CS203005B2 - Process for preparing new derivatives of alkylendiamine - Google Patents
Process for preparing new derivatives of alkylendiamine Download PDFInfo
- Publication number
- CS203005B2 CS203005B2 CS783148A CS314878A CS203005B2 CS 203005 B2 CS203005 B2 CS 203005B2 CS 783148 A CS783148 A CS 783148A CS 314878 A CS314878 A CS 314878A CS 203005 B2 CS203005 B2 CS 203005B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- compound
- hydrogen
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby farmakologicky cenných derivátů alkylendiaminu obecného vzorce I
О-СН,-CH- СН,- NH-(CH2)n - NH I .
ои
O
/I/
I R3 v němž R1 R8
R2 znamenají nezávisle na sobě vodík, fluor, chlor, brom, hydroxyskupinu, trifluořmethylovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu β 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, сук1oalky1ovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, alkenyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, fenethyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s celkem až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkoxylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, zbytek -NH-CO-Rg, přičemž znamená morfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo 1-pyrrolidinovou skupinu, acylaminoskupinu s až 11 atomy uhlíku v acylovém zbytku, ureidoskupinu, která je v poloze 3 monosubstituována cykloalkylovou skupinou s 5 nebo 6 atomy uhlíku, ureidoskupinu, která je v poloze 3 mono- nebo disubstituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo/a alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku,
2Ό3ΟΟ5 znamená vodík nebo alkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená Číslo 2 nebo 3, · a jejich adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I mají v postranním řetězci alkanolaminu asymetrický atom uhlíku a mohou tudíž existovat v racemických a opticky aktivních formách. V rámci vynálezu ae sloučeninami obecného vzorce I rozumí také možné stereoisomerу a opticky aktivní sloučeniny a jejich směsi, zejména racemát.
Substituenty uvedené pro symboly a R2 mají kromě vodíku, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, nitroskupiny a fenylové skupiny, zejména následující významy:
alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropy lovou, n-butylovou, isobutylovou, terc.butylovou, sek,buty lovou , n-pentylovou, isopentylovou, neopentylovou, terč.pentylovou, n-hexylovou, isohexylovou , n-heptylovou a n-oktylovou;
alkenylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, například ekupinu vinylovou, allylovou, l-propenylovou, isopropenylovou, metha1lylovou, kro tylovou, 2-pentenylovou, 2-hexenylovou;
alkinylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, například skupinu propargylovou;
cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, výhodně cyklopenty1ovou skupinu e cyklohexylovou skupinou;
cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, výhodně cyklopentenylovou skupinu;
alkoxyskupinú s 1 až 8 atomy uhlíku, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, isopropoxyskupinu, isohexyloxyskupinu, n-heptyloxyskupinu, n-oktyloxyskupinu, pentyloxyskupinu;
cykloalkoxyskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu v cykloalkylové části, výhod.ně cyklopentyloxyskupinu,a cyklohexyloxyskupinu;
alkenyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, například allyloxyskupinu, metha1ly1oxyakupinu, kro tyloxyskupinu, 2-hexenyloxyskupinu;
alkinyIoxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, například propargyloxyskupinu;
alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například formylovou, acetylovou, propionylovou, butyrylovou, isobutyrylovou, valerylovou, isovalerylovou, pivaloylovou skupinu;
alkoxyalkoxyskupinu s celkem až 8 atomy uhlíku, přičemž alkoxyalkóxyskupina odpovídá vzorci R50-R^0-, kde R^ znamená alkylenový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku, R5 znamená alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku a zbytky R^ nebo/a obsahující 3 a více atomů uhlíku mohou mít také rozvětvený řetězec.
Jako příklady vhodných alkoxyalkoxyskupin lze uvést: 2-methoxyethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 3-methoxy-n-propoxyskupinu, 2-methoxy-m-propoxyskupinu, 4-methoxy-n-butoxyskupinu, 3-ethoxy-n-propoxyskupinu, 2-ethoxy-n-propoxyskupinu, 4-ethoxy-n-butoxyskupinu, 3-ethoxy-n-butoxyskupinu, 2-e thoxy-n-butoxyskupinu, 2,2-d imethy1-2-ethoxyethoxyskupinu, 3-/n-ргopoxy/-n-propoxyskupinu, 2-/n-propoxy/-n-propoxyskupi.nu, 3-/isopropoxy/-n-propoxyskupinu, 2-/Í80propoxy/-n-přopoxyskupinu, 2-/n-propoxy/ethoxyskupinu, 2-/isopropoxy/ethoxyskupínu, 4-/n-propoxy/-n-butoxyskupinu, 3-/n-propoxy/-n-butoxyskupinu, 2-/n-butoxy/ethoxyskupínu, 2-/eek.butoxy/ethoxyskupínu, 2-/terč .butoxy/ethoxyskupinu, 3-/n-butoxy/-n-propoxyskupinu, 2-/n-butoxy/3
-n-propoxyskupinu, 3-/isobutoxy/-n-propoxyskupinu, 3~/sek.butoxy/-n~propoxyskupinu, 3-/terc.butoxy/-n-propoxyskupinu, 4-/n-butoxy/-n —butoxyskupínu , 3-/n-butoxy/-n-butoxyskupínu, 2~/n~
-bu toxy/-n-bu.t oxy s kup inu , 4-/isobutoxy/-n-butoxyskup inu, 3-/isobutoxy/-n-butoxyskupinu, 2-/sek.butoxy/-n-butoxyskupinu, 2,2-dimethyl-2-/n-butoxy/ethoxyskupinu, 2-/n-butoxy/-1-methylethoxyskupinu, 2-/i sobutoxy/-2-methy1ethoxyskup inu, 5~methoxy-n-pentyloxyskupinu, 4-methoxy-n-pentyloxyskupinu, 3-methoxy-n-pentyloxyskupinu, 5-ethoxy-n-pentyloxyskupinu, 4-ethoxy-n-penty loxyskupinu, 3-ethoxy-n-pentyloxyskupinu, 5-/n-propoxy/-n-pentyloxyskupinu, 5-/isopropoxy/-n-pentyloxyskupinu, 6-methoxy-n-hexyloxyskupinu, 5-methoxy-n-hexyloxyskupinu, 4-methoxy-n-hexyloxyskupinu, 6-ephoxy-n-hexy1oxyskup inu, 3-ethoxy-n-hexyloxyskupinu, 7-methoxy-n-heptyloxyskupinu;
alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkoxyalkylovy zbytek odpovídá vzorci R^O-R?- a znamená alkylový zbytek a R? znamená alkylenový zbytek, přičemž zbytky nebo/a R? ~ pokud obsahují více než 3 atomy uhlíku, mohou být také rozvětveny.
Jako příklady lze· uvést: methoxymethy1, ethoxymethy1, n-propoxymethy1, isopropoxymethy1, n-butoxymethy1, n-pentyloxymethy1, 2-methoxyethy1, 2-ethoxyethy1, 2-n-propoxyethy1, 2-isopropoxyethyl, 2-n-butoxyethy1 , 3-methoxy-propy1, 3-ethoxy-n-propy1, 3-n-propoxy-n-propy1, 2-methyloxy-2-methylethy1, 2-ethoxy-1-methy1ethy1, 2-n~propoxy-2-methylethy1, 2-isopropoxy- 1-methylethy1, 4-methoxy-n-buty1, 4-ethoxy-n-buty 1, 5-methoxy-n-penty1;
hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, například 2-hydroxyethoxyskupínu, 3-hydroxy-n-propoxyskupinu, 4-hydroxy-n-butoxyskupinu, 3-hydroxy-n-butoxyskupinu, 5-hydroxy-n-pentyloxyskupinu, 4-hydroxy-n-hexyloxyskupinu, 2-hydroxy-n-hexyloxyskupinu , 2-hydroxy-n-propoxyskupinu *, fenethyloxyskupinu, zejména vsak benzyloxyskupinu;
ureidoskupinu nebo ureidoskupinu, která je v poloze 3 mono- nebo disubstituována alkylový m zbytkem s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a alkenylovým zbytkem se 3 až 6 atomy uhlíku monosubstituována cykloalkylovým zbytkem s 5 nebo 6 atomy uhlíku.
