는 항원에 대한 B-세포와 T-세포의 반응을 저해함이 밝혀져 있다(앨리슨(Allison, A.C.) 및 유구이(Eugui, E.M.)의 문헌[Transplant. Proc.,25, 8-18, 1993] 참조). 따라서, MPA는 면역억제제로서 사용되어 왔다.
IMPDH는 또한 종양 세포주와 같이 빠르게 증식하는 다른 세포에 대해서도 중요한 역할을 함이 알려져 있으며, 이는 IMPDH를 저해하는 것이 항암 화학치료법의 목표가 된다는 사실을 나타낸다(나가이(Nagai, M.) 등의 문헌[51, 3886-3890, 1990] 참조).
IMPDH의 저해는 또한 바이러스의 복제를 지지하는 일부 세포주에서의 바이러스성 복제 현상에 중요한 역할을 한다는 사실도 밝혀져 있다(판키에윅츠의 문헌[Exp. Opin. Ther. Patents, 9, 55-65, 1999] 참조). 예를 들어, 리바비린은 호흡기 신시티움 바이러스에 기인한 심각한 호흡기 감염증에 걸린 유아에게 에어로졸로서 사용할 수 있도록 미국 식품의약청(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 광범위한 항바이러스제이며, 또한 인터페론과 함께 사용시 C형 간염 바이러스로 감염된 환자를 치료하기 위한 제제로서도 사용될 수있다(패터슨(Patterson, J.L.) 및 페르난데츠-라르손(Fernandez-Larsson, R.)의 문헌[Rev. Infect. Dis.,12, 1139-1146, 1990]; 및 맥허치슨(McHutchison, J.G.) 등의 문헌[New. Engl. J. Med.,339, 1549-1550, 1998] 참조). 리바비린은 세포내에서 IMPDH의 저해제인 리바비린 5'-모노포스페이트로 전환된다.
또한, IMPDH 저해제로서 리바비린 및 MPA는 황열병 바이러스(RNA 바이러스)의 복제를 저해하는 것으로 알려져 있으며, MPA는 시험관내에서 B형 간염 바이러스(DNA 바이러스)의 복제를 저해함이 입증되었는데, 이는 이들 저해제의 광범위한 항바이러스 활성을 나타내는 것이다(네이츠(Neyts, J.) 등의 문헌[Antiviral Res.,30, 125-132, 1996]; 및 공(Gong, Z.J.) 등의 문헌[J. Viral Hepatitis,6, 229-236, 1999] 참조). 또한, MPA는 시험관내에서 그리고 동물 모델에서 모두 뉴클레오시드 유사체의 항바이러스 효과를 강화시킨다는 사실이 확인되었다(네이츠 및 드 클레르크(De Clercq, E.)의 문헌[Inter. Antiviral News.,7, 134-136, 1999] 참조). 이러한 연구 결과들은 모두 IMPDH 저해제들이 광범위한 항바이러스제로서 사용될 수 있음을 의미하는 것이다.
따라서, IMPDH 저해제들은 면역억제제, 항암제 및 항바이러스제로서 치료적 효능을 가질 것이다. 구체적으로, 이러한 화합물들은 이식 거부반응 및 암을 치료하는데 사용될 수 있고, 레트로바이러스(retrovirus) 감염증 및 C형 간염 바이러스 감염증과 같은 바이러스성 질환들을 치료하는데 있어서 항바이러스제로서 (단독으로, 또는 인터페론 또는 그의 유도체(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜과의 결합체(conjugate))와 같은 다른 항바이러스제와 함께) 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 면역억제제, 항암제 및 항바이러스제로 유용한 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제(IMDPH) 저해제로서의 신규한 옥스아미드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명에 의해 제공되는 신규한 옥스아미드 유도체는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 헤테로사이클릴이고;
R2는 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 하이드록시 또는 시아노이고;
R3은 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 시아노이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R5는 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 시아노이고;
R6은 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 시아노이고;
R7은 수소 또는 치환되지 않은 저급 알킬이고;
R8은 수소 또는 치환되지 않은 저급 알킬이거나, 또는
R4및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
본 발명에 의해 제공된 옥스아미드 유도체는 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제(IMPDH)의 저해제이다. 이 화합물은 약제로서, 특히 면역 매개된 증상들 또는 질환들, 바이러스성 질환, 박테리아성 질환, 기생충 질환, 염증, 염증성 질환, 과증식성 혈관 질환, 종양 및 암을 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나, 또는 그밖의 치료 활성 제제, 예를 들어 면역억제제, 화학치료제, 항바이러스제, 항생제, 구충제, 소염제, 항진균제 및/또는 혈관 과증식 저해제와 배합되어 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물 및 이를 함유하는 조성물은 화학치료제, 바이러스 복제의 저해제 및 면역계의 조절제로서 유용하고, 레트로바이러스 감염증 및 C형 간염 바이러스 감염증과 같은 바이러스성 질환들을 치료하기 위해 (단독으로, 또는 인터페론 또는 그의 유도체(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜과의 결합체)와 같은 다른 항바이러스제와 함께) 사용될 수 있으며, 염증성 질환(예를 들어, 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식 및 성인성 호흡곤란 증후군), 과증식성 혈관 질환(예를 들어, 재발협착증, 협착증 및 죽상경화증) 및 암(예를 들어, 림프종 및 백혈병)을 치료하기 위해 사용될 수 있고, 또한 자가면역 질환, 이식편대숙주병 및 이식 거부반응을 치료하기 위해 면역억제제로서 사용될 수 있다.
항바이러스 효과 및/또는 면역억제 특성을 갖는 본 발명의 화합물을 특히 C형 간염 바이러스(HCV) 감염증을 치료하는데 유용하다.
본원에 사용된 바와 같이, "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 10 이하, 바람직하게는 탄소수 1 내지 8, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 1,1-디메틸에틸을 의미하며, 예를 들어 시아노, 할로, 카복실, 하이드록실, 저급 알콕시, 저급 사이클로알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴-(저급 알콕시)-아릴-아미노-옥살릴-옥시, 저급 알콕시-카보닐, 아릴, 아릴-카보닐-아미노-아릴, 저급 알킬-카보닐-아미노-아릴, 헤테로사이클릴, 저급 알킬-헤테로사이클릴, 저급 사이클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아미노, 모노-(저급 알킬)-아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 저급 사이클로알킬-아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 저급 알킬-아릴-저급 알킬-아미노, 저급 알콕시-카보닐-아미노, 저급 알케닐-카보닐-아미노, 저급 알킬-카보닐-아미노, 디-(아릴)-저급 알킬-카보닐-아미노, 저급 알킬-설포닐-저급 알킬-카보닐-아미노, 저급 사이클로알킬-저급 알킬-카보닐-아미노, 헤테로사이클릴-저급 알킬-카보닐-아미노, 저급 알콕시-저급 알킬-카보닐-아미노, 아릴-카보닐-아미노, 저급 알킬-아릴-카보닐-아미노, 트리-(저급 알킬)-아릴-카보닐-아미노, 모노-(저급 알콕시)-아릴-카보닐-아미노, 디-(저급 알콕시)-아릴-카보닐-아미노, 디-(저급 알킬)-아미노-아릴-카보닐-아미노, 저급 알킬-카보닐-아미노-아릴-카보닐-아미노, 헤테로사이클릴-아릴-카보닐-아미노, 저급 사이클로알킬-카보닐-아미노, 모노-(저급 알킬)-저급 사이클로알킬-카보닐-아미노, 테트라-(저급 알킬)-저급 사이클로알킬-카보닐-아미노, 헤테로사이클릴-카보닐-아미노, 모노-(저급 알킬)-헤테로사이클릴-카보닐-아미노, 디-(저급 알킬)-헤테로사이클릴-카보닐-아미노, 트리-(저급 알킬)-아릴-옥살릴-아미노, 저급 알킬-카바모일, 아릴-카바모일, 티오, 저급 알킬-티오, 저급 사이클로알킬-티오, 아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 저급 알킬-설포닐, 저급 사이클로알킬-설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클릴설포닐중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
하나 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 예로써 트리플루오로메틸, 트리페닐메틸, 1-[1-메틸-1-[메틸포르밀]-2-페 닐]-에틸 또는 2-[1-하이드록실-3-사이클로헥실]을 들 수 있다.
"치환되지 않은 저급 알킬"이란 용어는 치환기가 전혀 존재하지 않는, 전술한 바와 같은 알킬 기를 의미한다.
"저급 알케닐"이란 용어는 탄소수 2 내지 7의 알케닐 기, 예를 들어 알릴, 비닐 및 부테닐을 의미한다.
"저급 알키닐"이란 용어는 탄소수 2 내지 7의 알키닐 기, 예를 들어 프로파길 또는 부티닐을 의미한다.
"저급 사이클로알킬"이란 용어는 단독으로 또는 "저급 사이클로알킬-저급 알킬"에서와 같이 복합되어 사용되는 경우, 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸을 의미하며, 예를 들어 저급 알킬, 카복실, 하이드록실 및 아릴중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있거나, 또는 예를 들어 아릴로 벤즈-융합되거나 벤즈-융합되지 않을 수 있다. 하나 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 사이클로프로필메틸, 2-사이클로부틸-에틸 및 3-사이클로헥실-프로필은 저급 사이클로알킬-저급 알킬 기의 일례이다.
"할로"란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
"저급 알콕시"란 용어는 산소 원자에 의해 결합된, 전술한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 기를 지칭하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시 등이 있다. 적절한 치환기는 "저급 알킬"에 치환될 수 있는 것들이다.
"아릴"이란 용어는 단독으로 또는 "아릴-저급 알킬"에서와 같이 복합되어 사용되는 경우, 벤즈-융합되거나 벤즈-융합되지 않은, 예를 들어 저급 사이클로알킬 고리에 벤즈-융합되거나 벤즈-융합되지 않은 페닐 또는 나프틸을 의미하고/하거나, 이러한 페닐 또는 나프틸은, 예를 들어 할로, 시아노, 카복실, 저급 알킬-티오, 니트로, 옥소, 하이드록실, 저급 알콕시, 저급 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 저급 알킬-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 저급 알콕시-카보닐, 저급 알킬-카보닐, 헤테로사이클릴-카보닐, 저급 알킬-헤테로사이클릴-카보닐, 설파모일, 저급 알킬-설파모일, 티오, 저급 사이클로알킬-티오, 아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 저급 알킬-설포닐, 저급 사이클로알킬-설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, 아미노, 모노-(저급 알킬)-아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 저급 알킬-설포닐-아미노, 디-(저급 알킬)-헤테로사이클릴-아미노, 저급 알킬-카보닐-아미노, (저급 알킬-카보닐)(저급 알킬)-아미노, 저급 알콕시-카보닐-아미노, 아릴-카보닐-아미노, 모노-(저급 알킬)-카바모일, 디-(저급 알킬)-카바모일, 아릴-카바모일, 저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 저급 알콕시-카보닐-저급 알킬, 저급 알킬-설파모일-저급 알킬, 아릴-설포닐-아미노-저급 알킬, 저급 알킬-설포닐-아미노-저급 알킬, 저급 알콕시-카보닐-아미노-저급 알킬, 헤테로사이클릴-옥시-카보닐-아미노-저급 알킬, 아릴옥시-카보닐-아미노-저급 알킬, 저급 알킬-카보닐-아미노-저급 알킬, 저급 알콕시-카보닐-(저급 알킬)-아미노-저급 알킬, 저급 알킬-카바모일-저급 알킬, 저급 알킬-아릴-카보닐-아미노-저급 알킬, 아릴-카바모일-저급 알킬, 저급 사이클로알킬-카보닐-아미노-저급 알킬, 헤테로사이클릴-카보닐-아미노-저급 알킬 및 아릴-카보닐-아미노-저급 알킬중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않는다. 하나 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 예로써 1-(3-메톡시-4-옥사졸릴)페닐, 1-(3-클로로-4-메톡시)페닐, 1-(3-클로로-4-메틸)페닐 및 1-(3-플루오로-4-메틸)페닐을 들 수 있다.
전술한 바와 같은 치환기들이 "치환되거나 치환되지 않은 페닐" 문구를 포함하는 모든 용어에 적용된다.
"아릴옥시"란 용어는 산소 원자에 의해 결합된, 전술한 바와 같은 아릴 기, 예를 들어 페녹시 등을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴"이란 용어는 단독으로 또는 "헤테로사이클릴-저급 알킬"에서와 같이 복합되어 사용되는 경우, 질소, 황 및 산소중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 포화되거나, 불포화되거나 또는 부분적으로 포화된 일환상 또는 이환상 고리 시스템을 의미하며, 고리 시스템에서 탄소 원자를 통해(C-연결된) 또는 질소 원자를 통해(N-연결된) 분자의 나머지 부분에 결합되고, 또한 상기 정의된 아릴 기에서와 동일한 방식으로 치환되거나 치환되지 않고/않거나 옥시도에 의해서 치환되거나 치환되지 않는다. 하나 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
헤테로사이클릴 기의 예로는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 1,3-디옥솔라닐, 디하이드로피라닐, 티에닐, 피라지닐, 이소티아졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 디하이드로옥사졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라졸릴, 피롤리디노닐, (N-옥사이드)-피리디닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 예를 들어 1,2,4-트리아졸릴, 피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 피리디닐, 디하이드로티아졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 벤조티에닐, 피페라지닐, 아미다졸릴, 티아디아졸릴, 예를 들어 1,2,3-티아디아졸릴 및 벤조티아졸릴이 있다.
측쇄에 존재하는 임의의 작용기(즉, 반응성 기)는, 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., T.W. Greene and P.G.M.Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991]에 기술된 바와 같이 당해 분야에 공지된 보호기로 보호될 수 있다. 예를 들어, 아미노 기는 3급-부톡시카보닐, 포르밀, 트리틸, 벤질옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 트리플루오로아세틸, 2-(비페닐릴)이소프로폭시-카보닐 또는 이소보르닐옥시카보닐 기에 의해 보호되거나 또는 프탈이미도 기의 형태로 보호될 수 있고, 하이드록실 기는 3급-부틸디메틸실릴, 테트라하이드로피라닐, 4-메톡시벤질 또는 벤질로 보호될 수 있으며, 카복실 기는 에스테르 형태로, 예를 들어 메틸 또는 3급-부틸 에스테르 형태로 보호될 수 있다. 보호기는 최종 화합물에 잔존하거나, 또는 선택적으로 당해 분야에 공지된 기법으로 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 따라서 라세미체 및 라세미체의 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물 및 개개의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 올레핀계 이중결합을 함유하는 경우, 이 화합물은 (E) 또는 (Z) 배위를 가질 수 있다. 또한, 각각의 키랄(chiral) 중심은 R 또는 S 배위일 수 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 이성질체 형태는 모두 본 발명의 범주내에 포함된다.