Jako příklady vhodných ureidoskupin lze uvést: ureidoskupinu, 3-methylureidoskupinu, 3-ethylureidoskupinu, 3-propylureidoskupinu, 3-isopropylureidoskupinu, 3-allylureidoskupinu, 3-cyklopentylureidoskupinu, 3~cyklohexylureidoskupinu, 3,3-dimethylureidoskupinu, 3,3-diethylureidoskupinu ;
jako halogen přichází v úvahu fluor, chlor nebo brom;
skupinu -NH-CO-Rg, přičemž Rg znamená morfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo 1-pyrrolidinylovou skupinu.
V případě асуlaminoskupiny ve významu symbolu nebo/a R£ se pod významem acyl rozumí karbonylový žbytek s až 11 atomy uhlíku, který je substituován arylalkylovým nebo alkylovým zbytkem, a který se odvozuje od aromatické, aromaticko-alifatické nebo alifatické karboxylové kyseliny.
Vhodnými асуlaminoskupinami jsou například асеtaminoskupína, propionylaminoskupina, butyrylaminoskupina, benzoy1aminoskupina, alfa- a beta-naftoylaminoskupina, fenylacetylaminoskupína, výhodně асеtaminoskupina a benzoylaminoskupina.
Substituent R^ může,vedle vodíku znamenat zejména alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě jejich adiční soli s kyselinami, v nichž n znamená číslo 2 nebo R^ znamená methylovou skupinu nebo jeden ze substituentů R^ a R2 má jiný význam.než vodík a je v p-poloze fenylového kruhu nebo R1 nebo Rr znamená hydroxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo hydroxyalkoxyskupinu. . .
Zvláště výhodné jsou takové sloučeniny, které mají dvě nebo několik se shora uvedených vlastnosti, tedy u nichž n znamená' číslo 2, Rr znamená methyl a Rr znamená hydroxyskupinu, alkoxyalkoxýskupinu, alk^yskupinu, jlklxyjlkyl^lvou skupinu nebo hydroxyalkoxyskupinu v poloze para. Ve významu R'^ nebo/a R2 jsou obvykle výhodné takové zbytky, které neobsahují žádná asymetrická ce^itra.
Pro tvorbu kyselinových adičních soli se sloučeninami obecného vzorce I jsou vhodné anorganické a organické kyseliny. Vhodnými kyselinami jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovod iková , kyselina na ftalen-1,5-disulf onuá, kyselina fosforečná, ’ kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina, štaflová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina salicylná, kyselina benzoová, kyselina mravenČ-i, kyselina propionová, kyselina povalová, kyselina dCthylo^ná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina majeinlvá, kyselina jablečná, kyselina suli:aminová, kyselina feny 1 propanová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina kyselina methansu 1 fonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina citrónová nebo kyselina adipová.
Výhodné jsou farmaceuticky pou u žtelné adiční sHi s kyselinami. Addční soli s kyselinami se mohou získat jako obvykle vzájemnou reakcí složek, účelně ve vhodném ředidle, popřípadě dispergátoru. . . '
Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I se na sloučeninu obecného vzorce V
/V/ v němž
| R| a Rj m^áí shora uvedený význam a | |||
| Z | znamená skupinu vzorce | ||
| -CH - CHo | * nebo | -CH-CIH-Hal | |
| \/ 2 | 1 2 | ||
| 0 | OH | ||
| Hal | znamená atom halogenu, zejména chloru | nebo bromu, | |
| působí | sloučeninou· obecného vzorce IV |
| 0 I ' ' | |
| ' li,-”3 | /IV/ |
| HN-(CH2)n-NH-AN X | |
| Y 1 | |
| R3 |
v němž
Y znamená vodík nebo hydrogenooytícky odštěpitelný zbytek, a n a R^ maáí shora uvedené významy, a ze získané sloučeniny se příoomný hydrogenoOytícky odŠtěpitelný zbytek odštěpí hydrogenolýzou, načež se ' získaná sloučenina popřípadě převede působením kyseliny na adiční ' sůl s kyselinou.
Msto jednotné sloučeniny obecnéhďvzoree V lze použit, také směsi sloučeniny obecného vzorce II sé sloučeninou obecného vzorce III, která je substiuuována v jádře stejným způsobem
/II/ jZ£^/-o-CH2-CH-CH2—Hai «2 OH /III/ přičemž Hal .ve vzorci III znamená atom halogenu, zejména chloru nebo bromu.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV a V se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle nebo dispergátoru, ve kterém jsou reakčni složky rozpuštěny nebo suspendovány. Takovými rozpouštědly nebo dispergátory jsou například voda, aromaaické uhlovodíky, jako například benzen, toluen, xylen; ' ketony, jako například aceton, methhlethylketon;. halogenované uhlovodíky2 jako například chloroform, tetrachlorethan, chlorbenzen, methhlenjClorid, ethery, jako například tetrahydrofuran a dioxan; sulfoxidy, jako například dimethyIsulfoxid;. terciární amidy kyselin, jako například d ime thy lf orm^n^mida N-melhhlpplr o lidon. ;
Jako rozpouštědla se pouuivají zejména polární rozpouutědla, jako například alkoholy. Vhodnými alkoholy jsou například meehanol, ethanol.! isopropanol, terč.butanol atd.
Výhodné jsou alkoholy s I až 4 atomy uhlíku. -Reakce se provádí při teplotách od 20 °C až do teploty bodu varu· použitého rozpouštědla nebo dispergačního prostředí pod zpětným chladičem. Reakce probíhá často při teplotách od. 60 do I00 °C. .
Může být účelné používat výchozí látku obecného vzorce IV v jedno- až desetjáslbjném. molárním nebo popřípadě ještě vyšším nadbytku neb^/a přidávat reakčni složky obecného vzorce II a III v rl2puštěné,plpřípadě suspendované formě k rozpuštěné*popřípadě suspendované reakčni složce obecného vzorce IV.
MoUrní poměr mezi sloučeninami obecného vzorce II, popřípadě III a IV muiže činit I:I až I:I0 a popřípadě ještě více. Za přítomnooti sloučeniny obecného vzorce III se může reakce provádět také v přítomnooti činidel vázajících kyselinu, jako uhličitanu draselného, uhličitanu · sodného, trulhyjminu atd. Bez použití činidla váza jícího kyselinu se pak obvykle získají hydroha logenidy, a v případě, že Y· = vodík, hydrohalogenidy sloučenin vzorce I.
‘Při reakci sloučenin obecných vzorců IV a V se získají v případě, že v obecnn^m vzorci IV znamená symbol Y hydrlgenolltiekl odštěpitelný zbytek, například benzylovou nebo benzoxykarbonylovou skupinu, nejprve sloučeniny obecného vzorce Ia
”3
/Ia/ v němž .
Y znamená hydrogenolyticky odštěpitelný · zbytek.
Při použití sloučenin obecného vzorce III a za nepřítomnooti činidel vázajících kyselinu se získají hydrohalogenidy sloučenin obecného vzorce Ia, ‘
Převedení sloučenin obecného vzorce laj popřípadě jejich hydr ohaloge.nidů na sloučeninu obecného vzorce I se ·provádí hydrogenolytikkým odštěpením zbytku Y obvyklými postupy. Přioom se sloučenina obecného vzorce Ia^popřípadě její hydrohalogenidy rlг^ι^žt:í nebo suspenduú í ve vhodném rozpouštědle, jako například v alkanolu, etheru nebo v uhlovodíku, jako ethanolu, dioxanu, toluenu, xylenu atf., a na tento roztok nebo suspenzi se účelně v přioomnooti vhodného katalyzátoru, jako například paladia na uhlí, působí při teplotách mezi teplotou míítnooti /20 °C/ a teplotou bodu varu pouuitého rozpouštědla pod zpětným chladičem vodíkem..
Po od filtr ováni katalyzátoru je možno izolovat sloučeninu obecného vzorce I. K hydrogenolytícéému odštěpení zbytku Y dochází většinou již při teplotě míítnooti /20 °C/. ·
Výchozí látky obecného vzorce IV lze vyrábět reakcí sloučenin obecného vzorce VI
/VI/ ”3 v němž
Hal- znamená atom halogenu; zejména atom chloru nebo bromu, a
Rg má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII
Ho N-/CH0 -NH-X /VII/ : i L n ч v němž
X znamená hydrolyticky odštěpitelný zbytek krycí skupiny nebo zbytek Y / = vodík nebo hydrogenolyticky odftěpitelný zbytek/.
НуУгоЛуticky odštěpiellnýrn zbytkem je například acetylový zbytek nebo jiný acylový zbytek, tj. zbytek odvo^ujcí se od alifatické, aooMt^ícké nebo aralifatícké kaoboxylové kyseliny odštěpením hydroxylové skupiny.
HyУгoogeollyicky odštěpíel^ým zbytkem je, jak jii bylo uvedeno, například benzylový zbytek nebo benzo-xykarbony lový zbytek. Reakce sloučenin obecného vzorce VI se sloučeninami obecného vzorce VII se obvykle provádí ve vhodném rozpol těfle nebo, dispergátoru, · ve kterém . _ jsou reakční složky rozpuštěny nebo suspendovány, jako je například benzen, toluen, xylen, chloroform, methylencc ^oid, tétrachloreethan, fíethylether, dioxan, tetrahydolfuran) fimethy Узи lfox-id, aceton, meel! le Chy^etu, dimethylformamid, N-meethlpyrrolidon atf.
MU^rní poměr ϋζί sloučeninami obecného vzorce VI a VII může činit 1 : 1 · až 1:10 a poppipadě ještě · více. Reakce se může provádět při teplotě mis stnosti nebo se může urycHlt použitím, tepla nebo se může tímto způsobem dokonnit, například zahříváním na teplotu 80 až 110 °C.
Z^n^i^mnáál.i při reakci sloučeniny· obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII
X vodík, pak se sloučenina obecného vzorce VII používá účelně . v nadbytku, v ' některých případech také jako rozpouštědlo.
Znnrnenn-li při reakci sloučeniny. obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII symbol X hydrolyticky nebo hydrogenolyticky odštěpitelnou krycí skupinu a použííají-li se obě reakční složky ve stejných то^т-оЬ mon^mch, pak se reakce provádí účelně v pří tomno oti с1п1Гп1 vázajících kyselinu, jako například uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, triethylaeinu atd. .
Zn^mená-i při reakci sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII symbol X krycí skupinu, pak vzniká nejdříve sloučenina obecného vzorce VIII /VII/
v němž
R^ a X a n eaaí shora' uvedený význam, ze které se odštěpením krycí skupiny X pomooí obvyklých metod, například znan^ná-i X acylový zbytek, hydrolýzou, nebo, v případě, že X znamená hydrogenooyticky ' odstěpitelný zbytek, hydro. genolýzou, dospěje ke sloučenině obecného vzorce I.V, v němž Y znamená vodík. '
Sloučeniny obecného vzorce II a III se mohou vyrábět známými m^ttodam, například reakcí odppovídiicího fenolu s epichlorhydrinem.
Opticky aktivní formy alkylendaaminů obecného vzorce I se mohou získat dělením odpovídajících racemických alkylendlaminu obecného vzorce I obvyklými eetodami, například tím, že se racemát sloučeniny· obecného vzorce I nechá reagovat ' s opticky aktivní kyselinou, ' poté následuje frakční křystalizace takto získané diastereomerní sms^:i solí z vhodného ředidla nebo rozpouštědla, jako' například ethanolu, a konečně se ze soli uvolní opticky aktivní alkyl end Tramín s bází. .
Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat také tím, že se použije opticky aktivních výchozích látek vzorce III nebo IX. Tyto opticky aktivní výchozí látky se získají známým způsobem štěpením racemátu z opticky inaktianícЬ sloučenin'vzorce III nebo .IX.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich adiční soli s kyselinami naáí cenné farmaceutické vlastnosti. Zejména maí silně výrazný betaládrnnllytický účinek, který je navíc ka ad i o o e le к k iv n n, tj. sloučeniny maí vyšší stupeň speecfity při blokádě kardinálních betalrecettlrů než periferních beta-recepto™, iříkl^a^d beta-rece^rů v bronchiálnim svalu.
Kromě'toho maí silné antiarytmické účinky a snižují krevní tlak. Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž vhodné například k léčení a profylaxi srdečních po o tíží a chorob srdce, jako je ' Angína p^¢^1:lxгit a aryt^mie srdce, dále k ' léčbě lypentnnte, aniž by u citlávých pacientů byly napadány p^íce. .
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu překvapivě výrazně přev^^í^i^jí ve svém farmaceutickém účinku známé sloučeniny podobné struktury /srov. DOS 2 458 738/.
Alkylendi amny podle vynálezu se mohou tudíž aplikovat lidem sam^otné, ve vzájemných směsích nebo ve farmaceutických přítraac-cl, které jako účinnou složku obsahnuí účinnou dávku alespoň jednoho alkylend-íaminu podle vynálezu nebo jeho adiční soli skyselinou vedle obvyklých farmaceuticky’použitelných nosných látek a přísad.
Vhodnými nosiči jsou například voda, rostlinné oleje, škrob, želatina, laktóza, hořecnatá sůl kyseliny stearové, vosky, vazelína atd. Jako přísady se mohou používat například smáčédla, prostředky umožňňticí rozpad, konzervační Činidla atd. · ,
Farmaaeetické přípravky se mohou poutívat ve formě například - tablet,-kaps1í, vodných » nebo olejovitých roztoků nebo suspenzí,' emulzi, injekčních vodných nebo ol.ejovitých roztoků . nebo suspenzí, díspergovatelných prášků nebo aerosolových smmsí.
. · · i · . ’
Farmma еч utické přípravky mohou vedle sloučenin obecného vzorce I obsahovat také ještě j.ednu nebo několik dalších farmaceuticky účinných látek, například ukliiUulíеíеh prostředků, jako je například lumkna!, rneprobamaa, chlorpromazin a sedativa benzodiazepinové řady, jako je například diazepam nebo chloridazepoxid; .
vasod ilatačních prostředků, jako je například trinitrát .glycerinu, tetr-anitrát pentae^^ritu a еarbžеhroue; ' diuretika, jako například ch loroohiazid; ’ prost ředky ionizu^cí srdce, jako například digitao ové přípravky;
prostředky proti nízkému tlaku, jako jsou například alkaloidy rausoolfie a gueneehidin;
bronncii dlatát^^ a symptom immeické prostředky, jako například ísoprenalin, osciprenalin, adrenalin a efedrin;
alfa-adrenergické blokátory, jako například phento lamin;
antiarytmiká, jako například еhieiiie a katecho laminy, jako nor'addeenain.
Přípravu sloučenin obecného vzorce I blíže ob ba s ň и ui, avšak nikterak nuomuzulí., následují c í příklady; '
P ř í k 1 a d 1 .