화학식 1의 화합물의 예는 하기 표 1aa 내지 1al 및 하기 표 1ba 내지 1bd에 나타나 있다:
화학식 1의 바람직한 화합물은 R2, R3, R5및 R6중 하나 이상이 수소가 아닌 화합물이다.
또한, 화학식 1의 바람직한 화합물은 R1이 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸 고리인 화합물이다.
특히, 화학식 1의 바람직한 화합물은 하기 화학식 9의 화합물이다:
상기 식에서,
R2내지 R8은 각각 상기 정의된 바와 같고;
R9는 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬이고;
R10은 수소이다.
더욱 구체적으로, 화학식 1의 바람직한 화합물은 화학식 9중 R2가 메톡시 또는 클로로이고, R3이 수소이고, R4가 헤테로사이클릴, 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 분지쇄 저급 알킬이고, R5가 수소이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R8이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 수소인 화합물이다.
특히, 화학식 1의 바람직한 화합물은 또한 하기 화학식 11a 또는 화학식 11b의 화합물이다:
상기 식들에서,
R2, R3, R5, R6, R7, R9및 R10은 각각 상기 정의된 바와 같고;
R11및 R13은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
m은 1 내지 5이고;
R12는 헤테로사이클릴 또는 아릴이나, 단 R12가 4-플루오로페닐은 아니다.
화학식 11a 또는 11b의 특히 바람직한 화합물은 R2가 메톡시이고, R3, R5, R6, R9, R10, R11및 R13이 각각 수소이고, R12가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이나, 단 R12가 4-플루오로페닐은 아닌 화합물이다.
이러한 화합물의 예들은 하기 표 1ca 내지 1cf에 개시되어 있다:
화학식 1의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 12의 화합물이다:
상기 식에서,
R2, R3, R5, R6, R7, R9및 R10은 각각 상기 정의된 바와 같고;
R11, R13, R14, R15, R16, R17및 R18은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
R19는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴-알킬 또는 아릴-알킬이다.
화학식 12의 특히 바람직한 화합물은 R2가 메톡시이고, R3, R5, R6, R9, R10, R11및 R13이 각각 수소인 화합물이다.
이러한 화합물의 예들은 하기 표 1da 및 1db에 개시되어 있다:
화학식 1의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 13의 화합물이다:
상기 식에서,
R2, R3, R5, R6, R7, R9및 R10은 각각 상기 정의된 바와 같고;
R11, R13, R14, R15, R16, R17및 R18은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
R20은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
화학식 13의 특히 바람직한 화합물은 R2가 메톡시이고, R3, R5, R6, R9, R10, R11및 R13이 각각 수소인 화합물이다. 이러한 화합물의 예들은 하기 표 1ea 내지 1ei에 개시되어 있다:
화학식 1의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 18의 화합물이다:
상기 식에서,
R2, R3, R5, R6, R7, R9및 R10은 각각 상기 정의된 바와 같고;
R11및 R13은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
Ra및 Rb는 각각 저급 알킬이거나, 또는 Ra및 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원의 탄소환을 형성하고;
R12는 헤테로사이클릴, 아릴 또는 저급 사이클로알킬이고;
Z는 O, S 또는 NR28이고;
R28은 H 또는 저급 알킬이다.
화학식 18의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 14a 또는 화학식 14b의 화합물이다:
상기 식들에서,
R2, R3, R5, R6, R7, R9및 R10은 각각 상기 정의된 바와 같고;
R11및 R13은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 1 내지 5이고;
R12는 헤테로사이클릴, 아릴 또는 저급 사이클로알킬이다.
화학식 14a 또는 화학식 14b의 더욱 바람직한 화합물들은 R2가 메톡시이고, R3, R5, R6, R9, R10, R11및 R13이 각각 수소인 화합물이다.
이러한 화합물의 예들은 하기 표 1faa 내지 1faj에 개시되어 있다:
화학식 18의 더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식 19의 화합물이다:
상기 식에서,
R2, R3, R5, R6, R7, R9및 R10은 각각 상기 정의된 바와 같고;
R11및 R13은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
Ra및 Rb는 각각 저급 알킬이거나, 또는 Ra및 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원의 탄소환을 형성하고;
R12는 헤테로사이클릴, 아릴 또는 저급 사이클로알킬이다.
화학식 19의 특히 바람직한 화합물은 R2가 메톡시이고, R3, R5, R6, R9, R10, R11및 R13이 각각 수소인 화합물이다.
이러한 화합물의 예들은 하기 표 1fba 내지 1fbd에 개시되어 있다:
화학식 18의 더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식 20의 화합물이다:
상기 식에서,
R2, R3, R5, R6, R7, R9및 R10은 각각 상기 정의된 바와 같고;
R11, R13및 R28은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
Ra및 Rb는 각각 저급 알킬이거나, 또는 Ra및 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원의 탄소환을 형성하고;
R12는 헤테로사이클릴, 아릴 또는 저급 사이클로알킬이다.
화학식 20의 특히 바람직한 화합물은 R2가 메톡시이고, R3, R5, R6, R9, R10, R11및 R13이 각각 수소이고, R28이 수소 또는 메틸인 화합물이다.
이러한 화합물의 예들은 하기 표 1fc에 개시되어 있다:
화학식 1의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 15의 화합물이다:
상기 식에서,
R2, R3, R5, R6, R7, R9및 R10은 각각 상기 정의된 바와 같고;
R11및 R13은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
R21은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬-알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐-알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴-알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬-카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬-카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐-카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴-카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬-설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬-설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐-설포닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴-설포닐이다.
화학식 15의 특히 바람직한 화합물은 또한 R2가 메톡시이고, R3, R5, R6, R9, R10, R11및 R13이 각각 수소인 화합물이다.
이러한 화합물의 예들은 하기 표 1ga 내지 1gm에 개시되어 있다:
화학식 1의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 16의 화합물이다:
상기 식에서,
R2, R3, R5, R6, R7, R9, R10및 R13은 각각 상기 정의된 바와 같고;
R22, R23, R24, R25및 R26은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
R27은 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알콕시, 아릴옥시 또는 헤테로사이클릴옥시이다.
화학식 16의 특히 바람직한 화합물은 R2가 메톡시이고, R3, R5, R6, R9, R10, R13, R22, R23, R24, R25및 R26이 각각 수소인 화합물이다.
이러한 화합물의 예들은 하기 표 1h에 개시된 바와 같다:
화학식 1의 특히 바람직한 화합물은 또한 하기 화학식 17의 화합물이다:
상기 식에서,
R2, R3, R5, R6, R7및 R10은 각각 상기 정의된 바와 같고;
R11및 R13은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
R12는 헤테로사이클릴, 아릴 또는 저급 사이클로알킬이다.
화학식 17의 특히 바람직한 화합물은 R2가 메톡시이고, R3, R5, R6, R9, R10, R11및 R13이 각각 수소이고, R12가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 일반식의 화합물이며, 이때 R21이 상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
이러한 화합물의 예들은 하기 표 1i에 개시되어 있다:
상기 공정들에서 중간체인 화학식 4 및 8의 화합물은 신규한 화합물이며, 또한 본 발명에 의해 제공된다.
상기 식에서,
R1내지 R8은 각각 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응식 1에서, 제 1 단계는 화학식 2의 화합물을 메틸 클로로옥소아세테이트와 같은 활성화된 옥살릴 유도체와 커플링(coupling)시켜 화학식 3의 화합물을 수득함을 포함한다. 이러한 반응은 통상적인 방식으로, 적절하게는 반응 조건하에 불활성인 유기 용매중에서 유기 염기의 존재하에 약 0℃ 내지 약 실온에서 행해질 수 있다. 적절한 용매는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄을 포함한다. 사용될 수 있는 적절한 유기 염기의 예로써 피리딘 및 트리(저급 알킬)아민, 예를 들어 트리에틸아민을 들 수 있다.
화학식 3의 화합물을 가수분해시켜 화학식 4의 산 화합물을 생성시키는 이후의 가수분해 반응은 적절한 용매 시스템(예를 들어, 수성 메탄올)에서 알칼리 금속수산화물(예를 들어, 수산화나트륨)의 용액으로 처리함으로써 행해질 수 있다.
또 다르게는, 화학식 2의 화합물을 3급-부틸 클로로옥소아세테이트와 커플링시킨 후, 산으로 처리하여 3급-부틸 기를 제거함으로써, 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다.
그다음 화학식 4의 화합물은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드의 존재하에 표준 펩타이드 커플링 시약(예를 들어, 하이드록시벤조트리아졸)을 사용하여 화학식 5의 아민 화합물과 커플링시켜 화학식 1의 옥스아미드 화합물을 생성시킨다.
이 커플링 단계 후에, 생성된 화합물의 R 기를 당해 분야에 공지된 기술들로 더욱 변형시킬 수 있으며, 예를 들어 작용기를 변형시키고/시키거나 또다른 기에 연결시킬 수 있다.
상기 식에서,
R2내지 R10은 각각 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응식 2에서, 제 1 단계는 화학식 6의 화합물을 메틸 클로로옥소아세테이트와 같은 활성화된 옥살릴 유도체와 커플링시켜 화학식 7의 화합물을 수득함을 포함한다. 이러한 반응은 화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 생성시키는 반응에서 전술한 방식으로 행해질 수 있다.
그다음 화학식 7의 화합물을 가수분해시켜 화학식 8의 산 화합물을 생성시키는 이후의 가수분해 반응은 화학식 3의 화합물의 가수분해 반응에서 전술한 바와 같이 행해질 수 있다.
또 다르게는, 화학식 6의 화합물을 3급-부틸 클로로옥소아세테이트와 커플링시킨 후, 산으로 처리하여 3급-부틸 기를 제거함으로써, 화학식 8의 화합물을 수득할 수 있다.
그다음 화학식 8의 화합물은 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물로 커플링시키는 반응에서 전술한 조건하에 화학식 5의 아민 화합물과 커플링시킴으로써, 화학식 9의 옥스아미드 화합물을 수득할 수 있다.
이 커플링 단계 후에, 생성된 화합물의 R 기를 당해 분야에 공지된 기술들로 더욱 변형시킬 수 있으며, 예를 들어 작용기를 변형시키고/시키거나 또다른 기에 연결시킬 수 있다.
상기 식에서,
R1내지 R8은 각각 상기 정의된 바와 같다.
또 다르게는, 화학식 1의 화합물은, 화학식 2의 화합물을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드의 존재하에 하이드록시벤조트리아졸과 같은 표준 펩타이드 커플링 시약을 사용하여 화학식 10의 옥삼산 화합물과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
이 커플링 단계 후에, 생성된 화합물의 R 기를 당해 분야에 공지된 기술들로 더욱 변형시킬 수 있으며, 예를 들어 작용기를 변형시키고/시키거나 또다른 기에 연결시킬 수 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 그의 염은 시험관내 및 생체내에서 IMPDH 효소의 저해제이며, IMPDH 매개된 증상들 또는 질환들을 억제하거나 예방하는데 사용될 수 있다.
IMPDH 활성은 본원에 참고로 인용된 카르(S. Carr) 등의 문헌[J. Biol. Chem.,268, 27286, 1993]에 보고된 방법의 변형 방법을 사용하여 분석할 수 있다. IMPDH 활성은 NAD가 감소하면서 NADH가 형성되는 현상에 기인한 340nm에서의 흡광도 증가를 관측함으로써(ε340은 6220M-1cm-1이다) 분광광도계상에서 측정하였다. IMPDH 반응 혼합물은 0.1M Tris(pH 8.0), 0.1M KCl, 1mM 디티오트레이톨(DTT), 3mM 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 100mM IMP 및 100mM NAD를 함유하였다. 반응은 IMPDH 사량체와 관련하여 1nM 내지 5nM 사이의 최종 분석 농도로 IMPDH(인간 II형)를 첨가함으로써 개시시켰다. 개시 속도는 37℃에서 45분간 340nm에서 측정된 흡광도의 선형 증가율에 의해 측정하였다. 200㎕의 최종 반응 체적을 갖는 96 웰(well) 평판 형태에서 스펙트로맥스(Spectromax) 190(몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices)) 분광광도계를 사용하여 판독하였다.
저해제 분석 실험을 위해, 본 발명의 화합물을 10mM의 최종 농도로 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시키고, 5㎕를 개시 반응 혼합물에 첨가하여 2.5%의 최종 DMSO 농도를 만들었다. 효소 반응은 IMPDH를 첨가함에 따라 개시되었고, 개시 속도를 전술한 바와 같이 측정하였다. IC50수치는 10가지 농도의 저해제의 존재하의 개시 속도를 측정하고, 수득된 데이타를 소프트맥스 프로 소프트웨어(Softmax pro software)(몰레큘라 디바이시즈)로부터 4변수 곡선 정합도를 사용하여 일치시킴으로써 측정하였다.
상기 분석 실험에서 시험된 본 발명의 바람직한 화합물들은 500nM 이하, 즉 0.5μM의 IC50수치를 가졌다.
화학식 1의 바람직한 화합물의 구체적인 IC50수치들은 하기 표 2a 내지 2c에 나타나 있다:
산성인 화학식 1의 화합물은 알칼리 금속 수산화물(예를 들어, 수산화나트륨 및 수산화칼륨), 알칼리 토금속 수산화물(예를 들어, 수산화칼슘, 수산화바륨 및 수산화마그네슘) 등과 같은 염기와 함께, 그리고 유기 염기(예를 들어, N-에틸피페리딘, 디벤질아민 등)와 함께 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 염기성인 화학식 1의 화합물은 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 및 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산 등과 함께, 그리고 유기산, 예를 들어 아세트산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 함께 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염들의 형성 방법 및 단리 방법은 당해 분야에 공지된 방법에 따라 행해질 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제공된 옥스아미드 유도체(즉, 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염)는, 예를 들어 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 장내로(예를 들어, 경구적으로) 투여되거나, 또는 예를 들어 비강내 스프레이 형태로 비강내로 투여될 수 있다. 이러한 제제는 또한 예를 들어 좌제의 형태로 직장내로 투여되거나, 또는 예를 들어 주사액의 형태로 비경구적으로(예를 들어, 근육내로, 정맥내로 또는 피하로) 투여될 수 있다.
약학 제제를 제조하기 위해, 옥스아미드 유도체는 치료적으로 불활성인, 무기 또는 유기 담체와 함께 제형화될 수 있다. 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올, 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다. 주사액의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 식염수, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물성 오일 등이다. 좌제의 제조에 적합한 담체는 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다. 본 발명의 약학 제제는 또한 지속 방출성 제형 또는 그밖의 적절한 제형으로제공될 수도 있다.
상기 약학 제제는 또한 보존제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 착향제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 약학 제제는 또한 그밖의 치료 활성 성분들, 예를 들어 면역억제제, 화학치료제, 항바이러스제, 항생제, 구충제, 항진균제, 소염제 및/또는 혈관 과증식 저해제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 바람직한 시약은 인터페론 또는 그의 유도체(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜과의 결합체)이다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 염, 및 치료적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제 뿐만 아니라 이러한 약제를 제조하는 방법 또한 본 발명의 목적이다. 이러한 방법은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료적으로 불활성인 담체 물질, 및 경우에 따라 1종 이상의 추가적인 치료 활성 성분과 함께 생약(galenical) 투여 형태로 제조함을 포함한다.
본 발명의 또다른 목적은 면역 매개된 증상 또는 질환, 바이러스성 질환, 박테리아성 질환, 기생충 질환, 염증, 염증성 질환, 과증식성 혈관 질환, 종양 또는 암을 치료하기 위한, 본 발명에 의해 제공된 옥스아미드 유도체의 용도를 포함한다. 투여량은 넓은 한계내에서 다양할 수 있으며, 특정한 각각의 경우에서 개별 요구사항들에 따라 조정될 것임은 물론이다. 단일처방법 및/또는 복합처방법에서 1일당 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 100mg(바람직하게는 0.5 내지 75mg/kg/일)의 투여량 범위가 바람직하며, 1일당 약 1 내지 5회 투여된다. 활성 성분은 담체 물질과 배합될 수 있다. 전형적인 제제는 활성 화합물을 약 5% 내지 95%(중량/중량)(바람직하게는 활성 화합물 약 20% 내지 80%)를 포함할 것이다. 하루 투여량은 1회 투여량으로서 또는 분활된 투여량으로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 단일처방법 및/또는 복합처방법, 즉 1종 이상의 추가적인 치료 활성 성분(들)과 함께 투여하면서 치료하는 방법에 사용할 수 있다. 복합처방법을 사용하는 경우, 추가적인 치료 활성 성분들을 본 발명의 옥스아미드 유도체에 대해 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같이, 동시 투여란 시약들을 동시에 또는 배합하여 함께 투여하거나, 또는 서로의 전후에 투여함을 포함한다.
본원에 언급된 치료는 기존의 증상들을 치료하는 것 뿐만 아니라 예방적 치료까지 확대된다는 사실을 이해할 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 질환 또는 증상의 치료는 또한 이러한 질환 또는 증상, 또는 이들의 임상적 증후들을 예방하거나, 저해하거나, 회복시키거나, 역전시키거나 또는 경감시킴을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "개체"란 용어는 인간 및 다른 포유동물을 비롯한 동물을 지칭한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
공지된 화합물인 출발 물질과 관련하여, 이들의 일부는 상업적인 공급처로부터 구입할 수 있다. 그밖의 공지된 출발 물질 및 유사체들은 당해 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 상업적인 공급처로부터 구입가능한 화합물의 예들, 및 그밖의 다른 화합물들 및 이들의 유사체들을 합성하는 방법에 대한 인용문헌들을이하에 기술한다.
화학식 2의 화합물 및 화학식 6의 화합물은 상업적인 공급처로부터 수득되거나(예를 들어, 메이브리지 카탈로그(Maybridge catalogue) 번호 DFP 00120으로 시판되는 4-(5-옥사졸릴)아닐린), 또는 국제 특허 공개공보 제 WO 97/4002 호에 개시된 방법들의 변형 방법, 또는 팔락츠(Palacz) 등의 문헌[FEBS Lett.,176, 2, 365-370, 1984]에 제공된 방법들의 변형 방법에 의해 제조된다.
화학식 5의 화합물은 상업적인 공급처로부터 수득되거나(예를 들어, 알드리히(Aldrich) 카탈로그 번호 B8,920-5로 시판중인 3급-부틸아민; TCl-US 카탈로그 번호 C1293으로 시판중인 쿠밀아민), 또는 아키와 가즈오(Kazuo Achiwa) 등의 문헌[Cheml. Pharm. Bull.,46, 4, 697-670, 1998]에 제공된 방법들의 변형 방법에 의해 제조된다.
화학식 10의 화합물은 미니스시(Minisci) 등의 문헌[J. Org. Chem.,60, 17, 5430-5433, 1995]에 제공된 방법들의 변형 방법에 의해 제조된다.
상업적으로 구입가능한 시약들의 예로는 하기 실시예 7, 10 및 11에서 사용된 시약들(각각 알드리히 카탈로그 번호 42,291-6으로 시판중인 2-메톡시-4-니트로벤조산; 알드리히 카탈로그 번호 B8,840-3으로 시판중인 3급-부틸아세트산; 및 알드리히 카탈로그 번호 T3,560-2로 시판중인 p-톨루알데하이드)을 포함한다.
표기된 경우, 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 300K로 설정된 탐침 온도를 갖는 브루커(Bruker) DRX 400MHz 분광계상에서 판독하였다.
"(M+;EI)"로 표기된 경우, 질량 스펙트럼은 200℃의 공급원 온도를 갖는 써모퀘스트 매트95 에스(THERMOQUEST MAT95 S)상에서 전자 충격(EI) 조건하에 판독하였다. 그밖의 질량 스펙트럼은 하기 기계들중 하나상에서 일렉트로스프레이 (electrospray) 이온화 스펙트럼(ESI) 조건하에 판독하였다:
a) 써모퀘스트 SSQ 7000[90% 아세토니트릴/물중의 0.085% 트리플루오로아세트산 (TFA)의 용매; 100㎕/분의 유속; 250℃의 모세관 온도; 5KV의 스프레이 전압; 80psi의 외장 기체] 또는
b) LC-MS 시스템(질량 스펙트럼에 커플링된 액체 크로마토그래프) 써모퀘스트 TSQ 7000 일렉트로스프레이 또는 마이크로매스 플랫폼 일렉트로스프레이(MICROMASS PLATFORM ELECTROSPRAY)[물중의 0.1% TFA, 또는 90% 아세토니트릴/물중의 0.085% TFA, 또는 아세토니트릴중의 0.085% TFA의 용매].
달리 지시하지 않는 한, MS(ES) 칼럼에서 기록된 질량 분광학 수치는 (M+;EI)로 나타낸 바와는 달리 (M+H)+수치로 지칭된다.
실시예
실시예 1
N-3급-부틸-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드
1㎖의 디메틸포름아미드중의 26mg(0.1mmol)의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산, 15mg(0.2mmol)의 3급-부틸아민, 28mg(0.15mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC) 및 15mg(0.11mmol)의 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트로 희석시키고, 2M 염산, 포화 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르/페트롤(1:1)로 저작하고, 여과시켜 수거하여 백색 고체로서 11mg의 N-3급-부틸-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 318.0 [M+H]+.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
(i) 5.7g(30mmol)의 3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐린 및 3.33g(33mmol)의 트리에틸아민을 50㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 10㎖의 디클로로메탄중의 3.86g(31.5mmol)의 메틸 옥살릴 클로라이드의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 2M 염산으로 세척하였다. 침전된 고체를 여과시켜 수거하고 디클로로메탄 및 물로 세척하여 황색 고체로서 6.2g의 메틸 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살라메이트를 수득하였다.1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 3.88(3H,s), 3.94(3H,s), 7.48(1H,s), 7.58(1H,dd), 7.65(1H, d), 7.68(1H,d), 8.39(1H,s), 10.92(1H,s).
(ii) 6.2g(22.46mmol)의 메틸 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살라메이트 및 1.2g(30mmol)의 수산화나트륨을 240㎖의 메탄올/물(1:1)에서 2시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 여과시키고, 2M 염산으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과시켜 수거하고, 물, 아세톤 및 디에틸에테르로 세척하여 담황색 고체로서 5.1g의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산을 수득하였다. MS: m/e 262.9[M+H]+.
또 다르게는 N-3급-부틸-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드를 다음과 같이 제조하였다.
4㎖의 디클로로메탄중의 95mg(0.5mmol)의 3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐린, 73mg(0.5mmol)의 N-3급-부틸옥삼산, 134mg(0.7mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 및 75mg(0.55mmol)의 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 2M 염산 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 페트롤로 저작하고, 여과시켜수거하여 담황색 고체로서 128mg의 N-3급-부틸-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드를 수득하였다. MS: 318 [M+H]+.
실시예 2
3급-부틸 [3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]벤질]카바메이트
30㎖의 디메틸포름아미드중의, 상기 실시예 1에서 전술한 바와 같이 제조된 2.04g(7.79mmol)의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산, 1.9g(8.56mmol)의 3급-부틸 (3-아미노벤질)카바메이트, 1.8g(9.4mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 및 1.3g(9.6mmol)의 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과시켜 수거하고, 디클로로메탄으로 세척하여 백색 고체로서 1.8g의 3급-부틸 [3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]벤질]카바메이트를 수득하였다. MS: m/e 466 M+.
실시예 3
N-[3-아미노메틸페닐]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드 트리플루오로아세테이트
상기 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조된 15mg(0.032mmol)의 3급-부틸 [3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]벤질]카바메이트를 1㎖의 디클로로메탄 및 1㎖의 트리플루오로아세트산중에 실온에서 5분간 용해시켰다. 생성된 용액을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 저작하고, 여과시켜 수거하여 백색 고체로서 11mg의 N-[3-아미노메틸페닐]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. MS: m/e 408 [M+H+MeCN]+.
실시예 4
N-[3-(벤즈아미도메틸)페닐]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드
29mg(0.21mmol)의 벤조일 클로라이드를, 2㎖의 디메틸포름아미드 및 5㎖의 디클로로메탄의 혼합물중의, 상기 실시예 3에 기술된 바와 같이 제조된 100mg(0.21mmol)의 N-[3-(아미노메틸)페닐]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드 트리플루오로아세테이트 및 46mg(0.46mmol)의 트리에틸아민의 용액에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 2M 염산 및 포화 중탄산나트륨으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(2:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 디에틸에테르로 저작한 후에 백색 고체로서 45mg의 N-[3-(벤즈아미도메틸)페닐]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 471.0 [M+H]+.
실시예 5
N-[3-[(벤젠설폰아미도)메틸]페닐]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드
벤조일 클로라이드를 페닐설포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 4에 기술된 바와 유사한 방식으로 수행하여 백색 고체로서 N-[3-(벤젠설폰아미도)메틸]페닐]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 507 [M+H]+.
실시예 6
메틸 [3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]벤질]카바메이트
벤조일 클로라이드를 메틸 클로로포르메이트로 대체한 것을 제외하고는 실시예 4에 기술된 바와 유사한 방식으로 수행하여 백색 고체로서 메틸 [3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]벤질]카바메이트를 수득하였다. MS: m/e 425 [M+H]+.
실시예 7
N-3급-부틸-N'-[3-메톡시-4-(4-옥사졸릴)페닐]옥살아미드
371mg(1mmol)의 N-[4-(브로모아세틸)-3-메톡시페닐]-N'-3급-부틸옥살아미드 및 315mg(5mmol)의 포름산암모늄의 혼합물을 10㎖의 포름산중에서 4시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트중에 용해시키고, 2M 수산화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 생성된 용액을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(7:18)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다.디에틸에테르/페트롤(1:1)로 저작한 후에 백색 고체로서 65mg의 N-3급-부틸-N'-[3-메톡시-4-(4-옥사졸릴)페닐]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 318 [M+H]+.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
(i) 50㎖의 디클로로메탄중의 3.94g(20mmol)의 2-메톡시-4-니트로벤조산, 3.9g(40mmol)의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, 5.73g(29.92mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, 3.37g(22mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 및 5.06g(44mmol)의 N-에틸모르폴린의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 2M 염산 및 포화 중탄산염으로 세척하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시킨 후, 잔류물을 디에틸에테르로 저작하고, 여과시켜 수거하여 백색 고체로서 3.95g의 N,O-디메틸 2-메톡시-4-니트로벤조하이드록사메이트를 수득하였다.
(ii) 40㎖의 에탄올중의 1.2g(5mmol)의 N,O-디메틸 2-메톡시-4-니트로벤조하이드록사메이트 및 4.75g(25mmol)의 염화주석(II)의 혼합물을 80℃에서 30분간 가열한 후, 냉각시키고 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중에 용해시키고, 2M 수산화나트륨으로 세척하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시켜 회백색 고체로서 960mg의 N,O-디메틸 4-아미노-2-메톡시벤조하이드록사메이트를 수득하였다.
(iii) 15㎖의 디클로로메탄중의 700mg(3.33mmol)의 N,O-디메틸 4-아미노-2-메톡시벤조하이드록사메이트, 483mg(3.33mmol)의 N-3급-부틸옥삼산, 600mg (3.92mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 및 960mg(5.01mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 2M 염산 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 무수 상태로 증발시킨 후, 잔류물을 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(3:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 960mg의 N,O-디메틸 4-[[(3급-부틸아미노)옥살릴]아미노]-2-메톡시벤조하이드록사메이트를 수득하였다.
(iv) 테트라하이드로푸란중의 1.4M 메틸마그네슘 브로마이드 3.1㎖ (4.34mmol)를 10㎖의 무수 테트라하이드로푸란중의 337mg(1mmol)의 N,O-디메틸 4-[[(3급-부틸아미노)옥살릴]아미노]-2-메톡시벤조하이드록사메이트의 용액에 1시간에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 생성된 용액을 디에틸 에테르로 희석시키고, 2M 염산으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 무수 상태로 증발시킨 후, 잔류물을 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(3:7)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 255mg의 N-(4-아세틸-3-메톡시페닐)-N'-3급-부틸옥살아미드를 수득하였다.
(v) 320mg(0.85mmol)의 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(PTMAT)를 5㎖의 무수 테르하이드로푸란중의 247mg(0.85mmol)의 N-(4-아세틸-3-메톡시페닐)-N'-3급-부틸옥살아미드의 교반 용액에 10분에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 15분 후에, 100mg(0.26mmol)의 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드를 추가로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 디에틸에테르로 희석시키고, 물로 세척하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 증발시켜 검(gum)을 생성시키고, 이를 용출액으로서 먼저 디클로로메탄중의 0.5% 메탄올을 사용하여 그다음 디클로로메탄중의 1% 에탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 디에틸에테르/페트롤 (2:1)중에 용해시키고, 생성된 결정을 여과시켜 수거하여 백색 고체로서 135mg의 N-[4-(브로로아세틸)-3-메톡시페닐]-N'-3급-부틸옥살아미드를 수득하였다.