4,5 g 2-butoxy£enylglycidetheru vzorce (OY- O-CH2-CH-CCH2 o— C4H9(n) _ O se spolu 8 5,8 g N-ben n IiZ*-[l,3-dim e thyl-2,4-dioxopy rim id-6-y llethyl end a aminu vzorce
zahřívá 2 hodiny Ve 150 ml uthaeoZu k varu pod zpětným chladičem. Potom se r.eakční roztok ochladí a zahuusí se ve vakuu. Zbude pryskyřičný, zbytek, který se bez dalšího čištění rozpustí ve 150 ml dioianu a tento roztok se potom hydrogenuje vodíkem v přítc^Dori paládia na uhlí
Ю hodin při teplotě 20 °C. Potom se reakčni směs zfiltruje, filtrát se zahusti ,a zbytek se jedenkrát překrystaluje z toluenu. Takto se získá N-[3-/o-bstoxyfenoxy/-2-hydroxypropplJ-N'-Cl,3-dimethy1-2,4-díoxopyrimid-6-y1Jethylendiamin vzorce
| Teplota táni | : ” 120 | °C | ||
| Pro C2^2-4 | O5 | |||
| vypočteno: | 60,0 · | 2 C, | 7,6 7. H, | 13,3 2 N |
| nalezeno: | 59,8 | Z C, | 7,7 7 H, | 13,1 2'N |
| Výtěžek: 74 | 2 ' teorie. |
Stejná látka ve výtěžku 72 ' 2 teorie se získá» jestli že se místo 4,5 ' g 2-n-bu UoxχSeenSl ' glycidethers pouuije 5,3 g’ 1~chloo-2-hydoρχy-3-22-nbbuPxxyfenρχy/propans vzorce
N-bbezzyl-jN— imeethyl2,4-dioxopyrimid-6-ylJ ethylendiamin, který se používá jako výchozí látka, se může získat reakcí . 1 ,3-dime thy 1-6-chlór pyrimid in-S^b^onu s N-benzy lethylendi aminem ve vroucím toluenu, přičemž se N-benzy1~N --Cl,3’-d ime thy1-2,4bdioxopyrimidb6bs1Jb ethylendiamin vyloučí ve formě hydrochloridu ^teplota tání: 250 °C /rozklad/J. Z hyd^ol^Go!“ du se dá působením vodného rozt^o^ku uhličitanu sodného získat volná báze o teplotě tání 112 °C.
Příklad 2
4,5 g 2-n-butoxyfenySglscidetheru vzorce
—o—ch2—CH—ch2
O-C4H9(n) se společně s 6,7 g --bbezopyyarbonyZy1--[í,3“dimethy1-2 J 4-<dioxopyrioad-6-y^e^ylendiam^u
O
CH2~O—CO—NH—CH2—CH2—NH
Ϊ ’ ·
CH3 zahřívá ve 150 ml ethanolu 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, ^otorn se reakční roztok ochladí a roztok se zahuutí ve vakuu. Zbude pryskyřičný zbytek, který'se’bez dalšího čištění
- · rozpustí ve 150 ml dioxanu a potom se hydrogenuje vodíkem v přítomnosti paládia na uhlí 10 hodin při teplotě 20 °C. Potom se reakčni směs zfiltruje, filtrát se za-hussí a 2bytek se jedenkrát překrysitaluje z toluenu. Získá se N-[3-/s-butsxyfenooχ/-2-hydrroχpPoOplJ-N'-lj,3-dinethyl“ -2,4-dioxopyrimid-6-y1Jethylendiamin vzorce .
\O/~ O-CH2-CH—CHj— NH-CH2-CH2-NH
\)-C4H9(n) 0H
I
CH3
Teplota táni: 129 °C
Pro C21H32V5 vypočteno: 60,0 7» C, nalezeno: 59,7 % C,
Výtěžek; 75 Z teorie.
Příklad ' ’’ з'
7.6 ZH, . 13,3 Z N;
7.7 2 H, 13,2 Z N.
3,9 g 2-ethox^1fen2^].glyeidet^hers vzorce
se zahřívá společně s 5,8 g N--eneyl-χ1—1»3-dímethy1-2,4-dioxopуrimid-6-y1Jethylendámmňnem vzorce
O
N—CHj fcH2-NH-CH2- CH2-NH
I
CH3 ve 150 ml toluenu 2 hodiny na 90 °C. Potom se reakčni roztok ochladí a roztok se zahnutí ve vakuu. Zbude pryskyřičný zbytek, který ee rozpuutí ve 150 ml dioxanu a potom se hydrogenuje vodíkem v pří.tomnooti. paládia na uhlí 10 hodin při. tepb^ 20 °C. I>otom se směs zfflt- ruje, filtrát ae zahuutí a zbytek se jedenkrát překryytaluje z toluenu, Tak se získá N-[3-/o-ethoxyf e-noxy y-2-hydr oxy pr opy 1J - № - f 1 ,3-dimeetyχ-2,4-di.sxopyrímid-6-χlJethyeendΐami.y vzorce
O
Teplota tání: 112 °C
| Pro C19H28N4O5 , | |||
| vypočteno: | 58,2 Z C, | 7,1 7. H, | 14,3 Z N; |
| •nalezeno: | 58,0 Z C, | 7,0 Z H, | 14,3 Z N. |
Výtěžek: 78 % teorie.
v6
Použije - li se místo dioxanu některého z ' následuj ícíc.h rozpouštědel při hydrogenaci, pak se dosáhne následujících výtěžku:
me thano 1 e thano1 toluen
7,
7,
1 7, xy1en 69 Z a glykolmonomeehylether 68 %.
Příklad 4
4,5 g 2-n-butoxylennlglycidetheru vzorce
se zahřívá společně s 5,8 g N-benzy1-N - [i ,3“dimethy1-2,4“dioxopyrímid-6-y1Jethylendiaminu
ve 150 ' ml ethanolu po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční ' roztok ochladí a zahmí se ve vakuu. Zbylý zbytek se rozp^í^tí ve 150 ml methanolu*a potom se provádí hydrogenace za tlaku vodíku 5,1 MPa v přítomnooti Ranneyniklu po dobu 5 hodin při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs zfiltruje, filtrát se zahuutí a zbytek se jedenkrát —>pekkyltaluje z toluenu. Získá se N-fЗ-/u-butuxyfeπou:χl-2-hylrroχlrppolllN'N-1e 3-dimehy l-2,4-dioxupyrímid-6-yl] ethy-nndaamin vzorce
O 7~°—CHj—CH-CHj—NH—CHj—CH2—NHOH d-C4H9(n) 0H
CH3
Teplota tání: 129 °C Fro C2lH32N4°5 ‘ .
vypočteno: 60,0 Z C, 7,,6 Z H, 13,3 Z N;
nalezeno: 59,6 6 C, 7,,6 Z H, 13,2 Z N.
Výýěžek: .7 1 % teorie.
Prooádííli se, hydrogencie v některém z následujících rozpouštědel, pak se dosáhne vždy uvedených výtěžku: ethanol 86 6 e^c^r—e, toluen 86 6 -eor-6 a glykolmoπoumehhlθther 68 Z teorie.
Příkl.ad 5 .