실시예 8 내지 11
실시예 8
3급-부틸 [2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로필]카바메이트
77mg(0.87mmol)의 3급-부틸 (2-아미노-2-메틸프로필)카바메이트, 207mg(1.05mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, 166mg(1.08mmol)의 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 및 200mg(0.76mmol)의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산을 5㎖의 디클로로메탄 및 5㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음 혼합물을 50㎖의 디클로로메탄으로 희석시키고, 10% 시트르산 용액 및 식염수로 세척하였다. 그다음 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 헥산중의 30% 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 황색 고체로서 165mg의 3급-부틸 [2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로필]카바메이트를 수득하였다.
실시예 9
N-(2-아미노-1,1-디메틸에틸)-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드 트리플루오로아세테이트(1:1)
26mg(0.29mmol)의 3급-부틸 [2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로필]카바메이트를 1,1,1-트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄의 1:1 혼합물 10㎖중에 용해시키고 교반하였다. 1시간 후에, 용매 혼합물을 톨루엔으로 3회 그리고 디클로로메탄으로 2회 공증류시켰다. 그다음 생성된 검을 40 내지 60 석유 에테르로 저작하여 황색 고체로서 124mg의 N-(2-아미노-1,1-디메틸에틸)-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드 트리플루오로아세테이트(1:1)를 수득하였다.
전술한 트리플루오로아세트산 염을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 에틸아세테이트중에 분배시켰다. 그다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 하기 실시예 10에 사용된 유리 염기를 수득하였다.
실시예 10
N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[2-(3,3-디메틸부티르아미도)-1,1-디메틸에틸]옥살아미드
30mg(0.09mmol)의 N-(2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-N'-(3-메톡시-4-옥사졸-5-일페닐)옥살아미드, 52mg(0.45mmol)의 3급-부틸아세트산, 86mg(0.45mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 및 69mg의 HOAt를 2㎖의 디메틸포름아미드중에 용해시키고 교반하였다. 16시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 10㎖의 디클로로메탄으로 희석시키고, 물중의 10% 시트르산 용액, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 식염수로 세척하였다. 그다음 유기 용액을 황산마그네슘 고체로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 담황색 고체로서 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[2-(3,3-디메틸부티르아미도)-1,1-디메틸에틸]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 431.3 [M+H]+.
실시예 11
N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[2-(4-메틸벤질아미노)-1,1-디메틸에틸]옥살아미드
30mg(0.09mmol)의 N-(2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-N'-(3-메톡시-4-옥사졸-5-일페닐)-옥살아미드, 11.3mg(0.095mmol)의 4-메틸벤즈알데하이드 및 30mg(0.14mmol)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 5% 아세트산-디클로로메탄 혼합물 2㎖중에 16시간 동안 용해시켰다. 그다음 반응 혼합물을 8㎖의 디클로로메탄으로 희석시키고, 물, 포화 탄산수소나트륨 및 식염수로 세척하였다. 그다음 생성된 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 황색 고체로서 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[2-(4-메틸벤질아미노)-1,1-디메틸에틸]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 437.3 [M+H]+.
실시예 12
2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로피온산
3㎖의 메탄올 및 0.5㎖의 물중에서 161mg(0.446mmol)의 메틸 2-[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노옥살릴]아미노]-2-메틸프로피오네이트 및 56mg(1.33mmol)의 수산화리튬 수화물의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 후, 물로 희석시키고, 디에틸에테르로 세척하였다. 수상을 2M 염산으로 pH 2까지 산성화시키고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(120:15:3:2)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 에테르로 저작한 후에 백색 고체로서 70mg의 2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로피온산을 수득하였다. MS: m/e 247.9 [M+H]+.
실시예 13
N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1-메틸-1-(페닐카바모일)에틸]옥살아미드
2㎖의 디메틸포름아미드중의 30mg(0.086mmol)의 2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로피온산, 16mg(0.172mmol)의 아닐린, 18mg(0.132mmol)의 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 및 25mg(0.131mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트로 희석시키고, 2M 염산 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시킨 후, 잔류물을 디에틸에테르로 저작하고, 여과시켜 수거하여 백색 고체로서 20mg의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1-메틸-1-(페닐카바모일)에틸]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 423.0 [M+H]+.
실시예 14
N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1-메틸-1-(메틸카바모일)에틸]옥살아미드
2㎖의 디메틸포름아미드중의 30mg(0.086mmol)의 2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로피온산, 12mg(0.178mmol)의 메틸아민 하이드로클로라이드, 18mg(0.132mmol)의 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, 25mg(0.131mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 및 22mg(0.218mmol)의 트리에틸아민의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트로 희석시키고, 2M 염산 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시킨 후, 잔류물을 용출액으로서 디클로로메탄/메탄올(24:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 에테르로 저작한 후, 백색 고체로서 17mg의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1-메틸-1-(메틸카바모일)에틸]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 361.0 [M+H]+.
실시예 15
2-[3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]페닐]아세트산
10㎖의 메탄올, 10㎖의 1,4-디옥산 및 5㎖의 물중에서 740mg(1.81mmol)의 메틸 2-[3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]페닐]아세테이트 및 152mg(3.62mmol)의 수산화리튬 수화물의 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 수용액을 디에틸에테르로 세척하고, 시트르산 용액으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과시켜 수거하고, 물, 에탄올 및 디에틸에테르로 세척하여 백색 고체로서 414mg의 2-[3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]페닐]아세트산을 수득하였다. MS: m/e 396.0 [M+H]+.
실시예 16
N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[3-[(페닐카바모일)메틸]페닐]옥살아미드
1㎖의 디메틸포름아미드중의 30mg(0.076mmol)의 2-[3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]페닐]아세트산 및 11mg(0.096mmol)의 N-에틸모르폴린의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1㎖의 디클로로메탄중의 12mg(0.088mmol)의 이소부틸 클로로포르메이트의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후, 1㎖의 디클로로메탄중의 7mg(0.075mmol)의 아닐린의 용액을 첨가하고, 0℃에서 추가로 1시간 동안 더 교반을 계속하였다. 실온에서 18시간 동안 놓아둔 후에, 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 용출액으로서 디클로로메탄/메탄올(19:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 백색 고체로서 3mg의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[3-[(페닐카바모일)메틸]페닐]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 471.0 [M+H]+.
실시예 17
N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[3-[(메틸카바모일)메틸]페닐]옥살아미드
1㎖의 디메틸포름아미드중의 30mg(0.076mmol)의 2-[3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]페닐]아세트산, 22mg(0.115mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, 14mg(0.092mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물, 26mg(0.385mmol)의 메틸아민 하이드로클로라이드 및 52mg(0.452mmol)의 N-에틸모르폴린(NEM)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 용출액으로서 디클로로메탄/메탄올(1:19)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 백색 고체로서 15mg의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[3-[(메틸카바모일)메틸]페닐]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 409 [M+H]+.
실시예 18
N-(3-아미노페닐)-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드 트리플루오로아세테이트
20mg(0.043mmol)의 3급-부틸 [3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]페닐]카바메이트를 1㎖의 디클로로메탄 및 1㎖의 트리플루오로아세트산의 혼합물에 10분간 실온에서 용해시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르로 저작하였다. 생성된 고체를 여과시켜 수거하고, 백색 고체로서 18mg의 N-(3-아미노페닐)-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. MS: m/e 394.0 [M+H+MeCN]+.
실시예 19
N-[3-(벤즈아미도)페닐]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드
0.5㎖의 디메틸포름아미드중의 30mg(0.064mmol)의 N-(3-아미노페닐)-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드 트리플루오로아세테이트, 9mg(0.074mmol)의 벤조산, 15mg(0.078mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, 15mg(0.096mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBt) 및 22mg(0.19mmol)의 N-에틸모프롤린의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 에틸아세테이트로 희석시키고, 10% 시트르산 용액, 포화 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 용출액으로서 디클로로메탄/메탄올(19:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 디에틸에테르/페트롤(1:1)로 저작한 후, 백색 고체로서 12mg의 N-[3-(벤즈아미도)페닐]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 457.0 [M+H]+.
실시예 20
N-[3-(메탄설폰아미도)페닐]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드
12mg(0.011mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 0.5㎖의 디메틸포름아미드중의 50mg(0.011mmol)의 N-(3-아미노페닐)-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드 트리플루오로아세테이트 및 32mg(0.317mmol)의 트리에틸아민의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 놓아둔 후, 에틸아세테이트로 희석시키고, 10% 시트르산 용액, 포화 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(1:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 백색 고체로서 5mg의 N-[3-(메탄설폰아미도)페닐]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 431.0 [M+H]+.
실시예 21
N-[2-(4-아미노페닐)-1,1-디메틸에틸]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드
44mg(0.1mmol)의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1,1-디메틸-2-(4-니트로페닐)에틸]옥살아미드 및 90mg(0.5mmol)의 염화주석(II)의 혼합물을 2㎖의 에탄올 및 1㎖의 1,4-디옥산중에서 85℃에서 5시간 동안 교반하고 가열하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, 에틸아세테이트로 희석시키고, 2M 수산화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(2:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 페트롤로 저작한 후, 백색 고체로서 31mg의 N-[2-(4-아미노페닐)-1,1-디메틸에틸]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드를 수득하였다. MS:m/e 409 [M+H]+.
실시예 22
N-[2-(4-벤즈아미도페닐)-1,1-디메틸에틸]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드
2㎖의 디클로로메탄중의 30mg(0.074mmol)의 N-[2-(4-아미노페닐)-1,1-디메틸에틸]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드, 10mg(0.082mmol)의 벤조산, 14mg(0.092mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물, 21mg(0.11mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 및 18mg(0.16mmol)의 N-에틸모르폴린의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석시키고, 2M 염산 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(2:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 백색 고체로서 9mg의 N-[2-(4-벤즈아미도페닐)-1,1-디메틸에틸]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 513 [M+H]+.
실시예 23
N-[2-(4-아세트아미도페닐)-1,1-디메틸에틸]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드
1㎖의 디클로로메탄중의 30mg(0.074mmol)의 N-[2-(4-아미노페닐)-1,1-디메틸에틸]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드, 8mg(0.078mmol)의 아세트산 무수물 및 17mg(0.15mmol)의 N-에틸모르폴린의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르로 저작하고, 여과시켜 수거하여 백색 고체로서 14mg의 N-[2-(4-아세트아미도페닐)-1,1-디메틸에틸]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 451 [M+H]+.
실시예 24
N2-[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]-N1,3-디메틸-L-발린아미드
3㎖의 메탄올 및 1㎖의 1M 수성 수산화나트륨중의 290mg(0.75mmol)의 N-[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]-3-메틸-L-발린 메틸 에스테르를 천천히 가온시키고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에 놓아두었다. 혼합물을 물로 희석시키고, 디에틸에테르로 세척하고, 수상을 2M 염산으로 산성화시켰다. 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 용출액으로 에틸아세테이트/아세트산(99:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 디에틸에테르로 저작한 후에, 백색 고체로서 110mg의 N2-[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]-N1,3-디메틸-L-발린아미드를 수득하였다. MS: m/e 376.0 [M+H]+.
실시예 25
3급-부틸 [3-[[[4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]벤질]카바메이트
3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐린을 4-(5-옥사졸릴)아닐린으로 대체하고, N-3급-부틸옥삼산을 N-[3-[(3급-부톡시포름아미도)메틸]페닐]옥삼산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 수행하여 백색 고체로서 3급-부틸 [3-[[[4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]벤질]카바메이트를 수득하였다.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
(i) 586mg(4.78mmol)의 메틸 옥살릴 클로라이드를 10㎖의 디클로로메탄중의 1g(4.5mmol)의 3급-부틸 (3-아미노벤질)카바메이트 및 508mg(5.03mmol)의 트리에틸아민의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분간 교반한 후, 5% 시트르산 용액 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 제거하여 점성이 있는 검으로서 1.5g의 메틸 N-[3-[(3급-부톡시포름아미도)메틸]페닐]옥사메이트를 수득하였다.
(ii) 15㎖의 메탄올/물(2:1)중의 1.232g(4mmol)의 메틸 N-[3-[(3급-부톡시포름아미도)메틸]페닐]옥사메이트 및 0.24g(6mmol)의 수산화나트륨의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물 및 디에틸에테르중에 용해시켰다. 수층을 시트르산으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 2회 세척하였다. 수거한 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 제거하여 백색 고체로서 670mg의 N-[3-[(3급-부톡시포름아미도)메틸]페닐]옥삼산을 수득하였다.
실시예 26
3급-부틸 [2-[[[4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]벤질]카바메이트
N-[3-[(3급-부톡시포름아미도)메틸]페닐]옥삼산을 N-[2-[(3급-부톡시포름아미도)메틸]페닐]옥삼산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 25에 기술된 바와 유사한 방식으로 수행하여 백색 고체로서 3급-부틸 [2-[[[4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]벤질]카바메이트를 수득하였다. MS: m/e 437.0 [M+H]+.
실시예 27
3급-부틸 [4-[[[4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]벤질]카바메이트
N-[3-[(3급-부톡시포름아미도)메틸]페닐]옥삼산을 N-[4-[(3급-부톡시포름아미도)메틸]페닐]옥삼산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 25에 기술된 바와 유사한 방식으로 수행하여 백색 고체로서 3급-부틸 [4-[[[4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]벤질]카바메이트를 수득하였다. MS: m/e 436.6 [M]+.
실시예 28
N-3급-부틸-N'-[4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드
3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐린을 4-(5-옥사졸릴)아닐린으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 수행하여 담황색 고체로서 N-3급-부틸-N'-[4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 329.0 [M+H+MeCN]+.
실시예 29
N-[3-(아미노메틸)페닐]-N'-[4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드 트리플루오로아세테이트
3급-부틸 [3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]벤질]카바메이트를 3급-부틸 [3-[[[4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]벤질]카바메이트로 대체한 것을 제외하고는 실시예 3에 기술된 바와 유사한 방식으로 수행하여 백색 고체로서 N-[3-(아미노메틸)페닐]-N'-[4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. MS: m/e 336 [M]+.
실시예 30 내지 193
N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐] 옥삼산(실시예 1의 (i) 및 (ii) 부분에 기술된 바와 같이 제조됨) 및 적절한 아민으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 수행함으로써, 하기 표 3a 내지 3u에 나타낸 화합물들을 또한 제조하였다:
실시예 194 내지 214
N-[3-(아미노메틸)페닐]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드 트리플루오로아세테이트(실시예 3에 기술된 바와 같이 제조됨) 및 적절한 카복실산 유도체로부터 출발하여 실시예 4에 기술된 바와 유사한 방식으로 수행함으로써, 하기 표 5a 내지 5c에 나타낸 화합물들을 또한 제조하였다:
실시예 215 내지 301
N-[2-아미노-1,1-디메틸에틸]-N'-(3-메톡시-4-옥사졸-5-일페닐)옥살아미드(실시예 9에 기술된 바와 같이 제조됨) 및 적절한 카복실산으로부터 출발하여 실시예 10에 기술된 바와 유사한 방식으로 수행함으로써, 하기 표 4a 내지 4i에 나타낸 화합물들을 또한 제조하였다:
실시예 302 내지 315; 실시예 438 내지 458; 및 실시예 653 내지 663
표 1ca 내지 1ce에 개시된 화합물들을 제조하기 위해 사용된 전형적인 방법들을 이하에 기술한다.
실시예 440
N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1,1-디메틸-2-(1-옥시도-4-피리딜)에틸]옥살아미드
60%의 3-클로로퍼옥시벤조산 30mg(0.1mmol)을 1㎖의 디클로로메탄중의 20mg(0.051mmol)의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1,1-디메틸-2-(4-피리딜)에틸]옥살아미드의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트로 희석시키고, 중아황산나트륨 용액, 중탄산나트륨 용액 및 식염수로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 저작하여 회백색 고체로서 13mg의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1,1-디메틸-2-(1-옥시도-4-피리딜)에틸]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 411 [M+H]+.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
(i) 115㎖의 아세트산중의 17.4g(0.115mol)의 α,α-디메틸-4-피리딘에탄올의 용액을 115㎖의 아세트산, 58㎖의 진한 황산 및 6.8㎖(0.126mmol)의 아세토니트릴의 혼합물에 얼음/염 욕중에서 냉각시키면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 빙냉중에서 6M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 10으로 상승시켰다. 슬러리를 여과시키고, 에틸아세테이트로 세척하고, 수성 여액을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 구배 용출액으로서 에틸아세테이트/메탄올 (1:19), (1:9) 및 (3:17)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 오랜지색 오일로서 1.87g의 N-[1,1-디메틸-2-(4-피리딜)에틸]아세트아미드를 수득하였다.
(ii) 10㎖의 테트라하이드로푸란중의 1.8g(9.3mmol)의 N-[1,1-디메틸-2-(4-피리딜)에틸]아세트아미드, 2.66g(9.3mmol)의 티탄(IV) 이소프로폭사이드 및2.56g(14mmol)의 디페닐실란의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 용출액으로서 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(60:18:2:3)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 20㎖의 진한 염산 및 50㎖의 메탄올에 용해시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 5회 증발시켜 연갈색 고체로서 620mg의 α,α-디메틸-4-피리딘에틸아민 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다.
(iii) 4㎖의 디클로로메탄중의 100mg(0.45mmol)의 α,α-디메틸-4-피리딘에틸아민 하이드로클로라이드(1:1), 120mg(0.45mmol)의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산, 105mg(0.68mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물, 105mg(0.54mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 및 127mg(1.1mmol)의 N-에틸모르폴린의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트로 희석시키고, 물 및 식염수로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시킨 후, 잔류물을 용출액으로서 에틸아세테이트/메탄올(19:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 디에틸에테르로 저작한 후, 백색 고체로서 32mg의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1,1-디메틸-2-(4-피리딜)에틸]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 395 [M+H]+.
실시예 455
2-[2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로필]-5-벤조푸란카복실산
10㎖의 테트라하이드로푸란중의 68mg(0.12mmol)의 벤질 2-[2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로필]-5-벤조푸란카복실레이트의 용액을 탄소상 10% 팔라듐 20mg으로 4시간 동안 수소화시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 무수 상태로 증발시킨 후, 잔류물을 디에틸에테르로 저작하여 백색 고체로서 41mg의 2-[2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로필]-5-벤조푸란카복실산을 수득하였다. MS: m/e 477.9 [M+H]+.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
(i) 8㎖의 무수 테트라하이드로푸란중의 1.976g(22.46mmol)의 이소부티르산의 용액을, 40㎖의 무수 테트라하이드로푸란중의 1.078g(26.95mmol)의 60% 수소화나트륨 및 2.268g(22.46mmol)의 디이소프로필아민의 교반 현탁액에 질소 대기하에 첨가하고, 혼합물을 15분간 환류 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 헥산중의 1.6M 부틸리튬 14.04㎖(22.46mmol)의 용액을 0 내지 5℃의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 0℃에서 5분 후에, 혼합물을 20분간 30 내지 35℃로 가온시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 15㎖의 무수 테트라하이드로푸란중의 5.3g(22.46mmol)의 2-(브로모메틸)-5-벤조푸란카보니트릴의 용액을 0℃의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 5분간 교반한 후, 20분간 30 내지 35℃로 가온시키고, 15℃로 냉각시킨후, 50㎖의 물을 조심스럽게 첨가하여 반응정지시키고, 50㎖의 디에틸에테르로 희석시켰다. 수상을 분리시키고, 진한 염산으로 산성화시킨 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시킨 후, 잔류물을 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(1:2)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 백색 고체로서 670mg의 5-시아노-α,α-디메틸-2-벤조푸란프로피온산을 수득하였다.
(ii) 8㎖의 3급-부탄올중의 652mg(2.68mmol)의 5-시아노-α,α-디메틸-2-벤조푸란프로피온산, 732mg(2.68mmol)의 디페닐포스포릴 아지드 및 269mg(2.66mmol)의 트리에틸아민의 혼합물을 8시간 동안 환류시킨 후, 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시킨 후, 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(2:3)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 225mg의 백색 고체를 수득하고, 이를 2M 수산화나트륨 용액 10㎖에 현탁시키고 20시간 동안 교반하고 환류시켰다. 생성된 현탁액을 냉각시키고, 무수 상태로 증발시키고, 5㎖의 에틸렌 글리콜 및 400mg의 수산화칼륨을 첨가하였다. 20분간 190℃에서 가열한 후에, 2㎖의 물을 첨가하고, 추가로 20분 후에 15㎖의 물을 더 첨가하고, 진한 페이스트가 될 때까지 20분간 계속 가열한 후, 생성된 페이스트를 냉각시키고, 20㎖의 물에 용해시켰다. 진한 염산을 첨가하여 pH를 2로 올린 후, 25㎖의 디옥산, 3g(21.74mmol)의 탄산칼륨 및 1.5g(6.88mmol)의 디-3급-부틸 디카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르 및 물에 용해시켰다. 수상을 분리시키고, 2M 염산으로 산성화시킨 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시켜 무색의 검으로서 106mg의 2-[2-(3급-부톡시포름아미도)-2-메틸프로필]-5-벤조푸란카복실산을 수득하였다.
(iii) 4㎖의 디메틸포름아미드중의 105mg(0.32mmol)의 2-[2-(3급-부톡시포름아미도)-2-메틸프로필]-5-벤조푸란카복실산, 80mg(0.53mmol)의 벤질 브로마이드 및 200mg(1.45mmol)의 탄산칼륨의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 디에틸에테르 및 물로 희석시켰다. 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시킨 후, 잔류물을 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(1:5)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 무색의 검으로서 104mg의 벤질 2-[2-(3급-부톡시포름아미도)-2-메틸프로필]-5-벤조푸란카복실레이트를 수득하였다.
(iv) 103mg(0.24mmol)의 벤질 2-[2-(3급-부톡시포름아미도)-2-메틸프로필]-5-벤조푸란카복실레이트를 5㎖의 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1:1)에 10분간 용해시킨 후, 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 1㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 2㎖의 디메틸포름아미드중의 66mg(0.25mmol)의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산, 15mg(1mmol)의 N-에틸모르폴린, 45mg(0.29mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 및 70mg(0.37mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 희석시킨 후, 유기 용액을 2M 염산, 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(45:55)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 디에틸에테르로 저작한 후, 백색 고체로서 81mg의 벤질 2-[2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로필]-5-벤조푸란카복실레이트를 수득하였다. MS: m/e 568 [M+H]+.
실시예 443
2-[3-[2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로필]페녹시]아세트산
5㎖의 에탄올/테트라하이드로푸란(1:1)중의 45mg(0.081mmol)의 벤질 2-[3-[2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로필]페녹시]아세테이트의 용액을 4mg의 탄소상 10% 팔라듐 촉매로 5시간 동안 수소화시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 무수 상태로 증발시키고, 디에틸에테르로 저작하여 백색 고체로서 29mg의 2-[3-[2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로필]페녹시]아세트산을 수득하였다. MS: m/e 468 [M+H]+.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
(i) 8mg(0.2mmol)의 60% 수소화나트륨을 1㎖의 디메틸포름아미드중의 85mg(0.2mmol)의 N-[2-(3-하이드록시페닐)-1,1-디메틸에틸]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드의 교반 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 55mg(0.24mmol)의 벤질 브로모아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(2:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 백색 고체로서 51mg의 벤질 2-[3-[2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로필]페녹시]아세테이트를 수득하였다. MS: m/e 558 [M+H]+.
실시예 1의 (i) 및 (ii) 부분에 기술된 바와 같이 제조된 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산, 및 적절한 아민으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 수행하여 하기 표 1ca 내지 1cf에 나타낸 추가적인 화합물들도 또한 제조하였다:
표 1ca
표 1cb
표 1cc
표 1cd
표 1ce
표 1cf
실시예 316 내지 330
실시예 21에 기술된 바와 같이 제조된 N-[2-(4-아미노페닐)-1,1-디메틸에 틸]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드, 및 적절한 알데하이드 화합물로부터 출발하여 실시예 11에 기술된 바와 유사한 방식으로 수행하여 하기 표 1da 및 1db에 나타낸 화합물들을 또한 제조하였다:
표 1da
표 1db
실시예 331 내지 395 및 실시예 596 및 597
실시예 21에 기술된 바와 같이 제조된 N-[2-(4-아미노페닐)-1,1-디메틸에 틸]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드, 및 적절한 카복실산으로부터 출발하여 실시예 22에 기술된 바와 유사한 방식으로 수행하여 하기 표 1ea 내지 1ei에 나타낸 화합물들을 또한 제조하였다:
표 1ea
표 1eb
표 1ec
표 1ed
표 1ee
표 1ef
표 1eg
표 1eh
표 1ei
8실시예 396 내지 406; 실시예 433 내지 437; 실시예 542 내지 595 및 실시예 635 내지 650
표 1faa 내지 1faj, 표 1fba 내지 1fbd, 및 표 1fc에 개시된 화합물들을 제조하기 위해 사용된 전형적인 방법은 다음과 같다.
실시예 398
N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1,1-디메틸-3-(4-니트로페녹시)프로필]옥살아미드
(i) 0.5g(3.94mmol)의 2,4,4-트리메틸-5,6-디하이드로-1,3(4H)-옥사진 및 0.5g(3.6mmol)의 4-니트로페놀의 혼합물을 질소 대기하에 180℃에서 6시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 용출액으로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 524mg의 N-[1,1-디메틸-3-(4-니트로페녹시)프로필]아세트아미드를 수득하였다.
(ii) 693mg(2.61mmol)의 N-[1,1-디메틸-3-(4-니트로페녹시)프로필]아세트아미드, 815mg(2.87mmol)의 티탄 이소프로폭사이드 및 719mg(3.91mmol)의 디페닐실란을 8㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 18시간 동안 실온에서 방치시켰다. 생성된 용액을 에틸아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 용액에 용해시키고, 여과시키고, 유기상을 2M 염산으로 2회 추출하였다. 수거한 산 추출물을 2M 수산화나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 무수 상태로 증발시켜 266mg의 1,1-디메틸-3-(4-니트로페녹시)프로필아민을 수득하였다. 그다음 1,1-디메틸-3-(4-니트로페녹시)프로필아민을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 절차에 의해 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산에 커플링시켜 담황색 고체로서 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1,1-디메틸-3-(4-니트로페녹시)프로필]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 469 [M+H]+.
실시예 433
4-[3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-3-메틸부톡시]벤조산
20㎖의 테트라하이드로푸란중의 650mg(1.17mmol)의 벤질 4-[3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-3-메틸부톡시]벤조에이트의 용액을 48시간 동안 챠콜(charcoal)상 10% 팔라듐 촉매 65mg으로 수소화시키고, 24시간 후에 65mg의 촉매를 더 첨가하고, 다시 44시간 후에 65mg의 촉매를 더 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 저작하여 백색 고체로서 415mg의 4-[3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-3-메틸부톡시]벤조산을 수득하였다. MS: m/e 468 [M+H]+.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
(i) 1.14g(5mmol)의 벤질 4-하이드록시벤조에이트 및 800mg(6.3mmol)의 2,4,4-트리메틸-5,6-디하이드로-1,3(4H)-옥사진의 혼합물을 3시간 동안 180℃에서 교반하고 가열하였다. 추가의 600mg(4.72mmol)의 옥사진을 첨가하고, 21시간 동안 계속 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(3:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 백색 고체로서1.52g의 벤질 4-(3-아세트아미도-3-메틸부톡시)벤조에이트를 수득하였다.
(ii) 4㎖의 테트라하이드로푸란중의 1.5g(4.23mmol)의 벤질 4-(3-아세트아미도-3-메틸부톡시)벤조에이트, 1.166g(6.35mmol)의 디페닐실란 및 1.2g(4.23mmol)의 티탄(IV) 이소프로폭사이드의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 디에틸에테르/2M 수산화나트륨 용액으로 희석시키고, 여과시키고, 유기상을 2M 염산으로 2회 추출하였다. 수거한 수성 추출물을 2M 수산화나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시켜 연한 색채를 띠는 검으로서 1.16g의 벤질 4-(3-아미노-3-메틸부톡시)벤조에이트를 수득하였다.
(iii) 10㎖의 디메틸포름아미드중의 873mg(3.33mmol)의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산, 500mg(3.27mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물, 1.2g(3.83mmol)의 벤질 4-(3-아미노-3-메틸부톡시)벤조에이트 및 1g(5.22mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드의 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 2M 염산, 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시키고, 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(2:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 디에틸에테르로 저작한 후에, 백색 고체로서 765mg의 벤질 4-[3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-3-메틸부톡시]벤조에이트를 수득하였다. MS: m/e 558 [M+H]+.