4,2 g 2,3-dimethoxyfenylglycidetheru vzorce
se zahřívá společně s 5,8 g N-benzy1-N *-[l ,3-dimethfl-2,4-di.oxopfrimid-6“f1]ethflendíamíyu vzorce
N—CH>
CH3 ve 1.50 ml ethanolu 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční roztok ochladí a zahustí se ve vakuu. Zbylý zbytek.se rozpustí ve 150 ml methanolu a potom se hfdrogeyuje vodíkem v přítomností paládía na uhlí za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zfíltruje, ííltrát se zahuutí a zbytek se jednou překryltaluje z toluenu. Takto se získá N-£3-/2,3-d ime thoxff enoxyf-2-hfdroxypr opylj - N -£ 1 ,3-dímethfl-2,4-dsoxopfrimid-6-yl.ttt·hflendiamíУ vzoi^e
Teplota tání: 146 °C
| Tro CnWA | ||
| vypočteno: 55,9 Z C, | 6,9 Z H, | 13,7 Z5 N |
| nalezeno: 55,8 Z C, | 8,8 Z H, | 13,5 Z N |
| Výtěžek: 76 . Z teorie. |
nou
Provááí-lí hydrogenace : pří 70 °C v ethanolu nebo pří 40 až 50 °C v toluenu, pak se dosáhvýtěžky 73, popřípadě 70 Z teorie,
Příklad 6
Roztok 4,5 g 2'-.ny-bSoκylíenlg lycidetheru vzorce yO\-O-CH2-CH—-CH2 XO-C4Hg(n) ° ve 100 ml ethanolu se nechá po dobu 5 hodin rovnoměrně přitékat do roztoku 5,7 g N-£ll3-dimethy1-2,4-díoxopyrímid-6-y1Jethylendiaminu
ve 150 ml ethanolu, vroucího pod zpětným chladičem, a potom se reakční směs zahřívá ještě 1 hodinu к varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí a roztok se zahustí ve vakuu. Zbylý zbytek se dvakrát překrys ta lu j e z toluenu. Získá se tak N-£3-/o*-butoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl]-N'-Cl ,β-d ime thyl-2,4-dioxopyr imíd-6-ylj ethylendiamin vzorce
O
Teplota tání: 129 °C pro C21H32N4O5 vypočteno: 60,0 Z C, 7,6 Z H, 13,3 Z N; nalezeno: 59,9 Z C, 7,6 Z N, 13,4 Z N.
Výtěžek: 70 Z teorie.
Příklad 7
4,5 g 2-n-butoxyfenylglycidetheru vzorce
h-O-CH2-CH— '0-C4H9fn) ° H2 se zahřívá společně s 15,0 g N-fl ,3-dimethyl-2,4-dioxopyrimid-6-ylJ ethylendiaminu vzorce
ve 150 ml ethanolu 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí a zahustí se ve vakuu. Zbylý zbytek se třikrát frakčně překrystaluje z toluenu. Takto se získá N-£3-/o-butoxyfenoxy/-2-hydroxypropylJ-N*-Cl,3-dimethyl-2,4-dioxopyrimid-6-ylJ ethylendiamin vzorce
O-C4Hg(n)
| Teplota tání: 127 | až 128 | °C | |
| Pro C2)H32N4O5 | |||
| vypočteno: 60,0 | Z C, | 7,6 Z H, | 13,3 Z N |
| nalezeno: 59,7 | Z C, | '7,4 Z H, | 13,7 Z N |
| Výtěžek: 61 Z teorie. |
Sloupcovou chromatografií je možno tuto látku vyčistit potud, že se dosáhne teploty tání 129 °C.
| P ř í к 1 | a d 8 |
| 5,1 | g p-/propoxyethoxy/fenylglycidetheru vzorce C3H7—0— CžH4-O-^Q^-O-C H2-CH—1CH2 |
se zahřívá společně 8 5,8 g N-benzy1-N* - [i ,3-dimethy1-2,4~dioxopyrimid-6-y1Jethy1endiaminu
| vzorce | 0 y——CH3 (o)-CH2-NH—CH2— CH2— NH—li 1 CH3 |
| ve 150 ml | ethanolu 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční roztok ochladí a za- |
hustí se ve vakuu. Zbude pryskyřičný zbytek, který se bez dalšího čištění rozpustí ve 150 ml dioxanu a potom se'hydrogenuje vodíkem v přítomnosti paládia na uhlí 10 hodin při 20 °C.
Potom se reakční směs zfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se jednou překrуsta 1uje z toluenu. Získá se N-t3-p~/propoxyethoxyfenoxy/-2-hydroxypropylj-N'-£l,3-dimechyl~2,4-dioxopyrimid-6-yl]ethylendiamin vzorce
Ο3Ηγ θ ^2^*4 θ
Teplota tání 125 °C
Pro C22H34N4O6 vypočteno: 58,7 Z C, 7,6 7. H, 12,4 Z N, 21,3 % 0;
nalezeno: 58,8 Z C, 7,7 Z H, 12,6 Z N, 21,1 Z 0.
Výtěžek: 74 Z teorie.
Analogickým postupem jako v příkladech 1 až 8 se vyrábí sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají vzorci '203005
0—CH2-CH-CH2-NH(CH2)n_NH
OH
O
| Příklad číslo | ^1 | R2 | n | *3 | Teplota | tání | |
| 9 | 4-OCH2CH2CH2C2H5 | H | 2 | CH3 | '131 | °C | |
| 10 | 4-с^сн2с^,^0Сн2С2Н5 | H | 3 | CH3 | 1 40 | a ž | 14 1 °C |
| 1 1 | 4-OCH2CH2CH2C2H5 | H | 2 | -CH | 98 c | 'c /tartrát/ | |
| 2 2 2 2 5 | |||||||
| 1 2 | 4-OCH2CH2CH2C2H5 | H | 3 | CH3 | 143 | °c | |
| 13 | 4-OCHj | H | 2 | °H3 | 130 | až | 131 °C |
| 14 | 4-0CH2C2H5 | H | 2 | C«3 | 138 | a ž | 139 °C |
| 1 5 | 4-0CH2CH2C2H5 | H | 2 | CH3 | 1 26 | až | 127 °C |
| 16 | 4-0CH2CH20H | H | 2 | OH3 | 118 | °C | |
| 1 7 | 3-OCH3 | H | 2 | C«3 | 156 | °C | |
| 18 | 4~C2H5 | H | 2 | CH3 | 119 | °C | |
| 19 | 2-0CH3 4- | -CH2CH=CH2 | 2 | CH3 | 1 75 | °C | /hydrochlorid/ . |
| 20 | 2-C1 | H | 2 | CH3 | 191 | °c | /hydrochlooid/ |
| 21 | 4_O~CH 2 | H | 2 | CHj | 167 | °c | /naftalcndisulfrnát/ |
| 22 | 4-0H | H | 2 | CHj | 227 | °c | |
| 23 | 2-C1 | 6-C1 | 2 | CH3 | 215 | OC | /hydrochlorid/ |
| 24 | 2-OCH3 | 3-0CH3 | 2 | CH3 | 146 | °c | |
| 25 | 3“CF3 | H | 3 | C2»5 | 141 | °c | |
| 26 | 2-CH3 | 4-CH3 | 3 | ”-C4H9 | 164 | °c | |
| 27 | 2-O-CH2-CHxCH2 | H | 3 | П-С3Н7 | 133 | °c | |
| 28 | чз | H | 2 | C2H5 | 183 | °c | /hydrochlooid/ |
| 29 | 2-O-CH2~C=CH | H | 3 | CH3 | 151 | °c | |
| 30 | -<2> | H | 2 | i-C3H7 | 112 | °c | |
| CH- | |||||||
| / 3 | |||||||
| 31 | 4-C-CH. \ 3 | H | 3 | C2H5 | 117 | °c | |
| CH3 | |||||||
| 32 | 2-OCH3 | 6-0CH3 | 2 | CH3 | 189 | °c | |
| 33 | 4-NH-CO-CH3 | H | 3 | CH3 | 139 | °c | |
| 34 | 2-CO-CH3 | H | 3 | CH3 | 146 | °c |
| Příklad Čí 8 Ιο | R, | R2 | n | R3 | Teplota | tání |
| 35 | 4-CH2-0-C2H5 | H | 2 | i-c 3H7 | 1 62 °C | |
| 36 | 4-NH-C0-NH — | H | 3 | C2H5 | 191 °C | |
| 37 | 4-CH2O-CH3 | H | 3 | CH3 ' | 1 18 °C | |
| 38 | 4-NH-CO-NH-C2H5 | H | 3 | CH3 | 154 °C | |
| 39 | 4-NH-CO-NH“CH2=CH2 | H | 2 | n~C3H7 | 177 °C | |
| 40 | 4-NH-CO-NH2 | H | 3 | CH3 | 182 .°C | |
| 41 | 4-NH-C0-NZ | H | 2 | ch3 | 186 °C | |
| 42 | 2<] | H | 3 | n C4H9 | 1 1 1 °C | |
| 43 | H | 2 | £’С3Н7 . | 145 °c | ||
| 44 | 2-CH3 | 4-C1 | 3 | сн3 | 163 °C | |
| 45 | 2-C1 4- | CH 3 | 3 | CH3 | 171 °C | |
| 46 | 2-CH ^CH3 | ,4-Cl | 3 | C2H5 | 168 °C | |
| 47 | 4-NO2 | H | 3 | CH3 | 122 °C | |
| 48 | 2-ch2-cHch | H | 3 | n_C3H7 | 147 °C | |
| 49 | 4-CH2-O-C2H5 | H | 2 | CH3 | 166 °C | |
| Výhodné | jsou sloučeniny z příkladů 8, | 9, 14, | 15, 16, 17, | 19, 21, | 22 a 49. | |
| Příklad Číslo | R!i | R2 | n | R3 | Teplota | tání |
| 50 | 4-F | H | 2 | -CH3 | 187 °C | /hydrochlor id / |
| 51 | 2-Br | H | 3 | C4H9 | 111 °C | |
| 52 | 4“C8H17 · | H | 3 | -C2H5 | 161 °C | |
| 53 | 2-CH2-CH=CH2 | 4-OCH3 | 2 | -oh3 | 127 °C | |
| 5 4' | 4-CH2~CH-CH-CH3 | H | 3 | ”C3H7 | 233 °C | /hydrochlor id/ |
| 55 | 2-cyklohexeny1 | H | 3 ‘ | -CH3 | 198 °C | /hydrochlorid/ |
| 56 | 4-C8H 17O~ | H | 3 | -C2H5 | 220 °C | /hydr ochlor id/ |
| 57 | 4^ CH.-CH.-Q- | H | 2 | -CH3 | 142 °C | |
| 58 | 4-CH3-/CH2/4-CO- | H | 3 | “C4H9 | 176 °C | /hydrochlorid/ |
| 59 | 4-CH3-O-C2H4-O- | H | 3 | -CH3 | 118 °C | |
| 60 | 4’C6H13O_CH2CH2°· | H | 3 | -C2H5 | 249 °C | /hydrochlorid/ |
| 61 | 4-C4H9O-CH2-CH2- | H | 3 | -CH3 | 181 °C | |
| 62 | 2-F | 4-F | 2 | -CH3 | 199 °C |
7
Příklad číslo
R2 n
Teplota tání
| 63 | 2-Br 4-Br | 3 | -c2H5 | 134 | °C | |
| 64 | 2-0CH- 4-CH0=C-CH0- 3 2,i 2 | 3 | -CH3 | 1 77 | °C | |
| 65 | CH3 4-C4H9O- 3-C4H9O- | 3 | -CH3 | 119 | °C | |
| 66 | 3-C-H -О-С.н.O- 2-CqH_0-C_H.“037 24 37 24 | 2 | -C2H5 | 203 | °c | |
| 67 | з-сн3о-с2н4о- з-сн3о-с2н4о- | 3 | -снз | 121 | °c | |
| 68 | 2-C2H5 4-CH3O-CH2- | 3 | -с2и5 | 186 | °c | |
| 69 | 2-CH3 . 4-C4H9O-C2H4- | 3 | -CH3 | 249 | °c | /hydrochlorid/ |
| 70 | 4-0C4H9 H | 2 | H | 135 | °c | |
| 7 1 | CH3-/CH2/3-CH-CH2-O'· η 1 | 3 | -CH3 | 288 | °c | /hydrochlorid/ |
| OH | ||||||
| 72 | 4-hQ^N-CO-NH- H | 2 | -CH3 | 31 1 | °c | /hydrochlorid/ |
| 73 | 4- 1 ^N-CO-NH- h | 3 | -ch3 | 222 | °c | |
| 74 | 4-CO-NH— H | 2 | -CH3 | 163 | °c | |
| 75 | CO—NH— аЛ | 3 | -C2H 5 | 264 | °c | /hydrochlorid/ |
| -00 | ||||||
| 76 | 4-CH3-/CH2/4-C0-NH- H | 3 | -C3K7 | 191 | °c | |
| 77 | 4-/C2H5/2=N-Co-NH- h | 2 | -CH3 | 213 | °c | |
| 78 | 4-C5H]1-CH2-NH-CO-NH- h | 2 | -снз | 227 | °c | |
| 79 | 4-CH0zC-CH0-HH-CO-14H- h 2 1 2 | 3 | -c2H5 | 296 | °c | /hydrochlor id/ |
| 80 | CH3 4-/CH2=CH-CH2/2-N-CO-NH h | 2 | C3H7 | 312 | °c | /hydrochlorid/ |
Farmako 1 og i cké pokusy na aktivitu vůči /3 a /S^-rec.eptorům byly prováděny na bastardních psech obojího pohlaví v narkóze vyvolané směsí chloralosy, urethanu a morfinu. Pomocí manometru katetrového typu se registruje tlak v levé komoře. Signál tlaku se kontinuálně diferencuje a registruje pomocí analogového počítače. Prokrvení stehenní tepny /Arteria femoralis/ se měří pomocí elektromagnetického průtokoměru a registruje se.
Katetr injekčního typu byl 2avéden do periferní žíly a do postranní větve stehenní tepny /Arteria femoralis/.
__ g —
Isoproterenol se aplikuje injekčně i. v. /0,5 . 10 kg/kg/ intraarteriálně /0,05 . 10 9kg/kg/. Účinek isoprotereno 1u na ^P/dt max při i· v, dávce byl posuzován jako výraz stimulace в^-гесерсогй srdce. Změna prokrvení stehenní tepny při intraarteriální injekci isoproterenolu byla hodnocena jako výraz stimulace periferních 62-receptorů [D. DUNLOP a R. G. SHANKS: Selective blockade of adrenoceptive beta-receptors in the heart. Br . J. Pharmac. Chemother. /1 963/ 3 2, 201 až 218^. Bylo zjištováno procentuální potlačení účinku isoproterenolu vůči kumulovaným dávkám testované látky. Pomocí modifikované analýzy pronitů byla .zjištěna kumulovaná dávka testované látky, která vede к 50Я potlačeni efektů isoproterenolu = /Εϋ^θ/. Látky, které v nízké dávce potlačují účinky isoproterenolu na /β^/ a teprve ve vyš203005 ších dávkách zeslabují změnu prokrvení Arteria femralis /^/ srdce.