실시예 434
2-[3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-3-메틸부톡시]벤조산
벤질 4-[3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-3-메틸부톡시]벤조에이트를 벤질 2-[3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-3-메틸부톡시]벤조에이트로 대체한 것을 제외하고는 실시예 433에 기술된 바와 유사한 방식으로 수행하여 백색 고체로서 2-[3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-3-메틸부톡시]벤조산을 수득하였다. MS: m/e 468 [M+H]+.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
(i) 10㎖의 디메틸포름아미드중의 917mg(3.5mmol)의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산, 650mg(4.66mmol)의 3-아미노-3-메틸-1-부탄올 하이드로클로라이드(1:1), 612mg(4mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물, 690mg(6mmol)의 N-에틸모르폴린 및 960mg(5mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 2M 염산, 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시키고, 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(3:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 담황색 고체로서 410mg의 N-(3-하이드록시-1,1-디메틸프로필)-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 348 [M+H]+.
(ii) 2㎖의 테트라하이드로푸란중의 48mg(0.276mmol)의 디에틸 아조디카복실레이트의 용액을 72mg(0.275mmol)의 트리페닐포스핀, 57mg(0.25mmol)의 벤질 살리실레이트 및 87mg(0.25mmol)의 N-(3-하이드록시-1,1-디메틸프로필)-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 놓아두었다. 생성된 혼합물을 용출액으로서 먼저 에틸아세테이트/페트롤(1:1) 그다음 메탄올/디클로로메탄(1:49)을 사용하여 실리카겔상에서 2회 크로마토그래피하였다. 무색의 검으로서 29mg의 벤질 2-[3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-3-메틸부톡시]벤조에이트를 수득하였다. MS: m/e 558 [M+H]+.
실시예 435
3-[3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-3-메틸부톡시]벤조산
벤질 4-하이드록시벤조에이트를 벤질 3-하이드록시벤조에이트로 대체한 것을 제외하고는 실시예 433에 기술된 바와 유사한 방식으로 수행하여 백색 고체로서 3-[3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-3-메틸부톡시]벤조산을 수득하였다. MS: m/e 468 [M+H]+.
실시예 553
4-[2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로폭시]벤조산
벤질 4-[3-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-3-메틸부톡시]벤조에이트를 벤질 4-[2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로폭시]벤조에이트로 대체한 것을 제외하고는 실시예 433에 기술된 바와 유사한 방식으로 수행하여 백색 고체로서 4-[2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로폭시]벤조산을 수득하였다. MS: m/e 454 [M+H]+.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
(i) 30㎖의 클로로포름중의 0.280g(4mmol)의 2,2-디메틸아지리딘(케언스 (Cairns)의 문헌[J. Am. Chem. Soc.,63,871, 1941] 참조) 및 9g(40mmol)의 벤질 4-하이드록시벤조에이트의 용액을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 놓아두고, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 상기 용액을 2M 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:아세트산:물(240:12:3:2)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 벤질 4-(2-아미노-2-메틸프로폭시)벤조에이트(0.300g, 1mmol, 25%)를 수득하였다.
(ii) 벤질 4-(2-아미노-2-메틸프로폭시)벤조에이트를 실시예 433의 (iii) 부분에 기술된 바와 유사한 방식으로 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산에 커플링시켜 백색 고체로서 벤질 4-[2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)아닐리노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로폭시]벤조에이트를 수득하였다.
실시예 561의 화합물은 벤질 4-하이드록시벤조에이트를 3-시아노페놀로 대체한 것을 제외하고는 실시예 433의 (i) 및 (ii) 부분에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 585, 588 및 589의 화합물들은 각각 실시예 583, 587 및 586의 화합물들로부터 위텐버거(S.J. Wittenberger) 및 도너(B.G.J. Donner)의 문헌[J. Org. Chem.,58, 4139-4141, 1993]의 방법에 따라 니트릴 치환기를 트리메틸실릴 아지드 및 디부틸 주석 산화물과 반응시킴으로써 제조하였다.
보호되지 않은 하이드록실 기 또는 아미노 기를 함유하는 하기 표 1faa 내지 1faj에 나타낸 화합물들에서, 예를 들어 하이드록실 기에 대해서는 벤질과 같이, 그리고 아미노 기 또는 유사한 기에 대해서는 벤질옥시카보닐과 같이, 당해 분야에 널리 공지되어 있는 전술한 적절한 보호기를 사용하였다.
표 1faa
표 1fab
표 1fac
표 1fad
표 1fae
표 1faf
표 1fag
표 1fah
표 1fai
표 1faj
실시예 615 내지 631 및 실시예 664 내지 670
실시예 615
N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1,1-디메틸-2-(페닐티오)에틸]옥살아미드
(i) 2g(17.7mmol)의 2,4,4-트리메틸-2-옥사졸린 및 1.95g(17.7mmol)의 티오페놀의 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 생성된 고체를 디에틸에테르/페트롤(1:2)로 저작하고, 여거하여 백색 고체로서 2.55g의 N-[1,1-디메틸-2-(페닐티오)에틸]아세트아미드를 수득하였다.
(ii) 12㎖의 테트라하이드로푸란중의 2.5g(11.2mmol)의 N-[1,1-디메틸-2-(페닐티오)에틸]아세트아미드, 3.18g(11.2mmol)의 티탄 이소프로폭사이드 및 3.09g(16.8mmol)의 디페닐실란의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 용출액으로서 디클로로메탄중의 3%, 6% 및 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 연주황색 오일로서 2g의 1,1-디메틸-2-(페닐티오)에틸아민을 수득하였다. 그다음 1,1-디메틸-2-(페닐티오)에틸아민을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 절차에 의해 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산에 커플링시켜 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1,1-디메틸-2-(페닐티오)에틸]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 426 [M+H]+.
실시예 616의 화합물은 티오페놀 대신에 4-벤질옥시티오페놀을 사용하고, 아세트산중의 브롬화수소의 혼합물을 사용하여 보호기를 제거하는 것을 제외하고는 실시예 615에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
하기 1fba 내지 1fbd에 개시된 추가의 화합물들은 적절한 티올을 2,4,4-트리메틸-2-옥사졸린 또는 2,4,4-트리메틸-5,6-디하이드로-1,3(4H)-옥사진과 반응시키고, 필요에 따라, 임의의 보호기를 통상적인 방법으로 제거함으로써, 실시예 615에기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다:
표 1fba
표 1fbb
표 1fbc
표 1fbd
실시예 632 내지 634
하기 표 1fc에 개시된 화합물들은 4-니트로페놀을 적절한 아닐린으로 대체하고, 2,4,4-트리메틸-2-옥사졸린 또는 2,4,4-트리메틸-5,6-디하이드로-1,3(4H)-옥사진과 반응시킨 후, 필요에 따라 임의의 보호기를 통상적인 방법으로 제거함으로써, 표 1faa 내지 1faj중 실시예 398에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다:
표 1fc
실시예 407 내지 414; 실시예 459 내지 541; 및 실시예 651 및 652
표 1ga 내지 1gm에 개시된 화합물들을 제조하는데 사용된 전형적인 방법을 이하에 기술한다.
실시예 408
N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-1,1-디메틸에틸]옥살아미드
(i) 40㎖의 n-부탄올중의 3.23g(16.8mmol)의 1-(4-메톡시페닐)피페라진, 2.00g(16.8mmol)의 2-메틸-2-니트로프로판-1-올 및 5.34g(50.4mmol)의 탄산나트륨의 교반 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각되도록 놓아둔 후, 100㎖의 디클로로메탄으로 희석시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용출액으로서 석유 에테르/에틸아세테이트(10:1)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제함으로써 백색 고체로서 1.86g(6.34mmol, 38%)의 1-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸-2-니트로프로필)-피페라진을 수득하였다.
(ii) 50㎖의 에탄올중의 1.86g(6.34mmol)의 1-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸-2-니트로프로필)피페라진 및 0.5g의 활성 챠콜상 팔라듐의 용액을 수소 대기하에 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켜 투명한 오일로서 1.59g(6.04mmol, 95%)의 2-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-1,1-디메틸에틸아민을 수득하였다. 그다음 2-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-1,1-디메틸에틸아민을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 절차에 의해 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산에 커플링시켜 백색 고체로서 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-1,1-디메틸에틸]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 508 [M+H]+.
실시예 407, 409, 410, 411, 412 및 유사한 구조의 화합물들을 1-(4-메톡시페닐)피페라진을 적절하게 치환된 피페라진으로 대체하여 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 413 및 414의 화합물은, 1-(4-메톡시페닐)피페라진을 3급-부틸-1-피페라진카복실레이트로 대체하고 유사한 절차에 따라 반응시켜 4-(2-아미노-2-메틸프로필)피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한 후, 이를 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산에 커플링시킴으로써 제조하였다. 생성된 생성물은 그다음 탈보호시켜 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1,1-디메틸-2-(1-피페라지닐)에틸]옥살아미드를 제조한 후, 이를 적절한 아실화제 또는 설포닐화제를 사용하여 반응시킴으로써 실시예 413 및 414의 화합물들, 및 하기 표 1ga 내지 1gm에 나타낸 화합물들과 같이 다양한 추가적인 N-아실 유도체 및 N-설포닐 유도체들을 제조하였다.
실시예 489
N-[2-[4-(사이클로메틸)-1-피페라지닐]-1,1-디메틸에틸]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드
5% 아세트산/디클로로메탄 혼합물 1㎖중의 48mg의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1,1-디메틸-2-(1-피페라지닐)에틸]옥살아미드(1.2mmol) 및 13mg의 사이클로헥산카복스알데하이드(1.2mmol)의 교반 용액을 5% 아세트산/디클로로메탄 혼합물 1㎖중의 38mg의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.8mmol)의 용액으로 처리하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 10㎖의 디클로로메탄으로 희석시키고, 8㎖의 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후, 8㎖의 물로 세척하였다. 그다음 유기층을 증발시키고, 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한 후, 증발시켜 백색 고체로서 14.3mg(0.3mmol, 25%)의 N-[2-[4-(사이클로헥실메틸)-1-피페라지닐]-1,1-디메틸에틸]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드 분획을 수득하였다. MS: m/e 498.2 [M+H]+.
하기 표 1ga 내지 1gm에 나타낸 추가적인 N-알킬화 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
표 1ga
표 1gb
표 1gc
표 1gd
표 1ge
표 1gf
표 1gg
표 1gh
표 1gi
표 1gj
표 1gk
표 1gl
표 1gm
실시예 415 내지 420
N-[3-(아미노메틸)페닐]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드 및 적절한 카복실산 클로라이드로부터 출발하여 실시예 4에 기술된 바와 유사한 방식으로 수행함으로써, 하기 표 1h에 나타낸 화합물들을 제조하였다:
표 1h
실시예 421 내지 427 및 실시예 598 내지 614
표 1ba 내지 1bd에 개시된 화합물들을 제조하기 위해 사용된 전형적인 방법을 이하에 개시한다.
실시예 421 및 423의 화합물들은 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1,1-디메틸-2-(4-피페리디닐)에틸]옥살아미드를 적절한 아실화제와 반응시킴으로써 제조하였다.
실시예 424의 화합물은 상기 실시예 1의 (i) 및 (ii) 부분에 기술된 바와 같이 제조된 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산, 및 적절한 아민으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 422
N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1,1-디메틸-2-(페닐티오)에틸]옥살아미드
(i) 2g(17.7mmol)의 2,4,4-트리메틸-2-옥사졸린 및 1.95g(17.7mmol)의 티오페놀의 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 생성된 고체를 디에틸에테르/페트롤(1:2)로 저작하고, 여거하여 백색 고체로서 2.55g의 N-[1,1-디메틸-2-(페닐티오)에틸]아세트아미드를 수득하였다.
(ii) 12㎖의 테트라하이드로푸란중의 2.5g(11.2mmol)의 N-[1,1-디메틸-2-(페닐티오)에틸]아세트아미드, 3.18g(11.2mmol)의 티탄 이소프로폭사이드 및 3.09g(16.8mmol)의 디페닐실란의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 용출액으로서 디클로로메탄중의 3%, 6% 및 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 연주황색 오일로서 2g의 1,1-디메틸-2-(페닐티오)에틸아민을 수득하였다. 그다음 1,1-디메틸-2-(페닐티오)에틸아민을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 절차에 의해 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산에 커플링시켜 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1,1-디메틸-2-(페닐티오)에틸]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 426 [M+H]+.
실시예 427의 화합물은 티오페놀 대신에 4-벤질옥시티오페놀을 사용하고, 아세트산중의 브롬화수소의 혼합물을 사용하여 보호기를 제거하는 것을 제외하고는 실시예 422에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 607의 화합물은 벤조푸란-3-아세트산 에틸 에스테르로부터 출발하여, 염기로서 칼륨 3급-부톡사이드를 사용하여 요오도메탄으로 알킬화시킨 후, 알칼리성 가수분해시키고, 커티우스(Curtius) 반응시키고, 에틸렌 글리콜 및 물중에서 180℃에서 가수분해시킴으로써 제조하였다. 생성된 아민은 그다음 실시예 1에 기술된 바와 같이 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산에 커플링시켰다.
실시예 426의 화합물은 1-(4-메톡시페닐)피페라진 대신에 테트라하이드로퀴놀린을 사용하여 표 1ga 내지 1gm중 실시예 408에 기술된 바와 유사한 방식으로제조하였다.
실시예 610
N-[2-[1-(메탄설포닐)-4-피페리디닐]-1,1-디메틸에틸]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드
14mg(0.12mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 1㎖의 디클로로메탄중의 40mg(0.1mmol)의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1,1-디메틸-2-(4-피페리디닐)에틸]옥살아미드의 용액에 첨가한 후, 17mg(0.15mmol)의 N-에틸모르폴린을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸아세테이트로 희석시키고, 2M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 저작하였다. 회백색 고체로서 23mg의 N-[2-[1-(메탄설포닐)-4-피페리디닐]-1,1-디메틸에틸]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 479 [M+H]+.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
(i) 100㎖의 메탄올중의 4.65g(31mmol)의 α,α-디메틸-4-피리딘에틸아민, 15.6g(0.154mol)의 트리에틸아민 및 13.5g(61.9mmol)의 디-3급-부틸 디카보네이트의 용액을 실온에서 2일간 교반한 후, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시키고, 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(2:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 연주황색 고체로서 2.12g의 3급-부틸 [1,1-디메틸-2-(4-피리딜)에틸]카바메이트를 수득하였다.