upřednoosňují
-rebeptory
Poměr dávek
ED
má být pokud možno·vysoký. Číselná hodnota zřetelně vyšší než 1 poukazuje na kardioselektivni účinek testované látky.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
0_CH2—CH-CH2-NH — CH2—CH2— NH
OH
| R1 | ED50 «1 mg/kg i. v. | EDS0 % mg/kg i. v. | ED5°ft2 ED50ei | |
| 4-0C4Hg/n/ | 0,0096 | >9,6 | > 1 | 000 |
| 4-OCHj | 0,0157 | 5,36 | 341 | |
| 4-ОСзН7/п/ | 0,0061 | > 7,3 | > 1 | 000 |
| 4-OC2H.OH 2 4 | 0,0291 | 8,83 | 303 | |
| 4-OCH2C6H5 | 0,01139 | 4,48 | 322 | |
| PŘEDMĚT | ‘VYNÁLEZ | U |
1. Způsob výroby nových derivátů alkylendiaminu obecného vzorce I
Claims (15)
1. Způsob výroby nových derivátů alkylendiaminu obecného vzorce I
O v němž
Rj a R2 znamennií nezávisle na sobě·vodík, fluor, chlor, brom, hydroxyskupinu, ·trifjorrmethylovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 · atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloa'Jkoxyskjpinj s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, alkenyl^oKyskupinu s až 6 at omy**uh1iku, alkiny1oxyskupínu s až 6 atomy uhlíku, fenethy1oxyskupinu, benzyloxyskupí nu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uh.líku, alkoxyalkoxyskup inu s celkem až 8 atomy · uhlíku, aíkoxyalkyl ovou skupinu se· 2 až · 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, zbytek -NH-CO-Rg, přičemž
Rg znamená morfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo 1-pyrrolidinylovou·skupinu, acyiaminoskupinu s až 11 atomy uhlíku v acylovém zbytku, ureidoskupinu, ureidoskupinu, která je v poloze 3 monosusstituována cykloalkylovou skupinou s 5 nebo 6 atomy uhlíku, ureíioskupinu, která je · v poloze·3 mono- nebo iisubstitoována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo/a alkenylovou skupinou sé 3 až 6 atomy uhlíku·.,
Rg znamená vodík nebo alkyl^ovou· skupinu s 1 aŽ 4 atomy uhlíku a n znamená číslo 2 nebo 3, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznnčutící se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce V .
/v/ v němž
Rj a R2 mají shora uvedený význam a .
Z znamená skupinu vzorce
-CH-CH
I
OH 2“Hal /^V/
O R3 v němž
Y znamená vodík nebo hydrogenooyticky odštěpitelný zbytek, a n a Rg mají shora uvedené významy, .
a ze získané sloučeniny se přioomný hydrogenooyticky odštěpitelný zbytek Y odí^ltěpí hydrogenolýzou, načež se získaná sloučenina p> ·· ·· ípadě převede působením kyseliny na adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě nových derivátů alkylendiaminu obecného vzorce I, v němž
R^ a R^ znameenaí nezávisle na sobe vodík, fluor, chlor, brom, triGormehhyooyou skupinu, nitro skupinu, fenyloyot skupinu, alkyl tvou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, alkii-kylovou skupinu s až 6 at^ojmy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, cyklrjlkenyloyru skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, jfíoxyskupink s 1 až 8 atomy uhlíku, cyílojlkoxyskkpinu s 5 až 8 atomy uhhíku v kruhu, jfíenyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, jlkinyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, fenethyloKyskupinu, benzyloxyskupínu, alkan^mu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jfírxyjlkrxysíupínt s celkem až 8 atomy uhlíku, jIkrxyjfkylryru skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 11 atomy uhlíku v acylovém zbytku, ufeiirsíupint, treidrsítpinu, která je v poloze 3 monostbstituoyánj cykLoa líy1rvrk skupinou s 5 nebo 6 atomy uhlíku, treidrsíupinu, která je v poloze 3 mono- nebo iisιJbstitooy ána alkyl^ou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo/a alkeny ovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, a
a. n mají význam uvedený v bodě 1, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že.se na sloučeninu obecného vzorce V /V/ v němž R1 a z
R2 mají v tomto bode shora uvedený význam a znamená skupinu vzorce
-CH - CH2 nebo
Hal působí znamená atom halogenu, sloučeninou obecného vzorce IV
-CH-CH,-Hal
OH němž /IV/ znamená vod ík a mají shora uvedené významy, a R3 získaná sloučenina se popřípadě převede působením kyseliny na adiční sůl s kyselinou.
3.
Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá obecného vzorce IV, v němž n znamená číslo
2 a Y a R^ mají významy uvedené v bodě
8 loučeniny
1 .
4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IV, v němž n znamená číslo 2 a Y a R^ mají významy uvedené v bodě 2.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž jeden ze substituentu R^ nebo R2 má jiný význam než vodík a je v p-poloze fenylového jádra a Z má význam uvedený v bodě 1.
6. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž jeden ze substituentů R^ a R2 má jiný význam než vodík a je v p-poloze fenylového jádra a Z má význam uvedený v bodě 2.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IV, v němž R^ znamená methylovou skupinu a Y a n mají významy uvedené v bodě 1.
8. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IV, v němž R^ znamená methylovou skupinu a Y a n mají význam uvedený v bodě 2.
9. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž R^ nebo R2 znamená alkoxyalkoxyskupínu s celkem až 8 atomy uhlíku a Z má význam uvedený v bodě L
10. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá slouČe21 niny obecného vzorce V, v němž R1 nebo R2 znamená alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a Z má význam uvedený v bodě 1.
11. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačjící se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž R , nebo R , .znamená hydroxy«alkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a Z má význá^m uvedený v bodě 1.
12. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačuící se tím, že se jako výchozí lákкy používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž nebo R^ znamená alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a Z má význam uvedený v bodě 1.
13. Způsob podle bodu vyznnčuuící se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v bodě 1 ,· v němž R nebo R2 znamená hydroxylovou skupinu a Z má význam uvedený
14. Způsob podle bodu 1, vyznnčující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců IV a V, v nichž R^ znamená methylovou skupinu, n znamená číslo 2, R^ znamená vodík a R2 znamená skupinu H0-, CH^O-, Cz^C^O-, C C ^^CH^Cl^C^O-,
C2H,CH2-0“CH2-CH2~0“, H^-CH2CH2-O“, C6H5CH2O- nebo C2H5O-CC2- v para-poloze fenylového jádra a Y a Z maaí významy uvedené v bodě 1.
15. Způsob podle bodu 2, vyznaačuicí se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců IV a V, v nichž R2 znamená methylovou skupinu, n znamená číslo 2, znamená vodík a R2 znamená skupinu 0^0·*, C2H,.CH2O-, CjH^CI^Cl^-O“, С2220Н22Н22^1^,^0- * C2H5CH2-^O-^CH2CH2—-, H0-CH2CH2-O-, Ck^C^O“ nebo €2^0-^^ v para-poloze fenylového jádra a Y a Z maaí významy uvedené v bodě 2. ,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS797081A CS203006B2 (cs) | 1977-05-16 | 1979-10-18 | Způsob výroby nových derivátů alkylendiaminu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU77339A LU77339A1 (cs) | 1977-05-16 | 1977-05-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203005B2 true CS203005B2 (en) | 1981-02-27 |
Family
ID=19728575
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS783148A CS203005B2 (en) | 1977-05-16 | 1978-05-16 | Process for preparing new derivatives of alkylendiamine |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4216314A (cs) |
| JP (1) | JPS53141285A (cs) |
| AR (1) | AR224251A1 (cs) |
| AT (2) | AT359522B (cs) |
| AU (1) | AU3610578A (cs) |
| BE (1) | BE867116A (cs) |
| BG (2) | BG28700A3 (cs) |
| CA (1) | CA1085842A (cs) |
| CS (1) | CS203005B2 (cs) |
| DD (1) | DD135489A5 (cs) |
| DE (1) | DE2819629A1 (cs) |
| DK (1) | DK203078A (cs) |
| EG (1) | EG13302A (cs) |
| ES (1) | ES469895A1 (cs) |
| FI (1) | FI781461A (cs) |
| FR (1) | FR2391199A1 (cs) |
| GB (1) | GB1583428A (cs) |
| GR (1) | GR71668B (cs) |
| IE (1) | IE46895B1 (cs) |
| IT (1) | IT1158712B (cs) |
| LU (1) | LU77339A1 (cs) |
| NL (1) | NL7804966A (cs) |
| NO (1) | NO781635L (cs) |
| NZ (1) | NZ187272A (cs) |
| PL (2) | PL113762B1 (cs) |
| PT (1) | PT68044B (cs) |
| RO (1) | RO75870A (cs) |
| SE (1) | SE7805260L (cs) |
| SU (2) | SU793389A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA782758B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3023369A1 (de) | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3048487A1 (de) * | 1980-12-22 | 1982-07-29 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung |
| DE3131146A1 (de) * | 1981-08-06 | 1983-02-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPS59225170A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-18 | Mitsui Toatsu Chem Inc | アミノプロパノ−ル誘導体、その製造法、および該化合物を含有する心臓選択性β−アドレナリン作用遮断剤 |
| JPH0637479B2 (ja) * | 1987-12-28 | 1994-05-18 | 三井東圧化学株式会社 | 新規ピリミジン誘導体、その製造法およびそれを含有する抗不整脈剤 |
| US5008267A (en) * | 1988-10-29 | 1991-04-16 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Pyrimidinedione compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same |
| US5308848A (en) * | 1989-10-24 | 1994-05-03 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Pyrimidinedione derivatives and antiarrythmic agents containing the same |
| JP2815218B2 (ja) * | 1990-04-13 | 1998-10-27 | 三井化学株式会社 | ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤 |
| JPH03173885A (ja) * | 1989-12-01 | 1991-07-29 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピリミジンジオン誘導体化合物、該化合物の製造法および該化合物を含む抗不整脈剤 |
| JPH0413669A (ja) * | 1990-04-27 | 1992-01-17 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規ピリミジンジオン誘導体及び該化合物を含有する抗不整脈剤 |
| DE4035599A1 (de) * | 1990-11-06 | 1992-05-07 | Dresden Arzneimittel | Neue 5-(phenoxyalkanoylamino)-uracile, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| CN1525851A (zh) | 2001-05-11 | 2004-09-01 | ������ҩ������˾ | 抗滥用阿片样物质控释剂型 |
| DK2425824T5 (en) | 2002-04-05 | 2018-02-12 | Mundipharma As | Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| WO2010103039A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone |
| AU2014295042B2 (en) | 2013-07-23 | 2017-03-30 | Mundipharma Pty Limited | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE787103A (fr) * | 1971-08-04 | 1973-02-02 | Pfizer | Nouveaux derives de propanolamine et composition pharmaceutiqueles contenant |
| US4020071A (en) * | 1973-12-20 | 1977-04-26 | Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol |
-
1977
- 1977-05-16 LU LU77339A patent/LU77339A1/xx unknown
-
1978
- 1978-05-02 US US05/902,000 patent/US4216314A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-05-05 DE DE19782819629 patent/DE2819629A1/de not_active Withdrawn
- 1978-05-09 BG BG039702A patent/BG28700A3/xx unknown
- 1978-05-09 FI FI781461A patent/FI781461A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-05-09 BG BG039701A patent/BG28699A3/xx unknown
- 1978-05-09 SE SE7805260A patent/SE7805260L/xx unknown
- 1978-05-09 NO NO78781635A patent/NO781635L/no unknown
- 1978-05-09 DK DK203078A patent/DK203078A/da unknown
- 1978-05-09 NL NL7804966A patent/NL7804966A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-05-11 AT AT342978A patent/AT359522B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-11 AT AT343078A patent/AT359523B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-12 DD DD78205363A patent/DD135489A5/xx unknown
- 1978-05-15 CA CA303,380A patent/CA1085842A/en not_active Expired
- 1978-05-15 JP JP5670378A patent/JPS53141285A/ja active Pending
- 1978-05-15 GB GB19535/78A patent/GB1583428A/en not_active Expired
- 1978-05-15 PT PT68044A patent/PT68044B/pt unknown
- 1978-05-15 RO RO7894078A patent/RO75870A/ro unknown
- 1978-05-15 ZA ZA00782758A patent/ZA782758B/xx unknown
- 1978-05-15 PL PL1978206810A patent/PL113762B1/pl unknown
- 1978-05-15 IT IT7823416A patent/IT1158712B/it active
- 1978-05-15 IE IE971/78A patent/IE46895B1/en unknown
- 1978-05-15 SU SU782614700A patent/SU793389A3/ru active
- 1978-05-15 PL PL1978215183A patent/PL113674B1/pl unknown
- 1978-05-15 AU AU36105/78A patent/AU3610578A/en active Pending
- 1978-05-15 EG EG307/78A patent/EG13302A/xx active
- 1978-05-15 NZ NZ187272A patent/NZ187272A/xx unknown
- 1978-05-16 ES ES469895A patent/ES469895A1/es not_active Expired
- 1978-05-16 FR FR7814387A patent/FR2391199A1/fr active Granted
- 1978-05-16 BE BE187732A patent/BE867116A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-16 CS CS783148A patent/CS203005B2/cs unknown
- 1978-05-16 GR GR56240A patent/GR71668B/el unknown
-
1979
- 1979-02-14 SU SU792723299A patent/SU841587A3/ru active
- 1979-08-24 AR AR277849A patent/AR224251A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS203005B2 (en) | Process for preparing new derivatives of alkylendiamine | |
| EP0253327B1 (de) | Neue Diphenylpropylamin-Derivate, ihre Herstellung sowie ihre pharmazeutische Verwendung | |
| SK278380B6 (en) | N-(4-piperidinyl)benzamide derivatives and manufacturing process thereof | |
| HU220592B1 (hu) | Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| CH521354A (de) | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern | |
| DD211344A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-(acylaminoaryl)-pyridazinonderivaten | |
| FI77224B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner. | |
| EP0000220A1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| Dahlbom et al. | Acetylene Compounds of Potential Pharmacological Value. VIII. N-(4-Dialkylamino-2-butynyl)-Substituted Cyclic Imides1 | |
| KR880002233B1 (ko) | 피리다진 유도체의 제조방법 | |
| GB2055091A (en) | Phenoxypropanolamines | |
| DE1913199B2 (de) | Mannichbasen aus alpha-Tetralon bzw. dessen Derivaten und Arylalkylaminen und deren Salze | |
| DE2323354A1 (de) | Derivate des 1-phenoxy-3-amino-propan2-ols und verfahren zu ihrer herstellung | |
| RU2060249C1 (ru) | Полициклические биоцидные соединения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CS214841B2 (en) | Method of making the tetrahydrochinolines | |
| DE2720613A1 (de) | Aminoderivate von substituierten hydroxy-thiophenen | |
| DE1620342C3 (cs) | ||
| EP0008108B1 (de) | Aminopropanolderivate des 2-(o-Hydroxyphenyl)-pyrrols, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| ELDERFIELD et al. | Synthesis of potential anticancer agents. X. Nitrogen mustards derived from 4-quinoline-and 1-naphthalenemethanols1, 2 | |
| US3211791A (en) | Phenoxyalkyl-hydrazines | |
| EP0877026B1 (en) | Substituted 6-r-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetising, cardiovascular and hypometabolic agents, and a pharmaceutical composition containing them | |
| Billman et al. | Antispasmodics and Anticonvulsants. IV. N, N'-Substituted α-Aminodiphenyl-acetamides | |
| EP0025528B1 (de) | 1-(2-Acetylphenylthio)-3-alkylamino-2-propanole und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US3983169A (en) | Phenoxypropylamine derivatives | |
| CS203006B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů alkylendiaminu |