(ii) 20㎖의 메탄올중의 2.1g(8.4mmol)의 3급-부틸 [1,1-디메틸-2-(4-피리딜)에틸]카바메이트를 탄소상 10% 팔라듐 촉매 400mg으로 70℃ 및 7bar에서 6일간 수소화시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르/페트롤(1:9)로 저작하여 백색 고체로서 1.2g의 3급-부틸 [1,1-디메틸-2-(4-피페리디닐)에틸]카바메이트를 수득하였다.
(iii) 20㎖의 디클로로메탄중의 1.2g(4.68mmol)의 3급-부틸 [1,1-디메틸-2-(4-피페리디닐)에틸]카바메이트, 945mg(9.36mmol)의 트리에틸아민 및2.33g(9.36mmol)의 N-(벤질옥시카보닐옥시)숙신이미드의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 10% 시트르산 용액 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시킨 후, 잔류물을 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(1:2)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 1.89g의 벤질 4-[2-(3급-부톡시포름아미도)-2-메틸프로필]-1-피페리딘카복실레이트를 수득하였다.
(iv) 6㎖의 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1:1)중의 1.79g(4.6mmol)의 벤질 4-[2-(3급-부톡시포름아미도)-2-메틸프로필]-1-피페리딘카복실레이트의 용액을 5분간 실온에서 교반한 후, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 1.2g(4.58mmol)의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산, 1.1g(5.74mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, 1.32g(11.5mmol)의 N-에틸모르폴린 및 1.1g(6.9mmol)의 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸과 함께 20㎖의 디클로로메탄중에 용해시켰다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 용액을 에틸아세테이트로 희석시키고, 10% 시트르산 용액 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시키고, 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(1:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 백색 발포체로서 1.14g의 벤질 4-[2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐아미노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로필]-1-피페리딘카복실레이트를 수득하였다. MS: m/e 535 [M+H]+.
(v) 25㎖의 메탄올중의 1.1g(2.05mmol)의 벤질 4-[2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐아미노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로필]-1-피페리딘카복실레이트의 용액을 탄소상 10% 팔라듐 촉매 100mg으로 4시간 동안 수소화시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 무수 상태로 증발시켜 회백색 고체로서 732mg의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1,1-디메틸-2-(4-피페리디닐)에틸]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 401 [M+H]+.
실시예 616의 화합물은 벤조푸란-3-아세트산 에틸 에스테르로부터 출발하여 염기로서 칼륨 3급-부톡사이드를 사용하여 요오도메탄으로 알킬화시킨 후, 알칼리성 가수분해시키고, 커티우스 반응시키고, 에틸렌 글리콜 및 물중에서 180℃에서 가수분해시킴으로써 제조하였다. 생성된 아민은 그다음 실시예 1에 기술된 바와 같이 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산에 커플링시켰다.
실시예 619
N-[2-[1-(메탄설포닐)-4-피페리디닐]-1,1-디메틸에틸]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드
14mg(0.12mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 1㎖의 디클로로메탄중의 40mg(0.1mmol)의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1,1-디메틸-2-(4-피페리디닐)에틸]옥살아미드의 용액에 첨가한 후, 17mg(0.15mmol)의 N-에틸모르폴린을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸아세테이트로 희석시키고, 2M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 저작하였다. 회백색 고체로서 23mg의 N-[2-[1-(메탄설포닐)-4-피페리디닐]-1,1-디메틸에틸]-N'-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 479 [M+H]+.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
(i) 100㎖의 메탄올중의 4.65g(31mmol)의 α,α-디메틸-4-피리딘에틸아민, 15.6g(0.154mol)의 트리에틸아민 및 13.5g(61.9mmol)의 디-3급-부틸 디카보네이트의 용액을 실온에서 2일간 교반한 후, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시키고, 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(2:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 연주황색 고체로서 2.12g의 3급-부틸 [1,1-디메틸-2-(4-피리딜)에틸]카바메이트를 수득하였다.
(ii) 20㎖의 메탄올중의 2.1g(8.4mmol)의 3급-부틸 [1,1-디메틸-2-(4-피리딜)에틸]카바메이트를 탄소상 10% 팔라듐 촉매 400mg으로 70℃ 및 7bar에서 6일간 수소화시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르/페트롤(1:9)로 저작하여 백색 고체로서 1.2g의 3급-부틸[1,1-디메틸-2-(4-피페리디닐)에틸]카바메이트를 수득하였다.
(iii) 20㎖의 디클로로메탄중의 1.2g(4.68mmol)의 3급-부틸 [1,1-디메틸-2-(4-피페리디닐)에틸]카바메이트, 945mg(9.36mmol)의 트리에틸아민 및 2.33g(9.36mmol)의 N-(벤질옥시카보닐옥시)숙신이미드의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 10% 시트르산 용액 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시킨 후, 잔류물을 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(1:2)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 1.89g의 벤질 4-[2-(3급-부톡시포름아미도)-2-메틸프로필]-1-피페리딘카복실레이트를 수득하였다.
(iv) 6㎖의 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1:1)중의 1.79g(4.6mmol)의 벤질 4-[2-(3급-부톡시포름아미도)-2-메틸프로필]-1-피페리딘카복실레이트의 용액을 5분간 실온에서 교반한 후, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 1.2g(4.58mmol)의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산, 1.1g(5.74mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, 1.32g(11.5mmol)의 N-에틸모르폴린 및 1.1g(6.9mmol)의 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸과 함께 20㎖의 디클로로메탄중에 용해시켰다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 용액을 에틸아세테이트로 희석시키고, 10% 시트르산 용액 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시키고, 용출액으로서 에틸아세테이트/페트롤(1:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 백색 발포체로서 1.14g의 벤질 4-[2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐아미노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로필]-1-피페리딘카복실레이트를 수득하였다. MS: m/e 535 [M+H]+.
(v) 25㎖의 메탄올중의 1.1g(2.05mmol)의 벤질 4-[2-[[[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐아미노]옥살릴]아미노]-2-메틸프로필]-1-피페리딘카복실레이트의 용액을 탄소상 10% 팔라듐 촉매 100mg으로 4시간 동안 수소화시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 무수 상태로 증발시켜 회백색 고체로서 732mg의 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-[1,1-디메틸-2-(4-피페리디닐)에틸]옥살아미드를 수득하였다. MS: m/e 401 [M+H]+.
하기 표 1ba 내지 1bd에 남아있는 실시예 화합물들은 구조에 따라 적절하게는 전술한 바와 유사한 방법들을 사용하거나, 또는 관련된 구조에 대해서 전술한 방법들을 사용하여 제조하였다:
표 1ba
표 1bb
표 1bc
표 1bd
실시예 428 내지 432
하기 표 1i에 개시된 실시예 428, 431 및 432의 화합물들은 커플링 단계에서 N-[3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐]옥삼산 대신 N-[3-메톡시-4-(4-옥사졸릴)페닐]옥삼산 또는 N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-옥사졸릴)페닐]옥삼산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1ga 내지 1gm중 실시예 408에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
하기 표 1i중 실시예 429 및 430의 화합물들은 표 1faa 내지 1faj, 표 1fba 내지 1fbd 및 표 1fc에 개시된 화합물들을 제조하기 위해 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다:
표 1i
본원에서, "포함한다"란 "포함하거나 이루어진다"를 의미하고, "포함하는"은 "포함하거나 이루어진"을 의미한다.
상기 명세서, 하기 특허청구범위, 또는 첨부된 도면들에서 특정한 형식으로 표현되거나 또는 개시된 작용을 수행하기 위한 수단 또는 개시된 결과를 수득하기 위한 방법 또는 공정들로 표현된 양태들은, 적절하게는 각각 개별적으로 또는 이러한 양태들의 임의의 조합된 형태로서 본 발명을 이들 양태의 변형된 형식으로 실현시키기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 의해, 면역억제제, 항암제 및 항바이러스제로서 유용한 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제(IMDPH) 저해제인 신규한 옥스아미드 유도체를 수득할 수 있다.

Claims (76)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 헤테로사이클릴이고;
    R2는 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 하이드록시 또는 시아노이고;
    R3은 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 시아노이고;
    R4는 수소, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R5는 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 시아노이고;
    R6은 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 시아노이고;
    R7은 수소 또는 치환되지 않은 저급 알킬이고;
    R8은 수소 또는 치환되지 않은 저급 알킬이거나, 또는
    R4및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2, R3, R5및 R6중 하나 이상이 수소가 아닌 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸 고리인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸 고리인 하기 화학식 9를 갖는 화합물:
    화학식 9
    상기 식에서,
    R2내지 R8은 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R9는 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬이고;
    R10은 수소이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R9가 메틸, 에틸 또는 벤질인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    R9및 R10이 각각 수소인 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 트리아졸릴인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 저급 알콕시인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R2가 메톡시인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 분지된 저급 알킬 기인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 수소인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 수소인 화합물.
  13. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항 및 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 표 6a 내지 6d에 개시된 화합물들중에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
  14. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 11a 또는 화학식 11b를 갖는 화합물:
    화학식 11a
    화학식 11b
    상기 식들에서,
    R2, R3, R5, R6, R7, R9및 R10은 각각 제 4 항에서 정의된 바와 같고;
    R11및 R13은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
    m은 1 내지 5이고;
    R12는 헤테로사이클릴 또는 아릴이나, 단 R12가 4-플루오로페닐은 아니다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R2가 메톡시이고;
    R3, R5, R6, R9, R10, R11및 R13이 각각 수소이고;
    R12가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이나, 단 R12가 4-플루오로페닐은 아닌 화합물.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
    하기 표 7a 내지 7f에 개시된 화합물들중에서 선택된 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 12를 갖는 화합물:
    화학식 12
    상기 식에서,
    R2, R3, R5, R6, R7, R9및 R10은 각각 제 4 항에서 정의된 바와 같고;
    R11, R13, R14, R15, R16, R17및 R18은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
    R19는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴-알킬 또는 아릴-알킬이다.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R2가 메톡시이고, R3, R5, R6, R9, R10, R11및 R13이 각각 수소인 화합물.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
    하기 표 8a 및 8b에 개시된 화합물들중에서 선택된 화합물:
  20. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 13을 갖는 화합물:
    화학식 13
    상기 식에서,
    R2, R3, R5, R6, R7, R9및 R10은 각각 제 4 항에서 정의된 바와 같고;
    R11, R13, R14, R15, R16, R17및 R18은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
    R20은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R2가 메톡시이고, R3, R5, R6, R9, R10, R11및 R13이 각각 수소인 화합물.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    하기 표 9a 내지 9i에 개시된 화합물들중에서 선택된 화합물:
  23. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 18을 갖는 화합물:
    화학식 18
    상기 식에서,
    R2, R3, R5, R6, R7, R9및 R10은 각각 제 4 항에서 정의된 바와 같고;
    R11및 R13은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Ra및 Rb는 각각 저급 알킬이거나, 또는 Ra및 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원의 탄소환을 형성하고;
    R12는 헤테로사이클릴, 아릴 또는 저급 사이클로알킬이고;
    Z는 O, S 또는 NR28이고;
    R28은 H 또는 저급 알킬이다.
  24. 제 23 항에 있어서,
    하기 화학식 14a 또는 화학식 14b를 갖는 화합물:
    화학식 14a
    화학식 14b
    상기 식들에서,
    R2, R3, R5, R6, R7, R9및 R10은 각각 제 4 항에서 정의된 바와 같고;
    R11및 R13은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 1 내지 5이고;
    R12는 헤테로사이클릴, 아릴 또는 저급 사이클로알킬이다.
  25. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,
    R2가 메톡시이고, R3, R5, R6, R9, R10, R11및 R13이 각각 수소인 화합물.
  26. 제 23 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 표 10a 내지 10j에 개시된 화합물들중에서 선택된 화합물:
  27. 제 23 항에 있어서,
    하기 화학식 19를 갖는 화합물:
    화학식 19
    상기 식에서,
    R2, R3, R5, R6, R7, R9및 R10은 각각 제 23 항에서 정의된 바와 같고;
    R11및 R13은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Ra및 Rb는 각각 저급 알킬이거나, 또는 Ra및 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원의 탄소환을 형성하고;
    R12는 헤테로사이클릴, 아릴 또는 저급 사이클로알킬이다.
  28. 제 27 항에 있어서,
    R2가 메톡시이고, R3, R5, R6, R9, R10, R11및 R13이 각각 수소인 화합물.
  29. 제 23 항, 제 27 항 및 제 28 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 표 11a 내지 11d에 개시된 화합물들중에서 선택된 화합물;
  30. 제 23 항에 있어서,
    하기 화학식 20을 갖는 화합물:
    화학식 20
    상기 식에서,
    R2, R3, R5, R6, R7, R9및 R10은 각각 제 23 항에서 정의된 바와 같고;
    R11, R13및 R28은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Ra및 Rb는 각각 저급 알킬이거나, 또는 Ra및 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께3원 내지 7원의 탄소환을 형성하고;
    R12는 헤테로사이클릴, 아릴 또는 저급 사이클로알킬이다.
  31. 제 30 항에 있어서,
    R2가 메톡시이고, R3, R5, R6, R9, R10, R11및 R13이 각각 수소이고, R28이 수소 또는 메틸인 화합물.
  32. 제 23 항, 제 30 항 및 제 31 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 표 12에 개시된 화합물들중에서 선택된 화합물:
  33. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 15를 갖는 화합물:
    화학식 15
    상기 식에서,
    R2, R3, R5, R6, R7, R9및 R10은 각각 제 4 항에서 정의된 바와 같고;
    R11및 R13은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R21은 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐-알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐-카보닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐-설포닐이다.
  34. 제 33 항에 있어서,
    R2가 메톡시이고, R3, R5, R6, R9, R10, R11및 R13이 각각 수소인 화합물.
  35. 제 33 항 또는 제 34 항에 있어서,
    하기 표 13a 내지 13m에 개시된 화합물들중에서 선택된 화합물:
  36. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 16을 갖는 화합물:
    화학식 16
    상기 식에서,
    R2, R3, R5, R6, R7, R9, R10및 R13은 각각 제 14 항에서 정의된 바와 같고;
    R22, R23, R24, R25및 R26은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
    R27은 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알콕시, 아릴옥시 또는 헤테로사이클릴옥시이다.
  37. 제 36 항에 있어서,
    R2가 메톡시이고, R3, R5, R6, R9, R10, R13, R22, R23, R24, R25및 R26이 각각 수소인 화합물.
  38. 제 36 항 또는 제 37 항에 있어서,
    하기 표 14에 개시된 화합물들중에서 선택된 화합물:
  39. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 17을 갖는 화합물;
    화학식 17
    상기 식에서,
    R2, R3, R5, R6, R7및 R10은 각각 제 4 항에서 정의된 바와 같고;
    R11및 R13은 각각 H 또는 저급 알킬이고;
    R12는 헤테로사이클릴, 아릴 또는 저급 사이클로알킬이다.
  40. 제 39 항에 있어서,
    R2가 메톡시이고, R3, R5, R6, R9, R10, R11및 R13이 각각 수소이고, R12가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 일반식의 화합물이며, 이때 R21이 제 33 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  41. 제 39 항 또는 제 40 항에 있어서,
    하기 표 15에 개시된 화합물들중에서 선택된 화합물:
  42. 제 1 항에 있어서,
    하기 표 16a 내지 16d에 개시된 화합물들중에서 선택된 화합물:
  43. 하기 반응식 1에 개시된 단계들, 및 선택적으로, 수득된 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 42 항중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    반응식 1
    상기 식에서,
    R1내지 R8은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  44. 하기 화학식 4의 화합물:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R5, R6및 R7은 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  45. 하기 반응식 2에 개시된 단계들, 및 선택적으로, 수득된 화학식 9의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 4 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    반응식 2
    상기 식에서,
    R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R9및 R10은 각각 제 4 항에서 정의된 바와 같다.
  46. 하기 화학식 8의 화합물:
    상기 식에서,
    R2, R3, R5, R6및 R7은 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R9및 R10은 각각 제 4 항에서 정의된 바와 같다.
  47. 하기 반응식 3에 개시된 단계, 및 선택적으로, 수득된 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 42 항중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    반응식 3
    상기 식에서,
    R1내지 R8은 각각 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  48. 제 1 항 내지 제 42 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 43 항 또는 제 47 항에 따른 방법, 또는 이들과 동등한 방법에 따라 제조된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  49. 제 4 항에 있어서,
    제 45 항에 다른 방법 또는 그와 동등한 방법에 따라 제조된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  50. 제 1 항 내지 제 42 항, 제 48 항 및 제 49 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 보조제, 및 선택적으로, 1종 이상의 추가적인 치료 활성 성분(들)을 포함하는 약학 조성물.
  51. 제 50 항에 있어서,
    1종 이상의 추가적인 치료 활성 성분(들)으로서, 면역억제제, 화학치료제, 항바이러스제, 항생제, 구충제, 항진균제, 소염제 및/또는 혈관 과증식 저해제를 포함하는 약학 조성물.
  52. 제 51 항에 있어서,
    1종 이상의 추가적인 치료 활성 성분(들)으로서, 인터페론 또는 그의 유도체를 포함하는 약학 조성물.
  53. 처방법에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 42 항, 제 48 항 및 제 49 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 50 항 내지 제 52 항중 어느 한 항에 따른 조성물.
  54. 제 53 항에 있어서,
    단일처방법에 사용하기 위한 화합물.
  55. 제 53 항에 있어서,
    복합처방법에 사용하기 위한 화합물.
  56. 제 1 항 내지 제 42 항, 제 48 항 및 제 49 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 보조제, 및 선택적으로, 1종 이상의 추가적인 치료 활성 성분(들)과 함께 생약(galenical) 투여 형태로 제조함을 포함하는, 약제의 제조 방법.
  57. 제 56 항에 있어서,
    1종 이상의 추가적인 치료 활성 성분(들)으로서, 면역억제제, 화학치료제, 항바이러스제, 항생제, 구충제, 항진균제, 소염제 및/또는 혈관 과증식 저해제를 포함하는 약제의 제조 방법.
  58. 제 57 항에 있어서,
    1종 이상의 추가적인 치료 활성 성분(들)으로서, 인터페론 또는 그의 유도체를 포함하는 약제의 제조 방법.
  59. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 42 항, 제 48 항 및 제 49 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 치료 효과량의 제 50 항 내지 제 52 항중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 면역 매개된 증상 또는 질환, 바이러스성 질환, 박테리아성 질환, 기생충 질환, 염증, 염증성 질환, 과증식성 혈관 질환, 종양 또는 암을 치료하는 방법.
  60. (a) 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 42 항, 제 48 항 및 제 49 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계; 및
    (b) 1종 이상의 추가적인 치료 활성 성분(들)을 상기 개체에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계
    를 포함하는, 개체에서 면역 매개된 증상 또는 질환, 바이러스성 질환, 박테리아성질환, 기생충 질환, 염증, 염증성 질환, 과증식성 혈관 질환, 종양 또는 암을 치료하는 방법.
  61. 제 60 항에 있어서,
    1종 이상의 추가적인 치료 활성 성분(들)이 면역억제제, 화학치료제, 항바이러스제, 항생제, 구충제, 항진균제, 소염제 및/또는 혈관 과증식 저해제로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  62. 제 61 항에 있어서,
    1종 이상의 추가적인 치료 활성 성분(들)이 인터페론 또는 그의 유도체인 방법.
  63. 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제(IMPDH) 매개된 질환들을 치료하거나 예방하기 위한, 제 1 항 내지 제 42 항, 제 48 항 및 제 49 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  64. 치료 방법에 사용하기 위한, 특히 면역 매개된 증상 또는 질환, 바이러스성 질환, 박테리아성 질환, 기생충 질환, 염증, 염증성 질환, 과증식성 혈관 질환, 종양 또는 암을 치료하기 위한, 단독으로 투여되거나 또는 1종 이상의 추가적인 치료 활성 성분(들)과 함께 동시에 또는 순차적으로 투여되는 제 1 항 내지 제 42 항, 제 48 항 및 제 49 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  65. 치료 방법에 사용하기 위한 약제, 특히 면역 매개된 증상 또는 질환, 바이러스성 질환, 박테리아성 질환, 기생충 질환, 염증, 염증성 질환, 과증식성 혈관 질환, 종양 또는 암을 치료하는데 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 42 항, 제 48 항 및 제 49 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  66. 제 65 항에 있어서,
    1종 이상의 추가적인 치료 활성 성분(들)과 함께 동시에 또는 순차적으로 투여되는 약제를 제조하기 위한 용도.
  67. 치료 방법에 사용하기 위한 약제, 특히 면역 매개된 증상 또는 질환, 바이러스성 질환, 박테리아성 질환, 기생충 질환, 염증, 염증성 질환, 과증식성 혈관 질환, 종양 또는 암을 치료하는데 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 1종 이상의 추가적인 치료 활성 성분(들)과 배합된 제 1 항 내지 제 42 항, 제 48 항 및 제 49 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  68. 제 63 항 내지 제 67 항중 어느 한 항에 있어서,
    면역 매개된 증상 또는 질환, 특히 자가면역 질환, 이식편대숙주병 및 이식 거부반응을 치료하기 위한 용도.
  69. 제 63 항 내지 제 67 항중 어느 한 항에 있어서,
    바이러스성 질환, 특히 오르쏘믹소바이러스(orthomyxovirus), 파라믹소바이러스 (paramyxovirus), 허피스바이러스(herpesvirus), 레트로바이러스(retrovirus), 플라비바이러스(flavivirus), 페스티바이러스(pestivirus), 헤파트로픽(hepatrophic) 바이러스, 분야바이러스(bunyavirus), 한탄바이러스(Hantaan virus), 카라파루(Caraparu) 바이러스, 인체 유두종 바이러스, 뇌염 바이러스, 아레나 바이러스(arena virus), 리오바이러스(reovirus), 수포성 구내염 바이러스, 리노바이러스(rhinovirus), 장 바이러스(enterovirus), 라사 열병(Lassa fever) 바이러스, 토가바이러스(togavirus), 폭스바이러스(poxvirus), 아데노바이러스(adenovirus), 홍역 바이러스, 풍진 바이러스 또는 간염 바이러스에서 기인하는 바이러스성 질환을 치료하기 위한 용도.
  70. 제 69 항에 있어서,
    C형 간염 바이러스에서 기인하는 바이러스성 질환을 치료하기 위한 용도.
  71. 제 69 항에 있어서,
    인체면역결핍 바이러스(HIV)에서 기인하는 바이러스성 질환을 치료하기 위한 용도.
  72. 제 63 항 내지 제 67 항중 어느 한 항에 있어서,
    과증식성 혈관 질환, 특히 재발협착증, 협착증 또는 죽상경화증을 치료하기 위한 용도.
  73. 제 63 항 내지 제 67 항중 어느 한 항에 있어서,
    염증 또는 염증성 질환, 특히 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식 또는 성인성 호흡곤란 증후군을 치료하기 위한 용도.
  74. 제 63 항 내지 제 67 항중 어느 한 항에 있어서,
    종양 또는 암, 특히 림프종 또는 백혈병을 치료하기 위한 용도.
  75. 제 63 항 및 제 65 항 내지 제 74 항중 어느 한 항에 있어서,
    1종 이상의 추가적인 치료 활성 성분(들)이 면역억제제, 화학치료제, 항바이러스제, 항생제, 구충제, 항진균제, 소염제 및/또는 혈관 과증식 저해제인 용도.
  76. 제 75 항에 있어서,
    1종 이상의 추가적인 치료 활성 성분(들)이 인터페론 또는 그의 유도체인 용도.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000026197A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of impdh enzyme
TW200510369A (en) * 2002-12-24 2005-03-16 Daiichi Seiyaku Co Novel ethylenediamine derivatives
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
KR20050110693A (ko) * 2003-03-24 2005-11-23 메르크 파텐트 게엠베하 Ｒａｆ-키나아제 억제제로서 유용한 옥사미드 유도체
MY138734A (en) * 2003-04-23 2009-07-31 Japan Tobacco Inc Casr antagonist
GB0326393D0 (en) * 2003-11-12 2003-12-17 Ares Trading Sa Cytokine antagonist molecules
MXPA06012932A (es) 2004-05-07 2007-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa.
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
JP5137574B2 (ja) 2004-08-30 2013-02-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ １１−ベータヒドロキシステロイドヒドロゲナーゼ阻害剤としての三環式ラクタム誘導体
NZ553159A (en) * 2004-08-30 2010-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv N-Adamantan-2-yl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US20100022547A1 (en) * 2006-06-02 2010-01-28 Brandeis University Compounds and Methods for Treating Mammalian Gastrointestinal Parasitic Infections
RU2488578C2 (ru) * 2007-09-21 2013-07-27 Санофи-Авентис (карбоксилалкиленфенил) фенилоксаламиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства
EP2085397A1 (en) * 2008-01-21 2009-08-05 Esteve Quimica, S.A. Crystalline form of abacavir
WO2010053583A2 (en) * 2008-11-10 2010-05-14 Dana Farber Cancer Institute Small molecule cd4 mimetics and uses thereof
WO2010108187A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
WO2012020483A1 (ja) * 2010-08-11 2012-02-16 アグロカネショウ株式会社 ３-アミノオキサリルアミノベンズアミド誘導体及びこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
WO2012020484A1 (ja) * 2010-08-11 2012-02-16 アグロカネショウ株式会社 ３-アミノオキサリルアミノベンズアニリド誘導体及びこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
US9309237B2 (en) 2011-09-06 2016-04-12 New York Blood Center, Inc. HIV inhibitors
US8916702B2 (en) * 2012-02-06 2014-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
IN2014DN11078A (ko) 2012-06-08 2015-09-25 Univ Pittsburgh
CA2888996A1 (en) 2012-10-31 2014-05-08 The Regents Of The University Of Michigan Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors and methods of use thereof
US9849098B2 (en) 2013-12-09 2017-12-26 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Compositions and methods for treating respiratory injury or disease
US9975848B2 (en) 2014-08-13 2018-05-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors of HIV-1 entry and methods of use thereof
EP3193600A4 (en) * 2014-09-10 2018-05-23 Epizyme, Inc. Smyd inhibitors
ES2764440T3 (es) 2014-09-19 2020-06-03 New York Blood Center Inc Fenilpirrolcarboxamidas sustituidas con actividad terapéutica en VIH
EP3230254B1 (en) 2014-12-10 2021-09-22 University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education Compositions and methods for treating diseases and conditions
CN110869346B (zh) 2017-07-27 2024-03-29 密歇根大学董事会 纤维蛋白溶酶原活化物抑制因子-1(pai-1)抑制剂和使用方法
EP3773579A4 (en) 2018-03-26 2022-03-09 Clear Creek Bio, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING DIHYDROOROTATE DEHYDROGENASE
CN109503528B (zh) * 2018-05-15 2022-06-14 天津国际生物医药联合研究院 一种化合物及其在抗沙粒病毒感染中的应用
US20220184219A1 (en) * 2019-03-26 2022-06-16 University Of Cincinnati Method of Making Prodrug for Sustained and Controlled Release
CN109824583B (zh) * 2019-03-27 2022-04-08 山东大学 一种苯基草酰胺类hiv-1抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2463774A1 (fr) 1979-08-21 1981-02-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derives du 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole
GB8310435D0 (en) 1983-04-18 1983-05-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Triazine derivatives
US5362481A (en) 1993-03-05 1994-11-08 3V Inc. Benzofuran derivatives and the use thereof as stabilizers against UV radiations
ATE227279T1 (de) 1995-12-29 2002-11-15 Boehringer Ingelheim Pharma Phenyl thiazol derivate mit antiherpesvirus eigenschaften
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
AU723730B2 (en) 1996-04-23 2000-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Urea derivatives as inhibitors of IMPDH enzyme
US5932600A (en) 1997-03-14 1999-08-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
ATE244717T1 (de) 1997-03-14 2003-07-15 Vertex Pharma Inhibitoren des impdh-enzyms
ES2232946T3 (es) 1997-04-30 2005-06-01 Eli Lilly And Company Agentes antitromboticos.
WO1999046237A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases
WO1999046236A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
AU3665199A (en) 1998-04-29 1999-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of impdh enzyme
US6197750B1 (en) 1998-07-02 2001-03-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
WO2000026197A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of impdh enzyme

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Publication number Publication date
EP1127883A2 (en) 2001-08-29
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CN1310179A (zh) 2001-08-29
US20020052513A1 (en) 2002-05-02
JP2001261663A (ja) 2001-09-26
CA2337588A1 (en) 2001-08-24
AR027464A1 (es) 2003-03-26
EP1127883A3 (en) 2002-08-07

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